WO2010113958A1 - 眼の疾患の治療又は予防のための医薬組成物 - Google Patents

眼の疾患の治療又は予防のための医薬組成物 Download PDF

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WO2010113958A1
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tetrahydro
benzazepine
ethoxy
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萩原　昌彦
康弘 阿賀
通 長谷川
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宇部興産株式会社
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • the benzazepinone compound according to the present invention is an antagonist of ⁇ v integrin receptors (particularly ⁇ v ⁇ 3 and ⁇ v ⁇ 5), it is a therapeutic agent for diseases involving ⁇ v integrin receptors, such as intraocular neovascular diseases. And / or useful as a preventive agent.
  • Intraocular neovascular diseases such as diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, and age-related macular degeneration (hereinafter abbreviated as AMD) cause serious visual loss and are often pathological conditions in ophthalmic clinical practice.
  • AMD is a major cause of blindness and vision loss in developed countries such as Europe and the United States, and is mainly seen in elderly people over 50 years old.
  • AMD shows symptoms such as the macular portion degenerates due to abnormal aging of retinal pigment epithelial cells, and the central portion of the visual field is blurred, distorted, the center is invisible, or darkened.
  • There are two forms of AMD called “atrophic” and “wetting”.
  • the exudative type is an angiogenesis caused by stimulation of a waste product, and the retina is deformed, and retinal pigment epithelial detachment, choroidal neovascularization, subretinal hemorrhage leads to loss of vision and treatment is required.
  • Laser photocoagulation has been reported to be effective as a treatment for wet AMD. However, photocoagulation is a method of destroying retinal tissue. When the lesion is large, the visual acuity decrease due to the treatment itself is significant, so that it is often not a therapeutic indication. As other therapies, drug treatment targeting angiogenesis inhibition has been carried out.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • Lucentis trademark
  • Integrin inhibitors also inhibit angiogenesis, and are one of the investigations for AMD therapeutics.
  • Integrins are heterodimeric transmembrane glycoprotein complexes that mediate cell adhesion and signal transduction processes and are composed of ⁇ -subunits and ⁇ -subunits. The relative affinity and specificity for ligand binding is determined by the combination of various ⁇ -subunits and ⁇ -subunits.
  • the integrin ⁇ v ⁇ 3 is expressed in many cell types and mediates several biologically relevant processes including osteoclast adhesion to the bone matrix, vascular smooth muscle cell migration and angiogenesis It is shown. Integrin ⁇ v ⁇ 5 is classified as the same vitronectin receptor as integrin ⁇ v ⁇ 3. However, it has been suggested that the biological functions of these two types of integrins for promoting angiogenesis are different.
  • benzazepinone compounds similar to the compounds of the present invention have been disclosed, and it is known that these compounds have an integrin ⁇ v ⁇ 3 and ⁇ v ⁇ 5 inhibitory action (see Patent Documents 2 to 5).
  • benzazepinone compounds having a therapeutic effect on AMD have been reported (see Non-patent Document 2), but since the administration form is intraperitoneal administration, improvement in pharmacokinetics is necessary, and drug efficacy is sufficient It is hard to say that the effect is being demonstrated. Therefore, the development of a compound having a low molecular weight non-peptide ⁇ v integrin receptor antagonistic action, which is further superior in efficacy, pharmacodynamic properties, and pharmacokinetic properties such as bioavailability (BA) and action time.
  • BA bioavailability
  • the present inventors have conducted research for the purpose of providing a pharmaceutical composition containing a specific benzazepinone compound that can be administered orally, has few side effects, and is useful for the treatment or prevention of diseases caused by angiogenesis in the eye.
  • the present invention was completed. That is, the present invention contains a novel benzazepinone compound having a potent ⁇ v integrin receptor antagonistic action, an angiogenesis inhibitory action brought about by excellent oral absorption and sustained action, and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition is provided.
  • Benzazepinone compounds have been found to have potent ⁇ v integrin receptor (particularly ⁇ v ⁇ 3 and ⁇ v ⁇ 5) antagonism, and excellent oral absorption and sustained action, leading to the present invention.
  • R 1 represents a C 1 -C 6 alkyl group or a halogeno C 1 -C 6 alkyl group
  • R 2 represents an optionally protected carboxy group
  • Y represents a general formula (II):
  • Z represents CH or a nitrogen atom.
  • a group represented by A pharmaceutical composition for treating or preventing a disease caused by angiogenesis in the eye comprising as an active ingredient a compound represented by the formula: (2) The pharmaceutical composition according to the above (1), wherein R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group, a fluoro C 1 -C 4 alkyl group or a chloro C 1 -C 4 alkyl group, (3) R 1 is ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, The pharmaceutical composition according to the above (1), which is a 2,2,2-trifluoroethyl group or a 2,2,2-trichloroethyl group, (4) The above (1), wherein R 1 is an ethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoro
  • a pharmaceutical composition of (5) The pharmaceutical composition according to the above (1), wherein R 1 is an ethyl group, a trifluoromethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group, (6) R 2 is, C 1 -C 12 alkyl group, C 7 -C 18 aralkyl group, C 2 -C 5 alkanoyloxy C 1 -C 2 alkyl group substituted by a group, (C 1 -C 4 alkoxy ) C 1 -C 2 alkyl group substituted with a carbonyloxy group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3 -The pharmaceutical according to (1) above, which is a carboxy group optionally protected by a (dioxolen-4-yl) methyl group or a (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)
  • a carbon atom marked with * has a configuration (S), and R 1 , R 2 and Y have the same meaning as described above.
  • the pharmaceutical composition according to (1) represented by: (15) The pharmaceutical composition according to (2), which is represented by the general formula (III), (16) The pharmaceutical composition according to (3), represented by the general formula (III), (17) The pharmaceutical composition according to the above (4), represented by the general formula (III), (18) The pharmaceutical composition according to the above (5), represented by the general formula (III), (19) The pharmaceutical composition according to the above (6), represented by the general formula (III), (20) The pharmaceutical composition according to (7), represented by the general formula (III), (21) The pharmaceutical composition according to (8), represented by the general formula (III), (22) The pharmaceutical composition according to (9), which is represented by the general formula (III), (23) The pharmaceutical composition according to (10), represented by the general formula (III), (24) The pharmaceutical composition according to (11), which is represented by the general formula (III), (25) The pharmaceutical composition according to (12), represented by the general formula (III), (26) The
  • the pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the benzazepinone compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, in addition to excellent ⁇ v integrin receptor (particularly ⁇ v ⁇ 3 and ⁇ v ⁇ 5) antagonism, It has an excellent angiogenesis inhibitory action, and also has excellent solubility, oral absorption, blood concentration, metabolic stability, tissue migration, bioavailability (BA), in vitro activity, in vivo activity, It has excellent properties in terms of rapid onset of drug efficacy, sustained drug efficacy, physical stability, drug interaction, animal species differences in activity, toxicity, etc. In particular, it is useful as a human medicine (especially a medicine for treatment or prevention of diseases caused by angiogenesis in the eye).
  • examples of the “C1-C6 alkyl group” represented by R1 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl Group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3,3- Such as dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-di
  • the “halogeno” part of the “halogeno C 1 -C 6 alkyl group” represented by R 1 means a halogen atom, and examples of such a halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom Preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a fluorine atom.
  • halogeno C 1 -C 6 alkyl group represented by R 1 include, for example, fluoromethyl group, chloromethyl group, bromomethyl group, iodomethyl group, difluoromethyl group, dichloromethyl group, dibromomethyl group, diiodomethyl group, trifluoro Methyl group, trichloromethyl group, 1-fluoroethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 2-bromoethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, pentafluoro Ethyl group, 2,2-dichloroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, 1-fluoropropyl group, 2-fluoropropyl group, 3-fluoropropyl group, 3,3,3-trifluoropropyl group, Perfluoropropyl group, 1-fluoromethyl
  • R 1 is preferably a C 1 -C 4 alkyl group, a fluoro C 1 -C 4 alkyl group or a chloro C 1 -C 4 alkyl group, more preferably an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, or butyl.
  • trichloroethyl group isobutyl group, sec-butyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group or 2,2,2- A trichloroethyl group, still more preferably an ethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group, Particularly preferred is an ethyl group, a trifluoromethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group.
  • Examples of the protecting group of the carboxy group which may be protected represented by R 2 in the general formula (I) include, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, 1-ethylpropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl, tert-butyl, 3,3-dimethylbutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl A C 1 -C 12 alkyl group such as a group, 3-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group or dodecyl group; Phenethyl group, phenylpropyl group,
  • Z represents CH or a nitrogen atom.
  • Y includes 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl group or 1,2,3,4-tetrahydro-imidazo [1,2-b] [1,2- 2,4] triazin-6-yl group.
  • benzazepinone compound represented by the general formula (I) of the present invention preferably, (1) A compound in which R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group, a fluoro C 1 -C 4 alkyl group or a chloro C 1 -C 4 alkyl group, (2) R 1 is ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, A compound which is a 2,2,2-trifluoroethyl group or a 2,2,2-trichloroethyl group, (3) a compound in which R 1 is an ethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, or a 2,2,2-trifluoroethyl group
  • R 1 is changed from the groups (1)-(4) to R
  • a compound obtained by arbitrarily selecting 2 from groups (5) to (8) and combining them arbitrarily is also a preferred compound.
  • R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group, a fluoro C 1 -C 4 alkyl group or a chloro C 1 -C 4 alkyl group
  • R 2 is a C 1 -C 12 alkyl group, a C 7 -C 18 aralkyl group, a C 1 -C 2 alkyl group substituted with a C 2 -C 5 alkanoyloxy group, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyloxy C 1 -C 2 alkyl group substituted with a group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene- A compound which is a carboxy group optionally protected with a 4-yl) methyl group or a (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group, (10) R
  • preferred compounds having the general formula (I) include 2-Ethyl-3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-2-benzazepine-4-acetic acid, 3-oxo-2-propyl-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-2-benzazepine-4-acetic acid, 2-Isopropyl-3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-2-benzazepine-4-acetic acid, 2-Butyl-3-oxo-8- [2- (5,6,7,
  • 2-Ethyl-3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-2-benzazepine-4-acetic acid
  • 2-Difluoromethyl-3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro -1H-2-benzazepine-4-acetic acid
  • 3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2-trifluoromethyl-2,3,4,5- Tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid
  • the compound having the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • Method 1 is a method for generally producing the compound (Ia) of the present invention in which R 2 is a carboxy group in the general formula (I).
  • R 1 and Z have the same meaning as described above, R 3 has the same meaning as the protecting group for the optionally protected carboxy group represented by R 2 , and Ms represents a methanesulfonyl group.
  • the first step is a step of producing compound (4) by reacting compound (1) and compound (2) in an organic solvent using triphenylphosphine and a condensing agent.
  • Compound (1) can be produced, for example, according to the method described in WO 97/25325, and compound (2) can be produced, for example, according to the method described in WO 98/14192. it can.
  • the amount of compound (1) to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 3-fold mol based on compound (2).
  • the condensing agent used examples include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide or 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine. Preferably, it is diisopropyl azodicarboxylate.
  • the amount of triphenylphosphine to be used is generally 1 to 5 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of compound (2).
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 1 to 5 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of compound (2).
  • the organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
  • tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane or diglyme Ethers such as benzene, toluene, xylene, mesitylene or nitrobenzene, etc .
  • aromatic hydrocarbons such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or hexamethylphosphorylamide Amides
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent thereof can be mentioned, preferably ethers or amides, particularly preferably tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent or solvent, etc., it is generally ⁇ 50 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the second step is a step of producing compound (5) by hydrolyzing compound (4) using a base in water or a mixed solvent of water and an organic solvent.
  • a base used inorganic hydroxides, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or calcium hydroxide, can be mentioned, for example, Preferably they are lithium hydroxide or sodium hydroxide.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 100-fold mol, preferably 1 to 50-fold mol based on compound (4).
  • the solvent used include water, or water and an organic solvent (for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or ethylene glycol; tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, 1,4-dioxane, diglyme, etc. Ethers; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone; or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or mixed solvents thereof. , Alcohols or ethers).
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent or solvent, etc., it is generally ⁇ 50 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the third step is a step for producing the compound (Ia) of the present invention by reacting the compound (5) with a reducing agent in an organic solvent.
  • the reducing agent used is hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium trimethoxyborohydride or lithium aluminum hydride, or hydrogen in an organic solvent containing hydrogen chloride.
  • Metal palladium such as palladium-activated carbon or palladium black under a gas atmosphere; or metal platinum such as platinum-carbon, preferably sodium borohydride or palladium-activity under a hydrogen gas atmosphere Carbon.
  • the amount of the reducing agent used is usually 1 to 100 times mol, preferably 1 to 50 times mol, under a hydrogen gas atmosphere.
  • the metal palladium or metal platinum is used, it is usually 0.01 to 10 times weight, preferably 0.05 to 5 times weight.
  • the organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or ethylene glycol; tetrahydrofuran, diethyl ether , Diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ethers such as 1,4-dioxane or diglyme; or a mixed solvent thereof, preferably methanol, ethanol or tetrahydrofuran.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the fourth step and the fifth step are separate steps for producing the compound (4).
  • the fourth step is a step of producing compound (3) by treating compound (1) and methanesulfonyl chloride with a base in an organic solvent.
  • the base used include amines such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene or diisopropylethylamine; sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate Inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide or sodium hydroxide; or methyl lithium, butyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, sodium methoxide, sodium ethoxide or potassium tert- An organic base such as butoxide can be mentioned, and triethylamine is preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 100-fold mol, preferably 1 to 50-fold mol based on compound (1).
  • the amount of methanesulfonyl chloride to be used is generally 1 to 50-fold mol, preferably 1 to 10-fold mol based on compound (1).
  • the organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or dichloroethane; tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl
  • ethers such as ether, ethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane and diglyme; or a mixed solvent thereof.
  • Halogenated hydrocarbons are preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent and the like, it is generally ⁇ 50 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 50 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the fifth step is a step of producing the compound (4) by treating the compound (3) and the compound (2) with a base in an organic solvent.
  • the base used include amines such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene or diisopropylethylamine; sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate Inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide or sodium hydroxide; or methyl lithium, butyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, sodium methoxide, sodium ethoxide or potassium tert- An organic base such as butoxide can be mentioned, and sodium hydride is preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 5-fold mol based on compound (2).
  • the organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
  • ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, 1,4-dioxane or diglyme Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent thereof, preferably ethers Tetrahydrofuran is particularly preferable.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent or solvent, etc., it is generally ⁇ 50 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Method 2 is an alternative method for producing the compound (Ib) of the present invention in which R 2 is a protected carboxy group in the general formula (I) and the compound (Ia) of the present invention in which R 2 is a carboxy group. It is.
  • R 1 , R 3 and Z are as defined above.
  • the sixth step is a step of producing the compound (Ib) of the present invention by reducing the compound (4) in an organic solvent. This step is performed according to the above “third step” except that the compound (4) is used instead of the compound (5).
  • the seventh step is a step of producing the compound (Ia) of the present invention by hydrolyzing the compound (Ib) with an base in an organic solvent. This step is performed according to the above-mentioned “second step” except that compound (Ib) is used instead of compound (4).
  • Method 3 is an alternative method for producing the compound (Ib) of the present invention in which R 2 is a protected carboxy group in the general formula (I) and the compound (Ia) of the present invention in which R 2 is a carboxy group. It is.
