WO2022216094A1 - Glp-1 수용체 효능제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

Glp-1 수용체 효능제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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chloro
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박준
조민미
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound exhibiting GLP-1 receptor agonist activity, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition comprising the compound, and a method for preparing the compound.
  • Glucagon-like peptide-1 is a polypeptide hormone secreted by intestinal L-cells after a meal and can stimulate insulin secretion from pancreatic islet ⁇ cells, thereby stabilizing postprandial blood glucose levels.
  • This GLP-1 binds to the GLP-1 receptor (GLP-1R).
  • GLP-1R GLP-1 receptor
  • the GLP-1 receptor is a protein belonging to the Class B receptor subclass of G protein-coupled receptors (GPCRs) that regulate important physiological and pathophysiological processes. Since it has a unique binding method that determines affinity by binding to a ligand, it is recognized as a very difficult drug target to develop a low-molecular-weight synthetic ligand.
  • GLP-1 normalizes blood glucose levels in patients with type 2 diabetes. Since the effect of GLP-1 on lowering blood sugar levels depends on the glucose concentration, it greatly reduces the risk of hypoglycemia while controlling blood sugar levels. Also, byetta ® and Bydureon BCise ® (exenatide), Ozempic ® (semaglutide), Victoza ® (liraglutide), Adlyxin ® (lixisenatide); Drugs based on GLP-1, such as Tanzeum ® (albiglutide), and Trulicity ® (dulaglutide), are GLP-1 receptor agonists and have been successfully marketed in recent years, such as For example, it has been found to provide effective glycemic control for the treatment of type 2 diabetes mellitus, in addition to providing a weight loss effect, preservation of beta-cell function and alleviation of hypertension, hypoglycemia and/or hyperlipidemia.
  • GLP-1 and GLP-1 receptor agonists may lack sufficient oral bioavailability to be considered as a peptide-based oral drug. demand exists.
  • the present invention provides a novel compound having activity as a GLP-1 agonist.
  • the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases or neurodegenerative diseases comprising the novel compound as an active ingredient.
  • each group used herein will be described in detail. Unless otherwise specified, each group has the following definitions.
  • halo may be fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • alkyl refers to a linear or branched aliphatic saturated hydrocarbon group, and specifically, it may be C 1 to 6 carbon atoms, that is, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkyl, or C 1-3 alkyl.
  • alkyls examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethyl butyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl or 2-ethylbutyl.
  • alkoxy refers to an oxygen group to which a single-bonded straight-chain or branched saturated hydrocarbon is bonded, and may specifically be C 1-6 alkoxy, C 1-4 alkoxy, or C 1-3 alkoxy. Examples of such alkoxy may be methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, tert-butoxy or 1-methylpropoxy.
  • cycloalkyl refers to a saturated hydrocarbon group of a single cyclic bond, and specifically, may be C 3-8 cycloalkyl or C 3-6 cycloalkyl depending on the number of carbon atoms. Examples of such cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • cycloalkyl may be a fused or bridged of two or more cycloalkyls, specifically, a bridged bi-cycloalkyl, a bridged tri-cycloalkyl, prismain, It may encompass prismaines and asteranes such as cubane, basketane, and the like, and examples of such cross-linked cycloalkyls include bicyclo[1,1,0] butane, bicyclo[1,1,1]pentane, bicyclo[2,1,1]hexane, bicyclo[2,2,1]heptane, bicyclo[2,2,2]octane, and the like.
  • heterocycloalkyl refers to a saturated hydrocarbon group of a single cyclic bond containing at least one heteroatom such as N, O, or S in addition to a carbon atom as a ring member, and is a monocyclic or fused ring poly Specifically, 4- to 10-membered-heterocycloalkyl, 4-membered containing one or more, preferably 1-3, heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S - to 7 membered heterocycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl Examples of such heterocycloalkyl include oxytanyl, aziridine, pyrrolidine, pyrrolidinyl, piperidinyl, pyr perazinyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl;
  • aryl refers to an aromatic substituent having at least one ring having a shared pi electron system, and may be monocyclic or fused ring polycyclic (ie, rings having adjacent pairs of carbon atoms). can Specifically, the aryl may be C 4-10 aryl or C 6-10 aryl, depending on the number of carbon atoms included in the ring, for example, phenyl or naphthyl.
  • heteroaryl refers to an aromatic ring compound including at least one heteroatom such as N, O, or S in addition to a carbon atom as a ring member, and may be monocyclic or fused-ring polycyclic. Specifically, 4- to 10-membered-heteroaryl, 4- to 7-membered-heteroaryl containing at least one, preferably 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S , or 4- to 6-membered-heteroaryl.
  • heteroaryl examples include furanyl, pyranyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, triazinyl, Although triazyl, triazolyl, etc. are mentioned, It is not limited only to these.
  • the "substituent” may be at least one selected from the group consisting of halo, a nitrile group, and a C 1-3 alkyl group.
  • the present invention provides a compound of formula (I), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A is -(CH 2 ) m -, -O- or -N(R a )-, wherein m is an integer from 1 to 3 and R a is hydrogen or alkyl;
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 each independently represents CH, CF, CCl, CBr, CI or N;
  • Z 8 or Z 9 are each independently C or N substituted with an —O—CH 2 —R group, or when Z 8 and Z 9 are both C, each substituent may be condensed with each other to form a dioxol structure;
  • R is cycloalkyl or ego
  • R 1 is (cycloalkyl)alkyl, (heterocycloalkyl)alkyl, (aryl)alkyl or (heteroaryl)alkyl;
  • R 2 , R 3 or R 4 are each independently a hydrogen, deuterium, halo, alkyl, alkoxy, alkylamine or nitrile group;
  • n 1 to n 3 are each independently an integer of 1 to 4, wherein, when n 1 to n 3 is an integer of 2 or more, each of R 2 , R 3 or R 4 may be the same as or different from each other;
  • alkyl, alkoxy, alkylamine, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl is unsubstituted or substituted.
  • the compound of Formula I may be a compound represented by Formula 1, Formula 1', or Formula 1”, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • A, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 , R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and n 1 to n 3 are as defined in claim 1 . .
  • A may be -CH 2 -, -O- or -N(R a )-.
  • R a may be hydrogen or C 1-3 alkyl.
  • R is C 3-8 -cycloalkyl or and C 3-8 cycloalkyl may be bridged or unbridged cycloalkyl, and may include, but is not limited to, mono-, bi-, poly- and bridged ring systems.
  • R 1 is (C 3-8 cycloalkyl)C 1-3 alkyl, (4- to 10-membered-heterocycloalkyl)C 1-3 alkyl, (C 6-10 aryl)alkyl or (4 One- to 10-membered-heteroaryl)C 1-3 alkyl, wherein the heterocycloalkyl or heteroaryl includes one to three heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S .
  • R 2 , R 3 or R 4 are each independently hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylamine or nitrile group.
  • n 1 to n 3 are each independently an integer of 1 to 3, wherein, when n 1 to n 3 is an integer of 2 or more, each of R 2 , R 3 or R 4 may be the same as or different from each other.
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 or Z 7 can each independently be CH, CF or CCl.
  • the alkyl, alkoxy, alkylamine, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl may be unsubstituted or substituted with halo or C 1-3 alkyl.
  • A may be —CH 2 — or —O—.
  • R is bicyclo[1,1,0]butane, bicyclo[1,1,1]pentane, bicyclo[2,1,1]hexane, bicyclo[2,2,1]heptane , bicyclo[2,2,2]octane or can be
  • R 1 is cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, oxytanylmethyl, tetrahydrofuranylmethyl, tetrahydropyranylmethyl, oxazolylmethyl, benzyl, unsubstituted or triazolylmethyl substituted with propyl or imidazolylmethyl unsubstituted or substituted with ethyl.
  • R 2 , R 3 or R 4 are each independently hydrogen, deuterium, F, Cl, or a nitrile group.
  • n 1 to n 3 are 2, and each of R 2 , R 3 or R 4 may be the same as or different from each other.
  • Representative compounds of formula (I) according to the present invention may include, but are not limited to, the following compounds:
  • the compounds belonging to the above-mentioned category of Formula I may exhibit excellent GLP-1 receptor agonist activity, and thus exhibit a hypoglycemic action and a positive effect on pancreatic beta cells, so that they can be used more effectively to treat various metabolic diseases.
  • the compound represented by the formula (I) may have an asymmetric carbon center, and when it has an asymmetric carbon center, it may exist as individual optical isomers, partial optical isomers or racemates, and all forms of isomers including these are also invented may be included in the category of compounds according to one embodiment of It goes without saying that any form of an isomer may also fall within the scope of the compound of one embodiment.
  • the term "isomer” may generically refer to different compounds having the same molecular formula, and “optical isomer” may collectively refer to any stereoisomer that may exist for a compound of one embodiment, including the same geometric isomer. .
  • each substituent may be attached to a chiral center of a carbon atom.
  • any asymmetric carbon atom on the compound of one embodiment may exist in any form of ( R )-, ( S )- or ( R , S )- configuration, suitably in each isolated form ( R )- or ( S )- configuration.
  • the compound of one embodiment may exist in any form of any possible isomer or mixture thereof, for example, any form of pure geometric isomer, diastereomer, optical isomer, racemate or mixtures thereof. can exist as
  • each substituent attached to the double bond may be in the E or Z configuration.
