WO2022191664A1 - 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 - Google Patents

암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 Download PDF

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김민정
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Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrimidine derivative having excellent cancer cell growth inhibitory effect, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • EGFR is a transmembrane protein, a receptor for epidermal growth factor (EGF), and is a tyrosine kinase that plays a major role in cell regulation by binding to EGF outside the cell and signaling into the cell.
  • EGF epidermal growth factor
  • EGFR mutations that cause EGFR overexpression or overactivation are observed in lung cancer, glioblastoma, head and neck cancer, etc., and EGFR mutations are observed in more than 30% of all epithelial cancers. do.
  • epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations are observed in more than 50% of non-small cell lung cancers (80-85% of lung cancers in Asians including Korea).
  • Exon 19 deletion is mainly found in non-small cell lung cancer.
  • Exon 20 insertion accounts for 4-10% of all EGFR mutations found in non-small cell lung cancer.
  • small molecule EGFR kinase inhibitors such as gefitinib and erlotinib are used as therapeutic agents.
  • the EGFR Exon 20 insertion mutation has no effect on existing tyrosine kinase inhibitors (gefitinib, illotinib, afatinib, etc.) Since there is no response, it is difficult to target treatment for this.
  • mobocertinib as an innovative treatment for the treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion who are being treated with platinum-based chemotherapy or have progressed after treatment.
  • various EGFR inhibitors are conducting clinical research on lung cancer as therapeutic agents, but there is still no drug approved as a standard therapy for the treatment of epidermal growth factor receptor exon 20 insertion mutation lung cancer, so there is an urgent need to develop a drug that can treat it.
  • the present inventors have studied EGFR inhibitors targeting the EGFR Exon 20 insertion mutation, and found that the novel pyrimidine derivative compound of the present invention has excellent inhibitory ability of the EGFR Exon 20 insertion mutation. By confirming that it can be completed, the present invention was completed.
  • Non-Patent Document 1 Annals of Oncology 29 (Supplement 1): i3-i9, 2018.
  • Non-Patent Document 2 Transl Lung Cancer Res 2019;8(3):302-316.
  • An example of the present invention aims to provide a novel pyrimidine derivative compound with few side effects while selectively inhibiting the growth of cancer cells caused by EGFR exon 20 insertion mutation and resistance to drugs or cancer having such resistance .
  • An embodiment of the present invention aims to provide a pharmaceutical composition comprising the novel pyrimidine derivative compound and having anti-tumor activity by inhibiting the growth of cancer cells.
  • An embodiment of the present invention aims to provide a method for treating a disease caused by an EGFR exon 20 insertion mutation by administering the novel pyrimidine derivative compound to a subject.
  • An embodiment of the present invention aims to provide a use of the pyrimidine derivative compound for the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a disease related to EGFR exon 20 insertion mutation.
  • An embodiment of the present invention aims to provide a method for preparing the pyrimidine derivative compound.
  • the present invention provides a novel pyrimidine derivative, a compound represented by the following formula (1), a solvate, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • A, B, and E are independently N or C atoms
  • D is an N or C atom
  • X is a C, N or O atom
  • Y is a C, N or O atom
  • L is a single bond or NR 5 , R 5 is H or C1 to C4 alkyl,
  • Z 1 and Z 2 are each independently C1 to C4 alkyl, or each independently contain carbon and are connected to each other to form a 5 to 8 membered ring together with X and Y,
  • Z 3 is (CH 2 )n or contains carbon and forms a 5- to 8-membered ring together with Z 1 , Z 2 , X and Y, n is an integer from 1 to 3,
  • R 1 is H, pyrazole, or pyrazole substituted with C1 to C4 alkyl,
  • R 2 is H, halogen, C1 to C4 alkyl, C1 to C5 alkylester (eg, C2 to C5 alkylester), CN, or C1 to C4 halogen substituted alkyl, provided that D is N if R 2 is not present),
  • R 3 is H, C1 to C5 straight or branched chain alkyl, C1 to C5 halogen substituted alkyl, or C3 to C5 cycloalkyl,
  • R 4 is absent or is H, C1 to C4 alkyl, C1 to C4 monoalkyl, or C1 to C4 dialkylamine.
  • the present invention provides a compound represented by Formula 1, a solvate, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, used for the treatment of a disease overexpressing exon 20 insertion mutant EGFR.
  • the present invention is for treating a disease overexpressing an EGFR exon 20 insertion mutant gene or protein comprising the compound, solvate, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof represented by Formula 1 as an active ingredient, and an acceptable carrier.
  • a pharmaceutical composition is provided.
  • the present invention is a disease of overexpressing EGFR exon 20 insertion mutant gene or protein comprising administering to a subject in need of treatment an effective amount of a compound, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof represented by Formula 1 above method of treatment is provided.
  • the present invention provides the use of a compound of Formula 1, a solvate, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a disease overexpressing an EGFR exon 20 insertion mutant gene or protein .
  • the novel pyrimidine derivative compound can inhibit the growth of cancer cells expressing the EGFR exon 20 insertion mutant gene or protein.
  • novel pyrimidine derivative compound according to the present invention can be used to treat cancer caused by EGFR exon 20 insertion mutation.
  • the term "straight-chain or branched alkyl” refers to a straight-chain, branched monovalent saturated hydrocarbon group. Unless otherwise defined, the alkyl group generally contains 1 to 5, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl (eg n-propyl and isopropyl), butyl (eg n-butyl, isobutyl, and t-butyl), pentyl (eg n-pentyl, isopentyl, and neo). pentyl). In the present specification, the alkyl group may be alkenyl or alkynyl, optionally partially unsaturated. In addition, the alkyl group may be further substituted by other substituents.
  • alkoxy may be a straight chain, branched chain or cyclic chain.
  • the number of carbon atoms of the alkoxy group is not particularly limited, but may be, for example, 1 to 5 carbon atoms.
  • methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentyloxy, neopentyloxy, isopentyloxy, etc. may be, but is not limited thereto.
  • haloalkyl or “halogen substituted alkyl” refers to an alkyl group having one or more halogen substituents.
  • Haloalkyl includes -CF 3 , -C 2 F 5 , -CHF 2 , -CCl 3 , -CHCl 2 , and -C 2 Cl 5 .
  • the haloalkyl group generally contains 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, or 1 to 3 carbon atoms, and may be further substituted by other substituents.
  • cycloalkyl refers to a non-aromatic carbocyclic ring comprising cyclized alkyl, alkenyl and alkynyl groups.
  • the cycloalkyl group may include a monocyclic or polycyclic ring.
  • the polycyclic ring is one having, for example, 2, 3 or 4 fused rings. Unless otherwise defined, the cycloalkyl group generally contains 3 to 5 ring carbon atoms.
  • Cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclohexadienyl, cycloheptatrienyl, and the like, and may be further substituted by other substituents.
  • the present invention provides a pimididine derivative compound, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the following formula (1):
  • A, B, and E are each independently N or CH,
  • D is N or C
  • X is CH, N or O
  • Y is CH, N or O
  • L is a single bond or NR 5 ,
  • R 5 is H or C1 to C4 alkyl
  • Z 1 and Z 2 are each independently C1 to C4 alkyl, or each independently contain carbon and are connected to each other to form a 5 to 8 membered ring together with X and Y,
  • Z 3 is (CH 2 )n or contains carbon and together with Z 1 , Z 2 , X and Y form a 5- to 8-membered ring,
  • n is an integer from 1 to 3
  • R 1 is H, pyrazole, or C1 to C4 alkyl substituted pyrazole,
  • R 2 is H, halogen, C1 to C4 alkyl, C1 to C4 alkylester, CN, or C1 to C4 halogen substituted alkyl with the proviso that R 2 is absent when D is N;
  • R 3 is H, C1 to C5 straight or branched chain alkyl, C1 to C5 halogen substituted alkyl, or C3 to C5 cycloalkyl,
  • R 4 is absent or is H, C1 to C4 alkyl, C1 to C4 monoalkyl, or C1 to C4 dialkylamine.
  • a and D may be N.
  • a and E may be N.
  • Z 1 and Z 2 are each independently including carbon, and are connected to each other to form a 5- to 8-membered monocyclic or bicyclic ring together with Z 3 , X and Y. may be formed, and the bicyclic ring may be a fused bicyclic or bridged bicyclic ring.
  • Z 3 includes a carbon atom and may form a 5- to 8-membered ring together with Z 1 , Z 2 , X and Y, and may be a heterocyclic ring.
  • the heterocyclic ring may include one or more heteroatoms selected from the group consisting of O, S, N and P.
  • the heterocyclic ring may include one or more heteroatoms selected from the group consisting of O and N.
  • the heterocyclic ring may include 1 to 2 heteroatoms.
  • X when L in Formula 1 is a single bond, X may be N or O.
  • X when L is a single bond in Formula 1, X may be N.
  • X may be CH.
  • R 4 may not be present.
  • the compound of Formula 1 may be any one of the following compounds:
  • Compounds of Formula 1 induced apoptosis by inhibiting the growth of the EGFR exon 20 insertion mutant lung cancer cell line.
  • the example compounds of the present invention have an IC 50 value of 25 nM or less, 30 nM or less, 35 nM or less, 40 nM or less, 45 nM or less, 50 nM or less, 500 nM or less, or 1000 nM or less.
  • the compound of Formula 1 according to an embodiment of the present invention is more effective than the control drug mobosertinib developed as an anticancer agent for cancer patients having a conventional EGFR exon 20 insertion mutation, and has a toxicity problem with poziotinib and have an equivalent degree of activity.
  • the compound of Formula 1 according to an embodiment of the present invention can be used as a pharmaceutical composition capable of treating cancer having an EGFR exon 20 insertion mutation, that is, an anticancer agent.
  • the compound of Formula 1 according to an embodiment of the present invention may have inhibitory activity against other EGFR subtypes as well as EGFR exon 20 insertion.
