CN116157393A - Apol1的抑制剂及其用途 - Google Patents

Apol1的抑制剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116157393A
CN116157393A CN202180056005.4A CN202180056005A CN116157393A CN 116157393 A CN116157393 A CN 116157393A CN 202180056005 A CN202180056005 A CN 202180056005A CN 116157393 A CN116157393 A CN 116157393A
Authority
CN
China
Prior art keywords
groups
branched
independently selected
group
chain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180056005.4A
Other languages
English (en)
Inventor
J·曹
J·H·科姆
L·A·达金
F·德尼斯
W·A·多尔施
A·富尔捷
M·哈梅尔
E·B·克吕格尔
B·勒福德
F·马尔泰斯
S·S·南塔库马
O·尼科拉斯
C·E·赛伊
T·J·森特
T·王
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Publication of CN116157393A publication Critical patent/CN116157393A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本公开提供了至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其选自式(I)的化合物、其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，包含所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的组合物，以及所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的组合物的制备和使用方法，包括其在治疗APOL1介导的肾脏疾病中的用途。

Description

APOL1的抑制剂及其用途
本申请要求2020年6月12日提交的美国临时申请号63/038,275和2020年6月17日提交的美国临时申请号63/040,183的优先权的权益，这两个临时申请中的每个的内容以引用的方式整体并入本文。
本公开提供了抑制载脂蛋白L1(APOL1)的化合物和使用这些化合物来治疗APOL1介导肾脏疾病的方法，所述肾脏疾病包括局灶节段性肾小球硬化(FSGS)和/或非糖尿病肾脏疾病(NDKD)。在一些实施方案中，FSGS和/或NDKD与常见APOL1遗传变体(G1:S342G:I384M和G2:N388del:Y389del)相关联。
FSGS是造成蛋白尿和肾功能进行性下降的足细胞(肾小球内脏上皮细胞)疾病。NDKD是特征在于高血压和肾功能进行性下降的疾病。人类遗传学支持G1和G2 APOL1变体在诱导肾脏疾病中的因果作用。具有两个APOL1风险等位基因的个体患终末期肾脏疾病(ESKD)的风险增加，包括FSGS、人免疫缺陷病毒(HIV)相关肾病、NDKD、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。参见P.Dummer等人,Semin Nephrol.35(3):222-236(2015)。
APOL1是仅在人类、大猩猩和狒狒中表达的44kDa蛋白质。APOL1主要由肝脏产生并含有允许分泌到血流中的信号肽，在血流中，该信号肽与高密度脂蛋白的亚组结合而循环。APOL1负责防护侵入性寄生虫布氏布氏锥虫(T.b.brucei)。APOL1 G1和G2变体对引起昏睡病的锥虫物种提供额外防护。尽管APOL1的正常血浆浓度相对较高并且在人类中可能变化至少20倍，但循环的APOL1与肾脏疾病没有因果关系。
然而，肾脏中的APOL1被认为是肾脏疾病发展的原因，包括FSGS和NDKD。在某些情况下，促炎细胞因子如干扰素或肿瘤坏死因子-α可使APOL1蛋白合成增加大约200倍。另外，若干研究已表明，APOL1蛋白可在细胞膜中形成pH门控Na+/K+孔，导致细胞内K+的净流出，最终导致局部和全身炎症反应的活化、细胞肿胀和死亡。
与欧洲血统的人相比，近期撒哈拉以南非洲血统的人患ESKD的风险明显更高。在美国，ESKD导致女性寿命损失的年数几乎与乳腺癌一样多，并且男性寿命损失的年数比结肠直肠癌更多。目前，FSGS和NDKD采用对症治疗(包括使用肾素血管紧张素系统阻断剂控制血压)进行管理，并且FSGS和重度蛋白尿患者可能会接受大剂量的类固醇。皮质类固醇可使少数患者病情缓解，但伴随着许多副作用，有时甚至是严重的副作用，且耐受性较差。这些患者，特别是具有两个APOL1风险等位基因的近代撒哈拉以南非洲血统的个体，会经历导致ESKD的更快疾病进展。
因此，对于治疗APOL1介导肾脏疾病，包括FSGS、NDKD和ESKD，存在未满足的医疗需求。鉴于APOL1在诱导和加速肾脏疾病的进展中起致病作用的证据，APOL1的抑制应当对患有APOL1介导的肾脏疾病的患者，特别是那些携带两种APOL1风险等位基因(即，对于G1或G2等位基因是纯合的或复合杂合的)的患者具有积极影响。
本公开的一个方面提供了至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其选自式I的化合物：
Figure BDA0004113303820000021
其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，其中：
(i)R选自氢、-NR3R4、-C(O)R3、-OR3、-NR5C(O)R3、-NR5C(O)OR3、-NR5SO2R3和-NR5SO2NR3R4；
(ii)X选自N和CRX；
(iii)RX不存在或选自氢、羟基、卤素以及C1-C3直链和支链烷基基团(例如，C1-C3直链和C3支链烷基基团)，其中，当RX不存在时，X是桥头原子；
(iv)环A是3至7元环，其中所述环是环状烷基或杂环；
(v)每个n独立地选自0、1、2和3；
(vi)每个R1独立地选自：
·氢，
·卤素，
·羟基，
·氨基，
·C1-C6直链和支链烷基基团(例如，C1-C6直链和C3-C6支链烷基基团)，
·C1-C6直链、支链和环状烷氧基基团(例如，C1-C6直链、C2-C6支链和C2-C6环状烷氧基基团)，以及
·C1-C6直链和支链卤代烷基基团(例如，C1-C6直链和C3-C6支链卤代烷基基团)；
(vii)每个R2独立地选自：
·氢，
·卤素，
·羟基，
·氨基，
·氰基，
·C1-C4直链、支链和环状烷基基团(例如，C1-C4直链、C3-C4支链和C3-C4环状烷基基团)，
·C1-C4直链、支链和环状羟烷基基团(例如，C1-C4直链、C3-C4支链和C3-C4环状羟烷基基团)，
·C1-C4直链、支链和环状烷氧基基团(例如，C1-C4直链、C2-C4支链和C1-C4环状烷氧基基团)，
·C1-C4直链、支链和环状卤代烷基基团(例如，C1-C4直链、C3-C4支链和C3-C4环状卤代烷基基团)，以及
·C1-C4直链、支链和环状卤代烷氧基基团(例如，C1-C4直链、C2-C4支链和C1-C4环状卤代烷氧基基团)；
(viii)R3和R4独立地选自：
·氢，
·任选地被氨基取代(例如，任选地被一个氨基基团取代)的C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团(例如，C1-C6直链和C2-C6支链烷基磺酰基基团)，
·任选地被独立地选自羟基、氨基、卤素和氧代的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团(例如，C1-C6直链和C2-C6支链烷氧基基团)，
·任选地被独立地选自酰胺基的1-2个基团取代的C1-C3直链和支链氨基烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基：
ο卤素，
ο羟基，
ο氧代，
ο酰胺基，
ο被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
ο任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
οC1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被C1-C6直链或支链烷基基团取代的氨基甲酸酯，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代、卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及任选地被独立地选自C1-C6直链和支链烷基基团的1-3个基团取代的氨基甲酸酯，
·任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的3至6元杂环基：
ο卤素，
ο氧代，
ο羟基，
ο任选地被C1-C3烷基取代的酰胺基，
ο任选地被氧代取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
οC1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的3至10元杂芳基：氨基、羟基、氧代以及C1-C6直链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素和氨基，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：
οC1-C4烷基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团以及C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氧代、羟基、酰胺基以及C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团)，
ο羟基，
ο氧代，
ο氰基，
ο羧酸，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
ο卤素，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基：C1-C6直链、支链和环状烷基基团(例如，C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团)以及C1-C6直链、支链和环状羟烷基基团(例如，C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状羟烷基基团)，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基基团：卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团以及羟基，
ο任选地被羟基取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
οC1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的芳基：卤素、羟基、任选地被C1-C3烷基取代的酰胺基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的4至10元杂环基：卤素基团、氧代、羟基以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4至10元杂芳基：卤素基团、氧代、羟基、C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基基团：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的3至10元杂环基或杂芳基：
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被以下基团取代：氧代，
ο卤素，
ο羟基，
ο氧代，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氨基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
οC1-C3直链或支链羟烷基，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团；以及
(ix)R5选自氢、羟基、卤素以及C1-C3直链和支链烷基基团。
在一些实施方案中，当R是-C(O)R3时，X是N，或者R3不通过氮原子键合至分子的其余部分。在一些实施方案中，当R是-C(O)R3时，X是N。在一些实施方案中，当R是-C(O)R3时，R3不通过氮原子键合至分子的其余部分。在一些实施方案中，当R是-C(O)R3时，X是N，并且R3不通过氮原子键合至分子的其余部分。
在一些实施方案中，R3和R4独立地选自：
·氢，
·任选地被氨基取代(例如，任选地被一个氨基取代)的C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团：羟基、氨基、卤素和氧代，
·任选地被独立地选自酰胺基的1-2个基团取代的C1-C3直链和支链氨基烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基：
ο卤素，
ο羟基，
ο氧代，
ο酰胺基，
ο被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
ο任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
οC1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被C1-C6直链或支链烷基基团取代的氨基甲酸酯，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代、卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及任选地被独立地选自C1-C6直链和支链烷基基团的1-3个基团取代的氨基甲酸酯，
·任选地被独立地选自以下的2-3个基团取代的3至6元杂环基：
ο卤素，
ο氧代，
ο羟基，
ο任选地被氧代取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的3至6元杂芳基：氨基、羟基、氧代以及C1-C6直链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素和氨基，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团以及C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氧代、羟基、酰胺基以及C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团)，
ο羟基，
ο氧代，
ο氰基，
ο羧酸，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
ο卤素，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基：C1-C6直链、支链和环状烷基基团(例如，C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团)以及C1-C6直链、支链和环状羟烷基基团(例如，C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状羟烷基基团)，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基基团：卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团以及羟基，
ο任选地被羟基取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
οC1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的4至10元杂环基：卤素基团、氧代、羟基以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4至10元杂芳基：卤素基团、氧代、羟基、C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基基团：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4至10元杂环基或杂芳基：
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被以下基团取代：氧代，
ο卤素，
ο羟基，
ο氧代，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氨基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团。
在一些实施方案中，R5选自氢以及C1-C3直链和支链烷基基团。
在一些实施方案中，R3和R4独立地选自：
·氢，
·任选地被氨基取代(例如，任选地被一个氨基取代)的C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团：羟基、氨基、卤素和氧代，
·任选地被独立地选自酰胺基的1-2个基团取代的C1-C3直链和支链氨基烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基：
ο卤素，
ο羟基，
ο氧代，
ο酰胺基，
ο被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
ο任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
οC1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被C1-C6直链或支链烷基基团取代的氨基甲酸酯，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代、卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及任选地被独立地选自C1-C6直链和支链烷基基团的1-3个基团取代的氨基甲酸酯，
·任选地被独立地选自以下的2-3个基团取代的3至6元杂环基：
ο卤素，
ο氧代，
ο羟基，
ο任选地被氧代取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的3至6元杂芳基：氨基、羟基、氧代以及C1-C6直链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素和氨基，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团以及C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氧代、羟基、酰胺基以及C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团)，
ο羟基，
ο氧代，
ο氰基，
ο羧酸，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
ο卤素，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基：C1-C6直链、支链和环状烷基基团(例如，C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团)以及C1-C6直链、支链和环状羟烷基基团(例如，C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状羟烷基基团)，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基基团：卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团以及羟基，
ο任选地被羟基取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
οC1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的4至10元杂环基：卤素基团、氧代、羟基以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4至10元杂芳基：卤素基团、氧代、羟基、C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基基团：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4至10元杂环基或杂芳基：
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被以下基团取代：氧代，
ο卤素，
ο羟基，
ο氧代，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氨基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团；以及
R5选自氢以及C1-C3直链和支链烷基基团。
在本公开的一个方面，所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、这些化合物的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。在本公开的一个方面，所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自化合物1至456、这些化合物的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，所述药物组合物包含至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、这些化合物的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药物组合物可以包含至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自化合物1至456、这些化合物的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。这些组合物可还包含至少一种额外活性药物成分和/或至少一种载体。
本公开的另一个方面提供了治疗FSGS和/或NDKD的方法，所述方法包括将至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或者包含所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物施用于有需要的受试者，所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、这些化合物的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括施用至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或者包含所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物，所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自化合物1至456、这些化合物的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述治疗方法包括将在所述药物组合物中、作为所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的至少一种另外的活性剂施用于所述有需要的受试者，所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、这些化合物的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。或者，所述另外的活性剂以及所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐可以作为单独的药物组合物施用。在一些实施方案中，所述方法包括施用至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐以及在所述药物组合物中或在单独的药物组合物中的至少一种另外的活性剂，所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自化合物1至456、这些化合物的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
还提供了抑制APOL1的方法，所述方法包括将至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或者包含所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物施用于有需要的受试者，所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述抑制APOL1的方法包括施用至少一种化合物、氘化衍生物和药学上可接受的盐或者包含所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物，所述至少一种化合物、氘化衍生物和药学上可接受的盐选自化合物1至456、其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
附图说明
图1显示了用于剂量反应的简易测定板的板图(10点剂量反应，100μM最高最终测定法，浓度为20μL，2.5倍连续稀释，总DMSO体积为200nL)。
定义
如本文所用的术语“APOL1”意指载脂蛋白L1蛋白，并且术语“APOL1”意指载脂蛋白L1基因。
如本文所用，术语“APOL1介导的肾脏疾病”是指损害肾功能并可归因于APOL1的疾病或病状。在一些实施方案中，APOL1介导的肾脏疾病与具有两个APOL1风险等位基因的患者相关，例如，是对于G1或G2等位基因纯合或复合杂合的患者。在一些实施方案中，APOL1介导的肾脏疾病选自ESKD、NDKD、FSGS、HIV相关肾病、肾动脉硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
如本文所用的术语“FSGS”是指局灶节段性肾小球硬化，这是造成蛋白尿和肾功能进行性下降的足细胞(肾小球内脏上皮细胞)疾病。在一些实施方案中，FSGS与两个APOL1风险等位基因相关联。
如本文所用的术语“NDKD”是指非糖尿病性肾脏疾病，其特征在于严重的高血压和肾功能的进行性下降。在一些实施方案中，NDKD与两个APOL1风险等位基因相关联。
术语“ESKD”和“ESRD”在本文中可互换使用，指终末期肾脏疾病或终末期肾病。ESKD/ESRD为肾脏疾病的最后阶段，即肾衰竭，并且意味着肾已经停止足够好地工作，使得患者在不进行透析或肾移植的情况下无法存活。在一些实施方案中，ESKD/ESRD与两个APOL1风险等位基因相关联。
在提及本公开的化合物时，术语“化合物”是指除了分子的组成原子之间可能存在同位素变化之外具有相同化学结构的分子的集合，除非另有说明为立体异构体的集合(例如，外消旋体的集合、顺式/反式立体异构体的集合、或(E)和(Z)立体异构体的集合)。因此，本领域技术人员应清楚，由含有指示的氘原子的特定化学结构表示的化合物还将含有较少量的在该结构中的一个或多个指定氘位置处具有氢原子的同位素体。本公开的化合物中此类同位素体的相对量将取决于许多因素，包括用于制备化合物的试剂的同位素纯度和用于制备化合物的各种合成步骤中同位素的并入效率。然而，如上文所阐述，全部此类同位素体的相对量将小于化合物的49.9％。在其他实施方案中，此类同位素体全部的相对量将为化合物的小于47.5％、小于40％、小于32.5％、小于25％、小于17.5％、小于10％、小于5％、小于3％、小于1％或小于0.5％。
如本文所用，“任选地被取代的”与表述“取代或未取代的”可互换使用。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都是指用特定取代基的基团置换给定结构中的氢基团。除非另外指示，否则“任选地被取代”的基团可在该基团的每个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自指定基团的多于一个取代基取代时，在每个位置处的取代基可以相同或不同。本公开所设想的取代基的组合为导致形成稳定或化学上可行的化合物的取代基的组合。
术语“同位素体”是指其中化学结构仅在其同位素组成方面不同的物种。另外，除非另有说明，否则本文描述的结构还意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替换氢或用13C或14C替换碳之外，具有本发明结构的化合物都在本公开的范围内。
除非另有说明，否则本文绘示的结构还意在包括结构的所有异构形式，例如外消旋混合物、顺式/反式异构体、几何(或构象)异构体，如(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的几何和构象混合物在本公开的范围内。除非另有说明，否则本公开的化合物的所有互变异构形式都在本公开的范围内。
如本文所用，术语“互变异构体”是指化合物的两种或更多种异构体中的一种，这些异构体以平衡状态一起存在，并易于通过原子例如氢原子或基团在分子内的迁移而互换。
如本文所用的“立体异构体”是指对映异构体和非对映异构体。
如本文所用，“氘化衍生物”是指具有与参考化合物相同的化学结构但一个或多个氢原子被替换为氘原子(“D”或“2H”)的化合物。应认识到，取决于合成中使用的化学材料的来源，合成的化合物中会出现天然同位素丰度的一些变化。尽管存在这种变化，但与本文描述的氘代衍生物的稳定同位素取代程度相比，天然丰富的稳定氢同位素的浓度小而无关紧要。因此，除非另有说明，否则在提及本公开的化合物的“氘化衍生物”时，至少一个氢被远高于其天然同位素丰度(通常为约0.015％)的氘所替换。在一些实施方案中，本公开的氘化衍生物对于每个氘原子具有至少3500(在每个指定氘处52.5％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)或至少6600(99％氘掺入)的同位素富集因子。
如本文所用，术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。
如本文所用，术语“烷基”或“脂族”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链、取代或未取代的烃链，或者与分子的其余部分具有单个连接点的完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的单环烃或双环烃，但所述单环烃或双环烃不是芳族的。除非另有规定，否则烷基基团含有1至20个烷基碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1至10个脂族碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1至8个脂族碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1至6个烷基碳原子，并且在一些实施方案中，烷基基团含有1至4个烷基碳原子，并且在另外其他实施方案中，烷基基团含有1至3个烷基碳原子。烷基基团的非限制性实例包括但不限于直链或支链以及取代的或未取代的烷基。在一些实施方案中，烷基基团是取代的。在一些实施方案中，烷基基团是未取代的。在一些实施方案中，烷基基团是直链的。在一些实施方案中，烷基基团是支链的。
术语“环烷基”、“碳环”或“环状烷基”是指稠合、螺环或单环C3-8烃或者螺环、双环、桥接双环、三环或桥接三环C4-14烃，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但其不是芳族的，其中所述双环环系统中的任何单个环具有3至7个组成原子。合适的环烷基基团包括但不限于环烷基、双环环烷基(例如，十氢萘)、桥接双环烷基(诸如降冰片基、[1.1.1]双环-戊基或[2.2.2]双环-辛基)或桥接三环(诸如金刚烷基)。在一些实施方案中，环基团(cyclogroup)是取代的。在一些实施方案中，环基团是未取代的。
如本文所用，术语“杂烷基”意指其中一个、两个或三个碳原子被独立地替换为氧、硫和/或氮中的一个或多个的脂族基团。在一些实施方案中，一个或两个碳原子可被替换为磷和/或硅。杂烷基基团可以是取代或未取代的、支链或非支链的、环状或非环状的，并且包括“杂环(heterocycle)”、“杂环基”或“杂环(heterocyclic)”基团。在一些实施方案中，杂烷基为氨基烷基。在一些实施方案中，杂烷基为硫代烷基。在一些实施方案中，杂烷基为烷氧基。在一些实施方案中，杂烷基具有两个或更多个独立地选自氧、氮、磷和硫的杂原子的组合。
如本文所用，术语“烯基”意指含有一个或多个饱和单元的直链(即，非支链)、支链、取代的或未取代的烃链，或者含有一个或多个不饱和单元的单环烃或双环烃，但所述单环烃或双环烃不是芳族的(本文称为“环状烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团是取代的。在一些实施方案中，烯基基团是未取代的。在一些实施方案中，烯基基团是直链的。在一些实施方案中，烯基基团是支链的。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”意指其中一个或多个环成员为独立选择的杂原子的非芳族、单环、双环或三环环系。在一些实施方案中，“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团具有3至14个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮、磷、硅和硼的杂原子。在一些实施方案中，双环或三环环系统中的每个环含有3至7个环组成原子。在一些实施方案中，杂环具有至少一个不饱和碳-碳键。在一些实施方案中，杂环具有至少一个不饱和碳-氮键。在一些实施方案中，杂环具有一至三个独立地选自氧、硫、氮和磷的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有一个为氮原子的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有一个为氧原子的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有一个为硫原子的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有两个各自独立地选自氮、硫和氧的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有三个各自独立地选自氮和氧的杂原子。在一些实施方案中，杂环是取代的。在一些实施方案中，杂环是未取代的。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或者杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N-取代的吡咯烷基中))。
如本文所用的术语“不饱和”意指部分具有一个或多个不饱和单元或不饱和程度。不饱和是其中化合物中并非所有可用的价键都被取代基占完并因此化合物含有双键或三键的状态。
如本文所用，术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指如前所定义的烷基基团，其中烷基基团的一个碳分别被氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子取代，前提条件是氧和硫原子连接在两个碳原子之间。在一些实施方案中，连接氧或硫原子的两个碳原子中的一个不是烷氧基基团或硫代烷基基团的部分，例如当“烷氧基”基团是甲氧基、乙氧基等时。“环状烷氧基”是指含有至少一个烷氧基基团但不为芳族的单环、螺环、双环、桥接双环、三环或桥接三环烃。环状烷氧基基团的非限制性实例包括四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基和氧杂环庚烷基。在一些实施方案中，“烷氧基”和/或“硫代烷基”基团是取代的。在一些实施方案中，“烷氧基”和/或“硫代烷基”基团是未取代的。
如本文所用的术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”意指视情况而定被一个或多个卤素原子所取代的直链或支链烷基或烷氧基。卤代烷基基团的非限制性实例包括-CHF2、-CH2F、-CF3、-CF2-，和全卤代烷基，诸如-CF2CF3。卤代烷氧基基团的非限制性实例包括-OCHF2、-OCH2F、-OCF3和-OCF2-。
术语“羟烷基”意指被一个或多个羟基基团取代的烷基基团。
术语“卤素”包括F、Cl、Br和I，即分别为氟、氯、溴和碘。
术语“氨基烷基”意指被氨基基团所取代或含有氨基基团的烷基基团。氨基磺酰基基团可以是直链或支链的。
如本文所用，术语“烷基磺酰基”是指如先前所定义的烷基基团，其中烷基基团的一个碳原子和碳原子的取代基被替换为硫原子，并且其中硫原子被两个氧代团进一步取代。烷基磺酰基基团可以是直链的或支链的。在一些实施方案中，烷基磺酰基基团在烷基磺酰基基团的烷基部分处是取代的。在一些实施方案中，烷基磺酰基基团在烷基磺酰基基团的烷基部分处是未取代的。
如本文所用，“氨基”是指为伯胺、仲胺或叔胺的基团。
如本文所用，“羰基”基团是指C＝O。
如本文所用，“氰基”或“腈”基团是指-C≡N。
如本文所用，“羟基”基团是指-OH。
如本文所用，“硫醇”基团是指-SH。
如本文所用，“tert”和“t-”各自是指叔。
如本文所用，“Me”是指甲基。
如本文所用，“酰胺基”基团是指如先前所定义的羰基基团，其中羰基的碳与如先前所定义的氨基基团键合。当化学基团所谓被酰胺基基团所取代时，该化学基团可与羰基碳或与酰胺基基团的氨基氮键合。
如本文所用，“氨基甲酸酯”基团是指如先前所定义的羰基基团，其中羰基基团的碳与如先前所定义的氨基基团和二价氧键合。当化学基团所谓被氨基甲酸酯基团所取代时，该化学基团可与二价氧或与氨基甲酸酯基团的氨基氮键合。
如本文所用，“芳族基团”或“芳族环”是指含有共轭的平面环系的化学基团，所述环系具有由[4n+2]个p轨道电子组成的离域π电子轨道，其中n为0至6的范围的整数。芳基的非限制性实例包括芳基和杂芳基。
单独使用或作为较大部分的部分(如在“芳基烷基”、“芳基烷氧基”或“芳氧基烷基”中)使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环系统，其中系统中的至少一个环是芳族的，并且其中双环或三环环系统中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”还指如下文所定义的杂芳基环系。芳基基团的非限制性实例包括苯环。在一些实施方案中，芳基基团是取代的。在一些实施方案中，芳基基团是未取代的。
单独使用或作为较大部分的部分(如在“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”中)使用的术语“杂芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环系统，其中系统中的至少一个环是芳族的，系统中的至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中双环或三环环系统中的每个环含有3至7个环成员。在一些实施方案中，杂芳基基团是取代的。在一些实施方案中，杂芳基基团具有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基基团具有一个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基基团具有两个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基基团为具有五个环组成原子的单环环系。在一些实施方案中，杂芳基基团为具有六个环组成原子的单环环系。在一些实施方案中，杂芳基基团是未取代的。
含氮基团如胺基团的有用保护基的非限制性实例包括例如氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯基甲胺、亚苄基胺和对甲苯磺酰胺。添加(通常称为“保护”的过程)和去除(通常称为“去保护”的过程)此类胺保护基团的方法为本领域熟知的，并且可以在例如P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,1994中获得，其以引用的方式整体并入本文，并且在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版(JohnWiley&Sons,New York,1999)和第4版(John Wiley&Sons,New Jersey,2014)中获得。
可用于本公开中的合适溶剂的非限制性实例包括但不限于水、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二氯甲烷或“亚甲基氯”(CH2Cl2)、甲苯、乙腈(MeCN)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、庚烷、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸叔丁酯(t-BuOAc)、异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)、甲基乙基酮(MEK)、叔-丁醇、乙醚(Et2O)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1,4-二噁烷和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
可用于本公开中的合适的碱的非限制性实例包括但不限于1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾(KOtBu)、碳酸钾(K2CO3)、N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(Et3N；TEA)、二异丙基乙胺(i-Pr2EtN；DIPEA)、吡啶、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锂(LiOH)和甲醇钠(NaOMe；NaOCH3)。
本公开包括所公开的化合物的药学上可接受的盐。化合物的盐在酸与化合物的碱性基团如氨基官能团或者碱与化合物的酸性基团如羧基官能团之间形成。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人类和其他哺乳动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的收益/风险比相称的组分。“药学上可接受的盐”意指在施用于接受者时能够直接或间接提供本公开的化合物的任何无毒盐。合适的药学上可接受的盐有例如S.M.Berge等人,J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1至19中所公开的那些。
常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸如硫化氢(hydrogen bisulfide)、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸(bitartaric acid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、乳酸、草酸、对-溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和有机酸。这样的药学上可接受的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-l,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐及其他盐。在一些实施方案中，药学上可接受的酸加成盐包括与矿物酸如氢氯酸和氢溴酸形成的盐以及与有机酸如马来酸形成的盐。
衍生自适宜的碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本公开还设想本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。碱金属和碱土金属盐的合适非限制性实例包括钠、锂、钾、钙和镁。药学上可接受的盐的其他非限制性实例包括铵、季铵以及使用抗衡离子(诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的胺阳离子。药学上可接受的盐的其他合适的非限制性实例包括苯磺酸盐和葡糖胺盐。
术语“患者”和“受试者”可互换使用并且指包括人的动物。
术语“有效剂量”和“有效量”在本文中可互换使用并且是指产生其施用的期望效果(例如，改善FSGS和/或NDKD的症状、减轻FSGS和/NDKD的严重程度或FSGS和/或NDKD的症状、和/或减少FSGS和/或NDKD的进展或FSGS和/或NDKD的症状)的化合物的量。有效剂量的确切量将取决于治疗目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如Lloyd(1999)The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)。
如本文所用，术语“治疗”及其同源词是指减慢或停止疾病进展。如本文所用，“治疗”及其同源词包括但不限于以下：完全或部分缓解、降低肾衰竭(例如，ESRD)以及疾病相关并发症(例如水肿、易感染或血栓栓塞事件)的风险。可以根据本领域已知或随后开发的方法和技术容易地评估这些症状中任一者的改善或其严重程度的减轻。在一些实施方案中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻FSGS和/或NDKD的一种或多种症状的严重程度。
当与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，术语“约”和“大约”包括本领域普通技术人员认为可提供与自指定剂量、量或重量百分比所获得的药理学作用等效的药理学作用的指定剂量、量或重量百分比的值或所述剂量、量或重量百分比的范围。在一些实施方案中，术语“约”是指参考值的±10％、±8％、±6％、±5％、±4％、±2％或±1％的值。
如本文所用，术语“环境条件”意指室温、露天和不受控制的湿度条件。
术语“选自(selected from)”和“选自(chosen from)”在本文中可互换使用。