  • each substituent of the cycloalkyl may have a cis or trans configuration.
  • salts refers to any salt that has the same biological effectiveness and properties of the compound of Formula I according to one embodiment, and is desirable from the viewpoint of pharmaceutical, biological or other properties.
  • Non-limiting examples of such salts include salts in which an inorganic or organic base is added to the compound of formula (I), or acid addition salts.
  • organic acids capable of forming such acid addition salts include acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p -toluenesulfonic acid or salicylic acid, and the like, and examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the above-described embodiment may be synthesized from the free base form of the compound or any basic or acidic moiety derived therefrom by conventional chemical methods.
  • a second pharmaceutically acceptable salt may be synthesized from a first pharmaceutically acceptable salt.
  • an acid addition salt of a compound of one embodiment can be obtained by reacting a compound in its free base form with a stoichiometric amount of an appropriate acid. In this case, the reaction may be carried out in water, an organic solvent, or a mixture thereof, specifically, in a non-aqueous medium such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile.
  • each form of the salt may be obtained by a conventional reaction obvious to those skilled in the art.
  • a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of metabolic diseases comprising the compound represented by Formula I, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compounds represented by Formula I according to the present invention exhibit GLP-1 receptor (GLP-1R) agonistic activity, and a pharmaceutical composition comprising such a compound has effective hypoglycemic action and pancreatic beta cell activity. It can exhibit an effect of improving lipid metabolism, a chronic cardiovascular risk factor, while having a positive effect on effective.
  • GLP-1R GLP-1 receptor
  • the metabolic disease is diabetes (preferably type 2 diabetes), hypertension, hypoglycemia, hyperlipidemia (dyslipidemia), atherosclerosis, coronary artery disease, cardiovascular disorder (cardiovascular disorder), blood coagulation abnormality, obesity, It may be a disease selected from the group consisting of diabetic complications, diabetic retinopathy, liver disease, hepatobiliary disease, fatty liver, alcoholic steatohepatitis, chronic kidney disease, insulin resistance, and impaired glucose tolerance.
  • the neurodegenerative disease may be a disease selected from the group consisting of Parkinson's disease and Alzheimer's disease.
  • a pharmaceutical composition containing the compound represented by Formula I, an isomer thereof, or a pharmaceutically used salt thereof as an active ingredient may be used in the form of a conventional pharmaceutical preparation. That is, the pharmaceutical composition may be administered in various oral or parenteral dosage forms during actual clinical administration, and may be appropriately administered in an oral dosage form.
  • conventional fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, or surfactants such as pharmaceutically acceptable diluents or excipients may be further included in the formulation.
  • Solid preparations for oral administration may include tablets, pills, powders, granules, or capsules, and these solid preparations include starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, etc. may be provided by mixing with the active ingredient.
  • a lubricant such as magnesium stearate or talc may be used.
  • liquid preparations for oral administration include suspensions, internal solutions, emulsions or syrups, and these liquid preparations include water, which is a simple diluent, or liquid paraffin, but also various excipients, for example, wetting agents, sweeteners, It may contain fragrances or preservatives, and the like.
  • preparations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations or suppositories.
  • parenteral preparations may include non-aqueous solvents, and as the suspension solutions, vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, or injectable esters such as ethyl oleate may be used.
  • vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, or injectable esters such as ethyl oleate
  • As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, or glycerogelatin may be used.
  • the compound represented by the above formula (I) of the pharmaceutical invention containing the present or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, an isomer composition thereof may represent an effective amount in an administration range of about 0.1 to about 1,000 mg.
  • the dosage or dosage may be administered in various dosages and methods, such as one or several times a day, depending on the patient's weight, age, sex, health status, diet, administration time, administration method, excretion rate, and severity of disease. It is possible.
  • the present invention also provides a method for preparing a compound represented by Formula 1, Formula 1' or Formula 1”.
  • a compound represented by Formula 1, Formula 1' or Formula 1 can be prepared by arbitrarily combining various synthetic methods described herein or disclosed in the prior art, which will be understood to fall within the scope of the present invention, 1, the method for preparing the compound represented by Chemical Formula 1' or Chemical Formula 1” is not limited to those described below.
  • the compound of Formula 1 when A in the compound of Formula 1 according to the present invention is carbon, the compound of Formula 1 may be prepared by a preparation method comprising the following steps:
  • step 2) reacting the compound of formula 4 obtained in step 1) with a compound of formula 5 under a palladium catalyst and then hydrolyzing to obtain a compound of formula 6;
  • step 3 After the coupling reaction of the compound of Formula 6 with the compound of Formula 7 obtained in step 2), a condensation reaction and hydrolysis reaction to obtain a compound of Formula 1 below.
  • the base used in steps 1) and 2) is C 1-4 trialkylamine, diisopropylethyleneamine (DIPEA, Hunig's base), pyridine, K 2 CO 3 , KOH, NaOH, Na 2 CO 3 , NaOAc , Ca(OH) 2 , NaHCO 3 , Cs 2 CO 3 and LiOH may be used alone or in combination, and the ligand used in steps 1) and 2) is triarylphosphines ), trialkylphosphines, biaryl(dialkyl)phosphines, diphosphines, N-heterocyclic carbenes , cyclopentadienides, acetylacetonates, diamines, bipyridines, pyridines, DIOP, DiPAMP, BINAP, chiraphos, etc., but limited thereto it's not going to be
  • the hydrolysis reaction of step 2) may be performed using NaOH, KOH, LiOH, etc., and may be carried out at 0 °C to 80 °C, 10 to 70 °C, 20 to 60 °C, or room temperature or 50 °C temperature. , but is not limited thereto.
  • the reaction may be performed through stirring for an appropriate time during the reaction, which may be appropriately controlled.
  • the compound of Formula 1' when A is carbon in the compound of Formula 1' according to the present invention, the compound of Formula 1' may be prepared by a preparation method comprising the following steps.
  • the base, ligand, conditions of the hydrolysis reaction, etc. used in the preparation method may all be applied as described in the preparation method of compound 1.
  • the compound of Formula 1" when A in the compound of Formula 1" according to the present invention is carbon, the compound of Formula 1" may be prepared by a manufacturing method comprising the following steps.
  • step 2 reacting the compound of Formula 4′ obtained in step 1”) with a compound of Formula 5 below under a palladium catalyst and then hydrolyzing to obtain a compound of Formula 6”;
  • step 3 A step of obtaining a compound of Formula 1” through a condensation reaction and a hydrolysis reaction after the coupling reaction of the compound of Formula 6” obtained in step 2”) with the compound of Formula 7 below.
  • the base, ligand, conditions of the hydrolysis reaction, etc. used in the preparation method can all be applied as described in the preparation method of compound 1”.
  • n 1 , n 2 , n 3 , R a , R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 and Z 7 are as defined in Formula 1 above;
  • R 5 is alkyl
  • X is halo, preferably Cl, Br or I.
  • a compound not specifically described in the preparation method of the present specification is a compound known per se, or a compound that can be easily synthesized from a known compound by a known synthesis method or a method similar thereto.
  • the compound of Formula 1, Formula 1', or Formula 1" obtained through the above method can be isolated or purified from the reaction product by various methods such as recrystallization, iontophoresis, silica gel column chromatography, or ion exchange resin chromatography.
  • the compound according to the present invention can be synthesized by various methods, and these methods include the preparation of a compound represented by Chemical Formula 1, Chemical Formula 1' or Chemical Formula 1” and In this regard, it should be construed as being included in the scope of the present invention.
  • novel compound according to the present invention is useful as an agent for the treatment or prevention of obesity or various metabolic diseases such as diabetes and hyperlipidemia through excellent GLP-1 agonist activity and excellent DMPK profile.
  • HATU (1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate
  • Methyl 3-(((1-ethyl-1 H -imidazol-5-yl)methyl)amino)-4-nitrobenzoate (440 mg, 1.446 mmol) obtained in Preparation Example 3 was mixed with MeOH/H 2 O ( 6 mL/2 mL), Fe (242 mg, 4.34 mmol) and NH 4 Cl (1.55 g, 28.9 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 °C under nitrogen for 3 hours. After completion of the reaction, after cooling to room temperature, water was added, extracted with EtOAc, dried over MgSO 4 , and concentrated under reduced pressure. MPLC gave methyl 4-amino-3-(((1-ethyl-1 H -imidazol-5-yl)methyl)amino)benzoate (254 mg, 0.925 mmol, 64%).
  • 3-bromobenzene-1,2-diol (20 g, 105.814 mmol) was dissolved in toluene (211 mL), and then 1- (4-chloro-2-fluorophenyl) ethan-1-one (19.08 g, 110.576 mmol) and PTSA-H 2 O (402 mg, 2.116 mmol) were added and refluxed under a Dean-Stark trap for 96 hours.
  • Bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid (1110 mg, 7.198 mmol) is dissolved in Et 2 O, and LiAH 4 (409 mg, 10.797 mmol) is slowly added at 0 o C. After stirring at room temperature for 1 hour, the temperature is again lowered to 0 o C, and 0.41 mL of water is slowly added. 0.41 mL of 15% NaOH (aq) is added, and 1.23 mL of water is further added, followed by stirring at room temperature for 15 minutes. The aluminum complex was filtered with filter paper and concentrated under reduced pressure to obtain bicyclo[2.2.2]octan-1-ylmethanol (972.8 mg, 6.937 mmol, 96%).
