KR20230057386A - Apol1 억제제 및 사용 방법 - Google Patents

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사만다 앵글
마이클 애런 브로드니
징롱 차오
존 이. 코크란
존 에이치. 콤
레슬리 에이. 다킨
엘레나 돌지크
브래드 디. 맥스웰
수간디니 에스. 난다쿠마르
하드윈 오다우드
제시카 하워드 올센
티모시 제이. 센터
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Abstract

본 개시는 식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티, 이를 포함하는 조성물, 및 췌장암, 국소 분절 사구체경화증(FSGS), 및/또는 비당뇨병성 신장 질환(NDDK)을 포함하는 APOL1 매개 질환을 치료하는 용도를 포함하여, 이의 사용 방법을 제공한다.
Figure pct00749

Description

APOL1 억제제 및 사용 방법
본 출원은 2020년 8월 26일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/070,705호의 우선권의 이익을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
본 개시는 아포지질단백질 L1(APOL1)을 억제할 수 있는 화합물, 및 예를 들어 췌장암, 국소 분절 사구체경화증(FSGS), 및/또는 비당뇨병성 신장 질환(NDKD)과 같은 APOL1 매개 질환을 치료하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, FSGS 및/또는 NDKD는 2개의 공통 APOL1 유전적 변이체(G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del) 중 적어도 하나와 연관이 있다. 일부 구현예에서, 췌장암은 APOL1의 상승된 수준(예를 들어 췌장암 조직에서 APOL1의 상승된 수준)과 관련이 있다.
FSGS는 희귀 신장 질환으로서, 전 세계 발생률은 0.2 내지 1.1명/100,000명/년으로 추정된다. FSGS는 단백뇨 및 신장 기능의 점진적 저하의 원인이되는 족세포(사구 내장 상피 세포)의 질환이다. NDKD는 당뇨병에 기인하지 않는 족세포 또는 사구체 혈관상 손상을 수반하는 신장 질환이다. NDKD는 고혈압 및 신장 기능의 점진적인 감소를 특징으로 하는 질환이다. 인간 유전학은 G1 및 G2 APOL1 변이체가 신장 질환을 유도하는 인과적 역할을 한다는 것을 뒷받침한다. 2개의 APOL1 위험 대립유전자를 갖는 개체의 경우, 원발성 (특발성) FSGS, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 연관 FSGS, NDKD, 세동맥경화증, 루푸스 신염, 미세알부민뇨, 및 만성 신장 질환을 포함하여, 말기 신장 질환(ESKD)이 발생할 위험이 증가한다. P. Dummer 등의 문헌[Semin Nephrol. 35(3): 222-236 (2015)] 참조.
FSGS 및 NDKD는 기저 병인에 기초하여 상이한 하위군으로 나누어질 수 있다. FSGS의 하나의 균질한 하위군은 "APOL1 위험 대립유전자"로서 지칭되는, G1 및 G2로 명명된 아포지질단백질 L1(APOL1) 유전자 중 독립적인 공통 서열 변이체가 존재하는 것을 특징으로 한다. G1은 비동의성 아미노산 변화의 상관된 쌍(S342G 및 I384M)을 암호화하고, G2는 단백질의 C 말단 부근에서 2개의 아미노산 결실(N388del:Y389del)을 암호화하며, G0은 조상(저위험) 대립유전자이다. NDKD의 뚜렷한 표현형은 APOL1 유전자 위험 변이체를 갖는 환자에서도 발견된다. APOL1-매개 FSGS 및 NDKD 둘 모두에서, 보다 높은 수준의 단백뇨 및 보다 가속화된 신장 기능 상실은, 동일한 질환을 앓고 있지만 APOL1 유전자 위험 변이체가 없거나 단 1개만 가진 환자와 비교 시, 2개의 위험 대립유전자를 가진 환자에서 발생한다. 대안적으로 AMKD에서, 하나의 위험 대립유전자를 가진 환자에서 더 높은 수준의 단백뇨 및 가속화된 신장 기능 상실이 발생할 수도 있다. G. Vajgel 등의 문헌[J. Rheumatol., November 2019, jrheum.190684] 참조.
APOL1은 인간, 고릴라, 및 개코원숭이에서만 발현되는 44 kDa 단백질이다. APOL1 유전자는 간 및 신장을 포함하여, 인간 내의 다수의 기관에서 발현된다. APOL1은 주로 간에 의해 생성되고, 혈류 내로 분비될 수 있게 하는 신호 펩티드를 함유하며, 혈류 중에서 APOL1은 고밀도 지단백질의 하위 집합에 결합한 상태로 순환한다. APOL1은 조직침입 기생충인 브루세이 파동편모충(Trypanosoma brucei brucei, T. b. 브루세이)으로부터 보호하는 역할을 한다. APOL1은 T. b. 브루세이에 의해 세포내 흡수되고 리소좀으로 수송되어, 리소좀 막 내로 삽입되어, 기생충을 팽윤시키고 사멸시키는 공극을 형성한다.
T. b. 브루세이를 용해하는 능력은 3개의 APOL1 변이체(G0, G1, 및 G2) 모두에 의해 공유되지만, APOL1 G1 및 G2 변이체는 APOL1 G0를 억제하는 혈청 내성 연관 단백질(SRA)을 진화시킨 기생충 종에 대한 추가적인 보호를 제공하고; APOL1 G1 및 G2 변이체는 수면병을 일으키는 트라파노소마종에 대한 추가적인 보호를 제공한다. G1 및 G2 변이체는 SRA에 의한 억제를 회피한다; G1은 (서아프리카 수면병을 유발하는) T. b. 감비엔스(gambiense)에 대한 추가적인 보호를 제공하고, G2는 (동아프리카 수면병을 유발하는) T. b. 로데시엔스(rhodesiense)에 대한 추가적인 보호를 제공한다.
신장에서, APOL1은 족세포, 내피 세포(사구체 내피 세포 포함), 및 일부 관상 세포에서 발현된다. 유전자 이식 마우스에서의 APOL1 G1 또는 G2(G0는 아님)의 족세포 특이적 발현은, 알부민뇨, 신장 기능 감소, 족세포 이상, 및 사구체경화증을 포함하는 구조적 및 기능적 변화를 유도한다. 이러한 데이터와 일관되게, APOL1의 G1 및 G2 변이체는 인간에서 FSGS를 유도하고 이의 진행을 가속화하는 데 원인이 되는 역할을 한다. APOL1 위험 대립유전자(즉, APOL1 G1 또는 APOL1 G2 대립유전자에 대해 동형접합성 또는 이형접합성인 화합물)를 가진 개체는 FSGS가 발생할 위험이 높고, 이들이 FSGS를 발생시키는 경우, 신장 기능의 급속한 저하의 위험에 처하게 된다. 따라서, APOL1의 억제는 APOL1 위험 대립유전자를 보유하는 개체에서 긍정적인 영향을 미칠 수 있다.
APOL1의 정상적인 혈장 농도는 상대적으로 높고 인간에서 적어도 20배 변화될 수 있지만, 순환하는 APOL1은 신장 질환과 인과관계가 없다. 그러나, 신장 내 APOL1은 FSGS 및 NDKD를 포함하는 신장 질환의 발생의 원인이 되는 것으로 여겨진다. 특정 상황 하에서, APOL1 단백질 합성은 인터페론 또는 종양 괴사 인자-α와 같은 전염증성 사이토카인에 의해 약 200배만큼 증가될 수 있다. 또한, 몇몇 연구는 APOL1 단백질이 세포막에 pH-게이팅된 Na+/K+ 기공을 형성하여 세포내 K+의 순 유출을 초래하고, 궁극적으로 국소 및 전신 염증 반응의 활성화, 세포 팽윤, 및 사멸을 초래할 수 있음을 보여주었다.
ESKD의 위험은 유럽 혈통에 비해 최근 사하라 이남의 아프리카 혈통의 사람들에서 상당히 더 높다. 미국에서, ESKD는 거의 유방암으로 인한 것만큼 여성의 수명을 단축시키고 결장으로 인한 것보다 남성의 수명을 더 단축시킨다.
FSGS 및 NDKD는 사구체 여과 장벽의 일부인 족세포에 대한 손상에 의해 유발되어, 단백뇨를 초래한다. 단백뇨를 앓는 환자는 말기 신장 질환(ESKD)이 발생하고 감염 또는 혈전색전증 증상과 같은 단백뇨 관련 합병증이 발생할 위험이 더 높다. FSGS 또는 NDKD에 대한 표준화된 치료 요법이나 승인된 약물은 없다. 현재, FSGS 및 NDKD는 대증 치료(레닌 안지오텐신 계통의 차단제를 사용하는 혈압 조절 포함)로 관리되며, FSGS 및 중증 단백뇨 환자에게는 고용량 스테로이드가 제공될 수 있다. NDKD에 대한 현재의 치료 옵션은 혈압 조절 및 레닌 안지오텐신 시스템의 차단에 기초한다.
코르티코스테로이드는 단독으로 또는 다른 면역억제제와 병용하여 소수의 환자에서 관해(예: 소수의 환자에서 단백뇨의 관해)를 유도하지만 많은 부작용과 관련이 있다. 그러나, 관해는 코르티코스테로이드 및/또는 면역억제제 치료에 초기에 반응하던 환자에서조차도 지속되지 않는 사례가 빈번하다. 그 결과, 환자들, 특히 2개의 APOL1 위험 대립유전자를 가진 사하라 이남 아프리카 혈통의 개체는 말기 신장 질환(ESRD)으로 이어지는 급속한 질환 진행을 경험한다. 따라서, FSGS 및 NDKD에 대한 치료에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다. 삽화적으로, APOL1이 신장 질환을 유도하고 그 진행을 가속하는 데 인과적인 역할을 한다는 증거를 고려할 때, APOL1의 억제는 APOL1 매개 신장 질환 환자, 특히 2개의 APOL1 위험 대립유전자를 가진 환자들(즉, G1 또는 G2 대립유전자에 대해 동형접합성이거나 복합 이형접합성인 환자들)에게 긍정적인 영향을 주게될 것이다.
또한, APOL1은 다수의 암에서 비정상적으로 발현되는 유전자이다(Lin 등의 문헌[Cell Death and Disease (2021), 12:760]). 최근, APOL1은 인간 췌장암 조직의 인접 조직에 비해 인간 췌장암 조직에서 비정상적으로 상승한 것으로 확인되었는데, 이는 췌장암 환자의 불량한 예후와 관련이 있었다. 생체내 및 시험관내 실험에서, APOL1의 녹다운은 암 세포 증식을 상당히 억제하였고, 췌장암 세포의 세포자멸사를 촉진하였다.
본 개시의 일 양태는 FGSG 및 NDKD와 같은 APOL1에 의해 매개된 질환의 치료에 사용될 수 있는 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다: 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물(예를 들어 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물). 예를 들어, 적어도 하나의 화합물은 식I로 표시되는 화합물이며:
Figure pct00001
식 중 X 1 , X 2 , R 1 , R 3a , R 3b , R 4 , R 5 , k, 및 m은 본원에 개시된 구현예에서 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 적어도 하나의 화합물은 다음의 구조식으로 표시되는 화합물:
Figure pct00002
식 I
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
X 1 은 S 및 -CR 2a 로부터 선택되고 X 2 는 S 및 -CR 2b 로부터 선택되며, 여기서:
X 1 및 X 2 중 하나는 S이고;
X 1 이 S인 경우, X 2 는 -CR2b이고;
X 2 가 S인 경우, X 1 은 -CR 2a이며;
R 1 은 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고, 여기서:
R 1 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C1-C6 알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C3-C6 시클로알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및
-C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 페닐은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 2a 는 수소, 할로겐, 시아노, -OH, =O, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서:
R 2a 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 2b 는 수소, 할로겐, 시아노, -OH, =O, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고:
R 3a 는 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알킬, 및 =O로부터 선택되고; 여기서:
R 3a 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 3b 는 C1-C2 알킬 및 =O로부터 선택되고; 여기서:
R 3b 의 C1-C2 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
Figure pct00003
는, 발생하는 각각의 경우에, R 3a 가 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알킬로부터 선택되거나 R 3b 가 C1-C2 알킬로부터 선택될 때 단일 결합이거나; 대안적으로
Figure pct00004
는, 발생하는 각각의 경우에, R 3a 가 =O이거나 R 3b 가 =O일 때 이중 결합이고;
R 4 는 C1-C6 알킬, -C(=O)O(C1-C4 알킬), C2-C6 알키닐, 및
Figure pct00005
로부터 선택되고, 여기서:
R 4 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
고리 A는 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환되고; 여기서:
R a 는, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알케닐,
C1-C6 할로알콕시, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -NR h C(=O)OR k ,
-NR h C(=O)NR i R j , -NR h S(=O)p R k , -OR k , -OC(=O)R k , -OC(=O)OR k ,
-OC(=O)NR h R i , -[O(CH2) q ]rO(C1-C6 알킬), -S(=O) p R k , -S(=O) p NR h R i ,
-C(=O)OR k , C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
R a 의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C2-C6 알케닐은 C6-C10 아릴(1개 내지 3개의 R m 기로 임의 치환됨), 5원 내지 10원 헤테로시클릴(1개 내지 3개의 R m 기로 임의 치환됨), 5원 내지 10원 헤테로아릴(1개 내지 3개의 R m 기로 임의 치환됨), 시아노, -C(=O)R k , -C(=O)OR k , -C(=O)NR h R i , -NR h R i ,
-NR h C(=O)R k , -NR h C(=O)OR k , -NR h C(=O)NR i R j , -NR h S(=O) p R k ,
-OR k , -OC(=O)R k , -OC(=O)OR k , -OC(=O)NR h R i , -S(=O) p R k ,
-S(=O) p NR h R i , 및 C3-C6 카르보시클릴(1개 내지 3개의 R m 기로 임의 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 독립적으로 임의 치환되고;
R a 의 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, -NR h R i , 및 -OR k 로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
R h , R i , 및 R j 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R h , R i , 및 R j 중 어느 하나의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, C1-C4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 및 C3-C6 카르보시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R k 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R m 은, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S(=O) p R k , 및 -OR k 로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
R m 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 5 는 C1-C6 알킬, -C(=O)O(C1-C4 알킬), C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서:
R 5의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 5 의 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬)(-OH로 임의 치환됨), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C5 알킬(-OH로 임의 치환됨), C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬),
-C(=O)(C1-C4 알콕시), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고;
k는 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이고, 여기서:
R 3a 가 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 경우, k는 1 또는 2이고;
R 3a 가 =O인 경우, k는 1이고;
m은 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이고, 여기서:
R 3b 가 C1-C2 알킬로부터 선택되는 경우, m은 1 또는 2이고;
R 3b 가 =O인 경우, m은 1이고;
p는 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
q 및 r은 각각 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이다.
일부 구현예에서, R 4 는 C1-C6 알킬 및
Figure pct00006
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 5 는 C1-C6 알킬, -C(=O)O(C1-C4 알킬), C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서:
R 5 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알콕시,
-C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 5 의 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 본 개시의 적어도 하나의 화합물(예를 들어 식 I의 적어도 하나의 화합물)은 다음의 구조식으로 표시되는 화합물:
Figure pct00007
식 I 0
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
X 1 및 X 2 는 S 및 -CR 2로부터 각각 선택되고, 여기서:
X 1 및 X 2 중 하나는 S이고;
X 1 이 S인 경우, X 2 는 -CR2b이고;
X 2 가 S인 경우, X 1 은 -CR 2a이며;
R 1 은 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고; 여기서:
R 1 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C1-C6 알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C3-C6 시클로알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및
-C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 페닐은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 2a 는 수소, 할로겐, 시아노, -OH, =O, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 2a 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 2b 는 수소, 할로겐, 시아노, -OH, =O, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고:
R 3a 는 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알킬, 및 =O로부터 선택되고; 여기서:
R 3a 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 3b 는 C1-C2 알킬 및 =O로부터 선택되고; 여기서:
R 3b 의 C1-C2 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
Figure pct00008
는, 발생하는 각각의 경우에, R 3a 가 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알킬로부터 선택되거나 R 3b 가 C1-C2 알킬로부터 선택될 때 단일 결합이거나; 대안적으로
Figure pct00009
는, 발생하는 각각의 경우에, R 3a 가 =O이거나 R 3b 가 =O일 때 이중 결합이고;
R 4 는 C1-C6 알킬 및
Figure pct00010
로부터 선택되고; 여기서:
R 4 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
고리 A는 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환되고; 여기서:
R a 는, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알케닐,
C1-C6 할로알콕시, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -NR h C(=O)OR k ,
-NR h C(=O)NR i R j , -NR h S(=O)p R k , -OR k , -OC(=O)R k , -OC(=O)OR k ,
-OC(=O)NR h R i , -[O(CH2) q ]rO(C1-C6 알킬), -S(=O) p R k , -S(=O) p NR h R i , C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
R a 의 C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐은 시아노,
-C(=O)R k , -C(=O)OR k , -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k ,
-NR h C(=O)OR k , -NR h C(=O)NR i R j , -NR h S(=O) p R k , -OR k , -OC(=O)R k ,
-OC(=O)OR k , -OC(=O)NR h R i , -S(=O) p R k , -S(=O) p NR h R i , 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고;
R a 의 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, -NR h R i , 및 -OR k 로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
R h , R i , 및 R j 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R h , R i , 및 R j 중 어느 하나의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R k 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 5 는 C1-C6 알킬, -C(=O)O(C1-C4 알킬), C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서:
R 5 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알콕시,
-C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 5 의 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고;
R 3a 가 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알킬로부터 선택될 때 k는 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이거나; 대안적으로 R 3a 가 =O일 때 k는 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
R 3b 가 C1-C2 알킬로부터 선택될 때, m은 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이고; R 3b 가 =O일 때, m은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
p는 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
q 및 r은 각각 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이다.
본 개시의 일 양태에서, 식 I의 화합물은, 적어도 하나의 엔티티가 화합물 1 내지 391(예를 들어 화합물 1 내지 220), 이들 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것들 중 어느 하나의 용매화물, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택되도록, 화합물 1 내지 391로부터 (예를 들어 화합물 1 내지 220으로부터) 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0의 화합물(예를 들어 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중소소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 1 내지 391(예를 들어 화합물 1 내지 220)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이들 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것들 중 어느 하나의 용매화물, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 포함할 수 있다. 이들 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분 및/또는 적어도 하나의 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시의 또 다른 양태는 APOL1-매개 질환(예를 들어 APOL1-매개 신장 질환)을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0의 화합물(예를 들어 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티; 또는 상기 적어도 하나의 엔티티를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1 내지 391(예를 들어 화합물 1 내지 220), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티를 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 APOL1-매개 암(예를 들어 췌장암)을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0의 화합물(예를 들어 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티; 또는 상기 적어도 하나의 엔티티를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1 내지 391(예를 들어 화합물 1 내지 220), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티를 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 FSGS 및/또는 NDKD를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0의 화합물(예를 들어 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중소소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티; 또는 상기 적어도 하나의 엔티티를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1 내지 391(예를 들어 화합물 1 내지 220), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 방법은 적어도 하나의 추가 활성제를 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0의 화합물(예를 들어 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중소소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티를 포함하는 약학적 조성물과 동일한 약학적 조성물로서, 또는 별도의 약학적 조성물로서 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1 내지 391(예를 들어 화합물 1 내지 220), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티를 적어도 하나의 추가 활성제와 함께 투여하되, 동일한 약학적 조성물로서, 또는 별도의 조성물로서 투여하는 단계를 포함한다.
APOL1을 억제하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, V, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물(예를 들어 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중소소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티; 또는 상기 적어도 하나의 엔티티를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, APOL1을 억제하는 방법은 화합물 1 내지 391(예를 들어 화합물 1 내지 220), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티; 또는 상기 적어도 하나의 엔티티를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 25 ± 2℃ 및 40% RH에서 화합물 181 인산염 수화물의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 2는 25 ± 2℃ 및 5% RH(검은색 선) 또는 90%(회색 선)에서 화합물 181 인산염 수화물의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 3은 화합물 181 인산염 수화물의 TGA 온도변화도를 도시한다.
도 4은 화합물 181 인산염 수화물의 DSC 곡선을 도시한다.
도 5는 화합물 181 인산염 수화물의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 6은 43% RH에서 화합물 181 인산염 수화물의 고상 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 화합물 181 인산염 수화물의 고상 19F NMR 스펙트럼에 상대 습도가 미치는 효과를 도시한다.
도 8은 43% RH에서 화합물 181 인산염 수화물의 고상 31P NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 9는 화합물 181 인산염 수화물의 고상 31P NMR 스펙트럼에 상대 습도가 미치는 효과를 도시한다.
도 10은 화합물 181 유리 형태 일수화물의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 11은 화합물 181 유리 형태 일수화물의 TGA 온도변화도를 도시한다.
도 12는 화합물 181 유리 형태 일수화물의 DSC 곡선을 도시한다.
도 13은 화합물 181 유리 형태 일수화물의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 14는 탈수한 화합물 181 유리 형태 일수화물의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 15는 화합물 181 유리 형태 일수화물의 고상 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 16은 탈수한 화합물 181 유리 형태 일수화물의 고상 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 17은 화합물 181 인산염 메탄올 용매화물의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 18은 화합물 181 인산염 메탄올 용매화물의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 19는 화합물 181 인산염 메탄올 용매화물의 고상 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 20은 화합물 181 인산염 메탄올 용매화물의 고상 31P NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 21은 화합물 181 인산염 MEK 용매화물의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 22는 화합물 181 인산염 MEK 용매화물의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 23은 화합물 181 인산염 MEK 용매화물의 고상 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 24는 화합물 174 인산염 반수화물(Hemihydrate)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 25는 화합물 174 인산염 반수화물의 TGA 온도변화도를 도시한다.
도 26은 화합물 174 인산염 반수화물의 DSC 곡선을 도시한다.
도 27은 화합물 174 인산염 반수화물의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 28은 탈수한 화합물 174 인산염 반수화물의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 29a는 화합물 174 인산염 반수화물의 고상 31P NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 29b는 탈수한 화합물 174 인산염 반수화물의 고상 31P NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 30은 화합물 174 반수화물의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 31은 화합물 174 반수화물의 TGA 온도변화도를 도시한다.
도 32는 화합물 174 반수화물의 DSC 곡선을 도시한다.
도 33은 화합물 174 반수화물의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 34는 탈수한 화합물 174 반수화물의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
정의
용어 "선택된(selected from 및 chosen from)"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "APOL1"은 아포지질단백질 L1 단백질을 의미하며, 용어 "APOL1"은 아포지질단백질 L1 유전자를 의미한다.
용어 "APOL1 매개 질환"은 비정상적인 APOL1(예를 들어 특정 APOL1 유전자 변이체; APOL1의 상승된 수준)과 관련된 질환 또는 병태를 지칭한다. 일부 구현예에서, APOL1 매개 질환은 APOL1 매개 신장 질환이다. 일부 구현예에서, APOL1 매개 질환은 2개의 APOL1 위험 대립유전자를 갖는 환자, 예를 들어 G1 또는 G2 대립유전자에 대해 동형접합성이거나 복합 이형접합성인 환자와 연관된다. 일부 구현예에서, APOL1 매개 질환은 하나의 APOL1 위험 대립유전자를 갖는 환자와 연관된다.
용어 "APOL1 매개 신장 질환"은 신장 기능을 손상시키는 질환 또는 병태로서 APOL1에 기인할 수 있는 질환 또는 병태를 지칭한다. 일부 구현예에서, APOL1 매개 신장 질환은 2개의 APOL1 위험 대립유전자를 갖는 환자, 예를 들어 G1 또는 G2 대립유전자에 대해 동형접합성이거나 복합 이형접합성인 환자와 연관된다. 일부 구현예에서, APOL1 매개 신장 질환은 ESKD, NDKD, FSGS, HIV-연관 신병증, 세동맥경화증, 루푸스 신염, 미세알부민뇨증, 및 만성 신장 질환으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, APOL1 매개 신장 질환은 만성 신장 질환 또는 단백뇨이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "FSGS"는 국소 분절성 사구체경화증을 의미하며, 이는 단백뇨 및 신장 기능의 점진적인 퇴행의 원인이 되는 족세포(사구체 내장 상피 세포)의 질환이며, 2개의 공통 APOL1 유전자 변이체(G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del)와 연관된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "NDKD"는 중증 고혈압 및 신장 기능의 점진적인 퇴행을 특징으로 하는 비당뇨병성 신장 질환을 의미하며, 2개의 공통 APOL1 유전자 변이체(G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del)와 연관된다.
용어 "ESKD" 및 "ESRD"는 말기 신장 질환 또는 말기 신 질환을 지칭하도록 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. ESKD/ESRD는 신장 질환의 마지막 단계, 즉 신부전이며, 투석 또는 신장 이식 없이 환자가 생존할 수 있을 정도로 신장이 충분히 작동하는 것을 멈추었음을 의미한다. 일부 구현예에서, ESKD/NDKD는 2개의 APOL1 위험 대립유전자와 연관이 있다.
본 개시의 화합물을 지칭할 때의 용어 "화합물(compound)"은, 분자의 구성 원자 사이에서 동위원소 변이가 있을 수 있다는 것을 제외하고는, 입체이성질체의 집합체(예를 들어, 라세미체의 집합체, 시스/트랜스 입체이성질체의 집합체, 또는 (E) 및 (Z) 입체이성질체의 집합체)로서 달리 명시되지 않는 한, 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집합체를 지칭한다. 따라서, 표시된 중수소 원자를 함유하는 특정 화학 구조로 표시되는 화합물은 해당 구조 내의 지정된 중수소 위치 중 하나 이상에서, 수소 원자를 갖는 더 적은 양의 동위이성질체(isotopologue)도 함유하게 된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 개시의 화합물 중 이러한 동위 이성질체의 상대적인 양은 화합물을 제조하는 데 사용되는 시약의 동위원소 순도, 및 화합물을 제조하는 데 사용되는 다양한 합성 단계에서 동위원소의 혼입 효율을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 그러나, 전술한 바와 같이, 이러한 동위 이성질체 전체의 상대적인 양은 화합물의 49.9% 미만일 것이다. 다른 구현예에서, 이러한 동위 이성질체 전체의 상대적인 양은 화합물의 47.5% 미만, 40% 미만, 32.5% 미만, 25% 미만, 17.5% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만일 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "임의 치환된(optionally substituted)"은 "치환되거나 치환되지 않은"이라는 문구와 상호 교환적이다. 일반적으로, 용어 "치환된(substituted)"은 용어 "임의로(optionally)"가 선행하는지 여부와 상관없이, 주어진 구조 내의 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 치환되는 것을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각 치환 가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 둘 이상의 위치가 지정된 군으로부터 선택된 둘 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시에 의해 고려되는 치환기의 조합은 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물을 형성하는 것들이다.
용어 "동위이성질체(isotopologue)"는 화학 구조가 기준 화합물과 동위원소 조성에 있어서만 상이한 종을 지칭한다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 동위원소가 풍부한 하나 이상의 원자가 존재한다는 점에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 또한 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소로 수소가 치환된 것, 또는 13C 또는 14C로 탄소가 치환된 것을 제외하고, 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시의 범위에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 상기 구조의 모든 이성질체 형태, 예를 들어, 라세미 혼합물, 시스/트랜스 이성질체, 기하학적(또는 입체) 이성질체, 예컨대 (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체 및 (Z) 및 (E) 입체 이성질체를 포함하는 것을 또한 의미한다. 따라서, 본 화합물의 기하학적 및 입체적 혼합물은 본 개시의 범위에 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 개시의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 개시의 범위에 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "호변이성질체(tautomer)"는 평형으로 함께 존재하는 화합물의 2개 이상의 이성질체 중 하나를 지칭하며, 분자 내의 원자(예: 수소 원자) 또는 기의 이동에 의해 쉽게 상호 교환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "입체이성질체"는 거울상이성질체 및 부분 입체이성질체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "중수소화된 유도체(deuterated derivative)"는 기준 화합물과 동일한 화학 구조를 갖지만, 중수소 원자("D" 또는 "2H")에 의해 치환된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 화합물을 지칭한다. 합성에 사용된 화학 물질의 기원에 따라 합성된 화합물에서 일부 천연 동위원소 풍부함이 발생한다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 이러한 변화에도 불구하고, 자연적으로 풍부한 안정한 수소 동위원소의 농도는 본원에 기술된 중수소화된 유도체의 안정한 동위원소 치환의 정도와 비교하여 작고 중요하지 않다. 따라서, 달리 언급되지 않는 한, 본 개시의 화합물의 "중수소화된 유도체"에 대한 참조가 이루어질 경우, 적어도 하나의 수소는 그의 천연 동위원소 풍부도(통상적으로 약 0.015%임)를 훨씬 초과하는 중수소로 치환된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 중수소화된 유도체는 각각의 중수소 원자에 대해 적어도 3500개(각각의 지정된 중수소에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4500개(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000개(75% 중수소 혼입), 적어도 5500개(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000개(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3개(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7개(97% 중수소 혼입), 또는 적어도 6600개(99% 중수소 혼입)의 동위원소 풍부화 인자를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동위원소 농축 계수(isotopic enrichment factor)"는 특정 동위원소의 동위원소성 풍부함과 천연 풍부함 간의 비율을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬" 또는 "지방족"은 완전히 포화된, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄(즉, 선형 또는 비분지형) 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬기는 1 내지 20개의 알킬 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 6개의 알킬 탄소 원자를 함유하고, 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 4개의 알킬 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 알킬기는 1 내지 3개의 알킬 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구현예에서, 알킬기는 1 내지 2개의 알킬 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알킬기는 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬기는 치환되지 않는다. 일부 구현예에서, 알킬기는 선형 또는 직쇄 또는 비분지형이다. 일부 구현예에서, 알킬기는 분지형이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬" 또는 "환형 알킬"은 완전히 포화된 단환 C3-8 탄화수소 또는 스피로환, 융합되거나 가교된 이환 또는 삼환 C8-14 탄화수소를 지칭하며, 여기서 상기 이환 고리 시스템 내의 임의의 개별 고리는 3 내지 7개의 구성원을 갖는다. 일부 구현예에서, 시클로알킬기는 치환된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬기는 치환되지 않는다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 C3 내지 C12 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 C3 내지 C8 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 C3 내지 C6 시클로알킬이다. 단환 시클로알킬의 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜타닐, 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카르보시클릴(carbocyclyl)" 또는 "지환족(cycloaliphatic)"은 용어 "시클로알킬(cycloalkyl)" 또는 "환형 알킬(cyclic alkyl)"을 포함하고, 완전히 포화되었거나; 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 것처럼 부분적으로 포화되었지만 방향족인 아닌 단환식 C3-8 탄화수소 또는 스피로환식, 융합되었거나 가교된 이환 또는 삼환 C8-14 탄화수소를 지칭하며, 여기서 상기 이환 고리 시스템 내의 개별 고리는 3 내지 7개의 구성원을 갖는다. 이환 카르보시클릴은 페닐에 융합된 단환식 탄소환 고리의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 카르보시클릴기는 치환된다. 일부 구현예에서, 카르보시클릴기는 치환되지 않는다. 일부 구현예에서, 카르보시클릴은 C3 내지 C12 카르보시클릴이다. 일부 구현예에서, 카르보시클릴은 C3 내지 C10 카르보시클릴이다. 일부 구현예에서, 카르보시클릴은 C3 내지 C8 카르보시클릴이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로알킬" 또는 "헤테로지방족"은 1개 또는 2개의 탄소 원자가 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 하나 이상으로 독립적으로 치환된, 위에서 정의된 것과 같은 알킬 또는 지방족 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄(즉, 선형 또는 비분지형), 분지형, 치환되었거나 치환되지 않은 탄화수소 사슬을 의미한다. 일부 구현예에서, 알케닐기는 치환된다. 일부 구현예에서, 알케닐기는 치환되지 않는다. 일부 구현예에서, 알케닐기는 직쇄이다. 일부 구현예에서, 알케닐기는 분지형이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로환(heterocycle)", "헤테로지환족(heterocycloaliphatic)", 또는 "헤테로환형(heterocyclic)"은 하나 이상의 고리가 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족(즉, 완전히 포화되었거나; 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 것처럼 부분적으로 포화되었지만 방향족이 아닌), 단환식 또는 스피로환식, 융합되었거나 가교된 이환 또는 삼환 고리 시스템을 의미한다. 이환식 헤테로시클릴은 단환식 고리의 다음 조합을 포함한다: 단환식 헤테로시클릴에 융합된 단환식 헤테로아릴; 또 다른 단환식 헤테로시클릴에 융합된 단환식 헤테로시클릴; 페닐에 융합된 단환식 헤테로시클릴; 단환식 카르보시클릴/시클로알킬에 융합된 단환식 헤테로시클릴; 및 단환식 카르보시클릴/시클로알킬에 융합된 단환식 헤테로아릴.
일부 구현예에서, 헤테로환은 하나 이상의 옥소기(예를 들어 C=O기, S=O기, 또는 SO2기)로 치환된 고리 원자를 포함한다.
일부 구현예에서, "헤테로환"기, "헤테로시클릴"기, "헤테로지환족"기, 또는 "헤테로시클릭"기는, 하나 이상의 고리 구성원이 산소, 황, 질소, 및 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3개 내지 14개의 고리 구성원을 갖는다. 일부 구현예에서, 이환 또는 삼환 고리 시스템 내의 각각의 고리는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로환은 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로환은 적어도 하나의 불포화 탄소-질소 결합을 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로환은 산소, 황, 질소, 및 인으로부터 독립적으로 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로환은 질소 원자인 하나의 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로환은 산소 원자인 하나의 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로환은 질소 및 산소로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로환은 질소 및 산소로부터 각각 독립적으로 선택된 3개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로환은 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로환은 치환되지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 3원 내지 12원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 3원 내지 10원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 3원 내지 8원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 5원 내지 10원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 5원 내지 8원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 5원 내지 6원 헤테로시클릴이다. 단환 헤테로시클릴의 비제한적인 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 테트라하이드로티오페닐 1,1-디옥사이드 등을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 하나 이상을 의미한다(예를 들어 질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 사차화된 형태; 또는 헤테로시클릭 고리의 치환 가능한 질소, 예를 들어 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은) N, (피롤리디닐에서와 같은) NH, 또는 (N-치환된 피리디닐에서와 같은) NR+를 포함함).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "불포화(unsaturated)"는 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위 또는 불포화 정도를 갖는 것을 의미한다. 불포화는 화합물 내의 이용가능한 원자가 결합의 전부가 치환기에 의해 만족되지는 않아서, 화합물이 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 상태이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 이전에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하며, 여기서 산소 원자와 황 원자가 2개의 탄소 원자 사이에서 연결되는 경우, 알킬기의 하나의 탄소는 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자로 각각 치환된다. 알콕시기의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 메틸메톡시 등을 포함한다. "환형 알콕시"는 적어도 하나의 알콕시기를 포함하지만 방향족은 아닌 단환, 스피로환, 이환, 가교된 이환, 삼환, 또는 가교된 삼환 탄화수소를 지칭한다. 환형 알콕시기의 비제한적인 예는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 8-옥사바이시클로[3.2.1]옥타닐, 및 옥세파닐을 포함한다. 일부 구현예에서, "알콕시" 및/또는 "티오알킬" 기는 치환된다. 일부 구현예에서, "알콕시" 및/또는 "티오알킬" 기는 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬", "할로알케닐", 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐, 또는 알콕시를 각각 지칭한다. 할로알킬 기의 비제한적인 예는 -CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2-, 및 퍼할로알킬(예: -CF2CF3)을 포함한다. 할로알콕시 기의 비제한적인 예는 -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, 및 -OCF2를 포함한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 및 I(즉, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드)를 각각 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 아미노기로 치환되거나 이를 함유하는 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아미노"는 일차, 이차 또는 삼차 아민인 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "카르보닐"기는 C=O를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시아노"기 또는 "니트릴"기는 -C≡N을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "하이드록시"기는 -OH를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "티올"기는 -SH를 지칭한다.
"터트" 및 "터트" ?? "t-"는 각각 3차를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "방향족 기" 또는 "방향족 고리"는 [4n+2] p 궤도 전자로 이루어진 탈국지화된 pi 전자 궤도를 갖는 접합된 평면형 고리 시스템을 함유하는 화학 기를 지칭하며, 여기서 n은 0 내지 6 범위의 정수이다. 방향족 기의 비제한적인 예는 아릴기 및 헤테로아릴기를 포함한다.
용어 "아릴"은, 단독으로 사용되거나 "아릴알킬", "아릴알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용될 때, 총 5개 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 단환 또는 스피로환, 융합되거나 가교된 이환 또는 삼환 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템 내의 모든 고리는 탄소 원자만을 함유하는 방향족 고리이고, 이환 또는 삼환 고리 시스템 내의 모든 고리는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐(C6) 및 나프틸(C10) 고리를 포함한다. 일부 구현예에서, 아릴기는 치환된다. 일부 구현예에서, 아릴기는 치환되지 않는다.
용어 "헤테로아릴은"은, 단독으로 사용되거나 "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용될 때, 총 5개 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 단환 또는 스피로환, 융합되거나 가교된 이환 또는 삼환 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 이환 또는 삼환 고리 시스템 내의 모든 고리는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 이환 헤테로아릴은 단환 고리의 다음의 조합을 포함한다: 또 다른 단환 헤테로아릴에 융합된 단환 헤테로아릴; 및 페닐에 융합된 단환 헤테로아릴. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 하나의 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 5개의 고리 구성원을 갖는 단환 고리 시스템이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 6개의 고리 구성원을 갖는 단환 고리 시스템이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 치환되지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 3원 내지 12원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 3원 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 3원 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5원 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 단환 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소옥사졸릴 등이다.
일부 구현예에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 옥소기(예를 들어 C=O기, S=O기, 또는 SO2기)로 치환된 고리 원자를 포함한다. 예시적으로, 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 기이다.
아민 기와 같이 질소 함유기에 유용한 보호기의 비제한적인 예는, 예를 들어, t-부틸 카르바메이트(Boc), 벤질(Bn), 테트라하이드로피라닐(THP), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc), 벤질 카르바메이트(Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔설폰아미드를 포함한다. 이러한 아민 보호기를 추가하는 방법(일반적으로 "보호"로서 지칭되는 프로세스) 및 제거하는 방법(일반적으로 "탈보호"로서 지칭되는 프로세스)은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 그 전체가 참조로서 본원에 통합된 P. J. Kocienski의 문헌[Protecting Groups, Thieme, 1994] 및 Greene과 Wuts의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999) 및 4 th Edition (John Wiley & Sons, New Jersey, 2014)]에서 확인할 수 있다.
본 개시의 방법에 사용될 수 있는 적절한 용매의 비제한적인 예는 물, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 디클로로메탄 또는 "염화메틸렌"(CH2Cl2), 톨루엔, 아세토니트릴(MeCN), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭시드(DMSO), 아세트산메틸(MeOAc), 아세트산에틸(EtOAc), 헵탄, 이소프로필 아세테이트(IPAc), 터트-부틸 아세테이트(t-BuOAc), 이소프로필 알코올(IPA), 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸 테트라하이드로푸란(2-Me THF), 메틸 에틸 케톤(MEK), 터트-부탄올, 디에틸 에테르(Et2O), 메틸-터트-부틸 에테르(MTBE), 1,4-디옥산, 및 N-메틸 피롤리돈(NMP)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 개시의 방법에 사용될 수 있는 적절한 염기의 비제한적인 예는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), 칼륨 터트-부톡시드(KOtBu), 탄산칼륨(K2CO3), N-메틸모폴린(NMM), 트리에틸아민(Et3N; TEA), 디이소프로필-에틸 아민(i-Pr2EtN; DIPEA), 피리딘, 수산화칼륨(KOH), 수산화나트륨(NaOH), 수산화리튬(LiOH), 및 메톡시드나트륨(NaOMe; NaOCH3)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 개시는 개시된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 화합물의 염은 산과 화합물의 염기성 기(예: 아미노 작용기), 또는 염기와 화합물의 산성 기(예: 카르복실 작용기) 사이에서 형성된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 다른 포유동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 구성요소를 지칭하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다. "약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 수용자에게 투여 시, 본 개시의 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 비독성 염을 의미한다. 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, S. M. Berge 등의 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 기술되어 있는 것들이다.
약학적으로 허용 가능한 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 이황화 수소(hydrogen bisulfide), 염산(hydrochloric acid), 하이드로브롬산(hydrobromic acid), 하이드로요오드산(hydroiodic acid), 황산(sulfuric acid), 및 인산(phosphoric acid)과 같은 무기산을 비롯하여, 파라-톨루엔설폰산(para-toluenesulfonic acid), 살리실산(salicylic acid), 타르타르산(tartaric acid), 바이타르타르산(bitartaric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 말레산(maleic acid), 베실산(besylic acid), 푸마르산(fumaric acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 포름산(포름산), 글루탐산(glutamic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 에탄설폰산(ethanesulfonic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 젖산(lactic acid), 옥살산(oxalic acid), 파라-브로모페닐설폰산(para-브로모페닐sulfonic acid), 탄산(carbonic acid), 숙신산(succinic acid), 구연산(citric acid), 벤조산(benzoic acid), 및 아세트산(acetic acid)과 같은 유기산뿐만 아니라 관련된 무기 및 유기산도 포함한다. 따라서, 이러한 약학적으로 허용 가능한 염은 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 모노수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산염, 카프르산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-l, 6-디오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 테레프탈산염, 설폰산염, 크실렌 설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 구연산염, 젖산염, β-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 만델산염, 및 기타 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산으로 형성된 것들, 및 말레산과 같은 유기산으로 형성된 것들을 포함한다.
적절한 염기로부터 유래된 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 개시는 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 기의 사차화를 고려한다. 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염의 적절한 비제한적인 예는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 추가적인 비제한적인 예는 암모늄, 사차 암모늄, 및 할로겐화물, 수산화물, 카복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설폰산염, 및 아릴 설폰산염과 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 다른 적절한 비제한적인 예는 베실산염 및 글루코사민 염을 포함한다.
용어 "환자(patient)" 및 "대상체(subject)"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며 인간을 포함하는 동물을 지칭한다.
용어 "유효 투여량(effective dose)" 및 "유효량(effective amount)"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 화합물이 투여될 때 원하는 효과(예: FSGS 및/또는 NDKD의 증상을 개선하는 것, FSGS 및 NDKD의 중증도 또는 FSGS 및/또는 NDKD의 증상을 완화시키는 것, 및/또는 FSGS 및/또는 NDKD의 진행 또는 FSGS 및/또는 NDKD의 증상을 감소시키는 것)를 생성하는 양을 지칭한다. 유효 투여량의 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라지게 되며, 당업자가 공지된 기술을 사용해 확인할 수 있을 것이다(예를 들어, Lloyd의 문헌[(1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료" 및 이의 동의어는 질환 진행을 둔화시키거나 중단시키는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" 및 이의 유사어는 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: 완전 관해 또는 부분 관해, 신부전(예: ESRD)의 위험 저하, 및 질환 관련 합병증(예: 부종, 감염에 대한 민감성, 또는 혈전-색전성 증상)의 저하. 이들 증상 중 어느 하나의 중증도에 있어서의 개선 또는 이를 완화시키는 것은 당업계에 공지되어 있거나 후속하여 개발되는 방법 및 기술에 따라 용이하게 평가될 수 있다.
용어 "약" 및 "대략"은, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 투여량, 양, 또는 중량%와 관련하여 사용될 때, 명시된 투여량, 양, 또는 중량%의 값, 또는 명시된 투여량, 양, 또는 중량%로부터 수득되는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당업자가 인식하는 투여량, 양, 또는 중량%의 범위를 포함한다.
식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0의 화합물(예를 들어 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중소소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티가, 예를 들어 FSGS의 치료를 위해 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물(예를 들어 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물)은 화합물 1 내지 391(예: 화합물 1 내지 220), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0의 화합물(예를 들어 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중소소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티가 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1 내지 391(예를 들어 화합물 1 내지 220), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티가 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0의 화합물(예를 들어 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중소소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티가 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1 내지 391(예를 들어 화합물 1 내지 220), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티가 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0의 화합물(예를 들어 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중소소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티가 1일 3회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1 내지 391(예를 들어 화합물 1 내지 220), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티가 1일 3회 투여된다.
일부 구현예에서, 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0의 화합물(예를 들어 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중소소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티의 2 mg 내지 1500 mg 또는 5 mg 내지 1000 mg이 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1 내지 391(예를 들어 화합물 1 내지 220), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티의 2 mg 내지 1500 mg 또는 5 mg 내지 1000 mg이 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여된다.
당업자는, 화합물의 양이 개시될 때, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 관련된 양이 화합물의 유리 염기의 농도와 등량이라는 것을 인식할 것이다. 본원에 개시된 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 중수소화된 유도체의 양은 기준 화합물의 유리 염기 형태를 기준으로 한다. 예를 들어, "식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 1000 mg"은 식 I의 화합물의 1000 mg, 및 식 I의 화합물 1000 mg과 등량인 식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "주변 조건(ambient condition)"은 실온, 개방 대기 조건, 및 조절되지 않은 습도 조건을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "결정질 형태(crystalline form)" 및 "형태(Form)"는 결정 격자 내에 특정 분자 충진 배열을 갖는 결정 구조(또는 다형체)를 상호 교환적으로 지칭한다. 결정질 형태들은, 예를 들어, X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절, 고상 핵 자기 공명(SSNMR), 시차주사 열량측정(DSC), 적외선 방사(IR), 및/또는 열중량 분석(TGA)을 포함하는 하나 이상의 특성분석 기술에 의해 식별되고 서로 구별될 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화합물 [X]의 형태 A" 또는 "화합물 [X] 형태 A"는, 예를 들어, X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절, SSNMR, 시차주사 열량측정(DSC), 적외선 방사(IR), 및/또는 열중량 분석(TGA)을 포함하는 하나 이상의 특성분석 기술에 의해 식별되고 화합물 I의 다른 결정질 형태와 구별될 수 있는 고유한 결정질 형태를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "SSNMR"은 고상 핵 자기 공명의 분석적 특성분석 방법을 지칭한다. 샘플에 존재하는 임의의 자기 활성 동위원소에 대한 SSNMR 스펙트럼은 주변 조건에서 또는 대안적인 조건에서(예: 275 K에서) 기록될 수 있다. 저분자 활성 약학적 성분을 위한 활성 동위원소의 전형적인 예는 1H, 2H, 13C, 19F, 31P, 15N, 14N, 35Cl, 11B, 7Li, 17O, 23Na, 79Br, 및 195Pt를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "XRPD"는 X-선 분말 회절의 분석적 특성분석 방법을 지칭한다. XRPD 패턴은 투과 또는 반사 기하학적 구조에 있어서의 주변 조건 하에 회절계를 사용하여 기록될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "X-선 분말 회절도", "X-선 분말 회절 패턴", 및 "XRPD 패턴"은 세포 좌표 상의 신호 강도에 대한 (가로 좌표 상의) 신호 위치를 도표화하는, 실험적으로 수득한 패턴을 상호 교환적으로 지칭한다. 비정질 물질의 경우, X-선 분말 회절도는 하나 이상의 넓은 신호를 포함할 수 있고; 결정질 물질의 경우, X-선 분말 회절도는 하나 이상의 신호를 포함할 수 있고, 이들 신호 각각은 ...도 2θ(° 2θ)에서 측정했을 때의 이들의 각도 값에 의해 식별되며, "...도 2θ에서의 신호", "...의 [a] 2θ 값(들)에서의 신호" 및/또는 "...로부터 선택된 적어도 ...2θ 값(들)에서의 신호"로서 표현될 수 있다.
본원에서 사용되는 "신호(signal)" 또는 "피크(peak)"는 계수(count)로서 측정된 강도가 국지적 최대인, XRPD 패턴의 한 지점을 지칭한다. 당업자는, XRPD 패턴 내의 하나 이상의 신호(또는 피크)가 중첩될 수 있고, 예를 들어 육안으로는 명백하지 않을 수 있음을 인식할 것이다. 실제로, 당업자는 당업계에서 인식된 일부 방법이 리트벨트 정제(Rietveld refinement)와 같은 패턴으로 신호가 존재하는지 여부를 결정할 수 있고 이에 적합하다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 사용되는, "...도 2θ에서의 신호", "...의 [] 2θ 값[]에서의 신호", 및/또는 "...로부터 선택된 적어도 ...2θ 값(들)에서의 신호"는 X-선 분말 회절 실험(o 2θ)에서 측정하고 관찰했을 때의 X-선 반사 위치를 지칭한다.
각도 값의 반복성은 ± 0.2° 2θ의 범위 내에 있다. 즉, 각도 값은 인용된 각도 값 + 0.2도 2θ, 각도 값 -0.2도 2θ, 또는 이들 2개의 단부 지점(각도 값 +0.2도 2θ 및 각도 값 -0.2도 2θ) 사이의 임의의 값일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "신호 강도(signal intensities)" 및 "피크 강도(peak intensities)"는 주어진 X-선 분말 회절도 내의 상대 신호 강도를 상호 교환적으로 지칭한다. 상대 신호 또는 피크 강도에 영향을 미칠 수 있는 인자는 샘플 두께 및 바람직한 배향(예를 들어, 결정질 입자는 무작위로 분포되지 않음)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "DSC"는 시차주사 열량측정의 분석 방법을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "TGA"는 열중량 분석(Thermo Gravimetric Analysis 또는 thermogravimetric Analysis)의 분석 방법을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "결정질 수화물"은 결정 격자에서 화학량론적 또는 비화학량론적 물을 포함하는 결정 형태이다. 비화학량론적 수화물의 경우, 결정질 수화물에 존재하는 물의 양은 적어도 상대 습도("RH")의 함수로서 변화할 수 있다. 물 또는 상이한 양의 물의 존재(또는 부재)는 X-선 회절도 피크 위치를 이동시키거나, 피크를 나타나게 하거나 사라지게 할 수 있다. 물 또는 상이한 양의 물의 존재(또는 부재)는 피크를 이동시키거나, 심지어 양성자, 탄소, 불소, 인, 질소, 염소(또는 다른 NMR 활성 핵) 고상 NMR 스펙트럼에서 새로운 피크가 나타나게 할 수도 있다.
화합물 및 조성물
일부 구현예에서, 본 개시의 적어도 하나의 엔티티는 다음의 구조식으로 표시되는 화합물:
Figure pct00011
식 I
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
X 1 은 S 및 -CR 2a 로부터 선택되고 X 2 는 S 및 -CR 2b 로부터 선택되며, 여기서:
X 1 및 X 2 중 하나는 S이고;
X 1 이 S인 경우, X 2 는 -CR2b이고;
X 2 가 S인 경우, X 1 은 -CR 2a이며;
R 1 은 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고, 여기서:
R 1 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C1-C6 알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C3-C6 시클로알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및
-C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 페닐은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 2a 는 수소, 할로겐, 시아노, -OH, =O, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서:
R 2a 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 2b 는 수소, 할로겐, 시아노, -OH, =O, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고:
R 3a 는 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알킬, 및 =O로부터 선택되고; 여기서:
R 3a 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 3b 는 C1-C2 알킬 및 =O로부터 선택되고; 여기서:
R 3b 의 C1-C2 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
Figure pct00012
는, 발생하는 각각의 경우에, R 3a 가 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알킬로부터 선택되거나 R 3b 가 C1-C2 알킬로부터 선택될 때 단일 결합이거나; 대안적으로
Figure pct00013
는, 발생하는 각각의 경우에, R 3a 가 =O이거나 R 3b 가 =O일 때 이중 결합이고;
R 4 는 C1-C6 알킬, -C(=O)O(C1-C4 알킬), C2-C6 알키닐, 및
Figure pct00014
로부터 선택되고, 여기서:
R 4 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
고리 A는 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환되고; 여기서:
R a 는, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -NR h C(=O)OR k , -NR h C(=O)NR i R j , -NR h S(=O)p R k , -OR k , -OC(=O)R k , -OC(=O)OR k , -OC(=O)NR h R i , -[O(CH2) q ]rO(C1-C6 알킬), -S(=O) p R k , -S(=O) p NR h R i , -C(=O)OR k , C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
R a 의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C2-C6 알케닐은 C6-C10 아릴(1개 내지 3개의 R m 기로 임의 치환됨), 5원 내지 10원 헤테로시클릴(1개 내지 3개의 R m 기로 임의 치환됨), 5원 내지 10원 헤테로아릴(1개 내지 3개의 R m 기로 임의 치환됨), 시아노, -C(=O)R k , -C(=O)OR k , -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -NR h C(=O)OR k , -NR h C(=O)NR i R j , -NR h S(=O) p R k , -OR k , -OC(=O)R k , -OC(=O)OR k , -OC(=O)NR h R i , -S(=O) p R k , -S(=O) p NR h R i , 및 C3-C6 카르보시클릴(1개 내지 3개의 R m 기로 임의 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 독립적으로 임의 치환되고;
R a 의 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, -NR h R i , 및 -OR k 로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
R h , R i , 및 R j 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R h , R i , 및 R j 중 어느 하나의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, C1-C4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 및 C3-C6 카르보시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R k 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R m 은, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S(=O) p R k , 및 -OR k 로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
R m 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 5 는 C1-C6 알킬, -C(=O)O(C1-C4 알킬), C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서:
R 5 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알콕시,
-C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 5 의 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬)(-OH로 임의 치환됨), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C5 알킬(-OH로 임의 치환됨), C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬),
-C(=O)(C1-C4 알콕시), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고;
k는 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이고, 여기서:
R 3a 가 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 경우, k는 1 또는 2이고;
R 3a 가 =O인 경우, k는 1이고;
m은 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이고, 여기서:
R 3b 가 C1-C2 알킬로부터 선택되는 경우, m은 1 또는 2이고;
R 3b 가 =O인 경우, m은 1이고;
p는 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
q 및 r은 각각 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물은 다음의 구조식 중 어느 하나로 표시되는 화합물:
Figure pct00015
식 IIa 식 IIb
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
R 2a 는 수소, 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 2a 의 C1-C4 알킬은 할로겐, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 2b 는 수소, 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
k는 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 4 는 C1-C4 알킬 및
Figure pct00016
로부터 선택되며; 여기서:
R 4 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C2 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 4 는 C1-C2 알킬 및
Figure pct00017
로부터 선택되며; 여기서:
R 4 의 C1-C2 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 4 는 -CH3, -CH2OH, 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물은 다음의 구조식 중 어느 하나로 표시되는 화합물:
Figure pct00018
식 IIIa 식 IIIb
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
고리 A는, 발생하는 각각의 경우에, 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 고리 A는, 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된 시클로프로필, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 9원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 고리 A는, 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된 시클로프로필, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 9원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 고리 A는 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된 시클로프로필, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릴, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클릴, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 헤테로시클릴, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 10원 헤테로시클릴, 페닐, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 및 N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 고리 A는 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
, 및
Figure pct00046
로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 고리 A는 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
, 및
Figure pct00094
로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 4 는 -CH3 및 고리 A로부터 선택되되; 고리 A는 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
, 및
Figure pct00106
로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 5 는 C1-C4 알킬,
-C(=O)O(C1-C2 알킬), C3-C6 시클로알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서:
R 5 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 5의 C3-C6 시클로알킬 및 5원 내지 10원 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, -OH, C1-C2 알킬, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 5 는 C1-C2 알킬,
-C(=O)O(C1-C2 알킬), 시클로프로필, 시클로부틸, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서:
R 5 의 C1-C2 알킬은 F, Cl, Br, 시아노, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 5 의 시클로프로필, 시클로부틸, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, 시아노, -OH, C1-C2 알킬, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 5 는 -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -C(=O)OCH3, -CH2OCH3, -CH(CH3)2, 시클로프로필, 디플루오로시클로프로필, 및 테트라하이드로-2H-피라닐로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수들은 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물은 다음의 구조식 중 어느 하나로 표시되는 화합물:
Figure pct00107
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 1 은 수소, 할로겐, 시아노, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 1 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C1-C4 알콕시는 할로겐 기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C3-C6 시클로알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 1 은 F, Cl, Br, C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 1 의 C1-C4 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C3-C6 시클로알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 1 은 F, Cl, Br, C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 1 의 C1-C4 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C3-C6 시클로알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 1 은 Cl, Br, -CH3, -CF3,
-CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CHF2, -CH2CH(CH3)2, 디플루오로시클로부틸, 및 시클로헥실로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수들은 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 1 은 Cl이며; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수들은 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 3a 는 할로겐, -OH, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 3a 의 C1-C4 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 3a 는 F, Cl, Br, -OH, 및 C1-C2 알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 3a 의 C1-C2 알킬은 F, Cl, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 3a 는 F, -OH, -CH3, -CHF2, 및 -CH2OH로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물은 다음의 구조식 중 어느 하나로 표시되는 화합물:
Figure pct00108
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 변이체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R a 는, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -OR k , -[O(CH2) q ]rO(C1-C6 알킬), -S(=O)2 R k , -S(=O) 2 NR h R i , C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 8원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
R a 의 C1-C6 알킬은 시아노, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -NR h C(=O)OR k , -NR h C(=O)NR i R j , -NR h S(=O) p R k , -OR k , -S(=O)2 R k , -S(=O) p NR h R i , 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R a 의 C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 8원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C2 알킬, 및 -OR k 로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
R h , R i , 및 R j 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, C1-C2 알킬, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R h , R i , 및 R j 중 어느 하나의 C1-C2 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R k 의 C1-C4 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
q 및 r은 각각 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 변이체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R a 는, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -OR k , -[O(CH2) q ]rO(C1-C4 알킬), -S(=O)2 R k , -S(=O) 2 NR h R i , 시클로프로필, 시클로부틸, 5원 내지 6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
R a 의 C1-C6 알킬은 시아노, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -OR k , 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R a 의 시클로프로필, 시클로부틸, 5원 내지 6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로겐, -CH3, -OH, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
R h 및 R i 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, -CH3, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R h 및 R i 중 어느 하나의 -CH3은 F, Cl, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소 및 -CH3으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R k 의 -CH3은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 변이체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R a 는, 발생하는 각각의 경우에, F, Cl, Br, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알킬, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -OR k , -[O(CH2) q ]rO(C1-C2 알킬), -S(=O)2 R k , -S(=O) 2 NR h R i , 시클로프로필, 시클로부틸, 5원 헤테로시클릴, 페닐, 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
