JP2004528373A - ベンズアゼピノンαVインテグリン受容体拮抗物質 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規ベンズアゼピノン誘導体、それらの合成、およびαvインテグリン受容体拮抗物質としてのそれらの使用に関する。より詳細には、本発明の化合物は、インテグリンαvβ3およびαvβ5の拮抗物質であり、従って、骨吸収の抑制、骨粗鬆症の治療および/または予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、新脈管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、癌および転移性腫瘍増殖の抑制に有用である。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、ベンズアゼピノン誘導体、それらの合成、およびαvインテグリン受容体拮抗物質としてのそれらの使用に関する。より詳細には、本発明の化合物は、インテグリン受容体αvβ3、αvβ5、および他のβサブユニットを伴うαvインテグリン受容体の拮抗物質であり、また、骨吸収の抑制、骨粗鬆症の治療および/または予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、新脈管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、癌および転移性腫瘍増殖の抑制に有用である。
【背景技術】
【0002】
様々な疾病の状態および症状は、インテグリン受容体への作用によって媒介され得、従って、インテグリン受容体拮抗物質は、薬物の一つの有用な種類であると考えられる。インテグリン受容体は、ヘテロダイマー性経膜的受容体であり、これらによって、細胞は、細胞外基質および他の細胞と結合および連絡している(S.B.Rodan and G.A.Rodan,「破骨細胞におけるインテグリンの機能(Integrin Function in Osteoclasts)」,Journal of Endocrinology,154:S47−S56(1997)参照。この論文は、全文、本明細書に参照して組み込まれる)。
【0003】
本発明の一つの側面において、本明細書で開示する化合物は、骨吸収の抑制に有用である。骨吸収は、破骨細胞として知られている細胞の作用により媒介される。破骨細胞は、脊椎動物における鉱物化組織、主として炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを吸収する直径約400mmまでの大きな多核細胞である。破骨細胞は、骨の表面に沿って移動する活発な運動性細胞であり、骨に結合し、必要な酸およびプロテアーゼを分泌し、その結果、骨から鉱物化組織を実際に吸収することができる。より具体的には、破骨細胞は、少なくとも二つの生理学的状態、すなわち、分泌状態および移動または運動状態で存在すると考えられる。分泌状態の破骨細胞は、扁平であり、密着ゾーン(シーリングゾーン)により骨基質に結合し、高分極状態となり、波打った縁を形成し、リソソーム酵素およびプロトンを分泌して骨を吸収する。骨の表面への破骨細胞の付着は、骨吸収における重要な初期段階である。移動または運動状態の破骨細胞は、骨基質を渡って移動し、再び骨に付着するまでは吸収に貢献しない。
【0004】
インテグリンは、破骨細胞の付着、活性化および移動に関わる。破骨細胞、例えば、ラット、ニワトリ、マウスおよびヒトの破骨細胞上で最も豊富なインテグリンは、αvβ3として知られているインテグリン受容体であり、これは、骨においてRGD配列を含む基質蛋白と相互作用すると考えられる。αvβ3に対する抗体は、インビトロでの骨吸収を阻止する。このことは、このインテグリンがその吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすことを示している。哺乳動物におけるインビボでの破骨細胞媒介骨吸収の抑制にαvβ3リガンドを有効に用いることができることを示唆する証拠は、増えつつある。
【0005】
一般の関心が高い現在の主要な骨疾患は、骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、骨転移に起因する骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進、リウマチ様関節炎における関節周囲の侵食症、パジェット病、固定により誘発される骨減少症、およびグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症である。これらの症状のすべてが、骨量減少を特徴とし、この骨量減少は、骨吸収(すなわち、破壊)と骨形成の間のバランスがくずれることから生じ、平均年約14%の割合で生涯を通して継続する。しかし、骨の交替率は、部位によって異なり、例えば、脊椎の骨梁および顎の歯槽骨のほうが、長骨の皮質より高い。骨量減少の可能性は、骨の交替に直接関係し、閉経直後の脊椎では年に5%を越えることもあり、こうした状態は、骨折の危険の増加を招く。
【0006】
米国では、現在、20,000,000人に、骨粗鬆症に起因する脊椎の骨折が認められる。加えて、年間約250,000の、骨粗鬆症に起因する股関節骨折がある。この臨床状況には最初の二年以内で12%の死亡率が付随し、患者の30%が、骨折後に家庭看護を必要としている。
【0007】
上に挙げたすべての症状で苦しむ個体が、骨吸収を抑制する薬剤での治療の恩恵を受ける。
【0008】
加えて、αvβ3配位子は、再狭窄(すなわち、心臓弁に対する矯正手術後の狭窄の再発)、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性および新脈管形成(すなわち、新しい血管の形成)の治療および/または抑制、ならびにウイルス性疾患の抑制に有用であることがわかっている。さらに、腫瘍の増殖は、適切な血液供給に依存し、腫瘍細胞への新しい血管の成長にも依存し、それ故、新脈管形成を阻害することにより、動物モデルにおいて腫瘍を抑制することができると仮定されている(Harrison’s Principles of Internal Medicine,第12編,1991参照。この文献は、全文、本明細書に参照して組み込まれる)。従って、新脈管形成を抑制するαvβ3拮抗物質は、腫瘍増殖の抑制による癌の治療に有用でありうる(例えば、Brooksら,Cell,79,1157−1164(1994)参照。この論文は、全文、本明細書に参照して組み込まれる)。
【0009】
新脈管形成が、関節炎性疾患の開始および持続における中心的要因であること、ならびに脈管インテグリンαvβ3は、炎症性関節炎における好ましいターゲットでありうることを示唆する証拠も提示されている。従って、新脈管形成を抑制するαvβ3拮抗物質は、慢性関節リュウマチなどの関節炎性疾患の治療への新規治療アプローチの代表でありうる(C.M.Storgardら,「αvβ3拮抗物質で治療したウサギにおける新脈管形成および関節炎性疾患の減少(Decreased angiogenesis and arthritic disease in rabbits treated with an αvβ3 antagonist)」,J.Clin.Invest.,103:47−54(1999);「シレンギチド(Cilengitide)」,Drugs of Future,25:674−678(2000);およびA.M.Badgerら,「ラットのアジュバント誘発関節炎におけるSB 273005、経口活性、非ペプチドαvβ3(ビトロネクチン受容体)拮抗物質の疾病修飾活性(Disease−Modifying Activity of SB 273005,An Orally Active,Nonpeptide αvβ3(Vitronectin Receptor)Antagonist,in Rat Adjubant−Induced Arthritis)」,Arthritis & Rheumatism,44:128−137(2001)参照。これらの各論文は、全文、本明細書に参照して組み込まれる)。
【0010】
さらに本発明の化合物は、インテグリン受容体αvβ5の拮抗物質として作用することにより新生血管形成を抑制することもできる。αvβ5に対するモノクローナル抗体は、ウサギ角膜およびひよこ漿尿膜モデルにおいてVEGF誘発新脈管形成を抑制することが、証明されている(M.C.Friedlanderら,Science 270:1500−1502(1995)参照。この論文は、全文、本明細書に参照して組み込まれる)。それ故、αvβ5に拮抗作用を及ぼす化合物は、黄斑変性、糖尿病性網膜症、癌および転移性腫瘍増殖の治療に有用である。
【0011】
加えて、本発明の化合物は、αvβ6およびαvβ8などの他のβサブユニットを伴うαvインテグリン受容体の拮抗物質として作用することにより、新脈管形成および炎症を抑制することができる(例えば、Melpo Christofidou−Solomidouら,「ヒト皮膚/SCIDマウスキメラにおける創傷誘発ヒト新脈管形成の際の内皮細胞αvインテグリン受容体の発現および機能(Expression and Function of Encothelial Cell αv Integrin Receptors in Wound−Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID Mice Chimeras)」,American Jurnal of Pathology,151:975−83(1997)およびXiao−Zhu Huangら,「インテグリンβ6サブユニット遺伝子の不活性化により、肺および皮膚における炎症を調節する際の上皮インテグリンの役割を明らかにする(Inactivation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in the Lungs and Skin)」,:921−28(1996)参照。これらの各論文は、全文、本明細書に参照して組み込まれる)。
【0012】
加えて、本発明の化合物は、αvβ3受容体とαvβ5受容体の両方に拮抗作用を及ぼすこともでき、故に、骨吸収の抑制、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、新脈管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、癌および転移性腫瘍増殖の抑制に有用である。
【0013】
αvβ3インテグリン受容体のペプチジルならびにペプチド様拮抗物質は、化学文献と特許文献の両方に記載されている。例えば、W.J.Hoekstra and B.L.Poulter,Curr.Med.Chem.5:195−204(1998)を参照することができ、ならびに国際公開公報第95/32710号、同第95/37655号、同第97/01540号、同第97/37655号、同第98/08840号、同第98/18460号、同第98/18461号、同第98/25892号、同第98/31359号、同第98/30542号、同第99/15506号、同第99/15507号、同第00/03973号、欧州特許第853084号、同第854140号、同第854145号、米国特許第5,204,350号、同第5,217,994号、同第5,639,754号、同第5,741,796号、同第5,780,426号、同第5,929,120号、同第5,952,341号、同第6,017,925号および同第6,048,961号の中で引用されている文献を参照することができる。インビトロおよびインビボで骨吸収を予防するαvβ3インテグリン受容体拮抗物質の能力の証拠は、呈示されている(V.W.Englemanら,「αvβ3インテグリンのペプチド様拮抗物質は、インビトロでは骨吸収を抑制し、インビボでは骨粗鬆症を予防する(A Peptidomimetic Antagonist of the αvβ3 Integrin Inhibits Bone Resorpotion In Vitro and Prevents Osteoporosis In Vivo)」,J.Clin,Invest.99:2284−2292(1997);S.B.Rodanら,「高親和性非ペプチドαvβ3配位子は、インビトロおよびインビボで破骨細胞の活性を抑制する(A High Affinity Non−Peptide αvβ3 Ligand Inhibits Osteoclast Activity In Vitro and In Vivo)」,J.Bone Miner.Res.11:S289(1996);J.F.Gourvestら,「αvβ3ビトロネクチン受容体の非ペプチド配位子でのOVX誘発骨量減少の予防(Prevention of OVX−Induced Bone Loss With a Non−peptidic Ligand of the αvβ3 Vitronectin Receptor)」,Bone 23:S612(1998):M.W.Larkら,「経口活性ビトロネクチン受容体αvβ3拮抗物質は、卵巣摘出ラットにおいてインビトロおよびインビボで骨吸収を予防する(An Orally Active Vitronectin Receptor αvβ3 Antagonist Prevents Bone Resorption In Vitro and In Vivo in the Ovariectomized Rat)」,Bone 23:S219(1998)参照)。
【0014】
αvβ3インテグリン受容体は、その同源の基質および細胞表面グリコプロテインにおいてArg−Gly−Asp(RGD)トリペプチド配列を認識する(J.Samanenら,「インテグリンαv拮抗物質についての血管適応(Vascular Indication for Integrin αv Antagonists)」,Curr.Pharmaceut.Design 3:545−584(1997)参照)。ベンズアゼピン核は、中でも、Genentech and SmithKline Beechamにより、N末端がへテロ環式アルギニン擬似体で置換されている非ペプチドαvβ3インテグリン受容体拮抗物質を合成するための立体配座拘束Gly−Asp擬似体として用いられている(R.M.Keenanら,「効力ある非ペプチドビトロネクチン受容体(αvβ3)拮抗物質の開発(Discovery of Potent Nonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3)Antagonists)」,J.Med.Chem.40:2289−2292(1997);R.M.Keenanら,「1,4−ベンゾジアゼピン非ペプチドビトロネクチン受容体(αvβ3)拮抗物質におけるアルギニン擬似体としてのベンズイミダゾール誘導体(Benzimidazole Derivatives As Arginine Mimetics in 1,4−Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3)Antagonists)」,Bioorg.Med.Chem.Lett.8:3165−3170(1998);およびR.M.Keeneら,「再狭窄モデルにおいて効能を有するイミダゾピリジン含有1,4−ベンゾジアゼピン非ペプチドビトロネクチン受容体(αvβ3)拮抗物質の発見(Discovery of an Imidazopyridine−Containing 1,4−Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3)Antagonists With Efficacy in Restenosis Model)」,Bioorg,Med.Chem.Lett.8:3171−3176(1998)参照)。こうしたベンズアゼピン、ならびに関連ベンゾジアゼピンおよびベンゾシクロヘプテン、αvβ3インテグリン受容体を開示している、SmithKline Beechamに譲渡された特許には、国際公開公報第96/00574号、同第96/00730号、同第96/06087号、同第96/26190号、同第97/24119号、同第97/24122号、同第97/24124号、同第98/14192号、同第98/15278号、同第99/05107号、同第99/06049号、同第99/15170号、同第99/15178号、同第99/15506号および米国特許第6,159,964号が挙げられ、また、Genentechに譲渡されたものには、国際公開公報第97/34865号が挙げられる。ジベンゾシクロヘプテン、ジベンゾシクロヘプタンおよびジベンゾキサゼピン骨格も、αvβ3拮抗物質を生じるためのGly−Asp擬似体として用いることができる(国際公開公報第97/01540号、同第98/30542号、同第99/11626号、同第99/15508号、同第00/33838号、米国特許第6,008,213号および同第6,069,158号参照。これらは、すべて、SmithKline Beechamに譲渡された特許である)。
【0015】
立体配座的に環が拘束されている骨格が組み込まれている他のインテグリン受容体拮抗物質が、特許文献に記載されている。フェニルが拘束されている拮抗物質を開示している公開特許出願または発行特許には、国際公開公報第98/00395号、同第99/32457号、同第99/37621号、同第99/44994号、同第99/45927号、同第99/52872号、同第99/52879号、同第99/52896号、同第00/06169号、欧州特許第0820,988号、同第0820,991号、米国特許第5,741,796号、同第5,773,644号、同第5,773,646号、同第5,843,906号、同第5,852,210号、同第5,929,120号、同第5,952,381号、同第6,028,223号および同第6,040,311号が挙げられる。単環式の環が拘束されている拮抗物質を開示している公開特許出願および発行特許には、国際公開公報第99/26945号、同第99/30709号、同第99/30713号、同第99/31099号、同第99/59992号、同第00/00486号、同第00/09503号、欧州特許第0796,855号、同第0928,790号、同第0928,793号、米国特許第5,710,159号、同第5,723,480号、同第5,981,546号、同第6,017,926号および同第6,066,648号が挙げられる。二環式の環が拘束されている拮抗物質を開示している公開特許出願および発行特許には、国際公開公報第98/23608号、同第98/35949号、同第99/33798号、欧州特許第0853,084号、米国特許第5,760,028号、同第5,919,792号および同第5,925,655号が挙げられる。
【0016】
αvインテグリン拮抗物質に関するさらなる科学文献および特許文献については以下のレビューにも言及しておく:M.E.Dugganら,「インテグリン受容体αvβ3のリガンド(Ligands to the integrin receptor αvβ3)」,Exp.Opin.Ther.Patents,10:1367−1383(2000);M.Gowenら,「骨粗鬆症のための新療法(Emerging therapies for osteoporosis)」,Emerging Drugs,5:1−43(2000);J.S.Kerrら,「小分子αvインテグリン拮抗物質:新規抗癌剤(Small molecule αv integrin antagonists:novel anticancer agents)」,Exp.Opin.Invest.Drugs,9:1271−1291(2000);およびW.H.Millerら,「インテグリンαvβ3(ビトロネクチン受容体)の小分子拮抗物質の同定およびインビボでの効能(Identification and in vivo efficacy of small−molecule antagonists of integrin αvβ3(the vitronectin receptor)」,Drug Discovery Today,5:397−408(2000)。
【0017】
しかし、すでに記載されている化合物を越える改善された効力、薬力学的特性および薬物動態学的特性(経口バイオアベイラビリティおよび作用持続など)を示す小分子、非ペプチド選択的αvインテグリン受容体拮抗物質は、未だ必要とされている。こうした化合物は、αvインテグリン受容体の結合ならびに細胞の付着および活性化により媒介される、上に列挙した様々な病状の治療、予防または抑制を強化する。
【0018】
国際公開公報第00/48603号(2000年8月24日)および国際公開公報第00/46215号(2000年8月10日)において、本発明者らは、αvインテグリン受容体拮抗物質である一連のジベンズアゼピン誘導体およびベンズアゼピン誘導体をそれぞれ開示している。本発明には、効力あるαvインテグリン受容体拮抗特性を有する新規ベンズアゼピノン誘導体を記載する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0019】
従って、本発明の目的は、αvインテグリン受容体拮抗物質として有用である新規ベンズアゼピノン誘導体を提供することである。
【0020】
本発明のもう一つの目的は、αvβ3受容体拮抗物質として有用である新規ベンズアゼピノン誘導体を提供することである。
【0021】
本発明のもう一つの目的は、αvβ5受容体拮抗物質として有用である新規ベンズアゼピノン誘導体を提供することである。
【0022】
本発明のもう一つの目的は、αvβ3/αvβ5受容体二重拮抗物質として有用である新規ベンズアゼピノン誘導体を提供することである。
【0023】
本発明のもう一つの目的は、αvインテグリン受容体拮抗物質を含む医薬組成物を提供することである。
【0024】
本発明のもう一つの目的は、本発明の医薬組成物を製造するための方法を提供することである。
【0025】
本発明のもう一つの目的は、本発明の化合物および本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することにより、その必要がある哺乳動物においてαvインテグリン受容体拮抗作用を惹起するための方法を提供する。
【0026】
本発明のもう一つの目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、新脈管形成、癌および転移性腫瘍増殖の抑制に有用な化合物および前記化合物を含有する医薬組成物を提供することである。
【0027】
本発明のもう一つの目的は、骨粗鬆症の治療に有用な化合物および前記化合物を含有する医薬組成物を提供することである。
【0028】
本発明のもう一つの目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、新脈管形成、癌および転移性腫瘍増殖を抑制するための方法を提供することである。
【0029】
本発明のもう一つの目的は、骨粗鬆症を治療するための方法を提供することである。
【0030】
これらおよび他の目的は、後に続く詳細な説明によって容易に明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【0031】
本発明は、下記構造式I:
【0032】
【化1】
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩またはエステルに関する。
【0033】
本発明は、前記本発明の化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物にも関する。
【0034】
本発明は、前記本発明の化合物を含む医薬組成物を製造するための方法にも関する。
【0035】
本発明は、前記本発明の化合物および前記本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することをにより、その必要がある哺乳動物においてαvインテグリン受容体拮抗作用を惹起するための方法にも関する。
【0036】
本発明は、前記本発明の化合物および前記本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することによる、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、新脈管形成、癌および転移性腫瘍増殖を抑制するための方法にも関する。
【0037】
