WO2023121207A1 - Aak1을 억제하는 바이러스성 질환 또는 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

Aak1을 억제하는 바이러스성 질환 또는 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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WO2023121207A1
WO2023121207A1 PCT/KR2022/020802 KR2022020802W WO2023121207A1 WO 2023121207 A1 WO2023121207 A1 WO 2023121207A1 KR 2022020802 W KR2022020802 W KR 2022020802W WO 2023121207 A1 WO2023121207 A1 WO 2023121207A1
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WO
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thieno
methyl
substituted
amino
phenyl
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Application number
PCT/KR2022/020802
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Inventor
임춘영
오유진
김남희
이선주
김소영
추민기
이승연
한예리
배기훈
정성백
이희진
이지영
Original Assignee
재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a thieno[2,3-d]pyrimidine derivative, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient for preventing or treating viral diseases or brain diseases.
  • Adapter-associated protein kinase 1 also known as AP2-associated protein kinase 1
  • AAK1 mRNA exists in two spliced forms, called a short form or a long form. The long form is predominant and highly expressed in the brain and heart.
  • AAK1 is abundant during synaptosomal preparations and colocalizes with endocytic structures in cultured cells.
  • AAK1 regulates clathrin-coated endocytosis, a critical process in synaptic vesicle recycling and receptor-mediated endocytosis.
  • AAK1 associates with the AP2 complex, a hetero-tetramer linking cargo receptors to the clathrin coat.
  • AAK1 binding of clathrin stimulates the activity of AAK1 kinase.
  • AAK1 phosphorylates the mu-2 subunit of AP-2, which promotes the binding of mu-2 to tyrosines containing sorting motifs on the cargo receptor.
  • Mu-2 phosphorylation is not required for receptor uptake, phosphorylation enhances the efficiency of internalization.
  • AAK1 has been identified as an inhibitor of Neuregulin-1/ErbB4 signaling in PC12 cells. Loss of AAK1 expression through RNA interference-mediated gene silencing, or treatment with the kinase inhibitor K252a, which inhibits AAK1 kinase activity, results in potentiation of neuregulin-1-induced neurite outgrowth. These treatments result in increased expression of ErbB4 and accumulation of ErbB4 in or near the plasma membrane. NRG1 and ErbB4 are putative schizophrenia susceptibility genes. SNPs of the two genes are associated with several endophenotypes of schizophrenia. Neuregulin 1 and ErbB4 KO mouse models showed schizophrenia-related morphological changes and behavioral phenotypes.
  • Huh-7.5 cells show the potential utility of AAK1 kinase inhibitors in the treatment of hepatitis C virus (HCV) infection.
  • HCV hepatitis C virus
  • Reduction of AAK1 protein using RNA interference-mediated gene silencing, treatment with the kinase inhibitor sunitinib (a potent AAK1 inhibitor), and overexpression of Mu-2 (AAK1 substrate) phosphorylation site mutants all inhibited HCV virion assembly. ) decreases.
  • the same treatment as above was shown to inhibit HCV entry, suggesting that AAK1 inhibitors may interfere with two host-dependent stages of the viral life cycle (Neveu et al., 2012, PLoS Pathog 8(8 ): e1002845).
  • AAK1 inhibitors are effective against human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV), rabies virus, dengue fever virus, Ebola virus and Zika virus.
  • HCV human immunodeficiency virus
  • HBV hepatitis B virus
  • rabies virus dengue fever virus
  • Ebola virus Zika virus
  • AAK1 inhibitors can be a good strategy to prevent entry of type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV-2) (Gil et al., J. Med. Chem. 2020, 63 , 21, 12359-12386).
  • SARS-CoV-2 type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus
  • An object of the present invention is to provide novel thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives that inhibit AAK1.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating novel viral diseases and brain diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a health functional food composition for preventing or improving novel viral diseases and brain diseases.
  • the present invention provides a compound represented by Formula 1 below, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is NR 1 or O
  • R 1 is hydrogen or C 1-10 alkyl
  • R 2 is unsubstituted or substituted C 1-10 alkyl, unsubstituted or substituted 3-7 membered cycloalkyl, unsubstituted or substituted 3-7 membered heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted C 1-10 alkylcarbo yl, or unsubstituted or substituted C 2-10 alkenylcarbonyl ;
  • substituted C 1-10 alkyl, 3-7 membered cycloalkyl , 3-7 membered heterocycloalkyl , substituted C 1-10 alkylcarbonyl and substituted C 2-10 alkenylcarbonyl are each independently as C 1-10 alkyl , hydroxy, -NR 21 R 22 , cyano substituted C 1-10 alkyl, C 1-10 alkylsulfonyl , C 1-10 alkoxycarbonyl, carboxyl and haloC 1-10 It is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl substituted 3-7 membered heterocycloalkyl,
  • R 21 and R 22 are each independently hydrogen, C 1-10 alkyl or C 1-10 alkoxycarbonyl, or R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached are unsubstituted or C 1-10 alkyl and diC 1 - forming a 3-7 membered heterocycloalkyl substituted with a substituent selected from the group consisting of 10 alkylamino;
  • R 3 is unsubstituted or substituted C 6-10 aryl or unsubstituted or substituted 5-9 membered heteroaryl ;
  • substituted C 6-10 aryl and the substituted 5-9 -membered heteroaryl are each independently one selected from the group consisting of halogen, unsubstituted C 1-10 alkoxy, and -L-NR 31 R 32 substituted with the above substituents,
  • L is a bond, carbonyl, Y-(CH 2 ) n , NHCO or NHSO 2 ;
  • Y is a bond or an oxygen atom
  • n is an integer from 1 to 5
  • R 31 and R 32 are each independently hydrogen, C 1-10 alkyl , amino-substituted C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxyC 1-10 alkyl , C 1-10 alkylcarbonyl , 3-7 membered cycloalkyl, or unsubstituted or substituted 3-7 membered heterocycloalkyl;
  • R 31 and R 32 taken together form an unsubstituted or substituted 3-7 membered heterocycloalkyl
  • substituted 3-7 membered heterocycloalkyl is substituted with C 1-10 alkyl, hydroxy or -NR 33 R 34 ,
  • R 33 and R 34 are each independently hydrogen or C 1-10 alkyl, or together form an unsubstituted or C 1-10 alkyl-substituted 3-7 membered heterocycloalkyl ;
  • R 4 is hydrogen or C 1-10 alkyl
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, C 1-10 alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens , C 1-10 alkoxycarbonyl, cyano, aminocarbonyl or carboxyl.
  • Step 2 a method for preparing a compound represented by Chemical Formula 1 including the step (Step 2) of preparing a compound represented by Chemical Formula 1 by reacting a compound represented by Chemical Formula 2 with a compound represented by Chemical Formula 3.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined in Formula 1 above.
  • the present invention relates to the prevention or treatment of viral diseases and brain diseases containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It provides a pharmaceutical composition for use.
  • the present invention relates to the prevention or improvement of viral diseases and brain diseases containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It provides a health functional food composition for use.
  • the compound represented by Formula 1 described herein is expected to be useful for viral diseases and brain diseases while exhibiting excellent inhibitory activity against AAK1.
  • 1 is a graph showing the antiviral effect of some of the compounds of the present invention against influenza virus.
  • Figure 2 is a graph showing the antiviral effect of some of the compounds of the present invention against influenza virus.
  • Figure 3 is a graph showing the antiviral effect of the compounds of some examples of the present invention against influenza virus.
  • Figure 4 is a graph showing the antiviral effect of some of the compounds of the present invention against the herpes simplex virus.
  • 5 is a graph showing the antiviral effect of some of the compounds of the present invention against herpes simplex virus.
  • FIG. 6 is a graph showing the antiviral effect of some of the compounds of the present invention against herpes simplex virus.
  • alkylene or “alkyl”, unless otherwise specified, includes straight or branched chain saturated hydrocarbon moieties.
  • C 1-6 alkyl means an alkyl having a backbone of 1 to 6 carbons. Specifically, C 1-6 alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n - butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, sec-pentyl, neopentyl , hexyl, and the like.
  • Alkenyl includes partially unsaturated hydrocarbon moieties containing one or more, ranging from 1 to 5, carbon-to-carbon double bonds in the “alkyl” hydrocarbon chain.
  • cycloalkyl includes cyclic fully saturated hydrocarbon moieties, and "3-7 membered cycloalkyl” refers to a group having 3-7 carbon atoms in the ring, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
  • heterocycloalkyl means, unless otherwise specified, a ring consisting of 1 to 3 rings containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S as ring atoms forming the ring. contains a saturated moiety.
  • the two or three rings may include bridged, fused or spiro heterocycloalkyls.
  • a helical heterocycloalkyl having two rings is provided.
  • heteroaryl refers to a single ring or two rings having at least one aromatic ring containing as ring atoms forming the ring 1, 2 or 3 ring heteroatoms selected from N, O or S. or an aromatic radical of three fused rings.
  • halo refers to a state in which one or more halogen atoms are substituted, wherein the number of halogen atoms to be substituted is specifically in the range of 1-6, 1-5, and 1-4, for example, haloC 1- 10 Alkyl refers to C 1-10 Alkyl in which the carbon is substituted with 1-6 halogen atoms.
  • alkylcarbonyl or “alkenylcarbonyl” refers to an alkyl or alkenyl substituted through a carbonyl group.
  • a compound represented by Formula 1 below, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof are provided.
  • X is NR 1 or O
  • R 1 is hydrogen or C 1-10 alkyl
  • R 2 is unsubstituted or substituted C 1-10 alkyl, unsubstituted or substituted 3-7 membered cycloalkyl, unsubstituted or substituted 3-7 membered heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted C 1-10 alkylcarbo yl , or unsubstituted or substituted C 2-10 alkenylcarbonyl;
  • substituted C 1-10 alkyl, 3-7 membered cycloalkyl , 3-7 membered heterocycloalkyl , substituted C 1-10 alkylcarbonyl and substituted C 2-10 alkenylcarbonyl are each independently as C 1-10 alkyl , hydroxy, -NR 21 R 22 , cyano substituted C 1-10 alkyl , C 1-10 alkylsulfonyl, C 1-10 alkoxycarbonyl , carboxyl and haloC 1-10 It is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl substituted 3-7 membered heterocycloalkyl,
  • R 21 and R 22 are each independently hydrogen, C 1-10 alkyl or C 1-10 alkoxycarbonyl, or R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached are unsubstituted or C 1-10 alkyl and diC 1 - forming a 3-7 membered heterocycloalkyl substituted with a substituent selected from the group consisting of 10 alkylamino;
  • R 3 is unsubstituted or substituted C 6-10 aryl or unsubstituted or substituted 5-9 membered heteroaryl ;
  • substituted C 6-10 aryl and the substituted 5-9 -membered heteroaryl are each independently one selected from the group consisting of halogen, unsubstituted C 1-10 alkoxy, and -L-NR 31 R 32 substituted with the above substituents,
  • L is a bond, carbonyl, Y-(CH 2 ) n , NHCO or NHSO 2 ;
  • Y is a bond or an oxygen atom
  • n is an integer from 1 to 5
  • R 31 and R 32 are each independently hydrogen, C 1-10 alkyl , amino-substituted C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxyC 1-10 alkyl , C 1-10 alkylcarbonyl , 3-7 membered cycloalkyl , or unsubstituted or substituted 3-7 membered heterocycloalkyl;
  • R 31 and R 32 taken together form an unsubstituted or substituted 3-7 membered heterocycloalkyl
  • substituted 3-7 membered heterocycloalkyl is substituted with C 1-10 alkyl, hydroxy or -NR 33 R 34 ,
  • R 33 and R 34 are each independently hydrogen or C 1-10 alkyl, or together form an unsubstituted or C 1-10 alkyl-substituted 3-7 membered heterocycloalkyl ;
  • R 4 is hydrogen or C 1-10 alkyl
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, C 1-10 alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens , C 1-10 alkoxycarbonyl, cyano, aminocarbonyl or carboxyl.
