JP2023520207A - アルファ１－アンチトリプシンのモジュレーター - Google Patents

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Abstract

アルファ－１アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）を治療するのに有用であり得る、新規の化合物、組成物、並びにそれを使用及び調製する方法。

Description

本出願は、２０２０年４月３日に出願された米国仮出願第６３／００４，７１３号の優先権の利益を主張し、その内容は参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
本開示は、アルファ－１アンチトリプシン（ＡＡＴ）活性を調節することが可能である化合物、及び１つ以上のそのような化合物を投与することによってアルファ－１アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）を治療する方法を提供する。
ＡＡＴＤは、ＡＡＴの低い循環レベルによって特徴付けられる遺伝性障害である。ＡＡＴＤのための治療は存在するが、現在、治癒法は存在していない。ＡＡＴは、主に肝細胞で産生され、血液中に分泌されるが、肺上皮細胞及びある特定の白血球を含む、他の細胞型によっても作製される。ＡＡＴは、炎症細胞（最も注目すべきは、好中球エラスターゼ［ＮＥ］、プロテイナーゼ３、及びカテプシンＧ）によって分泌されるいくつかのセリンプロテアーゼを阻害し、したがって、特に炎症の期間中に、プロテアーゼ誘発損傷から肺などの器官を保護する。
ＡＡＴＤに最も一般的に関連する変異は、ＡＡＴタンパク質をコードするＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子内のグルタミン酸（Ｅ３４２Ｋ）に対するリジンの置換を伴う。Ｚ変異又はＺ対立遺伝子として知られているこの変異は、翻訳されたタンパク質のミスフォールディングにつながり、したがって、それは血流中に分泌されず、産生細胞内で重合し得る。その結果として、Ｚ対立遺伝子についてホモ接合性（ＰｉＺＺ）の個体における循環ＡＡＴレベルは、著しく低減され、変異Ｚ－ＡＡＴタンパク質の約１５％のみが、正しく折り畳まれ、細胞によって分泌される。Ｚ変異の付加的な結果は、分泌されたＺ－ＡＡＴが、野生型タンパク質と比較して低減した活性を有し、正常な抗タンパク分解酵素活性の４０％～８０％を伴うことである（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｈｏｒａｃｉｃ ｓｏｃｉｅｔｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｏｃｉｅｔｙ，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００３；１６８（７）：８１８－９００、及びＯｇｕｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１９８７；８０（５）：１３６６－７４）。
肝細胞内の重合Ｚ－ＡＡＴタンパク質の蓄積は、患者の１２％で後年における肝硬変又は肝臓がん及び新生児肝疾患をもたらし得る、機能獲得細胞傷害性をもたらす。この蓄積は、自然に寛解し得るが、少数の小児では致命的であり得る。循環ＡＡＴの欠乏は、肺組織を経時的に分解し、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の一形態である肺気腫をもたらす、未調節のプロテアーゼ活性をもたらす。この効果は、ＰｉＺＺの個体では深刻であり、典型的には、中年で現れ、生活の質の低下及び寿命の短縮（平均６８歳）をもたらす（Ｔａｎａｓｈ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｈｒｏｎ Ｏｂｓｔｒｕｃｔ Ｐｕｌｍ Ｄｉｓ．２０１６；１１：１６６３－９）。この効果は、喫煙するＰｉＺＺの個体ではより顕著であり、寿命のなおも更なる短縮（５８歳）をもたらす。（Ｐｉｉｔｕｌａｉｎｅｎ ａｎｄ Ｔａｎａｓｈ，ＣＯＰＤ ２０１５；１２（１）：３６－４１）。ＰｉＺＺの個体は、臨床的に関連するＡＡＴＤ肺疾患がある者の大部分を占める。したがって、ＡＡＴＤのための付加的かつ効果的な治療の必要性が存在する。
Ｔａｎａｓｈ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｈｒｏｎ Ｏｂｓｔｒｕｃｔ Ｐｕｌｍ Ｄｉｓ．２０１６；１１：１６６３－９ Ｐｉｉｔｕｌａｉｎｅｎ ａｎｄ Ｔａｎａｓｈ，ＣＯＰＤ ２０１５；１２（１）：３６－４１
ＡＡＴＤのより軽症の形態は、Ｚ対立遺伝子がＳ対立遺伝子と組み合わされる、ＳＺ遺伝子型と関連付けられる。Ｓ対立遺伝子は、循環ＡＡＴの多少低減したレベルに関連するが、肝細胞中で細胞傷害性を引き起こさない。結果は、臨床的に有意な肺疾患であるが、肝疾患ではない。（Ｆｒｅｇｏｎｅｓｅ ａｎｄ Ｓｔｏｌｋ，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．２００８；３３：１６．）ＺＺ遺伝子型と同様に、ＳＺ遺伝子型を有する対象における循環ＡＡＴの欠乏は、肺組織を経時的に分解し、特に喫煙者において肺気腫をもたらし得る、未調節のプロテアーゼ活性をもたらす。
有意な肺又は肝疾患を発症しているという兆候を有するか、又は示す、ＡＡＴ欠乏の個体のための現在の標準治療は、増強療法又はタンパク質補充療法である。増強療法は、欠失したＡＡＴを増強するためのプールされたドナー血漿から精製されたヒトＡＡＴタンパク質濃縮物の投与を伴う。血漿タンパク質の注入は、生存率を向上させるか、又は肺気腫の進行速度を減速させることが示されているが、増強療法は、活動性肺感染症の間などの困難な条件下では十分ではないことが多い。同様に、タンパク質補充療法は、疾患の進行を遅延させることに有望であるが、増強は、患者におけるＡＡＴの正常な生理学的調節を復元せず、有効性は、実証することが困難となっている。加えて、増強療法は、治療のために毎週の来院を必要とし、増強療法は、Ｚ対立遺伝子の毒性の機能獲得によって駆動される肝疾患に対処することができない。したがって、ＡＡＴＤのための新規かつより効果的な治療が、引き続き必要である。
本開示の一態様は、ＡＡＴＤの治療で採用され得る、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩を提供する。例えば、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、それらの化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、以下のとおりに示すことができ、
Figure 2023520207000001
 式中、
Ｖ１及びＶ２は各々独立して、Ｎ又は－ＣＲ２であり、
Ｕは、－ＯＨ又は－ＮＨ２であり、
Ｘは、不在であるか、又は結合、－（ＣＲａＲａ）ｐ－、若しくは－Ｒａ’Ｃ＝ＣＲａ’－であり、
Ｙは、不在であるか、又は結合、－（ＣＲｂＲｂ）ｑ－、若しくは－Ｒｂ’Ｃ＝ＣＲｂ’－であり、
Ｔは、－ＣＲｃＲｃＣＯＯＨ、－ＣＲｃ＝ＣＲｃＣＯＯＨ、－ＣＮ、又は
Figure 2023520207000002
 であり、
Ｒａ及びＲｂは、各出現において、各々独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、ベンジル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒａ’及びＲｂ’は、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒｃは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、ベンジル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
環Ａは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６若しくはＣ１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｚは、－ＣＮ、
Figure 2023520207000003
 であり、
Ｔが－ＣＮではない場合、環Ｃは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６若しくはＣ１０アリール、３～１２員ヘテロシクリル、又は５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｔが－ＣＮである場合、環Ｃは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル又は３～１２員ヘテロシクリルであり、
ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧは各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＣＲｐ（＝Ｎ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、又は－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑであり、
ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧのうちのいずれか１つのＣ１－Ｃ６アルキル又はＣ２－Ｃ６アルケニルは、任意選択で、シアノ、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、
－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｒＲｓ 、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、
－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｒＲｓ、及び－Ｓ（＝Ｏ）ｒＮＲｐＲｑから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又は３～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒのうちのいずれか１つのＣ１－Ｃ４アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒのうちのいずれか１つのＣ３－Ｃ６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｓは、各出現において、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
ＲｓのＣ１－Ｃ４アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
ＲｓのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、又は－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、
Ｒ２は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲｈＲｉ、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、任意選択で、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、－ＮＲｈＲｉ、－ＮＲｈＣ（＝Ｏ）Ｒｋ、－ＮＲｈＣ（＝Ｏ）ＯＲｋ、
－ＮＲｈＣ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｊ、－ＮＲｈＳ（＝Ｏ）ｓＲｋ、－ＯＲｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｋ、
－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ，－Ｓ（＝Ｏ）ｓＲｋ、及びＳ（＝Ｏ）ｓＮＲｈＲｉから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｈ、Ｒｉ、及びＲｊは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒｈ、Ｒｉ、及びＲｊのＣ１－Ｃ４アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｈ、Ｒｉ、及びＲｊのＣ３－Ｃ６アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｋは、各出現において、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
－ＯＲｋは、－ＯＨであることはできず、
ＲｋのＣ１－Ｃ４アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
ＲｋのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒ３及びＲ４は、各出現において、各々独立して、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＯＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＳ（＝Ｏ）ｔＲｙ、－ＮＲｖＲｗ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＮＲｗＲｘ、－ＮＲｖＳ（＝Ｏ）ｔＲｙ、－ＯＲｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）ｔＲｙ、－Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｐ（＝Ｏ）ＲｚＲｚ、フェニル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ３及びＲ４のうちのいずれか１つのＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールは、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－ＮＲｖＲｗ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＮＲｗＲｘ、－ＮＲｖＳ（＝Ｏ）ｒＲｙ、－ＯＲｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）ｔＲｙ、及び－Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＲｖＲｗから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｖ、Ｒｗ、及びＲｘは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロシクリル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒｖ、Ｒｗ、及びＲｘのうちのいずれか１つのＣ１－Ｃ４アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｖ、Ｒｗ、及びＲｘのうちのいずれか１つのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロシクリル、又は５若しくは６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、
－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｙは、各出現において、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５若しくは６員ヘテロシクリル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
ＲｙのＣ１－Ｃ４アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
ＲｙのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｚは、各出現において、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－ＯＨ、又は－Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、
ｋ、ｍ、及びｎは各々独立して、０、１、２、及び３から選択される整数であり、
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、及びｔは各々独立して、１及び２から選択される整数である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物は、ＡＡＴ活性の調節因子である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＡＴ機能アッセイで試験された場合、２．０μＭ以下のＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＡＴ機能アッセイで試験された場合、０．５μＭ未満のＥＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで試験された場合、５．０μＭ以下のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで試験された場合、２．０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＴＴ機能アッセイで試験された場合、２．０μＭ以下のＥＣ５０を有し、Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで試験された場合、５．０μＭ以下のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＴＴ機能アッセイで試験された場合、０．５μＭ未満のＥＣ５０を有し、Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで試験された場合、５．０μＭ以下のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＴＴ機能アッセイで試験された場合、２．０μＭ以下のＥＣ５０を有し、Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで試験された場合、２．０μＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＴＴ機能アッセイで試験された場合、０．５μＭ未満のＥＣ５０を有し、Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで試験された場合、２．０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＡＴＤの治療で使用するために提供される。本開示の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＡＴＤの治療で使用するための化合物１～２０３及び２０６～２２７、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＡＡＴＤの治療で使用するための化合物１～２２７、化合物１～２２７の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、化合物１～２２７から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含み得る。これらの組成物は、少なくとも１つの追加の薬学的有効成分及び／又は少なくとも１つの担体を更に含み得る。
本開示の別の態様は、ＡＡＴＤを治療する方法を提供し、方法は、それを必要とする対象に、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つのそのような化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、化合物１～２２７から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、治療の方法は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と同じ薬学的組成物で、又は別個の組成物としてのいずれかで、少なくとも１つの追加の活性剤のそれを必要とする対象への投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、同じ薬学的組成物又は別個の組成物のいずれかの中の少なくとも１つの追加の活性剤とともに、化合物１～２２７から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、ＺＺ変異を担持する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、ＳＺ変異を担持する。
いくつかの実施形態では、治療の方法は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と同じ薬学的組成物で、又は別個の組成物としてのいずれかで、少なくとも１つの追加の活性剤のそれを必要とする対象への投与を含み、追加の活性剤は、健康なヒトドナーの血漿からのアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）である。いくつかの実施形態では、方法は、同じ薬学的組成物又は別個の組成物のいずれかの中の少なくとも１つの追加の活性剤とともに、化合物１～２２７から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含み、追加の活性剤は、健康なヒトドナーの血漿からのアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）である。
いくつかの実施形態では、治療の方法は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と同じ薬学的組成物で、又は別個の組成物としてのいずれかで、少なくとも１つの追加の活性剤のそれを必要とする対象への投与を含み、追加の活性剤は、組換えＡＡＴである。いくつかの実施形態では、方法は、同じ薬学的組成物又は別個の組成物のいずれかの中の少なくとも１つの追加の活性剤とともに、化合物１～２２７から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含み、追加の活性剤は、組換えＡＡＴである。
また、ＡＡＴを調節する方法も提供され、方法は、それを必要とする対象に、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つの化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＴを調節する方法は、化合物１～２２７から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つのそのような化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含む。
また、療法で使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、療法で使用するための、化合物１～２２７から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
また、療法で使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、療法で使用するための、化合物１～２２７から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物が提供される。
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、「ＡＡＴ」という用語は、アルファ－１アンチトリプシン、又はＺ変異などのＡＡＴ遺伝子変異を含むがこれらに限定されない、その変異を意味する。本明細書で使用される場合、「Ｚ－ＡＡＴ」は、Ｚ変異を有するＡＡＴ変異体を意味する。
本明細書で使用される場合、「変異」は、ＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子（ＡＡＴをコードする遺伝子）における変異、又はＡＡＴタンパク質に対する遺伝子配列における改変の影響を指し得る。「ＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子変異」は、ＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子における変異を指し、「ＡＡＴタンパク質変異」は、ＡＡＴタンパク質のアミノ酸配列に改変をもたらす変異を指す。遺伝的欠陥若しくは変異、又は遺伝子内のヌクレオチドにおける変化は、一般的に、その遺伝子から翻訳されたＡＡＴタンパク質に変異をもたらす。
本明細書で使用される場合、特定の遺伝子変異について「ホモ接合性」である患者は、各対立遺伝子上に同じ変異を有する。
本明細書で使用される場合、ＰｉＺＺ遺伝子型を有する患者は、ＡＡＴタンパク質におけるＺ変異についてホモ接合性である患者である。
本明細書で使用される場合、「ＡＡＴＤ」という用語は、ＡＡＴの低い循環レベルによって特徴付けられる遺伝性障害である、アルファ－１アンチトリプシン欠乏症を意味する。
「化合物」という用語は、本開示の化合物を指すときに、分子の構成原子間に同位体変動が存在し得ることを除いて、立体異性体の集合体（例えば、ラセミ化合物の集合体、シス／トランス立体異性体の集合体、又は（Ｅ）及び（Ｚ）立体異性体の集合体）として別途指示されない限り同一の化学構造を有する、分子の集合体を指す。したがって、示される重水素原子を含む特定の化学構造によって表される化合物はまた、その構造中の指定された重水素位置のうちの１つ以上に水素原子を有する、より少ない量の同位体置換体を含むことが、当業者には明らかであろう。本開示の化合物中のそのような同位体置換体の相対量は、化合物を作製するために使用される試薬の同位体純度、及び化合物を調製するために使用される様々な合成ステップにおける同位体の取り込みの効率を含む、いくつかの要因に依存するであろう。しかしながら、上に示されるように、全体としてのそのような同位体置換体の相対量は、化合物の４９．９％未満であろう。他の実施形態では、全体としてのそのような同位体置換体の相対量は、化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、又は０．５％未満であろう。
本開示の化合物は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換され得る。「任意選択で置換された」という句は、「置換又は非置換」という語句と互換的に使用されることを理解されたい。一般的に、「置換される」という用語は、「任意選択で」という用語によって先行されるか否にかかわらず、特定の置換基のラジカルによる所定の構造中の水素ラジカルの置き換えを指す。別途指示がない限り、「任意選択で置換された」基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してもよく、任意の所与の構造内の１つより多くの位置が、特定の基から選択される１つより多くの置換基で置換され得るとき、置換基は、全ての位置で同じであるか、又は異なるかのいずれかであり得る。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
「同位体置換体」という用語は、化学構造が、その同位体組成のみにおいて本開示の具体的な化合物とは異なる、種を指す。加えて、別途明記されない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置換、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃによる炭素の置換を除き、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
別途指示がない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての異性体形態、例えば、ラセミ混合物、シス／トランス異性体、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体などの幾何（若しくは立体配座）異性体を含むことを意味する。したがって、本開示の化合物の幾何及び立体配座混合物は、本開示の範囲内である。別途明記されない限り、本開示の化合物の全ての互変異性型は、本開示の範囲内である。
本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、平衡で一緒に存在し、分子内の原子又は基の遊走によって容易に交換される化合物の２つ以上の異性体のうちの１つを指す。
「立体異性体」は、エナンチオマー及びジアステレオマーの両方を指す。
本明細書で使用される場合、「重水素化誘導体」は、参照化合物と同じ化学構造を有するが、重水素原子（「Ｄ」）によって置き換えられた１つ以上の水素原子を伴う化合物を指す。天然同位体存在度の一部の変動は、合成に使用される化学物質の起源に応じて、合成された化合物において生じることが認識されるであろう。天然に存在する安定した水素同位体の濃度は、この変動にも関わらず、本明細書に記載される重水素化誘導体の安定な同位体置換の程度と比較して、小さくかつ重要でない。したがって、別途明記されない限り、本開示の化合物の「重水素化誘導体」が言及されるとき、少なくとも１つの水素は、その天然同位体存在度（典型的には約０．０１５％である）を十分に上回って重水素で置き換えられる。いくつかの実施形態では、本開示の重水素化誘導体は、各重水素原子について、少なくとも３５００（各指定される重水素における５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、又は少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
本明細書で使用される場合、「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に芳香族であることなく、完全に飽和しているか、又は１つ以上の飽和単位を含み得る、直鎖（すなわち、線形若しくは非分岐）又は分岐の置換又は非置換炭化水素鎖を意味する。別途特定されない限り、アルキル基は、１～１２個のアルキル炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は、１～８個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルキル基は、１～６個のアルキル炭素原子を含み、他の実施形態では、アルキル基は、１～４個のアルキル炭素原子を含み、更に他の実施形態では、アルキル基は、１～３個のアルキル炭素原子及び１～２個のアルキル炭素原子を含む。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、１つ、２つ、又は３つの炭素原子が独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素のうちの１つ以上によって置き換えられている、脂肪族基を指す。ヘテロアルキル基は、置換又は非置換、分岐又は非分岐であり得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素間二重結合を含む、直鎖（すなわち、線形若しくは非分岐）、分岐、置換又は非置換炭化水素鎖を意味する。
「シクロアルキル」、「環状アルキル」、「カルボシクリル」、又は「炭素環」は、融合、スピロ環式、若しくは架橋単環式Ｃ３－９炭化水素、又は完全に飽和しているか、若しくは１つ以上の不飽和単位を含むが、完全に芳香族ではない、融合、スピロ環式、架橋二環式若しくは三環式Ｃ８－１４炭化水素を指し、当該二環式環系内の任意の個々の環は、３～９員を有する。典型的には、シクロアルキルが、完全に飽和されている一方で、カルボシクリルは、１つ以上の不飽和単位を含み得るが、芳香族ではない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル又は炭素環基は、３～１２個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル又は炭素環基は、３～８個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル又は炭素環基は、３～６個の炭素原子を含む。
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」という用語は、１つ以上の環員がヘテロ原子である、融合、スピロ環式、又は架橋非芳香族、単環式、二環式、又は三環式環系を指す。いくつかの実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」基は、１つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、リン、及びケイ素から独立して選択されるヘテロ原子である、３～１４個の環員を有し、系中の各環は、３～９個の環員を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～１２個の環員原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～８個の環員原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～６個の環員原子を含む。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素（窒素、硫黄、リン、又はケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、又は複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）、若しくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルの場合）を含む）のうちの１つ以上を意味する。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、アルキル基の１つの炭素が、それぞれ、酸素（「アルコキシ」）原子によって置き換えられるが、但し、酸素原子が２つの炭素原子の間で連結されていることを条件とする、以前に定義されたようなアルキル基を指す。「環状アルコキシ」は、少なくとも１つのアルコキシ基を含むが、芳香族ではない、単環式、融合、スピロ環式、二環式、架橋二環式、三環式、又は架橋三環式炭化水素を指す。環状アルコキシ基の非限定的な例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、及びオキセパニルが挙げられる。
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換されている、アルキル又はアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒから選択される。ハロアルキルの例としては、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＦ２－、又は－ＣＦ２ＣＦ３などのパーハロアルキルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「＝Ｏ」は、オキソ基を指す。
本明細書で使用される場合、「シアノ」又は「ニトリル」基は、－Ｃ≡Ｎを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」基は、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される場合、「芳香族基」又は「芳香族環」は、ｎが０～６の範囲の整数である、［４ｎ＋２］ｐ軌道電子からなる非局在化パイ電子軌道を有する共役平面環系を含む化学基を指す。芳香族基の非限定的な例としては、アリール及びヘテロアリール基が挙げられる。
「アリール」という用語は、系内の少なくとも１つの環が、芳香族であり、系内の各環が、３～７個の環員を含む、合計５～１４個の環員を有する単環式、二環式、及び三環式環系を指す。いくつかの実施形態では、アリールは、６個又は１０個の炭素原子を含む。アリール基の非限定的な例は、フェニル環である。
「ヘテロアリール」という用語は、系中の少なくとも１つの環が、芳香族であり、系中の少なくとも１つの環が、１つ以上のヘテロ原子を含み、系中の各環が、３～７個の環員を含有する、合計５～１０個の環員を有する単環式、二環式、及び三環式環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、６個又は１０個の環原子を含む。
アミン基などの窒素含有基に有用な保護基の例としては、例えば、ｔ－ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、及びｐ－トルエンスルホンアミド（ＯＴｓ）が挙げられる。そのようなアミン保護基を添加する（一般に「保護する」と称されるプロセス）及び除去する（一般に「脱保護する」と称されるプロセス）方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，１９９４（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、及びＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）において利用可能である。
本開示で使用され得る好適な溶媒の例としては、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジクロロメタン若しくは「塩化メチレン」（ＣＨ２Ｃｌ２）、トルエン、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ヘプタン、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－ＢｕＯＡｃ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ ＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４－ジオキサン、及びＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示で使用され得る好適な塩基の例としては、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ；ＴＥＡ）、ジイソプロピル－エチルアミン（ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ；ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、及びナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ；ＮａＯＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示は、開示された化合物の薬学的に許容される塩を含む。化合物の塩は、アミノ酸官能基などの化合物の酸と塩基との間、又はカルボキシル官能基などの化合物の塩基と酸性基との間で形成される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒト及び他の哺乳動物の組織と接触しての使用に適し、合理的な利益／リスク比に見合った構成成分を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、本開示の化合物を直接的又は間接的に提供することができる任意の無毒性の塩を意味する。好適な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に開示されるものである。
薬学的に許容される塩を形成するために一般的に用いられる酸には、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、並びにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸（ｂｅｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、ｐ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸などの有機酸、並びに関連する無機酸及び有機酸が含まれる。したがって、そのような薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオン酸塩、ヘキシン－ｌ，６－ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩、及び他の塩が含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸及び臭化水素酸などのミネラル酸で形成されるもの、及びマレイン酸などの有機酸で形成されるものを含む。
適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が含まれる。本開示はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。アルカリ及びアルカリ土類金属塩の好適な非限定的な例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが含まれる。薬学的に許容される塩の更なる非限定的な例には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。薬学的に許容される塩の他の好適な非限定的な例には、ベシル酸塩及びグルコサミン塩が含まれる。
「患者」及び「対象」という用語は、互換的に使用され、ヒトを含む動物を指す。
「有効用量」、「有効量」、「治療有効用量」、及び「治療有効量」という用語は、本明細書では互換的に使用され、それが投与される望ましい効果（例えば、ＡＡＴＤ若しくはＡＡＴＤの症状の改善、ＡＡＴＤ若しくはＡＡＴＤの症状の重症度の軽減、及び／又はＡＡＴＤ若しくはＡＡＴＤの症状の発症率若しくは罹患率の低減）をもたらす化合物の量を指す。有効用量の正確な量は、治療の目的に依存し、既知の技術を使用して、当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照されたい）。
本明細書で使用される場合、「治療」という用語及びその同族語（例えば、「治療する」、「治療すること」）は、対象におけるＡＡＴＤ若しくはその症状の改善、対象におけるＡＡＴＤ若しくはその症状の発症の遅延、又は対象におけるＡＡＴＤ若しくはその症状の重症度の軽減を指す。本明細書で使用される場合、「治療」及びその同族語としては、肝臓及び／又は脾臓の機能の改善、黄疸の軽減、肺機能の改善、肺疾患及び／又は肺の増悪（例えば、肺気腫）の軽減、皮膚疾患（例えば、壊死性脂肪組織炎）の軽減、子供の成長の増大、食欲の改善、並びに疲労の低減が挙げられるが、これらに限定されない。これらの症状のいずれかの重症度の改善又は低減は、当該技術分野で既知の又はその後に開発される方法及び技術に従って容易に評価することができる。
「約」及び「およそ」という用語は、組成物又は剤形の成分の用量、量又は重量パーセントと関連して使用される場合、特定の用量、量、又は重量パーセントにより得られるのと等しい薬理効果を提供する、当業者に認識される特定の用量、量、若しくは重量パーセントの値、又は用量、量、若しくは重量パーセントの範囲を含む。典型的には、「約」という用語は、記述される値の最大１０％、最大５％、又は最大２％の変動を指す。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つ以上は、ＡＡＴＤの治療のために１日１回、１日２回、又は１日３回投与され得る。いくつかの実施形態では、いずれか１つ以上の化合物は、化合物１～２２７から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１～２２７から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１～２２７から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、１日３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１～２２７から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、１日３回投与される。
（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つ以上は、ＡＡＴＤの治療のために、ＡＡＴ増強療法又はＡＡＴ補充療法と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、いずれか１つ以上の化合物は、化合物１～２２７から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
本明細書で使用される場合、「ＡＡＴ増強療法」は、血中を循環するアルファ－１アンチトリプシンレベルを増強する（増加させる）ための健康なヒトドナーの血漿からのアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）の使用を指す。「ＡＡＴ増強療法」は、組換えＡＡＴの投与を指す。
いくつかの実施形態では、１０ｍｇ～１，５００ｍｇ、１００ｍｇ～１，８００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、２００ｍｇ～６００ｍｇ、２００ｍｇ～８００ｍｇ、４００ｍｇ～２，０００ｍｇ、４００ｍｇ～２，５００ｍｇ、又は４００ｍｇ～６００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。いくつかの実施形態では、１０ｍｇ～１，５００ｍｇ、１００ｍｇ～１，８００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、２００ｍｇ～６００ｍｇ、２００ｍｇ～８００ｍｇ、４００ｍｇ～２，０００ｍｇ、４００ｍｇ～２，５００ｍｇ、又は４００ｍｇ～６００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１～２２７から選択される１０ｍｇ～１，５００ｍｇ、１００ｍｇ～１，８００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、２００ｍｇ～６００ｍｇ、２００ｍｇ～８００ｍｇ、４００ｍｇ～２，０００ｍｇ、又は４００ｍｇ～６００ｍｇの化合物は、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。
当業者は、化合物の量が開示されるときに、化合物の薬学的に許容される塩形態の相対量が、化合物の遊離塩基の濃度と同等の量であることを認識するであろう。化合物、互変異性体、重水素化誘導体、及び薬学的に許容される塩の開示される量は、参照化合物の遊離塩基形態に基づくことに留意されたい。例えば、「１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物及びその薬学的に許容される塩」は、１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の濃度を含む。
本明細書で使用される場合、「周囲条件」という用語は、室温、外気条件、及び制御されていない湿度条件を意味する。
１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物の薬学的に許容される塩）を使用する治療の方法（例えば、ＡＡＴＤを治療する方法）への本明細書での言及は、
例えば、ＡＡＴＤを治療する方法で使用するための１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物の薬学的に許容される塩）、及び／又は
例えば、ＡＡＴＤを治療するための薬剤の製造における１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物の薬学的に許容される塩）の使用への言及としても解釈されるべきであることを理解されるべきである。
例示的実施形態：
限定されるものではないが、本開示のいくつかの実施形態には、以下が含まれる。
１．以下の構造式によって表される化合物、
Figure 2023520207000004
 その互変異性体、化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｖ１及びＶ２が各々独立して、Ｎ又は－ＣＲ２であり、
Ｕが、－ＯＨ又は－ＮＨ２であり、
Ｘが、不在であるか、又は結合、－（ＣＲａＲａ）ｐ－、若しくは－Ｒａ’Ｃ＝ＣＲａ’－であり、
Ｙが、不在であるか、又は結合、－（ＣＲｂＲｂ）ｑ－、若しくは－Ｒｂ’Ｃ＝ＣＲｂ’－であり、
Ｔが、－ＣＲｃＲｃＣＯＯＨ、－ＣＲｃ＝ＣＲｃＣＯＯＨ、－ＣＮ、又は
Figure 2023520207000005
 であり、
Ｒａ及びＲｂが、各出現において、各々独立して、水素、ハロゲン、
－ＯＨ、ベンジル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒａ’及びＲｂ’が、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒｃが、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、ベンジル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
環Ａが、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６若しくはＣ１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであり、
環Ｂが、Ｃ４－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６若しくはＣ１０アリール、ベンジル、又は５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｚが、－ＣＮ、
Figure 2023520207000006
 であり、
Ｔが－ＣＮではない場合、環Ｃが、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６若しくはＣ１０アリール、３～１２員ヘテロシクリル、又は５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｔが－ＣＮである場合、環Ｃが、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル又は３～１２員ヘテロシクリルであり、
ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧが各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＣＲｐ（＝Ｎ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、又は－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑであり、
ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧのうちのいずれか１つのＣ１－Ｃ6アルキル又はＣ２－Ｃ６アルケニルが、任意選択で、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、
－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｒＲｓ、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｒＲｓ、及び－Ｓ（＝Ｏ）ｒＮＲｐＲｑから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒが、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又は３～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒのうちのいずれか１つのＣ１－Ｃ４アルキルが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、
－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒのうちのいずれか１つのＣ３－Ｃ６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクリルが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｓが、各出現において、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
ＲｓのＣ１－Ｃ４アルキルが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
ＲｓのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、又は－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、
Ｒ２が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲｈＲｉ、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルが、任意選択で、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、－ＮＲｈＲｉ、－ＮＲｈＣ（＝Ｏ）Ｒｋ、－ＮＲｈＣ（＝Ｏ）ＯＲｋ、
－ＮＲｈＣ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｊ、－ＮＲｈＳ（＝Ｏ）ｓＲｋ、－ＯＲｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｋ、
－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、－Ｓ（＝Ｏ）ｓＲｋ、及びＳ（＝Ｏ）ｓＮＲｈＲｉから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｈ、Ｒｉ、及びＲｊが、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒｈ、Ｒｉ、及びＲｊのうちのいずれか１つのＣ１－Ｃ４アルキルが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｈ、Ｒｉ、及びＲｊのＣ３－Ｃ６アルキルが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｋが、各出現において、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
－ＯＲｋが、－ＯＨであることはできず、
ＲｋのＣ１－Ｃ４アルキルが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
ＲｋのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒ３及びＲ４は、各出現において、各々独立して、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＯＲｙ、－（＝Ｏ）ＮＲｖＳ（＝Ｏ）ｔＲｙ、－ＮＲｖＲｗ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＮＲｗＲｘ、－ＮＲｖＳ（＝Ｏ）ｔＲｙ 、－ＯＲｙ、
－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）ｔＲｙ、－Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＲｖＲｗ、
－Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｐ（＝Ｏ）ＲｚＲｚ、フェニル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ３及びＲ４のうちのいずれか１つのＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又は５若しくは６員ヘテロアリールが、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－ＮＲｖＲｗ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＮＲｗＲｘ、－ＮＲｖＳ（＝Ｏ）ｒＲｙ、－ＯＲｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）ｔＲｙ、及び－Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＲｖＲｗから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｖ、Ｒｗ、及びＲｘが、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロシクリル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒｖ、Ｒｗ、及びＲｘのうちのいずれかのＣ１－Ｃ４アルキルが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｖ、Ｒｗ、及びＲｘのうちのいずれか１つのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロシクリル、又は５若しくは６員ヘテロアリールが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｙが、各出現において、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５若しくは６員ヘテロシクリル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
ＲｙのＣ１－Ｃ４アルキルが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
ＲｙのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｚが、各出現において、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、
－ＯＨ、又は－Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、
ｋ、ｎ、及びｏが各々独立して、０、１、２、及び３から選択される整数であり、
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、及びｔが各々独立して、１及び２から選択される整数である、化合物、その互変異性体、化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
２．式（ＩＩａ）によって表され、
Figure 2023520207000007
 式中、
Ｙが、不在であるか、又は結合、－ＣＲｂＲｂ－、若しくは－Ｒｂ’Ｃ＝ＣＲｂ’－であり、
Ｒｂが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
環Ｂが、任意選択で、Ｒ１で置換されており、環Ｂが、Ｃ４－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、実施形態１に定義されるとおりである、実施形態１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３．式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）によって表され、
Figure 2023520207000008
 式中、
Ｙが、不在であるか、又は結合、－ＣＲｂＲｂ－、若しくは－Ｒｂ’Ｃ＝ＣＲｂ’－であり、
Ｒｂが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
環Ｂが、任意選択で、Ｒ１で置換されており、環Ｂが、Ｃ４－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、実施形態１に定義されるとおりである、実施形態１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
４．Ｙが、不在であるか、又は結合、－ＣＨ２－、若しくは
－ＨＣ＝ＣＨ－であり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
５．式（ＩＩＩ）によって表され、
Figure 2023520207000009
 式中、
Ｘが、不在であるか、又は結合、若しくは－（ＣＲａＲａ）ｐ－であり、
Ｒａが、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒｃが、各出現において、独立して、水素、Ｆ、－ＯＨ、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２アルキル、又はＣ１－Ｃ２アルコキシであり、
環Ｂが、任意選択で、Ｒ１で置換されており、環Ｂが、シクロブチル、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
６．
Ｘが、不在であるか、又は結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＨ３－、－ＣＨ２ＣＨ２－、若しくは－ＣＨＣＨ３ＣＨ２－であり、
環Ｂが、任意選択で、Ｒ１で置換されており、環Ｂが、シクロブチル、フェニル、ピリジン－４－イル、又はピリミジン－４－イルであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
７．式（ＩＶ）によって表され、
Figure 2023520207000010
 式中、
Ｔが、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨＣＨ３ＣＯＯＨ、－ＣＨＣ２Ｈ５ＣＯＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、－ＣＦ２ＣＯＯＨ、
－ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）ＣＯＯＨ、シアノ、－ＣＨ（ベンジル）ＣＯＯＨ、又は任意選択で、Ｒ３で置換された環Ａであり、
Ｚが環Ｃである場合、環Ｃが、任意選択で、Ｒ４で置換されており、環Ｃが、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ２アルキル、又はＣ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
ｋが、０、１、及び２から選択される整数であり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
８．Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、又は－ＣＨ３であり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
９．Ｔが環Ａである場合、環Ａが、任意選択で、Ｒ３で置換されており、環Ａが、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１０．Ｔが環Ａである場合、環Ａが、任意選択で、Ｒ３で置換されており、環Ａが、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、フェニル、又は１若しくは２個の窒素原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１．Ｔが環Ａである場合、環Ａが、任意選択で、Ｒ３で置換されており、環Ａが、
Figure 2023520207000011
 から選択され、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１２．Ｔが環Ａである場合、環Ａが、任意選択で、Ｒ３で置換されており、環Ａが、
Figure 2023520207000012
 から選択され、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１３．Ｚが環Ｃである場合、環Ｃが、任意選択で、Ｒ４で置換されており、環Ｃが、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルであり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１４．Ｚが環Ｃである場合、環Ｃが、任意選択で、Ｒ４で置換されており、環Ｃが、
Figure 2023520207000013
 であり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１５．Ｚが環Ｃである場合、環Ｃが、任意選択で、Ｒ４で置換されており、環Ｃが、
Figure 2023520207000014
 であり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１６．Ｚが、
Figure 2023520207000015
 である場合、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧが各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＣＲｐ（＝Ｎ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＲｑ、又は－ＯＲｓであり、
ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧのうちのいずれか１つのＣ１－Ｃ６アルキルが、任意選択で、シアノ及び－ＯＲｓから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｐ及びＲｑが、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒｓが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１７．Ｚが、
