CN115427404A - 胶原蛋白1翻译抑制剂和其使用方法 - Google Patents

胶原蛋白1翻译抑制剂和其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型胶原蛋白1翻译抑制剂、其组合物和制备方法以及其用于治疗以下的用途：纤维化，包含肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化和皮肤纤维化；IPF；伤口愈合；瘢痕形成和齿龈纤维瘤病；全身性硬化症；酒精性脂肪性肝炎；以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

Description

胶原蛋白1翻译抑制剂和其使用方法
技术领域
本发明涉及新型胶原蛋白1翻译抑制剂、其组合物和制备方法以及其用于治疗以下的用途：纤维化，包含肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化和皮肤纤维化；IPF；伤口愈合；瘢痕形成和齿龈纤维瘤病；全身性硬化症；酒精性脂肪性肝炎；以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
背景技术
纤维结缔组织的形成是由于损伤或炎症引起的组织损伤后正常愈合过程的一部分。在此过程期间，包含巨噬细胞的激活的免疫细胞刺激成纤维细胞的增殖和激活，其进而沉积结缔组织。然而，结缔组织的异常或过度产生可能导致纤维材料的累积，使得其干扰组织的正常功能。纤维化生长可能增殖并侵入健康的周围组织，即使在原始损伤愈合之后亦如此。在修复或反应过程中发生的过度结缔组织的这种异常形成被称为纤维化。
许多药剂引起纤维化过程的激活并且响应于组织损伤、炎症和氧化应激而被释放。无论起始事件如何，所有纤维化疾病的共同特征是将组织驻留成纤维细胞转化成分泌I型胶原蛋白的产生ECM的肌成纤维细胞。当前程序通过抑制单一纤维化诱导信号来间接靶向肌成纤维细胞激活和胶原蛋白分泌。
从生理学上讲，纤维化起到沉积结缔组织的作用，这可以消除下层器官或组织的结构和功能。由胞外基质(ECM)蛋白的病理学累积所定义，纤维化导致受影响组织的瘢痕形成和增厚，从而干扰正常的器官功能。在各种病状中，纤维化组织的形成的特征在于异常大量的胶原蛋白的沉积。胶原蛋白的合成还涉及许多其它病理学病状。例如，与原发性或继发性纤维化相关的临床病状和病症，如全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化和自身免疫性病症的特征在于结缔组织的过度产生，这导致正常组织结构和功能的破坏。这些疾病最好可以依据细胞功能的紊乱来解释，其主要表现是胶原蛋白的过度合成和沉积。胶原蛋白在纤维化中的作用促使人们尝试开发抑制其累积的药物。
胶原蛋白的过度累积是特征在于组织纤维化的各种临床病状的主要病理学特征。这些病状包含局限性过程(例如，肺纤维化和肝硬化)或更多泛发性过程(如进行性全身性硬化症)。胶原蛋白沉积是不同形式的皮肤纤维化的特征，所述皮肤纤维化除了硬皮病之外，还包含局限性和泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤和胶原蛋白型结缔组织痣。在胶原蛋白的正常生物化学的理解方面的最新进展允许我们定义胶原蛋白生物合成和降解的特定水平，在所述水平下，药理学干预可以导致组织中的胶原蛋白沉积减少。此类化合物可以潜在地为我们提供新型手段来减少疾病中的过度胶原蛋白累积。
肝的纤维化(在本文中也称为肝纤维化)可以由各种类型的慢性肝损伤引起，尤其是在涉及炎性组分的情况下。自限性急性肝损伤(例如，急性病毒性甲型肝炎)即使是暴发性的，也不一定扭曲支架架构，并且因此通常不引起纤维化，尽管肝细胞丢失。然而，如慢性酒精中毒、营养不良、血色素沉着病和毒物暴露、毒素暴露或药物暴露等因素可能由于肝毒性化学物质暴露而导致慢性肝损伤和肝纤维化。由外科手术或与机械性胆道梗阻相关的其它形式的损伤引起的肝瘢痕形成也可能导致肝纤维化。
纤维化本身不一定是有症状的，然而，所述纤维化可能导致门静脉高压症或肝硬化的发展，在所述门静脉高压症中瘢痕形成扭曲通过肝的血流，在肝硬化中瘢痕形成导致正常肝结构的破坏和肝功能障碍。这些病理中的每种病理的程度决定肝纤维化病症的临床表现。例如，先天性肝纤维化影响门静脉分支，很大程度上不损害实质。结果是门静脉高压症，而不损害肝细胞功能。
治疗
已经报道了开发用于治疗各种病症的抗纤维化剂的尝试。然而，在慢性损伤或反复损伤数月或数年后形成的已确定的纤维化的治疗仍然是一个挑战。
旨在逆转纤维化的治疗通常对于长期使用而言毒性太大(例如，皮质类固醇、青霉胺)或不具有经证实的功效(例如，秋水仙碱)。
许多患者对纤维化病症的可用治疗没有反应，并且长期治疗受到毒性和副作用的限制。因此，仍然需要开发旨在减少纤维化的治疗方式。开发用于已确定的肝硬化和门静脉高压症以及用于减轻纤维化的安全且有效的治疗将是非常有益的。
用抗炎性药物(强的松(prednisone)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)和N-乙酰基-l-半胱氨酸(N-acetyl-l-cysteine，NAC))的组合治疗特发性肺纤维化(IPF)的尝试未能改善结果，反而增加了死亡率。2014年，两种药物——机制尚不清楚的药物吡非尼酮以及酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布——被批准用于治疗IPF，主要是基于其能够减少用力肺活量(FVC)的降低并减缓疾病进展的速度。然而，迄今为止，尚不清楚这些药物是否能改善如呼吸困难和咳嗽等症状，或者这些药物对功能衰退的有益作用是否能转化为增加的存活率。
本发明的化合物针对激活的成纤维细胞和胶原蛋白过度产生，并且因此可以用于治疗纤维化，包含原发性或继发性纤维化，如全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化和自身免疫性病症、肺纤维化和特发性肺纤维化(IPF)，以及局限性过程(例如，肺纤维化和肝硬化)或更多泛发性过程(如进行性全身性硬化症)。所述化合物可以进一步用于治疗不同形式的皮肤纤维化，所述皮肤纤维化除了硬皮病之外，还包含局限性和泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤和胶原蛋白型结缔组织痣。所述化合物可以进一步用于治疗肺纤维化和特发性肺纤维化(IPF)，以及由外科手术或与机械性胆道梗阻相关的其它形式的损伤引起的肝瘢痕形成导致的肝纤维化。这种纤维化可以导致门静脉高压症，其中瘢痕形成扭曲通过肝的血流或肝硬化以及其它肝纤维化病症，所述其它肝纤维化病症包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性脂肪性肝病(AFLD)，其可以类似地通过本发明的化合物进行治疗。
发明内容
本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、药物产品或其任何组合，其如下文所定义的由式I-X的结构和表1中所列出的结构表示。在各个实施例中，所述化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包括：化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、药物产品或其任何组合，其如下文所定义的由式I-X的结构和表1中所列出的结构表示；以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的纤维化、遏制受试者的纤维化、降低受试者的纤维化的严重程度、降低受试者患上纤维化的风险或抑制受试者的纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有纤维化的受试者的纤维化、遏制患有纤维化的受试者的纤维化、降低患有纤维化的受试者的纤维化的严重程度、降低患有纤维化的受试者患上纤维化的风险或抑制患有纤维化的受试者的纤维化的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述纤维化是全身性纤维化疾病。在一些实施例中，所述全身性纤维化疾病是全身性硬化症、多灶性纤维硬化症(IgG4相关纤维化)、肾源性全身性纤维化、硬皮病性移植物抗宿主病或其任何组合。在一些实施例中，所述纤维化是器官特异性纤维化疾病。在一些实施例中，所述器官特异性纤维化疾病是肺纤维化、心脏纤维化、肾纤维化、肺纤维化、肝和门静脉纤维化、辐射诱导的纤维化、膀胱纤维化、肠纤维化、腹膜硬化、弥漫性筋膜炎、伤口愈合、瘢痕形成或其任何组合。在一些实施例中，所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。在一些实施例中，所述心脏纤维化是高血压相关心脏纤维化、心肌梗塞后、查加斯氏病(Chagas disease)诱导的心肌纤维化或其任何组合。在一些实施例中，所述肾纤维化是糖尿病和高血压肾病、尿路梗阻诱导的肾纤维化、炎性/自身免疫性诱导的肾纤维化、马兜铃酸肾病、多囊性肾病或其任何组合。在一些实施例中，所述肺纤维化是特发性肺纤维化、二氧化硅诱导的尘肺病(矽肺)、石棉诱导的肺纤维化(石棉肺)、化疗剂诱导的肺纤维化或其任何组合。在一些实施例中，所述肝和门静脉纤维化是酒精性和非酒精性肝纤维化、丙型肝炎诱导的肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、寄生虫诱导的肝纤维化(血吸虫病)或其任何组合。在一些实施例中，所述弥漫性筋膜炎是局限性硬皮病、瘢痕疙瘩、杜普伊特伦氏病(dupuytren's disease)、佩罗尼氏病(peyronie's disease)、骨髓纤维化、口腔黏膜下纤维化或其任何组合。在一些实施例中，所述纤维化是原发性或继发性纤维化。在一些实施例中，所述纤维化是全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化、自身免疫性病症、组织损伤、炎症、氧化应激或其任何组合的结果。在一些实施例中，所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化。在一些实施例中，所述受试者患有肝硬化。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是硬皮病。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是局限性或泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤、胶原蛋白型结缔组织痣或其任何组合的结果。在一些实施例中，所述肝纤维化是肝瘢痕形成或慢性肝损伤的结果。在一些实施例中，所述慢性肝损伤是由酒精中毒、营养不良、血色素沉着病、毒物暴露、毒素暴露或药物暴露引起的。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的肺纤维化、遏制受试者的肺纤维化、降低受试者的肺纤维化的严重程度、降低受试者患上肺纤维化的风险或抑制受试者的肺纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有肺纤维化的受试者的肺纤维化、遏制患有肺纤维化的受试者的肺纤维化、降低患有肺纤维化的受试者的肺纤维化的严重程度、降低患有肺纤维化的受试者患上肺纤维化的风险或抑制患有肺纤维化的受试者的肺纤维化的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制受试者的IPF、降低受试者的IPF的严重程度、降低受试者患上IPF的风险或抑制受试者的IPF的方法，所述方法包括在有效治疗患有特发性肺纤维化(IPF)的受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制患有IPF的受试者的IPF、降低患有IPF的受试者的IPF的严重程度、降低患有IPF的受试者患上IPF的风险或抑制患有IPF的受试者的IPF的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的肝纤维化病症、遏制受试者的肝纤维化病症、降低受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制受试者的肝纤维化病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症、遏制患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症、降低患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低患有肝纤维化病症的受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述肝纤维化病症是门静脉高压症、肝硬化、先天性肝纤维化或其任何组合。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的肝硬化、遏制受试者的肝硬化、降低受试者的肝硬化的严重程度、降低受试者患上肝硬化的风险或抑制受试者的肝硬化的方法，所述方法包括在有效治疗患有肝硬化的受试者的肝硬化、遏制患有肝硬化的受试者的肝硬化、降低患有肝硬化的受试者的肝硬化的严重程度、降低患有肝硬化的受试者患上肝硬化的风险或抑制患有肝硬化的受试者的肝硬化的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述肝硬化是肝炎或酒精中毒的结果。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制受试者的ASH、降低受试者的ASH的严重程度、降低受试者患上ASH的风险或抑制受试者的ASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精性脂肪性肝炎(ASH)的受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制患有ASH的受试者的ASH、降低患有ASH的受试者的ASH的严重程度、降低患有ASH的受试者患上ASH的风险或抑制患有ASH的受试者的ASH的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制受试者的NASH、降低受试者的NASH的严重程度、降低受试者患上NASH的风险或抑制受试者的NASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制患有NASH的受试者的NASH、降低患有NASH的受试者的NASH的严重程度、降低患有NASH的受试者患上NASH的风险或抑制患有NASH的受试者的NASH的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制受试者的AFLD、降低受试者的AFLD的严重程度、降低受试者患上AFLD的风险或抑制受试者的AFLD的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精性脂肪性肝病(AFLD)的受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制患有AFLD的受试者的AFLD、降低患有AFLD的受试者的AFLD的严重程度、降低患有AFLD的受试者患上AFLD的风险或抑制患有AFLD的受试者的AFLD的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制受试者的NAFLD、降低受试者的NAFLD的严重程度、降低受试者患上NAFLD的风险或抑制受试者的NAFLD的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制患有NAFLD的受试者的NAFLD、降低患有NAFLD的受试者的NAFLD的严重程度、降低患有NAFLD的受试者患上NAFLD的风险或抑制患有NAFLD的受试者的NAFLD的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、药物产品或其任何组合，其如下文所定义的由式I-X的结构和表1中所列出的结构表示。在各个实施例中，所述化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包括：化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、药物产品或其任何组合，其如下文所定义的由式I-X的结构和表1中所列出的结构表示；以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的纤维化、遏制受试者的纤维化、降低受试者的纤维化的严重程度、降低受试者患上纤维化的风险或抑制受试者的纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有纤维化的受试者的纤维化、遏制患有纤维化的受试者的纤维化、降低患有纤维化的受试者的纤维化的严重程度、降低患有纤维化的受试者患上纤维化的风险或抑制患有纤维化的受试者的纤维化的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述纤维化是全身性纤维化疾病。在一些实施例中，所述全身性纤维化疾病是全身性硬化症、多灶性纤维硬化症(IgG4相关纤维化)、肾源性全身性纤维化、硬皮病性移植物抗宿主病或其任何组合。在一些实施例中，所述纤维化是器官特异性纤维化疾病。在一些实施例中，所述器官特异性纤维化疾病是肺纤维化、心脏纤维化、肾纤维化、肺纤维化、肝和门静脉纤维化、辐射诱导的纤维化、膀胱纤维化、肠纤维化、腹膜硬化、弥漫性筋膜炎、伤口愈合、瘢痕形成或其任何组合。在一些实施例中，所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。在一些实施例中，所述心脏纤维化是高血压相关心脏纤维化、心肌梗塞后、查加斯氏病诱导的心肌纤维化或其任何组合。在一些实施例中，所述肾纤维化是糖尿病和高血压肾病、尿路梗阻诱导的肾纤维化、炎性/自身免疫性诱导的肾纤维化、马兜铃酸肾病、多囊性肾病或其任何组合。在一些实施例中，所述肺纤维化是特发性肺纤维化、二氧化硅诱导的尘肺病(矽肺)、石棉诱导的肺纤维化(石棉肺)、化疗剂诱导的肺纤维化或其任何组合。在一些实施例中，所述肝和门静脉纤维化是酒精性和非酒精性肝纤维化、丙型肝炎诱导的肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、寄生虫诱导的肝纤维化(血吸虫病)或其任何组合。在一些实施例中，所述弥漫性筋膜炎是局限性硬皮病、瘢痕疙瘩、杜普伊特伦氏病、佩罗尼氏病、骨髓纤维化、口腔黏膜下纤维化或其任何组合。在一些实施例中，所述纤维化是原发性或继发性纤维化。在一些实施例中，所述纤维化是全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化、自身免疫性病症、组织损伤、炎症、氧化应激或其任何组合的结果。在一些实施例中，所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化。在一些实施例中，所述受试者患有肝硬化。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是硬皮病。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是局限性或泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤、胶原蛋白型结缔组织痣或其任何组合的结果。在一些实施例中，所述肝纤维化是肝瘢痕形成或慢性肝损伤的结果。在一些实施例中，所述慢性肝损伤是由酒精中毒、营养不良、血色素沉着病、毒物暴露、毒素暴露或药物暴露引起的。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的肺纤维化、遏制受试者的肺纤维化、降低受试者的肺纤维化的严重程度、降低受试者患上肺纤维化的风险或抑制受试者的肺纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有肺纤维化的受试者的肺纤维化、遏制患有肺纤维化的受试者的肺纤维化、降低患有肺纤维化的受试者的肺纤维化的严重程度、降低患有肺纤维化的受试者患上肺纤维化的风险或抑制患有肺纤维化的受试者的肺纤维化的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制受试者的IPF、降低受试者的IPF的严重程度、降低受试者患上IPF的风险或抑制受试者的IPF的方法，所述方法包括在有效治疗患有特发性肺纤维化(IPF)的受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制患有IPF的受试者的IPF、降低患有IPF的受试者的IPF的严重程度、降低患有IPF的受试者患上IPF的风险或抑制患有IPF的受试者的IPF的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的肝纤维化病症、遏制受试者的肝纤维化病症、降低受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制受试者的肝纤维化病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症、遏制患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症、降低患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低患有肝纤维化病症的受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述肝纤维化病症是门静脉高压症、肝硬化、先天性肝纤维化或其任何组合。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的肝硬化、遏制受试者的肝硬化、降低受试者的肝硬化的严重程度、降低受试者患上肝硬化的风险或抑制受试者的肝硬化的方法，所述方法包括在有效治疗患有肝硬化的受试者的肝硬化、遏制患有肝硬化的受试者的肝硬化、降低患有肝硬化的受试者的肝硬化的严重程度、降低患有肝硬化的受试者患上肝硬化的风险或抑制患有肝硬化的受试者的肝硬化的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述肝硬化是肝炎或酒精中毒的结果。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制受试者的ASH、降低受试者的ASH的严重程度、降低受试者患上ASH的风险或抑制受试者的ASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精性脂肪性肝炎(ASH)的受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制患有ASH的受试者的ASH、降低患有ASH的受试者的ASH的严重程度、降低患有ASH的受试者患上ASH的风险或抑制患有ASH的受试者的ASH的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制受试者的NASH、降低受试者的NASH的严重程度、降低受试者患上NASH的风险或抑制受试者的NASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制患有NASH的受试者的NASH、降低患有NASH的受试者的NASH的严重程度、降低患有NASH的受试者患上NASH的风险或抑制患有NASH的受试者的NASH的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制受试者的AFLD、降低受试者的AFLD的严重程度、降低受试者患上AFLD的风险或抑制受试者的AFLD的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精性脂肪性肝病(AFLD)的受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制患有AFLD的受试者的AFLD、降低患有AFLD的受试者的AFLD的严重程度、降低患有AFLD的受试者患上AFLD的风险或抑制患有AFLD的受试者的AFLD的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制受试者的NAFLD、降低受试者的NAFLD的严重程度、降低受试者患上NAFLD的风险或抑制受试者的NAFLD的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制患有NAFLD的受试者的NAFLD、降低患有NAFLD的受试者的NAFLD的严重程度、降低患有NAFLD的受试者患上NAFLD的风险或抑制患有NAFLD的受试者的NAFLD的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-X的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
附图说明
申请文件的专利含有至少一张彩色附图。在请求并支付必要的费用后，将由专利局提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开物的副本。
图1展示了蛋白质合成监测(PSM)如何特异性地监测胶原蛋白1合成。测定体系包括人肺成纤维细胞细胞系WI-38细胞，其被激活以产生更高水平的胶原蛋白。将解码一个特定甘氨酸密码子和一个特定脯氨酸密码子的两个tRNA(二-tRNA)用对照RNAi或针对胶原蛋白1的RNAi进行转染。FRET信号特异性地监测胶原蛋白1翻译，因为胶原蛋白1靶向的siRNA处理的细胞中的FRET信号被抑制90％。蓝色的是用DAPI染色的细胞核；青色的是来自解码甘氨酸-脯氨酸双密码子的tRNA对的FRET信号。
图2描绘了命中选择性调节胶原蛋白翻译。在上图中，Y轴描绘了对照细胞中的代谢标记的归一化值。通过二-tRNA胶原蛋白FRET和通过胶原蛋白1特异性免疫荧光，仅选择对全蛋白合成(相对于对照±20％)显示出最小影响并且对WI38细胞中的胶原蛋白1蛋白累积显示出最小影响的化合物作为选择性调节胶原蛋白合成的化合物；在下图中，Y轴示出了胶原蛋白特异性二-tRNA的FRET得分(PSM得分)，并且X轴示出了归一化免疫荧光值(相对于对照)。示出高PSM得分的化合物由点大小标记；增加胶原蛋白含量的化合物被标记为红色，并且减少胶原蛋白含量的化合物被标记为绿色。
图3展示了化合物作用于翻译水平。WI-38人肺成纤维细胞，与化合物一起温育96小时。免疫荧光：蓝色的是用DAPI染色的细胞核；绿色的是用抗胶原蛋白抗体检测的胶原蛋白。
图4展示了化合物201、256和213的功效和毒性。图(4A)相对于pEC50的毒性绘制的pEC50的功效。虚线表示功效与毒性之间的x10或x100窗口。图(4B)来自化合物213的代表性图像。在Operetta机器(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))中用x20物镜拍摄图像。绿色：Ⅰ型胶原蛋白；灰色：DAPI。
具体实施方式
在各个实施例中，本发明涉及一种由式(I)的结构表示的化合物：
Figure BDA0003894924180000111
其中
A环和B环各自独立地是单个或稠合的芳香族环或杂芳香族环体系(例如，苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶、苯基、嘧啶、2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶、哒嗪、吡嗪、噻唑、吡咯、三唑、咪唑、吲唑)、或单个或稠合的C3-C10环烷基(例如，环己基、环戊基)、或单个或稠合的C3-C10杂环(例如，哌啶、四氢-2H-吡喃)；
R1和R2各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)、NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡啶)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，吡啶)；
R3、R4和R5各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链的C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡唑、噻唑、咪唑)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003894924180000131
X1是N或C-R(例如，C-H、C-OH)；
L1是CH2、CHR、C(R)2或C＝O；
L2是键或CH2、C＝O、O或S；
R是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶))；或
两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环丙基、环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；
或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式I(a)的结构表示的化合物：
Figure BDA0003894924180000132
Figure BDA0003894924180000141
其中
A环和B环各自独立地是单个或稠合的芳香族环或杂芳香族环体系(例如，苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶、苯基、嘧啶、2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶、哒嗪、吡嗪、噻唑、吡咯、三唑、咪唑、吲唑)、或单个或稠合的C3-C10环烷基(例如，环己基、环戊基)、或单个或稠合的C3-C10杂环(例如，哌啶、四氢-2H-吡喃)；
R1和R2各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)、NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡啶)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，吡啶)；
R3、R4和R5各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链的C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡唑、噻唑、咪唑)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003894924180000151
X1是N或C-R(例如，C-H、C-OH)；
L1是CH2、CHR、C(R)2或C＝O；
L2是键或CH2、C＝O、O或S；
R是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶))；或
两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环丙基、环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，1、2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；
或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
W是0、1或2；其中如果w＝0，则环上的桥不存在；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式II的结构表示的化合物
Figure BDA0003894924180000161
其中
A环和B环各自独立地是单个或稠合的芳香族环或杂芳香族环体系(例如，苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶、苯基、嘧啶、2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶、哒嗪、吡嗪、噻唑、吡咯、三唑、咪唑、吲唑)、或单个或稠合的C3-C10环烷基(例如，环己基、环戊基)、或单个或稠合的C3-C10杂环(例如，哌啶、四氢-2H-吡喃)；
R1和R2各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)、NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡啶)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，吡啶)；
R3、R4和R5各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链的C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡唑、噻唑、咪唑)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003894924180000171
X1是N或C-R(例如，C-H、C-OH)；
R是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶))；或
两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环丙基、环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；
或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式III的结构表示的化合物：
Figure BDA0003894924180000181
其中
B环是单个或稠合的芳香族环或杂芳香族环体系(例如，苯基、嘧啶、2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶、哒嗪或吡嗪、噻唑、吡咯、三唑、咪唑、吲唑)、或单个或稠合的C3-C10环烷基(例如，环己基、环戊基)、或单个或稠合的C3-C10杂环(例如，哌啶、四氢-2H-吡喃)；
L1是CH2、CHR、C(R)2或C＝O；
R1和R2各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)、NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡啶)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，吡啶)；
R3、R4和R5各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链的C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡唑、噻唑、咪唑)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003894924180000191
X1是N或C-C(R)(例如，C-H、C-OH)；
X2是NH、S、O、N-R(例如，N-CH2-CH2-O-CH3)；
X3是N、C(R)(例如，CH、C-CH3、C-Cl、C-CN)；
X4、X5、X6和X7各自独立地是C或N；
R是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶))；或
两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环丙基、环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；
或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，如果X3是N，则X2不是NH。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式IV的结构表示的化合物：
Figure BDA0003894924180000201
Figure BDA0003894924180000211
其中
A环是单个或稠合的芳香族环或杂芳香族环体系(例如，苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶、苯基、嘧啶、2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶、哒嗪或吡嗪)、或单个或稠合的C3-C10环烷基、或单个或稠合的C3-C10杂环(例如，哌啶、四氢-2H-吡喃)；
L1是CH2、CHR、C(R)2或C＝O；
R1和R2各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)、NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡啶)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，吡啶)；
R3、R4和R5各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡唑、噻唑、咪唑)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003894924180000221
X1是N或C-C(R)(例如，C-H、C-OH)；
X8、X9、X10、X11和X12各自独立地是C或N；
R是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶))；或
两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环丙基、环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；
或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，X8、X9、X10、X11和X12中的至少一个是N。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式V的结构表示的化合物：
Figure BDA0003894924180000231
其中
L1是CH2、CHR、C(R)2或C＝O；
R1和R2各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)、NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡啶)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，吡啶)；
R3、R4和R5各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链的C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡唑、噻唑、咪唑)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003894924180000241
X1是N或C-C(R)(例如，C-H、C-OH)；
X2是NH、S、O、N-R(例如，N-CH2-CH2-O-CH3)；
X3是N、C(R)(例如，CH、C-CH3、C-Cl、C-CN)；
X4、X5、X6和X7各自独立地是C或N；
X8、X9、X10、X11和X12各自独立地是C或N；
R是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶))；或
两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环丙基、环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；
或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，如果X3是N，则X2不是NH。在各个实施例中，X8、X9、X10、X11和X12中的至少一个是N。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式V(a)的结构表示的化合物：
Figure BDA0003894924180000251
其中
L1是CH2、CHR、C(R)2或C＝O；
R1和R2各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)、NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡啶)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，吡啶)；
R3、R4和R5各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链的C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡唑、噻唑、咪唑)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003894924180000261
X1是N或C-C(R)(例如，C-H、C-OH)；
X2是NH、S、O、N-R(例如，N-CH2-CH2-O-CH3)；
X3是N、C(R)(例如，CH、C-CH3、C-Cl、C-CN)；
X4、X5、X6和X7各自独立地是C或N；
X8、X9、X10、X11和X12各自独立地是C或N；
R是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶))；或
两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环丙基、环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；
或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
W是0、1或2；其中如果w＝0，则环上的桥不存在；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，如果X3是N，则X2不是NH。在各个实施例中，X8、X9、X10、X11和X12中的至少一个是N。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式VI的结构表示的化合物：
Figure BDA0003894924180000271
Figure BDA0003894924180000281
其中
L1是CH2、CHR、C(R)2或C＝O；
R1是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、-O-R8-O-R10(例如O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)、NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡啶)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
R3是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链的C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡唑、噻唑、咪唑)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003894924180000291
X2是NH、S、O、N-R(例如，N-CH2-CH2-O-CH3)；
X3是N、C(R)(例如，CH、C-CH3、C-Cl、C-CN)；
X8、X9、X10、X11和X12各自独立地是C或N；
R是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶))；或
两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环丙基、环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；
或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；
n和l各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，如果X3是N，则X2不是NH。在各个实施例中，X8、X9、X10、X11和X12中的至少一个是N；
在各个实施例中，本发明涉及一种由式VII的结构表示的化合物：
Figure BDA0003894924180000301
其中
L1是CH2、CHR、C(R)2或C＝O；
R1、R2和R6各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)、NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡啶)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，吡啶)；
或R1和R6连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，吡啶)；
R3、R4各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链的C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡唑、噻唑、咪唑)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003894924180000311
X2是NH、S、O、N-R(例如，N-CH2-CH2-O-CH3)；
X3是N、C(R)(例如，CH、C-CH3、C-Cl、C-CN)；
X10和X12各自独立地是C或N；
R是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶))；或
两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环丙基、环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；
或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，如果X3是N，则X2不是NH。在各个实施例中，X10和X12中的至少一个是N。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式VIII的结构表示的化合物：
Figure BDA0003894924180000321
其中
R1是H、O-R20、CF3、F、Cl、Br、I、OH、SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、CN、NO2、COOH、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基、NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)；
R2是H、O-R20、CF3、F、Cl、Br、I、OH、SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、CN、NO2、COOH、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基、NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)；
R6是H、O-R20、CF3、F、Cl、Br、I、OH、SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、CN、NO2或C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)；
R3是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、O-R20、CF3、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；
R4是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、O-R20、CF3、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003894924180000331
X2是NH、S或O；
X3是N、C-H或C-Cl；
X10和X12各自独立地是C或N；其中至少一个是N；
R是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶))；或
两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环丙基、环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；
或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；
其中如果X3是N，则X2不是NH；
并且其中X10和X12中的至少一个是N；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在一些实施例中，式I-VIII的化合物不是2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑。在一些实施例中，式I-VIII的化合物不是PF-4708671。
在一些实施例中，式I-VIII的化合物不是药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺，或2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的药物产品。
在一些实施例中，如果式III和/或V-VIII的X3是N，则X2不是NH。
在一些实施例中，如果式III和/或V-VIII的X3是N，则X2是O或S。在一些实施例中，如果式III和/或V-VIII的X2是NH，则X3是CH或C(R)。
在一些实施例中，式IV-VIII的X10和X12中的至少一个是N。
在一些实施例中，如果式I-VIII的R2是CF3，则R3不是乙基。
在一些实施例中，如果式I-VIII的R3是乙基，则R2不是CF3。
在一些实施例中，式I-VIII的R1和R2中的至少一个不是H。在一些实施例中，式I-VIII的R1、R2和R6是H。在一些实施例中，R1、R2或R6是CF3。在一些实施例中，R1、R2或R6是Cl。在一些实施例中，R1、R2或R6是CN。在一些实施例中，R1、R2或R6是NHC(O)Ph。
在一些实施例中，式I-VIII的R3和R4中的至少一个不是H。在一些实施例中，R3和R4均为甲基。在一些实施例中，R3和R4均为H。在一些实施例中，R3是乙基。
在一些实施例中，式VII和VIII的R6是Cl。在一些实施例中，R6是H。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式IX的结构表示的化合物：
Figure BDA0003894924180000341
其中
R1、R2和R6各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)、NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡啶)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，吡啶)；
或R1和R6连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，吡啶)；
R3、R4和R5各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链的C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡唑、噻唑、咪唑)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
X10和X12各自独立地是C或N；
R是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶))；或
两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环丙基、环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；或R10和R11连接以形成经取代的或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；
并且其中X10和X12中的至少一个是N；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在一些实施例中，如果R3是乙基，则R2不是CF3。
在一些实施例中，如果R2是CF3，则R3不是乙基。
在一些实施例中，R1、R2、R3、R4和R6中的至少一个不是H。
在一些实施例中，R1、R2和R6的至少一个不是H。
在一些实施例中，R1和R2中的至少一个不是H。在一些实施例中，R1、R2和R6是H。在一些实施例中，R1、R2或R6是CF3。在一些实施例中，R1、R2或R6是Cl。在一些实施例中，R1、R2或R6是CN。在一些实施例中，R1、R2或R6是NHC(O)Ph。
在一些实施例中，R3和R4中的至少一个不是H。在一些实施例中，R3和R4均为甲基。在一些实施例中，R3和R4均为H。在一些实施例中，R3是乙基。
在一些实施例中，R6是Cl。在一些实施例中，R6是H。
在一些实施例中，化合物不是2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑。在一些实施例中，化合物不是PF-4708671。
在一些实施例中，化合物不是药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)，或2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的药物产品。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式X的结构表示的化合物：
Figure BDA0003894924180000371
其中
R1和R2各自独立地是H、Cl、F、CHF2或CF3；
R3和R4各自独立地是H、Cl、F、CHF2、CF3、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，咪唑)，(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
X12是C或N；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在一些实施例中，如果R3是乙基，则R2不是CF3。在一些实施例中，如果R3是乙基，则R1不是CF3。在一些实施例中，如果R3是乙基，则R2或R1不是CF3。
在一些实施例中，如果R2是CF3，则R3不是乙基。在一些实施例中，如果R1是CF3，则R3不是乙基。在一些实施例中，如果R1或R2是CF3，则R3不是乙基。
在一些实施例中，R1、R2、R3和R4中的至少一个不是H。
在一些实施例中，R1和R2中的至少一个不是H。在一些实施例中，R1和R2均为H。在一些实施例中，R1或R2是CF3。在一些实施例中，R1或R2是Cl。在一些实施例中，R1或R2是CN。在一些实施例中，R1或R2是NHC(O)Ph。
在一些实施例中，R3和R4中的至少一个不是H。在一些实施例中，R3和R4均为甲基。在一些实施例中，R3和R4均为H。在一些实施例中，R3是乙基。
在一些实施例中，R6是Cl。在一些实施例中，R6是H。
在一些实施例中，化合物不是2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑。在一些实施例中，化合物不是PF-4708671。
在一些实施例中，化合物不是药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)，或2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的药物产品。
在一些实施例中，式I、I(a)、II和/或IV的A是苯基。在其它实施例中，A是吡啶基。在其它实施例中，A是2-吡啶基。在其它实施例中，A是3-吡啶基。在其它实施例中，A是4-吡啶基。在其它实施例中，A是嘧啶。在其它实施例中，A是哒嗪。在其它实施例中，A是吡嗪。在其它实施例中，A是萘基。在其它实施例中，A是苯并噻唑基。在其它实施例中，A是苯并咪唑基。在其它实施例中，A是喹啉基。在其它实施例中，A是异喹啉基。在其它实施例中，A是吲哚基。在其它实施例中，A是苯并噁唑。在其它实施例中，A是咪唑并吡啶。在其它实施例中，A是吡唑并吡啶。在其它实施例中，A是吡咯并吡啶。在其它实施例中，A是四氢萘基。在其它实施例中，A是茚基。在其它实施例中，A是苯并呋喃-2(3H)-酮。在其它实施例中，A是苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯。在其它实施例中，A是四氢噻吩1,1-二氧化物。在其它实施例中，A是噻唑。在其它实施例中，A是哌啶。在其它实施例中，A是1-甲基哌啶。在其它实施例中，A是咪唑。在其它实施例中，A是1-甲基咪唑。在其它实施例中，A是噻吩。在其它实施例中，A是异喹啉。在其它实施例中，A是1,3-二氢异苯并呋喃。在其它实施例中，A是苯并呋喃。在其它实施例中，A是单个或稠合的C3-C10环烷基环。在其它实施例中，A是环己基。
在一些实施例中，式I、I(a)和/或II的B是苯环。在其它实施例中，B是吡啶基。在其它实施例中，B是2-吡啶基。在其它实施例中，B是3-吡啶基。在其它实施例中，B是4-吡啶基。在其它实施例中，B是嘧啶。在其它实施例中，B是哒嗪。在其它实施例中，B是吡嗪。在其它实施例中，B是噻唑。在其它实施例中，B是咪唑。在其它实施例中，B是吲唑。在其它实施例中，B是吡咯。在其它实施例中，B是三唑。在其它实施例中，B是萘基。在其它实施例中，B是吲哚基。在其它实施例中，B是苯并咪唑基。在其它实施例中，B是苯并噻唑基。在其它实施例中，B是喹喔啉基。在其它实施例中，B是四氢萘基。在其它实施例中，B是喹啉基。在其它实施例中，B是异喹啉基。在其它实施例中，B是茚基。在其它实施例中，B是萘。在其它实施例中，B是四氢噻吩1,1-二氧化物。在其它实施例中，B是苯并咪唑。在其它实施例中，B是哌啶。在其它实施例中，B是1-甲基哌啶。在其它实施例中，B是1-甲基咪唑。在其它实施例中，B是噻吩。在其它实施例中，B是异喹啉。在其它实施例中，B是吲哚。在其它实施例中，B是1,3-二氢异苯并呋喃。在其它实施例中，B是苯并呋喃。在其它实施例中，B是单个或稠合的C3-C10环烷基环。在其它实施例中，B是环己基。
在一些实施例中，式I、I(a)、II、III和/或IV的化合物的X1是N。在其它实施例中，X1是C-R。在其它实施例中，X1是C-H。在其它实施例中，X1是C-OH。
在一些实施例中，式III、V、V(a)、VI、VII和/或VIII的化合物的X2是NH。在其它实施例中，X2是S。在其它实施例中，X2是O。在其它实施例中，X2是N-R。在其它实施例中，X2是N-CH2-CH2-O-CH3。
在一些实施例中，式III、V、V(a)、VI、VII和/或VIII的化合物的X3是N。在其它实施例中，X3是C(R)。在其它实施例中，X3是CH。在其它实施例中，X3是C-CH3。在其它实施例中，X3是C-Cl。在其它实施例中，X3是C-CN。
在各个实施例中，如果式III、V、V(a)、VI、VII和/或VIII的化合物的X3是N，则X2不是NH。
在一些实施例中，式III、V和/或V(a)的化合物的X4是C。在其它实施例中，X4是N。
在一些实施例中，式III、V和/或V(a)的化合物的X5是C。在其它实施例中，X5是N。
在一些实施例中，式III、V和/或V(a)的化合物的X6是C。在其它实施例中，X6是N。
在一些实施例中，式III、V和/或V(a)的化合物的X7是C。在其它实施例中，X7是N。
在一些实施例中，式IV、V、V(a)和/或VI的化合物的X8是C。在其它实施例中，X8是N。
在一些实施例中，式IV、V、V(a)和/或VI的化合物的X9是C。在其它实施例中，X9是N。
在一些实施例中，式IV-VIII和/或IX的化合物的X10是C。在其它实施例中，X10是N。
在一些实施例中，式IV、V、V(a)和/或VI的化合物的X11是C。在其它实施例中，X11是N。
在一些实施例中，式IV-VIII、IX、V和/或V(a)的化合物的X12是C。在其它实施例中，X12是N。
在一些实施例中，X4-X7中的至少一个是N。
在一些实施例中，X8-X12中的至少一个是N。在一些实施例中，X8-X12中的至少两个是N。
应当理解，如果X4-X12中的任一个是N，则R1-R4中的任一个不能与其连接。
在一些实施例中，式X的R1是H。在一些实施例中，R1是Cl。在一些实施例中，R1是F。在一些实施例中，R1是CF3。在一些实施例中，R1是CHF2。
在一些实施例中，式I-IX的R1是H。在一些实施例中，R1是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R1是甲基。在其它实施例中，R1是乙基。在其它实施例中，R1是异丙基。在其它实施例中，R1是叔丁基。在其它实施例中，R1是异丁基。在其它实施例中，R1是戊基。在其它实施例中，R1是丙基。在其它实施例中，R1是苄基。在其它实施例中，R1处于邻位。在其它实施例中，R1是邻-甲基。