  • Example 8 2- (4- (2- (4-chloro-2-fluorophenyl) -2-methylbenzo [ d ][1,3]dioxol-4-yl)benzyl)-1-((4-propyl-4) H -1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1 H -benzo[ d ]Preparation of imidazole-6-carboxylic acid]
  • Acetic acid was concentrated under reduced pressure and purified by MPLC, intermediate methyl 2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[ d ][1,3]dioxol-4-yl) )benzyl)-1-((( S )-tetrahydrofuran-2-yl)methyl) -1H -benzo[ d ]imidazole-6-carboxylate was obtained.
  • the intermediate is dissolved in 5 mL THF, 0.5 mL of 1N NaOH is added to the reaction mixture, and the mixture is stirred at 50 o C for 15 hours. 1N HCl was added to adjust the pH to 4 and extracted with EtOAc.
  • the compounds corresponding to Formula 1, Formula 1', or Formula 1" according to the present invention were confirmed to have excellent effects as excellent GLP-1 receptor agonists.
  • a compound corresponding to Formula 1 through experiments related to drug metabolism and pharmacokinetics such as Cytochrome P (CYP) inhibition/induction experiments, metabolic stability (MS) experiments, etc. It was confirmed that they had an excellent DMPK profile.

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Abstract

본 발명은 화합물은 우수한 GLP-1 효능제 활성 및 우수한 DMPK 프로파일을 통해 비만 또는 당뇨병, 고지혈증과 같은 다양한 대사성 질환의 치료 또는 예방제로서 유용한 신규 화합물, 이의 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

Description

GLP-1 수용체 효능제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 GLP-1 수용체 효능제 활성을 나타내는 신규 화합물, 이의 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1)은 식후에 장 L-세포에 의해 분비되는 폴리펩타이드 호르몬으로서 췌장섬 β 세포로부터의 인슐린 분비를 자극할 수 있고, 이에 따라 식후 혈당 수준을 안정화시킨다. 이러한 GLP-1은 GLP-1 수용체 (GLP-1R)에 결합한다. GLP-1 수용체는 중요한 생리학적 및 병리생리학적 공정을 조절하는 G 단백질 결합형 수용체(GPCR)의 Class B 수용체 하위 등급에 속하는 단백질로서, 단백질 3차 구조가 규명되어 있지 않으며, 수용체 N-말단이 리간드와 결합하여 친화력을 결정하는 독특한 결합방식을 가지므로 저분자 합성리간드 개발이 매우 어려운 약물타겟으로 인식되고 있다.
GLP-1의 외인성 투여는 제2형 당뇨병 환자에서 혈당 수준을 정상화시킨다. GLP-1이 혈당 수준을 낮추는데 미치는 영향은 글루코스 농도에 따라 달라지므로, 혈당 수준을 조절하면서 저혈당의 위험을 크게 줄인다. 또한, 바이에타(Byetta ®) 및 바이듀테온 비사이즈(Bydureon BCise ®)(엑세나타이드), 오젬픽(Ozempic ®)(세마글루타이드), 빅토자(Victoza ®)(리라글루타이드), 애들릭신(Adlyxin ®) (릭시세나타이드); 탄제움(Tanzeum ®)(알비글루타이드), 및 트룰리시티(Trulicity ®)(둘라글루타이드)와 같은 GLP-1에 기초한 약물은 GLP-1 수용체 효능제로서, 최근 수년간 성공적으로 판매되었으며, 예를 들어 2형 당뇨병 환자를 치료하기 위한 효과적인 혈당 조절을 제공하고, 그 외 에도 체중 감소효과, 베타-세포 기능 보존 및 고혈압, 저혈당증 및/또는 고지혈증의 경감을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 　
그런데, 상기 언급한 GLP-1 및 GLP-1 수용체 효능제들은 펩티드 기반의 경구용 약물로서 고려해야 하는 충분한 경구 생체 이용률이 부족할 수도 있기 때문에, 경구 생체 이용률을 가진 GLP-1 수용체의 소분자 효능제에 대한 요구가 존재한다.
상기와 같은 문제를 해결하기 위해 제안된 것으로서, 본 발명은 GLP-1 효능제로서의 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 신규 화합물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환 또는 퇴행성 신경 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 각 기의 정의에 대해 상세히 설명한다. 명시하지 않는 한, 각 기는 하기의 정의를 갖는다.
본 명세서 중, "할로"의 예는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도일 수 있다.
본 명세서 중, "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 포화 탄화수소기를 의미하며, 구체적으로 탄소수 1 내지 6, 즉, C1-6 알킬, C1-4 알킬 또는 C1-3 알킬일 수 있다. 이러한 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 또는 2-에틸부틸일 수 있다.
본 명세서 중, “알콕시”는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 말하며, 구체적으로 C1-6 알콕시, C1-4 알콕시, 또는 C1-3 알콕시일 수 있다. 이러한 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시 또는 1-메틸프로폭시일 수 있다.
본 명세서 중, “사이클로알킬”은 고리모양의 단일결합의 포화 탄화수소기를 말하며, 구체적으로 탄소수에 따라 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬일 수도 있다. 이러한 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 등이 있다.
본 명세서 중, “사이클로알킬”은 2 이상의 사이클로알킬이 융합되거나 가교(bridged)된 것일 수 있고, 구체적으로 가교된 바이-사이클로알킬, 가교된 트리-사이클로알킬일 수 있고, 프리스메인(prismane), 큐베인(cubane), 바스케테인(basketane) 등과 같은 프리스메인(prismane) 및 아스테레인(asterane)을 포괄할 수 있으며, 이러한 가교된 사이클로알킬의 예로는, 바이사이클로[1,1,0]부탄, 바이사이클로[1,1,1]펜탄, 바이사이클로[2,1,1]헥산, 바이사이클로[2,2,1]헵탄, 바이사이클로[2,2,2]옥탄 등이 있다.
본 명세서 중, "헤테로사이클로알킬”은 고리 구성원자로서 탄소 원자 이외에 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 고리모양의 단일결합의 포화탄화수소기를 의미하며 모노사이클릭 또는 융합 링 폴리사이클릭일 수 있다. 구체적으로, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 헤테로원자를 포함하는 4원- 내지 10원- 헤테로사이클로알킬, 4원- 내지 7원- 헤테로사이클로알킬, 또는 4원- 내지 6원- 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬의 예로는 옥시타닐, 아지리딘, 피롤리딘, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 테트라히드로퓨라닐 또는 테트라히드로피라닐 등이 있다.
본 명세서 중, "아릴"은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있는 방향족 치환체를 의미하며, 모노사이클릭 또는 융합 링 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들)일 수 있다. 구체적으로, 이러한 아릴은 고리에 포함된 탄소수에 따라, C4-10 아릴, 또는 C6-10 아릴일 수 있으며, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸 등이 있다.
본 명세서 중, “헤테로아릴”은 고리 구성원자로서 탄소 원자 이외에 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 방향족 고리화합물을 말하며, 모노사이클릭 또는 융합 링 폴리사이클릭일 수 있다. 구체적으로, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상, 바람직하게 1종 내지 3종의 헤테로원자를 포함하는 4원- 내지 10원- 헤테로아릴, 4원- 내지 7원- 헤테로아릴, 또는 4원- 내지 6원- 헤테로아릴일 수 있다. 상기 헤테로아릴의 예로는 퓨라닐, 피라닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 트리아질, 트리아졸릴 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서 중, "치환기"는 할로, 나이트릴기 및 C1-3의 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000001
A는 -(CH2)m-, -O- 또는 -N(Ra)-이고, 이때 m은 1 내지 3의 정수이고, Ra는 수소 또는 알킬이고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 각각 독립적으로 CH, CF, CCl, CBr, CI 또는 N을 나타내고;
Z8 또는 Z9는 각각 독립적으로 -O-CH2-R기로 치환된 C 또는 N이거나, Z8 및 Z9가 모두 C인 경우 각각의 치환기가 서로 축합되어 다이옥솔 구조를 형성할 수 있고;
R은 사이클로알킬 또는
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000002
이고;
R1은 (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, (아릴)알킬 또는 (헤테로아릴)알킬이고;
R2, R3 또는 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아민 또는 나이트릴기이고;
n1 내지 n3은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이고, 이때, n1 내지 n3이 2 이상의 정수인 경우 각각의 R2, R3 또는 R4는 서로 같거나 다를 수 있고;
이때, 상기 알킬, 알콕시, 알킬아민, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 치환된 것이다.
구체적으로, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1, 화학식 1' 또는 화학식 1”로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000003
[화학식 1']
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000004
[화학식 1”]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000005
A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, R, R1, R2, R3, R4 및 n1 내지 n3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
바람직한 양태에서, 상기 A는 -CH2-, -O- 또는 -N(Ra)-일 수 있다.
바람직한 양태에서, 상기 Ra는 수소 또는 C1-3 알킬일 수 있다.
바람직한 양태에서, 상기 R은 C3-8- 사이클로알킬 또는
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000006
일 수 있고, C3-8 사이클로알킬은 가교되거나 가교되지 않은 사이클로알킬일 수 있으며, 모노-, 비-, 폴리- 및 가교된 고리계를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 양태에서, R1은 (C3-8 사이클로알킬)C1-3 알킬, (4원- 내지 10원- 헤테로사이클로알킬)C1-3 알킬, (C6-10 아릴)알킬 또는 (4원- 내지 10원- 헤테로아릴)C1-3 알킬일 수 있고, 이때, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 내지 3종의 헤테로원자를 포함한다.