  • R 1 , R 3 , Z and Ms are as defined above, and Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • the eighth step is a step of producing the compound (8) by condensing the compound (6) and the compound (2) in an organic solvent. This step is performed according to the above-mentioned “first step” except that the compound (6) is used instead of the compound (1).
  • Compound (6) can be produced by “Method 5” described later.
  • the ninth step is a step of producing the compound (8) by treating the compound (7) and the compound (2) with a base in an organic solvent. This step is performed according to the above-mentioned “fifth step” except that the compound (7) is used instead of the compound (3).
  • Compound (7) can be produced by “Method 5” described later.
  • the tenth step is a step of producing the compound (9) from the compound (8) in water or a mixed solvent of water and an organic solvent. This step is performed according to the above “second step” except that the compound (8) is used instead of the compound (4).
  • the eleventh step is a step for producing the compound (Ia) of the present invention by treating the compound (9) with an acid in an organic solvent.
  • the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, and nitric acid; aliphatic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, and butyric acid; or methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include organic sulfonic acids such as sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, and preferred are inorganic acids and aliphatic carboxylic acids.
  • the amount of the acid to be used is generally 1 to 100-fold mol, preferably 1 to 50-fold mol based on compound (9).
  • the organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or ethylene glycol; tetrahydrofuran, diethyl ether , Ethers such as diisopropyl ether, 1,4-dioxane or diglyme; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or These mixed solvents can be mentioned, and alcohols are preferred.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
  • This step may be performed in the presence of an inert gas. Examples of the inert gas used include nitrogen, helium, and argon.
  • the 12th step is a step of producing the compound (Ib) of the present invention by treating the compound (8) with an acid in an organic solvent. This step is performed according to the above-mentioned “11th step” except that the compound (8) is used instead of the compound (9).
  • the compound (Ia) of the present invention can be produced via the “seventh step” using the compound (Ib) of the present invention obtained in the 12th step.
  • Method 4 is an alternative method for producing the compound (Ib) of the present invention in which R 2 is a protected carboxy group in the general formula (I).
  • R 1 , R 3 , Z and Boc are as defined above, and X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the thirteenth step is a step for producing compound (Ib) by treating compound (9) and compound (10) with an acid in the absence of a solvent or in an organic solvent.
  • Compound (10) is known or can be produced from a known compound according to a known method.
  • the amount of compound (10) to be used is generally 1 to 50-fold mol, preferably 1 to 10-fold mol based on compound (9), but it can also be used in a large excess as a solvent.
  • Acids used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid or nitric acid; or methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc.
  • Organic sulfonic acids can be mentioned, and inorganic acids are preferred.
  • the amount of the acid to be used is generally 1 to 100-fold mol, preferably 1 to 50-fold mol based on compound (9).
  • the organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
  • ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, 1,4-dioxane or diglyme Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent thereof, preferably ethers It is.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • This step may be performed in the presence of an inert gas. Examples of the inert gas used include nitrogen, helium, and argon.
  • the 14th step is a step of producing compound (8) by reacting compound (9) with compound (10) or compound (11) in an organic solvent.
  • Compound (11) is known or can be prepared according to known methods. When using compound (10), it is carried out using a condensing agent and an additive in an organic solvent, and when using compound (11), the reaction can be carried out using a base in an organic solvent.
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 3-fold mol based on compound (9).
  • the additive include 1-hydroxybenzotriazole or 4-dimethylaminopyridine.
  • the amount of the additive to be used is generally 0.01 to 10-fold mol, preferably 0.1 to 3-fold mol based on compound (9).
  • the amount of compound (10) to be used is generally 1 to 50-fold mol, preferably 1 to 10-fold mol based on compound (9).
  • the organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or dichloroethane
  • tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, ethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane or diglyme
  • amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide Or a mixed solvent thereof, preferably halogenated hydrocarbons, ethers or amides, more preferably dichloromethane, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • This reaction may be carried out in the presence of an inert gas. Examples of the inert gas used include nitrogen, helium, and argon.
  • examples of the base to be used include amines such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene or diisopropylethylamine; sodium hydride Inorganic bases such as potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide or sodium hydroxide; or methyl lithium, butyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, sodium methoxy
  • Organic bases such as sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like, preferably an inorganic base, more preferably potassium carbonate.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 5-fold mol based on compound (9).
  • the amount of compound (11) to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 5-fold mol based on compound (9).
  • the organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or dichloroethane; tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, ethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane or diglyme; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or ethylene glycol; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl Amides such as -2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; nitriles such as acetonitrile; or a mixed solvent thereof, preferably halogenated carbonization Motorui a amides or nitriles, more preferably, N, is N- dimethylformamide.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • This reaction may be carried out in the presence of an inert gas. Examples of the inert gas used include nitrogen, helium, and argon.
  • Method 5 is a method for producing compound (1) in “method 1” and compounds (6) and (7) in “method 3”.
  • TBDMS represents a tert-butyldimethylsilyl group.
  • the fifteenth step is a step of producing compound (13) by reacting compound (12) with a brominating agent in methanol.
  • the brominating agent to be used include bromine, hydrogen bromide, tetrabutylammonium tribromide, etc., preferably bromine.
  • the amount of the brominating agent to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 5-fold mol based on compound (12). While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent or solvent, etc., it is generally ⁇ 50 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the sixteenth step is a step of producing compound (14) by treating compound (13) with an acid in an organic solvent.
  • the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid or nitric acid; or methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or camphorsulfone.
  • organic sulfonic acids such as acids, preferably inorganic acids, and particularly preferably sulfuric acid.
  • the amount of the acid to be used is generally 1 to 50-fold mol, preferably 1 to 20-fold mol based on compound (13).
  • the organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or ethylene glycol; tetrahydrofuran, diethyl ether , Ethers such as diisopropyl ether, 1,4-dioxane or diglyme; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or These mixed solvents can be mentioned, and alcohols are preferred.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
  • the seventeenth step is a step of producing compound (1) by condensing compound (14) and compound (15) in an organic solvent.
  • Compound (15) is known or can be produced from a known compound according to a known method.
  • the amount of compound (15) to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 5-fold mol based on compound (14).
  • the organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or ethylene glycol; tetrahydrofuran, diethyl ether , Ethers such as diisopropyl ether, 1,4-dioxane or diglyme; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or These mixed solvents can be mentioned, and alcohols are preferred.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the 18th step is a step of producing the compound (16) by treating the compound (1) with imidazole and tert-butyldimethylsilyl chloride in an organic solvent.
  • the amount of imidazole to be used is generally 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of compound (1).
  • the amount of tert-butyldimethylsilyl chloride to be used is generally 1 to 50-fold mol, preferably 1 to 10-fold mol based on compound (1).
  • the organic solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or dichloroethane; tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, ethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane or diglyme; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide Or mixed solvents thereof, preferably amides.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the 19th step is a step of producing the compound (17) by treating the compound (16) with a reducing agent in an organic solvent. This step is performed according to the above “third step” except that the compound (16) is used instead of the compound (5).
  • the twentieth step is a step for producing compound (18) by treating compound (17) with ditert-butyl dicarbonate and 4-dimethylaminopyridine in the presence of a base in an organic solvent.
  • a base examples include amines such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene or diisopropylethylamine; sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate Inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide or sodium hydroxide; or methyl lithium, butyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, sodium methoxide, sodium ethoxide or potassium tert- Organic bases such as butoxide can be mentioned, and amines are preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 5-fold mol based on compound (17).
  • the amount of ditert-butyl dicarbonate to be used is generally 1 to 50-fold mol, preferably 1 to 10-fold mol based on compound (17).
  • the amount of 4-dimethylaminopyridine to be used is generally 0.1 to 5-fold mol, preferably 0.1 to 1-fold mol based on compound (17).
  • the organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or dichloroethane; tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl
  • ethers such as ether, ethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane and diglyme; or a mixed solvent thereof.
  • Halogenated hydrocarbons are preferable. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the 21st step is a step of producing compound (6) by treating compound (18) with an acid in an organic solvent.
  • the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid or nitric acid; or methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or camphorsulfone.
  • organic sulfonic acids such as acids, preferably organic sulfonic acids, and particularly preferably p-toluenesulfonic acid.
  • the amount of the acid to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 5-fold mol based on compound (18).
  • the organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or ethylene glycol; tetrahydrofuran, diethyl ether , Ethers such as diisopropyl ether, 1,4-dioxane or diglyme; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or These mixed solvents can be mentioned, and alcohols are preferred.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the 22nd step is a step of producing compound (7) by treating compound (6) with methanesulfonyl chloride in the presence of a base in an organic solvent. This step is performed according to the above “fourth step” except that the compound (6) is used instead of the compound (1).
  • Compound (III) of the present invention uses the optically active form ((S) form) (see WO98 / 14192 or WO2004 / 088990) instead of racemic compound (2), It can be produced in the same manner as the compound (I) of the present invention according to the method described in “Method 3”.
  • the racemic compound of the compound (I) of the present invention is optically resolved or an intermediate thereof (for example, the compounds (4), (5), (8) and (9)) is optically resolved and derived.
  • the compound (III) of the present invention which is a desired optically active substance can also be produced.
  • a normal method for example, a column chromatography method using an optical resolution column, a preferential crystallization method, or a method of resolution with a diastereomeric salt can be selected as appropriate.
  • the target compound produced in each of the above reactions can be obtained from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, then an organic solvent such as ethyl acetate that is immiscible with water is added, washed with water, and then the organic layer containing the target compound is removed.
  • It isolate separates and it obtains by distilling a solvent off after drying with desiccants, such as anhydrous magnesium sulfate.
  • the obtained target compound can be obtained by a conventional method such as recrystallization; reprecipitation; or a method commonly used for separation and purification of organic compounds (for example, adsorption column chromatography using a carrier such as silica gel or alumina). Elution with an appropriate eluent by appropriately combining a chromatography method; an ion exchange chromatography method; or a normal phase / reverse phase column chromatography method (preferably high performance liquid chromatography) using silica gel or alkylated silica gel Can be separated and purified.
  • a conventional method such as recrystallization; reprecipitation; or a method commonly used for separation and purification of organic compounds
  • Elution with an appropriate eluent by appropriately combining a chromatography method; an ion exchange chromatography method; or a normal phase / reverse phase column chromatography method (preferably high performance liquid chromatography) using silica gel or alkylated silica gel Can be separated and purified.
  • the benzazepinone compound represented by the general formula (I) which is an active ingredient of the present invention can exist as a hydrate or a solvate, and these are also included in the present invention.
  • the benzazepinone compound represented by the general formula (I), which is the active ingredient of the present invention, can be converted into a pharmacologically acceptable addition salt according to a conventional method, if necessary, but it must be separated directly from the reaction mixture as an addition salt. You can also.
  • pharmacologically acceptable addition salts include inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or phosphate; or acetate, trifluoroacetate , Benzoate, oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfone
  • organic acid addition salts such as acid salts, p-toluenesulfonic acid, glutamate salts, and aspartates, and hydrochlorides or trifluoroacetates are preferred.
  • benzazepinone compound represented by formula (I), which is an active ingredient of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a therapeutic or prophylactic agent for the aforementioned eye diseases, As is) or mixed with appropriate pharmacologically acceptable excipients, diluents, etc., orally administered by tablets, capsules, granules, powders or syrups, injections, eye drops, eye ointments, Parenteral administration (such as topical administration to the eye (instillation, intraconjunctival sac, intravitreal, subconjunctival, subtenon, etc.)), intravenous or transdermal Etc.).
  • excipients eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin or carboxymethyl starch; crystalline cellulose, low substitution Cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium; gum arabic; dextran; pullulan; light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate or magnesium metasilicate aluminate, etc.
  • excipients eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol or sorbitol
  • starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin or carboxymethyl starch
  • crystalline cellulose low substitution Cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, hydroxyprop
  • Silicate derivatives Silicate derivatives; phosphate derivatives such as calcium hydrogen phosphate; carbonate derivatives such as calcium carbonate; Sulfate derivatives such as calcium), binders (for example, the aforementioned excipients; gelatin; polyvinylpyrrolidone; or polyethylene glycol, etc.), disintegrants (for example, the aforementioned excipients; croscarmellose sodium or carboxymethyl starch) Chemically modified starch or cellulose derivatives; or cross-linked polyvinyl pyrrolidone, etc.], lubricants (eg, talc; stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate or magnesium stearate; colloidal silica; bee gum, gay wax, etc.
  • binders for example, the aforementioned excipients; gelatin; polyvinylpyrrolidone; or polyethylene glycol, etc.
  • disintegrants for example, the aforementioned excipients; croscarmel
  • P-hydroxybenzoates P-hydroxybenzoates; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol or cresol; thimerosal; acetic anhydride; or sorbic acid); , Commonly used sweeteners, acidulants or fragrances), diluents (for example, water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters), injection solvents (for example, Water, ethanol or glycerin It is produced by a known method using additives such as
  • the dose of the benzazepinone compound represented by formula (I), which is the active ingredient of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof may vary depending on conditions such as the patient's symptoms, age, weight, etc.
  • the lower limit is 0.01 mg / Kg (preferably 0.05 mg / Kg) and the upper limit is 500 mg / Kg (preferably 50 mg / Kg), and in the case of parenteral administration, A lower limit of 0.001 mg / Kg (preferably 0.005 mg / Kg) per dose and an upper limit of 50 mg / Kg (preferably 5 mg / Kg) may be administered to adults 1 to 6 times per day depending on the symptoms. it can.
  • the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the fraction containing the separated target product was concentrated under reduced pressure to obtain 104 g of the title compound as a light brown solid.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure to a volume of 350 mL and poured into 500 mL of water. Extraction was performed twice with 500 mL of ethyl acetate, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 350 mL of dichloromethane, and 35.6 mL (256 mmol) of triethylamine, 2.60 g (21.3 mmol) of 4-dimethylaminopyridine, and 55.9 g (256 mmol) of ditert-butyl dicarbonate were added at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • Example 6 (4S) -3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-isopropyl acetate hydrochloride (4S) -3-oxo-8- [2-] obtained in Example 5- (a) (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2, 640 mg (1.13 mmol) of 3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid and 2.00 mL (26.1 mmol) of 2-propyl alcohol were mixed, and 4N hydrogen chloride / 1,4- Dioxane solution
  • Example 7 (4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-heptyl acetate hydrochloride (4S) -3-oxo-8- [2-] obtained in Example 5- (a) (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2, A mixture of 70.0 mg (0.124 mmol) of 3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid and 88 ⁇ L (0.62 mmol) of heptyl alcohol, 4N hydrogen chloride / 1,4-dioxan
  • Example 8 (4S) -3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-undecyl acetate hydrochloride (4S) -3-oxo-8- [2-] obtained in Example 5- (a) (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2, 704 mg (1.24 mmol) of 3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid and 1.30 mL (6.26 mmol) of 1-undecyl alcohol were mixed, and 4N hydrogen chloride / 1,4 -Di
  • Example 9 (4S) -3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (10-phenyl) decyl hydrochloride (4S) -3-oxo- obtained in Example 5- (a) 8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoro Ethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid 984 mg (1.74 mmol) and 10-phenyl-1-decyl alcohol 2.12 g (8.68 mmol) Normal hydrogen chloride / 1 1,4-d
  • Compound A is 8- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] which is a racemate of the compound of Example 40 of WO 98/14192.
