WO2024029877A1 - A3 아데노신 수용체 작용제로서의 신규한 퓨린 유도체 화합물 - Google Patents

A3 아데노신 수용체 작용제로서의 신규한 퓨린 유도체 화합물 Download PDF

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WO2024029877A1
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pyridyl
purin
chloro
tetrahydrothiophene
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PCT/KR2023/011169
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이봉용
남경숙
조영경
김아름
신영아
조재호
이윤진
김지희
남재경
김광석
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주식회사 넥스트젠바이오사이언스
한국원자력의학원
연세대학교 산학협력단
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Definitions

  • the present invention relates to novel purine derivatives, and more specifically, to purine derivative compounds as A 3 adenosine receptor agonists and pharmaceutical compositions containing the same for preventing or treating pulmonary fibrosis.
  • Pulmonary Fibrosis is a condition in which lung tissue thickens, hardens, and becomes scar tissue.
  • the cause of pulmonary fibrosis may be the result of other lung diseases, such as autoimmune diseases, viral and/or bacterial infections of the lung, or may be caused by radiation therapy for lung or breast cancer. Additionally, pulmonary fibrosis can be caused by cigarette smoking, environmental factors (eg, occupational exposure to gases, chemicals, asbestos fibers or dust), or genetic predisposition.
  • Pulmonary Fibrosis Pulmonary Fibrosis
  • Pulmonary fibrosis can lead to pulmonary hypertension, right-sided heart failure, respiratory failure, hypoxia, cough, blood clot formation, pneumonia, and lung cancer.
  • Treatment methods for such pulmonary fibrosis are known to be very limited. Some types of pulmonary fibrosis may respond to corticosteroids or other immunosuppressants, but these treatments do not always produce positive results and are often ineffective in people with idiopathic pulmonary fibrosis. There are treatment methods for idiopathic pulmonary fibrosis, such as lung transplantation, but the reality is that there is no effective treatment other than surgical treatment. Therefore, there is a need for drugs to prevent or treat pulmonary fibrosis and diseases related thereto.
  • adenosine receptors are G-protein-coupled receptors, and there are four subtypes: A 1 , A 2A , A 2B , and A 3.
  • a 2A and A 2B are cyclic adenosine monophosphate (cAMP).
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • a 1 and A 3 decrease cAMP, so intracellular signaling is known to be affected depending on which receptor is expressed (Fredholm BB et al. , Pharmacol Rev, 53, 527-552, 2001; Jacobson KA et al. , Trends pharmacol Sci, 19, 184-191, 1998).
  • Adenosine receptors are known to be widely expressed in various cells, and activation of A3AR is involved in inflammatory or immune responses, so agonists for A3AR are effective in treating inflammation such as cardiovascular disease, immune disease, rheumatoid arthritis, and colitis. It is known to be effective in suppressing related diseases and cancer cells (Merighi S et al. , Pharmacol Ther. 100, 31-48, 2003).
  • the problem to be solved by the present invention is to provide an A 3 adenosine receptor agonist compound with a novel structure that exhibits excellent agonist activity toward the A 3 adenosine receptor.
  • the problem of the present invention is to discover that A 3 adenosine receptor agonist is associated with pulmonary fibrosis, and to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating pulmonary fibrosis containing an A 3 adenosine receptor agonist as an active ingredient, and an A 3 adenosine receptor agonist.
  • a method for preventing or treating pulmonary fibrosis using an A3 adenosine receptor agonist is provided.
  • the problem of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating A 3 adenosine receptor-related diseases, including the A 3 adenosine receptor agonist compound having the novel structure.
  • the problem of the present invention is to provide a method for preventing or treating A 3 adenosine receptor-related diseases using the A 3 adenosine receptor agonist compound having the novel structure.
  • the problem of the present invention is to provide a use of the A 3 adenosine receptor agonist compound having the novel structure for the prevention or treatment of A 3 adenosine receptor-related diseases.
  • the problem of the present invention is to provide a method for producing the A 3 adenosine receptor agonist compound having the novel structure.
  • a purine derivative compound represented by the following formula (I), a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • R is Q 1 -Q 2 -Q 3 ,
  • Q 1 is C 1-4 alkyl
  • Q 3 is C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen, or C 1-4 haloalkyl, and 1 to 3 independent Q 3 are substituted on Q 2 ,
  • X is C 2-10 alkynyl, or halogen
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating pulmonary fibrosis comprising an A 3 adenosine receptor agonist as an active ingredient is provided.
  • a method for preventing or treating pulmonary fibrosis using an A 3 adenosine receptor agonist is provided.
  • an A 3 adenosine receptor agonist for preventing or treating pulmonary fibrosis is provided.
  • a purine derivative compound represented by Formula I, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for the prevention or treatment of A 3 adenosine receptor-related diseases as an active ingredient.
  • Pharmaceutical compositions are provided.
  • a method for preventing or treating diseases related to A 3 adenosine receptor is provided using the purine derivative compound represented by Formula I, its hydrate, its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt.
  • the use of the purine derivative compound represented by Formula I, its hydrate, its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt for the prevention or treatment of A 3 adenosine receptor-related diseases is provided.
  • a pharmaceutical composition comprising a purine derivative compound represented by Formula I, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • a method for preparing a compound of Formula Ib comprising the step of reacting a compound of Formula Ia below with mCPBA in an organic solvent to prepare a compound of Formula Ib below.
  • the novel purine derivative compound of the present invention exhibits excellent activity as an A 3 adenosine receptor agonist and at the same time exhibits an effect in treating pulmonary fibrosis. Accordingly, the A 3 adenosine receptor agonist can be used for the prevention or treatment of pulmonary fibrosis. It turned out that it can be done.
  • novel purine derivative compounds of the present invention can be usefully used in the prevention or treatment of A 3 adenosine receptor-related diseases, and the A 3 adenosine receptor agonists, including the novel purine derivative compounds of the present invention, can be used to prevent or treat pulmonary fibrosis. It can be usefully used.
  • Figure 1 shows the results of confirming collagen, a protein that appears during fibrosis of pulmonary vascular endothelial cells, in the aortic cross section of mouse lung tissue after irradiation of 90 Gy to the lung area of a C57BL/6 mouse (**: p ⁇ 0.01).
  • Each compound (Example compounds 3, 5, and 7) was orally administered in an amount of 30 mg/kg 1 hour before irradiation.
  • the present invention provides a purine derivative compound represented by the following formula (I), a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R is Q 1 -Q 2 -Q 3 ,
  • Q 1 is C 1-4 alkyl
  • Q 3 is C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen, or C 1-4 haloalkyl, and 1 to 3 independent Q 3 are substituted on Q 2 ,
  • X is C 2-10 alkynyl, or halogen
  • Q 1 may be an alkyl selected from the group consisting of methyl, ethyl, and propyl.
  • Q 2 is heteroaryl selected from the group consisting of pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl and triazinyl, or oxopyrrolyl, oxo It may be an oxoheteroaryl selected from the group consisting of imidazolyl, oxopyrazolyl, oxotriazolyl, oxopyridyl, oxopyrazinyl, oxopyrimidyl, oxopyridazinyl and oxotriazinyl.
  • Q 3 may be a substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, F, Cl, Br, I, CH 2 F, CHF 2 and CF 3 .
  • purine derivative compounds according to the present invention are as follows:
  • the compound represented by Formula I according to the present invention can be prepared and used in the form of a prodrug, hydrate, solvate, and pharmaceutically acceptable salt to enhance in vivo absorption or increase solubility, so the above prodrug, Hydrates, solvates and pharmaceutically acceptable salts are also within the scope of the present invention.
  • the compound represented by Formula I has a chiral carbon, so stereoisomers thereof exist, and these stereoisomers are also included within the scope of the present invention.
  • prodrug refers to a substance that is transformed in vivo into the parent drug. Prodrugs are often used because, in some cases, they are easier to administer than the parent drug. For example, they may be bioactive by oral administration, whereas the parent drug may not be. A prodrug may also have improved solubility in a pharmaceutical composition than the parent drug. For example, prodrugs may be in vivo hydrolyzable esters of compounds according to the invention and pharmaceutically acceptable salts thereof. Another example of a prodrug may be a short peptide (polyamino acid) in which the peptide is linked to an acid group that is metabolically converted to reveal the active site.
  • polyamino acid polyamino acid
  • hydrate refers to a compound of the present invention containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces. or its salt.
  • solvate refers to a compound of the invention or a salt thereof containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents therefor are solvents that are volatile, non-toxic, and/or suitable for administration to humans.