在其它实施例中，式I-IX的R1是F。在其它实施例中，R1是Cl。在其它实施例中，R1是Br。在其它实施例中，R1是-R8-O-R10。在其它实施例中，R1是CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R1是CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R1是-O-R8-O-R10。在其它实施例中，R1是O-CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R1是I。在其它实施例中，R1是R8-(C3-C8环烷基)。在其它实施例中，R1是CH2-环己基。在其它实施例中，R1是R8-(C3-C8杂环)。在其它实施例中，R1是CH2-咪唑。在其它实施例中，R1是CH2-吲唑。在其它实施例中，R1是CF3。在其它实施例中，R1是CN。在其它实施例中，R1是NH2。在其它实施例中，R1是C1-C5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R1是CHF2。在其它实施例中，R1是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R1是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R1是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R1是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R1是OCD3。在其它实施例中，R1是NO2。在其它实施例中，R1是NH2。在其它实施例中，R1是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1是CH2-NH2。在其它实施例中，R1是CH2-N(CH3)2)。在其它实施例中，R1是R9-R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1是C≡C-CH2-NH2。在其它实施例中，R1是B(OH)2。在其它实施例中，R1是NHC(O)-R10。在其它实施例中，R1是NHC(O)CH3。在其它实施例中，R1是NHC(O)-R。在其它实施例中，R1是NHCO-Ph。在其它实施例中，R1是NHCO-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1是NHC(O)N(CH3)2。在其它实施例中，R1是COOH。在其它实施例中，R1是C(O)O-R10。在其它实施例中，R1是C(O)O-CH(CH3)2。在其它实施例中，R1是C(O)O-CH3。在其它实施例中，R1是SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1是SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R1是SO2NHC(O)CH3。在其它实施例中，R1是O-R20。在其它实施例中，R1是NHSO2(R10)。在其它实施例中，R1是NHSO2CH3。在其它实施例中，R1是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R1是甲基。在其它实施例中，R1是乙基。在其它实施例中，R1是异丙基。在其它实施例中，R1是叔丁基。在其它实施例中，R1是异丁基。在其它实施例中，R1是戊基。在其它实施例中，R1是丙基。在其它实施例中，R1是苄基。在其它实施例中，R1是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基。在其它实施例中，R1是CH＝C(Ph)2。在其它实施例中，R1是2-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R1是3-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R1是4-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R1是乙基。在其它实施例中，R1是异丙基。在其它实施例中，R1是叔丁基。在其它实施例中，R1是异丁基。在其它实施例中，R1是戊基。在其它实施例中，R1是经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如环丙基、环戊基)。在其它实施例中，R1是C1-C5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，R1是甲氧基。在其它实施例中，R1是乙氧基。在其它实施例中，R1是丙氧基。在其它实施例中，R1是异丙氧基。在其它实施例中，R1是O-CH2-环丙基。在其它实施例中，R1是O-环丁基。在其它实施例中，R1是O-环戊基。在其它实施例中，R1是O-环己基。在其它实施例中，R1是O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R1是O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R1是1-丁氧基。在其它实施例中，R1是2-丁氧基。在其它实施例中，R1是O-叔丁基。在其它实施例中，R1是C1-C5直链、支链或环状烷氧基，其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子(O)替代。在其它实施例中，R1是O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R1是O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R1是C1-C5直链或支链卤代烷氧基。在其它实施例中，R1是OCF3。在其它实施例中，R1是OCHF2。在其它实施例中，R1是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R1是苯基。在其它实施例中，R1是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R1是噁唑。在其它实施例中，R1是经甲基取代的噁唑。在其它实施例中，R1是噁二唑。在其它实施例中，R1是经甲基取代的噁二唑。在其它实施例中，R1是咪唑。在其它实施例中，R1是经甲基取代的咪唑。在其它实施例中，R1是吡啶。在其它实施例中，R1是2-吡啶。在其它实施例中，R1是3-吡啶。在其它实施例中，R1是4-吡啶。在其它实施例中，R1是四唑。在其它实施例中，R1是嘧啶。在其它实施例中，R1是吡嗪。在其它实施例中，R1是氧杂环丁烷。在其它实施例中，R1是1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R1是2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R1是吲哚。在其它实施例中，R1是吡啶氧化物。在其它实施例中，R1是质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R1是去质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R1是3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R1是5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R1是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R1是苯基。在其它实施例中，R1是溴苯基。在其它实施例中，R1是2-溴苯基。在其它实施例中，R1是3-溴苯基。在其它实施例中，R1是4-溴苯基。在其它实施例中，R1是经取代或未经取代的苄基。在其它实施例中，R1是苄基。在其它实施例中，R1是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1是CH2-NH2。在其它实施例中，取代包含：C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基)、芳基、苯基、杂芳基(例如，咪唑)和/或C3-C8环烷基，各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式X的R2是H。在一些实施例中，R2是Cl。在一些实施例中，R2是F。在一些实施例中，R2是CF3。在一些实施例中，R2是CHF2。
在一些实施例中，式I-IX的R2是H。在一些实施例中，R2是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R2是甲基。在其它实施例中，R2是乙基。在其它实施例中，R2是异丙基。在其它实施例中，R2是叔丁基。在其它实施例中，R2是异丁基。在其它实施例中，R2是戊基。在其它实施例中，R2是丙基。在其它实施例中，R2是苄基。在其它实施例中，R2处于邻位。在其它实施例中，R2是邻-甲基。
在一些实施例中，式I-IX的R2是F。在其它实施例中，R2是Cl。在其它实施例中，R2是Br。在其它实施例中，R2是I。在其它实施例中，R2是R8-O-R10。在其它实施例中，R2是CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R2是CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R2是-O-R8-O-R10。在其它实施例中，R2是O-CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R2是I。在其它实施例中，R2是R8-(C3-C8环烷基)。在其它实施例中，R2是CH2-环己基。在其它实施例中，R2是R8-(C3-C8杂环)。在其它实施例中，R2是CH2-咪唑。在其它实施例中，R2是CH2-吲唑。在其它实施例中，R2是CF3。在其它实施例中，R2是CN。在其它实施例中，R2是NH2。在其它实施例中，R2是C1-C5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R2是CHF2。在其它实施例中，R2是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R2是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R2是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R2是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R2是OCD3。在其它实施例中，R2是NO2。在其它实施例中，R2是NH2。在其它实施例中，R2是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2是CH2-NH2。在其它实施例中，R2是CH2-N(CH3)2)。在其它实施例中，R2是R9-R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2是C≡C-CH2-NH2。在其它实施例中，R2是B(OH)2。在其它实施例中，R2是NHC(O)-R10。在其它实施例中，R2是NHC(O)CH3。在其它实施例中，R2是NHC(O)-R。在其它实施例中，R2是NHCO-Ph。在其它实施例中，R2是NHCO-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2是NHC(O)N(CH3)2。在其它实施例中，R2是COOH。在其它实施例中，R2是C(O)O-R10。在其它实施例中，R2是C(O)O-CH(CH3)2。在其它实施例中，R2是C(O)O-CH3。在其它实施例中，R2是SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2是SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R2是SO2NHC(O)CH3。在其它实施例中，R2是NHSO2(R10)。在其它实施例中，R2是NHSO2CH3。在其它实施例中，R2是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R2是甲基。在其它实施例中，R2是乙基。在其它实施例中，R2是异丙基。在其它实施例中，R2是叔丁基。在其它实施例中，R2是异丁基。在其它实施例中，R2是戊基。在其它实施例中，R2是丙基。在其它实施例中，R2是苄基。在其它实施例中，R2是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基。在其它实施例中，R2是CH＝C(Ph)2。在其它实施例中，R2是2-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R2是3-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R2是4-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R2是乙基。在其它实施例中，R2是异丙基。在其它实施例中，R2是叔丁基。在其它实施例中，R2是异丁基。在其它实施例中，R2是戊基。在其它实施例中，R2是经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)。在其它实施例中，R2是C1-C5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，R2是甲氧基。在其它实施例中，R2是乙氧基。在其它实施例中，R2是丙氧基。在其它实施例中，R2是异丙氧基。在其它实施例中，R2是O-CH2-环丙基。在其它实施例中，R2是O-环丁基。在其它实施例中，R2是O-环戊基。在其它实施例中，R2是O-环己基。在其它实施例中，R2是O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R2是O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R2是1-丁氧基。在其它实施例中，R2是2-丁氧基。在其它实施例中，R2是O-叔丁基。在其它实施例中，R2是C1-C5直链或支链卤代烷氧基。在其它实施例中，R2是OCF3。在其它实施例中，R2是OCHF2。在其它实施例中，R2是O-R20。在其它实施例中，R2是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R2是苯基。在其它实施例中，R2是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R2是噁唑或经甲基取代的噁唑。在其它实施例中，R2是噁二唑或经甲基取代的噁二唑。在其它实施例中，R2是咪唑或经甲基取代的咪唑。在其它实施例中，R2是吡啶。在其它实施例中，R2是2-吡啶。在其它实施例中，R2是3-吡啶。在其它实施例中，R2是4-吡啶。在其它实施例中，R2是四唑。在其它实施例中，R2是嘧啶。在其它实施例中，R2是吡嗪。在其它实施例中，R2是氧杂环丁烷。在其它实施例中，R2是1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R2是2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R2是吲哚。在其它实施例中，R2是吡啶氧化物。在其它实施例中，R2是质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R2是去质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R2是3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R2是5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R2是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R2是苯基。在其它实施例中，R2是溴苯基。在其它实施例中，R2是2-溴苯基。在其它实施例中，R2是3-溴苯基。在其它实施例中，R2是4-溴苯基。在其它实施例中，R2是经取代或未经取代的苄基。在其它实施例中，R2是苄基。在其它实施例中，R2是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2是CH2-NH2。在其它实施例中，取代包含：C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基)、芳基、苯基、杂芳基(例如，咪唑)和/或C3-C8环烷基，各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I-IX的R1和R2连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成[1,3]间二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成呋喃酮环(例如，呋喃-2(3H)-酮)。
在一些实施例中，式X的R3是H。在其它实施例中，R3是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R3是甲基。在其它实施例中，R3是乙基。在其它实施例中，R3是F。在其它实施例中，R3是Cl。在其它实施例中，R3是CF3。在其它实施例中，R3是CHF2。
在一些实施例中，式I-IX的R3是H。在其它实施例中，R3是Cl。在其它实施例中，R3是I。在其它实施例中，R3是F。在其它实施例中，R3是Br。在其它实施例中，R3是CF3。在其它实施例中，R3是CHF2。在其它实施例中，R3是CN。在其它实施例中，R3是OH。在其它实施例中，R3是CD3。在其它实施例中，R3是OCD3。在其它实施例中，R3是R8-OH。在其它实施例中，R3是CH2-OH。在其它实施例中，R3是-R8-O-R10。在其它实施例中，R3是CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R3是CH2-O-CH3。在其它实施例中，R3是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R3是CH2-NH2。在其它实施例中，R3是CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R3是COOH。在其它实施例中，R3是C(O)O-R10。在其它实施例中，R3是C(O)O-CH2CH3。在其它实施例中，R3是R8-C(O)-R10。在其它实施例中，R3是CH2C(O)CH3。在其它实施例中，R3是C(O)-R10。在其它实施例中，R3是C(O)-H。在其它实施例中，R3是C(O)-CH3。在其它实施例中，R3是C(O)-CH2CH3。在其它实施例中，R3是C(O)-CH2CH2CH3。在其它实施例中，R3是C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基。在其它实施例中，R3是C(O)-CF3。在其它实施例中，R3是C(O)N(R10)(R11)。在其它实施例中，R3是C(O)N(CH3)2)。在其它实施例中，R3是SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R3是SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R3是O-R20。在其它实施例中，R3是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R3是甲基。在其它实施例中，R3是乙基。在其它实施例中，R3是丙基。在其它实施例中，R3是异丙基。在其它实施例中，R3是叔丁基。在其它实施例中，R3是异丁基。在其它实施例中，R3是戊基。在其它实施例中，R3是C(OH)(CH3)(Ph)。在其它实施例中，R3是C1-C5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R3是CF2CH3。在其它实施例中，R3是CF2-环丁基。在其它实施例中，R3是CH2CF3。在其它实施例中，R3是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R3是CF3。在其它实施例中，R3是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R3是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R3是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R3是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R3是C1-C5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，R3是甲氧基。在其它实施例中，R3是异丙氧基。在其它实施例中，R3是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R3是环丙基。在其它实施例中，R3是环戊基。在其它实施例中，R3是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R3是吡唑。在其它实施例中，R3是噻唑。在其它实施例中，R3是噻吩。在其它实施例中，R3是噁唑。在其它实施例中，R3是异噁唑。在其它实施例中，R3是咪唑。在其它实施例中，R3是呋喃。在其它实施例中，R3是三唑。在其它实施例中，R3是吡啶。在其它实施例中，R3是2-吡啶。在其它实施例中，R3是3-吡啶。在其它实施例中，R3是4-吡啶。在其它实施例中，R3是嘧啶。在其它实施例中，R3是吡嗪。在其它实施例中，R3是氧杂环丁烷。在其它实施例中，R3是1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R3是2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R3是吲哚。在其它实施例中，R3是3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R3是5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R3是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R3是苯基。在其它实施例中，R3是CH(CF3)(NH-R10)。
在一些实施例中，式X的R4是H。在其它实施例中，R4是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R4是甲基。在其它实施例中，R4是乙基。在其它实施例中，R4是F。在其它实施例中，R4是Cl。在其它实施例中，R4是CF3。在其它实施例中，R4是CHF2。在其它实施例中，R4是CN。在一些实施例中，式I-V和/或VII-IX的R4是H。在其它实施例中，R4是Cl。在其它实施例中，R4是I。在其它实施例中，R4是F。在其它实施例中，R4是Br。在其它实施例中，R4是CF3。在其它实施例中，R4是CHF2。在其它实施例中，R4是OH。在其它实施例中，R4是CD3。在其它实施例中，R4是OCD3。在其它实施例中，R4是R8-OH。在其它实施例中，R4是CH2-OH。在其它实施例中，R4是-R8-O-R10。在其它实施例中，R4是CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R4是CH2-O-CH3。在其它实施例中，R4是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R4是CH2-NH2。在其它实施例中，R4是CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R4是COOH。在其它实施例中，R4是C(O)O-R10。在其它实施例中，R4是C(O)O-CH2CH3。在其它实施例中，R4是R8-C(O)-R10。在其它实施例中，R4是CH2C(O)CH3。在其它实施例中，R4是C(O)-R10。在其它实施例中，R4是C(O)-H。在其它实施例中，R4是C(O)-CH3。在其它实施例中，R4是C(O)-CH2CH3。在其它实施例中，R4是C(O)-CH2CH2CH3。在其它实施例中，R4是C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基。在其它实施例中，R4是C(O)-CF3。在其它实施例中，R4是C(O)N(R10)(R11)。在其它实施例中，R4是C(O)N(CH3)2)。在其它实施例中，R4是SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R4是SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R4是O-R20。在其它实施例中，R4是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R4是甲基。在其它实施例中，R4是C(OH)(CH3)(Ph)。在其它实施例中，R4是乙基。在其它实施例中，R4是丙基。在其它实施例中，R4是异丙基。在其它实施例中，R4是叔丁基。在其它实施例中，R4是异丁基。在其它实施例中，R4是戊基。在其它实施例中，R4是C1-C5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R3是CF2CH3。在其它实施例中，R3是CF2-环丁基。在其它实施例中，R4是CH2CF3。在其它实施例中，R4是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R4是CF3。在其它实施例中，R4是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R4是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R4是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R4是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R4是C1-C5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，R4是甲氧基。在其它实施例中，R4是异丙氧基。在其它实施例中，R4是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R4是环丙基。在其它实施例中，R4是环戊基。在其它实施例中，R4是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R4是吡唑。在其它实施例中，R4是噻唑。在其它实施例中，R4是噻吩。在其它实施例中，R4是噁唑。在其它实施例中，R4是异噁唑。在其它实施例中，R4是咪唑。在其它实施例中，R4是呋喃。在其它实施例中，R4是三唑。在其它实施例中，R4是吡啶。在其它实施例中，R4是2-吡啶。在其它实施例中，R4是3-吡啶。在其它实施例中，R4是4-吡啶。在其它实施例中，R4是嘧啶。在其它实施例中，R4是吡嗪。在其它实施例中，R4是氧杂环丁烷。在其它实施例中，R4是1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R4是2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R4是吲哚。在其它实施例中，R4是3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R4是5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R4是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R4是苯基。在其它实施例中，R4是CH(CF3)(NH-R10)。
在一些实施例中，式I、I(a)、II、III、IV、V和V(a)的R5是H。在其它实施例中，R5是Cl。在其它实施例中，R5是I。在其它实施例中，R5是F。在其它实施例中，R5是Br。在其它实施例中，R5是OH。在其它实施例中，R5是CD3。在其它实施例中，R5是OCD3。在其它实施例中，R5是R8-OH。在其它实施例中，R5是CH2-OH。在其它实施例中，R5是-R8-O-R10。在其它实施例中，R5是CH2-O-CH3。在其它实施例中，R5是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R5是CH2-NH2。在其它实施例中，R5是CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R5是COOH。在其它实施例中，R5是C(O)O-R10。在其它实施例中，R5是C(O)O-CH2CH3。在其它实施例中，R5是R8-C(O)-R10。在其它实施例中，R5是CH2C(O)CH3。在其它实施例中，R5是C(O)-R10。在其它实施例中，R5是C(O)-CH3。在其它实施例中，R4是C(O)-CH2CH3。在其它实施例中，R5是C(O)-CH2CH2CH3。在其它实施例中，R5是C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基。在其它实施例中，R5是C(O)-CF3。在其它实施例中，R5是C(O)N(R10)(R11)。在其它实施例中，R5是C(O)N(CH3)2)。在其它实施例中，R5是SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R5是SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R5是O-R20。在其它实施例中，R4是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R5是甲基。在其它实施例中，R5是C(OH)(CH3)(Ph)。在其它实施例中，R5是乙基。在其它实施例中，R5是丙基。在其它实施例中，R5是异丙基。在其它实施例中，R5是叔丁基。在其它实施例中，R5是异丁基。在其它实施例中，R5是戊基。在其它实施例中，R5是C1-C5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R5为CF2CH3。在其它实施例中，R5是CF2-环丁基。在其它实施例中，R5是CH2CF3。在其它实施例中，R5是CHF2。在其它实施例中，R5是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R5是CF3。在其它实施例中，R4是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R5是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R5是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R5是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R5是C1-C5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，R5是甲氧基。在其它实施例中，R5是异丙氧基。在其它实施例中，R5是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R5是环丙基。在其它实施例中，R5是环戊基。在其它实施例中，R5是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R5是吡唑。在其它实施例中，R5是噻唑。在其它实施例中，R5是噻吩。在其它实施例中，R5是噁唑。在其它实施例中，R5是异噁唑。在其它实施例中，R5是咪唑。在其它实施例中，R5是呋喃。在其它实施例中，R5是三唑。在其它实施例中，R5是吡啶。在其它实施例中，R5是2-吡啶。在其它实施例中，R4是3-吡啶。在其它实施例中，R5是4-吡啶。在其它实施例中，R5是嘧啶。在其它实施例中，R5是吡嗪。在其它实施例中，R5是氧杂环丁烷。在其它实施例中，R5是1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R5是2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R5是吲哚。在其它实施例中，R5是3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R5是5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R5是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R5是苯基。在其它实施例中，R5是CH(CF3)(NH-R10)。
在一些实施例中，式I、I(a)、II、III、IV、V和V(a)的R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成环戊烯。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成芳香族碳环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成苯。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成芳香族杂环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成噻吩。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成呋喃。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以吡咯。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成吡唑环、[1,3]间二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成呋喃酮环(例如，呋喃-2(3H)-酮)。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成环戊烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成咪唑环。
在一些实施例中，式I、I(a)和/或III-VII的L1是CH2。在其它实施例中，L1是C＝O。在其它实施例中，L1是CHR。在其它实施例中，L1是C(R)2。在其它实施例中，R是H、F、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基、甲基；各自表示根据本发明的单独实施例。在其它实施例中，两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元经取代或未经取代的脂肪族环。在其它实施例中，两个孪位R取代连接在一起以形成环丙基环。
在一些实施例中，式I和/或I(a)的L2是键。在其它实施例中，L2是CH2。在其它实施例中，L2是C＝O。在其它实施例中，L2是O。在其它实施例中，L2是S。
在一些实施例中，式I-IX的R是H。在其它实施例中，R是OH。在其它实施例中，R是F。在其它实施例中，R是Cl。在其它实施例中，R是Br。在其它实施例中，R是I。在其它实施例中，R是CN。在其它实施例中，R是CF3。在其它实施例中，R是NO2。在其它实施例中，R是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R是甲基。在其它实施例中，R是乙基。在其它实施例中，R是C1-C5直链或支链烷氧基。在其它实施例中，R是-R8-O-R10。在其它实施例中，R是CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R是C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R是CF3。在其它实施例中，R是CF2CH3。在其它实施例中，R是CH2CF3。在其它实施例中，R是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R是R8-芳基。在其它实施例中，R是CH2-Ph。在其它实施例中，R是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R是苯基。在其它实施例中，R是经取代或未经取代的杂芳基。在其它实施例中，R是吡啶。在其它实施例中，R是2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶。在其它实施例中，两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族、碳环或杂环。在其它实施例中，两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元脂肪族环。在其它实施例中，两个孪位R取代连接在一起以形成环丙基环。在其它实施例中，R可以进一步被选自以下中的至少一个取代取代：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2；各自表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I-IX的R8是CH2。在其它实施例中，R8为CH2CH2。在其它实施例中，R8是CH2CH2CH2。
在一些实施例中，式I-IX的p是1。在其它实施例中，p是2。在其它实施例中，p是3。
在一些实施例中，式I-IX的R9是C≡C。
在一些实施例中，式I-IX的q是2。
在一些实施例中，式I-IX的R10为C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基。在其它实施例中，R10是H。在其它实施例中，R10是CH3。在其它实施例中，R10为CH2CH3。在其它实施例中，R10是CH2CH2CH3。在其它实施例中，R10是CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R10是C1-C5直链或支链烷氧基。在其它实施例中，R10是O-CH3。
在一些实施例中，式I-IX的R11是C1-C5直链或支链烷基。在其它实施例中，R10是H。在其它实施例中，R11是CH3。
在一些实施例中，式I-IX的R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R10和R11连接以形成哌嗪环。在其它实施例中，R10和R11连接以形成哌啶环。在一些实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；各自表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I-V的m是0。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。
在一些实施例中，式I-VI的n是0。在其它实施例中，n是1。在其它实施例中，n是2。
在一些实施例中，式I-V的k是0。在其它实施例中，k是1。在其它实施例中，k是2。
在一些实施例中，式I-VI的l是0。在其它实施例中，l是1。在其它实施例中，l是2。
在一些实施例中，式I(a)和/或V(a)的w是0并且桥接部分不存在。在其它实施例中，w是1。在其它实施例中，w是2。
在各个实施例中，本发明涉及表1中呈现的化合物、其药物组合物和/或使用方法：
表1：
Figure BDA0003894924180000501
Figure BDA0003894924180000511
Figure BDA0003894924180000521
Figure BDA0003894924180000531
Figure BDA0003894924180000541
Figure BDA0003894924180000551
Figure BDA0003894924180000561
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Figure BDA0003894924180000581
Figure BDA0003894924180000591
Figure BDA0003894924180000601
Figure BDA0003894924180000611
Figure BDA0003894924180000621
Figure BDA0003894924180000631
Figure BDA0003894924180000641
Figure BDA0003894924180000651
Figure BDA0003894924180000661
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Figure BDA0003894924180000681
Figure BDA0003894924180000691
Figure BDA0003894924180000701
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Figure BDA0003894924180000731
Figure BDA0003894924180000741
Figure BDA0003894924180000751
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Figure BDA0003894924180000771
Figure BDA0003894924180000781
Figure BDA0003894924180000791
Figure BDA0003894924180000801
Figure BDA0003894924180000811
Figure BDA0003894924180000821
众所周知，在碳原子具有少于4个键的本发明中所呈现的结构中，存在H原子以完成碳的化合价。众所周知，在氮原子具有少于3个键的本发明中所呈现的结构中，存在H原子以完成氮的化合价。
在一些实施例中，本发明涉及上文所列举的化合物、其药物组合物和/或使用方法，其中所述化合物是药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(氘化类似物)、药物产品或其任何组合。在一些实施例中，所述化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。
在各个实施例中，式I、I(a)、II和/或IV的A环为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基，异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、异喹啉、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、异喹啉基、吲哚基、1H-吲哚、异吲哚基、萘基、蒽基、苯并咪唑基、吲唑基、2H-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑、3H-吲哚-3-酮、嘌呤基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基，苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、噌嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢茚基、茚基、四氢萘基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃基、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并噻吩、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶、噁二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4H,5H,6H-环戊[d][1,3]噻唑、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧代-6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2H,3H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氧代-4H-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1H)-酮、吡咯并吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶，各自表示根据本发明的单独实施例；或A是C3-C8环烷基(例如，环己基、环戊基)或C3-C8杂环，包括但不限于：四氢吡喃、哌啶、1-哌可啉、四氢噻吩1,1-二氧化物、1-(哌啶-1-基)乙酮或吗啉；各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，A是C3-C8杂环。
在各个实施例中，式I、I(a)、II、III和/或IV的B环是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基，异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、异喹啉、吡唑基、吡咯基、三唑基、呋喃基、噻吩-基、异喹啉基、吲哚基、1H-吲哚、异吲哚基、萘基、蒽基、苯并咪唑基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、四氢萘基3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、吲唑基、2H-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑、3H-吲哚-3-酮、嘌呤基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、噌嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、[1,3]噁唑[4,5-b]吡啶、噁二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4H,5H,6H-环戊烯并[d][1,3]噻唑、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧代-6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2H,3H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氧代-4H-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪或吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1H)-酮、1,2,3,4-四氢喹喔啉、1-(吡啶-1(2H)-基)乙酮、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、C3-C8环烷基或C3-C8杂环，包含但不限于：四氢吡喃、哌啶、1-哌可啉、四氢噻吩1,1-二氧化物、1-(哌啶-1-基)乙酮或吗啉；各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，B是C3-C8杂环。在一些实施例中，B是嘧啶。
在各个实施例中，式I、I(a)、II、III、IV、V、V(a)和/或VI的化合物被R1、R2、R3、R4和R5取代。单个取代基可以存在于邻位、间位或对位。
在各个实施例中，式I-IX的R1和/或式I-IX的R2各自独立地是H。
在各个实施例中，式I、I(a)、II、III、IV、V、V(a)和/或VI的R1和/或式I、I(a)、II、III、IV、V和/或V(a)的R2各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)、NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链的C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡啶)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，取代包含以下中的至少一个：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2；各自表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代、脂肪族或芳香族、碳环或杂环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成5元或6元杂环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成[1,3]间二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成呋喃-2(3H)-酮环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吗啉环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成哌嗪环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成咪唑环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成环己烯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡嗪环。
在各个实施例中，式I、I(a)、II、III、IV、V、V(a)和/或VI的化合物被R3和/或R4取代。单个取代基可以存在于邻位、间位或对位。
在各个实施例中，式I-IX的R3；式I-V(a)和/或VII-IX的R4；和/或式I-V(a)的R5各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链的C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡唑、噻唑、咪唑)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基。在各个实施例中，R3、R4或R5可以各自独立地进一步用选自以下中的至少一个取代取代：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2；各自表示本发明的单独实施例。
在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代、脂肪族或芳香族、碳环或杂环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成5元或6元碳环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成5元或6元杂环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成间二氧杂环戊烯环。[1,3]间二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成二氢呋喃-2(3H)-酮环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成呋喃-2(3H)-酮环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成咪唑环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成噻吩环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成呋喃环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成吡嗪环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成环己烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成环戊烯环。在一些实施例中，R4和R3连接在一起以形成二氧杂环庚烯环。
在各个实施例中，式I、I(a)、II、III、IV、V、V(a)和/或VI的化合物的n是0。在一些实施例中，n是0或1。在一些实施例中，n介于1与3之间。在一些实施例中，n介于1与4之间。在一些实施例中，n介于0与2之间。在一些实施例中，n介于0与3之间。在一些实施例中，n介于0与4之间。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。
在各个实施例中，式I、I(a)、II、III、IV、V和/或V(a)的化合物的m是0。在一些实施例中，m是0或1。在一些实施例中，m介于1与3之间。在一些实施例中，m介于1与4之间。在一些实施例中，m介于0与2之间。在一些实施例中，m介于0与3之间。在一些实施例中，m介于0与4之间。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，m是3。在一些实施例中，m是4。
在各个实施例中，式I、I(a)、II、III、IV、V、V(a)和/或VI的化合物的l是0。在一些实施例中，l是0或1。在一些实施例中，l介于1与3之间。在一些实施例中，l介于1与4之间。在一些实施例中，l是1或2。在一些实施例中，l介于0与3之间。在一些实施例中，l介于0与4之间。在一些实施例中，l是1。在一些实施例中，l是2。在一些实施例中，l是3。在一些实施例中，l是4。
在各个实施例中，式I、I(a)、II、III、IV、V和/或V(a)的化合物的k是0。在一些实施例中，k是0或1。在一些实施例中，k介于1与3之间。在一些实施例中，k介于1与4之间。在一些实施例中，k介于0与2之间。在一些实施例中，k介于0与3之间。在一些实施例中，k介于0与4之间。在一些实施例中，k是1。在一些实施例中，k是2。在一些实施例中，k是3。在一些实施例中，k是4。
应当理解，对于杂环，n、m、l和/或k受限于可用于取代的位置的数量，即，CH或NH基团的数量减去一。因此，如果A和/或B环是例如呋喃基、噻吩基或吡咯基，则n、m、l和k介于0与2之间；并且如果A和/或B环是例如噁唑基、咪唑基或噻唑基，则n、m、l和k是0或1；并且如果A和/或B环是例如噁二唑基或噻二唑基，则n、m、l和k是0。
在各个实施例中，式I-IX的化合物的R8是CH2。在一些实施例中，R8是CH2CH2。在一些实施例中，R8是CH2CH2CH2。在一些实施例中，R8是CH2CH2CH2CH2。
在各个实施例中，式I-IX的化合物的p是1。在一些实施例中，p是2。在一些实施例中，p是3。在一些实施例中，p是4。在一些实施例中，p是5。在一些实施例中，p介于1与3之间。在一些实施例中，p介于1与5之间。在一些实施例中，p介于1与10之间。
在一些实施例中，式I-IX的化合物的R9是C≡C。在一些实施例中，R9是C≡C-C≡C。在一些实施例中，R9是CH＝CH。在一些实施例中，R9是CH＝CH-CH＝CH。
在一些实施例中，式I-IX的化合物的q是2。在一些实施例中，q是4。在一些实施例中，q是6。在一些实施例中，q是8。在一些实施例中，q介于2与6之间。
在各个实施例中，式I-IX的化合物的R10是H。在一些实施例中，R10是经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基。在一些实施例中，R10是甲基。在一些实施例中，R10是乙基。在一些实施例中，R10是丙基。在一些实施例中，R10是异丙基。在一些实施例中，R10是丁基。在一些实施例中，R10是异丁基。在一些实施例中，R10是叔丁基。在一些实施例中，R10是环丙基。在一些实施例中，R10是戊基。在一些实施例中，R10是异戊基。在一些实施例中，R10是新戊基。在一些实施例中，R10是苄基。在一些实施例中，R10是CH2-CH2-O-CH3。在一些实施例中，R10是C1-C5直链或支链烷氧基。在一些实施例中，R10是O-CH3。在一些实施例中，R10是C(O)R。在一些实施例中，R10是S(O)2R。
在各个实施例中，式I-IX的化合物的R11是H。在一些实施例中，R11是C1-C5直链或支链烷基。在一些实施例中，R11是甲基。在一些实施例中，R11是乙基。在一些实施例中，R10是丙基。在一些实施例中，R11是异丙基。在一些实施例中，R11是丁基。在一些实施例中，R11是异丁基。在一些实施例中，R11是叔丁基。在一些实施例中，R11是环丙基。在一些实施例中，R11是戊基。在一些实施例中，R11是异戊基。在一些实施例中，R11是新戊基。在一些实施例中，R11是苄基。在一些实施例中，R11是C(O)R。在一些实施例中，R11是S(O)2R。
在一些实施例中，式I-IX的R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R10和R11连接以形成哌嗪环。在其它实施例中，R10和R11连接以形成哌啶环。在一些实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；各自表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I-IX的R是H。在其它实施例中，R是OH。在其它实施例中，R是F。在其它实施例中，R是Cl。在其它实施例中，R是Br。在其它实施例中，R是I。在其它实施例中，R是CN。在其它实施例中，R是CF3。在其它实施例中，R是NO2。在其它实施例中，R是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R是甲基。在其它实施例中，R是乙基。在其它实施例中，R是C1-C5直链或支链烷氧基。在其它实施例中，R是-R8-O-R10。在其它实施例中，R是CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R是C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R是CF3。在其它实施例中，R是CF2CH3。在其它实施例中，R是CH2CF3。在其它实施例中，R是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R是R8-芳基。在其它实施例中，R是CH2-Ph。在其它实施例中，R是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R是苯基。在其它实施例中，R是经取代或未经取代的杂芳基。在其它实施例中，R是吡啶。在其它实施例中，R是2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶。在其它实施例中，两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族、碳环或杂环。在其它实施例中，两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元脂肪族环。在其它实施例中，两个孪位R取代连接在一起以形成环丙基环。在其它实施例中，取代包含以下中的至少一个：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2；各自表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I、I(a)和III至VII的L1是CH2。在其它实施例中，L1是C＝O。在其它实施例中，L1是CHR。在其它实施例中，L1是C(R)2。在其它实施例中，R是H、F、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基、甲基；各自表示根据本发明的单独实施例。在其它实施例中，两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元经取代或未经取代的脂肪族环。在其它实施例中，两个孪位R取代连接在一起以形成环丙基环。
在一些实施例中，式I和/或I(a)的L2是键。在其它实施例中，L2是CH2。在其它实施例中，L2是C＝O。在其它实施例中，L2是O。在其它实施例中，L2是S。
在一些实施例中，式I、I(a)、II、III和/或IV的化合物的X1是N。在其它实施例中，X1是C-R。在其它实施例中，X1是C-H。在其它实施例中，X1是C-OH。
在一些实施例中，式III和/或V-VIII的化合物的X2是NH。在其它实施例中，X2是S。在其它实施例中，X2是O。在其它实施例中，X2是N-R。在其它实施例中，X2是N-CH2-CH2-O-CH3。
在一些实施例中,式III和/或V-VIII的化合物的X3是N。在其它实施例中，X3是C(R)。在其它实施例中，X3是CH。在其它实施例中，X3是C-CH3。在其它实施例中，X3是C-Cl。在其它实施例中，X3是C-CN。
在一些实施例中，式III、V和/或V(a)的化合物的X4是C。在其它实施例中，X4是N。
在一些实施例中，式III、V和/或V(a)的化合物的X5是C。在其它实施例中，X5是N。
在一些实施例中，式III、V和/或V(a)的化合物的X6是C。在其它实施例中，X6是N。
在一些实施例中，式III、V和/或V(a)的化合物的X7是C。在其它实施例中，X7是N。
在一些实施例中，式IV、V、V(a)和/或VI的化合物的X8是C。在其它实施例中，X8是N。
在一些实施例中，式IV、V、V(a)和/或VI的化合物的X9是C。在其它实施例中，X9是N。
在一些实施例中，式IV、V-VIII和/或IX的化合物的X10是C。在其它实施例中，X10是N。
在一些实施例中，式IV、V、V(a)和/或VI的化合物的X11是C。在其它实施例中，X11是N。
在一些实施例中，式IV、V-VIII和/或IX的化合物的X12是C。在其它实施例中，X12是N。
在一些实施例中，X4-X7中的至少一个是N。
在一些实施例中，X8-X12中的至少一个是N。在一些实施例中，X8-X12中的至少两个是N。在一些实施例中，X10和X12中的至少一个是N。
如本文所使用的，“单个或稠合的芳香族或杂芳香族环体系”可以是任何此类环，包含但不限于苯基、萘基、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、喹啉基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩-基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢茚基、茚基、四氢萘基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、四氢萘基、吲哚基、1H-吲哚、异吲哚基、蒽基、苯并咪唑基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、吲唑基、2H-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑、3H-吲哚-3-酮、嘌呤基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉、1-(吡啶-1(2H)-基)乙酮、噌嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃基、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并噻吩基、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶、噁二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4H,5H,6H-环戊烯并[d][1,3]噻唑、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧代-6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2H,3H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氧代-4H-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1H)-酮、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑等。
如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“烷基”可以是含有至多约30个碳的任何直链或支链烷基。在各个实施例中，烷基包含C1-C5碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C6碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C8碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C10碳。在一些实施例中，烷基是C1-C12碳。在一些实施例中，烷基是C1-C20碳。在一些实施例中，支链烷基是被具有1到5个碳的烷基侧链取代的烷基。在各个实施例中，烷基可以是未经取代的。在一些实施例中，烷基可以被以下取代：卤素、卤代烷基、羟基(hydroxyl)、烷氧基、羰基(carbonyl)、酰胺基、烷基酰胺、二烷基酰胺、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合。
烷基可以是唯一的取代基或其可以是较大取代基的组分，如在烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰胺基、烷基脲等中。优选的烷基是甲基、乙基和丙基，且因此卤甲基、二卤甲基、三卤甲基、卤乙基、二卤乙基、三卤乙基、卤丙基、二卤丙基、三卤丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、芳基甲基、芳基乙基、芳基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、卤甲基酰胺基、卤乙基酰胺基、卤丙基酰胺基、甲基脲、乙基脲、丙基脲、2-CH2-C6H4-Cl、3-CH2-C6H4-Cl或4-CH2-C6H4-Cl、C(OH)(CH3)(Ph)等。