Figure 2023520207000016
 である場合、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧが各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－ＮＲｐＲｑ、又は－ＯＲｓであり、
ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧのうちのいずれか１つのＣ１－Ｃ２アルキルが、任意選択で、シアノ、－ＯＨ、及び－ＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｐ及びＲｑが、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒｓが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～１２及び１６のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１８．Ｚが、
Figure 2023520207000017
 である場合、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧが各々独立して、水素、Ｆ、
－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、又は－ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
Ｚが、
Figure 2023520207000018
 である場合、ＲＥ及びＲＦが各々独立して、－ＣＨ３又は－ＮＨ２であり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～１２、１６、及び１７のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１９．式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、又は（Ｖｃ）によって表され、
Figure 2023520207000019
 本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２０．式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、又は（ＶＩｃ）によって表され、
Figure 2023520207000020
 式中、ｎが、０、１、及び２から選択される整数であり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２１．式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、又は（ＶＩＩｅ）によって表され、
Figure 2023520207000021
 式中、ｎが、０、１、及び２から選択される整数であり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２２．Ｒ２が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＲｈＲｉ、又はシクロプロピルであり、Ｒｈ及びＲｉが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２３．Ｒ２が、各出現において、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＮＨ２、又はシクロプロピルであり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２４．Ｒ３が、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＳ（＝Ｏ）２Ｒｙ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｗ、－Ｐ（＝Ｏ）ＲｚＲｚ、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ３のＣ１－Ｃ６アルキル又は５員ヘテロアリールが、任意選択で、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＯＲｙ、及び－ＮＲｖＲｗから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｖ及びＲｗが、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒｙが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２５．Ｒ３が、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＳ（＝Ｏ）２Ｒｙ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、又は５員ヘテロアリールであり、
Ｒ３のＣ１－Ｃ４アルキル又は５員ヘテロアリールが、任意選択で、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＯＲｙ、及び－ＮＲｖＲｗから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｖ及びＲｗが、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒｙが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２６．Ｒ３が、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ２アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＳ（＝Ｏ）２Ｒｙ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、テトラゾリル、又はオキサジアゾリルであり、
Ｒ３のＣ１－Ｃ２アルキル又はオキサジアゾリルが、任意選択で、シアノ、－ＣＯＯＨ、及び－ＯＨから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｖ及びＲｗが、各出現において、各々独立して、水素又は－ＣＨ３であり、
Ｒｙが、各出現において、独立して、水素又は
－ＣＨ３であり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２７．Ｒ３が、各出現において、独立して、Ｆ、シアノ、＝Ｏ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、テトラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オニル、又は１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オニルであり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２８．Ｒ４が、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－ＮＲｖＲｗ、
－ＯＲｙ、又は－Ｐ（＝Ｏ）ＲｚＲｚであり、
Ｒｖ及びＲｗが、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒｙが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２９．Ｒ４が、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－ＮＲｖＲｗ、又は－ＯＲｙであり、
Ｒｖ及びＲｗが、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒｙが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３０．Ｒ４が、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、又は－ＯＲｙであり、
Ｒｙが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３１．Ｒ４が、各出現において、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３２．ｍが、０であり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３３．化合物１～２２７から選択される化合物、その互変異性体、化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
３４．実施形態１～３３のいずれか１つに記載の少なくとも１つの化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
３５．アルファ－１アンチトリプシン（ＡＡＴ）欠損症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の実施形態１～３３のいずれか１つに記載の少なくとも１つの化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は治療有効量の実施形態３４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
３６．アルファ－１アンチトリプシン（ＡＡＴ）活性を調節する方法であって、当該ＡＡＴを、治療有効量の実施形態１～３３のいずれか１つに記載の少なくとも１つの化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は治療有効量の実施形態３４に記載の薬学的組成物と接触させるステップを含む、方法。
３７．当該治療有効量の少なくとも１つの化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩が、ＡＡＴ増強療法及び／又はＡＡＴ補充療法と組み合わせて投与される、実施形態３５又は実施形態３６に記載の方法。
ＩＩ．化合物及び組成物
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023520207000022
 その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｖ１及びＶ２は各々独立して、Ｎ又は－ＣＲ２であり、
Ｕは、－ＯＨ又は－ＮＨ２であり、
Ｘは、不在であるか、又は結合、－（ＣＲａＲａ）ｐ－、若しくは－Ｒａ’Ｃ＝ＣＲａ’－であり、
Ｙは、不在であるか、又は結合、－（ＣＲｂＲｂ）ｑ－、若しくは－Ｒｂ’Ｃ＝ＣＲｂ’－であり、
Ｔは、－ＣＲｃＲｃＣＯＯＨ、－ＣＲｃ＝ＣＲｃＣＯＯＨ、－ＣＮ、又は
Figure 2023520207000023
 であり、
Ｒａ及びＲｂは、各出現において、各々独立して、水素、ハロゲン、
－ＯＨ、ベンジル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒａ’及びＲｂ’は、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒｃは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、ベンジル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
環Ａは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６若しくはＣ１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであり、
環Ｂは、Ｃ４～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６若しくはＣ１０アリール、ベンジル、又は５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｚは、－ＣＮ、
Figure 2023520207000024
 であり、
Ｔが－ＣＮではない場合、環Ｃは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６若しくはＣ１０アリール、３～１２員ヘテロシクリル、又は５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｔが－ＣＮである場合、環Ｃは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル又は３～１２員ヘテロシクリルであり、
ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧは各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＣＲｐ（＝Ｎ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、又は－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑであり、
ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧのうちのいずれか１つのＣ１－Ｃ６アルキル又はＣ２－Ｃ６アルケニルは、任意選択で、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｒＲｓ 、
－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｒＲｓ、及び－Ｓ（＝Ｏ）ｒＮＲｐＲｑから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又は３～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒのうちのいずれか１つのＣ１－Ｃ４アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒのうちのいずれか１つのＣ３－Ｃ６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｓは、各出現において、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
ＲｓのＣ１－Ｃ４アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
ＲｓのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、又は－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、
Ｒ２は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、
Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲｈＲｉ、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、任意選択で、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、－ＮＲｈＲｉ、－ＮＲｈＣ（＝Ｏ）Ｒｋ、－ＮＲｈＣ（＝Ｏ）ＯＲｋ、
－ＮＲｈＣ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｊ、－ＮＲｈＳ（＝Ｏ）ｓＲｋ、－ＯＲｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｋ、
－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、－Ｓ（＝Ｏ）ｓＲｋ、及びＳ（＝Ｏ）ｓＮＲｈＲｉから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｈ、Ｒｉ、及びＲｊは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒｈ、Ｒｉ、及びＲｊのうちのいずれか１つのＣ１－Ｃ４アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｈ、Ｒｉ、及びＲｊのＣ３－Ｃ６アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｋは、各出現において、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
－ＯＲｋは、－ＯＨであることはできず、
ＲｋのＣ１－Ｃ４アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
ＲｋのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒ３及びＲ４は、各出現において、各々独立して、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＯＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＳ（＝Ｏ）ｔＲｙ、
－ＮＲｖＲｗ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＮＲｗＲｘ、
－ＮＲｖＳ（＝Ｏ）ｔＲｙ 、－ＯＲｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）ｔＲｙ、
－Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｐ（＝Ｏ）ＲｚＲｚ、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ３及びＲ４のうちのいずれか１つのＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、任意選択で、シアノ、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－ＮＲｖＲｗ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、
－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＮＲｗＲｘ、－ＮＲｖＳ（＝Ｏ）ｒＲｙ 、－ＯＲｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、
－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）ｔＲｙ、及び－Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＲｖＲｗから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｖ、Ｒｗ、及びＲｘは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロシクリル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒｖ、Ｒｗ、及びＲｘのうちのいずれか１つのＣ１－Ｃ４アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、
－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｖ、Ｒｗ、及びＲｘのうちのいずれか１つのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロシクリル、又は５若しくは６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、
－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｙは、各出現において、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５若しくは６員ヘテロシクリル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
ＲｙのＣ１－Ｃ４アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
ＲｙのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５若しくは６員ヘテロシクリル、又は５若しくは６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｚは、各出現において、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－ＯＨ、又は－Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、
ｋ、ｍ、及びｎは各々独立して、０、１、２、及び３から選択される整数であり、
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、及びｔは各々独立して、１及び２から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩａ）によって表され、
Figure 2023520207000025
 式中、
Ｙは、不在であるか、又は結合、－ＣＲｂＲｂ－、若しくは－Ｒｂ’Ｃ＝ＣＲｂ’－であり、
Ｒｂは、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
環Ｂは、任意選択で、Ｒ１で置換されており、環Ｂは、Ｃ４－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
全ての他の変数は、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｂ）又は式（ＩＩｃ）によって表され、
Figure 2023520207000026
 式中、
Ｙは、不在であるか、又は結合、－ＣＲｂＲｂ－、若しくは－Ｒｂ’Ｃ＝ＣＲｂ’－であり、
Ｒｂは、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
環Ｂは、任意選択で、Ｒ１で置換されており、環Ｂは、Ｃ４－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
全ての他の変数は、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、不在又は結合であるか、又は式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、若しくは（ＩＩｃ）の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩における－ＣＨ２－及び－ＨＣ＝ＣＨ－から選択され、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）によって表され、
Figure 2023520207000027
 式中、
Ｘは、不在であるか、又は結合、若しくは－（ＣＲａＲａ）ｐ－であり、
Ｒａは、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒｃは、各出現において、独立して、水素、Ｆ、－ＯＨ、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２アルキル、又はＣ１－Ｃ２アルコキシであり、
環Ｂは、任意選択で、Ｒ１で置換されており、環Ｂは、シクロブチル、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、不在又は結合であるか、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、若しくは（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩における－ＣＨ２－、
－ＣＨＣＨ３－、－ＣＨ２ＣＨ２－、及び－ＣＨＣＨ３ＣＨ２－から選択され、環Ｂは、任意選択で、Ｒ１で置換されており、環Ｂは、シクロブチル、フェニル、ピリジン－４－イル、及びピリミジン－４－イルから選択され、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＶ）によって表され、
Figure 2023520207000028
 式中、
Ｔは、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨＣＨ３ＣＯＯＨ、－ＣＨＣ２Ｈ５ＣＯＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、－ＣＦ２ＣＯＯＨ、
－ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）ＣＯＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ（ベンジル）ＣＯＯＨ、又は任意選択で、Ｒ３で置換された環Ａであり、
ｚが環Ｃである場合、環Ｃは、任意選択で、Ｒ４で置換されており、環Ｃは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ２アルキル、又はＣ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
ｋは、０、１、及び２から選択される整数であり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のうちのいずれか１つの化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩におけるＦ、Ｃｌ、又は－ＣＨ３であり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｔは、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のうちのいずれか１つの化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩における環Ａであり、環Ａは、任意選択で、Ｒ３で置換されており、環Ａは、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、任意選択で、Ｒ３で置換されており、環Ａは、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロシクリル、フェニル、又は１若しくは２個の窒素原子を含む４若しくは６員ヘテロアリールであり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｔは、任意選択で、Ｒ３で置換された環Ａであり、環Ａは、
Figure 2023520207000029
 から選択され、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｔは、任意選択で、Ｒ３で置換された環Ａであり、環Ａは、
Figure 2023520207000030
 から選択され、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｚは、任意選択で、Ｒ４で置換された環Ｃであり、環Ｃは、３若しくは４員シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルであり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｚは、任意選択で、Ｒ４で置換された環Ｃであり、環Ｃは、
Figure 2023520207000031
 から選択され、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｚは、環Ｃであり、任意選択で、Ｒ４で置換されており、環Ｃは、
Figure 2023520207000032
 から選択され、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2023520207000033
 であり、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧは各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＣＲｐ（＝Ｎ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＲｑ、又は－ＯＲｓであり、
ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧのうちのいずれか１つのＣ１－Ｃ６アルキルは、任意選択で、シアノ及び－ＯＲｓから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｐ及びＲｑは、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒｓは、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｚが、
Figure 2023520207000034
 である場合、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧは各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－ＮＲｐＲｑ、又は－ＯＲｓであり、
ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧのうちのいずれか１つのＣ１－Ｃ６アルキルは、任意選択で、シアノ、－ＯＨ、及び－ＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｐ及びＲｑは、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒｓは、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、
Ｚが、
Figure 2023520207000035
 である場合、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧは各々独立して、水素、Ｆ、
－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、又は－ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
Ｚが、
Figure 2023520207000036
 である場合、ＲＥ及びＲＦは各々独立して、－ＣＨ３又は－ＮＨ２であり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、又は式（Ｖｃ）によって表され、
Figure 2023520207000037
 全ての他の変数は、式（Ｉ）又は上述の実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、式（ＶＩａ）、式（ＶＩｂ）、又は式（ＶＩｃ）によって表され、
Figure 2023520207000038
 式中、ｎは、０、１、及び２から選択される整数であり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、式（Ｉ）又は上述の実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）、式（ＶＩＩｃ）、式（ＶＩＩｄ）、又は式（ＶＩＩｅ）によって表され、
Figure 2023520207000039
Figure 2023520207000040
 式中、ｎは、０、１、及び２から選択される整数であり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、式（Ｉ）又は上述の実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＲｈＲｉ、及びシクロプロピルから選択され、Ｒｈ及びＲｉは、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、各出現において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＮＨ２、及びシクロプロピルから選択され、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ２アルキル（任意選択で、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で置換されている）、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、及びＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩におけるＲ３は、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＳ（＝Ｏ）２Ｒｙ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｐ（＝Ｏ）ＲｚＲｚ、並びに５及び６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ３のＣ１－Ｃ６アルキル又は５員ヘテロアリールは、任意選択で、シアノ、－ＯＲｙ、及び－ＮＲｖＲｗから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｖ及びＲｗは、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒｙは、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩におけるＲ３は、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＳ（＝Ｏ）２Ｒｙ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、及び５員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ３のＣ１－Ｃ４アルキル又は５員ヘテロアリールは、任意選択で、シアノ、－ＯＲｙ、及び－ＮＲｖＲｗから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｖ及びＲｗは、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒｙは、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩におけるＲ３は、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ２アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＳ（＝Ｏ）２Ｒｙ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、テトラゾリル、及びオキサジアゾリルから選択され、
Ｒ３のＣ１－Ｃ２アルキルは、任意選択で、シアノ及び－ＯＨから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｖ及びＲｗは、各出現において、各々独立して、水素又は－ＣＨ３であり、
Ｒｙは、各出現において、独立して、水素又は－ＣＨ３であり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩におけるＲ３は、各出現において、独立して、Ｆ、シアノ、＝Ｏ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、
－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、テトラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オニル、及び１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オニルから選択され、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩におけるＲ４は、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＯＲｙ、及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｙから選択され、
Ｒ３のＣ１－Ｃ６アルキルは、任意選択で、シアノ、－ＯＲｙ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、及び－ＮＲｖＲｗから選択される１～３個の基で置換されており、
Ｒｖ及びＲｗは、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｙは、各出現において、独立して、水素及びＣ１－Ｃ４アルキルであり、
ＲｙのＣ１－Ｃ４アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で置換されており、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩におけるＲ４は、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－ＮＲｖＲｗ、－ＯＲｙ、及び－Ｐ（＝Ｏ）ＲｚＲｚから選択され、
Ｒｖ及びＲｗは、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒｙは、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩におけるＲ４は、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－ＮＲｖＲｗ、及び－ＯＲｙから選択され、
Ｒｖ及びＲｗは、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒｙは、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩におけるＲ４は、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、及び－ＯＲｙから選択され、
Ｒｙは、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩におけるＲ４は、各出現において、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、ｍは、０であり、本実施形態で具体的に定義されていない全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）のうちのいずれか１つの化合物は、化合物１～２２７（以下の表Ｉ）並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
Figure 2023520207000041
Figure 2023520207000042
Figure 2023520207000043
Figure 2023520207000044
Figure 2023520207000045
Figure 2023520207000046
Figure 2023520207000047
Figure 2023520207000048
Figure 2023520207000049
Figure 2023520207000050
Figure 2023520207000051
Figure 2023520207000052
Figure 2023520207000053
Figure 2023520207000054
Figure 2023520207000055
Figure 2023520207000056
Figure 2023520207000057
Figure 2023520207000058
Figure 2023520207000059
 その互変異性体、化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩．
本開示のいくつかの実施形態は、化合物１～２２７若しくは式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物又はその互変異性体の誘導体を含む。いくつかの実施形態では、誘導体は、化合物１～２２７並びに式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物から選択される化合物における少なくとも１つの炭素原子がシリコンによって置き換えられている、シリコン誘導体である。いくつかの実施形態では、誘導体は、化合物１～２２７、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、並びにその互変異性体から選択される化合物における少なくとも１つの炭素原子がホウ素によって置き換えられている、ホウ素誘導体である。他の実施形態では、誘導体は、化合物１～２２７、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、並びにその互変異性体から選択される化合物における少なくとも１つの炭素原子がリンによって置き換えられている、リン酸誘導体である。ケイ素、ホウ素、及びリンの一般的な特性が、炭素の特性と類似しているため、ケイ素、ホウ素、又はリンによる炭素の置き換えは、炭素を含む元の化合物に類似する生物学的活性を伴う化合物をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、誘導体は、化合物１～２２７、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、並びにその互変異性体から選択される化合物における１つの炭素原子がシリコンによって置き換えられている、シリコン誘導体である。他の実施形態では、２つの炭素原子は、ケイ素によって置き換えられている。ケイ素によって置き換えられた炭素は、非芳香族炭素であってもよい。いくつかの実施形態では、ｔｅｒｔ－ブチル部分の四級炭素原子は、ケイ素によって置き換えられ得る。いくつかの実施形態では、本開示のケイ素誘導体は、重水素によって置き換えられた１つ以上の水素原子を含み得る。例えば、炭素がケイ素によって置き換えられている、ｔｅｒｔ－ブチル部分の１つ以上の水素は、重水素によって置き換えられ得る。他の実施形態では、化合物１～２２７、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、並びにその互変異性体から選択される化合物のシリコン誘導体は、複素環に組み込まれたシリコンを有し得る。
いくつかの実施形態では、化合物１～２２７又は式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物のシリコン誘導体の例には、以下の化合物：
Figure 2023520207000060
Figure 2023520207000061
 が挙げられ、具体的に定義されていない変数は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物１～２２７又は式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物のシリコン誘導体の例には、以下の化合物：
Figure 2023520207000062
 が挙げられ、具体的に定義されていない変数は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物１～２２７又は式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物のホウ素誘導体の例には、以下の化合物：
Figure 2023520207000063
 が挙げられ、具体的に定義されていない変数は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物１～２２７又は式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物のホウ素誘導体の例には、以下の化合物：
Figure 2023520207000064
 が挙げられ、具体的に定義されていない変数は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物１～２２７又は式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物のリン酸誘導体の例には、以下の化合物：
Figure 2023520207000065
 が挙げられ、具体的に定義されていない変数は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）のいずれか１つに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物１～２２７又は式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物のリン酸誘導体の例には、以下の化合物：
Figure 2023520207000066
 が挙げられ、具体的に定義されていない変数は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）のいずれか１つに定義されるとおりである。
本開示の別の態様は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）のうちのいずれかによる化合物から選択される化合物、化合物１～２２７、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）並びに化合物１～２２７から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物は、それを必要とする患者に投与される。
薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体が、薬学的に許容されるビヒクル及び薬学的に許容されるアジュバントから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容されるものが、薬学的に許容される充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤から選択される。
本開示の薬学的組成物は、併用療法で用いられ得る、すなわち、本明細書に記載される薬学的組成物は、少なくとも１つの他の活性剤を更に含み得ることも理解されたい。あるいは、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物は、別個の組成物として、少なくとも１つの追加の活性剤を含む組成物と同時に、その前に、又はそれに続いて、投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物１～２２７から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物は、別個の組成物として、少なくとも１つの追加の活性剤を含む組成物と同時に、その前に、又はそれに続いて、投与され得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、ＡＡＴＤの治療における同時、別個、又は逐次使用のために、少なくとも１つの追加の活性剤と組み合わせられる。いくつかの実施形態では、使用が同時である場合、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの追加の活性剤は、別個の薬学的組成物中にある。いくつかの実施形態では、使用が同時である場合、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの追加の活性剤は一緒に、同じ薬学的組成物中にある。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～２２７から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、ＡＡＴＤを治療する方法において使用するために提供され、方法は、組成物及び追加の活性剤を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ薬学的組成物で共投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の医薬組成物で共投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同時に共投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、逐次的に共投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～２２７、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と追加の活性剤との組み合わせは、ＡＡＴＤを治療する方法において使用するために提供される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ薬学的組成物で共投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の医薬組成物で共投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同時に共投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、逐次的に共投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～２２７、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、ＡＡＴＤを治療する方法において使用するために提供され、方法は、追加の活性剤と、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とを共投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ薬学的組成物で共投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の医薬組成物で共投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同時に共投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、逐次的に共投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～２２７、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、ＡＡＴＤを治療する方法において使用するために提供され、化合物は、追加の活性剤と組み合わせて投与するために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ薬学的組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の薬学的組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同時投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、逐次投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～２２７、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と追加の活性剤との組み合わせは、ＡＡＴＤを治療する方法において使用するために提供される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ薬学的組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の薬学的組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同時投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、逐次投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～２２７、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、ＡＡＴＤを治療する方法において使用するために提供され、追加の活性剤は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と組み合わせて投与するために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ薬学的組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の薬学的組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同時投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、逐次投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～２２７、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、健康なヒトドナーの血漿からのアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）及び組換えＡＡＴからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、健康なヒトドナーの血漿からのアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）である。いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、健康なヒトドナーの血漿からのアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）である。
上記のように、本明細書に開示される薬学的組成物は、任意選択で、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含み得る。少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、アジュバント及びビヒクルから選択され得る。本明細書で使用される場合、少なくとも１つの薬学的に許容される担体には、望まれる特定の剤形に適した、任意及び全ての溶媒、希釈剤、他の液体ビヒクル、分散補助剤、懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤、及び滑沢剤が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋは、薬学的組成物の製剤化に使用される様々な担体及びそれらの調製のための既知の技術を開示している。任意の従来の担体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じるか、又は他に薬学的組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することによって、本開示の化合物と不適合であることを除いて、その使用は、本開示の範囲内であると企図される。好適な薬学的に許容される担体の非限定的な例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、及び電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、羊毛脂、糖（ラクトース、グルコース及びスクロースなど）、デンプン（コーンスターチ及びジャガイモデンプンなど）、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセテートなど）、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（カカオバター及び坐薬ワックスなど）、油（ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油など）、グリコール（プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなど）、エステル（オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど）、寒天、緩衝剤（水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど）、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、非毒性適合性滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど）、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤、並びに抗酸化剤が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の別の態様では、本明細書に記載される化合物及び薬学的組成物は、ＡＡＴＤを治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物及び組成物による治療を必要とする対象は、ＺＺ変異を担持する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物及び組成物による治療を必要とする対象は、ＳＺ変異を担持する。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物のうちのいずれかから選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を、投与を必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１～２２７、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態では、それを必要とする当該患者は、アルファ－１アンチトリプシン遺伝子にＺ変異を有する。いくつかの実施形態では、それを必要とする当該患者は、アルファ－１アンチトリプシン遺伝子におけるＺ変異についてホモ接合性である。
本開示の別の態様は、アルファ－１アンチトリプシンを、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、当該アルファ－１アンチトリプシン活性を調節する方法を提供する。いくつかの実施形態では、アルファ－１アンチトリプシン活性を調節する方法は、当該アルファ－１－アンチトリプシンを、化合物１～２２７から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む。
いくつかの実施形態では、アルファ－１アンチトリプシン活性を調節する方法は、インビボで行われる。いくつかの実施形態では、アルファ－１アンチトリプシン活性を調節する方法は、エクスビボで行われ、当該アルファ－１－アンチトリプシンは、ヒト対象から得られた生体試料に由来する。いくつかの実施形態では、ＡＡＴを調節する方法は、インビトロで行われ、当該アルファ－１－アンチトリプシンは、ヒト対象から得られた生体試料に由来する。いくつかの実施形態では、生体試料は、血液試料である。いくつかの実施形態では、生体試料は、肝生検から採取された試料である。
ＩＩＩ．化合物の調製
本明細書で開示される全てのジェネリック、サブジェネリック、及び特定の化合物の式は、本発明の一部とみなされる。
Ａ．式Ｉの化合物
本開示の化合物は、標準的化学慣行に従って、又は本明細書に記載されるように、作製され得る。以下の合成スキームの全体を通して、式（Ｉ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）～（Ｖｃ）、（ＶＩａ）～（ＶＩｃ）、及び（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｅ）の化合物、化合物１～２２７、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を調製するための説明において、以下の略語が使用される。
略語
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４＝ジシクロヘキシル－［３，６－ジメトキシ－２－［２，４，６－トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファン；メタンスルホン酸；Ｎ－メチル－２－フェニルアニリン；パラジウム
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＡＴＵ＝［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム（六フッ化リンイオン）
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＰ－ＴＭＴスカベンジャー樹脂＝マクロ多孔性ポリスチレン結合トリメルカプトトリアジン、２，４，６－トリメルカプトトリアジン（ＴＭＴ）の樹脂結合均等物
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＭＭ＝Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロリジン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２＝二塩化パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３＝（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１＝クロロ［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル］［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）又はｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド
ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３＝［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４＝ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン；ジクロロメタン；メタンスルホネート；Ｎ－メチル－２－フェニル－アニリンパラジウム（ＩＩ）
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１＝（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド又は（ＸＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスは、以下のスキーム１～１１（全ての変数は、上記の式（Ｉ）について定義されるとおりである）に示されるように、式（Ｉ）の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又はその薬学的に許容される塩を脱保護試薬と反応させることを含む。
Figure 2023520207000067
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法を示す。ＰＧ１は、ベンジル（Ｂｎ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、又はメチル（Ｍｅ）などのアルコール保護基である。いくつかの例では、ＰＧ１がベンジル基である場合、式１－２の化合物は、水素の雰囲気下で、パラジウム炭素触媒を使用して式１－１の化合物の水素分解によって調製することができる。反応は、高圧で行われ得る。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＥｔＯＡｃなどの溶媒が使用され得る。ＰＧ１が、ＭＯＭなどの基である場合、式（Ｉ）の化合物は、ＨＣｌなどの酸で処理することによって調製され得る。ＰＧ１が、メチル基である例では、基は、オクタンチオールの存在下でＡｌＣｌ３での処理によって除去され得る。いくつかの例では、ＢＢｒ３などの試薬が使用され得る。アルコール基の除去に好適な任意の他の標準的な方法を使用して、式１－１の化合物から式１－２の化合物を調製することができる。
Figure 2023520207000068
スキーム２は、式２－５の化合物の調製のための方法を示す。Ｑ１は、Ｂｒ、Ｉ、又はＣｌなどのハロゲンである。式２－３の化合物は、アルキル基（Ｍｅ）、若しくは水素のＲ２０を有するボロン酸又はエステルである。全ての他の変数は、上に定義されるとおりである。式２－１の化合物は、ハロゲン化反応に好適な任意の方法を使用して、式２－２の化合物に変換することができる。例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中のＮ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）又はＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を使用することができる。標準的な鈴木カップリング条件を使用する、２－２及び２－３からの式２－４の化合物。いくつかの例では、鈴木カップリング条件は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの触媒及びＮａ２ＣＯ３などの塩基を含み得る。いくつかの例では、Ｘｐｈｏｓなどのリガンドの存在下でＰｄ２（ｄｂａ）３などの触媒を使用することができる。ＤＭＦ又はＤＭＥなどの溶媒が使用され得る。反応は、追加加熱（例えば、９０℃）の存在下で行われる。式２－５の化合物は、アルコール保護基の除去に好適な任意の方法を使用して、２－４から調製することができる。
Figure 2023520207000069