式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、其氘化衍生物或者前述任一者的药学上可接受的盐可以每天施用一次、每天施用两次或每天施用三次，例如，用于治疗FSGS。在一些实施方案中，式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐选自化合物1至456、其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，选自式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐每天施用一次。在一些实施方案中，选自化合物1至456、其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐每天施用一次。在一些实施方案中，选自式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐每天施用两次。在一些实施方案中，选自化合物1至456、其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐每天施用两次。在一些实施方案中，选自式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐每天施用三次。在一些实施方案中，选自化合物1至456、其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐每天施用三次。
在一些实施方案中，2mg至1500mg、5mg至1000mg、10mg至500mg、20mg至300mg、20mg至200mg、30mg至150mg、50mg至150mg、60mg至125mg或70mg至120mg、80mg至115mg、90mg至110mg、95mg至110mg或100mg至105mg的选自式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐每天施用一次、每天施用两次或每天施用三次。在一些实施方案中，2mg至1500mg、5mg至1000mg、10mg至500mg、20mg至300mg、20mg至200mg、30mg至150mg、50mg至150mg、60mg至125mg或70mg至120mg、80mg至115mg、90mg至110mg、95mg至110mg或100mg至105mg的选自化合物1至456、其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐每天施用一次、每天施用两次或每天施用三次。
本领域普通技术人员应认识到，在公开化合物的量时，相关的化合物的药学上可接受的盐形式的量为相当于化合物的游离碱的浓度的量。本文公开的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物和氘化衍生物的量基于参考化合物的游离碱形式。例如，“10mg选自式I...的化合物的至少一种化合物和其药学上可接受的盐”包括10mg式I的化合物，以及浓度等效于10mg式I的化合物的式I的化合物的药学上可接受的盐。
化合物和组合物
在本公开的一些实施方案中，用于治疗APOL1介导的疾病(诸如FSGS和/或NDKD)的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自式I的化合物：
Figure BDA0004113303820000191
其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，其中：
(i)R选自氢、-NR3R4、-C(O)R3、-OR3、-NR5C(O)R3、-NR5C(O)OR3、-NR5SO2R3和-NR5SO2NR3R4；
(ii)X选自N和CRX；
(iii)RX不存在或选自氢、羟基、卤素和C1-C3直链和支链烷基基团，其中，当RX不存在时，X是桥头原子；
(iv)环A是3至7元环，其中所述环是环状烷基或杂环；
(v)每个n独立地选自0、1、2和3；
(vi)每个R1独立地选自：
·氢，
·卤素，
·羟基，
·氨基，
·C1-C6直链和支链烷基基团，
·C1-C6直链、支链和环状烷氧基基团，以及
·C1-C6直链和支链卤代烷基基团；
(vii)每个R2独立地选自：
·氢，
·卤素，
·羟基，
·氨基，
·氰基，
·C1-C4直链、支链和环状烷基基团(例如，C1-C4直链、C3-C4支链和C3-C4环状烷基基团)，
·C1-C4直链、支链和环状羟烷基基团(例如，C1-C4直链、C3-C4支链和C3-C4环状羟烷基基团)，
·C1-C4直链、支链和环状烷氧基基团(例如，C1-C4直链、C2-C4支链和C1-C4环状烷氧基基团)，
·C1-C4直链、支链和环状卤代烷基基团(例如，C1-C4直链、C3-C4支链和C3-C4环状卤代烷基基团)，以及
·C1-C4直链、支链和环状卤代烷氧基基团(例如，C1-C4直链、C2-C4支链和C1-C4环状卤代烷氧基基团)；
(viii)R3和R4独立地选自：
·氢，
·任选地被氨基取代(例如，任选地被一个氨基取代)的C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团：羟基、氨基、卤素和氧代，
·任选地被独立地选自酰胺基的1-2个基团取代的C1-C3直链和支链氨基烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基：
ο卤素，
ο羟基，
ο氧代，
ο酰胺基，
ο被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
ο任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
οC1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被C1-C6直链或支链烷基基团取代的氨基甲酸酯，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代、卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及任选地被独立地选自C1-C6直链和支链烷基基团的1-3个基团取代的氨基甲酸酯，
·任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的3至6元杂环基：
ο卤素，
ο氧代，
ο羟基，
ο任选地被C1-C3烷基取代的酰胺基，
ο任选地被氧代取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
οC1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的3至10元杂芳基：氨基、羟基、氧代以及C1-C6直链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素和氨基，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：
οC1-C4烷基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团以及C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氧代、羟基、酰胺基以及C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团)，
ο羟基，
ο氧代，
ο氰基，
ο羧酸，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
ο卤素，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基：C1-C6直链、支链和环状烷基基团(例如，C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团)以及C1-C6直链、支链和环状羟烷基基团(例如，C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状羟烷基基团)，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基基团：卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团以及羟基，
ο任选地被羟基取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
οC1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的芳基：卤素、羟基、任选地被C1-C3烷基取代的酰胺基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的4至10元杂环基：卤素基团、氧代、羟基以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4至10元杂芳基：卤素基团、氧代、羟基、C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基基团：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的3至10元杂环基或杂芳基：
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被以下基团取代：氧代，
ο卤素，
ο羟基，
ο氧代，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氨基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
οC1-C3直链或支链羟烷基，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团；以及
(ix)R5选自氢、羟基、卤素以及C1-C3直链和支链烷基基团。
在一些实施方案中，当R是-C(O)R3时，X是N，或者R3不通过氮原子键合至分子的其余部分。在一些实施方案中，当R是-C(O)R3时，X是N。在一些实施方案中，当R是-C(O)R3时，R3不通过氮原子键合至分子的其余部分。在一些实施方案中，当R是-C(O)R3时，X是N，并且R3不通过氮原子键合至分子的其余部分。
在一些实施方案中，R3和R4独立地选自：
·氢，
·任选地被氨基取代(例如，任选地被一个氨基取代)的C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团：羟基、氨基、卤素和氧代，
·任选地被独立地选自酰胺基的1-2个基团取代的C1-C3直链和支链氨基烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基：
ο卤素，
ο羟基，
ο氧代，
ο酰胺基，
ο被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
ο任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
οC1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被C1-C6直链或支链烷基基团取代的氨基甲酸酯，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代、卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及任选地被独立地选自C1-C6直链和支链烷基基团的1-3个基团取代的氨基甲酸酯，
·任选地被独立地选自以下的2-3个基团取代的3至6元杂环基：
ο卤素，
ο氧代，
ο羟基，
ο任选地被氧代取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的3至6元杂芳基：氨基、羟基、氧代以及C1-C6直链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素和氨基，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团以及C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氧代、羟基、酰胺基以及C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团)，
ο羟基，
ο氧代，
ο氰基，
ο羧酸，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
ο卤素，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基：C1-C6直链、支链和环状烷基基团(例如，C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团)以及C1-C6直链、支链和环状羟烷基基团(例如，C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状羟烷基基团)，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基基团：卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团以及羟基，
ο任选地被羟基取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
οC1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的4至10元杂环基：卤素基团、氧代、羟基以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4至10元杂芳基：卤素基团、氧代、羟基、C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基基团：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4至10元杂环基或杂芳基：
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被以下基团取代：氧代，
ο卤素，
ο羟基，
ο氧代，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氨基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团。
在一些实施方案中，R5选自氢以及C1-C3直链和支链烷基基团。
在一些实施方案中，R3和R4独立地选自：
·氢，
·任选地被氨基取代(例如，任选地被一个氨基取代)的C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团：羟基、氨基、卤素和氧代，
·任选地被独立地选自酰胺基的1-2个基团取代的C1-C3直链和支链氨基烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基：
ο卤素，
ο羟基，
ο氧代，
ο酰胺基，
ο被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
ο任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
οC1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被C1-C6直链或支链烷基基团取代的氨基甲酸酯，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代、卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及任选地被独立地选自C1-C6直链和支链烷基基团的1-3个基团取代的氨基甲酸酯，
·任选地被独立地选自以下的2-3个基团取代的3至6元杂环基：
ο卤素，
ο氧代，
ο羟基，
ο任选地被氧代取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的3至6元杂芳基：氨基、羟基、氧代以及C1-C6直链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素和氨基，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团以及C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氧代、羟基、酰胺基以及C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团)，
ο羟基，
ο氧代，
ο氰基，
ο羧酸，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
ο卤素，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基：C1-C6直链、支链和环状烷基基团(例如，C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团)以及C1-C6直链、支链和环状羟烷基基团(例如，C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状羟烷基基团)，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基基团：卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团以及羟基，
ο任选地被羟基取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
οC1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的4至10元杂环基：卤素基团、氧代、羟基以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4至10元杂芳基：卤素基团、氧代、羟基、C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基基团：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4至10元杂环基或杂芳基：
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被以下基团取代：氧代，
ο卤素，
ο羟基，
ο氧代，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氨基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团；以及
R5选自氢以及C1-C3直链和支链烷基基团。
在一些实施方案中，环A选自：
Figure BDA0004113303820000271
在一些实施方案中，化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自式：
Figure BDA0004113303820000272
/>
Figure BDA0004113303820000274
的化合物、
其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、R3、R4和n与上述式I相同。
在一些实施方案中，式I、I-A、I-B和I-C中的变量n的每个实例为1或2。
在一些实施方案中，化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自式：
Figure BDA0004113303820000273
Figure BDA0004113303820000275
的化合物、
其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、R3和R4与上述式I相同。
在一些实施方案中，式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E或I-F的化合物、其氘化衍生物或者前述任一者的药学上可接受的盐选自表1中所述的化合物1至456、其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。表1中的化合物中的波浪线(即，
Figure BDA0004113303820000282
)绘示两个原子之间的键并指示分子集合如外消旋混合物、顺式/反式异构体或(E)/(Z)异构体的混合立体化学的位置。
表1.化合物1至456
Figure BDA0004113303820000281
/>
Figure BDA0004113303820000291
/>
Figure BDA0004113303820000301
/>
Figure BDA0004113303820000311
/>
Figure BDA0004113303820000321
/>
Figure BDA0004113303820000331
/>
Figure BDA0004113303820000341
/>
Figure BDA0004113303820000351
/>
Figure BDA0004113303820000361
/>
Figure BDA0004113303820000371
/>
Figure BDA0004113303820000381
/>
Figure BDA0004113303820000391
/>
Figure BDA0004113303820000401
/>
Figure BDA0004113303820000411
/>
Figure BDA0004113303820000421
/>
Figure BDA0004113303820000431
/>
Figure BDA0004113303820000441
/>
Figure BDA0004113303820000451
/>
Figure BDA0004113303820000461
/>
Figure BDA0004113303820000471
/>
Figure BDA0004113303820000481
/>
Figure BDA0004113303820000491
/>
Figure BDA0004113303820000501
/>
Figure BDA0004113303820000511
/>
Figure BDA0004113303820000521
/>
Figure BDA0004113303820000531
/>
Figure BDA0004113303820000541
/>
Figure BDA0004113303820000551
/>
Figure BDA0004113303820000561
/>
Figure BDA0004113303820000571
/>
Figure BDA0004113303820000581
/>
Figure BDA0004113303820000591
/>
Figure BDA0004113303820000601
/>
Figure BDA0004113303820000611
/>
Figure BDA0004113303820000621
/>
Figure BDA0004113303820000631
本公开的另一个方面提供了用于制备式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、化合物1至456、这些化合物的氘化衍生物以及前述化合物中的任一者的药学上可接受的盐的方法。本公开还提供了用于制备本公开的化合物中的任一者、氘化衍生物或药学上可接受的盐的中间体。
本公开的另一个方面提供了药物组合物，所述药物组合物包含选自式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、化合物1至456、这些化合物的氘化衍生物以及前述化合物中的任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，将包含选自式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、化合物1至456、这些化合物的氘化衍生物以及前述化合物中的任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物施用于有需要的患者。
药物组合物可以还包含至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的载体选自药学上可接受的媒介物和药学上可接受的佐剂。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂。
还应理解，本公开的药物组合物可在联合疗法中采用；即，本文描述的药物组合物还可包含至少一种另外的活性治疗剂。或者，包含选自式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、化合物1至456、这些化合物的氘化衍生物以及前述化合物中的任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物可以作为单独的药物组合物与包含至少一种其他活性治疗剂的组合物同时、之前或之后施用。在一些实施方案中，包含选自式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、化合物1至456、这些化合物的氘化衍生物以及前述化合物中的任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物可以作为单独的药物组合物与包含至少一种其他活性治疗剂的组合物同时、之前或之后施用。
如上所述，本文公开的药物组合物可以任选地还包含至少一种药学上可接受的载体。至少一种药学上可接受的载体可选自佐剂和媒介物。如本文所使用，至少一种药学上可接受的载体包括适合于所需的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂、其他液体媒介物、分散助剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂和润滑剂。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005,D.B.Troy编辑,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia和Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑,1988至1999,Marcel Dekker,New York公开了用于配制药物组合物的各种载体和用于制备其的已知技术。除非任何常规载体与本公开的化合物不相容，诸如通过产生任何不合需要的生物作用或另外以有害方式与药物组合物的任何其他组分相互作用，否则预期其使用在本公开的范围内。合适的药学上可接受的载体的非限制性实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸和山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸偏甘油酯混合物、水盐和电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素和其衍生物(诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(诸如可可脂和栓剂蜡)、油类(诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇类(诸如丙二醇和聚乙二醇)、酯类(诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(诸如氢氧化镁和氢氧化铝)、海藻酸、无热原质水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乙醇、磷酸盐缓冲液、无毒相容润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、脱模剂、包覆剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
在本公开的一些实施方案中，使用本文描述的化合物和药物组合物来治疗APOL1介导肾脏疾病。在一些实施方案中，APOL1介导的肾脏疾病选自ESKD、FSGS、HIV相关肾病、NDKD、肾动脉硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。在一些实施方案中，用本公开的化合物、氘化衍生物、药学上可接受的盐和/或组合物治疗的APOL1介导的肾脏疾病是FSGS。在一些实施方案中，用本公开的化合物、氘化衍生物、药学上可接受的盐和/或组合物治疗的APOL1介导的肾脏疾病是NDKD。在一些实施方案中，用本公开的化合物、氘化衍生物、药学上可接受的盐和/或组合物治疗的APOL1介导的肾脏疾病是ESKD。在一些实施方案中，待用本公开的化合物、氘化衍生物、药学上可接受的盐和/或组合物治疗的患有APOL1介导的肾脏疾病的患者具有两个APOL1风险等位基因。在一些实施方案中，患有APOL1介导的肾脏疾病的患者对于APOL1遗传风险等位基因G1:S342G:I384M纯合的。在一些实施方案中，患有APOL1介导的肾脏疾病的患者对于APOL1遗传风险等位基因G2:N388del:Y389del纯合的。在一些实施方案中，患有APOL1介导的肾脏疾病的患者对于APOL1遗传风险等位基因G1:S342G:I384M和G2:N388del:Y389del是杂合的。
在一些实施方案中，本公开的方法包括将选自式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、化合物1至456、这些化合物的氘化衍生物以及前述化合物中的任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐施用于有需要的患者。在一些实施方案中，所述至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自化合物1至456、这些化合物的氘化衍生物以及前述化合物中的任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述有需要的患者具有APOL1遗传变体，即G1:S342G:I384M和G2:N388del:Y389del。
本公开的另一个方面提供了抑制APOL1活性的方法，所述方法包括使所述APOL1接触选自式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、化合物1至456、这些化合物的氘化衍生物以及前述化合物中的任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述抑制APOL1活性的方法包括使所述APOL1接触选自化合物1至456、这些化合物的氘化衍生物以及前述化合物中的任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐。
非限制性示例性实施方案
在没有限制的情况下，本公开的一些实例实施方案包括：
1.一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其选自式I：
Figure BDA0004113303820000651
其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，其中：
(i)R选自氢、-NR3R4、-C(O)R3、-OR3、-NR5C(O)R3、-NR5C(O)OR3、-NR5SO2R3和-NR5SO2NR3R4；
(ii)X选自N和CRX；
(iii)RX不存在或选自氢、羟基、卤素和C1-C3直链和支链烷基基团，其中当RX不存在时，X是桥头原子；
(iv)环A是3至7元环，其中所述环是环状烷基或杂环；
(v)每个n独立地选自0、1、2和3；
(vi)每个R1独立地选自：
·氢，
·卤素，
·羟基，
·氨基，
·C1-C6直链和支链烷基基团，
·C1-C6直链、支链和环状烷氧基基团，以及
·C1-C6直链和支链卤代烷基基团；
(vii)每个R2独立地选自：
·氢，
·卤素，
·羟基，
·氨基，
·氰基，
·C1-C4直链、支链和环状烷基基团(例如，C1-C4直链、C3-C4支链和C3-C4环状烷基基团)，
·C1-C4直链、支链和环状羟烷基基团(例如，C1-C4直链、C3-C4支链和C3-C4环状羟烷基基团)，
·C1-C4直链、支链和环状烷氧基基团(例如，C1-C4直链、C2-C4支链和C1-C4环状烷氧基基团)，
·C1-C4直链、支链和环状卤代烷基基团(例如，C1-C4直链、C3-C4支链和C3-C4环状卤代烷基基团)，以及
·C1-C4直链、支链和环状卤代烷氧基基团(例如，C1-C4直链、C2-C4支链和C1-C4环状卤代烷氧基基团)；
(viii)R3和R4独立地选自：
·氢，
·任选地被氨基取代(例如，任选地被一个氨基取代)的C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团：羟基、氨基、卤素和氧代，
·任选地被独立地选自酰胺基的1-2个取代的C1-C3直链和支链氨基烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基基团：
ο卤素，
ο羟基，
ο氧代，
ο酰胺基，
ο被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
ο任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
οC1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被C1-C6直链或支链烷基取代的氨基甲酸酯，
ο任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代、卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及任选地被独立地选自C1-C6直链和支链烷基基团的1-3个基团取代的氨基甲酸酯，以及
οC1-C3羟烷基，
·任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的3至6元杂环基：
ο卤素，
ο氧代，
ο羟基，
ο任选地被C1-C3烷基取代的酰胺基，
ο任选地被氧代取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
οC1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的3至10元杂芳基：氨基、羟基、氧代以及C1-C6直链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素和氨基，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：
οC1-C4烷基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团以及C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氧代、羟基、酰胺基以及C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团)，
ο羟基，
ο氧代，
ο氰基，
ο羧酸，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
ο卤素，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基：C1-C6直链、支链和环状烷基基团(例如，C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团)以及C1-C6直链、支链和环状羟烷基基团(例如，C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状羟烷基基团)，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基：氨基、卤素、羟基、氧代、C1-C3烷基、C1-C6直链和支链烷氧基基团以及氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代)，
ο任选地被羟基取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
οC1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的4至10元杂环基：卤素基团、氧代、羟基、任选地被C1-C3烷基取代的酰胺基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基和C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4至10元杂芳基：卤素基团、氧代、羟基、C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基基团：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基，
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的3至10元杂环基或杂芳基：
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被以下基团取代：氧代，
ο卤素，
ο羟基，
ο氧代，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氨基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
οC1-C3直链或支链羟烷基，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团；以及
(ix)R5选自氢、羟基、卤素以及C1-C3直链和支链烷基基团。
2.根据实施方案1所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地选自：
·氢，
·任选地被氨基取代(例如，任选地被一个氨基取代)的C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团：羟基、氨基、卤素和氧代，
·任选地被独立地选自酰胺基的1-2个基团取代的C1-C3直链和支链氨基烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基：
ο卤素，
ο羟基，
ο氧代，
ο酰胺基，
ο被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
ο任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
οC1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被C1-C6直链或支链烷基取代的氨基甲酸酯，
ο任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代、卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及任选地被独立地选自C1-C6直链和支链烷基基团的1-3个基团取代的氨基甲酸酯，
·任选地被独立地选自以下的2-3个基团取代的3至6元杂环基：
ο卤素，
ο氧代，
ο羟基，
ο任选地被氧代取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的3至6元杂芳基：氨基、羟基、氧代以及C1-C6直链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素和氨基，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团以及C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氧代、羟基、酰胺基以及C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团)，
ο羟基，
ο氧代，
ο氰基，
ο羧酸，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
ο卤素，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基：C1-C6直链、支链和环状烷基基团(例如，C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团)以及C1-C6直链、支链和环状羟烷基基团(例如，C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状羟烷基基团)，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基：卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团、羟基、氨基、氧代、C1-C3烷基和氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代)；
ο任选地被羟基取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
οC1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的4至10元杂环基：卤素基团、氧代、羟基以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4至10元杂芳基：卤素基团、氧代、羟基、C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基基团：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4至10元杂环基或杂芳基：
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被以下基团取代：氧代，
ο卤素，
ο羟基，
ο氧代，
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氨基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
ο任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺：C1-C6直链、支链和C3-C6环状烷基基团。
3.根据实施方案1或2所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R5选自氢和C1-C3直链和支链烷基基团。
4.根据实施方案1-3中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环A选自：
Figure BDA0004113303820000711
5.根据实施方案1-3中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中X是CRX。
6.根据实施方案1-3或5中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中RX选自氢、羟基、氟和甲基。
7.根据实施方案1或2所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中所述化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自式I-A、式I-B或式I-C的化合物：
Figure BDA0004113303820000712
Figure BDA0004113303820000721
/>
其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、R3、R4和n如实施方案1或2中针对式I所定义。
8.根据实施方案1-7中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中每个n为1或2。
9.根据实施方案1或2所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中所述化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自式I-D、式I-E或式I-F的化合物：
Figure BDA0004113303820000722
其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、R3和R4如实施方案1或2中针对式I所定义。
10.根据实施方案1-9中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自氢、氟和三氟甲基。
11.根据实施方案1-10中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中每个R2独立地选自氢和氟。
12.根据实施方案1-11中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R选自氢和-NH2。
13.根据实施方案1-11中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-NR3R4。
14.根据实施方案13所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地选自
·氢，
·C3-C6环状烷基基团(任选地被羟基或氨基取代)，
·C1-C6直链和支链烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：氨基、卤素、羟基、甲酰胺、异丙基、C3-C6环状烷基和氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代))，
·C1-C6直链和支链烷氧基，
·3至6元杂环(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氧代、甲基、C1-C3羟烷基和三氟甲基)，以及
·3至6元杂芳基(任选地被C1-C3烷基取代)，
或者R3和R4一起形成3至6元杂环(任选地被氧代或甲酰胺取代)。
15.根据实施方案1-11中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-NR5C(O)R3。
16.根据实施方案15所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
R3选自：
·C1-C6直链和支链烷氧基基团，
·任选地被氨基取代的C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：
ο羟基，
ο氧代，
ο氰基，
ο酰胺基(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：C1-C3烷基和C1-C3羟烷基)，
ο氨基(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：C1-C3烷基磺酰基和C1-C3烷基(它可以被羟基进一步取代))，