如本文所使用的，术语“芳基”是指与另一个基团直接键合的任何芳香族环并且可以是经取代或未经取代的。芳基可以是唯一的取代基，或者芳基可以是更大的取代基的组分，如在芳基烷基、芳基氨基、芳基酰胺基等中。示例性芳基包含但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、呋喃基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩-基、吡咯基、吲哚基、苯基甲基、苯基乙基、苯基氨基、苯酰胺基、3-甲基-4H-1,2,4-三唑基、5-甲基-1,2,4-噁二唑基等。取代包含但不限于：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链卤代烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、羟基、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合。
如本文所使用的，术语“烷氧基”是指被如上文所定义的烷基取代的醚基。烷氧基是指直链和支链烷氧基两者。烷氧基的非限制性实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基。
如本文所使用的，术语“氨基烷基”是指被如上文所定义的烷基取代的胺。氨基烷基是指单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺。氨基烷基的非限制性实例是-N(Me)2、-NHMe、-NH3。
在一些实施例中，“卤代烷基”是指如上文所定义的烷基，其被一个或多个卤素原子，例如被F、Cl、Br或I取代。术语“卤代烷基”包含但不限于氟代烷基，即带有至少一个氟原子的烷基。卤代烷基的非限制性实例是CF3、CF2CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2和CF(CH3)-CH(CH3)2。
在一些实施例中，“卤代苯基”是指被一个或多个卤素原子，例如被F、Cl、Br或I取代的苯基取代基。在一个实施例中，卤代苯基是4-氯代苯基。
在一些实施例中，“烷氧基烷基”是指如上文所定义的烷基，其被如上文所定义的烷氧基，例如被甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等取代。烷氧基烷基的非限制性实例是-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH(CH3)2、-CH2-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH(CH3)2、-CH2-CH2-O-C(CH3)3。
在各个实施例中，“环烷基”或“碳环”基团是指包括碳原子作为环原子的环结构，其可以是饱和或不饱和的、经取代或未经取代的、单个或稠合的。在一些实施例中，环烷基是3到10元环。在一些实施例中，环烷基是3到12元环。在一些实施例中，环烷基是6元环。在一些实施例中，环烷基是5到7元环。在一些实施例中，环烷基是3到8元环。在一些实施例中，环烷基可以不被以下取代或被以下取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合。在一些实施例中，环烷基环可以与另一饱和或不饱和环烷基或杂环3到8元环稠合。在一些实施例中，环烷基环是饱和环。在一些实施例中，环烷基环是不饱和环。环烷基的非限制性实例包括环己基、环己烯基、环丙基、环丙烯基、环戊基、环戊烯基、环丁基、环丁烯基、环辛基、环辛二烯基(COD)、环辛烯(COE)等。
在各个实施例中，“杂环(heterocycle)”或“杂环状(heterocyclic)”基团是指除碳原子之外还包括硫、氧、氮或其任何组合作为环的一部分的环结构。在各个实施例中，“杂芳香族环”是指除碳原子之外还包括硫、氧、氮或其任何组合作为环的一部分的芳香族环结构。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环是3到10元环。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环是3到12元环。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环是6元环。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环是5到7元环。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环是3到8元环。在一些实施例中，杂环基团或杂芳香族环可以不被以下取代或被以下取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环可以与另一饱和或不饱和环烷基或杂环3到8元环稠合。在一些实施例中，杂环是饱和环。在一些实施例中，杂环是不饱和环。杂环或杂芳香族环体系的非限制性实例包括吡啶、哌啶、吗啉、哌嗪、噻吩、吡咯、苯并二噁唑、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并\[d]\[1,3]间二氧杂环戊烯、吲哚、噁唑、异噁唑、咪唑和1-甲基咪唑、呋喃、三唑、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、萘、四氢噻吩1,1-二氧化物、噻唑、苯并咪唑、哌啶、1-甲基哌啶、异喹啉、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑或吲哚。
在各个实施例中，本发明提供了本发明的化合物或其异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(氘化类似物)、多晶型物或晶体或其组合。在各个实施例中，本发明提供了本发明的化合物的异构体。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的代谢物。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的药物产品。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的互变异构体。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的水合物。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的N-氧化物。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的前药。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的同位素变体(包含但不限于氘化类似物)。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的多晶型物。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的晶体。在一些实施例中，本发明提供了包括如本文所描述的本发明化合物的组合物或者在一些实施例中，异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(氘化类似物)、多晶型物或本发明的化合物的晶体的组合。
在各个实施例中，术语“异构体”包含但不限于立体异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等。在一些实施例中，异构体是光学异构体。在一些实施例中，异构体是立体异构体。
在各个实施例中，本发明涵盖本发明的化合物的各种立体异构体的用途。本领域的技术人员将理解，本发明的化合物可以含有至少一个手性中心。因此，用于本发明方法中使用的化合物可以以光学活性或外消旋形式存在且以所述形式分离。因此，根据本发明的化合物可以光学活性异构体形式(对映异构体或非对映异构体，包含但不限于：(R)、(S)、(R)(R)、(R)(S)、(S)(S)、(S)(R)、(R)(R)(R)、(R)(R)(S)、(R)(S)(R)、(S)(R)(R)、(R)(S)(S)、(S)(R)(S)、(S)(S)(R)或(S)(S)(S)异构体)；以外消旋混合物形式或以对映异构性增浓混合物形式存在。一些化合物还可以展现出多态现象。应了解，本发明涵盖任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或其混合物，所述形式具有适用于治疗本文描述的不同病状的性质。
所属领域中众所周知的是如何制备光学活性形式(例如，通过利用再结晶技术解析外消旋形式、通过由光学活性起始材料合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱分离)。
本发明的化合物还可以以外消旋混合物的形式存在，其含有基本上等量的立体异构体。在一些实施例中，本发明的化合物可以使用已知程序来制备或以其它方式分离，以获得基本上不含其对应立体异构体(即，基本上纯的)的立体异构体。所谓基本上纯的，是指立体异构体的纯度为至少约95％，更优选地纯度为至少约98％，最优选地纯度为至少约99％。
本发明的化合物还可以呈水合物形式，这意味着所述化合物进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的水。
如本文所使用的，当一些化学官能团(例如，烷基或芳基)被称为“取代”时，本文定义一个或多个取代是可能的。
本发明的化合物可以以一种或多种可能的互变异构体的形式存在，并且取决于病状，有可能将一些或所有互变异构体分离成单独且不同的实体。应当理解，本文涵盖所有可能的互变异构体，包含所有另外的烯醇和酮互变异构体和/或异构体。例如，包含以下互变异构体(但不限于这些互变异构体)：
咪唑环的互变异构化：
Figure BDA0003894924180000941
吡唑啉酮环的互变异构化：
Figure BDA0003894924180000942
本发明包含本发明的化合物的“药学上可接受的盐”，所述盐可以通过本发明的化合物与酸或碱发生反应而产生。某些化合物，特别是具有酸或碱性基团的化合物，也可以呈盐的形式，优选地是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指保留游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面都不是非所需的。盐由无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、肉铁质酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。其它盐是本领域技术人员已知的并且可以容易地适用于根据本发明使用。
本发明的化合物的胺的合适的药学上可接受的盐可以由无机酸或有机酸制备。在各个实施例中，胺的无机盐的实例是硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟基乙烷磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、硝酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、经卤素取代的烷基磺酸盐、经卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
在各个实施例中，胺的有机盐的实例可以选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例为乙酸盐、精氨酸、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、藻酸盐(algenate)、烷烃羧酸盐、经取代的烷烃羧酸盐、海藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、依地酸钙(calcium edetate)、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、克拉维酸盐(clavulanate)、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙磺酸盐(ethanesulfonate)、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐(glycolate)、葡糖酸盐(glucorate)、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、对羟乙酰氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐、羟基苯甲酸盐、羟萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧萘甲酸盐)(methylenebis(beta-oxynaphthoate))、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲烷磺酸盐(methane sulfonate)、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐(mucate)、单羧酸盐、萘磺酸盐(naphthalenesulfonate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、N-甲基葡糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、三甲基乙酸盐(pivalate)、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、果胶酸盐、苯丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、单宁酸盐(tannate)、氯茶碱盐(teoclate)、三卤乙酸盐、三乙基碘(triethiodide)、三羧酸盐、十一碳酸盐(undecanoate)和戊酸盐。
在各个实施例中，羧酸或羟基的无机盐的实例可选自铵、碱金属(包含锂、钠、钾、铯)；碱土金属(包含钙、镁、铝；锌、钡、胆碱、季铵)。
在一些实施例中，羧酸或羟基的有机盐的实例可以选自精氨酸；有机胺，包含脂肪族有机胺、脂环族有机胺、芳香族有机胺；苄星青霉素(benzathine)、叔丁胺、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海巴胺(hydrabamine)、咪唑、赖氨酸、甲胺、葡甲胺(meglamine)、N-甲基-D-葡糖胺、N,N'-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、皮考啉(picolies)、哌嗪、普鲁卡因(procaine)、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、氨基丁三醇和尿素。
在各个实施例中，盐可以通过常规方式形成，如通过使游离碱或游离酸形式的产物与适当的酸或碱的一个或多个等效物在盐不可溶的溶剂或介质中或者在溶剂(如水)中反应，所述溶剂在真空中或通过冷冻干燥或通过将现有盐的离子交换用于另一离子或合适离子交换树脂而去除。
药物组合物
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和根据本发明的各方面的化合物。药物组合物可以含有一种或多种本发明的上述鉴定的化合物。通常，本发明的药物组合物将包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐以及医药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”是指任何合适的佐剂、载体、赋形剂或稳定剂，并且可以呈固体或液体形式，如片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液或乳液。
通常，组合物将含有约0.01％到99％，优选地约20％到75％的活性化合物以及佐剂、载体和/或赋形剂。尽管个体需要可能不同，但确定每种组分的有效量的最佳范围在本领域技术范围内。典型剂量包括约0.01到约100mg/kg体重。优选的剂量包括约0.1到约100mg/kg体重。最优选的剂量包括约1到约100mg/kg体重。本领域普通技术人员也可以容易地确定用于施用本发明的化合物的治疗方案。也就是说，优选地在使任何副作用最小化时，施用频率和剂量大小可以通过常规优化来确定。
固体单位剂型可以是常规类型。固体形式可以是胶囊等，如含有本发明的化合物和载体，例如润滑剂和惰性填充剂，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉的普通明胶类型。在一些实施例中，这些化合物与常规片剂碱，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉；以及粘合剂，如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸；以及润滑剂，如硬脂酸或硬脂酸镁组合列表。
片剂、胶囊剂等还可以含有粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型为胶囊时，除以上类型的材料之外，其还可含有液体载体，如脂肪油。
各种其它材料可以包衣形式存在或用来调节剂量单元的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者来包衣。除活性成分以外，糖浆还可含有蔗糖作为甜味剂，甲基和丙基对羟基苯甲酸酯作为防腐剂、染料和调味剂(如樱桃或橙子调味剂)。
对于口服治疗施用，这些活性化合物可以与赋形剂结合并且以片剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆等形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中的化合物的百分比可以变化，并且可以方便地介于单位重量的约2％到约60％之间。此类治疗有用的组合物中的活性化合物的量使得将获得合适的剂量。制备根据本发明的优选组合物，使得口服剂量单位含有介于约1mg与800mg之间的活性化合物。
本发明的活性化合物可以例如与惰性稀释剂或用可同化的可食用载体一起口服施用，或所述活性化合物可以包封在硬或软壳胶囊中，或所述活性化合物可以压缩成片剂，或所述活性化合物可以与饮食的食物直接掺入。
适于注射用途的医药形式包含无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，形式应该是无菌的并且应具有达到易于注射的程度的流动性。其应在制造和存储的条件下稳定并且应被保存以免遭微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
本发明的化合物或药物组合物也可以以可注射剂量通过这些材料于生理学上可接受的稀释剂中的溶液或悬浮液与药物佐剂、载体或赋形剂施用。在添加或不添加表面活性剂和其它药学上和生理学上可接受的组分的情况下，此类佐剂、载体和/或赋形剂包含但不限于无菌液体，如水和油。示例性油是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、葡聚糖水溶液和相关的糖溶液以及如丙二醇或聚乙二醇等乙二醇是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液而言。
这些活性化合物还可以肠胃外施用。可以在合适地与表面活性剂，如羟丙基纤维素混合的水中制备这些活性化合物的溶液或悬浮液。分散体也可以在含甘油、液体聚乙二醇和其混合物的油中制备。示例性油是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、葡聚糖水溶液和相关的糖溶液以及如丙二醇或聚乙二醇等二元醇是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液而言。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
为了用作气雾剂，可以将溶液或悬浮液中的本发明的化合物与合适的推进剂，例如烃推进剂，如丙烷、丁烷或异丁烷与常规助佐剂一起包装在加压气雾剂容器中。本发明的材料还可以以非加压形式，如在喷雾器或雾化器中施用。
在各个实施例中，本发明的化合物与治疗纤维化的药剂组合施用。在一些实施例中，治疗肺纤维化的药剂是选自以下中的至少一种：吡非尼酮和尼达尼布。与本发明的化合物组合的可以用于治疗包含IPF在内的肺纤维化的药剂的其它实例包含但不限于：吡格列酮(Pioglitazone)、曲罗芦单抗(Tralokinumab)、来瑞组单抗(Lebrikizumab)、FG-3019、辛妥珠单抗(Simtuzumab)、STX-100、BMS-986020、利妥昔单抗(Rituximab)、一氧化碳、阿奇霉素(Azithromycin)和复方磺胺甲噁唑(Cotrimoxazole)。在各个实施例中，本发明的化合物与治疗NASH的药剂组合施用。
当施用本发明的化合物时，其可以全身性施用，或可替代地，其可以直接施用到存在纤维化的特定位点。因此，可以以有效地将化合物或药物组合物递送到纤维化细胞的任何方式来完成施用。示例性施用模式包含但不限于口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、通过鼻内滴注、通过腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内或通过施用于粘膜(如鼻、喉和支气管的粘膜)来施用化合物或组合物。
生物活性
在各个实施例中，本发明提供了用于本发明的方法中的任何方法的化合物和组合物，包含本文所述的任何实施例。在各个实施例中，本发明的化合物或包括所述化合物的组合物的用途将在抑制、遏制、增强或刺激受试者的期望应答中具有效用，如本领域的技术人员将理解的。在一些实施例中，组合物可以进一步包括另外的活性成分，所述另外的活性成分的活性对于施用本发明的化合物的特定应用是有用的。
本发明涉及包含肺纤维化和肝纤维化在内的纤维化的治疗、抑制和减轻。更具体地，本发明的实施例提供了可用于采用根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐治疗和抑制纤维化病症、肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关的肝纤维化病状的组合物和方法。
在另一个实施例中，人受试者患有肺纤维化。在另一个实施例中，人受试者患有特发性肺纤维化(IPF)。在另一个实施例中，人受试者患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在另一个实施例中，人受试者患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在另一个实施例中，人受试者未患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在各种病状中，纤维化组织的形成的特征在于异常大量的胶原蛋白的沉积。胶原蛋白的合成还涉及许多其它病理学病状。例如，与原发性或继发性纤维化相关的临床病状和病症，如全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化和自身免疫性病症的特征在于结缔组织的过度产生，这导致正常组织结构和功能的破坏。这些疾病最好可以依据细胞功能的紊乱来解释，其主要表现是胶原蛋白的过度合成和沉积。胶原蛋白在纤维化中的作用促使人们尝试开发抑制其累积的药物。
胶原蛋白的过度累积是特征在于组织纤维化的各种临床病状的主要病理学特征。这些病状包含局限性过程(例如，肺纤维化和肝硬化)或更多泛发性过程(如进行性全身性硬化症)。胶原蛋白沉积是不同形式的皮肤纤维化的特征，所述皮肤纤维化除了硬皮病之外，还包含局限性和泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤和胶原蛋白型结缔组织痣。在胶原蛋白的正常生物化学的理解方面的最新进展允许我们定义胶原蛋白生物合成和降解的特定水平，在所述水平下，药理学干预可以导致组织中的胶原蛋白沉积减少。此类化合物可以潜在地为我们提供新型手段来减少疾病中的过度胶原蛋白累积。
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的纤维化、遏制受试者的纤维化、降低受试者的纤维化的严重程度、降低受试者患上纤维化的风险或抑制受试者的纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有纤维化的受试者的纤维化、遏制患有纤维化的受试者的纤维化、降低患有纤维化的受试者的纤维化的严重程度、降低患有纤维化的受试者患上纤维化的风险或抑制患有纤维化的受试者的纤维化的条件下向所述受试者施用根据本发明的化合物。在一些实施例中，纤维化是全身性的。在一些实施例中，纤维化是器官特异性的。在一些实施例中，纤维化是伤口愈合的结果。在一些实施例中，纤维化是瘢痕形成的结果。在一些实施例中，所述纤维化是原发性或继发性纤维化。在一些实施例中，纤维化是全身性硬化症、进行性全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化、自身免疫性病症或其任何组合的结果；各自表示根据本发明的单独实施例。在另一个实施例中，人受试者患有肺纤维化。在另一个实施例中，人受试者患有特发性肺纤维化(IPF)。在一些实施例中，纤维化是肺纤维化。在一些实施例中，所述受试者患有肝硬化。在一些实施例中，所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是硬皮病。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是局限性或泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤、胶原蛋白型结缔组织痣或其任何组合的结果；各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，纤维化由组织损伤、炎症、氧化应激或其任何组合引起；各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，纤维化是齿龈纤维瘤病。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
由于受影响个体的数量众多、对纤维化过程发病机理的了解不完全、其病因学和临床表现的显著异质性、适当且经充分验证的生物标志物的缺乏以及最重要地，有效缓和疾病的治疗剂的当前缺乏，人纤维化疾病构成世界范围的主要健康问题。纤维化病症涵盖多种临床实体，所述临床实体包含全身性纤维化疾病，如全身性硬化症(SSc)、硬皮病性移植物抗宿主病和肾源性全身性纤维化，以及包含辐射诱导的纤维化和心脏纤维化、肺(pulmonary)纤维化、肺(lung)纤维化、肝纤维化和肾纤维化的多种器官特异性病症。尽管其致病机制是相当多样的，并且在若干情况下仍然难以捉摸，但这些疾病的共同特征是受影响的器官中的纤维化组织不受控制且逐渐累积，从而引起其功能障碍和最终衰竭。尽管负责纤维化疾病发展的病因学机制及其临床表现具有显著异质性，但大量研究已经鉴定经激活的肌成纤维细胞作为最终负责用非功能性纤维化组织替代正常组织的常见细胞元素。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的全身性纤维化疾病、遏制受试者的全身性纤维化疾病、降低受试者的全身性纤维化疾病的严重程度、降低受试者患上全身性纤维化疾病的风险或抑制受试者的全身性纤维化疾病的方法，所述方法包括在有效治疗患有全身性纤维化疾病的受试者的全身性纤维化疾病、遏制患有全身性纤维化疾病的受试者的全身性纤维化疾病、降低患有全身性纤维化疾病的受试者的全身性纤维化疾病的严重程度、降低患有全身性纤维化疾病的受试者患上全身性纤维化疾病的风险或抑制患有全身性纤维化疾病的受试者的全身性纤维化疾病的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，全身性纤维化疾病是全身性硬化症。在一些实施例中，全身性纤维化疾病是多灶性纤维硬化症(IgG4相关纤维化)。在一些实施例中，全身性纤维化疾病是肾源性全身性纤维化。在一些实施例中，全身性纤维化疾病是硬皮病性移植物抗宿主病。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的器官特异性纤维化疾病、遏制受试者的器官特异性纤维化疾病、降低受试者的器官特异性纤维化疾病的严重程度、降低受试者患上器官特异性纤维化疾病的风险或抑制受试者的器官特异性纤维化疾病的方法，所述方法包括在有效治疗患有器官特异性纤维化疾病的受试者的器官特异性纤维化疾病、遏制患有器官特异性纤维化疾病的受试者的器官特异性纤维化疾病、降低患有器官特异性纤维化疾病的受试者的器官特异性纤维化疾病的严重程度、降低患有器官特异性纤维化疾病的受试者患上器官特异性纤维化疾病的风险或抑制患有器官特异性纤维化疾病的受试者的器官特异性纤维化疾病的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是肺纤维化。在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是心脏纤维化。在一些实施例中，心脏纤维化是高血压相关的心脏纤维化。在一些实施例中，心脏纤维化是心肌梗塞后。在一些实施例中，心脏纤维化是查加斯氏病诱导的心肌纤维化。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是肾纤维化。在一些实施例中，肾纤维化是糖尿病和高血压肾病。在一些实施例中，肾纤维化是尿路梗阻诱导的肾纤维化。在一些实施例中，肾纤维化是炎性/自身免疫性诱导的肾纤维化。在一些实施例中，肾纤维化是马兜铃酸肾病。在一些实施例中，肾纤维化是多囊性肾病。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的心脏纤维化、遏制受试者的心脏纤维化、降低受试者的心脏纤维化的严重程度、降低受试者患上心脏纤维化的风险或抑制受试者的心脏纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有心脏纤维化的受试者的心脏纤维化、遏制患有心脏纤维化的受试者的心脏纤维化、降低患有心脏纤维化的受试者的心脏纤维化的严重程度、降低患有心脏纤维化的受试者患上心脏纤维化的风险或抑制患有心脏纤维化的受试者的心脏纤维化的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是肺纤维化。在一些实施例中，肺纤维化是特发性肺纤维化。在一些实施例中，肺纤维化是二氧化硅诱导的尘肺病(矽肺)。在一些实施例中，肺纤维化是石棉诱导的肺纤维化(石棉肺)。在一些实施例中，肺纤维化是化疗剂诱导的肺纤维化。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是肝和门静脉纤维化。在一些实施例中，肝和门静脉纤维化是酒精性和非酒精性肝纤维化。在一些实施例中，肝和门静脉纤维化是丙型肝炎诱导的肝纤维化。在一些实施例中，肝和门静脉纤维化是原发性胆汁性肝硬化。在一些实施例中，肝和门静脉纤维化是寄生虫诱导的肝纤维化(血吸虫病)。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是辐射诱导的纤维化(各种器官)。在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是膀胱纤维化。在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是肠纤维化。在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是腹膜硬化。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是弥漫性筋膜炎。在一些实施例中，弥漫性筋膜炎是局限性硬皮病、瘢痕疙瘩。在一些实施例中，弥漫性筋膜炎是杜普伊特伦氏病。在一些实施例中，弥漫性筋膜炎是佩罗尼氏病。在一些实施例中，弥漫性筋膜炎是骨髓纤维化。在一些实施例中，弥漫性筋膜炎是口腔黏膜下纤维化。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是伤口愈合的结果。在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是瘢痕形成的结果。
肝的纤维化(在本文中也称为肝纤维化)可以由各种类型的慢性肝损伤引起，尤其是在涉及炎性组分的情况下。自限性急性肝损伤(例如，急性病毒性甲型肝炎)即使是暴发性的，也不一定扭曲支架架构，并且因此通常不引起纤维化，尽管肝细胞丢失。然而，如慢性酒精中毒、营养不良、血色素沉着病和毒物暴露、毒素暴露或药物暴露等因素可能由于肝毒性化学物质暴露而导致慢性肝损伤和肝纤维化。由外科手术或与机械性胆道梗阻相关的其它形式的损伤引起的肝瘢痕形成也可能导致肝纤维化。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的肝纤维化、遏制受试者的肝纤维化、降低受试者的肝纤维化的严重程度、降低受试者患上肝纤维化的风险或抑制受试者的肝纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有肝纤维化的受试者的肝纤维化、遏制患有肝纤维化的受试者的肝纤维化、降低患有肝纤维化的受试者的肝纤维化的严重程度、降低患有肝纤维化的受试者患上肝纤维化的风险或抑制患有肝纤维化的受试者的肝纤维化的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，肝纤维化是由肝瘢痕形成引起的。在一些实施例中，肝纤维化是由慢性肝损伤引起的。在一些实施例中，慢性肝损伤是由慢性酒精中毒、营养不良、血色素沉着病、毒物暴露、毒素暴露或药物暴露引起的；各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，所述受试者患有肝硬化。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
纤维化本身不一定是有症状的，然而，所述纤维化可能导致门静脉高压症或肝硬化的发展，在所述门静脉高压症中瘢痕形成扭曲通过肝的血流，在肝硬化中瘢痕形成导致正常肝结构的破坏和肝功能障碍。这些病理中的每种病理的程度决定肝纤维化病症的临床表现。例如，先天性肝纤维化影响门静脉分支，很大程度上不损害实质。结果是门静脉高压症，而不损害肝细胞功能。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的肝纤维化病症、遏制受试者的肝纤维化病症、降低受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制受试者的肝纤维化病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症、遏制患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症、降低患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低患有肝纤维化病症的受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述肝纤维化病症是门静脉高压症、肝硬化、先天性肝纤维化或其任何组合；各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的门静脉高压症、遏制受试者的门静脉高压症、降低受试者的门静脉高压症的严重程度、降低受试者患上门静脉高压症的风险或抑制受试者的门静脉高压症的方法，所述方法包括在有效治疗患有门静脉高压症的受试者的门静脉高压症、遏制患有门静脉高压症的受试者的门静脉高压症、降低患有门静脉高压症的受试者的门静脉高压症的严重程度、降低患有门静脉高压症的受试者患上门静脉高压症的风险或抑制患有门静脉高压症的受试者的门静脉高压症的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的肝硬化、遏制受试者的肝硬化、降低受试者的肝硬化的严重程度、降低受试者患上肝硬化的风险或抑制受试者的肝硬化的方法，所述方法包括在有效治疗患有肝硬化的受试者的肝硬化、遏制患有肝硬化的受试者的肝硬化、降低患有肝硬化的受试者的肝硬化的严重程度、降低患有肝硬化的受试者患上肝硬化的风险或抑制患有肝硬化的受试者的肝硬化的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，肝硬化是肝炎的结果。在一些实施例中，肝硬化是酒精中毒的结果。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的人酒精中毒、遏制受试者的人酒精中毒、降低受试者的人酒精中毒的严重程度、降低受试者患上人酒精中毒的风险或抑制受试者的人酒精中毒的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精中毒的受试者的酒精中毒、遏制患有酒精中毒的受试者的酒精中毒、降低患有酒精中毒的受试者的酒精中毒的严重程度、降低患有酒精中毒的受试者患有酒精中毒的风险或抑制患有酒精中毒的受试者的酒精中毒的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)的发病机理和组织病理学类似，但病因学和流行病学却不同。NASH和ASH是晚期非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性脂肪性肝病(AFLD)。NAFLD的特征是肝脏中脂肪过多积聚(脂肪变性)，没有任何其它明显的原因引起慢性肝病(病毒、自身免疫、遗传等)，并且酒精消耗≤20-30g/天。相反，AFLD被定义为存在脂肪变性和酒精消耗>20-30克/天。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制受试者的NASH、降低受试者的NASH的严重程度、降低受试者患上NASH的风险或抑制受试者的NASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制患有NASH的受试者的NASH、降低患有NASH的受试者的NASH的严重程度、降低患有NASH的受试者患上NASH的风险或抑制患有NASH的受试者的NASH的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制受试者的ASH、降低受试者的ASH的严重程度、降低受试者患上ASH的风险或抑制受试者的ASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精性脂肪性肝炎(ASH)的受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制患有ASH的受试者的ASH、降低患有ASH的受试者的ASH的严重程度、降低患有ASH的受试者患上ASH的风险或抑制患有ASH的受试者的ASH的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制受试者的NAFLD、降低受试者的NAFLD的严重程度、降低受试者患上NAFLD的风险或抑制受试者的NAFLD的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制患有NAFLD的受试者的NAFLD、降低患有NAFLD的受试者的NAFLD的严重程度、降低患有NAFLD的受试者患上NAFLD的风险或抑制患有NAFLD的受试者的NAFLD的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制受试者的AFLD、降低受试者的AFLD的严重程度、降低受试者患上AFLD的风险或抑制受试者的AFLD的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精性脂肪性肝病(AFLD)的受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制患有AFLD的受试者的AFLD、降低患有AFLD的受试者的AFLD的严重程度、降低患有AFLD的受试者患上AFLD的风险或抑制患有AFLD的受试者的AFLD的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的肺纤维化、遏制受试者的肺纤维化、降低受试者的肺纤维化的严重程度、降低受试者患上肺纤维化的风险或抑制受试者的肺纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有肺纤维化的受试者的肺纤维化、遏制患有肺纤维化的受试者的肺纤维化、降低患有肺纤维化的受试者的肺纤维化的严重程度、降低患有肺纤维化的受试者患上肺纤维化的风险或抑制患有肺纤维化的受试者的肺纤维化的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
特发性肺纤维化(IPF)是一种具有历史上有限的治疗选择的与衰老相关的顽固性肺病。2014年，美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration，FDA)最近批准了两种药物：吡非尼酮和尼达尼布，这预示着其管理进入新时代。两种药物均通过延迟IPF的进展速率在III期临床试验中证明了功效；两种药物似乎都无法完全阻止疾病进展。对IPF病理生物学理解的进步已经导致潜在治疗性靶标的数量发生空前扩展。正在临床开发的各个阶段中对靶向这些治疗性靶标中的若干治疗性靶标的药物进行研究。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制受试者的IPF、降低受试者的IPF的严重程度、降低受试者患上IPF的风险或抑制受试者的IPF的方法，所述方法包括在有效治疗患有特发性肺纤维化(IPF)的受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制患有IPF的受试者的IPF、降低患有IPF的受试者的IPF的严重程度、降低患有IPF的受试者患上IPF的风险或抑制患有IPF的受试者的IPF的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物与治疗IPF的药剂组合施用。在一些实施例中，化合物与吡非尼酮、尼达尼布或其组合组合施用；各自表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的皮肤纤维化、遏制受试者的皮肤纤维化、降低受试者的皮肤纤维化的严重程度、降低受试者患上皮肤纤维化的风险或抑制受试者的皮肤纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有皮肤纤维化的受试者的皮肤纤维化、遏制患有皮肤纤维化的受试者的皮肤纤维化、降低患有皮肤纤维化的受试者的皮肤纤维化的严重程度、降低患有皮肤纤维化的受试者患上皮肤纤维化的风险或抑制患有皮肤纤维化的受试者的皮肤纤维化的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是硬皮病。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是局限性或泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤、胶原蛋白型结缔组织痣或其任何组合的结果；各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的硬皮病、遏制受试者的硬皮病、降低受试者的硬皮病的严重程度、降低受试者患上硬皮病的风险或抑制受试者的硬皮病的方法，所述方法包括在有效治疗患有硬皮病的受试者的硬皮病、遏制患有硬皮病的受试者的硬皮病、降低患有硬皮病的受试者的硬皮病的严重程度、降低患有硬皮病的受试者患上硬皮病的风险或抑制患有硬皮病的受试者的硬皮病的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种抑制受试者的胶原蛋白I(Col I)过度产生的方法，所述方法包括在有效抑制所述受试者的胶原蛋白I(Col I)过度产生的条件下向患有胶原蛋白I(Col I)过度产生的受试者施用根据本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
如本文所使用的，受试者或患者是指任何哺乳动物患者，包含但不限于人和其它灵长类动物、犬、猫、马、牛、绵羊、猪、大鼠、小鼠和其它啮齿动物。在各个实施例中，受试者是雄性。在一些实施例中，受试者是雌性。在一些实施例中，虽然如本文所述的方法可以用于治疗雄性或雌性。
呈现以下实例是为了更全面地展示本发明的优选实施例。然而，所述实例决不应被解释为限制本发明的广泛范围。
实例
实例1
本发明的化合物的合成细节(方案1-32)
一般方法
除非另有指明，否则所有试剂均为商品级，并且原样使用而无需进行进一步纯化。除非另有指明，否则试剂级溶剂用于所有情况。使用预涂覆的硅胶F-254板(厚度：0.25mm)进行薄层色谱法。在Bruker Bruker Avance 400MHz或Avance III 400MHz光谱仪上记录1H-NMR和19F-NMR光谱。使用残留溶剂作为内标，化学位移以ppm为单位表示。分裂模式被指定为s(单峰)、d(二重峰)、dd(双二重峰)、t(三重峰)、dt(双三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br s(宽单峰)。
缩写词
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
amphos 双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦
Boc 叔丁氧基羰基
BuLi 正丁基锂
t-BuLi 叔丁基锂
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
Dppb 1,4-双(二苯基膦基)丁烷
Dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
DCM 二氯甲烷
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMA 二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMSO 二甲亚砜
HATU [O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲-六氟磷酸盐]
HPLC 高效液相色谱法
MsCl 甲磺酰氯
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
PPA 多磷酸
rt 室温
SEM 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基
T3P 丙基磷酸酐
TBAF 四丁基氟化铵
TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四氟硼酸四甲基铵
TCFH N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐
THF 四氢呋喃
TMSCF3 三甲基(三氟甲基)硅烷
TMS-OTf 三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯
本发明的化合物的一般合成
RHS哌嗪头基修饰
方案1和方案2中示出了针对RHS修饰的化合物(化合物212类似物，结构参见表1)的原始一般合成。
Figure BDA0003894924180001081
方案1.类似物3的合成途径1
通过还原胺化化学(途径1)在存在含三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的DCM的情况下使1H-吲哚-2-甲醛1和对应的经取代的哌嗪2反应而合成化合物212类似物3(方案1)。
Figure BDA0003894924180001091
方案2.类似物3的合成途径2
途径2(方案2)使用Buchwald化学从(杂)芳基卤化物和胺中间体6合成化合物212类似物3。由商用1H-吲哚-2-甲醛1和N-Boc-哌嗪4通过N-Boc中间体5分两步制备胺中间体6。还原胺化第一步后，在酸性条件下对N-Boc中间体5进行脱保护，以在通过SCX离子交换色谱法生成游离碱之后得到胺中间体6。在95℃下，在存在含乙酸钯(II)、RuPhos和碳酸铯的二噁烷的情况下，最终的Buchwald化学步骤使用了各种(杂)芳基卤化物。
LHS修饰
方案3概述了5-碳连接的LHS修饰的类似物11的合成。
Figure BDA0003894924180001092
方案3.5-碳连接的LHS修饰的类似物11的合成。
5-碳连接的LHS修饰的类似物11的合成涉及使用含三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的DCM的类似条件用R1取代的哌嗪8对商用5-溴-1H-吲哚-2-甲醛7进行初始还原胺化。所得的5-溴代吲哚中间体9随后用于使用硼酸酯10的最终Suzuki反应步骤以中等产率得到最终的化合物类似物11。
方案4中示出了5-氮连接的LHS修饰的类似物17a和17b的合成。
Figure BDA0003894924180001101
方案4.5-氮连接的LHS修饰的类似物17a和17b的合成。
合成开始于使用含二异丁基氢化铝的DCM溶液化学选择性还原商用5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯12的酯官能团。然后使用含氧化锰(IV)的THF将所得的醇13氧化成醛14。随后将经取代的哌嗪8与醛中间体14进行还原胺化得到5-硝基吲哚中间体15。在氯化铵存在的情况下，利用温和的铁粉条件还原这些中间体15的硝基部分以得到所得的关键的5-氨基吲哚中间体16。最终步骤涉及在HATU偶联条件下使用羧酸对5-氨基吲哚中间体15进行酰胺化(条件a)或使用对应的磺酰氯对5-氨吲哚中间体15进行磺酰化(条件b)，以分别得到最终化合物类似物17a和17b(方案4)。
方案5显示了反向5-吲哚酰胺类似物22的合成。
Figure BDA0003894924180001102
方案5.反向5-吲哚酰胺类似物22的合成
反向胺类似物22的合成开始于经取代的哌嗪8与商用2-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯18的还原胺化，以得到5-甲酯吲哚中间体19。使用氢氧化钠水解中间体19的酯部分得到羧酸中间体20，所述羧酸中间体作为其钠盐被分离出来。使用HATU酰胺偶联条件用苯胺21对所得的羧酸钠盐20中间体进行酰胺化得到具有良好产率的反向5-吲哚酰胺类似物22。
方案6概述了具有小R1取代基的LHS修饰的可变的经取代的吲哚支架类似物26的合成。
Figure BDA0003894924180001111
方案6.LHS修饰的可变的经取代的吲哚支架类似物26的合成
所述合成开始于在各种吲哚位置携带R1取代基的商用酯或羧酸23。通过对应的伯醇中间体24以两步顺序将商用酯或羧酸起始材料23转化为醛中间体25。所述顺序中的第一步涉及用含氢化铝锂的THF还原羧酸/酯部分。所述顺序中的第二步是使用氧化锰(IV)将伯醇中间体24氧化成醛中间体25。然后用经取代的哌嗪8在还原胺化反应条件下将关键醛中间体25转化为目标类似物26。
方案7显示了5-甲氧基乙氧基吲哚类似物31的合成。
Figure BDA0003894924180001112
方案7.5-甲氧基乙氧基吲哚类似物31的合成
5-甲氧基乙氧基吲哚类似物31的合成开始于使用1-溴-2-甲氧基乙烷和碳酸铯对商用5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯27进行O-烷基化以得到中间体28。然后以类似于方案6的两步还原(LiAlH4)/氧化(MnO2)顺序将中间体28转化为醛中间体30。得到类似物31的最终步骤涉及使用与先前描述的条件类似的条件用经取代的哌嗪8对醛中间体30进行还原胺化。
如方案8所示，合成3-氰基吲哚类似物36。
Figure BDA0003894924180001121
方案8.3-氰基吲哚类似物36的合成
3-氰基吲哚类似物36的合成开始于在存在纯原甲酸三乙酯的情况下，在160℃下在高压管中加热来对商用3-氰基吲哚32进行N-保护。通过吲哚的位置2处的去质子化(t-BuLi)和随后用DMF淬灭阴离子对所得的N-保护的吲哚乙缩醛33进行甲酰化。中间体醛34在未经纯化的情况下与经取代的哌嗪8进行还原胺化反应。使用先前使用的含三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的DCM的条件来得到中间体35。然后在最终步骤中通过对中间体35的乙缩醛部分进行酸性N-脱保护来获得目标3-氰基吲哚类似物36。
接头修饰
方案9显示了酰胺连接的类似物38的合成。
Figure BDA0003894924180001122
方案9.酰胺连接的类似物38的合成
通过将商用吲哚-2-羧酸37与经取代的哌嗪8进行HATU酰胺偶联，在单一步骤中合成酰胺连接的类似物38。
方案10说明了接头修饰的类似物43的一般合成方法。
Figure BDA0003894924180001131
方案10接头修饰的类似物43的合成
42型胺前体(单环、稠合双环或螺环)可商购或通过两步顺序制备。N-Boc保护的胺39与杂芳基卤化物40在乙酸钯(II)、RuPhos和碳酸铯存在的情况下反应，从而提供N-Boc保护的胺中间体41。然后在酸性条件下对这些N-Boc-保护的胺中间体41进行N-脱保护以得到关键的胺中间体42。胺中间体42与1H-吲哚-2-甲醛1的最终还原胺化步骤以中等至良好的产率得到接头修饰的类似物43。
支架修饰
按照方案11中概述的一般合成路径，制备在吲哚核心的不同位置引入一个另外的氮原子的化合物类似物47。
Figure BDA0003894924180001132
方案11.吲哚核心中具有另外的氮原子的化合物类似物47的合成
化合物类似物47的合成开始于使用含氢化铝锂的THF将羧酸或酯44还原成所得的伯醇45。通过用含氧化锰(IV)的THF处理将所得的伯醇中间体45氧化成醛46。利用先前所描述的条件，通过用经取代的哌嗪8对醛中间体46进行还原胺化获得最终的经支架修饰的化合物类似物47。
方案12显示了具有不同杂芳基哌嗪甲基头基吲哚连接点的化合物类似物49的合成。
Figure BDA0003894924180001141
方案12.具有不同吲哚连接点的化合物类似物49的合成
使用含三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的DCM，通过用经取代的哌嗪8对醛中间体48进行还原胺化来制备所有吲哚连接点修饰的化合物类似物49。
方案13示出了化合物202的支架修饰的类似物的合成(结构参见表1)。
Figure BDA0003894924180001142
方案13.化合物202的支架修饰的类似物54的合成
首先通过两步顺序构建胺前体52，所述两步顺序涉及用N-Boc-哌嗪4对商用氯嘧啶50进行Buchwald胺化以及随后所得的N-Boc哌嗪中间体51在酸性条件下进行N-Boc脱保护以得到盐酸盐。然后，在存在含碳酸钾的乙腈的情况下，将作为盐酸盐的关键亲核哌嗪中间体52与若干氯甲基杂环53反应，以递送目标支架修饰的化合物类似物54。
方案14中描述了RHS修饰的三唑类似物58的合成。
Figure BDA0003894924180001151
方案14.RHS修饰的三唑类似物58的合成。
由N-Boc哌嗪4分两步合成三唑哌嗪胺中间体57。第一步涉及在120℃下，使用含碘化铜(I)/L-脯氨酸/磷酸三钾反应条件的DMSO，用N-Boc哌嗪4对溴三唑55进行胺化。第二步涉及对N-Boc三唑哌嗪中间体56进行酸介导的N-Boc脱保护，以得到作为游离碱产生的胺中间体57。采用先前使用的含三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的DCM的条件，用1H-吲哚-2-甲醛1对这些胺中间体57进行还原胺化反应得到最终的三唑哌嗪类似物58。
方案15描述了2-((4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚287的合成。
Figure BDA0003894924180001152
方案15.2-((4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚化合物287的合成。
从中间体59开始，分4步合成胺中间体63。使用含四氧化锇和高碘酸钠的THF水溶液氧化裂解中间体59的乙烯基得到醛中间体60。使用硼氢化钠还原60的醛部分得到伯醇61，所述伯醇使用含氢化钠和1-溴-2-甲氧基乙烷的DMF进行O-烷基化以得到N-Boc哌嗪中间体62。使用含氯化氢的二噁烷溶液对N-Boc哌嗪中间体62进行N-Boc脱保护得到作为游离碱产生的胺哌嗪中间体63。使用含三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的DCM的典型条件，用1H-吲哚-2-甲醛1对胺中间体63进行最终还原胺化得到最终化合物287。
方案16显示了分四步进行5-乙基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶中间体68的合成。
Figure BDA0003894924180001161
方案16.5-乙基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶中间体68的合成。
用N-Boc哌嗪4对5-溴-4-氯嘧啶65进行芳香族取代得到中间体66。5-溴取代基通过使用4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的Suzuki偶联被乙烯基取代，以得到乙烯基嘧啶中间体59。通过钯催化氢化将中间体59的乙烯基部分还原为乙基以得到乙基嘧啶中间体67。在酸性条件下对N-Boc哌嗪中间体67进行N-Boc脱保护得到作为游离碱产生的胺哌嗪中间体68。
方案17概述了分七步进行2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑化合物289的合成，所述化合物的合成使用了方案16中先前合成的胺中间体68。
Figure BDA0003894924180001171
方案17.2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑化合物289的合成。
由商用5-溴-3H-1,3-苯并二唑69分5步合成N-SEM苯并咪唑保护的醛中间体75，包含对苯并咪唑进行N-SEM保护(步骤1)；通过Stille偶联引入羟甲基取代基(步骤2)；将苄醇转化为苄氯(步骤3)；用2-甲氧基乙烷-1-醇进行碱介导的O-烷基化(步骤4)以及使用n-Buli和DMF对中间体74进行甲酰化(步骤5)。使用先前所描述的条件用胺中间体68对N-SEM苯并咪唑保护的醛中间体75进行还原胺化，随后进行TBAF介导的N-SEM基团脱保护以得到最终目标化合物289。
方案18概述了分五步进行2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑化合物290的合成，所述化合物的合成使用了方案16中先前描述的胺中间体68。
Figure BDA0003894924180001181
方案18.2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑化合物290的合成。
由胺中间体68分两步合成羧酸中间体79。步骤1涉及用2-氯乙酸乙酯对胺中间体68进行烷基化，随后进行步骤2，中间体78的乙酯基团的水解。中间体82——4-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,2-二胺很容易由商用4-氨基-3-硝基苯酚80分两步制备。用1-溴-2-甲氧基乙烷对4-氨基-3-硝基苯酚80进行碱介导的O-烷基化得到中间体81，所述中间体通过钯催化氢化还原为二胺中间体82。最后，使用HATU偶联条件形成二胺中间体82和羧酸中间体79的酰胺，随后进行乙酸介导的环化以得到所需的苯并咪唑化合物290。
方案19概述了分六步进行2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚化合物291的合成。
Figure BDA0003894924180001182
方案19.2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚化合物291的合成。
由商用1-(氯甲基)-3-硝基苯84分3步合成吲哚乙酯中间体87。使用含氢化钠的DMF用1-(氯甲基)-3-硝基苯84对2-甲氧基乙醇进行O-烷基化。使用含铁的乙酸将所得的硝基苯基中间体85还原为苯胺中间体86。然后使用含乙酸钯(II)、乙酸和2-氧丙酸乙酯的DMSO对苯胺中间体86进行需氧交叉脱氢偶联，以得到吲哚乙酯中间体87。将所得的吲哚乙酯中间体87水解成羧酸88，随后与胺中间体68形成酰胺以得到吲哚酰胺中间体89。最后，用氢化铝锂还原吲哚酰胺中间体89使得能够合成期望的吲哚哌嗪胺化合物291。
方案20概述了分三步进行2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚292的合成。
Figure BDA0003894924180001191
方案20.2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚化合物292的合成。
使用HATU偶联条件，由商用6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸91和胺中间体68合成酰胺中间体92。然后在碱性条件下用1-溴-2-甲氧基乙烷对酰胺中间体92的苯酚部分进行O-烷基化以得到O-烷基化中间体93。合成的最终步骤涉及用氢化铝锂还原吲哚酰胺中间体93以得到期待的吲哚哌嗪胺化合物292。
Figure BDA0003894924180001201
方案21.经取代的2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑类似物的合成98
第一步涉及与经取代的2-氨基苯酚95和氯乙酰氯进行酰胺偶联反应以得到经取代的苯酚中间体96。中间体96在高温下在多磷酸中进行分子内环化以得到2-氯甲基苯并噁唑中间体97。中间体97在高温下在DMF和DIPEA的混合物中用哌嗪中间体52进行亲核取代以得到最终化合物98。
Figure BDA0003894924180001202
方案22.6-(二氟甲基)-2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑304的合成
乙烯基苯并噁唑中间体99的合成是使用钯催化的Suzuki交叉偶联完成的，所述偶联使用乙烯基三氟硼酸钾和6-溴-2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑98。然后使用二水合锇酸钾(VI)氧化乙烯基中间体99以得到醛中间体100。使用含DAST的DCM对中间体100进行氟化以得到最终化合物304。
Figure BDA0003894924180001211
方案23.2-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷105的合成
在DIPEA和DMF的混合物中，用N-Boc-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷103初始替代4-氯-5,6-二甲基嘧啶102以得到N-Boc 2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷中间体104。使用含4MHCl的二噁烷溶液进行N-Boc脱保护以得到中间体105。
Figure BDA0003894924180001212
方案24.官能化4-(4-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈类似物110的合成