  • X is NR 1 or O
  • R 1 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 2 is unsubstituted or substituted C 1-10 alkyl, unsubstituted or substituted 3-6 membered cycloalkyl, unsubstituted or substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted C 1-6 alkylcarbo yl, or unsubstituted C 2-6 alkenylcarbonyl ;
  • substituted C 1-10 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl and substituted C 1-6 alkylcarbonyl are each independently C 1-6 alkyl, hydroxy , - NR 21 R 22 , cyano substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylsulfonyl , C 1-6 alkoxycarbonyl, carboxyl and haloC 1-6 alkyl substituted 3-6 membered heterocycloalkyl ; substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of
  • NR 21 and each R 22 is independently hydrogen , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxycarbonyl; or
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form a 4-6 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and diC 1-6 alkylamino;
  • R 3 is unsubstituted or substituted phenyl, or unsubstituted or substituted 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 from N and S;
  • substituted phenyl and the substituted 5-6-membered heteroaryl are each independently 1-2 substituents selected from the group consisting of halogen, unsubstituted C 1-6 alkoxy, and -L-NR 31 R 32 substituted,
  • L is a bond, carbonyl, Y-(CH 2 ) n , NHCO or NHSO 2 ;
  • Y is a bond or an oxygen atom
  • n is an integer from 1 to 3
  • R 31 and Each R 32 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl , amino- substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxyC 1-6 alkyl, C 1-6 alkylcarbonyl , 3-6 membered cycloalkyl , or Unsubstituted or substituted 4-7 membered heterocycloalkyl;
  • R 31 and R 32 taken together form an unsubstituted or substituted 4-7 membered heterocycloalkyl
  • R 33 and R 34 are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl ;
  • substituted 4-6 -membered heterocycloalkyl is substituted with C 1-6 alkyl, hydroxy or -NR 33 R 34 ,
  • R 33 and R 34 are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or together form an unsubstituted or C 1-6 alkyl substituted 4-7 membered heterocycloalkyl ;
  • R 4 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl unsubstituted or substituted with 1-5 halogens, C 1-6 alkoxycarbonyl, nitrile, aminocarbonyl or carboxyl.
  • R 1 is hydrogen or C 1-10 alkyl
  • R 2 is unsubstituted or substituted C 1-10 alkyl, unsubstituted or substituted 3-6 membered cycloalkyl, unsubstituted or substituted 3-7 membered heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted C 1-10 alkylcarbo yl, or unsubstituted C 2-10 alkenylcarbonyl ;
  • substituted C 1-10 alkyl is selected from the group consisting of -NR 21 R 22 , hydroxy, haloC 1-10 alkyl substituted 3-7 membered heterocycloalkyl , C 1-10 alkoxycarbonyl and carboxyl. substituted with a selected substituent,
  • the substituted 3-7 membered cycloalkyl is substituted with C 1-10 alkyl or hydroxy ;
  • substituted C 1-10 alkylcarbonyl is substituted with -NR 21 R 22 ;
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form a 3-6 membered heterocycloalkyl containing unsubstituted or substituted N as 1-ring atom, wherein the 3-6 membered heterocycloalkyl is C 1 - 10 alkyl or -NR 21 R 22 substituted,
  • R 21 and R 22 are each independently hydrogen , C 1-10 alkyl or C 1-10 alkoxycarbonyl .
  • R 3 is unsubstituted or substituted phenyl, or unsubstituted or substituted 5-6 membered heteroaryl containing 1-2 ring atoms in N and S;
  • substituted phenyl and substituted 5-6-membered heteroaryl are each independently substituted with 1-2 -L-NR 31 R 32 , additionally substituted with halogen or unsubstituted C 1-6 alkoxy, or is exchanged,
  • L is a bond, carbonyl, Y-(CH 2 ) n , NHCO or NHSO 2 ;
  • Y is a bond or an oxygen atom
  • n is an integer from 1 to 2
  • R 31 and Each R 32 is independently hydrogen , C 1-10 alkyl , amino-substituted C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxyC 1-10 alkyl, C 1-10 alkylcarbonyl , 3-6 membered cycloalkyl , or unsubstituted or substituted 6-membered heterocycloalkyl;
  • R 31 and R 32 together with the N atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1-2 ring atoms from unsubstituted or substituted N and O;
  • substituted 4-7 membered heterocycloalkyl is substituted with C 1-10 alkyl, hydroxy or -NR 33 R 34 ;
  • R 33 and R 34 are each independently hydrogen or C 1-10 alkyl, or together form a 6-membered heterocycloalkyl containing 1-2 ring atoms of unsubstituted or C 1-6 alkyl substituted N. .
  • X is NR 1 or O
  • R 1 is hydrogen or methyl
  • R 2 is one of the following;
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form pyrrolidinyl, 3-(dimethylamino)pyrrolidinyl or 4-methylpiperazinyl;
  • R 3 is one of
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen, methyl, CN, CF 3 , isopropyl, ethoxycarbonyl, carboxyl, or -CONH 2 .
  • the compound represented by Formula 1 provides a compound selected from the group below, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for preparing a compound represented by Chemical Formula 1 comprising the step of preparing a compound represented by Chemical Formula 1 by reacting a compound represented by Chemical Formula 2 with a compound represented by Chemical Formula 3.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined in Formula 1 of claim 1.
  • Step 1 is a step of subjecting a compound represented by Chemical Formula 2 to a compound represented by Chemical Formula 3 by a nucleophilic substitution reaction, wherein the compound represented by Chemical Formula 2 is reacted with a compound represented by Chemical Formula 3 to obtain Chemical Formula
  • This is a step for preparing the compound represented by 1.
  • an organic solvent such as 1,4-dioxane, DMF or sec-butanol may be used as the solvent, and the temperature is 70°C-170°C.
  • DIPEA, cesium carbonate, potassium carbonate, Xphos, Pd2(dba)3, etc. may be used, and conditions commonly used for nucleophilic substitution reactions may be used.
  • the preparation method is not limited to one embodiment of the present invention presented as an example, and can be performed by modifying solvents, reactants, temperature conditions, etc. under conventional organic chemistry knowledge.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating viral diseases and brain diseases containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • the viral diseases include hepatitis C virus (HCV), human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV), rabies virus, and dengue virus (Dengue fever virus), Ebola virus, Zika virus, Herpes simplex virus (HSV), Influenza virus and type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS- CoV-2) may be infected with any of them.
  • HCV hepatitis C virus
  • HCV human immunodeficiency virus
  • HBV hepatitis B virus
  • rabies virus rabies virus
  • dengue virus Dengue fever virus
  • Ebola virus Zika virus
  • Influenza virus and type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS- CoV-2) may be infected with any of them.
  • the viral diseases include hepatitis C, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), hepatitis B, rabies (rabies), dengue fever, Ebola hemorrhagic fever, Zika fever, herpes simplex simplex), influenza, SARS, MERS, and COVID-19.
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • hepatitis B rabies
  • dengue fever Ebola hemorrhagic fever
  • Zika fever herpes simplex simplex
  • influenza SARS, MERS, and COVID-19.
  • the brain disease may be any one of Alzheimer's disease, bipolar disorder, Parkinson's disease, or schizophrenia.
  • the neuropathic pain may be either fibromyalgia or peripheral neuropathy.
  • the term "contained as an active ingredient” means that it is contained in a dose range that results in the effect of preventing, improving, or treating viral diseases and brain diseases, and depending on the severity and formulation, the dose range is It may change, and the number of times of application may also change according to the age, weight, and constitution of the target of application.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • the term "pharmaceutically effective amount” means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment or improvement, and the effective dose level is the type and severity of the subject, age, It may be determined according to factors including sex, activity of drug, sensitivity to drug, time of administration, route of administration and excretion rate, duration of treatment, drugs used concurrently, and other factors well known in the medical field. For example, effective amounts of 0.001 mg/kg to 100 mg/kg, 0.01 mg/kg to 10 mg/kg or 0.1 mg/kg to 1 mg/kg are included. The upper limit of the amount of the pharmaceutical composition of the present invention can be selected and implemented by those skilled in the art within an appropriate range.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may include an effective amount of the compound represented by Formula 1 alone or may include one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents.
  • the pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent refers to a material that is physiologically acceptable and does not cause an allergic reaction such as gastrointestinal disorder or dizziness or similar reaction when administered to humans.
  • the carrier, excipient and diluent include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil, but are not limited thereto.
  • fillers, anti-coagulants, lubricants, wetting agents, flavoring agents, emulsifiers and preservatives may be further included.
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various oral and parenteral dosage forms during clinical administration.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations include at least one excipient in one or more compounds, such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose ( lactose) and gelatin. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions for oral administration, emulsions, syrups, etc.
  • Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate may be used as non-aqueous solvents and suspending agents.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be administered parenterally, and parenteral administration is performed by subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection or intrathoracic injection. depending on how
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed in water together with a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension, which is prepared in an ampoule or vial unit dosage form can be manufactured with
  • the composition may be sterilized and/or contain preservatives, stabilizers, hydration agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers for osmotic pressure control, and other therapeutically useful substances, and may contain conventional methods such as mixing and granulation. It can be formulated according to the coating or coating method.
  • prevention means symptoms of viral diseases and brain diseases by administering, ingesting, or applying the pharmaceutical composition or health functional food composition of the present invention to an individual not suffering from viral diseases or brain diseases. By inhibiting or blocking, it means that symptoms of viral diseases and brain diseases do not occur in advance.
  • treatment refers to cure of symptoms of viral diseases and brain diseases as well as cure of viral diseases and brain diseases as a result of administering the pharmaceutical composition of the present invention to an individual suffering from viral diseases and brain diseases. It includes partial cure, improvement and alleviation of the symptoms of
  • the compound represented by Formula 1 may be used in the form of not only pharmaceutically acceptable salts thereof, but also isomers, solvates, and hydrates prepared therefrom.
  • isomers refers to compounds of the present invention or salts thereof that have the same chemical formula or molecular formula but differ structurally or sterically. These isomers include structural isomers such as tautomers, R or S isomers having an asymmetric carbon center, stereoisomers such as geometric isomers (trans, cis), and optical isomers (enantiomers). and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention.
  • hydrate refers to a compound of the present invention that contains a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces. or a salt thereof.
  • the hydrate of the compound represented by Formula 1 of the present invention may contain a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces.
  • the hydrate may contain 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents of water.
  • Such a hydrate may be prepared by crystallizing the compound represented by Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention from water or a water-containing solvent.
  • solvate refers to a compound of the present invention or a salt thereof that contains a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents in this regard are those that are volatile, non-toxic, and/or suitable for administration to humans.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful as the salt.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, etc., aliphatic mono- and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanedios.
  • Such pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulphate, sulphite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, i.
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method.
  • a precipitate formed by dissolving a derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc. and adding an organic or inorganic acid thereto It may be prepared by filtering and drying, or by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure, drying it, and crystallizing it in an organic solvent.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating viral diseases and brain diseases containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is individually It can be administered as a therapeutic agent or used in combination with other therapeutic agents in use, and the effect can be enhanced by the combined administration.
  • a health functional food composition for preventing or improving viral diseases and brain diseases containing the compound represented by Formula 1, its stereoisomer, its solvate, its hydrate or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient .
  • the term "improvement” includes the reduction or alleviation of symptoms of viral diseases and brain diseases by administering, ingesting, or applying the pharmaceutical composition or food composition of the present invention to individuals suffering from viral diseases and brain diseases. it means to
  • One embodiment of the present invention is a viral disease comprising the step of administering a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof described herein to a subject in need thereof. And methods for preventing or treating brain diseases are provided.
  • One embodiment of the present invention is a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof described herein in the prevention or treatment of viral diseases and brain diseases. Provided for the use of salts.
  • Step 1 Preparation of 2-chloro-N- (1-methylcyclopropyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-4-amine
  • Step 2 N 4 -(1-methylcyclopropyl)-N 2 -(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine manufacture of
  • Example 4 5-methyl-N 4 -(1-methylcyclopropyl)-N 2 -(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine -2,4-diamine;
  • Example 14 The compound of Example 14 was prepared in the same manner as in Example 9 above.
  • Example 15 The compound of Example 15 was prepared in the same manner as in Example 2 above.
  • Example 16 The compound of Example 16 was prepared in the same manner as in Example 9 above.
  • Example 20 The compound of Example 20 was prepared in the same manner as in Example 2 above.
  • Example 21 The compound of Example 21 was prepared by carrying out similarly to Example 19 above.
  • Step 1 Preparation of 2-chloro-5-methyl-4-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)thieno[2,3-d]pyrimidine
  • Step 2 5-methyl-N-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-4-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)thieno[2,3- d] Preparation of pyrimidin-2-amine
  • Example 31 4-(2-(dimethylamino)ethoxy)-5-methyl-N-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)thieno[2,3-d]pyryl midin-2-amine;
  • Step 1 Preparation of 2-chloro-4-methoxy-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidine
  • Step 2 Preparation of 4-methoxy-5-methyl-N- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-2-amine
  • a target compound was prepared in the same manner as in Example 30, step 2.
  • Example 34 was prepared by carrying out similarly to Example 30 above.
  • Example 35 5-methyl-N-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine -2-amine;
  • Example 40 The compound of Example 40 was prepared by carrying out similarly to Example 30 above.
  • Example 42 The compound of Example 42 was prepared by carrying out similarly to Example 41 above.
  • Example 43 In a similar manner to Example 30 above, the compound of Example 43 was prepared.
  • Example 44 The compound of Example 44 was prepared by carrying out similarly to Example 41 above.