  • isomers refers to a compound of the present invention or a salt thereof that has the same chemical or molecular formula but is structurally or sterically different.
  • isomers include both structural isomers such as tautomers, and stereoisomers such as R or S isomers and geometric isomers (trans, cis) having an asymmetric carbon center. All these isomers and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt form of a compound that does not cause significant irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and physical properties of the compound.
  • the pharmaceutical salts include acids that form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, tartaric acid, and formic acid.
  • organic carbonic acids such as citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicic acid, etc., methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. Acid addition salts formed with the same sulfonic acid, etc. are included.
  • carboxylic acid salts include metal or alkaline earth metal salts formed by lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, etc., amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine, N- Organic salts such as methyl-D-glucamine, tris(hydroxymethyl)methylamine, diethanolamine, choline, and triethylamine are included.
  • the compound of formula I according to the present invention can also be converted into its salt by conventional methods.
  • the present invention provides a method for preparing the compound of Formula I above.
  • compounds of Formula I will be described divided into compounds of Formula Ia and compounds of Formula Ib.
  • the present invention includes the steps of dissolving a compound of formula II below in an aqueous solution of formic acid to prepare a compound of formula III below; and reacting the compound of Formula III below with RNH 2 to prepare a compound of Formula Ia.
  • the reaction can proceed by dissolving the compound of the formula II in an aqueous solution of formic acid and stirring at room temperature. If necessary, processes such as washing, extraction, drying, and filtration are performed to obtain the compound of the formula III Compound can be obtained.
  • the formic acid aqueous solution can be used without limitation as long as it has a concentration that can proceed the reaction, for example, it can be at a concentration of 50 to 90%.
  • the compound of formula III can be reacted with RNH 2 in the presence of triethylamine and stirred at room temperature to proceed with the reaction. If necessary, the compound of formula Ia can be obtained through concentration and purification processes. .
  • the solvent that can be used is without limitation as long as it is an organic solvent that can proceed with the reaction. For example, it may be ethanol.
  • the present invention also provides a method for preparing a compound of Formula Ib, comprising the step of reacting a compound of Formula Ia with mCPBA (meta-Chloroperoxybenzoic acid) in an organic solvent to prepare a compound of Formula Ib below.
  • mCPBA metal-Chloroperoxybenzoic acid
  • the organic solvent may be used without limitation as long as it is capable of promoting the reaction.
  • it may be a mixed solvent of dichloromethane and acetonitrile.
  • Scheme 5 An example of a method for preparing a compound of formula Ib is shown in Scheme 5 below.
  • RNH 2 used in the present invention can be synthesized by a commonly used compound synthesis method, or commercially sold materials can also be used.
  • Scheme 6 below shows an embodiment of synthesizing an exemplary compound of RNH 2 (Compound 20) and using it to synthesize an exemplary compound of Formula Ib (Compound 21).
  • Reaction Schemes 1 to 6 are exemplified as above as a method for producing the compound of Formula I of the present invention, and the above production method does not limit the method of producing the compound of Formula I according to the present invention. It is obvious that the preparation methods of Schemes 1 to 6 are merely examples and can be easily modified by those skilled in the art depending on the specific substituent.
  • a 3 adenosine receptor (A 3 AR) is a type of subtype of adenosine receptor, a G-protein-coupled receptor, and the agonist for A 3 adenosine receptor is cyclic adenosine monophosphate. : cAMP) is known to decrease.
  • the purine derivative compound of the present invention exhibited A 3 adenosine receptor agonist activity by reducing cAMP release at the cellular level and showed the effect of reducing pulmonary fibrosis caused by radiation irradiation. That is, in the present invention, the effect expression mechanism in terms of intracellular cytokines was confirmed as described above, and the therapeutic effect on pulmonary fibrosis, the final disease, was confirmed, and the A 3 adenosine receptor agonist showed a therapeutic effect for pulmonary fibrosis. revealed.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating pulmonary fibrosis comprising an A 3 adenosine receptor agonist as an active ingredient, a method for preventing or treating pulmonary fibrosis using an A 3 adenosine receptor agonist, and a method for preventing or treating pulmonary fibrosis using an A 3 adenosine receptor agonist.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating pulmonary fibrosis comprising an A 3 adenosine receptor agonist as an active ingredient, a method for preventing or treating pulmonary fibrosis using an A 3 adenosine receptor agonist, and a method for preventing or treating pulmonary fibrosis using an A 3 adenosine receptor agonist.
  • the pulmonary fibrosis may be selected from the group consisting of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), interstitial lung disease, radiation-induced fibrosis, and asbestos-induced pulmonary fibrosis.
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • interstitial lung disease idiopathic pulmonary fibrosis
  • radiation-induced fibrosis idiopathic pulmonary fibrosis
  • asbestos-induced pulmonary fibrosis idiopathic pulmonary fibrosis
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of A 3 adenosine receptor-related diseases, comprising a purine derivative compound represented by the above formula (I), a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. do.
  • the present invention also provides treatment of A 3 adenosine receptor-related diseases by administering a purine derivative compound represented by Formula I, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof. Or provide a preventive method.
  • the present invention also provides the use of the purine derivative compound represented by Formula I, its hydrate, its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt for the prevention or treatment of A 3 adenosine receptor-related diseases.
  • the purine derivative compound of the present invention As a result of measuring the A 3 adenosine receptor agonistic activity of the purine derivative compound of the present invention, it showed excellent A 3 adenosine receptor agonist activity by reducing the cAMP level at a compound concentration of about ⁇ M, preventing and preventing diseases related to the A 3 adenosine receptor. It has been confirmed that it can be used for therapeutic purposes.
  • the A 3 adenosine receptor-related disease may be pulmonary fibrosis, and in particular, may be idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), interstitial lung disease, radiation-induced fibrosis, asbestos-induced pulmonary fibrosis, etc.
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • interstitial lung disease idiopathic pulmonary fibrosis
  • radiation-induced fibrosis fibrosis
  • asbestos-induced pulmonary fibrosis etc.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a purine derivative compound represented by Formula I, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the additive may include a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, and can be used in oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, topical preparations, suppositories, and sterilization products according to conventional methods. It can be formulated in the form of an injectable solution.
  • a pharmaceutically acceptable carrier or diluent such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, topical preparations, suppositories, and sterilization products according to conventional methods. It can be formulated in the form of an injectable solution.
  • the pharmaceutically acceptable carriers include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, and microcrystalline. Contains cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil. It also includes diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants.
  • Oral solid preparations include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations contain at least one excipient, such as starch, calcium carbonate, sucrose, or lactose. ), gelatin, etc., and may include lubricants such as magnesium stearate and talc.
  • Oral liquid preparations include suspensions, oral solutions, emulsions, syrups, etc., and may contain diluents such as water and liquid paraffin, humectants, sweeteners, fragrances, and preservatives.
  • Parenteral preparations include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, creams, freeze-dried preparations, and suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, and vegetable oils such as olive oil. Includes injectable esters such as oil and ethyl oleate.
  • injectable esters such as oil and ethyl oleate.
  • As a base for suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao, laurel, glycerogelatin, etc. can be used.
  • the dosage of the active ingredient contained in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the patient's condition and weight, degree of disease, form of the active ingredient, route and period of administration, and can be appropriately adjusted depending on the patient.
  • the active ingredient can be administered at a dose of 0.0001 to 1000 mg/kg per day, preferably 0.01 to 100 mg/kg, and the administration may be administered once a day or in divided doses.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain the active ingredient at a weight percentage of 0.001 to 90% based on the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered to mammals such as rats, mice, livestock, and humans by various routes, for example, orally, through the skin, abdominal cavity, rectum, or intravenously, into muscle, subcutaneously, intrauterine dura, or intracerebroventricularly. It can be administered by injection.
  • TMSOTf Trifluoromethanesulfonate
  • TMSOTf Trifluoromethanesulfonate
  • the target compound (94%) was obtained by the same method as compound 9a .
  • the target compound (70%) was obtained by the same method as compound 9a .
  • the target compound (91%) was obtained by the same method as compound 9a .
  • the target compound (46%) was obtained by the same method as compound 9a .
  • the target compound (56%) was obtained by the same method as compound 9a .
  • the target compound (61%) was obtained by the same method as compound 9a .
  • the target compound (56%) was obtained by the same method as compound 9a .
  • the target compound (63%) was obtained by the same method as compound 9a .
  • the target compound (79%) was obtained by the same method as compound 9a .