R a 의 C1-C6 알킬은 시아노, -C(=O)NR h R i , -OR k , 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R a 의 시클로프로필, 시클로부틸, 5원 내지 6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로겐, -CH3, -OH, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
R h 및 R i 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, -CH3, 및 시클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R h 및 R i 중 어느 하나의 -CH3은 F, Cl, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소 및 -CH3으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
q 및 r은 각각 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 변이체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R a 는, 발생하는 각각의 경우에, F, 시아노, -OH, -CH3, -CF3, -CH(CH3)2, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -CH2CH(OH)C2H5, -CH2C(CH3)(CH2OH)2, -OCH3, -OCH2CH3, -[O(CH2)2]2OCH3, -CH2C(=O)NHCH3, -(CH2)2SO2CH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2(시클로프로필), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(시클로프로필), -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(CH3)2CH2OH, -NHC(=O)CH3, -SO2CH3, -SO2NH2, 시클로프로필, 2-메톡시페닐, N-메틸피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 메틸피라졸릴, 피리디닐, 및 테트라하이드로티오페닐 1,1-디옥사이드로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물은 다음의 구조식 중 어느 하나로 표시되는 화합물:
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물은 다음의 구조식 중 어느 하나로 표시되는 화합물:
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 화합물은 다음의 구조식 중 어느 하나로 표시되는 화합물:
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 적어도 하나의 화합물은 표 1에 도시된 화합물 1 내지 220, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 표 1의 화합물에서의 물결선(즉,
Figure pct00120
)은 2개의 원자 사이의 결합을 도시하며, 라세미 혼합물, 시스/트랜스 이성질체, 또는 (E)/(Z) 이성질체와 같은 분자의 집합에 대한 혼합 입체화학의 위치를 나타낸다. 표 1의 화합물에서 원자에 인접한 별표(예:
Figure pct00121
)는 분자에서의 키랄 위치를 나타낸다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 적어도 하나의 화합물은 표 2에 도시된 화합물 221 내지 391, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 표 2의 화합물에서의 물결선(즉,
Figure pct00122
)은 2개의 원자 사이의 결합을 도시하며, 라세미 혼합물, 시스/트랜스 이성질체, 또는 (E)/(Z) 이성질체와 같은 분자의 집합에 대한 혼합 입체화학의 위치를 나타낸다. 표 2의 화합물에서 원자에 인접한 별표(예:
Figure pct00123
)는 분자에서의 키랄 위치를 나타낸다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 적어도 하나의 화합물은 표 1 또는 2에 도시된 화합물 1 내지 391, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 적어도 하나의 화합물은 표 3에 도시된 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 표 3의 화합물에서의 물결선(즉,
Figure pct00124
)은 2개의 원자 사이의 결합을 도시하며, 라세미 혼합물, 시스/트랜스 이성질체, 또는 (E)/(Z) 이성질체와 같은 분자의 집합에 대한 혼합 입체화학의 위치를 나타낸다. 표 3의 화합물에서 원자에 인접한 별표(예:
Figure pct00125
)는 분자에서의 키랄 위치를 나타낸다.
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
본 개시의 일부 구현예는 화합물 1 내지 391(예: 화합물 1 내지 220) 또는 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0의 화합물(예: 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물), 상기 화합물의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, 유도체는 화합물 1 내지 391(예: 화합물 1 내지 220) 또는 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0의 화합물(예: 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물)로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염에서 적어도 하나의 탄소 원자가 규소로 치환된 규소 유도체이다. 일부 구현예에서, 유도체는 화합물 1 내지 391(예: 화합물 1 내지 220) 또는 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물(예: 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물)로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염에서 적어도 하나의 탄소 원자가 붕소로 치환된 붕소 유도체이다. 다른 구현예에서, 유도체는 화합물 1 내지 391(예: 화합물 1 내지 220) 또는 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물(예: 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물)로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염에서 적어도 하나의 탄소 원자가 인으로 치환된 인 유도체이다.
일부 구현예에서, 유도체는 화합물 1 내지 391(예: 화합물 1 내지 220) 또는 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물(예: 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물)로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염에서 하나의 탄소 원자가 규소 또는 규소 유도체(예: -Si(CH3)2- 또는 -Si(OH)2-)로 치환된 규소 유도체이다. 규소로 치환된 탄소는 비방향족 탄소일 수 있다. 다른 구현예에서, 불소는 실리콘 유도체(예: ,-Si(CH3)3)로 치환되었다. 일부 구현예에서, 본 개시의 규소 유도체는 중수소로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1 내지 391(예: 화합물 1 내지 220) 또는 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물(예: 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물)로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 규소 유도체는 헤테로환 고리 내에 혼입된 규소를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 유도체는 화합물 1 내지 391(예: 화합물 1 내지 220) 또는 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물(예: 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물)로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염에서 하나의 탄소 원자가 붕소 또는 붕소 유도체로 치환된 붕소 유도체이다.
일부 구현예에서, 유도체는 화합물 1 내지 391(예: 화합물 1 내지 220) 또는 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물(예: 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물)로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염에서 하나의 탄소 원자가 인 또는 인 유도체로 치환된 인 유도체이다.
본 개시의 또 다른 양태는 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 에 따른 화합물(예를 들어 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물) 및 화합물 1 내지 391(예: 화합물 1 내지 220)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물(예: 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물) 및 화합물 1 내지 391(예: 화합물 1 내지 220)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다.
약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 약학적으로 허용 가능한 보조제(adjuvant)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 것은 약학적으로 허용 가능한 필러, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 및 윤활제로부터 선택된다.
본 개시의 약학적 조성물은 병용 요법에 사용될 수 있다는 것; 즉, 본원에 기술된 약학적 조성물이 적어도 하나의 추가 활성 치료제를 추가로 포함할 수 있다는 것도 이해할 수 있을 것이다. 대안적으로, 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0의 화합물(예를 들어 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중소소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 별도의 조성물로서, 적어도 하나의 다른 활성 치료제를 포함하는 조성물과 동시에, 이전에, 또는 이후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1 내지 391(예: 화합물 1 내지 220)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 별도의 조성물로서, 적어도 하나의 다른 활성 치료제를 포함하는 조성물과 동시에, 이전에, 또는 이후에 투여될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본원에 개시된 약학적 조성물은 임의로 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 보조제 및 비히클로부터 선택될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 원하는 특정 투여 형태에 적합한 경우, 임의의 및 모든 용매, 희석제, 기타 액체 비히클, 분산 보조제, 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제, 유화제, 보존제, 고형분 결합제, 및 윤활제를 포함한다. D.B. Troy(ed.)의 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia], 및 J. Swarbrick 및 J. C. Boylan(eds.)의 문헌[Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 1988 to 1999, Marcel Dekker, New York]에는 약학적 조성물을 제형화하는데 사용된 다양한 담체, 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 개시되어 있다. 임의의 종래 담체가, 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나, 달리 약학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용함으로써 본 개시의 화합물과 호환되지 않는 경우를 제외하고, 이러한 종래 담체를 사용하는 것도 본 개시의 범위에 포함되는 것으로 본다. 약학적으로 허용 가능한 적절한 담체의 비제한적인 예는 이온 교환기, 알루미나, 스테아린산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질(예: 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예: 인산염, 글리신, 소르브산, 및 소르브산칼륨), 포화 식물성 지방산, 물, 염, 및 전해질(예를 들어, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 및 아연 염)의 부분 글리세리드 혼합물, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 울 지방, 당류(예: 락토오스, 포도당, 및 수크로오스), 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로오스 및 이의 유도체(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트), 분말 트라가칸스, 맥아, 젤라틴, 탈크, 부형제(예: 코코아 버터 및 좌제 왁스), 오일(예: 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르(예: 올레산 에틸 및 라우린산 에틸), 한천, 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 발열원이 없는 물, 등장성 식염수, 링거 용액, 에틸 알코올, 인산염 완충액, 비독성의 호환 윤활제(예: 라우릴 황산 나트륨 및 스테아린산 마그네슘), 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제, 방향제, 보존제, 및 항산화제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 개시의 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 및 약학적 조성물은 FSGS 및/또는 NDKD를 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, FSGS는 APOL1에 의해 매개된다. 일부 구현예에서, NDKD는 APOL1에 의해 매개된다.
일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물(예를 들어 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중소소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 화합물 1 내지 391(예를 들어 화합물 1 내지 220), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 상기 환자는 APOL1 유전자 변이체, 즉 G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del을 가지고 있다. 　 　
본 개시의 또 다른 양태는 APOL1 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 APOL1을 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0의 화합물(예를 들어 식 I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, APOL1 활성을 억제하는 방법은 상기 APOL1을 화합물 1 내지 391(예를 들어 화합물 1 내지 220), 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티와 접촉시키는 단계를 포함한다.
비제한적인 예시적인 구현예 1
본 개시의 일부 구현예는 다음을 포함하되 이에 한정되지는 않는다:
1. 다음의 구조식으로 표시되는 화합물:
Figure pct00163
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 식 중:
X 1 은 S 및 -CR 2a 로부터 선택되고 X 2 는 S 및 -CR 2b 로부터 선택되며, 여기서:
X 1 및 X 2 중 하나는 S이고;
X 1 이 S인 경우, X 2 는 -CR2b이고;
X 2 가 S인 경우, X 1 은 -CR 2a이며;
R 1 은 수소, 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고, 여기서:
R 1 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C1-C6 알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C3-C6 시클로알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 페닐은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 2a 는 수소, 할로겐, 시아노, -OH, =O, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서:
R 2a 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 2b 는 수소, 할로겐, 시아노, -OH, =O, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고:
R 3a 는 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알킬, 및 =O로부터 선택되고; 여기서:
R 3a 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 3b 는 C1-C2 알킬 및 =O로부터 선택되고; 여기서:
R 3b 의 C1-C2 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
Figure pct00164
는, 발생하는 각각의 경우에, R 3a 가 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알킬로부터 선택되거나 R 3b 가 C1-C2 알킬로부터 선택될 때 단일 결합이거나; 대안적으로
Figure pct00165
는, 발생하는 각각의 경우에, R 3a 가 =O이거나 R 3b 가 =O일 때 이중 결합이고;
R 4 는 C1-C6 알킬, -C(=O)O(C1-C4 알킬), C2-C6 알키닐, 및
Figure pct00166
로부터 선택되고, 여기서:
R 4 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
고리 A는 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환되고; 여기서:
R a 는, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -NR h C(=O)OR k , -NR h C(=O)NR i R j , -NR h S(=O)p R k , -OR k , -OC(=O)R k , -OC(=O)OR k , -OC(=O)NR h R i , -[O(CH2) q ]rO(C1-C6 알킬), -S(=O) p R k , -S(=O) p NR h R i , -C(=O)OR k , C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
R a 의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C2-C6 알케닐은 C6 내지 C10 아릴(1개 내지 3개의 R m 기로 임의 치환됨), 5원 내지 10원 헤테로시클릴(1개 내지 3개의 R m 기로 임의 치환됨), 5원 내지 10원 헤테로아릴(1개 내지 3개의 R m 기로 임의 치환됨), 시아노, -C(=O)R k , -C(=O)OR k , -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -NR h C(=O)OR k , -NR h C(=O)NR i R j , -NR h S(=O) p R k , -OR k , -OC(=O)R k , -OC(=O)OR k , -OC(=O)NR h R i , -S(=O) p R k , -S(=O) p NR h R i , 및 C3-C6 카르보시클릴(1개 내지 3개의 R m 기로 임의 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고;
R a 의 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, -NR h R i , 및 -OR k 로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
R h , R i , 및 R j 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R h , R i , 및 R j 중 어느 하나의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, C1-C4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 및 C3-C6 카르보시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R k 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R m 은, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S(=O) p R k , 및 -OR k 로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
R m 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 5 는 C1-C6 알킬, -C(=O)O(C1-C4 알킬), C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서:
R 5 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 5 의 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬)(-OH로 임의 치환됨), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C5 알킬(-OH로 임의 치환됨), C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)(C1-C4 알콕시), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고;
k는 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이고, 여기서:
R 3a 가 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 경우, k는 1 또는 2이고;
R 3a 가 =O인 경우, k는 1이고;
m은 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이고, 여기서:
R 3b 가 C1-C2 알킬로부터 선택되는 경우, m은 1 또는 2이고;
R 3b 가 =O인 경우, m은 1이고;
p는 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
q 및 r은 각각 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
2. 구현예 1에 있어서, 다음의 구조식 중 하나로 표시되는 화합물:
Figure pct00167
또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 식 중:
R 2a 는 수소, 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 2a 의 C1-C4 알킬은 할로겐, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 2b 는 수소, 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
k는 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
3. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, R 4 는 C1-C4 알킬 및
Figure pct00168
로부터 선택되고; 식 중:
R 4 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C2 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 또는 구현예 2에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R 4 는 C1-C2 알킬 및
Figure pct00169
로부터 선택되고; 식 중:
R 4 의 C1-C2 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R 4 는 -CH3, -CH2OH, 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
6. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 다음 구조식 중 하나로 표시되는, 화합물:
Figure pct00170
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
고리 A는, 발생하는 각각의 경우에, 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
7. 구현예 1 내지 4 및 6 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는, 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된 시클로프로필, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 9원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
8. 구현예 1 내지 4, 6, 및 7 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는, 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된 시클로프로필, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 9원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
9. 구현예 1 내지 4 및 6 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된 시클로프로필, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릴, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클릴, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 헤테로시클릴, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 10원 헤테로시클릴, 페닐, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 및 N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
10. 구현예 1 내지 4 및 6 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
, 및
Figure pct00198
로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
11. 구현예 1 내지 4 및 6 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
, 및
Figure pct00246
로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 4 및 6 내지 10 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
12. 구현예 1 내지 4 및 6 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R 4 는 -CH3 및 고리 A로부터 선택되고; 고리 A는 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
, 및
Figure pct00258
로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 4 및 6 내지 11 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R 5 는 C1-C4 알킬, -C(=O)O(C1-C2 알킬), C3-C6 시클로알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R 5 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 5 의 C3-C6 시클로알킬 및 5원 내지 10월 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, -OH, C1-C2 알킬, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R 5 는 C1-C2 알킬, -C(=O)O(C1-C2 알킬), 시클로프로필, 시클로부틸, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서:
R 5 의 C1-C2 알킬은 F, Cl, Br, 시아노, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 5 의 시클로프로필, 시클로부틸, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, 시아노, -OH, C1-C2 알킬, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
15. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R 5 는 -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -C(=O)OCH3, -CH2OCH3, -CH(CH3)2, 시클로프로필, 디플루오로시클로프로필, 및 테트라하이드로-2H-피라닐로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
16. 구현예 1 내지 4 및 6 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 다음 구조식 중 하나로 표시되는 화합물:
Figure pct00259
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 4 및 6 내지 15 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물.
17. 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 수소, 할로겐, 시아노, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 1 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C1-C4 알콕시는 할로겐 기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C3-C6 시클로알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 F, Cl, Br, C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 1 의 C1-C4 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C3-C6 시클로알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 F, Cl, Br, C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 1 의 C1-C4 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
20. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 Cl, Br, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CHF2, -CH2CH(CH3)2, 디플루오로시클로부틸, 및 시클로헥실로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
21. 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 Cl이고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
22. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, R 3a 는 할로겐, -OH, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 3a 의 C1-C4 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
23. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, R 3a 는 F, Cl, Br, -OH, 및 C1-C2 알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 3a 의 C1-C2 알킬은 F, Cl, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
24. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, R 3a 는 F, -OH, -CH3, -CHF2, 및 -CH2OH로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
25. 구현예 1 내지 4 및 6 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 다음 구조식 중 하나로 표시되는 화합물:
Figure pct00260
이의 호변이성질체, 이 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 4 및 6 내지 24 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
26. 구현예 1 내지 4 및 6 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R a 는, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -OR k , -[O(CH2) q ]rO(C1-C6 알킬), -S(=O)2 R k , -S(=O) 2 NR h R i , C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 8원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
R a 의 C1-C6 알킬은 시아노, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -NR h C(=O)OR k , -NR h C(=O)NR i R j , -NR h S(=O) p R k , -OR k , -S(=O)2 R k , -S(=O) p NR h R i , 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R a 의 C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 8원 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C2 알킬, 및 -OR k 로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
R h , R i , 및 R j 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, C1-C2 알킬, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R h , R i , 및 R j 중 어느 하나의 C1-C2 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R k 의 C1-C4 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
q 및 r은 각각 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 4 및 6 내지 25 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
27. 구현예 1 내지 4 및 6 내지 26 중 어느 하나에 있어서, R a 는, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -OR k , -[O(CH2) q ]rO(C1-C4 알킬), -S(=O)2 R k , -S(=O) 2 NR h R i , 시클로프로필, 시클로부틸, 5원 내지 6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
R a 의 C1-C6 알킬은 시아노, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -OR k , 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R a 의 시클로프로필, 시클로부틸, 5원 내지 6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로겐, -CH3, -OH, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
R h 및 R i 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, -CH3, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
Rh 및 R i 중 어느 하나의 -CH3은 F, Cl, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소 및 -CH3으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R k 의 -CH3은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 4 및 6 내지 26 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
28. 구현예 1 내지 4 및 6 내지 27 중 어느 하나에 있어서, R a 는, 발생하는 각각의 경우에, F, Cl, Br, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알킬, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -OR k , -[O(CH2) q ]rO(C1-C2 알킬), -S(=O)2 R k , -S(=O) 2 NR h R i , 시클로프로필, 시클로부틸, 5원 헤테로시클릴, 페닐, 및 6원 헤테로아릴부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
R a 의 C1-C6 알킬은 시아노, -C(=O)NR h R i , -OR k , 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R a 의 시클로프로필, 시클로부틸, 5원 내지 6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로겐, -CH3, -OH, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
R h 및 R i 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, -CH3, 및 시클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R h 및 R i 중 어느 하나의 -CH3은 F, Cl, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소 및 -CH3으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
q 및 r은 각각 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 4 및 6 내지 27 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
29. 구현예 1 내지 4 및 6 내지 28 중 어느 하나에 있어서, R a 는, 발생하는 각각의 경우에, F, 시아노, -OH, -CH3, -CF3, -CH(CH3)2, -(CH2)2OH , -(CH2)2OCH3, -CH2CH(OH)C2H5, -CH2C(CH3)(CH2OH)2, -OCH3, -OCH2CH3, -[O(CH2)2]2OCH3, -CH2C(=O)NHCH3, -(CH2)2SO2CH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2(시클로프로필), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(시클로프로필), -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(CH3)2CH2OH, -NHC(=O)CH3, -SO2CH3, -SO2NH2, 시클로프로필, 2-메톡시페닐, N-메틸피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 메틸피라졸릴, 피리디닐, 및 테트라하이드로티오페닐 1,1-디옥사이드로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 구현예 1 내지 4 및 6 내지 28 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
30. 구현예 1에 있어서, 화합물은 다음 구조식 중 하나로 표시되는, 화합물:
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물.
31. 표 1의 화합물, 이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물.
32. 표 2의 화합물, 이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물.
33. 표 3의 화합물, 이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물.
34. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
35. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 구현에 34에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
36. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 34에 따른 약학적 조성물의 용도.
37. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는데 사용하기 위한 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 34에 따른 약학적 조성물.
38. APOL1 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 APOL1을 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 34에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
39. APOL1 활성을 억제하기 위한 의약을 제조하기 위한 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 34에 따른 약학적 조성물의 용도.
40. APOL1 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 34에 따른 약학적 조성물.
41. APOL1 매개 질환(예: APOL1 매개 신장 질환)을 치료하는 방법으로서, 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 구현예 34에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
42. 구현예 41에 있어서, APOL1 매개 질환은 암인, 방법.
43. 구현예 41 또는 구현예 42에 있어서, APOL1 매개 질환은 췌장암인, 방법.
44. APOL1 매개 질환(예: APOL1 매개 신장 질환)을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 34에 따른 약학적 조성물의 용도.
45. 구현예 44에 있어서, APOL1 매개 질환은 암인, 용도.
46. 구현예 44 또는 구현예 45에 있어서, APOL1 매개 질환은 췌장암인, 방법.
47. APOL1 매개 질환(예: APOL1 매개 신장 질환)을 치료하는 데 사용하기 위한 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 34에 따른 약학적 조성물.
48. 구현예 47에 있어서, APOL1 매개 질환은 암인, 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
49. 구현예 47 또는 구현예 48에 있어서, APOL1 매개 질환은 췌장암인, 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
50. APOL1 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 APOL1을 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 34에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
51. APOL1 활성을 억제하기 위한 의약을 제조하기 위한 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 34에 따른 약학적 조성물의 용도.
52. APOL1 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 34에 따른 약학적 조성물.
53. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 규소 유도체.
54. 구현예 53의 규소 유도체를 포함하는 약학적 조성물.
55. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 구현예 53에 따른 규소 유도체 또는 구현에 54에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
56. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 구현예 53에 따른 규소 유도체 또는 구현예 54에 따른 약학적 조성물의 용도.
57. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는데 사용하기 위한 구현예 53에 따른 규소 유도체 또는 구현예 54에 따른 약학적 조성물.
58. APOL1 매개 질환(예: APOL1 매개 신장 질환)을 치료하는 방법으로서, 구현예 53에 따른 규소 유도체 또는 구현예 54에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
59. 구현예 58에 있어서, APOL1 매개 질환은 암인, 방법.
60. 구현예 58 또는 구현예 59에 있어서, APOL1 매개 질환은 췌장암인, 방법.
61. APOL1 매개 질환(예: APOL1 매개 신장 질환)을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 구현예 53에 따른 규소 유도체 또는 구현예 54에 따른 약학적 조성물의 용도.
62. 구현예 61에 있어서, APOL1 매개 질환은 암인, 용도.
63. 구현예 61 또는 구현예 62에 있어서, APOL1 매개 질환은 췌장암인, 용도.
64. APOL1 매개 질환(예: APOL1 매개 신장 질환)을 치료하는 데 사용하기 위한 구현예 53에 따른 규소 유도체 또는 구현예 54에 따른 약학적 조성물.
65. 구현예 64에 있어서, APOL1 매개 질환은 암인, 규소 유도체 또는 약학적 조성물.
66. 구현예 64 또는 구현예 65에 있어서, APOL1 매개 질환은 췌장암인, 규소 유도체 또는 약학적 조성물.
67. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 붕소 유도체.
68. 구현예 67의 붕소 유도체를 포함하는 약학적 조성물.
69. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 구현예 67에 따른 붕소 유도체 또는 구현에 68에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
70. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 구현예 67에 따른 붕소 유도체 또는 구현예 68에 따른 약학적 조성물의 용도.
71. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는데 사용하기 위한 구현예 67에 따른 붕소 유도체 또는 구현예 68에 따른 약학적 조성물.
72. APOL1 매개 질환(예: APOL1 매개 신장 질환)을 치료하는 방법으로서, 구현예 67에 따른 붕소 유도체 또는 구현예 68에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
73. 구현예 72에 있어서, APOL1 매개 질환은 암인, 방법.
74. 구현예 72 또는 구현예 73에 있어서, APOL1 매개 질환은 췌장암인, 방법.
75. APOL1 매개 질환(예: APOL1 매개 신장 질환)을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 구현예 67에 따른 붕소 유도체 또는 구현예 68에 따른 약학적 조성물의 용도.
76. 구현예 75에 있어서, APOL1 매개 질환은 암인, 용도.
77. 구현예 75 또는 구현예 76에 있어서, APOL1 매개 질환은 췌장암인, 용도.
78. APOL1 매개 질환(예: APOL1 매개 신장 질환)을 치료하는 데 사용하기 위한 구현예 67에 따른 붕소 유도체 또는 구현예 68에 따른 약학적 조성물.
79. 구현예 78에 있어서, APOL1 매개 질환은 암인, 붕소 유도체 또는 약학적 조성물.
80. 구현예 78 또는 구현예 79에 있어서, APOL1 매개 질환은 췌장암인, 붕소 유도체 또는 약학적 조성물.
81. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 인 유도체.
82. 구현예 81의 인 유도체를 포함하는 약학적 조성물.
83. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 구현예 81에 따른 인 유도체 또는 구현에 82에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
84. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 구현예 81에 따른 인 유도체 또는 구현예 82에 따른 약학적 조성물의 용도.
85. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는데 사용하기 위한 구현예 81에 따른 인 유도체 또는 구현예 82에 따른 약학적 조성물.
86. APOL1 매개 질환(예: APOL1 매개 신장 질환)을 치료하는 방법으로서, 구현예 81에 따른 인 유도체 또는 구현예 82에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
87. 구현예 86에 있어서, APOL1 매개 질환은 암인, 방법.
88. 구현예 86 또는 구현예 87에 있어서, APOL1 매개 질환은 췌장암인, 방법.
89. APOL1 매개 질환(예: APOL1 매개 신장 질환)을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 구현예 81에 따른 인 유도체 또는 구현예 82에 따른 약학적 조성물의 용도.
90. 구현예 89에 있어서, APOL1 매개 질환은 암인, 용도.
91. 구현예 89 또는 구현예 90에 있어서, APOL1 매개 질환은 췌장암인, 용도.
92. APOL1 매개 질환(예: APOL1 매개 신장 질환)을 치료하는 데 사용하기 위한 구현예 81에 따른 인 유도체 또는 구현예 82에 따른 약학적 조성물.
93. 구현예 92에 있어서, APOL1 매개 질환은 암인, 인 유도체 또는 약학적 조성물.
94. 구현예 92 또는 구현예 93에 있어서, APOL1 매개 질환은 췌장암인, 인 유도체 또는 약학적 조성물.
95. 환자를 치료하는 방법; 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 엔티티(예를 들어 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 규소 유도체, 붕소 유도체, 인 유도체); 또는 본원의 임의의 구현예에서 기술된 것과 같은, 2개의 APOL1 위험 대립유전자를 가진 환자를 치료하는 데 있어서 엔티티 또는 약학적 조성물의 용도.
96. 환자를 치료하는 방법; 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 엔티티(예를 들어 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 규소 유도체, 붕소 유도체, 인 유도체); 또는 본원의 임의의 구현예에서 기술된 것과 같은, 1개의 APOL1 위험 대립유전자를 가진 환자를 치료하는 데 있어서 엔티티 또는 약학적 조성물의 용도.
97. 구현예 1에 있어서, 화합물은 다음 구조식 중 하나로 표시되는, 화합물:
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물.
98. 구현예 1에 있어서, 화합물은 다음 구조식 중 하나로 표시되는, 화합물:
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물.
99. 구현예 97 또는 구현예 98에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
100. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 구현예 97 또는 구현예 98에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 99에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
101. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 구현예 97 또는 98에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 99에 따른 약학적 조성물의 용도.
102. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 구현예 97 또는 98에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 99에 따른 약학적 조성물.
103. APOL1 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 APOL1을 구현예 97 또는 구현예 98에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 99에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
104. APOL1 활성을 억제하기 위한 의약을 제조하기 위한 구현예 97 또는 구현예 98에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 99에 따른 약학적 조성물의 용도.
105. APOL1 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 구현예 97 또는 구현예 98에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 99에 따른 약학적 조성물.
106. APOL1 매개 질환(예: APOL1 매개 신장 질환)을 치료하는 방법으로서, 구현예 97 또는 구현예 98에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 99에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
107. 구현예 106에 있어서, APOL1 매개 질환은 암인, 방법.
108. 구현예 106 또는 구현예 107에 있어서, APOL1 매개 질환은 췌장암인, 방법.
109. APOL1 매개 질환(예: APOL1 매개 신장 질환)을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 구현예 97 또는 구현예 98에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 99에 따른 약학적 조성물의 용도.
110. 구현예 109에 있어서, APOL1 매개 질환은 암인, 용도.
111. 구현예 109 또는 구현예 110에 있어서, APOL1 매개 질환은 췌장암인, 용도.
112. APOL1 매개 질환(예: APOL1 매개 신장 질환)을 치료하는 데 사용하기 위한 구현예 97 또는 구현예 98에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 99에 따른 약학적 조성물.
113. 구현예 112에 있어서, APOL1 매개 질환은 암인, 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
114. 구현예 112 또는 구현예 113에 있어서, APOL1 매개 질환은 췌장암인, 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
115. APOL1 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 APOL1을 구현예 97 또는 구현예 98에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 99에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
116. APOL1 활성을 억제하기 위한 의약을 제조하기 위한 구현예 97 또는 구현예 98에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 99에 따른 약학적 조성물의 용도.
117. APOL1 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 구현예 97 또는 구현예 98에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 99에 따른 약학적 조성물.
비제한적인 예시적인 구현예 2
본 개시의 일부 구현예/조항은 다음을 포함하되 이에 한정되지는 않는다:
1. 다음의 구조식으로 표시되는 화합물:
Figure pct00272
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 식 중:
X 1 및 X 2 는 S 및 -CR 2로부터 각각 선택되고, 여기서:
X 1 및 X 2 중 하나는 S이고;
X 1 이 S인 경우, X 2 는 -CR2b이고;
X 2 가 S인 경우, X 1 은 -CR 2a이며;
R 1 은 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고; 여기서:
R 1 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C1-C6 알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C3-C6 시클로알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및
-C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 페닐은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 2a 는 수소, 할로겐, 시아노, -OH, =O, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 2a 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 2b 는 수소, 할로겐, 시아노, -OH, =O, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고:
R 3a 는 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알킬, 및 =O로부터 선택되고; 여기서:
R 3a 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 3b 는 C1-C2 알킬 및 =O로부터 선택되고; 여기서:
R 3b 의 C1-C2 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
Figure pct00273
는, 발생하는 각각의 경우에, R 3a 가 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알킬로부터 선택되거나 R 3b 가 C1-C2 알킬로부터 선택될 때 단일 결합이거나; 대안적으로
Figure pct00274
는, 발생하는 각각의 경우에, R 3a 가 =O이거나 R 3b 가 =O일 때 이중 결합이고;
R 4 는 C1-C6 알킬 및
Figure pct00275
로부터 선택되고; 여기서:
R 4 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
고리 A는 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환되고; 여기서:
R a 는, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -NR h C(=O)OR k , -NR h C(=O)NR i R j , -NR h S(=O)p R k , -OR k , -OC(=O)R k , -OC(=O)OR k , -OC(=O)NR h R i , -[O(CH2) q ]rO(C1-C6 알킬), -S(=O) p R k , -S(=O) p NR h R i , C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
R a 의 C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐은 시아노, -C(=O)R k , -C(=O)OR k , -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -NR h C(=O)OR k , -NR h C(=O)NR i R j , -NR h S(=O) p R k , -OR k , -OC(=O)R k , -OC(=O)OR k , -OC(=O)NR h R i , -S(=O) p R k , -S(=O) p NR h R i , 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R a 의 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, -NR h R i , 및 -OR k 로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
R h , R i , 및 R j 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R h , R i , 및 R j 중 어느 하나의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R k 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 5 는 C1-C6 알킬, -C(=O)O(C1-C4 알킬), C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서:
R 5 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알콕시,
-C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 5 의 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고;
R 3a 가 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알킬로부터 선택될 때 k는 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이거나; 대안적으로 R 3a 가 =O일 때 k는 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
R 3b 가 C1-C2 알킬로부터 선택될 때, m은 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이고; R 3b 가 =O일 때, m은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
p는 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
q 및 r은 각각 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수인, 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염.
2. 조항 1에 있어서, 다음의 구조식 중 하나로 표시되는 화합물:
Figure pct00276
식 IIa 0 식 IIb 0
또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 식 중:
R 2a 는 수소, 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 2a 의 C1-C4 알킬은 할로겐, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 2b 는 수소, 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
k는 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
3. 조항 1 또는 조항 2에 있어서, R 4 는 C1-C4 알킬 및
Figure pct00277
로부터 선택되고; 식 중:
R 4 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C2 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 및 조항 2에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
4. 조항 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R 4 는 C1-C2 알킬 및
Figure pct00278
로부터 선택되고; 식 중:
R 4 의 C1-C2 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 3 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
5. 조항 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R 4 는 -CH3, -CH2OH, 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 4 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
6. 조항 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 다음 구조식 중 하나로 표시되는, 화합물:
Figure pct00279
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
고리 A는, 발생하는 각각의 경우에, 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 5 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
7. 조항 1 내지 4 및 6 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는, 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된 시클로프로필, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 9원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 6 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
8. 조항 1 내지 4, 6, 및 7 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는, 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된 시클로프로필, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 9원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 7 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
9. 조항 1 내지 4 및 6 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된 시클로프로필, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릴, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클릴, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 헤테로시클릴, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 10원 헤테로시클릴, 페닐, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 및 N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 8 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
10. 조항 1 내지 4 및 6 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
, 및
Figure pct00307
로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 9 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
11. 조항 1 내지 4 및 6 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
, 및
Figure pct00355
로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 4 및 6 내지 10 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
12. 조항 1 내지 4 및 6 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R 4 는 -CH3 및 고리 A로부터 선택되고; 고리 A는 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
, 및
Figure pct00367
로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 4 및 6 내지 11 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
13. 조항 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R 5 는 C1-C4 알킬, -C(=O)O(C1-C2 알킬), C3-C6 시클로알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R 5 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 5 의 C3-C6 시클로알킬 및 5원 내지 10월 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, -OH, C1-C2 알킬, 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 12 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
14. 조항 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R 5 는 C1-C2 알킬, -C(=O)O(C1-C2 알킬), 시클로프로필, 시클로부틸, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서:
R 5 의 C1-C2 알킬은 F, Cl, Br, 시아노, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 5 의 시클로프로필, 시클로부틸, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, 시아노, -OH, C1-C2 알킬, 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 13 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
15. 조항 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R 5 는 -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -C(=O)OCH3, -CH2OCH3, -CH(CH3)2, 시클로프로필, 디플루오로시클로프로필, 및 테트라하이드로-2H-피라닐로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 14 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
16. 조항 1 내지 4 및 6 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 다음 구조식 중 하나로 표시되는, 화합물:
Figure pct00368
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 4 및 6 내지 15 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물.
17. 조항 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 수소, 할로겐, 시아노, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 1 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C1-C4 알콕시는 할로겐의 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C3-C6 시클로알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 16 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
18. 조항 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 F, Cl, Br, C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 1 의 C1-C4 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R 1 의 C3-C6 시클로알킬은 할로겐 및 -OH로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 17 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
19. 조항 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 F, Cl, Br, C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 1 의 C1-C4 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 18 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
20. 조항 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 Cl, Br, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CHF2, -CH2CH(CH3)2, 디플루오로시클로부틸, 및 시클로헥실로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
21. 조항 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 Cl이고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 20 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
22. 조항 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, R 3a 는 할로겐, -OH, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 3a 의 C1-C4 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 21 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
23. 조항 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, R 3a 는 F, Cl, Br, -OH, 및 C1-C2 알킬로부터 선택되고; 여기서:
R 3a 의 C1-C2 알킬은 F, Cl, 및 -OH로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 22 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
24. 조항 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, R 3a 는 F, -OH, -CH3, -CHF2, 및 -CH2OH로부터 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 23 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
25. 조항 1 내지 4 및 6 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 다음 구조식 중 하나로 표시되는, 화합물:
Figure pct00369
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 4 및 6 내지 24 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물.
26. 조항 1 내지 4 및 6 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R a 는, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -OR k , -[O(CH2) q ]rO(C1-C6 알킬),
-S(=O)2 R k , -S(=O) 2 NR h R i , C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 8원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
R a 의 C1-C6 알킬은 시아노,
-C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -NR h C(=O)OR k , -NR h C(=O)NR i R j , -NR h S(=O) p R k ,
-OR k , -S(=O)2 R k , -S(=O) p NR h R i , 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R a 의 C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 8원 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C2 알킬, 및 -OR k 로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
R h , R i , 및 R j 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소,
C1-C2 알킬, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R h , R i , 및 R j 중 어느 하나의 C1-C2 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R k 의 C1-C4 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
q 및 r은 각각 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 4 및 6 내지 25 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
27. 조항 1 내지 4 및 6 내지 26 중 어느 하나에 있어서, R a 는, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -OR k , -[O(CH2) q ]rO(C1-C4 알킬), -S(=O)2 R k , -S(=O) 2 NR h R i , 시클로프로필, 시클로부틸, 5원 내지 6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
R a 의 C1-C6 알킬은 시아노, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -OR k , 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R a 의 시클로프로필, 시클로부틸, 5원 내지 6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로겐, -CH3, -OH, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
R h 및 R i 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, -CH3, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R h 및 R i 중 어느 하나의 -CH3은 F, Cl, 및 -OH로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소 및 -CH3으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R k 의 -CH3은 할로겐 및 -OH로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 4 및 6 내지 26 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
28. 조항 1 내지 4 및 6 내지 27 중 어느 하나에 있어서, R a 는, 발생하는 각각의 경우에, F, Cl, Br, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알킬,
-C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -OR k , -[O(CH2) q ]rO(C1-C2 알킬), -S(=O)2 R k ,
-S(=O) 2 NR h R i , 시클로프로필, 시클로부틸, 5원 헤테로시클릴, 페닐, 및 6원 헤테로아릴부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
R a 의 C1-C6 알킬은 시아노, -C(=O)NR h R i , -OR k , 및 시클로프로필로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R a 의 시클로프로필, 시클로부틸, 5원 내지 6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로겐, -CH3, -OH, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
R h 및 R i 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, -CH3, 및 시클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
R h 및 R i 중 어느 하나의 -CH3은 F, Cl, 및 -OH로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소 및 -CH3으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
q 및 r은 각각 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 4 및 6 내지 27 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
29. 조항 1 내지 4 및 6 내지 28 중 어느 하나에 있어서, R a 는, 발생하는 각각의 경우에, F, 시아노, -OH, -CH3, -CF3, -CH(CH3)2, -(CH2)2OH ,
-(CH2)2OCH3, -CH2CH(OH)C2H5, -CH2C(CH3)(CH2OH)2, -OCH3, -OCH2CH3,
-[O(CH2)2]2OCH3, -CH2C(=O)NHCH3, -(CH2)2SO2CH3, -CH2C(=O)N(CH3)2,
-CH2(시클로프로필), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(시클로프로필), -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,
-NHC(CH3)2CH2OH, -NHC(=O)CH3, -SO2CH3, -SO2NH2, 시클로프로필, 2-메톡시페닐,
N-메틸피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 메틸피라졸릴, 피리디닐, 및 테트라하이드로티오페닐 1,1-디옥사이드로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 조항 1 내지 4 및 6 내지 28 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
30. 조항 1에 있어서, 화합물은 다음 구조식 중 하나로 표시되는, 화합물:
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 여기서 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 전술한 조항 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은, 화합물.
31. 표 1의 화합물, 이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물.
32. 조항 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
33. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 조항 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 구현에 32에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
34. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 조항 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 조항 32에 따른 약학적 조성물의 용도.
35. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 조항 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 조항 32에 따른 약학적 조성물.
36. APOL1 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 APOL1을 조항 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조항 32에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
37. APOL1 활성을 억제하기 위한 의약을 제조하기 위한 조항 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 조항 32에 따른 약학적 조성물의 용도.
38. APOL1 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 조항 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 조항 32에 따른 약학적 조성물.
39. 조항 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 규소 유도체.
40. 조항 39의 규소 유도체를 포함하는 약학적 조성물.
41. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 조항 39에 따른 규소 유도체 또는 조항 40에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
42. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 조항 39에 따른 규소 유도체 또는 조항 40에 따른 약학적 조성물의 용도.
43. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 조항 39에 따른 규소 유도체 또는 조항 40에 따른 약학적 조성물.
44. 조항 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 붕소 유도체.
45. 조항 44의 붕소 유도체를 포함하는 약학적 조성물.
46. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 조항 44에 따른 붕소 유도체 또는 조항 45에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
47. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 조항 44에 따른 붕소 유도체 또는 조항 45에 따른 약학적 조성물의 용도.
48. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 조항 44에 따른 규소 유도체 또는 조항 45에 따른 약학적 조성물.
49. 조항 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 인 유도체.
50. 조항 48의 인 유도체를 포함하는 약학적 조성물.
51. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 조항 48에 따른 인 유도체 또는 조항 49에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
52. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 조항 48에 따른 인 유도체 또는 조항 49에 따른 약학적 조성물의 용도.
53. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 조항 48에 따른 인 유도체 또는 조항 49에 따른 약학적 조성물.
실시예
본원에 기술된 개시 내용이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 다음의 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며 임의의 방식으로 본 개시를 제한하는 것으로 간주되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
본 개시의 화합물은 표준 화학 지침에 따라 제조되거나 본원에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 하기 합성 반응식 전반에 걸쳐 및 식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, I', IIa', IIb', IIIa', IIIb', IVa', IVb', Va', Vb', IIa'', IIb'', IIIa'', IIIb'', IVa'', IVb'', IIa''', IIb''', IIIa''', IIIb''', IVa''', IVb''', I 0 , IIa 0 , IIb 0 , IIIa 0 , IIIb 0 , IVa 0 , IVb 0 , Va 0 , Vb 0 , I' 0 , IIa' 0 , IIb' 0 , IIIa' 0 , IIIb' 0 , IVa' 0 , IVb' 0 , Va' 0 , 및 Vb' 0 의 화합물, 화합물 1 내지 391, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 것에 대한 설명에 있어서, 다음 약어를 사용한다:
약어
AIBN = 아조비스이소부티로니트릴
ARP = 검정 준비 플레이트
BBBPY = 4,4'-디-터트-부틸-2,2'-디피리딜
BF3 = 삼플루오르화붕소
BF3.OEt2 = 삼플루오르화붕소 디에틸 에테레이트
Boc2O = 디-터트-부틸 디카르보네이트
CBzCl = 클로로포름산벤질
CDMT = 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진
DAST = 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
DBU = 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCM = 디클로로메탄
DIBAL-H = 디이소부틸알루미늄 수소화물
DIPEA = N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민
DMAP = 디메틸아미노 피리딘
DMA = 디메틸 아세트아미드
DME = 디메톡시에탄
DMEM = Dulbecco의 변형된 이글의 배지
DMF = 디메틸포름아미드
DMPU = N,N'-디메틸프로필렌우레아
DMSO = 디메틸 설폭시드
DPPA = 디페닐포스포릴 아지드
EtOAc = 아세트산에틸
EtOH = 에탄올
Et2O = 디에틸 에테르
FBS = 소 태아 혈청
FLU = 형광 값
HATU = [디메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-디메틸-암모늄 (6불화인 이온)
HDMC = N-[(5-클로로-3-옥시도-1H-벤조트리아졸-1-일)-4-모르폴리닐메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트
HEPES = 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
HBSS = Hank의 균형 염 용액
IPA = 이소프로필 알코올
Ir[df(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 = 육불화인
LDA = 리튬 디이소프로필 아미드
LED = 발광 다이오드
MeCN = 아세토니트릴
MeI = 요오드화메틸
MeOH = 메탄올
MsOH = 메탄설폰산
MTBE 또는 TBME = 메틸터트-부틸 에테르
n-BuLi = n-부틸리튬
NBS = n-브로모숙신이미드
NMM = N-메틸 모르폴린
NMP = N-메틸 피롤리딘
PBS = 인산염 완충 식염수
Pd(dppf)2Cl2 = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PdCl2(PPh3)2 = 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물
PP = 폴리프로필렌
PTSA = p-톨루엔설폰산 1수화물
T3P = 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드
TBAF = 테트라-n-부틸암모늄 불화물
TBSCl = 터트-부틸디메틸실릴 염화물
TEA = 트리에틸아민
Tet = 테트라시클린
TFA 또는 TFAA = 트리플루오로아세트산
TfOH = 트리플산
THF = 테트라하이드로푸란
2-Me-THF = 2-메틸테트라하이드로푸란
THP = 테트라하이드로피란
TMSCl = 염화 트리메틸실릴
TMSS = 트리스(트리메틸실릴)실란
실시예 1. 화합물의 합성
모든 특정 화합물과 일반 화합물, 및 이들 화합물을 제조하기 위한 개시된 중간체는 본원에 개시된 본 개시의 일부인 것으로 간주한다.
출발 물질의 합성
제조는 화합물 1~391의 합성에 사용된 중간체에 대한 합성 경로를 기술한다.
일반 반응식
일부 구현예에서, 식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법은 반응식 1~6에 기술된 반응을 포함한다.
반응식 1은 식 I의 화합물의 제조 프로세스를 나타낸다. R 1 , R 3 , R 4 R 5 , X 1 , X 2 , m, 및 k는 전술한 것과 같이 정의된다. 식 1-1의 아미노 케톤이 식 1-2의 알데히드와의 반응을 거치면 식 1-3의 피페리돈이 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 L-프롤린과 같은 아민 촉매의 존재 하에, 트리에틸 아민과 같은 염기의 존재 하에, 및 황산마그네슘 시약의 존재 하에 발생할 수 있다. 식 1-3의 화합물은 피페리돈의 제조에 적절한 임의의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 식 1-3의 화합물은 픽텟-스펭글러(Pictet-Spengler) 반응을 수행하기에 적절한 임의의 조건을 사용하여 식 1-3의 피페리돈 및 식 1-4의 알코올로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 반응은 트리플루오로메틸 설폰산과 같은 산 및 1,4-디옥산과 같은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 메탄설폰산과 같은 산이 사용될 수 있다. 반응은 가열된 상태(예를 들어 40℃에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00375
반응식 2는 식 2-3의 화합물을 제조하기 위한 프로세스를 도시한다. PG1은 임의의 적절한 질소 보호기이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, PG1은 트리플루오로아세테이트기이다. 식 2-2의 화합물은 벤질 산화에 적절한 임의의 방법을 사용하여 2-1로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 풍선 압력 하의 산소 가스, N-하이드록시프탈아미드, 및 코발트 디아세테이트 촉매가 존재하는 가운데 수행된다. 일부 구현예에서, 반응은 아세토니트릴의 존재 하에 수행된다. 반응은 가열된 상태로(예를 들어 60℃) 수행될 수 있다. 식 2-3의 화합물은 케톤을 알코올로 환원시키기에 적절한 임의의 방법을 사용하여 식 2-2의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 보란과 같은 환원제의 존재 하에 Corey-Bakshi-Shibata 촉매(CBS 촉매)가 사용될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 전이 금속 촉매된 전이 수소화 시스템이 사용될 수 있다. 키랄 리간드의 존재 시, 전이 금속 전이 수소화 반응은 케톤의 비대칭 환원을 초래할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00376
반응식 3은 식 3-4의 화합물을 제조하기 위한 프로세스를 도시한다. PG2는 임의의 적절한 알코올 보호기, 예를 들어 THP이다. 식 3-1의 헤테로시클릭 브롬화물은 할라이드와 알킬 보로네이트의 커플링에 적절한 임의의 방법을 사용하여 식 3-2의 트리플루오로보로네이트와 커플링될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 팔라듐(II) 디시클로헥실-[2-(2,6-디이소프로폭시페닐)페닐]포스판 메탄설포네이트 N-메틸-2-페닐-아닐린과 같은 촉매 시스템 및 Cs2CO3과 같은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 가열된 상태로(예를 들어 100℃) 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 톨루엔과 같은 용매 중에서 수행된다. 알코올 보호기를 제거하는 데 적절한 임의의 방법을 사용하여 식 3-4의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, PG2가 THP인 경우, 메탄올과 같은 용매 중 p-톨루엔 설폰산과 같은 산이 사용될 수 있다. 반응은 실온에서 수행될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00377
반응식 4는 식 3-1의 아릴 할라이드로부터 식 4-5의 알코올을 제조하기 위한 프로세스를 보여준다. 헤테로아릴 브로마이드 상에서 리튬-할로겐 교환을 수행하기에 적절한 임의의 시약을 사용하여, 예컨대 n-부틸 리튬으로 처리하여 헤테로아릴 유기금속 시약을 인시튜 생성할 수 있다. 반응은 THF 또는 디에틸 에테르와 같은 용매 중에서 저온(예를 들어 0 내지 -78℃에서 수행될 수 있다. 트리플루오로보론 디에틸 에테르와 같은 루이스 산의 존재 하에 산화에틸렌과 같은 에폭시드에 유기금속 시약을 첨가하여 식 4-2의 알코올을 수득한다. 일부 구현예에서, 리튬 할로겐 교환 반응은 연속 흐름 조건 하에 수행될 수 있다.
