KR20180098361A - 아실아닐리드 유도체, 이의 제조 방법 및 약학에서의 적용 - Google Patents
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Abstract
본 발명에서는 일반 화학식 (I)으로 표시되는 아크릴아닐리드 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다. 아크릴아닐리드 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 EGFR 군의 카제인 키나아제에 주로 작용함으로써 임상 질병을 치료하기 위해 사용된다.
Description
본 발명은 상피세포 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR) 단백질 티로신 키나아제(protein tyrosine kinase, PTK) 패밀리의 억제제 및 이의 약학적 적용에 관한 것이다.
백혈병을 포함하는 종양은 인간의 임상사(clinical death)를 유발하는 주요한 질병 중 하나이다. 악성 종양의 사망률은 폐암, 위암, 유방암, 췌장암, 간암, 장암 및 식도암에서 극도로 높다. 지금까지도, 여전히 암을 완전히 근절하거나 치유할 수 있는 효과적인 치료 약물이나 방법은 없다. 임상 적용 분야에서 양호한 특이성, 높은 활성, 낮은 독성을 갖고 약물 내성이 없는 고품질의 항암제가 절실히 필요하다. 암의 발생률, 발병, 전이 및 악화는 많은 요인과 관련된다. 정상 세포 내 신호 전달 캐스케이드(signal transduction cascade)의 이상, 특히 막관통 수용체에 의해 매개되는 다기능 신호 전달 경로의 이상은 세포 형질전환 및 암화를 유발하는 주요 요인 중 하나이다. 단백질 티로신 키나아제(PTK)는 단백질의 티로신 잔기의 인산화를 촉매하고, 성장, 발달, 분화, 대사, 노화 및 세포사멸과 같은 세포의 다중 생리 기능에 필요한 효소이다. 일반적으로, PTK는 두 범주인 막 수용체 및 세포질 PTK로 분류될 수 있다. PTK 이상은 상이한 임상 질환, 예를 들어 암, 염증, 자가 면역 질환, 신경 또는 심혈관 질환을 직접적으로 유발할 수 있다. 수십 년간의 지속적인 노력 끝에, 연구진들은 임상적으로 상이한 질병에 대하여 약물화 가능한(drugable) 분자가 될 수 있는 많은 PTK, 예컨대 EGFR, HER2/3/4, VEGFR, PDGFR, Met, IGF-1R, FGFR, CSF-1R, Trk 수용체, 에프린(Ephrin) 수용체, TAM 수용체, Tie-2, FLT-3, RET, ALK, BCR-ABL, JAKs, SRC, FAK, BTK, SYK 및 BLK를 확인하였다. 이러한 PTK 억제제의 일부는 임상 실무에서 성공적으로 적용되었으며, 양호한 치료 효과를 보여주었다.
EGFR은 4개의 막관통 수용체 단백질 티로신 키나아제: EGFR(HER1/ErbB1), HER2/ErbB2, HER3/ErbB3 및 HER4/ErbB4를 포함하는 EGFR 패밀리의 일원이다. EGFR 패밀리 키나아제는 세포 내에서 중요한 다중 신호 전달 경로를 매개한다. 그것들은 세포의 많은 생리 기능을 제어 및 조절할 수 있다. 기초 과학 연구, 게놈 및 임상 빅데이타는 EGFR, HER2, HER3 및 HER4의 유전적 이상, 예컨대 점 돌연변이, 결손, 증폭 및 과발현이 세포의 악성 형질전환 및 종양 형성을 직접적으로 유발할 수 있을 뿐만 아니라, 종양 세포의 증식, 침윤, 생존, 전이, 침투, 신생혈관 형성 및 약물 내성과 밀접하게 관련됨을 나타낸다.
임상 실무에서, EGFR 이상 유전적 변이(과발현, 점 돌연변이, 결손, 삽입 등)는 각기 다른 암, 특히 폐암 환자에게서 종종 발견된다. 폐암은 극도로 높은 사망률을 갖는 악성 고형 종양의 일종이다. 주로 선암종, 편평세포 암종 및 대세포 암종을 포함하는 비소세포 폐암종(non-small-cell lung carcinoma, NSCLC)은 전체 폐암 패밀리의 약 80%를 차지하며, EGFR의 고빈도 변이가 NSCLC에서 종종 발생하여, 이로 인해 매개된 신호전달 경로의 구성적 활성화 및 세포 암화를 유발한다. 유사하게는, HER2/ErbB2의 유전적 이상(예컨대, 돌연변이, 증폭 및 과발현)은 NSCLC 환자, 특히 HER2/ErbB2의 증폭 및/또는 과발현을 보이는 환자에게서 발생한다. NSCLC 외에도, HER2/ErbB2의 일탈(abberration)은 기타 많은 암에서 흔하게 발생하며, 그 중 일부는 심지어 30%까지에 이르며, 예컨대 유방암(20%), 위암(22 - 25%), 식도암 (10 - 25%), 췌장암(2 - 30%), 방광 암종(5 - 15%), 타액관 암종(15 - 37%), 자궁 경부암 (1 - 21%), 악성 뇌교종(7 - 15%)이 있고, 뒤이어 NSCLC(5%), 결장암(2 - 3%), 난소암(6 - 7%), 두경부암(3%), 간세포 암종(2.4%) 및 흑색종 (0 - 5%)이 있다. 또한, HER2 증폭 및/또는 과발현 정도는 종양의 악성도(malignancy degree)와 양(positively)의 상관관계에 있을 뿐만 아니라, 파클리탁셀(Paclitaxel)/옥살리플라틴(Oxaliplatin)과 같은 많은 화학 요법의 획득 약물 내성(acquired drug resistance)과 연관된다.
EGFR 및 HER2는 항암제의 개발을 위한 약물화 가능한 표적으로 이용되어 왔다. 현재까지, 다양한 신규 항암제가 성공적으로 개발되었거나 개발 중에 있으며, 예컨대 EGFR/HER2 단백질 분자의 세포외 도메인을 표적으로 하는 세툭시맙(Cetuximab), 파니투무맙(Panitumumab) 및 허셉틴(Herceptin)을 포함하는 고분자 단일클론 항체, 및 EGFR/HER2 단백질 분자의 세포내 키나아제 도메인에 작용하는 제피티닙(Gefitinib), 엘로티닙(Erlotinib) 및 라파티닙(Lapatinib)과 같은 소분자 억제제가 있다. 이 항암제들은 수년간 임상적으로 적용되어 왔으며, 양호한 치료 효과를 달성하였다. 그러나, 다른 많은 항암제와 마찬가지로 EGFR 약물은 또한 획득 약물 내성의 문제를 안고 있다. 예를 들어, 제피티닙 및 엘로티닙 또는 라파티닙의 임상적 획득 약물 내성은 50%까지에 이른다. 다양한 요인이 획득 약물 내성을 유발할 수 있다. 그 중에서, 표적 단백질 분자의 구조적 변화가 유의적인 원인이다. 임상 실무에 적용된 1세대 EGFR 억제제 화합물의 핵심 구조는 4-아닐리노퀴나졸린(4-anilinoquinazoline)이며, 이는 EGFR 단백질 키나아제의 활성 부분과 결합할 수 있고, ATP와 경쟁함으로써 단백질 키나아제의 활성을 억제할 수 있다. 게놈 DNA 돌연변이는 종종 단백질 아미노산 서열 및 단백질 구조 형태의 변화를 유발한다. 예를 들어, EGFR 단백질 키나아제는 EGFR 엑손 19 결손, 엑손 21의 L858R 점 돌연변이 또는 기타 돌연변이, 예컨대 PTKi-민감성 돌연변이이며 EGFR에 대한 제피티닙 및 엘로티닙의 억제 효과를 비교적 향상시켰던 G719S, G719A, G719C, L858R, L861Q 및 S768I에 의해 유발된 단백질 구조 변화로 인해 구성적으로 활성화될 수 있다. 그러나, 엑손 20의 일부 변이는 종종 약물 내성을 유발한다. 예를 들어, EGFR 단백질 키나아제 도메인 내 문지기인 트레오닌 790이 메티오닌으로 돌연변이될 때, 이는 돌연변이된 단백질 키나아제와 ATP 간의 친화도를 현저하게 증가시킬 것이다. 1세대 EGFR 억제제는 ATP와의 경쟁 능력을 상실하여, 약물 실패 및 약물 내성을 유발하였다. 이러한 획득 내성으로 인해, 1세대 EGFR 억제제는 임상 실무에서 40 - 55%의 NSCLC 환자에게 치료적 효과를 보이지 않는다. 연구는 또한 EGFR 엑손 20 내로의 상이한 아미노산 삽입 또한 약물 내성을 부여할 수 있음을 보여주었다. EGFR 단백질 내 시스테인 797(Cys-797)과 공유 결합하는 아파티닙(Afatinib) 및 네라티닙(Neratinib)과 같은 2세대 비가역적 억제제가 1세대 EGFR 억제제의 구조에 기반하여 개발되었으며 이들이 시험관 내에서 EGFR T790M의 특정 억제 활성을 보여줌에도 불구하고, 이들은 여전히 야생형 EGFR에 대한 강한 억제 효과를 보이며 임상적으로 높은 부작용 및 독성을 보인다. 또한, 단독 사용 시 EGFR T790M 발현을 보이는 NSCLC 환자의 치료에 명백한 이점을 보이지 않았기 때문에, 이들의 임상적 적용은 크게 제한되어 왔다. 더욱이, 2세대 EGFR 억제제는 새로운 EGFR 돌연변이 및 부분적으로 기타 종양 유전자 이상(예컨대, Met/HER3 증폭, PIK3CA/BRAF 돌연변이, NF1 손실 및 FGFR 신호 전달 활성화)과 관련된 상이한 정도의 획득 내성을 또한 발생시켰다.
최근의 연구는 새로운 핵심 골격으로서 2,4-피리미딘을 갖는 소분자 화합물 WZ4002가 EGFR T790M 돌연변이에는 높은 활성으로 작용할 수 있는 반면, 야생형 EGFR에 대한 효과는 상대적으로 약하다는 것을 보여주었다. 두 제약 회사에 의해 성공적으로 개발된 2,4-피리미딘 핵심 골격을 갖는 화합물 CO-1686 및 AZD9291에 대한 초기 임상 추적 데이터는 두 화합물이 EGFR T790M 돌연변이를 가진 환자에게 더 양호한 반응을 보이며, 상대적으로 부작용은 적음을 보여주었다. 이들은 새로운 세대의 효과적인 EGFR T790M 돌연변이 억제제이다.
EGFR 활성의 억제는 NSCLC의 성장을 효과적으로 억제할 수 있지만, 기타 유전자들의 비정상적 발현, 예컨대 HER2/ErbB2의 증폭 및 과발현, HGFR(MET)의 증폭뿐만 아니라 역형성 림프종 키나아제(anaplastic lymphoma kinase, ALK)의 증폭 및 재배열 또한 NSCLC의 악성 성장 및 약물 내성과 밀접하게 관련된다. 그리고, 많은 기타 악성 종양들, 예컨대 위암, 유방암, 식도암 및 타액관 암종에서 HER2/ErbB2는 또한 또 다른 중요한 암 표적이다. 그러나, 시장에 출시된 항-HER2 단일클론 항체 약물 허셉틴 및 소분자 화합물 라파티닙은 임상적으로 유리한 치료 효과를 제시하였음에도 불구하고, 획득 약물 내성 및 혈액 뇌장벽과 같은 문제들이 광범위한 임상적 적용을 제한하고 있다.
본 발명의 목적은 높은 특이성, 활성 및 낮은 독성을 갖는 EGFR PTK 패밀리 소분자 화합물 억제제를 제공하는 것이다. 본 발명자는 본 발명의 새로운 유형의 EGFR/HER2 억제제가 EGFR 또는 HER2/ErBB2의 과발현을 갖는 종양 세포의 성장 및 상이한 임상적 일반(common) 돌연변이, 특히 EGFR T790M과 같이 획득된 약물 내성 돌연변이를 최소한의 부작용으로 효과적으로 억제할 수 있는 예기치 못한 기술적 효과를 나타냄을 밝혀냄으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 EGFR 돌연변이 유전자(예컨대, EGFR 활성 돌연변이 delE746-A750, 획득 약물 내성 돌연변이 L858R/T790M 및 delE746-A750/T790M)를 발현하는 다양한 인간 종양 세포주의 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 성장 및 HER2/ERBB2 증폭에 대하여 비가역적 공유 결합 방식으로 매우 선택적으로 작용할 수 있는, 새로운 아크릴아닐리드 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 이들은 다양한 임상적 질병 치료에 대한 가치를 지닌다.
EGFR PTK 패밀리는 임상에서 성공적으로 적용해온 항암 치료를 표적으로 하기 위한 이상적인 대상이다. 시장에 출시된 항-EGFR/HER2 단백질 키나아제 억제제는 암 환자에 대한 임상적 치료 효과를 효과적으로 개선할 수 있음에도 불구하고, 약물에 의해 야기된 획득 내성 또는 심각한 부작용이 이러한 약물의 임상적 치료 효과에 현저하게 영향을 미칠 수 있어 임상적 요구를 충족할 수 없다. 본 발명의 화합물은 동물에서의 시험관 내 검정 또는 생체 내 실험에서 모두 강한 항종양 활성을 보여준다. 50% 성장 억제(GI50)는 나노몰(nmol) 농도에서 상이한 EGFR 돌연변이, 특히 T790M 약물-내성 돌연변이를 발현하는 암세포의 성장을 효과적으로 억제할 수 있다. 또한, 억제 활성은 EGFR WT를 정상적이거나 부정적으로 발현하는 암 세포주에 대하여 상대적으로 낮고/낮거나 적은 활성이다. 이는 발진 및 설사와 같이 야생형 EGFR의 억제에 의해 야기되는 피부 및 위장의 부작용에서 발생하는 위험을 현저하게 감소시킬 것이다.
HER2/ErbB2는 EGFR PTK 패밀리의 또 다른 일원이다. 이의 비정상적 발현은 많은 악성 종양 내에서 종종 발생하고 있으며 이들과 관련되어 있다. 본 발명자는 HER2/ErbB2 유전자(예컨대, NCI-N87, Calu-3, AU-565, SK-BR-30, NCI-H2170 및 ZR-75-30)의 발현이 높은 상이한 종양 세포주의 성장을 강하게 억제할 수 있음을 예기치 않게 발견하였다. GI50의 농도는 나노몰이다. 추가로, 본 발명의 화합물은 또한 라파티닙 내성 세포주 HCC1954에 대하여 특정한 성장 억제 효과를 나타낸다(라파티닙은 오늘날까지 임상에 적용된 유일한 FDA 승인된 HER2/ERB2 선택적인 가역적 억제제임). 이는 HER2/ErbB2의 발현이 높은 NSCLC 및 다양한 암, 예컨대 위암, 유방암, 식도암, 타액관 암종에 대하여 임상적으로 이용될 수 있다.
