KR20230094166A - Aak1을 억제하는 바이러스성 질환 또는 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
Aak1을 억제하는 바이러스성 질환 또는 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230094166A KR20230094166A KR1020220178140A KR20220178140A KR20230094166A KR 20230094166 A KR20230094166 A KR 20230094166A KR 1020220178140 A KR1020220178140 A KR 1020220178140A KR 20220178140 A KR20220178140 A KR 20220178140A KR 20230094166 A KR20230094166 A KR 20230094166A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- thieno
- methyl
- substituted
- amino
- phenyl
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title claims abstract description 29
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 102100038079 AP2-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 101000742699 Homo sapiens AP2-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 claims abstract 2
- -1 -NR21R22 Chemical group 0.000 claims description 252
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 103
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- WWNLEICCMKSWQV-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2C=CSC2=N1 WWNLEICCMKSWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 6
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 5
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- YDQUCWMQMWNPLR-UHFFFAOYSA-N [ethyl(sulfamoyl)amino]ethane Chemical compound CCN(CC)S(N)(=O)=O YDQUCWMQMWNPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PVXOUGHWLCBJOW-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCC1 PVXOUGHWLCBJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims description 3
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 claims description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 3
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 claims description 3
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 claims description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030820 Ebola disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001455 Zika Virus Infection Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004296 Zika fever Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 7
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims 1
- NRAOLILGQIRZBT-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C2C=CSC2=N1 NRAOLILGQIRZBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2SC=CC2=C1 DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 43
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 13
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000048238 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005853 Clathrin Human genes 0.000 description 3
- 108010019874 Clathrin Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 3
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930193282 clathrin Natural products 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- OIJVRHXVISHQPS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(C)=CSC2=N1 OIJVRHXVISHQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAZQIDWTHOPXIL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C(C)=CSC2=N1 QAZQIDWTHOPXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPEUVNBNQLDAON-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C2C(C)=CSC2=N1 MPEUVNBNQLDAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N aflatoxin M1 Chemical compound C=1([C@]2(O)C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000012128 staining reagent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GHILZUOTUJGCDH-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclopropyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1(N)CC1 GHILZUOTUJGCDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAIQGVYIKKOZST-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-2-methoxyphenyl)-n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1N1CCC(N(C)C)CC1 PAIQGVYIKKOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXMFNTQQCVNKRZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound CC1=NC=C2C=CSC2=N1 JXMFNTQQCVNKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940119498 AAK1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710148635 AP2-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101150095401 AURKA gene Proteins 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000494545 Cordyline virus 2 Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 101001031598 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase fhkC Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150118144 aak-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 238000003350 crude synaptosomal preparation Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150062613 pkn1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN=C1 QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CN=C1 IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DYTQGJLVGDSCLF-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CS2 DYTQGJLVGDSCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000010464 virion assembly Effects 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/324—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the immune system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
본 발명은 신규한 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체, 이를 유효성분으로 포함하는 바이러스성 질환 또는 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물은 AAK1에 대한 우수한 억제 활성을 나타내면서, 바이러스성 질환 또는 뇌 질환에 유용할 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환 또는 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
AP2-연관 단백질 키나에제1이라고도 알려진 어댑터 연관 키나제 1(Adaptor-associated protein kinase 1, AAK1)은 세린/트레오닌 키나제의 Ark1/Prk1 패밀리의 구성원이다. AAK1 mRNA는 짧은 형태 또는 긴 형태라고 칭하는 2종의 스플라이스(splice) 형태로 존재한다. 긴 형태는 뇌 및 심장에서 우세하고 많이 발현된다. AAK1은 시냅토솜(synaptosomal) 준비 중에 풍부하고, 배양된 세포에서 세포내이입 구조와 함께 국소화된다. AAK1은 시냅스 소포 재순환 및 수용체-매개 세포내이입에서 중요한 과정인 클라트린(clatherin) 코팅된 세포내이입을 조절한다. AAK1은 카고(cargo) 수용체를 클라트린 코트에 연결하는 이종-사량체(hetero-tetramer)인 AP2 복합체와 연관된다. 클라트린의 AAK1 결합은 AAK1 키나제의 활성을 자극한다. AAK1은 AP-2의 mu-2 서브유닛을 인산화하며, 이는 카고 수용체 상에 분류 모티프를 함유하는 티로신에 대한 mu-2의 결합을 촉진한다. Mu-2 인산화가 수용체 흡수에 필요하지 않지만, 인산화는 내재화의 효율을 증진시킨다.
AAK1은 PC12 세포에서 뉴레귤린(Neuregulin)-1/ErbB4 신호전달의 억제제로서 확인된 바 있다. RNA 간섭 매개 유전자 침묵을 통한 AAK1 발현의 손실, 또는 키나제 억제제 K252a(이는 AAK1 키나제 활성을 억제함)의 처리는 뉴레귤린-1 유발 신경돌기 생장의 강화를 일으킨다. 이들 처리는 원형질막 내부 또는 근처에서 ErbB4의 증가된 발현 및 ErbB4의 축적을 일으킨다. NRG1 및 ErbB4는 추정되는 정신분열증 감수성 유전자이다. 상기 두 유전자의 SNP는 여러 정신분열증 내적표현형(endophenotypes)과 연관되어 있다. 뉴레귤린 1 및 ErbB4 KO 마우스 모델은 정신분열증 관련 형태학적 변화 및 행동 표현형을 보여주었다. 또한, AAK1 유전자의 인트론에서의 단일 뉴클레오티드(nucleotide) 다형성은 파킨슨병의 발병 연령과 연관되어 있다(Latourelle et al., BMC Med. Genet. 2009, 10, 98). 이들 결과는 AAK1 활성의 억제가 정신분열증, 정신분열증에서의 인지 결핍, 파킨슨병, 신경병증성 통증, 양극성 장애, 및 알츠하이머병의 치료에서 유용할 수 있음을 시사한다.
Huh-7.5 세포를 사용한 연구는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료에서 AAK1 키나제 억제제의 잠재적 유용성을 나타낸다. RNA 간섭 매개 유전자 침묵을 사용한 AAK1 단백질의 감소, 키나제 억제제 수니티닙(강력한 AAK1 억제제)을 사용한 처리, 및 Mu-2(AAK1 기질) 인산화 부위 돌연변이체의 과발현은 모두 HCV 비리온 어셈블리(HCV virion assembly)를 감소시킨다. 또한, 상기와 동일한 처리가 HCV 진입을 억제하는 것으로 나타났으며, 이는 AAK1 억제제가 바이러스 수명 주기의 두가지 숙주 의존 단계를 방해할 수 있음을 시사한다(Neveu et al., 2012, PLoS Pathog 8(8): e1002845). 또한, AAK1 억제제는 인체면역결핍바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV), 광견병 바이러스(rabies virus), 뎅기열 바이러스(Dengue fever virus), 에볼라 바이러스(Ebola virus) 및 지카 바이러스(Zika virus)에 대해 유용할 수 있다(Boge et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 15773-15778; 및 Bekerman et al., J Clin Invest. 2017 Apr 3, 127(4):1338-1352). 나아가, AAK1 억제제가 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV-2)의 진입을 예방하는데 좋은 전략이 될 수 있음을 시사한다(Gil et al., J. Med. Chem. 2020, 63, 21, 12359-12386).
본 발명의 목적은 AAK1을 저해하는 신규한 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 NR1 또는 O이고,
R1은 수소 또는 C1- 10알킬이고,
R2는 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬, 비치환 또는 치환된 3-7원자시클로알킬, 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬카보닐, 또는 비치환 또는 치환된 C2- 10알케닐카보닐이고,
여기서, 상기 치환된 C1- 10알킬, 3-7원자시클로알킬, 3-7원자헤테로시클로알킬, 치환된 C1- 10알킬카보닐 및 치환된 C2- 10알케닐카보닐은, 각각 독립적으로 C1- 10알킬, 히드록시, -NR21R22, 시아노 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알킬설포닐, C1- 10알콕시카보닐, 카르복실 및 할로C1 - 10알킬 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이상의 치환기로 치환되며,
여기서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬 또는 C1- 10알콕시카보닐이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 비치환 또는 C1- 10알킬 및 디C1 - 10알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
R3는 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴, 또는 비치환 또는 치환된 5-9원자헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6- 10아릴 및 치환된 5-9원자헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 비치환된 C1- 10알콕시, 및 -L-NR31R32로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이상의 치환기로 치환되고,
여기서, L은 결합, 카보닐, Y-(CH2)n, NHCO 또는NHSO2 이고,
이때, Y는 결합 또는 산소 원자이고, n은 1 내지 5의 정수이고,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬, 아미노 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알콕시C1 -10알킬, C1- 10알킬카보닐, 3-7원자시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬이거나,
또는 R31 및 R32는 함께 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고,
이때, 상기 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬은 C1- 10알킬, 히드록시 또는-NR33R34로 치환되고,
여기서, 상기 R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 10알킬이거나, 또는 함께 비치환 또는 C1- 10알킬 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
R4는 수소 또는 C1- 10알킬이며, 또는
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 하나이상의 할로겐으로 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알콕시카보닐, 시아노, 아미노카보닐 또는 카르복실이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물은 AAK1에 대한 우수한 억제 활성을 나타내면서, 바이러스성 질환 및 뇌 질환에 유용할 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명 일부 실시예 화합물들의 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 본 발명 일부 실시예 화합물들의 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 본 발명 일부 실시예 화합물들의 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 본 발명 일부 실시예 화합물들의 단순포진 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명 일부 실시예 화합물들의 단순포진 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 본 발명 일부 실시예 화합물들의 단순포진 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 본 발명 일부 실시예 화합물들의 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 본 발명 일부 실시예 화합물들의 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 본 발명 일부 실시예 화합물들의 단순포진 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명 일부 실시예 화합물들의 단순포진 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 본 발명 일부 실시예 화합물들의 단순포진 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 보여주는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "알킬렌", 또는 "알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 잔기를 포함한다. 예를 들어, "C1- 6알킬"은 1 내지 6개 탄소로 골격이 이루어진 알킬을 의미한다. 구체적으로 C1- 6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 포함할 수 있다. “알케닐”은 “알킬” 탄화수소 사슬 내에 1 개 이상, 1 내지 5개 범위의 탄소와 탄소 사이 이중결합을 포함하는 일부 불포화된 탄화수소 잔기를 포함한다.