  • the cancer is, liver cancer, hepatocellular carcinoma, gastrointestinal cancer, gastric cancer, neurofibromatosis-associated meningioma, pancreatic cancer, leukemia, myeloproliferative/myelodysplastic disease, dermal fibrosarcoma, breast cancer, lung cancer, thyroid cancer, colon cancer, prostate cancer, It may be selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, brain tumor, head and neck cancer, glioblastoma, and the like.
  • the lung cancer may be non-small cell lung cancer.
  • the cancer may be a secondary cancer that has metastasized to another organ from the above various types of cancer.
  • the compound according to an embodiment of the present invention may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the salt means a salt commonly used in the pharmaceutical industry to which the present invention belongs, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid Acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, palmitic acid, maleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluene It may be used in the form of a salt derived from at least one acid selected from the group consisting of sulfonic acids and the like, and the types of salts in the
  • the compound according to an embodiment of the present invention may be in the form of a solvate thereof.
  • “Solvate” means a complex or aggregate formed by one or more solute molecules, ie, a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more solvent molecules.
  • Solvates can be complexes or aggregates formed with various solvent molecules, such as, for example, water, methanol, ethanol, isopropanol or acetic acid.
  • the compound according to an embodiment of the present invention may be in the form of a stereoisomer thereof.
  • the stereoisomer includes all stereoisomers such as enantiomers and diastereomers.
  • the compound may be in a stereoisomerically pure form or a mixture of one or more stereoisomers, for example a racemic mixture. Separation of specific stereoisomers can be carried out by one of the conventional methods known in the art. Some examples of the compounds of the present invention may have a greater anticancer effect of a specific stereoisomer than that of the racemic mixture. In this case, the dosage can be reduced by using a specific stereoisomer. Therefore, by separating a specific stereoisomer having a large killing effect on cancer cells, for example, an enantiomer or a diastereomer, cancer can be efficiently treated.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate or stereoisomer thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition of the present invention the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate or stereoisomer thereof is as described above.
  • composition of the present invention refers to a substance used in combination with the active ingredient to aid in the application of the active ingredient, usually an inert substance.
  • the carrier includes conventional pharmaceutically acceptable excipients, additives or diluents.
  • the carrier may be, for example, a filler, a binder, a disintergrant, a buffer, a preservative, an antioxidant, a glidant, a flavoring agent, a thickener, a coloring agent, an emulsifier, a suspending agent. It may include one or more selected from an agent, a stabilizing agent, a pH adjusting agent, and an isotonic agent.
  • the binder is hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hypromellose, polyvinylacetic acid, povidone, polyvinylpyrrolidone, copovidone, macrogol, sodium lauryl sulfate, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate.
  • silicate derivatives such as magnesium metasilicate aluminate, phosphates such as calcium hydrogen phosphate, carbonates such as calcium carbonate, pregelatinized starches, gums such as acacia gum, gelatin, cellulose derivatives such as ethyl cellulose, and mixtures thereof It may be selected from, but is not limited thereto.
  • the disintegrant may be selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, F-melt, and combinations thereof, but is not limited thereto.
  • the glidant may be selected from the group consisting of colloidal silicon dioxide, hydrated silicon dioxide, and combinations thereof, but is not limited thereto.
  • the lubricant may be selected from the group consisting of magnesium stearate, silicon dioxide, talc, light anhydrous silicic acid, sodium stearyl fumarate, and combinations thereof, but is not limited thereto.
  • pH adjusters include acidifying agents such as acetic acid, ascorbic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, and citric acid (citric acid) and precipitated calcium carbonate, aqueous ammonia, meglumine, sodium carbonate, magnesium oxide, magnesium carbonate, sodium citrate, tribasic
  • acidifying agents such as acetic acid, ascorbic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, and citric acid (citric acid) and precipitated calcium carbonate, aqueous ammonia, meglumine, sodium carbonate, magnesium oxide, magnesium carbonate, sodium citrate, tribasic
  • a basifying agent such as calcium phosphate may be used.
  • antioxidant dibutylhydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, tocopherol acetate, tocopherol, propyl gallate, sodium hydrogen sulfite, sodium pyrosulfite and the like can be used.
  • solubilizing agent sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as polysorbate, docusate sodium, poloxamer, and the like may be used.
  • formulation of the present invention may be formulated by selecting and using pharmaceutically acceptable additives as various additives selected from colorants and fragrances.
  • the scope of the additive is not limited to using the additive, and the additive may be formulated to contain a dose within a normal range by selecting the additive.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment of the present invention is formulated in the form of oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups and aerosols, external preparations, suppositories, or sterile injection solutions according to conventional methods. can be used for
  • composition according to an embodiment of the present invention may be administered orally or parenterally, including intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, rectal and topical administration.
  • Another aspect of the present invention provides a method of treating a disease in a subject comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate or stereoisomer thereof .
  • parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, rectal and topical administration.
  • the dosage may be variously changed according to various factors such as the patient's condition, administration route, judgment of the attending physician, and the like, as described above.
  • An effective dosage can be estimated from a dose-response curve obtained from in vitro experiments or animal model studies.
  • the proportion and concentration of the compound of the present invention present in the composition to be administered may depend on the chemical nature, route of administration, therapeutic dosage, and the like.
  • the dosage may be administered to an individual in an effective amount of about 1 ⁇ g/kg/day to about 1 g/kg/day, or about 0.1 mg/kg/day to about 500 mg/kg/day.
  • the dose may be changed according to the age, weight, susceptibility, or symptoms of the individual.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound or solvate, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof represented by Formula 1 of the present invention as an active ingredient is EGFR exon 20, comprising administering to an individual in need thereof It can be used in a method for preventing or treating cancer expressing an insertion mutant gene or protein.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment of the present invention is formulated in the form of oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups and aerosols, external preparations, suppositories, or sterile injection solutions according to conventional methods. can be used for
  • the active ingredient is an EGFR exon 20 insertion mutant gene or protein contained in the range of 0.00001 to 100% by weight, 0.0001 to 95% by weight, or 0.001 to 90% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition. It may be a pharmaceutical composition for the prevention, improvement or treatment of cancer.
  • the dosage of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be appropriately changed according to the age, weight, symptom, administration route, etc. of the patient.
  • the dosage of the compound represented by Formula 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.00001 mg/kg/day to 2000 mg/kg/day, 0.0001 mg/kg/day to 1000 mg/kg, 0.001 mg/kg/day day to 800 mg/kg, 0.001 mg/kg/day to 500 mg/kg/day, 0.001 mg/kg/day to 100 mg/kg/day, 0.001 mg/kg/day to 80 mg/kg/day, or 0.01 mg/kg It may be from /day to 70mg/kg/day.
  • the content of the pyrimidine derivative represented by Formula 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof per unit dosage form is 0.00001 to 100% by weight, 0.0001 to 95% by weight, 0.0001 to 90% by weight, 0.001 to 70% by weight, 0.001 to 50% by weight.
  • the administration concentration of the compound represented by Formula 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.0001 to 500 ⁇ M, 0.001 to 300 ⁇ M, 0.001 to 150 ⁇ M, 0.001 to 130 ⁇ M, 0.001 to 100 ⁇ M, 0.001 to 80 ⁇ M or It may be 0.01 to 70 ⁇ M.
  • Another embodiment of the present invention relates to a compound represented by Formula 1, a solvate, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of a disease overexpressing tyrosine kinase domain mutant EGFR. .
  • Another embodiment of the present invention relates to the use of a compound, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof represented by Formula 1 for the prevention or treatment of a disease overexpressing tyrosine kinase domain mutant EGFR.
  • Another embodiment of the present invention is the use of a compound, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof represented by Formula 1 above for preparing a medicament for preventing or treating a disease overexpressing tyrosine kinase domain mutant EGFR is about
  • the pyrimidine derivative compound represented by Formula 1 of the present invention may be prepared by the method illustrated in the following scheme, but is not limited thereto.
  • a pyrimidine derivative compound (1.0 equiv.) is dissolved in isopropyl alcohol, and an aniline derivative (1.0 equiv.) and methanesulfonyl acid (1.3 equiv.) are added at room temperature. Stir overnight at 80°C. After completion of the reaction, the solvent was removed by evaporation under reduced pressure, followed by extraction using water and ethyl acetate. The organic layer is evaporated under reduced pressure and column chromatography is performed to obtain the target compound.
  • a pyrimidine derivative compound (1.0 equiv.) is dissolved in isopropyl alcohol, and an aniline derivative (1.0 equiv.) and methanesulfonyl acid (1.3 equiv.) are added at room temperature. Stir overnight at 80°C. After completion of the reaction, the solvent was removed by evaporation under reduced pressure, followed by extraction using water and ethyl acetate. The organic layer is evaporated under reduced pressure and subjected to column chromatography to obtain a target compound.
  • Step 3 N4-(4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)-N6-(2-(1-methyl-1H-pyra) Synthesis of zol-3-yl)phenyl)pyrimidine-4,6-diamine
  • Step 4 N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methyl-N4-(6-((2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)phenyl)amino)pyri Synthesis of midin-4-yl)benzene-1,2,4-triamine
  • N4-(4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)-N6-(2-(1-methyl-1H-pyrazole-3 -yl)phenyl)pyrimidine-4,6-diamine (1.0 equiv.) was dissolved in 1,4-dioxane, and zinc (10.0 equiv.) and ammonium chloride (10.0 equiv.) were added at room temperature, followed by stirring overnight. After completion of the reaction, the temperature is lowered to room temperature, and the filtrate is extracted using water and ethyl acetate after celite filter. The organic layers are collected and dried, and then evaporated under reduced pressure to obtain a compound. It is used in the next reaction without separation.
  • Step 5 N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((6-((2-(1-methyl-1H-pyrazole-) Synthesis of 3-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)acrylamide
  • N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methyl-N4-(6-((2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)phenyl)amino)pyri Midin-4-yl)benzene-1,2,4-triamine (1.0 equiv.) is dissolved in tetrahydrofuran and water and 3-chloropropionyl chloride (1.2 equiv.) is added at 0 ⁇ 5°C. Stir at the same temperature for 15 minutes. After completion of the reaction, sodium hydroxide (4.0 equivalents) was added at the same temperature. Raise the reactor temperature and stir overnight at 65°C.