本発明は、前記本発明の化合物および前記本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することによる、骨粗鬆症を治療するための方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0038】
本発明は、下記構造式I:
【0039】
【化2】
[式中、
Xは、下記:
【0040】
【化3】
(この式中、
芳香族環の炭素原子は、非置換であるかまたは一つのR2置換基で置換されており、非芳香族環の炭素原子は、非置換であるかまたは一つまたは二つのR2置換基で置換されており;
R2は、水素、C1〜4アルキルおよびC3〜6シクロアルキルから成る群より選択され;または二つのR2置換基は、同じ非芳香族環の炭素原子上にある時、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成すると考えられ;
R1が、水素またはC1〜4アルキルであり、ならびに
R3およびR4は、各々、独自に、水素またはC1〜4アルキルである)
から成る群より選択される]
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を含む。
【0041】
本発明の一定の実施形態において、本化合物は、アスタリスクがついている、立体異性体を生じる炭素原子が(S)指定の立体化学を有する、下記式II:
【0042】
【化4】
(式中、X、R1、R2、R3およびR4は、上に記載したとおりである)
に該当する。
【0043】
αvインテグリン受容体拮抗物質として有用な本発明の化合物の実例(限定例ではない)は、下記:
【0044】
【化5】
またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0045】
医薬品に使用するため、本発明の化合物の塩は、非毒性の「医薬適合性の塩」に当てはまる。しかしながら、本発明の化合物またはそれらの医薬適合性の塩の調製には、他の塩も有用であることがある。用語「医薬適合性の塩」の範囲に包含される「塩基性化合物の塩」は、本発明の化合物の非毒性塩を指し、一般には、遊離塩基を適する有機または無機酸と反応させることによって調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、次のものが挙げられるが、これらに限定されない:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクリン酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、本発明の化合物の適する医薬適合性の塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む無機塩基から誘導された塩が挙げられるが、これらに限定されない。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一アミン、第二アミン、第三アミン、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂(アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、2−メチル−2−アミノ−1−プロパノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものなど)が挙げられる。
【0046】
本発明の化合物は、キラル中心を有し、それ故、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じうり、すべての異性体形が、本発明に包含される。従って、化合物がキラルである場合、実質的に他の異性体形がない単独のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、本発明の範囲に包含され、さらに、二つのエナンチオマーのすべての混合物が、包含される。
【0047】
本明細書に記載されている化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含み、特に指定が無い限り、EとZ、両方の幾何異性体を含むという意味を持つ。
【0048】
本明細書に記載されている化合物の一部は、互変異性体と呼ばれる、水素の結合点が異なる異性体形で存在しうる。こうしたものの例は、ケトンおよびそのエノール形であり、これらは、ケト−エノール互変異性体として知られている。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、本発明の化合物の中に包含される。
【0049】
本発明の化合物は、例えば、適する溶媒(例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物)からの分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオマーペアに分けることができる。こうして得られたエナンチオマーのペアは、通常の手段、例えば、分割剤として光学活性酸を使用することによって、またはキラル固定相を用いるHPLCによって、個々の立体異性体に分けることができる。あるいは、本発明のいずれのエナンチオマーも、光学的に純粋な出発原料または立体配置がわかっている試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
【0050】
本発明の化合物の多形および溶媒和化合物(水和物など)も、本発明の範囲に包含される。
【0051】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に包含する。一般に、こうしたプロドラッグは、求められている化合物にインビボで容易に転化する本発明の化合物の官能性誘導体である。それ故、本発明の治療法において、用語「投与する」は、特定的に開示されている化合物で、または具体的に開示されていないこともあるが、患者への投与後にインビボで特定の化合物に転化する化合物で、記載されている様々な症状を治療することを包含するものとする。適するプロドラッグ誘導体を選択および調製するための通常の手順は、例えば、「プロドラッグの設計(Design of Prodrug)」,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記載されている。この文献は、全文、本明細書に参照して組み込まれる。これらの化合物の代謝産物には、本発明の化合物を生物学的環境に導入すると生じる活性種が含まれる。
【0052】
用語「治療有効量」は、研究者または臨床医によって探求される、組織、系、動物または人間の生物学的応答または医学的応答を惹起する薬物または薬剤の量を意味するものとする。
【0053】
本明細書中で用いられる場合、用語「αvインテグリン受容体」は、αvβ3受容体もしくはαvβ5受容体のいずれかに結合および拮抗する化合物、またはこれらの受容体を組み合わせたものに結合および拮抗する化合物(例えば、αvβ3/αvβ5受容体二重拮抗物質)を指す。
【0054】
本明細書中で用いられる場合、用語「骨吸収」は、破骨細胞が骨を分解するプロセスを指す。
【0055】
本発明の化合物は、αvインテグリン受容体、特に、αvβ3受容体およびαvβ5受容体にマイクロモル未満の親和性を示す。従って、本発明の化合物は、骨吸収の増大によって生じたまたは媒介された骨の症状に苦しむ、そうした治療が必要な哺乳動物の治療に有用である。薬理学的有効量の本化合物(その医薬適合性の塩を含む)を哺乳動物に投与して、哺乳動物の破骨細胞の活性を抑制する。
【0056】
本発明の化合物は、そうした治療が、例えば骨粗鬆症の予防または治療の際などに必要である場合、αvβ3受容体に拮抗するために有効な投薬量で投与される。
【0057】
本発明の実例として、αvインテグリン受容体拮抗作用がαvβ3拮抗作用である方法が、挙げられる。より詳細には、前記αvβ3拮抗作用は、骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、新脈管形成の抑制、糖尿病性網膜症の抑制、黄斑変性の抑制、炎症性関節炎の抑制、癌の抑制および転移性腫瘍増殖の抑制から選択される。本方法の一つの実施形態において、αvβ3拮抗作用は、骨吸収の抑制である。
【0058】
本発明のもう一つの例は、αvインテグリン受容体拮抗作用がαvβ5拮抗作用である方法である。より詳細には、前記αvβ5拮抗作用は、再狭窄の抑制、新脈管形成の抑制、糖尿病性網膜症の抑制、黄斑変性の抑制、炎症性関節炎の抑制、癌の抑制および転移性腫瘍増殖の抑制から選択される。
【0059】
さらに、本発明の実例として、αvインテグリン受容体拮抗作用がαvβ3/αvβ5二重拮抗作用である方法が、挙げられる。より詳細には、前記αvβ3/αvβ5二重拮抗作用は、骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、新脈管形成の抑制、糖尿病性網膜症の抑制、黄斑変性の抑制、炎症性関節炎の抑制、癌の抑制および転移性腫瘍増殖の抑制から選択される。
【0060】
さらに特に本発明の実例として、本発明の化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物が、挙げられる。本発明のもう一つの例は、上記化合物と医薬適合性の担体を併用することによって製造される医薬組成物である。本発明のもう一つの実例は、上記化合物と医薬適合性の担体を含む医薬組成物を製造するための方法である。
【0061】
さらに、本発明の実例として、治療有効量の上記化合物を哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物において、αvインテグリン受容体の拮抗作用によって媒介された症状を治療および/または予防する方法が、挙げられる。好ましくは、前記症状は、骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、新脈管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、癌、腫瘍増殖および転移から選択される。さらに好ましくは、前記症状は、骨粗鬆症および癌から選択される。最も好ましくは、前記症状は、骨粗鬆症である。
【0062】
さらに具体的には、本発明の例として、治療有効量の本化合物または上に記載したいずれかの本医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物においてαvインテグリン拮抗作用を惹起する方法が、挙げられる。好ましくは、前記αvインテグリン拮抗作用は、αvβ3拮抗作用であり、さらに具体的には、前記αvβ3拮抗作用は、骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、アテローム性動脈硬化症の抑制、新脈管形成の抑制、糖尿病性網膜症の抑制、黄斑変性の抑制、炎症性関節炎の抑制、癌または転移性腫瘍増殖の抑制から選択される。最も好ましくは、前記αvβ3拮抗作用は、骨吸収の抑制である。あるいは、前記αvインテグリン拮抗作用は、αvβ5拮抗作用またはαvβ3/αvβ5二重拮抗作用である。αvβ5拮抗作用の例は、再狭窄の抑制、アテローム性動脈硬化症の抑制、新脈管形成の抑制、糖尿病性網膜症の抑制、黄斑変性の抑制、炎症性関節炎の抑制、癌の抑制および転移性腫瘍増殖の抑制である。
【0063】
本発明のさらなる例は、治療有効量の本化合物または上に記載したいずれかの本医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物において、骨吸収を抑制する方法ならびに骨粗鬆症を治療および/または予防する方法である。
【0064】
本発明のさらなる実例は、治療有効量の本化合物または上に記載したいずれかの本医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物にいおて、悪性高カルシウム血症、骨転移に起因する骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進、リウマチ様関節炎における関節周囲の侵食症、パジェット病、固定により誘発される骨減少症を治療する方法、およびグルココルチコイド治療の方法である。
【0065】
さらに特に、本発明の実例として、その必要がある哺乳動物において骨粗鬆症を治療および/または予防するための医薬品の調製における上記化合物の使用が、挙げられる。さらになお、本発明の実例として、骨吸収、転移性腫瘍増殖、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症性関節炎および/または新脈管形成を治療および/または予防するための医薬品の調製における上記化合物の使用が、挙げられる。
【0066】
a)有機ビスホスホネートまたはその医薬適合性の塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレータ、
c)アンドロゲン受容体モジュレータ、
d)細胞毒/増殖抑制剤、
e)マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、
f)上皮由来、線維芽由来または血小板由来の成長因子の阻害剤、
g)VEGFの阻害剤、
h)成長因子に対するまたは成長因子受容体に対する抗体、
i)Flk−1/KDR、Flt−1、Tck/Tie−2またはTie−1の阻害剤、
j)カテプシンK阻害剤、
k)成長ホルモン分泌促進物質、
l)破骨細胞プロトンATPアーゼの阻害剤、
m)ウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子(u−PA)の阻害剤、
n)腫瘍特異的抗体−インターロイキン−2融合蛋白質、
o)HMG−CoAレダクターゼの阻害剤、
p)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤またはファルネシル/ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ二重阻害剤、および
q)副甲状腺ホルモン(PTH)類似体、
ならびにこれらの混合物から成る群より選択された有効成分をさらに含む組成物も、本発明の例である(B.Millauerら,「Flk−1の陰性優勢の抑制は、インビボで多くの腫瘍タイプの増殖を抑制する(Dominant−Negative Inhibition of FLK−1 Suppresses the Growth of Many Tumor Types in Vivo)」,Cancer Research,56,1615−1620(1996)参照。この論文は、全文、本明細書に参照して組み込まれる)。
【0067】
好ましくは、前記有効成分は、
a)有機ビスホスホネートまたはその医薬適合性の塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレータ、
c)アンドロゲン受容体モジュレータ、
d)破骨細胞プロトンATPアーゼの阻害剤、
e)副甲状腺ホルモン(PTH)類似体、および
f)カテプシンK阻害剤、
ならびにこれらの混合物から成る群より選択される。
【0068】
上記ビスホスホネートの非限定的な例には、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネートおよびゾレンドロネート、ならびにそれらの医薬適合性の塩およびエステルが挙げられる。特に好ましいビスホスホネートは、アレンドロネート、とりわけ、アレンドロン酸1ナトリウム3水和物である。
【0069】
エストロゲン受容体モジュレータの非限定的な例には、エストロゲン、プロゲステリン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェンおよびタモキシフェンが挙げられる。
【0070】
細胞毒/増殖抑制剤の非限定的な例は、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびドキソルビシンである。
【0071】
正式にはカテプシンO2として知られているカテプシンKは、システインプロテアーゼであり、1996年5月9日公開のPCT国際出願公開公報番号第96/13523号;1996年3月3日発行の米国特許第5,501,969号;および1998年4月7日発行の米国特許第5,736,357号に記載されている。これらの特許は、全文、本明細書に参照して組み込まれる。システインプロテアーゼ、特にカテプシンは、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨リモデリングなどの多数の疾病状態に関連づけられている。酸性pHで、カテプシンは、I型コラーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害剤は、コラーゲン線維の分解を抑制することにより、破骨細胞性骨吸収を抑制することができ、それ故、骨粗鬆症などの骨吸収疾患の治療に有用である。
【0072】
「スタチン」として知られている、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤類の構成員は、骨粗鬆症の結果として失われた骨量に代わる新しい骨を成長させる引き金となることが見出された(The Wall Street Journal,1999年12月3日金曜日、頁B1参照)。従って、スタチンは、骨吸収の治療に期待がもてる。スタチンの非限定的な例は、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンおよびロスバスタチンである。
【0073】
新脈管形成、腫瘍浸潤、炎症、ならびに創傷治癒および発育中の基質リモデリングにおけるウロキナーゼ−ウロキナーゼ受容体(u−PA−u−PAR)の非常に重要な役割の証拠が、呈示されている[Y.Koshelnickら,「ウロキナーゼ受容体によるシグナリングおよびその細胞応答のメカニズム(Mechanisms of signaling through Urokinase Receptor and the Cellular Response)」,Thrombosis and Haemostasis 82:305−311(1999)、およびF.Blasi,「蛋白質加水分解、細胞接着、走化性および浸潤は、u−PA−u−PAR−PAI−1系によって調節される(Proteloysis,Cell Adhesion,Chemotaxis,and Invasiveness Are Regulated by the u−PA−u−PAR−PAI−1 system)」,Thrombosis and Haemostasis 82:298−304(1999)参照]。それ故、u−PARへのu−PAの結合に対して特異的な拮抗物質は、インビトロモデルとインビボモデルの両方において、細胞表面プラスミノーゲン活性化、腫瘍増殖および新脈管形成を抑制する。
【0074】
H.N.Lodeおよび共同研究者は、PNAS USA 96:1591−1596(1999)で、自発的腫瘍転移の根絶における抗脈管形成性αvインテグリン拮抗物質と腫瘍特異的抗体−サイトカイン(インターロイキン−2)融合蛋白質との間の相乗作用を観察した。彼らの結果は、この組合せが、癌および転移性腫瘍増殖の治療の可能性を有することを示唆していた。
【0075】
破骨細胞の頂端膜上に見出されるプロトンATPアーゼは、骨吸収プロセスにおいて有意な役割を果たすことが報告されている。従って、このプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連代謝性疾患の治療および予防に有用である可能性を秘めている骨吸収抑制剤を設計するための魅力的なターゲットである(C.Farinaら,「新規骨吸収防止剤としての破骨細胞空胞性プロトンATPアーゼの選択的阻害剤(Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone antiresorptive agents」,DDT,4:163−172(1999)参照)。
【0076】
アンドロゲンステロイドが、男性および女性の骨量の成長おいて生理学的役割を果たす証拠、ならびにアンドロゲンが、骨に直接作用する証拠は、呈示されている。アンドロゲン受容体は、ヒト骨芽細胞様細胞系において証明され、アンドロゲンは、骨細胞の増殖および分化を直接刺激することが確認されている。考察については、S.R.Davis,「女性におけるアンドロゲンの治療的使用(The therapeutic use of androgens in woman)」,J.Steroid Biochem.Mol.Biol.69:177−184(1999)およびK.A.Hansen and S.P.T.Tho,「アンドロゲンおよび骨の健康(Androgen and Bone Health)」,Seminars in Reproductive Endocrinology,16:129−134(1998)を参照する。それ故、アンドロゲン受容体モジュレータは、ヒトの骨量減少の治療および予防に有用でありうる。
【0077】
血管新生因子VEGFが、破骨細胞上のその受容体と結合することにより、単離成熟ウサギ破骨細胞の骨吸収活性を刺激することは確認されている(M.Nakagawaら,「血管内皮細胞増殖因子(VEGF)は、破骨細胞性骨吸収および成熟破骨細胞の生残を直接増進する(Vascular endothelial growth factor(VEGF) directly enhances osteoclastic bone resorption and survival of mature osteoclasts」,FEBS Letter,473:161−164(2000)参照)。従って、KDR/Flk−1およびFlt−1などの破骨細胞受容体に結合するVEGFの拮抗物質の開発によって、骨吸収の治療および予防へのさらなるアプローチをさらに提供することができる。
【0078】
チアゾリジンジオン(TZD)などのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)の活性化によって、破骨細胞様細胞形成および骨吸収がインビトロで抑制される。R.OkazakiらがEndocrinology,140,5060−5065ページ(1999)で報告した結果は、骨髄細胞に関する局所的メカニズムならびにグルコース代謝に関する全身性メカニズムを指摘している。PPARγ活性化因子の非限定的な例には、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびBRL 49653が挙げられる。
【0079】
骨粗鬆症の治療のための副甲状腺ホルモン(PTH)の使用が、当該技術分野において提唱された。PTHは、骨芽細胞(骨を形成する細胞)の活性を増大させ、その結果、新しい骨の合成を促進することが判明した(Modern Drug Discovery,第3巻,No.8,2000)。2000年6月にシカゴで開催された骨粗鬆症に関する第一回世界会議(the First World Congress on Osteoporosis)で報告された研究において、女性は、PTH−エストロゲン併用療法で、脊柱の骨量の12.8%増加および股関節全質量の4.4%増加を示した。同会議において呈示されたもう一つの研究により、PTHは、骨のサイズならびに密度を増加させうることが示された。閉経後の骨粗鬆症の女性に対するヒト副甲状腺ホルモン1〜34フラグメント[hPTH(1〜34)]の効果についての臨床試験は、22ヶ月(中央値)の治療後、脊柱骨折で65%以上の減少、および脊柱以外の骨折で54%の減少という結果であった[J.M.Hock,Bone,27:467−469(2000)およびS.Mohanら,Bone,27:471−478(2000)、ならびにこれらの文献中に引用されている参考文献参照]。それ故、PTHおよびそのフラグメント[hPTH(1〜34)など]は、単独で、または他の薬剤(本発明のαvβ3インテグリン拮抗物質など)と併用で、骨粗鬆症の治療において効能があることがわかる。
【0080】
本発明は、本発明の化合物と、骨粗鬆症の予防または治療に有用な一つ以上の薬剤との併用にも関する。例えば、本発明の化合物は、有効量の他の薬剤(有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、カテプシンK阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、PPARγ活性化因子、VEGF受容体拮抗物質、破骨細胞プロトンATPアーゼ阻害剤、またはPTH類似体など)との併用で、有効に投与することができる。
【0081】
