CN112566637A - Glp-1受体激动剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供的是作为GLP‑1R激动剂的苯并咪唑类及4‑氮杂、5‑氮杂和7‑氮杂苯并咪唑类的6‑羧酸、制备所述化合物的方法以及包括向有需要的哺乳动物施用所述化合物的方法。

Description

GLP-1受体激动剂及其用途
技术领域
本文提供的是作为GLP-1R激动剂的苯并咪唑类及4-氮杂、5-氮杂和7-氮杂苯并咪唑类的6-羧酸、制备所述化合物的方法以及包括向有需要的哺乳动物施用所述化合物的方法。
发明背景
糖尿病由于其越来越普遍及相关的健康风险而为重要的公共卫生问题。此疾病以胰岛素生产、胰岛素作用或二者的缺陷所引起的高血糖含量为特征。已辨认出两种主要的糖尿病形式，即1型及2型。1型糖尿病(T1D)在身体免疫系统破坏胰脏β细胞时发展，该细胞为体内制造调节血糖的胰岛素的唯一细胞。为了存活，患有1型糖尿病的人必须通过注射或泵施用胰岛素。2型糖尿病(通常称为T2DM)经常始于胰岛素抗性或当胰岛素生产不足以维持可接受的葡糖糖含量的时候。
目前不同的药理学方法可用于治疗高血糖症及后来用于治疗T2DM(Hampp,C.等人的Use of Antidiabetic Drugs in the U.S.,2003-2012,Diabetes Care 2014,37,1367-1374)。这些方法可分成六大类，各类通过不同的主要机制起作用：(A)胰岛素促泌素，包括磺酰脲类(例如格列吡秦(glipizide)、格列美吡拉(glimepiride)、格列本脲(glyburide))、氯茴苯酸类(例如那格列奈(nateglidine)、雷帕格列奈(repaglinide))、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、杜特列汀(dutogliptin)、林那列汀(linagliptin)、沙格列汀(saxogliptin))及胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂(例如利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利塞那肽(lixisenatide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、希马鲁肽(semaglutide))，这些通过在胰脏β细胞上起作用而提高胰岛素分泌。磺酰脲类及氯茴苯酸类具有有限的功效及耐受性，引起增重及常诱发低血糖症。DPP-IV抑制剂具有有限的功效。所销售的GLP-1R激动剂为经皮下注射施用的肽。利拉鲁肽另外经批准用于治疗肥胖症。(B)双胍类(例如二甲双胍)被认为主要通过降低肝脏葡萄糖生产而起作用。双胍类常引起胃肠紊乱及乳酸中毒，进一步限制它们用途。(C)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))降低肠道葡萄糖吸收。这些药剂常引起胃肠紊乱。(D)噻唑烷二酮类(例如吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))在肝、肌肉及脂肪组织的特定受体(过氧化物酶体增生物活化受体γ)上起作用。它们调节脂质代谢，随后提高这些组织对胰岛素作用的反应。常使用这些药物可导致增重且可诱发水肿及贫血。(E)胰岛素单独或与上述药剂的组合用于更严重的病例，且常用亦可导致增重及带有低血糖症风险。(F)钠-葡萄糖连接的转运蛋白共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依格列净(ertugliflozin))抑制葡萄糖在肾脏中再吸收且从而降低血液的葡萄糖含量。此新兴药物类别可能与酮酸中毒及尿道感染相关联。
然而，除了GLP-1R激动剂及SGLT2抑制剂以外，这些药物具有的功效有限且未解决最重要的问题：β细胞功能衰退及相关的肥胖症。
肥胖症为慢性疾病，其在现代社会高度普遍且与许多医学问题相关联，包括高血压、高胆固醇血症和冠心病。其进一步与T2DM及胰岛素抗性高度相关，后者通常伴随高胰岛素血症或高血糖症或二者。另外，T2DM与冠状动脉疾病的风险增加2至4倍相关联。目前以减重手术为高功效消除肥胖症的唯一治疗，但是此治疗的费用昂贵且有风险。药理学干预通常不太有效且与副作用相关联。因此，显然需要更有效的药理学干预，具有较少的副作用及方便给药。
尽管T2DM最常与高血糖症和胰岛素抗性相关联，但是与T2DM相关联的其它疾病包括肝脏胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、糖尿病视网膜病变、肥胖症、血脂异常症、高血压、高胰岛素血症和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
NAFLD为代谢综合征的肝脏表现，且为涵盖脂肪变性、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、纤维变性、硬化及最终肝细胞癌的肝病况谱。NAFLD及NASH被认为是主要的脂肪肝疾病，因为它们导致最大比例的个体具有升高的肝脂质。NAFLD/NASH的严重性基于脂质的存在、发炎性细胞浸润、肝细胞气球样变及纤维化程度。尽管并非患有脂肪变性的所有个体皆进展成NASH，但是大部分确实如此。
GLP-1为肠内L细胞响应食物摄取所分泌的30种氨基酸长度的肠降血糖素。已显示GLP-1以生理及葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌、降低升糖素分泌、抑制胃排空、降低食欲及刺激β细胞增生。在非临床试验中，GLP-1通过刺激对葡萄糖依赖性胰岛素分泌重要的基因转录及通过促进β细胞新生而促进持续的β细胞能力(Meier等人的Biodrugs.2003；17(2):93-102)。
在健康的个体中，GLP-1通过刺激以胰脏的葡萄糖依赖性胰岛素分泌，导致末稍的葡萄糖吸收增加而扮演调节餐后血糖含量的重要角色。GLP-1亦抑制胰高血糖素分泌，造成肝脏葡萄糖排出量减少。另外，GLP-1延迟胃排空及减慢小肠运动而延迟食物吸收。在患有T2DM的人中，正常的餐后GLP-1上升不出现或降低(Vilsboll T.等人的Diabetes.2001.50；609-613)。
Holst(Physiol.Rev.2007,87,1409)及Meier(Nat.Rev.Endocrinol.2012,8,728)描述了GLP-1受体激动剂(例如GLP-1、利拉鲁肽及艾塞那肽(exendin)-4)具有通过降低空腹和餐后葡萄糖(FPG和PPG)以改善患有T2DM的患者的血糖控制的3种主要的药理学活性：(i)增加的葡萄糖依赖性胰岛素分泌(经改善的第一及第二期)，(ii)在高血糖状况下的胰高血糖素抑制活性，(iii)延迟胃排空速率，导致膳食衍生的葡萄糖的吸收推迟。
对心脏代谢疾病及相关疾病的容易施用的预防及/或治疗仍有需求。
具体实施方式
本发明涉及式I的化合物：
Figure BDA0002942741430000031
或其药学上可接受的盐，
其中A是A1或A2，
Figure BDA0002942741430000032
并且其中
每个R1独立地是卤素、-CN、-C1-3烷基或-OC1-3烷基，其中所述C1-3烷基和OC1-3烷基的烷基被0至3个F原子取代；
m是0、1、2或3；
X-L是N-CH2、CHCH2或环丙基；
Y是CH或N；
ZA1是CH、CR2或N；
ZA2是CH、CR2或N；
ZA3是CH、CR2或N，条件是ZA2和ZA3不同时是N；并且另外的条件是当X-L是N-CH2时，ZA2和ZA3之一是N；
每个R2独立地是F、Cl或-CN；
每个R3独立地是F、-OH、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-C3-4环烷基，或2个R3可以一起环化以形成-C3-4螺环烷基，其中在化合价允许的情况下，所述C1-3烷基和OC1-3烷基的烷基、环烷基或螺环烷基可以被0至3个F原子和0至1个-OH取代；
q是0、1或2；
R4是-C1-3烷基、-C0-3亚烷基-C3-6环烷基、-C0-3亚烷基-R5或-C1-3亚烷基-R6，其中在化合价允许的情况下，所述烷基可以被独立地选自0至3个F原子的0至3个取代基以及选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO和-N(RN)2的0至1个取代基取代，并且其中在化合价允许的情况下，所述亚烷基和环烷基可以独立地被独立地选自0至2个F原子的0至2个取代基以及选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO和-N(RN)2的0至1个取代基取代；
R5是4元至6元杂环烷基，其中在化合价允许的情况下，所述杂环烷基可以被独立地选自下列的0至2个取代基取代：
0至1个氧代(＝O)，
0至1个-CN，
0至2个F原子，以及
0至2个独立地选自-C1-3烷基和-OC1-3烷基的取代基，其中在化合价允许的情况下，所述C1-3烷基和OC1-3烷基的烷基可以被独立地选自下列的0至3个取代基取代：
0至3个F原子，
0至1个-CN，和
0至1个-ORO；
R6是5元至6元杂芳基，其中在化合价允许的情况下，所述杂芳基可以被独立地选自下列的0至2个取代基取代：
0至2个卤素，
选自-ORO和-N(RN)2的0至1个取代基，以及
0至2个-C1-3烷基，其中在化合价允许的情况下，所述烷基可以被独立地选自下列的0至3个取代基取代：
0至3个F原子，以及
0至1个-ORO；
每个RO独立地是H或-C1-3烷基，其中C1-3烷基可以被0至3个F原子取代；
每个RN独立地是H或-C1-3烷基；
Z1、Z2和Z3各自是-CRZ，或
Z1、Z2和Z3之一是N，并且其他二者是-CRZ；并且
每个RZ独立地是H、F、Cl或-CH3。
另一个实施方案涉及式II的化合物
Figure BDA0002942741430000041
或其药学上可接受的盐，
其中A是A1或A2，
Figure BDA0002942741430000042
并且其中
每个R1独立地是F、Cl或-CN；并且
m是0、1或2。
另一个实施方案涉及式III的化合物
Figure BDA0002942741430000051
或其药学上可接受的盐，
其中A是A1或A2，
Figure BDA0002942741430000052
并且其中
每个R1独立地是F、Cl或-CN；并且
m是0、1或2。
另一个实施方案涉及式I、II或III的化合物，其中A是A1，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式IV的化合物
Figure BDA0002942741430000053
或其药学上可接受的盐，其中
每个R1独立地是F、Cl或-CN；
m是0或1；
q是0或1；并且
R3是-CH3。
另一个实施方案涉及式I、II、III或IV的化合物，其中ZA1是CH或CR2；并且R2是F；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II、III或IV的化合物，其中ZA1是N，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II或OII的化合物，其中A是A2，
q是0或1；并且
R3是-CH3；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II或III的化合物，其中ZA2是CH或CR2；并且ZA3是N，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II或III的化合物，其中ZA2是N，并且ZA3是CH或CR2，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I的化合物，
Figure BDA0002942741430000061
或其药学上可接受的盐，
其中A是A1或A2，
Figure BDA0002942741430000062
并且其中
每个R1独立地是F、Cl或-CN；并且
m是0或1。
另一个实施方案涉及本文其他实施方案的化合物，例如，式I、II或III的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X-L是N-CH2；并且Y是CH或N。根据本文所述的实施方案，在这种情况下，X是N，并且L是CH2。
另一个实施方案涉及本文其他实施方案的化合物，例如，式I、II或III的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X-L是CHCH2；并且Y是N。根据本文所述的实施方案，在这种情况下，X是CH并且L是CH2。
另一个实施方案涉及本文其他实施方案的化合物，例如，式I、II或III的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X-L是CHCH2；并且Y是CH。根据本文所述的实施方案，在这种情况下，X是CH并且L是CH2。
另一个实施方案涉及本文其他实施方案的化合物，例如，式I或II的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X-L是环丙基；并且Y是N。
在其中X-L是环丙基的实施方案中，作为环丙基的X-L会提供：
Figure BDA0002942741430000071
另一个实施方案涉及式V的化合物
Figure BDA0002942741430000072
或其药学上可接受的盐，其中
每个R1独立地是F、Cl或-CN；
m是0或1；
ZA2是CH、CR2或N；
ZA3是CH、CR2或N，条件是ZA2和ZA3不同时是N；并且
每个R2是F。
另一个实施方案涉及式VI的化合物
Figure BDA0002942741430000073
或其药学上可接受的盐，其中
每个R1独立地是F、Cl或-CN；
m是0或1；
R3是-CH3；
q是0、1或2；
ZA2是CH、CR2或N；
ZA3是CH、CR2或N，ZA2和ZA3不同时是N；
R2是F；并且
Y是CH或N。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或IV中任一者的化合物及其任何实施方案，其中R4是-CH2-R5，其中R5是4元至5元杂环烷基，其中在化合价允许的情况下，所述杂环烷基可以被独立地选自下列的0至2个取代基取代：
0至2个F原子，以及
选自氧代(＝O)、-OCH3和-CH2OCH3的0至1个取代基；
或其药学上可接受的盐。
在涉及式II、III、IV、V或VI的化合物的实施方案中，在变量未被定义的情况中，其采用式I中提供的定义。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中R4是-CH2CH2OCH3、C1-3亚烷基-R5或C1-3亚烷基-R6，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中R4是-C1-3烷基，其中在化合价允许的情况下，所述烷基可以被选自-C0-1亚烷基-ORO和-N(RN)2的0至1个取代基取代，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中R4是-(CH2)2OCH3或-(CH2)2N(CH3)2，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中R4是-CH2-R5，其中R5是4元至5元杂环烷基，其中所述杂环烷基可以被0至1个是氧代(＝O)的取代基取代，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中R4是-CH2-R5，其中R5是4元至5元杂环烷基，其中在化合价允许的情况下，所述杂环烷基可以被独立地选自下列的0至2个取代基取代：
0至2个F原子，以及
选自-OCH3和-CH2OCH3的0至1个取代基；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或IV中任一者的化合物及其任何实施方案，其中R4是-CH2-R6，其中R6是5元杂芳基，其中在化合价允许的情况下，所述杂芳基可以被独立地选自下列的0至2个取代基取代：
0至2个卤素，其中所述卤素独立地选自F和Cl，
0至1个-OCH3，以及
0至1个-CH3、-CH2CH3、-CF3或-CH2CH2OCH3；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或IV中任一者的化合物及其任何实施方案，其中R4是-C1-3烷基，其中在化合价允许的情况下，所述烷基可以被独立地选自0至3个F原子的0至3个取代基以及0至1个是-C0-1亚烷基-ORO的取代基取代。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中所述杂环烷基是
Figure BDA0002942741430000091
其中在化合价允许的情况下，所述杂环烷基可以被独立地选自下列的0至2个取代基取代(例如替代氢)：
0至1个氧代(O＝)，
0至1个-CN，
0至2个F原子，以及
0至2个独立地选自-C1-3烷基和-OC1-3烷基的取代基，其中在化合价允许的情况下，所述C1-3烷基和OC1-3烷基的烷基可以独立地被独立地选自下列的0至3个取代基取代：
0至3个F原子，
0至1个-CN，以及
0至1个-ORO；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中所述杂环烷基是
Figure BDA0002942741430000092
其中在化合价允许的情况下，所述杂环烷基可以被独立地选自下列的0至2个取代基取代(例如替代氢)：
0至1个-CN，
0至2个F原子，以及
0至2个独立地选自-C1-3烷基和-OC1-3烷基的取代基，其中在化合价允许的情况下，所述C1-3烷基和OC1-3烷基的烷基可以独立地被独立地选自下列的0至3个取代基取代：
0至3个F原子，
0至1个-CN，以及
0至1个-ORO，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中所述杂环烷基是
Figure BDA0002942741430000093
其中在化合价允许的情况下，所述杂环烷基可以被选自下列的0至1个取代基取代(例如替代氢)：
-CN，
F原子，以及
0至1个独立地选自-C1-3烷基和-OC1-3烷基的取代基，其中在化合价允许的情况下，所述C1-3烷基和OC1-3烷基的烷基可以被独立地选自下列的0至3个取代基取代：
0至3个F原子，
0至1个-CN，和
0至1个-ORO，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中所述杂环烷基是
Figure BDA0002942741430000101
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中所述杂环烷基是
Figure BDA0002942741430000102
其中在化合价允许的情况下，所述杂环烷基可以被0至1个甲基取代，其中所述甲基可以被0至3个F原子取代，
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中所述杂环烷基是
Figure BDA0002942741430000103
其中所述杂环烷基是未取代的，
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中与R4连接的-CH2-R5和氮提供：
Figure BDA0002942741430000104
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中所述杂芳基是
Figure BDA0002942741430000105
其中在化合价允许的情况下，所述杂芳基可以被独立地选自下列的0至2个取代基取代(例如替代氢)：
0至2个卤素，其中所述卤素独立地选自F和Cl，
0至1个选自-ORO和-N(RN)2的取代基，或
0至2个-C1-3烷基，其中在化合价允许的情况下，所述烷基可以被独立地选自下列的0至3个取代基取代：
0至3个F原子，以及
0至1个-ORO，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中所述杂芳基是
Figure BDA0002942741430000111
其中在化合价允许的情况下，所述杂芳基可以被0至1个取代基-C1-2烷基取代，其中在化合价允许的情况下，所述烷基可以被独立地选自下列的0至3个取代基取代：
0至3个F原子，以及
0至1个-ORO；并且
每个RO独立地是H或-C1-3烷基；
或其药学上可接受的盐。本领域技术人员会认识到任何取代基会替代在被取代的碳和氮上的H。经取代的杂芳基的非限制性实例是：
Figure BDA0002942741430000112
本领域技术人员会认识到H被取代基，例如R6s(允许在R6的任何杂芳基上的取代基)替代，以提供：
Figure BDA0002942741430000113
其中R6s是-C1-2烷基，其中在化合价允许的情况下，所述烷基可以被独立地选自下列的0至3个取代基取代：
0至3个F原子，以及
0至1个-ORO；并且
每个RO独立地是H或-C1-3烷基；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中所述杂芳基是
Figure BDA0002942741430000114
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及任何一种或多种化合物，所述化合物是
2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-[(4-{2-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-[(4-{2-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或
2-[(4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及任何一种或多种化合物，所述化合物是
2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或
2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及任何一种或多种化合物，所述化合物是
2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-{[(2S)-4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或
2-{[(2S)-4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及化合物，其中所述化合物是
2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，其中手性来自C79；
2-(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，其中手性来自P7；
2-(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸，其中手性来自P7；
2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或
2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，其中手性来自C93；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及化合物，其中所述化合物是2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及化合物，其中所述化合物是2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及化合物，其中所述化合物是2-[(4-{2-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及化合物，其中所述化合物是2-[(4-{2-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及化合物，其中所述化合物是2-[(4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及化合物，其中所述化合物是2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及化合物，其中所述化合物是2-(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及化合物，其中所述化合物是
2-(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-[(1S)-6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或
2-[(1R)-6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及化合物，其中所述化合物是
2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-[(1S)6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或
2-[(1R)6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及化合物，其中所述化合物是2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-[(1S)6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或
2-[(1R)6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及化合物，其中所述化合物是2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及化合物，其中所述化合物是2-{[(2S)-4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及化合物，其中所述化合物是2-{[(2S)-4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及本文中其它实施方案的化合物，例如其中Z1、Z2和Z3各自为CRZ的式I、II、III、IV、V或VI的化合物，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及本文中其它实施方案的化合物，例如其中RZ为H的式I、II、III、IV、V或VI的化合物，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及本文中其它实施方案的化合物，例如其中Z1、Z2和Z3各自为CH的式I、II、III、IV、V或VI的化合物，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及本文中其它实施方案的化合物，例如其中每个R2为F的式I、II、III、IV、V或VI的化合物。
另一个实施方案涉及本文中其它实施方案的化合物，例如其中q为0的式I、II、III、IV、V或VI的化合物，或其药学上可接受的盐。本领域技术人员会理解当q为0时，R3不存在。
另一个实施方案涉及本文中其它实施方案的化合物，例如其中R3为-CH3或-CF3；且q为1的式I、II、III、IV、V或VI的化合物，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及本文中其它实施方案的化合物，例如其中R3为-CH3；且q为1的式I、II、III、IV、V或VI的化合物，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及本文中其它实施方案的化合物，例如其中每个R1独立地为F、Cl或-CN的式I、II、III、IV、V或VI的化合物，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及本文中其它实施方案的化合物，例如其中R4为-CH2-R5的式I、II、III、IV、V或VI的化合物，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及本文中其它实施方案的化合物，例如其中R4为-CH2-R6的式I、II、III、IV、V或VI的化合物，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及本文中其它实施方案的化合物，例如式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中所述化合物为游离酸。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的如本文所述的任一实施方案中所定义的式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐。这会包括这样的药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂和一种或多种本文讨论的其他治疗剂混合的如本文所述的任一实施方案中所定义的式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明亦包括下列实施方案：
如本文中所述的任一实施方案中所定义的式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐，其被用作药物；
如本文中所述的任一实施方案中所定义的式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐，其被用于预防和/或治疗本文中所讨论的心脏代谢疾病及相关疾病，包括T2DM、糖尿病前期、NASH和心血管疾病；
治疗需要此类预防和/或治疗的个体中适用GLP-1R激动剂的疾病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的如本文中所述的任一实施方案中所定义的式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐；
如本文中所述的任一实施方案中所定义的式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗适用GLP-1R激动剂的疾病或病症的药物的用途；
如本文中所述的任一实施方案中所定义的式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗适用GLP-1R激动剂的疾病或病症；或
用于治疗适用GLP-1R激动剂的疾病或病症的药物组合物，其包含如本文中所述的任一实施方案中所定义的式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐。
每个实例或其药学上可接受的盐可单独或以任何组合一起请求保护。
本发明还涉及包含如本文中所述的任一实施方案中所定义的式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗和/或预防本文中所讨论的心脏代谢疾病及相关疾病，包括T2DM、糖尿病前期、NASH和心血管疾病。
本发明的另一个实施方案涉及如本文中所述的任一实施方案中所定义的式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防心脏代谢疾病及相关疾病，包括糖尿病(T1D和/或T2DM，包括糖尿病前期)、特发性T1D(第1b型)、成人潜伏性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性T2DM(EOD)、青少年发作型非典型糖尿病(YOAD)、青年成熟期发作型糖尿病(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝脏胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、肾疾病(例如急性肾病症、肾小管功能障碍、近曲小管的促发炎变化)、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪细胞囤积、睡眠窒息症、肥胖症(包括下丘脑性肥胖症和单基因性肥胖症)及相关性合并症(例如骨关节炎和尿失禁)、进食障碍(包括暴饮暴食综合征、神经性贪食症和综合征性肥胖症，例如普拉得威利(Prader-Willi)和巴德-毕德(Bardet-Biedl)综合征)、使用其它药剂导致的体重增加(例如使用类固醇和抗精神病药)、过度嗜糖、血脂异常症(包括高脂血症、高三酸甘油脂血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇和低HDL胆固醇)、高胰岛素血症、NAFLD(包括相关性疾病，例如脂肪变性、NASH、纤维变性、硬化和肝细胞癌)、心血管疾病、动脉粥样硬化(包括冠状动脉疾病)、外周血管疾病、高血压、内皮功能障碍、受损的血管顺应性、充血性心力衰竭、心肌梗塞(例如坏死和凋亡)、中风、出血性中风、缺血性中风、创伤性脑损伤、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、骨质疏松症、帕金森病、左心室肥大、外周动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、经前综合征、心绞痛、血栓症、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢不良、受损的空腹血糖症状、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织异常、银屑病、足部溃疡、溃疡性结肠炎、高apo B脂蛋白血症、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知功能受损、炎性肠病、短肠综合征、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征，用于预防或治疗多囊卵巢综合征及治疗成瘾(例如酒精和/或药物滥用)。
本文中所使用的缩写如下：
如本文中所使用的术语“烷基”意指式-CnH(2n+1)的直链或支链单价烃基。非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基、1,1-二甲基乙基、戊基和己基。
如本文中所使用的术语“亚烷基”意指式-CnH2n-的直链或支链二价烃基。非限制性实例包括亚乙基和亚丙基。
如本文中所使用的术语“环烷基”意指含有至少三个碳原子的式-CnH(2n-1)的环状单价烃基。非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文中所使用的术语“卤素”系指氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用的术语“杂环烷基”系指其中环亚甲基(-CH2-)中的一个或多个被选自-O-、-S-或氮的基团代替的环烷基，其中氮可提供连接点或可如各实施方案中所提供的方式被取代。在氮提供连接点的情况下，杂环烷基的结构图可在该氮上具有氢。杂环烷基在化合价允许时通常可被0至2个独立地选自氧代、-CN、卤素、烷基和-O烷基的取代基取代，且所述烷基可进一步被取代。本领域技术人员会注意到当有0个取代时，则所述杂环烷基是未取代的。
如本文中所使用的术语“杂芳基”系指含有从5至6个碳原子的单环芳香烃，其中环碳原子中至少一个被选自氧、氮和硫的杂原子代替。此杂芳基可通过环碳原子或在化合价允许的情况下通过环氮原子连接。杂芳基在化合价允许的情况下通常可被0至2个独立地选自卤素、OH、烷基、O-烷基和氨基(例如NH2、NH烷基、N(烷基)2)的取代基取代，且所述烷基可进一步被取代。本领域技术人员注意到当有0个取代时，则所述杂芳基是未取代的。
室温：RT。
甲醇：MeOH。
乙醇：EtOH。
异丙醇：iPrOH。
乙酸乙酯：EtOAc。
四氢呋喃：THF。
甲苯：PhCH3。
碳酸铯：Cs2CO3。
双(三甲基硅基)氨化锂：LiHMDS。
叔丁醇钠：NaOtBu。
叔丁醇钾：KOtBu。
二异丙基氨化锂：LDA。
三乙胺：Et3N。
N,N-二异丙基乙胺：DIPEA。
碳酸钾：K2CO3。
二甲基甲酰胺：DMF。
二甲基乙酰胺：DMAc。
二甲基亚砜：DMSO。
N-甲基-2-吡咯烷酮：NMP。
氢化钠：NaH。
三氟乙酸：TFA。
三氟乙酸酐：TFAA。
乙酸酐：Ac2O。
二氯甲烷：DCM。
1,2-二氯乙烷：DCE。
盐酸：HCl。
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯：DBU。
硼烷-二甲硫复合物：BH3-DMS。
硼烷-四氢呋喃复合物：BH3-THF。
氢化锂铝：LAH。
乙酸：AcOH。
乙腈：MeCN。
对-甲苯磺酸：pTSA。
二亚苄基丙酮：DBA。
2,2’-双(二苯膦基)-1,1’-联萘：BINAP。
1,1’-二茂铁二基-双(二苯膦)：dppf。
1,3-双(二苯膦基)丙烷：DPPP。
3-氯过氧苯甲酸：m-CPBA。
叔丁基甲醚：MTBE。
甲磺酰基：Ms。
N-甲基吡咯烷酮：NMP。
薄层色谱法：TLC。
超临界流体色谱法：SFC。
4-(二甲基氨基)吡啶：DMAP。
叔丁氧基羰基：Boc。
六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物：HATU。
石油醚：PE。
六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓：HBTU。
2-氨基-2-(羟甲基)丁-1,3-二醇：tris。
三(二亚苄基丙酮)二钯：Pd2(dba)3。
1H核磁共振(NMR)光谱在所有的例子中与所提出的结构一致。特征性化学位移(δ)在氘化溶剂中相对于残余质子信号(在7.27ppm的CHCl3；在3.31ppm的CD2HOD；在1.94ppm的MeCN；在2.50ppm的DMSO)而以百万分率给出，且使用主要峰命名的常规缩写记述：例如s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。
如本文中所使用的波形线
Figure BDA0002942741430000181
代表取代基至另一基团的连接点。
下文所述的化合物及中间物系使用以ACD/ChemSketch 2012，Version C10H41,Build69045(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,Massachusetts,Canada)所提供的命名约定来命名的。以ACD/ChemSketch 2012所提供的命名约定为本领域技术人员所熟知且认为以ACD/ChemSketch 2012所提供的命名约定通常与有机化学命名法的IUPAC(国际纯粹及应用化学联合会(International Union for Pure and AppliedChemistry))建议及CAS索引规则相符。应注意化学名称可能仅有圆括号或可能有圆括号及方括号。立体化学说明符号亦可取决于命名约定而放置在名称本身内的不同位置。本领域技术人员能识别这些格式变化且了解这些变化提供相同的化学结构。