  • Example 45 The compound of Example 45 was prepared in the same manner as in Example 2 above.
  • Step 2 tert-butyl(1-((2-chloro-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl) Preparation of carbamates
  • Step 3 tert-butyl(4-methyl-1-((5-methyl-2-((4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)thieno[2,3-d]pyryl Preparation of midin-4-yl) amino) -1-oxopentan-2-yl) carbamate
  • Step 4 2-Amino-4-methyl-N-(5-methyl-2-((4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine -4-yl) preparation of pentanamide
  • Step 1 Preparation of N 2 -(4-aminophenyl)-5-methyl-N 4 -(1-methylcyclopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine
  • Step 2 4-Nitrophenyl(4-((5-methyl-4-((1-methylcyclopropyl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)carba Manufacture of mates
  • Step 3 3-Hydroxy-N-(4-((5-methyl-4-((1-methylcyclopropyl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)phenyl ) Preparation of azetidine-1-carboxamide
  • Example 50 5-methyl-N 4 -(1-methylcyclopropyl)-N 2 -(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl)thieno[2,3- d] pyrimidine-2,4-diamine;
  • Example 53 In a similar manner to Example 41 above, the compound of Example 53 was prepared.
  • Step 1 tert-Butyl 3-((2-chloro-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-3-(cyanomethyl)azetidine-1-carboxyl
  • Step 2 Preparation of 2-(3-((2-chloro-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)azetidin-3-yl)acetonitrile
  • Step 3 2-(3-((2-chloro-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-1-(ethylsulfonyl)azetidin-3-yl) Manufacture of Acetonitrile
  • Step 4 2-(1-(ethylsulfonyl)-3-((5-methyl-2-((4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)thieno[2,3- Preparation of d] pyrimidin-4-yl) amino) azetidin-3-yl) acetonitrile
  • Example 64 5-methyl-N 4 -(1-methylcyclopropyl)-N 2 -(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-((tetrahydro-2H-pyran-4 -yl)amino)phenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine;
  • Example 65 5-methyl-N 4 -(1-methylcyclopropyl)-N 2 -(4-((3-methylpiperidin-1-yl)methyl)thiazol-2-yl)thieno [2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine was prepared.
  • LanthaScreen Kinase Binding assay was performed to evaluate the inhibitory activity of the compound according to the present invention on AAK1 kinase.
  • a final concentration of 5 nM recombinant AAK1 kinase (Promega A30967), 100 nM Kinase Tracer (Promega PV6121), and 2 nM LanthaScreen Eu-anti-GST antibody (Promega PV5594) were added to a 384-well plate in a kinase reaction buffer (50 mM HEPES pH7. 5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA) and mixed.
  • Example AAK1 activity %@10uM AAK1 activity IC50 (uM) Example AAK1 activity %@10uM AAK1 activity IC50 (uM)
  • Example AAK1 activity %@10uM AAK1 activity IC50 (uM) One 49.8 >10 23 6.0 0.14 45 59.3 2.84 2 15.0 0.93 24 139 - 46 80.2 - 3 9.1 0.041 25 18.0 0.5 47 81.1 - 4 7.5 0.03 26 15.0 0.67 48 77.6 - 5 34.2 - 27 16.0 0.083 49 14.3 0.19 6 39.0 - 28 18.0 0.069 50 4.1 0.069 7 4.17 0.139 29 24.0 0.75 51 -2.9 0.15 8 5.0 0.026 30 13.0 0.11 52 20.5 0.68 9 9.0 0.058 31 36.0 - 53 44.7 - 10 16.9 - 32 16.0 0.54 54 56.2 - 11 20.0 0.082 33 3.0 0.43 55 5.3 0.13 12 27.0 0.99 34 18.
  • Antiviral activity analysis of 18 example compounds against influenza A virus was performed.
  • A549 cells were cultured in a 24-well plate in RPMI1640 (Roswell Park Memorial Institute 1640) supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS) and 1% penicillin/streptomycin.
  • FBS fetal bovine serum
  • the cells were infected with influenza A/PR8/34 (10 MOI) in RPMI1640 supplemented with 1% penicillin/streptomycin. After 2 hours of salt removal, the infection solution (supernatant) was removed, washed with PBS (phosphate buffer saline), and 18 single compounds at 0.01, 0.1, and 1 ⁇ M concentrations were added to RPMI1640 supplemented with 10% FBS and 1% penicillin/streptomycin. and incubated for 24 hours.
  • influenza A/PR8/34 10 MOI
  • RPMI1640 phosphate buffer saline
  • a crystal violet test method was performed. First, after the culture was completed, the medium was removed, 4% paraformaldehyde was added to fix the cells, and 1% crystal violet was added and cultured for 12 hours. Thereafter, all crystal violet staining reagents were removed, washed with PBS, and dried. The absorbance of the dried plate was measured at 590 nm using a microplate reader.
  • ribavirin was used as a comparative example (shown as Comp. in FIG. 3) to compare with the compounds of each example (shown as EX. in FIGS. 1 to 3).
  • the antiviral activity of 18 single compounds against Herpes Simplex Virus was analyzed.
  • Vero cells were cultured in DMEM medium supplemented with 10% Fetal bovine serum (FBS) and 1% penicillin/streptomycin. After culturing, the cells were infected with a herpes simplex virus (HSV-1, 0.1 MOI) virus in DMEM medium supplemented with 1% penicillin/streptomycin. After 2 hours, the infection solution was removed, washed with PBS, and 10% FBS and In DMEM supplemented with 1% penicillin/streptomycin, 18 single compounds at concentrations of 0.01, 0.1 and 1 ⁇ M and 0.1 ⁇ M positive control acyclovir (ACV) were treated and cultured for 24 hours.
  • FBS Fetal bovine serum
  • ACCV positive control acyclovir
  • a crystal violet test method was performed. First, after the culture was completed, the medium was removed, 4% paraformaldehyde was added to fix the cells, and 1% crystal violet was added and cultured for 12 hours. Thereafter, all crystal violet staining reagents were removed, washed with PBS, and dried. The absorbance of the dried plate was measured at 590 nm using a microplate reader.
  • Acyclovir was used as a comparative example (shown as Comp. in FIG. 3) to compare with the compounds of each example (shown as EX. in FIGS. 1 to 3).

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Abstract

본 발명은 신규한 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체, 이를 유효성분으로 포함하는 바이러스성 질환 또는 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물은 AAK1에 대한 우수한 억제 활성을 나타내면서, 바이러스성 질환 또는 뇌 질환에 유용할 것으로 기대된다.

Description

AAK1을 억제하는 바이러스성 질환 또는 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환 또는 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
AP2-연관 단백질 키나에제1이라고도 알려진 어댑터 연관 키나제 1(Adaptor-associated protein kinase 1, AAK1)은 세린/트레오닌 키나제의 Ark1/Prk1 패밀리의 구성원이다. AAK1 mRNA는 짧은 형태 또는 긴 형태라고 칭하는 2종의 스플라이스(splice) 형태로 존재한다. 긴 형태는 뇌 및 심장에서 우세하고 많이 발현된다. AAK1은 시냅토솜(synaptosomal) 준비 중에 풍부하고, 배양된 세포에서 세포내이입 구조와 함께 국소화된다. AAK1은 시냅스 소포 재순환 및 수용체-매개 세포내이입에서 중요한 과정인 클라트린(clatherin) 코팅된 세포내이입을 조절한다. AAK1은 카고(cargo) 수용체를 클라트린 코트에 연결하는 이종-사량체(hetero-tetramer)인 AP2 복합체와 연관된다. 클라트린의 AAK1 결합은 AAK1 키나제의 활성을 자극한다. AAK1은 AP-2의 mu-2 서브유닛을 인산화하며, 이는 카고 수용체 상에 분류 모티프를 함유하는 티로신에 대한 mu-2의 결합을 촉진한다. Mu-2 인산화가 수용체 흡수에 필요하지 않지만, 인산화는 내재화의 효율을 증진시킨다.
AAK1은 PC12 세포에서 뉴레귤린(Neuregulin)-1/ErbB4 신호전달의 억제제로서 확인된 바 있다. RNA 간섭 매개 유전자 침묵을 통한 AAK1 발현의 손실, 또는 키나제 억제제 K252a(이는 AAK1 키나제 활성을 억제함)의 처리는 뉴레귤린-1 유발 신경돌기 생장의 강화를 일으킨다. 이들 처리는 원형질막 내부 또는 근처에서 ErbB4의 증가된 발현 및 ErbB4의 축적을 일으킨다. NRG1 및 ErbB4는 추정되는 정신분열증 감수성 유전자이다. 상기 두 유전자의 SNP는 여러 정신분열증 내적표현형(endophenotypes)과 연관되어 있다. 뉴레귤린 1 및 ErbB4 KO 마우스 모델은 정신분열증 관련 형태학적 변화 및 행동 표현형을 보여주었다. 또한, AAK1 유전자의 인트론에서의 단일 뉴클레오티드(nucleotide) 다형성은 파킨슨병의 발병 연령과 연관되어 있다(Latourelle et al., BMC Med. Genet. 2009, 10, 98). 이들 결과는 AAK1 활성의 억제가 정신분열증, 정신분열증에서의 인지 결핍, 파킨슨병, 신경병증성 통증, 양극성 장애, 및 알츠하이머병의 치료에서 유용할 수 있음을 시사한다.
Huh-7.5 세포를 사용한 연구는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료에서 AAK1 키나제 억제제의 잠재적 유용성을 나타낸다. RNA 간섭 매개 유전자 침묵을 사용한 AAK1 단백질의 감소, 키나제 억제제 수니티닙(강력한 AAK1 억제제)을 사용한 처리, 및 Mu-2(AAK1 기질) 인산화 부위 돌연변이체의 과발현은 모두 HCV 비리온 어셈블리(HCV virion assembly)를 감소시킨다. 또한, 상기와 동일한 처리가 HCV 진입을 억제하는 것으로 나타났으며, 이는 AAK1 억제제가 바이러스 수명 주기의 두가지 숙주 의존 단계를 방해할 수 있음을 시사한다(Neveu et al., 2012, PLoS Pathog 8(8): e1002845). 또한, AAK1 억제제는 인체면역결핍바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV), 광견병 바이러스(rabies virus), 뎅기열 바이러스(Dengue fever virus), 에볼라 바이러스(Ebola virus) 및 지카 바이러스(Zika virus)에 대해 유용할 수 있다(Boge et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 15773-15778; 및 Bekerman et al., J Clin Invest. 2017 Apr 3, 127(4):1338-1352). 나아가, AAK1 억제제가 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV-2)의 진입을 예방하는데 좋은 전략이 될 수 있음을 시사한다(Gil et al., J. Med. Chem. 2020, 63, 21, 12359-12386).
본 발명의 목적은 AAK1을 저해하는 신규한 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
X는 NR1 또는 O이고,
R1은 수소 또는 C1- 10알킬이고,
R2는 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬, 비치환 또는 치환된 3-7원자시클로알킬, 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬카보닐, 또는 비치환 또는 치환된 C2- 10알케닐카보닐이고,
여기서, 상기 치환된 C1- 10알킬, 3-7원자시클로알킬, 3-7원자헤테로시클로알킬, 치환된 C1- 10알킬카보닐 및 치환된 C2- 10알케닐카보닐은, 각각 독립적으로 C1- 10알킬, 히드록시, -NR21R22, 시아노 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알킬설포닐, C1- 10알콕시카보닐, 카르복실 및 할로C1 - 10알킬 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이상의 치환기로 치환되며,
여기서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬 또는 C1- 10알콕시카보닐이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 비치환 또는 C1- 10알킬 및 디C1 - 10알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
R3는 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴, 또는 비치환 또는 치환된 5-9원자헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6- 10아릴 및 치환된 5-9원자헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 비치환된 C1- 10알콕시, 및 -L-NR31R32로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이상의 치환기로 치환되고,
여기서, L은 결합, 카보닐, Y-(CH2)n, NHCO 또는NHSO2 이고,
이때, Y는 결합 또는 산소 원자이고, n은 1 내지 5의 정수이고,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬, 아미노 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알콕시C1 -10알킬, C1- 10알킬카보닐, 3-7원자시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬이거나,
또는 R31 및 R32는 함께 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고,
이때, 상기 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬은 C1- 10알킬, 히드록시 또는-NR33R34로 치환되고,
여기서, 상기 R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 10알킬이거나, 또는 함께 비치환 또는 C1- 10알킬 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
R4는 수소 또는 C1- 10알킬이며, 또는
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 하나이상의 할로겐으로 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알콕시카보닐, 시아노, 아미노카보닐 또는 카르복실이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000002
상기 반응식 1에서,
X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물은 AAK1에 대한 우수한 억제 활성을 나타내면서, 바이러스성 질환 및 뇌 질환에 유용할 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명 일부 실시예 화합물들의 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 본 발명 일부 실시예 화합물들의 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 본 발명 일부 실시예 화합물들의 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 본 발명 일부 실시예 화합물들의 단순포진 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명 일부 실시예 화합물들의 단순포진 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 본 발명 일부 실시예 화합물들의 단순포진 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 보여주는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "알킬렌", 또는 "알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 잔기를 포함한다. 예를 들어, "C1- 6알킬"은 1 내지 6개 탄소로 골격이 이루어진 알킬을 의미한다. 구체적으로 C1- 6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 포함할 수 있다. “알케닐”은 “알킬” 탄화수소 사슬 내에 1 개 이상, 1 내지 5개 범위의 탄소와 탄소 사이 이중결합을 포함하는 일부 불포화된 탄화수소 잔기를 포함한다.
