CN109721589A - 一类具有抗肿瘤活性的苯胺咪唑基嘧啶胺类化合物、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
一类具有抗肿瘤活性的苯胺咪唑基嘧啶胺类化合物、制备方法和用途。本发明公开了一种如通式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用,其中各基团的定义如说明书中所述。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体地,涉及一类具有抗肿瘤活性的苯胺咪唑基嘧啶胺类FGFR抑制剂化合物、制备方法和用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶的异常表达激活或基因突变在肿瘤的发生、发展、侵袭转移和耐药性产生等各个环节均发挥关键作用,以成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。其中,成纤维生长因子受体(FGFR)是酪氨酸激酶家族的重要成员,主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因,FGFR各成员持续激活,诱导肿瘤细胞增殖、侵袭,促进血管生成并促进肿瘤恶化。FGFRs在多种肿瘤中高表达并异常激活,并且与肿瘤病人的不良预后密切相关。因此,FGFRs被公认为是抗肿瘤重要靶点,FGFR小分子抑制剂的研发逐步受到越来越多的关注。
最近,来自美国基因泰克公司的研究人员发现精准地靶向FGFR4蛋白能够抑制肝细胞癌的生长,为肝细胞治疗药物的开发提供了一种全新的思路。迄今发现的20多种成纤维生长因子(FGF)中仅有FGF19能与FGFR4特异性结合。FGF19是FGFR4的配体,负责调节肝脏正常胆汁分泌和肝细胞增殖,其过表达或过度激活能够促进肝细胞增殖,诱导肝癌形成。这已在转基因小鼠中证实,敲除FGFR4基因可阻断肝细胞癌的生成。同时,临床发现多种癌症如肝细胞癌、胃癌、胰腺癌和胆管癌等恶性肿瘤的发生中均伴随着肿瘤组织的FGFR基因的过表达和过度激活。因此,特异性靶向成纤维细胞生长因子受体FGFR很可能成为多种肿瘤治疗的新策略,近年来引起各大制药公司的广泛关注。但是,现有FGFR抑制剂类化合物如BGJ398、AZD4547、AP24534、BLU9931等普遍存在或靶点选择性差、或靶点抑制活性不高、或化合物药代性质较差、或容易产生突变耐药等问题,导致FGFR抑制剂类化合物的临床应用受阻。因此,发现和寻找FGFR高选择性、高活性、高成药性的新型化合物成为当前一大热点。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是提供一种新型的特异性FGFR激酶不可逆抑制剂,用于制备肿瘤治疗药物。
解决上述技术问题的方案如下:
一种如通式I所示的化合物,或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药,
I
式中:
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基;优选自氢、卤素、烷基、烷氧基;
R5独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、酰基、磺酰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基等;优选自氢、卤素、烷基、杂环烷基等;
R6独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、酰基、磺酰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基等;优选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基等;
A分别选自4-8元环烷基或杂环烷基、5-8元芳基或杂芳基;优选自5-6元的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、砜基、亚砜基、三氟甲基等;优选自氢、卤素;
上述的任一基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代:包括但不限于氘、卤素、羟基、氨基、氰基、砜基或亚砜基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6酰基或磺酰基、5~8元芳基或杂芳基、4~8元饱和环烷基或杂环烷基;其中,所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子:N、O、P或S,所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子:N、O、P或S。
进一步的实施方式中,如通式I所述的化合物,其特征在于;
R1、R2独立地优选自氢、卤素,优选自氟、氯;R3、R4独立地选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、环烷基或杂环烷基,进一步优选自氟、甲氧基;R5独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基烷基等,优选自氢、卤素、C1-C6烷基、杂环烷基等。
R6独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环烷基、氰基、砜基、酰基或磺酰基等,进一步优选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基;
R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、烷基、氰基、砜基;进一步优选自氢、氟;
A独立地优选自4-6元的环烷基或杂环烷基、5-6元的芳基或杂芳基;进一步优选为四氢呋喃环、四氢吡喃环、四氢吡咯环、哌啶环、苯环、吡啶环、吡唑环等;
更进一步的实施方式中,如通式I所述的化合物,其特征在于,所述化合物优选自如下通式(II)化合物:
(II)
其中,X为卤素,优选为氟、氯;A优选自四氢呋喃环、四氢吡喃环、四氢吡咯环、哌啶环、苯环、吡啶环和吡唑环等;R6优选自氢、氟、氰基、氨基、羟基、取代或未取代的烷基或杂环烷基等;更为优选地为氢、氟、C1-C6的取代或未取代烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基等;
一种制备通式(I)所述化合物的方法包括步骤a-c:
a)将通式(A)化合物与4,6-二氯嘧啶在酸、或碱或者过渡金属催化剂存在的反应条件下进行取代反应或偶联反应,得到通式(B)化合物;和
b) 将通式(B)化合物与硝基取代胺类化合物在酸、或碱或者过渡金属催化剂存在的反应条件下进行取代反应或偶联反应,得到通式(C)化合物;和
c)将通式(C)化合物在金属还原剂或者氢气、硫代硫酸钠等还原剂条件下反应得到通式化合物(D);和
d)将通式化合物(D)与丙烯酸或者丙烯酰氯类化合物在碱催化或者缩合试剂存在条件下发生缩合反应制备得到通式(I)化合物。
本发明提供一种通式(I)所述化合物,其结构包括但不限于以下化合物:
本发明的另一目的是提供一种治疗肿瘤的药物组合物。实现上述目的的技术方案如下:
一种治疗肿瘤的药物组合物,其由上述通式(I)所示的含氮杂环类化合物,或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药与药学上可接受的载体组成。
本发明的另一目的是提供一种上述化合物的用途。实现上述目的的技术方案如下:
所述通式(I)所示的含氮杂环化合物,或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用。
所述肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌、鼻咽癌等中的任一种。
本发明涉及具有通式(I)结构特征的化合物,可以抑制多种肿瘤细胞,尤其是能高效地杀死肝癌细胞、胆管癌细胞等,是一类全新作用机制的治疗药物。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合、从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究,制备了一类具有式I所示结构新颖的化合物,并发现其具有较好的FGFR激酶抑制活性,且所述的化合物在极低浓度(可低至≤10nmol/L)下,即对FGFR激酶产生特异性不可逆抑制作用,抑制活性相当优异,因而可以用于治疗与FGFR激酶突变或表达量异常引起的相关疾病如肿瘤。基于上述发现,发明人完成了本发明。
