ES2943510T3

ES2943510T3 - Agonistas del receptor GLP-1 y usos del mismo

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Publication number: ES2943510T3
Application number: ES19759027T
Authority: ES
Inventors: Gary Erik Aspnes; Scott W Bagley; Edward L Conn; John M Curto; David James Edmonds; Mark E Flanagan; Kentaro Futatsugi; David A Griffith; Kim Huard; Chris Limberakis; Alan M Mathiowetz; David W Piotrowski; Roger B Ruggeri
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2018-06-15
Filing date: 2019-06-13
Publication date: 2023-06-13
Anticipated expiration: 2039-06-13
Also published as: JP7053900B2; CA3103051A1; IL279224B2; US11858916B2; AU2019285570A1; CN112566637B; IL279224B1; PT3806855T; CN112566637A; BR112020024956A2; KR20210020095A; PL3806855T3; MX2020013624A; ZA202007304B; CA3103051C; JP2021528394A; SG11202011704XA; DK3806855T3; KR102538572B1; RU2765721C1

Abstract

En el presente documento se proporcionan ácidos 6-carboxílicos de bencimidazoles y 4-aza-, 5-aza- y 7-aza-bencimidazoles como agonistas de GLP-1R, procesos para fabricar dichos compuestos y métodos que comprenden administrar dichos compuestos a un mamífero que los necesite. . (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Agonistas del receptor GLP-1 y usos del mismo

Campo de la invención

Se proporcionan en la presente memoria ácidos 6-carboxílicos de bencimidazoles y 4-aza-, 5-aza-, 7-aza-, y 7-diazabencimidazoles como agonistas de GLP-1R, procesos para fabricar dichos compuestos, y dichos compuestos para uso en procedimientos que comprenden la administración de dichos compuestos a un mamífero necesitado de dicho tratamiento.

Antecedentes de la invención

La diabetes es un problema importante de salud pública debido a su creciente prevalencia y a los riesgos de salud asociados. La enfermedad se caracteriza por unos niveles elevados de glucosa en la sangre como consecuencia de defectos en la producción de insulina, en la acción de la insulina o en ambas. Se reconocen dos formas principales de diabetes, el tipo 1 y el tipo 2. La diabetes de tipo 1 (T1D) se desarrolla cuando el sistema inmunitario del organismo destruye las células beta del páncreas, las únicas células del cuerpo que producen la hormona insulina que regula la glucosa en sangre. Para sobrevivir, las personas con diabetes de tipo 1 se deben administrar insulina por medio de una inyección o una bomba. La diabetes mellitus de tipo 2 (denominada generalmente como DMT2) suele comenzar con una resistencia a la insulina o cuando la producción de insulina es insuficiente para mantener un nivel de glucosa aceptable. En la actualidad, se encuentran disponibles diversos enfoques farmacológicos para tratar la hiperglucemia y, posteriormente, la DMT2 (Hampp, C. et al. Use of Antidiabetic Drugs in the U.S., 2003-2012, Diabetes Care 2014, 37, 1367-1374). Se pueden agrupar en seis clases principales, cada una de las cuales actúa a través de un mecanismo primario diferente: (A) Secretoras de insulina, que incluyen sulfonilureas (por ejemplo, glipizida, glimepirida, gliburida), meglitinidas (por ejemplo, nateglidina, repaglinida), inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina, saxogliptina), y agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1R) (por ejemplo, liraglutida, albiglutida, exenatida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida), que aumentan la secreción de insulina al actuar sobre las células beta pancreáticas. Las sulfonilureas y las meglitinidas tienen una eficacia y una tolerabilidad limitadas, provocan un aumento de peso y suelen inducir hipoglucemias. Los inhibidores de la DPP-IV tienen una eficacia limitada. Los agonistas del GLP-1R comercializados son péptidos que se administran por inyección subcutánea. La liraglutida está aprobada además para el tratamiento de la obesidad. (B) Se cree que las biguanidas (por ejemplo, la metformina) actúan principalmente por medio de la disminución de la producción hepática de glucosa. Las biguanidas suelen provocar trastornos gastrointestinales y acidosis láctica, lo que limita aún más su uso. (C) Los inhibidores de la alfa-glucosidasa (por ejemplo, la acarbosa) disminuyen la absorción intestinal de la glucosa. Estos agentes suelen provocar alteraciones gastrointestinales. (D) Las tiazolidinedionas (por ejemplo, la pioglitazona y la rosiglitazona) actúan sobre un receptor específico (el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas) en los tejidos hepático, muscular y graso. Regulan el metabolismo de los lípidos mejorando posteriormente la respuesta de estos tejidos a las acciones de la insulina. El uso frecuente de estos fármacos puede provocar un aumento de peso y puede inducir edema y anemia. (E) La insulina se utiliza en los casos más graves, sola o en combinación con los agentes anteriores, y su uso frecuente también puede provocar un aumento de peso y conlleva un riesgo de hipoglucemia. (F) Los inhibidores del cotransportador 2 ligado a la sodio-glucosa (SGLT2) (por ejemplo, dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, ertugliflozina) inhiben la reabsorción de glucosa en los riñones y, por lo tanto, reducen los niveles de glucosa en la sangre. Esta clase emergente de fármacos puede estar asociada a la cetoacidosis y a las infecciones del tracto urinario.

Sin embargo, con la excepción de los agonistas del GLP-1R y los inhibidores del SGLT2, los fármacos tienen una eficacia limitada y no abordan los problemas más importantes, la disminución de la función de las células p y la obesidad asociada.

La obesidad es una enfermedad crónica de gran prevalencia en la sociedad moderna y está asociada con numerosos problemas médicos, que incluyen la hipertensión, la hipercolesterolemia y las enfermedades coronarias. Además, está altamente correlacionada con la DMT2 y la resistencia a la insulina, esta última generalmente acompañada de hiperinsulinemia o hiperglucemia, o ambas. Además, la DMT2 se asocia a un riesgo entre dos y cuatro veces mayor de sufrir una enfermedad coronaria. Actualmente, el único tratamiento que elimina la obesidad con alta eficacia es la cirugía bariátrica, pero este tratamiento es costoso y arriesgado. La intervención farmacológica suele ser menos eficaz y estar asociada a efectos secundarios. Por lo tanto, es evidente la necesidad de una intervención farmacológica más eficaz, con menos efectos secundarios y una administración cómoda.

Aunque la DMT2 se asocia más comúnmente con la hiperglucemia y la resistencia a la insulina, otras enfermedades asociadas a la DMT2 incluyen la resistencia hepática a la insulina, la intolerancia a la glucosa, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión, la hiperinsulinemia y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA).

La HGNA es la manifestación hepática del síndrome metabólico, y es un espectro de afecciones hepáticas que abarca la esteatosis, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la fibrosis, la cirrosis y, en última instancia, el carcinoma hepatocelular. La HGNA y la EHNA se consideran las principales enfermedades del hígado graso, dado que representan la mayor proporción de individuos con lípidos hepáticos elevados. La gravedad de la NAFLD/NASH se basa en la presencia de lípidos, el infiltrado de células inflamatorias, el abombamiento de los hepatocitos y el grado de fibrosis. Aunque no todos los individuos con esteatosis evolucionan a EHNA, una porción importante lo hace. GLP-1 es una hormona incretina de 30 aminoácidos de longitud segregada por las células L del intestino en respuesta a la ingestión de alimentos. Se ha demostrado que el GLP-1 estimula la secreción de insulina de forma fisiológica y dependiente de la glucosa, disminuye la secreción de glucagón, inhibe el vaciado gástrico, disminuye el apetito y estimula la proliferación de las células beta. En experimentos no clínicos, el GLP-1 promueve la competencia continua de las células beta al estimular la transcripción de genes importantes para la secreción de insulina dependiente de la glucosa y al promover la neogénesis de las células beta (Meier, et al. Biodrugs. 2003; 17 (2): 93 a 102).

En un individuo sano, el GLP-1 desempeña un papel importante en la regulación de los niveles de glucosa en sangre posprandiales al estimular la secreción de insulina dependiente de la glucosa por parte del páncreas, lo que provoca un aumento de la absorción de glucosa en la periferia. El GLP-1 también suprime la secreción de glucagón, lo que conduce a una reducción de la producción hepática de glucosa. Además, el GLP-1 retrasa el vaciado gástrico y ralentiza la motilidad del intestino delgado retrasando la absorción de los alimentos. En las personas con DMT, el aumento postprandial normal de GLP-1 está ausente o reducido (Vilsboll T, et al. Diabetes. 2001.50: 609 a 613). Holst (Physiol. Rev. 2007, 87, 1409) y Meier (Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 728) describen que los agonistas de los receptores de GLP-1, tales como el GLP-1, la liraglutida y el exendin-4, tienen 3 actividades farmacológicas principales para mejorar el control glucémico en pacientes con DMT2 por medio de la reducción de la glucosa en ayunas y posprandial (FPG y PPG): (i) aumento de la secreción de insulina dependiente de la glucosa (mejora de la primera y la segunda fase), (ii) actividad supresora del glucagón en condiciones de hiperglucemia, (iii) retraso de la velocidad de vaciado gástrico que da lugar a una absorción retardada de la glucosa derivada de las comidas.

El documento WO-2018/109607 desvela ácidos 6-carboxílicos de bencimidazoles y 4-aza, 5-aza, 7-aza y 4,7-diazabencimidazoles que se presume son agonistas del receptor de GLP-1.

El documento WO-2011/143365 desvela compuestos heterocíclicos nitrogenados insaturados que se presume son inhibidores de PDE10.

El documento US-2004/127504 desvela bencimidazoles que se presume son útiles en el tratamiento de la disfunción sexual.

Sigue existiendo la necesidad de una prevención y/o tratamiento de fácil administración para enfermedades cardiometabólicas y asociadas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I:

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que A es A1 o A2,

y en el que

cada R1 es independientemente halógeno, -CN, alquilo C1-3, o -Oalquilo C1-3, en el que el alquilo de alquilo C1-3 y O alquilo C1-3 está sustituido con 0 a 3 átomos de F;

m es 0, 1,2 o 3.

X-L es N-CH2, CHCH2, o ciclopropilo;

Y es CH o N;

Z^A1es CH, CR², o N;

Z^A2es CH, CR², o N;

Z^A3es CH,CR²o N, a condición de queZ^{A 2}y Z^A3no sean simultáneamente N; y a condición de que uno de Z^A2yZ ^A3sea N cuando X-L sea N-CH2;

cada R²es independientemente F, Cl, o -CN;

cada R³es independientemente F, -OH, -CN, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3, o -cicloalquilo C3-4, o 2 R³se pueden ciclar en conjunto para formar -espirocicloalquilo C3-4, en el que el alquilo de alquilo C1-3 y Oalquilo C1.3, el cicloalquilo, o el espirocicloalquilo pueden ser sustituidos según lo permita la valencia con 0 a 3 átomos de F y con 0 a 1 -OH;

q es 0, 1 o 2;

R⁴es -alquilo C1-3, alquileno -alquileno Ccw-cicloalquilo C3-6, -alquileno C1-3-R6, o -alquileno C1.3-R6, en el que dicho alquilo puede estar sustituido de forma independiente, según lo permita la valencia, con 0 a 3 átomos de F y 0 a 1 sustituyente seleccionado de -alquileno C0-1-CN, -alquileno Cü.1-ORo y -N(RN)2, y

en el que dicho alquileno y cicloalquilo pueden estar sustituidos independientemente según lo permita la valencia con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de 0 y 2 átomos de F y 0 a 1 sustituyente seleccionado de -alquileno C0-1-CN, -alquileno Cü.1-ORo y -N(Rn)2.

R⁵es un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes según lo permita la valencia seleccionados independientemente de:

0 a 1 oxo (=O),

0 a 1 -CN,

0 a 2 átomos de F, y

0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3 y -Oalquilo C1-3, en el que el alquilo de alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3 puede ser sustituido con 0 a 3 sustituyentes como la valencia lo permita seleccionados independientemente de:

0 a 3 átomos de F,

0 a 1 -CN, y

0 a 1 -ORO;

R⁶es un heteroarilo de 5 a 6 miembros, en el que dicho heteroarilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes como la valencia lo permita seleccionados independientemente de:

0 a 2 halógenos,

0 a 1 sustituyente seleccionado entre -ORO y -N(RN)2, y

0 a 2 alquilo C1-3, en el que el alquilo puede estar sustituido con 0 a 3 sustituyentes como la valencia lo permita seleccionados independientemente de:

0 a 3 átomos de F, y

0 a 1 -ORO;

cada RO es independientemente H, o alquilo C1-3, en el que alquilo C1-3 puede estar sustituido con 0 a 3 átomos de F;

cada RN es independientemente H o alquilo C1-3;

Z¹, Z²y Z³son cada una-CRZ, o

uno de Z¹, Z²y Z³es N y los otros dos son -CRZ; y

cada RZ es independientemente H, F, Cl, o -CH3.

Otra realización se refiere a un compuesto de la Fórmula II

o a una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que A es A1 o A2,

y en el que

cada R1 es independientemente F, Cl, o -CN; y

m es 0, 1, o 2.

Otra realización se refiere a un compuesto de la Fórmula III

o a una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que A es A1 o A2,

y en el que

cada R1 es independientemente F, Cl, o -CN; y

m es 0, 1, o 2.

Otra realización se refiere a un compuesto de las Fórmulas I, II, o III, en el que A es A1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Otra realización se refiere a un compuesto de la Fórmula IV

o a una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que

cada R1 es independientemente F, Cl, o -CN;

m es 0, o 1;

q es 0 o1;y

R3 es -CH3.

Otra realización se refiere a un compuesto de las Fórmulas I, II, III, o IV, en el que cada ZA1 es CH, o CR2; y R2 es F; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Otra realización se refiere a un compuesto de las Fórmulas I, II, III, o IV en el que ZA1 es N, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Otra realización se refiere a un compuesto de las Fórmulas I, II o III, en el que

q es 0 o 1; y

R3 es -CH3;

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Otra realización se refiere a un compuesto de las Fórmulas I, II, o III, en el que ZA2 es CH, o CR2; y ZA3 es N, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Otra realización se refiere a un compuesto de las Fórmulas I, II, o III, en el que cada ZA2 es N y ZA3 es CH, o CR2, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Otra realización se refiere a un compuesto de la Fórmula I,

o a una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que A es A1 o A2,

y en el que

cada R1 es independientemente F, Cl, o -CN; y

m es 0, o 1;

Otra realización se refiere a un compuesto de otras realizaciones descritas en la presente memoria, por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, II, o III, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que X-L es N-CH2; e Y es CH o N. De las realizaciones descritas en la presente memoria, en tal caso, X es N y L es c H2.

Otra realización se refiere a compuestos de otras realizaciones descritas en la presente memoria, por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, II, o III, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en los que X-L es CHCH2; e Y es N. De las realizaciones descritas en la presente memoria, en tal caso, X es CH y L es CH2.

Otra realización se refiere a compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, II, o III, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en los que X-L es CHCH2; e Y es CH. De las realizaciones descritas en la presente memoria, en tal caso, X es CH y L es CH2.

Otra realización se refiere a compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, o II, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en los que X-L es ciclopropilo; e Y es N.

En las realizaciones en las cuales X-L es ciclopropilo, X-L siendo ciclopropilo proporcionaría:

Otra realización se refiere a un compuesto de la Fórmula V

o a una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que

cada R1 es independientemente F, Cl, o -CN;

m es 0, o 1;

ZA2 es CH, CR2, o N;

ZA3 es CH,CR2 o N a condición de que ZA2 y ZA3 no sean simultáneamente N; y

cada R2 es F.

Otra realización se refiere a compuestos de la Fórmula VI

o a una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en los que

cada R¹es independientemente F, Cl, o -CN;

m es 0, o 1;

R³es -CH3;

q es 0, 1 o 2;

Z^A2es CH, CR², o N;

Z^A3es CH, CR²o N, Z^A2y Z^A3no son simultáneamente N;

R²es F; e

Y es CH o N.

Otra realización se refiere a los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, y cualquier realización de los mismos, en los que R⁴es -CH2-R5, en los que R⁵es el heterocicloalquilo de 4 a 5 miembros, en los que dicho heterocicloalquilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes según lo permita la valencia seleccionados independientemente de:

0 a 2 átomos de F, y

0 a 1 sustituyente seleccionado de oxo (=O), -OCH₃y-CH₂OCH₃;

o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

En las realizaciones que se refieren a un compuesto de las Fórmulas II, III, IV, V, o VI, cuando una variable no está definida, adopta la definición proporcionada en la Fórmula I.

Otra realización se refiere a compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que R⁴es -CH2CH2OCH3, alquileno C1-3-R5, o alquileno C1-3-R6, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que R⁴es-alquilo C^1-3, en los que ^{dicho alquilo puede estar sustituido según lo permita la valencia con 0 a 1 sustituyente seleccionado de-alquileno C}0-1--OR^{O, y -N(Rn)2, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.}

Otra realización se refiere a compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que R⁴es -(CH₂)²OCH₃, o -(CH₂)²N(CH₃)²; o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que R⁴es -CH₂-R⁵, en los que R⁵es el heterocicloalquilo de 4 a 5 miembros, en los que dicho heterocicloalquilo puede estar sustituido con 0 a 1 sustituyente que es oxo (=O), o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos. Otra realización se refiere a compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que R⁴es -CH₂-R⁵, en los que R⁵es el heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros, en los que dicho heterocicloalquilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes según lo permita la valencia seleccionados independientemente de:

0 a 2 átomos de F, y

0 a 1 sustituyente seleccionado entre -OCH3 y -CH2OCH3;

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Otra realización se refiere a compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que R⁴es -CH2-R6, en los que R⁶es el heteroarilo de 5 miembros, en el que dicho heteroarilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes según lo permita la valencia seleccionados independientemente de:

0 a 2 halógenos, en los que el halógeno se selecciona independientemente de F y Cl,

0 a 1 -OCH3, y

0 a 1 -CH3, -CH2CH3, -CF3, o -CH2CH2OCH3;

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Otra realización se refiere a compuestos de cualquiera de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI y cualquiera de sus realizaciones, en los queR4 es-alquilo C1-3, en los que dicho alquilo puede estar sustituido según lo permita la valencia con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 0 a 3 átomos de F y 0 a 1 sustituyente que es-alquileno C^q.1-OR0.

Otra realización se refiere a compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que el heterocicloalquilo es

en los que el heterocicloalquilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes según lo permita la valencia, por ejemplo, sustituyendo al hidrógeno, seleccionados independientemente de:

0 a 1 oxo (O=),

0 a 1 -CN,

0 a 2 átomos de F, y

0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3 y -Oalquilo C1-3, en el que el alquilo de alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3 puede estar sustituido independientemente con 0 a 3 sustituyentes como la valencia lo permita seleccionados independientemente de:

0 a 3 átomos de F,

0 a 1 -CN, y

0 a 1 -ORO,

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

0 a 1 -CN,

0 a 2 átomos de F, y

0 a 3 átomos de F,

0 a 1 -CN, y

0 a 1 -ORO, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

en los que el heterocicloalquilo puede estar sustituido con 0 a 1 sustituyente según lo permita la valencia, por ejemplo, sustituyendo al hidrógeno, seleccionado de:

-CN,

un átomo de F, y

0 a 1 sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C1-3 y -Oalquilo C1-3, en el que el alquilo de alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3 puede ser sustituido con 0 a 3 sustituyentes como la valencia lo permita seleccionados independientemente de:

0 a 3 átomos de F,

0 a 1 -CN, y

0 a 1 -ORO,

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Otra realización se refiere a compuestos de la Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que el heterocicloalquilo es

o a una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que el heterocicloalquilo es

y en los que el heterocicloalquilo puede estar sustituido según lo permita la valencia con 0 a 1 metilo, en los que dicho metilo puede estar sustituido con 0 a 3 átomos de F, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

en los que el heterocicloalquilo no está sustituido, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que -CH2-R5 y el nitrógeno al que está unido R4 proporciona:

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Otra realización se refiere a compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que el heteroarilo es

en los que dicho heteroarilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes según lo permita la valencia, por ejemplo, sustituyendo al hidrógeno, seleccionados independientemente de:

0 a 1 sustituyente seleccionado entre -ORO y -N(RN)2, o

0 a 3 átomos de F, y

0 a 1 -ORO;

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Otra realización se refiere a los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que el heteroarilo es

en los que dicho heteroarilo puede estar sustituido con 0 a 1 sustituyentes según lo permita la valencia, por ejemplo, sustituyendo al hidrógeno, seleccionados independientemente de:

0 a 3 átomos de F, y

0 a 1 -ORO; y

cada RO es independientemente H, o-alquiloCi-3; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. Se reconocerá que cualquier sustituyente reemplazaría al H en el carbono o nitrógeno siendo sustituido. Un ejemplo no limitativo de heteroarilos sustituidos son:

Se reconocerá que H se sustituye con un sustituyente, por ejemplo, R6s (sustituyente permitido en cualquier heteroarilo de R6), para proporcionar:

en el que R6s es -alquilo C1-2, en el que el alquilo puede estar sustituido con 0 a 3 sustituyentes según lo permita la valencia seleccionados independientemente de:

0 a 3 átomos de F, y

0 a 1 -ORO; y

cada RO es independientemente H, o-alquiloC1-3; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

o a una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a uno o más compuestos que son

ácido 2-[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-3-il}piperidin-1 -il)metil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

ácido 2-[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-3-il}piperidin-1-il)metil]-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

ácido 2-[(4-{2-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]piridin-3-il}piperidin-1-il)metil]-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

ácido 2-[(4-{2-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]piridin-3-il}piperidin-1-il)metil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico; o

ácido 2-[(4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}piperidin-1-il)metil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a uno o más compuestos que son

ácido 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

ácido 2-(6-{2-[(4-doro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirimidin-4-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

ácido 2-(6-{2-[(4-doro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirimidin-4-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

ácido 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropiridin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico; o

ácido 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-3-fluoropiridin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a uno o más compuestos que son

ácido 2-[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-4-il}piperidin-1-il)metil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico

ácido 2-{[(2S)-4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirimidin-4-il}-2-metilpiperazin-1-il]metil}-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico; o

ácido 2-{[(2S)-4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-4-il}-2-metilpiperazin-1-il]metil}-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos, en los que el compuesto es

ácido 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico, en el que la quiralidad procede de C79;

ácido 2-(6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirimidin-4-il}-6-azaspi ro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico, en el que la quiralidad procede de P7;

ácido 2-(6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirimidin-4-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-bencimidazol-6-carboxílico, en el que la quiralidad procede de P7;

ácido 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencilo)oxi]-3-fluoropiridin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico, en el que la quiralidad procede de C93; o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos, en los que es el compuesto es ácido 2-[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-3-il}piperidin-1-il)metil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos, en los que el compuesto es ácido 2-[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-3-il}piperidin-1-il)metil]-1-(1 ,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-bencimidazol-6-carboxílico, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos, en los que el compuesto es ácido 2-[(4-{2-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]piridin-3-il}piperidin-1-il)metil]-1-(1 ,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-bencimidazol-6-carboxílico, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos, en los que el compuesto es ácido 2-[(4-{2-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]piridin-3-il}piperidin-1-il)metil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos, en los que el compuesto es ácido 2-[(4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}piperidin-1-il)metil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos, en los que el compuesto es ácido 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos, en los que el compuesto es ácido 2-(6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirimidin-4-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos, en los que el compuesto es

ácido 2-(6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirimidin-4-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

ácido 2-[(1S)-6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirimidin-4-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il]-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-bencimidazol-6-carboxílico; o

ácido 2-[(1R)-6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirimidin-4-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il]-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-bencimidazol-6-carboxílico; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Otra realización se refiere a compuestos, en los que el compuesto es

ácido 2-[(1S)6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropiridin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H--bencimidazol-6-carboxílico; o

ácido 2-[(1R)6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropiridin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos, en los que el compuesto es ácido 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-3-fluoropiridin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

ácido 2-[(1R)6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-3-fluoropiridin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos, en los que el compuesto es ácido 2-[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-4- il}piperidin-1-il)metil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos, en los que el compuesto es ácido 2-{[(2S)-4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5- fluoropirimidin-4-il}-2-metilpiperazin-1-il]metil}-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos, en los que el compuesto es ácido 2-{[(2S)-4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]pirimidin-4-il}-2-metilpiperazin-1-il]metil}-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que Z1, Z2 y Z3 son cada uno Cr 2, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que RZ es H, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que Z1, Z2 y Z3 son cada uno CH, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que R2 es H, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que q es O, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos. Se reconocerá que cuando q es 0, R3 está ausente.

Otra realización se refiere a compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que R³es -CH3, o -CF3; y q es 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que cada R¹es independientemente F, Cl, o -CN, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que R⁴es -CH2-R5, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que R⁴es -CH2-R6, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Otra realización se refiere a los compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, en los que el compuesto es el ácido libre.

En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, en mezcla con al menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico. Esto incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, en mezcla con al menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico y uno o más otros agentes terapéuticos discutidos en la presente memoria.

La invención también incluye las siguientes realizaciones:

un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, para su uso como un medicamento;

un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades cardiometabólicas y asociadas discutidas en la presente memoria, que incluyen la DMT2, la prediabetes, la EHNA, y las enfermedades cardiovasculares;

un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección para la que está indicado un agonista del GLP-1R; o

una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o afección para la que está indicado un agonista del GLP-1R, que comprende un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.

Cada Ejemplo o sal aceptable para uso farmacéutico del mismo puede reivindicarse individualmente o agruparse en cualquier combinación.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiometabólicas y asociadas discutidas en la presente memoria, que incluyen la d MT2, la prediabetes, la EHNA, y la enfermedad cardiovascular.

Otra realización de la invención se refiere a un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiometabólicas y asociadas, que incluyen la diabetes (DT1 y/o DMT2, que incluyen la prediabetes), DT1 idiopática (Tipo 1b), diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), DMT2 de inicio temprano (EOD), diabetes atípica de inicio en la juventud (YOAD), diabetes joven de inicio en la madurez (MODY), diabetes relacionada con la malnutrición, diabetes gestacional, hiperglucemia, resistencia a la insulina, resistencia hepática a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, enfermedad renal (por ejemplo, trastorno renal agudo, disfunción tubular, cambios proinflamatorios en los túbulos proximales), retinopatía diabética, disfunción adipocitaria, depósito adiposo visceral, apnea del sueño, obesidad (incluida la obesidad hipotalámica y la obesidad monogénica) y comorbilidades relacionadas (por ejemplo, osteoartritis e incontinencia urinaria), trastornos alimentarios (que incluyen el síndrome de atracones, la bulimia nerviosa y la obesidad sindrómica tal como los síndromes de Prader-Willi y Bardet-Biedl), aumento de peso por el uso de otros agentes (por ejemplo, por el uso de esteroides y antipsicóticos), deseo excesivo de azúcar, dislipidemia (que incluyen hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aumento del colesterol total, colesterol LDL alto y colesterol HDL bajo), hiperinsulinemia, enfermedad de hígado graso no alcohólico (que incluyen enfermedades relacionadas tales como esteatosis, esteatohepatitis no alcohólica, fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular), enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis (incluida la enfermedad de las arterias coronarias), enfermedad vascular periférica, hipertensión, disfunción endotelial, alteración de la distensibilidad vascular, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio (por ejemplo, necrosis y apoptosis), accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico, lesión cerebral traumática, hipertensión pulmonar, reestenosis tras angioplastia, claudicación intermitente, lipemia postprandial, acidosis metabólica, cetosis, artritis, osteoporosis, Enfermedad de Parkinson, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, degeneración macular, cataratas, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, ataques isquémicos transitorios, reestenosis vascular, alteración del metabolismo de la glucosa, condiciones de alteración de la glucosa plasmática en ayunas, hiperuricemia, gota, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, psoriasis, ulceraciones en los pies, colitis ulcerosa, hiper apo 13 lipoproteinemia, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, deterioro de la cognición, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino corto, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, prevención o tratamiento del síndrome del ovario poliquístico y tratamiento de la adicción (por ejemplo, alcoholismo y/o drogadicción).

Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria son las siguientes:

El término "alquilo", como se utiliza en la presente memoria, significa un grupo hidrocarburo monovalente de cadena recta o ramificada de fórmula -CnH(2n+i). Los ejemplos no limitantes incluyen el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el 2-metil-propilo, el 1,1-dimetiletilo, el pentilo y el hexilo.

El término "alquileno", como se utiliza en la presente memoria, significa un grupo hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada de fórmula -CnH2n-. Los ejemplos no limitantes incluyen el etileno, y el propileno.

El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente memoria, significa un grupo hidrocarburo cíclico y monovalente de fórmula -CnH(2n-i) que contiene al menos tres átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

El término "halógeno", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.

El término "heterocicloalquilo", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo cicloalquilo en el que uno o más de los grupos metileno del anillo (-CH2-) ha sido sustituido por un grupo seleccionado de -O-, -S- o nitrógeno, en el que el nitrógeno puede proporcionar un punto de unión o puede estar sustituido como se proporciona en cada realización. Cuando el nitrógeno proporciona un punto de unión, un dibujo estructural de un heterocicloalquilo tendría un hidrógeno en dicho nitrógeno. Generalmente, el heterocicloalquilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes como la valencia lo permita seleccionados independientemente de oxo, -CN, halógeno, alquilo y -Oalquilo y el alquilo puede estar más sustituido. Se observará que cuando hay una sustitución 0, el heterocicloalquilo no está sustituido.

El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un hidrocarburo aromático monocíclico que contiene de 5 a 6 átomos de carbono en el que al menos uno de los átomos de carbono del anillo ha sido sustituido por un heteroátomo seleccionado del oxígeno, el nitrógeno y el azufre. Dicho grupo heteroarilo puede estar unido a través de un átomo de carbono del anillo o, cuando la valencia lo permita, a través de un átomo de nitrógeno del anillo. Generalmente, el heteroarilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes como la valencia lo permita seleccionados independientemente de halógeno, OH, alquilo, O-alquilo, y amino (por ejemplo, NH2, NHalquilo, N(alquilo)2), y el alquilo puede ser sustituido adicionalmente. Se observará que cuando hay 0 sustituciones, el heteroarilo no está sustituido.

Temperatura ambiente: TA.

Metanol: MeOH.

Etanol: EtOH.

Isopropanol: iPrOH.

Acetato de etilo: EtOAc.

Tetrahidrofurano: THF.

Tolueno: PhCH3.

Carbonato de cesio: Cs2CO3.

Bis(trimetilsilil)amida de litio: LiHMDS.

Butóxido de sodio: NaOtBu.

T-butóxido de potasio: KOtBu.

Diisopropilamida de litio: LDA.

Trietilamina: Et3N.

N,N-diisopropiletil amina: DIPEA.

Carbonato de potasio: K2CO3.

Dimetil formamida: DMF.

Acetamida de dimetilo: DMAc.

Sulfóxido de dimetilo: DMSO.

N-metil-2-pirrolidinona: NMP

Hidruro de sodio: NaH.

Ácido trifluoroacético: TFA.

Anhídrido trifluoroacético: TFAA.

Anhídrido acético: Ac2O.

Diclorometano: DCM

1.2- dicloroetano: DCE.

Ácido clorhídrico: HCl.

1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno: DBU.

Complejo borano-dimetilsulfuro: BH3-DMS.

Complejo borano-tetrahidrofurano: BH3-THF.

Hidruro de litio y aluminio: LAH.

Ácido acético: AcOH.

Acetonitrilo: MeCN.

ácido p-Toluenosulfónico: pTSA.

Acetona de dibencilidina: DBA.

2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno: BINAP.

1,1'-Ferrocenediil-bis(difenilfosfina): dppf.

1.3- Bis(difenilfosfino)propano: DPPP

ácido 3-cloroperbenzoico: m-CPBA.

Éter terc-butílico: MTBE.

Metanosulfonilo: Ms.

N-Metilpirrolidinona: NMP

Cromatografía en capa fina: TLC.

Cromatografía de fluidos supercríticos: SFC.

4-(Dimetilamino)piridina: DMAP

Terc-Butiloxicarbonilo: Boc.

Hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido: HATU.

Éter de petróleo: PE.

2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato: HBTU.

2-Amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol: tris.

tris(dibencilideneacetona)dipaladio: Pd2(dba)3

Los espectros de resonancia magnética nuclear 1H (RMN) fueron en todos los casos consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (8) se indican en partes por millón en relación con la señal de protones residuales en el disolvente deuterado (CHCh a 7,27 ppm; CD2HOD a 3,3l ppm; MeCN a 1,94 ppm; DMSO a 2,50 ppm) y se indican mediante el uso de las abreviaturas convencionales para designar los picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, amplio.

Como se utiliza en la presente memoria, una línea ondulada, "" denota un punto de unión de un sustituyente a otro grupo.