  • the target compound (79%) was obtained by the same method as compound 9a .
  • the target compound (72%) was obtained by the same method as compound 9a .
  • the target compound (87%) was obtained by the same method as compound 9a .
  • the target compound (76%) was obtained by the same method as compound 9a .
  • the target compound (13%) was obtained by the same method as compound 9a .
  • the target compound (78%) was obtained by the same method as compound 9a .
  • the target compound (38%) was obtained by the same method as compound 9a .
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate (MgSO 4 ), filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the target compound (36%) was obtained by the same method as compound 11a .
  • the target compound (43%) was obtained by the same method as compound 11a .
  • the target compound (29%) was obtained by the same method as compound 11a .
  • the target compound (55%) was obtained by the same method as compound 11a .
  • the reaction mixture was washed with water and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous NaCl solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate (MgSO 4 ), filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the target compound (51%) was obtained by the same method as compound 14a .
  • the experimental cell line [CHO-K1/ADORA3/Ga15 Stable cell line (Chinese Hamster Ovary Cell)] was purchased from Genscript, and culture medium (Ham's F12K, Fetal bovine serum, 100 ⁇ g/ml Hygromycin B, 8 ⁇ g/ml Puromycin) was used. The cells were dispensed into a 96-well White/ClearFlat Bottom plate and cultured in a 37°C, 5% CO 2 incubator for 24 hours. The cAMP assay was performed according to the analysis method of Promega's cAMP-Glo assay kit (V1502).
  • the activity percentage value (Agonism %) was obtained according to the following calculation formula 1. EC 50 results were calculated using the SoftMax Pro program.
  • Action activity (%) (RLU test group - RLU forskolin control / RLU Induction control - RLU forskolin control )
  • the cAMP agonism activity (%) measured as above by treating each compound at 1 ⁇ M and 10 ⁇ M is shown in Table 1 below.
  • Example 1 uM (%) 10 uM (%) One +++ ++ 2 +++ +++ 3 +++ ++ 4 ++ ++ 5 +++ +++ 6 ++ ++ 7 ++ ++ 8 + ++ 9 + ++ 10 ++ +++ 11 ++ ++ 12 + + 13 + + 14 + + 15 +++ +++ 16 + ++ 17 +++ +++ 18 +++ +++ 19 +++ +++ 20 ++ ++ 21 +++ +++ 22 ++ ++ 23 + ++ 24 +++ +++ 25 + + 26 + + 27 + + + + + + +
  • Example 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4 One 3.1 21.9 12.6 9.8 9.7 2 11.7 2.3 0 0 62.0 3 0 16.6 11.6 3.2 0.8 4 0 15.8 11.7 8.7 0 5 10.2 6.5 9.5 6.4 48.0 6 0 15.6 19.8 0.2 57.5 13 4.9 17.3 4.7 5 0 15 10.4 15.7 24.8 3.2 0 17 0 33.6 27.1 0.1 0 18 13.7 6.3 13.4 1.1 48.1 24 14.9 52.2 46.9 40.3 0 25 2.5 5.6 5.3 0.2 21.7 26 10.5 33.4 6.6 8.1 29.8 27 4.7 4.2 2.6 0.9 0
  • test example compounds showed a low degree of inhibition against five representative CYP enzymes, confirming that there is a low risk of drug interaction when administered in combination with other drugs in the future.
  • each compound (Example compounds 3, 5, and 7) was orally administered in an amount of 30 mg/kg 1 hour before radiation irradiation.
  • the example compounds of the present invention were confirmed to significantly reduce pulmonary fibrosis caused by radiation irradiation.

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Abstract

본 발명은 A3 아데노신 수용체 작용제로서의 신규한 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명의 신규한 퓨린 유도체 화합물은 A3 아데노신 수용체 작용제로서 우수한 활성을 나타냄과 동시에, 폐섬유증 치료 효과를 나타내는 것이 확인되어, 이에 따라, A3 아데노신 수용체 작용제가 폐섬유증의 예방 또는 치료 용도로 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 신규한 퓨린 유도체 화합물은 A3 아데노신 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 본 발명의 신규한 퓨린 유도체 화합물을 비롯한 A3 아데노신 수용체 작용제는 폐섬유증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

A3 아데노신 수용체 작용제로서의 신규한 퓨린 유도체 화합물
본 발명은 신규한 퓨린 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 A3 아데노신 수용체 작용제로서의 퓨린 유도체 화합물 및 이를 포함하는 폐섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
폐 섬유증(Pulmonary Fibrosis, PF)은, 폐 조직이 두꺼워지고, 단단해지고, 반흔 조직(scar tissue)으로 되는 병태를 말한다. 폐 섬유증의 원인은 자가면역 질환, 폐의 바이러스 감염 및/또는 세균 감염과 같은 다른 폐 질환에 뒤따르는 결과이거나, 폐암 또는 유방암에 대한 방사선 치료에 의해 발병된 것일 수 있다. 또한, 폐 섬유증은 담배 흡연, 환경적 요인(예를 들어, 가스, 화학 물질, 석면 섬유 또는 분진에 대한 직업적 노출) 또는 유전적 소인으로 발병될 수 있다.
그러나, 폐 섬유증의 원인을 명확히 특정할 수 없는 경우가 많으며, 이러한 폐 섬유증의 발병 원인이 알려져 있지 않은 경우(및 폐 섬유증의 방사선 및/또는 병리적 기준을 충족하는 경우)를 특발성 폐 섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)으로 지칭한다. 폐 섬유증은 폐 고혈압, 우측 심부전, 호흡 부전(respiratory failure), 저산소증(hypoxia), 기침, 혈전 형성, 폐렴 및 폐암 발병으로 이어질 수 있다.
또한, 폐섬유증은 다른 폐 질환에 뒤따르는 경우가 많아서 선행 치료요법에서 사용되는 타 약물과의 약물상호작용이 문제되어 심각한 부작용을 일으키는 경우도 있다.
이러한 폐 섬유증에 대한 치료 방법은 매우 제한적인 것으로 알려져 있다. 폐 섬유증의 일부 유형은 코르티코스테로이드 또는 다른 면역 억제제에 반응하기도 하지만, 이러한 치료는 항상 긍정적인 결과로 나타나는 것은 아니며, 특발성 폐 섬유증 환자에게는 효과적이지 않은 경우가 많다. 특발성 폐 섬유증은 폐 이식 등의 치료방법이 있으나, 이러한 외과적 수술 치료 이외에는 효과적인 치료제가 없는 것이 현실이다. 따라서, 폐 섬유증 및 이와 관련된 질환을 예방하거나 치료하는 약제가 필요하다.
한편, 아데노신 수용체는 G-단백질-결합 수용체로 A1, A2A, A2B 그리고 A3의 총 4가지 서브타입이 존재하는데 A2A, A2B는 사이클릭 아데노신 모노인산(cyclic adenosine monophosphate: cAMP)을 증가시키는 반면, A1와 A3는 cAMP를 감소시키기 때문에 어떤 수용체가 발현되느냐에 따라 세포 내 신호전달이 영향을 받는 것으로 알려져 있다 (Fredholm BB et al., Pharmacol Rev, 53, 527-552, 2001; Jacobson KA et al., Trends pharmacol Sci, 19, 184-191, 1998). 아데노신 수용체는 다양한 세포에서 많이 발현하고 있는 것으로 알려져 있고, A3AR의 활성화는 염증 반응이나 면역 반응에 관여하기 때문에 A3AR에 대한 작용제는 심혈관계 질환, 면역 질환, 류마티스 관절염, 대장염과 같은 염증관련 질환과 암세포 억제 등에 효능이 있다고 알려져 있다(Merighi S et al., Pharmacol Ther. 100, 31-48, 2003).
