KR20210020095A - Glp-1 수용체 효능제 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
GLP-1R 효능제로서의 벤즈이미다졸 및 4-아자-, 5-아자- 및 7-아자-벤즈이미다졸의 6-카르복실산, 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물을 그를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
Description
발명의 분야
GLP-1R 효능제로서의 벤즈이미다졸 및 4-아자-, 5-아자- 및 7-아자-벤즈이미다졸의 6-카르복실산, 상기 화합물의 제조 방법, 및 상기 화합물을 그를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
발명의 배경
당뇨병은 그의 증가하는 유병률 및 연관된 건강 위험 때문에 주요 공중 보건 관심사이다. 이 질환은 인슐린 생산, 인슐린 작용 또는 둘 다에서의 결함으로부터 유발된 혈액 글루코스의 높은 수준을 특징으로 한다. 당뇨병의 2가지 주요 형태는 제1형 및 제2형으로 인식된다. 제1형 당뇨병 (T1D)은 신체의 면역계가, 혈액 글루코스를 조절하는 호르몬 인슐린을 제조하는 신체의 유일한 세포인 췌장 베타 세포를 파괴할 때 발병한다. 생존하기 위해, 제1형 당뇨병을 갖는 사람들은 인슐린을 주사 또는 펌프에 의해 투여받아야 한다. 제2형 당뇨병 (일반적으로 T2DM으로 지칭됨)은 통상적으로 인슐린 저항성 또는 허용가능한 글루코스 수준을 유지하기 위한 인슐린이 불충분하게 생산되는 경우에 발병한다.
현재, 고혈당증 및 후속적으로 T2DM을 치료하기 위한 다양한 약리학적 접근법이 이용가능하다 (Hampp, C. et al. Use of Antidiabetic Drugs in the U.S., 2003-2012, Diabetes Care 2014, 37, 1367-1374). 이들은 각각 상이한 1차 메카니즘을 통해 작용하는 6개의 주요 부류로 분류될 수 있다: (A) 췌장 베타-세포에 작용함으로써 인슐린의 분비를 증진시키는, 술포닐-우레아 (예를 들어, 글리피지드, 글리메피리드, 글리부리드), 메글리티니드 (예를 들어, 나테글리딘, 레파글리니드), 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴), 및 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (GLP-1R) 효능제 (예를 들어, 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드)를 포함한 인슐린 분비촉진제. 술포닐-우레아 및 메글리티니드는 제한된 효능 및 내약성을 갖고, 체중 증가를 유발하며, 종종 저혈당을 유발한다. DPP-IV 억제제는 제한된 효능을 갖는다. 상업적으로 입수가능한 GLP-1R 효능제는 피하 주사에 의해 투여되는 펩티드이다. 리라글루티드는 비만의 치료를 위해 추가로 승인되었다. (B) 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민)는 주로 간 글루코스 생산을 감소시킴으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 비구아니드는 종종 위장 장애 및 락트산 산증을 유발하여 그의 용도를 추가로 제한한다. (C) 알파-글루코시다제의 억제제 (예를 들어, 아카르보스)는 장 글루코스 흡수를 감소시킨다. 이들 작용제는 종종 위장 장애를 유발한다. (D) 티아졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존)은 간, 근육 및 지방 조직에서의 특정 수용체 (퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체-감마)에 작용한다. 이는 지질 대사를 조절하고, 후속적으로 인슐린의 작용에 대한 이들 조직의 반응을 증진시킨다. 이들 약물의 빈번한 사용은 체중 증가를 유발할 수 있고, 부종 및 빈혈을 유도할 수 있다. (E) 인슐린은 보다 중증인 경우에 단독으로 또는 상기 작용제와 조합되어 사용되고, 빈번한 사용은 또한 체중 증가를 유발할 수 있고 저혈당증의 위험을 보유한다. (F) 나트륨-글루코스 연결 수송체 공동수송체 2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 에르투글리플로진)는 신장에서의 글루코스의 재흡수를 억제하며, 그에 의해 혈액 중 글루코스 수준을 감소시킨다. 이러한 신생 부류의 약물은 케토산증 및 요로 감염과 연관될 수 있다.
그러나, GLP-1R 효능제 및 SGLT2 억제제를 제외한 약물들은 제한된 효능을 갖고, 가장 중요한 문제인 β-세포 기능의 감소 및 연관된 비만은 다루지 않는다.
비만은 현대 사회에서 매우 보편적이고, 고혈압, 고콜레스테롤혈증 및 관상동맥 심장 질환을 포함한 수많은 의료 문제와 연관된 만성 질환이다. 이는 추가로 T2DM 및 인슐린 저항성과 매우 상관관계가 있으며, 후자는 일반적으로 고인슐린혈증 또는 고혈당증 또는 둘 다를 동반한다. 또한, T2DM은 관상 동맥 질환의 2 내지 4배 증가된 위험과 연관된다. 현재, 높은 효능으로 비만을 제거하는 유일한 치료는 비만치료 수술이지만, 이러한 치료는 비용이 많이 들고 위험하다. 약리학적 개입은 일반적으로 덜 효과적이고 부작용과 연관된다. 따라서, 보다 적은 부작용을 갖고 편리하게 투여되는 보다 효과적인 약리학적 개입에 대한 명백한 필요가 존재한다.
T2DM이 고혈당증 및 인슐린 저항성과 가장 일반적으로 연관되며, T2DM과 연관된 다른 질환은 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 비만, 이상지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증 및 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 포함한다.
NAFLD는 대사 증후군의 간 징후이고, 지방증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 간경변증 및 궁극적으로 간세포성 암종을 포괄하는 간 상태의 스펙트럼이다. NAFLD 및 NASH는 상승된 간 지질을 갖는 개체 중 최대 비율을 차지하고 있기 때문에 1차 지방간 질환으로 여겨진다. NAFLD/NASH의 중증도는 지질, 염증 세포 침윤, 간세포 풍선화 및 섬유증의 정도에 기초한다. 지방증을 갖는 모든 개체가 NASH로 진행되지 않을지라도, 상당 부분은 진행된다.
GLP-1은 음식물의 섭취에 반응하여 장내 L-세포에 의해 분비된, 30개 아미노산 길이의 인크레틴 호르몬이다. GLP-1은 인슐린 분비를 생리학적 및 글루코스-의존성 방식으로 자극하고, 글루카곤 분비를 감소시키고, 위 배출을 억제하고, 식욕을 감소시키며, 베타-세포의 증식을 자극하는 것으로 밝혀졌다. 비-임상 실험에서, GLP-1은 글루코스-의존성 인슐린 분비에 중요한 유전자의 전사를 자극함으로써 및 베타-세포 신생을 촉진시킴으로써 베타-세포 적격성의 지속을 조장한다 (Meier, et al. Biodrugs. 2003; 17 (2): 93-102).
건강한 개체에서는, GLP-1이 췌장에 의한 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하여 말초에서의 글루코스 흡수를 증가시킴으로써 식후 혈액 글루코스 수준을 조절하는 데 있어서 중요한 역할을 한다. GLP-1은 또한, 글루카곤 분비를 억제하여, 간 글루코스 산출량의 감소를 유발하였다. 또한, GLP-1은 위 배출을 지연시키고 소장 운동성을 느리게 하여 음식물 흡수를 지연시킨다. T2DM을 갖는 사람들에서는, GLP-1의 정상적인 식후 상승이 부재하거나 또는 감소된다 (Vilsboll T, et al. Diabetes. 2001. 50; 609-613).
홀스트(Holst) (Physiol. Rev. 2007, 87, 1409) 및 마이어(Meier) (Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 728)는 GLP-1 수용체 효능제, 예컨대 GLP-1, 리라글루티드 및 엑센딘-4가 T2DM을 갖는 환자에서 공복 및 식후 글루코스 (FPG 및 PPG)를 감소시킴으로써 혈당 조절을 개선시키는 3가지 주요 약리학적 활성을 갖는다는 것을 기재한다: (i) 글루코스-의존성 인슐린 분비 증가 (제1 및 제2 단계 개선), (ii) 고혈당 조건 하에 글루카곤 억제 활성, (iii) 식사-유래 글루코스의 흡수 지연을 초래하는 위 배출 속도의 지연.
심혈관대사 및 연관 질환에 대해 용이하게-투여되는 예방 및/또는 치료에 대한 필요성이 남아 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
여기서 A는 A1 또는 A2이고,
여기서
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C1-3알킬, 또는 -OC1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 0 내지 3개의 F 원자로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
X-L은 N-CH2, CHCH2, 또는 시클로프로필이고;
Y는 CH 또는 N이고;
ZA1은 CH, CR2, 또는 N이고;
ZA2는 CH, CR2, 또는 N이고;
ZA3은 CH, CR2, 또는 N이며, 단 ZA2 및 ZA3은 동시에 N이 아니고; 추가로, X-L이 N-CH2인 경우에 ZA2 및 ZA3 중 하나는 N이고;
각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN이고;
각각의 R3은 독립적으로 F, -OH, -CN, -C1-3알킬, -OC1-3알킬, 또는 -C3-4시클로알킬이거나, 또는 2개의 R3은 함께 고리화하여 -C3-4스피로시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 C1-3알킬 및 OC1-3알킬, 시클로알킬, 또는 스피로시클로알킬의 알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 3개의 F 원자 및 0 내지 1개의 -OH로 치환될 수 있고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
R4는 -C1-3알킬, -C0-3알킬렌-C3-6시클로알킬, -C0-3알킬렌-R5, 또는 -C1-3알킬렌-R6이고, 여기서 상기 알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 3개의 F 원자 및 -C0-1알킬렌-CN, -C0-1알킬렌-ORO, 및 -N(RN)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 상기 알킬렌 및 시클로알킬은 독립적으로 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 2개의 F 원자 및 -C0-1알킬렌-CN, -C0-1알킬렌-ORO, 및 -N(RN)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고;
R5는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고:
0 내지 1개의 옥소 (=O),
0 내지 1개의 -CN,
0 내지 2개의 F 원자, 및
-C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기, 여기서 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고:
0 내지 3개의 F 원자,
0 내지 1개의 -CN, 및
0 내지 1개의 -ORO;
R6은 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고:
0 내지 2개의 할로겐,
-ORO 및 -N(RN)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기, 및
0 내지 2개의 -C1-3알킬, 여기서 알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고:
0 내지 3개의 F 원자, 및
0 내지 1개의 -ORO;
각각의 RO는 독립적으로 H, 또는 -C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 0 내지 3개의 F 원자로 치환될 수 있고;
각각의 RN은 독립적으로 H, 또는 -C1-3알킬이고;
Z1, Z2, 및 Z3은 각각 -CRZ이거나, 또는
Z1, Z2, 및 Z3 중 하나는 N이고 다른 2개는 -CRZ이고;
각각의 RZ는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
여기서 A는 A1 또는 A2이고,
여기서
각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN이고;
m은 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 실시양태는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
여기서 A는 A1 또는 A2이고,
여기서
각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN이고;
m은 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 A는 A1이다.
또 다른 실시양태는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
여기서
각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN이고;
m은 0, 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
R3은 -CH3이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서
ZA1은 CH, 또는 CR2이고;
R2는 F이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 ZA1은 N이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, 또는 OII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서
A는 A2이고,
q는 0 또는 1이고;
R3은 -CH3이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 ZA2는 CH, 또는 CR2이고; ZA3은 N이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 ZA2는 N이고, ZA3은 CH, 또는 CR2이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
여기서 A는 A1 또는 A2이고,
여기서
각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN이고;
m은 0, 또는 1이다.
또 다른 실시양태는 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들어, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 X-L은 N-CH2이고; Y는 CH 또는 N이다. 본원에 기재된 실시양태로부터, 이러한 경우에, X는 N이고 L은 CH2이다.
또 다른 실시양태는 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들어, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 X-L은 CHCH2이고; Y는 N이다. 본원에 기재된 실시양태로부터, 이러한 경우에, X는 CH이고 L은 CH2이다.
또 다른 실시양태는 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들어, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 X-L은 CHCH2이고; Y는 CH이다. 본원에 기재된 실시양태로부터, 이러한 경우에, X는 CH이고 L은 CH2이다.
또 다른 실시양태는 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들어, 화학식 I, 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 X-L은 시클로프로필이고; Y는 N이다.
X-L이 시클로프로필인 실시양태에서, 시클로프로필인 X-L은 하기를 제공할 것이다:
또 다른 실시양태는 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
여기서
각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN이고;
m은 0, 또는 1이고;
ZA2는 CH, CR2, 또는 N이고;
ZA3은 CH, CR2, 또는 N이며, 단 ZA2 및 ZA3은 동시에 N이 아니고;
각각의 R2는 F이다.
또 다른 실시양태는 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
여기서
각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN이고;
m은 0, 또는 1이고;
R3은 -CH3이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
ZA2는 CH, CR2, 또는 N이고;
ZA3은 CH, CR2, 또는 N이며, ZA2 및 ZA3은 동시에 N이 아니고;
R2는 F이고;
Y는 CH 또는 N이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 IV 중 어느 한 화학식의 화합물 및 그의 임의의 실시양태, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 R4는 -CH2-R5이고, 여기서 R5는 4- 내지 5-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있다:
0 내지 2개의 F 원자, 및
옥소 (=O), -OCH3 및 -CH2OCH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기.
화학식 II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물에 관한 실시양태에서, 가변기가 정의되지 않은 경우, 화학식 I에 제공된 정의를 취한다.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 R4는 -CH2CH2OCH3, C1-3알킬렌-R5, 또는 C1-3알킬렌-R6이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 R4는 -C1-3알킬이고, 여기서 상기 알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 -C0-1알킬렌-ORO, 및 -N(RN)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 R4는 -(CH2)2OCH3, 또는 -(CH2)2N(CH3)2이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 R4는 -CH2-R5이고, 여기서 R5는 4- 내지 5-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 옥소 (=O)인 0 내지 1개의 치환기로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 R4는 -CH2-R5이고, 여기서 R5는 4- 내지 5-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있다:
0 내지 2개의 F 원자, 및
-OCH3 및 -CH2OCH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 IV 중 어느 한 화학식의 화합물 및 그의 임의의 실시양태, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 R4는 -CH2-R6이고, 여기서 R6은 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고:
0 내지 2개의 할로겐 (여기서 할로겐은 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택됨),
0 내지 1개의 -OCH3, 및
0 내지 1개의 -CH3, -CH2CH3, -CF3, 또는 -CH2CH2OCH3.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 IV 중 어느 한 화학식의 화합물 및 그의 임의의 실시양태에 관한 것이며, 여기서 R4는 -C1-3알킬이고, 여기서 상기 알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 3개의 F 원자 및 -C0-1알킬렌-ORO인 0 내지 1개의 치환기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 헤테로시클로알킬은
여기서 헤테로시클로알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라, 예를 들어, 수소를 대체하여, 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있다:
0 내지 1개의 옥소 (O=),
0 내지 1개의 -CN,
0 내지 2개의 F 원자, 및
-C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기, 여기서 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 독립적으로 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다:
0 내지 3개의 F 원자,
0 내지 1개의 -CN, 및
0 내지 1개의 -ORO.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 헤테로시클로알킬은
여기서 헤테로시클로알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라, 예를 들어, 수소를 대체하여, 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있다:
0 내지 1개의 -CN,
0 내지 2개의 F 원자, 및
-C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기, 여기서 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 독립적으로 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다:
0 내지 3개의 F 원자,
0 내지 1개의 -CN, 및
0 내지 1개의 -ORO.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 헤테로시클로알킬은
여기서 헤테로시클로알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라, 예를 들어, 수소를 대체하여, 하기로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환될 수 있다:
-CN,
F 원자, 및
-C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 1개의 치환기, 여기서 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다:
0 내지 3개의 F 원자,
0 내지 1개의 -CN, 및
0 내지 1개의 -ORO.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 헤테로시클로알킬은 
이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 헤테로시클로알킬은 
이고,
여기서 헤테로시클로알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 1개의 메틸로 치환될 수 있고, 여기서 상기 메틸은 0 내지 3개의 F 원자로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 헤테로시클로알킬은 
이고,
여기서 헤테로시클로알킬은 비치환된다.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 -CH2-R5, 및 R4가 부착된 질소는 하기를 제공한다:
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 헤테로아릴은 
이고,
여기서 상기 헤테로아릴은 원자가가 허용하는 바에 따라, 예를 들어, 수소를 대체하여, 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기는 치환될 수 있다:
0 내지 2개의 할로겐 (여기서 할로겐은 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택됨),
-ORO 및 -N(RN)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기, 또는
0 내지 2개의 -C1-3알킬, 여기서 알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다:
0 내지 3개의 F 원자, 및
0 내지 1개의 -ORO.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 헤테로아릴은
여기서 상기 헤테로아릴은 원자가가 허용하는 바에 따라 -C1-2알킬로 0 내지 1개의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고:
0 내지 3개의 F 원자, 및
0 내지 1개의 -ORO;
각각의 RO는 독립적으로 H, 또는 -C1-3알킬이다. 통상의 기술자는 임의의 치환기가 치환될 탄소 또는 질소 상의 H를 대체할 것임을 인지할 것이다. 치환된 헤테로아릴의 비제한적 예는 하기이다:
통상의 기술자는 H가 치환기, 예를 들어, R6s (R6의 임의의 헤테로아릴 상에 허용되는 치환기)로 대체되어 하기를 제공함을 인지할 것이고:
여기서 R6s는 -C1-2알킬이고, 여기서 알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고:
0 내지 3개의 F 원자, 및
0 내지 1개의 -ORO;
각각의 RO는 독립적으로 H, 또는 -C1-3알킬이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 헤테로아릴은
또 다른 실시양태는 하기인 임의의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-[(4-{2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-[(4-{2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산; 또는
2-[(4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산.
또 다른 실시양태는 하기인 임의의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산; 또는
2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산.
또 다른 실시양태는 하기인 임의의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-{[(2S)-4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산; 또는
2-{[(2S)-4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산.
또 다른 실시양태는 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산 (여기서 키랄성은 C79로부터 유래함);
2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산 (여기서 키랄성은 P7로부터 유래함);
2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산 (여기서 키랄성은 P7로부터 유래함);
2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산; 또는
2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산 (여기서 키랄성은 C93으로부터 유래함).
또 다른 실시양태는 2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 2-[(4-{2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 2-[(4-{2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 2-[(4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-[(1S)-6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산; 또는
2-[(1R)-6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산.
또 다른 실시양태는 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-[(1S)6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산; 또는
2-[(1R)6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산.
또 다른 실시양태는 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-[(1S)6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산; 또는
2-[(1R)6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산.
또 다른 실시양태는 2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 2-{[(2S)-4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 2-{[(2S)-4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 Z1, Z2, 및 Z3은 각각 CRZ이다.
또 다른 실시양태는 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 RZ는 H이다.
또 다른 실시양태는 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 Z1, Z2, 및 Z3은 각각 CH이다.
또 다른 실시양태는 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 각각의 R2는 F이다.
또 다른 실시양태는 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 q는 0이다. q가 0인 경우, R3이 부재한다는 것이 인식될 것이다.
또 다른 실시양태는 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 R3은 -CH3, 또는 -CF3이고; q는 1이다.
또 다른 실시양태는 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 R3은 -CH3이고; q는 1이다.
또 다른 실시양태는 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN이다.
또 다른 실시양태는 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 R4는 -CH2-R5이다.
또 다른 실시양태는 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 R4는 -CH2-R6이다.
또 다른 실시양태는 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물에 관한 것이며, 여기서 화합물은 유리 산이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이는 본원에 기재된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 및 본원에 논의된 1종 이상의 다른 치료제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물을 포함할 것이다.
본 발명은 또한 하기 실시양태를 포함한다:
의약으로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
T2DM, 당뇨병전기, NASH, 및 심혈관 질환을 포함한 본원에 논의된 심혈관대사 및 연관 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
GLP-1R의 효능제가 지시되는 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 GLP-1R의 효능제가 지시되는 질환을 치료하는 방법;
GLP-1R의 효능제가 지시되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
GLP-1R의 효능제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는
본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, GLP-1R의 효능제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 제약 조성물.
모든 실시예 또는 그의 제약상 허용되는 염은 개별적으로 청구되거나 또는 임의의 조합으로 함께 그룹화될 수 있다.
본 발명은 또한 T2DM, 당뇨병전기, NASH, 및 심혈관 질환을 포함한 본원에 논의된 심혈관대사 및 연관 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 당뇨병 (당뇨병전기를 포함한 T1D 및/또는 T2DM), 특발성 T1D (유형 1b), 성인 잠재성 자가면역 당뇨병 (LADA), 조기 발생 T2DM (EOD), 청소년-발병 비정형 당뇨병 (YOAD), 청소년의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 신장 질환 (예를 들어, 급성 신장 장애, 세뇨관 기능장애, 근위 세관에 대한 염증유발), 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 수면 무호흡, 비만 (시상하부 비만 및 단일유전자 비만 포함) 및 관련된 동반이환 (예를 들어, 골관절염 및 요실금), 섭식 장애 (폭식 증후군, 신경성 폭식증 및 증후군 비만, 예컨대 프라더-윌리(Prader-Willi) 및 바르데-비들(Bardet-Biedl) 증후군 포함), 다른 작용제의 사용으로 인한 체중 증가 (예를 들어, 스테로이드 및 항정신병제의 사용으로 인함), 과다 당 갈망, 이상지혈증 (고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 증가된 총 콜레스테롤, 고 LDL 콜레스테롤 및 저 HDL 콜레스테롤 포함), 고인슐린혈증, NAFLD (관련 질환, 예컨대 지방증, NASH, 섬유증, 간경변증 및 간세포성 암종 포함), 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증 (관상 동맥 질환 포함), 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 울혈성 심부전, 심근경색 (예를 들어 괴사 및 아폽토시스), 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착, 글루코스 대사 장애, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 고요산혈증, 통풍, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 고 아포 B 지단백질혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 결장염, 과민성 장 증후군을 포함한 심혈관대사 및 연관 질환의 치료 및/또는 예방, 다낭성 난소 증후군의 예방 또는 치료 및 중독 (예를 들어, 알콜 및/또는 약물 남용)의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같다:
본원에 사용된 용어 "알킬"은 화학식 -CnH(2n+1)의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 의미한다. 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸-프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 화학식 -CnH2n-의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 기를 의미한다. 비제한적 예는 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 적어도 3개의 탄소 원자를 함유하는 화학식 -CnH(2n-1)의 시클릭, 1가 탄화수소 기를 의미한다. 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 고리 메틸렌 기 (-CH2-) 중 1개 이상이 -O-, -S- 또는 질소로부터 선택된 기로 대체된 시클로알킬 기를 지칭하며, 여기서 질소는 부착 지점을 제공할 수 있거나, 또는 각 실시양태 내에 제공된 바와 같이 치환될 수 있다. 질소가 부착 지점을 제공하는 경우, 헤테로시클로알킬의 구조도는 상기 질소 상에 수소를 가질 것이다. 일반적으로, 헤테로시클로알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 옥소, -CN, 할로겐, 알킬 및 -O알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 알킬은 추가로 치환될 수 있다. 통상의 기술자는 0개의 치환이 존재하는 경우, 헤테로시클로알킬이 비치환된다는 것을 인지할 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리 탄소 원자 중 적어도 1개가 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 5 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 이러한 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자를 통해, 또는 원자가가 허용하는 경우 고리 질소 원자를 통해 부착될 수 있다. 일반적으로, 헤테로아릴은 원자가가 허용하는 바에 따라 할로겐, OH, 알킬, O-알킬 및 아미노 (예를 들어, NH2, NH알킬, N(알킬)2)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 알킬은 추가로 치환될 수 있다. 통상의 기술자는 0개의 치환이 존재하는 경우, 헤테로아릴이 비치환된다는 것을 인지할 것이다.
실온: RT.
메탄올: MeOH.
에탄올: EtOH.
이소프로판올: iPrOH.
에틸 아세테이트: EtOAc.
테트라히드로푸란: THF.
톨루엔: PhCH3.
탄산세슘: Cs2CO3.
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드: LiHMDS.
소듐 t-부톡시드: NaOtBu.
칼륨 t-부톡시드: KOtBu.
리튬 디이소프로필아미드: LDA.
트리에틸아민: Et3N.
N,N-디이소프로필에틸 아민: DIPEA.
탄산칼륨: K2CO3.
디메틸 포름아미드: DMF.
디메틸 아세트아미드: DMAc.
디메틸 술폭시드: DMSO.
N-메틸-2-피롤리디논: NMP.
수소화나트륨: NaH.
트리플루오로아세트산: TFA.
트리플루오로아세트산 무수물: TFAA.
아세트산 무수물: Ac2O.
디클로로메탄: DCM.
1,2-디클로로에탄: DCE.
염산: HCl.
1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔: DBU.
보란-디메틸술피드: BH3-DMS.
보란-테트라히드로푸란: BH3-THF.
수소화알루미늄리튬: LAH.
아세트산: AcOH.
아세토니트릴: MeCN.
p-톨루엔술폰산: pTSA.
디벤질리딘 아세톤: DBA.
2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌: BINAP.
1,1'-페로센디일-비스(디페닐포스핀): dppf.
1,3-비스(디페닐포스피노)프로판: DPPP.
3-클로로퍼벤조산: m-CPBA.
tert-부틸 메틸 에테르: MTBE.
메탄술포닐: Ms.
N-메틸피롤리디논: NMP.
박층 크로마토그래피: TLC.
초임계 유체 크로마토그래피: SFC.
4-(디메틸아미노)피리딘: DMAP.
tert-부틸옥시카르보닐: Boc.
1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트: HATU.
석유 에테르: PE.
2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트: HBTU.
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올: 트리스(tris).
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐: Pd2(dba)3
1H 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 특징적 화학적 이동 (δ)는 중수소화 용매의 잔류 양성자 신호와 관련하여 백만분율로 주어지고 (7.27 ppm에서의 CHCl3; 3.31 ppm에서의 CD2HOD; 1.94 ppm에서의는 MeCN; 2.50 ppm에서의 DMSO), 주요 피크의 지정을 위해 통상적인 약어: 예를 들어 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음을 사용하여 보고된다.
본원에 사용된 파상선 "
"는 치환기의 또 다른 기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
하기 기재된 화합물 및 중간체는 ACD/켐스케치(ChemSketch) 2012, 파일 버전 C10H41, 빌드 69045 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.), 캐나다 온타리오주 토론토)에서 제공되는 명명 규정을 사용하여 명명하였다. ACD/켐스케치 2012에서 제공되는 명명 규정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, ACD/켐스케치 2012는 일반적으로 유기 화학 명명법 및 CAS 인덱스 규칙에 대한 IUPAC (국제 순수 및 응용 화학 연맹) 권고사항에 적합한 것으로 여겨진다. 통상의 기술자는 화학 명칭이 단지 괄호만을 가질 수 있거나 또는 괄호 및 대괄호를 가질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 입체화학적 기재어는 또한 명명 규정에 따라, 명칭 자체 내에 다양한 위치에 위치될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이들 포맷팅 변형을 인식하고, 이들이 동일한 화학 구조를 제공한다는 것을 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 산 부가염 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 1,5-나프탈렌디술폰산 및 크시노포에이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 비스(2-히드록시에틸)아민 (디올아민), 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 2-아미노에탄올 (올라민), 칼륨, 나트륨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트리스 또는 트로메타민) 및 아연 염을 포함한다.