  • -3-Oxo-2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid, and compound B is Example 37 of the above publication.
  • Compounds A and B are control compounds having an ⁇ v ⁇ 3 and ⁇ v ⁇ 5 inhibitory action.
  • the compound of the present invention showed an excellent ⁇ v ⁇ 3 inhibitory action as compared with the control compound.
  • HUVEC Human Umbilical Vascular Endothelial Cells
  • EBM2 endothelial cell basic medium
  • FBS fetal calf serum
  • the adhesion test was started by adding 50% human serum-containing DMEM solution containing HUVEC cell solution and test compound to human vitronectin-coated plates at 50 ⁇ L / well. The adhesion test was conducted for 1 hour in a 5% carbon dioxide incubator (37 ° C.). After completion of the adhesion test, the supernatant was removed by suction, the plate was washed with PBS, stained with crystal violet, and the number of cells was measured. The concentration (IC 50 value) of the test compound necessary to inhibit the binding to human vitronectin by 50% was calculated using EXSAS (manufactured by Arm Systex). The test results are shown in Table 2.
  • the compound of the present invention showed an excellent ⁇ v ⁇ 3-expressing cell adhesion inhibitory action compared to the control compound.
  • BSA bovine serum albumin
  • Tris buffer containing 10 mg / mL BSA and 250 ng / mL Biotin-Echistatin was added and incubated at room temperature for 1 hour, and then the solution was removed and washed with 0.05% Tween-PBS.
  • 0.025 ⁇ g / mL avidin peroxidase (NeutrAvidin TM Horseradish Peroxidase Conjugated, manufactured by Pierce) solution was added and incubated at room temperature for 1 hour, and then the solution was removed and washed with 0.05% Tween-PBS.
  • a substrate solution containing o-phenylenediamine manufactured by Sigma was added to start the reaction.
  • the compound of the present invention showed an excellent ⁇ v ⁇ 5 inhibitory action compared to the control compound.
  • test compound was dissolved in distilled water for injection, and 10 mg / kg, 30 mg / kg and 100 mg / kg were orally administered by gavage twice a day for 4 days at a dose of 10 mL / kg.
  • Distilled water for injection was administered in the same manner to the control group (bFGF-untreated Matrigel injection, test compound non-administered group) and Vehicle group (bFGF-treated Matrigel injection, test compound non-administered group).
  • FITC-dextran manufactured by SIGMA dissolved in physiological saline at 40 mg / mL was administered at 5 mL / kg from the mouse common jugular vein under Fluxen inhalation anesthesia. After 20 minutes, the matrigel was removed from the mouse, the weight of the extracted matrigel was measured, and then disrupted with a tissue cell crusher (FastPrep FP100A Instrument, manufactured by Qbiogene) together with 1 mL of physiological saline containing 0.5% BSA. Qing was recovered. The amount of FITC-dextran contained in the supernatant was measured with a microplate reader (Spectra Fluor, manufactured by TECAN).
  • the amount of FITC-dextran extracted from the isolated Matrigel was used as the blood volume in the neovascularization to evaluate the angiogenesis inhibitory effect.
  • the test compound the compound of Example 1 of the present invention was used. The test results are shown in FIG.
  • the compound of the present invention showed an excellent angiogenesis inhibitory action.
  • HARA et al. Human umbilical vascular endothelial cells
  • Humedia EG2 medium manufactured by KURABO
  • the medium was replaced with 2% FBS-added Humdia EB2 medium (manufactured by KURABO), and further cultured in a 5% carbon dioxide incubator (37 ° C.) for 6 hours.
  • Recombinant Human VEGF 165 (manufactured by R & D Systems) was added to a final concentration of 30 ng / mL, and the cells were cultured in a 5% carbon dioxide incubator (37 ° C.) for 3 days. .
  • Cell Counting Kit-8 (manufactured by DOJINDO) was added to a concentration of 20 ⁇ L / well, and cultured in a 5% carbon dioxide incubator (37 ° C.) for 4 hours. 100 ⁇ L of Dulbecco's Phosphate Buffered Saline (manufactured by SIGMA) was added to 100 ⁇ L of the culture solution of each well. The absorbance (450 nm) of each well was measured with a microplate reader (infinite F200, manufactured by TECAN), and the cell growth inhibitory effect was evaluated from the amount of WST-8 formazan produced in proportion to the number of living cells. The concentration (IC 50 value) of the test compound required to inhibit the growth of HUVEC by VEGF by 50% was calculated using EXSAS (manufactured by Arm Systex). As the test compound, the compound of Example 4 of the present invention was used.
  • the compound of the present invention showed an excellent VEGF-induced HUVEC proliferation inhibitory action.
  • VEGF-induced HUVEC migration test was performed according to the protocol of BD BioCoat TM Angogenesis Genes: Endothelial Cell Migration (manufactured by BD Biosciences).
  • the cultured HUVEC human umbilical vascular endothelial cell
  • BSA-containing Medium 200S manufactured by Cascade Biologics
  • the test compound adjusted to each concentration was added to the cell suspension to obtain a compound-added cell suspension.
  • VEGF 165 Human VEGF 165 (manufactured by R & D Systems)
  • BSA-containing Medium 200S 0.1% BSA-containing Medium 200S
  • a test compound adjusted to each concentration was further added, and compound / VEGF-added Medium and did.
  • BD BioCoat TM Angiogenesis System Endothelial Cell Migration 24 well Inserted cell suspension added to Top chamber of Insert plate to 250 ⁇ L / well, then added to bottom chamber to ed 50 The cells were cultured for 1 day in a 5% carbon dioxide incubator (37 ° C.).
  • the compound of the present invention showed an excellent VEGF-induced HUVEC migration inhibitory action.
  • the compound of the present invention has a strong integrin ⁇ v ⁇ 3 and ⁇ v ⁇ 5 protein binding inhibitory action, and further has a cell adhesion inhibitory action, an angiogenesis inhibitory action, etc., so that it can treat or prevent diseases caused by angiogenesis in the eye. It is useful as a pharmaceutical.
  • Formulation Example 1 (Hard Capsule) 50 mg of the compound of Example 1, 128.7 mg of lactose, 70 mg of cellulose and 1.3 mg of magnesium stearate were mixed, passed through a 60 mesh sieve, and then 250 mg of this powder was put into a No. 3 gelatin capsule. Use as an agent.
  • Formulation Example 2 (Tablet) 50 mg of the compound of Example 1, 124 mg of lactose, 25 mg of cellulose and 1 mg of magnesium stearate are mixed, and tableted with a tableting machine to make one tablet of 200 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.
  • the pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the benzazepinone compound represented by the general formula (1) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is an excellent blood vessel due to excellent ⁇ v integrin receptor (particularly ⁇ v ⁇ 3 and ⁇ v ⁇ 5) antagonism. It has an inhibitory effect on neoplasia, and has excellent solubility, oral absorption, blood concentration, metabolic stability, tissue transferability, bioavailability (BA), in vitro activity, in vivo activity, and expression of drug efficacy.
  • ⁇ v integrin receptor particularly ⁇ v ⁇ 3 and ⁇ v ⁇ 5

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Abstract

　本発明は、下記構造式（Ｉ）： 式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１－Ｃ６　アルキル基を示し、Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキ　シ基を示し、Ｙは、一般式（ＩＩ）：　式中、Ｚは、ＣＨ又は窒素原子を示す、　で表される基を示す、 で表されるベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、眼における血管新生に起因する疾患の治療又は予防のための医薬組成物を提供する。

Description

眼の疾患の治療又は予防のための医薬組成物
　本発明は、医薬として有用な新規ベンズアゼピノン化合物及びその薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬組成物に関する。より詳細には、本発明に係るベンズアゼピノン化合物は、αｖインテグリン受容体（特に、αｖβ３及びαｖβ５）の拮抗薬であることから、αｖインテグリン受容体が関与する疾患、例えば眼内血管新生病に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。
　糖尿病網膜症，未熟児網膜症、加齢黄斑変性（以下、ＡＭＤと略す）などの眼内血管新生病は、重篤な視力低下をきたし、しばしば眼科臨床で問題となる病態である。特にＡＭＤは、欧米をはじめとする先進国において失明や視力低下の主原因となっており、主に５０歳以上の高齢者に見られる。ＡＭＤは、網膜色素上皮細胞の異常な老化により黄斑部が変性して、視野の中心部分がぼけたり、歪んで見えたり、中心が見えなくなったり、暗くなる等の症状を示す。
　ＡＭＤには、「萎縮性」及び「滲出性」と呼ばれる２つの形態が存在する。萎縮型は黄斑部が損傷を受けて萎縮したものであるが、自覚症状がないため特に治療を必要とはしない。滲出型は老廃物の刺激で血管新生が起き網膜が変形したもので、網膜色素上皮剥離、脈絡膜血管の新生、網膜下出血が起こり視力喪失に繋がるため治療が必要とされている。
　滲出性ＡＭＤの治療法としては、レーザー光凝固が有効であると報告されている。しかし、光凝固は網膜組織を破壊する方法であり、病巣が大きい場合は治療自体による視力低下が著しいため、治療適応例とならない場合が多い。他の治療法としては、血管新生阻害を標的とした薬物治療が実施されている。
　ＶＥＧＦ(vascular endothelial growth factor：　血管内皮増殖因子)は、血管内皮細胞の増殖・分化、血管透過性の亢進、血管拡張作用などをもつ糖蛋白質であり、近年、異常な血管新生や血管透過性亢進が認められる病態に関与していることが明らかとなってきた。このＶＥＧＦの抗体であるルセンティス（商品名）等が、ＡＭＤ治療薬として既に上市されている。しかしながら、これらＶＥＧＦ抗体には種々の副作用の報告がなされている。
　また、インテグリン阻害剤も血管新生を阻害することから、ＡＭＤ治療薬として検討されている１つである。
　インテグリンは、細胞接着現象及びシグナル伝達過程を仲介するヘテロ二量体の膜貫通糖タンパク質複合体であり、α－サブユニット及びβ－サブユニットから構成される。リガンド結合に関する相対親和性および特異性は、様々なα－サブユニットとβ－サブユニットとの組合せにより決まる。
　インテグリンαｖβ３は、多くの細胞型において発現しており、破骨細胞の骨マトリックスへの接着、血管平滑筋細胞の遊走及び血管新生を含む、いくつかの生物学的に関連する過程を仲介することが示されている。またインテグリンαｖβ５は、インテグリンαｖβ３と同じビトロネクチン受容体として分類されている。しかし、血管新生促進に対するこれら２種類のインテグリンが果たす生物学的機能は異なることが示唆されている。
　ＡＭＤに対するインテグリン阻害剤としては現在、インテグリンαｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニストであるＲＧＤ含有ポリペプチド化合物やＲＧＤを模倣した非ペプチド系の化合物の使用が報告されている（特許文献１参照）。しかし、投与形態が眼の硝子体への注射であり、侵襲性やＱＯＬの観点からその投与間隔や投与回数には限界がある。
　また非ペプチド系の化合物については、経口投与での治療に有用であることが記載されている（非特許文献１参照）。しかし、使用する動物細胞種によって接着阻害活性が異なることからヒトへの薬効を予測することが難しく、また薬効や体内動態等の面で、十分な効果が発揮されているとは言い難い。
　これまで、本発明の化合物と類似したベンズアゼピノン化合物が開示されており、それらの化合物がインテグリンαｖβ３及びαｖβ５阻害作用を有することは知られている（特許文献２乃至５参照）。また、ＡＭＤに対する治療効果をもつベンズアゼピノン化合物についても報告されている（非特許文献２参照）が、投与形態が腹腔内投与であることから体内動態面での改善が必要であり、薬効も十分な効果が発揮されているとは言い難い。
　従って、効力、薬力学的特性、並びに、バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ＢＡ）及び作用時間などの薬物動態特性において更に優れた、低分子で非ペプチド系のαｖインテグリン受容体拮抗作用を有する化合物の開発が望まれている。
　更に、上記何れの文献にも本発明の化合物に係るベンズアゼピン環の側鎖に、縮環したイミダゾール環構造を有するベンズアゼピノン化合物についての具体的な開示はない。
ＷＯ０３／１３５１１Ａ公報パンフレット ＷＯ９８／１４１９２Ａ公報パンフレット ＷＯ９９／１５１７０Ａ公報パンフレット ＷＯ９９／１５１７８Ａ公報パンフレット ＷＯ０２／９０３２５Ａ公報パンフレット
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．，３２４，８９４（２００８） Ｉｎｖｅｓｔ．　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．　Ｖｉｓ．　Ｓｃｉ．， ４７，１６００（２００６）
　本発明者等は、経口投与可能で、副作用が少なく、眼における血管新生に起因する疾患の治療又は予防に有用な、特定のベンズアゼピノン化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的として研究を行い、本発明を完成した。すなわち、本発明は、強力なαｖインテグリン受容体拮抗作用、且つ優れた経口吸収性及び作用の持続性がもたらす血管新生阻害作用を有する新規なベンズアゼピノン化合物及びその薬理学上許容される塩を含有する医薬組成物を提供するものである。
　本発明者らは、ベンズアゼピノン化合物について鋭意研究を重ねた結果、ベンズアゼピノン環の８位に特定のヘテロアリールエトキシ基を有する一連のベンズアゼピノン化合物、すなわち、ヘテロアリール基が５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル基又は１，２，３，４－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル基を持つ一連のベンズアゼピノン化合物が、強力なαｖインテグリン受容体（特に、αｖβ３及びαｖβ５）拮抗作用、且つ優れた経口吸収性及び作用の持続性を有することを見出し、本発明をなすに至った。
　本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキシ基を示し、Ｙは、一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
式中、Ｚは、ＣＨ又は窒素原子を示す、
で表される基を示す、
で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、眼における血管新生に起因する疾患の治療又は予防のための医薬組成物、
（２）Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１－Ｃ４アルキル基又はクロロＣ１－Ｃ４アルキル基である、前記（１）記載の医薬組成物、
（３）Ｒ１が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基又は２，２，２－トリクロロエチル基である、前記（１）記載の医薬組成物、
（４）Ｒ１がエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基である、前記（１）記載の医薬組成物、
（５）Ｒ１が、エチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基である、前記（１）記載の医薬組成物、
（６）Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ７－Ｃ１８アラルキル基、Ｃ２－Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基、（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又は（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、前記（１）記載の医薬組成物、
（７）Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、１－アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－エトキシカルボニルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、前記（１）記載の医薬組成物、
（８）Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－ピバロイルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、前記（１）記載の医薬組成物、
（９）Ｒ２が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、２－フェネチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基、５－フェニルペンチル基、６－フェニルヘキシル基、７－フェニルヘプチル基、８－フェニルオクチル基、９－フェニルノニル基、１０－フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、前記（１）記載の医薬組成物、
（１０）Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１－Ｃ４アルキル基又はクロロＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ７－Ｃ１８アラルキル基、Ｃ２－Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基、（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又は（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、前記（１）記載の医薬組成物、
（１１）Ｒ１が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基又は２，２，２－トリクロロエチル基であり、
Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、１－アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－エトキシカルボニルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、前記（１）記載の医薬組成物、
（１２）Ｒ１がエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であり、
Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－ピバロイルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、前記（１）記載の医薬組成物、
（１３）Ｒ１が、エチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であり、
Ｒ２が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、２－フェネチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基、５－フェニルペンチル基、６－フェニルヘキシル基、７－フェニルヘプチル基、８－フェニルオクチル基、９－フェニルノニル基、１０－フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、前記（１）記載の医薬組成物、
（１４）下記一般式（III）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
式中、＊の付いた炭素原子は、立体配置（Ｓ）を有し、Ｒ１、Ｒ２及びＹは前記と同意義を示す、
で表される、前記（１）に記載の医薬組成物、
（１５）一般式（III）で表される、前記（２）に記載の医薬組成物、
（１６）一般式（III）で表される、前記（３）に記載の医薬組成物、
（１７）一般式（III）で表される、前記（４）に記載の医薬組成物、
（１８）一般式（III）で表される、前記（５）に記載の医薬組成物、
（１９）一般式（III）で表される、前記（６）に記載の医薬組成物、
（２０）一般式（III）で表される、前記（７）に記載の医薬組成物、
（２１）一般式（III）で表される、前記（８）に記載の医薬組成物、
（２２）一般式（III）で表される、前記（９）に記載の医薬組成物、
（２３）一般式（III）で表される、前記（１０）に記載の医薬組成物、
（２４）一般式（III）で表される、前記（１１）に記載の医薬組成物、
（２５）一般式（III）で表される、前記（１２）に記載の医薬組成物、
（２６）一般式（III）で表される、前記（１３）に記載の医薬組成物、
