WO2016093554A2 - 신규한 4-(아릴)-n-(2-알콕시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 및 이의 항증식 효과 - Google Patents

신규한 4-(아릴)-n-(2-알콕시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 및 이의 항증식 효과 Download PDF

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piperazine
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공영대
곽세훈
이은실
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention is novel 4- (aryl) -N- (2-alkoxythieno [3,2-b] pyrazin-3-yl) -piperazine-1- that can be usefully used for the prevention or treatment of cancer.
  • the present invention relates to a carboxamide derivative compound, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Cancer is one of the leading causes of death in Korea, and numerous studies have been made to conquer cancer, but it is an incurable disease that has not been overcome yet.
  • cells divide and grow out of control, forming malignant tumors and invading adjacent tissues of the body.
  • cancer can travel farther through the lymphatic system or blood stream as well as metastasis to adjacent tissues.
  • Existing therapies for cancer include surgery, chemotherapy and radiation therapy.
  • chemotherapy using anticancer agents is currently used for cancer treatment and is one of relatively well-established treatment methods. These anticancer agents intervene in the metabolic pathways of cancer cells, thereby blocking the replication, transcription, and translation processes of DNA, interfering with the synthesis of nucleic acid precursors, and inhibiting cell division.
  • the anticancer agent causes fatal damage to normal cells, such as leukopenia, platelets, erythrocytes caused by bone marrow destruction; Hair loss due to hair follicle destruction; Side effects on the ovaries and testes, causing menstrual irregularities and male infertility; Side effects from the destruction of mucous membrane cells of the digestive system, including stomatitis, nausea and vomiting and digestive disorders; Diarrhea symptoms; Nephrotoxicity due to tubular necrosis; Peripheral neuritis and weakness caused by nervous system disorders; Vascular disorders such as vascular pain and rash; Various side effects occur, including skin and nail discoloration. Therefore, there is a need for the development of anticancer agents that can overcome the side effects of anticancer agents currently used in the clinic, reduce toxicity to normal cells, and selectively kill cancer cells.
  • the inventors of the present invention have shown that the 1-[(2-methoxyquinoxalin-3-yl) aminocarbonyl] -4-arylpiperazine derivative exhibits excellent anticancer activity and low toxicity.
  • US Pat. No. 6,683,184 the 1-[(2-methoxyquinoxalin-3-yl) aminocarbonyl] -4-arylpiperazine derivatives are 5, 6, 7 of the quinoxaline ring.
  • the 8th position is all substituted with hydrogen, thereby confirming that there is a limit in drug efficacy and anticancer activity against cancer cells, and to overcome this, a new anticancer agent having introduced a substituent other than hydrogen at the 5th position of the quinoxaline ring (US Pat. No. 8,314,100).
  • the present inventors have diligently studied a novel compound having anticancer activity including thieno [3,2-b] pyrazine in the nucleus in addition to the quinoxaline, and as a result, a series of novel 4- (aryl) -N- ( 2-alkoxythieno [3,2-b] pyrazin-3-yl) -piperazine-1-carboxamide derivative compounds were identified, and these compounds showed excellent effects of inhibiting the growth and proliferation of cancer cells. This invention was completed.
  • One object of the present invention is a novel 4- (aryl) -N- (2-alkoxythieno [3,2-b] pyrazin-3-yl) -piperazine-1-carboxamide derivative compound or a pharmaceutical thereof To provide an acceptable salt.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the compound.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • novel 4- (aryl) -N- (2-alkoxythieno [3,2-b] pyrazin-3-yl) -piperazine-1-carboxamide derivative compounds of the present invention effectively promote proliferative cell growth. Since it can suppress, it can be usefully used for the prevention or treatment of cancer.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 2 is straight or branched C 1-6 alkyl
  • R 3 to R 7 are each independently hydrogen, halogen, straight or branched C 1-6 alkyl, straight or branched C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkoxy.
  • R 1 may be hydrogen or chlorine.
  • R 2 may be methyl, ethyl or isopropyl.
  • R 3 to R 7 may be each independently hydrogen, fluorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy.
  • R 3 , R 5 and R 7 may all be hydrogen, R 4 and R 6 are the same or different from each other, and each independently fluorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoro Romethoxy.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of salts, in particular pharmaceutically acceptable salts.
  • salts conventionally used in the art may be used without limitation, such as acid addition salts formed by pharmaceutically acceptable free acid.
  • pharmaceutically acceptable salt of the present invention is any concentration of the compound which is relatively nontoxic to the patient and has a harmless effective action, in which the side effects caused by the salt do not degrade the beneficial efficacy of the compound represented by the formula (1).
  • Acid addition salts are prepared by conventional methods, for example by dissolving a compound in an excess of aqueous acid solution and precipitating the salt using a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. Equivalent molar amounts of the compound and acid or alcohol (eg, glycol monomethyl ether) in water can be heated and the mixture can then be evaporated to dryness or the precipitated salts can be suction filtered.
  • a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • Equivalent molar amounts of the compound and acid or alcohol (eg, glycol monomethyl ether) in water can be heated and the mixture can then be evaporated to dryness or the precipitated salts can be suction filtered.
  • organic acids and inorganic acids may be used as the free acid
  • hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, tartaric acid, etc. may be used as the inorganic acid
  • methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and maleic acid may be used as the organic acid.
  • maleic acid succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid (gluconic acid), galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanic acid, hydroiodic acid, etc. It is not limited to these.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal salts or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving a compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and then evaporating and drying the filtrate.
  • the metal salt it is particularly suitable to prepare sodium, potassium, or calcium salt, but is not limited thereto.
  • Corresponding silver salts can also be obtained by reacting an alkali or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg silver nitrate).
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include salts of acidic or basic groups which may be present in the compounds of Formula 1 unless otherwise indicated.
  • pharmaceutically acceptable salts may include sodium, calcium and potassium salts of the hydroxy group
  • other pharmaceutically acceptable salts of the amino group include hydrobromide, sulfate, hydrogen sulphate, phosphate, hydrogen phosphate , Dihydrogen phosphate, acetate, succinate, citrate, tartrate, lactate, mandelate, methanesulfonate (mesylate) and p-toluenesulfonate (tosylate) salts, and the like. It can be prepared through the method.
  • any salt may be used without limitation as long as it is a salt of a compound having the effect of inhibiting the proliferation of cancer cells and inducing death equivalent to the compound represented by the formula (1).
  • the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention includes not only pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates such as possible hydrates that may be prepared therefrom.
  • the solvate of the compound represented by Formula 1 may be prepared from the compound represented by Formula 1 using methods known in the art.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention may be prepared in a crystalline form or an amorphous form, and when prepared in the crystalline form may be optionally hydrated or solvated.
  • compounds containing various amounts of water as well as stoichiometric hydrate of the compound represented by Formula 1 may be included.
  • Solvates of the compounds represented by Formula 1 according to the present invention include both stoichiometric and non stoichiometric solvates.
  • the present invention is a first step of preparing a compound represented by the formula (3) from the compound represented by the formula (2); And a second step of preparing a compound represented by Chemical Formula 1 by reacting the compound represented by Chemical Formula 3 with the compound represented by Chemical Formula 4, the method for preparing the compound represented by Chemical Formula 1 below:
  • X is halogen
  • R 1 to R 7 are as defined above.