식 4-2의 화합물의 제조를 위한 대안적인 프로세스에서, 식 4-3의 알데히드를 식 4-4의 일라이드(ylide)와 같은 시약과 비티히(Wittig) 반응시켜 식 4-5의 에놀 에테르를 수득할 수있다. 일부 구현예에서, 반응은 디에틸 에테르와 같은 용매 중에서 칼륨 터트-부톡시드와 같은 염기의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 식 4-5의 에놀 에테르는 HCl과 같은 산으로 처리하여 식 4-6의 화합물로 변환될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 4-2의 화합물은 알데히드를 알코올로 환원하기에 적절한 임의의 시약을 사용하여 식 4-6의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 예를 들어 메탄올 중의 수소화붕소나트륨이 사용될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00378
반응식 5는 식 1-1의 화합물을 제조하기 위한 프로세스를 보여준다. PG3은 임의의 적절한 질소 보호기이다. 식 5-1의 화합물은 임의의 적절한 질소 보호기로 보호될 수 있다. 예를 들어, PG3이 Boc 기인 경우, 아민 상에 Boc 기를 첨가하기에 적절한 임의의 시약이 사용될 수 있다. 식 5-3의 화합물(바인렙 아미드)은 임의의 적절한 아미드 결합 시약을 사용하여 식 5-2의 화합물 및 N-메틸 N-메톡시 아민으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 반응은 T3P 및 DIPEA의 존재 하에 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 식 5-5의 화합물은 메틸 마그네슘 요오드화물과 같은 유기금속 시약의 첨가에 의해 식 5-3의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 THF와 같은 용매 중에서 저온(예를 들어 0℃에서 수행될 수 있다. 식 1-1의 화합물은 질소 보호기를 제거하기에 적절한 방법을 사용해 식 5-5의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, PG3이 Boc인 경우, 1,4-디옥산 중 HCl의 용액이 사용될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00379
반응식 6은 6-1의 N-보호된 베타-아미노산으로부터 식 1-3의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 프로세스를 보여준다. PG4는 Boc 또는 임의의 적절한 질소 보호기일 수 있다. 화합물 6-2 디마그네슘 염은 THF와 같은 용매 중에서 CDI와 같은 시약을 사용하여 식 6-1의 화합물에 커플링될 수 있다. 식 6-3의 화합물을 식 6-4의 알데히드로 축합하면 식 6-5의 화합물이 생성된다. 일부 구현예에서, 반응은 디클로로메탄과같은 용매 중에서 TFA와 같은 산으로 식 6-3의 화합물을 처리하고, 식 6-4의 알데히드를 첨가함으로써 수행될 수있다. 식 1-3의 화합물은 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 메탄설폰산과 같은 산으로 처리하여 식 6-5의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 가열된 상태로(예를 들어 환류 조건에서) 수행될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00380
S1의 제조
2-(3-티에닐)에탄올 ( S1 )
Figure pct00381
2-(3-티에닐)에탄올(S1)을 상업적 공급원으로부터 수득하였다.
S2의 제조
2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올 ( S2 )
이미다졸
Figure pct00382
단계 1. 터트-부틸-디메틸-[2-(3-티에닐)에톡시]실란( C1 )의 합성
DMF(100 mL) 중 2-(3-티에닐)에탄올 S1(18 g, 140.4 mmol)의 용액에 이미다졸(12 g, 176.3 mmol) 및 터트-부틸-클로로-디메틸-실란(24 g, 159.2 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 발열이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE(500 mL)로 희석하고, 물(200 mL), 0.5 N HCl(200 mL), 물(200 mL), 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 유기층을 헵탄에 용해시키고 실리카 겔 플러그를 통과시키고, 플러그를 1~5% MTBE/헵탄으로 세척하였다. 용매를 제거하여 터트-부틸-디메틸-[2-(3-티에닐)에톡시]실란 C1(34 g, 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 - 7.13 (m, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 3.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), -0.00 (s, 6H).
단계 2. 터트-부틸-[2-(5-클로로-3-티에닐)에톡시]-디메틸-실란( C2 )의 합성
0℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(36 mL, 213.3 mmol)의 용액에 헥실리튬의 용액(2.3 M의 92 mL, 211.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(150 mL) 중 터트-부틸-디메틸-[2-(3-티에닐)에톡시]실란 C1(34 g, 138.8 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 반응물에 첨가하였다. 반응물을 -30℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄(54 g, 228.1 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄(125 mL)으로 퀀칭시키고, 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(500 mL)로 추출하고, EtOAc(100 mL)로 역 추출하였다. 합쳐진 유기층을 0.5 N HCl(200 mL), 물(300 mL), 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물 터트-부틸-[2-(5-클로로-3-티에닐)에톡시]-디메틸-실란 C2를 수득하였다.
단계 3. 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올( S2 )의 합성
2-Me-THF(120 mL) 중 터트-부틸-[2-(5-클로로-3-티에닐)에톡시]-디메틸-실란 C2(12.5 g, 42.89 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M의 63 mL, 63.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc(400 mL)와 물(400 mL)로 나누었다. 층을 분리하고, 유기층을 EtOAc(200 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 생성물 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올 S2(4.5 g, 58%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.82 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.05 (s, 1H). LCMS m/z 162.91 [M+H]+.
S3의 제조
2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에탄올 ( S3 )
Figure pct00383
단계 1. 2-[2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에톡시]테트라 하이드로피란 (C5) 의 합성
4-브로모-2-(트리플루오로메틸)티오펜 C3(9 g, 38.96 mmol), 디시클로헥실-[2-(2,6-디이소프로폭시페닐)페닐]포스판; 메탄설포네이트; N-메틸-2-페닐-아닐린 팔라듐(2+)(1.8 g, 2.117 mmol), 및 칼륨 트리플루오로(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)보라누이드 C4(10 g, 42.36 mmol)의 혼합물에 톨루엔(75 mL)과 물(25 mL)을 첨가하였다. 반응물 상단에 질소를 통과시킨 후 Cs2CO3(40 g, 122.8 mmol)을 첨가하였다. 환류 응축제를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응을 EtOAc(150 mL)와 물(100 mL)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 생성물 2-[2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에톡시]테트라하이드로피란 C5(9 g, 82%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 4.2, 2.8 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J = 11.3, 8.0, 3.4 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 9.6, 6.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.83 (ddd, J = 14.2, 6.6, 3.4 Hz, 1H), 1.73 (td, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 4H).
단계 2. 2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에탄올 (S3) 의 합성
MeOH(25 mL) 중 2-[2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에톡시]테트라하이드로피란 C5(1.8 g, 6.100 mmol)의 교반 용액에 4-메틸벤젠설폰산 일수화물(1.2 g, 6.309 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 MEBE(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 희석된 NaHCO3(10 mL NaHCO3 및 10 mL 물)과 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 미정제 화합물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 생성물 2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에탄올 S3(820 mg, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.35 (p, J = 1.3 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 3.85 (td, J = 7.1, 6.5, 2.7 Hz, 2H), 2.87 (td, J = 6.4, 0.8 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H).
S3의 대안적인 제조
2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에탄올 ( S3 )
Figure pct00384
Et2O(500 mL) 중 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)티오펜 C3(50.13 g, 217.0 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi(2.48 M의 91 mL, 225.7 mmol)를 온도를 -68℃ 미만으로 유지하기에 적당한 속도로 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고 산화에틸렌(14 g, 317.8 mmol)을 온도를 -70℃ 미만으로 유지하기에 적당한 속도로 첨가하였다. BF3.OEt2(28 mL, 226.9 mmol)를 온도를 -68℃ 미만으로 유지하기에 적당한 속도로 첨가하였다. BF3.OEt2 첨가는 고도로 발열성이었다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 500 mL의 1 N HCl에 붓고, 500 mL의 Et2O로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(1600 g: 등용매 구배:10% CH3CN-DCM)로 정제하여 2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에탄올 S3(22.48 g, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.36 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H) ppm. 19F NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -55.36 ppm.
S4의 제조
2-(5-에틸-3-티에닐)에탄올 ( S4 )
Figure pct00385
단계 1. 5-브로모티오펜-3-카르브알데히드 (C7) 의 합성
DMF(500 mL) 중 티오펜-3-카르브알데히드 C6(50 g, 40.717 mL, 0.4458 mol)의 교반 용액에 NBS(119.02 g, 0.6687 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수(600 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(2 x 600 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에테르 중 0~2% EtOAc)로 정제하여 생성물 5-브로모티오펜-3-카르브알데히드 C7(39.2 g, 44%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.77 (s, 1H), 7.99 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.505 (d, J =1.6 Hz, 1H).
단계 2. 2-브로모-4-[(E)-2-메톡시비닐]티오펜 (C8) 의 합성
0℃의 디에틸 에테르(450.00 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 염화물(115.1 g, 0.3358 mol)의 교반 용액에 칼륨 터트-부톡시드(THF 중 1 M)(381 mL의 1 M, 0.3810 mol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(90 mL) 중 5-브로모티오펜-3-카르브알데히드 C7(45 g, 0.2215 mol)의 용액을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃의 NH4Cl 용액(900 mL)으로 퀀칭시키고, EtOAc(2 x 700 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르)로 정제하여 생성물 2-브로모-4-[(E)-2-메톡시비닐]티오펜 C8(44.1 g, 82%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.18 (d, J =　00.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J =1.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.64 (d, J =5.2 Hz, 3H). NMR은 E 이성질체와 Z 이성질체의 1:1 혼합물을 나타낸다.
단계 3. 2-(5-브로모-3-티에닐)아세트알데히드 (C9) 의 합성
1,4-디옥산(141.00 mL) 중 2-브로모-4-[(E)-2-메톡시비닐]티오펜 C8(14.1 g, 0.0602 mol)의 교반 용액에 0℃의 HCl(디옥산 중 4 M의 60.200 mL, 0.2408 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃의 포화 NaHCO3으로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(5-브로모-3-티에닐)아세트알데히드 C9(13.1 g, 89%)를 수측하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.72 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 1.6 Hz, 2H).
단계 4. 2-(5-브로모-3-티에닐)에탄올 (C10) 의 합성
MeOH(390 mL) 중 2-(5-브로모-3-티에닐)아세트알데히드 C9(38.5 g, 0.1524 mol)의 교반 용액에 0℃의 NaBH4(13.3 g, 0.3515 mol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(400 mL)로 퀀칭시키고, 진공에서 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 미정제 잔류물을 물(500 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 중성 알루미나를 이용해 컬럼 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 35% EtOAc)로 정제하여 생성물 2-(5-브로모-3-티에닐)에탄올 C10(30.2 g, 84%)을 담황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.20 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J =1.2 Hz, 1H), 4.64 (q, J =5.2 Hz, 1H), 3.59-3.55 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H).　
단계 5. 2-[2-(5-브로모-3-티에닐)에톡시]테트라하이드로피란 (C11) 의 합성
THF(80 mL) 중 2-(5-브로모-3-티에닐)에탄올 C10(8 g, 0.0328 mol)의 교반 용액에 실온의 3,4-디하이드로-2H-피란(3.7696 g, 3.8 mL, 0.0448 mol) 및 PTSA(259 mg, 0.0015 mol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 K2CO3(300 mL)으로 퀀칭시키고, EtOAc(2 x 600 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에테르 중 0~5% EtOAc)로 정제하여 생성물 2-[2-(5-브로모-3-티에닐)에톡시]테트라하이드로피란 C11(10.1 g, 90%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 0.8, 1H), 4.59 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.94-3.74 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 2H), 2.85 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.80-1.61 (m, 6H). LCMS m/z 291.03 [M+H]+.
단계 6. 2-[2-(5-에틸-3-티에닐)에톡시]테트라하이드로피란 (C12) 의 합성
THF(250.00 mL) 중 2-[2-(5-브로모테트라하이드로티오펜-3-일)에톡시]테트라하이드로피란 C11(25 g, 0.0719 mol)의 교반 용액에 -76℃의 n-BuLi(헥산 중 2.5 M)(46.1 mL의 2.5 M, 0.1153 mol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 요오드화에틸(24.832 g, 12.8 mL, 0.1592 mol)을 -76℃에서 첨가한 다음, 반응 온도를 서서히 실온까지 상승시킨 다음, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액(500 mL)으로 퀀칭시키고, EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에테르 중 0~3% EtOAc)로 정제하여 생성물 2-[2-(5-에틸-3-티에닐)에톡시]테트라하이드로피란 C12(13.2 g, 59%)를 수득하였다. LCMS m/z 241.21 [M+H]+.
단계 7. 2-(5-에틸-3-티에닐)에탄올 (S4) 의 합성
MeOH(44 mL) 중 2-[2-(5-에틸-3-티에닐)에톡시]테트라하이드로피란 C12(4.4 g, 0.0142 mol)의 교반 용액에 실온의 PTSA(3.0 g, 0.0174 mol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(150 mL)으로 퀀칭시키고, EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 중성 알루미나를 이용해 컬럼 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 생성물 2-(5-에틸-3-티에닐)에탄올 S4(1.1 g, 45%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.2, 2H), 1.22-1.85 (m, 3H).
　
S5의 제조
2-(5-에틸-2-티에닐)에탄올 ( S5 )
Figure pct00386
단계 1. 2-(5-에틸-2-티에닐)에탄올 (S5) 의 합성
0℃의 무수 THF(1 L) 중 2-에틸티오펜 C13(54 g, 466.9 mmol)의 용액에 헥산 중 n-BuLi(255 mL의 2.2 M, 561.0 mmol)를 45분에 걸쳐 첨가하였다. 연황색/주황색 용액이 생성되었다. 첨가하는 동안 온도 범위는 0~10℃였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 산화에틸렌(200 mL의 2.9 M, 580.0 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 물(700 mL)과 포화 NH4Cl(200 mL)로 퀀칭시키고 THF를 증발시켰다. 생성물을 EtOAc(1 x 400 mL; 2 x 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 유기층을 실리카 겔 플러그를 통과시키고, DCM(1000 mL), 80% EtOAc/헵탄(2 x 200 mL), 및 DCM(2 x 250 mL)으로 세척하여 2-(5-에틸-2-티에닐)에탄올 S5(71.25 g, 93%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.69 (dt, J = 3.4, 0.9 Hz, 1H), 6.64 (dt, J = 3.3, 1.0 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.82 (qd, J = 7.5, 1.0 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 4H).
S6의 제조
2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]에탄올 ( S6 )
Figure pct00387
단계 1. 2-(5-요오드-2-티에닐)에탄올 (C15) 의 합성
DCM(1000 mL) 중 NIS(104.83 g, 0.4680 mol)의 교반 용액에 0℃의 2-(2-티에닐)에탄올 C14(50 g, 0.3900 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(500 mL)으로 희석하고, 포화 티오황산나트륨과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 생성물 2-(5-요오드-2-티에닐)에탄올 C15(62 g, 56%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 3.82 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 6.4 Hz, 2H). LCMS m/z 254.89 [M+H]+.
단계 2. 2-[2-(5-요오드-2-티에닐)에톡시]테트라하이드로피란 (C16) 의 합성
THF(60 mL) 중 2-(5-요오드-2-티에닐)에탄올 C15 (15 g, 0.0525 mol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(6.6284 g, 0.0788 mol)의 교반 용액에 실온의 PTSA(1.3604 g, 1.2714 mL, 0.0079 mol)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 풍선 압력 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 생성물 2-[2-(5-요오드-2 티에닐)에톡시]테트라하이드로피란 C16(12.8 g, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.59 (t, J =3.6 Hz, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.03 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.61-1.59 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 4H).
단계 3. 2-[2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]에톡시]테트라하이드로피란 (C17) 의 합성
DMF(40 mL) 중 2-[2-(5-요오드-2-티에닐)에톡시]테트라하이드로피란 C16(10 g, 0.0219 mol) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-플루오로설포닐-아세테이트(12.63 g, 0.0657 mol)의 교반 용액에 구리(I) 브롬화물 디메틸 설파이드 복합체 99%(2.241 g, 0.0109 mol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 여과하고, EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여액을 냉각시킨 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 중성 알루미나를 이용해 컬럼 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 생성물 2-[2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]에톡시]테트라하이드로 피란 C17(2.9 g, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.25 (s, 1H), 6.82-6.81(m, 1H), 4.63 (t, J =3.6 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 4H).　 GCMS: 87.26%, m/z: 280 [M]+.
단계 4. 2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]에탄올 (S6) 의 합성
MeOH(100 mL) 중 2-[2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]에톡시]테트라하이드로피란 C17(5.8 g, 0.0170 mol)의 교반 용액에 실온의 PTSA(2.93 g, 0.0170 mol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 중성 알루미나를 이용해 컬럼 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 생성물 2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]에탄올 S6(2.3 g, 61%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.52-7.51 (m, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 4.92 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6 Hz, 2H).　19F NMR (376.22 MHz, DMSO-d6) δ -53.53 (s, 3F). 　 GCMS: 88.56% m/z: 196.0 [M]+.
S7의 제조
2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]프로판-1-올 (S7)
Figure pct00388
단계 1. 에틸 2-(2-티에닐)아세테이트에탄올 (C19) 의 합성
에탄올(2000 mL) 중 2-(2-티에닐)아세트산 C18(100 g, 703.35 mmol)의 교반 용액에 실온의 HCl(수성)(50 mL의 36%(w/v), 493.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 미정제 물질을 EtOAc(1000 mL)로 희석하고, 5% Na2CO3 수용액(3 x 200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 원하는 생성물 에틸 2-(2-티에닐)아세테이트 C19(100 g, 82%)를 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz) δ 7.22-7.21 (dd, J = 1.2 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 4.21-4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.30-1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).　LCMS m/z 171.26 [M+H]+.
단계 2. 에틸 2-(2-티에닐)프로파노에이트 (C20) 의 합성
-78℃의 THF(20 mL) 중 에틸 2-(2-티에닐)아세테이트 C19(1.36 g, 7.99 mmol)의 용액에 (디이소프로필아미노)리튬(8 mL의 1 M, 8.000 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, MeI(500 μL, 8.032 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(50 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여 생성물 에틸 2-(2-티에닐)프로파노에이트 C20(1.04 g, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 4.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3. 에틸 2-(5-요오드-2-티에닐)프로파노에이트 (C21) 의 합성
아세트산(350 mL) 중 에틸 2-(2-티에닐)프로파노에이트 C20(35 g, 143.99 mmol)의 교반 용액에 N-요오드숙신이미드(38.875 g, 172.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 미정제 물질을 EtOAc(700 mL)로 희석하고, 물(300 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(300 mL), 포화 티오황산나트륨 용액(300 mL), 및 염수 용액(250 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 3% EtOAc)로 정제하여 생성물 에틸 2-(5-요오드-2-티에닐)프로파노에이트 C21(30 g, 42%)을 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz) δ 7.08 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 3H), 1.28-1.24 (m, 3H).　LCMS m/z 309.9 [M+H]+.
단계 4. 에틸 2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]프로파노에이트 (C22) 의 합성
DMF(50 mL) 중 에틸 2-(5-요오드-2-티에닐)프로파노에이트 C21(5 g, 9.9629 mmol) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(9.57 g, 49.814 mmol)의 교반 용액에 CuI(2.2768 g, 11.955 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, Celite® 패드를 디에틸 에테르(2 x 100 mL)로 세척하였다. 여액을 냉수(100 mL)로 퀀칭시켰다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 3% EtOAc)로 정제하여 생성물 에틸 2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]프로파노에이트 C22(2 g, 58%)를 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz) δ 7.29-7.26 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 1.57-1.53 (m, 3H), 1.23-1.27(m, 3H). 　 GCMS: m/z: 252.1 [M] +
단계 5. 2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]프로판-1-올 (S7) 의 합성
THF(250 mL) 중 에틸 2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]프로파노에이트 C22(12 g, 41.701 mmol)의 교반 용액에 0℃의 DIBAL-H(35.584 mL의 25%(w/v), 62.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃의 포화 NH4Cl 용액(300 mL)으로 서서히 퀀칭시키고, 현탁액을 Celite®를 통해 여과하고, Celite® 패드를 EtOAc(2 x 200 mL)로 세척하였다. 여액을 층으로 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 3% EtOAc)로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 키랄 SFC 분리를 사용하여 알킬화 부산물 상의 디메틸로부터 라세미 화합물 2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]프로판-1-올(1.6 g, 7.3067 mmol)을 분리하였다. 컬럼: Daicel Chiralpak ® AD-H, 30 x 250 mm, 이동상: 10% 메탄올/헥산 혼합물(7:3), 90% 이산화탄소. 유속: 90 g/분. 2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]프로판-1-옥 S7(3.64 g). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.52 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.97 (t, J =5.6 Hz, 1H), 3.51 (t, J =6.0 Hz, 2H) 3.17 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). GCMS: m/z: 210.0 [M]+.
S8의 제조
2-메틸-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]프로판-1-올 (S8)
Figure pct00389
S8은 전술한 단계 2에서의 과알킬화로 인한 부산물인 S7을 SFC 정제하는 동안 수득하였다.
S9, S10, 및 S11의 제조
2-메틸-2-[5-(클로로)-2-티에닐]프로판-1-올 (S9)
2-[5-(클로로)-2-티에닐]프로판-1-올 (S10 [거울상이성질체-1], S11 [거울상이성질체-2])
Figure pct00390
단계 1. 에틸 2-(5-클로로-2-티에닐)프로파노에이트 (C24) 의 합성
아세트산(10 mL) 중 에틸 2-(2-티에닐)프로파노에이트 C20(1 g, 4.1139 mmol)의 교반 용액에 N-클로로숙신이미드 C23(549.34 mg, 4.1139 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 미정제 물질을 EtOAc(25 mL)로 희석하고, 물(10 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL), 포화 티오황산나트륨 용액(10 mL), 및 염수 용액(10 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 3% EtOAc)로 정제하여 생성물 에틸 2-(5-클로로-2-티에닐)프로파노에이트 C24 (700 mg, 60%)를 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz): δ = 6.75-6.73 (m, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.88-3.73 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.55-1.53 (t, J = 2.8 Hz, 3H), 1.30-1.221 (m, 3H). 　 GCMS: m/z: 218.0 [M] +
단계 2. 2-(5-클로로-2-티에닐)-2-메틸-프로판-1-올 및 2-(5-클로로-2-티에닐)프로판-1-올 (S9) 및 (C25) 의 합성
THF(500 mL) 중 에틸 2-(5-클로로-2-티에닐)프로파노에이트 C24(25 g, 86.877 mmol)의 교반 용액에 0℃의 DIBAL-H(74.135 mL의 25%(w/v), 130.32 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃의 포화 NH4Cl 용액(300 mL)으로 서서히 퀀칭시키고, 현탁액을 Celite®를 통해 여과하고, Celite® 패드를 EtOAc(2 x 200 mL)로 세척하였다. 여액을 2개의 층으로 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 3% EtOAc)로 정제하여 생성물 S9 2-(5-클로로-2-티에닐)-2-메틸-프로판-1-올(410 mg, 2%) 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz) δ 6.76-6.75 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.67-6.65(t, J = 4 Hz, 1H), 3.54-3.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.47-1.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.34 (s, 6H). 　 GCMS: m/z: 190.0 [M] +; 및 2-(5-클로로-2-티에닐)프로판-1-올 C25(12 g, 72%)를 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz) δ 6.76-6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66-6.65 (dd, J = 4.4 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.34-1.31 (t, J = 6 Hz, 3H).　GCMS: m/z: 176.0 [M]+. 참고: 디메틸 화합물(S9)은 C20의 합성 동안 과알킬화로 인한 부산물로서 형성되었다.
단계 3. 2-(5-클로로-2-티에닐)프로판-1-올 (S10) 및 (S11) 의 합성
라세미 화합물 2-(5-클로로-2-티에닐)프로판-1-올 C25(12 g, 62.492 mmol)를 키랄 SFC 분리에 의해 구성 거울상이성질체로 분리하였다. 컬럼: Daicel Chiralpak ® AD-H, 30 x 250 mm, 이동상: 10% 메탄올/헥산 혼합물(7:3), 90% 이산화탄소. 유속: 90 g/분. 2-(5-클로로-2-티에닐)프로판-1-올 S10(4 g, 35%). 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz) δ 6.76-6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66-6.65 (dd, J = 3.6 Hz, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 1H),1.52-1.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 1.32-1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 　 GCMS: m/z: 176.0 [M]+; 및 2-(5-클로로-2-티에닐)프로판-1-올 S11(3.75 g, 34%).　1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz) δ 6.76-6.75 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.66-6.65 (dd, J = 3.6 Hz, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.15-3.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H),1.51-1.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.33-1.30 (d, J = 7.2Hz, 3H). 　 GCMS: m/z: 176.0 [M]+.
S12 및 S13의 제조
2-(5-에틸-2-티에닐)프로판-1-올 (S12 거울상이성질체-1) 및 (S13 거울상이성질체-2)
Figure pct00391
단계 1. 에틸 2-(5-아세틸-2-티에닐)프로파노에이트 (C26) 의 합성
DCM(1500 mL) 중 에틸 2-(2-티에닐)프로파노에이트 C20(80 g, 336.92 mmol)의 교반 용액에 0℃의 염화아세틸(39.671 g, 35.934 mL, 505.38 mmol)을 적가한 다음, 0℃의 AlCl3(67.388 g, 505.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(1000 mL)로 서서히 퀀칭시키고, 2개의 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM(2 x 500 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에테르 중 0~5% EtOAc)로 정제하여 생성물 에틸 2-(5-아세틸-2-티에닐)프로파노에이트 C26(60 g, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz) δ 7.56-7.54 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 4.01-3.96 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.60-1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.23 (m, 3H).　LCMS m/z 227.1 [M+H]+.
단계 2. 에틸 2-(5-에틸-2-티에닐)프로파노에이트 (C27) 의 합성
TFA(400 mL) 중 에틸 2-(5-아세틸-2-티에닐)프로파노에이트 C26(60 g, 245.79 mmol)의 교반 용액에 0℃의 트리에틸-실란(42.870 g, 58.9 mL, 368.69 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 얼음물(500 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(250 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에테르 중 0~3% EtOAc)로 정제하여 생성물 에틸 2-(5-에틸-2-티에닐)프로파노에이트 C27(50 g, 82%)을 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz) δ 6.73-6.72 (dd, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.93-3.88 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.82-2.78 (m, 2H), 1.55-1.53 (d, J =7.2 Hz, 3H) 1.30-1.23 (m, 6H). LCMS m/z 213.2 [M+H]+.
단계 3. 2-(5-에틸-2-티에닐)프로판-1-올 (C28) 의 합성
THF(1000 mL) 중 에틸 2-(5-에틸-2-티에닐)프로파노에이트 C27(50 g, 200.18 mmol)의 교반 용액에 0℃의 DIBAL-H(톨루엔 중 25%)(227.75 mL의 25%(w/v), 400.36 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃의 포화 NH4Cl 용액(500 mL)으로 서서히 퀀칭시키고, EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(250 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에테르 중 0~5% EtOAc)로 정제하여 생성물 2-(5-에틸-2-티에닐)프로판-1-올 C28(31 g, 89%)을 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz): δ 6.69-6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.18-3.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.83-2.77 (m, 2H),1.61-1.5 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 6H). LCMS m/z 171.02 [M+H]+.
단계 4. 2-(5-에틸-2-티에닐)프로판-1-올 (S12) 및 (S13) 의 합성
라세미 화합물 2-(5-에틸-2-티에닐)프로판-1-올 C28(31 g, 178.06 mmol)을 키랄 SFC 분리에 의해 구성 거울상이성질체로 분리하였다. 컬럼: Daicel Chiralpak ® AD-H, 30 x 250 mm, 이동상: 10% 메탄올/헥산 혼합물(7:3), 85% 이산화탄소. 2-(5-에틸-2-티에닐)프로판-1-올 S12(13.45 g, 43%). 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz): δ = 6.69-6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.63-6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.19-3.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.83-2.78 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 6H). LCMS m/z 171.1 [M+H]+; 및 2-(5-에틸-2-티에닐)프로판-1-올 S13(11.35 g, 37%). 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz): δ 6.68-6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.83-2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.33-1.27 (m, 6H).　LCMS m/z 171.1 [M+H]+.
S14의 제조
2-(5-메틸-3-티에닐)에탄올 (S14)
Figure pct00392
밀봉된 튜브에서, 1,4-디옥산(16.000 mL) 중 2-(5-브로모-3-티에닐)에탄올 C10(2.5 g, 0.0098 mol)의 교반 용액에 실온의 K2CO3(4.9 g, 0.036 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 가스로 10분 동안 탈기시켰다. Xphos Pd G2(457 mg, 580.83 μmol)를 첨가하고 5분 동안 다시 탈기시켰다. 트리메틸보록신(THF 중 50% 용액)(24.605 mL의 50%(w/v), 0.0980 mol)을 첨가하고 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 생성물 S14 2-(5-메틸-3-티에닐)에탄올(950 mg, 66%)을 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.58-3.53 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
S15의 제조
2-(5-메틸-2-티에닐)에탄올 (S15)
Figure pct00393
단계 1. 2-(5-브로모-2-티에닐)에탄올 (C30) 의 합성
DMF(150.00 mL) 중 2-(2-티에닐)에탄올 C29(15 g, 0.1170 mol)의 용액을 -10℃의 DMF 중 NBS(20.824 g, 0.1170 mol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 6% KOH 용액, 얼음물(2 x 150 mL), 및 염수(150 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 생성물 2-(5-브로모-2-티에닐)에탄올 C30(20.5 g, 79%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.28 (m, 1H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 2. 2-[2-(5-브로모-2-티에닐)에톡시]테트라하이드로피란 (C31) 의 합성
THF(80 mL) 중 2-(5-브로모-2-티에닐)에탄올 C30(20 g, 0.0869 mol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(10.969 g, 0.1304 mol)의 교반 용액에 PTSA(603 mg, 0.5636 mL, 0.0035 mol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL), 물, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에테르 중 0~5% EtOAc)로 정제하여 2-[2-(5-브로모-2-티에닐)에톡시]테트라하이드로피란 C31(18.5 g, 64%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.61-6.60 (m, 1H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.99-3.50 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 6H).　
단계 3. 2-[2-(5-메틸-2-티에닐)에톡시]테트라하이드로피란 (C32) 의 합성
THF(380.00 mL) 중 2-[2-(5-브로모-2-티에닐)에톡시]테트라하이드로피란 C31(19 g, 0.0555 mol)의 용액에 -78℃의 n-BuLi(33.320 mL의 2.5 M, 0.0833 mol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 요오드메탄(15.755 g, 6.9101 mL, 0.1110 mol)을 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고 물로 희석시켰다. 수성층을 EtOAc(2 x 250 mL)로 추출하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 100% 석유 에테르)로 정제하여 2-[2-(5-메틸-2-티에닐)에톡시]테트라하이드로피란 C32(19 g, 130%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.96-3.50 (m, 4H), 3.03 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.72-1.42 (m, 6H).
단계 4. 2-(5-메틸-2-티에닐)에탄올 (S15) 의 합성
MeOH(280.00 mL) 중 2-[2-(5-메틸-2-티에닐)에톡시]테트라하이드로피란 C32(14 g, 0.0532 mol)의 용액에 실온의 PTSA(10.9 g, 10.187 mL, 0.0633 mol)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석한 다음 물(200 mL)로 세척하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에테르 중 0~15% EtOAc)로 정제하여 2-(5-메틸-2-티에닐)에탄올 S15(6.56 g, 82%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58-6.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.58-3.53 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
S16의 제조
[4-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]메틸 아세테이트 (S16)
Figure pct00394
단계 1. 터트-부틸-디메틸-[2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에톡시]실란 (C33) 의 합성
DCM(10 mL) 중 2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에탄올 S3(500 mg, 2.498 mmol)의 혼합물에 이미다졸(190 mg, 2.791 mmol)을 첨가하고, 이어서 TBSCl(420 mg, 2.787 mmol)을 첨가하여 백색 고형분을 즉시 침전시켰다. 고형분을 여과하고, 유기층을 1 N HCl(10 mL)과 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 생성물, 터트-부틸-디메틸-[2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에톡시]실란 C33을 수득하고, 이를 정량적인 것으로 가정하고, 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다.
단계 2. 터트-부틸-디메틸-[2-[5-(트리플루오로메틸)-2-트리메틸실릴-3-티에닐]에톡시]실란 (C34) 의 합성
THF(10 mL) 중 터트-부틸-디메틸-[2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에톡시]실란 C33의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 세크-부틸리튬(2.3 mL의 1.4 M, 3.220 mmol)에 이어서 TMSCl(3 mL의 1 M, 3.000 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 황색 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 물(10 mL)과 MTBE(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~10% EtOAc)로 정제하여 터트-부틸-디메틸-[2-[5-(트리플루오로메틸)-2-트리메틸실릴-3-티에닐]에톡시]실란 C34(400 mg, 42%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.36 (s, 9H), -0.00 (d, J = 2.2 Hz, 6H).
단계 3. 4-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-(트리플루오로메틸)-5-트리메틸실릴-티오펜-3-카르브알데히드 (C35) 의 합성
-78℃로 냉각된 THF(10 mL) 중 터트-부틸-디메틸-[2-[5-(트리플루오로메틸)-2-트리메틸실릴-3-티에닐]에톡시]실란 C34(400 mg, 1.024 mmol)의 혼합물에 세크-부틸리튬(1.2 mL의 1.4 M, 1.680 mmol)을 첨가한 다음 DMF(3 mL의 1 M, 3.000 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 황색 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 물(20 mL)로 희석하고 분리하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 100% 헵탄)로 정제하여 생성물 4-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-(트리플루오로메틸)-5-트리메틸실릴-티오펜-3-카르브알데히드 C35를 수득하였다. 혼합물을 농축시키고, 헵탄(5 mL)으로 희석하고, 물(5 mL)로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시키고, 다음 단계로 직접 투입하였다.
단계 4. [4-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-(트리플루오로메틸)-5-트리메틸실릴-3-티에닐]메탄올 (C36) 의 합성
4-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-(트리플루오로메틸)-5-트리메틸실릴-티오펜-3-카르브알데히드 C35를 MeOH(1 mL)에서 희석하고, 혼합물에 NaBH4(7 mg, 0.1850 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 농축시키고, 헵탄(2 mL)과 물(2 mL)에서 다시 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 추가의 헵탄으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~10% EtOAc)로 정제하여 생성물 C36을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 4.65 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.00 - 3.72 (m, 2H), 3.34 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 0.82 (s, 10H), 0.36 (s, 9H).
단계 5. [4-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-(트리플루오로메틸)-5-트리메틸실릴-3-티에닐]메틸 아세테이트 (C37) 의 합성
DCM(4 mL) 중 [4-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-(트리플루오로메틸)-5-트리메틸실릴-3-티에닐]메탄올 C36에 DMAP(2 mg, 0.016 mmol) 및 DIPEA(50 μL, 0.2871 mmol)를 첨가하고, 이어서 Ac2O(30 μL, 0.3180 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 헵탄(5 mL)으로 희석하고, 물(5 mL)로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 투입하였다.
단계 6. [4-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]메틸 아세테이트 (S16) 의 합성
단계 5의 [4-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-(트리플루오로메틸)-5-트리메틸실릴-3-티에닐]메틸 아세테이트 C37을 EtOAc(2 mL)로 희석하고, 혼합물에 TBAF의 THF 용액(1 mL의 1 M, 1.000 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 반응물을 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가의 EtOAc(3 mL)로 희석하고, 물로 세척하고, 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~60% EtOAc)로 정제하여 생성물 [4-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]메틸 아세테이트 S16(35 mg, 12%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.26 (s, 1H), 5.14 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.74 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.80 (s, 1H). LCMS m/z 269.21 [M+H]+.
S17의 제조
1-메틸트리아졸-4-카르브알데히드 (S17)
Figure pct00395
1-메틸트리아졸-4-카르브알데히드 S17은 상업적으로 이용 가능한 공급원으로부터 입수하였다.
S18의 제조
1-(2-메틸설포닐에틸)트리아졸-4-카르브알데히드 ( S18 )
Figure pct00396
단계 1. 1-아지도-2-메틸설포닐-에탄( C40 )의 합성
톨루엔(50 mL) 중 2-메틸설포닐에탄올 C38(5 g, 0.04 mol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 C39(8.8614 g, 0.0322 mol)의 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, DBU(5.5 g, 5.42 mL, 0.04 mol)를 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL)과 EtOAc(100 mL)로 퀀칭시키고, 20분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에테르 중 0~100% 아세트산에틸)로 정제하여 1-아지도-2-메틸설포닐-에탄 C40(5.2 g, 86%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.77-3.73 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.44-3.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H).　
단계 2. 1-(2-메틸설포닐에틸)트리아졸-4-카르브알데히드 ( S18 )의 합성
MeOH(12 mL)/물(3 mL) 중 3,3-디에톡시프로프-1-인(555 μL, 3.897 mmol), 1-아지도-2-메틸설포닐-에탄 C40(600 mg, 4.022 mmol), CuSO4(15 mg, 0.09398 mmol), 1-(1-벤질트리아졸-4-일)-N,N-비스[(1-벤질트리아졸-4-일)메틸]메탄아민(100 mg, 0.1885 mmol), 및 아스코르브산나트륨(700 mg, 3.974 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc(100 mL)와 물(50 mL)에서 희석하였다. 층을 나누고, 수성층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 층을 합치고 건조시키고, 1 N HCl(20 mL)에서 희석하고, 밤새 교반하였다. 이 시점에, 용액을 농축시켜 1-(2-메틸설포닐에틸)트리아졸-4-카르브알데히드(염산염) S18(553 mg, 59%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.07 (s, 1H), 5.58 - 5.45 (m, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.24 (s, 3H). LCMS m/z 204.47 [M+H]+.
S19의 제조
1-(2-메틸설포닐에틸)피라졸-4-카르브알데히드 ( S19 )
Figure pct00397
THF(200 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 C42(10 g, 104.1 mmol), 11-메틸설포닐에틸렌 C41(10 mL, 114.2 mmol), 및 K2CO3(25 g, 180.9 mmol)의 용액을 60℃에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 건조시켰다. 생성물을 디에틸 에테르(100 mL)에 현탁시켜 생성물을 분쇄하고 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 밤새 건조시켜 11-(2-메틸설포닐에틸)피라졸-4-카르브알데히드 S19(20.28 g, 83%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 8.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 2.96 (d, J = 0.7 Hz, 3H). LCMS m/z 203.01 [M+H]+.
S20의 제조
1-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피라졸-4-카르브알데히드 ( S20 )
Figure pct00398
단계 1. 터트-부틸-(2-요오드에톡시)-디메틸-실란( C44 )의 합성
DCM(40 mL) 중 2-요오드에탄올 C43(2 g, 0.0116 mol) 및 이미다졸(1.58 g, 0.0232 mol)의 교반 용액에 0℃의 터트-부틸-클로로-디메틸-실란(1.9 g, 0.0126 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 터트-부틸-(2-요오드에톡시)-디메틸-실란 C44(2.5 g, 68%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
단계 2. 1-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피라졸-4-카르브알데히드( S20 )의 합성
MeCN(200 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 C42(20 g, 208.1 mmol) 및 K2CO3(115 g, 832.1 mmol)의 용액에 터트-부틸-(2-요오드에톡시)-디메틸-실란 C44(65 g, 227.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하였다. 반응물을 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 50℃로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 낮추고, 여과하고, 고형분을 MeCN(200 mL)으로 세척하였다. 고형분을 버리고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc(400 mL)와 물(400 mL)로 분리하였다. 유기층을 분리하고, 물(400 mL)과 염수(400 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(800 g 컬럼, 헥산 중 0~80% EtOAc)로 정제하여 생성물 1-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피라졸-4-카르브알데히드 S20(46 g, 87%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.86 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 5.5, 4.5 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 5.5, 4.5 Hz, 2H), 0.83 (s, 9H), -0.06 (s, 6H). LCMS m/z 255.14 [M+H]+.
S21의 제조
1-[3-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-메틸-프로필]피라졸-4-카르브알데히드 (S21)
Figure pct00399
단계 1. 2-(브로모메틸)-2-메틸-프로판-1,3-디올 (C46) 의 합성
0℃의 THF(70 mL) 중 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올 C45(10 mL, 100.3 mmol)의 혼합물에 브롬화수소(14 mL의 48%(w/w), 123.7 mmol)를 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 최소 부피로 농축시키고, DCM/MeOH에서 희석하고, 과량의 HBr을 포화 중탄산나트륨으로 퀀칭시켰다. 층을 나누고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 메탄올로 헹구고, 농축시켜 2-(브로모메틸)-2-메틸-프로판-1,3-디올 C46(13.6682 g, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 3.47 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 0.96 (s, 3H).
단계 2. [2-(브로모메틸)-3-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-메틸-프로폭시]-터트-부틸-디메틸-실란 (C47) 의 합성
DCM(200 mL) 중 2-(브로모메틸)-2-메틸-프로판-1,3-디올 C46(10 g, 54.09 mmol)의 혼합물에 이미다졸(7.7 g, 113.1 mmol)을 첨가한 다음 TBSCl(17 g, 112.8 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 혼합물로부터 백색 결정질 고형분이 침전되었다. 혼합물을 여과하고, DCM으로 헹구고, 농축시켰다. 혼합물을 헵탄(25 mL)으로 희석하여 이미다졸/이미다졸 HCl을 추가로 침전시키고, 여과하고, 고형분을 추가의 헵탄(10 mL)으로 헹구었다. 혼합물을 농축시키고, 여기서 추가의 고형분이 침전되었다. 혼합물을 희석하고 헵탄(50 mL)으로 2회 더 농축시켜 [2-(브로모메틸)-3-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-메틸-프로폭시]-터트-부틸-디메틸-실란 C47(22.246 g, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.44 (s, 4H), 3.40 (s, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.89 (s, 18H), 0.04 (d, J = 1.2 Hz, 12H).
단계 3. 1-[3-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-메틸-프로필]피라졸-4-카르브알데히드 (S21) 의 합성
바이알에 DMF(20 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 C42(2 g, 20.81 mmol), K2CO3(4 g, 28.94 mmol), 및 [2-(브로모메틸)-3-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-메틸-프로폭시]-터트-부틸-디메틸-실란 C47(9.5 g, 23.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃로 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)과 헵탄(100 mL)으로 희석하였다. 층을 혼합하고, 수성층을 헵탄(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 물(100 mL)과 염수(100 mL)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~60% EtOAc:헵탄)로 정제하여 생성물 1-[3-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-메틸-프로필]피라졸-4-카르브알데히드 S21(2.39 mg, 23%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.85 (s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.43 - 3.29 (m, 4H), 0.91 (s, 18H), 0.84 (s, 3H), 0.05 (d, J = 0.6 Hz, 12H). LCMS m/z 427.31 [M+H]+.
S22의 제조
2-[(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노]피리미딘-5-카르브알데히드 ( S22 )
Figure pct00400
단계 1. 에틸 2-[(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트( C49 )의 합성
에탄올(750 mL) 중 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 C48(25 g, 0.1340 mol)의 교반 용액에 실온의 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올(14.333 g, 15.412 mL, 0.1608 mol)에 이어서 DIPEA(34.637 g, 46.681 mL, 0.2680 mol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 70% EtOAc)로 정제하여 에틸 2-[(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트 C49(18 g, 55%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.86 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS m/z 240.27 [M+H]+.
단계 2. 에틸 2-[[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-1,1-디메틸-에틸]아미노]피리미딘-5-카르복실레이트( C50 )의 합성
DCM(500 mL) 중 에틸 2-[(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트 C49(10 g, 0.0410 mol) 및터트-부틸-클로로-디메틸-실란(9.2694 g, 0.0615 mol)의 교반 용액에 실온의 이미다졸(8.3735 g, 0.1230 mol)에 이어서 DMAP(1.0018 g, 0.0082 mol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 물(500 mL)과 펜탄(500 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 에틸 2-[[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-1,1-디메틸-에틸]아미노]피리미딘-5-카르복실레이트 C50(14.9 g, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), -0.06 (s, 6H). LCMS m/z 354.3 [M+H]+.
단계 3. [2-[[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-1,1-디메틸-에틸]아미노]피리미딘-5-일]메탄올( C51 )의 합성
THF(600 mL) 중 에틸 2-[[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-1,1-디메틸-에틸]아미노]피리미딘-5-카르복실레이트 C50(15 g, 0.0411 mol)의 교반 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중 1 M)(205.50 mL의 1 M, 0.2055 mol)를 질소 하에 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃의 포화 NH4Cl(500 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(2 x 500 mL)로 화합물을 추출하였다. 유기층을 1 N HCl(100 mL)과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 [2-[[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-1,1-디메틸-에틸]아미노]피리미딘-5-일]메탄올 C51(6 g, 46%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.30 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), -0.03 (s, 6H). LCMS m/z 312.23 [M+H]+.
단계 4. 2-[[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-1,1-디메틸-에틸]아미노]피리미딘-5-카르브알데히드( C52 )의 합성
DCM(10 mL) 중 [2-[[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-1,1-디메틸-에틸]아미노]피리미딘-5-일]메탄올 C51(120 mg, 271.55 μmol)의 교반 용액에 실온의 MnO2(851.98 mg, 0.0098 mol)를 첨가하고 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 Celite®를 통해 여과하고 DCM(10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 2-[[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-1,1-디메틸-에틸]아미노]피리미딘-5-카르브알데히드 C52(90 mg, 99%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 8.71 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), -0.05 (s, 6H). LCMS m/z 310.22 [M+H]+.
단계 5. 2-[(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노]피리미딘-5-카르브알데히드 (S22) 의 합성
THF(20 mL) 중 [2-[[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-1,1-디메틸-에틸]아미노]피리미딘-5-카르브알데히드 C52(2.9 g, 0.0087 mol)의 교반 용액에 실온의 TBAF(THF 중 1 M)(21.700 mL의 1 M, 0.0217 mol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 화합물을 펜탄으로 세척하고 건조시켜 2-[(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노]피리미딘-5-카르브알데히드 S22(1.47 g, 86%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 8.71 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 4.87 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H). LCMS m/z 196.35 [M+H]+.
S23의 제조
(3S)-3-아미노부탄산 ( S23 )
Figure pct00401
(3S)-3-아미노부탄산(S23)은 상업적 공급원으로부터 입수하였다.
S24의 제조
4-아미노펜탄-2-온 염산염 ( S24 )
Figure pct00402
4-아미노펜탄-2-온 염산염(S24)은 상업적 공급원으로부터 입수하였다.
S25의 제조
(4S)-4-아미노펜탄-2-온 염산염( S25 )
Figure pct00403
단계 1. (3S)-3-(터트-부톡시카르보닐아미노)부탄산( C53 )의 합성
디옥산(600 mL) 중 (3S)-3-아미노부탄산 S23(100 g, 969.7 mmol)의 용액에 수성 NaOH 용액(950 mL의 1 M, 950.0 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가한 다음, Boc2O(300 g, 1.375 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 MTBE(1 L)와 물(300 mL)로 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 MTBE(500 mL)로 다시 추출하였다. 그런 다음, 수성층을 1 N HCl로 pH = 2까지 산성화시키고, DCM(3 x 600 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 (3S)-3-(터트-부톡시카르보닐아미노)부탄산 C53(176 g, 89%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 4.92 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.56 (dd, J = 5.5, 2.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2. 터트-부틸 N-[(1S)-3-[메톡시(메틸)아미노]-1-메틸-3-옥소-프로필]카르바메이트( C54 )의 합성
DCM(1.5 L) 중 (3S)-3-(터트-부톡시카르보닐아미노)부탄산 C53(160 g, 787.3 mmol)의 용액에 N-메톡시메탄아민(염산염)(81 g, 830.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA(560 mL, 3.215 mol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, T3P(EtOAc 중 600 g의 50%(w/w), 942.9 mmol)를 45분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 수성 1 N NaOH 용액(700 mL)을 첨가하고, 용액을 15분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 포화 염화암모늄 수용액(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고, 실리카 플러그를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 터트-부틸 N-[(1S)-3-[메톡시(메틸)아미노]-1-메틸-3-옥소-프로필]카르바메이트 C54(180 g, 93%)를 맑은 무색 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 5.30 (s, 1H), 4.06 (ddd, J = 14.3, 9.7, 6.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 15.6, 5.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 15.7, 5.7 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3. 터트-부틸 N-[(1S)-1-메틸-3-옥소-부틸]카르바메이트( C55 )의 합성
0℃의 THF(4 L) 중 터트-부틸 N-[(1S)-3-[메톡시(메틸)아미노]-1-메틸-3-옥소-프로필]카르바메이트 C54(220 g, 893.2 mmol)의 용액에 요오드(메틸)마그네슘(900 mL의 3 M, 2.700 mol)을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액(2 L)에 이어서 MTBE(1 L)와 물(2 L)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 유기층을 분리하였다. 수성상을 MTBE(1 L)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 포화 염화암모늄 용액(1 L)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~70% EtOAc)로 정제하여 생성물 터트-부틸 N-[(1S)-1-메틸-3-옥소-부틸]카르바메이트 C55(115 g, 64%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 4.83 (s, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 16.5, 5.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 1H), 2.15 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 2.4 Hz, 9H), 1.20 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 3H).
단계 4. (4S)-4-아미노펜탄-2-온(염산염 염)( S25 )의 합성
MeOH(30 mL) 중 터트-부틸 N-[(1S)-1-메틸-3-옥소-부틸]카르바메이트 C55(16.3 g, 80.18 mmol)의 용액에 염화수소(디옥산 중 4 M의 50 mL, 200.0 mmol)를 3분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH(2 x 30 mL)와 함께 증발시키고 진공 하에 건조시켜 (4S)-4-아미노펜탄-2-온(염산염 염)S25(12 g, 98%)를 분홍색 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 (s, 3H), 3.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 18.0, 5.8 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 18.0, 7.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
S26의 제조 (방법 A)
(2S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 ( S26 )
L-프롤린 TEA MgSO4
Figure pct00404
단계 1. (2S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온( C56 )의 합성
EtOH(300 mL) 중 (4S)-4-아미노펜탄-2-온(염산염 염) S25(12 g, 78.48 mmol)의 혼합물에 1-메틸트리아졸-4-카르브알데히드 S17(9 g, 81.01 mmol), L-프롤린(2 g, 17.37 mmol), 황산마그네슘(12 g, 99.69 mmol), 및 TEA(13 mL, 93.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액(150 mL)으로 퀀칭시키고 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~60%의 20% MeOH/DCM)로 정제하여 생성물 (2S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 C56(6.7 g, 44%)을 5:1 시스 대 트랜스 비율로서 수득하였다. 추가로, S25의 입체 중심에서의 e.r.는 약 85%로 침식되었다.
C56에서 주요 (CIS) 입체이성질체에 대한 NMR: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 10.3, 4.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.17 (dqd, J = 12.2, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.47 (ddd, J = 14.2, 3.0, 1.6 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 14.2, 11.7 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
C56에서의 입체이성질체 할당에 대한 NMR의 이론적 뒷받침: C56에서의 주요 성분은 4.26 ppm(C5-메틸렌 양성자)에서의 피크에 대한 NMR 커플링 상수 데이터를 사용하여 시스 입체이성질체로서 할당되었음을 참조한다. C6에서의 트리아졸은 최저 에너지 형태에서 수평 자리를 차지하는 것으로 가정한다. C4에서의 축 방향 CH와 C5에서의 CH 양성자 중 하나(J = 10.3 Hz) 사이의 커플링은 Karplus 방정식에 의해 정의된 것과 같은 180o 관계를 나타낸다. 미량의 트랜스 산물을 후속하는 재결정화 단계에서 제거하여 S26을 수득하였다.
단계 2. (2S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온( S26 )의 합성
MTBE(100 mL) 중 시스 대 트랜스 비율이 5:1인 (2S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 C56(6.7 g)의 용액을 30분 동안 가열하여 환류시켰다. 모든 고형분이 용해될 때까지 에탄올(20 mL)을 서서히 첨가하였다. 용액을 30분 동안 환류시키고 밤새 서서히 냉각시켰다. 고형분을 결정화하고, MTBE(30 mL)로 희석하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 (2S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 S26(3.2 g, 48%)을 거울상이성질체의 비율이 85% 이상인 백색 고형분으로서 수득하고, 달리 언급되지 않는 한(SFC 정제를 거친 실시예 제외), S26을 출발 물질로서 사용하는 모든 추가의 화합물에 상기 백색 고형분을 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.45 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 10.3, 4.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.14 (ddp, J = 12.2, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.52 (m, 2H), 2.44 (ddd, J = 14.1, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 2.27 - 2.00 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
S26의 대안적인 제조 (방법 B)
Figure pct00405
단계 1. 비스[(3-터트-부톡시-3-옥소-프로파노일)옥시]마그네슘( C109 )의 합성
THF(2 L) 중 3-터트-부톡시-3-옥소-프로판산 C108(321.51 g, 1.907 mol)의 용액을 얼음조에서 5℃로 냉각시키고, Mg(OEt)2(111.33 g, 953.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 냉각조를 제거하고, 실온까지 밤새 교반하였다. 반응물을 Celite®의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 추가의 THF로 세척하였다. 맑은 무색 여액을 진공에서 증발시켜 점액성 고형분을 수득하였다. 고형분을 1 L의 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하였다. 필터-케이크를 Et2O로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 여액을 진공에서 다시 증발시킨 다음, 소량의 Et2O로 분쇄하고, 여과하여 생성물의 두 번째 수확물을 수득하였다. 수확물을 합치고 진공에서 건조시켜 비스[(3-터트-부톡시-3-옥소-프로파노일)옥시]마그네슘 C109(294.49 g, 90%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 4.92 (s, 4H), 1.48 (s, 18H) ppm.
단계 2. 터트-부틸 (5S)-5-(터트-부톡시카르보닐아미노)-3-옥소-헥사노에이트( C111 )의 합성
THF(1.5 L) 중 (3S)-3-(터트-부톡시카르보닐아미노)부탄산 C110(170.15 g, 837.2 mmol)의 용액에 CDI(149.8 g, 923.8 mmol)를 첨가하였다. 우유색 현탁액은 몇 분에 걸쳐 맑아졌다. 가스 방출이 관찰되었다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 비스[(3-터트-부톡시-3-옥소-프로파노일)옥시]마그네슘 C109(172.19 g, 502.6 mmol)를 첨가하였다. 우유색 현탁액이 다시 형성되었고, 이를 30분 동안 교반한 후 맑아졌다. 반응물을 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 1.5 L의 1 N HCl에 붓고, MTBE(1 L)로 추출하였다. pH는 대략 pH 3인 것으로 확인되었다. 추출물을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 터트-부틸 (5S)-5-(터트-부톡시카르보닐아미노)-3-옥소-헥사노에이트 C111(248.5 g, 98.5%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 4.90 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.04 (dt, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 3.47 - 3.22 (m, 2H), 2.76 (qd, J = 17.0, 5.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
단계 3. 터트-부틸 (2S,3R,6S)-6-메틸-2-(1-메틸트리아졸-4-일)-4-옥소-피페리딘-3-카르복실레이트( C112 )의 합성
DCM(1.5 L) 중 터트-부틸 (5S)-5-(터트-부톡시카르보닐아미노)-3-옥소-헥사노에이트 C111(248.5 g, 824.5 mmol)의 용액에 TFA(240 mL, 3.115 mol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 25℃에서 진공에서 증발시켰다. 남은 고형분을 500 mL의 펜탄으로 분쇄하고 여과하였다. 필터-케이크를 펜탄으로 세척하자, 대부분의 용매가 필터-케이크로부터 떨어져나갔다. 케이크를 반응 플라스크로 다시 옮기고 1 L의 DCM에 용해시켰다.
1-메틸트리아졸-4-카르브알데히드 S17(120.7 g, 1.086 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 염수(100 mL)를 첨가하고, 깔때기를 진탕했을 때 수성층이 알칼리로 유지될 때까지 6N NaOH를 첨가하였다. 유기층을 단리하고, 수성층을 DCM(1 L)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔 플러그로 여과하였다. 플러그를 EtOAc 중 10% MeOH로 용리시켰다. 여액을 진공에서 증발시켜 고형분을 수득하고, 이를 MTBE(500 mL)로 분쇄하고 여과하였다. 필터-케이크를 MTBE로 세척하고 진공에서 건조시켜 생성물의 수확물을 수득하였다. 분쇄 후 모액을 농축시켰다. 침전된 고형분을 여과하여 생성물의 두 번째 수확물을 수득하였다. 수확물을 합쳐 (2S,3R,6S)-6-메틸-2-(1-메틸트리아졸-4-일)-4-옥소-피페리딘-3-카르복실레이트 C112(105.45 g, 43%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48 (s, 1H), 4.52 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 11.0, 1.0 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 11.7, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 13.7, 2.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.13 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
단계 4. (2S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 (S26) 의 합성
DCM(750 mL) 중 터트-부틸 (2S,3R,6S)-6-메틸-2-(1-메틸트리아졸-4-일)-4-옥소-피페리딘-3-카르복실레이트 C112(70.59 g, 239.8 mmol)의 용액에 MsOH(62 mL, 955.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 분리 깔때기에 부었다. 염수(약 100 mL)를 첨가하였다. 진탕 후 수성층이 알칼리로 유지될 때까지 6N NaOH를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 500 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 (2S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 S26(43.74 g, 94%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.46 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.11 (dqd, J = 12.3, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.48 (m, 2H), 2.40 (ddd, J = 14.1, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 2.25 - 2.00 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H) ppm.
S27~S29의 제조
중간체 S27~S29(표 1 참조)는 적절한 알데히드 및 중간체 S26에 대해 기술된 방법(방법 A)을 사용하여 중간체 S25로부터 단일 단계로 제조하였다. 알데히드는 전술한 방법에 의해 제조하거나 상업적 공급원으로부터 입수하였다. 중간체 S26(방법 A에 의해 제조됨)의 경우, 거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질 (4S)-4-아미노펜탄-2-온(염산염 염) S25의 부분 입체화학적 침식이 단계 1에서 관찰되었는데, 이로 인해 입체이성질체의 분리되지 않은 혼합물이 단계 1에서 생성되었다. 각각의 경우에, 시스-생성물이 주요 이성질체였다. 이 혼합물은 물결 모양 결합으로 표시된다. 방법에 대한 임의의 변경은 표 1 및 첨부된 각주에 명시되어 있다.
[표 1] 화합물 S27~S29에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00406
1. 반응물을 주말에 걸쳐 교반하였다(단계 1).
2. 미정제 잔류물을 물과 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 상 분리기를 통해 DCM(5x)으로 추출하였다(단계 1).　
3. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~50%의 20% MeOH/DCM)로 정제하여 생성물을 수득하였다(단계 1).
4. 미량의 이성질체를 크로마토그래피를 통해 퍼징하고, 단계 2는 수행하지 않았다.
5. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~100%의 20% MeOH/DCM)로 정제하여 생성물을 수득하였다(단계 1).
화합물 1
(2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] ( 1 )
Figure pct00407
DCM(30 mL) 중 (2S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 S26(1380 mg, 7.11 mmol, S26은 방법 A에 의해 제조함)의 용액에 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올 S2(1100 μL, 8.894 mmol)에 이어서 MsOH(3 mL, 46.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90분 동안 가열하여 환류시켰는데, 이 시점에 반응물을 실온으로 냉각시키고, pH가 14에 도달할 때까지 2 N NaOH로 퀀칭시켰다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 유기층을 분리하고, 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~25%의 20% MeOH/DCM)로 정제하여 생성물 (2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 1(1162 mg, 48%)을 >8:1 비율의 담황색 오일로서 수득하였다. 방법 A에 의해 제조된 S26은 소량의 다른 시스 거울상 이성질체를 함유하므로, 관찰된 미량의 이성질체는 화합물 1의 거울상이성질체인 것으로 추정된다. 화합물 1에서의 상대 입체화학을 NOE NMR 연구를 통해 할당하였음을 참고한다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 11.8, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.30 (ddt, J = 12.7, 6.3, 3.2 Hz, 1H), 2.70 - 2.49 (m, 2H), 2.35 (dt, J = 13.6, 2.6 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 13.6, 11.8 Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 13.7, 11.3 Hz, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 339.0 [M+H]+.
화합물 1의 대안적인 제조 (HCl 염)
(2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 염산염 염 ( 1 )
DCM(5 mL) 중 (2S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 S26(205 mg, 1.055 mmol)에 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올 S2(150 μL, 1.213 mmol)에 이어서 MsOH(300 μL, 4.623 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 가열하여 환류시켰는데, 이 시점에 반응물을 실온으로 냉각시키고, pH가 14에 도달할 때까지 2 N NaOH로 퀀칭시켰다. 혼합물을 DCM(5 mL)으로 희석하고, 유기층을 분리하고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~25%의 20% MeOH/DCM)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 최소 DCM에 즉시 용해시키고 HCl(디옥산 중 100 μL의 4 M, 0.4000 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM(5 mL)으로 공비혼합하고 건조시켜 (2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘](염산염 염) 1(171.6 mg, 43%)을 담황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.46 (s, 1H), 9.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.67 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.95 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 2.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.25 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z 339.0 [M+H]+