ο氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代)，
οC3-C6环烷基(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：氨基、卤素、羟基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代))，
ο3至6元杂环基(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：卤素、氧代和C1-C3烷基)，
ο3至6元杂芳基基团(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：氧代和C1-C3烷基)，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环烷基：卤素、羟基、氨基(它可以被C1-C3烷基进一步取代)、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基(它可以被羟基进一步取代)和氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代)，
·任选地被氨基取代的C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的3至6元杂环基：卤素、羟基、氧代、C1-C3烷基(它可以被氧代进一步取代)、C1-C3烷氧基(它可以被氧代进一步取代)和氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代)，
·3至6元杂芳基(它可以任选地被氧代或氨基进一步取代)；并且
R5选自氢、羟基、卤素和C1-C3直链或支链烷基。
17.根据实施方案15或16所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R5是氢。
18.根据实施方案1-11中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-NR5C(O)OR3。
19.根据实施方案18所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
R3选自C1-C6直链和支链烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：羟基和芳基)；并且
R5选自氢、羟基、卤素和C1-C3直链和支链烷基基团。
20.根据实施方案18或19所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R5是氢。
21.根据实施方案1-11中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-NR5SO2R3。
22.根据实施方案21所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中
R3选自C1-C6直链和支链烷基(任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基、氨基和氰基)、3至10元杂芳基(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氧代和C1-C3烷基)、C3-C6环烷基、3至6元杂环基；并且
R5选自氢、羟基、卤素和C1-C3直链和支链烷基基团。
23.根据实施方案21或22所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R5选自氢和丙基。
24.根据实施方案1-11中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-NR5SO2NR3R4。
25.根据实施方案24所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中
R3和R4独立地选自：
·氢，
·C1-C6直链和支链烷氧基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：
οC1-C3烷基，
ο氨基，
ο酰胺基，
ο卤素，
ο羟基，
ο3至6元杂环基(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：氧代、羟基、酰胺基(它可以被C1-C3烷基进一步取代)和C1-C3烷基)，
οC3-C6杂芳基(它可以被C1-C3烷基进一步取代)，和
ο氧代，
·C3-C6环烷基(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：酰胺基、羟基和C1-C3羟烷基)，
·3至6元杂环基(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氧代、羟基和C1-C3烷基)，和
·3至6元杂芳基；
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的4至6元杂环基：C1-C3直链和支链烷基基团和C1-C3直链或支链羟烷基基团；
并且
R5选自氢、羟基、卤素和C1-C3直链和支链烷基基团。
26.根据实施方案24或25所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R5是氢或丙基。
27.根据实施方案1-11中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-OR3。
28.根据实施方案26所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
R3选自氢和C1-C6直链和支链烷基基团(任选地被羟基或氧代取代)。
29.根据实施方案1-11中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-C(O)R3。
30.根据实施方案29所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中
R3选自氢、C1-C6直链和支链烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氨基(它可以被C1-C3烷基进一步取代)、卤素和羟基)、C3-C6环烷基(它可以被羟基或C1-C3羟烷基进一步取代)、3至6元杂芳基和3至6元杂环基。
31.根据实施方案1-30中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中所述任选地取代的杂环基是选自以下的4元杂环基：
Figure BDA0004113303820000751
Figure BDA0004113303820000761
32.根据实施方案1和实施方案3-30中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中所述任选地取代的杂环基是选自以下的5元杂环基：
Figure BDA0004113303820000762
33.根据实施方案1和实施方案3-30中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中所述任选地取代的杂环基是选自以下的6元杂环基：
Figure BDA0004113303820000763
34.根据实施方案1和实施方案3-30中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中所述任选地取代的3至6元或3至10元杂芳基选自：
Figure BDA0004113303820000771
35.一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其选自化合物1至456(表1)、其氘化衍生物或者前述任一者的药学上可接受的盐。
36.一种药物组合物，其包含根据实施方案1-35和实施方案56-66中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
37.一种治疗APOL1介导的肾脏疾病的方法，所述方法包括将根据实施方案1-35中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或者根据实施方案36所述的药物组合物施用于有需要的患者。
38.根据实施方案37所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病选自ESKD、NDKD、FSGS、HIV相关肾病、肾动脉硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
39.根据实施方案37所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病是FSGS。
40.根据实施方案37所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病是NDKD。
41.根据实施方案37所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病是ESKD。
42.根据实施方案37-41中任一项所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与APOL1遗传等位基因相关，所述等位基因选自纯合G1:S342G:I384M和纯合G2:N388del:Y389del。
43.根据实施方案37-41中任一项所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与复合杂合G1:S342G:I384M和G2:N388del:Y389del APOL1遗传等位基因相关。
44.一种抑制APOL1活性的方法，所述方法包括使所述APOL1与根据实施方案1-35中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或者根据实施方案36所述的药物组合物接触。
45.根据实施方案44所述的方法，其中所述APOL1与APOL1遗传等位基因相关，所述等位基因选自纯合G1:S342G:I384M和纯合G2:N388del:Y389del。
46.根据实施方案44所述的方法，其中所述APOL1与APOL1遗传等位基因相关，所述等位基因选自纯合G1:S342G:I384M和纯合G2:N388del:Y389del。
47.根据实施方案44所述的方法，其中所述APOL1与复合杂合G1:S342G:I384M和G2:N388del:Y389del APOL1遗传等位基因相关。
48.根据实施方案1-35中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或者根据实施方案36所述的药物组合物，其在治疗APOL1介导的肾脏疾病中的使用。
49.根据实施方案1-35中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐在制备用于治疗APOL1介导的肾脏疾病的药物中的用途。
50.根据实施方案48所述使用的化合物，或者根据实施方案49所述的用途，其中所述APOL1介导的肾脏疾病选自ESKD、NDKD、FSGS、HIV相关肾病、镰状细胞肾病、糖尿病性神经病变、肾动脉硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
51.根据实施方案48所述使用的化合物，或者根据实施方案49所述的用途，其中所述APOL1介导的肾脏疾病是FSGS。
52.根据实施方案48所述使用的化合物，或者根据实施方案49所述的用途，其中所述APOL1介导的肾脏疾病是NDKD。
53.根据实施方案48所述使用的化合物，或者根据实施方案49所述的用途，其中所述APOL1介导的肾脏疾病是ESKD。
54.根据实施方案48-53中任一项所述使用的化合物，或者根据实施方案48-53中任一项所述的用途，其中所述APOL1与APOL1遗传等位基因相关，所述等位基因选自纯合G1:S342G:I384M和纯合G2:N388del:Y389del。
55.根据实施方案48-53中任一项所述使用的化合物，或者根据实施方案48-53中任一项所述的用途，其中所述APOL1与复合杂合G1:S342G:I384M和G2:N388del:Y389delAPOL1等位基因相关。
56.根据实施方案2所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-NR3R4。
57.根据实施方案56所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地选自
·氢，
·C3-C6环状烷基基团(任选地被羟基或氨基取代)，
·C1-C6直链和支链烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：氨基、卤素、羟基、甲酰胺、C3-C6环状烷基和氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代))，
·C1-C6直链和支链烷氧基基团，
·3至6元杂环基基团(任选地被独立地选自以下的2-3个基团取代：氧代和甲基)，以及
·3至6元杂芳基基团(任选地被C1-C3烷基取代)，
或者R3和R4一起形成4至6元杂环基基团(任选地被氧代或甲酰胺取代)。
58.根据实施方案2所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-NR5C(O)R3。
59.根据实施方案58所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
R3选自：
·C1-C6直链和支链烷氧基基团，
·任选地被氨基取代的C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：
ο羟基，
ο氧代，
ο氰基，
ο酰胺基(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：C1-C3烷基和C1-C3羟烷基)，
ο氨基(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：C1-C3烷基磺酰基和C1-C3烷基(它可以被羟基进一步取代))，
ο氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代)，
οC3-C6环状烷基(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：卤素、羟基和C1-C3烷氧基)，
ο4至6元杂环基(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：卤素、氧代和C1-C3烷基)，
ο4至6元杂芳基基团(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：氧代和C1-C3烷基)，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基基团：卤素、羟基、氨基(它可以被C1-C3烷基进一步取代)、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基(它可以被羟基进一步取代)和氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代)，
·任选地被独立地选自以下的2-3个基团取代的3至6元杂环基基团：卤素、羟基、氧代、C1-C3烷基(它可以被氧代进一步取代)、C1-C3烷氧基(它可以被氧代进一步取代)和氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代)，
·3至6元杂芳基基团(它可以任选地被氧代或氨基进一步取代)；并且
R5选自氢以及C1-C3直链或支链烷基基团。
60.根据实施方案2所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-NR5SO2R3。
61.根据实施方案60所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
R3选自C1-C6直链和支链烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基、氨基和氰基)、3至6元杂芳基基团(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氧代和C1-C3烷基)、C3-C6环状烷基基团、3至6元杂环基基团；并且
R5选自氢以及C1-C3直链和支链烷基基团。
62.根据实施方案2所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-NR5SO2NR3R4。
63.根据实施方案62所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中
R3和R4独立地选自：
·氢，
·C1-C6直链和支链烷氧基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：
ο氨基，
ο酰胺基，
ο卤素，
ο羟基，
ο4至6元杂环基(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：氧代、羟基和C1-C3烷基)，
ο4至6元杂芳基(它可以被C1-C3烷基进一步取代)，和
ο氧代，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基基团：酰胺基、羟基和C1-C3烷基(它可以被1-3个羟基基团进一步取代)，
·3至6元杂环基基团(任选地被独立地选自以下的2-3个基团取代：氧代、羟基和C1-C3烷基)，和
·3至6元杂芳基基团；
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的4至6元杂环基基团：C1-C3直链和支链烷基基团(它可以被1-2个羟基基团进一步取代)；
并且
R5选自氢以及C1-C3直链和支链烷基基团。
64.根据实施方案2所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-C(O)R3。
65.根据实施方案64所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
R3选自氢、C1-C6直链和支链烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氨基(它可以被C1-C3烷基进一步取代)、卤素和羟基)、C3-C6环状烷基基团(它可以被羟基进一步取代)、3至6元杂芳基基团和3至6元杂环基基团。
66.根据实施方案1或2所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当R是-C(O)R3时，X是N，或者R3不通过氮原子键合至分子的其余部分。
实施例
为了可以更充分地理解本文描述的公开内容，阐述了以下实施例。应理解，这些实施例仅用于说明性目的，并且不应解释为以任何方式限制本公开。
在整个合成方案和描述中，对于制备式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、化合物1至456、这些化合物中的任一者的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，使用以下缩写：
缩写
AIBN＝偶氮双异丁腈
ARP＝即用型测定板(assay ready plate)
BBBPY＝4,4′-二-叔-丁基-2,2′-联吡啶
CBzCl＝氯甲酸苄酯
CDMT＝2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺或N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DMA＝二甲基乙酰胺
DME＝二甲氧基乙烷
DMEM＝杜氏改良Eagle培养基
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
FBS＝胎牛血清
FLU＝荧光值
HATU＝[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-铵(六氟化磷离子)
HDMC＝N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐
HEPES＝4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HBSS＝Hank平衡盐溶液
IPA＝异丙醇
LDA＝二异丙基酰胺锂
LED＝发光二极管
MeOH＝甲醇
MTBE＝甲基叔丁基醚
NMM＝N-甲基吗啉
NMP＝N-甲基吡咯烷
PBS＝磷酸盐缓冲盐水
Pd(dppf)2Cl2＝[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
PdCl2(PPh3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)
PP＝聚丙烯
PTSA＝对-甲苯磺酸一水合物
T3P＝2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物
TEA＝三乙胺
Tet＝四环素
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
THP＝四氢吡喃
TMSS＝三(三甲基甲硅烷基)硅烷
实施例1：化合物的合成
一般方案：
方案1提供了适合于制备式1-4的吲哚的方法。在一些实施方案中，X1为卤素。在一些实施方案中，卤素为Cl、I或Br。R1、R2、m和n如上文所定义。任何适合偶联炔烃的条件都可以用于转化式1-1的芳基卤化物和式1-2的炔烃，得到式1-3的氨基芳基炔烃。例如，在一些实施方案中，偶联在CuI和Pd(PPh3)2Cl2催化剂体系的存在下进行。在一些实施方案中，反应在至少一种碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述至少一种碱为DIPEA或NEt3。在一些实施方案中，式1-3的化合物的转化为式1-4的吲哚通过在至少一种极性溶剂中在存在增加的热量的情况下用CuI或PdCl2处理来实现。在一些实施方案中，所述至少一种极性溶剂选自DMF和MeCN。在一些实施方案中，增加的热量大于100℃。
方案1
Figure BDA0004113303820000831
方案2是指用于由吲哚诸如以2-1表示的吲哚和式2-2的芳基卤化物制备式1-4化合物的方法，其中X3是卤素(例如，I或Br)。R20是烷基基团，例如Me或Et。两个R20基团可通过碳键连接以形成环状硼酸酯。在一些实施方案中，反应在催化剂(如PdCl2CN2)、配体(如降冰片烯(norbornylene))和碱(例如，K2CO3)的存在下进行。该反应可以在升高的温度(例如90℃)下在溶剂例如二甲基乙酰胺中进行。式1-4的化合物也可以由式2-1的吲哚和式2-3的芳基硼酸或酯制备。在一些实施方案中，该反应在存在钯催化剂(例如，Pd(OAc)2三聚体)的情况下在溶剂例如AcOH中进行。反应在氧气的存在下进行。
方案2
Figure BDA0004113303820000841
方案3描述了用于制备式I的方法。式1-4中的吲哚可以与式3-1的羰基化合物反应，得到式I的化合物。化合物3-1是在与式1-4的化合物发生还原偶联时适合形成式I的化合物的任何酮或醛。例如，式3-1的化合物可以是醛或酮，其中酮的羰基基团是环A的取代基。在一些实施方案中，该反应在存在至少一种酸和至少一种还原剂的情况下进行。在一些实施方案中，酸选自三氟乙酸和甲磺酸。在一些实施方案中，还原剂为Et3SiH。反应可在溶剂如二氯甲烷中进行。
方案3
Figure BDA0004113303820000842
方案4是指用于制备式4-3的胺的方法，所述胺可用于制备式I的其他化合物。PG1是任何合适的氮保护基团，例如CBz或Boc。式4-2的化合物可以使用适合进行还原烷基化的任何条件从式1-4的吲哚和式4-1的酮制备。还原烷基化步骤中可使用酸和还原剂。在一些实施方案中，使用的酸为三氟乙酸或甲磺酸。在一些实施方案中，还原剂可为三乙基硅烷。式4-3的化合物可以使用用于除去氮保护基团的任何合适的条件由式4-2的化合物制备。例如，当PG1是CBz时，使用氢气和钯碳催化剂进行氢解得到式4-3的化合物。在一些实施方案中，反应在溶剂混合物例如THF和甲醇中进行。
方案4
Figure BDA0004113303820000851
方案5示出了用于制备式5-3的化合物的方法。式5-2的化合物可以使用用于还原烷基化的任何合适的条件由1-4和5-1制备。式5-3的化合物可以使用用于使腈基还原成胺的任何合适的方法来制备。在一些实施方案中，可使用使用催化剂如Raney Nickel的氢化。该反应可以在溶剂例如氨在甲醇中的溶液中进行。反应可在升高的压力例如60psi的氢气氛下进行。在一些替代的实施方案中，可使用用LiAlH4进行的还原。反应可在溶剂如THF中进行。反应可在附加热(例如，60℃)的存在下进行。式5-3的化合物可以用作式4-3的化合物。
方案5
Figure BDA0004113303820000861
用于制备式6-2的化合物的方法涉及使用用于形成酰胺键的任何合适的方法的式4-3胺和式6-1的羧酸的偶联。在一些实施方案中，用于制备式6-2的化合物的方法包括在存在至少一种酰胺偶联剂(例如，HATU、CDMT、HDMC或T3P)和至少一种合适的碱(例如，DIPEA或TEA)的情况下使式6-1的化合物与式4-3的胺反应。在一些实施方案中，酰胺偶联剂选自HATU、CDMT、HDMC和T3P。在一些实施方案中，合适的碱选自DIPEA和TEA。在一些实施方案中，使用在至少一种溶剂中的HATU和三乙胺。在一些实施方案中，溶剂为DMF。其他适合形成酰胺键的条件可用于制备式6-2的化合物。
方案6
Figure BDA0004113303820000871
方案7示出了用于制备式7-2的磺酰胺的方法。LG1代表任何合适的离去基团原子或基团。例如，LG1可以是氯原子。在存在碱例如DIPEA的情况下和在溶剂例如DMF中使式4-3的胺与式7-1的磺酰基试剂反应。
方案7
Figure BDA0004113303820000872
方案8示出了用于制备式8-2的化合物的方法。式4-3的胺可以用式8-1的氨磺酰氯处理。该反应可以在溶剂例如二氯甲烷和碱例如三乙胺中进行。可以使用用于制备磺酰胺的任何其他合适的条件。
方案8
Figure BDA0004113303820000881
方案9示出了用于制备式9-5的化合物的方法。式9-2的化合物可以通过式1-4的吲哚和式9-1的羰基化合物的还原烷基化来制备。PG2是任何合适的氮保护基团，例如CBz或Boc。环A含有氮原子。从9-2中除去氮保护基团，得到式9-3的胺。式9-5的化合物可以使用用于使胺和羧酸偶联的任何合适的方法由9-3通过与式9-4的羧酸偶联来制备。在一些实施方案中，可以使用酰胺偶联剂。例如，试剂可以是HATU、CDMT、T3P或任何其他合适的偶联剂。该反应可以在存在碱例如TEA或DIPEA的情况下进行。该反应可以在溶剂例如DMF或二氯甲烷中进行。
方案9
Figure BDA0004113303820000891
方案10显示了用于由式10-1的酮和式10-2的胺制备式10-3的化合物的方法。可以使用任何合适的用于进行还原胺化的方法。例如，该反应可以在还原体系例如三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的存在下进行。该反应可以在溶剂例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中进行。
方案10
Figure BDA0004113303820000892
方案11显示了用于由式11-2的烷基卤化物和式11-3的胺制备式11-4的化合物的方法。在一些实施方案中，反应可以在碱例如碳酸钾的存在下进行。在一些实施方案中，反应可以在溶剂例如DMF存在下进行。反应可在附加热(例如，80℃)的存在下进行。
方案11
Figure BDA0004113303820000901
一般纯化和分析方法
除非另有说明，否则如有必要，所有最终产物均通过反相HPLC纯化(方法：C18Waters Sunfire色谱柱(30×150mm,5微米)。梯度：10-100％MeCN，在H2O中。改性剂：0.2％甲酸或0.1％三氟乙酸)。
通过LCMS方法A、B或C分析产物。收集LCMS m/z和保留时间。
LCMS方法A：HPLC Sunfire C18柱。梯度：2-98％的MeCN/H2O，用时3.8分钟。TFA改性剂。
LCMS方法B：UPLC CSH C18柱。梯度：5-95％的MeCN/H2O。TFA改性剂。
LCMS方法C：UPLC CSH C18柱。梯度：10-60％的MeCN/H2O。TFA改性剂。
化合物1
3-[7-氟-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺(1)
Figure BDA0004113303820000911
步骤1.2-氟-6-碘-4-(三氟甲基)苯胺(C2)的合成
向2-氟-4-(三氟甲基)苯胺C1(5.0g,28mmol)在DCM(100mL)和MeOH(50mL)中的溶液中逐滴添加一氯化碘(8.9g,55mmol)达30分钟。在室温下搅拌48小时后，将混合物用1MNaOH(150mL)淬灭，并除去水层。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过真空蒸馏纯化粗物质以得到呈橙色油状物的产物(6.0g,71％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.46(d,J＝11.3Hz,1H),5.93(s,2H)。
步骤2.2-氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-4-(三氟甲基)苯胺(C3)的合成
向1-乙炔基-4-氟-苯(3.08g,25.4mmol)、CuI(630mg,3.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(728mg,1.01mmol)和Et3N(6.0mL,43mmol)在DMF(119mL)中的悬浮液添加2-氟-6-碘-4-(三氟甲基)苯胺C2(5.96g,19.5mmol)。在室温下搅拌2小时后，向反应中添加水(200mL)。过滤所得沉淀物，用水(100mL)洗涤，减压干燥，得到棕色固体产物，无需进一步纯化即可使用(6.5g,定量)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.72(m,2H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(t,J＝8.8Hz,2H),6.34(s,2H)。LCMS m/z 296.1[M-H]-。
步骤3.7-氟-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(C4)的合成
将2-氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-4-(三氟甲基)苯胺C3(5.8g,19mmol)和PdCl2(332mg,1.85mmol)在MeCN(580mL)中的悬浮液在80℃下搅拌5小时。将反应冷却至室温并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：0-15％EtOAc，在己烷中)纯化，得到呈橙色固体的产物(4.02g,68％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.02(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.79(s,1H),7.39-7.25(m,3H),7.13(d,J＝3.2Hz,1H)。LCMS m/z 296.1[M-H]-。
步骤4.3-[7-氟-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺(1)的合成
向7-氟-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚C4(125mg,0.40mmol)、3-氨基环丁酮(51mg,0.60mmol)、Et3SiH(230mg,2.0mmol)和DCM(1.8mL)的混合物添加TFA(226mg,2.0mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应在真空中浓缩。通过反相色谱(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O和0.1％三氟乙酸中)纯化，得到顺式和反式异构体的混合物的产物(85mg,44％)。LCMS m/z367.09[M+H]+。
化合物2
N-[3-[7-氟-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]-3-羟基-丙酰胺(2)
Figure BDA0004113303820000921
将3-[7-氟-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺1(30mg,0.082mmol)、3-羟基丙酸(25mg,0.28mmol)、HATU(62mg,0.16mmol)、DIPEA(60mg,0.5mmol)和DMF(400μL)的混合物在室温下搅拌。通过反相色谱(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O和0.1％三氟乙酸中)纯化，得到顺式和反式异构体的混合物的产物(14mg,39％)。LCMS m/z439.1[M+H]+。
化合物3
N-[3-[7-氟-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺(3)
Figure BDA0004113303820000922
将3-[7-氟-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺1(30mg,0.082mmol)、2-羟基-2-甲基-丙酸(26mg,0.25mmol)、HATU(62mg,0.16mmol)、DIPEA(60mg,0.46mmol)和DMF(400μL)的混合物在室温下搅拌。通过反相色谱(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O和0.1％三氟乙酸中)纯化，得到顺式和反式异构体的混合物的产物(17mg,44％)。LCMSm/z 452.98[M+H]+。
化合物4
3-[5,7-二氟-2-(对甲苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺(4)
Figure BDA0004113303820000931
步骤1.5,7-二氟-2-(对甲苯基)-1H-吲哚(C6)的合成
向装有磁性搅拌棒的30mL小瓶中添加5,7-二氟-1H-吲哚C5(500mg,3.3mmol)、1-碘-4-甲基-苯(750mg,3.4mmol)、DMA(3mL)、水(500μL)、K2CO3(1.12g,8.10mmol)、降冰片烯(620mg,6.6mmol)和双(乙腈)二氯化钯(83mg,0.32mmol)。将反应混合物加热至90℃ 14小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：10％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到产物(301mg,30％)。LCMS m/z 244.16[M+H]+。
步骤2.3-[5,7-二氟-2-(对甲苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺(4)的合成
向装有磁力搅拌棒的30mL小瓶中添加5,7-二氟-2-(对甲苯基)-1H-吲哚C6(75mg,0.29mmol)、DCM(1.1mL)、3-氨基环丁酮(40mg,0.5mmol)和Et3SiH(200mg,1.7mmol)。然后向混合物中添加三氟乙酸(200mg,1.8mmol)，并将反应搅拌过夜。然后将混合物在真空中浓缩。通过反相色谱(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O和0.1％三氟乙酸中)纯化，得到顺式和反式异构体的混合物的产物(33mg,27％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.02(d,J＝25.7Hz,2H),7.80-7.58(m,1H),7.58-7.19(m,3H),6.99(t,J＝10.5Hz,1H),3.55(dd,J＝22.9,14.6Hz,3H),2.38(s,4H)。LCMS m/z 312.98[M+H]+。
化合物5
3-[5,7-二氟-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺(5)
Figure BDA0004113303820000941
步骤1.5,7-二氟-2-(间甲苯基)-1H-吲哚(C7)的合成
向装有磁性搅拌棒的30mL小瓶中添加5,7-二氟-1H-吲哚C5(500mg,3.3mmol)、1-碘-3-甲基-苯(750mg,3.4mmol)、DMA(3mL)、水(500μL)、K2CO3(1.15g,8.32mmol)、降冰片烯(620mg,6.5mmol)和双(乙腈)二氯化钯(84mg,0.32mmol)。将反应混合物加热至90℃ 14小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：10％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到产物(444mg,35％)。LCMS 244.11[M+H]+。
步骤2.3-[5,7-二氟-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺(5)的合成
向装有磁力搅拌棒的30mL小瓶中添加5,7-二氟-2-(间甲苯基)-1H-吲哚C7(75mg,0.29mmol)、DCM(1.1mL)、3-氨基环丁酮(30mg,0.35mmol)和Et3SiH(200mg,1.7mmol)。然后向混合物中添加三氟乙酸(200mg,1.7mmol)，并将反应搅拌过夜。然后将混合物在真空中浓缩。通过反相色谱(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O和0.1％三氟乙酸中)纯化，得到顺式和反式异构体的混合物的产物(55mg,44％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.08(d,J＝29.9Hz,3H),7.68(d,J＝9.8Hz,1H),7.35(tt,J＝21.2,7.1Hz,4H),7.01(ddd,J＝11.5,9.7,2.1Hz,1H),3.55(t,J＝9.0Hz,2H),2.74(s,1H),2.40(s,6H)。LCMS m/z 312.93[M+H]+。
化合物6
3-[7-氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺(6)
Figure BDA0004113303820000951
步骤1.4-溴-2-氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯胺(C9)
向4-溴-2-氟-6-碘-苯胺C8(40g,130mmol)在DMF(80mL)和NEt3(400mL)中的溶液添加1-乙炔基-4-氟-苯(20g,170mmol)、CuI(4g,21mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(4.6g,6.6mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。添加水(1000mL)，并将混合物用MTBE萃取，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶塞过滤产物混合物(洗脱液：20％EtOAc，在庚烷中)。硅胶色谱法(梯度：0-15％EtOAc，在庚烷中)得到呈橙色固体的产物(32g,60％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.63-7.42(m,2H),7.34-7.25(m,1H),7.22-6.97(m,3H),4.31(s,2H)。LCMS m/z 308.21[M+H]+。
步骤2.5-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚(C10)的合成
将4-溴-2-氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯胺C9(32g,100mmol)在DMF(400mL)中的溶液加热至150℃并保持4小时。然后，添加CuI(2g,10mmol)，并将反应加热至150℃并保持3小时。冷却至室温后，添加水(800mL)，并将混合物用MTBE萃取。然后将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后在真空中浓缩。通过硅胶塞过滤产物混合物(洗脱液：20％EtOAc，在庚烷中)。随后通过硅胶色谱法(梯度：0-20％EtOAc，在庚烷中)得到呈粉红色固体的产物(14.4g,45％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.47(s,1H),7.73-7.59(m,2H),7.55(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),7.26-7.14(m,2H),7.08(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),6.73(dd,J＝3.4,2.3Hz,1H)。LCMS m/z 307.01[M+H]+。
步骤3.N-[3-[5-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]-氨基甲酸苄酯(C11)的合成
向5-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚C10(227mg,0.737mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加N-(3-氧代环丁基)氨基甲酸苄酯(194mg,0.885mmol)，然后添加Et3SiH(514mg,4.42mmol)和三氟乙酸(505mg,4.43mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。然后让混合物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相并用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(17％EtOAc，在庚烷中)纯化残余物得到产物(351mg,73％)。LCMS m/z511.18[M+H]+。
步骤4.3-[7-氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺(6)的合成
向N-[3-[5-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]氨基甲酸苄酯C11(140mg,0.27mmol)在MeOH(2.75mL)中的悬浮液添加10％钯碳催化剂(25mg)。使混合物经受1个大气压H2的氢化条件24小时。通过
Figure BDA0004113303820000961
垫过滤，然后在真空中浓缩滤液并用DCM洗涤得到产物，其通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O与5mM盐酸中)进一步纯化得到产物(42mg,44％)。LCMS m/z 299.16[M+H]+。
化合物7
3-[2-(4-环丙基苯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基](7)
Figure BDA0004113303820000971
步骤1.2-(2,2-二溴乙烯基)-4-氟-1-硝基-苯(C13)的合成
向5-氟-2-硝基-苯甲醛C12(20g,120mmol)和四溴甲烷(78.443g,236.54mmol)在DCM(800mL)中的搅拌溶液在0℃下滴加PPh3(124.08g,473.08mmol)在DCM(400mL)中的溶液。将混合物在0℃下保持搅拌30分钟。然后，将混合物升温至室温并再搅拌1.5小时。将混合物冷却至0℃并用己烷(～500mL)稀释。通过硅胶塞过滤沉淀物(洗脱液：己烷)。滤液浓缩在真空中浓缩得到产物(20g,52％)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(dd,J＝9.1,5.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.34-7.26(m,1H),7.22-7.17(m,1H)。
步骤2.2-(2,2-二溴乙烯基)-4-氟-苯胺(C14)的合成
向2-(2,2-二溴乙烯基)-4-氟-1-硝基-苯C13(35g,110mmol)在乙醇(700mL)中的搅拌溶液添加SnCl2(H2O)(121.53g,538.60mmol)。将所得混合物回流1.5小时。然后将混合物在真空中浓缩并在水(500mL)和EtOAc(1L)之间分配。将固体K2CO3添加到混合物中以将pH值调节至约10。分离有机相并用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：15-20％EtOAc，在庚烷中)得到呈红色油状物的产物(25g,79％)，1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.28(s,1H),7.06(dd,J＝9.4,2.9Hz,1H),6.90-6.85(m,1H),6.64(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),3.57(bs,2H)。LCMS m/z 295.35[M+H]+。
步骤3.N-[2-(2,2-二溴乙烯基)-4-氟-苯基]甲磺酰胺(C15)的合成
向2-(2,2-二溴乙烯基)-4-氟-苯胺C14(25g,85mmol)在DCM(230mL)中的溶液添加吡啶(13.409g,13.711mL,169.52mmol)。将混合物冷却至0℃，并滴加甲磺酰氯(14.564g,9.8405mL,127.14mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时。然后让混合物在DCM和20％NaHSO4水溶液之间分配。有机层再用20％NaHSO4水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：20％EtOAc，在庚烷中)得到呈黄色固体的产物(25g,79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),7.77(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.31-7.26(m,1H),2.97(s,3H)。