式３－４の化合物を調製するためのプロセスをスキーム３に示す。ＰＧ２は、任意の好適なカルボン酸保護基である。例えば、ＰＧ２は、Ｍｅ、Ｅｔ、ベンジル、又はｔｅｒｔ－ブチルであり得る。全ての他の変数は、上記のとおりに定義される。式３－２の化合物は、鈴木カップリングに好適な任意の方法を使用して、式３－１の化合物から調製することができる。例えば、Ｎａ２ＣＯ３の存在下でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２が使用され得る。式３－３の化合物は、カルボン酸保護基の除去に好適な任意の方法を使用して、式３－２の化合物から調製することができる。例えば、ＰＧ２がメチルエステルである場合、ＴＨＦ及び水などの溶媒中のＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどの塩基を用いる加水分解を使用することができる。ＰＧ２が、ｔｅｒｔ－ブチルなどの基である場合、ＴＦＡ又はＨＣｌなどの酸を用いた処理により、式３－３の化合物が得られる。いくつかの例では、ＰＧ１及びＰＧ２が両方ともベンジル基である場合、式３－４の化合物は、水素化によって式３－２の化合物から直接調製することができる。
Figure 2023520207000070
スキーム４は、式４－４の化合物を調製するためのプロセスを示す。全ての変数は、上記のとおりに定義される。式４－２の化合物は、式２－１のインドール及び式４－１のケトン間の還元的アルキル化により調製され得る。いくつかの例では、還元的アルキル化は、トリエチルシランなどの試薬及び酸（トリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸など）の存在下で行うことができる。反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われ得る。
Figure 2023520207000071
スキーム５は、式５－４の化合物を調製するための方法を示す。全ての変数は、上記のとおりに定義される。式５－２の化合物は、還元的アルキル化反応を行うのに好適な任意の条件を使用して、式５－１のケトン又はアルデヒド及び式２－１のインドールから調製され得る。いくつかの例では、反応は、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸の存在下で行われ得る。ジクロロメタンなどの溶媒が使用され得る。反応は、加熱（例えば、４０℃）の存在下で行われてもよい。
Figure 2023520207000072
スキーム６は、式２－１のインドールを調製するためのプロセスを示す。Ｑ２及びＱ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩなどのハロゲンである。Ｅ１は、水素又はＳｉＭｅ３である。例えば、いくつかのプロセスでは、Ｑ２は、ヨウ素であり、Ｑ３は、臭素である。いくつかの例では、式６－３の化合物は、薗頭カップリングを行うのに好適な任意の条件を使用して、式６－１の化合物及び式６－２のアルキンから調製され得る。いくつかの例では、ＣｕＩの存在下でのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの触媒が使用され得る。トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基が使用され得る。反応は、加熱の存在下でＤＭＦなどの溶媒中で行われ得る。いくつかの例では、Ｅ１が、ＳｉＭｅ３である場合、反応は、ＴＢＡＦの存在下で行われ得る。式６－５の化合物は、式６－４のアミンを用いた遷移金属触媒アミノ化によって、式６－３の化合物から調製され得る。アミノ化は、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇなどのパラジウム触媒、又はバックワルドアミノ化を行うのに好適な任意の他の触媒の存在下で行われ得る。ＮａＯｔＢｕなどの塩基が使用され得る。反応は、キシレンなどの溶媒中で行われ得る。反応は、室温で、又は加熱の存在下で行われ得る。いくつかの例では、式２－１の化合物への環化は、アミノ化反応において自発的に起こる。いくつかの例では、式６－５からの式２－１の化合物は、ＭｅＣＮなどの溶媒中のＰｄＣｌ２で処理することによって調製される。反応は、加熱（例えば、５０℃）とともに行われ得る。
Figure 2023520207000073
スキーム７は、式６－５の化合物を調製するための代替的プロセスを示す。Ｑ４は、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンである。Ｒ２１は、水素又はアルキル基、例えばエチルである。式７－１のアニリンは、Ｎ－アリール化に好適な任意の条件を使用して、ボロン酸又はエステル７－２でアリール化されて、式７－３の化合物を得ることができる。いくつかの例では、Ｃｕ（ＯＡｃ）２触媒が使用され得る。反応は、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で行われ得る。ＤＭＳＯなどの溶媒が使用され得る。式６－５の化合物は、式７－３の化合物と式７－４のアルキンとの薗頭カップリングにより調製して、式６－５の化合物を得ることができる。
Figure 2023520207000074
スキーム８は、一般式８－１のジハロアリールから式８－７の化合物を調製するためのプロセスを示す。Ｑ５は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲンである。いくつかの実施形態では、基Ａは、芳香族環又は芳香族複素環である。式８－２のアミンを用いた式８－１の化合物のアミノ化により、式８－３の化合物が得られる。アミンを用いたハロゲン化アリールのアミノ化に好適な任意の方法が使用され得る。例えば、反応は、ｄｐｐｆなどのリガンドの存在下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの触媒の存在下で行われ得る。いくつかの例では、反応は、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１の存在下で行われ得る。反応は、ＮａＯｔＢｕなどの塩基の存在下で行われ得る。式８－５のインドールは、好適なパラジウム触媒の存在下で、式８－３の化合物を、式８－４の二置換アルキンと反応させることによって調製することができる。例えば、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２又はＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３などの触媒が使用され得る。いくつかの代替的な実施形態では、Ｐｄ（ＯＡｃ）２が使用され得る。反応は、好適なリガンドの存在下で行われる。例えば、ジシクロヘキシルメチルアミン（ｃＨｘ）２ＮＭｅが使用され得る。反応は、１，４－ジオキサンなどの溶媒中で、及び加熱（例えば、６０℃）の存在下で行われ得る。
Figure 2023520207000075
スキーム９に示されるように、式９－１の化合物と式９－２のヨウ化物とのチャンラムカップリングに好適な任意の条件を、式９－３の化合物の調製に使用することができる。式９－４の化合物は、Ｃ２位置でインドールの臭素化に好適な任意の方法を使用して、式９－３の化合物から調製することができる。いくつかの実施形態では、反応は、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムの存在下で行われ、続いて、１，２－ジブロモテトラクロロエタンなどの求電子臭化物源でクエンチする。式９－４のインドールから式９－５の化合物を得るためのｓｐ２－ｓｐ３カップリングは、光レドックスクロスカップリング条件を使用して実施され得る。例えば、４５０ｎＭのＶａｐｏｒｔｅｃｈ ＬＥＤ １２４ワットランプで照射するフロー反応器において、イリジウム系光触媒を有するトリフルオロホウ酸塩を使用する。式９－６の化合物は、アルコール脱保護のための標準的な方法を使用して、式９－５の化合物から調製され得る。
Figure 2023520207000076
スキーム１０に示されるように、式１０－１のケトエステルを有する式８－２のアミンを有するベンゾキノンのネニチェスクのインドール形成に好適な任意の条件は、式１０－２の化合物の調製に使用され得る。いくつかの実施形態では、反応は、塩化亜鉛及び酢酸の存在下で行われる。式１０－３の化合物は、アルコール保護のための標準的な方法を使用して、式１０－２の化合物から調製され得る。
Figure 2023520207000077
スキーム１１に示されるように、式２－２のヨウ化物とのビニル－スタンナンのスチルクロスカップリング反応のための任意の好適な条件は、式１１－１の化合物の調製に使用され得る。いくつかの実施形態では、反応は、パラジウムテトラキス及び塩化テトラエチルアンモニウムの存在下で、ジメチルホルムアミドなどの溶媒を用いて行われる。１シクロプロパン化は、（Ｒ，Ｒ）－ＰｙＢｏｘの存在下でのエチル２－ジアゾアセテートなどの試薬を使用する。反応は、トルエンなどの溶媒中で、及び加熱（例えば、５０℃）の存在下で行われ得る。式１１－３の化合物は、前述のエステル加水分解の標準的な方法を使用して、式１１－２の化合物から調製することができる。式１１－４の化合物は、アルコール脱保護のための標準的な方法を使用して、式１１－３の化合物から調製され得る。
本明細書に記載される開示が、より完全に理解され得るように、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、例示のみを目的としており、いかなる方法でも本開示を制限するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。
実施例１．化合物の合成
全ての特異的及びジェネリック化合物、それらの化合物を作製するための方法、並びにそれらの化合物を作製するために開示される中間体は、本開示の一部とみなされる。
Ａ．出発物質の合成
Ｓ１～Ｓ２２の調製は、化合物１～２２７の合成で使用される中間体への合成経路を説明する。
Figure 2023520207000078
 ステップ１．４－（ベンジルオキシ）－１－ブロモ－２－ヨードベンゼン（Ｃ２）の合成
アセトン（８４０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－ヨード－フェノール（８８．１ｇ、２９１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４８．４ｇ、３５０．３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１３．１ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、４５～５０℃に加熱した。臭化ベンジル（３６．７ｍＬ、３０６．５ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過により除去し、アセトンで洗浄した。得られた濾液を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１１２ｇの所望の生成物を得た。４－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－ヨード－ベンゼン（９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５０－７．３２（ｍ，７Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）．
ステップ２．４－（（５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモフェニル）エチニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ｃ３）の合成
トリエチルアミン（９００ｍＬ）中の４－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－ヨード－ベンゼンＣ２（１４１．１ｇ、３４４．６ｍｍｏｌ）及びトリメチル（２－テトラヒドロピラン－４－イルチニル）シラン（７５．０ｇ、４０７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１３．０ｍＬ、７２１．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ヨウ化銅（８．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）及びジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（１２．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素で２分間パージし、次いで、０℃まで５分間冷却した。混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（４３０ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、４３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。得られた濾液を真空中で濃縮して、静置時に結晶化された黒色の油を得て、３２０グラムの固体を得た。固体をジクロロメタン中で再び希釈し、全ての生成物が取れるまで、ヘプタン（１００％）及び次いで（１：９のＥｔＯＡｃ－ＣＨ２Ｃｌ２）／ヘプタン（０～４０％）を使用する勾配を使用して、シリカプラグを通して濾過した。主要な均質画分を真空中で濃縮し、真空下で乾燥させて、固体を得ると、これをヘプタンで粉砕し、濾過した。乾燥後、８１．６ｇのベージュ色の固体を得た。母液を濃縮され、８８０ｇのシリカゲルカラム上でＭＰＬＣ－０～１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンによって再精製した。純粋な画分から、静置時に結晶化された油を得て、更なる４９．６ｇの所望の生成物を得た。４－（（５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモフェニル）エチニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３８－７．０４（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．４２（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７０．０６、実測値３７２．３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３．５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール（Ｓ１）
ジオキサン（３０ｍＬ）中の４－（（５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモフェニル）エチニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランＣ３（３．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、４－フルオロアニリン（１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＸｘＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．３４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム（８．５ｍＬの２Ｍ溶液、１７．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯカートリッジ）によって精製して、４－ベンジルオキシ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－（２－テトラヒドロピラン－４－イルチニル）アニリンを得ると、それを更に精製することなく使用した。ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の４－ベンジルオキシ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）アニリンの溶液に、ＰｄＣｌ２（０．２０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で加熱した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～３０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１．２ｇの生成物を得た。５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール（３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．２２（ｍ，７Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．０８－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．６４（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０１．１８、実測値４０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物Ｓ２～Ｓ６（表１）を、Ｓ１と類似の方法によって作製し、適切なアニリンをバックワルドアミノ化反応に代用した。
Figure 2023520207000079
Figure 2023520207000080
Ｓ７の調製
５－（メトキシメトキシ）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール（Ｓ７）
Figure 2023520207000081
 ステップ１．１－ブロモ－２－ヨード－４－（メトキシメトキシ）ベンゼン（Ｃ４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５Ｌ）中の４－ブロモ－３－ヨード－フェノール（３００．７ｇ、１．００６ｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１８５．０ｍＬ、１．０６２ｍｏｌ）を添加し、続いて、クロロメチルメチルエーテル（８０ｍＬ、１．０５３ｍｏｌ）を１０℃未満に保つ速度で添加した。添加後、反応物を冷却浴から取り出し、室温で一晩撹拌した。得られた暗い赤茶色の溶液を分液漏斗に注ぎ入れ、１Ｎクエン酸で洗浄した。有機層を分離し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルの短いプラグで濾過した。プラグをＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、濾液を真空中で蒸発させて、３０９．５ｇの生成物を得た。１－ブロモ－２－ヨード－４－（メトキシメトキシ）ベンゼン（９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２．４－（（２－ブロモ－５－（メトキシ）フェニル）エチニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ｃ５）
トリエチルアミン（１４ｍＬ）中の１－ブロモ－２－ヨード－４－（メトキシメトキシ）ベンゼンＣ４（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びトリメチル（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）シラン（１．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．２１ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、ヨード銅（０．１２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（０．２１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素で２分間パージし、テトラブチルアンモニウムフッ化物（７．６ｍＬの１Ｍ溶液、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黒色の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた粗物質を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１．８ｇの生成物を得た。４－［２－［２－ブロモ－５－（メトキシ）フェニル］エチニル］テトラヒドロピラン（９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．５，３．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．６，３．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔｔ，Ｊ＝８．０，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．８，７．１，３．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．７１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３．５－（メトキシメトキシ）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール（Ｓ７）
ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の４－（（２－ブロモ－５－（メトキシメトキシ）フェニル）エチニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランＣ５（５．０２ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチルピリジン－４－アミン（１．７０ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＮａＯｔＢｕ（４．４１ｇ、４５．８９ｍｍｏｌ）を添加した。ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（０．５９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱し、還流で一晩撹拌して、反応を完了するまで促進した。粗反応物を水中に注ぎ入れた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、暗い赤色の油を得た。油を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、シリカゲルのプラグで濾過した。プラグを２５％ＥｔＯＡｃ／ ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、濾液を真空中で蒸発させて、粗生成物を淡い赤色の固体として得た。得られた固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ）によって精製して、不純物を溶出し、続いて、２５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して生成物を淡い黄色の固体として溶出した。固体を、ペンタンで粉砕し、濾過し、真空中で濃縮して、６．０ｇの生成物を得た。５－（メトキシメトキシ）－１－（２－メチル－４－ピリジル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール（１１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔｔ，Ｊ＝１１．４，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５２．１８、実測値３５３．３３（Ｍ＋１）＋．
Ｓ８～Ｓ１１の調製
５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール（Ｓ８）
Figure 2023520207000082
 ステップ１．４－（ベンジルオキシ）－１－ブロモ－２－（３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ベンゼン（Ｃ６）の合成
３Ｌの丸底フラスコ中のトリエチルアミン（１．５Ｌ）中の４－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－ヨード－ベンゼン（１７２．０ｇ、４４２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メチルブタ－１－イン（４０．０ｇ、５６３．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣｕＩ（１２．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。この間に固体が沈殿した。反応物を溶媒から剥ぎ取り、２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン中に懸濁した。シリカゲルプラグ（約１．５Ｋｇ）に充填し、ヘプタン（２×１Ｌ）で溶出し、次いで、純粋な生成物が溶出されなくなるまで、２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンで溶出した。純粋な画分を合わせて、ワックス状の黄褐色の固体を得ると、それを乾燥させて、１４０ｇの生成物を得た。４－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－（３－メチルブタ－１－イニル）ベンゼン（９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５１－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２８．０４、実測値３３８．５６（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール（Ｓ８）の合成
１Ｌの丸底フラスコ中のｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（１Ｌ）中の４－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－（３－メチルブタ－１－イニル）ベンゼンＣ６（５７．４ｇ、１６５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４－フルオロ－３－メチル－アニリン（２５．０ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱し、ＮａＯｔＢｕ（４９．０ｇ、４９４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で１０分間パージし、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（５．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を加熱して一晩還流させた。まず、反応物を冷却するために窒素を通すことによって溶媒の大部分を剥ぎ取り、次いで、回転蒸発を使用して体積を約２００ｍＬに低減した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中に溶解し、５００ｇのシリカゲルパッドを通して濾過した。シリカパッドを、ＣＨ２Ｃｌ２（約３×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、７２ｇの暗い茶色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲは、物質が、非環状化中間体及び閉鎖（ｃｌｏｓｅｄ）インドールＳ８の２：１混合物であることを示した。残渣をＤＭＳＯ（１１６ｍＬ）中に溶解し、約０．７Ｍの溶液を得ると、それを１５０℃まで３０分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を、飽和ＮａＣｌ水溶液と１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。水相を、ＵＶ物質が見えなくなるまで、ＣＨ２Ｃｌ２で複数回抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗物質を、１Ｌの５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンの間で粉砕した。濾過した固形分をヘプタンで洗浄し、次いで、固体上に３０分間空気を通すことによって、空気乾燥させた。乾燥後に３６．２ｇの灰色の固体を得た。５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール（６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３７（ｄｄｔ，Ｊ＝２１．３，１１．８，７．２ Ｈｚ，９Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｑ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．０１－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７３．１８、実測値３７４．４１（Ｍ＋１）＋．
化合物Ｓ９～Ｓ１１（表２）を、Ｓ８と同様の方法によって作製し、適切なアニリンをアミノ化ステップに代用した。
Figure 2023520207000083
Ｓ１２の調製
２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール（Ｓ１２）
Figure 2023520207000084
 Ｓ１２は、ＯＭＯＭをＯＢｎの代替として、及び２－メチルピリジン－４－アミンを４－フルオロ－３－メチル－アニリンの代替として使用して、Ｓ８と同様の方法によって作製する。薗頭、バックワルド、環化によって作製されたコア。１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）－１Ｈ－インドール。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，２．０，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝８．８，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｐｄ，Ｊ＝６．８，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１０．１７、実測値３１１．３５（Ｍ＋１）＋．
Ｓ１３～Ｓ１５の調製
５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール（Ｓ１３）
Figure 2023520207000085
 ステップ１．４－（５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモフェニル）－２，２－ジメチルブタ－３－イン－１－オール（Ｃ７）の合成
ジオキサン（７５ｍＬ）中の４－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－ヨード－ベンゼンＣ２（１３．３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチルブタ－３－イン－１－オール（４．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒ２ ＮＥｔ（１５．０ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素で５～１０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、続いて、ＣｕＩ（０．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素及びホイル下で、室温で一晩撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃの補助の下で濾過し、次いで、真空中で濃縮した。０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、７．２ｇの生成物を得た。４－（５－ベンジルオキシ－２－ブロモ－フェニル）－２，２－ジメチル－ブタ－３－イン－１－オール（８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５８．０６、実測値３５９．１７（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．４－（ベンジルオキシ）－１－ブロモ－２－（４－メトキシ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）ベンゼン（Ｃ８）の合成
２－ＭｅＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－（５－ベンジルオキシ－２－ブロモ－フェニル）－２，２－ジメチル－ブタ－３－イン－１－オールＣ７（７．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及び１－（ブロモメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（３．２ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液／懸濁液に、室温でＮａＨ（０．８ｇの６０％ｗ／ｗ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は、約３５℃まで温度が上昇した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１．７１ｇの生成物を得た。メチル化生成物を得た。４－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－（４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）ベンゼン（２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４５－７．３３（ｍ，７Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７２．０７、実測値３７５．２４（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．４－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（４－メトキシ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）アニリン（Ｃ８）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の４－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－（４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）ベンゼンＣ７（１．７１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－３－メチル－アニリン（０．６４ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５～１０分間パージした。パージ中に、ｔＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（０．２０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、続いて、ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム（１．００ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で４時間、窒素下で撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃの補助の下でセライトを通して濾過し、次いで、真空中で濃縮した。０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配でのシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＧＯＬＤカラム）によって精製して、１．９１ｇの生成物を得た。４－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（４－メトキシ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）アニリン（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４６－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．２９－２．２４（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１７．２１、実測値４１８．４１（Ｍ＋１）＋．
ステップ４．５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール（Ｓ１３）
２－ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ－４－ベンジルオキシ－２－（４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）フェニル］－４－フルオロ－３－メチル－アニリンＣ８（１．２３ｇ、２．９４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔ－Ｂｕ（３．２５ｍＬの１Ｍ溶液、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、反応が完了するまで５０℃で加熱した。
水及びＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を相分離器の補助の下で分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出し、層を相分離器で再び分離し、合わせた有機物を濃縮した。ＭＴＢＥを添加し、灰色がかった白色の固体を濾過して、８００ｍｇの生成物を得た。５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）インドール（６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４８（ｄｄｔ，Ｊ＝７．５，１．４，０．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔｑ，Ｊ＝７．５，２．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．９，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１７．２１、実測値４１８．４１（Ｍ＋１）＋．
化合物Ｓ１４～Ｓ１５（表３）を、Ｓ１３と同様の方法によって作製し、適切なアルキンを薗頭カップリングステップに代用した。
Figure 2023520207000086
Ｓ１６の調製
５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｓ１６）の合成
Figure 2023520207000087
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１Ｈ－インドール（１０．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）及び１－フルオロ－４－ヨード－２－メチル－ベンゼン（１２．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５．０ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、圧力ボトル（Ｑｉａｎ ｃａｐ）中で５分間、窒素でパージし、次いで、これを密封し、１３０℃で２４時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、固体を濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、７．８ｇの生成物を白色の固体として得た。５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）インドール（５１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３１．１４、実測値３２６．１１（Ｍ＋１）＋．
Ｓ１７の調製
５－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール（Ｓ１７）
Figure 2023520207000088
 ステップ１．３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－フルオロアニリン（Ｃ１０）の合成
メタノール（１５０ｍＬ）中の１－ベンジルオキシ－４－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロ－ベンゼン（４．９６ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（４．２５ｇ、７６．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（４．０９ｇ、７６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、得られた固体をメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、次いで、Ｈ２Ｏに希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗物質を、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、４．０２ｇの生成物を得ると、それは乾燥時に白色の固体を形成した。３－ベンジルオキシ－６－ブロモ－２－フルオロ－アニリン（８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４８－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９５．０、実測値２９６．５（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．１－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－フルオロ－３－ヨードベンゼン（Ｃ１１）の合成
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３－ベンジルオキシ－６－ブロモ－２－フルオロ－アニリンＣ１０（３．２８ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ－Ｈ２Ｏ（６．２４ｇ、３２．８０ｍｍｏｌ）の冷（－５℃）懸濁液に、水（７．０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．５１ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４．５３ｇ、２９．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを用いて０．２０ｍＬ／分の速度で、滴下で添加した。内部温度は、添加全体で＜－５℃であった。反応混合物は、経時的に黄色、次いで黒色、次いで暗いオレンジ色になった。反応混合物を一晩室温までゆっくりと温めた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、物質を得ると、それは依然として不純であった。０～４０％ＣＨＣｌ３／ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯカラム）による２回目の精製により、生成物を透明無色の油として得た。１－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－フルオロ－３－ヨードベゼン。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４５－７．２９（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）．
ステップ３．１－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－フルオロ－３－（３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ベンゼン（Ｃ１２）の合成
窒素で５分間パージされたトリエチルアミン（７．０ｍＬ）中の１－ベンジルオキシ－４－ブロモ－２－フルオロ－３－ヨード－ベンゼンＣ１１（１．０８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び３－メチルブタ－１－イン（０．３３ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了しなかったことを示す。追加の３－メチルブタ－１－イン（０．３３ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を４０℃で一晩再度加熱した。真空中で溶媒を除去した。Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を１Ｍ ＨＣｌ、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＣＨＣｌ３／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、５４８ｍｇの所望の生成物を得た。１－ベンジルオキシ－４－ブロモ－２－フルオロ－３－（３－メチルブタ－１－イニル）ベンゼン（６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｈｅｐｔｄ，Ｊ＝６．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４６．０、実測値３４６．９（Ｍ＋１）＋．
ステップ４．５－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール（Ｓ１７）の合成
ジオキサン（７ｍＬ）中の１－ベンジルオキシ－４－ブロモ－２－フルオロ－３－（３－メチルブタ－１－イニル）ベンゼンＣ１２（０．５５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、４－フルオロ－３－メチル－アニリン（０．２３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素で１０分間脱気した。ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（０．４６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を、混合物に添加し、それを窒素で再びパージした。反応混合物を密封し、８０℃まで加熱した。１０分後、反応物を室温まで冷却した。混合物を、フルオロシルのパッドを通して濾過し、ＣＨ２ Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、５１５ｍｇの所望生成物を得た。５－ベンジルオキシ－４－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール（８６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９１．１７、実測値３９１．３６（Ｍ＋１）＋．
化合物Ｓ１８～Ｓ２０は、イソプロピルアルキンで薗頭カップリングし、続いて４－ブロモ２－メチルブロモベンゼンとＮ－アリール化によって、適切なヨードアニリン（表４）を使用して、Ｓ１７と同様の方法によって作製した。
Figure 2023520207000089
Ｓ２１の調製
５－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール（Ｓ２１）の合成
Figure 2023520207000090
 ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドールＳ１９（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＢＢｒ３（５．０ｍＬの１Ｍ溶液、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、１２０分間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－５－オールを得た。粗生成物をアセトン（２５ｍＬ）中に溶解し、臭化ベンジル（０．３５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＣＳ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．９１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）中で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７８１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。５－ベンジルオキシ－６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール（８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０５（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），２．９９－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３３（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，７Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９１．１７、実測値３９０．６９（Ｍ＋１）＋．
Ｓ２２の調製
４－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（Ｓ２２）の合成
Figure 2023520207000091
 ステップ１．４－エチニルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（Ｃ１３）の合成
メタノール（２０ｍＬ）中の１，１－ジオキソチアン－４－カルバルデヒド（２．９３ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（５．２０ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．００ｇ、３６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、１０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、２．２８ｇの所望の生成物を得た。４－エチニルチアン１，１－ジオキシド（８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ４．９２－４．７６（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．２，１０．１，３．７ Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２．４－（（５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモフェニル）エチニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（Ｃ１４）の合成
トリメチルアミン（１５ｍｌ）及びジオキサン（１５ｍｌ）中の４－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－ヨード－ベンゼン（３．５０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）及び４－エチニルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドＣ１３（１．９８ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．３１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いで、セライトのプラグにより濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、１０～９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、２．１ｇの生成物を得た。４－［２－（５－ベンジルオキシ－２－ブロモ－フェニル）エチニル］チアン１，１－ジオキシド（５１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１８．０２、実測値４１９．３５（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．４－（（５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモフェニル）エチニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（Ｃ１５）の合成
ｔ－ＢｕＯＨ（８ｍＬ）及びジオキサン（８ｍＬ）中の４－（（５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモフェニル）エチニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドＣ１４（２．０９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－３－メチル－アニリン（０．６５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（１．２５ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、１０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、２．１２ｇの生成物を得た。Ｎ－［４－ベンジルオキシ－２－［２－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）エチニル］フェニル］－４－フルオロ－３－メチル－アニリン（６１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６３．１６、実測値４６４．２３（Ｍ＋１）＋．
４－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（Ｓ２２）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ－４－ベンジルオキシ－２－［２－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）エチニル］フェニル］－４－フルオロ－３－メチル－アニリンＣ１５（１．１２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．２７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、１０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、８２０ｍｇの生成物を得た。４－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）インドール－２－イル］チアン１，１－ジオキシド（４３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６３．１６、実測値４６４．２３（Ｍ＋１）＋．
Ｓ２３の調製
２－イソプロピル－５－メトキシ－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール（Ｓ２３）の合成
Figure 2023520207000092
 ステップ１．Ｎ－（２－ヨード－４－メトキシフェニル）－２－メチルピリミジン－４－アミン（Ｃ１６）の合成
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－ヨード－４－メトキシ－アニリン（２．５２ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－メチル－ピリミジン（１．８０ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）、及びｉＰｒ２ＮＥｔ（４．０ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で２０分間、マイクロ波照射した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１．０ｇの生成物を得た。Ｎ－（２－ヨード－４－メトキシ－フェニル）－２－メチル－ピリミジン－４－アミン（２９％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４１．０、実測値３４２．０（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．Ｎ－（２－ヨード－４－メトキシフェニル）－２－メチルピリミジン－４－アミン（Ｓ２３）の合成
トリメチルアミン（１０ｍＬ）中のＮ－（２－ヨード－４－メトキシ－フェニル）－２－メチル－ピリミジン－４－アミンＣ１６（１．００ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタ－１－イン（０．４０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、４２０ｍｇの生成物を得た。Ｎ－［４－メトキシ－２－（３－メチルブタ－１－イニル）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－アミン（５１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８１．２、実測値２８２．０（Ｍ＋１）＋．
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ－［４－メトキシ－２－（３－メチルブタ－１－イニル）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－アミン（０．４２ｇ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．４０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流するまで加熱し、その温度で一晩維持した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、水で希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２ Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、３２０ｍｇの生成物を得た。２－イソプロピル－５－メトキシ－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）インドール（３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝９．０，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｐｄ，Ｊ＝６．８，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝０．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８１．２、実測値２８２．０（Ｍ＋１）＋．
Ｓ２４の調製
５－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール（Ｓ２４）の合成
Figure 2023520207000093
 ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール（４．００ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（２．９８ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃で２．５時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、所望の生成物を得た。５－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール（８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５２－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．１３－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．２ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９９．０８、実測値４９９．５９（Ｍ＋１）＋．
化合物Ｓ２５～Ｓ２６（表５）を、適切なインドール中間体からＳ２４と同様の方法によって作製した。
Figure 2023520207000094
Ｓ３０及びＳ３１の調製
６－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｓ３０）及び７－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｓ３１）の合成
Figure 2023520207000095
 ステップ１．３－（（４－フルオロ－３－メチルフェニル）アミノ）ブタ－２－エンニトリル（Ｃ１７）の合成
３－オキソブタンニトリル（４．９３ｇ、５９．３３ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－３－メチル－アニリン（７．４２ｇ、５９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（１．０８ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、その時点で混合物は固体化した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、０～１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、７．９ｇの生成物をＥ及びＺ異性体の可能性のある混合物として得た。（Ｚ）異性体：（Ｚ）－３－（４－フルオロ－３－メチル－アニリノ）ブタ－２－エンニトリル（６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．０６－６．８３（ｍ，３Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１９０．０９、実測値１９１．２９（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．６－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｃ１８）及び７－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｃ１９）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の２－ブロモ－１，４－ベンゾキノン（９．０７ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ）及びジヨード亜鉛（１．３３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の還流溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－３－メチル－アニリノ）－ブタ－２－エンニトリルＣ１７（７．９１ｇ、４１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。混合物を、還流で１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。精製のために試料を２つのロットに分割した。得られた残渣を、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇの第１の生成物を得た。６－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－インドール－３－カルボニトリル（２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５８．０１、実測値３５９．０２（Ｍ＋１）＋．第２の生成物が単離された。７－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－インドール－３－カルボニトリル（１．０４ｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．００－６．８６（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５８．０１、実測値３５９．０７（Ｍ＋１）＋．