术语
除非另有定义,否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明,本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解,上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释,而不对本发明主题作任何限制。在本申请中,除非另有具体说明,否则使用单数时也包括复数。必须注意,除非文中另有清楚的说明,否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意,除非另有说明,否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外,所用术语“包括”以及其它形式,例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明,否则采用本领域技术范围内的常规方法,如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义,否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送,以及对患者的治疗中使用标准技术。例如,可利用厂商对试剂盒的使用说明,或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述,按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中,可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时,该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言,-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的,而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文,均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如,C1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外,当用于本申请的说明书及权利要求书中时,除非另外特别指明,否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中,术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。
“羰基”是指-C(=O)-基团。
“硝基”是指-NO2。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基,例如,单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基。
“羧基”是指-COOH。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中),术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个(优选为1至8个,更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分,术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个,更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团,例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分,术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键和任选的一个或多个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个,更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团,例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分,术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基,其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系,具有3至15个碳原子,优选具有3至10个碳原子,更优选具有3至8个碳原子,且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明,环烷基中的碳原子可以任选地被氧化。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分,术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明,否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系,其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系;其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化;氮原子可任选地被季铵化;且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中,一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基,条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言,杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团,更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于:吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分,术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言,芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系,还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合,条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中,术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分,术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明,否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系,还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合,条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化;氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言,杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团,更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中,术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中,“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生,且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如,“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代,且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“立体异构体”是指由相同原子组成,通过相同的键键合,但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时,除非另有说明,否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子,且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体,以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备,或者使用常规技术进行拆分,例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成,或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体),例如可参见GeraldGübitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods andProtocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004;A.M. Stalcup, ChiralSeparations, Annu. Rev. Anal. Chem. 3:341-63, 2010;Fumiss et al. (eds.),VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., LongmanScientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; Heller, Acc. Chem. Res.1990, 23, 128。
在本申请中,术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的,与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等;有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐:伯胺类、仲胺类及叔胺类,被取代的胺类,包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂,例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型,本发明旨在包括各种晶型及其混合物。
通常,结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水,该情况下的溶剂化物为水合物。或者,溶剂可以是有机溶剂。因此,本发明的化合物可以以水合物存在,包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等,以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真实的溶剂化物,但在某些情况下,也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。
本发明还包括上述化合物的前药。在本申请中,术语“前药”表示可在生理学条件下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此,术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时,前药可以不具有活性,但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化,而产生本发明的母体化合物,例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基。具体的前药制备方法可参照Saulnier, M. G., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 1985-1990;Greenwald, R. B., et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 475。
在本申请中,“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂),并且相对无毒,即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中,“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”,“细胞增殖异常相关疾病”等包括但不限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义:
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现,特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症,但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时;
(ii)抑制疾病或病症,即遏制其发展;
(iii)缓解疾病或病症,即,使该疾病或病症的状态消退;或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解,或生物系统的任何其它所需变化。例如,用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术,例如在Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; andRemington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co.,Easton, Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中,本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗,其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中,例如施用三种或更多种活性成分。
本领域技术人员还应当理解,在下文所述的方法中,中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene, T. W.与P. G. M. Wuts, Protective Groups in OrganiSynthesis, (1999), 4th Ed., Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
下面结合具体实施例、进一步阐述本发明。应理解、这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法、通常按照常规条件、或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明、否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
中间体制备
中间体1:[1-(6-氯-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基]-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-胺
中间体2:1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基胺
第一步:将三乙胺(2.5 mL, 17.3 mmol)加入到冰浴冷却下的1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(1.6g,8.64mmol) 与DMF(15mL)和叔丁醇(5mL)的溶液中,随后加入DPPA(3.6g,12.97 mmol).反应液加热到80°C搅拌4h.反应完毕,减压除去部分溶剂后用乙酸乙酯稀释。有机相用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,柱层析分离纯化得到1-甲基-4-硝基-3-叔丁氧羰基氨基-吡唑(2g,90%)。