용어 “시클로알킬”은 고리화된 완전 포화된 탄화수소 잔기를 포함하며, “3-7원자시클로알킬”은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸과 같이 고리 내의 탄소 원자가 3-7개 범위내에서 포함되는 시클로알킬을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 2 내지 3개의 고리로 이루어지는 다리형(bridged), 융합형(fused) 또는 나선형(spiro) 시클로알킬을 포함할 수 있다.
용어 “헤테로시클로알킬”은, 달리 명시되지 않는 한, N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 고리를 형성하는 고리원자로서 포함하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 포함한다. 2 또는 3개의 고리는 다리형(bridged), 융합형(fused) 또는 나선형(spiro) 헤테로시클로알킬을 포함할 수 있다. 여기서 S 헤테로원자는 산화된 형태로서 S(=O) 또는 S(=O)2 일 수 있다.
본 명세서의 구체예에서, 2개의 고리를 갖는 나선형 헤테로시클로알킬이 제시된다.
용어 “헤테로아릴”은, 달리 명시되지 않는 한, N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 고리를 형성하는 고리원자로서 포함하는 하나 이상의 방향족고리를 갖는 단일 고리 또는 2 또는 3개의 융합 고리의 방향족 라디칼을 포함할 수 있다.
용어 “할로”는 할로겐 원자가 1개 이상 치환되는 상태를 의미하며, 이때 치환되는 할로겐 원자는 구체적으로 1-6 개, 1-5 개, 1-4 개 범위이며, 예를 들어, 할로C1-10알킬은 탄소가 할로겐 원자 1-6개로 치환되는 C1- 10알킬을 의미한다.
용어 “알킬카보닐” 또는“알케닐카보닐”은 카보닐기를 통해서 치환되는 알킬 또는 알케닐을 의미한다.
본 명세서에서 달리 “치환된”의 표시가 없는한, 치환되지 않은 것을 의미한다.
본 발명의 일 형태는,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 NR1 또는 O이고,
R1은 수소 또는 C1- 10알킬이고,
R2는 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬, 비치환 또는 치환된 3-7원자시클로알킬, 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬카보닐, 또는 비치환 또는 치환된 C2- 10알케닐카보닐이고,
여기서, 상기 치환된 C1- 10알킬, 3-7원자시클로알킬, 3-7원자헤테로시클로알킬, 치환된 C1- 10알킬카보닐 및 치환된 C2- 10알케닐카보닐은, 각각 독립적으로 C1- 10알킬, 히드록시, -NR21R22, 시아노 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알킬설포닐, C1- 10알콕시카보닐, 카르복실 및 할로C1 - 10알킬 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이상의 치환기로 치환되며,
여기서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬 또는 C1- 10알콕시카보닐이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 비치환 또는 C1- 10알킬 및 디C1 - 10알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
R3는 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴, 또는 비치환 또는 치환된 5-9원자헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6- 10아릴 및 치환된 5-9원자헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 비치환된 C1- 10알콕시, 및 -L-NR31R32로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이상의 치환기로 치환되고,
여기서, L은 결합, 카보닐, Y-(CH2)n, NHCO 또는NHSO2 이고,
이때, Y는 결합 또는 산소 원자이고, n은 1 내지 5의 정수이고,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬, 아미노 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알콕시C1 -10알킬, C1- 10알킬카보닐, 3-7원자시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬이거나,
또는 R31 및 R32는 함께 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고,
이때, 상기 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬은 C1- 10알킬, 히드록시 또는-NR33R34로 치환되고,
여기서, 상기 R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 10알킬이거나, 또는 함께 비치환 또는 C1- 10알킬 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
R4는 수소 또는 C1- 10알킬이며, 또는
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 하나이상의 할로겐으로 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알콕시카보닐, 시아노, 아미노카보닐 또는 카르복실이다.
다른 예로서,
상기 화학식 1에서,
X는 NR1 또는 O이고,
R1은 수소 또는 C1- 6알킬이고,
R2는 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬, 비치환 또는 치환된 3-6원자시클로알킬, 비치환 또는 치환된 4-6원자헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1- 6알킬카보닐, 또는 비치환된 C2- 6알케닐카보닐이고,
여기서, 상기 치환된 C1- 10알킬은 , 3-6원자시클로알킬, 4-6원자헤테로시클로알킬 및 치환된 C1- 6알킬카보닐은 각각 독립적으로 C1- 6알킬, 히드록시, -NR21R22 , 시아노 치환된 C1- 6알킬, C1- 6알킬설포닐, C1- 6알콕시카보닐, 카르복실 및 할로C1 - 6알킬 치환된 3-6원자헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2의 치환기로 치환되며,
여기서, NR21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시카보닐이고, 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 비치환 또는 C1- 6알킬 및 디C1 - 6알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 4-6원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
R3는 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 N 및 S에서 1-3개 포함하는 5-6원자헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 페닐 및 치환된 5-6원자헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 비치환된 C1- 6알콕시, 및 -L-NR31R32로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2의 치환기로 치환되고,
여기서, L은 결합, 카보닐, Y-(CH2)n, NHCO 또는NHSO2이고,
이때, Y는 결합 또는 산소 원자이고, n은 1 내지 3의 정수이고,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬, 아미노 치환된 C1- 6알킬, C1- 6알콕시C1 -6알킬, C1- 6알킬카보닐, 3-6원자시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 4-7원자헤테로시클로알킬이거나,
또는 R31 및 R32는 함께 비치환 또는 치환된 4-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고,
R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고,
이때, 상기 치환된 4-6원자헤테로시클로알킬은 C1- 6알킬, 히드록시 또는 -NR33R34 로 치환되고,
여기서, R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이거나, 또는 함께 비치환 또는 C1- 6알킬 치환된 4-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
R4는 수소 또는 C1- 6알킬이며, 또는
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 1-5개의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, C1- 6알콕시카보닐, 나이트릴, 아미노카보닐 또는 카르복실이다.
다른 예로서,
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 C1- 10알킬이고;
R2는 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬, 비치환 또는 치환된 3-6원자시클로알킬, 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬카보닐, 또는 비치환된 C2- 10알케닐카보닐이고,
여기서, 상기 치환된 C1- 10알킬은 -NR21R22, 히드록시, 할로C1 - 10알킬 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬, C1- 10알콕시카보닐 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고,
상기 치환된 3-7원자시클로알킬은 C1- 10알킬 또는 히드록시로 치환되고,
상기 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬은 N, O 및 S(=O)2 에서 선택되는 1-2개를 고리원자로 포함하며, C1- 10알킬, 시아노 치환된 C1- 10알킬 또는 C1- 10알킬설포닐로 치환되고,
상기 치환된 C1- 10알킬카보닐은 -NR21R22로 치환되고;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 비치환 또는 치환된 N을 1-개 고리원자로 포함하는 3-6원자헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 3-6원자헤테로시클로알킬은 C1- 10알킬 또는 -NR21R22로 치환되고,
여기서, 상기 R21 및 상기 R22는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬 또는 C1- 10알콕시카보닐이다.
다른 예로서,
상기 화학식 1에서,
R3는 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 N 및 S에서 1-2개 고리원자로 포함하는 5-6원자헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 페닐 및 치환된 5-6원자헤테로아릴은 각각 독립적으로 -L-NR31R32로 1-2개 치환되면서, 추가적으로 할로겐 또는 비치환된 C1- 6알콕시로 치환되거나 또는 비치환되며,
여기서, L은 결합, 카보닐, Y-(CH2)n, NHCO 또는NHSO2이고,
이고,
이때, Y는 결합 또는 산소 원자이고, n은 1 내지 2의 정수이고,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬, 아미노 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알콕시C1 -10알킬, C1- 10알킬카보닐, 3-6원자시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 6원자헤테로시클로알킬이거나,
또는 R31 및 R32는 이들이 결합된 N 원자와 함께 비치환 또는 치환된 N 및 O에서 1-2개를 고리원자로 포함하는 4-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고,
여기서, 상기 치환된 4-7원자헤테로시클로알킬은 C1- 10알킬, 히드록시 또는 -NR33R34 로 치환되고,
여기서, R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 10알킬이거나, 또는 함께 비치환 또는 C1- 6알킬 치환된 N을 1-2개 고리원자로 포함하는 6원자헤테로시클로알킬을 형성한다.
다른 예로서,
상기 화학식 1에서,
X는 NR1 또는 O이고,
R1은 수소 또는 메틸이고,
R2는 다음 중의 하나이며,
또는
R1와 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 피롤리디닐, 3-(디메틸아미노)피롤리디닐 또는 4-메틸피페라지닐을 형성하고;
R3는 다음 중의 하나이며
R4는 수소이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6는 수소, 메틸, CN, CF3, 이소프로필, 에톡시카보닐, 카르복실, 또는 -CONH2 이다.