ステップ３ａ．合成６－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｓ３０）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－インドール－３－カルボニトリルＣ１８（０．９４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．７１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ベンジルブロミド（０．３５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、３０分間撹拌した。茶色の沈殿物を濾過した。ヘプタンで粉砕し、濾過した。茶色の固体を、ＣＨ２Ｃｌを使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１．１２ｇの生成物を得た。５－ベンジルオキシ－６－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－インドール－３－カルボニトリル（９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５５－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４８．０６、実測値４４９．１（Ｍ＋１）＋．
ステップ３ｂ．合成７－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｓ３１）
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の７－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－インドール－３－カルボニトリルＣ１９（０．５４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．６１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ベンジルブロミド（０．３５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、６２０ｍｇの生成物を得た。５－ベンジルオキシ－７－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－インドール－３－カルボニトリル（９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５１－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０５（ｍ，４Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ３２の調製
５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｓ３２）の合成
Figure 2023520207000096
 ステップ１．１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｃ２０）の合成
窒素でパージされたＤＭＦ（１２ｍＬ）中の５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリルＳ３２（１．２５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、１－フルオロ－４－ヨード－ベンゼン（１．７６ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨード銅（０．２８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．５６ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、１２０℃で１５時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１．０３ｇの生成物を得た。１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－インドール－３－カルボニトリル（５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６６．０８、実測値２６７．１２（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｃ２１）の合成
ＴＨＦ（２８０ｍＬ）中の１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－インドール－３－カルボニトリルＣ２０（１２．０５ｇ、４５．２５ｍｍｏｌ）の冷（－１０℃）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム（３１ｍＬのペンタン中の１．７Ｍ溶液、５２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。１時間後、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロ－エタン（１９．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。１時間後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１４．７ｇの生成物を得た。２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－インドール－３－カルボニトリル（９４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４４．０、実測値３４５．１（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｃ２２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－インドール－３－カルボニトリルＣ２１（１３．２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、トリブロモボラン（９０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液、９０．０ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で１時間撹拌した。水を慎重に添加した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。水相に白色の固体があり、濾過によって収集した。合わせた有機相を蒸発させた。残渣及び固体を、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、混合物を、０～４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１１．９ｇの生成物を得た。２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－インドール－３－カルボニトリル（９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３ Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２９．９８、実測値３３０．６５（Ｍ＋１）＋．
ステップ４：５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｓ３２）の合成
アセトン（２５ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－インドール－３－カルボニトリルＣ２２（１．１０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びＣＳ２ＣＯ３（３．５０ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（０．７５ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１８時間、７０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８７０ｍｇの生成物を得た。５－ベンジルオキシ－２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）インドール－３－カルボニトリル（６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２０．０２、実測値４２０．９８（Ｍ＋１）＋．
Ｓ３３の調製
２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－５－（メトキシメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｓ３３）
Figure 2023520207000097
 Ｓ３３は、ＯＭＯＭをＯＢｎの代替として使用して、Ｓ３２と同様の方法によって作製する。２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－５－（メトキシメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７７－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７４．００、実測値３７５．０１（Ｍ＋１）＋．
調製Ｓ３４
２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｓ３４）
Figure 2023520207000098
 Ｓ３４は、ＯＭｅをＯＢｎの代替として使用して、Ｓ３２と同様の方法によって作製する。２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４４．０、実測値３４５．１（Ｍ＋１）＋．
Ｓ３５の調製
５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｓ３５）
Figure 2023520207000099
 Ｓ３５は、ヨードベンゼンを使用して、Ｓ３０と同様の方法によって作製する。５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０２．０４、実測値４０３．０９（Ｍ＋１）＋．
Ｓ３６の調製
２－（１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリル（Ｓ３６）の合成
Figure 2023520207000100
 ステップ１．２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリル（Ｃ２３）の合成
内部温度を、氷／エタノール浴で１０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール（６．４５ｇ、４０．０１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１６ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ溶液、４０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。０．２５時間後、内部温度を０～２℃に維持しながら、塩化亜鉛（８０ｍＬのＴＨＦ中０．５Ｍ、４０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。冷却浴を取り除き、混合物を２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、ワックスを得ると、それをトルエン（８０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ブロモアセトニトリル（２．７５ｍＬ、４０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。追加のブロモアセトニトリル（２．７５ｍＬ、４０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。有機相をブラインで洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃでもう一度抽出し、次いで、ブラインで１回洗浄した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、
４．１ｇの生成物を得た。２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリル（５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２００．１、実測値２０１．０（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．２－（１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリル（Ｓ３６）の合成
窒素で１０分間脱気されたトルエン（１３．２ｍＬ）中の２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリルＣ２３（１．３２ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ３ＰＯ４（４．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、ヨード銅（０．７５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．４２ｍＬ、３．９５６ｍｍｏｌ）、及び１－フルオロ－４－ヨード－ベンゼン（およそ２．９３ｇ、１３．１８ ｍｍｏｌ）を添加した。圧力フラスコをスクリューキャップで密封し、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、更にＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を減圧下で暗い色の油に濃縮し、粗物質を０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８４５ｍｇの生成物を得た。２－［１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－２－メチル－インドール－３－イル］アセトニトリル（４４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９４．１、実測値２９５．２（Ｍ＋１）＋．
Ｓ３７の調製
１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－ヨード－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（Ｓ３７）の合成
Figure 2023520207000101
 ステップ１．１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（Ｃ２４）の合成
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（０．１３３ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）ボロン酸（０．２１９ｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．２７０ｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２５ｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）の溶液に、３オングストロームの分子ふるい（０．２３５ｇ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩、空気に晒して撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（０～１００％、０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＲＦ ＩＳＣＯ、Ｃ１８カラム、３０ｇ）によって精製して、８８ｍｇの生成物を得た。１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－ヨード－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６３－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８０．１０、実測値２８１．４７（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－ヨード－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（Ｓ３７）の合成
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－メトキシ－インドール－２－カルボニトリル（０．０８８ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（０．０７７ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。氷浴を取り除き、混合物を室温まで温め、３６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相を、１Ｎチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、相分離器に通し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、５２ｍｇの生成物を得た。１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－ヨード－５－メトキシ－インドール－２－カルボニトリル（３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３３－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０６．０、実測値４０７．３（Ｍ＋１）＋．
Ｓ３８の調製
５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（テトラヒドロフラン－２－イル）－３－ビニル－１Ｈ－インドール（Ｓ３８）の合成
Figure 2023520207000102
 ステップ１．エチル１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート（Ｃ２５）の合成
密封されたテフロン（登録商標）セプタムバイアル中ＡｃＯＨ（０．０９ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）中の４－フルオロ－３－メチル－アニリン（２．００ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）及びエチル３－オキソ－３－テトラヒドロフラン－２－イル－プロパノエート（およそ２．９７ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、減圧下で濃縮し、これを更に２回繰り返した。次いで、残渣を、高真空下で１時間更に乾燥させ、次いで、窒素雰囲気下で無水ＣＨ２Ｃｌ２（６２ｍＬ）中に溶解し、このときに１，４－ベンゾキノン（１．７３ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジヨード亜鉛（０．５１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を窒素雰囲気下で２４時間、還流で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分をプールし、真空中で濃縮し、固体をＥｔ２Ｏ／ヘキサンで粉砕して、３５０ｍｇの生成物を得た。エチル１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロフラン－２－イル－インドール－３－カルボキシレート（５％）。ＳＦＣキラルクロマトグラフィーにより、エナンチオマーの分離がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８３．１５３３、実測値３８４．５（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メタノールの合成（Ｃ２６）
ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中のエチル１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル］インドール－３－カルボキシレートＣ２５（０．６３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃まで冷却した。ブロモメチルベンゼン（０．２６ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、４時間撹拌した。混合物を水及びジエチルエーテルで希釈した。水相をジエチルエーテルで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７２５ｍｇの生成物を得た。エチル５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル］インドール－３－カルボキシレート（９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．１９（ｍ，８Ｈ），６．９５－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｑ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｐ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，８．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｔ，Ｊ＝２０．１，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７３．２０、実測値４７４．３７（Ｍ＋１）＋．
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のエチル５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル］インドール－３－カルボキシレート（０．７０ ｇ，１．４８ ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．５ｍＬの１Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ロッシェル塩及びＣＨ２Ｃｌ２を添加した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、５３３ｍｇの生成物を得た。［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル］インドール－３－イル］メタノール（８４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３１．１９、実測値４３０．７８（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボアルデヒド（Ｃ２７）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル］インドール－３－イル］メタノールＣ２６（０．４４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１５、２ベンジオドキソール－１－イル）アセテート（０．４３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３０分後、混合物を２Ｎ ＮａＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２に希釈した。相分離器に通すことによって相を分離した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１１３ｍｇの生成物を得た。５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル］インドール－３－カルバルデヒド（１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．２４（ｍ，８Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．７９（ｍ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２９．１７、実測値４３０．３１（Ｍ＋１）＋．
ステップ４．５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（テトラヒドロフラン－２－イル）－３－ビニル－１Ｈ－インドール（Ｓ３８）の合成
ｎ－ＢｕＬｉ（０．１６５ｍＬの２．５Ｍ、０．４１３ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中のメチル－（トリフェニル）臭化ホスホニウム（０．１３１ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加した。得られた黄色の溶液を、０℃で２時間撹拌し、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル］インドール－３－カルバルデヒドＣ２７（０．１１３ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用する中性アルミナでのクロマトグラフィーによって精製して、７９ｍｇの生成物を得た。５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル］－３－ビニル－インドール（１００％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２７．１９、実測値４２８．３３（Ｍ＋１）＋．
化合物Ｓ３９～Ｓ４４（表６）を、Ｓ３８の調製について記載されるように、適切なインドール中間体から調製した。
Figure 2023520207000103
Figure 2023520207000104
化合物１及び２
Figure 2023520207000105
 ステップ１．エチル４－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレート（Ｃ２８）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドールＳ５（０．３５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、エチル４－オキソシクロヘキサンカルボキシレート（０．６０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルシラン（０．５４ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で３日間撹拌した。反応混合物を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２２６ｍｇの生成物を得た。エチル４－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレート（４７％）。保持時間：０．９分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．６６（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．１９－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６７．２８、実測値５６８．５３（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．トランス－４－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１）及びシス－４－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（２）の合成
窒素でパージした、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル４－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレートＣ２８（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１０ｇ、０．１４２４ｍｍｏｌ）を添加した。システムを排出し、水素（バルーン）で３時間パージした。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１６８ｍｇの生成物をシス（主要）及びトランス（副次）異性体の混合物として得た。エチル４－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロヘキサン－カルボキシレート（１００％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．２５、実測値４８０．５６（Ｍ＋１）＋．ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中のエチル４－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロヘキサン－カルボキシレート（１６８ｍｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、１０％ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
得られた残渣を、０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１１０ｍｇ（６３％）の主要生成物１及び１０ｍｇ（６％）の副次生成物２を得た。主要生成物１トランス－４－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロヘキサンカルボン酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．２５－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．２７（ｍ，７Ｈ），２．１８－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５１．２２、実測値４５２．５６（Ｍ＋１）＋．副次生成物２シス－４－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロヘキサンカルボン酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．２６－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．２３－１．９８（ｍ，７Ｈ），１．８８－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５１．２２、実測値４５２．５６（Ｍ＋１）＋．
化合物３－１０４を、適切なアルデヒド又はケトン試薬、及び関連するインドール中間体を用いた還元的アルキル化によって、化合物１及び２について記載されるように調製した。
Figure 2023520207000106
Figure 2023520207000107
Figure 2023520207000108
Figure 2023520207000109
Figure 2023520207000110
Figure 2023520207000111
Figure 2023520207000112
Figure 2023520207000113
Figure 2023520207000114
Figure 2023520207000115
Figure 2023520207000116
Figure 2023520207000117
Figure 2023520207000118
Figure 2023520207000119
Figure 2023520207000120
Figure 2023520207000121
Figure 2023520207000122
Figure 2023520207000123
Figure 2023520207000124
Figure 2023520207000125
Figure 2023520207000126
Figure 2023520207000127
Figure 2023520207000128
Figure 2023520207000129
Figure 2023520207000130
Figure 2023520207000131
Figure 2023520207000132
Figure 2023520207000133
Figure 2023520207000134
 １．還元的アルキル化：５０℃でＥｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２。
２．水素化：Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２
３．加水分解条件：ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ
４．水素化：Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＡｃ
５．加水分解条件：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ
６．個々の立体異性体を得るためのＳＦＣキラル分離。
７．水素化：Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ木材、ＥｔＯＡｃ
８．ＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２
９．還元的アルキル化：５０℃でＥｔ３ＳｉＨ、ＭｅＳＯ３Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。
１０．加水分解条件：ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、７０℃
１１．注：水素化条件下でのＮ－３－クロロ－４－フルオロフェニル中間体の過剰還元から得られたＮ－モノフルオロフェニル置換
１２．最終化合物は、異性体のラセミ混合物である。
１３．還元条件：Ｍｇ、ＭｅＯＨ
１４．最終化合物は、絶対配置が不明の単一立体異性体である。
１５．最終化合物は、シス及びトランス異性体の混合物である
化合物１０５
シス－２－（３－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキシル）酢酸（１０５）の合成
Figure 2023520207000135
 ステップ１．３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキサン－１－オン（Ｃ２９）の合成
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドールＳ５（０．３０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサ－２－エン－１－オン（０．１０ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビスマス；２－メチルプロパン－２－スルホネート（０．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、３００ｍｇの生成物を得た。３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロ－ヘキサノン（８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．６２（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１１．２５、実測値５１２．６（Ｍ＋１）＋．ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロヘキサノン（０．０７ｇ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（０．０５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を窒素でパージした。システムを排出し、水素でパージし、次いで、混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、６０ｍｇの生成物を得た。３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロヘキサノン（２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．６２（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２１．２１、実測値４２２．５９（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．エチル（Ｅ）－２－（３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキシリデン）アセテート（Ｃ３０）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル２－ジエトキシホスホリルアセテート（０．２６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．１３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロヘキサノンＣ２９（０．３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、２４０ｍｇの生成物を得た。エチル－２［３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロヘキシリデン］アセテート（６９％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８１．２９、実測値５８２．５７（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．シス－２－（３－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキシル）酢酸（１０５）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）－２－［３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロヘキシリデン］アセテートＣ３０（０．１８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、をＬｉＯＨ添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を水（５ｍＬ）中に溶解し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水相を６Ｍ ＨＣｌで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１６０ｍｇの生成物を得た。２－［３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロヘキシリデン］酢酸（９６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５３．２６、実測値５５４．４９（Ｍ＋１）＋．生成物（１５５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。システムを排出し、水素でパージし、混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１１２ｍｇの生成物を得た。ラセミシス－２－［３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロヘキシル］酢酸（７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２５－７．００（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｑ，Ｊ＝６．７，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－１．４５（ｍ，１２Ｈ），１．２４－１．０８（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６５．２、実測値４６６．６（Ｍ＋１）＋．
化合物１０６及び１０７
トランス－３－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（メトキシメチル）シクロブタン－１－カルボン酸（１０６）及びシス－３－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（メトキシメチル）シクロブタン－１－カルボン酸（１０７）の合成
Figure 2023520207000136
 ステップ１．イソプロピル１－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボキシレート（Ｃ３１）の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジイソプロピル３，３－ジメトキシシクロブタン－１，１－ジカルボキシレート（１０．００ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）の冷（－７８℃）溶液に、水素化リチウムトリｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウム（８０．０ｍＬの１Ｍ溶液、８０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、５０℃まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、４．５ｇの生成物を得た。イソプロピル１－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメトキシ－シクロブタンカルボキシレート（５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．０８（ｐ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，６Ｈ），２．６１－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔｄ，Ｊ＝６．５，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，６Ｈ）．
ステップ２．イソプロピル３，３－ジメトキシ－１－（メトキシメチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（Ｃ３２）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のイソプロピル１－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメトキシ－シクロブタンカルボキシレートＣ３１（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２７ｇの６０％ｗ／ｗ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。混合物に、ヨウ化メチル（４．００ｍＬの２Ｍ溶液、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１８０ｍｇの生成物を得た。イソプロピル３，３－ジメトキシ－１－（メトキシメチル）シクロブタンカルボキシレート（１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．０７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，６Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ３．イソプロピル３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（メトキシメチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（Ｃ３３）の合成
ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アザニド；インジウム（３＋）（０．０４５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を充填したバイアルに、ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物に、５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドールＳ５（０．２００ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、イソプロピル３，３－ジメトキシ－１－（メトキシメチル）シクロブタンカルボキシレートＣ３２（０．１３０ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、及びメチル（ジフェニル）シラン（０．１２０ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４７℃で９０分間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～３０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１７０ｍｇの生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９９．３、実測値６００．０（Ｍ＋１）＋．
ステップ４．トランス－３－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（メトキシメチル）シクロブタン－１－カルボン酸（１０６）及びシス－３－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（メトキシメチル）シクロブタン－１－カルボン酸（１０７）の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のイソプロピル３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］－１－（メトキシメチル）シクロブタンカルボキシレートＣ３３（０．１６９ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０５０ｇ／１０ｗ／ｗ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、１００ｍｇの３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］－１－（メトキシメチル）シクロブタンカルボキシレート（６９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０９．２６、実測値５１０．０（Ｍ＋１）＋．
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の生成物の溶液に、ＮａＯＨ（０．５０ｍＬの３Ｍ溶液、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１０．４ｍｇの生成物を得た。トランス－３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］－１－（メトキシメチル）シクロブタンカルボン酸（７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．４８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｐ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝１３．８，１２．５ Ｈｚ，３Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｑ，Ｊ＝１２．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．２、実測値４６８．５（Ｍ＋１）＋．シス－３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］－１－（メトキシメチル）シクロブタンカルボン酸（１０．９ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．２８－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔｔ，Ｊ＝１０．２，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．１ Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｔｄ，Ｊ＝９．９，８．９，３．８ Ｈｚ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．２１、実測値４６８．５８（Ｍ＋１）＋．
Ｃ３４の調製
イソプロピル１－（フルオロメチル）－３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボキシレート（Ｃ３４）
Figure 2023520207000137
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のイソプロピル１－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメトキシ－シクロブタンカルボキシレートＣ３１（１．３７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）の冷（－７８℃）溶液に、２，６－ルチジン（１．００ｍＬ、８．６３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２０ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で撹拌し、室温まで徐々に温めた。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１．８ｇの生成物を得た。
トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル）シクロブタンカルボキシレート。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．１０（ｐ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，６Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）．生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、－７８℃まで冷却した。溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（９．８ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、０．８ｇの生成物を得た。イソプロピル１－（フルオロメチル）－３，３－ジメトキシ－シクロブタンカルボキシレート（５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．０８（ｐ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝０．６ Ｈｚ，６Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，６Ｈ）．
調製Ｃ３５
イソプロピル３，３－ジメトキシ－１－（メトキシメチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（Ｃ３５）
Figure 2023520207000138
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のイソプロピル１－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメトキシ－シクロブタンカルボキシレートＣ３１（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２７ｇの６０％ｗ／ｗ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物に、ＭｅＩ（４．００ｍＬの２Ｍ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１８０ｍｇの生成物を得た。イソプロピル３，３－ジメトキシ－１－（メトキシメチル）シクロブタンカルボキシレート（１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．０７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，６Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，６Ｈ）．
化合物１０８～１２２
化合物１０８～１２２を、適切なケトン又はケトン及び関連するインドール中間体を使用して、化合物１０６及び１０７の調製について記載する方法を使用して調製した。この方法に対するあらゆる修正を、表の脚注に示す。
Figure 2023520207000139
Figure 2023520207000140
Figure 2023520207000141
Figure 2023520207000142
 １．還元的アルキル化：［ＣＦ３ＳＯ２ ）２Ｎ］３、Ｐｈ２ＭｅＳｉＨ、ジオキサン、５０℃
２．還元的アルキル化：Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、５０℃
３．水素化：Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２
４．加水分解条件：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ
５．水素化：Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ
６．ＳＦＣキラルクロマトグラフィー
７．加水分解条件：ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ
化合物１２３
シス－１－（ジフルオロメチル）－３－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（１２３）の合成
Figure 2023520207000143
 ステップ１．ジメチル３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１，１－ジカルボキシレート（Ｃ３５）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドールＳ５（０．５００ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）及びジメチル３－オキソシクロブタン－１，１－ジカルボキシレート（０．５００ｇ、２．６８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（０．６００ｍＬ、３．７５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．２５０ｍＬ、３．２４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和 ＮａＨＳＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、２１０ｍｇの生成物を得た。ジメチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロブタン－１，１－ジカルボキシレート（３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０３（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｄｔｄ，Ｊ＝１７．４，１２．４，４．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．５０（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８５．２５、実測値５８６．０２（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．メチル３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－ホルミルシクロブタン－１－カルボキシレート（Ｃ３６）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のジメチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロブタン－１，１－ジカルボキシレートＣ３５（０．１００ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の冷（－７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．３４０ｍＬの１Ｍ溶液、０．３４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、－７８℃で３時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、３３ｍｇの生成物を得た。メチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］－１－ホルミル－シクロブタンカルボキシレート（３５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５５．２４、実測値５５６．３２（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．メチル３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（ジフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（Ｃ３７）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のメチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］－１－ホルミル－シクロブタンカルボキシレートＣ３６（０．０３２ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、デオキソ－フルオル（０．０２３ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温め、その温度で２時間撹拌した。反応物を氷でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、８ｍｇの生成物を得た。メチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］－１－（ジフルオロメチル）－シクロブタンカルボキシレート（２４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７７．２４４、実測値５７８．３８（Ｍ＋１）＋．
ステップ４．３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（ジフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボン酸（Ｃ３８）の合成
ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．１２ｍＬ）中のメチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］－１－（ジフルオロメチル）シクロブタンカルボキシレートＣ３７（０．０２３ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、白色の固体を水（１０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（０．４３ｍＬの２Ｍ溶液、０．８６ｍｍｏｌ）でゆっくりと酸性化した。水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮して、２１ｍｇの生成物を得た。３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］－１－（ジフルオロ－メチル）シクロブタンカルボン酸（８６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６３．２３、実測値５６４．４２（Ｍ＋１）＋．
ステップ５．シス－１－（ジフルオロメチル）－３－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（１２３）の合成
窒素でパージした、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中の３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］－１－（ジフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸Ｃ３８（０．０２１ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／木材炭素（０．０１０ｇ／１０ｗ／ｗ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排出し、水素でパージし、水素雰囲気下で２時間撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、９．３ｍｇの生成物を得た。１－（ジフルオロメチル）－３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロブタンカルボン酸（４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１７－６．９４（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝５６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，４Ｈ），２．７５（ｄｔ，Ｊ＝２２．１，１２．２ Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝２３．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．１１（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７３．１８、実測値４７４．３１（Ｍ＋１）＋．
化合物１２４
トランス－２－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１２４）の合成
Figure 2023520207000144