Los compuestos e intermedios descritos a continuación se nombraron mediante el uso de la convención de nomenclatura proporcionada con ACD/ChemSketch 2012, File Version C10H41, Build 69045 (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canadá). Las convenciones de nomenclatura proporcionadas con ACD/ChemSketch 2012 son muy conocidas por los expertos en la técnica y se considera que las convenciones de nomenclatura proporcionadas con ACD/ChemSketch 2012 se ajustan en general a las recomendaciones de la IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada) sobre Nomenclatura de la Química Orgánica y a las normas del Índice CAS. Se observará que los nombres químicos pueden tener sólo paréntesis o pueden tener paréntesis y corchetes. Los descriptores estereoquímicos también se pueden colocar en diferentes lugares dentro del propio nombre, dependiendo de la convención de nomenclatura. Una persona con conocimientos ordinarios en la técnica reconocerá estas variaciones de formato y entenderá que proporcionan la misma estructura química.

Las sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de la Fórmula I incluyen sales de adición de ácido y base.

Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen el acetato, el aspartato, el benzoato, el besilato, el bicarbonato/carbonato, el bisulfato/sulfato, el borato, el camsilato, el ciclamato, el citrato, el edisilato, el esilato, el formiato, el fumarato, el glucepato, el gluconato, el glucuronato, el hexafluorofosfato, el hibenzato, el clorhidrato/cloruro, el bromhidrato/bromuro, el yodidrato/yoduro, el isetionato, el lactato, el malato, el maleato, el malonato, el mesilato, el metilsulfato, el naftilato, el 2-napsilato, el nicotinato, el nitrato, el orotato, el oxalato, el palmitato, el pamoato, el fosfato/fosfato de hidrógeno/fosfato de dihidrógeno, el piroglutamato, el sacarato, el estearato, el succinato, el tannato, el tartrato, el tosilato, el trifluoroacetato, el ácido 1,5-naftalendisulfónico y las sales de trifluoroacetato.

Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, bis(2-hidroxietil)amina(diolamina), glicina, lisina, magnesio, meglumina, 2-aminoetanol(olamina), potasio, sodio, 2-Amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (tris o trometamina) y cinc.

También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicálcicas. Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Las sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar, respectivamente, por uno o más de tres procedimientos:

(i) por medio de la reacción del compuesto de la Fórmula I con el ácido o la base deseados;

(ii) por medio de la eliminación de un grupo protector lábil al ácido o a la base de un precursor adecuado del compuesto de la Fórmula I o la apertura en anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o una lactama, mediante el uso del ácido o la base deseados; o

(iii) por medio de la conversión de una sal del compuesto de la Fórmula I en otra por reacción con un ácido o una base apropiados o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.

Las tres reacciones típicamente se llevan a cabo en solución. La sal resultante puede precipitar de la solución y recolectarse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada.

Los compuestos de la Fórmula I, y las sales aceptables para uso farmacéutico del mismo, pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la Fórmula I, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y una o más moléculas de disolvente aceptables para uso farmacéutico, por ejemplo, el etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es el agua.

Un sistema de clasificación actualmente aceptado para los hidratos orgánicos es el que define los hidratos de sitio aislado, de canal o coordinados por iones metálicos - véase Polymorphism in Pharmaceutical Solids por K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio aislados son aquellos en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo entre sí por moléculas orgánicas intermedias. En los hidratos de canal, las moléculas de agua se encuentran en los canales de la red, junto a otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados con iones metálicos, las moléculas de agua están unidas al ion metálico.

Cuando el disolvente o el agua están fuertemente unidos, el complejo puede tener una estequiometría bien definida e independiente de la humedad. Si, sin embargo, el disolvente o el agua está unido débilmente, como en solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y las condiciones de secado. En estos casos, la no estequiometría será la norma.

También se incluyen en el ámbito de la divulgación complejos multicomponentes (diferentes de las sales y los solvatos) en los que el fármaco y al menos otro componente están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen los clatratos (complejos de inclusión de fármacos) y los cocristales. Estos últimos se definen normalmente como complejos cristalinos de componentes moleculares neutros que se unen por medio de interacciones no covalentes, pero también podrían ser complejos de una molécula neutra con una sal. Los cocristales se pueden preparar por cristalización en fusión, por recristalización a partir de disolventes, o por molienda física en conjunto de los componentes - véase Chem Commun, 17, 1889-1896, por O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004). Para una revisión general de complejos de múltiples componentes, véase J Pharm. Sci., 64 (8), 1269 a 1288 por Haleblian (Agosto 1975).

Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos que oscilan desde totalmente amorfos a totalmente cristalinos. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede presentar las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Normalmente, estos materiales no presentan patrones de difracción de rayos X característicos y, aunque presentan las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Al calentarse, se produce un cambio de propiedades de sólido a líquido que se caracteriza por un cambio de estado, normalmente de segundo orden ("transición vítrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna regular y ordenada a nivel molecular y da un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Estos materiales, cuando se calientan lo suficiente, también presentan las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden ("punto de fusión").

Los compuestos de la Fórmula I también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (ya sea fundido o en solución). El mesomorfismo que surge como resultado de un cambio de temperatura se describe como "termotrópico" y el que resulta de la adición de un segundo componente, tal como el agua u otro disolvente, se describe como "lipotrópico". Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como "anfifílicos" y consisten en moléculas que poseen un grupo principal polar iónico (tal como -COO'Na+, -COO'K+, o -SO3-Na') o no iónico (tal como -N'N+(CH3)3). Para más información, véase Crystals and the Polarizing Microscope por N. H. Hartshorne y A. Stuart, 4ta edición (Edward Arnold, 1970).

Los compuestos de la Fórmula I pueden presentar polimorfismo y/o uno o más tipos de isomería (por ejemplo, isomería óptica, geométrica o tautomérica). Los compuestos de la Fórmula I también pueden ser etiquetados isotópicamente. Dicha variación está implícita en los compuestos de la Fórmula I definidos como tales por referencia a sus características estructurales y, por lo tanto, dentro del alcance de la invención.

Los compuestos de la Fórmula I que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de la Fórmula I contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía, se puede producir isomerismo tautomérico ("tautomerismo"). Esto puede adoptar la forma de tautomerismo de protones en compuestos de la Fórmula I que contengan, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o el denominado tautomerismo de valencia en compuestos que contengan una fracción aromática. A partir de ello se deduce que un mismo compuesto puede presentar más de un tipo de isomería.

Las sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de la Fórmula I también pueden contener un contraión ópticamente activo (por ejemplo, d-lactato o l-lisina) o racémico (por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina).

Los isómeros cis/trans se pueden separar por medio de técnicas convencionales muy conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.

Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) mediante el uso de, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. Alternativamente, un precursor racémico que contiene un éster quiral puede separarse mediante resolución enzimática (véase, por ejemplo, Int J Mol Sci 29682-29716 por A. C. L. M. Carvaho et. al. (2015)). En el caso de que el compuesto de la Fórmula I contenga un resto ácido o básico, puede formarse una sal con una base o un ácido ópticamente puros, tal como 1 -feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar por cromatografía fraccionada y una o ambas de las sales diastereoméricas se convierten en los enantiómeros puros correspondientes por medios muy conocidos por los expertos en la técnica. Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar covalentemente con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, una amina o un cloruro bencílico. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada por medios bien conocidos por un experto en la técnica para dar los diastereómeros separados como enantiómeros simples con 2 o más centros quirales. Los compuestos quirales de la Fórmula I (y sus precursores quirales) se pueden obtener en forma enriquecida enantioméricamente por medio de cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% en volumen de isopropanol, típicamente de 2% a 20%, y de 0 a 5% en volumen de una alquilamina, típicamente 0,1% de dietilamina. La concentración del eluido permite obtener la mezcla enriquecida. Se puede emplear la cromatografía quiral mediante el uso de fluidos sub y supercríticos. Los procedimientos para la cromatografía quiral útiles en algunas realizaciones de la presente invención son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998), 75 (SFC with Packed Columns), pp. 223-249 y las referencias allí citadas). En algunos ejemplos relevantes de la presente memoria, las columnas se obtuvieron de Chiral Technologies, Inc, West Chester, Pennsylvania, EE.UU., una filial de Daicel® Chemical Industries, Ltd., Tokio, Japón.

Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (verdadero racemato) mencionado anteriormente, en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado, en el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares que comprenden cada una un único enantiómero. Aunque las dos formas cristalinas presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener propiedades físicas diferentes en comparación con el verdadero racemato. Las mezclas racémicas se pueden separar por medio de técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica; véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994).

Debe destacarse que los compuestos de la Fórmula I se han representado en la presente memoria en una única forma tautomérica, todas las formas tautoméricas posibles están incluidas en el ámbito de la invención.

La presente invención incluye todos los compuestos de la Fórmula I etiquetados isotópicamente aceptables para uso farmacéutico, en los que uno o más átomos se sustituyen por átomos que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que predomina en la naturaleza.

Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tal como 2H y 3H, carbono, tal como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123I y 125I, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S.

Ciertos compuestos de la Fórmula I etiquetados isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección.

La sustitución con isótopos más pesados, tal como deuterio, es decir, 2H, puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo o una reducción de los requisitos de dosificación.

La sustitución con isótopos emisores de positrones, tal como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en los Estudios de Topografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de los receptores del sustrato.

Los compuestos de la Fórmula I etiquetados isotópicamente se pueden preparar generalmente por medio de técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por medio de procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos, mediante el uso de un reactivo apropiado etiquetado isotópicamente en lugar del reactivo no etiquetado empleado previamente.

Los disolventes aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

Un compuesto de la Fórmula I se puede administrar en forma de profármaco. Así, ciertos derivados de un compuesto de la Fórmula I que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, ser convertidos en un compuesto de la Fórmula I que tenga la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica, particularmente la escisión hidrolítica promovida por una enzima esterasas o peptidasas. Estos derivados se denominan "profármacos". Se puede hallar información adicional sobre el uso de profármacos en 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) y 'Bioreversible Carriers in Drug Desigrí, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). También se puede hacer referencia a Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355 y Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550.

Los profármacos se pueden producir, por ejemplo, por medio de la sustitución de las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la Fórmula I por ciertas fracciones conocidas por los expertos en la técnica como "pro-restos", como se describe, por ejemplo, en 'Design of Prodrugs' de H. Bundgaard (Elsevier, 1985) e Y. M. Choi-Sledeski and C. G. Wermuth, 'Designing Prodrugs and Bioprecursors' in Practice of Medicinal Chemistry, (Fourth Edition), Chapter 28, 657-696 (Elsevier, 2015).

Por lo tanto, un profármaco es (a) un derivado éster o amida de un ácido carboxílico en un compuesto de la Fórmula I; (b) un derivado éster, carbonato, carbamato, fosfato o éter de un grupo hidroxilo en un compuesto de la Fórmula I; (c) un derivado amida, imina, carbamato o amina de un grupo amino en un compuesto de la Fórmula I; (d) un derivado oxima o imina de un grupo carbonilo en un compuesto de la Fórmula I; o (e) un grupo metilo, alcohol primario o aldehído que puede ser oxidado metabólicamente a un ácido carboxílico en un compuesto de la Fórmula I.

Algunos ejemplos específicos de profármacos incluyen:

(i) cuando el compuesto de la Fórmula I contiene una funcionalidad de ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, tal como un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de ácido carboxílico del compuesto de la Fórmula I se sustituye por alquilo C-i-Ca (por ejemplo, etilo) o (alquilo C1-Cb)C(=0)OCH2-(por ejemplo, *BuC(=O)OCH2-);

(ii) cuando el compuesto de la Fórmula I contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un éster de la misma, tal como un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de alcohol del compuesto de la Fórmula I se sustituye por -CO(alquilo C-i-Ce) (por ejemplo, metilcarbonilo) o el alcohol se esterifica con un aminoácido;

(iii) cuando el compuesto de la Fórmula I contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un éter del mismo, tal como un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de alcohol del compuesto de la Fórmula I se sustituye por (alquilo C-i-Cs )C(=O)OCH2- o -CH2OP(=O)(OH)2;

(iv) cuando el compuesto de la Fórmula I contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un fosfato del mismo, tal como un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de alcohol del compuesto de la Fórmula I se sustituye por -P(=O)(OH)2 o -P(=O)(ONa)2 o -P(=O)(O')2Ca2+;

(v) cuando el compuesto de la Fórmula I contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR en el que R t H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, de acuerdo con el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de la Fórmula I se sustituyen por alcanoilo (C1-C10), -COCH2NH2 o el grupo amino se derive con un aminoácido;

(vi) cuando el compuesto de la Fórmula I contenga una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR en el que R t H), una amina de la misma, por ejemplo, un compuesto en el que, de acuerdo con el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de la Fórmula I sean sustituidos por -CH2OP(=O)(OH)2;

(vii) en el que el grupo ácido carboxílico del compuesto de la Fórmula I se sustituye por un grupo metilo, un grupo -CH2OH o un grupo aldehído.

Ciertos compuestos de la Fórmula I pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de la Fórmula I. También es posible que dos compuestos de la Fórmula I se unan en forma de un profármaco. En determinadas circunstancias, se puede crear un profármaco de un compuesto de la Fórmula I por medio del enlace interno de dos grupos funcionales en un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo, por medio de la formación de una lactona.

La invención incluye tales compuestos de Fórmula I así como sales aceptables para uso farmacéutico de tales compuestos y solvatos aceptables para uso farmacéutico de dichos compuestos y sales.

Administración y dosificación

Típicamente, un compuesto de la invención se administra en una cantidad efectiva para tratar una afección como se describe en la presente memoria. Los compuestos de la invención se pueden administrar como compuesto per se, o alternativamente, como una sal aceptable para uso farmacéutico. A efectos de administración y dosificación, el compuesto per se o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo se denominarán simplemente compuestos de la invención.

Los compuestos de la invención se administran por cualquier vía adecuada en la forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, rectal, vaginal, parenteral o tópica.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de forma que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual, por la que el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.

En otra realización, los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen por vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores con aguja (que incluyen microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

En otra realización, los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica sobre la piel o las mucosas, esto es, por vía dérmica o transdérmica. En otra realización, los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación. En otra realización, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal. En otra realización, los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al ojo o al oído.

El régimen de dosificación para los compuestos de la invención y/o las composiciones que contienen dichos compuestos se basa en una variedad de factores, que incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo y la condición médica del paciente; la gravedad de la afección; la vía de administración; y la actividad del compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar mucho. En una realización, la dosis diaria total de un compuesto de la invención es típicamente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg (es decir, mg de compuesto de la invención por kg de peso corporal) para el tratamiento de las condiciones indicadas discutidas en la presente memoria. En otra realización, la dosis diaria total del compuesto de la invención es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg, y en otra realización, de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 10 mg/kg, y en otra realización, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3. No es raro que la administración de los compuestos de la invención se repita una pluralidad de veces en un día (típicamente no más de 4 veces). Por lo general, se pueden utilizar múltiples dosis al día para aumentar la dosis diaria total, si se desea.

Para la administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contienen 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 30,050,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente. Un medicamento suele contener entre 0,01 mg y 500 mg del principio activo, o en otra realización, entre 1 mg y 100 mg del principio activo. Por vía intravenosa, las dosis pueden oscilar entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante.

Los individuos adecuados de acuerdo con la invención incluyen individuos mamíferos. En una realización, los humanos son sujetos adecuados. Los sujetos humanos pueden ser de cualquier sexo y estar en cualquier etapa de desarrollo.

Composiciones Farmacéuticas

En otra realización, la invención comprende composiciones farmacéuticas. Tales composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la invención presentado con un portador aceptable para uso farmacéutico. También pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente activas. Como se utiliza en la presente memoria, el "portador aceptable para uso farmacéutico" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y similares que sean fisiológicamente compatibles. Los ejemplos de portadores aceptables para uso farmacéutico incluyen uno o más de agua, solución salina, solución salina tamponada con fosfato, dextrosa, glicerol, etanol y similares, así como combinaciones de los mismos, y pueden incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio o polialcoholes tales como manitol o sorbitol en la composición. Sustancias aceptables para uso farmacéutico, tales como agentes humectantes o pequeñas cantidades de sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes o tampones, que mejoran la vida útil o la eficacia del anticuerpo o de la porción de anticuerpo.

Las composiciones de esta invención pueden estar en una variedad de formas. Entre ellas se encuentran, por ejemplo, formas de dosificación líquidas, semisólidas y sólidas, tales como soluciones líquidas (por ejemplo, soluciones inyectables e infusibles), dispersiones o suspensiones, comprimidos, píldoras, polvos, liposomas y supositorios. La forma depende del modo de administración previsto y de la aplicación terapéutica.

Las composiciones típicas están en la forma de soluciones inyectables o infusibles, tal como las composiciones similares a las utilizadas para la inmunización pasiva de seres humanos con anticuerpos en general. Un modo de administración es el parenteral (por ejemplo, intravenoso, subcutáneo, intraperitoneal, intramuscular). En otra realización, el anticuerpo se administra por infusión o inyección intravenosa. En otra realización, el anticuerpo se administra por inyección intramuscular o subcutánea.

La administración oral de una forma de dosis sólida puede ser, por ejemplo, presentada en unidades separadas, tal como cápsulas duras o blandas, píldoras, obleas, pastillas o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la invención. En otra realización, la administración oral puede ser en forma de polvo o gránulos. En otra realización, la forma de la dosis oral es sub-lingual, tal como, por ejemplo, una pastilla. En dichas formas farmacéuticas sólidas, los compuestos de la Fórmula I se combinan normalmente con uno o más adyuvantes. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes amortiguadores o se pueden preparar con revestimientos entéricos.

En otra realización, la administración oral puede estar en una forma de dosis líquida. Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables para uso farmacéutico que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica (por ejemplo, agua). Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, suspensores, aromatizantes (por ejemplo, edulcorantes) y/o perfumantes.

En otra realización, la invención comprende una forma de dosis parenteral. "La administración parenteral" incluye, por ejemplo, las inyecciones subcutáneas, las inyecciones intravenosas, las inyecciones intraperitoneales, las inyecciones intramusculares, las inyecciones intraesternales y la infusión. Las preparaciones inyectables (es decir, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables) se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida mediante el uso de agentes dispersantes, humectantes y/o suspensores adecuados.

En otra realización, la invención comprende una forma de dosis tópica. "La administración tópica" incluye, por ejemplo, la administración transdérmica, tal como a través de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis, la administración intraocular o la administración intranasal o por inhalación. Las composiciones para la administración tópica también incluyen, por ejemplo, geles tópicos, aerosoles, ungüentos y cremas. Una formulación tópica puede incluir un compuesto que mejore la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Cuando los compuestos de la presente invención se administran por medio de un dispositivo transdérmico, la administración se llevará a cabo mediante el uso de un parche del tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden utilizar liposomas. Los portadores típicos son alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, B. C. Finnin y T M. Morgan, J. Pharm. Sci., vol. 88, págs. 955 a 958, 1999.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo incluyen, por ejemplo, gotas oculares en las que el compuesto de esta invención se disuelve o suspende en un portador adecuado. Una formulación típica adecuada para la administración ocular o auditiva se puede presentar en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en una solución salina estéril, isotónica y de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y auditiva incluyen ungüentos, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tal como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, polivinilalcohol, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelana, se puede incorporar junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también se pueden administrar por iontoforesis.

Para la administración intranasal o por inhalación, los compuestos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente de pulverización de bomba que es exprimido o bombeado por el paciente o como una presentación en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado. Las formulaciones adecuadas para administración intranasal se administran típicamente en forma de polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o como un aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que utiliza electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para el uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.

En otra realización, la invención comprende una forma de dosis rectal. Dicha forma de dosificación rectal puede ser en forma de, por ejemplo, un supositorio. La manteca de cacao es la base tradicional de los supositorios, pero se pueden utilizar diversas alternativas de acuerdo con lo que convenga.

También se pueden usar otros materiales portadores y modos de administración conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por medio de cualquiera de las técnicas farmacéuticas conocidas, tales como los procedimientos de formulación y administración eficaces. Las consideraciones anteriores respecto a las formulaciones eficaces y los procedimientos de administración son muy conocidas en la técnica y se describen en los libros de texto estándar. La formulación de medicamentos se discute, por ejemplo, en Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y, 1980 y Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3ra Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

Co-administración

Los compuestos de la invención se pueden usar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. La invención proporciona cualquiera de los usos, procedimientos o composiciones definidos en la presente memoria, en los que el compuesto de cualquier realización de la Fórmula I de la presente memoria, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o un solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto o sal, se utiliza en combinación con uno o más agentes terapéuticos mencionados en la presente memoria. Esto incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, en mezcla con al menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico y uno o más otros agentes terapéuticos discutidos en la presente memoria.

La administración de dos o más compuestos "en combinación" significa que todos los compuestos se administran lo suficientemente cerca en el tiempo como para que cada uno pueda generar un efecto biológico en el mismo marco temporal. La presencia de un agente puede alterar los efectos biológicos del otro u otros compuestos. Los dos o más compuestos se pueden administrar de forma simultánea, concurrente o secuencial. Además, la administración simultánea se puede llevar a cabo por medio de la mezcla de los compuestos antes de la administración o administrando los compuestos en el mismo momento pero como formas de dosificación separadas en el mismo o diferente lugar de administración.

Las frases "administración concurrente", "coadministración", "administración simultánea" y "administrado simultáneamente" significan que los compuestos se administran en combinación.

En otra realización, la invención proporciona los compuestos de la presente para uso en procedimientos de tratamiento que incluyen la administración de compuestos de la presente invención en combinación con uno o más agentes farmacéuticos, en los que los uno o más agentes farmacéuticos se pueden seleccionar de entre los agentes discutidos en la presente memoria.

En una realización, los compuestos de esta invención se administran con un agente antidiabético que incluye, pero no se limita a, una biguanida (por ejemplo, metformina), una sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glicopiramida, glimepirida o glipizida), una tiazolidinediona (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona o lobeglitazona), un glitazar (por ejemplo, saroglitazar, aleglitazar, muraglitazar o tesaglitazar), una meglitinida (por ejemplo, nateglinida, repaglinida), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) (por ejemplo sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, dutogliptina u omarigliptina), una glitazona (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona, balaglitazona, rivoglitazona o lobeglitazona), un inhibidor del transportador 2 de sodio y glucosa (SGLT2) (por ejemplo, empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina, ipragliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina, etabonato de sergliflozina, etabonato de remogliflozina o ertugliflozina), un inhibidor de SGLTL1, un agonista de GPR40 (agonista de FFAR1/FFA1, por ejemplo, fasiglifam), un péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y análogos de los mismos, un inhibidor de la alfa glucosidasa (por ejemplopor ejemplo, voglibosa, acarbosa o miglitol), o una insulina o un análogo de la insulina, incluidas las sales aceptables para uso farmacéutico de los agentes específicamente mencionados y los solvatos aceptables para uso farmacéutico de dichos agentes y sales.

En otra realización, los compuestos de esta invención se administran con un agente antiobesidad que incluye pero no se limita al péptido YY o un análogo del mismo, un agonista del receptor de neuropéptidos Y tipo 2 (NPYR2), un antagonista de NPYR1 o NPYR5, un antagonista del receptor cannabinoide tipo 1 (CB1R), un inhibidor de la lipasa (por ejemplo, orlistat), un péptido proislet humano (HIP), un agonista del receptor 4 de la melanocortina (por ejemplo, setmelanotide), un antagonista del receptor 1 de la hormona concentradora de melanina, un agonista del receptor X farnesoide (FXR) (por ejemplo, ácido obetichólico), zonisamida, fentermina (sola o en combinación con topiramato), un inhibidor de la recaptación de norepinefrina/dopamina (por ejemplo, buproprión), un antagonista de los receptores opiáceos (por ejemplo, naltrexona), una combinación de inhibidor de la recaptación de norepinefrina/dopamina y antagonista de los receptores opiáceos (por ejemplo, una combinación de bupropión y naltrexona), un análogo del GDF-15, sibutramina, un agonista de la colecistoquinina, amilina y análogos de los mismos (por ejemplo, pramlintida), leptina y análogos de los mismos (por ejemplo, metroleptina), un agente serotoninérgico (por ejemplo, lorcaserina), un inhibidor de la metionina aminopeptidasa 2 (MetAP2) (por ejemplo, beloranib o ZGN-1061), fendimetrazina, dietilpropión, benzfetamina, un inhibidor de SGLT2 (por ejemplo, empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina, ipragliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina, etabonato de sergliflozina, etabonato de remogliflozina o ertugliflozina), un inhibidor de SGLTL1, un inhibidor dual de SGLT2/SGLT1 un modulador del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), un activador de la proteína quinasa activada por el AMP (AMPK), biotina, un modulador del receptor MAS o un agonista del receptor del glucagón (solo o en combinación con otro agonista del GLP-1R, por ejemplo, liraglutida, exenatida, dulaglutida, albiglutida, lixisenatida o semaglutida), incluidas las sales aceptables para uso farmacéutico de los agentes específicamente mencionados y los solvatos aceptables para uso farmacéutico de dichos agentes y sales.

En otra realización, los compuestos de esta invención se administran con un agente para tratar la EHNA, que incluyen, pero no se limitan a, PF-05221304, un agonista de FXR (por ejemplo, ácido obetichólico), un agonista de PPAR a/5 (por ejemplo, elafibranor), un conjugado sintético de ácido graso y ácido biliar (por ejemplo, aramchol), un inhibidor de caspasas (por ejemplo, emricasan), un anticuerpo monoclonal anti-lisil oxidasa homóloga 2 (LOXL2) (por ejemplo, simtuzumab), un inhibidor de la galectina 3 (por ejemplo, GR-MD-02), un inhibidor de la MAPK5 (por ejemplo, GS-4997), un antagonista dual del receptor de quimioquinas 2 (CCR2) y CCR5 (por ejemplo, cenicriviroc), un agonista del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) (por ejemplo, BMS-986036), un antagonista del receptor de leucotrienos D4 (LTD4) (por ejemplo, tipelukast), un análogo de la niacina (por ejemplo, ARI 3037MO), un inhibidor de la ASBT (por ejemplo, volixibat), un inhibidor de la acetil-CoA carboxilasa (ACC) (por ejemplo, NDI 010976), un inhibidor de la cetohexocinasa (KHK), un inhibidor de la diacilgliceril aciltransferasa 2 (DGAT2), un antagonista del receptor CB1, un anticuerpo anti-CB1R o un inhibidor de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis 1 (ASK1), incluidas las sales aceptables para uso farmacéutico de los agentes específicamente mencionados y los solvatos aceptables para uso farmacéutico de dichos agentes y sales.

Estos agentes y compuestos de la invención se pueden combinar con vehículos aceptables para uso farmacéutico tal como solución salina, solución de Ringer, solución de dextrosa, y similares. El régimen de dosificación concreto, es decir, la dosis, el momento y la repetición, dependerá de cada persona y de su historial médico.

Los portadores, excipientes o estabilizadores aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas, y pueden comprender tampones tal como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; sales tal como cloruro de sodio; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y metionina; conservantes (tal como el cloruro de octadecildimetilbencilamonio; el cloruro de hexametonio; el cloruro de benzalconio, el cloruro de bencetonio; el fenol, el alcohol butílico o el bencílico; los alquilparabenos, tales como el metil o el propilparabeno; el catecol; el resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como la albúmina de suero, la gelatina o las Ig; polímeros hidrófilos, tal como la polivinilpirrolidona; aminoácidos, tal como la glicina, la glutamina, la asparagina, la histidina, la arginina o la lisina; monosacáridos, disacáridos y otros hidratos de carbono tales como la glucosa, la manosa o las dextrinas; agentes quelantes tal como el EDTA; azúcares tal como la sacarosa, el manitol, la trehalosa o el sorbitol; contra-iones formadores de sal tales como el sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos de Zn-proteína); y/o tensioactivos no iónicos como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (Pe G).

Los liposomas que contienen estos agentes y/o compuestos de la invención se preparan por medio de procedimientos conocidos en la técnica, tal como los descritos en la Patente de los Estados Unidos Núms. 4.485.045 y 4.544.545. Los liposomas con mayor tiempo de circulación se desvelan en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.013.556. Se pueden generar liposomas particularmente útiles por el procedimiento de evaporación en fase inversa con una composición lipídica que comprende fosfatidilcolina, colesterol y fosfatidiletanolamina derivada de PEG (PEG-PE). Los liposomas se extruyen a través de filtros de tamaño de poro definido para obtener liposomas con el diámetro deseado.

Estos agentes y/o los compuestos de la invención también pueden estar atrapados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli(metilmetacrilato), respectivamente, en sistemas coloidales de administración de fármacos (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Dichas técnicas se desvelan en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20ma edición, Mack Publishing (2000).

Se pueden usar preparaciones de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros sólidos hidrofóbos que contienen el compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, cuyas matrices se presentan en forma de artículos moldeados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Entre los ejemplos de matrices de liberación sostenida se encuentran los poliésteres, los hidrogeles (por ejemplo, el poli(2-hidroxietilmetacrilato) o el "poli(vinilalcohol)"), los polilactidos (la Patente de los Estados Unidos Núm. 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutámico y 7 etil-L-glutamato, acetato de etileno-vinilo no degradable, copolímeros degradables de ácido láctico-ácido glicólico tal como los utilizados en LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas por copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida), isobutirato de acetato de sacarosa, y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.

Las formulaciones a utilizar para administración intravenosa deben ser estériles. Esto se consigue fácilmente, por ejemplo, por medio de la filtración a través de membranas de filtración estériles. Los compuestos de la invención se colocan generalmente en un recipiente que tiene un puerto de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica.

Se pueden preparar emulsiones adecuadas mediante el uso de emulsiones de grasa comercialmente disponibles, tal como Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ y Lipiphysan™. El ingrediente activo puede estar disuelto en una composición de emulsión premezclada o, alternativamente, puede estar disuelto en un aceite (por ejemplo, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de maíz o aceite de almendras) y una emulsión formada al mezclarse con un fosfolípido (por ejemplo, fosfolípidos de huevo, fosfolípidos de soja o lecitina de soja) y agua. Se apreciará que se pueden añadir otros ingredientes, por ejemplo glicerol o glucosa, para ajustar la tonicidad de la emulsión. Las emulsiones adecuadas suelen contener hasta un 20% de aceite, por ejemplo, entre un 5 y un 20%. La emulsión grasa puede comprender gotas de grasa de entre 0,1 y 1,0 micrómetros, en particular de entre 0,1 y 0,5 micrómetros, y tener un pH en el intervalo de 5,5 a 8,0.

Las composiciones de emulsión pueden ser las que se preparan por medio de la mezcla de un compuesto de la invención con Intralipid™ o los componentes del mismo (aceite de soja, fosfolípidos de huevo, glicerol y agua).

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos aceptables para uso farmacéutico, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes aceptables para uso farmacéutico adecuados, como se ha indicado anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía oral o respiratoria nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes preferentemente estériles y aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden nebulizar mediante el uso de gases. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede estar conectado a una máscara facial, una tienda de campaña o una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, en suspensión o en polvo se pueden administrar, preferentemente por vía oral o nasal, a partir de dispositivos que administren la formulación de forma adecuada.

Kits

Otro aspecto de la invención proporciona kits que comprenden el compuesto de las Fórmulas I, II, o III o composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de las Fórmulas I, II o III de la invención. Un kit puede incluir, además del compuesto de las Fórmulas I, II o III de la invención o de su composición farmacéutica, agentes diagnósticos o terapéuticos. Un kit también puede incluir instrucciones para su uso en un procedimiento diagnóstico o terapéutico. En algunas realizaciones, el kit incluye el compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, o una composición farmacéutica del mismo y un agente de diagnóstico. En otras realizaciones, el kit incluye el compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, o una composición farmacéutica del mismo.

En otra realización, la invención comprende kits que son adecuados para su uso en la realización de los procedimientos de tratamiento descritos en la presente memoria. En una realización, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende uno o más de los compuestos de la invención en cantidades suficientes para llevar a cabo los procedimientos de la invención. En otra realización, el kit comprende uno o más compuestos de la invención en cantidades suficientes para llevar a cabo los procedimientos de la invención y un recipiente para la dosificación y un recipiente para la dosificación.

PREPARACIÓN

Los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI se pueden preparar por los procedimientos generales y específicos que se describen a continuación, mediante el uso de los conocimientos generales comunes de los expertos en la técnica de la química orgánica sintética. Estos conocimientos generales comunes se pueden encontrar en libros de referencia estándar tales como Comprehensive Organic Chemistry, Ed. Barton y Ollis, Elsevier Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Larock, John Wiley and Sonsy Compendium of Organic Synthetic Methods, Vols. I a XII (publicado por Wiley-Interscience). Los materiales de partida utilizados en la presente memoria están disponibles comercialmente o se pueden preparar por medio de procedimientos rutinarios conocidos en la técnica.

En la preparación de los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, se observa que algunos de los procedimientos de preparación descritos en la presente memoria pueden requerir la protección de la funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria, carboxilo en los precursores de la Fórmula I). La necesidad de dicha protección variará de acuerdo con la naturaleza de la funcionalidad a distancia y las condiciones de los procedimientos de preparación. La necesidad de dicha protección es fácilmente determinable por los expertos en la técnica. El uso de tales procedimientos de protección/desprotección también está dentro de la habilidad en la técnica. Para una descripción general de los grupos de protección y su uso, véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.