  • Step 1 2-(1H-pyrazol-1-yl)aniline is used, and the experiment uses the method of Example 1.
  • Step 2 4-fluoro-5-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline is used, and the experiment uses the method of Example 1.
  • Step 1-1 2,4-dichloropyrimidine-5-carbonitrile is used, and the experiment uses the method of Example 1.
  • Step 1-1 2-(1H-pyrazol-1-yl)aniline and 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine are used, and the method of Example 1 is used for the experiment.
  • Step 1-1 2,4-dichloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidine is used in Step 1-1, and the experiment uses the method of Example 1.
  • Step 1-1 Synthesis of isopropyl 2-chloro-4-((2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)phenyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 1-1 2-(1H-pyrazol-1-yl)aniline is used in Step 1-1, and all experiments except Step 1-1 use the method of Example 1.
  • Step 1-1 methyl 2,4-dichloropyrimidine-5-carboxylate is used, and the experiment uses the method of Example 1.
  • Step 1-1 2-(1H-pyrazol-1-yl)aniline and methyl 2,4-dichloropyrimidine-5-carboxylate are used, and the experiment uses the method of Example 1.
  • Step 1-1 Ethyl 2,4-dichloropyrimidine-5-carboxylate is used in Step 1-1, and the experiment uses the method of Example 1.
  • Step 1-1 2-(1H-pyrazol-1-yl)aniline and ethyl 2,4-dichloropyrimidine-5-carboxylate are used, and the experiment uses the method of Example 1.
  • Step 1-1 use the method of Example 1 and use 1-methylpiperazine in Step 3.
  • Step 1-1 use the method of Example 1 and use morpholine in Step 3.
  • Example 25 Isopropyl (S)-2-((5-acrylamido-4-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-4- Preparation of ((2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)phenyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 1-1 use the method of Example 1 and use (S)-N,N-dimethylpyrrolidin-3-amine in Step 3.
  • Example 26 Isopropyl (R)-2-((5-acrylamido-4-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-4- Preparation of ((2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)phenyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 1-1 use the method of Example 1 and use (R)-N,N-dimethylpyrrolidin-3-amine in Step 3.
  • Example 27 Isopropyl (R)-2-((5-acrylamido-2-methoxy-4-(methyl(1-methylpyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)amino)-4- Preparation of ((2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)phenyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 1-1 use the method of Example 1 and use (R)-N,1-dimethylpyrrolidin-3-amine in Step 3.
  • Example 28 Isopropyl (S)-2-((5-acrylamido-2-methoxy-4-(methyl(1-methylpyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)amino)-4- Preparation of ((2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)phenyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 1-1 use the method of Example 1 and use (S)-N,1-dimethylpyrrolidin-3-amine in Step 3.
  • Step 1-1 2,4,5-trichloropyrimidine is used in Step 1-1, and all experiments except Step 1-1 use the method of Example 1.
  • Step 1-1 2,4,5-trichloropyrimidine is used in Step 1-1, and all experiments except Step 1-1 use the method of Example 1.
  • Step 1-1 2,4,5-trichloropyrimidine is used in Step 1-1, and all experiments except Step 1-1 use the method of Example 1 and 1-methylpiperazine is used in Step 3.
  • Step 1-1 2,4,5-trichloropyrimidine is used in Step 1-1, and all experiments except Step 1-1 use the method of Example 1 and use morpholine in Step 3.
  • Step 1-1 2,4,5-trichloropyrimidine is used in Step 1-1, and all experiments except Step 1-1 use the method of Example 1 and (S)-N,N-dimethylpi in Step 3 Rollidin-3-amine is used.
  • Step 1-1 2,4,5-trichloropyrimidine is used in Step 1-1, and all experiments except Step 1-1 use the method of Example 1 and (R)-N,N-dimethylpi in Step 3 Rollidin-3-amine is used.
  • Step 1-1 2,4,5-trichloropyrimidine is used in Step 1-1, and all experiments except Step 1-1 use the method of Example 1 and (R)-N,1-dimethylpi in Step 3 Rollidin-3-amine is used.
  • Step 1-1 2,4,5-trichloropyrimidine is used in Step 1-1, and all experiments except Step 1-1 use the method of Example 1 and (S)-N,1-dimethylpi in Step 3 Rollidin-3-amine is used.
  • the pyrimidine derivative (1.0 equiv.) is dissolved in isopropyl alcohol and the aniline derivative (1.0 equiv.) and methanesulfonyl acid (1.3 equiv.) are added at room temperature. Stir overnight at 80°C. After completion of the reaction, the solvent was removed by evaporation under reduced pressure, followed by extraction using water and ethyl acetate. The organic layer is evaporated under reduced pressure and subjected to column chromatography to obtain a target compound.
  • Step 2 Synthesis of N4-(2-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-N6-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidine-4,6-diamine
  • the pyrimidine derivative (1.0 equiv.) is dissolved in isopropyl alcohol and the aniline derivative (1.0 equiv.) and methanesulfonyl acid (1.3 equiv.) are added at room temperature. Stir overnight at 80°C. After completion of the reaction, the solvent was removed by evaporation under reduced pressure, followed by extraction using water and ethyl acetate. The organic layer is evaporated under reduced pressure and subjected to column chromatography to obtain a target compound.
  • Step 3 N4-(2-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-N6-(4-((2-(diethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5- Synthesis of nitrophenyl)pyrimidine-4,6-diamine
  • Step 4 N4-(6-((2-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N1-(2-(diethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1 -Synthesis of methylbenzene-1,2,4-triamine
  • Step 5 N-(5-((6-((2-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-2-((2-(diethylamino) Synthesis of )ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
  • N4-(6-((2-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N1-(2-(diethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1 -Methylbenzene-1,2,4-triamine (1.0 equiv.) is dissolved in acetonitrile and 3-chloropropionyl chloride (1.2 equiv.) is added at 0 ⁇ 5°C. Stir at the same temperature for 15 minutes. After completion of the reaction, triethylamine (4.0 equivalents) is added at the same temperature. Raise the reactor temperature and stir overnight at 65°.
  • the Ba/F3 cell line is a murine pro B cell line that shows cell growth only when IL-3 is added.
  • oncogenic mutant EGFR is expressed, dependence on cell growth and death occurs on mutant EGFR without IL-3. Therefore, substances showing effective inhibition of mutant EGFR inhibit cell growth and induce apoptosis, so the anticancer effect of cells was analyzed by MTT assay.
  • the compounds prepared by the practice of the present invention showed excellent activity in lung cancer cell lines expressing epidermal growth factor receptor exon 20 insertion mutation.
  • Example compounds showed the same or superior activity to the control drug, mobocertinib. Accordingly, the present invention provides a novel pyrimidine derivative capable of treating a disease related to the expression of an epidermal growth factor receptor exon 20 insertion mutant gene or protein or a cancer exhibiting an epidermal growth factor receptor exon 20 insertion mutation.

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Abstract

본 발명은 신규한 피리미딘 유도체 화합물에 관한 것이다.

Description

암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체
본 발명은 암세포 성장 억제 효과가 우수한 신규한 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
EGFR은 세포막 단백질(transmembrane protein)으로서 상피세포성장인자(Epidermal growth factor; EGF)의 수용체이고, 세포 밖의 EGF와 결합하여 세포 내로 신호전달을 하여 세포 조절에 주요 역할을 하는 타이로신 키나아제이다. EGFR은 EGFR1(erbB-1), HER2/neu(ErbB-2), HER3(ErbB-3), 및 HER4(ErbB-4)의 4가지 종류가 있으며, 각각의 EGFR의 발현 또는 활성에 영향을 미치는 돌연변이들은 비정상적인 세포분열을 야기하여 암 발생 또는 암 진행에 영향을 끼친다고 알려져 있다.
EGFR 과발현 또는 과활성(지속적인 활성)을 야기하는 EGFR 돌연변이는 폐암, 교모세포증(glioblastoma), 두경부암(head and neck cancer) 등에서 관찰되며, 전체 상피암(epithelial cancer)의 30% 이상에서 EGFR 돌연변이가 관찰된다. 특히 한국을 포함한 아시안인에서 발병하는 폐암 중 80~85%인 비소세포성폐암의 50% 이상에서 상피세포성장인자수용체(Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR)의 돌연변이가 관찰된다.
활성화된 EGFR의 활성을 억제하기 위한 저분자 치료제로 다양한 물질들이 개발되었는데, 특히 폐암 치료제로 게피티닙(Gefitinib), 얼로티닙(Erlotinib), 아파티닙(Afatinib), 브리가티닙(Brigatinib), 이코티닙(Icotinib), 오시머티닙(Osimertinib), 레이저티닙(Lazertinib) 등이 개발되었고, 대장암 치료제로 단일클론항체인 세툭시맙(Cetuximab)이 개발되었다.
비소세포성폐암에서 주로 발견되는 돌연변이는 Exon 19 deletion, L858R, Exon 20 insertion으로서, 특히 Exon 20 insertion은 비소세포성 폐암에서 발견되는 전체 EGFR 돌연변이 중 4~10%를 차지하고 있다. EGFR 돌연변이 중 가장 많은 빈도를 차지하는 EGFR 19 deletion 또는 L858R 돌연변이의 경우 저분자 EGFR 키나아제 저해제인 게피티닙, 얼로티닙 등이 치료제로 사용되고 있다. 하지만, EGFR Exon 20 insertion 돌연변이는 기존의 티로신 키나아제 저해제(게피티닙, 일로티닙, 아파티닙 등)에 대해 효과가 없을 뿐 아니라, EGFR T790M에 대한 표적치료제인 오시머티닙, 레이저티닙 등에 대한 반응이 없으므로, 이에 대한 표적 치료가 어려운 실정이다.