步骤4.2-溴-5-氟-1H-吲哚(C16)的合成
向N-[2-(2,2-二溴乙烯基)-4-氟-苯基]甲磺酰胺C15(3g,8mmol)在THF(180mL)的溶液添加TBAF(16mL,1M,16mmol)。将反应混合物加热至100℃ 12小时。然后将混合物在乙酸乙酯(200mL)和水(20mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：0.3％EtOAc，在己烷中)得到呈黄色固体的产物(1.4g,81％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(bs,1H),7.25-7.16(m,2H),6.96-6.86(m,1H),6.49(d,J＝2.1Hz,1H)。LCMS m/z 212.0[M+H]+。
步骤5.2-溴-5-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚(C17)的合成
在0℃下，向2-溴-5-氟-1H-吲哚C16(5g,23mmol)在THF(50mL)中的溶液添加氢化钠(2.4293g,60％w/w,60.738mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。添加4-甲苯磺酰氯(4.8991g,25.697mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配。将有机层分离，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱液：10％EtOAc，在己烷中)得到呈灰白色固体的产物(3g,35％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(dd,J＝8.9,4.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.09-6.95(m,2H),6.67(s,1H),2.36(s,3H)。LCMS m/z 368.0[M+H]+。
步骤6.2-(4-环丙基苯基)-5-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚(C18)的合成
向2-溴-5-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚C17(500mg,1.4mmol)在1,4-二噁烷(10mL)的搅拌溶液中添加(4-环丙基苯基)硼酸(241.97mg,1.4937mmol)，然后添加K3PO4的水溶液(720.60mg,3.3948mmol)。将反应混合物脱气5分钟，添加Pd(PPh3)4(39.2mg,0.0339mmol)。将反应混合物加热至100℃ 16小时。冷却至室温后，将混合物通过
Figure BDA0004113303820000992
垫过滤并在真空中浓缩。残余物用DCM(20mL)稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(20mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱液：30％EtOAc，在己烷中)得到浅棕色固体产物(405mg,74％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(dd,J＝9.6,4.7Hz,1H),7.38-7.36(m,2H),7.26-7.22(m,2H),7.12-7.09(m,2H),7.07-7.03(m,4H),6.44(s,1H),2.29(s,3H),1.98-1.94(m,1H),1.06-1.01(m,2H),0.8-0.76(m,2H)。LCMS m/z 406.0[M+H]+。
步骤7.2-(4-环丙基苯基)-5-氟-1H-吲哚(C19)的合成
向2-(4-环丙基苯基)-5-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚C18(400mg,0.99mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液添加NaOtBu(284.42mg,2.9595mmol)。将反应混合物加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。向残余物中添加水和EtOAc。分离有机相，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：10％EtOAc，在己烷中)得到呈黄色固体的产物(165mg,64％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.26(bs,1H),7.57-7.49(m,2H),7.32-7.20(m,2H),7.14(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(td,J＝9.1,2.5Hz,1H),6.72(d,J＝2.2Hz,1H),1.96 -1.89(m,1H),1.03-0.96(m,2H),0.76-0.72(m,2H)。LCMS m/z 250.0[M-H]-。
步骤8.3-[2-(4-环丙基苯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]环丁胺(7)的合成
向3-氨基环丁酮(15mg,0.18mmol)和2-(4-环丙基苯基)-5-氟-1H-吲哚C19(30mg,0.1mmol)、Et3SiH(70mg,0.6mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液添加三氟乙酸(70mg,0.6mmol)。使混合物搅拌过夜。然后将混合物在真空中浓缩并通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)纯化得到产物(10mg,18％)。LCMS m/z 321.17[M+H]+。
化合物8
3-[5,7-二氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]环丁胺(8)
Figure BDA0004113303820000991
步骤1.5,7-二氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚(C20)的合成
向装有磁性搅拌棒的30mL小瓶中添加5,7-二氟-1H-吲哚C5(250mg,1.6mmol)、1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(495mg,1.72mmol)、DMA(1.5mL)、水(250μL)、K2CO3(566mg,4.10mmol)、降冰片烯(310mg,3.3mmol)和双(乙腈)二氯化钯(42mg,0.16mmol)。将混合物加热至90℃并保持4小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱液：10％EtOAc，在庚烷中)得到产物(250mg,43％)LCMS m/z 314.01[M+H]+。
步骤2.3-[5,7-二氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]环丁-胺(8)的合成
向装有磁力搅拌棒的30mL小瓶中添加5,7-二氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚C20(80mg,0.24mmol)、3-氨基环丁酮(33mg,0.39mmol)、DCM(800μL)和Et3SiH(168mg,1.445mmol)。向搅拌混合物中添加三氟乙酸(165mg,1.45mmol)，并将混合物搅拌过夜。然后将混合物在真空中浓缩并通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)纯化得到产物(25mg,21％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),7.98(s,2H),7.82-7.60(m,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(t,J＝10.5Hz,1H),3.53(d,J＝10.1Hz,2H),2.58(d,J＝7.8Hz,2H),2.40(d,J＝10.2Hz,2H)。LCMS m/z 383.1[M+H]+。
化合物9
3-[5,7-二氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]环丁胺(9)
Figure BDA0004113303820001001
步骤1.2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5,7-二氟-1H-吲哚(C21)的合成
向装有磁性搅拌棒的30mL小瓶中添加5,7-二氟-1H-吲哚C5(500mg,3.3mmol)、1-(二氟甲氧基)-4-碘-苯(1.15g,4.26mmol)、DMA(2.2mL)、水(300μL)、K2CO3(1.2g,8.7mmol)、降冰片烯(615mg,6.53mmol)和双(乙腈)二氯化钯(85mg,0.33mmol)。将混合物加热至90℃并保持4小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱液：10％EtOAc，在庚烷中)得到产物(509mg,53％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.38(s,1H),7.82-7.56(m,2H),7.35-7.19(m,2H),7.10(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),6.89-6.74(m,2H),6.74-6.28(m,1H)。LCMS m/z 295.93[M+H]+。
步骤2.3-[5,7-二氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]环丁-胺(9)的合成
向装有磁力搅拌棒的30mL小瓶中添加2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5,7-二氟-1H-吲哚C21(50mg,0.16mmol)、3-氨基环丁酮(21mg,0.25mmol)、二氯乙烷(700μL)和Et3SiH(111mg,0.955mmol)。向搅拌混合物中添加三氟乙酸(110mg,0.97mmol)，并将混合物搅拌过夜。然后将混合物在真空中浓缩并通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)纯化得到产物(10.1mg,13％)。LCMS m/z 365.11[M+H]+。
化合物10
3-[2-(4-氯苯基)-5,7-二氟-1H-吲哚-3-基]环丁胺(10)
Figure BDA0004113303820001011
步骤1.5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚(C22)的合成
将5,7-二氟-1H-吲哚C5(250mg,1.6mmol)、1-碘-4-甲氧基-苯(410mg,1.7mmol)、PdCl2(MeCN)2(43mg,0.17mmol)、降冰片烯(310mg,3.3mmol)、K2CO3(565mg,4.09mmol)、水(0.25mL)和DMA(1.5mL)的混合物在90℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(10％EtOAc，在庚烷中)纯化得到产物(181mg,40％收率)。LCMS m/z 264.05[M+H]+。
步骤2.3-[2-(4-氯苯基)-5,7-二氟-1H-吲哚-3-基]环丁胺(10)的合成
向5,7-二氟-2-(4-氯苯基)-1H-吲哚C22(80mg,0.3mmol)、3-氨基环丁酮(40mg,0.5mmol)、Et3SiH(200mg,1.7mmol)和DCM(0.8mL)的混合物添加三氟乙酸(200mg,1.8mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物在真空中浓缩。通过反相色谱(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O和0.1％三氟乙酸中)纯化，得到顺式和反式异构体的混合物的产物(35mg,27％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.03(d,J＝30.2Hz,2H),7.82-7.42(m,4H),7.04(t,J＝10.8Hz,1H),3.64(s,2H),2.60(s,1H),2.38(s,3H)。LCMS m/z 333.1[M+H]+。
化合物11
3-[5,7-二氟-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺(11)
Figure BDA0004113303820001021
步骤1.5,7-二氟-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-吲哚(C23)的合成
将5,7-二氟-1H-吲哚C5(225mg,1.47mmol)、1-氟-4-碘-2-甲基-苯(350mg,1.5mmol)、PdCl2(MeCN)2(40mg,0.15mmol)、降冰片烯(277mg,2.94mmol)、K2CO3(508mg,3.68mmol)、水(0.3mL)和DMA(3.4mL)的混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应用水(75mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(10％EtOAc，在庚烷中)纯化得到灰白色固体产物(180mg,44％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),7.85(d,J＝33.9Hz,2H),7.45-7.09(m,2H),6.97(d,J＝14.8Hz,2H),2.31(s,3H)。LCMS m/z262.16[M+H]+。
步骤2.3-[5,7-二氟-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺(11)的合成
向5,7-二氟-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-吲哚C23(75mg,0.27mmol)、3-氨基环丁酮(30mg,0.35mmol)、Et3SiH(200mg,1.7mmol)和DCM(1.1mL)的混合物添加三氟乙酸(200mg,1.8mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应在真空中浓缩。通过反相色谱(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O和0.1％三氟乙酸中)纯化，得到顺式和反式异构体的混合物的产物(54mg,45％收率)。LCMS m/z 331.08[M+H]+。
化合物12
3-[5,7-二氟-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺(12)
Figure BDA0004113303820001031
步骤1.5,7-二氟-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚(C24)的合成
将5,7-二氟-1H-吲哚C5(250mg,1.6mmol)、1-碘-4-甲氧基-苯(402mg,1.72mmol)、PdCl2(MeCN)2(43mg,0.17mmol)、降冰片烯(310mg,3.3mmol)、K2CO3(565mg,4.09mmol)、水(0.25mL)和DMA(1.5mL)的混合物在90℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应用水稀释并用EtOAc萃取。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(10％EtOAc，在庚烷中)纯化得到产物(220mg,46％收率)。LCMS m/z 260.14[M+H]+。
步骤2.3-[5,7-二氟-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺(12)的合成
向5,7-二氟-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚C24(80mg,0.3mmol)、3-氨基环丁酮(40mg,0.47mmol)、Et3SiH(200mg,1.7mmol)和DCM(0.8mL)的混合物添加三氟乙酸(200mg,1.8mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应在真空中浓缩。通过反相色谱(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O和0.1％三氟乙酸中)纯化，得到顺式和反式异构体的混合物的产物(65mg,50％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.05(d,J＝28.2Hz,2H),7.66(d,J＝9.8Hz,1H),7.45(d,J＝6.6Hz,2H),7.04(d,J＝32.9Hz,2H),3.93-3.73(m,3H),3.63(s,2H),2.41(s,2H)。LCMS m/z 329.09[M+H]+。
化合物13
N-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]氨基甲酸苄酯(13)
Figure BDA0004113303820001041
步骤1.2,4-二氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯胺(C26)的合成
向含有2,4-二氟-6-碘-苯胺C25(134g，526mmol)的烧瓶中添加NEt3(1.3L)，随后添加DMF(250mL)、1-乙炔基-4-氟苯(83.5g，695mmol)、CuI(20.5g，108mmol)和PdCl2(PPh3)2(25g，36mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在减压下去除溶剂并添加水(500mL)。将混合物用EtOAc萃取，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶塞过滤产物混合物(洗脱液：DCM)，然后进行第二二氧化硅塞过滤(洗脱液：30-40％EtOAc，在庚烷中)。硅胶色谱法(梯度：0-20％的EtOAc/庚烷)得到呈浅黄色固体的产物(87g，60％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.58-7.45(m,2H),7.14-7.02(m,2H),6.92(ddd,J＝8.8,2.8,1.7Hz,1H),6.87-6.71(m,1H),4.15(s,2H)。LCMS m/z 248.0[M+H]+。
步骤2.5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚(S1)的合成
向2,4-二氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯胺C26(46g，170mmol)在DMF(600mL)的溶液中添加CuI(1.9g，10mmol)，并将反应加热回流。添加水(800mL)，并用MTBE萃取混合物。然后将混合物用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并且然后真空浓缩得到产物(41g,87％)，其无需进一步纯化即用于后续步骤。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.43(s,1H),7.72-7.58(m,2H),7.27-7.15(m,2H),7.09(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),6.85-6.63(m,2H)。LCMS m/z248.0[M+H]+。
步骤3.N-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]氨基甲酸苄酯(13)的合成
向5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚S1(1000mg,4.05mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液添加N-(3-氧代环丁基)氨基甲酸苄酯(450mg,2.1mmol)，然后添加Et3SiH(4.0g,34mmol)和三氟乙酸(1.5g,13mmol)。混合物于室温搅拌过夜。然后真空浓缩混合物并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相并用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：0-100％EtOAc，在庚烷中)纯化残余物得到产物(1.9g,79％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.73-7.09(m,9H),6.72(ddd,J＝11.3,9.6,2.2Hz,1H),5.06(s,2H),4.16-3.90(m,1H),3.63-3.37(m,1H),2.79-2.52(m,2H),2.30(q,J＝10.4Hz,2H)。LCMS m/z 451.1[M+H]+。
化合物14
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺(14)
Figure BDA0004113303820001051
向N-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]氨基甲酸苄酯13(2g,3mmol)在MeOH(20mL)中的悬浮液添加10％钯碳催化剂(300mg)。使混合物经受1个大气压H2的氢化条件3小时。通过
Figure BDA0004113303820001053
垫过滤，然后在真空中浓缩滤液得到产物(845mg,73％)，无需进一步纯化即可用于后续步骤。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.64-7.48(m,2H),7.43-7.18(m,3H),6.77(ddt,J＝11.1,9.6,3.4Hz,1H),3.81-3.56(m,2H),3.07-2.25(m,5H)。LCMS m/z 316.7[M+H]+。
化合物15
N-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]-2-羟基-乙酰胺(15)
Figure BDA0004113303820001052
N-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]-2-羟基-乙酰胺(15)的合成
向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺14(100mg,0.316mmol)和2-羟基乙酸(25mg,0.329mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加HATU(145mg,0.3813mmol)和NEt3(90μL,0.642mmol)。使混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩并通过正常相ISCO 12g色谱柱己烷/乙酸乙酯(0-100％)纯化得到产物(14mg,11％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.53(ddd,J＝9.3,5.2,2.5Hz,2H),7.40(dd,J＝9.9,2.2Hz,1H),7.26-7.09(m,2H),6.97-6.53(m,1H),4.28(tt,J＝9.4,7.4Hz,1H),3.97(d,J＝13.4Hz,2H),3.52(tt,J＝10.5,7.7Hz,1H),2.91-2.55(m,2H),2.53-2.23(m,2H)。LCMS m/z 375.2[M+H]+。
化合物16
N-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]-3-羟基-3-甲基-丁酰胺(16)
Figure BDA0004113303820001061
N-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]-3-羟基-3-甲基-丁酰胺(16)的合成
化合物16使用用于制备化合物15的方法由化合物14和3-羟基-3-甲基丁酸合成。然后通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)纯化粗混合物得到产物。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.62-7.42(m,2H),7.38(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),7.29-7.08(m,2H),6.74(ddd,J＝11.1,9.6,2.1Hz,1H),4.39-4.13(m,1H),3.69-3.39(m,1H),2.70(qd,J＝7.7,2.8Hz,2H),2.32(s,3H),2.03(s,1H),1.25(s,6H)。LCMS m/z 417.0[M+H]+。
化合物17
N-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]乙酰胺(17)
Figure BDA0004113303820001062
向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺14(20mg,0.063mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加乙酸乙酯(10mg,0.098mmol)，然后添加吡啶(10mg,0.13mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩并通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)纯化得到产物(10mg,33％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.62-7.43(m,2H),7.45-7.29(m,1H),7.27-7.00(m,2H),6.73(ddd,J＝11.0,9.6,2.2Hz,1H),4.38-4.07(m,1H),3.49(tt,J＝10.5,7.7Hz,1H),2.66(dtd,J＝8.5,7.6,2.8Hz,2H),2.40-2.13(m,2H),1.92(s,3H)。LCMS m/z 359.3[M+H]+。
化合物18
N-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]-2-甲氧基-乙酰胺(18)
Figure BDA0004113303820001071
向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺14(20mg,0.063mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加2-甲氧基乙酰氯(10mg,0.09mmol)，然后添加三乙胺(15mg,0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩并通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)纯化得到产物(15mg,46％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.59-7.47(m,2H),7.46-7.38(m,1H),7.28-7.16(m,2H),6.79-6.66(m,1H),4.28(ddd,J＝16.9,9.5,7.4Hz,1H),3.51(ddd,J＝10.5,7.6,2.9Hz,1H),3.44-3.37(m,3H),2.67(dtd,J＝8.6,7.6,2.8Hz,2H),2.43-2.30(m,2H)。LCMS m/z 389.2[M+H]+。
化合物19
N-[1-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]吡唑-3-基]乙酰胺(19)
Figure BDA0004113303820001072
步骤1.N-[1-(3-氧代环丁基)吡唑-3-基]乙酰胺(C28)的合成
向3-溴环丁酮(500mg,3.4mmol)在CDCl3(10mL)中的溶液添加Et3N(375mg,3.71mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。然后向反应混合物中添加N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺C27(420mg,3.36mmol)。将混合物再搅拌1小时。将混合物真空浓缩，残余物通过硅胶色谱法(EtOAc梯度，在庚烷中)纯化得到产物(600mg,55％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),7.79(d,J＝2.3Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),5.09(tt,J＝8.0,5.4Hz,1H),3.67-3.28(m,5H),1.98(s,3H)。LCMS m/z 137.42[M+H]+。
步骤2.N-[1-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]吡唑-3-基]乙酰胺(19)的合成
向N-[1-(3-氧代环丁基)吡唑-3-基]乙酰胺C28(300mg,1.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚S1(255mg,1.03mmol)，然后添加三乙基硅烷(600mg,5.2mmol)和三氟乙酸(600mg,5.3mmol)。使混合物在室温下搅拌过夜。然后真空浓缩混合物并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，在真空中浓缩，并通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)纯化得到产物(100mg,17％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),10.34(s,1H),7.70-7.53(m,3H),7.50-7.23(m,3H),7.01(ddd,J＝11.7,9.8,2.1Hz,1H),6.40(d,J＝2.3Hz,1H),4.72(p,J＝8.5Hz,1H),3.74-3.46(m,1H),2.91-2.53(m,5H),2.08(s,1H),1.97(s,3H)。LCMS m/z425.2[M+H]+。
化合物20
(3S)-3-[[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]氨基]吡咯烷-2-酮(20)
Figure BDA0004113303820001091
步骤1.[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]乙酸盐(C29)的合成
向5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚S1(5g,20mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液添加(3-氧代环丁基)乙酸盐(3.8g,0.030mol)，然后添加Et3SiH(12g,100mmol)和三氟乙酸(12g,110mmol)。混合物于室温搅拌过夜。然后让混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相并用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：0-40％EtOAc，在庚烷中)纯化残余物得到产物(7g,67％)。LCMS m/z 360.2[M+H]+。
步骤2.3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁醇(C30)的合成
向[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]乙酸盐C29(7g,12mmol)在甲醇(60mL)中的溶液添加碳酸钾(2.2g,16mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。然后让混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机相并用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc，在庚烷中)纯化残余物得到产物(4g,95％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.75-7.15(m,5H),6.99(t,J＝10.5Hz,1H),4.43(d,J＝7.0Hz,1H),3.99(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),2.57(d,J＝8.5Hz,2H),2.21(p,J＝10.8,10.2Hz,2H)。LCMS m/z 318.2[M+H]+。
步骤3.3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁酮(S2)的合成
向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁醇C30(500mg,1.1mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液添加3-氧代-1,3-二氢-1λ5,2-苯并碘氧杂戊环-1,1,1-三基三乙酸酯(580mg,1.4mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。过滤除去沉淀，在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法(梯度：0-50％EtOAc，在庚烷中)纯化残余物得到产物(200mg,37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),7.67-7.59(m,2H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.16(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),7.07-6.97(m,1H),3.92(p,J＝8.2Hz,1H),3.53-3.41(m,2H),3.31-3.25(m,1H)。LCMS m/z 316.3[M+H]+。
步骤4.(3S)-3-[[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]-氨基]吡咯烷-2-酮(20)的合成
标准方法A：还原胺化方法
向(3S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(12mg,0.12mmol)和3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁酮S2(50mg,0.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加三乙酰氧基(钠)硼(65mg,0.31mmol)，然后添加乙酸(5mg,0.01mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后过滤反应混合物，滤液通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)纯化得到产物(20mg,36％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(d,J＝3.3Hz,1H),9.47(d,J＝117.9Hz,2H),8.46(s,1H),7.79(dd,J＝10.2,2.2Hz,1H),7.65-7.25(m,4H),7.03(ddt,J＝11.8,9.9,2.3Hz,1H),4.17(dd,J＝19.0,9.8Hz,1H),3.79(s,1H),3.48(ddd,J＝18.2,10.5,7.7Hz,1H),3.39-3.14(m,2H),2.86-2.67(m,1H),2.44-2.25(m,1H),2.11-1.92(m,1H)。LCMS m/z 400.2[M+H]+。
化合物21-26
化合物21-26(参见表2)由中间体S2使用适当的胺并使用针对化合物20所述的还原胺化方法来制备。胺自商业来源获得。对方法的任何修改在表2和所附脚注中标识。
表2.化合物21-26的结构和物理化学数据
Figure BDA0004113303820001101
/>
Figure BDA0004113303820001111
/>
Figure BDA0004113303820001121
化合物27
((1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)氨基甲酸苄酯(27)
Figure BDA0004113303820001122
在氮气氛下向5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚S1(5.05g，20.4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入N-(3-氧代环丁基)氨基甲酸苄酯(4.9g，22mmol)，然后加入Et3SiH(20mL，130mmol)和三氟乙酸(9.5mL，120mmol)。混合物于室温搅拌过夜。然后真空浓缩混合物并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相并用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：0-100％EtOAc，在庚烷中)纯化残余物得到产物的异构体混合物。通过手性SFC拆分将异构体混合物(6.5g,14mmol)拆分成顺式异构体(3.9g,51％)。柱：Daicel
Figure BDA0004113303820001123
AD-H，20×250mm；流动相：40％甲醇(含5mM氨)、60％二氧化碳。流速：75mL/min。1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ7.69-7.56(m,3H),7.40-7.25(m,7H),6.93-6.77(m,2H),5.10(s,2H),4.14(h,J＝8.6Hz,1H),3.51(tt,J＝10.6,7.7Hz,1H),2.68(qd,J＝7.7,2.7Hz,2H),2.50(q,J＝10.4Hz,2H)。LCMS m/z 451.44[M+H]+。
化合物28
(1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1-胺(28)
Figure BDA0004113303820001131
向((1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)氨基甲酸苄酯27(1000mg,1.51mmol)在MeOH(20mL)中的悬浮液添加10％钯碳催化剂(1.6mg)。使混合物经受1个大气压H2的氢化条件3小时。通过
Figure BDA0004113303820001133
垫过滤，然后在真空中浓缩滤液并用二氯甲烷洗涤得到产物(667mg,96％)，无需进一步纯化即可用于后续步骤。1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ10.68(s,1H),7.67-7.55(m,3H),7.34-7.22(m,2H),6.83(ddd,J＝11.1,9.6,2.2Hz,1H),4.10-3.97(m,1H),3.70-3.57(m,1H),2.79-2.68(m,2H),2.51-2.39(m,2H)。LCMS m/z317.4[M+H]+。
化合物29
N-((1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)-2-羟基乙酰胺(29)
Figure BDA0004113303820001132
标准方法B：用HATU的酰胺偶联
向2-羟基乙酸(179mg,2.35mmol)和HATU(1.12g,2.95mmol)在DMF(9mL)中的溶液添加(1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1-胺28(700mg,1.9mmol)，然后添加DIPEA(674μL,3.87mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。然后让混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相并用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。然后通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)纯化残余物得到产物(483.9mg,64％)。1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ10.69(s,1H),7.69-7.55(m,4H),7.34-7.25(m,2H),6.83(ddd,J＝11.1,9.7,2.2Hz,1H),4.38(q,J＝7.7Hz,1H),3.90(s,2H),3.59-3.49(m,1H),2.73-2.63(m,2H),2.58-2.45(m,2H)。LCMS m/z375.34[M+H]+。
化合物30
2-氨基-N-((1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)乙酰胺(30)
Figure BDA0004113303820001141
化合物30由化合物28，使用Et3N代替DIPEA，并且使用2-氨基乙酸代替2-羟基乙酸，通过用于合成化合物29的方法来制备。LCMS m/z 416.24[M+H]+。
化合物31-78
化合物31-78(参见表3)由化合物28使用适当的试剂并使用针对化合物30所述的标准酰胺偶联方法来制备。羧酸自商业来源获得。对方法的任何修改在表3和所附脚注中标识。
表3.化合物31-78的结构和物理化学数据
Figure BDA0004113303820001142
/>
Figure BDA0004113303820001151
/>
Figure BDA0004113303820001161
/>
Figure BDA0004113303820001171
/>
Figure BDA0004113303820001181
/>
Figure BDA0004113303820001191
/>
Figure BDA0004113303820001201
/>
Figure BDA0004113303820001211
/>
Figure BDA0004113303820001221
/>
Figure BDA0004113303820001231
/>
Figure BDA0004113303820001241
/>
Figure BDA0004113303820001251
/>
Figure BDA0004113303820001261
化合物79
N-((1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺(79)
Figure BDA0004113303820001262
标准方法C：磺酰胺偶联方法
向(1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁-1-胺28(30mg,0.10mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加丙烷-1-磺酰氯(17mg,0.12mmol)和NEt3(28μL,0.20mmol)。使混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物在真空中浓缩并通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)纯化残余物得到产物(15.7mg,37％)。LCMS m/z 423.11[M+H]+。
化合物80-87
化合物80-87(参见表4)由化合物28使用适当的试剂并使用针对化合物79所述的标准磺酰胺偶联方法来制备。磺酰氯自商业来源获得。对方法的任何修改在表4和所附脚注中标识。
表4.化合物80-87的结构和物理化学数据
Figure BDA0004113303820001271
/>
Figure BDA0004113303820001281
化合物88
(1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)氨基甲酸苄酯(88)
Figure BDA0004113303820001291
在氮气氛下向5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚S1(5.05g，20.4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入N-(3-氧代环丁基)氨基甲酸苄酯(4.9g，22mmol)，然后加入Et3SiH(20mL，130mmol)和三氟乙酸(9.5mL，120mmol)。混合物于室温搅拌过夜。然后真空浓缩混合物并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相并用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：0-100％EtOAc，在庚烷中)纯化残余物得到产物的异构体混合物。通过手性SFC拆分将异构体混合物(6.5g,14mmol)拆分成反式异构体(1.1g,52％)。柱：Daicel
Figure BDA0004113303820001293
AD-H，20×250mm；流动相：40％甲醇(含5mM氨)、60％二氧化碳。流速：75mL/min。1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ7.64-7.57(m,2H),7.43-7.24(m,7H),6.90-6.80(m,2H),5.10(2,2H),4.35(d,J＝6.9Hz,1H),4.21-4.07(m,1H),2.81-2.74(m,2H),2.50-2.40(m,2H)。LCMS m/z 451.24[M+H]+。