本発明のさらなる実例は、治療有効量の上記化合物および細胞毒性/増殖抑制性であることが知わかっている一つ以上の薬剤を哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物において癌または転移性腫瘍増殖を治療する方法である。また、本発明の化合物は、癌および転移性腫瘍増殖を治療するために放射線療法と組合せて投与することができる。
【0082】
加えて、本発明のインテグリンαvβ3拮抗物質は、カルシウムまたはリン酸塩代謝障害ならびに関連疾病の治療的または予防的治療において、成長ホルモン分泌促進物質を併用して有効に投与することができる。これらの疾病には、骨吸収の低下により恩恵を受ける症状が含まれる。骨吸収の低下は、吸収と形成の間のバランスを改善し、骨量減少を低下させるか、骨の増加をもたらす。骨吸収を低下させることによって、溶骨性病変に随伴する疼痛を緩和し、これらの病変の発生率および/または増大を低減することができる。これらの疾病には、骨粗鬆症(エストロゲン不全、固定化、グルココルチコイド誘発性のものおよび老人性のものを含む)、骨形成異常、パジェット病、骨化性筋炎、ベヒテフ病、悪性高カルシウム血症、代謝性骨疾患、歯周病、胆石症、腎石症、尿石症、動脈の硬化(硬化症)、関節炎、滑液包炎、神経炎およびテタニーが挙げられる。骨吸収の増加は、病理学的に高い、血漿中カルシウムおよびリン酸塩濃度を随伴しうる。それらは、この治療によって緩和される。同様に、本発明は、成長ホルモン不全の患者における骨量の増加に有用である。それ故、本発明のαvβ3受容体拮抗物質と成長ホルモン分泌促進物質との同時または交替治療(有機ビスホスホネート、好ましくはアレンドロン酸1ナトリウム3水和物を含む第三成分を場合によっては含む)は、好ましい併用である。
【0083】
本発明の方法によると、併用される個々の成分は、治療過程おける異なる時点で別々に投与してもよいし、または分割されたもしくは単一の併用形態で同時に投与してもよい。従って、本発明は、こうした同時治療方式または交替治療方式すべてを包含するものとご理解いただきたく、また、用語「投与する」は、それに応じて解釈していただきたい。本発明の化合物と、インテグリンによって媒介される症状の治療に有用な他の薬剤との併用範囲は、原則として、骨粗鬆症の治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる併用を包含するもの理解されよう。
【0084】
本明細書中で用いられる場合、用語「組成物」は、指定の化合物を指定の量含む製品、ならびに指定の成分を指定の量で併用することによって直接的または間接的に生じるあらゆる製品を包含するものとする。
【0085】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル(これらは、各々、持続放出性または持効性調合物を含む)、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよびエマルジョンなどの経口剤形で投与することができる。同様に、静脈内投与(ボーラスまたは注入)形態、腹腔内投与形態、局所投与形態(例えば、点眼液)、皮下投与形態、筋肉内投与形態または経皮投与形態(例えば、パッチ)で投与することもでき、これらの使用形態は、すべて、製薬技術分野の通常の技術者によく知られている。有効だが非毒性の量の所望される本化合物をαvβ3拮抗物質として用いることができる。
【0086】
本発明の化合物を用いる薬剤投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および診療状況;治療を受ける症状の重篤度;投与経路;患者の腎および肝機能;ならびに用いられる個々の化合物またはその塩を含む様々な因子に従って選択される。通常の熟練医師、獣医または臨床医は、その症状の進行を予防、阻止または停止させるために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【0087】
示した効果のために用いる際の本発明の経口投薬量は、体重1kgあたり1日約0.01mg(mg/kg/日)〜約100mg/kg/日の間、好ましくは0.01〜10mg/kg/日、および最も好ましくは0.1〜5.0mg/kg/日の範囲である。経口投与のための本組成物は、治療を受ける患者への投薬量をその症候に基づき調節するために、0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mgおよび500mgの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。一つの医薬品は、典型的には約0.01mg〜約500mgの有効成分、好ましくは約1mg〜約100mgの有効成分を含有する。静脈投与に最も好ましい用量は、定速注入の間、約0.1〜約10mg/kg/分の範囲である。有利なことに、本発明の化合物は、1日1回量で投与することができ、または全日用量を1日2、3または4回の分割量で投与することができる。さらに、本発明の化合物は、適する鼻腔内投与用ビヒクルの局所使用によって、または通常の当業者によく知られている経皮パッチの形態を用いる経皮経路によって、鼻腔内投与形態で投与することができる。経皮送達系形態で投与するための投薬は、勿論、その薬剤投与計画を通して間欠的ではなく継続的なものである。
【0088】
本発明の方法において、本明細書に詳細に記載している化合物は、有効成分であり、また、意図する投与形態(すなわち、経口用錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなど)を基準にして適切に選択され、通常の製薬の実施に矛盾しない、適する製薬用希釈剤、賦形剤または担体(本明細書では、総して「担体」と呼ぶ)との混合剤で典型的には投与される。
【0089】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のための活性薬成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸2カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールおよびこれらに類するものなどの経口用非毒性医薬適合性不活性担体と併用することができ;液体形態で経口投与するための経口薬成分は、エタノール、グリセロール、水およびこれらに類するものなどのあらゆる経口用非毒性医薬適合性不活性担体と併用することができる。さらに、所望されるまたは必要な際には、適する結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もその混合物に配合することができる。適する結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖(グルコースまたはβ−ラクトースなど)、コーンスターチ、天然および合成ゴム(アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなど)カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが挙げられる。これらの剤形で用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0090】
本発明の化合物は、小さな単層胞、大きな単層胞および多層胞などのリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【0091】
本発明の化合物は、本化合物分子とカップリングさせる個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることにより、送達することもできる。本発明の化合物は、目標を定めることができる薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。こうしたポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノール、またはポリエチレンオキシド−(パルミトイル残基で置換されているポリリシン)を挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成に有用な種類の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクタム、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせることができる。
【0092】
下の図式および実施例における様々な試薬の記号および略記は、次の意味を有する:
AcOH:酢酸
Ar:アルゴン
9−BBN:9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
BOC(Boc):t−ブチルオキシカルボニル
CBZ(Cbz):カルボベンジルオキシまたはベンジルオキシカルボニル
CH2Cl2:塩化メチレン
CH3CN:アセトニトリル
CHCl3:クロロホルム
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPPF:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
K2CO3:炭酸カリウム
LDA:リチウムジイソプロピルアミン
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム
NEt3:トリエチルアミン
NMM:N−メチルモルホリン
Pd/C:活性炭担持パラジウム触媒
PPh3:トリフェニルホスフィン
Ph:フェニル
RT:室温
pTSA:p−トルエンスルホン酸
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
構造式Iの化合物は、下の図式および実施例で詳述する手順によって調製することができる。下記調製手順の条件および方法の既知変形を利用して本化合物を調製できることは、当業者には容易にご理解いただけよう。別様に述べられていない限り、すべての操作は、室温または周囲温度で行った。また、すべての温度は、摂氏度(℃)である。
【実施例1】
【0093】
【化6】
【0094】
【化7】
段階A:(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸メチル(1−3)
9:1のTHF/DMF(5mL)中の1−1(0.216g、1.21mmol;国際公開公報第99/45927号に記載されているとおり調製したもの)、1−2(0.40g、1.21mmol;国際公開公報第98/14192号に記載されているとおり調製したもの)およびトリフェニルホスフィン(0.38g、1.45mmol)の溶液を0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(0.285mL、1.45mmol)をゆっくりと添加した。その混合物を放置して周囲温度に温め、15時間攪拌し、その後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%〜5%MeOH/EtOAc)によって、1−3を無色の油として生じた(70mg)。
【0095】
質量スペクトル:C25H28F3N3O4についての計算値:491.2;実測値:492.1(M+H)。
【0096】
段階B:(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(1−4)
ジオキサン中の1−3の溶液(2mL)に、NaOH(水中1Nのもの、0.60mL)を添加した。3時間後、追加のNaOH溶液0.6mLを添加した。さらに6時間後、HCl(水中1Nのもの、1.2mL)を添加し、その混合物を濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー(20:10:1:1から10:10:1:1のEtOAc/EtOH/H2O/NH4OH)によって、1−4を無色の固体として生じた(62mg)。
【0097】
質量スペクトル:C24H26F3N3O4についての計算値:477.2;実測値:478.1(M+H)。
【0098】
【化8】
【実施例2】
【0099】
【化9】
【0100】
【化10】
トリフルオロメタンスルホン酸6−(メチルピリジン−3−イル)(2−2)
−78℃で、THF(50mL)中の2−メチル−5−ヒドロキシピリジン(2−1、5g、46mmol)の懸濁液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Mのもの、18.3mL、46mmol)を一滴ずつ添加して、透明な溶液を生じた。その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.69mL、46mmol)を一滴ずつ添加して、濃い赤色の溶液を生じた。0.25時間後、1NのNaOHを100mL添加することによって、反応を停止させた。その混合物をエーテルで希釈し、分離して、有機部分を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって、2−2を赤色の油として生じた(6.1g)。
【0101】
【化11】
【0102】
2−(ブト−3−エニル)−イソインドール−1,3−ジオン(2−3)
DMF(150mL)中の4−ブロモ−1−ブテン(20g、148mmol)の攪拌溶液に、カリウムフタルイミド(25g、133mmol)を添加し、その混合物を18時間、70℃で攪拌した。室温に冷却した後、混合物をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、2−3を白色の固体として得た。
【0103】
【化12】
【0104】
2−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)ブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(2−4)
2−3(12.7g、63.2mmol)の懸濁液に、THF中の9−BBNの溶液(0.5M溶液を132mL、65.8mmol)を添加した。15時間攪拌した後、炭酸カリウムの粉末(14.5g、105mmol)および2−3(12.7g、52.7mmol)を添加した。その後、この混合物に、DMF(50mL)中でPd(OAc)2(1.78g、7.9mmol)およびDPPF(4.96g、8.9mmol)を予め混合して脱気し熟成した(激しく攪拌しながら80℃で30分間)懸濁液をカニューレにより添加し、得られた混合物を、30分間、アルゴンでのバブリングにより脱気した。その後、その混合物を70℃で3時間加熱した。冷却後、混合物を減量して濃厚スラリーにし、エーテルで希釈して、水およびブラインで洗浄した。その有機部分をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、褐色の油を得た。この残留物をシリカゲル(40%〜60%EtOAc/ヘキサン)でのクロマトグラフに付して、2−4(9.6g)を黄色の固体として得た。
【0105】
【化13】
【0106】
4−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタン−1−アミン(2−5)
2−4(7.2g、24.5mmol)、ヒドラジン(3.8mL)およびエタノール(500mL)の混合物を、4時間、還流させながら加熱した。得られた混合物を冷却して、濾過し、濾液を濃縮して、多少フタルヒドラジンで汚染されている黄色の固体として2−5を得た(4.7g)。
【0107】
【化14】
【0108】
2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン(2−6)
2−5(4.02g、24.5mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%のもの2.93g、73.4mmol)およびキシレン(100mL)の混合物を30分間攪拌して、アルゴンでパージし、その後、130℃で4日間加熱した。その混合物を10%炭酸カリウムで失活させ、酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄した。その有機部分をMgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残留物をシリカゲル(0%〜100%EtOAc/ヘキサン)でのクロマトグラフに付して、2−6(2.2g)を黄色の固体として得た。
【0109】
【化15】
【0110】
その後、国際公開公報第99/45927号に開示されている1−1を調製するための手順を用いて、2−6を2−7に転化させた。その後、図式1に記載した1−1から1−4を調製するための方法を用いて、2−7を2−8に転化させた。
【0111】
[(4S)−3−オキソ−8−[2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−イル]酢酸(2−8)
【0112】
【化16】
【実施例3】
【0113】
【化17】
実施例3(化合物3−13)は、図式3に概略するように調製する。
【0114】
【化18】
【実施例4】
【0115】
【化19】
実施例4(化合物4−7)は、図式4に概略するように調製する。
【0116】
【化20】
【0117】
【化21】
N−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−L−アスパラギン(A−2)
0℃の酸A−1(4.39g、33.2mmol)、NaOH(1.49g、37.2mmol)、ジオキサン(30mL)およびH2O(30mL)の攪拌溶液に、塩化ピプシル(10.34g、34.2mmol)を添加した。〜5分後、H2O(15mL)に溶解したNaOH(1.49、37.2mmol)を添加し、その後、冷却浴を取外した。2.0時間後、その反応混合物を濃縮した。残留物をH2O(300mL)に溶解し、その後、EtOAcで洗浄した。その水性部分を0℃に冷却し、その後、濃HClで酸性化した。固体を回収し、その後、Et2Oで洗浄して、酸A−2を白色の固体として生じた。
【0118】
【化22】
【0119】
2(S)−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−β−アラニン(A−3)
0℃のNaOH(7.14g、181.8mmol)およびH2O(40mL)の攪拌溶液に、Br2(1.30mL、24.9mmol)を十分間かけてゆっくりと添加した。〜5分後、酸A−2(9.9g、24.9mmol)、NaOH(2.00g、49.8mmol)およびH2O(35mL)を併せ、0℃に冷却し、その後、その反応混合物に一回で添加した。0℃で20分間攪拌した後、反応混合物を30分間、90℃に加熱し、その後、再び0℃に冷却した。濃HClを一滴ずつ添加することによって、そのpHを〜7にした。固体を回収して、EtOAcで洗浄し、その後、真空下で乾燥させて、酸A−3を白色の固体として生じた。
【0120】
【化23】
【0121】
2(S)−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−β−アラニンエチル・塩酸塩(A−4)
0℃で、10分間、EtOH(50mL)中の酸A−3(4.0g、10.81mmol)の懸濁液をHClガスで迅速にバブリングした。冷却浴を取外し、その反応混合物を60℃に加熱した。18時間後、反応混合物を濃縮して、エステルA−4を白色の固体をして生じた。
【0122】
【化24】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]安息香酸エチル(A−5a)
エステルA−5(700mg、2.63mmol)(調製については、米国特許第5,741,796号(1998年4月21日)の図式29(中間体29−3)を参照)、10%Pd/C(350mg)およびEtOHの混合物を、1気圧(H2)のもとで攪拌した。20時間後、その反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、その後、濃縮して、エステルA−5aを褐色の油として生じた。
【0123】
TLC Rf=0.23(シリカ、40%EtOAc/ヘキサン)
【0124】
【化25】
【0125】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]安息香酸・塩酸塩(A−6)
6NのHCl(12mL)中のエステルA−5a(625mg、2.31mmol)の懸濁液を60℃に加熱した。〜20時間後、その反応混合物を濃縮して、酸A−6を黄褐色の固体として得た。
【0126】
【化26】
【0127】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]ベンゾイル−2(S)−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−β−アラニンエチルエステル(A−7)
DMF(10mL)中の酸15−6(400mg、1.43mmol)、アミンA−4(686mg、1.57mmol)、EDC(358mg、1.86mmol)、HOBT(252mg、1.86mmmol)、NMM(632μL、5.72mmol)の溶液を〜20時間攪拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、その後、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc、その後、5%イソプロパノール/EtOAc)によって、アミドA−7を白色の固体として生じた。
【0128】
TLC Rf=0.4(シリカ、10%イソプロパノール/EtOAc)
【0129】
【化27】
【0130】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]ベンゾイル−2(S)−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−β−アラニン(A−8)
エステルA−7(200mg、0.3213mmol)および6NのHCl(30mL)の溶液を60℃に加熱した。〜20時間後、その反応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、20:20:1:1のEtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)によって、酸A−8を白色の固体として生じた。
【0131】
TLC Rf=0.45(シリカ、20:20:1:1のEtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)
【0132】
【化28】
【0133】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル)ベンゾイル−2(S)−(4−トリメチルスタニル−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン(A−9)
ヨウ化物A−8(70mg、0.1178mmol)、[(CH3)3Sn]2(49μL、0.2356mmol)、Pd(PPh3)4(5mg)およびジオキサン(7mL)の溶液を90℃に加熱した。2時間後、その反応混合物を濃縮し、その後、分取HPLC(Delta−Pak C18 15μM 100Å、40x100mm;95:5、その後5:95のH2O/CH3CN)によって精製して、そのトリフルオロ酢酸塩を生じた。その塩をH2O(10mL)に懸濁させて、NH4OH(5滴)で処理し、その後、凍結乾燥させて、アミンA−9を白色の固体として生じた。
【0134】
【化29】
【0135】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]ベンゾイル−2(S)−4−125ヨード−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン(A−10)