최근 미국 식약청(FDA)에서는 모보서티닙(mobocertinib)을 플래티넘 기반 화학요법으로 치료 중이거나 치료 후에 질환이 진행된 EGFR exon 20 insertion이 있는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료를 위한 혁신적 치료제로 지정하였다. 현재 다양한 EGFR 저해제를 치료제로서 폐암 임상 연구를 진행하고 있으나, 아직까지 상피세포 성장인자 수용체 엑손 20 삽입 변이 폐암 치료의 표준 요법으로 승인된 약물이 없어 이를 치료할 수 있는 약물 개발이 절실히 필요한 상황이다.
따라서 본 발명자들은 EGFR Exon 20 insertion 돌연변이를 타겟으로 EGFR 저해제를 연구한 결과, 본 발명의 신규한 피리미딘 유도체 화합물이 EGFR Exon 20 insertion 돌연변이의 저해능이 우수함을 발견하여 EGFR 돌연변이와 관련된 암의 치료에 사용할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌]
(비특허문헌 1) Annals of Oncology 29(Supplement 1): i3-i9, 2018.
(비특허문헌 2) Transl Lung Cancer Res 2019;8(3):302-316.
본 발명의 일 예는 EGFR exon 20 insertion 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성 또는 그러한 내성을 갖는 암을 선택적으로 저해하면서도 부작용이 적은 신규한 피리미딘 유도체 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 예는 상기 신규한 피리미딘 유도체 화합물을 포함하며, 암세포의 성장을 억제함으로써 항 종양 활성을 가지는 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 예는 상기 신규한 피리미딘 유도체 화합물을 개체에 투여하여 EGFR exon 20 insertion 돌연변이에 의해 유발되는 질병을 치료하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 예는 EGFR exon 20 insertion 돌연변이와 관련된 질병의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 피리미딘 유도체 화합물의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 예는 상기 피리미딘 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규한 피리미딘 유도체인 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
<화학식 1>
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
A, B, 및 E는 독립적으로 N 또는 C 원자이고,
D는 N 또는 C 원자이고,
X는 C, N 또는 O 원자이고,
Y는 C, N 또는 O 원자이고,
L은 단일결합 또는 NR5이고, R5는 H 또는 C1 내지 C4의 알킬이고,
Z1 및 Z2는 서로 독립적으로 C1 내지 C4의 알킬이거나, 또는 서로 독립적으로 탄소를 포함하며 서로 연결되어 X 및 Y와 함께 5원 내지 8원의 고리를 형성하고,
Z3는 (CH2)n 이거나, 또는 탄소를 포함하며 Z1, Z2, X 및 Y와 함께 5원 내지 8원의 고리를 형성하고, n은 1 내지 3의 정수이고,
R1은 H, 피라졸, 또는 C1 내지 C4 알킬로 치환된 피라졸이고,
R2는 H, 할로겐, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C5의 알킬에스터 (예를 들면, C2 내지 C5의 알킬에스터), CN, 또는 C1 내지 C4의 할로겐 치환된 알킬이고 (단 D가 N인 경우 R2는 존재하지 않는다),
R3는 H, C1 내지 C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1 내지 C5의 할로겐 치환된 알킬, 또는 C3 내지 C5의 사이클로알킬이고,
R4는 존재하지 않거나, H, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 모노알킬, 또는 C1 내지 C4의 디알킬아민이다.
본 발명은 exon 20 insertion 돌연변이 EGFR을 과발현하는 질환의 치료용으로 사용되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 유효성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 허용가능한 담체를 포함하는 EGFR exon 20 insertion 돌연변이 유전자 또는 단백질을 과발현하는 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 EGFR exon 20 insertion 돌연변이 유전자 또는 단백질을 과발현하는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 EGFR exon 20 insertion 돌연변이 유전자 또는 단백질을 과발현하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 화학식 1의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
상기 신규한 피리미딘 유도체 화합물은 EGFR exon 20 insertion 돌연변이 유전자 또는 단백질을 발현하는 암세포의 성장을 억제할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 신규 피리미딘 유도체 화합물은 EGFR exon 20 insertion 돌연변이에 의해 유발되는 암 치료에 이용할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 구현예를 들어 상세하게 설명한다. 다만, 이는 예시로서 제시하는 것으로서, 이에 의해 본 발명이 제한되지 않으며, 본 발명은 후술하는 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 또한, 본 발명을 실시하는데 꼭 필요한 구성이라 하더라도 통상의 기술자가 공지 기술로부터 명확하게 실시할 수 있는 구성에 대해서는 구체적인 설명을 생략한다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 "본 발명의 화합물", "화학식 1의 화합물", “화학식 1로 표시되는 화합물”, 또는 "화학식 1의 피리미딘 유도체 화합물"은, 화합물 그 자체, 용매화물, 입체이성질체 및 이의 염을 모두 포함하는 개념으로 사용된다.
본 명세서에서 용어 "직쇄 또는 분지된 알킬" 은 직쇄상, 분지상의 1가의 포화 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않는다면, 상기 알킬기는 일반적으로 1~5개, 1~4개 또는 1~3개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필(예. n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예. n-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸), 펜틸(예. n-펜틸, 이소펜틸, 및 네오펜틸)을 포함한다. 본 명세서에 있어서, 상기 알킬기는 임의로 부분 불포화되어 하기의 알케닐 또는 알키닐일 수 있다. 또한, 상기 알킬기는 다른 치환기에 의해 추가 치환될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "알콕시"는 직쇄, 분지쇄 또는 고리쇄일 수 있다. 알콕시기의 탄소수는 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어 탄소수 1 내지 5일 수 있다. 구체적으로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 이소펜틸옥시 등이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "할로알킬" 또는 “할로겐 치환된 알킬”은 하나 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬기를 의미한다. 할로알킬은 -CF3, -C2F5, -CHF2, -CCl3, -CHCl2, 및 -C2Cl5을 포함한다. 달리 정의되지 않는다면, 상기 할로알킬기는 일반적으로 1~6개, 1~5개, 1~4개 또는 1~3개의 탄소 원자를 포함하고, 다른 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "사이클로알킬"은 고리화된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함하는 비방향성 탄소고리를 나타낸다. 상기 사이클로알킬기는 단환 또는 다환을 포함할 수 있다. 상기 다환은 예를 들면, 2개, 3개 또는 4개의 융합된 고리를 갖는 것이다. 달리 정의되지 않는다면, 상기 사이클로알킬기는 일반적으로 3 내지 5개의 고리 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐 등을 포함하고, 다른 치환기에 의해 추가 치환될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피미디딘 유도체 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
<화학식 1>
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000002
상기 화학식 1에서,
A, B, 및 E는 서로 독립적으로 N 또는 CH이고,
D는 N 또는 C이고,
X는 CH, N 또는 O이고,
Y는 CH, N 또는 O이고,
L은 단일결합 또는 NR5이고,
R5는 H 또는 C1 내지 C4의 알킬이고,
Z1 및 Z2는 서로 독립적으로 C1 내지 C4의 알킬이거나, 또는 서로 독립적으로 탄소를 포함하며 서로 연결되어 X 및 Y와 함께 5원 내지 8원의 고리를 형성하고,
Z3는 (CH2)n 이거나, 또는 탄소를 포함하며 Z1, Z2, X 및 Y와 함께 5원 내지 8원의 고리를 형성하고,
n은 1 내지 3의 정수이고,
R1은 H, 피라졸, 또는 C1 내지 C4 알킬 치환된 피라졸이고,
R2는 H, 할로겐, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알킬에스터, CN, 또는 C1 내지 C4의 할로겐 치환된 알킬이고 (단 D가 N인 경우 R2는 존재하지 않는다),
R3는 H, C1 내지 C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1 내지 C5의 할로겐 치환된 알킬, 또는 C3 내지 C5의 사이클로알킬이고,
R4는 존재하지 않거나, H, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 모노알킬, 또는 C1 내지 C4의 디알킬아민이다.
예를 들어, 상기 화학식 1에서 상기 A 및 D가 N 일 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 1에서 상기 A 및 E가 N 일 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 1에서 상기 Z1 및 Z2는 서로 독립적으로 탄소를 포함하며, 서로 연결되어 Z3, X 및 Y와 함께 5원 내지 8원의 단환 (monocyclic) 또는 이환 (bicyclic) 고리를 형성할 수 있으며, 상기 이환고리는 융합 이환 (fused bicyclic), 또는 가교 이환 (bridged bicyclic) 고리일 수 있다. 이 때, 상기 화학식 1에서 Z3는 탄소 원자를 포함하며 Z1, Z2, X 및 Y와 함께 5원 내지 8원의 고리를 형성하는 것일 수 있으며, 헤테로사이클릭 고리 (heterocyclic ring) 일 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 고리는 O, S, N 및 P로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 것일 수 있다. 일 예로, 상기 헤테로사이클릭 고리는 O 및 N으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 것일 수 있다. 일 예로, 상기 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 것일 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 1에서 L이 단일 결합인 경우, X는 N 또는 O 일 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 1에서 L이 단일 결합인 경우, X는 N 일 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 1에서 L이 NR5인 경우, X는 CH 일 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 1에서 Y가 O인 경우 R4는 존재하지 않을 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들 중 어느 하나일 수 있다:
N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
N-(5-((6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-이소프로폭시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
N-(4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드;
N-(4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드;
(S)-N-(2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
(R)-N-(2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
(R)-N-(4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
(S)-N-(4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
N-(2-((2-(디아메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아크릴아마이드;
N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-에톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아마이드;
N-(4-사이클로프로폭시-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
N-(5-((5-싸이아노-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
N-(5-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
이소프로필 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카복실레이트;
이소프로필 4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-카복실레이트;
메틸 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
메틸 4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
에틸 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
에틸 4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
사이클로프로필 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
이소프로필 2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
이소프로필 2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-몰포리노페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
이소프로필(S)-2-((5-아크릴아미도-4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
이소프로필(R)-2-((5-아크릴아미도-4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
이소프로필(R)-2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
이소프로필(S)-2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
N-(5-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드;
N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드;
(S)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
(R)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
(R)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
(S)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-((6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
N-(5-((6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐)아크릴아마이드; 및
N-(5-((6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드.