본 발명의 일 실시형태는,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<1> N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<2> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<3> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<4> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<5> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5,6-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민;
<6> 5,6-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<7> N2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<8> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4 -디아민;
<9> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<10> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<11> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<12> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-이소프로필-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<13> 5-이소프로필-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<14> N2-(4-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<15> N-(2-메톡시에틸)-4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드;
<16> N-(2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)-5-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노 )페닐)아세트아미드;
<17> N-(3-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)N,N-디에틸-설파미드;
<18> 에틸 4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트;
<19> 4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산;
<20> 에틸 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트;
<21> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산;
<22> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
<23> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
<24> N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<25> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-N4-(1-메틸시클로프로필)-5-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민;
<26> 5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<27> N4-시클로펜틸-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<28> N4-이소프로필-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<29> 3-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로티오펜 1,1-디옥사이드;
<30> 5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<31> 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<32> 5-메틸-4-(1-메틸시클로프로폭시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<33> 4-메톡시-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<34> N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아크릴아미드;
<35> 5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<36> 5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<37> (S)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2 -아민;
<38> 3-메틸-2-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)부탄-1 -올;
<39> (R)-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸) 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<40> 터트-부틸(S)-(1-((2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카바메이트;
<41> (S)-4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-메틸티에노[2, 3-d]피리미딘-2-아민;
<42> (S)-4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 -2-아민;
<43> (터트-부틸 (5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-류시네이트;
<44> (5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-류신;
<45> N2-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<46> 2-아미노-4-메틸-N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)펜탄아미드;
<47> (R)-2-아미노-4-메틸-N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)펜탄아미드;
<48> (R)-2-아미노-N-(2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸펜탄아미드;
<49> 3-히드록시-N-(4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아제티딘-1-카르복사미드;
<50> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<51> N2-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<52> (1r,4r)-4-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로헥산-1-올;
<53> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<54> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<55> N2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2 ,4-디아민;
<56> N2-(2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<57> N2-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<58> N2-(6-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<59> 2-(1-(에틸설포닐)-3-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
<60> N2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘 -2,4-디아민
<61> N4,5-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<62> N-(5-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 )아세트아미드;
<63> N2-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민;
<64> 5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)티에노[2,3 -d]피리미딘-2,4-디아민;
<65> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-((3-메틸피페리딘-1-일)메틸)티아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<66> N2-(2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; 및
<67> 1-(2-클로로-4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필우레아.
본 발명의 일 실시형태는,
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 상기 반응식 1의 제조방법을 상세히 설명한다.
상기 반응식 1의 제조방법에서, 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 친핵성 치환반응 시키는 단계로서, 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 이때 용매로는 유기용매, 예를 들면 1,4-디옥산, DMF 또는 sec-부탄올 등이 사용 될 수 있으며, 온도는 70℃-170℃이다. 또한, DIPEA, 세슘카보네이트, 탄산칼륨, Xphos, Pd2(dba)3 등이 사용 될 수 있으며, 친핵성 치환반응을 위해 통상적으로 사용되는 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
상기 제조방법은 하나의 예시로서 제시된 본 발명의 일 실시예에 한정되는 것은 아니며, 통상의 유기화학적인 지식 하에 용매, 반응 물질, 온도 조건 등을 변형하여 수행 가능하다.
본 발명의 일 실시형태는,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 바이러스성 질환은 C형 간염 바이러스(HCV, Hepatitis C virus), 인체면역결핍바이러스(HIV, human immunodeficiency virus), B형 간염 바이러스(HBV, Hepatitis B virus), 광견병 바이러스(Rabies virus), 뎅기열 바이러스(Dengue fever virus), 에볼라 바이러스(Ebola virus), 지카 바이러스(Zika virus), 단순포진바이러스 (HSV, Herpes simplex virus), 인플루엔자 바이러스 (Influenza virus) 및 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV-2) 중 어느 하나로 감염되는 것일 수 있다.
상기 바이러스성 질환은 C형 간염, 후천성면역결핍증(AIDS), B형 간염, 광견병(공수병), 뎅기열(Dengue fever), 에볼라출혈열(Ebola hemorrhagic fever), 지카열(Zika fever), 단순포진 (Herpes simplex), 유행성감기 (Influenza) 사스 (SARS), 메르스(MERS) 및 코비드-19(COVID-19) 중 어느 하나인 것일 수 있다.
상기 뇌 질환은 알츠하이머병, 양극성 장애, 파킨슨병 또는 정신분열증 중 어느 하나인 것일 수 있다.
상기 신경병증성 통증은 섬유근육통 또는 말초 신경병증 중 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, AAK1의 과활성화로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 “유효성분으로 함유하는”이란, 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방, 개선, 또는 치료의 효과를 가져오는 용량 범위로 함유하는 것을 의미하고, 중증도 및 제형에 따라 용량 범위는 변할 수 있으며, 적용 횟수도 적용 대상의 연령, 체중 및 체질에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에 있어서, 용어 “약학적으로 유효한 양”이란, 의학적 치료 또는 개선에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg 또는 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg의 유효한 양이 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효량의 화학식 1로 표시되는 화합물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제는 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 물질을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 (sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 “예방”이란, 본 발명의 약학적 조성물, 건강기능식품 조성물을 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 투병중이지 않은 개체에게 투여, 섭취 또는 적용하여 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 증세를 억제 또는 차단함으로써, 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 증세가 사전에 발생되지 않도록 하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 “치료”란, 본 발명의 약학적 조성물을 바이러스성 질환 및 뇌 질환 투병중인 개체에게 투여한 결과로서 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 증세의 완치는 물론 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 증세의 부분적 완치, 호전 및 경감을 포함한다.
나아가, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 이성질체, 용매화물, 수화물 등의 형태로 사용될 수 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성질체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함되며, 이중에서 입체이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 사용중인 다른 치료제와 병용투여하여 사용할 수 있으며, 병용투여함으로써 효과를 증진시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 “개선”이란, 본 발명의 약학적 조성물, 식품 조성물을 바이러스성 질환 및 뇌 질환 투병 개체에게 투여, 섭취 또는 적용하여 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 증세의 경감 또는 완화를 포함하는 의미이다.
본 발명의 약학적 조성물 및 건강기능식품 조성물에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 일 실시형태는, 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시형태는, 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
상기 방법 또는 사용에 있어서, 전술한 약학적 조성물에 대한 상세한 설명이 적용될 수 있다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<분석 및 정제 조건>
본 발명의 실시예에서 합성된 화합물은 하기의 방법으로 정제하거나 또는 구조 분석을 실시하였다.
1. LC-MS 분석 조건
기기명: Shimadzu LCMS-2020
컬럼: ACE Excel2 C18, 75x2.1 mm
이동상: 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA
유속 : 0.5 mL/min
UV detector: 254 nm
2. MPLC 정제 조건
기기명: CombiFlash®Rf+
UV detector: 254 nm
3. Prep-HPLC 정제 조건
기기명: Gilson GX-281, 321 pump, UV/VIS-155
컬럼: Luna® 10 νM C18 (2) 100 Å, 250x21.2 mm
이동상: 아세토니트릴/ 0.1% TFA H2O
유속 : 18 mL/min
UV detector: 254 nm
4. 1H NMR
기기명: Bruker Avance (400 MHz)
<실시예 1> N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
단계
1: 2
-
클로로
-N-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
1,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (0.3 g, 1.46 mmol)과 1-메틸시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (0.157 g, 1.46 mmol)를 DMF (3 mL)에 녹인 뒤 DIPEA (0.57 g, 4.39 mmol)를 첨가하고 상온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.3 g, 86%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 240[M+H]+
단계 2: N
4
-(1-
메틸시클로프로필
)-N
2
-
(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노
[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
2-클로로-N-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (40 mg, 0.167 mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.16 g, 0.834 mmol)과 DIPEA (0.294 mL, 1.669 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL)에 녹인 후 마이크로웨이브에서 160 ℃로 3 시간 동안 반응하였다. 반응이 종결된 후, 농축시킨 다음 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (33 mg, 49%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 394[M+H]+
<실시예 2> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 1의 단계1에서 합성한 2-클로로-N-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.125 mmol), 1-(4-아미노-2-메톡시페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (37.4 mg, 0.15 mmol), 세슘카보네이트 (82 mg, 0.25 mmol), x-phos (11.93 mg, 0.025 mmol)과 Pd2(dba)3 (22.92 mg, 0.025 mmol)을 1,4-디옥산 (1 mL)에 녹인 뒤 질소 풍선를 이용하여 혼합물을 탈기한 다음, 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (9.6 mg, 17%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 453[M+H]+
<실시예 3 내지 실시예 8>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 3> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 4> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 5> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5,6-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민;
<실시예 6> 5,6-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 7> N2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 8> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4 -디아민을 제조하였다.
<실시예 9> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여 합성한 터트-부틸 4-(4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(42 mg, 0.087 mmol)를 DCM (1 mL)에 녹인 후 TFA (0.2 mL)를 첨가해 준 뒤 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 소듐바이카보네이트 수용액을 첨가하여 중화한 뒤 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 목적하는 화합물 (33 mg, 96%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 384 [M+H]+
<실시예 10 내지 실시예 13>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 10> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 11> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 12> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-이소프로필-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 13> 5-이소프로필-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민을 제조하였다.
<실시예 14> N2-(4-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 9와 유사하게 수행하여 실시예 14의 화합물을 제조하였다.
<실시예 15> N-(2-메톡시에틸)-4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여 실시예 15의 화합물을 제조하였다.
<실시예 16> N-(2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)-5-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세트아미드의 제조
상기 실시예 9와 유사하게 수행하여 실시예 16의 화합물을 제조하였다.
<실시예 17 및 실시예 18>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 17> N-(3-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)N,N-디에틸-설파미드;
<실시예 18> 에틸 4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트을 제조하였다.
<실시예 19> 4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 제조
상기 실시예 18에서 합성한 에틸 4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (89 mg, 0.191 mmol)를 THF (0.5 mL)와 MeOH (0.5 mL)용액에 녹인 후 상온에서 교반하였다. 이후 LiOH (13.7 mg, 0.57 mmol)을 물 (0.5 mL)에 녹여 첨가해준 뒤 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 1 M HCl 수용액을 첨가하여 pH를 3으로 맞춘 뒤 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 목적하는 화합물 (54 mg, 51%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 439 [M+H]+
<실시예 20> 에틸 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여 실시예 20의 화합물을 제조하였다
<실시예 21> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 제조
상기 실시예 19과 유사하게 수행하여 실시예 21의 화합물을 제조하였다.