바람직한 양태에서, R2, R3 또는 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아민 또는 나이트릴기이다.
바람직한 양태에서, n1 내지 n3은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이고, 이때, n1 내지 n3이 2 이상의 정수인 경우 각각의 R2, R3 또는 R4는 서로 같거나 다를 수 있다.
바람직한 양태에서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 각각 독립적으로 CH, CF 또는 CCl일 수 있다.
바람직한 양태에서, 상기 알킬, 알콕시, 알킬아민, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-3 알킬로 치환된 것일 수 있다.
더욱 바람직한 양태에서, 상기 A는 -CH2- 또는 -O-일 수 있다.
더욱 바람직한 양태에서, R은 바이사이클로[1,1,0]부탄, 바이사이클로[1,1,1]펜탄, 바이사이클로[2,1,1]헥산, 바이사이클로[2,2,1]헵탄, 바이사이클로[2,2,2]옥탄 또는
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000007
일 수 있다.
더욱 바람직한 양태에서, R1은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 옥시탄일메틸, 테트라하이드로퓨란일메틸, 테트라하이드로파이란일메틸, 옥사졸일메틸, 벤질, 비치환되거나 또는 프로필로 치환된 트리아졸릴메틸 또는 비치환되거나 또는 에틸로 치환된 이미다졸릴메틸일 수 있다.
더욱 바람직한 양태에서, R2, R3 또는 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, 또는 나이트릴기이다.
더욱 바람직한 양태에서, n1 내지 n3은 2이고, 각각의 R2, R3 또는 R4는 서로 같거나 다를 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 대표적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함될 수 있으나 단, 이들만으로 한정되는 것은 아니다:
1] (S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
2] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(((S)-옥시탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
3] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-(((S)-옥시탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
4] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
5] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
6] 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
7] 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
8] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
9] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
10] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
11] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
12] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산; 및
13] (S)-2-(4-(6-(바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산.
상술한 화학식 I의 범주에 속하는 화합물들은 우수한 GLP-1 수용체 효능제 활성을 나타낼 수 있고, 이에 따라 혈당강하 작용 및 췌장베타세포에 대한 긍정적 효과를 나타내어 다양한 대사성 질환을 치료하는데 보다 효과적으로 사용될 수 있다.
한편, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있고, 비대칭 탄소 중심을 가질 때 각각의 광학 이성질체, 부분 광학 이성질체 또는 라세미체로서 존재할 수 있으며, 이들을 포함하여 모든 형태의 이성질체도 발명의 일 구현예에 따른 화합물의 범주에 포함될 수 있다. 임의의 형태의 이성질체 역시 일 구현예의 화합물 범주에 속할 수 있음은 물론이다. 이하에서 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물을 총칭할 수 있고, "광학 이성질체"는 동일한 기하 이성질체를 포함하여 일 구현예의 화합물에 대해 존재할 수 있는 임의의 입체 이성질체를 총칭할 수 있다.
일 구현예에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물에서, 각 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 그리고, 상기 일 구현예의 화합물 상의 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R, S)- 배위의 어떠한 형태로도 존재할 수 있고, 적절하게는 각각의 분리된 형태인 (R)- 또는 (S)- 배위로 존재할 수 있다. 또, 일 구현예의 화합물은 가능한 임의의 이성질체 또는 이들의 혼합물 중 어떠한 형태로도 존재할 수 있고, 예를 들어, 순수한 기하 이성질체, 부분 입체 이성질체, 광학이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물의 임의의 형태로 존재할 수 있다. 부가하여, 일 구현예의 화합물이 이중 결합을 갖는 경우, 이중 결합에 결합된 각 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 또, 일 구현예의 화합물이 이치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우, 이러한 사이클로알킬의 각 치환기는 시스 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다.
한편, 이하에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 일 구현예에 따른 화학식 I의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 동등하게 보유하고, 약학적, 생물학적 또는 다른 특성의 관점에서 바람직한 임의의 염을 총칭할 수 있다. 이러한 염의 비제한적인 예로는 화학식 I의 화합물에 무기 염기 또는 유기 염기가 부가된 염, 혹은 산 부가염을 들 수 있다. 이러한 산 부가염을 형성할 수 있는 유기산의 예로는, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 살리실산 등을 들 수 있고, 무기산의 예로는, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 또는 인산 등을 들 수 있다.
상술한 일 구현예의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해, 유리 염기 형태의 화합물이나, 이로부터 유도된 임의의 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 추가로, 제1의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 제2의 약학적으로 허용가능한 염이 합성될 수도 있다. 구체적인 예로서, 유리 염기 형태의 화합물과, 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시켜 일 구현예의 화합물의 산 부가염을 얻을 수 있다. 이때, 상기 반응은 물, 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 진행될 수 있고, 구체적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토나이트릴 등의 비-수성 매질 중에서 진행될 수 있다. 이외에도 약학적으로 허용가능한 염의 형태에 따라, 당업자에게 자명한 통상적인 반응에 의해 각 형태의 염을 얻을 수 있다.
한편, 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상술한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 화합물들은 GLP-1 수용체(GLP-1R) 작용 활성을 나타내는 바, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 효과적인 혈당강하작용 및 췌장베타세포에 대한 긍정적 효과를 지니면서 만성 심혈관계 위험인자인 지질대사를 개선시키는 효과를 나타낼 수 있어, GLP-1 수용체의 활성과 관련된 질환, 예를 들어, 대사성 질환 또는 퇴행성 신경질환의 치료 및/또는 예방에 효과적이다. 상기 대사성 질환은 당뇨(바람직하게 제2형 당뇨), 고혈압, 저혈당증, 고지혈증(이상지질혈증), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 관상 동맥 질환(coronary artery disease), 심혈관장애(cardiovascular disorder), 혈액응고 이상, 비만, 당뇨합병증, 당뇨병성 망막병증, 간질환, 간담도질환, 지방간, 알콜성 지방간염, 만성신장질환, 인슐린 저항성 및 내당능장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환일 수 있다. 상기 퇴행성 신경질환은 파킨슨병 및 알츠하이머로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환일 수 있다.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 사용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 통상적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 상기 약학적 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 또는 비경구의 다양한 제형으로 투여될 수 있고, 적절하게는 경구 제형으로 투여될 수 있다. 또한, 각 제형에 따라 통상적인 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제 등의 약학적으로 허용가능한 희석제나 부형제가 더 포함되어 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제 또는 캡슐제 등을 들 수 있고, 이러한 고형 제제는 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 유효 성분과 혼합하여 제공될 수 있다. 또한, 부형제 외에도 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 등의 윤활제가 사용될 수도 있다. 그리고, 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등을 들 수 있고, 이러한 액상 제제는 단순 희석제인 물, 또는 리퀴드 파라핀 외에도 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등을 포함할 수 있다. 부가하여, 비경구 투여를 위한 제제로는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등을 들 수 있다. 이러한 비경구 제제에는 비수성 용제가 포함될 수 있고, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 또는 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
더불어, 본 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 조성물은 약 0.1 내지 약 1,000mg 투여 범위에서 유효량을 나타낼 수 있다. 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 하루 일회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있는 등 다양한 투여용량 및 방법으로 투여 가능하다.
본 발명은 또한 화학식 1, 화학식 1' 또는 화학식 1”로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 1, 화학식 1' 또는 화학식 1”로 표시되는 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1, 화학식 1' 또는 화학식 1”의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 1, 화학식 1' 또는 화학식 1”로 표시되는 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 1, 화학식 1' 또는 화학식 1”로 표시되는 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해될 것이며, 화학식 1, 화학식 1' 또는 화학식 1”로 표시되는 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것만으로 제한되는 것은 아니다.
구체적인 일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 A가 탄소인 경우에는, 다음의 단계를 포함하는 제조방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다:
1) 하기 화학식 2의 화합물 및 하기 화학식 3의 화합물을 팔라듐 촉매 하에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 수득된 하기 화학식 4의 화합물을 팔라듐 촉매 하에서 하기 화학식 5의 화합물과 반응시킨 후 가수분해하여 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 수득된 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물의 짝지음 반응 후 축합반응과 가수분해반응을 통해 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계.
상기 단계 1) 및 2)에서 사용되는 염기는 C1-4의 트리알킬아민, 디 이소프로필에틸렌아민(DIPEA, Hunig's base), 피리딘, K2CO3, KOH, NaOH, Na2CO3, NaOAc, Ca(OH)2, NaHCO3, Cs2CO3 및 LiOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있고, 단계 1) 및 2) 에서 사용되는 리간드는 트리아릴포스파인 화합물(triarylphosphines), 트리알킬포스파인 화합물(trialkylphosphines), 바이아릴(다이알킬)포스파인 화합물 (biaryl(dialkyl)phosphines), 다이포스파인 화합물(diphosphines), N-헤테로사이클릭 카르벤 화합물(N-heterocyclic carbenes), 사이클로펜타다이엔 화합물(cyclopentadienides), 아세틸아세토네이트 화합물(acetylacetonates), 다이아민(diamines), 바이피리딘 화합물(bipyridines), 피리딘 화합물(pyridines), DIOP, DiPAMP, BINAP, chiraphos 등 일수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 2)의 가수분해 반응은 NaOH, KOH, LiOH 등을 사용하여 수행될 수 있으며, O℃ 내지 80℃, 10 내지 70℃, 20 내지 60℃, 또는 상온 또는 50℃ 온도에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 반응 시 적절한 시간 동안 교반 등을 통해 반응을 수행할 수 있으며, 이는 적절히 조절할 수 있다.