  • X may be chlorine
  • the compound represented by Chemical Formula 2 may be synthesized from a 6-halopyrazine-2-amine compound.
  • the compound represented by Formula 2 is i) bromination of the compound represented by Formula 5 to obtain a compound represented by Formula 6; ii) replacing the bromine site of the compound represented by Chemical Formula 6 with trimethylsilylethynyl to obtain a compound represented by Chemical Formula 7; iii) forming a compound represented by Chemical Formula 8 by cyclization of the compound represented by Chemical Formula 7; iv) halogenating the compound represented by Chemical Formula 8 to obtain a compound represented by Chemical Formula 9; And v) synthesized through the step of selectively replacing halogen on the pyrazine ring of the compound represented by Formula 9 with a (C 1-6 alkoxy) group, but is not limited thereto.
  • the compound represented by the formula (2) can be provided as a product, the synthesis method known in the art can be performed as it is or in part modified.
  • a 2- (C 1-6 alkoxy) thieno [3,2-b] pyrazine-3-amine derivative is synthesized from a 6-halopyrazine-2-amine compound, and then the title compound is Phosphorus 4- (unsubstituted or substituted phenyl) -N- (2- (Ci_ 6 alkoxy) thieno [3,2-b] pyrazin-3-yl) -piperazine-1-carboxamide derivatives Synthesized.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • prevention of the present invention means any action that inhibits or delays the occurrence, spread and recurrence of cancer disease by administration of the composition of the present invention
  • treatment means the symptoms of the disease by administration of the composition of the present invention Means any action that improves or beneficially changes;
  • the pharmaceutical composition of the present invention can prevent or treat cancer by inhibiting proliferation of cancer cells and inducing death.
  • cancer that can be prevented or treated using the pharmaceutical composition of the present invention include colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer, kidney cancer, lung cancer, colorectal adenocarcinoma or other adenocarcinoma ( adenocarcinoma).
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is 0.1 to 75% by weight, more preferably 1 to 50% by weight of the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof based on the total weight of the composition as an active ingredient It may contain in%.
  • composition of the present invention may be formulated in various forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols and the like, injections of sterile injectable solutions, etc. It may be used orally or may be administered through various routes including intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, rectal, topical, and the like.
  • compositions of the present invention may further include fillers, anti-coagulants, lubricants, wetting agents, fragrances, emulsifiers, preservatives and the like.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, which may comprise at least one excipient in the composition, for example starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin, etc. Are formulated by mixing. In addition to the simple excipients, lubricants such as magnesium stearate, talc may be used.
  • Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, syrups, and the like, and include various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. Can be.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate and the like can be used.
  • injectables may include conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, and the like.
  • composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat the disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment and that does not cause side effects.
  • the compositions of the present invention may be administered as individual therapeutic agents or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered in single or multiple doses. Taking all of the above factors into consideration, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect in a minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • the effective amount of the compound in the composition of the present invention may vary depending on the age, sex, and weight of the patient, and generally 1 to 100 mg, preferably 5 to 60 mg / kg daily or every other day, or 1 It can be administered in 1 to 3 times a day.
  • the dosage may be increased or decreased depending on the route of administration, the severity of the disease, sex, weight, age, etc., and the above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating a cancer disease in a subject, comprising administering the pharmaceutical composition to a subject in need thereof.
  • the term "individual" of the present invention refers to monkeys, cows, horses, sheep, pigs, chickens, turkeys, quails, cats, dogs, mice, rats, rabbits or guinea pigs, including humans that the cancer may invent or develop. It means all animals, including, and can effectively prevent or treat the disease by administering a pharmaceutical composition of the present invention to an individual.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in parallel with existing therapeutic agents.
  • administration means providing the patient with the desired substance in any suitable way, and the route of administration of the composition of the present invention may be administered via any general route as long as it can reach the desired tissue.
  • Intraperitoneal administration intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration, oral administration, topical administration, nasal administration, pulmonary administration, rectal administration, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be administered by any device in which the active substance may migrate to target cells. Preferred modes of administration and preparations are intravenous, subcutaneous, intradermal, intramuscular, injectable and the like.
  • Injections include non-aqueous solvents such as aqueous solvents such as physiological saline solution and ring gel solution, vegetable oils, higher fatty acid esters (e.g., oleic acid, etc.), and alcohols (e.g., ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, glycerin, etc.).
  • aqueous solvents such as physiological saline solution and ring gel solution
  • vegetable oils e.g., oleic acid, etc.
  • alcohols e.g., ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, glycerin, etc.
  • Stabilizers e.g.
  • Preservatives eg, mercury nitrate, chimerosal, benzalkonium chloride, phenol, cresol, benzyl alcohol, etc. may be included.
  • terapéuticaally effective amount used in combination with an active ingredient in the present invention means an amount of a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof effective for preventing or treating a target disease.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is known to be used for the prevention or treatment of each known disease other than the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the type of disease to be prevented or treated.
  • the drug may further comprise.
  • an active ingredient tetrahydroquinolin-4-yl
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof may further include a known anticancer agent, these diseases It can be combined with other treatments known for the treatment of.
  • Other therapies include, but are not limited to chemotherapy, radiation therapy, hormone therapy, bone marrow transplantation, stem-cell replacement therapy, other biological therapies, immunotherapy, and the like.
  • anticancer agents examples include DNA alkylating agents as DNA alkylating agents, mechloethamine, chlorambucil, phenylalanine, mustard, and cyclophospha.
  • Cyclophosphamide ifosfamide, carmustine (BCNU), lomustine (CCNU), streptozotocin (streptozotocin), busulfan, thiotepa, cisplatin ( cisplatin and carboplatin;
  • Anti-cancer antibiotics include dactinomycin (actinomycin D), doxorubicin (adriamycin), daunorubicin, idarubicin, mitoxantrone, and plicama Plicamycin, mitomycin C and bleomycin; And plant alkaloids such as vincristine, vinblastine, paclitaxel, docetaxel, etoposide, etoposide, teniposide, topotecan And iridotecan, and the like, but are not limited thereto.
  • 6-chloropyrazine-2-amine (10.4 g, 80 mmol) was dissolved in methanol (300 ml), and then N-bromosuccinimide (15.6 g, 88 mmol) was added with stirring at room temperature, followed by 60 After further stirring for minutes, the reaction was concentrated under reduced pressure and extracted three times with ethyl acetate by addition of water. The organic layer was recovered, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography on a silica gel column. Elution with hexane and ethyl acetate mixed solvent (3: 1 v / v) gave the title compound (12.0 g, 72%).
  • 5-bromo-6-chloropyrazine-2-amine (4.2 g, 20 mmol) obtained from step 1), copper iodide (190 mg, 1 mmol), triethylamine (16.7 ml, 120 mmol), [ 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) complex dichloromethane (1.3 g, 1.6 mmol) and tetrahydrofuran (100 ml) were added thereto and bubbling nitrogen gas. Trimethylsilylacetylene (3.6 ml, 26 mmol) was added to the mixture and reacted at 80 ° C. for 2 hours.
  • 6-chloro-5-((trimethylsilyl) ethynyl) pyrazin-2-amine obtained in step 2) was dissolved in dimethylformamide (5.0 g, 22.2 mmol), and then sodium sulfide pentahydrate. 14.9 g, 88.8 mmol) and stirred at 90 ° C. for 2 hours. Water was added and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was recovered, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography on a silica gel column. Elution with hexane and ethyl acetate mixed solvent (1: 1 v / v) gave the title compound (3.9 g, 69%).