Por ejemplo, ciertos compuestos contienen aminas primarias o funcionalidades de ácido carboxílico que pueden interferir con las reacciones en otros sitios de la molécula si se dejan sin protección. En consecuencia, dichas funcionalidades pueden ser protegidas por un grupo protector apropiado que puede ser eliminado en una etapa posterior. Los grupos protectores adecuados para la protección de aminas y ácidos carboxílicos incluyen aquellos grupos protectores comúnmente utilizados en la síntesis de péptidos (tales como el N-t-butoxicarbonilo (Boc), el benciloxicarbonilo (Cbz) y el 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) para las aminas y los ésteres de alquilo inferior o de bencilo para los ácidos carboxílicos) que generalmente no son químicamente reactivos bajo las condiciones de reacción descritas y que típicamente se pueden eliminar sin alterar químicamente otra funcionalidad en los compuestos de la Fórmula I.

Los esquemas descritos a continuación pretenden proporcionar una descripción general de la metodología empleada en la preparación de los compuestos de la presente invención. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener centros quirales simples o múltiples con la designación estereoquímica (R) o (S). Será evidente para los expertos en la técnica que todas las transformaciones sintéticas se pueden llevar a cabo de manera similar, tanto si los materiales son enantioenriquecidos como racémicos. Además, la resolución del material ópticamente activo deseado puede tener lugar en cualquier punto deseado de la secuencia mediante el uso de procedimientos muy conocidos tales como los descritos en la presente memoria y en la bibliografía química. Por ejemplo, los compuestos intermedios (por ej., S29, S32, S37 y S48) y los finales (por ej., S49) pueden separarse utilizando procedimientos cromatográficos quirales. Alternativamente, pueden utilizarse sales quirales para aislar compuestos intermedios y finales enriquecidos enantioméricamente.

En los Esquemas que siguen, las variables A, A1, A2, X, Y, L, Z¹, Z², Z³, Z^A1, Z^A2, Z^A3, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m, y q son como se describen en la presente memoria para los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, a menos que se indique lo contrario. Para los Esquemas proporcionados a continuación, cada p es independientemente 0 o 1. Para los esquemas proporcionados a continuación, cada X¹, X², X³y X⁴puede ser independientemente un grupo de salida tal como cualquier alquil o aril sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato o triflato), o un halógeno o cualquier otro grupo que pueda ser desplazado por una amina o utilizado en una reacción de acoplamiento mediada por metales. X⁴también puede ser un ácido carboxílico protegido (es decir, un éster). Cuando el grupo protector se identifica como Pg¹, puede ser un grupo protector de alquil amina tal como el bencilo, el benceno o similares; un grupo protector de carbamato tal como Boc, Cbz o similares; o un grupo protector de amida tal como la trifluoroacetamida. Cuando el grupo protector se identifica como Pg², puede ser un grupo protector ácido tal como el metilo, el etilo, el bencilo, el tbutilo o similares. R⁴a es alquilo C1-2, alquileno C0-2-cicloalquilo C3-6, alquileno C0-2-R⁵, o alquileno C1-2-R⁶, en el que dicho alquilo, alquileno o cicloalquilo puede estar sustituido de forma independiente, como la valencia lo permita, con 0 a 3 átomos de F y 0 a 1 sustituyente seleccionado de forma independiente entre alquileno C0-1-ORO y -N(Rⁿ)2.

La piperidina sustituida de estructura general S6 en la que Y = CH puede prepararse como se discute en el Esquema 1. El heterociclo de la estructura general S1 se puede hacer reaccionar con un ácido borónico sustituido o un éster de boronato (S2) en presencia de un catalizador de paladio y un complejo de ligando a la manera de una reacción de Suzuki (Maluenda and Navarro, Molecules, 2015, 20, 7528-7557) para proporcionar compuestos de la fórmula general S3. Cuando Z^A1es CH o CR2, un grupo saliente X1 preferente es F o SO2Me (de la oxidación de SMe, como se describe en el Esquema 3) y los sustituyentes X2 preferentes incluyen Br e I. Cuando Z^A1es N, es preferente Cl tanto para X1 como para X2. La reducción de la olefina para proporcionar compuestos de la estructura general S4 puede llevarse a cabo bajo una atmósfera de hidrógeno (15 a 100 psi (0,10 a 0,69 Mpa) H2)) en un disolvente alcohólico tal como MeOH o EtOH o alternativamente un disolvente orgánico aprótico tal como EtOAc o THF en presencia de un catalizador apropiado tal como paladio sobre carbono, Pd(OH)2 sobre carbono (catalizador de Pearlman) o PtO2 (catalizador de Adams). Pueden emplearse reactivos de hidrogenación por transferencia, por ejemplo formiato de amonio o dihidrobenceno, o similares, utilizando un catalizador adecuado. Alternativamente, la reducción se puede llevar a cabo por procedimientos alternativos conocidos por los expertos en la técnica, mediante el uso de reactivos tales como el trietil silano u otros silanos, bajo catálisis ácida o metálica, o reductores metálicos, tales como el magnesio o similares. Alternativamente, la olefina puede ser funcionalizada por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para introducir grupos R³. Por ejemplo, la olefina podría ser hidroborada para producir un alcohol que podría ser alquilado o convertido posteriormente en un grupo nitrilo, F o alquilo. La conversión a compuestos de la estructura general S6 se puede lograr de tal manera como un acoplamiento C-O Buchwald-Hartwig (Lundgren and Stradiotto, Aldrich Chimica Acta, 2012, 45, 59-65) entre los compuestos de la estructura general S4 y un alcohol bencílico S5 adecuadamente sustituido en presencia de un catalizador de paladio o cobre y un complejo de ligando. Un halógeno X¹preferente es el Cl. Estas reacciones se llevan a cabo generalmente entre 0 y 110 °C en disolventes orgánicos apróticos tales como, pero sin limitación, el 1,4-dioxano y el PhCH3 con adición de bases tales como Cs2CO3, LiHMDS o NaOtBu. Alternativamente, la reacción de S4 con un alcohol bencílico S5 adecuadamente sustituido en un disolvente aprótico tal como DMF o THF en presencia de una base fuerte tal como NaH, KOtBu o LiHMDS puede dar lugar a compuestos de la estructura general S6. Los sustituyentes X1 preferentes para esta reacción incluyen F y Cl o sulfonas (por ejemplo, SO2Me).

La piperizina sustituida de la estructura general S6 en la que Y = N puede prepararse como se discute en el Esquema 2. La conversión de S1 en compuestos de la estructura general S7 puede lograrse por la reacción de S1 con un alcohol bencílico S5 adecuadamente sustituido en un disolvente aprótico tal como DMF o THF en presencia de una base fuerte tal como NaH, KOtBu o LiHMDS, para dar lugar a compuestos de la estructura general S7. CuandoZA1 es CH o CR2, un grupo saliente X1 preferente es F, y los sustituyentes X2 preferentes incluyen Br e I. Cuando ZA1 es N, Cl es preferente tanto para X1 como para X2. La conversión de S7 en compuestos de la estructura general S6 se puede llevar a cabo de tal manera como un acoplamiento C-N Buchwald-Hartwig entre compuestos de la estructura general S7 y una piperazina S8 adecuadamente sustituida y protegida en presencia de un catalizador de paladio o cobre y un complejo de ligando. Estas reacciones se llevan a cabo generalmente entre 0 y 110 °C en disolventes orgánicos apróticos tal como, pero sin limitación, 1,4-dioxano y PhCH3 con adición de bases tal como Cs2CO3, LiHMDS o NaOtBu.

Como se muestra en el Esquema 3, los ésteres de piperidina apropiadamente sustituidos de la estructura general S9 se pueden hacer reaccionar con pirimidinas S11 en presencia de una base fuerte tal como LiHMDS o LDA u otra base adecuada en un disolvente orgánico aprótico tal como THF para dar lugar a compuestos de la estructura general S12. En las reacciones de S9 con S11, X1 es preferentemente CI o más preferentemente SMe, X2 es preferentemente CI. La eliminación de Pg2 mediante hidrólisis de ésteres y descarboxilación de los ácidos carboxílicos resultantes puede dar piperidinas S13 (X1 = SMe) o S14 (X1 = CI). Cuando X1 es SMe, la oxidación del tioéter con un peróxido como el ácido metacloroperbenzoico puede proporcionar sulfóxidos o sulfonas S14 (X1 = S(O)Me, SO2Me). La reacción de pirimidina S14 (X1 = CI, S(O)Me, SO2Me) con un alcohol bencílico S5 adecuadamente sustituido en un disolvente aprótico tal como DMF o THF en presencia de una base fuerte tal como NaH, KOtBu o LiHMDS puede dar lugar a compuestos de la estructura general S15.

Los compuestos de la estructura general S14 en los que Y = N también pueden prepararse como se discute en el Esquema 4. La pirimidina sustituida S11 puede hacerse reaccionar con piperidinas de estructura general S8 en presencia de una base débil, como trietilamina o diisopropiletil amina, en un disolvente, como metanol, etanol, agua, DMF o THF, a una temperatura de aproximadamente 30 °C para proporcionar compuestos de estructura general S14. Cl es un sustituyente X2 preferente. Los compuestos S14 pueden utilizarse entonces para preparar S15 en los que Y =N como se describe en el Esquema 1 para la preparación de S6 a partir de S4, en los que los sustituyentes X1 preferentes incluyen CI, Br o I.

Como se proporciona en el Esquema 5, la reacción de S17 con un alcohol bencílico S5 adecuadamente sustituido en un disolvente aprótico tal como DMF o THF en presencia de una base fuerte tal como NaH, KOtBu o LiHMDS puede dar lugar a compuestos de la estructura general S18. Cuando hay presentes sustituyentes R2 que retiran electrones, pueden utilizarse bases comoK2CO3. Los sustituyentes X1 preferentes para esta reacción incluyen F, Cl, y Br, mientras que los sustituyentes X2 pueden incluir Cl, Br o I. Alternativamente, se pueden usar condiciones de acoplamiento C-O de Buchwald-Hartwig similares a la preparación de S6 para preparar S18 con los sustituyentes X1 preferentes Cl, Br o I como se describe en el Esquema 1.

Como se proporciona en el Esquema 6, la reacción de pirimidina S19 con un alcohol bencílico S5 adecuadamente sustituido en un disolvente aprótico tal como DMF o THF en presencia de una base fuerte tal como NaH, KOtBu o LiHMDS puede dar lugar a compuestos de la estructura general S20. Un sustituyente X2 preferente para esta reacción es Cl.

Como se proporciona en el Esquema 7, la reacción de pirimidina S21 con un alcohol bencílico S5 adecuadamente sustituido en un disolvente aprótico tal como DMF o THF en presencia de una base fuerte tal como NaH, KOtBu o LiHMDS puede dar lugar a compuestos de la estructura general S22. Los sustituyentesX1 y X2 preferentes para esta reacción son CI.

La piperidina sustituida de la estructura general S25 en la que Y = CH puede prepararse como se describe en el Esquema 8. Los compuestos de la estructura general S18, S20 y S22, denominados colectivamente S23, pueden hacerse reaccionar con un ácido borónico sustituido o un éster de boronato (S2) como se describe para S1 en el Esquema 1. En la reacción de Suzuki, el halógeno X2 es preferentemente CI, Br o I. La reducción de la olefina como se describe en el Esquema 1 puede entonces proporcionar compuestos de la estructura general S25 en los que Y = CH.

Como se proporciona en el Esquema 9, la conversión de S23 en compuestos de la estructura general S25 en los que Y = N se puede llevar a cabo de tal manera por un acoplamiento C-N Buchwald-Hartwig entre compuestos de la estructura general S23 y una piperazina adecuadamente sustituida y protegida en presencia de un catalizador de paladio o cobre y un complejo de ligando como se describe en el Esquema 2 para la conversión de S7 a S6. Cuando X2 es Cl y ZA3 es N, S23 y S8 pueden hacerse reaccionar para producir S25 en presencia de una base débil, como trietilamina o diisopropiletil amina, en un disolvente, como metanol, etanol, agua, DMF o THF, a una temperatura de aproximadamente 30 °C.

Los ácidos carboxílicos de la estructura general S29 en los que X = N y L = CH2 pueden prepararse como se discute en el Esquema 10. Los compuestos de las estructuras generales S6, S15 y S25, preparados mediante los procedimientos descritos en los Esquemas 1-3, 8 y 9, y denominados colectivamente S26, pueden desprotegerse con muchos procedimientos descritos en la bibliografía para proporcionar aminas de la estructura general S27. Los compuestos de amina S27 se pueden alquilar con un 2-bromoacetato protegido en presencia de una base adecuada tal como K2CO3, Et3N, NaH o LiHMDS en un disolvente aprótico polar tal como, pero no limitado a, DMF, DMAc, DMSO o NMP para dar lugar a compuestos de la estructura general S28 en los que X = N y L = CH2. Si Pg²es t-butilo, se pueden utilizar procedimientos de desprotección ácida estándar tal como TFA/DCM, HCl/1,4-dioxano, HCl/EtOAc u otras condiciones adecuadas para dar lugar a los ácidos S29. Si Pg²es metilo o etilo, se pueden utilizar procedimientos de desprotección ácida estándar tal como TFA/DCM, HCl/1,4-dioxano, HCl/EtOAc u otras condiciones adecuadas para dar lugar a los ácidos S29.

Los compuestos de la estructura general S29 en los que Y = N y X-L = ciclopropilo pueden prepararse como se discute en el Esquema 11. La piperidinona protegida S30 puede homologarse al éster insaturado S31 mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la olefinación Horner-Wadsworth-Emmons de S30 con un fosfonato, tal como (dietoxifosforil)acetato de etilo, que ha sido desprotonado con una base fuerte tal como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio, puede proporcionar S31. La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente aprótico como THF o DME, a una temperatura de aproximadamente 0 a -50 °C. La conversión de S31 en el derivado de ciclopropano S32 puede realizarse mediante tratamiento con iluro de sulfoxonio derivado de yoduro de trimetilsulfoxonio y una base, tal como terc-butóxido de potasio o hidruro de sodio. La eliminación de Pg1 de S32 proporciona entonces aminas de la estructura general S33 en los que X-L es ciclopropilo. Los haluros de arilo S7, S18, S20 y S22 están representados colectivamente por la estructura general S34. El acoplamiento de S33 con compuestos de la estructura general S34 de manera similar a la descrita en el Esquema 2 para la preparación de S6 a partir de S7 y S8 proporciona S35 en el que Y = N y X-L es ciclopropilo. La eliminación de Pg2 puede entonces proporcionar compuestos de la estructura general S29 en los que Y = N y X-L = ciclopropilo.

Alternativamente, los ácidos carboxílicos protegidos de la estructura general S33 en los que X = N y L = CH2 pueden prepararse como se discute en el Esquema 12. Las piperazinas S8 adecuadamente protegidas pueden alquilarse con un 2-bromoacetato protegido como se describe para la preparación de S28 en el Esquema 10 para dar lugar a compuestos de la estructura general S36. La eliminación de Pg1 puede entonces proporcionar compuestos de la estructura general S33 que pueden entonces utilizarse para preparar S29 en los que X = N y L = CH2 como se describe en el Esquema 11.

Los compuestos de la estructura general S29 en los que Y = N, A = A2, ZA2 = N y ZA3 = CH o CR2 también pueden prepararse como se discute en el Esquema 13. La pirimidina sustituida S16 puede hacerse reaccionar con aminas de la estructura general S33 en presencia de una base débil, tal como trietilamina o diisopropiletil amina, en un disolvente, tal como metanol, etanol, agua, DMF o THF, a una temperatura de aproximadamente 30 °C para proporcionar compuestos de la estructura general S37. La reacción de S37 con un alcohol bencílico adecuadamente sustituido en un disolvente aprótico tal como DMF o THF en presencia de una base fuerte tal como NaH, KOtBu o LiHMDS puede dar lugar a compuestos de la estructura general S38. Los sustituyentes X1 y X2 preferentes para estas reacciones incluyen Cl. Alternativamente, se pueden utilizar condiciones de acoplamiento C-O de Buchwald-Hartwig similares a la preparación de S6 para preparar S38 con el sustituyente preferenteX1 Cl. La eliminación de Pg2 puede dar entonces compuestos de estructura general S29 en los que Y = N, A = A2, ZA2 = N y ZA3 = CH o CR2.

Como se muestra en el Esquema 14, los compuestos de la estructura general S39 pueden hacerse reaccionar con aminas R4NH2 en presencia de bases tal como carbonato de sodio, potasio o cesio, bicarbonato, hidróxido, acetato, o una base de amina orgánica tal como Et3N, DIPEA, DBU, y similares en un disolvente aprótico polar tal como, pero no limitado a, THF, DMF, DMAc, DMSO o NMP o un disolvente prótico tal como agua, MeOH, EtOH o iPrOH o una mezcla de los mismos para obtener compuestos de la estructura general S40. Se observará que si un ejemplo proporciona un R4 con un centro enantiomérico resuelto, el otro enantiómero o una mezcla racémica del mismo se podría obtener por medio de la selección del material de partida apropiado. Los sustituyentes X3

grupos X4 preferentes incluyen Cl, Br, -CO2-Pg2 La reducción del grupo nitro se puede efectuar por hidrogenación a 1 a 6 atm H2 con un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono o níquel Raney en un disolvente prótico tal como MeOH o EtOH o aprótico tal como DMF, ^tH^fo EtOAc. Alternativamente, el grupo nitro se puede reducir con hierro, cinc, SnCh u otro metal adecuado en un medio ácido tal como HCI 1N, AcOH o NH4Cl acuoso en THF para proporcionar compuestos de estructura general S41 (Esquema 8a). Los compuestos tal como S42 pueden ser acilados por haluros de acilo de forma estándar o por carboxilatos por medio de protocolos estándar de acoplamiento de amidas para proporcionar los compuestos S43. La reducción a los compuestos S44 se puede llevar a cabo en condiciones estándar con agentes reductores tal como LAH o BH3-THF o BH3-DMS (Esquema 14b).

Esquema 14

Los compuestos de diamina S41 y S44 preparados a través de los procedimientos descritos en los Esquemas 14a y 14b, designados colectivamente como diamina S45 (Esquema 15), pueden ser acilados con ácidos de estructura general S29 bajo protocolos de acoplamiento de amida estándar para dar lugar a aminas S46 que existirán como una mezcla de S46a 100% a S46b 100%. Esta mezcla de aminas S46 puede ser ciclada para dar lugar a compuestos de la estructura general S47 por una variedad de procedimientos. Las aminas S46 se pueden calentar con un agente deshidratante tal como T3P® o un alcohol alquílico tal como n-butanol en condiciones de microondas (10 a 60 min a 120 a 180 °C) para dar lugar a los compuestos S47. Alternativamente, la mezcla de compuestos S46 se puede calentar en condiciones ácidas tal como AcOH de 60 a 100 °C o en condiciones básicas tal como NaOH acuoso o KOH en 1,4 dioxano de 60 a 100 °C para proporcionar S47. Los compuestos de la estructura general S47 (X4 = Cl, Br o I) se pueden convertir en ésteres de la estructura S48 por carbonilación catalizada por paladio bajo una atmósfera de monóxido de carbono de 15 a 100 psi a una temperatura de 20 a 100 °C con un alcohol apropiado tal como MeOH o EtOH u otro alcohol alquílico. La hidrólisis del éster S48 se puede llevar a cabo como se describe en el Esquema 10 para proporcionar los ácidos S49. Para los compuestos S46 en los que X4 = CO2-Pg2, la conversión a éster S48 se lleva a cabo en condiciones similares a las descritas anteriormente, excepto por el uso del procedimiento de ciclación básica, en los que el compuesto S49 se puede aislar directamente de la mezcla de reacción. Para los compuestos S48 en los que X4 es CO2tBu, la desprotección al ácido 49 se puede llevar a cabo en las condiciones ácidas descritas en el Esquema 10. Alternativamente, para los compuestos S48 en los que Pg2 es un alquilo C1-C8, tal como metilo, etilo, hexilo u octilo, la desprotección del éster puede realizarse con una variedad de enzimas que incluyen esterasas, proteasas, peptidasas, lipasas y glicosidasas que son bien conocidas por los expertos en la técnica. La hidrólisis también puede realizarse tratando el éster con una solución acuosa de 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno a temperatura ambiente.

Además, la diamina S45 se puede convertir en el 2-clorometil-bencimidazol S50 (Esquema 16) por diversos procedimientos. El tratamiento con cloruro de 2-cloroacetilo en un disolvente aprótico tal como el 1,4-dioxano, seguido por un calentamiento a 40 a 100 °C durante 2 a 18 hs, puede dar lugar al bencimidazol S50 deseado, en el que Z1, Z2 y Z3 son CH. En los casos en los que Z1, Z2 y Z3 no son todos CRz, tras el tratamiento con cloruro de 2-cloroacetilo en un disolvente aprótico tal como el 1,4-dioxano durante 30 min a 4 hs, se intercambia el disolvente por un medio ácido tal como AcOH o TFA, seguido por un calentamiento a 40 a 100 °C durante 2 a 18 hs para proporcionar el compuesto deseado S50. La diamina S45 también se puede tratar con anhídrido cloroacético a una temperatura entre 0 y 80 °C en un disolvente aprótico tal como, pero no limitado a, 1,4-dioxano, THF o MeCN, seguido por un calentamiento de 2 a 18 hs a 60 a 100 °C para dar lugar al compuesto deseado S50. Además, la diamina S45 se puede tratar con 2-cloro-1,1,1-trimetoxietano en un disolvente aprótico tal como, pero no limitado a, 1,4-dioxano, THF o MeCN, o un disolvente prótico, por ejemplo, MeOH o EtOH, en presencia de un catalizador ácido, por ejemplo, pTSA, a 20 a 100 °C. Alternativamente, las diaminas S45 se pueden calentar a 100 a 180 °C con ácido 2-hidroxiacético en un disolvente aprótico, tal como el mesitileno pero sin limitarse a él, para proporcionar un intermedio hidroximetilado. La conversión del grupo hidroximetilo en el compuesto clorometilo S50 se puede llevar a cabo por procedimientos estándar, que incluyen el tratamiento con SOCh en un disolvente aprótico. Los compuestos de la estructura general S50 se pueden hacer reaccionar con los compuestos S27 en presencia de bases tal como carbonato de sodio, potasio o cesio, bicarbonato, NaH o una base amina orgánica tal como Et3N, DIPEA, DBU y similares en un disolvente aprótico polar tal como, por ejemplo, pero sin limitación a THF, MeCN, DMF, DMAc, DMSO o NMP, para obtener los compuestos S47 (X4 = CI, Br, I) o los compuestos S48 (X4 = CO2-Pg2) que posteriormente se utilizan para obtener los compuestos S49 por medio de los procedimientos descritos en el Esquema 15.

Alternativamente, los compuestos de la estructura general S50 pueden hacerse reaccionar con piperazinas S ⁸apropiadamente sustituidas y protegidas para proporcionar los compuestos S51 (Esquema 17). La eliminación de Pg1 se puede llevar a cabo con numerosos procedimientos descritos en la bibliografía para proporcionar aminas S52. La conversión en compuestos de la estructura general S47 (X4 = Cl, Br o I) o S48 (X4 = CO2-Pg2) se puede llevar a cabo por medio de un acoplamiento C-N Buchwald-Hartwig entre compuestos de las estructuras generales S7 y como se ha descrito anteriormente en el Esquema 2. Los compuestos de la estructura general S47 o S48 se pueden usar entonces para obtener compuestos de la estructura S49 por medio de los procedimientos descritos en el Esquema 15.

De manera similar a la descrita en el Esquema 1 para la preparación de S4, también pueden prepararse compuestos de la estructura general S29 en los que X = Y = CH, L = CH2, A = A2, ZA2 = CH o C^r2 y ZA3 = CH o CR2 como se describe en el Esquema 18a. Los compuestos de estructura general S17 pueden hacerse reaccionar con ésteres de boronato S53 en presencia de un catalizador de paladio y un complejo de ligando de manera similar a la descrita para la preparación de S3 a partir de S1 y S2, para proporcionar la olefina intermedia S54. En esta reacción, los sustituyentes X2 preferentes incluyen Cl y Br. La reducción de la olefina proporcionará derivados de ciclohexilo S55, con la estereoselectividad de la reducción proporcionando el isómero cis o trans, o una mezcla de los mismos, dependiendo de las condiciones y la naturaleza específica de los sustituyentes. La reacción de S55 con alcoholes S5 como se ha descrito anteriormente proporcionará compuestos de estructura general S56. La eliminación de Pg2 proporcionará los compuestos S29 (X = Y = CH, L = CH2, A = A2, ZA2 = CH o CR2 y ZA3 = CH o CR2). Alternativamente, pueden prepararse compuestos de la estructura general S29 en los que X = Y = CH, L = CH2 a partir de haluros de heteroarilo sustituidos de la estructura general S34 por reacción con S53 en presencia de un catalizador de paladio y un complejo de ligando (Esquema 18b). La reducción de la olefina resultante (S57) para dar S58 seguida de la eliminación de Pg2 proporcionará los compuestos S29 (X = Y = CH, L = CH2). Los compuestos S29 preparados de esta manera pueden convertirse en compuestos de estructura general S49 mediante los procedimientos descritos anteriormente en el Esquema 15.

Ejemplos

A continuación se ilustra la síntesis de varios compuestos de la presente invención. Pueden prepararse compuestos adicionales dentro del alcance de esta invención utilizando los procedimientos ilustrados en estos Ejemplos, solos o en combinación con técnicas generalmente conocidas en la técnica.

Los experimentos se llevaron a cabo generalmente bajo atmósfera inerte (nitrógeno o argón), particularmente en los casos en que se emplearon reactivos o intermedios sensibles al oxígeno o a la humedad. En general, se utilizaron disolventes y reactivos comerciales sin purificación adicional. Se emplearon disolventes anhidros cuando era adecuado, generalmente productosAcroSeal® de Acros Organics,Aldrich® Sure/Seal™ de Sigma-Aldrich, o productos DriSolv® de EMD Chemicals. En otros casos, los disolventes comerciales se hicieron pasar por columnas rellenas de tamices moleculares de 4Á, hasta que se alcanzaron las siguientes normas de control de calidad para el agua: a) <100 ppm para el diclorometano, el tolueno, la W,W-dimetilformamida y el THF; b) <180 ppm para el metanol, el etanol, el 1,4-dioxano y la diisopropilamina. En el caso de reacciones muy sensibles, los disolventes se trataban con sodio metálico, hidruro de calcio o tamices moleculares, y se destilaban justo antes de su uso. Por lo general, los productos se secaban in vacuo antes de su sometimiento a reacciones posteriores o a pruebas biológicas. Los datos de la espectrometría de masas se presentan a partir de instrumentación de cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-LCMS), ionización química a presión atmosférica (APCI), o cromatografía de gases-espectrometría de masas (GCMS). El símbolo indica que se ha observado el patrón isotópico del cloro en el espectro de masas.

Se utilizaron separaciones quirales para separar los enantiómeros de algunos intermedios durante la preparación de los compuestos de la invención. Cuando se realizó dicha separación, los enantiómeros separados se designaron como ENT-1 o ENT-2, de acuerdo con su orden de elución. Para los compuestos con dos centros quirales, los estereoisómeros de cada estereocentro se separaron en puntos de tiempo diferentes. La designación de ENT-1 o ENT-2 de un intermedio o de un ejemplo se refiere al centro quiral para la separación realizada en esa etapa. Se reconoce que cuando los estereoisómeros en un centro quiral están separados en un compuesto con dos o más centros, los enantiómeros separados son diastereómeros entre sí. La designación ENT-1 o ENT-2 se utiliza en la presente memoria por propósitos de coherencia y se refiere al centro quiral separado. A modo de ejemplo, pero no de limitación, los Ejemplos 35 y 36 tienen dos centros quirales. El centro quiral del resto de ciclopropilo se separó cuando el intermedio C77 se separó en ENT-1, dando el intermedio C78, y ENT-2, dando el intermedio C79. Luego se usó C78 para preparar el Ejemplo 35 que se identifica por su nombre como 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencilo)oxi]piridin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxilato de amonio, a partir de C78. En estas preparaciones, después de someter una mezcla a procedimientos de separación, el centro quiral se identifica con "abs" cerca de ese centro, entendiendo que los enantiómeros separados pueden no ser enantioméricamente puros. Típicamente, el enantiómero enriquecido en cada centro quiral es >90% del material aislado. Preferentemente, el enantiómero enriquecido en cada centro es >98% de la mezcla.

En algunos ejemplos, la rotación óptica de un enantiómero se midió utilizando un polarímetro. De acuerdo con sus datos de rotación observados (o sus datos de rotación específicos), un enantiómero con rotación en el sentido de las agujas del reloj se designaba como el (+)-enantiómero y un enantiómero con rotación en sentido contrario a las agujas del reloj se designaba como el (-)-enantiómero. Los compuestos racémicos se indican bien por la ausencia de estereoquímica representada o descrita, bien por la presencia de (+/-) junto a la estructura; en este último caso, la estereoquímica indicada representa la configuración relativa (y no absoluta) de los sustituyentes del compuesto.

Las reacciones que proceden a través de intermedios detectables fueron generalmente seguidas por LCMS, y se les permitió proceder a la conversión completa antes de la adición de los reactivos subsiguientes. Para las síntesis que hacen referencia a procedimientos en otros Ejemplos o Procedimientos, las condiciones de reacción (duración de la reacción y temperatura) pueden variar. En general, las reacciones se siguieron por cromatografía en capa fina o espectrometría de masas, y se sometieron a un tratamiento cuando fue adecuado. Las purificaciones pueden variar entre los experimentos: en general, los disolventes y las proporciones de disolvente utilizadas para los eluyentes/gradientes se seleccionaron para proporcionar Rfs o tiempos de retención adecuados. Todos los materiales de partida de estas Preparaciones y Ejemplos están disponibles comercialmente o pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica o como se describe en la presente memoria.

P reparación de P1

Á cido 2-(4-(2-((4-cloro-2-fíuorobencil)oxi)p iríd in-3-il)p iperíd in-1-il)acético

Etapa 1. S íntesis de 6-cloro-3 ',6 '-d ih idro-[-3 ,4 '-b ip irid in]-1 '(2 'H )-carboxilato de terc-butilo2-fíuoro-3 ',6 '-d ih idro-3,4 '-bip irid in-1 '(2'H )-carboxilato (C1).

Una mezcla de 3-bromo-2-fluoropiridina (14,5 g, 82,4 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (28,0 g, 90,6 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (3,80 g, 5,19 mmol) y carbonato potásico (25,0 g, 181 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) y agua (50 ml) se agitó a 100 °C durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se dividió entre solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 ml) y EtOAc (300 ml); la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró in vacuo. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 9% en éter de petróleo) dio C1 como un aceite amarillo. Rendimiento: 20,0 g, 71,9 mmol, 87%.

Etapa 2. S íntesis de 4-(2-fluoropirid in-3-il)p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo (C2).

Una mezcla de C1 (20,0 g, 71,9 mmol) y óxido de platino (IV) (1,97 g) en MeOH (500 ml) se hidrogenó a 15 °C durante 16 horas, tras lo cual se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 9% a 17% en éter de petróleo), dando C2 como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 20,0 g, 71,3 mmol, 99%.

Etapa 3. S íntesis de 4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irid in-3-il}p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo (C3). Hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 9,0 g, 220 mmol) se añadió por porciones a una mezcla a 0 °C de C2 (20,0 g, 71,3 mmol) y (4-cloro-2-fluorofenil)metanol (12,0 g, 74,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a 15 °C y se agitó a 15 °C durante 1 hora, tras lo cual se enfrió a 0 °C y se trató lentamente con solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (300 ml) y la capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio saturado acuoso (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron in vacuo. Cromatografía en gel de sílice (Eluyente: éter de petróleo / EtOAc 20:1) proporcionó C3 como un sólido blanco. Rendimiento: 21,0 g, 49,9 mmol, 70%.

Etapa 4. S íntesis de 2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-3-(p iperid in-4-il)p irid ina (C4).

A una solución de C3 (14,0 g, 33,3 mmol) en diclorometano (25 ml) se añadió ácido trifluoroacético (25 ml). Tras la agitación de la mezcla de reacción a 20 °C durante 1,5 horas, se concentró in vacuo, dando C4 como un aceite amarillo. Este material se llevó directamente a la siguiente etapa.

Etapa 5. S íntesis de (4-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irid in-3-il)p iperid in-1-il)acetato de etilo (C5).

Se añadió carbonato potásico (30,0 g, 217 mmol) a una solución de C4 (de la etapa anterior; <33,3 mmol) y bromoacetato de etilo (6,00 g, 35,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas, luego de lo que se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc (250 ml), se lavó secuencialmente con agua (250 ml) y con solución acuosa saturada de cloruro sódico (250 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró in vacuo. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 9% a 25% en éter de petróleo) dio C5 como un aceite amarillo. Rendimiento: 9,80 g, 24,1 mmol, 72% en 2 etapas.

Etapa 6. S íntesis de ácido Á (4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irid in-3-il}p iperid in-1-il)acético (P1).