용어 “시클로알킬”은 고리화된 완전 포화된 탄화수소 잔기를 포함하며, “3-7원자시클로알킬”은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸과 같이 고리 내의 탄소 원자가 3-7개 범위내에서 포함되는 시클로알킬을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 2 내지 3개의 고리로 이루어지는 다리형(bridged), 융합형(fused) 또는 나선형(spiro) 시클로알킬을 포함할 수 있다.
용어 “헤테로시클로알킬”은, 달리 명시되지 않는 한, N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 고리를 형성하는 고리원자로서 포함하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 포함한다. 2 또는 3개의 고리는 다리형(bridged), 융합형(fused) 또는 나선형(spiro) 헤테로시클로알킬을 포함할 수 있다. 여기서 S 헤테로원자는 산화된 형태로서 S(=O) 또는 S(=O)2 일 수 있다.
본 명세서의 구체예에서, 2개의 고리를 갖는 나선형 헤테로시클로알킬이 제시된다.
용어 “헤테로아릴”은, 달리 명시되지 않는 한, N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 고리를 형성하는 고리원자로서 포함하는 하나 이상의 방향족고리를 갖는 단일 고리 또는 2 또는 3개의 융합 고리의 방향족 라디칼을 포함할 수 있다.
용어 “할로”는 할로겐 원자가 1개 이상 치환되는 상태를 의미하며, 이때 치환되는 할로겐 원자는 구체적으로 1-6 개, 1-5 개, 1-4 개 범위이며, 예를 들어, 할로C1-10알킬은 탄소가 할로겐 원자 1-6개로 치환되는 C1- 10알킬을 의미한다.
용어 “알킬카보닐” 또는“알케닐카보닐”은 카보닐기를 통해서 치환되는 알킬 또는 알케닐을 의미한다.
본 명세서에서 달리 “치환된”의 표시가 없는한, 치환되지 않은 것을 의미한다.
본 발명의 일 형태는,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000003
상기 화학식 1에서,
X는 NR1 또는 O이고,
R1은 수소 또는 C1- 10알킬이고,
R2는 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬, 비치환 또는 치환된 3-7원자시클로알킬, 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬카보닐, 또는 비치환 또는 치환된 C2- 10알케닐카보닐이고,
여기서, 상기 치환된 C1- 10알킬, 3-7원자시클로알킬, 3-7원자헤테로시클로알킬, 치환된 C1- 10알킬카보닐 및 치환된 C2- 10알케닐카보닐은, 각각 독립적으로 C1- 10알킬, 히드록시, -NR21R22, 시아노 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알킬설포닐, C1- 10알콕시카보닐, 카르복실 및 할로C1 - 10알킬 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이상의 치환기로 치환되며,
여기서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬 또는 C1- 10알콕시카보닐이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 비치환 또는 C1- 10알킬 및 디C1 - 10알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
R3는 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴, 또는 비치환 또는 치환된 5-9원자헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6- 10아릴 및 치환된 5-9원자헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 비치환된 C1- 10알콕시, 및 -L-NR31R32로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이상의 치환기로 치환되고,
여기서, L은 결합, 카보닐, Y-(CH2)n, NHCO 또는NHSO2 이고,
이때, Y는 결합 또는 산소 원자이고, n은 1 내지 5의 정수이고,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬, 아미노 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알콕시C1 -10알킬, C1- 10알킬카보닐, 3-7원자시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬이거나,
또는 R31 및 R32는 함께 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고,
이때, 상기 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬은 C1- 10알킬, 히드록시 또는-NR33R34로 치환되고,
여기서, 상기 R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 10알킬이거나, 또는 함께 비치환 또는 C1- 10알킬 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
R4는 수소 또는 C1- 10알킬이며, 또는
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 하나이상의 할로겐으로 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알콕시카보닐, 시아노, 아미노카보닐 또는 카르복실이다.
다른 예로서,
상기 화학식 1에서,
X는 NR1 또는 O이고,
R1은 수소 또는 C1- 6알킬이고,
R2는 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬, 비치환 또는 치환된 3-6원자시클로알킬, 비치환 또는 치환된 4-6원자헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1- 6알킬카보닐, 또는 비치환된 C2- 6알케닐카보닐이고,
여기서, 상기 치환된 C1- 10알킬은 , 3-6원자시클로알킬, 4-6원자헤테로시클로알킬 및 치환된 C1- 6알킬카보닐은 각각 독립적으로 C1- 6알킬, 히드록시, -NR21R22 , 시아노 치환된 C1- 6알킬, C1- 6알킬설포닐, C1- 6알콕시카보닐, 카르복실 및 할로C1 - 6알킬 치환된 3-6원자헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2의 치환기로 치환되며,
여기서, NR21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시카보닐이고, 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 비치환 또는 C1- 6알킬 및 디C1 - 6알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 4-6원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
R3는 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 N 및 S에서 1-3개 포함하는 5-6원자헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 페닐 및 치환된 5-6원자헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 비치환된 C1- 6알콕시, 및 -L-NR31R32로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2의 치환기로 치환되고,
여기서, L은 결합, 카보닐, Y-(CH2)n, NHCO 또는NHSO2이고,
이때, Y는 결합 또는 산소 원자이고, n은 1 내지 3의 정수이고,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬, 아미노 치환된 C1- 6알킬, C1- 6알콕시C1 -6알킬, C1- 6알킬카보닐, 3-6원자시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 4-7원자헤테로시클로알킬이거나,
또는 R31 및 R32는 함께 비치환 또는 치환된 4-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고,
R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고,
이때, 상기 치환된 4-6원자헤테로시클로알킬은 C1- 6알킬, 히드록시 또는 -NR33R34 로 치환되고,
여기서, R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이거나, 또는 함께 비치환 또는 C1- 6알킬 치환된 4-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
R4는 수소 또는 C1- 6알킬이며, 또는
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 1-5개의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, C1- 6알콕시카보닐, 나이트릴, 아미노카보닐 또는 카르복실이다.
다른 예로서,
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 C1- 10알킬이고;
R2는 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬, 비치환 또는 치환된 3-6원자시클로알킬, 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬카보닐, 또는 비치환된 C2- 10알케닐카보닐이고,
여기서, 상기 치환된 C1- 10알킬은 -NR21R22, 히드록시, 할로C1 - 10알킬 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬, C1- 10알콕시카보닐 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고,
상기 치환된 3-7원자시클로알킬은 C1- 10알킬 또는 히드록시로 치환되고,
상기 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬은 N, O 및 S(=O)2 에서 선택되는 1-2개를 고리원자로 포함하며, C1- 10알킬, 시아노 치환된 C1- 10알킬 또는 C1- 10알킬설포닐로 치환되고,
상기 치환된 C1- 10알킬카보닐은 -NR21R22로 치환되고;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 비치환 또는 치환된 N을 1-개 고리원자로 포함하는 3-6원자헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 3-6원자헤테로시클로알킬은 C1- 10알킬 또는 -NR21R22로 치환되고,
여기서, 상기 R21 및 상기 R22는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬 또는 C1- 10알콕시카보닐이다.
다른 예로서,
상기 화학식 1에서,
R3는 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 N 및 S에서 1-2개 고리원자로 포함하는 5-6원자헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 페닐 및 치환된 5-6원자헤테로아릴은 각각 독립적으로 -L-NR31R32로 1-2개 치환되면서, 추가적으로 할로겐 또는 비치환된 C1- 6알콕시로 치환되거나 또는 비치환되며,
여기서, L은 결합, 카보닐, Y-(CH2)n, NHCO 또는NHSO2이고,
이고,
이때, Y는 결합 또는 산소 원자이고, n은 1 내지 2의 정수이고,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬, 아미노 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알콕시C1 -10알킬, C1- 10알킬카보닐, 3-6원자시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 6원자헤테로시클로알킬이거나,
또는 R31 및 R32는 이들이 결합된 N 원자와 함께 비치환 또는 치환된 N 및 O에서 1-2개를 고리원자로 포함하는 4-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고,
여기서, 상기 치환된 4-7원자헤테로시클로알킬은 C1- 10알킬, 히드록시 또는 -NR33R34 로 치환되고,
여기서, R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 10알킬이거나, 또는 함께 비치환 또는 C1- 6알킬 치환된 N을 1-2개 고리원자로 포함하는 6원자헤테로시클로알킬을 형성한다.
다른 예로서,
상기 화학식 1에서,
X는 NR1 또는 O이고,
R1은 수소 또는 메틸이고,
R2는 다음 중의 하나이며,
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000004
또는
R1와 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 피롤리디닐, 3-(디메틸아미노)피롤리디닐 또는 4-메틸피페라지닐을 형성하고;
R3는 다음 중의 하나이며
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000005
R4는 수소이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6는 수소, 메틸, CN, CF3, 이소프로필, 에톡시카보닐, 카르복실, 또는 -CONH2 이다.
본 발명의 일 실시형태는,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<1> N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<2> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<3> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<4> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<5> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5,6-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민;
<6> 5,6-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<7> N2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<8> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4 -디아민;
<9> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<10> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<11> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<12> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-이소프로필-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<13> 5-이소프로필-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<14> N2-(4-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<15> N-(2-메톡시에틸)-4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드;
<16> N-(2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)-5-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노 )페닐)아세트아미드;
<17> N-(3-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)N,N-디에틸-설파미드;
<18> 에틸 4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트;
<19> 4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산;
<20> 에틸 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트;
<21> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산;
<22> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
<23> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
<24> N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<25> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-N4-(1-메틸시클로프로필)-5-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민;
<26> 5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<27> N4-시클로펜틸-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<28> N4-이소프로필-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<29> 3-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로티오펜 1,1-디옥사이드;
<30> 5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<31> 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<32> 5-메틸-4-(1-메틸시클로프로폭시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<33> 4-메톡시-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<34> N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아크릴아미드;
<35> 5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<36> 5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<37> (S)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2 -아민;
<38> 3-메틸-2-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)부탄-1 -올;
<39> (R)-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸) 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<40> 터트-부틸(S)-(1-((2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카바메이트;
<41> (S)-4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-메틸티에노[2, 3-d]피리미딘-2-아민;
<42> (S)-4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 -2-아민;
<43> (터트-부틸 (5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-류시네이트;
<44> (5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-류신;
<45> N2-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<46> 2-아미노-4-메틸-N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)펜탄아미드;
<47> (R)-2-아미노-4-메틸-N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)펜탄아미드;
<48> (R)-2-아미노-N-(2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸펜탄아미드;
<49> 3-히드록시-N-(4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아제티딘-1-카르복사미드;
<50> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<51> N2-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<52> (1r,4r)-4-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로헥산-1-올;
<53> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<54> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<55> N2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2 ,4-디아민;
<56> N2-(2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<57> N2-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<58> N2-(6-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<59> 2-(1-(에틸설포닐)-3-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
<60> N2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘 -2,4-디아민
<61> N4,5-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<62> N-(5-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 )아세트아미드;
<63> N2-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민;
<64> 5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)티에노[2,3 -d]피리미딘-2,4-디아민;
<65> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-((3-메틸피페리딘-1-일)메틸)티아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<66> N2-(2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; 및
<67> 1-(2-클로로-4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필우레아.
본 발명의 일 실시형태는,
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000006
상기 반응식 1에서,
X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 상기 반응식 1의 제조방법을 상세히 설명한다.
상기 반응식 1의 제조방법에서, 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 친핵성 치환반응 시키는 단계로서, 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 이때 용매로는 유기용매, 예를 들면 1,4-디옥산, DMF 또는 sec-부탄올 등이 사용 될 수 있으며, 온도는 70℃-170℃이다. 또한, DIPEA, 세슘카보네이트, 탄산칼륨, Xphos, Pd2(dba)3 등이 사용 될 수 있으며, 친핵성 치환반응을 위해 통상적으로 사용되는 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
상기 제조방법은 하나의 예시로서 제시된 본 발명의 일 실시예에 한정되는 것은 아니며, 통상의 유기화학적인 지식 하에 용매, 반응 물질, 온도 조건 등을 변형하여 수행 가능하다.