 ステップ１．１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－（メトキシメトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－ビニル－１Ｈ－インドール（Ｃ３９）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－ヨード－５－（メトキシメトキシ）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドールＳ２８（０．２３ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、塩化テトラエチルアンモニウム（０．１４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、パラジウム；トリフェニルホスファン（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．１８０ｍＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で５分間撹拌し、次いで、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１７０ｍｇの生成物を得た。１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－（メトキシメトキシ）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－３－ビニル－インドール（９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８２（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８４－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２．トランス－エチル－２－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－（メトキシメトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１２４）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－（メトキシメトキシ）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－３－ビニル－インドールＣ３９（０．１７０ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｒ）－ＰｙＢｏｘ（０．０１３ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、及びアクリジン－３，６－ジアミン；１０－メチルアクリジン－１０－イウム－３，６－ジアミン；クロリド（０．０１０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン（３ｍＬ）中のエチル２－ジアゾアセテート（０．３５ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１２０ｍｇのトランスシクロプロピルを主な異性体生成物として得た。トランス－エチル－２［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－（メトキシメトキシ）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロプロパン－カルボキシレート（５８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８１．２、実測値４８２．０（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．トランス－エチル－２－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－（メトキシメトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１２４）の合成
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のトランス－エチル－２［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－（メトキシメトキシ）－２－テトラヒドロ－ピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロプロパンカルボキシレートＣ４０（０．１２０ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．００ｍＬの１Ｍ溶液、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を、真空中で濃縮し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで酸性化し、１時間撹拌した。ＨＣｌ及びジオキサンを除去した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２．８ｍｇのトランス－２－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロプロパンカルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．０１－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．３６－１．２１（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０９．２、実測値４０８．６（Ｍ＋１）＋．
化合物１２５～１３９
表９の化合物（１２５～１３９）を、化合物１２４の調製について記載されるものと類似の方法によって調製した。適切なビニルインドール中間体を各実施例に使用した。
Figure 2023520207000145
Figure 2023520207000146
Figure 2023520207000147
Figure 2023520207000148
 １．シクロプロパン化：エチル２－ジアゾアセテート、（Ｒ，Ｒ）－ＰｙＢｏｘ、ＴＨＦ、トルエン５０℃
２．加水分解条件：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ
３．加水分解条件：ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ
４．水素化：Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ
５．シクロプロパン化：エチル２－ジアゾプロパノエート、（Ｒ，Ｒ）－ＰｙＢｏｘ、ＴＨＦ、トルエン５０℃
６．ジクロロメタン中のエチル２－ジアゾプロパノエート、Ｒｈ（ＯＡｃ）２を用いたシクロプロパン化。化合物は、立体異性体の混合物である。
化合物１３６
シス－３－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１３６）の合成
Figure 2023520207000149
 ステップ１．３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘックス－２－エン－１－カルボン酸（Ｃ４２）の合成
酢酸（２．００ｍＬ、３５．１７ｍｍｏｌ）中の５－ベンジルオキシ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドールＳ４（０．５０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、エチル３－オキソシクロヘキサンカルボキシレート（０．３９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、リン酸（０．２０ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（０．２０ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、密封可能なチューブ反応器で、１１０℃で数日間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、試料を水（１０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、２１３ｍｇの生成物を得た。３－［５－ベンジルオキシ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロヘキサ－２－エン－１－カルボン酸（３３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４３．２、実測値５４４．５（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．シス－３－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１３６）の合成
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の３－［１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロヘキサ－２－エン－１－カルボン酸Ｃ４２（０．２１３ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。システムを排出し、水素でパージした。反応混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。２００ｍｇの生成物を得ること。シス－異性体のラセミ混合物としての３－［１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロヘキサンカルボン酸（９１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５５．１９、実測値４５６．５７（Ｍ＋１）＋．
化合物１３７及び１３８
化合物１３７～１３８を、化合物１３６の調製について記載されるものと同じ方法を使用して、Ｓ４から調製した。
Figure 2023520207000150
 １．還元的アルキル化：Ｈ３ＰＯ４、Ａｃ２Ｏ、ＡｃＯＨ、１１０℃
２．水素化：Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２
３．加水分解条件：ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ
化合物１３９
トランス－３－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（１３９）の合成
Figure 2023520207000151
 ステップ１．３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－メチルシクロブタン－１－カルボキシレート（Ｃ４３）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のメチル１－メチル－３－オキソ－シクロブタンカルボキシレート（０．４８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）インドールＳ１６（０．７５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３５ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１．１０ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．６８ｇの生成物を得た。メチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）インドール－３－イル］－１－メチル－シクロブタンカルボキシレート（６５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５７．２、実測値４５８．５（Ｍ＋１）＋．シス及びトランス異性体の混合物を、更に精製することなく次のステップに進めた。
ステップ２．３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（Ｃ４４）の合成
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のメチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）インドール－３－イル］－１－メチル－シクロブタンカルボキシレートＣ４３（０．６８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（トリフルオロメチル）－１－３，２－ベンジオドキソール－３－オン（１．２ｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）（Ｔｏｇｎｉ試薬）を添加した。反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（０～１００％、０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＲＦ ＩＳＣＯ、Ｃ１８カラム、３０ｇ）によって精製して、３５ｍｇの生成物を得た。メチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－（トリフルオロメチル）インドール－３－イル］－１－メチル－シクロブタンカルボキシレート（５％）。生成物をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、及び水（１．０ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム（０．０５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、水（５ｍＬ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２５ｍｇの生成物を得た。３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－（トリフルオロメチル）インドール－３－イル］－１－メチル－シクロブタンカルボン酸。粗生成物を、更に精製することなく、以下のステップに使用した。
ステップ３．トランス－３－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（１３９）の合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－（トリフルオロメチル）インドール－３－イル］－１－メチル－シクロブタンカルボン酸Ｃ４４（０．０２５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージした。Ｐｄ／Ｃ（０．０１０ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を添加した。システムを排出し、水素でパージした。反応物を水素雰囲気下で１８時間撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（０～１００％、０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＲＦ ＩＳＣＯ、Ｃ１８カラム、３０ｇ）によって精製して、１２ｍｇの生成物を得た。３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）インドール－３－イル］－１－メチル－シクロブタンカルボン酸（５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．０４（ｍ，４Ｈ），６．８４－６．７６（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，２．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２１．１３、実測値４２２．２３（Ｍ＋１）＋．
化合物１４０
６－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（１４０）
Figure 2023520207000152
 化合物１４０を、１３９の調製でＣ４４について記載されるように、６－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸から調製した。ＥｔＯＡｃ中のＰｄ／Ｃによる水素化により、最終生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８６－６．７２（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．４１（ｍ，６Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１４１及び１４２
トランス－３－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（１４１）及びシス－３－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（１４２）の合成
Figure 2023520207000153
 ステップ１．メチル３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタ－２－エン－１－カルボキシレート（Ｃ４６）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－ヨード－２－イソプロピル－インドールＳ２９（０．３７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（０．５８ｍＬの１．３Ｍ溶液、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、３０分間にわたって室温までゆっくりと温めた。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のメチル３－オキソシクロブタンカルボキシレート（０．１０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に添加し、次いで、それを室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を真空中で濃縮し、更に精製することなく次のステップで使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した粗生成物の溶液に、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．４５ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１２０ｍｇの生成物を得た。メチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブタンカルボキシレート（３４％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８９．２、実測値４９０．３（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．トランス－３－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（１４１）及びシス－３－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（１４２）の合成
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のメチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブタンカルボン酸Ｃ４６（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排出し、水素でパージし、水素雰囲気下で２時撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、８０ｍｇの粗生成物を得ると、それを更に精製することなく次のステップで使用した。メチル３－［１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブタンカルボキシレート（８２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９９．２、実測値４００．５（Ｍ＋１）＋．
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル３－［１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブタンカルボキシレート（８０ｍｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．５０ｍＬの３Ｍ溶液、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温温度で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（０～１００％、０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、以下を得た。１８．６ｍｇの３－［１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブタンカルボン酸（３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８５．１、実測値３８６．０（Ｍ＋１）＋ 及び１８ｍｇの３－［１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－３－イル］シクロブタンカルボン酸（１８．５ｍｇ、３７％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．１，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，３．９，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８５．１、実測値３８６．０（Ｍ＋１）＋．
化合物１４３～１４６
化合物１４３～１４６（表１１）を、化合物１４１及び１４２の調製について記載される方法を使用して、適切なケトン及びヨウ化インドール中間体から調製した。
Figure 2023520207000154
Figure 2023520207000155
Figure 2023520207000156
 １．ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ、ＴＨＦ、０℃
２．Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
３．加水分解条件：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ
４．ベンジル２－クロロアセテートを用いた中間体アミン３－（アゼチジン－３－イル）－５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドールのアルキル化、次いで、水素化分解によるベンジル基の除去により、生成物を得た。
化合物１４８及び１４９
２－フルオロ－６－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（１４８）及び２－フルオロ－６－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（１４９）の合成
Figure 2023520207000157
 ステップ１．メチル６－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｃ４７）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１２．０ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドールＳ８（０．８０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、メチル２－オキソスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート（０．５６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３４ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１．０５ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、０．９４ｇの生成物を得た。メチル６－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（８２％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８１－６．６２（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｐ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝２５．０，１０．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，５Ｈ），１．２３（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．６ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２５．２７、実測値５２５．２１（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．メチル６－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－フルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｃ４８）の合成
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチル６－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートＣ４７（０．８５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の冷（－７８℃）溶液に、（ジイソプロピルアミノ）リチウム（１．０５ｍＬの２Ｍ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－１０℃まで温め、３０分間撹拌した。混合物を－７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＮ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（０．６５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温めた。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、０．５ｇの生成物を得た。メチル６－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロペニル－インドール－３－イル］－２－フルオロ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１９－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．９２－６．６５（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８４－３７９（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．４，５．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．５８（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．４ Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ３．２－フルオロ－６－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（Ｃ４９）の合成
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のメチル６－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－２－フルオロ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートＣ４８（０．５０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．６５ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、白色の固体を水（１０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（１２．０ｍＬの２Ｍ、２４．０ｍｍｏｌ）でゆっくりと酸性化した。水相を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、４８０ｍｇの生成物を得た。６－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－２－フルオロ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（９５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２９．２４、実測値５３０．５１（Ｍ＋１）＋．ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）中の生成物（４８０．０ｍｇ、０．９０６３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージした。混合物に、Ｐｄ／木材炭素（０．２４ｇの１０％ｗ／ｗ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を排出し、水素でパージした。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～１０％ＭｅＯＨ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、０．３８ｇの生成物を得た（８９％）。粗生成物を、ＳＦＣ精製のために提出して、以下を得た。６７．５ｍｇの２－フルオロ－６－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（１４８）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．４１（ｍ，９Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．１５（ｍ，６Ｈ）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３９．１９、実測値４４０．５５（Ｍ＋１）＋及び６１ｍｇの２－フルオロ－６－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（１４９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．００（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔｔ，Ｊ＝１０．１，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．４１（ｍ，９Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２ Ｈｚ，６Ｈ）．
化合物１５０
６－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（１５０）
Figure 2023520207000158
 化合物１５０を、１４８の調製でＣ４８について記載されるように、メチル３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－カルボキシレートから調製した。メタノール中の水酸化ナトリウムによるエステル加水分解、続いて、ＥｔＯＡｃ中のＰｄ／Ｃでの水素化により、最終生成物を得た。化合物１５０は、絶対配置が不明の単一立体異性体として単離する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７１－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．８０－６．６８（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｐ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝２８．６，１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｐ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２０．２，１１．５，８．８，３．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１５１
３－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メトキシ－２－メチルプロパン酸（１５１）の合成
Figure 2023520207000159
 ステップ１．メチル３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート（Ｃ５０）の合成
１，２－ジクロロエタン（７．０ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドールＳ８（０．５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２－メチルオキシラン－２－カルボキシレート（０．４３ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）及びトリス（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）イッテルビウム（０．４０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、２７５ｍｇの生成物を得た。メチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパノエート（４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．０６（ｍ，４Ｈ），６．８７－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，３Ｈ），３．４３－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．２，１．２ Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ２．メチル３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メトキシ－２－メチルプロパノエート（Ｃ５１）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパノエートＣ５０（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（０．０２０ｇの６０％ｗ／ｗ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。混合物にヨードメタン（０．０３０ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、９５ｍｇの生成物を得た。メチル３－［５－ベンジル－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－２－メトキシ－２－メチル－プロパノエート（８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５６－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝０．５ Ｈｚ，３Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－１．０２（ｍ，６Ｈ）．
ステップ３．３－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メトキシ－２－メチルプロパン酸（１５１）の合成
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．４０ｍＬ）中のメチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－２－メトキシ－２－メチル－プロパノエートＣ５１（０．０９０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．１２８ｇ、３．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、白色の固体を水（１０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（１．８ｍＬの２Ｍ、３．６ｍｍｏｌ）でゆっくりと酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、８０ｍｇの生成物を得た。３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－２－メトキシ－２－メチル－プロパン酸（９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．０７（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０３（ｍ，６Ｈ）．ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中の３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－２－メトキシ－２－メチル－プロパノ酸（０．０７０ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の窒素でパージした溶液に、Ｐｄ炭素（０．０３９ｇの１０％ｗ／ｗ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を排出し、水素を充填した。混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾過し、真空中で濃縮し、ＩＳＣＯ（４ｇの金）を使用して精製した。得られた残渣を、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製した。３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－２－メトキシ－２－メチル－プロパン酸（３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１７－７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．５１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．０７（ｍ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９９．１８、実測値４００．３１（Ｍ＋１）＋．
化合物１５２
３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパン酸（１５２）
Figure 2023520207000160
 化合物１５２を、１５１の調製でＣ５１について記載されるように、５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドールＳ８から調製した。メタノール、ＴＨＦ、及び水中の水酸化リチウムを用いたエステル加水分解に続いて、ＥｔＯＡｃ中のＰｄ／Ｃ（木材）で水素化して、最終生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２３－７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．５２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１４．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｐ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１４．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製１５３
２－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（１５３）の合成
Figure 2023520207000161
 ステップ１．５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（Ｃ５２）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリル（１３．０ｍＬの２Ｍ溶液、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１３．０ｍＬ、１６７．９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、０℃で１０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドールＳ８（５．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、４．６７ｇの生成物を得た。５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－カルバルデヒド（８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１８－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｐ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０１．１８、実測値４０２．２７（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．２－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリル（Ｃ５３）の合成
ＤＭＥ（１６．５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－カルボアルデヒドＣ５２（１．７５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びＴＯＳＭＩＣ（１．１３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（１．２１ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１６．５ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ＮＨ４Ｃｌ及びＣＨ２Ｃｌ２の過剰な飽和水溶液でｐＨ＝４に可溶化させた。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１．１２ｇの生成物を得た。２－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］アセトニトリル（６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０４（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．００（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１２．２、実測値４１１．９（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．２－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（Ｃ５４）の合成
ＥｔＯＨ（１．７ｍＬ）中の２－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］アセトニトリルＣ５３（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．７ｍＬ）中のＫＯＨ（０．７９ｇの５０％ｗ／ｗ、７．００５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１４５℃で４５分間、マイクロ波で照射した。室温まで冷却した後、反応混合物を、ＨＣｌ（０．７２ｍＬの３７％ｗ／ｖ、７．２７６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を含む水（２０ｍＬ）の溶液に注いだ。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１０４ｍｇの生成物を得た。２－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］酢酸（９７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３１．１９、実測値４３２．４５（Ｍ＋１）＋．粗生成物を、更に精製することなく、次のステップに使用した。
ステップ４：２－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（１５３）の合成
Ｐｄ／Ｃ（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ、０．０２７ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、２－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］酢酸Ｃ５４（０．１０４ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、１サイクルの真空及び窒素でパージした。ＥｔＯＡｃ（４．８ｍＬ）を添加し、反応混合物を排出し、水素でパージし、水素雰囲気下で５時間撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、３３ｍｇの生成物を得た。２－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］酢酸（３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１７－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．０６－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４１．１４、実測値３４２．０７（Ｍ＋１）＋．
化合物１５４及び１５５
２－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパン酸（１５４）及び２－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（１５５）の合成
Figure 2023520207000162
 ステップ１．２－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパンニトリル（Ｃ５５）及び２－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（Ｃ５６）の合成
ＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の２－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］アセトニトリルＣ５３（０．２００ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（０．１００ｇ、２．４２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ガス発生が停止するまで撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（０．１５１ｍＬ、２．４２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、０℃で３０分間、次いで、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－２－メチル－プロパンニトリル（８５ｍｇ、２３％）：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４０．２、実測値４３９．９（Ｍ＋１）＋及び２－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］プロパンニトリル（５６ｍｇ、２７％）：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２６．２１、実測値４２７．８１（Ｍ＋１）＋の不可分混合物を得た。混合物を更に精製することなく次のステップに進めた。
ステップ２．２－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（Ｃ５７）及び２－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパン酸（Ｃ５８）の合成
ＥｔＯＨ（３．２ｍＬ）中の２－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－２－メチル－プロパニトリルＣ５５（０．０８５ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及び２－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］プロパンニトリルＣ５６（０．０５６ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３．２ｍＬ）中のＫＯＨ（０．６２５ｇの５０％ｗ、５．５７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、１８０℃で２．５時間、マイクロ波反応器で照射した。室温まで冷却した後、反応混合物を、ＨＣｌ（０．５７０ｍＬの３７％ｗ／ｖ、５．７８４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を含む水（２０ｍＬ）の溶液に注いだ。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－２－メチル－プロパンアミド（７１ｍｇ、８０％）：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５８．２４、実測値４５９．４１（Ｍ＋１）＋及び２－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］プロパン酸（７１ｍｇ、８３％）：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４５．２１、実測値４４６．４０（Ｍ＋１）＋の混合物を得た。混合物を更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：２－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパン酸（１５４）及び２－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（１５５）の合成
Ｐｄ／Ｃ（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ、０．０２７ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、２－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］酢酸（０．１０４ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、１サイクルの真空及び窒素でパージした。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を排出し、水素でパージし、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（０～１００％、０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＲＦ ＩＳＣＯ、Ｃ１８カラム、３０ｇ）によって精製して、２－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］プロパン酸（４．９ｍｇ、９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１９－７．００（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．６０（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５５．１５８４、実測値３５６．０７（Ｍ＋１）＋及び２－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－２－メチル－プロパンアミド（２０．３ｍｇ、３５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６８．１９、実測値３６９．１３（Ｍ＋１）＋を得た。
調製１５６
２－（２－シクロプロピル－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－フェニルプロパン酸（１５６）の合成
Figure 2023520207000163
 ステップ１．メチル２－（５－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセテート（Ｃ５９）の合成
ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ、１．２ｍｏｌ）中の２－（５－ベンジルオキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（１０．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２．０ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流するまで加熱し、３時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、１０～９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１０．１ｇの生成物を得た。メチル２－（５－ベンジルオキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）アセテート（９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５，０．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９５．１２、実測値２９６．０９（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．メチル２－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセテート（Ｃ６０）の合成
ヨウ化銅（Ｉ）（３．２０ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）を、トルエン（８０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（９ｍＬ）中のメチル２－（５－ベンジルオキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）アセテートＣ５９（１０．５０ｇ、３４．１２ｍｍｏｌ）、１－フルオロ－４－ヨード－２－メチル－ベンゼン（１０．５０ｇ、４４．４９ｍｍｏｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（９．３０ｇ、６８．３４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（３．６０ｍＬ、３３．８１ｍｍｏｌ）の窒素でパージした溶液に添加した。溶液を、１２０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、６．４ｇの生成物を得た。メチル２－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）インドール－３－イル］アセテート（４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５９－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０３．１６、実測値４０４．１（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．メチル２－（５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセテート（Ｃ６１）の合成
ＣＣｌ４（１５ｍＬ）中のメチル２－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）インドール－３－イル］アセテートＣ６０（０．８１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミドを添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、０．３２ｇの生成物を得た。メチル２－［５－ベンジルオキシ－２－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）インドール－３－イル］アセテート（３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０４（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８１．０６８８８、実測値４８２．０（Ｍ＋１）＋．
ステップ４．メチル２－（５－（ベンジルオキシ）－２－シクロプロピル－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセテートメチル（Ｃ６２）の合成
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１４ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を、トルエン（７０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のシクロプロピル（トリフルオロ）ボラヌイド（カリウムイオン（１））（１．９０ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）、メチル２－［５－ベンジルオキシ－２－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）インドール－３－イル］アセテートＣ６１（１．４０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、及びＸ－Ｐｈｏｓ（１．８９ｇ、２．５４６ ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１１４ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）の窒素でパージした溶液に添加した。反応物を、密封可能なチューブ（Ｑｉａｎ Ｃａｐ）中でキャップし、反応混合物を１２０℃で１８時間加熱した。更なるシクロプロピル（トリフルオロ）－ボラヌイド（カリウムイオン（１））（１．９０ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１．８９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１１４ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、固体を濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、０．７２ｇの生成物を得た。粗残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（０～１００％、０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＲＦ ＩＳＣＯ、Ｃ１８カラム、３０ｇ）によって精製して得た。粗残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（０～１００％、０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＲＦ ＩＳＣＯ、Ｃ１８カラム、３０ｇ）によって再度精製して、６５０ｍｇの生成物を得た。メチル２－［５－ベンジルオキシ－２－シクロプロピル－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）インドール－３－イル］アセテート（５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５２－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．７９－１．７６（ｍ，，１Ｈ），０．８５－０．６９（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．４０（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４３．２、実測値４４４．２（Ｍ＋１）＋．
ステップ５．メチル２－（５－（ベンジルオキシ）－２－シクロプロピル－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－フェニルプロパノエート（Ｃ６３）の合成
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２－［５－ベンジルオキシ－２－シクロプロピル－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）インドール－３－イル］アセテート（Ｃ６２）（０．２７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の冷（－７８℃）溶液に、ＬＤＡ（４５０ｕＬの２Ｍ、０．９０００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の臭化ベンジル（１．１０ｍＬ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加し、反応物を－７８℃で２時間撹拌し、室温までゆっくりと温めた。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、２４０ｍｇの生成物を得た。メチル２－［５－ベンジルオキシ－２－シクロプロピル－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）インドール－３－イル］－３－フェニル－プロパノエート（７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５３－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２９－６．９０（ｍ，１０Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．１１－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．６２－０．６０（ｍ，１Ｈ），０．５１－０．４７（ｍ，１Ｈ），０．４３－０．２６（ｍ，１Ｈ），０．０４－０．０５（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３３．２、実測値５３４．２（Ｍ＋１）＋．
ステップ６．２－（２－シクロプロピル－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－フェニルプロパン酸（１５６）の合成
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中のメチル１－１［４－ベンジルオキシ－２－シクロプロピル－２－１－２－（４－２－フルオロ－３－のメチル－フェニル）インドール－３－イル］－３－フェニル－プロパノエートＣ６３（０．０７５ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．０５０ｇ、２．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、水（２ｍＬ）中に溶解し、６ＮのＨＣｌで酸性化した。白色のｐｐｔをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、６５ｍｇの生成物を得た。２－［５－ベンジルオキシ－２－シクロプロピル－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）インドール－３－イル］－３－フェニル－プロパン酸（９６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１９．２２、実測値５２０．２５（Ｍ＋１）＋．
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の２－［５－ベンジルオキシ－２－シクロプロピル－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）インドール－３－イル］－３－フェニル－プロパン酸（０．０６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でパージした。反応混合物を排出し、水素でパージし、水素雰囲気下で１時間撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（０～１００％、０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＲＦ ＩＳＣＯ、Ｃ１８カラム、３０ｇ）によって精製して、３５ｍｇの生成物を得た。２－［２－シクロプロピル－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－インドール－３－イル］－３－フェニル－プロパン酸（７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２７－７．２５（ｍ，，２Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５．６．９３（ｍ，，４Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，，１Ｈ），３．１５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１１－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．６４－０．６２（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．２３（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２９．２、実測値４３０．２（Ｍ＋１）＋．