化合物89
(1r,3r)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺(89)
Figure BDA0004113303820001292
向N-[(1r,3r)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]氨基甲酸苄酯88(1.7g,3.8mmol)在MeOH(20mL)和THF(5mL)中的溶液添加10％钯碳催化剂(1g,50％水)。将反应混合物放置于30psi的帕尔(Parr)振荡器上6小时。然后通过
Figure BDA0004113303820001294
过滤混合物。在真空中除去滤液，并将所得混合物与DCM(10mL)一起研磨以得到产物(948.2mg,75％)1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.51(ddt,J＝8.3,5.2,2.5Hz,2H),7.26(dtd,J＝8.8,6.8,2.2Hz,3H),6.78(ddd,J＝11.1,9.6,2.1Hz,1H),4.25(p,J＝9.0Hz,1H),3.96(dddt,J＝8.2,7.0,3.5,1.9Hz,1H),2.97-2.80(m,2H),2.50(ddt,J＝12.5,9.6,3.3Hz,2H)。LCMS m/z 317.13[M+H]+。
化合物90
N-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]-2-羟基-乙酰胺(90)
Figure BDA0004113303820001301
标准方法D：用HATU的酰胺偶联
向6-氧代哌啶-3-甲酸(11mg,0.079mmol)和(1r,3r)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺89(25mg,0.079mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加HATU(36mg,0.095mmol)，然后添加Et3N(16mg,0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)纯化得到产物(13.5mg,31％)。LCMS m/z 442.13[M+H]+。
化合物91-144
化合物91-144(参见表5)使用针对化合物90的合成所述的酰胺偶联方法由化合物89以一步法制备。羧酸自商业来源获得。对方法的任何修改在表5和所附脚注中标识。
表5.化合物91-144的结构和物理化学数据
Figure BDA0004113303820001302
/>
Figure BDA0004113303820001311
/>
Figure BDA0004113303820001321
/>
Figure BDA0004113303820001331
/>
Figure BDA0004113303820001341
/>
Figure BDA0004113303820001351
/>
Figure BDA0004113303820001361
/>
Figure BDA0004113303820001371
/>
Figure BDA0004113303820001381
/>
Figure BDA0004113303820001391
/>
Figure BDA0004113303820001401
/>
Figure BDA0004113303820001411
/>
Figure BDA0004113303820001421
/>
Figure BDA0004113303820001431
Figure BDA0004113303820001441
/>
化合物145
N-[(1r,3r)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]-1H-吡唑-4-磺酰胺(145)
Figure BDA0004113303820001442
标准方法E：磺酰胺偶联
向(1r,3r)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺89(30mg,0.09mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加1H-吡唑-4-磺酰氯(20.5mg,0.123mmol)，然后添加Et3N(19mg,26μL,0.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)纯化得到产物(11.2mg,21％)。1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ10.71(s,1H),8.06-7.88(m,1H),7.78-7.48(m,2H),7.47-7.18(m,3H),6.84(dddd,J＝10.9,9.7,5.0,2.6Hz,2H),4.20-3.99(m,2H),2.81-2.66(m,2H),2.49-2.32(m,2H)；LCMS m/z 446.95[M+H]+。
化合物146-156
化合物146-156(参见表6)使用针对化合物145的合成所述的标准方法由化合物89以一步法制备。磺酰氯试剂自商业来源获得。对方法的任何修改在表6和所附脚注中标识。
表6.化合物146-156的结构和物理化学数据
Figure BDA0004113303820001451
/>
Figure BDA0004113303820001461
/>
Figure BDA0004113303820001471
制备S3
3-((5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)甲基)环丁烷-1-胺(S3)
Figure BDA0004113303820001481
步骤1.3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁烷甲酸乙酯(C31)的合成
将5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚S1(750mg,3.034mmol)和3-甲酰基环丁烷甲酸乙酯(2.4g,15.37mmol)溶解在CH2Cl2(8mL)中，并添加Et3SiH(1.8g,15.48mmol)和TFA(1.7g,14.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去有机溶剂(包括TFA)。所得粗物质用NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，使用己烷和EtOAc通过硅胶柱浓缩和纯化得到3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁烷甲酸乙酯(1.1g,90％)非对映异构体的混合物。1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ10.70(s,1H),7.74(dddd,J＝8.4,7.5,5.2,3.1Hz,2H),7.39-7.15(m,3H),6.82(ddd,J＝11.1,9.7,2.2Hz,1H),4.03(qd,J＝7.1,2.6Hz,2H),3.11-2.93(m,2H),2.93-2.78(m,1H),2.79-2.48(m,1H),2.26-2.10(m,2H),1.97-1.77(m,2H),1.43-1.20(m,1H),1.16(td,J＝7.1,1.5Hz,3H)。LCMS m/z 388.35[M+H]+。
步骤2.3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁烷甲酸(C32)的合成
将3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁烷甲酸乙酯C31(1g,1.862mmol)溶解在THF(10mL)、水(10mL)中，然后添加LiOH(90mg,3.758mmol)。将反应混合物搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，用水和EtOAc稀释。有机层用1N HCl中和并用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。然后将有机层浓缩并通过柱色谱(Isco梯度0-20％MeOH，在DCM中)纯化得到3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁烷甲酸(800mg,定量)1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ10.71(s,1H),7.88-7.64(m,2H),7.43-7.08(m,3H),6.82(ddd,J＝11.0,9.7,2.2Hz,1H),3.15-3.04(m,1H),3.01-2.94(m,1H),2.94-2.79(m,1H),2.79-2.48(m,1H),2.29-2.11(m,2H),1.90(qdd,J＝9.4,5.3,2.4Hz,2H)。LCMSm/z 360.31[M+H]+。
步骤3.N-[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁基]氨基甲酸苄酯(C33)的合成
将3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁烷甲酸C32(4000mg,7.888mmol)溶于甲苯(40mL)。然后添加DPPA(2.6g,9.448mmol)和Et3N(1000mg,9.882mmol)。将反应混合物在90℃下加热6小时。然后添加苄醇(2mL)，将反应加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc和饱和NaHCO3溶液稀释。有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。粗物质通过柱色谱法纯化得到N-[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁基]氨基甲酸苄酯(2g,30％)。LCMS m/z 465.3[M+H]+。
步骤4.3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁胺(S3)的合成
在N2下，将Pd/C(25mg,0.2349mmol)添加到圆底烧瓶中，然后添加MeOH(20mL)。然后添加N-[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁基]氨基甲酸苄酯C33(2000mg,2.364mmol)。将反应混合物在H2下搅拌3小时。使用
Figure BDA0004113303820001492
垫过滤反应混合物，浓缩以得到粗物质白色固体。将固体用CH2Cl2进一步研磨，并过滤得到3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁胺(700mg,69％)。LCMS m/z 331.28[M+H]+。
化合物157和158
反式-3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁胺(157)和
顺式-3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁胺(158)
Figure BDA0004113303820001491
步骤1.反式和顺式N-[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁基]氨基甲酸苄酯(C33-反式和C33-顺式)的合成
将3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁烷甲酸C32(800mg,1.688mmol)溶解在甲苯(20mL)中。然后添加DPPA(600mg,2.180mmol)和Et3N(205mg,2.026mmol)。将反应混合物在90℃下加热2小时。然后添加苄醇(2mL)，将反应加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc和饱和NaHCO3溶液稀释。有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱法纯化粗物质得到非对映异构体的混合物(300mg)。通过手性SFC拆分将非对映体混合物拆分成组成性非对映异构体。柱：Daicel
Figure BDA0004113303820001502
AD-H，20×250mm；流动相：40％乙醇(含5mM氨)、60％二氧化碳。流速：80mL/min。产物拆分为：N-[(1s,3r)-3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁基]氨基甲酸苄酯C33-反式(96mg,22％)LCMS m/z 465.25[M+H]+；N-[(1r,3s)-3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁基]氨基甲酸苄酯C33-顺式(93mg,22％)LCMS m/z 465.25[M+H]+。
步骤2a.(1s,3r)-3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁胺(157)的合成
标准方法F：氨基甲酸苄酯脱保护
在N2下，将Pd/C(5mg,0.04698mmol)添加到圆底烧瓶中，然后添加MeOH(20mL)。然后添加N-[(1s,3r)-3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁基]氨基甲酸苄酯C33-反式(100mg,0.1968mmol)。将反应混合物在H2下搅拌3小时。通过
Figure BDA0004113303820001503
垫过滤反应混合物，在真空中浓缩以得到粗物质白色固体。将固体用CH2Cl2进一步研磨，并过滤得到(1s,3r)-3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁胺(40mg,54％)。LCMS m/z 331.24[M+H]+.
步骤2b.(1r,3s)-3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁胺(158)的合成
(1r,3s)-3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁胺使用标准方法F来制备。1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ11.21(s,1H),7.32-7.09(m,2H),7.05-6.87(m,2H),6.77(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),6.50(ddd,J＝11.7,9.8,2.2Hz,1H),3.19(p,J＝8.2,7.8Hz,1H),2.44(d,J＝6.2Hz,2H),1.88-1.67(m,3H),1.26-0.92(m,2H)。LCMS m/z 331.28[M+H]+。
化合物159
N-[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁基]-1-(羟甲基)环丙烷甲酰胺(159)
Figure BDA0004113303820001501
将1-(羟甲基)环丙烷甲酸(8mg,0.06890mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后添加(1s,3r)-3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁胺157(20mg,0.06054mmol)、HATU(28mg,0.07364mmol)和Et3N(15mg,0.1482mmol)。将反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物。通过反相HPLC纯化。方法：C18 Waters Sunfire柱(30x 150mm，5微米)。梯度：具有0.1％的三氟乙酸的MeCN/H2O。最终产物拆分为N-[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁基]-1-(羟甲基)环丙烷甲酰胺(三氟乙酸盐)(8mg,21％)。1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ10.66(s,1H),7.75(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.53-7.15(m,3H),6.81(td,J＝10.4,9.6,2.1Hz,1H),4.38(q,J＝7.4Hz,1H),3.58(s,2H),3.08(d,J＝8.0Hz,2H),2.58(td,J＝8.3,4.3Hz,1H),2.03-1.78(m,4H),0.97(q,J＝3.9Hz,2H),0.56(q,J＝3.8Hz,2H)。LCMS m/z 429.17[M+H]+。
化合物160
N-[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺(160)
Figure BDA0004113303820001511
标准方法G：用HATU的酰胺偶联
将3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁胺S3(20mg,0.061mmol)、3-羟基-3-甲基-丁酸(10.7mg,0.091mmol)溶解在DMF(2mL)中。然后添加HATU(27.6mg,0.073mmol)和Et3N(129mg,1.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物。通过反相HPLC纯化。方法：C18 Waters Sunfire柱(30x150mm，5微米)。梯度：具有0.1％的三氟乙酸的MeCN/H2O。最终产物拆分为N-[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺(三氟乙酸盐)(21.8mg,66％)。LCMS m/z431.18[M+H]+。
化合物161-172
化合物161-172(参见表7)由中间体S3使用标准方法G以一步法制备。羧酸自商业来源获得。对方法的任何修改在表7和所附脚注中标识。
表7.化合物161-172的结构和物理化学数据
Figure BDA0004113303820001521
/>
Figure BDA0004113303820001531
/>
Figure BDA0004113303820001541
化合物173、174和175
[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]乙酸酯(173)、(1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1-醇(174)和(1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1-醇(175)
Figure BDA0004113303820001551
步骤1.[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]乙酸酯(173)的合成
向5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚S1(100mg,0.40mmol)、(3-氧代环丁基)乙酸酯(62mg,0.48mmol)、Et3SiH(230mg,2.0mmol)和DCM(1.8mL)的混合物添加TFA(226mg,2.0mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应在真空中浓缩。通过反相色谱(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O和0.1％三氟乙酸中)纯化，得到顺式和反式异构体的混合物的产物(24.4mg,13％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.67-7.40(m,2H),7.33-7.10(m,3H),6.74(dddd,J＝10.9,9.6,2.2,1.0Hz,1H),5.07-4.91(m,1H),3.47(tt,J＝10.2,7.9Hz,1H),2.89-2.65(m,2H),2.60-2.27(m,2H),2.05(d,J＝10.2Hz,3H)。LCMS m/z 360.18[M+H]+。
步骤2.(1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1-醇(174)和(1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁-1-醇(175)的合成
在室温下向[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]乙酸酯173(700mg,1.2mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加K2CO3(200mg,1.4mmol)。然后让混合物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过手性SFC拆分(色谱柱：Daicel
Figure BDA0004113303820001552
OJ-H，20×250mm；流动相：20％异丙醇(含5mM氨)、80％二氧化碳。流速：75mL/min。)纯化残余物得到反式异构体(1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁-1-醇(100mg,46％)1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ10.67(s,1H),7.81-7.51(m,2H),7.51-7.07(m,3H),6.99-6.62(m,1H),4.58(dt,J＝6.9,3.5Hz,1H),4.13(ttd,J＝9.2,7.9,1.1Hz,2H),2.79-2.55(m,2H),2.50-2.25(m,2H)。LCMS m/z318.28[M+H]+。和顺式异构体(1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁-1-醇(180mg,81％)1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ10.65(s,1H),7.75-7.39(m,3H),7.38-7.11(m,2H),6.83(ddd,J＝11.0,9.6,2.2Hz,1H),4.20(dt,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.31(tt,J＝10.3,7.8Hz,1H),2.79-2.58(m,2H),2.33(dddd,J＝10.5,8.8,7.9,2.8Hz,2H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.04(s,1H),7.46(ddt,J＝8.2,5.1,2.5Hz,2H),7.37(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),7.24-7.10(m,2H),6.77(ddd,J＝11.3,9.4,2.1Hz,1H),4.43-4.22(m,1H),3.27(tt,J＝10.2,7.7Hz,1H),2.86-2.66(m,2H),2.45-2.17(m,2H),1.79(s,1H)。LCMS m/z318.0[M+H]+。
化合物176
(3-(2-(4-氯苯基)-5,7-二氟-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲胺(176)
Figure BDA0004113303820001561
向装有磁力搅拌棒的30mL小瓶中添加2-(4-氯苯基)-5,7-二氟-1H-吲哚(52mg,0.18mmol)C22、N-[(3-氧代环丁基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.30mmol)、DCM(800μL)和Et3SiH(130mg,1.118mmol)。然后向搅拌混合物中添加TFA(130mg,1.14mmol)并且在浓缩之前允许反应在室温下在真空中搅拌过夜，得到粗反应产物，它可进行反相HPLC纯化(水/MeCN/0.1％TFA 5至95％)，得到[3-[2-(4-氯苯基)-5,7-二氟-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲胺(三氟乙酸盐)的1:1顺式/反式混合物(41mg,48％)。LCMS m/z 347.09[M+H]+。
化合物177-185
化合物177-185(参见表8)使用用于合成化合物176的方法由列出的吲哚中间体以一步法制备。吲哚自商业来源获得或如上文所述合成。对方法的任何修改在表8中标识。
下表8中列出的4-(5,7-二氟-1H-吲哚-2-基)苄腈(C34)使用与C6类似的方法用1-碘-苄腈代替试剂1-碘-4-甲基-苯来制备。
表8.化合物177-185的结构和物理化学数据
Figure BDA0004113303820001571
/>
Figure BDA0004113303820001581
化合物186
(3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲胺(186)
Figure BDA0004113303820001591
步骤1.3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1-甲腈(C35)的合成
向250mL圆底烧瓶中装入磁力搅拌棒，经由注射器逐滴加入5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚S1(3.8g，13.8mmol)、3-氧代环丁烷甲腈(1.7g，17.8mmol)、DCM(100mL)、Et3SiH(9.6g，82.5mmol)，然后是TFA(9.5g，83.3mmol)。在16小时后，添加另外的3-氧代环丁烷甲腈(1.7g,17.8mmol)、Et3SiH(9.6g,82.5mmol)和TFA(9.5g,83.3mmol)，并将混合物再搅拌20小时。然后通过LCMS判断反应完成并然后在饱和NaHCO3水溶液上小心地反向淬灭。一旦获得中性pH，即将混合物倒入到分液漏斗中并用DCM(2×500mL)萃取。然后合并有机萃取物，用MgSO4干燥，通过
Figure BDA0004113303820001592
床过滤，并在真空中浓缩得到标题化合物C35约1:1顺式/反式混合物。
静置后形成固体，加DCM(～50mL)研磨。然后使用布氏漏斗经由真空过滤收集所得白色固体。确定固体为顺式产物而滤液大多是反式的。将滤液(反式)材料预吸附到
Figure BDA0004113303820001593
上，并通过SiO2色谱法(120g)使用庚烷/乙酸乙酯(8:1)作为洗脱液进一步纯化，得到纯反式-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁烷甲腈C36(1.7g,26％)LCMSm/z 327.28[M+H]+和3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁烷甲腈C37(2.2g,45％)LCMS m/z 327.28[M+H]+。
步骤2.(3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲胺(186)的合成
将3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁烷甲腈C35(2.51g,6.388mmol)在无水THF(37mL)中的溶液在N2下的冰浴中冷却至0℃。向溶液中缓慢添加LiAlH4(16.5mL,2M,33.00mmol)。添加完成后，将反应在0℃搅拌10分钟，然后升温至室温，然后在60℃下加热1小时，此后反应完成。然后将反应冷却至室温，然后缓慢添加至1N罗谢尔(Rochelle)盐水溶液(～200mL)的冷溶液中。然后将反应混合物倒入用乙酸乙酯(～200mL)分配的分液漏斗中。分离有机相，用水、盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。溶液通过
Figure BDA0004113303820001602
床过滤，并在真空中浓缩得到粗标题化合物固体。通过用二氯甲烷研磨来纯化该物质，得到白色固体，所述白色固体使用布氏漏斗通过真空过滤收集，并在真空中干燥得到[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲胺的约1:1顺式/反式混合物(2.01g,92％)。LCMS m/z 331.16[M+H]+。
化合物187和188
化合物187和188(参见表9)使用用于合成化合物186的方法由所列出腈以一步法制备。腈如上文所述合成。
表9.化合物187和188的结构和物理化学数据
Figure BDA0004113303820001601
Figure BDA0004113303820001611
化合物189
(S)-2-氨基-N-(((1r,3S)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)丙酰胺(189)
Figure BDA0004113303820001612
步骤1.N-[(1S)-2-[[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(C38)的合成
在DMF(1mL)中混合[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲胺(35mg,0.105mmol)188和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(24mg,0.126mmol)。向该混合物中添加HATU(48mg,0.126mmol)和Et3N(45μL，0.322mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后向反应混合物中添加水，随后用EtOAc(3×2mL)萃取。合并的有机级分用H2O(1×2mL)、盐水(1×2mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到N-[(1S)-2-[[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，该产物不经进一步纯化即可用于下一步。
步骤2.(2S)-2-氨基-N-[[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲基]丙烯酰胺(189)的合成
将上述材料C38溶解在DCM(0.5mL)中并添加TFA(500μL,6.490mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后在真空中浓缩得到(2S)-2-氨基-N-[[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲基]丙烯酰胺。LCMS m/z402.43[M+H]+。
化合物190-331
化合物190-331(参见表10)使用用于合成C38的方法、用于从C38合成189的方法或用于合成化合物189的两步法，由所列出的吲哚中间体和所示的酸中间体以一步法或两步法制备。吲哚自商业来源获得或如上文所述合成。酸试剂自商业来源获得。对方法的任何修改在表10和所附脚注中标识。
表10.化合物190-331的结构和物理化学数据
Figure BDA0004113303820001621
/>
Figure BDA0004113303820001631
/>
Figure BDA0004113303820001641
/>
Figure BDA0004113303820001651
/>
Figure BDA0004113303820001661
/>
Figure BDA0004113303820001671
/>
Figure BDA0004113303820001681
/>
Figure BDA0004113303820001691
/>
Figure BDA0004113303820001701
/>
Figure BDA0004113303820001711
/>
Figure BDA0004113303820001721
/>
Figure BDA0004113303820001731
/>
Figure BDA0004113303820001741
/>
Figure BDA0004113303820001751
/>
Figure BDA0004113303820001761
/>
Figure BDA0004113303820001771
/>
Figure BDA0004113303820001781
/>
Figure BDA0004113303820001791
/>
Figure BDA0004113303820001801
/>
Figure BDA0004113303820001811
/>
Figure BDA0004113303820001821
/>
Figure BDA0004113303820001831
/>
Figure BDA0004113303820001841
/>
Figure BDA0004113303820001851
/>
Figure BDA0004113303820001861
/>
Figure BDA0004113303820001871
/>
Figure BDA0004113303820001881
/>
Figure BDA0004113303820001891
/>
Figure BDA0004113303820001901
/>
Figure BDA0004113303820001911
/>
Figure BDA0004113303820001921
/>
Figure BDA0004113303820001931
/>
Figure BDA0004113303820001941
/>
Figure BDA0004113303820001951
/>
Figure BDA0004113303820001961
/>
Figure BDA0004113303820001971
化合物332
(3R)-3-[[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲基氨磺胺基氨基]吡咯烷-2-酮(332)
Figure BDA0004113303820001981
步骤1.N-[[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-磺酰胺(C39)的合成
在0℃下向N-(氧亚甲基)氨磺酰氯(262μL,3.01mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液缓慢添加2-溴乙醇(1.9mL,26.8mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液。搅拌2小时后，在0℃下通过套管将所得混合物添加至[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲胺188(800mg,2.42mmol)、Et3N(680μL,4.88mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液。将混合物升温至室温并搅拌12小时。向混合物中添加1.0M HCl水溶液，然后将水性混合物用CH2Cl2萃取。有机萃取物用水洗涤，经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩得到粗物质，该粗物质通过硅胶色谱法(40g)纯化，用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱得到纯N-[[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-磺酰胺(940mg,72％)。1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ10.67(s,1H),7.70-7.51(m,2H),7.40(dd,J＝9.9,2.2Hz,1H),7.35-7.21(m,2H),7.12(t,J＝6.0Hz,1H),6.84(ddd,J＝11.5,9.6,2.2Hz,1H),4.50(dd,J＝8.8,6.8Hz,2H),4.26-3.93(m,3H),3.55-3.33(m,2H),2.80-2.45(m,3H),2.28(tt,J＝9.6,2.9Hz,2H)。LCMS m/z 480.38[M+H]+。
步骤2.(3R)-3-[[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲基氨磺胺基]吡咯烷-2-酮(332)的合成
向N-[[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-磺酰胺C39(19mg)在乙腈(1.5mL)和Et3N(0.25mL)中的混合物添加(R)-3-氨基吡咯烷-2-酮。然后将反应加热至85℃并搅拌2.5小时，然后冷却至环境温度。然后将反应在真空中浓缩，并使用5→95％MeCN在水中(0.1％TFA)的流动相通过反相HPLC纯化。合并纯级分并在真空中浓缩，得到纯标题化合物的TFA盐。LCMS m/z 492.95[M+H]+。
化合物333-369
化合物333-369(参见表11)使用化合物332的合成中所述的方法由188和所列出的胺试剂以两步法制备。胺试剂自商业来源获得。
表11.化合物333-369的结构和物理化学数据
Figure BDA0004113303820001991
/>
Figure BDA0004113303820002001
/>
Figure BDA0004113303820002011
/>
Figure BDA0004113303820002021
/>
Figure BDA0004113303820002031
/>
Figure BDA0004113303820002041
/>
Figure BDA0004113303820002051
/>
Figure BDA0004113303820002061
化合物370
3-[3-[(二甲基氨磺酰基氨基)甲基]环丁基]-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚(370)
Figure BDA0004113303820002062
向装有磁力搅拌棒的1mL小瓶中添加[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲胺188(20mg,0.060mmol)、DCM(300μL)、Et3N(25μL,0.181mmol)和N,N-二甲基氨磺酰氯(10.4mg,0.0726mmol)。然后将反应在室温下搅拌2小时，然后在真空中浓缩得到粗制标题化合物，该化合物溶解在DMSO(～1mL)中。使用5至95％MeCN在水中(0.1％TFA)的流动相，通过反相HPLC进行纯化。合并纯级分，并在真空中浓缩得到纯3-[3-[(二甲基氨磺酰基氨基)甲基]环丁基]-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚。LCMS m/z 438.33[M+H]+。
化合物371和372
化合物371和372(参见表12)使用化合物370的合成中所述的方法由188和所列出的磺酰氯试剂以一步法制备。磺酰氯试剂自商业来源获得。
表12.化合物371和372的结构和物理化学数据
Figure BDA0004113303820002063
/>
Figure BDA0004113303820002071
化合物373
1-(((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)咪唑啉-2-酮(373)
Figure BDA0004113303820002072
向((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲胺188(27mg,0.72mmol)在EtOH(1mL)中的溶液添加Et3N(13μL,0.093mmol)，然后添加1-氯-2-异氰酰乙烷(8mL,0.094mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩并通过反相色谱法(水/MeCN/0.1％TFA 5至95％)纯化得到1-(((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)咪唑啉-2-酮(21mg,73％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.60-7.40(m,2H),7.42-7.11(m,3H),6.76(ddd,J＝11.4,9.6,1.9Hz,1H),4.89-4.74(m,2H),3.98(ddq,J＝24.1,16.1,8.8Hz,3H),3.53(dd,J＝19.5,7.0Hz,2H),2.63(q,J＝9.6,9.0Hz,3H),2.20(q,J＝12.6,10.6Hz,2H)。LCMS m/z 400.36[M+H]+。
化合物374
2-[[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲基氨基]乙醇(374)
Figure BDA0004113303820002081
步骤1.3-[3-(溴甲基)环丁基]-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚(S4)的合成
向装有磁力搅拌棒的200mL圆底烧瓶中添加5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚S1(380mg,1.537mmol)。向该烧瓶中添加DCM(5mL)，然后添加3-(溴甲基)环丁酮(250mg,1.53mmol)、Et3SiH(900mg,7.74mmol)和TFA(525mg,4.60mmol)。让反应混合物于环境温度搅拌过夜。然后用EtOAc(～100mL)稀释反应混合物并然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。然后将有机层用盐水洗涤，收集，用无水Na2SO4干燥，通过
Figure BDA0004113303820002082
床过滤，并在真空中浓缩得到粗标题化合物。使用乙酸乙酯/己烷(1:10)作为洗脱剂通过硅胶色谱法(80g)纯化粗制品，得到纯标题化合物的1:1顺式/反式的混合物(504mg，34％)1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.98–7.71(m,1H),7.62–7.38(m,3H),7.32–7.12(m,5H),7.03(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),6.88–6.55(m,2H),3.73–3.58(m,2H),3.45(d,J＝6.8Hz,2H),2.67–2.52(m,2H),2.52–2.29(m,2H),2.28–2.12(m,1H),2.05(dt d,J＝11.8,9.9,4.9Hz,2H),0.95(t,J＝7.9Hz,1H),0.66–0.51(m,1H)。LCMS m/z 394.38[M+H]+。
步骤2.2-[[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲基氨基]乙醇(374)的合成
向装有磁力搅拌棒的1mL小瓶中添加3-[3-(溴甲基)环丁基]-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚S4(25mg,0.06342mmol)、DMF(317.1μL)、乙醇胺(大约3.874mg,3.828μL,0.06342mmol)和K2CO3(大约17.52mg,0.1268mmol)。然后将反应加热至80℃并搅拌12小时，然后冷却至室温。将反应混合物用DMSO(～0.5mL)稀释，并使用5至95％MeCN在水中(0.1％TFA)的流动相通过反相HPLC纯化该混合物。合并纯级分并在真空中浓缩，得到纯标题化合物的TFA盐。LCMS m/z 375.19[M+H]+。
化合物375-411
化合物375-411(参见表13)使用化合物374的合成中所述的方法由S4和所列出的胺试剂以一步法制备。胺试剂自商业来源获得。
表13.化合物375-411的结构和物理化学数据
Figure BDA0004113303820002091
/>
Figure BDA0004113303820002101
/>
Figure BDA0004113303820002111
/>
Figure BDA0004113303820002121
/>
Figure BDA0004113303820002131
/>
Figure BDA0004113303820002141
/>
Figure BDA0004113303820002151
/>
Figure BDA0004113303820002161
/>
Figure BDA0004113303820002171
化合物412
N-(((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)甲磺酰胺(412)
Figure BDA0004113303820002181
向((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲胺188(0.020g,0.061mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液添加甲磺酰氯(7.0mg,0.061mmol)，然后添加Et3N(17μL,0.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空中浓缩，并通过反相HPLC(水/MeCN/0.1％TFA 5至95％)纯化得到N-(((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)甲磺酰胺(14mg,33％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.64-7.41(m,2H),7.32(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),7.28-7.15(m,2H),6.75(ddd,J＝11.5,9.6,2.2Hz,1H),3.98(dt,J＝18.0,8.9Hz,1H),3.29(d,J＝6.0Hz,2H),2.97(s,3H),2.69-2.47(m,3H),2.35-2.08(m,2H)。LCMS m/z 409.27[M+H]+.