산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다. 적합한 염의 검토를 위해, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 하기 3종의 방법들 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 바람직한 산 또는 염기와 반응시키는 것;
(ii) 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하는 것, 또는 바람직한 산 또는 염기를 사용하여, 적합한 시클릭 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐을 개환하는 것; 또는
(iii) 화학식 I의 화합물의 1종의 염을 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해, 또 다른 것으로 전환시키는 것.
모든 3가지 반응은 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 생성된 염은 침전되고 여과에 의해 수집될 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염에서의 이온화의 정도는 완전히 이온화된 것부터 거의 비-이온화된 것까지 다양할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1개 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에서 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
유기 수화물에 대한 현행 허용 분류 체계는 고립 부위, 채널, 또는 금속-이온 배위 수화물을 정의한 것이다 - 문헌 [Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)]을 참조한다. 고립 부위 수화물은 물 분자가 유기 분자를 개재함으로써 서로 직접 접촉으로부터 고립된 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 이들이 다른 물 분자 옆에 있는 격자 채널에 놓인다. 금속-이온 배위 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도에 독립적으로 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 의존적일 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다.
약물 및 적어도 1종의 다른 성분이 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 다성분 복합체 (염 및 용매화물 이외의 것)가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 유형의 복합체는 클라트레이트 (약물-숙주 포접 복합체) 및 공-결정을 포함한다. 후자는 전형적으로 비-공유 상호작용을 통해 함께 결합되어 있는 중성 분자 구성성분의 결정질 복합체로서 정의되지만, 또한 중성 분자와 염과의 복합체일 수도 있다. 공-결정은 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있다 - 문헌 [Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson 및 M. J. Zaworotko (2004)]을 참조한다. 다성분 복합체의 일반적 검토를 위해, 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 완전히 무정형인 것에서부터 완전히 결정질인 것까지 이르는 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 '무정형'은 물질이 분자 수준에서의 장범위 규칙이 결핍되고, 온도에 따라, 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 물질은 구별되는 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 특성을 나타내기는 하지만, 더 일반적으로는 액체로서 기재된다. 가열시, 전형적으로 2차 변화 ('유리 전이')인 상태 변화를 특징으로 하는 고체에서 액체 특성으로의 변화가 발생한다. 용어 '결정질'은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 갖고, 정해진 피크를 갖는 구별되는 X선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질은 충분히 가열되는 경우에 또한 액체의 특성을 나타내지만, 고체에서 액체로의 변화는 전형적으로 1차 변화 ('융점')인 상 변화를 특징으로 한다.
화학식 I의 화합물은 또한 적합한 조건에 적용되는 경우에 준결정 상태 (중간상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 진성 결정질 상태와 진성 액체 상태 (용융물 또는 용액) 사이의 중간 상태이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 준결정현상은 '열방성'으로서 기재되고, 물 또는 또 다른 용매와 같은 제2 성분의 첨가로부터의 준결정현상은 '액방성'으로서 기재된다. 액방성 중간상을 형성하는 잠재력을 갖는 화합물은 '친양쪽성'으로서 기재되고, 이온성 (예컨대 -COO-Na+, -COO-K+, 또는 -SO3 -Na+) 또는 비이온성 (예컨대 -N-N+(CH3)3) 극성 머리 기를 보유하는 분자로 이루어진다. 더 많은 정보를 위해, 문헌 [Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물은 다형성 및/또는 하나 이상의 종류의 이성질현상 (예를 들어, 광학, 기하 또는 호변이성질체 이성질현상)을 나타낼 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 동위원소-표지될 수 있다. 이러한 변형은 구조적 특색을 참조하여 정의된 화학식 I의 화합물에 내포되며, 따라서 본 발명의 범주 내에 있다.
1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2종 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 기하의 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 호환성인 경우, 호변이성질체 이성질현상 ('호변이성질현상')이 발생할 수 있다. 이것은 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서의 양성자 호변이성질현상의 형태 또는 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 호변이성질현상의 형태이다. 단일 화합물이 1종 초과의 이성질현상을 나타낼 수 있는 것으로 결론지어진다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 또한 광학적으로 활성 (예를 들어, d-락테이트 또는 l-리신) 또는 라세미 (예를 들어, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌)인 반대이온을 함유할 수 있다.
시스/트랜스 이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 대안적으로, 키랄 에스테르를 함유하는 라세미 전구체는 효소적 분해에 의해 분리될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Int J Mol Sci 29682-29716 by A. C. L. M. Carvaho et al. (2015)] 참조). 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에, 염은 광학적으로 순수한 염기 또는 산 예컨대 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산을 사용하여 형성될 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체 염 중 1종 또는 둘 다는 통상의 기술자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다. 대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 아민 또는 벤질계 클로라이드와 공유 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 수단에 의해 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리되어 분리된 부분입체이성질체를 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 단일 거울상이성질체로서 제공할 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50 부피%, 전형적으로는 2 내지 20 부피%의 이소프로판올, 및 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 전형적으로 0.1 부피%의 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 사용하여 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여, 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농축은 풍부화된 혼합물을 제공한다. 미임계 및 초임계 유체를 사용하는 키랄 크로마토그래피가 사용될 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서 유용한 키랄 크로마토그래피 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998), 75 (SFC with Packed Columns), pp. 223-249] 및 여기에 인용된 참고문헌 참조). 본원에서 일부 관련 실시예에서, 칼럼은 다이셀® 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel® Chemical Industries, Ltd.) (일본 도쿄)의 자회사인 키랄 테크놀로지스, 인크(Chiral Technologies, Inc) (미국 펜실베니아주 웨스터 체스터)로부터 입수하였다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2가지 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 둘 다의 거울상이성질체를 등몰량으로 함유하는 1종의 균질한 형태의 결정이 생성되는 상기 언급된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 2종의 형태의 결정이 등몰량으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 집성체이다. 라세미 혼합물에 존재하는 결정 형태 둘 다가 동일한 물리적 특성을 갖지만, 이는 진성 라세미체와 비교하여 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 분리될 수 있으며; 예를 들어 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물은 본원에서 단일 호변이성질체 형태로 도시되었으며, 모든 가능한 호변이성질체 형태가 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것이 강조되어야 한다.
본 발명은 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 대체된, 모든 제약상 허용되는 동윈원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소 예컨대, 2H 및 3H, 탄소의 동위원소 예컨대, 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소 예컨대, 36Cl, 플루오린의 동위원소 예컨대, 18F, 아이오딘의 동위원소 예컨대, 123I 및 125I, 질소의 동위원소 예컨대, 13N 및 15N, 산소의 동위원소 예컨대, 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 그의 혼입의 용이성 및 즉시 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 이전에 사용되던 비-표지 시약 대신 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은, 결정화의 용매가 동위원소 치환된 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO일 수 있는 용매화물을 포함한다.
본 발명을 수행하는 한 방법은 화학식 I의 화합물을 전구약물 형태로 투여하는 것이다. 따라서, 그 자체로는 약리학적 활성이 거의 없거나 전혀 없을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는, 신체 내로 또는 신체 상에 투여되는 경우에, 예를 들어 가수분해성 절단, 특히 에스테라제 또는 펩티다제 효소에 의해 촉진되는 가수분해성 절단에 의해 목적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 '전구약물'로 지칭된다. 전구약물의 용도에 대한 추가의 정보는 문헌 ['Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi 및 W. Stella) 및 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 발견될 수 있다. 또한 문헌 [Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355 및 Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550]을 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어, 문헌 ['Design of Prodrugs' by H. Bundgaard (Elsevier, 1985) 및 Y. M. Choi-Sledeski 및 C. G. Wermuth, 'Designing Prodrugs and Bioprecursors' in Practice of Medicinal Chemistry, (Fourth Edition), Chapter 28, 657-696 (Elsevier, 2015)]에 기재된 바와 같이, 예를 들어 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 '프로-모이어티'로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 전구약물은 (a) 화학식 I의 화합물 중 카르복실산의 에스테르 또는 아미드 유도체; (b) 화학식 I의 화합물 중 히드록실 기의 에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트, 포스페이트 또는 에테르 유도체; (c) 화학식 I의 화합물 형태 중 아미노 기의 아미드, 이민, 카르바메이트 또는 아민 유도체; (d) 화학식 I의 화합물 중 카르보닐 기의 옥심 또는 이민 유도체; 또는 (e) 화학식 I의 화합물 중 카르복실산으로 대사적으로 산화될 수 있는 메틸, 1급 알콜 또는 알데히드 기이다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 구체적 예는 하기를 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물이 카르복실산 관능기 (-COOH)를 함유하는 경우에, 그의 에스테르, 예컨대 화학식 I의 화합물의 카르복실산 관능기의 수소가 C-1-C8 알킬 (예를 들어, 에틸) 또는 (C1-C8 알킬)C(=O)OCH2- (예를 들어, tBuC(=O)OCH2-)에 의해 대체된 것인 화합물;
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우에, 그의 에스테르, 예컨대 화학식 I의 화합물의 알콜 관능기의 수소가 -CO(C1-C8 알킬) (예를 들어, 메틸카르보닐)에 의해 대체되거나 또는 알콜이 아미노산으로 에스테르화된 것인 화합물;
(iii) 화학식 I의 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우에, 그의 에테르, 예컨대 화학식 I의 화합물의 알콜 관능기의 수소가 (C1-C8 알킬)C(=O)OCH2- 또는 -CH2OP(=O)(OH)2에 의해 대체된 것인 화합물;
(iv) 화학식 I의 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우에, 그의 포스페이트, 예컨대 화학식 I의 화합물의 알콜 관능기의 수소가 -P(=O)(OH)2 또는 -P(=O)(ONa)2 또는 -P(=O)(O-)2Ca2+에 의해 대체된 것인 화합물;
(v) 화학식 I의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH2 또는 -NHR, 여기서 R ≠ H)를 함유하는 경우에, 그의 아미드, 예를 들어, 경우에 따라, 화학식 I의 화합물의 아미노 관능기의 수소 중 1개 또는 둘 다가 (C-1-C10)알카노일에 의해 대체되거나, (-COCH2NH2) 또는 아미노 기가 아미노산으로 유도체화된 것인 화합물;
(vi) 화학식 I의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH2 또는 -NHR, 여기서 R ≠ H)를 함유하는 경우에, 그의 아민, 예를 들어, 경우에 따라, 화학식 I의 화합물의 아미노 관능기의 수소 중 1개 또는 둘 다가 -CH2OP(=O)(OH)2에 의해 대체된 것인 화합물;
(vii) 화학식 I의 화합물 내의 카르복실산 기가 메틸 기, -CH2OH 기 또는 알데히드 기에 의해 대체된 경우.
화학식 I의 특정 화합물은 그 자체가 다른 화학식 I의 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다. 화학식 I의 2종의 화합물이 전구약물의 형태로 함께 연결되는 것이 또한 가능하다. 특정 상황에서, 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물 내에서의 2개의 관능기를 내부적으로 연결함으로써, 예를 들어 락톤을 형성함으로써 생성될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 대한 참조는 화합물 그 자체 및 그의 전구약물을 포함하는 것으로 여겨진다. 본 발명은 이러한 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염 및 상기 화합물 및 염의 제약상 허용되는 용매화물을 포함한다.
투여 및 투약
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 상태를 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로서, 또는 대안적으로, 제약상 허용되는 염으로서 투여될 수 있다. 투여 및 투약 목적을 위해, 화합물 그 자체 또는 그의 제약상 허용되는 염은 간단하게 본 발명의 화합물로서 지칭될 것이다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 경구로, 직장으로, 질로, 비경구로, 또는 국소로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있거나, 또는 화합물이 입으로부터 혈류에 직접 들어가는 협측 또는 설하 투여를 사용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류로, 근육으로, 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소로, 즉, 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 상기 화합물을 함유하는 조성물의 투여 요법은, 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정한 화합물의 활성을 포함한, 다양한 인자에 기초한다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 본원에 논의되는 표시된 상태의 치료를 위해 전형적으로 약 0.001 내지 약 100 mg/kg (즉, 체중 kg당 본 발명의 화합물 mg)이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.01 내지 약 30 mg/kg이고, 또 다른 실시양태에서, 약 0.03 내지 약 10 mg/kg, 또 다른 실시양태에서, 약 0.1 내지 약 3이다. 본 발명의 화합물의 투여는 1일에 복수회 (전형적으로 4회 이하) 반복될 것이라는 것이 일반적이다. 1일당 다중 용량은 원하는 경우에 총 1일 용량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해, 조성물은 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 30.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 의약은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 또 다른 실시양태에서는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내의 경우, 용량은 일정한 속도의 주입 동안에 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상체는 포유동물 대상체를 포함한다. 한 실시양태에서, 인간이 적합한 대상체이다. 인간 대상체는 어느 한 성별을 가질 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다.
제약 조성물
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체가 제공된 본 발명의 화합물을 포함한다. 다른 약리학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약상 허용되는 담체의 예는 물, 염수, 포스페이트 완충 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등, 뿐만 아니라 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하고, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어, 당, 염화나트륨, 또는 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 또는 소르비톨을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 물질, 예컨대 습윤제 또는 미량의 보조제 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 보존제 또는 완충제는 항체 또는 항체 부분의 보관 수명 또는 유효성을 증진시킨다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이는 예를 들어, 액체, 반-고체, 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액 (예를 들어, 주사가능한 불용해성 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 환제, 분말, 리포솜, 및 좌제를 포함한다. 이러한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료 용도에 좌우된다.
전형적인 조성물은 주사가능한 또는 주입가능한 용액, 예컨대 일반적으로 항체를 사용한 인간의 수동 면역화에 사용되는 것에 유사한 조성물의 형태이다. 한가지 투여 방식은 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어, 각각 미리 결정된 양의 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 함유하는 별개의 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카쉐, 로젠지, 또는 정제로 제공될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예컨대, 예를 들어 로젠지이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 1종 이상의 아주반트와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 제어 방출 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있거나, 또는 장용 코팅과 함께 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 예를 들어 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예를 들어, 물)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁화제, 향미제 (예를 들어, 감미제), 및/또는 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제 (즉, 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 것에 따라 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는, 예를 들어 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치를 통한 것, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여를 위한 조성물은, 예를 들어 국소 겔, 스프레이, 연고, 및 크림을 또한 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있으며 - 예를 들어 문헌 [B. C. Finnin 및 T. M. Morgan, J. Pharm. Sci., vol. 88, pp. 955-958, 1999]을 참조한다.
눈에의 국소 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 본 발명의 화합물이 적합한 담체 중에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액 또는 용액의 점적제 형태일 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (즉, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (즉, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐 알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 또는 메틸셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검이 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 편리하게는 환자에 의해 스퀴즈 또는 펌핑되는 펌프 분무 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제의 사용에 의해 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물로서 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제제는 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태로 (단독으로, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드의 혼합물로서, 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 또는 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저), 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는, 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대안이 사용될 수 있다.
제약 기술분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 임의의 널리 공지된 제약 기술, 예컨대 효과적인 제제화 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제화 및 투여 절차에 대한 상기 고려사항은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 표준 교과서에 기재되어 있다. 약물의 제제화는, 예를 들어 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
공-투여
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은, 본원의 화학식 I의 임의의 실시양태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물이 본원에 논의된 1종 이상의 다른 치료제와 조합되어 사용되는 것인, 본원에 정의된 바와 같은 용도, 방법 또는 조성물 중 임의의 것을 제공한다. 이는 본원에 기재된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 본원에 논의된 1종 이상의 다른 치료제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물을 포함할 것이다.
2종 이상의 화합물을 "조합하여" 투여하는 것은, 모든 화합물이 각각이 동일한 시간 프레임에서 생물학적 효과를 생성할 수 있는 시간 내에 충분히 밀접하게 투여되는 것을 의미한다. 1종의 작용제의 존재는 다른 화합물(들)의 생물학적 효과를 변경시킬 수 있다. 2종 이상의 화합물은 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가적으로, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합함으로써 또는 동일한 시점이지만, 동일하거나 상이한 투여 부위에서 개별 투여 형태로서 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
어구 "공동 투여", "공-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여되는"은 화합물이 조합되어 투여됨을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 1종 이상의 다른 제약 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공하며, 여기서 1종 이상의 다른 제약 작용제는 본원에 논의된 작용제로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 또는 글리피지드), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존, 또는 로베글리타존), 글리타자르 (예를 들어, 사로글리타자르, 알레글리타자르, 무라글리타자르 또는 테사글리타자르), 메글리티니드 (예를 들어, 나테글리니드, 레파글리니드), 디펩티딜 펩티다제 4 (DPP-4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 두토글립틴, 또는 오마리글립틴), 글리타존 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존, 발라글리타존, 리보글리타존, 또는 로베글리타존), 나트륨-글루코스 연결된 수송체 2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 이프라글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진 에타보네이트, 또는 에르투글리플로진), SGLTL1 억제제, GPR40 효능제 (FFAR1/FFA1 효능제, 예를 들어 파시글리팜), 글루코스-의존성 인슐린분비자극 펩티드 (GIP) 및 그의 유사체, 알파 글루코시다제 억제제 (예를 들어 보글리보스, 아카르보스, 또는 미글리톨), 또는 인슐린 또는 인슐린 유사체, 및 구체적으로 명명된 작용제의 제약상 허용되는 염 및 상기 작용제 및 염의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항당뇨병제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 펩티드 YY 또는 그의 유사체, 뉴로펩티드 Y 수용체 유형 2 (NPYR2) 효능제, NPYR1 또는 NPYR5 길항제, 칸나비노이드 수용체 유형 1 (CB1R) 길항제, 리파제 억제제 (예를 들어, 오를리스타트), 인간 프로섬 펩티드 (HIP), 멜라노코르틴 수용체 4 효능제 (예를 들어, 세트멜라노티드), 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제, 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제 (예를 들어, 오베티콜산), 조니사미드, 펜테르민 (단독으로 또는 토피라메이트와 조합되어), 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제 (예를 들어, 부프로프리온), 오피오이드 수용체 길항제 (예를 들어, 날트렉손), 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제 및 오피오이드 수용체 길항제의 조합 (예를 들어, 부프로피온 및 날트렉손의 조합), GDF-15 유사체, 시부트라민, 콜레시스토키닌 효능제, 아밀린 및 그의 유사체 (예를 들어, 프람린티드), 렙틴 및 그의 유사체 (예를 들어, 메트레렙틴), 세로토닌성 작용제 (예를 들어, 로르카세린), 메티오닌 아미노펩티다제 2 (MetAP2) 억제제 (예를 들어, 벨로라닙 또는 ZGN-1061), 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, SGLT2 억제제 (예를 들어, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 이프라글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진 에타보네이트, 또는 에르투글리플로진), SGLT1 억제제, 이중 SGLT2/SGLT1 억제제, 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 조정제, AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제, 비오틴, MAS 수용체 조정제 또는 글루카곤 수용체 효능제 (단독으로 또는 또 다른 GLP-1R 효능제, 예를 들어, 리라글루티드, 엑세나티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 릭시세나티드, 또는 세마글루티드와 조합하여), 및 구체적으로 명명된 작용제의 제약상 허용되는 염 및 상기 작용제 및 염의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항비만제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PF-05221304, FXR 효능제 (예를 들어, 오베티콜산), PPAR α/δ 효능제 (예를 들어, 엘라피브라노르), 합성 지방산-담즙 산 접합체 (예를 들어, 아람콜), 카스파제 억제제 (예를 들어, 엠리카산), 항-리실 옥시다제 상동체 2 (LOXL2) 모노클로날 항체 (예를 들어, 심투주맙), 갈렉틴 3 억제제 (예를 들어, GR-MD-02), MAPK5 억제제 (예를 들어, GS-4997), 케모카인 수용체 2 (CCR2) 및 CCR5의 이중 길항제 (예를 들어, 세니크리비록), 섬유모세포 성장 인자 21 (FGF21) 효능제 (예를 들어, BMS-986036), 류코트리엔 D4 (LTD4) 수용체 길항제 (예를 들어, 티펠루카스트), 니아신 유사체 (예를 들어, ARI 3037MO), ASBT 억제제 (예를 들어, 볼릭시바트), 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제 (예를 들어, NDI 010976), 케토헥소키나제 (KHK) 억제제, 다이아실글리세릴 아실트랜스퍼라제 2 (DGAT2) 억제제, CB1 수용체 길항제, 항-CB1R 항체, 또는 아폽토시스 신호-조절 키나제 1 (ASK1) 억제제, 및 구체적으로 명명된 작용제의 제약상 허용되는 염 및 상기 작용제 및 염의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 NASH를 치료하기 위한 작용제와 함께 투여된다.
본 발명의 이들 작용제 및 화합물은 제약상 허용되는 비히클, 예컨대 염수, 링거액, 덱스트로스 용액 등과 조합될 수 있다. 특정한 투여 요법, 즉 용량, 시기 및 반복은 특정한 개체 및 개체의 의료 병력에 따라 달라질 것이다.
허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 포스페이트, 시트레이트, 및 기타 유기 산과 같은 완충제; 염 예컨대 염화나트륨; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올, 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기)의 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 Ig; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함한 기타 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 카운터 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함할 수 있다.
이들 작용제 및/또는 본 발명의 화합물을 함유하는 리포솜은 미국 특허 번호 4,485,045 및 4,544,545에 기재된 바와 같은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조된다. 순환 시간이 증진된 리포솜은 미국 특허 번호 5,013,556에 개시되어 있다. 특히 유용한 리포솜은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG-유도체화된 포스파티딜에탄올아민 (PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물을 사용하여 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포솜은 목적 직경을 갖는 리포솜을 수득하기 위해 규정된 세공 크기의 필터를 통해 압출된다.
이들 작용제 및/또는 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로구체, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)에 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Mack Publishing (2000)]에 개시되어 있다.
지속-방출 제제가 사용될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드 (미국 특허 번호 3,773,919), L-글루탐산 및 7 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 마이크로구체), 수크로스 아세테이트 이소부티레이트, 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
정맥내 투여를 위해 사용될 제제는 멸균이어야 한다. 이는, 예를 들어, 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통가능한 마개를 갖는 바이알 내로 배치된다.
적합한 에멀젼은 상업적으로 입수가능한 지방 에멀젼, 예컨대 인트라리피드(Intralipid)™, 리포신(Liposyn)™, 인포누트롤(Infonutrol)™, 리포푼딘(Lipofundin)™ 및 리피피산(Lipiphysan)™을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분은 사전-혼합된 에멀젼 조성물 중에 용해될 수 있거나, 또는 대안적으로 오일 (예를 들어, 대두 오일, 홍화 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 옥수수 오일 또는 아몬드 오일) 및 인지질 (예를 들어, 난 인지질, 대두 인지질 또는 대두 레시틴)과의 혼합시 형성되는 에멀젼 및 물 중에 용해될 수 있다. 에멀젼의 장성을 조정하기 위해 다른 성분, 예를 들어 글리세롤 또는 글루코스가 첨가될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 적합한 에멀션은 전형적으로 최대 20% 오일, 예를 들어, 5 내지 20%를 함유할 것이다. 지방 에멀젼은 0.1 내지 1.0 μm, 특히 0.1 내지 0.5 μm의 지방 액적을 포함할 수 있고, 5.5 내지 8.0 범위의 pH를 갖는다.
에멀젼 조성물은 본 발명의 화합물을 인트라리피드™ 또는 그의 성분 (대두 오일, 난 인지질, 글리세롤 및 물)과 혼합함으로써 제조되는 것일 수 있다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 제시된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 바람직하게 멸균된 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 기체의 사용에 의해 연무될 수 있다. 연무된 용액은 연무화 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 또는 연무화 장치는 페이스 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로, 투여될 수 있다.
키트
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 본 발명의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는, 본 발명의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약 조성물 외에, 진단제 또는 치료제를 포함할 수 있다. 키트는 또한 진단 또는 치료 방법에서의 사용에 대한 지침서를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약 조성물 및 진단제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 키트는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 치료 방법을 수행하는 데 사용하기에 적합한 키트를 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 1종 이상의 본 발명의 화합물을 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 포함하는 제1 투여 형태를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 키트는 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양의 1종 이상의 본 발명의 화합물 및 투여를 위한 용기 및 투여를 위한 용기를 포함한다.
제조
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자의 통상의 일반 지식을 사용하여 하기 기재된 일반적이고 구체적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 통상의 일반 지식은 표준 참고 서적, 예컨대 문헌 [Comprehensive Organic Chemistry, Ed. Barton and Ollis, Elsevier; Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Larock, John Wiley and Sons; 및 Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)]에서 찾아볼 수 있다. 본원에 사용된 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 상용 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 제조에 있어서, 본원에 기재된 제조 방법 중 일부는 원격 관능기 (예를 들어, 화학식 I 전구체에서 1급 아민, 2급 아민, 카르복실)의 보호를 필요로 할 수 있음을 주목한다. 이러한 보호에 대한 필요는 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호에 대한 필요는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 이러한 보호/탈보호 방법의 사용은 또한 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 보호기 및 그의 용도의 일반적 설명을 위해, 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
예를 들어, 특정 화합물은 1급 아민 또는 카르복실산 관능기를 함유하며, 이는 비보호되어 있을 경우 분자의 다른 부위에서의 반응을 방해할 수 있다. 따라서, 이러한 관능기를 후속 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호기로 보호할 수 있다. 아민 및 카르복실산 보호를 위한 적합한 보호기는 펩티드 합성에서 흔히 사용되는 보호기 (예컨대 아민의 경우 N-t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc) 및 카르복실산의 경우 저급 알킬 또는 벤질 에스테르)를 포함하며, 이는 일반적으로 기재된 반응 조건 하에서는 화학적으로 반응성이지 않고, 전형적으로 화학식 I 화합물에서 다른 관능기를 화학적으로 변경하지 않으면서 제거될 수 있다.
하기 기재된 반응식은 본 발명의 화합물의 제조에서 사용되는 방법론의 일반적 설명을 제공하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물 중 일부는 입체화학 명칭 (R) 또는 (S)를 갖는 단일 또는 다중 키랄 중심을 함유할 수 있다. 모든 합성 변환은 물질이 거울상이성질체적으로 풍부한지 또는 라세미인지에 관계없이 유사한 방식으로 수행될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 또한, 목적 광학 활성 물질에 대한 분해는 널리 공지되어 있는 방법, 예컨대 본원 및 화학 문헌에 기재되어 있는 방법을 사용하여 순서상 임의의 목적 지점에서 이루어질 수 있다. 예를 들어, 중간체 (예를 들어, S29, S32, S37 및 S48) 및 최종물 (예를 들어, S49)은 키랄 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 키랄 염을 이용하여 거울상이성질체적으로 풍부한 중간체 및 최종 화합물을 단리할 수 있다.