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 A3 아데노신 수용체에 대하여 우수한 작용제(agonist) 활성을 나타내는 신규한 구조의 A3 아데노신 수용체 작용제 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 A3 아데노신 수용체 작용제가 폐섬유증과 연관되어 있음을 밝혀, A3 아데노신 수용체 작용제를 유효성분으로 포함하는 폐섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, A3 아데노신 수용체 작용제를 이용한 폐섬유증의 예방 또는 치료 방법, A3 아데노신 수용체 작용제의 폐섬유증 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규한 구조의 A3 아데노신 수용체 작용제 화합물을 포함하는 A3 아데노신 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규한 구조의 A3 아데노신 수용체 작용제 화합물을 이용한, A3 아데노신 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규한 구조의 A3 아데노신 수용체 작용제 화합물의 A3 아데노신 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규한 구조의 A3 아데노신 수용체 작용제 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 해결 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
<화학식 Ⅰ>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000001
상기 식에서,
R은 Q1-Q2-Q3이고,
Q1은 C1-4 알킬이고,
Q2는 1개 내지 3개의 N을 갖는 5원환 또는 6원환의 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴 내의 치환 가능한 질소는 선택적으로 =O로 치환되고,
Q3는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, 또는 C1-4 할로알킬이고, 상기 Q2에 1 내지 3의 독립적인 Q3가 치환되고,
X는 C2-10 알키닐, 또는 할로겐이고,
Y는 S 또는 S=O 이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, A3 아데노신 수용체 작용제를 유효성분으로 포함하는 폐섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, A3 아데노신 수용체 작용제를 이용한 폐섬유증의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, A3 아데노신 수용체 작용제의 폐섬유증의 예방 또는 치료 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 A3 아데노신 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 A3 아데노신 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 A3 아데노신 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 폼산(formic acid) 수용액에 용해시켜 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 단계; 및 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 RNH2와 반응시켜 화학식 Ⅰa의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰa의 화합물의 제조방법이 제공된다.
<화학식 Ⅰa>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000002
<화학식 Ⅱ>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000003
<화학식 Ⅲ>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000004
X와 R의 정의는 제1항의 화학식 Ⅰ의 정의와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 하기 화학식 Ⅰa의 화합물을 유기용매 중에서 mCPBA와 반응시켜 하기 화학식 Ⅰb의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰb의 화합물의 제조방법이 제공된다.
<화학식 Ⅰa>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000005
<화학식 Ⅰb>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000006
X와 R의 정의는 제1항의 화학식 Ⅰ의 정의와 같다.
본 발명의 신규한 퓨린 유도체 화합물은 A3 아데노신 수용체 작용제로서 우수한 활성을 나타냄과 동시에, 폐섬유증 치료 효과를 나타내는 것이 확인되어, 이에 따라, A3 아데노신 수용체 작용제가 폐섬유증의 예방 또는 치료 용도로 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 신규한 퓨린 유도체 화합물은 A3 아데노신 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 본 발명의 신규한 퓨린 유도체 화합물을 비롯한 A3 아데노신 수용체 작용제는 폐섬유증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 C57BL/6 마우스의 폐 부위에 90 Gy의 방사선을 조사한 후 마우스 폐 조직의 대동맥 단면에서 폐 혈관내피세포의 섬유화 시 나타나는 단백질인 콜라겐을 확인한 결과이다(**: p<0.01). 각 화합물(실시예 화합물 3, 5, 7)은 방사선 조사 1시간 전에 30 mg/kg의 양으로 경구 투여하였다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 Ⅰ>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000007
상기 식에서,
R은 Q1-Q2-Q3이고,
Q1은 C1-4 알킬이고,
Q2는 1개 내지 3개의 N을 갖는 5원환 또는 6원환의 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴 내의 치환 가능한 질소는 선택적으로 =O로 치환되고,
Q3는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, 또는 C1-4 할로알킬이고, 상기 Q2에 1 내지 3의 독립적인 Q3가 치환되고,
X는 C2-10 알키닐, 또는 할로겐이고,
Y는 S 또는 S=O 이다.
일 구현예에서, 상기 Q1은 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Q2는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 또는 옥소피롤릴, 옥소이미다졸릴, 옥소피라졸릴, 옥소트리아졸릴, 옥소피리딜, 옥소피라지닐, 옥소피리미딜, 옥소피리다지닐 및 옥소트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 옥소헤테로아릴일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Q3는 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 X는 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐 및 옥티닐로 이루어진 군으로부터 선택된 알키닐, 또는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐일 수 있다.
본 발명에 따른 퓨린 유도체 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
[1] (2R)-2-[6-[(2-브로모-4-피리딜)메틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[2] (2R)-2-[2-클로로-6-[(5-클로로-3-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[3] (2R)-2-[2-클로로-6-[(2-클로로-4-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[4] (2R)-2-[2-클로로-6-[[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[5] (2R)-2-[6-[(5-브로모-3-피리딜)메틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[6] (2R)-2-[2-클로로-6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[7] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(2-메틸-4-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[8] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-메틸-3-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[9] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-메틸-2-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[10] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[11] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-메톡시-2-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[12] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[13] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[14] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-플루오로-3-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[15] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(2-메톡시-4-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[16] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-플루오로-2-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[17] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[18] (2R)-2-[6-[(5-클로로-3-피리딜)메틸아미노]-2-프로프-1-인일-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[19] (2R)-2-[6-[(2-브로모-4-피리딜)메틸아미노]-2-프로프-1-인일-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[20] (2R)-2-[2-프로프-1-인일-6-[[2-(트리플루오로모텔)-4-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[21] (2R)-2-[6-[(2-클로로-4-피리딜)메틸아미노]-2-프로프-1-인일-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[22] (2R)-2-[2-프로프-1-인일-6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[23] (2R,3R,4S)-2-[2-헥스-1-인일-6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
[24] (2R,3R,4S)-2-[6-[(2-브로모-4-피리딜)메틸아미노]-2-헥스-1-인일-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올
[25] (2R)-2-[2-클로로-6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]-1-옥소-티오란-3,4-디올,
[26] (2R)-2-[2-클로로-6-[[1-옥소-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]-1-옥소-티오란-3,4-디올, 및
[27] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[[1-옥시도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1-이움-3-일]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올.
본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염 역시 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 키랄 탄소를 갖고 있어서, 그의 입체이성질체가 존재하며, 이러한 입체이성질체 역시 본 발명의 범주 내에 포함된다.
용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 본 발명에 따른 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 및 이의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 프로드럭의 또다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질 대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변 이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 염의 형태를 의미한다. 상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수고산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법을 제공한다. 이하, 화학식 Ⅰ 화합물을 화학식 Ⅰa 화합물 및 화학식 Ⅰb 화합물로 나누어 설명한다.
<화학식 Ⅰa>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000008
<화학식 Ⅰb>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000009
본 발명은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 폼산(formic acid) 수용액에 용해시켜 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 단계; 및 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 RNH2와 반응시켜 화학식 Ⅰa의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰa의 화합물의 제조방법을 제공한다.
<화학식 Ⅱ>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000010
<화학식 Ⅲ>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000011
X와 R의 정의는 화학식 Ⅰ의 정의와 같다.
상기 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 단계는 화학식 Ⅱ 화합물을 폼산(formic acid) 수용액에 용해시켜 실온에서 교반함으로써 반응을 진행시킬 수 있으며, 필요에 따라 세척, 추출, 건조, 여과 등의 공정을 거쳐 화학식 Ⅲ 화합물을 얻을 수 있다. 폼산(formic acid) 수용액은 반응을 진행시킬 수 있는 농도라면 제한없이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 50~90% 농도일 수 있다.
화학식 Ⅱ 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 화합물 합성 방법으로 합성하거나, 상업적으로 판매되는 물질도 이용가능하다. 화학식 Ⅱ 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1과 같이 예시할 수 있다.
<반응식 1>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000012
상기 화학식 Ⅰa 화합물을 제조하는 단계는 화학식 Ⅲ 화합물을 RNH2와 트리에틸아민 존재 하에서 반응시켜 실온에서 교반함으로써 반응을 진행시킬 수 있으며, 필요에 따라 농축 및 정제 과정을 거쳐 화학식 Ⅰa 화합물을 얻을 수 있다. 사용할 수 있는 용매는 반응을 진행시킬 수 있는 유기용매라면 제한없이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 에탄올일 수 있다.
화학식 Ⅰa 화합물의 제조방법의 예시는 하기 반응식 2와 같다.
<반응식 2>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000013
상기 반응식 2에서 화학식 Ⅱ 화합물의 예시는 화합물 7b이고, 화학식 Ⅲ 화합물의 예시는 화합물 8이고, 화학식 Ⅰa 화합물의 예시는 화합물 9a-q이다.
상기 반응식 1에서 화학식 Ⅱ의 화합물이 화합물 7a에 해당하는 경우에는 하기 반응식 3 및 반응식 4에서와 같이 X 치환기 위치에 목적하는 치환기를 치환시킨 후, 화학식 Ⅰa 화합물의 제조방법에 따라 화학식 Ⅰa 화합물의 예시인 화합물 11a-e 및 화합물 14a-b를 제조할 수 있다.