在高温下，对经取代的4-氯嘧啶类似物106和N-Boc保护的哌嗪4在二噁烷中进行初始替代产生官能化N-Boc哌嗪中间体107。用含4M HCl的二噁烷溶液实现N-Boc保护基的酸介导的脱保护，从而得到哌嗪中间体108。在高温下在DMF和DIPEA中用经取代的2-(氯甲基)苯并[d]噁唑97对中间体108进行烷基化以得到中间体109。在高温下使用含四(三苯基膦)钯和氰化锌的DMF对中间体109进行微波辅助钯催化的氰化反应以得到最终目标110。
Figure BDA0003894924180001221
方案25.官能化4-(4-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈类似物111的合成
通过在存在含碘化铜和氟化钾的DMF的情况下中间体109与三氟甲基三甲基硅烷的反应，进行卤化物转化以引入三氟甲基，以得到最终化合物111。
Figure BDA0003894924180001222
方案26.官能化4-(4-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈类似物112的合成
在钯催化氢化条件下实现卤化中间体109的还原以得到最终化合物112。
Figure BDA0003894924180001231
方案27.2-((4-(5-(二氟甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑312
乙烯基嘧啶中间体113的合成使用钯催化的Suzuki交叉偶联完成，所述偶联使用乙烯基三氟硼酸钾和4-(5-碘-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯107。在酸性条件下使用含HCl的二噁烷溶液去除N-Boc保护基团以得到中间体114，作为盐酸盐。中间体114和2-(氯甲基)苯并[d]噁唑53在DMF和DIPEA中的取代反应得到中间体115。使用二水合锇酸钾(VI)氧化乙烯基中间体115以得到醛中间体336。用DAST氟化中间体336以得到2-((4-(5-(二氟甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑312
Figure BDA0003894924180001232
方案28.1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌嗪120的合成
通过在存在氰基硼氢化钠和乙酸的情况下用N,N-双(2-氧代乙基)氨基甲酸苯基甲基酯对1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基胺118进行还原胺化反应完成Cbz保护的中间体119的合成。N-Cbz中间体119在甲醇中使用钯催化氢化脱保护以得到化合物120。
Figure BDA0003894924180001241
方案29.2-(1-(哌嗪-1-基)环丙基)苯并[d]噁唑127的合成
通过在THF和三乙胺中用N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺122对1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐121进行烷基化完成乙酯中间体123的合成。用含氢氧化锂的THF水溶液水解中间体123以得到羧酸中间体124。将中间体124与2-氨基酚进行HATU介导的酰胺偶联条件以得到氨基酚中间体125。中间体125在多磷酸中进行分子内环化以得到苯保护的苯并噁唑中间体126。在甲醇中使用钯催化氢化实现中间体126的脱保护以得到中间体127。
Figure BDA0003894924180001251
方案30.2-(哌嗪-1-基甲基)噁唑并[5,4-c]吡啶131的合成
通过酸128和4-氨基-3-吡啶醇在DIPEA和DMF的混合物中进行的TBTU介导的偶联完成酰胺中间体129的合成。中间体129使用含三苯基膦、六氯乙烷和三乙胺的DCM进行分子内环化以得到噁唑并[5,4-c]吡啶中间体130。在酸性条件下使用含4M HCl的二噁烷溶液对中间体130进行脱保护以得到中间体131。
Figure BDA0003894924180001252
方案31.2-((4-(5-(2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-双吖丙啶-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚337的合成
通过1H-吲哚-2-羧酸37与中间体108的类似物之间的HATU介导的偶联反应完成酰胺中间体132的合成。使用含氢化铝锂的THF将酰胺中间体132还原为对应的胺以得到中间体133。在高温下使用含三溴化硼的DCM实现中间体133的脱甲基，以得到中间体134。用含3-(丁-3-炔-1-基)-3-(2-碘乙基)-3H-双吖丙啶135的DMF对中间体134进行碱介导的烷基化得到最终化合物337。
Figure BDA0003894924180001261
方案32.6-(2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-双吖丙啶-3-基)乙氧基)-2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚338的合成
通过在-78℃下进行DIBAL-H还原完成醇中间体138的合成以得到醇中间体138。使用含氯化锂、甲磺酰氯和三乙胺的THF氯化中间体138以得到2-(氯甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯139。在存在含碳酸钾和碘化钾的DMF的情况下，在高温下将中间体139和哌嗪68偶联以得到中间体140。中间体140在高温下与三溴化硼在DCM中进行并行脱保护以得到中间体141。用含3-(丁-3-炔-1-基)-3-(2-碘乙基)-3H-双吖丙啶135的DMF对中间体141进行碱介导的烷基化得到最终化合物338。
本发明的化合物的中间体的详细合成
4-((6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001262
将2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(1g，4.26mmol)溶于无水DMF(10mL)中，加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(873mg，4.69mmol)，然后加入DIPEA(1.5mL，8.52mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间分配，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-5％ MeOH的DCM)纯化以得到呈橙色固体的4-((6-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
产量1.6g(97％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.78(br s,1H),7.87(s,1H),7.76-7.70(m,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),3.81(s,2H),3.38(m,4H),2.44(dd,J＝5.0,5.0Hz,4H),1.39(s,9H)。
2-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的合成
Figure BDA0003894924180001271
将4-((6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.6g，4.16mmol)用含HCl的二噁烷(4M，4.3mL，17.2mmol)溶液在室温下处理18小时。在真空中去除溶剂以得到呈浅棕色固体的2-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑二盐酸盐。将此材料(980mg，2.74mmol)溶于MeOH(10mL)，装入SCX-2盒(20g，0.6mmol/g负载)，用MeOH洗涤，并用氨/MeOH(2M)洗脱以得到呈浅棕色固体的2-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑。
产量475mg(61％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.90(m,1H),7.73(d,J＝7.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),3.78(s,2H),2.78(dd,J＝4.5,4.5Hz,4H),2.47-2.40(m,4H)。
4-((6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001272
将6-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(300mg，1.49mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(306mg，1.64mmol)溶于无水乙腈(4mL)中，加入碳酸钾(1.03g，7.46mmol)，并将反应物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)与盐水(30mL)之间分配，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发以得到呈橙色固体的4-((6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
产量525mg(定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.52(br s,1H),7.59(m,1H),7.49(m,1H),7.21-7.16(m,1H),3.75(s,2H),3.23(dd,J＝5.0,5.0Hz,2H),2.64-2.60(m,2H),2.43(dd,J＝5.0,5.0Hz,4H),1.40(s,9H)。
6-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑的合成
Figure BDA0003894924180001281
根据与针对2-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的合成所描述的程序类似的程序，制备化合物6-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑，并且分离出的化合物呈米色固体。
产量355mg(95％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.56(m,2H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),3.72(s,2H),2.76(m,4H),2.46-2.39(m,4H)。
4-((1H-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001282
向含1H-吲哚-2-甲醛(250mg，1.72mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(353mg，1.89mmol)的无水DCM(5mL)溶液中依次加入三乙酰氧基硼氢化钠(913mg，4.31mmol)以及乙酸(10μL，0.17mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3溶液(30mL)分配。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-50％乙酸乙酯的环己烷)纯化以得到呈浅棕色固体的4-((1H-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
产量456mg(84％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(br s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),6.95(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.28(d,J＝1.4Hz,1H),3.63(s,2H),2.37(dd,J＝5.0,5.0Hz,4H),1.40(s,9H)。4个质子被溶剂/水峰遮蔽。
2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚的合成
Figure BDA0003894924180001291
根据与针对2-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的合成所描述的程序类似的程序，制备化合物2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈棕色固体。
产量260mg(60％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02-10.95(br s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.96-6.89(m,1H),6.27(d,J＝1.3Hz,1H),3.58(s,2H),2.75(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),2.40-2.33(m,4H)。
4-((5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001292
根据与针对4-((1H-吲哚-2-基)-甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由5-氯-1H-吲哚-2-甲醛制备化合物4-((5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量781mg(定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.22(s,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),6.29(d,J＝1.3Hz,1H),3.63(s,2H),3.34(m,4H),2.36(dd,J＝5.0,5.0Hz,4H),1.40(s,9H)。
5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚的合成
Figure BDA0003894924180001293
根据与针对2-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的合成所描述的程序类似的程序，制备化合物5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈棕色固体。
产量488mg(87％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(br s,1H),7.52(d,J＝1.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),6.31(s,1H),3.60(s,2H),2.74(dd,J＝4.5,4.5Hz,4H),2.41-2.33(m,4H),2.19(br s,1H)。
5-溴-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H吲哚(化合物215)的合成
Figure BDA0003894924180001301
向含5-溴-1H-吲哚-2-甲醛(1g，4.46mmol)和1-(4-吡啶基)哌嗪(801mg，4.91mmol)的无水DCM(25mL)溶液中依次加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.36g，11.16mmol)以及乙酸(26μL，0.446mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％的含10％氨/甲醇的甲醇溶液的DCM)纯化以得到呈灰白色固体的5-溴-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚。
产量743mg(45％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.28(s,1H),8.16(d,J＝6.5Hz,2H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(dd,J＝1.9,8.6Hz,1H),6.81(d,J＝6.7Hz,2H),6.32(d,J＝1.3Hz,1H),3.68(s,2H)。8个质子被水和DMSO峰遮蔽。m/z：[ESI+]371(M+H)+,(C18H19BrN4)。
4-((1H-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001302
向含1H-吲哚-2-甲醛(1.0g，6.89mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.41g，7.58mmol)的无水DCM(25mL)溶液中依次加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.65g，17.2mmol)以及乙酸(39μL，0.69mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以得到呈灰白色固体的4-((1H-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
产量2.03g(94％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(br s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),6.95(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.28(d,J＝1.4Hz,1H),3.63(s,2H),2.37(dd,J＝5.0,5.0Hz,4H),1.40(s,9H)。4个质子被溶剂/水峰遮蔽。
2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚的合成
Figure BDA0003894924180001311
向含4-((1H-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.03g，6.45mmol)的二噁烷溶液(4mL)中加入含HCl的二噁烷(4M，10mL，40mmol)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入另外的含HCl的二噁烷(4M，10mL，40mmol)，并将反应物在室温下搅拌18小时。在真空中去除溶剂以得到残余物，将所述残余物溶于MeOH(10mL)中，装入SCX-2盒(20g，0.6mmol/g负载)，用MeOH洗涤并用氨/MeOH(1M)洗脱以得到呈浅棕色固体的2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚。
产量1.35g(97％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(br s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.02(dd,J＝7.1,7.1Hz,1H),6.92(dd,J＝7.1,7.1Hz,1H),6.27(d,J＝1.3Hz,1H),3.58(s,2H),2.75(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),2.40-2.33(m,4H)。NH质子被残余水峰遮蔽。
4-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
Figure BDA0003894924180001312
在0℃下，向含4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg，0.508mmol)的无水DMF(2mL)溶液添加氢化钠(60％，30mg，0.761mmol)，并将混合物在此温度下搅拌10分钟。然后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(0.11mL，0.609mmol)，使反应物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物通过逐滴添加水(0.1mL)小心地淬灭，并且在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用水(10mL)、水/盐水1:1(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-20％乙酸乙酯的环己烷)纯化以得到呈无色油状物的4-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
产量111mg(69％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.27(d,J＝5.1Hz,1H),7.90(d,J＝3.6Hz,1H),7.54(d,J＝5.1Hz,1H),6.63(d,J＝3.6Hz,1H),5.74(s,2H),3.64-3.59(m,2H),0.94-0.90(m,2H),0.00(s,9H)。
4-(4-((1H-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
Figure BDA0003894924180001321
向含2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(70mg，0.325mmol)、4-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(117mg、0.358mmol)和碳酸铯(212mg、0.65mmol)的无水二噁烷(3mL)脱气悬浮液添加乙酸钯(II)(7.3mg、0.033mmol)以及RuPhos(30mg、0.065mmol)。将混合物用氮气喷射10分钟，并在密封管中在95℃下加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配。用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水层，并将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-8％甲醇的DCM)纯化以得到呈棕色玻璃状物的4-(4-((1H-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
产量144mg(96％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.09(d,J＝5.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝3.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),7.04(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.65(d,J＝3.6Hz,1H),6.58(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝1.3Hz,1H),5.64(s,2H),3.80(s,2H),3.60-3.50(m,6H),2.72(dd,J＝4.6,4.6Hz,4H),0.93-0.88(m,2H),0.00(s,9H)。
6-溴-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物224)的合成
Figure BDA0003894924180001322
根据与针对5-溴-2-[[4-(4-吡啶基)吡嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由5-溴-1H-吲哚-2-甲醛制备化合物6-溴-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈棕色固体。
产量644mg(39％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),8.20(br s,2H),7.51(d,J＝1.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(dd,J＝1.9,8.4Hz,1H),6.87(br s,2H),6.35(d,J＝1.3Hz,1H),3.67(s,2H),3.35-3.29(m,4H),2.55-2.52(m,4H)。m/z：[ESI+]371(M+H)+,(C18H19BrN4),Rt＝2.41(98.2％)。
(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇的合成
Figure BDA0003894924180001331
在0℃下，向含5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(800mg，3.49mmol)的THF溶液(5mL)中逐滴加入1M含氢化铝锂的THF(3.8mL，3.84mmol)溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时，然后加热至65℃并搅拌2小时。冷却至0℃后，将混合物用饱和罗谢尔盐水溶液(约20mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到呈黄色固体的粗(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇。将所述材料用于下一步骤，在无需进行进一步纯化。
产量661mg(88％)。m/z:[ESI+]214(M-H)+。
5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛的合成
Figure BDA0003894924180001332
向含(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(751mg，3.49mmol)的THF(25mL)溶液添加MnO2(3034mg，34.9mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。然后将所述混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤以得到呈黄色固体的5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛。
产量541mg(73％，分2步进行)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.40(s,1H),9.95(s,1H),8.23(s,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(dd,J＝1.5,8.9Hz,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H)。
(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲醇的合成
Figure BDA0003894924180001333
根据与针对(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇的合成所描述的程序类似的程序，由6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸制备化合物(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲醇，并且分离出的化合物呈灰白色固体。将中间体用于下一步骤，而无需进一步纯化。
产量1.13g。m/z：[ESI+]178(M+H)+。
6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛的合成
Figure BDA0003894924180001341
根据与针对(5-三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛的合成所描述的程序类似的程序，由(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲醇制备化合物6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛，并且分离出的化合物呈棕色固体。
产量369mg(51％，分2步进行)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,1H),9.72(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(dd,J＝0.8,2.1Hz,1H),6.86(d,J＝2.3Hz,1H),6.78(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),3.82(s,3H)。
(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇的合成
Figure BDA0003894924180001342
根据与针对(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇的合成所描述的程序类似的程序，由6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸制备化合物(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇，并且分离出的化合物呈棕色油状物。
产量391mg(83％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(d,J＝1.1Hz,1H),5.43(t,J＝5.5Hz,1H),4.67(d,J＝5.5Hz,2H)。
6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛的合成
Figure BDA0003894924180001343
根据与针对5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛的合成所描述的程序类似的程序，由(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇制备化合物6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛，并且分离出的化合物呈棕色固体。将中间体用于下一步骤，而无需进一步纯化。
产量244mg(63％)。m/z:[ESI+]212(M-H)+。
(5-硝基-1H-吲哚-2-基)甲醇的合成
Figure BDA0003894924180001351
在-60℃下，向含5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1300mg，5.5mmol)的THF(44mL)溶液中逐滴加入1M含二异丁基氢化铝的DCM(17mL，16.6mmol)溶液，并将混合物在-60℃下搅拌4小时，然后在-20℃下搅拌1小时。将混合物在0℃下用饱和罗谢尔盐水溶液(约20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到呈棕色固体的(5-硝基-1H-吲哚-2-基)甲醇。
产量1068mg(定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.82(s,1H),8.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.97(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),6.58(s,1H),5.46(t,J＝5.3Hz,1H),4.66(d,J＝5.3Hz,2H)。
5-硝基-1H-吲哚-2-甲醛的合成
Figure BDA0003894924180001352
根据与针对5-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲醛的合成所描述的程序类似的程序，由(5-硝基-1H-吲哚-2-基)甲醇制备化合物5-硝基-1H-吲哚-2-甲醛，并且分离出的化合物呈棕色固体。
产量893mg(84％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.68(s,1H),9.98(s,1H),8.85(s,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H)。
5-硝基-2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚的合成
Figure BDA0003894924180001353
根据与针对5-溴-2-[[4-(4-吡啶基)哌唑-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由5-硝基-1H-吲哚-2-甲醛制备化合物5-硝基-2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈棕色固体。
产量1053mg(67％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.90(s,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.21(d,J＝6.5Hz,2H),8.03(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),6.86(d,J＝6.5Hz,2H),6.69(s,1H),3.79(s,2H),3.43-3.39(m,4H),2.63-2.58(m,4H)。
(7-氯-1H-吲哚-2-基)甲醇的合成
Figure BDA0003894924180001361
根据与针对(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇的合成所描述的程序类似的程序，由7-氯-1H-吲哚-2-羧酸制备化合物(7-氯-1H-吲哚-2-基)甲醇，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(含0-100％乙酸乙酯的环己烷)进一步纯化以得到呈棕色油状物的(7-氯-1H-吲哚-2-基)甲醇。
产量264mg(57％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.24(s,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),6.42(d,J＝1.8Hz,1H),5.19(t,J＝5.8Hz,1H),4.63(d,J＝5.8Hz,2H)。
7-氯-1H-吲哚-2-甲醛的合成
Figure BDA0003894924180001362
根据与针对5-(三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲醛的合成所描述的程序类似的程序，由(7-氯-1H-吲哚-2-基)甲醇制备化合物7-氯-1H-吲哚-2-甲醛，并且分离出的化合物呈棕色固体。
产量222mg(86％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.34(s,1H),9.94(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H)。
2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003894924180001363
根据与针对5-溴-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由2-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1N氨/MeOH洗脱)纯化，并且分离出的化合物呈棕色固体。
产量342mg(79％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.49(s,1H),8.20(d,J＝1.1Hz,1H),8.16(d,J＝6.5Hz,2H),7.70(dd,J＝1.6,8.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),6.82(dd,J＝1.6,6.5Hz,2H),6.49(d,J＝1.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.71(s,2H),3.36-3.32(m,4H),2.58-2.52(m,4H)。
2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-羧酸的合成
Figure BDA0003894924180001371
向含2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(100mg，0.28mmol)的THF(3mL)悬浮液中加入含NaOH(11mg，0.28mmol)的水(1mL)溶液，并将反应物在室温下搅拌2小时，然后在65℃下搅拌4天。将反应混合物浓缩，再溶于MeOH/水/DMSO中，并通过SAX-2离子交换色谱法(1g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用50％ AcOH/MeOH洗脱)纯化，然后通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mol/g负载，用MeOH洗涤并用1N氨/MeOH洗脱)纯化以得到呈棕色固体的2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-羧酸。
产量34mg(33％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.42(s,1H),8.17-8.15(m,3H),7.69(dd,J＝1.6,8.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),6.82(d,J＝6.7Hz,2H),6.47(d,J＝1.1Hz,1H),3.70(s,2H),3.39-3.31(m,4H),2.58-2.53(m,4H)。酸OH质子被隐藏。
2-(羟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成
Figure BDA0003894924180001372
根据与针对(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇的合成所描述的程序类似的程序，由5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸制备化合物2-(羟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈，并且分离出的化合物呈黄色固体。将中间体用于下一步骤，而无需进一步纯化。
产量727mg。m/z：[ESI+]171(M-H)+。
2-甲酰基-1H-吲哚-5-甲腈的合成
Figure BDA0003894924180001381
根据与针对(5-三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛的合成所描述的程序类似的程序，由(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲醇制备化合物6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量600mg(76％，分2步进行)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.50(s,1H),9.95(s,1H),8.39(dd,J＝0.8,1.5Hz,1H),7.67(dd,J＝1.5,8.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.56(s,1H)。
5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I)和5-(2-甲氧基乙氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(II)的合成
Figure BDA0003894924180001382
在室温下向含5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg，0.98mmol)和碳酸铯(953mg，2.92mmol)的无水DMF(2mL)溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(110μL，1.17mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(10mL)之间分配。分离各层，将有机相分别用水(10mL)、水/盐水1:1(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，并且将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-100％乙酸乙酯的环己烷)纯化以得到呈白色固体的5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和5-(2-甲氧基乙氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
产量141mg。I：m/z：[ESI+]264(M+H)+(纯度68％)。II：m/z：[ESI+]322(M+H)+(纯度30％)。
(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(I)和(5-(2-甲氧基甲氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(II)的合成
Figure BDA0003894924180001383
根据与针对(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇的合成所描述的程序类似的程序，由5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和5-(2-甲氧基乙氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备化合物(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-基)甲醇和(5-(2-甲氧基乙氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇，并且分离出的化合物呈棕色油状物。将混合物用于下一步骤，而无需进一步纯化。
产量120mg。I：m/z：[ESI+]222(M+H)+(纯度61％)。II：m/z：[ESI+]280(M+H)+(纯度34％)。
5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲醛(I)和5-(2-甲氧基乙氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛(II)的合成
Figure BDA0003894924180001391
根据与针对5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛的合成所描述的程序类似的程序，由(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-基)甲醇和(5-(2-甲氧基乙氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇制备化合物5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲醛和5-(2-甲氧基乙氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛，并且分离出的化合物呈棕色固体。将混合物用于下一步骤，而无需进一步纯化。
产量120mg。I：m/z：[ESI-]218(M-H)-(纯度66％)。II：m/z：[ESI+]278(M+H)+(纯度29％)。
1-(二乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-甲腈的合成
Figure BDA0003894924180001392
将含1H-吲哚-3-甲腈(1000mg，7.03mmol)的原甲酸三乙酯(11.7mL，70.34mmol)悬浮液在高压管中加热至160℃并搅拌3天。将反应混合物蒸发至干，并将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-20％乙酸乙酯的异己烷)纯化以得到呈无色油状物的1-(二乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-甲腈。
产量1806mg(定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(s,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),7.33(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.59(s,1H),3.62(q,J＝7.0Hz,4H),1.17(t,J＝7.0Hz,6H)。
1-(二乙氧基甲基)-2-甲酰基-1H-吲哚-3-甲腈的合成
Figure BDA0003894924180001401
在-78℃下，向含1-(二乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(200mg，0.82mmol)的THF溶液(6mL)添加1.7M含叔丁基锂的戊烷(0.53mL，0.90mmol)溶液，并使混合物升温至-10℃并搅拌30分钟。然后将混合物冷却至-78℃，加入DMF(0.57mL，7.32mmol)，并将混合物升温至-10℃并搅拌2小时。将反应混合物在0℃下用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，并用Et2O(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以得到呈黄色油状物的1-(二乙氧基甲基)-2-甲酰基-1H-吲哚-3-甲腈。将中间体用于下一步骤，而无需进一步纯化。
产量185mg(粗)。
1-(二乙氧基甲基)-2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈的合成
Figure BDA0003894924180001402
根据与针对5-溴-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1-(二乙氧基甲基)-2-甲酰基-1H-吲哚-3-甲腈制备化合物1-(二乙氧基甲基)-2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈，并且分离出的化合物呈黄色油状物。进行下一步骤，而无需进一步纯化。
产量180mg(粗)。m/z：[ESI+]420(M+H)+。
6-(吡啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001403
向含2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(106mg，0.54mmol)、4-碘吡啶(100mg，0.49mmol)和碳酸铯(318mg，0.98mmol)的无水二噁烷(4mL)脱气悬浮液中加入乙酸钯(II)(11mg，0.05mmol)以及RuPhos(46mg，0.10mmol)。将混合物用氮气喷射10分钟，并在密封管中在95℃下加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配。用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水层，并将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％的1N氨/甲醇的DCM)纯化以得到呈棕色胶状物的6-(吡啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯。
产量195mg(97％)。1H NMR(400MHz,DMSO)8 8.13(dd,J＝1.6,4.7Hz,2H),6.34(dd,J＝1.6,4.7Hz,2H),4.04(s,8H),1.39(s,9H)。
2-(吡啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷的合成
Figure BDA0003894924180001411
向含6-(吡啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(195mg，0.71mmol)的无水DCM(3mL)溶液中加入TFA(0.5mL，6.53mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1N氨/MeOH洗脱)纯化，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量67mg(54％)。1H NMR(400MHz,DMSO)8 8.11(dd,J＝1.6,4.7Hz,2H),6.33(dd,J＝1.6,4.7Hz,2H),3.97(s,4H),3.61(s,4H)。NH质子在残余水峰下被遮蔽。
7-(吡啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001412
根据与针对6-(吡啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯和4-碘吡啶制备化合物7-(吡啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯，并且分离出的化合物呈黄色胶状物。
产量235mg(79％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.09(dd,J＝1.6,4.9Hz,2H),6.45(dd,J＝1.6,4.9Hz,2H),3.41-3.31(m,4H),3.27-3.22(m,4H),1.99-1.94(m,2H),1.89-1.83(m,2H),1.41(d,J＝5.6Hz,9H)。
2-(吡啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷的合成
Figure BDA0003894924180001421
根据与针对2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由7-(吡啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯制备化合物2-(吡啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷，并且分离出的化合物呈无色油状物。
产量100mg(65％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.08(dd,J＝1.5,4.9Hz,2H),6.42(dd,J＝1.5,4.9Hz,2H),4.11(br s,1H),3.32-3.14(m,4H),2.86(t,J＝7.1Hz,2H),2.67(s,2H),1.98-1.89(m,2H),1.72-1.66(m,2H)。
(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001422
根据与针对6-(吡啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和4-碘吡啶制备化合物(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并且分离出的化合物呈棕色玻璃状物。
产量39mg(14％)。m/z:[ESI+]292(M+H)+
(2R,6S)-2,6-二甲基-1-(吡啶-4-基)哌嗪二盐酸盐的合成
Figure BDA0003894924180001423
向含(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(39mg，0.13mmol)的二噁烷(1mL)溶液中加入含HCl的二噁烷(4M，2mL，8mmol)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩以得到呈灰白色固体的(2R,6S)-2,6-二甲基-1-(吡啶-4-基)哌嗪二盐酸盐。进行下一步骤，而无需进一步纯化。
产量35mg(定量)。m/z：[ESI+]192(M+H)+。
(3aR,6aS)-5-(吡啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001431
根据与针对6-(吡啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和4-碘吡啶制备化合物(3aR,6aS)-5-(吡啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯，并且分离出的化合物呈黄色油状物。
产量281mg(定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(dd,J＝1.6,4.9Hz,2H),6.45(dd,J＝1.6,4.9Hz,2H),3.58-3.50(m,4H),3.20-3.16(m,4H),3.04-3.00(m,2H),1.40(s,9H)。
(3aR,6aS)-2-(吡啶-4-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯的合成
Figure BDA0003894924180001432
根据与针对2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由(3aR,6aS)-5-(吡啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯制备化合物(3aR,6aS)-2-(吡啶-4-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量128mg(70％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(dd,J＝1.6,4.8Hz,2H),6.47(dd,J＝1.6,4.8Hz,2H),3.49(dd,J＝8.1,10.4Hz,2H),3.08(dd,J＝3.7,10.4Hz,2H),2.93(dd,J＝8.1,10.9Hz,2H),2.89-2.81(m,2H),2.64(dd,J＝2.9,10.9Hz,2H)。NH质子在残余水峰下被遮蔽。
4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001433
根据与针对6-(吡啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和4-氯-5,6-二甲基嘧啶制备化合物4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量459mg(40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),3.57-3.53(m,4H),3.27-3.23(m,4H),2.42(s,3H),2.16(s,3H),1.48(s,9H)。
4,5-二甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的合成
Figure BDA0003894924180001441
根据与针对2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备化合物4,5-二甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐，但未将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法纯化，并且分离出的化合物呈灰白色固体。将中间体作为盐酸盐用于下一步骤，而无需进一步纯化。
产量511mg(粗)。m/z：[ESI+]193(M+H)+。
吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇的合成
Figure BDA0003894924180001442
根据与针对(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇的合成所描述的程序类似的程序，由吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸制备化合物吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇，并且分离出的化合物呈棕色油状物。将中间体用于下一步骤，而无需进一步纯化。
产量338mg(粗)。m/z：[ESI+]149(M+H)+。
吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醛的合成
Figure BDA0003894924180001443
根据与针对5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛的合成所描述的程序类似的程序，由吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇制备化合物吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醛，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量208mg(粗)。m/z：[ESI+]147(M+H)+。
(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇的合成
Figure BDA0003894924180001444
根据与针对(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸制备化合物(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇，并且分离出的化合物呈棕色固体。将中间体用于下一步骤，而无需进一步纯化。
产量248mg(粗)。m/z：[ESI+]149(M+H)+。
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛的合成
Figure BDA0003894924180001451
根据与针对5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛的合成所描述的程序类似的程序，由(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇制备化合物1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量168mg(粗)。m/z：[ESI+]147(M+H)+。
(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲醇的合成
Figure BDA0003894924180001452
根据与针对(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸制备化合物(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲醇，并且分离出的化合物呈棕色固体。将中间体用于下一步骤，而无需进一步纯化。
产量321mg(粗)。m/z：[ESI+]149(M+H)+。
1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛的合成
Figure BDA0003894924180001453
根据与针对5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛的合成所描述的程序类似的程序，由(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲醇制备化合物1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量214mg(68％)。m/z：[ESI+]147(M+H)+。
(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇的合成
Figure BDA0003894924180001454
根据与针对(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸制备化合物(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇，并且分离出的化合物呈黄色固体。将中间体用于下一步骤，而无需进一步纯化。
产量186mg(粗)。m/z：[ESI+]149(M+H)+。
1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醛的合成
Figure BDA0003894924180001461
根据与针对5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛的合成所描述的程序类似的程序，由(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇制备化合物1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醛，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量164mg(90％)。m/z:[ESI+]147(M+H)+。
4-(5-甲酰基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001462