ヨードビーズ(Pierce)を、5mCiのNa125I(Amersham、IMS30)の輸送バイアルに入れ、5分間、室温で攪拌した。10%H2SO4/MeOH(0.05mL)中のA−9(0.1mg)の溶液を作り、直ちにそのNa125I/ヨードビーズバイアルに添加した。3分間、室温で攪拌した後、その反応混合物がpH6〜7になるように約0.04mLから0.05mLのNH4OHを添加した。精製のために、その反応混合物全部をHPLCに注入した[Vydac ペプチド−蛋白質 C−18カラム、4.6x250mm、30分にわたって10%アセトニトリル(0.1%TFA):H2O(0.1%TFA)から90%アセトニトリル(0.1%TFA):H2O(0.1%TFA)の直線傾斜、1mL/分]。これらの条件下でのA−10の保持時間は、17分である。放射能の大部分を含む画分をプールして、凍結乾燥させ、エタノールで希釈して、約1mCiのA−10を得た。これをHPLC分析でA−8の基準試料と共同溶離した。
【0136】
【化30】
【0137】
2(S)−(4−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル(B−2)
アセトニトリル(3mL)およびDMF(3mL)中のB−1(0.23g、0.72mmol;調製については、米国特許第5,741,796号参照)、A−4(0.343g、0.792mmol)、EDC(0.179g、0.93mmol)、HOBT(0.126g、0.93mmol)、NMM(0.316mL、2.86mmol)の混合物を2時間、周囲温度で攪拌し、その後、酢酸エチルで希釈して、水、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲル(70:25:5のCHCl3/EtOAc/MeOH)でのクロマトグラフに付して、B−2を白色の固体として得た。
【0138】
TLC Rf=0.22(シリカ、70:25:5のCHCl3/EtOAc/MeOH)
【0139】
【化31】
【0140】
2(S)−(4−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸(B−3)
B−2(0.38g、0.573mmol)および6NのHCl(50mL)の混合物を14時間、60℃で攪拌した。室温に冷却した後、その混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル(25:10:1:1から15:10:1:1のEtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)でのクロマトグラフに付して、B−3を白色の固体として得た。
【0141】
TLC Rf=0.43(シリカ、10:10:1:1のEtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)
【0142】
【化32】
【0143】
3−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エチル]−ベンゾイルアミノ}−2(S)−(4−トリメチルスタナニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸(B−4)
B−3(0.10g、0.16mmol)、ヘキサメチルジスタナン(0.065mL、0.32mmol)、Pd(PPh3)4、およびジオキサン(10mL)の混合物を1時間、90℃で攪拌した。室温に冷却した後、その混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル(50:10:1:1から25:10:1:1のEtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)でのクロマトグラフに付して、B−4を白色の固体として得た。
【0144】
TLC Rf=0.48(シリカ、15:10:1:1のEtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)
【0145】
【化33】
高分解能質量スペクトル:C29H36N4O5SSnについての期待値:665.1533(112Sn)および673.1507(120Sn)、実測値:665.1510および673.1505。
【0146】
2(S)−(4−125ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸(B−5)
攪拌棒、メタノール(0.05mL)およびヨードビーズ(Pierce)をNa125I(10mCi、Amersham、IMS300)の輸送バイアルに入れ、5分間、室温で攪拌した。メタノール(0.04mL)中のB−4(〜0.1mg)の溶液を作り、一部(0.02mL)を、メタノール(0.025mL)中のH2SO4(0.005mL)の混合物に添加し、この溶液を直ちにそのNa125I/ヨードビーズバイアルに添加した。2分間、室温で攪拌した後、NH4OH(0.04mLから0.05mL)で反応を停止させて、精製のため、その反応混合物全部をHPLCに注入した[Vydac ペプチド−蛋白質 C−18カラム、4.6x250mm、20分にわたって10%アセトニトリル:H2O(0.1%TFA)から90%アセトニトリル:H2O(0.1%TFA)の直線傾斜、1mL/分]。これらの条件下でのB−5の保持時間は、16分である。放射能の大部分を含む画分をプールして、凍結乾燥させ、エタノールで希釈して、約1mCiのB−5を得た。これをHPLC分析でB−3の基準試料と共同溶離した。
【0147】
器機使用:解析および分取HPLCは、Rheodyne 7125インジェクタを備えた0.1mLヘッドと、Gilson FC203 微量画分検出装置を備えたWaters 990 Photodiode Array Detectorとを具備したWaters 600E Powerline Multi Solvent Delivery Systemを用いて実施した。解析および分取HPLCには、Vydac ペプチド−蛋白質 C−18カラム、4.6x250mmを、C−18 Brownleeモジュラーガードカラムとともに用いた。HPLC分析に用いたアセトニトリルは、Fisher Optimaグレートであった。用いたHPLC放射能検出装置は、Beckman 170 Radioisotope検出装置であった。Vydac C−18 蛋白質・ペプチドカラム、3.9x250mmを、解析および分取HPLCのために用いた。放射能溶液は、Speedvac真空遠心分離機を用いて濃縮した。校正曲線および化学物質濃度は、Hewlett Packard Model 8452A UV/Vis Diode Array Spectrophotometerを用いて決定した。試料の放射能は、Packard A5530 γ線計測装置で計測した。
【0148】
本発明の化合物のαvβ3およびαvβ5結合活性ならびに骨吸収抑制活性を測定するために利用した試験手順を下に記載する。
【0149】
骨吸収窩アッセイ
破骨細胞が骨吸収に携わると、破骨細胞は、それらが作用する骨の表面に小窩を形成させる。従って、破骨細胞を阻害する能力について化合物を試験する時、抑制化合物が存在する際に破骨細胞がこれらの吸収窩を作る能力を測定することは有用である。
【0150】
6mm柱体のウシ大腿骨幹からの連続200mm厚の断面を低速ダイアモンドソー(Isomet,Beuler,Ltd.,Lake Bluff,Il)で切取る。骨の切片は、プールし、10%エタノール溶液に入れて、その後の使用まで冷凍しておく。
【0151】
実験前に、ウシの骨の切片をH2O中で2回、各20分間、超音波洗浄する。洗浄した切片は、対照に2レーンおよび薬物投与量にそれぞれ1レーンが利用できるように、96ウエルのプレートに配置する。各レーンは、3つの同じ培養物または4つの同じ培養物を表す。96ウエルプレート内の骨の切片をUV照射により滅菌する。破骨細胞とともにインキュベーションする前に、骨の切片は、5%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するαMEM(pH6.9)0.1mLの添加により水和する。
【0152】
生後7日から14日のウサギ[ニュージーランドホワイトヘア(New Zealand While Hear)]からの長骨を切開し、軟細胞を洗浄して、20mMのHEPESを含有するαMEMに入れる。それらの骨は、断片が1mm未満になるまで鋏を用いて切り刻み、25mL量で50mLの試験管に移す。その試験管を手でゆっくりと前後に60周期揺り動かし、組織を1分間沈降させて、上清を除去する。別の25mLの培地をその組織に添加し、再び前後に揺り動かす。第二上清を第一上清と併せる。赤血球を除く細胞の数を数える(典型的には、細胞数〜2x107/mL)。5%ウシ胎仔血清、10nMの1,25(OH)2D3およびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するαMEM 1mL中、5x106個から成る細胞浮遊液を調製する。200mL量をウシの骨の切片(200mmx6mm)に加えて、加湿した5%CO2雰囲気中、37℃で、2時間インキュベートする。培地をマイクロピペットで穏やかに除去し、試験化合物を含有する新しい培地を添加する。それらの培養物を48時間インキュベートし、培地用Crosslaps(Herlev、デンマーク)によって、c−末端ペプチド(I型コラーゲンのal鎖のフラグメント)について検定した。
【0153】
ウシの骨の切片を20時間から24時間、破骨細胞に暴露し、染色用に加工する。組織培養の培地を各々の骨の切片から除去する。各ウエルを200mLのH2Oで洗浄し、その後、骨の切片を2.5%グルタルアルデヒド、0.1Mカコジラート(pH7.4)中で20分間固定する。固定後、0.25MのNH4OHの存在下で2分間超音波処理し、続いて2回、15分間、H2O中で超音波処理することによって、残存する一切の細胞破壊片を除去する。直ちに、骨の切片を、濾過した1%トルイジンブルーおよび1%ホウ砂で6分間から8分間染色する。
【0154】
骨の切片が乾いたら、試験切片および対照切片における吸収窩を数える。吸収窩は、Nikon IGS 偏光フィルタキューブを用いてMicrophot Fx(Nikon)蛍光顕微鏡で視覚化する。試験投薬量の結果を対照と比較し、得られたIC50値を、試験した化合物各々について判定する。
【0155】
哺乳動物(ヒトを含む)の疾病状態にこのアッセイからのデータを外挿することの適正さは、Sato,M.ら,Journal of Bone and Bmineral Research,第5巻,No.1,31−40ページ,1990において見出せる教示によって裏付けられる。この論文は、全文、本明細書に参照して組み込まれる。この論文は、一定のビスホスホネートが、臨床使用されており、パジェット病、悪性高カルシウム血症、骨転移に起因する溶骨性病変、および固定化または性ホルモン不全に起因する骨量減少の治療に有用であるように見えることを教示している。そこで、これらの同じビスホスホネートを上記の吸収窩アッセイで試験して、それらの既知有用性と前記アッセイで陽性の性能との間の相関関係を確認する。
【0156】
EIBアッセイ
Duongら(J.Bone Miner.Res.,8:S378(1993))は、ヒトインテグリンαvβ3を発現するための系を記載している。インテグリンに対する抗体、またはエキスタチン(欧州公報第382451号)などのRGD含有分子は、骨吸収を有効に阻止することができるので、インテグリンは、骨基質への破骨細胞の結合を刺激するということが、示唆されている。
【0157】
反応混合物:
1. 175μLのTBSバッファ(50mMのトリス・HCl(pH7.2)、150mMのNaCl、1%のBSA、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2)。
2. 25mLの細胞抽出液(100mMのオクチルグルコシドバッファで希釈して、2000cpm/25μLにする)。
3. 125I−エキスタチン(25μL/50,000cpm)(欧州特許第382451号参照)。
4. 25μLのバッファ(全結合)または非標識エキスタチン(非特異的結合)。
【0158】
そこで、上記反応混合物を1時間、室温でインキュベートした。Skatron Cell Harvesterを用い、濾過によって、未結合のαvβ3と結合しているαvβ3とを分離した。その後、そのフィルタ(10分間、1.5%ポリエチレンイミン中で予湿潤させたもの)を洗浄バッファ(50mMのトリスHCl、1mMのCaCl2/MgCl2、pH7.2)で洗浄した。その後、フィルタをγ線計測装置で計測した。
【0159】
SPAV3アッセイ
材料:
1.コムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ用ビーズ(SPA):Amersham
2.オクチルグルコピラノシド:Calbiochem
3.HEPES:Calbiochem
4.NaCl:Fisher
5.CaCl2:Fisher
6.MgCl2:SIGMA
7.フッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF):SIGMA
8.オプチプレート(Optiplate):PACKRD
9.化合物A−10(比放射能 500〜1000Ci/mmol)
10.試験化合物
11.精製したインテグリン受容体:αvβ3は、Pytela(Ensymology,144:475,1987の中の方法)に従って、αvβ3を過発現している293の細胞(Duongら,J.Bone Min.Res.,8:S378,1993)から精製した。
12.結合バッファ:50mMのHEPES(pH7.8)、100mMのNaCl、1mMのCa2+/Mg2+、0.5mMのPMSF)
13.結合バッファ中50mMのオクチルグルコシド:50−OGバッファ
【0160】
手順:
1.SPAビーズの前処理:
500mgの凍結乾燥SPAビーズを、最初に、200mLの50−OGバッファで4回、100mLの結合バッファで1回洗浄し、その後、12.5mLの結合バッファに再び懸濁させた。
2.SPAビーズと受容体の混合物の調製
各アッセイ用試験管内で、2.5μL(40mg/mL)の前処理したビーズを97.5μLの結合バッファおよび20mLの50−OGバッファに懸濁させた。30分間、室温で、攪拌しながら、5mL(〜30ng/μL)の精製した受容体を前記懸濁液中のビーズに添加した。その後、前記混合物を4℃で10分間、Beckman GPR Benchtop遠心分離機において、2,500rpmで遠心分離した。ペレットを、その後、50μLの結合バッファおよび25μLの50−OGバッファに再び懸濁させた。
3.反応
下記のものを対応するウエル内のオプチプレートに順次添加した:
(i)受容体/ビーズ混合物(75μL)
(ii)次のものを各25μL:試験する化合物、全結合用の結合バッファまたは非特異的結合用のA−8(最終濃度1μM)
(iii)結合バッファ中のA−10(25μL、最終濃度40pM)
(iv)結合バッファ(125μL)
(v)各プレートをPACKARDのプレートシーラーで封止し、4℃で前後に揺り動かしながら一晩インキュベートした。
4.PACKARD TOPCOUNTを用いて、プレートをカウントした。
5.抑制%は、次のようにして計算した:
A=全結合のカウント
B=非特異的結合のカウント
C=試料のカウント
抑制%=[{(A−B)−(C−B)}/(A−B)]/(A−B)x100
【0161】
OCFORMアッセイ
リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシド、10%ウシ胎仔血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するαMEM培地中の、元はマウスの頭蓋冠から得られた骨芽細胞様細胞(細胞数1.8)を、CORNING 24ウエル組織培養プレートにプレーティングした。午前中に、細胞を40,000/ウエルで接種した。午後、生後6週間の雄Balb/Cマウスから、次のようにして骨髄細胞を準備した:
マウスを犠牲にして、頸骨を除去し、上記培地に入れた。末端を切除し、27.5ゲージの針を備える1mLの注射器を用いて骨髄をその腔から試験管内に洗い流した。ピペットで吸い上げ、吸い出すことにより、骨髄を懸濁させた。懸濁液を100mmより厚いナイロン製細胞濾過器に通した。得られた懸濁液を7分間、350xgで遠心分離した。ペレットを再び懸濁させ、試料を2%の酢酸中で希釈して、赤血球を溶解した。残存する細胞を血球計数器で計数した。細胞をペレット化し、細胞数1x106/mLで再び懸濁させた。50μLを細胞数1.8の各ウエルに添加して、細胞数50,000/ウエルにし、各ウエルに1,25−ジヒドロキシ−ビタミンD3(D3)を添加して、最終濃度10nMにした。それらの培養物を、加湿した5%CO2雰囲気中、37℃でインキュベートした。48時間後、培地を交換した。骨髄の添加から72時間後、D3を含有する新しい培地とともに、試験化合物を全く同じ4つのウエルに添加した。48時間後、D3を含有する新しい培地とともに試験化合物を再び添加した。さらに48時間後、培地を除去し、細胞を、10分間、室温で、リン酸緩衝生理食塩水中10%のホルムアルデヒドで固定し、その後、エタノール:アセトン(1:1)で1分から2分処理して、空気乾燥させた。その後、次のようにして、細胞に酒石酸塩耐性酸性ホスファターゼ染色を施した:
30mMの酒石酸ナトリウム、0.3mg/mLのファストレッド・バイオレットLB塩(Fast Red Violet LB Salt)および0.1mg/mLのナフトールAS−MXリン酸塩を含有する50mMの酢酸塩バッファ(pH5.0)を用いて、室温で、10〜15分間、細胞を染色した。染色後、プレートを脱イオン水で広範囲にわたって洗浄し、空気乾燥させた。各ウエルの染色陽性多核細胞を計数した。
【0162】
SPAV5アッセイ
材料:
1.コムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ用ビーズ(SPA):Amersham
2.オクチルグルコピラノシドおよびホルボ−12−ミリステート−13−アセテート(PMA):Calbiochem
3.トリス−HCl、NaClおよびCaCl2:Fisher
4.最小必須培地(MEM):Gibco/BRL
5.ウシ胎仔血清(FBS):Hyclone
6.MgCl2、MnCl2、および塩化フェニルメチルスルホニル(PMSF):SIGMA
7.プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤:Boehringer Mannheim
8.オプチプレート−96ウエル:PACKRD
9.B−5は、放射性標識リガンド(比放射能 500〜1000Ci/mmol)として用い、B−3(2.5μM)は、抑制100%を達成するために用いた。
10.試験化合物
11.αvβ5インテグリンを過剰発現するHEK293細胞(Simonら,J.Biol.Chem.272,29380−29389,1997)を、10%FBS/MEM培地(Gibco/BRL)中、150mm皿で培養する。
12.溶解バッファ:100mMのオクチルグルコシド、50mMのトリス(pH7.5)、100mMのNaCl、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2、0.5mMのPMSFおよびプロテアーゼ阻害剤(錠剤1個/バッファ50mL)
13.結合バッファ:50mMのトリス(pH7.5)、100mMのNaCl、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2および1mMのMnCl2
14.結合バッファ中50mMのオクチルグルコピラノシド:50−OGバッファ
【0163】
手順:
1.αvβ5−細胞溶解産物:αvβ5インテグリンを発現しているHEK293細胞を、集密になるまで培養した。その後、0.5%FBSを含有する培地中で、一晩、細胞を飢えさせ、その後、100nMのPMAで20分間処理した。細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水(4℃)で2回洗浄し、氷の上で30分間、溶解バッファに溶解した。20,000xgでBeckman JA−20を用いて、溶解産物を清澄した。清澄した溶解産物の蛋白質濃度を、micro BCA kit(Pierce)を用いて測定し、一定量ずつ、80℃で保管した。
2.SPAビーズの前処理:
500mgの凍結乾燥SPAビーズを、最初に、200mLの50−OGバッファで4回、100mLの結合バッファで1回洗浄し、その後、12.5mLの結合バッファに再び懸濁させた。
3.SPAV5結合反応の準備
各アッセイ用ウエルのオプチプレートに、下記のものを順次添加した:
(i)1ウエルあたり最終量125μLにするための結合バッファ
(ii)22μLの50−OGバッファで希釈した3μL(120μg/ウエル)の前処理したビーズ
(iii)15μgのαvβ5−細胞溶解産物蛋白質
(iv)50,000cpmのB−5
(v)25μLの傾斜濃度の試験化合物
(vi)各プレートをPACKARDのプレートシーラーで封止し、4℃で前後に揺り動かしながら一晩インキュベートした。
4.PACKARD TOPCOUNTマイクロプレートシンチレーションカウンタを用いて、プレートをカウントした。
5.抑制%は、次のようにして計算した:
A=全結合のカウント(B−5への受容体の結合)
B=非特異的結合のカウント(2.5μMの冷却リガンドの存在下でのB−5への受容体の結合)
C=試験化合物に結合している受容体からのカウント
抑制%=[{(A−B)−(C−B)}/(A−B)]/(A−B)x100
試験化合物のIC50を抑制50%として計算した。
【0164】
医薬調合の実施例
経口用組成物の特定の実施形態として、100mgの本発明の化合物を、Oサイズの硬質ゲルカプセルを満たす全量580mgから590mgを提供するために充分な超微粒子ラクトースと配合する。
【0165】
本発明を、その一定の好ましい実施形態を参照して記載し、説明してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明において様々な変項、変形および代用の実施が可能なことは、当業者にはご理解いただけよう。例えば、吸収によって生じた骨疾患の苦しさに対する治療を受けている哺乳動物の応答が変化した結果として、または上で示した本発明の化合物についての他の適応症のために、本明細書中で上に記載した好ましい用量以外の有効な投薬量を適用することも可能である。同様に、観察される特定の薬理応答は、選択される個々の活性化合物、または医薬用担体が存在するか否か、ならびに調合のタイプおよび用いられる投与方式に従って、また、依存して変化しうり、そうした予測される変化または結果の違いは、本発明の目的および実施に合わせて考察する。従って、本発明は、後続の特許請求の範囲の範囲によってのみ制限され、また、前記特許請求の範囲は、妥当であるかぎり広く解釈されるものと考える。
【0001】
本発明は、ベンズアゼピノン誘導体、それらの合成、およびαvインテグリン受容体拮抗物質としてのそれらの使用に関する。より詳細には、本発明の化合物は、インテグリン受容体αvβ3、αvβ5、および他のβサブユニットを伴うαvインテグリン受容体の拮抗物質であり、また、骨吸収の抑制、骨粗鬆症の治療および/または予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、新脈管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、癌および転移性腫瘍増殖の抑制に有用である。
【背景技術】
【0002】
様々な疾病の状態および症状は、インテグリン受容体への作用によって媒介され得、従って、インテグリン受容体拮抗物質は、薬物の一つの有用な種類であると考えられる。インテグリン受容体は、ヘテロダイマー性経膜的受容体であり、これらによって、細胞は、細胞外基質および他の細胞と結合および連絡している(S.B.Rodan and G.A.Rodan,「破骨細胞におけるインテグリンの機能(Integrin Function in Osteoclasts)」,Journal of Endocrinology,154:S47−S56(1997)参照。この論文は、全文、本明細書に参照して組み込まれる)。
【0003】