（２７）ベンズアゼピノン化合物が、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸プロピル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸プロピル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸イソプロピル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸イソプロピル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ヘプチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ヘプチル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ウンデシル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ウンデシル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ベンジル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ベンジル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（１０－フェニル）デシル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（１０－フェニル）デシル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ピバロイルオキシメチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ピバロイルオキシメチル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）メチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）メチル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸［２－（モルホリン－４－イル）］エチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸［２－（モルホリン－４－イル）］エチル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソレン－４－イル）メチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソレン－４－イル）メチル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸プロピル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸プロピル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸イソプロピル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸イソプロピル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ヘプチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ヘプチル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ウンデシル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ウンデシル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ベンジル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ベンジル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（１０－フェニル）デシル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（１０－フェニル）デシル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ピバロイルオキシメチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ピバロイルオキシメチル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）メチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）メチル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸［２－（モルホリン－４－イル）］エチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸［２－（モルホリン－４－イル）］エチル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソレン－４－イル）メチル、又は
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソレン－４－イル）メチル
である、前記（１）に記載の医薬組成物、
（２８）投与形態が経口投与である、前記（１）乃至（２７）に記載の医薬組成物、
（２９）眼の疾患が眼内血管新生病である、前記（１）乃至（２７）に記載の医薬組成物、
（３０）眼の疾患が加齢黄斑変性である、前記（１）乃至（２７）に記載の医薬組成物に関する。
　本発明の一般式（Ｉ）で表わされるベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物は、優れたαｖインテグリン受容体（特に、αｖβ３及びαｖβ５）拮抗作用に加えて、優れた血管新生阻害作用を有し、また、優れた溶解性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ＢＡ）、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ活性、ｉｎ　ｖｉｖｏ活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、活性における動物種差の影響、毒性等の点で優れた性質を有し、安全性も高いことから、温血用（特に、ヒト用）の医薬（特に、眼における血管新生に起因する疾患の治療又は予防のための医薬）として有用である。
摘出マトリゲルより抽出されたＦＩＴＣ－ｄｅｘｔｒａｎ量を示すグラフである。
　前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１の示す「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－エチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基又は２，３－ジメチルブチル基のような直鎖状若しくは分枝状のＣ１－Ｃ６アルキル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｓｅｃ－ブチル基であり、特に好ましくは、エチル基である。
　Ｒ１の示す「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基」の「ハロゲノ」部分は、ハロゲン原子を意味し、そのようなハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子が挙げられ、好ましくは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、更に好ましくは、フッ素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは、フッ素原子である。
　Ｒ１の示す「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基」としては、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、ジヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、２－ブロモエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２－ジクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－フルオロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基、１－フルオロメチルエチル基、１－ジフルオロメチルエチル基、１－トリフルオロメチルエチル基、１－フルオロ－１－メチルエチル基、４－フルオロブチル基、パーフルオロブチル基、５－フルオロペンチル基、パーフルオロペンチル基、６－フルオロヘキシル基又はパーフルオロヘキシル基のような前記のハロゲン原子が１又は２以上置換した前記の「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が挙げられ、好ましくは、フルオロＣ１－Ｃ４アルキル基又はクロロＣ１－Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基又は２，２，２－トリクロロエチル基であり、特に好ましくは、トリフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基である。
　Ｒ１としては、好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１－Ｃ４アルキル基又はクロロＣ１－Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基又は２，２，２－トリクロロエチル基であり、更により好ましくは、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であり、特に好ましくは、エチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基である。
　一般式（Ｉ）のＲ２が示す保護されていてもよいカルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、若しくはドデシル基のようなＣ１－Ｃ１２アルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、若しくはフェニルドデシル基のようなＣ７－Ｃ１８アラルキル基；アセトキシメチル基、１－アセトキシエチル基、１－アセトキシプロピル基、１－アセトキシブチル基、プロパノイルオキシメチル基、１－プロパノイルオキシエチル基、ブタノイルオキシメチル基、１－ブタノイルオキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－ピバロイルオキシエチル基、１－ピバロイルオキシプロピル基若しくは１－ピバロイルオキシブチル基のようなＣ２－Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル基、１－メトキシカルボニルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－エトキシカルボニルオキシエチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１－プロポキシカルボニルオキシエチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１－イソプロポキシカルボニルオキシエチル基、ブトキシカルボニルオキシメチル基、１－ブトキシカルボニルオキシエチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシメチル基若しくは１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシエチル基のような（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基若しくはＮ，Ｎ－ジエチルアミノカルボニルメチル基のようなＮ，Ｎ－ジアルキルアミノカルボニルアルキル基；２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル基若しくは２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）エチル基のような２－（Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ）エチル基；２－（モルホリン－４－イル）エチル基、２－ピペリジノエチル基若しくは２－（４－メチルピペリジノ）エチル基のようなＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素飽和単環置換のアルキル基；又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基若しくは（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基などの生体内で容易に脱保護されてカルボキシ基に変換しうる基が挙げられ、
　好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ７－Ｃ１８アラルキル基、Ｃ２－Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基、（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又は（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基であり、
　更に好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、１－アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－エトキシカルボニルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基であり、
　更により好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、３、３－ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－ピバロイルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基であり、
　特に好ましくは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、２－フェネチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基、５－フェニルペンチル基、６－フェニルヘキシル基、７－フェニルヘプチル基、８－フェニルオクチル基、９－フェニルノニル基、１０－フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基である。
　Ｚは、ＣＨ又は窒素原子を示す。
　Ｙとしては、５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル基又は１，２，３，４－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル基である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズアゼピノン化合物において、好ましくは、
（１）Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１－Ｃ４アルキル基又はクロロＣ１－Ｃ４アルキル基である化合物、
（２）Ｒ１が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基又は２，２，２－トリクロロエチル基である化合物、
（３）Ｒ１が、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基である化合物、
（４）Ｒ１が、エチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基である化合物、
（５）Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ７－Ｃ１８アラルキル基、Ｃ２－Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基、（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又は（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である化合物、
（６）Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、１－アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－エトキシカルボニルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である化合物、
（７）Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－ピバロイルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である化合物、
（８）Ｒ２が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、２－フェネチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基、５－フェニルペンチル基、６－フェニルヘキシル基、７－フェニルヘプチル基、８－フェニルオクチル基、９－フェニルノニル基、１０－フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である化合物である。
　また、上記の（１）－（４）、（５）－（８）の群においては、番号が大きくなるに従って、より好ましい化合物を示し、Ｒ１を群（１）－（４）から、Ｒ２を群（５）－（８）から任意に選択し、また、これらを任意に組み合わせて得られた化合物も好ましい化合物である。
　そのような化合物は、
（９）Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１－Ｃ４アルキル基又はクロロＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
　Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ７－Ｃ１８アラルキル基、Ｃ２－Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基、（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又は（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である化合物、
（１０）Ｒ１が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基又は２，２，２－トリクロロエチル基であり、
　Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、１－アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－エトキシカルボニルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である化合物、
（１１）Ｒ１がエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であり、
　Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－ピバロイルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である化合物、
（１２）Ｒ１が、エチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であり、
　Ｒ２が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、２－フェネチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基、５－フェニルペンチル基、６－フェニルヘキシル基、７－フェニルヘプチル基、８－フェニルオクチル基、９－フェニルノニル基、１０－フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である化合物、
を挙げることができる。
　本発明において、一般式（Ｉ）を有する好ましい化合物としては、
　２－エチル－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－２－プロピル－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－イソプロピル－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－ブチル－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－イソブチル－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－（ｓｅｃ－ブチル）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－ジフルオロメチル－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－トリフルオロメチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリクロロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－エチル－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－２－プロピル－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－イソプロピル－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－ブチル－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－イソブチル－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－（ｓｅｃ－ブチル）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－ジフルオロメチル－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－トリフルオロメチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸又は
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリクロロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
或いはそれらのカルボキシ基が保護基（該保護基は、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ７－Ｃ１８アラルキル基、Ｃ２－Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基、（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又は（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基である。）で保護された化合物であり、
　更に好ましくは、
　２－エチル－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－ジフルオロメチル－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－トリフルオロメチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－エチル－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－ジフルオロメチル－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－トリフルオロメチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸又は
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
或いはそれらのカルボキシ基が保護基（該保護基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、１－アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－エトキシカルボニルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基である。）で保護された化合物であり、
　更により好ましくは、
　２－エチル－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　（４Ｓ）－２－エチル－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－トリフルオロメチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－トリフルオロメチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　２－エチル－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　（４Ｓ）－２－エチル－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－トリフルオロメチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－トリフルオロメチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸又は
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
或いはそれらのカルボキシ基が保護基（該保護基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－ピバロイルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基である。）で保護された化合物であり、
　特に好ましくは、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸プロピル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸プロピル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸イソプロピル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸イソプロピル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ヘプチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ヘプチル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ウンデシル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ウンデシル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ベンジル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ベンジル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（１０－フェニル）デシル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（１０－フェニル）デシル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ピバロイルオキシメチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ピバロイルオキシメチル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）メチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）メチル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸［２－（モルホリン－４－イル）］エチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸［２－（モルホリン－４－イル）］エチル、
　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソレン－４－イル）メチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソレン－４－イル）メチル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸プロピル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸プロピル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸イソプロピル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸イソプロピル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ヘプチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ヘプチル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ウンデシル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ウンデシル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ベンジル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ベンジル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（１０－フェニル）デシル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（１０－フェニル）デシル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ピバロイルオキシメチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ピバロイルオキシメチル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）メチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）メチル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸［２－（モルホリン－４－イル）］エチル、
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸［２－（モルホリン－４－イル）］エチル、
　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソレン－４－イル）メチル、又は
　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソレン－４－イル）メチルである化合物等である。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
［方法１］
　「方法１」は、一般式（Ｉ）において、Ｒ２がカルボキシ基である本発明の化合物（Ｉａ）を一般的に製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
式中、Ｒ１及びＺは前記と同意義を示し、Ｒ３は、Ｒ２の示す保護されていてもよいカルボキシ基の保護基と同意義を示し、Ｍｓはメタンスルホニル基を示す。
　第１工程は、有機溶媒中、化合物（１）と化合物（２）とを、トリフェニルホスフィン及び縮合剤を用いて反応させることにより、化合物（４）を製造する工程である。
　化合物（１）は、例えば、ＷＯ９７／２５３２５号公報に記載の方法に準じて製造することができ、化合物（２）は、例えば、ＷＯ９８／１４１９２号公報に記載の方法に準じて製造することができる。
　化合物（１）の使用量は、化合物（２）に対して、通常、１乃至１０倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至３倍モルである。