在氮气气氛下在室温下，向含4-(5-乙烯基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g，6.89mmol)的THF(20mL)溶液中加入水(20mL)、四氧化锇(35mg，0.138mmol)。将所得的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2分钟。在室温下，在2分钟内向上述混合物中分批加入偏高碘酸钠(2.95g，13.79mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌另外16小时。将所得的溶液用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40um，330g；流动相A：水；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内45％B-65％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈棕色固体的4-(5-甲酰基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
产量1.10g(55％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.84(s,1H),8.80(s,1H),8.66(s,1H),3.63(t,J＝5.2Hz,4H),3.47(t,J＝5.2Hz,4H),1.43(s,9H)。m/z：[ESI+]293(M+H)+。
4-(5-(羟基甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001463
在氮气气氛下在0℃下，向含4-(5-甲酰基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270mg，0.924mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入硼氢化钠(52mg，1.374mmol)。在氮气气氛下在0℃下将所得混合物搅拌30分钟。将所得混合物用乙酸(0.15mL，2.623mmol)萃取。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内35％ B-55％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈棕色油状物的4-[5-(羟基甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
产量200mg(74％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,1H),8.30(s,1H),5.44(t,J＝5.2Hz,1H),4.43(d,J＝5.2Hz,2H),3.55(t,J＝4.8Hz,4H),3.43(t,J＝4.8Hz,4H),1.43(s,9H)。m/z：[ESI+]295(M+H)+。
4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001471
在氮气气氛下在0℃下，向含4-[5-(羟甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.73g，2.48mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入氢化钠(0.15g，3.75mmol，60％w/w分散在矿物油中)。搅拌另外30分钟后，在5分钟内逐滴加入2-溴乙基甲醚(0.35mL，3.72mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌另外2小时。将反应物用水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mMNH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内40％ B-60％ B；检测器：UV254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈棕色油状物的4-(5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
产量0.70g(80％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(s,1H),8.26(s,1H),4.41(s,2H),3.60-3.55(m,6H),3.48(t,J＝4.4Hz,2H),3.42(t,J＝5.0Hz,4H),3.26(s,3H),1.43(s,9H)。m/z：[ESI+]353(M+H)+。
5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-4-(哌嗪-1-基)嘧啶的合成
Figure BDA0003894924180001472
在氮气气氛下在室温下，用含4M HCl的二噁烷(15mL，60.00mmol)溶液处理4-[5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.70g，1.99mmol)1小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内10％ B-30％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈棕色油状物的5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4-(哌嗪-1-基)嘧啶。
产量0.40g(80％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(s,1H),8.21(s,1H),4.28(s,2H),3.58-3.42(m,8H),3.22(s,3H),2.76(t,J＝4.8Hz,4H),NH not visible–under waterpeak。m/z：[ESI+]253(M+H)+。
4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001481
在氮气气氛下在室温下，向含4-溴-1-甲基-1,2,3-三唑(3.00g,18.52mmol)的DMSO(45mL)溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.14g,22.23mmol)、碘化铜(I)(1.06g,5.57mmol)、磷酸三钾(11.80g，55.59mmol)和L-脯氨酸(1.28g，11.12mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在120℃下搅拌16小时。冷却至环境温度后，将所得混合物过滤，并用乙腈(2×10mL)洗涤收集的滤饼。将合并的洗涤液和滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40um，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内35％ B-55％ B；检测器：254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈灰白色固体的4-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
产量0.16g(3％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),3.93(s,3H),3.44(t,J＝4.8Hz,4H),3.01(t,J＝4.8Hz,4H),1.41(s,9H)。m/z：[ESI+]268(M+H)+。
1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌嗪的合成
Figure BDA0003894924180001482
在氮气气氛下在室温下，用含4M HCl的二噁烷(10mL，40.00mmol)溶液处理4-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(159mg，0.561mmol)1小时。将所得混合物在减压下浓缩，并将残余物在以下条件下通过反相快速色谱法纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内20％ B-40％ B；检测器：254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的1-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)哌嗪。
产量25mg(25％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.41(s,1H),3.93(s,3H),3.05(t,J＝5.2Hz,4H),2.85(t,J＝5.2Hz,4H),NH not visible-under water peak。m/z：[ESI+]168(M+H)+。
4-(5-溴嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001491
在氮气气氛下在室温下，向含哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g，10.74mmol)和5-溴-4-氯嘧啶(2.08g，10.75mmol)的DMF(30mL)溶液中加入碳酸钾(1.48g，10.71mmol)。将所得混合物在130℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将所得混合物过滤。将收集的滤饼用乙酸乙酯(3×30mL)洗涤。将合并的洗涤液和滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内60％ B-80％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的4-(5-溴嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
产量3.20g(87％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),8.57(s,1H),3.60(t,J＝5.2Hz,4H),3.46(t,J＝5.2Hz,4H),1.43(s,9H)。m/z：[ESI+]343,345(M+H)+。
4-(5-乙烯基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001492
向含4-(5-溴嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.00g，8.74mmol)的DME(30mL)和水(9mL)的溶液中加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.48g，9.61mmol)、碳酸钠(1.85g，17.45mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，在氩气气氛下在室温下与二氯甲烷(0.36g，0.44mmol)络合。将所得混合物在氩气气氛下在95℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将所得混合物过滤，并用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤收集的滤饼。将合并的洗涤液和滤液在减压下浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化，用含1％-90％乙酸乙酯的石油醚洗脱，以得到呈棕色油状物的4-(5-乙烯基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
产量2.00g(79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.36(s,1H),6.62-6.50(m,1H),5.69(dd,J＝1.1,17.6Hz,1H),5.38(dd,J＝1.0,11.0Hz,1H),3.56-3.52(m,8H),1.50(s,9H)。m/z：[ESI+]291(M+H)+。
4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001501
向含4-(5-乙烯基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.00g，13.77mmol)的甲醇(30mL)搅拌溶液中加入10％wt.的钯/碳(600mg)。将搅拌混合物脱气后，在氢气气氛下在室温下，用气球搅拌混合物18小时。将所得混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(3×30mL)洗涤。将合并的洗涤液和滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用含33％EtOAc的石油醚洗脱，以得到呈棕色固体的4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
产量3.80g(94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.28(s,1H),3.57(t,J＝4.8Hz,4H),3.41(t,J＝4.8Hz,4H),2.62(q,J＝7.5Hz,2H),1.50(s,9H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)。
m/z：[ESI+]293(M+H)+。
5-乙基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶的合成
Figure BDA0003894924180001502
向含4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.80g，12.99mmol)的THF(20mL)溶液中加入含4M HCl的二噁烷(5mL，20.00mmol)溶液。将所得混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱，C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内30％ B-50％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈棕色固体的5-乙基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶。
产量2.20g(88％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(s,1H),8.32(s,1H),3.48(t,J＝4.4Hz,4H),3.10(t,J＝4.4Hz,4H),2.60(q,J＝7.5Hz,2H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H),NH notvisible-under water peak。m/z：[ESI+]193(M+H)+。
6-溴-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑的合成
Figure BDA0003894924180001511
在氮气气氛下在室温下，向含5-溴-3H-1,3-苯并二唑(5.00g，25.38mmol)的DMF(60mL)溶液中加入碳酸钾(7.10g，51.37mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯化物(6.80g，40.79mmol)。搅拌16小时后，将所得混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内55％ B-75％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈棕色油状物的6-溴-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑。
产量3.40g(41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99-7.97(m,1.5H),7.73-7.68(m,1H),7.48-7.42(m,1.5H),5.54(s,1H),5.52(s,1H),3.57-3.49(m,2H),0.95-0.90(m,2H),-0.031(s,4.5H),-0.039(s,4.5H)。(两种区域异构体的混合物，比例＝约1:1)。m/z：[ESI+]327,329(M+H)+。
(3-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0003894924180001512
在氩气气氛下在室温下，向含6-溴-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑(4.00g，12.22mmol)的脱气无水二噁烷(40mL)溶液中加入(三丁基锡烷基)甲醇(7.90g，24.60mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.40g，1.21mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内40％ B-60％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈棕色油状物的(3-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-5-基)甲醇。
产量0.90g(27％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.13(s,1H),7.80(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),5.79(s,2H),4.67(s,2H),3.57(t,J＝3.2Hz,2H),0.89(t,J＝3.2Hz,2H),-0.064(s,9H),OH质子不可见–在水峰下。m/z：[ESI+]279(M+H)+。
6-(氯甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑的合成
Figure BDA0003894924180001521
在氩气气氛下在室温下，用亚硫酰氯(2.30mL，31.67mmol)处理含(3-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-5-基)甲醇(0.90g，3.23mmol)的DCM(20mL)溶液1.5小时。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭并且将所得混合物用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到呈棕色油状粗产物，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
产量0.80g(粗)。m/z：[ESI+]297,299(M+H)+。
6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑的合成
Figure BDA0003894924180001522
在0℃下，用氢化钠(0.23g，5.75mmol，60％wt分散在矿物油中)处理含2-甲氧基乙醇(0.51g，6.70mmol)的DMF(10mL)溶液30分钟，然后加入上述6-(氯甲基)-1-[[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑(0.80g，粗)。将所得的溶液在室温下搅拌另外16小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取所得混合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内30％ B-50％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下浓缩，以得到呈棕色油状物的6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑。
产量0.23g(21％，分2步进行)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.33(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),5.56(s,2H),4.74(s,2H),3.70-3.57(m,4H),3.51(t,J＝4.4Hz,2H),3.42(s,3H),0.97(t,J＝4.4Hz,2H),-0.03(s,9H)。m/z：[ESI+]337(M+H)+。
6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-2-甲醛的合成
Figure BDA0003894924180001531
在氩气气氛下在-40℃下，在40分钟内向含6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑(0.47g，1.40mmol)的THF(30mL)溶液中逐滴加入1.6M含正丁基锂的THF(1.80mL，2.88mmol)溶液。然后在-40℃下在5分钟内将DMF(0.60mL，7.75mmol)逐滴加入到搅拌的反应混合物中。在室温下搅拌另外1小时后，在室温下将反应物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取所得混合物。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到呈棕色油状粗产物，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
产量0.37g(粗)。m/z：[ESI+]365(M+H)+。
2-[[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑的合成
Figure BDA0003894924180001532
在氩气气氛下在室温下，向含粗6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-2-甲醛(0.37g)的DCM(15mL)溶液中加入5-乙基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶(0.19g，0.99mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.43g，2.03mmol)和乙酸(0.01mL，0.173mmol)。在室温下搅拌1小时后，在0℃下将反应物用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内60％ B-80％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下浓缩，以得到呈棕色油状物的2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-苯并[d]咪唑。
产量0.23g(31％，分2步进行)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(s,1H),8.25(s,1H),7.63-7.51(m,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),5.74(s,2H),4.59(s,2H),3.86(s,2H),3.63-3.53(m,4H),3.49(t,J＝5.8Hz,2H),3.40-3.30(m,4H),3.26(s,3H),2.65-2.56(m,6H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H),0.93(t,J＝4.4Hz,2H),-0.08(s,9H)。m/z：[ESI+]541(M+H)+。
2-[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯的合成
Figure BDA0003894924180001541
在室温下，向含5-乙基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶(0.50g，2.60mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.72g，5.21mmol)和氯乙酸乙酯(0.31mL，2.90mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将所述所得混合物过滤。将滤饼用DMF(3×2mL)洗涤。将合并的洗涤液和滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内25％ B-45％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯。
产量0.51g(70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝0.8Hz,1H),8.23(d,J＝0.8Hz,1H),4.24(q,J＝7.6Hz,2H),3.50(t,J＝4.4Hz,4H),3.32(s,2H),2.73(t,J＝4.4Hz,4H),2.55(q,J＝7.5Hz,2H),1.42-1.21(m,6H)。m/z：[ESI+]279(M+H)+。
[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酸的合成
Figure BDA0003894924180001542
在0℃下，向含2-[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯(0.51g，1.83mmol)的THF(10mL)溶液中加入水(2mL)和氢氧化钠(0.73g，18.25mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌另外1小时。冷却至室温后，将所得混合物用乙酸(1.10mL，19.25mmol)中和并在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内10％ B-30％B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈黄色油状物的[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酸。
产量0.31g(68％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.98(br s,1H),8.68(s,1H),8.36(s,1H),4.06(s,2H),3.80(t,J＝4.4Hz,4H),3.31(t,J＝4.4Hz,4H),2.64(q,J＝7.5Hz,2H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H)。m/z：[ESI+]251(M+H)+。
4-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯胺的合成
Figure BDA0003894924180001551
在氮气气氛下在室温下，向含4-氨基-3-硝基苯酚(4.75g，30.81mmol)的DMF(50mL)溶液中加入碳酸钾(8.52g，61.65mmol)和2-溴乙基甲醚(3.20mL，34.05mmol)。在氮气气氛下在50℃下将所得混合物搅拌2小时。冷却至室温后，将所得混合物过滤。将滤饼用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱，C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；梯度：在25分钟内20％-40％梯度B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈淡黄色固体的4-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯胺。
产量1.99g(30％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.38(d,J＝3.0Hz,1H),7.26(br s,2H),7.18(dd,J＝3.0,9.2Hz,1H),7.00(d,J＝9.3Hz,1H),4.05(t,J＝4.8Hz,2H),3.63(t,J＝4.8Hz,2H),3.30(s,3H)。m/z：[ESI+]213(M+H)+。
4-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,2-二胺的合成
Figure BDA0003894924180001552
向含4-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯胺(4.50g，21.21mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入10％wt.的钯/碳(1.10g)。将搅拌混合物脱气后，将所述混合物在氢气气氛下(30psi)在室温下搅拌4小时。将所得混合物通过硅藻土垫过滤并用乙醇(3×50mL)洗涤。将合并的洗涤液和滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内20％ B-40％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈浅棕色油状物的4-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,2-二胺。
产量3.00g(78％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.16(d,J＝2.8Hz,1H),5.98(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),4.48(br s,2H),4.05(br s,2H),3.88(t,J＝5.2Hz,2H),3.58(t,J＝5.2Hz,2H),3.31(s,3H)。m/z：[ESI+]183(M+H)+。
1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-硝基苯的合成
Figure BDA0003894924180001561
在氮气气氛下在0℃下，用氢化钠(2.30g，57.50mmol，60％w/w分散在矿物油中)处理含2-甲氧基乙醇(6.90mL，87.49mmol)的DMF(60mL)溶液30分钟。在0℃下，在5分钟内向上述混合物中分批加入1-(氯甲基)-3-硝基苯(5.00g,29.14mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌另外1.5小时。将反应物用水(200mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取所得混合物。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用含1％-40％乙酸乙酯的石油醚洗脱，以得到呈棕色油状物的1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-硝基苯。
产量2.00g(33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.18-8.15(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.57-7.53(m,1H),4.69(s,2H),3.70(t,J＝4.4Hz,2H),3.63(t,J＝4.4Hz,2H),3.43(s,3H)。m/z：[ESI+]229(M+NH4)+。
3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯胺的合成
Figure BDA0003894924180001562
在氮气气氛下在0℃下，向含1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-硝基苯(2.00g，9.47mmol)的乙酸(20mL)溶液分批加入铁粉(5.00g，89.53mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在室温下搅拌1小时。将所得混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(3×100mL)洗涤。将合并的洗涤液和滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内30％ B-50％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈棕色油状物的3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯胺。
产量1.50g(88％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.97-6.93(m,1H),6.54-6.52(m,1H),6.50-6.40(m,2H),5.03(br s,2H),4.32(s,2H),3.51(t,J＝4.8Hz,2H),3.46(t,J＝4.8Hz,2H),3.25(s,3H)。m/z：[ESI+]182(M+H)+。
6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003894924180001571
在氧气气氛下在室温下，向含3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯胺(1.00g，5.52mmol)的DMSO(28mL)溶液中加入乙酸钯(II)(0.12g，0.53mmol)、
Figure BDA0003894924180001573
分子筛(1.11g)、丙酮酸乙酯(1.20mL，10.80mmol)和乙酸(1.30mL，22.71mmol)。将所得混合物在氧气气氛下在70℃下搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将所得混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(3×30mL)洗涤。将合并的洗涤液和滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mMNH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内60％ B-80％ B；检测器：UV254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈棕色固体的6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
产量1.10g(72％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.88(br s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),7.13(s,1H),7.04(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),4.58(s,2H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.60(t,J＝4.4Hz,2H),3.48(t,J＝4.4Hz,2H),3.27(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。m/z：[ESI+]278(M+H)+。
6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸的合成
Figure BDA0003894924180001572
在0℃下，向含6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.10g，3.97mmol)的甲醇(12mL)、THF(6mL)和水(2mL)的溶剂混合物的搅拌溶液中分批加入氢氧化锂(0.76g，31.73mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内10％ B-30％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈棕色固体的6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸。
产量0.50g(51％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.65(br s,1H),7.51(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.66(d,J＝1.6Hz,1H),4.52(s,2H),3.63-3.44(m,4H),3.26(s,3H)。OH酸质子被隐藏。m/z：[ESI+]267(M+NH4)+。
2-[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲哚的合成
Figure BDA0003894924180001581
在氮气气氛下在室温下，向含5-乙基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶(0.35g，1.82mmol)的DMF(10mL)溶液中加入6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸(0.49g，1.97mmol)、HATU(1.03g，2.71mmol)和DIPEA(0.94mL，5.69mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在室温下搅拌1小时。将所得混合物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内45％ B-65％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下浓缩，以得到呈灰白色固体的(4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲酮。
产量0.66g(86％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.63(br s,1H),8.57(s,1H),8.31(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.02(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.86(d,J＝1.6Hz,1H),4.57(s,2H),3.94-3.91(m,4H),3.63-3.47(m,8H),3.27(s,3H),2.65(q,J＝7.6Hz,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。m/z：[ESI+]424(M+H)+。
2-[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-6-醇的合成
Figure BDA0003894924180001582
在氩气气氛下在室温下，向含6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(1.11g，6.27mmol)的DMF(20mL)溶液中加入HATU(3.00g，7.89mmol)、DIPEA(1.71mL，10.35mmol)和5-乙基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶(1.00g，5.20mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将所得混合物过滤并用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤收集的滤饼。将合并的洗涤液和滤液在减压下浓缩。将残余物通过反快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mMNH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内30％ B-50％ B；检测器：UV254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈棕色固体的2-[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-6-醇。
产量0.88g(48％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.19(br s,1H),9.20(br s,1H),8.56(s,1H),8.30(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),6.81-6.68(m,2H),6.63(d,J＝1.6Hz,1H),3.95-3.89(m,4H),3.54-3.44(m,4H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。m/z：[ESI+]352(M+H)+。
2-[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吲哚的合成
Figure BDA0003894924180001591
在室温下，向含2-[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-6-醇(200mg，0.569mmol)的DMF(15mL)溶液中加入2-溴乙基甲醚(96mg，0.691mmol)、碳酸铯(185mg，0.568mmol)和碘化钾(95mg，0.572mmol)。将所得混合物密封并在氮气气氛下在60℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将所得混合物过滤，并用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤收集的滤饼。将合并的洗涤液和滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内30％ B-50％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈黄色固体的2-[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吲哚。
产量220mg(95％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.41(s,1H),8.57(s,1H),8.30(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(d,J＝1.6Hz,1H),6.81(d,J＝1.6Hz,1H),6.73(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),4.09(t,J＝4.4Hz,2H),3.91(t,J＝4.8Hz,4H),3.69(t,J＝4.4Hz,2H),3.51(t,J＝4.8Hz,4H),3.31(s,3H),2.65(q,J＝7.6Hz,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。m/z：[ESI+]410(M+H)+。
2-氯-N-(2-氟-6-羟基苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003894924180001592
在室温下，将氯乙酰氯(0.98g，8.68mmol)添加到含2-氨基-3-氟苯酚(1.00g，7.87mmol)的DCM(20mL)溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩，以得到呈黑色固体的2-氯-N-(2-氟-6-羟基苯基)乙酰胺。将粗中间体用于下一步骤，而无需进一步纯化。
产量2.00g(粗)。m/z：[ESI+]204,206(M+H)+.
2-(氯甲基)-4-氟苯并[d]噁唑的合成
Figure BDA0003894924180001601
将含2-氯-N-(2-氟-6-羟基苯基)乙酰胺(2.00g，9.82mmol)的多磷酸(4.00g)混合物在氮气气氛下在150℃下搅拌2小时。将所得混合物冷却至室温，并用饱和的NaHCO3水溶液碱化至pH 8。然后将混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用含17％乙酸乙酯的石油醚洗脱，以得到呈黄色油状物的2-(氯甲基)-4-氟苯并[d]噁唑。
产量0.50g(27％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.46(m,1H),7.31(dd,J＝8.4,10.4Hz,1H),5.11(s,2H)。m/z：[ESI+]186,188(M+H)+.
2-氯-N-(3-氟-2-羟基苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003894924180001602
根据与针对2-氯-N-(2-氟-6-羟基苯基)-乙酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由2-氨基-6-氟苯酚(3.00g，23.60mmol)制备化合物2-氯-N-(3-氟-2-羟基苯基)乙酰胺，呈棕色固体。将粗中间体用于下一步骤，而无需进一步纯化。
产量3.00g(粗)。m/z：[ESI+]204,206(M+H)+.
2-(氯甲基)-7-氟苯并[d]噁唑的合成
Figure BDA0003894924180001603
根据与针对2-(氯甲基)-4-氟苯并[d]噁唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-氯-N-(3-氟-2-羟基苯基)乙酰胺(3.00g，14.74mmol)制备化合物2-(氯甲基)-7-氟苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈黄色油状物。
产量1.13g(41％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),5.13(s,2H)。m/z：[ESI+]186,188(M+H)+.
2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑的合成
Figure BDA0003894924180001611
将2-氨基-3-(三氟甲基)苯酚(1.00g，5.65mmol)和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(4.36g，28.20mmol)的混合物在氮气气氛下在130℃下搅拌2小时。将所得混合物冷却至室温，并在硅胶上浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法纯化，用含17％乙酸乙酯的石油醚洗脱，以得到呈黄色油状物的2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑。
产量1.00g(75％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(dd,J＝7.6,8.4Hz,1H),5.18(s,2H)。m/z：[ESI+]236,238(M+H)+.
2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑的合成
Figure BDA0003894924180001612
根据与针对2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-氨基-5-(三氟甲基)苯酚(1.00g，5.64mmol)制备化合物2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈黄色油状物。
产量1.00g(75％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),5.15(s,2H)。m/z：[ESI+]236,238(M+H)+.
2-(氯甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑的合成
Figure BDA0003894924180001613
根据与针对2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-氨基-6-(三氟甲基)苯酚(0.50g，2.82mmol)制备化合物2-(氯甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量0.60g(90％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),5.17(s,2H)。无质量信号。
6-溴-2-(氯甲基)苯并[d]噁唑的合成
Figure BDA0003894924180001621
将含2-氨基-5-溴苯酚(5.00g，26.59mmol)和2-氯乙酰亚胺乙酯盐酸盐(5.50g，34.81mmol)的DCM(50mL)混合物在氮气气氛下在室温下搅拌过夜。将所得混合物用水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用含17％乙酸乙酯的石油醚中洗脱，以得到呈橙色固体的6-溴-2-(氯甲基)苯并[d]噁唑。
产量5.30g(81％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),5.08(s,2H)。m/z：[ESI+]246,248,250(M+H)+。
4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯的合成
Figure BDA0003894924180001622
将含1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(1.00g，10.19mmol)、双(2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯(2.88g，12.23mmol)、氰基硼氢化钠(2.24g，35.65mmol)和乙酸(2.14g，35.68mmol)的MeOH(10mL)溶液在氮气气氛下在室温下搅拌16小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用含9％ MeOH的DCM洗脱，以得到黄色油状物的4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯。
产量2.20g(72％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(s,1H),7.43-7.27(m,5H),5.10(s,2H),3.68(s,3H),3.53-3.45(m,4H),3.30-3.22(m,4H)。m/z：[ESI+]302(M+H)+。
1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌嗪的合成
Figure BDA0003894924180001623
向含4-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(272mg，0.903mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入10％wt.的钯/碳(48mg)。在用氮气对搅拌的混合物脱气后，引入氢气气氛，并将混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物通过硅藻土垫过滤并用MeOH(3×10mL)洗涤。在减压下浓缩滤液以得到呈灰白色固体的1-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌嗪。
产量75mg(50％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05(s,1H),3.67(s,3H),3.25(brs,1H),3.21-3.14(m,4H),2.79-2.72(m,4H)。m/z：[ESI+]168(M+H)+。
4-(5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001631
在氮气气氛下在室温下，向含5-氟-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮(5.00g，39.03mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.90g，58.52mmol)的DMF(50mL)溶液中加入DIPEA(10.09g，78.06mmol)以及BOP(22.44g，50.74mmol)。将所得溶液在氮气气氛下在100℃下搅拌16小时。将所得溶液冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用含66％乙酸乙酯的DCM洗脱，以得到呈淡黄色固体的4-(5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
产量770mg(7％)，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(d,J＝2.4Hz,1H),3.69-3.62(m,4H),3.46-3.40(m,4H),2.30(d,J＝3.6Hz,3H),1.42(s,9H)。m/z：[ESI+]297(M+H)+。
5-氟-4-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的合成
Figure BDA0003894924180001632
根据与针对2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由4-(5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(770mg，2.598mmol)制备化合物5-氟-4-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐，并且分离出的化合物呈白色固体。将中间体用于下一步骤，而无需进一步纯化。
产量518mg(86％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.75(br s,2H),8.65(d,J＝1.6Hz,1H),4.20–4.09(m,4H),3.26–3.22(m,4H),2.44(d,J＝3.6Hz,3H)。m/z：[ESI+]197(M+H)+。
4-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001633
在氮气气氛下在室温下，向含4,5-二氯-6-甲基嘧啶(2.00g，12.27mmol)的二噁烷(20mL)溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.74g，14.71mmol)和DIPEA(4.76g，36.83mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温并用水(100mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用含20％乙酸乙酯的石油醚洗脱，以得到呈黄色固体的4-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
产量3.40g(89％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.48(s,1H),3.55-3.49(m,4H),3.48-3.42(m,4H),2.46(s,3H),1.42(s,9H)。m/z：[ESI+]313(M+H)+。
5-氯-4-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的合成
Figure BDA0003894924180001641
根据与针对2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由4-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.20mmol)制备化合物5-氯-4-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐，并且分离出的化合物呈灰白色固体。将中间体用于下一步骤，而无需进一步纯化。
产量0.70g(88％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.28(br s,2H,),8.60(s,1H),3.84-3.78(m,4H),3.24-3.18(m,4H),2.51(s,3H)。m/z：[ESI+]213,215(M+H)+.
5-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001642
根据与针对4-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(1.67g，8.42mmol)和4-氯-5,6-二甲基嘧啶(1.00g，7.01mmol)制备化合物5-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯,并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量2.00g(94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),4.86(s,1H),4.59(s,0.6H),4.47(s,0.4H),3.80(dd,J＝2.0,9.0Hz,1H),3.65(d,J＝10.4Hz,0.4H),3.58(d,J＝10.4Hz,0.6H),3.48-3.33(m,2H),2.38(s,3H),2.14(s,3H),1.89(s,2H),1.42(s,9H)。m/z：[ESI+]305(M+H)+。
2-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐的合成
Figure BDA0003894924180001651
根据与针对2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由5-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.00g，3.29mmol)制备化合物2-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐，并且分离出的化合物呈黄色固体。将中间体用于下一步骤，而无需进一步纯化。
产量0.70g(89％)。m/z：[ESI+]205(M+H)+。
4-(5-碘-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001652
根据与针对4-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.30g，17.72mmol)和4-氯-5-碘-6-甲基嘧啶(3.00g，11.79mmol)制备化合物4-(5-碘-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量3.83g(80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),3.65-3.58(m,4H),3.51-3.41(m,4H),2.71(s,3H),1.50(s,9H)。m/z：[ESI+]405(M+H)+。
5-碘-4-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的合成
Figure BDA0003894924180001653
根据与针对2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由4-(5-碘-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.30g，5.69mmol)制备化合物5-碘-4-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐，并且分离出的化合物呈白色固体。将中间体用于下一步骤，而无需进一步纯化。
产量1.53g(79％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s,2H),8.71(s,1H),3.92-3.77(m,4H),3.30-3.18(m,4H),2.65(s,3H)。m/z：[ESI+]305(M+H)+。
6-氟-2-((4-(5-碘-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑的合成
Figure BDA0003894924180001661
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)-6-氟苯并[d]噁唑(268mg，1.444mmol)和5-碘-4-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(400mg，1.174mmol)制备化合物6-氟-2-((4-(5-碘-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量0.20g(38％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(s,1H),7.82-7.71(m,2H),7.32-7.22(m,1H),3.95(s,2H),3.47-3.40(m,4H),2.76-2.69(m,4H),2.58(s,3H)。m/z：[ESI+]454(M+H)+。
6-溴-2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑的合成
Figure BDA0003894924180001662
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由6-溴-2-(氯甲基)苯并[d]噁唑(2.00g，8.11mmol)和4,5-二甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(2.04g，8.92mmol)制备化合物6-溴-2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量2.20g(67％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(s,1H),7.95(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),3.94(s,2H),3.25(t,J＝4.8Hz,4H),2.68(t,J＝4.8Hz,4H),2.31(s,3H),2.09(s,3H)。m/z：[ESI+]402,404(M+H)+.