化合物413-420
化合物413–420(参见表14)使用化合物412的合成中所述的方法由化合物188和所列出的磺酰氯试剂以一步法制备。胺试剂自商业来源获得。
表14.化合物413-420的结构和物理化学数据
Figure BDA0004113303820002182
/>
Figure BDA0004113303820002191
/>
Figure BDA0004113303820002201
421的制备
3-((((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)氨基)-1H-吡咯-2,5-二酮(421)
Figure BDA0004113303820002211
向((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲胺188(0.026g,0.079mmol)的溶液添加3-溴-1H-吡咯-2,5-二酮(17mg,0.097mmol)，然后添加Et3N(25μL,0.179mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时然后在真空中浓缩。硅胶色谱法(Redi-Sep色谱柱，12g)梯度：10-100％EtOAc，在庚烷中)得到产物3-((((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)氨基)-1H-吡咯-2,5-二酮(15mg,45％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),7.55-7.33(m,2H),7.27-7.12(m,2H),7.03(s,1H),6.78(ddd,J＝10.8,9.4,2.1Hz,1H),5.41(s,1H),4.90(d,J＝1.4Hz,1H),3.98(p,J＝9.0Hz,1H),3.41(dd,J＝7.3,5.7Hz,2H),2.89-2.51(m,3H),2.29-2.10(m,2H)。LCMS m/z426.33[M+H]+.
422的制备
3-((((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)氨基)吡咯烷-2,5-二酮(422)
Figure BDA0004113303820002212
向3-((((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)氨基)-1H-吡咯-2,5-二酮421(7mg,0.017mmol)中添加10％钯碳(10mg)。然后添加甲醇(10mL)。将混合物放置于氢气气球下并抽真空，然后用氢气回填。将反应物搅拌过夜。过滤催化剂，滤液在真空中浓缩。硅胶色谱法(Redi-Sep色谱柱，12g)梯度：0-60％EtOAc，在庚烷中)得到产物3-((((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)氨基)吡咯烷-2,5-二酮(4.0mg,21％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02(s,1H),7.43-7.30(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.15-7.04(m,2H),6.68(ddd,J＝11.2,9.4,2.2Hz,1H),3.93-3.73(m,2H),3.05-2.83(m,2H),2.75(dd,J＝11.1,7.0Hz,1H),2.53(ddd,J＝18.9,15.3,6.6Hz,4H),2.20-1.99(m,2H)。LCMS m/z 428.35[M+H]+。
423的制备
N-(((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(423)
Figure BDA0004113303820002221
向((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲胺188(0.020g,0.061mmol)的溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(12mg,0.064mmol)，然后添加K2CO3。将反应混合物加热至120℃并搅拌过夜。向反应混合物中添加水，然后用EtOAc(3×1ml)萃取。用水(1×1mL)、盐水(1×1mL)洗涤合并的有机级分，用硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。硅胶色谱法(Redi-Sep色谱柱，4g)梯度：0-100％EtOAc，在庚烷中)得到产物N-(((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(28mg,96％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.61-7.42(m,2H),7.31(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),7.26-7.13(m,2H),6.74(ddd,J＝11.1,9.6,2.2Hz,1H),4.05(p,J＝8.9Hz,1H),3.67(d,J＝7.6Hz,2H),2.86-2.68(m,1H),2.68-2.50(m,2H),2.21(tt,J＝9.6,2.8Hz,2H)。LCMS m/z 483.62[M+H]+。
化合物424
[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲醇(424)
Figure BDA0004113303820002222
[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲醇(424)的合成
向5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚S1(1000mg,4.045mmol)和3-(羟甲基)环丁酮(405mg,4.045mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加Et3SiH(1.5g,12.90mmol)，然后添加甲烷磺酸(585mg,6.087mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应浓缩并用饱和NaHCO3水溶液洗涤并用EtOAc萃取。将有机层干燥并通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc，在庚烷中)纯化，然后通过反相HPLC纯化。方法：C18 Waters Sunfire柱(30x 150mm，5微米)。梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸，得到产物[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲醇424(三氟乙酸盐)(800mg,43％)1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),7.71-7.47(m,3H),7.46-7.09(m,2H),6.97(ddd,J＝11.2,9.7,2.2Hz,1H),3.61(p,J＝9.2Hz,1H),2.49(2H被DMSO溶剂峰掩盖)2.43-2.29(m,1H),2.22(t,J＝8.8Hz,4H)。LCMS m/z 332.14[M+H]+。
化合物425
[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲醇(425)
Figure BDA0004113303820002231
步骤1.3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁烷甲酸(C40)的合成
向5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚S1(20g,80.90mmol)和3-氧代环丁烷甲酸(13.9g,121.8mmol)在DCM(160mL)中的溶液添加Et3SiH(65mL,407.0mmol)。在监测温度的同时通过加料漏斗添加TFA(31mL,402.4mmol)。在添加过程中观察到轻微的放热(2-3℃)。将反应物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，反应通过用饱和NaHCO3调节至pH 7来淬灭。分离各层并将有机层用盐水洗涤。在真空中除去溶剂。添加DCM(25mL)并研磨固体。过滤有机层。固体是顺式异构体并且被丢弃。在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(色谱柱：4gCombiflash Isco。梯度：0-20％MeOH，在二氯甲烷中)纯化得到产物3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁烷甲酸C40(8.49g,59％)1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ10.71(s,1H),7.79-7.56(m,2H),7.45(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),7.39-7.21(m,2H),6.85(ddd,J＝11.1,9.6,2.2Hz,1H),4.14(pd,J＝9.3,1.3Hz,1H),3.29(dddd,J＝9.4,7.3,3.6,1.3Hz,1H),2.89-2.56(m,4H)。LCMS m/z 346.07[M+H]+。
步骤2.[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲醇(425)的合成
在0℃下向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁烷甲酸C40(2.5g,7.240mmol)在THF(25mL)中的溶液添加LiAlH4(12.6mL,2.3M,28.98mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物缓慢倒入罗谢尔盐中。反应用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。真空浓缩有机层。通过反相HPLC纯化。方法：C18Waters Sunfire柱(30x150mm，5微米)。梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸，得到产物[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]甲醇425(三氟乙酸盐)(2.3g,68％)1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ10.66(s,1H),7.72-7.50(m,2H),7.42(dd,J＝9.9,2.2Hz,1H),7.34-7.15(m,2H),6.94-6.75(m,1H),4.00(p,J＝9.2Hz,1H),3.79-3.55(m,3H),2.64-2.47(m,3H),2.24(tq,J＝9.9,2.5Hz,2H)。LCMS m/z 332.02[M+1]+。
化合物426
[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基-环丁基]甲胺(426)
Figure BDA0004113303820002241
步骤1.3-(3-氰基环丁基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(C41)的合成
向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁烷甲腈C35(2000mg,4.184mmol)和碳酸叔丁氧羰基叔丁酯(1.1g,5.040mmol)在THF(50mL)中的溶液添加Et3N(850mg,8.400mmol)和DMAP(50mg,0.4093mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应浓缩并用水和EtOAc淬灭。有机层用盐水洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。真空浓缩有机层。通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc，在庚烷中)纯化得到产物3-(3-氰基环丁基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯C41(800mg,41％)LCMS m/z 427.41[M+H]+。
步骤2.3-(3-氰基-3-甲基-环丁基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(C42)的合成
在-78℃下向3-(3-氰基环丁基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯C41(250mg,0.5863mmol)在THF(25mL)的溶液中添加LDA(350μL,2M,0.7000mmol)。将反应在-78℃下搅拌30分钟，并在0℃下再搅拌30分钟。将反应冷却回-78℃，并添加CH3I(100mg,0.7045mmol)。将反应搅拌30分钟。反应用NH4Cl、水和EtOAc淬灭。有机层用盐水洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。真空浓缩有机层。通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc，在庚烷中)纯化得到产物3-(3-氰基-3-甲基-环丁基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯C42(60mg,14％)LCMS m/z 441.31[M+H]+。
步骤3.[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基-环丁基]-甲胺(426)的合成
将Ni(50mg,0.8519mmol)在甲醇中洗涤并添加到含有MeOH(20mL)的氢化烧瓶中。将3-(3-氰基-3-甲基-环丁基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.2270mmol)C42在MeOH(10mL)中的溶液添加到反应中。添加30mL 7N氨的甲醇溶液。将反应在H2下在60psi下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并过滤得到粗制胺。向胺在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(3mL)。将反应搅拌两小时。除去溶剂得到[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基-环丁基]甲胺(三氟乙酸盐)426(2.5mg,2％)1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69-7.40(m,2H),7.33-7.06(m,2H),6.74(ddd,J＝11.1,9.6,2.2Hz,1H),4.15-3.77(m,1H),2.90(s,2H),2.41-2.08(m,3H),1.38(s,2H)。LCMS m/z 345.5[M+H]+。
化合物427
1-(氨基甲基)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁醇(427)
Figure BDA0004113303820002251
步骤1和2.3-(3-氰基-3-羟基-环丁基)-5,7-二氟-2-(4-氟-苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(C43)的合成
将3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁酮S2(175mg,0.4593mmol)添加到剧烈搅拌的EtOAc(2mL)和H2O(1.5mL)的混合物，该混合物含有碳酸氢盐(钠盐)(77mg,0.9166mmol)和KCN(45mg,0.6911mmol)。将反应搅拌过夜得到3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-羟基-环丁烷甲腈中间体，该中间体无需进一步纯化即可使用LCMS m/z343.25[M+H]+。
将碳酸叔丁氧基羰基叔丁酯(106μL,0.4614mmol)添加到上述步骤的反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。分离各相，并用水和盐水洗涤有机层。将有机层经MgSO4干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：0-30％EtOAc，在庚烷中)纯化得到产物3-(3-氰基-3-羟基-环丁基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯C43(198mg,56％)1H NMR(300MHz,氯仿-d)7.32(ddt,J＝8.1,5.1,2.5Hz,2H),7.23–7.13(m,2H),7.07(ddd,J＝8.4,2.3,0.7Hz,1H),6.88(ddd,J＝11.7,9.3,2.3Hz,1H),3.96(tt,J＝9.8,8.5Hz,1H),2.80(ddt,J＝12.6,9.9,2.5Hz,2H),2.60–2.44(m,2H),1.35(s,9H)。LCMS m/z 443.29[M+H]+。
步骤3.3-[3-(氨基甲基)-3-羟基-环丁基]-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(427)的合成
向3-(3-氰基-3-羟基-环丁基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯C43(14mg,0.02712mmol)在THF(0.5mL)中的溶液添加氢化铝锂(大约67.80μL,2M,0.1356mmol)。将反应混合物在室温下搅拌两小时。反应用1N罗谢尔盐水溶液淬灭。溶液用乙酸乙酯分配。用水、盐水洗涤合并的有机物，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并在真空中浓缩，通过反相色谱纯化(色谱柱：C18。梯度：10-100％MeCN，在水与0.1％TFA中)纯化得到产物1-(氨基甲基)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁醇427(三氟乙酸盐)(9.7mg,72％)1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.60-7.48(m,2H),7.28-7.16(m,2H),7.13(dd,J＝9.7,2.2Hz,1H),6.75(ddd,J＝11.0,9.6,2.2Hz,1H),4.20(h,J＝8.7Hz,1H),2.97(d,J＝5.5Hz,2H),2.56-2.34(m,4H)。LCMS m/z实测值347.3[M+H]+.
化合物428
[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-氟-环丁基]甲胺(428)
Figure BDA0004113303820002261
制备：[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-氟-环丁基]甲-胺(428)
在-78℃下向1-(氨基甲基)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁醇427(78mg,0.2252mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加DAST(60μL,0.4541mmol)。将反应混合物在氩气下在-78℃搅拌10分钟。将反应温热至室温并通过添加饱和NaHCO3水溶液来淬灭。溶液用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过反相色谱法(色谱柱：C18。梯度：10-90％MeCN，在水与0.1％TFA中)纯化得到产物[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-氟-环丁基]甲胺428(三氟乙酸盐)(4.8mg,4％)。1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.76-7.46(m,2H),7.47-7.01(m,3H),6.98-6.63(m,1H),4.23(p,J＝9.1Hz,1H),3.17(dd,J＝33.0,20.5Hz,2H),2.98-2.25(m,4H)。LCMS m/z 349.33[M+H]+。
化合物429
N-((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)-2-羟基乙酰胺(429)
Figure BDA0004113303820002271
N-((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)-2-羟基乙酰胺(429)的合成
向2-羟基乙酸(30mg,0.4mmol)和HATU(181mg,0.476mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液添加(1r,3r)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺89(100mg,0.32mmol)，然后添加DIPEA(111μL,0.637mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。然后让混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)纯化得到产物(55mg,45％)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ10.72(s,1H),7.65-7.58(m,2H),7.47-7.37(m,1H),7.32-7.25(m,2H),6.86(ddd,J＝11.0,9.6,2.2Hz,1H),4.60(dt,J＝12.8,4.6Hz,1H),4.20-4.09(m,1H),3.94(s,2H),2.84-2.76(m,2H),2.54-2.44(m,2H)。LCMS m/z 375.22[M+H]+。
化合物430
(1s,3s)-1-(氨基甲基)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1-醇(430)
Figure BDA0004113303820002272
步骤1.(1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)-1-羟基环丁烷-1-甲腈(C44)的合成
向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁酮S2(1.17g,3.71mmol)在EtOAc(17mL)中的溶液添加碳酸氢钠(623mg,7.42mmol)和KCN(363mg,5.58mmol)在H2O(13mL)中的溶液。将反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜。分离有机相并用水然后用盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：0-40％EtOAc，在庚烷中)得到产物(1.1g,78％)。1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ10.81(s,1H),7.75-7.55(m,2H),7.46(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),7.38-7.24(m,2H),6.88(ddt,J＝11.1,9.6,2.4Hz,1H),3.79(tt,J＝10.3,8.3Hz,1H),3.19-3.03(m,2H),2.73(ddt,J＝12.4,10.1,2.3Hz,2H)。LCMS m/z 343.3[M+H]+。
步骤2.(1s,3s)-1-(氨基甲基)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1-醇(430)的合成
向(1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)-1-羟基环丁烷-1-甲腈C44(608mg,1.78mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加氢化铝锂(大约3.552mL,2M,7.104mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时并用酒石酸钾钠溶液淬灭。向混合物中添加EtOAc(20mL)，分离有机层并用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM中，并收集所得沉淀从而得到产物。(6mg,2％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.63-7.34(m,3H),7.32-7.06(m,2H),6.73(ddd,J＝11.4,9.6,2.2Hz,1H),3.37(d,J＝9.2Hz,1H),2.77(s,2H),2.50(ddt,J＝10.5,8.3,2.4Hz,2H),2.36(td,J＝9.9,2.9Hz,2H)。LCMS m/z 347.35[M+H]+。
化合物431
N-(((1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)-1-羟基环丁基)甲基)乙酰胺(431)
Figure BDA0004113303820002281
向化合物430(17mg,0.043mmol)和AcOH(3μL,0.05mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加HATU(18mg,0.047mmol)，然后添加三乙胺(12μL,0.086mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加水，将混合物用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机级分用H2O(2mL)和盐水(2mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：0-100％EtOAc，在庚烷中)得到产物(2mg,10％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.52-7.39(m,2H),7.34(dd,J＝9.5,2.2Hz,1H),7.24-7.10(m,2H),6.77(ddd,J＝10.7,9.4,2.1Hz,1H),5.99(s,1H),3.53(d,J＝5.8Hz,2H),3.34(p,J＝8.9Hz,1H),3.20(s,1H),2.54(tt,J＝8.3,2.3Hz,2H),2.41(td,J＝9.9,2.7Hz,2H),1.61(s,3H)。LCMS m/z 389.25[M+H]+。
化合物432
6-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]螺[3.3]庚-2-胺(432)
Figure BDA0004113303820002291
步骤1.6-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(C45)的合成
向5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚S1(200mg,0.81mmol)在DCM(5mL)中的混合物添加Et3SiH(1.1mL,6.9mmol)和TFA(400mg,5.3mmol)。混合物于室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩，添加水和乙酸乙酯。分离有机层并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩得到产物(100mg,28％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),7.70-7.43(m,2H),7.43-7.27(m,2H),7.19(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),6.97(ddd,J＝11.2,9.8,2.2Hz,1H),3.66(ddd,J＝10.0,8.2,1.7Hz,1H),3.57(s,3H),3.33(s,1H),3.03(p,J＝8.5Hz,1H),2.48-2.07(m,7H)。LCMS m/z 400.07[M+H]+。
步骤2.6-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(C46)的合成
向6-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯C45(100mg,0.23mmol)在THF(5mL)和水(2.5mL)中的溶液添加LiOH(20mg,0.84mmol)。混合物于室温搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩并通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)纯化得到产物(15mg,11％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.58-7.43(m,2H),7.26-7.09(m,3H),6.71(ddd,J＝11.1,9.6,2.1Hz,1H),3.70(tt,J＝9.8,8.3Hz,1H),3.01(p,J＝8.5Hz,1H),2.60-2.09(m,8H)。LCMS m/z 386.17[M+H]+.