하기 반응식에서, 가변기 A, A1, A2, X, Y, L, Z1, Z2, Z3, ZA1, ZA2, ZA3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, 및 q는 달리 나타내지 않는 한 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물에 대해 본원에 기재된 바와 같다. 하기 제공된 반응식에 대해, 각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이다. 하기 제공된 반응식의 경우, 각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 이탈기, 예컨대 임의의 알킬 또는 아릴 술포네이트 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트), 또는 할로겐 또는 아민에 의해 대체되거나 금속 매개 커플링 반응에 이용될 수 있는 임의의 다른 기일 수 있다. X4는 또한 보호된 카르복실산 (즉, 에스테르)일 수 있다. 보호기가 Pg1로 표시되는 경우에, 이것은 알킬 아민 보호기 예컨대 벤질, 벤즈히드릴 등; 카르바메이트 보호기 예컨대 Boc, Cbz 등; 또는 아미드 보호기 예컨대 트리플루오로아세트아미드일 수 있다. 보호기가 Pg2로서 표시되는 경우에, 이것은 산 보호기 예컨대 메틸, 에틸, 벤질, t-부틸 등일 수 있다. R4a는 C1-2알킬, C0-2알킬렌-C3-6시클로알킬, C0-2알킬렌-R5 또는 C1-2알킬렌-R6이며, 여기서 상기 알킬, 알킬렌 또는 시클로알킬은 독립적으로 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 3개의 F 원자 및 C0-1알킬렌-ORO 및 -N(RN)2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환될 수 있다.
Y = CH인 일반 구조 S6의 치환된 피페리딘은 반응식 1에서 논의된 바와 같이 제조될 수 있다. 일반 구조 S1의 헤테로사이클은 팔라듐 촉매 및 리간드 착물의 존재 하에 스즈키 반응 (Maluenda 및 Navarro, Molecules, 2015, 20, 7528-7557)의 방식으로 치환된 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (S2)와 반응하여 화학식 S3의 화합물을 제공할 수 있다. ZA1이 CH 또는 CR2인 경우에, 바람직한 X1 이탈기는 F 또는 SO2Me (반응식 3에 기재된 바와 같이, SMe의 산화로부터의 것)이고, 바람직한 X2 치환기는 Br 및 I를 포함한다. ZA1이 N인 경우에, X1 및 X2 둘 다에 대해 Cl이 바람직하다. 일반 구조 S4의 화합물을 제공하기 위한 올레핀의 환원은, 적절한 촉매 예컨대 탄소 상 팔라듐, Pd(OH)2 (펄만 촉매), PtO2 (아담스 촉매), 또는 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드 (윌킨슨 촉매)의 존재 하에 알콜성 용매 예컨대 MeOH 또는 EtOH 또는 대안적으로 비양자성 유기 용매 예컨대 EtOAc 또는 THF 중에서 수소 (15 내지 100 psi H2)의 분위기 하에 수행될 수 있다. 전달 수소화 시약, 예를 들어 포름산암모늄 또는 디히드로벤젠 또는 유사물이 적합한 촉매를 사용하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 환원은 산 또는 금속 촉매작용 하에 트리에틸 실란 또는 다른 실란과 같은 시약 또는 마그네슘 또는 유사물과 같은 금속 환원제를 사용하여 통상의 기술자에게 공지된 대안적 방법에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 올레핀은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 관능화되어 R3기를 도입할 수 있다. 예를 들어, 올레핀은 히드로보레이트화되어 알콜을 생성할 수 있고, 이는 알킬화 또는 추가로 니트릴, F 또는 알킬 기로 전환될 수 있다. 일반 구조 S6의 화합물로의 전환은 팔라듐 또는 구리 촉매 및 리간드 착물의 존재 하에 일반 구조 S4의 화합물과 적절하게 치환된 벤질 알콜 S5 사이의 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) C-O 커플링 (Lundgren 및 Stradiotto, Aldrich Chimica Acta, 2012, 45, 59-65)과 같은 방식에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 X1 할로겐은 Cl이다. 이들 반응은 일반적으로 비양성자성 유기 용매, 예컨대 비제한적으로 1,4-디옥산 및 PhCH3 중에서 염기, 예컨대 Cs2CO3, LiHMDS 또는 NaOtBu를 첨가하여 0 내지 110℃에서 수행된다. 대안적으로, S4를 강염기 예컨대 NaH, KOtBu 또는 LiHMDS의 존재 하에 비양성자성 용매 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 적절하게 치환된 벤질 알콜 S5와 반응시켜 일반 구조 S6의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응에 바람직한 X1 치환기는 F 및 Cl 또는 술폰 (예를 들어, SO2Me)을 포함한다.
반응식 1
Y = N인 일반 구조 S6의 치환된 피페리진은 반응식 2에 논의된 바와 같이 제조될 수 있다. S1의 일반 구조 S7의 화합물로의 전환은 S1을 강염기, 예컨대 NaH, KOtBu 또는 LiHMDS의 존재 하에 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 적절하게 치환된 벤질 알콜 S5와 반응시켜 일반 구조 S7의 화합물을 제공함으로써 달성될 수 있다. ZA1이 CH 또는 CR2인 경우에, 바람직한 X1 이탈기는 F이고, 바람직한 X2 치환기는 Br 및 I를 포함한다. ZA1이 N인 경우에, X1 및 X2 둘 다에 대해 Cl이 바람직하다. Y = N인 일반 구조 S6의 화합물로의 S7의 전환은 팔라듐 또는 구리 촉매 및 리간드 착물의 존재 하에 일반 구조 S7의 화합물과 적절하게 치환 및 보호된 피페라진 S8 사이의 부흐발트-하르트비히 C-N 커플링과 같은 방식에 의해 달성될 수 있다. 이들 반응은 일반적으로 비양성자성 유기 용매, 예컨대 비제한적으로 1,4-디옥산 및 PhCH3 중에서 염기, 예컨대 Cs2CO3, LiHMDS 또는 NaOtBu를 첨가하여 0 내지 110℃에서 수행된다.
반응식 2
반응식 3에 제시된 바와 같이, 일반 구조 S9의 적절하게 치환된 피페리딘 에스테르는 강염기 예컨대 LiHMDS 또는 LDA 또는 다른 적합한 염기의 존재 하에 비양성자성 유기 용매 예컨대 THF 중에서 피리미딘 S11과 반응하여 일반 구조 S12의 화합물을 제공할 수 있다. S9와 S11의 반응에서, X1은 바람직하게는 Cl 또는 보다 바람직하게는 SMe이고, X2는 바람직하게는 Cl이다. 생성된 카르복실산의 에스테르 가수분해 및 탈카르복실화를 통한 Pg2의 제거는 피페리딘 S13 (X1 = SMe) 또는 S14 (X1 = Cl)를 제공할 수 있다. X1이 SMe인 경우, 티오에테르를 메타-클로로퍼벤조산과 같은 퍼옥시드를 사용하여 산화시켜 술폭시드 또는 술폰 S14 (X1 = S(O)Me, SO2Me)를 제공할 수 있다. 강염기, 예컨대 NaH, KOtBu, LiHMDS 또는 NaHMDS의 존재 하에 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 피리미딘 S14 (X1 = Cl, S(O)Me, SO2Me)와 적절하게 치환된 벤질 알콜 S5의 반응은 일반 구조 S15의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 3
Y = N인 일반 구조 S14의 화합물은 또한 반응식 4에 논의된 바와 같이 제조될 수 있다. 치환된 피리미딘 S11은 약염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸 아민의 존재 하에 약 30℃의 온도에서 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 물, DMF 또는 THF 중에서 일반 구조 S8의 피페리딘과 반응하여 일반 구조 S14의 화합물을 제공할 수 있다. Cl은 바람직한 X2 치환기이다. 이어서 화합물 S14를 사용하여 S4로부터 S6의 제조에 대해 반응식 1에 기재된 바와 같이 Y = N인 S15를 제조할 수 있고, 여기서 바람직한 X1 치환기는 Cl, Br 또는 I를 포함한다.
반응식 4
반응식 5에 제공된 바와 같이, 강염기 예컨대 NaH, KOtBu 또는 LiHMDS의 존재 하에 비양성자성 용매 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 S17과 적절하게 치환된 벤질 알콜 S5를 반응시켜 일반 구조 S18의 화합물을 제공할 수 있다. 전자 끄는 R2 치환기가 존재하는 경우, K2CO3와 같은 염기가 사용될 수 있다. 이 반응에 바람직한 X1 치환기는 F, Cl 및 Br을 포함하고, X2 치환기는 Cl, Br 또는 I를 포함할 수 있다. 대안적으로, 반응식 1에 기재된 바와 같이 S6의 제조와 유사한 부흐발트-하르트비히 C-O 커플링 조건을 사용하여 바람직한 X1 치환기 Cl, Br 또는 I를 갖는 S18을 제조할 수 있다.
반응식 5
반응식 6에 제공된 바와 같이, 강염기 예컨대 NaH, KOtBu 또는 LiHMDS의 존재 하에 DMF 또는 THF와 같은 비양성자성 용매 중에서 피리미딘 S19와 적절하게 치환된 벤질 알콜 S5를 반응시켜 일반 구조 S20의 화합물을 제공할 수 있다. 이 반응에 대한 바람직한 X2 치환기는 Cl이다.
반응식 6
반응식 7에 제공된 바와 같이, 강한 염기 예컨대 NaH, KOtBu 또는 LiHMDS의 존재 하에 비양성자성 용매 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 피리미딘 S21을 적절하게 치환된 벤질 알콜 S5와 반응시켜 일반 구조 S22의 화합물을 제공할 수 있다. 이 반응에 대해 바람직한 X1 및 X2 치환기는 Cl이다.
반응식 7
Y = CH인 일반 구조 S25의 치환된 피페리딘은 반응식 8에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 집합적으로 S23으로 지칭되는 일반 구조 S18, S20 및 S22의 화합물은 반응식 1에서 S1에 대해 기재된 바와 같이 치환된 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (S2)와 반응할 수 있다. 스즈키 반응에서, X2 할로겐은 바람직하게는 Cl, Br 또는 I이다. 이어서 반응식 1에 기재된 바와 같이 올레핀을 환원시켜 Y = CH인 일반 구조 S25의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 8
반응식 9에 제공된 바와 같이, S23의 Y = N인 일반 구조 S25의 화합물로의 전환은 S7의 S6으로의 전환에 대해 반응식 2에 기재된 바와 같이 팔라듐 또는 구리 촉매 및 리간드 착물의 존재 하에 일반 구조 S23의 화합물과 적절하게 치환 및 보호된 피페라진 사이의 부흐발트-하르트비히 C-N 커플링과 같은 방식에 의해 달성될 수 있다. X2가 Cl이고 ZA3이 N인 경우, S23 및 S8은 약 30℃의 온도에서 약염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸 아민의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 물, DMF 또는 THF 중에서 반응하여 S25를 생성할 수 있다.
반응식 9
X = N이고 L = CH2인 일반 구조 S29의 카르복실산은 반응식 10에 논의된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 1-3, 8 및 9에 기재된 방법을 통해 제조되고 집합적으로 S26으로 지칭되는 일반 구조 S6, S15 및 S25의 화합물을 문헌에 기재된 많은 방법으로 탈보호시켜 일반 구조 S27의 아민을 제공할 수 있다. 아민 화합물 S27은 보호된 2-브로모아세테이트를 사용하여 적합한 염기, 예컨대 K2CO3, Et3N, NaH 또는 LiHMDS의 존재 하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 비제한적으로 DMF, DMAc, DMSO 또는 NMP 중에서 알킬화하여 X = N이고 L = CH2인 일반 구조 S28의 화합물을 제공할 수 있다. Pg2가 t-부틸인 경우, 표준 염기성 탈보호 방법, 예컨대 TFA/DCM, HCl/1,4-디옥산, HCl/EtOAc 메탄올 또는 다른 적합한 조건을 사용하여 산 S29를 제공할 수 있다. Pg2가 메틸 또는 에틸인 경우, 표준 염기성 탈보호 방법, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중 수성 NaOH 또는 다른 적합한 조건을 사용하여 산 S29를 제공할 수 있다.
반응식 10
Y = N이고 X-L = 시클로프로필인 일반 구조 S29의 화합물은 반응식 11에 논의된 바와 같이 제조될 수 있다. 보호된 피페리디논 S30을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 불포화 에스테르 S31에 동족체화할 수 있다. 예를 들어, S30을, 강염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드를 사용하여 탈양성자화된 포스포네이트, 예컨대 에틸(디에톡시포스포릴)아세테이트로 호르너-워즈워스-에몬스 올레핀화하여 S31을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 약 0 내지 -50℃의 온도에서 THF 또는 DME와 같은 비양성자성 용매 중에서 수행된다. S31의 시클로프로판 유도체 S32로의 전환은 트리메틸술폭소늄 아이오다이드로부터 유도된 술폭소늄 일리드 및 염기, 예컨대 포타슘 tert-부톡시드 또는 수소화나트륨으로의 처리에 의해 달성될 수 있다. 이어서 S32로부터 Pg1을 제거하여 X-L이 시클로프로필인 일반 구조 S33의 아민을 제공할 것이다. 아릴 할라이드 S7, S18, S20 및 S22는 일반 구조 S34에 의해 집합적으로 나타내어진다. S7 및 S8로부터의 S6의 제조에 대해 반응식 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 S33과 일반 구조 S34의 화합물을 커플링하여 Y = N이고 X-L은 시클로프로필인 S35를 제공한다. 이어서 Pg2를 제거하여 Y = N이고 X-L = 시클로프로필인 일반 구조 S29의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 11
대안적으로, X = N이고 L = CH2인 일반 구조 S33의 보호된 카르복실산은 반응식 12에 논의된 바와 같이 제조될 수 있다. 적절하게 보호된 피페라진 S8을 반응식 10에서 S28의 제조에 대해 기재된 바와 같이 보호된 2-브로모아세테이트로 알킬화시켜 일반 구조 S36의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서 Pg1을 제거하여 일반 구조 S33의 화합물을 제공할 수 있고, 이를 이어서 반응식 11에 기재된 바와 같이 X = N이고 L = CH2인 S29를 제조하는 데 사용할 수 있다.
반응식 12
Y = N, A = A2, ZA2 = N 및 ZA3 = CH 또는 CR2인 일반 구조 S29의 화합물은 또한 반응식 13에 논의된 바와 같이 제조될 수 있다. 치환된 피리미딘 S16은 약염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸 아민의 존재 하에 약 30℃의 온도에서 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 물, DMF 또는 THF 중에서 일반 구조 S33의 아민과 반응하여 일반 구조 S37의 화합물을 제공할 수 있다. S37을 강염기, 예컨대 NaH, KOtBu 또는 LiHMDS의 존재 하에 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 적절하게 치환된 벤질 알콜과 반응시켜 일반 구조 S38의 화합물을 제공할 수 있다. 이들 반응에 대해 바람직한 X1 및 X2 치환기는 Cl을 포함한다. 대안적으로, S6의 제조와 유사한 부흐발트-하르트비히 C-O 커플링 조건을 사용하여 바람직한 X1 치환기 Cl을 갖는 S38을 제조할 수 있다. 이어서 Pg2를 제거하여 Y = N, A = A2, ZA2 = N 및 ZA3 = CH 또는 CR2인 일반 구조 S29의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 13
반응식 14에 나타낸 바와 같이, 일반 구조 S39의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 비제한적으로 THF, DMF, DMAc, DMSO 또는 NMP 또는 양성자성 용매, 예컨대 물, MeOH, EtOH 또는 iPrOH 또는 그의 혼합물 중에서 염기, 예컨대 소듐-, 포타슘-, 또는 세슘 카르보네이트, -비카르보네이트, 히드록시드, 아세테이트 또는 유기 아민 염기, 예컨대 Et3N, DIPEA, DBU 등의 존재 하에 아민 R4NH2와 반응하여 일반 구조 S40의 화합물을 제공할 수 있다. 한 예가 분해된 거울상이성질체 중심을 갖는 R4를 제공하는 경우에, 다른 거울상이성질체 또는 그의 라세미체 혼합물은 적절한 출발 물질의 선택에 의해 수득될 수 있음에 유의한다. 바람직한 X3 치환기는 F, Cl 및 Br을 포함하고, 바람직한 X4 기는 Cl, Br, -CO2-Pg2를 포함한다. 니트로 기의 환원은 양성자성 용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH 또는 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 EtOAc 중에서 금속 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 또는 라니 니켈을 사용한 1-6 atm H2에서의 수소화에 의해 영향을 받을 수 있다. 대안적으로, 니트로 기를 산성 매질, 예컨대 1N HCl, AcOH 또는 THF 중 수성 NH4Cl 중에서 철, 아연, SnCl2 또는 다른 적합한 금속을 사용하여 환원시켜 일반 구조 S41의 화합물을 제공할 수 있다 (반응식 8a). S42와 같은 화합물은 표준 방식에 따라 아실 할라이드에 의해 또는 표준 아미드 커플링 프로토콜을 통해 카르복실레이트에 의해 아실화하여 화합물 S43을 제공할 수 있다. 화합물 S44로의 환원은 환원제 예컨대 LAH 또는 BH3-THF 또는 BH3-DMS를 사용하여 표준 조건 하에 수행할 수 있다 (반응식 14b).
반응식 14
반응식 14a 및 14b에 기재된 방법을 통해 제조된 디아민 화합물 S41 및 S44 (집합적으로 디아민 S45로 지정됨 (반응식 15))를 표준 아미드 커플링 프로토콜 하에 일반 구조 S29의 산으로 아실화하여 아민 S46을 수득할 수 있으며, 이는 100% S46a에서 100% S46b의 혼합물로서 존재할 것이다. 이러한 아민 S46의 혼합물을 다양한 방법에 의해 고리화하여 일반 구조 S47의 화합물을 제공할 수 있다. 아민 S46을 탈수제, 예컨대 T3P® 또는 알킬 알콜, 예컨대 n-부탄올과 함께 마이크로웨이브 조건 하에 (120 내지 180℃에서 10 내지 60분) 가열하여 화합물 S47을 제공할 수 있다. 대안적으로, 화합물 S46의 혼합물을 60-100℃의 AcOH와 같은 산성 조건 하에 또는 60-100℃의 1,4-디옥산 중 수성 NaOH 또는 KOH와 같은 염기성 조건 하에 가열하여 S47을 제공할 수 있다. 일반 구조 S47의 화합물 (X4 = Cl, Br 또는 I)은 15-100 psi 일산화탄소 분위기 하에 20-100℃의 온도에서 적절한 알콜 예컨대 MeOH 또는 EtOH 또는 다른 알킬 알콜을 사용하여 팔라듐-촉매된 카르보닐화에 의해 구조 S48의 에스테르로 전환될 수 있다. 에스테르 S48의 가수분해를 반응식 10에 기재된 바와 같이 수행하여 산 S49를 제공할 수 있다. X4 = CO2-Pg2인 화합물 S46의 경우, 에스테르 S48로의 전환은 화합물 S49가 반응 혼합물로부터 직접 단리될 수 있는 염기성 고리화 방법을 사용하는 것을 제외하고는 이전에 기재된 바와 유사한 조건 하에 진행된다. X4이 CO2tBu인 화합물 S48의 경우, 산 49로의 탈보호를 반응식 10에 기재된 산성 조건 하에 수행할 수 있다. 대안적으로, Pg2가 C1-C8알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 헥실 또는 옥틸인 화합물 S48의 경우에, 에스테르 탈보호는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 에스테라제, 프로테아제, 펩티다제, 리파제 및 글리코시다제를 포함한 다양한 효소를 사용하여 수행될 수 있다. 가수분해는 또한 에스테르를 실온에서 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔의 수용액으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
반응식 15
추가로, 디아민 S45를 여러 방법에 의해 2-클로로메틸 벤즈이미다졸 S50 (반응식 16)으로 전환시킬 수 있다. 비양성자성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 2-클로로아세틸 클로라이드로 처리한 후에 40-100℃에서 2-18시간 동안 가열하여 목적 벤즈이미다졸 S50을 제공할 수 있으며, 여기서 Z1, Z2 및 Z3은 CH이다. Z1, Z2 및 Z3이 모두 CRz가 아닌 경우에, 비양성자성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 2-클로로아세틸 클로라이드로 30분 내지 4시간 동안 처리한 후, 용매를 산성 매질, 예컨대 AcOH 또는 TFA로 교환하고, 이어서 40-100℃에서 2-18시간 동안 가열하여 목적 화합물 S50을 제공한다. 디아민 S45를 또한 비양성자성 용매, 예컨대 비제한적으로 1,4-디옥산, THF 또는 MeCN 중에서 0 내지 80℃의 온도에서 클로로아세트산 무수물로 처리한 다음, 60-100℃에서 2 내지 18시간 동안 가열하여 목적 화합물 S50을 전달할 수 있다. 또한, 디아민 S45를 20-100℃에서, 산 촉매, 예를 들어 pTSA의 존재 하에, 비양성자성 용매, 예컨대 비제한적으로 1,4-디옥산, THF 또는 MeCN 또는 양성자성 용매, 예를 들어 MeOH 또는 EtOH 중에서 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄으로 처리할 수 있다. 대안적으로, 디아민 S45를 100-180℃에서 비양성자성 용매, 예컨대 비제한적으로 메시틸렌 중에서 2-히드록시아세트산과 가열하여 히드록시메틸 중간체를 제공할 수 있다. 히드록시메틸 기의 클로로메틸 화합물 S50으로의 전환은 비양성자성 용매 중에서 SOCl2로 처리하는 것을 포함한 표준 방법에 의해 달성될 수 있다. 일반 구조 S50의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 비제한적으로 THF, MeCN, DMF, DMAc, DMSO 또는 NMP 중에서 염기, 예컨대 소듐-, 포타슘-, 또는 세슘 카르보네이트, -비카르보네이트, NaH 또는 유기 아민 염기, 예컨대 Et3N, DIPEA, DBU 등의 존재 하에 화합물 S27과 반응하여 화합물 S47 (X4 = Cl, Br, I) 또는 화합물 S48 (X4 = CO2-Pg2)을 제공할 수 있고, 이어서 이를 사용하여 반응식 15에 기재된 방법을 통해 화합물 S49를 수득한다.
반응식 16
대안적으로, 일반 구조 S50의 화합물은 적절하게 치환 및 보호된 피페라진 S8과 반응하여 화합물 S51을 제공할 수 있다 (반응식 17). Pg1의 제거는 문헌에 기재된 많은 방법으로 실시하여 아민 S52를 제공할 수 있다. 일반 구조 S47 (X4 = Cl, Br 또는 I) 또는 S48 (X4 = CO2-Pg2)의 화합물로의 전환은 일반 구조 S7의 화합물들 사이의 부흐발트-하르트비히 C-N 커플링과 같은 방식에 의해 및 이전에 반응식 2에 기재된 바와 같이 달성할 수 있다. 이어서 일반 구조 S47 또는 S48의 화합물을 사용하여 반응식 15에 기재된 방법을 통해 구조 S49의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 17
S4의 제조에 대해 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, X = Y = CH, L = CH2, A = A2, ZA2 = CH 또는 CR2 및 ZA3 = CH 또는 CR2인 일반 구조 S29의 화합물을 또한 반응식 18a에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 일반 구조 S17의 화합물은 팔라듐 촉매 및 리간드 착물의 존재 하에 S1 및 S2로부터의 S3의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 보로네이트 에스테르 S53과 반응하여, 중간체 올레핀 S54를 제공할 수 있다. 이 반응에서, 바람직한 X2 치환기는 Cl 및 Br을 포함한다. 올레핀의 환원은 시클로헥실 유도체 S55를 제공할 것이며, 환원의 입체선택성은 조건 및 치환기의 구체적 성질에 따라 시스 또는 트랜스 이성질체 또는 그의 혼합물을 제공한다. 상기 기재된 바와 같이 S55와 알콜 S5의 반응은 일반 구조 S56의 화합물을 제공할 것이다. Pg2를 제거하여 화합물 S29 (X = Y = CH, L = CH2, A = A2, ZA2 = CH 또는 CR2 및 ZA3 = CH 또는 CR2)를 제공할 것이다. 대안적으로, X = Y = CH이고, L = CH2인 일반 구조 S29의 화합물은 팔라듐 촉매 및 리간드 착물의 존재 하에 일반 구조 S34의 치환된 헤타릴 할라이드로부터 S53과의 반응에 의해 제조될 수 있다 (반응식 18b). 생성된 올레핀 (S57)을 환원시켜 S58을 제공한 다음, Pg2를 제거하여 화합물 S29 (X = Y = CH, L = CH2)를 제공할 것이다. 이러한 방식으로 제조된 화합물 S29는 상기 반응식 15에 기재된 방법을 통해 일반 구조 S49의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 18
실시예
하기는 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범주 내의 추가의 화합물은 이들 실시예에 예시된 방법을 단독으로 또는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 기술과 조합하여 사용하여 제조할 수 있다.
실험은 특히 산소- 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체를 사용하는 경우에, 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 상업용 용매 및 시약은 일반적으로 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 적절한 경우에, 일반적으로 아크로스 오가닉스(Acros Organics)로부터의 아크로실(AcroSeal)® 제품, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터의 알드리치(Aldrich)® 슈어/실(Sure/Seal)™, 또는 이엠디 케미칼스(EMD Chemicals)로부터의 드리솔브(DriSolv)® 제품을 사용하였다. 다른 경우에, 물에 대한 하기 QC 표준을 달성할 때까지, 상업용 용매를 4Å 분자체로 패킹된 칼럼을 통해 통과시켰다: a) 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 THF의 경우 <100ppm; b) 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산 및 디이소프로필아민의 경우 <180ppm. 매우 감수성인 반응에 대해, 용매를 추가로 금속성 수소화나트륨, 수소화칼슘 또는 분자체로 처리하고, 사용 직전에 증류하였다. 제품은 일반적으로 추가의 반응을 수행하거나 또는 생물학적 시험에 적용하기 전에 진공 하에 건조시켰다. 질량 분광측정법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 대기압 화학적 이온화 (APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS) 기기로부터 보고된다. 기호 ◆는 염소 동위원소 패턴이 질량 스펙트럼에서 관찰된 것을 표시한다.
키랄 분리를 사용하여 본 발명의 화합물의 제조 동안 일부 중간체의 거울상이성질체를 분리하였다. 이러한 분리가 수행되는 경우에, 분리된 거울상이성질체를 그의 용리 순서에 따라 ENT-1 또는 ENT-2로서 지정하였다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 경우, 각각의 입체중심에서의 입체이성질체는 상이한 시간에 분리되었다. 중간체 또는 실시예의 ENT-1 또는 ENT-2의 지정은 그 단계에서 수행된 분리를 위한 키랄 중심을 지칭한다. 2개 이상의 중심을 갖는 화합물에서 키랄 중심에서의 입체이성질체가 분리되는 경우에, 분리된 거울상이성질체는 서로의 부분입체이성질체인 것으로 인식된다. ENT-1 또는 ENT-2 지정은 본원에서 일관성을 위해 사용되고 분리된 키랄 중심을 지칭한다. 예로서, 그러나 비제한적으로, 실시예 35 및 36은 2개의 키랄 중심을 갖는다. 중간체 C77을, 중간체 C78을 제공하는 ENT-1 및 중간체 C79를 제공하는 ENT-2로 분리하는 경우, 시클로프로필 모이어티의 키랄 중심이 분리되었다. 그 후, C78을 사용하여 C78로부터 명칭 암모늄 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트로서 확인된 실시예 35를 제조하였다. 이들 제조에서, 혼합물을 분리 절차에 적용한 후, 키랄 중심은, 분리된 거울상이성질체가 거울상이성질체적으로 순수하지 않을 수 있다는 이해 하에 그 중심 근처에 "abs"로 표시된다. 전형적으로, 각각의 키랄 중심에서의 풍부화된 거울상이성질체는 단리된 물질이 >90%인 것이다. 바람직하게는, 각각의 중심에서의 풍부화된 거울상이성질체는 혼합물 중 >98%인 것이다.