본 발명은 다음의 내용을 포함한다.
[1] 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:
여기에서,
X, Y 및 R1은 다음의 a), b) 및 c) 중 어느 하나로부터 선택되고:
a) R1이 -NR5R6일 때, X 및 Y는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 N 및 CR4로부터 선택되고;
b) R1이 -OR5 및 -SR5로부터 선택될 때, X 및 Y는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 N 및 CR4로부터 선택되고;
c) R1이 -CR5R6이고 R5 및 R6이 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 때, X는 CR4이고, Y는 N이고;
R2는 알콕시, 알킬 설파닐 및 NR6R6로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, N(Ry)(Rz), -N(Rv)RuN(Ry)(Rz), -ORuOR6, -ORuN(Ry)(Rz), -SR6 및 -SRuN(Ry)(Rz)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R'4는 각각 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 다음의 a), b) 및 c) 중 어느 하나로부터 선택되고:
a) R5는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이며; 치환될 때, 치환기는 1-5 R7 기로부터 선택되고; 여기에서 각각의 R7 기는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 히드록실 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 히드록실 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬은 선택적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 에스테르 기 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5 기로 치환되고;
R6은 수소 및 알킬로부터 선택되고;
b) R5 및 R6은 이들에 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 융합 방향족 고리를 형성하고, 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 함유하며; 치환될 때, 치환기는 선택적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 기이고;
c) R5 및 R6은 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 융합 방향족 고리를 형성하고, 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 함유하며; 치환될 때, 치환기는 선택적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 기이고;
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌으로부터 선택되고;
Rv는 수소 및 알킬로부터 선택되고;
Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 다음의 a) 및 b)로부터 선택되고:
a) Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시 알킬, 히드록실 알킬, 피롤리딜, 알킬아미노 또는 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b) Ry 및 Rz는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 함유하며; 고리는 선택적으로 R5 및 R7로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4 기로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
[2] 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물로서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하며,
여기에서, R1은 다음의 a) 또는 b)로부터 선택되고,
a) 화학식 (I)의 화합물이 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물일 때, R1은 -NR5R6, -OR5 또는 -SR5이고;
b) 화학식 (I)의 화합물이 화학식 IIc의 화합물일 때, R1은 -NR5R6이고; R5 및 R6는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고;
R2는 알콕시이고;
R3은 수소, N(Ry)(Rz), -N(Rv)RuN(Ry)(Rz), -ORuOR6 또는 -ORuN(Ry)(Rz)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R'4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 다음의 a), b) 및 c) 중 어느 하나로부터 선택되고,
a) R5는 선택적으로 치환된 아릴이고; 치환될 때, 치환기는 1-5 R7 기로부터 선택되며; 각각의 R7 기는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 히드록실 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 히드록실 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 알킬은 선택적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 에스테르 기 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5 기로 치환되고;
R6은 수소 및 알킬로부터 선택되고;
b) R5 및 R6은 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 융합 방향족 고리를 형성하고, 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 함유하며; 치환될 때, 치환기는 선택적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4 기이고;
c) R5 및 R6은 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 융합 방향족 고리를 형성하고, 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 함유하며; 치환될 때, 치환기는 선택적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4 기이고;
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌으로부터 선택되고;
Rv는 수소 및 알킬로부터 선택되고;
Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 다음의 a) 또는 b)로부터 선택되고,
a) Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b) Ry 및 Rz는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 함유하며; 고리는 선택적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시 알킬, 알킬 히드록실, NR6R6 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4 기로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
[3] 상기 [2]에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물로서, 화학식 (IIa)의 화합물은 화학식(III)의 화합물인 것을 특징으로 하고,
여기에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-C6 알콕시 및 C3-C6 시클로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
[4] 상기 [2]에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물로서, 화학식 (IIa)의 화합물은 화학식(IV)의 화합물인 것을 특징으로 하고,
여기에서,
R7 a, R7 b, R7 c, R7 d 및 R7 e는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 히드록실 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 히드록실 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 알킬은 선택적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 에스테르 기 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5 기로 치환되고;
R2는 C1-C6 알콕시 및 C3-C6 시클로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
[5] 상기 [4]에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물로서, 화학식 (IV)의 화합물에서 R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기에서,
X는 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-C6 알콕시이고;
R3은 [4]에서 정의된 바와 같으며;
R4는 수소, 트리플루오로메틸 및 염소로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
[6] 상기 [2]에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물에 있어서, 화학식 (IIb)의 화합물은 화학식(V)의 화합물인 것을 특징으로 하고,
여기에서, R7 a, R7 b, R7 c, R7 d 및 R7 e는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 히드록실 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 히드록실 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 알킬은 선택적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 에스테르 기 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5 기로 치환되고; R2는 C1-C6 알콕시 및 C3-C6 시클로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
[7] 상기 [6]에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물에 있어서, 화학식 (V)의 화합물에서 R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-C6 알콕시이고;
R3은 [6]에서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
[8] 상기 [2]에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물에 있어서, 화학식 (IIc)의 화합물은 화학식(VI)의 화합물이고;
여기에서,
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 a, R7 b, R7 c, R7 d 및 R7 e는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 히드록실 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 히드록실 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 알킬은 선택적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 에스테르 기 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5 기로 치환되고; R2는 C1-C6 알콕시 및 C3-C6 시클로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
[9] 상기 [8]에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물에서 R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-C6 알콕시이고;
R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
[10] 상기 [2]에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물에 있어서, 화학식 (IIc)의 화합물은 화학식(VII)의 화합물이고;
여기에서, R7 a, R7 b, R7 c, R7 d 및 R7 e는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 히드록실 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 히드록실 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬은 선택적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 에스테르 기 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5 기로 치환되고;
R2는 C1-C6 알콕시 및 C3-C6 시클로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 상기 [2]에서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
[11] 상기 [10]에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물에서,
R2는 C1-C6 알콕시이고;
R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
[12] 상기 [1]-[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물에 있어서, 화합물은,
N-(5-(4-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-메틸페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메틸페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메틸페닐티오)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-아세테닐페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-페녹실페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(3-(4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로라인-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로라인-2-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-디메틸아미노-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡실)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(5-클로로-4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡실)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸 피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸-[1,4]디아제핀-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(피페리딘-1-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(디메틸아미노)피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(-4-(3-클로로-4-(벤젠-2-메톡실)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(모르폴린-4-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-((2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-5-(4-(인돌린-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-4-메톡실-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-4-메톡실-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-4-메톡실-2-(4-(모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(시클로헥실메틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-아미노)-4-메톡실-2-(4-메틸-1,4-디아제핀-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(1,4'-비피페리딘-1'-일-)-5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(2-메톡실에틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-피롤리딜-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(2-시아노에틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-tert-부틸피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-4-메톡실-2-(4-(2-(피리딘-4-일)-에틸)-피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(벤조[d][1,3]디옥시-5-메틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(2-히드록시프로필-2-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-히드록시메틸)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-이소부틸피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(모르폴린-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-디메틸아미노)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-4-메틸-피페라진-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-{2-[(2-디메틸아미노)-에틸)-메틸-아미노]-4-메톡실-5-[4-(6-메톡실-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-아크릴아미드;
N-{2-[(2-디메틸아미노)-에틸)-메틸-아미노]-4-메톡실-5-[4-(6-메틸-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-아크릴아미드;
N-{5-[4-(6-시아노-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-4-메톡실-페닐}-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-브로모-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(디메틸아미노)-피페리디닐)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(디메틸아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(2-히드록실-에틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸-[1,4]디아제핀-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(피페리딘-1-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-4-아크릴로일-피페라진-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(모르폴린-4-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-메틸-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-메톡실-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
2-((2-아크릴아미도-5-메톡실-4-(4-(5-메톡실-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일)-아미노)-페닐)-메틸-N,N-디메틸-N-에틸아민 옥사이드;
N-(5-(4-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-브로모-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노-에틸-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(피페리딘-4-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(시클로헥실메틸)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸-[1,4]디아제핀-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(디메틸아미노메틸)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(2-히드록실-에틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(2-(2-히드록시에톡실)-에틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(디메틸아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(모르폴린-4-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메틸-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메톡실-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-시아노-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-클로로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5,6-디플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-6-클로로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-{5-[4-(6-클로로-5-플루오로-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-4-프로폭실-페닐}-아크릴아미드;
N-(5-(4-벤조트리아졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로페닐메톡시)-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-플루오로-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-[5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-4-메톡실-페닐]-아크릴아미드;
N-[5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-아미노]-2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐]-아크릴아미드;
N-[5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-아미노]-4-메톡실-2-(4-(피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐-아크릴아미드;
N-{2-[1,4']-피페리디닐피페리딘-1'-일-5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-아미노]-4-메톡실-페닐}-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-4-메톡실-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐아미노)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-(4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-4-메톡실-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-{5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-2-[4-(2-시아노-에틸)-피페라진-1-일]-4-메톡실-페닐}-아크릴아미드;
N-{5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-2-[4-(2-히드록실-에틸)-피페라진-1-일]-4-메톡실-페닐}-아크릴아미드;
N-{5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-4-메톡실-2-(4-(2-메톡실-에틸)-피페라진-1-일)-페닐]-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-(4-시클로헥실-메틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-4-메톡실-2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-[5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-4-메톡실-2-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-페닐]-아크릴아미드;
N-[5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-4-메톡실-2-(2-메톡실-에톡실)-페닐]-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-브로모-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-((2-디메틸아미노)-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-5-(6-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-알키닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2-플루오로-3,4-디클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2-플루오로-3-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-브로모-5-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-[피페리딘-1-일]-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-메틸-[1,4]디아제핀-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-(2-디메틸아미노-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡실)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-2-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-(2-메톡실에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-벤즈이미다졸-1-일-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-벤조트리아졸-1-일-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-(2-히드록실-에틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-2-(4-(2-메톡실-에틸)-피페라진-1-일)-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-(2-(2-히드록실-에톡실)-에틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)-에틸)-피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-(2-(디메틸아미노)-에틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-페닐피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-(-(피리미딘-3-일메틸)-피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-(비스-(4-플루오로-페닐)-메틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-2-(4-메틸-[1,4]디아제핀-1-일)-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
(S)-N-(2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(메틸-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)-에틸-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-5-[6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-4-프로필-페닐}-아크릴아미드;
N-{2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸아미노)-5-[6-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-4-메톡실-페닐}-아크릴아미드;
N-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸아미노)-5-[6-(1-프로필-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-4-메톡실-페닐}-아크릴아미드;
N-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸아미노]-5-[6-(1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-4-메톡실-페닐}-아크릴아미드;
N-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸아미노)-5-[6-(1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-4-프로폭실-페닐}-아크릴아미드;
N-(5-(6-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-5-(4-(5-플루오로-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-4-프로필-페닐}-아크릴아미드;
N-(2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸아미노)-5-(6-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-[6-(5-플루오로-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-2-{[2-(1-옥시-피롤리딘-1-일)-에틸]-메틸-아미노}-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(5-플루오로-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(5-플루오로-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-페닐)-아크릴아미드;
2-((2-아크릴아미도-5-메톡실-4-((6-(1-이소프로필-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일)-아미노)-페닐)-메틸)-N,N-디메틸-N-에틸아민 옥사이드;
N-(5-(6-(5-플루오로-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-((2-(디메틸아미노)-에틸)-메틸아미노)-4-메톡실-5-(2-메틸-6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일-아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(5-메틸-6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-2-(2-메톡실-에톡실)-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡시-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-에톡실)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡시-2-(2-(모르폴린-4-일)-에톡실)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡시-2-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡실)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-메톡실)페닐)-메틸-아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(5-클로로-4-(3-클로로-4-(피리딘-2-메톡실)페녹실)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메톡실-1H-인돌-1-일)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메톡실-1H-인돌-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-히드록실-1H-인돌-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-(2-메톡실-에톡실)-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-n-헥실옥시-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-(2-메톡실-에톡실)-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메톡실-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-(2-메톡실-에톡실)-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-((테트라히드로퓨란-2-일)-메톡실)-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메톡실-6-브로모-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메톡실-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메톡실-6-클로로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-브로모-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노에틸)-메틸-아미노)-4-메톡시페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-(테트라히드로피란-4-일-메톡실)-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노에틸)-메틸-아미노)-4-메톡시페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-(1-(3-메틸부톡시)에틸)-4-메톡실페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실페닐아미노)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-(2-디메틸아미노-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-(3-메틸부톡시)-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노에틸)-메틸-아미노)-4-메톡시페닐)-아크릴아미드;
5-(6-(5-아크릴아미도-4-((2-메톡시페닐)-메틸-아미노)-2-메톡실페닐아미노)-피리미딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드;
5-(6-(5-아크릴아미도-4-((2-메톡시페닐)-메틸-아미노)-2-메톡실페닐아미노)-피리미딘-4-일)-2-메톡실-N-메틸벤즈아미드;
N-(5-(6-(4-메톡실-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-(티아졸-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(4-메톡실-3-브로모-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(4-메톡실-3-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-시아노-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(5-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-메톡실-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2-메톡실-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-(2-메톡실-에톡실)-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-메탄설폰아미도-4-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(4-(모르폴린-1-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(메틸-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-(2-디메틸아미노-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(2-(모르폴린-4-일)-에톡실-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(3-(피롤리딘-1-일)-프로필)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(2-(피페리딘-1-일)-에톡실-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-((2,4-디클로로-5-메톡실-페닐)-메틸-아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(3-(모르폴린-4-일)-프로폭실-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-tert-부톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-아세테닐-4-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;N-(5-(6-(3-클로로
-4-(3-메틸-옥세탄-3-일-메톡실)-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
[13] [1]-[12] 중 어느 하나에 기재한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 EGFR PTK 억제제.
[14] [1]-[12] 중 어느 하나에 기재한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 HER2/ ErbB2 PTK 억제제.
[15] EGFR 및/또는 HER2/ErbB2 PTK 억제제의 제조에서 [1]-[12] 중 어느 하나에 기재한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
[16] 암의 예방 또는 치료용 약제 제조에서, [1]-[12] 중 어느 하나에 기재한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
본 발명에 따른 EGFR PTK 억제제는 획득 내성 및 민감성 형태(활성형)를 포함하는 EGFR 돌연변이에 효과적 및 선택적으로 작용할 수 있다. 획득 내성 EGFR 돌연변이는 EGFR T790 돌연변이(예컨대, T790M)로부터 발생하고, 활성화 돌연변이 균주는 EGFR 엑손 19, 엑손 18 및 엑손 21의 돌변변이(예컨대, 엑손 19 결손, G719S 돌연변이 및 L858R 돌연변이) 및 기타 돌연변이(예컨대, S761I 돌연변이)로부터 발생한다.