<반응식 3>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000014
<반응식 4>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000015
본 발명은 또한, 화학식 Ⅰa의 화합물을 유기용매 중에서 mCPBA(meta-Chloroperoxybenzoic acid)와 반응시켜 하기 화학식 Ⅰb의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰb의 화합물의 제조방법을 제공한다.
<화학식 Ⅰb>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000016
X와 R의 정의는 화학식 Ⅰ의 정의와 같다.
상기 화학식 Ⅰb의 화합물을 제조하는 단계는 화학식 Ⅰa의 화합물을 유기용매 중에서 mCPBA와 반응시켜 티오펜 링 구조의 S를 S=O로 전환시키는 단계이다. 상기 유기용매는 반응을 진행시킬 수 있는 유기용매라면 제한없이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 디클로로메탄 및 아세토니트릴의 혼합용매일 수 있다. 화학식 Ⅰb 화합물의 제조방법의 예시는 하기 반응식 5와 같다.
<반응식 5>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000017
본 발명에서 사용되는 RNH2는 통상적으로 사용되는 화합물 합성 방법으로 합성하거나, 상업적으로 판매되는 물질도 이용가능하다. 하기 반응식 6은, RNH2의 예시 화합물(화합물 20)을 합성하고, 이를 이용하여 화학식 Ⅰb 화합물의 예시 화합물(화합물 21)을 합성하는 일 구현예를 나타낸다.
<반응식 6>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000018
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법으로 상기와 같이 반응식 1 내지 6을 예시하였으며, 상기 제조방법이 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니다. 상기 반응식 1 내지 6의 제조방법은 예시일 뿐이며, 특정 치환체에 따라 통상의 기술자에 의해 용이하게 변형될 수 있음은 자명하다.
본 명세서에서, A3 아데노신 수용체(A3AR)는 G-단백질-결합 수용체인 아데노신 수용체의 서브타입의 일종으로서, A3 아데노신 수용체에 대한 작용제(agonist)는 사이클릭 아데노신 모노인산(cyclic adenosine monophosphate: cAMP)을 감소시키는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서는 A3 아데노신 수용체 작용제(agonist) 활성과 폐섬유증과의 연관성을 확인하기 위하여, 각각의 실험 모델에서 각 화합물의 효과 발현 정도를 확인하였다. 그 결과, 본 발명의 퓨린 유도체 화합물은 세포 수준에서 cAMP 방출을 감소시킴으로써 A3 아데노신 수용체 작용제(agonist) 활성을 나타내었고, 방사선 조사로 인하여 발생되는 폐섬유화 현상을 감소시키는 효과를 나타내었다. 즉, 본 발명에서는 상기와 같이 세포 내 사이토카인 측면에서의 효과 발현 메커니즘을 확인하고, 최종 질환인 폐섬유증에 대한 치료 효과를 확인하여, A3 아데노신 수용체 작용제가 폐섬유증의 치료 효과를 나타낸다는 것을 밝혔다.
이에 따라, 본 발명은 A3 아데노신 수용체 작용제를 유효성분으로 포함하는 폐섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, A3 아데노신 수용체 작용제를 이용한 폐섬유증의 예방 또는 치료 방법, A3 아데노신 수용체 작용제의 폐섬유증 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 상기 폐섬유증은 특발성 폐 섬유증(IPF), 간질성 폐질환, 방사선 유발 섬유증 및 석면 유도된 폐섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 A3 아데노신 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 의한, A3 아데노신 수용체 관련 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 A3 아데노신 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명의 퓨린 유도체 화합물에 대하여 A3 아데노신 수용체 효능 활성을 측정한 결과, μM 정도의 화합물 농도에서 cAMP 수준을 감소시킴으로써 우수한 A3 아데노신 수용체 작용제 활성을 나타내어, A3 아데노신 수용체와 관련된 질환의 예방 및 치료 용도로 사용할 수 있다는 것이 확인되었다.
일 구현예에서, 상기 A3 아데노신 수용체 관련 질환은 폐섬유증일 수 있으며, 특히, 특발성 폐 섬유증(IPF), 간질성 폐질환, 방사선 유발 섬유증, 석면 유도된 폐섬유증 등일 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 첨가제는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 크림제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함한다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 함유되는 유효성분의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 유효성분 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르며, 환자에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 예를 들면, 상기 유효성분은 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 유효성분을 0.001 내지 90 % 중량백분율로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 피부, 복강, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 합성예, 실시예 및 실험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 합성예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
합성예 1. 중간체 7a-7b의 제조
하기 반응식 1과 같이 중간체 7a-7b를 합성하였다.
<반응식 1>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000019
(1) 단계1: 화합물 1의 제조
아세톤 (1.14 L)에 D-만노오스 (45.0 g, 250 mmol)와 2,2-디메톡시프로판 (92.2 ml, 750 mmol)을 첨가한 후 교반 혼합하고 0℃로 냉각하였다. 여기에 캄포술폰산 (10-CSA, 17.4 g, 75.0 mmol)을 첨가하고 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 트리에틸아민을 첨가하여 중화시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트와 물을 이용하여 추출한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘 (MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물을 헥산하에 교반하고 여과하여 흰색 고체의 목적 화합물 (59.5 g, 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.9, 6.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 2.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
(2) 단계2: 화합물 2의 제조
에탄올 (500 ml)에 상기 단계에서 제조한 화합물 1 (59.5 g, 229 mmol)을 넣고 0℃로 냉각하였다. 여기에 소듐 보로히드라이드 (NaBH4, 4.30 g, 114 mmol)를 첨가하고, 30분 후 동량을 한번 더 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 아세트산으로 중화하고 감압 농축하였다. 그 혼합물을 에틸아세테이트와 물을 이용하여 추출한 후 무수 황산 마그네슘으로 (MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:2)로 정제하여 시럽형태의 목적 화합물(58.6 g, 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.40 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)
(3) 단계3: 화합물 3의 제조
디클로로메탄 (456 ml)에 상기 단계에서 제조한 화합물 2 (58.5 g, 223 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘 (4-DMAP, 8.18 g, 66.9 mmol)을 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 여기에 디메탄설포닐 클로라이드 (65.4 ml, 669 mmol)와 트리에틸아민 (218 ml, 1.56 mol)을 조심스럽게 적가하였다. 실온에서 2.5시간 교반 한 후에 반응혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 (MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 농축하여 얻은 갈색 시럽형태의 잔류물을 정제 없이 사용하였다.
(4) 단계4: 화합물 4의 제조
DMF (2 L)에 상기 단계에서 제조한 화합물 3을 용해시킨 후, 소듐 설파이드 (12.8 g, 164 mmol)를 첨가하고 80℃에서 밤샘 환류 교반하였다. 감압 농축하여 용매를 제거하고 반응 잔류물을 에틸아세테이트와 물을 이용하여 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 (MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:헥산=1:2)로 정제하여 황갈색 고체의 목적 화합물 (22.2 g, 화합물 2로부터 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.93 (td, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 12.3, 5.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 12.3, 1.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
(5) 단계5: 화합물 5의 제조
60% 아세트산 수용액 (243 ml)에 상기 단계에서 제조한 화합물 4 (22.1 g, 84.9 mmol)를 용해시키고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어준 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 (MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물을 헥산 (5% 미만의 디클로로메탄) 혼합액하에 교반하고 여과하여 흰색 고체의 목적 화합물 (9.30 g, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.93 (td, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 12.6, 5.1 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 12.6, 1.7 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 6.7, 5.2 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
(6) 단계6: 화합물 6의 제조
에틸아세테이트 (116 ml)에 상기 단계에서 제조한 화합물 5 (5.70 g, 25.9 mmol)를 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 여기에 레드테트라아세테이트 (Pb(OAc)4, 57.4 g, 130 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트로 여과하고 그 여액을 에틸아세테이트로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어준 다음, 무수 황산 마그네슘으로 (MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 MPLC (에틸아세테이트:헥산=1:9)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 (4.26 g, 75%)을 얻었다.