일부 실시예에서, 거울상이성질체의 광회전은 편광계를 사용하여 측정하였다. 관찰된 회전 데이터 (또는 그의 비광회전 데이터)에 따라, 시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체는 (+)-거울상이성질체로서 지정되고, 반시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체는 (-)-거울상이성질체로서 지정되었다. 라세미 화합물은 도시 또는 기재된 입체화학의 부재, 또는 구조에 인접한 (+/-)의 존재에 의해 나타내어지고; 후자의 경우에, 나타내어진 입체화학은 화합물의 치환기의 (절대적이기보다) 상대적인 구성을 나타낸다.
검출가능한 중간체를 통해 진행되는 반응은 일반적으로 LCMS로 추적하고, 완전 전환이 진행된 후에 후속 시약을 첨가하였다. 다른 실시예 또는 방법에서의 합성 참조 절차에 대해, 반응 조건 (반응 시간 및 속도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응은 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광측정법으로 추적하고, 적합한 경우에 후처리에 적용하였다. 정제는 실험마다 달라질 수 있다: 일반적으로, 용리액/구배에 사용된 용매 및 용매 비는 적합한 Rf 또는 체류 시간이 제공되도록 선택하였다. 이들 제조예 및 실시예의 모든 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야에 공지된 방법 또는 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조예 P1
(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)아세트산 (P1)
단계 1. tert-부틸 2-플루오로-3',6'-디히드로-3,4'-비피리딘-1'(2'H)-카르복실레이트 (C1)의 합성.
1,4-디옥산 (200 mL) 및 물 (50 mL) 중 3-브로모-2-플루오로피리딘 (14.5 g, 82.4 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (28.0 g, 90.6 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (3.80 g, 5.19 mmol), 및 탄산칼륨 (25.0 g, 181 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (200 mL)과 EtOAc (300 mL) 사이에 분배하고; 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 9% EtOAc)하여 C1을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 20.0 g, 71.9 mmol, 87%.
단계 2. tert-부틸 4-(2-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (C2)의 합성.
MeOH (500 mL) 중 C1 (20.0 g, 71.9 mmol) 및 산화백금 (IV) (1.97 g)의 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 수소화시킨 뒤, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 9%에서 17% EtOAc)로 처리하여 C2를 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 20.0 g, 71.3 mmol, 99%.
단계 3. tert-부틸 4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (C3)의 합성.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액; 9.0 g, 220 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 C2 (20.0 g, 71.3 mmol) 및 (4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올 (12.0 g, 74.7 mmol)의 0℃ 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15℃로 가온되도록 하고, 15℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 이를 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 mL)으로 천천히 처리하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 추출하고, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 20:1 석유 에테르 / EtOAc)하여 C3을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 21.0 g, 49.9 mmol, 70%.
단계 4. 2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-3-(피페리딘-4-일)피리딘 (C4)의 합성.
디클로로메탄 (25 mL) 중 C3 (14.0 g, 33.3 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 이것을 진공 하에 농축시켜 C4를 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 하기 단계에 직접 사용하였다.
단계 5. 에틸 (4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)아세테이트 (C5)의 합성.
탄산칼륨 (30.0 g, 217 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 C4 (이전 단계로부터임; ≤33.3 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (6.00 g, 35.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 뒤, 이것을 여과하였다. 여과물을 EtOAc (250 mL)로 희석하고, 물 (250 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (250 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 9%에서 25% EtOAc)하여 C5를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 9.80 g, 24.1 mmol, 72%.
단계 6. (4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)아세트산 (P1)의 합성.
THF (45 mL) 및 MeOH (45 mL) 중 C5 (8.80 g, 21.6 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨 용액 (3 M; 90 mL, 270 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 그의 pH를 1 M 염산을 첨가하여 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 물로 3회 세척한 뒤, 이것을 MeOH (20 mL) 및 물 (60 mL)에 녹였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시켜 유기 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 P1을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 5.90 g, 15.6 mmol, 72%. LCMS m/z 378.9◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (br d, 1H), 7.60 (br d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (br d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 4H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 4H).
제조예 P2
암모늄 (4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}피페리딘-1-일)아세테이트 (P2)
단계 1. tert-부틸 4-(3-클로로피라진-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (C6)의 합성.
1,4-디옥산 (120 mL) 및 물 (50 mL) 중 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (20.0 g, 64.7 mmol), 2,3-디클로로피라진 (14.5 g, 97.3 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (2.60 g, 3.55 mmol), 및 탄산나트륨 (15.1 g, 142 mmol)의 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 물 (100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (300 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 5%에서 17% EtOAc)로 처리하여 C6을 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 15.7 g, 53.1 mmol, 82%.
단계 2. tert-부틸 4-(3-클로로피라진-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (C7)의 합성.
MeOH (400 mL) 중 C6 (12.6 g, 42.6 mmol)의 용액에 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드 (2.50 g, 2.70 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소의 풍선 하에 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 C6 (1.08 g, 3.65 mmol)을 사용하여 수행한 유사한 수소화의 생성물과 합하고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 9%에서 17% EtOAc)하여 C7을 연황색 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 12.3 g, 41.3 mmol, 89%.
단계 3. tert-부틸 4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (C8)의 합성.
아세트산팔라듐 (II) (271 mg, 1.21 mmol), 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판) (BINAP; 1.51 g, 2.42 mmol), 및 탄산세슘 (13.1 mg, 40.3 mmol)을 1,4-디옥산 (60 mL) 중 C7 (6.00 g, 20.1 mmol) 및 (4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올 (3.56 g, 22.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 질소를 현탁액을 통해 버블링한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 3%에서 20% EtOAc)를 사용하여 정제하여 C8을 황색 검으로서 수득하였다. 수율: 7.96 g, 18.9 mmol, 94%.
단계 4. 2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-3-(피페리딘-4-일)피라진 (C9)의 합성.
디클로로메탄 (80 mL) 중 C8 (7.00 g, 16.6 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 이것을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 조심스럽게 처리하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (300 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 10%에서 25% MeOH)하여 C9를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 5.2 g, 16 mmol, 96%.
단계 5. 에틸 (4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}피페리딘-1-일)아세테이트 (C10)의 합성.
에틸 브로모아세테이트 (2.55 g, 15.3 mmol) 및 탄산칼륨 (6.03 g, 43.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 C9 (4.68 mg, 14.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 18시간 동안 교반한 후, 이것을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (200 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 C10을 황색 검으로서 수득하였다. 수율: 4.75 g, 11.6 mmol, 80%.
단계 6. 암모늄 (4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}피페리딘-1-일)아세테이트 (P2)의 합성.
MeOH (40 mL) 중 C10 (4.70 g, 11.5 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨 용액 (3 M; 20 mL, 60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반한 뒤, 이것을 물 (80 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 80 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 1 M 염산의 첨가를 통해 pH 6으로 조정하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 MeOH의 혼합물 (10:1, 50 mL)로 처리하고, 15℃에서 30분 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18, 10 μm; 이동상 A: 물 중 10 mM 중탄산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 10%에서 33% B)를 통해 정제하여 P2를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.30 g, 5.80 mmol, 50%. LCMS m/z 380.1◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.13 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.69 (br d, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 4H).
제조예 P3
(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페라진-1-일)아세트산 (P3)
단계 1. 3-브로모-2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘 (C11)의 합성.
(4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올 (2.21 g, 13.8 mmol)을 THF (50 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액; 0.80 g, 20.0 mmol)의 0℃ 현탁액에 시린지를 통해 적가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온 (14℃)에서 40분 동안 교반한 뒤, 3-브로모-2-플루오로피리딘 (2.00 g, 11.4 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. 교반을 실온 (14℃)에서 1시간 동안 계속한 뒤, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (20 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 5% 디클로로메탄)하여 C11을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.77 g, 49%.
단계 2. tert-부틸 4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페라진-1-카르복실레이트 (C12)의 합성.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 C11 (1.00 g, 3.16 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (650 mg, 3.49 mmol), 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판) (236 mg, 0.379 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (202 mg, 0.221 mmol), 및 탄산세슘 (2.06 g, 6.32 mmol)의 현탁액을 질소로 1분 동안 탈기한 다음, 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 20:1 석유 에테르 / EtOAc)를 사용하여 잔류물을 정제하여 C12를 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 920 mg, 69%. LCMS m/z 422.1◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.88 (dd, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 3.07 - 2.97 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
단계 3. 1-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페라진 (C13)의 합성.
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (2 mL) 중 C12 (160 mg, 0.379 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반한 뒤, 이것을 진공 하에 농축시켜 C13을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 하기 단계에 직접 사용하였다.
단계 4. 에틸 (4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페라진-1-일)아세테이트 (C14)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 C13 (이전 단계로부터임; ≤0.379 mmol) 및 탄산칼륨 (262 mg, 1.90 mmol)의 현탁액에 에틸 브로모아세테이트 (82.3 mg, 0.493 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 이것을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 17%에서 50% EtOAc)에 의해 정제하여 C14를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 102 mg, 66%. LCMS m/z 408.0◆ [M+H]+.
단계 5. (4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페라진-1-일)아세트산 (P3)의 합성.
MeOH (1 mL) 및 THF (1 mL)의 혼합물 중 C14 (102 mg, 0.250 mmol) 및 수성 수산화나트륨 용액 (3 M; 0.3 mL, 0.9 mmol)의 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 M 염산을 첨가하여 pH 7로 조정하고, 디클로로메탄 및 MeOH의 혼합물 (10:1, 3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 P3을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 95.0 mg, 100%.
제조예 P4
2-클로로-3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진 (P4)
1,4-디옥산 (50 mL) 중 (4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올 (7.17 g, 44.65 mmol) 및 2,3-디클로로피라진 (7.09 g, 47.59 mmol)의 19℃ 용액에 소듐 tert-부톡시드 (5.42 g, 56.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 19℃에서 4시간 동안 교반한 뒤, 이것을 석유 에테르 (150 mL)에 부은 다음, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 17% 디클로로메탄)를 사용하여 정제하고; P4를 백색 고체로서 단리시켰다. 수율: 8.93 g, 73%. LCMS m/z 272.7 (디클로로 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.03 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 5.49 (s, 2H).
제조예 P5
메틸 6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트 (P5)
단계 1. tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트 (C15)의 합성.
THF (500 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (65.9 g, 587 mmol)의 용액을 THF (500 mL) 중 에틸 (디에톡시포스포릴)아세테이트 (132 g, 589 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 이것을 -50℃로 냉각시켰다. THF (1.5 L) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (90.0 g, 452 mmol)의 용액을 -50℃에서 적가하고, 후속적으로 반응 혼합물을 20℃로 천천히 가온되도록 한 다음, 20℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (1 L)을 첨가한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc (2 x 800 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (500 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 석유 에테르 (200 mL)로 여러 번 세척하여 C15를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 95.0 g, 353 mmol, 78%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.71 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 4H), 2.94 (br t, 2H), 2.28 (br t, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (t, 3H).
단계 2. 6-tert-부틸 1-에틸 6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카르복실레이트 (C16)의 합성.
디메틸 술폭시드 (800 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (140 g, 636 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (71.2 g, 634 mmol)를 20℃에서 1 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 디메틸 술폭시드 (800 mL) 중 C15 (95.0 g, 353 mmol)의 용액을 적가하고, 교반을 20℃에서 16시간 동안 계속하였다. 이어서, 포화 수성 염화나트륨 용액 (2.0 L)을 첨가하고; 생성된 혼합물을 염화암모늄을 첨가하여 중화시키고, EtOAc (3.0 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 1.0 L) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (2.0 L)으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 10:1 석유 에테르 / EtOAc)를 통해 정제하여 C16을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR 분석은 이질 지방족 물질이 존재함을 나타내었다. 수율: 80 g, 280 mmol, 79%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.55 - 3.39 (m, 3H), 3.27 (ddd, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.56 (dd, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.47 (s, 9H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.17 (dd, 1H), 0.93 (dd, 1H).
단계 3. 6-(tert-부톡시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (C17)의 합성.
THF (500 mL) 및 물 (500 mL) 중 C16 (80 g, 280 mmol)의 혼합물에 수산화리튬 1수화물 (37.4 g, 891 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 뒤, 이것을 물 (600 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 버리고, 수성 층을 6 M 염산을 첨가하여 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 600 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (300 mL)로 연화처리하여 C17을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 42.0 g, 164 mmol, 59%. LCMS m/z 278.2 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 - 12.03 (br s, 1H), 3.43 - 3.25 (m, 3H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.52 (dd, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H).
단계 4. 메틸 6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트 (P5)의 합성.
티오닐 클로라이드 (5 mL)를 MeOH (50 mL) 중 C17 (5.00 g, 19.6 mmol)의 15℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (20 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH 9로 조정한 뒤, 이것을 먼저 EtOAc (3 x 100 mL)에 이어서 디클로로메탄 및 MeOH의 혼합물 (10:1 비율; 5 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 P5를 연갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.0 g, 18 mmol, 92%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.68 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.74 (ddd, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.51 (dd, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.13 (dd, 1H), 0.90 (dd, 1H).
제조예 P6
6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (P6)
단계 1. 4-{[(6-클로로피리딘-2-일)옥시]메틸}-3-플루오로벤조니트릴 (C18)의 합성.
이 반응을 2개의 병렬 배치에서 수행하였다. 10℃ 내지 15℃에서 THF (4.0 L) 중 포타슘 tert-부톡시드 (313 g, 2.79 mol)의 교반 현탁액에 3-플루오로-4-(히드록시메틸)벤조니트릴 (281 g, 1.86 mol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 45분 동안 교반한 뒤, 반응 온도를 15℃에서 유지하면서 2,6-디클로로피리딘 (230 g, 1.55 mol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 15℃에서 추가로 18시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 L)에 부었다. EtOAc (10 L)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물의 수성 층을 EtOAc (2 x 6 L)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (5 L)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 10%에서 15% EtOAc)하여 C18을 담황색 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 550 g, 2.09 mmol, 67%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.49 (s, 2H).
단계 2. 메틸 6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트 (C19)의 합성.
톨루엔 (80 mL) 중 C18 (3.00 g, 11.4 mmol)의 용액에 P5 (1.93 g, 11.4 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (523 mg, 0.571 mmol), 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판) (711 mg, 1.14 mmol), 및 탄산세슘 (11.2 g, 34.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 뒤, 이것을 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 15% EtOAc)를 사용하여 정제하여 C19를 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.30 g, 5.82 mmol, 51%. LCMS m/z 395.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 - 3.49 (m, 3H), 3.38 (ddd, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.60 (dd, 1H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.21 (dd, 1H), 0.99 (dd, 1H).
단계 3. 6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (P6)의 합성.
THF (8.0 mL) 및 MeOH (8.0 mL)의 혼합물 중 C19 (770 mg, 1.95 mmol)의 용액에 수성 수산화리튬 용액 (2 M; 5.8 mL, 12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 60시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 수성 잔류물을 1 M 염산을 첨가하여 pH 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 1% MeOH)에 이어서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 20:1 디클로로메탄 / MeOH)를 통해 수행하여 P6을 적색 검으로서 수득하였다. 수율: 530 mg, 1.39 mmol, 71%. LCMS m/z 382.1 [M+H]+.
제조예 P7
암모늄 6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트, ENT-2 (P7)
단계 1. 메틸 6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트, 히드로클로라이드 염 (P5, HCl 염)의 합성.
티오닐 클로라이드 (8 mL)를 MeOH (200 mL) 중 C17 (12.4 g, 48.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 P5, HCl 염을 베이지색 고체로서 수득하였다. 수율: 10.0 g, 48.6 mmol, 정량치. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (br s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.74 (dd, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.06 (dd, 1H), 1.02 (dd, 1H).
단계 2. 메틸 6-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트 (C20)의 합성.
MeOH (150 mL) 중 P5, HCl 염 (8.0 g, 39 mmol) 및 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (7.80 g, 46.7 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (16.5 mL, 118 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 (30℃)에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 검을 EtOAc (80 mL)와 물 (80 mL) 사이에 분배하고; 이어서 수성 층을 추가로 EtOAc (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 21% EtOAc)하여 C20을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 11.5 g, 38.4 mmol, 98%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.65 (dd, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.59 - 1.54 (m, 2H), 1.25 (dd, 1H), 1.02 (dd, 1H).
단계 3. 메틸 6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트 (C21)의 합성.
아세트산팔라듐 (II) (888 mg, 3.96 mmol), 디-tert-부틸[2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 (t-Bu XPhos; 3.27 g, 7.70 mmol), 및 탄산세슘 (31.6 g, 96.9 mmol)을 톨루엔 (200 mL) 중 C20 (11.5 g, 38.4 mmol) 및 (4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올 (7.47 g, 46.5 mmol)의 용액에 첨가한 뒤, 반응 용기를 배기시키고, 질소로 채웠다. 이 배기 사이클을 2회 반복한 다음, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 22% EtOAc)를 통해 정제하여 C21을 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 13.4 g, 31.6 mmol, 82%. LCMS m/z 424.0◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.63 (dd, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 1.23 (dd, 1H), 1.00 (dd, 1H).
단계 4. 6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (C22)의 합성.
MeOH (80 mL) 및 THF (80 mL)의 혼합물 중 C21 (21 g, 50 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨 용액 (5 M; 30 mL, 150 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 15시간 동안 교반한 뒤, 이것을 진공 하에 농축시키고, 1 M 염산을 첨가하여 6 내지 7의 pH로 조정하고, 디클로로메탄 및 MeOH의 혼합물 (10:1, 4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, C21 (13.4 g, 31.6 mmol)을 사용하여 수행한 유사한 반응의 생성물과 합하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% MeOH)하여 C22를 황색 검으로서 수득하였다. 합한 수율: 27.0 g, 65.9 mmol, 81%. LCMS m/z 410.1◆ [M+H]+.
단계 5. 암모늄 6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트, ENT-1 (C23) 및 암모늄 6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트, ENT-2 (P7)의 단리.
C22 (27.0 g, 65.9 mmol)의 그의 성분 거울상이성질체로의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 10 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.1% 수산화암모늄 함유 MeOH)]를 통해 수행하였다. 백색 고체로서 단리된 제1-용리 거울상이성질체를 ENT-1 (C23)로서 지정하였다. 수율: 10.27 g, 25.06 mmol, 38%. LCMS m/z 410.0◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.89 - 3.69 (m, 4H), 1.86 (t, 2H), 1.63 (dd, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.25 (dd, 1H), 1.05 (dd, 1H).
ENT-2 (P7)로서 지정한 제2-용리 거울상이성질체를 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니 C18, 10 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 15%에서 38% B)를 사용하여 추가로 정제하고; 이 물질을 또한 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 9.86 g, 24.1 mmol, 37%.
LCMS m/z 410.0◆ [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.88 - 3.69 (m, 4H), 1.86 (t, 2H), 1.64 (dd, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.26 (dd, 1H), 1.07 (dd, 1H).
제조예 P8
4-클로로-2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘 (P8)
이 반응을 2개의 동일한 배치에서 수행하였다. THF (60 mL) 중 (4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올 (5.42 g, 33.8 mmol)의 용액을 25분의 기간에 걸쳐 THF (180 mL) 중 4-클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘 (13.0 g, 67.5 mmol) 및 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액; 2.43 g, 60.8 mmol)의 -25℃ 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온 (25℃)에서 18시간 동안 교반되도록 한 뒤, 2개의 배치를 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (120 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 6% EtOAc)를 통해 정제하여 P8을 백색 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 9.93 g, 36.4 mmol, 54%. LCMS m/z 272.7 (디클로로 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.41 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 5.46 (s, 2H).
제조예 P9
6-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (P9)
단계 1. 2-클로로-4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘 (C24)의 합성.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액; 264 mg, 6.59 mmol)을 THF (15 mL) 중 (4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올 (1.06 g, 6.59 mmol)의 0℃ 용액에 여러 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (5 mL) 중 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (1.00 mg, 5.99 mmol)의 용액을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반한 뒤, 이것을 수성 염화암모늄 용액 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 5% EtOAc)하여 C24를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.21 g, 69%.
단계 2. 메틸 6-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트 (C25)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 C24 (1.10 g, 3.78 mmol), P5, HCl 염 (855 mg, 4.16 mmol), 및 트리에틸아민 (1.15 g, 11.3 mmol)의 용액을 100℃에서 6시간 동안 교반한 뒤, 이것을 C24 (100 mg, 0.344 mmol)를 사용하여 수행한 유사한 반응물과 합하고, 물 (300 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 10% EtOAc)를 통해 정제하여 C25를 오렌지색 오일로서 수득하였다. 합한 수율: 813 mg, 1.92 mmol, 47%.
단계 3. 6-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (P9)의 합성.
MeOH (50 mL) 중 C25 (1.79 g, 4.22 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨 용액 (2 M; 21.1 mL, 42.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안에 이어서 40℃에서 4시간 동안 교반한 뒤, 이것을 12 M 염산을 첨가하여 pH 5로 산성화시키고, 물 (300 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 5% MeOH)에 이어서 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) C18, 30 x 150 mm, 4 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 50%에서 80% B)를 사용하여 수행하였다. HPLC 분리로부터의 분획을 원래 부피의 절반까지 감압 하에 농축시킨 다음, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 P9를 백색 발포성 고체로서 수득하였다. 수율: 1.04 g, 60%. LCMS m/z 409.8◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.15 (br dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 3H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 1.79 (t, 2H), 1.63 (dd, 1H), 1.49 (t, 2H), 1.26 (dd, 1H), 1.07 (dd, 1H).
제조예 P10
6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (P10)
단계 1. 4-{[(3,6-디플루오로피리딘-2-일)옥시]메틸}-3-플루오로벤조니트릴 (C26)의 합성.
1-메틸피롤리딘-2-온 (60 mL) 중 2,3,6-트리플루오로피리딘 (4.40 g, 33.1 mmol) 및 3-플루오로-4-(히드록시메틸)벤조니트릴 (5.00 g, 33.1 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (13.7 g, 99.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 뒤, 이것을 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (4 x 200 mL)으로 세척한 후, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 2,3,6-트리플루오로피리딘 (200 mg, 1.50 mmol)을 사용하여 수행한 유사한 반응의 생성물과 합하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 5% EtOAc)하여 C26을 백색 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 6.93 g, 26.2 mmol, 76%. MS (ESI) m/z 265.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.50 (ddd, 1H), 5.52 (s, 2H).
단계 2. 메틸 6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트 (C27)의 합성.
이 반응을 2개의 동일한 배치에서 수행하였다. 트리에틸아민 (766 mg, 7.57 mmol)을 디메틸 술폭시드 (9 mL) 중 C26 (1.00 g, 3.78 mmol) 및 P5 (640 mg, 3.78 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 2종의 반응 혼합물을 합하고, 물 (50 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 처리하여 C27을 황색 오일으로서 수득하였다. 합한 수율: 696 mg, 1.68 mmol, 22%. LCMS m/z 413.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.12 (dd, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.56 - 3.42 (m, 3H), 3.30 (ddd, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (dd, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.21 (dd, 1H), 0.99 (dd, 1H).
단계 3. 6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (P10)의 합성.
THF (10 mL) 및 MeOH (1 mL)의 혼합물 중 C27 (646 mg, 1.56 mmol)의 용액에 수성 수산화리튬 용액 (2 M; 4.7 mL, 9.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 C27 (50 mg, 0.12 mmol)을 사용하여 수행한 유사한 반응물과 합하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고 1 M 염산을 첨가하여 pH 6으로 조정하고; 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (5 mL)로 세척하여 P10을 황색 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 645 mg, 1.61 mmol, 96%. LCMS m/z 400.1 [M+H]+.
제조예 P11
6-(6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (P11)
단계 1. 메틸 6-(6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트 (C28)의 합성.
탄산칼륨 (2.44 g, 17.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 2,6-디브로모-3-플루오로피리딘 (1.50 g, 5.88 mmol) 및 P5 (1.10 g, 6.50 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2,6-디브로모-3-플루오로피리딘 (1.50 g, 5.88 mmol 및 1.0 g, 3.9 mmol)을 사용하여 수행한 2종의 유사한 반응물과 합하고, 물 (300 mL)에 부었다. tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 200 mL)로 추출한 후, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 10% EtOAc)에 이어서 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니 C18, 10 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 60%에서 88% B)하여 C28을 백색 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 2.25 g, 6.56 mmol, 42%. LCMS m/z 344.7 (브로민 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 - 3.50 (m, 3H), 3.40 (ddd, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 3H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.22 (dd, 1H), 0.99 (dd, 1H).
단계 2. 6-(6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (P11)의 합성.
수성 수산화나트륨 용액 (2 M; 6.56 mL, 13.1 mmol)을 THF (35 mL) 및 MeOH (25 mL) 중 C28 (2.25 g, 6.56 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 73시간 동안 교반한 뒤, 이것을 원래 부피의 3분의 2로 감압 하에 농축시키고, 진한 염산을 조심스럽게 첨가하여 pH 6 내지 7로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 80 mL)으로 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 P11을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.15 g, 6.53 mmol, 정량치. LCMS m/z 330.7 (브로민 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 4H), 1.90 (dd, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 3H), 1.26 (dd, 1H), 1.07 (dd, 1H).
제조예 P12
6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3,5-디플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (P12)
단계 1. 3-플루오로-4-{[(3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]메틸}벤조니트릴 (C29)의 합성.
3-플루오로-4-(히드록시메틸)벤조니트릴의 2,3,5,6-테트라플루오로피리딘과의 반응을 제조예 P10 중 C26의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 화합물 C29를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.15 g, 40%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.66 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 5.49 (s, 2H).
단계 2. 메틸 6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3,5-디플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트 (C30)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 C29 (522 mg, 1.85 mmol)의 용액에 P5 (348 mg, 2.06 mmol) 및 탄산칼륨 (281 mg, 2.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반한 뒤, 이것을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 4% EtOAc)하여 C30을 담황색 검으로서 수득하였다. 수율: 400 mg, 50%. LCMS m/z 431.9 [M+H]+.
단계 3. 6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3,5-디플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (P12)의 합성.
THF (16 mL) 중 C30 (540 mg, 1.25 mmol)의 용액에 수성 수산화리튬 용액 (2 M; 1.9 mL, 3.8 mmol) 및 MeOH (1.8 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 수성 수산화리튬 용액 (2 M; 1.9 mL, 3.8 mmol)을 다시 첨가하고, 교반을 25℃에서 20시간 동안 계속한 뒤, 1 M 염산을 첨가하여 pH를 5 내지 6으로 조정하고, 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 P12 (540 mg, 가정된 정량치)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 화학에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 417.9 [M+H]+.
제조예 P13
2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-4-(피페리딘-4-일)피리미딘, 비스(p-톨루엔술폰산) 염 (P13)
단계 1. 1-tert-부틸 4-에틸 4-[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (C31)의 합성.