화합물 2
(2'S,6'S,7S)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] ( 2 )
Figure pct00408
DCM(5 mL) 중 (2S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 S26(250 mg, 1.287 mmol) 및 2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에탄올 S3(350 mg, 1.748 mmol)의 용액에 MsOH(500 μL, 7.705 mmol)를 첨가하고 반응물을 40℃로 가열하였다. 16시간 후, MsOH(200 μL, 3.082 mmol)를 추가로 첨가하고, 반응물을 밤새 계속 가열하였다. 혼합물을 물(4 mL)과 DCM(5 mL)으로 희석하고, 수성 NaOH(2 mL의 6 M, 12.00 mmol)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 분리하고, DCM(2 x 5 mL)으로 추출하고, 상 분리기를 통과시키고, 유기물을 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~10% MeOH)로 정제하여 (2'S,6'S,7S)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 2(445 mg, 93%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 화합물 2에서의 상대 입체화학을 NOE NMR 연구를 통해 할당하였음을 참고한다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.46 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.86 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 373.07 [M+H] +
화합물 3~16
화합물 1 및 2에 대해 기술된 바와 같이, 화합물 3~16은 단리된 피페리돈(S26, S29, 또는 C56) 및 관련 티오펜 에탄올과의 단일 옥사-픽텟 스펭클러(Oxa-Pictet Spengler) 반응 단계로부터 제조하였다. 티오펜 에탄올과 피페리돈은 전술한 방법에 의해 제조하거나 상업적 공급원으로부터 입수하였다. S26이 사용된 실시예에서, S26은 방법 A에 의해 제조하였으므로, 사용된 피페리돈은 소량의 다른 시스-이성질체를 함유할 수 있다. 방법에 대한 임의의 변경은 표 2 및 첨부된 각주에 명시되어 있다.
[표 2] 화합물 3~16의 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
1. 반응물을 30분 동안 교반하였다.
2. 완료 후, 혼합물을 농축시키고 MeOH에서 희석하였다. 추가 검사는 실시하지 않았다.
3. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 5 mM HCl이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다.
4. 유기층을 상 분리기를 통해 수집하고 질소 하에 건조시켰다.
5. 정제 후, 생성물을 0.6 mL의 물에 넣고, 냉동시키고, 밤새 동결 건조시켜 수득하였다.
6. 반응물을 밤새 교반하였다.
7. 반응이 완료된 후, 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
8. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~20% MeOH)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
9. S26의 정제로 인해 2개의 이성질체의 혼합물이 풍부해진 C56과의 반응을 수행하였다. 화합물 7을 단일 부분 입체이성질체로서 픽텟 스팽글러 반응의 부 생성물로서 단리하였다. S26의 방법 A에 대해 기술된 바와 같이, S25 입체중심의 에피머화가 관찰되었는데, 이를 통해 이 화합물을 거울상이성질체의 혼합물을 수득하였다.
10. 50분 후, 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭시키고 DCM(6x)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
화합물 17
[(2'S,6'S,7S)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-3-일]메탄올 (17)
Figure pct00413
단계 1. [(2S,6S)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-3-일]메틸 아세테이트( C57 )의 합성
DCM(500 μL) 중 (2S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 S26(10 mg, 0.05148 mmol) 및 [4-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]메틸 아세테이트 S16(18 mg, 0.06710 mmol)의 혼합물에 MsOH(30 μL, 0.4623 mmol)를 첨가하고 혼합물을 40℃로 가열하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭시키고, 층을 분리하고, 혼합물을 농축시키고 건조시켜 미정제 물질 C57을 수득하였다.
단계 2. [(2S,6S)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-3-일]메탄올 (17) 의 합성
미정제 물질 C57을 MeOH(2 mL)로 희석하고, 혼합물에 NaOH(20 μL의 6 M, 0.1200 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM에서 다시 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~20% MeOH-DCM)를 통해 17을 부모 물질로서 수득하였다.
17(부모 물질)을 탈보호한 후 디에틸 에테르(1 mL)로 희석하고, HCl(디옥산 중 13 μL의 4 M, 0.05200 mmol)을 첨가하자 백색 고형분이 즉시 침전되었다. 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르로 3회 공비혼합하여 [(2S,6S)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-3-일]메탄올 17(염산염 염)(10.9 mg, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z 403.13 [M+H]+.
화합물 18
2-[4-[(2S,6S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일]피라졸-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드 (18)
Figure pct00414
DMF(280 μL) 중 (2S,6S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1H-피라졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] S31(20 mg, 0.05865 mmol)의 용액에 Cs2CO3(57 mg, 0.1749 mmol)을 첨가하였다. 2-브로모-N,N-디메틸-아세트아미드(7.6 μL, 0.07050 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하였다(4x). 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼 (30 x 150 mm, 5미크론), 구배: H2O 중 MeCN)로 정제하여 2-[4-[(2S,6S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일]피라졸-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드 18(6.2 mg, 23%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.17 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.60 (td, J = 5.4, 1.8 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 409.19 [M+H]+.
화합물 19
(2S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸피라졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] ( 19 )
Figure pct00415
MeCN(1.000 mL) 중 (4S)-4-아미노펜탄-2-온 염산염 S25(25 mg, 0.1817 mmol) 및 TEA(30 μL, 0.2152 mmol)의 용액을 1-메틸피라졸-4-카르브알데히드(22.01 mg, 0.20 mmol), MgSO4(25 mg, 0.2077 mmol), 및 L-프롤린(5 mg, 0.043 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Genevac을 통해 40℃에서 건조될 때까지 증발시켜 미정제 물질 C58을 수득하였다. 여기에, 디옥산(750.0 μL) 중 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올 S2(25 μL, 0.2080 mmol)의 용액에 이어서, 디옥산(750.0 μL) 중 TfOH(80 μL, 0.90 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 트리플루오로메탄설폰산(50 μL, 0.5650 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 계속 교반하였다. 부피가 절반으로 감소될 때까지 반응물을 질소 스트림 아래에 두었다. 나머지 용액을 NaOH(1.5 mL의 2 M, 3.000 mmol)로 퀀칭시키고 DCM(1.500 mL)으로 희석하였다. 생성된 이상성 혼합물을 몇 분 동안 교반한 다음, 상 분리기를 통과시켰다. 유기층을 질소로 블로우다운하였다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼 (30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 (2S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸피라졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 19를 트리플루오로아세트산 염(6.6 mg, 11%)으로서 수득하였다. 화합물 19는 키랄 SFC 분석에 의해 88% e.r.인 것으로 결정되었다(방법: AD-H 컬럼(4.6 x 100 mm), 구배: 90% CO2가 포함된 5 mM 암모니아가 포함된 10% MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.49 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.93 (td, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.21 (q, J = 13.9 Hz, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z 338.17 [M+H]+
화합물 20
2-클로로-2'-메틸-6'-(3-피리딜)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]
Figure pct00416
EtOH(1 mL) 중 4-아미노펜탄-2-온 염산염 S24(25 mg, 0.1817 mmol)의 용액을 피리딘-3-카르브알데히드(19.5 mg, 17.06 μL, 0.1817 mmol), MgSO4(25 mg, 0.2077 mmol), 및 L-프롤린(5 mg, 0.04343 mmol)에 첨가하였다. TEA(30 μL, 0.2152 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3일에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 증발시켜 미정제 물질 C59를 수득하였다. 여기에, 디옥산(750 μL) 중 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올 S2(25 μL, 0.2075 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 디옥산(750 μL) 중 새롭게 제조한 TfOH(100 μL, 1.130 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 부피가 절반으로 감소될 때까지 반응물을 질소 스트림 아래에 두었다. 나머지 용액을 NaOH(1.5 mL의 2 M, 3.000 mmol)로 퀀칭시키고 DCM(1.500 mL)으로 희석하였다. 생성된 이상성 혼합물을 몇 분 동안 교반한 다음, 상 분리기를 통과시켰다. 유기층을 질소로 블로우다운하였다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 2-클로로-2'-메틸-6'-(3-피리딜)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 20을 트리플루오로아세트산 염(34.4 mg, 56%)으로서 수득하였다. 화합물 20은 키랄 컬럼 SFC 분석에 의해 94% 시스 거울상 이성질체 및 6% 트랜스 거울상 이성질체인 것으로 결정되었다(방법: AD-H 컬럼(4.6 x 100 mm), 구배: 90% CO2가 포함된 5 mM 암모니아가 포함된 10% MeOH). 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.03 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.90 (dqd, J = 13.4, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.51 (dt, J = 14.5, 2.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 1.93 (dd, J = 14.8, 12.2 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z 335.14 [M+H]+.
화합물 21
(2S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(2-메틸-4-피리딜)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] ( 21 )
Figure pct00417
EtOH(1 mL) 중 (4S)-4-아미노펜탄-2-온 염산염 S25(34.40 mg, 0.2500 mmol)의 용액을 2-메틸피리딘-4-카르브알데히드(30.28 mg, 0.2500 mmol), MgSO4(45 mg, 0.3739 mmol), 및 L-프롤린(7 mg, 0.06080 mmol)에 첨가하였다. TEA(40 μL, 0.2870 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Genevac을 통해 35~40℃에서 증발시켜 미정제 물질 C60을 수득하였다. C60에, 디옥산(1 mL) 중 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올 S2(35 μL, 0.2905 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 디옥산(1 mL) 중 새롭게 제조한 TfOH(130 μL, 1.469 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Genevac을 통해 40℃에서 증발시켰다. 잔류물을 NaOH(1.7 mL의 2 M, 3.400 mmol)로 퀀칭시키고 DCM(1.7 mL)으로 희석하였다. 생성된 이상성 혼합물을 몇 분 동안 교반한 다음, 상 분리기를 통과시켰다. 유기층을 질소로 블로우다운하였다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼 (30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 (2S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(2-메틸-4-피리딜)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 21을 트리플루오로아세트산 염(19.3 mg, 21%)으로서 수득하였다. SPF 분석(방법: AD-H 컬럼 (4.6 x 100 mm), 구배: 90% CO2 하에 5 mM 암모니아가 포함된 10% MeOH)에 의해 화합물 21은 77% e.r.인 것으로 결정하였다.　1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.57 (t, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.6 (1H는 물 피카 아래에 숨겨짐), 3.17 - 2.84 (m, 1H), 2.61 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.43 - 2.13 (m, 3H), 1.90 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 349.14 [M+H]+
화합물 22~172
화합물 22~172(표 3 참조)는 화합물 19, 20, 또는 21에 대해 기술된 방법에 따라 2단계, 원포트 절차로 트리플루오로아세트산 염으로서 제조하였다. 중간체 S24 또는 S25, 적절한 알데히드, 및 티오펜 에탄올 S2를 사용하였다. 알데히드는 전술한 방법에 의해 제조하거나 상업적 공급원으로부터 입수하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질 (4S)-4-아미노펜탄-2-온(염산염 염) S25의 부분 입체화학적 침식이 1단계 반응 조건 하에 관찰되었는데, 이로 인해 2,6-트랜스 피페리딘의 거울상이성질체의 분리되지 않은 혼합물이 생성되었다. 이는 시스-피페리디논 중간체(S26의 제조 방법 A에서 전술한 것과 같음) 및 후속하는 2,6 트랜스 피페리딘 최종 생성물의 혼합물로 인한 것인데, 혼합물에서 2 및 6 치환기가 시스이고 2 및 4 치환기는 트랜스이다. 방법에 대한 임의의 변경은 표 3 및 첨부된 각주에 명시되어 있다.
[표 3] 화합물 22~172에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
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Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
1. 생성물을 유리 염기로서 수득하였다.
2. 생성물을 절대 입체화학이 알려지지 않은 부분 입체이성질체의 3:2 혼합물로서 단리하였다.
3. 단계 1로부터의 혼합물을 40℃에서 질소로 블로우다운하였다.
4. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~100%의 20% MeOH/DCM)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
5. TBS는 반응 도중에 탈보호하였다(단계 2).
6. 정제 후 생성물은 불순하였고, 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5 미크론), 구배: 10 mM 수산화암모늄이 포함된 H2O 중 MeCN)로 다시 정제하였다.
7. 생성물을 절대 입체화학이 알려지지 않은 부분 입체이성질체의 4.5:1 혼합물로서 단리하였다.
8. 단계 1을 실온에서 1주 동안 교반하였다.
9. DCM 추출 전에, pH를 2 N NaOH로 pH 7까지 조심스럽게 조절하였다.
10. 생성물을 절대 입체화학이 알려지지 않은 부분 입체이성질체의 2:1 혼합물로서 단리하였다.
11. 생성물을 절대 입체화학이 알려지지 않은 부분 입체이성질체의 3:1 혼합물로서 단리하였다.
12. 생성물을 절대 입체화학이 알려지지 않은 부분 입체이성질체의 5:1 혼합물로서 단리하였다.
13. 생성물을 절대 입체화학이 알려지지 않은 부분 입체이성질체의 3.5:1 혼합물로서 단리하였다.
14. 정제 후 생성물은 불순하였고, 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5 미크론), 구배: 0.2% 포름산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 다시 정제하였다. 생성물을 포름산 염으로서 수득하였다.
15. 생성물을 디-TFA 염으로서 수득하였다.
16. 생성물을 절대 입체화학이 알려지지 않은 부분 입체이성질체의 4:1 혼합물로서 단리하였다.
17. 입체이성질체의 복합 혼합물을 수득하였다.
화합물 173
(2S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘] (173)
Figure pct00458
단계 1. 1-[(2S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (C61) 의 합성
DCM(8 mL) 중 2-(5-클로로-2-티에닐)에탄올 S2(410 mg, 2.521 mmol) 및 (2S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 C56(420 mg, 2.141 mmol)의 용액에 메탄설폰산(800 μL, 12.33 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40분 동안 40℃로 가열하였다. 더 많은 메탄설폰산(800 μL, 12.33 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 30분 동안 계속 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 2 N NaOH 용액으로 염기화시켰다. 혼합물을 상 분리기를 통해 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 진공에서 농축시켜 미정제 (2S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘]을 수득하였다.
DIPEA(600 μL, 3.445 mmol)가 포함된 DCM(9 mL) 중 미정제 (2S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘]의 용액을 0℃로 냉각시켰다. TFAA(390 μL, 2.806 mmol)를 2분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 반응물을 0℃에서 교반하였다. 15분 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시키고, DCM(3x)으로 추출하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 단일 주요 생성물 1-[(2S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C61(450 mg, 43%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.13 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.41 - 1.12 (m, 3H).
단계 2. (2S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘] (173) 의 합성
MeOH(1 mL) 중 1-[(2S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C61(20 mg, 0.04415 mmol)의 용액에 NaOH(400 μL의 2 M, 0.8000 mmol)로 처리하였다. 용액을 50℃로 3시간 동안 가열하고, 이 시점에 용액을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 반응물을 상 분리기를 통해 DCM(3x)으로 추출하고, 유기물을 진공에서 농축시켜 (2S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘] 173(14.0 mg, 91%)을 e.r.이 대략 85%인 황백색 필름으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (td, J = 5.7, 2.0 Hz, 2H), 3.28 (dtd, J = 12.6, 6.3, 2.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.60 (m, 2H), 2.18 (dt, J = 13.5, 2.6 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 13.6, 11.9 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 13.7, 11.4 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 339.1 [M+H]+
S32의 제조
(2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2'-(트리플루오로메틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 (S32)
Figure pct00459
단계 1. 2,2,2-트리플루오로-1-[(2'S,6'S,7S)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]에탄온 (C62) 의 합성
DCM(25 mL)에 용해시켜 -15℃로 냉각시킨 (2'S,6'S,7S)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 2(1260 mg, 3.352 mmol)의 용액에 DIPEA(800 μL, 4.593 mmol)에 이어서 TFAA(550 μL, 3.957 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 1 N HCl(25 mL)로 퀀칭시키고, 상을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-[(2'S,6'S,7S)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]에탄온 C62(1444 mg, 90%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.46 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.96 (td, J = 5.6, 1.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.09 (dd, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H), 1.23 (q, J = 9.6, 8.4 Hz, 3H). LCMS m/z 469.14 [M+H]+.
단계 2. (2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2'-(트리플루오로메틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 (S32) 의 합성
아세토니트릴(10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-[(2'S,6'S,7S)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]에탄온 C62(708 mg, 1.511 mmol)의 혼합물에 N-하이드록시프탈이미드(165 mg, 1.011 mmol) 및 코발트 디아세테이트 테트라하이드레이트(35 mg, 0.1405 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 산소 풍선을 사용해 3회 진공 퍼징하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 교반하였다. 1시간 반 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 질소로 3회 진공 퍼징한 다음 MTBE(25 mL) 및 포화 수성 중탄산염(25 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 수성 NaHCO3(2 x 50 mL)과 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 (2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸티아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2'-(트리플루오로메틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 S32(207 mg, 26%)을 수득하였다, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 14.8, 9.8 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.22 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.19 (d, J = 14.9 Hz, 3H). LCMS m/z 483.45 [M+H]+.
중간체 S33~S36의 제조
중간체 S32에 대해 기술된 바와 같이, TFAA 보호 및 벤질 산화를 사용하여 관련 화합물로부터 중간체 케톤 S33~S36(표 4 참조)을 2단계로 제조하였다. 방법에 대한 임의의 변경은 표 4 및 첨부된 각주에 명시되어 있다.
[표 4] 케톤 중간체 S33~S36에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00460
1. TFAA를 0℃에서 첨가하였다 (단계 1)
2. 반응물을 45℃에서 교반하였다 (단계 2)
3. 혼합물을 물(10 mL)로 퀀칭시키고 상을 분리하였다. 유기층을 1 N HCl(10 mL)과 염수(10 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. (단계 1)
4. 반응물을 18시간 동안 교반하였다 (단계 2)
5. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (단계 1)
6. 물에 이어서 1 N HCl로 퀀칭시켰다 (단계 1)
7. 반응물을 45분 동안 교반하였다 (단계 1)
8. 반응물을 DCM, 물, 및 포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. DCM(3x)으로 추출하고 상 분리기를 통해 수집하였다 (단계 1)
9. 반응물을 DCM, 물, 및 포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. DCM(3x)으로 추출하고 상 분리기를 통해 수집하였다 (단계 2)
10. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (단계 2)
11. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~80% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (단계 2)
12. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~45% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (단계 2)
13. 반응물을 밤새 교반하였다 (단계 2)
14. S36은 약 85% e.r.을 갖는다.
S33의 제조
Figure pct00461
단계 1. 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (C154) 의 합성
3℃로 냉각시킨 DCM(150 mL) 중 (2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 1(15.0 g, 43.82 mmol) 및 DIPEA(10 mL, 57.41 mmol)의 혼합물에 TFAA(6.4 mL, 46.04 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 1 N HCl(100 mL)로 퀀칭시키고, 상을 분리하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고형분을 TBME(100 mL)에 현탁시키고 가열하여 환류시켰다. 30분 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10분 후, 물질을 여과하고 추가의 차가운 TBME로 헹구었다. 생성물을 건조시켜 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C154(15.532 g, 81%)를 수득하였다. LCMS m/z 계산된 값 435.18 [M+H]+.
단계 2. 2S,4S,6S)-2'-클로로-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 (S33) 의 합성
아세토니트릴(70 mL) 중 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온(C154)(4.5 g, 10.24 mmol)의 혼합물에 N-하이드록시프탈이미드(1.2 g, 7.36 mmol) 및 코발트 디아세테이트 테트라하이드레이트(550 mg, 0.216 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 산소 풍선으로 3회 진공 퍼징하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 18시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 DCM, 물, 및 포화 중탄산나트륨으로 희석한 다음, DCM(3 x 150 mL)으로 추출하고 상 분리기를 통해 수집하였다. 유기층을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 (2S,4S,6S)-2'-클로로-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 S33(3.50 g, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.61 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 15.1, 6.2 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 15.1, 8.3 Hz, 1H), 2.70 - 2.43 (m, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.27 (d, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS m/z 449.12 [M+H]+.
화합물 174
(2'S,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 ( 174 )
Figure pct00462
단계 1. 1-[(2'S,4S,6'S,7S)-2-클로로-4-하이드록시-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (C63) 의 합성
DCM(60 mL) 중 (2S,4S,6S)-2'-클로로-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 S33(3.5 g, 7.025 mmol)에 DCM(7 mL) 중 1,2,3,4,5 펜타메틸시클로펜탄 로듐(2+) 테트라클로라이드(24 mg, 0.03821 mmol) 및 N-[(1R,2R)-2-아미노-1,2-디페닐-에틸]-4-메틸-벤젠설폰아미드(27 mg, 0.074 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 포름산(1.4 mL, 37.11 mmol)과 트리에틸아민(2.1 mL, 15.07 mmol)의 용액을 첨가하였다. CO2 오프 가스 부산물을 포획하기 위해 플라스크에 빈 풍선을 장착하였다. 2시간 후, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(150 mL)으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 정제(컬럼: 120 g 실리카 겔, 구배: 헵탄 중 0~45% EtOAc)로 1-[(2'S,4S,6'S,7S)-2-클로로-4-하이드록시-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C63(3.3 g, 86%)을 황백색 거품으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.46 (dt, J = 9.1, 3.1 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.03 - 3.80 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 15.1, 8.1, 2.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.40 - 1.19 (m, 3H). LCMS m/z 451.05 [M+H]+.
알코올 C63의 입체화학은, NMR NOE 연구 및 이러한 촉매 및 리간드 시스템을 사용한 환원에 대한 문헌적 이해를 사용하여 할당되었음을 참고한다. (참조 문헌: Kunihiko Murata, Takao Ikariya, 및 Ryoji Noyori의 문헌[The Journal of Organic Chemistry 1999 64 (7), 2186-2187] 중 New Chiral Rhodium and Iridium Complexes with Chiral Diamine Ligands for Asymmetric Transfer Hydrogenation of Aromatic Ketones.).
단계 2. (2'S,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 (174) 의 합성
MeOH(50 mL) 중 1-[(2'S,4S,6'S,7S)-2-클로로-4-하이드록시-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C63(3.33 g, 100%)의 용액에 NaOH(40 mL의 2 M, 80.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 40분 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(약 50 mL)으로 pH 10이 될 때까지 희석하고, MTBE(5 x 100 mL) 및 아세트산에틸(1 x 75 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH에 넣고, 스트리핑하여(3x) 백색 고형분을 수득하였다. 고형분을 바이알에 옮기고, 55℃에서 진공 하에 건조시켜 비정질 (2'S,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 174(2.1817 g, 87%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.82 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.46 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 (dd, J = 12.2, 3.6 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 2.39 (dt, J = 13.8, 2.6 Hz, 1H), 2.17 (dt, J = 13.7, 2.6 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 13.9, 11.9 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 13.7, 11.4 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 355.03 [M+H]+.
화합물 175 및 176
(2S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸이미다졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 (175)[부분입체이성질체-1] 및 (176) [부분입체이성질체-2]
Figure pct00463
단계 1. 1-[(2S)-2-클로로-4-하이드록시-2'-메틸-6'-(1-메틸피라졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (C64)[부분입체이성질체-1] 및 (C65)[부분입체이성질체-2]의 합성
THF(1 mL) 중 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 용액(40 μL의 1 m, 0.04000 mmol)(THF 중 1 M 용액)을 0℃로 냉각시키고, 보란; 테트라하이드로푸란(220 μL의 1 M, 0.2200 mmol)으로 처리하였다. 4분 후, THF(300 μL) 중 (2S,4S,6S)-2'-클로로-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 S35(50 mg, 0.1023 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 반응물을 0℃에서 교반하였다. 15분 후, (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 용액(40 μL의 1 M, 0.04000 mmol)과 보란;테트라하이드로푸란(220 μL의 1 M, 0.2200 mmol)의 또 다른 용액을 제조하여 반응물에 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 2 N HCl로 퀀칭시키고, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 24시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 상 분리기를 통해 DCM(3x)으로 추출하였다. 유기물을 회전증발기를 통해 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~60% EtOAc)로 정제하여 라세미 중간체를 수득하였다.
SFC 분리(5 mM 암모니아가 포함된 10% MeOH를 사용하는 AD-H 컬럼)를 통해 다음을 수득하였다: 1-[(2S) 2-클로로-4-하이드록시-2'-메틸-6'-(1-메틸피라졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온(C64)[부분입체이성질체-1](50 mg, 101%) 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 4.00 - 3.76 (m, 5H), 2.74 - 2.48 (m, 2H), 2.27 (s, 1H), 1.81 (dd, J = 14.9, 6.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H). LCMS m/z 450.07 [M+H]+; 1-[(2S)-2-클로로-4-하이드록시-2'-메틸-6'-(1-메틸피라졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온(C65)[부분입체이성질체-2](34 mg, 62%) 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.02 - 3.79 (m, 5H), 2.71 (ddd, J = 15.1, 8.1, 2.3 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 15.1, 6.4 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 14.6, 6.9 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z 450.03 [M+H]+.
단계 2. (2S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸이미다졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 (175)[부분입체이성질체-1] 및 (176 ) [부분입체이성질체-1] 의 합성
MeOH(2 mL) 중 1-[(2'S,4S,6'S,7S)-2-클로로-4-하이드록시-2'-메틸-6'-(1-메틸피라졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온(C64)(50 mg, 0.094 mmol)을 NaOH(1 mL의 1 M, 1.000 mmol)로 처리하고, 40℃로 30분 동안 가열하였다. 추가의 NaOH(1 mL의 1 M, 1.000 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃로 가열하였다. 2시간 이상 후, 반응물을 DCM으로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 물질을 MTBE(3 mL)에 넣고, 디옥산 중 염화수소(28 μL의 4 M, 0.1120 mmol)를 적가하여 처리하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 물에서 넣어, -78℃에서 동결시키고, 주말에 걸쳐 동결건조시켜 (2S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸피라졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올(염산염 염)(175)[부분입체이성질체-1](37.9 mg, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 12.2, 3.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 2.47 (dt, J = 14.5, 2.8 Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 14.4, 2.8 Hz, 1H), 1.98 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 1.71 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z 353.99 [M+H]+.
MeOH(1.5 mL) 중 1-[(2'S,4R,6'S,7S)-2-클로로-4-하이드록시-2'-메틸-6'-(1-메틸피라졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온(C65)(34 mg, 0.07 mmol)을 NaOH(800 μL의 1 M, 0.8 mmol)로 처리하고, 40℃로 30분 동안 가열하였다. 더 많은 NaOH(800 μL의 1 M, 0.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃로 가열하였다. 2시간 이상 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 물질을 MTBE(1.5 mL)에 넣고, HCl(22 μL의 4 M, 0.08800 mmol)을 적가하여 처리하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 용액을 회전증발기를 통해 농축시키고, 잔류물을 물에서 넣어, -78℃에서 동결시키고, 밤새 동결건조시켜 (2S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸피라졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올(염산염 염)(176)[부분입체이성질체-2](26.7 mg, 96%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 12.6, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 3.71 (dtq, J = 13.4, 6.8, 2.9 Hz, 1H), 2.53 (dt, J = 14.4, 2.8 Hz, 1H), 2.42 (dt, J = 14.8, 2.8 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 14.4, 12.6 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 14.8, 12.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z 354.04 [M+H]+.
화합물 177
(2'S,4R,6'S,7S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올] ( 177 )
Figure pct00464
단계 1. (2'S,4R,6'S,7S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올] (177) 의 합성
0℃로 냉각된 테트라하이드로푸란(500 μL)에 (3aR)-1-메틸-3,3-디페닐-3a,4,5,6-테트라하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤((R)-CBS 촉매)(25 μL의 1 M, 0.025 mmol)에 이어서 보란 테트라하이드로푸란(250 μL의 1 M, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, THF(1000 μL) 중 (2S,4S,6S)-2'-클로로-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 S33(25 mg, 0.05570 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, MeOH(1.5 mL)로 희석하고, NaOH(100 μL의 6 M, 0.6000 mmol)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 50℃로 가온시키고 밤새 교반하였다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼 (30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 5 mM HCl이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 (2'S,4R,6'S,7S)-2-클로로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올(염산염 염) 177(3.0 mg, 13%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.90 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 4.07 (dd, J = 12.2, 3.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.3, 3.9 Hz, 1H), 3.74 (ddt, J = 13.0, 9.4, 6.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.51 (m, 1H), 2.51 - 2.19 (m, 2H), 1.87 (ddd, J = 30.8, 14.7, 12.2 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 3H). LCMS m/z 355.03 [M+H]+.
화합물 178~182
화합물 178~182(표 5 참조)는 화합물 174~177에 대해 기술된 것과 같은 환원 및 탈보호 방법을 사용하여 표 5의 케톤 중간체로부터 2단계 또는 3단계로 제조하였다. 최종 화합물은 NaOH로 가수분해하여 제조하였다. 이들 방법에 대한 임의의 변경 사항은 표 5 및 첨부된 각주에 명시되어 있다.
[표 5] 화합물 178~182에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
1. 케톤 중간체 전에 포름산 및 트리에틸아민을 첨가하였다 (단계 1)
2. 실리카 겔(헵탄 중 0~60% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (단계 1)
3. 생성물을 EtOH로 세척하지 않았다 (단계 2)
4. 반응물을 15분 동안 교반한 다음 퀀칭시켰다
5. NaOH 및 MeOH로 퀀칭시킨 후 40℃에서 4시간 동안 교반하였다 (단계 2)
6. 단계 1은 2개의 별개 반응에 CBS-(S) 촉매 및 CBS-(R) 촉매 모두를 사용해 수행하였다. 그러나, 두 반응 모두 불량한 d.r.로 진행되었으므로, 이들을 합쳐 라세미 혼합물을 제조하고, 이를 단계 2에서와 같이 SFC에 의해 분리하였다.
7. DCM으로 추출한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~20% MeOH)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (단계 3)
8. 반응물을 밤새 교반하였다 (단계 1)
9. NaOH 및 MeOH로 퀀칭시킨 후 50℃에서 2시간 동안 교반하였다 (단계 2)
10. 화합물 182는 S36에 존재하는 S36의 거울상이성질체로부터 분화를 통해 생성된 약 15%의 부분 입체이성질체를 함유하였다.
화합물 181
(2S,4S,4'S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(트리플루오로메틸)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-올 ( 181 ), 비정질 형태
Figure pct00468
단계 1. 2,2,2-트리플루오로-1-[(2'S,4S,6'S,7S)-4-하이드록시-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]에테논 (C153) 의 합성
DCM(20 mL) 중 (2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2'-(트리플루오로메틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 S32(2.23 g, 4.63 mmol)에 DCM(2 mL) 중 1,2,3,4,5 펜타메틸시클로펜탄 로듐(2+) 테트라클로라이드(7 mg, 0.002 mmol) 및 N-[(1R,2R)-2-아미노-1,2-디페닐-에틸]-4-메틸-벤젠설폰아미드(8.5 mg, 0.005 mmol)읠 용액을 첨가하고, 이어서 포름산 용액(0.9 mL, 5.15 mmol)과 트리에틸아민(1.3 mL, 2.01 mmol)을 첨가하였다. CO2 오프 가스 부산물을 포획하기 위해 플라스크에 빈 풍선을 장착하였다. 3시간 후, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(10 mL)으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔(컬럼: 40 g 실리카 겔, 구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-[(2'S,4S,6'S,7S)-4-하이드록시-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]에테논 C153(2.27 g, 100%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS m/z 485.11 [M+H]+.
단계 2. (2'S,4S,6'S,7S)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 (181) 의 합성
MeOH(45 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-[(2'S,4S,6'S,7S)-4-하이드록시-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]에테논 C153(2.27 g, 4.63 mmol)의 용액에 NaOH(8 mL의 6 M, 48.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 75분 후, 혼합물을 pH 10이 될 때까지 포화 수성 염화암모늄(약 40 mL)과 물(40 mL)로 희석하고, MTBE(100 mL)로 추출하였다. 수성층을 추가의 MTBE(2 x 50 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 비정질 (2'S,4S,6'S,7S)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 181(1.84 g, 88%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48 (s, 1H), 7.39 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 4H), 4.01 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 11.2, 6.4, 2.5 Hz, 1H), 2.48 (dt, J = 13.8, 2.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 13.9, 11.8 Hz, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.28 (s, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 389.09 [M+H]+.
화합물 183
(2'S,6'S,7S)-2-클로로-4,4-디플루오로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (183)
Figure pct00469
단계 1. 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-4,4-디플루오로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (C66) 의 합성
(2S,4S,6S)-2'-클로로-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 S33(40 mg, 0.08912 mmol)을 DCM(100 μL)에 용해시키고 DAST(35 μL, 0.2649 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 추가의 DAST(35 μL, 0.2649 mmol)를 첨가하고 주말에 걸쳐 교반하였다. 용액을 DCM으로 희석하고 0℃에서 교반하면서 수성 NaHCO3에 부었다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 미정제 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-4,4-디플루오로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C66(41 mg, 42%)을 수득하였다. LCMS m/z 468.71 [M+H]+.
단계 2. (2'S,6'S,7S)-2-클로로-4,4-디플루오로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (183) 의 합성
[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-4,4-디플루오로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C66을 6M 수성 NaOH(10당량)에서 5시간 동안 교반하였다. 회전 증발을 통해 용매를 제거하였다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론), 10 mM 수산화암모늄을 사용함)로 정제하여 (2'S,6'S,7S)-2-클로로-4,4-디플루오로-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 183(2 mg, 6%)을 수득하였다. LCMS m/z 375.11 [M+H]+.
화합물 184 및 185
(2'S,6'S,7S)-2-클로로-4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 (184)[부분 입체이성질체-1] 및 (185)[부분 입체이성질체-2]
Figure pct00470
MeCN(2.4 mL) 중 (2S,4S,6S)-2'-클로로-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 S33(65 mg, 0.1448 mmol)의 용액에 DMPU(34 μL, 0.2822 mmol)에 이어서 [브로모(디플루오로)메틸]-실란(35 mg, 0.1723 mmol) 및 PPh3(40 μL, 0.1726 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 55℃에서 가열하였다. 4시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 수성 KOH(720 μL의 1 M, 0.7200 mmol)를 첨가하고, 반응물을 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 중탄산나트륨과 DCM으로 퀀칭시켰다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하였다.
일부 불순물은 여전히 존재하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~20% MeOH)로 정제하여, 다음의 분리된 부분 입체이성질체 둘 다를 수득하였다: (2'S,6'S,7S)-2-클로로-4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올(트리플루오로아세테이트 염) 184[부분 입체이성질체-1] (4.3 mg, 6%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.97 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 12.3, 2.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 4H), 3.81 (dt, J = 12.6, 2.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H), 2.18 (dt, J = 14.1, 2.6 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 14.2, 11.8 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z 405.02 [M+H]+. (2'S,6'S,7S)-2-클로로-4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올(트리플루오로아세테이트 염) 185[부분 입체이성질체-2 ](8.5 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 4H), 3.90 - 3.71 (m, 2H), 2.64 - 2.33 (m, 3H), 1.85 (dd, J = 14.8, 12.2 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z 405.02 [M+H]+.
S37의 제조
4-아미노헥산-2-온 염산염 염 ( S37 )
Figure pct00471
단계 1. 터트-부틸 N-[1-(p-톨릴설포닐)프로필]카르바메이트( C68 )의 합성
MeOH(120 mL) 및 H2O(240 mL) 중 터트-부틸 카르바메이트 C67(20 g, 0.1639 mol) 및 4-메틸벤젠설피네이트(53 g, 0.3313 mol)의 용액에 프로파날(15.082 g, 19 mL, 0.2545 mol) 및 포름산(76.921 g, 65 mL, 1.6211 mol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물(100 mL)로 세척하고, 건조시켜 터트-부틸 N-[1-(p-톨릴설포닐)프로필]카르바메이트 C68(46 g, 85%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다.　1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 4.63-4.56 (m, 1H), 2.39 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2. 터트-부틸 2-아세틸-3-(터트-부톡시카르보닐아미노)펜타노에이트( C69 )의 합성
THF(160 mL) 중 NaH(2.5 g, 60%(w/w), 0.0625 mol)의 용액에 터트-부틸 N-[1-(p-톨릴설포닐)프로필]카르바메이트 C68(10 g, 0.0303 mol)을 실온에서 나누어 첨가하고, 5분 동안 교반한 다음, THF(40 mL) 중 터트-부틸 3-옥소부타노에이트(5.1001 g, 5.4 mL, 0.0319 mol)를 적가하고 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액(150 mL)으로 퀀칭시키고 DCM(2 x 300 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고 건조시켜 미정제 터트-부틸 2-아세틸-3-(터트-부톡시카르보닐아미노)펜타노에이트 C69(11 g, 98%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.72-6.56 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.58-3.44 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.48-1.15 (m, 20H), 0.85-0.76 (m, 3H). LCMS m/z 316.27 [M+H]+.
단계 3. 4-아미노헥산-2-온( S37 )의 합성
10% 수성 HCl(120 mL의 10%(w/v), 0.3291 mol) 중 터트-부틸 2-아세틸-3-(터트-부톡시카르보닐아미노)펜타노에이트 C69(11 g, 0.0296 mol)의 용액을 110℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(4 x 50 mL)로 추출하였다. 수성 부분을 감압 하에 증발시키고 건조시켜 4-아미노헥산-2-온 S37(염산염 염)(3.92 g, 85%)을 담갈색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.63-1.49 (m, 2H), 0.91 (t, J = 10.4 Hz, 3H). LCMS m/z 116.3 [M+H]+.
S38의 제조
4-아미노-5-메틸-헥산-2-온 염산염 염 ( S38 )
Figure pct00472
단계 1. 터트-부틸 N-[2-메틸-1-(p-톨릴설포닐)프로필]카르바메이트( C71 )의 합성
실온에서, MeOH(200 mL)와 물(50 mL) 중 2-메틸프로파날(18.652 g, 23.610 mL, 0.2535 mol) 및 터트-부틸 카르바메이트 C70(20 g, 0.1690 mol)의 교반 용액에 나트륨 p-톨루엔설피네이트(60.835 g, 0.3380 mol)에 이어서 포름산(79.370 g, 65.057 mL, 1.6900 mol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물(200 mL)과 디에틸 에테르(50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 미정제 터트-부틸 N-[2-메틸-1-(p-톨릴설포닐)프로필]카르바메이트 C71(45 g, 73%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.58 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 1.00 (s, 6H).
단계 2. 터트-부틸 2-아세틸-3-(터트-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-펜타노에이트( C72 )의 합성
THF(100.00 mL) 중 NaH(2.1998 g, 0.0550 mol)의 교반 용액에 터트-부틸 N-[2-메틸-1-(p-톨릴설포닐)프로필]카르바메이트 C71(10 g, 0.0275 mol)을 실온에서 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. THF(30.000 mL) 중 터트-부틸 3-옥소부타노에이트(5.3270 g, 5.6074 mL, 0.0330 mol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃의 포화 염화암모늄(500 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 터트-부틸 2-아세틸-3-(터트-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-펜타노에이트 C72(11 g, 45%)를 갈색 액체로서 수득하였다. LCMS m/z 330.2 [M+H]+.
단계 3. 4-아미노-5-메틸-헥산-2-온( S38 )의 합성
HCl(290 mL의 10%(w/v), 0.7954 mol) 중 터트-부틸 2-아세틸-3-(터트-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-펜타노에이트 C72(15 g, 0.0319 mol)의 용액을 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물(6.2 g)을 수득하였다. 반응물에 n-펜탄(2 x 100 mL)을 적정하고, 진공 하에 건조시켜 4-아미노-5-메틸-헥산-2-온 S38(염산염 염)(5.1 g, 96%)을 갈색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (br s, 3H), 3.34-3.28 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 1H), 0.88 (s, 6H) LCMS m/z 130.2 [M+H]+.
S39의 제조
1-시클로부틸-3-옥소-부틸)암모늄 클로라이드 ( S39 )
Figure pct00473
단계 1. 터트-부틸 N-[시클로부틸(p-톨릴설포닐)메틸]카르바메이트( C74 )의 합성
MeOH(120.00 mL)와 물(240.00 mL) 중 나트륨 p-톨루엔설피네이트(27.843 g, 0.1547 mol) 및 터트-부틸 카르바메이트 C73(염산염 염)(12 g, 0.0773 mol)의 혼합물에 포름산(12.20 g, 10.00 mL, 0.2598 mol) 및 시클로부탄카르브알데히드 C77(10 g, 0.1177 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 진공 하에 여과하고, 물(3 x 50 mL)로 세척하고, 건조시켜 터트-부틸 N-[시클로부틸(p-톨릴설포닐)메틸]카르바메이트 C74(25 g, 93%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.01-1.73 (m, 6H), 1.18 (s, 9H).
단계 2. 터트-부틸 2-[(터트-부톡시카르보닐아미노)-시클로부틸-메틸]-3-옥소-부타노에이트( C75 )의 합성
THF(550 mL) 중 터트-부틸 N-[시클로부틸(p-톨릴설포닐)메틸]카르바메이트 C74(25 g, 0.0722 mol) 및 터트-부틸 3-옥소부타노에이트(염산염 염)(15.5 g, 0.0788 mol)의 혼합물을 0℃의 NaH(5.35 g, 60%(w/w), 0.133 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 48시간 동안 교반하고, 백색 침전물을 진공 하에 여과하고, 물(3 x 5 mL)로 세척하고, 건조시켜 터트-부틸 2-[(터트-부톡시카르보닐아미노)-시클로부틸-메틸]-3-옥소-부타노에이트 C75(25 g, 99%)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 4.30-4.11 (m, 1H), 3.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.94-1.74 (m, 6H), 1.48-1.44 (m, 18H). LCMS m/z 342.13 [M+1]+.
단계 3. (1-시클로부틸-3-옥소-부틸)암모늄 클로라이드( S39 )의 합성
물(100 mL) 중 터트-부틸 2-[(터트-부톡시카르보닐아미노)-시클로부틸-메틸]-3-옥소-부타노에이트 C75(25 g, 0.0718 mol)의 혼합물에 HCl(100 mL의 5 M, 0.5000 mol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 디에틸 에테르(3 x 100 mL)로 세척하였다. 수성층을 진공 하에 증발시키고 건조시켜 (1-시클로부틸-3-옥소-부틸)암모늄 염화물 S39(12.81 g, 100%)를 담갈색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (brs, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.97-1.68 (m, 6H). LCMS m/z 142.2 [M+H]+.
S40의 제조
4-아미노-5-메톡시-펜탄-2-온 염산염 염 ( S40 )
Figure pct00474
단계 1. 2-메톡시아세트알데히드( C77 )의 합성
수성 HCl(300 mL의 0.5 M, 0.1500 mol) 중 1,1,2-트리메톡시에탄 C76(20 g, 0.1631 mol)의 교반 용액을 55℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 과량의 NaCl 염으로 포화시켰다. 반응물을 DCM(5 x 500 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 25℃ 미만의 온도에서 진공 하에 증발시켜 미정제 2-메톡시아세트알데히드 C77(10 g, 66%)을 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 9.73 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.52 (s, 3H).
단계 2. 터트-부틸 N-[2-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)에틸]카르바메이트( C78 )의 합성
MeOH(10 mL)와 물(20 mL) 중 터트-부틸 카르바메이트(2.2 g, 0.0186 mol)의 교반 용액에 나트륨 p-톨루엔설피네이트(6.7 g, 0.0368 mol), 2-메톡시아세트알데히드 C77(2 g, 0.0243 mol), 및 포름산(8.784 g, 7.20 mL, 0.1889 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 터트-부틸 N-[2-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)에틸]카르바메이트 C78(5 g, 68%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H),4.99-4.94 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.42 (s, 3H)2.42 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS m/z 330.36 [M+H]+.
단계 3. 터트-부틸 2-아세틸-3-(터트-부톡시카르보닐아미노)-4-메톡시-부타노에이트( C79 )의 합성
THF(35 mL) 중 NaH(1 g, 57%(w/w), 0.0238 mol)의 교반 용액에 터트-부틸 3-옥소부타노에이트(2.35 g, 2.4737 mL, 0.0147 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(35 mL) 중 터트-부틸 N-[2-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)에틸]카르바메이트 C78(5 g, 0.0126 mol)의 용액을 0℃에서 반응물에 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 터트-부틸 2-아세틸-3-(터트-부톡시카르보닐아미노)-4-메톡시-부타노에이트 C79(5 g, 72%)를 담황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 5.55-5.41 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 16.4 Hz, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.49-1.41 (m, 18H).
단계 4. 4-아미노-5-메톡시-펜탄-2-온( S40 )의 합성
수성 HCl(200 mL의 1 M, 0.2000 mol) 중 터트-부틸 2-아세틸-3-(터트-부톡시카르보닐아미노)-4-메톡시-부타노에이트 C79(18 g, 0.0473 mol)의 용액을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디에틸에테르(2 x 100 mL)로 세척하였다. 수성층을 진공 하에 증발시켜 4-아미노-5-메톡시-펜탄-2-온 S40(염산염 염)(7.4 g, 93%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.17 (brs, 3H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H). LCMS m/z 132.2 [M+H]+.
S41의 제조
2-에틸-6-(1-메틸트라이졸-4-일)피페리딘-4-온 ( S41 )
Figure pct00475
4-아미노헥산-2-온 S37(염산염 염)(298 mg, 1.965 mmol)을 EtOH(9 mL)에 용해시키고, 여기에 TEA(280 μL, 2.009 mmol), 1-메틸트리아졸-4-카르브알데히드 S17(225 mg, 2.025 mmol), L-프롤린(47 mg, 0.4082 mmol), 및 MgSO4(255 mg, 2.119 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3(50 mL)으로 퀀칭시키고, DCM(5 x 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~10% MeOH)로 정제하여 2-에틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 S41(162 mg, 38%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 10.3, 5.0, 2.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.93 (dtd, J = 11.8, 6.3, 2.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.48 (ddd, J = 14.1, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 14.1, 11.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.50 (m, 2H), 0.98 (td, J = 7.6, 2.0 Hz, 3H). LCMS m/z 209.08 [M+H]+. 미량의 트랜스 이성질체는 단리 중에 퍼징함.
S42의 제조
2-이소프로필-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 ( S42 )
Figure pct00476
4-아미노-5-메틸-헥산-2-온 S38(염산염 염)(500 mg, 3.018 mmol)을 EtOH(15 mL)에 용해시키고, 여기에 TEA(430 μL, 3.085 mmol), 1-메틸트리아졸-4-카르브알데히드 S17(350 mg, 3.150 mmol), L-프롤린(72 mg, 0.6254 mmol), 및 MgSO4(392 mg, 3.257 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 포화 수성 중탄산염(50 mL)으로 퀀칭시키고, DCM(5 x 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 1H NMR은 약 5.5:1 dr을 나타냈다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 =2-이소프로필-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 S42(272 mg, 38%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.45 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.79 (ddd, J = 11.8, 5.7, 2.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 2.46 (ddd, J = 13.9, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 13.9, 11.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.78 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 0.98 (t, J = 6.5 Hz, 6H). 미량의 트랜스 이성질체는 단리 중에 퍼징하였다.
S43의 제조
2-시클로부틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 ( S43 )
Figure pct00477
EtOH(38 mL) 중 4-아미노-4-시클로부틸부탄-2-온 S39(염산염 염)(1260 mg, 7.092 mmol)의 용액에 TEA(1.0 mL, 7.175 mmol), 1-메틸트리아졸-4-카르브알데히드 S17(835 mg, 7.516 mmol), L-프롤린(168 mg, 1.459 mmol), 및 MgSO4(919 mg, 7.635 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 포화 수성 중탄산염(50 mL)으로 퀀칭시키고, DCM(5 x 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~3% MeOH)로 정제하여, 2-시클로부틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 S43(849 mg, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.45 (s, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.92 (ddd, J = 11.5, 8.6, 2.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.49 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 1.70 (m, 8H). 미량의 트랜스 이성질체는 단리 중에 퍼징하였다.
S44의 제조
2-(메톡시메틸)-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 ( S40 )
Figure pct00478
EtOH(22 mL) 중 4-아미노-5-메톡시-펜탄-2-온 S40(염산염 염)(750 mg, 4.474 mmol)의 용액에 TEA(650 μL, 4.664 mmol), 1-메틸트리아졸-4-카르브알데히드 S17(520 mg, 4.680 mmol), L-프롤린(107 mg, 0.9294 mmol), 및 MgSO4(590 mg, 4.902 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 포화 수성 중탄산염(50 mL)으로 퀀칭시키고, DCM(7 x 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~12% MeOH)로 정제하여 2-(메톡시메틸)-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 S44(373 mg, 37%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 4H), 3.25 (ddt, J = 10.9, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 2H). LCMS m/z 225.06 [M+H]+. 생성물을 5:1 dr의 혼합물로서 단리하였다.
화합물 186
2-클로로-2'-에틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (186)
Figure pct00479
DCM(700 μL) 중 2-에틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 S41(31 mg, 0.1414 mmol) 및 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올(26 mg, 0.1599 mmol) S2의 혼합물에 MsOH(37 μL, 0.5702 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 40℃로 가열한 다음, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭시키고, DCM으로 추출하였다(6x). 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~10% MeOH)로 정제하였다. 최종 생성물을 MeCN과 물에 용해시키고 동결건조시켜 2-클로로-2'-에틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 186(42.2 mg, 75%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.43 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 1H), 2.74 - 2.49 (m, 2H), 2.36 (dt, J = 13.5, 2.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 2H), 1.42 (qt, J = 11.1, 4.9 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS m/z 353.05 [M+H]+.
화합물 187
2'-에틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (187)
Figure pct00480
DCM(700 μL) 중 2-에틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 S41(31 mg, 0.1414 mmol) 및 2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에탄올(31 mg, 0.1580 mmol) S3의 혼합물에 MeOH(37 μL, 0.5702 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 3시간 동안 가열하였다. 용액에 MsOH(11 μL)를 첨가하고 40℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 35℃에서 3.5일 동안 교반하였다. 용액에 MsOH(11 μL)를 첨가하고, 5일 동안 50℃에서 교반하였는데, 이 동안에 용매가 증발하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭시키고, DCM으로 추출하였다(6x). 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 2'-에틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘](트리플루오로아세테이트 염) 187(33.5 mg, 46%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.89 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.94 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.98 (h, J = 6.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.93 - 2.64 (m, 3H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.67 (dt, J = 14.5, 7.8 Hz, 1H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z 387.16 [M+H]+.
화합물 188~193
화합물 188~193(표 6 참조)은 티오펜 에탄올 중간체 S2와 S3, 및 피페리돈(S42~S44)과의 옥사-픽텟 스팽글러 반응을 통해 1단계로 제조하였다. 이들 방법에 대한 임의의 변경 사항은 표 6 및 첨부된 각주에 명시되어 있다.
[표 6] 화합물 188~193에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00481
Figure pct00482
화합물 194
2-클로로-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (194)
Figure pct00483
단계 1. 2-클로로-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (194) 의 합성
DCM(1 mL) 중 2,6-디메틸피페리딘-4-온 C80(염산염 염)(40 mg, 0.2444 mmol) 및 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올 S2(39.75 mg, 30.23 μL, 0.2444 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(91.70 mg, 54.07 μL, 0.6110 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaOH(2 M)로 퀀칭시킨 다음 DCM으로 추출하였다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼 (30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 5 mM HCl이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 2-클로로-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘](트리플루오로아세테이트 염) 194를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.87 (s, 1H), 8.98 - 8.36 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.64 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.35 - 1.79 (m,4H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS m/z 272.03 [M+H]+.
화합물 195 및 196
화합물 194에 대해 기술된 바와 같이, 화합물 195와 196(표 7 참조)은 연관된 피페리돈 및 티오펜 에탄올과의 단일 옥사-픽텟 스펭글러 반응 단계로부터 제조하였다. 티오펜 에탄올은 전술한 방법에 의해 제조하거나 상업적 공급원으로부터 입수하였다. 피페리돈은 상업적 공급원으로부터 입수하였다. 방법에 대한 임의의 변경은 표 7 및 첨부된 각주에 명시되어 있다.
[표 7] 화합물 195~196에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00484
S45의 제조
1-[(2R,6S)-2',6'-디메틸스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (S45)
Figure pct00485
단계 1. (2R,6S)-2',6'-디메틸스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (C83) 의 합성
0℃의 디옥산(21 mL) 중 (2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-온 C82(900 mg, 7.076 mmol)의 용액에 2-(3-티에닐)에탄올 S1(850 mg, 6.631 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산(2 g, 13.33 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되었다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 DCM과 수성 중탄산나트륨 용액으로 분리하였다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 회전 증발을 통해 농축시켜 미정제 (2R,6S)-2',6'-디메틸스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] C83(1.059 g, 정량적)을 수득하였다. LCMS m/z 238.11 [M+H]+.
단계 2. 1-[(2R,6S)-2',6'-디메틸스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (S45) 의 합성
(2R,6S)-2',6'-디메틸스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] C83을 DCM(12.7 mL)에 용해시키고 Boc2O(1.4 g, 6.415 mmol) 및 DIPEA(1.7 g, 13.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반하였지만, 소량의 변환만이 관찰되었다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, DCM(12.7 mL)에 재용해시켰다. 0℃의 이 용액에 TEA(1.34 g, 13.24 mmol) 및 TFAA(1.8 g, 8.570 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 반응이 완료될 때까지 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 중탄산나트륨으로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하였다(2x). 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼: 24 g 실리카 겔, 구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 1-[(2R,6S)-2',6'-디메틸스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 S45(1 g, 67%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 14.4, 8.2 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 20.4, 6.6 Hz, 6H). LCMS m/z 334.05 [M+H]+.
400 mg의 boc 보호된 화합물도 정제하는 동안 단리하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.18 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.36 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 25.0 Hz, 9H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 197
(2R,6S)-2-브로모-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (197)
Figure pct00486
단계 1. 1-[(2R,6S)-2-브로모-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (S46) 의 합성
MeCN(10.7 mL)에 용해시킨 1-[(2R,6S)-2',6'-디메틸스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 S45(1 g, 3.000 mmol)의 용액에 NBS(610 mg, 3.427 mmol)를 첨가하고, 반응물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 DCM에 용해시켰다. 반응물을 수성 티오황산나트륨 및 DCM으로 퀀칭시켰다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시키고, 고형분 NBS를 여과하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~60% EtOAc)로 정제하여 생성물 1-[(2R,6S)-2-브로모-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 S46(1.12 g, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.74 (s, 1H), 4.61 - 4.32 (m, 2H), 3.83 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.65 - 2.40 (m, 4H), 1.88 (dd, J = 14.9, 6.5 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LCMS m/z 412.05 [M+H]+.
단계 2. (2R,6S)-2-브로모-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (197) 의 합성
DCM(10 mL) 중 1-[(2R,6S)-2-브로모-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 S46(1.12 g, 2.716 mmol)의 용액에 수성 NaOH(1.5 mL의 2 M, 3.000 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃로 가열하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼 (30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 (2R,6S)-2-브로모-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘](트리플루오로아세테이트 염) 197(11.9 mg, 1%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.43 (s, 1H), 8.79 - 8.07 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.93 (dd, J = 14.5, 12.2 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS m/z 316.18 [M+H]+.
화합물 198
(2R,6S)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] ( 198 )
Figure pct00487
단계 1. 1-[(2R,6S)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (C84) 의 합성
불활성 분위기 하에, Ir[df(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(인 헥사플루오라이드 이온)(3 mg, 0.002971 mmol), 디클로로(디메톡시에탄)니켈(4 mg, 0.01820 mmol), 및 4-터트-부틸-2-(4-터트-부틸-2-피리딜)피리딘(5 mg, 0.01863 mmol)에 DME(2 mL)에 용해시킨 1-[(2R,6S)-2-브로모-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 S46(65 mg, 0.1577 mmol), 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란(61 μL, 0.1963 mmol), 및 2,6-디메틸피리딘(41.64 mg, 45.01 μL, 0.3886 mmol)의 용액을 첨가하였다. 3-브로모-1,1-디플루오로-시클로부탄(158 μL, 1.571 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉하고, 텀블 교반하면서 밤새 Sigma SynLED 광반응기로 조사하였다. 반응 바이알의 밀봉을 해제하고 질소 스트림 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 물(2 mL)과 DCM(2 mL)으로 희석하고 수 분 동안 교반하였다. 이상성 혼합물을 평행한 소수성 필터 플레이트를 통과시켰다. DCM 층을 진공에서 농축시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 TFA 보호된 중간체 C84를 수득하였다. LCMS m/z 424.18 [M+H]+.
단계 2. (2R,6S)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (198) 의 합성
DCM(2 mL) 중 1-[(2R,6S)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C84(15.5 mg, 0.037 mmol)에 NaOH 6M(10당량)을 첨가하였다. 반응물을 40℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼 (30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 탈보호된 생성물 (2R,6S)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘](트리플루오로아세테이트 염) 198(5.6 mg, 8%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.50 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.28 (m, 3H), 2.97 (tdd, J = 14.3, 7.3, 4.1 Hz, 2H), 2.79 - 2.35 (m, 5H), 2.10 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.74 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 7H).
화합물 199~202
화합물 199~202(표 8 참조)는 화합물 198에 대해 기술된 것과 같은 광-산화환원 방법 및 탈보호 방법을 사용하여 적절한 시약을 사용하여 중간체 S47로부터 제조하였다. 브롬화알킬은 상업적 공급원으로부터 입수하였다. 방법에 대한 임의의 변경은 표 8에 명시되어 있다.
[표 8] 화합물 199~202에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00488
화합물 203
(2R,6S)-2-(2,2-디플루오로에틸)-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (203)
Figure pct00489
단계 1. 터트-부틸 (2R,6S)-2',6'-디메틸스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (C85) 의 합성