式I的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐及碱盐。
适合的酸加成盐系自形成无毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、1,5-萘二磺酸盐及昔萘酸盐(xinafoate)。
适合的碱盐系自形成无毒性盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星(benzathine)盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、双(2-羟乙基)胺(二乙醇胺(diolamine))盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺(meglumine)盐、2-氨基乙醇(乙醇胺(olamine))盐、钾盐、钠盐、2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇(tris或氨丁三醇)盐及锌盐。
亦可以形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐及半钙盐。对适合的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Wiley-VCH，2002)。
式I的化合物的药学上可接受的盐可以通过下列三种方法中的一种或多种进行制备：
(i)通过将式I的化合物与期望的酸或碱反应；
(ii)通过从式I的化合物的适合前体去除酸或碱不稳定性保护基，或通过使用期望的酸或碱使适合的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或
(iii)通过经由与适当的酸或碱的反应或藉助于适合的离子交换柱将式I的化合物的一种盐转化成另一种盐。
所有三种反应通常在溶液种进行。所得盐可沉淀出且以过滤收集，或可以通过蒸发溶剂来回收。所得盐的离子化程度可从完全离子化至几乎未离子化而有所不同。
式I的化合物及其药学上可接受的盐可呈非溶剂化及溶剂化形式存在。本文中使用术语“溶剂合物”描述包含式I的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当该溶剂为水时，则使用术语“水合物”。
目前公认的有机水合物的分类系统为界定经分离的部位、通道或金属离子配位水合物的系统，参见K.R.Morris的Polymorphism inPharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain,Marcel Dekker,1995)。经分离的部位水合物为其中水分子通过插入有机分子而彼此分离不直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子系位于晶格通道内，在此与其它的水分子相邻。在金属离子配位水合物中，水分子与金属离子键合。
当溶剂或水紧密结合时，复合物可具有与湿度无关的明确界定的化学计量。然而，当溶剂或水弱结合时，如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中，水/溶剂含量可取决于湿度及干燥条件。在此类例子中，非化学计量将为常态。
多组分复合物(除了盐及溶剂合物以外)亦包括在本发明的范围内，其中药物及至少一种其它组分以化学计量或非化学计量的量存在。此类型的复合物包括晶笼化合物(药物-主体包合复合物(drug-host inclusion complexe))及共晶体。后者通常经定义为通过非共价交互作用结合在一起的中性分子成分的结晶复合物，但亦可为中性分子与盐的复合物。共晶体可通过熔融结晶、自溶剂再结晶或将组分一起经物理研磨而制备，参见O.Almarsson和M.J.Zaworotko的Chem Commun,17,1889-1896,(2004)。多组分复合物的概括综述，参见Haleblian的J Pharm Sci,64(8),1269-1288,(1975年8月)。
本发明化合物亦可以完全无定形至完全结晶为范围的连续固体状态存在。术语“无定形”系指其中材料以分子层级缺乏长范围有序性且取决于温度而可能展现固体或液体的物理性质的状态。此类材料通常不给出独特的X-射线衍射图谱，且虽然展现固体性质，但更正式地说明为液体。一经加热，发生自固体性质改变成液体性质，其以状态改变为特征，典型为二级改变(“玻璃转变”)。术语“结晶”系指其中材料以分子层级具有规则有序的内部结构且给出具有明确的峰的独特的X-射线衍射图谱的固相。此类材料当经充分加热时亦展现液体性质，但是自固体改变成液体以相改变为特征，典型为一级改变(“熔点”)。
当经受适当的条件时，式I的化合物亦可以介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态为介于真正结晶态与真正液态(熔融或溶液)之间的中间态。由于温度改变所引起的介晶现象经说明为“热致性(thermotropic)”，及起因于加入第二组分(例如水或另一溶剂)的介晶现象经说明为“溶致性(lyotropic)”。具有形成溶致性中间相的可能性的化合物经说明为“两亲性(amphiphilic)”且由具有离子性头端基(head group)(例如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非离子性头端基(例如-N-N+(CH3)3)的分子所组成。关于更多信息，参看N.H.Hartshorne和A.Stuart的第四版Crystals and the Polarizing Microscope(EdwardArnold,1970)。
式I的化合物可展现多晶形现象和/或一种或多种异构现象(例如光学、几何或互变异构现象)。式I的化合物亦可经同位素标记。此类变化通过参考它们的结构特性而无疑为所定义的式I的化合物且因此在本发明的范围内。
含有一个或多个不对称碳原子的式I的化合物可以两种或更多种立体异构体存在。当式I的化合物含有烯基或伸烯基时，有可能为几何顺式/反式(或Z/E)异构体。当结构异构体系经由低能障壁而互相转换时，可能出现互变异构现象(“互变异构现象(tautomerism)”)。这在含有例如亚氨基、酮基或肟基的式I的化合物中可呈质子互变异构现象，或在含有芳族部分的化合物中可呈所谓的价互变异构现象的形式。由此得出单一化合物可展现一种类型以上的异构现象。
式I的化合物的药学上可接受的盐亦可含有具有旋光(例如d-乳酸盐或l-赖氨酸)或外消旋(例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸)的平衡离子。
顺式/反式异构体可以本领域技术人员熟知的常规技术进行分离，例如色谱法及分步结晶。
用于制备/分离个体对映异构体的常规技术包括自适合的光学纯前体的手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)的外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)拆分。或者，包含手性酯的外消旋前体可通过酶法拆分(参见例如A.C.L.M.Carvaho等人，Int JMol Sci 29682-29716，(2015))。在式I的化合物含有酸性或碱性部分的情况中，盐可由旋光纯的碱或酸(例如1-苯基乙胺或酒石酸)形成。所得非对映异构体混合物可以通过分步结晶分离，并且通过本领域技术人员熟知的方法将一种或两种非对映异构体盐转化为相应的纯对映异构体。或者，外消旋物(或外消旋前体)可与适合的旋光化合物(例如醇、胺或苄基氯)共价反应。所得非对映异构体混合物可以本领域技术人员熟知的方式通过色谱法和/或分步结晶分离，以提供作为具有2或多个手性中心的单一对映异构体的经分离的非对映异构体。式I的手性化合物(及其手性前体)可使用色谱法(通常为HPLC)在具有流动相的不对称树脂上以对映异构体浓化形式获得，该流动相系由含有0至50体积％(通常为2体积％至20体积％)的异丙醇及0至5体积％的烷胺(通常为0.1体积％的二乙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)所组成。浓缩洗脱液提供富集的混合物。可利用使用亚临界及超临界流体的手性色谱法。在本发明的一些实施方案中有用的手性色谱法的方法为本领域中已知(参见例如Smith,Roger M.,Loughborough University,Loughborough,UK；ChromatographicScience Series(1998),75(SFC with Packed Columns),pp.223-249，及其中引用的参考文献)。在本文中的一些相关实例中，柱从日本东京Chemical Industries,Ltd.的子公司Chiral Technologies,Inc,West Chester,Pennsylvania,USA获得。
当任何外消旋物结晶时，可能有两个不同类型的晶体。第一类型为上文述及的外消旋化合物(真正外消旋物)，其中产生含有等摩尔量的两种对映异构体的均质形式的晶体。第二类型为外消旋混合物或晶团，其中产生等摩尔量的两种形式的晶体，各包含单一对映异构体。虽然在外消旋混合物中存在的两种晶体形式具有相同的物理特性，但是与真正外消旋物相比，它们可能具有不同的物理性质。外消旋混合物可以本领域技术人员已知的常规技术分离，参见例如E.L.Eliel和S.H.Wilen的Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley,1994)。
必须强调式I的化合物在本文中已以单一互变异构体形式绘制，但是所有可能的互变异构体形式皆包括在本发明的范围内。
本发明包括所有药学上可接受的经同位素标记的式I的化合物，其中将一个或多个原子以具有相同的原子数，但原子质量或质量数不同于自然界中占优势的原子质量或质量数的原子代替。
适合于内含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列者的同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；及硫，例如35S。
特定的经同位素标记的式I的化合物(例如结合放射活性同位素的那些)可用于药物和/或基质组织分布研究。放射活性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)鉴于它们容易结合及现成的检测方式而特别可用于此目的。
以较重的同位素(例如氘，亦即2H)取代可起因于较大的代谢稳定性而提供特定的治疗优势，例如增加活体内半衰期或降低剂量需求。
以正子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可用于检查基质受体占有率的正子放射断层摄影术(PET)研究。
经同位素标记的式I的化合物通常可以本领域技术人员已知的常规技术或以类似于那些在所附实施例和制法中所述的方法使用适当的经同位素标记的试剂取代先前所使用的未经标记的试剂来制备。
依照本发明的药学上可接受的溶剂合物包括那些其中结晶溶剂可经同位素取代的溶剂合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
一种进行本发明的方式是施用呈前药形式的式I的化合物。因此，本身可具有少许或不具有药理活性的式I的化合物的特定衍生物在施用身体内或身体上时可转化成具有所期望的活性的式I的化合物，例如通过水解分裂，特别为以酯酶或肽酶促进的水解分裂。将此类衍生物称为“前药”。更多前药用途的信息可见于‘Pro-drugs as Novel DeliverySystems’,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)and‘BioreversibleCarriers in Drug Design’,Pergamon Press,1987(Ed.E.B.Roche,AmericanPharmaceutical Association)。亦可参考Nature Reviews/Drug Discovery,2008,7,355及Current Opinion in Drug Discovery and Development,2007,10,550。
依照本发明的前药可通过例如将式I的化合物中存在的适当的官能团以本领域技术人员已知为“前部分”的特定部分代替而制得，如例如在H.Bundgaard(Elsevier,1985)和Y.M.Choi-Sledeski的‘Design of Prodrugs’及C.G.Wermuth的‘Designing Prodrugs andBioprecursors’in Practice of Medicinal Chemistry,(第四版),Chapter 28,657-696(Elsevier,2015)中所述。
因此，依照本发明的前药为(a)式I的化合物中的羧酸的酯或酰胺衍生物；(b)式I的化合物中的羟基的酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磷酸酯或醚衍生物；(c)式I的化合物中的氨基的酰胺、亚胺、氨基甲酸酯或胺衍生物；(d)式I的化合物中的羰基的肟或亚胺衍生物；或(e)式I的化合物中可经代谢氧化成羧酸的甲基、伯醇或醛基团。
依照本发明的前药的一些特定实例包括：
(i)在式I的化合物含有羧酸官能团(-COOH)的情况下，其酯，例如其中式I的化合物的羧酸官能团的氢被C1-C8烷基(例如乙基)或(C1-C8烷基)C(＝O)OCH2-(例如tBuC(＝O)OCH2-)代替的化合物；
(ii)在式I的化合物含有醇官能团(-OH)的情况下，其酯，例如其中式I的化合物的醇官能团的氢被-CO(C1-C8烷基)(例如甲基羰基)代替或醇被氨基酸酯化的化合物；
(iii)在式I的化合物含有醇官能团(-OH)的情况下，其醚，例如其中式I的化合物的醇官能团的氢被(C1-C8烷基)C(＝O)OCH2-或-CH2OP(＝O)(OH)2代替的化合物；
(iv)在式I的化合物含有醇官能团(-OH)的情况下，其磷酸酯，例如其中式I的化合物的醇官能团的氢被-P(＝O)(OH)2或-P(＝O)(ONa)2或-P(＝O)(O-)2Ca2+代替的化合物；
(v)在式I的化合物含有伯氨基或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情况下，其酰胺，例如其中式I的化合物的氨基官能团的一或两个氢(视情况而定)被(C1-C10)烷酰基、-COCH2NH2代替，或氨基被氨基酸衍生化的化合物；
(vi)在式I的化合物含有伯氨基或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情况下，其胺，例如其中式I的化合物的氨基的一或两个氢(视情况而定)被-CH2OP(＝O)(OH)2代替的化合物；
(vii)在式I的化合物中的羧酸被甲基、-CH2OH基团或醛基团代替的情况下。
特定的式I的化合物本身可充当其它的式I的化合物的前药。亦有可能两种式I的化合物连接在一起呈前药形式。在特定的情况中，式I的化合物的前药可通过内部连接式I的化合物中的两个官能团(例如通过形成内酯)而产生。
对式I的化合物的提及包括化合物本身及其前药。本发明包括此类式I的化合物，以及此类化合物的药学上可接受的盐及此类化合物和盐的药学上可接受的溶剂合物。
施用及给药
本发明化合物通常以有效治疗如本文中所述的病症的量施用。本发明化合物可以化合物本身或可替代地以药学上可接受的盐施用。出于施用及给药目的，化合物本身或其药学上可接受的盐将简称为本发明化合物。
本发明化合物系由任何适合的途径以适合于此途径的药物组合物形式及对意欲的治疗有效的剂量施用。本发明化合物可经口、直肠、阴道、肠胃外或局部施用。
本发明化合物可经口施用。经口施用可包含吞服，使得化合物进入胃肠道，或可使用颊内或舌下施用，藉此使化合物从嘴直接进入血流中。
在另一实施方案中，本发明化合物亦可直接施用到血流中、肌肉中或内部器官中。适合于肠胃外施用的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、脊髓内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。适合于肠胃外施用的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输液技术。
在另一实施方案中，本发明化合物亦可局部施用至皮肤或黏膜，亦即经皮肤或穿透皮肤。在另一实施方案中，本发明化合物亦可经鼻内或以吸入施用。在另一实施方案中，本发明化合物亦可经直肠或阴道施用。在另一实施方案中，本发明化合物亦可直接施用至眼或耳。
本发明化合物和/或含有该化合物的组合物的剂量方案基于许多因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别和医学症状；症状的严重性；给药途径；及所使用的特殊化合物的活性。因此，剂量方案可广泛地改变。在一个实施方案中，用于治疗本文中所讨论的适应症状的本发明化合物的总日剂量通常为约0.001至约100毫克/千克(亦即以每千克体重计毫克本发明化合物。在另一实施方案中，本发明化合物的总日剂量为约0.01至约30毫克/千克，且在另一实施方案中为约0.03至约10毫克/千克，且在又另一实施方案中为约0.1至约3毫克/千克。以一天内重复施用本发明化合物很多次并不罕见(通常不超过4次)。若需要，通常可使用每天多次剂量以增加总日剂量。
用于经口施用的组合物可以片剂形式提供，其含有对患者进行症候调整的剂量的0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、30.0 50.0、75.0、100、125、150、175、200、250和500毫克活性成分。药通常含有约0.01毫克至约500毫克活性成分，或在另一实施方案中为约1毫克至约100毫克活性成分。在固定的速率输液期间经静脉内的剂量可在约0.01至约10毫克/千克/分钟的范围内。
根据本发明的适合的个体包括哺乳动物个体。在一个实施方案中，人类为适合的个体。人类个体可为任何性别及处于任何发育阶段。
药物组合物
在另一实施方案中，本发明包含药物组合物。此类药物组合物包含以药学上可接受的载体呈示的本发明化合物。亦可有其它的药理活性物质存在。如本文中所使用的“药学上可接受的载体”包括任何及所有的溶剂、分散介质、包膜、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂及生理上可相容的类似者。药学上可接受的载体的实例包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等中的一种或多种，以及它们的组合，且可在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇，例如甘露醇或山梨醇。药学上可接受的物质(例如润湿剂)或少量辅助物质(例如润湿剂或乳化剂、保存剂或缓冲剂)提高抗体或抗体部分的储存寿命或有效性。
本发明组合物可呈多种形式。这些形式包括例如液体、半固体及固体剂型，例如液体溶液(例如可注射和可输液溶液)、分散液或悬浮液、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。该形式系取决于意欲给药方式及治疗应用而定。
典型的组合物系呈可注射和可输液溶液，例如类似于那些通常用于以抗体的人类被动免疫的组合物。一种给药方式为肠胃外(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内)。在另一实施方案中，抗体系经静脉内输液或注射施用。在又另一实施方案中，抗体系经肌肉内或皮下注射施用。
固体剂型的经口施用可以例如个别单元呈示，例如硬或软胶囊、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，各含有预定量的至少一种本发明化合物。在另一实施方案中，经口施用可呈粉末或颗粒形式。在另一实施方案中，经口剂型为舌下形式，例如锭剂。在此类固体剂型中，式I的化合物惯常与一种或多种助剂组合。此类胶囊或片剂可含有控制释放型配制物。在胶囊、片剂和丸剂的例子中，剂型亦可包含缓冲剂或可以肠溶衣制备。
在另一实施方案中，经口施用可呈液体剂型。用于经口施用的液体剂型包括例如含有本技术常使用的惰性稀释剂(例如水)的药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。此类组合物亦可包含助剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如甜味剂)和/或芳香剂。
在另一实施方案中，本发明包含肠胃外剂型。“肠胃外施用”包括例如皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射、肌肉内注射、胸骨内注射和输液。可注射制剂(亦即无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据已知的技术使用适合的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂配制。
在另一实施方案中，本发明包含局部用剂型。“局部施用”包括例如经皮施用，例如经由经皮贴片或电离子透入装置、眼内施用或鼻内或吸入施用。用于局部施用的组合物亦包括例如局部用凝胶、喷雾、软膏和乳膏。局部用配制物可包括提高活性成分通过皮肤或其它受感染区域吸收或穿透的化合物。当本发明化合物以经皮装置施用时，则施用会使用储集器及多孔膜类型或固体基质种类的贴片实现。出于此目的的典型的配制物包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、撒布剂、敷料、泡状体、薄膜、皮肤贴片、粉片、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳液。亦可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液态石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可并入穿透增强剂，参见例如B.C.Finnin和T.M.Morgan的J.Pharm.Sci.,vol.88,pp.955-958,1999。
适合于局部施用至睛眼的配制物包括例如眼滴剂，其中将本发明化合物溶解或悬浮于适合的载体中。适合于经眼或耳施用的典型的配制物可呈于等渗、pH经调整的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。适合于经眼及耳施用的其它配制物包括软膏、生物可降解(亦即可吸收凝胶海绵、胶原蛋白)和非生物可降解(亦即聚硅氧)植入物、粉片、镜片及微粒或囊泡系统，例如泡囊体(niosome)或脂质体。聚合物(例如经交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或异元多醣聚合物(例如结兰胶(gelan gum))可与保存剂(例如苯扎氯铵)一起并入。此类配制物亦可通过电离子透入法递输。
用于鼻内施用或以吸入施用的本发明化合物以来自由患者挤压或泵吸的泵喷雾容器的溶液或悬浮液形式，或以来自使用适合的推进剂的施压容器或气雾器的烟雾剂喷雾呈现而方便地递输。适合于鼻内施用的配制物通常以来自干粉吸入器的干粉形式(单独；呈例如与乳糖干燥掺合的混合物，或呈例如与磷脂(例如磷脂酰胆碱)混合的混合型组分粒子)，或以来自使用或不使用适合的推进剂(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的施压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选为使用电流体动力产生细雾的雾化器)或气雾器的烟雾剂喷雾形式施用。用于鼻内的粉末可包含生物黏着剂，例如聚葡萄胺糖或环糊精。
在另一实施方案中，本发明包含直肠剂型。此直肠剂型可呈例如栓剂形式。可可脂为传统栓剂基底，但在适当时可使用各种替代物。
亦可使用在药物技术中已知的其它载体材料及给药方式。本发明的药物组合物可以熟知的药物技术中任意一种(例如有效的配制及施用程序)制备。上述关于有效的配制及施用程序的考虑为本领域中所熟知且说明于标准教科书中。例如在Hoover,John E.的Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Kibbe等人编辑的Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington,1999中讨论了药物的配制。
共同施用
本发明化合物可单独或与其它的治疗剂组合使用。本发明提供如本文中所定义的用途、方法或组合物中任一者，其中本文中任何实施方案的式I的化合物或其药学上可接受的盐，或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物与本文中所讨论的一种或多种其它治疗剂组合使用。这会包括这样的药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂和一种或多种本文讨论的其他治疗剂混合的如本文所述的任一实施方案中所定义的式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐。
两种或更多种化合物“组合”施用意指所有的化合物在足够接近的时间内施用，使各者可在相同的时间框架内产生生物效应。一种剂的存在可改变其它化合物的生物效应。两种或更多种化合物可同时、并行或依序施用。另外，同时施用可通过在施用前混合化合物或通过在相同的时间点但以单独的剂型在相同或不同的施用位点上施用化合物进行。
短语“联合施用”、“共同施用”、“同时施用”及“同时地施用”意指化合物以组合施用。
在另一实施方案中，本发明提供治疗方法，其包括将本发明化合物与一种或多种其它的药物剂组合施用，其中一种或多种其它的药物剂可选自本文中所讨论的药剂。
在一个实施方案中，本发明化合物与抗糖尿病药施用，该抗糖尿病药包括但不限于双胍类(例如二甲双胍)、磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲磺氮卓脲(tolazamide)、醋磺环已脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美吡拉或格列吡秦)、噻唑烷二酮类(例如吡格列酮、罗格列酮或洛贝格列酮(lobeglitazone))、格列扎类(glitazar)(例如沙格列扎(saroglitazar)、阿格列扎(aleglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)或替格列扎(tesaglitazar))、氯茴苯酸类(例如那格列奈(nateglinide)、雷帕格列奈)、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂(例如西他列汀、维格列汀、沙克列汀(saxagliptin)、林那列汀、吉密列汀(gemigliptin)、阿那列汀(anagliptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀、翠拉列汀(trelagliptin)、杜特列汀或欧马列汀(omarigliptin))、格列酮类(glitazone)(例如吡格列酮、罗格列酮、贝拉格列酮(balaglitazone)、瑞沃格列酮(rivoglitazone)或洛贝格列酮)、钠-葡萄糖连接的转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(例如恩格列净、卡格列净、达格列净、艾格列净(ipragliflozin)、艾格列净(Ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、依碳酸舍格列净(sergliflozinetabonate)、依碳酸瑞格列净(remogliflozin etabonate)或依格列净)、SGLTL1抑制剂、GPR40激动剂(FFAR1/FFA1激动剂，例如法斯利方(fasiglifam))、葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)及其类似物、α葡萄糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖或米格列醇(miglitol))或胰岛素或胰岛素类似物，包括具体指明的药剂的药学上可接受的盐及该药剂和盐的药学上可接受的溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明化合物与抗肥胖剂施用，该抗肥胖剂包括但不限于肽YY或其类似物、神经肽Y受体2型(NPYR2)激动剂、NPYR1或NPYR5拮抗剂、大麻素受体1型(CB1R)拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如奥利司他(orlistat))、人类前胰岛肽(humanproisletpeptide)(HIP)、黑皮质素受体4激动剂(例如赛特美泰(setmelanotide))、黑色素凝集激素受体1拮抗剂、类法尼醇(farnesoid)X受体(FXR)激动剂(例如欧贝提胆酸(obeticholicacid))、唑尼沙胺(zonisamide)、苯丁胺(phentermine)(单独或与托吡酯(topiramate)组合)、正肾上腺素/多巴胺再吸收抑制剂(例如必博宁(buproprion))、类鸦片受体拮抗剂(例如纳曲酮(naltrexone))、正肾上腺素/多巴胺再吸收抑制剂与类鸦片受体拮抗剂的组合(例如必博宁与纳曲酮的组合)、GDF-15类似物、诺美婷(sibutramine)、胆囊收缩素激动剂、淀粉素及其类似物(例如普兰林肽(pramlintide))、瘦素及其类似物(例如美曲普汀(metroleptin))、血清素激活剂(serotonergic agent)(例如氯卡色林(Iorcaserin))、甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂(例如贝洛拉尼(beloranib)或ZGN-1061)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、安非拉酮(diethylpropion)、苄非他明(benzphetamine)、SGLT2抑制剂(例如恩格列净、卡格列净、达格列净、艾格列净(ipragliflozin)、艾格列净(Ipragliflozin)、托格列净、依碳酸舍格列净、依碳酸瑞格列净或依格列净)、SGLTL1抑制剂、双SGLT2/SGLT1抑制剂、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)调节剂、AMP活化的蛋白激酶(AMPK)活化剂、生物素、MAS受体调节剂或胰高血糖素受体激动剂(单独或与另一GLP-1R激动剂(例如利拉鲁肽、艾塞那肽、杜拉鲁肽、阿必鲁肽、利塞那肽或希马鲁肽)的组合)，包括具体指明的药剂的药学上可接受的盐及该药剂和盐的药学上可接受的溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明化合物与治疗NASH的药剂一起施用，该药剂包括但不限于PF-05221304、FXR激动剂(例如欧贝提胆酸)、PPARα/δ激动剂(例如埃拉非诺(elafibranor))、合成脂肪酸-胆酸共轭物(例如阿拉曲(aramchol))、半胱天冬酶(caspase)抑制剂(例如恩利卡生(emricasan))、抗离胺酰基氧化酶同系物2(LOXL2)单株抗体(例如辛图珠单抗(simtuzumab))、半乳糖凝集素(galectin)3抑制剂(例如GR-MD-02)、MAPK5抑制剂(例如GS-4997)、趋化激素受体2(CCR2)与CCR5的双重拮抗剂(例如森尼韦若(cenicriviroc))、纤维母细胞生长因子21(FGF21)激动剂(例如BMS-986036)、白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂(例如泰鲁司特(tipelukast))、烟碱酸类似物(例如ARI 3037MO)、ASBT抑制剂(例如沃利巴特(volixibat))、乙酰基-CoA羧酶(ACC)抑制剂(例如NDI 010976)、己酮糖激酶(ketohexokinase)(KHK)抑制剂、二乙酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂、CB1受体激动剂、抗CB1R抗体或细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂，包括具体指明的药剂的药学上可接受的盐及该药剂和盐的药学上可接受的溶剂合物。
这些药剂及本发明化合物可与药学上可接受的介质组合，例如盐水、林格(Ringer)氏溶液、葡萄糖溶液等。特别的剂量方案(亦即剂量、时程及重复)系取决于特别的个体及该个体的病史而定。
可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所使用的剂量及浓度下对接受者无毒性，且可包含缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它的有机酸；盐，例如氯化钠；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；保存剂(例如氯化十八烷基二甲基苯甲铵、六甲氯铵、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、酚、丁醇或苯甲醇、对羟苯甲酸烷酯(例如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯)、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇和间-甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯基吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、麸酰氨酸、天冬酰氨酸、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单醣、双醣和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；盐形成平衡离子，例如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白复合物)和/或非离子性界面活性剂，例如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
含有这些药剂和/或本发明化合物的脂质体以本领域中已知的方法制备，例如美国专利案号4,485,045及4,544,545中所述。具有提高的循环时间的脂质体揭示于美国专利案号5,013,556中。特别有用的脂质体可通过反相蒸发方法以包含磷脂酰胆碱、胆固醇及经PEG衍生的磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)的脂质组合物产生。脂质体经挤压通过限定孔径大小的过滤器以得到具有所期望的直径的脂质体。
亦可将这些药剂和/或本发明化合物包封在例如通过凝聚技术或通过界面聚合所制备的微胶囊中，例如分别呈胶体药物递输系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)或巨乳液的羟甲基纤维素或明胶微胶囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。这些技术系揭示于Remington的The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,MackPublishing(2000)中。
可使用持续释放型制剂。持续释放型制剂的适合的实例包括含有式I、II、III、IV、V或VI的化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质系呈成形对象的形式，例如膜或微胶囊。持续释放型基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利案号3,773,919)、L-谷氨酸与7-L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟乙酸共聚物(例如那些在LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟乙酸共聚物及乙酸柳菩林(leuprolide acetate)所组成的可注射微球)中所使用者)、蔗糖乙酸异丁酯及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
用于静脉内施用的配制物必须为无菌。这通过例如通过无菌过滤薄膜过滤而轻易地实现。通常将本发明化合物放入具有无菌出入口的容器中，例如具有以皮下注射针可刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶。
适合的乳液可使用市场上可取得的脂肪乳液(例如IntralipidTM、LiposynTM、InfonutrolTM、LipofundinTM和LipiphysanTM)制备。可将活性成分溶解在预混合的乳液组合物中，或可替代地可将其溶解在油中(例如大豆油、红花子油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)且在与磷脂(例如卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)及水混合时形成乳液。应理解可添加其它的成分(例如甘油或葡萄糖)以调整乳液的渗压性。适合的乳液通常含有至多20％的油，例如介于5与20％之间。脂肪乳液可包含介于0.1与1.0微米之间，特别为0.1至0.5微米之间的脂肪滴，且具有5.5至8.0的范围的pH。
乳液组合物可为那些通过将本发明化合物与IntralipidTM或其组分(大豆油、卵磷脂、甘油及水)混合而制备的组合物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或它们的混合物中的溶液及悬浮液，及粉末。液体或固体组合物可含有如上文提出的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物系经口或鼻呼吸途径施用以达局部或全身性效应。在优选的药学上可接受的无菌溶剂中的组合物可通过使用气体而气雾化。气雾化溶液可自气雾化装置直接吸入或气雾化装置可附接至面罩、帷幕或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可自以适当的方式递输配制物的装置施用，优选地经口或鼻。
药盒
本发明的另一方案提供药盒，其包含本发明的式I、II、III、IV、V或VI的化合物或药物组合物(包含本发明的式I、II、III、IV、V或VI的化合物)。除了本发明的式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药物组合物以外，药盒可包括诊断或治疗剂。药盒亦可包括用于诊断或治疗方法的用法说明。在一些实施方案中，药盒包括式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药物组合物及诊断剂。在其它的实施方案中，药盒包括式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药物组合物。