<실시예 22> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 제조
실시예 21의 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 화합물 (200 mg, 0.403 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에 녹인 후, 0 ℃ 에서 암모늄 클로라이드 (108 mg, 2.01 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 하이드레이트 (68 mg, 0.443 mmol), 3-(((에틸이미노)메틸렌)아미노)-N,N-다이메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드(85 mg, 0.443 mmol), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민 (0.703 ml, 4.03 mmol) 을 첨가한 후 50 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (84 mg, 42%, 하얀색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 496[M+H]+
<실시예 23> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴
실시예 22의 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 화합물 (31 mg, 0.063 mmol), 트라이페닐 포스파이트(66 uL, 0.25 mmol), 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (57 uL, 0.375 mmol) 을 아세토니트릴 (0.5 ml) 에 녹인 후, 마이크로웨이브 하에서150 ℃에서 20 분간 동안 반응하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 Prep HPLC 로 정제하여 목적하는 화합물 (30 mg, 23%, 하얀색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 478 [M+H]+
<실시예 24 내지 실시예 29>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 24> N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 25> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-N4-(1-메틸시클로프로필)-5-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 26> 5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 27> N4-시클로펜틸-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 28> N4-이소프로필-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 29> 3-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로티오펜 1,1-디옥사이드을 제조하였다.
<실시예 30> 5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
단계
1: 2
-
클로로
-5-
메틸
-4-
((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)티에노
[2,3-d]피리미딘의 제조
1-메틸피페리딘-4-올 (0.116 g, 1.004 mmol)을 1,4-다이옥산(1.5 mL)에 녹인 후, 소듐하이드라이드 (0.073 g, 1.826 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 4-디클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 (0.2 g, 0.913 mmol)을 천천히 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 포화 염화암모늄 수용액과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.2 g, 74%, 하얀색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 298 [M+H]+
단계
2: 5
-
메틸
-N-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)페닐)-4-
((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)티에노
[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (30mg, 0.101 mmol)을 sec-부탄올(1 mL)에 녹인 후, 탄산칼륨 (70 mg, 0.504 mmol), Pd2(dba)3 (9.2 mg, 10.07μmol) 그리고 Xphos (4.8 mg, 10.07μmol)을 첨가한 후, 80 °C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합액을 실온으로 냉각시켜 셀라이트를 통해 여과한 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 Prep HPLC로 정제하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 시킨 후, 목적하는 화합물 (22.7 mg, 50%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 453 [M+H]+
<실시예 31 및 실시예 32>
상기 실시예 30와 유사하게 수행하여
<실시예 31> 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<실시예 32> 5-메틸-4-(1-메틸시클로프로폭시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민을 제조하였다.
<실시예 33> 4-메톡시-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
단계
1: 2
-
클로로
-4-
메톡시
-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘의
제조
2,4-디클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 (0.3 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2.4 mL) 그리고 메탄올(2.4 mL)에 녹인 후, 0 °C에서 소듐 메톡사이드(0.299 ml, 1.463 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 용매를 감압하에 농축 시킨 후, 생긴 고체를 물로 씻어주고 여과하여 목적하는 화합물 (0.22 g, 72%)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 215 [M+H]+
단계
2: 4
-
메톡시
-5-
메틸
-N-
(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노
[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
상기 실시예 30 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 370 [M+H]+
<실시예 34> N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아크릴아미드의 제조
상기 실시예 30와 유사하게 수행하여 실시예 34의 화합물을 제조하였다.
<실시예 35 내지 실시예 37>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 35> 5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<실시예 36> 5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<실시예 37> (S)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2 -아민을 제조하였다.
<실시예 38 및 실시예 39>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 38> 3-메틸-2-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)부탄-1 -올;
<실시예 39> (R)-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸) 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민을 제조하였다.
<실시예 40> 터트-부틸(S)-(1-((2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카바메이트의 제조
상기 실시예 30과 유사하게 수행하여 실시예 40의 화합물을 제조하였다.
<실시예 41> (S)-4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-메틸티에노[2, 3-d]피리미딘-2-아민의 제조
상기 실시예 30과 유사하게 수행하여 제조한 터트-부틸(S)-(1-((2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘- 4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카바메이트 (33 mg, 0.053 mmol)를 DCM (1 mL)에 녹인 후 TFA (0.1 mL)를 첨가해 준 뒤 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 소듐바이카보네이트 수용액을 첨가하여 중화한 뒤 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 목적하는 화합물 (21 mg, 76%, 연한 갈색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 527 [M+H]+
<실시예 42> (S)-4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 -2-아민의 제조
상기 실시예 41과 유사하게 수행하여 실시예 42의 화합물을 제조하였다.
<실시예 43> (터트-부틸 (5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-류시네이트의 제조
상기 실시예 30과 유사하게 수행하여 실시예 43의 화합물을 제조하였다.
<실시예 44> (5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-류신의 제조
상기 실시예 41과 유사하게 수행하여 실시예 44의 화합물을 제조하였다.
<실시예 45> N2-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여 실시예 45의 화합물을 제조하였다.
<실시예 46> 2-아미노-4-메틸-N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)펜탄아미드의 제조
단계
1: 2
-
클로로
-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
아민의
제조
2,4-디클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 (5 g, 22.82 mmol)을 테트라하이드로퓨란(76 mL)에 녹인 후, 암모늄하이드록사이드(28wt%, 57 g, 456 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (4 g, 88%, 하얀색 고체)을 제조하였다.
단계 2:
터트
-
부틸(1-((2-클로로-5-메틸티에노
[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 2-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.5 g, 2.504 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(3 mL)에 녹인 후, (터트-부톡시카르보닐)류신 (0.69 g, 3.01 mmol), HATU (1.14 g, 3.01 mmol) 그리고 DIPEA (1.75 mL, 10.02 mmol)을 첨가한 후, 60 °C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합액을 실온으로 냉각시켜 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (70 mg, 6%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 413 [M+H]+
단계 3:
터트
-
부틸(4-메틸-1-((5-메틸-2-(
(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노 )-1-
옥소펜탄
-2-일)
카바메이트의
제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물 터트-부틸(1-((2-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (35 mg, 0.085 mmol)을 sec-부탄올(1 mL)에 녹인 후, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (17 mg, 0.093 mmol), 탄산칼륨 (23 mg, 0.170 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 8.48 μmol) 그리고 Xphos (4 mg, 8.48 μmol)을 첨가한 후, 80 °C에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합액을 실온으로 냉각시켜 셀라이트를 통해 여과한 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (17 mg, 35%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 568 [M+H]+
단계
4: 2
-아미노-4-
메틸
-N-(5-
메틸
-2-
(
(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)펜탄아미드의 제조
상기 단계 3에서 제조한 터트-부틸 (4-메틸-1-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (17 mg, 0.030 mmol)를 DCM (1 mL)에 녹인 후 TFA (0.1 mL)를 첨가해 준 뒤 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 소듐바이카보네이트 수용액을 첨가하여 중화한 뒤 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 Prep HPLC로 정제하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 시킨 후, 목적하는 화합물 (5 mg, 35%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 468 [M+H]+
<실시예 47 및 실시예 48>
상기 실시예 46과 유사하게 수행하여
<실시예 47> (R)-2-아미노-4-메틸-N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)펜탄아미드;
<실시예 48> (R)-2-아미노-N-(2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸펜탄아미드을 제조하였다.
<실시예 49> 3-히드록시-N-(4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아제티딘-1-카르복사미드의제조
단계 1: N
2
-(4-
아미노페닐
)-5-
메틸
-N
4
-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 2과 유사하게 수행하여 제조한 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-니트로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (100 mg, 0.281 mmol)를 메탄올 (3 mL), 테트라하이드로퓨란 (3 mL)에 녹인 후 질소 풍선으로 탈기한 후 10 wt% Pd/c (29 mg, 0.028 mmol)을 첨가하고 질소 풍선으로 탈기한 후, 수소 풍선을 이용하여 상온에 2시간 동안 수소화 반응하였다. 반응이 종결된 후, 혼합물을 셀라이트로 여과 및 농축하여, 목적화합물(89 mg, 97%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 326 [M+H]+
단계
2: 4
-
니트로페닐(4-((5-메틸-4-(
(1-
메틸시클로프로필
)아미노)
티에노[2,3-d]피리미딘
-2-일)아미노)페닐)카르바메이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 N2-(4-아미노페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (89 mg, 0.273 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (3 mL)에 녹인 후, 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (55 mg, 0.273 mmol), TEA (55 mg, 0.547 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 감압 농축하여 목적하는 화합물 (134 mg, 100%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 491 [M+H]+
단계
3: 3
-히드록시-N-(4-((5-
메틸
-4-
((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노
[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아제티딘-1-카르복사미드의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물 4-니트로페닐(4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바메이트 (134 mg, 0.273 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (3 mL)에 녹인 후, 아제티딘-3-올 (30 mg, 0.410 mmol), TEA (0.076 mL, 0.546 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합액을 감압 농축하고 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (26 mg, 22%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 425 [M+H]+
<실시예 50 내지 실시예 52>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 50> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 51> N2-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 52> (1r,4r)-4-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로헥산-1-올을 제조하였다.
<실시예 53> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 41과 유사하게 수행하여 실시예 53의 화합물을 제조하였다.
<실시예 54 및 실시예 55>
상기 실시예 30과 유사하게 수행하여
<실시예 54> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 55> N2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2 ,4-디아민을 제조하였다.
<실시예 56 내지 실시예 58>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 56> N2-(2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 57> N2-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 58> N2-(6-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민을 제조하였다.