DCM(4 mL) 중 (2R,6S)-2',6'-디메틸스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] C83의 용액에 Boc2O(525 μL, 2.285 mmol) 및 DIPEA(597 μL, 3.427 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 중탄산나트륨으로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하였다(2x). 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼: 24 g 실리카 겔, 구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 터트-부틸 (2R,6S)-2',6'-디메틸스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 C85(210 mg, 54%)를 수득하였다. LCMS m/z 338.1 [M+H]+;
단계 2. 터트-부틸 (2R,6S)-2-브로모-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (C86) 의 합성
MeCN(1.5 mL) 중 터트-부틸 (2R,6S)-2',6'-디메틸스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 C85(140 mg, 0.4148 mmol)의 용액에 NBS(84 mg, 0.4720 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 티오황산나트륨 용액과 DCM으로 퀀칭시켰다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 생성물 터트-부틸(2R,6S)-2-브로모-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 C86(120 mg, 69%)을 수득하였다. LCMS m/z 416.14 [M+H]+.
단계 3. 터트-부틸(2R,6S)-2-(2,2-디플루오로에틸)-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (C87) 의 합성
바이알에 Ir[df(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(인 헥사플루오라이드 이온)(3 mg, 0.002971 mmol), 디클로로(디메톡시에탄)니켈(4 mg, 0.01820 mmol), 및 4-터트-부틸-2-(4-터트-부틸-2-피리딜)피리딘(5 mg, 0.01863 mmol)을 고형분으로서 첨가하였다. 바이알을 퍼징하고 N2(3x)로 다시 채웠다. 바이알에 터트-부틸 (2R,6S)-2-브로모-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 C86(70 mg, 0.1680 mmol), 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란(51 mg, 0.2051 mmol), 2,6-디메틸피리딘(45 mg, 0.4200 mmol), 및 DME(2 mL)를 순차적으로 첨가하였다. N2로 퍼징하고(3x), 2-브로모-1,1-디플루오로-에탄(244 mg, 1.683 mmol)을 첨가하였다. 반응물에 Merck 통합형 광반응기로 Royal Blue(450 nm) LED 광을 7시간 동안 조사하였다. 100% LED 광 출력을 인가하였다. 교반 속도는 1000 rpm이었다. 반응물을 수성 포화 중탄산 나트륨 및 DCM으로 퀀칭시키고, 유기층을 상 분리기를 통해 수집하였다. 용매를 진공에서 농축시켜 미정제 터트-부틸-(2R,6S)-2-(2,2-디플루오로에틸)-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 C87(8 mg, 12%)을 수득하였다. LCMS m/z 402.23 [M+H]+.
단계 4. (2R,6S)-2-(2,2-디플루오로에틸)-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (203) 의 합성
디옥산(350 μL) 중 터트-부틸-(2R,6S)-2-(2,2-디플루오로에틸)-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 C87(8 mg, 0.02 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(630 μL의 4 M, 2.520 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼 (30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 (2R,6S)-2-(2,2-디플루오로에틸)-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘](트리플루오로아세테이트 염) 203(6.1 mg, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.81 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.93 (tt, J = 56.4, 4.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 (td, J = 16.7, 4.5 Hz, 3H), 2.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.30 - 1.75 (m, 4H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS m/z 302.22 [M+H]+.
화합물 204 및 205
(2R,6S)-2-클로로-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (204 ) 및
(2R,6S)-2-클로로-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 (205)
Figure pct00490
단계 1. (2R,6S)-2-클로로-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (204) 의 합성
DCM(2 mL) 중 (2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-온(염산염 염) C82(98 mg, 0.5989 mmol) 및 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올 S2(100 μL, 0.8184 mmol)의 용액에 MsOH(200 μL, 3.082 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaOH로 pH를 pH 14로 조정하였다. 수성층을 추가의 DCM(2 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~10% MeOH)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르(4 mL)에서 희석하였다. HCl(200 μL의 4 M, 0.8000 mmol)을 염 생성물에 첨가하고, 고형분을 여과하고, 추가 에테르로 헹구고, 건조시켜 (2R,6S)-2-클로로-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (염산염 염) 204(102 mg, 55%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.82 (dd, J = 14.3, 12.2 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS m/z 272.09 [M+H]+.
단계 2. 1-[(2R,6S)-2-클로로-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (C88) 의 합성
DCM(6 mL) 중 (2R,6S)-2-클로로-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘](염산염 염) 204(319 mg, 1.173 mmol)의 용액에 TFAA(750 mg, 3.571 mmol) 및 TEA(600 mg, 5.929 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 중탄산나트륨과 DCM으로 퀀칭시켰다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 생성물 1-[(2R,6S)-2-클로로-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C88(388 mg, 85%)을 수득하였다. LCMS m/z 368.08 [M+H]+.
단계 3. (2R,6S)-2'-클로로-2,6-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 (C89) 의 합성
MeCN(10 mL) 중 1-[(2R,6S)-2-클로로-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C88의 용액에 코발트 아세테이트 테트라하이드레이트(128 mg, 0.5139 mmol) 및 N-하이드록시프탈이미드(168 mg, 1.030 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 퍼징하고 산소(3x)로 배출시킨 다음, 산소 풍선 하에 45℃로 가열하였다. 반응물을 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 DCM으로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 물질을 최소량의 DCM에 넣자, 고형분이 용액에서 충돌하기 시작했다. 액체를 디캔팅하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~60% EtOAc)로 정제하여 (2R,6S)-2'-클로로-2,6-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 C89(122 mg, 31%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.21 (s, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.69 (dd, J = 14.4, 8.1 Hz, 2H), 2.07 - 1.80 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LCMS m/z 382.03 [M+H]+.
단계 4. 1-[(2R,6S)-2-클로로-4-하이드록시-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (C90) 의 합성
DCM(2.44 mL)과 MeOH(620 μL) 중 (2R,6S)-2'-클로로-2,6-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 C89(122 mg, 0.3195 mmol)의 용액에 NaBH4(73 mg, 1.930 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 HCl과 DCM으로 퀀칭시켰다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켜 1-[(2R,6S)-2-클로로-4-하이드록시-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C90(122 mg, 98%)을 수득하였다. LCMS m/z 384.28 [M+H]+.
단계 5. (2R,6S)-2-클로로-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 (205) 의 합성
MeOH(620 μL) 중 1-[(2R,6S)-2-클로로-4-하이드록시-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C90(122 mg, 0.3195 mmol)의 용액에 NaOH 6M(10당량)을 첨가하였다. 반응물을 40℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 DCM으로 퀀칭시켰다. 유기층을 상 분리기를 통해 분리하고, 진공에서 농축시켜 순수한 (2R,6S)-2-클로로-2',6'-디메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 205(55 mg, 57%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ). δ 6.85 (s, 1H), 4.43 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.1, 4.2 Hz, 1H), 3.22 - 2.92 (m, 2H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.38 - 1.16 (m, 3H), 1.08 (dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 6H). LCMS m/z 288.06 [M+H]+.
화합물 206
(2R,6S)-2-클로로-2',6'-디시클로프로필-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (206)
Figure pct00491
단계 1. (2R,6S)-2-클로로-2',6'-디시클로프로필-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (206) 의 합성
DCM(1000 μL) 중 2,6-디시클로프로필피페리딘-4-온 C91(30 mg, 0.1674 mmol)의 용액에 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올 S2(25 μL)에 이어서 MsOH(44 μL, 0.6780 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 5분 후, 혼합물을 냉각시키고, 수성 NaOH(150 μL의 6 M, 0.9000 mmol)로 pH를 pH 14로 조정하고, 유기층을 분리하고 농축시켰다. 실리카 겔(구배: DCM 중 0~20% MeOH)로 정제하여 시스 이성질체와 트랜스 이성질체의 혼합물을 수득하였다. SFC 정제를 통해 (2R,6S)-2-클로로-2',6'-디시클로프로필-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 206(5.6 mg, 10%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 6.66 (s, 1H), 3.84 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.06 (ddd, J = 11.5, 9.0, 2.4 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 13.3, 11.5 Hz, 2H), 0.87 - 0.69 (m, 2H), 0.62 - 0.39 (m, 4H), 0.37 - 0.21 (m, 2H), 0.21 - 0.04 (m, 2H). LCMS m/z 324.02 [M+H]+.
화합물 207
(2R,6S)-2',6'-디메틸-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (207)
Figure pct00492
단계 1. (2R,6S)-2',6'-디메틸-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (207) 의 합성
0℃로 냉각시킨 디옥산(4.5 mL) 중 터트-부틸 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트 C92(300 mg, 1.320 mmol) 및 2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에탄올 S3(300 mg, 1.483 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(345 μL, 3.899 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시켰다. 10분 후, 케탈 형성이 관찰되었다. 용액을 6시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM으로 희석하고 2 M Na2CO3으로 세척하였다. 반응물을 DCM(3x)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, DCM을 진공에서 제거하여 미정제 (2R,6S)-2',6'-디메틸-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 207(400 mg, 71%)을 수득하였다. LCMS m/z 306.06 [M+H]+.
단계 2. 터트-부틸 (2R,6S)-2',6'-디메틸-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (C93) 의 합성
DCM(8 mL) 중 (2R,6S)-2',6'-디메틸-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 207(400 mg, 71%)의 용액에 boc 무수물(1.5 mL, 6.529 mmol) 및 DIPEA(670 μL, 3.847 mmol)를 첨가하였다. 완전한 변환이 관찰될 때까지 반응물을 4일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 생성물 터트-부틸(2R,6S)-2',6'-디메틸-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 C93(440 mg, 82%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 2H), 3.89 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.43 (ddd, J = 15.5, 8.5, 2.3 Hz, 2H), 1.79 (dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 3. (2R,6S)-2',6'-디메틸-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (207) 의 합성
디옥산(100 μL)에 용해시킨 터트-부틸 (2R,6S)-2',6'-디메틸-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 C93(20 mg, 0.049 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(100 μL의 4 M, 0.4000 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼 (30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 (2R,6S)-2',6'-디메틸-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘](트리플루오로아세테이트 염) 207(6.6 mg, 32%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.55 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.74 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.38 - 1.84 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS m/z 306.24 [M+H]+.
화합물 208
[(2R,6S)-2',6'-디메틸-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-3-일]메탄올 (208)
Figure pct00493
단계 1. 터트-부틸 (2R,6S)-3-포르밀-2',6'-디메틸-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (C94) 의 합성
N2 하에 -78℃에서 THF(6 mL) 중 터트-부틸 (2R,6S)-2',6'-디메틸-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 C93(420 mg, 1.036 mmol)의 용액에 s-BuLi(1 mL의 1.4 M, 1.400 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, DMF(160 μL, 2.066 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 NH4Cl과 DCM으로 퀀칭시켰다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 미정제 터트-부틸 (2R,6S)-3-포르밀-2',6'-디메틸-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 C94를 수득하였다. LCMS m/z 434.32 [M+H]+.
단계 2. 터트-부틸 (2R,6S)-3-(하이드록시메틸)-2',6'-디메틸-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (C95) 의 합성
반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 중탄산나트륨과 DCM으로 퀀칭시켰다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켜 미정제 터트-부틸 (2R,6S)-3-(하이드록시메틸)-2',6'-디메틸-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 C95를 수득하였다 LCMS m/z 436.35 [M+H]+.
단계 3. (2R,6S)-2',6'-디메틸-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-3-일]메탄올 (208) 의 합성
디옥산(2 mL) 미정제 C95의 용액에 디옥산 중 HCl(2.5 mL의 4 M, 10.00 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론))로 정제하여 (2'S ,6'R)-2',6'-디메틸-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-3-일]메탄올 208(192 mg, 55%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 4.66 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.17 (dtt, J = 12.6, 6.3, 3.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 2H), 1.35 (dd, J = 13.5, 11.4 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS m/z 336.08 [M+H]+.
화합물 209
메틸 (2'S,6'R,7S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-카르복실레이트 (209)
Figure pct00494
단계 1. 디메틸 (2S)-2-(트리틸아미노)부탄디오에이트 (C97) 의 합성
DCM(40 mL) 중 디메틸 (2S)-2-아미노부탄디오에이트 C96(염산염 염)(2000 mg, 10.12 mmol) 및 DIPEA(3.7 mL, 21.24 mmol)의 혼합물에 [클로로(디페닐)메틸]벤젠(3 g, 10.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 상을 분리하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 디메틸 (2S)-2-(트리틸아미노)부탄디오에이트 C97(3.11 g, 75%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 - 7.43 (m, 6H), 7.35 - 7.24 (m, 6H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.95 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 14.7, 5.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 14.7, 7.0 Hz, 1H). LCMS m/z 402.23 [M+H]+.
단계 2. 메틸 (2S)-5-디메톡시포스포릴-4-옥소-2-(트리틸아미노)펜타노에이트 (C98) 의 합성
-78℃로 냉각시킨 THF(90 mL) 중 [메톡시(메틸)포스포릴]옥시메탄(2 mL, 18.46 mmol)의 혼합물에 세크-부틸리튬(13.5 mL의 1.4 M, 18.90 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 온도에서 5분 후, THF(10 mL) 중 디메틸 (2S)-2-(트리틸아미노)부탄디오에이트 C97(3100 mg, 7.683 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 10분 동안 추가로 교반한 다음, AcOH(1.3 mL, 22.86 mmol)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 물(100 mL)과 에테르(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 제거하고, 이어서 물(100 mL)과 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~20% MeOH)로 정제하여 메틸 (2S)-5-디메톡시포스포릴-4-옥소-2-(트리틸아미노)펜타노에이트 C98(1580 mg, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 - 7.42 (m, 6H), 7.30 (t, J = 1.6 Hz, 3H), 7.28 - 7.16 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.07 (d, J = 22.6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 16.7, 4.6 Hz, 2H), 2.79 (dd, J = 16.7, 6.9 Hz, 1H). LCMS m/z 494.31 [M+H]+.
단계 3. 메틸 (E,2S)-4-옥소-2-(트리틸아미노)헵트-5-엔오에이트 (C99) 의 합성
MeCN(30 mL) 중 메틸 (2S)-5-디메톡시포스포릴-4-옥소-2-(트리틸아미노)펜타노에이트 C98(553 mg, 1.108 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨(170 mg, 1.230 mmol)에 이어서 아세트알데히드(200 μL, 3.564 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 아세트산에틸(50 mL) 및 물(30 mL) 및 염수(10 mL)에서 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 메틸 (E,2S)-4-옥소-2-(트리틸아미노)헵트-5-엔오에이트 C99(282 mg, 61%)를 수득하였다. LCMS m/z 412.27 [M+H]+.
단계 4. 메틸 (2S,6S)-6-메틸-4-옥소-피페리딘-2-카르복실레이트( C100 ) 및 메틸 (2S,6R)-6-메틸-4-옥소-피페리딘-2-카르복실레이트( C101 )의 합성
실온의 메탄올(30 mL) 중 메틸 (E,2S)-4-옥소-2-(트리틸아미노)헵트-5-엔오에이트 C99(187 mg, 0.4203 mmol)의 혼합물에 염산(7500 μL의 2 M, 15.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 중간체, 메틸 (E,2S)-2-아미노-4-옥소-헵트-5-엔오에이트가 형성되었다. 혼합물에 물(15 mL)과 DIPEA(4500 μL, 25.84 mmol)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(60 mL)와 물(60 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~10% MeOH)로 정제하여 C100 및 C101을 시스:트랜스 이성질체의 2:1 혼합물(28 mg, 39%)로서 수득하였다.
C100 [부분입체이성질체-1] 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 3.75 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 12.2, 3.5 Hz, 1H), 2.97 (dqd, J = 12.3, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.08 (ddd, J = 14.2, 11.7, 1.0 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS m/z 172.0 [M+H]+.
C101 [부분입체이성질체-2] 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 4.06 (dd, J = 6.6, 3.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)), 3.32 - 3.15 (m, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.08 (ddd, J = 14.2, 11.7, 1.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS m/z 172.0 [M+H]+.
단계 5. 메틸 (2'S,6'S,7S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-카르복실레이트 (209) 의 합성
DCM(1000 μL) 중 C100과 C101의 혼합물(28 mg, 0.1636 mmol)(2:1의 시스:트랜스)에 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올 S2(25 μL, 0.2021 mmol)에 이어서 MsOH(50 μL, 0.7705 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 수성 NaOH(150 μL의 6 M, 0.90 mmol)로 pH를 pH 14로 조정하고, 유기층을 분리하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~20% MeOH)로 정제하여 메틸 (2'S,6'S,7S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-카르복실레이트 209(24 mg, 68%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.57 (s, 1H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.12 (dtd, J = 12.7, 6.4, 2.6 Hz, 1H), 2.69 - 2.51 (m, 2H), 2.40 (dt, J = 13.7, 2.7 Hz, 1H), 1.98 (dt, J = 13.7, 2.6 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 13.6, 11.9 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 13.7, 11.3 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 316.01 [M+H]+. 미량의 2,6-트랜스 이성질체는 단리 중에 퍼징하였다.
화합물 210
(2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일)메탄올 (210)
Figure pct00495
단계 1. [(2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일]메틸 벤조에이트 (C105) 의 합성
EtOH(1.5 mL) 중 4-아미노펜탄-2-온 C102(50 mg, 0.36 mmol)의 용액에 Et3N(51 μL, 0.3659 mmol)에 이어서 2-2-옥소에틸 벤조에이트 C103(65 mg, 0.396 mmol), L-프롤린(9 mg, 0.07817 mmol), 및 MgSO4(45 mg, 0.3739 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 포화 중탄산나트륨(50 mL)으로 퀀칭시키고, DCM(75 mL)으로 추출하였다. 추가의 DCM(4 x 50 mL)을 사용하여 수성층을 세척한 다음, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 중간체 ((6-메틸-4-옥소피페리딘-2-일)메틸 벤조에이트) C104를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
제1 단계로부터의 C104 혼합물에 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올 S2(50 μL, 0.4043 mmol), MsOH(100 μL, 1.541 mmol), 및 DCM(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물의 pH를 약 pH 10으로 조정한 다음, 혼합물을 상 분리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~20% MeOH)로 정제하여 [(2'S,6'S,7S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일]메틸 벤조에이트 C105(12 mg, 7%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15 - 7.94 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.9, 8.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 11.4, 6.3, 2.4 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.09 (td, J = 13.3, 2.5 Hz, 2H), 1.57 - 1.34 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 392.02 [M+H]+.
단계 2. (2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일)메탄올( 210 )의 합성
메탄올(1 mL) 중 C105(10 mg, 0.02552 mmol)의 혼합물에 NaOH(100 μL의 2 M, 0.2000 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼 (30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 5 mM HCl이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 (2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일)메탄올(염산염 염) 210(5.5 mg, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.90 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 11.8, 3.9 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.58 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 1.78 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z 288.14 [M+H]+.
S47의 제조
(2S,6S)-2-시클로프로필-6-메틸-피페리딘-4-온 (S47)
Figure pct00496
Et3N(153 μL, 1.098 mmol) 및 EtOH(9 mL) 중 (4S)-4-아미노펜탄-2-온(염산염 염) S25(150 mg, 1.090 mmol)의 혼합물에 시클로프로판카르브알데히드(90 μL, 1.204 mmol), L-프롤린(25 mg, 0.2171 mmol), 및 MgSO4(130 mg, 1.080 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 포화 수성 중탄산염(3 mL)으로 희석하고, 물(7 mL)로 희석하고, DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~20% MeOH)로 정제하여 (2S,6S)-2-시클로프로필-6-메틸-피페리딘-4-온 S47(65 mg, 39%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 2.79 (dqd, J = 12.2, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 14.0, 3.1, 2.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.02 (ddd, J = 14.0, 11.6, 1.1 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.78 (qt, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 0.59 - 0.27 (m, 2H), 0.23 - -0.03 (m, 2H). LCMS m/z 154.05 [M+1]+.
중간체 S48~S53의 제조
중간체 S48~S53은 적절한 알데히드 및 중간체 S46에 대해 기술된 방법을 사용하여 중간체 S25 또는 S24로부터 단일 단계로 제조하였다. 알데히드는 전술한 방법에 의해 제조하거나 상업적 공급원으로부터 입수하였다. 이 방법에서, 거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질 (4S)-4-아미노펜탄-2-온(염산염 염) S25의 부분 입체화학적 침식이 관찰되었는데, 이로 인해 시스-생성물이 주요 이성질체인 입체이성질체의 분리되지 않은 혼합물이 생성되었다. 방법에 대한 임의의 변경은 표 9 및 첨부된 각주에 명시되어 있다.
[표 9] 화합물 S48~S53에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00497
Figure pct00498
1. 반응물을 밤새 교반하였다.
2. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~10% MeOH)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
3. 완료 후, 혼합물을 농축시키고, DCM에서 재희석하고, 여과하였다.
4. 완료 후, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(10 mL)에 붓고, 물(3 mL)과 아세트산에틸(30 mL)로 희석하였다.
5. 반응물을 정제하지 않고, 다음 단계로 절단하였다.
화합물 211
(2S,6S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (211)
Figure pct00499
DCM(2 mL) 중 (2S,6S)-2-시클로프로필-6-메틸-피페리딘-4-온 S47(65 mg, 0.4242 mmol)의 혼합물에 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올(75 μL)에 이어서 MsOH(130 μL, 2.003 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, NaOH(500 μL의 6 M, 3.000 mmol)로 pH를 pH 14로 조절하고, 유기층을 분리하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~20% MeOH)로 정제하여 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르와 HCl(디옥산 중 100 μL의 4 M, 0.4000 mmol)에서 재희석하였고, 이 때 백색 고형분이 침전되었다. 혼합물을 농축시켜 (2S,6S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 211(염산염 염)(15.2 mg, 11%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 6.74 (s, 1H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 2.75 (ddd, J = 12.6, 9.8, 3.0 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 6.1, 4.9 Hz, 2H), 2.35 (ddt, J = 23.2, 14.7, 2.8 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 14.6, 12.3 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 14.6, 12.2 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (ddt, J = 13.1, 9.5, 4.2 Hz, 1H), 0.81 - 0.64 (m, 2H), 0.64 - 0.53 (m, 1H), 0.44 - 0.26 (m, 1H). LCMS m/z 298.05 [M+H]+.
화합물 212~218
화합물 211에 대해 기술된 바와 같이, 화합물 212~218(표 10 참조)은 단리된 피페리돈(표 9 참조) 및 S2와의 단일 옥사-픽텟 스펭글러 반응 단계로부터 제조하였다. 티오펜 에탄올과 피페리돈은 전술한 방법에 의해 제조하거나 상업적 공급원으로부터 입수하였다. 피페리디논 중간체의 제조에서 전술한 바와 같이, 거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질 (4S)-4-아미노펜탄-2-온(염산염 염) S25의 부분 입체화학적 침식이 관찰되었는데, 이로 인해 시스-생성물이 주요 이성질체인 입체이성질체의 분리되지 않은 혼합물이 생성되었다. 방법에 대한 임의의 변경은 표 10 및 첨부된 각주에 명시되어 있다.
[표 10] 화합물 212~218에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00500
Figure pct00501
1. 포화 수성 중탄산 나트륨으로 반응물의 pH를 조정하고, 유기층을 분리하고, 용매를 진공에서 제거하였다.
2. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 5 mM HCl이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
3. 화합물 212과 213은 정제하는 동안 분리하였다.
4. 컬럼 크로마토그래피 후에 화합물은 HCl로 염화되지 않았다.
5. 반응은 5분 동안 진행하였다.
화합물 219
(2S,6R)-2-클로로-2'-메틸-6'-(테트라하이드로피란-4-일메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (219)
Figure pct00502
EtOH(1 mL) 중 2-테트라하이드로피란-4-일아세트알데히드(23.99 mg, 0.1872 mmol), MgSO4(35 mg, 0.2908 mmol), 및 L-프롤린(5 mg, 0.04343 mmol)이 담긴 바이알에 EtOH(1 mL) 중 (4S)-4-아미노펜탄-2-온(염산염 염) S28(28 mg, 0.1872 mmol)의 용액을 첨가하였다. 트리에틸아민(30 μL, 0.2152 mmol)을 각 바이알에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 주말동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 증발시켰다. 디옥산(750 μL) 중 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올(25 μL, 0.2075 mmol)의 용액을 첨가하였다. 디옥산(750 μL) 중 트리플루오로아세트산(100 μL, 1.130 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH(2.0 mL의 2 M, 4.000 mmol) 및 DCM(1.5 mL)으로 퀀칭시키고, 생성된 이상성 혼합물을 몇 분 동안 교반하였다. 혼합물을 25 μM 폴리프로필렌 필터 플레이트를 통과시키고, 생성된 DCM 층을 단리하고 증발시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼 (30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 (2S,6R)-2-클로로-2'-메틸-6'-(테트라하이드로피란-4-일메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘](트리플루오로아세테이트 염) 219(22.8 mg, 32%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.20 (m, 4H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.24 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.38 (m, 7H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28 - 1.03 (m, 2H). LCMS m/z 356.23 [M+H]+.
S54의 제조
(2S,6S)-2'-클로로-2-시클로프로필-6-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 (S54)
Figure pct00503
단계 1. 1-[(2S,6S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (C106) 의 합성
DCM(1 mL) 중 (2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 211(염산염 염)(30 mg, 0.08974 mmol)의 혼합물에 DIPEA(50 μL, 0.2871 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산 무수물(15 μL, 0.1079 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 퀀칭시키고, 분리하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 1-[(2S,6S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C106(31 mg, 87%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.59 (s, 1H), 4.60 - 3.95 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.57 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 16.1, 8.1 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 1.62 - 1.19 (m, 3H), 1.18 - 0.85 (m, 1H), 0.86 - 0.38 (m, 3H), 0.32 (dq, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H). LCMS m/z 394.04 [M+H]+. NMR을 기준으로하면, 생성물은 2개의 로타머의 혼합물이다.
단계 2. (2S,6S)-2'-클로로-2-시클로프로필-6-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 (S54) 의 합성
아세토니트릴(500 μL) 중 1-[(2S,6S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C106(30 mg, 0.07617 mmol)의 혼합물에 N-하이드록시프탈이미드(8 mg, 0.04904 mmol) 및 코발트 디아세테이트 테트라하이드레이트(2 mg, 0.008029 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 산소 풍선으로 3회 진공 퍼징하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고 교반하였다. 6시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 질소로 3회 진공 퍼징한 다음, MTBE(3 mL) 및 포화 중탄산나트륨(3 mL)으로 희석하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 물(2 x 2 mL)과 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 (2S,6S)-2'-클로로-2-시클로프로필-6-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 S54(13 mg, 41%)를 수득하였다. LCMS m/z 408.0 [M+H]+.
화합물 220
(2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올) ( 226 )
Figure pct00504
단계 1. 1-[(2S,6S)-2-클로로-2'-시클로프로필-4-하이드록시-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (C107) 의 합성
MeOH(0.5 mL) 중 (2S,6S)-2'-클로로-2-시클로프로필-6-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 S54의 용액에 NaBH4(1 mg, 0.02643 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 MTBE(5 mL)로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, 농축시켜 미정제 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-4-하이드록시-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C107을 수득하였다.
단계 2. (2S,6S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 (220) 의 합성
미정제 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-4-하이드록시-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C107을 NaOH(500 μL의 6 M, 3.000 mmol)에 이어서 MeOH(0.5 mL)로 희석하고, 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 40분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(5 mL)으로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄으로 pH를 pH 10으로 조정하였다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~20% MeOH)로 정제하여 (2S,6S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 220(6 mg, 24%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.60 (s, 1H), 4.20 (q, J = 3.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 12.3, 2.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 12.3, 2.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.71 (m, 1H), 2.12 - 1.70 (m, 4H), 1.46 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.37 - 1.19 (m, 1H), 1.19 - 1.02 (m, 1H), 0.92 (dd, J = 6.3, 3.4 Hz, 3H), 0.61 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 0.28 (dt, J = 9.9, 6.2 Hz, 2H), -0.08 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 2H). LCMS m/z 314.07 [M+H]+.
화합물 221
(2S,4S,6S)-2'-클로로-2-에티닐-6-메틸-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]
Figure pct00505
단계 1. 터트-부틸 (S)-7-메틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 합성
톨루엔(1000 mL) 중 터트-부틸 (2S)-2-메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트 C113(40 g, 183.80 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜(22.916 g, 21 mL, 361.82 mmol)과 PPTS(7.5 g, 29.248 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 조건 하에 72시간 동안 환류시켰다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨(300 mL)으로 퀀칭시키고, EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 0~5% EtOAc:헵탄)로 정제하여 터트-부틸 (7S)-7-메틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 C114(35 g, 67%)를 황색 액체로서 수득하였다.　1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.49-4.44 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 5H), 3.12-3.02 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), LCMS m/z 258.31 [M+1]+.
단계 2. 터트-부틸 (7S,9S)-7-에티닐-9-메틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트( C115 )의 합성
i. 디에틸 에테르(210 mL) 중 터트-부틸 (S)-7-메틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 C114(14 g, 53.862 mmol)의 용액에 TMEDA(7.5460 g, 10 mL, 63.638 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 세크-부틸리튬(60 mL의 1.4 M, 84.000 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 온도를 -78℃로 유지하면서 DMF(7.8635 g, 8.5 mL, 105.43 mmol)를 서서히 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(100 mL)로 퀀칭시키고, 아세트산에틸(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~50% EtOAc:헵탄)로 정제하여 미정제 터트-부틸 (9S)-7-포르밀-9-메틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(20 g, 65%)를 담황색 액체로서 수득하였다. LCMS에 의하면 중간체는 이온화되지 않았고, 1H NMR에 의해 관찰했을 때, 물질은 부분 입체이성질체의 혼합물이었으므로, 미정제 생성물을 다음 단계로 넘겼다.
ii. MeOH(300 mL)에 용해시킨 이전 단계의 미정제 생성물에 1-디아조-1-디메톡시포스포릴-프로판-2-온(17 g, 75.217 mmol)과 K2CO3(15 g, 106.36 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0~5% EtOAc:헵탄)로 정제하여 단리된 단일 입체이성질체 터트-부틸 (7S,9S)-7-에티닐-9-메틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 C115(9.4 g, 59%)를 무색 액체로서 수득하였다.　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 5.032-5.014 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.11-3.10 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), LCMS m/z 282.35 [M+1]+
단계 3. (2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]( 221 )의 합성
DCM(0.5 mL) 중 터트-부틸 (7S,9S)-7-에티닐-9-메틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 C115(25 mg, 0.08886 mmol) 및 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올(20 μL, 0.1986 mmol)의 혼합물에 MsOH(40 μL, 0.6164 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 수성 중탄산염 및 수성 1 N NaOH로 pH를 pH 11로 조정하였다. 추가의 DCM(2 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~10% MeOH:DCM)로 정제하여 (2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 221(14 mg, 50%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.67 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 (dt, J = 11.8, 2.6 Hz, 1H), 3.05 (dqd, J = 13.0, 6.4, 2.6 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.20 (dt, J = 13.8, 2.7 Hz, 1H), 1.97 (dt, J = 13.8, 2.6 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 13.8, 11.8 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 13.8, 11.5 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 282.09 [M+1]+ NOE에 의한 NMR 분석으로 2,4-트랜스 2,6-시스 입체화학을 확인하였다.
S55의 제조
(2S,4S,6S)-2'-클로로-2-에티닐-6-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'(5'H)-온
Figure pct00506
단계 1. 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (C116) 의 합성
DCM(100 mL) 중 (2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 221(6.91 g, 24.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(8.5 mL, 48.80 mmol)에 이어서 TFAA(4.3 mL, 30.93 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl(50 mL)로 퀀칭시키고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 수성 1 N HCl(50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~5% EtOAc:헵탄)로 정제하여 미정제 생성물을 결정질의 화이트핑크색 고형분으로서 수득하였다. 이 물질을 TBME(28 mL)에 현탁시키고 환류 하에 교반하여 고형분을 완전히 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 고형분을 여과하고 차가운 TBME로 헹구었다. 생성된 모액을 농축시키고, 재결정화 프로세스를 2회 반복하여 3가지 백색 고형분의 수확물을 수득하였다. 합쳐진 수확물을 농축시켜 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C116(7.42 g, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.60 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.40 (p, J = 7.4, 6.9 Hz, 1H), 3.83 (td, J = 5.6, 2.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.37 (dt, J = 23.7, 14.2 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z 378.07 [M+1]+
단계 2. 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (S55) 의 합성
MeCN(50 mL) 중 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C116(5.0 g, 13.18 mmol)의 용액에 N-하이드록시프탈이미드(3.0 g, 18.39 mmol) 및 코발트(II) 아세테이트 테트라하이드레이트(330 mg, 1.325 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 산소 풍선으로 6회 진공 퍼징하고, 산소 풍선을 중격 내에 배치하여 산소 분위기를 유지시켰다. 혼합물을 55℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 질소로 3회 진공 퍼징하고, MTBE(200 mL) 및 포화 중탄산염(100 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 중탄산염(4 x 100 mL)으로 세척하였다. 염수(100 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~10% EtOAc:헵탄)로 정제하여 (2S,4S,6S)-2'-클로로-2-에티닐-6-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 S55(2.67 g, 52%)를 백색 결정질 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.19 (s, 1H), 5.26 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 4.38 (tt, J = 11.1, 5.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 15.2, 8.3 Hz, 1H), 2.65 - 2.45 (m, 3H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
화합물 222
(2'S,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 (222)
Figure pct00507
단계 1. 1-[(2'S,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-4-하이드록시-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (C117) 의 합성
MeCN(15 mL) 중 N-[(1R,2R)-2-아미노-1,2-디페닐-에틸]-4-메틸-벤젠설폰아미드(80 mg, 0.2183 mmol)의 용액에 디클로로(펜타메틸시클로펜타디에닐) 로듐(III) 이량체(65 mg, 0.1035 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 5:2 포름산-트리에틸아민 복합체(3 mL, 7.144 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeCN(70 mL) 중 (2S,4S,6S)-2'-클로로-2-에티닐-6-메틸-1-(2,2,2- 트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 S55(2670 mg, 6.809 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸(20 mL)로 희석한 다음, 1 N HCl(20 mL), 포화 중탄산나트륨(20 mL), 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~40% EtOAc:헵탄)로 정제하여 1-[(2'S,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-4-하이드록시-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C117(2.27 g, 85%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.85 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.48 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.86 (qd, J = 12.5, 3.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.46 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 14.6, 6.8 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z 394.13 [M+1]+
단계 2. (2'S,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 (222) 의 합성
MeOH(7.5 mL) 중 1-[(2'S,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-4-하이드록시-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2- 트리플루오로-에탄온 C117(1.5 g, 3.809 mmol)의 용액에 NaOH(4 mL의 6 M, 24.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 여과하고, 추가의 물로 헹구고 농축시켜 (2'S,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 222(1.07 g, 88%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.84 (s, 1H), 4.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.80 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.21 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.45 (dd, J = 13.4, 11.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 298.07 [M+1]+.
화합물 223
(2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-4,4-디플루오로-6'-메틸-스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (223)
Figure pct00508
단계 1. 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-4,4-디플루오로-6'-메틸-스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (C118) 의 합성
DAST(5 mL, 37.84 mmol) 중 (2S,4S,6S)-2'-클로로-2-에티닐-6-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 S55(1690 mg, 4.314 mmol)의 혼합물을 40℃로 가열하고 밤새 교반하였다. DAST(5 mL, 37.84 mmol)를 한 번 더 첨가하고, 반응물을 40℃로 36시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0℃로 유지시킨 포화 중탄산나트륨(25 mL)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(25 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~40% ETOAc:헵탄)로 정제하여 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-4,4-디플루오로-6'-메틸-스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C118(1.34 g, 73%)을 주황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.99 (s, 1H), 5.29 (d, J = 44.5 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 15.2, 8.3 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.50 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z 414.07 [M+1]+
단계 2. (2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-4,4-디플루오로-6'-메틸-스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (223) 의 합성
MeOH(25 mL) 중 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-4,4-디플루오로-6'-메틸-스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C118(1.36 g, 3.287 mmol)의 혼합물에 NaOH(2.5 mL의 6 M, 15.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, TMBE(30 mL)와 물(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~10% MeOH:DCM)로 정제하여 (2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-4,4-디플루오로-6'-메틸-스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 223(970 mg, 84%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.07 (s, 1H), 4.10 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.30 (dt, J = 13.8, 2.9 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 13.7, 11.8 Hz, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 317.99 [M+1]+
C120의 제조
N-디아조설파모일 플루오라이드
Figure pct00509
N-디아조설파모일 플루오라이드( C120 )의 합성
0℃로 냉각시킨 물(60 mL) 중 NaN3(1.95 g, 30.00 mmol)의 혼합물에 MTBE(60 mL)를 첨가하고, 이어서 2,3-디메틸이미다졸-3-늄-1-설포닐 플루오라이드(트리플루오로메탄설포네이트)(11.8 g, 35.95 mmol) C119의 MeCN(3 mL) 용액을 첨가하였다. 10분 동안 격렬하게 교반한 후, 30분 동안 층을 분리시키고, 유기층을 제거하고, 상 분리기를 통과시키고, 원뿔형 플라스크에 넣고, 밤새 에이징시켰다. 이 때, 플라스크 바닥에 형성된 적색 용액을 피펫으로 제거하고, 유기층을 DMSO(60 mL)로 희석하였다. 이상성 혼합물이 관찰되었다. 균질한 혼합물이 관찰될 때까지 아세토니트릴(약 25 mL)을 첨가하였다. 최종 총 부피는 약 150 mL였다. 이 반응 혼합물을 정제하거나 특성화하지 않고 후속 아지드 형성에 사용하였다. 수율은 선행 문헌을 기준으로 약 90%의 활성 시약인 것으로 추정하였다x. 이를 기반으로, 농도는 약 0.18 M인 것으로 추정하였다.
화합물 224
(2'S,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-[1-[[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸]트리아졸-4-일]-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 (224)
Figure pct00510
단계 1. [4-(아지도메틸)페닐]메탄올 (C123) 의 합성
[4-(아미노메틸)페닐]메탄올 C121 및 수성 KHCO3(400 μL의 3 M)의 혼합물에 N-디아조설파모일 플루오라이드 C120(1.7 mL의 0.18 M)의 MTBE/DMSO/MeCN 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 때, 선행 문헌을 기준으로 반응이 완료된 것으로 가정하였고x, 추가로 특성화하지 않고, [4-(아지도메틸)페닐]메탄올 C123을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. (2'S,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-[1-[[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸]트리아졸-4-일]-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 (224) 의 합성
계속해서 빠르게 교반하면서, 단계 1에서 형성된 이상성 현탁액(700 μL)의 대략 1/3을 DMSO(0.1 mL) 중 (2'S,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘-4-올 222의 용액에 첨가하고, 350 μL의 수성 pH 5 완충액(1:4:2의 아스코르브산나트륨(350 μL의 0.125 M):인산이나트륨:구연산, 아스코르브산나트륨 기준 0.125 M) 및 100 μL의 1:1의 CuSO4 수용액(100 μL의 0.035 M):3-[4-[[비스[[1-(3-하이드록시프로필)트리아졸-4-일]메틸]아미노]메틸]트리아졸-1-일]프로판-1-올을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이 때, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 진공에서 건조시켜 고 휘발성 용매를 제거하였다. 그런 다음, 생성된 용액 또는 현탁액을 역상 HPLC로 정제하기 위해 필터 멤브레인을 통과시켰다. (방법: Waters XSelect CSH C18 OBD 분취 컬럼; 19 x 100 mm, 5미크론, 구배: 10 mM 수산화암모늄이 포함된 물 중 아세토니트릴). 생성물 함유 분획을 풀링하고 농축시켜 (2'S,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-[1-[[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸]트리아졸-4-일]-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 224(3.5 mg, 21%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.30 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.38 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.17 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 461.12 [M+1]+
화합물 225
(4-((4-((2S,4S,6S)-2'-클로로-4',4'-디플루오로-2-메틸-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)메탄올 (225)
Figure pct00511
단계 1. [4-(아지도메틸)페닐]메탄올 (C123) 의 합성
[4-(아미노메틸)페닐]메탄올 C121 및 수성 KHCO3(400 μL의 3 M)의 혼합물에 N-디아조설파모일 플루오라이드 C120(1.7 mL의 0.18 M)의 MTBE/DMSO/MeCN 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 때, 선행 문헌을 기준으로 반응이 완료된 것으로 가정하였고x, 추가로 특성화하지 않고, [4-(아지도메틸)페닐]메탄올 C123을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. (4-((4-((2S,4S,6S)-2'-클로로-4',4'-디플루오로-2-메틸-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)메탄올 (225) 의 합성
계속해서 빠르게 교반하면서, 단계 1에서 형성된 이상성 현탁액(700 μL)의 대략 1/3을 DMSO(0.1 mL) 중 (2'S,6'S,7S)-2-클로로-2'-에티닐-4,4-디플루오로-6'-메틸-스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 223의 용액에 첨가하고, 350 μL의 수성 pH 5 완충액(1:4:2의 아스코르브산나트륨(350 μL의 0.125 M):인산이나트륨:구연산, 아스코르브산나트륨 기준 0.125 M) 및 100 μL의 1:1의 CuSO4 수용액(100 μL의 0.035 M):3-[4-[[비스[[1-(3-하이드록시프로필)트리아졸-4-일]메틸]아미노]메틸]트리아졸-1-일]프로판-1-올을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이 때, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 진공에서 건조시켜 고 휘발성 용매를 제거하였다. 그런 다음, 생성된 용액 또는 현탁액을 역상 HPLC로 정제하기 위해 필터 멤브레인을 통과시켰다. (방법: Waters XSelect CSH C18 OBD 분취 컬럼; 19 x 100 mm, 5미크론, 구배: 10 mM 수산화암모늄이 포함된 물 중 아세토니트릴.) 생성물 함유 분획을 풀링하고 농축시켜 (4-((4-((2S,4S,6S)-2'-클로로-4',4'-디플루오로-2-메틸-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)메탄올 225(3.5 mg, 21%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 5.52 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.47 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 13.5, 11.7 Hz, 1H), 1.30 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS m/z 481.12 [M+1]+
화합물 226~371
화합물 226~371(표 11 참조)은 화합물 224 및 225에 대해 기술된 방법에 따라 부모 염 또는 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다. 222 또는 223 및 적절한 아민을 사용하였는데, 여기서 아민은 원하는 트리아졸로에 대한 고리 첨가반응을 위한 아지드로 인 시츄 변환된다.
[표 11] 화합물 226~371에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00512
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Figure pct00564
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Figure pct00566
Figure pct00567
Figure pct00568
Figure pct00569
xSharpless, K. B. 등의 문헌[Nature, 2019, 574, 86-89]
S56의 제조
메틸 1-[(2S,6S)-6-메틸-4-옥소-2-피페리딜]시클로프로판카르복실레이트 ( S56 )
Figure pct00570
　
표준 방법 C: 증류 후처리 이용해 피페리돈을 제조하기 위한 고리화
EtOH(50 mL) 중 (4S)-4-아미노펜탄-2-온(염산) S25(1.25 g, 8.2 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, Et3N(2.28 g, 3.2 mL, 22.0 mmol), MgSO4(950 mg, 7.7 mmol), L-프롤린(490 mg, 4.0 mmol), 및 메틸 1-포르밀시클로프로판카르복실레이트 C124(1 g, 7.6 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증류시켜 미정제 생성물을 갈색의 걸쭉한 오일로서 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제: DCM 중 12% MeOH)로 정제하여 생성물 메틸 1-[(2S,6S)-6-메틸-4-옥소-2-피페리딜]시클로프로판카르복실레이트 S56(600 mg, 37% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. 이들 조건 하에서 거울상이성질체적로 순수한 출발 물질 (4S)-4-아미노펜탄-2-온(염산염 염) S25의 부분 입체화학적 침식이 관찰되었는데, 이로 인해 시스-생성물이 주요 이성질체인 입체이성질체의 분리되지 않은 혼합물이 생성되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.58 (s, 3H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.30-2.13 (m, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.10-0.94 (m, 8H). LCMS m/z 212.1 [M+H]+.
S57의 제조
터트-부틸 N-[1-[(2S,6S)-6-메틸-4-옥소-2-피페리딜]시클로프로필]카르바메
Figure pct00571
표준 방법 D: 수성 퀀칭 후처리를 이용해 피페리돈을 제조하기 위한 고리화
EtOH(20 mL) 중 (4S)-4-아미노펜탄-2-온(염산)(1 g, 6.5 mmol) S25의 교반 용액에 L-프롤린(150 mg, 1.3 mmol), MgSO4(783 mg, 6.4 mmol), Et3N(718.74 mg, 1 mL, 7.0 mmol), 및 터트-부틸 N-(1-포르밀시클로프로필)카르바메이트 C125(1.2 g, 6.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물 덩어리를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(50 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 0.15 N 수성 HCl(3 x 50 mL)로 세척한 다음, 1 N NaOH 용액을 사용하여 수성층 pH를 12로 조정하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 100~200 메시 실리카 겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(용리제: DCM 중 4% MeOH)로 정제하여 터트-부틸 N-[1-[(2S,6S)-6-메틸-4-옥소-2-피페리딜]시클로프로필]카르바메이트 S57(800 mg, 46% 수율)을 수득하였다. 이들 조건 하에서 거울상이성질체적로 순수한 출발 물질 (4S)-4-아미노펜탄-2-온(염산염 염) S25의 부분 입체화학적 침식이 관찰되었는데, 이로 인해 시스-생성물이 주요 이성질체인 입체이성질체의 분리되지 않은 혼합물이 생성되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (brs, 1H), 2.74 (brs, 1H), 2.49 (brs, 1H), 2.18-2.0 (m, 5H), 1.36 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.75-0.60 (m, 4H). LCMS m/z 269.2 [M+H]+.
S58의 제조
터트-부틸 N-[1-[(2S,6S)-6-메틸-4-옥소-2-피페리딜]시클로프로필]카르바메이트 ( S58 )
Figure pct00572
　
단계 1. 1-(디메틸아미노)-N-메톡시-N-메틸-시클로프로판카르복스아미드 (C128)
DCM(10 mL) 중 1-(디메틸아미노)시클로프로판카르복시산 C126(500 mg, 0.0038 mol)의 교반 용액에 DIPEA(2.226 g, 3.00 mL, 0.0169 mol) 및 N-메톡시메탄아민(염산) C127(453 mg, 0.0046 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, T3P(3.12 g, 2.92 mL의 50% w/w, 0.0049 mol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하고 0℃로 냉각시켰다. 1 N NaOH 용액(10 mL)을 서서히 첨가하고, 유기층을 분리하고, 포화 NH4Cl 용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 100~200 메시 실리카 겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 70% EtOAc)로 정제하여 1-(디메틸아미노)-N-메톡시-N-메틸-시클로프로판카르복스아미드 C128(300 mg, 44%)을 갈색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.62 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 0.82-0.80 (m, 4H). LCMS m/z 173.22 [M+H]+.
단계 2. 1-(디메틸아미노)시클로프로판카르브알데히드 (S58)
디에틸 에테르(50 mL) 중 LAH(988 mg, 0.0255 mol)의 교반 현탁액에 1-(디메틸아미노)-N-메톡시-N-메틸-시클로프로판카르복스아미드 C128(2 g, 0.0102 mol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(3.2 mL), 1 N NaOH 용액(3.2 mL), 및 물(3.2 mL)로 퀀칭시켰다. 반응물 덩어리를 Celite® 패드를 통해 여과하고 디에틸 에테르(30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 증발시켜 미정제 1-(디메틸아미노)시클로프로판카르브알데히드 S58(1.4 g, 97%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.01 (s, 1H), 2.63 (s, 6H), 1.28-1.14 (m, 4H).
중간체 S59~S62
중간체 S59~S62(표 12 참조)는 표준 방법 C 또는 D를 사용하여 중간체 S25로부터 단일 단계로 제조하였다. 상응하는 알데히드는 전술한 방법에 의해 제조하거나 상업적 공급원으로부터 입수하였다.. 거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질 (4S)-4-아미노펜탄-2-온(염산염 염) S25의 부분 입체화학적 침식이 단계 1에서 관찰되었는데, 이로 인해 입체이성질체의 분리되지 않은 혼합물이 단계 1에서 생성되었다. 각각의 경우에, 시스-생성물이 주요 이성질체였다. 방법에 대한 임의의 변경은 표 12 및 첨부된 각주에 명시되어 있다.
[표 12] 화합물 S59~S62에 대한 구조 및 물리화학적 데이터
Figure pct00573
참고:
1) 후처리 절차를 다음과 같이 변형시켰다: 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(50 mL)으로 희석하고 EtOAc(4 x 300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 미정제 물질을 수득하였다.
화합물 372
메틸 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일]시클로프로판카르복실레이트 ( 372 )
Figure pct00574
표준 방법 E: 스피로피페리딘 제조하기
DCM(2.2 mL) 중 메틸 1-[(2S,6S)-6-메틸-4-옥소-2-피페리딜]시클로프로판카르복실레이트 S56(100 mg, 0.473 mmol) 및 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올 S2(92 mg, 0.57 mmol, 1.2당량)의 혼합물에 MsOH(250 μL, 3.85 mmol, 8당량)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 5시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭시키고 DCM(6x)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼(용리제: 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 메틸 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일]시클로프로판카르복실레이트 372(123 mg, 69%)를 수득하였다. S56을 제조할 때 거울상이성질체적 순도의 부분적 침식으로 인해, 372 또한 (2'S,6'S,7S) 구성이 주요 거울상이성질체인 거울상 이성질체의 혼합물로서 단리하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.56 (s, 1H), 3.88 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.04 (dtd, J = 12.9, 6.5, 2.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.00 (ddt, J = 17.5, 13.4, 2.5 Hz, 2H), 1.70 (dd, J = 13.3, 11.7 Hz, 2H), 1.40 - 1.16 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.77 (ddd, J = 9.7, 5.4, 2.6 Hz, 1H). LCMS m/z 356.15 [M+H]+.
화합물 373~378
화합물 373~378(표 13 참조)은 표준 방법 E를 사용하여 상응하는 피페리디논 시약으로부터 단일 단계로 제조하였다. 피페리돈 시약을 제조할 때 거울상 이성질체적 순도의 부분적 침식으로 인해, 화합물을, (2'S,6'S,7S) 구성이 주요 거울상이성질체인 거울상이성질체의 혼합물로서 단리하였다. 방법에 대한 임의의 변경은 표 13 및 첨부된 각주에 명시되어 있다.
[표 13] 화합물 373~378에 대한 구조 및 물리화학적 데이터
Figure pct00575
Figure pct00576
참고:
1) 화합물 374과 375를 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 0% 내지 70% EtOAc/EtOH(3:1))로 분리하고, 이어서 역상 HPLC로 분리하였다. 방법: Waters XSelect CSH C18 OBD 분취 컬럼; 30 x 150 mm, 5미크론. 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 아세토니트릴.
2) 역상 HPLC에 의한 정제 방법: Waters XSelect CSH C18 OBD 분취 컬럼; 30 x 150 mm, 5미크론. 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 아세토니트릴.
3) 역상 HPLC에 의한 정제 방법: Waters XSelect CSH C18 OBD 분취 컬럼; 30 x 150 mm, 5미크론. 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 물 중 아세토니트릴.
화합물 379
N-[1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일]시클로프로필]아세트아미드 ( 379 )
Figure pct00577
0℃에서, DCM(200 μL) 중 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일]시클로프로판아민 373(14.5 mg, 0.044 mmol)의 혼합물에 N,N-디에틸에탄아민(20 μL, 0.13 mmol) 및 염화아세틸(3 μL, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭시키고 EtOAc(4x)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 역상 HPLC(방법: Waters XSelect CSH C18 OBD 분취 컬럼; 30 x 150 mm, 5미크론, 구배: 5 mM 염산이 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 생성물 N-[1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일]시클로프로필]아세트아미드(염산염 염) 379(4.9 mg, 27% 수율)를 수득하였다. 373을 제조할 때 거울상이성질체적 순도의 부분적 침식으로 인해, 379는 (2'S,6'S,7S) 구성이 주요 거울상이성질체인 거울상 이성질체의 혼합물로서 단리하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.40 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.61 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.20 - 1.97 (m, 5H), 1.86 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.18 (s, 1H), 1.08 (s, 1H), 0.96 (s, 1H). LCMS m/z 355.28 [M+H]+. N-아실화 부위는 임시로 할당하였다.
화합물 380
[1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일]시클로프로필]메탄올 ( 380 )
Figure pct00578
단계 1. 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일]시클로프로판카르복시산 (C129) 　
THF(500 μL) 중 메틸 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일]시클로프로판카르복실레이트 372(82 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 LiOH(26 mg, 1.1 mmol)의 수용액(500 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하고, 추가의 THF(1 mL)를 첨가하여 출발 물질을 용해를 도왔다. 거의 3일 동안 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고 DMSO에 재용해시켰다. 역상 HPLC(방법: Waters XSelect CSH C18 OBD 분취 컬럼; 30 x 150 mm, 5미크론, 구배: 5 mM 염산이 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일]시클로프로판카르복시산 C129(58 mg, 77% 수율)로서 단리하였다. 372을 제조할 때 거울상이성질체적 순도의 부분적 침식으로 인해, C129는 (2'S,6'S,7S) 구성이 주요 거울상이성질체인 거울상 이성질체의 혼합물로서 단리하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.22 - 1.84 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.27 - 1.11 (m, 2H), 1.02 (s, 1H). LCMS m/z 342.27 [M+H]+.
단계 2. [1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일]시클로프로필]메탄올 (380)
1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일]시클로프로판카르복시산 C129(15 mg, 0.044 mmol)를 바이알에서 THF(200 μL)에 용해시켰다. 바이알을 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 보란 테트라하이드로푸란 복합체(175 μL의 1 M, 0.1750 mmol)를 서서히 첨가하자, 상당한 버블링이 관찰되었다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 4시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭시키고 DCM(5x)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 역상 HPLC(방법: Waters XSelect CSH C18 OBD 분취 컬럼; 30 x 150 mm, 5미크론, 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 생성물 [1-[(2'S,6'S,7S)-2-클로로-6'-메틸-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-2'-일]시클로프로필]메탄올(포름산 염) 380(6.9 mg, 42% 수율)을 수득하였다. C129를 제조할 때 거울상이성질체적 순도의 부분적 침식으로 인해, 380은 (2'S,6'S,7S) 구성이 주요 거울상이성질체인 거울상 이성질체의 혼합물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 6.74 (s, 1H), 3.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 1H), 3.24 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.4, 2.6 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.27 (ddt, J = 16.7, 14.2, 2.8 Hz, 2H), 2.10 (dd, J = 14.6, 12.5 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 14.7, 12.2 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 - 0.79 (m, 1H), 0.79 - 0.67 (m, 1H), 0.56 (ddt, J = 17.2, 9.5, 5.4 Hz, 2H). LCMS m/z 328.28 [M+H]+.
화합물 381
(2'R,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] ( 381 )
Figure pct00579
단계 1. 터트-부틸 (2S,3R,6R)-6-시클로프로필-2-(1-메틸트리아졸-4-일)-4-옥소-피페리딘-3-카르복실레이트 (C131) 　
THF(4.5 mL) 중 (3R)-3-(터트-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로프로필-프로판산 C130(500 mg, 2.181 mmol)의 용액에 CDI(390 mg, 2.405 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 비스[(3-터트-부톡시-3-옥소-프로파노일)옥시]마그네슘 C109(449 mg, 1.310 mmol)를 첨가하였다. 20시간 후, 반응물을 MBTE(10 mL) 및 1 N HCl(3 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 중탄산 나트륨(3 mL)과 염수(3 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 터트-부틸 (5R)-5-(터트-부톡시카르보닐아미노)-5-시클로프로필-3-옥소-펜타노에이트를 수득하였다.
미정제 물질을 DCM(4 mL)에 용해시키고, TFA(1 mL, 13 mmol)를 첨가하였다. 1시간 30분 후, 용액을 DCM(4 mL)과 3회 공비혼합하였다.
제2 단계로부터의 미정제 물질을 DCM(4 mL)에 용해시키고, 1-메틸트리아졸-4-카르브알데히드(250 mg, 2.250 mmol)를 첨가하였다. 2일 동안 교반한 후, 혼합물을 정제를 위해 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하였다(구배: DCM 중 0~10% MeOH). 생성물 함유 분획을 풀링하고 농축시켜 터트-부틸(2S,3R,6R)-6-시클로프로필-2-(1-메틸트리아졸-4-일)-4-옥소-피페리딘-3-카르복실레이트 C131(432 mg, 62% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.95 (dq, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 0.57 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 2H), 0.32 - 0.24 (m, 2H).
단계 2. (2'R,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (381) 　
DCM(0.5 mL) 중 터트-부틸 (2S,3R,6R)-6-시클로프로필-2-(1-메틸트리아졸-4-일)-4-옥소-피페리딘-3-카르복실레이트 C131(25 mg, 0.078 mmol)의 혼합물에 MsOH(20 μL, 0.3082 mmol)를 첨가하고 반응물을 환류시켰다. 1시간 후, 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올 S2(20 mg, 0.1230 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 DCM(2 mL) 및 포화 수성 중탄산 나트륨(2 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 정제를 위해 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다(구배: DCM 중 0~10% MeOH). 생성물 함유 분획은 여전히 원하는 순도 임계값 미만인 것으로 확인되었고, 따라서 합쳐진 분획을 농축시키고 DMSO에서 재희석하였다. 역상 HPLC에 의한 정제 방법: Waters XSelect CSH C18 OBD 분취 컬럼; 30 x 150 mm, 5미크론. 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 물 중 아세토니트릴. 생성물 함유 분획을 DCM(1 mL) 및 포화 수성 중탄산 나트륨(1 mL)으로 희석하였다. 유기층을 건조시켜 (2'R,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 381(5.3 mg, 18% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.45 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 2.68 - 2.50 (m, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 2.20 (dt, J = 13.6, 2.6 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 13.5, 11.7 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 13.6, 11.4 Hz, 1H), 0.79 (qt, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 0.46 (tdd, J = 10.3, 8.3, 5.4 Hz, 2H), 0.23 - 0.12 (m, 2H). LCMS m/z 365.3 [M+H]+.