THF (1 M; 2.3 L, 2.3 mol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액을 THF (5 L) 중 1-tert-부틸 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (500 g, 1.93 mol)의 -60℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (1.5 L) 중 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘 (300 g, 1.87 mol)의 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1.5시간에 걸쳐 가온되도록 한 다음, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 물 (5 L) 중 시트르산 (386 g, 2.01 mol)의 용액에 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액 (5 L)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 10 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 75%에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 C31을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 690 g, 1.81 mol, 97%. LCMS m/z 382.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.69 (ddd, 2H), 3.16-2.96 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 2H), 1.96 (ddd, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (t, 3H).
단계 2. tert-부틸 4-[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (C32)의 합성.
MeOH (4.6 L) 및 THF (2.3 L) 중 C31 (690 g, 1.81 mol)의 용액을 40℃로 가열한 뒤, 수성 수산화나트륨 용액 (2.0 M, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 8시간 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 1 M 수성 시트르산 용액을 첨가하여 pH 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (5 L)으로 희석하고, EtOAc (3 x 5 L)로 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 C32를 수득하였으며, 이를 하기 단계에 직접 사용하였다. 수율: 550 g, 1.78 mol, 98%. LCMS m/z 310.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.10-3.98 (m, 2H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.80 (tt, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.82 (br d, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 3. tert-부틸 4-[2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (C33)의 합성.
3-클로로퍼옥시벤조산 (80%; 765 g, 3.55 mol)을 디클로로메탄 (14 L) 중 C32 (550 g, 1.78 mol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1.5시간에 걸쳐 가온되도록 한 다음, 추가로 15시간 동안 교반한 후, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 디클로로메탄 (3 x 5 L)으로 헹구고, 합한 여과물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 1.1 L) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (1.5 L)으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 50:1 디클로로메탄 / MeOH)하여 C33을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 420 g, 1.23 mol, 69%. LCMS m/z 364.2 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.28 (br d, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.99 (tt, 1H), 2.85 (ddd, 2H), 1.98 (br d, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 4. tert-부틸 4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (C34)의 합성.
THF (12 L) 중 (4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올 (201 g, 1.25 mol)의 용액에 THF 중 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (2 M; 1.2 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, THF (1 L) 중 C33 (410 g, 1.20 mol)의 용액을 첨가하고, 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 이어서, 물 (5 L)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 5 L)로 추출하고; 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (5 L)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 5:1 석유 에테르 / EtOAc)를통해 정제하여 C34를 수득하였다. 수율: 252 g, 597 mmol, 50%. LCMS m/z 422.1◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.32-4.15 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.75 (tt, 1H), 1.88 (br d, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 5. 2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-4-(피페리딘-4-일)피리미딘, 비스(p-톨루엔술폰산) 염 (P13)의 합성.
p-톨루엔술폰산 1수화물 (17.1 g, 89.9 mmol)을 EtOAc (220 mL) 중 C34 (16.2 g, 38.4 mmol)의 용액에 1 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃의 내부 온도까지 35분 동안 가열한 뒤, 이것을 오일 조에서 교반하면서 밤새 실온으로 냉각되도록 하였다. 이 때의 LCMS 분석은 P13으로의 전환을 나타내었다: LCMS m/z 322.2◆ [M+H]+. 고체를 여과를 통해 수집하고, EtOAc (100 mL)로 세척하여 P13을 분홍색-백색 고체로서 수득하였다. 수율: 23.7 g, 35.6 mmol, 93%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64-8.53 (br m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.37-8.23 (br m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.49 (d, 4H), 7.34 (br d, 1H), 7.12 (d, 4H), 7.09 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.37 (br d, 2H), 3.08-2.93 (m, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.01 (br d, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H).
제조예 P14
tert-부틸 (2S)-4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (P14)
단계 1. tert-부틸 (2S)-4-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (C35)의 합성.
디클로로메탄 (130 mL) 중 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (12.0 g, 71.9 mmol)의 0℃ 용액에 트리에틸아민 (20 mL, 140 mmol)에 이어서 디클로로메탄 (70 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (15.0 g, 74.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 15시간 동안 교반한 뒤, 이것을 물 (150 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 20%에서 50% EtOAc)에 의해 정제하여 C35를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 21.4 g, 64.7 mmol, 90%. LCMS m/z 330.9◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.28 (br d, 1H), 3.94 (br d, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.25-3.06 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.17 (d, 3H).
단계 2. tert-부틸 (2S)-4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (P14)의 합성.
C35의 P14로의 전환을 제조예 P7 중 C20으로부터의 C21의 합성에 대해 기재된 방법을 통해 수행하였다. 이 경우에, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% EtOAc)를 사용하여 정제하여 P14를 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 10.7 g, 23.5 mmol, 98%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.88 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 2H), 3.90 (br d, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.16 (ddd, 1H), 3.05 (ddd, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.14 (d, 3H).
제조예 P15
2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘, 비스(p-톨루엔술포네이트) 염 (P15)
단계 1. tert-부틸 (2S)-4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (C36)의 합성.
디클로로메탄 (200 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (22.2 g, 111 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (15.0 g, 101 mmol), 및 트리에틸아민 (30 mL)의 용액을 30℃에서 15시간 동안 교반한 뒤, 이것을 물 (150 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 20%에서 50% EtOAc)하여 C36을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 25.0 g, 79.9 mmol, 79%.
단계 2. tert-부틸 (2S)-4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (C37)의 합성.
THF (1.0 M; 90.0 mL, 90.0 mmol) 중 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액을 THF (50 mL) 중 (4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올 (13.3 g, 82.8 mmol)의 용액에 적가 방식으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 15분 동안 교반한 뒤, 이것을 THF (120 mL) 중 C36 (20.0 g, 63.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 교반을 60℃에서 1시간 동안 계속한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, C36 (5.00 g, 16.0 mmol)을 사용하여 수행한 유사한 반응으로부터의 물질을 합하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 120 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 30% EtOAc)하여 C37을 황색 검으로서 수득하였다. 합한 수율: 33.6 g, 76.9 mmol, 96%.
단계 3. 2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘, 비스(p-톨루엔술포네이트) 염 (P15)의 합성.
p-톨루엔술폰산 1수화물 (17.8 g, 93.6 mmol)을 C37 (15.7 g, 35.9 mmol) 및 EtOAc (220 mL)의 혼합물에 1 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃의 내부 온도까지 35분 동안 가열한 뒤, 이것을 밤새 교반하면서 오일 조에서 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, EtOAc (100 mL)로 세척하여 P15를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 24.5 g, 정량치. LCMS m/z 337.2◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 특징적인 피크: δ 9.21 - 9.06 (m, 1H), 8.89 - 8.73 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.48 (d, 4H), 7.37 (dd, 1H), 7.11 (d, 4H), 6.87 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.22 (dd, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.27 (d, 3H).
제조예 P16
메틸 4-아미노-3-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}벤조에이트 (P16)
이러한 전체 순서를 대규모로 수행하였다. 일반적으로, 반응 전, 뿐만 아니라 시약의 첨가 후에, 반응기를 -0.08 내지 -0.05 MPa로 배기시키고, 이어서 정상 압력까지 질소로 채웠다. 이 과정을 일반적으로 3회 반복한 다음, 산소 함량을 평가하여 ≤1.0%인 것을 보장하였다. 추출 및 유기 층의 세척 방법의 경우, 혼합물을 일반적으로 15 내지 60분 동안 교반한 다음, 15 내지 60분 동안 침강되도록 한 후, 층을 분리하였다.
단계 1. (2S)-2-[(벤질옥시)메틸]옥세탄 (C38)의 합성.
이 반응을 거의 동일한 규모의 3개의 배치에서 수행하였다. 2000 L의 유리로 라이닝된 반응기에 2-메틸프로판-2-올 (774.7 kg)을 채웠다. 포타슘 tert-부톡시드 (157.3 kg, 1402 mol)를 고체 첨가 깔때기를 통해 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (308.2 kg, 1400 mol)를 동일한 방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃ 내지 65℃에서 2 내지 3시간 동안 가열한 뒤, (2S)-2-[(벤질옥시)메틸]옥시란 (92.1 kg, 561 mol)을 5 내지 20 kg/시간의 유량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃ 내지 65℃에서 25시간 동안 유지한 후, 이것을 25℃ 내지 35℃로 냉각시키고, 규조토 (18.4 kg)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 tert-부틸 메틸 에테르 (3 x 340 kg)로 헹구고, 합한 여과물을 5000 L 반응기로 옮기고, 정제수 (921 kg)로 처리하고, 15℃ 내지 30℃에서 15 내지 30분 동안 교반하였다. 이어서, 유기 층을 정제수 (920.5 kg) 중 염화나트륨 (230.4 kg)의 용액을 사용하여 2회 세척하고, 감압 (≤ -0.08 MPa) 하에 ≤45℃에서 농축시켰다. n-헵탄 (187 kg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 (≤ -0.08 MPa) 하에 ≤45℃에서 농축시키고; 유기 상을 칼럼의 상부에 염화나트륨 (18.5 kg)을 포함하는 실리카 겔 크로마토그래피 (280 kg)를 사용하여 정제하였다. 조 물질을 n-헵탄 (513 kg)을 사용하는 칼럼 상에 로딩한 다음, n-헵탄 (688.7 kg) 및 EtOAc의 혼합물 (64.4 kg)로 용리시켰다. 3개 배치를 합하여 C38 (189.7 kg, 906 mmol, 54%)을 85% 순도 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), C38 피크 단독: δ 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.98 (dddd, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 4H), 3.67 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H).
단계 2. (2S)-옥세탄-2-일메탄올 (C39)의 합성.
탄소 상 10% 팔라듐 (30.7 kg)을 3000 L 스테인레스강 오토클레이브 반응기에서 THF (1270 kg) 중 85% 순도 C38 (이전 단계로부터임; 185.3 kg, 884.8 mol)의 10℃ 내지 30℃ 용액에 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가 깔때기를 정제수 및 THF (143 kg)로 헹구고, 헹군 액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응기 내용물을 질소로 퍼징한 후, 이를 수소로, 압력을 0.3 내지 0.5 MPa로 증가시킨 다음 0.05 MPa로 내보내어, 유사하게 퍼징하였다. 이 수소 퍼징을 5회 반복한 뒤, 수소 압력을 0.3 내지 0.4 MPa로 증가시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 35℃ 내지 45℃로 가열하였다. 수소 압력을 0.3 내지 0.5 MPa에서 유지한 13시간 후, 혼합물을 0.05 MPa로 내보내고, 질소로, 압력을 0.15 내지 0.2 MPa로 증가시킨 다음 0.05 MPa로 내보내는 것을 통해 5회 퍼징하였다. 혼합물을 10℃ 내지 25℃로 냉각시킨 후, 이것을 여과하고, 반응기를 THF (2 x 321 kg)로 헹구었다. 필터 케이크를 이 헹군 액으로 2회 적신 다음, 여과하고; 감압 (≤ -0.06 MPa) 하에 ≤40℃에서 농축을 수행하여 THF (251 kg) 중 C39 (62.2 kg, 706 mol, 80%)를 수득하였다.
단계 3. (2S)-옥세탄-2-일메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (C40)의 합성.
4-(디메틸아미노)피리딘 (17.5 kg, 143 mol)을 THF (251 kg) 중 C39 (이전 단계로부터임; 62.2 kg, 706 mol) 및 디클로로메탄 (1240 kg) 중 트리에틸아민 (92.7 kg, 916 mol)의 10℃ 내지 25℃ 용액에 첨가하였다. 30분 후, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (174.8 kg, 916.9 mol)를 20 내지 40분의 간격으로 여러 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃ 내지 25℃에서 16시간 20분 동안 교반하였다. 정제수 (190 kg)를 첨가하고; 교반 후, 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액 (53.8 kg의 중탄산나트륨 및 622 kg의 정제수를 사용하여 제조됨)으로 세척한 다음, 수성 염화암모늄 용액 (230 kg의 염화암모늄 및 624 kg의 정제수를 사용하여 제조됨)으로 세척하였다. 정제수 (311 kg)로 최종 세척한 후, 유기 층을 실리카 겔 (60.2 kg)이 사전로딩된 스테인레스강 누체(Nutsche) 필터를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 (311 kg)으로 20분 동안 적신 다음, 여과하고; 합한 여과물을 330 내지 400 L가 남을 때까지 감압 (≤ -0.05 MPa) 하에 ≤40℃에서 농축시켰다. 이어서, THF (311 kg)를 15℃ 내지 30℃에서 첨가하고, 혼합물을 330 내지 400 L의 최종 부피까지 동일한 방식으로 농축시켰다. THF 첨가 및 농축을 330 내지 400 L의 부피까지 다시 반복하여 THF (251.8 kg) 중 C40 (167.6 kg, 692 mmol, 98%)의 담황색 용액을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), C40 피크 단독: δ 7.81 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.91 (ddt, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.14 (d, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).
단계 4. (2S)-2-(아지도메틸)옥세탄 (C41)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (473 kg), 아지드화나트륨 (34.7 kg, 534 mol), 및 아이오딘화칼륨 (5.2 kg, 31 mol)을 3000 L의 유리로 라이닝된 반응기에서 10℃ 내지 25℃에서 합하였다. THF (125.4 kg) 중 C40 (83.5 kg, 344.6 mol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 55℃ 내지 65℃로 17시간 40분 동안 가열한 뒤, 이것을 25℃ 내지 35℃로 냉각시키고, 질소를 바닥 밸브로부터 15분 동안 버블링하였다. 이어서, tert-부틸 메틸 에테르 (623 kg) 및 정제수 (840 kg)를 첨가하고, 생성된 수성 층을 tert-부틸 메틸 에테르 (312 kg 및 294 kg)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을, 온도를 10℃ 내지 25℃로 유지하면서 정제수 (2 x 419 kg)로 세척하여 상기 유기 층의 용액 (1236.8 kg) 중 C41 (31.2 kg, 276 mol, 80%)을 수득하였다.
단계 5. 1-[(2S)-옥세탄-2-일]메탄아민 (C42)의 합성.
탄소 상 10% 팔라듐 (3.7 kg)을 3000 L 스테인레스강 오토클레이브 반응기에서 THF (328 kg) 중 C41 (이전 단계로부터임; 1264 kg, 31.1 kg, 275 mol)의 10℃ 내지 30℃ 용액에 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가 깔때기를 THF (32 kg)로 헹구고, 헹군 액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응기 내용물을 질소로 퍼징한 다음, 이를 수소로, 압력을 0.05 내지 0.15 MPa로 증가시킨 다음 0.03 내지 0.04 MPa로 내보내어, 유사하게 퍼징하였다. 이 수소 퍼징을 5회 반복한 뒤, 수소 압력을 0.05 내지 0.07 MPa로 증가시켰다. 반응 온도를 25℃ 내지 33℃로 증가시키고, 수소 압력을, 수소를 3 내지 5시간마다 교환하면서 0.05 내지 0.15 MPa에서 22시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 질소로, 압력을 0.15 내지 0.2 MPa로 증가시킨 다음 0.05 MPa로 내보내는 것을 통해, 5회 퍼징하였다. 여과한 후, THF (92 kg 및 93 kg)를 사용하여 반응기를 세척한 다음, 필터 케이크를 적셨다. 합한 여과물을 감압 (≤ -0.07 MPa) 하에 ≤45℃에서 농축시켜 THF (57.8 kg) 중 C42 (18.0 kg, 207 mol, 75%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), C42 피크 단독: δ 4.62 (ddt, 1H), 4.49 (ddd, 1H), 4.37 (dt, 1H), 2.69 (d, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.39 (m, 1H).
단계 6. 메틸 4-니트로-3-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}벤조에이트 (C43)의 합성.
탄산칼륨 (58.1 kg, 420 mol)을 100 L의 유리로 라이닝된 반응기에서 THF (148 kg) 중 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 (54.8 kg, 275 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. THF (212.9 kg) 중 C42 (29.3 kg, 336 mol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 12시간 동안 교반한 뒤, EtOAc (151 kg)를 첨가하고, 혼합물을 실리카 겔 (29 kg)을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (150 kg 및 151 kg)로 헹구고, 합한 여과물을 감압 (≤ -0.08 MPa) 하에 ≤45℃에서 222 내지 281 L의 부피로 농축시켰다. 혼합물을 10℃ 내지 30℃로 냉각시킨 후, n-헵탄 (189 kg)을 첨가하고, 교반을 20분 동안 수행하고, 혼합물을 감압 (≤ -0.08 MPa) 하에 ≤45℃에서 222 L의 부피로 농축시켰다. n-헵탄 (181 kg)을 다시 100 내지 300 kg/시간의 기준 유량으로 혼합물에 첨가하고, 교반을 20분 동안 계속하였다. 혼합물을 잔류 THF가 ≤5%이고 잔류 EtOAc가 10%에서 13%일 때까지 샘플링하였다. 혼합물을 40℃ 내지 45℃로 가열하고, 1시간 동안 교반한 뒤, 이것을 시간당 5℃ 내지 10℃의 속도로 15℃ 내지 25℃로 냉각시킨 다음, 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 스테인레스강 원심분리를 사용하여 여과하여 필터 케이크를 수득하였으며, 이를 EtOAc (5.0 kg) 및 n-헵탄 (34 kg)의 혼합물로 헹군 다음, THF (724 kg)와 10℃ 내지 30℃에서 15분 동안 교반하고; 여과하여 C43 (57.3 kg, 210 mol, 76%)의 황색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.99 (dddd, 1H), 4.55 (ddd, 1H), 4.43 (dt, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.67 (dddd, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H).
단계 7. 메틸 4-아미노-3-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}벤조에이트 (P16)의 합성.
MeOH (150 mL) 중 C43 (5.00 g, 18.8 mmol)의 용액에 탄소 상 습윤 팔라듐 (500 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소의 풍선 하에 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시켜 P16을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 4.40 g, 18.6 mmol, 99%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.54 (ddd, 1H), 4.47 (ddd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39 - 3.23 (m, 2H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.5 - 2.40 (m, 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
제조예 P17
메틸 2-(클로로메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (P17)
3000 L 오토클레이브 반응기에서 THF (678 kg) 중 C43 (제조예 P16의 단계 6으로부터임; 51.8 kg, 190 mol)의 용액을 탄소 상 10% 팔라듐 (5.2 kg)으로 10℃ 내지 30℃에서 처리하였다. 첨가 파이프를 THF (46 kg)로 헹구고, 헹군 액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응기 내용물을 질소로 퍼징한 다음, 이를 수소로, 압력을 0.1 내지 0.2 MPa로 증가시킨 다음 0.02 내지 0.05 MPa로 내보내어, 유사하게 퍼징하였다. 이 수소 퍼징을 5회 반복한 뒤, 수소 압력을 0.1 내지 0.25 MPa로 증가시켰다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 2 내지 3시간마다 교반하고, 혼합물을 질소로 3회 퍼징한 다음, 수소로 5회 퍼징하고; 각각의 최종 수소 교환 후, 수소 압력을 0.1 내지 0.25 MPa로 증가시켰다. 11.25시간의 총 반응 시간 후, 반응 혼합물을 정상 압력으로 내보내고, 질소로, 압력을 0.15 내지 0.2 MPa로 증가시킨 다음 0.05 MPa로 내보내어, 5회 퍼징하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 필터 케이크를 THF (64 kg 및 63 kg)로 2회 헹구고; 합한 헹군 액 및 여과물을 감압 (≤ -0.08 MPa) 하에 ≤40℃에서 128 내지 160 L의 부피로 농축시켰다. THF (169 kg)를 첨가하고, 혼합물을 다시 128 내지 160 L의 부피로 농축시키고; 이 과정을 총 4회 반복하여 중간체 P16의 용액을 수득하였다.
THF (150 kg)를 이 용액에 첨가하고, 이어서 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄 (35.1 kg, 227 mol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (1.8 kg, 9.5 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 교반한 후, 이것을 40℃ 내지 45℃에서 5시간 동안 가열한 뒤, 이것을 감압 하에 135 내지 181 L의 부피로 농축시켰다. 2-프로판올 (142 kg)을 첨가하고, 혼합물을 다시 135 내지 181 L로 농축시킨 뒤, 2-프로판올 (36.5 kg) 및 정제수 (90 kg)를 첨가하고, 용액이 수득될 때까지 교반을 계속하였다. 이를 인-라인 액체 필터로 여과한 다음, 정제수 (447 kg)로 20℃ 내지 40℃에서 150 내지 400 kg/시간의 기준 유량으로 처리하였다. 혼합물을 20℃ 내지 30℃로 냉각시킨 후, 이것을 2시간 동안 교반하고, 고체를 원심분리를 사용한 여과를 통해 수집하였다. 필터 케이크를 2-프로판올 (20.5 kg) 및 정제수 (154 kg)의 용액으로 헹구고; 건조시킨 후, P17을 백색 고체 (32.1 kg, 109 mol, 57%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.14 - 8.11 (m, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.79 (br d, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.53 (dd, 1H), 4.34 (dt, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H).
제조예 P18
메틸 3-메틸-2-{[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 (P18)
단계 1. tert-부틸 (3S)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (C44)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.20 g, 5.99 mmol)의 용액에 에틸 브로모아세테이트 (1.20 g, 7.19 mmol) 및 탄산칼륨 (2.48 g, 18.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 물 (25 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% MeOH)를 통해 정제하여 C44를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.6 g, 5.6 mmol, 93%.
단계 2. [(2S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피페라진-1-일]아세트산 (C45)의 합성.
수성 수산화나트륨 용액 (2 M; 5.34 mL, 10.7 mmol) 및 물 (1 mL)을 MeOH (5 mL) 중 C44 (612 mg, 2.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 (10℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 유기 용매를 제거한 후, 잔류물을 1 M 염산을 첨가하여 pH 7로 산성화시키고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 고체 잔류물을 디클로로메탄 및 MeOH의 혼합물 (10:1, 45 mL)과 실온 (10℃)에서 20시간 동안 교반한 뒤, 이것을 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시켜 C45를 담황색 검으로서 수득하였다. 수율: 300 mg, 1.16 mmol, 54%.
단계 3. tert-부틸 (3S)-4-(2-{[6-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (C46)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 C45 (270 mg, 1.04 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (EtOAc 중 50% 용액; 1.27 g, 2.00 mmol)의 용액에 6-클로로-N2-메틸피리딘-2,3-디아민 (182 mg, 1.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (465 mg, 3.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 뒤, 이것을 C45 (25.5 mg, 98.8 μmol)를 사용하여 수행한 유사한 반응물과 합하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 44% EtOAc)를 통해 정제하여 C46을 흑색 검으로서 수득하였다. 합한 수율: 320 mg, 0.804 mmol, 70%.
단계 4. tert-부틸 (3S)-4-[(5-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (C47)의 합성.
아세트산 (4 mL) 중 C46 (320 mg, 0.804 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)과 혼합한 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (287 mg, 1.32 mmol) 및 트리에틸아민 (200 mg, 1.97 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 (15℃)에서 2시간 동안 교반한 뒤, 이것을 물 (20 mL)로 세척하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 45% EtOAc)로 처리하여 C47을 황색 검으로서 수득하였다. 수율: 180 mg, 0.474 mmol, 59%.
단계 5. 메틸 2-{[(2S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 (C48)의 합성.
1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (43.0 mg, 0.104 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (12.7 mg, 56.6 μmol), 및 트리에틸아민 (528 mg, 5.22 mmol)을 MeOH (7 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물 중 C47 (180 mg, 0.474 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 일산화탄소 (50 psi) 하에 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 78% EtOAc)에 의해 정제하여 C48을 황색 검으로서 수득하였다. 수율: 150 mg, 0.372 mmol, 78%.
단계 6. 메틸 3-메틸-2-{[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 (P18)의 합성.
디클로로메탄 (4 mL) 중 C48 (100 mg, 0.248 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 (15℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 진공 하에 농축시키고, 고체-상 추출을 통한 강한 양이온 교환 (아겔라 클리너트(Agela Cleanert) SCX 칼럼)으로 처리하여 P18을 갈색 검으로서 수득하였다. 수율: 70 mg, 0.23 mmol, 93%. LCMS m/z 304.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.08 (AB 사중선, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.59 (d, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.19 (d, 3H).
제조예 P19
메틸 2-(6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (P19)
단계 1. 메틸 3-[(2-메톡시에틸)아미노]-4-니트로벤조에이트 (C49)의 합성.
THF (400 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 (50 g, 250 mmol)의 무색 용액에 트리에틸아민 (40.7 g, 402 mmol, 55.8 mL)을 첨가하고, 이어서 THF (100 mL) 중 2-메톡시에탄아민 (30.2 g, 402 mmol)을 실온에서 적가하였다. 생성된 황색 용액을 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 생성된 황색 고체를 EtOAc (800 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (250 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (3 x 250 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 C49 (60.2 g, 94%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69 - 3.73 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H); LCMS m/z 255.4 [M+H]+.
단계 2. 메틸 4-아미노-3-[(2-메톡시에틸)아미노]벤조에이트 (C50)의 합성.
MeOH (500 mL) 중 C49 (30 g, 118 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (10 g, 94 mmol)을 첨가하였다. 이 반응을 15 psi 수소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 흑색 현탁액을 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (500 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 C50 (26.5 g, 정량치)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (br s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.32 (t, 2H); LCMS m/z 224.7 [M+H]+.
단계 3. tert-부틸 1-({4-(메톡시카르보닐)-2-[(2-메톡시에틸)아미노]페닐}카르바모일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (C51)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 C17 (1.50 g, 5.88 mmol) 및 C50 (1.49 g, 6.64 mmol)의 실온 (15℃) 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU; 3.35 g, 8.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 20분 동안 교반한 뒤, 트리에틸아민 (1.19 g, 11.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물 (160 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (3 x 100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 5% MeOH)를 사용하여 정제하여 C51을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.70 g, 5.85 mmol, 99%.
단계 4. 메틸 2-[6-(tert-부톡시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일]-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (C52)의 합성.
아세트산 (25 mL) 중 C51 (2.70 g, 5.85 mmol)의 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반한 뒤, 이것을 포화 수성 탄산칼륨 용액을 첨가하여 조심스럽게 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 50%에서 100% EtOAc)하여 C52를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.45 g, 3.27 mmol, 56%.
단계 5. 메틸 2-(6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (P19)의 합성.
디클로로메탄 (10 mL) 중 C52 (550 mg, 1.24 mmol)의 용액에 EtOAc 중 염화수소 (4 M; 10 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 뒤, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 탄산칼륨 용액 (10 mL)으로 처리하고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출하고; 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 P19를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 400 mg, 1.16 mmol, 94%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.51 (ddd, ABXY 패턴의 성분; 1H), 4.38 (ddd, ABXY 패턴의 성분; 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.93 (ddd, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.09 (dd, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.67 (dd, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.12 (dd, 1H).
제조예 P20
메틸 2-(클로로메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (P20)
단계 1. 메틸 2-(클로로메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (P20)의 합성.