본 발명의 일 실시형태는,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 바이러스성 질환은 C형 간염 바이러스(HCV, Hepatitis C virus), 인체면역결핍바이러스(HIV, human immunodeficiency virus), B형 간염 바이러스(HBV, Hepatitis B virus), 광견병 바이러스(Rabies virus), 뎅기열 바이러스(Dengue fever virus), 에볼라 바이러스(Ebola virus), 지카 바이러스(Zika virus), 단순포진바이러스 (HSV, Herpes simplex virus), 인플루엔자 바이러스 (Influenza virus) 및 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV-2) 중 어느 하나로 감염되는 것일 수 있다.
상기 바이러스성 질환은 C형 간염, 후천성면역결핍증(AIDS), B형 간염, 광견병(공수병), 뎅기열(Dengue fever), 에볼라출혈열(Ebola hemorrhagic fever), 지카열(Zika fever), 단순포진 (Herpes simplex), 유행성감기 (Influenza) 사스 (SARS), 메르스(MERS) 및 코비드-19(COVID-19) 중 어느 하나인 것일 수 있다.
상기 뇌 질환은 알츠하이머병, 양극성 장애, 파킨슨병 또는 정신분열증 중 어느 하나인 것일 수 있다.
상기 신경병증성 통증은 섬유근육통 또는 말초 신경병증 중 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, AAK1의 과활성화로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 “유효성분으로 함유하는”이란, 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방, 개선, 또는 치료의 효과를 가져오는 용량 범위로 함유하는 것을 의미하고, 중증도 및 제형에 따라 용량 범위는 변할 수 있으며, 적용 횟수도 적용 대상의 연령, 체중 및 체질에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에 있어서, 용어 “약학적으로 유효한 양”이란, 의학적 치료 또는 개선에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg 또는 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg의 유효한 양이 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효량의 화학식 1로 표시되는 화합물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제는 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 물질을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 (sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 “예방”이란, 본 발명의 약학적 조성물, 건강기능식품 조성물을 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 투병중이지 않은 개체에게 투여, 섭취 또는 적용하여 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 증세를 억제 또는 차단함으로써, 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 증세가 사전에 발생되지 않도록 하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 “치료”란, 본 발명의 약학적 조성물을 바이러스성 질환 및 뇌 질환 투병중인 개체에게 투여한 결과로서 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 증세의 완치는 물론 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 증세의 부분적 완치, 호전 및 경감을 포함한다.
나아가, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 이성질체, 용매화물, 수화물 등의 형태로 사용될 수 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성질체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함되며, 이중에서 입체이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 사용중인 다른 치료제와 병용투여하여 사용할 수 있으며, 병용투여함으로써 효과를 증진시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 “개선”이란, 본 발명의 약학적 조성물, 식품 조성물을 바이러스성 질환 및 뇌 질환 투병 개체에게 투여, 섭취 또는 적용하여 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 증세의 경감 또는 완화를 포함하는 의미이다.
본 발명의 약학적 조성물 및 건강기능식품 조성물에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 일 실시형태는, 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시형태는, 바이러스성 질환 및 뇌 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
상기 방법 또는 사용에 있어서, 전술한 약학적 조성물에 대한 상세한 설명이 적용될 수 있다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<분석 및 정제 조건>
본 발명의 실시예에서 합성된 화합물은 하기의 방법으로 정제하거나 또는 구조 분석을 실시하였다.
1. LC-MS 분석 조건
기기명: Shimadzu LCMS-2020
컬럼: ACE Excel2 C18, 75x2.1 mm
이동상: 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA
유속 : 0.5 mL/min
UV detector: 254 nm
2. MPLC 정제 조건
기기명: CombiFlash®Rf+
UV detector: 254 nm
3. Prep-HPLC 정제 조건
기기명: Gilson GX-281, 321 pump, UV/VIS-155
컬럼: Luna® 10 νM C18 (2) 100 Å, 250x21.2 mm
이동상: 아세토니트릴/ 0.1% TFA H2O
유속 : 18 mL/min
UV detector: 254 nm
4. 1H NMR
기기명: Bruker Avance (400 MHz)
<실시예 1> N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000007
단계 1: 2-클로로-N-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000008
1,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (0.3 g, 1.46 mmol)과 1-메틸시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (0.157 g, 1.46 mmol)를 DMF (3 mL)에 녹인 뒤 DIPEA (0.57 g, 4.39 mmol)를 첨가하고 상온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.3 g, 86%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 240[M+H]+
단계 2: N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000009
2-클로로-N-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (40 mg, 0.167 mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.16 g, 0.834 mmol)과 DIPEA (0.294 mL, 1.669 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL)에 녹인 후 마이크로웨이브에서 160 ℃로 3 시간 동안 반응하였다. 반응이 종결된 후, 농축시킨 다음 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (33 mg, 49%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 394[M+H]+
<실시예 2> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000010
상기 실시예 1의 단계1에서 합성한 2-클로로-N-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.125 mmol), 1-(4-아미노-2-메톡시페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (37.4 mg, 0.15 mmol), 세슘카보네이트 (82 mg, 0.25 mmol), x-phos (11.93 mg, 0.025 mmol)과 Pd2(dba)3 (22.92 mg, 0.025 mmol)을 1,4-디옥산 (1 mL)에 녹인 뒤 질소 풍선를 이용하여 혼합물을 탈기한 다음, 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (9.6 mg, 17%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 453[M+H]+
<실시예 3 내지 실시예 8>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 3> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 4> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 5> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5,6-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민;
<실시예 6> 5,6-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 7> N2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 8> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4 -디아민을 제조하였다.
<실시예 9> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000011
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여 합성한 터트-부틸 4-(4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(42 mg, 0.087 mmol)를 DCM (1 mL)에 녹인 후 TFA (0.2 mL)를 첨가해 준 뒤 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 소듐바이카보네이트 수용액을 첨가하여 중화한 뒤 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 목적하는 화합물 (33 mg, 96%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 384 [M+H]+
<실시예 10 내지 실시예 13>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 10> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 11> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 12> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-이소프로필-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 13> 5-이소프로필-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민을 제조하였다.
<실시예 14> N2-(4-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 9와 유사하게 수행하여 실시예 14의 화합물을 제조하였다.
<실시예 15> N-(2-메톡시에틸)-4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여 실시예 15의 화합물을 제조하였다.
<실시예 16> N-(2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)-5-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세트아미드의 제조
상기 실시예 9와 유사하게 수행하여 실시예 16의 화합물을 제조하였다.
<실시예 17 및 실시예 18>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 17> N-(3-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)N,N-디에틸-설파미드;
<실시예 18> 에틸 4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트을 제조하였다.
<실시예 19> 4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000012
상기 실시예 18에서 합성한 에틸 4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (89 mg, 0.191 mmol)를 THF (0.5 mL)와 MeOH (0.5 mL)용액에 녹인 후 상온에서 교반하였다. 이후 LiOH (13.7 mg, 0.57 mmol)을 물 (0.5 mL)에 녹여 첨가해준 뒤 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 1 M HCl 수용액을 첨가하여 pH를 3으로 맞춘 뒤 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 목적하는 화합물 (54 mg, 51%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 439 [M+H]+
<실시예 20> 에틸 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여 실시예 20의 화합물을 제조하였다
<실시예 21> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 제조
상기 실시예 19과 유사하게 수행하여 실시예 21의 화합물을 제조하였다.
<실시예 22> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000013
실시예 21의 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 화합물 (200 mg, 0.403 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에 녹인 후, 0 ℃ 에서 암모늄 클로라이드 (108 mg, 2.01 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 하이드레이트 (68 mg, 0.443 mmol), 3-(((에틸이미노)메틸렌)아미노)-N,N-다이메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드(85 mg, 0.443 mmol), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민 (0.703 ml, 4.03 mmol) 을 첨가한 후 50 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (84 mg, 42%, 하얀색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 496[M+H]+
<실시예 23> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000014
실시예 22의 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 화합물 (31 mg, 0.063 mmol), 트라이페닐 포스파이트(66 uL, 0.25 mmol), 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (57 uL, 0.375 mmol) 을 아세토니트릴 (0.5 ml) 에 녹인 후, 마이크로웨이브 하에서150 ℃에서 20 분간 동안 반응하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 Prep HPLC 로 정제하여 목적하는 화합물 (30 mg, 23%, 하얀색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 478 [M+H]+
<실시예 24 내지 실시예 29>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 24> N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 25> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-N4-(1-메틸시클로프로필)-5-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 26> 5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 27> N4-시클로펜틸-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 28> N4-이소프로필-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 29> 3-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로티오펜 1,1-디옥사이드을 제조하였다.
<실시예 30> 5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000015
단계 1: 2-클로로-5-메틸-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000016
1-메틸피페리딘-4-올 (0.116 g, 1.004 mmol)을 1,4-다이옥산(1.5 mL)에 녹인 후, 소듐하이드라이드 (0.073 g, 1.826 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 4-디클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 (0.2 g, 0.913 mmol)을 천천히 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 포화 염화암모늄 수용액과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.2 g, 74%, 하얀색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 298 [M+H]+
단계 2: 5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000017
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (30mg, 0.101 mmol)을 sec-부탄올(1 mL)에 녹인 후, 탄산칼륨 (70 mg, 0.504 mmol), Pd2(dba)3 (9.2 mg, 10.07μmol) 그리고 Xphos (4.8 mg, 10.07μmol)을 첨가한 후, 80 °C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합액을 실온으로 냉각시켜 셀라이트를 통해 여과한 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 Prep HPLC로 정제하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 시킨 후, 목적하는 화합물 (22.7 mg, 50%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 453 [M+H]+
<실시예 31 및 실시예 32>
상기 실시예 30와 유사하게 수행하여
<실시예 31> 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<실시예 32> 5-메틸-4-(1-메틸시클로프로폭시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민을 제조하였다.
<실시예 33> 4-메톡시-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000018
단계 1: 2-클로로-4-메톡시-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000019
2,4-디클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 (0.3 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2.4 mL) 그리고 메탄올(2.4 mL)에 녹인 후, 0 °C에서 소듐 메톡사이드(0.299 ml, 1.463 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 용매를 감압하에 농축 시킨 후, 생긴 고체를 물로 씻어주고 여과하여 목적하는 화합물 (0.22 g, 72%)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 215 [M+H]+
단계 2: 4-메톡시-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000020
상기 실시예 30 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 370 [M+H]+
<실시예 34> N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아크릴아미드의 제조
상기 실시예 30와 유사하게 수행하여 실시예 34의 화합물을 제조하였다.
<실시예 35 내지 실시예 37>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 35> 5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<실시예 36> 5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
<실시예 37> (S)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2 -아민을 제조하였다.
<실시예 38 및 실시예 39>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 38> 3-메틸-2-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)부탄-1 -올;
<실시예 39> (R)-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸) 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민을 제조하였다.
<실시예 40> 터트-부틸(S)-(1-((2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카바메이트의 제조
상기 실시예 30과 유사하게 수행하여 실시예 40의 화합물을 제조하였다.
<실시예 41> (S)-4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-메틸티에노[2, 3-d]피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000021
상기 실시예 30과 유사하게 수행하여 제조한 터트-부틸(S)-(1-((2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘- 4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카바메이트 (33 mg, 0.053 mmol)를 DCM (1 mL)에 녹인 후 TFA (0.1 mL)를 첨가해 준 뒤 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 소듐바이카보네이트 수용액을 첨가하여 중화한 뒤 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 목적하는 화합물 (21 mg, 76%, 연한 갈색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 527 [M+H]+
<실시예 42> (S)-4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 -2-아민의 제조
상기 실시예 41과 유사하게 수행하여 실시예 42의 화합물을 제조하였다.
<실시예 43> (터트-부틸 (5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-류시네이트의 제조
상기 실시예 30과 유사하게 수행하여 실시예 43의 화합물을 제조하였다.
<실시예 44> (5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-류신의 제조
상기 실시예 41과 유사하게 수행하여 실시예 44의 화합물을 제조하였다.
<실시예 45> N2-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여 실시예 45의 화합물을 제조하였다.
<실시예 46> 2-아미노-4-메틸-N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)펜탄아미드의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000022
단계 1: 2-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000023
2,4-디클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 (5 g, 22.82 mmol)을 테트라하이드로퓨란(76 mL)에 녹인 후, 암모늄하이드록사이드(28wt%, 57 g, 456 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (4 g, 88%, 하얀색 고체)을 제조하였다.