본 발명에 따른 HER2/ErbB2 PTK 억제제는 HER2/ErbB2 유전자 증폭이나 고발현, 또는 활성화 돌연변이(예컨대, G776VC 또는 V777M 돌연변이)를 갖는 종양 세포에 효과적 및 선택적으로 작용할 수 있다.
다르게 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가져야 한다. 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 공보는 본원에 참조로서 포함된다. 본원에 사용된 용어에 대하여 다수의 정의가 있을 경우, 다르게 명시되지 않는 한, 본 명세서 내 용어가 우선한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 18개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-아밀, 이소아밀, 네오-펜틸, 헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, n-노닐, n-데실 등을 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, "알킬"은 또한 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자 및 더 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 데카히드로나프탈렌일, 노르보난, 아다만틸 등을 지칭한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 기를 지칭한다. 알케닐은 2-10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 보유하고, 단일 결합 또는 이중 결합을 통해 분자의 다른 부분, 예컨대 에틸렌, 프로페닐, 부텐일, 펜텐일, 펜타디에닐 및 헥센일에 연결된다.
"알콕시"는 -OR 기를 지칭하며, 여기에서 R은 상기 정의된 바와 같이 알킬을 지칭한다. 대표적인 예로는 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 이소프로폭실, 부톡실, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 시클로프로폭실, 시클로부톡실 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 기를 지칭한다. 알키닐은 2-10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 보유하고, 단일 결합 또는 삼중 결합을 통해 분자의 다른 부분, 예컨대 아세테닐, 프로핀일, 부틴일, 펜틴일 및 헥신일에 연결된다.
"알킬아실"은 R(C=O) 기를 지칭하며, 여기에서 R은 상기 정의된 바와 같이 알킬을 지칭한다. 대표적인 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 헥사노일 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"아릴"은 단환식, 이환식, 삼환식 및 사환식 C6-C18 고리 시스템을 포함하는 탄소 고리 시스템을 지칭하며, 여기에서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 아릴은 완전한 방향족 기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라실 및 페난트릴일 수 있다. 아릴은 또한 방향족 고리 및 비방향족 고리의 조합, 예컨대 인덴, 플루오렌 및 아세나프텐일 수 있다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 할로겐으로 치환되는 하나 이상의 수소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. 대표적인 예로는 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2-플루오로 프로필, 2-플루오로 프로판-2-일, 2,2,2-트리플루오로 에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,3-디플루오로-2-메틸 프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, (트리플루오로메틸)시클로프로필, 4,4-디플루오로 시클로헥실 및 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로시클릴"은 O, S 및 N 헤테로원자로부터 선택적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 5개의 고리 원자를 갖는 3-15원(예컨대, 3-12원 또는 3-9 원) 헤테로시클릴을 지칭한다. 헤테로시클릴은 단환식, 이환식, 삼환식 및 사환식 시스템일 수 있다. 헤테로시클릴은 융합 고리 또는 가교 고리일 수 있다. 헤테로시클릴 내 N 또는 S 원자는 선택적으로 산화될 수 있다. N 원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 헤테로시클릴은 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있다. 헤테로시클릭 시스템은 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 연결되어 안정된 화합물을 생성할 수 있다. 구체적으로, 헤테로시클릴은 5-6원 헤테로아릴, 예컨대 피롤일, 이미다졸릴, 피라졸일, 피리디닐, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아졸일, 트리아진일, 테트라졸일, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸일, 이소티아졸일, 티아졸일, 티아디아졸일; 비방향족 헤테로시클릭 기, 예컨대 피란일, 티아졸리디닐, 피롤리딜, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 디히드로피리디닐, 테트라히드로디히드로피리디닐, 테트라히드로퓨란일, 테트라히드로피란일, 디아제피닐 및 테트라히드로디아제피닐; 이환식 또는 삼환식 융합 헤테로시클릴, 예컨대 인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 디히드로인돌일, 이소디히드로인돌일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 시놀린일, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 프테리딜, 벤조피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 티에노피리디닐, 이미다조티아졸릴, 벤즈이미다조티아졸릴, 피리디노피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등; 바람직하게는 피롤일, 푸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 티에닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피란일, 피롤리디닐, 인돌일, 디아제피닐, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴 등을 포함한다.
"아릴알킬", "아릴알킬옥실", "할로아릴알킬옥실", "알킬아미노", "알킬아실" 및 "할로알킬”에서 알킬 분획은 상기 정의된 바와 동일하다.
"아릴옥시", "아릴아미노", "아릴티오", "아릴옥실", "아릴알킬", "아릴알킬옥실", "할로아릴알킬옥실" 및 "할로아릴”에서 아릴 분획은 상기 정의된 바와 동일하다.
"헤테로시클릴 알콕시”에서 헤테로시클릴 분획은 상기 정의된 바와 동일하고, 그 중의 알콕시 분획도 상기 정의된 바와 동일하다.
본 발명에서 "선택적으로 치환된"은 치환되지 않거나, 하나 이상(예를 들어, 2, 3 및 4개)의 치환기로 치환되는 것을 지칭한다. 치환기는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 할로아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알킬옥실, 헤테로시클릴 알콕시, 할로아릴알킬옥실, 알킬아미노, 알킬아실, 시아노 및 헤테로시클릴 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 치환기는 추가로 치환될 수 있다. 예를 들어, 치환기로서 선택된 알킬은 선택적으로 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬아미노, 피롤리디닐, 페닐, 피리디닐 및 할로페닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 치환기로서 선택된 헤테로시클릴은 선택적으로 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
R1은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴아미노, 선택적으로 치환된 아릴티오 또는 아릴옥실 등일 수 있다.
R1은 바람직하게는 선택적으로 치환된 인돌일, 인돌린일, 티에닐, 인다졸일, 피로피리디닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤조트리아졸일 등일 수 있고, 여기에서 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬 및 시아노이다. R1은, 예를 들어, 인돌-1-일, 인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-에틸-1H-인돌-3-일, 1-프로필-1H-인돌-3-일, 1-이소프로필-1H-인돌-3-일, 1-벤질-1H-인돌-3-일, 6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일, 5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일, 5-플루오로-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일, 벤즈이미다졸-1-일 또는 벤조트리아졸-1-일 등일 수 있다.
R1은 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐아미노 또는 나프틸아미노 등이고, 여기에서 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알키닐, 아릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 아릴알킬옥실 및 할로아릴알킬옥실이다. R1은 예를 들어, 페녹실페닐아미노, 메틸페닐아미노, 할로 페닐아미노, 메톡시페닐아미노, 아세테닐페닐아미노, 트리플루오로메틸페닐아미노, 플루오로벤질옥시 페닐아미노 또는 피리디닐 메톡시페닐아미노 등일 수 있고, 바람직하게는 할로페닐아미노일 수 있다.
R1은 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐티오 또는 나프틸티오 등이고, 여기에서 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬 또는 알콕시이다. R1은 예를 들어, 나프틸티오, 메틸 페닐티오 또는 메톡실 페닐티오 등일 수 있다.
R1은 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐옥실 또는 나프틸옥실 등이며, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬 또는 알콕시이다. R1은, 예를 들어, 나프틸옥실, 메틸 페닐옥실 또는 메톡실 페닐옥실 등일 수 있다.
R3은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 알콕시 또는 선택적으로 치환된 아미노 등일 수 있다.
R3은 바람직하게는 선택적으로 치환된 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 디아제피닐 또는 피리디닐이고, 여기에서 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 시아노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 알킬 피페라지닐, 알킬아미노, 알킬 피페리디닐, 히드록시알킬, 알콕시 알킬, 히드록실 알콕시 알킬, 피롤리디닐 알킬, 알킬아미노 알킬, 알킬아실, 아릴알킬, 아릴, 피롤리디닐 알킬 또는 할로아릴알킬 등이다. R3은, 예를 들어 메틸 피페라지닐, 모르폴리닐 피페리디닐, 메틸 피페라지닐 피페리디닐, 디메틸아미노 피페리디닐, tert-부틸 피페라지닐, 디메틸아미노 피롤리디닐, 에틸 피페라지닐, 시클로헥실 메틸 피페라지닐, 디-피페리디닐, 메틸 디아제피닐, 메틸 피페리디닐 피페라지닐, 히드록시에틸 피페라지닐, 메톡실 에틸 피페라지닐, 히드록시에톡실 에틸 피페라지닐, 디플루오로 피롤리디닐, 피롤리디닐 피페라지닐, 히드록시프로필 피페리디닐, 피리딜 에틸 피페라지닐, 벤조디아제핀 피페라지닐, 피롤리디닐 에틸 피페라지닐, 시아노 에틸 피페라지닐, 디메틸아미노 에틸 피페라지닐, 아세틸 피페라지닐, 벤질 피페라지닐, 페닐 피페라지닐, 피리디닐 메틸 피페라지닐, 4-메틸 2-페닐 피페라지닐, 비스(플루오로페닐) 메틸 피페라지닐 등일 수 있다.
R3은 바람직하게는 선택적으로 치환된 에톡실, 프로폭실 또는 부톡실 등이고, 여기에서 치환기는 바람직하게는 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 알케닐 아실 또는 피페라지닐 등이다. R3은, 예를 들어 메톡실 에톡실, 메틸 피페라지닐 에톡실, 모르폴리닐 에톡실, 피롤리디닐 에톡실, 아크릴로일 피페라지닐 에톡실 또는 디메틸아미노 에톡실 등일 수 있다.
바람직하게는, R3에서 Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 히드록실알킬, 피롤리디닐 또는 알킬아미노 등이고, 여기에서 N 원자는 산화될 수 있다. R3은, 예를 들어 디메틸아미노, 메틸(2-피롤리디닐에틸)아미노, (2-메톡시페닐)메틸아미노, [2-(1-옥시-피롤리딘-1-일)에틸]메틸아미노 또는 메틸-N, N-디메틸-N-산화 에틸아미노 등일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염 또는 염기 부가염일 수 있고, 여기에서 산은 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산을 포함하나 이에 국한되지는 않는 무기산; 또는 시트르산, 말레산, 옥살산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 벤조산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 숙신산, 타르타르산, 젖산, 글루탐산, 아스파르트산, 살리실산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-벤젠설폰산을 포함하나 이에 국한되지는 않는 유기산일 수 있고; 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘 및 수산화 칼슘을 포함하나 이에 국한되지는 않는 무기 염기; 또는 수산화 암모늄, 트리에틸아민, 아르기닌 또는 리신을 포함하나 이에 국한되지는 않는 유기 염기일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 용매화물 또는 비용매화물의 형태, 예컨대 수화물 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 전구약물은 전구약물 설계 원리를 따라야 한다. 화학식 (I)의 화합물은 일반적인 생리학적 조건하에서 효소성 분해, 가수 분해, 산 분해 또는 대사 분해에 의해 방출될 수 있다. 전구약물은 화합물의 히드록실 기의 에스테르화(예컨대, 인산염 및 탄산염의 형성)뿐만 아니라, 아미노 기 및 카르복실 기의 보호를 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 전구약물의 설계는 (1) Karaman R의 분자간 및 분자내 화학 공정에 기반한 전구약물 설계(Prodrugs design based on inter- and intramolecular chemical processes, Chem Biol Drug Des. 82(6):643-68, 2013); (2) Rautio J 등의 전구약물: 설계 및 임상 적용(Prodrugs: design and clinical applications, Nat Rev Drug Discov. 7(3):255-70, 2008); (3) Jampilek J.의 전구약물: 약학적 설계 및 현재의 관점(Prodrugs: pharmaceutical design and current perspectives, Curr Pharm Des. 17(32):3480-1, 2011); (4) Bundgaard H.의 전구약물의 설계(Design of Prodrugs, Elservier, 1985)를 참조할 수 있다.
다른 한편, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물은 임상적으로 적용 가능한 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 임상 적응증(indication), 약물 투여 접근법 및 방법에 따라, 약학적 제제는 정제, 겔, 연질/경질 캡슐, 유액, 분산제, 과립, 수성/유성 현탁액과 같은 경구 제제; 수용액 및 유제일 수 있는 정맥내 주사, 근육 주사, 복강내 주사, 직장 좌약 및 두개내 주사와 같은 주사; 크림, 연고, 겔, 수용액/유제 및 클라스레이트(clathrate) 화합물 제제와 같은 국소 제제; 미세 분말, 액상 에어로졸 및 생체 내 이식에 적합한 다양한 투여 제형과 같은 흡입 제제를 포함하나, 이에 국한되지는 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 필요에 따라 통상적인 약학적 보조제를 첨가할 수 있다. 이러한 약학적 보조제는 약학적 제제에 대한 제조공정 규칙을 준수해야 하며 유효 성분과 상용성이 있어야 한다. 고체 경구 제제를 위한 보조제는 장내 흡수를 촉진할 수 있는 만니톨, 락토스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 셀룰로스, 글루코스, 사카로스, 시클로덱스트린 및 분자 담체 비타민 E-PEG1000을 포함하나, 이에 국한되지는 않는다. 적절한 양의 착색제, 감미제, 방향제 및 보존제가 경구 제제에 추가될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 온혈 동물에 0.1-100 mg/kg의 투여량으로 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 약학적 조성물은 암, 당뇨병, 염증, 면역계 질환, 심혈관 질환, 신경 질환 및 호흡기 질환을 포함하나 이에 국한되지는 않는, EGFR 및/또는 HER2와 관련된 임상 질병의 치료에 주로 적용된다.
상기 임상 질환 중에서, 암은 폐암, 위암, 간암, 유방암, 비인두암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 결장암, 신경교종, 흑색종, 전립선암, 신장 암종, 식도암, 중피종, 두경부암, 방광 암종, 침샘암, 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma, ALCL), 백혈병, 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma, NHL) 및 다발성 골수종을 포함하는 림프종을 포함하나, 이에 국한되지는 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독으로 사용되거나, 하나 이상의 통상적인 임상 요법, 예컨대 다음의 항암제 및 치료 방법을 포함하나 이에 국한되지는 않는 수술, 방사선 치료, 화학요법, 면역요법, 항암 바이러스, RNAi, 암 보조 요법과 함께 병용될 수 있다:
1) 알킬화제, 예를 들어 시스플라틴(Cisplatin), 카보플라틴(Carboplatin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 클로람부실(Chlorambucil), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 메클로레타민 염산염(Mechlorethamine Hydrochloride), 멜팔란(Melphalan), 테모졸로미드(Temozolomide), 부설판(Busulfan) 및 니트로소 요소(Nitrosoureas).