　使用される縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキシアミド又は１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン等を挙げることができ、好ましくは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルである。
　トリフェニルホスフィンの使用量は、化合物（２）に対して、通常、１乃至５倍モルであり、好ましくは、１乃至３倍モルである。
　縮合剤の使用量は、化合物（２）に対して、通常、１乃至５倍モルであり、好ましくは、１乃至３倍モルである。
　使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４－ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン若しくはニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、エーテル類又はアミド類であり、特に好ましくは、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、－５０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、－２０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
　第２工程は、水、又は水と有機溶媒の混合溶媒中で、化合物（４）を塩基を用いて加水分解を行うことにより、化合物（５）を製造する工程である。
　使用される塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化カルシウム等の無機水酸化物類を挙げることができ、好ましくは水酸化リチウム、又は水酸化ナトリウムである。
　塩基の使用量は、化合物（４）に対して、通常、１乃至１００倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至５０倍モルである。
　使用される溶媒としては、例えば、水、又は水と有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４－ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド若しくはＮ－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；又はジメチルスルホキシド等のスルホキシド類又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アルコール類若しくはエーテル類）との混合溶媒を挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、－５０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、－２０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
　第３工程は、有機溶媒中、化合物（５）を、還元剤を用いて反応を行うことにより、本発明の化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
　使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム若しくは水素化リチウムアルミニウム等の水素化物、或いは塩化水素含有の有機溶媒中、水素ガス雰囲気下、パラジウム－活性炭素若しくはパラジウム黒等の金属パラジウム類；又は白金－炭素等の金属白金類を挙げることができ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、又は水素ガス雰囲気下でのパラジウム－活性炭素である。
　還元剤の使用量は、化合物（５）に対して、水素化物を使用する場合は、通常、１乃至１００倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至５０倍モルであり、水素ガス雰囲気下での金属パラジウム類若しくは金属白金類を使用する場合は、通常、０．０１乃至１０倍重量であり、好ましくは、０．０５乃至５倍重量である。
　使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４－ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、メタノール、エタノール若しくはテトラヒドロフランである。
　反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
　第４工程及び第５工程は、化合物（４）を製造する別工程である。
　第４工程は、有機溶媒中、化合物（１）とメタンスルホニルクロリドとを、塩基で処理することにより、化合物（３）を製造する工程である。
　使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン若しくはジイソプロピルエチルアミン等のアミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウム等の無機塩基；又はメチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等の有機塩基を挙げることができ、好ましくは、トリエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物（１）に対して、通常、１乃至１００倍モルであり、好ましくは、１乃至５０倍モルである。
　メタンスルホニルクロリドの使用量は、化合物（１）に対して、通常、１乃至５０倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至１０倍モルである。
　使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４－ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類である。
　反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、－５０℃乃至１００℃であり、好ましくは、－２０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
　第５工程は、有機溶媒中、化合物（３）と化合物（２）とを塩基で処理することにより、化合物（４）を製造する工程である。
　使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン若しくはジイソプロピルエチルアミン等のアミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウム等の無機塩基；又はメチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等の有機塩基を挙げることができ、好ましくは、水素化ナトリウムである。塩基の使用量は、化合物（２）に対して、通常、１乃至１０倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至５倍モルである。
　使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４－ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド若しくはＮ－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、エーテル類であり、特に好ましくは、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、－５０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、－２０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
［方法２］
　「方法２」は、一般式（Ｉ）において、Ｒ２が保護されたカルボキシ基である本発明の化合物（Ｉｂ）及びＲ２がカルボキシ基である本発明の化合物（Ｉａ）を製造する別法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
式中、Ｒ１、Ｒ３及びＺは前記と同意義を示す。
　第６工程は、有機溶媒中、化合物（４）を還元することにより、本発明の化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。本工程は、化合物（５）の代わりに化合物（４）を使用する他は、前記「第３工程」に準じて行われる。
　第７工程は、有機溶媒中、化合物（Ｉｂ）を、塩基を用いて加水分解することにより、本発明の化合物（Ｉａ）を製造する工程である。本工程は、化合物（４）の代わりに化合物（Ｉｂ）を使用する他は、前記「第２工程」に準じて行われる。
［方法３］
　「方法３」は、一般式（Ｉ）において、Ｒ２が保護されたカルボキシ基である本発明の化合物（Ｉｂ）及びＲ２がカルボキシ基である本発明の化合物（Ｉａ）を製造する別法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ及びＭｓは前記と同意義を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。
　第８工程は、有機溶媒中、化合物（６）と化合物（２）とを縮合させることにより、化合物（８）を製造する工程である。本工程は、化合物（１）の代わりに、化合物（６）を使用する他は、前記「第１工程」に準じて行われる。化合物（６）は、後記「方法５」により製造することができる。
　第９工程は、有機溶媒中、化合物（７）と化合物（２）とを塩基で処理することにより、化合物（８）を製造する工程である。本工程は、化合物（３）の代わりに化合物（７）を使用する他は、前記「第５工程」に準じて行われる。化合物（７）は、後記「方法５」により製造することができる。
　第１０工程は、水、又は水と有機溶媒の混合溶媒中で、化合物（８）から化合物（９）を製造する工程である。本工程は、化合物（４）の代わりに化合物（８）を使用する他は、前記「第２工程」に準じて行われる。
　第１１工程は、有機溶媒中、化合物（９）を酸で処理することにより、本発明の化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
　使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸若しくは硝酸等の無機酸類；蟻酸、酢酸、プロピオン酸又は酪酸等の脂肪族カルボン酸類；又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の有機スルホン酸類を挙げることができ、好ましくは、無機酸類又は脂肪族カルボン酸類である。酸の使用量は、化合物（９）に対して、通常、１乃至１００倍モルであり、好ましくは、１乃至５０倍モルである。
　使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４－ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド若しくはＮ－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アルコール類である。
　反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至７２時間であり、好ましくは、１時間乃至４８時間である。
　本工程は、不活性気体存在下で実施しても良い。使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム、又はアルゴン等を挙げることができる。
　第１２工程は、有機溶媒中、化合物（８）を酸で処理することにより本発明の化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。本工程は、化合物（９）の代わりに化合物（８）を使用する他は、前記「第１１工程」に準じて行われる。
　第１２工程で得られた本発明の化合物（Ｉｂ）を使用し、前記「第７工程」を経由して、本発明の化合物（Ｉａ）を製造することができる。
［方法４］
　「方法４」は、一般式（Ｉ）において、Ｒ２が保護されたカルボキシ基である本発明の化合物（Ｉｂ）を製造する別法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ及びＢｏｃは前記と同意義を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子、沃素原子を示す。
　第１３工程は、無溶媒若しくは有機溶媒中、化合物（９）と化合物（１０）とを酸で処理することにより化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。
　化合物（１０）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に従って製造することができる。
　化合物（１０）の使用量は、化合物（９）に対して、通常、１乃至５０倍モルであり、好ましくは、１乃至１０倍モルであるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
　使用される酸としては、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸若しくは硝酸等の無機酸類；又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の有機スルホン酸類を挙げることができ、好ましくは、無機酸類である。酸の使用量は、化合物（９）に対して、通常、１乃至１００倍モルであり、好ましくは、１乃至５０倍モルである。
　使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４－ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド若しくはＮ－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、エーテル類である。
　反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
　本工程は、不活性気体存在下で実施しても良い。使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム、又はアルゴン等を挙げることができる。
　第１４工程は、有機溶媒中、化合物（９）を化合物（１０）または化合物（１１）と反応させることにより化合物（８）を製造する工程である。
　化合物（１１）は、公知であるか、又は公知の方法に従って製造することができる。
　化合物（１０）を用いる場合には、有機溶媒中、縮合剤と添加剤を用いて行われ、化合物（１１）を用いる場合には、有機溶媒中、塩基を用いて反応させることができる。
　化合物（１０）と反応させる場合、使用される縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１－［ビス(ジメチルアミノ)メチレン］－１Ｈ-ベンゾトリアゾリウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート等を挙げることができ、好ましくは、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩又は１－［ビス(ジメチルアミノ)メチレン］－１Ｈ-ベンゾトリアゾリウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファートである。縮合剤の使用量は、化合物（９）に対して、通常、１乃至１０倍モルであり、好ましくは、１乃至３倍モルである。
添加剤としては、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール又は４－ジメチルアミノピリジンを挙げることができる。添加剤の使用量は、化合物（９）に対して、通常、０．０１乃至１０倍モルであり、好ましくは、０．１乃至３倍モルである。
　化合物（１０）の使用量は、化合物（９）に対して、通常、１乃至５０倍モルであり、好ましくは、１乃至１０倍モルである。
　使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４－ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド若しくはＮ－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、又はアミド類であり、更に好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
　本反応は、不活性気体存在下で実施しても良い。使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム、又はアルゴン等を挙げることができる。
　化合物（１１）を用いる場合には、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン若しくはジイソプロピルエチルアミン等のアミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウム等の無機塩基；又はメチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等の有機塩基を挙げることができ、好ましくは、無機塩基であり、更に好ましくは、炭酸カリウムである。塩基の使用量は、化合物（９）に対して、通常、１乃至１０倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至５倍モルである。
　化合物（１１）の使用量は、化合物（９）に対して、通常、１乃至１０倍モルであり、好ましくは、１乃至５倍モルである。
　使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４－ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド若しくはＮ－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類、アミド類又はニトリル類であり、更に好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
　本反応は、不活性気体存在下で実施しても良い。使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム、又はアルゴン等を挙げることができる。
［方法５］
　「方法５」は、「方法１」における化合物（１）、並びに「方法３」における化合物（６）及び化合物（７）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
式中、Ｚ、Ｂｏｃ、及びＭｓは前記と同意義を示し、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を示す。
　第１５工程は、メタノール中、化合物（１２）を臭素化剤と反応させることにより、化合物（１３）を製造する工程である。
　使用される臭素化剤としては、例えば、臭素、臭化水素若しくはテトラブチルアンモニウムトリブロミド等を挙げることができ、好ましくは、臭素である。臭素化剤の使用量は、化合物（１２）に対して、通常、１乃至１０倍モルであり、好ましくは、１乃至５倍モルである。
　反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、－５０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、－２０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
　第１６工程は、有機溶媒中、化合物（１３）を酸で処理することにより、化合物（１４）を製造する工程である。
　使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸若しくは硝酸等の無機酸類；又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の有機スルホン酸類を挙げることができ、好ましくは、無機酸類であり、特に好ましくは、硫酸である。酸の使用量は、化合物（１３）に対して、通常、１乃至５０倍モルであり、好ましくは、１乃至２０倍モルである。
　使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４－ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド若しくはＮ－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アルコール類である。
　反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至７２時間であり、好ましくは、１時間乃至４８時間である。
　第１７工程は、有機溶媒中、化合物（１４）と化合物（１５）とを縮合させることにより、化合物（１）を製造する工程である。
　化合物（１５）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に従って製造することができる。化合物（１５）の使用量は、化合物（１４）に対して、通常、１乃至１０倍モルであり、好ましくは、１乃至５倍モルである。
　使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４－ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド若しくはＮ－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アルコール類である。
　反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
　第１８工程は、有機溶媒中、化合物（１）をイミダゾール及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドで処理することにより、化合物（１６）を製造する工程である。
　イミダゾールの使用量は、化合物（１）に対して、通常、１乃至５０倍モルであり、好ましくは、１乃至１０倍モルである。
　ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドの使用量は、化合物（１）に対して、通常、１乃至５０倍モルであり、好ましくは、１乃至１０倍モルである。
　使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４－ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド若しくはＮ－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アミド類である。
　反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
　第１９工程は、有機溶媒中、化合物（１６）を還元剤で処理することにより、化合物（１７）を製造する工程である。本工程は、化合物（５）の代わりに化合物（１６）を使用する他は、前記「第３工程」に準じて行われる。
　第２０工程は、有機溶媒中、化合物（１７）を、塩基存在下で二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル及び４－ジメチルアミノピリジンで処理することにより、化合物（１８）を製造する工程である。
　使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン若しくはジイソプロピルエチルアミン等のアミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウム等の無機塩基；又はメチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等の有機塩基を挙げることができ、好ましくは、アミン類である。塩基の使用量は、化合物（１７）に対して、通常、１乃至１０倍モルであり、好ましくは、１乃至５倍モルである。
　二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチルの使用量は、化合物（１７）に対して、通常、１乃至５０倍モルであり、好ましくは、１乃至１０倍モルである。
　４－ジメチルアミノピリジンの使用量は、化合物（１７）に対して、通常、０．１乃至５倍モルであり、好ましくは、０．１乃至１倍モルである。
　使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４－ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類である。
　反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
　第２１工程は、有機溶媒中、化合物（１８）を酸で処理することにより、化合物（６）を製造する工程である。
　使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸若しくは硝酸等の無機酸類；又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の有機スルホン酸類を挙げることができ、好ましくは、有機スルホン酸類であり、特に好ましくは、ｐ－トルエンスルホン酸である。酸の使用量は、化合物（１８）に対して、通常、１乃至１０倍モルであり、好ましくは、１乃至５倍モルである。
　使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４－ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド若しくはＮ－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アルコール類である。
　反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
　第２２工程は、有機溶媒中、化合物（６）を、塩基存在下において、メタンスルホニルクロリドで処理することにより、化合物（７）を製造する工程である。本工程は、化合物（１）の代わりに化合物（６）を使用する他は、前記「第４工程」に準じて行われる。
　本発明の化合物（ＩＩＩ）は、ラセミ体の化合物（２）の代わりにその光学活性体（（Ｓ）体）（ＷＯ９８／１４１９２号公報若しくはＷＯ２００４／０８９８９０号公報参照）を用い、前記「方法１」乃至「方法３」に記載の方法に準じて本発明の化合物（Ｉ）と同様に製造することができる。また、本発明の化合物（Ｉ）のラセミ体化合物を光学分割するか、若しくはその製造中間体（例えば、化合物（４）、（５）、（８）及び（９））を光学分割し誘導することによっても、所望の光学活性体である本発明の化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。光学分割の方法としては、通常の方法、例えば、光学分割カラムを用いるカラムクロマトグラフィー法、優先晶析法、ジアステレオマー塩で分割する方法を適宜選択して行うことができる。
　上記の各反応において生成した目的化合物は、常法に従って反応混合物より得ることができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と混和しない酢酸エチル等の有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥後、溶媒を留去することによって得られる。
　得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶；再沈殿；又は通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法；イオン交換クロマトグラフィー法；又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。））を適宜組合わせ、適切な溶離液で溶出することによって分離、精製することができる。
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表わされるベンズアゼピノン化合物は、水和物若しくは溶媒和物として存在することができ、それらも本発明に包含される。
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるベンズアゼピノン化合物は、必要に応じて、常法に従って薬理上許容される付加塩に変換できるが、反応混合物から直接付加塩として分離することもできる。
　薬理上許容される付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸付加塩；又は酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸付加塩が挙げられ、好ましくは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩である。
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるベンズアゼピノン化合物又はその薬理学上許容される塩を前述の眼疾患の治療薬又は予防薬として使用する場合は、それ自体（原末のまま）或いは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与又は注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル若しくは挿入剤等による非経口投与（眼への局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与等））、静脈内投与若しくは経皮投与等）により投与することができる。
　これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトール等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α－デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体；リン酸水素カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体；又は硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；又はポリエチレングリコール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム若しくはカルボキシメチルスターチ等の化学修飾されたデンプン又はセルロース誘導体；或いは架橋ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋等のワックス類；硼酸；グリコール；Ｄ，Ｌ－ロイシン；フマル酸若しくはアジピン酸等のカルボン酸類；安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類；又は、前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン）等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾール等のフェノール類；チメロサール；無水酢酸；又は、ソルビン酸)、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料又は香料等）、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等）、注射用溶剤（例えば、水、エタノール又はグリセリン等）等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるベンズアゼピノン化合物又はその薬理学上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．０１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０５ｍｇ／Ｋｇ）、上限５００ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは５０ｍｇ／Ｋｇ）を、非経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．００５ｍｇ／Ｋｇ）、上限５０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは５ｍｇ／Ｋｇ）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて投与することができる。