在又另一实施方案中，本发明包含适合于执行本文中所述的治疗方法的药盒。在一个实施方案中，药盒含有第一剂型，其包含量足以进行本发明的方法的一种或多种本发明化合物。在另一实施方案中，药盒包含量足以进行本发明的方法的一种或多种本发明化合物及用于剂型的容器。
制备
式I、II、III、IV、V或VI的化合物可使用合成有机化学领域的技术人员的公知常识以下文所述的通用且特定的方法制备。此类公知常识可见于标准的参考书，例如Comprehensive Organic Chemistry,Ed.Barton and Ollis,Elsevier；ComprehensiveOrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations,Larock,JohnWileyand Sons；及Compendium of Organic Synthetic Methods,Vol.I-XII(由Wiley-Interscience发行)。本文中所使用的原料于市场上取得或可以本领域中已知的惯例方法制备。
在式I、II、III、IV、V或VI的化合物的制备中，应注意本文中所述的一些制备方法可能需要保护远程官能团(例如在式I前体中的伯胺、仲胺、羧基)。此保护的需求取决于远程官能团的本性及制备方法的条件而改变。此保护的需求由本领域技术人员轻易地决定。此保护/去保护方法的使用亦在本技术领域范围内。保护基及它们的用途的概括说明参见T.W.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
例如，特定的化合物含有伯胺或羧酸官能团，若未经保护，其可能干扰在分子其它位点的反应。因此，可将此类官能团以可在后续步骤中去除的适当保护基保护。适合于胺及羧酸保护的保护基包括那些常用于肽合成的保护基(例如用于胺的N-叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)及用于羧酸的低碳烷酯或苯甲酯)，其在所述的反应条件下通常不具有化学反应性且通常可去除而无需化学改变在式I的化合物中的其它官能团。
下文所述的路线意欲提供在制备本发明化合物所使用的方法的概括说明。一些本发明化合物可含有具有立体化学名称(R)或(S)的单个或多个手性中心。本领域技术人员明白所有的合成转变可以类似的方式进行，不论材料是否为富集对映异构体的或外消旋的。而且，所期望的旋光材料的拆分可使用例如本文中及化学参考文献中所述的熟知方法发生在顺序中的任何所期望的点上。例如，可以使用手性色谱法分离中间体(例如，S29、S32、S37和S48)和最终化合物(例如S49)。或者，可以使用手性盐分离对映异构体富集的中间体和最终化合物。
在随后的路线中，变量A、A1、A2、X、Y、L、Z1、Z2、Z3、ZA1、ZA2、ZA3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和q如本文中以式I、II、III、IV、V或VI的化合物所述，除非另有其它注明。关于下文所提供的路线，每个p独立地为0或1。关于下文所提供的路线，X1、X2、X3和X4各自可独立地为离去基团，例如任何磺酸烷酯或芳酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)或卤素或可以胺代替或用于金属介导的偶联反应的任何其它基团。X4亦可为经保护的羧酸(亦即酯)。当保护基经确定为Pg1时，其可为烷基胺保护基，例如苄基、二苄基或类似者；氨基甲酸酯保护基，例如Boc、Cbz或类似者；或酰胺保护基，例如三氟乙酰胺。当保护基经确定为Pg2时，其可为酸保护基，例如甲基、乙基、苄基、叔丁基或类似者。R4a为C1-2烷基、C0-2亚烷基-C3-6环烷基、C0-2亚烷基-R5或C1-2亚烷基-R6，其中所述的烷基、亚烷基或环烷基在化合价容许时可独立地经0至3个F原子及0至1个独立地选自C0-1亚烷基-ORO和-N(RN)2的取代基取代。
通式结构S6(其中Y＝CH)的经取代的哌啶可如路线1所讨论方式制备。通式结构S1的杂环可与经取代的硼酸或硼酸酯(S2)在钯催化剂及配体复合物的存在下以铃木(Suzuki)反应的方式反应(Maluenda和Navarro的Molecules,2015,20,7528-7557)，以提供通式S3的化合物。当ZA1为CH或CR2时，优选的X1离去基团为F或SO2Me(如路线3中所述，来自SMe的氧化)，优选的X2取代基包括Br和I。当ZA1为N时，X1和X2均优选Cl。还原烯烃以提供通式结构S4的化合物可在氢氛围下(15-100psi H2)在醇溶剂中(例如MeOH或EtOH)或可替代地在非质子有机溶剂中(例如EtOAc或THF)于适当的催化剂(例如钯/碳、Pd(OH)2/碳(佩尔曼氏(Pearlman)催化剂)或PtO2(亚当斯(Adams)催化剂)或三(三苯基膦)氯化铑(I)(Wilkinson催化剂))存在下进行。在使用合适的催化剂的情况下，可以使用转移氢化试剂，例如甲酸铵或二氢苯或类似物。可替代地，还原可以本领域技术人员已知的替代方法实现，该方法在酸或金属催化下使用例如三乙基硅烷或其它硅烷的试剂，或使用金属还原剂，例如镁或类似者。可替代地，烯烃可以本领域技术人员已知的方法官能化以引入R3基团。例如，可将烯烃氢硼化以产生醇，可将该醇烷基化或进一步转化成腈、F或烷基。向通式结构S6的化合物的转化可通过通式结构S4的化合物与经适当地取代的苯甲醇S5在钯或铜催化剂及配体复合物存在下的布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)C-O偶联(Lundgren和Stradiotto的Aldrich Chimica Acta,2012,45,59-65)的此方式实现。优选的X1卤素为Cl。这些反应通常在介于0与110℃之间于非质子有机溶剂中(例如但不限于1,4-二噁烷和PhCH3)以添加的碱(例如Cs2CO3、LiHMDS或NaOtBu)进行。可替代地，S4与经适当地取代的苯甲醇S5在非质子溶剂中(例如DMF或THF)于强碱(例如NaH、KOtBu或LiHMDS)存在下的反应可产生通式结构S6的化合物。用于此反应的优选的X1取代基包括F和Cl或砜(例如SO2Me)。
路线1
Figure BDA0002942741430000291
如路线2中所讨论的，可以制备通式结构S6(其中Y＝N)的经取代的哌嗪。S1向通式结构S7的化合物的转化可以通过如下方法完成：在非质子溶剂(例如DMF或THF)中，在强碱(例如NaH、KOtBu或LiHMDS)的存在下，使S1与经适当地取代的苄基醇S5反应，以得到通式结构S7的化合物。当ZA1是CH或CR2时，优选的X1离去基团是F，并且优选的X2取代基包括Br和I。当ZA1是N时，X1和X2二者优选是Cl。S7向通式结构S6(其中Y＝N)的化合物的转化可以通过如下方式完成：在钯或铜催化剂和配体复合物的存在下，通式结构S7的化合物与经适当地取代及保护的哌嗪S8进行布赫瓦尔德-哈特维希C-N偶联反应。这些反应通常在0至110℃，在添加了碱(例如Cs2CO3、LiHMDS或NaOtBu)的非质子有机溶剂(例如但不限于1,4-二噁烷和PhCH3)中进行。
路线2
Figure BDA0002942741430000301
如路线3所示，在强碱(例如LiHMDS或LDA)或其他合适的碱的存在下，在非质子有机溶剂(例如THF)中，可以将通式结构S9的经适当地取代的哌啶酯与嘧啶S11反应以得到通式结构S12的化合物。在S9与S11的反应中，X1优选地是Cl，或更优选地是SMe，X2优选地是Cl。通过所得的羧酸的酯水解和脱羧反应去除Pg2可以得到哌啶S13(X1＝SMe)或S14(X1＝Cl)。当X1是SMe时，用过氧化物(例如间氯过氧苯甲酸)氧化硫醚可以提供亚砜或砜S14(X1＝S(O)Me，SO2Me)。在非质子溶剂(例如DMF或THF)中，在强碱(例如NaH、KOtBu、LiHMDS或NaHMDS)的存在下，嘧啶S14(X1＝Cl、S(O)Me、SO2Me)与经适当地取代的苄基醇S5的反应可以得到通式结构S15的化合物。
路线3
Figure BDA0002942741430000302
如路线4中所讨论的，还可以制备通式结构S14(其中Y＝N)的化合物。在弱碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，在溶剂(例如甲醇、乙醇、水、DMF或THF)中，在约30℃的温度下，经取代的嘧啶S11可以与通式结构S8的哌啶反应，以提供通式结构S14的化合物。Cl是优选的X2取代基。然后，如在路线1中关于从S4制备S6所述，可以使用化合物S14制备S15，其中Y＝N，其中优选的X1取代基包括Cl、Br或I。
路线4
Figure BDA0002942741430000311
如路线5中所提供的，在非质子溶剂(例如DMF或THF)中，在强碱(例如NaH、KOtBu或LiHMDS)的存在下，S17与经适当地取代的苄基醇S5的反应可以得到通式结构S18的化合物。当存在吸电子R2取代基时，可以使用碱(例如K2CO3)。针对该反应的优选的X1取代基包括F、Cl和Br，而X2取代基可以包括Cl、Br或I。可替代地，如路线1所述，可以使用与S6的制备类似的布赫瓦尔德-哈特维希C-O偶联条件来制备S18，其中优选的X1取代基是Cl、Br或I。
路线5
Figure BDA0002942741430000312
如路线6所提供的，在非质子溶剂(例如DMF或THF)中，在强碱(例如NaH、KOtBu或LiHMDS)的存在下，嘧啶S19与经适当地取代的苄基醇S5的反应可以得到通式结构S20的化合物。对于该反应，优选的X2取代基是Cl。
路线6
Figure BDA0002942741430000313
如路线7所提供的，在非质子溶剂(例如DMF或THF)中，在强碱(例如NaH、KOtBu或LiHMDS)的存在下，嘧啶S21与经适当地取代的苄基醇S5的反应可以得到通式结构S22的化合物。对于该反应，优选的X1和X2取代基是Cl。
路线7
Figure BDA0002942741430000321
可以如路线8所述制备通式结构S25(其中Y＝CH)的经取代的哌啶。如在路线1中关于S1所述，可以将通式结构S18、S20和S22的化合物(统称为S23)与经取代的硼酸或硼酸酯(S2)反应。在铃木反应中，X2卤素优选地是Cl、Br或I。然后，如在路线1中所述，烯烃的还原可以提供通式结构S25(其中Y＝CH)的化合物。
路线8
Figure BDA0002942741430000322
如路线9所提供的，如在路线2中关于S7向S6的转化所述的，S23向通式结构S25(其中Y＝N)的化合物的转化可以通过如下方式完成：在钯或铜催化剂和配体复合物的存在下，通式结构S23的化合物与经适当地取代及保护的哌嗪进行布赫瓦尔德-哈特维希C-N偶联反应。当X2是Cl并且ZA3是N时，S23和S8可以在弱碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，在溶剂(例如甲醇、乙醇、水、DMF或THF)中，在约30℃的温度下反应以产生S25。
路线9
Figure BDA0002942741430000323
如路线10中所讨论的，可以制备通式结构S29(其中X＝N且L＝CH2)的羧酸。可以用文献中描述的很多方法将经由路线1-3、8和9所述的方法制备的通式结构S6、S15和S25的化合物(并且统称为S26)去保护，以提供通式结构S27的胺。在适合的碱(例如K2CO3、Et3N、NaH或LiHMDS)的存在下，在极性非质子溶剂(例如但不限于DMF、DMAc、DMSO或NMP)中，可以用受保护的2-溴乙酸酯将胺化合物S27烷基化，以得到通式结构S28(其中X＝N且L＝CH2)的化合物。如果Pg2是叔丁基，可以使用标准的酸性去保护方法(例如TFA/DCM、HCl/1,4-二噁烷、HCl/EtOAc或其他合适的条件)以得到酸S29。如果Pg2是甲基或乙基，可以使用标准的碱性去保护方法(例如在甲醇或乙醇中的NaOH水溶液，或其他合适的条件)以得到酸S29。
路线10
Figure BDA0002942741430000331
如路线11所讨论的，可以制备通式结构S29(其中Y＝N，且X-L＝环丙基)的化合物。使用本领域技术人员熟知的方法，可以使受保护的哌啶酮S30同系化成不饱和的酯S31。例如，S30与已经用强碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)去质子化的膦酸酯(例如(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯)的霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)烯化反应可以提供S31。该反应通常在非质子溶剂(如THF或DME)中，在约0至-50℃的温度下进行。通过用衍生自三甲基碘化亚砜(trimethylsulfoxonium iodide)的氧化锍叶立德(sulfoxoniumylide)和碱(例如叔丁醇钾或氢化钠)处理，可以实现S31向环丙烷衍生物S32的转化。然后从S32去除Pg1会提供通式结构S33(其中X-L是环丙基)的胺。芳基卤化物S7、S18、S20和S22共同由通式结构S34代表。以与在路线2中关于由S7和S8制备S6所述类似的方法进行S33与通式结构S34的化合物的偶联，提供S35(其中Y＝N，并且X-L是环丙基)。然后去除Pg2可以提供通式结构S29(其中Y＝N，并且X-L＝环丙基)的化合物。
路线11
Figure BDA0002942741430000332
可替代地，如路线12中所讨论的，可以制备通式结构S33(其中X＝N和L＝CH2)的受保护的羧酸。如路线10中关于S28的制备所述的，可以用受保护的2-溴乙酸酯将受适当地保护的哌嗪S8烷基化，以得到通式结构S36的化合物。然后,如路线11中所述，去除Pg1可以提供通式结构S33的化合物，然后可以将其用于制备S29，其中X＝N，并且L＝CH2。
路线12
Figure BDA0002942741430000341
如路线13中所讨论的，还可以制备通式结构S29(其中Y＝N，A＝A2，ZA2＝N且ZA3＝CH或CR2)的化合物。在弱碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，在溶剂(例如甲醇、乙醇、水、DMF或THF)中，在约30℃的温度下，经取代的嘧啶S16可以与通式结构S33的胺反应，以提供通式结构S37的化合物。在非质子溶剂(例如DMF或THF)中，在强碱(例如NaH、KOtBu或LiHMDS)的存在下，S37与经适当地取代的苄基醇的反应可以得到通式结构S38的化合物。对于这些反应，优选的X1和X2取代基包括Cl。可替代地，可以使用与S6的制备类似的布赫瓦尔德-哈特维希C-O偶联条件制备具有优选的X1取代基Cl的S38。然后去除Pg2可以得到通式结构S29(其中Y＝N，A＝A2，ZA2＝N并且ZA3＝CH或CR2)的化合物。
路线13
Figure BDA0002942741430000342
如路线14所示，通式结构S39的化合物可与胺R4NH2在碱(例如碳酸钠、钾或铯；碳酸氢钠、钾或铯；氢氧化钠、钾或铯；乙酸钠、钾或铯)或有机胺碱(例如Et3N、DIPEA、DBU等)的存在下，于极性非质子溶剂(例如但不限于THF、DMF、DMAc、DMSO或NMP)或质子溶剂中(例如水、MeOH、EtOH或iPrOH)或它们的混合物中反应，以产生通式结构S40的化合物。应注意若实施例提供具有经拆分的对映异构中心的R4，则其它的对映异构体或其外消旋混合物可通过选择适当的原料而获得。优选的X3取代基包括F、Cl和Br，优选的X4基团包括Cl、Br、-CO2-Pg2。硝基的还原可通过在1至6个大气压的H2下以金属催化剂(例如钯/碳或雷氏镍)在质子溶剂(例如MeOH或EtOH)或非质子溶剂中(例如DMF、THF或EtOAc)氢化而完成。可替代地，硝基可以用铁、锌、SnCl2或其它适合的金属在THF中的酸性介质中(例如1N HCl、AcOH、或NH4Cl水溶液)还原，以提供通式结构S41的化合物(路线8a)。化合物(例如S42)可以酰基卤经标准的方式或以羧基化物经由标准的酰胺偶联程序酰化，以提供化合物S43。还原成化合物S44可在标准的条件下以还原剂(例如LAH或BH3-THF或BH3-DMS)进行(路线14b)。
路线14
Figure BDA0002942741430000351
经由路线14a和14b所述的方法制备的二胺化合物S41和S44(统称为二胺S45(路线15))可用通式结构S29的酸在标准的酰胺偶联程序下酰化以产生胺S46，其以从100％S46a至100％S46b的混合物存在。胺S46的此混合物可以多种方法环化以产生通式结构S47的化合物。胺S46可与脱水剂(例如
Figure BDA0002942741430000352
)或烷基醇(例如正丁醇)在微波条件下加热(在120-180℃下10至60分钟)以产生化合物S47。可替代地，化合物S46的混合物可在酸性条件下(例如AcOH)从60℃加热至100℃或在碱性条件下(例如在1,4-二噁烷中的NaOH或KOH水溶液)从60℃加热至100℃以提供S47。通式结构S47的化合物(X4＝Cl、Br或I)可在15至100psi的一氧化碳氛围下于20至100℃的温度下以适当的醇(例如MeOH或EtOH或其它的烷基醇)经钯催化的羰基化作用转化成结构S48的酯。酯S48的水解可如路线10所述方式进行以提供酸S49。关于其中X4＝CO2-Pg2的化合物S46，向酯S48的转化在类似于先前所述的条件下进行，除了使用碱性环化方法以外，其中化合物S49可自反应混合物直接分离。关于其中X4为CO2tBu的化合物S48，酸49的去保护可在路线10所述的酸性条件下进行。可替代地，关于其中Pg2为C1-C8烷基(例如甲基、乙基、己基或辛基)的化合物S48，可以用多种酶进行酯去保护，所述酶包括本领域技术人员熟知的酯酶、蛋白酶、肽酶、脂肪酶和糖苷酶。所述水解也可以通过在室温下用1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯的水溶液处理所述酯来进行。
路线15
Figure BDA0002942741430000361
另外，二胺S45可以通过许多方法转化成2-氯甲基苯并咪唑S50(路线16)。在非质子溶剂(例如1,4-二噁烷)中以2-氯乙酰氯处理，继而在40至100℃下加热2至18小时可产生其中Z1、Z2和Z3为CH的所期望的苯并咪唑S50。在其中Z1、Z2和Z3不全为CRz的情况中，在非质子溶剂(例如1,4-二噁烷)中以2-氯乙酰氯处理30分钟至4小时之后，将溶剂变换成酸性介质(例如AcOH或TFA)，继而在40至100℃下加热2至18小时以提供所期望的化合物S50。二胺S45亦可在0至80℃的温度下在非质子溶剂(例如但不限于1,4-二噁烷、THF或MeCN)中以氯乙酸酐处理，继而在60至100℃下加热2至18小时以产生所期望的化合物S50。另外，二胺S45可在非质子溶剂(例如但不限于1,4-二噁烷、THF或MeCN)或质子溶剂(例如MeOH或EtOH)中在酸催化剂(例如pTSA)的存在下于20至100℃下以2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷处理。可替代地，二胺S45可与2-羟基乙酸在非质子溶剂(例如但不限于均三甲苯)中加热100至180℃以提供羟甲基中间体。羟甲基转化成氯甲基化合物S50可以标准方法实现，包括在非质子溶剂中以SOCl2处理。通式结构S50的化合物可与化合物S27在碱(例如碳酸钠、钾或铯，碳酸氢钠、钾或铯，NaH)或有机胺碱(例如Et3N、DIPEA、DBU等)的存在下于极性非质子溶剂(例如但不限于THF、MeCN、DMF、DMAc、DMSO或NMP)中反应以产生化合物S47(X4＝Cl、Br、I)或化合物S48(X4＝CO2-Pg2)，接着将其用于经由路线15所述的方法获得化合物S49。
路线16
Figure BDA0002942741430000371
可替代地，通式结构S50的化合物可与经适当地取代及保护的哌嗪S8反应以提供化合物S51(路线17)。去除Pg1可以文献中所述的许多方法完成以提供胺S52。向通式结构S47(X4＝Cl、Br或I)或S48(X4＝CO2-Pg2)的化合物的转化可通过如通式结构S7的化合物之间的布赫瓦尔德-哈特维希C-N偶联及如先前于路线2所述的方式实现。通式结构S47或S48的化合物接着可用于经由路线15所述的方法获得结构S49的化合物。
路线17
Figure BDA0002942741430000372
以与在路线1中关于S4的制备所述类似的方法，还可以如路线18a中所述的方式制备通式结构S29(其中X＝Y＝CH，L＝CH2，A＝A2，ZA2＝CH或CR2且ZA3＝CH或CR2)的化合物。在钯催化剂和配体复合物的存在下，通过与关于从S1和S2制备S3所述方式类似的方式，可以使通式结构S17的化合物与硼酸酯S53反应，以提供中间体烯烃S54。在该反应中，优选的X2取代基包括Cl和Br。烯烃的还原会提供环己基衍生物S55，其中取决于条件和取代基的特定性质，还原的立体选择性提供顺式或反式异构体、或其混合物。如上所述的S55与醇S5的反应会提供通式结构S56的化合物。去除Pg2会提供化合物S29(X＝Y＝CH，L＝CH2，A＝A2，ZA2＝CH或CR2且ZA3＝CH或CR2)。可替代地，在钯催化剂和配体复合物的存在下，通过与S53的反应，可以从通式结构S34的经取代的杂芳基卤制备通式结构S29的化合物，其中X＝Y＝CH，L＝CH2(路线18b)。还原所得的烯烃(S57)以提供S58，随后去除Pg2会提供化合物S29(X＝Y＝CH，L＝CH2)。经由以上在路线15中所述的方法，可以将以此方式制备的化合物S29转化为通式结构S49的化合物。
路线18
Figure BDA0002942741430000381
实施例
下面说明了本发明的不同化合物的合成。可以单独地使用这些实施例中说明的方法或将所述方法与本领域通常已知的技术组合使用来制备本发明范围内的另外的化合物。
通常在惰性气氛(氮气或氩气)下进行实验，特别是在使用对氧气或水分敏感的试剂或中间体的情况下。商业溶剂和试剂通常无需进一步纯化即可使用。适当时使用无水溶剂，通常是来自Acros Organics的
Figure BDA0002942741430000382
产品、来自Sigma-Aldrich的
Figure BDA0002942741430000383
Sure/SealTM、或来自EMD Chemicals的
Figure BDA0002942741430000384
产品。在其他情况下，将商业溶剂通过装有
Figure BDA0002942741430000385
分子筛的柱，直到达到以下针对水的QC标准：a)二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和THF<100ppm；b)甲醇、乙醇、1,4-二噁烷和二异丙基胺<180ppm。对于非常敏感的反应，将溶剂用金属钠、氢化钙或分子筛进一步处理，并在使用前进行蒸馏。将产物通常在真空下干燥，然后进行进一步的反应或进行生物学测试。质谱数据是从液相色谱-质谱(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱法-质谱(GCMS)仪器报告的。符号◆表示在质谱图中观察到氯同位素图谱。
在本发明化合物的制备过程中，将手性分离用于分离一些中间体的对映异构体。当完成这种分离时，根据经分离的对映异构体的洗脱顺序将其命名为ENT-1或ENT-2。对于具有两个手性中心的化合物，在不同的时间分离每个立体中心的立体异构体。中间体或实施例的ENT-1或ENT-2的名称是指在该步骤完成的分离的手性中心。公认的是，当在具有两个或更多个中心的化合物中分离手性中心的立体异构体时，经分离的对映异构体是彼此的非对映异构体。ENT-1或ENT-2名称在本文中保持一致性使用，并且是指经分离的手性中心。例如而非限制性，实施例35和36具有两个手性中心。当将中间体C77分离成ENT-1时，分离环丙基部分的手性中心给出中间体C78，而当将中间体C77分离成ENT-2时，分离环丙基部分的手性中心给出中间体C79。然后使用C78制备实施例35，通过名称标识为2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，来自C78。在这些制备中，在将混合物进行分离程序后，将手性中心用该中心附近的“abs”标识，要理解的是经分离的对映异构体可能不是对映异构体纯的。通常，经富集的每个手性中心的对映异构体是经分离的物质的>90％。优选地，经富集的每个中心的对映异构体是混合物的>98％。
在一些实施例中，使用旋光计测量对映异构体的旋光度。根据其观察到的旋转数据(或其比旋转数据)，将具有顺时针旋转的对映异构体命名为(+)-对映异构体，并且将具有逆时针旋转的对映异构体命名为(-)-对映异构体。外消旋化合物可以通过不存在所绘制或描述的立体化学来表示，也可以通过与结构相邻的(+/-)的存在来表示；在该后一种情况下，所指示的立体化学代表化合物取代基的相对(而非绝对)构型。
通过可检测的中间体进行的反应通常在LCMS后进行，并使其在添加后续试剂之前进行完全转化。对于参考其他实施例或方法中的程序的合成，反应条件(反应时间和温度)可能会发生变化。通常，在薄层色谱法或质谱法之后进行反应，并在适当时进行后处理。纯化可以在实验之间发生变化：通常，选择用于洗脱液/梯度的溶剂和溶剂比率，以提供适当的Rf或保留时间。这些制备和实施例中的所有起始原料是可商购获得的，或可以通过本领域已知的方法或如本文所述的方法制备。
制备P1
(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)乙酸(P1)
Figure BDA0002942741430000391
步骤1. 2-氟-3',6'-二氢-3,4'-联吡啶-1'(2'H)-羧酸叔丁酯(C1)的合成。
将3-溴-2-氟吡啶(14.5g，82.4mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(28.0g，90.6mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(3.80g，5.19mmol)和碳酸钾(25.0g，181mmol)在1,4-二噁烷(200mL)和水(50mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。然后将反应混合物在饱和氯化钠水溶液(200mL)和EtOAc(300mL)之间分配；将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至9％EtOAc)得到呈黄色油的C1。收率：20.0g，71.9mmol，87％。
步骤2. 4-(2-氟吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(C2)的合成。
在15℃下，将C1(20.0g，71.9mmol)和氧化铂(IV)(1.97g)在MeOH(500mL)中的混合物氢化16小时，之后将反应混合物过滤。将滤液在真空中浓缩，并对残余物进行硅胶色谱法(梯度：在石油醚中9％至17％EtOAc)，得到呈浅黄色油的C2。收率：20.0g，71.3mmol，99％。
步骤3. 4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(C3)的合成。
将氢化钠(在矿物油中的60％分散体；9.0g，220mmol)分批添加至C2(20.0g，71.3mmol)和(4-氯-2-氟苯基)甲醇(12.0g，74.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的0℃混合物里。然后允许反应混合物温热至15℃并且在15℃下搅拌1小时，之后将其冷却至0℃并且用饱和氯化铵水溶液(100mL)缓慢处理。将所得混合物用EtOAc(300mL)萃取，并且将有机层用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱液：20:1石油醚/EtOAc)提供呈白色固体的C3。收率：21.0g，49.9mmol，70％。
步骤4. 2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-3-(哌啶-4-基)吡啶(C4)的合成。
向C3(14.0g，33.3mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液里添加三氟乙酸(25mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1.5小时后，将其在真空中浓缩，得到呈黄色油的C4。将该物质直接用于以下步骤。
步骤5.(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)乙酸乙酯(C5)的合成。
将碳酸钾(30.0g，217mmol)添加至C4(来自先前的步骤；≤33.3mmol)和溴乙酸乙酯(6.00g，35.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液里。将反应混合物在50℃下搅拌2小时，之后将其过滤。将滤液用EtOAc(250mL)稀释，随后用水(250mL)以及用饱和氯化钠水溶液(250mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：在石油醚中9％至25％EtOAc)提供呈黄色油的C5。收率：经2个步骤9.80g，24.1mmol，72％。
步骤6.(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)乙酸(P1)的合成。
向C5(8.80g，21.6mmol)在THF(45mL)和MeOH(45mL)中的溶液里添加氢氧化钠水溶液(3M；90mL，270mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时后，通过添加1M盐酸将其pH调节至4。将所得混合物过滤，并且将收集的固体用水洗涤三次，之后将其溶解在MeOH(20mL)和水(60mL)中。将该混合物在真空中浓缩以去除有机溶剂，然后冻干，提供呈白色固体的P1。收率：5.90g，15.6mmol，72％。LCMS m/z 378.9◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(brd,1H),7.60(br d,1H),7.55(dd,1H),7.49(br d,1H),7.32(dd,1H),7.01(dd,1H),5.41(s,2H),3.26-3.17(m,4H),2.90-2.79(m,1H),2.66-2.55(m,2H),1.85-1.73(m,4H)。
制备P2
(4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)乙酸铵(P2)
Figure BDA0002942741430000401
步骤1. 4-(3-氯吡嗪-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(C6)的合成。
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(20.0g，64.7mmol)、2,3-二氯吡嗪(14.5g，97.3mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2.60g，3.55mmol)和碳酸钠(15.1g，142mmol)在1,4-二噁烷(120mL)和水(50mL)中的混合物在95℃下搅拌4小时。然后将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释，并随后用水(100mL)和用饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并且进行硅胶色谱法(梯度：在石油醚中5％至17％EtOAc)得到呈浅黄色油的C6。收率：15.7g，53.1mmol，82％。
步骤2. 4-(3-氯吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(C7)的合成。
向C6(12.6g，42.6mmol)在MeOH(400mL)中的溶液里添加三(三苯基膦)氯化铑(I)(2.50g，2.70mmol)，并且在氢气的气囊下，在30℃将反应混合物搅拌2小时。过滤后，将滤液在真空中浓缩，并且将残余物与使用C6(1.08g，3.65mmol)进行的类似氢化作用的产物合并；硅胶色谱法(梯度：在石油醚中9％至17％EtOAc)提供呈浅黄色固体的C7。合并的收率：12.3g，41.3mmol，89％。
步骤3. 4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(C8)的合成。
将乙酸钯(II)(271mg，1.21mmol)、1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)(BINAP；1.51g，2.42mmol)和碳酸铯(13.1mg，40.3mmol)添加至C7(6.00g，20.1mmol)和(4-氯-2-氟苯基)甲醇(3.56g，22.2mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的溶液里。使氮气冒泡通过悬浮液，之后将反应混合物在90℃下搅拌18小时并过滤。将滤液在真空中浓缩，并且使用硅胶色谱法(梯度：在石油醚中3％至20％EtOAc)进行纯化，以得到呈黄色胶状物的C8。收率：7.96g，18.9mmol，94％。
步骤4. 2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-3-(哌啶-4-基)吡嗪(C9)的合成。
向C8(7.00g，16.6mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液里添加三氟乙酸(20mL)。将反应混合物在15℃下搅拌1小时，之后将其浓缩，并且将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)小心地处理。将所得混合物用EtOAc(3x100mL)萃取，并且将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：在二氯甲烷中10％至25％MeOH)提供呈黄色固体的C9。收率：5.2g，16mmol，96％。
步骤5.(4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)乙酸乙酯(C10)的合成。
将溴乙酸乙酯(2.55g，15.3mmol)和碳酸钾(6.03g，43.6mmol)添加至C9(4.68mg，14.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液里。在将反应混合物在15℃下搅拌18小时后，将其用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。随后将合并的有机层用水(200mL)和用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩以提供呈黄色胶状物的C10。收率：4.75g，11.6mmol，80％。
步骤6.(4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)乙酸铵(P2)的合成。
向C10(4.70g，11.5mmol)在MeOH(40mL)中的溶液里添加氢氧化钠水溶液(3M；20mL，60mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌2小时，之后将其用水(80mL)稀释并用EtOAc(3x80mL)洗涤。然后通过添加1M盐酸将水层调节至pH 6，并且在真空中浓缩。将残余物用二氯甲烷和MeOH(10:1，50mL)的混合物处理，在15℃下搅拌30分钟，并通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过反相HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，10μm；流动相A：10mM碳酸氢铵水溶液；流动相B：乙腈；梯度：10％至33％B)进行纯化，以得到呈白色固体的P2。收率：2.30g，5.80mmol，50％。LCMS m/z 380.1◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.13(d,1H),8.06(d,1H),7.55(dd,1H),7.31-7.21(m,2H),5.49(s,2H),3.69(br d,2H),3.61(s,2H),3.43-3.33(m,1H),3.25-3.11(m,2H),2.25-2.06(m,4H)。
制备P3
(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌嗪-1-基)乙酸(P3)
Figure BDA0002942741430000421
步骤1. 3-溴-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶(C11)的合成。
经由注射器，将(4-氯-2-氟苯基)甲醇(2.21g，13.8mmol)逐滴添加至氢化钠(在矿物油中的60％分散体；0.80g，20.0mmol)在THF(50mL)中的0℃悬浮液里。然后移除冰浴，并将反应混合物在室温(14℃)下搅拌40分钟，之后经由注射器逐滴添加3-溴-2-氟吡啶(2.00g，11.4mmol)。在室温(14℃)下持续搅拌1小时，之后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(20mL)并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至5％二氯甲烷)提供呈白色固体的C11。收率：1.77g，49％。
步骤2. 4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(C12)的合成。
将C11(1.00g，3.16mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(650mg，3.49mmol)、1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)(236mg，0.379mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(202mg，0.221mmol)和碳酸铯(2.06g，6.32mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的悬浮液用氮气脱气1分钟，然后在85℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩；使用硅胶色谱法(洗脱液：20:1石油醚/EtOAc)对残余物进行纯化，提供呈浅黄色固体的C12。收率：920mg，69％。LCMS m/z 422.1◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(dd,1H),7.46(dd,1H),7.18-7.07(m,3H),6.88(dd,1H),5.47(s,2H),3.61-3.52(m,4H),3.07-2.97(m,4H),1.48(s,9H)。
步骤3. 1-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌嗪(C13)的合成。