단계 2: 터트-부틸(1-((2-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000024
상기 단계 1에서 제조한 화합물 2-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.5 g, 2.504 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(3 mL)에 녹인 후, (터트-부톡시카르보닐)류신 (0.69 g, 3.01 mmol), HATU (1.14 g, 3.01 mmol) 그리고 DIPEA (1.75 mL, 10.02 mmol)을 첨가한 후, 60 °C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합액을 실온으로 냉각시켜 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (70 mg, 6%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 413 [M+H]+
단계 3: 터트-부틸(4-메틸-1-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노 )-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000025
상기 단계 2에서 제조한 화합물 터트-부틸(1-((2-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (35 mg, 0.085 mmol)을 sec-부탄올(1 mL)에 녹인 후, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (17 mg, 0.093 mmol), 탄산칼륨 (23 mg, 0.170 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 8.48 μmol) 그리고 Xphos (4 mg, 8.48 μmol)을 첨가한 후, 80 °C에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합액을 실온으로 냉각시켜 셀라이트를 통해 여과한 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (17 mg, 35%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 568 [M+H]+
단계 4: 2-아미노-4-메틸-N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)펜탄아미드의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000026
상기 단계 3에서 제조한 터트-부틸 (4-메틸-1-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (17 mg, 0.030 mmol)를 DCM (1 mL)에 녹인 후 TFA (0.1 mL)를 첨가해 준 뒤 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 소듐바이카보네이트 수용액을 첨가하여 중화한 뒤 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 Prep HPLC로 정제하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 시킨 후, 목적하는 화합물 (5 mg, 35%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 468 [M+H]+
<실시예 47 및 실시예 48>
상기 실시예 46과 유사하게 수행하여
<실시예 47> (R)-2-아미노-4-메틸-N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)펜탄아미드;
<실시예 48> (R)-2-아미노-N-(2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸펜탄아미드을 제조하였다.
<실시예 49> 3-히드록시-N-(4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아제티딘-1-카르복사미드의제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000027
단계 1: N2-(4-아미노페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000028
상기 실시예 2과 유사하게 수행하여 제조한 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-니트로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (100 mg, 0.281 mmol)를 메탄올 (3 mL), 테트라하이드로퓨란 (3 mL)에 녹인 후 질소 풍선으로 탈기한 후 10 wt% Pd/c (29 mg, 0.028 mmol)을 첨가하고 질소 풍선으로 탈기한 후, 수소 풍선을 이용하여 상온에 2시간 동안 수소화 반응하였다. 반응이 종결된 후, 혼합물을 셀라이트로 여과 및 농축하여, 목적화합물(89 mg, 97%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 326 [M+H]+
단계 2: 4-니트로페닐(4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바메이트의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000029
상기 단계 1에서 제조한 화합물 N2-(4-아미노페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (89 mg, 0.273 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (3 mL)에 녹인 후, 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (55 mg, 0.273 mmol), TEA (55 mg, 0.547 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 감압 농축하여 목적하는 화합물 (134 mg, 100%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 491 [M+H]+
단계 3: 3-히드록시-N-(4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아제티딘-1-카르복사미드의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000030
상기 단계 2에서 제조한 화합물 4-니트로페닐(4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바메이트 (134 mg, 0.273 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (3 mL)에 녹인 후, 아제티딘-3-올 (30 mg, 0.410 mmol), TEA (0.076 mL, 0.546 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합액을 감압 농축하고 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (26 mg, 22%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 425 [M+H]+
<실시예 50 내지 실시예 52>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 50> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 51> N2-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 52> (1r,4r)-4-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로헥산-1-올을 제조하였다.
<실시예 53> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 41과 유사하게 수행하여 실시예 53의 화합물을 제조하였다.
<실시예 54 및 실시예 55>
상기 실시예 30과 유사하게 수행하여
<실시예 54> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 55> N2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2 ,4-디아민을 제조하였다.
<실시예 56 내지 실시예 58>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 56> N2-(2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 57> N2-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 58> N2-(6-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민을 제조하였다.
<실시예 59> 2-(1-(에틸설포닐)-3-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000031
단계 1: 터트-부틸3-((2-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-3-(시아노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000032
상기 실시예 46의 단계 1에서 제조한 화합물 2-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.5 g, 2.504 mmol)를 아세토니트릴 (3 mL)에 녹인 후 DBU (0.94 mL, 6.26 mmol)을 첨가한 후, 80 °C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합액을 감압 농축하고 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.7 g, 71%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 394 [M+H]+
단계 2: 2-(3-((2-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000033
상기 단계 1에서 제조한 화합물 터트-부틸3-((2-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-3-(시아노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(300 mg, 0.381 mmol)를 DCM (3 mL)에 녹인 후 TFA (1 mL)를 첨가해 준 뒤 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 소듐바이카보네이트 수용액을 첨가하여 중화한 뒤 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 목적하는 화합물 (112 mg, 100%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 294 [M+H]+
단계 3: 2-(3-((2-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000034
상기 단계 2에서 제조한 화합물 2-(3-((2-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (120 mg, 0.408 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL)에 녹인 후, 에탄설포닐클로라이드 (52 mg, 0.408 mmol), TEA (0.057 mL, 0.408 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (41 mg, 26%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 386 [M+H]+
단계 4: 2-(1-(에틸설포닐)-3-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일) 아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000035
상기 단계 3에서 제조한 화합물 2-(3-((2-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(41 mg, 0.106 mmol)을 sec-부탄올(1 mL)에 녹인 후, 탄산칼륨 (29 mg, 0.212 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 10.62 μmol) 그리고 Xphos (5 mg, 10.62 μmol)을 첨가한 후, 80 °C에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합액을 실온으로 냉각시켜 셀라이트를 통해 여과한 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 Prep HPLC로 정제하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 시킨 후, 목적하는 화합물 (9 mg, 16%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 541 [M+H]+
<실시예 60 내지 실시예 65>
상기 실시예 2와 유사하게 수행하여
<실시예 60> N2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘 -2,4-디아민
<실시예 61> N4,5-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 62> N-(5-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 )아세트아미드;
<실시예 63> N2-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민;
<실시예 64> 5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)티에노[2,3 -d]피리미딘-2,4-디아민;
<실시예 65> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-((3-메틸피페리딘-1-일)메틸)티아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민을 제조하였다.
<실시예 66 및 실시예 67>
상기 실시예 30과 유사하게 수행하여
<실시예 66> N2-(2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
<실시예 67> 1-(2-클로로-4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필우레아을 제조하였다.
실시예 1 내지 실시예 67의 화합물구조는 하기 표 1과 같다.
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000036
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000037
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000038
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000039
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000040
Figure PCTKR2022020802-appb-img-000041
실시예 1 내지 실시예 67의 1H NMR, Mass는 하기 표 2와 같다.
실시예 이름 1H NMR ; MS
1 N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.99 (br-s, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.69-6.66 (m, 2H), 5.33 (br-s, 1H), 4.00 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.90-0.87 (m, 2H), 0.76-0.73 (m, 2H); MS(m/z) : 395 [M+H]+
2 N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (br-s, 1H), 6.90-6.87 (m, 3H), 5.45 (br-s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.90-1.73 (m, 5H), 1.53 (s, 3H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H); MS(m/z) : 453 [M+H]+
3 N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.43 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.66 (br-s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 7H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 0.87-0.84 (m, 2H), 0.78-0.76 (m, 2H); MS(m/z) : 467 [M+H]+
4 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 7.0, 2.0Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.41 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 5.0Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 0.89-0.86 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H); MS(m/z) : 409 [M+H]+
5 N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5,6-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.33-2.32 (m, 13H), 1.89-1.72 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 0.86-0.83 (m, 2H), 0.77-0.74 (m, 2H); MS(m/z) : 481 [M+H]+
6 5,6-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 4.9Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H); MS(m/z) : 423 [M+H]+
7 N2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.60 - 6.49 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.24 -3.12 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.87 - 0.79 (m, 2H); MS(m/z) : 439 [M+H]+
8 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4 -디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.64 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.65-2.45 (m, 12H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.93 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H); MS(m/z) : 492 [M+H]+
9 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (br-s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 10.1, 3.1Hz, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30-2.14 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.83-0.80 (m, 2H); MS(m/z) : 384 [M+H]+
10 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 0.91 - 0.82 (m, 4H); MS(m/z) : 312 [M+H]+
11 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.49 (t, 4.9 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 0.86 - 0.75 (m, 4H); MS(m/z) : 410 [M+H]+
12 N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-이소프로필-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.00 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.90-1.76 (m, 4H), 1.54 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.88-0.84 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H); MS(m/z) : 495 [M+H]+
13 5-이소프로필-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.16 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H); MS(m/z) : 437 [M+H]+
14 N2-(4-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.91-2.89 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 1.79 (br-s, 2H), 1.52 (s, 3H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H); MS(m/z) : 383 [M+H]+
15 N-(2-메톡시에틸)-4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.1Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 0.92-0.89 (m, 2H), 0.85-0.82 (m, 2H); MS(m/z) : 412 [M+H]+
16 N-(2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)-5-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노 )페닐)아세트아미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.06 (br-s, 2H), 2.85 (br-s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.47 (d, J = 0.9Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 0.91-0.88 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H); MS(m/z) : 440 [M+H]+
17 N-(3-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)N,N-디에틸-설파미드 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (dd, J= 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.32 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.12 (t, J= 7.1 Hz, 6H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.84 - 0.78 (m, 2H); MS(m/z) : 461 [M+H]+
18 에틸4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.28 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.43 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.07 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96-0.93 (m, 2H), 0.86-0.83 (m, 2H); MS(m/z) : 467 [M+H]+
19 4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.80 (br-s, 2H), 3.60 (br-s, 2H), 3.30 (br-s, 2H), 3.03 (br-s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.82-0.81 (m, 2H); MS(m/z) : 439 [M+H]+
20 에틸2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 7H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.75-0.72 (m, 2H); MS(m/z) : 525 [M+H]+
21 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.23 (br-s, 1H), 7.62 (br-s, 1H), 7.29 (br-s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.71-3.48 (m, 3H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.28-2.12 (m, 4H), 1.54 (s, 3H), 0.94-0.91 (m, 2H), 0.84-0.81 (m, 2H); MS(m/z) : 496 [M+H]+
22 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 9.94 (br-s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 3H), 2.81 (s, 6H), 2.15 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.96 (dd, J = 11.8, 9.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H), 0.78 - 0.76 (m, 4H); MS(m/z) : 496 [M+H]+
23 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.35 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.66 (dd, J = 13.2, 10.4 Hz, 4H), 2.05 (d, J= 11.7 Hz, 2H) 1.83 - 1.77 (m, 2H) 0.84 - 0.79 (m, 4H); MS(m/z) : 478 [M+H]+
24 N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 0.87 - 0.78 (m, 4H); MS(m/z) : 463 [M+H]+
25 N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-N4-(1-메틸시클로프로필)-5-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.60 (td, J = 11.7, 1.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.03 - 1.75 (m, 5H), 1.53 (s, 3H), 0.89 - 0.76 (m, 4H); MS(m/z) : 521 [M+H]+
26 5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.51 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.02 (dt, J = 11.5, 3.5 Hz, 2H), 3.58 (td, J = 11.5, 2.1 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.12 (dd, J = 12.5, 2.1 Hz, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 6H); MS(m/z) : 439 [M+H]+
27 N4-시클로펜틸-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 3.16 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.35 - 2.09 (m, 2H), 1.78 - 1.74 (m, 4H), 1.72 - 1.66 (m, 2H); MS(m/z) : 423 [M+H]+
28 N4-이소프로필-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400MHz, CdCl3) δ7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS(m/z) : 397 [M+H]+
29 3-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로티오펜 1,1-디옥사이드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.86 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 13.7, 7.0 HZ, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.17 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS(m/z) : 473 [M+H]+