화합물 382
(2'R,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 ( 382 )
Figure pct00580
단계 1. (2R,6S)-2-시클로프로필-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 (C132) 　
클로로포름(8 mL) 중 터트-부틸 (2S,3R,6R)-6-시클로프로필-2-(1-메틸트리아졸-4-일)-4-옥소-피페리딘-3-카르복실레이트 C131(400 mg, 1.248 mmol)의 혼합물에 2,2,2-트리플루오로아세트산(500 μL, 6.490 mmol)을 첨가하고 반응물을 환류시켰다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(10 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨(10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, DCM 중에서 최소로 희석하고, 정제를 위해 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다(구배: DCM 중 0~10% MeOH). 생성물 함유 분획을 풀링하고 농축시켜 (2R,6S)-2-시클로프로필-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 C132(90 mg, 33% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (s, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.19 (ddd, J = 11.6, 8.7, 3.0 Hz, 1H), 0.95 (ddt, J = 13.2, 8.4, 4.1 Hz, 1H), 0.59 - 0.52 (m, 2H), 0.33 - 0.21 (m, 2H).
단계 2. (2'R,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (381) 　
DCM(1000 μL) 중 (2R,6S)-2-시클로프로필-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 C132(45 mg, 0.20 mmol) 및 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올(43 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 MsOH(90 μL, 1.4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류시켰다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 수성 중탄산 나트륨(1 mL)으로 퀀칭시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 정제를 위해 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하였다(구배: DCM 중 0~10% MeOH). 생성물 함유 분획을 풀링하고 농축시켜 (2'R,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 381(74 mg, 90% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS m/z 365.15 [M+H]+.
단계 3. 1-[(2'R,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (C133) 　
0℃로 냉각시킨 DCM(1 mL) 중 (2'R,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 381(74 mg, 0.203 mmol)에 DIPEA(50 μL, 0.2871 mmol)에 이어서 TFAA(30 μL, 0.2158 mmol)를 첨가하였다. 35분 후, 혼합물을 1 N HCl(1 mL)로 퀀칭시켰다. 유기층을 분리하고 상 분리기를 통과시켰다. 유기층을 정제를 위해 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc). 생성물 함유 분획을 풀링하고 농축시켜 1-[(2'R,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C133(51 mg, 50% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS m/z 461.31 [M+H]+.
단계 4. (2R,4S,6S)-2'-클로로-2-시클로프로필-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 (C134) 　
클로로벤젠(1 mL) 중 1-[(2'R,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C133(51 mg, 0.102 mmol)의 혼합물을 질소로 5회 진공 퍼징하였다. 이때, 5,5-디메틸-1,3-디브로모히단토인(20 mg, 0.07 mmol) 및 2-[(E)-(1-시아노-1-메틸-에틸)아조]-2-메틸-프로판니트릴(1.5 mg, 0.009 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 5회 진공 퍼징하였다. 혼합물을 75℃로 가열하였다. 15분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 수성 중탄산 나트륨(1 mL)과 혼합하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 아세트산에틸(1 mL)로 세척하고, 합쳐진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 밤새 건조시켜 잔류 용매를 제거하였다.
미정제 거품을 화염 건조된 플라스크에서 DMSO(1 mL)로 희석하고 질소로 5회 진공 퍼징하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 트리에틸아민(75 μL, 0.54 mmol)을 첨가하고, 짙은 갈색 용액을 65℃(내부 온도)로 추가로 가열하였다. 75분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)과 아세트산에틸(5 mL)로 희석하였다. 수성층을 아세트산에틸(2 x 5 mL)로 세척한 다음, 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 최소 DCM으로 희석하고, 정제를 위해 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc). 생성물 함유 분획을 풀링하고 농축시켜 (2R,4S,6S)-2'-클로로-2-시클로프로필-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 C134(16 mg, 32%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS m/z 475.21 [M+H]+.
단계 5. 1-[(2'R,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-4-하이드록시-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (C135) 　
ACN(500 μL) 중 디에틸에탄아민/포름산의 5:2 혼합물(20 μL, 0.04763 mmol)에 ACN(50 μL) 중 N-[(1R,2R)-2-아미노-1,2-디페닐-에틸]-4-메틸-벤젠설폰아미드(0.12 mg, 3.274E-4 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸시클로펜탄 로듐(2+) 테트라클로라이드(0.1 mg, 1.592E-4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 5분 후, 용액을 (2R,4S,6S)-2'-클로로-2-시클로프로필-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 C134(16 mg, 0.03203 mmol)에 첨가하고, 반응물을 -10℃에서 교반하고 밤새 서서히 가온시켰다. 이 때, 혼합물을 농축시키고, 정제를 위해 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하였다(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc). 생성물 함유 분획을 풀링하고 농축시켜 1-[(2'R,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-4-하이드록시-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C135(15 mg, 100%)를 수득하였다. LCMS m/z 477.24 [M+H]+.
단계 6. (2'R,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 (382) 　
1-[(2'R,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-4-하이드록시-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C135(15 mg, 0.03 mmol)를 MeOH(0.2 mL)에 용해시키고 60℃로 가열하고, 이 시점에 NaOH(50 μL의 6 M, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 7시간 동안 교반한 후, 거의 완전한 변환이 관찰되었다. 혼합물을 물(1 mL)로 희석하였다. 역상 HPLC(방법: Waters XSelect CSH C18 OBD 분취 컬럼; 30 x 150 mm, 5미크론, 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 (2'R,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올(트리플루오로아세테이트 염) 382(11.7 mg, 2단계에 걸쳐 74% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.03 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.49 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.04 (dd, J = 12.2, 3.3 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 2H), 2.28 (dd, J = 14.8, 12.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.02 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 0.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 1H), 0.42 (s, 1H). LCMS m/z 381.28 [M+H]+.
화합물 383
(2'R,4S,6'S,7S)-2-클로로-2'-시클로프로필-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 ( 383 )
Figure pct00581
DCM(1000 μL) 중 (2R,6S)-2-시클로프로필-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 C132(45 mg, 0.20 mmol) 및 2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에탄올 S3(52 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 MsOH(90 μL, 1.387 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류시켰다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 수성 중탄산 나트륨(1 mL)으로 퀀칭시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 정제를 위해 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하였다(구배: DCM 중 0~10% MeOH). 생성물 함유 분획을 풀링하고 농축하였지만, UPLC 분석은 중간체가 존재함을 나타냈다. 생성물을 DMSO에 용해시켰다. 역상 HPLC(방법: Waters XSelect CSH C18 OBD 분취 컬럼; 30 x 150 mm, 5미크론, 구배: 5 mM 염산이 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 (2'R,6'S,7S)-2'-시클로프로필-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘](염산염 염) 383(18.7 mg, 21% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.90 - 4.87 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.03 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.78 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.03 (s, 1H), 0.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.66 - 0.61 (m, 1H), 0.40 (s, 1H). LCMS m/z 399.3 [M+H]+.
화합물 384
(2'S,6'S,7S)-2',4-디메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 ( 384 )
Figure pct00582
0℃로 냉각시킨 디에틸 에테르(1 mL) 중 (2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2'-(트리플루오로메틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 S32(53 mg, 0.1036 mmol)의 혼합물에 브로모(메틸)마그네슘(35 μL의 3.4 M, 0.1190 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄(2 mL)으로 퀀칭시키고 TBME(3 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 미정제 잔류물로 농축시켰다.
MeOH(1 mL)에서 희석한 미정제 잔류물에 NaOH(50 μL의 6 M, 0.3000 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30x150 mm, 5미크론), 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 생성물 (2'S,6'S,7S)-2',4-디메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[5H-티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올(트리플루오로아세트산염) 384(10.6 mg, 20%)을 맑은 유리 고형분으로서 수득하였다. LCMS m/z 403.27 [M+1]+.
화합물 385
(2S,4S,4'S,6S)-2'-클로로-4',5',5'-트리듀테리오-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-올 ( 385 )
Figure pct00583
단계 1. (2S,4S,6S)-2'-클로로-5',5'-디듀테리오-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 (C137) 　
40 mL 바이알에 (2S,4S,6S)-2'-클로로-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 C136(404 mg, 0.817 mmol)에 이어서 D2O(1.9 mL) 및 MeCN(5.6 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 피롤리딘(7 μL, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 추가의 MeCN(1 mL)과 디옥산(2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 가열하였다. 18시간 후, 혼합된 반응물을 물로 세척하고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 (2S,4S,6S)-2'-클로로-5',5'-디듀테리오-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 C137(366 mg, 97%)을 수득하였다. LCMS m/z 451.15 [M+H]+. 1H NMR을 기준으로 97.5% D.
단계 2. 1-[(2S,4S,4'S,6S)-2'-클로로-4',5',5'-트리듀테리오-4'-하이드록시-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (C138)
DCM(500 μL) 중 HCOOH-d4(23 μL, 0.6095 mmol) 및 트리에틸아민(32 μL, 0.23 mmol)의 혼합물에 DCM(60 μL) 중 1,2,3,4,5-펜타메틸시클로펜탄 로듐(2+) 테트라클로라이드(0.195 mg, 3.104E-4 mmol) 및 N-[(1R,2R)-2-아미노-1,2-디페닐-에틸]-4-메틸-벤젠설폰아미드(0.222 mg, 6.058E-4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 5분 후, DCM(500 μL) 중 (2S,4S,6S)-2'-클로로-5',5'-디듀테리오-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 C137(50 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 주황색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨, 1 N HCl, 및 염수로 세척하고, 수성층을 EtOAc로 별도로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 생성물 1-[(2S,4S,4'S,6S)-2'-클로로-4',5',5'-트리듀테리오-4'-하이드록시-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C138(45.8 mg, 93%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.68 - 4.39 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 3H), 3.10 (dd, J = 15.1, 7.4 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 15.1, 8.1, 2.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.44 - 1.25 (m, 3H). LCMS m/z 454.17 [M+H]+.
단계 3. (2S,4S,4'S,6S)-2'-클로로-4',5',5'-트리듀테리오-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-올 (385)
MeOH(800 μL) 중 1-[(2S,4S,4'S,6S)-2'-클로로-4',5',5'-트리듀테리오-4'-하이드록시-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C138(45.8 mg, 0.1008 mmol)의 용액을 NaOH 수용액(170 μL의 6 M, 1.020 mmol)으로 처리하고, 60℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 바이알을 냉각시키고 포화 수성 NaHCO3 용액으로 퀀칭시키고 EtOAc(4x)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~12% MeOH)로 정제하여 생성물 (2S,4S,4'S,6S)-2'-클로로-4',5',5'-트리듀테리오-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-올 385(24.3 mg, 61% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.45 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.37 (dqd, J = 12.7, 6.4, 2.5 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 13.9, 2.6 Hz, 1H), 2.03 (dt, J = 13.5, 2.6 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 13.9, 11.8 Hz, 1H), 1.50 (dd, J = 13.5, 11.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 358.13 [M+H]+.
화합물 476-1의 제조
Figure pct00584
500 mL의 3구 RBF에 톨루엔(125 mL) 및 메틸 프로피올레이트(10.09 g, 1.0당량)를 첨가하였다. TMSN3(27.65 g, 2.0당량)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 85~90℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF(200 mL)로 희석하였다. 고형분 NaNO2(10.76 g, 1.3당량)를 혼합물에 첨가하였다. 여기에, 내부 온도를 0~10℃로 유지하면서 2.4 M HCl(수성)(63 mL, 1.3당량)을 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 0~10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 THF(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 3% NaHCO3(수성)(100 mL)으로 세척하였다. 수성층을 THF(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산(200 mL)으로 세척하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형분을 헥산(2 x 100 mL)으로 세척하여 백색 분말(12.3 g, 81% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.53 (s,1H),3.83 (s,3H).
화합물 477-1a의 제조
Figure pct00585
500 mL의 3구형 둥근 바닥 플라스크에 THF(200 mL), 476-1(14.8 g, 1.0당량), 및 Na2CO3(18.6 g, 1.5당량)을 첨가한 다음, 13CD3I(20.0 g, 1.2당량)를 서서히 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC 1:1 아세트산에틸:헥산), 혼합물을 Na2SO4 패드를 통해 여과하였다. 케이크를 DCM과 THF로 헹구었다. 여액을 진공 하에 농축시킨 다음 DCM(145 mL)에 용해시키고 5% Na2SO3(수성)(80 mL)으로 세척하였다. 수성상을 DCM(4 x 80 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 농축시키고 헥산(6 x 300 mL)으로 세척하였다. 여과에 의해 고형분을 수집하고 건조시켜 477-1a를 백색 분말로서 수득하였다(8.4 g, 50.6% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.70 (d, J = 0.8 Hz, lH), 3.82 (s, 3H), 3.32 (s, 3H).
화합물 479a의 제조
Figure pct00586
둥근 바닥 플라스크에 477-1a(10.0 g, 68.9 mmol) 및 240 mL의 무수 DCM을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시켰다. DIBAL(137 mL, DCM 중 1M, 137.8 mmol)을 투입 깔때기로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올(35 mL)을 -70℃에서 투입 깔때기로 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 타르타르산나트륨(40%, 170 mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM 층을 분리하고, 수성층을 DCM(4 x 150 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 농축시키고, 헥산(150 mL)을 첨가하여 백색 슬러리를 생산하고, 이를 여과하고 건조시켜 497a(7.5 g, 94% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H) 8.09 (s, 1H).
화합물 495a의 제조
Figure pct00587
둥근 바닥 플라스크에 tBuOH(28.2 g, 380.7 mmol), [2-13C]말론산(20.0 g, 190.4 mmol), 및 MeCN(300 mL)을 첨가하였다. MeCN(300 mL) 중 DCC(43.2 g, 209.4 mmol)를 얼음수조에서 5℃에서 첨가하였다. 백색 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, MeCN(2 x 30 mL)으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 100% DCM~4% MeOH)로 정제하여 495a(20.7 g, 67% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR( 400 MHz, CDCl3) δ 3.35 (d, J = 132 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
화합물 496a의 제조
Figure pct00588
THF(150 mL) 중 화합물 495a(19.50 g, 121.0 mmol)의 용액에 Mg(OtBu)2(11.46 g, 60.50 mmol)를 나누어 첨가하였다. 각각의 첨가 후, 약간의 발열이 관찰되었는데, 둥근 바닥 플라스크는 만졌을 때 따뜻했다(약 30℃). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 3시간 후, 반응물은 맑은 담황색 용액이었다. 혼합물을 회전증발기를 통해 농축시키고, 잔류물을 에테르(50 mL)에 넣고 다시 농축시켰다. 이를 3회 반복하였다. 생성된 고형분을 진공 하에 건조시켜 회백색 고형분(21.20 g, 102% 수율)을 수득하였다. 별도의 플라스크에서, THF(230 mL) 중 화합물 479(22.13 g, 108.9 mmol)를 CDI(19.04 g, 117.4 mmol)로 3회 처리하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 교반하자, 가스 방출이 관찰되었다. 3시간 후, 이전에 제조한 고형 마그네슘 염(21.20 g)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl(270 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전증발기를 통해 농축시켜 갈색 오일(미정제, 35.5 g)을 수득하였다. 이 물질을 THF(100 mL)에 넣고 1 N NaOH(100 mL)로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 물(300 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 0.5 HCl(100 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전증발기를 통해 농축시켜 화합물 496a(28.0 g, 85% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 132 Hz, 2 H), 2.66-2.53 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (s, 9H)1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 498a의 제조
Figure pct00589
DCM(110 mL) 중 화합물 496a(28.0 g, 92.6 mmol)의 용액에 TFA(28.4 mL, 370.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 20시간 후, TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 회전증발기를 통해 농축시키고, 잔류물을 DCM(100 mL)에 넣고 다시 농축시켰다. 이를 3회 반복하였다. 생성된 고형분을 진공 하에 건조시켜 분홍색 고형분(35.0 g)을 수득하였다. 고형분을 DCM(220 mL)에 즉시 용해시키고(고형분이 모두 용해되도록 초음파처리함), 화합물 497a(10.13 g, 88.0 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 497a가 완전한 소모되고 생성물이 형성되었음을 보여주었다. 반응물을 포화 중탄산나트륨(270 mL)으로 퀀칭시키고 DCM(3 x 300 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(200 mL)로 세척하고 회전증발기를 통해 농축시켜 미정제 고형분(23.0 g)을 수득하였다. 미정제 고형분을 실온에서 1시간 동안 MTBE(70 mL)에서 분쇄하였다. 백색 고형분을 진공 여과를 통해 수집하고, 차가운 MTBE(2 x 20 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 화합물 498a(14.1 g, 53% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (s, 1H), 4.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.2, 132 Hz, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H) 2.55-2.50 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.00-1.90 (br, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
화합물 499a 및 500a의 제조
Figure pct00590
DCM(180 mL) 중 화합물 498a(14.1, 47.1 mmol)의 용액에 MsOH(15.3 mL, 235.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃로 밤새 가열하고, 반응이 완료되어 화합물 499a가 수득될 때까지 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시키고, 층을 분리시키고, 수성층을 DCM(5 x 120 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 회전증발기를 통해 농축시켜 화합물 499a(미정제, 9.15 g)를 담황색 고형분으로서 수득하였다. 미정제 고형분을 MTBE(60 mL)에서 3시간 동안 분쇄한 다음, 여과하여 백색 고형분(8.30 g)을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 2~3% MeOH)로 추가로 정제하여 순수 화합물 500a(6.80 g, 72% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H + 2 x 0.5H), 2.21- 2.14 (m, 2 x 0.5H), 2.06-1.90 (br s 1H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
화합물 386
(2S,4S,4'S,6S)-2-메틸-6-(1-(1 13 C)메틸트리아졸-4-일)-2'-(트리플루오로메틸)스피로[(5 13C)아지난-4,7'-4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란]-4'-올 (386)
Figure pct00591
단계 1. (2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-(메틸-13C-d 3 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(트리플루오로메틸)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-5- 13 C (C140) 의 합성
자기 교반기, 가열 맨틀, 온도 프로브, 수냉식 환류 응축기, 및 질소 유입구/출구가 구비된 500 mL의 3구 플라스크에 (2S,6S)-2-메틸-6-(1-(메틸-13C-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페리딘-4-온-5-13C C139(10.4 g, 52.20 mmol) 및 디클로로메탄(180 mL)을 충진하고, 5분 동안 교반하였다. 2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에탄올(12.5 g, 63.71 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 메탄설폰산(24 mL, 369.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃로 가온하고, 이 온도에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/수조를 사용해 0℃로 냉각시키고, pH = 11.5가 될 때까지 6 N NaOH 용액으로 염기화시켰다. 반응 혼합물을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 MgSO4로 유기상을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 MTBE(200 mL)로 처리하고, 1시간 동안 에이징시킨 다음, 중간 크기의 프릿형 깔때기를 통해 여과하고, MTBE(50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 12 g의 원하는 생성물의 하나의 수확물을 백색 고형분으로서 수득하였다. 모액을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~20% MeOH:DCM)로 정제하여 5.7 g의 원하는 생성물의 두 번째 수확물을 백색 고형분으로서 수득하였다. 생성물의 2개의 단리된 수확물을 합쳐 (2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-(메틸-13C-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(트리플루오로메틸)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-5-13C C140(17.7 g, 90%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.44 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.12 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 4.44 (dt, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.33 (dtd, J = 12.7, 6.4, 2.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (ddt, J = 131.3, 13.5, 2.6 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.05 - 1.57 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 13.7, 11.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -55.30. LCMS m/z 378.07 [M+1]+.
단계 2. 2,2,2-트리플루오로-1-((2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-(메틸- 13 C-d 3) -1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(트리플루오로메틸)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-1-일-5- 13 C)에탄-1-온( C141 )의 합성
자기 교반기, 온도 프로브, 및 질소 유입구/배출구가 구비된 500 mL의 3구 플라스크에 (2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-(113C)메틸트리아졸-4-일)-2'-(트리플루오로메틸)스피로[(513C)아지난-4,7'-4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란](17.5 g, 46.37 mmol) 및 DCM(200 mL)을 충진하고, 5분 동안 교반한 다음, 얼음/수조로 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(13 mL, 74.63 mmol)에 이어서 (2,2,2-트리플루오로아세틸) 2,2,2-트리플루오로아세테이트(7.5 mL, 53.96 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(100 mL)으로 퀀칭시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 2 M 수성 HCl(2 x 60 mL), 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0~100% EtOAc:헵탄)로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-((2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-(메틸-13C-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(트리플루오로메틸)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란-1-일-5-13C)에탄-1-온 C141(21 g, 96%)을 백색 거품으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 1H), 3.91 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J = 130.5, 14.8, 7.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.38 (m, 1H), 2.07 (d, J = 21.9 Hz, 1H), 1.49 - 1.00 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -55.41, -68.97. LCMS m/z 474.02 [M+1]+.
단계 3. (2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-(메틸- 13 C-d 3) -1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2'-(트리플루오로메틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'(5'H)-온-5- 13 C (C142) 의 합성
단계 1 - 광화학 브롬화: 자기 교반기, 100 W CFL 광원, 및 질소 유입구/배출구가 구비된 1L 플라스크에 2,2,2-트리플루오로-1-((2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-(메틸-13C-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(트리플루오로메틸)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-1-일-5-13C)에탄-1-온 C141(21 g, 44.36 mmol) 및 아세토니트릴(400 mL)을 충진하였다. 생성된 반응 혼합물을 가스 분산 튜브를 통해 질소 스트림으로 15분 동안 탈기하였다. 혼합물에 N-브로모숙신이미드(10.2 g, 57.31 mmol)에 이어서 AIBN(200 mg, 1.218 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100 W CFL 조사 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 10 wt% 중아황산나트륨(200 mL)으로 퀀칭시키고, 10분 동안 교반한 다음, MTBE(300 mL)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 포화 수성 중탄산 나트륨(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-((2S,4S,6S)-4'-브로모-2-메틸-6-(1-(메틸-13C-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(트리플루오로메틸)-4'5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-1-일-5-13C)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(25 g, 102%)을 황갈색 거품으로서 수득하였다. 이 미정제미정제 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 투입하였다. LCMS m/z 553.94 [M+1]+
단계 2 - 콘블럼(Kornblum) 산화: 1-((2S,4S,6S)-4'-브로모-2-메틸-6-(1-(메틸-13C-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(트리플루오로메틸)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-1-일-5-13C)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(25 g, 102%) 및 디메틸설폭시드(200 mL)의 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 Et3N(45 mL, 322.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 75℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE(약 400 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액(약 200 mL), 및 물(약 400 mL) 사이에서 분리시키고, 10분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성층을 MTBE(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 NaHCO3 용액(약 200 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 케톤 (2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-(메틸-13C-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2'-(트리플루오로메틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'(5'H)-온-5-13C C142 및 알코올 2,2,2-트리플루오로-1-((2S,4S,6S)-4'-하이드록시-2-메틸-6-(1-(메틸-13C-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(트리플루오로메틸)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-1-일-5-13C)에탄-1-온이 5:1 비율로 혼합되어 구성된 생성물(21 g, 97%)을 황갈색 거품으로서 수득하였다. 케톤과 알코올(5:1)로 이루어진 이 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 투입하였다. LCMS m/z 487.95 [M+1]+.
단계 3 - 산화: 제2 단계로부터의 미정제 물질(21 g, 42.91 mmol)(케톤과 알코올의 약 5:1 비율의 혼합물) 및 DCM(200 mL)의 용액을 5분 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 고형분 NaHCO3(2.4 g, 28.57 mmol)에 이어서 물(25 mL) 중 KBr(1.5 g, 12.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 4-아세트아미도-TEMPO(480 mg, 2.250 mmol)를 첨가한 다음, 내부 온도를 7℃ 미만으로 유지하면서 NaOCl(30 mL의 12%(w/w), 58.32 mmol)을 30분에 걸쳐 매우 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1 M Na2S2O3(100 mL)으로 퀀칭시켰다. 유기상을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 용액(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~100% EtOAc:헵탄)로 정제하여 (2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-(메틸-13C-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2'-(트리플루오로메틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'(5'H)-온-5-13C C142(14 g, 66%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.73 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.47 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.40 (ddd, J = 131.1, 15.0, 5.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 15.0, 8.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 15.1, 8.5 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 23.2 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -55.96, -68.87. LCMS m/z 488.01 [M+1]+
단계 4. 2,2,2-트리플루오로-1-((2S,4S,4'S,6S)-4'-하이드록시-2-메틸-6-(1-(메틸- 13 C-d 3 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(트리플루오로메틸)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-1-일-5- 13 C)에탄-1-온 (C143) 의 합성
디클로로(펜타메틸시클로펜타디에닐)로듐(III) 이량체(72 mg, 0.1146 mmol) 및 (R,R)-TsDPEN(90 mg, 0.2456 mmol)의 용액을 MeCN(120 mL)에서 제조한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포름산-Et3N(15.8 mL, 237.0 mmol, 5:2 상용 용액)을 한 번에 첨가한 다음, 반응물을 -15℃로 냉각시켰다.
별도의 플라스크로서, ACN(120 mL) 중 (2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-(메틸-13C-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2'-(트리플루오로메틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'(5'H)-온-5-13C C142(14 g, 28.44 mmol)를 -15℃로 냉각시킨 다음, 내부 온도를 -17℃ 내지 -20℃로 조심스럽게 유지하면서, 이전에 제조한 용액에 첨가하였다.
생성된 반응 혼합물을 -10℃로 가온하고, 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(200 mL)로 퀀칭시키고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 MTBE(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 1 N HCl(200 mL)와 염수(200 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM(약 200 mL)에 용해시키고, 3-메르캅토프로필 에틸 설파이드 실리카(SPM32f 금속 소거 수지)(6 g)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하고 DCM(60 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 여액을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~100% EtOAc:헵탄)로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-((2S,4S,4'S,6S)-4'-하이드록시-2-메틸-6-(1-(메틸-13C-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(트리플루오로메틸)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란-1-일-5-13C)에탄-1-온 C143(13 g, 93%)을 백색 거품으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60 (s, 1H), 7.38 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.58 (dt, J = 9.1, 3.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 12.4, 3.4 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J = 131.1, 15.2, 7.0 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 132.9, 15.2, 8.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -55.56, -68.96. LCMS m/z 490.05 [M+1]+.
단계 5. (2S,4S,4'S,6S)-2-메틸-6-(1-(메틸- 13 C-d 3 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(트리플루오로메틸)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-5- 13 C-4'-올 (386) 의 합성
2,2,2-트리플루오로-1-((2S,4S,4'S,6S)-4'-하이드록시-2-메틸-6-(1-(메틸-13C-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(트리플루오로메틸)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-1-일-5-13C)에탄-1-온 C143(13 g, 26.56 mmol) 및 MeOH(120 mL)의 용액을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 NaOH(45 mL의 6 M, 270.0 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃로 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 냉수(100 mL)와 MEBE(200 mL)로 나누고, 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, 유기상을 분리하였다. 수성상을 MTBE(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 냉수(60 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 80℃의 진공 오븐 하에 14시간 동안 건조시켜 (2S,4S,4'S,6S)-2-메틸-6-(1-(메틸-13C-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(트리플루오로메틸)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-5-13C-4'-올 386(9.5 g, 90%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.83 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.46 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.2, 3.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H), 3.35 (ddd, J = 11.5, 6.3, 3.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.17 (m, 2H), 1.78 (ddd, J = 127.7, 13.8, 11.8 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 13.6, 11.4 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -56.94. LCMS m/z 394.1 [M+1]+.
S63의 제조
터트-부틸 (2S,3R,6R)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-옥소-6-페닐피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00592
단계 1. THF(4.5 mL) 중 (3R)-3-(터트-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판산 C144(500 mg, 1.885 mmol)의 용액에 CDI(340 mg, 2.097 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 비스[(3-터트-부톡시-3-옥소-프로파노일)옥시]마그네슘 C109(390 mg, 1.138 mmol)를 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 TBME(10 mL) 및 1 N HCl(3 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨(3 mL), 염수(3 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 터트-부틸 (2S,3R,6R)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-옥소-6-페닐피페리딘-3-카르복실레이트 S63을 백색 결정질 고형분으로서 수득하고, 이를 즉시 단계 2로 넘겼다.
단계 2. DCM(4 mL)에 용해시킨 제1 단계의 백색 결정질 고형분에 TFA(900 μL, 11.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 농축하고 DCM(3 x 4 mL)으로 공비혼합하여 터트-부틸 (5R)-5-아미노-3-옥소-5-페닐-펜타노에이트의 미정제 혼합물을 수득하고, 이를 바로 단계 3으로 넘겼다.
단계 3. DCM(4 mL)에 용해시킨 단계 2의 미정제 혼합물에 1-메틸트리아졸-4-카르브알데히드 S17(225 mg, 2.025 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨(2 mL)으로 퀀칭시켰다. 6 N NaOH를 첨가하여 pH를 >9로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~10% MeOH:DCM)로 정제하여 터트-부틸 (2S,3R,6R)-2-(1-메틸트리아졸-4-일)-4-옥소-6-페닐피페리딘-3-카르복실레이트 S63(347 mg, 52%)을 수득하였다. 이는 케토 및 에놀 호변이성질체의 혼합물로서 관찰되었다. LCMS m/z 357.23 [M+H]+
S64의 제조
1-[(2'S,6'R,7S)-2-클로로-2'-(1-메틸트리아졸-4-일)-6'-페닐-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (S64)
Figure pct00593
단계 1. (2S,6R)-2-(1-메틸트리아졸-4-일)-6-페닐-피페리딘-4-온 (C145) 의 합성
DCM(5 mL)에 용해시킨 터트-부틸 (2S,3R,6R)-2-(1-메틸트리아졸-4-일)-4-옥소-6-페닐-피페리딘-3-카르복실레이트 S63(320 mg, 0.8978 mmol)의 혼합물에 MsOH(300 μL, 4.623 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨(5 mL)으로 퀀칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 추가의 DCM(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0~10% MeOH:DCM)로 정제하여 (2S,6R)-2-(1-메틸트리아졸-4-일)-6-페닐-피페리딘-4-온 C145(98 mg, 43%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.53 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 4.41 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
단계 2. (2'S,6'R,7S)-2-클로로-2'-(1-메틸트리아졸-4-일)-6'-페닐-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]( C146 )의 합성
DCM(1000 μL)에 용해시킨 (2S,6R)-2-(1-메틸트리아졸-4-일)-6-페닐-피페리딘-4-온 C145(49 mg, 0.1912 mmol) 및 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올 S2(40 mg, 0.2459 mmol)의 혼합물에 MsOH(90 μL, 1.387 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨(1 mL)으로 퀀칭시켰다. 유기층을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~10% MeOH:DCM)로 직접 정제하여 (2'S,6'R,7S)-2-클로로-2'-(1-메틸트리아졸-4-일)-6'-페닐-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] C146(46 mg, 57%)을 백색 결정질 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (td, J = 5.3, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.58 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.44 (dt, J = 13.6, 2.6 Hz, 1H), 2.22 (dt, J = 13.6, 2.6 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J = 21.7, 13.6, 11.7 Hz, 3H). LCMS m/z 401.15 [M+1]+
단계 3. 1-[(2'S,6'R,7S)-2-클로로-2'-(1-메틸트리아졸-4-일)-6'-페닐-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (S64) 의 합성
DCM(1 mL)에 용해시킨 (2'S,6'R,7S)-2-클로로-2'-(1-메틸트리아졸-4-일)-6'-페닐-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] C146의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(25 μL, 0.1435 mmol)에 이어서 TFAA(20 μL, 0.1439 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 1 N HCl(1 mL)로 퀀칭시켰다. 유기층을 상 분리기를 통과시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0~50% EtOAc:헵탄)로 정제하여 1-[(2'S,6'R,7S)-2-클로로-2'-(1-메틸트리아졸-4-일)-6'-페닐-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 S64(52 mg, 52%)를 맑은 오일로서 수득하였다. LCMS m/z 497.26 [M+1]+
화합물 387
(2'S,4S,6'R,7S)-2-클로로-2'-(1-메틸트리아졸-4-일)-6'-페닐-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 (387)
Figure pct00594
단계 1. (2S,4S,6R)-2'-클로로-2-(1-메틸트리아졸-4-일)-6-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 (C147) 의 합성
질소 분위기 하에 클로로벤젠(1 mL) 중 1-[(2'S,6'R,7S)-2-클로로-2'-(1-메틸트리아졸-4-일)-6'-페닐-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 S64(52 mg, 0.09901 mmol)의 용액에 5,5-디메틸-1,3-디브로모하이단토인(20 mg, 0.06995 mmol) 및 2-[(E)-(1-시아노-1-메틸-에틸)아조]-2-메틸-프로판니트릴(1.5 mg, 0.009135 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 중탄산나트륨(1 mL)으로 퀀칭시켰다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 거품을 수득하였다.
미정제 거품을 질소 대기 하에 DMSO(1 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 60℃로 가열하고 트리에틸아민(75 μL, 0.5381 mmol)을 첨가하였다. 암갈색 용액을 65℃로 가열하고 75분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸(5 mL)과 물(5 mL)로 희석하였다. 수성층을 추가의 아세트산에틸(2 x 5 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~50% EtOAc:헵탄)로 정제하여 (2S,4S,6R)-2'-클로로-2-(1-메틸트리아졸-4-일)-6-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 C147(21 mg, 39%)을 담황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS m/z 511.21 [M+1]+
단계 2. 1-[(2'S,4S,6'R,7S)-2-클로로-4-하이드록시-2'-(1-메틸트리아졸-4-일)-6'-페닐-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (C148) 의 합성
MeCN(500 μL) 중 포름산-트리에틸아민 복합체의 5:2 혼합물(20 μL, 0.04763 mmol)에, MeCN(50 μL)에 용해시킨 N-[(1R,2R)-2-아미노-1,2-디페닐-에틸]-4-메틸-벤젠설폰아미드(0.12 mg, 3.274E-4 mmol) 및 디클로로(펜타메틸시클로펜타디에닐)로듐(III)이량체(0.1 mg, 1.592E-4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 5분 후, 생성된 용액을, MeCN(500 μL) 중 (2S,4S,6R)-2'-클로로-2-(1-메틸트리아졸-4-일)-6-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피란]-4'-온 C147(21 mg, 0.03908 mmol)의 -10℃로 냉각시킨 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~50% EtOAc:헵탄)로 정제하여 1-[(2'S,4S,6'R,7S)-2-클로로-4-하이드록시-2'-(1-메틸트리아졸-4-일)-6'-페닐-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C148을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS m/z 514.94 [M+1]+
단계 3. (2'S,4S,6'R,7S)-2-클로로-2'-(1-메틸트리아졸-4-일)-6'-페닐-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 (387) 의 합성
MeOH(250 μL)에 용해시킨 1-[(2'S,4S,6'R,7S)-2-클로로-4-하이드록시-2'-(1-메틸트리아졸-4-일)-6'-페닐-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-1'-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온 C148의 용액을 60℃로 가열하였다. 그런 다음, NaOH(75 μL의 6 M, 0.4500 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 계속 환류시켰다. 혼합물을 MTBE(3 mL) 및 포화 염화암모늄(3 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 추가의 MTBE(2 x 3 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 상 분리기를 통과시키고 농축시켜 (2'S,4S,6'R,7S)-2-클로로-2'-(1-메틸트리아졸-4-일)-6'-페닐-스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘]-4-올 387(13.8 mg, 82%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 11.8, 2.6 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 2.49 (dt, J = 13.9, 2.6 Hz, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.89 (ddd, J = 13.8, 11.8, 1.5 Hz, 2H). LCMS m/z 417.26 [M+1]+.
S65의 제조
2-(디플루오로메틸)-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 (S65)
L-프롤린, Et 3 N
Figure pct00595
0℃로 냉각시킨 에탄올(15 mL) 중 4-아미노-5,5-디플루오로-펜탄-2-온(염산염 염) C149(250 mg, 1.440 mmol)의 용액에 1-메틸트리아졸-4-카르브알데히드 S17(175 mg, 1.512 mmol), L-프롤린(35 mg, 0.3040 mmol), 및 Et3N(210 μL, 1.507 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 72시간 동안 방치하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM(10 mL) 및 포화 중탄산나트륨(5 mL)에 용해시켰다. 수성층을 추가의 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~10% MeOH:DCM)로 정제하여 2-(디플루오로메틸)-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 S65(303 mg, 91%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 (s, 1H), 5.78 (tdd, J = 56.0, 16.1, 4.3 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 9.8, 4.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.43 (dd, J = 14.4, 11.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 1H). LCMS m/z 231.18 [M+H]+. 생성물을 4:1 dr의 혼합물로서 단리하였다.
화합물 388
2-클로로-2'-(디플루오로메틸)-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (388)
Figure pct00596
DCM(3 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 S65(140 mg, 0.6081 mmol)의 용액에 2-(5-클로로-3-티에닐)에탄올 S2(100 μL, 0.8085 mmol)에 이어서 MsOH(200 μL, 3.082 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 중탄산나트륨으로 퀀칭시켰다. 유기층을 분리하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~10% MeOH:DCM)로 정제하여 2-클로로-2'-(디플루오로메틸)-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 388(139 mg, 53%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.66 (td, J = 56.5, 5.2 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.98 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.65 (td, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 14.8, 6.6 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 13.6, 11.8 Hz, 1H). LCMS m/z 375.14 [M+1]+.
화합물 389
2'-(디플루오로메틸)-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] (389)
Figure pct00597
DCM(3 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-6-(1-메틸트리아졸-4-일)피페리딘-4-온 S65(140 mg, 0.6081 mmol)의 용액에 2-[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]에탄올 S3(160 mg, 0.8155 mmol)에 이어서 MsOH(200 μL, 3.082 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 중탄산나트륨으로 퀀칭시켰다. 유기층을 분리하고, 농축시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼 (30x150 mm, 5미크론), 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 DCM으로 희석하여 중화시킨 다음, 포화 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 용액을 상 분리기를 통과시키고, 유기층을 건조시켜 2'-(디플루오로메틸)-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피란-7,4'-피페리딘] 389(12 mg, 5%)를 맑은 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49 (s, 1H), 7.16 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 5.68 (td, J = 56.4, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 2.75 (td, J = 5.4, 2.8 Hz, 2H), 2.43 (dt, J = 13.7, 2.7 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 13.4, 2.7 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 13.6, 11.7 Hz, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H). LCMS m/z 409.21 [M+1]+
화합물 390
(2'S,4S,6'S,7R)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘]-7-올 (390)
Figure pct00598
단계 1. 2,2,2-트리플루오로-1-[(2'S,4S,6'S)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘]-1'-일]에탄온 (C150) 의 합성
0℃의 DCM(15 mL) 중 (2'S,4S,6'S)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘] 8(900 mg, 2.365 mmol)("방법 B"를 사용해 S26 중간체를 통해 제조함) 및 DIPEA(550 μL, 3.158 mmol)의 용액에 TFAA(400 μL, 2.878 mmol)를 적가하였다. 30분 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 희석하고, 혼합물을 상분리기를 통과시키고, DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기물을 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-[(2'S,4S,6'S)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[6,7-디하이드로티엔[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘]-1'-일]에탄온 C150(1.03 g, 91%)을 백색 거품으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 14.8, 6.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.73 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 14.9, 8.4 Hz, 1H), 2.40 - 1.93 (m, 2H), 1.52 - 0.94 (m, 3H). LCMS m/z 469.07 [M+H]+.
단계 2. (2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2'-(트리플루오로메틸)스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피란]-7'-온 (C151) 의 합성
아세토니트릴(18 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-[(2'S,4S,6'S)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘]-1'-일]에탄온 C150(1.03 g, 2.153 mmol)의 혼합물에 N-하이드록시프탈이미드(260 mg, 1.594 mmol) 및 코발트 디아세테이트 테트라하이드레이트(120 mg, 0.4818 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 산소 풍선으로 3회 진공 퍼징하였다. 반응물을 45℃로 가열하고, 산소 풍선 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 질소로 3회 진공 퍼징한 다음, 물(10 mL) 및 포화 수성 중탄산염(20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 (2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2'-(트리플루오로메틸)스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피란]-7'-온 C151(440 mg, 42%)을 백색 거품으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.03 - 7.38 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 15.2, 8.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.47 - 0.91 (m, 3H). LCMS m/z 483.11 [M+H]+.
단계 3. 2,2,2-트리플루오로-1-[(2'S,4S,6'S,7R)-7-하이드록시-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘]-1'-일]에테논 (C152) 의 합성
ACN(200 μL) 중 N-[(1R,2R)-2-아미노-1,2-디페닐-에틸]-4-메틸-벤젠설폰아미드(1.5 mg, 0.004093 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸시클로펜탄;로듐(2+) 테트라클로라이드(1 mg, 0.001592 mmol)의 미리 혼합된 용액에 포름산(40 μL, 1.060 mmol) 및 TEA(50 μL, 0.3587 mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, ACN(1.5 mL) 중 (2S,4S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸트리아졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2'-(트리플루오로메틸)스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피란]-7'-온 C151(80 mg, 0.1653 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 교반하고, 1시간 후, 포화 수성 중탄산염으로 퀀칭시키고, 상 분리기를 통해 DCM(2 x 3 mL)으로 추출하였다. 유기물을 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-[(2'S,4S,6'S,7R)-7-하이드록시-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘]-1'-일]에탄 C152(65 mg, 81%)를 무색 필름으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 - 7.26 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.94 (ddd, J = 41.9, 12.2, 3.7 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 15.0, 6.1 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.1, 8.5 Hz, 1H), 2.44 - 1.98 (m, 3H), 1.55 - 0.83 (m, 3H). LCMS m/z 485.09 [M+H]+.
단계 4. (2'S,4S,6'S,7R)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘]-7-올 (390) 의 합성
MeOH(1.3 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-[(2'S,4S,6'S,7R)-7-하이드록시-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘]-1'-일]에테논 C152(65 mg, 0.1331 mmol)의 용액에 NaOH(900 μL의 2 M, 1.800 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 50분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(2 mL)로 희석하고, 상 분리기를 통해 DCM(2 x 3 mL)으로 추출하였다. 유기물을 진공에서 농축시켜 맑은 필름을 수득하였다. 잔류물을 DCM 및 헵탄에 넣고 스트리핑하여 (2'S,4S,6'S,7R)-2'-메틸-6'-(1-메틸트리아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)스피로[6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피란-4,4'-피페리딘]-7-올 390(48.3 mg, 91%)을 백색 거품으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.45 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.40 (dt, J = 11.8, 1.9 Hz, 1H), 4.10 - 3.93 (m, 6H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 2.25 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 13.3, 11.5 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 389.1 [M+H]+.
화합물 391
Figure pct00599
단계 1. DCM(250 mL) 중 화합물 500a(8.84 g, 44.4 mmol) 및 489a(9.50 g, 57.7 mmol)의 혼합물에 MsOH(34.6 mL, 532.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(200 mL)로 희석하고, 수성 NaOH(6 N, 100 mL)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 분리하고, 수성층을 DCM(3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전증발기를 통해 농축시켜 갈색 오일(미정제, 20.0 g)을 수득하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/아세톤(1:2), 이어서 5% MeOH/DCM 및 0.5% NH4OH)로 추가로 정제하여 순수 화합물 501b(14.50 g, 94% 수율)를 수득하였다. HPLC: 254 nm에서 99.5%. LCMS: 346.20 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 0.5H) 2.22-2.19 (m, 0.5H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.84 (br s, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 2. 얼음-수조에서 DCM(170 mL) 중 화합물 501b(11.4 g, 33.0 mmol) 및 DIPEA(17.2 mL, 99.0 mmol)의 혼합물에 TFAA(7.80 mL, 56.1 mmol)를 적가하였다. 적가가 완료된 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 얼음-수조에서 반응 혼합물을 물(100 mL)로 퀀칭시켰다. 이상성 혼합물을 15분 동안 교반하고, 분리한 다음, 수성층을 추가로 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 0.5 M 수성 HCl(50 mL), 포화 NaHCO3(50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고형분(미정제 16.3 g)을 수득하였다. 고형분을 MTBE(40 mL)로 처리하고, 0℃에서 교반하여 1시간 동안 덩어리를 분쇄하였다. 백색 고형분을 진공 여과를 통해 수집하고, 차가운 MTBE(2 x 10 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 화합물 502b(12.6 g, 86% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. HPLC: 230 nm에서 99.0%. LCMS: 442.20 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.88 (dt, J = 144 Hz and 5.5 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 144 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 125 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.35 (m, 3H).
단계 3. 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 화합물 502b(10.70 g, 24.21 mmol)를 클로로벤젠(160 mL)에 용해시켰다. 용액에 가스 분산관을 통해 10분 동안 질소를 살포하였다. DDH(4.85 g, 16.95 mmol) 및 AIBN(0.32 g, 1.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액에 5분 동안 N2를 추가로 살포한 다음, 4시간 동안 75~80℃로 가열하였다. HPLC는 잔류 출발 물질(약 2%)을 나타냈는데, 이는 원하는 브롬화물 이성질체와 비교하여 경미하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음, 포화 NaHCO3(160 mL)으로 처리하고 25분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(2 x 150 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 회전증발기를 통해 농축시켜 갈색 오일 503b(미정제, 14.5 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4. 미정제 화합물 503b(14.5 g)를 DMSO(120 mL)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(15.2 mL, 109 mmol)으로 처리하였다. 용액을 교반하고 75℃로 가열하였다. 2시간 후, TLC는 변환이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음, 물(200 mL)과 EtOAc(200 mL)로 분리하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 0.5 N 수성 HCl(150 mL), 염수(150 mL)로 연속 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 11.0 g의 미정제 고형분을 수득하였다. 고형분을 EtOAc/MTBE(20 mL/20 mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하여 덩어리를 분쇄하였다. 연황색 고형분을 진공 여과를 통해 수집하고, 차가운 MTBE(2 x 10 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 화합물 504b(6.40 g, 58% 수율)를 수득하였다. HPLC: 230 nm에서 95.4%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.14 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.54 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.02 (m, 3H).
단계 5. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN(50 mL) 중 (Cp*RhCl2)2 (130 mg, 0.21 mmol) 및 TsDPEN(116 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기시켰다. 그런 다음, Et3N(4.2 mL, 30 mmol) 및 HCO2H(2.8 mL,74.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음-염수조에서 냉각시켰다. 또 다른 플라스크에서, 화합물 504b(3.10 g, 6.80 mmol)를 건조 CH3CN/건조 DCM(20 mL/20 mL)에 용해시키고, 용액을 N2로 5분 동안 탈기시켰다. 생성된 용액을 적하 깔때기를 통해 상기 촉매 용액에 적가하되, 화합물 504b를 적가하는 동안 내부 온도를 약 0℃로 유지하였다. 화합물 504b를 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃ 내지 2℃(내부 온도)에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 거의 완료되었음을 나타냈다. 포화 NaHCO3 용액(50 mL)을 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔을 이용해 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제: EtOAc/DCM(1/10 내지 1/3))로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고 진공에서 농축시켜 생성물 505b를 백색 거품(2.90 g, 93% 수율)로서 수득하였다. HPLC: 98.3%. LCMS: 458.21 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.53 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 4.47 (m, 1H), 4.25 (d, J = 8.0 Hz 0.5H), 4.16-4.00 (m, 2H), 3.80 (m, 0.5H), 3.65 (m, 0.5H), 3.26 (m, 0.5H), 2.93 (m, 0.5H), 2.81 (m, 0.5H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1.5H), 1.29 (br s, 3H).
단계 6. 250 mL 플라스크에 MeOH(100 mL) 및 물(25 mL)에 용해시킨 화합물 505b(6.44 g, 14.07 mmol)를 채웠다. 고형 NaOH(6.5 g, 162.5 mmol)를 첨가하고, 교반된 반응 혼합물을 60℃(오일조 온도)로 3시간 동안 가온시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 이용해 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제: MeOH/DCM/NH4OH(7/93/0.5))로 정제하여 화합물 391(4.35 g, 86% 수율)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. HPLC: 99.4%.LCMS: 362.21 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.37 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.20 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 0.5H), 3.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.33-1.97 (m, 1.5H), 1.75-1.68 (m, 0.5H), 1.43-1.36 (m, 0.5H), 1.27-1.21 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
고상 NMR 실험(화합물 174 및 181 형태)
Bruker-Biospin 4 mm HFX 프로브가 장착된 Bruker-Biospin 400 MHz 대구경 분광계를 사용하였다. 샘플을 4 mm ZrO2 로터에 충진하고, 매직 앵글 스피닝(Magic Angle Spinning, MAS) 조건 하에, 일반적으로 12.5 kHz로 설정된 회전 속도로 회전시켰다. 13C 및 31P 교차 편광(CP) MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하기 위해, 1H MAS T1 포화 회복 완화 실험을 사용해 양성자 완화 시간을 측정하였다. 19F MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하기 위해, 19F MAS T1 포화 회복 완화 실험을 사용해 플루오르 완화 시간을 측정하였다. 탄소 뿐만 아니라 인 CPMAS 실험의 CP 접촉 시간도 2 ms로 설정하였다. (50%에서 100%까지) 선형 경사를 갖는 CP 양성자 펄스를 사용하였다. 탄소 Hartmann-Hahn 매치는 외부 기준 샘플(글리신)에 대해 최적화한 반면, 인 Hartmann-Hahn 매치는 실제 샘플에 대해 최적화하였다. 대략 100 kHz의 전계 강도로 TPPM15 디커플링 시퀀스를 사용하여 양성자 디커플링으로 탄소, 인, 및 플루오르 스펙트럼 모두를 기록하였다.
K2의 제조
Figure pct00600
THF(3720 mL, 6.2부피)를 5 L 유리 플라스크에 충진한 다음, K1(600 g, 3.47 mol, 576.92 mL, Q-NMR에 의한 92.6% 순도, 1당량)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Mg(OEt)2 (198.46 g, 1.73 mol, 0.5당량)를 반응기에 채웠다. 생성된 혼합물을 0~5℃에서 10분 동안 교반한 다음, 20℃로 가온시키고 18시간 동안 교반하여 유백색 현탁액을 수득하였다. Hazy 용액을 40℃에서 감압 하에 증류시켜 THF(3.1 L)를 제거하였다. n-헥산(3.1 L)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하여 걸쭉한 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 여과하고 필터 케이크를 n-헥산(1 x 300 mL)으로 세척하였다. 고형분을 진공 하에 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 533.6 g의 K2-Mg 염을 수득하였다(89.8% 수율).
K7의 제조
Figure pct00601
단계 1. K3(600 g, 2.85 mol, 1당량, Q-NMR에 의한 96.5% 순도)을 5000 mL 유리 플라스크에서 무수 THF(3660 mL)에 용해시켰다. CDI(508.15 g, 3.13 mol, 1.1당량)를 15분에 걸쳐 5번으로 나누어 플라스크에 충진하여 용액을 수득하였다. 생성된 반응 혼합물을 18℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. K2-Mg 염(755.77 g, 2.02 mol, 91.7% 순도, 0.71당량)을 8분에 걸쳐 5번으로 나누어 반응기에 채웠다. 생성된 현탁액을 18℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸 터트-부틸 에테르(1.8 L, 3부피)로 희석하고 2 N HCl(7.1 L)로 처리하여 pH를 2.0~3.0으로 조정하였다. 유기층을 분리하였다. 유기층을 합치고, 포화 중탄산나트륨(3.3 L)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 하에 40℃에서 증발시켜 862.3 g의 K4를 수득하였다(96.9% 수율).
단계 2 및 3. 디클로로메탄(2850 mL, 5부피) 중 K4의 용액(570.0 g, 1.83mol, Q-NMR에 의한 96.7% 순도, 1당량)을 5℃로 냉각시켰다. 0~5℃에서, 트리플루오로아세트산(859.15 g, 7.54 mol, 557.89 mL, 4.12당량 = 4당량 / 0.97)을 80분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. K5(180.76 g, 1.59 mol, 97.8% 순도, 0.87당량)를 고형분으로서 한 번에 충진하고, 생성된 용액을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수(1.14 L, 2부피)로 희석하고, 5℃ 내지 10℃로 냉각시킨 다음, 6 N 수산화나트륨(950 mL)으로 pH 10으로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨(400 g)으로 건조시켰다. 생성된 용액을 감압 하에 30℃에서 증류시켜 DCM(1 L)을 제거하였다. MTBE(1.14 L)를 충진하고, 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켜 황백색 고형분 533.5 g을 수득하였다. 잔류물을 메틸 터트-부틸 에테르(3.2 L, 6부피)로 희석하고 10~20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 신선한 메틸 터트-부틸 에테르(453 mL, 0.85부피)로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 1시간 동안 건조시켜 290.4 g의 K6(62.0% 수율)을 수득하였다.
단계 4. 3000 mL의 3구형 둥근 바닥 플라스크에서, HCl의 수용액(6 M, 1.52 L, 8.83당량)에 K6(303 g, 1.03 mol, 1당량)을 30~35℃에서 9번으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 연황색 용액을 수득하였다. TLC 및 LCMS 분석은 K6이 완전히 반응함을 나타냈다. HPLC(외부 표준 방법)는 K6의 약 0.03%가 남아 있음을 나타냈다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 3 g의 고형분 K3PO4를 충진하였다. 1.11 g의 45% KOH 용액을, 30℃ 미만의 온도가 유지되는 속도로 나누어 충진하였다. 156 g의 45% KOH를 충진하자 pH는 11~12로 조정되었다. 혼합물을 DCM(6 x 900 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨(300 g)으로 건조시키고, 생성물의 걸쭉한 슬러리의 생성물이 수득될 때까지 진공 하에 25℃에서 농축시켰다. n-헵탄(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 추가로 농축시켜 용매(200 mL)를 제거하였다. 이 프로세스를 3회 반복하였다. 생성된 용액을 여과하고, 필터 케이크를 헵탄(200 mL)으로 세척하였다. 고형분을 진공 하에 40℃에서 10시간 동안 건조시켜 186 g의 K7을 수득하였다(92.9% 수율).
K8의 제조
Figure pct00602
단계 1 (J2): 1000 L 반응기에서, J1(85.0 kg, 663.1 mol, 1.0당량)을 질소 하에 교반하면서 DMF(162.3 kg)에 용해시킨 다음 -10℃~0℃로 냉각시켰다. 별도의 500 L 반응기에서, NBS(122.7 kg, 689.6 mol, 1.04당량)를 질소 하에 교반하면서 DMF(241.0 kg)에 용해시켰다. -10℃~0℃의 온도를 유지하면서 NBS의 용액을 5시간에 걸쳐 1000 L 반응기에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -10℃~0℃에서 1~2시간 동안 유지시켰다. NaCl의 포화 수성 용액(480 kg)에 이어서 EtOAc(460.7 kg)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(230.4 kg)로 추출하였다. 유기층을 합치고 0.5 N HCl(420.0 kg)로 세척하였다. 분리 후, NaCl의 포화 용액(300 kg)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고 유기층을 40~50℃에서 농축시켜 J2(147.95 kg, 92.3% 순도, 75% QNMR, 80.78% 수율)를 갈색 액체로서 수득하였다.
단계 2 (J3): 1000 L 반응기에서, J2(147.95 kg, QNMR 75%, 535.8 mol, 1.0당량)을 질소 하에 교반하면서 AcOH(349.65 kg) 및 Ac2O(82.05 kg, 803.7mol, 1.5당량)으로 처리하였다. GC에 의해 0.5% 미만의 J2가 남을 때까지, 혼합물을 90~100℃로 5~10시간 동안 가열하였다. 혼합물을 35~40℃로 냉각시켰다. NIS(138.6 kg, 616.2 mol, 1.15당량)를 1000 L 반응기에 첨가하고, 혼합물을 35~40℃에서 6~10시간 동안 교반하였다. 남은 중간체가 0.5% 미만일 때, 혼합물을 20~30℃로 냉각시키고 3000 L 반응기로 옮겼다. MTBE/헵탄(250 kg/226.4 kg)과 물(333 kg)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 분리하였다. 수성층을 MTBE/헵탄(250 kg/226.4 kg)의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 합치고, NaHSO3(510.6 kg)의 13% 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 유기층을 1 M NaOH(461.8 kg)과 물(333 kg)로 세척하였다. 유기층을 40~60℃에서 농축시켜 J3(220.75 kg, 92.3% 순도, 85.57% QNMR, 94% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