将三氟乙酸(1mL)添加至C12(160mg，0.379mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液里。将反应混合物在20℃下搅拌30分钟，之后将所述反应混合物在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的C13，将其直接用于以下步骤。
步骤4.(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌嗪-1-基)乙酸乙酯(C14)的合成。
向C13(来自先前的步骤；≤0.379mmol)和碳酸钾(262mg，1.90mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的悬浮液里添加溴乙酸乙酯(82.3mg，0.493mmol)。在将反应混合物在15℃下搅拌1.5小时后，将其用EtOAc(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法(梯度：在石油醚中17％至50％EtOAc)进行纯化，提供呈黄色油状物的C14。收率：102mg，66％经2个步骤。LCMS m/z 408.0◆[M+H]+。
步骤5.(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌嗪-1-基)乙酸(P3)的合成。
将C14(102mg，0.250mmol)和氢氧化钠水溶液(3M；0.3mL，0.9mmol)在MeOH(1mL)和THF(1mL)的混合物中的溶液在20℃下搅拌16小时。然后通过添加1M盐酸将反应混合物调节至pH 7，并用二氯甲烷和MeOH(10:1，3x30mL)的混合物萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的P3。收率：95.0mg，100％。
制备P4
2-氯-3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪(P4)
Figure BDA0002942741430000431
向(4-氯-2-氟苯基)甲醇(7.17g，44.65mmol)和2,3-二氯吡嗪(7.09g，47.59mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的19℃溶液中添加叔丁醇钠(5.42g，56.40mmol)。将反应混合物在19℃下搅拌4小时，之后将其倒入石油醚(150mL)中，然后通过硅藻土垫过滤。在真空中将滤液浓缩提供残余物，将所述残余物使用硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至17％二氯甲烷)进行纯化；分离呈白色固体的P4。收率：8.93g，73％。LCMS m/z 272.7(观察到二氯同位素图谱)[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.03(d,1H),7.98(d,1H),7.48(dd,1H),7.21-7.11(m,2H),5.49(s,2H)。
制备P5
6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸甲酯(P5)
Figure BDA0002942741430000432
步骤1. 4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(C15)的合成。
将叔丁醇钾(65.9g，587mmol)在THF(500mL)中的溶液添加至(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(132g，589mmol)在THF(500mL)中的0℃溶液里，并将所得的悬浮液在0℃下搅拌1小时，之后将其冷却至-50℃。在-50℃下，逐滴添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(90.0g，452mmol)在THF(1.5L)中的溶液，并且随后允许反应混合物缓慢温热至20℃，然后在20℃下搅拌16小时。在添加水(1L)后，将混合物在真空中浓缩以去除THF。将水性残余物用EtOAc(2x800mL)萃取，并将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将所得物质用石油醚(200mL)洗涤几次，以提供呈白色固体的C15。收率：95.0g，353mmol，78％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.71(s,1H),4.16(q,2H),3.55-3.43(m,4H),2.94(br t,2H),2.28(br t,2H),1.47(s,9H),1.28(t,3H)。
步骤2. 6-叔丁基1-乙基6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二羧酸酯(C16)的合成。
在20℃下，向三甲基碘化亚砜(140g，636mmol)在二甲基亚砜(800mL)中的溶液里一次性添加叔丁醇钾(71.2g，634mmol)。在20℃下将反应混合物搅拌1.5小后，逐滴添加C15(95.0g，353mmol)在二甲基亚砜(800mL)中的溶液，并在20℃下持续搅拌16小时。然后添加饱和氯化钠水溶液(2.0L)；通过添加氯化铵将所得混合物中和，并用EtOAc(3.0L)萃取。随后将合并的有机层用水(2x1.0L)和饱和氯化钠水溶液(2.0L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液：10:1石油醚/EtOAc)进行纯化，得到呈黄色油状物的C16。1H NMR分析表明存在无关的脂肪族物质。收率：80g，280mmol，79％。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ4.19-4.09(m,2H),3.55-3.39(m,3H),3.27(ddd,1H),1.76-1.64(m,2H),1.56(dd,1H,假定的；部分地被水峰遮蔽),1.47(s,9H),1.47-1.37(m,2H),1.27(t,3H),1.17(dd,1H),0.93(dd,1H)。
步骤3. 6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(C17)的合成。
向C16(80g，280mmol)在THF(500mL)和水(500mL)中的混合物里一次性添加氢氧化锂一水合物(37.4g，891mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，之后将其用水(600mL)稀释并用EtOAc(3x300mL)洗涤。将有机层丢弃，并通过添加6M盐酸将水层酸化至pH 3至4。将所得混合物用EtOAc(3x600mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。用石油醚(300mL)研磨残余物提供呈白色固体的C17。收率：42.0g，164mmol，59％。LCMS m/z 278.2[M+Na+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15-12.03(br s,1H),3.43-3.25(m,3H,假定的；部分地被水峰遮蔽),3.23-3.12(m,1H),1.64-1.50(m,2H),1.52(dd,1H),1.39(s,9H),1.39-1.28(m,2H),0.96-0.88(m,2H)。
步骤4. 6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸甲酯(P5)的合成。
将亚硫酰氯(5mL)添加至C17(5.00g，19.6mmol)在MeOH(50mL)中的15℃溶液里，并且将反应混合物在15℃下搅拌16小时。然后将其在真空中浓缩，并且将残余物倒入水(20mL)中。通过添加碳酸氢钠水溶液将所得混合物调节至pH，之后首先用EtOAc(3x100mL)萃取，然后用二氯甲烷和MeOH(10:1比率；5x100mL)的混合物萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈浅棕色固体的P5。收率：3.0g，18mmol，92％。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ3.68(s,3H),2.92-2.88(m,2H),2.88-2.82(m,1H),2.74(ddd,1H),1.76-1.62(m,2H),1.51(dd,1H),1.49-1.36(m,2H),1.13(dd,1H),0.90(dd,1H)。
制备P6
6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(P6)
Figure BDA0002942741430000441
步骤1. 4-{[(6-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-3-氟苯甲腈(C18)的合成。
将该反应按两个平行批次进行。在10℃至15℃下，向叔丁醇钾(313g，2.79mol)在THF(4.0L)中的搅拌悬浮液里以分批方式添加3-氟-4-(羟基甲基)苯甲腈(281g，1.86mol)。将反应混合物在15℃下搅拌45分钟，之后分几批添加2,6-二氯吡啶(230g，1.55mol)，同时将反应温度保持在15℃。在另外的18小时后，在15℃下，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(10L)。添加EtOAc(10L)，并将混合物搅拌15分钟，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液的水层用EtOAc(2x6L)萃取，并将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(5L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：在石油醚中10％至15％EtOAc)得到呈淡黄色固体的C18。合并的收率：550g，2.09mmol，67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(dd,1H),7.58(dd,1H),7.48(dd,1H),7.40(dd,1H),6.97(d,1H),6.75(d,1H),5.49(s,2H)。
步骤2. 6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸甲酯(C19)的合成。
向C18(3.00g，11.4mmol)在甲苯(80mL)中的溶液里添加P5(1.93g，11.4mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(523mg，0.571mmol)、1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)(711mg，1.14mmol)和碳酸铯(11.2g，34.3mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时，之后将其通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩，并且使用硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至15％EtOAc)进行纯化，以提供呈浅黄色油的C19。收率：2.30g，5.82mmol，51％。LCMS m/z395.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(dd,1H),7.44(dd,1H),7.42(dd,1H),7.36(dd,1H),6.21(d,1H),6.13(d,1H),5.45(s,2H),3.69(s,3H),3.63-3.49(m,3H),3.38(ddd,1H),1.83-1.70(m,2H),1.60(dd,1H),1.51-1.45(m,2H),1.21(dd,1H),0.99(dd,1H)。
步骤3. 6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(P6)的合成。
向C19(770mg，1.95mmol)在THF(8.0mL)和MeOH(8.0mL)的混合物中的溶液里添加氢氧化锂水溶液(2M；5.8mL，12mmol)，并将反应混合物在15℃下搅拌60小时。然后将其浓缩以去除有机溶剂，并通过添加1M盐酸将水性残余物调节至pH6。将所得混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：在二氯甲烷中0％至1％MeOH)，随后通过制备型薄层色谱法(洗脱液：20:1二氯甲烷/MeOH)进行纯化，得到呈红色胶状物的P6。收率：530mg，1.39mmol，71％.LCMS m/z 382.1[M+H]+。
制备P7
6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸铵，ENT-2(P7)
Figure BDA0002942741430000451
步骤1. 6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸甲基酯盐酸盐(P5，HCl盐)的合成。
将亚硫酰氯(8mL)添加至C17(12.4g，48.6mmol)在MeOH(200mL)中的溶液里，并将反应混合物在30℃下搅拌16小时。在真空中浓缩得到呈米色固体的P5，HCl盐。收率：10.0g，48.6mmol，定量的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(br s,2H),3.61(s,3H),3.09-2.97(m,3H),2.92-2.81(m,1H),1.91-1.76(m,2H),1.74(dd,1H),1.73-1.57(m,2H),1.06(dd,1H),1.02(dd,1H)。
步骤2. 6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸甲酯(C20)的合成。
向P5，HCl盐(8.0g，39mmol)和2,4-二氯-5-氟嘧啶(7.80g，46.7mmol)在MeOH(150mL)中的溶液里添加三乙胺(16.5mL，118mmol)。在将反应混合物在室温(30℃)下搅拌16小时后，将其在真空中浓缩。将所得的胶状物在EtOAc(80mL)和水(80mL)之间分配；然后将水层进一步用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(2x50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至21％EtOAc)提供呈黄色油状物的C20。收率：11.5g，38.4mmol，98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,1H),3.88-3.78(m,3H),3.74-3.65(m,1H),3.70(s,3H),1.92-1.79(m,2H),1.65(dd,1H,假定的；部分地被水峰遮蔽),1.59-1.54(m,2H),1.25(dd,1H),1.02(dd,1H)。
步骤3. 6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸甲酯(C21)的合成。
将乙酸钯(II)(888mg，3.96mmol)、二-叔丁基[2',4',6'-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]膦烷(t-Bu XPhos；3.27g，7.70mmol)和碳酸铯(31.6g，96.9mmol)添加至C20(11.5g，38.4mmol)和(4-氯-2-氟苯基)甲醇(7.47g，46.5mmol)在甲苯(200mL)中的溶液里，之后将反应容器排空并充入氮气。将所述排空循环重复两次，然后将反应混合物在110℃下搅拌16小时。过滤后，将滤液在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至22％EtOAc)进行纯化，以得到呈浅黄色油的C21。收率：13.4g，31.6mmol，82％。LCMS m/z 424.0◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,1H),7.45(dd,1H),7.15-7.07(m,2H),5.33(s,2H),3.84-3.73(m,3H),3.70(s,3H),3.70-3.63(m,1H),1.88-1.75(m,2H),1.63(dd,1H),1.56-1.50(m,2H),1.23(dd,1H),1.00(dd,1H)。
步骤4. 6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(C22)的合成。
向C21(21g，50mmol)在MeOH(80mL)和THF(80mL)的混合物中的溶液里添加氢氧化钠水溶液(5M；30mL，150mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌15小时，之后将其在真空中浓缩，通过添加1M盐酸调节至pH为6至7，并且用二氯甲烷和MeOH(10:1，4x100mL)的混合物萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，并且与使用C21(13.4g，31.6mmol)进行的类似反应的产物合并。硅胶色谱法(梯度：在二氯甲烷中0％至10％MeOH)提供呈黄色胶状物的C22。合并的收率：27.0g，65.9mmol，81％。LCMS m/z 410.1◆[M+H]+。
步骤5. 6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸铵，ENT-1(C23)和6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸铵，ENT-2(P7)的分离.
通过超临界流体色谱法[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10μm；流动相：7:3二氧化碳/(含0.1％氢氧化铵的MeOH)]将C22(27.0g，65.9mmol)分离成它的组分对映异构体。将分离成白色固体的第一洗脱对映异构体命名为ENT-1(C23)。收率：10.27g，25.06mmol，38％。LCMS m/z 410.0◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H),7.44(dd,1H),7.12(dd,1H),7.09(dd,1H),5.33(s,2H),3.89-3.69(m,4H),1.86(t,2H),1.63(dd,1H),1.60-1.48(m,2H),1.25(dd,1H),1.05(dd,1H)。
使用反相HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，10μm；流动相A：0.05％氢氧化铵水溶液；流动相B：乙腈；梯度：15％至38％B)将命名为ENT-2(P7)的第二洗脱对映异构体进一步纯化；还获得呈白色固体的该物质。收率：9.86g，24.1mmol，37％。LCMS m/z 410.0◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H),7.45(dd,1H),7.12(dd,1H),7.09(dd,1H),5.33(s,2H),3.88-3.69(m,4H),1.86(t,2H),1.64(dd,1H),1.61-1.49(m,2H),1.26(dd,1H),1.07(dd,1H)。
制备P8
4-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶(P8)
Figure BDA0002942741430000471
将该反应按两个相同的批次进行。在25分钟的时间内，将(4-氯-2-氟苯基)甲醇(5.42g，33.8mmol)在THF(60mL)中的溶液逐滴添加至4-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(13.0g，67.5mmol)和氢化钠(在矿物油中的60％分散体；2.43g，60.8mmol)在THF(180mL)中的-25℃悬浮液里。允许反应混合物在室温(25℃)下搅拌18小时，之后将两个批次合并，并且在真空中浓缩。将残余物用饱和氯化铵水溶液(120mL)稀释，并且用EtOAc(3x100mL)萃取；将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至6％EtOAc)进行纯化，提供呈白色固体的P8。合并的收率：9.93g，36.4mmol，54％。LCMS m/z 272.7(观察到二氯同位素图谱)[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(d,1H),7.48(dd,1H),7.17-7.10(m,2H),7.02(d,1H),5.46(s,2H)。
制备P9
6-{4-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(P9)
Figure BDA0002942741430000472
步骤1. 2-氯-4-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶(C24)的合成。
将氢化钠(在矿物油中的60％分散体；264mg，6.59mmol)分批添加至(4-氯-2-氟苯基)甲醇(1.06g，6.59mmol)在THF(15mL)中的0℃溶液里，并且将所得混合物在10℃下搅拌30分钟。然后分批添加2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.00mg，5.99mmol)在THF(5mL)中的溶液，并且将反应混合物在10℃下搅拌3小时，之后将其倒入氯化铵水溶液(100mL)中，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至5％EtOAc)提供呈白色固体的C24。收率：1.21g，69％。
步骤2. 6-{4-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸甲酯(C25)的合成。
在100℃下，将C24(1.10g，3.78mmol)、P5,HCl盐(855mg，4.16mmol)和三乙胺(1.15g，11.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液搅拌6小时，之后将其与使用C24(100mg，0.344mmol)进行的类似反应的产物合并，倒入水(300mL)中，并且用EtOAc(2x60mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩；通过硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至10％EtOAc)进行纯化，提供呈橙色油状物的C25。合并的收率：813mg，1.92mmol，47％。
步骤3. 6-{4-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(P9)的合成。
向C25(1.79g，4.22mmol)在MeOH(50mL)中的溶液里添加氢氧化钠水溶液(2M；21.1mL，42.2mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌3小时，然后在40℃下搅拌4小时，之后通过添加12M盐酸将其酸化至pH 5，用水(300mL)稀释，并用二氯甲烷(2x200mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。使用硅胶色谱法(梯度：在二氯甲烷中0％至5％MeOH)进行纯化，随后通过反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18，30x150mm，4μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；梯度：50％至80％B)进行纯化。将来自HPLC分离的级分在减压下浓缩至原始体积的一半，然后用二氯甲烷(2x100mL)萃取；将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，提供呈白色泡沫状固体的P9。收率：1.04g，60％。LCMS m/z 409.8◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.97(d,1H),7.42(dd,1H),7.15(brdd,1H),7.12(dd,1H),5.43(s,2H),3.86-3.74(m,3H),3.73-3.64(m,1H),1.79(t,2H),1.63(dd,1H),1.49(t,2H),1.26(dd,1H),1.07(dd,1H)。
制备P10
6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(P10)
Figure BDA0002942741430000481
步骤1. 4-{[(3,6-二氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-3-氟苯甲腈(C26)的合成。
向2,3,6-三氟吡啶(4.40g，33.1mmol)和3-氟-4-(羟基甲基)苯甲腈(5.00g，33.1mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(60mL)中的溶液里添加碳酸钾(13.7g，99.2mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时，之后将其倒入水(100mL)中，并用EtOAc(3x300mL)萃取。在将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(4x200mL)洗涤后，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并且与使用2,3,6-三氟吡啶(200mg，1.50mmol)进行的类似反应的产物合并。硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至5％EtOAc)提供呈白色固体的C26。合并的收率：6.93g，26.2mmol，76％。MS(ESI)m/z 265.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,1H),7.53-7.45(m,2H),7.41(dd,1H),6.50(ddd,1H),5.52(s,2H)。
步骤2. 6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸甲酯(C27)的合成。
将该反应按两个相同的批次进行。将三乙胺(766mg，7.57mmol)添加至C26(1.00g，3.78mmol)和P5(640mg，3.78mmol)在二甲基亚砜(9mL)中的溶液里，并且将反应混合物在140℃下，在微波反应器中搅拌14小时。然后将两种反应混合物合并，倒入水(50mL)中，并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并进行硅胶色谱法(洗脱液：在石油醚中20％EtOAc)以得到呈黄色油状物的C27。合并的收率：696mg，1.68mmol，22％。LCMS m/z 413.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65(dd,1H),7.46(dd,1H),7.37(dd,1H),7.24(dd,1H),6.12(dd,1H),5.52(s,2H),3.70(s,3H),3.56-3.42(m,3H),3.30(ddd,1H),1.85-1.72(m,2H),1.60(dd,1H),1.53-1.46(m,2H),1.21(dd,1H),0.99(dd,1H)。
步骤3. 6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(P10)的合成。
向C27(646mg，1.56mmol)在THF(10mL)和MeOH(1mL)的混合物中的溶液里添加氢氧化锂水溶液(2M；4.7mL，9.4mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时后，将其与使用C27(50mg，0.12mmol)进行的类似反应的反应物合并，并且在真空中浓缩至干燥。将残余物溶解于水(5mL)中，并通过添加1M盐酸调节至pH 6；将沉淀物通过过滤收集，并用水(5mL)洗涤以得到呈黄色固体的P10。合并的收率：645mg，1.61mmol，96％。LCMS m/z 400.1[M+H]+。
制备P11
6-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(P11)
Figure BDA0002942741430000491
步骤1. 6-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸甲酯(C28)的合成。
将碳酸钾(2.44g，17.7mmol)添加至2,6-二溴-3-氟吡啶(1.50g，5.88mmol)和P5(1.10g，6.50mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液里，并将所得悬浮液在100℃下搅拌16小时。然后将反应混合物与使用2,6-二溴-3-氟吡啶(1.50g，5.88mmol和1.0g，3.9mmol)进行的两个类似反应的产物合并，并倒入水(300mL)中。在用叔丁基甲基醚(2x200mL)萃取后，将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至10％EtOAc)，随后通过反相HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，10μm；流动相A：0.05％氢氧化铵水溶液；流动相B：乙腈；梯度：60％至88％B)，提供呈白色固体的C28。合并的收率：2.25g，6.56mmol，42％。LCMS m/z344.7(观察到溴同位素图谱)[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(dd,1H),6.80(dd,1H),3.69(s,3H),3.63-3.50(m,3H),3.40(ddd,1H),1.91-1.78(m,2H),1.64-1.50(m,3H,假定的；部分地被水峰遮蔽),1.22(dd,1H),0.99(dd,1H)。
步骤2. 6-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(P11)的合成。
将氢氧化钠水溶液(2M；6.56mL，13.1mmol)添加至C28(2.25g，6.56mmol)在THF(35mL)和MeOH(25mL)中的溶液里，并且将反应混合物在室温下搅拌73小时，之后将其在减压下浓缩为原始体积的三分之二，并且通过小心添加经浓缩的盐酸酸化至pH 6至7。将所得混合物用饱和氯化钠水溶液(100mL)稀释，并用二氯甲烷(2x80mL)萃取；并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以提供呈灰白色固体的P11。收率：2.15g，6.53mmol，定量的。LCMS m/z 330.7(观察到溴同位素图谱)[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(dd,1H),6.80(dd,1H),3.62-3.44(m,4H),1.90(dd,2H),1.65-1.56(m,3H),1.26(dd,1H),1.07(dd,1H)。
制备P12
6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3,5-二氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(P12)
Figure BDA0002942741430000501
步骤1. 3-氟-4-{[(3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]甲基}苯甲腈(C29)的合成。
使用在制备P10中关于C26的合成所述的方法进行3-氟-4-(羟基甲基)苯甲腈与2,3,5,6-四氟吡啶的反应。获得呈白色固体的化合物C29。收率：1.15g，40％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(dd,1H),7.49(dd,1H),7.46-7.38(m,2H),5.49(s,2H)。
步骤2. 6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3,5-二氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸甲酯(C30)的合成。
向C29(522mg，1.85mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液里添加P5(348mg，2.06mmol)和碳酸钾(281mg，2.04mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌10小时，之后将其用水(30mL)稀释，并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(2x20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至4％EtOAc)提供呈淡黄色胶状物的C30。收率：400mg，50％。LCMS m/z 431.9[M+H]+。
步骤3. 6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3,5-二氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(P12)的合成。
向C30(540mg，1.25mmol)在THF(16mL)中的溶液里添加氢氧化锂水溶液(2M；1.9mL，3.8mmol)和MeOH(1.8mL)。在将反应混合物在25℃下搅拌16小时后，再次添加氢氧化锂水溶液(2M；1.9mL，3.8mmol)，并且在25℃下持续搅拌20小时，之后通过添加1M盐酸将pH调节为5至6，并且将混合物用二氯甲烷(2x25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以提供呈白色固体的P12(540mg，假定的定量的)。该物质无需另外纯化即可用于进一步的化学反应。LCMS m/ z417.9[M+H]+。
制备P13
2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-4-(哌啶-4-基)嘧啶，双(对甲苯磺酸)盐(P13)
Figure BDA0002942741430000502
步骤1. 1-叔丁基4-乙基4-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]哌啶-1,4-二羧酸酯(C31)的合成。
将双(三甲基甲硅烷基)胺基锂在THF(1M；2.3L，2.3mol)中的溶液添加至1-叔丁基4-乙基哌啶-1,4-二羧酸酯(500g，1.93mol)在THF(5L)中的60℃溶液里。将反应混合物在-60℃下搅拌30分钟后，以逐滴方式添加4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(300g，1.87mol)在THF(1.5L)中的溶液。允许反应混合物在1.5小时内温热至室温，然后在室温下搅拌1小时，之后冷却至0℃。然后添加柠檬酸(386g，2.01mol)在水(5L)中的溶液，随后添加饱和氯化钠水溶液(5L)，并将所得混合物用EtOAc(2x10L)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法(梯度：在石油醚中75％至100％EtOAc)进行纯化，得到呈黄色油状物的C31。收率：690g，1.81mol，97％。LCMS m/z 382.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,1H),7.25(d,1H),4.13(q,2H),3.69(ddd,2H),3.16-2.96(m,2H),2.48(s,3H),2.27-2.18(m,2H),1.96(ddd,2H),1.39(s,9H),1.13(t,3H)。
步骤2. 4-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(C32)的合成。
将C31(690g，1.81mol)在MeOH(4.6L)和THF(2.3L)中的溶液加热至40℃，之后添加氢氧化钠水溶液(2.0M，2当量)。在将反应混合物在40℃下搅拌8小时后，允许其冷却至室温，然后通过添加1M柠檬酸水溶液调节至pH 4。将所得混合物用饱和氯化钠水溶液(5L)稀释，并用EtOAc(3x5L)萃取；将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩以提供C32，使其直接进入以下步骤。收率：550g，1.78mol，98％。LCMS m/z 310.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,1H),7.12(d,1H),4.10-3.98(m,2H),2.90-2.74(m,2H),2.80(tt,1H),2.49(s,3H),1.82(br d,2H),1.60-1.47(m,2H),1.41(s,9H)。
步骤3. 4-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(C33)的合成。
将3-氯过氧苯甲酸(80％；765g，3.55mol)添加至C32(550g，1.78mol)在二氯甲烷(14L)中的0℃溶液里。允许反应混合物在1.5小时内温热至室温，然后再搅拌15小时，然后通过硅藻土垫过滤。将过滤垫用二氯甲烷(3x5L)润洗，并随后将合并的滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(2x1.1L)和用饱和氯化钠水溶液(1.5L)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱液：50:1二氯甲烷/MeOH)，得到呈黄色固体的C33。收率：420g，1.23mol，69％。LCMS m/z 364.2[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,1H),7.40(d,1H),4.28(br d,2H),3.37(s,3H),2.99(tt,1H),2.85(ddd,2H),1.98(br d,2H),1.81-1.67(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤4. 4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(C34)的合成。
向(4-氯-2-氟苯基)甲醇(201g，1.25mol)在THF(12L)中的溶液里添加双(三甲基甲硅烷基)胺基钠在THF(2M；1.2当量)中的溶液。在将反应混合物搅拌15分钟后，添加C33(410g，1.20mol)在THF(1L)中的溶液，并且在室温下持续搅拌1小时。然后添加水(5L)，并且将混合物用EtOAc(2x5L)萃取；将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(5L)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液：5:1石油醚/EtOAc)提供C34。收率：252g，597mmol，50％。LCMS m/z 422.1◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),7.48(dd,1H),7.15-7.08(m,2H),6.82(d,1H),5.44(s,2H),4.32-4.15(m,2H),2.88-2.74(m,2H),2.75(tt,1H),1.88(br d,2H),1.77-1.63(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤5. 2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-4-(哌啶-4-基)嘧啶双(对甲苯磺酸)盐(P13)的合成。
将对甲苯磺酸一水合物(17.1g，89.9mmol)一次性添加至C34(16.2g，38.4mmol)在EtOAc(220mL)中的溶液里。将反应混合物加热至内部温度为60℃保持35分钟，之后允许所述反应混合物冷却至室温过夜，而在油浴中搅拌。在该点处的LCMS分析表明向P13的转化：LCMS m/z 322.2◆[M+H]+。通过过滤将所述固体收集，并且用EtOAc(100mL)洗涤，得到呈粉白色固体的P13。收率：23.7g，35.6mmol，93％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.53(br m,1H),8.56(d,1H),8.37-8.23(br m,1H),7.60(dd,1H),7.53-7.48(m,1H),7.49(d,4H),7.34(br d,1H),7.12(d,4H),7.09(d,1H),5.41(s,2H),3.37(br d,2H),3.08-2.93(m,3H),2.29(s,6H),2.01(br d,2H),1.92-1.77(m,2H)。
制备P14
(2S)-4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(P14)
Figure BDA0002942741430000521
步骤1.(2S)-4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(C35)的合成。
向2,4-二氯-5-氟嘧啶(12.0g，71.9mmol)在二氯甲烷(130mL)中的0℃溶液里添加三乙胺(20mL，140mmol)，随后添加(2S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(15.0g，74.9mmol)在二氯甲烷(70mL)中的溶液。将反应混合物在30℃下搅拌15小时，之后将所述反应混合物随后用水(150mL)和用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：在石油醚中20％至50％EtOAc)进行纯化，得到呈白色固体的C35。收率：21.4g，64.7mmol，90％。LCMS m/z 330.9◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,1H),4.54-4.45(m,1H),4.39-4.29(m,1H),4.28(br d,1H),3.94(br d,1H),3.35(dd,1H),3.25-3.06(m,2H),1.48(s,9H),1.17(d,3H)。
步骤2.(2S)-4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(P14)的合成。
通过在制备P7中关于从C20合成C21所述的方法进行C35向P14的转化。在该情况下，使用硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至20％EtOAc)将粗产物进行纯化，以得到呈浅黄色油的P14。收率：10.7g，23.5mmol，98％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.88(d,1H),7.44(dd,1H),7.15-7.06(m,2H),5.33(s,2H),4.50-4.42(m,1H),4.35-4.20(m,2H),3.90(br d,1H),3.28(dd,1H),3.16(ddd,1H),3.05(ddd,1H),1.47(s,9H),1.14(d,3H)。
制备P15
2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶双(对甲苯磺酸盐)盐(P15)
Figure BDA0002942741430000531
步骤1.(2S)-4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(C36)的合成。
将(2S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(22.2g，111mmol)、2,4-二氯嘧啶(15.0g，101mmol)和三乙胺(30mL)在二氯甲烷(200mL)中的溶液在30℃下搅拌15小时，之后将其随后用水(150mL)和用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：在石油醚中20％至50％EtOAc)得到呈白色固体的C36。收率：25.0g，79.9mmol，79％。
步骤2.(2S)-4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(C37)的合成。
将双(三甲基甲硅烷基)胺基钠在THF(1.0M；90.0mL，90.0mmol)中的溶液以逐滴方式添加至(4-氯-2-氟苯基)甲醇(13.3g，82.8mmol)在THF(50mL)中的溶液里，并且将所得混合物在60℃下搅拌15分钟，之后将其添加至C36(20.0g，63.9mmol)在THF(120mL)中的溶液里。在60℃下持续搅拌1小时，然后将反应混合物在EtOAc和水之间分配，并且与来自使用C36(5.00g，16.0mmol)进行的类似反应的物质合并。将水层用EtOAc(2x120mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至30％EtOAc)提供呈黄色胶状物的C37。合并的收率：33.6g，76.9mmol，96％。
步骤3. 2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶双(对甲苯磺酸)盐(P15)的合成。
将对甲苯磺酸一水合物(17.8g，93.6mmol)一次性添加至C37(15.7g，35.9mmol)和EtOAc(220mL)的混合物。将反应混合物加热至内部温度为60℃保持35分钟，之后允许所述反应混合物在油浴中冷却至室温，同时搅拌过夜。将所得固体通过过滤收集，并且用EtOAc(100mL)洗涤，以得到呈灰白色固体的P15。收率：24.5g，定量的。LCMS m/z 337.2◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),特征峰:δ9.21-9.06(m,1H),8.89-8.73(m,1H),8.22(d,1H),7.62(dd,1H),7.55(dd,1H),7.48(d,4H),7.37(dd,1H),7.11(d,4H),6.87(d,1H),5.53(s,2H),3.22(dd,1H),3.18-3.05(m,1H),2.29(s,6H),1.27(d,3H)。
制备P16
4-氨基-3-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}苯甲酸甲酯(P16)
Figure BDA0002942741430000532
将该整个顺序以大规模进行。通常，在反应之前以及在添加试剂之后，将反应器排空至-0.08至-0.05MPa，然后用氮气填充至常压。通常将该过程重复3次，然后评估氧含量以确保其≤1.0％。对于有机层的萃取和洗涤过程，通常将混合物搅拌15至60分钟，然后在分离各层之前允许所述混合物沉降15至60分钟。
步骤1.(2S)-2-[(苄基氧基)甲基]氧杂环丁烷(C38)的合成。
将该反应以大致相同的规模的三个批次进行。将2000L玻璃衬里的反应器中充入2-甲基丙烷-2-醇(774.7kg)。经由固体添加漏斗添加叔丁醇钾(157.3kg，1402mol)，并将混合物搅拌30分钟。然后以相同的方式添加三甲基碘化亚砜(308.2kg,1400mol)，并且将反应混合物在55℃下加热至65℃，持续2至3小时，之后按5至20kg/小时的速率添加(2S)-2-[(苄基氧基)甲基]环氧乙烷(92.1kg,561mol)。在将反应混合物在55℃至65℃下保持25小时后，将其冷却至25℃至35℃，并且通过硅藻土(18.4kg)过滤。将滤饼用叔丁基甲基醚(3x340kg)润洗，并将合并的滤液转移至5000L反应器中，用纯化水(921kg)处理，并且在15℃至30℃下搅拌15至30分钟。然后使用氯化钠(230.4kg)在纯化水(920.5kg)中的溶液将有机层洗涤两次，并且在减压(≤-0.08MPa)下在≤45℃下浓缩。添加正庚烷(187kg)，并将所得混合物在减压(≤-0.08MPa)下在≤45℃下浓缩；使用硅胶色谱法(280kg)将有机相进行纯化，其中氯化钠(18.5kg)在柱的上部。使用正庚烷(513kg)将粗物质加载到柱上，然后用正庚烷(688.7kg)和EtOAc(64.4kg)的混合物洗脱。将三个批次合并，提供呈85％纯的淡黄色油状物的C38(189.7kg，906mmol，54％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d),仅C38峰:δ7.40-7.32(m,4H),7.32-7.27(m,1H),4.98(dddd,1H),4.72-4.55(m,4H),3.67(dd,1H),3.62(dd,1H),2.72-2.53(m,2H)。
步骤2.(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲醇(C39)的合成。
在3000L不锈钢高压釜反应器中，通过添加漏斗将10％钯碳(30.7kg)添加至85％纯的C38(来自先前的步骤；185.3kg，884.8mol)在THF(1270kg)中的10℃至30℃溶液里。将添加漏斗用纯化水和THF(143kg)润洗，并且将润洗液添加至反应混合物。在将反应器内容物用氮气吹扫后，类似地用氢气吹扫，使压力增加为0.3至0.5MPa，然后排气至0.05MPa。将该氢气吹扫重复5次，之后使氢气压力增加为0.3至0.4MPa。然后将反应混合物加热至35℃至45℃。13小时后，在此期间使氢气压力维持在0.3至0.5MPa，将混合物排气至0.05MPa，并且通过将压力增加为0.15至0.2MPa然后排气至0.05MPa，用氮气吹扫五次。在将混合物冷却至10℃至25℃后，将其过滤，并且将反应器用THF(2x321kg)润洗。将滤饼用该润洗液浸泡两次，然后过滤；在≤40℃下进行减压下的浓缩(≤-0.06MPa)，得到在THF(251kg)中的C39(62.2kg，706mol，80％)。
步骤3.(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(C40)的合成。
将4-(二甲基氨基)吡啶(17.5kg，143mol)添加至含有在THF(251kg)中的C39(来自先前的步骤；62.2kg，706mol)和在二氯甲烷(1240kg)中的三乙胺(92.7kg，916mol)的10℃至25℃溶液里。30分钟后，按20至40分钟的间隔分批添加对甲苯磺酰氯(174.8kg，916.9mol)，并将反应混合物在15℃至25℃下搅拌16小时和20分钟。添加纯化水(190kg)；搅拌后，将有机层用碳酸氢钠水溶液(使用53.8kg碳酸氢钠和622kg纯化水制备)洗涤，然后用氯化铵水溶液(使用230kg氯化铵和624kg纯化水制备)洗涤。在用纯化水(311kg)最终洗涤后，将有机层通过已经用硅胶(60.2kg)预装载的不锈钢Nutsche过滤器过滤。将滤饼用二氯甲烷(311kg)浸泡20分钟，然后过滤；将合并的滤液在减压下(≤-0.05MPa)和在≤40℃下浓缩直到剩余330至400L。然后在15℃至30℃下添加THF(311kg)，并且以相同的方式将混合物浓缩至终体积为330至400L。重复THF添加和浓缩，再次达到体积为330至400L，得到C40(167.6kg，692mmol，98％)在THF(251.8kg)中的淡黄色溶液1H NMR(400MHz,氯仿-d),仅C40峰:δ7.81(d,2H),7.34(d,2H),4.91(ddt,1H),4.62-4.55(m,1H),4.53-4.45(m,1H),4.14(d,2H),2.75-2.63(m,1H),2.60-2.49(m,1H),2.44(s,3H)。
步骤4.(2S)-2-(叠氮基甲基)氧杂环丁烷(C41)的合成。
在3000L玻璃衬里的反应器中，在10℃至25℃下，将N,N-二甲基甲酰胺(473kg)、叠氮化钠(34.7kg，534mol)和碘化钾(5.2kg，31mol)合并。添加在THF(125.4kg)中的C40(83.5kg，344.6mol)，然后将反应混合物加热至55℃至65℃，持续17小时和40分钟，之后将其冷却至25℃至35℃，并且将氮气从底阀冒泡15分钟。然后添加叔丁基甲醚(623kg)和纯化水(840kg)，并将所得水层用叔丁基甲醚(312kg和294kg)萃取两次。将合并的有机层用纯化水(2x419kg)洗涤，同时保持温度在10℃至25℃，得到在以上有机层(1236.8kg)的溶液中的C41(31.2kg，276mol，80％)。
步骤5. 1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲胺(C42)的合成。
在3000L不锈钢高压釜反应器中，通过添加漏斗将10％钯碳(3.7kg)添加至C41(来自先前的步骤；1264kg，31.1kg，275mol)在THF(328kg)中的10℃至30℃溶液里。将添加漏斗用THF(32kg)润洗，并且将润洗液添加至反应混合物。在将反应器内容物用氮气吹扫后，类似地用氢气吹扫，使压力增加为0.05至0.15MPa，然后排气达到0.03至0.04MPa。将该氢气吹扫重复5次，之后使氢气压力增加为0.05至0.07MPa。将反应温度增加为25℃至33℃，并且将氢气压力维持在0.05至0.15MPa保持22小时，同时每3至5小时更换氢气。然后通过使压力增加为0.15至0.2MPa，将混合物用氮气吹扫五次，然后排气达到0.05MPa。过滤后，将THF(92kg和93kg)用于洗涤反应器，然后浸泡滤饼。将合并的滤液在减压(≤-0.07MPa)和≤45℃下浓缩，得到在THF(57.8kg)中的C42(18.0kg，207mol，75％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6),仅C42峰:δ4.62(ddt,1H),4.49(ddd,1H),4.37(dt,1H),2.69(d,2H),2.55-2.49(m,1H),2.39(m,1H)。
步骤6. 4-硝基-3-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}苯甲酸甲酯(C43)的合成。
在100L玻璃衬里的反应器中，将碳酸钾(58.1kg，420mol)添加至3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(54.8kg，275mol)在THF(148kg)中的溶液里，并将混合物搅拌10分钟。添加C42(29.3kg，336mol)在THF(212.9kg)中的溶液，并将反应混合物在20℃至30℃下搅拌12小时，之后添加EtOAc(151kg)，并将混合物通过硅胶(29kg)过滤。将滤饼用EtOAc(150kg和151kg)润洗，并将合并的滤液在减压下(≤-0.08MPa)和在≤45℃下浓缩至体积为222至281L。在将混合物冷却至10℃至30℃后，添加正庚烷(189kg)，将搅拌进行20分钟，并将混合物在减压下(≤-0.08MPa)和在≤45℃下浓缩至体积为222L。按参考速率为100至300kg/小时将正庚烷(181kg)再次添加至混合物中，并且持续搅拌20分钟。将混合物取样直到残余的THF为≤5％和残余的EtOAc为10％至13％。将混合物加热至40℃至45℃，并且搅拌1小时，之后按5℃至10℃/小时的速率将其冷却至15℃至25℃，然后在15℃至25℃下搅拌1小时。使用不锈钢离心机过滤提供滤饼，将所述滤饼用EtOAc(5.0kg)和正庚烷(34kg)的混合物润洗，然后用THF(724kg)在10℃至30℃下搅拌15分钟；过滤提供呈黄色固体的C43(57.3kg，210mol，76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(t,1H),8.14(d,1H),7.63(d,1H),7.13(dd,1H),4.99(dddd,1H),4.55(ddd,1H),4.43(dt,1H),3.87(s,3H),3.67-3.61(m,2H),2.67(dddd,1H),2.57-2.47(m,1H)。
步骤7. 4-氨基-3-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}苯甲酸甲酯(P16)的合成。
向C43(5.00g，18.8mmol)在MeOH(150mL)中的溶液里添加湿的钯碳(500mg)，并且将混合物在15℃下、在氢气的气囊下搅拌3小时。将反应混合物过滤；将滤液在真空中浓缩，得到呈无色油状物的P16。收率：4.40g，18.6mmol，99％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(dd,1H),7.02(d,1H),6.55(d,1H),5.48(s,2H),4.92-4.87(m,1H),4.70(t,1H),4.54(ddd,1H),4.47(ddd,1H),3.72(s,3H),3.39-3.23(m,2H,假定的；部分地被水峰遮蔽),2.72-2.61(m,1H),2.5-2.40(m,1H,假定的；部分地被溶剂峰遮蔽)。
制备P17
2-(氯甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P17)
Figure BDA0002942741430000561
在3000L高压釜反应器中，将C43(来自制备P16的步骤6；51.8kg，190mol)在THF(678kg)中的溶液用10％钯碳(5.2kg)在10℃至30℃下处理。将添加管用THF(46kg)润洗并将润洗液添加至反应混合物。在将反应器内容物用氮气吹扫后，类似地用氢气吹扫，使压力增加为0.1至0.2MPa，然后排气达到0.02至0.05MPa。将该氢气吹扫重复5次，之后使氢气压力增加为0.1至0.25MPa。将反应混合物在20℃至30℃下、并且每2至3小时搅拌，将混合物用氮气吹扫三次，然后用氢气吹扫五次；在每次的最终的氢更换之后，将氢气压力增加为0.1至0.25MPa。在11.25小时的总反应时间后，通过使压力增加为0.15至0.2MPa，并排气达到0.05MPa，将反应混合物排气至正常压力，并用氮气吹扫五次。然后将其过滤，并将滤饼用THF(64kg和63kg)润洗两次；将合并的润洗液和滤液在减压(≤-0.08MPa)和≤40℃下浓缩至体积为128至160L。添加THF(169kg)，并且将混合物再次浓缩至体积为128至160L；将该过程总共重复4次，得到中间体P16的溶液。
将THF(150kg)添加至该溶液，随后添加2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(35.1kg，227mol)和对甲苯磺酸一水合物(1.8kg，9.5mol)。在将反应混合物搅拌25分钟后，将其在40℃至45℃下加热5小时，之后将所述反应混合物在减压下浓缩至体积为135至181L。添加2-丙醇(142kg)，并将混合物再次浓缩至体积为135至181L，之后添加2-丙醇(36.5kg)和纯化水(90kg)，并持续搅拌直到获得溶液。将该溶液用管路液体过滤器过滤，然后在20℃至40℃下按150至400kg/小时的参考速率用纯化水(447kg)处理。在将混合物冷却至20℃至30℃后，将其搅拌2小时，并将固体用离心机通过过滤收集。将滤饼用2-丙醇(20.5kg)的溶液和纯化水(154kg)润洗；干燥后，获得呈白色固体的P17(32.1kg，109mol，57％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14-8.11(m,1H),8.01(dd,1H),7.79(br d,1H),5.26-5.18(m,1H),5.04(s,2H),4.66-4.58(m,2H),4.53(dd,1H),4.34(dt,1H),3.96(s,3H),2.82-2.71(m,1H),2.48-2.37(m,1H)。
制备P18
3-甲基-2-{[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(P18)
Figure BDA0002942741430000571
步骤1.(3S)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(C44)的合成。
向(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.20g，5.99mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液里添加溴乙酸乙酯(1.20g，7.19mmol)和碳酸钾(2.48g，18.0mmol)。在将反应混合物在50℃下搅拌2小时后，将其冷却至室温，用EtOAc(25mL)稀释，并用水(25mL)洗涤。将水层用EtOAc(2x30mL)萃取，并将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(3x20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：在二氯甲烷中0％至10％MeOH)进行纯化，得到呈黄色油状物的C44。收率：1.6g，5.6mmol，93％。
步骤2.[(2S)-4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙酸(C45)的合成。
将氢氧化钠水溶液(2M；5.34mL，10.7mmol)和水(1mL)添加至C44(612mg，2.14mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里，并将所述反应混合物在室温(10℃)下搅拌2小时。在真空中去除有机溶剂后，通过添加1M盐酸将残余物酸化至pH 7，并且将所得混合物在减压下浓缩。然后将固体残余物用二氯甲烷和MeOH(10:1，45mL)的混合物在室温(10℃)下搅拌20小时，之后将其过滤；将滤液在真空中浓缩，以提供呈淡黄色胶状物的C45。收率：300mg，1.16mmol，54％。
步骤3.(3S)-4-(2-{[6-氯-2-(甲基氨基)吡啶-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(C46)的合成。
向C45(270mg，1.04mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(在EtOAc中50％溶液；1.27g，2.00mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液里添加6-氯-N2-甲基吡啶-2,3-二胺(182mg，1.15mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(465mg，3.60mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，之后将其与使用C45(25.5mg，98.8μmol)进行的类似反应的反应物合并，用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(2x20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至44％EtOAc)进行纯化，以得到呈黑色胶状物的C46。合并的收率：320mg，0.804mmol，70％。
步骤4.(3S)-4-[(5-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(C47)的合成。
将C46(320mg，0.804mmol)在乙酸(4mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。在将残余物与二氯甲烷(10mL)混合后，添加二叔丁基二碳酸酯(287mg，1.32mmol)和三乙胺(200mg，1.97mmol)，并将反应混合物在室温(15℃)下搅拌2小时，之后将其用水(20mL)洗涤并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并进行硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至45％EtOAc)，提供呈黄色胶状物的C47。收率：180mg，0.474mmol，59％。
步骤5. 2-{[(2S)-4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(C48)的合成。
将1,3-双(二苯基膦)丙烷(43.0mg，0.104mmol)、乙酸钯(II)(12.7mg，56.6μmol)和三乙胺(528mg，5.22mmol)添加至C47(180mg，0.474mmol)在MeOH(7mL)和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液里，并将反应混合物在80℃下、在一氧化碳(50psi)下搅拌20小时。然后将所述反应混合物在真空中浓缩，并通过纯化硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至78％EtOAc)，得到呈黄色胶状物的C48。收率：150mg，0.372mmol，78％。
步骤6. 3-甲基-2-{[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(P18)的合成。
向C48(100mg，0.248mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液里添加三氟乙酸(1mL)，并将反应混合物在室温(15℃)下搅拌2小时。然后将所述反应混合物在真空中浓缩，并通过固相萃取(Agela Cleanert SCX柱)进行强阳离子交换，得到呈棕色胶状物的P18。收率：70mg，0.23mmol，93％。LCMS m/z 304.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(AB四重峰,2H),4.34(d,1H),4.06(s,3H),4.03(s,3H),3.59(d,1H),2.99-2.91(m,1H),2.89-2.82(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.65-2.55(m,2H),2.53-2.43(m,1H),2.32-2.22(m,1H),1.19(d,3H)。
制备P19
2-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P19)
Figure BDA0002942741430000581
步骤1. 3-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯(C49)的合成。
向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(50g，250mmol)在THF(400mL)中的无色溶液里添加三乙胺(40.7g，402mmol，55.8mL)，随后在室温下逐滴添加在THF(100mL)中的2-甲氧基乙胺(30.2g，402mmol)。将所得黄色溶液在55℃下搅拌18小时。将溶液冷却至室温，并且在减压下浓缩以去除THF。将所得黄色固体溶解于EtOAc(800mL)并用饱和氯化铵水溶液(250mL)洗涤。将水相分离，并用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(3x250mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩以产生呈黄色固体的C49(60.2g，94％)。1HNMR(CDCl3)δ8.23(d,1H),8.17(br s,1H),7.58(d,1H),7.25(dd,1H),3.95(s,3H),3.69-3.73(m,2H),3.56(m,2H),3.45(s,3H)；LCMS m/z 255.4[M+H]+。
步骤2. 4-氨基-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸甲酯(C50)的合成。
向C49(30g，118mmol)在MeOH(500mL)中的溶液里添加钯碳(10g，94mmol)。将反应物在室温下在15psi氢下搅拌18小时。将黑色悬浮液通过硅藻土过滤，并且将滤饼用MeOH(500mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，以给出呈棕色油状物的C50(26.5g，定量的)，使其在静置时酸化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(dd,1H),7.36(d,1H),6.69(d,1H),3.87(s,3H),3.77(br s,2H),3.68(t,2H),3.41(s,3H),3.32(t,2H)；LCMS m/z 224.7[M+H]+。
步骤3. 1-({4-(甲氧基羰基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(C51)的合成。
向C17(1.50g，5.88mmol)和C50(1.49g，6.64mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的室温(15℃)溶液里添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU；3.35g，8.81mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌20分钟，之后添加三乙胺(1.19g，11.8mmol)，并且将反应混合物在50℃下搅拌4小时。然后将其倒入水(160mL)中，并且用EtOAc(3x100mL)萃取；将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(3x100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。使用硅胶色谱法(梯度：在二氯甲烷中0％至5％MeOH)进行纯化，得到呈黄色油状物的C51。收率：2.70g，5.85mmol，99％。
步骤4. 2-[6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C52)的合成。
将C51(2.70g，5.85mmol)在乙酸(25mL)中的溶液在50℃下搅拌16小时，之后通过添加饱和碳酸钾水溶液将其小心碱化。将所得混合物用EtOAc(2x100mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：在石油醚中50％至100％EtOAc)提供呈黄色固体的C52。收率：1.45g，3.27mmol，56％。
步骤5. 2-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P19)的合成。
向C52(550mg，1.24mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液里添加氯化氢在EtOAc(4M；10mL)中的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌2小时，之后将其在减压下浓缩。将残余物用饱和碳酸钾水溶液(10mL)处理，并用二氯甲烷(3x40mL)萃取；将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以提供呈黄色固体的P19。收率：400mg，1.16mmol，94％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06-8.02(m,1H),7.93(dd,1H),7.66(d,1H),4.51(ddd,ABXY图谱的组分；1H),4.38(ddd,ABXY图谱的组分；1H),3.93(s,3H),3.81-3.69(m,2H),3.30(s,3H),3.08-3.00(m,1H),2.93(ddd,1H),2.80-2.66(m,2H),2.09(dd,1H),1.88-1.77(m,1H),1.67(dd,1H),1.51-1.41(m,2H),1.40-1.30(m,1H),1.12(dd,1H)。
制备P20
2-(氯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P20)
Figure BDA0002942741430000591
步骤1. 2-(氯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P20)的合成。
向C50(5.00g，22.3mmol)在THF(100mL)中的溶液里添加2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(3.31mL，24.6mmol)，随后添加对甲苯磺酸一水合物(84.8mg，0.446mmol)。将反应混合物在45℃下加热5小时，之后将其在真空中浓缩；将残余的油溶解于EtOAc(10mL)中，并加热直到形成溶液。将所述溶液缓慢搅拌，同时冷却至室温过夜。将沉淀物通过过滤收集，并用庚烷洗涤，以得到呈灰色固体的P20。收率：5.73g，20.3mmol，91％。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.12(br s,1H),8.01(br d,1H),7.79(d,1H),4.96(s,2H),4.52(t,2H),3.96(s,3H),3.74(t,2H),3.28(s,3H)。
步骤2. 2-(氯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯盐酸盐(P20HCl盐)的合成。
将C50(5.0g，24mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液加热至100℃，在10小时的时间段内经由添加漏斗添加氯乙酸酐(4.1g，24.5mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的溶液，并且将反应混合物在100℃下再搅拌12小时。第二天，将反应物冷却至室温，并且在减压下去除1,4-二噁烷。将粗反应混合物溶解于EtOAc中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将EtOAc层分离，经硫酸钠干燥，并过滤。伴随持续搅拌，将4M氯化氢在1,4-二噁烷(1.1当量)中的溶液添加至产物的EtOAc溶液。沉淀出呈浅黄色固体的所希望的产物的HCl盐。将悬浮液搅拌1小时，然后通过过滤收集产物，以获得呈黄色固体的P20 HCl盐(6.1g，86％)。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),8.30(d,1H),7.92(d,1H),5.32(s,2H),4.84(m,2H),3.99(s,3H),3.83(t,2H),3.31(s,3H)。LCMS m/z 283.2[M+H]+。
制备P21
1-(2-甲氧基乙基)-2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P21)
Figure BDA0002942741430000601
步骤1. 2-{[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C53)的合成。
将化合物P20(1.59g，5.62mmol)添加至哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol)和碳酸钾(2.97g，21.5mmol)在乙腈(15mL)中的15℃混合物里，并将反应混合物在55℃下搅拌12小时。然后将所述反应混合物与使用P20和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)进行的类似反应的反应物合并，并且将混合物进行过滤。在将滤液在真空中浓缩后，将残余物通过硅胶上的色谱法(梯度：在石油醚中0％至60％EtOAc)进行纯化，以提供呈浅黄色固体的C53。合并的收率：2.30g，5.32mmol，83％。LCMS m/z 433.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(d,1H),7.96(dd,1H),7.73(d,1H),4.58(t,2H),3.95(s,3H),3.89(s,2H),3.73(t,2H),3.46-3.37(br m,4H),3.28(s,3H),2.54-2.44(br m,4H),1.45(s,9H)。
步骤2. 1-(2-甲氧基乙基)-2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P21)的合成。