<실시예 59> 2-(1-(에틸설포닐)-3-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조
단계 1:
터트
-
부틸3
-((2-
클로로
-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-일)아미노)-3-(시아노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 46의 단계 1에서 제조한 화합물 2-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.5 g, 2.504 mmol)를 아세토니트릴 (3 mL)에 녹인 후 DBU (0.94 mL, 6.26 mmol)을 첨가한 후, 80 °C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합액을 감압 농축하고 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.7 g, 71%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 394 [M+H]+
단계
2: 2
-(3-((2-
클로로
-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-일)아미노)
아제티딘
-3-일)아세토니트릴의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 터트-부틸3-((2-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-3-(시아노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(300 mg, 0.381 mmol)를 DCM (3 mL)에 녹인 후 TFA (1 mL)를 첨가해 준 뒤 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 소듐바이카보네이트 수용액을 첨가하여 중화한 뒤 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 목적하는 화합물 (112 mg, 100%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 294 [M+H]+
단계
3: 2
-(3-((2-
클로로
-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-일)아미노)-1-(
에틸술포닐
)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물 2-(3-((2-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (120 mg, 0.408 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL)에 녹인 후, 에탄설포닐클로라이드 (52 mg, 0.408 mmol), TEA (0.057 mL, 0.408 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (41 mg, 26%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 386 [M+H]+
단계
4: 2
-(1-(
에틸설포닐
)-3-((5-
메틸
-2-
(
(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일) 아미노)
아제티딘
-3-일)
아세토니트릴의
제조
상기 단계 3에서 제조한 화합물 2-(3-((2-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(41 mg, 0.106 mmol)을 sec-부탄올(1 mL)에 녹인 후, 탄산칼륨 (29 mg, 0.212 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 10.62 μmol) 그리고 Xphos (5 mg, 10.62 μmol)을 첨가한 후, 80 °C에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합액을 실온으로 냉각시켜 셀라이트를 통해 여과한 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 Prep HPLC로 정제하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 시킨 후, 목적하는 화합물 (9 mg, 16%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 541 [M+H]+
<실시예 60 내지 실시예 65>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 60> N2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘 -2,4-디아민
<실시예 61> N4,5-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 62> N-(5-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 )아세트아미드;
<실시예 63> N2-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민;
<실시예 64> 5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)티에노[2,3 -d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 65> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-((3-메틸피페리딘-1-일)메틸)티아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민을 제조하였다.
<실시예 66 및 실시예 67>
상기 실시예 30과 유사하게 수행하여
<실시예 66> N2-(2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
<실시예 67> 1-(2-클로로-4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필우레아을 제조하였다.
실시예 1 내지 실시예 67의 화합물구조는 하기 표 1과 같다.
| 실시예 | 구조 | 실시예 | 구조 | 실시예 | 구조 |
| 1 |
 |
23 |
 |
45 |
 |
| 2 |
 |
24 |
 |
46 |
 |
| 3 |
 |
25 |
 |
47 |
 |
| 4 |
 |
26 |
 |
48 |
 |
| 5 |
 |
27 |
 |
49 |
 |
| 6 |
 |
28 |
 |
50 |
 |
| 7 |
 |
29 |
 |
51 |
 |
| 8 |
 |
30 |
 |
52 |
 |
| 9 |
 |
31 |
 |
53 |
 |
| 10 |
 |
32 |
 |
54 |
 |
| 11 |
 |
33 |
 |
55 |
 |
| 12 |
 |
34 |
 |
56 |
 |
| 13 |
 |
35 |
 |
57 |
 |
| 14 |
 |
36 |
 |
58 |
 |
| 15 |
 |
37 |
 |
59 |
 |
| 16 |
 |
38 |
 |
60 |
 |
| 17 |
 |
39 |
 |
61 |
 |
| 18 |
 |
40 |
 |
62 |
 |
| 19 |
 |
41 |
 |
63 |
 |
| 20 |
 |
42 |
 |
64 |
 |
| 21 |
 |
43 |
 |
65 |
 |
| 22 |
 |
44 |
 |
66 |
 |
| 67 |
 |
실시예 1 내지 실시예 67의 1H NMR, Mass 는 하기 표 2와 같다.
| 실시예 | 이름 | 1H NMR ; MS |
| 1 | N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.99 (br-s, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.69-6.66 (m, 2H), 5.33 (br-s, 1H), 4.00 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.90-0.87 (m, 2H), 0.76-0.73 (m, 2H); MS(m/z) : 395 [M+H]+ |
| 2 | N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (br-s, 1H), 6.90-6.87 (m, 3H), 5.45 (br-s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.90-1.73 (m, 5H), 1.53 (s, 3H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H); MS(m/z) : 453 [M+H]+ |
| 3 | N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.43 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.66 (br-s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 7H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 0.87-0.84 (m, 2H), 0.78-0.76 (m, 2H); MS(m/z) : 467 [M+H]+ |
| 4 | 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 7.0, 2.0Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.41 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 5.0Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 0.89-0.86 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H); MS(m/z) : 409 [M+H]+ |
| 5 | N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5,6-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.33-2.32 (m, 13H), 1.89-1.72 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 0.86-0.83 (m, 2H), 0.77-0.74 (m, 2H); MS(m/z) : 481 [M+H]+ |
| 6 | 5,6-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 4.9Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H); MS(m/z) : 423 [M+H]+ |
| 7 | N2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.60 - 6.49 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.24 -3.12 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.87 - 0.79 (m, 2H); MS(m/z) : 439 [M+H]+ |
| 8 | 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4 -디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.64 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.65-2.45 (m, 12H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.93 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H); MS(m/z) : 492 [M+H]+ |
| 9 | 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (br-s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 10.1, 3.1Hz, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30-2.14 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.83-0.80 (m, 2H); MS(m/z) : 384 [M+H]+ |
| 10 | 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 0.91 - 0.82 (m, 4H); MS(m/z) : 312 [M+H]+ |
| 11 | 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.49 (t, 4.9 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 0.86 - 0.75 (m, 4H); MS(m/z) : 410 [M+H]+ |
| 12 | N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-이소프로필-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.00 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.90-1.76 (m, 4H), 1.54 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.88-0.84 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H); MS(m/z) : 495 [M+H]+ |
| 13 | 5-이소프로필-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.16 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H); MS(m/z) : 437 [M+H]+ |
| 14 | N2-(4-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.91-2.89 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 1.79 (br-s, 2H), 1.52 (s, 3H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H); MS(m/z) : 383 [M+H]+ |
| 15 | N-(2-메톡시에틸)-4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.1Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 0.92-0.89 (m, 2H), 0.85-0.82 (m, 2H); MS(m/z) : 412 [M+H]+ |
| 16 | N-(2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)-5-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노 )페닐)아세트아미드 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.06 (br-s, 2H), 2.85 (br-s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.47 (d, J = 0.9Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 0.91-0.88 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H); MS(m/z) : 440 [M+H]+ |
| 17 | N-(3-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)N,N-디에틸-설파미드 | 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (dd, J= 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.32 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.12 (t, J= 7.1 Hz, 6H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.84 - 0.78 (m, 2H); MS(m/z) : 461 [M+H]+ |
| 18 | 에틸4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.28 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.43 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.07 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96-0.93 (m, 2H), 0.86-0.83 (m, 2H); MS(m/z) : 467 [M+H]+ |
| 19 | 4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.80 (br-s, 2H), 3.60 (br-s, 2H), 3.30 (br-s, 2H), 3.03 (br-s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.82-0.81 (m, 2H); MS(m/z) : 439 [M+H]+ |
| 20 | 에틸2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 7H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.75-0.72 (m, 2H); MS(m/z) : 525 [M+H]+ |
| 21 | 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.23 (br-s, 1H), 7.62 (br-s, 1H), 7.29 (br-s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.71-3.48 (m, 3H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.28-2.12 (m, 4H), 1.54 (s, 3H), 0.94-0.91 (m, 2H), 0.84-0.81 (m, 2H); MS(m/z) : 496 [M+H]+ |
| 22 | 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 9.94 (br-s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 3H), 2.81 (s, 6H), 2.15 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.96 (dd, J = 11.8, 9.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H), 0.78 - 0.76 (m, 4H); MS(m/z) : 496 [M+H]+ |
| 23 | 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.35 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.66 (dd, J = 13.2, 10.4 Hz, 4H), 2.05 (d, J= 11.7 Hz, 2H) 1.83 - 1.77 (m, 2H) 0.84 - 0.79 (m, 4H); MS(m/z) : 478 [M+H]+ |
| 24 | N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 0.87 - 0.78 (m, 4H); MS(m/z) : 463 [M+H]+ |
| 25 | N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-N4-(1-메틸시클로프로필)-5-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.60 (td, J = 11.7, 1.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.03 - 1.75 (m, 5H), 1.53 (s, 3H), 0.89 - 0.76 (m, 4H); MS(m/z) : 521 [M+H]+ |
| 26 | 5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.51 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.02 (dt, J = 11.5, 3.5 Hz, 2H), 3.58 (td, J = 11.5, 2.1 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.12 (dd, J = 12.5, 2.1 Hz, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 6H); MS(m/z) : 439 [M+H]+ |
| 27 | N4-시클로펜틸-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 3.16 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.35 - 2.09 (m, 2H), 1.78 - 1.74 (m, 4H), 1.72 - 1.66 (m, 2H); MS(m/z) : 423 [M+H]+ |
| 28 | N4-이소프로필-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400MHz, CdCl3) δ7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS(m/z) : 397 [M+H]+ |
| 29 | 3-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로티오펜 1,1-디옥사이드 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.86 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 13.7, 7.0 HZ, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.17 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS(m/z) : 473 [M+H]+ |
| 30 | 5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민 | 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.47 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.53 - 6.48 (m, 1H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 4H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 4H), 2.47 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H); MS(m/z) : 453 [M+H]+ |
| 31 | 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민 | 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.49 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 4H), 2.78 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 4H), 2.46 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.37 - 2.32 (m, 9H); MS(m/z) : 427 [M+H]+ |