本発明の一つの側面において、本明細書で開示する化合物は、骨吸収の抑制に有用である。骨吸収は、破骨細胞として知られている細胞の作用により媒介される。破骨細胞は、脊椎動物における鉱物化組織、主として炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを吸収する直径約400mmまでの大きな多核細胞である。破骨細胞は、骨の表面に沿って移動する活発な運動性細胞であり、骨に結合し、必要な酸およびプロテアーゼを分泌し、その結果、骨から鉱物化組織を実際に吸収することができる。より具体的には、破骨細胞は、少なくとも二つの生理学的状態、すなわち、分泌状態および移動または運動状態で存在すると考えられる。分泌状態の破骨細胞は、扁平であり、密着ゾーン(シーリングゾーン)により骨基質に結合し、高分極状態となり、波打った縁を形成し、リソソーム酵素およびプロトンを分泌して骨を吸収する。骨の表面への破骨細胞の付着は、骨吸収における重要な初期段階である。移動または運動状態の破骨細胞は、骨基質を渡って移動し、再び骨に付着するまでは吸収に貢献しない。
【0004】
インテグリンは、破骨細胞の付着、活性化および移動に関わる。破骨細胞、例えば、ラット、ニワトリ、マウスおよびヒトの破骨細胞上で最も豊富なインテグリンは、αvβ3として知られているインテグリン受容体であり、これは、骨においてRGD配列を含む基質蛋白と相互作用すると考えられる。αvβ3に対する抗体は、インビトロでの骨吸収を阻止する。このことは、このインテグリンがその吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすことを示している。哺乳動物におけるインビボでの破骨細胞媒介骨吸収の抑制にαvβ3リガンドを有効に用いることができることを示唆する証拠は、増えつつある。
【0005】
一般の関心が高い現在の主要な骨疾患は、骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、骨転移に起因する骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進、リウマチ様関節炎における関節周囲の侵食症、パジェット病、固定により誘発される骨減少症、およびグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症である。これらの症状のすべてが、骨量減少を特徴とし、この骨量減少は、骨吸収(すなわち、破壊)と骨形成の間のバランスがくずれることから生じ、平均年約14%の割合で生涯を通して継続する。しかし、骨の交替率は、部位によって異なり、例えば、脊椎の骨梁および顎の歯槽骨のほうが、長骨の皮質より高い。骨量減少の可能性は、骨の交替に直接関係し、閉経直後の脊椎では年に5%を越えることもあり、こうした状態は、骨折の危険の増加を招く。
【0006】
米国では、現在、20,000,000人に、骨粗鬆症に起因する脊椎の骨折が認められる。加えて、年間約250,000の、骨粗鬆症に起因する股関節骨折がある。この臨床状況には最初の二年以内で12%の死亡率が付随し、患者の30%が、骨折後に家庭看護を必要としている。
【0007】
上に挙げたすべての症状で苦しむ個体が、骨吸収を抑制する薬剤での治療の恩恵を受ける。
【0008】
加えて、αvβ3配位子は、再狭窄(すなわち、心臓弁に対する矯正手術後の狭窄の再発)、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性および新脈管形成(すなわち、新しい血管の形成)の治療および/または抑制、ならびにウイルス性疾患の抑制に有用であることがわかっている。さらに、腫瘍の増殖は、適切な血液供給に依存し、腫瘍細胞への新しい血管の成長にも依存し、それ故、新脈管形成を阻害することにより、動物モデルにおいて腫瘍を抑制することができると仮定されている(Harrison’s Principles of Internal Medicine,第12編,1991参照。この文献は、全文、本明細書に参照して組み込まれる)。従って、新脈管形成を抑制するαvβ3拮抗物質は、腫瘍増殖の抑制による癌の治療に有用でありうる(例えば、Brooksら,Cell,79,1157−1164(1994)参照。この論文は、全文、本明細書に参照して組み込まれる)。
【0009】
新脈管形成が、関節炎性疾患の開始および持続における中心的要因であること、ならびに脈管インテグリンαvβ3は、炎症性関節炎における好ましいターゲットでありうることを示唆する証拠も提示されている。従って、新脈管形成を抑制するαvβ3拮抗物質は、慢性関節リュウマチなどの関節炎性疾患の治療への新規治療アプローチの代表でありうる(C.M.Storgardら,「αvβ3拮抗物質で治療したウサギにおける新脈管形成および関節炎性疾患の減少(Decreased angiogenesis and arthritic disease in rabbits treated with an αvβ3 antagonist)」,J.Clin.Invest.,103:47−54(1999);「シレンギチド(Cilengitide)」,Drugs of Future,25:674−678(2000);およびA.M.Badgerら,「ラットのアジュバント誘発関節炎におけるSB 273005、経口活性、非ペプチドαvβ3(ビトロネクチン受容体)拮抗物質の疾病修飾活性(Disease−Modifying Activity of SB 273005,An Orally Active,Nonpeptide αvβ3(Vitronectin Receptor)Antagonist,in Rat Adjubant−Induced Arthritis)」,Arthritis & Rheumatism,44:128−137(2001)参照。これらの各論文は、全文、本明細書に参照して組み込まれる)。
【0010】
さらに本発明の化合物は、インテグリン受容体αvβ5の拮抗物質として作用することにより新生血管形成を抑制することもできる。αvβ5に対するモノクローナル抗体は、ウサギ角膜およびひよこ漿尿膜モデルにおいてVEGF誘発新脈管形成を抑制することが、証明されている(M.C.Friedlanderら,Science 270:1500−1502(1995)参照。この論文は、全文、本明細書に参照して組み込まれる)。それ故、αvβ5に拮抗作用を及ぼす化合物は、黄斑変性、糖尿病性網膜症、癌および転移性腫瘍増殖の治療に有用である。
【0011】
加えて、本発明の化合物は、αvβ6およびαvβ8などの他のβサブユニットを伴うαvインテグリン受容体の拮抗物質として作用することにより、新脈管形成および炎症を抑制することができる(例えば、Melpo Christofidou−Solomidouら,「ヒト皮膚/SCIDマウスキメラにおける創傷誘発ヒト新脈管形成の際の内皮細胞αvインテグリン受容体の発現および機能(Expression and Function of Encothelial Cell αv Integrin Receptors in Wound−Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID Mice Chimeras)」,American Jurnal of Pathology,151:975−83(1997)およびXiao−Zhu Huangら,「インテグリンβ6サブユニット遺伝子の不活性化により、肺および皮膚における炎症を調節する際の上皮インテグリンの役割を明らかにする(Inactivation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in the Lungs and Skin)」,:921−28(1996)参照。これらの各論文は、全文、本明細書に参照して組み込まれる)。
【0012】
加えて、本発明の化合物は、αvβ3受容体とαvβ5受容体の両方に拮抗作用を及ぼすこともでき、故に、骨吸収の抑制、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、新脈管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、癌および転移性腫瘍増殖の抑制に有用である。
【0013】
αvβ3インテグリン受容体のペプチジルならびにペプチド様拮抗物質は、化学文献と特許文献の両方に記載されている。例えば、W.J.Hoekstra and B.L.Poulter,Curr.Med.Chem.5:195−204(1998)を参照することができ、ならびに国際公開公報第95/32710号、同第95/37655号、同第97/01540号、同第97/37655号、同第98/08840号、同第98/18460号、同第98/18461号、同第98/25892号、同第98/31359号、同第98/30542号、同第99/15506号、同第99/15507号、同第00/03973号、欧州特許第853084号、同第854140号、同第854145号、米国特許第5,204,350号、同第5,217,994号、同第5,639,754号、同第5,741,796号、同第5,780,426号、同第5,929,120号、同第5,952,341号、同第6,017,925号および同第6,048,961号の中で引用されている文献を参照することができる。インビトロおよびインビボで骨吸収を予防するαvβ3インテグリン受容体拮抗物質の能力の証拠は、呈示されている(V.W.Englemanら,「αvβ3インテグリンのペプチド様拮抗物質は、インビトロでは骨吸収を抑制し、インビボでは骨粗鬆症を予防する(A Peptidomimetic Antagonist of the αvβ3 Integrin Inhibits Bone Resorpotion In Vitro and Prevents Osteoporosis In Vivo)」,J.Clin,Invest.99:2284−2292(1997);S.B.Rodanら,「高親和性非ペプチドαvβ3配位子は、インビトロおよびインビボで破骨細胞の活性を抑制する(A High Affinity Non−Peptide αvβ3 Ligand Inhibits Osteoclast Activity In Vitro and In Vivo)」,J.Bone Miner.Res.11:S289(1996);J.F.Gourvestら,「αvβ3ビトロネクチン受容体の非ペプチド配位子でのOVX誘発骨量減少の予防(Prevention of OVX−Induced Bone Loss With a Non−peptidic Ligand of the αvβ3 Vitronectin Receptor)」,Bone 23:S612(1998):M.W.Larkら,「経口活性ビトロネクチン受容体αvβ3拮抗物質は、卵巣摘出ラットにおいてインビトロおよびインビボで骨吸収を予防する(An Orally Active Vitronectin Receptor αvβ3 Antagonist Prevents Bone Resorption In Vitro and In Vivo in the Ovariectomized Rat)」,Bone 23:S219(1998)参照)。
【0014】
αvβ3インテグリン受容体は、その同源の基質および細胞表面グリコプロテインにおいてArg−Gly−Asp(RGD)トリペプチド配列を認識する(J.Samanenら,「インテグリンαv拮抗物質についての血管適応(Vascular Indication for Integrin αv Antagonists)」,Curr.Pharmaceut.Design 3:545−584(1997)参照)。ベンズアゼピン核は、中でも、Genentech and SmithKline Beechamにより、N末端がへテロ環式アルギニン擬似体で置換されている非ペプチドαvβ3インテグリン受容体拮抗物質を合成するための立体配座拘束Gly−Asp擬似体として用いられている(R.M.Keenanら,「効力ある非ペプチドビトロネクチン受容体(αvβ3)拮抗物質の開発(Discovery of Potent Nonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3)Antagonists)」,J.Med.Chem.40:2289−2292(1997);R.M.Keenanら,「1,4−ベンゾジアゼピン非ペプチドビトロネクチン受容体(αvβ3)拮抗物質におけるアルギニン擬似体としてのベンズイミダゾール誘導体(Benzimidazole Derivatives As Arginine Mimetics in 1,4−Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3)Antagonists)」,Bioorg.Med.Chem.Lett.8:3165−3170(1998);およびR.M.Keeneら,「再狭窄モデルにおいて効能を有するイミダゾピリジン含有1,4−ベンゾジアゼピン非ペプチドビトロネクチン受容体(αvβ3)拮抗物質の発見(Discovery of an Imidazopyridine−Containing 1,4−Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3)Antagonists With Efficacy in Restenosis Model)」,Bioorg,Med.Chem.Lett.8:3171−3176(1998)参照)。こうしたベンズアゼピン、ならびに関連ベンゾジアゼピンおよびベンゾシクロヘプテン、αvβ3インテグリン受容体を開示している、SmithKline Beechamに譲渡された特許には、国際公開公報第96/00574号、同第96/00730号、同第96/06087号、同第96/26190号、同第97/24119号、同第97/24122号、同第97/24124号、同第98/14192号、同第98/15278号、同第99/05107号、同第99/06049号、同第99/15170号、同第99/15178号、同第99/15506号および米国特許第6,159,964号が挙げられ、また、Genentechに譲渡されたものには、国際公開公報第97/34865号が挙げられる。ジベンゾシクロヘプテン、ジベンゾシクロヘプタンおよびジベンゾキサゼピン骨格も、αvβ3拮抗物質を生じるためのGly−Asp擬似体として用いることができる(国際公開公報第97/01540号、同第98/30542号、同第99/11626号、同第99/15508号、同第00/33838号、米国特許第6,008,213号および同第6,069,158号参照。これらは、すべて、SmithKline Beechamに譲渡された特許である)。
【0015】
立体配座的に環が拘束されている骨格が組み込まれている他のインテグリン受容体拮抗物質が、特許文献に記載されている。フェニルが拘束されている拮抗物質を開示している公開特許出願または発行特許には、国際公開公報第98/00395号、同第99/32457号、同第99/37621号、同第99/44994号、同第99/45927号、同第99/52872号、同第99/52879号、同第99/52896号、同第00/06169号、欧州特許第0820,988号、同第0820,991号、米国特許第5,741,796号、同第5,773,644号、同第5,773,646号、同第5,843,906号、同第5,852,210号、同第5,929,120号、同第5,952,381号、同第6,028,223号および同第6,040,311号が挙げられる。単環式の環が拘束されている拮抗物質を開示している公開特許出願および発行特許には、国際公開公報第99/26945号、同第99/30709号、同第99/30713号、同第99/31099号、同第99/59992号、同第00/00486号、同第00/09503号、欧州特許第0796,855号、同第0928,790号、同第0928,793号、米国特許第5,710,159号、同第5,723,480号、同第5,981,546号、同第6,017,926号および同第6,066,648号が挙げられる。二環式の環が拘束されている拮抗物質を開示している公開特許出願および発行特許には、国際公開公報第98/23608号、同第98/35949号、同第99/33798号、欧州特許第0853,084号、米国特許第5,760,028号、同第5,919,792号および同第5,925,655号が挙げられる。
【0016】
αvインテグリン拮抗物質に関するさらなる科学文献および特許文献については以下のレビューにも言及しておく:M.E.Dugganら,「インテグリン受容体αvβ3のリガンド(Ligands to the integrin receptor αvβ3)」,Exp.Opin.Ther.Patents,10:1367−1383(2000);M.Gowenら,「骨粗鬆症のための新療法(Emerging therapies for osteoporosis)」,Emerging Drugs,5:1−43(2000);J.S.Kerrら,「小分子αvインテグリン拮抗物質:新規抗癌剤(Small molecule αv integrin antagonists:novel anticancer agents)」,Exp.Opin.Invest.Drugs,9:1271−1291(2000);およびW.H.Millerら,「インテグリンαvβ3(ビトロネクチン受容体)の小分子拮抗物質の同定およびインビボでの効能(Identification and in vivo efficacy of small−molecule antagonists of integrin αvβ3(the vitronectin receptor)」,Drug Discovery Today,5:397−408(2000)。
【0017】
しかし、すでに記載されている化合物を越える改善された効力、薬力学的特性および薬物動態学的特性(経口バイオアベイラビリティおよび作用持続など)を示す小分子、非ペプチド選択的αvインテグリン受容体拮抗物質は、未だ必要とされている。こうした化合物は、αvインテグリン受容体の結合ならびに細胞の付着および活性化により媒介される、上に列挙した様々な病状の治療、予防または抑制を強化する。
【0018】
国際公開公報第00/48603号(2000年8月24日)および国際公開公報第00/46215号(2000年8月10日)において、本発明者らは、αvインテグリン受容体拮抗物質である一連のジベンズアゼピン誘導体およびベンズアゼピン誘導体をそれぞれ開示している。本発明には、効力あるαvインテグリン受容体拮抗特性を有する新規ベンズアゼピノン誘導体を記載する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0019】
従って、本発明の目的は、αvインテグリン受容体拮抗物質として有用である新規ベンズアゼピノン誘導体を提供することである。
【0020】
本発明のもう一つの目的は、αvβ3受容体拮抗物質として有用である新規ベンズアゼピノン誘導体を提供することである。
【0021】
本発明のもう一つの目的は、αvβ5受容体拮抗物質として有用である新規ベンズアゼピノン誘導体を提供することである。
【0022】
本発明のもう一つの目的は、αvβ3/αvβ5受容体二重拮抗物質として有用である新規ベンズアゼピノン誘導体を提供することである。
【0023】
本発明のもう一つの目的は、αvインテグリン受容体拮抗物質を含む医薬組成物を提供することである。
【0024】
本発明のもう一つの目的は、本発明の医薬組成物を製造するための方法を提供することである。
【0025】
本発明のもう一つの目的は、本発明の化合物および本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することにより、その必要がある哺乳動物においてαvインテグリン受容体拮抗作用を惹起するための方法を提供する。
【0026】
本発明のもう一つの目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、新脈管形成、癌および転移性腫瘍増殖の抑制に有用な化合物および前記化合物を含有する医薬組成物を提供することである。
【0027】
本発明のもう一つの目的は、骨粗鬆症の治療に有用な化合物および前記化合物を含有する医薬組成物を提供することである。
【0028】
本発明のもう一つの目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、新脈管形成、癌および転移性腫瘍増殖を抑制するための方法を提供することである。
【0029】
本発明のもう一つの目的は、骨粗鬆症を治療するための方法を提供することである。
【0030】
これらおよび他の目的は、後に続く詳細な説明によって容易に明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【0031】
本発明は、下記構造式I:
【0032】
【化1】
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩またはエステルに関する。
【0033】
本発明は、前記本発明の化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物にも関する。
【0034】
本発明は、前記本発明の化合物を含む医薬組成物を製造するための方法にも関する。
【0035】
本発明は、前記本発明の化合物および前記本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することをにより、その必要がある哺乳動物においてαvインテグリン受容体拮抗作用を惹起するための方法にも関する。
【0036】
本発明は、前記本発明の化合物および前記本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することによる、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、新脈管形成、癌および転移性腫瘍増殖を抑制するための方法にも関する。
【0037】
本発明は、前記本発明の化合物および前記本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することによる、骨粗鬆症を治療するための方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0038】
本発明は、下記構造式I:
【0039】
【化2】
[式中、
Xは、下記:
【0040】
【化3】
(この式中、
芳香族環の炭素原子は、非置換であるかまたは一つのR2置換基で置換されており、非芳香族環の炭素原子は、非置換であるかまたは一つまたは二つのR2置換基で置換されており;
R2は、水素、C1〜4アルキルおよびC3〜6シクロアルキルから成る群より選択され;または二つのR2置換基は、同じ非芳香族環の炭素原子上にある時、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成すると考えられ;
R1が、水素またはC1〜4アルキルであり、ならびに
R3およびR4は、各々、独自に、水素またはC1〜4アルキルである)
から成る群より選択される]
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を含む。
【0041】
本発明の一定の実施形態において、本化合物は、アスタリスクがついている、立体異性体を生じる炭素原子が(S)指定の立体化学を有する、下記式II:
【0042】
【化4】
(式中、X、R1、R2、R3およびR4は、上に記載したとおりである)
に該当する。
【0043】
αvインテグリン受容体拮抗物質として有用な本発明の化合物の実例(限定例ではない)は、下記:
【0044】
【化5】
またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0045】
医薬品に使用するため、本発明の化合物の塩は、非毒性の「医薬適合性の塩」に当てはまる。しかしながら、本発明の化合物またはそれらの医薬適合性の塩の調製には、他の塩も有用であることがある。用語「医薬適合性の塩」の範囲に包含される「塩基性化合物の塩」は、本発明の化合物の非毒性塩を指し、一般には、遊離塩基を適する有機または無機酸と反応させることによって調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、次のものが挙げられるが、これらに限定されない:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクリン酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、本発明の化合物の適する医薬適合性の塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む無機塩基から誘導された塩が挙げられるが、これらに限定されない。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一アミン、第二アミン、第三アミン、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂(アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、2−メチル−2−アミノ−1−プロパノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものなど)が挙げられる。