THF (100 mL) 중 C50 (5.00 g, 22.3 mmol)의 용액에 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄 (3.31 mL, 24.6 mmol)에 이어서 p-톨루엔술폰산 1수화물 (84.8 mg, 0.446 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 5시간 동안 가열한 뒤, 이것을 진공 하에 농축시키고; 잔류 오일을 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고, 용액이 형성될 때까지 가열하였다. 이것을 실온으로 밤새 냉각시키면서 천천히 교반하였다. 침전물을 여과를 통해 수집하고, 헵탄으로 세척하여 P20을 회색 고체로서 수득하였다. 수율: 5.73 g, 20.3 mmol, 91%. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.12 (br s, 1H), 8.01 (br d, 1H), 7.79 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.52 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 3.28 (s, 3H).
단계 2. 메틸 2-(클로로메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, 히드로클로라이드 염 (P20, HCl 염)의 합성.
1,4-디옥산 (100 mL) 중 C50 (5.0 g, 24 mmol)의 용액을 100℃로 가열하고, 1,4-디옥산 (60 mL) 중 클로로아세트산 무수물 (4.1 g, 24.5 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 10시간의 기간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 다음 날, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1,4-디옥산을 감압 하에 제거하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. EtOAc 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 1,4-디옥산 (1.1 당량) 중 4 M 염화수소의 용액을 생성물의 EtOAc 용액에 일정하게 교반하면서 첨가하였다. 목적 생성물의 HCl 염을 연황색 고체로서 침전시켰다. 현탁액을 1시간 동안 교반한 다음, 생성물을 여과에 의해 수집하여 P20, HCl 염을 황색 고체 (6.1 g, 86%)로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 3.31 (s, 3H). LCMS m/z 283.2 [M+H]+.
제조예 P21
메틸 1-(2-메톡시에틸)-2-(피페라진-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (P21)
단계 1. 메틸 2-{[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (C53)의 합성.
화합물 P20 (1.59 g, 5.62 mmol)을 아세토니트릴 (15 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.00 g, 5.37 mmol) 및 탄산칼륨 (2.97 g, 21.5 mmol)의 15℃ 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 P20 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 1.07 mmol)를 사용하여 수행한 유사한 반응물과 합하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 60% EtOAc)를 통해 정제하여 C53을 연황색 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 2.30 g, 5.32 mmol, 83%. LCMS m/z 433.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.12 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.46 - 3.37 (br m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.54 - 2.44 (br m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 2. 메틸 1-(2-메톡시에틸)-2-(피페라진-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (P21)의 합성.
디클로로메탄 (80 mL) 중 C53 (2.30 g, 5.32 mmol)의 용액에 EtOAc 중 염화수소의 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 뒤, 이것을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 9 내지 10의 pH로 조정하고, EtOAc 및 MeOH의 혼합물 (10:1, 15 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 P21을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.68 g, 5.05 mmol, 95%. LCMS m/z 332.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.13 (br s, 1H), 7.96 (br d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.87 (t, 4H), 2.50 (br m, 4H).
제조예 P22
메틸 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (P22)
메틸 4-아미노-3-(메틸아미노)벤조에이트 (206 mg, 1.14 mmol)를 1,4-디옥산 (11.5 mL) 중에 용해시키고, 클로로아세틸 클로라이드 (109 μL, 1.37 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.8 mL, 7 mmol) 및 헵탄 (10 mL)을 첨가하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 40% EtOAc)에 의해 정제하여 P22 (44%) 120 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); LCMS m/z 239.1 [M+H]+.
제조예 P23
메틸 4-아미노-3-{[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}벤조에이트 (P23)
단계 1. 메틸 3-{[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-4-니트로벤조에이트 (C54)의 합성.
트리에틸아민 (3.65 mL, 26.2 mmol)을 THF (12 mL) 및 MeOH (8 mL)의 혼합물 중 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 (1.00 g, 5.02 mmol) 및 1-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민, 디히드로클로라이드 염 (1.00 g, 5.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 40시간 동안 교반한 뒤, 이것을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 2% MeOH)를 사용하여 정제하였다. 화합물 C54를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.27 g, 4.17 mmol, 83%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.24 (d, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.11 (br s, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.99 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
단계 2. 메틸 4-아미노-3-{[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}벤조에이트 (P23)의 합성.
MeOH (13 mL) 중 탄소 상 습윤 팔라듐 (144 mg) 및 C54 (412 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을 수소의 풍선 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 P23을 회색 고체로서 수득하였다. 수율: 340 mg, 1.24 mmol, 92%. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.66 (br s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.97 (br s, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.44 (t, 3H).
제조예 P24
메틸 2-(클로로메틸)-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, 히드로클로라이드 염 (P24)
단계 1. 메틸 3-{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-4-니트로벤조에이트 (C55)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 (1.0 g, 5.0 mmol)의 무색 용액에 1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민 (670 mg, 6.0 mmol) 및 트리에틸아민 (762 mg, 7.53 mmol)을 천천히 첨가하였다. 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (20% MeOH / 디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 수득한 황색 고체를 30:1 석유 에테르 / EtOAc를 사용하여 연화처리하여 C55 (1.2 g, 82%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
단계 2. 메틸 4-아미노-3-{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}벤조에이트 (C56)의 합성.
MeOH (160 mL) 중 C55 (5.46 g, 18.8 mmol)의 황색 현탁액에 탄소 상 습윤 10% 팔라듐 (1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 1 기압의 수소 하에 20℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (200 mL)로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 C56 (4.8 g, 98%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
단계 3. 메틸 2-(히드록시메틸)-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (C57)의 합성.
1,3,5-트리메틸벤젠 (8 mL) 중 C56 (780 mg, 3.00 mmol) 및 히드록시아세트산 (342 mg, 4.49 mmol)의 적색 혼합물을 N2 하에 140℃에서 14시간 동안, 그리고 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 투명한 황색 용액을 가만히 따라내어 갈색 잔류물을 수득하였으며, 이를 MeOH (50 mL) 중에 용해시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (20% MeOH / 디클로로메탄)에 의해 정제하여 C57 (318 mg, 35%)을 황색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
단계 4. 메틸 2-(클로로메틸)-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, 히드로클로라이드 염 (P24)의 합성.
디클로로메탄 (10 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 C57 (500 mg, 1.66 mmol)의 황색 현탁액에 실온에서 SOCl2 (990 mg, 0.60 mL, 8.32 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 갈색 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄 (5 mL)으로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 P24 (431 mg, 73%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 1H), 7.77 - 7.87 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); MS(ES+): 319.0 (M+H).
제조예 P25
tert-부틸 4-니트로-3-[(1,3-옥사졸-2-일메틸)아미노]벤조에이트 (P25)
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 1-(1,3-옥사졸-2-일)메탄아민, 히드로클로라이드 염 (491 mg, 3.65 mmol) 및 tert-부틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 (800 mg, 3.32 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (1.04 g, 6.63 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 1-(1,3-옥사졸-2-일)메탄아민, 히드로클로라이드 염 (100 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 오렌지색 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔, 0-50% EtOAc / 헵탄 구배)에 의해 정제하여 P25 (764 mg, 75%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (br s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.72 (d, 2H), 1.60 (s, 9H).
제조예 P26
메틸 5-아미노-6-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (P26)
단계 1. 메틸 5-니트로-6-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (C58)의 합성.
메틸 6-클로로-5-니트로피리딘-2-카르복실레이트 (270 g, 1.25 mol) 및 트리에틸아민 (500 g, 5.1 mol)을 25℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (3 L) 및 THF (3 L) 중 C42 (152 g, 1.7 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하고, 물 (5 L)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 5 L)로 추출하고, 합한 유기 용액을 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x)으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 유사한 실험으로부터의 조 생성물의 제2 배치 (70 g)와 합하고, 고체를 석유 에테르:EtOAc (4:1, 500 mL)로 2시간 동안 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 C58 (304 g, 52%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.08-5.18 (m, 1H), 4.73 (ddd, 1H), 4.61 (td, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.55 (tdd, 1H).
단계 2. 메틸 5-아미노-6-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (P26)의 합성.
화합물 C58 (10 g, 37 mmol)을 MeOH (150 mL) 중에 현탁시키고, 탄소 상 10% 팔라듐 (1.0 g)으로 처리하고, 혼합물을 50 psi H2 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 P26 (8.4 g, 95%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.06-5.15 (m, 1H), 4.68-4.77 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.72 (br s, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H).
제조예 P27
메틸 2-(클로로메틸)-3-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 (P27)
기계적 오버헤드 교반기가 구비된 2L, 3구 플라스크에서, P26 (43.0 g 181 mmol)을 THF (780 mL) 중에 녹였다. 생성된 연분홍색 현탁액을 클로로아세트산 무수물 (33.5 g, 100 mL THF 중 190 mmol)의 용액으로 첨가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 처리하였다. 생성된 광 호박색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물로부터 대략 400 mL의 용매를 감압 하에 회전 증발기 상에서 제거하였다. 생성된 용액을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (200 mL)으로 처리하였다. 2상 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (500 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 P27 (52.5 g, 98%)을 황색빛 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, 2H), 5.19-5.28 (m, 1H), 4.99-5.16 (m, 2H), 4.70-4.88 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 4.24-4.44 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 1H), 2.37-2.53 (m, 1H); LC-MS(ES+): 296.4 (M+H).
제조예 P28
5-클로로-2-(클로로메틸)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (P28)
단계 1. 6-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (C59)의 합성.
에탄올 (1 L) 중 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (200 g, 1.04 mol) 및 탄산나트륨 (132 g, 1.24 mol)의 현탁액에 THF 중 2.0 M 메틸아민 (622 mL, 1.24 mol)을 0℃에서 시린지를 통해 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 18℃에서 6시간 동안 교반하였다. 황색 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc 0-5%)에 의해 정제하여 C59 (158 g, 81% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.72 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.00 (d, 3H).
단계 2. 6-클로로-N2-메틸피리딘-2,3-디아민 (C60)의 합성.
아세트산 (100 mL) 중 C59 (15.8 g, 84.2 mmol)의 혼합물에 철 분말 (15.4 g, 276 mmol)을 첨가하였다. 황색 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (2 x 100)로 세척하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔, 50% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 C60 (8.40 g, 63% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.80 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.01 (s, 3H).
단계 3. 5-클로로-2-(클로로메틸)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (P28)의 합성.
1,4-디옥산 (1.2 L) 중 C60 (50.0 g, 317 mmol)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (55.5 mL, 698 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 50분 동안 교반하였다. 갈색 혼합물을 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 트리플루오로아세트산 (1.2 L)에 녹이고, 80℃에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 EtOAc (1 L)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. CO2 발생이 진정된 때, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (10-25% EtOAc / 석유 에테르 구배)에 의해 정제하여 P28 (61.0 g, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
제조예 P29
5-브로모-N3,6-디메틸피리딘-2,3-디아민 (P29)
화합물 P29를 문헌 절차 (Choi, J. Y. et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 852-870)에 따라 합성하였다.
제조예 P30
메틸 2-(6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트, 히드로클로라이드 염 (P30)
단계 1. tert-부틸 1-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (C61)의 합성.
C17 (1.00 g, 3.92 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.98 g, 7.83 mmol), 5-브로모피리딘-2,3-디아민 (1.10 g, 5.85 mmol), 및 트리에틸아민 (1.64 mL, 11.8 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 뒤, 이것을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 생성된 아미드를 1,4-디옥산 (8 mL) 중에 용해시키고, 수성 수산화칼륨 용액 (4 M; 2 mL, 8 mmol)으로 처리하고, 15시간 동안 100℃에서 교반하였다. 표준 후처리 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 탄화수소 용매 중 EtOAc)하여 C61 (255 mg) 및 고리화되지 않은 아미드 (255 mg)를 둘 다 수득하였다. 아미드를 수산화칼륨 반응 조건으로 재처리하여 추가의 C61 (250 mg)을 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 505 mg, 1.24 mmol, 32%.
단계 2. tert-부틸 1-[6-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (C62)의 합성.
THF 중 C61 (225 mg, 0.552 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (136 mg, 1.21 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 뒤, 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.125 mL, 1.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 생성물의 2종의 이성질체가 형성됨을 나타내었다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제된 C62 (120 mg)를 검으로서, 그리고 C63 (69 mg)을 수득하였다. C62 및 C63에 대한 나타낸 위치화학을 핵 오버하우저 효과 실험을 사용하여 결정하였다. C62의 수율: 120 mg, 0.258 mmol, 47%. LCMS m/z 465.3 (브로민 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), 특징적인 피크: δ 8.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 3.75 - 3.58 (m, 3H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 1.98 (dd, 1H), 1.74 (dd, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.11 (dd, 1H).
단계 3. 메틸 2-(6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트, 히드로클로라이드 염 (P30)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 C62 (120 mg, 0.258 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (31.9 mg, 77.4 μmol), 및 아세트산팔라듐 (II) (11.6 mg, 51.7 μmol)의 혼합물을 MeOH (4 mL) 및 트리에틸아민 (0.36 mL, 2.6 mmol)으로 처리한 다음, 일산화탄소 (50 psi)하에 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 표준 후처리 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 10:1 디클로로메탄 / MeOH)를 통해 정제하여 물질을 제공하였으며, 이어서 이를 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액을 사용하여 탈보호시켜 P30을 고체로서 수득하였다. 수율: 40 mg, 0.105 mmol, 41%. LCMS m/z 345.3 [M+H]+.
제조예 P31
5-브로모-N3-(2-메톡시에틸)피리딘-2,3-디아민 (P31)
단계 1. N-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드 (C64)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 메톡시아세트산 (1.00 g, 11.1 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (6.33 g, 16.7 mmol) 및 트리에틸아민 (3.37 g, 33.3 mmol)을 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 5-브로모피리딘-2,3-디아민 (2.3 g, 12 mmol)을 조금씩 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 15시간 후, 물을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 80% EtOAc)에 의해 정제하여 C64 (2.3 g, 80%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.53 (s, 3H); LC-MS(ES+): 260.2 (M+H).
단계 2. 5-브로모-N3-(2-메톡시에틸)피리딘-2,3-디아민 (P31)의 합성.
THF 중 C64 (3.3 g, 13 mmol)의 용액에 THF 중 BH3 (1 M; 14 mL, 14 mmol)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 물을 반응물에 천천히 첨가하여 과량의 보란을 켄칭한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 (1.0 당량) 중 HCl을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 과량의 MeOH을 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 70% EtOAc 범위의 구배를 사용하여 정제하여 P31을 갈색 오일 (1.1 g, 35%)로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (q, 2H); LC-MS(ES+): 246.1.
제조예 P32
6-브로모-2-(클로로메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (P32)
화합물 P31 (400 mg, 1.63 mmol)을 1,4-디옥산 (8 mL)에 녹이고, 클로로아세틸 클로라이드 (0.284 mL, 3.58 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 트리플루오로아세트산 (8 mL)에 녹이고, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 EtOAc (50 mL)에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 이산화탄소 발생이 진정된 후, 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 80% EtOAc)에 의해 정제하여 P32 (176 mg, 36%)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.29 (s, 3H); LC-MS(ES+): 306.1 (M+H).
제조예 P33
6-브로모-N4-(2-메톡시에틸)피리딘-3,4-디아민 (P33)
단계 1. 2-브로모-N-(2-메톡시에틸)-5-니트로피리딘-4-아민 (C65)의 합성.
THF (100 mL) 중 2,4-디브로모-5-니트로피리딘 (8.65 g, 30.7 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (5.11 mL, 36.8 mmol) 및 2-메톡시에탄아민 (2.77 g, 36.8 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물 (200 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 2,4-디브로모-5-니트로피리딘 (600 mg, 2.13 mmol)을 사용하여 수행한 유사한 반응물과 합하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 35% EtOAc)를 사용하여 정제하여 C65를 황색 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 9.02 g, 32.7 mmol, 99%.
단계 2. 6-브로모-N4-(2-메톡시에틸)피리딘-3,4-디아민 (P33)의 합성.
환원 철 분말 (607 mg, 10.9 mmol) 및 염화암모늄 (3.49 g, 65.2 mmol)을 MeOH (10 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합물 중 C65 (1.00 g, 3.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 뒤, 이것을 물 (30 mL)에 붓고, EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 P33을 연갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 900 mg, 가정된 정량치. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.34 - 3.26 (m, 2H).
제조예 P34
(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}시클로헥실)아세트산 (P34)
화합물 P34를 2,6-디클로로피리딘 및 메틸 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일]아세테이트로부터 시작하는 P2의 제조에서 사용된 것과 유사한 경로에 의해, 스즈키 커플링, 화학선택적 환원, 팔라듐-촉매된 에테르화 및 에스테르 가수분해를 통해 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 제조하였다. LCMS m/z 378.1 [M+H]+.
실시예 1
암모늄 2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (1)
단계 1. 메틸 4-{[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)아세틸]아미노}-3-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}벤조에이트 (C66)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 P1 (100 mg, 0.264 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (151 mg, 0.396 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온 (10℃)에서 10분 동안 교반한 후, P16 (62.4 mg, 0.264 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (102 mg, 0.792 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 (10℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 처리하고, 디클로로메탄 및 MeOH의 혼합물 (10:1, 3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 20:1 디클로로메탄 / MeOH)를 통해 정제하여 C66을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 90 mg, 0.15 mmol, 57%.
단계 2. 메틸 2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (C67)의 합성.
아세트산 (5 mL) 중 C66 (90 mg, 0.15 mmol)의 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 및 MeOH의 혼합물 (10:1, 30 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 및 MeOH의 혼합물 (10:1, 3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 C67 (90 mg)을 무색 오일로서 수득하였으며, 그의 일부분을 하기 단계에 직접 사용하였다.
단계 3. 암모늄 2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (1)의 합성.
MeOH (2 mL) 중 C67 (이전 단계로부터임; 80 mg, ≤0.13 mmol)의 용액에 수산화리튬 (4.96 mg, 0.209 mmol) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘(Agela Durashell) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 13%에서 33% B)를 통해 정제하여 1을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 28 mg, 48 μmol, 37%. LCMS m/z 565.1◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.30 (d, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 4.9 - 4.83 (m, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 4.71 (dd, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.45 (dt, 1H), 3.99 (AB 사중선, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.90 - 1.69 (m, 4H).
하기 표 1에 열거된 화합물을, 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제제를 사용하여 제조되거나, 또는 다른 중간체에 대해 본원에 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조된 적절한 출발 물질을 사용함으로써, 실시예 및 제조예의 합성에 대해 본원에 기재된 것과 유사한 절차를 통해 합성하였다. 화합물을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 정제하였으며, 이는 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC, 또는 반응 혼합물로부터의 침전을 포함할 수 있다.
표 1. 실시예 2 내지 18에 대한 구조 및 IUPAC 명칭
표 1A. 실시예 2 내지 18에 대한 물리화학적 데이터
표 1/1A: 1. 메틸 5-{[(4-{2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)아세틸]아미노}-6-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}피리딘-2-카르복실레이트를 1,4-디옥산 중 수성 수산화나트륨 용액으로 승온에서 처리하여 폐환 및 에스테르 가수분해 둘 다를 실시하도록 작용하였고, 정제 후에 실시예 18을 수득하였다.
실시예 19
암모늄 2-[(4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (19)
단계 1. 메틸 4-{[(4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}피페리딘-1-일)아세틸]아미노}-3-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}벤조에이트 (C68)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 중 P2 (800 mg, 2.02 mmol) 및 P16 (476 mg, 2.02 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.15 g, 3.02 mmol) 및 트리에틸아민 (408 mg, 4.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반한 뒤, 이것을 포화 수성 염화암모늄 용액 (20 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (40 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 C68을 황색 검으로서 수득하였다. 수율: 1.07 g, 1.79 mmol, 89%.
단계 2. 메틸 2-[(4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (C69)의 합성.
아세트산 (8 mL) 중 C68 (1.08 g, 1.81 mmol)의 용액을 50℃에서 18시간 동안 교반한 뒤, 이것을 진공 하에 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)에 조심스럽게 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc)하여 C69를 황색 검으로서 수득하였다. 수율: 550 mg, 0.948 mmol, 52%.
단계 3. 암모늄 2-[(4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (19)의 합성.
MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL)의 혼합물 중 C69 (550 mg, 0.948 mmol)의 현탁액에 수성 수산화나트륨 용액 (3 M; 6.32 mL, 19.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 진공 하에 농축시키고, 물 (8 mL)로 희석하고, EtOAc (8 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1 M 염산을 첨가하여 pH 6 내지 7로 조정하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 26%에서 56% B)를 통해 정제하여 19를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 294 mg, 0.504 mmol, 53%. LCMS m/z 566.1◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.25 (br s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 대체로 가려짐), 4.70 (dd, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.47 (dt, 1H), 3.96 (AB 사중선, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.95 (br d, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 4H).
하기 표 2에 열거된 화합물을, 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제제를 사용하여 제조되거나, 또는 다른 중간체에 대해 본원에 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조된 적절한 출발 물질을 사용함으로써, 실시예 및 제조예의 합성에 대해 본원에 기재된 것과 유사한 절차를 통해 합성하였다. 화합물을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 정제하였으며, 이는 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC, 또는 반응 혼합물로부터의 침전을 포함할 수 있다.
표 2. 실시예 20 내지 28에 대한 구조 및 IUPAC 명칭
표 2A. 실시예 20 내지 28에 대한 물리화학적 데이터
실시예 29
2-[(4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산, 트리플루오로아세테이트 염 (29)
단계 1. N-[6-브로모-4-(메틸아미노)피리딘-3-일]-2-(4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}피페리딘-1-일)아세트아미드 (C70)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 P2, HCl 염 (180 mg, 0.47 mmol)의 용액에 6-브로모-N4-메틸피리딘-3,4-디아민 (96 mg, 0.47 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (270 mg, 0.71 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 뒤, 이것을 물 (60 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제하여 C70을 적색 검으로서 수득하였다. 수율: 200 mg, 0.36 mmol, 75%.
단계 2. 6-브로모-2-[(4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (C71)의 합성.
1,4-디옥산 (9 mL) 중 C70 (200 mg, 0.36 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨 용액 (2 M; 1.8 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 추가로 조 물질과 합하고, 정제용 박층 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제하여 C71을 황색 고체 (140 mg, 0.26 mmol, 합한 출발 물질에 기초하여 48%)로서 수득하였다.
단계 3. 메틸 2-[(4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C72)의 합성.
1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (25 mg, 62 μmol), 아세트산팔라듐 (II) (26 mg, 0.12 mmol), 및 트리에틸아민 (0.35 mL, 2.5 mmol)을 MeOH (3 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)의 혼합물 중 C71 (140 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 일산화탄소 (50 psi) 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 진공 하에 농축시키고, 정제용 박층 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제하여 C72를 황색 고체 (110 mg, 0.21 mmol, 82%)로서 수득하였다.
단계 4. 2-[(4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산, 트리플루오로아세테이트 염 (29)의 합성.
수성 수산화리튬 용액 (2 M; 0.4 mL, 0.8 mmol)을 THF (2 mL) 및 MeOH (2 mL)의 혼합물 중 C72 (80 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 트리플루오로아세트산을 사용하여 pH 4로 조정한 다음, 역상 HPLC (칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18 OBD, 5 μm; 이동상 A: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 5%에서 95% B)를 사용하여 정제하고; 29를 백색 고체로서 단리시켰다. 수율: 52.4 mg, 83.8 μmol, 56%. LCMS m/z 511.2◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.54 - 3.41 (m, 3H), 2.38 - 2.18 (m, 4H).
하기 표 3에 열거된 화합물을, 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제제를 사용하여 제조되거나, 또는 다른 중간체에 대해 본원에 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조된 적절한 출발 물질을 사용함으로써, 실시예 및 제조예의 합성에 대해 본원에 기재된 것과 유사한 절차를 통해 합성하였다. 화합물을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 정제하였으며, 이는 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC, 또는 반응 혼합물로부터의 침전을 포함할 수 있다.
표 3. 실시예 30 내지 32에 대한 구조 및 IUPAC 명칭
표 3A. 실시예 30 내지 32에 대한 물리화학적 데이터
실시예 33
암모늄 2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (33)
단계 1. 메틸 4-{[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페라진-1-일)아세틸]아미노}-3-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}벤조에이트 (C73)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 P3 (95.0 mg, 0.250 mmol), P16 (70.5 mg, 0.298 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (143 mg, 0.376 mmol)의 용액을 20℃에서 30분 동안 교반한 뒤, 트리에틸아민 (50.6 mg, 0.500 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: EtOAc)하여 C73을 황색 오일 (150 mg)로서 수득하였으며, 이를 하기 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. 메틸 2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (C74)의 합성.
아세트산 (2 mL) 중 C73 (이전 단계로부터임; 150 mg, ≤0.250 mmol)의 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반한 뒤, 이것을 진공 하에 농축 건조시키고, EtOAc (60 mL)와 혼합하고, 포화 수성 탄산나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: EtOAc)를 사용하여 정제하여 C74를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 80.5 mg, 0.139 mmol, 56%.
단계 3. 암모늄 2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (33)의 합성.
MeOH (1 mL) 및 THF (1 mL) 중 C74 (80.0 mg, 0.138 mmol) 및 수성 수산화나트륨 용액 (3 M; 0.3 mL, 0.9 mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 M 염산을 첨가하여 pH 7로 조정하고, 디클로로메탄 및 MeOH의 혼합물 (10:1, 3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 20%에서 50% B)를 사용하여 정제하여 33을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 39.7 mg, 68.0 μmol, 49%. LCMS m/z 566.0◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.32 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 6.92 (dd, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 4.9 - 4.81 (m, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 4.70 (dd, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.46 (dt, 1H), 3.98 (AB 사중선, 2H), 3.16 - 3.04 (br m, 4H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 4H), 2.56 - 2.45 (m, 1H).
실시예 34
2-{[(2S)-4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산, 트리플루오로아세테이트 염 (34)
단계 1. 메틸 2-{[(2S)-4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 (C75)의 합성.
톨루엔 (2 mL) 중 P18 (60.0 mg, 0.198 mmol), P4 (64.8 mg, 0.237 mmol), 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판) (24.6 mg, 39.6 μmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (18.1 mg, 19.8 μmol)의 현탁액에 탄산세슘 (129 mg, 0.396 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 30초 동안 퍼징하고, 100℃에서 16시간 동안 교반한 뒤, 이것을 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 20:1 디클로로메탄 / MeOH)하여 C75를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 60 mg, 0.11 μmol, 56%.
단계 2. 2-{[(2S)-4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산, 트리플루오로아세테이트 염 (34)의 합성.
MeOH (5 mL) 중 C75 (60 mg, 0.11 mmol)의 용액에 THF (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 수산화나트륨 (22.2 mg, 0.556 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 진공 하에 농축시키고, 1 M 염산을 첨가하여 pH 7로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 OBD, 5 μm; 이동상 A: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 5%에서 95% B)를 통해 정제하여 34를 고체로서 수득하였다. 수율: 43.4 mg, 67.8 μmol, 62%. LCMS m/z 526.0◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.20 (AB 사중선, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.24 (br dd, 1H), 5.49 (AB 사중선, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.87 - 3.69 (m, 2H), 3.67 - 3.40 (m, 3H), 1.49 (d, 3H).
실시예 35 및 36
C78으로부터의 암모늄 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (35) 및
C79로부터의 암모늄 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (36)
단계 1. 메틸 4-{[(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)카르보닐]아미노}-3-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}벤조에이트 (C76)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중 P6 (530 mg, 1.39 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (794 mg, 2.09 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.70 mL, 4.1 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중 P16 (324 mg, 1.37 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반한 후, 이것을 진공 하에 농축시켜 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 생성된 검을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 1.3% MeOH)를 통해, 이어서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 4:1 EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하였다. 화합물 C76을 적색 검으로서 단리시켰다. 수율: 530 mg, 0.884 mmol, 64%.