이는 하기 반응식 1로 나타낼 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000008
구체적인 일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 1'의 화합물은 A가 탄소인 경우에는, 다음의 단계를 포함하는 제조방법에 의해 화학식 1'의 화합물을 제조할 수 있다.
1') 하기 화학식 3'의 화합물을 팔라듐 촉매 하에서 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
2') 상기 단계 1')에서 수득된 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6'의 화합물을 수득하는 단계; 및
3') 상기 단계 2')에서 수득된 하기 화학식 6'의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물의 짝지음 반응 후 축합반응과 가수분해반응을 통해 하기 화학식 1'의 화합물을 수득하는 단계.
상기 제조방법에서 사용되는 염기, 리간드, 가수분해 반응의 조건 등은 모두 화합물 1의 제조방법에서 설명된 사항을 그대로 적용할 수 있다.
이는 하기 반응식 2로 나타낼 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000009
구체적인 일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 1”의 화합물의 A가 탄소인 경우에는 다음의 단계를 포함하는 제조방법에 의해 화학식 1”의 화합물을 제조할 수 있다.
1”) 하기 화학식 2'의 화합물을 하기 화학식 3”의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4'의 화합물을 수득하는 단계;
2”) 상기 단계 1”)에서 수득된 하기 화학식 4'의 화합물을 팔라듐 촉매 하에서 하기 화학식 5의 화합물과 반응시킨 후 가수분해하여 하기 화학식 6”의 화합물을 수득하는 단계; 및
3”) 상기 단계 2”)에서 수득된 하기 화학식 6”의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물의 짝지음 반응 후 축합반응과 가수분해반응을 통해 하기 화학식 1”의 화합물을 수득하는 단계.
상기 제조방법에서 사용되는 염기, 리간드, 가수분해 반응의 조건 등은 모두 화합물 1”의 제조방법에서 설명된 사항을 그대로 적용할 수 있다.
이는 하기 반응식 3으로 나타낼 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000010
상기 반응식 1 내지 3에서, m, n1, n2, n3, Ra, R, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
R5는 알킬이고;
X는 할로, 바람직하게는, Cl, Br 또는 I이다.
본 명세서의 제조방법에서 특별히 설명되지 않은 화합물은 그 자체로 공지된 화합물이거나, 공지 화합물로부터 공지의 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다.
상기 방법을 통해 얻어진 화학식 1, 화학식 1' 또는 화학식 1”의 화합물은 반응 생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물, 그의 제조를 위한 출발물질 또는 중간체 등은 다양한 방법에 의해 합성될 수 있으며, 이러한 방법들은 화학식 1, 화학식 1' 또는 화학식 1”로 표시되는 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 우수한 GLP-1 효능제 활성 및 우수한 DMPK 프로파일을 통해 비만 또는 당뇨병, 고지혈증과 같은 다양한 대사성 질환의 치료 또는 예방제로서 유용하다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
본 실시예에서, 다음의 약어는 아래 물질을 나타내는 것으로 정의한다.
DMF 다이메틸 폼아마이드
THF 테트라하이드로퓨란
TEA 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
MgSO4 황산 마그네슘
MPLC 고속자동분리정제시스템
Pd/C 팔라듐/탄소
AcOH 아세트산
HCl 염산
CS2 이황화 탄소
NaH 수소화나트륨
DCM 다이클로로메탄
mCPBA 3-클로로퍼벤조산
NaHCO3 탄화수소 나트륨
t-BuOK 칼륨 tert-부톡사이드
Cs2CO3 세슘 카보네이트
K2CO3 탄산 칼륨
BINAP (2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸)
Pd2(dba)3 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐
Fe 철
NH4Cl 암모늄 클로라이드
CDI 카보다이이미다졸
DCE 1,2-다이클로로에탄
POCl3 염화 포스포릴
NaOH 수산화나트륨
H2O 물
MeOH 메탄올
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
EDC 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드
Dppf 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
Na2SO4 황산 나트륨
NMR 핵자기공명
HATU (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
[제조예 1: 메틸 ( S )-4-나이트로-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000011
methyl (S)-4-nitro-3-((oxetan-2-ylmethyl)amino)benzoate
(S)-옥시탄-2-일메틸아민 (539 mg, 6.19 mmol)을 DMF (7 mL)와 THF (~10 mL)에 녹인 후 TEA (2.59 mL, 18.56 mmol)와 메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트 (1.23 g, 6.19 mmol)를 첨가하여 상온에서 질소 하에 16시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 반응 용매를 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 정제하여 메틸 (S)-4-나이트로-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (813 mg, 3.05 mmol, 49%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.16-5.20 (m, 1H), 4.73-4.76 (m, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.62-3.65 (m, 2H), 2.76-2.80 (m, 1H), 2.59-2.75 (m, 1H); LC-MS(ESI): 267.26 [M+H]+
[제조예 2: 메틸 ( S )-4-아미노-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000012
methyl (S)-4-amino-3-((oxetan-2-ylmethyl)amino)benzoate
제조예 1에서 얻은 메틸 (S)-4-나이트로-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (813 mg, 3.05 mmol)를 THF (13 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (325 mg)를 첨가하여 상온에서 수소 하에 4시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 셀라이트를 통해 EtOAc로 여과한 후 감압 농축하여 메틸 (S)-4-아미노-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (720 mg, 3.05 mmol, 100%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.53 (br s, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H); LC-MS(ESI): 237.27 [M+H]+
[제조예 3: 메틸 3-(((1-에틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)아미노)-4-나이트로벤조에이트의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000013
methyl 3-(((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)amino)-4-nitrobenzoate
메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트 (700 mg, 3.52 mmol)를 THF (12 mL)에 녹인 후 (1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민 다이하이드로클로라이드 (696 mg, 3.52 mmol)와 TEA (1.47 mL, 10.55 mmol)를 첨가하여 질소 하에 80 ℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 반응 용매를 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 3-(((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)-4-나이트로벤조에이트 (442 mg, 1.452 mmol, 41%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.99 (m, 5H), 1.48 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS(ESI): 305.1 [M+H]+
[제조예 4: 메틸 4-아미노-3-(((1-에틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000014
methyl 4-amino-3-(((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)amino)benzoate
제조예 3에서 얻은 메틸 3-(((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)-4-나이트로벤조에이트 (440 mg, 1.446 mmol)를 MeOH/H2O (6 mL/2 mL)에 녹인 후 Fe (242 mg, 4.34 mmol)과 NH4Cl (1.55 g, 28.9 mmol)을 첨가하여 질소 하에 80 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 4-아미노-3-(((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트 (254 mg, 0.925 mmol, 64%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS(ESI): 275.1 [M+H]+
[제조예 5: 메틸 4-나이트로-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000015
methyl 4-nitro-3-((oxazol-5-ylmethyl)amino)benzoate
메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트 (904 mg, 4.54 mmol)를 THF (15 mL)에 녹인 후, 옥사졸-5-일메탄아민 하이드로클로라이드 (600 mg, 4.33 mmol)와 TEA (1.81 mL, 12.98 mmol)를 첨가하여 상온에서 질소 하에 16시간 교반한다. 반응 종료 후 반응 용매를 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 정제하여 메틸 4-나이트로-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (682 mg, 2.46 mmol, 57%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25-8.23 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H)
[제조예 6: 메틸 4-아미노-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000016
methyl 4-amino-3-((oxazol-5-ylmethyl)amino)benzoate
제조예 5에서 얻은 메틸 4-나이트로-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (682 mg, 2.46 mmol)를 THF (12 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (262 mg)를 첨가하여 상온에서 수소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 셀라이트를 통해 EtOAc로 여과한 후 감압 농축하여 메틸 4-아미노-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (600 mg, 2.43 mmol, 99%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.46 (s,1H); LC-MS(ESI): 248.25 [M+H]+
[제조예 7: 메틸 ( S )-4-나이트로-3(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000017
methyl (S)-4-nitro-3-(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)benzoate
메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트 (1.39 g, 7.0 mmol)를 DMF (2.5 mL)에 녹인 후, (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민 (0.868 mL) 과 K2CO3 (967 mg)를 상온에서 첨가한다. 반응물을 50 oC로 4시간 동안 교반해준다. 물을 첨가 한 후, EtOAc으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고, MPLC로 정제하여 메틸 (S)-4-나이트로-3(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.69 g, 6.86 mmol, 86%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 - 8.12 (m, 2H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 4.22 (qd, J = 6.9, 4.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 4H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.53 (td, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.82 - 1.61 (m, 1H); LC-MS(ESI): 281.28 [M+H]+
[제조예 8: 메틸 ( S )-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000018
methyl (S)-4-amino-3-(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)benzoate
제조예 7에서 얻은 메틸 (S)-4-나이트로-3(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.69 g, 6.86 mmol)를 THF (50 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (169 mg)을 첨가하여 상온에서 수소 하에서 17.5 시간 교반한다. 반응 종료 후 셀라이트를 통해 Pd/C을 필터하고 감압 농축하여 메틸 (S)-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.68 g, 6.72 mmol, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.20 (qd, J = 7.3, 3.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 5H), 3.53 (brs, 1H), 3.26 (dd, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 1H); LC-MS(ESI): 251.29 [M+H]+
[제조예 9: 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[ d ][1,3]다이옥솔의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000019
4-bromo-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxole
3-브로모벤젠-1,2-다이올 (20 g, 105.814 mmol)을 톨루엔 (211 mL)에 녹인 후 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1-온 (19.08 g, 110.576 mmol)과 PTSA-H2O (402 mg, 2.116 mmol)을 첨가하여 딘-스타크 트랩 하에서 96 시간 동안 환류하였다. 감압 농축하여 톨루엔을 제거하고 MPLC로 정제하여 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔 (9.163 g, 26.7 mmol, 25.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H).