| 32 | 5-메틸-4-(1-메틸시클로프로폭시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.78 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 3.06 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.46 - 2.42 (m, 4H), 2.34 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.89 - 0.81 (m, 2H); MS(m/z) : 410 [M+H]+ |
| 33 | 4-메톡시-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민 | 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.44 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H); MS(m/z) : 370 [M+H]+ |
| 34 | N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아크릴아미드 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 16.9, 1.3Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 11.2, 1.3 Hz, 2H), 3.18 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS(m/z) : 407 [M+H]+ |
| 35 | 5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.84 (m, 6H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.24-3.23 (m, 2H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 4H); MS(m/z) : 409 [M+H]+ |
| 36 | 5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.39-3.35 (m, 5H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 7H), 2.52 (s, 3H); MS(m/z) : 438 [M+H]+ |
| 37 | (S)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2 -아민 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.0Hz, 1H), 4.16-3.91 (m, 5H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.32-3.31 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 10 H), 2.54 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H); MS(m/z) : 452 [M+H]+ |
| 38 | 3-메틸-2-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)부탄-1 -올 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.21 -3.12 (m, 4H), 2.64 - 2.55 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 6H); MS(m/z) : 441 [M+H]+ |
| 39 | (R)-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸) 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.56 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 4H), 3.07 - 2.98 (m, 4H), 2.76 - 2.65 (m, 4H), 2.54 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.49 -1.40 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS(m/z) : 548 [M+H]+ |
| 40 | 테트라-부틸 (S)-(1-((2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘- 4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카바메이트 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.48 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 9H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 4H), 1.59 - 1.55 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.27 - 1.24 (m, 4H), 0.99 (t, J = 6.2 Hz, 6H); MS(m/z) : 627 [M+H]+ |
| 41 | (S)-4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-메틸티에노[2, 3-d]피리미딘-2-아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.51 - 1.48 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 4H), 0.99 (t, J = 8.5 Hz, 6H); MS(m/z) : 527 [M+H]+ |
| 42 | (S)-4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 -2-아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.25 (m, 2H), 3.32 -3.18 (m, 4H), 2.75 - 2.70 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.54 - 1.52 (m, 1H), 1.27 - 1.24 (m, 4H), 1.00 (t, J = 6.1 Hz, 6H); MS(m/z) : 469 [M+H]+ |
| 43 | 테트라-부틸 (5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-류시네이트 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.46 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 4H), 2.63- (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.05 - 0.90 (m, 6H); MS(m/z) : 525 [M+H]+ |
| 44 | (5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-류신 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 4H), 3.00 - 2.93 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.95 - 1.70 (m, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 6H); MS(m/z) : 469 [M+H]+ |
| 45 | N2-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 (s, H), 3.50 (s, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 13H), 1.54 (s, 3H), 1.20 - 1.15 (m, 3H), 0.92 - 0.78 (m, 4H); MS(m/z) : 438 [M+H]+ |
| 46 | 2-아미노-4-메틸-N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)펜탄아미드 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.66 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.30 -3.04 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.03 - 0.95 (m, 6H); MS(m/z) : 468 [M+H]+ |
| 47 | (R)-2-아미노-4-메틸-N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4- 일)펜탄아미드 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.64 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.18 - 3.15 (m, 4H), 2.65 - 2.58 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.07 -1.99 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.02 - 0.98 (m, 6H); MS(m/z) : 469 [M+H]+ |
| 48 | (R)-2-아미노-N-(2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4 -일)-4-메틸펜탄아미드 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.68 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.04 - 1.91 (m,2H), 1.94 - 1.82 (m, 4H), 1.51 - 1.46 (m, 1H), 1.02 - 0.98 (m, 6H); MS(m/z) : 526 [M+H]+ |
| 49 | 3-히드록시-N-(4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아제티딘-1-카르복사미드 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.70 - 4.68 (m, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.94 - 0.72 (m, 4H); MS(m/z) : 425 [M+H]+ |
| 50 | 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.44 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.12 - 3.08 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 0.93 - 0.72 (m, 4H); MS(m/z) : 424 [M+H]+ |
| 51 | N2-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.22 (dd, J = 15.6, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.94 -6.85 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.09 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 0.94 -0.84 (m, 4H); MS(m/z) : 427 [M+H]+ |
| 52 | (1r,4r)-4-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로헥산 -1-올 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 - 7.51 (m, 2H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.43 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 4H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 2.49 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.09 - 2.04 (m, 2H), 1.52 (dt, J= 12.6, 9.5 Hz, 2H), 1.34 (dd, J = 18.7, 8.4 Hz, 3H); MS(m/z) : 453 [M+H]+ |
| 53 | 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (dd, J= 9.1, 2.9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.08 (dd, J = 12.7, 5.9 Hz, 8H), 2.48 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 0.87 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 0.80 (d, J = 4.6 Hz, 2H); MS(m/z) : 396 [M+H]+ |
| 54 | 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.29 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 4H), 2.68 - 2.53 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 0.83 (s, 2H), 0.74 (d, J= 4.7 Hz, 2H); MS(m/z) : 411 [M+H]+ |
| 55 | N2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2 ,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.74 (s, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.45 (s, 4H), 2.48 (d, J= 0.7 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 0.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H); MS(m/z) : 422 [M+H]+ |
| 56 | N2-(2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 4H), 2.65 - 2.56 (m, 4H), 2.48 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H); MS(m/z) : 427 [M+H]+ |
| 57 | N2-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.46 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 4H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 2.49 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 4H); MS(m/z) : 443 [M+H]+ |
| 58 | N2-(6-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.75 - 2.33 (m, 13H), 1.54 (s, 3H), 1.08 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 4H); MS(m/z) : 438 [M+H]+ |
| 59 | 2-(1-(에틸설포닐)-3-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일) 아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.43 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.05 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.29 -3.15 (m, 4H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.76 - 2.74 (m, 2H), 2.65 - 2.51 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS(m/z) : 541 [M+H]+ |
| 60 | N2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘 -2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 6H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40 -2.38 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.97 - 1.94 (m, 3H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.85 -0.80 (2H); MS(m/z) : 522 [M+H]+ |
| 61 | N4,5-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 2H), 6.92 -6.90 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.50 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.18 - 3.16 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.63 -2.61 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 1.53 (s, 3H), 0.80 - 0.76 (m, 2H), 0.73 - 0.69 (m, 2H); MS(m/z) : 423 [M+H]+ |
| 62 | N-(5-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 )아세트아미드 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 2.89 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.61 - 2.58 (m, 2H), (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 0.88 - 0.83 (m, 2H), 0.79 -0.76 (m, 2H); MS(m/z) : 466 [M+H]+ |
| 63 | N2-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.65 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 2.51 - 2.45 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.87 - 0.76 (m, 4H); MS(m/z) : 425 [M+H]+ |
| 64 | 5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)티에노[2,3 -d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.36 - 6.33 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.99 -3.94 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 3H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.55 - 1.46 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 2H), 0.63 - 0.60 (m, 2H); MS(m/z) : 508 [M+H]+ |
| 65 | 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-((3-메틸피페리딘-1-일)메틸)티아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.86 (s, 1H), 6.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.52 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.85 - 1.58 (m, 8H), 0.97 - 0.84 (m, 8H); MS(m/z) : 429 [M+H]+ |
| 66 | N2-(2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.55 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 6.41 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.58 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 4H), 2.62 (d, J= 4.4 Hz, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.91 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H); MS(m/z) : 467 [M+H]+ |
| 67 | 1-(2-클로로-4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필우레아 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.35 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 1.53 (s, 4H), 1.23 (s, 2H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 5H), 0.63 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 0.40 (s, 2H); MS(m/z) : 443 [M+H]+ |
<
실험예
1>
AAK1
효소
저해능
평가
본 발명에 따른 화합물의 AAK1 키나아제에 대한 억제활성을 평가하기 위하여 LanthaScreen Kinase Binding assay 실험을 수행하였다. 보다 상세하게 384-웰 플레이트에 최종농도 5nM 재조합 AAK1 키나아제(Promega A30967), 100 nM Kinase Tracer (Promega PV6121), 2 nM LanthaScreen Eu-anti-GST antibody (Promega PV5594)를 키나아제 반응 버퍼 (50mM HEPES pH7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1mM EGTA)에 첨가하여 혼합하였다. 본 발명에 따른 각각의 화합물 최종 농도를 10uM, 3.33uM, 1.11uM, 370nM, 123nM, 41nM, 13.7nM, 4.57nM, 1.52nM 그리고 0.5nM로 첨가한 후, 25℃ 인큐베이터에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 마이크로플레이트 효소결합면역흡착검사 판독기(microplate ELISA reader; Bio-Tek)를 이용하여 TRF/TR-FRET Dual PMT를 사용하여 TR-FRET 값을 측정하여 키나아제의 IC50 값을 산출하였다. 측정된 결과를 하기 표 3에 정리하여 나타내었다.