2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-乙烯基苯并[d]噁唑的合成
Figure BDA0003894924180001663
根据与针对4-(5-乙烯基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由6-溴-2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑(40.00g，99.43mmol)和2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(38.29g，248.60mmol)制备化合物2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-乙烯基苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量25.00g(72％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(s,1H),7.87(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(dd,J＝10.8,17.6Hz,1H),5.93(d,J＝17.6Hz,1H),5.31(d,J＝10.8Hz,1H),3.93(s,2H),3.30-3.20(m,4H),2.71-2.64(m,4H),2.31(s,3H),2.09(s,3H)。m/z：[ESI+]350(M+H)+。
2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-6-甲醛的合成
Figure BDA0003894924180001671
根据与针对4-(5-甲酰基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-乙烯基苯并[d]噁唑(25.00g，71.54mmol)制备化合物2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-6-甲醛，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量6.30g(25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.11(s,1H),8.54(s,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.01(s,2H),3.45-3.36(m,4H),2.83-2.80(m,4H),2.41(s,3H),2.15(s,3H)。m/z：[ESI+]352(M+H)+。
4-(6-甲基-5-乙烯基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001672
根据与针对4-(5-乙烯基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由4-(5-碘-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.00g，9.90mmol)和三氟乙烯基硼酸钾(4.56g，34.04mmol)制备化合物4-(6-甲基-5-乙烯基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量1.62g(54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),6.59(dd,J＝11.6,18.0Hz,1H),5.61(dd,J＝1.6,11.6Hz,1H),5.51(dd,J＝1.6,18.0Hz,1H),3.57-3.43(m,8H),2.49(s,3H),1.49(s,9H)。m/z：[ESI+]305(M+H)+。
4-甲基-6-(哌嗪-1-基)-5-乙烯基嘧啶盐酸盐的合成
Figure BDA0003894924180001681
根据与针对2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由4-(6-甲基-5-乙烯基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.60g，5.26mmol)制备化合物4-甲基-6-(哌嗪-1-基)-5-乙烯基嘧啶盐酸盐，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量1.05g(83％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.92(br s,2H),8.80(s,1H),6.71(dd,J＝11.6,17.8Hz,1H),5.72(dd,J＝1.2,11.6Hz,1H),5.56(dd,J＝1.2,17.8Hz,1H),4.03(t,J＝5.2Hz,4H),3.20(t,J＝5.2Hz,4H),2.50(s,3H)。m/z：[ESI+]205(M+H)+。
2-((4-(6-甲基-5-乙烯基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑的合成
Figure BDA0003894924180001682
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌唑-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)苯并[d]噁唑(0.90g，5.37mmol)和4-甲基-6-(哌嗪-1-基)-5-乙烯基嘧啶盐酸盐(1.00g，4.15mmol)制备化合物2-((4-(6-甲基-5-乙烯基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量1.07g(77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.79-7.68(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.41-7.31(m,2H),6.56(dd,J＝11.6,18.0Hz,1H),5.56(dd,J＝1.6,11.6Hz,1H),5.47(dd,J＝1.6,18.0Hz,1H),3.93(s,2H),3.66-3.54(m,4H),2.78-2.69(m,4H),2.46(s,3H)。m/z：[ESI+]336(M+H)+。
2-(羟甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001691
根据与针对(5-硝基-1H-吲哚-2-基)甲醇的合成所描述的程序类似的程序，由6-甲氧基-1H-吲哚-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲基酯(1.00g，3.28mmol)制备化合物2-(羟甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量0.80g(88％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.57(s,1H),5.22(br s,1H),4.74(s,2H),3.79(s,3H),1.63(s,9H)。未观察到LCMS信号。
2-(氯甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001692
在氮气气氛下在0℃下，向含2-(羟甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.721mmol)、三乙胺(180mg，1.779mmol)和氯化锂(310mg，7.312mmol)的THF(6mL)搅拌溶液中逐滴加入甲磺酰氯(165mg，1.440mmol)。将所得溶液在氮气气氛下在室温下搅拌过夜。将所得混合物用水(10mL)稀释，并用二乙醚(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的2-(氯甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
产量120mg(粗)。
2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001693
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.406mmol)和5-乙基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(115mg，0.503mmol)制备化合物2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯，并且分离出的化合物呈黄色油状物。
产量25mg(14％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.23(s,1H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.51(s,1H),3.99-3.90(m,2H),3.89(s,3H),3.56-3.36(m,4H),2.71-2.64(m,4H),2.63(q,J＝7.2Hz,2H),1.72(s,9H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。m/z：[ESI+]452(M+H)+。
2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-醇的合成
Figure BDA0003894924180001701
在氮气气氛下在-78℃下，向含2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.055mmol)的DCM(4mL)溶液中分批加入三溴化硼(139mg，0.555mmol)。然后将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟。将反应在-40℃下通过加入MeOH(10mL)淬灭。然后将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备TLC纯化，用含17％甲醇的DCM洗脱，以得到呈黄色油状物的2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-醇。
产量18mg(96％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),8.19(s,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H),6.57(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.26(s,1H),3.72(s,2H),3.56(t,J＝5.2Hz,4H),2.73-2.59(m,6H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。m/z：[ESI+]338(M+H)+。
4-(2-((3-羟基吡啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001702
根据与针对(4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲酮的合成所描述的程序类似的程序(除了使用HBTU)，由2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙酸(3.00g，12.28mmol)和4-氨基吡啶-3-醇(1.49g，13.51mmol)制备化合物4-(2-((3-羟基吡啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量2.44g(59％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.54(br s,1H),9.77(s,1H),8.12(s,1H),8.10(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(d,J＝5.2Hz,1H),3.42-3.33(m,4H),3.30(t,J＝5.2Hz,2H),3.22(s,2H),2.39(t,J＝5.2Hz,2H),1.41(s,9H)。m/z：[ESI+]337(M+H)+。
4-(噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001711
在氮气气氛下在室温下，向含三苯基膦(5.71g，21.76mmol)和三乙胺(5.87g，58.03mmol)的DCM(50mL)混合物中分批加入六氯乙烷(4.29g，18.13mmol)。在室温下，向此混合物中分批加入4-(2-((3-羟基吡啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.44g，7.25mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(100mL)淬灭并且用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将粗残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：WelFlashTM C18-I，20-40nm，330g；洗脱液A：水(加10mmol/LNH4HCO3)；洗脱液B：乙腈；梯度：在25分钟内25％-45％ B；流速：80毫升/分钟；检测器：UV 220/254nm。收集期望级分，在减压下浓缩，以得到呈灰白色固体的4-(噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
产量0.65g(28％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09(d,J＝1.0Hz,1H),8.55(d,J＝5.2Hz,1H),7.83(dd,J＝1.0,5.2Hz,1H),3.99(s,2H),3.37-3.32(m,4H),2.56-2.51(m,4H),1.38(s,9H)。m/z：[ESI+]319(M+H)+。
2-(哌嗪-1-基甲基)噁唑并[5,4-c]吡啶双(三氟乙酸盐)的合成
Figure BDA0003894924180001712
根据与针对2-(吡啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷的合成所描述的程序类似的程序，由4-(噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.65g，2.04mmol)制备化合物2-(哌嗪-1-基甲基)噁唑并[5,4-c]吡啶双(三氟乙酸盐)，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量1.80g(粗)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),8.72(d,J＝5.6Hz,1H),8.10(d,J＝5.6Hz,1H),4.19(s,2H),3.19-3.10(m,4H),2.90-2.83(m,4H)。未观察到三氟乙酸质子。m/z：[ESI+]219(M+H)+。
1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003894924180001721
在室温下，向含1-氨基环丙烷-1-甲酸乙酯盐酸盐(10.00g，60.38mmol)和苄基双(2-氯乙基)胺(18.00g，77.54mmol)的乙醇(133mL)混合物中加入DIPEA(90.00g，696.36mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用含50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，以得到呈黄色油状物的1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷-1-甲酸乙酯。
产量4.70g(27％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.28(m,5H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.39(s,2H),2.90-2.80(m,4H),2.32-2.15(m,4H),1.23-1.10(m,5H),0.86(t,J＝4.0Hz,2H)。m/z：[ESI+]289(M+H)+。
1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷-1-羧酸的合成
Figure BDA0003894924180001722
根据与针对6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸的合成所描述的程序类似的程序，由1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(2.00g，6.94mmol)制备化合物1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷-1-羧酸，所述反应在75℃下进行，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量623mg(35％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.18(br s,1H),7.41-7.17(m,5H),3.42(s,2H),3.04-2.77(m,4H),2.34-2.10(m,4H),1.12(q,J＝3.6Hz,2H),0.82(q,J＝3.6Hz,2H)。m/z：[ESI+]261(M+H)+。
1-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-(2-羟基苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003894924180001723
根据与针对(4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲酮的合成所描述的程序类似的程序，由1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷-1-羧酸(947mg，3.638mmol)和2-氨基苯酚(477mg，4.371mmol)制备化合物1-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-(2-羟基苯基)环丙烷-1-甲酰胺，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量706mg(55％)。没有HNMR数据。m/z：[ESI+]352(M+H)+。
2-(1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙基)苯并[d]噁唑的合成
Figure BDA0003894924180001731
将含1-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-(2-羟基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(700mg，1.992mmol)的多磷酸(5mL)溶液在氮气气氛下在150℃下搅拌2小时。将所得混合物冷却至室温并用水(50mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用含50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，以得到呈黄色油状物的2-(1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙基)苯并[d]噁唑。
产量172mg(26％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.76-7.61(m,2H),7.39-7.17(m,7H),3.44(s,2H),3.04-2.95(m,4H),2.41-2.24(m,4H),1.37-1.33(m,2H),1.16-1.11(m,2H)。m/z：[ESI+]334(M+H)+。
2-(1-(哌嗪-1-基)环丙基)苯并[d]噁唑的合成
Figure BDA0003894924180001732
在室温下，向含2-[1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙基]-1,3-苯并噁唑(705mg，2.114mmol)的甲醇(5mL)搅拌溶液中加入10％wt.的钯/碳(500mg)。将所得混合物在氢气气氛(1.5atm)下在室温下搅拌过夜。将所得混合物过滤，并且将滤饼用甲醇(3×10mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：WelFlash TMC18-I，20-40um，120g；洗脱液A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱液B：ACN；梯度：在25分钟内13％-33％ B；流速：60毫升/分钟；检测器：UV 220/254nm。收集期望级分并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的2-[1-(哌嗪-1-基)环丙基]-1,3-苯并噁唑。
产量23mg(4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.71-7.60(m,2H),7.39-7.28(m,2H),2.99(t,J＝4.8Hz,4H),2.76(t,J＝4.8Hz,4H),1.36(q,J＝4.4Hz,2H),1.23(br s,1H),1.16(q,J＝4.4Hz,2H)。m/z：[ESI+]244(M+H)+。
2-((4-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑的合成
Figure BDA0003894924180001741
根据与针对4-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由2-(哌嗪-1-基甲基)苯[d]噁唑双三氟乙酸盐(500mg，1.123mmol)和2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(642mg，2.959mmol)制备化合物2-((4-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)嘧啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈无色油状物。
产量100mg(22％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(s,1H),7.80-7.66(m,2H),7.45-7.33(m,2H),3.96(s,2H),3.92-3.76(m,4H),2.71-2.58(m,4H)。m/z：[ESI+]398(M+H)+。
氟2-((4-(5-碘-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑的合成
Figure BDA0003894924180001742
根据与针对4-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由2-(哌嗪-1-基甲基)苯并[d]噁唑双三氟乙酸盐(1.00g，2.25mmol)和4-氯-5-碘-6-甲基嘧啶(1.50g，5.91mmol)制备化合物2-((4-(5-碘-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈黄色油状物。
产量300mg(31％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(s,1H),7.79-7.70(m,2H),7.46-7.33(m,2H),3.96(s,2H),3.48-3.39(m,4H),2.77-2.68(m,4H),2.58(s,3H)。m/z：[ESI+]436(M+H)+。
4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001743
根据与针对4-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(5.50g，30.73mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5.78g，31.03mmol)制备化合物4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并且分离出的化合物呈黄色油状物。
产量10.00g(99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),3.86-3.80(m,4H),3.76(s,3H),3.61-3.49(m,4H),1.50(s,9H)。m/z：[ESI+]329,331(M+H)+.
4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003894924180001751
在氮气气氛下，向含4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.00g，30.41mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入10％wt.的钯/碳(1.62g)。在用氮将搅拌混合物脱气后，在氢气气氛下在室温下搅拌混合物18小时。将所得混合物通过硅藻土垫过滤并用MeOH(3×10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，以得到呈淡黄色固体的4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
产量8.00g(89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.99(s,1H),4.18-4.07(m,4H),3.97(s,3H),3.63-3.54(m,4H),1.49(s,9H)。m/z：[ESI+]295(M+H)+。
5-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的合成
Figure BDA0003894924180001752
根据与针对2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.00g，27.18mmol)制备化合物5-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐，并且分离出的化合物呈淡黄色固体。
产量6.00g(96％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),8.15(s,1H),4.50(t,J＝4.8Hz,4H),4.03(s,3H),3.46(t,J＝4.8Hz,4H)。未观察到NH质子。m/z：[ESI+]195(M+H)+。
(1H-吲哚-2-基)(4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
Figure BDA0003894924180001761
根据与针对(4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲酮的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吲哚-2-羧酸(5.97g，37.07mmol)和5-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(6.00g，26.01mmol)制备化合物(1H-吲哚-2-基)(4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮，并且分离出的化合物呈淡黄色固体。
产量6.00g(68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(br s,1H),8.41(s,1H),8.00(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.19-7.14(m,1H),6.84(s,1H),4.12-4.04(m,4H),3.93-3.89(m,4H)。m/z：[ESI+]338(M+H)+。
2-((4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚的合成
Figure BDA0003894924180001762
根据与针对2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由(1H-吲哚-2-基)(4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(1.00g，2.96mmol)制备化合物2-((4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈淡黄色固体。
产量0.67g(70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(br s,1H),8.36(s,1H),7.89(s,1H),7.62-7.55(m,1H),7.40-7.35(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.15-7.07(m,1H),6.40(s,1H),3.84(s,3H),3.80(t,J＝5.2Hz,4H),3.72(s,2H)2.60(t,J＝5.2Hz,4H)。m/z：[ESI+]324(M+H)+。
4-(4-((1H-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-醇的合成
Figure BDA0003894924180001763
根据与针对2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-醇的合成所描述的程序类似的程序，由2-((4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-甲基)1H-吲哚(0.50g，1.55mmol)制备化合物4-(4-((1H-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-醇，并且分离出的化合物呈深黄色固体。
产量0.14g(29％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(br s,1H),10.00(br s,1H),8.13(s,1H),7.81(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(dd,J＝0.8,7.8Hz,1H),7.07-6.99(m,1H),6.99-6.88(m,1H),6.31(s,1H),3.77-3.67(m,6H),2.58-2.53(m,4H)。m/z：[ESI+]310(M+H)+。
本发明的化合物的合成细节
2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑)(化合物209)的合成
Figure BDA0003894924180001771
根据与针对2-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量77mg(42％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.83(br s,1H),8.16(d,J＝6.4Hz,2H),7.89-7.88(m,1H),7.71(m,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),6.83(d,J＝6.7Hz,2H),3.86(s,2H),3.36(t,J＝5.4Hz,4H),2.61(dd,J＝5.0,5.0Hz,4H)。m/z：[ESI+]362(M+H)+,(C18H18F3N5)。
2-((4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物203)的合成
Figure BDA0003894924180001772
根据与针对2-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由4-(哌嗪-1-基)嘧啶制备化合物2-((4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量112mg(60％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.81(br s,1H),8.50(s,1H),8.19(d,J＝6.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(dd,J＝1.4,8.4Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),3.86(s,2H),3.67(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),2.58(t,J＝5.0Hz,4H)。m/z：[ESI+]363(M+H)+,(C17H17F3N6)。
2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物201)的合成
Figure BDA0003894924180001781
向含2-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(160mg，0.563mmol)、4-氯-5,6-二甲基嘧啶(88mg，0.619mmol)和碳酸铯(367mg，1.13mmol)的无水二噁烷(5mL)脱气悬浮液中加入乙酸钯(II)(13mg，0.056mmol)和RuPhos(53mg，0.113mmol)，并且将反应混合物在氮气气氛下在95℃下搅拌18小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈灰白色固体的2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑。
产量36mg(16％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(s,1H),7.86(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝1.4,8.5Hz,1H),3.85(s,2H),3.27(t,J＝4.6Hz,4H),2.62(dd,J＝4.7,4.7Hz,4H),2.32(s,3H),2.10(s,3H)。m/z：[ESI+]391(M+H)+,(C19H21F3N6)。
6-氯-2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物211)的合成
Figure BDA0003894924180001782
根据与针对2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并(d)咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由6-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑和4-氯-5-乙基嘧啶制备化合物6-氯-2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量38mg(23％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,1H),8.26(s,1H),7.58(m,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),3.80(s,2H),3.45-3.40(m,4H),2.63-2.57(m,6H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H)。m/z：[ESI+]357(M+H)+,(C18H21ClN6)。
2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物202)的合成
Figure BDA0003894924180001791
根据与针对2-((4-(5,6-二甲嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚制备化合物2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈粉红色固体。
产量52mg(35％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(br s,1H),8.41(s,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.02(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.94(dd,J＝7.3,7.3Hz,1H),6.29(s,1H),3.67(s,2H),3.29-3.21(m,4H),2.55(m,4H),2.32(s,3H),2.09(s,3H)。m/z：[ESI+]322(M+H)+,(C19H23N5)。
5-氯-2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物210)的合成
Figure BDA0003894924180001792
根据与针对2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚制备化合物5-氯-2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量31mg(27％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.29(br s,1H),8.47(s,1H),7.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),6.36(s,1H),3.73(s,2H),3.31(m,4H),2.61(m,4H),2.37(s,3H),2.15(s,3H)。m/z：[ESI+]356(M+H)+,(C19H22ClN5)。
2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物212)的合成
Figure BDA0003894924180001801
向含1H-吲哚-2-甲醛(100mg，0.689mmol)和1-(4-吡啶基)哌嗪(124mg，0.758mmol)的无水DCM(5mL)溶液中依次加入三乙酰氧基硼氢化钠(365mg，1.72mmol)以及乙酸(4μL，0.069mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯(40mL)与稀释的Na2CO3溶液(50％，30mL)之间分配。将有机相用盐水(20mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚。
产量48mg(24％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(br s,1H),8.20(m,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(dd,J＝7.1,7.1Hz,1H),7.00(dd,J＝7.1,7.1Hz,1H),6.86(d,J＝6.1Hz,2H),6.35(s,1H),3.72(s,2H)。8个质子(哌嗪)被溶剂/水峰遮蔽。m/z:[ESI+]293(M+H)+,(C18H20N4)。
2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物213)的合成
Figure BDA0003894924180001802
根据与针对2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由4-(哌嗪-1-基)嘧啶制备化合物2-((4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈白色固体。
产量127mg(63％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(br s,1H),8.53(s,1H),8.22(d,J＝6.3Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(dd,J＝7.1,7.1Hz,1H),7.00(dd,J＝7.1,7.1Hz,1H),6.86(d,J＝6.1Hz,1H),6.35(s,1H),3.72(s,2H),3.67(t,J＝4.2Hz,4H),2.52(m,4H)。m/z：[ESI+]294(M+H)+,(C17H19N5)。
2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物216)的合成
Figure BDA0003894924180001811
向含吲哚-2-甲醛(100mg，0.689mmol)和1-(吡啶-2-基)哌嗪(124mg，0.758mmol)的无水DCM(3mL)溶液中依次加入三乙酰氧基硼氢化钠(365mg，1.72mmol)和乙酸(4μL，0.069mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％甲醇的DCM)纯化以得到呈棕色固体的2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚。
产量170mg(84％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),8.11(dd,J＝1.4,4.8Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.96(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),6.64(dd,J＝5.1,6.7Hz,1H),6.31(d,J＝1.4Hz,1H),3.67(s,2H),3.52-3.48(m,4H),2.53(s,4H)。m/z：[ESI+]293(M+H)+,(C18H20N4)。
2-[[4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物217)的合成
Figure BDA0003894924180001812
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1-(吡啶-3-基)哌嗪制备化合物2-[[4-(3-嘧啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈白色固体。
产量65mg(65％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),8.30(d,J＝2.8Hz,1H),8.00-7.98(m,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.23-7.19(m,1H),7.04(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.96(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.32(d,J＝1.4Hz,1H),3.69(s,2H),3.25-3.21(m,4H),2.60-2.54(m,4H)。m/z：[ESI+]293(M+H)+,(C18H20N4)。
2-[[4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物218)的合成
Figure BDA0003894924180001821
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1-(吡啶-3-基甲基)哌嗪制备化合物2-[[4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈棕色固体。
产量70mg(66％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.96(s,1H),8.49-8.45(m,2H),7.71-7.68(m,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.02(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),6.94(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),6.26(d,J＝1.4Hz,1H),3.60(s,2H),3.51(s,2H),2.42(br s,8H)。m/z：[ESI+]293(M+H)+,(C19H22N4)。
2-[[4-(2-甲基-4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物221)的合成
Figure BDA0003894924180001822
在室温下，向含2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(100mg，0.464mmol)、4-溴-2-甲基吡啶(88mg，0.511mmol)和碳酸铯(303mg，0.929mmol)的无水二噁烷(4mL)脱气悬浮液中加入乙酸钯(II)(10mg，0.046mmol)以及RuPhos(43mg，0.093mmol)。将混合物用氮气喷射10分钟，并在密封管中在95℃下加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配。分离各层，并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈黄色固体的2-[[4-(2-甲基-4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚。
产量13mg(9％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),8.03(d,J＝5.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),6.96(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),6.64(dd,J＝2.5,6.0Hz,1H),6.31(s,1H),3.67(s,2H),3.32-3.29(m,4H),2.56-2.54(m,4H),2.32(s,3H)。m/z：[ESI+]307(M+H)+,(C19H22N4)。
2-[[4-(3-甲基-4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物222)的合成
Figure BDA0003894924180001831
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪制备化合物2-[[4-(3-甲基-4-嘧啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量25mg(24％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),8.25-8.20(m,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.96(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.89(d,J＝5.5Hz,1H),6.32(d,J＝1.3Hz,1H),3.71(s,2H),3.03-2.99(m,4H),2.62-2.58(m,4H),2.19(s,3H)。
m/z：[ESI+]307(M+H)+,(C19H22N4)。
2-[[4-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物225)的合成
Figure BDA0003894924180001832
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪制备化合物2-[[4-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量82mg(66％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),8.56(dd,J＝1.3,4.8Hz,1H),8.10(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(dd,J＝4.8,7.1Hz,1H),7.08(dd,J＝6.9,8.1Hz,1H),7.00(dd,J＝6.9,8.1Hz,1H),6.35(d,J＝1.3Hz,1H),3.73(s,2H),3.29-3.24(m,4H),2.64-2.60(m,4H)。m/z：[ESI+]361(M+H)+,(C19H19F3N4)。
2-[[4-(1-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物227)的合成
Figure BDA0003894924180001833
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1-甲基哌啶-4-酮和2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚制备化合物2-[[4-(1-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(含0-20％甲醇的DCM，然后含20％的1N氨/甲醇的DCM)纯化，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量44mg(61％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.1Hz,1H),6.88(dd,J＝1.1,7.5Hz,1H),6.80(dd,J＝1.1,7.5Hz,1H),6.12(d,J＝1.3Hz,1H),3.45(s,2H),2.62(d,J＝12.0Hz,2H),2.36-2.32(m,4H),2.27-2.23(m,4H),1.98(s,3H),1.97-1.91(m,1H),1.71-1.63(m,2H),1.55(d,J＝12.0Hz,2H),1.30-1.18(m,2H)。m/z：[ESI+]313(M+H)+,(C19H28N4)。
2-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]噻唑(化合物229)的合成
Figure BDA0003894924180001841
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由2-(哌嗪-1-基)噻唑制备化合物2-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]噻唑，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量58mg(57％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝3.6Hz,1H),7.04(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),6.96(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),6.85(d,J＝3.6Hz,1H),6.31(d,J＝1.3Hz,1H),3.69(s,2H),3.42(dd,J＝5.1,5.1Hz,4H),2.56(dd,J＝5.1,5.1Hz,4H)。m/z：[ESI+]299(M+H)+,(C16H18N4S)。
2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚(化合物230)的合成
Figure BDA0003894924180001842
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1-丙基哌嗪制备化合物2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量38mg(43％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),6.94(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),6.27(s,1H),3.59(s,2H),2.45(br s,8H),2.22(t,J＝7.4Hz,2H),1.44-1.40(m,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)。m/z：[ESI+]258(M+H)+,(C16H23N3)。
[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]-(3-吡啶基)甲酮(化合物231)的合成
Figure BDA0003894924180001851
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由哌嗪-1-基(吡啶-3-基)甲酮制备化合物[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]-(3-吡啶基)甲酮，但所述化合物通过制备型HPLC进一步纯化，并且分离出的化合物呈白色固体。
产量41mg(37％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),8.65(dd,J＝1.9,4.8Hz,1H),8.61(s,1H),7.85-7.81(m,1H),7.50-7.44(m,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.95(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.29(d,J＝1.4Hz,1H),3.68(s,2H),3.37-3.37(br s,4H),2.41-2.46(br s,4H)。m/z：[ESI+]321(M+H)+,(C19H20N4O)。
环己基-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲酮(化合物232)的合成
Figure BDA0003894924180001852
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由环己基(哌嗪-1-基)甲酮制备化合物环己基-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲酮，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量76mg(68％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),6.95(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),6.28(d,J＝1.3Hz,1H),3.64(s,2H),3.52-3.44(m,4H),2.58-2.54(m,1H),2.45-2.35(m,4H),1.70-1.58(m,5H),1.40-1.30(m,4H)1.20-1.12(m,1H)。m/z：[ESI+]326(M+H)+,(C20H27N3O)。
2-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚(化合物233)的合成
Figure BDA0003894924180001853
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1-环戊基哌嗪制备化合物2-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈白色固体。
产量70mg(72％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.96(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),6.94(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),6.26(d,J＝1.3Hz,1H),3.58(s,2H),2.49-2.36(m,9H),1.79-1.71(m,2H),1.63-1.44(m,4H),1.35-1.24(m,2H)。m/z：[ESI+]284(M+H)+,(C18H25N3)。
1-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]异喹啉(化合物224)的合成
Figure BDA0003894924180001861
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1-(哌嗪-1-基)异喹啉制备化合物1-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]异喹啉，并且分离出的化合物呈黄色固体分离。
产量89mg(76％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),8.11(d,J＝5.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),7.60(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝5.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.96(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.35(d,J＝1.3Hz,1H),3.76(s,2H),3.39-3.35(m,4H),2.75-2.71(m,4H)。
m/z：[ESI+]343(M+H)+,(C22H22N4)。
4-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]呋喃[3,2-c]吡啶(化合物235)的合成
Figure BDA0003894924180001862
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由4-(哌嗪-1-基)呋喃[3,2-c]吡啶制备化合物4-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]呋喃[3,2-c]吡啶，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)进一步纯化，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量65mg(57％)。1H NMR(400MHz,DMSO)5 11.06(s,1H),7.97(d,J＝5.8Hz,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.16(m,1H),7.06-7.02(m,2H),6.96(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.32(s,1H),3.71-3.65(m,6H),2.61-2.59(m,4H)。m/z：[ESI+]333(M+H)+,(C20H20N4O)。
4-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]喹诺酮(化合物236)的合成
Figure BDA0003894924180001871
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由4-(哌嗪-1-基)喹啉制备化合物4-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]喹诺酮，并且分离出的化合物呈白色固体。
产量50mg(42％)。1H NMR(400MHz,DMSO)5 11.07(s,1H),8.69(d,J＝5.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.55(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.07-6.94(m,3H),6.36(s,1H),3.78(s,2H),3.23(br s,4H),2.75(br s,4H)。m/z：[ESI+]343(M+H)+,(C22H22N4)。
2-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]喹诺酮(化合物237)的合成
Figure BDA0003894924180001872
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由2-(哌嗪-1-基)喹啉制备化合物2-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]喹诺酮，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量73mg(62％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),7.06-7.02(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.96(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.32(d,J＝1.3Hz,1H),3.74-3.72(m,4H),3.69(s,2H),2.58-2.56(m,4H)。m/z：[ESI+]343(M+H)+,(C22H22N4)。
6-(4-((1H-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑(化合物286)的合成
Figure BDA0003894924180001881
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吲哚-2-甲醛和6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑制备化合物6-(4-((1H-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑，但所述化合物通过制备型HPLC纯化，并且分离出的化合物呈白色固体。
产量24mg(21％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.63(s,1H),11.05(s,1H),7.86(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),6.98-6.91(m,2H),6.78(s,1H),6.33(d,J＝1.1Hz,1H),3.70(s,2H),3.24-3.18(m,4H),2.63-2.59(m,4H)。
m/z：[ESI+]343(M+H)+,(C20H21N5)。
2-[[4-(3-甲基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物238)的合成
Figure BDA0003894924180001882
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序,由1-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪制备化合物2-[[4-(3-甲基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量55mg(52％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),8.10(d,J＝4.8Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),6.97-6.90(m,2H),6.31(d,J＝1.3Hz,1H),3.69(s,2H),3.11-3.07(m,4H),2.61-2.57(m,4H),2.23(s,3H)。m/z：[ESI+]307(M+H)+,(C19H22N4)。
1-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-甲基-丁烷-1-酮(化合物239)的合成
Figure BDA0003894924180001883
在室温下，向含异戊酸(28μL，0.255mmol)的无水DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(0.12mL，0.697mmol)、HATU(97mg，0.255mmol)和2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(50mg，0.232mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(10mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用水(10mL)、水/盐水1:1(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，并且将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％甲醇的DCM)纯化，以得到黄色胶状物。通过制备型HPLC进一步纯化此材料，以得到呈灰白色固体的1-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-甲基-丁烷-1-酮。
产量60mg(86％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.95(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.28(d,J＝1.3Hz,1H),3.64(s,2H),3.49-3.44(m,4H),2.42-2.34(m,4H),2.18(d,J＝7.0Hz,2H),2.01-1.93(m,1H),0.89(d,J＝6.7Hz,6H)。m/z：[ESI+]300(M+H)+,(C18H25N3O)。
2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚(化合物241)的合成
Figure BDA0003894924180001891
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1-苯基哌嗪制备化合物2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量93mg(81％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.2,8.2Hz,2H),7.04(dd,J＝7.1,7.1Hz,1H),6.98-6.(m,3H),6.78(dd,J＝7.1,7.1Hz,1H),6.32(s,1H),3.68(s,2H),3.19-3.13(m,4H),2.59-2.55(m,4H)。m/z：[ESI+]292(M+H)+,(C19H21N3)。
4-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物242)的合成
Figure BDA0003894924180001892
在室温下，向含4-(4-((1H-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(142mg，0.308mmol)的无水THF(3mL)溶液中加入TBAF(1M THF，0.92mL，0.92mmol)和乙二胺(62μL，0.92mmol)，并将反应混合物在80℃下加热18小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用水(2×15mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-8％甲醇的DCM)纯化以得到呈黄色固体的4-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
产量52mg(51％)。1H NMR(400MHz,DMSO)8 11.40(s,1H),11.05(s,1H),7.94(d,J＝5.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.23-7.21(m,1H),7.04(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),6.95(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.47-6.44(m,1H),6.41(d,J＝5.5Hz,1H),6.32(d,J＝1.3Hz,1H),3.71(s,2H),3.45-3.40(m,4H),2.65-2.61(m,4H)。m/z：[ESI+]332(M+H)+,(C20H21N5)。
2-[[4-(5-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚甲酸盐(化合物266)的合成
Figure BDA0003894924180001901
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由5-甲基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶制备化合物2-[[4-(5-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚甲酸盐，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量66mg(63％)。1H NMR(400MHz,DMSO)8 11.05(s,1H),8.51(s,1H),8.18-8.16(m,2H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(dd,J＝7.3,7.3Hz,1H),6.95(dd,J＝7.3,7.3Hz,1H),6.31(s,1H),3.68(s,2H),3.50-3.40(m,4H),2.58-2.53(m,4H),2.19(s,3H)。m/z：[ESI+]308(M+H)+,(C18H21N5)。
2-[(4-哒嗪-4-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚甲酸盐(化合物279)的合成
Figure BDA0003894924180001902
在室温下，向含2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(100mg，0.464mmol)、4-溴哒嗪(81mg，0.511mmol)和碳酸铯(303mg，0.929mmol)的无水二噁烷(4mL)脱气悬浮液中加入乙酸钯(II)(10mg，0.046mmol)和RuPhos(43mg,0.093mmol)。将混合物用氮气喷射5分钟，并在密封管中在95℃下加热5小时。向反应物重新装入4-溴哒嗪(81mg，0.511mmol)、乙酸钯(II)(10mg，0.046mmol)和RuPhos(43mg，0.093mmol)，并且在95℃下继续加热18小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配。分离各层，并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％甲醇的DCM)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，以得到呈橙色固体的2-[(4-吡嗪-4-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚甲酸盐。
产量44mg(28％)。1H NMR(400MHz,DMSO)8 11.05(s,1H),8.97(d,J＝3.0Hz,1H),8.63(d,J＝6.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.04(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),6.98-6.92(m,2H),6.31(d,J＝1.3Hz,1H),3.69(s,2H),3.46-2.42(m,4H),2.57-2.53(m,4H)。m/z：[ESI+]294(M+H)+,(C17H19N5)。
2-[(4-嘧啶-5-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚甲酸盐(化合物278)的合成
Figure BDA0003894924180001911
在室温下，向含2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(100mg，0.464mmol)、5-溴嘧啶(81mg，0.511mmol)和碳酸铯(303mg，0.929mmol)的无水二噁烷(4mL)脱气悬浮液中加入乙酸钯(II)(10mg，0.046mmol)和RuPhos(43mg,0.093mmol)。将混合物用氮气喷射5分钟，并在密封管中在95℃下加热18小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配。分离各层，并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％甲醇的DCM)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰白色固体的2-[(4-嘧啶-5-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚甲酸盐。
产量47mg(35％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),8.59(s,1H),8.49(s,2H),8.17(s,0.6H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.96(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.32(d,J＝1.3Hz,1H),3.69(s,2H),3.32-3.28(m,4H),2.60-2.56(m,4H)。m/z：[ESI+]294(M+H)+,(C17H19N5)。
5-苯基-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物219)的合成
Figure BDA0003894924180001921
在室温下，向含5-溴-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(50mg，0.135mmol)、苯硼酸频哪醇酯(33mg，162mmol)和碳酸铯(132mg，0.404mmol)的二噁烷(2mL)和水(0.5mL)的脱气悬浮液中加入[1,1'-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(11mg，0.014mmol)。将混合物用氮气喷射5分钟，并在密封管中在100℃下加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配。分离各层，并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-20％甲醇的DCM)纯化以得到呈灰色固体的5-苯基-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚。
产量19mg(38％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.16(d,J＝6.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,2H),7.47-7.40(m,3H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(m,1H),6.82(d,J＝5.1Hz,2H),6.39(d,J＝1.3Hz,1H),3.70(s,2H),3.37-3.34(m,4H),2.60-2.53(m,4H)。m/z：[ESI+]369(M+H)+,(C24H24N4)。
5-(3-吡啶基)-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物220)的合成
Figure BDA0003894924180001922
根据与针对5-苯基-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由5-溴-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚制备化合物5-(3-吡啶基)-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈棕色固体。
产量24mg(48％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.22(s,1H),8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.51(d,J＝4.7Hz,1H),8.17(br s,2H),8.08-8.04(m,1H),7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.48-7.39(m,3H),6.83(d,J＝5.4Hz,2H),6.42(s,1H),3.71(s,2H),3.40-3.34(m,4H),2.60-2.53(m,4H)。m/z：[ESI+]370(M+H)+,(C23H23N5)。
5-甲氧基-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物223)的合成
Figure BDA0003894924180001931
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物5-甲氧基-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈白色固体。
产量51mg(56％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),8.16(d,J＝6.3Hz,2H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),6.97(d,J＝2.5Hz,1H),6.81(d,J＝5.1Hz,2H),6.69(d,J＝8.7Hz,1H),6.23(d,J＝1.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.65(s,2H),3.34-3.30(m,4H),2.55-2.51(m,4H)。m/z：[ESI+]323(M+H)+,(C19H22N4O)。
2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(化合物226)的合成
Figure BDA0003894924180001932
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量81mg(69％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.45(s,1H),8.08(d,J＝4.3Hz,2H),7.79(s,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(d,J＝6.1Hz,2H),6.42(d,J＝1.3Hz,1H),3.65(s,2H),3.31-3.25(m,4H),2.50-2.45(m,4H)。m/z：[ESI+]361(M+H)+,(C19H19F3N4)。
6-甲氧基-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物228)的合成
Figure BDA0003894924180001933
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物6-甲氧基-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈棕色固体。
产量91mg(38％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),8.20(d,J＝6.1Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),6.88(d,J＝2.3Hz,1H),6.85(d,J＝6.6Hz,2H),6.66(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),6.26(d,J＝1.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.67(s,2H)。8个质子被溶剂峰遮蔽。m/z：[ESI+]323(M+H)+,(C19H22N4O)。
2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(化合物255)的合成
Figure BDA0003894924180001941
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈棕色固体。
产量85mg(72％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.53(s,1H),8.16(d,J＝6.5Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝5.0Hz,2H),6.48(d,J＝1.4Hz,1H),3.74(s,2H),3.38-3.33(m,4H),2.58-2.53(m,4H)。m/z：[ESI+]361(M+H)+,(C19H19F3N4)。
6-氯-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物240)的合成
Figure BDA0003894924180001942
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由6-氯-1H-吲哚-2-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物6-氯-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量40mg(44％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.25(s,1H),8.20(d,J＝6.3Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),6.85(d,J＝6.3Hz,2H),6.39(d,J＝1.3Hz,1H),3.71(s,2H),3.39-3.33(m,4H),2.60-2.57(m,4H)。m/z：[ESI+]327(M+H)+,(C18H19ClN4)。
4-氯-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物243)的合成
Figure BDA0003894924180001951
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由4-氯-1H-吲哚-2-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物4-氯-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量83mg(91％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.45(s,1H),8.16(d,J＝6.0Hz,2H),7.34-7.32(m,1H),7.06-7.03(m,2H),6.82(d,J＝6.0Hz,2H),6.37(d,J＝1.4Hz,1H),3.70(s,2H),3.37-3.33(m,4H),2.58-2.52(m,4H)。m/z：[ESI+]327(M+H)+,(C18H19ClN4)。
5-氯-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚甲酸盐(化合物245)的合成
Figure BDA0003894924180001952
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由5-氯-1H-吲哚-2-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物5-氯-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，但将所述化合物通过制备型HPLC纯化以得到呈灰白色固体的5-氯-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚甲酸盐。