[제조예 10: 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[ d ][1,3]다이옥솔-4-일)페닐)아세테이트의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000020
methyl 2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)phenyl)acetate
제조예 9에서 얻은 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔 (1.32 g, 3.85 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM (315 mg, 0.385 mmol), Cs2CO3 (3.14 g, 9.63 mmol), 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세테이트 (1.08 g, 3.89 mmol)를 17 mL의 THF/H2O (9/1)에 녹이고, 질소 치환을 한다. 반응물을 85 oC에서 24시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 EtOAc를 이용해 셀라이트 필터하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)페닐)아세테이트 (1.2 g, 2.91 mmol, 75%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 23.3, 10.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
[제조예 11: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[ d ][1,3]다이옥솔-4-일)페닐)아세트산의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000021
2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)phenyl)acetic acid
제조예 10에서 얻은 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)페닐)아세테이트 (1.17 g, 2.83 mmol)를 10 mL의 THF/H2O (1/1)에 녹인 후 NaOH (340 mg, 8.49 mmol)를 첨가한다. 반응물을 상온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후 1N HCl을 이용하여 pH ~2를 맞춘 후, EtOAc으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고, MPLC로 정제하여 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)페닐)아세트산 (1.10 g, 2.76 mmol, 97%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.73-7.75 (m, 2H), 7.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.66-3.70 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
[제조예 12: 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[ d ][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로페닐)아세테이트의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000022
methyl 2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)-3-fluorophenyl)acetate
제조예 9에서 얻은 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔 (1.17 g, 3.40 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM (278 mg, 0.340 mmol), Cs2CO3 (2.77 g, 8.50 mmol), 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세테이트 (1.00 g, 3.40 mmol)를 17 mL의 THF/H2O (9/1)에 녹이고, 질소 치환을 한다. 반응물을 85 oC에서 24시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 EtOAc를 이용해 셀라이트 필터하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로페닐)아세테이트 (920 mg, 2.14 mmol, 63%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 23.3, 10.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
[제조예 13: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조 [ d ][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로페닐)아세트산의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000023
2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)-3-fluorophenyl)acetic acid
제조예 12에서 얻은 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로페닐)아세테이트 (920 mg, 2.135 mmol)를 14 mL의 THF/H2O (1/1)에 녹인 후 NaOH (214 mg, 5.34 mmol)를 첨가한다. 반응물을 상온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후 1N HCl을 이용하여 pH ~2를 맞춘 후, EtOAc으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고, MPLC로 정제하여 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조 [d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로페닐)아세트산 (880 mg, 2.111 mmol, 99%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 7.15-7.24 (m, 3H), 6.93-6.95 (m, 2H), 6.87-6.91 (m, 1H), 3.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 10.1 Hz, 3H).
[제조예 14: 메틸 2-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)아세테이트의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000024
methyl 2-(4-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl)acetate
3-브로모-2-플루오로피리딘 (2.00 g, 11.36 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM (928 mg, 1.136 mmol), Cs2CO3 (9.26 g, 28.4 mmol), 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세테이트 (3.45 g, 12.50 mmol)를 34 mL의 THF/H2O (9/1)에 녹이고, 질소 치환을 한다. 반응물을 85 oC에서 24시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 EtOAc를 이용해 셀라이트 필터하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 2-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)아세테이트 (2.70 g, 11.01 mmol, 97%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.19 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.04-8.08 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
[제조예 15: 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)페닐)아세트산의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000025
2-(4-(2-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-3-yl)phenyl)acetic acid
(4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올 (655 mg, 4.08 mmol)을 30 mL의 DMF에 녹이고 O oC에서 NaH (미네랄 오일 내 60 % 분산액, 489 mg, 12.23 mmol)을 첨가한다. 10분간 같은 온도에서 교반한 후, 제조예 14에서 얻은 메틸 2-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)아세테이트 (1.00 g, 4.08 mmol)를 첨가한 후 상온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 O oC에서 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고, MPLC로 정제하여 메틸 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)페닐)아세테이트 (890 mg, 2.307 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (5 mL/5 mL)에 녹인 후 NaOH (277 mg, 6.92 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)페닐)아세트산 (450 mg, 1.210 mmol, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.13-7.02 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.70 (s, 2H).
[제조예 16: 메틸 4-나이트로-3-(((4-프로필-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000026
methyl 4-nitro-3-(((4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)amino)benzoate
메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트 (934 mg, 4.69 mmol)를 THF (10 mL)/MeOH (6.67 mL)에 녹인 후 (4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄아민 다이하이드로클로라이드 (696 mg, 4.69 mmol)와 TEA (3.27 mL, 23.46 mmol)를 첨가하여 질소 하에 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 반응 용매를 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 4-나이트로-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (918 mg, 2.87 mmol, 61%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.81-1.91 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[제조예 17: 메틸 4-아미노-3-(((4-프로필-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000027
methyl 4-amino-3-(((4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)amino)benzoate
제조예 16에서 얻은 메틸 4-나이트로-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (918 mg, 2.87 mmol)를 THF (10 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (922 mg)를 첨가하여 상온에서 수소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 셀라이트를 통해 EtOAc로 여과한 후 감압 농축한다. MPLC로 메틸 4-아미노-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (500 mg, 1.73 mmol, 60%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.55 (d, J = 25.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 18.3 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.80-3.88 (m, 3H), 1.82-1.91 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 3H).
[제조예 18: 바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메탄올의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000028
bicyclo[2.2.2]octan-1-ylmethanol
바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 (1110 mg, 7.198 mmol)을 Et2O에 녹이고, 0 oC에서 LiAH4 (409 mg, 10.797 mmol)을 천천히 첨가한다. 상온에서 1시간 교반 후 다시 0 oC로 온도를 다시 낮추고, 0.41 mL의 물을 천천히 첨가한다. 0.41 mL의 15% NaOH(aq)를 첨가하고 1.23 mL의 물을 추가로 첨가 후 상온에서 15분간 교반한다. 알루미늄 복합체를 필터페이퍼로 필터 후 감압 농축하여 바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메탄올 (972.8 mg, 6.937 mmol, 96%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.34 - 1.61 (m, 13H).
[제조예 19: 2-(바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메톡시)-6-클로로피리딘의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000029
2-(bicyclo[2.2.2]octan-1-ylmethoxy)-6-chloropyridine
제조예 18에서 얻은 바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메탄올 (537 mg, 3.63 mmol)을 10 mL의 THF에 녹이고 O oC에서 t-BuOK (733 mg, 6.534 mmol)을 첨가한다. 10분간 같은 온도에서 교반한 후, 2,6-다이클로로피리딘을 첨가한 후 상온에서 1시간 동안 교반한다. 반응이 끝나고 물을 첨가한 후, EtOAc으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압 농축하고, MPLC로 정제하여 2-(바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메톡시)-6-클로로피리딘 (886 mg, 3.521 mmol, 97%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.47 - 1.60 (m, 13H).
[제조예 20: 메틸 2-(4-(6-(바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메톡시)피리딘-2-일)페닐)아세테이트의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000030
methyl 2-(4-(6-(bicyclo[2.2.2]octan-1-ylmethoxy)pyridin-2-yl)phenyl)acetate
제조예 19에서 얻은 2-(바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메톡시)-6-클로로피리딘 (541 mg, 2.149 mmol)을 THF/H2O (20 mL/2 mL)에 녹인 후 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로렌-2-일)페닐)아세테이트 (2967 mg, 10.74 mmol)와 Cs2CO3 (1960 mg, 6.02 mmol)을 첨가한 후 질소 치환을 3회 진행한다. Pd(dppf)Cl2-DCM (87.7 mg, 0.107 mmol)을 첨가한 후 한 번 더 질소 치환을 하고 85 ℃에서 21 시간 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 셀라이트를 통해 EtOAc로 여과하고 감압 농축한다. MPLC로 메틸 2-(4-(6-(바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메톡시)피리딘-2-일)페닐)아세테이트 (415.9 mg, 1.138 mmol, 53%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 1.52 - 1.62 (m, 13H).
[제조예 21: 2-(4-(6-(바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메톡시)피리딘-2-일)페닐)아세트산의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000031
2-(4-(6-(bicyclo[2.2.2]octan-1-ylmethoxy)pyridin-2-yl)phenyl)acetic acid
제조예 20에서 얻은 메틸 2-(4-(6-(바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메톡시)피리딘-2-일)페닐)아세테이트 (415 mg, 1.138 mmol)를 6 mL의 THF에 녹이고 2.85 mL의 1N NaOH를 첨가한다. 반응물을 상온에서 19 시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후 1N HCl을 이용하여 pH 4를 맞춘 후, EtOAc으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고, MPLC로 정제하여 2-(4-(6-(바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메톡시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (376 mg, 1.070 mmol, 94%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.52 - 1.63 (m, 13H).