【0046】
本発明の化合物は、キラル中心を有し、それ故、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じうり、すべての異性体形が、本発明に包含される。従って、化合物がキラルである場合、実質的に他の異性体形がない単独のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、本発明の範囲に包含され、さらに、二つのエナンチオマーのすべての混合物が、包含される。
【0047】
本明細書に記載されている化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含み、特に指定が無い限り、EとZ、両方の幾何異性体を含むという意味を持つ。
【0048】
本明細書に記載されている化合物の一部は、互変異性体と呼ばれる、水素の結合点が異なる異性体形で存在しうる。こうしたものの例は、ケトンおよびそのエノール形であり、これらは、ケト−エノール互変異性体として知られている。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、本発明の化合物の中に包含される。
【0049】
本発明の化合物は、例えば、適する溶媒(例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物)からの分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオマーペアに分けることができる。こうして得られたエナンチオマーのペアは、通常の手段、例えば、分割剤として光学活性酸を使用することによって、またはキラル固定相を用いるHPLCによって、個々の立体異性体に分けることができる。あるいは、本発明のいずれのエナンチオマーも、光学的に純粋な出発原料または立体配置がわかっている試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
【0050】
本発明の化合物の多形および溶媒和化合物(水和物など)も、本発明の範囲に包含される。
【0051】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に包含する。一般に、こうしたプロドラッグは、求められている化合物にインビボで容易に転化する本発明の化合物の官能性誘導体である。それ故、本発明の治療法において、用語「投与する」は、特定的に開示されている化合物で、または具体的に開示されていないこともあるが、患者への投与後にインビボで特定の化合物に転化する化合物で、記載されている様々な症状を治療することを包含するものとする。適するプロドラッグ誘導体を選択および調製するための通常の手順は、例えば、「プロドラッグの設計(Design of Prodrug)」,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記載されている。この文献は、全文、本明細書に参照して組み込まれる。これらの化合物の代謝産物には、本発明の化合物を生物学的環境に導入すると生じる活性種が含まれる。
【0052】
用語「治療有効量」は、研究者または臨床医によって探求される、組織、系、動物または人間の生物学的応答または医学的応答を惹起する薬物または薬剤の量を意味するものとする。
【0053】
本明細書中で用いられる場合、用語「αvインテグリン受容体」は、αvβ3受容体もしくはαvβ5受容体のいずれかに結合および拮抗する化合物、またはこれらの受容体を組み合わせたものに結合および拮抗する化合物(例えば、αvβ3/αvβ5受容体二重拮抗物質)を指す。
【0054】
本明細書中で用いられる場合、用語「骨吸収」は、破骨細胞が骨を分解するプロセスを指す。
【0055】
本発明の化合物は、αvインテグリン受容体、特に、αvβ3受容体およびαvβ5受容体にマイクロモル未満の親和性を示す。従って、本発明の化合物は、骨吸収の増大によって生じたまたは媒介された骨の症状に苦しむ、そうした治療が必要な哺乳動物の治療に有用である。薬理学的有効量の本化合物(その医薬適合性の塩を含む)を哺乳動物に投与して、哺乳動物の破骨細胞の活性を抑制する。
【0056】
本発明の化合物は、そうした治療が、例えば骨粗鬆症の予防または治療の際などに必要である場合、αvβ3受容体に拮抗するために有効な投薬量で投与される。
【0057】
本発明の実例として、αvインテグリン受容体拮抗作用がαvβ3拮抗作用である方法が、挙げられる。より詳細には、前記αvβ3拮抗作用は、骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、新脈管形成の抑制、糖尿病性網膜症の抑制、黄斑変性の抑制、炎症性関節炎の抑制、癌の抑制および転移性腫瘍増殖の抑制から選択される。本方法の一つの実施形態において、αvβ3拮抗作用は、骨吸収の抑制である。
【0058】
本発明のもう一つの例は、αvインテグリン受容体拮抗作用がαvβ5拮抗作用である方法である。より詳細には、前記αvβ5拮抗作用は、再狭窄の抑制、新脈管形成の抑制、糖尿病性網膜症の抑制、黄斑変性の抑制、炎症性関節炎の抑制、癌の抑制および転移性腫瘍増殖の抑制から選択される。
【0059】
さらに、本発明の実例として、αvインテグリン受容体拮抗作用がαvβ3/αvβ5二重拮抗作用である方法が、挙げられる。より詳細には、前記αvβ3/αvβ5二重拮抗作用は、骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、新脈管形成の抑制、糖尿病性網膜症の抑制、黄斑変性の抑制、炎症性関節炎の抑制、癌の抑制および転移性腫瘍増殖の抑制から選択される。
【0060】
さらに特に本発明の実例として、本発明の化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物が、挙げられる。本発明のもう一つの例は、上記化合物と医薬適合性の担体を併用することによって製造される医薬組成物である。本発明のもう一つの実例は、上記化合物と医薬適合性の担体を含む医薬組成物を製造するための方法である。
【0061】
さらに、本発明の実例として、治療有効量の上記化合物を哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物において、αvインテグリン受容体の拮抗作用によって媒介された症状を治療および/または予防する方法が、挙げられる。好ましくは、前記症状は、骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、新脈管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、癌、腫瘍増殖および転移から選択される。さらに好ましくは、前記症状は、骨粗鬆症および癌から選択される。最も好ましくは、前記症状は、骨粗鬆症である。
【0062】
さらに具体的には、本発明の例として、治療有効量の本化合物または上に記載したいずれかの本医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物においてαvインテグリン拮抗作用を惹起する方法が、挙げられる。好ましくは、前記αvインテグリン拮抗作用は、αvβ3拮抗作用であり、さらに具体的には、前記αvβ3拮抗作用は、骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、アテローム性動脈硬化症の抑制、新脈管形成の抑制、糖尿病性網膜症の抑制、黄斑変性の抑制、炎症性関節炎の抑制、癌または転移性腫瘍増殖の抑制から選択される。最も好ましくは、前記αvβ3拮抗作用は、骨吸収の抑制である。あるいは、前記αvインテグリン拮抗作用は、αvβ5拮抗作用またはαvβ3/αvβ5二重拮抗作用である。αvβ5拮抗作用の例は、再狭窄の抑制、アテローム性動脈硬化症の抑制、新脈管形成の抑制、糖尿病性網膜症の抑制、黄斑変性の抑制、炎症性関節炎の抑制、癌の抑制および転移性腫瘍増殖の抑制である。
【0063】
本発明のさらなる例は、治療有効量の本化合物または上に記載したいずれかの本医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物において、骨吸収を抑制する方法ならびに骨粗鬆症を治療および/または予防する方法である。
【0064】
本発明のさらなる実例は、治療有効量の本化合物または上に記載したいずれかの本医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物にいおて、悪性高カルシウム血症、骨転移に起因する骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進、リウマチ様関節炎における関節周囲の侵食症、パジェット病、固定により誘発される骨減少症を治療する方法、およびグルココルチコイド治療の方法である。
【0065】
さらに特に、本発明の実例として、その必要がある哺乳動物において骨粗鬆症を治療および/または予防するための医薬品の調製における上記化合物の使用が、挙げられる。さらになお、本発明の実例として、骨吸収、転移性腫瘍増殖、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症性関節炎および/または新脈管形成を治療および/または予防するための医薬品の調製における上記化合物の使用が、挙げられる。
【0066】
a)有機ビスホスホネートまたはその医薬適合性の塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレータ、
c)アンドロゲン受容体モジュレータ、
d)細胞毒/増殖抑制剤、
e)マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、
f)上皮由来、線維芽由来または血小板由来の成長因子の阻害剤、
g)VEGFの阻害剤、
h)成長因子に対するまたは成長因子受容体に対する抗体、
i)Flk−1/KDR、Flt−1、Tck/Tie−2またはTie−1の阻害剤、
j)カテプシンK阻害剤、
k)成長ホルモン分泌促進物質、
l)破骨細胞プロトンATPアーゼの阻害剤、
m)ウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子(u−PA)の阻害剤、
n)腫瘍特異的抗体−インターロイキン−2融合蛋白質、
o)HMG−CoAレダクターゼの阻害剤、
p)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤またはファルネシル/ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ二重阻害剤、および
q)副甲状腺ホルモン(PTH)類似体、
ならびにこれらの混合物から成る群より選択された有効成分をさらに含む組成物も、本発明の例である(B.Millauerら,「Flk−1の陰性優勢の抑制は、インビボで多くの腫瘍タイプの増殖を抑制する(Dominant−Negative Inhibition of FLK−1 Suppresses the Growth of Many Tumor Types in Vivo)」,Cancer Research,56,1615−1620(1996)参照。この論文は、全文、本明細書に参照して組み込まれる)。
【0067】
好ましくは、前記有効成分は、
a)有機ビスホスホネートまたはその医薬適合性の塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレータ、
c)アンドロゲン受容体モジュレータ、
d)破骨細胞プロトンATPアーゼの阻害剤、
e)副甲状腺ホルモン(PTH)類似体、および
f)カテプシンK阻害剤、
ならびにこれらの混合物から成る群より選択される。
【0068】
上記ビスホスホネートの非限定的な例には、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネートおよびゾレンドロネート、ならびにそれらの医薬適合性の塩およびエステルが挙げられる。特に好ましいビスホスホネートは、アレンドロネート、とりわけ、アレンドロン酸1ナトリウム3水和物である。
【0069】
エストロゲン受容体モジュレータの非限定的な例には、エストロゲン、プロゲステリン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェンおよびタモキシフェンが挙げられる。
【0070】
細胞毒/増殖抑制剤の非限定的な例は、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびドキソルビシンである。
【0071】
正式にはカテプシンO2として知られているカテプシンKは、システインプロテアーゼであり、1996年5月9日公開のPCT国際出願公開公報番号第96/13523号;1996年3月3日発行の米国特許第5,501,969号;および1998年4月7日発行の米国特許第5,736,357号に記載されている。これらの特許は、全文、本明細書に参照して組み込まれる。システインプロテアーゼ、特にカテプシンは、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨リモデリングなどの多数の疾病状態に関連づけられている。酸性pHで、カテプシンは、I型コラーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害剤は、コラーゲン線維の分解を抑制することにより、破骨細胞性骨吸収を抑制することができ、それ故、骨粗鬆症などの骨吸収疾患の治療に有用である。
【0072】
「スタチン」として知られている、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤類の構成員は、骨粗鬆症の結果として失われた骨量に代わる新しい骨を成長させる引き金となることが見出された(The Wall Street Journal,1999年12月3日金曜日、頁B1参照)。従って、スタチンは、骨吸収の治療に期待がもてる。スタチンの非限定的な例は、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンおよびロスバスタチンである。
【0073】
新脈管形成、腫瘍浸潤、炎症、ならびに創傷治癒および発育中の基質リモデリングにおけるウロキナーゼ−ウロキナーゼ受容体(u−PA−u−PAR)の非常に重要な役割の証拠が、呈示されている[Y.Koshelnickら,「ウロキナーゼ受容体によるシグナリングおよびその細胞応答のメカニズム(Mechanisms of signaling through Urokinase Receptor and the Cellular Response)」,Thrombosis and Haemostasis 82:305−311(1999)、およびF.Blasi,「蛋白質加水分解、細胞接着、走化性および浸潤は、u−PA−u−PAR−PAI−1系によって調節される(Proteloysis,Cell Adhesion,Chemotaxis,and Invasiveness Are Regulated by the u−PA−u−PAR−PAI−1 system)」,Thrombosis and Haemostasis 82:298−304(1999)参照]。それ故、u−PARへのu−PAの結合に対して特異的な拮抗物質は、インビトロモデルとインビボモデルの両方において、細胞表面プラスミノーゲン活性化、腫瘍増殖および新脈管形成を抑制する。
【0074】
H.N.Lodeおよび共同研究者は、PNAS USA 96:1591−1596(1999)で、自発的腫瘍転移の根絶における抗脈管形成性αvインテグリン拮抗物質と腫瘍特異的抗体−サイトカイン(インターロイキン−2)融合蛋白質との間の相乗作用を観察した。彼らの結果は、この組合せが、癌および転移性腫瘍増殖の治療の可能性を有することを示唆していた。
【0075】
破骨細胞の頂端膜上に見出されるプロトンATPアーゼは、骨吸収プロセスにおいて有意な役割を果たすことが報告されている。従って、このプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連代謝性疾患の治療および予防に有用である可能性を秘めている骨吸収抑制剤を設計するための魅力的なターゲットである(C.Farinaら,「新規骨吸収防止剤としての破骨細胞空胞性プロトンATPアーゼの選択的阻害剤(Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone antiresorptive agents」,DDT,4:163−172(1999)参照)。
【0076】
アンドロゲンステロイドが、男性および女性の骨量の成長おいて生理学的役割を果たす証拠、ならびにアンドロゲンが、骨に直接作用する証拠は、呈示されている。アンドロゲン受容体は、ヒト骨芽細胞様細胞系において証明され、アンドロゲンは、骨細胞の増殖および分化を直接刺激することが確認されている。考察については、S.R.Davis,「女性におけるアンドロゲンの治療的使用(The therapeutic use of androgens in woman)」,J.Steroid Biochem.Mol.Biol.69:177−184(1999)およびK.A.Hansen and S.P.T.Tho,「アンドロゲンおよび骨の健康(Androgen and Bone Health)」,Seminars in Reproductive Endocrinology,16:129−134(1998)を参照する。それ故、アンドロゲン受容体モジュレータは、ヒトの骨量減少の治療および予防に有用でありうる。
【0077】
血管新生因子VEGFが、破骨細胞上のその受容体と結合することにより、単離成熟ウサギ破骨細胞の骨吸収活性を刺激することは確認されている(M.Nakagawaら,「血管内皮細胞増殖因子(VEGF)は、破骨細胞性骨吸収および成熟破骨細胞の生残を直接増進する(Vascular endothelial growth factor(VEGF) directly enhances osteoclastic bone resorption and survival of mature osteoclasts」,FEBS Letter,473:161−164(2000)参照)。従って、KDR/Flk−1およびFlt−1などの破骨細胞受容体に結合するVEGFの拮抗物質の開発によって、骨吸収の治療および予防へのさらなるアプローチをさらに提供することができる。
【0078】
チアゾリジンジオン(TZD)などのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)の活性化によって、破骨細胞様細胞形成および骨吸収がインビトロで抑制される。R.OkazakiらがEndocrinology,140,5060−5065ページ(1999)で報告した結果は、骨髄細胞に関する局所的メカニズムならびにグルコース代謝に関する全身性メカニズムを指摘している。PPARγ活性化因子の非限定的な例には、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびBRL 49653が挙げられる。
【0079】
骨粗鬆症の治療のための副甲状腺ホルモン(PTH)の使用が、当該技術分野において提唱された。PTHは、骨芽細胞(骨を形成する細胞)の活性を増大させ、その結果、新しい骨の合成を促進することが判明した(Modern Drug Discovery,第3巻,No.8,2000)。2000年6月にシカゴで開催された骨粗鬆症に関する第一回世界会議(the First World Congress on Osteoporosis)で報告された研究において、女性は、PTH−エストロゲン併用療法で、脊柱の骨量の12.8%増加および股関節全質量の4.4%増加を示した。同会議において呈示されたもう一つの研究により、PTHは、骨のサイズならびに密度を増加させうることが示された。閉経後の骨粗鬆症の女性に対するヒト副甲状腺ホルモン1〜34フラグメント[hPTH(1〜34)]の効果についての臨床試験は、22ヶ月(中央値)の治療後、脊柱骨折で65%以上の減少、および脊柱以外の骨折で54%の減少という結果であった[J.M.Hock,Bone,27:467−469(2000)およびS.Mohanら,Bone,27:471−478(2000)、ならびにこれらの文献中に引用されている参考文献参照]。それ故、PTHおよびそのフラグメント[hPTH(1〜34)など]は、単独で、または他の薬剤(本発明のαvβ3インテグリン拮抗物質など)と併用で、骨粗鬆症の治療において効能があることがわかる。
【0080】
本発明は、本発明の化合物と、骨粗鬆症の予防または治療に有用な一つ以上の薬剤との併用にも関する。例えば、本発明の化合物は、有効量の他の薬剤(有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、カテプシンK阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、PPARγ活性化因子、VEGF受容体拮抗物質、破骨細胞プロトンATPアーゼ阻害剤、またはPTH類似体など)との併用で、有効に投与することができる。
【0081】
本発明のさらなる実例は、治療有効量の上記化合物および細胞毒性/増殖抑制性であることが知わかっている一つ以上の薬剤を哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物において癌または転移性腫瘍増殖を治療する方法である。また、本発明の化合物は、癌および転移性腫瘍増殖を治療するために放射線療法と組合せて投与することができる。
【0082】
加えて、本発明のインテグリンαvβ3拮抗物質は、カルシウムまたはリン酸塩代謝障害ならびに関連疾病の治療的または予防的治療において、成長ホルモン分泌促進物質を併用して有効に投与することができる。これらの疾病には、骨吸収の低下により恩恵を受ける症状が含まれる。骨吸収の低下は、吸収と形成の間のバランスを改善し、骨量減少を低下させるか、骨の増加をもたらす。骨吸収を低下させることによって、溶骨性病変に随伴する疼痛を緩和し、これらの病変の発生率および/または増大を低減することができる。これらの疾病には、骨粗鬆症(エストロゲン不全、固定化、グルココルチコイド誘発性のものおよび老人性のものを含む)、骨形成異常、パジェット病、骨化性筋炎、ベヒテフ病、悪性高カルシウム血症、代謝性骨疾患、歯周病、胆石症、腎石症、尿石症、動脈の硬化(硬化症)、関節炎、滑液包炎、神経炎およびテタニーが挙げられる。骨吸収の増加は、病理学的に高い、血漿中カルシウムおよびリン酸塩濃度を随伴しうる。それらは、この治療によって緩和される。同様に、本発明は、成長ホルモン不全の患者における骨量の増加に有用である。それ故、本発明のαvβ3受容体拮抗物質と成長ホルモン分泌促進物質との同時または交替治療(有機ビスホスホネート、好ましくはアレンドロン酸1ナトリウム3水和物を含む第三成分を場合によっては含む)は、好ましい併用である。
【0083】
本発明の方法によると、併用される個々の成分は、治療過程おける異なる時点で別々に投与してもよいし、または分割されたもしくは単一の併用形態で同時に投与してもよい。従って、本発明は、こうした同時治療方式または交替治療方式すべてを包含するものとご理解いただきたく、また、用語「投与する」は、それに応じて解釈していただきたい。本発明の化合物と、インテグリンによって媒介される症状の治療に有用な他の薬剤との併用範囲は、原則として、骨粗鬆症の治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる併用を包含するもの理解されよう。
【0084】
本明細書中で用いられる場合、用語「組成物」は、指定の化合物を指定の量含む製品、ならびに指定の成分を指定の量で併用することによって直接的または間接的に生じるあらゆる製品を包含するものとする。