본 발명의 일 예에 따른 화학식 1의 화합물들은 EGFR exon 20 insertion 돌연변이 폐암 세포주의 성장을 억제하여 세포사멸을 유도하였다. 구체적으로는 본 발명의 실시예 화합물들은 25 nM 이하, 30 nM 이하, 35 nM 이하, 40 nM 이하, 45 nM 이하, 50 nM 이하, 500 nM 이하, 또는 1000 nM 이하의 IC50 값을 가진다.
또한 본 발명의 일 예에 따른 화학식 1의 화합물은 종래 EGFR exon 20 insertion 돌연변이를 가지는 암 환자의 항암제로 개발된 대조약물인 모보서티닙보다는 효과가 좋고, 독성 문제가 있는 포지오티닙 (poziotinib)과 동등한 정도의 활성을 가진다.
이러한 점들을 종합해보면, 본 발명의 일 예에 따른 화학식 1의 화합물은 EGFR exon 20 insertion 돌연변이를 가지는 암을 치료할 수 있는 약학적 조성물, 즉 항암제로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 예에 따른 화학식 1의 화합물은 EGFR exon 20 insertion뿐만 아니라, 다른 EGFR 서브타입에 대해서도 저해능을 가질 수 있다.
상기 암은, 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 신경섬 유종증과 연관된 뇌수막종, 췌장암, 백혈병, 골수증식성/골수이형성 질환, 피부섬유육종, 유방암, 폐암, 갑상선암, 대장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 뇌종양, 머리와 목의 암, 교아종 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기 폐암은 비소세포성폐암일 수 있다. 또한, 암은 상기 다양한 종류의 암으로부터 다른 장기로 전이된 이차 암일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 화합물은 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 본 발명이 속하는 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 산에 의해 유도된 염 형태로 사용될 수 있으며, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 예에 따른 화합물은 그의 용매화물(solvate)의 형태일 수 있다. "용매화물"이란 하나 이상의 용질 분자, 즉 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성되는 복합체 또는 집합체를 의미한다. 용매화물은 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세트산 등의 다양한 용매 분자와 형성된 복합체 또는 집합체일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 화합물은 그의 입체이성질체의 형태일 수 있다. 상기 입체이성질체는 거울상이성질체(enantiomer) 및 부분입체이성질체(diastereomer)와 같은 모든 입체이성질체를 포함한다. 상기 화합물은 입체 이성질체의 순수 형태(stereoisomerically pure form) 또는 하나 이상의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들면 라세미 혼합물일 수 있다. 특정 입체이성질체의 분리는 당해 분야에 공지된 통상의 방법 중 하나에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 일부 예는 그 라세미 혼합물에 비하여 특정 입체이성질체의 항암 효과가 더 큰 것일 수 있다. 이 경우, 특정 입체이성질체를 사용함으로써, 투여량을 줄일 수 있다. 따라서, 암세포에 대한 사멸 효과가 큰 특정 입체이성질체, 예를 들면 거울상 이성질체 또는 부분구조이성질체를 분리함으로써, 암을 효율적으로 치료할 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 치료학적 유효량의 상기에서 정의한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체에 대하여는 위에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 조성물에 있어서, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 활성 성분의 적용을 돕기 위하여 활성 성분과 조합되어 사용되는 물질, 일반적으로 불활성 물질을 나타낸다. 상기 담체는 통상적인 약제학적으로 허용가능한 부형제, 첨가제 또는 희석제를 포함한다. 상기 담체는 예를 들면 충전제(filler), 결합제(binder), 붕해제(disintergrant), 버퍼, 보존제, 항산화제, 활택제, 향미제, 점증제(thickener), 발색제(coloring agent), 유화제, 현탁화제, 안정화제, pH 조절제, 및 등장화제로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
미결정셀룰로오스, 락토오스 모노하이드레이트, 락토오스 무수물, 유당, 전분, 만니톨, 카르복시메칠셀룰로오스, 솔비톨, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐아세트산, 포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 라우릴황산나트륨, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 전호화전분, 아카시아검과 같은 검류, 젤라틴, 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 붕해제는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, F-melt, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 유동화제는 콜로이달이산화규소, 수화 이산화규소 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
활택제는 스테아린산마그네슘, 이산화규소, 탈크, 경질무수규산, 스테아릴푸마르산나트륨, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
pH 조절제는 초산, 아스코르빈산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산(시트르산)과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민, 탄산 나트륨, 산화 마그네슘, 탄산 마그네슘, 구연산 나트륨, 삼염기칼슘인산염과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.
산화방지제는 다이부틸히드록시톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 초산 토코페롤, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨 등을 사용할 수 있다. 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨, 폴록사머(poloxamer) 등을 사용할 수 있다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.
본 발명에서 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제를 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 치료학적으로 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 방법에 있어서, 당업자는 투여시 투여경로는 환자의 상태에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 상기 투여는 경구, 비경구일 수 있다. 비경구 투여로는 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소투여를 포함한다.
상기 방법에 있어서, 투여량은 전술한 바와 같이 환자의 상태, 투여 경로, 주치의의 판단 등과 같은 다양한 인자들에 따라서 다양하게 변경될 수 있다. 효과적인 투여량은 체외실험 또는 동물 모델 시험에서 얻어진 용량-반응곡선으로부터 추정할 수 있다. 투여되는 조성물에 존재하는 본 발명의 화합물의 비율 및 농도는 화학적 특성, 투여 경로, 치료적 투여량 등에 따라 결정될 수 있다. 상기 투여량은 개체에게 약 1 μg/kg/일 내지 약 1 g/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일의 유효량으로 투여될 수 있다. 상기 용량은 개체의 나이, 체중, 감수성, 또는 증상에 따라 변경될 수 있다.
나아가 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, EGFR exon 20 insertion 돌연변이 유전자 또는 단백질을 발현하는 암의 예방 또는 치료방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 유효성분은 약학 조성물 총 중량을 기준으로 0.00001 내지 100 중량%, 0.0001 내지 95 중량% 또는 0.001 내지 90중량% 범위로 함유된 EGFR exon 20 insertion 돌연변이 유전자 또는 단백질을 발현하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령이나, 체중, 증상, 투여경로 등에 따라 적절히 변경하는 것이 가능하다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 0.00001㎎/㎏/일 내지 2000㎎/㎏/일, 0.0001mg/kg/일 내지 1000mg/kg, 0.001mg/kg/일 내지 800mg/kg, 0.001mg/kg/일 내지 500mg/kg/일, 0.001mg/kg/일 내지 100mg/kg/일, 0.001mg/kg/일 내지 80mg/kg/일, 또는 0.01mg/kg/일 내지 70mg/kg/일 일 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 함량은 단위 제형당 0.00001 내지 100 중량%, 0.0001 내지 95 중량%, 0.0001 내지 90 중량%, 0.001 내지 70중량%, 0.001 내지 50중량%일 수 있다.
본 발명의 화학식 1 로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여농도는 0.0001 내지 500 μM, 0.001 내지 300 μM, 0.001 내지 150 μM, 0.001 내지 130 μM, 0.001 내지 100 μM, 0.001 내지 80 μM 또는 0.01 내지 70 μM 일수 있다.
본 발명의 또 다른 일 예는 타이로신 키나아제 도메인 돌연변이 EGFR을 과발현하는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일 예는 타이로신 키나아제 도메인 돌연변이 EGFR을 과발현하는 질환의 예방 또는 치료를 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일 예는 타이로신 키나아제 도메인 돌연변이 EGFR을 과발현하는 질환의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용에 관한 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 사람에 있어서 자명하다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물는 하기 반응식에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 1로 표시되는 화합물들의 합성 방법
본 발명에 따른 하기 화학식 1로 표시되는 화합물들은, 예를 들어, 하기 반응식으로 나타낸 방법을 참고하여 제조될 수 있다:
Scheme (실시예 1):
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000003
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000004
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000005
Step 1: 6-클로로-N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)피리미딘-4-아민의 합성
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000006
피리미딘 유도체 화합물(1.0 당량)을 이소프로필알콜에 용해하고 아닐린 유도체(1.0 당량)과 메탄설포닐산(1.3 당량)을 실온에서 첨가한다. 80℃에서 밤샘 교반한다. 반응 종결 후, 감압 증발하여 용매를 제거하고 물과 에틸아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기층을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 얻는다.
Step 2: N4-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐)-N6-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)피리미딘-4,6-다이아민의 합성
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000007
피리미딘 유도체 화합물(1.0 당량)을 이소프로필알콜에 용해하고 아닐린 유도체(1.0 당량)과 메탄설포닐산(1.3 당량)을 실온에서 첨가한다. 80℃에서 밤샘 교반한다. 반응 종결 후, 감압 증발하여 용매를 제거하고 물과 에틸아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기층을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 얻는다.
Step 3: N4-(4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-나이트로페닐)-N6-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)피리미딘-4,6-다이아민의 합성
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000008
N4-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐)-N6-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)피리미딘-4,6-다이아민(1.0 당량)을 아세토니트릴에 용해하고 포타슘카보네이트(3.0 당량)와 아민 체인(1.2 당량)을 실온에서 첨가한다. 환류하여 밤샘 교반한다. 반응 종결 후, 실온으로 온도를 낮추고 여과한다. 여액을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 얻는다(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1).
Step 4: N1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N1-메틸-N4-(6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤젠-1,2,4-트리아민의 합성
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000009
N4-(4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-나이트로페닐)-N6-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)피리미딘-4,6-다이아민(1.0 당량)을 1,4-다이옥세인에 녹이고 아연(10.0 당량)과 암모늄클로라이드(10.0 당량)를 실온에서 첨가 후 밤새 교반한다. 반응 종결 후, 실온으로 온도를 낮추고 셀라이트 필터 후 여액을 물과 에틸아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기층을 모아 건조한 후, 감압증발하여 화합물을 얻는다. 분리과정 없이 다음 반응에 사용한다.