产量32mg(36％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),8.18(s,1H),8.16(d,J＝6.5Hz,2H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.04(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),6.83(d,J＝6.5Hz,2H),6.32(d,J＝1.3Hz,1H),3.68(s,2H),3.38-3.32(m,4H)。4个质子被溶剂峰遮蔽。m/z：[ESI+]327(M+H)+,(C18H19ClN4)。
7-氯-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物247)的合成
Figure BDA0003894924180001961
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由7-氯-1H-吲哚-2-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物7-氯-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量63mg(69％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),8.16(dd,J＝1.4,5.0Hz,2H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),6.81(dd,J＝1.5,5.0Hz,2H),6.44(d,J＝1.5Hz,1H),3.72(s,2H),3.38-3.34(m,4H),2.60-2.53(m,4H)。m/z：[ESI+]327(M+H)+,(C18H19ClN4)。
3-氯-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物248)的合成
Figure BDA0003894924180001962
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由3-氯-1H-吲哚-2-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物3-氯-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量52mg(57％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.45(s,1H),8.16(dd,J＝1.4,5.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),7.10(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),6.81(dd,J＝1.4,5.0Hz,2H),3.74(s,2H),3.37-3.33(m,4H),2.59-2.54(m,4H)。m/z：[ESI+]327(M+H)+,(C18H19ClN4)。
2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-5-胺(化合物246)的合成
Figure BDA0003894924180001963
在室温下，向含5-硝基-2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚(636mg，1.89mmol)的乙醇(24mL)和水(6mL)的悬浮液中加入铁(632mg，11.3mmol)和氯化铵(61mg，1.13mmol)，将混合物加热至90℃并搅拌18小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)与饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。分离各层，并将有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到呈米色固体的2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-5-胺。
产量275mg(47％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.52(s,1H),8.15(dd,J＝1.5,5.0Hz,2H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(dd,J＝1.5,5.0Hz,2H),6.62(d,J＝2.0Hz,1H),6.44(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),6.02(d,J＝1.4Hz,1H),4.38(br s,2H),3.59(s,2H),3.33-3.30(m,4H),2.52-2.48(m,4H)。m/z：[ESI+]308(M+H)+,(C18H21N5)。
N-[2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]苯甲酰胺(化合物249)的合成
Figure BDA0003894924180001971
在室温下，向含苯甲酸(13mg，0.11mmol)的无水DMF(1mL)溶液中加入HATU(41mg，0.11mmol)、DIPEA(51μL，0.29mmol)和2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-5-胺(30mg，0.10mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(10mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用水(10mL)、水/盐水1:1(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％的1M氨/甲醇的DCM)纯化，以得到呈粉色固体的N-[2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]苯甲酰胺。
产量15mg(38％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),10.06(s,1H),8.16(dd,J＝1.5,5.1Hz,2H),8.00(d,J＝7.0Hz,2H),7.91(s,1H),7.59-7.51(m,3H),7.36(dd,J＝1.9,8.7Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(dd,J＝1.5,5.1Hz,2H),6.31(d,J＝1.4Hz,1H),3.68(s,2H),3.40-3.34(m,4H),2.60-2.53(m,4H)。m/z：[ESI+]412(M+H)+,(C25H25N5O)。
N-苯基-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-5-甲酰胺(化合物250)的合成
Figure BDA0003894924180001981
在室温下，向含2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-羧酸(32mg，0.10mmol)的无水DMF(1mL)溶液中加入苯胺(10μL，0.11mmol)、HATU(40mg，0.11mmol)和DIPEA(50μL，0.29mmol)，并将混合物在此温度下搅拌1小时，然后在60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(10mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用水(10mL)、水/盐水1:1(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％的1M氨/甲醇的DCM)纯化，以得到呈白色固体的N-苯基-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-5-甲酰胺。
产量20mg(51％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.39(s,1H),10.09(s,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.17(dd,J＝1.3,5.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.7Hz,2H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,8.0Hz,2H),7.08(dd,J＝7.4,7.4Hz,1H),6.85(dd,J＝1.3,5.2Hz,2H),6.49(d,J＝1.1Hz,1H),3.72(s,2H),3.40-3.35(m,4H),2.60-2.53(m,4H)。m/z：[ESI+]412(M+H)+,(C25H25N5O)。
N-[2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]甲烷-磺酰胺(化合物251)的合成
Figure BDA0003894924180001982
在0℃下，向含2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-5-胺(30mg，0.10mmol)和三乙胺(20μL，0.15mmol)的无水DCM(1mL)悬浮液中加入含甲磺酰氯(9μL，0.11mmol)的无水DCM(0.3mL)溶液，使混合物升温到室温并搅拌30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(10mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％的1M氨/甲醇的DCM)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的N-[2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]甲磺酰胺。
产量7mg(18％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),9.22(s,1H),8.16(dd,J＝1.4,5.2Hz,2H),7.35(s,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(dd,J＝1.4,5.2Hz,2H),6.31(d,J＝1.3Hz,1H),3.67(s,2H),3.36-3.30(m,4H)2.86(s,3H),2.56-2.51(m,4H)。m/z：[ESI+]412(M+H)+,(C19H23N5O2S)。
N-[2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]乙酰胺(化合物258)的合成
Figure BDA0003894924180001991
根据与针对N-[2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]苯甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序,由2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-5-胺和乙酸制备化合物N-[2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]乙酰胺，但将所述化合物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的N-[2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]乙酰胺。
产量11mg(24％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.93(s,1H),9.68(s,1H),8.16(dd,J＝1.3,5.2Hz,2H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,8.7Hz,1H),7.13(dd,J＝2.0,8.7Hz,1H),6.83(dd,J＝1.3,5.2Hz,2H),6.26(d,J＝1.3Hz,1H),3.65(s,2H),3.41-3.34(m,4H),2.56-2.51(m,4H),2.03(s,3H)。m/z：[ESI+]350(M+H)+,(C20H23N5O)。
5-甲基-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物252)的合成
Figure BDA0003894924180001992
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由5-甲基-1H-吲哚-2-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌啶制备化合物5-甲基-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，并且分离出的化合物呈白色固体。
产量118mg(82％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),8.16(d,J＝5.6Hz,2H),7.23(d,J＝7.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.86(dd,J＝1.4,7.0Hz,1H),6.81(dd,J＝1.4,5.0Hz,2H),6.21(d,J＝1.3Hz,1H),3.64(s,2H),3.33-3.30(m,4H),2.56-2.51(m,4H),2.36(s,3H)。m/z：[ESI+]307(M+H)+,(C19H22N4)。
2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-5-甲腈(化合物256)的合成
Figure BDA0003894924180002001
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由2-甲酰基-1H-吲哚-5-甲腈和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-5-甲腈，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，并且分离出的化合物呈白色固体。
产量635mg(57％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.69(s,1H),8.16(dd,J＝1.2,5.0Hz,2H),8.01(s,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.40(dd,J＝1.6,7.5Hz,1H),6.81(dd,J＝1.2,5.0Hz,2H),6.49(d,J＝1.1Hz,1H),3.72(s,2H),3.36-3.31(m,4H),2.58-2.52(m,4H)。m/z：[ESI+]318(M+H)+,(C19H19N5)/
5-(2-甲氧基乙氧基)-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物260)和5-(2-甲氧基乙氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物261)的合成
Figure BDA0003894924180002002
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲醛和5-(2-甲氧基乙氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪的混合物制备化合物5-(2-甲氧基乙氧基)-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚和5-(2-甲氧基乙氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，然后在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％甲醇的DCM)纯化，并且分离出的化合物分别呈白色和米色固体。
5-(2-甲氧基乙氧基)-2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物260)：
产量58mg(30％，分3步进行)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),8.16(dd,J＝1.6,5.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.81(dd,J＝1.6,5.0Hz,2H),6.69(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),6.22(d,J＝1.4Hz,1H),4.08-4.04(m,2H),3.69-3.65(m,2H),3.64(s,2H),3.36-3.30(m,7H),2.55-2.51(m,4H)。m/z：[ESI+]367(M+H)+,(C21H26N4O2)。
5-(2-甲氧基乙氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物261)：
产量5mg。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16(dd,J＝1.5,5.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.81(dd,J＝1.5,5.0Hz,2H),6.77(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.28(s,1H),4.40(t,J＝5.7Hz,2H),4.09-4.06(m,2H),3.68(s,2H),3.67-3.61(m,4H),3.34(s,3H),3.33-3.28(m,4H),3.22(s,3H)。4个质子被溶剂峰遮蔽。m/z：[ESI+]425(M+H)+,(C24H32N4O3)。
2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-3-甲腈(化合物280)的合成
Figure BDA0003894924180002011
在室温下，向含1-(二乙氧基甲基)-2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(180mg，0.43mmol)的二噁烷(2mL)溶液中加入含HCl的二噁烷溶液(4M，5mL，20mmol)的溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，然后在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％的1M氨/甲醇的DCM)，以得到呈黄色固体的2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚-3-甲腈。
产量20mg(15％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.27(s,1H),8.17(d,J＝6.1Hz,2H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),6.84(d,J＝6.1Hz,2H),3.87(s,2H),3.42-3.34(m,4H),2.65-2.55(m,4H)。m/z：[ESI+]318(M+H)+,(C19H19N5)。
(1H-吲哚-2-基)(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物244)的合成
Figure BDA0003894924180002021
在室温下，向含1H-吲哚-2-羧酸(50mg，0.31mmol)、HATU(130mg，0.34mmol)和DIPEA(160μL，0.93mmol)的DMF(1mL)溶液中加入1-(吡啶-4-基)哌嗪(56mg，0.34mmol)，并将混合物在此温度下搅拌2小时。将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(10mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用水(10mL)、水/盐水1:1(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％甲醇的DCM)纯化，以得到呈白色固体的(1H-吲哚-2-基)(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮。
产量33mg(35％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.63(s,1H),8.21(dd,J＝1.5,5.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(dd,J＝7.9Hz,2.0Hz,1H),7.08(dd,J＝7.9Hz,2.0Hz,1H),6.89-6.85(m,3H),3.92(br s,4H),3.54-3.49(m,4H)。m/z：[ESI+]307(M+H)+,(C18H18N4O)。
2-[[4-(4-吡啶基)-1-哌啶基]甲基]-1H-吲哚的合成(化合物269)
Figure BDA0003894924180002022
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吲哚-2-甲醛和4-(哌啶-4-基)吡啶制备化合物2-[[4-(4-吡啶基)-1-哌啶基]甲基]-1H-吲哚，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量92mg(92％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.47(dd,J＝1.6,4.4Hz,2H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(dd,J＝1.6,4.4Hz,2H),7.03(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.95(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.29(d,J＝1.3Hz,1H),3.66(s,2H),2.99(d,J＝11.5Hz,2H),2.60-2.53(m,1H),2.15-2.06(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.73-1.62(m,2H)。m/z：[ESI+]292(M+H)+,(C19H21N3)。
1-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(4-吡啶基)哌啶-4-醇(化合物267)的合成
Figure BDA0003894924180002031
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吲哚-2-甲醛和4-(吡啶-4-基)哌啶-4-醇制备化合物1-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(4-吡啶基)哌啶-4-醇，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，并且分离出的化合物呈白色固体。
产量27mg(25％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.51(dd,J＝1.6,4.4Hz,2H),7.47–7.45(m,3H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.95(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.30(d,J＝1.3Hz,1H),5.07(s,1H),3.68(s,2H),2.71(d,J＝10.7Hz,2H),2.50-2.43(m,2H),1.95(dt,J＝4.2,12.0Hz,2H),1.59(d,J＝12.0Hz,2H)。m/z：[ESI+]308(M+H)+,(C19H21N3O)。
2-[[4-(4-吡啶氧基)-1-哌啶基]甲基]-1H-吲哚(化合物268)的合成
Figure BDA0003894924180002032
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吲哚-2-甲醛和4-(哌啶-4-基氧基)吡啶制备化合物2-[[4-(4-吡啶氧基)-1-哌啶基]甲基]-1H-吲哚，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，并且分离出的化合物呈白色固体。
产量59mg(56％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.35(dd,J＝1.4,4.9Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.99-6.95(m,3H),6.28(d,J＝1.4Hz,1H),4.60-4.52(m,1H),3.65(s,2H),2.77-2.68(m,2H),2.37-2.28(m,2H),2.01-1.97(m,2H),1.73-1.62(m,2H)。m/z：[ESI+]308(M+H)+,(C19H21N3O)。
2-[[2-(4-吡啶基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-1H-吲哚(化合物271)的合成
Figure BDA0003894924180002041
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吲哚-2-甲醛和2-(吡啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷制备化合物2-[[2-(4-吡啶基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-1H-吲哚，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量45mg(43％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.11(dd,J＝1.6,4.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.94(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.34(dd,J＝1.6,4.8Hz,2H),6.25(s,1H),3.98(s,4H),3.66(s,2H),3.36(s,4H)。m/z：[ESI+]305(M+H)+,(C19H20N4)。
2-[[4-(4-吡啶基)-1,4-二氮杂环庚-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物273)的合成
Figure BDA0003894924180002042
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吲哚-2-甲醛和1-(吡啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚二盐酸盐制备化合物2-[[4-(4-吡啶基)-1,4-二氮杂环庚-1-基]甲基]-1H-吲哚，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量46mg(43％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.94(s,1H),8.08(dd,J＝1.6,5.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),6.94(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),6.62(dd,J＝1.6,5.0Hz,2H),6.26(d,J＝1.1Hz,1H),3.77(s,2H),3.57-3.49(m,4H),2.75-2.71(m,2H),2.63-2.55(m,2H),1.93-1.85(m,2H)。m/z：[ESI+]307(M+H)+,(C19H22N4)。
7-(1H-吲哚-2-基甲基)-2-(4-吡啶基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷(化合物272)的合成
Figure BDA0003894924180002051
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吲哚-2-甲醛和2-(吡啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷制备化合物7-(1H-吲哚-2-基甲基)-2-(4-吡啶基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，然后在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％的1M氨/甲醇的DCM)纯化，并且分离出的化合物呈红色固体。
产量93mg(81％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),8.07(dd,J＝1.5,4.9Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.94(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.42(dd,J＝1.5,4.9Hz,2H),6.27(d,J＝1.3Hz,1H),3.74(s,2H),3.33-3.16(m,4H),2.75-2.53(m,4H),2.09-1.95(m,2H),1.80(t,J＝7.0Hz,2H)。m/z：[ESI+]333(M+H)+,(C21H24N4)。
2-[[(3S,5R)-3,5-二甲基-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物276)的合成
Figure BDA0003894924180002052
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吲哚-2-甲醛和(2R,6S)-2,6-二甲基-1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物2-[[(3S,5R)-3,5-二甲基-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量3mg(8％，分2步进行)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),8.13(d,J＝6.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(dd,J＝7.3,7.3Hz,1H),6.96(dd,J＝7.3,7.3Hz,1H),6.67(d,J＝6.4Hz,2H),6.34(d,J＝1.1Hz,1H),4.06-4.00(m,2H),3.70(s,2H),2.81(d,J＝11.0Hz,2H),2.23(dd,J＝4.1,11.0Hz,2H),1.24(d,J＝6.5Hz,6H)。m/z：[ESI+]321(M+H)+,(C20H24N4)。
2-[[(3aS,6aR)-5-(4-吡啶基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基]-1H-吲哚(化合物285)的合成
Figure BDA0003894924180002061
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吲哚-2-甲醛和(3aR,6aS)-2-(吡啶-4-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯制备化合物2-[[(3aS,6aR)-5-(4-吡啶基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基]-1H-吲哚，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，然后在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％的1N氨/甲醇的DCM)纯化，并且分离出的化合物呈粉色固体。
产量70mg(64％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.11(dd,J＝1.5,5.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.93(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.50(dd,J＝1.5,5.0Hz,2H),6.25(d,J＝1.3Hz,1H),3.71(s,2H),3.53-3.46(m,2H),3.18(dd,J＝10.2,3.8Hz,1H),2.97-2.93(m,2H),2.68-2.62(m,2H),2.56-2.51(m,2H)。m/z：[ESI+]319(M+H)+,(C20H22N4)。
2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑(化合物253)的合成
Figure BDA0003894924180002062
在室温下，向含2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(91mg，0.55mmol)和碳酸钾(377mg，2.73mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中加入1-(吡啶-4-基)哌嗪(98mg，0.60mmol)，并将混合物在此温度下搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与盐水(10mL)之间分配。分离各层，并且将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，然后在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％的1N氨/甲醇的DCM)和制备型HPLC纯化，以得到呈灰白色固体的2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑。
产量20mg(13％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.34(s,1H),8.16(dd,J＝1.5,5.0Hz,2H),7.56(d,J＝6.7Hz,1H),7.46(d,J＝6.7Hz,1H),7.16(br s,2H),6.82(dd,J＝1.5,5.0Hz,2H),3.80(s,2H),3.39-3.28(m,4H),2.62-2.58(m,4H)。m/z：[ESI+]294(M+H)+,(C17H19N5)。
2-[[4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑(化合物257)的合成
Figure BDA0003894924180002071
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑和4,5-二甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐制备化合物2-[[4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量15mg(15％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.34(s,1H),8.44(s,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),3.79(s,2H),3.28(br s,4H),2.61(br s,4H),2.33(s,3H),2.12(s,3H)。m/z：[ESI+]294(M+H)+,(C18H22N6)。
2-[[4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-1,3-苯并噻唑(化合物254)的合成
Figure BDA0003894924180002072
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌唑-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)苯并[d]噻唑和4,5-二甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐制备化合物2-[[4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-1,3-苯并噻唑，但将所述化合物仅通过SCX-2离子交换色谱法纯化，并且分离出的化合物呈浅橙色固体。
产量45mg(42％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),8.09(d,J＝7.5Hz,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.43(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),4.04(s,2H),3.33-3.28(m,4H),2.75-2.70(m,4H),2.35(s,3H),2.13(s,3H)。m/z：[ESI+]340(M+H)+,(C18H21N5S)。
2-[[4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-1,3-苯并噁唑(化合物259)的合成
Figure BDA0003894924180002081
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌唑-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)苯并[d]噁唑和4,5-二甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐制备化合物2-[[4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-1,3-苯并噁唑，但将所述化合物通过制备型HPLC纯化两次，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量11mg(11％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),7.75(dd,J＝6.2,6.2Hz,2H),7.45-7.36(m,2H),3.96(s,2H),3.30-3.23(m,4H),2.73-2.68(m,4H),2.33(s,3H),2.10(s,3H)。m/z：[ESI+]324(M+H)+,(C18H21N5O)。
2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1,3-苯并噁唑甲酸盐(化合物282)的合成
Figure BDA0003894924180002082
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)苯并[d]噁唑和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1,3-苯并噁唑甲酸盐，并且分离出的化合物呈白色固体。
产量30mg(34％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(s,1H),8.16(dd,J＝1.5,5.1Hz,2H),7.77-7.73(m,2H),7.45-7.36(m,2H),6.83(dd,J＝1.5,5.1Hz,2H),3.95(s,2H),(dd,J＝5.0,5.0Hz,4H),2.68(dd,J＝5.0,5.0Hz,4H)。m/z：[ESI+]295(M+H)+,(C17H18N4O)。
2-[(4-嘧啶-4-基哌嗪-1-基)甲基]-1,3-苯并噁唑半甲酸盐(化合物281)的合成
Figure BDA0003894924180002083
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)苯并[d]噁唑和4-(哌嗪-1-基)嘧啶制备化合物2-[(4-嘧啶-4-基哌嗪-1-基)甲基]-1,3-苯并噁唑半甲酸盐，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量32mg(34％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(s,0.5H),7.77-7.73(m,2H),7.44-7.36(m,2H),6.83(dd,J＝1.2,6.3Hz,1H),3.96(s,2H),3.69-3.63(m,4H),2.66-2.62(m,4H)。m/z：[ESI+]296(M+H)+,(C16H17N5O)。
3-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚双2,2,2-三氟乙酸盐(化合物277)的合成
Figure BDA0003894924180002091
根据与针对2-[[4-(2-吡啶)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吲哚-3-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物3-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚双2,2,2-三氟乙酸盐，但所述化合物未通过SCX-2离子交换色谱法纯化，而是通过制备型HPLC纯化两次，并且分离出的化合物呈红色胶状物。
产量60mg(37％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.75(br s,1H),11.58(s,1H),10.18(br s,1H),8.38(d,J＝7.1Hz,2H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(d,J＝2.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.1Hz,2H),7.19-7.10(m,2H),4.60(s,2H),4.45-4.39(m,2H),3.60-3.56(m,2H),3.51-3.35(m,2H),3.29-3.17(m,2H)。m/z：[ESI+]293(M+H)+,(C18H20N4)。
4-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物263)的合成
Figure BDA0003894924180002092
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吲哚-4-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物4-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，但将所述化合物仅通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量75mg(74％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),8.15(dd,J＝1.6,5.0Hz,2H),7.33-7.30(m,2H),7.06(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),6.97(d,J＝5.0Hz,1H),6.80(dd,J＝1.6,5.0Hz,2H),6.63–6.61(m,1H),3.77(s,2H),3.29-3.23(m,4H),2.57-2.51(m,4H)。m/z：[ESI+]293(M+H)+,(C18H20N4)。
5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物264)的合成
Figure BDA0003894924180002101
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吲哚-5-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，但将所述化合物仅通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量72mg(71％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),8.15(dd,J＝1.6,5.1Hz,2H),7.46(s,1H),7.37-7.31(m,2H),7.08(d,J＝7.9Hz,1H),6.80(dd,J＝1.6,5.1Hz,2H),6.41-6.38(m,1H),3.58(s,2H),3.30(dd,J＝5.0,5.0Hz,4H),2.48(dd,J＝5.0,5.0Hz,4H)。m/z：[ESI+]293(M+H)+,(C18H20N4)。
6-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物265)的合成
Figure BDA0003894924180002102
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吲哚-6-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物6-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，但将所述化合物仅通过SCX-2离子交换色谱法纯化(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)，并且分离出的化合物呈白色固体。
产量75mg(74％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.15(dd,J＝1.4,5.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.32(t,J＝2.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(dd,J＝1.4,5.0Hz,2H),6.41-6.39(m,1H),3.60(s,2H),3.33-3.28(m,4H),2.51-2.47(m,4H)。m/z：[ESI+]293(M+H)+,(C18H20N4)。
7-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚(化合物262)的合成
Figure BDA0003894924180002103
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吲哚-7-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物7-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，但将所述化合物仅通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，并且分离出的化合物呈白色固体。
产量76mg(75％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),8.15(dd,J＝1.5,5.0Hz,2H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.33(dd,J＝1.9,3.1Hz,1H),7.02-6.94(m,2H),6.81(dd,J＝1.5,5.0Hz,2H),6.45(dd,J＝1.9,3.1Hz,1H),3.80(s,2H),3.38-3.31(m,4H),2.58-2.52(m,4H)。m/z：[ESI+]293(M+H)+,(C18H20N4)。
2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)吡唑啉[1,5-a]吡啶2,2,2-三氟乙酸盐(化合物283)的合成
Figure BDA0003894924180002111
根据与针对2-[[4-(2-吡啶)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由吡唑啉[1,5-a]吡啶-2-卡巴醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)吡唑啉[1,5-a]吡啶2,2,2-三氟乙酸盐，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，然后将所述化合物通过制备型HPLC纯化，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量113mg(81％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.90(br s,1H),8.72(dd,J＝1.0,7.0Hz,1H),8.38(d,J＝7.5Hz,2H),7.78(dd,J＝1.0,7.0Hz,1H),7.31(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,2H),7.00(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),6.78(s,1H),4.53(br s,2H),3.96(br s,4H).4个质子被
溶剂峰遮蔽。m/z：[ESI+]294(M+H)+,(C17H19N5)。
2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(化合物275)的合成
Figure BDA0003894924180002112
根据与针对2-[[4-(2-吡啶)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1N氨/MeOH洗脱)纯化，然后通过制备型HPLC和在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％的1M氨/甲醇的DCM)纯化，并且分离出的化合物呈白色固体。
产量12mg(12％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.60(s,1H),8.17-8.14(m,3H),7.87(dd,J＝0.9,7.8Hz,1H),7.02(dd,J＝4.6,7.8Hz,1H),6.85-6.79(m,2H),6.34(d,J＝1.9Hz,1H),3.70(s,2H),3.38-3.34(m,4H),2.58-2.53(m,4H)。m/z：[ESI+]294(M+H)+,(C17H19N5)。
2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吡咯[2,3-c]吡啶的合成(化合物270)
Figure BDA0003894924180002121
根据与针对2-[[4-(2-吡啶)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，并且分离出的化合物呈白色固体。
产量8mg(8％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.57(s,1H),8.67(s,1H),8.16(d,J＝4.8Hz,2H),8.05(d,J＝5.0Hz,1H),7.45(d,J＝5.0Hz,1H),6.81(d,J＝4.8Hz,2H),6.40(s,1H),3.75(s,2H),2.58-2.53(m,4H).4个质子被水峰遮蔽。m/z：[ESI+]294(M+H)+,(C17H19N5)。
2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吡咯[3,2-b]吡啶(化合物284)的合成
Figure BDA0003894924180002122
根据与针对2-[[4-(2-吡啶)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，然后在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％的1M氨/甲醇的DCM)纯化，并且分离出的化合物呈白色固体。
产量30mg(30％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),8.27(dd,J＝1.5,4.6Hz,1H),8.16(dd,J＝1.6,5.0Hz,2H),7.68(dt,J＝1.2,8.1Hz,1H),7.05(dd,J＝4.6,8.1Hz,1H),6.82(dd,J＝1.6,5.0Hz,2H),6.45(d,J＝1.2Hz,1H),3.74(s,2H),3.39-3.33(m,4H),2.59-2.53(m,4H)。m/z：[ESI+]294(M+H)+,(C17H19N5)。
2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶(化合物274)的合成
Figure BDA0003894924180002131
根据与针对2-[[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛和1-(吡啶-4-基)哌嗪制备化合物2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶，但将所述化合物通过SCX-2离子交换色谱法(2g，0.6mmol/g负载，用MeOH洗涤并用1M氨/MeOH洗脱)纯化，然后将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(含0-10％的1M氨/甲醇的DCM)纯化，并且分离出的化合物呈棕色固体。
产量45mg(45％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(dt,J＝1.2,6.5Hz,1H),8.15(dd,J＝1.6,5.0Hz,2H),7.85(s,1H),7.49(dd,J＝1.2,9.2Hz,1H),7.21(dd,J＝8.0,9.2Hz,1H),6.89(dd,J＝6.5,8.0Hz,1H),6.81(dd,J＝1.6,5.0Hz,2H),3.67(s,2H),3.34-3.28(m,4H),2.63-2.56(m,4H)。m/z：[ESI+]294(M+H)+,(C17H19N5)。
2-((4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物287)的合成
Figure BDA0003894924180002132
在室温氮气气氛下，向5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4-(哌嗪-1-基)嘧啶(100mg，0.396mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入1H-吲哚-2-甲醛(63mg，0.434mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(168mg，0.793mmol)和乙酸(0.01mL，0.173mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h并且然后在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40um，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内40％ B-60％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[(4-[5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚。
产量107mg(71％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δJ＝1.2,7.6Hz,1H),7.32(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.02(dd,J＝0.8,7.8Hz,1H),6.96(dd,J＝0.8,7.8Hz,1H),6.29(s,1H),4.38(s,2H),3.67(s,2H),3.64(t,J＝4.4Hz,4H),3.55(t,J＝5.6Hz,2H),11.03(br s,1H),8.51(s,1H),8.23(s,1H),7.45(dd,3.46(t,J＝5.6Hz,2H),3.32(t,J＝4.4Hz,4H),3.21(s,3H)。m/z：[ESI+]382(M+H)+,(C21H27N5O2)。
2-((4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物288)的合成
Figure BDA0003894924180002141
在室温氩气气氛下，向1-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)哌嗪(25mg，0.149mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入1H-吲哚-2-甲醛(24mg，0.165mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(63mg，0.297mmol)和乙酸(0.01mL，0.173mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物在减压下浓缩，并将残余物在以下条件下通过制备型-HPLC纯化(柱：XBridge制备型OBDC18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内17％ B到44％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期待产物的级分，浓缩并冻干，以得到呈棕色固体的2-[[4-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚。
产量5.5mg(12％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(br s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),6.96(dd,J＝0.8,7.2Hz,1H),6.30(s,1H),3.92(s,3H),3.66(s,2H),3.10(t,J＝6.4Hz,4H),2.57(t,J＝6.4Hz,4H)。m/z：[ESI+]297(M+H)+,(C16H20N6)。
2-[[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3H-1,3-苯并二氮唑(化合物289)的合成
Figure BDA0003894924180002142
将2-[[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑(0.23g,0.43mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液在60℃氮气气氛下下用TBAF(0.67g,2.56mmol)处理3小时。冷却至室温后，将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内25％ B-45％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分，浓缩并在减压下冻干，以得到呈棕色粘性油状的2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑。
产量79mg(45％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.34(br s,1H),8.53(s,1H),8.25(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.06(m,1H),4.56(d,J＝6.4Hz,2H),3.79(s,2H),3.60-3.52(m,2H),3.52-3.45(m,2H),3.45-3.38(m,4H),3.26(s,3H),2.64-2.54(m,6H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H)。m/z：[ESI+]411(M+H)+,(C22H30N6O2)。
2-[[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-3H-1,3-苯并二氮唑(化合物290)的合成
Figure BDA0003894924180002151
在室温下，向[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酸(0.30g，1.20mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.50mL，3.597mmol)、HATU(0.68g，1.79mmol)和4-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,2-二胺(0.44g，2.41mmol)。搅拌另外4小时后，将反应用水(50mL)淬灭，并用DCM(3×30mL)萃取。在减压下将组合的有机层浓缩，以形成呈红色油状物(0.24g)的粗产物。在室温下，将上述材料的一半溶于醋酸(10mL)中。将所得混合物在40℃空气气氛下搅拌16小时。冷却至室温后，将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：YMC-DIPEAActus Triart C18，30×250mm，5μm；流动相A：水(加10mMNH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：30毫升/分钟；梯度：在8分钟内30％ B到50％ B；检测器：UV254/220nm。收集含有期待产物的级分，在减压下浓缩，冻干以得到呈无色粘性油状的2-[[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-3H-1,3-苯并二氮唑。
产量15mg(7％，分两步进行)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.18(br s,1H),8.52(s,1H),8.24(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,0.6H),7.32(d,J＝8.8Hz,0.4H),7.09(d,J＝2.4Hz,0.4H),6.94(d,J＝2.4Hz,0.6H),6.82-6.75(m,1H),4.10-4.0(m,2H),3.74(d,J＝6.4Hz,2H),3.69-3.66(m,2H),3.43-3.37(m,4H),3.23(s,3H),2.63-2.53(m,6H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H)(tautomers)。m/z：[ESI+]397(M+H)+,(C21H28N6O2)。
2-[[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲哚(化合物291)的合成
Figure BDA0003894924180002161
在室温氮气气氛下，向2-[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲哚(200mg，0.472mmol)的THF(5mL)溶液中加入锂铝氢化物(54mg，1.423mmol)。在氮气气氛下在70℃下将所得混合物搅拌2小时。冷却至室温后，将所得混合物用水(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，120g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：60毫升/分钟；梯度：在20分钟内45％ B-65％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期望产物的级分，并在减压下浓缩，以得到呈棕色油状的2-[[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲哚：
产量35mg(18％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(d,J＝2.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.24(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,1H),6.92(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),6.29(d,J＝0.8Hz,1H),4.53(s,2H),3.67(s,2H),3.54-3.52(m,2H),3.49-3.47(m,2H),3.42-3.36(m,4H),3.26(s,3H),2.63-2.52(m,6H),1.18(t,J＝7.5Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(br s,1H),8.63(s,1H),8.25(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.10(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),6.39(s,1H),4.70(s,2H),3.79(s,2H),3.65(t,J＝4.4Hz,2H),3.62(t,J＝4.4Hz,2H),3.42-3.36(m,4H),3.26(s,3H),2.67-2.59(m,4H),2.52(q,J＝7.6Hz,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。m/z：[ESI+]410(M+H)+,(C23H31N5O2)。
2-[[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚(化合物292)的合成
Figure BDA0003894924180002162
在0℃氩气气氛下，向(4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)(6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-基)甲烷(220mg，0.537mmol)的THF(15mL)溶液中加入锂铝氢化物(62mg，1.633mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。在0℃将反应用水(4mL)淬灭。将所得混合物过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤。将合并的洗涤液和滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：YMC-Actus Triart C18，30×250mm，5μm；流动相A：水(加5mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：30毫升/分钟；梯度：在8分钟内50％ B到80％ B；检测器：UV 254/220nm。收集含有期待产物的级分，在减压下浓缩，冻干以得到呈黄色油状的2-[[4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H--吲哚。
产量11mg(6％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),8.52(s,1H),8.24(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.21(s,1H),4.10(t,J＝4.8Hz,2H),3.68(t,J＝4.8Hz,2H),3.62(s,2H),3.42-3.38(m,4H),3.31(s,3H),2.59(t,J＝7.6Hz,2H),2.56-2.51(m,4H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。m/z：[ESI+]396(M+H)+,(C22H29N5O2)。
2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟苯并[d]噁唑(化合物293)的合成
Figure BDA0003894924180002171
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)-4-氟苯并[d]噁唑(0.40g，2.16mmol)和4,5-二甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(0.55g，2.40mmol)制备化合物2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈淡黄色固体。
产量0.22g(30％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(s,1H),7.63(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),7.31-7.21(m,1H),3.97(s,2H),3.28–3.24(m,4H),2.72–2.68(m,4H),2.32(s,3H),2.10(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-126.22。m/z：[ESI+]342(M+H)+,(C18H20FN5O)。
2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-氟苯并[d]噁唑(化合物297)的合成
Figure BDA0003894924180002181
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)-5-氟苯并[d]噁唑(0.60g，3.23mmol)和4,5-二甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(0.80g，3.50mmol)制备化合物2-(4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲基)-5-氟苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量0.28g(25％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(s,1H),7.78(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.64(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.32-7.22(m,1H),3.95(s,2H),3.26(t,J＝4.8Hz,4H),2.69(t,J＝4.8Hz,4H),2.32(s,3H),2.10(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-118.10。m/z：[ESI+]342(M+H)+,(C18H20FN5O)。
2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氟苯并[d]噁唑(化合物301)的合成
Figure BDA0003894924180002182
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)-6-氟苯并[d]噁唑(0.60g，3.23mmol)和4,5-二甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(0.80g，3.50mmol)制备化合物2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氟苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈淡黄色固体。
产量0.52g(47％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(s,1H),7.81-7.70(m,2H),7.30-7.19(m,1H),3.93(s,2H),3.26(t,J＝4.8Hz,4H),2.68(t,J＝4.8Hz,4H),2.32(s,3H),2.09(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-115.61。m/z：[ESI+]342(M+H)+,(C18H20FN5O)。
2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-7-氟苯并[d]噁唑(化合物305)的合成
Figure BDA0003894924180002191
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)-7-氟苯并[d]噁唑(0.60g，3.23mmol)和4,5-二甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(0.80g，3.50mmol)制备化合物2-(4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲基)-7-氟苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量0.58g(53％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(s,1H),7.62(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.45-7.27(m,2H),3.99(s,2H),3.27(t,J＝4.8Hz,4H),2.71(t,J＝4.8Hz,4H),2.32(s,3H),2.10(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-134.55。m/z：[ESI+]342(M+H)+,(C18H20FN5O)。
2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑(化合物295)的合成
Figure BDA0003894924180002192
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑(400mg，1.698mmol)和4,5-二甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(427mg，1.867mmol)制备化合物2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量40mg(6％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(s,1H),8.11(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.75(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.64-7.54(m,1H),4.02(s,2H),3.27(t,J＝4.8Hz,4H),2.70(t,J＝4.8Hz,4H),2.32(s,3H),2.10(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-59.40。m/z：[ESI+]392(M+H)+,(C19H20F3N5O)。
2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑(化合物299)的合成
Figure BDA0003894924180002201
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑(0.40g，1.70mmol)和4,5-二甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶(0.43g，1.88mmol)盐酸盐制备化合物2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈橙色固体。
产量0.22g(33％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(s,1H),8.24-8.15(m,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.01(s,2H),3.27(t,J＝4.8Hz,4H),2.71(t,J＝4.8Hz,4H),2.33(s,3H),2.10(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-59.35。m/z：[ESI+]392(M+H)+,(C19H20F3N5O)。
2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑(化合物303)的合成
Figure BDA0003894924180002202
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑(400mg，1.698mmol)和4,5-二甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(427mg，1.867mmol)制备化合物2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈橙色固体。
产量166mg(25％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(s,1H),8.31-8.23(m,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.02(s,2H),3.29-3.23(t,J＝4.8Hz,4H),2.71(t,J＝4.8Hz,4H),2.32(s,3H),2.10(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-59.40。m/z：[ESI+]392(M+H)+,(C19H20F3N5O)。
2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑(化合物307)的合成
Figure BDA0003894924180002211
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑(250mg，1.061mmol)和4,5-二甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(266mg，1.163mmol)制备化合物2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈淡黄色固体。
产量50mg(12％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(s,1H),8.11(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.78(dd,J＝0.8,7.8Hz,1H),7.59(dd,J＝7.8,8.0Hz,1H),4.04(s,2H),3.27(t,J＝4.8Hz,4H),2.73(t,J＝4.8Hz,4H),2.32(s,3H),2.10(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-59.49。m/z：[ESI+]392(M+H)+,(C19H20F3N5O)。
6-氯-2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑(化合物302)的合成
Figure BDA0003894924180002212
根据与针对氯2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由6-氯-2-(氯甲基)苯并[d]噁唑(486mg，2.405mmol)和4,5-二甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(500mg，2.186mmol)制备化合物6-氯-2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈橙色油状物。
产量0.40g(51％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(s,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),3.95(s,2H),3.25(t,J＝4.8Hz,4H),2.68(t,J＝4.8Hz,4H),2.32(s,3H),2.09(s,3H)。m/z：[ESI+]358,360(M+H)+,(C18H20ClN5O)。
2-((4-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氟苯并[d]噁唑(化合物327)的合成
Figure BDA0003894924180002221
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)-6-氟苯并[d]噁唑(384mg，2.069mmol)和5-氯-4-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(400mg，1.606mmol)制备化合物2-((4-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氟苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量30mg(5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(s,1H),7.82-7.71(m,2H),7.31-7.21(m,1H),3.94(s,2H),3.58(t,J＝4.8Hz,4H),2.69(t,J＝4.8Hz,4H),2.44(s,3H)。m/z：[ESI+]362,364(M+H)+,(C17H17ClFN5O)。
2-((5-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-6-氟苯并[d]噁唑(化合物334)的合成
Figure BDA0003894924180002222
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)-6-氟苯并[d]噁唑(200mg，1.078mmol)和2-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(389mg，1.616mmol)制备化合物化合物2-((5-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-6-氟苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈深黄色油状物。
产量105mg(28％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23(s,1H),7.78-7.61(m,2H),7.32-7.17(m,1H),4.66(s,1H),3.99(s,2H),3.75-3.62(m,2H),3.56-3.48(m,1H),3.01-2.87(m,2H),2.29(s,3H),2.11(s,3H),1.87(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),1.75(d,J＝9.6Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-115.79。m/z：[ESI+]354(M+H)+,(C19H20FN5O)。
2-((4-(5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑(化合物309)的合成
Figure BDA0003894924180002231
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)苯并[d]噁唑(235mg，1.402mmol)和5-氟-4-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(250mg，1.074mmol)制备化合物2-((4-(5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量88mg(25％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.44-7.31(m,2H),3.93(s,2H),3.70(t,J＝4.8Hz,4H),2.65(t,J＝4.8Hz,4H),2.28(d,J＝3.6Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-144.04。m/z：[ESI+]328(M+H)+,(C17H18FN5O).