步骤3.6-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]螺[3.3]庚-2-胺(432)的合成
向6-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸C46(200mg,0.52mmol)在甲苯(10mL)中的溶液添加二苯基磷酰叠氮化物(215mg,0.781mmol)和Et3N(105mg,1.04mmol)。将混合物在80℃下加热6小时，然后添加苄醇(10mL)。将混合物加热过夜。将混合物真空浓缩，添加水和乙酸乙酯。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法得到中间体氨基甲酸酯固体。将固体溶解在MeOH(10mL)中并添加Pd/C催化剂(50mg,10％w/w,0.047mmol)。将混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过滤悬浮液，滤液真空浓缩，通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)得到产物(40mg,15％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),7.65-7.43(m,2H),7.45-7.25(m,2H),7.21(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),6.98(ddd,J＝11.6,9.8,2.1Hz,1H),3.84-3.63(m,2H),3.59(d,J＝7.5Hz,2H),2.40-1.88(m,6H)。LCMS m/z 357.38[M+H]+。
化合物433
4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环己胺(433)
Figure BDA0004113303820002301
步骤1.(4-(5,7-二氟-1H-吲哚-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸苄酯(C47)的合成
向装有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中添加N-(4-氧代环己基)氨基甲酸苄酯(1g,4.04mmol)和5,7-二氟-1H-吲哚C5(680mg,4.44mmol)、乙酸(10mL)和磷酸(5mL)。然后将反应混合物在搅拌下于60℃加热8小时，然后将反应冷却至室温。然后小心地将反应倒置到冷却的2M氢氧化钠上淬灭，以获得中性pH值。然后用乙酸乙酯(2×200mL)萃取所得混合物。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩得到标题化合物，该化合物无需进一步纯化即可直接使用。(4-(5,7-二氟-1H-吲哚-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸苄酯(1.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(d,J＝2.5Hz,1H),11.42(d,J＝2.6Hz,1H),7.76(d,J＝2.6Hz,1H),7.51(d,J＝2.6Hz,1H),7.43-7.25(m,5H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),6.99-6.52(m,4H),4.99(s,3H),2.86(d,J＝13.5Hz,2H),2.11-1.93(m,2H),1.82-1.67(m,2H),1.51(q,J＝11.8,11.1Hz,2H)。LCMS m/z 383.14[M+H]+。
步骤2.(4-(5,7-二氟-1H-吲哚-3-基)环己基)氨基甲酸苄酯(C48)的合成
向装有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加(4-(5,7-二氟-1H-吲哚-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸苄酯C47(1.5g,2.81mmol)、DCM(30mL)、Et3SiH(675mg,5.80mmol)和TFA(1g,8.77mmol)。然后将反应在环境温度下搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。然后将混合物用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩得到粗制标题化合物，该化合物通过硅胶色谱法(40g)纯化，色谱用在庚烷中的EtOAc(0→100％)洗脱得到纯标题化合物。(4-(5,7-二氟-1H-吲哚-3-基)环己基)氨基甲酸苄酯(950mg,78％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),7.58-7.15(m,7H),7.04-6.77(m,1H),5.03(d,J＝4.3Hz,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.75(d,J＝5.7Hz,1H),3.58-3.31(m,1H),2.73(dt,J＝40.3,10.8Hz,1H),2.08-1.24(m,8H)。LCMS m/z 385.17[M+H]+。
步骤3.(4-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环己基)氨基甲酸苄酯(C49)的合成
向装有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中添加(4-氟苯基)硼酸(125mg,0.893mmol)、(4-(5,7-二氟-1H-吲哚-3-基)环己基)氨基甲酸苄酯C48(400mg,0.868mmol)和HOAc(10mL)。混合物用O2脱气，然后添加Pd(OAc)2(195mg,0.868mmol)。将所得反应混合物在O2气氛下搅拌过夜。然后将反应混合物在真空中浓缩，然后用EtOAc(2×50mL)萃取粗物质。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩得到粗制标题化合物，该化合物通过硅胶色谱法(40g)纯化，色谱用庚烷/EtOAc(0至100％)洗脱得到纯标题化合物。(4-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环己基)氨基甲酸苄酯(200mg,25％)。LCMSm/z 476.51[M+H]+。
步骤4.4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环己胺(433)的合成
向装有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中添加N-[4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环己基]氨基甲酸苄酯C49(200mg,0.402mmol)、MeOH(～10mL)和10％Pd/C(～15mg)。将反应混合物用氢气吹扫并在氢气气氛下搅拌3小时。然后将反应混合物用N2吹扫，过滤，在真空中浓缩得到粗制品4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环己胺，该粗制品通过反相HPLC(5％至95％MeCN，在水中，0.1％TFA)纯化得到纯标题化合物的TFA盐4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环己胺(98mg,46％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.60-7.46(m,2H),7.24(tq,J＝9.6,3.0,2.6Hz,3H),6.88-6.61(m,1H),2.98-2.78(m,1H),2.31-2.04(m,4H),2.04-1.72(m,2H),1.72-1.32(m,2H)。LCMS m/z 345.14[M+H]+。
化合物434
反式-4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环己胺(434)
Figure BDA0004113303820002321
反式-4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环己胺的制备
通过手性SFC拆分将4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环己胺433(1.1g,3.194mmol)的外消旋混合物拆分成组成性非对映异构体(色谱柱：Daicel
Figure BDA0004113303820002322
AD-H，10×250mm；流动相：30％EtOH(含5mM氨)、70％二氧化碳。流速：75mL/min)，得到两种异构体。第二个峰指定为反式-4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环己胺(270mg,21％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.63-7.44(m,2H),7.34-7.13(m,3H),6.72(ddd,J＝11.0,9.6,2.1Hz,1H),3.35(d,J＝2.7Hz,1H),2.96-2.80(m,1H),2.14(t,J＝11.9Hz,4H),1.92(d,J＝10.9Hz,2H),1.50(ddt,J＝23.4,14.9,7.3Hz,2H)。LCMS m/z345.37[M+H]+。
化合物435
N-(4-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环己基)乙酰胺(435)
Figure BDA0004113303820002323
N-(4-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环己基)乙酰胺(435)的制备
向装有磁力搅拌棒的25mL圆底烧瓶中添加4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环己胺433(50mg,0.145mmol)、DCM(5mL)、乙酸酐(大约14.8mg,0.145mmol)和吡啶(～20μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。然后将反应混合物在真空中浓缩，并且将粗产物溶解在～1mL DMSO中，并通过反相HPLC(5至95％MeCN，在水中，0.1％TFA)纯化得到呈灰白色固体的纯标题化合物。N-(4-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环己基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.63-7.38(m,2H),7.24(td,J＝9.2,2.4Hz,3H),6.70(ddd,J＝11.3,9.6,2.1Hz,1H),3.78(tt,J＝11.7,3.9Hz,1H),2.83(tt,J＝12.3,3.7Hz,1H),2.32-1.68(m,8H),1.30(qd,J＝12.7,3.6Hz,2H)。LCMS m/z387.32[M+H]+。
化合物436
3-(吖丁啶-3-基甲基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚(436)
Figure BDA0004113303820002331
3-(吖丁啶-3-基甲基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚(436)的制备
向装有磁力搅拌棒的25mL圆底烧瓶中添加3-甲酰氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(562mg,3.03mmol)、DCM(5mL)、5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚S1(500mg,2.02mmol)，并添加Et3SiH(1.1g,9.46mmol)和TFA(1.5g,13.16mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌12小时，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于～1mL DMSO，然后直接进行反相HPLC纯化(5至95％MECN，在水中，0.1％TFA)，得到纯标题化合物的TFA盐。3-(吖丁啶-3-基甲基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚(400mg,41％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.73-7.52(m,2H),7.41-7.12(m,3H),6.78(ddd,J＝11.0,9.6,2.2Hz,1H),3.89(dd,J＝10.6,7.9Hz,2H),3.71-3.51(m,2H),3.24-3.18(m,2H)。LCMS m/z 317.11[M+H]+。
化合物437
[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]-[1-(羟甲基)环丙基]甲酮(三氟乙酸盐)(437)
Figure BDA0004113303820002332
[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]-[1-(羟甲基)环丙基]甲酮(三氟乙酸盐)(437)的制备
向装有磁力搅拌棒的10mL小瓶中添加3-(吖丁啶-3-基甲基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚436(50mg,0.158mmol)、DMF(2mL)、1-(羟甲基)环丙烷甲酸(22mg,0.189mmol)和HATU(72mg,0.189mmol)和Et3N(32mg,0.316mmol)。使反应在环境温度下搅拌过夜，然后直接进行反相HPLC纯化(水→MeCN 5至95％，0.1％TFA)得到纯标题化合物的TFA盐。[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]-[1-(羟甲基)环丙基]甲酮(35mg,38％)。1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ10.86(s,1H),7.75(ddd,J＝9.8,4.8,2.1Hz,2H),7.30(tq,J＝9.3,2.7,2.1Hz,3H),6.86(ddt,J＝11.2,9.7,3.8Hz,1H),4.35(d,J＝45.1Hz,2H),3.90(d,J＝77.0Hz,2H),3.54(s,2H),3.27(d,J＝7.7Hz,2H),3.16-2.93(m,1H),2.71(s,3H),0.92(t,J＝3.2Hz,2H),0.71(t,J＝3.3Hz,2H)。LCMS m/z 415.19[M+H]+。
化合物438-440
化合物438–440(参见表15)使用化合物437的合成中所述的方法由436和所列出的羧酸试剂以一步法制备。羧酸试剂自商业来源获得。
表15.化合物438-440的结构和物理化学数据
Figure BDA0004113303820002341
化合物441
(3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)氮杂环丁烷-1-基)(1H-咪唑-4-基)甲酮(441)
Figure BDA0004113303820002351
步骤1.3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(C50)的合成
向装有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中添加5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚S1(500mg,1.35mmol)、DCM(15mL)、3-氧代吖丁啶-1-甲酸苄酯(277mg,1.35mmol)、Et3SiH(470mg,4.04mmol)和TFA(310mg,2.71mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶解在EtOAc(～50mL)中，有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩得到粗制标题化合物。该物质使用庚烷/EtOAc(0→100％)梯度通过硅胶色谱法(40g)纯化得到纯标题化合物。3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(536mg,84％)。LCMS m/z 524.04[M+H]+。
步骤2.3-(吖丁啶-3-基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚(C51)的合成
向装有磁力搅拌棒的200mL圆底烧瓶中添加MeOH(10mL)、10重量％Pd/C(20mg)和3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]吖丁啶-1-甲酸苄酯C50(500mg,1.06mmol)在MeOH(20mL)中的溶液。将反应吹扫并放置于氢气气氛下。将所得混合物在环境温度下搅拌3小时，然后通过
Figure BDA0004113303820002352
垫过滤。在真空中除去溶剂得到粗制标题化合物，将该化合物溶解在约1mL DMSO中并通过反相HPLC(水→MeCN 5至95％，0.1％TFA)纯化得到纯标题化合物的TFA盐。3-(吖丁啶-3-基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚(380mg,81％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.63-7.48(m,2H),7.41(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H),7.37-7.18(m,2H),6.85(ddd,J＝11.0,9.6,2.1Hz,1H),4.70-4.52(m,1H),4.45(dd,J＝11.0,9.1Hz,2H),4.36-4.17(m,2H)。LCMS m/z 303.26[M+H]+。
步骤3.(3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)氮杂环丁烷-1-基)(1H-咪唑-4-基)甲酮(441)的合成
向装有磁力搅拌棒的5mL小瓶中添加3-(吖丁啶-3-基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚C51(20mg,0.066mmol)、DMF(～300μL)、HATU(50mg,0.132mmol)、DIPEA(～40μL)和1H-咪唑-4-羧酸(～10mg)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用另外的DMF稀释至约1mL总体积，并通过反相HPLC(5至95％MeCN，在水中，0.1％TFA)纯化得到纯标题化合物的TFA盐(3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)氮杂环丁烷-1-基)(1H-咪唑-4-基)甲酮。LCMSm/z 397.11[M+H]+。
化合物442
(3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)氮杂环丁烷-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮(442)
Figure BDA0004113303820002361
化合物442如441所述制备，其中用适当的羧酸代替(参见上文结构)。LCMS m/z387.14[M+H]+。
制备S5
5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚(S5)
Figure BDA0004113303820002362
5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚(S5)的制备
向5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚S1(755mg,3.05mmol)在DCM(20mL)的溶液中按顺序添加甲烷磺酸(300μL,4.62mmol)、3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(730mg,3.66mmol)和三乙基硅烷(1.5mL,9.39mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。除去挥发物并通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)纯化粗制品得到标题化合物的TFA盐。5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚(946mg,68％)。LCMS m/z 331.25[M+H]+。
化合物443
[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡咯烷-1-基]-(氧杂环丁烷-2-基)甲酮(443)
Figure BDA0004113303820002371
[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡咯烷-1-基]-(氧杂环丁烷-2-基)甲酮(443)的制备
向5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚(TFA盐)S5(20mg,0.046mmol)在DMF(2mL)的溶液中添加许尼希(Hünig)碱(40μL,0.23mmol)和TBTU(20mg,0.06mmol)，然后添加氧杂环丁烷-2-羧酸(25mg,0.24mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应过滤并浓缩。粗制品通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：5％至95％MeCN，在水中，含0.1％三氟乙酸)纯化得到产物。[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡咯烷-1-基]-(氧杂环丁烷-2-基)甲酮(9.7mg,49％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.62(ddd,J＝8.4,6.3,4.1Hz,2H),7.23(tdd,J＝8.8,4.0,2.2Hz,2H),7.11(dq,J＝9.4,2.1Hz,1H),6.74(ddt,J＝11.3,9.6,2.0Hz,1H),5.18(dq,J＝52.5,7.8Hz,1H),4.78-4.36(m,2H),3.60-3.36(m,2H),3.29-3.11(m,1H),3.03(td,J＝11.4,10.8,7.0Hz,1H),2.93(dt,J＝7.5,2.8Hz,2H),2.89-2.43(m,3H),1.89(dh,J＝18.9,6.0Hz,1H),1.57(dddd,J＝26.4,13.0,8.0,5.3Hz,1H)。LCMS m/z 415.32[M+H]+。
化合物444
1-(3-((5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(444)
Figure BDA0004113303820002381
1-(3-((5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(444)的制备
向5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚(TFA盐)S5(45mg,0.10mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加许尼希碱(100μL,0.57mmol)和乙酸酐(50μL,0.53mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。混合物通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)纯化得到产物。1-(3-((5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(20mg,49％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.73(d,J＝5.3Hz,1H),7.62–7.40(m,2H),7.31–6.90(m,3H),6.71(dddd,J＝10.7,9.4,5.8,2.1Hz,1H),3.66(ddq,J＝9.6,6.7,3.3,2.9Hz,1H),3.61-3.45(m,1H),3.45-3.16(m,3H),3.05–2.75(m,2H),2.54(ddt,J＝33.4,15.3,8.3Hz,1H),2.14(s,3H),1.74-1.48(m,1H)。LCMS m/z 373.2[M+H]+。
化合物445
环丙基-[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡咯烷-1-基]甲酮(445)
Figure BDA0004113303820002382
环丙基-[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡咯烷-1-基]甲酮(445)的制备
向5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚(TFA盐)S5(30mg,0.068mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加许尼希碱(50μL,0.29mmol)和环丙烷碳酰氯(25mg,0.24mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应过滤并通过反相色谱法(C18色谱柱；梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)纯化得到产物。环丙基(3-((5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(11.3mg,40％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.73-7.52(m,2H),7.23(tdd,J＝8.8,3.9,2.1Hz,2H),7.12(ddd,J＝9.4,3.6,2.2Hz,1H),6.85-6.59(m,1H),3.73-3.50(m,1H),3.47-3.17(m,3H),2.97(ddd,J＝17.5,10.9,7.4Hz,2H),2.73-2.43(m,1H),2.00-1.78(m,1H),1.75-1.43(m,2H),0.90-0.61(m,4H)。LCMS m/z399.23[M+H]+。
化合物446
N1'-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(446)
Figure BDA0004113303820002391
N1'-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(446)的制备
向1-氨基甲酰基环丙烷甲酸(10mg,0.08mmol)和(1r,3r)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺89(25mg,0.079mmol)在DMF(2mL)的溶液添加HATU(36mg,0.095mmol)，然后添加Et3N(16mg,0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过反相HPLC纯化(方法：C18 Waters Sunfire色谱柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)得到产物。N1'-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(6.4mg,15％)。1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ10.67(s,1H),8.68(s,1H),7.69-7.37(m,4H),7.35-7.21(m,2H),6.90-6.73(m,2H),4.52(s,1H),4.28-3.89(m,1H),2.88-2.64(m,2H),2.55-2.39(m,2H),1.63-1.28(m,4H)。LCMS m/z 428.16[M+H]+。
化合物447
N'-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]丙二酰胺(447)
Figure BDA0004113303820002392
N'-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]丙二酰胺(447)的制备
向3-氨基-3-氧代丙酸(10mg,0.1mmol)和(1r,3r)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺89(25mg,0.079mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(37mg,0.097mmol)，然后添加Et3N(16mg,0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过反相HPLC纯化(方法：C18 Waters Sunfire色谱柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)得到产物。N'-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]丙二胺(18mg,39％)。1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ10.71(s,1H),7.69-7.57(m,2H),7.49-7.38(m,1H),7.37-7.21(m,2H),6.85(ddd,J＝11.0,9.6,2.2Hz,1H),4.53(tt,J＝7.9,3.9Hz,1H),4.24-3.96(m,1H),3.15(s,2H),2.93-2.66(m,2H),2.42(ddd,J＝13.3,9.4,3.7Hz,2H)。LCMS m/z 402.13[M+H]+。
化合物448
2-(3-((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)脲基)乙酰胺(448)
Figure BDA0004113303820002401
步骤1.((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)氨基甲酸4-硝基苯基酯(S6)的合成
向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁胺89(600mg,1.9mmol)在THF(20mL)中的溶液添加双(4-硝基苯基)碳酸酯(285mg,0.937mmol)，然后添加Et3N(200mg,2.0mmol)。将反应混合物搅拌几小时。然后将混合物在真空中浓缩得到产物。((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)氨基甲酸4-硝基苯基酯(600mg,12％)。LCMS m/z 482.27[M+H]+。
步骤2.2-(3-((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)脲基)乙酰胺(448)的合成
标准方法H：脲形成
向N-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯S6(50mg,0.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加2-氨基乙酰胺(8mg,0.1039mmol)，然后添加Et3N(10.5mg,14.5μL,0.104mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过反相HPLC纯化(方法：C18 Waters Sunfire色谱柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)得到产物2-(3-((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)脲基)乙酰胺。LCMS m/z 417.42[M+H]+。
化合物449
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-((5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺(449)
Figure BDA0004113303820002411
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-((5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)-甲基)环丁烷-1-甲酰胺(449)的制备
向3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]环丁烷甲酸C32(30mg)和2-氨基乙酰胺在DMF(2mL)中的溶液添加HATU和Et3N。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过反相HPLC纯化(方法：C18 Waters Sunfire色谱柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)得到产物。N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-((5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺。LCMS m/z 416.17[M+H]+。
化合物450
N1-(((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)丙二酰胺(450)
Figure BDA0004113303820002412
N1-(((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)-甲基)丙二酰胺(450)的制备
标准方法I：酰胺偶联方法
向((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲胺188(20mg,0.06mmol)和3-氨基-3-氧代丙酸(8.1mg,0.079mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加HATU(32mg,0.085mmol)，然后添加三乙胺(18mg,0.18mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物过滤并通过反相HPLC纯化(方法：C18 Waters Sunfire色谱柱(30×150mm，5微米)。梯度：5％至95％MeCN，在水中，含0.1％三氟乙酸)得到产物。N1-(((1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)丙二酰胺(3.4mg,11％)。LCMS m/z 416.38[M+H]+.
化合物451-452
化合物451-452使用适当的胺并使用针对化合物450所述的标准偶联方法由化合物188制备。羧酸自商业来源获得。对方法的任何修改在表16和所附脚注中标识。
表16.化合物451-452的结构和物理化学数据
Figure BDA0004113303820002421
Figure BDA0004113303820002431
化合物453
N1-(((1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)草酰胺(453)
Figure BDA0004113303820002432
N1-(((1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)-草酰胺(453)的制备
向((1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲胺187(20mg,0.06mmol)和草氨酸(5.4mg,0.06mmol)在DMF中的溶液添加HATU(28mg,0.073mmol)，然后添加DIPEA(23mg,0.18mmol)。混合物于室温搅拌过夜。然后将混合物过滤并通过反相HPLC纯化(方法：C18 Waters Sunfire色谱柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)得到产物。N1-(((1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)草酰胺(15.6mg,50％)。LCMS m/z 402.25[M+H]+。
化合物454
N1-(((1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)-N4,N4-二甲基琥珀酰胺(454)
Figure BDA0004113303820002441
N1-(((1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)-N4,N4-二甲基琥珀酰胺(454)的制备
向((1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲胺187(21mg,0.064mmol)和4-(二甲基氨基)-4-氧代-丁酸(0.477mL,2M,0.0954mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加HATU(30mg,0.08mmol)，然后添加NEt3(0.027mL,0.19mmol)。混合物于室温搅拌过夜。然后将混合物过滤并通过反相HPLC纯化(方法：C18 Waters Sunfire色谱柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)得到产物。N1-(((1s,3s)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基)甲基)-N4,N4-二甲基琥珀酰胺(14.9mg,41％)。LCMS m/z 458.22[M+H]+。
化合物455
2-[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吖丁啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(455)
Figure BDA0004113303820002442
2-[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙酰胺(455)的制备
向3-(吖丁啶-3-基甲基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚436(30mg,0.1mmol)和2-氨基-2-氧代乙酸(10mg,0.11mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加HATU(43mg,0.11mmol)和Et3N(19mg,0.19mmol)。使反应在环境温度下搅拌过夜，并通过反相HPLC纯化(方法：C18Waters Sunfire色谱柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)得到产物。2-[3-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙酰胺(7.9mg,17％)。LCMS m/z 388.16[M+H]+。
化合物456
[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)氨基甲酸酯(456)
Figure BDA0004113303820002451
步骤1.(1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基(4-硝基苯基)碳酸酯(C52)的合成
向(1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁-1-醇174(2000mg,6.30mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加(4-硝基苯基)碳酰氯(2g,10mmol)，然后添加吡啶(750mg,9.5mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物溶解于乙酸乙酯中。将溶液用2M NaOH水溶液(×3)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩得到产物(1r,3r)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)环丁基(4-硝基苯基)碳酸酯。LCMS m/z 483.26[M+H]+。
步骤2.[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)氨基甲酸酯(456)的合成
将[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基](4-硝基苯基)碳酸酯C52(50mg)溶于DMF(2mL)中。添加2-氨基丙酰胺(14mg)和吡啶。将反应混合物在80℃下加热过夜。过滤反应混合物。通过反相HPLC纯化(方法：C18 Waters Sunfire色谱柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN，在H2O中，含0.1％三氟乙酸)得到产物。[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]环丁基]N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z 432.13[M+H]+。
实施例2.用于检测和测量化合物的APOL1抑制剂性质的测定
用HEK 293细胞的诱导型稳定克隆进行急性APOL1铊测定
载脂蛋白L1(APOL1)蛋白在质膜中形成钾可渗透的阳离子孔。APOL1风险变体(G1和G2)在HEK293细胞中诱导的钾通量高于G0。该测定利用铊(Tl+)通过配体门控钾通道的渗透性。染料在与通过钾通道传导的Tl+结合时产生明亮的荧光信号。Tl+信号的强度与处于打开状态的钾通道的数量成比例。因此，其提供了钾通道活性的功能指示。在初始染料加载步骤期间，为乙酰氧基甲基(AM)酯的Tl+指示染料通过被动扩散进入细胞。细胞质酯酶裂解AM酯并释放其活性铊敏感形式。然后用Tl+刺激细胞。测定中荧光的增加代表Tl+特异性地通过钾通道(即，通过APOL1孔)向细胞中的流入，从而提供钾通道/孔活性的功能测量。用表达G1 APOL1的细胞进行铊测定。
试剂和材料
APOL1细胞系(HEK T-Rex稳定诱导型细胞系)
οHEK T-Rex系统
四环素(Tet)诱导型哺乳动物表达系统。
稳定表达Tet阻遏物以调节转录。
在全长CMV启动子下表达。
ο使用的APOL1稳定诱导型细胞系克隆：G1 DC3.25
组织培养基
ο细胞培养基
·DMEM+10％FBS+P/S+5μg/mL杀稻瘟素+1μg/mL嘌呤霉素。
·500mL DMEM+55mL FBS+5mL P/S+280μL杀稻瘟素S HCl(10mg/mL)+56μL嘌呤霉素(10mg/mL)。
ο细胞测定培养基
·含2％FBS+青霉素链霉素的DMEM。
试剂：
Figure BDA0004113303820002461
/>
Figure BDA0004113303820002471
材料
Figure BDA0004113303820002472
仪器和设备
οNuaire细胞培养罩，目录号540-600
ο37℃/5％CO孵育器连接至机器人臂，Liconic：STX110
οMolecular Devices FLIPRTetra高通量细胞筛选系统，目录号FT0324，MolecularDevices
οThermoFisher MultiDrop 384，目录号5840300
οBiotek Microfill，目录号ASF1000A-4145
οBioRad TC10细胞计数仪，目录号145-0010
测定程序
从冷冻小瓶扩增的细胞
οAPOL1 G1 3.25(HEK293 T-Rex)冷冻小瓶：每小瓶5百万个细胞
ο步骤1，第1天：将冷冻小瓶解冻至T-225中。
ο步骤2，第5天：(当85％汇合时)：以3×106个细胞/烧瓶拆分一个T-225。
ο步骤3，第8天：按如下所述拆分细胞以设置测定板。
细胞培养
T-Rex APOL1 HEK细胞每周拆分两次以使汇合状态保持低于培养瓶表面积的85％。细胞可保留直至传代25次。
ο细胞培养基
□DMEM高葡萄糖+10％FBS,+P/S,+5μg/mL杀稻瘟素,+1μg/mL嘌呤霉素。
□500mL DMEM，+55mL FBS，+5mL P/S，+280μL杀稻瘟素10mg/mL，+56μL嘌呤霉素10mg/mL。
ο测定培养基
□来自Invitrogen的Opti-MEM减血清培养基。
第1天
细胞测定板的制备
ο通过抽吸从xcm2 T-烧瓶取出培养基。
ο在室温下用PBS 1X冲洗细胞单层。通过抽吸取出PBS。
ο使用胰蛋白酶使细胞胰蛋白酶化。
ο将烧瓶于室温下孵育2-3分钟。
ο然后加入完全DMEM培养基。然后将细胞悬液转移至50mL Falcon聚丙烯管中。
ο然后使用BioRad TC10细胞计数器对细胞进行计数，并且将所需量的细胞以1200RPM离心5分钟。所需的量为1.3×106个细胞/mL APOL1 T-Rex HEK细胞。
ο将沉淀物悬浮在测定培养基中。
ο使用MultiDrop，向384-孔黑色、透明平底Poly-D涂覆板的每个孔中加入20μL(相当于每孔总共26000个细胞)。
ο在铺板前将下节中制备的四环素添加到细胞中以诱导APOL1表达。
ο在37℃和5％CO2下孵育之前，将板在室温下放置20至30分钟。
四环素的制备
ο四环素储备液在H2O中以1mg/mL制备，等分并储存在-20℃下。
ο在细胞被铺板进行测定的当天，如下制备四环素工作浓度：
□通过将50μL储备液转移到5mL测定培养基中，以100X预稀释四环素储备液，得到10μg/mL中间储备液。
□如果将四环素与Biomek一起添加到细胞板或直接添加到细胞上，得到根据下表17的1X四环素浓度，则制备4X的四环素。
表17.用于细胞板的四环素浓度。
Figure BDA0004113303820002481
第2天
铊上样染料的制备和细胞上样
FLIPR@钾测定试剂盒R8223
ο上样缓冲液的制备：
1.从冷冻箱取出各一小瓶的组分A(染料)和组分C(Pluronic)，然后平衡至室温。
2.对于大包装试剂盒，制备200mL 20mM的HEPES+1X HBSS,pH 7.4作为组分B。
3.将组分C小瓶的内容物溶解在DMSO中，并通过涡旋充分混合。
4.将组分A(染料)的小瓶与10mL组分B缓冲液(HBSS 20mM HEPES)合并。
5.将来自步骤3的组分C溶液与来自步骤4的组分A溶液合并，并然后通过涡旋混合1至2分钟直至小瓶的内容物溶解。注意：重要的是内容物完全溶解以确保实验之间的再现性。
6.仅对于大包装试剂盒，将来自步骤5的溶液与剩余的190mL制备的组分B缓冲液合并，然后充分混合。
ο对于每10mL制备的染料，添加：200μL丙磺舒(等于测定板中的2.5mM最终浓度)和20μL 100mM乌巴因(等于测定板中的100μM)。
ο向测定板的含有25μL的每个孔中添加25μL上样染料。连接至机器臂(带有multidrop或microfill)。
ο在室温下孵育30分钟。
药物板的制备和化合物向测定板的转移
ο将化合物铺板在即用型测定板(ARP)中。图1中的平板布局显示了ARP的剂量反应板图。
ο用20μL HBSS和20mM HEPES使化合物水合。
ο如上述铊上样染料的制备中所述，在上样铊敏感染料30分钟后，将化合物转移到测定板。
ο将化合物按1:500的比率稀释为最终浓度。
ο使用FLIPR进行化合物转移。混合：3个冲程，10μL，速度为5μL/sec，高度为20μL。抽吸：10μL，速度为5μL/sec，高度为5μL；倾斜速度为20mm/sec。分液：10μL，速度为5μL/sec，高度为10μL；液体去除速度为20mm/sec。
ο在室温下孵育30分钟。
硫酸铊源板的制备
ο在1X氯化物缓冲液中制备5X硫酸铊溶液。
ο对于5mL 5X铊源板：1mL无氯化物5X，0.5mL Tl2SO4 50mM(最终2mM当量)，3.5mLH2O。
ο在384-孔Corning PP圆底板(Costar，目录号3656)中分配。
ο对于每个测定板+死体积，每孔需要12.5μL。
ο短暂旋转。
在FLIPR 384-Head上开始测定
参数
ο激发：470-495nm；发射：515-575nm。
ο添加量：12.5μL。
ο吸液：12.5μL，速度20μL/sec，高度5μL；吸头上升速度20mm/sec
ο分配：12.5μL，速度20μL/sec，高度40μL；液体取出速度20mm/sec.