Step 5: N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 합성
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000010
N1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N1-메틸-N4-(6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤젠-1,2,4-트리아민(1.0 당량)을 테트라히드로퓨란과 물에 용해하고 3-클로로프로피오닐 클로라이드(1.2 당량)을 0±5℃에서 첨가한다. 같은 온도에서 15분간 교반한다. 반응 종결 후, 수산화나트륨(4.0 당량)을 같은 온도에서 첨가한다. 반응기 온도를 올려서 65℃에서 밤새 교반한다. 반응 종결 후, 감압 증발하여 용매를 제거하고 물과 메틸렌클로라이드을 사용하여 추출한다. 유기층을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 얻는다(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1).
실시예 1. N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
Yield : 32.0%, White solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(s, 3H), 2.81(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66(s, 3H), 2.26(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.16(s, 6H). MS: ESI m/z 542.1 [M+H]+
실시예 2, N-(5-((6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 제조
Step 1에서 2-(1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용하고, 실험은 실시예 1의 방법을 사용한다.
Yield : 35.0%, White solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.10(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.32(td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.18(td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.47(t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.33(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.2 Hz, 1H), 5.93(s, 1H), 5.72 - 5.68(m, 1H), 3.72(s, 3H), 2.79(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64(s, 3H), 2.24(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.15(s, 6H). MS: ESI m/z 528.2835 [M+H]+
실시예 3. N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-이소프로폭시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
Step 2에서 4-플루오로-2-이소프로폭시-5-나이트로아닐린을 사용하고, 실험은 실시예 1의 방법을 사용한다.
Yield : 19.6%, White solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 4.64(hept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 2.81(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66(s, 3H), 2.26(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.16(s, 6H), 1.28(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS: ESI m/z 570.1 [M+H]+
실시예 4. N-(4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서 1-메틸피페라진을 사용한다.
Yield : 23.5%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(s, 3H), 2.83 - 2.80(m, 4H), 2.42(m, 4H), 2.20(s, 3H). MS: ESI m/z 540.0 [M+H]+
실시예 5. N-(4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서 몰포린을 사용한다.
Yield : 22.1%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.71 - 3.68(m, 4H), 2.81 - 2.79(m, 4H). MS: ESI m/z 527.0 [M+H]+
실시예 6. (S)-N-(2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서(S)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민을 사용한다.
Yield : 18.4%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.37 - 3.30(m, 1H), 3.17 - 3.13(m, 3H), 2.64 - 2.57(m, 1H), 2.11(s, 6H), 2.05 - 1.99(m, 1H), 1.70 - 1.61(m, 1H). MS: ESI m/z 534.1 [M+H]+
실시예 7. (R)-N-(2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서(R)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민을 사용한다.
Yield : 17.8%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.37 - 3.30(m, 1H), 3.17 - 3.13(m, 3H), 2.64 - 2.57(m, 1H), 2.11(s, 6H), 2.05 - 1.99(m, 1H), 1.70 - 1.61(m, 1H). MS: ESI m/z 534.1 [M+H]+
실시예 8. (R)-N-(4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서(R)-N,1-다이메틸피롤리딘-3-아민을 사용한다.
Yield : 22.2%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.58 - 3.51(m, 1H), 2.54 - 2.49(m, 4H), 2.45 - 2.42(m, 1H), 2.39 - 2.33(m, 2H), 1.90 - 1.81(m, 1H), 1.71 - 1.63(m, 1H). MS: ESI m/z 534.1 [M+H]+
실시예 9. (S)-N-(4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서(S)-N,1-다이메틸피롤리딘-3-아민을 사용한다.
Yield : 20.1%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.58 - 3.51(m, 1H), 2.54 - 2.49(m, 4H), 2.45 - 2.42(m, 1H), 2.39 - 2.33(m, 2H), 1.90 - 1.81(m, 1H), 1.71 - 1.63(m, 1H). MS: ESI m/z 534.1 [M+H]+
실시예 10. N-(2-((2-(디아메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아크릴아마이드의 제조
Step 2에서 4-플루오로-5-나이트로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린을 사용하고, 실험은 실시예 1의 방법을 사용한다.
Yield : 21.2%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 4.61 - 4.59(m, 2H), 3.76(s, 3H), 2.81(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66(s, 3H), 2.26(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.17(s, 6H). MS: ESI m/z 610.1 [M+H]+
실시예 11. N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-에톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아마이드의 제조
Step 2에서 2-에톡시-4-플루오로-5-나이트로아닐린을 사용하고, 실험은 실시예 1의 방법을 사용한다.
Yield : 31.2%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 4.10(q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.81(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66(s, 3H), 2.26(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.16(s, 6H), 1.40(t, J = 7.9 Hz, 3H). MS: ESI m/z 556.1 [M+H]+
실시예 12. N-(4-사이클로프로폭시-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
Step 2에서 2-사이클로프로폭시-4-플루오로-5-나이트로아닐린을 사용하고, 실험은 실시예 1의 방법을 사용한다.
Yield : 29.3%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.42 - 3.33(m, 1H), 2.81(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66(s, 3H), 2.26(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.16(s, 6H), 0.60 - 0.57(m, 2H), 0.37 - 0.34(m, 2H). MS: ESI m/z 568.1 [M+H]+
실시예 13. N-(5-((5-싸이아노-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 제조
Step 1-1에서 2,4-다이클로로피리미딘-5-카르보나이트릴을 사용하고, 실험은 실시예 1의 방법을 사용한다.
Yield : 19.5%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.84(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69(s, 3H), 2.28(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.17(s, 6H). MS: ESI m/z 567.1 [M+H]+
실시예 14. N-(5-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 제조
Step 1-1에서 2-(1H-피라졸-1-일)아닐린, 2,4-다이클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고, 실험은 실시예 1의 방법을 사용한다.
Yield : 21.3%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 10.05(s, 1H), 9.89(s, 1H), 8.34(d, J = 14.0 Hz, 2H), 8.29(s, 1H), 8.24(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.88(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.04(m, 2H), 6.96(s, 1H), 6.58 - 6.53(m, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.15(dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.66(m, 1H), 3.72(s, 3H), 2.83(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.26(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.16(s, 6H), 2.09(s, 3H). MS: ESI m/z 542.1 [M+H]+
실시예 15. N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
Step 1-1에서 2,4-다이클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘을 사용하고, 실험은 실시예 1의 방법을 사용한다.
Yield : 17.5%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.58(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.84(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69(s, 3H), 2.28(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.17(s, 6H). MS: ESI m/z 610.0 [M+H]+
Scheme (실시예 16):
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000011
Step 1-1: 이소프로필 2-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000012
아닐린 유도체(1.0 당량)를 이소프로필알콜에 용해하고 이소프로필 2,4-다이클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1.1 당량)와 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.5 당량)를 실온에서 첨가한다. 80℃에서 밤샘 교반한다. 반응 종결 후, 감압 증발하고 물과 디클로로메탄을 사용하여 추출한다. 유기층을 2N 염산을 사용하여 씻어준다. 유기층을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 얻는다.
실시예 16. 이소프로필 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 제조
Step 1-1을 제외한 모든 실험은 실시예 1의 방법을 사용한다.
Yield : 19.4%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.07(hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.92(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.28(m, 6H), 1.27(d, J = 6.2 Hz, 6H). MS: ESI m/z 628.2 [M+H]+
실시예 17. 이소프로필 4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 제조
Step 1-1에서 2-(1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용하고, Step 1-1을 제외한 모든 실험은 실시예 1의 방법을 사용한다.
Yield : 20.3%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.00(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06(s, 2H), 6.97(s, 1H), 6.50 - 6.44(m, 1H), 6.37(dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.17(dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 5.00(hept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 2.84(s, 2H), 2.68(s, 3H), 2.19(s, 8H), 1.24(d, J = 6.2 Hz, 6H). MS: ESI m/z 614.1 [M+H]+
실시예 18. 메틸 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Step 1-1에서 메틸 2,4-다이클로로피리미딘-5-카르복실레이트를 사용하고, 실험은 실시예 1의 방법을 사용한다.
Yield : 16.7%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.92(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.28(m, 8H). MS: ESI m/z 600.1 [M+H]+
실시예 19. 메틸 4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Step 1-1에서 2-(1H-피라졸-1-일)아닐린, 메틸 2,4-다이클로로피리미딘-5-카르복실레이트를 사용하고, 실험은 실시예 1의 방법을 사용한다.
Yield : 17.4%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.00(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06(s, 2H), 6.97(s, 1H), 6.50 - 6.44(m, 1H), 6.37(dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.17(dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.71(s, 3H), 2.84(s, 2H), 2.68(s, 3H), 2.29(s, 2H), 2.19(s, 6H). MS: ESI m/z 586.1 [M+H]+
실시예 20. 에틸 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의제조
Step 1-1에서 에틸 2,4-다이클로로피리미딘-5-카르복실레이트를 사용하고, 실험은 실시예 1의 방법을 사용한다.
Yield : 19.3%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 4.38(q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.92(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.28(m, 8H), 1.34(t, J = 8.0 Hz, 3H). MS: ESI m/z 614.1 [M+H]+
실시예 21. 에틸 4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Step 1-1에서 2-(1H-피라졸-1-일)아닐린, 에틸 2,4-다이클로로피리미딘-5-카르복실레이트를 사용하고, 실험은 실시예 1의 방법을 사용한다.
Yield : 19.6%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.00(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06(s, 2H), 6.97(s, 1H), 6.50 - 6.44(m, 1H), 6.37(dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.17(dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.38(q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 2.84(s, 2H), 2.68(s, 3H), 2.29(s, 2H), 2.19(s, 6H), 1.34(t, J = 8.0 Hz, 3H). MS: ESI m/z 600.1 [M+H]+
실시예 22. 사이클로프로필 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Step 1-1에서 사이클로프로필 2,4-다이클로로피리미딘-5-카르복실레이트를 사용하고, 실험은 실시예 1의 방법을 사용한다.