[제조예 22: 메틸 ( S )-2-(4-(6-(바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000032
methyl (S)-2-(4-(6-(bicyclo[2.2.2]octan-1-ylmethoxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 2에서 얻은 메틸 (S)-4-아미노-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (83 mg, 0.35 mmol)와 제조예 21에서 얻은 2-(4-(6-(바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메톡시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (147 mg, 0.42 mmol)을 5 mL DMF에 녹인 후, EDC (135 mg, 0.703 mmol), HOBt (108 mg, 0.703 mmol)를 첨가하여 상온에서 15 시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압 농축하고, MPLC로 정제하여 중간체 메틸 (S)-4-(2-(4-(6-(바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메톡시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, 5 mL의 아세트산에 녹여 120 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압 농축하고 MPLC로 정제하여 메틸 (S)-2-(4-(6-(바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (110 mg, 0.199 mmol, 57%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.95 - 7.99 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.07 (qd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.63 (m, 3H), 4.31 - 4.39 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 15.6, 3.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.61 - 2.68 (m, 1H), 2.29 - 2.36 (m, 1H), 1.49 - 1.64 (m, 13H).
[실시예 1: ( S )-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000033
(S)-2-(4-(2-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-3-yl)benzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 15에서 얻은 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)페닐)아세트산 (150 mg, 0.403 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 후 제조예 2에서 얻은 메틸 (S)-4-아미노-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (95 mg, 0.403 mmol), EDC (155 mg, 0.807 mmol), HOBt (124 mg, 0.807 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 (S)-4-(2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)페닐)아세트아미도)-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (210 mg, 0.356 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (2.04 mL, 35.6 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 (S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (131 mg, 0.229 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (28 mg, 0.687 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 (S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (50 mg, 0.090 mmol, 39%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.30 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.96-5.00 (m, 1H), 4.53-4.62 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.45 (dd, J = 15.6, 2.4 Hz, 1H), 4.37-4.41 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H).
[실시예 2: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[ d ][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-((( S )-옥시탄-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000034
2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)benzyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 11에서 얻은 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)페닐)아세트산 (150 mg, 0.376 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹인 후 제조예 2에서 얻은 메틸 (S)-4-아미노-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (107 mg, 0.451 mmol), EDC (144 mg, 0.752 mmol), HOBt (115 mg, 0.752 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)페닐)아세트아미도)-3-((((S)-옥시탄-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (170 mg, 0.275 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (1.58 mL, 27.5 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(((S)-옥시탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (130 mg, 0.217 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (26 mg, 0.651 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(((S)-옥시탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (80 mg, 0.137 mmol, 63%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.30 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 23.7, 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.58-4.65 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.42-4.50 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.06 (d, J = 26.2 Hz, 3H).
[실시예 3: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[ d ][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-((( S )-옥시탄-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000035
2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)-3-fluorobenzyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 13에서 얻은 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조 [d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로페닐)아세트산 (160 mg, 0.384 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 후 제조예 2에서 얻은 메틸 (S)-4-아미노-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (91 mg, 0.384 mmol), EDC (147 mg, 0.768 mmol), HOBt (118 mg, 0.768 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로페닐)아세트아미도)-3-((((S)-옥시탄-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (180 mg, 0.283 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (1.62 mL, 28.3 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-(((S)-옥시탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (135 mg, 0.219 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (26 mg, 0.656 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-(((S)-옥시탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (56 mg, 0.093 mmol, 42%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (dq, J = 28.0, 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 3H), 6.87-6.93 (m, 3H), 5.10 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.60-4.69 (m, 2H), 4.50-4.56 (m, 3H), 4.42-4.46 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.42-2.49 (m, 1H).
[실시예 4: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[ d ][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000036
2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)benzyl)-1-(oxazol-5-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 11에서 얻은 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)페닐)아세트산 (150 mg, 0.376 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 후 제조예 6에서 얻은 메틸 4-아미노-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (102 mg, 0.414 mmol), EDC (144 mg, 0.752 mmol), HOBt (115 mg, 0.752 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)페닐)아세트아미도)-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (139 mg, 0.221 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (1.27 mL, 22.13 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (100 mg, 0.164 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (20 mg, 0.492 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (20 mg, 0.034 mmol, 21%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.31 (s, 1H), 8.01-8.05 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 3H), 7.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.57 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.03-2.14 (m, 3H).
[실시예 5: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[ d ][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000037
2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)-3-fluorobenzyl)-1-(oxazol-5-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 13에서 얻은 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로페닐)아세트산 (160 mg, 0.384 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 후 제조예 6에서 얻은 메틸 4-아미노-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (95 mg, 0.384 mmol), EDC (147 mg, 0.768 mmol), HOBt (118 mg, 0.768 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로페닐)아세트아미도)-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (148 mg, 0.229 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (1.31 mL, 22.9 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (100 mg, 0.159 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (19 mg, 0.478 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (27 mg, 0.044 mmol, 28%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.89 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.05 (s, 3H).
[실시예 6: 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000038
2-(4-(2-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-3-yl)benzyl)-1-(oxazol-5-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 15에서 얻은 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)페닐)아세트산 (110 mg, 0.296 mmol)을 DMF (1.5 mL)에 녹인 후 제조예 6에서 얻은 메틸 4-아미노-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (73 mg, 0.296 mmol), EDC (113 mg, 0.592 mmol), HOBt (91 mg, 0.592 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)페닐)아세트아미도)-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (134 mg, 0.223 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (2.55 mL, 44.6 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (80 mg, 0.137 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (16 mg, 0.412 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (20 mg, 0.035 mmol, 26%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 2H), 7.73 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H).
[실시예 7: 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤질)-1-((4-프로필-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000039
2-(4-(2-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-3-yl)benzyl)-1-((4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 15에서 얻은 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)페닐)아세트산 (150 mg, 0.403 mmol)를 DMF (2 mL)에 녹인 후 제조예 17에서 얻은 메틸 4-아미노-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (117 mg, 0.403 mmol), EDC (155 mg, 0.807 mmol), HOBt (124 mg, 0.807 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)페닐)아세트아미도)-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (161 mg, 0.250 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (1.43 mL, 44.6 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (86 mg, 0.138 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (17 mg, 0.413 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (30 mg, 0.049 mmol, 36%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.74-5.79 (m, 2H), 5.44 (d, J = 18.6 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.47 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.67-0.72 (m, 3H).
[실시예 8: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[ d ][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-((4-프로필-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000040
2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)benzyl)-1-((4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 11에서 얻은 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)페닐)아세트산 (100 mg, 0.251 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 후 제조예 17에서 얻은 메틸 4-아미노-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (73 mg, 0.251 mmol), EDC (96 mg, 0.501 mmol), HOBt (77 mg, 0.501 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)페닐)아세트아미도)-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (103 mg, 0.154 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (0.9 mL, 15.37 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (60 mg, 0.092 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (11 mg, 0.276 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (26 mg, 0.041 mmol, 44%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.75 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
[실시예 9: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[ d ][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-((4-프로필-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000041
2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)-3-fluorobenzyl)-1-((4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 13에서 얻은 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로페닐)아세트산 (100 mg, 0.240 mmol)를 DMF (2 mL)에 녹인 후 제조예 17에서 얻은 메틸 4-아미노-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (69 mg, 0.240 mmol), EDC (92 mg, 0.480 mmol), HOBt (74 mg, 0.480 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로페닐)아세트아미도)-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (118 mg, 0.171 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (0.98 mL, 17.15 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (70 mg, 0.104 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (13 mg, 0.313 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (27 mg, 0.041 mmol, 39%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[실시예 10: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[ d ][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-((1-에틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000042
2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)benzyl)-1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 11에서 얻은 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)페닐)아세트산 (155 mg, 0.389 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 후 제조예 4에서 얻은 메틸 4-아미노-3-(((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트 (107 mg, 0.389 mmol), EDC (149 mg, 0.777 mmol), HOBt (119 mg, 0.777 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)페닐)아세트아미도)-3-(((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트 (129 mg, 0.197 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (1.1 mL, 15.37 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (116 mg, 0.182 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (22 mg, 0.546 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (13 mg, 0.021 mmol, 11%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.11 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.44-4.53 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 2H), 2.06 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.15-1.22 (m, 3H).