【0085】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル(これらは、各々、持続放出性または持効性調合物を含む)、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよびエマルジョンなどの経口剤形で投与することができる。同様に、静脈内投与(ボーラスまたは注入)形態、腹腔内投与形態、局所投与形態(例えば、点眼液)、皮下投与形態、筋肉内投与形態または経皮投与形態(例えば、パッチ)で投与することもでき、これらの使用形態は、すべて、製薬技術分野の通常の技術者によく知られている。有効だが非毒性の量の所望される本化合物をαvβ3拮抗物質として用いることができる。
【0086】
本発明の化合物を用いる薬剤投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および診療状況;治療を受ける症状の重篤度;投与経路;患者の腎および肝機能;ならびに用いられる個々の化合物またはその塩を含む様々な因子に従って選択される。通常の熟練医師、獣医または臨床医は、その症状の進行を予防、阻止または停止させるために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【0087】
示した効果のために用いる際の本発明の経口投薬量は、体重1kgあたり1日約0.01mg(mg/kg/日)〜約100mg/kg/日の間、好ましくは0.01〜10mg/kg/日、および最も好ましくは0.1〜5.0mg/kg/日の範囲である。経口投与のための本組成物は、治療を受ける患者への投薬量をその症候に基づき調節するために、0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mgおよび500mgの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。一つの医薬品は、典型的には約0.01mg〜約500mgの有効成分、好ましくは約1mg〜約100mgの有効成分を含有する。静脈投与に最も好ましい用量は、定速注入の間、約0.1〜約10mg/kg/分の範囲である。有利なことに、本発明の化合物は、1日1回量で投与することができ、または全日用量を1日2、3または4回の分割量で投与することができる。さらに、本発明の化合物は、適する鼻腔内投与用ビヒクルの局所使用によって、または通常の当業者によく知られている経皮パッチの形態を用いる経皮経路によって、鼻腔内投与形態で投与することができる。経皮送達系形態で投与するための投薬は、勿論、その薬剤投与計画を通して間欠的ではなく継続的なものである。
【0088】
本発明の方法において、本明細書に詳細に記載している化合物は、有効成分であり、また、意図する投与形態(すなわち、経口用錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなど)を基準にして適切に選択され、通常の製薬の実施に矛盾しない、適する製薬用希釈剤、賦形剤または担体(本明細書では、総して「担体」と呼ぶ)との混合剤で典型的には投与される。
【0089】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のための活性薬成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸2カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールおよびこれらに類するものなどの経口用非毒性医薬適合性不活性担体と併用することができ;液体形態で経口投与するための経口薬成分は、エタノール、グリセロール、水およびこれらに類するものなどのあらゆる経口用非毒性医薬適合性不活性担体と併用することができる。さらに、所望されるまたは必要な際には、適する結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もその混合物に配合することができる。適する結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖(グルコースまたはβ−ラクトースなど)、コーンスターチ、天然および合成ゴム(アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなど)カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが挙げられる。これらの剤形で用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0090】
本発明の化合物は、小さな単層胞、大きな単層胞および多層胞などのリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【0091】
本発明の化合物は、本化合物分子とカップリングさせる個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることにより、送達することもできる。本発明の化合物は、目標を定めることができる薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。こうしたポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノール、またはポリエチレンオキシド−(パルミトイル残基で置換されているポリリシン)を挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成に有用な種類の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクタム、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせることができる。
【0092】
下の図式および実施例における様々な試薬の記号および略記は、次の意味を有する:
AcOH:酢酸
Ar:アルゴン
9−BBN:9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
BOC(Boc):t−ブチルオキシカルボニル
CBZ(Cbz):カルボベンジルオキシまたはベンジルオキシカルボニル
CH2Cl2:塩化メチレン
CH3CN:アセトニトリル
CHCl3:クロロホルム
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPPF:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
K2CO3:炭酸カリウム
LDA:リチウムジイソプロピルアミン
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム
NEt3:トリエチルアミン
NMM:N−メチルモルホリン
Pd/C:活性炭担持パラジウム触媒
PPh3:トリフェニルホスフィン
Ph:フェニル
RT:室温
pTSA:p−トルエンスルホン酸
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
構造式Iの化合物は、下の図式および実施例で詳述する手順によって調製することができる。下記調製手順の条件および方法の既知変形を利用して本化合物を調製できることは、当業者には容易にご理解いただけよう。別様に述べられていない限り、すべての操作は、室温または周囲温度で行った。また、すべての温度は、摂氏度(℃)である。
【実施例1】
【0093】
【化6】
【0094】
【化7】
段階A:(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸メチル(1−3)
9:1のTHF/DMF(5mL)中の1−1(0.216g、1.21mmol;国際公開公報第99/45927号に記載されているとおり調製したもの)、1−2(0.40g、1.21mmol;国際公開公報第98/14192号に記載されているとおり調製したもの)およびトリフェニルホスフィン(0.38g、1.45mmol)の溶液を0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(0.285mL、1.45mmol)をゆっくりと添加した。その混合物を放置して周囲温度に温め、15時間攪拌し、その後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%〜5%MeOH/EtOAc)によって、1−3を無色の油として生じた(70mg)。
【0095】
質量スペクトル:C25H28F3N3O4についての計算値:491.2;実測値:492.1(M+H)。
【0096】
段階B:(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(1−4)
ジオキサン中の1−3の溶液(2mL)に、NaOH(水中1Nのもの、0.60mL)を添加した。3時間後、追加のNaOH溶液0.6mLを添加した。さらに6時間後、HCl(水中1Nのもの、1.2mL)を添加し、その混合物を濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー(20:10:1:1から10:10:1:1のEtOAc/EtOH/H2O/NH4OH)によって、1−4を無色の固体として生じた(62mg)。
【0097】
質量スペクトル:C24H26F3N3O4についての計算値:477.2;実測値:478.1(M+H)。
【0098】
【化8】
【実施例2】
【0099】
【化9】
【0100】
【化10】
トリフルオロメタンスルホン酸6−(メチルピリジン−3−イル)(2−2)
−78℃で、THF(50mL)中の2−メチル−5−ヒドロキシピリジン(2−1、5g、46mmol)の懸濁液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Mのもの、18.3mL、46mmol)を一滴ずつ添加して、透明な溶液を生じた。その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.69mL、46mmol)を一滴ずつ添加して、濃い赤色の溶液を生じた。0.25時間後、1NのNaOHを100mL添加することによって、反応を停止させた。その混合物をエーテルで希釈し、分離して、有機部分を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって、2−2を赤色の油として生じた(6.1g)。
【0101】
【化11】
【0102】
2−(ブト−3−エニル)−イソインドール−1,3−ジオン(2−3)
DMF(150mL)中の4−ブロモ−1−ブテン(20g、148mmol)の攪拌溶液に、カリウムフタルイミド(25g、133mmol)を添加し、その混合物を18時間、70℃で攪拌した。室温に冷却した後、混合物をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、2−3を白色の固体として得た。
【0103】
【化12】
【0104】
2−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)ブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(2−4)
2−3(12.7g、63.2mmol)の懸濁液に、THF中の9−BBNの溶液(0.5M溶液を132mL、65.8mmol)を添加した。15時間攪拌した後、炭酸カリウムの粉末(14.5g、105mmol)および2−3(12.7g、52.7mmol)を添加した。その後、この混合物に、DMF(50mL)中でPd(OAc)2(1.78g、7.9mmol)およびDPPF(4.96g、8.9mmol)を予め混合して脱気し熟成した(激しく攪拌しながら80℃で30分間)懸濁液をカニューレにより添加し、得られた混合物を、30分間、アルゴンでのバブリングにより脱気した。その後、その混合物を70℃で3時間加熱した。冷却後、混合物を減量して濃厚スラリーにし、エーテルで希釈して、水およびブラインで洗浄した。その有機部分をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、褐色の油を得た。この残留物をシリカゲル(40%〜60%EtOAc/ヘキサン)でのクロマトグラフに付して、2−4(9.6g)を黄色の固体として得た。
【0105】
【化13】
【0106】
4−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタン−1−アミン(2−5)
2−4(7.2g、24.5mmol)、ヒドラジン(3.8mL)およびエタノール(500mL)の混合物を、4時間、還流させながら加熱した。得られた混合物を冷却して、濾過し、濾液を濃縮して、多少フタルヒドラジンで汚染されている黄色の固体として2−5を得た(4.7g)。
【0107】
【化14】
【0108】
2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン(2−6)
2−5(4.02g、24.5mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%のもの2.93g、73.4mmol)およびキシレン(100mL)の混合物を30分間攪拌して、アルゴンでパージし、その後、130℃で4日間加熱した。その混合物を10%炭酸カリウムで失活させ、酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄した。その有機部分をMgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残留物をシリカゲル(0%〜100%EtOAc/ヘキサン)でのクロマトグラフに付して、2−6(2.2g)を黄色の固体として得た。
【0109】
【化15】
【0110】
その後、国際公開公報第99/45927号に開示されている1−1を調製するための手順を用いて、2−6を2−7に転化させた。その後、図式1に記載した1−1から1−4を調製するための方法を用いて、2−7を2−8に転化させた。
【0111】
[(4S)−3−オキソ−8−[2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−イル]酢酸(2−8)
【0112】
【化16】
【実施例3】
【0113】
【化17】
実施例3(化合物3−13)は、図式3に概略するように調製する。
【0114】
【化18】
【実施例4】
【0115】
【化19】
実施例4(化合物4−7)は、図式4に概略するように調製する。
【0116】
【化20】
【0117】
【化21】
N−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−L−アスパラギン(A−2)
0℃の酸A−1(4.39g、33.2mmol)、NaOH(1.49g、37.2mmol)、ジオキサン(30mL)およびH2O(30mL)の攪拌溶液に、塩化ピプシル(10.34g、34.2mmol)を添加した。〜5分後、H2O(15mL)に溶解したNaOH(1.49、37.2mmol)を添加し、その後、冷却浴を取外した。2.0時間後、その反応混合物を濃縮した。残留物をH2O(300mL)に溶解し、その後、EtOAcで洗浄した。その水性部分を0℃に冷却し、その後、濃HClで酸性化した。固体を回収し、その後、Et2Oで洗浄して、酸A−2を白色の固体として生じた。
【0118】
【化22】
【0119】
2(S)−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−β−アラニン(A−3)
0℃のNaOH(7.14g、181.8mmol)およびH2O(40mL)の攪拌溶液に、Br2(1.30mL、24.9mmol)を十分間かけてゆっくりと添加した。〜5分後、酸A−2(9.9g、24.9mmol)、NaOH(2.00g、49.8mmol)およびH2O(35mL)を併せ、0℃に冷却し、その後、その反応混合物に一回で添加した。0℃で20分間攪拌した後、反応混合物を30分間、90℃に加熱し、その後、再び0℃に冷却した。濃HClを一滴ずつ添加することによって、そのpHを〜7にした。固体を回収して、EtOAcで洗浄し、その後、真空下で乾燥させて、酸A−3を白色の固体として生じた。
【0120】
【化23】
【0121】
2(S)−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−β−アラニンエチル・塩酸塩(A−4)
0℃で、10分間、EtOH(50mL)中の酸A−3(4.0g、10.81mmol)の懸濁液をHClガスで迅速にバブリングした。冷却浴を取外し、その反応混合物を60℃に加熱した。18時間後、反応混合物を濃縮して、エステルA−4を白色の固体をして生じた。
【0122】
【化24】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]安息香酸エチル(A−5a)
エステルA−5(700mg、2.63mmol)(調製については、米国特許第5,741,796号(1998年4月21日)の図式29(中間体29−3)を参照)、10%Pd/C(350mg)およびEtOHの混合物を、1気圧(H2)のもとで攪拌した。20時間後、その反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、その後、濃縮して、エステルA−5aを褐色の油として生じた。
【0123】
TLC Rf=0.23(シリカ、40%EtOAc/ヘキサン)
【0124】
【化25】
【0125】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]安息香酸・塩酸塩(A−6)
6NのHCl(12mL)中のエステルA−5a(625mg、2.31mmol)の懸濁液を60℃に加熱した。〜20時間後、その反応混合物を濃縮して、酸A−6を黄褐色の固体として得た。
【0126】
【化26】
【0127】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]ベンゾイル−2(S)−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−β−アラニンエチルエステル(A−7)
DMF(10mL)中の酸15−6(400mg、1.43mmol)、アミンA−4(686mg、1.57mmol)、EDC(358mg、1.86mmol)、HOBT(252mg、1.86mmmol)、NMM(632μL、5.72mmol)の溶液を〜20時間攪拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、その後、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc、その後、5%イソプロパノール/EtOAc)によって、アミドA−7を白色の固体として生じた。
【0128】
TLC Rf=0.4(シリカ、10%イソプロパノール/EtOAc)
【0129】
【化27】
【0130】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]ベンゾイル−2(S)−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−β−アラニン(A−8)
エステルA−7(200mg、0.3213mmol)および6NのHCl(30mL)の溶液を60℃に加熱した。〜20時間後、その反応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、20:20:1:1のEtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)によって、酸A−8を白色の固体として生じた。
【0131】
TLC Rf=0.45(シリカ、20:20:1:1のEtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)
【0132】
【化28】
【0133】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル)ベンゾイル−2(S)−(4−トリメチルスタニル−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン(A−9)
ヨウ化物A−8(70mg、0.1178mmol)、[(CH3)3Sn]2(49μL、0.2356mmol)、Pd(PPh3)4(5mg)およびジオキサン(7mL)の溶液を90℃に加熱した。2時間後、その反応混合物を濃縮し、その後、分取HPLC(Delta−Pak C18 15μM 100Å、40x100mm;95:5、その後5:95のH2O/CH3CN)によって精製して、そのトリフルオロ酢酸塩を生じた。その塩をH2O(10mL)に懸濁させて、NH4OH(5滴)で処理し、その後、凍結乾燥させて、アミンA−9を白色の固体として生じた。
【0134】
【化29】
【0135】
4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]ベンゾイル−2(S)−4−125ヨード−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン(A−10)
ヨードビーズ(Pierce)を、5mCiのNa125I(Amersham、IMS30)の輸送バイアルに入れ、5分間、室温で攪拌した。10%H2SO4/MeOH(0.05mL)中のA−9(0.1mg)の溶液を作り、直ちにそのNa125I/ヨードビーズバイアルに添加した。3分間、室温で攪拌した後、その反応混合物がpH6〜7になるように約0.04mLから0.05mLのNH4OHを添加した。精製のために、その反応混合物全部をHPLCに注入した[Vydac ペプチド−蛋白質 C−18カラム、4.6x250mm、30分にわたって10%アセトニトリル(0.1%TFA):H2O(0.1%TFA)から90%アセトニトリル(0.1%TFA):H2O(0.1%TFA)の直線傾斜、1mL/分]。これらの条件下でのA−10の保持時間は、17分である。放射能の大部分を含む画分をプールして、凍結乾燥させ、エタノールで希釈して、約1mCiのA−10を得た。これをHPLC分析でA−8の基準試料と共同溶離した。
【0136】
【化30】
【0137】
2(S)−(4−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル(B−2)
アセトニトリル(3mL)およびDMF(3mL)中のB−1(0.23g、0.72mmol;調製については、米国特許第5,741,796号参照)、A−4(0.343g、0.792mmol)、EDC(0.179g、0.93mmol)、HOBT(0.126g、0.93mmol)、NMM(0.316mL、2.86mmol)の混合物を2時間、周囲温度で攪拌し、その後、酢酸エチルで希釈して、水、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲル(70:25:5のCHCl3/EtOAc/MeOH)でのクロマトグラフに付して、B−2を白色の固体として得た。
【0138】
TLC Rf=0.22(シリカ、70:25:5のCHCl3/EtOAc/MeOH)
【0139】
【化31】
【0140】
2(S)−(4−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸(B−3)
B−2(0.38g、0.573mmol)および6NのHCl(50mL)の混合物を14時間、60℃で攪拌した。室温に冷却した後、その混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル(25:10:1:1から15:10:1:1のEtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)でのクロマトグラフに付して、B−3を白色の固体として得た。
【0141】
TLC Rf=0.43(シリカ、10:10:1:1のEtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)
【0142】
【化32】
【0143】
3−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エチル]−ベンゾイルアミノ}−2(S)−(4−トリメチルスタナニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸(B−4)