  • 2,6-dichlorothieno [3,2-b] pyrazine-3-amine (819 mg, 3.8 mmol) obtained in step 4) was dissolved in methanol (15 ml), followed by sodium methoxide (30 wt%). 7.06 ml, 38 mmol) was added and stirred at 90 ° C. for 1 hour. Methanol was removed, water was added, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was recovered, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography on a silica gel column. Elution with hexane and ethyl acetate mixed solvent (5: 1 v / v) afforded the title compound (492 mg, 60%).
  • 6-chloro-2-methoxythieno [3,2-b] pyrazin-3-amine (43 mg, 0.2 mmol) obtained in step 5) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), followed by pyridine ( 0.485 ml, 6 mmol) was added.
  • Phenylchloroformate (0.113 ml, 0.9 mmol) was added and stirred at 80 ° C. for 1 hour. After removing the solvent, water was added and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was recovered, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography on a silica gel column. Elution with hexane and ethyl acetate mixed solvent (5: 1 v / v) gave the title compound (77.5 mg, 85%).
  • 6-Chloro-2-ethoxythieno [3,2-b] pyrazine-3-amine (46 mg, 0.2 mmol) obtained in step 1) was dissolved in dichloromethane (3 ml), followed by pyridine (0.194). ml, 2.4 mmol) was added. Phenylchloroformate (0.10 ml, 0.8 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After removing the solvent, water was added and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was recovered, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography on a silica gel column. Elution with hexane and ethyl acetate mixed solvent (10: 1 v / v) gave the title compound (75 mg, 80%).
  • step 3) of Example 4 instead of diphenyl 6-chloro-2-ethoxythieno [3,2-b] pyrazin-3-yliminodicarbonate, diphenyl 6-chloro-2-isopropoxy was added. Except for reacting no [3,2-b] pyrazin-3-yliminodicarbonate with 1- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine, the title compound (12 mg, 68%) was synthesized.
  • Example 7 diphenyl 6-chloro-2-isopropoxycyeno [3,2-b] pyrazin-3-yliminodicarbonate was substituted with 1- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine.
  • the title compound (15 mg, 75%) was synthesized in the same manner as in Example 7 except for reacting with-(3,5-dimethylphenyl) piperazine.
  • Example 7 diphenyl 6-chloro-2-isopropoxycyeno [3,2-b] pyrazin-3-yliminodicarbonate was substituted with 1- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine.
  • the title compound (13 mg, 71%) was synthesized in the same manner as in Example 7, except for reacting with-(3,5-difluorophenyl) piperazine.
  • 2-methoxythieno [3,2-b] pyrazin-3-amine obtained from step 1) was dissolved in dichloromethane and then pyridine was added. Further phenylchloroformate was added and stirred at room temperature for 1 hour. After removing the solvent, water was added and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was recovered, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography on a silica gel column. Elution with hexane and ethyl acetate mixed solvent (7: 1 v / v) gave the title compound (2.3 g, 73%).
  • Example 13 4- (3,5-dimethoxyphenyl) -N- (2-ethoxythieno [3,2-b] pyrazin-3-yl) piperazine-1-carboxamide
  • 2-ethoxythieno [3,2-b] pyrazin-3-amine obtained from step 1) was dissolved in dichloromethane and then pyridine was added. Further phenylchloroformate was added and stirred at room temperature for 1 hour. After removing the solvent, water was added and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was recovered, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography on a silica gel column. Elution with hexane and ethyl acetate mixed solvent (10: 1 v / v) gave the title compound (85 mg, 97%).
  • Example 16 4- (3,5-dimethoxyphenyl) -N- (2-isopropoxycyeno [3,2-b] pyrazin-3-yl) piperazine-1-carboxamide
  • step 3) of Example 13 instead of diphenyl 2-ethoxythieno [3,2-b] pyrazin-3-yliminodicarbonate, diphenyl 2-isopropoxycyeno [3,2-b]
  • the title compound (16 mg, 69%) was synthesized in the same manner as in Example 13 except for reacting pyrazin-3-yliminodicarbonate with 1- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine.
  • Example 16 diphenyl 2-isopropoxycyeno [3,2-b] pyrazin-3-yliminodicarbonate was substituted with 1- (3, instead of 1- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine.
  • the title compound (11 mg, 74%) was synthesized in the same manner as in Example 16 except for reacting with 5-dimethylphenyl) piperazine.
  • Example 16 diphenyl 2-isopropoxycyeno [3,2-b] pyrazin-3-yliminodicarbonate was substituted with 1- (3, instead of 1- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine.
  • the title compound (10 mg, 71%) was synthesized in the same manner as in Example 16 except for reacting with 5-difluorophenyl) piperazine.
  • Phenyl N- (2-methoxythieno [3,2-b] pyrazin-3-yl) -N-phenoxycarbonylcarbamate and 1- (3- (trifluoromethoxy) -5- (trifluoro Rhomethyl) phenyl) piperazine was reacted in the same manner as in step 3 of Example 10 to synthesize the title compound (112 mg, 91%).
  • Example 21 4- (3-methoxy-5-methylphenyl) -N- (2-methoxythieno [3,2-b] pyrazin-3-yl) piperazine-1-carboxamide
  • Example 22 4- (3-Fluoro-5-methoxyphenyl) -N- (2-methoxythieno [3,2-b] pyrazin-3-yl) piperazine-1-carboxamide
  • Human PANC-1 pancreatic cancer
  • MDA-MB-231 breast cancer
  • HN31 head and neck cancer
  • UMRC2 renal cancer
  • the MDA-MB-231, UMRC2, HN31 and PANC-1 cell lines were DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium; Invitrogen, Carlsbad, CA) cultured in the medium. All cell lines were incubated in an incubator maintained at 37 ° C., 5% CO 2 .
  • each cell line was dispensed in 96-well plates at a density of 2 to 3 x 10 3 cells / well and cultured overnight, followed by 4- (aryl) -N- (2-alkoxythieno [3, 2-b] pyrazin-3-yl) -piperazine-1-carboxamide derivative compound was treated. The experiment was performed three times for each compound. After incubating the cells treated with each compound for 96 hours, the cells were fixed with 10% trichloroacetic acid (TCA), left at 4 ° C. for 1 hour, and washed three times with distilled water.
  • TCA trichloroacetic acid
  • Each cell was then stained for 30 minutes with 0.4% sulforhodamine B dissolved in 1% acetic acid, washed four times with 1% acetic acid and dried in air. After shaking for 5 minutes in a 10 mM Tris solution, the absorbance was measured at 530 nm using a Benchmark Plus Microplate reader (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA).
  • the measured OD 530 values in order to convert the OD 530 value of the number of living cells in each well were compared to the cell number curves of the standard OD 530 -vs.- each cell line. Percent survival was calculated using the following formula:
  • IC 50 values were calculated by nonlinear regression analysis.
  • IC 50 values were derived for the compounds of Examples 1 to 27 listed in Table 1 and summarized in Table 2, from which the potential for use as an anti-proliferative agent was confirmed.
  • Table 2 4- (aryl) -N- (2-alkoxythieno [3,2-b] pyrazin-3-yl) -piperazine-1- according to Examples 1 to 27 of the present invention.