단계 3 (J4): 3000 L 반응기에서, J3(111 kg, 85.57% QNMR, 252.2 mol, 1.0당량), CuI(12.06 kg, 63.3 mol, 0.25당량), 및 2,6-루티딘(6.78 kg, 63.3 mol, 0.25당량)을 질소 하에 교반하면서 DMAc(356.25 kg)에 용해시킨 다음 85~100℃로 가열하였다. 메틸 플루오로설포닐디플루오로아세테이트(MFSDA, 194.65 kg, 1013.2 mol, 4.0당량)를 85~100℃의 온도를 유지하면서 3000 L 반응기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90~95℃에서 1~4시간 동안 유지시킨 후, 남은 J3이 5.0% 미만일 때, 반응 혼합물을 5~15℃로 냉각시켰다. 또 다른 3000 L 반응기에 물(1140 kg)과 n-헵탄(439.3 kg)을 채우고, 혼합물을 10~20℃로 냉각시켰다. 반응물을 10~20℃에서 이 반응기로 퀀칭시키고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 여과한 다음 분리하였다. 수성상을 n-헵탄(220 kg)으로 추출하고, 합쳐진 유기물을 20% NaCl(570 kg)로 세척하고, MgSO4(9.5 kg, 10% w/w)로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 35~45℃에서 농축시켜 미정제 J4를 수득하였다. J4의 3개의 추가 배치(109.8 kg, QNMR 85.57%) + (110.2 kg, QNMR 85.1%) + (108.15 kg, QNMR 85.1%)에 대해 동일한 절차를 반복하였다. 미정제 J4의 총 4개의 배치를 합치고 증류시켜 J4(246.5 kg, 89.6% 순도, 87% QNMR, 67.7% 수율)를 황색 액체로서 수득하였다.
단계 4 (J5):3000 L 반응기에서, NaOH(61.63 kg, 1540.8 mol, 2.28당량)를 교반하면서 물(493 kg)에 용해시켰다. J4(246.5 kg, 87% QNMR, 676.2 mol, 1.0당량) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB, 12.33 kg, 38.25 mol, 0.057당량)를 채우고, 이어서 2-MeTHF (1059.95 kg)를 채웠다. 반응 혼합물을 65~75℃로 가열하고, 그 온도에서 1~4시간 동안 유지시킨 후, HPLC 분석에 의하면 이 때 1.0% 미만의 J4가 남았다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 상을 분리시켰다. 유기층을 물(739.5 kg)로 2회 세척하고 MgSO4(36.98 kg)로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 40~50℃에서 농축 건조시켰다. n-헵탄(167.6 kg)을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켜 잔류 수분을 제거하였다. 이 프로세스를 1회 반복하여 J5(203.2 kg, 89.46% QNMR, 94.57% 순도, 97.72% 수율)를 황색 액체로서 수득하였다.
단계 5 (J6/K8): 2000 L 반응기에서, J5(203.2 kg, 89.46% QNMR, 660.8 mol, 1.0당량)을 질소 하에 교반하면서 THF(817.2 kg)에 용해시켰다. 용액을 -50 내지 -30℃로 냉각시키고, 온도를 -50℃ 내지 -30℃로 유지하면서 n-BuLi(377.5 kg, 1387.7 mol, 2.1당량)을 충진하였다. 반응 혼합물을 -50℃ 내지 -30℃에서 1~2시간 동안 유지시킨 후, 남은 J5는 1.0% 미만이었다. 혼합물을 15℃에서 20% 수성 NH4Cl(671.9 kg)로 퀀칭시키고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고 분리하였다. 수성상을 EtOAc(817 kg)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 20% 수성 NH4Cl(671.9 kg)로 2회 세척하고, 이어서 20% 수성 NaCl(408.6 kg)로 세척한 다음, 40~55℃에서 농축 건조시켰다. THF(100 kg)를 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 잔여 수분을 제거하였다. 이 프로세스를 1회 반복하여 J6/K8(147.8 kg, 89.71% 순도, 83.62% QNMR, 95.41% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다.
단계 6 (J7): 3000 L 반응기에서, J6/K8(147.8 kg, 83.62% QNMR, 627.0 mol, 1.0당량) 및 트리에틸아민(95.2 kg, 940.5mol, 1.5당량)을 질소 하에 교반하면서 THF(587.0 kg)에 용해시켰다. 혼합물을 -10℃ 내지 0℃로 냉각시켰다. 별도의 1000 L 반응기에서, 3,5-디니트로벤조일 클로라이드(173.5 kg, 752.4 mol, 1.2당량)를 THF(587.0 kg)에 용해시키고, 생성된 용액을 -10℃ 내지 5℃에서 3000 L 반응기 내로 옮겼다. 반응 혼합물을 10~20℃로 가온시키고 1.5 내지 2시간 동안 교반한 후, 남은 J6/K8은 1.0% 미만이었다. 8% 수성 NaHCO3(667.4 kg) 및 EtOAc(500 kg)를 3000 L 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 분리하였다. 유기층을 NaHCO3의 8% 수용액(667.4 kg)으로 세척하고, 이어서 10% 수성 NaCl(680 kg)로 세척한 다음, 40~55℃에서 농축시켰다. n-헵탄(168 kg)을 첨가하고, 혼합물을 40~55℃에서 농축시켰다. EtOAc(300 kg) 및 n-헵탄(420 kg)을 첨가하고, 혼합물을 1~2시간 동안 교반하면서 65~75℃로 가열하였다. 슬러리를 15~25℃로 냉각시키고, 1~2시간 동안 교반한 다음 여과하였다. EtOAc(450 kg)와 EtOH(352 kg)의 조합으로 고형분을 처리하고, 생성된 혼합물을 1~2시간 동안 교반하면서 65~75℃로 가열하였다. 혼합물을 5~10℃로 냉각시키고, 1~2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOH(50 kg)로 세척하고, 40~50℃에서 건조시켜 J7(206.4 kg, 99.04% 순도, 83.59% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 7 (K8): 3000 L 반응기에서, LiOH-H2O(66.57 kg, 1586.5 mol, 3.0당량)를 교반하면서 물(619.2 kg)에 용해시켰다. J7(206.4 kg, 528.8 mol, 1.0당량) 및 THF(928.8 kg)로 충진하였다. 혼합물을 30~40℃에서 3시간 동안 교반한 후, 남은 J7은 1% 미만이었다. 층을 분리시키고, THF 층을 40~55℃에서 농축시켰다. MTBE(1548 kg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 8% 수성 NaHCO3(668.7 kg)으로 2회 세척한 다음 20% 수성 NaCl(743 kg)로 세척하였다. 혼합물을 MgSO4(20.64 kg, 10% w/w)로 1~2시간 동안 건조시키고 여과하였다. 유기상을 40~50℃에서 농축시켰다. n-헵탄(138 kg)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 잔류 MTBE를 제거하였다. 이 프로세스를 1회 반복하고, 생성된 용액을 농축시켜 K8(89.9 kg, 98.61% QNMR, 99.24% 순도, 86.72% 수율)을 연황색, 갈색 액체로서 수득하였다.
화합물 181 인산염 염 수화물
Figure pct00603
Figure pct00604
단계 1. 디클로로메탄(210 mL, 3부피) 중 K7(70 g, 0.360 mol, 1.0당량) 및 2-[5-트리플루오로메틸)-3-티에닐]에탄올 K8(74.2 g, 0.378 mol, 1.05당량)의 용액을 5℃로 냉각시켰다. 메탄설폰산 (210.6 mL, 3.24 mol, 9당량)을, 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 반응기에 채웠다. 생성된 반응 혼합물을 39℃로 가열하였다. 18시간 후, HPLC 분석은 99%가 넘게 K9으로 변환되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(280 mL, 4부피)을 충진하고, 0℃로 추가로 냉각시켰다. 4 N 수산화나트륨(830 mL)으로 pH를 pH 10으로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(350 mL, 5부피)으로 역추출하였다. 합쳐진 유기물을 물(350 mL, 5부피)로 세척하고, 감압 하에 총 3.5부피로 농축시켰다. 배치에 MTBE(5부피)를 충진하고, 감압 하에 총 3.5부피로 농축시켰다. 이러한 첨가/농축 사이클을 3회 더 반복하고, 생성된 3.5부피의 혼합물을 MTBE(6.5부피)로 희석하여 10부피의 혼합물을 수득하였다. 슬러리를 50℃로 가열하고 5시간 동안 교반한 다음, 2시간에 걸쳐 n-헵탄(700 mL, 10부피)을 충진하였다. 생성된 현탁액을 5시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 1:2 MTBE/n-헵탄(2 x 140 mL, 2 x 2부피)으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 질소를 플러싱하면서 18시간 동안 건조시켜 103 g의 K9(77% 수율)를 수득하였다.
단계 2. 디클로로메탄(380 mL, 7.6부피) 중 K9(50 g, 0.134 mol, 1.0당량) 및 트리에틸아민(22.5 mL, 0.161 mol, 1.2당량)의 용액을 5℃로 냉각시켰다. 5℃에서, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 트리플루오로아세트산 무수물(20.5 mL, 0.148 mol, 1.1당량)을 반응기에 충진하였다. 생성된 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였는데, 이때 HPLC는 99.8%가 K10으로 변환되었음을 나타냈다. 5℃에서 반응 혼합물에 물(200 mL, 4부피)을 채웠다. 유기층을 분리하고, 5% NaHCO3(200 mL, 4부피), 2 N HCl(2 x 200 mL, 2 x 4부피), 및 물(2 x 200 mL, 2 x 4부피)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 총 3.5부피로 농축시켰다. MTBE(400 mL, 8부피)를 충진하고, 배치를 감압 하에 총 3.5부피로 농축시켰다. 이러한 첨가/농축 사이클을 2회 더 반복하고, 최종 사이클 후 혼합물을 3부피로 농축시켰다. 용액을 40℃로 가열하고, n-헵탄(190 mL, 2부피)을 1시간에 걸쳐 충진하였다. 2시간에 걸쳐 배치를 20℃로 냉각시켜 현탁액을 수득하였다. n-헵탄(500 mL, 10부피)을 2시간에 걸쳐 충진하고, 생성된 현탁액을 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 5% MTBE/n-헵탄(2 x 125 mL, 2 x 2.5부피)으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 질소를 플러싱하면서 18시간 동안 건조시켜 53 g의 K10(84% 수율)을 수득하였다.
단계 3. 무수 클로로벤젠(280 L, 4부피) 중 K10(70 g, 149.4 mmol, 1.0당량) 및 1,3-디브로모-5,5'-디메틸하이단토인(29.9 g, 104.6 mmol, 0.7당량)의 현탁액의 표면 아래에 질소 버블을 60분 동안 살포하였다. 혼합물을 75℃로 가열하고, 그 온도에서 무수 클로로벤젠(70 mL, 1부피) 중 아조비스이소부티로니트릴(0.49 g, 3 mmol, 0.02당량)의 제조된 용액을 60분에 걸쳐 충진하였다. 75℃에서 2시간 동안 교반한 후, HPLC 분석은 K11로 변환되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 탈기된 무수 DMSO(350 mL, 5부피)를 30분에 걸쳐 충진하고, 이어서 탈기된 무수 트리에틸아민(104 mL, 747 mmol, 5당량)을 30분에 걸쳐 충진하였다. 반응기 상단 공간을 질소로 충분히 퍼징하고, 배치를 75℃로 가열하였다. 15시간 후, HPLC 분석은 >99%의 K11이 K12로 변환되었음을 나타냈다. 배치를 20℃로 냉각시키고 디클로로메탄(210 mL, 3부피)으로 희석하였다. 배치를 5℃로 추가로 냉각시키고, 용액 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 물(350 mL, 5부피)을 충진하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(210 mL, 3부피)으로 역추출하였다. 유기상을 합치고 2 N HCl(350 mL, 5부피) 및 물(2 x 350 mL, 2 x 5부피)로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 감압 하에 총 3부피로 농축시켰다. 용액에 IPA(560 mL, 8부피)를 충진하고, 감압 하에 3부피로 농축시켰다. 이러한 충진/농축 사이클을 2회 더 반복하여, 3부피의 용액을 수득하고, 이를 IPA(70 mL, 1부피)로 추가로 희석하였다. 생성된 4부피의 혼합물을 75℃로 가열하여 균질한 용액을 수득한 다음 50℃로 냉각시켰다. 50℃에서 용액을 시딩하고(0.1 wt%), 1시간 동안 교반하고, 2시간에 걸쳐 20℃로 추가로 냉각시켰다. 20℃에서 18시간 동안 추가로 교반한 후, 슬러리에 n-헵탄(70 mL, 1부피)을 1시간에 걸쳐 충진하였다. 슬러리를 20℃에서 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 1:1 IPA/n-헵탄(2 x 70 mL, 2 x 2부피)으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 질소로 플러싱하면서 18시간 동안 건조시켜 31.2 g의 K12를 수득하였다(K10으로부터 43% 수율). 건조된 K12를 IPA(93 mL, 3부피)에 현탁시키고, 80℃로 가열하고, 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 1시간에 걸쳐 70℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 5시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고 그 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 1:1 IPA/n-헵탄(2 x 35 mL, 2 x 0.5부피)으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 질소로 플러싱하면서 18시간 동안 건조시켜 28.8 g의 K12를 수득하였다(K10으로부터 40% 수율).
단계 5. 펜타메틸시클로펜타디에닐로듐(III)클로라이드 이량체(154 mg, 0.002당량) 및 (R,R)-TsDPEN(182 mg, 0.004당량)을 아세토니트릴(240 mL, 4부피) 중에서 합치고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하면서 질소를 살포하였다. 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 포름산(27.0 mL, 5.5당량)과 트리에틸아민(38.1 mL, 2.2당량)의 제조된 혼합물을 30분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 적색/주황색 용액을 -15℃에서 15분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(240 mL, 4부피) 중 K12(60 g, 1.0당량)의 용액을 별도로 제조하여 45분에 걸쳐 차가운 촉매 용액에 첨가하였다. 혼합물의 표면 아래에 질소 버블을 15분 동안 살포하고, -15℃에서 20시간 동안 교반하고, 0℃로 가온시키고, 20시간 동안 추가로 교반하였다. 온도를 20℃로 조절하고, 혼합물에 MTBE(360 mL, 6부피) 및 18% NaCl(수성)(360 mL, 6부피)을 충진하였다. 상을 혼합하고, 상을 분리하였다. 유기상을 18% NaCl(수성)(2 x 360 mL, 6부피), 4% NaHCO3(수성)(360 mL, 6부피), 및 18% NaCl(수성)(180 mL, 3부피)로 순차적으로 세척하였다. 반응 용액을 감압 하에 총 3부피로 농축시킨 다음, MTBE(360 mL, 6부피)를 첨가하여 용매를 MTBE로 교환하고, 감압 하에 3부피로 농축시켰다. 이러한 충진/농축 사이클을 3회 더 반복하였다. 생성된 용액을 MTBE로 총 4부피로 희석하고, DCM(240 mL, 4부피) 및 MTBE로 미리 세척한 SiliaMetS DMT 수지(30 g, 50 wt%)를 충진하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수지 슬러리를 진공 하에 여과하였다. 반응 플라스크를 2:1 DCM:MTBE(120 mL, 2부피)의 용액으로 헹구고, 헹굼액을 수지로 옮겼다. 생성된 수지 슬러리를 혼합한 다음, 진공 하에 여과하였다. 2:1 DCM:MTBE(120 mL, 2부피)의 용액을 수지에 첨가하여 수지를 한 번 더 헹구고, 혼합한 다음, 감압 하에 여과하였다. 헹굼액과 원래의 여액을 합치고, 옮긴 후 최종 헹굼액으로서 2:1 DCM:MTBE(30 mL, 0.5부피)를 사용하여 반응 플라스크로 다시 옮겼다. 여액을 MTBE로 미리 세척한 SiliaMetS DMT 수지(30 g, 50 wt%)와 합치고, 20℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수지 슬러리를 진공에 두었다. 2:1 DCM:MTBE(120 mL, 2부피)의 용액을 사용하여 반응 플라스크를 헹구고, 헹굼액을 프릿 중의 수지로 옮겼다. 슬러리를 혼합하고 진공 하에 여과하였다. 2:1 DCM:MTBE(120 mL, 2부피)의 용액을 프릿 중의 수지에 충진하고, 슬러리를 혼합한 다음, 진공 하에 여과하였다. 합쳐진 여액을 헹굼액으로서 2:1 DCM:MTBE(30 mL, 0.5부피)를 사용하여 반응 플라스크로 다시 옮겼다. 여액을 MTBE로 미리 세척한 SiliaMetS DMT 수지(30 g, 50 wt% 로딩)와 합치고 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 수지 슬러리를 진공 하에 여과하였다. 반응 플라스크를 2:1 DCM:MTBE(120 mL, 2부피)의 용액으로 헹구었다. 헹굼액을 프릿 중의 수지에 첨가하고, 슬러리를 혼합한 다음 진공 하에 여과하였다. 2:1 DCM:MTBE(120 mL, 2부피)의 용액을 프릿 중의 수지에 첨가하고, 슬러리를 혼합한 다음, 진공 하에 여과하였다. 합쳐진 여액을 플라스크에 옮긴 다음, 총 3부피(180 mL)의 용액으로 농축시켰다. MTBE(480 mL, 8부피)를 첨가하고, 용액을 총 3부피(180 mL)로 농축시켰다. 이러한 충진/농축 사이클을 2회 더 반복하였다. 생성된 용액을 MTBE로 5부피(300 mL)로 희석하고, 50℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. n-헵탄(240 mL, 4부피)을 60분에 걸쳐 첨가하고, 슬러리를 50℃에서 1시간 동안 추가로 유지시켰다. 슬러리를 3시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 슬러리를 진공 하에 여과하였다. 케이크를 1:1 MTBE:헵탄(2 x 60 mL, 2 x 1부피)으로 헹구고, 고형분을 진공 하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 58.5 g의 K13(83% 수율)을 수득하였다.
단계 6. K13(43.5 g, 89 mmol, 1당량) 및 메탄올(150.0 mL, 3부피)을 합치고, 완전한 용해가 관찰될 때까지 교반하였다. 6 N NaOH(89 mL, 6당량)를 30분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였는데, 이 때 화합물 181로의 완전한 변환이 달성되었다. 반응 용액을 15℃로 냉각시키고 이소프로필 아세테이트(250 mL, 5.75부피)로 처리하였다. 그런 다음, 물(100 mL, 2.3부피)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성상을 이소프로필 아세테이트(250 mL, 5.75부피)로 역추출하였다. 유기물을 합치고, 10% NaCl(수성)(2 x 250 mL, 2 x 5.75부피) 및 물(250 mL, 5.75부피)로 세척하였다. 유기물을 총 4.0부피(174 mL)로 농축시켰다. 용액에 MTBE(11.5부피, 500 mL)를 충진하고, 4.0부피로 다시 농축시켰다. 이러한 충진/농축 사이클을 3회 더 반복하였다. MTBE(75 mL, 1.75부피)를 첨가하여 5.75부피, 250 mL의 용액을 수득하였다. 20℃에서 교반하면서, 물(3.2 mL, 180 mmol, 2당량)을 2시간에 걸쳐 첨가하여 결정화를 유도하였다. 슬러리를 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 50℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 20℃로 냉각시키고 18시간 동안 교반하였다. 슬러리를 진공 하에 여과하고, 케이크를 MTBE(100 mL, 2.3부피)로 세척하였다. 고형분을 진공 하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 29 g의 화합물 181 유리 형태 일수화물(화합물 181.H 2 O)을 수득하였다(81% 수율).
단계 7. 방법 A. 1당량의 화합물 181 유리 형태 일수화물을 반응기에 충진한 다음, 6부피의 MEK를 충진하였다. 20℃에서 교반을 시작하였다. 맑은 용액을 수득한 후, 용액을 분쇄 여과하고 다시 반응기에 충전시켰다. 물(0.2부피)을 맑은 용액에 첨가하고 계속 교반하였다. 1 wt%의 화합물 181 인산염을 시드로서 첨가하였다. 별도의 용기에서, 1.02당량의 85 wt%의 인산을 3.8부피의 MEK로 희석하였다. 그런 다음, 이 인산 용액을 3시간에 걸쳐 서서히 반응기에 첨가하였다. 최종 슬러리를 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 여과하였다. 생성된 습식 케이크를 3부피의 MEK로 세척하였다. 습식 케이크를 진공 하에 80℃에서 질소 블리드로 건조시켜 화합물 181 인산염 염 수화물(화합물 181.H 3 PO 4 )을 수득하였다(약 90% 수율).
방법 B. 1당량의 화합물 181 유리 형태 일수화물을 반응기에 충진한 다음, 6부피의 MEK를 충진하였다. 20℃에서 교반을 개시하고, 맑은 용액을 수득한 후, 용액을 분쇄 여과하고 다시 반응기에 충전시켰다. 물(0.2부피)을 맑은 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 별도의 용기에서, 1.02당량의 85 wt%의 인산을 3.8부피의 MEK로 희석하였다. 그런 다음, 이 인산 용액을 3시간에 걸쳐 서서히 반응기에 첨가하였다. 최종 슬러리를 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 여과하였다. 생성된 습식 케이크를 3부피의 MEK로 세척하였다. 습식 케이크를 진공 하에 80℃에서 질소 블리드로 건조시켜 화합물 181 인산염 염 수화물(화합물 181.H 3 PO 4 )을 수득하였다(약 90% 수율).
참고: 화합물 181 인산염 염 수화물은 결정질 수화물이다.
XRPD 및 VH-XRPD
화합물 181 인산염 염 수화물의 분말, X-선 분말 회절(XRPD), 회절도(도 1)는, 밀봉된 튜브 소스 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)을 사용하여 실온에서(25 ± 2℃) 투과 모드에서 얻었다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말을 샘플 스테이지 AP CHC 스테이지 및 CHC 챔버에 넣었다. CHC 챔버를 상대 습도를 수집하는 물 펌프에 부착하였다. 챔버 내의 상대 습도를 5%에서 시작하여 1시간 동안 단계적으로 증분식으로 변화시킨 다음, 10%까지 증가시키고, 이어서 1시간 동안 유지시킨 다음, 10% 상대 습도(RH)를 단계적으로 60%까지 증가시켜, 각각 1시간 동안 유지시키고, 60%에서 90%로 건너 뛴 다음 1시간 동안 유지시켰다. 그런 다음, CHC 챔버를 90%에서 1시간 동안 추가로 유지한 다음, 90%에서 80%로 감소시키고 3시간 동안 유지한 다음, 80%에서 70%로 감소시켜 3시간 동안 유지한 다음, 70%에서 60%로 감소시켜 3시간 동안 유지한 다음, 60%에서 10%로 10% RH씩 단계적으로 감소시키되 각 단계에서 1시간 동안 유지하고, 마지막으로 10%에서 5%로 감소시켜 1시간 동안 유지하였다. 시간 단위로, 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 0.0131303°의 단계 크기 및 49초/단계의 속도로 XRPD를 수집하였다.
가변 습도 XRPD(VH-XRPD): 화합물 181 인산염 염 수화물은 5~90% 상대 습도 전체 범위에서 연속 피크 이동(± 0.2° 2θ 이내)을 갖는 것으로 관찰되었다(도 2, 표 14).
화합물 181 인산염 수화물의 XRPD 회절도로부터의 피크 목록
XRD 피크 상대 습도 40% 상대 습도 5% 상대 습도 90%
각도 (°2θ ±0.2) 강도(%) 각도
(°2θ ±0.2) 		강도(%) 각도
(°2θ ±0.2) 		강도(%)
1 19.9 100.0 19.9 100.0 19.9 100.0
2 8.6 76.2 8.6 79.2 8.6 65.3
3 28.3 64.3 28.3 69.4 28.3 60.9
4 20.4 56.7 20.4 61.9 20.4 55.2
5 21.0 43.0 22.8 37.1 21.0 48.7
6 22.8 41.4 17.2 31.9 27.8 44.9
7 17.2 38.3 21.9 30.1 22.8 40.9
8 27.8 37.2 21.1 29.7 17.2 40.5
9 26.4 28.4 27.0 29.3 19.5 30.9
10 17.8 27.2 15.7 23.7 25.5 30.6
11 15.7 26.8 27.8 22.9 17.8 29.2
12 25.5 26.2 25.8 18.2 15.8 26.6
13 19.5 25.8 16.9 17.6 21.9 25.8
14 21.9 25.5 17.8 17.1 16.9 24.1
15 27.1 23.3 19.6 16.7 27.1 23.2
16 16.9 22.7 26.4 15.9 26.4 22.5
17 21.7 20.1 25.1 15.2 25.1 20.0
18 25.1 19.4 25.4 15.1 25.9 16.1
19 25.9 16.6 22.1 14.3 25.3 15.1
20 19.7 14.7 17.7 14.2 13.0 13.7
21 22.0 13.6 12.9 12.6 20.6 13.4
22 13.0 13.1 18.5 12.2 18.5 12.1
23 25.3 12.7 27.4 11.6 11.5 10.4
24 18.5 12.3 11.5 11.5 17.6 10.4
25 17.6 11.9 27.4 10.4
26 11.5 11.5 13.1 10.2
27 27.4 11.0
28 13.2 10.1
TGA
화합물 181 인산염 염 수화물의 열중량 분석을 TA Instruments Q5000 TGA를 사용하여 수행하였다. 중량이 약 1~10 mg인 샘플을 주변 온도에서 250℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. TGA 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 약 150℃까지 약 0.5%의 중량 손실을 나타낸다(도 3).
DSC
화합물 181 인산염 염 수화물의 시차주사 열량측정(DSC) 분석은 TA Instruments Q2000 DSC를 사용하여 수행하였다. 중량이 1~10 mg인 샘플을 핀홀이 있는 알루미늄 크림프 밀봉 팬 내로 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 프로그램은 60초에 0.32º씩 조절한 다음, 분당 2℃의 속도로 300℃까지 가열 속도를 조절하도록 설정하였다. 온도변화도는 약 226℃및 251℃에서 2개의 흡열 피크를 보여준다(도 4).
SSNMR
화합물 181 인산염 염 수화물의 13C CPMAS(도 5, 표 15)는 아다만탄을 기준으로서 사용하여 275K 및 43% 상대 습도(RH)에서 12.5 kHz 회전으로 수득하였다.
화합물 181 인산염 수화물의 13 C CPMAS로부터의 피크 목록
피크 # 화학적 이동 [ppm] 강도 [상대 강도]
1 146.3 42.1
2 145.8 45.6
3 144.0 42.5
4 141.7 58.3
5 139.3 51.8
6 129.4 46.4
7 128.6 52.3
8 126.6 46.8
9 73.6 87.5
10 73.2 83.2
11 66.1 38.9
12 64.3 43.7
13 62.7 55.1
14 62.1 62.3
15 48.9 44.6
16 47.3 70.8
17 45.4 50.6
18 43.0 39.6
19 41.6 48.8
20 38.4 100.0
21 36.7 48.3
22 16.0 94.4
Figure pct00605
Figure pct00606
화합물 181 인산염 염 수화물의 31P CPMAS(도 8, 9; 표 18, 19)는 아다만탄을 기준으로서 사용하여 275K 및 0%, 6%, 22%, 43%, 53%, 75%, 및 100% 상대 습도(RH)에서 12.5 kHz 회전으로 수득하였다.
Figure pct00607
Figure pct00608
화합물 181 유리 형태 일수화물의 대안적인 제조
비정질 화합물 181(30 mg)을 식염수(1 mL)에 첨가하였다. 물질이 용해될 것인지 알아보기 위해 부드럽게 와동시킨 후, 유백색 침전물이 형성되었다. 샘플을 주변 온도에서 밤새 방치하였다. 0.22 μm PVDF 에펜도르프 필터 튜브를 사용하여 고형분을 여과하고, 얼음물로 헹구었다. 샘플을 45℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 습식 케이크 및 건조된 물질 둘 다는 결정질 화합물 181 유리 형태 일수화물이었다.
XRPD
화합물 181 유리 형태 일수화물의 분말, X-선 분말 회절(XRPD), 회절도는, 밀봉된 튜브 소스 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)을 사용하여 실온에서 투과 모드에서 얻었다(도 10, 표 20). X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다.
Figure pct00609
TGA
화합물 181 유리 형태 일수화물의 열 중량 분석은 TA5500 Discovery TGA를 사용하여 수행하였다. 중량이 약 1~10 mg인 샘플을 주변 온도에서 250℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. TGA 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 약 100℃까지 약 3~4%의 중량 손실을 나타냈다(도 11).
DSC
화합물 181 유리 형태 일수화물의 시차주사 열량측정 분석은 TA Instruments Q2000 DSC를 사용하여 수행하였다. 중량이 1~10 mg인 샘플을 핀홀이 있는 알루미늄 크림프 밀봉 팬 내로 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 프로그램은 60초에 0.32º씩 조절한 다음, 분당 2℃의 속도로 300℃까지 가열 속도를 조절하도록 설정하였다. 온도변화도는 약 61℃, 94℃, 및 111℃에서 3개의 흡열 피크를 보여주었다(도 12).
SSNMR
화합물 181 유리 형태 일수화물의 13C CPMAS(도 13, 표 21)는 아다만탄을 기준으로서 사용하여 275K 및 43% 상대 습도(RH)에서 12.5 kHz 회전으로 수득하였다. 또한, 탈수 후 화합물 181 유리 형태 일수화물의 13C CPMAS(밤새 로터 내에서 80℃ P2O5와 80℃에서 주말 인큐베이션)(도 14, 표 22)는 아다만탄을 기준으로서 사용하여 275K에서 12.5 kHz 회전으로 얻었다.
Figure pct00610
탈수된 화합물 181 유리 형태 일수화물의 13 C CPMAS로부터의 피크 목록
피크 # 화학적 이동 [ppm] 강도 [상대 강도]
1 150.9 33.4
2 150.0 53.9
3 135.3 64.6
4 129.6 30.1
5 127.2 29.2
6 126.6 32.6
7 74.7 100.0
8 68.4 14.9
9 61.5 38.6
10 50.7 48.5
11 48.8 22.2
12 48.3 41.7
13 47.5 23.4
14 47.2 41.7
15 36.8 45.2
16 35.8 42.5
17 25.6 56.2
화합물 181 유리 형태 일수화물의 19F MAS(도 15, 표 23)는 아다만탄을 기준으로서 사용하여 275K 및 43% 상대 습도(RH)에서 12.5 kHz 회전으로 얻고, 19F 배경을 차감하였다. 또한, 탈수 후 화합물 181 유리 형태 일수화물의 19F MAS(밤새 로터 내에서 80℃(2x), P2O5와 80℃에서 주말 인큐베이션)(도 16, 표 24)는 아다만탄을 기준으로서 사용하여 275K에서 12.5 kHz 회전으로 얻고, 19F 배경을 차감하였다.
Figure pct00611
Figure pct00612
화합물 181 인산염 염 메탄올 용매화물
비정질 화합물 181(50 mg)을 MEK(0.3 mL)에 첨가하였다. 여기에, MeOH 중 H3PO4의 0.5 M 원액 0.27 mL를 첨가하였다. 샘플을 주변 온도에서 밤새 방치하였다. 0.22 μm PVDF 에펜도르프 필터 튜브를 사용하여 고형분을 여과하고, 4:1 n-헵탄/MEK(v/v)로 세척하고, 이를 얼음 위에서 냉각시켰다. 이어서 n-헵탄으로 세척을 수행하여, 백색 고형분 분말을 수득하였다. 습식 물질의 XRPD는 생성물이 화합물 181 인산염 염 메탄올 용매화물임을 보여주었다.
XRPD
화합물 181 인산염 염 메탄올 용매화물의 분말, X-선 분말 회절(XRPD), 회절도(도 17, 표 25)는, 밀봉된 튜브 소스 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)을 사용하여 실온에서 투과 모드에서 얻었다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다.
화합물 181 인산염 염 메탄올 용매화물의 XRPD 회절도로부터의 피크 목록
XRD 피크 각도 (°2θ ±0.2) 강도(%)
1 15.8 100.0
2 20.7 89.2
3 12.7 59.5
4 8.5 54.2
5 19.5 45.5
6 18.7 36.8
7 13.9 35.6
8 10.2 30.3
9 22.5 29.5
10 21.5 27.4
11 3.9 26.4
12 20.0 24.9
13 19.2 24.5
14 24.9 24.0
15 19.6 23.3
16 21.8 21.5
17 27.4 21.3
18 12.9 21.0
19 25.2 20.8
20 14.8 20.7
21 17.3 18.0
22 9.6 17.8
23 20.4 17.0
24 17.6 15.9
25 16.0 15.5
26 11.4 13.9
27 18.4 13.7
28 25.5 12.5
29 27.9 12.2
30 27.6 11.1
31 12.5 10.8
32 23.5 10.7
SSNMR
화합물 181 인산염 염 메탄올 용매화물의 13C CPMAS(도 18, 표 26)는 아다만탄을 기준으로서 사용하여 275K에서 12.5 kHz 회전으로 얻었다.
화합물 181 인산염 염 메탄올 용매화물의 13 C CPMAS로부터의 피크 목록
피크 # 화학적 이동 [ppm] 강도 [상대 강도]
1 146.8 54.0
2 145.8 50.8
3 143.9 47.8
4 140.6 82.3
5 139.5 66.0
6 129.4 71.6
7 128.5 56.2
8 127.9 58.2
9 126.7 46.5
10 73.8 94.9
11 72.2 95.2
12 66.3 66.8
13 64.2 61.7
14 62.8 69.1
15 61.6 77.9
16 49.7 56.9
17 48.5 80.3
18 47.1 100.0
19 45.5 57.9
20 43.0 51.0
21 40.5 73.1
22 40.1 65.6
23 38.9 66.2
24 37.7 62.1
25 36.8 58.6
26 17.7 78.3
27 15.7 78.5
화합물 181 인산염 염 메탄올 용매화물의 19F MAS(도 19, 표 27)는 아다만탄을 기준으로서 사용하여 275K에서 12.5 kHz 회전으로 얻고, 19F 배경을 차감하였다.
Figure pct00613
화합물 181 인산염 염 메탄올 용매화물의 31P CPMAS(도 20, 표 28)는 아다만탄을 기준으로서 사용하여 275K에서 12.5 kHz 회전으로 얻었다.
Figure pct00614
화합물 181 인산염 염 MEK 용매화물
화합물 181 인산염 염 수화물(25 mg)을 HPLC 바이알에 담긴 2-부탄온(MEK)(1 mL)에 첨가하였다. 샘플을 혼합하자 슬러리가 형성되었다. 슬러리를 5℃의 냉장실에 넣고 11일 동안 작은 교반 막대로 교반하였다. 고형분 물질을 원심분리하고, 0.22 μm PVDF 에펜도르프 필터 튜브를 사용하여 실온에서 여과하였다. 습식 케이크 샘플의 XRD는 여액이 화합물 181 인산염 염 MEK 용매화물임을 보여주었다.
XRPD
화합물 181 인산염 염 MEK 용매화물의 분말, X-선 분말 회절(XRPD), 회절도는, 밀봉된 튜브 소스 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)을 사용하여 실온에서(25 ± 2℃) 투과 모드에서 얻었다(도 21, 표 29). X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을, 샘플을 덮는 Kapton 테이프로서의 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다.
화합물 181 인산염 염 MEK 용매화물의 XRPD 회절도로부터의 피크 목록
XRD 피크 각도 (°2θ ±0.2) 강도(%)
1 20.1 100.0
2 15.4 85.7
3 8.6 80.8
4 15.7 36.5
5 19.4 32.1
6 18.2 32.0
7 21.7 30.8
8 21.9 29.0
9 13.2 28.6
10 23.8 25.9
11 10.8 25.1
12 10.5 24.1
13 21.0 23.0
14 22.8 21.7
15 17.5 18.8
16 18.4 18.2
17 26.7 16.8
18 22.4 14.4
19 3.8 12.4
20 8.3 11.0
21 16.5 10.6
SSNMR
화합물 181 인산염 염 MEK 용매화물(도 22, 표 30)의 13C CPMAS는 275K에서 12.5 kHz로 회전시키면서 기준으로서 아다만탄을 사용하여 얻었다.
화합물 181 인산염 염 MEK 용매화물의 13 C CPMAS로부터의 피크 목록
피크 # 화학적 이동 [ppm] 강도 [상대 강도]
1 146.6 36.9
2 145.8 41.2
3 144.1 34.3
4 143.6 32.3
5 142.0 55.2
6 140.9 20.2
7 139.4 41.6
8 138.4 26.0
9 130.7 16.3
10 129.6 52.8
11 128.7 46.9
12 128.0 32.6
13 126.5 54.5
14 73.7 79.9
15 73.2 86.8
16 66.3 60.6
17 64.3 35.0
18 63.3 25.6
19 62.7 48.2
20 62.3 73.8
21 50.4 31.2
22 48.8 54.4
23 48.4 32.8
24 47.4 57.8
25 46.3 24.0
26 45.5 42.2
27 44.3 23.2
28 43.3 31.7
29 42.3 28.9
30 41.9 40.4
31 38.4 100.0
32 37.5 56.0
33 36.8 48.4
34 35.3 23.6
35 29.5 24.2
36 16.0 74.8
37 15.2 33.7
38 7.4 44.5
화합물 181 인산염 염 MEK 용매화물의 19F MAS(도 23, 표 31)는 아다만탄을 기준으로서 사용하여 275K에서 12.5 kHz 회전으로 얻고, 19F 배경을 차감하였다.
Figure pct00615
화합물 181 인산염 염 MEK 용매화물의 31P CPMAS(도 24, 표 32)는 아다만탄을 기준으로서 사용하여 275K에서 12.5 kHz 회전으로 얻었다.
Figure pct00616
화합물 181 인산염 염 수화물의 대안적인 제조
2.05 g의 화합물 181 인산염 메탄올 용매화물을 N2로 퍼징하면서 50℃에서 21시간 동안 건조시켰다. 생성된 고형분은 화합물 181 인산염 염 수화물이었다.
화합물 174 반수화물
Figure pct00617
단계 1. 디클로로메탄(33.2 L, 8부피) 중 K7(4153 g, 1당량, Q-NMR에 의한 81.11%의 순도, 21.53 mmol, 1당량) 및 K8(3651 g, 22.45 mmol, 1.05당량)의 용액을 0℃에서 메탄설폰산(14384 g, 149.7 mol, 7당량)으로 1시간에 걸쳐 처리하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 가열하였다. 14시간 후, 분석은 K7의 >99%가 소모되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 4 N 수산화나트륨(40 L)으로 pH 10으로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨(1.5 kg)으로 건조시키고, 25℃에서 감압 하에 증발시켜 미정제 K14를 황백색 고형분(8.1 kg)으로서 수득하였다. 이 고형분을 메틸 터트-부틸 에테르(22 L)에 현탁시키고, 10℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 메틸 터트-부틸 에테르(4 L)로 세척하고, 진공 하에 20℃에서 질소로 플러싱하면서 18시간 동안 건조시켜 정제된 5950 g의 K14(96.8% 수율)를 수득하였다.
단계 2. 디클로로메탄(59 L, 10부피) 중 K14(5937 g, 17.52 mol, 1당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3967 mL, 22.78 mol, 1.3당량)의 용액을 0~5℃로 냉각시키고, 반응 온도를 14℃ 미만으로 유지하면서 40분에 걸쳐 트리플루오로아세트산 무수물(2680 mL, 19.27 mol, 1.1당량)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0~10℃에서 교반하였다. 2시간 후, HPLC 분석은 >99.5%가 변환되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고 포화 염수(27 L)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 12℃ 미만의 온도를 유지하면서 6 N 수산화나트륨 용액(5 L)으로 pH 10으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 층을 분리하였다. 유기층을 2 N HCl(3 x 22 L), 물(3 x 22 L), 및 염수(22 L)로 순차적으로 세척한 다음, 황산나트륨(1 kg)으로 건조시키고, 감압 하에 30℃에서 증발시켜 미정제 K15(7519 g)를 수득하였다. 미정제 물질을 50℃에서 메틸 터트-부틸 에테르(16 L)와 n-헵탄(8 L)의 혼합물에 5시간 동안 현탁시킨 다음, 5시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 20℃에서 18시간 교반한 후, 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 메틸 터트-부틸 에테르(8 L)와 n-헵탄(4 L)의 혼합물로 세척하고, 진공 하에 20℃에서 질소로 플러싱하면서 18시간 동안 건조시켜 6824 g의 K15(94.1% 수율)를 수득하였다.
단계 3 및 4: 100 L 재킷형 유리 반응기에서, 클로로벤젠(41.2 L, 7부피) 중 K15(5879 g, 13.52 mol, 1당량), 아조비스이소부티로니트릴(178 g, 1.082 mol, 0.08당량), 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인(2900 g, 10.14 mol, 0.75당량)의 현탁액에 20분 동안 질소를 살포하였다. 그런 다음, 반응물을 70℃로 가열하였다. 30분 후, HPLC 분석은 >99%가 K16으로 변환되었음을 나타냈다. 반응물을 45℃로 냉각시키고, 무수 디메틸설폭시드(41.2 L, 7부피) 및 트리에틸아민(9.42 L, 67.55 mol, 5당량)으로 처리하고, 65℃에서 가열하였다. 12시간 후, HPLC 분석은 K16의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 정확하게 절반으로 나누었다. 각각의 절반을 온도를 15°C 미만으로 유지하면서 냉수(22 L)로 처리한 다음, 아세트산에틸(2 x 20 L)로 추출하였다. 수성층을 아세트산에틸(18 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(2 x 24 L), 염수(24 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨(2 kg)으로 건조시킨 다음, 감압 하에 50℃에서 증발시켜 반고형의 잔류물을 수득하고, 이를 50℃에서 메탄올(2 x 4 L)과 함께 증발시켜 미정제 생성물(6.65 kg)을 암갈색 고형분으로서 수득하였다. 잔류물을 65℃에서 5시간 동안 메탄올(32 L)로 분쇄하고, 5시간에 걸쳐 15℃로 냉각시킨 다음 여과하여 3643 g의 K17을 수득하였다. 이 고형분을 65℃에서 5시간 동안 아세톤과 메탄올의 1:2 혼합물(18 L)로 분쇄하고, 5시간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨 다음 여과하였다. 필터 케이크를 아세톤과 메탄올의 1:2 혼합물(2 x 3 L)로 헹구고, 이어서 20℃에서 메탄올(3 L)로 헹구었다. 생성물을 질소 대류 하에 20℃에서 18시간 동안 건조시켜 2780 g의 K17을 수득하였다(45.8% 수율).
단계 5. 아세토니트릴(12 L) 중 N-[(1R,2R)-2-아미노-1,2-디페닐-에틸]-4-메틸-벤젠설폰아미드(22.1 g, 0.06 mol, 0.01당량) 및 디클로로-(1,2,3,4,5-펜타메틸시클로펜타-2,4-디엔-1-일)로듐 이량체(18.26 g, 0.03 mol, 0.005당량)의 용액을 20℃에서 30분 동안 교반한 다음, -5℃로 냉각시켰다. 이 용액을 0℃에서, 아세토니트릴(16 L) 중 K17(2704 g, 6.024 mol, 1당량)의 현탁액 및 포름산(1.25 L, 33.13 mol, 5.5당량) 및 트리에틸아민(1.85 L, 13.25 mol, 2.2당량)의 혼합물(미리 혼합하고 0℃로 미리 냉각시킴)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반하고, 반응의 진행을 HPLC로 모니터링하였다. 31시간 후, HPLC 분석은 >99.9%가 K18로 변환되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물(30 L) 중 중탄산나트륨(2.1 kg)의 용액으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 10℃에서 15분 동안 교반한 다음, 15℃로 가온시키고 메틸 터트-부틸 에테르(12 L)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 15분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고 수성층을 메틸 터트-부틸 에테르(12 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 1N HCl(2 x 11 L) 및 염수(2 x 11 L)로 순차적으로 세척하였다. 염수로 두 번째 세척하는 동안, 고형 중탄산나트륨(288 g)을 사용하여 염수 층의 pH를 약 8로 조정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨(2 kg)으로 건조시키고 감압 하에 증발시켜 3.4 kg의 미정제 K18을 수득하였다. 메틸 터트-부틸 에테르 중 미정제 K18의 용액(35 L)을 20℃의 SiliaMetS DMT(1.7 kg)로 18시간 동안 처리한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 메틸 터트-부틸 에테르(5 L)로 헹구었다. 합쳐진 여액을 50℃에서 5시간 동안 3회 연속으로 SiliaMetS DMT(1.7 kg, 0.5부피)로 처리하였다. 처리를 하는 사이에 혼합물을 20℃로 냉각시키고 여과하였다. 최종 분쇄 후 여액을 감압 하에 45℃에서 증발시켜 2.4 kg의 K18을 수득하였다(68.9% 수율).
단계 6. 20℃의 메탄올(12.5 L, 7부피) 중 K18(1785.8 g(NMR 순도에 대해 보정됨), 3.96 mol)의 용액을 6 N 수산화나트륨(5.0 L, 29.71 mol, 7.5당량, 5℃로 사전 냉각됨)으로 처리하고, 100 L 재킷형 유리 반응기에서 20분에 걸쳐 동일한 양으로 4번에 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 교반하였다. 1.5시간 후, LC-MS 분석은 >99.9%가 변환되었을 나타냈다. 반응 혼합물을 5~10℃로 냉각시키고, 6 N HCl(4 L)로 pH 10 내지 11로 조정하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 37℃에서 부분적으로 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 혼합물을 이소프로필 아세테이트(18 L) 및 물(2 L)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 46℃로 가열하여 맑은 상을 수득하였다. 46℃에서 15분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 수성층을 40℃에서 이소프로필 아세테이트(10 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 반포화된 염수(10 L)로 세척하고, 이어서 40℃에서 물(5 L)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 40℃에서 증발 건조시켜 1298 g의 미정제 화합물 174(화합물 174)를 수득하였다(약 92% 수율).
단계 7. 화합물 174(1207 g, 3.4 mol(약 90% 1HNMR 순도로 보정됨), 1당량)를 감압 하에 40℃에서 메틸 에틸 케톤(4 L)과 함께 증발시켰다. 잔류물을 메틸 에틸 케톤(6 L)에 용해시키고 여과하였다(약 8 μm 다공성). 여액을 물(40 mL, 2.2 mol, 0.65당량)과 함께 반응기에 충진하였다. 생성된 용액을 60~62℃로 가열하였다. n-헵탄(6 L, 5부피)을 온도를 60~62℃로 유지하면서 1시간에 걸쳐 고온 용액에 충진하였다. 생성된 혼합물을 시딩하고(1 g, 약 0.1%wt) 62℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 5시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 20℃에서 18시간 동안 교반한 후, 현탁액을 Whatman # 113 여과지를 통해 20℃에서 여과하였다. 필터 케이크를 n-헵탄과 메틸 에틸 케톤의 4:1 혼합물(3 L)으로 2번에 나누어 세척하였다. 생성물을 질소 대류 하에 20℃에서 3시간 동안 건조시켜 1091.5 g의 화합물 174 반수화물(화합물 174.0.5 H2O)을 백색 분말로서 수득하였다(86.1% 수율).
화합물 174 인산염 반수화물의 제조 1
628 mg의 화합물 174 반수화물을 10 mL 바이알에 칭량한 다음, 약 7.6 mL의 2-MeTHF를 첨가하였다. 약 0.42 mL의 6 M H3PO4(수성) 및 약 4.6 mL의 MeOH와 혼합하여 미리 제형화한 약 3.7 mL의 0.5 M H3PO4를 바이알에 적가하였다. 혼합물을 자기 교반 막대로 주변 온도에서 2일 동안 교반하였다. 그런 다음, 고형분을 원심분리를 통해 수집하고 40℃진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 회수된 총 고형분은 670 mg이었다.
화합물 174 인산염 반수화물의 제조 2
1당량의 화합물 174 반수화물을 반응기에 충진한 다음, 8부피의 2-MeTHF를 충진하였다. 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 40℃의 맑은 용액에 1 wt%의 화합물 174 인산염 반수화물을 시딩하였다. 별도의 용기에서, 1.02당량의 85 wt%의 인산을 0.35부피의 물, 3부피의 2-MeTHF, 및 0.6부피의 아세톤으로 희석하였다. 그런 다음, 이 인산 용액을 2시간에 걸쳐 서서히 반응기에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 슬러리를 5시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 최종 슬러리를 20℃에서 2시간 이상 교반한 다음 진공 하에 여과하였다. 생성된 습식 케이크를 3부피의 2-MeTHF로 세척하였다. 습식 케이크를 진공 하에 50℃에서 질소를 흘리면서 건조시켜 약 94%의 화합물 174 인산염 반수화물을 수득하였다.
XRPD
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 소스 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)을 사용하여 실온(25 ± 2℃)에서 투과 모드에서 기록하였다(도 24, 표 33). X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다.
화합물 174 인산염 반수화물의 XRPD 회절도로부터의 피크 목록
번호 위치 [±0.2, °2θ] 상대 강도 [%]
1 9.1 100.0
2 16.7 77.4
3 18.7 68.1
4 20.0 43.3
5 15.7 41.9
6 14.9 39.0
7 18.4 36.1
8 10.1 32.8
9 20.2 32.4
10 15.2 27.0
11 23.9 25.7
12 20.7 25.6
13 23.6 24.6
14 16.3 23.9
15 17.1 23.4
16 21.0 21.4
17 26.2 20.5
18 22.0 20.4
19 21.2 19.8
20 19.8 19.0
21 27.4 18.1
22 17.8 18.0
23 10.2 17.1
24 21.6 16.6
25 24.1 15.8
26 13.2 15.3
27 25.5 14.9
28 25.7 14.8
29 18.9 12.5
30 20.4 12.0
31 22.7 11.8
32 22.3 11.7
33 17.9 11.1
34 8.8 11.0
35 19.6 10.6
36 27.0 10.5
37 10.5 10.3
38 27.2 10.1
TGA
화합물 174 인산염 반수화물의 열중량 분석을 TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 수행하였다. 중량이 약 1~10 mg인 샘플을 25℃에서 350℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q Series?? 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 150℃까지 2.4%의 중량 손실을 나타냈다(도 25).
DSC
화합물 174 인산염 반수화물의 DSC는 TA Discovery 550 DSC를 사용하여 수행하였다. 중량이 1~10 mg인 샘플을 핀홀이 있는 알루미늄 크림프 밀봉 팬 내로 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 250℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 온도 변화도는 약 123℃ 및 224℃에서 2개의 흡열 피크를 나타냈다(도 26).
SSNMR
화합물 174 인산염 반수화물의 13C CPMAS(도 27, 표 34)는 아다만탄을 기준으로 사용하여 275K에서 12.5 kHz 회전으로 얻었다. 추가로, 탈수 후 화합물 174 인산염 반수화물의 13C CPMAS(도 28, 표 35)는 아다만탄을 기준으로 사용하여 275K에서 12.5 kHz 회전으로 얻었다.
화합물 174 인산염 반수화물의 13 C CPMAS로부터의 피크 목록
피크 # 화학적 이동 [ppm] 강도 [상대 강도]
1 144.7 17.8
2 143.5 16.3
3 142.9 20.7
4 141.3 53.4
5 140.6 4.3
6 140.2 19.6
7 139.7 20.0
8 139.1 21.1
9 136.8 30.3
10 135.9 27.0
11 129.5 20.2
12 127.6 22.6
13 127.1 29.4
14 126.6 30.0
15 125.6 24.1
16 125.1 21.1
17 123.7 20.8
18 73.0 36.2
19 72.5 100.0
20 66.1 29.9
21 65.4 32.8
22 63.4 32.1
23 62.8 17.5
24 61.4 28.2
25 50.5 62.2
26 48.4 30.7
27 47.7 41.4
28 46.9 34.6
29 43.9 21.2
30 42.6 21.0
31 40.8 20.6
32 40.5 21.9
33 39.9 31.2
34 39.4 20.8
35 39.0 26.3
36 38.6 28.0
37 37.4 23.9
38 36.7 24.6
39 36.1 23.7
40 34.6 22.34
41 18.4 27.3
42 16.6 34.58
43 15.8 31.5
44 15.3 35.4
탈수된 화합물 174 인산염 반수화물의 13 C CPMAS로부터의 피크 목록
피크 # 화학적 이동 [ppm] 강도 [상대 강도]
1 144.7 23.3
2 144.1 18.6
3 143.0 33.0
4 141.3 31.2
5 140.7 17.7
6 140.2 27.1
7 139.5 14.1
8 138.6 16.1
9 138.3 18.2
10 136.8 29.8
11 129.0 22.5
12 127.5 53.1
13 125.6 42.3
14 124.7 27.6
15 123.9 22.3
16 73.3 100.0
17 73.0 55.6
18 72.2 58.5
19 66.5 60.3
20 65.0 46.4
21 64.1 57.4
22 62.4 10.5
23 61.2 46.6
24 50.2 34.2
25 48.5 60.9
26 47.6 39.0
27 46.5 39.4
28 46.1 29.9
29 45.3 26.1
30 44.0 20.1
31 42.9 46.8
32 40.6 32.6
33 39.3 53.4
34 38.5 54.1
35 37.0 33.9
36 36.6 29.5
37 34.5 21.6
38 16.5 89.0
화합물 174 인산염 반수화물의 13C CPMAS(도 29a, 표 36A)는 아다만탄을 기준으로 사용하여 275K에서 12.5 kHz 회전으로 얻었다. 추가로, 탈수 후 화합물 174 인산염 반수화물의 31P CPMAS(도 29b, 표 36B)는 아다만탄을 기준으로 사용하여 275K에서 12.5 kHz 회전으로 얻었다.
[표 36A]
Figure pct00618
[표 36B]
Figure pct00619
화합물 174 반수화물의 대안적인 제조
100 mg의 비정질 화합물 174를 유리 바이알에 첨가하였다. 여기에 0.4 mL의 MEK를 첨가하고, 모든 고형분을 용해시켰다. 그런 다음, 3 μL의 물을 첨가하여 반수화물 형성을 도왔다. 이 혼합물에 0.25 mL의 n-헵탄을 직접 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 고형분을 여과하고, 1:4 MEK/n-헵탄(v/v)으로 헹구고, 이어서 100% n-헵탄으로 헹구었다. 고형분을 수집하고, 진공 오븐(60℃에서 밤새 건조시키고, 특성화하였다.
XRPD
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 소스 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)을 사용하여 실온(25 ± 2℃)에서 투과 모드에서 기록하였다(도 30, 표 37). X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다.
화합물 174 인산염 반수화물의 XRPD 회절도로부터의
피크 목록 (실온)
번호 위치 [±0.2, °2θ] 상대 강도 [%]
1 17.1 100.0
2 20.4 87.3
3 19.1 74.1
4 6.5 66.2
5 5.7 46.8
6 14.4 32.6
7 12.1 25.6
8 11.4 22.3
9 25.5 22.0
10 12.3 20.5
11 18.9 19.9
12 9.4 19.9
13 22.4 19.7
14 21.8 18.8
15 15.8 17.7
16 22.7 14.5
17 22.4 14.2
18 20.8 12.9
19 25.0 12.4
20 26.1 12.1
21 29.0 12.0
22 26.1 11.8
23 27.0 11.8
24 19.3 11.5
25 25.1 11.2
26 25.3 11.1
27 6.2 10.9
28 27.9 10.9
29 28.4 10.7
30 15.7 10.0
또한, 인시츄(in situ) 가변 온도 XRPD(VT-XRPD)의 한 시험에서, 화합물 174 반수화물은 상승된 온도에서 피크 이동을 나타내는 것으로 관찰되었다. 가변 온도 X-선 분말 회절(VT-XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-2 검출기가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)을 사용하여 30~90℃에서 반사 모드에서 기록하였다. 온도는 30℃에서 90℃까지 10℃ 증분으로 단계적으로 변화시키고, 각 온도에서 1시간 동안 유지한 후, XRD를 수집하였다. 샘플 챔버를 하우스 질소로 퍼징하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 단계 당 0.0131303° 및 49.725초였다.
3개의 구별되는 XRPD 패턴이 다음 각각에서 확인되었다: (1) 주위 온도 내지 30℃; (2) 40~50℃; 및 (3) 60~90℃. 샘플은 주변 온도 및 습도에서 재평형된 후 이의 초기 형태로 되돌아갔다. 주변 온도에서 30℃까지의 XRPD 스펙트럼은 실온(25 ± 2℃)에서 수집된 XRPD 스펙트럼과 동일하였다(± 0.2°2θ 이내). 표 38은 40~50℃에서 관찰된 피크를 열거한 것이고, 표 39는 60~90℃에서 관찰된 피크를 열거한 것이다.
화합물 174 반수화물의 XRPD 회절도로부터의 피크 목록 (40~50℃)
번호 위치 [±0.2, °2θ] 상대 강도 [%]
1 20.1 100.0
2 19.0 85.2
3 11.3 58.1
4 5.6 56.8
5 22.3 56.2
6 25.1 45.7
7 24.8 43.1
8 27.8 42.5
9 22.1 40.3
10 17.2 32.5
11 9.5 30.8
12 11.9 29.1
13 18.7 28.0
14 15.6 23.2
15 20.9 22.6
16 6.6 22.5
17 21.9 21.6
18 23.9 21.4
19 22.6 21.2
20 29.9 20.6
21 19.6 20.1
22 30.0 19.8
23 26.6 19.7
24 25.9 19.5
25 28.9 18.4
26 26.2 17.1
27 26.9 16.3
28 27.0 16.2
29 28.7 15.6
30 19.3 15.3
31 28.3 14.5
32 14.4 12.4
33 17.8 12.3
34 25.5 11.6
35 23.4 11.0
36 23.1 11.0
37 29.4 10.9
38 24.2 10.6
화합물 174 반수화물의 XRPD 회절도로부터의 피크 목록 (60~90℃)
번호 위치 [±0.2, °2θ] 상대 강도 [%]
1 19.8 100.0
2 19.2 72.1
3 5.5 62.0
4 21.8 60.5
5 11.0 50.3
6 27.2 48.3
7 24.7 46.0
8 19.0 44.5
9 22.0 40.6
10 24.3 40.4
11 17.3 35.5
12 11.7 28.8
13 9.6 28.7
14 29.3 24.2
15 29.3 23.4
16 21.0 21.8
17 26.8 20.7
18 23.5 20.5
19 15.5 20.0
20 6.7 19.9
21 27.4 18.0
22 25.1 17.7
23 25.8 16.4
24 23.0 15.8
25 29.9 15.1
26 14.4 14.8
27 25.9 14.4
28 28.3 14.3
29 17.8 13.2
30 15.6 13.0
31 25.6 12.3
32 20.3 12.3
33 22.6 12.2
TGA
화합물 174 반수화물의 열중량 분석은 TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 수행하였다. 중량이 약 1~10 mg인 샘플을 25℃에서 300℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q SeriesTM 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 150℃까지 2.4%의 중량 손실을 나타냈다(도 31).
DSC
화합물 174 반수화물의 DSC는 TA Instruments Q2000 DSC를 사용하여 수행하였다. 중량이 1~10 mg인 샘플을 핀홀이 있는 알루미늄 크림프 밀봉 팬 내로 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 온도 변화도는 약 77℃, 107℃, 및 125℃에서 흡열 피크를 나타냈다(도 32).
SSNMR
화합물 174 반수화물의 13C CPMAS(도 33, 표 40)는 아다만탄을 기준으로 사용하여 275K에서 12.5 kHz 회전으로 얻었다. 추가로, (주말 동안 주변 온도에서 및 밤새 80℃ 회전증발기에서) 탈수 후 화합물 174 반수화물의 13C CPMAS(도 34, 표 41)는 아다만탄을 기준으로 사용하여 275K에서 12.5 kHz 회전으로 얻었다.
화합물 174 반수화물의 13 C CPMAS로부터의 피크 목록
피크 # 화학적 이동 [ppm] 강도 [상대 강도]
1 150.9 32.6
2 147.6 38.4
3 142.7 44.5
4 140.9 47.7
5 139.8 65.2
6 133.2 56.1
7 131.9 25.5
8 124.7 42.9
9 124.2 40.7
10 123.4 27.4
11 74.6 100.0
12 67.9 58.3
13 65.0 48.6
14 64.0 39.3
15 61.9 44.1
16 49.7 48.6
17 49.4 39.6
18 48.2 38.3
19 47.4 34.0
20 46.4 42.4
21 43.9 33.0
22 43.2 28.9
23 40.3 35.4
24 38.4 41.0
25 35.8 36.3
26 22.6 70.0
27 21.9 61.5
탈수된 화합물 174 반수화물의 13 C CPMAS로부터의 피크 목록
피크 # 화학적 이동 [ppm] 강도 [상대 강도]
1 151.9 20.5
2 147.2 17.3
3 142.2 23.6
4 141.5 25.6
5 139.4 34.1
6 132.9 29.6
7 130.7 14.4
8 125.5 21.1
9 124.4 24.0
10 121.1 17.5
11 74.6 100.0
12 67.6 39.4
13 64.1 58.3
14 61.8 30.9
15 49.9 24.8
16 49.2 25.8
17 47.7 42.9
18 47.3 39.9
19 46.6 30.3
20 45.2 26.8
21 44.3 33.9
22 39.8 26.2
23 38.5 26.3
24 35.3 22.2
25 22.6 41.1
26 22.4 43.6
실시예 3. 화합물의 APOL1 억제제 특성을 검출하고 측정하기 위한 검정
MultiTox-Fluor 다중 세포독성 검정
MultiTox-Fluor 다중 세포독성 검정은 배양 웰에서 살아있는 세포와 죽은 세포의 수를 동시에 측정하는 단일 시약 첨가, 균질, 형광 검정이다. 검정은 2개의 구별되는 프로테아제 활성을 검출함으로써 세포 생존력 및 세포독성을 측정한다. 생세포 프로테아제 활성은 생존 가능한 온전한 세포로 제한되고, 형광원성, 세포-투과성 펩티드 글리실-페닐알라닐아미노 플루오로쿠마린(GF-AFC) 기질을 사용하여 측정된다. 기질은 온전한 세포에 진입하는데, 여기서 기질이 절단되어 살아있는 세포의 수에 비례하는 형광 신호를 생성한다. 이러한 생세포 프로테아제 활성 마커는 막 무결성이 상실되어 및 주변 배양 배지로의 누출된 후 비활성이 된다. 두 번째, 세포-불투과성, 형광원성 펩티드 기질(bis-AAF-R110 기질)을 사용하여 막 무결성이 상실된 세포로부터 방출된 죽은 세포 프로테아제를 측정한다. 죽은 세포 대 생세포의 비율은 데이터를 정규화하는 데 사용된다.
요약하자면, 37℃ 인큐베이터에서 24시간 동인 2회에 걸쳐, tet-유도성 유전자이식 APOL1 T-REx-HEK293 세포주를 50 ng/mL tet와 함께 인큐베이션하여, 3-(2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일)-N-((3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)프로펜아미드가 10.03, 3.24, 1.13, 0.356, 0.129, 0.042, 0.129, 0.0045, 0.0015, 0.0005 μM로 존재할 때 APOL1을 유도하였다. MultiTox 시약을 각 웰에 첨가하고, 인큐베이터에 다시 넣어 30분 동안 두었다. EnVision 플레이트 판독기를 이용해 플레이트를 판독하였다. 죽은 세포 대 생세포의 비율을 사용해 정규화하고, 데이터를 가져와서 분석하고, Genedata Screener(Basel, Switzerland) 소프트웨어를 사용해 피팅하였다. 데이터는 대조군, tet 없음(100% 생존율), 및 50 ng/mL tet로 치료(0% 생존율)의 백분율을 사용해 정규화하고, Smart Fit을 사용해 피팅하였다. MultiTox 검정을 위한 시약, 방법, 및 완전한 프로토콜이 아래에 기술되어 있다.
Figure pct00620
Figure pct00621
Multi-Tox 검정 프로토콜
Tet-유도성 발현 시스템(T-REx??; Invitrogen, Carlsbad, CA) 및 아데노-연관 바이러스 부위 1 pAAVS1-Puro-APOL1 G0 또는 pAAVS1-Puro-APOL1 G1 또는 pAAVS1-Puro-APOL1 G2 클론 G0 DC2.13, G1 DC3.25, 및 G2 DC4.44를 함유하는 인간 배아 신장(HEK293) 세포주를 세포 성장 배지(DMEM, 10% Tet-무함유 FBS, 2 mM L-글루타민, 100 단위/mL 페니실린-스트렙토마이신, 5 μg/mL 블라스티디신 S HCl, 1 μg/mL 푸로마이신 중염산염)가 담긴 T-225 플라스크에서 약 90% 컨플루언시가 되도록 성장시켰다. 세포를 DPBS로 세척한 다음 트립신 처리하여 플라스크로부터 해리하였다. 배지를 사용하여 트립신을 퀀칭시킨 다음, 세포를 200 g으로 펠릿화하고, 신선한 세포 검정 배지(DMEM, 2% Tet-무함유 FBS, 2 mM L-글루타민, 100 단위/mL 페니실린-스트렙토마이신)에 재현탁시켰다. 세포를 계수하고 1.17 x 106세포/mL로 희석하였다. 20 μL의 세포(23,400/웰)를 멀티드롭 디스펜서를 사용하여 384-웰 폴리-D-리신으로 코팅된 플레이트의 모든 웰에 분배하였다. 그런 다음, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
테트라사이클린은 APOL1 발현을 유도하는 데 필요하다. 물 중 1 mg/mL tet 스톡을 세포 검정 배지에서 250 ng/mL(5X)로 희석하였다. 60 μL의 세포 검정 배지(tet 대조군 없음)를 컬럼 1 및 24에 분배하고, 60 μL의 5X tet를 멀티드롭 디스펜서를 사용해 컬럼 2 내지 23의 384-PP-둥근 바닥 플레이트에 분배하였다.
템플릿 384_APOL1Cell_DR10n2_50uM_v3을 사용해 Global Compound Archive의 검정 준비 플레이트를 주문하였다. 화합물을 DMSO에 200 nL로 분배하였다. MultiTox 검정에서, 최종 최고 농도는 10점 3배 희석을 2회 반복한 후의 10 μM였다.
20 μL를 5X tet 플레이트로부터 ARP로 옮기고 혼합한 다음, 5 μL의 5X tet와 화합물을 세포 플레이트로 옮기고, Bravo를 사용하여 혼합하였다. 세포 플레이트를 가습된 37℃, CO2 인큐베이터 내에 24시간 동안 두었다.
MultiTox-Fluor 다중 세포독성 검정은 제조사의 프로토콜에 따라 수행하였다. 세포를 tet 및 화합물과 함께 24시간 동안 인큐베이션한 후, 멀티드롭 디스펜서를 사용하여 25 μL의 1x MultiTox 시약을 각 웰에 첨가하고; 플레이트를 플레이트 진탕기(600 rpm) 상에 2분 동안 둔 다음, 잠시 원심분리하고 37℃ 인큐베이터에 다시 넣어 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포 생존율(여기: 400 nm, 방출: 486 nm) 및 세포독성(여기: 485 nm, 방출: 535 nm)을 EnVision 플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다. 죽은 세포(세포독성) 세포 대 생세포(생존)의 비율을 보고하였다. 데이터를 Genedata에 보내서 분석하였다. 데이터는 Genedata에서 대조군, tet 없음(100% 생존율), 및 50 ng/mL tet로 치료(0% 생존율)의 백분율을 사용해 정규화하고, Smart Fit 설정을 사용해 피팅하였다.
APOL1 재조합 단백질을 사용한 트리파노소마 브루세이 브루세이 용해 검정
트리파노소마 브루세이 브루세이는 HDL 입자에 APOL1 단백질이 존재하기 때문에 인간, 고릴라, 및 개코원숭이가 면역성을 갖는 혈류 기생충이다. 단백질은 편모 주머니에 위치한 TbHpHb 수용체를 통해 기생충에 의해 흡수되고, HDL 입자에 함유된 Hpr 단백질에 의해 결합되어, 기생충에 의한 수용체 세포내흡수를 유발한다.
세포내흡수 후, HDL 입자를 함유하는 형성된 소포는 초기 엔도솜에서 후기 엔도솜까지 성숙하고, 이어서 리소좀까지 성숙한다. 소포의 내강에서의 부수적인 pH 변화는 후기 엔도솜/리소좀의 막 내로 APOL1 단백질의 삽입을 유발하고, 이에 의해 리소좀 막 투과화를 유발하고, 추가적인 하류 이벤트인 트리파노좀 용해를 유발한다. 트리파노소마 브루세이 브루세이는 3개의 APOL1 변이체(G0, G1, 및 G2) 모두에 의한 용해에 민감하다.
트리파노소마 브루세이 브루세이 용해 검정은 재조합 APOL1 단백질 변이체를 사용하는 기생충의 용해 검정이며, 일반적인 대사 산화환원 표시자인 AlamarBlue 시약을 검정 웰에 첨가하여 생존력을 형광을 통해 검출하는 방법(AlamarBlue 검정)이 이어진다.
요약하자면, AlamarBlue 활성 화합물인, 레사주린(resazurin)은 청색, 수용성, 비독성, 세포 투과성 분자로서(세포 투과 후에는 흡광이 나타날 수 있음), 다양한 대사 경로에 의해 적색 화합물인 레소루핀(resorufin)으로 환원된다(환원 후에는 흡광 또는 형광이 나타날 수 있음). 검정은, 웰 당 시딩된 트리파노솜의 알려진 양으로 표준 곡선 상에서 형광 값(FLU)을 보간함으로써 미처리 조건 대비 용해 종료 후 생존 백분율(각 웰에 남아있는 살아있는 트리파노솜의 백분율)을 계산할 수 있게 한다.
시약 및 물질
Figure pct00622
용해 검정에 사용된 트리파노소마 브루세이 브루세이 의 배지 시약
IMDM 페놀 레드
피루브산 나트륨
L-글루타민
25 mM HEPES
 Life Technologies, 카달로그 번호 12440
IMDM 페놀 레드 없음
피루브산 나트륨
L-글루타민
25 mM HEPES		 Life Technologies, 카달로그 번호 21056
FBS 열 불활성화 Sigma-Aldrich, 카탈로그 번호 F8317-500 mL
혈청+ 배지 보충제 Sigma-Aldrich, 카탈로그 번호 14008C
바소큐프로인 디설폰산 Sigma-Aldrich, 카탈로그 번호 B1125-1G
시스테인 Sigma-Aldrich, 카탈로그 번호 C7352-25G
피루브산나트륨 용액 100x Sigma-Aldrich, 카탈로그 번호 S8636-100ml
우라실 Sigma-Aldrich, 카탈로그 번호 U1128-25G
시토신 Sigma-Aldrich, 카탈로그 번호 C3506-1G
2-메르캅토에탄올 Sigma-Aldrich, 카탈로그 번호 M3148-25ml
하이포크산틴 Sigma, 카달로그 번호 H9636
수산화나트륨 Sigma-Aldrich, 카탈로그 번호 S8045-500G
트리파노소마 브루세이 브루세이 용해 검정에 사용된 물질
T75/T175 Nunc™ 미처리 플라스크
비-TC 처리
필터가 구비된 환기식/흰색 뚜껑
 T75 Thermo-Fisher 카탈로그 번호 156800
T175 Thermo-Fisher 카탈로그 번호 159926
검정 플레이트 384 웰 흑색 투명 바닥
비멸균
비-TC 처리 		Corning® 카탈로그 번호 3762
폴리프로필렌 보관 플레이트
 Corning® 카탈로그 번호 3656
플레이트 뚜껑 투명한 범용 멸균 뚜껑 Thermo-Fisher 카달로그 번호 250002
Bravo 팁 384 웰용 30 νL 팁 Axygen 카달로그 번호 VT-384-31UL-R-S
E1-Clip 팁 피펫 12 채널 조절식 2~125 νL
 Thermo-Fisher 카달로그 번호 4672070BT
팁 125 νL E1-Clip 멸균 필터 Thermo-Fisher 카달로그 번호 94420153
팁 125 νL E1-Clip 멸균(필터 없음) Thermo-Fisher 카달로그 번호 94410153
장비
o E1-Clip 팁 피펫 12 채널 조절식 2~125 mL, 카달로그 번호 4672070BT
o ThermoFisher 멀티드롭 384, 카탈로그 번호 5840300
o 멀티드롭
o Agilent Bravo, 카탈로그 번호 G5409A
o Bravo
o SpectraMax M5
검정 준비 플레이트(ARP)
o ARP는 두 가지 형식으로 제공됨:
2.5배 희석한 10 mM 최종 최고 농도.
3배 희석한 5 mM 최종 최고 농도.
- 둘 다 10점 투여량 반응을 갖는다.
- 흑색 검정 플레이트에서 DMSO 최종 0.1%.
- 화합물을 흑색 검정 플레이트에서 1000배 희석한다.
- 각 플레이트는 14개의 화합물을 2회 검정할 수 있도록 설계된다.
o 최종 흑색 검정 플레이트에서:
- 컬럼 1: 배지 단독(APOL1 없음) (100% 생존)
- 컬럼 2~23: 0.05 mg/mL APOL1 (약 EC90) (APOL1로 10% 생존)
- 컬럼 24: 0.1 mg/mL APOL1 (EC100) (약 0% 생존)
검정 절차
트리파노소마 브루세이 브루세이 배양
프로토콜 A
단계 1, 1일차
o 세포를 35℃에서 2분 이하의 시간 동안 해동한다.
o 20 mL의 예열된 배지에 바이알 1개를 부드럽게 재현탁하고, 37℃ 및 5% CO2에서 T75 플라스크에서 인큐베이션한다.
o 동결보호제를 제거해서는 안된다.
단계 2, 4일차
o 실온에서 800xg로 5분 동안 원심분리한다.
o 1 mL 배지에 재현탁한다.
o 1:25배 희석물을 만든다(10 mL/240 mL 배지).
o (기생충을 첨가한 후) 혈구계측기로 계수한다.
- 기생충이 정착할 수 있도록 1~2분 동안 방치한다.
- 계수는 약 100개의 생존 가능한 운동성 기생충/16개의 그리드 또는 약 25 x 106개의 기생충/플라스크여야 한다.
o 20 mL 배지에 1 x 106개의 기생충/T75 플라스크를 첨가하여 기생충을 통과시킨다.
o 46.6 mL 배지에 2.33 x 106개의 기생충/T175 플라스크를 첨가하여 기생충을 통과시킨다.
- 모든 T75 플라스크는 약 1.5 x 384 웰 검정 플레이트에 충분해야 한다.
- 모든 T175 플라스크는 약 3.8 x 384 웰 검정 플레이트에 충분해야 한다.
단계 3, 6일차
o 800xg로 5분 동안 원심분리한다.
- 75 시작 플라스크 당 3 mL의 검정 배지(페놀 레드 없음, FBS 없음)에 재현탁한다.
- 175 플라스크 당 7 mL의 검정 배지(페놀 레드 없음, FBS 없음)에 재현탁한다.
o 1:25배 희석물을 만든다.
o 혈구계측기로 계수한다.
- 모든 T75 플라스크 환경은 대략 75 x 106개의 기생충/플라스크를 갖는다(2배 증식 시간 = 8.7시간 ± 1시간 확인).
- 모든 T175 플라스크 환경은 대략 175 x 106개의 기생충/플라스크를 갖는다(2배 증식 시간 = 8.7시간 ± 1시간 확인).
- 384 웰 플레이트당 46 x 106개의 기생충이 필요하다(웰당 120,000개의 기생충).
프로토콜 B
단계 1, 1일차
o 세포를 35℃에서 2분 이하의 시간 동안 해동한다.
o 20 mL의 예열된 배지에 바이알 1개를 부드럽게 재현탁하고, 37℃ 및 5% CO2에서 T75 플라스크에서 인큐베이션한다.
o 동결보호제를 제거해서는 안된다.
단계 2, 2일차
o 실온에서 800xg로 5분 동안 원심분리한다.
o 1 mL 배지에 재현탁한다.
o 1:25배 희석물을 만든다(10 mL/240 mL 배지).
- 기생충이 정착할 수 있도록 1~2분 동안 방치한다.
- 계수는 약 100개의 생존 가능한 운동성 기생충/16개의 그리드 또는 약 8 x 106개의 기생충/플라스크여야 한다.
o 20 mL 배지에 1.25 x 106개의 기생충/T75 플라스크를 첨가하여 기생충을 통과시킨다.
- 모든 T75 플라스크 환경은 약 1.5 x 384 웰 검정 플레이트를 갖는다.
- 모든 T175 플라스크 환경은 약 3.8 x 384 웰 검정 플레이트를 갖는다.
단계 3, 5일차
o 800xg로 5분 동안 원심분리한다.
- T75 시작 플라스크 당 3 mL의 검정 배지(페놀 레드 없음, FBS 없음)에 재현탁한다.
- T175 플라스크 당 7 mL의 검정 배지(페놀 레드 없음, FBS 없음)에 재현탁한다.
o 1:25배 희석물을 만든다.
o 혈구계측기로 계수한다.
- 모든 T75 플라스크는 대략 75 x 106개의 기생충/플라스크를 갖는다(2배 증식 시간 = 7.7시간 ± 1시간 확인).
- 모든 T175 플라스크는 대략 175 x 106개의 기생충/플라스크를 갖는다(2배 증식 시간 = 7.7시간 ± 1시간 확인).
용해 검정 설정
APOL1 G1 단백질
o -70℃에서 1.2 mg/mL APOL1 단백질 스톡의 부분 분획을 꺼낸다.
o 실험에 필요한 양을 결정한다.
- 384 웰 플레이트당 11.5 mL의 0.1 mg/mL APOL1이 필요하다.
- 대조군의 경우, 384 웰 플레이트당 0.5 mL의 0.2 mg/mL APOL1이 필요하다.
o 초기 1:10 희석물(10 mL/90mL)을 검정 배지(현재 120 mg/mL)로 만든다.
- 대략 EC50에 맞게, 0.05 mg/mL의 최종 농도의 APOL1을 사용한다. 사용된 단백질의 각각의 새로운 로트마다 이 값을 결정해야 한다.
- 0.1 mg/mL 농도의 2X APOL1을 30 mL/웰로 첨가한다.
용액 A: 0.1 mg/mL의 2X 스톡에 대해 10 mL 중 8.33 mL(120 mg/mL)를 측정한다.
용액 B: 0.2 mg/mL의 2X 스톡 대조군에 대해 10 mL 중 16.67 mL(120 mg/mL)를 측정한다.
멀티드롭
o 흑색 검정 플레이트(384 웰 흑색 웰 투명 바닥, 카탈로그 번호 3762).
컬럼 1: 30 mL/웰의 검정 배지를 분배한다(APOL1 없음).
컬럼 2-23: 30 mL/웰의 용액 A(0.1 mg/mL APOL1)를 분배한다.
컬럼 24: 30 mL/웰의 용액 B(0.2 mg/mL APOL1)를 분배한다.
o 보관 플레이트(폴리프로필렌 보관 플레이트, Corning® 카달로그 번호 3656).
컬럼 1~24: 웰당 80 mL의 검정 배지(APOL1 없음)를 분배한다(30 mL 배지/플레이트).
Bravo: 화합물 이동
o 보관 플레이트, 검정 준비 플레이트(ARP), 및 흑색 검정 플레이트를 데크에 놓는다.
- 20 mL를 보관 플레이트에서 ARP로 옮기고 혼합한다.
- 6 mL를 ARP에서 흑색 검정 플레이트에 옮기고 혼합한다.
- 이제 흑색 검정 플레이트가 트리파노솜 첨가를 위한 준비가 되었다.
트리파노솜 첨가:
흑색 검정 플레이트에 화합물이 첨가된 후, 트리파노소마 브루세이 브루세이 배양 섹션의 단계 3에 기술된 바와 같이 트리파노솜의 수확을 시작한다.
o 트리파노솜을 계수하고 5 x 106/mL의 검정 배지(페놀 레드 및 FBS 없음)를 준비한다.
- 각 384 웰 플레이트에 대해 9.2 mL의 5 x 106개의 트피라노솜/mL(46 x 106/플레이트)이 필요하다.
o E1-Clip 다중 채널 12 채널 2~125 mL 조절식 피펫을 사용하여 24 mL의 5 x 106개의 트리파노솜 혼합물을 384 웰 플레이트의 각 웰에 첨가한다.
o 첨가가 완료되면, 표면의 플레이트를 태핑하여 액체가 각 웰 내에 있도록 한다.
o 플레이트를 약 10초 동안 플레이트 쉐이커 상에 놓고 진탕하여 분포를 균일하게 하고 가장자리에 방울이 남지 않도록 한다.
o 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이터에 밤새(16시간) 넣어 둔다.
o 각 웰은 60 mL가 포함되어야 한다:
30 mL 2X APOL1 배지, 6 mL의 10X 화합물, 및 24 mL의 트리파노솜 용액.
AlamarBlue 첨가
o 인큐베이터에서 16시간 동안 밤새 인큐베이션한 후, 냉장고에 보관된 병에서 필요한 양의 AlamarBlue(2.3 mL/플레이트)를 꺼내어 37℃의 수조에서 잠깐 데운다.
o E1-Clip 다중채널 12 채널 2~125 mL 조절식 피펫을 사용하여 6 mL/웰을 첨가한다.
o 플레이트를 차광하고, 37℃ 및 5% CO2에서 2.5시간 동안 인큐베이션한다.
o SpectraMax(Softmax Pro 6.4 소프트웨어, 여기: 555 nm, 방출: 585 nm)에서 판독한다.
화합물 1 내지 390에 대한 효능 데이터
식 I의 화합물은 APOL1 활성의 억제제로서 유용하다. 아래 표 46은 전술한 절차를 사용하여 화합물 1 내지 390의 EC50을 예시한다. 아래 표 46에서, 다음의 의미가 적용된다. IP50(즉, 세포 증식에 대한 IC50) 및 IC90의 경우: "+++"는 ≤50 nM을 의미하고; "++"는 50 nM 내지 500 nM을 의미하며; "+"는 ≥500 nM을 의미한다. N.D. 미결정.
화합물 1 내지 390에 대한 효능 데이터
화합물 번호 멀티-톡스 검정 트리파노소마 검정
IC 90 (nM) IP 50 (nM) 최대
활성 (%) 		IP 50 (nM) 최대
활성 (%)
1 +++ +++ 99.3 +++ 124.1
2 +++ +++ 100.0 +++ 117.3
3 +++ +++ 99.7 +++ 107.0
4 +++ +++ 99.3 +++ 117.5
5 ++ ++ 100.0 ++ 111.0
6 +++ +++ 99.7 +++ 102.5
7 ++ ++ 96.0 + 92.0
8 +++ +++ 100.0 ++ 105.5
9 ++ +++ 100.0 ++ 108.0
10 +++ +++ 99.7 ++ 101.0
11 +++ +++ 99.3 +++ 101.5
12 +++ +++ 99.3 +++ 102.0
13 +++ +++ 99.0 +++ 100.0
14 ++ +++ 99.3 +++ 102.5
15 +++ +++ 99.0 +++ 101.0
16 ++ +++ 100.0 ++ 99.5
17 +++ +++ 100.0 ++ 102.0
18 +++ +++ 99.5 ++ 103.0
19 +++ +++ 99.3 +++ 106.7
20 +++ +++ 99.4 +++ 115.7
21 +++ +++ 99.7 +++ 108.0
22 +++ +++ 99.7 +++ 128.7
23 +++ +++ 99.7 +++ 115.7
24 +++ +++ 100.0 +++ 107.0
25 +++ +++ 100.0 +++ 109.0
26 +++ +++ 100.0 +++ 110.0
27 +++ +++ 100.3 +++ 112.0
28 +++ +++ 100.0 +++ 104.0
29 +++ +++ 100.0 +++ 109.0
30 +++ +++ 99.0 +++ 124.3
31 +++ +++ 100.0 +++ 123.0
32 +++ +++ 99.6 +++ 116.3
33 +++ +++ 98.7 +++ 111.0
34 +++ +++ 99.0 +++ 115.0
35 +++ +++ 99.3 +++ 111.0
36 +++ +++ 100.0 +++ 117.5
37 +++ +++ 99.7 +++ 113.5
38 +++ +++ 100.0 +++ 112.0
39 +++ +++ 99.7 +++ 116.0
40 +++ +++ 100.0 +++ 118.5
41 +++ +++ 99.7 +++ 111.5
42 +++ +++ 99.7 +++ 110.5
43 +++ +++ 100.0 +++ 103.0
44 +++ +++ 99.5 +++ 105.5
45 +++ +++ 100.0 +++ 103.3
46 +++ +++ 99.0 +++ 107.7
47 +++ +++ 99.3 +++ 100.5
48 +++ +++ 99.0 +++ 101.5
49 +++ +++ 99.7 +++ 103.5
50 +++ +++ 99.7 +++ 103.0
51 +++ +++ 99.7 +++ 102.5
52 +++ +++ 99.7 +++ 103.5
53 +++ +++ 99.3 ++ 106.0
54 +++ +++ 100.0 +++ 102.5
55 +++ +++ 99.7 +++ 111.5
56 +++ +++ 99.8 +++ 115.7
57 +++ +++ 99.7 +++ 105.0
58 +++ +++ 99.7 +++ 100.5
59 +++ +++ 99.3 +++ 116.5
60 +++ +++ 99.7 +++ 102.5
61 +++ +++ 99.7 +++ 105.0
62 +++ +++ 99.3 +++ 95.0
63 +++ +++ 99.8 +++ 104.0
64 +++ +++ 100.0 +++ 101.0
65 +++ +++ 99.5 +++ 105.3
66 +++ +++ 99.8 +++ 102.7
67 +++ +++ 99.7 +++ 105.0
68 +++ +++ 99.7 +++ 105.5
69 +++ +++ 99.7 +++ 110.0
70 +++ +++ 99.3 +++ 104.0
71 +++ +++ 100.0 +++ 103.5
72 +++ +++ 99.7 +++ 118.3
73 +++ +++ 99.8 +++ 110.3
74 +++ +++ 99.2 ++ 109.7
75 +++ +++ 100.0 +++ 105.0
76 +++ +++ 99.3 +++ 105.5
77 +++ +++ 99.0 +++ 110.0
78 +++ +++ 99.7 +++ 102.5
79 ++ +++ 99.7 +++ 97.5
80 +++ +++ 99.7 +++ 100.5
81 +++ +++ 99.7 +++ 100.7
82 +++ +++ 99.7 +++ 106.3
83 +++ +++ 99.0 +++ 111.0
84 +++ +++ 99.8 +++ 112.3
85 +++ +++ 99.3 +++ 99.5
86 +++ +++ 99.5 +++ 112.0
87 +++ +++ 99.3 +++ 100.0
88 +++ +++ 99.3 +++ 98.0
89 +++ +++ 99.3 +++ 101.0
90 +++ +++ 100.0 +++ 104.5
91 +++ +++ 100.0 +++ 109.5
92 +++ +++ 100.0 +++ 103.0
93 +++ +++ 99.3 ++ 112.0
94 +++ +++ 100.0 +++ 104.0
95 +++ +++ 99.8 ++ 106.3
96 +++ +++ 99.8 +++ 104.0
97 +++ +++ 99.0 +++ 104.5
98 +++ +++ 99.0 +++ 110.5
99 +++ +++ 99.0 +++ 102.0
100 +++ +++ 99.3 +++ 99.0
101 +++ +++ 100.0 ++ 114.3
102 +++ +++ 99.8 +++ 112.0
103 +++ +++ 99.6 ++ 117.7
104 ++ +++ 99.3 ++ 100.5
105 ++ +++ 99.3 +++ 72.0
106 +++ +++ 99.7 +++ 107.0
107 +++ +++ 99.7 +++ 92.5
108 ++ +++ 99.0 +++ 94.5
109 ++ +++ 100.0 ++ 100.0
110 ++ +++ 99.2 ++ 115.0
111 ++ +++ 99.3 ++ 98.5
112 +++ +++ 100.0 ++ 112.0
113 ++ +++ 100.0 ++ 97.0
114 ++ +++ 99.7 ++ 95.0
115 ++ +++ 99.3 ++ 100.0
116 ++ +++ 99.4 ++ 100.7
117 ++ +++ 99.0 +++ 100.7
118 ++ +++ 99.3 ++ 98.0
119 ++ +++ 99.7 ++ 97.5
120 ++ +++ 99.0 ++ 91.5
121 ++ +++ 99.0 ++ 97.5
122 ++ +++ 99.7 ++ 105.5
123 ++ +++ 100.0 +++ 103.5
124 ++ ++ 99.3 ++ 103.5
125 ++ +++ 99.7 ++ 103.0
126 ++ ++ 99.4 ++ 114.7
127 ++ ++ 99.3 ++ 107.0
128 ++ ++ 99.3 ++ 107.0
129 ++ ++ 100.0 +++ 88.0
130 ++ ++ 99.0 ++ 101.5
131 ++ ++ 99.3 ++ 111.0
132 ++ ++ 99.3 ++ 91.5
133 ++ ++ 99.7 ++ 111.0
134 ++ ++ 99.2 ++ 96.7
135 ++ ++ 98.0 ++ 94.0
136 ++ ++ 98.7 ++ 100.3
137 ++ ++ 98.7 ++ 84.5
138 ++ ++ 98.0 ++ 104.5
139 ++ ++ 98.0 + 98.3
140 ++ ++ 99.7 ++ 101.5
141 ++ ++ 96.3 ++ 90.0
142 ++ ++ 99.0 ++ 83.7
143 ++ ++ 98.0 ++ 101.0
144 + ++ 98.0 ++ 101.5
145 + ++ 97.7 ++ 88.0
146 ++ ++ 97.0 ++ 88.0
147 + ++ 92.3 ++ 93.5
148 ++ ++ 97.0 ++ 92.5
149 + ++ 95.7 + 95.0
150 + ++ 96.3 + 87.0
151 + ++ 96.2 + 85.7
152 + ++ 98.0 + 92.7
153 + ++ 96.0 + 89.5
154 + + 94.0 + 96.5
155 + ++ 95.2 + 97.0
156 + + 93.0 + 85.0
157 + ++ 96.3 + 95.0
158 + + 90.4 + 75.5
159 + + 92.2 + 63.5
160 + + 94.3 + 97.5
161 + + 92.4 + 73.0
162 + + 92.0 + 81.0
163 + + 92.7 + 79.5
164 + + 91.7 + 85.0
165 + + 92.0 + 61.0
166 + + 96.7 + 57.5
167 + + 89.7 + 73.0
168 + + 89.0 + 54.5
169 + + 86.8 + 61.0
170 + + 89.7 + 71.5
171 + + 71.8 + 14.0
172 + + 52.0 + 64.5
173 +++ +++ 99.5 +++ 116.0
174 +++ +++ 99.8 +++ 104.2
175 +++ +++ 100.0 +++ 105.5
176 +++ +++ 100.0 +++ 115.5
177 +++ +++ 100.0 ++ 107.3
178 +++ +++ 99.7 +++ 101.0
179 +++ +++ 99.0 +++ 119.5
180 +++ +++ 99.8 +++ 102.5
181 +++ +++ 99.8 +++ 101.9
182 +++ +++ 100.0 +++ 113.0
183 +++ +++ 99.5 ++ 105.5
184 ++ +++ 99.3 ++ 100.5
185 +++ +++ 99.5 ++ 99.0
186 ++ +++ 99.3 ++ 104.0
187 +++ +++ 100.0 ++ 106.5
188 ++ ++ 99.0 ++ 108.0
189 + ++ 97.0 + 87.5
190 ++ ++ 99.0 + 92.5
191 ++ ++ 99.7 ++ 108.0
192 ++ ++ 99.0 ++ 100.5
193 ++ ++ 99.0 ++ 100.5
194 ++ ++ 98.7 ++ 117.3
195 + + 76.0 + 50.7
196 ++ ++ 99.0 ++ 111.0
197 ++ ++ 99.0 ++ 106.5
198 ++ ++ 98.7 ++ 99.3
199 ++ +++ 99.3 ++ 110.3
200 + ++ 97.0 ++ 98.7
201 + ++ 95.0 + 76.7
202 + + 94.7 + 19.0
203 +++ +++ 99.3 +++ 102.3
204 ++ ++ 99.0 ++ 112.0
205 ++ +++ 99.3 ++ 105.7
206 ++ +++ 99.3 ++ 104.0
207 ++ +++ 100.0 +++ 108.0
208 ++ +++ 99.5 ++ 103.3
209 + + 76.7 ++ 100.3
210 + + 92.2 + 103.5
211 ++ +++ 99.6 ++ 113.3
212 +++ +++ 99.0 +++ 101.3
213 ++ ++ 99.5 ++ 98.7
214 ++ +++ 99.3 ++ 108.7
215 ++ +++ 99.3 ++ 112.5
216 + ++ 97.7 ++ 103.7
217 +++ +++ 99.2 +++ 110.4
218 ++ +++ 99.3 ++ 111.0
219 + + 88.7 + 71.0
220 +++ +++ 99.3 +++ 110.0
221 ++ +++ 99.0
222 ++ ++ 100.0
223 + + 93.0
224 ++ ++ 99.0
225 ++ ++ 97.0
226 ++ ++ 100.0
227 ++ ++ 100.0
228 ++ ++ 100.0
229 ++ ++ 98.0
230 + ++ 98.0
231 ++ ++ 95.0
232 ++ +++ 100.0
233 ++ ++ 100.0
234 ++ +++ 100.0
235 ++ +++ 100.0
236 ++ +++ 100.0
237 ++ +++ 99.0
238 ++ ++ 100
239 ++ ++ 97.0
240 + ++ 95.0
241 ++ +++ 97.0
242 ++ ++ 97.0
243 ++ ++ 98.0
244 ++ ++ 100.0
245 ++ +++ 99.0
246 ++ ++ 97.0
247 + ++ 91.0
248 ++ +++ 101.0
249 + ++ 92.0
250 ++ +++ 95.0
251 ++ ++ 99.0
252 ++ +++ 100.0
253 ++ +++ 100.0
254 + + 92.0
255 ++ ++ 100.0
256 ++ ++ 96.0
257 ++ +++ 101.0
258 + ++ 98.0
259 ++ ++ 100.0
260 ++ +++ 99.0
261 ++ ++ 100.0
262 ++ ++ 99.0
263 + + 86.0
264 ++ +++ 100.0
265 ++ ++ 99.0
266 ++ +++ 100.0
267 ++ ++ 99.0
268 ++ ++ 99.0
269 ++ ++ 99.0
270 + ++ 93.0
271 ++ +++ 97.0
272 + ++ 95.0
273 ++ +++ 101.0
274 ++ ++ 97.0
275 + ++ 94.0
276 ++ ++ 100.0
277 ++ +++ 100.0
278 ++ +++ 100.0
279 ++ ++ 97.0
280 ++ ++ 99.0
281 ++ ++ 99.0
282 ++ +++ 99.0
283 ++ ++ 101.0
284 ++ ++ 101.0
285 ++ ++ 98.0
286 ++ +++ 98.0
287 ++ ++ 96.0
288 ++ ++ 97.0
289 + + 83.0
290 ++ ++ 99.0
291 ++ ++ 100.0
292 ++ ++ 99.0
293 +++ +++ 100.0
294 ++ ++ 100.0
295 ++ +++ 99.0
296 ++ ++ 99.0
297 ++ +++ 99.0
298 + ++ 95.0
299 ++ +++ 99.0
300 ++ ++ 100.0
301 +++ +++ 99.0
302 ++ ++ 94.0
303 ++ ++ 99.0
304 ++ ++ 99.0
305 ++ +++ 100.0
306 + + 99.0
307 ++ +++ 99.0
308 + ++ 95.0
309 ++ ++ 97.0
310 + ++ 94.0
311 ++ +++ 99.0
312 + + 91.0
313 ++ ++ 98.0
314 +++ +++ 99.0
315 ++ ++ 98.0
316 + ++ 95.0
317 ++ ++ 98.0
318 +++ +++ 99.0
319 ++ ++ 95.0
320 + ++ 95.0
321 ++ +++ 99.0
322 ++ ++ 97.0
323 ++ +++ 100.0
324 + ++ 96.0
325 ++ +++ 98.0
326 ++ ++ 97.0
327 ++ +++ 98.0
328 ++ +++ 100.0
329 + + 90.0
330 ++ +++ 99.0
331 ++ +++ 98.0
332 ++ ++ 96.0
333 ++ ++ 97.0
334 + ++ 96.0
335 + ++ 96.0
336 ++ +++ 99.0
337 ++ +++ 99.0
338 +++ +++ 99.0
339 ++ ++ 97.0
340 ++ ++ 98.0
341 + ++ 98.0
342 ++ ++ 98.0
343 ++ ++ 97.0
344 ++ +++ 99.0
345 ++ +++ 99.0
346 ++ ++ 99.0
347 ++ ++ 96.0
348 + ++ 97.0
349 + ++ 91.0
350 ++ +++ 99.0
351 ++ +++ 98.0
352 ++ +++ 99.0
353 +++ +++ 100.0
354 ++ ++ 99.0
355 ++ ++ 98.0
356 ++ ++ 99.0
357 ++ ++ 99.0
358 +++ +++ 98.0
359 +++ +++ 98.0
360 ++ ++ 99.0
361 ++ +++ 98.0
362 ++ ++ 98.0
363 ++ +++ 99.0
364 + ++ 95.0
365 ++ +++ 99.0
366 + ++ 95.0
367 +++ +++ 99.0
368 + ++ 96.0
369 + ++ 98.0
370 ++ ++ 99.0
371 ++ +++ 99.0
372 + + 92.0
373 ++ +++ 99.0
374 ++ +++ 99.0
375 ++ +++ 99.0
376 ++ ++ 99.0
377 + ++ 98.0
378 ++ +++ 99.0
379 + + 94.0
380 ++ +++ 99.0
381 +++ +++ 100.0
382 ++ +++ 100.0
383 +++ +++ 100.0
384 +++ +++ 100.0
385 +++ +++ 100.0 +++ 103.5
386 +++ +++ 100.0
387 + + 94.0
388 + + 90.0
389 + ++ 99.0
390 +++ +++ 99.0
기타 구현예
본 개시는 개시된 주제의 단지 예시적인 구현예를 제공한다. 당업자는 다음의 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 개시의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고도 다양한 변화, 변형, 및 변경이 그 안에서 이루어질 수 있다는 것을 본 개시 및 청구범위로부터 쉽게 인식할 것이다.