[실시예 11: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[ d ][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-((1-에틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000043
2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)-3-fluorobenzyl)-1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 41에서 얻은 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로페닐)아세트산 (103 mg, 0.247 mmol)을 DMF (1 mL)에 녹인 후 제조예 4에서 얻은 메틸 4-아미노-3-(((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트 (68 mg, 0.247 mmol), EDC (95 mg, 0.494 mmol), HOBt (76 mg, 0.494 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로페닐)아세트아미도)-3-(((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트 (109 mg, 0.162 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (0.93 mL, 16.19 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (90 mg, 0.137 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (16 mg, 0.412 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (19 mg, 0.030 mmol, 22%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 11.0, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 6.87-6.93 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[실시예 12: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[ d ][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-((( S )-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000044
2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)benzyl)-1-(((S)-tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 8에서 얻은 메틸 (S)-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (50.5 mg, 0.202 mmol)와 제조예 39에서 얻은 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)페닐)아세트산 (89 mg, 0.222 mmol)을 5 mL DMF에 녹인 후, EDC (77 mg, 0.404 mmol), HOBt (61.8 mg, 0.404 mmol) 첨가하여 상온에서 15 시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압농축하고, MPLC로 정제하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)페닐)아세트아미도)-3-((((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, 10 mL의 아세트산에 녹여 120 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산을 감압농축하고, MPLC로 정제하여 중간체 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트를 얻었다. 중간체를 5 mL THF에 녹이고, 0.5 mL의 1N NaOH를 반응물에 첨가하여 50 oC에서 15 시간 교반한다. 1N HCl을 첨가하여 pH 4를 맞추고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고 MPLC로 정제하여, 2-(4-(2-(4-클로로-2-프롤로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (35 mg, 0.058 mmol, 28.7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 10.5, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 42.8, 15.8 Hz, 2H), 4.19-4.32 (m, 1H), 4.10 - 4.17 (m, 2H), 3.87 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.76 (m, 1H), 1.98 - 2.06 (m, 4H), 1.82 - 1.89 (m, 2H), 1.52 - 1.59 (m, 1H); LC-MS(ESI): 599.33 [M+H]+
[실시예 13: ( S )-2-(4-(6-(바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000045
(S)-2-(4-(6-(bicyclo[2.2.2]octan-1-ylmethoxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 22에서 얻은 메틸 (S)-2-(4-(6-(바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (110 mg, 0.199 mmol)를 THF 5 mL에 녹이고, 0.5 mL의 1N NaOH를 반응물에 첨가하여 상온에서 15시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고 1N-HCl로 pH 4를 맞추고, EtOAc로 추출한 후 Na2SO4로 건조하고 감압 농축한다. MPLC로 (S)-2-(4-(6-(바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (45 mg, 0.084 mmol, 42%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.05 - 5.08 (m, 1H), 4.53 - 4.63 (m, 3H), 4.32 - 4.40 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.61 - 2.68 (m, 1H), 2.29 - 2.36 (m, 1H), 1.49 - 1.60 (m, 13H); LC-MS(ESI): 538.38 [M+H]+
[실험예 1: GLP-1R 효능제의 활성측정(Cell-based Luciferase assay)]
CHO-K1/hGLP-1R/CRE-luciferase 세포주를 96-well plate에 15000개로 seeding하였다. 배지는 Ham’s F-12 Nutrient medium을 사용하였다. 37 ℃가 유지되는 5% CO2 인큐베이터에 18시간 배양 후 약물을 처리하였다. 9개 농도로 분주 된 각 약물을 DMEM/F-12 + 1% FBS 배지에 녹여 세포주에 100 ul씩 처리하였다. 4시간 배양 후 Bright-GloTM luficerase assay system키트를 사용하여 각 well 당 30 ul의 assay reagent를 넣어주었다. 플레이트를 15분 실온 보관 후 SpectraMax M5 기기로 luminoscence를 측정하였다. 상기 실험을 통해 얻어진 실시예 화합물의 GLP-1R 활성을 EC50(nM) 단위로 하기 표 1에 나타내었다.
Figure PCTKR2022005070-appb-img-000046
상기 표 1에서 확인할 수 있는 것과 같이, 본 발명에 따른 화학식 1, 화학식 1' 또는 화학식 1”에 해당하는 화합물들은 탁월한 GLP-1 수용체 효능제로서 탁월한 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 사이토크롬 P(Cytochrome P; CYP) 억제/유도 실험, 대사 안정성(metabolic stability; MS) 실험 등과 같은 약물 대사(drug metabolism) 관련 실험 및 약동학(pharmacokinetics) 관련 실험을 통해 화학식 1에 해당하는 화합물들이 우수한 DMPK 프로파일을 가짐을 확인할 수 있었다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000047
    A는 -(CH2)m-, -O- 또는 -N(Ra)-이고, 이때 m은 1 내지 3의 정수이고, Ra는 수소 또는 알킬이고;
    Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 각각 독립적으로 CH, CF, CCl, CBr, CI 또는 N을 나타내고;
    Z8 또는 Z9는 각각 독립적으로 -O-CH2-R기로 치환된 C 또는 N이거나, Z8 및 Z9가 모두 C인 경우 각각의 치환기가 서로 축합되어 다이옥솔 구조를 형성할 수 있고;
    R은 사이클로알킬 또는
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000048
    이고;
    R1은 (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, (아릴)알킬 또는 (헤테로아릴)알킬이고;
    R2, R3 또는 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아민 또는 나이트릴기이고;
    n1 내지 n3은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이고, 이때, n1 내지 n3이 2 이상의 정수인 경우 각각의 R2, R3 또는 R4는 서로 같거나 다를 수 있고;
    이때, 상기 알킬, 알콕시, 알킬아민, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 치환된 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1, 화학식 1' 또는 화학식 1”로 표현되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000049
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000050
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000051
    A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, R, R1, R2, R3, R4 및 n1 내지 n3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 A가 -CH2-, -O- 또는 -N(Ra)-이고, 이때, 상기 Ra는 수소 또는 C1-3 알킬인 것인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R은 C3-8 사이클로알킬 또는
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000052
    이고,
    상기 R1은 (C3-8 사이클로알킬)C1-3 알킬, (4원- 내지 10원- 헤테로사이클로알킬)C1-3 알킬, (C6-10 아릴)알킬 또는 (4원- 내지 10원- 헤테로아릴)C1-3 알킬일 수 있고, 이때, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 내지 3종의 헤테로원자를 포함하는 것이고;
    상기 R2, R3 또는 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아민 또는 나이트릴기이며, n1 내지 n3은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이고, 이때, n1 내지 n3이 2 이상의 정수인 경우 각각의 R2, R3 또는 R4는 서로 같거나 다를 수 있는 것인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 각각 독립적으로 CH, CF 또는 CCl인 것인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 R은 바이사이클로[1,1,0]부탄, 바이사이클로[1,1,1]펜탄, 바이사이클로[2,1,1]헥산, 바이사이클로[2,2,1]헵탄, 바이사이클로[2,2,2]옥탄 또는
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000053
    이고,
    상기 R1은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 옥시탄일메틸, 테트라하이드로퓨란일메틸, 테트라하이드로파이란일메틸, 옥사졸일메틸, 벤질, 비치환되거나 또는 프로필로 치환된 트리아졸릴메틸 또는 비치환되거나 또는 에틸로 치환된 이미다졸릴메틸인 것인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1] (S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    2] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(((S)-옥시탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    3] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-(((S)-옥시탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    4] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    5] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    6] 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    7] 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    8] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    9] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    10] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    11] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3-플루오로벤질)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    12] 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산; 및
    13] (S)-2-(4-(6-(바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-일메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 대사성 질환 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 대사성 질환은 당뇨, 고혈압, 저혈당증, 고지혈증(이상지질혈증), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 관상 동맥 질환(coronary artery disease), 심혈관장애(cardiovascular disorder), 혈액응고 이상, 비만, 당뇨합병증, 당뇨병성 망막병증, 간질환, 간담도질환, 지방간, 알콜성 지방간염, 만성신장질환, 인슐린 저항성 및 내당능장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 퇴행성 신경질환은 파킨슨병 및 알츠하이머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  11. 1) 하기 화학식 2의 화합물 및 하기 화학식 3의 화합물을 팔라듐 촉매 하에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    2) 상기 단계 1)에서 수득된 하기 화학식 4의 화합물을 팔라듐 촉매 하에서 하기 화학식 5의 화합물과 반응시킨 후 가수분해하여 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및
    3) 상기 단계 2)에서 수득된 하기 화학식 6의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물의 짝지음 반응 후 축합반응과 가수분해반응을 통해 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계,
    를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000054
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000055
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000056
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000057
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000058
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000059
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000060
    상기 식에서,
    A는 탄소이고;
    n1, n2, n3, R, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    R5는 알킬이고;
    X는 할로이다.
  12. 1') 하기 화학식 3'의 화합물을 팔라듐 촉매 하에서 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
    2') 상기 단계 1')에서 수득된 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6'의 화합물을 수득하는 단계; 및
    3') 상기 단계 2')에서 수득된 하기 화학식 6'의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물의 짝지음 반응 후 축합반응과 가수분해반응을 통해 하기 화학식 1'의 화합물을 수득하는 단계,
    를 포함하는 하기 화학식 1'의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1']
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000061
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000062
    [화학식 3']
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000063
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000064
    [화학식 6']
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000065
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000066
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000067
    상기 식에서,
    A는 탄소이고;
    n1, n2, n3, R, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    R5는 알킬이고;
    X는 할로이다.
  13. 1”) 하기 화학식 2'의 화합물을 하기 화학식 3”의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4'의 화합물을 수득하는 단계;
    2”) 상기 단계 1”)에서 수득된 하기 화학식 4'의 화합물을 팔라듐 촉매 하에서 하기 화학식 5의 화합물과 반응시킨 후 가수분해하여 하기 화학식 6”의 화합물을 수득하는 단계; 및
    3”) 상기 단계 2”)에서 수득된 하기 화학식 6”의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물의 짝지음 반응 후 축합반응과 가수분해반응을 통해 하기 화학식 1”의 화합물을 수득하는 단계,
    를 포함하는 하기 화학식 1”의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1”]
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000068
    [화학식 2']
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000069
    [화학식 3”]
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000070
    [화학식 4']
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000071
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000072
    [화학식 6”]
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000073
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2022005070-appb-img-000074
    상기 식에서,
    A는 탄소이고;
    n1, n2, n3, R, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    R5는 알킬이고;
    X는 할로이다.
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