A una solución de C5 (8,80 g, 21,6 mmol) en THF (45 ml) y MeOH (45 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido sódico (3 M; 90 ml, 270 mmol). Tras la agitación de la mezcla de reacción a 20 °C durante 2 horas, se ajustó su pH a 4 por la adición de ácido clorhídrico 1 M. La mezcla resultante se filtró, y el sólido recogido se lavó tres veces con agua, tras lo cual se recogió en MeOH (20 ml) y agua (60 ml). Esta mezcla se concentró in vacuo para eliminar los disolventes orgánicos y se liofilizó, dando P1 como un sólido blanco. Rendimiento: 5,90 g, 15,6 mmol, 72%. LCMS ESI m/z 378,9+ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58.03 (br d, 1H), 7.60 (brd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (brd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.26 -3.17 (m, 4H), 2.90 -2.79 (m, 1H), 2.66 -2.55 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 4H).

Preparación de P2

(4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irazin-2-il}p iperid in-1-il)acetato de am onio (P2)

Etapa 1. S íntesis de 4-(3-cloropirazin-2-il)-3 ,6-d ihidropirid ina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (C6).

Una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de terc-butilo (20,0 g, 64,7 mmol), 2,3-d¡clorop¡raz¡na (14,5 g, 97,3 mmol), [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II) (2,60 g, 3,55 mmol), y carbonato sód¡co (15,1 g, 142 mmol) en 1,4-d¡oxano (120 ml) y agua (50 ml) se ag¡tó a 95 °C durante 4 horas. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (500 ml) y se lavó secuenc¡almente con agua (100 ml) y con soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co (300 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró, se concentró in vacuo y se somet¡ó a cromatografía en gel de síl¡ce (Grad¡ente: EtOAc 5% a 17% en éter de petróleo), dando C ⁶como un ace¡te amarillo pál¡do. Rend¡m¡ento: 15,7 g, 53,1 mmol, 82%.

Etapa 2. S íntesis de 4-(3-cloropirazin-2-il)p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo (C7).

A una soluc¡ón de C ⁶(12,6 g, 42,6 mmol) en MeOH (400 ml) se añad¡ó cloruro de tr¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)rod¡o (I) (2,50 g, 2,70 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 horas a 30 °C bajo un globo de h¡drógeno. Tras la f¡ltrac¡ón, el f¡ltrado se concentró in vacuo, y el res¡duo se comb¡nó con el producto de una h¡drogenac¡ón s¡m¡lar real¡zada con C ⁶(1,08 g, 3,65 mmol); cromatografía en gel de síl¡ce (Grad¡ente: EtOAc 9% a 17% en éter de petróleo) proporc¡onó C7 como un sól¡do amarillo pál¡do. Rend¡m¡ento comb¡nado: 12,3 g, 41,3 mmol, 89%.

Etapa 3. S íntesis de 4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irazin-2-il}p iperid ina-1-carboxilato de terc-butilo (C8).

Se añad¡eron acetato de palad¡o (II) (271 mg, 1,21 mmol), 1,1'-b¡naftaleno-2,2'-d¡¡lb¡s(d¡fen¡lfosfano) (BINAP; 1,51 g, 2,42 mmol), y carbonato de ces¡o (13,1 mg, 40,3 mmol) a una soluc¡ón de C7 (6,00 g, 20,1 mmol) y (4-cloro-2-fluorofen¡l)metanol (3,56 g, 22,2 mmol) en 1,4-d¡oxano (60 ml). Se burbujeó n¡trógeno a través de la suspens¡ón, tras lo cual la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 90 °C durante 18 horas y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce (Grad¡ente: EtOAc 3% a 20% en éter de petróleo) para dar C ⁸como una goma amarilla. Rend¡m¡ento: 7,96 g, 18,9 mmol, 94%.

Etapa 4. S íntesis de 2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-3-(p iperid in-4-il)p irazina (C9).

A una soluc¡ón de C ⁸(7,00 g, 16,6 mmol) en d¡clorometano (80 ml) se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (20 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 15 °C durante 1 hora, tras lo cual se concentró y el res¡duo se trató cu¡dadosamente con soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml), y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co (300 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o, se filtraron y se concentraron in vacuo. Cromatografía en gel de síl¡ce (Grad¡ente: MeOH 10% a 25% en d¡clorometano) d¡o C9 como un sól¡do amarillo. Rend¡m¡ento: 5,2 g, 16 mmol, 96%.

Etapa 5. S íntesis de (4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irazin-2-il)p iperid in-1-il)acetato de etilo (C10).

Se añad¡eron bromoacetato de et¡lo (2,55 g, 15,3 mmol) y carbonato potás¡co (6,03 g, 43,6 mmol) a una soluc¡ón de C9 (4,68 mg, 14,5 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (50 ml). Tras la ag¡tac¡ón de la mezcla de reacc¡ón a 15 °C durante 18 horas, la mezcla se d¡luyó con agua (100 ml), y se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron secuenc¡almente con agua (200 ml) y con soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co (200 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar C10 como una goma amarilla. Rend¡m¡ento: 4,75 g, 11,6 mmol, 80%.

Etapa 6. S íntesis de (4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irazin-2-il}p iperid in-1-il)acetato de am onio (P2).

A una soluc¡ón de C10 (4,70 g, 11,5 mmol) en MeOH (40 ml) se añad¡ó soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o acuoso (3 M; 20 ml, 60 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 15 °C durante 2 horas, luego de lo que se d¡luyó con agua (80 ml) y se lavó con EtOAc (3 * 80 ml). A cont¡nuac¡ón, la capa acuosa se ajustó a pH 6 med¡ante la ad¡c¡ón de ác¡do clorhídrico 1 M, y se concentró in vacuo. El res¡duo se trató con una mezcla de d¡clorometano y MeOH (10:1,50 ml), se ag¡tó a 15 °C durante 30 m¡nutos, y se filtró a través de fierra de d¡atomeas. El filtrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y se purificó med¡ante HPLC en fase ¡nversa (Columna: Columna Phenomenex Gem¡n¡ C183um, Fase móv¡l A: 10 mM de bicarbonato amónico en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 10% a 33% B) para dar P2 como un sólido blanco. Rendimiento: 2,30 g, 5,80 mmol, 50%. LCMS ESI m/z 380,1+ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 5 8.13 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.69 (br d, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 4H).

Preparación de P3

Á cido (4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irid in-3-il}p iperazin-1-il)acético (P3)

Etapa 1. S íntesis de 3-brom o-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irid ina (C11).

(4-cloro-2-fluorofenil)metanol (2,21 g, 13,8 mmol) se añadió gota a gota mediante jeringa a una suspensión a 0 °C de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 0,80 g, 20,0 mmol) en THF (50 ml). A continuación, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (14 °C) durante 40 minutos, tras lo cual 3-bromo-2-fluoropiridina (2,00 g, 11,4 mmol) se añadió gota a gota mediante una jeringa. La agitación se continuó a temperatura ambiente (14 °C) durante 1 hora, tras lo cual la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de cloruro amónico (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron in vacuo. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: diclorometano 0% a 5% en éter de petróleo) dio C11 como un sólido blanco. Rendimiento: 1,77 g, 49%;

Etapa 2. S íntesis de 4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irid in-3-il}p iperazin-1-carboxilato de terc-butilo (C12).

Una suspensión de C11 (1,00 g, 3,16 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (650 mg, 3,49 mmol), 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (236 mg, 0,379 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (202 mg, 0,221 mmol), y carbonato de cesio (2,06 g, 6,32 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 1 minuto y después se agitó a 85 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo; la purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice (Eluyente: éter de petróleo / EtOAc 20:1) dio C12 como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 920 mg, 69%; LCMS e S i m/z 422,1+ [M+H]+. 1H RMN (400 m Hz , Cloroformod) 57,81 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,18 -7,07 (m, 3H), 6,88 (dd, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,61 - 3,52 (m, 4H), 3,07 -2,97 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).

Etapa 3. S íntesis de 1-{2-[(4-cloro-2-fluorobencilo)oxi]p irid in-3-il}p iperazina (C13).

Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución de C12 (160 mg, 0,379 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 30 minutos, tras lo cual se concentró in vacuo para dar C13 como un aceite amarillo, que se llevó directamente a la siguiente etapa.

Etapa 4. S íntesis de (4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irid in-3-il}p iperazin-1-il)acetato de etilo (C14).

A una suspensión de C13 (de la etapa anterior; <0,379 mmol) y carbonato potásico (262 mg, 1,90 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se añadió bromoacetato de etilo (82,3 mg, 0,493 mmol). Tras la agitación de la mezcla de reacción a 15 °C durante 1,5 h, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). A continuación, la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 17% a 50% en éter de petróleo), dando C14 como un aceite amarillo. Rendimiento: 102 mg, 66% en 2 etapas. LCMS m/z 408,0^ [M+H]+.

Etapa 5. S íntesis de ácido (4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irid in-3-il}p iperazin-1-il)acético (P3).

Una solución de C14 (102 mg, 0,250 mmol) y solución acuosa de hidróxido sódico (3 M; 0,3 ml, 0,9 mmol) en una mezcla de MeOH (1 ml) y THF (1 ml) se agitó a 20 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH 7 por la adición de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con una mezcla de diclorometano y MeOH (10:1,3 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar P3 como un aceite amarillo. Rendimiento: 95,0 mg, 100%;

P reparación de P4

2-cloro-3-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irazina (P4)

A una solución a 19 °C de (4-doro-2-fluorofenil)metanol (7,17 g, 44,65 mmol) y 2,3-dicloropirazina (7,09 g, 47,59 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se añadió terc-butóxido sódico (5,42 g, 56,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 19 °C durante 4 horas, tras lo cual se vertió en éter de petróleo (150 ml) y se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. La concentración del filtrado in vacuo dio un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: diclorometano 0% a 17% en éter de petróleo); P4 se aisló como un sólido blanco. Rendimiento: 8,93 g, 73%; LCMS m/z 272,7 (patrón dicloro isotópico observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,03 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,21 - 7,11 (m, 2H), 5,49 (s, 2H).

P reparación de P5

6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato de m etilo (P5)

Etapa 1. S íntesis de 4-(2-etoxi-2-oxoetilideno)p iperid ina-1-carboxilato de terc-butilo (C15).

Se añadió una solución de terc-butóxido potásico (65,9 g, 587 mmol) en THF (500 ml) a una solución a 0 °C de (dietoxifosforil)acetato de etilo (132 g, 589 mmol) en THF (500 ml), y la suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora, tras lo cual se enfrió a -50 °C. Se añadió gota a gota una solución de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de tercbutilo (90,0 g, 452 mmol) en THF (1,5 L). Se añadió gota a gota una solución de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de tercbutilo (90,0 g, 452 mmol) en THF (1,5 L) a -50 °C, y posteriormente se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta 20 °C, y después se agitó durante 16 horas a 20 °C. Tras añadir agua (1 L), la mezcla se concentró in vacuo para eliminar el THF. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc (2 * 800 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro sódico (500 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El material resultante se lavó varias veces con éter de petróleo (200 ml) para dar C15 como un sólido blanco. Rendimiento: 95,0 g, 353 mmol, 78%. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 55,71 (s, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,55 - 3,43 (m, 4H), 2,94 (br t, 2H), 2,28 (br t, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,28 (t, 3H).

Etapa 2. S íntesis de 6-terc-butil 1-etil 6-azaspiro[2.5]octano-1,6-d icarboxilato (C16).

A una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (140 g, 636 mmol) en dimetilsulfóxido (800 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (71,2 g, 634 mmol) en una porción a 20 °C. Después de agitar la mezcla de reacción a 20 °C durante 1,5 horas, se añadió gota a gota una solución de C15 (95,0 g, 353 mmol) en dimetilsulfóxido (800 ml) y la agitación continuó a 20 °C durante 16 horas. A continuación se añadió solución acuosa saturada de cloruro sódico (2,0 L); la mezcla resultante se neutralizó por la adición de cloruro amónico y se extrajo con EtOAc (3,0 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (2 * 1,0 L) y con solución acuosa saturada de cloruro sódico (2,0 L), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo. Purificación mediante cromatografía en gel de sílice (Eluyente: éter de petróleo / EtOAc 10:1) dio C16 como un aceite amarillo. El análisis por 1H RMN indicó la presencia de material alifático extraño. Rendimiento: 80 g, 280 mmol, 79%. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 54,19 - 4,09 (m, 2H), 3,55 - 3,39 (m, 3H), 3,27 (ddd, 1H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1.56 (dd, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 1,47 (s, 9H), 1,47 - 1,37 (m, 2H), 1,27 (t, 3H), 1,17 (dd, 1H), 0,93 (dd, 1H).

Etapa 3. S íntesis de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (C17).

A una mezcla de C16 (80 g, 280 mmol) en THF (500 ml) y agua (500 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (37,4 g, 891 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas, luego de lo que se diluyó con agua (600 ml), y se lavó con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas se desecharon, y la capa acuosa se acidificó hasta pH 3 a 4 mediante adición de ácido clorhídrico 6 M. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 * 600 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron in vacuo. La trituración del residuo con éter de petróleo (300 ml) dio C17 como un sólido blanco. Rendimiento: 42,0 g, 164 mmol, 59%. LCMS m/z 278,2 [M+Na+]. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,15 -12,03 (br s, 1H), 3,43 -3,25 (m, 3H, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de agua), 3.23 - 3,12 (m, 1H), 1,64 - 1,50 (m, 2H), 1,52 (dd, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,39 - 1,28 (m, 2H), 0,96 -0,88 (m, 2H).

Etapa 4. S íntesis de 6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato de m etilo (P5).

Se añadió cloruro de tionilo (5 ml) a una solución a 15 °C de C17 (5,00 g, 19,6 mmol) en MeOH (50 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 16 horas. A continuación, se concentró in vacuo y el residuo se vertió en agua (20 ml). La mezcla resultante se ajustó a pH 9 por la adición de solución acuosa de bicarbonato sódico, tras lo cual se extrajo primero con EtOAc (3 * 100 ml) y después con una mezcla de diclorometano y MeOH (proporción 10:1; 5 * 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar P5 como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 3,0 g, 18 mmol, 92%. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 53,68 (s, 3H), 2,92 - 2,88 (m, 2H), 2,88 - 2,82 (m, 1H), 2,74 (ddd, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 2H), 1,51 (dd, 1H), 1,49 - 1,36 (m, 2H), 1,13 (dd, 1H), 0,90 (dd, 1H).

Preparación de P6

Á cido 6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]p irid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxnico (P6)

Etapa 1. S íntesis de 4-{[(6-cloropirid in-2-il)oxi]m etil}-3-fluom benzonitrílo (C18).

Esta reacción se llevó a cabo en dos lotes paralelos. A una suspensión agitada de terc-butóxido potásico (313 g, 2,79 mol) en THF (4,0 L) a 10 °C a 15 °C se añadió 3-fluoro-4-(hidroximetil)benzonitrilo (281 g, 1,86 mol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 45 minutos, tras lo cual se añadió 2,6-dicloropiridina (230 g, 1,55 mol) en varias porciones, mientras se mantenía la temperatura de reacción a 15 °C. Tras otras 18 horas a 15 °C, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de cloruro amónico (10 L). Se añadió EtOAc (10 L) y la mezcla se agitó durante 15 min, luego se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. La capa acuosa del filtrado se extrajo con EtOAc (2 * 6 L), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (5 L), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron in vacuo. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 10% a 15% en éter de petróleo) dio C18 como un sólido amarillo claro. Rendimiento combinado: 550 g, 2,09 mmol, 67%. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,67 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,49 (s, 2H).

Etapa 2. S íntesis de 6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencilo)oxi]p irid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato de m etilo (C19).

A una solución de C18 (3,00 g, 11,4 mmol) en tolueno (80 ml) se añadieron P5 (1,93 g, 11,4 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (523 mg, 0.571 mmol), 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (711 mg, 1,14 mmol) y carbonato de cesio (11,2 g, 34,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas, tras lo cual se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 15% en éter de petróleo) para dar C19 como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 2,30 g, 5,82 mmol, 51%. LCMS m/z 395,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,61 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,63 -3,49 (m, 3H), 3,38 (ddd, 1H), 1,83 -1,70 (m, 2H), 1,60 (dd, 1H), 1,51 - 1,45 (m, 2H), 1,21 (dd, 1H), 0,99 (dd, 1H).

Etapa 3. S íntesis de ácido 6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]p irid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxnico (P6).

A una solución de C19 (770 mg, 1,95 mmol) en una mezcla de THF (8,0 ml) y MeOH (8,0 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 5,8 ml, 12 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 60 horas. A continuación, se concentró para eliminar los disolventes orgánicos, y el residuo acuoso se ajustó a pH 6 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 * 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: MeOH 0% a 1% en diclorometano) seguido de cromatografía en capa fina preparativa (Eluyente: diclorometano / MeOH 20:1), dando P ⁶como una goma roja. Rendimiento: 530 mg, 1,39 mmol, 71%. LCMS m/z 382,1 [M+H]+.

P reparación de P7

6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencilo)oxi]-5-fluoropirim idin-4-il}-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato de am onio, ENT-2 (P7)

E tapa 1. S íntesis de 6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato de m etilo, sal clorhidrato (P5, s a l de HCl).

Se añadió cloruro de tionilo (8 ml) a una solución de C17 (12,4 g, 48,6 mmol) en MeOH (200 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 16 horas. La concentración in vacuo dio P5, sal de H C l, como un sólido beige. Rendimiento: 10,0 g, 48,6 mmol, cuantitativo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 59,29 (br s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,09 - 2,97 (m, 3H), 2,92 - 2,81 (m, 1H), 1,91 - 1,76 (m, 2H), 1,74 (dd, 1H), 1,73 - 1,57 (m, 2H), 1,06 (dd, 1H), 1,02 (dd, 1H).

E tapa 2. S íntesis de 6-(2-cloro-5-fluoropirim id in-4-il)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato de m etilo (C20).

A una solución de P5, sal de HCl (8,0 g, 39 mmol) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (7,80 g, 46,7 mmol) en MeOH (150 ml) se añadió trietilamina (16,5 ml, 118 mmol). Tras la agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente (30 °C) durante 16 horas, se concentró in vacuo. La goma resultante se dividió entre EtOAc (80 ml) y agua (80 ml); la capa acuosa se extrajo en forma adicional con EtOAc (3 * 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 21% en éter de petróleo) dio C20 como un aceite amarillo. Rendimiento: 11,5 g, 38,4 mmol, 98%. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,91 (d, 1H), 3,88 -3,78 (m, 3H), 3,74 - 3,65 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,92 - 1,79 (m, 2H), 1,65 (dd, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de agua), 1,59 - 1,54 (m, 2H), 1,25 (dd, 1H), 1,02 (dd, 1H).

E tapa 3. S íntesis de 6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencilo)oxi]-5-fluoropirim idin-4-il}-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato de m etilo (C21).

Se añadieron acetato de paladio (II) (888 mg, 3,96 mmol), [2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano de di-terc-butilo (t-Bu XPhos; 3,27 g, 7,70 mmol) y carbonato de cesio (31,6 g, 96.9 mmol) a una solución de C20 (11,5 g, 38,4 mmol) y (4-cloro-2-fluorofenil)metanol (7,47 g, 46,5 mmol) en tolueno (200 ml), tras lo cual se evacuó el recipiente de reacción y se cargó con nitrógeno. Este ciclo de evacuación se repitió dos veces, y luego la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 horas. Tras la filtración, el filtrado se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 22% en éter de petróleo) para dar C21 como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 13,4 g, 31,6 mmol, 82%. LCMS ESI m/z 424,0+ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,87 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,84 - 3,73 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,70 - 3,63 (m, 1H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 1,63 (dd, 1H), 1,56 - 1,50 (m, 2H), 1,23 (dd, 1H), 1,00 (dd, 1H).

E tapa 4. S íntesis de ácido 6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencilo)oxi]-5-fluoropirim idin-4-il}-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (C22).

A una solución de C21 (21 g, 50 mmol) en una mezcla de MeOH (80 ml) y THF (80 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (5 M; 30 ml, 150 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 15 horas, tras lo cual se concentró in vacuo, se ajustó a un pH de 6 a 7 por la adición de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con una mezcla de diclorometano y MeOH (10:1, 4 * 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se combinaron con el producto de una reacción similar llevada a cabo utilizando C21 (13,4 g, 31,6 mmol). Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: MeOH 0% a 10% en diclorometano) dio C22 como una goma amarilla. Rendimiento combinado: 27,0 g, 65,9 mmol, 81%. LCMS m/z 410,1 ♦ [M+H]+.

E tapa 5. A islam iento de 6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirim id in-4-il}-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato de am onio, ENT-1 (C23) y 6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirim id in-4-il}-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato de am onio, ENT-2 (P7).

La separación de C22 (27,0 g, 65,9 mmol) en sus componentes enantiómeros se llevó a cabo mediante cromatografía de fluido supercrítico [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 ^m; Fase móvil: dióxido de carbono 7:3 / (MeOH que contiene hidróxido de amonio 0,1%)]. El enantiómero de primera elución, aislado como un sólido blanco, se designó como ENT-1 (C23). Rendimiento: 10,27 g, 25,06 mmol, 38%. LCMS m/z 410,0^ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,88 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,89 - 3,69 (m, 4H), 1,86 (t, 2H), 1,63 (dd, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 2H), 1,25 (dd, 1H), 1,05 (dd, 1H).

El enantiómero de segunda elución, designado como ENT-2 (P7), se purificó en forma adicional mediante HPLC en fase inversa (Columna: Phenomenex Gemini C18, Fase móvil A: de hidróxido de amonio 0,05% en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B 15% a 38%); este material también se obtuvo como un sólido blanco. Rendimiento: 9,86 g, 24,1 mmol, 37%. LCMS ESI m/z 410,0+ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,88 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,88 - 3,69 (m, 4H), 1,86 (t, 2H), 1,63 (dd, 1H), 1,61 -1,48 (m, 2H), 1,25 (dd, 1H), 1,05 (dd, 1H).

P reparación de P8

4-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irim id ina (P8)

Esta reacción se llevó a cabo en dos lotes idénticos. Una solución de (4-cloro-2-fluorofenil)metanol (5,42 g, 33,8 mmol) en THF (60 ml) se añadió gota a gota, durante 25 minutos, a una suspensión a -25 °C de 4-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (13,0 g, 67,5 mmol) e hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 2,43 g, 60,8 mmol) en THF (180 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante 18 horas, tras lo cual se combinaron los dos lotes y se concentraron in vacuo. El residuo se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro amónico (120 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 6% en éter de petróleo), dando P ⁸como un sólido blanco. Rendimiento combinado: 9,93 g, 36,4 mmol, 54%. LCMS m/z 272,7 (patrón dicloro isotópico observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 8,41 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,17 -7,10 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 5,46 (s, 2H).

P reparación de P9

Á cido 6-{4-[(4-C loro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirim idin-2-il}-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (P9)

Etapa 1. S íntesis de 2-cloro-4-[(4-cloro-2-fluorobencilo)oxi]-5-fluoropirim id ina (C24).

Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 264 mg, 6,59 mmol) en porciones a una solución a 0 °C de (4-cloro-2-fluorofenil)metanol (1,06 g, 6,59 mmol) en THF (15 ml), y la mezcla resultante se agitó a 10 °C durante 30 minutos. A continuación, se añadió una solución de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (1,00 mg, 5,99 mmol) en THF (5 ml) por partes, y la mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 3 horas, tras lo cual se vertió en solución acuosa de cloruro amónico (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 5% en éter de petróleo) dio C24 como un sólido blanco. Rendimiento: 1,21 g, 69%.

Etapa 2. S íntesis de 6-{4-[(4-cloro-2-fíuorobencilo)oxi]-5-fluoropirim idin-2-il}-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato de m etilo (C25).

Una solución de C24 (1,10 g, 3,78 mmol), P5, sal de HCl (855 mg, 4,16 mmol), y trietilamina (1,15 g, 11.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se agitó a 100 °C durante 6 horas, tras lo cual se combinó con una reacción similar llevada a cabo usando C24 (100 mg, 0,344 mmol), se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron in vacuo; la purificación vía cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 10% en éter de petróleo) dio C25 como un aceite color naranja. Rendimiento combinado: 813 mg, 1,92 mmol, 47%.

Etapa 3. S íntesis de ácido 6-{4-[(4-cloro-2-fíuorobencilo)oxi]-5-fíuoropirim idin-2-il}-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (P9).

A una solución agitada de C25 (1,79 g, 4,22 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 21,1 ml, 42,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 3 horas y después a 40 °C durante 4 horas, tras lo cual se acidificó a pH 5 por la adición de ácido clorhídrico 12 M, se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con diclorometano (2 * 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron in vacuo. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: MeOH 0% a 5% en diclorometano) seguido de HPLC en fase inversa (Columna: Phenomenex Synergi C18, 30 * 150 mm, 4 ^m; Fase móvil A: ácido fórmico 0,225% en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B 50% a 80%). Las fracciones de la separación por HPLC se concentraron a presión reducida hasta la mitad del volumen original y después se extrajeron con diclorometano (2 * 100 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron in vacuo, dando P9 como un sólido espumoso blanco. Rendimiento: 1,04 g, 60%; LCMS ESI m/z 409,8+ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57.97 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.15 (br dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 3H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 1.79 (t, 2H), 1.63 (dd, 1H), 1.49 (t, 2H), 1.26 (dd, 1H), 1.07 (dd, 1H).

Preparación de P10

Á cido 6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-5-fluorop irid in -2-i}-6-azaspiro [2.5]octano-1-carboxílico (P10)

E tapa 1. S íntesis de 4-{[(3,6-d ifluoropirid in-2-il)oxi]m etil)-3-fluorobenzonitrilo (C26).

A una solución de 2,3,6-trifluoropiridina (4,40 g, 33,1 mmol) y 3-fluoro-4-(hidroximetil)benzonitrilo (5,00 g, 33,1 mmol) en 1 -metilpirrolidin-2-ona (60 ml) se añadió carbonato potásico (13,7 g, 99,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas, tras lo que se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 300 ml). Después de lavar las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de cloruro sódico (4 * 200 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron in vacuo, y se combinaron con el producto de una reacción similar llevada a cabo utilizando 2,3,6-trifluoropiridina (200 mg, 1,50 mmol). Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 5% en éter de petróleo) dio C26 como un sólido blanco. Rendimiento combinado: 6,93 g, 26,2 mmol, 76%. MS (ESI) m/z 265,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,69 (dd, 1H), 7,53 -7,45 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 6,50 (ddd, 1H), 5,52 (s, 2H).

Etapa 2. Síntesis de 6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencilo)oxi]-5-fluorop irid in -2-i}-6-azasp iro [2.5]octano-1-carboxilato de m etilo (C27).

Esta reacción se llevó a cabo en dos lotes idénticos. Se añadió trietilamina (766 mg, 7,57 mmol) a una solución de C26 (1,00 g, 3,78 mmol) y P5 (640 mg, 3,78 mmol) en dimetilsulfóxido (9 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 14 horas en un reactor de microondas. Las dos mezclas de reacción se combinaron, se vertieron en agua (50 ml), y se extrajeron con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron in vacuo, y se sometieron a cromatografía en gel de sílice (Eluyente: EtOAc 20% en éter de petróleo) para dar C27 como un aceite amarillo. Rendimiento combinado: 696 mg, 1,68 mmol, 22%. LCMS m/z 413,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 57,65 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,12 (dd, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,56 - 3,42 (m, 3H), 3,30 (ddd, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 2H), 1,60 (dd, 1H), 1,53 - 1,46 (m, 2H), 1,21 (dd, 1H), 0,99 (dd, 1H).

Etapa 3. S íntesis de ácido 6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencilo)oxi]-5-fluoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (P10).

A una solución de C27 (646 mg, 1,56 mmol) en una mezcla de THF (10 ml) y MeOH (1 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 4,7 ml, 9,4 mmol). Tras la agitación de la mezcla de reacción a 25 °C durante 16 horas, se combinó con una reacción similar realizada con C27 (50 mg, 0,12 mmol) y se concentró a sequedad in vacuo. El residuo se disolvió en agua (5 ml) y se ajustó a pH 6 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M; el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (5 ml) para obtener P10 como un sólido amarillo. Rendimiento combinado: 645 mg, 1,61 mmol, 96%. LCMS m/z 400,1 [M+H]+.

P reparación de P11

Á cido 6-(6-brom o-3-fluoropirid in-2-il)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (P11)

E tapa 1. S íntesis de 6-(6-brom o-3-fluoropirid in-2-il)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato de m etilo (C28). Se añadió carbonato potásico (2,44 g, 17,7 mmol) a una solución de 2,6-dibromo-3-fluoropiridina (1,50 g, 5,88 mmol) y P5 (1,10 g, 6,50 mmol) en N,N-dimetilformamida(25 ml), y la suspensión resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se combinó con dos reacciones similares realizadas con 2,6-dibromo-3-fluoropiridina (1,50 g, 5,88 mmol y 1,0 g, 3,9 mmol), y se vertió en agua (300 ml). Tras la extracción con éter metil tertbutilo (2 x 200 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 10% en éter de petróleo), seguido de HPLC en fase inversa (Columna: Phenomenex Gemini C18, 10 ^m, Fase móvil A: hidróxido de amonio 0,05% en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B 60% a 88%), se obtuvo C28 como un sólido blanco. Rendimiento combinado: 2,25 g, 6,56 mmol, 42%. LCMS m/z 344,7 (patrón isotópico de bromo observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,06 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,63 -3,50 (m, 3H), 3,40 (ddd, 1H), 1,91 - 1,78 (m, 2H), 1,64 - 1,50 (m, 3H, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de agua), 1,22 (dd, 1H), 0,99 (dd, 1H).

E tapa 2. S íntesis de ácido 6-(6-brom o-3-fluoropirid in-2-il)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (P11).

Se añadió solución acuosa de hidróxido sódico (2 M; 6,56 ml, 13,1 mmol) a una solución de C28 (2,25 g, 6,56 mmol) en THF (35 ml) y MeOH (25 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 73 horas, tras lo cual se concentró a presión reducida hasta dos tercios del volumen original, y se acidificó a pH 6 a 7 mediante adición cuidadosa de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla resultante se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 80 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener P11 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 2,15 g, 6,53 mmol, cuantitativo. LCMS m/z 330,7 (patrón isotópico de bromo observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 7,06 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 3,62 - 3,44 (m, 4H), 1,90 (dd, 2H), 1,65 - 1,56 (m, 3H), 1,26 (dd, 1H), 1,07 (dd, 1H). P reparación de P12

Á cido 6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-3 ,5-d ifluoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxnico (P12)

E tapa 1. S íntesis de 3-fluoro-4-f[(3 ,5 ,6-trifluoropirid in-2-il)oxi]m etil}benzonitrilo (C29).

La reacción de 3-fluoro-4-(hidroximetil)benzonitrilo con 2,3,5,6-tetrafluoropiridiiina se llevó a cabo utilizando el procedimiento descrito para la síntesis de C26 en la Preparación P10. El compuesto C29 se obtuvo como un sólido blanco. Rendimiento: 1,15 g, 40%; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,66 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 5,49 (s, 2H).

E tapa 2. S íntesis de 6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencilo)oxi]-3 ,5-d ifluoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato de m etilo (C30).

A una solución de C29 (522 mg, 1,85 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadieron P5 (348 mg, 2,06 mmol) y carbonato de potasio (281 mg, 2,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 10 hora, tras lo que se diluyó con agua (30 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron in vacuo. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 4% en éter de petróleo) dio C30 como una goma de color amarillo claro. Rendimiento: 400 mg, 50%; LCMS m/z 431,9 [M+H]+.

Etapa 3. Síntesis de ácido 6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencilo)oxi]-3,5-difluoropiridin-2-il}-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (P12).

A una solución de C30 (540 mg, 1,25 mmol) en THF (16 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 1,9 ml, 3,8 mmol) y MeOH (1,8 ml). Después de agitar la mezcla de reacción a 25 °C durante 16 horas, se añadió nuevamente solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 1,9 ml, 3,8 mmol) y la agitación continuó a 25 °C durante 20 horas, tras lo cual se ajustó el pH a 5-6 por la adición de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo la mezcla con diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron in vacuo para dar P12 (540 mg, supuesta cuantitativo) como un sólido blanco. Este material se utilizó en la química posterior sin purificación adicional. L^cMS m/z 417,9 [M+H]+.

Preparación de P13

2-[(4-C loro-2-fluorobencil)oxi]-4-(p iperid in-4-il)p irim id ina, s a l de ácido b is(p-toluenosulfónico) (P13)

Etapa 1. S íntesis de 4-[2-(m etiltio )p irim id in-4-il]p iperid ina-1,4-d icarboxilato de 1-terc-butilo (C31).

Se añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1 M; 2,3 L, 2,3 mol) a una solución a -60 °C depiperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butil-4-etilo (500 g, 1,93 mol) en THF (5 L). Tras la agitación de la mezcla de reacción a -60 °C durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (300 g, 1,87 mol) en THF (1,5 L). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de enfriarse a 0 °C. A continuación se añadió una solución de ácido cítrico (386 g, 2,01 mol) en agua (5 L), seguido de una solución acuosa saturada de cloruro sódico (5 L), y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 10 L). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron in vacuo, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 75% a 100% en éter de petróleo), dando C31 como un aceite amarillo. Rendimiento: 690 g, 1,81 mol, 97%. LCMS m/z 382,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,61 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,13 (q, 2H), 3,69 (ddd, 2H), 3,16-2,96 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,27-2,18 (m, 2H), 1,96 (ddd, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,13 (t, 3H).

Etapa 2. S íntesis de 4-[2-(m etiltio )p irím id in-4-il]p iperíd in-1-carboxilato de terc-butilo (C32).

Una solución de C31 (690 g, 1,81 mol) en MeOH (4,6 L) y THF (2,3 L) se calentó a 40 °C, tras lo cual se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2,0 M, 2 equivalentes). Tras la agitación de la mezcla de reacción a 40 °C durante 8 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se ajustó a pH 4 por la adición de una solución acuosa 1 M de ácido cítrico. La mezcla resultante se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (5 L) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 L); las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar C32, que se pasó directamente a la etapa siguiente. Rendimiento: 550 g, 1,78 mol, 98%. LCMS m/z 310,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 58,52 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,10-3,98 (m, 2H), 2,90-2,74 (m, 2H), 2,80 (tt, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,82 (br d, 2H), 1,60-1,47 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).

Etapa 3. S íntesis de 4-[2-(m etilsulfonil)p irim id in-4-il]p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo (C33).

Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (80%; 765 g, 3,55 mol) a una solución a 0 °C de C32 (550 g, 1,78 mol) en diclorometano (14 L). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1,5 horas y luego se agitó durante 15 horas más antes de su filtración a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. La almohadilla de filtro se enjuagó con diclorometano (3 x 5 L), y los filtrados combinados se lavaron secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 1,1 L) y con solución acuosa saturada de cloruro sódico (1,5 L), se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron in vacuo. Cromatografía en gel de sílice (Eluyente: diclorometano / MeOH 50:1) dio C33 como un sólido amarillo. Rendimiento: 420 g, 1,23 mol, 69%. LCMS m/z 364,2 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,83 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,28 (br d, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,99 (tt, 1H), 2,85 (ddd, 2H), 1,98 (br d, 2H), 1,81-1,67 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).

Etapa 4. S íntesis de 4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irim id in-4-il}p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo (C34).

A una solución de (4-cloro-2-fluorofenil)metanol (201 g, 1,25 mol) en THF (12 L) se añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida sódica en THF (2 M; 1,2 equivalentes). Tras la agitación de la mezcla de reacción durante 15 minutos, se añadió una solución de ^c33 (410 g, 1,20 mol) en THF (1 L), y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se añadió agua (5 L) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 5 L); las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (5 L), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. Purificación mediante cromatografía en gel de sílice (Eluyente: éter de petróleo/ EtOAc 5:1) dio C34. Rendimiento: 252 g 597 mmol 50% LCMS m/z 4221 ♦ [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 8,43 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,15-7,08 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,32-4,15 (m, 2H), 2,88-2,74 (m, 2H), 2,75 (tt, 1H), 1,88 (brd, 2H), 1,77-1,63 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).

Etapa 5. S íntesis de 2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-4-(p iperid in-4-il)p irim id ina, sa l de ácido b is ( p -to luenosulfónico) (P13).

Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (17,1 g, 89,9 mmol) en una porción a una solución de C34 (16,2 g, 38,4 mmol) en EtOAc (220 ml). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura interna de 60 °C durante 35 minutos, tras lo cual se dejó enfriar a temperatura ambiente hasta el día siguiente mientras se agitaba en el baño de aceite. El análisis LCMS en este punto indicó la conversión en P13: LCMS m/z 322,2+ [M+H]+. El sólido se recogió por filtración y se lavó con EtOAc (100 ml), dando P13 como un sólido blanco rosado. Rendimiento: 23,7 g, 35,6 mmol, 93%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 58,64-8,53 (br m, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,37-8,23 (br m, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,53 7,48 (m, 1H), 7,49 (d, 4H), 7,34 (brd, 1H), 7,12 (d, 4H), 7,09 (d, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,37 (br d, 2H), 3,08-2,93 (m, 3H), 2,29 (s, 6H), 2,01 (br d, 2H), 1,92-1,77 (m, 2H).

Preparación de P14

(2S)-4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirim idin-4-il}-2-m etilp iperazin-1-carboxilato de terc-butilo (P14)

E tapa 1. S íntesis de (2S)-4-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (C35).

A una solución a 0 °C de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (12,0 g, 71,9 mmol) en diclorometano (130 ml) se añadió trietilamina (20 ml, 140 mmol), seguida de una solución de (2S)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (15,0 g, 74,9 mmol) en diclorometano (70 ml). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 15 horas, tras lo cual se lavó secuencialmente con agua (150 ml) y con solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró in vacuo. Purificación mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 20% a 50% en éter de petróleo) dio C35 como un sólido blanco. Rendimiento: 21,4 g, 64,7 mmol, 90%. LCMS m/z 330,9+ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,94 (d, 1H), 4,54-4,45 (m, 1H), 4,39-4,29 (m, 1H), 4,28 (br d, 1H), 3,94 (br d, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,25-3,06 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,17 (d, 3H).

Etapa 2. S íntesis de (2S)-4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirim idin-4-il}-2-m etilp iperazin-1-carboxilato de terc-butilo (P14).

La conversión de C35 en P14 se llevó a cabo mediante el procedimiento descrito para la síntesis de C21 a partir de C20 en la Preparación P7. En este caso, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 20% en éter de petróleo) para dar P14 como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 10,7 g, 23,5 mmol, 98%. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,88 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,50 - 4,42 (m, 1H), 4,35 - 4,20 (m, 2H), 3,90 (br d, 1H), 3,28 (dd, 1H), 3,16 (ddd, 1H), 3,05 (ddd, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,14 (d, 3H).

Preparación de P15

2-[(4-C loro-2-fluorobencil)oxi]-4-[(3S)-3-m etilp iperazin-1-il]p irim id ina, s a l de bis(p-to luenosulfonato) (P15)

E tapa 1. S íntesis de (2S)-4-(2-cloropirim id in-4-il)-2-m etilp iperazin-1-carboxilato de terc-butilo (C36).

Una solución de (2S)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (22,2 g, 111 mmol), 2,4-dicloropirimidina (15 .0 g, 101 mmol) y trietilamina (30 ml) en diclorometano (200 ml) se agitó a 30 °C durante 15 horas, tras lo cual se lavó secuencialmente con agua (150 ml) y con solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 20% a 50% en éter de petróleo) dio C36 como un sólido blanco. Rendimiento: 25,0 g, 79,9 mmol, 79%.

E tapa 2. S íntesis de (2S)-4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irim id in-4-il}-2-m etilp iperazin-1-carboxilato de tercbutilo (C37).

Se añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida sódica en THF (1,0 M; 90,0 ml, 90,0 mmol) gota a gota a una solución de (4-doro-2-fluorofenil)metanol (13,3 g, 82,8 mmol) en THF (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 15 minutos.3 g, 82,8 mmol) en THF (50 ml), y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 15 minutos, tras lo cual se añadió a una solución de C36 (20,0 g, 63,9 mmol) en THF (120 ml). La agitación continuó a 60 °C durante 1 hora, y después la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua, y se combinó con material de una reacción similar llevada a cabo usando C36 (5,00 g, 16,0 mmol). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 120 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron in vacuo. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 30% en éter de petróleo) dio C37 como una goma amarilla. Rendimiento combinado: 33,6 g, 76,9 mmol, 96%.

E tapa 3. S íntesis de 2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-4-[(3S)-3-m etilp iperazin-1-il]p irim id ina, s a l de bis(pto luenosulfonato) (P15).

Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (17,8 g, 93,6 mmol) en una porción a una mezcla de C37 (15,7 g, 35,9 mmol) y EtOAc (220 ml). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura interna de 60 °C durante 35 minutos, tras lo cual se dejó enfriar a temperatura ambiente en baño de aceite mientras se agitaba hasta el día siguiente. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con EtOAc (100 ml) para dar P15 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 24,5 g, cuantitativo. LCMS m/z 337,2+ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6), picos característicos: 59,21 - 9,06 (m, 1H), 8,89 - 8,73 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,48 (d, 4H), 7,37 (dd, 1H), 7,11 (d, 4H), 6,87 (d, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,22 (dd, 1H), 3,18 -3,05 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 1,27 (d, 3H).

P reparación de P16

4-A m ino-3-{[(2S )-oxetan-2-ilm etil]am ino}benzoato de m etilo (P16)

La totalidad de esta secuencia se llevó a cabo a gran escala. En general, antes de las reacciones, así como después de la adición de reactivos, los reactores se evacuaron de -0,08 a -0,05 MPa y, a continuación, se llenaron de nitrógeno hasta alcanzar la presión normal. En general, este proceso se repitió 3 veces y, a continuación, se evaluó el contenido de oxígeno para asegurar que era <1,0%. Para los procesos de extracción y lavado de las capas orgánicas, las mezclas se agitaban generalmente durante 15 a 60 minutos y luego se dejaban reposar durante 15 a 60 minutos antes de la separación de las capas.

E tapa 1. S íntesis de (2S)-2-[(benciloxi)m etil]oxetano (C38).

Esta reacción se llevó a cabo en tres lotes de aproximadamente la misma escala. Un reactor revestido de vidrio de 2000 L se cargó con 2-metilpropan-2-ol (774,7 kg). Se añadió terc-butóxido potásico (157,3 kg, 1402 mol) a través de un embudo para la adición de sólidos, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A continuación se añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (308,2 kg, 1400 mol) de la misma manera, y la mezcla de reacción se calentó entre 55 °C y 65 °C durante 2 a 3 horas, tras lo cual se añadió (2S)-2-[(benciloxi)metil]oxirano (92,1 kg, 561 mol) a una tasa de 5 a 20 kg/hora. Tras mantener la mezcla de reacción entre 55 °C y 65 °C durante 25 horas, se enfrió entre 25 °C y 35 °C y se filtró con tierra de diatomeas (18,4 kg). La torta de filtro se enjuagó con éter metil terc-butilo (3 x 340 kg), y los filtrados combinados se transfirieron a un reactor de 5000 L, se trataron con agua purificada (921 kg), y se agitaron durante 15 a 30 minutos a 15 °C a 30 °C. A continuación, la capa orgánica se lavó dos veces usando una solución de cloruro sódico (230,4 kg) en agua purificada (920,5 kg), y se concentró a presión reducida (< -0,08 MPa) a <45 °C. Se añadió n-heptano (187 kg), y la mezcla resultante se concentró a presión reducida (< -0,08 MPa) a <45 °C; la fase orgánica se purificó usando cromatografía en gel de sílice (280 kg), con cloruro sódico (18,5 kg) en la parte superior de la columna. El material bruto se cargó en la columna con n-heptano (513 kg), y después se eluyó con una mezcla de n-heptano (688,7 kg) y EtOAc (64,4 kg). Los tres lotes se combinaron, dando C38 como un aceite amarillo claro con una pureza del 85% (189,7 kg, 906 mmol, 54%). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-cf), sólo picos C38: 57,40 - 7,32 (m, 4H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 4,98 (dddd, 1H), 4,72 - 4,55 (m, 4H), 3,67 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 2,72 - 2,53 (m, 2H). E tapa 2. S íntesis de (2S)-oxetan-2-ilm etanol (C39).

Se añadió paladio sobre carbono al 10% (30,7 kg) a través de un embudo de adición a una solución de 10 °C a 30 °C de C38 puro al 85% (de la etapa anterior; 185,3 kg,884,8 mol) en THF (1270 kg) en un reactor autoclave de acero inoxidable de 3000 L. El embudo de adición se enjuagó con agua purificada y THF (143 kg), y los enjuagues se añadieron a la mezcla de reacción. Después de purgar el contenido del reactor con nitrógeno, se purgó de forma similar con hidrógeno, por el aumento de la presión de 0,3 a 0,5 MPa y luego por ventilación a 0,05 MPa. Esta purga de hidrógeno se repitió 5 veces, tras lo cual se aumentó la presión de hidrógeno a 0,3 a 0,4 MPa. A continuación, la mezcla de reacción se calentó entre 35 °C y 45 °C. Después de 13 horas, durante las cuales la presión de hidrógeno se mantuvo entre 0,3 y 0,5 MPa, la mezcla se purgó a 0,05 MPa y se purgó cinco veces con nitrógeno, aumentando la presión entre 0,15 y 0,2 MPa y purgándola después a 0,05 MPa. Una vez enfriada la mezcla entre 10 °C y 25 °C, se filtró, y el reactor se enjuagó con THF (2 * 321 kg). La torta de filtro se empapó dos veces con este licor de enjuague y después se filtró; la concentración a presión reducida (< -0,06 MPa) se llevó a cabo a <40 °C, dando C39 (62,2 kg, 706 mol, 80%) en THF (251 kg).

Etapa 3. S íntesis de 4-m etilbencenosulfonato de (2S)-oxetan-2-ilm etilo (C40).

Se añadió 4-(Dimetilamino)piridina (17,5 kg, 143 mol) a una solución de 10 °C a 25 °C de C39 (de la etapa anterior; 62,2 kg, 706 mol) en THF (251 kg) y trietilamina (92,7 kg, 916 mol) en diclorometano (1240 kg). Después de 30 minutos, se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (174,8 kg, 916,9 mol) en porciones a intervalos de 20 a 40 minutos, y la mezcla de reacción se agitó a 15 °C a 25 °C durante 16 horas y 20 minutos. Se añadió agua purificada (190 kg); tras la agitación, la capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico (preparada con 53,8 kg de bicarbonato sódico y 622 kg de agua purificada), y después se lavó con solución acuosa de cloruro amónico (preparada con 230 kg de cloruro amónico y 624 kg de agua purificada). Tras un último lavado con agua purificada (311 kg), la capa orgánica se filtró a través de un filtro Nutsche de acero inoxidable que había sido precargado con gel de sílice (60,2 kg). La torta de filtro se empapó con diclorometano (311 kg) durante 20 minutos, y después se filtró; los filtrados combinados se concentraron a presión reducida (< -0,05 MPa) y <40 °C hasta que quedaron de 330 a 400 L. A continuación se añadió THF (311 kg), de 15 °C a 30 °C, y la mezcla se concentró de la misma manera, hasta un volumen final de 330 a 400 L. Se repitió la adición de THF y la concentración, nuevamente hasta un volumen de 330 a 400 L, dando una solución de color amarillo claro de C40 (167,6 kg, 692 mmol, 98%) en THF (251,8 kg) 1HRMN (400 MHz, Cloroformo-d), sólo picos de C40: 87,81 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 4.91 (ddt, 1H), 4,62 - 4,55 (m, 1H), 4,53 - 4,45 (m, 1H), 4,14 (d, 2H), 2,75 -2,63 (m, 1H), 2,60 -2,49 (m, 1H), 2,44 (s, 3H).

Etapa 4. S íntesis de (2S)-2-(azidom etil)oxetano (C41).

W,W-dimetilformamida (473 kg), azida sódica (34,7 kg, 534 mol) y yoduro potásico (5,2 kg, 31 mol) se combinaron en un reactor revestido de vidrio de 3000 L a 10 °C a 25 °C. Tras la adición de C40 (83,5 kg, 344,6 mol) en THF (125,4 kg), la mezcla de reacción se calentó de 55 °C a 65 °C durante 17 horas y 40 minutos, tras lo cual se enfrió a 25 °C a 35 °C, y se burbujeó nitrógeno desde la válvula inferior durante 15 minutos. A continuación se añadieron éter metil tercbutilo (623 kg) y agua purificada (840 kg), y la capa acuosa resultante se extrajo dos veces con éter metil terc-butilo (312 kg y 294 kg). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua purificada (2 * 419 kg) mientras se mantenía la temperatura de 10 °C a 25 °C, dando C41 (31,2 kg, 276 mol, 80%) en una solución de la capa orgánica anterior (1236,8 kg).

Etapa 5. S íntesis de 1-[(2S)-oxetan-2-il]m etanam ina (C42).

Se añadió paladio sobre carbono al 10% (3,7 kg) a través de un embudo de adición a una solución de 10 °C a 30 °C de C41 (de la etapa anterior; 1264 kg, 31,1 kg, 275 mol) en THF (328 kg) en un reactor de autoclave de acero inoxidable de 3000 L. El embudo de adición se enjuagó con THF (32 kg), y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. Después de purgar el contenido del reactor con nitrógeno, se purgó de forma similar con hidrógeno, por el aumento de la presión de 0,05 a 0,15 MPa y luego ventilación de 0,03 a 0,04 MPa. Esta purga de hidrógeno se repitió 5 veces, tras lo cual se aumentó la presión de hidrógeno a 0,05 a 0,07 MPa. La temperatura de reacción se aumentó de 25 °C a 33 °C, y la presión del hidrógeno se mantuvo de 0,05 a 0,15 MPa durante 22 horas, mientras se intercambiaba el hidrógeno cada 3 a 5 horas. A continuación, la mezcla se purgó cinco veces con nitrógeno, por el aumento de la presión de 0,15 a 0,2 MPa y luego ventilación a 0,05 MPa. Tras la filtración, se utilizó THF (92 kg y 93 kg) para lavar el reactor y, a continuación, empapar la torta de filtro. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida (< -0,07 MPa) y <45 °C, dando C42 (18,0 kg, 207 mol, 75%) en THF (57,8 kg) 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6), sólo picos de C42: 84,62 (ddt, 1H), 4,49 (ddd, 1H), 4,37 (dt, 1H), 2,69 (d, 2H), 2,55 -2,49 (m, 1H), 2,39 (m, 1H).

Etapa 6. S íntesis de 4-nitro-3-{[(2S)-oxetan-2-ilm etil]am ino}benzoato de m etilo (C43).

Se añadió carbonato potásico (58,1 kg, 420 mol) a una solución de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo (54,8 kg, 275 mol) en THF (148 kg) en un reactor revestido de vidrio de 100 L, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de C42 (29,3 kg, 336 mol) en THF (212,9 kg), y la mezcla de reacción se agitó de 20 °C a 30 °C durante 12 horas, tras lo cual se añadió EtOAc (151 kg), y la mezcla se filtró a través de gel de sílice (29 kg). La torta de filtro se enjuagó con EtOAc (150 kg y 151 kg), y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida (< -0,08 MPa) y <45 °C hasta un volumen de 222 a 281 L. Después de enfriar la mezcla de 10 °C a 30 °C, se añadió n-heptano (189 kg), se agitó durante 20 minutos, y la mezcla se concentró a presión reducida (< -0,08 MPa) y <45 °C hasta un volumen de 222 L. Se añadió nuevamente n-heptano (181 kg) a la mezcla a una velocidad de referencia de 100 a 300 kg/hora, y la agitación continuó durante 20 minutos. Se obtuvieron muestras de la mezcla hasta que el THF residual fue <5% y el EtOAc residual fue de 10% a 13%. La mezcla se calentó hasta 40 °C a 45 °C y se agitó durante 1 hora, tras lo cual se enfrió hasta 15 °C a 25 °C a una tasa de 5 °C a 10 °C por hora, y después se agitó a 15 °C a 25 °C durante 1 hora.

La filtración utilizando una centrífuga de acero inoxidable dio una torta de filtro, que se enjuagó con una mezcla de EtOAc (5,0 kg) y n-heptano (34 kg), y después se agitó con THF (724 kg) de 10 °C a 30 °C durante 15 minutos; la filtración dio un sólido amarillo de C43 (57,3 kg, 210 mol, 76%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 58.34 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.99 (dddd, 1H), 4.55 (ddd, 1H), 4.43 (dt, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 -3.61 (m, 2H), 2.67 (dddd, 1H), 2.57 -2.47 (m, 1H).

Etapa 7. S íntesis de 4-am ino-3-{[(2S)-oxetan-2-ilm etil]am ino}benzoato de m etilo (P16).

A una solución de C43 (5,00 g, 18,8 mmol) en MeOH (150 ml) se añadió paladio húmedo sobre carbono (500 mg), y la mezcla se agitó a 15 °C durante 3 horas bajo un globo de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró; la concentración del filtrado in vacuo dio P16 como un aceite incoloro. Rendimiento: 4,40 g, 18,6 mmol, 99%. 1HRMN (400 MHz, DMSO-de) 57,16 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,92 -4,87 (m, 1H), 4,70 (t, 1H), 4,54 (ddd, 1H), 4,47 (ddd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,39 - 3,23 (m, 2H, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de agua), 2,72 - 2,61 (m, 1H), 2,5 -2,40 (m, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de disolvente).

Preparación de P17

2-(clorom etil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (P17)

Una solución de C43 (de la etapa 6 de la Preparación P16; 51,8 kg, 190 mol) en THF (678 kg), en un reactor autoclave de 3000 L, se trató con paladio al 10% sobre carbono (5,2 kg) de 10 °C a 30 °C. El tubo de adición se enjuagó con THF (46 kg) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. Tras la purga de los contenidos del reactor con nitrógeno, se purgaron de forma similar con hidrógeno, por el aumento de la presión de 0,1 a 0,2 MPa y, a continuación, se ventiló de 0,02 a 0,05 MPa. Esta purga de hidrógeno se repitió 5 veces, tras lo cual se aumentó la presión de hidrógeno de 0,1 a 0,25 MPa. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C a 30 °C, y cada 2 a 3 horas, la mezcla se purgó con nitrógeno tres veces, y luego se purgó con hidrógeno cinco veces; después de cada intercambio final de hidrógeno, la presión de hidrógeno se aumentó de 0,1 a 0,25 MPa. Tras un tiempo de reacción total de 11,25 horas, la mezcla de reacción se ventiló a presión normal, y se purgó cinco veces con nitrógeno, por el aumento de la presión de 0,15 a 0,2 MPa y después la ventilación a 0,05 MPa. A continuación se filtró, y la torta de filtro se enjuagó dos veces con THF (64 kg y 63 kg); el enjuague y el filtrado combinados se concentraron a presión reducida (< -0,08 MPa) y <40 °C hasta un volumen de 128 a 160 L. Se añadió THF (169 kg), y la mezcla se concentró nuevamente hasta un volumen de 128 a 160 L; este proceso se repitió un total de 4 veces, dando una solución del intermedio P16.

A esta solución se añadió THF (150 kg), seguido de 2-cloro-1,1,1-trimetoxietano (35,1 kg, 227 mol) y ácido ptoluenosulfónico monohidratado (1,8 kg, 9,5 mol). Después de la agitación de la mezcla de reacción durante 25 minutos, ésta se calentó a 40 °C a 45 °C durante 5 horas, tras lo cual se concentró a presión reducida hasta un volumen de 135 a 181 L. Se añadió 2-propanol (142 kg), y la mezcla se concentró nuevamente hasta un volumen de 135 a 181 L, tras lo cual se añadieron 2-propanol (36,5 kg) y agua purificada (90 kg), y la agitación continuó hasta obtener una solución. Ésta se filtró con un filtro de líquidos en línea y, a continuación, se trató con agua purificada (447 kg) a una tasa de referencia de 150 a 400 kg/hora a 20 °C a 40 °C. Una vez enfriada la mezcla a 20 °C a 30 °C, se agitó durante 2 horas y el sólido se recogió por filtración con una centrífuga. La torta de filtro se lavó con una solución de 2-propanol (20,5 kg) y agua purificada (154 kg); tras el secado, se obtuvo P17 como un sólido blanco (32,1 kg, 109 mol, 57%). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,14 -8,11 (m, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,79 (br d, 1H), 5,26 -5,18 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,66 - 4,58 (m, 2H), 4,53 (dd, 1H), 4,34 (dt, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,82 - 2,71 (m, 1H), 2,48 - 2,37 (m, 1H).

Preparación de P18

3-m etil-2-{[(2S)-2-m etilp iperazin-1-il]m etil}-3H -im idazo[4,5-b]pirid in-5-carboxilato de m etilo (P18)

A una solución de (3S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,20 g, 5,99 mmol) en N,N-dimetilformamida(15 ml) se añadieron bromoacetato de etilo (1,20 g, 7,19 mmol) y carbonato de potasio (2,48 g, 18,0 mmol). Tras la agitación de la mezcla de reacción a 50 °C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron in vacuo. Purificación mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: MeOH 0% a 10% en diclorometano) dio C44 como un aceite amarillo. Rendimiento: 1,6 g, 5,6 mmol, 93%.

Etapa 2. S íntesis de ácido [(2S)-4-(terc-butoxicarbonil)-2-m etilp iperazin-1-il]acético (C45).

Se añadieron una solución acuosa de hidróxido sódico (2 M; 5,34 ml, 10,7 mmol) y agua (1 ml) a una solución de C44 (612 mg, 2,14 mmol) en MeOH (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (10 °C) durante 2 horas. Tras la eliminación del disolvente orgánico in vacuo, el residuo se acidificó hasta pH 7 por la adición de ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. A continuación, el residuo sólido se agitó con una mezcla de diclorometano y MeOH (10:1, 45 ml) a temperatura ambiente (10 °C) durante 20 horas, tras lo cual se filtró; el filtrado se concentró in vacuo para dar C45 como una goma de color amarillo claro. Rendimiento: 300 mg, 1,16 mmol, 54%.

Etapa 3. S íntesis de (3S)-4-(2-{[6-cloro-2-(m etilam ino)p irid in-3-il]am ino}-2-oxoetil)-3-m etilp iperazina-1-carboxilato de terc-butilo (C46).

A una solución de C45 (270 mg, 1,04 mmol) y 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido (solución al 50% en EtOAc; 1,27 g, 2,00 mmol) en W,W-dimetilformamida (3 ml) se añadieron 6-cloro-N2-metilpiridina-2,3-diamina (182 mg, 1,15 mmol) y W,A/-diisopropiletilamina (465 mg, 3,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas, tras lo cual se combinó con una reacción similar realizada con C45 (25,5 mg, 98,8 pmol), se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 * 20 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron in vacuo, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 44% en éter de petróleo) para obtener C46 como una goma negra. Rendimiento combinado: 320 mg, 0,804 mmol, 70%.

Etapa 4. S íntesis de (3S)-4-[(5-cloro-3-m etil-3H -im idazo[4,5-b]pirid in-2-il)m etil]-3-m etilp iperazina-1-carboxilato de terc-butilo (C47).

Una mezcla de C46 (320 mg, 0,804 mmol) en ácido acético (4 ml) se agitó a 100 °C durante 16 horas y después se concentró in vacuo. Tras la mezcla del residuo con diclorometano (10 ml), se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (287 mg, 1,32 mmol) y trietilamina (200 mg, 1,97 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (15 °C) durante 2 horas, tras lo cual se lavó con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron in vacuo, y se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 45% en éter de petróleo), dando C47 como una goma amarilla. Rendimiento: 180 mg, 0,474 mmol, 59%.

Etapa 5. S íntesis de 2-{[(2S )-4-(terc-butoxicarbonil)-2-m etilp iperazin-1-il]m etil}-3-m etil-3H -im idazo[4,5-b]pirid ina-5-carboxilato de m etilo (C48).

A una solución de C47 (180 mg, 0,474 mmol) en una mezcla de MeOH (7 ml) y N,N-dimetilformamida se añadieron 1,3-bis(difenilfosfino)propano (43,0 mg, 0,104 mmol), acetato de paladio (II) (12,7 mg, 56,6 pmol) y trietilamina (528 mg, 5,22 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C, bajo monóxido de carbono (50 psi), durante 20 horas. A continuación se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 78% en éter de petróleo), dando C48 como una goma amarilla. Rendimiento: 150 mg, 0,372 mmol, 78%.

Etapa 6. S íntesis de 3-m etil-2-{[(2S)-2-m etilp iperazin-1-il]m etil}-3H -im idazo[4,5-b]pirid ina-5-carboxilato de m etilo (P18).

A una solución de C48 (100 mg, 0,248 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (15 °C) durante 2 horas. A continuación, se concentró in vacuo y se sometió a intercambio catiónico fuerte mediante extracción en fase sólida (columna Agela Cleanert SCX), dando P18 como una goma marrón. Rendimiento: 70 mg, 0,23 mmol, 93%. LCMS m/z 304,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 88,08 (AB cuartete, 2H), 4,34 (d, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 2,99 - 2,91 (m, 1H), 2,89 -2,82 (m, 1H), 2,80 -2,71 (m, 1H), 2,65 -2,55 (m, 2H), 2,53 -2,43 (m, 1H), 2,32 -2,22 (m, 1H), 1,19 (d, 3H).

Preparación de P19

2-(6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(2-m etoxietil)-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (P19)

Etapa 1. S íntesis de 3-[(2-m etoxietil)am ino]-4-n itrobenzoato de m etilo (C49).

A una solución incolora de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo (50 g, 250 mmol) en THF (400 ml) se añadió trietilamina (40,7 g, 402 mmol, 55,8 ml) seguido por la adición de 2-metoxietilamina (30,2 g, 402 mmol) en THF (100 ml), gota a gota, a temperatura ambiente. La solución amarilla resultante se agitó a 55 °C durante 18 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para eliminar el THF. El sólido amarillo resultante se disolvió en EtOAc (800 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro amónico (250 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 250 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar C49 (60,2 g, 94%) como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCls) 58,23 (d, 1H), 8,17 (br s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 - 3,73 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,45 (s, 3H); LCMS m/z 255,4 [M+H]+.

Etapa 2. S íntesis de 4-am ino-3-[(2-m etoxietil)am ino]benzoato de m etilo (C50).

A una solución de C49 (30 g, 118 mmol) en MeOH (500 ml) se añadió paladio sobre carbono (10 g, 94 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno 0,10 Mpa durante 18 horas. La suspensión negra se filtró a través de tierra de diatomeas y la torta del filtro se lavó con MeOH (500 ml). Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para dar C50 (26,5 g, cuantitativo) como un aceite marrón, que se solidificó tras el reposo. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,48 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (br s, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,32 (t, 2H); LCMS m/z 224,7 [M+H]+.

Etapa 3. S íntesis de 1-({4-(m etoxicarbonil)-2-[(2-m etoxietil)am ino]fenil)carbam oil)-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (C51).

A una solución a temperatura ambiente (15 °C) de C17 (1,50 g, 5,88 mmol) y C50 (1,49 g, 6,64 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se añadió hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU; 3,35 g, 8,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 20 minutos, tras lo cual se añadió trietilamina (1,19 g, 11,8 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 horas. Después se vertió en agua (160 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml); las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (3 * 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo. Purificación mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: MeOH 0% a 5% en diclorometano) dio C51 como un aceite amarillo. Rendimiento: 2,70 g, 5,85 mmol, 99%.

Etapa 4. S íntesis de 2-[6-(terc-butoxicarbonil)-6-azaspiro[2.5]oct-1-il]-1-(2-m etoxietil)-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (C52).

Una solución de C51 (2,70 g, 5,85 mmol) en ácido acético (25 ml) se agitó a 50 °C durante 16 horas, tras lo cual se alcalinizó cuidadosamente por la adición de una solución acuosa saturada de carbonato potásico. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron in vacuo. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 50% a 100% en éter de petróleo) dio C52 como un sólido amarillo. Rendimiento: 1,45 g, 3,27 mmol, 56%.

Etapa 5. S íntesis de 2-(6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(2-m etoxietil)-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (P19).

A una solución de C52 (550 mg, 1,24 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en EtOAc (4 M; 10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 2 hs, tras lo que se concentró a presión reducida. El residuo se trató con solución acuosa saturada de carbonato potásico (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 * 40 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener ^p19 como un sólido amarillo. Rendimiento: 400 mg, 1,16 mmol, 94%. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,06 - 8,02 (m, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 4,51 (ddd, componente de patrón ABXY; 1H), 4,38 (ddd, componente de patrón ABXY; 1H), 3,93 (s, 3H), 3,81 - 3,69 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,93 (ddd, 1H), 2,80 - 2,66 (m, 2H), 2,09 (dd, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,67 (dd, 1H), 1,51 -1,41 (m, 2H), 1,40 - 1,30 (m, 1H), 1,12 (dd, 1H).

Preparación de P20

2-(C lorom etil)-1-(2-m etoxietil)-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (P20)

Etapa 1. S íntesis de 2-(clorom etil)-1-(2-m etoxietil)-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (P20).

A una solución de C50 (5,00 g, 22,3 mmol) en THF (100 ml) se añadió 2-cloro-1,1,1-trimetoxietano (3,31 ml, 24,6 mmol) seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidrato (84,8 mg, 0,446 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 5 horas, tras lo cual se concentró in vacuo; el aceite residual se disolvió en EtOAc (10 ml) y se calentó hasta que se formó una solución. Ésta se agitó lentamente mientras se enfriaba a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con heptano para obtener P20 como un sólido gris. Rendimiento: 5,73 g, 20,3 mmol, 91%. 1H RMN (600 MHz, Cloroformo-d) 58,12 (brs, 1H), 8,01 (brd, 1H), 7,79 (d, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,52 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 3,28 (s, 3H).

Etapa 2. S íntesis de 2-(clorom etil)-1-(2-m etoxietil)-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo, s a l de clorhidrato (P20, s a l de HCl).

Una solución de C50 (5,0 g, 24 mmol) en dioxano (100 ml) se calentó a 100 °C. Se añadió una solución de anhídrido cloroacético (4,1 g, 24,5 mmol) en dioxano (60 ml) a través de un embudo de adición durante 10 hs y se agitó durante otras 12 hs a 100 °C. Al día siguiente, la reacción se enfrió a TA y el 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. La capa de EtOAc se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (1,1 equiv.) a la solución de EtOAc del producto con agitación constante. La sal de HCl del producto deseado se precipitó como un sólido amarillo pálido. La suspensión se agitó durante 1 hora y el producto se recogió por filtración para obtener P20, sal de HCl como un sólido amarillo (6,1 g, 86%). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 58,64 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,84 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (t, 2H), 3,31 (s, 3H). LCMS m/z 283,2 [M+H]+.

P reparación de P21

1-(2-m etoxietil)-2-(p iperazin-1-ilm etil)-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (P21)

Etapa 1. S íntesis de 2-{[4-(terc-butoxicarbonil)p iperazin-1-il]m etil}-1-(2-m etoxietil)-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (C53).

El compuesto P20 (1,59 g, 5,62 mmol) se añadió a una mezcla a 15 °C de piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 5,37 mmol) y carbonato potásico (2,97 g, 21,5 mmol) en acetonitrilo (15 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 12 horas. A continuación, se combinó con una reacción similar llevada a cabo utilizando P20 y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 1,07 mmol), y la mezcla se filtró. Una vez que el filtrado se ha concentrado in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 60% en éter de petróleo) para dar C53 como un sólido amarillo pálido. Rendimiento combinado: 2,30 g, 5,32 mmol, 83%. LCMS m/z 433,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,12 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 4,58 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,46 - 3,37 (br m, 4H), 3,28 (s, 3H), 2,54 - 2,44 (br m, 4H), 1,45 (s, 9H).

Etapa 2. S íntesis de 1-(2-m etoxietil)-2-(p iperazin-1-ilm etil)-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (P21). A una solución de C53 (2,30 g, 5,32 mmol) en diclorometano (80 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en EtOAc (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 horas, luego de lo que se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua (20 ml), se ajustó a un pH de 9 a 10 por la adición de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo con una mezcla de EtOAc y MeOH (10:1, 15 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron in vacuo para dar P21 como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 1,68 g, 5,05 mmol, 95%. L^cM^s m/z 332,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 8,13 (br s, 1H), 7,96 (br d, 1H), 7,72 (d, 1H), 4,59 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,87 (t, 4H), 2,50 (br m, 4H).

P reparación de P22

2-(clorom etil)-1-m etil-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (P22)

4-amino-3-(metilamino)benzoato de metilo (206 mg, 1,14 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (11,5 ml) y se trató con cloruro de cloroacetilo (109 ^L, 1,37 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 3 hs, y se enfrió a ^tA. Se añadieron trietilamina (0,8 ml, 7 mmol) y heptano (10 ml), y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Eluyente: EtOAc 40% en heptano) para obtener 120 mg de P22 (44%). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,14 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); LCMS m/z 239,1 [M+H]+.

P reparación de P23

4-am ino-3-{[(1-etil-1H -im idazol-5-il)m etil]am ino}benzoato de m etilo (P23)

Etapa 1. S íntesis de 3-{[(1-etil-1H -im idazol-5-il)m etil]am ino}-4-n itrobenzoato de m etilo (C54).

Se añadió trietilamina (3,65 ml, 26,2 mmol) a una solución de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo (1,00 g, 5,02 mmol) y 1-(1-etil-1H-imidazol-5-il)metanamina, sal de diclorhidrato (1,00 g, 5,05 mmol) en una mezcla de THF (12 ml) y MeOH (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 40 horas, tras lo cual se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: MeOH 0% a 2% en diclorometano). El compuesto ^c54 se obtuvo como un sólido color naranja. Rendimiento: 1,27 g, 4,17 mmol, 83%. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,24 (d, 1H), 7,98 -7,91 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,11 (br s, 1H), 4,53 (d, 2H), 3,99 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,47 (t, 3H).

Etapa 2. S íntesis de 4-am ino-3-{[(1-etil-1H -im idazol-5-il)m etil]am ino}benzoato de m etilo (P23).

Una mezcla de paladio sobre carbono húmedo (144 mg) y C54 (412 mg, 1,35 mmol) en MeOH (13 ml) se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 16 horas a 25 °C. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una lecho de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró in vacuo para dar P23 como un sólido gris. Rendimiento: 340 mg, 1,24 mmol, 92%. 1H RMN (400 MHz, M etano l^) 57,66 (br s, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 6,97 (br s, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,44 (t, 3H).

Preparación de P24

2-(C lorom etil)-1-[(1-m etil-1H -im idazol-5-il)m etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo, s a l de clorhidrato (P24)

E tapa 1. S íntesis de 3-{[(1-m etil-1H -im idazol-5-il)m etil]am ino}-4-n itrobenzoato de m etilo (C55).

A una solución incolora de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo (1,0 g, 5,0 mmol) en DMF (60 ml) se añadió lentamente (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanamina (670 mg, 6,0 mmol) y trietilamina (762 mg, 7,53 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. La reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash (MeOH/DCM 20%). El sólido amarillo obtenido se trituró con éter de petróleo / EtOAc 30:1 para dar C55 (1,2 g, 82%) como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCls) 58,26 (d, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,55 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).

E tapa 2. S íntesis de 4-am ino-3-{[(1-m etil-1H -im idazol-5-il)m etil]am ino)benzoato de m etilo (C56).

A una suspensión amarilla de C55 (5,46 g, 18,8 mmol) en MeOH (160 ml) se añadió paladio sobre carbono al 10% húmedo (1 g). La mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 36 hs a 20 °C. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se enjuagó con MeOH (200 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para producir dar C56 (4,8 g, 98%) como un sólido marrón. 1H RMN (DMSO-^) 57,56 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,84 (t, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,63 (s, 3H).

Etapa 3. S íntesis de 2-(hidroxim etil)-1-[(1-m etil-1H -im idazol-5-il)m etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (C57).

Una mezcla roja de C56 (780 mg, 3,00 mmol) y ácido hidroxiacético (342 mg, 4,49 mmol) en 1,3,5-trimetilbenceno (8 ml) se agitó a 140 °C bajo N2 durante 14 horas y a 25 °C durante 48 horas. La solución amarilla claro se decantó para dar un residuo marrón que se disolvió en MeOH (50 ml) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash (MeOH / diclorometano 20%) para dar C57 (318 mg, 35%) como una espuma amarilla. (Dm SO-d6) 58.13 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).1H RMN

E tapa 4. S íntesis de 2-(clorom etil)-1-[(1-m etil-1H -im idazol-5-il)m etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de metilo, s a l de clorhidrato (P24).

A una suspensión amarilla de C57 (500 mg, 1,66 mmol) en diclorometano (10 ml) y N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió SOCl2 (990 mg, 0,60 ml, 8,32 mmol), gota a gota, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora, se concentró a presión reducida, y el residuo marrón resultante se trituró con DCM (10 ml). Los sólidos se recolectaron por filtración, se enjuagaron con DCM (5 ml) y se secaron in vacuo para dar P24 (431 mg, 73%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,17 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,91 a 7,99 (m, 1H), 7,77 a 7,87 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 5,13 (s, 2H),) 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H); MS(ES+): 319,0 (M+H). P reparación de P25

4-n itro-3-[(1 ,3-oxazol-2-ilm etil)am ino]benzoato de terc-butilo (P25)

A una suspensión de 1-(1,3-oxazol-2-il)metanamina, sal de clorhidrato (491 mg, 3,65 mmol) y 3-fluoro-4-nitrobenzoato de terc-butilo (800 mg, 3,32 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió carbonato potásico (1,04 g, 6,63 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 2 horas. Se añadió la sal de Hcl de 1-(1,3-oxazol-2-il)metanamina adicional (100 mg, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a 60 °C. La reacción se enfrió a TA y se diluyó con agua (30 ml), y se extrajo con EtOAc (60 ml). La capa orgánica se lavó con agua, luego solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo color naranja se purificó por medio de cromatografía flash (12 g de gel de sílice, gradiente EtOAc/heptano 0-50%) para dar P25 (764 mg, 75%) como un sólido color naranja. RMN de 1H (CDCls) 58,48 (br s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,72 (d, 2H), 1,60 (s, 9H).

P reparación de P26

5-am ino-6-{[(2S)-oxetan-2-ilm etil]am ino}pirid ina-2-carboxilatode m etilo (P26)

Etapa 1. S íntesis de 5-n itro-6-{[(2S)-oxetan-2-ilm etil]am ino}pirid ina-2-carboxilato de m etilo (C58).

A una solución de C42 (152 g, 1,7 mol) en N,N-dimetilformamida (3 L) y THF (3 L) a 25 °C se añadieron 6-cloro-5-nitropiridina-2-carboxilato de metilo (270 g, 1,25 mol) y trietilamina (500 g, 5,1 mol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el THF, y se añadió agua (5 L). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 5 L) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x), se secaron, y se concentraron a presión reducida. El material bruto se combinó con un segundo lote de producto bruto de un experimento similar (70 g) y los sólidos se trituraron con éter de petróleo/EtOAc (4:1, 500 ml) durante 2 horas. Los sólidos se recolectaron por filtración y se secaron para dar C58 (304 g, 52%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,58 (br s, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 5,08-5,18 (m, 1H), 4,73 (ddd, 1H), 4,61 (td, 1H), 4,06-4,16 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,88-3,97 (m, 1H), 2,68-2,80 (m, 1H), 2,55 (tdd, 1H).

Etapa 2. S íntesis de 5-am ino-6-{[(2S)-oxetan-2-ilm etil]am ino}pirid ina-2-carboxilato de m etilo (P26).

El compuesto C58 (10 g, 37 mmol) se suspendió en MeOH (150 ml) y se trató con paladio sobre carbono al 10% (1,0 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo 0,34 Mpa H2 durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró a presión reducida para dar ^p26 (8,4 g, 95%) como un aceite amarillo que se solidificó tras el reposo. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 57,49 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,06-5,15 (m, 1H), 4,68-4,77 (m, 1H), 4,53-4,63 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,80-3,86 (m, 2H), 3,72 (br s, 2H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,52-2,61 (m, 1H).

P reparación de P 27

2-(C lorom etil)-3-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-3H -im idazo[4,5-b]p irid in-5-carboxilato de m etilo (P27)

En un matraz de 2L, y 3 cuellos, equipado con un agitador mecánico vertical , se tomó P26 (43,0 g, 181 mmol) en THF (780 ml). La suspensión de color rosa pálido resultante se trató con una solución de anhídrido cloroacético (33,5 g, 190 mmol en 100 ml de THF) a través de un embudo de adición durante 30 minutos. La solución ámbar claro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se calentó a 60 °C durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se eliminaron aproximadamente 400 ml de disolvente de la reacción a presión reducida en un evaporador rotatorio. La solución resultante se diluyó con EtOAc (500 ml) y se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml). La mezcla bifásica se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro sóidico (500 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar P27 (52,5 g, 98%) como un sólido marrón amarillento. RMN de 1H (600 MHz, CDCh) 58,14 (d, 2H), 5,19 a 5,28 (m, 1H), 4,99 a 5,16 (m, 2H), 4,70 a 4,88 (m, 2H), 4,55 a 4,67 (m, 1H), 4,24 a 4,44 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,70 a 2,88 (m, 1H), 2,37 a 2,53 (m, 1H); LC-MS(ES+): 296,4 (M+H).

Preparación de P28

5-C loro-2-(clorom etil)-3-m etil-3H -im idazo[4,5-b]p irid ina (P28)

Etapa 1. S íntesis de 6-cloro-N -m etil-3-nitropirid in-2-am ina (C59).

A una suspensión de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (200 g, 1,04 mol) y carbonato de sodio (132 g, 1,24 mol) en EtOH (1 L) se añadió metilamina 2,0 M en THF (622 ml, 1,24 mol), gota a gota, a 0 °C por medio de una jeringa. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 18°C durante 6 horas. La mezcla amarilla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía flash (éter de petróleo/EtOAc 0 a 5%) para dar C59 (158 g, 81% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-d6) 5 8,72 (br s, 1H), 8,41 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 3,00 (d, 3H).

Etapa 2. S íntesis de 6-cloro-N 2-m etilp irid ina-2,3-diam ina (C60).

A una mezcla de C59 (15,8 g, 84,2 mmol) en AcOH (20 ml), se añadió polvo de hierro (15,4 g, 276 mmol). La mezcla amarilla se agitó a 80 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se lavó con EtOAc (2 x 100). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía flash (120 g de gel de sílice, EtOAc/éter de petróleo 50%) para dar C60 (8,40 g, 63% de rendimiento) como un sólido marrón. RMN de 1H (CDCl3) 56,80 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 3,39 (br s, 2H), 3,01 (s, 3H).

Etapa 3. S íntesis de 5-cloro-2-(clorom etil)-3-m etil-3H -im idazo[4,5-b]p irid ina (P28).

A una solución de C60 (50,0 g, 317 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 L) se añadió cloruro de cloroacetilo (55,5 ml, 698 mmol) y la mezcla se agitó a 15 °C durante 50 minutos. La mezcla marrón se concentró a presión reducida para dar un sólido marrón que se tomó en ácido trifluoroacético (1,2 L) y se agitó a 80 °C durante 60 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un aceite marrón. El aceite se diluyó con EtOAc (1 L) y se neutralizó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. Cuando la evolución de CO2 disminuyó, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía flash (gradiente EtOAc/éter de petróleo 10 a 25%) para dar P28 (61,0 g, 79% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H R^mN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 58,13 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).

P reparación de P29

5-Brom o-N 3,6-d im etilp irid ina-2,3-d iam ina (P29)

El compuesto P29 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía (Choi, J. Y. et al., J. Med. Chem.

2012, 55, 852 a 870).

P reparación de P30

2-(6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(2-m etoxietil)-1H -im idazo[4,5-b]pirid in-6-carboxilato de m etilo , s a l de clorhidrato (P30)

Etapa 1. S íntesis de 1-(6-brom o-1H-im idazo[4,5-b]p irid in-2-il)-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de tercbutilo (C61).

Una mezcla de C17 (1,00 g, 3,92 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-W,W,W'W-tetramet¡luron¡o (2,98 g, 7,83 mmol), 5-bromop¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (1,10 g, 5,85 mmol) y trietilamina (1,N-d¡met¡lformam¡da, 11,8 mmol)se d¡solv¡ó en W,W-d¡met¡lformam¡da, y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente hasta la mañana s¡gu¡ente, tras lo cual se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se concentró in vacuo, y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce. La am¡da resultante se d¡solv¡ó en 1,4-d¡oxano (8 ml), se trató con soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do potás¡co (4 M; 2 ml, 8 mmol), y se ag¡tó durante 15 horas a 100 °C. Tras una preparac¡ón estándar, cromatografía sobre gel de síl¡ce (Grad¡ente: EtOAc en d¡solvente h¡drocarbonado), se obtuv¡eron tanto C61 (255 mg) como la am¡da no c¡clada (255 mg). La am¡da se volv¡ó a someter a las cond¡c¡ones de reacc¡ón con h¡dróx¡do potás¡co, dando C61 ad¡c¡onal (250 mg) como un sól¡do. Rend¡m¡ento comb¡nado: 505 mg, 1,24 mmol, 32%.

Etapa 2. S íntesis de 1-[6-brom o-1-(2-m etoxietil)-1H -im idazo[4,5-b]pirid in-2-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (C62).

Una soluc¡ón de C61 (225 mg, 0,552 mmol) y terc-butóx¡do potás¡co (136 mg, 1,21 mmol) en THF se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos, tras lo cual se añad¡ó 2-bromoet¡l met¡l éter (0,125 ml, 1,33 mmol), y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C durante 15 horas. El anál¡s¡s de LCMS mostró la formac¡ón de dos ¡sómeros del producto. La cromatografía en gel de síl¡ce d¡o C62 pur¡f¡cado (120 mg) como una goma, y C63 (69 mg). Las reg¡oquím¡cas ¡nd¡cadas para C62 y C63 se determ¡naron med¡ante exper¡mentos nucleares de efecto Overhauser. Rend¡m¡ento de C62: 120 mg, 0,258 mmol, 47%. LCMS m/z 465,3 (patrón ¡sotóp¡co de bromo observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Chloroform-d), p¡cos característ¡cos: 88,40 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 4,40 - 4,20 (m, 2H), 3,75 - 3,58 (m, 3H), 3,36 -3,25 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,14 -3,08 (m, 1H), 1,98 (dd, 1H), 1,74 (dd, 1H), 1,70 - 1,63 (m, 1H), 1,48 -1,42 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,11 (dd, 1H).

Etapa 3. S íntesis de 2-(6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(2-m etoxietil)-1H -im idazo[4,5-bjp irid in-6-carboxilato de m etilo, s a l de clorhidrato (P30).

Una mezcla de C62 (120 mg, 0,258 mmol), 1,3-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)propano (31,9 mg, 77,4 pmol), y acetato de palad¡o (II) (11,6 mg, 51,7 pmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da (0,5 ml) se trató con MeOH (4 ml) y tr¡et¡lam¡na (0,36 ml, 2,6 mmol), y luego se calentó a 80 °C bajo monóx¡do de carbono (0,34 Mpa) durante 20 horas. Tras una preparac¡ón estándar, pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (Eluyente: d¡clorometano / MeOH 10:1) d¡o mater¡al que luego se desproteg¡ó ut¡l¡zando una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno en 1,4-d¡oxano para proporc¡onar P30 como un sól¡do. Rend¡m¡ento: 40 mg, 0,105 mmol, 41%. LCMS m/z 345,3 [M+H]+.

Preparación de P31

5-B rom o-N 3-(2-m etoxietil)p irid ina-2,3-d iam ina (P31)

Etapa 1. S íntesis de N -(2-am ino-5-brom opirid in-3-il)-2-m etoxiacetam ida (C64).

A un matraz que contenía una soluc¡ón de ác¡do metox¡acét¡co (1,00 g, 11,1 mmol) en W,A/-d¡met¡lformam¡da (30 ml) se añad¡ó hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-A/,W,W'W-tetramet¡luron¡o (6,33 g, 16,7 mmol) y tr¡et¡lam¡na (3,37 g, 33,3 mmol). Tras ag¡tac¡ón durante 20 m¡nutos, se añad¡ó 5-d¡am¡no-2,3-bromop¡r¡d¡na (2,3 g, 12 mmol) por porc¡ones y la mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó hasta la mañana s¡gu¡ente. Tras 15 horas, se añad¡ó agua, y la soluc¡ón se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron, y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El componente bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (Grad¡ente: EtOAc 0% a 80% en heptano) para dar C64 (2,3 g, 80%). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,09 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,53 (s, 3H); LC-MS(ES+): 260,2 (M+H).

Etapa 2. S íntesis de 5-brom o-N 3-(2-m etoxietil)p irid ina-2,3-d iam ina (P31).

A una soluc¡ón de C64 (3,3 g, 13 mmol) en THF se añad¡ó una soluc¡ón de BH3 en THF (1 M; 14 ml, 14 mmol) durante el período de 10 m¡nutos, y se ag¡tó a TA hasta la mañana s¡gu¡ente. Se añad¡ó agua a la reacc¡ón lentamente para ¡nact¡var el exceso de borano, y después la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se secó y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se d¡solv¡ó en MeOH y se añad¡ó HCl en 1,4-d¡oxano (1,0 equ¡v.) y se ag¡tó durante 2 horas. El exceso de MeOH se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da para obtener el producto bruto. El compuesto se pur¡f¡có por cromatografía flash con un grad¡ente que osc¡laba de 0 a 70% de EtOAc en heptanos para obtener P31 como un aceite marrón (1,1 g, 35%). 1H RMN (600 MHz, CDCla) 57,83 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,77 (t, 1H), 3,66 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,22 (q, 2H); LC-MS(ES+): 246,1.

P reparación de P32

6-B m m o-2-(c lom m etil)-1 -(2-m etoxietil)-1H -im idazo[4,5-b ]p irid ina (P32)

El compuesto P31 (400 mg, 1,63 mmol) se tomó en 1,4-dioxano (8 ml) y se trató con cloruro de cloroacetilo (0,284 ml, 3,58 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se tomó en TFA (8 ml) y se agitó a 80 °C durante 18 hs. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El aceite marrón resultante se tomó en EtOAc (50 ml) y se neutralizó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. Después de la disminución de la evolución de dióxido de carbano , se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc adicional (20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía flash (Gradiente: EtOAc 0% a 80% en heptano) para dar P32 (176 mg, 36%) como un sólido de color canela. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 58,59 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,29 (s, 3H); LC-MS(ES+): 306,1 (M+H).

P reparación de P33

6-Brom o-N4-(2-m etoxietil)p irid ina-3,4-d iam ina (P33)

Etapa 1. S íntesis de 2-brom o-N -(2-m etoxietil)-5-n itropirid in-4-am ina (C65).

Una solución de 2,4-dibromo-5-nitropiridina (8,65 g, 30,7 mmol) en THF (100 ml) se trató con trietilamina (5,11 ml, 36,8 mmol) y 2-metoxietanamina (2,77 g, 36,8 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1 hora. Después se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 200 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron in vacuo, y se combinaron con una reacción similar llevada a cabo utilizando 2,4-dibromo-5-nitropiridina (600 mg, 2,13 mmol). Purificación mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 35% en éter de petróleo) dio C65 como un sólido amarillo. Rendimiento combinado: 9,02 g, 32,7 mmol, 99%.

Etapa 2. S íntesis de 6-brom o-N4-(2-m etoxietil)p irid ina-3,4-d iam ina (P33).

Se añadieron polvo de hierro reducido (607 mg, 10,9 mmol) y cloruro de amonio (3,49 g, 65,2 mmol) a una solución de C65 (1,00 g, 3,62 mmol) en una mezcla de MeOH (10 ml) y agua (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas, luego de lo que se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (4 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener P33 como un sólido marrón pálido. Rendimiento: 900 mg, supuesto cuantitativo. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,63 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,58 (brs, 1H), 3,63 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,34 -3,26 (m, 2H).

P reparación de P34

Á cido (4-{6-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irid in-2-il}c ic lohexil)acético (P34)

El compuesto P34 se preparó como una mezcla de isómeros cis y trans por una vía análoga a la empleada en la preparación de P2 a partir de 2,6-didoropiridina y [4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il]acetato de metilo vía acoplamiento de Suzuki, reducción quimioselectiva, eterificación catalizada por paladio e hidrólisis de éster. LCMS m/z 378,1 [M+H]+.

E jem plo 1

2-[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irid in-3-il}p iperid in-1-il)m etil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio (1)

E tapa 1. S íntesis de 4-{[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencilo)oxi]p irid in-3-il}p iperid in-1-il)acetil]am ino}-3-{[(2S)-oxetan-2-ilm etil]am ino}benzoato de m etilo(C66).

A una solución de P1 (100 mg, 0,264 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (151 mg, 0,396 mmol). Tras la agitación de esta mezcla a temperatura ambiente (10 °C) durante 10 minutos, se añadieron P16 (62,4 mg, 0,264 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (102 mg, 0,792 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (10 °C) durante 16 horas. Después se trató con solución acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml) y se extrajo con una mezcla de diclorometano y MeOH (10:1,3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo; purificación mediante cromatografía en capa fina preparativa (Eluyente: diclorometano / MeOH 20:1) dio C66 como un aceite incoloro. Rendimiento: 90 mg, 0,15 mmol, 57%.

E tapa 2. S íntesis de 2-[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irid in-3-il}p iperid in-1-il)m etil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (C67).

Una solución de C66 (90 mg, 0,15 mmol) en ácido acético (5 ml) se agitó a 50°C durante 16 horas. Tras la concentración in vacuo de la mezcla de reacción, el residuo se disolvió en una mezcla de diclorometano y MeOH (10:1, 30 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato sódico (20 ml). La capa acuosa se extrajo con una mezcla de diclorometano y MeOH (10:1, 3 x 30 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar C67 (90 mg) como un aceite incoloro, una porción del cual se usó directamente en la etapa siguiente.

E tapa 3. S íntesis de 2-[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irid in-3-il}p iperid in-1-il)m etil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio (1).

A una solución de C67 (de la etapa anterior; 80 mg, <0,13 mmol) en MeOH (2 ml) se añadió hidróxido de litio (4,96 mg, 0,209 mmol) y agua (0,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 horas. A continuación se concentró in vacuo y se purificó mediante HPLC en fase inversa (Columna: Agela Durashell C18, 5 ^m; Fase móvil A: de hidróxido de amonio 0,05% en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B 13% a 33%) para dar 1 como un sólido blanco. Rendimiento: 28 mg, 48 ^mol, 37% en 2 etapas. LCMS m/z 565,1 ♦ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 5 8,30 (d, 1H), 8,00 - 7,94 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 6,94 (dd, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,29 - 5,21 (m, 1H), 4,9 - 4,83 (m, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de agua), 4,71 (dd, 1H), 4,67 -4,60 (m, 1H), 4,45 (dt, 1H), 3,99 (AB cuartete, 2H), 3,11 -3,04 (m, 1H), 3,02 -2,94 (m, 1H), 2,92 -2,74 (m, 2H), 2,57 - 2,47 (m, 1H), 2,40 - 2,25 (m, 2H), 1,90 - 1,69 (m, 4H).

Los compuestos enumerados en la Tabla 1 a continuación se sintetizaron mediante procedimientos análogos a los descritos en la presente memoria para la síntesis de Ejemplos y Preparaciones por el uso de materiales de partida apropiados, disponibles comercialmente, preparados mediante el uso de preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o preparados de forma análoga a las vías descritas en la presente memoria para otros intermedios. Los compuestos se purificaron por medio de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica y pueden incluir la cromatografía en gel de sílice, la HPLC o la cristalización a partir de la mezcla de reacción.

Tabla 1. Estructura y nombre IUPAC de los Ejemplos 2 a 18

Tabla 1A. Datos fisicoquímicos para los Ejemplos 2 a 18

Tabla 1/1A: 1. El tratamiento de 5-{[(4-{2-[(4-ciano-2-fluorobencilo)oxi]piridin-3-il}piperidin-1-il)acetil]amino}-6-{(2S)-oxetan-2-ilmetil]amino}piridin-2-carboxilato de metilo con solución acuosa de hidróxido sódico en 1,4-dioxano a temperatura elevada sirvió para efectuar tanto el cierre del anillo como la hidrólisis del éster, dando lugar al Ejemplo 18 tras la purificación.

E jem plo 19

2-[(4-{3-[(4-cloro -2-fluorobencil)oxi]p irazin -2-il}p iperid in-1 -il)m etil]-1 -[(2S)-oxetan-2-ilm etil]- 1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio (19)

E tapa 1. S íntesis de 4-{[(4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencilo)oxi]p irazin-2-il}p iperid in-1-il)acetil]am ino}-3-{[(2S)-oxetan-2-ilm etil]am ino}benzoato de m etilo(C68).

A una solución de P2 (800 mg, 2,02 mmol) y P16 (476 mg, 2,02 mmol) en N,N-dimetilformamida (12 ml) se añadieron hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-MNN'N-tetramet¡luron¡o(1,15 g, 3,02 mmol) y trietilamina (408 mg, 4,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 18 horas, tras lo que se diluyó con solución saturada acuosa de cloruro amónico (20 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (40 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar C68 como una goma amarilla. Rendimiento: 1,07 g, 1,79 mmol, 89%.

E tapa 2. S íntesis de 2-[(4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irazin-2-il}p iperid in-1-il)m etil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (C69).

Una solución de C68 (1,08 g, 1,81 mmol) en ácido acético (8 ml) se agitó a 50 °C durante 18 horas, tras lo cual se concentró in vacuo, se vertió cuidadosamente en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml), y se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron in vacuo. Cromatografía en gel de sílice (Eluyente: EtOAc) dio C69 como una goma amarilla. Rendimiento: 550 mg, 0,948 mmol, 52%.

E tapa 3. S íntesis de 2-[(4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irazin-2-il}p iperid in-1-il)m etil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio (19).

A una suspensión de C69 (550 mg, 0,948 mmol) en una mezcla de MeOH (5 ml) y THF (5 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido sódico (3 M; 6,32 ml, 19,0 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 3 horas. Después se concentró in vacuo, se diluyó con agua (8 ml), y se lavó con EtOAc (8 ml). La capa acuosa se ajustó a pH 6-7 por la adición de ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con EtOAc (3 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro sódico (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. Purificación mediante HPLC en fase inversa (Columna: Agela Durashell C18, 5 μm; Fase móvil A: de hidróxido de amonio 0,05% en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B 26% a 56%) dio 19 como un sólido blanco. Rendimiento: 294 mg, 0,504 mmol, 53%. LCMS m/z 566,1 ♦ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d ₄) δ 58,25 (br s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 5,30 - 5,22 (m, 1H), 4,93 - 4,83 (m, 1H, supuesto; ampliamente oscurecido por pico de agua), 4,70 (dd, 1H), 4,67 - 4,59 (m, 1H), 4,47 (dt, 1H), 3,96 (AB cuartete, 2H), 3,13 - 3,02 (m, 2H), 2,95 (br d, 1H), 2,85 - 2,75 (m, 1H), 2,57 - 2,47 (m, 1H), 2,38 - 2,23 (m, 2H), 2,00 - 1,78 (m, 4H).

Los compuestos enumerados en la Tabla 2 a continuación se sintetizaron mediante procedimientos análogos a los descritos en la presente memoria para la síntesis de Ejemplos y Preparaciones mediante el uso de los materiales de partida apropiados, disponibles comercialmente, preparados mediante el uso de preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o preparados de forma análoga a las vías descritas en la presente memoria para otros intermedios. Los compuestos se purificaron por medio de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica y pueden incluir la cromatografía en gel de sílice, la HPLC o la cristalización a partir de la mezcla de reacción.

Tabla 2. Estructura y nombre IUPAC de los Ejemplos 20 a 28

Tabla 2A. Datos fisicoquímicos para los Ejemplos 20 a 28

E jem plo 29

Á cid o 2-[(4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irazin-2-il)p iperid in-1-il)m etil]-1-m etil-1H -im idazo[4,5-c]p irid in-6-carboxílico, s a l de trifluoroacetato (29)

E tapa 1. S íntesis de N -[6-brom o-4-(m etilam ino)p irid in-3-il]-2-(4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencilo)oxi]p irazin-2-il}p iperid in-1-il)acetam ida (C70).

A una solución de P2, sal de HCl (180 mg, 0,47 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadieron6-bromo-N4-metilpiridina-3,4-diamina (96 mg, 0,47 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (270 mg, 0,71 mmol) y N,N-diisopropiletilamina(0,25 ml, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas, tras lo que se diluyó con agua (60 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (EtOAc) para dar C70 como una goma roja. Rendimiento: 200 mg, 0,36 mmol, 75%.

E tapa 2. S íntesis de 6-brom o-2-[(4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irazin-2-il}p iperid in-1-il)m etil]-1-m etil-1H -im idazo[4,5-c]p irid ina (C71).

A una solución de C70 (200 mg, 0,36 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido sódico (2 M; 1,8 ml, 4 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas.

Después la mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron in vacuo. El material se combinó con material bruto adicional y se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (EtOAc) para dar C71 como un sólido amarillo (140 mg, 0,26 mmol, 48% con base en los materiales de partida combinados).

Etapa 3. S íntesis de 2-[(4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irazin-2-il}p iperid in-1 -il)m etil]-1 -m etil-1 H-im idazo[4,5-c]p irid in-6-carboxilato de m etilo (C72).

Se añadieron 1,3-Bis(difenilfosfino)propano (25 mg, 62 ^mol), acetato de paladio (II) (26 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (0,35 ml, 2,5 mmol) a una solución de C71 (140 mg, 0,26 mmol) en una mezcla de MeOH (3 ml) y N,N-dimetilformamida (2 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C, bajo monóxido de carbono (0,34 Mpa), durante 16 horas. A continuación se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (EtOAc) para obtener C72 como un sólido amarillo (110 mg, 0,21 mmol, 82%).

E tapa 4. S íntesis de ácido 2-[(4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irazin-2-il}p iperid in-1-il)m etil]-1-m etil-1H -im idazo[4,5-c]p irid in-6-carboxílico , s a l de trifluoroacetato (29).

Se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 0,4 ml, 0,8 mmol) a una solución de C72 (80 mg, 0,15 mmol) en una mezcla de THF (2 ml) y MeOH (2 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 2 horas. Tras la concentración in vacuo, el residuo se ajustó a pH 4 con ácido trifluoroacético y, a continuación, se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18 OBD, 5 ^m; Fase móvil A: agua que contiene ácido trifluoroacético 0,1%; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B 5% a 95%); 29 se aisló como un sólido blanco. Rendimiento: 52,4 mg, 83,8 |jmol, 56%. LCMS ESI m/z 511,2+ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 59,11 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,02 - 3,93 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,54 - 3,41 (m, 3H), 2,38 - 2,18 (m, 4H).

Los compuestos enumerados en la Tabla 3 a continuación sintetizaron mediante los procedimientos análogos a los descritos en la presente memoria para la síntesis de Ejemplos y Preparaciones mediante el uso de materiales de partida apropiados, disponibles comercialmente, preparados mediante el uso de preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o preparados de forma análoga a las vías descritas en la presente memoria para otros intermedios. Los compuestos se purificaron por medio de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica y pueden incluir la cromatografía en gel de sílice, la HPLC o la cristalización a partir de la mezcla de reacción. Tabla 3. Estructura y nombre IUPAC para los Ejemplos 30 a 32

Tabla 3A. Datos fisicoquímicos para los Ejemplos 30 a 32

E jem plo 33

2-[(4-{2-[(4-cloro-2-fíuorobencil)oxi]p irid in-3-il}p iperazin-1-il)m etil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio (33)

E tapa 1. S íntesis de 4-{[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irid in-3-il}p iperazin-1-il)acetil]am ino}-3-{[(2S)-oxetan-2-ilm etil]am ino}benzoato de m etilo(C73).

Una solución de P3 (95,0 mg, 0,250 mmol), P16 (70,5 mg, 0,298 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio (143 mg, 0,376 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se agitó a 20 °C durante 30 minutos, tras lo cual se añadió trietilamina (50,6 mg, 0,500 mmol). Tras la agitación de la mezcla de reacción a 15 °C durante 2 h, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró in vacuo; cromatografía en capa fina preparativa (Eluyente: EtOAc) dio C73 como un aceite amarillo (150 mg), que se pasó directamente a la etapa siguiente.

E tapa 2. S íntesis de 2-[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irid in-3-il}p iperazin-1-il)m etil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (C74).

Una solución de C73 (de la etapa anterior; 150 mg, <0,250 mmol) en ácido acético (2 ml) se agitó a 50 °C durante 16 horas, tras lo cual se concentró in vacuo a sequedad, se mezcló con EtOAc (60 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato sódico (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (Eluyente: EtOAc) para dar C74 como un aceite amarillo. Rendimiento: 80,5 mg, 0,139 mmol, 56% en 2 etapas.

E tapa 3. S íntesis de 2-[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irid in-3-il}p iperazin-1-il)m etil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio (33).

Una solución de C74 (80,0 mg, 0,138 mmol) y solución acuosa de hidróxido sódico (3 M; 0,3 ml, 0,9 mmol) en MeOH (1 ml) y THF (1 ml) se agitó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se ajustó a pH 7 por la adición de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con una mezcla de diclorometano y MeOH (10:1, 3 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron in vacuo; purificación mediante HPLC en fase inversa (Columna: Agela Durashell C18, 5 ^m; Fase móvil A: de hidróxido de amonio 0,05% en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B 20% a 50%) dio 33 como un sólido blanco. Rendimiento: 39,7 mg, 68,0 ^mol, 49%. LCMS m/z 566,0^ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,32 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 3H), 6,92 (dd, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,29 - 5,21 (m, 1H), 4,9 - 4,81 (m, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de agua), 4,70 (dd, 1H), 4,66 - 4,59 (m, 1H), 4,46 (dt, 1H), 3,98 (a B cuartete, 2H), 3,16 - 3,04 (br m, 4H), 2,84 - 2,74 (m, 1H), 2,74 - 2,61 (m, 4H), 2,56 - 2,45 (m, 1H).

E jem plo 34

2 - {[(2S)-4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irazin-2-il}-2-m etilp iperazin-1-il]m etil}-3-m etil-3H -im idazo[4,5-b]pirid in-5-carboxílico , s a l de trifluoroacetato (34)

E tapa 1. S íntesis de 2-{[(2S)-4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irazin-2-il}-2-m etilp iperazin-1-il]m etil)-3-m etil-3H -im idazo[4,5-b]p irid in-5-carboxilato de m etilo (C75).

A una suspensión de P18 (60,0 mg, 0,198 mmol), P4 (64,8 mg, 0,237 mmol), 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (24,6 mg, 39,6 ^mol), y tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (18,1 mg, 19,8 ^mol) en tolueno (2 ml) se añadió carbonato de cesio (129 mg, 0,396 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 segundos y se agitó a 100 °C durante 16 horas, tras lo que se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 * 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron in vacuo. Cromatografía en capa fina preparativa (Eluyente: diclorometano / MeOH 50:1) dio C75 como un sólido amarillo. Rendimiento: 60 mg, 0,11 |jmol, 56%.

E tapa 2. S íntesis de ácido 2-{[(2S)-4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irazin-2-il)-2-m etilp iperazin-1-il]m etil)-3-m etil-3H -im idazo[4,5-b]p irid in-5-carboxílico, s a l de trifluoroacetato (34).

A una solución de C75 (60 mg, 0,11 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió THF (1 ml) y una solución de hidróxido de sodio (22,2 mg, 0,556 mmol) en agua (1 ml). Tras la agitación de la mezcla de reacción a 40 °C durante 2 horas, se concentró in vacuo y se acidificó a pH 7 por la adición de ácido clorhídrico 1 M. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. Purificación mediante HPLC en fase inversa (Columna: Waters XBridge C18 OBD, 5 ^m; Fase móvil A: agua que contiene ácido trifluoroacético 0,1%; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B 5% a 95%) dio 34 como un sólido. Rendimiento: 43,4 mg, 67,8 ^mol, 62%. LCMS m/z 526,0^ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,20 (AB cuartete, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,24 (br dd, 1H), 5,49 (AB cuartete, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 4,14 - 4,01 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,87 - 3,69 (m, 2H), 3,67 - 3,40 (m, 3H), 1,49 (d, 3H).

Ejem plos 35 y 36

2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]p irid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, de C78 (35) y

2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]p irid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, de C79 (36)

E tapa 1. S íntesis de 4-{[(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]p irid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)carbonil]am ino}-3-{[(2S)-oxetan-2-ilm etil]am ino}benzoato de m etilo (C76).

A una solución de P ⁶(530 mg, 1,39 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (794 mg, 2,09 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0,70 ml, 4,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,0 ml) se añadió una solución de P16 (324 mg, 1,37 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,0 ml). Tras la agitación de la mezcla de reacción a 25 °C durante 15 horas, se concentró in vacuo para eliminar N,N-dimetilformamida. La goma resultante se lavó con solución saturada acuosa de cloruro sódico (20 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron a presión reducida, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: MeOH 0% a 1,3% en diclorometano) seguido de cromatografía en capa fina preparativa (Eluyente: EtOAc / éter de petróleo 4:1). El compuesto C76 se aisló como una goma roja. Rendimiento: 530 mg, 0,884 mmol, 64%.

E tapa 2. S íntesis de 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]p irid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (C77).

Una solución de C76 (530 mg, 0,884 mmol) en ácido acético (5,0 ml) se agitó a 60 °C durante 16 horas, tras lo cual se concentró in vacuo, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. La purificación se realizó dos veces mediante cromatografía en capa fina preparativa (Eluyente para #1: éter de petróleo / EtOAc 1:1; Eluyente para #2: diclorometano / MeOH 10:1 y, a continuación, mediante HPLC de fase inversa (Columna: Columna Phenomenex Gemini C18 3um, Fase móvil A: de hidróxido de amonio 0,05% en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B 60% a 90%), dando C77 como un sólido que consistía en una mezcla de dos estereoisómeros en el ciclopropano. Rendimiento: 140 mg, 0,241 mmol, 27%.

Etapa 3. A islam iento de 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencilo)oxi]p irid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazo l-6-carboxilato de m etilo , ENT-1 (C78) y 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]p irid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo, ENT-2 (C79). La separación de C77 (185 mg, 0,318 mmol) en los componentes estereoisómeros en el ciclopropano se llevó a cabo mediante cromatografía de fluido supercrítico [Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 ^m; Fase móvil: dióxido de carbono 7:3 / (MeOH que contiene hidróxido de amonio 0,1%)]. El primer estereoisómero de elución, obtenido como una goma amarilla, se designó como ENT-1 (C78). Rendimiento: 80 mg, 0,14 mmol, 44%. El segundo estereoisómero de elución, aislado como una goma verde, se designó como ENT-2 (C79). Rendimiento: 100 mg, 0,17 mmol, supuesto 50%.

Etapa 4. S íntesis de 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]p irid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, de C78 (35).

Una solución de C78 (75 mg, 0,13 mmol) en una mezcla de THF (5,0 ml) y MeOH (2,0 ml) se trató con solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 0,32 ml, 0,64 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 60 horas. A continuación, se ajustó el pH de ⁶ a 7 por la adición de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con diclorometano (4 * 15 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. Purificación mediante HPLC en fase inversa (Columna: Agela Durashell C18, 5 ^m; Fase móvil A: de hidróxido de amonio 0,05% en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B 20% a 40%) dio 35 como un sólido blanco. Rendimiento: 11,3 mg, 18,8 |jmol, 14%. LCMS m/z 568,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,22 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 5,40 (AB cuartete, 2H), 5,23 - 5,15 (m, 1H), 4,69 (dd, 1H), 4,63 - 4,53 (m, 2H), 4,41 (dt, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,61 - 3,52 (m, 1H), 3,42 (ddd, 1H), 3,23 (ddd, 1H), 2,84 - 2,73 (m, 1H), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 2,38 (dd, 1H), 1 ^{, 8 6} (ddd, 1H), 1,65 (dd, 1H), 1,54 - 1,44 (m, 2H), 1,36 - 1,27 (m, 1H), 1,24 (dd, 1H).

Etapa 5. S íntesis de 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]p irid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, de C79 (36).

Una solución de C79 (95 mg, 0,16 mmol) en una mezcla de THF (5,0 ml) y MeOH (2,0 ml) se trató con solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 0,40 ml, 0,80 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 50 horas. A continuación, se ajustó el pH de 5 a ⁶ por la adición de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con diclorometano (4 * 20 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron in vacuo. Purificación mediante HPLC en fase inversa (Columna: Agela Durashell C18, 5 ^m; Fase móvil A: de hidróxido de amonio 0,05% en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B 21% a 41%) dio 36 como un sólido blanco. Rendimiento: 21,9 mg, 38,5 |jmol, 24%. LCMS m/z 568,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,21 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,40 (AB cuartete, 2H), 5,28 - 5,20 (m, 1H), 4,69 (dd, 1H), 4,58 - 4,48 (m, 2H), 4,31 (dt, 1H), 3,95 - 3,86 (m, 1H), 3,59 - 3,50 (m, 1H), 3,41 (ddd, 1H), 3,22 (ddd, 1H), 2,81 - 2,71 (m, 1H), 2,52 - 2,41 (m, 2H), 1,86 - 1,77 (m, 1H), 1 ^{, 6 6} (dd, 1H), 1,56 - 1,42 (m, 2H), 1,36 - 1,27 (m, 1H), 1,23 (dd, 1H).

El Ejemplo 37, en la Tabla 4 a continuación, se sintetizó mediante procedimientos análogos a los descritos en la presente memoria para la síntesis de Ejemplos y Preparaciones mediante el uso de los materiales de partida apropiados, disponibles comercialmente, preparados mediante el uso de preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o preparados de forma análoga a las vías descritas en la presente memoria para otros intermedios. El Ejemplo 37 se purificó por medio de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, que pueden incluir cromatografía en gel de sílice, HPLC, o precipitación a partir de la mezcla de reacción.

Tabla 4. Estructura y nombre IUPAC para el Ejemplo 37

Tabla 4A. Datos fisicoquímicos para el Ejemplo 37

E jem plo 38

2-(6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirim idin-4-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, de P7 (38)

E tapa 1. S íntesis de 4-((6-(2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirim id in-4-il)-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)carbonil]am ino)-3-{[(2S)-oxetan-2-ilm etil]am ino}benzoato de m etilo, de P 7 (C80).

A una solución de P16 (540 mg, 2,29 mmol) y P7 (1,03 g, 2,51 mmol) en piridina (10 ml) se añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,31 g, 6,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 16 horas, tras lo que se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron in vacuo cromatografía en gel de sílice (Eluyente: EtOAc 85% en éter de petróleo) dio C80 como espuma blanca. Rendimiento: 1,4 g, 2,23 mmol, 97%.

E tapa 2. S íntesis de 2-(6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencilo)oxi]-5-fluoropirim id in-4-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo, de P 7 (C81).

Una solución de C80 (1,4 g, 2,2 mmol) en ácido acético (20 ml) se agitó a 60 °C durante 21 horas, tras lo cual la mezcla de reacción se concentró in vacuo a sequedad y se neutralizó por la adición de solución acuosa de bicarbonato sódico (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron in vacuo. Cromatografía en gel de sílice (Eluyente: EtOAc) dio C81 como un sólido blanco espumoso. Rendimiento: 1,1 g, 1,8 mmol, 82%.

E tapa 3. S íntesis de 2-(6-{2-[(4-cloro-2-fíuorobencilo)oxi]-5-fíuoropirim id in-4-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, de ^p7 (38).

Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 M; 4,5 ml, 9,0 mmol) a una solución de C81 (1,1 g, 1,8 mmol) en una mezcla de THF (11 ml) y MeOH (4,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. A continuación se combinó con una reacción similar llevada a cabo utilizando C81 (366 mg, 0,600 mmol), se concentró a sequedad in vacuo, se tomó en agua (10 ml) y se ajustó a pH 5 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (4 * 50 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. Cromatografía en gel de sílice (Eluyente: MeOH 20% en diclorometano) dio un sólido blanco, que se disolvió en acetonitrilo (5 ml), y después se trató con agua (20 ml) e hidróxido amónico concentrado (1 ml). Esta mezcla se liofilizó para dar 38 como un sólido blanco. Rendimiento: 1,09 g, 1,78 mmol, 74%. LCMS m/z 596,0^ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,20 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,28 - 5,20 (m, 1H), 4,73 (dd, 1H), 4,59 - 4,49 (m, 2H), 4,34 (dt, 1H), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,53 - 3,44 (m, 1H), 2,84 - 2,73 (m, 1H), 2,56 - 2,44 (m, 2H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,69 (dd, 1H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,43 - 1,34 (m, 1H), 1,28 (dd, 1H).

Los compuestos enumerados en la Tabla 5 a continuación se sintetizaron mediante procedimientos análogos a los descritos en la presente memoria para la síntesis de Ejemplos y Preparaciones mediante el uso de materiales de partida apropiados, disponibles comercialmente, preparados mediante el uso de preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o preparados de forma análoga a las vías descritas en la presente memoria para otros intermedios. Los compuestos se purificaron por medio de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica y pueden incluir la cromatografía en gel de sílice, la HPLC o la cristalización a partir de la mezcla de reacción.

Tabla 5. E s truc tu ra y no m bre IU P A C de los Ejemplos 39 a 45

Tabla 5A. Datos fisicoquímicos para los Ejemplos 39 a 45

Tabla 5/5A:

1. El producto amida del acoplamiento de P7 con C60 se cicló por calentamiento en polifosfato de trimetilsililo a 120 °C durante 30 minutos, dando un enantiómero individual de 5-cloro-2-(6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencilo)oxi]-5-fluoropirimidin-4-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina.

2. El producto amida del acoplamiento de P7 con 4-amino-3-{[2-(/H-1,2,4-triazol-1-il)etil]amino}benzoato de metilo se cicló por calentamiento a temperatura elevada con solución acuosa de hidróxido sódico en 1,4-dioxano; también se efectuó la hidrólisis del éster, dando el Ejemplo 41 tras purificación.

3. El producto amida del acoplamiento de C23 con 4-amino-3-{[2-(/H-1,2,4-triazol-1-il)etil]amino}benzoato de metilo se cicló por calentamiento a temperatura elevada con solución acuosa de hidróxido sódico en 1,4-dioxano; también se efectuó la hidrólisis del éster, dando el Ejemplo 42 tras purificación.

Ejemplos 46 y 47

2-(6-{2-[(4-cloro-2-fíuorobencil)oxi]p irim id in-4-H }-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(2-m etoxietil)-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, ENT-1 (46) y 2-(6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irim id in-4-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(2-m etoxietil)-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, ENT-2 (47)

E tapa 1. S íntesis de 2-(6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irim id in-4-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(2-m etoxietil)-1H-bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (C82).

Un vial que contenía una mezcla de P ⁸(61 mg, 0,22 mmol), P19 (55 mg, 0,16 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0) (14,7 mg, 16,0 ^mol), 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (20 mg, 32 ^mol), y carbonato de cesio (104 mg, 0,319 mmol) se evacuó y después se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Tras la adición de 1,4-dioxano (0,8 ml), la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 23 horas, tras lo cual se diluyó con diclorometano (0,5 ml) y se purificó directamente mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 15% a 100% en heptano). El compuesto C82 se aisló como un sólido amarillo (37,5 mg), que se pasó directamente a la siguiente reacción.

E tapa 2. S íntesis de 2-(6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irim id in-4-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(2-m etoxietil)-1H-bencim idazol-6-carboxilato de am onio, ENT-1(46) y 2-(6-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irim id in-4-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(2-m etoxietil)-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, ENT-2 (47).

Se añadió solución acuosa de hidróxido sódico (2 M; 150 ^L, 0,3 mmol) a una mezcla de C82 (de la etapa anterior; 37,5 mg, <646 ^mol) en MeOH (0,4 ml) y THF (0,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante 2,25 horas, tras lo cual se añadió ácido clorhídrico (1 M; 0,35 ml, 0,35 mmol) y la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Tras la eliminación de los disolventes in vacuo, el residuo se separó en los enantiómeros que lo componen mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 ^m; Fase móvil: dióxido de carbono 7:3 / (MeOH que contiene hidróxido de amonio 0,1%)]. El enantiómero de primera elución se designó como ENT-1 (46). Rendimiento: 4,3 mg, 7,3 ^mol, 5% en 2 etapas. LCMS m/z 566,4^ [^m+H]+. Tiempo de retención: 2,12 minutos [Condiciones analíticas, Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4.6 * 100 mm, 5 ^m; Fase móvil: dióxido de carbono / MeOH 1:1 con hidróxido de amonio 0,2%; Caudal: 1,5 ml/minuto; Retropresión: 12 MPa]. El enantiómero de segunda elución se designó como ENT-2 (47). Rendimiento: 4,1 mg, 7,0 ^mol, 4% en 2 etapas. LCMS m/z 566,4^ [M+H]+. Tiempo de retención: 2,74 minutos (Condiciones analíticas idénticas a las utilizadas para 46).

Los compuestos enumerados en la Tabla 6 a continuación se sintetizaron mediante procedimientos análogos a los descritos en la presente memoria para la síntesis de Ejemplos y Preparaciones mediante el uso de materiales de partida apropiados, disponibles comercialmente, preparados mediante el uso de preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o preparados de forma análoga a las vías descritas en la presente memoria para otros intermedios. Los compuestos se purificaron por medio de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica y pueden incluir la cromatografía en gel de sílice, la HPLC o la cristalización a partir de la mezcla de reacción.

Tabla 6. E s truc tu ra y no m bre IU P A C para los Ejemplos 48 y 49

Tabla 6A. Datos fisicoquímicos para los Ejemplos 48 y 49

E jem plo 50 y 51

2-(6-{4-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirimidin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxilato de amonio, de C85 (50) y

2-(6-{4-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirim idin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, de C86 (51)

E tapa 1. S íntesis 4-{[(6-{4-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirim id in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)carbonil]am ino}-3-{[(2S)-oxetan-2-ilm etil]am ino}benzoato de m etilo (C83).

La reacción de P16 con P9 se llevó a cabo utilizando el procedimiento descrito para la síntesis de C80 a partir de P16 y P7 en el Ejemplo 38. En este caso, la purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: MeOH 0% a 2,1% en diclorometano), dando C83, una mezcla de estereoisómeros en el ciclopropano, como un sólido espumoso amarillo. Rendimiento: 504 mg, 0,802 mmol, 94%.

E tapa 2. S íntesis de 2-(6-{4-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirim idin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (C84).

Una solución de C83 (270 mg, 0,430 mmol) en ácido acético (4,5 ml) se agitó a 60 °C durante 7 horas, tras lo cual se vertió en agua, se alcalinizó a pH 8 por la adición de carbonato sódico, y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron in vacuo, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 80% en éter de petróleo) para dar C84, una mezcla de estereoisómeros en el ciclopropano, como un aceite amarillo. Rendimiento: 250 mg, 0,410 mmol, 95%.

E tapa 3. A is lam iento de 2-(6-{4-[(4-cloro-2-fluorobencilo)oxi]-5-fluoropirim id in-2-il}-6-azaspiro[2.5joct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazo l-6-carboxilato de m etilo, ENT-1 (C85) y 2-(6-{4-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirim idin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo, ENT-2 (C86).

La separación de C84 (250 mg, 0,410 mmol) en sus estereoisiómeros componentes en el centro de ciclopropano se llevó a cabo mediante cromatografía de fluido supercrítico [Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 ^m; Fase móvil: dióxido de carbono / etanol 3:2 con hidróxido de amonio 0,1%]. Este estereoisómero de primera elución, un aceite incoloro, se designó como ENT-1 (C85). Rendimiento: 104 mg, 0,170 mmol, 41%.

El estereoisómero de segunda elución, un sólido blanco, se designó como ENT-2 (C ^{8 6}). Rendimiento: 109 mg, 0,179 mmol, 44%.

E tapa 4. S íntesis de 2-(6-{4-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirim idin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, de ^c85 (50).

Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (0,767 ml, 2 M, 1,53 mmol) a una solución de C85 (104 mg, 0,170 mmol) en MeOH (3 ml). Tras la agitación de la mezcla de reacción a 30 °C durante 6 horas, se acidificó por la adición de cuidadosamente ácido clorhídrico 12 M, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron in vacuo, y se purificaron mediante HPLC en fase inversa (Columna: Columna Phenomenex Gemini C18 3um, Fase móvil A: de hidróxido de amonio 0,05% en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B 25% a 55%) para dar 50 como un sólido blanco. Rendimiento: 47,1 mg, 76,8 pmol, 45%. LCMS m/z 596,0^ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,20 (d, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,20 -7,13 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,28 - 5,20 (m, 1H), 4,70 (dd, 1H), 4,58 -4,49 (m, 2H), 4,33 (dt, 1H), 4,24 -4,16 (m, 1H), 3,92 -3,83 (m, 1H), 3,56 (ddd, 1H), 3,39 (ddd, 1H), 2,82 -2,71 (m, 1H), 2,54 - 2,42 (m, 2H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,68 (dd, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 2H), 1,35 - 1,28 (m, 1H), 1,25 (dd, 1H).

Etapa 5. Síntesis de 2-(6-{4-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirimidin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxilato de amonio, de C86 (51).

La conversión de C ^{8 6}en 51 se llevó a cabo utilizando el procedimiento descrito para la síntesis de 50 a partir de C85 en la etapa 4 anterior. El compuesto 51 se aisló como un sólido blanco. Rendimiento: 46,0 mg, 75,0 ^mol, 42%. LCMS m/z 596,0^ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,23 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,23 - 5,15 (m, 1H), 4,70 (dd, 1H), 4,63 - 4,54 (m, 2H), 4,40 (dt, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 1H), 3,96 - 3,87 (m, 1H), 3,57 (ddd, 1H), 3,41 (ddd, 1H), 2,85 - 2,74 (m, 1H), 2,59 - 2,48 (m, 1H), 2,42 (dd, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,67 (dd, 1H), 1,54 - 1,42 (m, 2H), 1,36 - 1,24 (m, 2H).

Ejem plos 52 y 53

2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, ENT-1 (52) y 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5joct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-nm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, ENT-2 (53)

Etapa 1. S íntesis de4-{[(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1 -il)carbonil]am ino}-3-{[(2S)-oxetan-2-ilm etil]am ino}benzoato de m etilo (C87).

A una solución de P10 (695 mg, 1,74 mmol), P16 (411 mg, 1,74 mmol), y O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (860 mg, 2,26 mmol) en N,N-dimetilformamida (7 ml) se añadió trietilamina (880 mg, 8,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante 16 horas, tras lo cual se combinó con una reacción similar realizada con P10 (50 mg, 0,12 mmol), se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de cloruro sódico (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron in vacuo. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en gel de sílice (Eluyente: EtOAc 80% en éter de petróleo) seguido de cromatografía en capa fina preparativa (Eluyente: EtOAc) para dar C87, una mezcla de estereoisómeros en el ciclopropano, como un espuma amarilla. Rendimiento combinado: 525 mg, 0,850 mmol, 46%.

Etapa 2. S íntesis de 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fíuorobencil)oxi]-5-fluoropyrid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-yl)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (C88).

Una solución de C87 (351 mg, 0,568 mmol) en ácido acético (4 ml) se agitó a 60 °C durante 16 horas, tras lo cual se combinó con una reacción similar llevada a cabo usando C87 (174 mg, 0,282 mmol) y se concentró a sequedad in vacuo. El residuo se neutralizó con solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano (3 * 10 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener C ^{8 8} , una mezcla de estereoisómeros en el ciclopropano, como un sólido espumoso amarillo. Rendimiento combinado: 510 mg, 0,850 mmol, cuantitativo.

Etapa 3. S íntesis de 2-(6-[(4-ciano-2-fluorobencilo)oxi]-5-fíuoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de amonio, ENT-1 (52) y 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de amonio, ENT-2 (53).

A una solución de C ^{8 8}(490 mg, 0,817 mmol) en una mezcla de THF (8 ml) y MeOH (1 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 1,63 ml, 3,26 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. Después se combinó con una reacción similar llevada a cabo utilizando C ^{8 8}(20 mg, 33 |jmol), se concentró in vacuo y se diluyó con agua (5 ml). La mezcla resultante se ajustó a pH 6 por la adición de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con una mezcla de diclorometano y MeOH (9:1, 3 * 10 ml). Tras el secado de las capas orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron in vacuo, y se purificaron mediante HPLC de fase inversa (Columna: Agela Durashell C18, 5 ^m; Fase móvil A: de hidróxido de amonio 0,05% en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B 17% a 47%) para dar una mezcla de estereoisómeros en el centro ciclopropano 52 y 53 (161 mg, 0,275 mmol, 32%) como un sólido blanco.

Los estereoisómeros del centro de ciclopropano se separaron mediante cromatografía de fluido supercrítico [Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 ^m; Fase móvil: dióxido de carbono / etanol 3:2 con hidróxido de amonio 0,1%]. El estereoisómero de primera elución, obtenido como un sólido blanco, se designó como ENT-1 (52). Rendimiento: 49,2 mg, 81,6 pmol, 30% para la separación. LCMS m/z 586,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) 58,23 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,28 (dd, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,48 (AB cuartete, 2H), 5,23 - 5,14 (m, 1H), 4,70 (dd, 1H), 4,63 -4,54 (m, 2H), 4,41 (dt, 1H), 3,90 -3,82 (m, 1H), 3,54 -3,45 (m, 1H), 3,38 (ddd, 1H), 3,19 (ddd, 1H), 2,84 - 2,73 (m, 1H), 2,59 - 2,48 (m, 1H), 2,39 (dd, 1H), 1,88 (ddd, 1H), 1,69 - 1,62 (m, 1H), 1,56 - 1,46 (m, 2H), 1,38 - 1,30 (m, 1H), 1,24 (dd, 1H).

El estereoisómero de segunda elución, que también se aisló como un sólido blanco, se designó como ENT-2 (53). Rendimiento: 37,9 mg, 62,9 ^mol, 23% para la separación. LCMS m/z 586,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 5 8,21 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 2H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,26 (dd, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,47 (AB cuartete, 2H), 5,29 - 5,20 (m, 1H), 4,70 (dd, 1H), 4,58 - 4,48 (m, 2H), 4,32 (dt, 1H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 3,51 - 3,43 (m, 1H), 3,37 (ddd, 1H), 3,17 (ddd, 1H), 2,82 -2,71 (m, 1H), 2,53 -2,41 (m, 2H), 1,84 (ddd, 1H), 1,65 (dd, 1H), 1,59 - 1,44 (m, 2H), 1,38 - 1,27 (m, 1H), 1,23 (dd, 1H).

Ejem plos 54 y 55

2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-3-fluoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, de C92 (54) y 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-3-fluoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, de C93 (55)

E tapa 1. S íntesis de 4-({[6-(6-brom o-3-fíuoropiridm -2-il)-6-azaspiro[2.5]oct-1-il]carbom l}am m o)-3-{(2S)-oxetan-2-ilm etil]am ino}benzoato de m etilo(C89).

Usando el procedimiento descrito para la síntesis de C73 en el Ejemplo 33, P11 se hizo reaccionar con P16. La cromatografía sobre gel de sílice dio C89, una mezcla de estereoisómeros en el ciclopropano, como un sólido blanquecino. Rendimiento: 1,31 g, 2,39 mmol, 79%.

E tapa 2. S íntesis de 2-[6-(6-brom o-3-fluoropirid in-2-il)-6-azaspiro[2.5]oct-1-il]-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (C90).

Una solución de C89 (900 mg, 1,64 mmol) en ácido acético (18 ml) se agitó a 60 °C durante 16 horas, tras lo cual se diluyó con agua (200 ml), se neutralizó cuidadosamente por la adición de carbonato sódico. y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron a presión reducida; el residuo se combinó con el producto de una reacción similar llevada a cabo utilizando C89 (400 mg, 0,731 mmol) y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 60% en éter de petróleo) para dar C90, una mezcla de estereoisómeros en el ciclopropano, como un sólido blanco. Rendimiento combinado: 823 mg, 1,55 mmol, 65%.

E tapa 3. S íntesis de 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fíuorobencil)oxi]-5-fíuoropyrid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-yl)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (C91).

Una mezcla de C90 (400 mg, 0,756 mmol), 3-fluoro-4-(hidroximetil)benzonitrilo (228 mg, 1,51 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos; 43,7 mg, 75,6 ^mol), acetato de paladio (II) (8,48 mg, 37,8 ^mol) y carbonato de cesio (739 mg, 2,27 mmol) en tolueno (8 ml) se agitó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se combinó con una reacción similar realizada con c9o (100 mg, 0,189 mmol), se diluyó con diclorometano (50 ml), y se filtró. A continuación, el filtrado se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 45% en éter de petróleo) para dar C91, una mezcla de estereoisómeros en el ciclopropano, como un sólido espumoso amarillo claro. Rendimiento combinado: 385 mg, 0,642 mmol, 68%.

Etapa 4. A islam iento de 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-3-fluoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo, ENT-1 (C92) y 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-3-fluoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo, ENT-2 (C93).

Los estereoisómeros en el ciclopropano que comprende C91 (385 mg, 0,642 mmol) se separaron mediante cromatografía de fluido supercrítico [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 ^m; Fase móvil: dióxido de carbono / etanol 3:2 con hidróxido de amonio 0,1%]. El estereoisómero de primera elución, aislado en forma de espuma blanca, se designó como ENT-1 (C92). Rendimiento: 192 mg, 0,320 mmol, 50%.

El estereoisómero de segunda elución, también aislado como espuma blanca, se designó como ENT-2 (C93). Rendimiento: 193 mg, 0,322 mmol, 50%.

Etapa 5. S íntesis de 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-3-fluoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, de C92. (54)

A una solución de C92 (100 mg, 0,167 mmol) en una mezcla de THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 0,834 ml, 1,67 mmol). Después de la agitación de la mezcla de reacción a 30 °C durante 3 horas, se neutralizó cuidadosamente por la adición de ácido clorhídrico 12 M, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo; el residuo se combinó con el producto de una reacción similar llevada a cabo utilizando C92 (90 mg, 0,15 mmol) y se purificó mediante HPLC en fase inversa (Columna: Agela Durashell C18, 5 ^m; Fase móvil A: de hidróxido de amonio 0,05% en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B 27% a 47%) para dar 54 como un sólido blanco. Rendimiento combinado: 39 mg, 65 ^mol, 20%. LCMS m/z 586,1 [M+H]+. 1H R^mN (400 MHz, Metanol-^) 58,24 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,26 - 5,17 (m, 1H), 4,72 (dd, componente de patrón ABX, 1H), 4,66 - 4,55 (m, 2H), 4,43 (dt, 1H), 3,84 - 3,74 (m, 1H), 3,50 - 3,34 (m, 2H), 3,19 (ddd, 1H), 2,87 - 2,75 (m, 1H), 2,61 - 2,49 (m, 1H), 2,39 (dd, 1H), 1,95 (ddd, 1H), 1,65 (dd, 1H), 1,61 - 1,49 (m, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 1H), 1,23 (dd, 1H).

Etapa 6. S íntesis de 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-3-fluoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, de C93. (55)

La conversión de C93 en 55 se llevó a cabo utilizando el procedimiento descrito para la síntesis de 54 a partir de C92 en la etapa 5 anterior. El compuesto 55 se obtuvo como un sólido blanco. Rendimiento: 59,4 mg, 98,5 ^mol, 31%. LCMS m/z 586,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,23 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,30 - 5,22 (m, 1H), 4,71 (dd, 1H), 4,61 -4,50 (m, 2H), 4,35 (dt, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 3,47 - 3,33 (m, 2H), 3,17 (ddd, 1H), 2,83 - 2,72 (m, 1H), 2,54 - 2,46 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H), 1,95 - 1,84 (m, 1H), 1,65 (dd, 1H), 1,62 - 1,47 (m, 2H), 1,39 - 1,31 (m, 1H), 1,22 (dd, 1H).

E jem plo 57 y 58

2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-3 ,5-d ifluoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio (56), 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-3 ,5-d ifluoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, ENT-1 (57), y 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-3 ,5-difluoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, E ⁿT-2 (58)

Etapa 1. Síntesis de 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-3,5-difluoropiridin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxilato de metilo (C94).

A una solución de P12 (488 mg, 1,17 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio (522 mg, 1,37 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se añadieron P16 (276 mg, 1,17 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (515 mg, 3,99 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas, tras lo que se diluyó con agua (35 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 * 25 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo; cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 0% a 60% en éter de petróleo) dio la amida intermedia (500 mg, 0,787 mmol, 67%) como una goma incolora. Este material se disolvió en ácido acético y se calentó a 60 °C durante 16 horas, tras lo cual se combinó con una mezcla de reacción similar (derivada de P12, 52,2 mg, 0,125 mmol) y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano (25 ml) y se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (30 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 * 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron in vacuo. Cromatografía en capa fina preparativa (Eluyente: EtOAc / éter de petróleo 1:1) dio C94, una mezcla de estereoisómeros en el ciclopropano, como una goma amarilla. Rendimiento combinado: 280 mg, 0,453 mmol, 35%.

Etapa 2. S íntesis de 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-3 ,5-d ifluoropirid in-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio (56).

La hidrólisis de C94 se llevó a cabo utilizando el procedimiento descrito para la síntesis de P12 a partir de C30 en la Preparación P12 dando 56, una mezcla de estereoisómeros en el ciclopropano, como un sólido. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: Agela Durashell C18, 5 pm; Fase móvil A: de hidróxido de amonio 0,05% en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B 23% a 53%). El estereoisómero de primera elución, aislado como un sólido blanco, se designó como ENT-1 (57). Rendimiento: 11,0 mg, 17,7 pmol, 21%. L^cMS m/z 604,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,22 (br s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,66 -7,60 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,31 - 5,22 (m, 1H), 4,72 (dd, 1H), 4,62 - 4,52 (m, 2H), 4,36 (dt, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 1H), 3,36 - 3,25 (m, 2H, supuesto; ampliamente oscurecido por pico de disolvente), 3,16 - 3,07 (m, 1H), 2,84 - 2,73 (m, 1H), 2,55 - 2,47 (m, 1H), 2,45 (dd, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,65 (dd, 1H), 1,62 - 1,49 (m, 2H), 1,42 - 1,33 (m, 1H), 1,22 (dd, 1H).

El estereoisómero del segundo de elución, también aislado como un sólido blanco, se designó como ENT-2 (58). Rendimiento: 23,5 mg, 39,0 pmol, 32%. LCMS m/z 604,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, M e tano l^) 88,25 (br s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,67 -7,60 (m, 2H), 7,54 (br d, 1H), 7,49 (br d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,26 -5,18 (m, 1H), 4,74 (dd, componente de sistema ABX; 1H), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,44 (dt, 1H), 3,71 - 3,63 (m, 1H), 3,37 - 3,26 (m, 2H, supuesto; ampliamente ampliamente oscurecido por pico de disolvente), 3,17 - 3,08 (m, 1H), 2,88 - 2,76 (m, 1H), 2,61 -2,50 (m, 1H), 2,40 (dd, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 1H), 1,65 (dd, 1H), 1,63 -1,52 (m, 2H), 1,43 -1,34 (m, 1H), 1,24 (dd, 1H).

Los compuestos enumerados en la Tabla 7 a continuación se sintetizaron mediante procedimientos análogos a los descritos en la presente memoria para la síntesis de Ejemplos y Preparaciones mediante el uso de materiales de partida apropiados, disponibles comercialmente, preparados mediante el uso de preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o preparados de forma análoga a las vías descritas en la presente memoria para otros intermedios. Los compuestos se purificaron por medio de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica y pueden incluir la cromatografía en gel de sílice, la HPLC o la cristalización a partir de la mezcla de reacción.

Tabla 7. E s truc tu ra y no m bre IU P A C para los Ejemplos 59 a 61

Tabla 7A. Datos fisicoquímicos para los Ejemplos 59 a 61

E jem plo 62

Á cido 2-[(4-{2-[(4-cloro -2-fluorobencil)oxi]p irim id in -4-il}p iperid in-1 -il)m etil]-1 -[(2S)-oxetan-2-ilm etil]- 1H-bencim idazol-6-carboxílico (62)

Etapa 1. S íntesis de 2-[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irim id in-4-il}p iperid in-1-il)m etil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (C95).

Una mezcla de P13 (14,34 g, 21,5 mmol), P17 (6,34 g, 21,5 mmol) y carbonato potásico (19,3 g, 140 mmol) en 1,4-dioxano (144 ml) se agitó a 58 °C. Después de 1,5 horas, se introdujo carbonato potásico adicional (5,0 g, 36 mmol); 30 minutos más tarde, se añadió acetonitrilo (50 ml), y después de otros 50 minutos, se añadió más acetonitrilo (25 ml). La temperatura de reacción se aumentó a 63 °C hasta la mañana siguiente, tras lo cual se apartó del calentamiento y se diluyó lentamente con agua (300 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 * 200 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron in vacuo. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: MeOH 0% a 10% en diclorometano) dio C95 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 10,7 g, 18,4 mmol, 86%.

Etapa 2. S íntesis de ácido 2-[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irim id in-4-il}p iperid in-1-il)m etil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1 H -bencim idazol-6-carboxílico (62).

Una mezcla de C95 (9,33 g, 16,1 mmol), MeOH (100 ml), y solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 M; 40,2 ml, 40,2 mmol) se trató con suficiente THF (12 ml) para formar una solución; la mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. El análisis por LCMS en este punto indició conversión en el producto: LCMS m/z 566,3 [M+H]+. La mezcla de reacción se concentró in vacuo hasta un volumen final de aproximadamente 50 ml, y después se trató con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% hasta un pH de 6. Tras la extracción con una mezcla de 2-propanol y diclorometano (1:4; 3 * 75 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El sólido blanco resultante se diluyó con ciclohexano y diclorometano y después se concentró in vacuo para eliminar el 2-propanol residual, dando 62. Rendimiento: 9,25 g, 16 mmol, cuantitativo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,50 (d, 1H), 8,26 (br s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,13 - 5,04 (m, 1H), 4,80 (dd, 1H), 4,66 (dd, 1H), 4,52 - 4,44 (m, 1H), 4,37 (dt, 1H), 3,87 (AB cuartete, 2H), 2,99 (br d, 1H), 2,86 (br d, 1H), 2,76 - 2,58 (m, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,29 -2,12 (m, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 2H), 1,77 - 1,59 (m, 2H).

Los compuestos enumerados en la Tabla 8 a continuación se prepararon mediante procedimientos análogos a los descritos en la presente memoria para la síntesis de Ejemplos y Preparaciones mediante el uso de materiales de partida apropiados, disponibles comercialmente, preparados mediante el uso de preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o preparados de forma análoga a las vías descritas en la presente memoria para otros intermedios. Los compuestos se purificaron por medio de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica y pueden incluir la cromatografía en gel de sílice, la HPLC o la cristalización a partir de la mezcla de reacción.

Tabla 8. E s truc tu ra y nom bre IU P A C de los Ejemplos 63 a 68

Tabla 8A . D a tos f is ico q u ím ico s pa ra los Ejemplos 63 a 68

Tabla 8/8A: 1. El tratamiento de 5-{[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]pirimidin-4-il}piperidin-1-il)acetil]amino}-6-{[(2S)-oxetan-2-ilmetil]amino}piridin-2-carboxilato de metilo con una solución acuosa de hidróxido de sodio en 1,4-dioxano a temperatura elevada sirvió para efectuar tanto el cierre del anillo como la hidrólisis del éster, dando lugar al Ejemplo 67 tras la purificación.

E jem plo 69

2-{[(2S)-4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirim id in-4-il}-2-m etilp iperazin-1-il]m etil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio (69)

E tapa 1. S íntesis de 2-[(4-cloro-2-fluorobencilo)oxi]-5-fluoro-4-[(3S)-3-m etilp iperazin-1-il]p irim id ina, s a l de trifluoroacetato (C96).

Se añadió ácido trifluoroacético (36 ml) a una solución de P14 (7,62 g, 16,8 mmol) en diclorometano (75 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 18 °C durante 1 hora, tras lo cual se combinó con una reacción similar llevada a cabo usando P14 (3,09 g, 6,79 mmol). La concentración in vacuo dio C96 como un aceite marrón. Rendimiento combinado: 11,0 g, 23,5 mmol, cuantitativo.

E tapa 2. S íntesis de 2-{[(2S)-4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirim id in-4-il}-2-m etilp iperazin-1-il]m etil}-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (C97).

Una suspensión de C96 (11,0 g, 23,5 mmol), P17 (6,94 g, 23,5 mmol) y carbonato potásico (16,3 g, 118 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se agitó a 50 °C durante 19 horas, tras lo cual se dividió entre agua (300 ml) y EtOAc (300 ml). Tras la extracción de la capa acuosa con EtOAc (2 * 200 ml), las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente: EtOAc 35% a 60% en éter de petróleo) para dar C97 como una goma blanca. Rendimiento: 11,1 g, 18,1 mmol, 77%.

E tapa 3. Síntesis de 2-[[(2S)-4-[2-[(4-clom -2-fíuom bencil)oxi]-5-fluom pirim id in -4-H }-2-m etilp iperazin -1-il]m etíl}-1-[(2S )-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio (69).

Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 M; 22 ml, 44 mmol) a una solución de C97 (5,00 g, 8,16 mmol) en una mezcla de MeOH (73 ml) y THF (73 ml). Tras la agitación de la mezcla de reacción a 18 °C durante 16 horas, se calentó a 45 °C durante 3 horas, tras lo cual se neutralizó a pH 7 por la adición de ácido clorhídrico 1 M y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con una mezcla de diclorometano y MeOH (10:1, 4 x 100 ml); las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante HPLC de fase inversa (Columna: Columna Phenomenex Gemini C18 3um, Fase móvil A: de hidróxido de amonio 0,05% en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B 20% a 40%) para dar 69 como un sólido blanco. Rendimiento: 2,75 g, 4,59 mmol, 56%. LCMS m/z 598,9^ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,23 (dd, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,33 - 5,26 (m, 1H), 4,9 - 4,84 (m, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de agua), 4,75 (dd, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,33 (dt, 1H), 4,14 -4,07 (m, 1H), 4,02 (br d, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,52 (ddd, 1H), 3,36 - 3,29 (m, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de disolvente), 2,81 -2,70 (m, 2H), 2,72 -2,63 (m, 1H), 2,54 -2,44 (m, 1H), 2,39 (ddd, 1H), 1,18 (d, 3H).

Los compuestos enumerados en la Tabla 9 a continuación se sintetizaron mediante procedimientos análogos a los descritos en la presente memoria para la síntesis de Ejemplos y Preparaciones mediante el uso de materiales de partida apropiados, disponibles comercialmente, preparados mediante el uso de preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o preparados de forma análoga a las vías descritas en la presente memoria para otros intermedios. Los compuestos se purificaron por medio de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica y pueden incluir la cromatografía en gel de sílice, la HPLC o la cristalización a partir de la mezcla de reacción.

Tabla 9. Estructura y nombre IUPAC de los Ejemplos 70 a 72

Tabla 9A. D a tos f is ico q u ím ico s pa ra los Ejemplos 70 a 72

E jem plo 73

Á cid o 2-{[(2S)-4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irim idin-4-il}-2-m etilp iperazin-1-il]m etil}-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxílico (73)

E tapa 1. S íntesis de 2-{[(2S)-4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p irim idin-4-il}-2-m etilp iperazin-1-il]m etil}-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de m etilo (C98).

Esta reacción se llevó a cabo en dos lotes idénticos. Una mezcla de P15 (26,3 g, 38,6 mmol) y carbonato potásico (31,0 g, 225 mmol) en acetona (190 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, se colocó en un baño de aceite a 70 °C durante 5 minutos, se retiró del fuego y se agitó durante otros 5 minutos. A esta mezcla se añadió P17 (11,0 g, 37,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (350 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se extrajo con EtOAc (2 * 250 ml). Los extractos EtOAc de ambas reacciones se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron in vacuo; se repitió la cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: MeOH 0% a 10% en diclorometano) dio C98 como un sólido blanco. Rendimiento combinado: 29,2 g, 49,1 mmol, 66%.

E tapa 2. S íntesis de ácido 2-{[(2S)-4-{2-[(4-c loro -2-fluorobendl)oxi]p irim id in -4-il}-2-m etilp iperazin -1-il]m etil}-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazo l-6-carboxílico (73).

Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M; 110 ml, 110 mmol) a una solución a 0 °C de C98 (18,8 g, 31,6 mmol) en MeOH (220 ml); a continuación se añadió THF (40 ml) hasta que la mezcla se volvió transparente. Tras la agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente hasta el día siguiente, el análisis por LCMS indicó la conversión en el producto: LCMS m/z 581,2^ [M+H]+. La mezcla de reacción se concentró in vacuo hasta un volumen aproximado de 125 ml, se diluyó a 150 ml por la adición de agua y se ajustó lentamente a pH 7 con solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con abundante agua, dando 73 como un sólido blanco. Rendimiento: 18,2 g, 31,3 mmol, 99%. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 58,30 (br s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 2H), 6,40 (d, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,34 - 5,26 (m, 1H), 4,95 - 4,85 (m, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de agua), 4,78 (dd, 1H), 4,62 (td, 1H), 4,50 (d, 1^h), 4,35 (dt, 1H), 4,10 - 3,97 (br m, 1H), 3,97 - 3,83 (br m, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,45 - 3,3 (m, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de disolvente), 3,23 (dd, 1H), 2,82 - 2,70 (m, 2H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 2,53 - 2,42 (m, 1H), 2,36 (ddd, 1H), 1,19 (d, 3H).

Los compuestos enumerados en la Tabla 7 a continuación se sintetizaron mediante procedimientos análogos a los descritos en la presente memoria para la síntesis de Ejemplos y Preparaciones mediante el uso de materiales de partida apropiados, disponibles comercialmente, preparados mediante el uso de preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o preparados de forma análoga a las vías descritas en la presente memoria para otros intermedios. Los compuestos se purificaron por medio de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica y pueden incluir la cromatografía en gel de sílice, la HPLC o la cristalización a partir de la mezcla de reacción. Tabla 10. Estructura y nombre IUPAC de los Ejemplos 74 a 78

Tabla 10A. D a to s f is ico q u ím ico s para los Ejemplos 74 a 78

Tabla 10/10A, 1. La reacción de P ⁸con (3R)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo se llevó a cabo con fluoruro de cesio y W,A/-diisopropiletilamina en acetonitrilo a >100 °C.

E jem plo 79 y 80

2-[(4-{6-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p iridm -2-il}c ic lohexil)m etil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, isóm ero 1 (79) y

2-[(4-{6-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]p iridm -2-il}c ic lohexil)m etil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilm etil]-1H -bencim idazol-6-carboxilato de am onio, isóm ero 2 (80)

El compuesto C99, una mezcla de isómeros cis y trans en el grupo ciclohexilo, se preparó a partir de P34 y P16 de manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 a partir del intermedio P1. La mezcla isomérica se sometió a separación por HPLC con los tiempos de retención que se muestran a continuación. Columna: Chiral Technologies Chiralpak a D-H, 21 * 250 mm, 5 pm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: hidróxido de amonio 0,2% en metanol; Eluyente: 30% B; Caudal: 75 ml/minuto; Temperatura de columna: 40 °C).

El primer isómero de elución se asignó como isómero 1 (79). Tiempo de retención 1,60 min, LCMS m/z 564,5 [M+H]+.

El segundo isómero de elución se asignó como isómero 2 (80). Tiempo de retención 1,86 min, LCMS m/z 564,4 [M+H]+.

CHO GLP-1R Clon H ⁶ - Ensayo 1

La actividad agonista mediada por el GLP-1R se determinó con un ensayo funcional basado en células mediante el uso de un kit de detección de a Mpc (cAMP HiRange Assay Kit; CisBio Núm. de cat. 62AM6PEJ) HTRF (Fluorescencia Homogénea Resuelta en el Tiempo) que mide los niveles de AMPc en la célula. El procedimiento es un inmunoensayo competitivo entre el AMPc nativo producido por las células y el AMPc exógeno marcado con el colorante d2. La unión del trazador se visualiza con un mAb anti-cAMP marcado con Cryptate. La señal específica (es decir, la transferencia de energía) es inversamente proporcional a la concentración de AMPc en el estándar o en la muestra experimental.

La secuencia de codificación del GLP-1R humano (Secuencia de Referencia de NCBI NP_002053,3, que incluyen la variante natural Gly168Ser) se subclonó en pcDNA3 (Invitrogen) y se aisló una línea celular que expresaba de forma estable el receptor (designada Clon H6). Los análisis de unión por saturación (procedimiento de ensayo de filtración) mediante el uso de 125I-GLP-17-36 (Perkin Elmer) mostraron que las membranas plasmáticas derivadas de esta línea celular expresan una alta densidad de GLP-1R (Kd: 0,4 nM, Bmáx.: 1900 fmol/mg de proteína).

Las células se retiraron de la criopreservación, se resuspendieron en 40 ml de solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS - Lonza Núm. de Cat. 17-512Q) y se centrifugaron a 800 x g durante 5 min a 22 °C. A continuación, los microgránulos celulares se resuspendieron en 10 ml de medio de crecimiento [DMEM/F12 1:1 con HEPES, L-Gln, 500 ml (DMEM/F12 Lonza Núm. de Cat. 12-719F), 10% de suero fetal bovino inactivado por calor (Gibco Núm. de Cat.

16140-071), 5 ml de Pen-Strep 100X (Gibco Núm. de Cat. 15140-122), 5 ml de L-Glutamina 100X (Gibco Núm. de Cat.

25030-081) y 500 pg/ml de Geneticina (G418) (Invitrogen Núm. 10131035)]. Se contó una muestra de 1 ml de la suspensión celular en medio de crecimiento en un Becton Dickinson ViCell para determinar la viabilidad celular y el recuento de células por ml. A continuación, se ajustó la suspensión celular restante con medios de crecimiento para obtener 2.000 células viables por pocillo mediante el uso de un dispensador de reactivos Matrix Combi Multidrop, y las células se dispensaron en una placa de ensayo blanca de 384 pocillos tratada con cultivo de tejidos (Corning 3570). A continuación, la placa de ensayo se incubó durante 48 horas a 37 °C en un entorno humidificado con un 5% de dióxido de carbono.

Se diluyeron concentraciones variables de cada compuesto a someter a prueba (en DMSO) en un tampón de ensayo (HBSS con Calcio/Magnesio (Lonza/BioWhittaker Núm. de Cat. 10-527F) /0,1% de BSA (Sigma Aldrich Núm. de Cat. A7409-1L)/20 mM HEPES (Lonza/BioWhittaker Núm. de Cat. 17-737E) que contenía 100 pM de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX; Sigma Núm. de Cat. I5879). La concentración final de Dm SO es del 1%.

Después de 48 horas, se retiró el medio de crecimiento de los pocillos de la placa de ensayo, y las células se trataron con 20 pl del compuesto diluido en serie en tampón de ensayo durante 30 minutos a 37 °C en un entorno humidificado con 5% de dióxido de carbono. Tras la incubación de 30 minutos, se añadieron 10 pl de AMPc d2 marcado y 10 pl de anticuerpo anti AMPc (ambos diluidos 1:20 en tampón de lisis celular; como se describe en el protocolo de ensayo del fabricante) a cada pocillo de la placa de ensayo. A continuación, las placas se incubaron a temperatura ambiente y, tras 60 minutos, se leyeron los cambios en la señal HTRF con un lector de placas multietiqueta Envision 2104, mediante el uso de una excitación de 330 nm y emisiones de 615 y 665 nm. Los datos brutos se convirtieron en nM de AMPc por interpolación de una curva estándar de AMPc (como se describe en el protocolo de ensayo del fabricante) y se determinó el porcentaje de efecto en relación con una concentración saturante del agonista completo GLP-17-36 (1 micrómetros) incluida en cada placa. Las determinaciones de CE50 se realizaron a partir de curvas de respuesta a la dosis de agonista analizadas con un programa de ajuste de curvas mediante el uso de una ecuación logística de respuesta a la dosis de 4 parámetros.

CHO GLP-1R Clon C ⁶ - Ensayo 2

La actividad agonista mediada por GLP-1R se determinó con un ensayo funcional basado en células mediante el uso de un kit de detección de AMPc (cAMP HiRange Assay Kit; Cis Bio Núm. de Cat. 62AM6PEJ) HTRF (Fluorescencia Homogénea Resuelta en el Tiempo) que mide los niveles de AMPc en la célula. El procedimiento es un inmunoensayo competitivo entre el AMPc nativo producido por las células y el AMPc exógeno marcado con el colorante d2. La unión del trazador se visualiza con un mAb anti-cAMP marcado con Cryptate. La señal específica (es decir, la transferencia de energía) es inversamente proporcional a la concentración de a Mpc en un estándar o en una muestra experimental.

La secuencia de codificación de GLP-1R humano (Secuencia de Referencia de NCBI NP_002053,3, que incluye la variante natural Leu260Phe) se subclonó en pcDNA5-FRT-TO y se aisló una línea celular CHO clonal que expresaba de forma estable una baja densidad de receptores mediante el uso del sistema Flp-In™ T-Rex™, según lo descrito por el fabricante (ThermoFisher). Los análisis de unión por saturación (procedimiento de ensayo de filtración) mediante el uso de 125I-GLP-1 (Perkin Elmer) mostraron que las membranas plasmáticas derivadas de esta línea celular (designada como clon C6) expresan una baja densidad de GLP-1R (Kd: 0,3 nM, Bmáx.: 240 fmol/mg de proteína), en relación con la línea celular clon H6.

Las células se retiraron de la criopreservación, se resuspendieron en 40 ml de solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS - Lonza Núm. de Cat. 17-512Q) y se centrifugaron a 800 x g durante 5 min a 22 °C. Se aspiró el DPBS y los microgránulos celulares se resuspendieron en 10 ml de medio de crecimiento completo (Mezcla DMEM:F12 11 con HEPES, L-Gln, 500 ml de DMEM/F12 Lonza Núm. de Cat. 12-719F), 10% de suero fetal bovino inactivado por calor (Gibco Núm. de Cat. 16140-071), 5 ml de Pen-Strep 100X (Gibco Núm. de Cat. 15140-122), 5 ml de L-Glutamina 100X (Gibco Núm. de Cat. 25030-081), 700 pg/ml de Higromicina (Invitrogen Núm. de Cat. 10687010) y 15 pg/ml de Blasticidina (Gibco Núm. de Cat. R21001). Se contó una muestra de 1 ml de la suspensión celular en medio de crecimiento en un Becton Dickinson ViCell para determinar la viabilidad celular y el recuento de células por ml. A continuación, se ajustó la suspensión celular restante con medios de crecimiento para obtener 1600 células viables por pocillo mediante el uso de un dispensador de reactivos Matrix Combi Multidrop, y las células se dispensaron en una placa de ensayo blanca de 384 pocillos tratada con cultivo de tejidos (Corning 3570). A continuación, la placa de ensayo se incubó durante 48 hs a 37 °C en un entorno humidificado (95% de O2, 5% de CO2)

Se diluyeron concentraciones variables de cada compuesto a someter a prueba (en DMSO) en el tampón de ensayo [HBSS con calcio/magnesio (Lonza/BioWhittaker Núm. de Cat. 10-527F) /0,1% de BSA (Sigma Aldrich Núm. de Cat. A7409-1L)/20 mM HEPES (Lonza/BioWhittaker Núm. de Cat. 17-737E)] que contenía 100 pM de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX; Sigma Núm. de Cat. I5879). La concentración final de DMSo en la mezcla de compuesto/tampón de ensayo es del 1%.

Después de 48 horas, se retiró el medio de crecimiento de los pocillos de la placa de ensayo, y las células se trataron con 20 pl del compuesto diluido en serie en tampón de ensayo durante 30 min a 37 °C en un entorno humidificado (95% de O2, 5% de CO2). Tras la incubación de 30 min, se añadieron 10 pl de AMPc d2 marcado y 10 pl de anticuerpo anti AMPc (ambos diluidos 1:20 en tampón de lisis celular; como se describe en el protocolo de ensayo del fabricante) a cada pocillo de la placa de ensayo. A continuación, las placas se incubaron a temperatura ambiente y, tras 60 minutos, se leyeron los cambios en la señal HTRF con un lector de placas multietiqueta Envision 2104, mediante el uso de una excitación de 330 nm y emisiones de 615 y 665 nm. Los datos brutos se convirtieron en nM de AMPc por interpolación de una curva estándar de AMPc (como se describe en el protocolo de ensayo del fabricante) y se determinó el porcentaje de efecto en relación con una concentración saturante del agonista completo GLP-1 (1 micrómetros) incluida en cada placa. Las determinaciones de la CE50 se hicieron a partir de curvas de respuesta a la dosis de agonista analizadas con un programa de ajuste de curvas mediante el uso de una ecuación logística de respuesta a la dosis de 4 parámetros.

En la Tabla 11, los datos de ensayo se presentan con dos (2) cifras significativas como la media geométrica (CE50) y la media aritmética (Emáx.) con base en el número de repeticiones enumeradas (Número). Una celda en blanco significa que no hay datos para ese Ejemplo o que no se ha calculado el Emáx.

Tabla 11. Actividad biológica para los Ejemplos 1 - 80.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la Fórmula (I):

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que A es A1 o A2,

y en el que

cada R1 es independientemente halógeno, -CN, alquilo C1-3, o -Oalquilo C1-3, en el que el alquilo de alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3 está sustituido con 0 a 3 átomos de F;

m es 0, 1, 2 o 3.

X-L es N-CH2, CHCH2, o ciclopropilo;

Y es CH o N;

ZA1 es CH, CR2, o N;

ZA2 es CH, CR2, o N;

ZA3 es CH, CR2, o N, a condición de queZA2 yZA3 no sean simultáneamente N; y a condición de que uno de ZA2 y ZA3 sea N cuando X-L sea N-CH2;

cada R2 es independientemente F, Cl, o -CN;

cada R3 es independientemente F, -OH, -CN, alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3, o -cicloalquilo C3-4, o 2 R3 se pueden ciclar en conjunto para formar -espirocicloalquilo C3-4, en el que el alquilo de alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3, el cicloalquilo, o el espirocicloalquilo pueden ser sustituidos según lo permita la valencia con 0 a 3 átomos de F y con 0 a 1 -OH;

q es 0, 1 o 2;

R4 es alquilo C1-3, alquileno C0-3-cicloalquilo C3-6, alquileno C0-3-R5, o alquileno C1-3-R6, en el que dicho alquilo puede estar sustituido como la valencia lo permita con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 0 a 3 átomos de F y 0 a 1 sustituyente seleccionado de alquileno C0-1-CN alquileno C0-1-ORO, y -N(RN)2, y en el que dicho alquileno y cicloalquilo pueden estar sustituidos independientemente como la valencia lo permita con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de 0 a 2 átomos de F y 0 a 1 sustituyente seleccionado de alquileno C0-1-CN, alquileno C0-1-ORO, y -N(RN)2;

R5 es un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes como la valencia lo permita seleccionados independientemente de: 0 a 1 oxo (=O),

0 a 1 -CN,

0 a 2 átomos de F, y

0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C i-3 y -Oalquilo C i-3, en el que el alquilo de alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3 puede ser sustituido con 0 a 3 sustituyentes como la valencia lo permita seleccionados independientemente de:

0 a 3 átomos de F,

0 a 1 -CN, y

0 a 1 -ORO;

R6 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros, en el que dicho heteroarilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes como la valencia lo permita seleccionados independientemente de:

0 a 2 halógenos,

0 a 1 sustituyente seleccionado entre -ORO y -N(RN)2, y

0 a 3 átomos de F, y

0 a 1 -ORO;

cada RN es independientemente H o alquilo C1-3;

Z1, Z2, y Z3 son cada un-CRZ, o

uno de Z1, Z2, y Z3 es N y los otros dos son -CRZ; y

cada RZ es independientemente H, F, Cl, o -CH3.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de la Fórmula II

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que A es A1 o A2,

y en el que

cada R1 es independientemente F, Cl, o -CN; y

m es 0, 1, o 2.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de la Fórmula III

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que A es A1 o A2,

y en el que

cada R1 es independientemente F, Cl, o -CN; y

m es 0, 1, o 2.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A es A1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que el compuesto es un compuesto de la Fórmula IV

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que

cada R1 es independientemente F, Cl, o -CN;

m es 0, o 1;

q es 0 o 1; y

R3 es -CH3.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que ZA1 es CH, oCR2;

R2 es F; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que A es A2,

q es 0 o 1; y

R3 es -CH3;

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de la Fórmula V

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que

cada R1 es independientemente F, Cl, o -CN;

m es 0, o 1;

ZA2 es CH, CR2, o N;

ZA3 es CH,CR2 o N, a condición de que ZA2 yZ A3 no sean simultáneamente N; y

cada R2 es F.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de la Fórmula VI

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que

cada R1 es independientemente F, Cl, o -CN;

m es 0, o 1;

R3 es -CH3;

q es 0, 1 o 2 ;

ZA2 es CH, CR2, o N;

ZA3 es CH,CR2, o N,ZA2 y ZA3 no son simultáneamente N; y además a condición de que uno deZA2 yZ A3 sea N cuando X-L sea N-CH2;

R2 es F; y

Y es CH o N.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R4 es -CH2-R5, en el que R5 es el heterocicloalquilo de 4 a 5 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes según lo permita la valencia seleccionados independientemente de:

0 a 2 átomos de F, y

0 a 1 sustituyente seleccionado de oxo (=O), -OCH3 y -CH2OCH3;

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R4 es -CH2-R6, en el que R6 es el heteroarilo de 5 miembros, en el que dicho heteroarilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes según lo permita la valencia seleccionados independientemente de:

0 a 2 halógenos, en los que el halógeno se selecciona independientemente entre F y Cl,

0 a 1 -OCH3, y

0 a 1 -CH3, -CH2CH3, -CF3, o -CH2CH2OCH3;

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R4 es-alquilo C1-3, en el que dicho alquilo puede estar sustituido según lo permita la valencia con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 0 a 3 átomos de F y 0 a 1 sustituyente que es -alquileno C^ü.1-OR°.

13. Un compuesto de la reivindicación 1, que es

ácido 2-[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-3-il}piperidin-1-il)metil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

ácido 2-[(4-{2-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]piridin-3-il}piperidin-1-il)metil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

ácido 2-[(4-{3-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]pirazin-2-il}piperidin-1-il)metil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico

ácido [(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirimidin-4-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

ácido 2-(6-{6-[(4-ciano-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropiridin-2-il}-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

ácido 2-[(4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-4-il}piperidin-1-il)metil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

ácido 2-{[(2S)-4-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluoropirimidin-4-il}-2-metilpiperazin-1-il]metil}-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

ácido 2-{[(2S)-4-{2-[(4-doro-2-fluorobencil)oxi]piridin-4-il}-2-metilpiperazin-1-il]metil}-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carboxílico;

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y un excipiente aceptable para uso farmacéutico.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de enfermedades cardiometabólicas y asociadas, en el que la enfermedad es diabetes tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, prediabetes, diabetes tipo 1 idiopática, diabetes autoinmune latente del adulto, diabetes mellitus tipo 2 de inicio temprano, diabetes atípica de inicio en la juventud, diabetes joven de inicio en la madurez, diabetes relacionada con la malnutrición, diabetes gestacional, hiperglucemia, resistencia a la insulina, resistencia a la insulina hepática, intolerancia a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, enfermedad renal, retinopatía diabética, disfunción adipocítica, depósito adiposo visceral, apnea del sueño, obesidad, trastornos alimentarios, aumento de peso por el uso de otros agentes, ansia excesiva de azúcar, dislipidemia, hiperinsulinemia, enfermedad de hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, fibrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad arterial coronaria, enfermedad vascular periférica, hipertensión, disfunción endotelial, alteración de la distensibilidad vascular, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico, lesión cerebral traumática, hipertensión pulmonar, reestenosis tras angioplastia, claudicación intermitente, lipemia postprandial, acidosis metabólica, cetosis, artritis, osteoporosis, Enfermedad de Parkinson, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, degeneración macular, cataratas, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, ataques isquémicos transitorios, reestenosis vascular, alteración del metabolismo de la glucosa, condiciones de alteración de la glucosa plasmática en ayunas, hiperuricemia, gota, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, psoriasis, ulceraciones en los pies, colitis ulcerosa, hiper apo 13 lipoproteinemia, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, deterioro de la cognición, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino corto, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, prevención o tratamiento del Síndrome del Ovario Poliquístico y tratamiento de la adicción.