| 실시예 | AAK1 activity %@10uM |
AAK1 activity IC50(uM) |
실시예 | AAK1 activity %@10uM |
AAK1 activity IC50(uM) |
실시예 | AAK1 activity %@10uM |
AAK1 activity IC50(uM) |
| 1 | 49.8 | >10 | 23 | 6.0 | 0.14 | 45 | 59.3 | 2.84 |
| 2 | 15.0 | 0.93 | 24 | 139 | - | 46 | 80.2 | - |
| 3 | 9.1 | 0.041 | 25 | 18.0 | 0.5 | 47 | 81.1 | - |
| 4 | 7.5 | 0.03 | 26 | 15.0 | 0.67 | 48 | 77.6 | - |
| 5 | 34.2 | - | 27 | 16.0 | 0.083 | 49 | 14.3 | 0.19 |
| 6 | 39.0 | - | 28 | 18.0 | 0.069 | 50 | 4.1 | 0.069 |
| 7 | 4.17 | 0.139 | 29 | 24.0 | 0.75 | 51 | -2.9 | 0.15 |
| 8 | 5.0 | 0.026 | 30 | 13.0 | 0.11 | 52 | 20.5 | 0.68 |
| 9 | 9.0 | 0.058 | 31 | 36.0 | - | 53 | 44.7 | - |
| 10 | 16.9 | - | 32 | 16.0 | 0.54 | 54 | 56.2 | - |
| 11 | 20.0 | 0.082 | 33 | 3.0 | 0.43 | 55 | 5.3 | 0.13 |
| 12 | 27.0 | 0.99 | 34 | 18.0 | 2.22 | 56 | 28.4 | 2.09 |
| 13 | 24.0 | 0.685 | 35 | 0.0 | 0.16 | 57 | 7.4 | 0.15 |
| 14 | 14.0 | 0.066 | 36 | 23.0 | 1.46 | 58 | 9.1 | 0.074 |
| 15 | 18.0 | 0.095 | 37 | 9.0 | 0.14 | 59 | 65.1 | - |
| 16 | 8.0 | 0.05 | 38 | 40 | - | 60 | 52.3 | - |
| 17 | 43.0 | - | 39 | 9.3 | 0.303 | 61 | 21.0 | 0.45 |
| 18 | 30.0 | 1.76 | 40 | 84.5 | - | 62 | - | 0.027 |
| 19 | 7.0 | 0.289 | 41 | 23.0 | - | 63 | - | 1.47 |
| 20 | 13.0 | 0.69 | 42 | 21.1 | 0.881 | 64 | - | 4.28 |
| 21 | 13.0 | 0.40 | 43 | 83.1 | - | 65 | - | 0.60 |
| 22 | 10.0 | 0.15 | 44 | 73.2 | - | 66 | - | 1.91 |
| 67 | - | 4.18 |
<실험예 2> 인플루엔자 A 바이러스에 대한 항바이러스 효과
인플루엔자 A 바이러스(Influenza virus; A/PR8/34)에 대한 실시예 화합물 18종의 항바이러스 활성 분석을 수행하였다.
먼저 24-웰 플레이트에 A549세포를 10% FBS(Fetal bovine serum)와 1% 페니실린(penicillin)/스트렙토마이신(streptomycin)이 첨가된 RPMI1640(Roswell Park Memorial Institute 1640)에 배양하였다.
배양이 완료된 후 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 RPMI1640하에서 상기 세포를 인플루엔자A/PR8/34 (10 MOI) 감염시켰다. 염 2시간 후 감염액(상층액)을 제거하고 PBS(phosphate buffer saline)로 세척한 후 10% FBS와 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 RPMI1640에 0.01, 0.1과 1 μM 농도의 단일화합물 18종을 처리하여 24시간 배양하였다.
인플루엔자 바이러스의 감염에 따른 항바이러스 효과를 확인하기 위해 크리스탈 바이올렛(crystal violet) 실험방법을 수행하였다. 먼저 배양이 완료된 후 배지를 제거하고 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)를 첨가하여 세포를 고정시킨 다음 1% 크리스탈 바이올렛을 첨가하여 12시간 배양하였다. 이 후 크리스탈 바이올렛 염색 시약을 모두 제거하고 PBS로 세척하여 건조하였다. 건조한 플레이트는 마이크로 플레이트 리더기를 사용하여 흡광도 590 nm에서 측정하였다.
그 결과, 도 1 내지 도 3에 개시된 바와 같이 A549세포에 인플루엔자 A 바이러스 를 감염시킨 후 대조군, 실시예 3, 4, 8, 9, 11, 14, 15, 16, 23, 27, 28, 50, 51, 55, 57, 58, 72을 처리하였을 때 세포성장율을 확인하였다. 그 결과, 음성대조군(control)보다 인플루엔자 바이러스 감염 시 평균 20%가 감소하지만 0.1 μM의 실시예72, 0.1, 1 μM의 실시예50, 0.01, 0.1과 1 μM의 실시예27, 0.01, 0,1 μM의 실시예9, 0.1 μM의 실시예14을 처리하였을 때는 바이러스 감염군(virus)보다 50% 이상의 세포성장율을 증가시킴을 확인하였다.
한편, 각각의 실시예(도 1 내지 3에서 EX.로 표시) 화합물과 비교하기 위하여 비교예(도 3에서 Comp.로 표시)로서 리바비린(Rivavirin)을 사용하였다.
유의성 확인을 위하여 통계분석은 Tukey's post hoc을 수반하는 이원분산분석(Two-way ANOVA)을 한 결과 Vrius control 대비 단일화합물의 값이 #p ≤ 0.05, ##p ≤ 0.01과 ###p ≤ 0.001으로 유의성을 가짐을 확인하였다. Control 대비 virus 군의 값이 ***p ≤ 0.001의 유의성을 가짐을 확인하였다.
<실험예 3> 단순포진 바이러스에 대한 항바이러스 효과
단순포진 바이러스 (Herpes Simplex Virus)에 대한 단일화합물 18종의 항바이러스 활성 분석을 수행하였다.
Vero세포를10% FBS(Fetal bovine serum)와 1% 페니실린(penicillin)/스트렙토마이신(streptomycin)이 첨가된 DMEM 배지에서 배양하였다. 배양 후 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 DMEM 배지 하에서 상기 세포를 단순포진바이러스 (HSV-1, 0.1 MOI)바이러스로 감염시킨 후 2 시간 후 감염액을 제거하고 PBS로 세척한 후 10% FBS와 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 DMEM에 0.01, 0.1과 1 μM 농도의 단일 화합물 18종과 0.1 μM 양성대조군 아시클로버 (Acyclovir, ACV)을 처리하여 24시간 배양하였다.
단순포진 바이러스의 감염에 따른 항바이러스 효과를 확인하기 위해 크리스탈 바이올렛(crystal violet) 실험방법을 수행하였다. 먼저 배양이 완료된 후 배지를 제거하고 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)를 첨가하여 세포를 고정시킨 다음 1% 크리스탈 바이올렛을 첨가하여 12시간 배양하였다. 이 후 크리스탈 바이올렛 염색 시약을 모두 제거하고 PBS로 세척하여 건조하였다. 건조한 플레이트는 마이크로 플레이트 리더기를 사용하여 흡광도 590 nm에서 측정하였다.
그 결과, 도 4 내지 6에에 개시된 바와 같이 vero세포에 단순포진 바이러스 감염를 감염시킨 후 대조군, 실시예 3, 4, 8, 9, 11, 14, 15, 16, 23, 27, 28, 50, 51, 55, 57, 58, 72을 처리하였을 때 세포성장율을 확인하였다. 그 결과, 음성대조군(control)보다 단순포진 바이러스 감염 시 평균 75%가 감소하지만 0.1과 1 μM의 실시예72, 0.01 μM의 실시예51, 0.01과 0.1 μM의 실시예14, 0.01 μM의 실시예27와 0.01, 0.1과 1 μM의 실시예11을 처리하였을 때는 바이러스 감염군(virus)보다 50% 이상의 세포성장율을 증가시킴을 확인하였다.
한편, 각각의 실시예(도 1 내지 3에서 EX.로 표시) 화합물과 비교하기 위하여 비교예(도 3에서 Comp.로 표시)로서 아씨클로버(Acyclovir)을 사용하였다.
유의성 확인을 위하여 통계분석은 Tukey's post hoc을 수반하는 이원분산분석(Two-way ANOVA)을 한 결과 Vrius control 대비 단일화합물의 값이 #p ≤ 0.05, ##p ≤ 0.01과 ###p ≤ 0.001으로 유의성을 가짐을 확인하였다. Control 대비 virus 군의 값이 ***p ≤ 0.001의 유의성을 가짐을 확인하였다.
Claims (13)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 NR1 또는 O이고,
R1은 수소 또는 C1- 10알킬이고,
R2는 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬, 비치환 또는 치환된 3-7원자시클로알킬, 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬카보닐, 또는 비치환 또는 치환된 C2- 10알케닐카보닐이고,
여기서, 상기 치환된 C1- 10알킬, 3-7원자시클로알킬, 3-7원자헤테로시클로알킬, 치환된 C1- 10알킬카보닐 및 치환된 C2- 10알케닐카보닐은, 각각 독립적으로 C1- 10알킬, 히드록시, -NR21R22, 시아노 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알킬설포닐, C1- 10알콕시카보닐, 카르복실 및 할로C1 - 10알킬 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이상의 치환기로 치환되며,
여기서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬 또는 C1- 10알콕시카보닐이고, 또는R1 및 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 비치환 또는 C1- 10알킬 및 디C1 - 10알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
R3는 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴, 또는 비치환 또는 치환된 5-9원자헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6- 10아릴 및 치환된 5-9원자헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 비치환된 C1- 10알콕시, 및 -L-NR31R32로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이상의 치환기로 치환되고,
여기서, L은 결합, 카보닐, Y-(CH2)n, NHCO 또는 NHSO2 이고,
이때, Y는 결합 또는 산소 원자이고, n은 1 내지 5의 정수이고,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬, 아미노 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알콕시C1 -10알킬, C1- 10알킬카보닐, 3-7원자시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬이거나,
또는 R31 및 R32는 함께 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고,
이때, 상기 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬은 C1- 10알킬, 히드록시 또는 -NR33R34로 치환되고,
여기서, 상기 R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 10알킬이거나, 또는 함께 비치환 또는 C1- 10알킬 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
R4는 수소 또는 C1- 10알킬이며, 또는
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 하나이상의 할로겐으로 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알콕시카보닐, 시아노, 아미노카보닐 또는 카르복실이다.