Figure 2023520207000164
Figure 2023520207000165
 １．メチル２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセテートを、Ｃ６２の代替として使用した。水素化工程を省略した。最後のステップでＢＢｒ３を使用して、ＯＭｅ基を除去した。
化合物１６３
３－（６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（１６３）
Figure 2023520207000166
 ステップ１．６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（Ｃ６４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＤＭＦ（３．００ｍＬ、３８．７４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、塩化オキサリル（３．３ｍＬの２Ｍ、６．６００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドールＳ１９（１．２０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと添加して、クエンチした。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．１２ｇの生成物を得た。６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール－３－カルバルデヒド（８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｐ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．６ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４３．１３８４、実測値３４４．１９（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．エチル（Ｅ）－３－（６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート（Ｃ６５）の合成
トルエン（１０ｍＬ）中の６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール－３－カルバルデヒドＣ６４（０．３６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－（トリフェニル－５－ホスファニリデン）アセテート（０．７３ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で４８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．２４ｇの生成物を得た。エチル（Ｅ）－３－［６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール－３－イル］プロプ－２－エノエート（５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝１５．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｐ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．４８－１．３２（ｍ，９Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１３．１８、実測値４１４．２８（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．エチル３－（６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパノエート（Ｃ６６）の合成
窒素でパージした、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－［６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール－３－イル］プロプ－２－エノエートＣ６５（０．２４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排出し、水素でパージし、水素雰囲気下で２時間撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、２２０ｍｇの生成物を得た。エチル３－［６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール－３－イル］プロパノエート（９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２３－７．０４（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．３８－１．２２（ｍ，９Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１５．１９、実測値４１６．３５（Ｍ＋１）＋を得た。
ステップ４．３－（６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（Ｃ６７）の合成
ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、及び水（１．０ｍＬ）中のエチル３－［６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール－３－イル］プロパノエートＣ６６（０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．１４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、溶媒を真空中で濃縮し、粗残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解し、１０％ＨＣｌで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、１３０ｍｇの生成物を得た。３－［６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール－３－イル］プロパン酸（９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２１－６．９８（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８７．１６、実測値３８８．２６（Ｍ＋１）＋．
ステップ５．３－（６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（１６３）
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の３－［６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール－３－イル］プロパン酸Ｃ６７（０．１３０ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、トリブロモボラン（１．０ｍＬの１Ｍ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水中で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（０～１００％、０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＲＦ ＩＳＣＯ、Ｃ１８カラム、３０ｇ）によって精製して、１１２ｍｇの生成物を得た。３－［６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］プロパン酸（８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），３．００－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７３．１４８９６、実測値３７４．２９（Ｍ＋１）＋．
化合物１６４
４－（１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）安息香酸（１６４）
Figure 2023520207000167
 ステップ１．４－メトキシ－３，３－ジメチルブタ－１－イン（Ｃ６８）の合成
ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の２，２－ジメチルブタ－３－イン－１－オール（２０．０ｇ、２０３．８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＮａＨ（８．２ｇの６０％ｗ／ｗ、２０４．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少しずつ添加した。混合物を３０分間撹拌した。混合物に、硫酸ジメチル（２３．５ｍＬ、２４８．４ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。０℃で１０分後、反応物を室温で９０分間撹拌した。混合物を、２８０ｍＬの冷水で希釈し、１５分間撹拌した。有機相を濾過して、１６ｇの粗生成物を得ると、それを更に精製することなく使用した。４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イン（７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．４３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２．ベンジル４－（４－メトキシ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）ベンゾエート（Ｃ６９）
トリエチルアミン（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中のベンジル４－ヨードベンゾエート（１５．００ｇ、４４．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．９４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ヨード銅（０．５１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間パージした。混合物に、４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－インＣ６８（７．２２ｇ、６４．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で１分間パージした。フラスコを室温で５分間撹拌し、次いで、５０℃まで２時間加熱した。混合物を濾過し、得られた固体をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１３ｇの生成物を得た。ベンジル４－（４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）ベンゾエート（７９％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０４－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３２（ｍ，７Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｑ，３Ｈ），３．３６（ｑ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２２．２、実測値３２３．１（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．４－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アニリン（Ｃ７０）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の４－ベンジルオキシ－２－ブロモ－アニリン（０．５０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（０．５０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．６５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、及び４Ａシーブ（０．５０ｇ）を充填した５０ｍＬの丸底フラスコを、空気に晒して１５分間撹拌した。トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を周囲温度で、滴下で添加し、得られた暗い青色／紫色の混合物を、空気に晒して１６時間撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、３８０ｍｇの生成物を得た。４－ベンジルオキシ－２－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アニリン（５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４７－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９，３．１ Ｈｚ，３Ｈ），６．８１－６．７４（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７１．０３、実測値３７２．１９（Ｍ＋１）＋．
ステップ４．ベンジル４－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ベンゾエート（Ｃ７１）の合成
４－ベンジルオキシ－２－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アニリンＣ７０（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ベンジル４－（４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）ベンゾエートＣ６９（０．３８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（０．０１７ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液を排出し、窒素で２回パージした。１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及びＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（０．３５ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で２分間バブリングし、その後、反応バイアルに添加した。反応バイアルを密封し、１００℃まで加熱した。１時間後のＬＣＭＳは、限定的な出発物質の完全な消費を示す。反応溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、１０～３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、３５５ｍｇの生成物を得た。ベンジル４－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）インドール－３－イル］ベンゾエート（７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２１－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．５３（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１３．２６、実測値６１４．３７（Ｍ＋１）＋．
ステップ５．ベンジル４－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ベンゾエート（１６４）の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（０．０６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のベンジル４－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）インドール－３－イル］ベンゾエートＣ７１（０．１４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを排出し、水素で３回充填し戻し、次いで、１気圧の水素下で３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。得られた物質を、９：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過し、真空中で濃縮して、８９ｍｇの生成物を得た。４－［１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）インドール－３－イル］安息香酸（８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，３Ｈ），７．６１－７．３６（ｍ，７Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），１．０５（ｓ，７Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３３．１７、実測値４３４．３２（Ｍ＋１）＋．
化合物１６５
４－（２－（１－シアノ－２－メチルプロパン－２－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）安息香酸（１６５）
Figure 2023520207000168
 ステップ１．メチル４－（４－シアノ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）ベンゾエート（Ｃ７２）の合成
トリエチルアミン（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中のベンジル４－ヨードベンゾエート（１５．００ｇ、４４．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．９４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（０．５１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間パージした。混合物に、４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イン（７．２２ｇ、６４．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素で２分間パージした。フラスコを密封し、５０℃まで２時間加熱した。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１３ｇの生成物を得た。ベンジル４－（４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）ベンゾエート（７９％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０４－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３２（ｍ，７Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｑ，３Ｈ），３．３６（ｑ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２２．２、実測値３２３．１（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．２－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシアニリン（Ｃ７３）の合成
周囲温度で、５０ｍＬの丸底フラスコを、２－ブロモ－４－メトキシ－アニリン（０．５２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（０．７３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．９４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、及び４Ａシーブ（０．４７ｇ）で充填した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）を混合物に添加し、スラリーを空気に晒して１５分間撹拌した。トリエチルアミン（０．８９ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を周囲温度で、滴下で添加し、得られた暗い紫色の混合物を、空気に晒して一晩撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を、水及びブラインで洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、５４３ｍｇの生成物を得た。２－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－アニリン（６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１５（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９５．０１、実測値２９６．１２（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．メチル４－（２－（１－シアノ－２－メチルプロパン－２－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）ベンゾエート（Ｃ７４）の合成
メチル４－（４－シアノ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）ベンゾエートＣ７２（０．３１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－アニリンＣ７３（０．２５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含むバイアルを排出し、窒素（２回）でパージした。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（０．４５ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を９０℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物への不完全な変換を示す。混合物を室温まで冷却し、窒素でパージした。別の０．０５当量のＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び混合物を、９０℃まで２１時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１５５ｍｇの生成物を得た。メチル４－［２－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－インドール－３－イル］ベンゾエート（３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５６．１８、実測値４５７．３６（Ｍ＋１）＋．
ステップ４．メチル４－（２－（１－シアノ－２－メチルプロパン－２－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）ベンゾエート（Ｃ７５）
ジクロロメタン（５．５ｍＬ）中のメチル４－［２－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－インドール－３－イル］ベンゾエートＣ７４（０．０９３ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、トリブロモボラン（０．３００ｍＬの１Ｍ溶液、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。後のＬＣＭＳは、生成物（副次）及び出発物質（主要）を示す。追加のトリブロモボラン（０．２００ｍＬの１Ｍ溶液、０．２００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で更に１時間撹拌した。反応バイアルを０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、相分離器を通して濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、４２ｍｇの生成物を得た。メチル４－［２－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－インドール－３－イル］ベンゾエート（３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１９－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４２．１６９２８、実測値４４３．２３（Ｍ＋１）＋．
ステップ５．４－（２－（１－シアノ－２－メチルプロパン－２－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）安息香酸（１６５）
水（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル４－［２－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－インドール－３－イル］ベンゾエートＣ７５（０．０４０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウムイオン（０．０１５ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌを使用して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、生成物を、９：１のヘプタン：酢酸エチルを使用して粉砕して、１０ｍｇの生成物を得た。４－［２－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－インドール－３－イル］安息香酸（３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２５－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２８．１５、実測値４２９．２８（Ｍ＋１）＋．
化合物１６６
４－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）安息香酸（１６６）
Figure 2023520207000169
 ステップ１．メチル４－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ベンゾエート（Ｃ７６）の合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－ヨード－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドールＳ２５（０．０６２ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、（４－メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（０．０２２ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（０．１１０ｍＬの２Ｍ溶液、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（０．００９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水に希釈し、セライトを通して濾過した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４５ｍｇの生成物を得た。メチル４－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］ベンゾエート（７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．０ Ｈｚ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４９．２３、実測値５５０．４９（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．メチル４－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ベンゾエート（Ｃ７７）の合成
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）／メタノール（１．６ｍＬ）中のメチル４－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］ベンゾエートＣ７６（０．０４５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ溶液０．８００ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。１ｍＬの水を添加し、混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、４０ｍｇの生成物を得た。４－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］安息香酸（９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２０－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２６（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３５．２２、実測値５３６．４９（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．４－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）安息香酸（１６６）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の４－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］安息香酸Ｃ７７（０．０４０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロキシパラジウム（０．００２ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素雰囲気の１雰囲気下に置き、１時間撹拌した。混合物をセライトのパッド、及び次いで、フロリジルのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、２８ｍｇの生成物を得た。４－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］安息香酸（８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１６－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４５．１７、実測値４４６．４９（Ｍ＋１）＋の混合物を得た。
化合物１６７～１７６
化合物１６７～１７６（表１３）を、化合物１６６の調製について記載されるように、適切なボロン酸を関連するヨードインドール中間体と鈴木カップリングすることによって調製した。
Figure 2023520207000170
Figure 2023520207000171
Figure 2023520207000172
Figure 2023520207000173
 １．鈴木カップリング：１００℃で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ。
２．加水分解条件：ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ
３．水素化：Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＭｅＯＨ
４．鈴木カップリング：１１０℃で、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン
５．ＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃
６．加水分解条件：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ
７．水素化：Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ木材又はＨ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ
８．鈴木カップリング：８０℃で、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＤＭＥ。
化合物１７７
４－（６－クロロ－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）安息香酸（１７７）の合成
Figure 2023520207000174
 ＭｅＣＮ（１．２５ｍＬ）中の４－［１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）インドール－３－イル］安息香酸１６４（０．０２５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（０．０１５ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２０分間、次いで、４５℃で１時間撹拌した。粗混合物を、逆相ＨＰＬＣに直接装填することによって精製して、３．３ｍｇの生成物を得た。４－［６－クロロ－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）インドール－３－イル］安息香酸（１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２３－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，６Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．
化合物１７８
４－（４－クロロ－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）安息香酸（１７８）の合成
Figure 2023520207000175
 ＮａＯＨ（１．０ｍＬの１Ｍ溶液、１．０ｍｍｏｌ）中の４－［１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）インドール－３－イル］安息香酸１６４（０．０２９ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、次亜塩素酸ナトリウム（０．１３０ｍＬの５％ｗ／ｖ溶液、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。１分後、反応混合物を、水（１ｍＬ）及びＨＣｌ（１．５ｍＬの１Ｍ溶液、１．５ｍｍｏｌ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、９：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過して、９．８ｍｇの生成物を灰色がかった白色の固体として得た。４－［４－クロロ－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）インドール－３－イル］安息香酸（２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１７－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．０８（ｓ，７Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．１３、実測値４６８．２９（Ｍ＋１）＋．
化合物１７９
４－（１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）安息香酸（１７９）
Figure 2023520207000176
 ステップ１．４－メトキシ－３，３－ジメチルブタ－１－イン（Ｃ７８）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリル（１３．００ｍＬの２Ｍ、２６．００ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＤＭＦ（１３ｍＬ、１６７．９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、０℃で１０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドールＳ８（５．００ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、４．６７ｇの生成物を得た。５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－カルバルデヒド（８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１８－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｐ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０１．１８、実測値４０２．２７（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．ベンジル４－（４－メトキシ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）ベンゾエート（Ｃ７９）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチルプロプ－２－イノエート（０．１０５ｍＬ、１．１８０ｍｍｏｌ）の冷（－７８℃）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．４７０ｍＬの２．５Ｍ、１．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間で撹拌し、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－カルバルデヒドＣ７８（０．３３５ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で添加した。混合物を１時間撹拌し、－７８℃の浴を０℃に切り替え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１５４ｍｇの生成物を得た。メチル４－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－４－ヒドロキシ－ブタ－２－イノエート（４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，３Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８５．２０、実測値４８６．０１（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．４－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アニリン（Ｃ８０）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のメチル４－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－４－ヒドロキシ－ブタ－２－イノエートＣ７９（０．１５４ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０．１６０ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、２－メチル－２－プロパノール（０．１００ｍＬ、１．０４６ｍｍｏｌ）を添加して反応を早め、次いで、それを室温で一晩撹拌した。得られた残渣を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１０ｍｇの生成物を得た。メチル４－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－４－オキソ－ブタ－２－イノエート（６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８３．１８、実測値４８４．０５（Ｍ＋１）＋．
ステップ４．ベンジル４－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ベンゾエート（Ｃ８１）の合成
エタノール（０．５ｍＬ）中のメチル４－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－４－オキソ－ブタ－２－イノエートＣ９０（０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．００５ｍＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下で還元した。得られた残渣を、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、８ｍｇの生成物を得た。メチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（７８％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．８９－６．７６（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９７．２１、実測値４９８．０３（Ｍ＋１）＋の混合物を得た。
ステップ５．ベンジル４－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ベンゾエート（１７９）の合成
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）／メタノール（０．３ｍＬ）中のメチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートＣ８１（０．００８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．３００ｍＬの１Ｍ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中下で濃縮して、５ｍｇの生成物を得た。３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８３．２、実測値４８４．２（Ｍ＋１）＋．
メタノール（０．５ｍＬ）中の３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．００５ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びジヒドロキシパラジウム（０．００１ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下で１時間撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、３．９ｍｇの生成物を得た。３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３２－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．５８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９３．１５、実測値３９４．０７（Ｍ＋１）＋．
調製１８０
３－（１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）安息香酸（１８０）の合成
Figure 2023520207000177
 ステップ１．５－（ベンジルオキシ）－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール（Ｃ８３）の合成
ｔＢｕＯＨ（２．５ｍＬ）／ジオキサン（１．３ｍＬ）中の４－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－（３－メチルブタ－１－イニル）ベンゼンＣ６（０．２３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（０．２６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でパージし、３，３－ジフルオロシクロブタンアミン（塩酸塩）（０．１１５ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）及び［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（０．０５０ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１９５ｍｇの生成物を得た。４－ベンジルオキシ－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－（３－メチルブタ－１－イニル）アニリン（８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３９（ｔｄｄ，Ｊ＝１６．９，１１．９，８．８ Ｈｚ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．９，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔｔ，Ｊ＝１１．４，７．９，３．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５５．１７、実測値３５６．７１（Ｍ＋１）＋の混合物を得た。トリ臭化インジウム（０．０１５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中の４－ベンジルオキシ－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－（３－メチルブタ－１－イニル）アニリン（０．１９５ｇ）の溶液に添加し、得られた溶液を、８０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１４０ｍｇの生成物を得た。５－ベンジルオキシ－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－イソプロピル－インドール（５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５１－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｔｔ，Ｊ＝８．９，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０１（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５５．１７、実測値３５６．２４（Ｍ＋１）＋の混合物を得た。
ステップ２．５－（ベンジルオキシ）－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－ヨード－２－イソプロピル－１Ｈ－インドールの合成
（Ｃ８４）
ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中のＮ－ヨードスクシンイミド（０．０８７ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及び５－ベンジルオキシ－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－イソプロピル－インドールＣ８３（０．１４０ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素流でパージした。反応バイアルを密封し、３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１６６ｍｇの生成物を得た。５－ベンジルオキシ－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－ヨード－２－イソプロピル－インドール（８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５２（ｄｄｔ，Ｊ＝７．５，１．４，０．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．０４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ３．メチル３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）ベンゾエート（Ｃ８５）の合成
５－ベンジルオキシ－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－ヨード－２－イソプロピル－インドールＣ８４（０．１６０ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、メチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（０．１３０ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１４ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素でパージした。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．５００ｍＬの２Ｍ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２０分間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水に希釈し、酢酸エチルを添加した。得られた残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１３０ｍｇの生成物を得た。
メチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］ベンゾエート（８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０７－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０９－６．８６（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｐｄ，Ｊ＝８．９，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｐ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１３．２，９．２，４．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ４．３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）安息香酸（Ｃ８６）の合成
ＭｅＯＨ（２．２０ｍＬ）、ＴＨＦ（０．８０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中のメチル３－［５－ベンジルオキシ－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］安息香酸Ｃ８５（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．１９０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、白色の固体を水（８ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（２．５ｍＬの２Ｍ、５．００ｍｍｏｌ）でゆっくりと酸性化した。水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、１００ｍｇの生成物を得た。３－［５－ベンジルオキシ－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］安息香酸（７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１５－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｑｔ，Ｊ＝９．１，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔｄｄ，Ｊ＝１６．２，１２．９，８．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７５．２、実測値４７６．２（Ｍ＋１）＋．
ステップ５．３－（１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）安息香酸（１８０）の合成
ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の３－［５－ベンジルオキシ－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］安息香酸Ｃ８６（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージした。Ｐｄ／木材炭素（０．０６ｇの１０％ｗ／ｗ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を排出し、水素を充填した。混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、３８ｍｇの生成物を得た。３－［１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］安息香酸（４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９９（ｔｔ，Ｊ＝３．７，１．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．６１（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｔｔ，Ｊ＝９．０，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔｄｄ，Ｊ＝１６．２，１３．３，８．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．０８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８５．１５、実測値３８６．２２（Ｍ＋１）＋．
調製１８１
（Ｅ）－３－（６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（１８１）の合成
Figure 2023520207000178
 ステップ１．６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（Ｃ８７）の合成
塩化オキサリルの溶液（１３．０ｍＬの２Ｍ溶液（１．８ｍＬの２Ｍ、３．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＤＭＦの冷（０℃）溶液（１．６ｍＬ、２０．６６ｍｍｏｌ）に添加した。溶液を、室温で３０分間撹拌した。ＣＨ２ Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール（０．６５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．５８ｇの生成物を得た。６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール－３－カルバルデヒド（８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４３．１４、実測値３４４．１３（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．（Ｅ）－３－（６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（１８１）の合成
ピリジン（０．５ｍＬ）中の６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール－３－カルバルデヒドＣ８７（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びマロン酸（０．１０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を、閉じたバイアル中で２４時間、１００℃で加熱した。混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２６ｍｇの生成物を得た。（Ｅ）－３－［６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール－３－イル］プロプ－２－エン酸（４６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７１．１３、実測値３７２．１６（Ｍ＋１）＋．
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（Ｅ）－３－［６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール－３－イル］プロプ－２－エン酸（２６ｍｇ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．４２７ｍＬの１Ｍ、０．４２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で希釈した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（０～１００％、０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＲＦ ＩＳＣＯ、Ｃ１８カラム、３０ｇ）によって精製して、１５ｍｇの生成物を得た。（Ｅ）－３－［６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］プロプ－２－エン酸（２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝１５．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７１．１３、実測値３７２．１６（Ｍ＋１）＋．
化合物１８２
１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１８２）
Figure 2023520207000179
 ステップ１．２－（３－ヒドロキシフェニル）－３－オキソブタンニトリル（Ｃ１８２）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－（３－ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（３．００ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＮａＨ（１．０６ｇの６０％ｗ／ｗ、２６．４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（２．３９ｍＬ、２４．４６ｍｍｏｌ）を１ロットで添加した。次いで、反応混合物を６０℃まで３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒の３分の２を減圧下で除去した。残渣を、冷水（０℃、５０ｍＬ）中に溶解した。激しく撹拌しながら、１Ｎ ＨＣｌ溶液を、そのｐＨが中性レベルに達するまで滴下で添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３ｇの生成物を得た。２－（３－ヒドロキシフェニル）－３－オキソブタンニトリル（７８％）。
ステップ２．（Ｅ）－３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）ブタ－２－エンニトリル（Ｃ８９）の合成
ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）中の２－（３－ヒドロキシフェニル）－３－オキソ－ブタンニトリルＣ８８（１．００ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、４－フルオロアニリン（１．０２ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．６０ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で撹拌した。追加の０．５当量の４－フルオロアニリン及び０．５当量の酢酸を添加し、反応の完了下で６０℃まで温度を上昇させた。混合物を蒸発させて、溶媒を部分的に除去し、残渣を冷水（０℃、４０ｍＬ）中に注いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９００ｍｇの生成物（Ｅ）－３－（４－フルオロアニリノ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）ブタ－２－エンニトリル（６０％）を得た。
ステップ３．１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｃ９０）の合成
１，２－ジクロロエタン（７．０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（４－フルオロアニリノ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）ブタ－２－エンニトリルＣ８９（０．７０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．３６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を、出発物質の総消費まで室温で撹拌した。次いで、Ｚｎ（ＯＡｃ）２水和物（３．２ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。反応物の温度を還流するまで徐々に上昇させ、一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
ステップ４．１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１８２）の合成
窒素雰囲気（１．２ｍＬ）下でＣＨ２Ｃｌ２中の１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－インドール－３－カルボニトリルＣ９０（０．０３０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）溶液に、トリブロモボラン（１．０７ｍＬの１Ｍ、１．０７ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を９０分間撹拌した。所望の生成物が観察された。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくりとクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（０～１００％、０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＲＦ ＩＳＣＯ、Ｃ１８カラム、３０ｇ）によって精製して、生成物を得た。１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－インドール－３－カルボニトリル。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ実測値２６７．２（Ｍ＋１）＋．
化合物１８３
２－（１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパンニトリル（１８３）
Figure 2023520207000180
 ステップ１．２－（１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリル（Ｃ９１）の合成
窒素で１０分間脱気したトルエン（１３．２０ｍＬ）中の２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリルＣ２３（１．３２ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ３ＰＯ４（４．２０ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）、ヨード銅（０．７５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．４２ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）、及び１－フルオロ－４－ヨード－ベンゼン（１．５２ｍＬ、１３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。圧力フラスコをスクリューキャップで密封し、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、更にＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８４５ｍｇの生成物を得た。２－［１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－２－メチル－インドール－３－イル］アセトニトリル（４４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９４．１、実測値２９５．２（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．２－（１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパンニトリル（Ｃ９２）の合成
窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）中の２－［１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－２－メチル－インドール－３－イル］アセトニトリルＣ９１（０．１８６ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）の冷（－７８℃）溶液に、ＬＤＡ（０．３４８ｍＬのＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、０．６９５ｍｍｏｌ）溶液を滴下で添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（０．２００ｍＬ）中のヨードメタン（０．０３９ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で添加した。５分後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９６ｍｇの生成物を得た。２－［１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－２－メチル－インドール－３－イル］プロパンニトリル（４９％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０８．１、実測値３０９．３（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．２－（１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパンニトリル（１８３）の合成
窒素雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２－［１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－２－メチル－インドール－３－イル］プロパニトリルＣ９２（０．０９５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の冷（－７８℃）溶液に、三臭化ホウ素（１．５４０ｍＬの１Ｍ、１．５４０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。冷却浴を取り除き、反応物を室温まで温めながら撹拌し続けた。１時間後、反応物を－７８℃で冷却し、ＭｅＯＨでゆっくりとクエンチした。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で再度抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ質量分析ＬＣ／ＭＳ：（１５～９９％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＭ ＨＣｌ））によって精製した。所望の画分をＣＨ２Ｃｌ２／水に分配し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１５ｍｇの生成物を得た。２－［１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－インドール－３－イル］プロパンニトリル（１６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９４．１、実測値２９５．３（Ｍ＋１）＋．
化合物１８４
１－（１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（１８４）
Figure 2023520207000181
 化合物１８４を、化合物１８３の調製に記載されるように、１－ブロモ－２－クロロエタンとのアルキル化により、２－（１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパンニトリルＣ９１から調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１８５
１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１８５）
Figure 2023520207000182
 ステップ１．２－（１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリル（Ｃ９３）の合成
１－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール（０．１２６ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）及びＮ－シアノ－４－メチル－Ｎ－フェニル－ベンゼンスルホンアミド（０．１２７ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を、テフロン（登録商標）圧力キャップ付きの密封バイアルに入れた。バイアルを排出し、窒素（３サイクル）でパージした。無水ＤＣＥ（０．４４６ｍＬ）を添加し、続いて、三フッ化ホウ素エーテラート（０．１０８ｍＬの４６．５％ｗ／ｖ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、３２ｍｇの生成物を得た。１－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール－３－カルボニトリル（２３％）。
ステップ２．合成１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１８５）
窒素雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の１－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール－３－カルボニトリルＣ９３（０．０３２ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の冷（－７８℃）溶液に、三臭化ホウ素（０．５１９ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液、０．５１９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を－７８℃で５分間撹拌し、次いで、室温まで徐々に温めた。室温で１時間後、反応物を氷水浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくりとクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ質量分析ＬＣ／ＭＳ：（１５～９９％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＭ ＨＣｌ））によって精製した。所望の画分を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２２ｍｇの生成物を得た。１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－カルボニトリル（７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９４．１、実測値２９５．２（Ｍ＋１）＋．
Ｓ４５の調製
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール（Ｓ４５）
Figure 2023520207000183
 ステップ１．エチル１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（Ｃ９４）の合成
トルエン（２０．００ｍＬ）中のエチル５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２．００ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１０分間パージした。Ｋ３ＰＯ４（５．８１ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ）、１－フルオロ－４－ヨード－ベンゼン（２．１０ｍＬ、１８．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．５８ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１．０４ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を、脱気溶液に逐次的に添加した。次いで、チューブを密封し、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で更に洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、２．４９ｇの生成物エチル１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－インドール－２－カルボニトリル（８７％）を得た。
ステップ２．１－（１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）エタン－１－オン（Ｃ９５）の合成
窒素雰囲気下で、メチルリチウム（９．７８ｍＬの１．６Ｍ溶液、１５．６４ｍｍｏｌ）を、エーテル（２４．５０ｍＬ）中のエチル１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－インドール－２－カルボキシレートＣ９４（２．４５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の冷（－３０℃）懸濁液にゆっくりと添加した。反応混合物を、塩化アンモニウムでクエンチした。層を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、０．５ｇの生成物を得た。１－［１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－インドール－２－イル］エタノン（２３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８３．１、実測値２８４．４（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール（Ｓ４５）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（６．００ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（６．３５ｍＬの１Ｍ溶液、６．３５ｍｍｏｌ）の冷（－３０℃）溶液に、ジメチル亜鉛（３．１８ｍＬの２Ｍ溶液、６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、１－［１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－インドール－２－イル］エタノンＣ９５（０．６０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応物を０℃まで温めし、次いで、室温まで温め、更に３時間撹拌した。反応物を、氷に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４４４ｍｇの生成物を得た。２－ｔｅｒｔ－ブチル－１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－インドール（７１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９７．２、実測値２９８．０（Ｍ＋１）＋．
化合物１８６～１８８
化合物１８６～１８８を、化合物１８５の調製について記載されるように調製した。あらゆる修正を、表の脚注に示す。
Figure 2023520207000184
 １．方法は、Ｓ８と同じ様式で調製された異なるフェノール保護基（Ｂｎの代わりにＭｅ）を有する中間体を利用する
２．光カップリング：４５０ｎｍでのＬＥＤ Ｇｅｎ １ ２４ワットで照射する、０．２５ｍＬ分の流量でのＶａｐｏｒｔｅｃｈ Ｅａｓｙ Ｍｅｄｃｈｅｍフロー反応器（滞留時間４０分）
３．ＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２
化合物１８９、１９０、及び１９１
１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシプロピル）インドール－３－カルボニトリル（１８９）、１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（１－メトキシプロピル）インドール－３－カルボニトリル（１９０）、及び１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－［（Ｅ）－プロプ－１－エニル］インドール－３－カルボニトリル（１９１）
Figure 2023520207000185
 ステップ１．１－（４－フルオロフェニル）－２－（１－ヒドロキシプロピル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｃ９６）の合成
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－インドール－３－カルボニトリル（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の冷（－７８℃）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム（０．６４ｍＬのペンタン中１．７Ｍ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。１時間後、反応混合物を、プロパナール（０．０７ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を、－７８℃で１時間保持し、次いで、室温まで温めた。２時間後、混合物を水に希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、７８ｍｇの生成物を得た。１－（４－フルオロフェニル）－２－（１－ヒドロキシプロピル）－５－メトキシ－インドール－３－カルボニトリル（５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３５－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．６６－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．７４（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２４．１３、実測値３２５．１５（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシプロピル）インドール－３－カルボニトリル（１８９）、１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（１－メトキシプロピル）インドール－３－カルボニトリル（１９０）、及び１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－［（Ｅ）－プロプ－１－エニル］インドール－３－カルボニトリル（１９１）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１－（４－フルオロフェニル）－２－（１－ヒドロキシプロピル）－５－メトキシ－インドール－３－カルボニトリルＣ９５（０．０７６ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の冷（－７８℃）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中のトリブロモボラン（０．７０ｍＬの１Ｍ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。９０分後、反応温度を室温まで上昇させた。２時間後、混合物を４℃で２日間保持し、次いで、追加のトリブロモボラン（０．３０ｍＬの１Ｍ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１時間撹拌し、水に希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（０～１００％、０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＲＦ ＩＳＣＯ、Ｃ１８カラム、３０ｇ）によって精製して、所望の生成物を得た。
生成物１８９：１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシプロピル）インドール－３－カルボニトリル（ＴＦＡ塩）（７．２ｍｇ、７％）。ラセミ混合物。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．４１（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．６５（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．８６－１．４９（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１０．１１、実測値３１１．１５（Ｍ＋１）＋．
生成物１９０：１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（１－メトキシプロピル）インドール－３－カルボニトリル（３８ｍｇ、４４％）。ラセミ混合物。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２９（ｑ，Ｊ＝８．９，８．２ Ｈｚ，５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｑ，Ｊ＝１３．９，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２４．１３、実測値３２５．１５（Ｍ＋１）＋．
生成物１９１：１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－［（Ｅ）－プロプ－１－エニル］インドール－３－カルボニトリル（５．５ｍｇ、８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３６－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．００－６．６７（ｍ，３Ｈ），６．２３－６．０３（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９２．１０、実測値２９３．１５（Ｍ＋１）＋．
化合物１９２
５－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシプロピル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１９２）
Figure 2023520207000186
 化合物１９２を、Ｃ２０の合成に記載されるように、４－フルオロヨードベンゼンの代わりに４－ヨード－２－メチルピリジンを使用して、１８９と同じ様式で調製した。ｔｅｒｔ－ブチルリチウムとのリチオ化及びプロパナールとのアルキル化に続いて、フェノール上のメチル保護基の三臭化ホウ素除去が行われた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．０５－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．６５（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１９３
６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１９３）
Figure 2023520207000187
 ステップ１．６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｃ９７）の合成
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール－３－カルバルデヒドＣ６４（０．５５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ－ＨＣｌ（０．１７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、水（１０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、５５４ｍｇの生成物を得た。１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－６－メチル－インドール－３－カルバルデヒドオキシム（９７％）。
ジオキサン（１０．０ｍＬ）及びピリジン（２．０ｍＬ、２４．７３ｍｍｏｌ）中の生成物（５５４ｍｇ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．７４ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、閉じたバイアル中で２４時間、１００℃で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、水（１００ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２８０ｍｇの生成物を得た。６－フルオロ－１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール－３－カルボニトリル（５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２６－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４０．１４、実測値３４１．２２（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．合成６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１９３）
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－５－メトキシ－インドール－３－カルボニトリルＣ９７（０．１１７ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、トリブロモボラン（１．０ｍＬの１Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加よりクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８３ｍｇの生成物を得た。６－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－カルボニトリル（７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，３Ｈ）．１．３２（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２６．１２、実測値３２７．１９（Ｍ＋１）＋．
化合物１９４
１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１９４）
Figure 2023520207000188
 ステップ１．５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｃ９８）の合成
ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）を、ジクロロニッケル；１，２－ジメトキシエタン（０．００５ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（０．００６ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルをゴムセプタムで密封し、内容物を５分間撹拌すると、溶液は緑色になった。５－ベンジルオキシ－２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）インドール－３－カルボニトリルＳ３３（０．０８２ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（テトラヒドロピラン－４－イル）ボラヌイド（カリウムイオン（１））（０．０５３ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、２、６－ルチジン（０．０３６ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）、及び［Ｉｒ｛ｄＦＣＦ３ｐｐｙ｝（ｂｐｙ）］ＰＦ６（六フッ化リンイオン）（０．００５ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、続いて、１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）（無水、使用前に窒素で１０分間スパージした）に添加した。内容物を、セプタムで密封された第２の１０ｍＬバイアルに濾過し、排出し、窒素ガスを充填した。全溶液を、４５０ｎｍでのＶａｐｏｒｔｅｃｈ ＬＥＤ Ｇｅｎ １２４ワットで照射する、０．２５ｍＬ分の流量でのＶａｐｏｒｔｅｃｈ ｅａｓｙ Ｍｅｄｃｈｅｍフロー反応器に通した（滞留時間４０分）。生成物を収集し、溶媒の大部分を減圧下で除去した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、３６ｍｇの生成物を得た。５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－カルボニトリル（４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６０－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．２３（ｍ，８Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１２－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，，２Ｈ），１．７４－１．６９（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２６．１７、実測値４２７．１９（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１９４）の合成
窒素でパージした、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－ｙｌ－インドール－３－カルボニトリルＣ９８（０．０３６ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排出し、水素でパージし、水素雰囲気下で２時間撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１８ｍｇの生成物を得た。１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－カルボニトリル（６１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３６．１３、実測値３３７．１１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３３（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），４．１２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，１．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７０（ｍ，，２Ｈ）．
化合物１９５～２０３
化合物１９５～２０３（表１５）を、化合物１９４の調製に使用される方法を使用して、Ｓ３３又はＳ３２から調製した。反応には、適切なアルキルボロン酸塩を使用した。
Figure 2023520207000189
Figure 2023520207000190
Figure 2023520207000191
 １．最終脱保護ステップ：ＨＣｌ（４Ｍ溶液）、ジオキサン、室温。
２．最終脱保護ステップ：ＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２
３．化合物はラセミ混合物である
４．最終脱保護ステップ：Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＡｃ
化合物２０４
５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（２０４）
Figure 2023520207000192
 ステップ１．５－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｃ９９）の合成
ＤＭＳＯ（２．０８４ｍＬ）中の２－（５－ベンジルオキシ－２－ブロモ－フェニル）アセトニトリル（０．２００ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８０ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．０２６ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ヨード銅（０．０２１ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－メチルプロパナール（０．０７５ｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（０．５００ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、１００℃のマイクロ波反応器で照射した。２０時間後、混合物を室温まで冷却し、開封し、次いで、１００℃まで６時間再加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１４０ｍｇの生成物を得た。５－ベンジルオキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．２９（ｍ，６Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｐ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，７Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９０．１４、実測値２９１．１５（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．１－アリル－５－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｃ１００）の合成
５－ベンジルオキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリルＣ９９（０．０９７ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、１－メチルピロリジン－２－オン（１．０ｍＬ）を添加し、続いて、６０％水素化ナトリウム（０．０４７ｇ、６０％ｗ／ｗ、１．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、３－ブロモプロプ－１－エン（０．０７０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、０℃まで冷却し、ＨＣｌ（１．０ｍＬの１Ｍ、１．００ｍｍｏｌ）でクエンチした。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した（１３４ｍｇ）。得られた残渣を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、８０ｍｇの生成物を得た。１－アリル－５－ベンジルオキシ－２－イソプロピル－インドール－３－カルボニトリル（８２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３０．１７、実測値３３１．１６（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（２０４）の合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１－アリル－５－ベンジルオキシ－２－イソプロピル－インドール－３－カルボニトリルＣ１００（０．０８１ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０９８ｍｇの１０％）を添加した。反応混合物を排出し、水素でパージし、水素雰囲気下で１時間撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、５１ｍｇの生成物を得た。５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１－プロピル－インドール－３－カルボニトリル（８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３１－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｐ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，７Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４２．１４、実測値２４３．１２（Ｍ＋１）＋．
化合物２０５
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（２０５）
Figure 2023520207000193
 化合物２０５を、化合物２０４の調製でＣ９９について記載されるように、ピバルデヒドとの銅媒介性カップリング及び環化により、２－（５－ベンジルオキシ－２－ブロモ－フェニル）アセトニトリルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２２－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．０９（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２０６
１－（３－シアノ－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－Ｓ－メチルメタンスルフィンアミド（２０６）
Figure 2023520207000194
 ステップ１－（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）－Ｎ－メチルメタンアミン（Ｃ１０２）の合成
１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－５－（メトキシメトキシ）インドール－３－カルボニトリルＳ３４（０．２０６ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミノ－ジメチル－オキソ－
Figure 2023520207000195
６－スルファン（０．０６６ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで５分間バブリングし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２７ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．３１５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、１２０℃で１７時間、マイクロ波反応器で照射した。次いで、混合物を、セライトを通して濾過し、シリカゲルに濃縮した。得られた残渣を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、２つの生成物を得た。６４ｍｇの２－［［ジメチル（オキソ）－
Figure 2023520207000196
６－スルファニリデン］アミノ］－１－（４－フルオロフェニル）－５－（メトキシメトキシ）インドール－３－カルボニトリルＣ１０１（２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４７－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８７．１、実測値３８８．１（Ｍ＋１）＋．６１ｍｇの２－［（アミノ－メチル－オキソ－
Figure 2023520207000197
６－スルファニリデン）メチル］－１－（４－フルオロフェニル）－５－（メトキシメトキシ）インドール－３－カルボニトリルＣ１０２（２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８７．１、実測値３８８．１（Ｍ＋１）＋．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１１３．７６．１３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １６３．３２（ｓ），１６０．０５（ｓ），１５２．９３（ｓ），１５２．７９（ｓ），１５１．７１（ｓ），１３１．６５（ｓ），１３１．０７（ｓ），１２９．３０（ｄ），１２９．１８（ｄ），１２３．５０（ｓ），１１６．３８（ｄ），１１６．０８（ｄ），１１０．４６（ｄ），１１０．１５（ｄ），１０５．５５（ｄ），９５．７６（ｔ），８６．６０（ｓ），７１．０４（ｄ），５５．９８（ｔ），４９．５１（ｔ）．
ステップ２．１－（３－シアノ－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－Ｓ－メチルメタンスルフィンアミド（２０６）の合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１－（３－シアノ－１－（４－フルオロフェニル）－５－（メトキシメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－Ｓ－メチルメタンスルフィンアミドＣ１０２（０．０４５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化水素（０．３００ｍＬの１２Ｍ水溶液、３．６００ｍｍｏｌ）で、５０℃で２時間処理した。反応混合物を蒸発させた。得られた残渣を、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、２２ｍｇの生成物を得た。１－（３－シアノ－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－Ｓ－メチルメタンスルフィンアミド（４６％）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４３．１、実測値３４４．１（Ｍ＋１）＋．
化合物２０７
７－アミノ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－インドール－３－カルボニトリル
（２０７）
Figure 2023520207000198
 化合物２０７を、化合物２０６の調製でＣ１０１について記載されるように、１－イミノテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－１－オキシドとパラジウムカップリングすることにより、２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－５－（メトキシメトキシ）インドール－３－カルボニトリルＳ３４から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．３３－２．１５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２０８
１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（２０８）
Figure 2023520207000199
 ジオキサン（０．５５０ｍＬ）中の７－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－インドール－３－カルボニトリルＣ１９（０．０５０ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（０．０３３ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．００９ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．０５８ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃まで１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水及びＥｔＯＡｃに希釈した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、２７ｍｇの生成物を得た。１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２，７－ジメチル－インドール－３－カルボニトリル（６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９４．１、実測値２９５．２（Ｍ＋１）＋．
化合物２０９及び２１０
Figure 2023520207000200
 １．最終脱保護ステップ：Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ
化合物２１１
６－アミノ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（２１１）
Figure 2023520207000201
ステップ１：５－（ベンジルオキシ）－６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（Ｃ１０３）の合成
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－６－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－インドール－３－カルボニトリルＣ１８（０．１００ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（０．０４１ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．２１８ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。追加のジフェニルメタンイミン（０．０４１ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）、キサントホスＰｄ Ｇ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．２１８ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で６．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、８３ｍｇの生成物を得た。６－（ベンズヒドリリデンアミノ）－５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－インドール－３－カルボニトリル（６４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４９．２２、実測値５５０．３１（Ｍ＋１）＋．
ステップ２：６－アミノ－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（２１１）の合成
ＴＨＦ（０．６００ｍＬ）中の６－（ベンズヒドリリデンアミノ）－５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－インドール－３－カルボニトリルＣ１０３（０．０８３ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．２５０ｍＬの２Ｍ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温温度で１時間撹拌し、混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈し、真空中で濃縮し、ヘプタンで粉砕して、５８ｍｇの生成物を得た。６－アミノ－５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－インドール－３－カルボニトリル（塩酸塩）（８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６７－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．２５（ｍ，７Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８５．１６、実測値３８６．２４（Ｍ＋１）＋．
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の脱保護アニリン６－アミノ－５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－インドール－３－カルボニトリル（塩酸塩）（０．０２１ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．００６ｇの１０％ｗ／ｗ、０．００６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（０～１００％、０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＲＦ ＩＳＣＯ、Ｃ１８カラム、３０ｇ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮して、４．７ｍｇの生成物を得た。６－アミノ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－インドール－３－カルボニトリル（３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２５－７．０３（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，８Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９５．１１、実測値２９５．５５（Ｍ＋１）＋．
化合物２１２
７－アミノ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－インドール－３－カルボニトリル
（２１２）
Figure 2023520207000202
 化合物２１２は、化合物２１１の調製でＣ１０３について記載されるように、ジフェニルメタンイミンとパラジウムカップリングすることにより、５－ベンジルオキシ－７－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－インドール－３－カルボニトリルＳ３１から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９５．１１、実測値２９５．３７（Ｍ＋１）＋．
化合物２１３
３－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－１－スルホンアミド（２１３）
Figure 2023520207000203
 ステップ１．３－（アゼチジン－３－イル）－５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール（Ｃ１０４）の合成
２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（１２．８ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドールＳ８（０．７２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（０．６６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（１．８０ｍＬ、１１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．５９ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで加熱し、３日間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（９．６ｍＬのジオキサン中４Ｍ、３８．４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を、室温で１時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、得られた水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１３６ｍｇの生成物を得た。３－（アゼチジン－３－イル）－５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール（１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．００（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５７－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２８．２、実測値４２８．０（Ｍ＋１）。
ステップ２．３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－１－スルホンアミド（Ｃ１０５）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２中の３－（アゼチジン－３－イル）－５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドールＣ１０４（０．０４０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ－メチルスルファモイルクロリド（０．０１４ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４９ｍｇの生成物を得た。３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－１－スルホンアミド（５９％）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ計算値５２１．８、実測値５２２．８（Ｍ＋１）＋の混合物を得た。
ステップ３．３－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－１－スルホンアミド（２１３）の合成
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－Ｎ－メチル－アゼチジン－１－スルホンアミドＣ１０５（０．０２９ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージした。Ｐｄ／Ｃ（０．００６ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ）反応混合物を排出し、水素でパージし、水素雰囲気下で３０分間撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１９ｍｇの生成物を得た。３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－Ｎ－メチル－アゼチジン－１－スルホンアミド（７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８２－６．６５（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，６Ｈ）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３１．１８、実測値４３１．１９（Ｍ＋１）＋．
化合物２１４
Ｎ－（（３－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）アセトアミド（２１４）
Figure 2023520207000204
 化合物２１４を、２１３の調製でＣ１０５について記載されるように、Ｎ－アセチルスルファモイルクロリドを使用して、３－（アゼチジン－３－イル）－５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドールから調製した。ＥｔＯＡｃ中のＰｄ／Ｃによる水素化により、最終生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１６－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８０－６．６７（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．２３（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，６Ｈ），１．２５－１．１９（ｍ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５９．１６、実測値４５９．９４（Ｍ＋１）＋．
化合物２１５
３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブタンカルボニトリル（２１５）
Figure 2023520207000205
 ステップ１．トランス－３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル（Ｃ１０６）及びシス－３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル（Ｃ１０７）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドールＳ８（０．５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、３－オキソシクロブタンカルボニトリル（０．２６ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルシラン（０．６５ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２１ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、５０℃で１８時間加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、２００ｍｇの生成物を得た。３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブタンカルボニトリル。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５２．２、実測値４５２．１（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブタンカルボニトリル（２１５）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブテン－カルボニトリルＣ１０７（０．２００ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージした。Ｐｄ／Ｃ（０．０６０ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ）反応混合物を排出し、水素でパージし、水素雰囲気下で２時間撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１１０ｍｇの生成物を得た。３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブタンカルボニトリル（６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．０８（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６２．１８、実測値３６１．４４（Ｍ＋１）＋．
化合物２１６
Ｎ－（（３－（１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）アセトアミド（２１６）
Figure 2023520207000206
 化合物２１６を、Ｃ１０９の調製で記載されるように、４－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボニトリルを使用して、５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール（Ｓ８）から調製した。ＥｔＯＡｃ中のＰｄ／Ｃによる水素化により、最終生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．０１３－６．９９（ｍ，４Ｈ），６．６７－６．５０（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄｑ，Ｊ＝５．０，３．１，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．００（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｐ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．７ Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ実測値３７９．７（Ｍ＋１）＋．
化合物２１７
１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－３－［３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロブチル］インドール－５－オール
（２１７）
Figure 2023520207000207
 ステップ１．３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロブチル）－５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－イソプロピル－１Ｈ－インドール（Ｃ１０８）の合成
ｍ－キシレン（１０ｍＬ）中のアジド（トリブチル）スタンナン（０．２６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブタンカルボニトリルＣ１０７（０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、１８０℃で１８時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に希釈した。有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１３０ｍｇの生成物を得た。５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－３－［３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロブチル］インドール（６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２．１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－３－［３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロブチル］インドール－５－オール（２１７）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－３－［３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロブチル］インドールＣ１０８（０．１３０ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージした。Ｐｄ／Ｃ（０．０５０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ）。反応混合物を排出し、水素でパージし、水素雰囲気下で２時間撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製し、７４ｍｇの生成物を得た。１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－３－［３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロブチル］インドール－５－オール（６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．２１（ｍ，２Ｈ），４．０４－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０５．２、実測値４０４．６（Ｍ＋１）＋．
化合物２１８
１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－３－［３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロブチル］インドール－５－オール（２１８）
Figure 2023520207000208
 化合物２１８を、２１７の調製で記載されるように、５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール（Ｓ５）から調製した。ＥｔＯＡｃ中のＰｄ／Ｃによる水素化により、最終生成物を得た。ＣＨ３ＣＮ／水（０～１００％、０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＲＦ ＩＳＣＯ、Ｃ１８カラム、３０ｇ）による精製により、トランス異性体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４４－７．２２（ｍ，３Ｈ），６．６３－６．５１（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１９（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４７．２１、実測値４４８．０３（Ｍ＋１）＋．
化合物２１９及び２２０
シス－３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－Ｎ－メチルスルホニル－シクロブタンカルボキサミド（２１９）及びトランス－３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－Ｎ－メチルスルホニル－シクロブタンカルボキサミド（２２０）
Figure 2023520207000209
 ステップ１．シス－３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メタヒル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－Ｎ－メチルスルホニル－シクロブタンカルボキサミド（Ｃ１０９）及びトランス－３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－Ｎ－メチルスルホニル－シクロブタンカルボキサミド（Ｃ１１０）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブタンカルボン酸（０．３８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．０９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）のシス／トランス混合物の溶液を、室温で３日間撹拌した。混合物を水に希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、生成物を得た。シス異性体３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－Ｎ－メチルスルホニル－シクロブタンカルボキサミドＣ１１０（６０ｍｇ、２４％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４８．２、実測値５４９．０．トランス異性体３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－Ｎ－メチルスルホニル－シクロブタンカルボキサミドＣ１１１（１０６ｍｇ、４１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４８．２、実測値５４９．７（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９１－６．７７（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．２５－１．１３（ｍ，６Ｈ）．
ステップ２．シス－３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－Ｎ－メチルスルホニル－シクロブタンカルボキサミド（２１９）及びトランス－３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－Ｎ－メチルスルホニル－シクロブタンカルボキサミド（２２０）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－Ｎ－メチルスルホニル－シクロブタンカルボキサミド（０．０６０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージした。Ｐｄ／Ｃ（０．０３０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ）反応混合物を排出し、水素でパージし、水素雰囲気下で２時間撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、３６ｍｇの生成物を得た。３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］－Ｎ－メチルスルホニル－シクロブタンカルボキサミド（７１％）。トランス異性体：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．６５－６．４０（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５８．２、実測値４５８．５（Ｍ＋１）＋．シス異性体ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５８．２、実測値４５９．０（Ｍ＋１）＋．
化合物２２１及び２２２
トランス－５［３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブチル］－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン（２２１）及びシス－５－［３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブチル］－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン（２２２）
Figure 2023520207000210
 ステップ１．３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブタンカルボヒドラジド塩酸塩（Ｃ１１１）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブタンカルボン酸（０．６０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール－水和物（０．２５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－アミノカルバメート（０．２０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水に希釈し、有機層を分離し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、６１５ｍｇの生成物を、シス及びトランス異性体の混合物として得た。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブタンカルボニル］－アミノ］カルバメート（８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８８－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝４４．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝４０．４，９．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝９．３，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝２２．９ Ｈｚ，９Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８５．３、実測値５８６．０（Ｍ＋１）＋．
ＨＣｌ（７．０ｍＬのジオキサン中４Ｍ溶液、２８．０ｍｍｏｌ）中のヒドラジド生成物（０．６０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌し、乾燥するまで濃縮して、５３４ｍｇの生成物を得た。粗生成物を、ステップ２で更に精製することなく使用した。３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブタンカルボヒドラジドＨＣｌ（１００％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８５．２、実測値４８６．０（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．５－［３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブチル］－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン（Ｃ１１２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中の３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブタンカルボヒドラジド（塩酸塩）Ｃ１１１（０．５００ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４００ｍＬ、２．８７０ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．２００ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。別の１００ｍｇのカルボニルジイミダゾールを添加し、反応物を２０分間撹拌した。次いで、反応物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を、０～６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、３００ｍｇの生成物を得た。５－［３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブチル］－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン（６１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１１．２、実測値５１２．０（Ｍ＋１）＋．
ステップ３．トランス－５－［３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブチル］－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン（２２１）及びシス－５－［３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブチル］－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン（２２２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５－［３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブチル］－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オンＣ１１２（０．３００ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＢＢｒ３（０．６４５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液、０．６４５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を水でクエンチし、有機層を乾燥するまで濃縮した。粗残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（０～１００％、０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＲＦ ＩＳＣＯ、Ｃ１８カラム、３０ｇ）によって精製して、生成物をシス及びトランス生成物の混合物として得た。トランス生成物（２２１）：５－［３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブチル］－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン（３５ｍｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１６－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．８，３．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２１．２、実測値４２２．０（Ｍ＋１）＋．シス生成物（２２２）：５－［３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブチル］－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン（７８ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．００（ｍ，３Ｈ），６．７８－６．７１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔｔ，Ｊ＝１０．５，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔｔ，Ｊ＝１０．０，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｐ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．２９－１．２６（ｍ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２１．１８０１８、実測値４２２．０（Ｍ＋１）＋．
化合物２２３及び２２４
トランス－３［３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロブチル］－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オン（２２３）及びシス－３－［３－［１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－インドール－３－イル］シクロブチル］－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オン（２２４）
Figure 2023520207000211
 化合物２２３及び２２４を、２２１及び２２２の調製で記載されるように、５－（ベンジルオキシ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール（Ｓ５）から調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中の三臭化ホウ素によるベンジル脱保護により、最終生成物を得た。ＳＦＣキラルクロマトグラフィーによる精製により、個々の異性体を得た。トランス－異性体（２２３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３２（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，７．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．７２－６．５８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝２５．７ Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，８Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６３．２、実測値４６４．０（Ｍ＋１）＋．シス異性体（２２４）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．２，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝１０．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６３．２、実測値４６４．０（Ｍ＋１）＋．
化合物２２５及び２２６
トランス－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－２－イソプロピル－インドール－５－オール（２２４）及びシス－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－２－イソプロピル－インドール－５－オール（２２５）
Figure 2023520207000212
 ステップ１．［３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブチル］メタノール（Ｃ１１３）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール（０．３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び３－（ヒドロキシメチル）シクロブタノン（０．１０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３ＳｉＨ（０．７０ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃まで加熱し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、２８０ｍｇの生成物を得た。［３－［５－ベンジル－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブチル］メチル２，２，２－トリフルオロアセテート（６３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５３．２、実測値５５４．８（Ｍ＋１）＋．ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＮａＯＨ（４．０ｍＬの２Ｍ、８．０ｍｍｏｌ）中の生成物エステルの溶液。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３に中和した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２１５ｍｇの生成物を得た。［３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブチル］メタノール（５８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５７．２、実測値４５８．５（Ｍ＋１）＋．
ステップ２．トランス－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－２－イソプロピル－インドール－５－オール（２２５）及びシス－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－２－イソプロピル－インドール－５－オール（２２６）の合成
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の［３－［５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール－３－イル］シクロブチル］メタノールＣ１１３（０．２２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排出し、水素でパージし、水素雰囲気下で２時間撹拌した。粗混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製して、１２ｍｇのトランス生成物を得た。トランス－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－２－イソプロピル－インドール－５－オール（６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８（ｂｒ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｔｔ，Ｊ＝９．５，３．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．２７－１．１８（ｍ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６７．２、実測値３６８．０（Ｍ＋１）＋．シス生成物１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－２－イソプロピル－インドール－５－オール（８５ｍｇ、４５％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．７８－６．６４（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．７２（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｐ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．５３（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．０８（ｍ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６７．２、実測値３６８．７（Ｍ＋１）＋．
化合物２２７
１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－３－［３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロブチル］インドール－５－オール（２２７）
Figure 2023520207000213
 化合物２２７を、２２５及び２２６の調製で記載されるように、５－ベンジルオキシ－１－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－イソプロピル－インドール（Ｓ８）から調製した。ＥｔＯＡｃ中のＰｄ（ＯＨ）２による水素化により、最終生成物を得た。ＣＨ３ＣＮ／水（０～１００％、０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＲＦ ＩＳＣＯ、Ｃ１８カラム、３０ｇ）による精製により、シス－異性体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５０－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．４，１０．５，５．０ Ｈｚ，３Ｈ），６．８１－６．５７（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．７，１３．０，７．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．１２（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．７，２３．８，１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．５，１２．９，４．６ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６７．２、実測値３６８．０（Ｍ＋１）＋．
化合物のＡＡＴ調節因子特性を検出及び測定するためのアッセイ
Ａ．ＡＡＴ機能アッセイ（ＭＳＤアッセイＮＬ２０－ＳＩ細胞株）
アルファ－１アンチトリプシン（ＡＡＴ）は、それらに共有結合することによって酵素を不活化するＳＥＲＰＩＮ（セリンプロテアーゼ阻害剤）である。このアッセイは、ヒト好中球エラスターゼ（ｈＮＥ）と不可逆的な複合体を形成するＡＡＴの能力を決定することによって、開示される化合物１～２２７の存在下での試料中の機能的に活性なＡＡＴの量を測定した。実践では、試料（細胞上清、血液試料、又はその他）を、過剰なｈＮＥとともにインキュベートして、ＡＡＴ－エラスターゼ複合体が試料中の全ての機能的ＡＡＴと形成されることを可能にした。次いで、この複合体を、抗ＡＡＴ抗体でコーティングしたマイクロプレートに捕捉した。プレートに捕捉された複合体を、標識された抗エラスターゼ抗体で検出し、試料中に存在する濃度範囲に及ぶＡＡＴ標準のセットを使用して定量化した。Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）プレートリーダー、Ｓｕｌｆｏタグ標識、及びマイクロプレートを使用して、高い感度及び広範なダイナミックレンジをもたらした。
Figure 2023520207000214
Figure 2023520207000215
 アッセイプロトコル
１日目細胞培養
１．Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｐ／Ｓ）を含むＯｐｔｉＭＥＭ（商標）においてヒトＺ－ＡＡＴを発現するＮＬ２０ヒト気管支上皮細胞を採取する
２．３０μＬ中１６，０００個の細胞／ウェルで播種する（３８４ウェルプレート）
３．プレートを最大速度（１２００ｒｐｍ）まで短時間遠心分離し、プレートを３７℃のインキュベーターの中に一晩置く
２日目：化合物添加及び捕捉抗体によるプレートのコーティング
化合物添加：
１．フード内のｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して、ドキシサイクリン（１：１０００ストック＝最終０．１μＭ）を含む４０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ（商標）（Ｐ／Ｓ）を、化合物プレートの各ウェルに分注する
２．インキュベーターから細胞プレートを取り出し、反転／ブロットし、直ちにＢｒａｖｏに取り、化合物を移す
３．プレートをインキュベーターに一晩戻す
ＭＳＤプレートをコーティングする
１．捕捉抗体（ポリクローナルヤギ抗ＡＡＴ）を、ＰＢＳ（ＢＳＡなし）中５μｇ／ｍＬ（１：２００）に希釈する。
２．標準カセットを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して、２５μＬの希釈した捕捉抗体を、ＭＳＤ ３８４ウェル高結合プレートの全ウェルに分注する。
３．４℃で一晩インキュベートする
ブロッカーＡ（ＢＳＡ）溶液を調製する
１．製造業者の指示に従って、５％ ＭＳＤブロッカーＡ（ＢＳＡ）の溶液を調製する。
２．必要に応じて、５％ ＭＳＤブロッカーＡをＰＢＳ中で１％（ブロッカーＡ）まで更に希釈する。
３日目：ＭＳＤアッセイを実行する
プレートをブロックする
１．１枚のプレートを、５０μＬの洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）で洗浄し、３５μＬの５％ブロックＡ緩衝液を添加し、洗浄機ディスペンサー上で非特異的結合をブロックする
２．プレートを振盪機上で６００ｒｐｍにおいて１時間回転させる
Ｍ－ＡＡＴ標準を調製する
１．Ｍ－ＡＡＴストックを１％ＢＳＡブロッカーＡ中で１．６μｇ／ｍＬまで希釈し（－７０℃で保存）、次いで、１％ブロッカーＡ中で１２×１：２連続希釈液を調製する
２．ＭＳＤプレート上の最高の出発最終濃度は、３２０ｎｇ／ｍＬである。これらの希釈液は、最終濃度３２０、１６０、８０、４０、２０、１０、５、２．５、１．２５、０．６２５、０．３１２、０．１５６ｎｇ／ｍＬに対応する。
希釈プレート
１．Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを用いて、カラム１／２４（標準）を除く全てのウェルに、８０μＬの１％アッセイ緩衝液を添加する。
２．希釈した標準をカラム１及び２４に添加する。
３．希釈プレートを１２００ｒｐｍで短期間遠心分離する
細胞プレート
１．１６ピン吸引器を使用して、フード内の細胞プレートから標準を有するであろうカラムを吸引する
ヒト好中球エラスターゼ（ｈＮＥ）を調製する
１．１％ブロッカーＡ中で希釈することによって、１μｇ／ｍＬのヒト好中球エラスターゼを調製する。
ａ．小型の１００μｇバイアル－１ｍＬのＰＢＳ（１００μｇ／ｍＬ）を添加する
ｉ．次いで、これは、１μｇ／ｍＬの最終濃度のために１％アッセイ緩衝液中で１：１００に希釈され得る。
ＭＳＤ－ｈＮＥ（２０μＬ／ウェル）を添加する
１．ＭＳＤプレートが少なくとも１時間ブロックされた後、１枚のプレートを５０μＬの洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）で洗浄し、次いで、２０μＬのｈＮＥを各ウェルに添加する。
Ｂｒａｖｏ－細胞プレート－希釈プレート－ＭＳＤプレート
Ｂｒａｖｏを使用して、細胞プレートから１０μＬを吸引し、希釈プレートに移す（９倍希釈）
１．３×２５μＬを混合し、次いで、５μＬを吸引し、ＭＳＤプレートに移す（５倍希釈）
２．３×１０μＬを混合する。合計の希釈は、４５倍である。
３．プレートを６００ｒｐｍで１．５時間振盪する
機能的検出ｈＮＥ抗体を添加する
１．１枚のプレートを洗浄緩衝液で洗浄する
２．１％ブロッカーＡ中で０．４５μｇ／ｍＬ（１：２０００）まで希釈された２５μＬのＳｕｌｆｏタグ付き抗エラスターゼモノクローナルマウス抗エラスターゼ）を、洗浄機／ディスペンサーを使用して機能的活性ＭＳＤプレートの全てのウェルの中に添加する
注：十分なシグナルのために必要とされる希釈が、各新規ロットの標識抗体について決定されなければならない。
３．６００ｒｐｍで１時間振盪しながら、室温でインキュベートする。
最終洗浄及びＭＳＤ画像読み取り
１．１枚のプレートを洗浄し、２５μＬの洗浄緩衝液をプレートに添加する。
２．２つの読み取り緩衝液を作製する
３．洗浄緩衝液をＭＳＤプレートから除去する
４．Ｂｒａｖｏを使用して、３５μＬの２つの読み取り緩衝液をＭＳＤプレートに移し、ＭＳＤに取り、直ちに読み取る
ＭＳＤ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ ４．０ソフトウェアにおけるデータ分析及びＥＣ５０値を、Ｇｅｎｅｄａｔａを使用して決定した。データについては表１７を参照されたい。
Ｂ．生化学アッセイ（Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイ）
このアッセイは、精製されたＺ－ＡＡＴタンパク質及び精製されたヒト好中球エラスターゼ（ｈＮＥ）を使用して、Ｚ－ＡＡＴ ＳＥＲＰＩＮ活性に対する化合物１～２２７の調節を測定した。通常、活性単量体Ｚ－ＡＡＴが、トリプシン又はエラスターゼなどのプロテアーゼに遭遇すると、ＡＡＴ及びプロテアーゼの両方が不可逆的に不活化される、１：１の共有結合性「自殺」複合体を形成する。しかしながら、Ｚ－ＡＡＴに結合する化合物は、ＳＥＲＰＩＮ活性の減少をもたらし得る。そのような場合、プロテアーゼが化合物結合Ｚ－ＡＡＴに遭遇すると、プロテアーゼは、それ自体が不活性化されることなく、Ｚ－ＡＡＴを切断及び不活性化する。
材料
試薬
ＰＢＳ緩衝液（培地調製物）＋０．０１％ ＢＲＩＪ（登録商標）３５洗剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号２０３７２８）
Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ培地（Ｆｉｓｈｅｒ １１０５８－０２１）
ヒト好中球エラスターゼ（ｈＮＥ、Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ番号１６－１４－０５１２００）
３．４μＭストック（０．１ｍｇ／ｍＬ）を、５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ５．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ中で調製し、－８０℃で保存した
エラスターゼ基質Ｖ（ＥＳ Ｖ、蛍光ペプチド基質ＭｅＯＳｕｃ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－ＡＭＣ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号３２４７４０）
ＤＭＳＯ中の２０ｍＭストックを－２０℃で保存した
ヒト血漿からの精製されたＺ－ＡＡＴタンパク質；
患者番号０６１－ＳＳＮ由来の１２．９μＭ（０．６７ｍｇ／ｍＬ）のＺ－ＡＡＴ Ｖｅｒｔｅｘ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ試料４９４２を－８０℃で保存した
プレート
Ｃｏｒｎｉｎｇ ４５１１（３８４ウェル黒色低体積）
機器
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）
アッセイプロトコル
化合物とのＺ－ＡＡＴの事前インキュベーション
１．７．５μＬのＺ－ＡＡＴ（２０ｎＭ）を、ＧＣＡプレートで化合物１～２２７とともに室温で１時間インキュベートした
ｈＮＥの添加
１．７．５ｕｌのＨＮＥ溶液（ＰＢＳ＋０．０１％ＢＲＩＪ（登録商標）３５中の３ｎＭ）をＧＣＡプレートの中に添加した
２．プレートを３０分間インキュベートし、Ｚ－ＡＡＴ／ＨＮＥ自殺複合体の形成を可能にする。
基質の添加及びＰＥ Ｅｎｖｉｓｉｏｎでのプレートの読み取り
１．７．５μＬの基質（ＰＢＳ＋０．０１％ＢＲＩＪ（登録商標）３５中のエラスターゼ基質（ＥＳ Ｖ）の３００μＭ溶液）を、ウェル毎にＧＣＡプレートの中に分注した
２．直ちに、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで読み取る。
Ｃ．化合物１～２２７のＥＣ５０及びＺ－ＡＡＴエステラーゼ活性データ
式（Ｉ）の化合物は、ＡＡＴ活性の調節因子として有用である。以下の表１７は、上記のＡ節に記載される手順を使用して、化合物１～２２７のＥＣ５０を示す。以下の表１７はまた、上記のＢ節に記載される手順を使用して、Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性も提供する。以下の表１７では、以下の意味を適用する。ＥＣ５０について：「＋＋＋」は、＜０．５μＭを意味し、「＋＋」は、０．５μＭ～２．０μＭを意味し、「＋」は、２．０μＭ超を意味する。ＩＣ５０について：「＋＋＋」は、＜２．０μＭを意味し、「＋＋」は、２．０μＭ～５．０μＭを意味し、「＋」は、５．０μＭ超を意味し、「Ｎ／Ａ」は、評価されていない活性を意味する。ＩＣ５０について、「Ｎ．Ｄ．」は、３０μＭまで検出されない活性を意味する。
Figure 2023520207000216
Figure 2023520207000217
Figure 2023520207000218
Figure 2023520207000219
Figure 2023520207000220
Figure 2023520207000221
他の実施形態
本説明は、開示される主題の単に例示的な実施形態を提供する。当業者は、本開示及び付随する特許請求の範囲から、以下の特許請求の範囲で定義される主題の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、修正、及び変形例がその中で行われ得ることを容易に認識するであろう。

Claims (37)

  1. 以下の構造式によって表される化合物、
    Figure 2023520207000222
     その互変異性体、前記化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｖ１及びＶ２が各々独立して、Ｎ又は－ＣＲ２であり、
    Ｕが、－ＯＨ又は－ＮＨ２であり、
    Ｘが、不在であるか、又は結合、－（ＣＲａＲａ）ｐ－、若しくは－Ｒａ’Ｃ＝ＣＲａ’－であり、
    Ｙが、不在であるか、又は結合、－（ＣＲｂＲｂ）ｑ－、若しくは－Ｒｂ’Ｃ＝ＣＲｂ’－であり、
    Ｔが、－ＣＲｃＲｃＣＯＯＨ、－ＣＲｃ＝ＣＲｃＣＯＯＨ、－ＣＮ、又は
    Figure 2023520207000223
     であり、
    Ｒａ及びＲｂが、各出現において、各々独立して、水素、ハロゲン、
    －ＯＨ、ベンジル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
    Ｒａ’及びＲｂ’が、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
    Ｒｃが、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、ベンジル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
    環Ａが、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６若しくはＣ１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであり、
    環Ｂが、Ｃ４－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６若しくはＣ１０アリール、ベンジル、又は５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｚが、－ＣＮ、
    Figure 2023520207000224
     であり、
    Ｔが－ＣＮではない場合、環Ｃが、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６若しくはＣ１０アリール、３～１２員ヘテロシクリル、又は５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｔが－ＣＮである場合、環Ｃが、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル又は３～１２員ヘテロシクリルであり、
    ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧが各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＣＲｐ（＝Ｎ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、
    －ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、又は－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑであり、
    ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧのうちのいずれか１つの前記Ｃ１－Ｃ６アルキル又は前記Ｃ２－Ｃ６アルケニルが、任意選択で、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、
    －ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｒＲｓ、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、
    －ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｒＲｓ、及び－Ｓ（＝Ｏ）ｒＮＲｐＲｑから選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒが、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又は３～６員ヘテロシクリルであり、
    Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒのうちのいずれか１つの前記Ｃ１－Ｃ４アルキルが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、
    －ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒのうちのいずれか１つの前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル又は前記３～６員ヘテロシクリルが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｓが、各出現において、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
    Ｒｓの前記Ｃ１－Ｃ４アルキルが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
    －ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｓの前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、前記フェニル、又は前記５若しくは６員ヘテロアリールが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、又は－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、
    Ｒ２が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲｈＲｉ、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ２の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、前記Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又は前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルが、任意選択で、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、－ＮＲｈＲｉ、－ＮＲｈＣ（＝Ｏ）Ｒｋ、－ＮＲｈＣ（＝Ｏ）ＯＲｋ、
    －ＮＲｈＣ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｊ、－ＮＲｈＳ（＝Ｏ）ｓＲｋ、－ＯＲｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｋ、
    －ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、－Ｓ（＝Ｏ）ｓＲｋ、及びＳ（＝Ｏ）ｓＮＲｈＲｉから選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｈ、Ｒｉ、及びＲｊが、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒｈ、Ｒｉ、及びＲｊのうちのいずれか１つの前記Ｃ１－Ｃ４アルキルが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、
    －ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｈ、Ｒｉ、及びＲｊのうちのいずれか１つの前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、
    －ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｋが、各出現において、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
    －ＯＲｋが、－ＯＨであることはできず、
    Ｒｋの前記Ｃ１－Ｃ４アルキルが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｋの前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、前記フェニル、又は前記５若しくは６員ヘテロアリールが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒ３及びＲ４が、各出現において、各々独立して、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＯＲｙ、－（＝Ｏ）ＮＲｖＳ（＝Ｏ）ｔＲｙ、－ＮＲｖＲｗ、
    －ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＮＲｗＲｘ、－ＮＲｖＳ（＝Ｏ）ｔＲｙ、－ＯＲｙ、
    －ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）ｔＲｙ、－Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＲｖＲｗ、
    －Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｐ（＝Ｏ）ＲｚＲｚ、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ３及びＲ４の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、前記Ｃ２－Ｃ６アルケニル、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又は前記５若しくは６員ヘテロアリールが、任意選択で、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－ＮＲｖＲｗ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、
    －ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＮＲｗＲｘ、－ＮＲｖＳ（＝Ｏ）ｒＲｙ、－ＯＲｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）ｔＲｙ、及び－Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＲｖＲｗから選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｖ、Ｒｗ、及びＲｘが、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロシクリル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
    Ｒｖ、Ｒｗ、及びＲｘのうちのいずれか１つの前記Ｃ１－Ｃ４アルキルが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、
    －ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｖ、Ｒｗ、及びＲｘのうちのいずれか１つの前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、前記５若しくは６員ヘテロシクリル、又は前記５若しくは６員ヘテロアリールが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、
    －ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｙが、各出現において、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５若しくは６員ヘテロシクリル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
    Ｒｙの前記Ｃ１－Ｃ４アルキルが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｙの前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、前記フェニル、前記５若しくは６員ヘテロシクリル、又は前記５若しくは６員ヘテロアリールが、任意選択で、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、
    －ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｚが、各出現において、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－ＯＨ、又は
    －Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、
    ｋ、ｎ、及びｏが各々独立して、０、１、２、及び３から選択される整数であり、
    ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、及びｔが各々独立して、１及び２から選択される整数である、化合物、その互変異性体、前記化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
  2. 式（ＩＩａ）によって表され、
    Figure 2023520207000225
     式中、
    Ｙが、不在であるか、又は結合、－ＣＲｂＲｂ－、若しくは－Ｒｂ’Ｃ＝ＣＲｂ’－であり、
    Ｒｂが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
    環Ｂが、任意選択で、Ｒ１で置換されており、環Ｂが、Ｃ４－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
    本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  3. 式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）によって表され、
    Figure 2023520207000226
     式中、
    Ｙが、不在であるか、又は結合、－ＣＲｂＲｂ－、若しくは－Ｒｂ’Ｃ＝ＣＲｂ’－であり、
    Ｒｂが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
    環Ｂが、任意選択で、Ｒ１で置換されており、環Ｂが、Ｃ４－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
    本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  4. Ｙが、不在であるか、又は結合、－ＣＨ２－、若しくは－ＨＣ＝ＣＨ－であり、本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  5. 式（ＩＩＩ）によって表され、
    Figure 2023520207000227
     式中、
    Ｘが、不在であるか、又は結合、若しくは－（ＣＲａＲａ）ｐ－であり、
    Ｒａが、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
    Ｒｃが、各出現において、独立して、水素、Ｆ、－ＯＨ、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２アルキル、又はＣ１－Ｃ２アルコキシであり、
    環Ｂが、任意選択で、Ｒ１で置換されており、環Ｂが、シクロブチル、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、
    本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  6. Ｘが、不在であるか、又は結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＨ３－、－ＣＨ２ＣＨ２－、若しくは－ＣＨＣＨ３ＣＨ２－であり、
    環Ｂが、任意選択で、Ｒ１で置換されており、環Ｂが、シクロブチル、フェニル、ピリジン－４－イル、又はピリミジン－４－イルであり、
    本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  7. 式（ＩＶ）によって表され、
    Figure 2023520207000228
     式中、
    Ｔが、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨＣＨ３ＣＯＯＨ、－ＣＨＣ２Ｈ５ＣＯＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、－ＣＦ２ＣＯＯＨ、
    －ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＯＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）ＣＯＯＨ、シアノ、－ＣＨ（ベンジル）ＣＯＯＨ、又は任意選択で、Ｒ３で置換された環Ａであり、
    Ｚが環Ｃである場合、環Ｃが、任意選択で、Ｒ４で置換されており、環Ｃが、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ２アルキル、又はＣ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
    ｋが、０、１、及び２から選択される整数であり、
    本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、又は－ＣＨ３であり、本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  9. Ｔが環Ａである場合、環Ａが、任意選択で、Ｒ３で置換されており、環Ａが、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
    本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  10. Ｔが環Ａである場合、環Ａが、任意選択で、Ｒ３で置換されており、環Ａが、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、フェニル、又は１若しくは２個の窒素原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  11. Ｔが環Ａである場合、環Ａが、任意選択で、Ｒ３で置換されており、環Ａが、
    Figure 2023520207000229
     から選択され、本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  12. Ｔが環Ａである場合、環Ａが、任意選択で、Ｒ３で置換されており、環Ａが、
    Figure 2023520207000230
     から選択され、本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  13. Ｚが環Ｃである場合、環Ｃが、任意選択で、Ｒ４で置換されており、環Ｃが、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルであり、本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  14. Ｚが環Ｃである場合、環Ｃが、任意選択で、Ｒ４で置換されており、環Ｃが、
    Figure 2023520207000231
     であり、本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  15. Ｚが環Ｃである場合、環Ｃが、任意選択で、Ｒ４で置換されており、環Ｃが、
    Figure 2023520207000232
     であり、本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  16. Ｚが、
    Figure 2023520207000233
     である場合、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧが各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＣＲｐ（＝Ｎ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＲｑ、又は－ＯＲｓであり、
    ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧのうちのいずれか１つの前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、任意選択で、シアノ及び－ＯＲｓから選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｐ及びＲｑが、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒｓが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  17. Ｚが、
    Figure 2023520207000234
     である場合、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧが各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－ＮＲｐＲｑ、又は－ＯＲｓであり、
    ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧのうちのいずれか１つの前記Ｃ１－Ｃ２アルキルが、任意選択で、シアノ、－ＯＨ、及び－ＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｐ及びＲｑが、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
    Ｒｓが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
    本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～１２及び１６のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  18. Ｚが、
    Figure 2023520207000235
     である場合、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧが各々独立して、水素、Ｆ、
    －ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、又は－ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
    Ｚが、
    Figure 2023520207000236
     である場合、ＲＥ及びＲＦが各々独立して、－ＣＨ３又は－ＮＨ２であり、
    本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～１２、１６、及び１７のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  19. 式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、又は（Ｖｃ）によって表され、
    Figure 2023520207000237
     本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  20. 式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、又は（ＶＩｃ）によって表され、
    Figure 2023520207000238
     式中、ｎが、０、１、及び２から選択される整数であり、本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  21. 式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、又は（ＶＩＩｅ）によって表され、
    Figure 2023520207000239
    Figure 2023520207000240
     式中、ｎが、０、１、及び２から選択される整数であり、本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ２が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＲｈＲｉ、又はシクロプロピルであり、Ｒｈ及びＲｉが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ２が、各出現において、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＮＨ２、又はシクロプロピルであり、本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ３が、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＳ（＝Ｏ）２Ｒｙ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｗ、－Ｐ（＝Ｏ）ＲｚＲｚ、又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ３の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル又は前記５員ヘテロアリールが、任意選択で、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＯＲｙ、及び－ＮＲｖＲｗから選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｖ及びＲｗが、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒｙが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ３が、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＳ（＝Ｏ）２Ｒｙ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、又は５員ヘテロアリールであり、
    Ｒ３の前記Ｃ１－Ｃ４アルキル又は前記５員ヘテロアリールが、任意選択で、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－ＯＲｙ、及び－ＮＲｖＲｗから選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｖ及びＲｗが、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
    Ｒｙが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
    本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ３が、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ２アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＳ（＝Ｏ）２Ｒｙ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、テトラゾリル、又はオキサジアゾリルであり、
    Ｒ３の前記Ｃ１－Ｃ２アルキル又は前記オキサジアゾリルが、任意選択で、シアノ、－ＣＯＯＨ、及び－ＯＨから選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒｖ及びＲｗが、各出現において、各々独立して、水素又は－ＣＨ３であり、
    Ｒｙが、各出現において、独立して、水素又は
    －ＣＨ３であり、
    本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ３が、各出現において、独立して、Ｆ、シアノ、＝Ｏ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、テトラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オニル、又は１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オニルであり、本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ４が、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－ＮＲｖＲｗ、－ＯＲｙ、又は－Ｐ（＝Ｏ）ＲｚＲｚであり、
    Ｒｖ及びＲｗが、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒｙが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ４が、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、－ＮＲｖＲｗ、又は－ＯＲｙであり、
    Ｒｖ及びＲｗが、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルであり、
    Ｒｙが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ４が、各出現において、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、又は－ＯＲｙであり、
    Ｒｙが、各出現において、独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ４が、各出現において、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  32. ｍが、０であり、本請求項で具体的に定義されていない全ての他の変数が、先行請求項のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  33. 以下から選択される化合物、
    Figure 2023520207000241
    Figure 2023520207000242
    Figure 2023520207000243
    Figure 2023520207000244
    Figure 2023520207000245
    Figure 2023520207000246
    Figure 2023520207000247
    Figure 2023520207000248
    Figure 2023520207000249
    Figure 2023520207000250
    Figure 2023520207000251
    Figure 2023520207000252
    Figure 2023520207000253
    Figure 2023520207000254
    Figure 2023520207000255
    Figure 2023520207000256
    Figure 2023520207000257
    Figure 2023520207000258
    Figure 2023520207000259
     その互変異性体、前記化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
  34. 請求項１～３３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
  35. アルファ－１アンチトリプシン（ＡＡＴ）欠損症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～３３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は治療有効量の請求項３４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  36. アルファ－１アンチトリプシン（ＡＡＴ）活性を調節する方法であって、前記ＡＡＴを、治療有効量の請求項１～３３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は治療有効量の請求項３４に記載の薬学的組成物と接触させるステップを含む、方法。
  37. 前記治療有効量の前記少なくとも１つの化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩が、ＡＡＴ増強療法及び／又はＡＡＴ補充療法と組み合わせて投与される、請求項３５又は３６に記載の方法。
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