第二步:将1-甲基-4-硝基-3-叔丁氧羰基氨基-吡唑(2g, 7.8 mmol)溶于DCM(10mL)中,冰浴冷却下,向其中缓慢滴加三氟乙酸(6mL)。滴加完毕,反应液室温搅拌过夜。反应完毕,减压浓缩,得到1-甲基-4-硝基-3-氨基-吡唑(1g,80%). ESI-MS: m/z = 157 (M+H)+。
中间体3:4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基胺
第一步:将4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(5g)和三乙胺(5g)溶于干燥的乙酸乙酯(20mL)中,冰浴冷却下,滴加乙酸酐(5mL)。滴加完毕,室温反应3小时。反应液中析出固体,减压过滤,乙酸乙酯淋洗,干燥,得得N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺固体(4g)。LC-MS:ESI[M+H]+=234.3。
第二步:将N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺(4g)溶于浓硫酸(10mL)中,冰浴冷却下,缓慢滴加浓硝酸(3mL),滴加完毕继续搅拌1小时。将反应液倒入冰块中,析出固体,减压过滤,干燥,乙酸乙酯重结晶得到N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基]-乙酰胺固体(2.8g)。LC-MS:ESI[M+H]+=279.1。
第三步:将N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基]-乙酰胺(2.5g)溶于甲醇(10mL)中,加入4N盐酸溶液(10mL),加热回流1小时。反应结束后,反应液用水稀释,冰浴冷却下用氨水调节pH值至8-9,乙酸乙酯萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺。LC-MS:ESI[M+H]+=237.2。
参照同样的合成方法和步骤,制备得到以下中间体3A-3D:
中间体3A:4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺
,LC-MS:ESI[M+H]+=251.2。
中间体3B:4-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-硝基-苯胺
,LC-MS:ESI[M+H]+=236.3。
中间体3C:[1-(4-氨基-3-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-二甲基胺
,LC-MS:ESI[M+H]+=265.1。
中间体3D:4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯胺
,LC-MS:ESI[M+H]+=265.3。
实施例制备方法:
通用方法一:硝基苯胺类化合物与嘧啶氯取代反应
将氯代嘧啶类中间体(1eq.)和原料硝基苯胺(2eq.)溶于无水DMF中,氮气鼓泡十分钟,氮气保护下依次加入Pd2(dba)3(0.1eq.),XantPhos(0.2 eq.)和碳酸铯(2 eq.)。微波加热至100oC反应1小时。反应结束后,加入二氯甲烷萃取,有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,柱层析分离纯化得到中间体化合物。
通用方法二:硝基还原反应
将硝基化合物(1eq.)溶于甲醇中,加入饱和硫代硫酸钠溶液(2 eq.)和碳酸钠溶液(2eq.),室温搅拌过夜。反应完毕,加入乙酸乙酯萃取,饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,乙酸乙酯重结晶得到氨基中间体。
通用方法三:丙烯酰化反应
将氨基化合物中间体(1eq.)和DIPEA(2eq.)溶于干燥的DMF,冰浴冷却下缓慢滴加丙烯酰氯(1.2eq.)。滴加完毕,室温反应过夜。反应液用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液淬灭,分出有机相,分别用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用制备HPLC或者Biotage Flash柱层析分离纯化,得到目标化合物。
采用中间体1,2,3和3A-3D为原料,依次采用通用方法一、二和三所述的方法制备得到以下目标化合物:
实施例1:
,LC-MS:ESI[M+H]+=624.5。
实施例2:
,LC-MS:ESI[M+H]+=638.5。
实施例3:
,LC-MS:ESI[M+H]+=623.2。
实施例4:
,LC-MS:ESI[M+H]+=652.2。
实施例5:
,LC-MS:ESI[M+H]+=638.2。
实施例6:
,LC-MS:ESI[M+H]+=526.3。
实施例7:
,LC-MS:ESI[M+H]+=530.3。
实施例8:
,LC-MS:ESI[M+H]+=613.2。
实施例10:
,LC-MS:ESI[M+H]+=534.4。
实施例11:
,LC-MS:ESI[M+H]+=520.4。
测试例1 本发明化合物对FGFR1-4激酶抑制活性的测定
1.试验方法:将酶反应底物(FAMKKKKEEIYFFF,1uM)用无钾离子的 PBS(10 mM 磷酸纳缓冲液,150 mM NaCl ,pH7.2-7 .4)稀释成 20ug/mL,125uL/孔包被酶标板(50 mM HEPESpH 7 .4,50 mM MgCl2,0.5 mM MnCl2,0.2mM Na3V04,1 mM DTT组成的反应缓冲液 FGFR:0.5-2 nM; ATP: 5-250 uM),置37oC反应5小时。加入2 M EDTA 50μL/孔中止反应,用可调波长式微孔板酶标仪 SPECTRA MAX 190读数,波长为 490 nM。样品的抑制率通过下列公式求得: 抑制率(%)=(OD阴性对照孔-OD给药孔)/OD阴性对照孔×100%。结果分析,IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
2.结果
本发明提供的实施例化合物1-实施例10,其对FGFR4的抑制活性IC50值均IC50小于100nM,部分实施例的抑制活性甚至IC50小于10nM,显示了较强的抑制活性。
测试例2:本发明化合物对 FGFR介导的肿瘤细胞增殖能力的影响试验
1、试验方法:取处于对数生长期的Hep3B细胞(ATCC)按合适密度接种至 96孔培养板中,每孔90μL,培养过夜后,加入不同浓度的化合物作用72hr,并设定溶剂对照组(阴性对照)。待化合物作用细胞72h后,化合物对细胞增殖的影响采用CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测,每孔加入10μL CCK-8试剂,置于370C培养箱中放置2-4小时后,用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190读数,测定波长为450nm。采用以下公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(%):抑制率(%)=(OD阴性对照孔-OD给药孔)/OD阴性对照孔×100%。IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
2. 结果
本发明提供的实施例化合物1-实施例10对Hep3B细胞的增值抑制活性,IC50值均小于500nM,部分实施例化合物的抑制活性IC50值甚至小于100nM,显示了较强的细胞增殖抑制活性。
测试例3:实施例化合物不不同激酶抑制活性的测试
本发明化合物对不同激酶如EGFR、VEGFR、PDGFR、FGFR、RET,MET,Src,Lyn、Syk、MEK、CDK、RAF、ROS等的抑制活性也进行了测试,部分化合物显示了较好的激酶选择性,选择性大于100倍。
测试例4:实施例化合物对不同肿瘤细胞的增殖抑制活性测试