　以下に本発明の医薬組成物の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるベンズアゼピノン化合物及びその薬理上許容される塩を合成するための実施例、及び本発明化合物の効果を示す試験例、並びに製剤例を例示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１
３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル　塩酸塩
１－（ａ）１－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ブタノン
　４－ヒドロキシ－２－ブタノン１６９ｇ（１．９２ｍｏｌ）のメタノール１．９Ｌ溶液に、臭素３００ｇ（１．８８ｍｏｌ）を－５℃で３０分間かけて滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温させ、２時間撹拌した。次いで、２規定硫酸３．８４Ｌ（３．８４ｍｏｌ）を０℃で添加し、１０℃で３．５時間撹拌し、さらに室温で２２時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液に塩化ナトリウム３２５ｇを添加し、クロロホルム：メタノール＝２：１（Ｖ／Ｖ）混合溶液５．４Ｌで抽出した。更に、水層をクロロホルム：メタノール＝９：１（Ｖ／Ｖ）混合溶液１．７Ｌで４回抽出した。併せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、減圧濃縮し、標記の化合物２１５ｇ（純分１７６ｇ）を淡褐色油状物として得た。（収率５５％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：167（Ｍ＋）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：2.14(t,J=6.4Hz,1H),2.93(t,J=5.5Hz,2H),3.89-3.95(m,4H)。
１－（ｂ）２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エタノール
　実施例１－（ａ）と同様の反応で得られた１－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ブタノン４２０ｇ（純分３５１ｇ、２．１０ｍｏｌ）のエタノール４．４Ｌ溶液に、２－アミノピリミジン２１０ｇ（２．２１ｍｏｌ）を加え、２０時間加熱還流した。
　反応終了後、反応溶液に、炭酸カリウム３９２ｇ（２．８４ｍｏｌ）及び塩化ナトリウム５６５ｇに水４Ｌを添加して得られた水溶液の上清液３Ｌを加え、次いで、クロロホルム７Ｌで抽出した。更に、水層をクロロホルム：メタノール＝３：１（Ｖ／Ｖ）混合溶液３Ｌで３回抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール：２８％アンモニア水：水＝７０：２５：２．５：２．５（Ｖ／Ｖ／Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物１０４ｇを淡茶色固体として得た。（収率３０％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：164（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：2.86(td,J1=6.8Hz,J2=0.5Hz,2H),3.74(t,J=6.8Hz,2H),4.68(s,1H),7.00(dd,J1=6.7Hz,J2=4.2Hz,1H),7.71(s,1H),8.46(dd,J1=4.2Hz,J2=2.0Hz,1H),8.90(dd,J1=6.7Hz,J2=2.0Hz,1H)。
１－（ｃ）８－［２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル
　実施例１－（ｂ）で得られた２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エタノール０．３９ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５５ｍＬ溶液に、８－ヒドロキシ－３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル（ＷＯ９８／１４１９２号公報参照）０．６９ｇ（２．００ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン０．７４ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で撹拌した。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル０．５３ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２．６ｍＬ溶液を３分間かけて滴下し、室温まで徐々に昇温後、１４時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：テトラヒドロフラン：メタノール＝１８：１：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物０．３１ｇを無色油状物として得た。（収率３２％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：491（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.26(t,J=7.1Hz,3H),2.44(dd,J1=16.8Hz,J2=5.4Hz,1H),2.83-3.03(m,3H),3.30(t,J=6.6Hz,2H),3.75-3.92(m,1H),3.92-4.03(m,1H),3.96(d,J=16.6Hz,1H),4.10-4.21(m,1H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),4.39(td,J1=6.6Hz,J2=1.3Hz,2H),5.32(d,J=16.6Hz,1H),6.65(d,J=2.7Hz,1H),6.80-6.85(m,2H),7.01(d,J=8.5Hz,1H),7.43(s,1H),8.36(dd,J1=6.7Hz,J2=2.1Hz,1H),8.51(dd,J1=4.0Hz,J2=2.1Hz,1H)。
１－（ｄ）３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル　塩酸塩
　実施例１－（ｃ）で得られた８－［２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル０．２８ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のエタノール１１ｍＬ溶液に、３．２Ｍの塩化水素／エタノール溶液５．５ｍＬと１０％パラジウム炭素０．１４ｇを加え、水素雰囲気下、１時間室温で撹拌した。
　反応終了後、反応溶液をセライト（商品名）で濾別し、残渣をエタノール洗浄して得られた濾液を減圧濃縮することにより、標記の化合物０．２８ｇを微黄色泡状物として得た。（収率９３％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：495（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.17(t,J=7.1Hz,3H),1.96-2.00(m,2H),2.63-2.76(m,2H),2.89(t,J=6.3Hz,2H),3.01(dd,J1=17.0Hz,J2=4.0Hz,1H),3.78-3.89(m,1H),3.87(t,J=5.7Hz,2H),4.04(q,J=7.1Hz,2H),4.11-4.29(m,5H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.3Hz,1H),8.23(brs,1H),12.29(brs,1H)。
実施例２
３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸　トリフルオロ酢酸塩
　実施例１－（ｄ）で得られた３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル　塩酸塩０．０５４ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を、メタノール：テトラヒドロフラン＝１：１混合溶液２ｍＬに溶解し、水０．２ｍＬ及び１規定水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍＬを氷冷下で加え、室温で２時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液に酢酸０．０２５ｍＬを加え、減圧濃縮した。得られた残渣を固相抽出（カートリッジ；Ｓｅｐ－Ｐａｋ　Ｃ１８（５ｇ／２０ｍＬ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、溶出溶媒；０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液→アセトニトリル：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝３：７（Ｖ／Ｖ））にて精製し、標記の化合物３１．６ｍｇを微黄色泡状物として得た。（収率５４％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：467（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.96-2.00(m,2H),2.40(dd,J1=17.2Hz,J2=5.1Hz,1H),2.62-2.72(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.01(dd,J1=17.2Hz,J2=3.8Hz,1H),3.73-3.78(m,1H),3.87(t,J=5.7Hz,2H),4.03-4.30(m,5H),5.32(d,J=16.1Hz,1H),6.57-6.84(m,3H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),8.18(brs,1H),12.16(brs,2H)。
実施例３
３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸　トリフルオロ酢酸塩
３－（ａ）２－（イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エタノール
　３－アミノ－１，２，４－トリアジン１．９２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のエタノール４０ｍＬ溶液に、実施例１－（ａ）で得られた１－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ブタノン３．６７ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣に、クロロホルム：メタノール＝９：１（Ｖ／Ｖ）混合溶液２００ｍＬを添加し、不溶物を濾別した。濾液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１→９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物０．２４ｇを黄色固体として得た。（収率７％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：165（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：3.13(td,J1=5.5Hz,J2=0.5Hz,2H),4.09(t,J=5.5Hz,2H),7.85(s,1H),8.33(d,J=1.9Hz,1H),8.40(d,J=1.9Hz,1H)。
３－（ｂ）８－［２－（イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル
　実施例３－（ａ）と同様の反応で得られた２－（イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エタノール０．８１ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液に、８－ヒドロキシ－３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル（ＷＯ９８／１４１９２号公報参照）１．６６ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン１．７６ｇ（６．７１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で撹拌した。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル１．２６ｇ（６．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン９ｍＬ溶液を４５分間かけて滴下し、室温まで徐々に昇温後、１２時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：テトラヒドロフラン＝９：１（Ｖ／Ｖ））に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物０．７７ｇを黄色泡状物として得た。（収率３３％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：492（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.26(t,J=7.2Hz,3H),2.44(dd,J1=16.8Hz,J2=5.4Hz,1H),2.83-3.05(m,3H),3.35-3.39(m,2H),3.78-3.88(m,1H),3.91-4.02(m,2H),4.10-4.24(m,1H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),4.37-4.44(m,2H),5.32(d,J=16.8Hz,1H),6.65(d,J=2.7Hz,1H),6.82(dd,J1=8.5Hz,J2=2.7Hz,1H),7.02(d,J=8.5Hz,1H),7.90(s,1H),8.31(d,J=2.0Hz,1H),8.40(d,J=2.0Hz,1H)。
３－（ｃ）８－［２－（イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸
　実施例３－（ｂ）で得られた８－［２－（イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル４９．２ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）のエタノール１ｍＬ溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液２００μＬ（２００μｍｏｌ）を加え、室温下で２０時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液１ｍＬを加え、クロロホルム：メタノール＝９：１（Ｖ／Ｖ）混合溶液３０ｍＬで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１（Ｖ／Ｖ）→クロロホルム：メタノール：酢酸＝２５：１：０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物２８．７ｍｇを微黄色固体として得た。（収率６２％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：464（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：2.36(dd,J1=16.8Hz,J2=5.1Hz,1H),2.59-2.73(m,2H),2.97-3.03(m,1H),3.24(t,J=6.6Hz,2H),3.71-3.82(m,1H),4.13-4.25(m,3H),4.35(t,J=6.6Hz,2H),5.30(d,J=16.8Hz,1H),6.81-6.85(m,2H),7.01-7.04(m,1H),8.27(s,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.63(d,J=2.0Hz,1H)。
３－（ｄ）３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸　トリフルオロ酢酸塩
　実施例３－（ｃ）で得られた８－［２－（イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸２６．４ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）のエタノール１．７ｍＬ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム３．５ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間撹拌し、更に水素化ホウ素ナトリウム２．５ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム；ＴＳＫ－ＧＥＬ　ＯＤＳ－８０Ｔｓ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ（ＴＯＳＯＨ社製）、溶離液；アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝３００：７００：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）、流速；２０ｍＬ／ｍｉｎ）にて精製し、標記の化合物８．９ｍｇを白色泡状物として得た。（収率２７％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：468（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CD3CN,δppm）：2.45(dd,J1=16.8Hz,J2=4.8Hz,1H),2.72-2.82(m,2H),2.87-2.92(m,2H),2.99-3.06(m,1H),3.18-3.25(m,2H),3.37-3.41(m,2H),3.74-3.85(m,1H),4.01-4.22(m,5H),5.30(d,J=16.8Hz,1H),6.50(s,1H),6.80-6.85(m,2H),7.04(d,J=8.5Hz,1H),8.96(s,1H),13.62(brs,1H)。
実施例４
（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸
４－（ａ）２－（２－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシエチル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン
　実施例１－（ｂ）で得られた２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エタノール６０．０ｇ（３６８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド３００ｍＬ溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド６１．０ｇ（４０５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール５５．１ｇ（８１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１２時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬに注加し、トルエン８００ｍＬで２回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記の化合物７０．３ｇを淡褐色固体として得た。（収率６９％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：278（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：0.03(s,6H),0.88(s,9H),3.05(td,J1=6.8Hz,J2=0.6Hz,2H),4.01(t,2H),6.81(dd,J1=6.6Hz,J2=4.2Hz,1H),7.39(s,1H),8.36(dd,J1=6.6Hz,J2=2.0Hz,1H),8.49(dd,J1=4.2Hz,J2=2.0Hz,1H)。
４－（ｂ）２－（２－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシエチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
　実施例４－（ａ）で得られた２－（２－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシエチル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン６０．０ｇ（２１６ｍｍｏｌ）のメタノール６５０ｍＬ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム２０．５ｇ（５４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で５時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を３５０ｍＬの容量まで減圧濃縮し、水５００ｍＬに注加した。酢酸エチル５００ｍＬで２回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン３５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３５．６ｍＬ（２５６ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン２．６０ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル５５．９ｇ（２５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬに注加し、酢酸エチル５００ｍＬで２回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物８０．２ｇを黄色油状物として得た。（収率９７％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：381（Ｍ＋）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：0.04(s,6H),0.89(s,9H),1.54(s,9H),2.03-2.11(m,2H),2.78(td,J1=7.2Hz,J2=0.7Hz,2H),3.80-3.90(m,6H),6.43(s,1H)。
４－（ｃ）２－（２－ヒドロキシエチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
　実施例４－（ｂ）で得られた２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル８０．２ｇ（２１０ｍｍｏｌ）のメタノール１５０ｍＬ溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物４７．９ｇ（２５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で３．５時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬに注加し、酢酸エチル３００ｍＬで８回、次いでクロロホルム／メタノール＝４：１（Ｖ／Ｖ）混合溶液２００ｍＬで２回抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物５８．０ｇを黄色固体として得た。（収率定量的）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：267（Ｍ＋）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.56(s,9H),2.08-2.16(m,2H),2.36(s,1H),2.72(td,J1=5.4Hz,J2=0.7Hz,2H),3.84-3.93(m,6H),6.44(s,1H)。
４－（ｄ）２－（２－メタンスルホニルオキシエチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
　実施例４－（ｃ）で得られた２－（２－ヒドロキシエチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル２０．０ｇ（７４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１５０ｍＬ溶液に、トリエチルアミン１１．５ｍＬ（８２．３ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホニルクロリド６．３７ｍＬ（８２．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で２時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬに注加し、酢酸エチル３００ｍＬで２回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物２０．６ｇを褐色油状物として得た。（収率８０％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：345（Ｍ＋）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.55(s,9H),2.06-2.14(m,2H),2.97(s,3H),3.01(td,J1=6.7Hz,J2=0.5Hz,2H),3.82-3.86(m,2H),3.91(t,J=6.2Hz,2H),4.48(t,J=6.7Hz,2H),6.52(s,1H)。
４－（ｅ）（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル
　（４Ｓ）－８－ヒドロキシ－３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル（ＷＯ２００４／０８９８９０号公報参照）３．８７ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油６０％分散物）４６９ｍｇ（１１．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した。次いで、実施例４－（ｄ）で得られた２－（２－メタンスルホニルオキシエチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル３．５４ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を室温で添加し、同温度で２０時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を水２００ｍＬに注加し、酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝１４：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物４．６０ｇを淡茶色泡状物として得た。（収率７６％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：595（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.54(s,9H),2.05-2.13(m,2H),2.44(dd,J1=16.8Hz,J2=5.6Hz,1H),2.87-3.05(m,5H),3.82-3.99(m,7H),4.11-4.24(m,5H),5.33(d,J=16.8Hz,1H),6.50(s,1H),6.64(d,J=2.4Hz,1H),6.80(dd,J1=8.5Hz,J2=2.7Hz,1H),7.00(d,J=8.5Hz,1H)。
４－（ｆ）（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル　塩酸塩
　実施例４－（ｅ）で得られた（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル４．６０ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８ｍＬ溶液に、酢酸８ｍＬ、及び水２４ｍＬを加え、７０℃で７時間加熱撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：３（Ｖ／Ｖ／Ｖ））に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮して得られた油状物をエタノール４ｍＬに溶解し、２．７規定の塩化水素／エタノール溶液８．６ｍＬを添加後、減圧濃縮することにより、標記の化合物３．１０ｇを淡黄色泡状物として得た。（収率７５％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：495（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.17(t,J=7.1Hz,3H),1.94-2.02(m,2H),2.63-2.76(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.01(dd,J1=17.5Hz,J2=3.9Hz,1H),3.78-3.89(m,3H),4.04(q,J=7.1Hz,2H),4.11-4.29(m,5H),5.32(d,J=16.6Hz,1H),6.81-6.85(m,3H),7.05(d,J=9.3Hz,1H),8.23(brs,1H),12.28(brs,1H)。
４－（ｇ）（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸
　実施例４－（ｆ）で得られた（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル　塩酸塩１００ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／エタノール＝１：１（Ｖ／Ｖ）混合溶液１．０ｍＬに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液１．１３ｍＬ（１．１３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液に酢酸７５μＬ（１．３２ｍｍｏｌ）を加え、Ｓｅｐ－Ｐａｋ（商品名）で無機塩を除去した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：６（Ｖ／Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物６７．２ｍｇを白色固体として得た。（収率７７％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：467（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：2.06-2.12(m,3H),2.41(dd,J1=15.5Hz,J2=8.2Hz,1H),2.78-2.95(m,4H),3.10(dd,J1=17.6Hz,J2=4.4Hz,1H),3.44(t,J=5.4Hz,2H),3.74-3.85(m,5H),4.13-4.27(m,3H),5.16(d,J=16.6Hz,1H),6.20(s,1H),6.54(d,J=2.4Hz,1H),6.76(dd,J1=8.5Hz,J2=2.7Hz,1H),6.86(d,J=8.5Hz,1H)。
実施例５
（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸プロピル　塩酸塩
５－（ａ）（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸
　実施例４－（ｅ）と同様の方法で得られた（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル７．００ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル２０ｍＬ溶液に、精製水１０ｍＬ、水酸化リチウム一水和物１．０４ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）を加え５０℃で３時間加熱撹拌した。
　反応終了後、反応溶液に精製水１００ｍＬ及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル５０ｍＬを加え、水層を分離した。得られた水層に、１規定の塩化水素水溶液を添加してｐＨ５．０に調整し、クロロホルム：メタノール＝８：２（Ｖ／Ｖ）混合溶液５００ｍＬで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標記の化合物７．２５ｇを淡黄色泡状物として得た。（収率定量的）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：567（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.47(s,9H),1.97-2.04(m,2H),2.39(dd,J1=16.8Hz,J2=4.9Hz,1H),2.61-2.72(m,2H),2.85(t,J=6.7Hz,2H),3.00(dd,J1=17.6Hz,J2=3.7Hz,1H),3.72-3.92(m,5H),4.10-4.28(m,5H),5.30(d,J=16.6Hz,1H),6.75-6.83(m,3H),7.01-7.05(m,1H),12.15(brs,1H)。
５－（ｂ）（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸プロピル　塩酸塩
　実施例５－（ａ）で得られた（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸７０３ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）と１－プロピルアルコール１．８６ｍＬ（２４．８ｍｍｏｌ）を混合させ、４規定の塩化水素／１，４－ジオキサン溶液１２．４ｍＬ（４９．６ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス雰囲気下、４５℃で４．５時間加熱撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝１９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物５３３ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率７９％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：509（Ｍ＋＋１）
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：0.88(t,J=7.4Hz,3H),1.51-1.63(m,2H),1.94-2.01(m,2H),2.63-2.77(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.01(dd,J1=17.8Hz,J2=4.2Hz,1H),3.79-3.89(m,3H),3.96(t,J=6.6Hz,2H),4.10-4.29(m,5H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.3Hz,1H),8.18(brs,1H),12.24(brs,1H)。
実施例６
（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸イソプロピル　塩酸塩
　実施例５－（ａ）で得られた（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸６４０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）と２－プロピルアルコール２．００ｍＬ（２６．１ｍｍｏｌ）を混合させ、４規定の塩化水素／１，４－ジオキサン溶液１１．３ｍＬ（４５．２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス雰囲気下、４５℃で４．５時間加熱撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物４２４ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率６９％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：509（Ｍ＋＋１）
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.16(d,J=6.2Hz,3H),1.17(d,J=6.2Hz,3H),1.94-2.01(m,2H),2.63-2.72(m,2H),2.89(t,J=6.3,2H),3.00(dd,J1=17.7Hz,J2=4.0Hz,1H),3.76-3.89(m,3H),4.11-4.26(m,5H),4.86(septet,J=6.2Hz,1H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.3Hz,1H),8.19(brs,1H),12.26(brs,1H)。
実施例７
（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ヘプチル　塩酸塩
　実施例５－（ａ）で得られた（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸７０．０ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）とヘプチルアルコール８８μＬ（０．６２ｍｍｏｌ）を混合させ、４規定の塩化水素／１，４－ジオキサン溶液１．５５ｍＬ（６．２０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス雰囲気下、５０℃で４時間加熱撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝１４：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物５８．２ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率７８％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：565（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：0.86(t,J=6.8Hz,3H),1.24-1.28(m,8H),1.52-1.57(m,2H),1.94-2.01(m,2H),2.63-2.76(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.01(dd,J1=17.1Hz,J2=3.9Hz,1H),3.77-3.89(m,3H),3.99(t,J=6.6Hz,2H),4.11-4.28(m,5H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.3Hz,1H),8.25(brs,1H),12.33(brs,1H)。
実施例８
（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ウンデシル　塩酸塩
　実施例５－（ａ）で得られた（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸７０４ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）と１－ウンデシルアルコール１．３０ｍＬ（６．２６ｍｍｏｌ）を混合させ、４規定の塩化水素／１，４－ジオキサン溶液１２．４ｍＬ（４９．６ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス雰囲気下、４５℃で４時間加熱撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝１９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物５２７ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率６５％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：621（Ｍ＋＋１）
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：0.85(t,J=6.7Hz,3H),1.21-1.31(m,16H),1.50-1.58(m,2H),1.94-2.02(m,2H),2.63-2.76(m,2H),2.89(t,J=6.3Hz,2H),3.01(dd,J1=17.3Hz,J2=3.7Hz,1H),3.78-3.89(m,3H),3.99(t,J=6.5Hz,2H),4.11-4.28(m,5H),5.31(d,J=16.6Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.5Hz,1H),8.22(brs,1H),12.29(brs,1H)。
実施例９
（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（１０－フェニル）デシル　塩酸塩
　実施例５－（ａ）で得られた（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸９８４ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）と１０－フェニル－１－デシルアルコール２．１２ｇ（８．６８ｍｍｏｌ）を混合させ、４規定の塩化水素／１，４－ジオキサン溶液１７．４ｍＬ（６９．６ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス雰囲気下、５０℃で４時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝１９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物８１５ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率６５％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：683（Ｍ＋＋１）
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.25-1.59(m,16H),1.94-2.01(m,2H),2.63-2.76(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.00(dd,J1=17.6Hz,J2=3.9Hz,1H),3.78-3.89(m,3H),3.98(t,J=6.6Hz,2H),4.10-4.28(m,5H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.3Hz,1H),7.13-7.29(m,5H),8.21(brs,1H),12.23(brs,1H)。
実施例１０
（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸［２－（モルホリン－４－イル）］エチル　塩酸塩
１０－（ａ）（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸［２－（モルホリン－４－イル）］エチル
　実施例５－（ａ）で得られた（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸７７．４ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液に、Ｎ－（２－ヒドロキシルエチル）モルホリン３３μＬ（０．２７ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン１．７ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５３．０ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンガス雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液にジクロロメタン３ｍＬを注加し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物７１．７ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率７７％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：680（Ｍ＋＋１）
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.45(s,9H),1.94-2.02(m,2H),2.38-2.41(m,4H),2.63-2.83(m,4H),3.02(dd,J1=17.2Hz,J2=4.3Hz,1H),3.52-3.55(m,4H),3.70-3.90(m,5H),4.09-4.26(m,7H),5.29(d,J=16.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.78-6.82(m,2H),7.01(d,J=9.3Hz,1H)。
１０－（ｂ）（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸［２－（モルホリン－４－イル）］エチル　塩酸塩
　実施例１０－（ａ）で得られた（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸［２－（モルホリン－４－イル）］エチル７１．７ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液に、４規定の塩化水素／１，４－ジオキサン溶液２．００ｍＬ（８．００ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝８：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物５５．１ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率８０％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：580（Ｍ＋＋１）
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.94-2.01(m,2H),2.56-2.82(m,3H),2.89(t,J=6.1Hz,2H),3.04(dd,J1=17.5Hz,J2=4.3Hz,1H),3.75-3.96(m,7H),4.11-4.41(m,7H),5.38(d,J=16.6Hz,1H),6.80-6.86(m,3H),7.05(d,J=9.0Hz,1H),8.26(brs,1H),11.31(brs,1H),12.35(brs,1H)。
実施例１１
（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソレン－４－イル）メチル　塩酸塩
１１－（ａ）（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソレン－４－イル）メチル
　実施例５－（ａ）で得られた（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸１１３ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１．０ｍＬ溶液に、炭酸水素ナトリウム２１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下及び氷冷下で撹拌した。次いで、４－クロロメチル－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン２９．７ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２．５時間撹拌した。室温に昇温後、炭酸カリウム５５．３ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。更に４－クロロメチル－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン７．４ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５．５時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を水１０ｍＬに注加し、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝３９：１→２５：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物１１６ｍｇを茶色油状物として得た。（収率８６％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：679（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.54(s,9H),2.05-2.13(m,2H),2.16(s,3H),2.49(dd,J1=17.0Hz,J2=4.8Hz,1H),2.84-3.06(m,5H),3.78-4.00(m,7H),4.15-4.29(m,3H),4.81(d,J=13.8Hz,1H),4.91(d,J=13.8Hz,1H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.50(s,1H),6.64(d,J=2.7Hz,1H),6.81(dd,J1=8.4Hz,J2=2.7Hz,1H),7.00(d,J=8.6Hz,1H)。
１１－（ｂ）（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソレン－４－イル）メチル　塩酸塩
　実施例１１－（ａ）で得られた（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソレン－４－イル）メチル１０７ｍｇ（０．１５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液に、４規定の塩化水素／１，４－ジオキサン溶液５９３μＬ（２．３７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で２３時間撹拌した。更に４規定の塩化水素／１，４－ジオキサン溶液３１９μＬ（１．２８ｍｍｏｌ）を加え，２０時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１９：１→９：１（Ｖ／Ｖ））に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮して得られた油状物をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、４規定の塩化水素／１，４－ジオキサン溶液４９μＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を添加後、減圧濃縮することにより、標記の化合物５７．４ｍｇを白色泡状物として得た。（収率５９％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：579（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.94-2.01(m,2H),2.15(s,3H),2.54-2.80(m,3H),2.89(t,J=6.1Hz,2H),3.01(dd,J1=17.2Hz,J2=3.5Hz,1H),3.81-3.89(m,3H),4.10-4.29(m,5H),4.91(d,J=14.2Hz,1H),4.98(d,J=14.2Hz,1H),5.32(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),8.17(brs,1H),12.19(brs,1H)。
実施例１２
（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）メチル　塩酸塩
１２－（ａ）（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）メチル
　実施例５－（ａ）で得られた（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸１１３ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に、炭酸カリウム５５．３ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド２６μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で８時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を水１０ｍＬに注加し、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝４０：１→１９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物１３１ｍｇを黄色油状物として得た。（収率定量的）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：652（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.54(s,9H),2.05-2.13(m,2H),2.64(dd,J1=17.0Hz,J2=5.5Hz,1H),2.84-3.17(m,11H),3.82-3.98(m,7H),4.15-4.26(m,3H),4.64(d,J=14.4Hz,1H),4.85(d,J=14.4Hz,1H),5.31(d,J=16.1Hz,1H),6.49(s,1H),6.63(d,J=2.7Hz,1H),6.80(dd,J1=8.5Hz,J2=2.7Hz,1H),7.02(d,J=8.5Hz,1H)。
１２－（ｂ）（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）メチル　塩酸塩
　実施例１２－（ａ）で得られた（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）メチル１２５ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍＬ溶液に、４規定の塩化水素／１，４－ジオキサン溶液８６４μＬ（３．４６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で１９．５時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１９：１→９：１（Ｖ／Ｖ））に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物５０．２ｍｇを白色泡状物として得た。（収率４４％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：552（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.93-2.01(m,2H),2.55(dd,J1=16.8Hz,J2=5.9Hz,1H),2.66-2.92(m,10H),3.12(dd,J1=17.1Hz,J2=3.9Hz,1H),3.76-3.88(m,3H),4.10-4.31(m,5H),4.70(d,J=14.6Hz,1H),4.81(d,J=14.6Hz,1H),5.30(d,J=16.1Hz,1H),6.76-6.85(m,3H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),7.97(brs,1H)。
実施例１３
（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ピバロイルオキシメチル　塩酸塩
１３－（ａ）（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ピバロイルオキシメチル
　実施例５－（ａ）で得られた（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸９００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のアセトン５ｍＬ溶液に、トリエチルアミン０．６６ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）、及びピバロイルオキシメチルクロリド０．６９ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を水５０ｍｌに注加し、酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝１３：１（Ｖ／Ｖ））に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物５７０ｍｇを無色泡状物として得た。（収率５３％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：681（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.14(s,9H),1.45(s,9H),1.94-2.01(m,2H),2.58(dd,J1=16.8Hz,J2=4.9Hz,1H),2.70-2.82(m,4H),3.01(dd,J1=17.6Hz,J2=3.9Hz,1H),3.69-3.73(m,2H),3.80-3.90(m,3H),4.10-4.23(m,5H),5.30(d,J=16.4Hz,1H),5.69(s,2H),6.70(s,1H),6.78-6.82(m,2H),7.00(d,J=9.3Hz,1H)。
１３－（ｂ）（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ピバロイルオキシメチル　塩酸塩
　実施例１３－（ａ）で得られた（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ピバロイルオキシメチル５５０ｍｇ（０．８０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液に、酢酸２ｍＬ、及び水２ｍＬを加え、５０℃で１９時間加熱撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１４：１→９：１（Ｖ／Ｖ））に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮して得られた油状物を４規定の塩化水素／１，４－ジオキサン溶液１．０ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで減圧濃縮することにより、標記の化合物３４１ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率６８％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：581（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）1.14(s,9H),1.93-2.01(m,2H),2.58(dd,J1=16.9Hz,J2=4.8Hz,1H),2.65-2.81(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.02(dd,J1=17.3Hz,J2=3.9Hz,1H),3.80-3.89(m,3H),4.11-4.32(m,5H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),5.69(s,2H),6.80-6.85(m,3H),7.03(d,J=9.3Hz,1H),8.24(brs,1H),12.32(brs,1H)。
［試験例１］
αｖβ３蛋白結合試験
　Ｄａｖｉｓらの方法（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９６（１６），９２６９（１９９９））を一部改変して行った。
　Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ（ＳＩＧＭＡ社製）、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ　Ａｍｉｎｅ　Ｌａｂｅｌｉｎｇ　Ｋｉｔ　ｆｏｒ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（Ｐａｎｖｅｒａ社製、Ｐ２０５８）及びＧｅｌ　Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　Ｋｉｔ（Ｐ２１０１、Ｐａｎｖｅｒａ社製）を用い、フルオロセイン　イソチオシアネート（以下、ＦＩＴＣと略する）－Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎを調製した。次いで、１３７μＬのトリス緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ　ｂａｓｅ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、ｐＨ７．４）中に、１μＬの２００ｎＭ ＦＩＴＣ－Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ（終濃度１ｎＭ）及び２μＬの１００ｍｇ／ｍＬ 牛血清アルブミン（以下、ＢＳＡと略する；ＳＩＧＭＡ社製）（終濃度１ｍｇ／ｍＬ）を混和した。