2) 항종양성 항생물질, 예를 들어 아드리아마이신(Adriamycin), 블레오마이신(Bleomycin), 독소루비신(Doxorubicin), 다우노루비신(Daunorubicin), 파모루비신(Pharmorubicin), 아이다루비신(Idarubicin), 미토마이신(Mitomycin) C, 악티노마이신(Actinomycin) 및 미트라마이신(Mithramycin); 세포분열 저지성 약물, 예컨대 빈크리스틴(Vincristine), 빈칼루코블라스틴(Vincaleukoblastinum), 빈데신(Vindesine), 비노렐빈(Vinorelbine), 탁솔(Taxol), 도세탁솔(Docetaxel) 및 폴로(Polo) 키나아제 억제제.
3) 항대사 및 항엽산 제제, 예를 들어 플루오로피리미딘(Fluoropyrimidine), 메토트렉세이트(Methotrexate), 시타라빈(Cytarabine), 랄티트렉세드(Raltitrexed) 및 수산화 요소(Hydroxyurea).
4) 국소이성질화효소 억제제, 예를 들어 에피포도필로톡신(Epipodophyllotoxin) 및 캄토테신(Camptothecin).
5) 항에스트로겐 및 항안드로겐 약물, 예컨대 타목시펜(Tamoxifen), 풀베스트란트(Fulvestrant), 토레미펜(Toremifene), 라록시펜(Raloxifene), 드롤록시펜(Droloxifene), 이독시펜(Idoxifene) 및 비칼루타마이드(Bicalutamide), 플루타마이드(Flutamide), 닐루타마이드(Nilutamide) 및 시프로테론 아세테이트(Cyproterone Acetate)를 포함하나 이에 국한되지는 않는 성장 호르몬 억제제.
LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제, 예를 들어 고세렐린(Goserelin), 레우프로렐린(Leuprorelin) 및 부세렐린(Buserelin); 프로게스테론, 예를 들어 메게스트롤 아세테이트(Megestrol Acetate).
아로마타제(aromatase) 억제제, 예를 들어 아나스트로졸(Anastrozole), 레트로졸(Letrozole), 보로졸(Vorozole), 엑스메스탄(Exemestane) 및 5a-환원효소 억제제, 예를 들어 피나스테리드(Finasteride).
6) c-Src 키나아제 패밀리 억제제, 금속단백분해효소 억제제, 우로키나제 플라스미노겐 활성화인자 억제제 또는 항헤파라나제 단일클론 항체를 포함하나 이에 국한되지는 않는 항종양 침습제.
7) 성장 인자 또는 성장 인자 수용체에 대한 단일클론 항체, 예컨대 항-HER2 항체 트라스투주맙(Trastuzumab), 항-EGFR 항체 파니투무맙(Panitumumab) 및 세툭시맙(Cetuximab) 등을 포함하나 이에 국한되지는 않는 세포 성장 억제제, 그리고 단백질 티로신 또는 세린/트레오닌 키나아제, 예컨대 FLT3, c-Kit, Abl, FGFR, PDGFR, CSF-1R, IGFR, Aurora, Ras, Raf, MEK, AKT, PI3K, 사이클린-의존성 키나아제의 소분자 억제제는 CDK2, CDK4 및 CDK6 억제제를 포함한다.
8) 혈관내피 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)에 대한 단일클론 항체인 베바시주맙(Bevacizumab) 및 VEGF 수용체 티로신 키나아제의 소분자 억제제를 포함하나 이에 국한되지는 않는 항-혈관형성제.
9) 암 면역요법, 예를 들어 사이토카인 IL-2, IL-4 또는 GM-CSF와 같이 환자의 종양 세포의 면역원성을 개선하는 것을 포함하나 이에 국한되지는 않는 면역치료제 및 방법; 면역 체크포인트 억제제 PD-1/PD-L1 단일클론 항체와 같은 T 세포의 무반응(anergy)을 감소시키기 위한 방법; 사이토카인 형질도입 수지상 세포와 같은 형질도입 면역 세포를 이용한 방법; 조절 T 세포, 골수-유래 억제 세포 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제를 발현하는 수지상 세포를 포함하는 면역억제 세포의 기능을 감소시키기 위한 방법; 및 종양과 관련된 항원 단백질 또는 펩티드를 이용한 암 백신 요법.
10) 키메라 항원 수용체 T 세포 요법(chimeric antigen receptor T cell therapy, CAR- T).
11) CRISPR-Cas 9, RNAi 및 유전자 형질도입과 같은 종양-표적 유전자 요법.
(할로알킬과 같이) 치환기의 수가 명시되지 않은 경우, 하나 이상의 치환기가 허용 가능함을 유의하여야 한다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 함유할 수 있다.
본 발명에서, 만약 화학 구조 및 화학명이 서로 상충될 경우, 화학 구조가 우선되어야 한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 임의의 보호 기 및 기타 화합물의 약어는 통상적으로 인정되는 형태로 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법에 관한 위원회(Commission on Biochemical Nomenclature)에 따라 표기된다(Biochem. 1972, 77:942-944를 참조).
실시예
본 발명은 하기의 실시예를 참조하여 상세히 설명될 것이다. 그러나, 본 발명은 실시예에 한정되는 것으로 이해되어서는 안 된다.
실시예
1
N-(5-(4-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 1)
화합물 1
단계 1: (3-브로모-페닐)-(2-클로로-피리미딘-4-일)-아민의 제조
3-브로모아닐린(2.7 g, 15 mmol), 2,4-디클로로 피리미딘(2.7 g, 18 mmol) 및 중탄산 나트륨(2.5 g, 30 mmol)을 30 mL의 이소프로필 알코올에 첨가한 다음, 10시간 동안 교반하며 85℃로 가열하였다. 이소프로필 알코올을 감압 하에 제거하고, 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3-브로모-페닐)-(2-클로로-피리미딘-4-일)-아민(2.5 g)을 수득하였다. m/z: ESI MH+ 285.9
단계 2: N4-(3-브로모페닐)-N2-(4-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-2- 메톡실-5-니트로-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 톨루엔설포네이트의 제조
(3-브로모-페닐)-(2-클로로-피리미딘-4-일)-아민(1.4 g, 5 mmol), 2-메톡실-4-플루오로-5-니트로아닐린(0.9 g, 5 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(1.03 g, 6 mmol)을 15 mL의 2-아밀 알코올에 첨가한 다음, 115℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 필터 케이크를 메틸 삼차 부틸 에테르로 두 번 세척한 다음 건조시켜, N4-(3- 브로모페닐)-N2-(4-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-2-메톡실-5-니트로-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 톨루엔설포네이트를 수득하였다. m/z: ESI MH+ 434.0
단계 3: N4-(4-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-2-일)-N1-(2-디메틸아미노-에틸)-5-메톡실-N1-메틸-페닐-1,2,4-트리아민의 제조
N4-(3-브로모페닐)-N2-(4-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-2-메톡실-5-니트로-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 톨루엔설포네이트(0.6 g, 1 mmol), N,N,N'-트리메틸 에틸렌디아민(0.15 g, 1.5 mmol) 및 무수 탄산칼륨(0.42 g, 3 mmol)을 2 mL의 DMF에 첨가한 다음, 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 농축한 다음, 잔류물에 철분(iron powder)(0.28 g, 5 mmol), 염화 암모니아(0.27 g, 5 mmol), 물(5 mL) 및 에탄올(15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 철 슬러지를 뜨거울 동안 여과하고, 농축 후에 여과액에 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 디클로로메탄 상을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N4-(4-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-2-일)-N1-(2-디메틸아미노-에틸)-5-메톡실-N1-메틸-페닐-1,2,4-트리아민(0.24 g)을 수득하였다. m/z: ESI MH+ 486.1
단계 4: N-(5-(4-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조
N4-(4-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-2-일)-N1-(2-디메틸아미노-에틸)-5-메톡실-N1-메틸-페닐-1,2,4-트리아민(0.24 g, 0.5 mmol) 및 N,N-디(이소프로필)에틸아민(0.2 g, 1.5 mmol)을 테트라히드로퓨란에 첨가하였다. 혼합물을 얼음 수조 하에서 냉각시키고, 염화 아크릴로일(0.05 g, 0.55 mmol)을 적가하였다. 첨가 후에 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 디클로로메탄 상을 무수 Na2SO4으로 건조시킨 다음 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(70 mg)을 수득하였다.
실시예
2
N-(5-(4-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 11)
화합물 11
단계 1: 2-클로로-4-(3-메톡실 페닐) 피리미딘
3-메톡실 페놀(500 mg, 4 mmol), 2,4-디클로로 피리미딘(900 mg, 6 mmol) 및 탄산칼륨(1.1 g, 8 mmol)을 5 mL의 DMF에 첨가하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시킨 다음 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(3-메톡실페닐)피리미딘(0.63 g)을 수득하였다. m/z: ESI MH+ 237.1.
실시예 1의 단계 2 내지 4를 반복하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
3
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-메톡실)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 18)
화합물18
단계 1: (3-클로로-4-(피리딘-2-일-메톡실)페닐)-(2-클로로 피리미딘-4-일)-아민의 제조
3-클로로-4-(피리딘-2-일-메톡실)아닐린(58.7 g, 250 mmol), 2,4-디클로로 피리미딘(44.7 g, 300 mmol) 및 중탄산 나트륨(31.5 g, 375 mmol)을 400 mL의 이소프로필 알코올에 첨가한 다음, 85℃에서 오일 수조 하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 500 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 500 mL의 물로 세척한 다음, 건조시켜 중간체(84 g)를 수득하였다. m/z: ESI MH+ 347.0.
단계 2: N4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일-메톡실)-페닐)-N2-(4-플루오로-2-메톡실-5-니트로-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 메실레이트의 합성
(3-클로로-4-(피리딘-2-일-메톡실)페닐)-(2-클로로 피리미딘-4-일)-아민(1.75 g, 5 mmol), 2-메톡실-4-플루오로-5-니트로아닐린(0.98 g, 5.25 mmol) 및 메탄설폰산(0.96 g, 10 mmol)을 20 mL의 이소프로필 알코올에 첨가한 다음, 75℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 건조시켜 N4-(3-플루오로-4-(피리딘-2-일-메톡실)-페닐)-N2-(4-플루오로-2-메톡실-5-니트로-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 메실레이트(2.1 g)를 수득하였다. m/z: ESI MH+ 497.1.
단계 3: N4-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일-메톡실)페닐아미노)-피리미딘-2-일)-N1-(2-디메틸아미노-에틸)-5-메톡실-N1-메틸-페닐-1,2,4-트리아민의 합성
N4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일-메톡실)-페닐)-N2-(4-플루오로-2-메톡실-5-니트로-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 메실레이트(11.8 g, 20 mmol), N,N,N'-트리메틸 에틸렌디아민(3.06 g, 30 mmol) 및 무수 탄산칼륨(8.3 g, 60 mmol)을 40 mL의 DMF에 첨가한 다음, 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트의 농축 후에, 철분(5.6 g, 100 mmol), 염화 암모니아(5.6 g, 105 mmol), 물(80 mL) 및 에탄올(80 mL)을 첨가한 다음, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 철 슬러지를 뜨거울 동안 여과하였다. 여과액을 농축한 다음, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 디클로로메탄 층을 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N4-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일-메톡실)페닐아미노)-피리미딘-2-일)-N1-(2-디메틸아미노-에틸)-5-메톡실-N1-메틸-페닐-1,2,4-트리암모늄(3.1 g)을 수득하였다. m/z: ESI MH+ 549.3.
단계 4: N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드
N4-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일-메톡실)페닐아미노)-피리미딘-2-일)-N1-(2-디메틸아미노-에틸)-5-메톡실-N1-메틸-페닐-1,2,4-트리아민(0.55 g, 1 mmol) 및 N,N-디(이소프로필)에틸아민(0.38 g, 3 mmol)을 테트라히드로퓨란에 첨가하였다. 혼합물을 얼음 수조에서 냉각시킨 다음, 염화 아크릴로일(0.11 g, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가져와 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 디클로로메탄 층을 무수 Na2SO4으로 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(110 mg)을 수득하였다.
실시예
4
N-(5-(-4-(3-클로로-4-(벤젠-2-메톡실)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(모르폴린-4-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 29)
화합물 29
단계 1 및 2는 실시예 3의 단계와 동일하다.
단계 3: N2-(5-아미노-2-메톡실-4-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-페닐)-N4-(3-클로로-4-(피리딘-2-메톡실)-페닐)-피리미딜-2,4-디아민의 합성
N4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일-메톡실)-페닐)-N2-(4-플루오로-2-메톡실-5-니트로-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 메실레이트(0.59 g, 1 mmol), 4-(2-히드록시에틸 모르폴린)(0.2 g, 1.5 mmol) 및 수산화 나트륨(0.12 g, 3 mmol)을 3 mL의 DMF에 첨가한 다음, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층의 농축 후에, 철분(0.28 g, 5 mmol), 염화 암모니아(0.27 g, 5 mmol), 물(5 mL) 및 에탄올(15 mL)을 첨가한 다음, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 철 슬러지를 뜨거울 동안 여과하였다. 여과액을 농축한 다음, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 디클로로메탄 층을 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N2-(5-아미노-2-메톡실-4-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-페닐)-N4-(3-클로로-4-(피리딘-2-메톡실)-페닐)-피리미딜-2,4-디아민(0.21 g)을 수득하였다. m/z: ESI MH+ 578.3.
실시예 3의 단계 4를 반복하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
5
N-(5-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 15)
화합물 15
단계 1: (3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-(2-클로로피리미딘-4-일)-아민의 제조
3,4-디클로로-2-플루오로아닐린(1.8 g, 10 mmol), 2,4-디클로로피리미딘(2.25 g, 15 mmol) 및 염산(0.5 mL, 12 M)을 5 mL의 이소프로필 알코올에 첨가한 다음, 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하여 표제 중간체(1.2 g)를 수득하였다. m/z: ESI MH+ 292.0.
실시예 1의 단계 2-4를 반복하여 표제 화합물을 수득하였다.
표 1의 화합물 1-6, 8-10, 12-14 및 30-31은 실시예 1과 동일한 절차에 따라 제조하였다. 표 1의 화합물 7 및 11은 실시예 2와 동일한 절차에 따라 제조하였다. 표 1의 화합물 17-28은 실시예 3과 동일한 절차에 따라 제조하였다. 표 1의 화합물 29는 실시예 4와 동일한 절차에 따라 제조하였다. 표 1의 화합물 15-16는 실시예 5와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
[표 1]
실시예
6
N-(5-(4-(4-메톡실-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 99)
화합물 99
단계 1: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-6-메톡실-1H-인돌의 제조
4-메톡실 인돌(4.5 g, 30 mmol), 2,4-디클로로 피리미딘(6.8 g, 45 mmol), HOBT(0.8 g, 6 mmol), 무수 탄산칼륨(8.4 g, 60 mmol)을 25 mL의 DMF에 첨가한 다음, 75℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음, 여과하였다. 고체를 50 mL의 이소프로필 알코올에 첨가하고 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하고 건조시켜 조(crude) 중간체(9.6 g)를 수득하였다. MS m/zES+MH+ 260.1.