Yield : 19.3%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.37(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.28(m, 6H), 0.44 - 0.39(m, 2H), 0.27 - 0.24(m, 2H). MS: ESI m/z 626.1 [M+H]+
실시예 23. 이소프로필 2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Step 1-1을 제외한 실험은 실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서 1-메틸피페라진을 사용한다.
Yield : 31.2%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.07(h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.83 - 2.80(m, 4H), 2.42(m, 4H), 2.21(s, 3H), 1.27(d, J = 6.2 Hz, 6H). MS: ESI m/z 626.1 [M+H]+
실시예 24. 이소프로필 2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-몰포리노페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Step 1-1을 제외한 실험은 실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서 몰포린을 사용한다.
Yield : 27.7%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.07(h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.71 - 3.68(m, 4H), 2.81 - 2.79(m, 4H), 1.27(d, J = 6.2 Hz, 6H). MS: ESI m/z 613.1 [M+H]+
실시예 25. 이소프로필(S)-2-((5-아크릴아미도-4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Step 1-1을 제외한 실험은 실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서(S)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민을 사용한다.
Yield : 22.3%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39(s, 1H), 9.92(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.07(h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.37 - 3.30(m, 1H), 3.17 - 3.13(m, 3H), 2.64 - 2.57(m, 1H), 2.11(s, 6H), 2.05 - 1.99(m, 1H), 1.70 - 1.61(m, 1H), 1.27(d, J = 6.2 Hz, 6H). MS: ESI m/z 640.1 [M+H]+
실시예 26. 이소프로필(R)-2-((5-아크릴아미도-4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Step 1-1을 제외한 실험은 실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서(R)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민을 사용한다.
Yield : 20.1%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39(s, 1H), 9.92(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.07(h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.37 - 3.30(m, 1H), 3.17 - 3.13(m, 3H), 2.64 - 2.57(m, 1H), 2.11(s, 6H), 2.05 - 1.99(m, 1H), 1.70 - 1.61(m, 1H), 1.27(d, J = 6.2 Hz, 6H). MS: ESI m/z 640.1 [M+H]+
실시예 27. 이소프로필(R)-2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Step 1-1을 제외한 실험은 실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서(R)-N,1-다이메틸피롤리딘-3-아민을 사용한다.
Yield : 21.1%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41(s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.07(h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.58 - 3.51(m, 1H), 2.54 - 2.49(m, 4H), 2.45 - 2.42(m, 1H), 2.39 - 2.33(m, 2H), 1.90 - 1.81(m, 1H), 1.71 - 1.63(m, 1H), 1.27(d, J = 6.2 Hz, 6H). MS: ESI m/z 640.1 [M+H]+
실시예 28. 이소프로필(S)-2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Step 1-1을 제외한 실험은 실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서(S)-N,1-다이메틸피롤리딘-3-아민을 사용한다.
Yield : 18.3%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41(s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.07(h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.58 - 3.51(m, 1H), 2.54 - 2.49(m, 4H), 2.45 - 2.42(m, 1H), 2.39 - 2.33(m, 2H), 1.90 - 1.81(m, 1H), 1.71 - 1.63(m, 1H), 1.27(d, J = 6.2 Hz, 6H). MS: ESI m/z 640.1 [M+H]+
실시예 29. N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 제조
Step 1-1에서 2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하고, Step 1-1을 제외한 모든 실험은 실시예 1의 방법을 사용한다.
Yield : 28.4%, Light Yellow solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.84(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69(s, 3H), 2.28(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.17(s, 6H). MS: ESI m/z 576.2586 [M+H]+
실시예 30. N-(5-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 제조
Step 1-1에서 2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하고, Step 1-1을 제외한 모든 실험은 실시예 1의 방법을 사용한다.
Yield : 37.6%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 10.30(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.34(d, J = 14.0 Hz, 2H), 8.29(s, 1H), 8.24(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.88(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.04(m, 2H), 6.96(s, 1H), 6.58 - 6.53(m, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.15(dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.66(m, 1H), 3.72(s, 3H), 2.83(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.26(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.16(s, 6H). MS: ESI m/z 562.2453 [M+H]+
실시예 31. N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Step 1-1에서 2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하고, Step 1-1을 제외한 모든 실험은 실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서 1-메틸피페라진을 사용한다.
Yield : 20.0%, Light Yellow solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.83 - 2.80(m, 4H), 2.42(m, 4H), 2.20(s, 3H). MS: ESI m/z 574.1 [M+H]+
실시예 32. N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드의 제조
Step 1-1에서 2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하고, Step 1-1을 제외한 모든 실험은 실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서 몰포린을 사용한다.
Yield : 23.2%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.71 - 3.68(m, 4H), 2.81 - 2.79(m, 4H). MS: ESI m/z 561.0 [M+H]+
실시예 33. (S)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 제조
Step 1-1에서 2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하고, Step 1-1을 제외한 모든 실험은 실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서(S)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민을 사용한다.
Yield : 19.0%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.37 - 3.30(m, 1H), 3.17 - 3.13(m, 3H), 2.64 - 2.57(m, 1H), 2.11(s, 6H), 2.05 - 1.99(m, 1H), 1.70 - 1.61(m, 1H). MS: ESI m/z 588.0 [M+H]+
실시예 34. (R)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 제조
Step 1-1에서 2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하고, Step 1-1을 제외한 모든 실험은 실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서(R)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민을 사용한다.
Yield : 19.0%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.37 - 3.30(m, 1H), 3.17 - 3.13(m, 3H), 2.64 - 2.57(m, 1H), 2.11(s, 6H), 2.05 - 1.99(m, 1H), 1.70 - 1.61(m, 1H). MS: ESI m/z 588.0 [M+H]+
실시예 35. (R)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
Step 1-1에서 2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하고, Step 1-1을 제외한 모든 실험은 실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서(R)-N,1-다이메틸피롤리딘-3-아민을 사용한다.
Yield : 20.3%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.58 - 3.51(m, 1H), 2.54 - 2.49(m, 4H), 2.45 - 2.42(m, 1H), 2.39 - 2.33(m, 2H), 1.90 - 1.81(m, 1H), 1.71 - 1.63(m, 1H). MS: ESI m/z 588.0 [M+H]+
실시예 36. (S)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
Step 1-1에서 2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하고, Step 1-1을 제외한 모든 실험은 실시예 1의 방법을 사용하고 Step 3에서(S)-N,1-다이메틸피롤리딘-3-아민을 사용한다.
Yield : 19.7%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.58 - 3.51(m, 1H), 2.54 - 2.49(m, 4H), 2.45 - 2.42(m, 1H), 2.39 - 2.33(m, 2H), 1.90 - 1.81(m, 1H), 1.71 - 1.63(m, 1H). MS: ESI m/z 588.0 [M+H]+
Scheme (실시예 37):
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000013
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000014
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000015
Step 1: N-(2-(1H-피라졸-1-일)페닐)-6-클로로피리미딘-4-아민의 합성
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000016
피리미딘 유도체 (1.0 당량)을 이소프로필알콜에 용해하고 아닐린 유도체 (1.0 당량)과 메탄설포닐산 (1.3 당량)을 실온에서 첨가한다. 80℃에서 밤샘 교반한다. 반응 종결 후, 감압 증발하여 용매를 제거하고 물과 에틸아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기층을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 얻는다.
Step 2: N4-(2-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N6-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐)피리미딘-4,6-다이아민의 합성
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000017
피리미딘 유도체 (1.0 당량)을 이소프로필알콜에 용해하고 아닐린 유도체 (1.0 당량)과 메탄설포닐산 (1.3 당량)을 실온에서 첨가한다. 80℃에서 밤샘 교반한다. 반응 종결 후, 감압 증발하여 용매를 제거하고 물과 에틸아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기층을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 얻는다.
Step 3: N4-(2-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N6-(4-((2-(다이에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-나이트로페닐)피리미딘-4,6-다이아민의 합성
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000018
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N6-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐)피리미딘-4,6-다이아민 (1.0 당량)을 아세토니트릴에 용해하고 포타슘카보네이트 (3.0 당량)와 아민 체인 (1.2 당량)을 실온에서 첨가한다. 환류하여 밤샘 교반한다. 반응 종결 후, 실온으로 온도를 낮추고 여과한다. 여액을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 얻는다. (메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)
Step 4: N4-(6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5-메톡시-N1-메틸벤젠-1,2,4-트리아민의 합성
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000019
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N6-(4-((2-(다이에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-나이트로페닐)피리미딘-4,6-다이아민 (1.0 당량)을 1,4-다이옥세인에 녹이고 아연(10.0 당량) 과 암모늄클로라이드 (10.0 당량)를 실온에서 첨가 후 밤새 교반한다. 반응 종결 후, 실온으로 온도를 낮추고 셀라이트 필터 후 여액을 물과 에틸아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기층을 모아 건조한 후, 감압증발하여 화합물을 얻는다. 분리과정 없이 다음 반응에 사용한다.
Step 5: N-(5-((6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 합성
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000020
N4-(6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5-메톡시-N1-메틸벤젠-1,2,4-트리아민 (1.0 당량)을 아세토나이트릴에 용해하고 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (1.2 당량)을 0±5°C에서 첨가한다. 같은 온도에서 15분간 교반한다. 반응 종결 후, 트리에틸아민 (4.0 당량)을 같은 온도에서 첨가한다. 반응기 온도를 올려서 65°에서 밤새 교반한다. 반응 종결 후, 감압 증발하여 용매를 제거하고 물과 메틸렌클로라이드을 사용하여 추출한다. 유기층을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 얻는다. (메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)
실시예 37. N-(5-((6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000021
Yield : 35.0%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 6H). MS: ESI m/z 556.3151 [M+H]+
실시예 38. N-(5-((6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000022
Step 3에서 헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피롤을 사용하여 합성하였다.