30 5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.47 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.53 - 6.48 (m, 1H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 4H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 4H), 2.47 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H); MS(m/z) : 453 [M+H]+
31 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.49 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 4H), 2.78 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 4H), 2.46 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.37 - 2.32 (m, 9H); MS(m/z) : 427 [M+H]+
32 5-메틸-4-(1-메틸시클로프로폭시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.78 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 3.06 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.46 - 2.42 (m, 4H), 2.34 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.89 - 0.81 (m, 2H); MS(m/z) : 410 [M+H]+
33 4-메톡시-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.44 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H); MS(m/z) : 370 [M+H]+
34 N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아크릴아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 16.9, 1.3Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 11.2, 1.3 Hz, 2H), 3.18 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS(m/z) : 407 [M+H]+
35 5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.84 (m, 6H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.24-3.23 (m, 2H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 4H); MS(m/z) : 409 [M+H]+
36 5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.39-3.35 (m, 5H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 7H), 2.52 (s, 3H); MS(m/z) : 438 [M+H]+
37 (S)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2 -아민 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.0Hz, 1H), 4.16-3.91 (m, 5H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.32-3.31 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 10 H), 2.54 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H); MS(m/z) : 452 [M+H]+
38 3-메틸-2-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)부탄-1 -올 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.21 -3.12 (m, 4H), 2.64 - 2.55 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 6H); MS(m/z) : 441 [M+H]+
39 (R)-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸) 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.56 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 4H), 3.07 - 2.98 (m, 4H), 2.76 - 2.65 (m, 4H), 2.54 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.49 -1.40 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS(m/z) : 548 [M+H]+
40 테트라-부틸 (S)-(1-((2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘- 4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카바메이트 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.48 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 9H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 4H), 1.59 - 1.55 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.27 - 1.24 (m, 4H), 0.99 (t, J = 6.2 Hz, 6H); MS(m/z) : 627 [M+H]+
41 (S)-4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-메틸티에노[2, 3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.51 - 1.48 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 4H), 0.99 (t, J = 8.5 Hz, 6H); MS(m/z) : 527 [M+H]+
42 (S)-4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 -2-아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.25 (m, 2H), 3.32 -3.18 (m, 4H), 2.75 - 2.70 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.54 - 1.52 (m, 1H), 1.27 - 1.24 (m, 4H), 1.00 (t, J = 6.1 Hz, 6H); MS(m/z) : 469 [M+H]+
43 테트라-부틸 (5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-류시네이트 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.46 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 4H), 2.63- (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.05 - 0.90 (m, 6H); MS(m/z) : 525 [M+H]+
44 (5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-류신 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 4H), 3.00 - 2.93 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.95 - 1.70 (m, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 6H); MS(m/z) : 469 [M+H]+
45 N2-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 (s, H), 3.50 (s, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 13H), 1.54 (s, 3H), 1.20 - 1.15 (m, 3H), 0.92 - 0.78 (m, 4H); MS(m/z) : 438 [M+H]+
46 2-아미노-4-메틸-N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)펜탄아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.66 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.30 -3.04 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.03 - 0.95 (m, 6H); MS(m/z) : 468 [M+H]+
47 (R)-2-아미노-4-메틸-N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4- 일)펜탄아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.64 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.18 - 3.15 (m, 4H), 2.65 - 2.58 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.07 -1.99 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.02 - 0.98 (m, 6H); MS(m/z) : 469 [M+H]+
48 (R)-2-아미노-N-(2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4 -일)-4-메틸펜탄아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.68 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.04 - 1.91 (m,2H), 1.94 - 1.82 (m, 4H), 1.51 - 1.46 (m, 1H), 1.02 - 0.98 (m, 6H); MS(m/z) : 526 [M+H]+
49 3-히드록시-N-(4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아제티딘-1-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.70 - 4.68 (m, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.94 - 0.72 (m, 4H); MS(m/z) : 425 [M+H]+
50 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.44 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.12 - 3.08 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 0.93 - 0.72 (m, 4H); MS(m/z) : 424 [M+H]+
51 N2-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.22 (dd, J = 15.6, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.94 -6.85 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.09 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 0.94 -0.84 (m, 4H); MS(m/z) : 427 [M+H]+
52 (1r,4r)-4-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로헥산 -1-올 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 - 7.51 (m, 2H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.43 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 4H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 2.49 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.09 - 2.04 (m, 2H), 1.52 (dt, J= 12.6, 9.5 Hz, 2H), 1.34 (dd, J = 18.7, 8.4 Hz, 3H); MS(m/z) : 453 [M+H]+
53 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (dd, J= 9.1, 2.9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.08 (dd, J = 12.7, 5.9 Hz, 8H), 2.48 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 0.87 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 0.80 (d, J = 4.6 Hz, 2H); MS(m/z) : 396 [M+H]+
54 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.29 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 4H), 2.68 - 2.53 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 0.83 (s, 2H), 0.74 (d, J= 4.7 Hz, 2H); MS(m/z) : 411 [M+H]+
55 N2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2 ,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.74 (s, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.45 (s, 4H), 2.48 (d, J= 0.7 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 0.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H); MS(m/z) : 422 [M+H]+
56 N2-(2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 4H), 2.65 - 2.56 (m, 4H), 2.48 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H); MS(m/z) : 427 [M+H]+
57 N2-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.46 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 4H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 2.49 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 4H); MS(m/z) : 443 [M+H]+
58 N2-(6-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.75 - 2.33 (m, 13H), 1.54 (s, 3H), 1.08 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 4H); MS(m/z) : 438 [M+H]+
59 2-(1-(에틸설포닐)-3-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일) 아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.43 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.05 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.29 -3.15 (m, 4H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.76 - 2.74 (m, 2H), 2.65 - 2.51 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS(m/z) : 541 [M+H]+
60 N2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘 -2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 6H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40 -2.38 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.97 - 1.94 (m, 3H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.85 -0.80 (2H); MS(m/z) : 522 [M+H]+
61 N4,5-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 2H), 6.92 -6.90 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.50 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.18 - 3.16 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.63 -2.61 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 1.53 (s, 3H), 0.80 - 0.76 (m, 2H), 0.73 - 0.69 (m, 2H); MS(m/z) : 423 [M+H]+
62 N-(5-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 )아세트아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 2.89 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.61 - 2.58 (m, 2H), (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 0.88 - 0.83 (m, 2H), 0.79 -0.76 (m, 2H); MS(m/z) : 466 [M+H]+
63 N2-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.65 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 2.51 - 2.45 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.87 - 0.76 (m, 4H); MS(m/z) : 425 [M+H]+
64 5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)티에노[2,3 -d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.36 - 6.33 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.99 -3.94 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 3H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.55 - 1.46 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 2H), 0.63 - 0.60 (m, 2H); MS(m/z) : 508 [M+H]+
65 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-((3-메틸피페리딘-1-일)메틸)티아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.86 (s, 1H), 6.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.52 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.85 - 1.58 (m, 8H), 0.97 - 0.84 (m, 8H); MS(m/z) : 429 [M+H]+
66 N2-(2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.55 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 6.41 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.58 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 4H), 2.62 (d, J= 4.4 Hz, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.91 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H); MS(m/z) : 467 [M+H]+
67 1-(2-클로로-4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필우레아 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.35 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 1.53 (s, 4H), 1.23 (s, 2H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 5H), 0.63 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 0.40 (s, 2H); MS(m/z) : 443 [M+H]+
< 실험예 1> AAK1 효소 저해능 평가
본 발명에 따른 화합물의 AAK1 키나아제에 대한 억제활성을 평가하기 위하여 LanthaScreen Kinase Binding assay 실험을 수행하였다. 보다 상세하게 384-웰 플레이트에 최종농도 5nM 재조합 AAK1 키나아제(Promega A30967), 100 nM Kinase Tracer (Promega PV6121), 2 nM LanthaScreen Eu-anti-GST antibody (Promega PV5594)를 키나아제 반응 버퍼 (50mM HEPES pH7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1mM EGTA)에 첨가하여 혼합하였다. 본 발명에 따른 각각의 화합물 최종 농도를 10uM, 3.33uM, 1.11uM, 370nM, 123nM, 41nM, 13.7nM, 4.57nM, 1.52nM 그리고 0.5nM로 첨가한 후, 25℃ 인큐베이터에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 마이크로플레이트 효소결합면역흡착검사 판독기(microplate ELISA reader; Bio-Tek)를 이용하여 TRF/TR-FRET Dual PMT를 사용하여 TR-FRET 값을 측정하여 키나아제의 IC50 값을 산출하였다. 측정된 결과를 하기 표 3에 정리하여 나타내었다.
실시예 AAK1 activity
%@10uM		 AAK1 activity
IC50(uM)		 실시예 AAK1 activity
%@10uM		 AAK1 activity
IC50(uM)		 실시예 AAK1 activity
%@10uM		 AAK1 activity
IC50(uM)
1 49.8 >10 23 6.0 0.14 45 59.3 2.84
2 15.0 0.93 24 139 - 46 80.2 -
3 9.1 0.041 25 18.0 0.5 47 81.1 -
4 7.5 0.03 26 15.0 0.67 48 77.6 -
5 34.2 - 27 16.0 0.083 49 14.3 0.19
6 39.0 - 28 18.0 0.069 50 4.1 0.069
7 4.17 0.139 29 24.0 0.75 51 -2.9 0.15
8 5.0 0.026 30 13.0 0.11 52 20.5 0.68
9 9.0 0.058 31 36.0 - 53 44.7 -
10 16.9 - 32 16.0 0.54 54 56.2 -
11 20.0 0.082 33 3.0 0.43 55 5.3 0.13
12 27.0 0.99 34 18.0 2.22 56 28.4 2.09
13 24.0 0.685 35 0.0 0.16 57 7.4 0.15
14 14.0 0.066 36 23.0 1.46 58 9.1 0.074
15 18.0 0.095 37 9.0 0.14 59 65.1 -
16 8.0 0.05 38 40 - 60 52.3 -
17 43.0 - 39 9.3 0.303 61 21.0 0.45
18 30.0 1.76 40 84.5 - 62 - 0.027
19 7.0 0.289 41 23.0 - 63 - 1.47
20 13.0 0.69 42 21.1 0.881 64 - 4.28
21 13.0 0.40 43 83.1 - 65 - 0.60
22 10.0 0.15 44 73.2 - 66 - 1.91
67 - 4.18
<실험예 2> 인플루엔자 A 바이러스에 대한 항바이러스 효과
인플루엔자 A 바이러스(Influenza virus; A/PR8/34)에 대한 실시예 화합물 18종의 항바이러스 활성 분석을 수행하였다.
먼저 24-웰 플레이트에 A549세포를 10% FBS(Fetal bovine serum)와 1% 페니실린(penicillin)/스트렙토마이신(streptomycin)이 첨가된 RPMI1640(Roswell Park Memorial Institute 1640)에 배양하였다.
배양이 완료된 후 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 RPMI1640하에서 상기 세포를 인플루엔자A/PR8/34 (10 MOI) 감염시켰다. 염 2시간 후 감염액(상층액)을 제거하고 PBS(phosphate buffer saline)로 세척한 후 10% FBS와 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 RPMI1640에 0.01, 0.1과 1 μM 농도의 단일화합물 18종을 처리하여 24시간 배양하였다.
인플루엔자 바이러스의 감염에 따른 항바이러스 효과를 확인하기 위해 크리스탈 바이올렛(crystal violet) 실험방법을 수행하였다. 먼저 배양이 완료된 후 배지를 제거하고 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)를 첨가하여 세포를 고정시킨 다음 1% 크리스탈 바이올렛을 첨가하여 12시간 배양하였다. 이 후 크리스탈 바이올렛 염색 시약을 모두 제거하고 PBS로 세척하여 건조하였다. 건조한 플레이트는 마이크로 플레이트 리더기를 사용하여 흡광도 590 nm에서 측정하였다.
그 결과, 도 1 내지 도 3에 개시된 바와 같이 A549세포에 인플루엔자 A 바이러스 를 감염시킨 후 대조군, 실시예 3, 4, 8, 9, 11, 14, 15, 16, 23, 27, 28, 50, 51, 55, 57, 58, 72을 처리하였을 때 세포성장율을 확인하였다. 그 결과, 음성대조군(control)보다 인플루엔자 바이러스 감염 시 평균 20%가 감소하지만 0.1 μM의 실시예72, 0.1, 1 μM의 실시예50, 0.01, 0.1과 1 μM의 실시예27, 0.01, 0,1 μM의 실시예9, 0.1 μM의 실시예14을 처리하였을 때는 바이러스 감염군(virus)보다 50% 이상의 세포성장율을 증가시킴을 확인하였다.
한편, 각각의 실시예(도 1 내지 3에서 EX.로 표시) 화합물과 비교하기 위하여 비교예(도 3에서 Comp.로 표시)로서 리바비린(Rivavirin)을 사용하였다.
유의성 확인을 위하여 통계분석은 Tukey's post hoc을 수반하는 이원분산분석(Two-way ANOVA)을 한 결과 Vrius control 대비 단일화합물의 값이 #p ≤ 0.05, ##p ≤ 0.01과 ###p ≤ 0.001으로 유의성을 가짐을 확인하였다. Control 대비 virus 군의 값이 ***p ≤ 0.001의 유의성을 가짐을 확인하였다.
<실험예 3> 단순포진 바이러스에 대한 항바이러스 효과
단순포진 바이러스 (Herpes Simplex Virus)에 대한 단일화합물 18종의 항바이러스 활성 분석을 수행하였다.
Vero세포를10% FBS(Fetal bovine serum)와 1% 페니실린(penicillin)/스트렙토마이신(streptomycin)이 첨가된 DMEM 배지에서 배양하였다. 배양 후 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 DMEM 배지 하에서 상기 세포를 단순포진바이러스 (HSV-1, 0.1 MOI)바이러스로 감염시킨 후 2 시간 후 감염액을 제거하고 PBS로 세척한 후 10% FBS와 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 DMEM에 0.01, 0.1과 1 μM 농도의 단일 화합물 18종과 0.1 μM 양성대조군 아시클로버 (Acyclovir, ACV)을 처리하여 24시간 배양하였다.