向C53(2.30g，5.32mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液里添加氯化氢在EtOAc(20mL)中的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌2小时，之后将其在真空中浓缩。将残余物用水(20mL)稀释，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH为9至10，并且用EtOAc和MeOH(10:1，15x50mL)的混合物萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到呈浅黄色固体的P21。收率：1.68g，5.05mmol，95％。LCMS m/z 332.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(br s,1H),7.96(br d,1H),7.72(d,1H),4.59(t,2H),3.95(s,3H),3.86(s,2H),3.75(t,2H),3.29(s,3H),2.87(t,4H),2.50(br m,4H)。
制备P22
2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P22)
Figure BDA0002942741430000611
将4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(206mg，1.14mmol)溶解于1,4-二噁烷(11.5mL)中，并用氯乙酰氯(109μL，1.37mmol)处理。将混合物在100℃下搅拌3小时，并且冷却至室温。添加三乙胺(0.8mL，7mmol)和庚烷(10mL)并且过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱液：在庚烷中40％EtOAc)进行纯化，以得到120mg的P22(44％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),8.01(d,1H),7.78(d,1H),4.87(s,2H),3.97(s,3H),3.94(s,3H)；LCMS m/z 239.1[M+H]+。
制备P23
4-氨基-3-{[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(P23)
Figure BDA0002942741430000612
步骤1. 3-{[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-4-硝基苯甲酸甲酯(C54)的合成。
将三乙胺(3.65mL，26.2mmol)添加至3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.00g，5.02mmol)和1-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺二盐酸盐(1.00g，5.05mmol)在THF(12mL)和MeOH(8mL)的混合物中的溶液里。将反应混合物在60℃下搅拌40小时，之后将其在真空中浓缩，并且使用硅胶色谱法(梯度：在二氯甲烷中0％至2％MeOH)进行纯化。获得呈橙色固体的化合物C54。收率：1.27g，4.17mmol，83％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(d,1H),7.98-7.91(m,1H),7.68(d,1H),7.57(br s,1H),7.33(dd,1H),7.11(br s,1H),4.53(d,2H),3.99(q,2H),3.95(s,3H),1.47(t,3H)。
步骤2. 4-氨基-3-{[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(P23)的合成。
在25℃下，将湿的钯碳(144mg)和C54(412mg，1.35mmol)在MeOH(13mL)中的混合物在氢气的气囊下搅拌16小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在真空中浓缩，以得到呈灰色固体的P23。收率：340mg，1.24mmol，92％。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(br s,1H),7.38-7.29(m,2H),6.97(br s,1H),6.67(d,1H),4.35(s,2H),4.11(q,2H),3.81(s,3H),1.44(t,3H)。
制备P24
2-(氯甲基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯盐酸盐(P24)
Figure BDA0002942741430000621
步骤1. 3-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-4-硝基苯甲酸甲酯(C55)的合成。
向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.0g，5.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的无色溶液里缓慢添加1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺(670mg，6.0mmol)和三乙胺(762mg，7.53mmol)。将溶液在60℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法(20％MeOH/二氯甲烷)进行纯化。将获得的黄色固体用30:1石油醚/EtOAc研磨，以得到呈黄色固体的C55(1.2g，82％)。1H NMR(CDCl3)δ8.26(d,1H),7.96(br s,1H),7.71(d,1H),7.50(s,1H),7.35(dd,1H),7.13(s,1H),4.55(d,2H),3.97(s,3H),3.68(s,3H)。
步骤2. 4-氨基-3-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(C56)的合成。
向C55(5.46g，18.8mmol)在MeOH(160mL)中的黄色悬浮液里添加湿的10％钯碳(1g)。在20℃下，将混合物在1大气压的氢气下搅拌36小时。将反应混合物过滤，并且将滤饼用MeOH(200mL)润洗。将滤液在减压下浓缩，以得到呈棕色固体的C56(4.8g，98％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.56(s,1H),7.18(d,1H),7.13(s,1H),6.87(s,1H),6.55(d,1H),5.50(s,2H),4.84(t,1H),4.23(d,2H),3.73(s,3H),3.63(s,3H)。
步骤3. 2-(羟基甲基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C57)的合成。
将C56(780mg，3.00mmol)和羟基乙酸(342mg，4.49mmol)在1,3,5-三甲基苯(8mL)中的红色混合物在140℃下，在N2下搅拌14小时，并且在25℃下搅拌48小时。将澄清的黄色溶液倾析出，以给出溶解于MeOH(50mL)中的棕色残余物，并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法(20％MeOH/二氯甲烷)进行纯化，以给出呈黄色泡沫的C57(318mg，35％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(d,1H),7.83(dd,1H),7.71(d,1H),7.60(s,1H),6.59(s,1H),5.69(s,2H),4.76(s,2H),3.91(s,1H),3.84(s,3H),3.53(s,3H)。
步骤4. 2-(氯甲基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯盐酸盐(P24)的合成。
在室温下，向C57(500mg，1.66mmol)在二氯甲烷(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的黄色悬浮液里逐滴添加SOCl2(990mg，0.60mL，8.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在减压下浓缩，并将所得棕色残余物用二氯甲烷(10mL)研磨。将固体通过过滤收集，用二氯甲烷(5mL)润洗，并在真空下干燥，以给出呈灰白色固体的P24(431mg，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.31(s,1H),7.91-7.99(m,1H),7.77-7.87(m,1H),7.11(s,1H),5.92(s,2H),5.13(s,2H),3.87(s,3H),3.86(s,3H)；MS(ES+):319.0(M+H)。
制备P25
4-硝基-3-[(1,3-噁唑-2-基甲基)氨基]苯甲酸叔丁酯(P25)
Figure BDA0002942741430000631
向1-(1,3-噁唑-2-基)甲胺盐酸盐(491mg，3.65mmol)和3-氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯(800mg，3.32mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液里添加碳酸钾(1.04g，6.63mmol)。将反应物在60℃下搅拌2小时。添加另外的1-(1,3-噁唑-2-基)甲胺盐酸盐(100mg，1.0mmol)，并将反应物在60℃下再搅拌30分钟。将反应物冷却至室温，然后用水(30mL)稀释并用EtOAc(60mL)萃取。将有机层用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将橙色的残余物通过快速色谱法(12g硅胶，0-50％EtOAc/庚烷梯度)进行纯化，以得到呈橙色固体的P25(764mg，75％)。1H NMR(CDCl3)δ8.48(br s,1H),8.23(d,1H),7.68(d,1H),7.61(d,1H),7.28(dd,1H),7.15(s,1H),4.72(d,2H),1.60(s,9H)。
制备P26
5-氨基-6-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(P26)
Figure BDA0002942741430000632
步骤1. 5-硝基-6-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(C58)的合成。
在25℃下，将6-氯-5-硝基吡啶-2-羧酸甲酯(270g，1.25mol)和三乙胺(500g，5.1mol)添加至C42(152g，1.7mol)在N,N-二甲基甲酰胺(3L)和THF(3L)中的溶液里。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩，以去除THF，并且添加水(5L)。将混合物用EtOAc(2x5L)萃取，并将合并的有机溶液用饱和氯化钠水溶液(2x)洗涤，干燥并且在减压下浓缩。将粗物质与来自类似实验的粗产物(70g)的第二批合并，并将固体用石油醚:EtOAc(4:1，500mL)研磨2小时。将固体通过过滤收集，并且干燥，以提供呈黄色固体的C58(304g，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(br s,1H),8.56(d,1H),7.39(d,1H),5.08-5.18(m,1H),4.73(ddd,1H),4.61(td,1H),4.06-4.16(m,1H),3.98(s,3H),3.88-3.97(m,1H),2.68-2.80(m,1H),2.55(tdd,1H)。
步骤2. 5-氨基-6-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(P26)的合成。
将化合物C58(10g，37mmol)悬浮于MeOH(150mL)中，并用10％钯碳(1.0g)处理，并且将混合物在室温下，在50psi H2下搅拌4小时。将混合物通过
Figure BDA0002942741430000633
过滤，并将滤液在减压下浓缩，以产生在静置时固化的、呈黄色油状物的P26(8.4g，95％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.49(d,1H),6.86(d,1H),5.06-5.15(m,1H),4.68-4.77(m,1H),4.53-4.63(m,2H),3.91(s,3H),3.80-3.86(m,2H),3.72(br s,2H),2.68-2.78(m,1H),2.52-2.61(m,1H)。
制备P27
2-(氯甲基)-3-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(P27)
Figure BDA0002942741430000641
在2L的装备有机械置顶式搅拌器的3颈烧瓶中，将P26(43.0g，181mmol)溶解在THF(780mL)中。在30分钟内，经由添加漏斗，将所得浅粉色悬浮液用氯乙酸酐(33.5g，在100mLTHF中190mmol)的溶液处理。将所得淡琥珀色溶液在室温下搅拌2小时，然后在60℃下加热7小时。将反应混合物冷却至室温。在减压下、在旋转式蒸发器上去除来自所述反应物的大约400mL溶剂。将所得溶液用EtOAc(500mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)处理。将两相混合物在室温下搅拌30分钟。将有机层分离，并将水层用EtOAc(500mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈黄棕色固体的P27(52.5g，98％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.14(d,2H),5.19-5.28(m,1H),4.99-5.16(m,2H),4.70-4.88(m,2H),4.55-4.67(m,1H),4.24-4.44(m,1H),4.01(s,3H),2.70-2.88(m,1H),2.37-2.53(m,1H)；LC-MS(ES+):296.4(M+H)。
制备P28
5-氯-2-(氯甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(P28)
Figure BDA0002942741430000642
步骤1. 6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(C59)的合成。
在0℃下，经由注射器，向2,6-二氯-3-硝基吡啶(200g，1.04mol)和碳酸钠(132g，1.24mol)在乙醇(1L)中的悬浮液里逐滴添加在THF(622mL，1.24mol)中的2.0M甲胺。添加后，将反应混合物在18℃下搅拌6小时。将黄色混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以给出黄色固体。将粗产物通过纯化快速色谱法(石油醚/EtOAc 0-5％)，以得到呈黄色固体的C59(158g，81％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.72(br s,1H),8.41(d,1H),6.76(d,1H),3.00(d,3H).
步骤2. 6-氯-N2-甲基吡啶-2,3-二胺(C60)的合成。
向C59(15.8g，84.2mmol)在乙酸(100mL)中的混合物里添加铁粉(15.4g，276mmol)。将黄色混合物在80℃下搅拌3小时。将反应物冷却至室温并过滤。将滤饼用EtOAc(2x100)洗涤。将合并的有机层在减压下浓缩，并将粗产物通过快速色谱法(120g硅胶，50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以得到呈棕色固体的C60(8.40g，63％产率)。1H NMR(CDCl3)δ6.80(d,1H),6.50(d,1H),3.39(br s,2H),3.01(s,3H).
步骤3. 5-氯-2-(氯甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(P28)的合成。
向C60(50.0g，317mmol)在1,4-二噁烷(1.2L)中的溶液里添加氯乙酰氯(55.5mL，698mmol)，并将混合物在15℃下搅拌50分钟。将棕色混合物在减压下浓缩，以给出溶解在三氟乙酸(1.2L)中的棕色固体，并且在80℃下搅拌60小时。将混合物在减压下浓缩，以给出棕色油。将所述油用EtOAc(1L)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液使其中和。当CO2的出现消退时，将各层分离，并将水层用EtOAc(200mL)萃取。将有机萃取物合并，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法(10％-25％EtOAc/石油醚梯度)进行纯化，以得到呈黄色固体的P28(61.0g，79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,1H),7.37(d,1H),5.11(s,2H),3.84(s,3H).
制备P29
5-溴-N3,6-二甲基吡啶-2,3-二胺(P29)
Figure BDA0002942741430000651
根据文献中的程序(Choi,J.Y.等人.,J.Med.Chem.2012,55,852-870)合成化合物P29。
制备P30
2-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯盐酸盐(P30)
Figure BDA0002942741430000652
步骤1. 1-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(C61)的合成。
将C17(1.00g，3.92mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(2.98g，7.83mmol)、5-溴吡啶-2,3-二胺(1.10g，5.85mmol)和三乙胺(1.64mL，11.8mmol)的混合物溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜，之后将其用水稀释，并且用EtOAc萃取。将有机层在真空中浓缩，并且使用硅胶色谱法进行纯化。将所得酰胺溶解于1,4-二噁烷(8mL)，用氢氧化钾水溶液(4M；2mL，8mmol)处理，并且在100℃下搅拌15小时。在标准的后处理，硅胶色谱法(梯度：烃溶剂中的EtOAc)，获得C61(255mg)和未环化的酰胺(255mg)。使酰胺再进行氢氧化钾反应条件，得到呈固体的另外的C61(250mg)。合并的收率：505mg，1.24mmol，32％。
步骤2. 1-[6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(C62)的合成。
将C61(225mg，0.552mmol)和叔丁醇钾(136mg，1.21mmol)在THF中的溶液在室温下搅拌20分钟，之后添加2-溴乙基甲醚(0.125mL，1.33mmol)，并且将反应混合物在60℃下加热15小时。LCMS分析表明产物的两种同分异构体的形成。硅胶色谱法提供呈胶状物的经纯化的C62(120mg)和C63(69mg)。使用核Overhauser效应实验确定了C62和C63的指定区域化学。C62的收率：120mg，0.258mmol，47％。LCMS m/z 465.3(观察到溴同位素图谱)[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d),特征峰:δ8.40(s,1H),7.70(s,1H),4.40-4.20(m,2H),3.75-3.58(m,3H),3.36-3.25(m,2H),3.21(s,3H),3.14-3.08(m,1H),1.98(dd,1H),1.74(dd,1H),1.70-1.63(m,1H),1.48-1.42(m,2H),1.36(s,9H),1.11(dd,1H)。
步骤3. 2-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯盐酸盐(P30)的合成。
将C62(120mg，0.258mmol)、1,3-双(二苯基膦)丙烷(31.9mg，77.4μmol)和乙酸钯(II)(11.6mg，51.7μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物用MeOH(4mL)和三乙胺(0.36mL，2.6mmol)，然后在80℃下、在一氧化碳(50psi)下加热20小时。在标准的后处理后，通过硅胶色谱法(洗脱液：10:1二氯甲烷/MeOH)进行纯化，提供之后使用氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液去保护的的物质，以提供呈固体的P30。收率：40mg，0.105mmol，41％。LCMS m/z345.3[M+H]+。
制备P31
5-溴-N3-(2-甲氧基乙基)吡啶-2,3-二胺(P31)
Figure BDA0002942741430000661
步骤1.N-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺(C64)的合成。
向含有甲氧基乙酸(1.00g，11.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液的烧瓶里添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(6.33g，16.7mmol)和三乙胺(3.37g，33.3mmol)。搅拌20分钟后，分批添加5-溴吡啶-2,3-二胺(2.3g，12mmol)，并将所得反应混合物搅拌过夜。15小时后，添加水，并将溶液用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，并将溶剂在减压下去除。将粗化合物通过快速色谱法(梯度：在庚烷中0％至80％EtOAc)进行纯化，以产生C64(2.3g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),8.06(d,1H),8.03(s,1H),7.83(d,1H),4.08(s,2H),3.53(s,3H)；LC-MS(ES+):260.2(M+H)。
步骤2. 5-溴-N3-(2-甲氧基乙基)吡啶-2,3-二胺(P31)的合成。
在经10分钟的时间段内，向C64(3.3g，13mmol)在THF中的溶液里添加BH3在THF(1M；14mL，14mmol)中的溶液，并且在室温下搅拌过夜，将水缓慢添加至反应以淬灭过量的硼烷，然后将混合物用EtOAc萃取。将EtOAc层干燥，并且在减压下浓缩。将粗产物溶解于MeOH中，并且添加在1,4-二噁烷(1.0当量)中的HCl，并且搅拌2小时。在减压下去除过量的MeOH，以获得粗产物。将化合物通过快速色谱法(具有在庚烷中从0％至70％EtOAc范围的梯度)进行纯化，以获得呈棕色油状物的P31(1.1g，35％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.83(d,1H),6.95(d,1H),5.56(s,2H),3.77(t,1H),3.66(t,2H),3.42(s,3H),3.22(q,2H)；LC-MS(ES+):246.1.
制备P32
6-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(P32)
Figure BDA0002942741430000662
将化合物P31(400mg，1.63mmol)溶解在1,4-二噁烷(8mL)中，并用氯乙酰氯(0.284mL，3.58mmol)处理。将混合物在室温下搅拌。将溶剂在减压下去除，并将所得残余物溶解在三氟乙酸(8mL)中，并在80℃下搅拌18小时。将反应物冷却至室温并在减压下浓缩。将所得棕色油状物溶解在EtOAc(50mL)中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液使其中和。在二氧化碳的出现消退后，将各层分离，并且将水层用另外的EtOAc(20mL)萃取。将有机萃取物合并，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得粗产物通过快速色谱法(梯度：在庚烷中0％至80％EtOAc)进行纯化，以产生呈茶色固体的P32(176mg，36％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.90(s,1H),4.93(s,2H),4.45(m,2H),3.72(m,2H),3.29(s,3H)；LC-MS(ES+):306.1(M+H)。
制备P33
6-溴-N4-(2-甲氧基乙基)吡啶-3,4-二胺(P33)
Figure BDA0002942741430000671
步骤1. 2-溴-N-(2-甲氧基乙基)-5-硝基吡啶-4-胺(C65)的合成。
将2,4-二溴-5-硝基吡啶(8.65g，30.7mmol)在THF(100mL)中的溶液用三乙胺(5.11mL，36.8mmol)和2-甲氧基乙胺(2.77g，36.8mmol)处理，并将反应混合物在20℃下搅拌1小时。然后将其倒入水(200mL)中，并用EtOAc(2x200mL)萃取；将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并且与使用2,4-二溴-5-硝基吡啶(600mg，2.13mmol)进行的类似反应的反应物合并。使用硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至35％EtOAc)进行纯化，得到呈黄色固体的C65。合并的收率：9.02g，32.7mmol，99％。
步骤2. 6-溴-N4-(2-甲氧基乙基)吡啶-3,4-二胺(P33)的合成。
将还原的铁粉(607mg，10.9mmol)和氯化铵(3.49g，65.2mmol)添加至C65(1.00g，3.62mmol)在MeOH(10mL)和水(4mL)的混合物中的溶液里。将反应混合物在80℃下搅拌4小时，之后将其倒入水(30mL)中，并用EtOAc(4x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以提供呈浅棕色固体的P33。收率：900mg，假定的，定量的。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.63(s,1H),6.59(s,1H),4.58(br s,1H),3.63(t,2H),3.40(s,3H),3.34-3.26(m,2H)。
制备P34
(4-{6-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}环己基)乙酸(P34)
Figure BDA0002942741430000672
通过类似于在P2的制备中采用的途径，从2,6-二氯吡啶和[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基]乙酸甲酯开始，经由铃木偶联反应、化学选择性还原、靶催化的醚化和酯水解，制备了化合物P34，为顺式和反式异构体的混合物。LCMSm/z 378.1[M+H]+。
实施例1
2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(1)
Figure BDA0002942741430000681
步骤1. 4-{[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)乙酰基]氨基}-3-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}苯甲酸甲酯(C66)的合成。
向P1(100mg，0.264mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液里添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(151mg，0.396mmol)。在将该混合物在室温(10℃)下搅拌10分钟后，添加P16(62.4mg，0.264mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(102mg，0.792mmol)，并将反应混合物在室温(10℃)下搅拌16小时。然后将所述反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)处理，并且用二氯甲烷和MeOH(10:1，3x30mL)的混合物萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩；通过制备型薄层色谱法(洗脱液：20:1二氯甲烷/MeOH)进行纯化，得到呈无色油状物的C66。收率：90mg，0.15mmol，57％。
步骤2. 2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C67)的合成。
将C66(90mg，0.15mmol)在乙酸(5mL)中的溶液在50℃下搅拌16小时。在将反应混合物在真空中浓缩后，将残余物溶解于二氯甲烷和MeOH(10:1，30mL)的混合物中，并用饱和碳酸钠水溶液(20mL)洗涤。将水层用二氯甲烷和MeOH(10:1,3x30mL)的混合物萃取，并且将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩以提供呈无色油状物的C67(90mg)，将其一部分直接用于以下步骤。
步骤3. 2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(1)的合成。
向C67(来自先前的步骤；80mg，≤0.13mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里添加氢氧化锂(4.96mg，0.209mmol)和水(0.5mL)，并且将反应混合物在50℃下搅拌16小时。I然后将所述反应混合物在真空中浓缩并且通过反相HPLC(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：在水中0.05％氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：13％至33％B)进行纯化，以提供呈白色固体的1。收率：28mg，48μmol，经2个步骤37％。LCMS m/z565.1◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.30(d,1H),8.00-7.94(m,2H),7.65(d,1H),7.58(dd,1H),7.51(dd,1H),7.29-7.21(m,2H),6.94(dd,1H),5.42(s,2H),5.29-5.21(m,1H),4.9-4.83(m,1H,假定的；部分地被水峰遮蔽),4.71(dd,1H),4.67-4.60(m,1H),4.45(dt,1H),3.99(AB四重峰,2H),3.11-3.04(m,1H),3.02-2.94(m,1H),2.92-2.74(m,2H),2.57-2.47(m,1H),2.40-2.25(m,2H),1.90-1.69(m,4H)。
通过以下方法合成下表1中列出的化合物：经由与本文关于实施例和制备的合成所述的类似程序，使用可商购的合适的起始物质，使用对于本领域技术人员熟知的制剂制备，或以与本文关于其他中间体所述的途径类似的方式制备。使用对本领域技术人员熟知的方法(并且可以包括硅胶色谱法，HPLC)将化合物进行纯化，或从反应混合物中沉淀。
表1.实施例2至18的结构和IUPAC名称
Figure BDA0002942741430000691
Figure BDA0002942741430000701
Figure BDA0002942741430000711
Figure BDA0002942741430000721
表1A.实施例2至18的物理化学数据
Figure BDA0002942741430000722
Figure BDA0002942741430000731
表1/1A：1.在升高的温度下，用在1,4-二噁烷中的氢氧化钠水溶液对5-{[(4-{2-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)乙酰基]氨基}-6-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯的处理用来影响闭环和酯水解，纯化后得到实施例18。
实施例19
2-[(4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(19)
Figure BDA0002942741430000732
步骤1. 4-{[(4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)乙酰基]氨基}-3-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}苯甲酸甲酯(C68)的合成。
向P2(800mg，2.02mmol)和P16(476mg，2.02mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液里添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(1.15g，3.02mmol)和三乙胺(408mg，4.03mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌18小时，之后将其用饱和氯化铵水溶液(20mL)稀释，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩以得到呈黄色胶状物的C68。收率：1.07g，1.79mmol，89％。
步骤2. 2-[(4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C69)的合成。
将C68(1.08g，1.81mmol)在乙酸(8mL)中的溶液在50℃下搅拌18小时，之后将其在真空中浓缩，小心地倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc)，提供呈黄色胶状物的C69。收率：550mg，0.948mmol，52％。
步骤3. 2-[(4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(19)的合成。
向C69(550mg，0.948mmol)在MeOH(5mL)和THF(5mL)的混合物中的悬浮液里添加氢氧化钠水溶液(3M；6.32mL，19.0mmol)，并且将反应混合物在15℃下搅拌3小时。然后将其在真空中浓缩，将用水(8mL)稀释，并且用EtOAc(8mL)洗涤。通过添加1M盐酸，将水层调节至pH6至7，并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相HPLC(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：在水中0.05％氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：26％至56％B)进行纯化，得到呈白色固体的19。收率：294mg，0.504mmol，53％。LCMS m/z 566.1◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25(br s,1H),8.06(d,1H),7.99(d,1H),7.95(dd,1H),7.61(d,1H),7.52(dd,1H),7.28-7.21(m,2H),5.46(s,2H),5.30-5.22(m,1H),4.93-4.83(m,1H,假定的；大部分地被水峰遮蔽),4.70(dd,1H),4.67-4.59(m,1H),4.47(dt,1H),3.96(AB四重峰,2H),3.13-3.02(m,2H),2.95(br d,1H),2.85-2.75(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.38-2.23(m,2H),2.00-1.78(m,4H)。
通过以下方法合成下表2中列出的化合物：经由与本文关于实施例和制备的合成所述的类似程序，使用可商购的合适的起始物质，使用对于本领域技术人员熟知的制剂制备，或以与本文关于其他中间体所述的途径类似的方式制备。使用对本领域技术人员熟知的方法(并且可以包括硅胶色谱法，HPLC)将化合物进行纯化，或从反应混合物中沉淀。
表2.实施例20至28的结构和IUPAC名称
Figure BDA0002942741430000741
Figure BDA0002942741430000751
Figure BDA0002942741430000761
表2A.实施例20至28的物理化学数据
Figure BDA0002942741430000762
实施例29
2-[(4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸三氟乙酸盐(29)
Figure BDA0002942741430000763
步骤1. N-[6-溴-4-(甲基氨基)吡啶-3-基]-2-(4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)乙酰胺(C70)的合成。
向P2 HCl盐(180mg，0.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液里添加6-溴-N4-甲基吡啶-3,4-二胺(96mg，0.47mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(270mg，0.71mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.25mL，1.4mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，之后将其用水(60mL)稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型薄层色谱法(EtOAc)进行纯化，以得到呈红色胶状物的C70。收率：200mg，0.36mmol，75％。
步骤2. 6-溴-2-[(4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(C71)的合成。
向C70(200mg，0.36mmol)在1,4-二噁烷(9mL)中的溶液里添加氢氧化钠水溶液(2M；1.8mL，4mmol)。将溶液在100℃下搅拌2小时。然后将混合物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将物质与另外的粗物质合并，并且通过制备型薄层色谱法(EtOAc)进行纯化，以得到呈黄色固体的C71(140mg，0.26mmol，基于合并的起始物质的48％).