단계 2: (4-플루오로-2-메톡실-5-니트로-페닐)-[4-(4-메톡실-인돌-1-일)-피리미딘-2-일]-아민 톨루엔설포네이트의 제조
1-(2-클로로 피리미딘-4-일)-6-메톡실-1H-인돌(9.6 g, 30 mmol), 2-메톡실-4-플루오로-5-니트로아닐린(6.5 g, 35 mmol), p-톨루엔설폰산 수화물(7.7 g, 40.7 mmol)을 100 mL의 2-아밀 알코올에 첨가한 다음, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하고 건조시켜 조 표제 생성물(11 g)을 수득하였다. MS m/z:ES+MH+ 410.1.
단계 3: N4-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡실-N1-(4-(4-메톡실-인돌-1-일)-피리미딘-2-일)-N4-메틸-5-니트로-1,4-페닐렌디아민의 제조
(4-플루오로-2-메톡실-5-니트로-페닐)-(4-(4-메톡실-인돌-1-일)-피리미딘-2-일)-아민 톨루엔설포네이트(1.1 g, 1.89 mmol), 트리메틸 에틸렌디아민(0.27 g, 2.64 mmol) 및 탄산칼륨(0.65 g, 4.7 mmol)을 5 mL의 DMF에 첨가한 다음, 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간체(0.4 g)를 수득하였다. MS m/z:ES+MH+ 492.2.
단계 4: N1-(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡실-N4-(4-(4-메톡실-인돌-1-일)-피리미딘-2-일)-N1-메틸-1,2,4-벤젠트리아민의 제조
N4-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡실-N1-(4-(4-메톡실-인돌-1-일)-피리미딘-2-일)-N4-메틸-5-니트로-1,4-페닐렌디아민(0.4 g, 0.8 mmol), 철분(0.34 g, 6 mmol) 및 염화 암모늄(0.33 g, 6 mmol)를 10 mL의 에탄올에 첨가한 다음, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 철 슬러지를 여과하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간체(0.15 g)를 수득하였다. MS m/z:ES+MH+ 462.3.
단계 5: N-(5-(4-(4-메톡실-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조
N1-(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡실-N4- [4-(4-메톡실-인돌-1-일)-피리미딘-2-일]-N1-메틸-1,2,4-벤젠트리아민(0.15 g, 0.32 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민(0.13 g, 1 mmol)을 3 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가한 다음, 염화 아크릴로일(45 mg, 0.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물(45 mg)을 수득하였다.
실시예
7
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(모르폴린-4-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 75)
화합물 75
단계 1 및 2: N-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일)-4-플루오로-2-메톡실-5-니트로아닐린의 제조
단계 1 및 2는 4-메톡실인돌을 6-플루오로인돌로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 6의 단계와 동일하다.
단계 3: N-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-2-메톡실-5-니트로아닐린의 합성
N-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)-4-플루오로-2-메톡실-5-니트로아닐린(1.1 g, 2 mmol), 2-(모르폴린-4-일) 에탄올(0.39 g, 3 mmol) 및 수산화 나트륨(0.2 g, 5 mmol)을 5 mL의 DMF에 첨가한 다음, 60℃에서 오일 수조 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간체(0.45 g)를 수득하였다. m/z: ESI MH+ 508.2,
실시예 6의 단계 4 및 5를 반복하여 표제 화합물을 수득하였다.
표 2의 화합물 32-52, 57-73, 77-95 및 98-105는 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
표 2의 화합물 53-56, 74-76 및 96-97은 실시예 7의 방법에 따라 제조하였다.
[표 2]
실시예
8
N-(5-(4-(-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡실)페닐)아크릴아미드의 제조 (화합물 106)
화합물 106
단계 1: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸의 합성
벤즈이미다졸(2.4 g, 20 mmol), 탄산칼륨(5.6 g, 40 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘(4.5 g, 30 mmol)을 5 mL의 DMF에 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간체(2.1 g)를 수득하였다. m/z: ESI MH+ 231.0.
실시예 6의 단계 2-5를 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
표 3의 화합물 106-107은 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다.
[표 3]
실시예
9
N-(5-(4-(3-클로로-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 108)
화합물 108
단계 1: (3-클로로페닐)-(4-클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-아민의 제조
3-클로로아닐린(2.56 g, 20 mmol) 및 DIEA(3.08 g, 24 mmol)를 20 mL의 DMF에 첨가한 다음, 얼음-염 수조에서 냉각시켰다. DMF 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진(3.29 g, 22 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 얼음-염 수조 하에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간체(3.65 g)를 수득하였다. m/z: ESI MH+ 241.0.
실시예 1의 단계 2-4를 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
표 4의 화합물 108-130은 실시예 9의 방법에 따라 제조하였다.
표 4의 화합물 131-132는 실시예 9의 단계 1 및 2, 그리고 실시예 4의 단계 3 및 4에 따라 제조하였다.
[표 4]
실시예
10
N-(5-(6-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 133)
화합물 133
단계 1: N-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-브로모아닐린의 제조
3-브로모아닐린(1.72 g, 10 mmol), 4,6-디클로로 피리미딘(2.25 g, 15 mmol) 및 트리에틸아민(3.03 g, 30 mmol)을 20 mL의 에탄올에 첨가하고 환류 하에 20시간 동안 교반하였다. 이소프로필 알코올을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간체(1.8 g)를 수득하였다. m/z:ESI MH+ 286.0.
단계 2: N-(3-브로모페닐)-N'-(4-플루오로-2-메톡실-5- 니트릴페닐)-피리미딘-4,6-디아민 톨루엔설포네이트의 제조
N-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-브로모아닐린(1.43 g, 5 mmol), 4-플루오로-2-메톡실-5-니트로아닐린(0.93 g, 5 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(1.05 g, 6 mmol)을 20 mL의 2-아밀 알코올에 첨가한 다음, 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하여 표제 중간체(0.8 g)를 수득하였다. m/z:ESI MH+ 434.1.
단계 3: N-(3-브로모페닐)-N'-(4-((2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노)-2-메톡실-5-니트로페닐)-피리미딘-4,6-디아민의 제조
N-(3-브로모페닐)-N'-(4-플루오로-2-메톡실-5-니트로페닐)-피리미딘-4,6-디아민 톨루엔설포네이트(0.61 g, 1 mmol), 트리메틸 에틸렌디아민(0.15 g, 1.5 mmol) 및 탄산칼륨(0.56 g, 4 mmol)을 4 mL의 DMF에 첨가한 다음, 오일 수조 하에서 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간체(0.22 g)를 수득하였다. m/z:ESI MH+ 518.2.
단계 4: N-(3-브로모페닐)-N'-(4-((2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노)-2-메톡실-5-아미노페닐)-피리미딘-4,6-디아민의 제조
N-(3-브로모페닐)-N'-(4-((2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노)-2-메톡실-5-니트로페닐)-피리미딘-4,6-디아민(0.22 g, 0.42 mmol), 철분(0.17 g, 3 mmol) 및 염화 암모늄(0.16 g, 3 mmol)을 10 mL의 에탄올 및 5 mL의 물에 첨가한 다음, 오일 수조 하에서 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 철 슬러지를 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간체(0.13 g)를 수득하였다. m/z:ESI MH+ 486.2.
단계 5: N-(5-(6-(3-브로모-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조
N-(3-브로모페닐)-N'-(4-((2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노)-2-메톡실-5-아미노페닐)-피리미딘-4,6-디아민(0.13 g, 0.29 mmol) 및 DIEA(0.13 g, 1 mmol)를 5mL의 테트라히드로퓨란에 첨가한 다음, 얼음-염 수조 하에서 냉각시켰다. 염화 아크릴로일(45 mg, 0.5 mmol)을 첨가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간체(35 mg)를 수득하였다.
실시예
11
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일 아미노)-2-(2-디메틸아미노-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조
화합물 148
단계 1 및 2: N-(4-플루오로-3-클로로페닐)-N'-(4-플루오로-2-메톡실-5-니트로페닐)-피리미딘-4,6-디아민 톨루엔설포네이트의 제조
단계 1 및 2는 3-브로모아닐린을 4-플루오로-3-클로로아닐린으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 10의 단계와 동일하다.
단계 3: N-(4-플루오로-3-클로로페닐)-N'-(4-(2-디메틸아미노-에톡실)-2-메톡실-5-니트로페닐)-피리미딘-4,6-디아민의 제조
N-(4-플루오로-3-클로로페닐)-N'-(4-플루오로-2-메톡실-5-니트로페닐)-피리미딘-4,6-디아민 톨루엔설포네이트(0.58 g, 1 mmol), 디메틸아미노 에탄올(0.18 g, 2 mmol) 및 수산화 나트륨(0.16 g, 4 mmol)을 4 mL의 DMF에 첨가한 다음, 오일 수조 하에서 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간체(0.15 g)를 수득하였다. m/z:ESI MH+ 477.1.
실시예 10의 단계 4 및 5를 반복하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
12
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일 아미노)-2-((2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 136)
화합물 136
단계 1: (6-클로로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-메톡실-5-니트로아닐린의 제조
2,4-디클로로-5-메톡실 아닐린(11.5 g, 60 mmol), 4,6-디클로로 피리미딘(13.4 g, 90 mmol) 및 메탄설폰산(6.9 g, 72 mmol)을 100 mL의 이소프로필 알코올에 첨가한 다음, 7시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여, 표제 중간체(18 g)를 수득하였다. m/z:ESI MH+ 304.0.
실시예 10의 단계 2-5를 반복하여 표제 화합물을 수득하였다.
표 5의 화합물 133-135, 138-147, 153-154는 실시예 10의 방법에 따라 제조하였다.
표 5의 화합물 148-152는 실시예 11의 방법에 따라 제조하였다.
표 5의 화합물 136-137은 실시예 12의 방법에 따라 제조하였다.
[표 5]
표 6의 화합물 155-157은 실시예 8의 방법에 따라 제조하였다.
[표 6]
실시예
13
N-(4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 158)
화합물 158
단계 1: 3-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-메톡실-1H-인돌의 합성
1-메틸 인돌(2.5 mL, 23 mmol), 4,6-디클로로 피리미딘(3 g, 23 mmol) 및 무수 알루미늄 삼염화물(3 g, 23 mmol)을 30 mL의 1,2-디클로로에탄에 첨가한 다음 45℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1 M의 희석 염산 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 디클로로메탄 층을 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간체(3.5 g)를 수득하였다. m/z: ESI MH+ 244.1.
단계 2: (4-플루오로-2-메톡실-5-니트로-페닐)-(6-(1-메톡실-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일)-아민의 합성
3-(6-클로로 피리미딘-4-일)-1-메톡실-1H-인돌(1.2 g, 5 mmol), 2-메톡실-4-플루오로-5-니트로아닐린(0.9 g, 5 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(1.03 g, 6 mmol)을 15 mL의 2-아밀 알코올에 첨가한 다음, 115℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 여과하였다. 필터 케이크를 메틸 삼차 부틸 에테르로 2회 세척한 다음, 건조시켜 표제 중간체(1.4 g)를 수득하였다. m/z: ESI MH+ 394.1.
단계 3 내지 5는 트리메틸 에틸렌디아민을 N-메틸피페라진으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 6의 단계와 동일하다.
실시예
14
N-(4-메톡실-2-(2-메톡실-에톡실)-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 196)
화합물 196
단계 1 및 2: (4-플루오로-2-메톡실-5-니트로-페닐)-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일)-아민의 합성
제조 방법은 실시예 13의 방법과 동일하다.
단계 3: (2-메톡실-4-(2-메톡실-에톡실)-5-니트로-페닐)-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일)-아민의 제조
(4-플루오로-2-메톡실-5-니트로-페닐)-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일)-아민(0.4 g, 1 mmol), 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(0.15 g, 2 mmol) 및 수산화 나트륨(0.16 g, 4 mmol)을 2 mL의 DMF에 첨가한 다음, 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층의 농축 후에, 철분(0.28 g, 5 mmol), 염화 암모늄(0.27 g, 5 mmol), 물(5 mL) 및 에탄올(15 mL)을 첨가한 다음, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 철 슬러지를 뜨거울 동안 여과하였다. 여과액을 농축한 다음, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 디클로로메탄 층을 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간체(0.18 g)를 수득하였다. m/z: ESI MH+ 450.2.
실시예 13의 단계 4 및 5를 반복하여 표제 화합물을 수득하였다.
표 7의 화합물 158-186 및 188-195는 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다.
표 7의 화합물 187은 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
표 7의 화합물 196-199는 실시예 14의 방법에 따라 제조하였다.
[표 7]
실시예
15
N-(5-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡실)페닐)-메틸-아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 200)
화합물 200
단계 1: 4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡실)페닐아미노)-2-클로로피리딘의 합성
단계 1은 실시예 1의 단계와 동일하다.
단계 2: 4-((3-클로로-4-(피리딘-2-메톡실)페닐)-메틸-아미노)-2-클로로-피리미딘의 합성
4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡실)페닐아미노)-2-클로로피리미딘(0.7 g, 2 mmol), 탄산칼륨(0.41 g, 3 mmol) 및 요오드화 메틸(0.34 g, 2.4 mmol)을 4 mL의 DMF에 첨가한 다음, 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-((3-클로로-4-(피리딘-2-메톡실)페닐)-메틸-아미노)-2-클로로피리미딘(0.5 g)을 수득하였다. m/z: ESI MH+ 361.1.
실시예 3의 단계 3-5를 반복하여 표제 화합물을 수득하였다.
표 8의 화합물 200은 실시예 15의 방법에 따라 제조하였다.
표 8의 화합물 201은 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다.
[표 8]
실시예
16
N-(5-(4-(4-메톡실-1H-인돌-1-일)-5-트리플루오로메틸 피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 202)
화합물 202
단계 1: 4-클로로-2-(4-니트로페녹실)-5-트리플루오로메틸 피리미딘의 합성
4-니트로페놀(1.39 g, 10 mmol) 및 N-메틸 모르폴린(1.0 g, 10 mmol)을 15 mL의 이소프로필 알코올에 용해한 다음, 얼음-염 수조 하에서 냉각하고 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸 피리미딘(2.17 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 35 mL의 물을 첨가한 다음, 여과하여 조 생성물(3 g)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-메톡실-1H-인돌-1-일)-2-(4-니트로 페녹실)-5-트리플루오로메틸 피리미딘의 합성
4-클로로-2-(4-니트로페녹실)-5-트리플루오로메틸 피리미딘(2.0 g, 6.25 mmol), 4-메톡실-1H-인돌(0.92 g, 6.25 mmol) 및 탄산세슘(4.0 g, 12.5 mmol)을 8 mL의 DMF에 첨가한 다음, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간체(1.5 g)를 수득하였다. m/z: ESI MH+ 431.1.