  • Carboxamide derivative compounds were all identified as good antiproliferative agents, with levels as low as 0.02 ⁇ M, with IC 50 values of less than 2.50 ⁇ M.

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Abstract

본 발명은 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는, 신규한 4-(아릴)-N-(2-알콕시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 4-(아릴)-N-(2-알콕시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 화합물은 증식성 세포 성장을 효과적으로 억제할 수 있으므로, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 4-(아릴)-N-(2-알콕시티에노[3,2-B]피라진-3-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 및 이의 항증식 효과
본 발명은 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는, 신규한 4-(아릴)-N-(2-알콕시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 한국에서 사망 원인 1위를 차지하는 중대 질환으로 암을 정복하기 위한 수많은 연구가 있어 왔지만 아직 극복되지 못한 난치병으로서, 세포 성장을 조절하지 못해 발생하는 질환으로서 악성 종양을 지칭한다. 암에서 세포는 통제불가능하게 분열하고 성장하여 악성 종양을 형성하며 신체의 인접한 조직으로 침범한다. 또한, 암은 인접한 조직으로의 전이뿐만 아니라 림프계 또는 혈류를 통해 보다 먼 곳으로도 이동할 수 있다. 암에 대한 기존의 치료법으로는 수술, 화학 요법 및 방사선 치료 등이 있다. 이 중에서 항암제를 이용한 화학요법은 현재 암 치료를 위해 많이 사용되고 있으며, 비교적 잘 확립된 치료방법 중 하나이다. 이러한 항암제는 암세포의 대사경로에 개입하여 DNA와의 직접적인 상호작용에 의해 DNA의 복제, 전사, 번역과정을 차단하거나, 핵산 전구체의 합성을 방해하고, 세포의 분열을 저해함으로써 세포에 대한 독성을 나타낸다. 이에 따라, 항암제는 정상세포에도 치명적인 손상을 주어 골수 파괴로 인한 백혈구, 혈소판, 적혈구 등의 혈구 감소증; 모낭세포 파괴로 인한 탈모증상; 난소와 고환에 대한 부작용으로 월경불순 및 남성불임의 원인; 소화기의 점막 세포 파괴로 인한 부작용으로 구내염, 오심구토 및 음식 연하장애와 소화 장애; 설사증상; 세뇨관 괴사에 의한 신장독성; 신경계 장애로 발생하는 말초 신경염과 쇠약감; 혈관통증 및 발진 등의 혈관장애; 피부 및 손발톱 변색 등의 다양한 부작용이 나타난다. 따라서, 현재 임상에 사용되고 있는 항암제의 부작용을 극복하고 정상세포에 대한 독성은 감소시키고 암세포에 선택적으로 사멸효과를 나타낼 수 있는 항암제의 개발이 요구된다.
이러한 노력과 관련하여, 본 발명자들은 선행발명을 통해 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-아릴피페라진 유도체가 우수한 항암활성을 나타내면서도 낮은 독성을 갖는다는 사실(미국등록특허 6,683,184호)에 주목하였고, 상기 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-아릴피페라진 유도체는 퀴녹살린 고리의 5, 6, 7 및 8번 위치가 모두 수소로 치환되어 있어 약효 및 암세포에 대한 항암활성에 한계가 있음을 확인하여, 이를 극복하기 위하여 상기 퀴녹살린 고리의 5번 위치에 수소 이외의 치환기를 도입한 신규한 항암제를 개발하였다(미국등록특허 8,314,100호).
본 발명자들은, 상기 퀴녹살린 이외에 티에노[3,2-b]피라진을 모핵에 포함하는 항암활성을 갖는 신규화합물을 발굴하고자 예의 연구노력한 결과, 일련의 신규한 4-(아릴)-N-(2-알콕시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 화합물을 발굴하였으며, 이들 화합물이 암세포의 성장 및 증식을 억제하는 우수한 효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 신규한 4-(아릴)-N-(2-알콕시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에게서 암질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 신규한 4-(아릴)-N-(2-알콕시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 화합물은 증식성 세포 성장을 효과적으로 억제할 수 있으므로, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2015013150-appb-I000001
상기 식에서, R1은 수소 또는 할로겐; R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬; 및 R3 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이다.
바람직하게, 상기 식에서 R1은 수소 또는 염소일 수 있다.
바람직하게, 상기 식에서 R2는 메틸, 에틸 또는 이소프로필일 수 있다.
바람직하게, 상기 식에서 R3 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시일 수 있다.
보다 바람직하게, 상기 식에서 R3, R5 및 R7은 모두 수소일 수 있고, R4 및 R6은 서로 같거나 상이하며, 각각 독립적으로 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시일 수 있다.
바람직하게, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
1) N-(6-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미드,
2) N-(6-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-카복스아미드,
3) N-(6-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미드,
4) N-(6-클로로-2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미드,
5) N-(6-클로로-2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-카복스아미드,
6) N-(6-클로로-2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미드,
7) N-(6-클로로-2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미드,
8) N-(6-클로로-2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-카복스아미드,
9) N-(6-클로로-2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미드,
10) 4-(3,5-디메톡시페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
11) 4-(3,5-디메틸페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
12) 4-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
13) 4-(3,5-디메톡시페닐)-N-(2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
14) 4-(3,5-디메틸페닐)-N-(2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
15) 4-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
16) 4-(3,5-디메톡시페닐)-N-(2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
17) 4-(3,5-디메틸페닐)-N-(2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
18) 4-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
19) N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카복스아미드,
20) N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3-(트리플루오로메톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카복스아미드,
21) 4-(3-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
22) 4-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
23) 4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
24) N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카복스아미드,
25) 4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
26) 4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드, 또는
27) 4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는 상기 27종의 화합물을 합성하였으며, 이들의 치환기 구성을 표 1에 정리하였다.
본 발명의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당 업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당 업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로는 화학식 1로 표시되는 화합물과 동등한 암세포의 증식을 억제하고 사멸을 유도하는 효과를 나타내는 화합물의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물을 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
아울러, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 준비하는 제1단계; 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 제2단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2015013150-appb-I000002
[화학식 2]
Figure PCTKR2015013150-appb-I000003
[화학식 3]
Figure PCTKR2015013150-appb-I000004
[화학식 4]
Figure PCTKR2015013150-appb-I000005
상기 식에서,
X는 할로겐;
R1 내지 R7은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게, X는 염소일 수 있다.
바람직하게, 상기 식에서 R1이 수소인 화합물의 제조방법의 경우, 제1단계에 앞서 할로겐 치환기를 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 6-할로피라진-2-아민 화합물로부터 합성할 수 있다.