Yield : 31.0%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.54 - 6.40 (m, 2H), 6.22 - 6.11 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.73 - 5.62 (m, 1H), 3.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.82 (m, 4H). MS: ESI m/z 539.2550 [M+H]+
실시예 39. N-(5-((6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000023
Step 3에서 3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 합성하였다.
Yield : 30.0%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.48 (q, J = 2.0, 1.5 Hz, 2H), 6.17 (dd, J = 17.1, 1.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.50 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.84 (s, 4H). MS: ESI m/z 539.2533 [M+H]+
실시예 1 내지 39의 화합물
구조 ESI-MS[M+H]+ 명칭
1
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000024
 542.1 N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
2
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000025
 528.3 N-(5-((6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
3
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000026
 570.1 N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-이소프로폭시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
4
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000027
 540.0 N-(4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드
5
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000028
 527.0 N-(4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드
6
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000029
 534.1 (S)-N-(2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
7
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000030
 534.1 (R)-N-(2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
8
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000031
 534.1 (R)-N-(4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
9
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000032
 534.1 (S)-N-(4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
10
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000033
 610.1 N-(2-((2-(디아메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아크릴아마이드
11
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000034
 556.1 N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-에톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아마이드
12
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000035
 568.1 N-(4-사이클로프로폭시-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
13
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000036
 567.1 N-(5-((5-싸이아노-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
14
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000037
 542.1 N-(5-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
15
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000038
 610.0 N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
16
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000039
 628.2 이소프로필 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카복실레이트
17
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000040
 614.1 이소프로필 4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-카복실레이트
18
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000041
 600.1 메틸 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이
19
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000042
 586.1 메틸 4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
20
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000043
 614.1 에틸 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
21
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000044
 600.1 에틸 4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
22
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000045
 626.1 사이클로프로필 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
23
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000046
 626.1 이소프로필 2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
24
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000047
 613.1 이소프로필 2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-몰포리노페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
25
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000048
 640.1 이소프로필(S)-2-((5-아크릴아미도-4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
26
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000049
 640.1 이소프로필(R)-2-((5-아크릴아미도-4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
27
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000050
 640.1 이소프로필(R)-2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
28
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000051
 640.1 이소프로필(S)-2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
29
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000052
 576.3 N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
30
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000053
 562.2 N-(5-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
31
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000054
 574.1 N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드
32
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000055
 561.0 N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드
33
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000056
 588.0 (S)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
34
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000057
 588.0 (R)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
35
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000058
 588.0 (R)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
36
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000059
 588.0 (S)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
37
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000060
 556.3151 N-(5-((6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
38
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000061
 539.2550 N-(5-((6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐)아크릴아마이드
39
Figure PCTKR2022003457-appb-img-000062
 539.2533 N-(5-((6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
<시험예> 암세포의 성장 억제 효과 측정
EGFR insertion mutation을 가지고 있는 상용화된 폐암 세포주가 없기 때문에 wild type EGFR 발현 vector에 site direct mutagenesis을 이용하여 각각의 자리에 amino acid 3-4개를 insertion 하는 방법을 시도하였으며, 본 발명에서는 우선 가장 빈도수가 많은 D770_N771 자리에 NPG 3개의 amino acid를 추가한 vector을 사용하였고, 이들 유전자의 발현은 Ba/F3 세포주를 이용하였다.
Ba/F3 세포주는 Murine pro B cell line으로 IL-3 첨가시만 세포의 성장을 보이는 세포로서 oncogenic한 mutant EGFR이 발현되었을 때 IL-3 없이 mutant EGFR에 세포 성장 및 사멸에 대한 의존성이 생긴다. 따라서 mutant EGFR의 효과적인 억제를 보이는 물질은 세포의 성장을 억제하고 사멸을 유도하게 되므로 세포의 항암 효과를 MTT assay을 통해 분석하였다.
기 구축된 stable cells을 96 well plate에 1X104 cell을 넣고 overnight incubation 한 후 실시예의 화합물을 dose dependent하게 처리하여 72hr후에 MTT 시약을 넣고 3시간 후 stop buffer(10% SDS)를 넣어주었다. 24시간 incubation 이후 595nm에서 reading 하여 결과를 분석하였으며, 각 화합물이 세포 성장을 50 % 억제한 농도로 IC50 값을 산출하여, 그 결과를 하기 표 1에 A, B, 및 C로 나타냈다. 여기에서 A는 IC50 25nM 이하, B는 IC50 25-50nM, C는 IC50 50-500nM을 의미한다. 대조약물로는 모보서티닙(Mobocertinib)을 사용하였다.
암세포 성장 억제 효과 측정(IC50)
실시예 EXON 20 Insertion(NPG) Ba/F3 Cell(IC50)
1 A
2 A
3 B
4 B
5 B
6 B
7 B
8 B
9 B
10 A
11 B
12 B
13 B
14 B
15 B
16 A
17 A
18 B
19 B
20 B
21 B
22 B
23 B
24 B
25 B
26 B
27 B
28 B
29 A
30 A
31 B
32 B
33 B
34 B
35 B
36 B
37 B
38 B
39 B
모보서티닙 C
표 2에서 나타낸 바와 같이 본 발명의 실시에 의해 제조된 화합물들은 상피세포 성장인자 수용체 엑손 20 삽입 변이 발현 폐암 세포주에 우수한 활성을 보여주었다. 실시예 화합물들은 대조약물인 모보서티닙와 같거나, 우수한 활성을 보였다. 따라서, 본 발명은 상피세포 성장인자 수용체 exon 20 insertion 돌연변이 유전자 또는 단백질 발현과 관련된 질환 또는 상피세포 성장인자 수용체 exon 20 insertion 돌연변이를 보이는 암을 치료할 수 있는 신규 피리미딘 유도체를 제시한다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure PCTKR2022003457-appb-img-000063
    상기 화학식 1에서,
    A, B, 및 E는 서로 독립적으로 N 또는 CH이고,
    D는 N 또는 C이고,
    X는 CH, N 또는 O이고,
    Y는 CH, N 또는 O이고,
    L은 단일결합 또는 NR5이고,
    R5는 H 또는 C1 내지 C4의 알킬이고,
    Z1 및 Z2는 서로 독립적으로 C1 내지 C4의 알킬이거나, 또는 서로 독립적으로 탄소를 포함하며 서로 연결되어 X 및 Y와 함께 5원 내지 8원의 고리를 형성하고,
    Z3는 (CH2)n 이거나, 또는 탄소를 포함하며 Z1, Z2, X 및 Y와 함께 5원 내지 8원의 고리를 형성하고,
    n은 1 내지 3의 정수이고,
    R1은 H, 피라졸, 또는 C1 내지 C4 알킬 치환된 피라졸이고,
    R2는 H, 할로겐, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알킬에스터, CN, 또는 C1 내지 C4의 할로겐 치환된 알킬이고 (단 D가 N인 경우 R2는 존재하지 않는다),
    R3은 H, C1 내지 C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1 내지 C5의 할로겐 치환된 알킬, 또는 C3 내지 C5의 사이클로알킬이고,
    R4는 존재하지 않거나, H, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 모노알킬, 또는 C1 내지 C4의 디알킬아민이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 Z1 및 Z2는 서로 독립적으로 탄소를 포함하며, 서로 연결되어 X 및 Y와 함께 5원 내지 8원의 단환 (monocyclic), 융합 이환 (fused bicyclic), 또는 가교 이환 (bridged bicyclic) 고리를 형성하는 것인,
    화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 A 및 D는 N인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 A 및 E는 N인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서 L이 단일 결합이고, X는 N 또는 O인,
    화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서 L이 NR5이고, X는 CH이며,
    상기 Z1 및 Z2는 서로 독립적으로 탄소를 포함하며 서로 연결되어 Z3, X 및 Y와 함께 5원 내지 8원의 단환 (monocyclic), 융합 이환 (fused bicyclic), 또는 가교 이환 (bridged bicyclic) 고리를 형성하는 것인,
    화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
    N-(5-((6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-이소프로폭시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
    N-(4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드;
    N-(4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드;
    (S)-N-(2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
    (R)-N-(2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
    (R)-N-(4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
    (S)-N-(4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
    N-(2-((2-(디아메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-에톡시-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아마이드;
    N-(4-사이클로프로폭시-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
    N-(5-((5-싸이아노-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    N-(5-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
    이소프로필 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카복실레이트;
    이소프로필 4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-카복실레이트;
    메틸 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
    메틸 4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
    에틸 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
    에틸 4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
    사이클로프로필 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
    이소프로필 2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
    이소프로필 2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-몰포리노페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
    이소프로필(S)-2-((5-아크릴아미도-4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
    이소프로필(R)-2-((5-아크릴아미도-4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
    이소프로필(R)-2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
    이소프로필(S)-2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    N-(5-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드;
    (S)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    (R)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    (R)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
    (S)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
    N-(5-((6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    N-(5-((6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐)아크릴아마이드; 및
    N-(5-((6-((2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 타이로신 키나아제 도메인 돌연변이 EGFR을 과발현하는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 돌연변이 EGFR는 EGFR exon 20 insertion인, 약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 돌연변이 EGFR를 과발현하는 질환은 암인, 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 암은 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 신경섬 유종증과 연관된 뇌수막종, 췌장암, 백혈병, 골수증식성 질환, 골수이형성 질환, 피부섬유육종, 유방암, 폐암, 갑상선암, 대장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 뇌종양, 머리와 목의 암, 및 교아종으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인, 약학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 암은 비소세포성폐암인, 약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 타이로신 키나아제 도메인 돌연변이 EGFR을 과발현하는 질환의 예방 또는 치료방법.
  15. 타이로신 키나아제 도메인 돌연변이 EGFR을 과발현하는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 타이로신 키나아제 도메인 돌연변이 EGFR을 과발현하는 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
  17. 타이로신 키나아제 도메인 돌연변이 EGFR을 과발현하는 질환의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
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