- 제1항에 있어서,
X는 NR1 또는 O이고,
R1은 수소 또는 C1- 6알킬이고,
R2는 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬, 비치환 또는 치환된 3-6원자시클로알킬, 비치환 또는 치환된 4-6원자헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1- 6알킬카보닐, 또는 비치환된 C2- 6알케닐카보닐이고,
여기서, 상기 치환된 C1- 10알킬은 , 3-6원자시클로알킬, 4-6원자헤테로시클로알킬 및 치환된 C1- 6알킬카보닐은 각각 독립적으로 C1- 6알킬, 히드록시, -NR21R22 , 시아노 치환된 C1- 6알킬, C1- 6알킬설포닐, C1- 6알콕시카보닐, 카르복실 및 할로C1 - 6알킬 치환된 3-6원자헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2의 치환기로 치환되며,
여기서, NR21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시카보닐이고, 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 비치환 또는 C1- 6알킬 및 디C1 - 6알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 4-6원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
R3는 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 N 및 S에서 1-3개 포함하는 5-6원자헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 페닐 및 치환된 5-6원자헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 비치환된 C1- 6알콕시, 및 -L-NR31R32로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2의 치환기로 치환되고,
여기서, L은 결합, 카보닐, Y-(CH2)n, NHCO 또는 NHSO2이고,
이때, Y는 결합 또는 산소 원자이고, n은 1 내지 3의 정수이고,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬, 아미노 치환된 C1- 6알킬, C1- 6알콕시C1 -6알킬, C1- 6알킬카보닐, 3-6원자시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 4-7원자헤테로시클로알킬이거나,
또는 R31 및 R32는 함께 비치환 또는 치환된 4-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고,
R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고,
이때, 상기 치환된 4-6원자헤테로시클로알킬은 C1- 6알킬, 히드록시 또는-NR33R34 로 치환되고,
여기서, R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이거나, 또는 함께 비치환 또는 C1- 6알킬 치환된 4-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
R4는 수소 또는 C1- 6알킬이며, 또는
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 1-5개의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, C1- 6알콕시카보닐, 나이트릴, 아미노카보닐 또는 카르복실인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R1은 수소 또는 C1- 10알킬이고;
R2는 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬, 비치환 또는 치환된 3-6원자시클로알킬, 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬카보닐, 또는 비치환된 C2- 10알케닐카보닐이고,
여기서, 상기 치환된 C1- 10알킬은 -NR21R22, 히드록시, 할로C1 - 10알킬 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬, C1- 10알콕시카보닐 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고,
상기 치환된 3-7원자시클로알킬은 C1- 10알킬 또는 히드록시로 치환되고,
상기 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬은 N, O 및 S(=O)2 에서 선택되는 1-2개를 고리원자로 포함하며, C1- 10알킬, 시아노 치환된 C1- 10알킬 또는 C1- 10알킬설포닐로 치환되고,
상기 치환된 C1- 10알킬카보닐은 -NR21R22로 치환되고;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 비치환 또는 치환된 N을 1-개 고리원자로 포함하는 3-6원자헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 3-6원자헤테로시클로알킬은 C1- 10알킬 또는 -NR21R22로 치환되고,
여기서, 상기 R21 및 상기 R22는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬 또는 C1- 10알콕시카보닐인,
화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R3는 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 N 및 S에서 1-2개 고리원자로 포함하는 5-6원자헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 페닐 및 치환된 5-6원자헤테로아릴은 각각 독립적으로 -L-NR31R32로 1-2개 치환되면서, 추가적으로 할로겐 또는 비치환된 C1- 6알콕시로 치환되거나 또는 비치환되며,
여기서, L은 결합, 카보닐, Y-(CH2)n, NHCO 또는 NHSO2이고,
이고,
이때, Y는 결합 또는 산소 원자이고, n은 1 내지 2의 정수이고,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬, 아미노 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알콕시C1 -10알킬, C1- 10알킬카보닐, 3-6원자시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 6원자헤테로시클로알킬이거나,
또는 R31 및 R32는 이들이 결합된 N 원자와 함께 비치환 또는 치환된 N 및 O에서 1-2개를 고리원자로 포함하는 4-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고,
여기서, 상기 치환된 4-7원자헤테로시클로알킬은 C1- 10알킬, 히드록시 또는 -NR33R34 로 치환되고,
여기서, R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 10알킬이거나, 또는 함께 비치환 또는 C1- 6알킬 치환된 N을 1-2개 고리원자로 포함하는 6원자헤테로시클로알킬을 형성하는, 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
X는 NR1 또는 O이고,
R1은 수소 또는 메틸이고,
R2는 다음 중의 하나이며,
, 또는
R1와 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 피롤리디닐, 3-(디메틸아미노)피롤리디닐 또는 4-메틸피페라지닐을 형성하고;
R3는 다음 중의 하나이며
,
R4는 수소이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6는 수소, 메틸, CN, CF3, 이소프로필, 에톡시카보닐, 카르복실, 또는 -CONH2, 인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
<1> N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<2> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<3> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<4> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<5> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5,6-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민;
<6> 5,6-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<7> N2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<8> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4 -디아민;
<9> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<10> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<11> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<12> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-이소프로필-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<13> 5-이소프로필-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<14> N2-(4-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<15> N-(2-메톡시에틸)-4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드;
<16> N-(2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)-5-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노 )페닐)아세트아미드;
<17> N-(3-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)N,N-디에틸-설파미드;
<18> 에틸 4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트;
<19> 4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산;
<20> 에틸 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트;
<21> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산;
<22> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
<23> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
<24> N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<25> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-N4-(1-메틸시클로프로필)-5-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민;
<26> 5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<27> N4-시클로펜틸-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<28> N4-이소프로필-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<29> 3-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로티오펜 1,1-디옥사이드;
<30> 5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<31> 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<32> 5-메틸-4-(1-메틸시클로프로폭시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<33> 4-메톡시-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<34> N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아크릴아미드;
<35> 5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<36> 5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<37> (S)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2 -아민;
<38> 3-메틸-2-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)부탄-1 -올;
<39> (R)-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸) 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<40> 터트-부틸(S)-(1-((2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카바메이트;
<41> (S)-4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-메틸티에노[2, 3-d]피리미딘-2-아민;
<42> (S)-4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 -2-아민;
<43> (터트-부틸 (5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-류시네이트;
<44> (5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-류신;
<45> N2-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<46> 2-아미노-4-메틸-N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)펜탄아미드;
<47> (R)-2-아미노-4-메틸-N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)펜탄아미드;
<48> (R)-2-아미노-N-(2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸펜탄아미드;
<49> 3-히드록시-N-(4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아제티딘-1-카르복사미드;
<50> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<51> N2-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<52> (1r,4r)-4-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로헥산-1-올;
<53> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<54> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<55> N2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2 ,4-디아민;
<56> N2-(2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<57> N2-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<58> N2-(6-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<59> 2-(1-(에틸설포닐)-3-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
<60> N2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘 -2,4-디아민
<61> N4,5-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<62> N-(5-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 )아세트아미드;
<63> N2-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민;
<64> 5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)티에노[2,3 -d]피리미딘-2,4-디아민;
<65> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-((3-메틸피페리딘-1-일)메틸)티아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<66> N2-(2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; 및
<67> 1-(2-클로로-4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필우레아.
- 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 바이러스성 질환 또는 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는,
AAK1의 과활성화로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 바이러스성 질환은 C형 간염 바이러스(HCV), 인체면역결핍바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV), 광견병 바이러스(Rabies virus), 뎅기열 바이러스(Dengue fever virus), 에볼라 바이러스(Ebola virus), 지카 바이러스(Zika virus) 및 단순포진바이러스 (HSV, Herpes simplex virus), 인플루엔자 바이러스 (Influenza virus) 및 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV-2)로 감염되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 바이러스성 질환은 C형 간염, 후천성면역결핍증(AIDS), B형 간염, 광견병(공수병), 뎅기열(Dengue fever), 에볼라출혈열(Ebola hemorrhagic fever), 지카열(Zika fever), 단순포진 (Herpes simplex), 유행성감기 (Influenza), 사스 (SARS), 메르스(MERS) 및 코비드-19(COVID-19)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 뇌 질환은 알츠하이머병, 양극성 장애, 파킨슨병 또는 정신분열증인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환 또는 뇌 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2022/020802 WO2023121207A1 (ko) | 2021-12-20 | 2022-12-20 | Aak1을 억제하는 바이러스성 질환 또는 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210182644 | 2021-12-20 | ||
| KR20210182644 | 2021-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230094166A true KR20230094166A (ko) | 2023-06-27 |
Family
ID=86947207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220178140A KR20230094166A (ko) | 2021-12-20 | 2022-12-19 | Aak1을 억제하는 바이러스성 질환 또는 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230094166A (ko) |
-
2022
- 2022-12-19 KR KR1020220178140A patent/KR20230094166A/ko unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2705579C2 (ru) | Новое пиразоло[3, 4-d]пиримидиновое соединение или его соль | |
| AU2015252654B2 (en) | Polyfluorinated compounds acting as Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
| AU2017287762C1 (en) | Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor | |
| KR102534962B1 (ko) | 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물 | |
| JP6035423B2 (ja) | 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩 | |
| EP2017278B1 (en) | Dihydropyrazolopyrimidinone derivative | |
| EP2945623B1 (en) | Hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof | |
| JP5658662B2 (ja) | ヒスタミンｈ４受容体のジアミノピリジン、ピリミジン、及びピリダジンモジュレーター | |
| JP2011510010A (ja) | ３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物、ｍＴＯＲキナーゼおよびＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの合成 | |
| CN101883774A (zh) | 噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物及其用作mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途 | |
| KR20200035720A (ko) | 3-아자바이사이클로[3,1,1]헵탄 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| CN111032630B (zh) | 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用 | |
| KR20200090636A (ko) | 피롤로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| EP3120852B1 (en) | Preventive and/or therapeutic agent for immune diseases | |
| AU2015359562B2 (en) | Piperidine substituted tricyclic pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (RSV) | |
| CN113993873A (zh) | 用于治疗癌症的egfr抑制剂 | |
| KR20230094166A (ko) | Aak1을 억제하는 바이러스성 질환 또는 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| CN114599655B (zh) | 咪唑烷酮类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN117396473A (zh) | 血浆激肽释放酶的咪唑并吡啶基抑制剂 | |
| AU2016213031A1 (en) | Novel salt of fused pyrimidine compound and crystal thereof | |
| KR102409595B1 (ko) | 단백질 카이네이즈 csf-1r 억제제로서의 신규 퓨리논 유도체 | |
| CN112250666B (zh) | 取代的嘧啶类化合物及其用途 |