　これに１０μＬの被験化合物を添加した後、５０μＬの４ｎＭ αｖβ３(ＣＣ１０１９、ＣＨＥＭＩＣＯＮ社製) （終濃度１ｎＭ）を加えて、３７℃で、３０分間インキュベートを行った。ＢＥＡＣＯＮ２０００（Ｐａｎｖｅｒａ社製）で蛍光偏光度を測定することにより、Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎとαｖβ３蛋白の結合を評価した。Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎとαｖβ３蛋白の結合を５０％阻害するのに必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＥＸＳＡＳ（アームシステックス社製）を用いて算出した。試験結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　被験化合物のうち、化合物Ａは、国際公開第９８／１４１９２号の実施例４０の化合物のラセミ体である８－［２－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］－１－エトキシ］－３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸であり、化合物Ｂは、上記公報実施例３７の化合物（４Ｓ）-３-オキソ-８-［３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオキシ］-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸である。化合物Ａ及びＢは、αｖβ３及びαｖβ５阻害作用を有する対照化合物である。
　本試験において、本発明の化合物は、対照化合物と比較して優れたαｖβ３阻害作用を示した。
［試験例２］
αｖβ３発現細胞接着試験
　Ｊｕｌｉａｎｏらの方法（Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓ．，２２５（１），１３２（１９９６））を一部改変して行った。
　ヒトビトロネクチン（ＣＨＥＭＩＣＯＮ社製）を、リン酸緩衝生理食塩水（以下、ＰＢＳと略する）で１０μｇ／ｍＬに調製した。これを９６穴プレート（ＭＳ９５８６Ｆ、ＳＵＭＩＲＯＮ社製）上に１００μＬ／穴で分注し、室温で１時間コーティングを行った後、コーティング溶液を除去して乾燥させた。その後、ダルベッコ変法イーグル培地（以下、ＤＭＥＭと略する）に溶かした１．０％ＢＳＡでブロッキング処理を１時間行った後、ＰＢＳで洗浄を行い、これをコーティングプレートとして接着試験に用いた。添加因子セットＥＧＭ２（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ社製）及び１０％牛胎仔血清（以下、ＦＢＳと略する）を含む内皮細胞基本培地ＥＢＭ２（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ社製）で培養したＨＵＶＥＣ(ヒト臍滞血管内皮細胞)（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ社製）をトリプシン－エチレンジアミン四酢酸を用いて剥離させ、ＰＢＳを用いて洗浄回収した後、５０％ヒト血清含有ＤＭＥＭに懸濁してＨＵＶＥＣの細胞溶液を調製した。ヒトビトロネクチンコーティングプレートにＨＵＶＥＣ細胞溶液及び被験化合物を含む５０％ヒト血清含有ＤＭＥＭ溶液をそれぞれ５０μＬ／穴で添加して、接着試験を開始した。
　接着試験は、５％炭酸ガスインキュベーター（３７℃）内で１時間実施した。接着試験終了後、上清を吸引除去してプレートをＰＢＳで洗浄し、クリスタルバイオレット染色を行い、細胞数を測定した。ヒトビトロネクチンへの結合を５０％阻害するために必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＥＸＳＡＳ（アームシステックス社製）を用いて算出した。試験結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　本試験において、本発明の化合物は、対照化合物と比較して優れたαｖβ３発現細胞接着阻害作用を示した。
［試験例３］
αｖβ５蛋白結合試験
　Ｃ．Ｐ．Ｃａｒｒｏｎらの方法（Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１６５，５８７（２０００））を一部改変して行った。
　Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ（Ｂａｃｈｅｍ社製）及びＥＺ－Ｌｉｎｋ　ＮＨＳ－Ｂｉｏｔｉｎ　Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｉｅｒｃｅ社製）を用い、Ｂｉｏｔｉｎ－Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎを作成した。次いで、αｖβ５(ＣＣ１０２３、ＣＨＥＭＩＣＯＮ社製)をトリス緩衝液（２０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、ｐＨ７．５）に混和後、Ｎｕｎｃイムノプレート　マキシソープ（Ｎａｌｇｅ　Ｎｕｎｃ社製）に添加し、室温で一晩インキュベートした。溶液を除去し、ＢｌｏｃｋＡｃｅ（大日本住友製薬株式会社製）溶液を加え室温で２時間インキュベートした後、再度溶液を除去、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－ＰＢＳで洗浄した。次に１０ｍｇ／ｍＬ 牛血清アルブミン（以下、ＢＳＡと略する；ＳＩＧＭＡ社製）及び被験化合物を含むトリス緩衝液を添加し、室温で３０分インキュベートした。続いて１０ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡ及び２５０ｎｇ／ｍＬ　Ｂｉｏｔｉｎ－Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎを含むトリス緩衝液を添加し、室温で１時間インキュベートした後、溶液を除去、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－ＰＢＳで洗浄した。更に０．０２５μｇ／ｍＬ　アビジン・ペルオキシダーゼ（ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎＴＭ　Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ　Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ　Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ、Ｐｉｅｒｃｅ社製）溶液を添加し、室温で１時間インキュベートした後、溶液を除去、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－ＰＢＳで洗浄した。最後にｏ－ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ（Ｓｉｇｍａ社製）を含む基質溶液を添加し、反応を開始させた。室温・遮光で１５分インキュベートした後、１規定硫酸を添加することにより、反応を停止させた。マイクロプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａ　Ｆｌｕｏｒ、ＴＥＣＡＮ社製）にて４９５ｎｍでの吸光度を測定することにより、Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎとαｖβ５蛋白の結合を評価した。Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎとαｖβ５蛋白の結合を５０％阻害するのに必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＥＸＳＡＳ（アームシステックス社製）を用いて算出した。試験結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　本試験において、本発明の化合物は、対照化合物と比較して優れたαｖβ５阻害作用を示した。
［試験例４］
マトリゲル血管新生試験
　氷冷下、液状のマトリゲル（ＢＤ　Ｂｉｏ社製）に終濃度４μｇ／ｍＬとなるように ｂＦＧＦ（塩基性線維芽細胞成長因子；ＰＥＰＲＯ　ＴＥＣＨ社製）を混和した。体重により群分け（１群５匹）したＣ５７ＢＬマウス（雄、８週齢、日本チャールス・リバー株式会社供給）に、フローセン吸入麻酔下、腹部皮下の左右２箇所にそれぞれ０．５ｍＬのマトリゲルを注入し、被験化合物の投与を開始した。被験化合物は、注射用蒸留水に溶解し、１０ｍＬ／ｋｇの投与液量で１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇを１日２回、４日間強制経口投与した。コントロール群（ｂＦＧＦ無処置マトリゲル注入、被験化合物非投与群）及びＶｅｈｉｃｌｅ群（ｂＦＧＦ処置マトリゲル注入、被験化合物非投与群）には、注射用蒸留水を同様の方法で投与した。最終投与の翌日、マウスをフローセン吸入麻酔下、４０ｍｇ／ｍＬで生理食塩液に溶解したＦＩＴＣ－ｄｅｘｔｒａｎ（ＳＩＧＭＡ社製）を、マウス総頸静脈より５ｍＬ／ｋｇで投与した。２０分後、マウスからマトリゲルを摘出し、摘出マトリゲルの重量を測定した後、０．５％ＢＳＡを含む生理食塩液１ｍＬと共に組織細胞破砕装置（ＦａｓtＰｒｅｐ　ＦＰ１００Ａ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｑｂｉｏｇｅｎｅ社製）で破砕して上清を回収した。この上清に含まれるＦＩＴＣ－ｄｅｘｔｒａｎ量をマイクロプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａ　Ｆｌｕｏｒ、ＴＥＣＡＮ社製）で測定した。摘出マトリゲルより抽出されたＦＩＴＣ－ｄｅｘｔｒａｎ量を新生血管内の血液量として血管新生阻害効果を評価した。被験化合物は、本発明の実施例１の化合物を用いた。試験結果を図１に示す。
　本試験において、本発明の化合物は、優れた血管新生阻害作用を示した。
［試験例５］
ＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖試験
　ＨＡＲＡらの方法（Ｅｖｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄ　Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ　ａｎｄ　Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６（４），４８９－４９４（２００９））を一部改変して行った。
　培養したＨＵＶＥＣ（ヒト臍滞血管内皮細胞）（Ｃｅｌｌ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ社製）をＨｕｍｅｄｉａ　ＥＧ２培地（ＫＵＲＡＢＯ社製）に懸濁後、９６ｗｅｌｌプレートに播種し、５％炭酸ガスインキュベーター（３７℃）内にて１日間培養した。培養後、２％ＦＢＳ添加Ｈｕｍｅｄｉａ　ＥＢ２培地（ＫＵＲＡＢＯ社製）に交換し、さらに５％炭酸ガスインキュベーター（３７℃）内にて６時間培養した。各濃度に調製した被験化合物を添加後、Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　Ｈｕｍａｎ　ＶＥＧＦ１６５（Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を終濃度３０ｎｇ／ｍＬとなるように添加し、５％炭酸ガスインキュベーター（３７℃）内にて３日間培養した。
　３日間培養後Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ－８（ＤＯＪＩＮＤＯ社製）を２０μＬ／ｗｅｌｌとなるように添加し、５％炭酸ガスインキュベーター（３７℃）内にて４時間培養した。各ｗｅｌｌの培養液１００μＬにＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒｅｄ　Ｓａｌｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ社製）１００μＬを加えた。各ｗｅｌｌの吸光度（４５０ｎｍ）をマイクロプレートリーダー（ｉｎｆｉｎｉｔｅ　Ｆ２００、ＴＥＣＡＮ社製）で測定し、生細胞数に比例して生成されるＷＳＴ－８ホルマザン量から細胞増殖阻害効果を評価した。ＶＥＧＦによるＨＵＶＥＣの増殖を５０％阻害するために必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＥＸＳＡＳ（アームシステックス社製）を用いて算出した。被験化合物は、本発明の実施例４の化合物を用いた。
　本試験において、本発明の化合物は、優れたＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖抑制作用を示した。
［試験例６］
ＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ遊走試験
　ＢＤ　ＢｉｏＣｏａｔＴＭ　Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　Ｓｙｓｔｅｍ：Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　Ｃｅｌｌ　Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）のプロトコールに従って実施した。
　培養したＨＵＶＥＣ（ヒト臍滞血管内皮細胞）（Ｃｅｌｌ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ社製）を０．１％ＢＳＡ含有Ｍｅｄｉｕｍ　２００Ｓ（Ｃａｓｃａｄｅ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ社製）で培養後、培養フラスコを処理し細胞浮遊液を調製した。細胞浮遊液に各濃度に調整した被験化合物を添加し、化合物添加細胞浮遊液とした。０．１％ＢＳＡ含有Ｍｅｄｉｕｍ　２００ＳにＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　Ｈｕｍａｎ　ＶＥＧＦ１６５（Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を終濃度１０ｎｇ／ｍＬとなるように添加後、更に各濃度に調整した被験化合物を添加し、化合物・ＶＥＧＦ添加Ｍｅｄｉｕｍとした。ＢＤ　ＢｉｏＣｏａｔＴＭ　Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　Ｓｙｓｔｅｍ：Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　Ｃｅｌｌ　Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　２４ｗｅｌｌ　ＩｎｓｅｒｔプレートのＴｏｐ　ｃｈａｍｂｅｒに化合物添加細胞浮遊液を２５０μＬ／ｗｅｌｌとなるように加え、Ｂｏｔｔｏｍ　ｃｈａｍｂｅｒに化合物・ＶＥＧＦ添加Ｍｅｄｉｕｍを７５０μＬ／ｗｅｌｌとなるように加えた後、５％炭酸ガスインキュベーター（３７℃）内にて１日間培養した。
　２４ｗｅｌｌプレートに４ｎｇ／ｍＬに調製したＣａｌｃｅｉｎ　ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社製）溶液５００μＬ／ｗｅｌｌを加え、Ｍｅｄｉｕｍを除いたＴｏｐ　ｃｈａｍｂｅｒをセットし、５％炭酸ガスインキュベーター（３７℃）内にて９０分間培養した。各ｗｅｌｌの蛍光強度（Ｅｘ／Ｅｍ　４８５／５３５）を、マイクロプレートリーダー（ｉｎｆｉｎｉｔｅ　Ｆ２００、ＴＥＣＡＮ社製）で測定し、生成されるＣａｌｃｅｉｎ量から細胞遊走阻害効果を評価した。ＶＥＧＦによるＨＵＶＥＣの遊走を５０％阻害するために必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＥＸＳＡＳ（アームシステックス社製）を用いて算出した。被験化合物は、本発明の実施例４の化合物を用いた。
　本試験において、本発明の化合物は、優れたＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ遊走抑制作用を示した。
　本発明の化合物は、強力なインテグリンαｖβ３及びαｖβ５蛋白結合阻害作用を持ち、更に、細胞接着阻害作用、血管新生阻害作用等を持つことから、眼における血管新生に起因する疾患の治療又は予防のための医薬として有用である。
製剤例
（製剤例１）（ハ－ドカプセル剤）
　５０ｍｇの実施例１の化合物、１２８．７ｍｇの乳糖、７０ｍｇのセルロース及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末２５０ｍｇを３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
（製剤例２）（錠剤）
　５０ｍｇの実施例１の化合物、１２４ｍｇの乳糖、２５ｍｇのセルロース及び１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
　本発明の一般式（１）で表わされるベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物は、優れたαｖインテグリン受容体（特に、αｖβ３及びαｖβ５）拮抗作用による優れた血管新生阻害作用を有し、また、優れた溶解性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ＢＡ）、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ活性、ｉｎ　ｖｉｖｏ活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、安全性も高いことから、温血用（特に、ヒト用）の医薬（特に、眼における血管新生に起因する疾患の治療又は予防のための医薬）として有用である。

Claims (30)

  1. 　下記構造式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　　　式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１－Ｃ６
    　　　アルキル基を示し、Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキ
    　　　シ基を示し、Ｙは、一般式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　　　　　　式中、Ｚは、ＣＨ又は窒素原子を示す、
    　　　で表される基を示す、
    で表されるベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、眼における血管新生に起因する疾患の治療又は予防のための医薬組成物。
  2. 　Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１－Ｃ４アルキル基又はクロロＣ１－Ｃ４アルキル基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　Ｒ１が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基又は２，２，２－トリクロロエチル基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 　Ｒ１が、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 　Ｒ１が、エチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 　Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ７－Ｃ１８アラルキル基、Ｃ２－Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基、（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又は（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 　Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、１－アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－エトキシカルボニルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 　Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－ピバロイルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 　Ｒ２が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、２－フェネチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基、５－フェニルペンチル基、６－フェニルヘキシル基、７－フェニルヘプチル基、８－フェニルオクチル基、９－フェニルノニル基、１０－フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 　Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１－Ｃ４アルキル基又はクロロＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
    　Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ７－Ｃ１８アラルキル基、Ｃ２－Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基、（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又は（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 　Ｒ１が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基又は２，２，２－トリクロロエチル基であり、
    　Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、１－アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－エトキシカルボニルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. 　Ｒ１がエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であり、
    　Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－ピバロイルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 　Ｒ１が、エチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であり、
    　Ｒ２が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、２－フェネチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基、５－フェニルペンチル基、６－フェニルヘキシル基、７－フェニルヘプチル基、８－フェニルオクチル基、９－フェニルノニル基、１０－フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－（モルホリン－４－イル）エチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  14. 　下記一般式（III）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　　　式中、＊の付いた炭素原子は、立体配置（Ｓ）を有し、
    　　　Ｒ１、Ｒ２及びＹは前記と同意義を示す、
    で表される、請求項１に記載の医薬組成物。
  15. 　一般式（III）で表される、請求項２に記載の医薬組成物。
  16. 　一般式（III）で表される、請求項３に記載の医薬組成物。
  17. 　一般式（III）で表される、請求項４に記載の医薬組成物。
  18. 　一般式（III）で表される、請求項５に記載の医薬組成物。
  19. 　一般式（III）で表される、請求項６に記載の医薬組成物。
  20. 　一般式（III）で表される、請求項７に記載の医薬組成物。
  21. 　一般式（III）で表される、請求項８に記載の医薬組成物。
  22. 　一般式（III）で表される、請求項９に記載の医薬組成物。
  23. 　一般式（III）で表される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  24. 　一般式（III）で表される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  25. 　一般式（III）で表される、請求項１２に記載の医薬組成物。
  26. 　一般式（III）で表される、請求項１３に記載の医薬組成物。
  27. 　ベンズアゼピノン化合物が、
    　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
    　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル、
    　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸プロピル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸プロピル、
    　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸イソプロピル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸イソプロピル、
    　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ヘプチル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ヘプチル、
    　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ウンデシル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ウンデシル、
    　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ベンジル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ベンジル、
    　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（１０－フェニル）デシル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（１０－フェニル）デシル、
    　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ピバロイルオキシメチル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ピバロイルオキシメチル、
    　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）メチル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）メチル、
    　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸［２－（モルホリン－４－イル）］エチル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸［２－（モルホリン－４－イル）］エチル、
    　３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソレン－４－イル）メチル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソレン－４－イル）メチル、
    　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸、
    　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸エチル、
    　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸プロピル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸プロピル、
    　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸イソプロピル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸イソプロピル、
    　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ヘプチル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ヘプチル、
    　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ウンデシル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ウンデシル、
    　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ベンジル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ベンジル、
    　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（１０－フェニル）デシル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（１０－フェニル）デシル、
    　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ピバロイルオキシメチル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸ピバロイルオキシメチル、
    　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）メチル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）メチル、
    　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸［２－（モルホリン－４－イル）］エチル、
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸［２－（モルホリン－４－イル）］エチル、
    　３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソレン－４－イル）メチル、又は
    　（４Ｓ）－３－オキソ－８－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エトキシ］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－４－酢酸（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソレン－４－イル）メチル
    である、請求項１に記載の医薬組成物。
  28. 　投与形態が経口投与である、請求項１乃至２７に記載の医薬組成物。
  29. 　眼の疾患が眼内血管新生病である、請求項１乃至２７に記載の医薬組成物。
  30. 　眼の疾患が加齢黄斑変性である、請求項１乃至２７に記載の医薬組成物。
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