B−3(0.10g、0.16mmol)、ヘキサメチルジスタナン(0.065mL、0.32mmol)、Pd(PPh3)4、およびジオキサン(10mL)の混合物を1時間、90℃で攪拌した。室温に冷却した後、その混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル(50:10:1:1から25:10:1:1のEtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)でのクロマトグラフに付して、B−4を白色の固体として得た。
【0144】
TLC Rf=0.48(シリカ、15:10:1:1のEtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)
【0145】
【化33】
高分解能質量スペクトル:C29H36N4O5SSnについての期待値:665.1533(112Sn)および673.1507(120Sn)、実測値:665.1510および673.1505。
【0146】
2(S)−(4−125ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸(B−5)
攪拌棒、メタノール(0.05mL)およびヨードビーズ(Pierce)をNa125I(10mCi、Amersham、IMS300)の輸送バイアルに入れ、5分間、室温で攪拌した。メタノール(0.04mL)中のB−4(〜0.1mg)の溶液を作り、一部(0.02mL)を、メタノール(0.025mL)中のH2SO4(0.005mL)の混合物に添加し、この溶液を直ちにそのNa125I/ヨードビーズバイアルに添加した。2分間、室温で攪拌した後、NH4OH(0.04mLから0.05mL)で反応を停止させて、精製のため、その反応混合物全部をHPLCに注入した[Vydac ペプチド−蛋白質 C−18カラム、4.6x250mm、20分にわたって10%アセトニトリル:H2O(0.1%TFA)から90%アセトニトリル:H2O(0.1%TFA)の直線傾斜、1mL/分]。これらの条件下でのB−5の保持時間は、16分である。放射能の大部分を含む画分をプールして、凍結乾燥させ、エタノールで希釈して、約1mCiのB−5を得た。これをHPLC分析でB−3の基準試料と共同溶離した。
【0147】
器機使用:解析および分取HPLCは、Rheodyne 7125インジェクタを備えた0.1mLヘッドと、Gilson FC203 微量画分検出装置を備えたWaters 990 Photodiode Array Detectorとを具備したWaters 600E Powerline Multi Solvent Delivery Systemを用いて実施した。解析および分取HPLCには、Vydac ペプチド−蛋白質 C−18カラム、4.6x250mmを、C−18 Brownleeモジュラーガードカラムとともに用いた。HPLC分析に用いたアセトニトリルは、Fisher Optimaグレートであった。用いたHPLC放射能検出装置は、Beckman 170 Radioisotope検出装置であった。Vydac C−18 蛋白質・ペプチドカラム、3.9x250mmを、解析および分取HPLCのために用いた。放射能溶液は、Speedvac真空遠心分離機を用いて濃縮した。校正曲線および化学物質濃度は、Hewlett Packard Model 8452A UV/Vis Diode Array Spectrophotometerを用いて決定した。試料の放射能は、Packard A5530 γ線計測装置で計測した。
【0148】
本発明の化合物のαvβ3およびαvβ5結合活性ならびに骨吸収抑制活性を測定するために利用した試験手順を下に記載する。
【0149】
骨吸収窩アッセイ
破骨細胞が骨吸収に携わると、破骨細胞は、それらが作用する骨の表面に小窩を形成させる。従って、破骨細胞を阻害する能力について化合物を試験する時、抑制化合物が存在する際に破骨細胞がこれらの吸収窩を作る能力を測定することは有用である。
【0150】
6mm柱体のウシ大腿骨幹からの連続200mm厚の断面を低速ダイアモンドソー(Isomet,Beuler,Ltd.,Lake Bluff,Il)で切取る。骨の切片は、プールし、10%エタノール溶液に入れて、その後の使用まで冷凍しておく。
【0151】
実験前に、ウシの骨の切片をH2O中で2回、各20分間、超音波洗浄する。洗浄した切片は、対照に2レーンおよび薬物投与量にそれぞれ1レーンが利用できるように、96ウエルのプレートに配置する。各レーンは、3つの同じ培養物または4つの同じ培養物を表す。96ウエルプレート内の骨の切片をUV照射により滅菌する。破骨細胞とともにインキュベーションする前に、骨の切片は、5%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するαMEM(pH6.9)0.1mLの添加により水和する。
【0152】
生後7日から14日のウサギ[ニュージーランドホワイトヘア(New Zealand While Hear)]からの長骨を切開し、軟細胞を洗浄して、20mMのHEPESを含有するαMEMに入れる。それらの骨は、断片が1mm未満になるまで鋏を用いて切り刻み、25mL量で50mLの試験管に移す。その試験管を手でゆっくりと前後に60周期揺り動かし、組織を1分間沈降させて、上清を除去する。別の25mLの培地をその組織に添加し、再び前後に揺り動かす。第二上清を第一上清と併せる。赤血球を除く細胞の数を数える(典型的には、細胞数〜2x107/mL)。5%ウシ胎仔血清、10nMの1,25(OH)2D3およびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するαMEM 1mL中、5x106個から成る細胞浮遊液を調製する。200mL量をウシの骨の切片(200mmx6mm)に加えて、加湿した5%CO2雰囲気中、37℃で、2時間インキュベートする。培地をマイクロピペットで穏やかに除去し、試験化合物を含有する新しい培地を添加する。それらの培養物を48時間インキュベートし、培地用Crosslaps(Herlev、デンマーク)によって、c−末端ペプチド(I型コラーゲンのal鎖のフラグメント)について検定した。
【0153】
ウシの骨の切片を20時間から24時間、破骨細胞に暴露し、染色用に加工する。組織培養の培地を各々の骨の切片から除去する。各ウエルを200mLのH2Oで洗浄し、その後、骨の切片を2.5%グルタルアルデヒド、0.1Mカコジラート(pH7.4)中で20分間固定する。固定後、0.25MのNH4OHの存在下で2分間超音波処理し、続いて2回、15分間、H2O中で超音波処理することによって、残存する一切の細胞破壊片を除去する。直ちに、骨の切片を、濾過した1%トルイジンブルーおよび1%ホウ砂で6分間から8分間染色する。
【0154】
骨の切片が乾いたら、試験切片および対照切片における吸収窩を数える。吸収窩は、Nikon IGS 偏光フィルタキューブを用いてMicrophot Fx(Nikon)蛍光顕微鏡で視覚化する。試験投薬量の結果を対照と比較し、得られたIC50値を、試験した化合物各々について判定する。
【0155】
哺乳動物(ヒトを含む)の疾病状態にこのアッセイからのデータを外挿することの適正さは、Sato,M.ら,Journal of Bone and Bmineral Research,第5巻,No.1,31−40ページ,1990において見出せる教示によって裏付けられる。この論文は、全文、本明細書に参照して組み込まれる。この論文は、一定のビスホスホネートが、臨床使用されており、パジェット病、悪性高カルシウム血症、骨転移に起因する溶骨性病変、および固定化または性ホルモン不全に起因する骨量減少の治療に有用であるように見えることを教示している。そこで、これらの同じビスホスホネートを上記の吸収窩アッセイで試験して、それらの既知有用性と前記アッセイで陽性の性能との間の相関関係を確認する。
【0156】
EIBアッセイ
Duongら(J.Bone Miner.Res.,8:S378(1993))は、ヒトインテグリンαvβ3を発現するための系を記載している。インテグリンに対する抗体、またはエキスタチン(欧州公報第382451号)などのRGD含有分子は、骨吸収を有効に阻止することができるので、インテグリンは、骨基質への破骨細胞の結合を刺激するということが、示唆されている。
【0157】
反応混合物:
1. 175μLのTBSバッファ(50mMのトリス・HCl(pH7.2)、150mMのNaCl、1%のBSA、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2)。
2. 25mLの細胞抽出液(100mMのオクチルグルコシドバッファで希釈して、2000cpm/25μLにする)。
3. 125I−エキスタチン(25μL/50,000cpm)(欧州特許第382451号参照)。
4. 25μLのバッファ(全結合)または非標識エキスタチン(非特異的結合)。
【0158】
そこで、上記反応混合物を1時間、室温でインキュベートした。Skatron Cell Harvesterを用い、濾過によって、未結合のαvβ3と結合しているαvβ3とを分離した。その後、そのフィルタ(10分間、1.5%ポリエチレンイミン中で予湿潤させたもの)を洗浄バッファ(50mMのトリスHCl、1mMのCaCl2/MgCl2、pH7.2)で洗浄した。その後、フィルタをγ線計測装置で計測した。
【0159】
SPAV3アッセイ
材料:
1.コムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ用ビーズ(SPA):Amersham
2.オクチルグルコピラノシド:Calbiochem
3.HEPES:Calbiochem
4.NaCl:Fisher
5.CaCl2:Fisher
6.MgCl2:SIGMA
7.フッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF):SIGMA
8.オプチプレート(Optiplate):PACKRD
9.化合物A−10(比放射能 500〜1000Ci/mmol)
10.試験化合物
11.精製したインテグリン受容体:αvβ3は、Pytela(Ensymology,144:475,1987の中の方法)に従って、αvβ3を過発現している293の細胞(Duongら,J.Bone Min.Res.,8:S378,1993)から精製した。
12.結合バッファ:50mMのHEPES(pH7.8)、100mMのNaCl、1mMのCa2+/Mg2+、0.5mMのPMSF)
13.結合バッファ中50mMのオクチルグルコシド:50−OGバッファ
【0160】
手順:
1.SPAビーズの前処理:
500mgの凍結乾燥SPAビーズを、最初に、200mLの50−OGバッファで4回、100mLの結合バッファで1回洗浄し、その後、12.5mLの結合バッファに再び懸濁させた。
2.SPAビーズと受容体の混合物の調製
各アッセイ用試験管内で、2.5μL(40mg/mL)の前処理したビーズを97.5μLの結合バッファおよび20mLの50−OGバッファに懸濁させた。30分間、室温で、攪拌しながら、5mL(〜30ng/μL)の精製した受容体を前記懸濁液中のビーズに添加した。その後、前記混合物を4℃で10分間、Beckman GPR Benchtop遠心分離機において、2,500rpmで遠心分離した。ペレットを、その後、50μLの結合バッファおよび25μLの50−OGバッファに再び懸濁させた。
3.反応
下記のものを対応するウエル内のオプチプレートに順次添加した:
(i)受容体/ビーズ混合物(75μL)
(ii)次のものを各25μL:試験する化合物、全結合用の結合バッファまたは非特異的結合用のA−8(最終濃度1μM)
(iii)結合バッファ中のA−10(25μL、最終濃度40pM)
(iv)結合バッファ(125μL)
(v)各プレートをPACKARDのプレートシーラーで封止し、4℃で前後に揺り動かしながら一晩インキュベートした。
4.PACKARD TOPCOUNTを用いて、プレートをカウントした。
5.抑制%は、次のようにして計算した:
A=全結合のカウント
B=非特異的結合のカウント
C=試料のカウント
抑制%=[{(A−B)−(C−B)}/(A−B)]/(A−B)x100
【0161】
OCFORMアッセイ
リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシド、10%ウシ胎仔血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するαMEM培地中の、元はマウスの頭蓋冠から得られた骨芽細胞様細胞(細胞数1.8)を、CORNING 24ウエル組織培養プレートにプレーティングした。午前中に、細胞を40,000/ウエルで接種した。午後、生後6週間の雄Balb/Cマウスから、次のようにして骨髄細胞を準備した:
マウスを犠牲にして、頸骨を除去し、上記培地に入れた。末端を切除し、27.5ゲージの針を備える1mLの注射器を用いて骨髄をその腔から試験管内に洗い流した。ピペットで吸い上げ、吸い出すことにより、骨髄を懸濁させた。懸濁液を100mmより厚いナイロン製細胞濾過器に通した。得られた懸濁液を7分間、350xgで遠心分離した。ペレットを再び懸濁させ、試料を2%の酢酸中で希釈して、赤血球を溶解した。残存する細胞を血球計数器で計数した。細胞をペレット化し、細胞数1x106/mLで再び懸濁させた。50μLを細胞数1.8の各ウエルに添加して、細胞数50,000/ウエルにし、各ウエルに1,25−ジヒドロキシ−ビタミンD3(D3)を添加して、最終濃度10nMにした。それらの培養物を、加湿した5%CO2雰囲気中、37℃でインキュベートした。48時間後、培地を交換した。骨髄の添加から72時間後、D3を含有する新しい培地とともに、試験化合物を全く同じ4つのウエルに添加した。48時間後、D3を含有する新しい培地とともに試験化合物を再び添加した。さらに48時間後、培地を除去し、細胞を、10分間、室温で、リン酸緩衝生理食塩水中10%のホルムアルデヒドで固定し、その後、エタノール:アセトン(1:1)で1分から2分処理して、空気乾燥させた。その後、次のようにして、細胞に酒石酸塩耐性酸性ホスファターゼ染色を施した:
30mMの酒石酸ナトリウム、0.3mg/mLのファストレッド・バイオレットLB塩(Fast Red Violet LB Salt)および0.1mg/mLのナフトールAS−MXリン酸塩を含有する50mMの酢酸塩バッファ(pH5.0)を用いて、室温で、10〜15分間、細胞を染色した。染色後、プレートを脱イオン水で広範囲にわたって洗浄し、空気乾燥させた。各ウエルの染色陽性多核細胞を計数した。
【0162】
SPAV5アッセイ
材料:
1.コムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ用ビーズ(SPA):Amersham
2.オクチルグルコピラノシドおよびホルボ−12−ミリステート−13−アセテート(PMA):Calbiochem
3.トリス−HCl、NaClおよびCaCl2:Fisher
4.最小必須培地(MEM):Gibco/BRL
5.ウシ胎仔血清(FBS):Hyclone
6.MgCl2、MnCl2、および塩化フェニルメチルスルホニル(PMSF):SIGMA
7.プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤:Boehringer Mannheim
8.オプチプレート−96ウエル:PACKRD
9.B−5は、放射性標識リガンド(比放射能 500〜1000Ci/mmol)として用い、B−3(2.5μM)は、抑制100%を達成するために用いた。
10.試験化合物
11.αvβ5インテグリンを過剰発現するHEK293細胞(Simonら,J.Biol.Chem.272,29380−29389,1997)を、10%FBS/MEM培地(Gibco/BRL)中、150mm皿で培養する。
12.溶解バッファ:100mMのオクチルグルコシド、50mMのトリス(pH7.5)、100mMのNaCl、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2、0.5mMのPMSFおよびプロテアーゼ阻害剤(錠剤1個/バッファ50mL)
13.結合バッファ:50mMのトリス(pH7.5)、100mMのNaCl、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2および1mMのMnCl2
14.結合バッファ中50mMのオクチルグルコピラノシド:50−OGバッファ
【0163】
手順:
1.αvβ5−細胞溶解産物:αvβ5インテグリンを発現しているHEK293細胞を、集密になるまで培養した。その後、0.5%FBSを含有する培地中で、一晩、細胞を飢えさせ、その後、100nMのPMAで20分間処理した。細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水(4℃)で2回洗浄し、氷の上で30分間、溶解バッファに溶解した。20,000xgでBeckman JA−20を用いて、溶解産物を清澄した。清澄した溶解産物の蛋白質濃度を、micro BCA kit(Pierce)を用いて測定し、一定量ずつ、80℃で保管した。
2.SPAビーズの前処理:
500mgの凍結乾燥SPAビーズを、最初に、200mLの50−OGバッファで4回、100mLの結合バッファで1回洗浄し、その後、12.5mLの結合バッファに再び懸濁させた。
3.SPAV5結合反応の準備
各アッセイ用ウエルのオプチプレートに、下記のものを順次添加した:
(i)1ウエルあたり最終量125μLにするための結合バッファ
(ii)22μLの50−OGバッファで希釈した3μL(120μg/ウエル)の前処理したビーズ
(iii)15μgのαvβ5−細胞溶解産物蛋白質
(iv)50,000cpmのB−5
(v)25μLの傾斜濃度の試験化合物
(vi)各プレートをPACKARDのプレートシーラーで封止し、4℃で前後に揺り動かしながら一晩インキュベートした。
4.PACKARD TOPCOUNTマイクロプレートシンチレーションカウンタを用いて、プレートをカウントした。
5.抑制%は、次のようにして計算した:
A=全結合のカウント(B−5への受容体の結合)
B=非特異的結合のカウント(2.5μMの冷却リガンドの存在下でのB−5への受容体の結合)
C=試験化合物に結合している受容体からのカウント
抑制%=[{(A−B)−(C−B)}/(A−B)]/(A−B)x100
試験化合物のIC50を抑制50%として計算した。
【0164】
医薬調合の実施例
経口用組成物の特定の実施形態として、100mgの本発明の化合物を、Oサイズの硬質ゲルカプセルを満たす全量580mgから590mgを提供するために充分な超微粒子ラクトースと配合する。
【0165】
本発明を、その一定の好ましい実施形態を参照して記載し、説明してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明において様々な変項、変形および代用の実施が可能なことは、当業者にはご理解いただけよう。例えば、吸収によって生じた骨疾患の苦しさに対する治療を受けている哺乳動物の応答が変化した結果として、または上で示した本発明の化合物についての他の適応症のために、本明細書中で上に記載した好ましい用量以外の有効な投薬量を適用することも可能である。同様に、観察される特定の薬理応答は、選択される個々の活性化合物、または医薬用担体が存在するか否か、ならびに調合のタイプおよび用いられる投与方式に従って、また、依存して変化しうり、そうした予測される変化または結果の違いは、本発明の目的および実施に合わせて考察する。従って、本発明は、後続の特許請求の範囲の範囲によってのみ制限され、また、前記特許請求の範囲は、妥当であるかぎり広く解釈されるものと考える。
Claims (15)
- 下記構造式I:
Xは、下記:
芳香族環の炭素原子は、非置換であるかまたは一つのR2置換基で置換されており、非芳香族環の炭素原子は、非置換であるかまたは一つまたは二つのR2置換基で置換されており;
R2は、水素、C1〜4アルキルおよびC3〜6シクロアルキルから成る群より選択され;または二つのR2置換基は、同じ非芳香族環の炭素原子上にある時、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成してよく;
R1が、水素またはC1〜4アルキルであり、ならびに
R3およびR4は、各々、独自に、水素またはC1〜4アルキルである)
から成る群より選択される]
の化合物またはその医薬適合性の塩もしくはエステル。 - R1が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物。
- a)有機ビスホスホネートまたはその医薬適合性の塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレータ、
c)アンドロゲン受容体モジュレータ、
d)細胞毒/増殖抑制剤、
e)マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、
f)上皮由来、線維芽由来または血小板由来の成長因子の阻害剤、
g)VEGFの阻害剤、
h)成長因子に対するまたは成長因子受容体に対する抗体、
i)Flk−1/KDR、Flt−1、Tck/Tie−2またはTie−1の阻害剤、
j)カテプシンK阻害剤、
k)成長ホルモン分泌促進物質、
l)破骨細胞プロトンATPアーゼの阻害剤、
m)ウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子(u−PA)の阻害剤、
n)腫瘍特異的抗体−インターロイキン−2融合蛋白質、
o)HMG−CoAレダクターゼの阻害剤、
p)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤またはファルネシル/ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ二重阻害剤、および
q)副甲状腺ホルモン(PTH)類似体;
ならびにこれらの混合物から成る群より選択された有効成分をさらに含む、請求項5に記載の組成物。 - 前記有効成分が、
a)有機ビスホスホネートまたはその医薬適合性の塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレータ、
c)アンドロゲン受容体モジュレータ、
d)破骨細胞プロトンATPアーゼの阻害剤、
e)副甲状腺ホルモン類似体、および
f)カテプシンK阻害剤;
ならびにこれらの混合物から成る群より選択される、請求項6に記載の組成物。 - 前記有機ビスホスホネートまたはその医薬適合性の塩もしくはエステルが、アレンドロン酸1ナトリウム3水和物である、請求項7に記載の組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物をその必要がある哺乳動物に投与することを含む、骨吸収、再狭窄、新脈管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症性関節炎および腫瘍増殖から成る群より選択される症状を抑制する方法。
- 抑制される症状が、骨吸収である、請求項9に記載の方法。
- 治療有効量の請求項5に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物において骨吸収を抑制する方法。
- 治療有効量の請求項7に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物において骨吸収を抑制する方法。
- 骨粗鬆症の治療または予防が必要な哺乳動物に、治療または予防有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、骨粗鬆症を治療または予防する方法。
- 骨粗鬆症の治療または予防が必要な哺乳動物に、治療または予防有効量の請求項1に記載の化合物を有効量の有機ビスホスホネートまたはその医薬適合性の塩もしくはエステルと併せて投与することを含む、骨粗鬆症を治療または予防する方法。
- 前記有機ビスホスホネートまたはその医薬適合性の塩もしくはエステルが、アレンドロン酸1ナトリウム3水和物である、請求項14に記載の方法。
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