步骤3. 2-[(4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(C72)的合成。
将1,3-双(二苯基膦)丙烷(25mg，62μmol)、乙酸钯(II)(26mg，0.12mmol)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)添加至C71(140mg，0.26mmol)在MeOH(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中的溶液里，并且将反应混合物在80℃下，在一氧化碳(50psi)下搅拌16小时。然后将其在真空中浓缩，并且通过制备型薄层色谱法(EtOAc)进行纯化，以得到呈黄色固体的C72(110mg，0.21mmol，82％)。
步骤4. 2-[(4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸三氟乙酸盐(29)的合成。
将氢氧化锂水溶液(2M；0.4mL，0.8mmol)添加至C72(80mg，0.15mmol)在THF(2mL)和MeOH(2mL)的混合物中的溶液里，并且将所述反应混合物在30℃下搅拌2小时。在真空中浓缩后，用三氟乙酸将残余物调节至pH 4，然后使用反相HPLC(柱：Waters XBridge C18OBD，5μm；流动相A：含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：乙腈；梯度：5％至95％B)进行纯化；分离呈白色固体的29。收率：52.4mg，83.8μmol，56％。LCMS m/z 511.2◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.11(s,1H),8.60(s,1H),8.16(d,1H),8.09(d,1H),7.56(dd,1H),7.30-7.22(m,2H),5.50(s,2H),4.91(s,2H),4.02-3.93(m,2H),4.01(s,3H),3.54-3.41(m,3H),2.38-2.18(m,4H)。
通过以下方法合成下表3中列出的化合物：经由与本文关于实施例和制备的合成所述的类似程序，使用可商购的合适的起始物质，使用对于本领域技术人员熟知的制剂制备，或以与本文关于其他中间体所述的途径类似的方式制备。使用对本领域技术人员熟知的方法(并且可以包括硅胶色谱法，HPLC)将化合物进行纯化，或从反应混合物中沉淀。
表3.实施例30至32的结构和IUPAC名称
Figure BDA0002942741430000781
表3A.实施例30至32的物理化学数据
Figure BDA0002942741430000782
实施例33
2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌嗪-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(33)
Figure BDA0002942741430000791
步骤1. 4-{[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-3-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}苯甲酸甲酯(C73)的合成。
将P3(95.0mg，0.250mmol)、P16(70.5mg，0.298mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(143mg，0.376mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液在20℃下搅拌30分钟，之后添加三乙胺(50.6mg，0.500mmol)。在将反应混合物在15℃下搅拌2小时后，将其用EtOAc(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。将有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩；制备型薄层色谱法(洗脱液：EtOAc)提供呈黄色油状物的C73(150mg)，将其直接进行以下步骤。
步骤2. 2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌嗪-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C74)的合成。
将C73(来自先前的步骤；150mg，≤0.250mmol)在乙酸(2mL)中的溶液在50℃下搅拌16小时，之后将其在真空中浓缩至干燥，与EtOAc(60mL)混合，并用饱和碳酸钠水溶液(50mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并使用制备型薄层色谱法(洗脱液：EtOAc)进行纯化，以得到呈黄色油状物的C74。收率：80.5mg，0.139mmol，56％经2个步骤。
步骤3. 2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌嗪-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(33)的合成。
将C74(80.0mg，0.138mmol)和氢氧化钠水溶液(3M；0.3mL，0.9mmol)在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的溶液在50℃下搅拌1小时。然后通过添加1M盐酸将反应混合物调节至pH 7，并用二氯甲烷和MeOH(10:1，3x30mL)的混合物萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩；使用反相HPLC(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：在水中0.05％氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：20％至50％B)进行纯化，提供呈白色固体的33。收率：39.7mg，68.0μmol，49％。LCMS m/z 566.0◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.32(d,1H),7.97(dd,1H),7.75(dd,1H),7.67(d,1H),7.55(dd,1H),7.28-7.20(m,3H),6.92(dd,1H),5.42(s,2H),5.29-5.21(m,1H),4.9-4.81(m,1H,假定的；部分地被水峰遮蔽),4.70(dd,1H),4.66-4.59(m,1H),4.46(dt,1H),3.98(AB四重峰,2H),3.16-3.04(br m,4H),2.84-2.74(m,1H),2.74-2.61(m,4H),2.56-2.45(m,1H)。
实施例34
2-{[(2S)-4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸三氟乙酸盐(34)
Figure BDA0002942741430000801
步骤1. 2-{[(2S)-4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(C75)的合成。
向P18(60.0mg，0.198mmol)、P4(64.8mg，0.237mmol)、1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)(24.6mg，39.6μmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(18.1mg，19.8μmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液里添加碳酸铯(129mg，0.396mmol)。将反应混合物用氮气吹扫30秒，并且在100℃下搅拌16小时，之后将其用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。制备型薄层色谱法(洗脱液：20:1二氯甲烷/MeOH)得到呈黄色固体的C75。收率：60mg，0.11μmol，56％。
步骤2. 2-{[(2S)-4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸三氟乙酸盐(34)的合成。
向C75(60mg，0.11mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里添加THF(1mL)和氢氧化钠(22.2mg，0.556mmol)在水(1mL)中的溶液。在将反应混合物在40℃下搅拌2小时后，将其在真空中浓缩，并且通过添加1M盐酸酸化至pH 7。将所得混合物用二氯甲烷(3x20mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过反相HPLC(柱：WatersXBridge C18 OBD，5μm；流动相A：含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：乙腈；梯度：5％至95％B)进行纯化，得到呈固体的34。收率：43.4mg，67.8μmol，62％。LCMS m/z 526.0◆[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(AB四重峰,2H),7.80(d,1H),7.70(d,1H),7.54(dd,1H),7.27(dd,1H),7.24(br dd,1H),5.49(AB四重峰,2H),5.01(d,1H),4.68(d,1H),4.14-4.01(m,2H),3.99(s,3H),3.87-3.69(m,2H),3.67-3.40(m,3H),1.49(d,3H)。
实施例35和36
2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，来自C78(35)和
2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，来自C79(36)
Figure BDA0002942741430000802
步骤1. 4-{[(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)羰基]氨基}-3-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}苯甲酸甲酯(C76)的合成。
向P6(530mg，1.39mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(794mg，2.09mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.70mL，4.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液里添加P16(324mg，1.37mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液。在将反应混合物在25℃下搅拌15小时后，将其在真空中浓缩，以去除N,N-二甲基甲酰胺。将所得胶状物用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶色谱法(梯度：在二氯甲烷中0％至1.3％MeOH)，随后通过制备型薄层色谱法(洗脱液：4:1EtOAc/石油醚)进行纯化。分离呈红色胶状物的化合物C76。收率：530mg，0.884mmol，64％。
步骤2. 2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C77)的合成。
将C76(530mg，0.884mmol)在乙酸(5.0mL)中的溶液在60℃下搅拌16小时，之后将其在真空中浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。使用制备型薄层色谱法(针对#1的洗脱液：1:1石油醚/EtOAc；针对#2的洗脱液：10:1二氯甲烷/MeOH)，然后通过反相HPLC(柱：PhenomenexGemini C18，10μm；流动相A：在水中0.05％氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：60％至90％B)，将纯化进行两次，得到呈固体的C77，所述C77由环丙烷处的两种立体异构体的混合物组成。收率：140mg，0.241mmol，27％。
步骤3. 2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，ENT-1(C78)和2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，ENT-2(C79)的分离。
使用超临界流体色谱法[柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μm；流动相：3:2二氧化碳/(含0.1％氢氧化铵的MeOH)]将C77(185mg，0.318mmol)分离成在环丙烷处的组分对映异构体。将获得的呈黄色胶状物的第一洗脱立体异构体，命名为ENT-1(C78)。收率：80mg，0.14mmol，44％。将分离为绿色胶状物的第二洗脱立体异构体，命名为ENT-2(C79)。收率：100mg，0.17mmol，假定的50％。
步骤4. 2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，来自C78(35)的合成。
将C78(75mg，0.13mmol)在THF(5.0mL)和MeOH(2.0mL)的混合物中的溶液用氢氧化锂水溶液(2M；0.32mL，0.64mmol)处理，并且将反应混合物在30℃下搅拌60小时。然后通过添加1M盐酸将其调节至pH 6至7，并用二氯甲烷(4x15mL)萃取；将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩。使用反相HPLC(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：在水中0.05％氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：20％至40％B)进行纯化，得到呈白色固体的35。收率：11.3mg，18.8μmol，14％。LCMS m/z 568.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(d,1H),7.94(dd,1H),7.64-7.57(m,2H),7.53-7.47(m,2H),7.41(dd,1H),6.27(d,1H),6.09(d,1H),5.40(AB四重峰,2H),5.23-5.15(m,1H),4.69(dd,1H),4.63-4.53(m,2H),4.41(dt,1H),3.98-3.90(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.42(ddd,1H),3.23(ddd,1H),2.84-2.73(m,1H),2.58-2.48(m,1H),2.38(dd,1H),1.86(ddd,1H),1.65(dd,1H),1.54-1.44(m,2H),1.36-1.27(m,1H),1.24(dd,1H)。
步骤5. 2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，来自C79(36)的合成。
将C79(95mg，0.16mmol)在THF(5.0mL)和MeOH(2.0mL)的混合物中的溶液用氢氧化锂水溶液(2M；0.40mL，0.80mmol)处理，并将反应混合物在30℃下搅拌50小时。然后通过添加1M盐酸将其调节至pH 5至6，并用二氯甲烷(4x20mL)萃取；将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩。反相HPLC(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：在水中0.05％氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：21％至41％B)进行纯化，得到呈白色固体的36。收率：21.9mg，38.5μmol，24％。LCMS m/z 568.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(d,1H),7.95(dd,1H),7.62(d,1H),7.60(dd,1H),7.53-7.47(m,2H),7.40(dd,1H),6.25(d,1H),6.08(d,1H),5.40(AB四重峰,2H),5.28-5.20(m,1H),4.69(dd,1H),4.58-4.48(m,2H),4.31(dt,1H),3.95-3.86(m,1H),3.59-3.50(m,1H),3.41(ddd,1H),3.22(ddd,1H),2.81-2.71(m,1H),2.52-2.41(m,2H),1.86-1.77(m,1H),1.66(dd,1H),1.56-1.42(m,2H),1.36-1.27(m,1H),1.23(dd,1H)。
通过以下方法合成下表4中列出的实施例37：经由与本文关于实施例和制备的合成所述的类似程序，使用可商购的合适的起始物质，使用对于本领域技术人员熟知的制剂制备，或以与本文关于其他中间体所述的途径类似的方式制备。使用对本领域技术人员熟知的方法(并且可以包括硅胶色谱法，HPLC)将实施例37进行纯化，或从反应混合物中沉淀。
表4.实施例37的结构和IUPAC名称
Figure BDA0002942741430000821
表4A.实施例37的物理化学数据
Figure BDA0002942741430000822
实施例38
2-(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，来自P7(38)
Figure BDA0002942741430000831
步骤1. 4-{[(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)羰基]氨基}-3-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}苯甲酸甲酯，来自P7(C80)的合成。
向P16(540mg，2.29mmol)和P7(1.03g，2.51mmol)在吡啶(10mL)中的溶液里添加1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.31g，6.86mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌16小时，之后将其倒入水(20mL)中，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩；硅胶色谱法(洗脱液：在石油醚中85％EtOAc)得到呈白色泡沫状的C80。收率：1.4g，2.23mmol，97％。
步骤2. 2-(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，来自P7(C81)的合成。
将C80(1.4g，2.2mmol)在乙酸(20mL)中的溶液在60℃下搅拌21小时，之后将反应混合物在真空中浓缩至干燥，并且通过添加碳酸氢钠水溶液(20mL)使其中和。将所得混合物用EtOAc(3x20mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc)提供呈泡沫状白色固体的C81。收率：1.1g，1.8mmol，82％。
步骤3. 2-(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，来自P7(38)的合成。
将氢氧化钠水溶液(2M；4.5mL，9.0mmol)添加至C81(1.1g，1.8mmol)在THF(11mL)和MeOH(4.5mL)的混合物中的溶液里，并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。然后使用C81(366mg，0.600mmol)进行与类似的反应物的合并，在真空中浓缩至干燥，溶解于水(10mL)中，并通过添加1M盐酸调节至pH 5。将所得混合物用二氯甲烷(4x50mL)萃取；将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。硅胶色谱法(洗脱液：在二氯甲烷中的20％MeOH)提供白色固体，将所述固体溶解于乙腈(5mL)中，然后用水(20mL)和浓缩的氢氧化铵(1mL)处理。将该混合物冻干，以得到呈白色固体的38。收率：1.09g，1.78mmol，74％。LCMS m/z596.0◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(d,1H),7.95(dd,1H),7.86(d,1H),7.62(d,1H),7.44(dd,1H),7.18-7.11(m,2H),5.30(s,2H),5.28-5.20(m,1H),4.73(dd,1H),4.59-4.49(m,2H),4.34(dt,1H),4.28-4.20(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.53-3.44(m,1H),2.84-2.73(m,1H),2.56-2.44(m,2H),2.00-1.89(m,1H),1.69(dd,1H),1.65-1.50(m,2H),1.43-1.34(m,1H),1.28(dd,1H)。
通过以下方法合成下表5中列出的化合物：经由与本文关于实施例和制备的合成所述的类似程序，使用可商购的合适的起始物质，使用对于本领域技术人员熟知的制剂制备，或以与本文关于其他中间体所述的途径类似的方式制备。使用对本领域技术人员熟知的方法(并且可以包括硅胶色谱法，HPLC)将化合物进行纯化，或从反应混合物中沉淀。
表5.实施例39至45的结构和IUPAC名称
Figure BDA0002942741430000841
Figure BDA0002942741430000851
表5A.实施例39至45的物理化学数据
Figure BDA0002942741430000852
表5/5A：
1.在120℃下，通过在三甲基甲硅烷基多磷酸盐中加热30分钟，将来自P7与C60的偶联反应的酰胺产物环化，得到5-氯-2-(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的单一对映异构体。
2.通过在升高的温度下用1,4-二噁烷中的氢氧化钠水溶液加热，将来自P7与4-氨基-3-{[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]氨基}苯甲酸甲酯的偶联反应的酰胺产物环化；还实现了酯水解，在纯化后提供实施例41。
3.通过用1,4-二噁烷中的氢氧化钠水溶液加热至升高的温度，将来自C23与4-氨基-3-{[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]氨基}苯甲酸甲酯的偶联反应的酰胺产物环化；还实现了酯水解，在纯化后提供实施例42。
实施例46和47
2-(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，ENT-1(46)和2-(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，ENT-2(47)
Figure BDA0002942741430000861
步骤1. 2-(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C82)的合成。
将含有P8(61mg，0.22mmol)、P19(55mg，0.16mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(14.7mg，16.0μmol)、1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)(20mg，32μmol)和碳酸铯(104mg，0.319mmol)的混合物的小瓶排空，然后用氮气吹扫10分钟。在添加1,4-二噁烷(0.8mL)后，将反应混合物加热至100℃保持23小时，之后将其用二氯甲烷(0.5mL)稀释，并通过硅胶色谱法(梯度：在庚烷中15％至100％EtOAc)直接进行纯化。将化合物C82分离为黄色固体(37.5mg)，将其直接取用于以下反应。
步骤2. 2-(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，ENT-1(46)和2-(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，ENT-2(47)的合成。
将氢氧化钠水溶液(2M；150μL，0.3mmol)添加至C82(来自先前的步骤；37.5mg，≤64.6μmol)在MeOH(0.4mL)和THF(0.4mL)中的混合物里。将反应混合物在35℃下搅拌2.25小时，之后添加盐酸(1M；0.35mL，0.35mmol)，并且允许反应混合物冷却至室温。在真空中去除溶剂，使用超临界流体色谱法[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：65:35二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的MeOH)]将残余物分离成分离成其组分对映异构体。将第一洗脱对映异构体命名为ENT-1(46)。收率：4.3mg，7.3μmol，经2个步骤5％。LCMS m/z566.4◆[M+H]+。保留时间：2.12分钟[分析条件，柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，4.6x100mm，5μm；流动相：1:1二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的MeOH)；流速：1.5mL/分钟；背压：120bar]。
将第二洗脱对映异构体命名为ENT-2(47)。收率：4.1mg，7.0μmol，经2个步骤4％。LCMS m/z 566.4◆[M+H]+。保留时间：2.74分钟(分析条件与46所使用的分析条件相同)。
通过以下方法合成下表6中列出的化合物：经由与本文关于实施例和制备的合成所述的类似程序，使用可商购的合适的起始物质，使用对于本领域技术人员熟知的制剂制备，或以与本文关于其他中间体所述的途径类似的方式制备。使用对本领域技术人员熟知的方法(并且可以包括硅胶色谱法，HPLC)将化合物进行纯化，或从反应混合物中沉淀。
表6.实施例48和49的结构和IUPAC名称
Figure BDA0002942741430000871
1.在该情况下，通过氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(RuPhos Pd G2)和2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯催化P30和2-氯-6-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶之间的偶联反应。
2.使用超临界流体色谱法[柱：Phenomenex Lux Cellulose-2,5μm；流动相：7:3二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵和5％水的MeOH)]将实施例48和49的外消旋混合物分离成其组分对映异构体。将第一洗脱对映异构体命名为ENT-1(48)，并且将第二洗脱对映异构体命名为ENT-2(49)。
表6A.实施例48和49的物理化学数据
Figure BDA0002942741430000872
实施例50和51
2-(6-{4-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，来自C85(50)和2-(6-{4-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，来自C86(51)
Figure BDA0002942741430000881
步骤1. 4-{[(6-{4-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)羰基]氨基}-3-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}苯甲酸甲酯(C83)的合成。
使用关于实施例38中从P16和P7合成C80所描述的方法，进行P16与P9的反应。在该情况下，使用硅胶色谱法(梯度：在二氯甲烷中0％至2.1％MeOH)进行纯化，得到C83(一种呈黄色泡沫状固体的、在环丙烷处的立体异构体的混合物)。收率：504mg，0.802mmol，94％。
步骤2. 2-(6-{4-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C84)的合成。
将C83(270mg，0.430mmol)在乙酸(4.5mL)中的溶液在60℃下搅拌7小时，之后将其倒入水中，通过添加碳酸钠碱化至pH 8，并且用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至80％EtOAc)进行纯化，以提供C84(一种呈黄色油状物的、在环丙烷处的立体异构体的混合物)。收率：250mg，0.410mmol，95％。
步骤3. 2-(6-{4-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，ENT-1(C85)和2-(6-{4-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，ENT-2(C86)的分离。
通过超临界流体色谱法[柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μm；流动相：3:2二氧化碳/(含0.1％氢氧化铵的乙醇)]进行将C84(250mg，0.410mmol)分离成在环丙烷中心处的其组分对映异构体。将第一洗脱立体异构体(一种无色油)命名为ENT-1(C85)。收率：104mg，0.170mmol，41％。
将第二洗脱立体异构体(一种白色固体)命名为ENT-2(C86)。收率：109mg，0.179mmol，44％。
步骤4. 2-(6-{4-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，来自C85(50)的合成。
将氢氧化钠水溶液(0.767mL，2M，1.53mmol)添加至C85(104mg，0.170mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里。在将反应混合物在30℃下搅拌6小时后，通过小心添加12M盐酸将其酸化，用水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过反相HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，10μm；流动相A：在水中0.05％氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：25％至55％B)进行纯化，以得到呈白色固体的50。收率：47.1mg，76.8μmol，45％。LCMS m/z 596.0◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(d,1H),7.97-7.92(m,2H),7.61(d,1H),7.45(dd,1H),7.20-7.13(m,2H),5.42(s,2H),5.28-5.20(m,1H),4.70(dd,1H),4.58-4.49(m,2H),4.33(dt,1H),4.24-4.16(m,1H),3.92-3.83(m,1H),3.56(ddd,1H),3.39(ddd,1H),2.82-2.71(m,1H),2.54-2.42(m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.68(dd,1H),1.54-1.43(m,2H),1.35-1.28(m,1H),1.25(dd,1H)。
步骤5. 2-(6-{4-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，来自C86(51)的合成。
使用在以上步骤4至针对从C85合成50所述的方法进行C86向51的转化。分离呈白色固体的化合物51。收率：46.0mg，75.0μmol，42％。LCMS m/z 596.0◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.23(d,1H),7.97(d,1H),7.95(dd,1H),7.62(d,1H),7.45(dd,1H),7.20-7.13(m,2H),5.43(s,2H),5.23-5.15(m,1H),4.70(dd,1H),4.63-4.54(m,2H),4.40(dt,1H),4.29-4.21(m,1H),3.96-3.87(m,1H),3.57(ddd,1H),3.41(ddd,1H),2.85-2.74(m,1H),2.59-2.48(m,1H),2.42(dd,1H),1.95-1.86(m,1H),1.67(dd,1H),1.54-1.42(m,2H),1.36-1.24(m,2H)。
实施例52和53
2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，ENT-1(52)和2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，ENT-2(53)
Figure BDA0002942741430000891
步骤1. 4-{[(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)羰基]氨基}-3-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}苯甲酸甲酯(C87)的合成。
向P10(695mg，1.74mmol)、P16(411mg，1.74mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(860mg，2.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液里添加三乙胺(880mg，8.70mmol)。将反应混合物在35℃下搅拌16小时，之后将其与使用P10(50mg，0.12mmol)进行的类似反应的反应物合并，倒入水(20mL)中，并且用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用氯化铵水溶液(2x30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液：在石油醚中80％EtOAc)，随后通过制备型薄层色谱法(洗脱液：EtOAc)进行纯化，以提供C87(一种呈黄色泡沫状的、在环丙烷处的立体异构体的混合物)。合并的收率：525mg，0.850mmol，46％。
步骤2. 2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C88)的合成。
将C87(351mg，0.568mmol)在乙酸(4mL)中的溶液在60℃下搅拌16小时，之后将其与使用C87(174mg，0.282mmol)进行的类似反应的反应物合并，并且在真空中浓缩至干燥。用碳酸氢钠水溶液使残余物中和，并用二氯甲烷(3x10mL)萃取；将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到C88(一种呈黄色泡沫状固体的、在环丙烷处的立体异构体的混合物)。合并的收率：510mg，0.850mmol，定量的。
步骤3. 2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，ENT-1(52)和2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，ENT-2(53)的合成。
向C88(490mg，0.817mmol)在THF(8mL)和MeOH(1mL)的混合物中的溶液里添加氢氧化锂水溶液(2M；1.63mL，3.26mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将所述反应混合物与使用C88(20mg，33μmol)进行的类似反应的反应物合并，在真空中浓缩，并且用水(5mL)稀释。通过添加1M盐酸，将所得混合物调节至pH 6，并用二氯甲烷和MeOH(9:1，3x10mL)的混合物萃取。在将合并的有机层经硫酸钠干燥后，将其过滤，在真空中浓缩，并且使用反相HPLC(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：在水中0.05％氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：17％至47％B)进行纯化，以提供52和53(161mg，0.275mmol，32％)(一种呈白色固体的、在环丙烷中心处的立体异构体的混合物)。
使用超临界流体色谱法[柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μm；流动相：3:2二氧化碳/(含0.1％氢氧化铵的乙醇)]分离在环丙烷中心处的立体异构体。将获得的呈白色固体的第一洗脱立体异构体命名为ENT-1(52)。收率：49.2mg，81.6μmol，对于分离而言30％。LCMS m/z 586.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.23(s,1H),7.94(d,1H),7.67-7.59(m,2H),7.55-7.49(m,2H),7.28(dd,1H),6.22(dd,1H),5.48(AB四重峰,2H),5.23-5.14(m,1H),4.70(dd,1H),4.63-4.54(m,2H),4.41(dt,1H),3.90-3.82(m,1H),3.54-3.45(m,1H),3.38(ddd,1H),3.19(ddd,1H),2.84-2.73(m,1H),2.59-2.48(m,1H),2.39(dd,1H),1.88(ddd,1H),1.69-1.62(m,1H),1.56-1.46(m,2H),1.38-1.30(m,1H),1.24(dd,1H)。
将也被分离为白色固体的第二洗脱立体异构体命名为ENT-2(53)。收率：37.9mg，62.9μmol，对于分离而言23％。LCMS m/z 586.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(d,1H),7.94(dd,1H),7.66-7.59(m,2H),7.55-7.50(m,2H),7.26(dd,1H),6.20(dd,1H),5.47(AB四重峰,2H),5.29-5.20(m,1H),4.70(dd,1H),4.58-4.48(m,2H),4.32(dt,1H),3.87-3.78(m,1H),3.51-3.43(m,1H),3.37(ddd,1H),3.17(ddd,1H),2.82-2.71(m,1H),2.53-2.41(m,2H),1.84(ddd,1H),1.65(dd,1H),1.59-1.44(m,2H),1.38-1.27(m,1H),1.23(dd,1H)。
实施例54和55
2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，来自C92(54)和2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，来自C93(55)
Figure BDA0002942741430000911
步骤1. 4-({[6-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]羰基}氨基)-3-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}苯甲酸甲酯(C89)和合成。
使用在实施例33中针对C73的合成所述的方法，使P11与P16反应。硅胶色谱法得到C89(在环丙烷处的立体异构体的混合物，呈灰白色固体形式)。收率：1.31g，2.39mmol，79％。
步骤2. 2-[6-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C90)的合成。
将C89(900mg，1.64mmol)在乙酸(18mL)中的溶液在60℃下搅拌16小时，之后将其用水(200mL)稀释，通过添加碳酸钠小心地使其中和，并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩；将残余物与使用C89(400mg，0.731mmol)进行的类似反应的产物合并，并且使用硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至60％EtOAc)进行纯化，以得到C90(在环丙烷处的立体异构体的混合物，呈白色固体形式)。合并的收率：823mg，1.55mmol，65％。
步骤3. 2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C91)的合成。
将C90(400mg，0.756mmol)、3-氟-4-(羟基甲基)苯甲腈(228mg，1.51mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos；43.7mg，75.6μmol)、乙酸钯(II)(8.48mg，37.8μmol)和碳酸铯(739mg，2.27mmol)在甲苯(8mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物与使用C90(100mg，0.189mmol)进行的类似反应的反应物合并，用二氯甲烷(50mL)稀释，并且过滤。然后将滤液在真空中浓缩，并且使用硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至45％EtOAc)进行纯化，以得到C91(在环丙烷处的立体异构体的混合物，呈淡黄色泡沫状固体形式)。合并的收率：385mg，0.642mmol，68％。
步骤4. 2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，ENT-1(C92)和2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，ENT-2(C93)的分离。
使用超临界流体色谱法[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：3:2二氧化碳/(含0.1％氢氧化铵的乙醇)]分离包含C91(385mg，0.642mmol)的、在环丙烷处的立体异构体。将分离成白色泡沫的第一洗脱立体异构体命名为ENT-1(C92)。收率：192mg，0.320mmol，50％。
还也分离成白色泡沫的第二洗脱立体异构体命名为ENT-2(C93)。收率：193mg，0.322mmol，50％。
步骤5. 2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，来自C92的合成。(54)
向C92(100mg，0.167mmol)在THF(1mL)和MeOH(1mL)的混合物中的溶液里添加氢氧化锂水溶液(2M；0.834mL，1.67mmol)。在将反应混合物在30℃下搅拌3小时后，通过小心添加12M盐酸使其中和，用水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩；将残余物与使用C92(90mg，0.15mmol)进行的类似反应的产物合并，并且通过反相HPLC(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：0.05％氢氧化铵水溶液；流动相B：乙腈；梯度：27％至47％B)进行纯化，以提供呈白色固体的54。合并的收率：39mg，65μmol，20％。LCMS m/z 586.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(d,1H),7.95(dd,1H),7.62(d,1H),7.60(dd,1H),7.51(dd,1H),7.47(dd,1H),7.28(dd,1H),6.22(dd,1H),5.39(s,2H),5.26-5.17(m,1H),4.72(dd,ABX图谱的组分,1H),4.66-4.55(m,2H),4.43(dt,1H),3.84-3.74(m,1H),3.50-3.34(m,2H),3.19(ddd,1H),2.87-2.75(m,1H),2.61-2.49(m,1H),2.39(dd,1H),1.95(ddd,1H),1.65(dd,1H),1.61-1.49(m,2H),1.42-1.32(m,1H),1.23(dd,1H)。
步骤6. 2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，来自C93的合成。(55)
使用在以上步骤5中关于从C92合成54所述的方法进行C93向55的转化。获得呈白色固体的化合物55。收率：59.4mg，98.5μmol，31％。LCMS m/z 586.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.23(d,1H),7.95(dd,1H),7.62(d,1H),7.59(dd,1H),7.51(dd,1H),7.46(dd,1H),7.26(dd,1H),6.20(dd,1H),5.38(s,2H),5.30-5.22(m,1H),4.71(dd,1H),4.61-4.50(m,2H),4.35(dt,1H),3.80-3.72(m,1H),3.47-3.33(m,2H),3.17(ddd,1H),2.83-2.72(m,1H),2.54-2.46(m,1H),2.44(dd,1H),1.95-1.84(m,1H),1.65(dd,1H),1.62-1.47(m,2H),1.39-1.31(m,1H),1.22(dd,1H)。
实施例56、57和58
2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3,5-二氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(56)，2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3,5-二氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，ENT-1(57)和2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3,5-二氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，ENT-2(58)
Figure BDA0002942741430000931
步骤1. 2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3,5-二氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C94)的合成。
向P12(488mg，1.17mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(522mg，1.37mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液里添加P16(276mg，1.17mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(515mg，3.99mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，之后将其用水(35mL)稀释，并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(2x25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩；硅胶色谱法(梯度：在石油醚中0％至60％EtOAc)提供呈无色胶状物的中间体酰胺(500mg，0.787mmol，67％)。将该物质溶解于乙酸，并且在60℃下加热16小时，之后将其与类似的反应混合物(衍生自P12，52.2mg，0.125mmol)合并，并且在真空中浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(25mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(2x20mL)萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。制备型薄层色谱法(洗脱液：1:1EtOAc/石油醚)得到C94(在环丙烷处的立体异构体的混合物，呈黄色胶状物)。合并的收率：280mg，0.453mmol，35％。
步骤2. 2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3,5-二氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(56)的合成。
使用关于在制备P12中从C30合成P12所述的方法进行C94的水解，提供56(在环丙烷处的立体异构体的混合物，呈固体形)。将粗产物通过反相HPLC(柱：Agela DurashellC18，5μm；流动相A：在水中0.05％氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：23％至53％B)进行纯化。将分离成白色固体的第一洗脱立体异构体命名为ENT-1(57)。收率：11.0mg，17.7μmol，21％。LCMS m/z 604.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(br s,1H),7.95(dd,1H),7.66-7.60(m,2H),7.54(dd,1H),7.49(dd,1H),7.38(dd,1H),5.48(s,2H),5.31-5.22(m,1H),4.72(dd,1H),4.62-4.52(m,2H),4.36(dt,1H),3.69-3.60(m,1H),3.36-3.25(m,2H,假定的；大部分地被溶剂峰遮蔽),3.16-3.07(m,1H),2.84-2.73(m,1H),2.55-2.47(m,1H),2.45(dd,1H),1.99-1.86(m,1H),1.65(dd,1H),1.62-1.49(m,2H),1.42-1.33(m,1H),1.22(dd,1H)。
还将分离成白色固体的第二洗脱立体异构体命名为ENT-2(58)。收率：23.5mg，39.0μmol，32％。LCMS m/z 604.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25(br s,1H),7.95(dd,1H),7.67-7.60(m,2H),7.54(br d,1H),7.49(br d,1H),7.40(dd,1H),5.49(s,2H),5.26-5.18(m,1H),4.74(dd,ABX系统的组分；1H),4.66-4.57(m,2H),4.44(dt,1H),3.71-3.63(m,1H),3.37-3.26(m,2H,假定的；大部分地被溶剂峰遮蔽),3.17-3.08(m,1H),2.88-2.76(m,1H),2.61-2.50(m,1H),2.40(dd,1H),2.03-1.93(m,1H),1.65(dd,1H),1.63-1.52(m,2H),1.43-1.34(m,1H),1.24(dd,1H)。
通过以下方法合成下表7中列出的化合物：经由与本文关于实施例和制备的合成所述的类似程序，使用可商购的合适的起始物质，使用对于本领域技术人员熟知的制剂制备，或以与本文关于其他中间体所述的途径类似的方式制备。使用对本领域技术人员熟知的方法(并且可以包括硅胶色谱法，HPLC)将化合物进行纯化，或从反应混合物中沉淀。
表7.实施例59至61的结构和IUPAC名称
Figure BDA0002942741430000941
表7A.实施例59至61的物理化学数据
Figure BDA0002942741430000942
实施例62
2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸(62)
Figure BDA0002942741430000951
步骤1. 2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C95)的合成。
将P13(14.34g，21.5mmol)、P17(6.34g，21.5mmol)和碳酸钾(19.3g，140mmol)在1,4-二噁烷(144mL)中的混合物在58℃下搅拌。1.5小时后，引入另外的碳酸钾(5.0g，36mmol)；30分钟后，添加乙腈(50mL)，并且又50分钟后，添加更多的乙腈(25mL)。然后将反应温度增加至63℃过夜，之后将其从热源中取出，并用水(300mL)缓慢稀释。将所得混合物用EtOAc(3x200mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：在二氯甲烷中0％至10％MeOH)提供呈灰白色固体的C95。收率：10.7g，18.4mmol，86％。
步骤2. 2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸(62)的合成。
将C95(9.33g，16.1mmol)、MeOH(100mL)和氢氧化钠水溶液(1.0M；40.2mL，40.2mmol)的混合物用足够的THF(12mL)处理，以形成溶液；然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。在该点处的LCMS分析表明向产物的转化：LCMS m/z 566.3[M+H]+。将反应混合物在真空中浓缩至最终体积为大约50mL，然后用10％柠檬酸水溶液处理至pH为6。在用2-丙醇和二氯甲烷(1:4；3x75mL)的混合物萃取后，将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将所得白色固体用环己烷和二氯甲烷稀释，然后在真空中浓缩以去除残余的2-丙醇，得到62。收率：9.25g，16mmol，定量的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,1H),8.26(brs,1H),7.80(dd,1H),7.63(d,1H),7.57(dd,1H),7.48(dd,1H),7.32(dd,1H),7.09(d,1H),5.39(s,2H),5.13-5.04(m,1H),4.80(dd,1H),4.66(dd,1H),4.52-4.44(m,1H),4.37(dt,1H),3.87(AB四重峰,2H),2.99(br d,1H),2.86(br d,1H),2.76-2.58(m,2H),2.47-2.37(m,1H),2.29-2.12(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.77-1.59(m,2H)。
通过以下方法合成下表8中列出的化合物：经由与本文关于实施例和制备的合成所述的类似程序，使用可商购的合适的起始物质，使用对于本领域技术人员熟知的制剂制备，或以与本文关于其他中间体所述的途径类似的方式制备。使用对本领域技术人员熟知的方法(并且可以包括硅胶色谱法，HPLC)将化合物进行纯化，或从反应混合物中沉淀。
表8.实施例63至68的结构和IUPAC名称
Figure BDA0002942741430000961
表8A.实施例63至68的物理化学数据
Figure BDA0002942741430000971
表8/8A：1.在升高的温度下，用在1,4-二噁烷中的氢氧化钠水溶液对5-{[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}哌啶-1-基)乙酰基]氨基}-6-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯的处理用来完成闭环和酯水解，纯化后得到实施例67。
实施例69
2-{[(2S)-4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(69)
Figure BDA0002942741430000972
步骤1. 2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶三氟乙酸盐(C96)的合成。
将三氟乙酸(36mL)添加至P14(7.62g，16.8mmol)在二氯甲烷(75mL)中的溶液里，并且将反应混合物在18℃下搅拌1小时，之后将其与使用P14(3.09g，6.79mmol)进行的类似反应的反应物合并。在真空中浓缩得到呈棕色油状物的C96。合并的收率：11.0g，23.5mmol，定量的。
步骤2. 2-{[(2S)-4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C97)的合成。
将C96(11.0g，23.5mmol)、P17(6.94g，23.5mmol)和碳酸钾(16.3g，118mmol)在乙腈(150mL)中的悬浮液在50℃下搅拌19小时，之后将其在水(300mL)和EtOAc(300mL)之间分配。在用EtOAc(2x200mL)萃取水层后，将合并的有机层在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法(梯度：在石油醚中35％至60％EtOAc)进行纯化，以提供呈白色胶状物的C97。收率：11.1g，18.1mmol，77％。
步骤3. 2-{[(2S)-4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(69)的合成。
将氢氧化钠水溶液(2M；22mL，44mmol)添加至C97(5.00g，8.16mmol)在MeOH(73mL)和THF(73mL)的混合物中的溶液里。在将反应混合物在18℃下搅拌16小时后，将其加热至45℃保持3小时，之后通过添加1M盐酸使其中和为pH 7，并且在真空中浓缩。将残余物用水(100mL)稀释，并用二氯甲烷和MeOH(10:1，4x100mL)的混合物萃取；将合并的有机层在减压下浓缩，然后使用反相HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，10μm；流动相A：在水中0.05％氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：20％至40％B)进行纯化，以得到呈白色固体的69。收率：2.75g，4.59mmol，56％。LCMS m/z 598.9◆[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.23(dd,1H),7.96(dd,1H),7.89(d,1H),7.62(dd,1H),7.46(dd,1H),7.24-7.17(m,2H),5.33(s,2H),5.33-5.26(m,1H),4.9-4.84(m,1H,假定的；部分地被水峰遮蔽),4.75(dd,1H),4.60(ddd,1H),4.49(d,1H),4.33(dt,1H),4.14-4.07(m,1H),4.02(br d,1H),3.70(d,1H),3.52(ddd,1H),3.36-3.29(m,1H,假定的；部分地被溶剂峰遮蔽),2.81-2.70(m,2H),2.72-2.63(m,1H),2.54-2.44(m,1H),2.39(ddd,1H),1.18(d,3H)。
通过以下方法合成下表9中列出的化合物：经由与本文关于实施例和制备的合成所述的类似程序，使用可商购的合适的起始物质，使用对于本领域技术人员熟知的制剂制备，或以与本文关于其他中间体所述的途径类似的方式制备。使用对本领域技术人员熟知的方法(并且可以包括硅胶色谱法，HPLC)将化合物进行纯化，或从反应混合物中沉淀。
表9.实施例70至72的结构和IUPAC名称
Figure BDA0002942741430000981
Figure BDA0002942741430000991
表9A.实施例70至72的物理化学数据
Figure BDA0002942741430000992
实施例73
2-{[(2S)-4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸(73)
Figure BDA0002942741430000993
步骤1. 2-{[(2S)-4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C98)的合成。
将该反应按两个相同的批次进行。将P15(26.3g 38.6mmol)和碳酸钾(31.0g，225mmol)在丙酮(190mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，置于70℃油浴中保持5分钟，从热源取出，并且再搅拌5分钟。向该混合物中添加P17(11.0g，37.3mmol)，并将反应混合物在回流下加热24小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(350mL)稀释，在室温下搅拌1小时，并用EtOAc(2x250mL)萃取。将来自两个反应的EtOAc萃取物合并，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩；重复硅胶色谱法(梯度：在二氯甲烷中0％至10％MeOH)提供呈白色固体的C98。合并的收率：29.2g，49.1mmol，66％。
步骤2. 2-{[(2S)-4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸(73)的合成。
将氢氧化钠水溶液(1M；110mL，110mmol)添加至C98(18.8g，31.6mmol)在MeOH(220mL)中的0℃溶液里；然后添加THF(40mL)直到混合物变得澄清。在将反应混合物在室温下搅拌过夜后，LCMS分析表明向产物的转化：LCMS m/z581.2◆[M+H]+。将反应混合物在真空中浓缩至体积为大约125mL，通过添加水稀释至150mL，并且用10％柠檬酸水溶液缓慢调节至pH 7。将所得的浆液过滤，并将滤饼用丰富的水洗涤，得到呈白色固体的73。收率：18.2g，31.3mmol，99％。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.30(br s,1H),7.98(dd,1H),7.94(d,1H),7.67(d,1H),7.49(dd,1H),7.26-7.18(m,2H),6.40(d,1H),5.38(s,2H),5.34-5.26(m,1H),4.95-4.85(m,1H,假定的；部分地被水峰遮蔽),4.78(dd,1H),4.62(td,1H),4.50(d,1H),4.35(dt,1H),4.10-3.97(br m,1H),3.97-3.83(br m,1H),3.72(d,1H),3.45-3.3(m,1H,假定的；部分地被溶剂峰遮蔽),3.23(dd,1H),2.82-2.70(m,2H),2.70-2.59(m,1H),2.53-2.42(m,1H),2.36(ddd,1H),1.19(d,3H)。
通过以下方法合成下表10中列出的化合物：经由与本文关于实施例和制备的合成所述的类似程序，使用可商购的合适的起始物质，使用对于本领域技术人员熟知的制剂制备，或以与本文关于其他中间体所述的途径类似的方式制备。使用对本领域技术人员熟知的方法(并且可以包括硅胶色谱法，HPLC)将化合物进行纯化，或从反应混合物中沉淀。
表10.实施例74至78的结构和IUPAC名称
Figure BDA0002942741430001001
Figure BDA0002942741430001011
表10A.实施例74至78的物理化学数据
Figure BDA0002942741430001012
表10/10A，1.在≥100℃下，使用在乙腈中的氟化铯和N,N-二异丙基乙基胺，进行P8与(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的反应。
实施例79和80
2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}环己基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，异构体1(79)和
2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}环己基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，异构体2(80)
Figure BDA0002942741430001021
按与从中间体P1的实施例1的制备相似的方法从P34和P16制备化合物C99(在环己基基团处的顺式和反式异构体的混合物)。通过HPLC进行异构体混合物的分离，其中保留时间显示如下。柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，21x250mm，5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：在甲醇中0.2％氢氧化铵；洗脱液：30％B；流速：75mL/分钟；柱温度：40℃)。
将第一洗脱异构体指定为异构体1(79)。保留时间1.60min,LCMS m/z 564.5[M+H]+。
将第二洗脱异构体指定为异构体2(80)。保留时间1.86min,LCMS m/z 564.4[M+H]+。
CHO GLP-1R克隆H6-测定1
经GLP-1R-介导的激动剂活性基于细胞的功能性检定法测定，其利用测量细胞中的cAMP含量的HTRF(均质性时间解析荧光(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence))cAMP检测药盒(cAMP HI Range Assay Kit；CisBio cat#62AM6PEJ)。该方法为由细胞所生产的天然cAMP与以染料d2标记的外源性cAMP之间的竞争免疫检定法。追踪剂结合系由以穴状化合物(Cryptate)标记的mAb抗cAMP显现。特定信号(亦即能量转移)与标准或实验样品中的cAMP浓度成反比。
将人类GLP-1R编码序列(包括天然生成的变体Gly168Ser的NCBI参考序列NP_002053.3)次选殖成pcDNA3(Invitrogen)且将稳定表现受体的细胞株分离(标示为克隆H6)。使用125I-GLP-17-36(Perkin Elmer)的饱和结合分析(过滤检定程序)显示自此细胞株衍生的细胞膜表现高的GLP-1R密度(Kd：0.4nM，Bmax：1900飞摩尔/毫克(fmol/mg)蛋白质)。
细胞系自冷冻保存取出，再悬浮于40毫升杜尔贝科(Dulbecco)氏磷酸盐缓冲盐水中(DPBS-Lonza目录#17-512Q)且在22℃下以800x g离心5分钟。接着将细胞沉淀物再悬浮于10毫升生长培养基中[具有HEPES、L-Gln的DMEM/F12 1:1混合物500毫升(DMEM/F12Lonza目录#12-719F)、10％热失活的胎牛血清(Gibco目录#16140-071)、5毫升100X Pen-Strep(Gibco目录#15140-122)、5毫升100X L-麸酰氨酸(Gibco目录#25030-081)及500微克/毫升遗传霉素(Geneticin)(G418)(Invitrogen#10131035)]。将1毫升于生长培养基中的细胞悬浮液样品在Becton Dickinson ViCell上计数以测定细胞存活率及每毫升细胞数。接着将剩余细胞悬浮液以生长培养基调整，使用Matrix Combi Multidrop试剂分注器给出每一槽孔2000个活细胞，且将细胞分注至白色384槽孔的经组织培养物处理的检定盘(Corning3570)中。接着将检定盘在37℃下于5％二氧化碳的加湿环境中培育48小时。
欲测试的各化合物的不同浓度(在DMSO中)在含有100μM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX；Sigma目录#I5879)的检定缓冲液(具有钙/镁的HBSS(Lonza/BioWhittaker目录#10-527F)/0.1％BSA(Sigma Aldrich目录#A7409-1L)/20mM HEPES(Lonza/BioWhittaker目录#17-737E))中稀释。最终DMSO浓度为1％。
在48小时之后，自检定盘槽孔移出生长培养基，且将细胞在37℃下于5％二氧化碳的加湿环境中以20微升在检定缓冲液中连续稀释的化合物处理30分钟。在30分钟培育之后，将10微升经标记的d2cAMP及10微升抗cAMP抗体(二者在细胞溶解缓冲液中以1:20稀释；如制备商检定程序中所述)添加至检定盘的各槽孔中。接着将盘在室温下培育，且在60分钟之后，HTRF信号的变化以使用330纳米激发及615与665纳米发射的Envision 2104多标记盘读取机读取。原始数据以自cAMP标准曲线内插而转换成nM cAMP(如制备商检定程序中所述)且测定相对于各盘所包括的完全激动剂GLP-17-36(1μM)的饱和浓度的效应百分比。EC50测定使用4参数逻辑剂量反应公式以曲线拟合程序分析的激动剂剂量反应曲线进行。
CHO GLP-1R克隆C6-测定2
经GLP-1R-介导的激动剂活性基于细胞的功能性检定法测定，其利用测量细胞中的cAMP含量的HTRF(均质性时间解析荧光)cAMP检测药盒(cAMP HI Range Assay Kit；CisBio cat#62AM6PEJ)。该方法为由细胞所生产的天然cAMP与以染料d2标记的外源性cAMP之间的竞争免疫检定法。追踪剂结合系由以穴状化合物标记的mAb抗cAMP显现。特定信号(亦即能量转移)与标准或实验样品中的cAMP浓度成反比。
将人类GLP-1R编码序列(包括天然生成的变体Leu260Phe的NCBI参考序列NP_002053.3)次选殖成pcDNA5-FRT-TO且将稳定表现低受体密度的无性繁殖CHO细胞株使用Flp-InTM T-RexTM系统分离(如制备商(ThermoFisher)所述)。使用125I-GLP-1(PerkinElmer)的饱和结合分析(过滤检定程序)显示自此细胞株(标示为克隆C6)衍生的细胞膜相对于克隆H6细胞株而表现低的GLP-1R密度(Kd：0.3nM，Bmax：240飞摩尔/毫克蛋白质)。
细胞系自冷冻保存取出，再悬浮于40毫升杜尔贝科氏磷酸盐缓冲盐水中(DPBS-Lonza目录#17-512Q)且在22℃下以800x g离心5分钟。将DPBS吸出且将细胞沉淀物再悬浮于10毫升完全生长培养基中(具有HEPES、L-Gln的DMEM/F12 1:1混合物500毫升(DMEM/F12Lonza目录#12-719F)、10％热失活的胎牛血清(Gibco目录#16140-071)、5毫升100XPen-Strep(Gibco目录#15140-122)、5毫升100X L-麸酰氨酸(Gibco目录#25030-081)、700微克/毫升潮霉素(Hygromycin)(Invitrogen目录#10687010)及15微克/毫升的杀稻瘟菌素(Blasticidin)(Gibco目录#R21001))。将1毫升于生长培养基中的细胞悬浮液样品在Becton Dickinson ViCell上计数以测定细胞存活率及每毫升细胞数。接着将剩余细胞悬浮液以生长培养基调整，使用Matrix Combi Multidrop试剂分注器给出每一槽孔1600个活细胞，且将细胞分注至白色384槽孔经组织培养物处理的检定盘(Corning 3570)中。接着将检定盘在37℃下于加湿环境中(95％O2，5％CO2)培育48小时。
欲测试的化合物的不同浓度(在DMSO中)在含有100μM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX；Sigma目录#I5879)的检定缓冲液[具有钙/镁的HBSS(Lonza/BioWhittaker目录#10-527F)/0.1％BSA(Sigma Aldrich目录#A7409-1L)/20mM HEPES(Lonza/BioWhittaker cat#17-737E)]中稀释。在化合物/检定缓冲液混合物中的最终DMSO浓度为1％。
在48小时之后，自检定盘槽孔移出生长培养基，且将细胞在37℃下于加湿环境中(95％O2，5％CO2)以20微升在检定缓冲液中连续稀释的化合物处理30分钟。在30分钟培育之后，将10微升经标记的d2cAMP及10微升抗cAMP抗体(二者在细胞溶解缓冲液中以1:20稀释；如制备商检定程序中所述)添加至检定盘的各槽孔中。接着将盘在室温下培育，且在60分钟之后，HTRF信号的变化以使用330纳米激发及615与665纳米发射的Envision 2104多标记盘读取机读取。原始数据以自cAMP标准曲线内插而转换成nM cAMP(如制备商检定程序中所述)且测定相对于各盘所包括的完全激动剂GLP-1(1μM)的饱和浓度的效应百分比。EC50测定使用4参数逻辑剂量反应公式以曲线拟合程序分析的激动剂剂量反应曲线进行。
在表11中，检定数据系根据所列示的重复次数(次数)以几何平均值(EC50s)及算数平均值(Emax)的两个(2个)有效数字呈示。空白格代表该实施例没有数据或未计算Emax。
表11.实施例1-80的生物学活性。
Figure BDA0002942741430001041
Figure BDA0002942741430001051
Figure BDA0002942741430001061
*作为铵盐和游离酸测试
**作为铵和tris盐测试
***作为铵和tris盐及游离酸测试
本文中所述及的所有专利、专利申请及参考文献均以整体通过援引加入本文。

Claims (20)

1.式I的化合物：
Figure FDA0002942741420000011
或其药学上可接受的盐，
其中A是A1或A2，
Figure FDA0002942741420000012
并且其中
每个R1独立地是卤素、-CN、-C1-3烷基或-OC1-3烷基，其中所述C1-3烷基和OC1-3烷基的烷基被0至3个F原子取代；
m是0、1、2或3；
X-L是N-CH2、CHCH2或环丙基；
Y是CH或N；
ZA1是CH、CR2或N；
ZA2是CH、CR2或N；
ZA3是CH、CR2或N，条件是ZA2和ZA3不同时是N；并且另外的条件是当X-L是N-CH2时，ZA2和ZA3之一是N；
每个R2独立地是F、Cl或-CN；
每个R3独立地是F、-OH、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-C3-4环烷基，或2个R3可以一起环化以形成-C3-4螺环烷基，其中在化合价允许的情况下，所述C1-3烷基和OC1-3烷基的烷基、环烷基或螺环烷基可以被0至3个F原子和0至1个-OH取代；
q是0、1或2；
R4是-C1-3烷基、-C0-3亚烷基-C3-6环烷基、-C0-3亚烷基-R5或-C1-3亚烷基-R6，其中在化合价允许的情况下，所述烷基可以被独立地选自0至3个F原子的0至3个取代基以及选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO和-N(RN)2的0至1个取代基取代，并且
其中在化合价允许的情况下，所述亚烷基和环烷基可以独立地被独立地选自0至2个F原子的0至2个取代基以及选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO和-N(RN)2的0至1个取代基取代；
R5是4元至6元杂环烷基，其中在化合价允许的情况下，所述杂环烷基可以被独立地选自下列的0至2个取代基取代：
0至1个氧代(＝O)，
0至1个-CN，
0至2个F原子，以及
0至2个独立地选自-C1-3烷基和-OC1-3烷基的取代基，其中在化合价允许的情况下，所述C1-3烷基和OC1-3烷基的烷基可以被独立地选自下列的0至3个取代基取代：
0至3个F原子，
0至1个-CN，和
0至1个-ORO；
R6是5元至6元杂芳基，其中在化合价允许的情况下，所述杂芳基可以被独立地选自下列的0至2个取代基取代：
0至2个卤素，
选自-ORO和-N(RN)2的0至1个取代基，以及
0至2个-C1-3烷基，其中在化合价允许的情况下，所述烷基可以被独立地选自下列的0至3个取代基取代：
0至3个F原子，以及
0至1个-ORO；
每个RO独立地是H或-C1-3烷基，其中C1-3烷基可以被0至3个F原子取代；
每个RN独立地是H或-C1-3烷基；
Z1、Z2和Z3各自是-CRZ，或
Z1、Z2和Z3之一是N，并且其他二者是-CRZ；并且
每个RZ独立地是H、F、Cl或-CH3。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式II的化合物
Figure FDA0002942741420000021
或其药学上可接受的盐，
其中A是A1或A2，
Figure FDA0002942741420000031
并且其中
每个R1独立地是F、Cl或-CN；并且
m是0、1或2。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式III的化合物
Figure FDA0002942741420000032
或其药学上可接受的盐，
其中A是A1或A2，
Figure FDA0002942741420000033
并且其中
每个R1独立地是F、Cl或-CN；并且
m是0、1或2。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A是A1；或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是式IV的化合物
Figure FDA0002942741420000041
或其药学上可接受的盐，其中
每个R1独立地是F、Cl或-CN；
m是0或1；
q是0或1；并且
R3是-CH3。
6.如权利要求5所述的化合物，其中ZA1是CH或CR2；R2是F；或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求5所述的化合物，其中ZA1是N；或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中A是A2，
q是0或1；并且
R3是-CH3；
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求8所述的化合物，其中ZA2是CH或CR2；并且ZA3是N；或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求8所述的化合物，其中ZA2是N，并且ZA3是CH或CR2；或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1、9或10中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式V的化合物
Figure FDA0002942741420000042
Figure FDA0002942741420000051
或其药学上可接受的盐，其中
每个R1独立地是F、Cl或-CN；
m是0或1；
ZA2是CH、CR2或N；
ZA3是CH、CR2或N，条件是ZA2和ZA3不同时是N；并且
每个R2是F。
12.如权利要求1、9或10中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式VI的化合物
Figure FDA0002942741420000052
或其药学上可接受的盐，其中
每个R1独立地是F、Cl或-CN；
m是0或1；
R3是-CH3；
q是0、1或2；
ZA2是CH、CR2或N；
ZA3是CH、CR2或N，ZA2和ZA3不同时是N；并且另外的条件是当X-L是N-CH2时，ZA2和ZA3之一是N；
R2是F；并且
Y是CH或N。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R4是-CH2-R5，其中R5是4元至5元杂环烷基，其中在化合价允许的情况下，所述杂环烷基可以被独立地选自下列的0至2个取代基取代：
0至2个F原子，以及
选自氧代(＝O)、-OCH3和-CH2OCH3的0至1个取代基；
或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R4是-CH2-R6，其中R6是5元杂芳基，其中在化合价允许的情况下，所述杂芳基可以被独立地选自下列的0至2个取代基取代：
0至2个卤素，其中所述卤素独立地选自F和Cl，
0至1个-OCH3，以及
0至1个-CH3、-CH2CH3、-CF3或-CH2CH2OCH3；
或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R4是-C1-3烷基，其中在化合价允许的情况下，所述烷基可以被独立地选自0至3个F原子的0至3个取代基以及0至1个是-C0-1亚烷基-ORO的取代基取代。
16.化合物，其为
2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-[(4-{2-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-[(4-{2-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或
2-[(4-{3-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
或其药学上可接受的盐。
17.化合物，其为
2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-(6-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或
2-(6-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]-3-氟吡啶-2-基}-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
或其药学上可接受的盐。
18.化合物，其为
2-[(4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-{[(2S)-4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]-5-氟嘧啶-4-基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；或
2-{[(2S)-4-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]嘧啶-4-基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
或其药学上可接受的盐。
19.药物组合物，其包含如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂。
20.治疗心脏代谢疾病及相关疾病的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病为T1D、T2DM、糖尿病前期、特发性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝脏胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、肾疾病、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪细胞囤积、睡眠窒息症、肥胖症、进食障碍、使用其它药剂导致的体重增加、过度嗜糖、血脂异常症、高胰岛素血症、NAFLD、NASH、纤维变性、硬化、肝细胞癌、心血管疾病、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、外周血管疾病、高血压、内皮功能障碍、受损的血管顺应性、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、出血性中风、缺血性中风、创伤性脑损伤、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、骨质疏松症、帕金森病、左心室肥大、外周动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、经前综合征、心绞痛、血栓症、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢不良、受损的空腹血糖病况、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织异常、银屑病、足部溃疡、溃疡性结肠炎、高apo B脂蛋白血症、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知功能受损、炎性肠病、短肠综合征、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征，预防或治疗多囊性卵巢综合征及治疗成瘾。
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