단계 2. 메틸 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (C77)의 합성.
아세트산 (5.0 mL) 중 C76 (530 mg, 0.884 mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반한 뒤, 이것을 진공 하에 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제를 정제용 박층 크로마토그래피 (#1에 대한 용리액: 1:1 석유 에테르 / EtOAc; #2에 대한 용리액: 10:1 디클로로메탄 / MeOH)를 사용하여 2회, 이어서 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니 C18, 10 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 60%에서 90% B)를 통해 수행하여 C77을 시클로프로판에서의 2종의 입체이성질체의 혼합물로 이루어진 고체로서 수득하였다. 수율: 140 mg, 0.241 mmol, 27%.
단계 3. 메틸 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, ENT-1 (C78) 및 메틸 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, ENT-2 (C79)의 단리.
C77 (185 mg, 0.318 mmol)의 시클로프로판에서의 성분 입체이성질체로의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀(Chiral Technologies Chiralcel) OJ-H, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.1% 수산화암모늄 함유 MeOH)]를 사용하여 수행하였다. 황색 검으로서 수득한 제1-용리 입체이성질체를 ENT-1 (C78)로서 지정하였다. 수율: 80 mg, 0.14 mmol, 44%. 녹색 검으로서 단리된 제2-용리 입체이성질체를 ENT-2 (C79)로서 지정하였다. 수율: 100 mg, 0.17 mmol, 50% 가정됨.
단계 4. C78로부터의 암모늄 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (35)의 합성.
THF (5.0 mL) 및 MeOH (2.0 mL)의 혼합물 중 C78 (75 mg, 0.13 mmol)의 용액을 수성 수산화리튬 용액 (2 M; 0.32 mL, 0.64 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 30℃에서 60시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 1 M 염산을 첨가하여 pH 6 내지 7로 조정하고, 디클로로메탄 (4 x 15 mL)으로 추출하고; 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 20%에서 40% B)를 사용하여 정제하여 35를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 11.3 mg, 18.8 μmol, 14%. LCMS m/z 568.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.22 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.40 (AB 사중선, 2H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.41 (dt, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.42 (ddd, 1H), 3.23 (ddd, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.38 (dd, 1H), 1.86 (ddd, 1H), 1.65 (dd, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.24 (dd, 1H).
단계 5. C79로부터의 암모늄 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (36)의 합성.
THF (5.0 mL) 및 MeOH (2.0 mL)의 혼합물 중 C79 (95 mg, 0.16 mmol)의 용액을 수성 수산화리튬 용액 (2 M; 0.40 mL, 0.80 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 30℃에서 50시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 1 M 염산을 첨가하여 pH 5 내지 6으로 조정하고, 디클로로메탄 (4 x 20 mL)으로 추출하고; 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 21%에서 41% B)를 사용하여 정제하여 36을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 21.9 mg, 38.5 μmol, 24%. LCMS m/z 568.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.21 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.40 (AB 사중선, 2H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 4.31 (dt, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.41 (ddd, 1H), 3.22 (ddd, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.66 (dd, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.23 (dd, 1H).
하기 표 4 중 실시예 37을, 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제제를 사용하여 제조되거나, 또는 다른 중간체에 대해 본원에 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조된 적절한 출발 물질을 사용함으로써, 실시예 및 제조예의 합성에 대해 본원에 기재된 것과 유사한 절차를 통해 합성하였다. 실시예 37을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 정제하였으며, 이는 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC, 또는 반응 혼합물로부터의 침전을 포함할 수 있다.
표 4. 실시예 37에 대한 구조 및 IUPAC 명칭
표 4A. 실시예 37에 대한 물리화학적 데이터
실시예 38
P7로부터의 암모늄 2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (38)
단계 1. P7로부터의 메틸 4-{[(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)카르보닐]아미노}-3-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}벤조에이트 (C80)의 합성.
피리딘 (10 mL) 중 P16 (540 mg, 2.29 mmol) 및 P7 (1.03 g, 2.51 mmol)의 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.31 g, 6.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반한 뒤, 이것을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르 중 85% EtOAc)하여 C80를 백색 발포체로서 수득하였다. 수율: 1.4 g, 2.23 mmol, 97%.
단계 2. P7로부터의 메틸 2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (C81)의 합성.
아세트산 (20 mL) 중 C80 (1.4 g, 2.2 mmol)의 용액을 60℃에서 21시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시키고, 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)을 첨가하여 중화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc)하여 C81을 발포성 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.1 g, 1.8 mmol, 82%.
단계 3. P7로부터의 암모늄 2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (38)의 합성.
수성 수산화나트륨 용액 (2 M; 4.5 mL, 9.0 mmol)을 THF (11 mL) 및 MeOH (4.5 mL)의 혼합물 중 C81 (1.1 g, 1.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 C81 (366 mg, 0.600 mmol)을 사용하여 수행한 유사한 반응물과 합하고, 진공 하에 농축 건조시키고, 물 (10 mL)에 녹이고, 1 M 염산을 첨가하여 pH 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (4 x 50 mL)으로 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 중 20% MeOH)하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시킨 다음, 물 (20 mL) 및 진한 수산화암모늄 (1 mL)으로 처리하였다. 이 혼합물을 동결건조시켜 38을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.09 g, 1.78 mmol, 74%. LCMS m/z 596.0◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.20 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 2H), 4.34 (dt, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.69 (dd, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.28 (dd, 1H).
하기 표 5에 열거된 화합물을, 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제제를 사용하여 제조되거나, 또는 다른 중간체에 대해 본원에 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조된 적절한 출발 물질을 사용함으로써, 실시예 및 제조예의 합성에 대해 본원에 기재된 것과 유사한 절차를 통해 합성하였다. 화합물을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 정제하였으며, 이는 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC, 또는 반응 혼합물로부터의 침전을 포함할 수 있다.
표 5. 실시예 39 내지 45에 대한 구조 및 IUPAC 명칭
표 5A. 실시예 39 내지 45에 대한 물리화학적 데이터
표 5/5A:
1. P7과 C60의 커플링으로부터의 아미드 생성물을 트리메틸실릴 폴리포스페이트 중에서 120℃에서 30분 동안 가열함으로써 고리화하여 5-클로로-2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 단일 거울상이성질체를 수득하였다.
2. P7과 메틸 4-아미노-3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]아미노}벤조에이트의 커플링으로부터의 아미드 생성물을 1,4-디옥산 중 수성 수산화나트륨 용액과 승온 하에 가열함으로써 고리화하고; 또한 에스테르 가수분해를 실시하여 정제 후에 실시예 41을 수득하였다.
3. C23과 메틸 4-아미노-3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]아미노}벤조에이트의 커플링으로부터의 아미드 생성물을 1,4-디옥산 중 수성 수산화나트륨 용액과 승온 하에 가열함으로써 고리화하고; 또한 에스테르 가수분해를 실시하여 정제 후에 실시예 42를 수득하였다.
실시예 46 및 47
암모늄 2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, ENT-1 (46) 및 암모늄 2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, ENT-2 (47)
단계 1. 메틸 2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (C82)의 합성.
P8 (61 mg, 0.22 mmol), P19 (55 mg, 0.16 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (14.7 mg, 16.0 μmol), 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판) (20 mg, 32 μmol), 및 탄산세슘 (104 mg, 0.319 mmol)의 혼합물이 들은 바이알을 배기시킨 다음, 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 1,4-디옥산 (0.8 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃로 23시간 동안 가열한 뒤, 이것을 디클로로메탄 (0.5 mL)으로 희석하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 15%에서 100% EtOAc)를 통해 직접 정제하였다. 화합물 C82를 황색 고체 (37.5 mg)로서 단리시켰으며, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 2. 암모늄 2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, ENT-1 (46) 및 암모늄 2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, ENT-2 (47)의 합성.
수성 수산화나트륨 용액 (2 M; 150 μL, 0.3 mmol)을 MeOH (0.4 mL) 및 THF (0.4 mL) 중 C82 (이전 단계로부터임; 37.5 mg, ≤64.6 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 2.25시간 동안 교반한 뒤, 염산 (1 M; 0.35 mL, 0.35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 65:35 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄 함유 MeOH)]를 사용하여 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 ENT-1 (46)로서 지정하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 4.3 mg, 7.3 μmol, 5%. LCMS m/z 566.4◆ [M+H]+. 체류 시간: 2.12분 [분석 조건, 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 1:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄 함유 MeOH); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 120 bar].
제2-용리 거울상이성질체를 ENT-2 (47)로서 지정하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 4.1 mg, 7.0 μmol, 4%. LCMS m/z 566.4◆ [M+H]+. 체류 시간: 2.74분 (46에 대해 사용된 것과 동일한 분석 조건).
하기 표 6에 열거된 화합물을, 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제제를 사용하여 제조되거나, 또는 다른 중간체에 대해 본원에 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조된 적절한 출발 물질을 사용함으로써, 실시예 및 제조예의 합성에 대해 본원에 기재된 것과 유사한 절차를 통해 합성하였다. 화합물을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 정제하였으며, 이는 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC, 또는 반응 혼합물로부터의 침전을 포함할 수 있다.
표 6. 실시예 48 및 49에 대한 구조 및 IUPAC 명칭
1. 이 경우에, P30과 2-클로로-6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘 사이의 커플링을 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (RuPhos Pd G2) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐에 의해 촉매하였다.
2. 실시예 48 및 49의 라세미 혼합물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스(Phenomenex Lux Cellulose)-2, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄 및 5% 물 함유 MeOH)]를 사용하여 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 ENT-1 (48)로서 지정하고, 제2-용리 거울상이성질체를 ENT-2 (49)로서 지정하였다.
표 6A. 실시예 48 및 49에 대한 물리화학적 데이터
실시예 50 및 51
C85로부터의 암모늄 2-(6-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (50) 및 C86으로부터의 암모늄 2-(6-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (51)
단계 1. 메틸 4-{[(6-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)카르보닐]아미노}-3-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}벤조에이트 (C83)의 합성.
P16과 P9의 반응을 실시예 38 중 P16 및 P7로부터의 C80의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 이 경우에, 정제를 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 2.1% MeOH)를 사용하여 수행하여 시클로프로판에서의 입체이성질체의 혼합물인 C83을 황색 발포성 고체로서 수득하였다. 수율: 504 mg, 0.802 mmol, 94%.
단계 2. 메틸 2-(6-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (C84)의 합성.
아세트산 (4.5 mL) 중 C83 (270 mg, 0.430 mmol)의 용액을 60℃에서 7시간 동안 교반한 뒤, 이것을 물에 붓고, 탄산나트륨을 첨가하여 pH 8로 염기성화시키고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 80% EtOAc)를 통해 정제하여 시클로프로판에서의 입체이성질체의 혼합물인 C84를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 250 mg, 0.410 mmol, 95%.
단계 3. 메틸 2-(6-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, ENT-1 (C85) 및 메틸 2-(6-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, ENT-2 (C86)의 단리.
C84 (250 mg, 0.410 mmol)의 시클로프로판 중심에서의 그의 성분 이성질체로의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.1% 수산화암모늄 함유 에탄올)]를 통해 수행하였다. 무색 오일의 제1-용리 입체이성질체를 ENT-1 (C85)로서 지정하였다. 수율: 104 mg, 0.170 mmol, 41%.
백색 고체의 제2-용리 입체이성질체를 ENT-2 (C86)로서 지정하였다. 수율: 109 mg, 0.179 mmol, 44%.
단계 4. C85로부터의 암모늄 2-(6-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (50)의 합성.
수성 수산화나트륨 용액 (0.767 mL, 2 M, 1.53 mmol)을 MeOH (3 mL) 중 C85 (104 mg, 0.170 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 6시간 동안 교반한 후, 이것을 12 M 염산을 조심스럽게 첨가하여 산성화시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니 C18, 10 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25%에서 55% B)를 통해 정제하여 50을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 47.1 mg, 76.8 μmol, 45%. LCMS m/z 596.0◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.20 (d, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 4.33 (dt, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.56 (ddd, 1H), 3.39 (ddd, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.68 (dd, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.25 (dd, 1H).
단계 5. C86으로부터의 암모늄 2-(6-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (51)의 합성.
C86의 51로의 전환을 상기 단계 4 중 C85로부터의 50의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 화합물 51을 백색 고체로서 단리시켰다. 수율: 46.0 mg, 75.0 μmol, 42%. LCMS m/z 596.0◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.23 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 4.40 (dt, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.57 (ddd, 1H), 3.41 (ddd, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.67 (dd, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 2H).
실시예 52 및 53
암모늄 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, ENT-1 (52) 및 암모늄 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, ENT-2 (53)
단계 1. 메틸 4-{[(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)카르보닐]아미노}-3-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}벤조에이트 (C87)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중 P10 (695 mg, 1.74 mmol), P16 (411 mg, 1.74 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (860 mg, 2.26 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (880 mg, 8.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반한 뒤, 이것을 P10 (50 mg, 0.12 mmol)을 사용하여 수행한 유사한 반응물과 합하고, 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 염화암모늄 용액 (2 x 30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르 중 80% EtOAc)를 통해, 이어서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: EtOAc)에 의해 수행하여 시클로프로판에서의 입체이성질체의 혼합물인 C87을 황색 발포체로서 수득하였다. 합한 수율: 525 mg, 0.850 mmol, 46%.
단계 2. 메틸 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (C88)의 합성.
아세트산 (4 mL) 중 C87 (351 mg, 0.568 mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반한 뒤, 이것을 C87 (174 mg, 0.282 mmol)을 사용하여 수행한 유사한 반응물과 합하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 시클로프로판에서의 입체이성질체의 혼합물인 C88을 황색의 발포성 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 510 mg, 0.850 mmol, 정량치.
단계 3. 암모늄 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, ENT-1 (52) 및 암모늄 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, ENT-2 (53)의 합성.
THF (8 mL) 및 MeOH (1 mL)의 혼합물 중 C88 (490 mg, 0.817 mmol)의 용액에 수성 수산화리튬 용액 (2 M; 1.63 mL, 3.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 C88 (20 mg, 33 μmol)을 사용하여 수행한 유사한 반응물과 합하고, 진공 하에 농축시키고, 물 (5 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 1 M 염산을 첨가하여 pH 6으로 조정하고, 디클로로메탄 및 MeOH의 혼합물 (9:1, 3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 이를 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 17%에서 47% B)를 사용하여 정제하여 시클로프로판 중심에서 입체이성질체 52 및 53 (161 mg, 0.275 mmol, 32%)의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다.
시클로프로판 중심에서의 입체이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.1% 수산화암모늄 함유 에탄올)]를 사용하여 분리하였다. 백색 고체로서 수득한 제1-용리 입체이성질체를 ENT-1 (52)로서 지정하였다. 수율: 49.2 mg, 81.6 μmol, 분리에 대해 30%. LCMS m/z 586.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.48 (AB 사중선, 2H), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 4.41 (dt, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.19 (ddd, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.39 (dd, 1H), 1.88 (ddd, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.24 (dd, 1H).
백색 고체로서 또한 단리된 제2-용리 입체이성질체를 ENT-2 (53)로서 지정하였다. 수율: 37.9 mg, 62.9 μmol, 분리에 대해 23%. LCMS m/z 586.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.21 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.47 (AB 사중선, 2H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 4.32 (dt, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.37 (ddd, 1H), 3.17 (ddd, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 1.84 (ddd, 1H), 1.65 (dd, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.23 (dd, 1H).
실시예 54 및 55
C92로부터의 암모늄 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (54) 및 C93으로부터의 암모늄 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (55)
단계 1. 메틸 4-({[6-(6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일]카르보닐}아미노)-3-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}벤조에이트 (C89)의 합성.
실시예 33 중 C73의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 P11을 P16과 반응시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 시클로프로판에서의 입체이성질체의 혼합물인 C89를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.31 g, 2.39 mmol, 79%.
단계 2. 메틸 2-[6-(6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (C90)의 합성.
아세트산 (18 mL) 중 C89 (900 mg, 1.64 mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반한 뒤, 이것을 물 (200 mL)로 희석하고, 탄산나트륨을 첨가하여 조심스럽게 중화시키고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고; 잔류물을 C89 (400 mg, 0.731 mmol)를 사용하여 수행한 유사한 반응의 생성물과 합하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 60% EtOAc)를 사용하여 정제하여 시클로프로판에서의 입체이성질체의 혼합물인 C90을 백색 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 823 mg, 1.55 mmol, 65%.
단계 3. 메틸 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (C91)의 합성.
톨루엔 (8 mL) 중 C90 (400 mg, 0.756 mmol), 3-플루오로-4-(히드록시메틸)벤조니트릴 (228 mg, 1.51 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos; 43.7 mg, 75.6 μmol), 아세트산팔라듐 (II) (8.48 mg, 37.8 μmol), 및 탄산세슘 (739 mg, 2.27 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 C90 (100 mg, 0.189 mmol)을 사용하여 수행한 유사한 반응물과 합하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 이어서, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 45% EtOAc)를 사용하여 정제하여 시클로프로판에서의 입체이성질체의 혼합물인 C91을 담황색 발포성 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 385 mg, 0.642 mmol, 68%.
단계 4. 메틸 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, ENT-1 (C92) 및 메틸 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, ENT-2 (C93)의 단리.
C91 (385 mg, 0.642 mmol)을 포함하는 시클로프로판에서의 입체이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.1% 수산화암모늄 함유 에탄올)]를 사용하여 분리하였다. 백색 발포체로서 단리된 제1-용리 입체이성질체를 ENT-1 (C92)로서 지정하였다. 수율: 192 mg, 0.320 mmol, 50%.
백색 발포체로서 또한 단리된 제2-용리 입체이성질체를 ENT-2 (C93)로서 지정하였다. 수율: 193 mg, 0.322 mmol, 50%.
단계 5. C92로부터의 암모늄 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (54)의 합성.
THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL)의 혼합물 중 C92 (100 mg, 0.167 mmol)의 용액에 수성 수산화리튬 용액 (2 M; 0.834 mL, 1.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이것을 12 M 염산을 첨가하여 조심스럽게 중화시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 C92 (90 mg, 0.15 mmol)를 사용하여 수행한 유사한 반응의 생성물과 합하고, 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 27%에서 47% B)를 통해 정제하여 54를 백색 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 39 mg, 65 μmol, 20%. LCMS m/z 586.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.24 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 4.72 (dd, ABX 패턴의 성분, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 2H), 4.43 (dt, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 3.19 (ddd, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 2.39 (dd, 1H), 1.95 (ddd, 1H), 1.65 (dd, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.23 (dd, 1H).
단계 6. C93으로부터의 암모늄 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (55)의 합성.
C93의 55로의 전환을 상기 단계 5 중 C92로부터의 54의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 화합물 55를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 59.4 mg, 98.5 μmol, 31%. LCMS m/z 586.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.23 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 4.71 (dd, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.35 (dt, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.17 (ddd, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.65 (dd, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.22 (dd, 1H).
실시예 56, 57, 및 58
암모늄 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3,5-디플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (56), 암모늄 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3,5-디플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, ENT-1 (57), 및 암모늄 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3,5-디플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, ENT-2 (58)
단계 1. 메틸 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3,5-디플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (C94)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 P12 (488 mg, 1.17 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (522 mg, 1.37 mmol)의 용액에 P16 (276 mg, 1.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (515 mg, 3.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 뒤, 이것을 물 (35 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x 25 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 60% EtOAc)하여 중간체 아미드 (500 mg, 0.787 mmol, 67%)를 무색 검으로서 수득하였다. 이 물질을 아세트산 중에 용해시키고, 60℃에서 16시간 동안 가열한 뒤, 이것을 유사한 반응 혼합물 (P12로부터 유래됨, 52.2 mg, 0.125 mmol)과 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 1:1 EtOAc / 석유 에테르)하여 시클로프로판에서의 입체이성질체의 혼합물인 C94를 황색 검으로서 수득하였다. 합한 수율: 280 mg, 0.453 mmol, 35%.
단계 2. 암모늄 2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3,5-디플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (56)의 합성.
C94의 가수분해를 제조예 P12 중 C30으로부터의 P12의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하여 시클로프로판에서의 입체이성질체의 혼합물인 56을 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 23%에서 53% B)를 통해 정제하였다. 백색 고체로서 단리된 제1-용리 입체이성질체를 ENT-1 (57)로서 지정하였다. 수율: 11.0 mg, 17.7 μmol, 21%. LCMS m/z 604.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.22 (br s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.36 (dt, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 대부분 가려짐), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 1H), 2.45 (dd, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.65 (dd, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.22 (dd, 1H).
백색 고체로서 또한 수득된 제2-용리 입체이성질체를 ENT-2 (58)로서 지정하였다. 수율: 23.5 mg, 39.0 μmol, 32%. LCMS m/z 604.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.25 (br s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (br d, 1H), 7.49 (br d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 4.74 (dd, ABX 시스템의 성분; 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 4.44 (dt, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 대부분 가려짐), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.65 (dd, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.24 (dd, 1H).
하기 표 7에 열거된 화합물을, 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제제를 사용하여 제조되거나, 또는 다른 중간체에 대해 본원에 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조된 적절한 출발 물질을 사용함으로써, 실시예 및 제조예의 합성에 대해 본원에 기재된 것과 유사한 절차를 통해 합성하였다. 화합물을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 정제하였으며, 이는 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC, 또는 반응 혼합물로부터의 침전을 포함할 수 있다.
표 7. 실시예 59 내지 61에 대한 구조 및 IUPAC 명칭
표 7A. 실시예 59 내지 61에 대한 물리화학적 데이터
실시예 62
2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산 (62)
단계 1. 메틸 2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (C95)의 합성.
1,4-디옥산 (144 mL) 중 P13 (14.34 g, 21.5 mmol), P17 (6.34 g, 21.5 mmol), 및 탄산칼륨 (19.3 g, 140 mmol)의 혼합물을 58℃에서 교반하였다. 1.5시간 후, 추가의 탄산칼륨 (5.0 g, 36 mmol)을 도입하고; 30분 후에, 아세토니트릴 (50 mL)을 첨가하고, 추가로 50분 후, 추가의 아세토니트릴 (25 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 온도를 63℃로 밤새 증가시킨 뒤, 이것을 열로부터 제거하고, 물 (300 mL)로 천천히 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% MeOH)하여 C95를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 10.7 g, 18.4 mmol, 86%.
단계 2. 2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산 (62)의 합성.
C95 (9.33 g, 16.1 mmol), MeOH (100 mL), 및 수성 수산화나트륨 용액 (1.0 M; 40.2 mL, 40.2 mmol)의 혼합물을 충분한 THF (12 mL)로 처리하여 용액을 형성시키고; 이어서 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 때의 LCMS 분석은 생성물로의 전환을 나타내었다: LCMS m/z 566.3 [M+H]+. 반응 혼합물을 진공 하에 대략 50 mL의 최종 부피로 농축시킨 다음, 6의 pH까지 10% 수성 시트르산 용액을 사용하여 처리하였다. 2-프로판올 및 디클로로메탄의 혼합물 (1:4; 3 x 75 mL)로 추출한 후, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 시클로헥산 및 디클로로메탄으로 희석한 다음, 진공 하에 농축시켜 잔류 2-프로판올을 제거하고, 62를 수득하였다. 수율: 9.25 g, 16 mmol, 정량치. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.37 (dt, 1H), 3.87 (AB 사중선, 2H), 2.99 (br d, 1H), 2.86 (br d, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 2H).
하기 표 8에 열거된 화합물을, 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제제를 사용하여 제조되거나, 또는 다른 중간체에 대해 본원에 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조된 적절한 출발 물질을 사용함으로써, 실시예 및 제조예의 합성에 대해 본원에 기재된 것과 유사한 절차를 통해 합성하였다. 화합물을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 정제하였으며, 이는 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC, 또는 반응 혼합물로부터의 침전을 포함할 수 있다.
표 8. 실시예 63 내지 68에 대한 구조 및 IUPAC 명칭
표 8A. 실시예 63 내지 68에 대한 물리화학적 데이터
표 8/8A: 1. 메틸 5-{[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}피페리딘-1-일)아세틸]아미노}-6-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}피리딘-2-카르복실레이트를 1,4-디옥산 중 수성 수산화나트륨 용액으로 승온에서 처리하여 폐환 및 에스테르 가수분해 둘 다를 실시하도록 작용하였고, 정제 후에 실시예 67을 수득하였다.
실시예 69
암모늄 2-{[(2S)-4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (69)
단계 1. 2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로-4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘, 트리플루오로아세테이트 염 (C96)의 합성.
트리플루오로아세트산 (36 mL)을 디클로로메탄 (75 mL) 중 P14 (7.62 g, 16.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 18℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 이것을 P14 (3.09 g, 6.79 mmol)를 사용하여 수행한 유사한 반응물과 합하였다. 진공 하에 농축시켜 C96을 갈색 오일으로서 수득하였다. 합한 수율: 11.0 g, 23.5 mmol, 정량치.
단계 2. 메틸 2-{[(2S)-4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (C97)의 합성.
아세토니트릴 (150 mL) 중 C96 (11.0 g, 23.5 mmol), P17 (6.94 g, 23.5 mmol), 및 탄산칼륨 (16.3 g, 118 mmol)의 현탁액을 50℃에서 19시간 동안 교반한 뒤, 이것을 물 (300 mL)과 EtOAc (300 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출한 후, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 35%에서 60% EtOAc)를 통해 정제하여 C97을 백색 검으로서 수득하였다. 수율: 11.1 g, 18.1 mmol, 77%.
단계 3. 암모늄 2-{[(2S)-4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (69)의 합성.
수성 수산화나트륨 용액 (2 M; 22 mL, 44 mmol)을 MeOH (73 mL) 및 THF (73 mL)의 혼합물 중 C97 (5.00 g, 8.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 45℃로 3시간 동안 가열한 뒤, 이것을 1 M 염산을 첨가하여 pH 7로 중화시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 및 MeOH의 혼합물 (10:1, 4 x 100 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 감압 하에 농축시킨 다음, 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니 C18, 10 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 20%에서 40% B)를 사용하여 정제하여 69를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.75 g, 4.59 mmol, 56%. LCMS m/z 598.9◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.23 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 4.9 - 4.84 (m, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 4.75 (dd, 1H), 4.60 (ddd, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.33 (dt, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (br d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.52 (ddd, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.39 (ddd, 1H), 1.18 (d, 3H).
하기 표 9에 열거된 화합물을, 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제제를 사용하여 제조되거나, 또는 다른 중간체에 대해 본원에 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조된 적절한 출발 물질을 사용함으로써, 실시예 및 제조예의 합성에 대해 본원에 기재된 것과 유사한 절차를 통해 합성하였다. 화합물을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 정제하였으며, 이는 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC, 또는 반응 혼합물로부터의 침전을 포함할 수 있다.
표 9. 실시예 70 내지 72에 대한 구조 및 IUPAC 명칭
표 9A. 실시예 70 내지 72에 대한 물리화학적 데이터
실시예 73
2-{[(2S)-4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산 (73)
단계 1. 메틸 2-{[(2S)-4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (C98)의 합성.
이 반응을 2개의 동일한 배치에서 수행하였다. 아세톤 (190 mL) 중 P15 (26.3 g 38.6 mmol) 및 탄산칼륨 (31.0 g, 225 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 70℃ 오일 조에 5분 동안 두고, 열로부터 제거하고, 추가로 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 P17 (11.0 g, 37.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (350 mL)로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하였다. 양 반응으로부터의 EtOAc 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% MeOH)를 반복하여 C98을 백색 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 29.2 g, 49.1 mmol, 66%.
단계 2. 2-{[(2S)-4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산 (73)의 합성.
수성 수산화나트륨 용액 (1 M; 110 mL, 110 mmol)을 MeOH (220 mL) 중 C98 (18.8 g, 31.6 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고; 이어서 THF (40 mL)를 혼합물이 투명질 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, LCMS 분석은 생성물로의 전환을 나타내었다: LCMS m/z 581.2◆ [M+H]+. 반응 혼합물을 진공 하에 대략 125 mL의 부피로 농축시키고, 물을 첨가하여 150 mL로 희석하고, 10% 수성 시트르산 용액을 사용하여 pH 7로 천천히 조정하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 다량의 물로 세척하여 73을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 18.2 g, 31.3 mmol, 99%. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.30 (br s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 4.78 (dd, 1H), 4.62 (td, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.35 (dt, 1H), 4.10 - 3.97 (br m, 1H), 3.97 - 3.83 (br m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.45 - 3.3 (m, 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.23 (dd, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.36 (ddd, 1H), 1.19 (d, 3H).
하기 표 10에 열거된 화합물을, 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제제를 사용하여 제조되거나, 또는 다른 중간체에 대해 본원에 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조된 적절한 출발 물질을 사용함으로써, 실시예 및 제조예의 합성에 대해 본원에 기재된 것과 유사한 절차를 통해 합성하였다. 화합물을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 정제하였으며, 이는 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC, 또는 반응 혼합물로부터의 침전을 포함할 수 있다.
표 10. 실시예 74 내지 78에 대한 구조 및 IUPAC 명칭
표 10A. 실시예 74 내지 78에 대한 물리화학적 데이터
표 10/10A, 1. P8의 tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트와의 반응을 아세토니트릴 중 플루오린화세슘 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 ≥100℃에서 수행하였다.
실시예 79 및 80
암모늄 2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}시클로헥실)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, 이성질체 1 (79) 및
암모늄 2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}시클로헥실)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, 이성질체 2 (80)
시클로헥실 기에서의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물인 화합물 C99를 중간체 P1로부터의 실시예 1의 제조와 유사한 방식으로 P34 및 P16으로부터 제조하였다. 이성질체 혼합물을 HPLC에 의해 분리하였으며, 체류 시간은 하기에 나타내어진다. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 메탄올 중 0.2% 수산화암모늄; 용리액: 30% B; 유량: 75 mL/분; 칼럼 온도: 40℃).
제1 용리 이성질체를 이성질체 1 (79)로서 지정하였다. 체류 시간 1.60분, LCMS m/z 564.5 [M+H]+.
제2 용리 이성질체를 이성질체 2 (80)로서 지정하였다. 체류 시간 1.86분, LCMS m/z 564.4 [M+H]+.
CHO GLP-1R 클론 H6 - 검정 1
GLP-1R-매개 효능제 활성은 세포 내의 cAMP 수준을 측정하는 HTRF (균질 시간-분해 형광) cAMP 검출 키트 (cAMP HI 범위 검정 키트; 시스바이오(CisBio) cat #62AM6PEJ)를 이용하는 세포-기반 기능적 검정으로 결정하였다. 본 방법은 세포에 의해 생산된 천연 cAMP와, 염료 d2로 표지된 외인성 cAMP 사이의 경쟁적 면역검정이다. 추적자 결합은 크립테이트(Cryptate)로 표지된 mAb 항-cAMP에 의해 시각화된다. 특이적 신호 (즉, 에너지 전달)는 표준 또는 실험 샘플 중 cAMP의 농도에 반비례한다.
인간 GLP-1R 코딩 서열 (자연 발생 변이체 Gly168Ser을 포함하는 NCBI 참조 서열 NP_002053.3)을 pcDNA3 (인비트로젠(Invitrogen)) 내로 서브클로닝하고, 수용체를 안정적으로 발현하는 세포주를 단리하였다 (클론 H6으로 지정됨). 125I-GLP-17-36 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 사용한 포화 결합 분석 (여과 검정 절차)은 이 세포주로부터 유래된 형질 막이 높은 GLP-1R 밀도 (Kd: 0.4 nM, Bmax: 1900 fmol/mg 단백질)를 나타낸다는 것을 보여주었다.
세포를 동결보존으로부터 꺼내고, 40 mL의 둘베코 포스페이트 완충 염수 (DPBS - 론자(Lonza) Cat # 17-512Q) 중에 재현탁시키고, 800 x g에서 5분 동안 22℃에서 원심분리하였다. 이어서 세포 펠릿을 10 mL의 성장 배지 [HEPES, L-Gln, 500 mL (DMEM/F12 론자 Cat # 12-719F), 10% 열 불활성화 태아 소 혈청 (깁코(Gibco) Cat # 16140-071), 5 mL의 100X Pen-Strep (깁코 Cat # 15140-122), 5 mL의 100X L-글루타민(깁코 Cat # 25030-081) 및 500 μg/mL 제네티신 (G418) (인비트로젠 #10131035)을 함유하는 DMEM/F12 1:1 혼합물] 중에 재현탁시켰다. 성장 배지 중 세포 현탁액의 1 mL 샘플을 벡톤 디킨슨 바이셀(Becton Dickinson ViCell) 상에서 계수하여 세포 생존율 및 mL당 세포 계수를 결정하였다. 이어서 매트릭스 콤비 멀티드롭(Matrix Combi Multidrop) 시약 분배기를 사용하여 웰당 2000개 생존 세포가 전달되도록 남아있는 세포 현탁액을 성장 배지로 조정하고, 세포를 백색 384 웰 조직 배양 처리된 검정 플레이트 (코닝(Corning) 3570)에 분배하였다. 이어서 검정 플레이트를 5% 이산화탄소 하에 가습 환경에서 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다.
(DMSO 중) 시험될 다양한 농도의 각각의 화합물을 100 μM 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX; 시그마 cat # I5879)을 함유하는 검정 완충제 (칼슘/마그네슘을 함유하는 HBSS (론자/바이오휘태커(BioWhittaker) cat # 10-527F) /0.1% BSA (시그마 알드리치 cat # A7409-1L)/20 mM HEPES (론자/바이오휘태커 cat #17-737E) 중에 희석하였다. 최종 DMSO 농도는 1%이다.
48시간 후, 성장 배지를 검정 플레이트 웰로부터 제거하고, 세포를 5% 이산화탄소 하에 가습 환경에서 37℃에서 30분 동안 검정 완충제 중 20 μL의 연속 희석된 화합물로 처리하였다. 30분 인큐베이션 후에, 10 μL의 표지된 d2 cAMP 및 10 μL의 항-cAMP 항체 (둘 다 세포 용해 완충제 중에 1:20으로 희석됨; 제조업체의 검정 프로토콜에 기재된 바와 같음)를 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서 플레이트를 실온에서 인큐베이션하고, 60분 후, HTRF 신호 변화를 엔비전(Envision) 2104 다중-표지 플레이트 판독기로 330 nm의 여기 및 615 및 665 nm의 방출을 사용하여 판독하였다. 미가공 데이터를 cAMP 표준 곡선으로부터의 내삽에 의해 nM cAMP로 전환시키고 (제조업체의 검정 프로토콜에 기재된 바와 같음), 각각의 플레이트에 포함된 완전 효능제 GLP-17-36 (1 μM)의 포화 농도 대비 퍼센트 효과를 결정하였다. 4-파라미터 로지스틱 용량 반응 방정식을 사용한 곡선 피팅 프로그램으로 분석된 효능제 용량-반응 곡선으로부터 EC50을 결정하였다.
CHO GLP-1R 클론 C6 - 검정 2
GLP-1R-매개 효능제 활성은 세포 내의 cAMP 수준을 측정하는 HTRF (균질 시간-분해 형광) cAMP 검출 키트 (cAMP HI 범위 검정 키트; 시스 바이오 cat #62AM6PEJ)를 이용하는 세포-기반 기능적 검정으로 결정하였다. 본 방법은 세포에 의해 생산된 천연 cAMP와, 염료 d2로 표지된 외인성 cAMP 사이의 경쟁적 면역검정이다. 추적자 결합은 크립테이트로 표지된 mAb 항-cAMP에 의해 시각화된다. 특이적 신호 (즉, 에너지 전달)는 표준 또는 실험 샘플에서 cAMP의 농도에 반비례한다.
인간 GLP-1R 코딩 서열 (자연-발생 변이체 Leu260Phe를 포함한, NCBI 참조 서열 NP_002053.3)을 pcDNA5-FRT-TO 내로 서브클로닝하고, 제조업체 (써모피셔(ThermoFisher))에 의해 기재된 바와 같이, Flp-In™ T-Rex™ 시스템을 사용하여 낮은 수용체 밀도를 안정적으로 발현하는 클론 CHO 세포주를 단리하였다. 125I-GLP-1 (퍼킨 엘머)을 사용한 포화 결합 분석 (여과 검정 절차)은 이 세포주 (클론 C6으로 지정됨)로부터 유래된 형질 막이 클론 H6 세포주에 비해 낮은 GLP-1R 밀도 (Kd: 0.3 nM, Bmax: 240 fmol/mg 단백질)를 나타낸다는 것을 보여주었다.
세포를 동결보존으로부터 꺼내고, 40 mL의 둘베코 포스페이트 완충 염수 (DPBS - 론자 Cat # 17-512Q) 중에 재현탁시키고, 800 x g에서 5분 동안 22℃에서 원심분리하였다. DPBS를 흡인하고, 세포 펠릿을 10 mL의 완전 성장 배지 (HEPES, L-Gln, 500 mL (DMEM/F12 론자 Cat # 12-719F), 10% 열 불활성화 태아 소 혈청 (깁코 Cat # 16140-071), 5 mL의 100X Pen-Strep (깁코 Cat # 15140-122), 5 mL의 100X L-글루타민 (깁코 Cat # 25030-081), 700 μg/mL 히그로마이신 (인비트로젠 Cat # 10687010) 및 15 μg/mL 블라스티시딘 (깁코 Cat # R21001)을 포함하는 DMEM:F12 1:1 혼합물)에 재-현탁시켰다. 성장 배지 중 세포 현탁액의 1 mL 샘플을 벡톤 디킨슨 바이셀 상에서 계수하여 세포 생존율 및 mL당 세포 계수를 결정하였다. 이어서 매트릭스 콤비 멀티드롭 시약 분배기를 사용하여 웰당 1600개의 생존 세포가 전달되도록 남아있는 세포 현탁액을 성장 배지로 조정하고, 세포를 백색 384 웰 조직 배양 처리된 검정 플레이트 (코닝 3570)에 분배하였다. 이어서 검정 플레이트를 가습 환경 (95% O2, 5% CO2)에서 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다.
(DMSO 중) 시험될 다양한 농도의 각각의 화합물을 100 μM 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX; 시그마 cat # I5879)을 함유하는 검정 완충제 [칼슘/마그네슘을 함유하는 HBSS (론자/바이오휘태커 cat # 10-527F) /0.1% BSA (시그마 알드리치 cat # A7409-1L)/20 mM HEPES (론자/바이오휘태커 cat #17-737E)] 중에 희석하였다. 화합물/검정 완충제 혼합물의 최종 DMSO 농도는 1%이다.
48시간 후, 성장 배지를 검정 플레이트 웰로부터 제거하고, 세포를 가습 환경 (95% O2, 5% CO2)에서 37℃에서 30분 동안 검정 완충제 중 20 μL의 연속 희석된 화합물로 처리하였다. 30분 인큐베이션 후에, 10 μL의 표지된 d2 cAMP 및 10 μL의 항-cAMP 항체 (둘 다 세포 용해 완충제 중에 1:20으로 희석됨; 제조업체의 검정 프로토콜에 기재된 바와 같음)를 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서 플레이트를 실온에서 인큐베이션하고, 60분 후, HTRF 신호의 변화를 엔비전 2104 다중-표지 플레이트 판독기로 330 nm의 여기 및 615 및 665 nm의 방출을 사용하여 판독하였다. 미가공 데이터를 cAMP 표준 곡선으로부터의 내삽에 의해 nM cAMP로 전환시키고 (제조업체의 검정 프로토콜에 기재된 바와 같음), 각각의 플레이트에 포함된 완전 효능제 GLP-1 (1 μM)의 포화 농도 대비 퍼센트 효과를 결정하였다. 4-파라미터 로지스틱 용량 반응 방정식을 사용한 곡선 피팅 프로그램으로 분석된 효능제 용량 반응 곡선으로부터 EC50을 결정하였다.
표 11에서, 검정 데이터는 열거된 반복실험의 수 (횟수)에 기초한 기하 평균 (EC50) 및 산술 평균 (Emax)으로서 두 자리 (2) 유효 숫자까지 제시된다. 빈 셀은 상기 실시예에 대한 데이터가 없었거나 또는 Emax가 계산되지 않았음을 의미한다.
표 11. 실시예 1-80에 대한 생물학적 활성.
*암모늄 염 및 유리 산으로서 시험됨
**암모늄 및 트리스 염으로서 시험됨
***암모늄 및 트리스 염, 및 유리 산으로서 시험됨
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 참고 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
Claims (20)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
여기서 A는 A1 또는 A2이고,
여기서
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C1-3알킬, 또는 -OC1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 0 내지 3개의 F 원자로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
X-L은 N-CH2, CHCH2, 또는 시클로프로필이고;
Y는 CH 또는 N이고;
ZA1은 CH, CR2, 또는 N이고;
ZA2는 CH, CR2, 또는 N이고;
ZA3은 CH, CR2, 또는 N이며, 단 ZA2 및 ZA3은 동시에 N이 아니고; 추가로, X-L이 N-CH2인 경우에 ZA2 및 ZA3 중 하나는 N이고;
각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN이고;
각각의 R3은 독립적으로 F, -OH, -CN, -C1-3알킬, -OC1-3알킬, 또는 -C3-4시클로알킬이거나, 또는 2개의 R3은 함께 고리화하여 -C3-4스피로시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 C1-3알킬 및 OC1-3알킬, 시클로알킬, 또는 스피로시클로알킬의 알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 3개의 F 원자 및 0 내지 1개의 -OH로 치환될 수 있고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
R4는 -C1-3알킬, -C0-3알킬렌-C3-6시클로알킬, -C0-3알킬렌-R5, 또는 -C1-3알킬렌-R6이고, 여기서 상기 알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 3개의 F 원자 및 -C0-1알킬렌-CN, -C0-1알킬렌-ORO, 및 -N(RN)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 상기 알킬렌 및 시클로알킬은 독립적으로 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 2개의 F 원자 및 -C0-1알킬렌-CN, -C0-1알킬렌-ORO, 및 -N(RN)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고;
R5는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고:
0 내지 1개의 옥소 (=O),
0 내지 1개의 -CN,
0 내지 2개의 F 원자, 및
-C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기, 여기서 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고:
0 내지 3개의 F 원자,
0 내지 1개의 -CN, 및
0 내지 1개의 -ORO;
R6은 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고:
0 내지 2개의 할로겐,
-ORO 및 -N(RN)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기, 및
0 내지 2개의 -C1-3알킬, 여기서 알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고:
0 내지 3개의 F 원자, 및
0 내지 1개의 -ORO;
각각의 RO는 독립적으로 H, 또는 -C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 0 내지 3개의 F 원자로 치환될 수 있고;
각각의 RN은 독립적으로 H, 또는 -C1-3알킬이고;
Z1, Z2, 및 Z3은 각각 -CRZ이거나, 또는
Z1, Z2, 및 Z3 중 하나는 N이고 다른 2개는 -CRZ이고;
각각의 RZ는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 -CH3이다. - 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서 A는 A1 또는 A2이고,
여기서
각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN이고;
m은 0, 1, 또는 2이다. - 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서 A는 A1 또는 A2이고,
여기서
각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN이고;
m은 0, 1, 또는 2이다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 A1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제4항에 있어서, 화학식 IV의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN이고;
m은 0, 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
R3은 -CH3이다. - 제5항에 있어서, ZA1이 CH, 또는 CR2이고, R2는 F인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, ZA1이 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 A2이고;
q가 0 또는 1이고;
R3이 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제8항에 있어서, ZA2가 CH, 또는 CR2이고; ZA3이 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제8항에 있어서, ZA2가 N이고, ZA3이 CH, 또는 CR2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN이고;
m은 0, 또는 1이고;
ZA2는 CH, CR2, 또는 N이고;
ZA3은 CH, CR2, 또는 N이며, 단 ZA2 및 ZA3은 동시에 N이 아니고;
각각의 R2는 F이다. - 제1항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN이고;
m은 0, 또는 1이고;
R3은 -CH3이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
ZA2는 CH, CR2, 또는 N이고;
ZA3은 CH, CR2, 또는 N이며, 단 ZA2 및 ZA3은 동시에 N이 아니고; 추가로, X-L이 N-CH2인 경우에 ZA2 및 ZA3 중 하나는 N이고;
R2는 F이고;
Y는 CH 또는 N이다. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -CH2-R5이고, 여기서 R5는 4- 내지 5-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
0 내지 2개의 F 원자, 및
옥소 (=O), -OCH3 및 -CH2OCH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -CH2-R6이고, 여기서 R6은 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 원자가가 허용하는 바에 따라 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
0 내지 2개의 할로겐, 여기서 할로겐은 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택됨,
0 내지 1개의 -OCH3, 및
0 내지 1개의 -CH3, -CH2CH3, -CF3, 또는 -CH2CH2OCH3. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -C1-3알킬이고, 여기서 상기 알킬은 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 3개의 F 원자 및 -C0-1알킬렌-ORO인 0 내지 1개의 치환기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
- 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-[(4-{2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-[(4-{2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산; 또는
2-[(4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산. - 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산; 또는
2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산. - 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-{[(2S)-4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산; 또는
2-{[(2S)-4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 심혈관대사 및 연관 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 질환은 T1D, T2DM, 당뇨병전기, 특발성 T1D, LADA, EOD, YOAD, MODY, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 신장 질환, 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 수면 무호흡, 비만, 섭식 장애, 다른 작용제의 사용으로 인한 체중 증가, 과다 당 갈망, 이상지혈증, 고인슐린혈증, NAFLD, NASH, 섬유증, 간경변증, 간세포성 암종, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 울혈성 심부전, 심근경색, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착, 글루코스 대사 장애, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 고요산혈증, 통풍, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 고 아포 B 지단백질혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 결장염, 과민성 장 증후군인, 심혈관대사 및 연관 질환의 치료, 다낭성 난소 증후군의 예방 또는 치료 및 중독의 치료 방법.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022216094A1 (ko) * | 2021-04-08 | 2022-10-13 | 주식회사 엘지화학 | Glp-1 수용체 효능제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20211871A1 (es) | 2018-11-22 | 2021-09-21 | Qilu Regor Therapeutics Inc | Agonistas de glp-1r y usos de los mismos |
| US10954221B2 (en) | 2019-04-12 | 2021-03-23 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | GLP-1R agonists and uses thereof |
| EA202192684A1 (ru) * | 2019-04-12 | 2021-12-28 | Цилу Регор Терапьютикс Инк. | Агонисты glp-1r и их применения |
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| MX2022011349A (es) * | 2020-03-18 | 2022-11-10 | Lg Chemical Ltd | Agonista del receptor de glp-1, composición farmacéutica que comprende el mismo, y método para preparar el mismo. |
| CN115279750A (zh) * | 2020-03-18 | 2022-11-01 | 株式会社Lg化学 | Glp-1受体激动剂、包含该激动剂的药物组合物及其制备方法 |
| TW202144340A (zh) * | 2020-04-03 | 2021-12-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
| WO2021216665A1 (en) * | 2020-04-22 | 2021-10-28 | Anima Biotech Inc. | Collagen 1 translation inhibitors and methods of use thereof |
| US20230295154A1 (en) * | 2020-04-29 | 2023-09-21 | Gasherbrum Bio, Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
| IL298753B2 (en) * | 2020-06-04 | 2024-05-01 | Hangzhou Sciwind Biosciences Co Ltd | A pentavalent heteroaromatic imidazole compound and its use |
| US20230234968A1 (en) * | 2020-06-10 | 2023-07-27 | Medshine Discovery Inc. | Methyl-substituted benzobisoxazole compound and use thereof |
| CN115916772A (zh) * | 2020-06-19 | 2023-04-04 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 6-氧代-3,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN113816948B (zh) * | 2020-06-19 | 2023-08-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| WO2021259309A1 (zh) * | 2020-06-24 | 2021-12-30 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | Glp-1受体激动剂及其药物组合物和用途 |
| MX2023001311A (es) | 2020-08-06 | 2023-04-18 | Gasherbrum Bio Inc | Agonistas heterociclicos de glp-1. |
| AU2021327397A1 (en) * | 2020-08-21 | 2023-05-04 | Terns Pharmaceuticals, Inc. | Compounds as glp-1r agonists |
| EP4204415A1 (en) * | 2020-08-28 | 2023-07-05 | Gasherbrum Bio, Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
| CN115515956A (zh) * | 2020-09-29 | 2022-12-23 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途 |
| WO2022078407A1 (en) * | 2020-10-13 | 2022-04-21 | Gasherbrum Bio, Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
| CN116547278A (zh) * | 2020-10-13 | 2023-08-04 | 加舒布鲁姆生物公司 | 杂环glp-1激动剂 |
| CN114478497B (zh) * | 2020-11-12 | 2023-10-20 | 杭州中美华东制药有限公司 | 芳基烷基酸类glp-1受体激动剂及其用途 |
| EP4247804A1 (en) | 2020-11-20 | 2023-09-27 | Gilead Sciences, Inc. | Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds |
| MX2023006186A (es) | 2020-11-27 | 2023-08-07 | Shenzhen Salubris Pharm Co Ltd | Derivado de benzimidazol y método de preparación del mismo y uso médico del mismo. |
| CN114591308B (zh) | 2020-12-03 | 2024-03-08 | 苏州闻泰医药科技有限公司 | 一类glp-1r受体激动剂化合物及其用途 |
| WO2022184849A1 (en) | 2021-03-04 | 2022-09-09 | Les Laboratoires Servier | Glp-1r agonists, uses and pharmaceutical compositions thereof |
| EP4317145A1 (en) | 2021-03-24 | 2024-02-07 | Shionogi & Co., Ltd | Pharmaceutical composition containing glp-1 receptor agonist having fused ring |
| KR20230173708A (ko) | 2021-04-21 | 2023-12-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 카르복시-벤즈이미다졸 glp-1r 조절 화합물 |
| IL308397A (en) | 2021-05-20 | 2024-01-01 | Lilly Co Eli | Macrocyclic glucagon-like peptide 1 receptor agonists |
| WO2023001237A1 (en) * | 2021-07-21 | 2023-01-26 | Hepagene Therapeutics (HK) Limited | Glucagon-like peptide-1 receptor modulators and uses thereof |
| CN113480534B (zh) * | 2021-07-23 | 2022-05-13 | 广州必贝特医药股份有限公司 | 苯并咪唑或氮杂苯并咪唑-6-羧酸类化合物及其应用 |
| WO2023011395A1 (zh) * | 2021-08-02 | 2023-02-09 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | Glp-1r激动剂化合物的盐及其制备方法和医药用途 |
| IL310400A (en) * | 2021-08-04 | 2024-03-01 | Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd | Modulating cycloalkyne derivative preparation method for this, as well as this application |
| JPWO2023038039A1 (ko) | 2021-09-08 | 2023-03-16 | ||
| WO2023057429A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Astrazeneca Ab | Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes and octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators |
| CA3233131A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Astrazeneca Ab | Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes as glp-1 receptor modulators |
| WO2023057414A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Astrazeneca Ab | Certain octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators |
| WO2023066356A1 (zh) * | 2021-10-22 | 2023-04-27 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 作为glp-1受体激动剂的化合物及其用途 |
| WO2023098852A1 (en) * | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd. | Crystal forms of thienoimidazole compound and preparation method thereof |
| WO2023111145A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Astrazeneca Ab | Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators |
| WO2023111144A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Astrazeneca Ab | Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators |
| WO2023130878A1 (zh) * | 2022-01-10 | 2023-07-13 | 海思科医药集团股份有限公司 | 一种glp-1激动剂盐及其晶型及在医药上的应用 |
| WO2023138684A1 (en) * | 2022-01-24 | 2023-07-27 | Gasherbrum Bio , Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
| US20230322758A1 (en) | 2022-02-23 | 2023-10-12 | Terns Pharmaceuticals, Inc. | Compounds as glp-1r agonists |
| WO2023169436A1 (zh) * | 2022-03-08 | 2023-09-14 | 广州市联瑞制药有限公司 | 苯并双环类化合物及其制备方法和应用 |
| WO2024026338A1 (en) * | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Carmot Therapeutics, Inc. | N-heterocylic gpcr receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods for their use |
| WO2024102625A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide 1 receptor agonists |
| WO2024107781A1 (en) | 2022-11-16 | 2024-05-23 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide 1 receptor agonists |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040127504A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-07-01 | Cowart Marlon D. | Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction |
| WO2011143365A1 (en) * | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Amgen Inc. | Nitrogen heterocyclic compounds useful as pde10 inhibitors |
| WO2018109607A1 (en) * | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Pfizer Inc. | Glp-1 receptor agonists and uses thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
| US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
| US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
| EP1697370B1 (en) * | 2003-12-19 | 2007-04-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| AU2007233179A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Astrazeneca Ab | Bicyclic benzimidazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
| RU2015114772A (ru) * | 2012-09-21 | 2016-11-10 | Санофи | Производные амида бензоимидазол-карбоновой кислоты в качестве модуляторов рецептора apj |
| CA3045644C (en) | 2018-06-13 | 2024-01-16 | Pfizer Inc. | Glp-1 receptor agonists and uses thereof |
| PE20211871A1 (es) * | 2018-11-22 | 2021-09-21 | Qilu Regor Therapeutics Inc | Agonistas de glp-1r y usos de los mismos |
-
2019
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2023
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040127504A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-07-01 | Cowart Marlon D. | Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction |
| WO2011143365A1 (en) * | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Amgen Inc. | Nitrogen heterocyclic compounds useful as pde10 inhibitors |
| WO2018109607A1 (en) * | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Pfizer Inc. | Glp-1 receptor agonists and uses thereof |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022216094A1 (ko) * | 2021-04-08 | 2022-10-13 | 주식회사 엘지화학 | Glp-1 수용체 효능제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7053900B2 (ja) | 2022-04-12 |
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| PL3806855T3 (pl) | 2023-07-24 |
| MX2020013624A (es) | 2022-08-11 |
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| ES2943510T3 (es) | 2023-06-13 |
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| JP2021528394A (ja) | 2021-10-21 |
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| DK3806855T5 (da) | 2023-05-22 |
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