단계 3: N4-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡실-N1-(4-(4-메톡실-인돌-1-일)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-N4-메틸-5-니트로-페닐-1,4-디아민
4-(4-메톡실-1H-인돌-1-일)-2-(4-니트로 페녹실-5-트리플루오로메틸 피리미딘(0.86 g, 2 mmol) 및 N4-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡실-N4-메틸-5-니트로-페닐-1,4-디아민(0.54 g, 2 mmol)을 5mL의 DMF에 첨가한 다음, 수소화 나트륨(240 mg, 6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간체(0.32 g)를 수득하였다. m/z: ESI MH+ 560.3.
단계 4 및 5는 실시예 6의 단계와 동일하며 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
17
N-(5-(4-(4-메톡실-1H-인돌-1-일)-5-클로로 피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 203)
화합물 203
단계 1: 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-6-메톡실-1H-인돌의 제조
단계 1은 2,4-디클로로 피리미딘을 2,4,5-트리클로로피리미딘으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 6의 단계와 동일하다.
단계 2: (4-플루오로-2-메톡실-5-니트로-페닐)-(4-(4-메톡실-인돌-1-일)-5-클로로피리미딘-2-일)-아민 벤젠설포네이트의 제조
1-(2,5-디클로로 피리미딘-4-일)-6-메톡실-1H-인돌(1 g, 3.4 mmol), 2-메톡실-4-플루오로-5-니트로아닐린(0.64 g, 3.4 mmol) 및 벤젠설폰산(0.65 g, 4.1 mmol)을 15 mL의 클로로벤젠에 첨가한 다음, 130℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 15 mL의 석유 에테르를 첨가하고 여과하였다. 고체를 건조시켜 조 중간체(1.5 g)를 수득하였다. m/z:ESI MH+ 444.2.
실시예 6의 단계 3-5를 반복하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
18
N-(5-(4-(4-히드록실-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 204)
화합물 204
단계 1-3: N4-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡실-N1-(4-(4-벤질옥시-인돌-1-일)-피리미딘-2-일)-N4-메틸-5-니트로-1,4-페닐렌디아민의 제조
단계 1-3은 4-메톡실 인돌을 N-벤질옥시 인돌로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 6의 단계와 동일하다.
단계 4: 1-(2-(5-아미노-4-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-2-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일)-1H-4-히드록실인돌의 합성
1-(2-(5-아미노-4-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-2-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일)-1H-4-벤질옥시 인돌(200 mg, 0.35 mmol) 및 수산화 팔라듐(30 mg)을 5 mL의 메탄올에 첨가한 다음, 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 수산화 팔라듐을 여과해내고 여과액을 농축하여 조 생성물을 수득하고 다음 단계에서 직접 사용되었다.
실시예 6의 단계 5를 반복하여 표제 화합물을 수득하였다.
표 9의 화합물 202는 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다.
표 9의 화합물 203은 실시예 17의 방법에 따라 제조하였다.
표 9의 화합물 204는 실시예 18의 방법에 따라 제조하였다.
표 9의 화합물 205-214는 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
[표 9]
표 10의 화합물 215-238은 실시예 10의 방법에 따라 제조하였다.
표 10의 화합물 239-241은 실시예 12의 방법에 따라 제조하였다.
표 10의 화합물 242-248은 디메틸아미노 에탄올을 상응하는 알코올로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 12의 처음 두 단계를 반복함으로써 제조하였다.
표 10의 화합물 249는 실시예 12 및 15를 참조하여 제조하였다.
[표 10]
실시예
19
N-(5-(6-(3-클로로-4-tert-부톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 250)
화합물 250
단계 1: (6-클로로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-메톡실-5-니트로아닐린의 제조
2-메톡실-4-플루오로-5-니트로아닐린(9.3 g, 50 mmol), 4,6-디클로로 피리미딘(11.3 g, 75 mmol) 및 메탄설폰산(5.3 g, 55 mmol)을 150 mL의 이소프로필 알코올에 첨가한 다음, 6시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 표제 중간체(11.5 g)를 수득하였다. m/z:ESI MH+ 299.0.
단계 2 및 3: N-(4-tert-부톡시-3-클로로페닐)-N'-(4-((2-디메틸아미노에틸)-메틸-아미노)-2-메톡실-5-니트로페닐)-피리미딘-4,6-디아민의 제조
3-클로로-4-tert-부톡시 페닐아민(1.95 g, 10 mmol), (6-클로로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-메톡실-5-니트로아닐린(0.75 g, 2.5 mmol)을 혼합한 다음, 질소 분위기 하에서 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 트릴메틸 에틸렌디아민(0.51 g, 5 mmol), 탄산칼륨(1.38 g, 10 mmol) 및 6mL의 DMA를 첨가하였다. 혼합물을 오일 수조 하에서 85℃로 1시간 동안 가열한 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간체(0.45 g)를 수득하였다. m/z:ESI MH+ 544.2.
단계 4 및 5는 실시예 1의 단계와 동일하며 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
20
N-(5-(6-(3-클로로-4-(3-메틸-옥세탄-3-일-메톡실)-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드의 제조 (화합물 252)
화합물 252
단계 1-3: 2-클로로-4-(6-(4-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-2-메톡실-5-니트로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-페놀의 제조
3-클로로-4-tert-부톡시 페닐아민을 2-클로로-4-아미노 페놀로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 19의 단계 1-3을 반복하였다.
단계 4: N-(4-(3-메틸-옥세탄-3-일-메톡실)-3-클로로페닐)-N'-(4-((2-디메틸아미노에틸)-메틸-아미노)-2-메톡실-5-니트로페닐)-피리미딘-4,6-디아민의 제조
N-(4-히드록실-3-클로로페닐)-N'-(4-((2-디메틸아미노에틸)-메틸-아미노)-2-메톡실-5-니트로페닐)-피리미딘-4,6-디아민(0.49 g, 1 mmol, 제조 방법은 실시예 19에 명시된 바와 동일하다), 3-메틸-3-클로로메틸-옥세탄(0.15 g, 1.2 mmol) 및 수산화 나트륨(0.08 g, 2 mmol)을 3 mL의 DMA에 첨가한 다음, 오일 수조 하에서 55℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(0.23 g)을 수득하였다. m/z:ESI MH+ 572.2.
단계 5 및 6은 실시예 19의 단계 4 및 5와 동일하며 표제 화합물을 수득하였다.
표 11의 화합물 250-251은 실시예 19의 방법에 따라 제조하였다.
표 11의 화합물 252는 실시예 20의 방법에 따라 제조하였다.
표 11의 화합물 253-256은 실시예 10의 방법에 따라 제조하였다.
[표 11]
시험예 화합물 활성의 측정
시험예 1
EGFR 야생형 및 돌연변이 세포주 또는 HER2/ErbB2 양성 종양 세포주 내에서 본원의 화합물의 시험관 내(
in vitro
) 50% 성장 억제(GI50) 측정
실험 재료 및 방법
1. 종양 세포주 및 세포 배양
종양 세포주는 시험관 내에서 종양 세포 성장 또는 증식의 억제를 연구하기 위한 효과적인 세포 모델이다. 본원의 화합물의 활성을 측정하기 위해 일부 전형적인 종양 세포주를 선택하였다. 실험에 사용된 모든 세포주는 ATCC 및 중국과학원 세포은행(Cell Bank of Chinese Academy of Sciences)으로부터 각각 구입하였다. 세포 배양 조건 및 방법은 각 세포주의 요건에 따라 실시하였다. 각 세포주의 시험관 내 배양은 계대수 3을 초과하지 않아야 한다. 단일클론 세포 격리 및 확인은 필요에 따라 세포주에 대하여 실시할 수 있다.
RPMI1640(Gibco), MEM(Gibco), McCOY'S5A(Gibco) 및 IMDM(Gibco)을 세포 배양 배지로서 선택하였다. 완전한 배지를 5-20% 소태아 혈청(Gibco), 1% 이중 항생제(10000 units/mL 페니실린 및 10000 units/mL), 2mM 글루타민 또는 1mM 피루브산 나트륨으로 각각 보충하여 준비하였다.
(1) EGFR 야생형(WT) 또는 돌연변이 종양 세포주
EGFR 야생형 세포주: 인간 상피암 세포주 A431(EGFR WT, 증폭 및 고발현, 중국과학원 상하이 세포은행 및 ATCC로부터 입수), NSCLC 세포주 NCI-H460(EGFR WT, Kras G61H 및 PI3KCA E545K 돌연변이, ATCC) 및 NCI-H1299(EGFR WT, ATCC), 흑색종 세포주 A375(EGFR WT 및 BRAF V600E 돌연변이, 중국과학원 상하이 세포은행, ATCC로부터 입수), 인간 폐암 세포주 NCI-H292(EGFR WT, 인간 폐 점액표피양 암종/림프 전이, 중국 과학원 상하이 세포은행으로부터 입수)를 10% FBS로 보충한 1×RPMI1640 완전 배지로 배양하였다. NSCLC 세포주 A549(EGFR WT 및 Kras G12S 돌연변이, 중국과학원 상하이 세포은행으로부터 입수)를 10% FBS, 1% 이중 항생제 및 2mM 글루타민으로 보충한 1×Ham'S F12K 완전 배지로 배양하였다.
EGFR 돌연변이 세포주: NSCLC 세포주 PC-9(ATCC) 및 HCC827(중국과학원 상하이 세포은행)은 모두 EGFR 엑손 19(E746-A750) 결손을 갖는다. 두 세포주는 1 세대 EGFR PTK 억제제 처리에 민감하다. NSCLC 세포주 NCI-H1975는 EGFR L858R/T790M(ATCC)을 발현하고 1 세대 EGFR 억제제 내성이다. PC-9ER은 투자자에 의해 개발된 PC-9 세포의 엘로티닙 내성을 획득한 세포주이다. 이 세포주에서, EGFR은 delE746-A750/T790M의 돌연변이 유형 및 1 세대 EGFR 억제제 내성이다. 위의 4개 세포주를 1×RPMI1640 완전 배지(10% FBS로 보충)로 배양하였다. 인간 대장암 세포주 SW48(EGFR G719S 양성, ATCC)은 L15 완전 배지(10% FBS)로 배양하였다.
(2) HER2 증폭 및 고발현 또는 돌연변이를 갖는 세포주
인간 위암 세포주 NCI-N87(ATCC), 인간 유방암 세포주 ZR-75-30(ATCC), 인간 선암종 세포주 AU565(ATCC), 인간 폐 편평상피 세포 암종 세포주 NCI-H2170(ATCC) 및 인간 유방암 세포주 HCC1954(HER2/ERB2 선택적, 가역적 억제제 라파티닙 및 항-HER2 McAb 허셉틴 내성 세포주 모두)를 1×RPMI1640 완전 배지(10% FBS)로 각각 배양하였다. 인간 폐 선암종 세포주 Calu-3(ATCC)을 1×MEM 완전 배지(10% FBS, 1% 이중 항생제, 1% NEAA(Gibco), 2mM 글루타민 및 1mM의 피루브산 나트륨)로 배양하였다. 인간 유방암 세포주 SK-BR-3은 McCOY'S5A 완전 배지(10% FBS)로 배양하였다. 인간 대장암 세포주 SNU1040(HER2 V777M 양성)(ATCC) 및 인간 기관지 폐포성 선암종 세포주 NCI-H1781(HER2 엑손 20 G776VC 돌연변이를 발현)(ATCC)을 1×RPMI1640 완전 배지(10% FBS)로 각각 배양하였다.
(3) MET 유전자 증폭을 갖는 종양 세포주
인간 위암 세포주 MKN-45(ATCC) 및 NSCLC 세포주 NCI-H1993(ATCC)을 10% FBS로 보충한 1×RPMI1640 완전 배지로 각각 배양하였다.
(4) ALK 융합 및 돌연변이 유전자를 발현하는 종양 세포주
인간 NSCLC 세포주 NCI-H2228(ATCC)(EML4-ALK 양성) 및 인간 ALCL 세포주 카르파스(Karpas)-299(ATCC)(NPM-ALK 양성)를 1xRPMI1640 완전 배지(10% FBS로 보충)로 각각 배양하였다. 신경아세포종 세포주 SH-SY5Y(ALK F1174L 양성)(중국과학원 상하이 세포은행)를 MEM 완전 배지(10% FBS, 1% NEAA, 1% 이중 항생제 및 1mM의 피루브산 나트륨으로 보충)로 배양하였다.
(5) BCR-ABL 양성 세포주
인간 백혈병 세포주 K562(BCR-ABL 융합 단백질를 발현)(ATCC)를 1×RPMI1640 완전 배지(10% FBS로 보충)로 배양하였다.
(6) FLT3-ITD 양성 세포주
FLT3은 일종의 PTK이며 임상에서 약 20-30%의 급성 골수세포 백혈병(acute myelocytic leukemia, AML) 환자가 FLT3-ITD 돌연변이 단백질을 발현한다. FLT3-ITD 양성 세포주 MV4-11를 1×RPMI1640 완전 배지(10% FBS으로 보충)로 배양하였다.
(7) Jak2 V617F 양성 세포주
Jak2는 세포 성장, 분화 및 형질전환에서 우수한 유의성을 갖는 일종의 비-수용체 PTK(야누스(Janus) 키나아제 2)이다. Jak2 유전자 돌연변이는 종종 골수 과형성 및 형질전환을 유발한다. 특히 Jak2 V167F 돌연변이는 임상 환자에게 일반적이다. Jak2 V167F를 발현하는 인간 적백혈병 세포주 HEL은 1×RPMI1640 완전 배지(10% FBS으로 보충)로 배양하였다.
(8) 브루톤 단백질 티로신 키나아제(Brutons protein tyrosine kinase, BTK) 양성 세포주
RAMOS는 BTK를 양성으로 발현하는 인간 B 림프성 백혈병 세포주이다. 이는 1×RPMI1640 완전 배지(10% FBS으로 보충)로 배양하였다.
(9) c-Kit 양성 세포주
카스미(Kasumi)-1은 c-Kit N822K 돌연변이를 양성으로 발현하는 백혈병 세포주이다. c-Kit의 비정상 변이가 종종 암 환자에게서 나타난다. 카스미-1 세포주를 1×RPMI1640 완전 배지(10% FBS으로 보충)로 배양하였다.