보다 바람직하게, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 i) 화학식 5로 표시되는 화합물을 브롬화하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; ii) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 브롬 자리를 트리메틸실릴에티닐로 치환하여 화학식 7로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; iii) 상기 화학식 7로 표시되는 화합물의 고리화반응을 통해 화학식 8로 표시되는 화합물을 형성하는 단계; iv) 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 할로겐화하여 화학식 9로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및 v) 상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 피라진고리 상의 할로겐을 (C1-6 알콕시)기로 선택적으로 치환하는 단계를 통해 합성되는 것인 제조방법을 통해 합성할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 생성물로서 화학식 2로 표시되는 화합물을 제공할 수 있는 한, 당업계에 공지된 합성방법을 그대로 또는 일부 변형하여 수행할 수 있다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2015013150-appb-I000006
[화학식 6]
Figure PCTKR2015013150-appb-I000007
[화학식 7]
Figure PCTKR2015013150-appb-I000008
[화학식 8]
Figure PCTKR2015013150-appb-I000009
[화학식 9]
Figure PCTKR2015013150-appb-I000010
상기 식에서, X는 할로겐이다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는 6-할로피라진-2-아민 화합물로부터 2-(C1-6 알콕시)티에노[3,2-b]피라진-3-아민 유도체를 합성한 후, 이로부터 표제화합물인 4-(비치환 또는 치환된 페닐)-N-(2-(C1-6 알콕시)티에노[3,2-b]피라진-3-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체를 합성하였다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 암질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 암세포의 증식을 억제하고 사멸을 유도함으로써 암을 예방 또는 치료할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 약학적 조성물을 이용하여 예방 또는 치료할 수 있는 암의 비제한적인 예는 대장암, 유방암, 췌장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 결장선암(colorectal adenocarcinoma) 또는 이외의 선암(adenocarcinoma)이 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 75 중량%로, 보다 바람직하게는 1 내지 50 중량%로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 1 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 60 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 또한 상기 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에게서 암질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란, 상기 암이 발명하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 예방 또는 치료하고자 하는 질환의 종류에 따라, 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 공지된 각 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 공지의 약물을 추가로 포함할 수 있다. 예컨대, 암질환의 예방 또는 치료에 사용되는 경우 유효성분으로서 (테트라히드로퀴놀린-4-일)말로네이트 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 공지된 항암제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다. 다른 치료에는 화학요법, 방사선 치료, 호르몬 치료, 골수 이식, 줄기-세포 대체치료, 다른 생물학적 치료, 면역치료 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 항암제의 예시에는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents)로 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠(chlorambucil), 페닐알라닌(phenylalanine), 무스타드(mustard), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부술판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin); 항암 항생제(anti-cancer antibiotics)로 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신 C(mitomycin C) 및 블레오마이신(bleomycin); 및 식물 알카로이드(plant alkaloids)로 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan) 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 실시예에서 합성한 27종의 화학식 1로 표시되는 화합물들의 치환기 구성을 LC/MS 데이터와 함께 하기 표 1에 정리하였다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2015013150-appb-I000011
표 1
실시예 # R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 LC/MS(ESI)
1 Cl 메틸 H 메톡시 H 메톡시 H 465[M+H]+
2 Cl 메틸 H 메틸 H 메틸 H 433[M+H]+
3 Cl 메틸 H 플루오로 H 플루오로 H 441[M+H]+
4 Cl 에틸 H 메톡시 H 메톡시 H 479[M+H]+
5 Cl 에틸 H 메틸 H 메틸 H 447[M+H]+
6 Cl 에틸 H 플루오로 H 플루오로 H 455[M+H]+
7 Cl 이소프로필 H 메톡시 H 메톡시 H 492[M+H]+
8 Cl 이소프로필 H 메틸 H 메틸 H 460[M+H]+
9 Cl 이소프로필 H 플루오로 H 플루오로 H 468[M+H]+
10 H 메틸 H 메톡시 H 메톡시 H 430[M+H]+
11 H 메틸 H 메틸 H 메틸 H 398[M+H]+
12 H 메틸 H 플루오로 H 플루오로 H 406[M+H]+
13 H 에틸 H 메톡시 H 메톡시 H 445[M+H]+
14 H 에틸 H 메틸 H 메틸 H 413[M+H]+
15 H 에틸 H 플루오로 H 플루오로 H 420[M+H]+
16 H 이소프로필 H 메톡시 H 메톡시 H 458[M+H]+
17 H 이소프로필 H 메틸 H 메틸 H 426[M+H]+
18 H 이소프로필 H 플루오로 H 플루오로 H 434[M+H]+
19 H 메틸 H 트리플루오로메톡시 H 메틸 H 468[M+H]+
20 H 메틸 H 트리플루오로메톡시 H 트리플루오로메틸 H 522[M+H]+
21 H 메틸 H 메톡시 H 메틸 H 414[M+H]+
22 H 메틸 H 메톡시 H 플루오로 H 418[M+H]+
23 H 메틸 H 메틸 H 플루오로 H 402[M+H]+
24 H 메틸 H 트리플루오로메톡시 H H H 454[M+H]+
25 H 메틸 H 트리플루오로메톡시 H 메톡시 H 484[M+H]+
26 H 메틸 H 트리플루오로메톡시 H 플루오로 H 472[M+H]+
27 H 메틸 H 트리플루오로메틸 H 플루오로 H 456[M+H]+
실시예 1: N-(6-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000012
단계 1) 5-브로모-6-클로로피라진-2-아민의 제조
6-클로로피라진-2-아민(10.4 g, 80 mmol)을 메탄올(300 ml)에 용해시킨 후, 상온에서 교반하면서 N-브로모석신이미드(15.6 g, 88 mmol)를 첨가한 후, 60분 동안 더 교반한 뒤, 반응물을 감압 농축하고 물을 추가하여 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 회수하여 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 뒤 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산과 에틸아세테이트 혼합용매(3:1 v/v)로 용출하여 표제화합물(12.0 g, 72%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 4.73 (s, 2H).
단계 2) 6-클로로-5-((트리메틸실릴)에티닐)피라진-2-아민의 제조
상기 단계 1)로부터 수득한 5-브로모-6-클로로피라진-2-아민(4.2 g, 20 mmol)과 요오드화구리(190 mg, 1 mmol), 트리에틸아민(16.7 ml, 120 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 콤플렉스 디클로로메탄(1.3 g, 1.6 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(100 ml)을 넣고 질소가스를 버블링하였다. 상기 혼합물에 트리메틸실릴아세틸렌(3.6 ml, 26 mmol)을 첨가하고 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응물을 감압 농축한 뒤 물을 더하여 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 회수하여 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 뒤 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산과 에틸아세테이트 혼합용매(5:1 v/v)로 용출하여 표제화합물(3.16 g, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 0.28 (s, 9H).
단계 3) 티에노[3,2-b]피라진-3-아민의 제조
상기 단계 2)로부터 수득한 6-클로로-5-((트리메틸실릴)에티닐)피라진-2-아민을 디메틸포름아미드(5.0 g, 22.2 mmol)에 용해시킨 후, 황화나트륨 오수화물(sodium sulfide pentahydrate; 14.9 g, 88.8 mmol)을 첨가하고 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 추가한 뒤 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 회수하여 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 뒤 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산과 에틸아세테이트 혼합용매(1:1 v/v)로 용출하여 표제화합물(3.9 g, 69%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H).
단계 4) 2,6-디클로로티에노[3,2-b]피라진-3-아민의 제조
상기 단계 3)으로부터 수득한 티에노[3,2-b]피라진-3-아민(605 mg, 4 mmol)을 아세토니트릴(60 ml)에 용해시킨 후, N-클로로석신이미드(1.17 g, 8.8 mmol)를 첨가하고 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 감압 농축하고 물을 추가한 뒤 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 회수하여 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 뒤 생성된 고체를 디에틸에테르로 세척하여 표제화합물(881 mg, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 5.10 (s, 2H).
단계 5) 6-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-아민의 제조
상기 단계 4)로부터 수득한 2,6-디클로로티에노[3,2-b]피라진-3-아민(819 mg, 3.8 mmol)을 메탄올(15 ml)에 용해시킨 후 소듐메톡사이드(30 wt%; 7.06 ml, 38 mmol)를 첨가하고 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 제거하고 물을 추가한 뒤 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 회수하여 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 뒤 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산과 에틸아세테이트 혼합용매(5:1 v/v)로 용출하여 표제화합물(492 mg, 60%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).
단계 6) 디페닐 6-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일이미노디카보네이트의 제조
상기 단계 5)로부터 수득한 6-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-아민(43 mg, 0.2 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 ml)에 용해시킨 후 피리딘(0.485 ml, 6 mmol)을 첨가하였다. 페닐클로로포르메이트(0.113 ml, 0.9 mmol)를 첨가하고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 뒤 물을 추가한 뒤 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 회수하여 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 뒤 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산과 에틸아세테이트 혼합용매(5:1 v/v)로 용출하여 표제화합물(77.5 mg, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 4.17 (s, 3H).
단계 7) N-(6-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미드의 제조
상기 단계 6)으로부터 수득한 디페닐 6-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일이미노디카보네이트(40 mg, 0.088 mmol)를 아세토니트릴에 용해시킨 후 트리에틸아민(0.037 ml, 0.264 mmol)을 첨가하였다. 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진(33 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 농축한 뒤 생성된 고체를 디에틸에테르로 세척하여 표제화합물(37 mg, 66%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.11 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.22 - 3.11 (m, 4H).
실시예 2: N-(6-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000013
상기 실시예 1의 단계 7에서 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 대신에 1-(3,5-디메틸페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(16 mg, 63%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 4H), 3.19 - 3.07 (m, 4H), 2.21 (s, 6H).
실시예 3: N-(6-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000014
상기 실시예 1의 단계 7에서 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 대신에 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(33 mg, 78%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.79 - 3.66 (m, 4H), 3.36 - 3.24 (m, 4H).
실시예 4: N-(6-클로로-2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000015
단계 1) 6-클로로-2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-아민의 제조
상기 실시예 1의 단계 1) 내지 4)에 따라 합성한 2,6-디클로로티에노[3,2-b]피라진-3-아민(130 mg, 0.59 mmol)을 에탄올(5 ml)에 용해시킨 후 소듐에톡사이드(21 wt%; 3.3 ml, 8.85 mmol)를 첨가하고 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에탄올을 제거하고 물을 추가한 뒤 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 회수하여 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 뒤 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산과 에틸아세테이트 혼합용매(5:1 v/v)로 용출하여 표제화합물(97 mg, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2) 디페닐 6-클로로-2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일이미노디카보네이트의 제조
상기 단계 1)로부터 수득한 6-클로로-2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-아민(46 mg, 0.2 mmol)을 디클로로메탄(3 ml)에 용해시킨 후 피리딘(0.194 ml, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 페닐클로로포르메이트(0.10 ml, 0.8 mmol)를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 뒤 물을 추가한 뒤 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 회수하여 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 뒤 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산과 에틸아세테이트 혼합용매(10:1 v/v)로 용출하여 표제화합물(75 mg, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 7.25 (dd, J = 13.1, 4.8 Hz, 3H), 7.19 - 7.10 (m, 4H), 4.60 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3) N-(6-클로로-2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미드의 제조
상기 단계 2)로부터 수득한 디페닐 6-클로로-2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일이미노디카보네이트(12 mg, 0.025 mmol)를 아세토니트릴(3 ml)에 용해시킨 후 트리에틸아민(0.01 ml, 0.075 mmol)을 첨가하였다. 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진(12 mg, 0.055 mmol)을 첨가하고 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 농축한 뒤 생성된 고체를 헥산과 디에틸에테르 혼합용매(10:1 v/v)로 세척하여 표제화합물(7 mg, 59%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.10 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.07 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 3.31 - 3.23 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 5: N-(6-클로로-2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000016
상기 실시예 4의 단계 3에서 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 대신에 1-(3,5-디메틸페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법으로 표제화합물(8 mg, 70%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.58 (s, 3H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 4H), 3.31 - 3.20 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 6: N-(6-클로로-2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000017
상기 실시예 4의 단계 3에서 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 대신에 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법으로 표제화합물(10 mg, 69%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.38 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 2H), 6.35 - 6.28 (m, 1H), 4.51 (dt, J = 10.1, 5.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 4H), 3.36 - 3.25 (m, 4H), 1.48 (td, J = 7.0, 2.5 Hz, 3H).
실시예 7: N-(6-클로로-2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000018
상기 실시예 4의 단계 3)에서 디페닐 6-클로로-2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일이미노디카보네이트 대신에 디페닐 6-클로로-2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일이미노디카보네이트를 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법으로 표제화합물(12 mg, 68%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.00 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.97 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (sep, J = 5.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.52 - 3.32 (m, 4H), 3.11 - 3.02 (m, 4H), 1.47 (d, J = 5.3 Hz, 6H).
실시예 8: N-(6-클로로-2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000019
상기 실시예 7에서 디페닐 6-클로로-2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일이미노디카보네이트를 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 대신에 1-(3,5-디메틸페닐)피페라진과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 표제화합물(15 mg, 75%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.08 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.43 (s, 3H), 4.07 (sep, J = 5.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 1.46 (d, J = 5.4 Hz, 6H).
실시예 9: N-(6-클로로-2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000020
상기 실시예 7에서 디페닐 6-클로로-2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일이미노디카보네이트를 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 대신에 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 표제화합물(13 mg, 71%)을 합성하였다.
실시예 10: 4-(3,5-디메톡시페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000021
단계 1) 2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-아민의 제조
상기 실시예 1의 단계 1) 내지 5)에 따라 합성한 6-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-아민(431 mg, 2 mmol)을 에탄올(15 ml)에 용해시킨 후, 팔라듐착콜(851 mg, 2 mmol)과 암모늄포르메이트(1.51 g, 24 mmol)를 첨가하고 마이크로파 반응기를 이용하여 100℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 셀라이트에 여과한 후 용매를 제거한 후, 물을 추가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 회수하여 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 뒤 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산과 에틸아세테이트 혼합용매(5:1 v/v)로 용출하여 표제화합물(315 mg, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.06 (s, 3H).
단계 2) 디페닐 2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일이미노디카보네이트의 제조
상기 단계 1)로부터 수득한 2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-아민을 디클로로메탄에 용해시킨 후 피리딘을 첨가하였다. 페닐클로로포르메이트를 더 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 뒤 물을 추가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 회수하여 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 뒤 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산과 에틸아세테이트 혼합용매(7:1 v/v)로 용출하여 표제화합물(2.3 g, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 7.24 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.19 (s, 3H).
단계 3) 4-(3,5-디메톡시페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드의 제조
상기 단계 2)로부터 수득한 디페닐 2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일이미노디카보네이트를 아세토니트릴에 용해시킨 후 트리에틸아민을 첨가하였다. 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진을 첨가하고 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 농축한 뒤 생성된 고체를 디에틸에테르로 세척하여 표제화합물(470 mg, 78%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.11 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.76 - 3.69 (m, 4H), 3.32 - 3.21 (m, 4H).
실시예 11: 4-(3,5-디메틸페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000022
상기 실시예 10의 단계 3에서 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 대신에 1-(3,5-디메틸페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10과 동일한 방법으로 표제화합물(450 mg, 87%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.58 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 3.34 - 3.22 (m, 4H), 2.29 (s, 6H).
실시예 12: 4-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000023
상기 실시예 10의 단계 3에서 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 대신에 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10과 동일한 방법으로 표제화합물(505 mg, 95%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 2H), 6.31 (ddd, J = 8.8, 5.5, 2.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.35 - 3.26 (m, 4H).
실시예 13: 4-(3,5-디메톡시페닐)-N-(2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000024
단계 1) 2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-아민의 제조
상기 실시예 4의 단계 1)에 따라 합성한 6-클로로-2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-아민을 에탄올에 용해시킨 후, 팔라듐착콜과 암모늄포르메이트를 첨가하고 마이크로파 반응기를 이용하여 100℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 셀라이트에 여과한 후 용매를 제거한 후, 물을 추가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 회수하여 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 뒤 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산과 에틸아세테이트 혼합용매(5:1 v/v)로 용출하여 표제화합물(45 mg, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2) 디페닐 2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일이미노디카보네이트의 제조
상기 단계 1)로부터 수득한 2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-아민을 디클로로메탄에 용해시킨 후 피리딘을 첨가하였다. 페닐클로로포르메이트를 더 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 뒤 물을 추가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 회수하여 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 뒤 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산과 에틸아세테이트 혼합용매(10:1 v/v)로 용출하여 표제화합물(85 mg, 97%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 15.0, 7.1 Hz, 5H), 7.24 (dd, J = 13.7, 6.3 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 4.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3) 4-(3,5-디메톡시페닐)-N-(2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드의 제조
상기 단계 2)로부터 수득한 디페닐 2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일이미노디카보네이트(18.7 mg, 0.043 mmol)를 아세토니트릴(3 ml)에 용해시킨 후 트리에틸아민(0.024 ml, 0.172 mmol)을 첨가하였다. 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진(32 mg, 0.096 mmol)을 첨가하고 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산과 에틸아세테이트 혼합용매(1:1 v/v)로 용출하여 표제화합물(15 mg, 78%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.11 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.33 - 3.19 (m, 4H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 14: 4-(3,5-디메틸페닐)-N-(2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000025
상기 실시예 13의 단계 3에서 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 대신에 1-(3,5-디메틸페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10과 동일한 방법으로 표제화합물(13 mg, 71%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.58 (s, 3H), 4.54 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 3.35 - 3.21 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 15: 4-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000026
상기 실시예 13의 단계 3에서 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 대신에 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13과 동일한 방법으로 표제화합물(9 mg, 47%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.31 (dd, J = 9.8, 7.8 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 4H), 3.36 - 3.26 (m, 4H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 16: 4-(3,5-디메톡시페닐)-N-(2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000027
상기 실시예 13의 단계 3)에서 디페닐 2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일이미노디카보네이트 대신에 디페닐 2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일이미노디카보네이트를 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 13과 동일한 방법으로 표제화합물(16 mg, 69%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.06 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.02 (sep, J = 5.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.55 - 3.32 (m, 4H), 3.20 - 3.05 (m, 4H), 1.42 (d, J = 5.5 Hz, 6H).
실시예 17: 4-(3,5-디메틸페닐)-N-(2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000028
상기 실시예 16에서 디페닐 2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일이미노디카보네이트를 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 대신에 1-(3,5-디메틸페닐)피페라진과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 16과 동일한 방법으로 표제화합물(11 mg, 74%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.54 (s, 3H), 3.99 (sep, J = 5.5 Hz, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 4H), 3.31 - 3.16 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 1.40 (d, J = 5.5 Hz, 6H).
실시예 18: 4-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000029
상기 실시예 16에서 디페닐 2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일이미노디카보네이트를 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 대신에 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 16과 동일한 방법으로 표제화합물(10 mg, 71%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.28 (dd, J = 9.8, 7.8 Hz, 1H), 4.09 (sep, J = 5.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 4H), 3.28 - 3.18 (m, 4H), 1.52 (d, J = 5.1 Hz, 6H).
실시예 19: N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000030
페닐 N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-N-페녹시카보닐카바메이트와 1-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진을 실시예 10의 3단계와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(85 mg, 94%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.35 - 6.52 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 4H), 2.41 (s, 3H).
실시예 20: N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3-(트리플루오로메톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000031
페닐 N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-N-페녹시카보닐카바메이트와 1-(3-(트리플루오로메톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진을 실시예 10의 3단계와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(112 mg, 91%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.15 - 6.32 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 4H).
실시예 21: 4-(3-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000032
페닐 N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-N-페녹시카보닐카바메이트와 1-(3-메톡시-5-메틸페닐)피페라진을 실시예 10의 3단계와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(90 mg, 92%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
실시예 22: 4-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000033
페닐 N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-N-페녹시카보닐카바메이트와 1-(3-플루오로-5-메톡시페닐)피페라진을 실시예 10의 3단계와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(89 mg, 90%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.23 - 6.55 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 4H).
실시예 23: 4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000034
페닐 N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-N-페녹시카보닐카바메이트와 1-(3-플루오로-5-메틸페닐)피페라진을 실시예 10의 3단계와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(95 mg, 95%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.21 - 6.45 (m, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
실시예 24: N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000035
페닐 N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-N-페녹시카보닐카바메이트와 1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진을 실시예 10의 3단계와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(103 mg, 96%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.81 - 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.30 J 3.22 (m, 4H).
실시예 25: 4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000036
페닐 N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-N-페녹시카보닐카바메이트와 1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진을 실시예 10의 3단계와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(104 mg, 91%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.21 - 6.55 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 4H).
실시예 26: 4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000037
페닐 N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-N-페녹시카보닐카바메이트와 1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진을 실시예 10의 3단계와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(100 mg, 90%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.37 - 6.55 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 4H).
실시예 27: 4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드
Figure PCTKR2015013150-appb-I000038
페닐 N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-N-페녹시카보닐카바메이트와 1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진을 실시예 10의 3단계와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(99 mg, 92%)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.80 - 6.89 (m, 2H), 6.71 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 4H).
실험예 1: 암세포주의 배양
상기 실시예 1 내지 27로부터 합성한 화합물의 효능을 확인하기 위하여 하기의 암세포주를 사용하였다. 인간 PANC-1(췌장암) 및 MDA-MB-231(유방암) 세포주는 American Type Culture Collection(ATCC; Manassas, VA)으로부터, HN31(두경부암) 및 UMRC2(신장암)는 미합중국 국립보건원(United States National Institutes of Health; Bethesda, MD)으로부터, 확보하였다. 상기 MDA-MB-231, UMRC2, HN31 및 PANC-1 세포주는 10% FBS, 10 mM HEPES, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신을 함유한 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium ;Invitrogen, Carlsbad, CA) 배지에 배양하였다. 모든 세포주는 37℃, 5% CO2가 유지되는 인큐베이터 내에서 배양하였다.