(7) 단계7
1) 화합물 7a의 제조 (CAS No. 1246033-85-1)
아세토니트릴 (179 ml)에 2-아이오도-6-클로로퓨린 (11.5 g, 10.6 mmol)와 N,O-비스(트리메틸시릴)-아세트아미드 (13.4 ml, 54.7 mmol)를 첨가하고 40℃에서 20분 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 상기 단계에서 제조한 화합물 6 (27.4 mmol)을 아세토니트릴 (35 ml)에 녹여서 교반중인 반응액에 조심스럽게 적가하였다. 여기에 트리플루오로메탄설포네이트 (TMSOTf, 5.44 ml, 30.1 mmol)를 첨가하고 80℃에서 6시간 교반한 후, 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 (MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 MPLC (에틸아세테이트:헥산=1:4)로 정제하여 거품(foam)형태의 흰색 고체의 목적 화합물(3.6 g, 화합물 5로부터 30%) 을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.33 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 439 [M+H]+
2) 화합물 7b의 제조 (CAS No. 945457-81-8)
아세토니트릴 (46 ml)에 2,6-디클로로퓨린 (2.00 g, 10.6 mmol)과 N,O-비스(트리메틸시릴)아세트아미드 (3.46 ml, 14.2 mmol)를 첨가하고 넣고 40℃에서 1.5시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 상기 단계에서 제조한 화합물 6 (1.55 g, 7.08 mmol)을 아세토니트릴 (7.70 ml)에 녹여서 교반중인 반응액에 조심스럽게 적가하였다. 여기에 트리플루오로메탄설포네이트 (TMSOTf, 1.42 ml, 5.00 M)를 첨가하고 80℃에서 2.5시간 교반한 후, 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 (MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 MPLC (에틸아세테이트:헥산=1:4)로 정제하여 거품(foam)형태의 흰색 고체의 목적 화합물 (1.13 g, 46%) 을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.33 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 347 [M+H]+
합성예 2. 화합물 9a-9q의 제조
하기 반응식 2와 같이 화합물 9a-9q를 합성하였다.
<반응식 2>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000020
실시예 1. (2R)-2-[6-[(2-브로모-4-피리딜)메틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9a)의 제조 [(2R)-2-[6-[(2-bromo-4-pyridyl)methylamino]-2-chloro-purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
(1) 단계1: 화합물 8의 제조
80% 폼산 수용액 (65.0 ml, 0.05M)에 상기 단계에서 제조한 화합물 7b (1.13 g, 3.25 mmol)를 용해시키고 실온에서 2.5시간 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 (MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 MPLC (디클로로메탄:메탄올=1:19)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 (758 mg, 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.1, 4.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.97 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 307 [M+H]+
(2) 단계2: (2R)-2-[6-[(2-브로모-4-피리딜)메틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9a)의 제조
에탄올 (25ml)에 상기 단계에서 제조한 화합물 8 (260 mg, 0.85 mmol) 및 (2-브로모피리딘-4-일)메탄아민(396 mg, 2.12 mmol)을 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 (0.49 ml)를 첨가하여 실온에서 밤샘 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔에 흡착하여 실리카겔 상에서 MPLC (디클로로메탄:메탄올=1:19)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 (247mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 - 8.90 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 - 8.30 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.41 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.9, 1.8 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 457 [M+H]+
실시예 2. (2R)-2-[2-클로로-6-[(5-클로로-3-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9b)의 제조 [(2R)-2-[2-chloro-6-[(5-chloro-3-pyridyl)methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 9a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물(94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 5.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.41 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 10.9, 2.8 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 413 [M+H]+
실시예 3. (2R)-2-[2-클로로-6-[(2-클로로-4-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9c)의 제조 [(2R)-2-[2-chloro-6-[(2-chloro-4-pyridyl)methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 9a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물(70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.41 (dd, J = 10.6, 3.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.5, 1.6 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 413 [M+H]+
실시예 4. (2R)-2-[2-클로로-6-[[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9d)의 제조 [(2R)-2-[2-chloro-6-[[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 9a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물(91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.01 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.42 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 10.7 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 447 [M+H]+
실시예 5. (2R)-2-[6-[(5-브로모-3-피리딜)메틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9e)의 제조 [(2R)-2-[6-[(5-bromo-3-pyridyl)methylamino]-2-chloro-purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 9a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물(46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.66 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.41 (dd, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 10.9, 2.8 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 457 [M+H]+
실시예 6. (2R)-2-[2-클로로-6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9f)의 제조 [(2R)-2-[2-chloro-6-[[5-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 9a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물(56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.98 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.41 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 447 [M+H]+
실시예 7. (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(2-메틸-4-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9g)의 제조 [(2R,3R,4S)-2-[2-chloro-6-[(2-methyl-4-pyridyl)methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 9a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물(61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 3H), 4.33 (s, 1H), 3.41 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 393 [M+H]+
실시예 8. (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-메틸-3-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9h)의 제조 [(2R,3R,4S)-2-[2-chloro-6-[(6-methyl-3-pyridyl)methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 9a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물(56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 4.33 (s, 1H), 3.40 (dd, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 393 [M+H]+
실시예 9. (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-메틸-2-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9i)의 제조 [(2R,3R,4S)-2-[2-chloro-6-[(6-methyl-2-pyridyl)methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 9a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물(63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.41 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 393 [M+H]+
실시예 10. (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9j)의 제조 [(2R,3R,4S)-2-[2-chloro-6-[(6-methoxy-3-pyridyl)methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 9a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물(79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 10.7, 2.4 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 409 [M+H]+
실시예 11. (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-메톡시-2-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9k)의 제조 [(2R,3R,4S)-2-[2-chloro-6-[(6-methoxy-2-pyridyl)methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 9a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물(79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 3H), 4.34 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 9.7, 3.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 409 [M+H]+
실시예 12. (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9l)의 제조 [(2R,3R,4S)-2-[2-chloro-6-[[6-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 9a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물(72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.42 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 447 [M+H]+
실시예 13. (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9m)의 제조 [(2R,3R,4S)-2-[2-chloro-6-[[6-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 9a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물(87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.76 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.41 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 447 [M+H]+
실시예 14. (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-플루오로-3-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9n)의 제조 [(2R,3R,4S)-2-[2-chloro-6-[(6-fluoro-3-pyridyl)methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 9a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물(76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (td, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.59 (td, J = 6.9, 3.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.41 (dd, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 397 [M+H]+
실시예 15. (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(2-메톡시-4-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9o)의 제조 [(2R,3R,4S)-2-[2-chloro-6-[(2-methoxy-4-pyridyl)methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 9a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물(13%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 4.33 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 409 [M+H]+
실시예 16. (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-플루오로-2-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9p)의 제조 [(2R,3R,4S)-2-[2-chloro-6-[(6-fluoro-2-pyridyl)methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 9a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물(78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 15.9, 8.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.42 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.7, 2.4 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 397 [M+H]+
실시예 17. (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (9q)의 제조 [(2R,3R,4S)-2-[2-chloro-6-[[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 9a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물(38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 2.79 (dd, J = 10.7, 2.4 Hz, 1H)
*3.38 ppm 부근에 1H는 물 피크와 중첩되었다.
MS (ESI) m/z 481 [M+H]+
합성예 3. 화합물 11a-11e의 제조
하기 반응식 3과 같이 화합물 11a-11e를 합성하였다.
<반응식 3>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000021
실시예 18. (2R)-2-[6-[(5-클로로-3-피리딜)메틸아미노]-2-프로프-1-인일-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올(11a)의 제조 [(2R)-2-[6-[(5-chloro-3-pyridyl)methylamino]-2-prop-1-ynyl-purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
(1) 단계1: 화합물 10의 제조
DMF (16 ml)에 화합물 7a (700 mg, 1.60 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4, 203 mg, 0.18 mmol), 요오드화제일구리 (CuI, 37 mg, 0.19 mmol), 탄산세슘 (Cs2CO3, 521 mg, 1.60 mmol) 및 프로파인 (4.80 ml, 1M in DMF)을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 프로파인 2당량을 추가하고 1.5시간 추가 교반하고 감압 농축하였다. 농축하여 얻어진 혼합물에 80% 폼산 수용액 (0.04M)을 첨가하고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어준 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 (MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 MPLC (디클로로메탄:메탄올=97:3)로 정제하여 흰색 고체의 목적화합물 (279 mg, 56%) 을 얻었다.