(10) FGFR1 또는 FGFR2 증폭을 갖는 세포주
인간 NSCLC 세포주 NCI-H1581(ATCC)은 FGFR1 유전자 증폭 및 고발현을 함유한다. 인간 위암 세포주 SNU-16(ATCC)은 FGFR2 유전자 증폭 및 고발현을 함유한다. 이 세포주들은 1×RPMI1640 완전 배지(10% FBS)로 각각 배양하였다.
2. 약물 처리
부착 세포를 0.25% 판크레아틴-EDTA(Gibco)로 소화시켰다. 부유 세포를 원심분리로 수집하였다. 상층액을 버리고 세포 펠렛을 재부유시키고 수를 세었다. 상이한 세포 농도(5 - 10×104 세포/mL)를 각 세포주의 성장 주기에 따라 준비한 다음, 96-웰 플레이트(Corning, 100μL/well)에 접종하였다. 세포를 37℃, 5% CO2로 밤새 배양하였다. 2일째 2개의 웰을 병렬로 하여 화합물을 세포에 첨가하였다. 유기 용매의 최종 농도는 1‰를 초과하지 않아야 한다. 세포를 72시간 동안 계속 배양한 다음, MTT 분석을 실시하였다.
본원의 화합물 및 참조 화합물을 DMSO(Sigma)에 각각 용해하였다. 화합물의 순도는 98%를 초과하였다. 화합물의 저장 농도는 10mM이고 -20℃에서 유지하였다. 이 화합물들을 사용 전에 단계 희석법으로 2회 또는 10회 희석하였다.
3. MTT 분석 및 GI50 계산
도진도(Dojindo) CCK8 시약 키트를 MTT 분석으로서 사용하였다. 서모 멀티스칸(THERMO MULTISKAN) FC 미터를 마이크로플레이트 판독기로서 사용하였다.
부착 세포 배양 배지를 버리고 즉시 10% CCK8 시약(100μL/well)을 함유한 새롭게 준비된 배지로 대체하였다. 부유 세포의 경우, CCK8을 10%의 최종 농도까지 직접 첨가하였다. 세포를 1-4시간 동안 계속 배양하였다. 대조 웰의 색이 검누런 색으로 변했을 때, 흡수값을 OD450 nm에서 측정하였다. 세포 성장률을 하기의 공식에 따라 계산하였다. 세포 성장률(%) = 100* (T-T0)/(C-T0), T = 약물 처리 세포 웰의 흡광도 - 공백 대조 웰의 흡광도; T0 = 약물 처리 전 세포 웰의 흡광도 - 공백 대조 웰의 흡광도; C = 용매 대조군의 세포 웰의 흡광도 - 공백 대조 웰의 흡광도. 50% 세포 성장 억제의 농도값(GI50)을 계산하였다. 실험을 독립적으로 1-3회 반복하고 생물학적 통계 분석을 실시하였다.
실험 결과
본원의 연구의 결과는 본원의 화합물의 50% 성장 억제(또는 세포 자멸사)를 선택된 야생형 또는 돌연변이 EGFR 세포주 뿐만 아니라 HER2/ErbB2 양성 세포주 내에서 시험한 것으로 표 12 및 표 13에 요약하였다. 본원의 화합물의 성장 억제 활성은 GI50 값이 작을 때 더 강해지게 된다. 만약 본원의 화합물이 돌연변이 EGFR 세포(예컨대, H1975, PC9, PC9ER 및 HCC827)에서 작은 GI50 값, 및 A431, A549, H460 및 H1299와 같은 WT EGFR 세포에서 큰 GI50 값, 또는 돌연변이 EGFR GI50 대 WT EGFR GI50의 큰 비율을 가질 경우, 이는 화합물이 WT EGFR 보다 돌연변이 EGFR에 대하여 좀 더 선택적임을 나타낸다.
[표 12]
[표 13]
표 12 및 표 13의 결과는 본원의 화합물이 EGFR 돌연변이 세포주 H1975, PC9ER, PC-9 및 HCC827에서, 그리고 HER2/ErbB2 증폭 세포주 N87, AU565 및 SK-BR-3에서 유의적 성장 억제 활성을 가짐을 나타낸다. GI50 값은 10 nM 미만일 수 있다. 그러나, 대부분의 야생형 EGFR 세포주 A539, H460 및 H1299의 경우, GI50 값은 1000 nM 초과이다. 심지어 야생형 EGFR 증폭/고발현 세포주인 인간 표피양 암종 A431 세포에서도, 본원의 화합물은 활성화 또는 T790M EGFR 돌연변이 세포와 비교하여 상대적으로 낮은 성장 억제 활성을 갖는다.
시험예 2
상이한 종양 유전자 발현 종양 세포주 내에서 본원의 화합물의 GI50 값 측정
첫째, 본 발명의 9가지 화합물(2, 18, 19, 106, 114, 118, 140, 147 및 183)을 선택하고, 3세대 EGFR 억제제인 AZD9291을 참조로서 사용하였다. 성장 억제 분석을 표 14에 제시된 상이한 종양 유전자 돌연변이를 갖는 세포주 내에서 실시하였다. 각 화합물은 초기 농도로서 1000 nM으로 시작해서 단계 희석법으로 0.03 nM까지 2회 희석하였다. 각 화합물의 GI50 값을 시험예 1.3에 따라 계산하였다. 결과는 표 14에 나타내었다.
참조 화합물 AZD9291을 WO2013/014448 A1 내 방법에 따라 합성하였다.
[표 14]
결과는 본원의 화합물이 EGFR 돌연변이 세포주 H1975, PC-9 및 HCC827 뿐만 아니라, HER2/ErbB2 증폭 세포주(N87, AU565, SK-BR-3, H2178, ZR-75-30, Calu-3 및 HCC1954)에서 선택적으로 높은 성장 억제 활성을 가짐을 나타낸다. GI50은 20 nM 미만이다. EGFR WT 과발현 세포주 A431에 대한 분명한 억제 효과를 나타내기 위해서는 상대적으로 높은 GI50이 필요하다. 그러나, 대부분의 EGFR 정상 발현 세포주에, 있다 치더라도 적은 억제 효과를 나타낸다. ErbB2 양성 세포에 대한 본원의 화합물의 활성은 참조 화합물 AZD9291의 활성보다 훨씬 더 높다. 화합물 114, 118, 140, 147 및 183이 FLT3-ITD+ MV4-11 및 BTK+ 라모스(Ramos) 세포에 대하여 보통의 억제 효과를 보이는 것을 제외하고는, 본원의 화합물은 기타 종양 유전자 양성 세포주에 대하여, 있다고 하더라도 적은 억제 효과를 보인다.
시험예 3
EGFR 야생형 및 돌연변이 종양 세포주 내에서 본원의 화합물의 억제 활성(GI50)의 비교
또한, 야생형 및 돌연변이 EGFR을 발현하는 일부 종양 세포주에 대한 성장 억제 시험을 실시하기 위해 본원의 화합물(99, 136, 205, 211, 212, 213, 216, 229, 230, 231, 232, 233 및 236)을 선택하였다. EGFR 3세대 억제제인 AZD9291을 참조를 위해 사용하였다(AZD9291을 WO2013/014448 내 방법 A1에 따라 합성하였다).
각 화합물은 초기 농도로서 1000 nM으로 시작해서 단계 희석법으로 0.03 nM까지 2회 희석하였다. 각 화합물의 GI50 값을 시험예 1.3에 따라 계산하였다. 결과는 표 15에 나타내었다.
[표 15]
결과는 본원의 화합물이 심지어 1000 nM에서 야생형 EGFR을 발현하는 세포주 A548 및 H292에 대하여, 있다 치더라도 적은 억제를 보이는 반면, H1975, PC-9 및 SW48 세포주(GI50 < 20 nM)에 대하여 높은 억제 활성을 가짐을 나타낸다.
시험예 4
HER2 증폭/고발현 또는 돌연변이를 갖는 종양 세포의 성장에 대하여 본원의 화합물의 억제 활성(GI50)의 비교
또한, HER2/ERBB2 유전자 증폭되거나 고발현된 또는 돌연변이 종양 세포에 대하여 성장 억제 시험을 실시하기 위해 본원의 화합물(99, 136, 205, 211, 212, 213, 216, 229, 230, 231, 232, 233 및 236)을 선택하였다. 아파티닙 및 AZD9291을 EGFR의 2세대 및 3세대 억제제로서 참조를 위해 사용하였다.
아파티닙을 특허 US6251912 내 방법에 따라 합성하였다.
각 화합물은 초기 농도로서 1000 nM으로 시작해서 단계 희석법으로 0.03 nM까지 2회 희석하였다. 각 화합물의 GI50 값을 시험예 1.3에 따라 계산하였다. 결과는 표 16에 나타내었다.
[표 16]
결과는 실험에 사용된 본원의 화합물이 HER2 증폭/고발현되거나 돌연변이 종양 세포에서 유의적 억제 활성을 가짐을 나타내었다. 억제 활성은 아파티닙의 억제 활성과 동일한 범위 내에 있지만, AZD9291의 억제 활성보다 훨씬 강하다.
시험예 5
생체 내 종양 성장 억제 실험
면역결핍 마우스의 종양 이종이식 모델은 생체 내 화합물의 항종양 활성을 시험하기 위한 효과적인 도구이다. 일반적으로, 인간 종양세포 이종이식의 효과성은 인간 종양의 임상 치료와 양의 상관관계에 있다. Bab/c 면역결핍 마우스는 인간 종양 세포를 갖는 가장 일반적으로 사용되는 이종이식 동물 중 하나이다. 본원의 화합물이 EGFR 돌연변이 또는 HER2/ErbB2 과발현을 발현하는 종양 세포의 생체 내 성장을 억제할 수 있는지의 여부를 시험하기 위해, H1975, PC-9 및 NCI-N87 세포주를 실험에서 사용하였다. H1975, PC-9 및 NCI-N87 세포가 대수 생장기에 있을 때, 세포를 췌장 효소로 소화시켰다. 적절한 양의 1xRPMI1640 배양 배지(무혈청)를 첨가하여 소화를 중단시켰다. 세포를 50 ml 원심관(Corning)에 수집하고 1700 rpm으로 3분 동안 원심분리하였다. 상층액을 버린 다음, 1xRPMI1640 배양 배지로 재부유시키고 수를 세었다. 5 - 10×107 세포/mL를 준비한 다음, 얼음 위에 놓았다. 5 - 10×106(0.2 ml) 세포를 6-8 주령의 암컷 Bab/c 누드 마우스(약 20 g의 무게) 등의 오른 쪽 부분에 피하 접종시켰다. 종양의 평균 부피가 100-200mm3까지 자랐을 때, 마우스를 그룹으로 무작위로 나누고(그룹당 3-6 마리), 귀를 뚫어 태그로 표시하고 무게를 측정하였다. 시험 화합물 및 참조 화합물(순도 99% 초과 및 개별 불순도 0.2% 이하)을 CM(30% 폴리에틸렌 글리콜 400, 0.5% 트윈(Tween)-80 및 2.5% 프로필렌 글리콜)에 의해 유액, 현탁액으로 각각 제제화하였다. 위내 투여를 25 mg/kg의 투여량(0.1 ml/10 g 마우스)으로 매일 한 번 계속하였다. 종양은 주당 3회 측정하였다. CM 대조군 내 종양의 평균 부피가 1500 mm3 까지 다다르거나 30일 동안 투여한 후에, 실험을 종료하였다.
종양의 부피(V)를 V = 1/2 *a*b2(a는 종양의 길이를 나타내고, b는 종양의 너비를 나타낸다)로 계산하였다. 종양 성장 억제(tumor growth inhibition, TGI)를 다음과 같이 계산하였다. TGI(%) = 100 - (VT - VT0) / (VC - VC0) * 100%; VT0 및 VT는 투여군의 시작 및 종료일의 종양 부피이고; VC0 및 VC는 각각 대조군의 시작 및 종료일의 종양 부피이다.
PC-9 및 H1975 종양 세포(19일)에 대한 본원의 화합물의 체내 종양 성장 억제(TGI)의 결과를 표 17에 나타내었다.
[표 17]
HER2/ErbB2 증폭된 세포주 N87(19일) 내 본원의 화합물의 체내 종양 성장 억제(TGI)의 결과를 표 18에 나타내었다.
[표 18]
결과는 시험 투여량의 화합물은 동물의 체중을 감소시키지 않으면서도 이종이식 누드 마우스 내 EGFR 돌연변이 세포주 PC-9 및 H1975뿐만 아니라, HER2/ErbB2 양성 세포주 N87의 성장을 효과적으로 억제할 수 있음을 나타낸다.
시험예 6
랫트 내 본원의 화합물의 약물동력학 연구
스프래그-다우리(Sprague-Dawley, SD) 랫트(수컷)를 상하이 SIPPR BK 실험동물 회사로부터 구입하여 상하이 중의학 대학(Shanghai University of Traditional Chinese Medicine) 동물관리시설에서 7일 동안 특정 무병원체 조건 하에서 적응하도록 유지하였다(모든 동물 연구는 대학윤리위원회(University Ethics Committee)의 승인을 받아 실시하였다). 랫트는 화합물별로 2 그룹으로(3 랫트/그룹) 무작위로 나뉘었다. 한 그룹은 꼬리 정맥 주사(iv)를 투여하였고 다른 그룹은 위내 투여하였다. 화합물은 PH 3.5 초과의 메탄설폰산에 의하여 맑은 수용액으로 제제화하였다. 랫트는 약물 투여 전에 12시간 동안 금식시키고 안와정맥총으로부터 0분(약물 투여 전), 2분, 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에 각각 혈액 샘플을 채취하였다. 각 혈액 샘플을 헤파린 나트륨이 들어간 1.5 mL 원심관에 첨가한 다음, 8000 rpm으로 4℃에서 3분 동안 원심분리하였다. 상층의 혈청을 수집하였다. 혈장 내 화합물 농도를 LC-MS/MS로 측정하였다. 약물동력학적 파라미터를 전문 약물동력학 소프트웨어 윈놀린(WinNonlin)으로 계산하였다. 실험을 한 번 반복하였다. 결과는 표 19에 나타내었다.
[표 19]
결과는 본원의 화합물이 랫트 내 양호한 경구 생체이용률을 보여주는 것으로 나타낸다.