Claims (47)

  1. 다음의 구조식으로 표시되는 화합물:
    Figure pct00623

    이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 식 중:
    X 1 은 S 및 -CR 2a 로부터 선택되고 X 2 는 S 및 -CR 2b 로부터 선택되며, 여기서:
    X 1 및 X 2 중 하나는 S이고;
    X 1 이 S인 경우, X 2 는 -CR 2b 이고;
    X 2 가 S인 경우, X 1 은 -CR 2a 이며;
    R 1 은 수소, 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고, 여기서:
    R 1 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R 1 의 C1-C6 알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R 1 의 C3-C6 시클로알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및
    -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R 1 의 페닐은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R 2a 는 수소, 할로겐, 시아노, -OH, =O, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서:
    R 2a 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R 2b 는 수소, 할로겐, 시아노, -OH, =O, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고:
    R 3a 는 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알킬, 및 =O로부터 선택되고; 여기서:
    R 3a 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R 3b 는 C1-C2 알킬 및 =O로부터 선택되고; 여기서:
    R 3b 의 C1-C2 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    Figure pct00624
    는, 발생하는 각각의 경우에, R 3a 가 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알킬로부터 선택되거나 R 3b 가 C1-C2 알킬로부터 선택될 때 단일 결합이거나; 대안적으로
    Figure pct00625
    는, 발생하는 각각의 경우에, R 3a 가 =O이거나 R 3b 가 =O일 때 이중 결합이고;
    R 4 는 C1-C6 알킬, -C(=O)O(C1-C4 알킬), C2-C6 알키닐, 및
    Figure pct00626
    로부터 선택되고, 여기서:
    R 4 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    고리 A는 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 고리 A는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환되고; 여기서:
    R a 는, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -NR h C(=O)OR k , -NR h C(=O)NR i R j , -NR h S(=O)p R k , -OR k , -OC(=O)R k , -OC(=O)OR k , -OC(=O)NR h R i , -[O(CH2) q ]rO(C1-C6 알킬), -S(=O) p R k , -S(=O) p NR h R i , -C(=O)OR k , C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
    R a 의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C2-C6 알케닐은 C6-C10 아릴(1개 내지 3개의 R m 기로 임의 치환됨), 5원 내지 10원 헤테로시클릴(1개 내지 3개의 R m 기로 임의 치환됨), 5원 내지 10원 헤테로아릴(1개 내지 3개의 R m 기로 임의 치환됨), 시아노, -C(=O)R k , -C(=O)OR k , -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -NR h C(=O)OR k , -NR h C(=O)NR i R j , -NR h S(=O) p R k , -OR k , -OC(=O)R k , -OC(=O)OR k , -OC(=O)NR h R i , -S(=O) p R k , -S(=O) p NR h R i , 및 C3-C6 카르보시클릴(1개 내지 3개의 R m 기로 임의 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 독립적으로 임의 치환되고;
    R a 의 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, -NR h R i , 및 -OR k 로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
    R h , R i , 및 R j 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
    R h , R i , 및 R j 중 어느 하나의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, C1-C4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 및 C3-C6 카르보시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
    R k 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R m 은, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S(=O) p R k , 및 -OR k 로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
    R m 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R 5 는 C1-C6 알킬, -C(=O)O(C1-C4 알킬), C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서:
    R 5 의 C1-C6 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R 5 의 C3-C12 카르보시클릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, C6 및 C10 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬)(-OH로 임의 치환됨), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C5 알킬(-OH로 임의 치환됨), C1-C4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)(C1-C4 알콕시), 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고;
    k는 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이고, 여기서:
    R 3a 가 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 경우, k는 1 또는 2이고;
    R 3a 가 =O인 경우, k는 1이고;
    m은 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수이고, 여기서:
    R 3b 가 C1-C2 알킬로부터 선택되는 경우, m은 1 또는 2이고;
    R 3b 가 =O인 경우, m은 1이고;
    p는 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
    q 및 r은 각각 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 다음의 구조식 중 하나로 표시되는 화합물:
    Figure pct00627

    또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 식 중:
    R 2a 는 수소, 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서:
    R 2a 의 C1-C4 알킬은 할로겐, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R 2b 는 수소, 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    k는 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 4 는 C1-C4 알킬 및
    Figure pct00628
    로부터 선택되고; 식 중:
    R 4 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C2 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나에 있어서, R 4 는 C1-C2 알킬 및
    Figure pct00629
    로부터 선택되고; 식 중:
    R 4 의 C1-C2 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R 4 는 -CH3, -CH2 OH, 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음의 구조식 중 하나로 표시되는, 화합물:
    Figure pct00630

    또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 식 중:
    고리 A는, 발생하는 각각의 경우에, 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는, 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된 시클로프로필, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 9원 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제4항, 제6항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는, 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된 시클로프로필, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 9원 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된 시클로프로필, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릴, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클릴, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 헤테로시클릴, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 10원 헤테로시클릴, 페닐, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 및 N 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된
    Figure pct00631
    ,
    Figure pct00632
    ,
    Figure pct00633
    ,
    Figure pct00634
    ,
    Figure pct00635
    ,
    Figure pct00636
    ,
    Figure pct00637
    ,
    Figure pct00638
    ,
    Figure pct00639
    ,
    Figure pct00640
    ,
    Figure pct00641
    ,
    Figure pct00642
    ,
    Figure pct00643
    ,
    Figure pct00644
    ,
    Figure pct00645
    ,
    Figure pct00646
    ,
    Figure pct00647
    ,
    Figure pct00648
    ,
    Figure pct00649
    ,
    Figure pct00650
    ,
    Figure pct00651
    ,
    Figure pct00652
    ,
    Figure pct00653
    ,
    Figure pct00654
    ,
    Figure pct00655
    ,
    Figure pct00656
    ,
    Figure pct00657
    , 및
    Figure pct00658
    로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된
    Figure pct00659
    ,
    Figure pct00660
    ,
    Figure pct00661
    ,
    Figure pct00662
    ,
    Figure pct00663
    ,
    Figure pct00664
    ,
    Figure pct00665
    ,
    Figure pct00666
    ,
    Figure pct00667
    ,
    Figure pct00668
    ,
    Figure pct00669
    ,
    Figure pct00670
    ,
    Figure pct00671
    ,
    Figure pct00672
    ,
    Figure pct00673
    ,
    Figure pct00674
    ,
    Figure pct00675
    ,
    Figure pct00676
    ,
    Figure pct00677
    ,
    Figure pct00678
    ,
    Figure pct00679
    ,
    Figure pct00680
    ,
    Figure pct00681
    ,
    Figure pct00682
    ,
    Figure pct00683
    ,
    Figure pct00684
    ,
    Figure pct00685
    ,
    Figure pct00686
    ,
    Figure pct00687
    ,
    Figure pct00688
    ,
    Figure pct00689
    ,
    Figure pct00690
    ,
    Figure pct00691
    ,
    Figure pct00692
    ,
    Figure pct00693
    ,
    Figure pct00694
    ,
    Figure pct00695
    ,
    Figure pct00696
    ,
    Figure pct00697
    ,
    Figure pct00698
    ,
    Figure pct00699
    ,
    Figure pct00700
    ,
    Figure pct00701
    ,
    Figure pct00702
    ,
    Figure pct00703
    ,
    Figure pct00704
    ,
    Figure pct00705
    , 및
    Figure pct00706
    로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R 4 는 -CH3 및 고리 A로부터 선택되고; 고리 A는 각각이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R a 기로 임의 치환된
    Figure pct00707
    ,
    Figure pct00708
    ,
    Figure pct00709
    ,
    Figure pct00710
    ,
    Figure pct00711
    ,
    Figure pct00712
    ,
    Figure pct00713
    ,
    Figure pct00714
    ,
    Figure pct00715
    ,
    Figure pct00716
    ,
    Figure pct00717
    , 및
    Figure pct00718
    로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R 5 는 C1-C4 알킬, -C(=O)O(C1-C2 알킬), C3-C6 시클로알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서:
    R 5 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R 5 의 C3-C6 시클로알킬 및 5원 내지 10월 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, -OH, C1-C2 알킬, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R 5 는 C1-C2 알킬, -C(=O)O(C1-C2 알킬), 시클로프로필, 시클로부틸, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서:
    R 5 의 C1-C2 알킬은 F, Cl, Br, 시아노, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R 5 의 시클로프로필, 시클로부틸, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, 시아노, -OH, C1-C2 알킬, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R 5 는 -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -C(=O)OCH3, -CH2OCH3, -CH(CH3)2, 시클로프로필, 디플루오로시클로프로필, 및 테트라하이드로-2H-피라닐로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음의 구조식 중 하나로 표시되는 화합물:
    Figure pct00719

    또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 수소, 할로겐, 시아노, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서:
    R 1 의 C1-C4 알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R 1 의 C1-C4 알콕시는 할로겐 기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R 1 의 C3-C6 시클로알킬은 할로겐, 시아노, -OH, 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 F, Cl, Br, C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서:
    R 1 의 C1-C4 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R 1 의 C3-C6 시클로알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 F, Cl, Br, C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서:
    R 1 의 C1-C4 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R 1 의 C3-C6 시클로알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 Cl, Br, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CHF2, -CH2CH(CH3)2, 디플루오로시클로부틸, 및 시클로헥실로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 Cl인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R 3a 는 할로겐, -OH, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서:
    R 3a 의 C1-C4 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R 3a 는 F, Cl, Br, -OH, 및 C1-C2 알킬로부터 선택되고; 여기서:
    R 3a 의 C1-C2 알킬은 F, Cl, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R 3a 는 F, Cl, -OH, -CH3, -CHF2, 및 CH2OH로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음 구조식 중 하나로 표시되는 화합물:
    Figure pct00720

    또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R a 는, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -OR k , -[O(CH2) q ]rO(C1-C6 알킬), -S(=O)2 R k , -S(=O) 2 NR h R i , C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 8원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
    R a 의 C1-C6 알킬은 시아노, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -NR h C(=O)OR k , -NR h C(=O)NR i R j , -NR h S(=O) p R k , -OR k , -S(=O)2 R k , -S(=O) p NR h R i , 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R a 의 C3-C6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 8원 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C2 알킬, 및 -OR k 로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
    R h , R i , 및 R j 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, C1-C2 알킬, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
    R h , R i , 및 R j 중 어느 하나의 C1-C2 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
    R k 의 C1-C4 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    q 및 r은 각각 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R a 는, 발생하는 각각의 경우에, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -OR k , -[O(CH2) q ]rO(C1-C4 알킬), -S(=O)2 R k , -S(=O) 2 NR h R i , 시클로프로필, 시클로부틸, 5원 내지 6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
    R a 의 C1-C6 알킬은 시아노, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -OR k , 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R a 의 시클로프로필, 시클로부틸, 5원 내지 6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로겐, -CH3, -OH, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
    R h 및 R i 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, -CH3, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
    R h 및 R i 중 어느 하나의 -CH3은 F, Cl, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소 및 -CH3으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
    R k 의 -CH3은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, R a 는, 발생하는 각각의 경우에, F, Cl, Br, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알킬, -C(=O)NR h R i , -NR h R i , -NR h C(=O)R k , -OR k , -[O(CH2) q ]rO(C1-C2 알킬), -S(=O)2 R k , -S(=O) 2 NR h R i , 시클로프로필, 시클로부틸, 5원 헤테로시클릴, 페닐, 및 6원 헤테로아릴부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
    R a 의 C1-C6 알킬은 시아노, -C(=O)NR h R i , -OR k , 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R a 의 시클로프로필, 시클로부틸, 5원 내지 6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로겐, -CH3, -OH, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 각각 임의 치환되고; 여기서:
    R h 및 R i 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소, -CH3, 및 시클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서:
    R h 및 R i 중 어느 하나의 -CH3은 F, Cl, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    R k 는, 발생하는 각각의 경우에, 수소 및 -CH3으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    q 및 r은 각각 1 및 2로부터 선택된 정수인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R a 는, 발생하는 각각의 경우에, F, 시아노, -OH, -CH3, -CF3, -CH(CH3)2, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -CH2CH(OH)C2H5, -CH2C(CH3)(CH2OH)2, -OCH3, -OCH2CH3, -[O(CH2)2]2OCH3, -CH2C(=O)NHCH3, -(CH2)2SO2CH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2(시클로프로필), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(시클로프로필), -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(CH3)2CH2OH, -NHC(=O)CH3, -SO2CH3, -SO2NH2, 시클로프로필, 2-메톡시페닐, N-메틸피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 메틸피라졸릴, 피리디닐, 및 테트라하이드로티오페닐 1,1-디옥사이드로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항에 있어서, 화합물은 다음 구조식 중 하나로 표시되는 화합물:
    Figure pct00721

    Figure pct00722

    Figure pct00723

    Figure pct00724

    Figure pct00725

    또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  31. 다음으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00726

    Figure pct00727

    Figure pct00728

    Figure pct00729

    Figure pct00730

    Figure pct00731

    Figure pct00732

    Figure pct00733

    Figure pct00734

    Figure pct00735

    Figure pct00736

    Figure pct00737

    Figure pct00738

    Figure pct00739

    Figure pct00740

    Figure pct00741

    Figure pct00742

    Figure pct00743

    Figure pct00744

    Figure pct00745

    Figure pct00746

    Figure pct00747

    Figure pct00748

    이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 엔티티 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  33. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 엔티티 또는 제32항에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  34. APOL1 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 APOL1을 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 엔티티 또는 제32항에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 엔티티의 규소 유도체.
  36. 제35항의 규소 유도체를 포함하는 약학적 조성물.
  37. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 제35항에 따른 규소 유도체 또는 제36항에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  38. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 엔티티의 붕소 유도체.
  39. 제38항의 붕소 유도체를 포함하는 약학적 조성물.
  40. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 제38항에 따른 붕소 유도체 또는 제39항에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  41. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 엔티티의 인 유도체.
  42. 제41항의 인 유도체를 포함하는 약학적 조성물.
  43. 국소 분절 사구체경화증 및/또는 비당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 제41항에 따른 인 유도체 또는 제42항에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  44. APOL1 매개 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 엔티티 또는 제32항에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, APOL1 매개 질환은 암인, 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, APOL1 매개 질환은 췌장암인, 방법.
  47. 제44항에 있어서, APOL1 매개 질환은 APOL1 매개 신장 질환인, 방법.




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