MS (ESI) m/z 311 [M+H]+
(2) 단계2: (2R)-2-[6-[(5-클로로-3-피리딜)메틸아미노]-2-프로프-1-인일-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (11a)의 제조
에탄올 (12.5 ml)에 상기 단계에서 제조한 화합물 10 (130 mg, 0.42 mmol), (5-클로로피리딘-3-일)메탄아민 (165 mg, 1.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 ml, 2.09 mmol)을 첨가하고 실온에서 1.5일 교반 하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 잔류물을 실리카겔에 흡착하고 실리카겔 상에서 MPLC(디클로로메탄:메탄올=97:3)로 정제하여 목적화합물 (110 mg, 63%)을 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 - 8.41 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 5.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.40 (dd, J = 10.8, 3.9 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 417 [M+H]+
실시예 19. (2R)-2-[6-[(2-브로모-4-피리딜)메틸아미노]-2-프로프-1-인일-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (11b)의 제조 [(2R)-2-[6-[(2-bromo-4-pyridyl)methylamino]-2-prop-1-ynyl-purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 11a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물 (36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ 8.54 (s, 2H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.41 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.7, 2.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 461 [M+H]+
실시예 20. (2R)-2-[2-프로프-1-인일-6-[[2-(트리플루오로모텔)-4-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (11c)의 제조 [(2R)-2-[2-prop-1-ynyl-6-[[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 11a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물 (43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.40 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 451 [M+H]+
실시예 21. (2R)-2-[6-[(2-클로로-4-피리딜)메틸아미노]-2-프로프-1-인일-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (11d)의 제조 [(2R)-2-[6-[(2-chloro-4-pyridyl)methylamino]-2-prop-1-ynyl-purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 11a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물 (29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (s, 2H), 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.40 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.7, 2.5 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 417 [M+H]+
실시예 22. (2R)-2-[2-프로프-1-인일-6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (11e)의 제조 [(2R)-2-[2-prop-1-ynyl-6-[[5-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 11a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물 (55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.86 (s, 2H), 8.55 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 5.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.39 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 451 [M+H]+
합성예 4. 화합물 14a-14b의 제조
하기 반응식 4와 같이 화합물 14a-14b를 합성하였다.
<반응식 4>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000022
실시예 23. (2R,3R,4S)-2-[2-헥스-1-인일-6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (14a)의 제조 [(2R,3R,4S)-2-[2-hex-1-ynyl-6-[[5-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]methyl]amino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
(1) 단계1: 화합물 12의 제조
DMF (6ml)에 화합물 7a (300 mg, 0.68 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4, 200 mg, 0.17 mmol), 요오드화제일구리 (CuI, 15.6 mg, 0.08 mmol) 및 탄산세슘 (Cs2CO3, 223 mg, 0.68 mmol)을 첨가하여 용해시킨 후, 용액에 질소를 15분간 불어넣었다. 여기에 1-헥신 (102 uL, 0.89 mmol) 첨가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합액을 물로 씻고 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로(MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 MPLC (에틸아세테이트:헥산=1:3)로 정제하여 거품(foam) 형태의 노란색 고체로서 목적 화합물 (216 mg, 80%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 393 [M+H]+
(2) 단계2: 화합물 13의 제조
80 % 폼산 수용액 (10 ml)에 상기 단계에서 제조한 화합물 12 (210 mg, 0.53 mmol)을 용해한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 (MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 MPLC (디클로로메탄:메탄올=97:3)로 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 (90.5 mg, 48%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 353 [M+H]+
(3) 단계3: (2R,3R,4S)-2-[2-헥스-1-인일-6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (14a)의 제조
EtOH (3.9 ml)에 상기 단계에서 제조한 화합물 13 (45.9 mg, 0.13 mmol), (5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민 (57 mg, 0.33 mmol) 및 TEA (76 ul, 0.55 mmol)을 용해시키고 2.5일 교반하였다. 반응혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔에 흡착한 후 실리카겔 상에서 MPLC (디클로로메탄:메탄올=95:5)로 정제하여 고체의 목적화합물 (51 mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 5.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.40 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 493 [M+H]+
실시예 24. (2R,3R,4S)-2-[6-[(2-브로모-4-피리딜)메틸아미노]-2-헥스-1-인일-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (14b)의 제조 [(2R,3R,4S)-2-[6-[(2-bromo-4-pyridyl)methylamino]-2-hex-1-ynyl-purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
화합물 14a와 동일한 방법에 의하여 목적화합물 (51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 2H), 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.41 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.3, 2.5 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
MS (ESI) m/z 503 [M+H]+
실시예 25-26. (2R)-2-[2-클로로-6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]-1-옥소-티오란-3,4-디올 (15) [(2R)-2-[2-chloro-6-[[5-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]methylamino]purin-9-yl]-1-oxo-thiolane-3,4-diol] 및 (2R)-2-[2-클로로-6-[[1-옥소-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]-1-옥소-티오란-3,4-디올 (16) [(2R)-2-[2-chloro-6-[[1-oxo-5-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]methylamino]purin-9-yl]-1-oxo-thiolane-3,4-diol]의 제조
하기 반응식 5와 같이 화합물 15 및 16를 합성하였다.
<반응식 5>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000023
디클로로메탄/아세토니트릴 (0.32 ml, 1:1, v/v) 혼합용매에 화합물 9f (10 mg, 0.02 mmol) 및 mCPBA (6.6 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합액을 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로(Na2SO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 MPLC (디클로로메탄:메탄올=95:5)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 15 (2.9 mg, 28%) 및 16 (3 mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR of 15 (400 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 5.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.77 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.8, 3.5 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 463 [M+H]+
1H NMR of 16 (400 MHz, DMSO) δ 9.14 (s, 1H), 8.89 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.22 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.77 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.61 - 3.57 (m, 2H)
MS (ESI) m/z 479[M+H]+
실시예 27. (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[[1-옥시도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1-이움-3-일]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (21)의 제조 [(2R,3R,4S)-2-[2-chloro-6-[[1-oxido-5-(trifluoromethyl)pyridin-1-ium-3-yl]methylamino]purin-9-yl]tetrahydrothiophene-3,4-diol]
하기 반응식 6과 같이 화합물 21을 합성하였다.
<반응식 6>
Figure PCTKR2023011169-appb-img-000024
(1) 단계1: 화합물 18의 제조
아세토니트릴 (5.3 ml)에 (5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민 (250 mg, 1.42 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 69 mg, 0.006 mmol)을 용해시킨다. 여기에 디-터트-부틸 디카보네이트 (Boc2O, 1.24 g, 5.68 mmol)을 첨가하고 45℃에서 밤샘 교반하였다. 반응혼합액을 물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 (MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 MPLC (에틸아세테이트:헥산=1:3)로 정제하여 목적 화합물 (484 mg, 91%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 377 [M+H]+
(2) 단계2: 화합물 19의 제조
아세톤 (52 ml)에 상기 단계에서 제조한 화합물 18 (484 mg, 1.29 mmol) 및 m-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA, 490 mg, 2.19 mmol)을 용해시키고 실온에서 3.5일 교반하였다. 반응혼합액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 흡착하고 실리카겔 상에서 MPLC (디클로로메탄:메탄올=97:3)로 정제하여 목적화합물 (330 mg, 65%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 393[M+H]+
(3) 단계3: 화합물 20의 제조
디클로로메탄 (4.2 ml)에 상기 단계에서 제조한 화합물 19 (330 mg, 0.84 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.15 ml)을 용해시키고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 별도의 정제 없이 다음반응에 사용하였다.
MS (ESI) m/z 193 [M+H]+
(4) 단계4: 화합물 (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[[1-옥시도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1-이움-3-일]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (21)의 제조
에탄올 (11.2 ml)에 상기 단계에서 제조한 화합물 20 (162 mg, 0.84 mmol)을 용해시키고 0℃로 냉각하여트리에틸아민 (0.56 ml, 4.04 mmol)을 첨가하였다. 여기에 화합물 8 (104 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤샘 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔에 흡착한 후, 실리카겔 상에서 MPLC (디클로로메탄:메탄올=95:5)로 정제하여 흰색 고체의 목적화합물 (73 mg, 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.41 (dd, J = 11.1, 3.8 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 463 [M+H]+
실험예 1. cyclic AMP(cAMP) 작용(agonism) 활성 평가
(1) 실험 방법
실험 세포주[CHO-K1/ADORA3/Ga15 Stable cell line (Chinese Hamster Ovary Cell)]를 Genscript로부터 구입하였고, 배양액 (Ham's F12K, Fetal bovine serum, 100 μg/ml Hygromycin B, 8 μg /ml Puromycin)을 사용하여 96-well White/ClearFlat Bottom plate에 세포를 분주한 후, 37℃, 5% CO2 incubator에서 24시간 배양하였다. cAMP assay는 Promega의 cAMP-Glo assay kit (V1502)의 분석법에 따라 진행하였다.
작용(agonism) 정도의 평가는 하기 계산식 1에 따라 활성 백분율값 (Agonism %)을 구하였다. EC50 결과는 SoftMax Pro 프로그램을 이용하여 계산하였다.
<계산식 1>
작용 활성도(%) = (RLU시험군 - RLU포스콜린 대조군 / RLUInduction 대조군 - RLU포스콜린 대조군) X 100
분석 플레이트를 37℃, 5% CO2 incubator에서 꺼내 배양액을 버리고, Induction 버퍼 (500 μM IBMX, 100 μM Ro 20-1724, PBS), 포스콜린 5 μM 버퍼 (5 μM Forskolin in induction buffer), 5 μM 포스콜린 함유 버퍼로 희석된 각 화합물을 농도별로 20 μL씩 처리하였다. 15분 후 20 μL의 Lysis 버퍼를 첨가한 뒤 교반기에서 20분간 반응시켰다.
40 μL의 cAMP 검출액(detection solution, PKA in reaction buffer)을 첨가한 후 교반기에서 1분 동안 반응시킨 후 상온에서 20분 동안 반응시켰다. Kinase Glo Reagent를 80 μL씩 첨가한 후, SpectraMax iD3 Multi mode plate readers (MOLECULAR DEVICES)를 이용해 발광 값을 측정하였다.
(2) 결과
각 화합물을 1 μM, 10 μM로 처리하여 상기와 같이 측정한 cAMP 작용(agonism) 활성도(%)를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 1 uM (%) 10 uM (%)
1 +++ ++
2 +++ +++
3 +++ ++
4 ++ ++
5 +++ +++
6 ++ ++
7 ++ ++
8 + ++
9 + ++
10 ++ +++
11 ++ ++
12 + +
13 + +
14 + +
15 +++ +++
16 + ++
17 +++ +++
18 +++ +++
19 +++ +++
20 ++ ++
21 +++ +++
22 ++ ++
23 + ++
24 +++ +++
25 + +
26 + +
27 + +
[* 30% 이하 (+), 30% 초과 ~70% (++), 70% 초과 (+++)]
표 1에 나타난 바와 같이, 실시예 화합물 27종을 1 μM, 10 μM 농도로 처리한 결과 cAMP 수준이 감소됨으로써, 실시예 화합물이 A3 아데노신 수용체 작용제 활성을 나타낸다는 것이 확인되었다.
실험예 2. CYP 효소 대사 평가
실시예 화합물(10 μM)을 5종의 CYP 효소에 처리 후 효소 대사에 대한 저해 정도를 측정하여, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
1 3.1 21.9 12.6 9.8 9.7
2 11.7 2.3 0 0 62.0
3 0 16.6 11.6 3.2 0.8
4 0 15.8 11.7 8.7 0
5 10.2 6.5 9.5 6.4 48.0
6 0 15.6 19.8 0.2 57.5
13 4.9 17.3 4.7 5 0
15 10.4 15.7 24.8 3.2 0
17 0 33.6 27.1 0.1 0
18 13.7 6.3 13.4 1.1 48.1
24 14.9 52.2 46.9 40.3 0
25 2.5 5.6 5.3 0.2 21.7
26 10.5 33.4 6.6 8.1 29.8
27 4.7 4.2 2.6 0.9 0
표 2에 나타난 바와 같이, 실험 대상 실시예 화합물들은 5종의 대표적인 CYP 효소에 대하여 낮은 저해 정도를 나타냄으로써, 향후 타 약물과의 병용 투여시 약물 상호 작용의 위험성이 낮다는 것이 확인되었다.
실험예 3. 실험동물모델에서의 폐섬유화 현상 억제시험
방사선 치료 후 발생되는 폐섬유화 증상에서 혈관내피세포의 폐섬유화 현상이 나타나는지를 관찰하기 위하여, C57BL/6 마우스의 폐 부위에 90 Gy의 방사선을 조사하였다. 이후 마우스로부터 폐를 적출한 다음 폐 조직의 대동맥 단면에 대하여, 폐 혈관내피세포의 섬유화 시 나타나는 단백질인 콜라겐을 트라이크롬 염색법으로 확인하여, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
실시예 화합물의 방사선 유발 폐섬유화 저해 정도를 평가하기 위하여, 각 화합물(실시예 화합물 3, 5, 7)을 방사선 조사 1시간 전에 30 mg/kg의 양으로 경구 투여하였다. 도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물들은 방사선 조사로 인하여 발생되는 폐섬유화 현상을 유의성 있게 감소시키는 것으로 확인되었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 Ⅰ>
    Figure PCTKR2023011169-appb-img-000025
    상기 식에서,
    R은 Q1-Q2-Q3이고,
    Q1은 C1-4 알킬이고,
    Q2는 1개 내지 3개의 N을 갖는 5원환 또는 6원환의 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴 내의 치환 가능한 질소는 선택적으로 =O로 치환되고,
    Q3는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, 또는 C1-4 할로알킬이고, 상기 Q2에 1 내지 3의 독립적인 Q3가 치환되고,
    X는 C2-10 알키닐, 또는 할로겐이고,
    Y는 S 또는 S=O 이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 Q1이 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 Q2가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴; 또는 옥소피롤릴, 옥소이미다졸릴, 옥소피라졸릴, 옥소트리아졸릴, 옥소피리딜, 옥소피라지닐, 옥소피리미딜, 옥소피리다지닐 및 옥소트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 옥소헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 Q3가 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 X가 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐 및 옥티닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 퓨린 유도체 화합물이 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [1] (2R)-2-[6-[(2-브로모-4-피리딜)메틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [2] (2R)-2-[2-클로로-6-[(5-클로로-3-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [3] (2R)-2-[2-클로로-6-[(2-클로로-4-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [4] (2R)-2-[2-클로로-6-[[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [5] (2R)-2-[6-[(5-브로모-3-피리딜)메틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [6] (2R)-2-[2-클로로-6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [7] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(2-메틸-4-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [8] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-메틸-3-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [9] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-메틸-2-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [10] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [11] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-메톡시-2-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [12] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [13] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [14] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-플루오로-3-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [15] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(2-메톡시-4-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [16] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[(6-플루오로-2-피리딜)메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [17] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [18] (2R)-2-[6-[(5-클로로-3-피리딜)메틸아미노]-2-프로프-1-인일-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [19] (2R)-2-[6-[(2-브로모-4-피리딜)메틸아미노]-2-프로프-1-인일-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [20] (2R)-2-[2-프로프-1-인일-6-[[2-(트리플루오로모텔)-4-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [21] (2R)-2-[6-[(2-클로로-4-피리딜)메틸아미노]-2-프로프-1-인일-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [22] (2R)-2-[2-프로프-1-인일-6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [23] (2R,3R,4S)-2-[2-헥스-1-인일-6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올,
    [24] (2R,3R,4S)-2-[6-[(2-브로모-4-피리딜)메틸아미노]-2-헥스-1-인일-퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올
    [25] (2R)-2-[2-클로로-6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]-1-옥소-티오란-3,4-디올,
    [26] (2R)-2-[2-클로로-6-[[1-옥소-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]퓨린-9-일]-1-옥소-티오란-3,4-디올, 및
    [27] (2R,3R,4S)-2-[2-클로로-6-[[1-옥시도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1-이움-3-일]메틸아미노]퓨린-9-일]테트라하이드로티오펜-3,4-디올.
  7. A3 아데노신 수용체 작용제를 유효성분으로 포함하는 폐섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 폐섬유증이 특발성 폐 섬유증(IPF), 간질성 폐질환, 방사선 유발 섬유증 및 석면 유도된 폐섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 A3 아데노신 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 A3 아데노신 수용체 관련 질환이 폐섬유증인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 폐섬유증이 특발성 폐 섬유증(IPF), 간질성 폐질환, 방사선 유발 섬유증 및 석면 유도된 폐섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 퓨린 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 폼산(formic acid) 수용액에 용해시켜 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 단계; 및
    하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 RNH2와 반응시켜 화학식 Ⅰa의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 화학식 Ⅰa의 화합물의 제조방법:
    <화학식 Ⅰa>
    Figure PCTKR2023011169-appb-img-000026
    <화학식 Ⅱ>
    Figure PCTKR2023011169-appb-img-000027
    <화학식 Ⅲ>
    Figure PCTKR2023011169-appb-img-000028
    X와 R의 정의는 제1항의 화학식 Ⅰ의 정의와 같다.
  14. 하기 화학식 Ⅰa의 화합물을 유기용매 중에서 mCPBA와 반응시켜 하기 화학식 Ⅰb의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰb의 화합물의 제조방법:
    <화학식 Ⅰa>
    Figure PCTKR2023011169-appb-img-000029
    <화학식 Ⅰb>
    Figure PCTKR2023011169-appb-img-000030
    X와 R의 정의는 제1항의 화학식 Ⅰ의 정의와 같다.
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