실험예 2: 암세포주에 대한 세포성장 억제실험
상기 실험예 1에 따라 배양한 다양한 인간 조직 유래 암세포주에 본 발명의 실시예 1 내지 27에 따라 합성한 4-(아릴)-N-(2-알콕시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 화합물을 처리하여 인간 암세포에 대한 세포성장 억제효과를 확인하였다. 상기 세포성장 억제실험은 술포로다민 B(sulforhodamine B; SRB) 기법(Skehan et al., J. National Cancer Institute, 1990, 82: 1107-1112)을 이용하여 수행하였다. 구체적으로, 각 세포주를 2 내지 3 × 103 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 분주하여 밤새도록 배양한 후 본 발명의 4-(아릴)-N-(2-알콕시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 화합물을 처리하였다. 각각의 화합물에 대해 3회 반복하여 실험을 수행하였다. 각각의 화합물을 처리한 세포를 96시간 동안 더 배양한 후, 10% 트리클로로아세트산(trichloroacetic acid; TCA)으로 세포를 고정하고 4℃에서 1시간 동안 방치한 뒤 증류수로 3회 세척하였다. 이후 각 세포를 1% 아세트산에 용해된 0.4% 술포로다민 B를 처리하여 30분 동안 염색한 후 1% 아세트산으로 4회 세척하고 공기 중에서 건조하였다. 10 mM 트리스 용액에서 5분간 흔들어준 후 Benchmark Plus Microplate reader(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)를 이용하여 530 nm에서 흡광도를 측정하였다.
OD530 값을 각 웰 당 생존하는 세포의 수로 환산하기 위하여 측정된 OD530 값을 표준 OD530-vs.-각 세포주에 대한 세포 수 곡선에 비교하였다. 생존 백분율(percent survival)은 아래의 식을 이용하여 계산하였다:
Figure PCTKR2015013150-appb-I000039
IC50 값은 비선형회귀분석에 의해 계산하였다.
상기 표 1에 열거한 실시예 1 내지 27의 화합물에 대해 IC50 값을 도출하여 표 2에 정리하였으며, 이로부터 항증식제(anti-proliferative agent)로서의 사용 가능성을 확인하였다. 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 내지 27에 따른 4-(아릴)-N-(2-알콕시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 화합물들은 모두 2.50 μM 미만의 IC50 값을 갖는, 낮게는 0.02 μM 수준의 우수한 항증식제임을 확인하였다.
표 2
실시예# 암세포주에 대한 IC50 (μM)
MDA-MB-231 UMRC2 PANC-1 HN31 A549 HEK293 HUVEC HT29 SK-OV-3
1 0.02 0.03 0.53 0.27 2.13 0.63 0.12 0.31 0.27
2 0.06 0.08 0.95 0.99 ＜2.50 0.93 0.91 0.62 0.82
3 0.04 0.06 0.56 0.71 2.11 0.87 0.54 0.53 0.85
4 0.63 0.54 1.28 1.54 ＜2.50 ＜2.50 2.25 ＜2.50 ＜2.50
5 1.22 1.72 2.32 2.35 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
6 1.13 1.21 1.98 2.10 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
7 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
8 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
9 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
10 0.02 0.03 0.38 0.18 1.14 0.56 0.06 0.27 0.23
11 0.07 0.07 0.24 0.41 1.31 0.65 0.07 0.31 0.27
12 0.05 0.04 0.24 0.33 1.28 0.55 0.07 0.30 0.29
13 0.16 0.26 0.65 0.72 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
14 0.34 0.57 ＜2.50 0.65 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
15 0.25 0.25 1.12 0.78 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
16 2.12 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
17 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
18 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
19 ＜2.50 0.25 0.58 1.12 1.52 1.23 0.68 0.71 ＜2.50
20 0.25 ＜2.50 0.36 0.36 0.15 0.12 0.21 0.62 0.22
21 2.21 1.74 2.12 ＜2.50 1.63 1.25 ＜2.50 1.85 1.85
22 0.52 0.21 0.63 0.45 2.21 1.12 1.36 1.12 1.36
23 0.36 ＜2.50 0.58 0.28 0.63 0.35 0.45 0.28 0.36
24 0.12 0.36 0.44 ＜2.50 0.87 0.25 ＜2.50 0.36 0.12
25 0.15 ＜2.50 0.08 0.17 0.22 0.36 0.13 0.25 0.63
26 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
27 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2015013150-appb-I000040
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 할로겐;
    R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬; 및
    R3 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 염소인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2는 메틸, 에틸 또는 이소프로필인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R3 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R3, R5 및 R7은 모두 수소인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제4항에 있어서,
    R4 및 R6은 서로 같거나 상이하며, 각각 독립적으로 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    1) N-(6-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미드,
    2) N-(6-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-카복스아미드,
    3) N-(6-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미드,
    4) N-(6-클로로-2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미드,
    5) N-(6-클로로-2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-카복스아미드,
    6) N-(6-클로로-2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미드,
    7) N-(6-클로로-2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미드,
    8) N-(6-클로로-2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-카복스아미드,
    9) N-(6-클로로-2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미드,
    10) 4-(3,5-디메톡시페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
    11) 4-(3,5-디메틸페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
    12) 4-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
    13) 4-(3,5-디메톡시페닐)-N-(2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
    14) 4-(3,5-디메틸페닐)-N-(2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
    15) 4-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-에톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
    16) 4-(3,5-디메톡시페닐)-N-(2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
    17) 4-(3,5-디메틸페닐)-N-(2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
    18) 4-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-이소프로폭시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
    19) N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카복스아미드,
    20) N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3-(트리플루오로메톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카복스아미드,
    21) 4-(3-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
    22) 4-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
    23) 4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
    24) N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카복스아미드,
    25) 4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드,
    26) 4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드, 및
    27) 4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-메톡시티에노[3,2-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복스아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 준비하는 제1단계; 및
    화학식 3으로 표시되는 화합물을 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 제2단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2015013150-appb-I000041
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2015013150-appb-I000042
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2015013150-appb-I000043
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2015013150-appb-I000044
    상기 식에서,
    X는 할로겐;
    R1 내지 R7은 제1항에 정의된 바와 같음.
  9. 제8항에 있어서,
    X는 염소인 것인 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 식에서 R1이 수소인 화합물의 제조방법의 경우, 제1단계에 앞서 할로겐 치환기를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 것인 제조방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 6-할로피라진-2-아민 화합물로부터 합성된 것인 제조방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물은
    i) 화학식 5로 표시되는 화합물을 브롬화하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
    ii) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 브롬 자리를 트리메틸실릴에티닐로 치환하여 화학식 7로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
    iii) 상기 화학식 7로 표시되는 화합물의 고리화반응을 통해 화학식 8로 표시되는 화합물을 형성하는 단계;
    iv) 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 할로겐화하여 화학식 9로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및
    v) 상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 피라진고리 상의 할로겐을 (C1-6 알콕시)기로 선택적으로 치환하는 단계를 통해 합성되는 것인 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2015013150-appb-I000045
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2015013150-appb-I000046
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2015013150-appb-I000047
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2015013150-appb-I000048
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2015013150-appb-I000049
    상기 식에서,
    X는 할로겐임.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    암의 예방 또는 치료는 암세포의 증식을 억제하고 사멸을 유도함으로써 달성되는 것인 약학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 암은 대장암, 유방암, 췌장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 결장선암(colorectal adenocarcinoma) 또는 이외의 선암(adenocarcinoma)인 것인 약학적 조성물.
PCT/KR2015/013150 2014-12-08 2015-12-03 신규한 4-(아릴)-n-(2-알콕시티에노[3,2-b]피라진-3-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 및 이의 항증식 효과 WO2016093554A2 (ko)

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