Claims (16)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:
위 화학식 I에서,
X, Y 및 R1은 다음의 a), b) 및 c) 중 어느 하나로부터 선택되며,
a) R1이 -NR5R6일 때, X 및 Y는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 N 및 CR4로부터 선택되고;
b) R1이 -OR5 및 -SR5로부터 선택될 때, X 및 Y는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 N 및 CR4로부터 선택되고;
c) R1이 -CR5R6이고 R5 및 R6가 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 때, X는 CR4이고 Y는 N이고;
R2는 알콕시, 알킬설파닐 또는 NR6R6로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, N(Ry)(Rz), -N(Rv)RuN(Ry)(Rz), -ORuOR6, -ORuN(Ry)(Rz), -SR6 및 -SRuN(Ry)(Rz)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R'4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R5 및 R6는 다음의 a), b) 및 c) 중 어느 하나로부터 선택되며;
a) R5는 선택적으로 치환된 아릴 기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이고; 치환될 때, 치환기는 1-5 R7 기로부터 선택되며; 각각의 R7 기는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록실알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록실알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 에스테르 기 및 시아노로부터 선택된 1-5 기로 선택적으로 치환되고;
R6는 수소 및 알킬로부터 선택되고;
b) R5 및 R6는 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 융합 방향족 고리를 이들에 부착된 질소 원자와 함께 형성하고, 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 함유하며; 고리 상에서 치환될 때, 선택적으로 치환기는 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐 및 시아노로부터 선택된 1-5 기이고;
c) R5 및 R6는 융합 방향족 고리를 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 형성하고, 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 함유하며; 고리 상에서 치환될 때, 선택적으로 치환기는 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐 및 시아노로부터 선택된 1-4 기이고;
Ru는 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Rv는 수소 및 알킬로부터 선택되고;
Ry 및 Rz는 다음의 a) 또는 b)로부터 각각 독립적으로 선택되며,
a) Ry 및 Rz는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 히드록실알킬, 피롤리디닐, 알킬아미노 또는 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
b) Ry 및 Rz는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 이들에 부착된 질소 원자와 함께 형성하고, 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 함유하며; 고리는 R5 및 R7으로부터 선택된 1-4 기로 선택적으로 치환되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물. - 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물인 것을 특징으로 하며,
여기서 R1은 다음의 a) 또는 b)로부터 선택되며,
a) 화학식 (I)의 화합물이 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물일 때, R1은 -NR5R6, -OR5 또는 -SR5이고;
b) 화학식 (I)의 화합물이 화학식 IIc의 화합물일 때, R1은 -NR5R6이거나 R1은 -CR5R6이고(그리고 R5 및 R6는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고);
R2는 알콕시이고;
R3는 수소, N(Ry)(Rz), -N(Rv)RuN(Ry)(Rz), -ORuOR6, 및 -ORuN(Ry)(Rz)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R'4는 수소, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R5 및 R6는 다음의 a), b) 및 c) 중 어느 하나로부터 선택되며,
a) R5는 선택적으로 치환된 아릴 기이고; 치환될 때, 치환기는 1-5 R7 기로부터 선택되며; 각각의 R7 기는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록실알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록실알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 에스테르 기 및 시아노로부터 선택된 1-5 기로 선택적으로 치환되고;
R6는 수소 및 알킬로부터 선택되고;
b) R5 및 R6는 융합 방향족 고리를 이들에 부착된 질소 원자와 함께 형성하고, 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 함유하며; 치환될 때, 선택적으로 치환기는 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐 및 시아노로부터 선택된 1-4 기이고;
c) R5 및 R6는 융합 방향족 고리를 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 형성하고, 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 함유하며; 치환될 때, 선택적으로 치환기는 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐 및 시아노로부터 선택된 1-4 기이고;
Ru는 알킬렌으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Rv는 수소 및 알킬로부터 선택되고;
Ry 및 Rz는 다음의 a) 또는 b)로부터 각각 독립적으로 선택되며,
a) Ry 및 Rz는 수소, 알킬 및 할로알킬로부터 각각 선택되고;
b) Ry 및 Rz는 헤테로시클릴을 이들에 부착된 질소 원자와 함께 형성하고, 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 함유하며; 고리는 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시알킬, 알킬히드록실, NR6R6 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1-4 기로 선택적으로 치환되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물. - 제2항에 있어서, 화학식 (IIa)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물인 것을 특징으로 하며,
위 화학식 (III)에서, R1은,
로부터 선택되고;
R2는 C1-C6 알콕시 및 C3-C6 시클로알킬옥시로부터 선택되고;
R3는,
로부터 선택되며;
R4는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물. - 제2항에 있어서, 화학식 (IIa)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물인 것을 특징으로 하며,
위 화학식 IV에서,
R7 a, R7 b, R7 c, R7 d 및 R7 e는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록실-알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 히드록실알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 에스테르 기 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 C1-C6 알콕시 및 C3-C6 시클로알킬옥시로부터 선택되고;
R3는,
로부터 선택되며;
R4는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물. - 제4항에 있어서, 화학식 (IV)에서,
R1은,
로부터 선택되며,
위 화학식에서, X는 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택되고;
R2는 C1-C6 알콕시이고;
R3는 제 4항에서 정의된 바와 같으며;
R4는 수소, 트리플루오로메틸 및 염소로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물. - 제2항에 있어서, 화학식 (IIb)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물인 것을 특징으로 하며,
위 화학식 (V)에서, R7 a, R7 b, R7 c, R7 d 및 R7 e는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록실알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록실알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 에스테르 기 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5 기로 선택적으로 치환되고; R2는 C1-C6 알콕시 또는 C3-C6 시클로알킬옥시로부터 선택되며;
R3는,
로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물. - 제6항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물에서,
R1은,
로부터 선택되고;
R2는 C1-C6 알콕시이고;
R3는 제 6항에서 정의된 바와 같은 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물. - 제2항에 있어서, 화학식 (IIc)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이며,
위 화학식 VI에서,
R1은,
로부터 선택되고;
R7 a, R7 b, R7 c, R7 d 및 R7 e는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록실알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록실알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 에스테르 기 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5 기로 선택적으로 치환되고; R2는 C1-C6 알콕시 또는 C3-C6 시클로알킬옥시로부터 선택되며;
R3는,
로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물. - 제8항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물에서,
R1은,
로부터 선택되고;
R2는 C1-C6 알콕시이며;
R3는,
로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물. - 제2항에 있어서, 화학식 (IIc)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이며,
여기서, R7 a, R7 b, R7 c, R7 d 및 R7 e는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록실알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록실알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 에스테르 기 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 C1-C6 알콕시 및 C3-C6 시클로알킬옥시로부터 선택되며;
R3는 제 2항에서 정의된 바와 같은 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물. - 제2항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물에서,
은,
로부터 선택되고;
R2는 C1-C6 알콕시이며;
R3는,
로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은,
N-(5-(4-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-메틸페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메틸페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메틸페닐티오)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-아세테닐페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-페녹실페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(3-(4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로라인-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로라인-2-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-디메틸아미노-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡실)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(5-클로로-4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡실)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸 피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸-[1,4]디아제핀-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(피페리딘-1-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(디메틸아미노)피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(-4-(3-클로로-4-(벤젠-2-메톡실)-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(모르폴린-4-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-((2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-5-(4-(인돌린-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-4-메톡실-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-4-메톡실-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-4-메톡실-2-(4-(모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(시클로헥실메틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-아미노)-4-메톡실-2-(4-메틸-1,4-디아제핀-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(1,4'-비피페리딘-1'-일-)-5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(2-메톡실에틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-피롤리딜-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(2-시아노에틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-tert-부틸피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-4-메톡실-2-(4-(2-(피리딘-4-일)-에틸)-피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(벤조[d][1,3]디옥시-5-메틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(2-히드록시프로필-2-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(히드록시메틸)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-이소부틸피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(모르폴린-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-디메틸아미노)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-4-메틸-피페라진-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-{2-[(2-디메틸아미노)-에틸)-메틸-아미노]-4-메톡실-5-[4-(6-메톡실-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-아크릴아미드;
N-{2-[(2-디메틸아미노)-에틸)-메틸-아미노]-4-메톡실-5-[4-(6-메틸-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-아크릴아미드;
N-{5-[4-(6-시아노-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-4-메톡실-페닐}-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-브로모-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(디메틸아미노)-피페리디닐)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(디메틸아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(2-히드록실-에틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸-[1,4]디아제핀-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(피페리딘-1-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-4-아크릴로일-피페라진-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(모르폴린-4-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-메틸-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-메톡실-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
2-((2-아크릴아미도-5-메톡실-4-(4-(5-메톡실-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일)-아미노)-페닐)-메틸-N,N-디메틸-N-에틸아민 옥사이드;
N-(5-(4-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-브로모-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노-에틸-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일-)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(피페리딘-4-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(시클로헥실메틸)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸-[1,4]디아제핀-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(디메틸아미노메틸)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(2-히드록실-에틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(2-(2-히드록시에톡실)-에틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(디메틸아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(모르폴린-4-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메틸-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메톡실-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-시아노-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-클로로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5,6-디플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-플루오로-6-클로로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-{5-[4-(6-클로로-5-플루오로-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-4-프로폭실-페닐}-아크릴아미드;
N-(5-(4-벤조트리아졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로페닐메톡시)-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-플루오로-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-[5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-4-메톡실-페닐]-아크릴아미드;
N-[5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-아미노]-2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐]-아크릴아미드;
N-[5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-아미노]-4-메톡실-2-(4-(피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐-아크릴아미드;
N-{2-[1,4']-피페리디닐피페리딘-1'-일-5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-아미노]-4-메톡실-페닐}-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-4-메톡실-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐아미노)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-(4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-4-메톡실-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-{5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-2-[4-(2-시아노-에틸)-피페라진-1-일]-4-메톡실-페닐}-아크릴아미드;
N-{5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-2-[4-(2-히드록실-에틸)-피페라진-1-일]-4-메톡실-페닐}-아크릴아미드;
N-{5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-4-메톡실-2-(4-(2-메톡실-에틸)-피페라진-1-일)-페닐]-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-2-(4-시클로헥실-메틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-4-메톡실-2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-[5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-4-메톡실-2-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-페닐]-아크릴아미드;
N-[5-[4-(3-브로모-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-4-메톡실-2-(2-메톡실-에톡실)-페닐]-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-브로모-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-((2-디메틸아미노)-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-5-(6-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-알키닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2-플루오로-3,4-디클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2-플루오로-3-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-브로모-5-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-[피페리딘-1-일]-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-메틸-[1,4]디아제핀-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-(2-디메틸아미노-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡실)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-2-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-(2-메톡실에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-벤즈이미다졸-1-일-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-벤조트리아졸-1-일-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-(2-히드록실-에틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-2-(4-(2-메톡실-에틸)-피페라진-1-일)-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-(2-(2-히드록실-에톡실)-에틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)-에틸)-피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-(2-(디메틸아미노)-에틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-페닐피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-(-(피리미딘-3-일메틸)-피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-(비스-(4-플루오로-페닐)-메틸)-피페라진-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-2-(4-메틸-[1,4]디아제핀-1-일)-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
(S)-N-(2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)-4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(메틸-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)-에틸-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-5-[6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-4-프로필-페닐}-아크릴아미드;
N-{2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸아미노)-5-[6-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-4-메톡실-페닐}-아크릴아미드;
N-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸아미노)-5-[6-(1-프로필-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-4-메톡실-페닐}-아크릴아미드;
N-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸아미노]-5-[6-(1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-4-메톡실-페닐}-아크릴아미드;
N-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸아미노)-5-[6-(1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-4-프로폭실-페닐}-아크릴아미드;
N-(5-(6-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-5-(6-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-5-(4-(5-플루오로-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-4-프로필-페닐}-아크릴아미드;
N-(2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸아미노)-5-(6-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-[6-(5-플루오로-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-2-{[2-(1-옥시-피롤리딘-1-일)-에틸]-메틸-아미노}-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(5-플루오로-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(5-플루오로-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-페닐)-아크릴아미드;
2-((2-아크릴아미도-5-메톡실-4-((6-(1-이소프로필-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일)-아미노)-페닐)-메틸)-N,N-디메틸-N-에틸아민 옥사이드;
N-(5-(6-(5-플루오로-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(2-((2-(디메틸아미노)-에틸)-메틸아미노)-4-메톡실-5-(2-메틸-6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일-아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(5-메틸-6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡실-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(4-메톡실-2-(2-메톡실-에톡실)-5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡시-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-에톡실)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡시-2-(2-(모르폴린-4-일)-에톡실)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노)-4-메톡시-2-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡실)-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-메톡실)페닐)-메틸-아미노)-피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(5-클로로-4-(3-클로로-4-(피리딘-2-메톡실)페녹실)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메톡실-1H-인돌-1-일)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메톡실-1H-인돌-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-히드록실-1H-인돌-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-(2-메톡실-에톡실)-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-n-헥실옥시-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(5-(2-메톡실-에톡실)-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메톡실-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(6-(2-메톡실-에톡실)-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-((테트라히드로퓨란-2-일)-메톡실)-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메톡실-6-브로모-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메톡실-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-메톡실-6-클로로-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(4-(4-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-브로모-1H-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-(2-모르폴린-4-일-에톡실)-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노에틸)-메틸-아미노)-4-메톡시페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-(테트라히드로피란-4-일-메톡실)-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노에틸)-메틸-아미노)-4-메톡시페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-(1-(3-메틸부톡시)에틸)-4-메톡실페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실페닐아미노)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-(2-디메틸아미노-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-(3-메틸부톡시)-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노에틸)-메틸-아미노)-4-메톡시페닐)-아크릴아미드;
5-(6-(5-아크릴아미도-4-((2-메톡시페닐)-메틸-아미노)-2-메톡실페닐아미노)-피리미딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드;
5-(6-(5-아크릴아미도-4-((2-메톡시페닐)-메틸-아미노)-2-메톡실페닐아미노)-피리미딘-4-일)-2-메톡실-N-메틸벤즈아미드;
N-(5-(6-(4-메톡실-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-(티아졸-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(4-메톡실-3-브로모-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(4-메톡실-3-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-시아노-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(5-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-메톡실-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2-메톡실-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-(2-메톡실-에톡실)-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-메탄설폰아미도-4-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(4-(모르폴린-1-일)-피페리딘-1-일)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(메틸-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-(2-디메틸아미노-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(2-(모르폴린-4-일)-에톡실-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡실)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(3-(피롤리딘-1-일)-프로필)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(2-(피페리딘-1-일)-에톡실-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-((2,4-디클로로-5-메톡실-페닐)-메틸-아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(2,4-디클로로-5-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-(3-(모르폴린-4-일)-프로폭실-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-tert-부톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-아세테닐-4-메톡실-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미드;
N-(5-(6-(3-클로로-4-(3-메틸-옥세탄-3-일-메톡실)-페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노)-2-((2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노)-4-메톡실-페닐)-아크릴아미
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 EGFR PTK 억제제.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 HER2/ ErbB2 PTK 억제제.
- EGFR 및/또는 HER2/ErbB2 PTK 억제제의 제조에서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
- 암의 예방 또는 치료용 약제 제조에서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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