采用SRB染色法或CCK8法,测试多种肿瘤细胞,如HuH-7、JHH-7、DMS114、SNU-16、KG1、UM-UC-14、HCT116、NCI-H716、MCF-7、Colo-205、KMS11、RT-112、OPM-2、NCI-H460、SNU-869、CNE、NCI-H2122、NCI-H1299、A549、MG63、Kappars-299、SK-OV-3、U87MG、BT474、LNCAP、A498、KYSE140、HUCC-T1、PANC-1等的增殖抑制活性,部分实施例化合物对不同细胞的增值抑制显示了较强的抑制活性,显示了较好的抗肿瘤活性,对多种肿瘤细胞的增殖抑制活性小于1000nM。
测试例5:实施例化合物在大鼠、小鼠的体内药代动力学参数测试
6只雄性SPF级SD大鼠(上海西普尔-必凯实验动物)分成两组,受试化合物配置成合适溶液或混悬液;一组静脉注射给药,一组口服给药。经颈静脉穿刺采血,每个样品采集约0.2mL/时间点,肝素钠抗凝,采血时间点如下:给药前及给药后5、15和30 min,1、2、4、6、8和24h;血液样本采集后置于冰上,离心分离血浆(离心条件:8000转/分钟,6分钟,2-8oC),收集的血浆分析前存放于-80oC。血浆样品采用LC-MS/MS进行分析。
根据药物的血药浓度数据,使用药代动力学计算软件WinNonlin5.2非房室模型分别计算供试品的药代动力学参数AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-∞、Cmax、Tmax、T1/2和Vd等参数及其平均值和标准差。此外,生物利用度(F)将通过下面的公式进行计算。
对于浓度低于定量下限的样品,在进行药代动力学参数计算时,在达到Cmax以前取样的样品应以零值计算,在达到Cmax以后取样点样品应以无法定量(BLQ)计算。
测试例6:实施例化合物对裸小鼠移植瘤生长抑制的测试
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右,在无菌条件下,接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径,待肿瘤平均体积至130 mm3左右将动物随机分组。实施例化合物(用含1%Tween80的注射用水配置到所需浓度后待用)以给定剂量每天口服给药,连续给药三周,溶剂对照组给等量溶剂。整个实验过程中,每周2次测量移植瘤直径,同时称量小鼠体重。肿瘤体积(tumor volume, TV)的计算公式为:TV = 1/2×a×b2,其中a、b分别表示长、宽。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumorvolume,RTV),计算公式为:RTV = Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积,Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为1)相对肿瘤增殖率T/C(%),计算公式如下:T/C(%)= (TRTV / CRTV)×100 %,TRTV:治疗组RTV;CRTV:阴性对照组RTV;2)肿瘤体积增长抑制率GI%,计算公式如下:GI%=[1-(TVt-TV0)/(CVt-CT0)]×100%,TVt为治疗组每次测量的瘤体积;TV0为治疗组分笼给药时所得瘤体积;CVt为对照组每次测量的瘤体积;CV0为对照组分笼给药时所得瘤体积;3)瘤重抑制率,计算公式如下:瘤重抑制率%=(Wc-WT)/Wc×100%,Wc:对照组瘤重,WT:治疗组瘤重。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (6)
1.一种如通式I所示的化合物,或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药,
I
式中:
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基;优选自氢、卤素、烷基、烷氧基;
R5独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、酰基、磺酰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基等;优选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基等;
R6独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、酰基、磺酰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基等;优选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基等;
A分别选自4-8元环烷基或杂环烷基、5-8元芳基或杂芳基;优选自5-6元的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、砜基、亚砜基、三氟甲基等;优选自氢、卤素;
上述的任一基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代:包括但不限于氘、卤素、羟基、氨基、氰基、砜基或亚砜基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6酰基或磺酰基、5~8元芳基或杂芳基、4~8元饱和环烷基或杂环烷基;其中,所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子:N、O、P或S,所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子:N、O、P或S。
2.如权利要求1所述的化合物,其特征在于;
R1、R2独立地选自氢、卤素,优选自氟、氯;R3、R4独立地选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、环烷基或杂环烷基,进一步优选自氟、甲氧基;R5独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基烷基等,优选自氢、卤素、C1-C6烷基或杂环烷基;
R6独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环烷基、氰基、砜基、酰基或磺酰基等,进一步优选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基、杂环烷基;
R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、烷基、氰基、砜基;进一步优选自氢、氟、甲基等;
A独立地优选自4-6元的环烷基或杂环烷基、5-6元的芳基或杂芳基;进一步优选为四氢呋喃环、四氢吡喃环、四氢吡咯环、哌啶环、苯环、吡啶环、吡唑环等。
3.如权利要求1、2所述的化合物,其特征在于,所述化合物优选自如下通式(II)化合物:
(II)
其中,X为卤素,优选为氟、氯;A优选自四氢呋喃环、四氢吡喃环、四氢吡咯环、哌啶环、苯环、吡啶环和吡唑环等;R6优选自氢、氟、氰基、氨基、羟基、取代或未取代烷基、杂环烷基等;更为优选地为氢、氟、C1-C6的取代或未取代的烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基等。
4.如权利要求1、2、3所述的化合物,其特征在于,所述化合物具有如下结构:
。
5.如权利要求1、2、3、4、5所述的式I化合物的用途,其特征在于,用于制备治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病的药物,特别是肿瘤治疗药物;所述的肿瘤独立地选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胆管癌、脑癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、白血病、淋巴癌、鼻咽癌等。
6.包含如权利要求1,、2、3、4、5、6所述的式I化合物组成的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物包括:
(i)有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药;和
(ii) 药学上可接受的载体。
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Application publication date: 20190507 |
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