2-((4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑(化合物326)的合成
Figure BDA0003894924180002232
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)苯并[d]噁唑(83mg，0.495mmol)和1-(1-甲基-1H--1,2,4-三唑-3-基)哌嗪(75mg，0.449mmol)制备化合物2-((4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈淡黄色固体。
产量10mg(7％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(d,J＝0.8Hz,1H),7.79-7.70(m,2H),7.46-7.34(m,2H),3.91(s,2H),3.67(s,3H),3.29(t,J＝4.8Hz,4H),2.62(t,J＝4.8Hz,4H)。m/z：[ESI+]299(M+H)+,(C15H18N6O)。
2-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑(化合物324)的合成
Figure BDA0003894924180002241
根据与针对2-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的合成所描述的程序类似的程序，由2-(氯甲基)苯并[d]噁唑(200mg，1.203mmol)和1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪(222mg，1.335mmol)制备化合物2-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量30mg(8％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78-7.70(m,2H),7.46-7.34(m,3H),5.64(d,J＝2.4Hz,1H),3.90(s,2H),3.64(s,3H),3.08(t,J＝4.8Hz,4H),2.63(t,J＝4.8Hz,4H)。m/z：[ESI+]298(M+H)+,(C16H19N5O)。
2-((4-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑(化合物310)的合成
Figure BDA0003894924180002242
根据与针对4-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由2-(哌嗪-1-基甲基)苯并[d]噁唑双(三氟乙酸盐)(100mg，0.225mmol)和4,5-二氯-6-甲基嘧啶(96mg，0.589mmol)制备化合物2-((4-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑，但所述化合物仅使用DMF作为溶剂，并且将所述化合物分离为灰白色油状物。
产量32mg(41％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),7.77-7.69(m,2H),7.45-7.32(m,2H),3.95(s,2H),3.58(t,J＝4.8Hz,4H),2.70(t,J＝4.8Hz,4H),2.44(s,3H)。m/z：[ESI+]344,346(M+H)+,(C17H18ClN5O)。
2-((4-(5-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑(化合物314)的合成
Figure BDA0003894924180002243
根据与针对4-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由2-(哌嗪-1-基甲基)苯并[d]噁唑双(三氟乙酸盐)(600mg，1.347mmol)和4,5-二氯嘧啶(527mg，3.538mmol)制备化合物2-((4-(5-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑，但所述化合物使用DMF作为溶剂，并且将所述化合物分离为黄色油状物。
产量7mg(2％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.56(s,1H),8.39(s,1H),7.79-7.62(m,2H),7.46-7.32(m,2H),3.95(s,2H),3.68(t,J＝4.8Hz,4H),2.69(t,J＝4.8Hz,4H)。m/z：[ESI+]330,332(M+H)+,(C16H16ClN5O)。
2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑[5,4-c]吡啶(化合物330)的合成
Figure BDA0003894924180002251
根据与针对4-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由2-(哌嗪-1-基甲基)噁唑[5,4-c]吡啶双三氟乙酸盐(500mg，1.120mmol)和4-氯-5,6-二甲基嘧啶(490mg，3.436mmol)制备化合物2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑[5,4-c]吡啶，但所述化合物使用DMF作为溶剂，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量50mg(14％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.10(d,J＝1.2Hz,1H),8.55(d,J＝5.4Hz,1H),8.42(s,1H),7.84(dd,J＝1.2,5.4Hz,1H),4.04(s,2H),3.27(t,J＝4.8Hz,4H),2.74-2.70(m,4H),2.32(s,3H),2.09(s,3H)。m/z：[ESI+]325(M+H)+,(C17H20N6O)。
2-(1-(4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)苯并[d]噁唑(化合物321)的合成
Figure BDA0003894924180002252
根据与针对4-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由2-(1-(哌嗪-1-基)环丙基)苯并[d]噁唑(23mg，0.095mmol)和4-氯-5,6-二甲基嘧啶(20mg，0.140mmol)制备化合物2-(1-(4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)苯并[d]噁唑，但所述化合物使用DMF作为溶剂，并且分离出的化合物呈灰白色固体。
产量5mg(15％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.38-7.28(m,2H),3.22(s,4H),3.13(t,J＝4.8Hz,4H),2.33(s,3H),2.13(s,3H),1.41(q,J＝4.4Hz,2H),1.23(q,J＝4.4Hz,2H)。m/z：[ESI+]350(M+H)+,(C20H23N5O)。
4-(4-((6-氟苯并[d]噁唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物329)的合成
Figure BDA0003894924180002261
向6-氟代-2-((4-(5-碘代-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑(200mg，0.441mmol)和氰化锌(104mg，0.886mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入四(三苯基膦)-钯(0)(51mg，0.044mmol)。将反应混合物用氮气吹扫，并在120℃下进行微波辐射3小时。将所得混合物冷却至室温，并通过反相快速色谱法在以下条件下进行纯化：WelFlashTM C18-I，20um至40um，120g；洗脱液A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱液B：乙腈；梯度：在20分钟内45％-65％ B；流速：60毫升/分钟；检测器：UV 220/254nm。收集期待级分并在减压下浓缩，以得到呈灰白色固体的4-(4-((6-氟苯并[d]噁唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈。
产量36mg(23％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(s,1H),7.81-7.71(m,2H),7.29-7.23(m,1H),3.95(s,2H),3.93(t,J＝4.8Hz,4H),2.69(t,J＝4.8Hz,4H),2.49(s,3H)。19FNMR(376MHz,DMSO)δ-115.58。m/z：[ESI+]353(M+H)+,(C18H17FN6O)。
2-((4-(6-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑(化合物311)的合成
Figure BDA0003894924180002262
将碘化铜(I)(315mg，1.654mmol)和氟化钾(80mg，1.377mmol)的混合物在150℃下真空搅拌2小时。冷却至室温后，将含三氟甲基三甲基硅烷(196mg，1.378mmol)和2-(4-(5-碘-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑(200mg，0.459mmol)的NMP(4mL)氮气脱气溶液添加到混合物中。然后将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。所得溶液通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：WelFlash TM C18-I，20um至40um，120g；洗脱液A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱液B：乙腈；梯度：在25分钟内30％ B至50％ B；流速：60毫升/分钟；检测器：UV 220/254nm。收集期待级分并在减压下浓缩，以得到呈黄固体的2-((4-(6-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑。
产量10mg(6％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),7.78-7.65(m,2H),7.44-7.30(m,2H),3.93(s,2H),3.54(t,J＝4.8Hz,4H),2.64(t,J＝4.8Hz,4H),2.45(s,3H)。19FNMR(376MHz,DMSO)δ-54.74。m/z：[ESI+]378(M+H)+,(C18H18F3N5O)。
6-(二氟甲基)-2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑(化合物304)的合成
Figure BDA0003894924180002271
将含2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-6-甲醛(400mg，1.138mmol)和DAST(917mg，5.689mmol)的DCM(8mL)溶液在氮气气氛下在室温下搅拌16小时。将所得溶液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：WelFlash TM C18-I，20um至40um，120g；洗脱液A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱液B：乙腈；梯度：在25分钟内25％-45％ B；流速：60毫升/分钟；检测器：UV 220/254nm；收集期待级分并在减压下浓缩，以得到呈红色油状的6-(二氟甲基)-2-((4-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑。
产量100mg(24％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(s,1H),8.01(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝55.6Hz,1H),3.98(s,2H),3.26(d,J＝4.8Hz,4H),2.70(t,J＝4.8Hz,4H),2.32(s,3H),2.09(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-107.15。m/z：[ESI+]374(M+H)+,(C19H21F2N5O)。
4-(4-(苯并[d]噁唑-2-甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-5-碳醛(化合物336)的合成
Figure BDA0003894924180002281
根据与针对4-(5-甲酰基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成所描述的程序类似的程序，由2-(4-(6-甲基-5-乙烯基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲基)苯并[d]噁唑(500mg，1.491mmol)制备化合物4-(4-(苯并[d]噁唑-2-甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-5-甲醛，并且分离出的化合物呈黄色固体。
产量89mg(18％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),8.46(s,1H),7.78-7.67(m,2H),7.45-7.31(m,2H),3.94(s,2H),3.60(t,J＝4.8Hz,4H),2.66(t,J＝4.8Hz,4H),2.59(s,3H)。m/z：[ESI+]338(M+H)+,(C18H19N5O2)。
2-((4-(5-(二氟甲基酯)-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑(化合物312)的合成
Figure BDA0003894924180002282
在氮气气氛下，在室温下，向含4-[4-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-6-甲基嘧啶-5-甲醛(195mg,0.578mmol)的DCM(4mL)搅拌溶液中加入DAST(559mg，3.468mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脱液A：水(加10mmol/LNH4HCO3)；洗脱液B：ACN；梯度：在25分钟内25％-45％ B；流速：60毫升/分钟；检测器：UV220/254nm。收集期待级分，在减压下浓缩，以得到呈黄色油状的2-([4-[5-(二氟甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基)-1,3-苯并噁唑。
产量77mg(37％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(s,1H),7.78-7.66(m,2H),7.45-7.31(m,2H),7.03(t,J＝52.8Hz,1H),3.93(s,2H),3.48(t,J＝4.8Hz,4H),2.69(t,J＝4.8Hz,4H),2.47(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.04。m/z：[ESI+]360(M+H)+,(C18H19F2N5O)。
2-((4-(5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑(化合物315)的合成
Figure BDA0003894924180002291
在室温下，向2-((4-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑(225mg，0.566mmol)在乙醇(45mL)中的搅拌溶液中加入10％wt.的钯/碳(1.00g)。氮气脱气后，将混合物在氢气气氛下在室温下搅拌16小时。将所得混合物通过硅藻土垫过滤并用乙醇(4×20mL)洗涤。将滤液合并，并在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：WelFlash TM C18-I，20um至40um，120g；洗脱液A：水(加10mmol/LNH4HCO3)；洗脱液B：乙腈；梯度：在25分钟内35％ B至55％B；流速：60毫升/分钟；检测器：UV220/254nm。收集期待级分并在减压下浓缩，以得到呈灰白色固体的2-((4-(5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑。
产量10mg(5％)。1H NMR(400MHz,DMSO6)δ8.72(s,1H),8.68(s,1H),7.79-7.65(m,2H),7.46-7.30(m,2H),3.94(s,2H),3.65(t,J＝4.8Hz,4H),2.67(t,J＝4.8Hz,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-56.29。m/z：[ESI+]364(M+H)+,(C17H16F3N5O)。
2-((4-(5-(2-(3-(丁-3-辛-1-基)-3H-双吖丙啶-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物337)的合成
Figure BDA0003894924180002292
将3-(丁-3-辛-1-基)-3-(2-碘乙基)-3H-双吖丙啶(150mg，0.605mmol)、4-(4-(1H-吲哚-2-甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-醇(220mg，0.711mmol)和碳酸铯(590mg，1.811mmol)在DMF(10mL)中的混合物在氮气气氛下于80℃搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温，并在以下条件下通过反相快速色谱法纯化：柱，C18硅胶；流动相，乙腈水溶液(加5mmol/LNH4HCO3)，在20分钟内50％至65％梯度；检测器，UV 220/254nm。收集期待级分并在减压下浓缩，以得到呈淡黄色固体的2-((4-(5-(2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-双吖丙啶-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚。
产量40mg(15％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(br s,1H),8.24(s,1H),7.99(s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.05-6.99(m,1H),6.97-6.90(m,1H),6.30(s,1H),3.90(t,J＝5.6Hz,2H),3.75(t,J＝5.2Hz,4H),3.67(s,2H),2.80(t,J＝2.8Hz,1H),2.56(t,J＝5.2Hz,4H),2.00(dt,J＝2.8,7.2Hz,2H),1.89(t,J＝5.6Hz,2H),1.65(t,J＝7.2Hz,2H)。m/z：[ESI+]430(M+H)+,(C24H27N7O)。
6-(2-(3-(丁-3-辛-1-基)-3H-双吖丙啶-3-基)乙氧基)-2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物338)的合成
Figure BDA0003894924180002301
根据与针对2-((4-(5-(2-(3-(丁-3-辛-1-基)-3H-双吖丙啶-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚的合成所描述的程序类似的程序，由2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-醇(50mg，0.148mmol)和3-(丁-3-辛-1-基)-3-(2-碘乙基)-3H-双吖丙啶(44mg，0.177mmol)制备化合物6-(2-(3-(丁-3-辛-1-基)-3H-双吖丙啶-3-基)乙氧基)-2-((4-(5-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚，并且分离出的化合物呈棕色油状物。
产量15mg(22％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.85(br s,1H),8.52(s,1H),8.24(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),6.61(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.21(s,1H),3.79(t,J＝6.0Hz,2H),3.62(s,2H),3.40-3.30(m,4H),2.84(t,J＝2.0Hz,1H),2.62-2.50(m,6H),2.06(t,J＝7.2Hz,2H),1.88(t,J＝6.0Hz,2H),1.68(t,J＝7.2Hz,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。m/z：[ESI+]458(M+H)+,(C26H31N7O)。
实例2
本发明的化合物的生物活性
表2中概述了本发明的所有化合物的生物活性结果。
表2.本发明的化合物在WI-38胶原蛋白1抑制测定中的细胞EC50值。
Figure BDA0003894924180002302
Figure BDA0003894924180002311
Figure BDA0003894924180002321
Figure BDA0003894924180002331
实例3
实验方法
用于鉴定胶原蛋白I调节剂的高含量筛选
如上所描述，化合物对WI38、人肺成纤维细胞系中的胶原蛋白I的翻译的影响是使用特异性PSM测定、使用tRNAgly和tRNApro同工受体进行的。以30uM的最终浓度使用各种小分子文库(90,000种化合物)。使用Anima的专有算法进行图像和数据分析。消除假阳性和毒性化合物。共有3,600种化合物被鉴定为命中，所述化合物在胶原蛋白I翻译期间增加或减少了核糖体产生的FRET信号。
在特异性PSM测定中使用tRNAPro和tRNAGly重新筛选阳性命中，并且在总体tRNAPSM测定和代谢标记测定测定中反筛选以消除通用翻译抑制剂[Click-ITTM，L-叠氮基高丙氨酸(AHA)]；使用抗I型胶原免疫荧光法测定胶原特异性调节剂；所有测定均在活化的WI38细胞上进行。使用Anima的专有算法对命中进行评分，并且选择选择性抑制特异性PSM测定和通过免疫荧光检测的减少胶原蛋白I的360种化合物作为确认的命中。这些化合物以粉末形式购买以确认活性。在特异性PSM测定(tRNApro-tRNAgly)和抗胶原蛋白I免疫荧光中以及在反向测定中，测试重新购买的命中，以消除全局翻译调节剂：(1)使用Click-ITTMAHA(L-叠氮基高丙氨酸)进行的总体tRNA和代谢标记。
细胞培养
WI-38细胞(
Figure BDA0003894924180002341
CCL-75TM)保存在含有10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素-链霉素溶液的MEM EAGLE(NEAA)W.GLUTAMIN(生物工业公司(Biological Industries)，目录06-1040-15-1A)中。为了在诱导胶原蛋白合成之前使细胞同步化(细胞周期同步化)，使用补充有0.25％ FBS的DMEM-低葡萄糖使细胞饥饿两小时，并且然后在没有FBS的情况下使细胞饥饿24小时。为了诱导胶原蛋白合成，将细胞用胶原蛋白诱导混合物(cocktail)处理，持续指定时间。在诱导的情况下，添加化合物。
根据制造说明书，将原代人肺成纤维细胞(HPF，PromoCell C-12360)维持在成纤维细胞生长培养基2(PromoCell C-23020)中。使用与WI-38细胞相同的混合物诱导胶原蛋白合成。
将原代人皮肤成纤维细胞(HDF)(PromoCell C-12302)维持在PromoCell的专有成纤维细胞生长培养基2(即用型，目录C-23020)中。对于胶原蛋白合成诱导，将细胞接种在实验板上持续24小时，随后添加胶原蛋白诱导混合物。在诱导的同时添加经测试化合物。
特异性tRNA(tRNA同种受体)分离和标记
使用与包含D-环和反密码子的序列互补的生物素化寡核苷酸，从贝克酵母(Roche)中分离出特异性tRNAproline(AGG)和tRNAglycine(GCC)。将生物素化低聚物与总酵母tRNA混合，加热至82℃持续10分钟，然后加入TMA缓冲液(20mM Tris，pH 7.6，1.8M四甲基氯化铵，0.2mM EDTA)。将混合物在68℃下温育10分钟，并通过缓慢冷却至37℃进行退火。然后将tRNA:DNA寡聚物混合物与链霉亲和素连接的琼脂糖珠在室温下晃动30分钟。未结合的tRNA和tRNA：通过离心除去DNA复合物，并用10mM Tris-HCl(pH 7.6)洗涤珠粒。通过在45℃或55℃下温育7分钟，然后离心并收集上清液以清洁试管，从树脂中洗脱靶tRNA。
使用荧光偏振分析确认分离的tRNA同种受体的纯度。将纯化的tRNA退火成在3'端用Cy3标记的互补寡核苷酸。将退火的纯化的tRNA同受体FP信号与从退火到相同Cy3寡的tRNA异受体寡体的退火得到的信号进行比较。选择纯度超过80％的样品进行标记。
靶tRNA或总酵母tRNA的二氢尿苷标记如美国专利第8,785,119中所描述的。将标记的tRNA通过反相HPLC纯化。将标记的tRNA用乙醇梯度洗脱。
蛋白质合成监测(PSM)测定
用每384孔0.4μl HiPerFect(凯杰公司(Qiagen))转染总体或特异性的Cy3和Cy5标记的tRNA。首先，将HiPerFect与DMEM混合并温育5分钟；接下来，将8纳克Cy3标记的tRNAPro和8ng Cy5标记的tRNAGly(或8ng的Cy3和Cy5标记的总体tRNA中的每一个)在1xPBS中稀释并且然后添加到HiPerFect:DMEM混合物中，并在室温下温育20分钟。将转染混合物自动分散到384孔黑色板中。然后将细胞以每孔3,500个细胞接种在DMEM-10％ FBS-1％青霉素-链霉素-1％ L-谷氨酰胺中。将板在37℃、5％ CO2下温育过夜。转染后二十四小时，用胶原蛋白诱导混合物刺激胶原蛋白产生，并且然后以30uM的最终浓度添加化合物。在温育另外24小时之后，将细胞用4％多聚甲醛固定，并且使用x20高NA物镜用Operetta显微镜(珀金埃尔默公司)捕获图像。
代谢标记测定
将经同步的WI-38细胞以每孔3,500个细胞接种在DMEM-10％ FBS-1％青霉素-链霉素-1％ L-谷氨酰胺中。将板在37℃、5％ CO2下温育过夜。用胶原蛋白诱导混合物刺激胶原蛋白产生，并且然后以30uM的最终浓度添加化合物。温育20小时后，抽吸生长培养基，并且将细胞用HBSS洗涤两次。将代谢标记培养基DMEM(-Cys-Met)-10％透析的FBS-1％青霉素-链霉素-1％ L-谷氨酰胺添加到细胞持续30分钟。然后用含有25μM L-叠氮基高丙氨酸(AHA，赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher))的代谢标记培养基替换培养基，并在37℃、5％CO2下温育4小时。在用4％多聚甲醛固定之前，将细胞通过HBSS在37℃下洗涤15分钟。在用含0.5％ Triton X-100的PBS透化20分钟之前，将细胞用含3％ BSA的PBS洗涤两次。根据制造说明书，用Alexa FluorTM555炔进行AHA染色。使用x20高NA物镜用Operetta显微镜(珀金埃尔默公司)捕获图像。
胶原蛋白I免疫荧光测定
将96孔或384孔板中的细胞在4％多聚甲醛(PFA，ENCO，目录sc-281692)中固定20分钟。在用1xPBS洗涤两次后，将细胞用过氧化氢(百灵威公司(Acros)，目录：7722-84-1)处理10分钟，并且然后用1xPBS洗涤两次。然后将细胞与抗I型胶原(西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，目录：C 2456)抗体在4℃下温育过夜，并用1xPBS洗涤三次。然后将细胞与合适的二级荧光标记的抗体一起温育，并且将细胞核用DAPI染色1小时，并然后用1xPBS洗涤3次。
用Operetta(美国珀金埃尔默公司)(广角荧光显微镜)以20x放大率拍摄细胞图像。采集后，将图像传输到Columbus软件(珀金埃尔默公司)进行图像分析。在Columbus中，使用“Find Nuceli”模块通过细胞的细胞核鉴定细胞，并且基于二级抗体通道检测细胞质。随后，在经鉴定的细胞区域中计数荧光信号。将数据导出到美国的Tibco Spotfire公司(Tibco Spotfire,USA)的数据分析和可视化软件中。
荧光原位杂交(FISH)测定
WI-38细胞在384孔板(珀金·埃尔默公司(Perkin Elmer)，目录6057300)中生长，并在4％多聚甲醛(PFA，ENCO，目录sc-281692)中固定20分钟，并在70％乙醇中在4℃下过夜。第二天，将细胞用1x PBS洗涤并且然后在含10％甲酰胺的10％盐水-柠檬酸钠(SSC)中温育10分钟。将靶向COL1A1(Cy5，生物谷猎头技术公司(Biosearch Technologies)，目录SMF-1063-5)和GAPDH(Cy3，生物谷猎头技术公司(Biosearch Technologies)，目录VSMF-2150-5)mRNA的荧光标记DNA探针在37℃的暗室中在10％甲酰胺中杂交过夜。第二天，用10％甲酰胺洗涤细胞两次，持续30分钟。接下来，用DAPI(西格玛公司(SIGMA)，目录5MG-D9542)复染细胞核，并且然后用1x PBS洗涤两次。根据探针制造商的贴壁细胞方案进行FISH实验。根据针对粘附细胞的探针制造商的方案进行FISH实验。
RNA FISH实验后，用Operetta(美国珀金埃尔默公司)(广角荧光显微镜)以20x放大率拍摄细胞图像。采集后，将图像传输到Columbus软件进行图像分析。在Columbus中，使用“查找细胞核(Find Nuclei)”模块通过细胞的细胞核鉴定细胞，基于FISH通道检测细胞质，并且使用“查找斑点(Find Spots)”模块检测细胞质中的单一mRNA和细胞核中的转录位点。随后，在经鉴定的区域、细胞核、细胞质和斑点中收集每个通道的荧光信号。将数据导出到美国的Tibco Spotfire公司(Tibco Spotfire,USA)的数据分析和可视化软件中。

Claims (77)

1.一种化合物，其由式V(a)的结构表示：
Figure FDA0003894924170000011
其中
L1是CH2、CHR、C(R)2或C＝O；
R1和R2各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph；NHCO-CH3)、NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡啶)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，吡啶)；
R3、R4和R5各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链的C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡唑、噻唑)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R20由以下结构表示：
Figure FDA0003894924170000021
X2是NH、S、O、N-R(例如，N-CH2-CH2-O-CH3)；
X3是N、C(R)(例如，CH、C-CH3、C-Cl、C-CN)；
X4、X5、X6和X7各自独立地是C或N；
X8、X9、X10、X11和X12各自独立地是C或N；
R是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶))；或
两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环丙基、环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；
或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
W是0、1或2；其中如果w＝0，则环上的桥不存在；
其中如果X3是N，则X2不是NH；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
2.根据权利要求1所述的化合物，其由式VI的结构表示：
Figure FDA0003894924170000031
3.一种化合物，其由式VII的结构表示：
Figure FDA0003894924170000032
其中
L1是CH2、CHR、C(R)2或C＝O；
R1、R2和R6各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph)、NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡啶)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
R3和R4各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)、R8-(C3-C8杂环)、O-R20、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链的C(O)-卤代烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、CH(CF3)(NH-R10)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CHF2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡唑、噻唑、咪唑)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R20由以下结构表示：
Figure FDA0003894924170000051
X2是NH、S、O、N-R(例如，N-CH2-CH2-O-CH3)；
X3是N、C(R)(例如，CH、C-CH3、C-Cl、C-CN)；
X10和X12各自独立地是C或N；
R是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶))；或
两个孪位R取代连接在一起以形成3元至6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环丙基、环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；
或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；
其中如果X3是N，则X2不是NH；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中X8、X9、X10、X11和X12中的至少一个是N。
5.根据权利要求3或4中任一项所述的化合物，其中X10和X12中的至少一个是N。
6.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下：
Figure FDA0003894924170000061
Figure FDA0003894924170000071
Figure FDA0003894924170000081
Figure FDA0003894924170000091
Figure FDA0003894924170000101
Figure FDA0003894924170000111
Figure FDA0003894924170000121
Figure FDA0003894924170000131
Figure FDA0003894924170000141
Figure FDA0003894924170000151
Figure FDA0003894924170000161
Figure FDA0003894924170000171
Figure FDA0003894924170000181
Figure FDA0003894924170000191
Figure FDA0003894924170000201
Figure FDA0003894924170000211
Figure FDA0003894924170000221
Figure FDA0003894924170000231
Figure FDA0003894924170000241
Figure FDA0003894924170000251
Figure FDA0003894924170000261
7.一种化合物，其由式X的结构表示：
Figure FDA0003894924170000271
其中
R1和R2各自独立地是H、Cl、-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)、O-R20或CF3；
R3和R4各自独立地是H、O-R20、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，咪唑)，(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族(例如，环戊烯)或芳香族碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R20由以下结构表示：
Figure FDA0003894924170000272
X12是C或N；
其中，如果R3是乙基，则R1或R2不是CF3；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、药物产品或其任何组合。
8.根据权利要求7所述的化合物，其选自以下：
Figure FDA0003894924170000273
Figure FDA0003894924170000281
Figure FDA0003894924170000291
9.一种化合物，其由以下化合物的结构表示：
Figure FDA0003894924170000292
Figure FDA0003894924170000301
Figure FDA0003894924170000311
Figure FDA0003894924170000321
Figure FDA0003894924170000331
Figure FDA0003894924170000341
Figure FDA0003894924170000351
Figure FDA0003894924170000361
Figure FDA0003894924170000371
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述化合物是胶原蛋白翻译抑制剂。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3是H、Cl、F、CF3、CHF2、CN、C(O)H、O-R20、CH3、C2H5、-R8-O-R10、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、-O-R8-O-R10或O-CH2-CH2-O-CH3。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是H、Cl、F、CN、CHF2、NH(CO)-Ph、-R8-O-R10、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、-O-R8-O-R10、O-CH2-CH2-O-CH3、O-R20或CF3。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中X2是NH或O并且X3是CH或C-Cl。
14.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中L1是CH2和/或w是1或0。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的纤维化、遏制受试者的纤维化、降低受试者的纤维化的严重程度、降低受试者患上纤维化的风险或抑制受试者的纤维化。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述纤维化是全身性纤维化疾病。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述全身性纤维化疾病是全身性硬化症、多灶性纤维硬化症(IgG4相关纤维化)、肾源性全身性纤维化、硬皮病性移植物抗宿主病或其任何组合。
18.根据权利要求15所述的化合物，其中所述纤维化是器官特异性纤维化疾病。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述器官特异性纤维化疾病是肺纤维化、心脏纤维化、肾纤维化、肺纤维化、肝和门静脉纤维化、辐射诱导的纤维化、膀胱纤维化、肠纤维化、腹膜硬化、弥漫性筋膜炎、伤口愈合、瘢痕形成或其任何组合。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中所述心脏纤维化是高血压相关心脏纤维化、心肌梗塞后、查加斯氏病(Chagas disease)诱导的心肌纤维化或其任何组合。
22.根据权利要求19所述的化合物，其中所述肾纤维化是糖尿病和高血压肾病、尿路梗阻诱导的肾纤维化、炎性/自身免疫性诱导的肾纤维化、马兜铃酸肾病、多囊性肾病或其任何组合。
23.根据权利要求19所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化、二氧化硅诱导的尘肺病(矽肺)、石棉诱导的肺纤维化(石棉肺)、化疗剂诱导的肺纤维化或其任何组合。
24.根据权利要求19所述的化合物，其中所述肝和门静脉纤维化是酒精性和非酒精性肝纤维化、丙型肝炎诱导的肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、寄生虫诱导的肝纤维化(血吸虫病)或其任何组合。
25.根据权利要求19所述的化合物，其中所述弥漫性筋膜炎是局限性硬皮病、瘢痕疙瘩、杜普伊特伦氏病(dupuytren's disease)、佩罗尼氏病(peyronie's disease)、骨髓纤维化、口腔黏膜下纤维化或其任何组合。
26.根据权利要求15所述的化合物，其中所述纤维化是原发性纤维化或继发性纤维化。
27.根据权利要求15所述的化合物，其中所述纤维化是全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化、自身免疫性病症、组织损伤、炎症、氧化应激或其任何组合的结果。
28.根据权利要求15所述的化合物，其中所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化。
29.根据权利要求15或24中任一项所述的化合物，其中所述受试者患有肝硬化。
30.根据权利要求28所述的化合物，其中所述皮肤纤维化是硬皮病。
31.根据权利要求28所述的化合物，其中所述皮肤纤维化是局限性或泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤、胶原蛋白型结缔组织痣或其任何组合的结果。
32.根据权利要求28所述的化合物，其中所述肝纤维化是肝瘢痕形成或慢性肝损伤的结果。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述慢性肝损伤是由酒精中毒、营养不良、血色素沉着病、毒物暴露、毒素暴露或药物暴露引起的。
34.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的肺纤维化、遏制受试者的肺纤维化、降低受试者的肺纤维化的严重程度、降低受试者患上肺纤维化的风险或抑制受试者的肺纤维化。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。
36.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制受试者的IPF、降低受试者的IPF的严重程度、降低受试者患上IPF的风险或抑制受试者的IPF。
37.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的肝纤维化病症、遏制受试者的肝纤维化病症、降低受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制受试者的肝纤维化病症。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中所述肝纤维化病症是门静脉高压症、肝硬化、先天性肝纤维化或其任何组合。
39.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的肝硬化、遏制受试者的肝硬化、降低受试者的肝硬化的严重程度、降低受试者患上肝硬化的风险或抑制受试者的肝硬化。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中所述肝硬化是肝炎或酒精中毒的结果。
41.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制受试者的ASH、降低受试者的ASH的严重程度、降低受试者患上ASH的风险或抑制受试者的ASH。
42.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制受试者的NASH、降低受试者的NASH的严重程度、降低受试者患上NASH的风险或抑制受试者的NASH。
43.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制受试者的AFLD、降低受试者的AFLD的严重程度、降低受试者患上AFLD的风险或抑制受试者的AFLD。
44.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制受试者的NAFLD、降低受试者的NAFLD的严重程度、降低受试者患上NAFLD的风险或抑制受试者的NAFLD。
45.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症。
46.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至14中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
47.一种化合物，其由以下结构中的任何一种结构表示：
Figure FDA0003894924170000401
Figure FDA0003894924170000411
用于治疗受试者的纤维化、遏制受试者的纤维化、降低受试者的纤维化的严重程度、降低受试者患上纤维化的风险或抑制受试者的纤维化。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中所述纤维化是全身性纤维化疾病。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中所述全身性纤维化疾病是全身性硬化症、多灶性纤维硬化症(IgG4相关纤维化)、肾源性全身性纤维化、硬皮病性移植物抗宿主病或其任何组合。
50.根据权利要求47所述的化合物，其中所述纤维化是器官特异性纤维化疾病。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中所述器官特异性纤维化疾病是肺纤维化、心脏纤维化、肾纤维化、肺纤维化、肝和门静脉纤维化、辐射诱导的纤维化、膀胱纤维化、肠纤维化、腹膜硬化、弥漫性筋膜炎、伤口愈合、瘢痕形成或其任何组合。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。
53.根据权利要求51所述的化合物，其中所述心脏纤维化是高血压相关心脏纤维化、心肌梗塞后、查加斯氏病(Chagas disease)诱导的心肌纤维化或其任何组合。
54.根据权利要求51所述的化合物，其中所述肾纤维化是糖尿病和高血压肾病、尿路梗阻诱导的肾纤维化、炎性/自身免疫性诱导的肾纤维化、马兜铃酸肾病、多囊性肾病或其任何组合。
55.根据权利要求51所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化、二氧化硅诱导的尘肺病(矽肺)、石棉诱导的肺纤维化(石棉肺)、化疗剂诱导的肺纤维化或其任何组合。
56.根据权利要求51所述的化合物，其中所述肝和门静脉纤维化是酒精性和非酒精性肝纤维化、丙型肝炎诱导的肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、寄生虫诱导的肝纤维化(血吸虫病)或其任何组合。
57.根据权利要求51所述的化合物，其中所述弥漫性筋膜炎是局限性硬皮病、瘢痕疙瘩、杜普伊特伦氏病、佩罗尼氏病、骨髓纤维化、口腔黏膜下纤维化或其任何组合。
58.根据权利要求47所述的化合物，其中所述纤维化是原发性纤维化或继发性纤维化。
59.根据权利要求47所述的化合物，其中所述纤维化是全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化、自身免疫性病症、组织损伤、炎症、氧化应激或其任何组合的结果。
60.根据权利要求47所述的化合物，其中所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化。
61.根据权利要求47或56中任一项所述的化合物，其中所述受试者患有肝硬化。
62.根据权利要求60所述的化合物，其中所述皮肤纤维化是硬皮病。
63.根据权利要求60所述的化合物，其中所述皮肤纤维化是局限性或泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤、胶原蛋白型结缔组织痣或其任何组合的结果。
64.根据权利要求60所述的化合物，其中所述肝纤维化是肝瘢痕形成或慢性肝损伤的结果。
65.根据权利要求64所述的化合物，其中所述慢性肝损伤是由酒精中毒、营养不良、血色素沉着病、毒物暴露、毒素暴露或药物暴露引起的。
66.一种化合物，其由以下结构中的任何一种结构表示：
Figure FDA0003894924170000431
Figure FDA0003894924170000441
Figure FDA0003894924170000451
用于治疗受试者的肺纤维化、遏制受试者的肺纤维化、降低受试者的肺纤维化的严重程度、降低受试者患上肺纤维化的风险或抑制受试者的肺纤维化。
67.根据权利要求66所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。
68.一种化合物，其由以下结构中的任何一种结构表示：
Figure FDA0003894924170000452
Figure FDA0003894924170000461
Figure FDA0003894924170000471
用于治疗受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制受试者的IPF、降低受试者的IPF的严重程度、降低受试者患上IPF的风险或抑制受试者的IPF。
69.一种化合物，其由以下结构中的任何一种结构表示：
Figure FDA0003894924170000472
Figure FDA0003894924170000481
Figure FDA0003894924170000491
用于治疗受试者的肝纤维化病症、遏制受试者的肝纤维化病症、降低受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制受试者的肝纤维化病症。
70.根据权利要求69所述的化合物，其中所述肝纤维化病症是门静脉高压症、肝硬化、先天性肝纤维化或其任何组合。
71.一种化合物，其由以下结构中的任何一种结构表示：
Figure FDA0003894924170000492
Figure FDA0003894924170000501
Figure FDA0003894924170000511
用于治疗受试者的肝硬化、遏制受试者的肝硬化、降低受试者的肝硬化的严重程度、降低受试者患上肝硬化的风险或抑制受试者的肝硬化。
72.根据权利要求71所述的化合物，其中所述肝硬化是肝炎或酒精中毒的结果。
73.一种化合物，其由以下结构中的任何一种结构表示：
Figure FDA0003894924170000512
Figure FDA0003894924170000521
Figure FDA0003894924170000531
用于治疗受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制受试者的ASH、降低受试者的ASH的严重程度、降低受试者患上ASH的风险或抑制受试者的ASH。
74.一种化合物，其由以下结构中的任何一种结构表示：
Figure FDA0003894924170000532
Figure FDA0003894924170000541
Figure FDA0003894924170000551
用于治疗受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制受试者的NASH、降低受试者的NASH的严重程度、降低受试者患上NASH的风险或抑制受试者的NASH。
75.一种化合物，其由以下结构中的任何一种结构表示：
Figure FDA0003894924170000552
Figure FDA0003894924170000561
Figure FDA0003894924170000571
用于治疗受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制受试者的AFLD、降低受试者的AFLD的严重程度、降低受试者患上AFLD的风险或抑制受试者的AFLD。
76.一种化合物，其由以下结构中的任何一种结构表示：
Figure FDA0003894924170000572
Figure FDA0003894924170000581
Figure FDA0003894924170000591
用于治疗受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制受试者的NAFLD、降低受试者的NAFLD的严重程度、降低受试者患上NAFLD的风险或抑制受试者的NAFLD。
77.一种化合物，其由以下结构中的任何一种结构表示：
Figure FDA0003894924170000592
Figure FDA0003894924170000601
Figure FDA0003894924170000611
用于治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230057386A (ko) 2020-08-26 2023-04-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Apol1 억제제 및 사용 방법
WO2023154310A1 (en) * 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-methyl-4-phenylpiperidin-4-ol derivatives as inhibitors of apol1 and methods of using same

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994024105A1 (en) * 1993-04-15 1994-10-27 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
US20030100757A1 (en) * 2001-04-25 2003-05-29 Pfizer Inc. 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1H-indole derivatives interacting with the dopamine D4 receptor
WO2012173952A1 (en) * 2011-06-13 2012-12-20 Emory University Piperazine derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2013024291A2 (en) * 2011-08-18 2013-02-21 Ucb Pharma S.A. Therapeutically active fused pyrimidine derivatives
WO2019239371A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL133960A0 (en) * 1997-08-15 2001-04-30 Pfizer Prod Inc 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994024105A1 (en) * 1993-04-15 1994-10-27 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
US20030100757A1 (en) * 2001-04-25 2003-05-29 Pfizer Inc. 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1H-indole derivatives interacting with the dopamine D4 receptor
WO2012173952A1 (en) * 2011-06-13 2012-12-20 Emory University Piperazine derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2013024291A2 (en) * 2011-08-18 2013-02-21 Ucb Pharma S.A. Therapeutically active fused pyrimidine derivatives
WO2019239371A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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