단순포진 바이러스의 감염에 따른 항바이러스 효과를 확인하기 위해 크리스탈 바이올렛(crystal violet) 실험방법을 수행하였다. 먼저 배양이 완료된 후 배지를 제거하고 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)를 첨가하여 세포를 고정시킨 다음 1% 크리스탈 바이올렛을 첨가하여 12시간 배양하였다. 이 후 크리스탈 바이올렛 염색 시약을 모두 제거하고 PBS로 세척하여 건조하였다. 건조한 플레이트는 마이크로 플레이트 리더기를 사용하여 흡광도 590 nm에서 측정하였다.
그 결과, 도 4 내지 6에에 개시된 바와 같이 vero세포에 단순포진 바이러스 감염를 감염시킨 후 대조군, 실시예 3, 4, 8, 9, 11, 14, 15, 16, 23, 27, 28, 50, 51, 55, 57, 58, 72을 처리하였을 때 세포성장율을 확인하였다. 그 결과, 음성대조군(control)보다 단순포진 바이러스 감염 시 평균 75%가 감소하지만 0.1과 1 μM의 실시예72, 0.01 μM의 실시예51, 0.01과 0.1 μM의 실시예14, 0.01 μM의 실시예27와 0.01, 0.1과 1 μM의 실시예11을 처리하였을 때는 바이러스 감염군(virus)보다 50% 이상의 세포성장율을 증가시킴을 확인하였다.
한편, 각각의 실시예(도 1 내지 3에서 EX.로 표시) 화합물과 비교하기 위하여 비교예(도 3에서 Comp.로 표시)로서 아씨클로버(Acyclovir)을 사용하였다.
유의성 확인을 위하여 통계분석은 Tukey's post hoc을 수반하는 이원분산분석(Two-way ANOVA)을 한 결과 Vrius control 대비 단일화합물의 값이 #p ≤ 0.05, ##p ≤ 0.01과 ###p ≤ 0.001으로 유의성을 가짐을 확인하였다. Control 대비 virus 군의 값이 ***p ≤ 0.001의 유의성을 가짐을 확인하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022020802-appb-img-000042
    상기 화학식 1에서,
    X는 NR1 또는 O이고,
    R1은 수소 또는 C1- 10알킬이고,
    R2는 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬, 비치환 또는 치환된 3-7원자시클로알킬, 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬카보닐, 또는 비치환 또는 치환된 C2- 10알케닐카보닐이고,
    여기서, 상기 치환된 C1- 10알킬, 3-7원자시클로알킬, 3-7원자헤테로시클로알킬, 치환된 C1- 10알킬카보닐 및 치환된 C2- 10알케닐카보닐은, 각각 독립적으로 C1- 10알킬, 히드록시, -NR21R22, 시아노 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알킬설포닐, C1- 10알콕시카보닐, 카르복실 및 할로C1 - 10알킬 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이상의 치환기로 치환되며,
    여기서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬 또는 C1- 10알콕시카보닐이고, 또는R1 및 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 비치환 또는 C1- 10알킬 및 디C1 - 10알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R3는 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴, 또는 비치환 또는 치환된 5-9원자헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 치환된 C6- 10아릴 및 치환된 5-9원자헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 비치환된 C1- 10알콕시, 및 -L-NR31R32로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이상의 치환기로 치환되고,
    여기서, L은 결합, 카보닐, Y-(CH2)n, NHCO 또는 NHSO2 이고,
    이때, Y는 결합 또는 산소 원자이고, n은 1 내지 5의 정수이고,
    R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬, 아미노 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알콕시C1 -10알킬, C1- 10알킬카보닐, 3-7원자시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬이거나,
    또는 R31 및 R32는 함께 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고,
    이때, 상기 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬은 C1- 10알킬, 히드록시 또는 -NR33R34로 치환되고,
    여기서, 상기 R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 10알킬이거나, 또는 함께 비치환 또는 C1- 10알킬 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R4는 수소 또는 C1- 10알킬이며, 또는
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 하나이상의 할로겐으로 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알콕시카보닐, 시아노, 아미노카보닐 또는 카르복실이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 NR1 또는 O이고,
    R1은 수소 또는 C1- 6알킬이고,
    R2는 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬, 비치환 또는 치환된 3-6원자시클로알킬, 비치환 또는 치환된 4-6원자헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1- 6알킬카보닐, 또는 비치환된 C2- 6알케닐카보닐이고,
    여기서, 상기 치환된 C1- 10알킬은 , 3-6원자시클로알킬, 4-6원자헤테로시클로알킬 및 치환된 C1- 6알킬카보닐은 각각 독립적으로 C1- 6알킬, 히드록시, -NR21R22 , 시아노 치환된 C1- 6알킬, C1- 6알킬설포닐, C1- 6알콕시카보닐, 카르복실 및 할로C1 - 6알킬 치환된 3-6원자헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2의 치환기로 치환되며,
    여기서, NR21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시카보닐이고, 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 비치환 또는 C1- 6알킬 및 디C1 - 6알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 4-6원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R3는 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 N 및 S에서 1-3개 포함하는 5-6원자헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 치환된 페닐 및 치환된 5-6원자헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 비치환된 C1- 6알콕시, 및 -L-NR31R32로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2의 치환기로 치환되고,
    여기서, L은 결합, 카보닐, Y-(CH2)n, NHCO 또는 NHSO2이고,
    이때, Y는 결합 또는 산소 원자이고, n은 1 내지 3의 정수이고,
    R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬, 아미노 치환된 C1- 6알킬, C1- 6알콕시C1 -6알킬, C1- 6알킬카보닐, 3-6원자시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 4-7원자헤테로시클로알킬이거나,
    또는 R31 및 R32는 함께 비치환 또는 치환된 4-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고,
    R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고,
    이때, 상기 치환된 4-6원자헤테로시클로알킬은 C1- 6알킬, 히드록시 또는-NR33R34 로 치환되고,
    여기서, R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이거나, 또는 함께 비치환 또는 C1- 6알킬 치환된 4-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R4는 수소 또는 C1- 6알킬이며, 또는
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 1-5개의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, C1- 6알콕시카보닐, 나이트릴, 아미노카보닐 또는 카르복실인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 C1- 10알킬이고;
    R2는 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬, 비치환 또는 치환된 3-6원자시클로알킬, 비치환 또는 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1- 10알킬카보닐, 또는 비치환된 C2- 10알케닐카보닐이고,
    여기서, 상기 치환된 C1- 10알킬은 -NR21R22, 히드록시, 할로C1 - 10알킬 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬, C1- 10알콕시카보닐 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고,
    상기 치환된 3-7원자시클로알킬은 C1- 10알킬 또는 히드록시로 치환되고,
    상기 치환된 3-7원자헤테로시클로알킬은 N, O 및 S(=O)2 에서 선택되는 1-2개를 고리원자로 포함하며, C1- 10알킬, 시아노 치환된 C1- 10알킬 또는 C1- 10알킬설포닐로 치환되고,
    상기 치환된 C1- 10알킬카보닐은 -NR21R22로 치환되고;
    또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 비치환 또는 치환된 N을 1-개 고리원자로 포함하는 3-6원자헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 3-6원자헤테로시클로알킬은 C1- 10알킬 또는 -NR21R22로 치환되고,
    여기서, 상기 R21 및 상기 R22는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬 또는 C1- 10알콕시카보닐인,
    화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R3는 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 N 및 S에서 1-2개 고리원자로 포함하는 5-6원자헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 치환된 페닐 및 치환된 5-6원자헤테로아릴은 각각 독립적으로 -L-NR31R32로 1-2개 치환되면서, 추가적으로 할로겐 또는 비치환된 C1- 6알콕시로 치환되거나 또는 비치환되며,
    여기서, L은 결합, 카보닐, Y-(CH2)n, NHCO 또는 NHSO2이고,
    이고,
    이때, Y는 결합 또는 산소 원자이고, n은 1 내지 2의 정수이고,
    R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1- 10알킬, 아미노 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알콕시C1 -10알킬, C1- 10알킬카보닐, 3-6원자시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 6원자헤테로시클로알킬이거나,
    또는 R31 및 R32는 이들이 결합된 N 원자와 함께 비치환 또는 치환된 N 및 O에서 1-2개를 고리원자로 포함하는 4-7원자헤테로시클로알킬을 형성하고,
    여기서, 상기 치환된 4-7원자헤테로시클로알킬은 C1- 10알킬, 히드록시 또는 -NR33R34 로 치환되고,
    여기서, R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 10알킬이거나, 또는 함께 비치환 또는 C1- 6알킬 치환된 N을 1-2개 고리원자로 포함하는 6원자헤테로시클로알킬을 형성하는, 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    X는 NR1 또는 O이고,
    R1은 수소 또는 메틸이고,
    R2는 다음 중의 하나이며,
    Figure PCTKR2022020802-appb-img-000043
    또는
    R1와 R2는 이들이 결합된 N원자와 함께 피롤리디닐, 3-(디메틸아미노)피롤리디닐 또는 4-메틸피페라지닐을 형성하고;
    R3는 다음 중의 하나이며
    Figure PCTKR2022020802-appb-img-000044
    R4는 수소이고;
    R5는 수소 또는 메틸이고;
    R6는 수소, 메틸, CN, CF3, 이소프로필, 에톡시카보닐, 카르복실, 또는 -CONH2, 인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <1> N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <2> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <3> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <4> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <5> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5,6-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민;
    <6> 5,6-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <7> N2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <8> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4 -디아민;
    <9> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <10> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <11> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <12> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-이소프로필-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <13> 5-이소프로필-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <14> N2-(4-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <15> N-(2-메톡시에틸)-4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드;
    <16> N-(2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)-5-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노 )페닐)아세트아미드;
    <17> N-(3-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)N,N-디에틸-설파미드;
    <18> 에틸 4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트;
    <19> 4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산;
    <20> 에틸 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트;
    <21> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산;
    <22> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
    <23> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
    <24> N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <25> N2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-N4-(1-메틸시클로프로필)-5-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민;
    <26> 5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <27> N4-시클로펜틸-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <28> N4-이소프로필-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <29> 3-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로티오펜 1,1-디옥사이드;
    <30> 5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
    <31> 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
    <32> 5-메틸-4-(1-메틸시클로프로폭시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
    <33> 4-메톡시-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
    <34> N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아크릴아미드;
    <35> 5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
    <36> 5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-아민;
    <37> (S)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2 -아민;
    <38> 3-메틸-2-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)부탄-1 -올;
    <39> (R)-5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸) 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <40> 터트-부틸(S)-(1-((2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카바메이트;
    <41> (S)-4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-메틸티에노[2, 3-d]피리미딘-2-아민;
    <42> (S)-4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 -2-아민;
    <43> (터트-부틸 (5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-류시네이트;
    <44> (5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-류신;
    <45> N2-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <46> 2-아미노-4-메틸-N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)펜탄아미드;
    <47> (R)-2-아미노-4-메틸-N-(5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)펜탄아미드;
    <48> (R)-2-아미노-N-(2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸펜탄아미드;
    <49> 3-히드록시-N-(4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아제티딘-1-카르복사미드;
    <50> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <51> N2-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <52> (1r,4r)-4-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로헥산-1-올;
    <53> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <54> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <55> N2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2 ,4-디아민;
    <56> N2-(2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <57> N2-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <58> N2-(6-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <59> 2-(1-(에틸설포닐)-3-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    <60> N2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘 -2,4-디아민
    <61> N4,5-디메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <62> N-(5-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 )아세트아미드;
    <63> N2-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민;
    <64> 5-메틸-N4-(1-메틸사이클로프로필)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)티에노[2,3 -d]피리미딘-2,4-디아민;
    <65> 5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)-N2-(4-((3-메틸피페리딘-1-일)메틸)티아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
    <66> N2-(2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메틸-N4-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; 및
    <67> 1-(2-클로로-4-((5-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필우레아.
  7. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2022020802-appb-img-000045
    상기 반응식 1에서,
    X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
  8. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 바이러스성 질환 또는 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는,
    AAK1의 과활성화로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 바이러스성 질환은 C형 간염 바이러스(HCV), 인체면역결핍바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV), 광견병 바이러스(Rabies virus), 뎅기열 바이러스(Dengue fever virus), 에볼라 바이러스(Ebola virus), 지카 바이러스(Zika virus) 및 단순포진바이러스 (HSV, Herpes simplex virus), 인플루엔자 바이러스 (Influenza virus) 및 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV-2)로 감염되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 바이러스성 질환은 C형 간염, 후천성면역결핍증(AIDS), B형 간염, 광견병(공수병), 뎅기열(Dengue fever), 에볼라출혈열(Ebola hemorrhagic fever), 지카열(Zika fever), 단순포진 (Herpes simplex), 유행성감기 (Influenza), 사스 (SARS), 메르스(MERS) 및 코비드-19(COVID-19)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 뇌 질환은 알츠하이머병, 양극성 장애, 파킨슨병 또는 정신분열증인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환 또는 뇌 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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