ο读取基线10秒；将12.5μL转移至测定板。
ο每秒进行读取，持续60秒。
ο保持吸头于head上以便添加铊。
数据分析
οStat文件：导出17至32秒之间的斜率(速率)。
ο使用(No Tet DMSO)和(Tet DMSO)对照(分别设置刺激和中性对照)进行分析。
ο计算相对于对照的铊抑制速率百分比。
ο数据报告为IC50(半数最大抑制浓度)和最大抑制百分比。
使用APOL1重组蛋白进行布氏布氏锥虫溶解测定
布氏布氏锥虫是一种血流寄生虫，人类、大猩猩和狒狒由于在其HDL颗粒中存在APOL1蛋白而对该寄生虫免疫。该蛋白经由位于寄生虫鞭毛袋中的TbHpHb受体被寄生虫摄取并被HDL颗粒中包含的Hpr蛋白结合，从而触发寄生虫的受体内吞作用。
在内吞作用后，形成的含有HDL颗粒的囊泡从早期内体成熟为晚期内体，并随后成熟为溶酶体。伴随而来的囊泡内腔中的pH变化触发了APOL1蛋白插入到晚期内体/溶酶体的膜中，从而触发了溶酶体膜透化，并作为进一步的下游事件触发了锥虫溶解。布氏布氏锥虫对所有三种APOL1变体(G0、G1和G2)造成的溶解都敏感。
布氏布氏锥虫溶解测定法是使用重组APOL1蛋白变体进行的寄生虫溶解测定法，随后是通过向测定孔添加AlamarBlue试剂进行的存活的荧光检测法，该试剂为通用的代谢氧化还原指示剂(AlamarBlue测定)。
简言之，AlamarBlue活性化合物刃天青是一种蓝色、水溶性、无毒且细胞可渗透的分子，可由吸光度跟踪，其通过各种代谢途径被还原成试卤灵，一种可由吸光度或荧光跟踪的红色化合物。该测定允许通过在标准曲线上用已知量的接种锥虫/孔插值求取荧光值(FLU)来计算溶解结束时相对于未处理条件的存活百分比(每个孔中剩余的活锥虫的百分比)。
试剂和材料
布氏布氏锥虫(ATCC，目录号PRA-382)
οLister 427VSG 221血流形式。
解冻/扩增培养基(ATCC培养基2834改良HMI-9培养基)
Figure BDA0004113303820002501
测定培养基(无酚红/无FBS)：使用当天制备
Figure BDA0004113303820002511
HMI-9(10X)
Figure BDA0004113303820002512
次黄嘌呤储备液(100x)-9(10X)
Figure BDA0004113303820002513
培养基试剂
Figure BDA0004113303820002514
材料
Figure BDA0004113303820002521
/>
设备
οE1-Clip Tip移液器12通道可调2-125μL，目录号4672070BT
οThermoFisher MultiDrop 384，目录号5840300
οMultidrop
οAgilent Bravo，目录号G5409A
οBravo
οSpectraMax M5
即用型测定板(ARP)
οARP有两种格式：
10mM最终最高浓度，稀释2.5倍。
5mM最终最高浓度，稀释3倍。
□二者均有10点剂量反应。
□黑色测定板中最终0.1％的DMSO。
□化合物在黑色测定板中稀释1000倍。
□每个板设计用于14种化合物，两份平行。
ο在最终黑色测定板中：
·第1列：仅培养基(无APOL1)(100％活)
·第2-23列：0.05μg/mL APOL1(～EC90)(10％活，有APOL1)
·第24列：0.1μg/mL APOL1(EC100)(大约0％活)
测定程序
布氏布氏锥虫培养
方案A
步骤1，第1天
ο细胞在35℃的温度下不超过2分钟。
ο将一个小瓶轻轻重新悬浮在20mL预热的培养基中，并且在37℃和5％CO2下在T75烧瓶中孵育。
ο不要去除冷冻保护剂。
步骤2，第4天
ο在室温下以800xg离心5分钟。
ο在1mL培养基中再悬浮。
ο进行1:25倍稀释(10μL/240μL培养基)。
ο在血细胞计数器上计数(加入寄生虫后)。
·让静置1-2分钟以便寄生虫沉降。
·计数应为大约100个活的活动性寄生虫/16个网格或大约25×106个寄生虫/烧瓶。
ο通过在20mL培养基中加入1×106个寄生虫/T75烧瓶来使寄生虫传代。
ο通过在46.6mL培养基中加入2.33×106个寄生虫/T175烧瓶来使寄生虫传代。
·每个T75烧瓶对于大约1.5×384孔测定板应足够。
·每个T175烧瓶对于大约3.8×384孔测定板应足够。
步骤3，第6天
ο以800xg离心5分钟。
·每个75起始烧瓶再悬浮于3mL测定培养基中(无酚红、无FBS)。
·每个175烧瓶再悬浮于7mL测定培养基中(无酚红、无FBS)。
ο进行1:25倍稀释。
ο通过血细胞计数器计数。
·每个T75烧瓶设置应具有大约75x106个寄生虫/烧瓶(验证倍增时间＝8.7小时±1小时)。
·每个T175烧瓶设置应具有大约175x106个寄生虫/烧瓶(验证倍增时间＝8.7小时±1小时)。
·每个384孔板需要46×106个寄生虫(每孔120,000个寄生虫)。
方案B
步骤1，第1天
ο在35℃下解冻细胞不超过2分钟。
ο将一个小瓶轻轻重新悬浮在20mL预热的培养基中，并且在37℃和5％CO2下在T75烧瓶中孵育。
ο不要去除冷冻保护剂。
步骤2，第2天
ο在室温下以800xg离心5分钟。
ο在1mL培养基中再悬浮。
ο进行1:25倍稀释(10μL/240μL培养基)。
·让静置1-2分钟以便寄生虫沉降。
·计数应为大约100个活的活动性寄生虫/16个网格或大约8×106个寄生虫/烧瓶。
ο通过在20mL培养基中加入1.25×106个寄生虫/T75烧瓶来使寄生虫传代。
·每个T75烧瓶设置应有大约1.5×384孔测定板。
·每个T175烧瓶设置应有大约3.8×384孔测定板。
步骤3，第5天
ο以800xg离心5分钟。
·每个T75起始烧瓶再悬浮于3mL测定培养基中(无酚红、无FBS)。
·每个T175起始烧瓶再悬浮于7mL测定培养基中(无酚红、无FBS)。
ο进行1:25倍稀释。
ο通过血细胞计数器计数。
·每个T75烧瓶应具有大约75x106个寄生虫/烧瓶(验证倍增时间：7.7小时±1小时)。
·每个T175烧瓶应具有大约175x106个寄生虫/烧瓶(验证倍增时间:7.7小时±1小时)。
溶解测定设置
APOL1 G1蛋白
ο从-70℃中取出一份1.2mg/mL APOL1蛋白储备液。
ο确定实验所需的量：
·每个384孔板需要11.5mL 0.1μg/mL的APOL1。
·对于对照，每个384孔板需要0.5mL 0.2μg/mL的APOL1。
ο在测定培养基中进行初始的1:10稀释(10μL/90μL)(现为120μg/mL)。
·使用最终浓度为0.05μg/mL的APOL1获得～EC50。需要为每批新使用的蛋白质确定此值。
·添加30mL/孔浓度为0.1μg/mL的2X APOL1。
溶液A：对于0.1μg/mL的2X储备液，在10mL中测量8.33μL(120μg/mL)。
溶液B：对于0.2μg/mL的2X储备液对照，在10mL中测量16.67μL(120μg/mL)。
Multidrop
ο黑色测定板(384孔黑色孔透明底，目录号3762)。
第1列：分配30μL/孔的测定培养基(无APOL1)。
第2-23列：分配30μL/孔的溶液A(0.1μg/mL APOL1)。
第24列：分配30μL/孔的溶液B(0.2μg/mL APOL1)。
ο储存板(聚丙烯储存板，
Figure BDA0004113303820002552
目录号3656)。
第1-24列：每孔分配80μL测定培养基(无APOL1)(30mL培养基/板)。
Bravo：化合物转移
ο将储存板、即用型测定板(ARP)和黑色测定板置于台面上。
·从储存板向ARP转移20μL并混合。
·从ARP向黑色测定板转移6μL并混合。
·黑色测定板现已准备好加入锥虫了。
锥虫加入：
一旦黑色测定板加入了化合物，就开始收获锥虫，如布氏布氏锥虫培养章节的步骤3中所描述。
ο计数锥虫并以5×106/mL在测定培养基(无酚红且无FBS)中制备。
·每个384孔板需要9.2mL 5×106个锥虫/mL(46×106/板)。
ο使μ用E1-Clip Multichannel 12通道2-125L可调移液器向384孔板的每个孔中加入24L 5×106锥虫μ混合物。
ο加入完成后，在表面上轻击板以确保每个孔内都有液体。
ο将板置于板振荡器上大约10秒，振荡以确保均匀分布并且没有液滴留在任何边缘上。
ο在37℃和5％CO2条件下，在孵育期中放置过夜(16小时)。
ο每个孔应包含60μL：
30μL 2X APOL1培养基、6μL 10X化合物和24μL锥虫溶液。
AlamarBlue添加
ο在孵育器中过夜16小时后，从储存在冰箱中的瓶中取出所需量的AlamarBlue(2.3mL/板)，并且在37℃水浴中短暂预热。
ο使用E1-Clip Multichannel 12通道2-125μL可调移液器添加6μL/孔。
ο避光，并且将板在37℃和5％CO2下孵育2.5小时。
在SpectraMax(Softmax Pro 6.4软件，激发：555nm，发射：585nm)上读取。
化合物1至456的效力数据
式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F的化合物、其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐可用作APOL1活性的抑制剂。下表18展示了使用上文所述的程序(上文实施例2A和2B中所述的测定法)测定的化合物1至456的IC50。在下表18中，下列含义适用：对于IC50：“+++”表示<0.25μM；“++”表示0.25μM至1.0μM；“+”表示大于1.0μM。N.D.＝未测定。
表18.化合物1至456的效力数据
Figure BDA0004113303820002551
/>
Figure BDA0004113303820002561
/>
Figure BDA0004113303820002571
/>
Figure BDA0004113303820002581
/>
Figure BDA0004113303820002591
/>
Figure BDA0004113303820002601
/>
Figure BDA0004113303820002611
/>
Figure BDA0004113303820002621
/>
Figure BDA0004113303820002631
/>
Figure BDA0004113303820002641
其他实施方案
本公开仅提供所公开主题的示例性实施方案。本领域技术人员将从本公开和实施方案中容易地认识到，在不脱离如以下权利要求书中限定的本公开的精神和范围的情况下，可在其中进行各种改变、修改和变化。

Claims (39)

1.一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其选自式I的化合物：
Figure FDA0004113303810000011
其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，其中：
(i)R选自氢、-NR3R4、-C(O)R3、-OR3、-NR5C(O)R3、-NR5C(O)OR3、-NR5SO2R3和-NR5SO2NR3R4，其中，当R是-C(O)R3时，X是N，或者R3不通过氮原子键合至分子的其余部分；
(ii)X选自N和CRX；
(iii)RX不存在或选自氢、羟基、卤素和C1-C3直链和支链烷基基团，其中，当RX不存在时，X是桥头原子；
(iv)环A是3至7元环，其中所述环是环状烷基或杂环；
(v)每个n独立地选自0、1、2和3；
(vi)每个R1独立地选自：
·氢，
·卤素，
·羟基，
·氨基，
·C1-C6直链和支链烷基基团，
·C1-C6直链、支链和环状烷氧基基团，以及
·C1-C6直链和支链卤代烷基基团；
(vii)每个R2独立地选自：
·氢，
·卤素，
·羟基，
·氨基，
·氰基，
·C1-C4直链、支链和环状烷基基团，
·C1-C4直链、支链和环状羟烷基基团，
·C1-C4直链、支链和环状烷氧基基团，
·C1-C4直链、支链和环状卤代烷基基团，以及
·C1-C4直链、支链和环状卤代烷氧基基团；
(viii)R3和R4独立地选自：
·氢，
·任选地被氨基取代的C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷氧基：羟基、氨基、卤素和氧代，
·任选地被独立地选自酰胺基的1-2个基团取代的C1-C3直链和支链氨基烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环烷基：
o卤素，
o羟基，
o氧代，
o酰胺基，
o被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团，
o任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
o C1-C6直链和支链烷氧基基团，
o任选地被C1-C6直链或支链烷基取代的氨基甲酸酯，
o任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代、卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及任选地被独立地选自C1-C6直链和支链烷基基团的1-3个基团取代的氨基甲酸酯，以及
o C1-C3羟烷基，
·任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的3至6元杂环基：
o卤素，
o氧代，
o羟基，
o任选地被氧代取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
o C1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基基团，以及
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的3至10元杂芳基：氨基、羟基、氧代以及C1-C6直链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素和氨基，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：
o C1-C4烷基基团，
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团以及C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氧代、羟基、酰胺基以及C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团)，
o羟基，
o氧代，
o氰基，
o羧酸，
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团，
o卤素，
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基：C1-C6直链、C3-C6支链，C3-C6环状烷基基团以及C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状羟烷基基团，
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基：氨基、卤素、羟基、氧代、C1-C3烷基、C1-C6直链和支链烷氧基基团以及氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代)，
o任选地被羟基取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
o C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的4至10元杂环基：卤素基团、氧代、羟基、任选地被C1-C3烷基取代的酰胺基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基和C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
o任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4至10元杂芳基：卤素基团、氧代、羟基、C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基基团：C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基，
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的3至10元杂环基或杂芳基：
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被以下基团取代：氧代，
o卤素，
o羟基，
o氧代，
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氨基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
o C1-C3直链或支链羟烷基，以及
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺：C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团；以及
(ix)R5选自氢、羟基、卤素以及C1-C3直链和支链烷基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地选自：
·氢，
·任选地被氨基取代的C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团：羟基、氨基、卤素和氧代，
·任选地被独立地选自酰胺基的1-2个基团取代的C1-C3直链和支链氨基烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基：
o卤素，
o羟基，
o氧代，
o酰胺基，
o被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团，
o任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
o C1-C6直链和支链烷氧基基团，
o任选地被C1-C6直链或支链烷基取代的氨基甲酸酯，以及
o任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代、卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及任选地被独立地选自C1-C6直链和支链烷基基团的1-3个基团取代的氨基甲酸酯，
·任选地被独立地选自以下的2-3个基团取代的3至6元杂环基：
o卤素，
o氧代，
o羟基，
o任选地被氧代取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氧代以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的3至6元杂芳基：氨基、羟基、氧代以及C1-C6直链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素和氨基，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团以及C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氧代、羟基、酰胺基以及C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团)，
o羟基，
o氧代，
o氰基，
o羧酸，
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基甲酸酯：C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团，
o卤素，
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基：C1-C6直链、C3-C6支链，C3-C6环状烷基基团以及C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状羟烷基基团，
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环状烷基：卤素、C1-C6直链和支链烷氧基基团、羟基、氨基、氧代、C1-C3烷基和氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代)，
o任选地被羟基取代的C1-C6直链和支链烷氧基基团，
o C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的芳基：卤素、羟基以及C1-C6直链和支链烷基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的4至10元杂环基：卤素基团、氧代、羟基以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：羟基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
o任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4至10元杂芳基：卤素基团、氧代、羟基、C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基和C1-C6直链和支链烷氧基基团以及任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺基基团：C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基，
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4至10元杂环基或杂芳基：
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的氨基：C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团，其任选地被以下基团取代：氧代，
o卤素，
o羟基，
o氧代，
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团：羟基、氨基以及C1-C6直链和支链烷氧基基团，以及
o任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的酰胺：C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基基团。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R5选自氢和C1-C3直链和支链烷基基团。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环A选自：
Figure FDA0004113303810000061
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中X是CRX。
6.根据权利要求1-3和权利要求5中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中RX选自氢、羟基、氟和甲基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中所述化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自式I-A、式I-B或式I-C的化合物：
Figure FDA0004113303810000071
其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、R3、R4和n如权利要求1或2中针对式I所定义。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中每个n为1或2。
9.根据权利要求1或2所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中所述化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自式I-D、式I-E或式I-F的化合物：
Figure FDA0004113303810000072
其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、R3和R4如权利要求1或2中针对式I所定义。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自氢、氟和三氟甲基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中每个R2独立地选自氢和氟。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R选自氢和-NH2。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-NR3R4。
14.根据权利要求13所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地选自
·氢，
·C3-C6环状烷基(任选地被羟基或氨基取代)，
·C1-C6直链和支链烷基(任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：氨基、卤素、羟基、甲酰胺、异丙基、C3-C6环状烷基和氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代))，
·C1-C6直链和支链烷氧基，
·3至6元杂环基(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氧代、甲基、C1-C3羟烷基和三氟甲基)，以及
·3至6元杂芳基(任选地被C1-C3烷基取代)，
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3至6元杂环基(任选地被氧代或甲酰胺取代)。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-NR5C(O)R3。
16.根据权利要求15所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中
R3选自：
·C1-C6直链和支链烷氧基基团，
·任选地被氨基取代的C1-C6直链和支链烷基磺酰基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：
o羟基，
o氧代，
o氰基，
o酰胺基(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：C1-C3烷基和C1-C3羟烷基)，
o氨基(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：C1-C3烷基磺酰基和C1-C3烷基(它可以被羟基进一步取代))，
o氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代)，
o C3-C6环烷基(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：氨基、卤素、羟基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代))，
o 3至6元杂环基(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：卤素、氧代和C1-C3烷基)，以及
o 3至6元杂芳基基团(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：氧代和C1-C3烷基)，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的C3-C6环烷基：卤素、羟基、氨基(它可以被C1-C3烷基进一步取代)、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基(它可以被羟基进一步取代)和氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代)，
·任选地被氨基取代的C1-C6直链和支链烷基磺酰基，
·任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的3至6元杂环基：卤素、羟基、氧代、C1-C3烷基(它可以被氧代进一步取代)、C1-C3烷氧基(它可以被氧代进一步取代)和氨基甲酸酯(它可以被C1-C4直链或支链烷基进一步取代)，以及
·3至6元杂芳基(它可以任选地被氧代或氨基进一步取代)；并且
R5选自氢、羟基、卤素和C1-C3直链和支链烷基基团。
17.根据权利要求15或16所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R5是氢。
18.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-NR5C(O)OR3。
19.根据权利要求18所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中
R3选自C1-C6直链和支链烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：羟基和芳基)；并且
R5选自氢、羟基、卤素和C1-C3直链和支链烷基基团。
20.根据权利要求18或19所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R5是氢。
21.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-NR5SO2R3。
22.根据权利要求21所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
R3选自C1-C6直链和支链烷基(任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基、氨基和氰基)、3至10元杂芳基(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氧代和C1-C3烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环基；并且
R5选自氢、羟基、卤素和C1-C3直链和支链烷基基团。
23.根据权利要求21或22所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R5选自氢和丙基。
24.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-NR5SO2NR3R4。
25.根据权利要求24所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中
R3和R4独立地选自：
·氢，
·C1-C6直链和支链烷氧基基团，
·任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代的C1-C6直链和支链烷基基团：
o C1-C3烷基基团，
o氨基，
o酰胺基，
o卤素，
o羟基，
o 3至6元杂环基(它可以被独立地选自以下的1-2个基团进一步取代：氧代、羟基、酰胺基(它可以被C1-C3烷基进一步取代)和C1-C3烷基)，
o C3-C6杂芳基(它可以被C1-C3烷基进一步取代)，和
o氧代，
·C3-C6环烷基(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：酰胺基、羟基和C1-C3羟烷基)，
·3至6元杂环基(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氧代、羟基和C1-C3烷基)，和
·3至6元杂芳基；
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的4至6元杂环基：C1-C3直链和支链烷基基团和C1-C3直链和支链羟烷基基团；
并且
R5选自氢、羟基、卤素和C1-C3直链或支链烷基。
26.根据权利要求24或25所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R5是氢或丙基。
27.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-OR3。
28.根据权利要求27所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
R3选自氢和C1-C6直链和支链烷基基团(任选地被羟基或氧代取代)。
29.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R是-C(O)R3。
30.根据权利要求29所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
R3选自氢、C1-C6直链和支链烷基基团(任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：氨基(它可以被C1-C3烷基进一步取代)、卤素和羟基)、C3-C6环烷基(它可以被羟基或C1-C3羟烷基进一步取代)、3至6元杂芳基和3至6元杂环基。
31.一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其选自化合物1至456、其氘化衍生物或者前述任一者的药学上可接受的盐。
32.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-31中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
33.一种治疗APOL1介导的肾脏疾病的方法，所述方法包括将根据权利要求1-31中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或者根据权利要求32所述的药物组合物施用于有需要的患者。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病选自ESKD、NDKD、FSGS、HIV相关肾病、镰状细胞肾病、糖尿病性神经病变、肾动脉硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾病。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述APOL1与APOL1遗传等位基因相关，所述等位基因选自纯合G1:S342G:I384M和纯合G2:N388del:Y389del。
36.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述APOL1与APOL1遗传等位基因相关，所述等位基因选自纯合G1:S342G:I384M和纯合G2:N388del:Y389del。
37.一种抑制APOL1活性的方法，所述方法包括使所述APOL1与根据权利要求1-31中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或者根据权利要求32所述的药物组合物接触。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述APOL1与APOL1遗传等位基因相关，所述等位基因选自纯合G1:S342G:I384M和纯合G2:N388del:Y389del。
39.根据权利要求37所述的方法，其中所述APOL1与复合杂合G1:S342G:I384M和G2:N388del:Y389delAPOL1遗传等位基因相关。
CN202180056005.4A 2020-06-12 2021-06-11 Apol1的抑制剂及其用途 Pending CN116157393A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063038275P 2020-06-12 2020-06-12
US63/038275 2020-06-12
US202063040183P 2020-06-17 2020-06-17
US63/040183 2020-06-17
PCT/US2021/036954 WO2021252859A1 (en) 2020-06-12 2021-06-11 Inhibitors of apol1 and use of the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116157393A true CN116157393A (zh) 2023-05-23

Family

ID=76731125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180056005.4A Pending CN116157393A (zh) 2020-06-12 2021-06-11 Apol1的抑制剂及其用途

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20230011118A1 (zh)
EP (1) EP4165022A1 (zh)
JP (1) JP2023530271A (zh)
CN (1) CN116157393A (zh)
AU (1) AU2021286728A1 (zh)
CA (1) CA3185604A1 (zh)
WO (1) WO2021252859A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11618746B2 (en) 2018-12-17 2023-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of APOL1 and methods of using same
KR20220151634A (ko) 2020-03-06 2022-11-15 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Apol-1 의존성 국소 분절성 사구체경화증을 치료하는 방법
CA3190609A1 (en) 2020-08-26 2022-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same
US11976067B2 (en) 2022-01-18 2024-05-07 Maze Therapeutics, Inc. APOL1 inhibitors and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021286728A1 (en) 2023-01-19
EP4165022A1 (en) 2023-04-19
JP2023530271A (ja) 2023-07-14
US20230011118A1 (en) 2023-01-12
CA3185604A1 (en) 2021-12-16
WO2021252859A1 (en) 2021-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN116157393A (zh) Apol1的抑制剂及其用途
US11618746B2 (en) Inhibitors of APOL1 and methods of using same
CN116348447A (zh) Apol1的抑制剂及其使用其的方法
WO2021252849A1 (en) Inhibitors of apol1 and use of the same
JP2003504301A (ja) インテグリンアンタゴニスト
MXPA06007674A (es) Derivados del acido imidazo [1,2-c] pirimidinilacetico.
WO2005082854A1 (ja) 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（１）
JP2009537485A (ja) 細胞周期キナーゼの阻害剤としての２，４−ジアミノピリミジン
EP4126877A1 (en) Pyrrolo[2,3-f]indazole and 2,4,5,10-tetrazatricyclo[7.3.0.03,7]dodeca-1,3(7),5,8,11-pentaene derivatives as alpha-1-antitrypsin modulators for treating alpha-1-antitrypsin deficiency (aatd)
CN114031518B (zh) 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途
AU2021248641A1 (en) Modulators of alpha-1 antitrypsin
JP2023520207A (ja) アルファ１－アンチトリプシンのモジュレーター
KR20090091139A (ko) ２-히드록시-１,３-디아미노프로판 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination