JP2023520397A - アルファ１－アンチトリプシンのモジュレーター - Google Patents

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Abstract

アルファ－１－アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）を治療するためのアルファ－１－アンチトリプシン調節因子としての７－又は８－ヒドロキシ－イソキノリン及び７－又は８－ヒドロキシ－キノリン誘導体。

Description

本出願は、その内容が参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、２０２０年４月３日に出願された米国仮出願第６３／００４，６８３号の優先権の利益を主張する。
本開示は、アルファ－１アンチトリプシン（ＡＡＴ）活性を調節することが可能である化合物、及び１つ以上のそのような化合物を投与することによってアルファ－１アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）を治療する方法を提供する。
ＡＡＴＤは、ＡＡＴの低い循環レベルによって特徴付けられる遺伝性障害である。ＡＡＴＤのための治療は存在するが、現在、治癒は存在していない。ＡＡＴは、主に肝細胞で産生され、血液中に分泌されるが、肺上皮細胞及びある特定の白血球を含む、他の細胞型によっても作製される。ＡＡＴは、炎症細胞（最も注目すべきは、好中球エラスターゼ［ＮＥ］、プロテイナーゼ３、及びカテプシンＧ）によって分泌されるいくつかのセリンプロテアーゼを阻害し、したがって、特に炎症の期間中に、プロテアーゼ誘発損傷から肺などの器官を保護する。
ＡＡＴＤに最も一般的に関連する変異は、ＡＡＴタンパク質をコードするＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子内のグルタミン酸（Ｅ３４２Ｋ）に対するリジンの置換を伴う。Ｚ変異又はＺ対立遺伝子として知られているこの変異は、翻訳されたタンパク質のミスフォールディングにつながり、したがって、それは血流中に分泌されず、産生細胞内で重合し得る。その結果として、Ｚ対立遺伝子についてホモ接合性（ＰｉＺＺ）の個人における循環ＡＡＴレベルは、著しく低減され、変異Ｚ－ＡＡＴタンパク質の約１５％のみが、正しく折り畳まれ、細胞によって分泌される。Ｚ変異の付加的な結果は、分泌されたＺ－ＡＡＴが、野生型タンパク質と比較して低減した活性を有し、正常な抗タンパク分解酵素活性の４０％～８０％を伴うことである（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｈｏｒａｃｉｃ ｓｏｃｉｅｔｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｏｃｉｅｔｙ，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００３；１６８（７）：８１８－９００、及びＯｇｕｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１９８７；８０（５）：１３６６－７４）。
肝細胞内の重合Ｚ－ＡＡＴタンパク質の蓄積は、患者の１２％で後年における肝硬変又は肝臓がん及び新生児肝疾患をもたらし得る、機能獲得細胞傷害性をもたらす。この蓄積は、自然に寛解し得るが、少数の小児では致命的であり得る。循環ＡＡＴの欠乏は、肺組織を経時的に分解し、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の一形態である肺気腫をもたらす、未調節のプロテアーゼ活性をもたらす。この効果は、ＰｉＺＺ個人では深刻であり、典型的には、中年で現れ、生活の質の低下及び寿命の短縮（平均６８歳）をもたらす（Ｔａｎａｓｈ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｈｒｏｎ Ｏｂｓｔｒｕｃｔ Ｐｕｌｍ Ｄｉｓ．２０１６；１１：１６６３－９）。この効果は、喫煙するＰｉＺＺ個人ではより顕著であり、寿命のなおも更なる短縮（５８歳）をもたらす。（Ｐｉｉｔｕｌａｉｎｅｎ ａｎｄ Ｔａｎａｓｈ，ＣＯＰＤ ２０１５；１２（１）：３６－４１）。ＰｉＺＺ個人は、臨床的に関連するＡＡＴＤ肺疾患がある者の大部分を占める。したがって、ＡＡＴＤのための付加的かつ効果的な治療の必要性が存在する。
ＡＡＴＤのより軽症の形態は、Ｚ対立遺伝子がＳ対立遺伝子と組み合わされる、ＳＺ遺伝子型と関連付けられる。Ｓ対立遺伝子は、循環ＡＡＴの多少低減したレベルと関連付けられるが、肝臓細胞内で細胞傷毒性を引き起こさない。結果は、臨床的に有意な肺疾患であるが、肝疾患ではない。（Ｆｒｅｇｏｎｅｓｅ ａｎｄ Ｓｔｏｌｋ，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．２００８；３３：１６）。ＺＺ遺伝子型と同様に、ＳＺ遺伝子型を有する対象における循環ＡＡＴの欠乏は、肺組織を経時的に分解し、特に喫煙者において肺気腫をもたらし得る、未調節のプロテアーゼ活性をもたらす。
Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｈｏｒａｃｉｃ ｓｏｃｉｅｔｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｏｃｉｅｔｙ，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００３；１６８（７）：８１８－９００ Ｏｇｕｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１９８７；８０（５）：１３６６－７４ Ｔａｎａｓｈ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｈｒｏｎ Ｏｂｓｔｒｕｃｔ Ｐｕｌｍ Ｄｉｓ．２０１６；１１：１６６３－９ Ｐｉｉｔｕｌａｉｎｅｎ ａｎｄ Ｔａｎａｓｈ，ＣＯＰＤ ２０１５；１２（１）：３６－４１ Ｆｒｅｇｏｎｅｓｅ ａｎｄ Ｓｔｏｌｋ，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．２００８；３３：１６
有意な肺又は肝疾患を発症しているという兆候を有するか、又は示す、ＡＡＴ欠乏の個人のための現在の標準治療は、増強療法又はタンパク質補充療法である。増強療法は、欠失したＡＡＴを増強するためのプールされたドナー血漿から精製されたヒトＡＡＴタンパク質濃縮物の投与を伴う。血漿タンパク質の注入は、生存率を向上させるか、又は肺気腫の進行速度を減速させることが示されているが、増強療法は、活動性肺感染症の間などの困難な条件下では十分ではないことが多い。同様に、タンパク質補充療法は、疾患の進行を遅延させることに有望であるが、増強は、患者におけるＡＡＴの正常な生理学的調節を復元せず、有効性は、実証することが困難となっている。加えて、増強療法は、治療のために毎週の来院を必要とし、増強療法は、Ｚ対立遺伝子の毒性の機能獲得によって駆動される肝疾患に対処することができない。したがって、ＡＡＴＤのための新規かつより効果的な治療が、引き続き必要である。
本開示の一態様は、ＡＡＴＤの治療で採用され得る、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、及びＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩を提供する。例えば、式Ｉの化合物、その互変異性体、それらの化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、
Figure 2023520397000001
 として描写されることができ、式中、
Ｒ１及びＲ１’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択され、Ｒ１及びＲ１’のうちの一方は、－ＯＨ又はＮＨ２であり、他方は、水素又はハロゲンであり、
Ｗ１及びＷ２は各々、－ＣＲｘであり、Ｒｘは、水素又はハロゲンであり、
Ｘは、－Ｃ＝Ｏ、－ＣＲ２、Ｎ、及び－ＮＲ３から選択され、
Ｙは、－Ｃ＝Ｏ、－ＣＲ２、Ｎ、及び－ＮＲ３から選択され、
Ｘが－Ｃ＝Ｏである場合、Ｙは－ＮＲ３であり、
Ｘが－ＣＲ２である場合、ＹはＮであり、
ＸがＮである場合、Ｙは－ＣＲ２であり、
Ｘが－ＮＲ３である場合、Ｙは－Ｃ＝Ｏであり、
Ｘ又はＹがＣ＝Ｏでない限り、（ｚ）は二重結合であり、Ｘ又はＹがＣ＝Ｏであるときに、（ｚ）は単結合であり、
Ｒ２は、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ７、
－ＯＣＨ２Ｒ７、－ＯＲ７、－ＮＨＲ７、－ＮＨＣＨ２Ｒ７、Ｃ６又はＣ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及びＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６又はＣ１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、並びに５～１０員ヘテロアリール（ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に更に置換される）、及び／又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、－ＯＨ、
－ＯＣＨ３、及び／又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に更に置換される）から選択される１～３個の基で任意に置換され、
Ｒ２のヘテロアルキルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ３は、水素、Ｃ６又はＣ１０アリール、Ｃ１～Ｃ８アルキル、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
Ｒ３は、独立して、＝Ｏ、－ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（＝Ｏ、－ＣＨ２ＯＨ、及び／又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に置換される）、並びに３～６員ヘテロシクリル（＝Ｏ、－ＣＨ２ＯＨ、及び／又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に置換される）から選択される１～３個の基で任意に置換され、
Ｒ３のヘテロシクリルは、１～３個の窒素原子を含み、
Ｒ３は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルに任意に融合され、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＮＲｙＲｙ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ヘテロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、及び５又は６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４のヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の原子を含み、
Ｒ４のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１～３個の基で任意に置換され、
Ｒｙは、独立して、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
ＲｙのＣ１～Ｃ３アルキルは、ハロゲン、＝Ｏ、
－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に置換され、
Ｒ５は、ハロゲン、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６又はＣ１０アリール、－Ｏ（フェニル）、５又は６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６カルボシクリル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択され、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、１～３個の窒素を含み、Ｒ５は、（Ｒ６）ｎで任意に置換され、ｎは、１、２又は３であるが、
但し、Ｒ５がイミダゾリルではないことを条件とし、
Ｒ６は各々、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＣ１～Ｃ３ハロアルコキシから選択され、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６又はＣ１０アリール、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、及び５～８員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ７は、ハロゲン、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、Ｃ６又はＣ１０アリール（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、Ｃ２～Ｃ６ヘテロアルキル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、及び３～６員ヘテロシクリル（＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、及びＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、５又は６員ヘテロアリール（＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、及びＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）から選択される１～３個の基で任意に置換され、
Ｒ７のヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の原子を含み、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６又はＣ１０アリールから選択され、Ｒ８は、ハロゲン及び／又は－ＯＨで任意に置換される。
式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、及びＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物は、ＡＡＴ活性の調節因子である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、及びＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＡＴ機能アッセイで検査されたときに２．０μＭ以下のＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、及びＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＡＴ機能アッセイで検査されたときに０．５μＭ以下のＥＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、及びＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで検査されたときに５．０μＭ以下のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、及びＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで検査されたときに２．０μＭ以下のＩＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、及びＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＡＴ機能アッセイで検査されたときに２．０μＭ以下のＥＣ５０を有し、Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで検査されたときに５．０μＭ以下のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、及びＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＴＴ機能アッセイで検査されたときに０．５μＭ以下のＥＣ５０を有し、Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで検査されたときに５．０μＭ以下のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、及びＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＴＴ機能アッセイで検査されたときに２．０μＭ以下のＥＣ５０を有し、Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで検査されたときに２．０μＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、及びＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＴＴ機能アッセイで検査されたときに０．５μＭ未満のＥＣ５０を有し、Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで検査されたときに２．０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、及びＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの互変異性体及び化合物の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＡＴＤの治療で使用するために提供される。
本開示の一態様では、式Ｉの化合物は、ＡＡＴＤの治療で使用するための化合物１～３６１、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、ＡＡＴＤの治療で使用するための化合物１～３６１、化合物１～３６１の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉａ（ｉ）、Ｉａ（ｉｉ）、Ｉａ（ｉｉｉ）、Ｉａ（ｉｖ）、Ｉａ（ｖ）、及びＩａ（ｖｉ）（「式Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）」）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉｂ（ｉ）、Ｉｂ（ｉｉ）、Ｉｂ（ｉｉｉ）、Ｉｂ（ｉｖ）、Ｉｂ（ｖ）、及びＩｂ（ｖｉ）（「式Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）」）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉｃ（ｉ）、Ｉｃ（ｉｉ）、Ｉｃ（ｉｉｉ）、Ｉｃ（ｉｖ）、Ｉｃ（ｖ）、及びＩｃ（ｖｉ）の化合物（「式Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）」）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉｄ（ｉ）、Ｉｄ（ｉｉ）、Ｉｄ（ｉｉｉ）、Ｉｄ（ｉｖ）、Ｉｄ（ｖ）、及びＩｄ（ｖｉ）（「式Ｉｄ（ｉ）－Ｉｄ（ｖｉ）」）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物１～３６１から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含み得る。これらの組成物は、少なくとも１つの追加の医薬有効成分及び／又は少なくとも１つの担体を更に含み得る。
本開示の別の態様は、ＡＡＴＤを治療する方法であって、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つのそのような化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、化合物１～３６１から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、治療の方法は、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と同じ医薬組成物で、又は別個の組成物としてのいずれかで、少なくとも１つの追加の活性剤のそれを必要とする対象への投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、同じ医薬組成物又は別個の組成物のいずれかの中の少なくとも１つの追加の活性剤とともに、化合物１～３６１から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、ＺＺ変異を担持する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、ＳＺ変異を担持する。
いくつかの実施形態では、治療の方法は、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と同じ医薬組成物で、又は別個の組成物としてのいずれかで、少なくとも１つの追加の活性剤のそれを必要とする対象への投与を含み、追加の活性剤は、健康なヒトドナーの血漿からのアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）である。いくつかの実施形態では、方法は、同じ医薬組成物又は別個の組成物のいずれかの中の少なくとも１つの追加の活性剤とともに、化合物１～３６１から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含み、追加の活性剤は、健康なヒトドナーの血漿からのアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）である。
いくつかの実施形態では、治療の方法は、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と同じ医薬組成物で、又は別個の組成物としてのいずれかで、少なくとも１つの追加の活性剤のそれを必要とする対象への投与を含み、追加の活性剤は、組換えＡＡＴである。いくつかの実施形態では、方法は、同じ医薬組成物又は別個の組成物のいずれかの中の少なくとも１つの追加の活性剤とともに、化合物１～３６１から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含み、追加の活性剤は、組換えＡＡＴである。
また、ＡＡＴを調節する方法であって、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つの化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、ＡＡＴを調節する方法は、化合物１～３６１から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つのそのような化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
また、治療法で使用するための、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、又はＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩も提供される。いくつかの実施形態では、治療法で使用するための、化合物１～３６１から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
また、治療法で使用するための、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、又はＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、治療法で使用するための、化合物１～３６１から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物が提供される。
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合の「ＡＡＴ」という用語は、アルファ－１アンチトリプシン、又はＺ変異などのＡＡＴ遺伝子変異を含むがこれらに限定されない、その変異を意味する。本明細書で使用される場合、「Ｚ－ＡＡＴ」は、Ｚ変異を有するＡＡＴ変異体を意味する。
本明細書で使用される場合、「変異」は、ＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子（ＡＡＴをコードする遺伝子）における変異、又はＡＡＴタンパク質に対する遺伝子配列における改変の影響を指し得る。「ＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子変異」は、ＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子における変異を指し、「ＡＡＴタンパク質変異」は、ＡＡＴタンパク質のアミノ酸配列に改変をもたらす変異を指す。遺伝的欠陥若しくは変異、又は遺伝子内のヌクレオチドにおける変化は、一般的に、その遺伝子から翻訳されたＡＡＴタンパク質に変異をもたらす。
本明細書で使用される場合、特定の遺伝子変異について「ホモ接合性」である患者は、各対立遺伝子上に同じ変異を有する。
本明細書で使用される場合、ＰｉＺＺ遺伝子型を有する患者は、ＡＡＴタンパク質におけるＺ変異についてホモ接合性である患者である。
本明細書で使用される場合の「ＡＡＴＤ」という用語は、ＡＡＴの低い循環レベルによって特徴付けられる遺伝性障害である、アルファ－１アンチトリプシン欠乏症を意味する。
「化合物」という用語は、本開示の化合物を指すときに、分子の構成原子間に同位体変動が存在し得ることを除いて、立体異性体の集合体（例えば、ラセミ化合物の集合体、シス／トランス立体異性体の集合体、又は（Ｅ）及び（Ｚ）立体異性体の集合体）として別途指示されない限り同一の化学構造を有する、分子の集合体を指す。したがって、示される重水素原子を含む特定の化学構造によって表される化合物はまた、その構造中の指定された重水素位置のうちの１つ以上に水素原子を有する、より少ない量の同位体置換体を含むことが、当業者には明らかであろう。本開示の化合物中のそのような同位体置換体の相対量は、化合物を作製するために使用される試薬の同位体純度、及び化合物を調製するために使用される様々な合成ステップにおける同位体の取り込みの効率を含む、いくつかの要因に依存するであろう。しかしながら、上記に記載されるように、全体としてのそのような同位体置換体の相対量は、化合物の４９．９％未満であろう。他の実施形態では、全体としてのそのような同位体置換体の相対量は、化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、又は０．５％未満であろう。
本開示の化合物は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。「任意に置換された」という句は、「置換又は非置換」という語句と同義的に使用されることを理解されたい。一般的に、「置換される」という用語は、「任意に」という用語によって先行されるか否にかかわらず、特定の置換基のラジカルによる所定の構造中の水素ラジカルの置き換えを指す。別途指示がない限り、「任意に置換された」基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してもよく、任意の所与の構造内の１つより多くの位置が、特定の基から選択される１つより多くの置換基で置換され得るとき、置換基は、全ての位置で同じであるか、又は異なるかのいずれかであり得る。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
「同位体置換体」という用語は、化学構造が、その同位体組成のみにおいて本開示の具体的な化合物とは異なる、種を指す。加えて、別途明記されない限り、本明細書で描写される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意図されている。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃによる炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
別途指示がない限り、本明細書で描写される構造はまた、構造の全ての異性体形態、例えば、ラセミ混合物、シス／トランス異性体、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体などの幾何（又は立体配座）異性体を含むことも意図されている。したがって、本化合物の幾何及び立体配座混合物は、本開示の範囲内である。別途明記されない限り、本開示の化合物の全ての互変異性型は、本開示の範囲内である。
本明細書で使用される場合の「互変異性体」という用語は、平衡状態でともに存在し、分子内の原子又は基の遊走によって容易に交換される化合物の２つ以上の異性体のうちの１つを指す。
「立体異性体」は、エナンチオマー及びジアステレオマーの両方を指す。
本明細書で使用される場合、「重水素化誘導体」は、参照化合物と同じ化学構造を有するが、重水素原子（「Ｄ」）によって置き換えられた１つ以上の水素原子を伴う化合物を指す。天然同位体存在度のいくらかの変動が、合成で使用される化学物質の起源に応じて、合成された化合物に生じることが認識されるであろう。天然に豊富に存在する安定した水素同位体の濃度は、この変動にも関わらず、本明細書に記載される重水素化誘導体の安定した同位体置換の程度と比較して、小さくかつ重要ではない。したがって、別途明記されない限り、本開示の化合物の「重水素化誘導体」が参照されるとき、少なくとも１つの水素は、その天然同位体存在度（典型的には約０．０１５％である）を十分に上回って重水素で置き換えられる。いくつかの実施形態では、本開示の重水素化誘導体は、各重水素原子について、少なくとも３５００（各指定重水素における５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、又は少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
本明細書で使用される場合の「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。
本明細書で使用される場合の「アルキル」という用語は、完全に芳香族であることなく、完全に飽和しているか、又は１つ以上の飽和単位を含み得る、直鎖（すなわち、線形若しくは非分岐）又は分岐状の置換又は非置換炭化水素鎖を意味する。別途特定されない限り、アルキル基は、１～１２個のアルキル炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個のアルキル炭素原子を含み、他の実施形態では、アルキル基は、１～４個のアルキル炭素原子を含み、更に他の実施形態では、アルキル基は、１～３個のアルキル炭素原子及び１～２個のアルキル炭素原子を含む。
本明細書で使用される場合の「ヘテロアルキル」という用語は、１つ又は２つの炭素原子が、独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素のうちの１つ以上によって置き換えられる、脂肪族基を意味する。ヘテロアルキル基は、置換又は非置換、分枝又は非分枝であり得る。
本明細書で使用される場合の「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素間二重結合を含む、直鎖（すなわち、線形若しくは非分岐）、分岐、置換又は非置換炭化水素鎖を意味する。
「シクロアルキル」、「環状アルキル」、「カルボシクリル」、又は「炭素環」は、融合、スピロ環式、若しくは架橋単環式Ｃ３－９炭化水素、又は完全に飽和しているか、若しくは１つ以上の不飽和単位を含むが、完全に芳香族ではない、融合、スピロ環式、架橋二環式若しくは三環式Ｃ８－１４炭化水素を指し、当該二環式環系内の任意の個々の環は、３～９員を有する。典型的には、シクロアルキルが、完全に飽和される一方で、カルボシクリルは、１つ以上の不飽和単位を含み得るが、芳香族ではない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル又は炭素環基は、３～１２個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル又は炭素環基は、３～８個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル又は炭素環基は、３～６個の炭素原子を含む。
本明細書で使用される場合の「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」という用語は、１つ以上の環員がヘテロ原子である、融合、スピロ環式、若しくは架橋非芳香族、単環式、二環式、又は三環式環系を指す。いくつかの実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」基は、１つ以上の環員が、独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、及びケイ素から選択されるヘテロ原子である、３～１４個の環員を有し、系内の各環員は、３～９個の環員を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～１２個の環員原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～８個の環員原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～６個の環員原子を含む。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素（窒素、硫黄、リン、又はケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、又は複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）、若しくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルの場合）を含む）のうちの１つ以上を意味する。
本明細書で使用される場合の「アルコキシ」という用語は、アルキル基の１つの炭素が、それぞれ、酸素（「アルコキシ」）原子によって置き換えられるが、但し、酸素原子が２つの炭素原子の間で連結されていることを条件とする、以前に定義されたようなアルキル基を指す。「環状アルコキシ」は、少なくとも１つのアルコキシ基を含むが、芳香族ではない、単環式、融合、スピロ環式、二環式、架橋二環式、三環式、又は架橋三環式炭化水素を指す。環状アルコキシ基の非限定的な例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、及びオキセパニルが挙げられる。
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合により、１つ以上のハロゲン原子で置換される、アルキル又はアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒから選択される。ハロアルキルの例としては、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＦ２－、又は－ＣＦ２ＣＦ３などのパーハロアルキルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「＝Ｏ」は、オキソ基を指す。
本明細書で使用される場合、「シアノ」又は「ニトリル」基は、－Ｃ≡Ｎを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」基は、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される場合、「芳香族基」又は「芳香族環」は、ｎが０～６の範囲の整数である、［４ｎ＋２］ｐ軌道電子からなる非局在化パイ電子軌道を有する共役平面環系を含む化学基を指す。芳香族基の非限定的な例としては、アリール及びヘテロアリール基が挙げられる。
「アリール」という用語は、系内の少なくとも１つの環が、芳香族であり、系内の各環が、３～７個の環員を含む、合計５～１４個の環員を有する単環式、二環式、及び三環式環系を指す。いくつかの実施形態では、アリールは、６個又は１０個の炭素原子を含む。アリール基の非限定的な例としては、フェニル環が挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、系内の少なくとも１つの環が、芳香族であり、系内の少なくとも１つの環が、１つ以上のヘテロ原子を含み、系内の各環が、３～７個の環員を含む、合計５～１０個の環員を有する単環式、二環式、及び三環式環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、６個又は１０個の環原子を含む。
アミン基などの窒素含有基のための有用な保護基の例としては、例えば、カルバミン酸ｔ－ブチル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、カルバミン酸９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、及びｐ－トルエンスルホンアミドが挙げられる。そのようなアミン保護基を添加する（一般に「保護する」と称されるプロセス）及び除去する（一般に「脱保護する」と称されるプロセス）方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，１９９４、及びＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）において利用可能である。
本開示で使用され得る好適な溶媒の例としては、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジクロロメタン若しくは「塩化メチレン」（ＣＨ２Ｃｌ２）、トルエン、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ヘプタン、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－ＢｕＯＡｃ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ ＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４－ジオキサン、及びＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示で使用され得る好適な塩基の例としては、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ；ＴＥＡ）、ジイソプロピル－エチルアミン（ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ；ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、及びナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ；ＮａＯＣＨ３）が挙げられが、これらに限定されない。
本開示は、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩を含む。化合物の塩は、酸とアミノ官能基などの化合物の塩基性基との間、又は塩基とカルボキシル官能基などの化合物の酸性基との間で形成される。
本明細書で使用される場合の「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、及び同等物を伴わずにヒト及び他の哺乳動物の組織と接触して使用するために好適であり、合理的な利益／リスク比に見合っている成分を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、本開示の化合物を直接的又は間接的のいずれかで提供することが可能である、任意の非毒性の塩を意味する。好適な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に開示されるものである。
薬学的に許容される塩を形成するために一般的に採用される酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、並びにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸（ｂｅｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、ｐ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸などの有機酸、並びに関連する無機酸及び有機酸が挙げられる。したがって、そのような薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリ酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－ｌ，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩、及び他の塩が含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸及び臭化水素酸などの鉱酸で形成されるもの、並びにマレイン酸などの有機酸で形成されるものが含まれる。
適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が含まれる。本開示はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。アルカリ及びアルカリ土類金属塩の好適な非限定的な例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが含まれる。薬学的に許容される塩の更なる非限定的な例には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。薬学的に許容される塩の他の好適で非限定的な例には、ベシル酸塩及びグルコサミン塩が含まれる。
「患者」及び「対象」という用語は、同義的に使用され、ヒトを含む動物を指す。
「有効用量」、「有効量」、「治療的有効用量」、及び「治療的有効量」という用語は、本明細書では同義的に使用され、それが投与される望ましい効果（例えば、ＡＡＴＤ若しくはＡＡＴＤの症状の改善、ＡＡＴＤ若しくはＡＡＴＤの症状の重症度の軽減、及び／又はＡＡＴＤ若しくはＡＡＴＤの症状の発症若しくは罹患率の低減）を生じる化合物のその量を指す。有効用量の正確な量は、治療の目的に依存し、公知の技法を使用して、当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照）。
本明細書で使用される場合、「治療及びその同族語」（例えば、「治療する」、「治療すること）は、対象におけるＡＡＴＤ若しくはその症状の改善、対象におけるＡＡＴＤ若しくはその症状の発症の遅延、又は対象におけるＡＡＴＤ若しくはその症状の重症度の軽減を指す。本明細書で使用される場合の「治療」及びその同族語としては、以下：肝臓及び／又は脾臓の機能の改善、黄斑の軽減、肺機能の改善、肺疾患及び／又は肺の増悪（例えば、肺気腫）の軽減、皮膚疾患（例えば、壊死性脂肪織炎）の軽減、小児の成長の増加、食欲の改善、並びに疲労の低減が挙げられるが、これらに限定されない。これらの症状のうちのいずれかの改善又は重症度の軽減は、当該技術分野で公知であるか、又はその後に開発される方法及び技法に従って容易に評価されることができる。
「約」及び「およそ」という用語は、組成物又は剤形の成分の用量、量、又は重量パーセントと関連して使用されるときに、特定の用量、量、又は重量パーセントから得られるものと同等の薬理効果を提供することが当業者によって認識される、特定の用量、量、若しくは重量パーセントの値、又は用量、量、若しくは重量パーセントの範囲を含む。典型的には、「約」という用語は、記述された値の最大１０％、最大５％、又は最大２％の変動を指す。
式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つ以上が、ＡＡＴＤの治療のために１日１回、１日２回、又は１日３回投与され得る。いくつかの実施形態では、いずれか１つ以上の化合物は、化合物１～３６１、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１～３６１から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１～３６１から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が、１日３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１～３６１から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が、１日３回投与される。
式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つ以上が、ＡＡＴＤの治療のために、ＡＡＴ増強療法又はＡＡＴ補充療法と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、いずれか１つ以上の化合物は、化合物１～３６１、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
本明細書で使用される場合、「ＡＡＴ増強療法」は、血中を循環するアルファ－１アンチトリプシンレベルを増強する（増加させる）ための健康なヒトドナーの血漿からのアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）の使用を指す。「ＡＡＴ増強療法」は、組換えＡＡＴの投与を指す。
いくつかの実施形態では、１０ｍｇ～１，５００ｍｇ、１００ｍｇ～１，８００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、２００ｍｇ～６００ｍｇ、２００ｍｇ～８００ｍｇ、４００ｍｇ～２，０００ｍｇ、４００ｍｇ～２，５００ｍｇ、又は４００ｍｇ～６００ｍｇの式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１～３６１から選択される１０ｍｇ～１，５００ｍｇ、１００ｍｇ～１，８００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、２００ｍｇ～６００ｍｇ、２００ｍｇ～８００ｍｇ、４００ｍｇ～２，０００ｍｇ、又は４００ｍｇ～６００ｍｇの化合物が、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。
当業者は、化合物の量が開示されるときに、化合物の薬学的に許容される塩形態の相対量が、化合物の遊離塩基の濃度と同等の量であることを認識するであろう。化合物、互変異性体、重水素化誘導体、及び薬学的に許容される塩の開示される量は、参照化合物の遊離塩基形態に基づくことに留意されたい。例えば、「１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物及びその薬学的に許容される塩」は、１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、及び１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物と同等の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の濃度を含む。
本明細書で使用される場合、「周囲条件」という用語は、室温、外気条件、及び制御されていない湿度条件を意味する。
１つ以上の化合物（例えば、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、又はＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物の薬学的に許容される塩）を使用する、治療の方法（例えば、ＡＡＴＤを治療する方法）の本明細書での言及はまた、
例えば、ＡＡＴＤを治療する方法で使用するための、１つ以上の化合物（例えば、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、又はＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物の薬学的に許容される塩）、及び／又は
例えば、ＡＡＴＤを治療するための薬剤の製造における、１つ以上の化合物（例えば、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、又はＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物の薬学的に許容される塩）の使用の言及として解釈されるべきである。
例示的実施形態：
限定ではないが、本開示のいくつかの実施形態には、以下が含まれる。
１．式Ｉの化合物、
Figure 2023520397000002
 式Ｉの化合物の重水素化誘導体、及び／又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１及びＲ１’が、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ベンジル）、及び－ＮＨ２から選択され、Ｒ１及びＲ１’のうちの一方が、－ＯＨ、－Ｏ（ベンジル）、又はＮＨ２であり、他方が、水素又はハロゲンであり、
Ｗ１及びＷ２が各々、－ＣＲｘであり、Ｒｘが、水素又はハロゲンであり、
Ｘが、－Ｃ＝Ｏ、－ＣＲ２、Ｎ、及び－ＮＲ３から選択され、
Ｙが、－Ｃ＝Ｏ、－ＣＲ２、Ｎ、及び－ＮＲ３から選択され、
Ｘが－Ｃ＝Ｏである場合、Ｙが－ＮＲ３であり、
Ｘが－ＣＲ２である場合、ＹがＮであり、
ＸがＮである場合、Ｙが－ＣＲ２であり、
Ｘが－ＮＲ３である場合、Ｙが－Ｃ＝Ｏであり、
Ｘ又はＹがＣ＝Ｏでない限り、（ｚ）は二重結合であり、Ｘ又はＹがＣ＝Ｏであるときに、（ｚ）は単結合であり、
Ｒ２が、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ７、
－ＯＣＨ２Ｒ７、－ＯＲ７、－ＮＨＲ７、－ＮＨＣＨ２Ｒ７、Ｃ６又はＣ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及びＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６又はＣ１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、並びに５～１０員ヘテロアリール（ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に更に置換される）、及び／又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、－ＯＨ、
－ＯＣＨ３、及び／又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に更に置換される）から選択される１～３個の基で任意に置換され、
Ｒ２のヘテロアルキルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ３は、水素、Ｃ６又はＣ１０アリール、Ｃ１～Ｃ８アルキル、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、独立して、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（＝Ｏ、
－ＣＨ２ＯＨ、及び／又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に置換される）、並びに３～６員ヘテロシクリル（＝Ｏ、－ＣＨ２ＯＨ、及び／又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に置換される）から選択される１～３個の基で任意に置換され、
Ｒ３のヘテロシクリルが、１～３個の窒素原子を含み、
Ｒ３が、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルに任意に融合され、
Ｒ４が、ハロゲン、－ＮＲｙＲｙ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ヘテロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、及び５又は６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４のヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の原子を含み、
Ｒ４のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１～３個の基で任意に置換され、
Ｒｙが、独立して、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
ＲｙのＣ１～Ｃ３アルキルが、ハロゲン、＝Ｏ、
－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に置換され、
Ｒ５が、ハロゲン、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６又はＣ１０アリール、－Ｏ（フェニル）、５又は６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６カルボシクリル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択され、ヘテロシクリル又はヘテロアリールが、１～３個の窒素を含み、Ｒ５が、（Ｒ６）ｎで任意に置換され、ｎが、１、２又は３であるが、
但し、Ｒ５がイミダゾリルではないことを条件とし、
Ｒ６が各々、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＣ１～Ｃ３ハロアルコキシから選択され、
Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６又はＣ１０アリール、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、及び５～８員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ７が、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び
－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（＝Ｏ、
－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、Ｃ６又はＣ１０アリール（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、Ｃ２～Ｃ６ヘテロアルキル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、及び３～６員ヘテロシクリル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、５又は６員ヘテロアリール（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）から選択される１～３個の基で任意に置換され、
Ｒ７のヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の原子を含み、
Ｒ８が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６又はＣ１０アリールから選択され、Ｒ８が、ハロゲン及び／又は－ＯＨで任意に置換される、化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２．式Ｉａ（ｉ）、Ｉａ（ｉｉ）、Ｉａ（ｉｉｉ）、Ｉａ（ｉｖ）、Ｉａ（ｖ）、及びＩａ（ｖｉ）の化合物、
Figure 2023520397000003
 並びに
式Ｉａ（ｉ）、Ｉａ（ｉｉ）、Ｉａ（ｉｉｉ）、Ｉａ（ｉｖ）、Ｉａ（ｖ）、及びＩａ（ｖｉ）の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、
式中、Ｒ１’が、水素及びハロゲンから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びｎが、実施形態１に定義されるとおりである、実施形態１に記載の式Ｉの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３．式Ｉｂ（ｉ）、Ｉｂ（ｉｉ）、Ｉｂ（ｉｉｉ）、Ｉｂ（ｉｖ）、Ｉｂ（ｖ）、及びＩｂ（ｖｉ）の化合物、
Figure 2023520397000004
 式Ｉｂ（ｉ）、Ｉｂ（ｉｉ）、Ｉｂ（ｉｉｉ）、Ｉｂ（ｉｖ）、Ｉｂ（ｖ）、及びＩｂ（ｖｉ）の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、
式中、Ｒ１’が、水素及びハロゲンから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びｎが、実施形態１に定義されるとおりである、実施形態１に記載の式Ｉの化合物。
４．式Ｉｃ（ｉ）、Ｉｃ（ｉｉ）、Ｉｃ（ｉｉｉ）、Ｉｃ（ｉｖ）、Ｉｃ（ｖ）、及びＩｃ（ｖｉ）の化合物、
Figure 2023520397000005
 並びに
式Ｉｃ（ｉ）、Ｉｃ（ｉｉ）、Ｉｃ（ｉｉｉ）、Ｉｃ（ｉｖ）、Ｉｃ（ｖ）、及びＩｃ（ｖｉ）の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、
式中、Ｒ１が、水素及びハロゲンから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びｎが、実施形態１に定義されるとおりである、実施形態１に記載の式Ｉの化合物。
５．式Ｉｄ（ｉ）、Ｉｄ（ｉｉ）、Ｉｄ（ｉｉｉ）、Ｉｄ（ｉｖ）、Ｉｄ（ｖ）、及びＩｄ（ｖｉ）の化合物、
Figure 2023520397000006
 式Ｉｄ（ｉ）、Ｉｄ（ｉｉ）、Ｉｄ（ｉｉｉ）、Ｉｄ（ｉｖ）、Ｉｄ（ｖ）、及びＩｄ（ｖｉ）の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、
式中、Ｒ１が、水素及びハロゲンから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びｎが、実施形態１に定義されるとおりである、実施形態１に記載の式Ｉの化合物。
６．Ｒ１が、－ＯＨである、実施形態１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
７．Ｒ１’が、－ＯＨである、実施形態１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
８．Ｒ１が、－ＮＨ２である、実施形態１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
９．Ｒ１’が、－ＮＨ２である、実施形態１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１０．Ｒ３が、フェニル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
－Ｒ３が、独立して、＝Ｏ、
－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（独立して、＝Ｏ、－ＣＨ２ＯＨ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１～２個の基で任意に更に置換される）、及び３～６員ヘテロシクリル（独立して、＝Ｏ、
－ＣＨ２ＯＨ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１～３個の基で任意に更に置換される）から選択される１～２個の基で任意に置換され、
－３～６員ヘテロシクリルが、１～２個の窒素原子を含み、
－Ｒ３が、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルに任意に融合される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１．Ｒ３が、独立して、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（独立して、＝Ｏ、
－ＣＨ２ＯＨ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１～２個の基で任意に更に置換される）、及び３～６員ヘテロシクリル（独立して、＝Ｏ、－ＣＨ２ＯＨ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１～３個の基で任意に更に置換される）から選択される１～２個の基で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
－３～６員ヘテロシクリルが、１～２個の窒素原子を含み、
－Ｒ３が、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルに任意に融合される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１２．Ｒ３が、独立して、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～２個の基で任意に置換される、Ｃ４環式アルキル及びＣ８スピロ環式アルキルから選択される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１３．Ｒ３が、
Figure 2023520397000007
 から選択される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１４．Ｒ３が、水素である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１５．Ｒ４が、ハロゲン、－ＮＲｙＲｙ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクリル、及び５又は６員ヘテロアリールから選択され、
－Ｒ４のヘテロシクリル又はヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個の原子を含み、
－Ｒ４が、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び－ＣＨ３から選択される１～３個の基で任意に置換され、
－Ｒｙが、独立して、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
－ＲｙのＣ１～Ｃ３アルキルが、－ＯＣＨ３で任意に置換される、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１６．Ｒ４が、ハロゲン、－ＮＲｙＲｙ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び－ＣＨ３から選択される１～３個の基で任意に置換される）、５又は６員ヘテロシクリル（独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び－ＣＨ３から選択される１～３個の基で任意に置換される）、及び５員ヘテロアリールから選択され、
－ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含み、
－Ｒｙが、－ＯＣＨ３で任意に置換されるＣ１～Ｃ２アルキルである、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１７．Ｒ４が、
Ｃｌ、
Figure 2023520397000008
 から選択される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１８．Ｒ４が、
Figure 2023520397000009
 である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１９．Ｒ４が、
Figure 2023520397000010
 である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２０．Ｒ５が、Ｃ６又はＣ１０アリール、－Ｏ（フェニル）、５又は６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６カルボシクリル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択される、実施形態１～１９に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２１．Ｒ５が、フェニル、５又は６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６カルボシクリル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択され、
－Ｒ５が、独立してハロゲン及び－ＣＨ３から選択される１又は２個の基で任意に置換される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２２．Ｒ５が、
水素、Ｂｒ、－ＣＨ３、
Figure 2023520397000011
 から選択される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２３．Ｒ５が、
Figure 2023520397000012
 から選択される、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２４．Ｒ２が、－ＯＲ７から選択される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２５．Ｒ２が、－ＮＨＲ７から選択される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２６．Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７から選択される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２７．Ｒ２が、－ＮＨＣＨ２Ｒ７から選択される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２８．Ｒ２が、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ７、及び－ＯＣＨ２Ｒ７から選択される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２９．Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、その各々が、独立して、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ３、
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣＨ３、及び－ＯＨから選択される１～３個の基で任意に置換される、実施形態２４～２８のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３０．Ｒ７が、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル及び３～８員ヘテロシクリルから選択され、
－ヘテロアルキル又はヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
－ヘテロアルキル又はヘテロシクリルが、独立して、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣＨ３、及び－ＯＨから選択される１～３個の基で任意に置換される、実施形態２４～２８のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３１．Ｒ７が、アリール及び３～８員ヘテロアリールから選択され、
－ヘテロアルキル又はヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
－ヘテロアルキル又はヘテロシクリルが、独立して、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣＨ３、及び－ＯＨから選択される１～３個の基で任意に置換される、実施形態２４～２８のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３２．Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、及び５～８員ヘテロアリールから選択され、
－Ｒ７が、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、フェニル、５～８員ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、及びＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に更に置換される）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、及び
－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に更に置換される）、Ｃ２～Ｃ６ヘテロアルキル（ハロゲン、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に更に置換される）、及び３～６員ヘテロシクリル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に更に置換される）から選択される１～３個の基で任意に置換され、
－Ｒ７のヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の原子を含む、実施形態２４～２８のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３３．Ｒ２が、
Figure 2023520397000013
Figure 2023520397000014
Figure 2023520397000015
Figure 2023520397000016
Figure 2023520397000017
Figure 2023520397000018
 から選択される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３４．Ｒ２が、
Figure 2023520397000019
 から選択される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３５．Ｒ２が、
Figure 2023520397000020
Figure 2023520397000021
Figure 2023520397000022
 から選択される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３６．Ｒ２が、
Figure 2023520397000023
 から選択される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３７．化合物１～３６１から選択される化合物、その重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
３８．実施形態１～３７のいずれか１つに記載の化合物、その重水素化誘導体、及び／又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
３９．アルファ－１アンチトリプシン欠乏症を治療する方法であって、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、又は実施形態３８に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
４０．患者が、アルファ－１アンチトリプシンにＺ変異を有する、実施形態３９に記載の方法。
４１．患者が、アルファ－１アンチトリプシンにＳＺ変異を有する、実施形態３９に記載の方法。
４２．患者が、アルファ－１アンチトリプシン内のＺ変異についてホモ接合性である、実施形態４０に記載の方法。
４３．アルファ－１アンチトリプシン活性を調節する方法であって、当該アルファ－１－アンチトリプシンを、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、又は実施形態３８に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
ＩＩ．化合物及び組成物
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉの化合物：
Figure 2023520397000024
 式Ｉの化合物の重水素化誘導体、及び／又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１及びＲ１’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択され、Ｒ１及びＲ１’のうちの一方は、－ＯＨ又はＮＨ２であり、他方は、水素又はハロゲンであり、
Ｗ１及びＷ２は各々、－ＣＲｘであり、Ｒｘは、水素又はハロゲンであり、
Ｘは、－Ｃ＝Ｏ、－ＣＲ２、Ｎ、及び－ＮＲ３から選択され、
Ｙは、－Ｃ＝Ｏ、－ＣＲ２、Ｎ、及び－ＮＲ３から選択され、
Ｘが－Ｃ＝Ｏである場合、Ｙは－ＮＲ３であり、
Ｘが－ＣＲ２である場合、ＹはＮであり、
ＸがＮである場合、Ｙは－ＣＲ２であり、
Ｘが－ＮＲ３である場合、Ｙは－Ｃ＝Ｏであり、
Ｘ又はＹがＣ＝Ｏでない限り、（ｚ）は二重結合であり、Ｘ又はＹがＣ＝Ｏであるときに、（ｚ）は単結合であり、
Ｒ２は、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ７、
－ＯＣＨ２Ｒ７、－ＯＲ７、－ＮＨＲ７、－ＮＨＣＨ２Ｒ７、Ｃ６又はＣ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及びＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６又はＣ１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、並びに５～１０員ヘテロアリール（ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に更に置換される）、及び／又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、－ＯＨ、
－ＯＣＨ３、及び／又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に更に置換される）から選択される１～３個の基で任意に置換され、
Ｒ２のヘテロアルキルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ３は、水素、Ｃ６又はＣ１０アリール、Ｃ１～Ｃ８アルキル、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
Ｒ３は、独立して、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（＝Ｏ、
－ＣＨ２ＯＨ、及び／又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に置換される）、並びに３～６員ヘテロシクリル（＝Ｏ、－ＣＨ２ＯＨ、及び／又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に置換される）から選択される１～３個の基で任意に置換され、
Ｒ３のヘテロシクリルは、１～３個の窒素原子を含み、
Ｒ３は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルに任意に融合され、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＮＲｙＲｙ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ヘテロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、及び５又は６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４のヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の原子を含み、
Ｒ４のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１～３個の基で任意に置換され、
Ｒｙは、独立して、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
ＲｙのＣ１～Ｃ３アルキルは、ハロゲン、＝Ｏ、
－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に置換され、
Ｒ５は、ハロゲン、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６又はＣ１０アリール、－Ｏ（フェニル）、５又は６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６カルボシクリル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択され、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、１～３個の窒素を含み、Ｒ５は、（Ｒ６）ｎで任意に置換され、ｎは、１、２又は３であるが、
但し、Ｒ５がイミダゾリルではないことを条件とし、
Ｒ６は各々、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＣ１～Ｃ３ハロアルコキシから選択され、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６又はＣ１０アリール、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、及び５～８員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ７は、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び
－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（＝Ｏ、
－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、Ｃ６又はＣ１０アリール（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、Ｃ２～Ｃ６ヘテロアルキル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、及び３～６員ヘテロシクリル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、５又は６員ヘテロアリール（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）から選択される１～３個の基で任意に置換され、
Ｒ７のヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の原子を含み、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６又はＣ１０アリールから選択され、Ｒ８は、ハロゲン及び／又は－ＯＨで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、式Ｉａ（ｉ）、式Ｉａ（ｉｉ）、式Ｉａ（ｉｉｉ）、式Ｉａ（ｉｖ）、式Ｉａ（ｖ）、又は式Ｉａ（ｖｉ）によって表され、
Figure 2023520397000025
 式中、Ｒ１’は、水素及びハロゲンから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びｎは、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、式Ｉｂ（ｉ）、式Ｉｂ（ｉｉ）、式Ｉｂ（ｉｉｉ）、式Ｉｂ（ｉｖ）、式Ｉｂ（ｖ）、又は式Ｉｂ（ｖｉ）によって表され、
Figure 2023520397000026
 式中、Ｒ１’は、水素及びハロゲンから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びｎは、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、式Ｉｃ（ｉ）、式Ｉｃ（ｉｉ）、式Ｉｃ（ｉｉｉ）、式Ｉｃ（ｉｖ）、式Ｉｃ（ｖ）、又は式Ｉｃ（ｖｉ）によって表され、
Figure 2023520397000027
 式中、Ｒ１は、水素及びハロゲンから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びｎは、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、式Ｉｄ（ｉ）、式Ｉｄ（ｉｉ）、式Ｉｄ（ｉｉｉ）、式Ｉｄ（ｉｖ）、式Ｉｄ（ｖ）、又は式Ｉｄ（ｖｉ）によって表され、
Figure 2023520397000028
 式中、Ｒ１は、水素及びハロゲンから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びｎは、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、－ＯＨであり、全ての他の変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
代替的に、いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、－ＮＨ２であり、全ての他の変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ１’は、－ＮＨ２であり、本明細書で具体的について定義されていない全ての他の変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、フェニル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
－Ｒ３は、独立して、＝Ｏ、
－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（独立して、＝Ｏ、－ＣＨ２ＯＨ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１～２個の基で任意に更に置換される）、及び３～６員ヘテロシクリル（独立して、＝Ｏ、
－ＣＨ２ＯＨ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１～３個の基で任意に更に置換される）から選択される１～２個の基で任意に置換され、
－３～６員ヘテロシクリルは、１～２個の窒素原子を含み、
－Ｒ３は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルに任意に融合され、
全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、独立して、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（独立して、＝Ｏ、－ＣＨ２ＯＨ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１～２個の基で任意に更に置換される）、及び３～６員ヘテロシクリル（独立して、＝Ｏ、－ＣＨ２ＯＨ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１～３個の基で任意に更に置換される）から選択される１～２個の基で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
－３～６員ヘテロシクリルは、１～２個の窒素原子を含み、
－Ｒ３は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルに任意に融合され、
全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、独立して、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～２個の基で任意に置換される、Ｃ８スピロシクロアルキルから選択され、
全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、
Figure 2023520397000029
 から選択され、
全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、水素であり、全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＮＲｙＲｙ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクリル、及び５又は６員のヘテロアリールから選択され、
－Ｒ４のヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個の原子を含み、
－Ｒ４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び－ＣＨ３から選択される１～３個の基で任意に置換され、
－Ｒｙは、独立して、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
－ＲｙのＣ１～Ｃ３アルキルは、－ＯＣＨ３で任意に置換され、
全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、ハロゲン、
－ＮＲｙＲｙ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び－ＣＨ３から選択される１～３個の基で任意に置換される）、５又は６員ヘテロシクリル（独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び－ＣＨ３から選択される１～３個の基で任意に置換される）、及び５員ヘテロアリールから選択され、
－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含み、
－Ｒｙは、－ＯＣＨ３で任意に置換されるＣ１～Ｃ２アルキルであり、
全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、
Ｃｌ、
Figure 2023520397000030
 から選択され、
全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、
Figure 2023520397000031
 であり、全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
代替的に、いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、
Figure 2023520397000032
 であり、全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、Ｃ６又はＣ１０アリール、－Ｏ（フェニル）、５又は６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６カルボシクリル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択され、全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、フェニル、５又は６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６カルボシクリル、及びＣ３～Ｃ６ヘテロシクリルから選択され、Ｒ５は、独立してハロゲン及び－ＣＨ３から選択される１つ又は２つの基で任意に置換され、全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、
水素、Ｂｒ、－ＣＨ３、
Figure 2023520397000033
 から選択され、
全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、
Figure 2023520397000034
 から選択され、
全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、－ＯＲ７から選択され、全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
代替的に、いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、－ＮＨＲ７から選択され、全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
代替的に、いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７から選択され、全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、ＮＨＣＨ２Ｒ７から選択され、全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
代替的に、いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ７、及び－ＯＣＨ２Ｒ７から選択され、全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、その各々は、独立して、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣＨ３、及び－ＯＨから選択される１～３個の基で任意に置換され、全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
代替的に、いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、アリール及び３又は８員ヘテロアリールから選択され、
－ヘテロアルキル又はヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
－ヘテロアルキル又はヘテロシクリルは、独立して、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣＨ３、及び－ＯＨから選択される１～３個の基で任意に置換され、
全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
代替的に、いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、
Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、及び５～８員ヘテロアリールから選択され、
－Ｒ７は、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、フェニル、５～８員ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、及びＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に更に置換される）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、
－ＣＯＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に更に置換される）、Ｃ２～Ｃ６ヘテロアルキル（ハロゲン、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に更に置換される）、及び３～６員ヘテロシクリル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に更に置換される）から選択される１～３個の基で任意に置換され、
－Ｒ７のヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の原子を含み、
全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、
Figure 2023520397000035
Figure 2023520397000036
Figure 2023520397000037
Figure 2023520397000038
Figure 2023520397000039
 から選択され、
全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、
Figure 2023520397000040
 から選択され、
全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、
Figure 2023520397000041
Figure 2023520397000042
 から選択され、
全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、
Figure 2023520397000043
Figure 2023520397000044
 から選択され、
全ての他の変数は、先行実施形態のいずれか１つについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、（表Ａに示されるような）化合物１～３６１、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
Figure 2023520397000045
Figure 2023520397000046
Figure 2023520397000047
Figure 2023520397000048
Figure 2023520397000049
Figure 2023520397000050
Figure 2023520397000051
Figure 2023520397000052
Figure 2023520397000053
Figure 2023520397000054
Figure 2023520397000055
Figure 2023520397000056
Figure 2023520397000057
Figure 2023520397000058
Figure 2023520397000059
Figure 2023520397000060
Figure 2023520397000061
Figure 2023520397000062
Figure 2023520397000063
Figure 2023520397000064
Figure 2023520397000065
Figure 2023520397000066
Figure 2023520397000067
Figure 2023520397000068
本開示のいくつかの実施形態は、化合物１～３６１の誘導体、又は式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、又はその互変異性体を含む。いくつかの実施形態では、誘導体は、化合物１～３６１、又は式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物から選択される化合物中の少なくとも１つの炭素原子が、ケイ素によって置き換えられている、ケイ素誘導体である。いくつかの実施形態では、誘導体は、化合物１～３６１、又は式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、若しくはその互変異性体から選択される化合物中の少なくとも１つの炭素原子が、ホウ素によって置き換えられている、ホウ素誘導体である。いくつかの実施形態では、誘導体は、化合物１～３６１、又は式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、若しくはその互変異性体から選択される化合物中の少なくとも１つの炭素原子が、リンによって置き換えられている、リン酸塩誘導体である。ケイ素、ホウ素、及びリンの一般的な特性が、炭素の特性と類似しているため、ケイ素、ホウ素、又はリンによる炭素の置き換えは、炭素を含む元の化合物に類似する生物活性を伴う化合物をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、誘導体は、化合物１～３６１、又は式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、及びその互変異性体から選択される化合物中の少なくとも１つの炭素原子が、ケイ素によって置き換えられている、ケイ素誘導体である。他の実施形態では、２つの炭素原子は、ケイ素によって置き換えられている。ケイ素によって置き換えられる炭素は、非芳香族炭素であり得る。いくつかの実施形態では、ｔｅｒｔ－ブチル部分の四級炭素原子は、ケイ素によって置き換えられ得る。いくつかの実施形態では、本開示のケイ素誘導体は、重水素によって置き換えられた１つ以上の水素原子を含み得る。例えば、炭素がケイ素によって置き換えられている、ｔｅｒｔ－ブチル部分の１つ以上の水素は、重水素によって置き換えられ得る。他の実施形態では、化合物１～３６１、又は式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）、及びその互変異性体から選択される化合物のケイ素誘導体は、複素環に組み込まれたケイ素を有し得る。
本開示の別の態様は、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）による化合物、化合物１～３６１から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）、及び化合物１～３６１から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、それを必要とする患者に投与される。
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、薬学的に許容されるビヒクル及び薬学的に許容されるアジュバントから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容されるものは、薬学的に許容される充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、潤滑剤から選択される。
本開示の医薬組成物が、併用療法で採用され得る、すなわち、本明細書に記載される医薬組成物が、少なくとも１つの他の活性剤を更に含み得ることも理解されたい。代替的に、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、別個の組成物として、少なくとも１つの追加の活性剤を含む組成物と同時に、その前に、又はそれに続いて、投与されることができる。いくつかの実施形態では、化合物１～３６１から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、別個の組成物として、少なくとも１つの追加の活性剤を含む組成物と同時に、その前に、又はそれに続いて、投与されることができる。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、又はＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、ＡＡＴＤの治療における同時、別個、又は逐次使用のために、少なくとも１つの追加の活性剤と組み合わせられる。いくつかの実施形態では、使用が同時であるとき、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、又はＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの追加の活性剤は、別個の医薬組成物中にある。いくつかの実施形態では、使用が同時であるとき、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、又はＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの追加の活性剤は、ともに同じ医薬組成物中にある。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～３６１から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、又はＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、ＡＡＴＤを治療する方法で使用するために提供され、方法は、化合物及び追加の活性剤を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ医薬組成物で同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の医薬組成物で同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性薬剤は、同時に同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、逐次的に同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～３６１、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、又はＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、及び追加の活性剤の組み合わせは、ＡＡＴＤを治療する方法で使用するために提供される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ医薬組成物で同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の医薬組成物で同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性薬剤は、同時に同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、逐次的に同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～３６１、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の活性剤が、ＡＡＴＤを治療する方法で使用するために提供され、方法は、追加の活性剤、及び式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、又はＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ医薬組成物で同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の医薬組成物で同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性薬剤は、同時に同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、逐次的に同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～３６１、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、又はＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、ＡＡＴＤを治療する方法で使用するために提供され、化合物は、追加の活性剤と組み合わせた投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ医薬組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の医薬組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同時投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、逐次投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～３６１、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、又はＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、及び追加の活性剤の組み合わせは、ＡＡＴＤを治療する方法で使用するために提供される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ医薬組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の医薬組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同時投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、逐次投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～３６１、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の活性剤が、ＡＡＴＤを治療する方法で使用するために提供され、追加の活性剤は、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、又はＩｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と組み合わせた投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ医薬組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の医薬組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同時投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、逐次投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～３６１、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、健康なヒトドナーの血漿からのアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）及び組換えＡＡＴからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、健康なヒトドナーの血漿からのアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）である。いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、健康なヒトドナーの血漿からのアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）である。
上記に記載されるように、本明細書に開示される医薬組成物は、任意に、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含み得る。少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、アジュバント及びビヒクルから選択され得る。本明細書で使用される場合の少なくとも１つの薬学的に許容される担体には、所望される特定の剤形に適した、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、他の液体ビヒクル、分散補助剤、懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、防腐剤、固体結合剤、及び滑沢剤が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ は、医薬組成物の製剤化に使用される様々な担体及びそれらの調製のための公知の技法を開示している。任意の従来の担体が、任意の望ましくない生物学的効果を生じること、又は別様に医薬組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することなどによって、本開示の化合物と不適合であることを除いて、その使用は、本開示の範囲内であると企図される。好適な薬学的に許容される担体の非限定的な例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸、水、塩、及び電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩など）の部分的グリセリド混合物、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、羊毛脂、糖（ラクトース、グルコース及びスクロースなど）、デンプン（コーンスターチ及びジャガイモデンプンなど）、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（カカオバター及び坐薬ワックスなど）、油（ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油など）、グリコール（プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなど）、エステル（オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど）、寒天、緩衝剤（水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど）、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、非毒性適合性潤滑剤（ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど）、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤、並びに抗酸化剤が含まれるが、これらに限定されない。
本開示の別の態様では、本明細書に記載される化合物及び医薬組成物は、ＡＡＴＤを治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物及び組成物を用いた治療を必要とする対象は、ＺＺ変異を担持する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物及び組成物を用いた治療を必要とする対象は、ＳＺ変異を担持する。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物のうちのいずれか、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１～３６１、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態では、それを必要とする当該患者は、アルファ－１アンチトリプシン遺伝子にＺ変異を有する。いくつかの実施形態では、それを必要とする当該患者は、アルファ－１アンチトリプシン遺伝子におけるＺ変異についてホモ接合性である。
本開示の別の態様は、アルファ－１アンチトリプシン活性を調節する方法であって、当該アルファ－１－アンチトリプシンを、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、アルファ－１アンチトリプシン活性を調節する方法は、当該アルファ－１－アンチトリプシンを、化合物１～３６１から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む。
いくつかの実施形態では、アルファ－１アンチトリプシン活性を調節する方法は、インビボで行われる。いくつかの実施形態では、アルファ－１アンチトリプシン活性を調節する方法は、エクスビボで行われ、当該アルファ－１－アンチトリプシンは、ヒト対象から得られた生物試料に由来する。いくつかの実施形態では、ＡＡＴを調節する方法は、インビトロで行われ、当該アルファ－１－アンチトリプシンは、ヒト対象から得られた生物試料に由来する。いくつかの実施形態では、生物試料は、血液試料である。いくつかの実施形態では、生物試料は、肝生検から採取された試料である。
ＩＩＩ．化合物の調製
本明細書で開示される全てのジェネリック、サブジェネリック、及び特異的化合物の式は、本開示の一部とみなされる。
Ａ．式Ｉの化合物
本開示の化合物は、標準的化学慣行に従って、又は本明細書に記載されるように、作製され得る。以下の合成スキームの全体を通して、及び式Ｉ、すなわち、Ｉａ（ｉ）～Ｉａ（ｖｉ）、Ｉｂ（ｉ）～Ｉｂ（ｖｉ）、Ｉｃ（ｉ）～Ｉｃ（ｖｉ）、Ｉｄ（ｉ）～Ｉｄ（ｖｉ）の化合物、化合物１～３６１、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を調製するための説明において、以下の略語が使用される。
略語
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４＝ジシクロヘキシル－［３，６－ジメトキシ－２－［２，４，６－トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファン；メタンスルホン酸；Ｎ－メチル－２－フェニルアニリン；パラジウム
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＡＴＵ＝［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム（六フッ化リンイオン）
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＰ－ＴＭＴスカベンジャー樹脂＝マクロ多孔性ポリスチレン結合トリメルカプトトリアジン、２，４，６－トリメルカプトトリアジン（ＴＭＴ）の樹脂結合均等物
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＭＭ＝Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロリジン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２＝二塩化パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３＝（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´，６´－ジメトキシビフェニル）［２－（２´－アミノ－１，１´－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１＝クロロ［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２´，４´，６´－トリイソプロピル－１，１´－ビフェニル］［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）又はｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド
ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３＝［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２´，４´，６´－トリイソプロピル－１，１´－ビフェニル）－２－（２´－アミノ－１，１´－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４＝ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン；ジクロロメタン；メタンスルホネート；Ｎ－メチル－２－フェニル－アニリンパラジウム（ＩＩ）
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１＝（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´，４´，６´－トリイソプロピル－１，１´－ビフェニル）［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド又は（ＸＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド
９－ＢＢＮ＝９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスは、以下のスキーム１～１５（式中、全ての変数は、上記の式（Ｉ）について定義されるとおりである）に描写されるように、式（Ｉ）の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又はその薬学的に許容される塩を脱保護試薬と反応させることを含む。
Figure 2023520397000069
スキーム１は、式１－１の化合物からの式Ｉの化合物の調製のためのプロセスを示す。Ｗ１は、ＰＧが任意の好適なアルコール保護基である、ＯＰＧなどの基である。例えば、ＰＧは、ベンジル、ＭＯＭ、又はメチルであり得る。Ｗ１がＯＢｎである、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ベンジル基の除去のための任意の好適な試薬を用いた処理によって、式１－１の化合物から調製され得る。いくつかの実施例では、パラジウム炭素触媒を用いた水素化分解が、使用され得る。反応は、上昇した圧力下で、水素ガスの雰囲気下で実行され得る。ＰＧがメチル又はベンジルである、いくつかの実施例では、保護基は、ＢＢｒ３などの脱アルキル化剤を用いた処理によって除去され得る。反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中で実施され得る。Ｗ１がＭＯＭ保護基を含む、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ＨＣｌなどの酸試薬を用いた式１－１の化合物の処理によって調製され得る。アルコール又はアミン保護基の除去のための任意の好適な試薬が、式１－１の化合物から式１の化合物を調製するために使用され得る。
Figure 2023520397000070
式２－１の化合物からの式Ｉの化合物の調製のためのプロセスは、スキーム２に示されるように調製され得る。Ｗ２は、ＰＧがアルコール又はアミンの保護のための任意の好適な基である、ＯＰＧ又はＮＨＰＧなどの基である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｗ２は、ＯＢｎ又はＯＭｅであり得る。
スキーム３～１５は、式１－１の化合物の調製のためのプロセスを示す。これらのプロセスはまた、式２－１の化合物の調製にも使用され得る。
Figure 2023520397000071
スキーム３は、式Ｉの化合物の調製で中間体として使用され得る、化合物３－８及び３－９の調製のための方法を示す。Ｑ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩなどのハロゲンである。Ｅ１は、Ｈ又はＳｉＭｅ３である。式３－３の化合物は、式３－２のアルキンとの薗頭カップリングによって、式３－１の化合物から調製され得る。アリール－アルキンカップリングを実施するための任意の好適な条件が、使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの触媒が、使用され得る。反応は、ヨウ化銅の存在下で実施され得る。反応は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で実施され得る。ジオキサンなどの溶媒が、使用され得る。反応は、加熱（例えば、９０℃）の存在下で実施され得る。式３－４の化合物は、塩酸ヒドロキシルアミンなどの試薬との反応によって３－３から調製され得る。反応は、ピリジン、アセトニトリル、及びジクロロメタンなどの溶媒中で実施され得る。反応は、高温、例えば、５０℃で実施され得る。式３－５の化合物は、ＣｕＢｒなどの試薬を用いた処理によって、３－４から調製され得る。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセテートなどの溶媒が、使用され得る。反応は、加熱（例えば、６０℃）の存在下で実施され得る。式３－７の化合物は、有機金属試薬（例えば、アルキル亜鉛試薬、又はボロン酸若しくはエステル）をハロゲン化アリールとカップリングするための任意の好適な方法によって調製され得る。例えば、いくつかの実施形態では、鈴木カップリング条件が使用され得る。例えば、３－６がボロン酸又はエステルである場合、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの触媒が使用され得る。反応は、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基の存在下で実施され得る。反応は、８０℃においてジオキサンなどの溶媒中で実施され得る。３－６がアルキル亜鉛試薬である、いくつかの実施形態では、反応は、８０℃においてＴＨＦ中のＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で実施され得る。式３－８の塩化アリールは、好適な塩素化試薬を用いた処理によって、３－７から調製され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＯＣｌ３などの試薬が使用され得る。式３－９の化合物は、無水トリフルオロ酢酸などの試薬の存在下でＤＡＢＣＯ試薬を用いた処理によって、式３－７のＮ－オキシドから調製され得る。反応は、室温においてジクロロメタンなどの溶媒中で実施され得る。
Figure 2023520397000072
スキーム４は、式３－８の化合物の調製のための代替的プロセスを示す。Ｑ３は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどの任意のハロゲンである。Ｒ２３は、水素又はボロン酸エステルの形成に好適な任意のアルキルである。式４－３の化合物は、エチルアミンをアミドの形成のための任意の好適な試薬とカップリングすることによって調製され得る。例えば、ＨＡＴＵ又はＴ３Ｐが使用され得る。式４－５の化合物は、鈴木カップリング反応に好適な標準条件を使用して、式４－２の化合物から調製され得る。例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２が使用され得る。反応は、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基の存在下で実施され得る。１，４－ジオキサンなどの溶媒が使用され得る。式４－７の化合物は、式４－６のニトリル化合物の４－５との反応によって調製され得る。反応は、ＬＤＡなどの塩基を用いた式４－５の化合物の処理によって実施され得る。反応は、ＴＨＦなどの溶媒中で、低減した温度（例えば、－２０℃）において実施され得る。式４－７の化合物からの化合物３－８の調製のためのプロセスもまた、スキーム４に示される。ＰＯＣｌ３又はＳＯＣｌ２などの塩素化試薬を用いた式４－７の化合物の処理は、式３－８の化合物をもたらす。
Figure 2023520397000073
スキーム５は、式３－８の塩化アリールからの式Ｉの化合物の調製のためのプロセスを示す。Ｒ２４は、水素又はボロン酸エステルを形成する任意の好適なアルキル基である。Ｘ２は、Ｉ、Ｂｒ又はＣｌなどのハロゲンである。Ｗ１は、上記のように定義される。全ての他の変数は、上記のように定義される。式５－２の化合物は、式３－８の中間体との式５－１の化合物の鈴木カップリングによって調製され得る。鈴木カップリング反応を実施するための任意の好適な条件が使用され得る。式５－５の化合物は、式３－８の化合物及び式５－３の有機亜鉛試薬から調製され得る。いくつかの実施形態では、反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒の存在下で実施される。反応は、高温（例えば、６０℃）においてＴＨＦなどの溶媒中で実施され得る。式Ｉの化合物は、アルコール保護基の脱保護のための標準的方法を使用して、式５－２及び５－５の化合物から調製され得る。試薬は、使用される正確な保護基に応じて変化し得る。
Figure 2023520397000074
式６－３の化合物は、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下でＰｙＢｒｏｐを用いた処理によって、式３－７のＮ－オキシド及び式６－１のアミンから調製され得る。反応は、加熱（例えば、８０℃）の存在下で、１，２－ジクロロエタンなどの溶媒中で実施される。
Figure 2023520397000075
スキーム７は、式７－３の化合物の調製のための方法を示す。いくつかの実施形態では、式７－２の化合物は、ＮａＨなどの塩基の存在下で、式７－１のアルコール及び式３－９の中間体の反応によって調製され得る。反応は、ＤＭＦなどの溶媒中で実施され得る。アルコール保護基の除去は、式６－３の化合物をもたらす。
Figure 2023520397000076
スキーム８は、式４－７のイソキノリノン化合物からの式８－３の化合物の調製のための方法を示す。ＬＧ１は、任意の適切な脱離基（例えば、トシラート、メシラート、又はハロゲン原子）である。式８－２の化合物は、式８－１の化合物を用いたアルキル化によって、式４－７の化合物から調製され得る。ＬＧ１がトシラートである、いくつかの実施形態では、反応は、ＣｓＦの存在下で実施される。反応は、５０℃においてＤＭＦなどの溶媒中で実施され得る。ＬＧ１がハロゲンである、ある実施例では、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基が使用され得る。イソキノリノンのアルキル化のための任意の他の好適な条件が使用され得る。
Figure 2023520397000077
スキーム９は、式９－９の化合物の調製のためのプロセスを描写する。Ｑ３は、Ｃｌ、Ｉ、又はＢｒなどのハロゲンである。Ｅ１は、Ｈ又はＳｉＭｅ３である。Ｒ２５は、水素又はボロン酸エステルをもたらす任意の好適なアルキル基である。式９－３の化合物は、薗頭カップリング反応を実施するための任意の好適な条件を使用して、９－１から調製され得る。式９－４の化合物は、アルキン上への環化のための任意の好適な方法によって、式９－３の化合物から調製され得る。いくつかの実施形態では、室温におけるジクロロメタン溶媒中のヨウ素を用いた処理は、式９－４の化合物をもたらす。式９－５の適切なボロン酸試薬との式９－４の化合物の鈴木カップリングは、式９－６の化合物をもたらす。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３などの触媒及びＫ３ＰＯ４などの塩基が、使用され得る。式９－８の化合物は、ＤＭＦなどの溶媒中で、ＨＡＴＵ試薬及び塩基としてのＤＩＰＥＡを使用して、９－６及び式９－７のアミンから調製され得る。式９－９の化合物は、使用される保護基に適切な標準的脱保護方法を使用して、９－８から調製され得る。例えば、ベンジル保護基が使用される場合、水素化が使用され得る。
Figure 2023520397000078
スキーム１０は、式１０－６及び１０－７の化合物の調製のための方法を示す。Ｒ２６は、水素又はボロン酸エステルを形成する任意の好適なアルキル基である。式１０－６及び１０－７の化合物は、式Ｉの化合物の調製で中間体として使用され得る。式１０－４の化合物は、１０－３及び好適なボロン酸又はエステルから調製され得る。反応は、５，５’－ジメチル－２，２’－ジピリジルなどのリガンド及びメタンスルホン酸などの酸の存在下で、Ｐｄ（ＴＦＡ）２などの触媒の存在下で実施され得る。反応は、８０℃において２－ＭｅＴＨＦなどの溶媒中で実施され得る。式１０－５の化合物は、式１０－４の１０－３アミンとの化合物のＨＡＴＵカップリングによって調製され得る。式１０－６の化合物は、１１０℃におけるトルエンなどの溶媒中のＮａＯｔＢｕなどの塩基を用いた１０－５の処理によって調製され得る。式１０－７の化合物は、キノリノンの塩素化のための任意の好適な試薬を使用して、１０－６から調製され得る。例えば、ＳＯＣｌ２などの試薬が使用され得る。代替的実施形態では、ＰＯＣｌ３などの試薬が使用され得る。
Figure 2023520397000079
式１０－７の化合物の調製のための代替的プロセスが、スキーム１１に示される。Ｑ６及びＱ７は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲン原子である。Ｒ２６は、水素又はボロン酸エステルを形成する任意の好適なアルキル基である。ボロン酸又はエステルと式１１－１の中間体との間の逐次鈴木カップリング反応は、式１１－４の化合物をもたらす。式１１－５の化合物は、ピリジンからのＮ－オキシドの調製に好適な任意の酸化剤を用いた酸化によって、１１－４から調製され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ｍ－ＣＰＢＡが使用され得る。反応は、室温においてジクロロメタンなどの溶媒中で実施され得る。式１０－７の化合物は、ＰＯＣｌ３などの塩素化試薬を使用して、１１－５から調製され得る。
Figure 2023520397000080
スキーム１２は、１０－６及び１２－１などのアルキル化剤からの式１２－３の化合物の調製のためのプロセスを描写する。ＬＧ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、若しくはＩなどのハロゲン、又はトシラート若しくはメシラートである。式１２－２の化合物は、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基を使用して、１２－１を用いたアルキル化によって、１０－６から調製され得る。アルキル化のための任意の他の好適な方法が使用され得る。
Figure 2023520397000081
スキーム１３は、１０－７からの１３－３の化合物の調製のためのプロセスを示す。いくつかの実施形態では、式１３－２の化合物は、ＤＭＦなどの溶媒中のＣｓ２ＣＯ３などの塩基を使用して、１０－７及び１３－１の反応から調製され得る。反応は、加熱の存在下で実施され得る。保護基に適切な標準的方法を使用した脱保護は、式１３－３の化合物をもたらす。
Figure 2023520397000082
スキーム１４は、式１４－３の化合物を調製のためのプロセスを示す。式１１－５のＮ－オキシドは、式１４－２の化合物を得るために、ＰｙＢｒｏｐ試薬及びＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で式１４－１のアミンで処理され得る。式１４－２の化合物の調製のための代替的プロセスでは、式１１－５の化合物は、式１４－１のアミン及びバックワルドアミノ化のための任意の好適な試薬で処理され得る。例えば、反応は、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３ Ｐｄ Ｇ４などの触媒及びＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で実施され得る。反応は、熱（例えば、８０℃）の存在下で、ジオキサンなどの溶媒中で実施され得る。
Figure 2023520397000083
式１５－３の化合物は、スキーム１５に描写されるように、式１０－７の化合物から調製され得る。Ｍは、Ｚｎ又はＢなどの金属である。Ｘ３は、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンである。式１５－１の化合物は、アルキル亜鉛試薬又はボロン酸若しくはエステルなどの有機金属試薬である。式１５－２の化合物は、根岸カップリング反応のための任意の好適な条件（Ｍ＝Ｚｎ）、又は鈴木カップリング試薬のための条件（Ｍ＝Ｂ）を使用して、調製され得る。Ｗ１によって定義されるように適切な場合、アルコール保護基の除去のための標準的方法を使用した脱保護は、式１５－３の化合物をもたらす。
本明細書に記載される開示が、より完全に理解され得るために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、例示のみを目的としており、いかなる方法でも本開示を制限するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。
実施例１ 化合物の合成
全ての特異的及びジェネリック化合物、それらの化合物を作製するための方法、並びにそれらの化合物を作製するために開示される中間体は、本開示の一部とみなされる。
Ａ．出発物質の合成
Ｓ１～Ｓ３６の調製は、化合物１～３６１の合成で使用される中間体への合成経路を説明する。
Ｓ１の調製
７－（ベンジルオキシ）－４－（４－フルオロフェニル）－３－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｓ１）
Figure 2023520397000084
 ステップ１．５－ベンジルオキシ－２－ブロモ－安息香酸（Ｃ２）の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＣ１（５ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、水性 ＮａＯＨ（１５ｍＬの２Ｍ、３０．００ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた溶液を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮し、６ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で中和した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、組み合わせた有機画分を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、白色の固体としてＣ２を提供した（４．７ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９～７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０６．９４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．５－ベンジルオキシ－２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－ベンズアミド（Ｃ３）の合成
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中のＣ２（４．７ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（５ｍＬ、４８．３３ｍｍｏｌ）を添加し、白色の沈殿物が崩壊した。この懸濁液に、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加し、その後に、ＥｔＯＡｃ中のＴ３Ｐ（１４．６ｇの５０％ｗ／ｗ、２２．９４ｍｍｏｌ）の滴加が続いた。溶液は、数分で黄色になり、溶液を２時間攪拌した。反応物を、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（２×２０ｍＬ）、塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固して、黄色の油としてＣ３を提供した（５．６ｇ、量）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５０～７．３２（ｍ、６Ｈ）、６．９１～６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．１７～５．００（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄｑ，Ｊ＝１４．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄｑ，Ｊ＝１４．０、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｑｄ，Ｊ＝７．２、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．５－ベンジルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２［（４－フルオロフェニル）メチル］ベンズアミド（Ｃ４）の合成
ジオキサン（９０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中のＣ３（６ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）、２－［（４－フルオロフェニル）メチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２８ｍＬの２Ｍ、５６．００ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２流で５分間脱気した。次いで、ＰｄＣｌ（ｄｐｐｆ）（６０５ｍｇ、０．８２６８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１００℃で１５時間攪拌し、一晩保持した。次いで、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、続いて、水（２０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～５２％酢酸エチル）による精製が、淡黄色の油としてＣ４をもたらした。（５．３ｇ、８２％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４９～７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．２１～７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．００～６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、１Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４．７－（ベンジルオキシ）－４－（４－フルオロフェニル）－３－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｓ１）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＣ４（２１０ｍｇ、０．５３６４ｍｍｏｌ）及び３－メトキシ－２，２－ジメチル－プロパニトリルＣ５（７０ｍｇ、０．６１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（３１０μＬの２Ｍ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加様式で添加した。溶液を１時間にわたってゆっくりと室温まで加温し、反応物を水（２ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍｌ）を添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ１を生じ、これを更に精製することなく使用した。（２３０ｍｇ、９８％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１０．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１３～７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０６～６．９２（ｍ、７Ｈ）、６．８５～６．７８（ｍ、４Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８８～３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ２の調製
１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－ベンジルオキシ－８－フルオロ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－イソキノリン（Ｓ２）
Figure 2023520397000085
 ステップ１．３－ベンジルオキシ－２－フルオロ－６－（３－メチルブタ－１－イニル）ベンズアルデヒド（Ｃ７）の合成
密封された管内で、トルエン（１８．０ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（６．０ｍＬ）中のＣ６（３．０ｇ、９．７０４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で１０分間泡立てた。ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１４３ｍｇ、０．２０３２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（８１ｍｇ、０．４２５３ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２で更に２分間泡立てた。３－メチルブタ－１－イン（９９９．００ｍｇ、１．５ｍＬ、１４．６６６ｍｍｏｌ）を添加し、管を密封し、攪拌し、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、３Ｍの水性 ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に装填し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中で０％～２０％酢酸エチルを溶出するシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、橙色の油としてＣ７（２．６０ｇ、８９％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．２２～１．３２（ｍ、６Ｈ）、２．６７～２．９０（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、７．０４～７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３０～７．４７（ｍ、５Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１３６．８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．３－ベンジルオキシ－２－フルオロ－６－（３－メチルブタ－１－イニル）ベンズアルデヒドオキシム（Ｃ８）の合成
ピリジン（７０．４１６ｇ、７２ｍＬ、８９０．２２ｍｍｏｌ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（６．１７ｇ、８８．７８９ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（８０ｍＬ）を室温で添加した。次いで、溶液を攪拌し、５０℃で加熱し、１，２－ジクロロエタン（５５ｍＬ）中のＣ７（８．７４ｇ、２９．４９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として生じた混合物を１時間にわたって５０℃で加熱した。溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、別の容器に移した。有機層を、３ＭのＨＣｌ（４×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体としてＣ８を生じた（８．７１ｇ、８５％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．７０～２．８８（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９～７．５０（ｍ、５Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１３６．３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．７－ベンジルオキシ－４－ブロモ－８－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム（Ｃ９）の合成
ＣｕＢｒ（１５．７ｇ、７０．２９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（７０ｍＬ）中のＣ８（８．７１ｇ、２７．９７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、結果として生じた混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、０℃まで冷却し、激しく攪拌しながら、水酸化アンモニウム及び水の水溶液（２：１、７５ｍＬ）をゆっくりと添加し、０℃で３０分間攪拌した。次いで、懸濁した固体を濾過し、水で洗浄して、黄褐色の固体を生じた。固体を、濾紙を通してジクロロメタンで溶解させ、別の容器に移し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残留物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ）中で１時間粉砕し、濾過し、ヘプタンで洗浄して、黄褐色の固体としてＣ９（８．７１６ｇ、８０％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、４．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、７．３２～７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１４３．８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４．７－ベンジルオキシ－８－フルオロ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム（Ｃ１０）の合成
ＤＭＳＯ（２７ｍＬ）中のＣ９（３．０ｇ、７．６８７５ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１．６２ｇ、１１．５７８ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３の水溶液（８．０ｍＬの２Ｍ、１６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃まで加熱し、Ｎ２で１０分間スパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ジクロロメタン（３２７ｍｇ、０．４００４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２分間スパージした。反応物を１００℃で一晩撹拌した。約２０分後、混合物の上に固体のクラストが形成され、攪拌が困難であったため、追加の量のＤＭＳＯ（９ｍＬ）及び水（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）を添加し、室温で１５分間攪拌し、懸濁液を濾過し、水で洗浄した。次いで、残留物を（濾紙を通して）ジクロロメタンで溶解させた。濾液を別の容器に移し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に装填し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中で０％～５０％酢酸エチルを溶出するシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、薄桃色の固体としてＣ１０（１．９７５ｇ、６３％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．３１～７．４８（ｍ、５Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１４４．８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｆ）、－１１３．６～－１１２．２（ｍ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５．１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－ベンジルオキシ－８－フルオロ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－イソキノリン（Ｓ２）の合成
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＣ１０（１．１ｇ、２．７１０ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（１０００ｍｇ、８．９１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＴＦＡＡ（１．５ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温まで加温させ、更に１時間攪拌し、反応物を濃縮乾固した。残留物を、最小限のＤＭＳＯ中で溶解させ、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡ修飾剤を含む水中で１０～１００％アセトニトリルを溶出する）によって精製し、白色の固体としてＳ２ビストリフルオロ酢酸塩を生じた（１．８５ｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１～７．２４（ｍ、１０Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．９９（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５００．３８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ３の調製
４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－７－メトキシ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（Ｓ３）
Figure 2023520397000086
 ステップ１．２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－５－メトキシ－ベンズアミド（Ｃ１２）の合成
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中のＣ１１（５ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジエチルアミン（７ｍＬ、６７．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２４時間攪拌した後、反応物を、水の添加によってクエンチし、有機層を、１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）、水、及び水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。次いで、有機層を真空で濃縮して、淡褐色の液体を生じ、ヘプタン中で０％～５０％酢酸エチルを溶出するシリカゲルクロマトグラフィー上でこれを精製して、無色の油としてＣ１２を生じた（５．６３ｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４７～７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．３、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．３８～３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｑｔ，Ｊ＝７．４、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．１、３．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．２、３．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［（４－フルオロフェニル）メチル］－５－メトキシ－ベンズアミド（Ｃ１３）の合成
ジオキサン（３６ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中のＣ１２（２ｇ、６．９８９ｍｍｏｌ）、２－［（４－フルオロフェニル）メチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．５ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１２ｍＬの２Ｍ、２４．００ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で５分間脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５５ｍｇ、０．３４８５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃まで３時間加熱し、その後、温度を１００℃まで上昇させ、溶液を更に３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、完了を示した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固して、暗色の残留物を生じ、ヘプタン中で０％～４０％酢酸エチルを溶出するシリカゲルクロマトグラフィー上でこれを精製して、淡黄色の油としてＣ１３を生じた（２ｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．２０～７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．７４～３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０８～２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－７－メトキシ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（Ｓ３）の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＣ１３（１ｇ、３．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２．０ｍＬの２ Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。無色の溶液が紫色に変わり、０℃で更に１時間攪拌し、その時点までにイソブチロニトリル（５７０μＬ）を滴加し、反応物を室温まで加温させ、更に１２時間攪拌した。反応溶液を濃縮乾固し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、濃縮して、残留物を生じ、ジクロロメタン中で０％～５０％酢酸エチルを溶出するシリカゲルクロマトグラフィー上でこれを精製して、淡黄色の油としてＳ３を生じた（４２８ｍｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６～７．１０（ｍ、５Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ４の調製
７－ベンジルオキシ－４－ブロモ－３－イソプロピル－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム（Ｓ４）
Figure 2023520397000087
 ステップ１．５－ベンジルオキシ－２－（３－メチルブタ－１－イニル）ベンズアルデヒド（Ｃ１５）の合成
還流凝縮器を装備した３つ口フラスコ内で、ジオキサン（１０．５ｍＬ）及びＴＥＡ（７．５ｍＬ）中のＣ１４（１．９９ｇ、６．８３５２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で１５分間スパージした。ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応物を更に２分間泡立て、３－メチルブタ－１－イン（５３１．４７ｇ、０．８４ｍＬ、７．４１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は、黄色から暗褐色に変わった。反応物を、６０℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの水性 ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）、水（２０ｍｌ）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶出されたシリカプラグ上のクロマトグラフィーによって精製して、暗褐色の油としてＣ１５（１．８８ｇ、９９％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．８４（ｄｔ，Ｊ＝１３．７、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８～７．６２（ｍ、７Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．５－ベンジルオキシ－２－（３－メチルブタ－１－イニル）ベンズアルデヒドオキシム（Ｃ１６）の合成
ピリジン（９．２３０８ｇ、９．４ｍＬ、１１６．７０ｍｍｏｌ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（８３４ｍｇ、１２．００２ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（１１ｍＬ）を室温で添加した。溶液を５０℃で攪拌し、１，２－ジクロロエタン（７ｍＬ）中のＣ１５（１．１５５ｇ、３．８７９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として生じた混合物を、５０℃で４５分間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、別の容器に移した。有機層を、３ＭのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）の水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた生成物は、依然としてピリジンを含んでいた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中で溶解させ、３ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中で粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥させて、ベージュ色の固体としてＣ１６（８４４ｍｇ、７４％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．７、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１～７．４８（ｍ、７Ｈ）、７．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．７－ベンジルオキシ－４－ブロモ－３－イソプロピル－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム（Ｓ４）の合成
ＣｕＢｒ（１０．５９９ｇ、４７．４５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（９５ｍＬ）中のＣ１６（５．６ｇ、１９．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、結果として生じた混合物を、６０℃で４５分間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、次いで、０℃まで冷却し、激しく攪拌しながら、水酸化アンモニウム及び水の水溶液（２：１、４２ｍＬ）をゆっくりと添加し、０℃で３０分間攪拌した。次いで、懸濁した固体を濾過し、水で洗浄し、黄褐色の固体を生じた。固体を、濾紙を通してジクロロメタンで溶解させた。有機濾液を、水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残留物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（±２０ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、灰白色の粉末としてＳ４（４．７３５ｇ、６７％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０～７．５５（ｍ、６Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ５の調製
７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（Ｓ５）
Figure 2023520397000088
 ステップ１．５－ベンジルオキシ－２－ブロモ－安息香酸メチル（Ｃ１８）の合成
０℃で冷却された無水ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中のＣ１７（２５．８ｇ、１１１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３３．４ｇ、２４１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、臭化ベンジル（２１．５７０ｇ、１５ｍＬ、１２６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１５分間、次いで、室温で５時間攪拌した。ＭＴＢＥ（１．２５Ｌ）を添加し、有機相を、５％水性ＮａＨＣＯ３（５×２５０ｍＬ）、水（５×２５０ｍＬ）、及び塩水（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ヘプタン（１×１２５ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、乾燥させて、白色の固体としてＣ１８（３４．２ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５～７．２９（ｍ、６Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．５－ベンジルオキシ－２－［（４－フルオロフェニル）メチル］安息香酸メチル（Ｃ１９）の合成
ジオキサン（１８０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）の混合物中のＣ１８（１０．０ｇ、３１．１３７ｍｍｏｌ）、２－［（４－フルオロフェニル）メチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０．０ｇ、４２．３５７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６０．０ｍＬの２Ｍ、１２０．００ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で加熱し、窒素で２０分間泡立てた。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ジクロロメタン（１．２８ｇ、１．５６７４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で５分間泡立てた。反応混合物を１００℃で２．２５時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈し、別の容器に移した。有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に装填し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中で５％～２０％ＥｔＯＡｃを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてＣ１９（９．６８ｇ、８２％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、６．８８～７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．０２～７．１７（ｍ、４Ｈ）、７．３０～７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１１８．０～－１１７．６（ｍ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．５－ベンジルオキシ－２－［（４－フルオロフェニル）メチル］安息香酸（Ｃ２０）の合成
粉砕されたＮａＯＨ（４．４４ｇ、１１１．０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）の混合物中のＣ１９（９．６８ｇ、２７．６２７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を激しく攪拌し、５０℃で２．２５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＭｅＯＨの大部分を除去し、次いで、水（５０ｍＬ）を添加した。１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、ｐＨ±１～２まで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ＋１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体としてＣ２０（９．０３ｇ、８９％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２～７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．１７～７．０５（ｍ、４Ｈ）、７．０１～６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１１７．５～－１１７．９（ｍ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４．５－ベンジルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２［（４－フルオロフェニル）メチル］ベンズアミド（Ｃ４）の合成
ジクロロメタン（８５ｍＬ）中のＣ２０（９．０ｇ、２６．７５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１０．８９０ｇ、１５ｍＬ、１０７．６２ｍｍｏｌ）及びＮ－エチルエタンアミン（２．９６９４ｇ、４．２ｍＬ、４０．６０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（１９．０ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）の５分間にわたる低速添加のために冷水浴に入れた。結果として生じた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（７５ｍＬ）で希釈した。層を別の容器に移し、有機層を、水：塩水（１：１）、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中で０％～４０％酢酸エチルを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。油をＴＨＦ（３×２０ｍＬ）と共蒸発させ、真空下で乾燥させて、淡黄色の油としてＣ４（９．７７ｇ、８８％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４８～７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．２０～７．０４（ｍ、３Ｈ）、７．００～６．８７（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７～４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．０４～３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７１～３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４３～３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０４～２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５．７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（Ｓ５）の合成
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＣ４（１００ｍｇ、０．２４０１ｍｍｏｌ）の溶液に、－２０℃で、ＬＤＡ（０．１９ｍＬの１．５Ｍ、０．２８５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ヘキサン溶液を滴加し、結果として生じた混合物を－２０℃で２時間攪拌した。次いで、２－メチルプロパンニトリル（３４．６５０ｍｇ、４５μＬ、０．５０１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。塩化アンモニウム（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の飽和水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、別の容器に移した。有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体を生じた。残留物を、アセトニトリル（約５ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、白色の固体としてＳ５（４４ｍｇ、４７％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２～７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４４～７．２５（ｍ、８Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、２．６９～２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１４．７５～－１１５．０６（ｍ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ６の調製
１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－イソキノリン（Ｓ６）
Figure 2023520397000089
 ステップ１．７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム（Ｃ２１）の合成
Ｓ４（５ｇ、１３．４３２ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸（２．８２ｇ、２０．１５４ｍｍｏｌ）の懸濁液、ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１３．５ｍＬの２Ｍ、２７．０００ｍｍｏｌ）の水溶液を、１００℃まで加熱し、Ｎ２で１５分間スパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ジクロロメタン（５６５ｍｇ、０．６９１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２分間スパージした。反応物を１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、０℃まで冷却し、水（９０ｍＬ）を添加し、０℃で２０分間攪拌し、懸濁液を濾過し、水で洗浄した。次いで、残留物を（濾紙を通して）ジクロロメタンで溶解させた。濾液を別の容器に移し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に装填し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中で０％～６０％ＥｔＯＡｃを溶出するシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、黄褐色の固体としてＣ２１（４．４９ｇ、８６％）を生じた。１１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルムｄ）：δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５０～７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．１５～６．９９（ｍ、３Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１１３．０６～－１１３．５２（ｍ、１Ｆ）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－イソキノリン（Ｓ６）の合成
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＣ２１（２０００ｍｇ、５．１４７ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（２５００ｍｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（２０００μＬ、１４．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで加温させ、１時間攪拌し、真空で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（Ｃ１８、１０～１００％ＭｅＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製して、灰白色の固体としてＳ６ビストリフルオロ酢酸塩（３．４３ｇ、８３％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．５０～７．３１（ｍ、８Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．９７～２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８２．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ７の調製
７－ベンジルオキシ－１－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－イソキノリン（Ｓ７）
Figure 2023520397000090
 ステップ１．７－ベンジルオキシ－１－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－イソキノリン（Ｓ７）の合成
塩化オキサリル（２Ｍの１ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ２１（４１０ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４００μＬ、２．２９６ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で添加した。反応物を、２時間にわたって０°Ｃまで加温させ、次いで、メタノール（約０．５ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を真空で濃縮し、残留物をメタノールで粉砕し、（冷たいメタノールで洗浄して）濾過し、真空下で乾燥させて、無色の固体としてＳ７（３９５ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８～７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４８～７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７～７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、２．９３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ０．９９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ８の調製
７－ベンジルオキシ－１，３－ジクロロ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）イソキノリン（Ｓ８）
Figure 2023520397000091
 ステップ１．１，３－ジクロロ－４－ヨード－７－メトキシ－イソキノリン（Ｃ２３）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＣ２２（１ｇ、４．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２．６ｍＬの２Ｍ、５．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、溶液を３０分間攪拌し、その時点までに最初の濁った溶液が透明になった。次いで、Ｉ２（２．３ｇ、９．０６２ｍｍｏｌ）を分割して添加し、溶液を１５時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮して、黄色の固体としてＣ２３を生じた（１．３８ｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９～７．４１（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５４．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．１，３－ジクロロ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－７－メトキシ－イソキノリン（Ｃ２４）の合成
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中のＣ２３（１．３８ｇ、３．６７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中の（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）ボロン酸（７２０ｍｇ、４．６７７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６ｍＬの２Ｍ、１２．００ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、溶液をＮ２で１０分間泡立てることによって脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ジクロロメタン（３１８ｍｇ、０．３８９４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２で更に５分間泡立てた。溶液を、６０℃まで１５時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を一分割で添加し、溶液を、水、水性 ＮａＨＳＯ３及び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４上の乾燥及び濾過後、溶液を濃縮乾固し、残留物を、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するＭＰＬＣ：４０ｇカラムによって精製して、白色の固体としてＣ２４の所望の生成物を生じた。（１．２５ｇ、９７％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．３、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１～７．０９（ｍ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．１，３－ジクロロ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）イソキノリン－７－オール（Ｃ２５）の合成
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＣ２４（１．９ｇ、５．５３１ｍｍｏｌ）の溶液に、滴加様式でＢＢｒ３（１１．５ｍＬの１Ｍ、１１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、溶液を室温までゆっくりと加温させ、１時間攪拌した。次いで、溶液を氷浴中で０℃まで冷却し、氷を添加して、反応物をクエンチした。溶液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／ジクロロメタン溶液を伴うカラム上に装填した。ジクロロメタン中の０～５％ＭｅＯＨで溶出する、ＭＰＬＣ：１２ｇカラムは、Ｃ２５（１．７５ｇ、９６％）を生じた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４．７－ベンジルオキシ－１，３－ジクロロ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）イソキノリン（Ｓ８）の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＣ２５（１．７５ｇ、５．３１５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｎＢｒ（７００μＬ、５．８８５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１５時間攪拌した。次いで、追加のＢｎＢｒ（７００μＬ、５．８８５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２４時間攪拌した。次いで、飽和 ＮＨ４Ｃｌの溶液を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相の蒸発後、残留物を、ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するＭＰＬＣ：１２ｇカラムによって精製して、白色の固体としてとして２つの生成物Ｓ８を生じた（１．０２ｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７～７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．１４～６．９８（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ９の調製
７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム（Ｓ９）
Figure 2023520397000092
 ステップ１．７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム（Ｓ９）の合成
ＤＭＳＯ（１３０ｍＬ）中のＳ４（１４．６３５ｇ、３９．３１４ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）ボロン酸（８．９６０ｇ、５８．２０２ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（４０ｍＬの２Ｍ、８０．０００ｍｍｏｌ）の水溶液の懸濁液を、１００℃まで加熱し、窒素で１５分間スパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ジクロロメタン（１．６５２ｇ、２．０２２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２で２分間スパージした。反応物を１００℃で１５時間攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、０℃まで冷却し、水（２００ｍＬ）を添加し、０℃で２０分間攪拌し、懸濁液を濾過し、水で洗浄した。次いで、残留物を（濾紙を通して）ジクロロメタンで溶解させた。濾液を別の溶液に移し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンを装填したＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上のフラッシュクロマトグラフィー（３００ｇのＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～３０：７０）によって精製した。混合画分を組み合わせて、ジクロロメタンを装填したＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上のフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～３０：７０）によって精製した。清浄な生成物を含む全ての画分を組み合わせ、溶媒を回転蒸発によって除去した。生成物を減圧下で乾燥させ、黄褐色の粉末としてＳ９（１４．２ｇ、９０％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）：δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５０～７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．２１～６．９８（ｍ、６Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．２１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）：δ－１１７．７（ｓ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ１０の調製
１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－イソキノリン（Ｓ１０）
Figure 2023520397000093
 ステップ１．１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－イソキノリン（Ｓ１０）の合成
ジクロロメタン（４５ｍＬ）中のＳ９（２ｇ、４．８７２ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（２．７３ｇ、２４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（２．０ｍＬ、１４．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１時間攪拌し、粗残留物に濃縮し、これを逆相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、５０ｇ Ｃ１８カラム、ＴＦＡ修飾剤を含むＨ２Ｏ勾配において０～９５％ＭｅＣＮ）を介して精製して、所望の生成物Ｓ１０（白色の固体（モノトリフルオロ酢酸塩）として）を提供した（２．４ｇ、８０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９６．３８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ１１の調製
７－ベンジルオキシ－４－ブロモ－２－オキシド－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－２－イウム（Ｓ１１）
Figure 2023520397000094
 ステップ１．５－ベンジルオキシ－２－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）ベンズアルデヒド（Ｃ２６）の合成
密封された管内で、ジオキサン（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２０ｍＬ）中のＣ１４（５．６９３ｇ、１９．５５４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２を１５分間泡立てることによって脱気した。ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－エチニルテトラヒドロピラン（３．７６５ｇ、７４．９％ｗ／ｗ、２５．６００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２７１ｍｇ、０．３８５０ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１３９ｍｇ、０．７２９９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応物を２分間更に挿入した。反応物は、黄色から暗褐色に変わった。バイアルを密封し、反応物を、５０℃で２時間攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの水性 ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水（３０ｍｌ）、及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ中で粉砕し、濾過し、最小限の量のＡＣＮで洗浄し、減圧下で乾燥させて、灰白色の固体としてＣ２６（４．５９８ｇ、７３％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．７１～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８８～２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｔｔ，Ｊ＝８．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４、８．５、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０～４．０２（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１～７．５１（ｍ、７Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．５－ベンジルオキシ－２－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）ベンズアルデヒドオキシム（Ｃ２７）の合成
塩酸ヒドロキシルアミン（１２．６３７ｇ、１８１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（２１０ｍＬ）を添加した。反応物を５０℃まで加温し、ＤＣＥ（１２５ｍＬ）中のＣ２６（１９．１３５ｇ、５９．７２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を、５０℃で２時間攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を、１Ｍの水性 ＨＣｌ（５×１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリル中で粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥させて、淡橙色の固体としてＣ２７（１８．４６３ｇ、９２％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．７０～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８８～２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｔｔ，Ｊ＝８．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６、８．７、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７、５．４、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０～７．４８（ｍ、６Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．７－ベンジルオキシ－４－ブロモ－２－オオキシド－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－２－イウム（Ｓ１１）の合成
ＣｕＢｒ（２０．７８ｇ、９３．０３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）中のＣ２７（１２．４５ｇ、３７．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、結果として生じた混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、次いで、０℃まで冷却し、激しく撹拌しながら、水酸化アンモニウム及び水の水溶液（２：１、７５ｍＬ）をゆっくりと添加し、０℃で４５分間攪拌した。次いで、懸濁した固体を濾過し、水で洗浄して、黄褐色の固体を生じた。固体を、濾紙を通してジクロロメタンで溶解させ、別の容器に移し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中で粉砕し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、次いで、アセトニトリル（５０ｍＬ）中でベージュ色の固体としてＳ１１（１１．１２９ｇ、７２％）に粉砕した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６～３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７～４．２４（ｍ、３Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０～７．６０（ｍ、６Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ１２の調製
１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン（Ｓ１２）
Figure 2023520397000095
 ステップ１．７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－オキシド－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－２－イウム（Ｃ２８）の合成
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中のＳ１１（７．６６ｇ、１８．４８９ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）ボロン酸（４．２６ｇ、２７．６７２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（水中の１９ｍＬの２Ｍ、３８．０００ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃まで加熱し、Ｎ２で１５分間スパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ジクロロメタン（７８９ｍｇ、０．９６６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２分間スパージした。反応物を、１００℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ７、０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。固体が沈殿し、濾過され、ジクロロメタン中で溶解され、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過され、ジクロロメタンで洗浄され、減圧下で濃縮されて、黄褐色の固体としてＣ２８（２．３１４ｇ、２８％）を生じさせた。有機層を水（３×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で更に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンを装填したＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上のフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇのＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）によって精製した。生成物を含む画分を組み合わせて、ＡＣＮ（約２５０ｍＬ）中で再結晶し、濾過し、減圧下で乾燥させて、黄褐色の結晶としてＣ２８（３．７ｇ、４５％）を生じさせた。両方のバッチを組み合わせて、灰色の固体としてＣ２８（６．０１４ｇ、７１％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．４１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５１～２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、６．９３～７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．３１～７．５２（ｍ、５Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１１７．１（ｓ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン（Ｓ１２）の合成
ジクロロメタン（３０．７ｍＬ）中のＣ２８（１．４ｇ、３．０６８ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（１．７２ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（１．２７ｍＬ、９．１３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を、室温まで加温させる前に更に１時間撹拌し、更に３時間攪拌した。次いで、反応混合物を、真空で濃縮し、粗残留物を、ＩＳＣＯ逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ修飾剤を含むＨ２Ｏ中の５～９５％ＭｅＣＮ、１５０グラムＣ１８カラム）によって精製して、白色の粉末としてとしてＳ１２（モノトリフルオロ酢酸塩）を提供した（１．５２ｇ、７１％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ１３の調製
１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン（Ｓ１３）
Figure 2023520397000096
 ステップ１．７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－２－オキシド－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－２－イウム（Ｃ２９）の合成
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＳ１１（２ｇ、４．８２７５ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１．０２ｇ、７．２８９９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（水中の４．８０ｍＬの２Ｍ、９．６０００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃まで加熱し、Ｎ２で１５分間スパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ジクロロメタン（２０４ｍｇ、０．２４９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２分間スパージした。反応物を、１００℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ７、０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（２×７５ｍＬ）、水（３×７５ｍＬ）、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、セライトのパッド上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル（±３０ｍＬ）中で粉砕して、灰色の固体としてＣ２９（１．１９６ｇ、５６％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．４１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６～２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．１６～３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、６．９８～７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０９～７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１９～７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．３１～７．５７（ｍ、４Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１１２．８～－１１２．４（ｍ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン（Ｓ１３）の合成
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のＣ２９（２．９５５ｇ、６．５５０ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（３．６７ｇ、３２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（４．１３ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を、０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで加温させ、攪拌を更に３時間続けた。反応混合物を真空で濃縮して、所望のＳ１３（トリス－トリフルオロ酢酸塩）を提供した（１０．５ｇ、９３％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ１４の調製
１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－ベンジルオキシ－４－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－イソキノリン（Ｓ１４）
Figure 2023520397000097
 ステップ１．７－ベンジルオキシ－４－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム（Ｃ３０）の合成
ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中のＳ４（２７ｇ、７２．５３ｍｍｏｌ）、（４－クロロフェニル）ボロン酸（１４ｇ、１００．１ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２５ｇ、７０ｍＬの水中の２３５．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃まで加熱し、Ｎ２で５分間スパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ジクロロメタン（２．５ｇ、３．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間スパージした。結果として生じた反応混合物を１００℃まで加温し、この温度で２時間攪拌し、その時点でＴＬＣが出発材料の消費を明らかにした。反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（約１Ｌ）と氷／水（約３００ｍＬ）との間で分割し、有機相を分離し、水（約６０ｍＬ）、塩水（約１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）床を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（約１Ｌ）で粉砕し、Ｃ３０を得た（２１．６ｇ、７４％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６９～７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５４～７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４６～７．２９（ｍ、６Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４．４１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－ベンジルオキシ－４－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－イソキノリン（Ｓ１４）の合成
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のＣ３０（５ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（４ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（４ｍＬ、２８．７８ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。次いで、反応物を、３時間にわたって、－４℃～０℃で攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で粉砕して、黄褐色の固体として所望のＳ１４（９ｇ、９５％）（トリフルオロ酢酸塩）を提供した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９８．６２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ１５の調製
Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［（４－フルオロフェニル）メチル］－５－メトキシ－ベンズアミド（Ｓ１５）
Figure 2023520397000098
 中間体Ｓ１５が、上記の中間体Ｓ３への合成経路におけるＣ１３の調製について記載されるように調製された。
Ｓ１６の調製
１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン（Ｓ１６）
Figure 2023520397000099
 ステップ１．７－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキシド－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－２－イウム（Ｃ３１）の合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＳ１１（３２０ｍｇ、０．７６９２ｍｍｏｌ）、（３，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（１８０ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．０ｍＬの２Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）の水溶液の懸濁液を、Ｎ２で５分間スパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（５０ｍｇ、０．０６１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２で更に５分間スパージした。結果として生じた混合物を１００℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、室温で３０分間攪拌し、懸濁液を濾過し、水で洗浄した。次いで、残留物をジクロロメタンで溶解させた。濾液を別の容器に移し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ３１（３７９ｍｇ、８２％）を生じた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４８．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン（Ｓ１６）の合成
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＣ３１（３７９ｍｇ、０．６２９８ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（３００ｍｇ、２．６７４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、これにＴＦＡＡ（３００μＬ、２．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、室温まで加温させ、更に１時間攪拌し、次いで、濃縮乾固した。残留物を、最小限のＤＭＳＯ中で溶解させ、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡ修飾剤を含む水中の１０％～１００％ＣＨ３ＣＮで溶出する）によって精製して、Ｓ１６ビストリフルオロ酢酸塩（４４０ｍｇ、９０％）を生じた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４２．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ１７の調製
１，３－ジクロロ－４－ヨード－７－メトキシ－イソキノリン（Ｓ１７）
Figure 2023520397000100
 化合物Ｓ１７（Ｃ２３と同等）が、Ｓ８の調製においてＣ２３について記載されたように調製された。
Ｓ１８の調製
４－クロロ－３－イソプロペニル－７－メトキシ－キノリン（Ｓ１８）
Figure 2023520397000101
 ４－クロロ－３－イソプロペニル－７－メトキシ－キノリン（Ｓ１８）の合成
１，４－ジオキサン（３５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のＣ３２（２．９７ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．０ｍＬ、１０．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．３４ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で２分間スパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ｏジクロロメタン（４３１ｍｇ、０．５２７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で加熱し、１２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中の０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油としてＳ１８（１．７８ｇ、６３％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．３、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｐ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８～４．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．６、０．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３３．７２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ１９の調製
１，３－ジクロロ－７－（メトキシメトキシ）イソキノリン（Ｓ１９）
Figure 2023520397000102
 ステップ１．１，３－ジクロロイソキノリン－７－オール（Ｃ３３）の合成
ＢＢｒ３の溶液（ジクロロメタン中１５０ｍＬの１Ｍ、１５０．０ｍｍｏｌ）を、Ｃ２２（１０ｇ、４３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。結果として生じた混合物を、室温まで加温させ、１８時間攪拌した。反応の完了後、混合物を０℃まで冷却し、氷でクエンチし、濃縮して、ジクロロメタンを除去した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してＣ３３（９．１ｇ、８７％）を生じ、これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１４．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．１，３－ジクロロ－７－（メトキシメトキシ）イソキノリン（Ｓ１９）の合成
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ３３（３．０ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５ｍＬ、８６．１２ｍｍｏｌ）及びクロロ（メトキシ）メタン（８ｍＬ、１０５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１時間攪拌した。完全な変換後、混合物を蒸発させ、ヘプタン中の０％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｓ１９（２．９３ｇ、７２％）を生じた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ２０の調製
１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－ベンジルオキシ－４－（２－メチル－４－ピリジル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン（Ｓ２０）
Figure 2023520397000103
 ステップ１．７－ベンジルオキシ－４－（２－メチル－４－ピリジル）－２－オキシド－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－２－イウム（Ｃ３４）の合成
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中のＳ１１（２．９７ｇ、７．１６９ｍｍｏｌ）、（２－メチル－４－ピリジル）ボロン酸（１．８３ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７ｍＬの２Ｍ、１４．０ｍｍｏｌ）の水溶液の懸濁液を、Ｎ２で５分間スパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ジクロロメタン（４００ｍｇ、０．４８９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２で更に５分間スパージした。結果として生じた混合物を、１００℃で加熱し、３時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄褐色の固体としてＣ３４（２．６ｇ、８５％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４～７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．３１～７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２４～７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．８２～２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．４２～１．２７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－ベンジルオキシ－４－（２－メチル－４－ピリジル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン（Ｓ２０）の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ３４（５１３ｍｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（５００ｍｇ、４．４５７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、これにＴＦＡＡ（４５０μＬ、３．２３７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、室温まで加温させ、更に１時間攪拌し、次いで、濃縮乾固した。残留物を、最小限のＤＭＳＯ中で溶解させ、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡ修飾剤を含む水中で１０％～１００％ＣＨ３ＣＮを溶出する）によって精製して、灰白色の固体としてＳ２０ビストリフルオロ酢酸塩（９３０ｍｇ、９９％）を生じた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ２１の調製
７－ベンジルオキシ－２－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－キノリン（Ｓ２１）
Figure 2023520397000104
 ステップ１．４－ベンジルオキシ－２－ニトロ－ベンゾニトリル（Ｃ３６）の合成
ＣｕＣＮ（４．６５０７ｇ、５１．９２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＣ３５（８．０ｇ、２５．９６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。結果として生じた混合物を、１５０℃で加熱し、３時間攪拌した。反応の完了後、混合物を室温まで冷却した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄灰色の固体として粗Ｃ３６（６ｇ、９１％）を生じ、これを更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４４、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４８、８．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４～７．３５（ｍ、３Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）。
ステップ２．２－アミノ－４－ベンジルオキシ－ベンゾニトリル（Ｃ３７）の合成
酢酸（１３ｍＬ）中のＣ３６（３ｇ、１１．８００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、これにＦｅ粉末（１３．１７９ｇ、２３６．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温させ、２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、セライトを通して濾過した。残留物を、Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、白色の固体として粗Ｃ３７（２．３ｇ、８７％）を生じ、これを更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３７～７．２５（ｍ、６Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）。
ステップ３．（２－アミノ－４－ベンジルオキシ－フェニル）－（４－フルオロフェニル）メタノン（Ｃ３８）の合成
２－ＭｅＴＨＦ（１６０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）中のＣ３７（１６ｇ、７１．３４６ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１９．９６５ｇ、１４２．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、５，５’－ジメチル－２，２’－ジピリジル（１．３１４５ｇ、７．１３４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＴＦＡ）２（１．１８６０ｇ、３．５６７３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（４６．２９８ｍＬ、７１３．４６ｍｍｏｌ）をＮ２下で室温にて添加した。結果として生じた混合物を８０℃で加熱し、３０時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を、Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてＣ３８（１８．３７５ｇ、８０％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６１～７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４８～７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３９～７．２６（ｍ、６Ｈ）、７．２５～７．１７（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）。
ステップ４．Ｎ－［５－ベンジルオキシ－２－（４－フルオロベンゾイル）フェニル］－２－テトラヒドロピラン－４－イル－アセトアミド（Ｃ３９）の合成
触媒量のＤＭＦを、ＳＯＣｌ２（４．６６４９ｇ、２．８６０１ｍＬ、３９．２１０ｍｍｏｌ）及び２－テトラヒドロピラン－４－イル酢酸（３．３９１７ｇ、２３．５２６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。結果として生じた混合物を、１時間還流させた。酸性塩化物の完全な形成後、反応混合物を蒸発させ、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中で溶解させた。この懸濁液を、ジクロロメタン（１４７ｍｌ）中のＣ３８（６．３ｇ、１９．６０５ｍｍｏｌ）及びピリジン（７．７５３８ｇ、７．９２８２ｍＬ、９８．０２５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応物を、１ＮのＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、ヘプタン中で０～２０％ＥｔＯＡｃを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体としてＣ３９（７．４ｇ、８４％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０～７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５３～７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．２０～７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．００～３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１１．８、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｄｐ、Ｊ＝１１．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５～１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）１．４３～１．３４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５．７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－キノリン－２－オール（Ｃ４０）の合成
トルエン（１２５ｍＬ）中のＣ３９（６ｇ、１３．４０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＯｔＢｕ（３．８６５７ｇ、４０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流させた。反応の完了後、反応混合物を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体としてＣ４０（３．２ｇ、４９％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）、１１．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４５～７．２７（ｍ、８Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２．２８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝９．６４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝１１．２４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｄ，Ｊ＝２１．４、３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６．７－ベンジルオキシ－２－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－キノリン（Ｓ２１）の合成
トルエン（１．５ｍＬ）中のＣ４０（３００ｍｇ、０．６９８５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、これにＳＯＣｌ２（８３１．０１ｍｇ、０．５０９５ｍＬ、６．９８５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、触媒量のＤＭＦを添加した。結果として生じた混合物を８０℃まで加熱し、３時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和 ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体としてＳ２１（３００ｍｇ、８９％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４９～７．３３（ｍ、１０Ｈ）、７．２６～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ２２の調製
２－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－７－メトキシ－キノリン（Ｓ２２）の合成
Figure 2023520397000105
 ステップ１．４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロペニル－７－メトキシ－キノリン（Ｃ４１）の合成
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中のＳ１８（３ｇ、１２．５８１ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（２．１１２４ｇ、１５．０９７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．４７７５ｇ、２５．１６２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で３０分間スパージした。ＰＣｙ３（３５２．８１ｍｇ、１．２５８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０１７７ｇ、０．８８０７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応物を１００℃で加熱し、１８時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体としてＣ４１（４ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５２～７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３５～７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１９～７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１２～７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．２０～５．１４（ｍ、１Ｈ）、５．０５～４．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－７－メトキシ－キノリン（Ｃ４２）の合成
Ｐｄ（５０ｍｇ、０．４６９８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＳ１８（１．３ｇ、４．４３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。結果として生じた混合物を、Ｈ２バルーン下で室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ４２を生じた（１．２６ｇ、９２％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９５．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－７－メトキシ－１－オキシド－キノリン－１－イウム（Ｃ４３）の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ４２（１．３６ｇ、４．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．５４ｇ、８．９２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和 ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中０～２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｃ４３を生じた（１．０５ｇ、６９％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９～７．１３（ｍ、５Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１１３．３３。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１２．４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４．２－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－７－メトキシ－キノリン（Ｓ２２）の合成
ＰＯＣｌ３（６００μＬ、６．４３７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５０μＬ、１．９３７ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ４３（０．７３１ｇ、２．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加様式で連続的に添加した。結果として生じた混合物を、室温まで加温させ、１８時間攪拌した。反応混合物を、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色の固体としてＳ２２（６９５．４ｍｇ、８５％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７～７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．９９～６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２２～２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。１９ Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１１３．５２。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２９．６６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ２３の調製
７－ベンジルオキシ－２－クロロ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－キノリン（Ｓ２３）
Figure 2023520397000106
 ステップ１．４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロペニル－７－メトキシ－キノリン（Ｃ４４）の合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＳ１８（３．２２ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）ボロン酸（５．３ｇ、３４．４３ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（５．９ｇ、５５．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で２分間スパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８１１ｍｇ、０．７０１８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を１２０℃で加熱し、１２時間攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の１０％～９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｃ４４（３．６ｇ、６６％）を生じた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７．３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－７－メトキシ－キノリン（Ｃ４５）の合成
Ｐｄ（１３１．５７ｍｇ、１．２３６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＥｔＯＨ（７ｍＬ）中のＣ４４（３８０ｍｇ、１．２３６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。結果として生じた混合物を、Ｈ２バルーン下で室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮して、Ｃ４５（３８０ｍｇ、９９％）を生じ、これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－キノリン－７－オール（Ｃ４６）の合成
ＢＢｒ３の溶液（ジクロロメタン中の５６．５６６ｍＬの１Ｍ、５６．５６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＣ４５（２．５ｇ、８．０８０８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。結果として生じた混合物を、６０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、飽和 ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ４６（１．８ｇ、６３％）を生じた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４．７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－キノリン（Ｃ４７）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＣ４６（２ｇ、６．７７１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３３９７ｇ、１６．９２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、室温で塩化ベンジル（１．０２８６ｇ、０．９３５１ｍＬ、８．１２５９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、飽和 ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０％～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてＣ４７（１．６５ｇ、６２％）を生じた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８７．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５．７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－１－オキシド－キノリン－１－イウム（Ｃ４８）の合成
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＣ４７（６５０ｍｇ、１．６８６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５８１．９６ｍｇ、３．３７２４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和 ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残留物を、ペンタン中の１０％ジクロロメタンで粉砕し、濃縮して、灰白色の固体としてＣ４８（５５０ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６．７－ベンジルオキシ－２－クロロ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－キノリン（Ｓ２３）の合成
ＰＯＣｌ３（８４０．２５ｍｇ、０．５１０８ｍＬ、５．４８００ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００．１４ｍｇ、０．１０６１ｍＬ、１．３７００ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（６ｍＬ）中のＣ４８（５５０ｍｇ、１．３７００ｍｍｏｌ）の溶液に滴加様式で連続的に添加した。結果として生じた混合物を、室温まで加温させ、この温度で１８時間攪拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を飽和 Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５％～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体としてＳ２３（５００ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２０．４９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ２４の調製
４－クロロ－３－イソプロピル－２－メチル－キノリン－７－オール（Ｓ２４）
Figure 2023520397000107
 ステップ１．４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－７－メトキシ－１－オキシド－キノリン－１－イウム（Ｃ４９）の合成
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ４２（８５ｍｇ、０．２７４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１８５ｍｇ、０．８２５５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応物を飽和 ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の０％～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ４９（８５ｍｇ、９５％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２～６．９９（ｍ、４Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．９、３．８Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２６．５９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．２－クロロ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－７－メトキシ－キノリン（Ｓ２４）の合成
ＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）中のＣ４９（８０ｍｇ、０．２４５９ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１１２０μＬ、１．２８７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間マイクロ波加熱した。反応の完了後、反応物を水でクエンチした。次いで、飽和 ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ２４（７０ｍｇ、８３％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３～６．９７（ｍ、５Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５～１．２９（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ２５の調製
４－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルキノリン－７－オール（Ｓ２５）
Figure 2023520397000108
 ステップ１．４－クロロ－３－イソプロピル－７－メトキシ－２－メチル－キノリン（Ｃ５１）の合成
ＤＭＦ（５００μＬ、６．４５７ｍｍｏｌ）中のＣ５０（１．０ｇ、４．３２４ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（１０ｍＬ、１３７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間マイクロ波加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮した。残留物を、沈殿物が形成されるまで冷水及び飽和 ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｃ５１を得た（１．０ｇ、９３％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．４－クロロ－３－イソプロピル－２－メチル－キノリン－７－オール（Ｓ２５）の合成
ＢＢｒ３の溶液（ジクロロメタン中１５ｍＬの１Ｍ、１５．００ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で０℃にて無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＣ５１（９００ｍｇ、３．６０４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加様式で添加した。結果として生じた混合物を室温まで加温させ、６０時間撹拌した。反応の完了後、混合物を０℃まで冷却し、冷水でクエンチし、蒸発させて、ジクロロメタンを除去した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ２５（６５０ｍｇ、７５％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７～７．３１（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ２６の調製
７－ベンジルオキシ－２－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－３－（２－メトキシ－１－メチル－エチル）キノリン（Ｓ２６）
Figure 2023520397000109
 ステップ１．５－［（３－ベンジルオキシアニリノ）メチレン］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（Ｃ５３）の合成
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＣ５２（３０ｇ、１５０．５７ｍｍｏｌ）及びメルドラム酸（２５．６０７ｇ、１７７．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オルトギ酸トリメチル（１８．８５４ｇ、１７７．６７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、還流まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、攪拌を更に２時間続けた。懸濁液を濾過し、固体残留物を無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中で２時間攪拌した。固体残留物を、濾過によって収集し、真空で乾燥させて、Ｃ５３（５０ｇ、９２％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２１（ｄ，Ｊ ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７～７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．７－ベンジルオキシ－１Ｈ－キノリン－４－オン（Ｃ５４）の合成
Ｃ５３（５０ｇ、１４１．５０ｍｍｏｌ）及びダウサムＡ（１００ｍＬ）の攪拌混合物を、２２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、沈殿が形成されるまでヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。固体残留物を、濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄して、白色の固体としてＣ５４（３０ｇ、７９％）を生じた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．７－ベンジルオキシ－３－ブロモ－１Ｈ－キノリン－４－オン（Ｃ５５）の合成
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＣ５４（１ｇ、３．９７９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン（９７８ｍｇ、１．００ｍＬ、１２．３６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－１６℃まで冷却し、三臭化ピリジニウム（９０５ｍｇ、２．８２９７ｍｍｏｌ）を５分以内に添加した。１時間攪拌し、温度が－１６℃から－８℃まで上昇した後、更なる三臭化ピリジニウム（２４９ｍｇ、０．７７８６ｍｍｏｌ）を添加した。更に１時間後に、温度が－８℃から－６℃まで上昇したときに、更なる三臭化ピリジニウム（２２０ｍｇ、０．６８７９ｍｍｏｌ）を再び添加した。結果として生じた混合物を、更に１時間攪拌した。ＮａＯＡｃ（１．３５ｇ、１６．４５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、水（４０ｍＬ）を添加した。混合物を、０℃で１０分間攪拌し、次いで、固体を濾過し、水（５×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色の固体としてＣ５５（１．３ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ５．２１（ｓ、２Ｈ）、７．０１～７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．３０～７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．４６～７．５３（ｍ、２Ｈ）、８．００～８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０１～１２．１２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４．７－ベンジルオキシ－３－ブロモ－４－クロロ－キノリン（Ｃ５６）の合成
ＳＯＣｌ２（９７．８６０ｇ、６０ｍＬ、８２２．５５ｍｍｏｌ）中のＣ５５（１１．５９ｇ、３３．３４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（２８．３２０ｍｇ、０．０３ｍＬ、０．３８７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱し、１．５時間撹拌した。反応の完了後、ＳＯＣｌ２をトルエンの添加（２×７５ｍｌ）とともに共蒸発させた。残留物を、飽和 ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中で粉砕し、室温で３時間攪拌した。残留物を濾過し、ＭＴＢＥ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、ベージュ色の固体としてＣ５６（１０．９１ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．３３（ｓ、２Ｈ）、７．３１～７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４７～７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５６～７．６３ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５．７－ベンジルオキシ－４－クロロ－３－イソプロペニル－キノリン（Ｃ５７）の合成
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のＣ５６（６ｇ、１５．４９０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（イソプロペニル）ホウ酸カリウム（２．５２１４ｇ、１７．０３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．４２２４ｇ、４６．４７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で３０分間スパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（１．２６５０ｇ、１．５４９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０％～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体としてＣ５７（４．３ｇ、８４％）を生じた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６．７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロペニル－キノリン（Ｃ５８）の合成
１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＣ５７（６ｇ、１９．３６８ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（３．２５２０ｇ、２３．２４２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５．３５３５ｇ、３８．７３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で１０分間スパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５６６７ｇ、１．３５５８ｍｍｏｌ）及びＰＣｙ３（５４３．１３ｍｇ、１．９３６８ｍｍｏｌ）をＮ２下で連続的に添加し、反応物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０％～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体としてＣ５８（６ｇ、７９％）を生じた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７．２－［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－キノリル］プロパン－１－オール（Ｃ５９）の合成
９－ＢＢＮ（５４．１９２ｍＬの０．５Ｍ、２７．０９６ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（４４．０００ｍＬ）中のＣ５８（４．４ｇ、７．７４１６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。１時間後、更なる９－ＢＢＮ（２３．２２４ｍＬの０．５Ｍ、１１．６１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加様式で添加した。攪拌を室温で更に１時間続け、そこで、９－ＢＢＮ（３０．９６６ｍＬの０．５Ｍ、１５．４８３ｍｍｏｌ）の別のロットを０℃で添加した。結果として生じた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を０℃まで冷却した。ＮａＯＨ（１０．５２９ｍＬの１Ｍ、１０．５２９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（２６．３３３ｇ、２３．７２３ｍＬ、２３２．２５ｍｍｏｌ）の水溶液を、滴加様式で連続的に添加した。反応物を室温まで加温させ、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。この残留物を、ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粘着性の淡黄色ゴムとしてＣ５９（２．８ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８．７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－（２－メトキシ－１－メチル－エチル）キノリン（Ｃ６０）の合成
ＮａＨ（８９１．９１ｍｇ、６０％ｗ／ｗ、２２．３００ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＣ５９（１．８ｇ、４．４６００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。結果として生じた混合物を、この温度で３０分間攪拌し、次いで、ＣＨ３Ｉ（２．５３２２ｇ、１．１１０６ｍＬ、１７．８４０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を飽和 ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粘着性の黄色ゴムとして純粋なＣ６０（１．１ｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５４～７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄｔ，Ｊ＝２７．９、７．４Ｈｚ、７Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ９．７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－（２－メトキシ－１－メチル－エチル）－１－オキシド－キノリン－１－イウム（Ｃ６１）の合成
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＣ６０（１．１ｇ、２．７３９９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍ－ＣＰＢＡ（７０９．２１ｍｇ、４．１０９８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和 Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ６１（１ｇ、８３％）を生じ、これを更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５～７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．４１～７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ１０．７－ベンジルオキシ－２－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－３－（２－メトキシ－１－メチル－エチル）キノリン（Ｓ２６）の合成
ＰＯＣｌ３（２９３．８１ｍｇ、０．１７８６ｍＬ、１．９１６２ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦを、トルエン（４ｍＬ）中のＣ６１（４００ｍｇ、０．９５８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴加様式で連続的に添加した。結果として生じた混合物を、８０℃で加熱し、２時間攪拌した。
反応の完了後、反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和 ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色のゴムとしてＳ２６（３５０ｍｇ、８２％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５３～７．３０（ｍ、１０Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ２７の調製
４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－７－メトキシ－２－メチル－キノリン（Ｓ２７）
Figure 2023520397000110
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＣ６２（１５０ｍｇ、０．５９５０ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）ボロン酸（１４０ｍｇ、０．９０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３０６１ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。次いで、Ｎａ２ＣＯ３（６００μＬの２Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波反応器内で１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の１０～６０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｓ２７（１４９ｍｇ、８８％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４～７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２８～７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２０～７．０５（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８１．９３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ２８の調製
２－［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－１－オキシド－キノリン－１－イウム－３－イル］プロパン－１－オール（Ｓ２８）
Figure 2023520397000111
 ステップ１．７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロペニル－キノリン（Ｃ６３）
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のＣ５７（３．５ｇ、９．３２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）ボロン酸（１．７２１９ｇ、１１．１８５ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２．５７６４ｇ、１８．６４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をアルゴンで３０分間脱気し、ＰＣｙ３（２６１．３９ｍｇ、０．９３２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７５４．００ｍｇ、０．６５２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１８時間加熱した。混合物を、セライトプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）による精製が、灰白色の固体としてＣ６３（２．９ｇ、６８％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５６～７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．４４～７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２１～７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１６～７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．２－［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－キノリル］プロパン－１－オール（Ｃ６４）
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＣ６８（２．９ｇ、６．３８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の９－ＢＢＮ（４４．６８０ｍＬの０．５Ｍ、２２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、続いて、ＴＨＦ中の９－ＢＢＮ（１９．１４９ｍＬの０．５Ｍ、９．５７４５ｍｍｏｌ）の溶液の別の量を０℃で滴加した。反応混合物を、室温で更に１時間攪拌し、ＴＨＦ中の９－ＢＢＮ（２５．５３２ｍＬの０．５Ｍ、１２．７６６ｍｍｏｌ）の溶液の別の部分を０℃で添加した。反応物を、室温で更に１８時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＯＨの水溶液（８．７ｍＬの１Ｍ、８．７０００ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、Ｈ２Ｏ２（５．８４４２ｇ、１７．５５ｍＬ、５１．５４４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、０℃で４５分間攪拌し、室温まで加温し、更に１時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、淡黄色の固体としてＣ６４（４ｇ、９４％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．２－［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－１－オキシド－キノリン－１－イウム－３－イル］プロパン－１－オール（Ｓ２８）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ６４（４ｇ、５．９７８０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍ－ＣＰＢＡ（１．４７３７ｇ、６．５７５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、及び塩水（４０ｍｌ）の飽和水溶液で連続的に洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、淡褐色の固体としてＳ２８（２．２ｇ、８４％）を得て、これを更に精製することなく進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２～７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．５９～７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４５～７．１２（ｍ、８Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．７３～４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５７～３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．８０～２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２１～１．０９（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ２９の調製
７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－１－オキシド－３－テトラヒドロピラン－４－イル－キノリン－１－イウム（Ｓ２９）
Figure 2023520397000112
 ステップ１．７－ベンジルオキシ－４－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン（Ｃ６５）
水（９ｍＬ）のＫ３ＰＯ４（９．７４ｇ、４５．８８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で１５分間脱気した。次いで、Ｃ５６（８ｇ、２２．２５９ｍｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．５ｇ、２６．１８１ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１．２６ｇ、４．４９３１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５７５ｍｇ、２．５６１２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応物を９５℃で１８時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ×３）及び塩水（１５０ｍＬ×２）の水溶液で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を、ヘプタン（５０ｍＬ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、ベージュ色の固体としてＣ６５（５．７ｇ、７３％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ２．４５～２．６２（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、５．８５～５．９４（ｍ、１Ｈ）、７．２９～７．５８（ｍ、７Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．７－ベンジルオキシ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）キノリン（Ｃ６６）
１，４－ジオキサン（２６ｍＬ）及び水（３．７ｍＬ）中のＣ６５（２．９ｇ、８．２４２７ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）ボロン酸（１．５２２７ｇ、９．８９１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２７８３ｇ、１６．４８５ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２３１．１６ｍｇ、０．８２４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６６６．７６ｍｇ、０．５７７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０～３０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、白色の固体としてＣ６６（２．５ｇ、６８％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－キノリン－７－オール（Ｃ６７）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＣ６６（１ｇ、２．３５０２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間脱気し、１０％パラジウム炭素（２ｇ、５０％ｗ／ｗ、９．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。容器を水素でパージし、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して濾過し、メタノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、黄色の固体としてＣ６７（６００ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４．７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－キノリン（Ｃ６８）
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中のＣ６７（３．４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４８１８ｇ、２５．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、塩化ベンジル（１．５３１ｇ、１．３９ｍＬ、１２．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。追加の１当量の塩化ベンジル及び２．５当量のＫ２ＣＯ３を０℃で添加し、反応物を室温まで更に１２時間加温した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３０ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、灰白色の固体としてＣ６８（２．５ｇ、５１％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．０、２．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔｄ，Ｊ＝９．５、８．４、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝９．３、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７～２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．０１～１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５．７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－１－オキシド－３－テトラヒドロピラン－４－イル－キノリン－１－イウム（Ｓ２９）
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＣ６８（２．７ｇ、６．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍ－ＣＰＢＡ（１．３５ｇ、７．８３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１２時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨ）による精製が、黄色の固体としてＳ２９（２．６ｇ、８４％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ３０の調製
７－ベンジルオキシ－２－クロロ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－キノリン（Ｓ３０）
Figure 2023520397000113
 ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＳ２９（２．７ｇ、６．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中にある間にＰＯＣｌ３（３．７３３８ｇ、２．２７ｍＬ、２４．３５１ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、ＤＭＦ（４７２．０ｍｇ、０．５ｍＬ、６．４５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）による精製が、白色の固体としてＳ３０（２．５ｇ、８９％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）、７．５０～７．３０（ｍ、８Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．９９（ｓ、１Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６～１．１３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ３１の調製
７－ベンジルオキシ－４－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－オキシド－キノリン－１－イウム（Ｓ３１）
Figure 2023520397000114
 ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＣ６５（１ｇ、２．８４２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５８９ｍｇ、３．４１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで洗浄して、白色の固体としてＳ３１（８１０ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ３２の調製
７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロペニル－１－オキシド－キノリン－１－イウム（Ｓ３２）
Figure 2023520397000115
 ステップ１．７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロペニル－キノリン（Ｃ６９）
Ｃ５７（６．０ｇ、１９．３６８ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（３．２５２ｇ、２３．２４２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５．３５４ｇ、３８．７３６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中に懸濁した。懸濁液を１０分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５６７ｇ、１．３５５８ｍｍｏｌ）及びＰＣｙ３（５４３ｍｇ、１．９３６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を、セライトのプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、白色の固体としてＣ６９をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロペニル－１－オキシド－キノリン－１－イウム（Ｓ３２）
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のＣ６９（６．０ｇ、１６．２４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３．３６３１ｇ、１９．４８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で６時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。結果として生じた懸濁液を１５分間攪拌し、固体を濾過し、乾燥させて、Ｓ３２（５．２ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ３３の調製
８－ベンジルオキシ－１－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン（Ｓ３３）
Figure 2023520397000116
 ステップ１．トリメチル（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）シラン（Ｃ７１）
Ｅｔ２Ｏ及びＴＨＦ（２００ｍＬ）中の臭化エチルマグネシウム（１２０ｍＬの３Ｍ、３６０．０ｍｍｏｌ）溶液の混合物に、エチニルトリメチルシラン（５０ｍＬ、３５３．８ｍｍｏｌ）を、氷浴中にある間に滴加した。混合物を、還流まで１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＮＭＰ（３００ｍＬ）、４－ヨードテトラヒドロピラン（Ｃ７０）（５０ｇの９７％ｗ／ｗ、２２８．７ｍｍｏｌ）、及びＦｅＢｒ２（５ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を、窒素下に置き、３０℃で４時間攪拌した。ＭＴＢＥ及び水性飽和塩化アンモニウム（１：１、８００ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルプラグを通して濾過し、ＭＴＢＥで洗浄して、琥珀色の油としてＣ７１（２９．５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｔｔ，Ｊ＝８．４、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７～１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７２～１．５７（ｍ、２Ｈ）、０．１５（ｓ、９Ｈ）。
ステップ２．２－ベンジルオキシ－６－ブロモ－ベンズアルデヒド（Ｃ７３）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＣ７２（５．２５ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）及びブロモメチルベンゼン（３．２ｍＬ、２６．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．９７ｇ、３５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）及び塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮して、灰白色の固体としてＣ７３（７．３５ｇ、９７％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１０．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５４～７．２３（ｍ、７Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９０．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．２－ベンジルオキシ－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）ベンズアルデヒド（Ｃ７４）
１，４－ジオキサン（１７０ｍＬ）中のＣ７１（２５ｇ、８５．８７ｍｍｏｌ）及びＣ７３（２５ｇ、１３７．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（７５ｍＬ、５３５．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８４０ｍｇ、４．４１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．５ｇ、３．５６２ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＦ二水和物（４０ｇ、１２６．８ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応物を５０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、及び酢酸エチル（５００ｍＬ）の混合物に注いで、１０分間攪拌した。有機相を、ＨＣｌ １Ｍ（１００ｍＬ×２）及び塩水（１００ｍＬ）の水溶液で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～７０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、黄色の粘性油としてＣ７４（２５ｇ、９１％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１０．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５０～７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６、５．９、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５、８．２、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｄｔ，Ｊ＝８．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．５、８．２、３．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．（１Ｅ）－２－ベンジルオキシ－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）ベンズアルデヒドオキシム（Ｃ７５）
ピリジン（１３０ｍＬ、１．６０７ｍｏｌ）中のヒドロキシルアミンクロロ水和物（３５ｇ、５０３．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌し、アセトニトリル（５００ｍＬ）中のＣ７４（５０ｇ、１５６．１ｍｍｏｌ）の溶液を２０分にわたって添加した。懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタン（６００ｍＬ）及びＨＣｌ １Ｍの冷たい水溶液（１００ｍＬ）を残留物に添加した。混合物を２０分間攪拌し、有機層を分離し、ＨＣｌ １Ｍの水溶液（１００ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で粉砕し、乾燥させて、白色の固体としてＣ７５（４０ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２２～７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６、６．０、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４、８．１、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄｑ，Ｊ＝８．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．００～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８５～１．６７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３６．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５．８－ベンジルオキシ－４－ブロモ－２－オキシド－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－２－イウム（Ｃ７６）
ＤＭＡ（５０ｍＬ）中のＣ７５（６．５３ｇ、１９．４７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ（１０．８６ｇ、４８．６２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１時間加熱した。反応物を℃まで冷却し、ＮＨ４ＯＨおよび水の水溶液（２：１、５０ｍＬ）の混合物を５分でゆっくりと添加した。懸濁液を室温で３０分間攪拌し、固体を濾過し、水で洗浄した。固体を、ジクロロメタン中で溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥した。残留物を、ＭＴＢＥ（３５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、黄褐色の固体としてＣ７６（５．８ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６９～７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．６０～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４９～７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．３２～７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．０８～３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７～２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６．８－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－２－オキシド－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－２－イウム（Ｃ７７）
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＣ７６（２．０ｇ、４．８２８ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１．００８ｇ、７．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（７．２５ｍＬの２Ｍ、１４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を窒素で５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ジクロロメタン（１５０ｍｇ、０．２４６０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素で５分間再び脱気した。混合物を、１００℃まで３時間加熱した。水を反応混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。生成物がＥｔＯＡｃ中で沈殿し、有機相を濾過し、冷たいＥｔＯＡｃで洗浄して、Ｃ７７（１．５５２ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．５２～７．３７（ｍ、８Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７～７．２３（ｍ、５Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、４．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３０．５６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７．８－ベンジルオキシ－１－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン（Ｓ３３）
ジクロロメタン（１４ｍＬ）中のＣ７７（１．２ｇ、２．４０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．４５ｍＬ、８．３２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２．７ｍＬの２Ｍ、５．４ｍｍｏｌ）を、－７８℃である間に滴加した。反応物を４時間攪拌し、０℃まで加温させた。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。懸濁液を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃まで１時間冷却した。固体を濾過し、冷たいＭｅＯＨで洗浄して、白色の固体としてＳ３３（６３９ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８～７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２５～７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０～２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｑｄ，Ｊ＝１２．５、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４８．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ３４の調製
８－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキシド－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－２－イウム（Ｓ３４）
Figure 2023520397000117
 ＤＭＳＯ（６２ｍＬ）中のＣ７６（５．０ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）及び（３，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（２．４７ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１１．０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（３．７６ｇ、３５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を添加した（３８６．４ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）。懸濁液を、窒素で５分間再び脱気した。反応物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、氷冷塩水に注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体をＭＴＢＥで粉砕し、濾過して、褐色の固体としてＳ３４（４．６２ｇ、７８％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．２８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０～７．２７（ｍ、８Ｈ）、７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４、７．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６、４．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．０６～３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｑ，Ｊ＝１１．４、１０．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝３１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、２Ｈ）、１．３１～１．２２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４８．４２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ３５
８－ベンジルオキシ－１－クロロ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン（Ｓ３５）の調製
Figure 2023520397000118
 乾燥ジクロロメタン（７ｍＬ）中のＳ３４（５９９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７２５μＬ、４．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃である間に二塩化オキサリル（１．４２ｍＬの２Ｍ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、０℃まで２時間加温させた。次いで、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨを添加し（５ｍＬ）、固体を濾過し、冷たいＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、Ｓ３５を得た（３３５ｍｇ、５４％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６０（ｄｄｔ，Ｊ＝７．５、１．３、０．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９～７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．４１～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５、７．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５～６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８～３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．４０～３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔｔ，Ｊ＝１１．７、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５～２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、３．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６６．３８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ３６の調製
８－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロペニル－１－オキシド－キノリン－１－イウム（Ｓ３６）
Figure 2023520397000119
 ステップ１．５－［（２－ベンジルオキシアニリノ）メチレン］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（Ｃ７９）
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のＣ７８（２５．０ｇ、２２．９ｍＬ、１１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（２０．６１６ｇ、１４３．０４ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（２０．４９２ｇ、２１．１７ｍＬ、１９３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で２時間加熱した。混合物を室温で１時間攪拌し、固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体としてＣ７９（３９．０ｇ、８８％）を生じた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：８－ベンジルオキシ－１Ｈ－キノリン－４－オン（Ｃ８０）
ダウサムＡ（１５０ｍＬ）を、２２０℃で１０分間加熱し、Ｃ７９（３５．０ｇ、９９．０４７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、２０分間撹拌した。次いで、ヘキサンを添加し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、褐色の固体としてＣ８０（２２ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．８－ベンジルオキシ－３－ブロモ－１Ｈ－キノリン－４－オン（Ｃ８１）
ＤＭＦ（１５０．４０ｍＬ）中のＣ８０（１８．８ｇ、６５．８３９ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中にある間にＮＢＳ（１２．８９０ｇ、７２．４２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。冷水を混合物に添加し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、褐色の固体としてＣ８１（２０ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．８－ベンジルオキシ－３－ブロモ－４－クロロ－キノリン（Ｃ８２）
トルエン（１５０ｍＬ）中のＣ８１（２０ｇ、６０．５７４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（７２．０６５ｇ、４４．２１２ｍＬ、６０５．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間還流させた。混合物を濃縮し、ジクロロメタン及びＮａＨＣＯ３の水溶液を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を組み合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ８２（１９ｇ、８５％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５．８－ベンジルオキシ－４－クロロ－３－イソプロペニル－キノリン（Ｃ８３）
１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中のＣ８２（１４ｇ、４０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（５．９４２４ｇ、４０．１５８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６．６５０ｇ、１２０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ジクロロメタン（３．３１９９ｇ、４．０１５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を組み合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、褐色の固体としてＣ８３（８．５ｇ、６５％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６．８－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロペニル－キノリン（Ｃ８４）
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（８．７０ｍＬ）中のＣ８３（４．３５ｇ、１０．８５６ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）ボロン酸（２．５０６９ｇ、１６．２８４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．５０１１ｇ、３２．５６８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＮ２下で脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（３０４．４３ｍｇ、１．０８５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を混合し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ８４（４．１ｇ、９０％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７．８－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロペニル－１－オキシド－キノリン－１－イウム（Ｓ３６）
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＣ８４（２．５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．９１ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で７時間攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を組み合わせ、濃縮した。ヘキサンを用いた粉砕による精製が、淡黄色の固体としてＳ３６（１．５ｇ、５１％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１
（２Ｓ）－２－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１－イソキノリル］オキシ］プロパン酸（１）
Figure 2023520397000120
 ステップ１．（２Ｓ）－２－［［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１－イソキノリル］オキシ］プロパン酸ベンジル（Ｃ８５）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＳ１（１２０ｍｇ、０．２７４６ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロパン酸ベンジル（１４０ｍｇ、０．４１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＦ（２００ｍｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた溶液を５０℃で１５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させた。蒸発後、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、無色の油として生成物を生じさせた。（２Ｓ）－２－［［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１－イソキノリル］オキシ］プロパン酸ベンジル（５０．２ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６～７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３６～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３０～７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２６～７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．１８～７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１２～６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４～５．０３（ｍ、５Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．（２Ｓ）－２－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１－イソキノリル］オキシ］プロパン酸（１）の合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のＣ８５（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８．９ｍｇ、０．０８３６３ｍｍｏｌ）及びＨ２の１気圧バルーンを添加した。反応混合物を１時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、透明な溶液を濃縮して、白色の固体（３３．２ｍｇ、９５％）として１を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３７～６．９０（ｍ、６Ｈ）、６．８２～６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８～３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１３．１６３８５、実測値４１４．２７（Ｍ＋１）＋、保持時間：０．４９分
化合物２及び３
（２Ｓ）－２－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１－イソキノリル］オキシ］プロパン酸（２）及び４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３）
Figure 2023520397000121
 ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の１（１６ｍｇ、０．０３８７０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でジクロロメタン中のＢＢｒ３（８０μＬの１Ｍ、０．０８０００ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた溶液を室温まで加温させた。２時間攪拌した後、追加のＢＢｒ３（８０μＬの１Ｍ、０．０８０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２時間攪拌し、氷でクエンチして、ジクロロメタン（３×２ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を濃縮し、ＨＰＬＣ：水（ＦＡ修飾剤）中の０～７０％ＡＣＮによって精製し、２（８ｍｇ、５２％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９～８．５２（ｍ、５Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｐ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｐ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．３６［Ｍ＋Ｈ］＋及び３（４．７ｍｇ、３４％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４／アセトニトリル－ｄ３）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９～８．５２（ｍ、５Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｐ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｐ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４及び５
３－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１－イソキノリル］オキシ］シクロブタンカルボン酸（４）及び３－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１－イソキノリル］オキシ］シクロブタンカルボン酸（５）
Figure 2023520397000122
 ステップ１．３－［［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１－イソキノリル］オキシ］シクロブタンカルボン酸ベンジル（Ｃ８６）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＳ１（１２０ｍｇ、０．２７４６ｍｍｏｌ）及び３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロブタンカルボン酸ベンジル（１５０ｍｇ、０．４１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＦ（２００ｍｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させた。蒸発後、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、無色の油としてＣ８６を得た。（５６ｍｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１、４．１、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６～７．２０（ｍ、９Ｈ）、７．２１～７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１０～７．００（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｔｔｄ，Ｊ＝７．４、６．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｔｔ，Ｊ＝８．２、７．０Ｈｚ、０Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、３．２７～３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．８５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．５、７．３、４．４、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２～２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｓ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６４２．３８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．３－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１－イソキノリル］オキシ］シクロブタンカルボン酸（４）及び３－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１－イソキノリル］オキシ］シクロブタンカルボン酸（５）の合成
ＭｅＯＨ（１μＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のＣ８６（５５ｍｇ、０．０８８３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．００９３９７ｍｍｏｌ）及び１気圧Ｈ２バルーン（５０ｍｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を１時間添加した。反応混合物を１時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、透明な溶液を濃縮し、白色の固体を生じ、これをＣ１８上の逆相クロマトグラフィー４０～８５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）によって精製し、４を生じた（３６ｍｇ、９１％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．８、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｑ，Ｊ＝１２．２、１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋及び５（３．３ｍｇ、８％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８～７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄｔ，Ｊ＝２２．８、８．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物６
３－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１－イソキノリル］オキシ］シクロブタンカルボン酸（６）
Figure 2023520397000123
 ステップ１．３－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１－イソキノリル］オキシ］シクロブタンカルボン酸（６）の合成
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の４（１１ｍｇ、０．０２４４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（５０μＬの１Ｍ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴加様式で０℃で添加した。反応物を室温まで加温し、追加のＢＢｒ３（５０μＬの１Ｍ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、更に２時間攪拌した。反応物を氷でクエンチし、混合物を蒸発乾固させた。残留物を、水（０．２％ギ酸修飾剤）中の逆相ＭＰＬＣ ０～７０％ＡＣＮによって精製し、６（６．５ｍｇ、６３％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．５３～７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄｔ，Ｊ＝９．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｄｑ，Ｊ＝９．７、４．８、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６～２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔｄ，Ｊ＝１２．８、１１．６、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７
（２Ｓ）－２－［［８－フルオロ－４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１－イソキノリル］オキシ］プロパン酸の合成（７）
Figure 2023520397000124
 ステップ１：（２Ｓ）－２－［［８－フルオロ－４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１－イソキノリル］オキシ］プロパン酸の合成（７）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＳ２（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を、室温で１５時間攪拌し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）の添加によってクエンチした。この時点で、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ２のバルーン（１気圧）を反応混合物に取り付けた。反応物を２時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、残留物を、０．１％ＦＡを含む水中の１０～１００％ＡＣＮで溶出する逆ＭＰＬＣ：４０ｇ Ｃ１８カラムによって精製して、７を提供した（１１．６ｍｇ、４４％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄｄ，Ｊ＝２０．３、６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物８～１８
化合物８～１８（表１）が、７に記載される方法に従って中間体Ｓ２から調製された。方法に対する任意の修正が、表１及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000125
Figure 2023520397000126
Figure 2023520397000127
Figure 2023520397000128
化合物１９
２－［２－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１－イソキノリル］オキシ］－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル］酢酸（１９）
Figure 2023520397000129
 ステップ１：２－［［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－１－イソキノリル］オキシ］－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ８７）の合成
乾燥ＤＭＦ（１２．００ｍＬ）中のＳ７イソキノリン（２００ｍｇ、０．４９２７ｍｍｏｌ）及び２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７２ｍｇ、２．９５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１３０ｍｇの６０％ｗ／ｗ、３．２５０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を、Ｎ２下で８５℃で２時間マイクロ波加熱した。反応混合物を、水（１ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｍ、約３ｍＬ／ｐＨ＝６）でクエンチした。所望の生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和 ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製が、Ｃ８７（１１６ｍｇ、３９％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９７．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．１－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イルオキシ）－７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－イソキノリン（Ｃ８８）の合成
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ８７（１１６ｍｇ、０．１９４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、過剰な溶媒を除去して、Ｃ８８（トリフルオロ酢酸塩）（１１０ｍｇ、９３％）を生じ、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．２－［２－［［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－１－イソキノリル］オキシ］－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル］酢酸エチル（Ｃ８９）の合成
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ８８（１１０ｍｇ、０．１８０１ｍｍｏｌ）、２－オキソ酢酸エチル（２２０．７ｍｇの５０％ｗ／ｗ、１．０８１ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１０．２５μＬ、０．１８０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ－ヒドリド－ボロン（ナトリウム塩）（３０５．４ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を６時間撹拌した。反応物を、ジクロロメタンで希釈し、ＭｅＯＨ及び飽和 ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。分離後、有機層を、水、飽和 ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発は、Ｃ８９（１００ｍｇ、９５％）をもたらし、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８３．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４．２－［２－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１－イソキノリル］オキシ］－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル］酢酸エチル（Ｃ９０）の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中のパラジウム（３０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０２８１９ｍｍｏｌ）及びＣ８９（１００ｍｇ、０．１７１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２（１気圧）下で室温で１８時間攪拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮乾固した。残留物を、ジクロロメタン中の０～１０％のＭｅＯＨのシリカゲルクロマトグラフィー）によって精製して、Ｃ９０（８４ｍｇ、９９％）を生じた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９３．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．２－［２－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１－イソキノリル］オキシ］－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル］酢酸（１９）の合成
水（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＣ９０（８４ｍｇ、０．１７０５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６３ｍｇ、１．５０１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間攪拌し、その後、反応混合物を、ｐＨ＝７までＨＣｌ（１Ｎ）で処理した。過剰な溶媒を除去し、ＨＰＬＣ精製が、１９を生じた（４３ｍｇ、５２％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．５、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５～６．９３（ｍ、６Ｈ）、５．５４（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４～４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．０２～３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．００～２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．６５～２．２０（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２０～３０
化合物２０～３０（表２）が、表２に記載される方法に従って中間体Ｃ９１及びＣ９２から調製された。方法に対する任意の修正が、表２及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000130
ステップ１．２－［２－［［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－１－イソキノリル］オキシ］－５－オキソ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル］酢酸エチル（Ｃ９１）及び２－［２－［［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－１－イソキノリル］オキシ］－７－オキソ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル］酢酸エチル（Ｃ９２）の合成
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のＣ８９（２００ｍｇ、０．３４３２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３．７５ｍＬの１Ｍ、３．７５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（１４０μＬ、２．７１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間攪拌し、飽和 ＮａＨＣＯ３及び飽和チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。ＥｔＯＡｃによる水相の抽出後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～２５～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｃ９１（１３５ｍｇ、６６％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９７．５７［Ｍ＋Ｈ］＋及びＣ９２（４５ｍｇ、２２％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９７．５７［Ｍ＋Ｈ］＋を生じた。
Figure 2023520397000131
Figure 2023520397000132
Figure 2023520397000133
Figure 2023520397000134
化合物３１～３３
Figure 2023520397000135
 ステップ１：２－［［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－１－イソキノリル］オキシ］酢酸エチル（Ｃ９３）の合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＳ５（７４４ｍｇ、１．９２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、３．９９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２－ブロモ酢酸エチル（３８５μＬ、３．４７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で９０分間保持した。溶媒を回転蒸発によって除去した。結果として生じた粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｃ９３（６４４ｍｇ、６９％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋を得て、これを次のステップで直接使用した。
ステップ２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－７－メトキシ－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］オキシ－イソキノリン（トリフルオロ酢酸塩）（５０ｍｇ、０．１０１１ｍｍｏｌ）及び２－シアノ酢酸（１２ｍｇ、０．１４１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５０μＬ、０．３５８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌し、水の添加によってクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を、ジクロロメタン中の０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体Ｃ９４として所望の生成物を提供した（３４ｍｇ、７５％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４～７．１０（ｍ、６Ｈ）、５．９４（ｄｔｔ，Ｊ＝１１．３、４．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９～３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９１～３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、１Ｈ）、２．８７（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７～２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｄｔ，Ｊ＝６．７、１．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
４４ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４４（ｄｔ、Ｊ＝４．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８～７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．８７（ｄｄ、Ｊ＝２８．９、２４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５～３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８７～３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．８６～２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５５～２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．１２～１．０５（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３１～４２
化合物３１～４２（表３）が、表３に示される中間体から調製された。
Figure 2023520397000136
Figure 2023520397000137
Figure 2023520397000138
Figure 2023520397000139
Figure 2023520397000140
化合物４３及び４４
Figure 2023520397000141
 ２ステップ手順：２－［［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－１－イソキノリル］オキシ］酢酸エチル（Ｃ９４）の合成
ステップ１：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－［［４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－７－メトキシ－１－イソキノリル］オキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４６ｍｇ、０．３０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２５０μＬ、３．２４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、溶液を１時間攪拌した。粗反応混合物の蒸発が、白色の固体の単離、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８０．１９、実測値３８１．２２（Ｍ＋１）＋、保持時間０．４５分をもたらし、これを次のステップで直接使用した。
ステップ２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－７－メトキシ－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］オキシ－イソキノリン（トリフルオロ酢酸塩）（５０ｍｇ、０．１０１１ｍｍｏｌ）及び２－シアノ酢酸（１２ｍｇ、０．１４１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５０μＬ、０．３５８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌し、水の添加によってクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を、ジクロロメタン中の０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体Ｃ９４として所望の生成物を提供した（３４ｍｇ、７５％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４～７．１０（ｍ、６Ｈ）、５．９４（ｄｔｔ，Ｊ＝１１．３、４．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９～３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９１～３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、１Ｈ）、２．８７（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７～２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｄｔ，Ｊ＝６．７、１．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋ １）＋
化合物４３及び４４を、ＢＢｒ３をルイス酸として使用して、一般的手順２（ＧＰ２）に従って単離した。
４３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６～７．０１（ｍ、６Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１～３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．４４～３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９２～２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｄｄｔ，Ｊ＝３５．９、９．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５１．１９０７３、実測値４５２．２６（Ｍ＋１）＋、保持時間：０．４４分
４４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４４（ｄｔ，Ｊ＝４．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８～７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．８７（ｄｄ，Ｊ＝２８．９、２４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５～３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８７～３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．８６～２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５５～２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．１２～１．０５（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４５
３－（（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピルイソキノリン－１－イル）オキシ）－１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（４５）
Figure 2023520397000142
 ステップ１：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＳ１０（トリフルオロ酢酸塩）（６０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシ－１－メチル－シクロブタンカルボン酸メチル（３５．４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７．８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液を、この温度で１時間、次いで、室温で４時間攪拌した。この時間の後、ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示す。この反応混合物を、次のステップに直接繰り越した。
ステップ２：前の反応混合物に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して濾過し、沈殿物を除去した。この溶液に、ジヒドロキシパラジウム（６．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＰａｒｒ容器に入れた。容器を、水素雰囲気下で２５ｐｓｉにさせ、４時間攪拌し、その時点までに、反応混合物を０．２ミクロンフィルターを通して濾過し、次いで、真空で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。ＤＭＦ中の粗混合物を、次のステップで直接運んだ。
ステップ３：前のＤＭＦ混合物に、室温でＫＯＨ（９８μＬの１０Ｍ溶液）を添加し、反応混合物を６時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ドライアイス／アセトン浴中で急速凍結した。凍結した溶液を、凍結乾燥を介して濃縮し、粗残留物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＤＭＦを２ｍＬの最終体積に添加した。試料を、自動逆相ＨＰＬＣ精製（ＣＡＰＥＲ、ギ酸修飾剤）によって精製し、４５を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３～７．０４（ｍ、４Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１２．７、１２．１、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７～２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．２０～２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．２０～０．８９（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４６～５９
化合物４６～５９（表４）が、表４に示される中間体から調製された。
Figure 2023520397000143
Figure 2023520397000144
Figure 2023520397000145
Figure 2023520397000146
Figure 2023520397000147
化合物６０及び６１
２－（（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピルイソキノリン－１－イル）オキシ）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（６０）及び２－（（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピルイソキノリン－１－イル）オキシ）酢酸（６１）
Figure 2023520397000148
化合物６０
ステップ１：ＴＨＦ（１５．４５ｍＬ）中のＳ８（１．０３ｇ、２．４７７ｍｍｏｌ）及び２－ヒドロキシ酢酸ベンジル（５１０μＬ、３．５９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＫＯｔＢｕ（３．６ｍＬの１Ｍ、３．６００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３０分間攪拌し、追加の２－ヒドロキシ酢酸ベンジル（５１０μＬ、３．５９４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＨＦ中のＫＯｔＢｕ（３．６ｍＬの１Ｍ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を更に３０分間攪拌し、水性 ＮＨ４Ｃｌで希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。結果として生じた残留物を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＩＳＣＯカラム）によって精製し、Ｃ９５（１．０３ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４２．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（６００μＬ）中のＣ９５（２００ｍｇ、０．３６３８ｍｍｏｌ）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２７ｍｇ、０．７５５８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５７０μＬの２Ｍ、１．１４０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で５分間泡立てた。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２２２７ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２３ｍｇ、０．０４８２５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１３０℃で３０分間マイクロ波加熱した。ＨＣｌ（６００μＬの２Ｍ）を添加して溶液を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。追加のＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）による水相の抽出後、組み合わせた有機層を、塩水（２×２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣ：ジクロロメタン中の０～２０％ＭｅＯＨによって精製し、Ｃ９７（９６ｍｇ、４８％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５～７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄｔ，Ｊ＝８．７、６．４、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０～７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３～６．８９（ｍ、３Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｐ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｔ，Ｊ＝１．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．５、０．９Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋、及びＣ９６（９４ｍｇ、５３％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋を生じた。
ステップ３：０℃まで冷却された乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ９６（９５ｍｇ、０．１９５６ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２２ｍｇ、０．２３１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２４５６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５５μＬ、０．３９４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（５２ｍｇ、０．２７１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、ジクロロメタン中の０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出する、ＭＰＬＣ：１２ｇカラムによって精製して、Ｃ９８を生じた（６０ｍｇ、５６％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄδ７．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄｔ，Ｊ＝３３．７、１０．５、７．７Ｈｚ、６Ｈ）、７．０６～６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＣ９８（６０ｍｇ、０．１０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．００９３９ｍｍｏｌ）を添加し、水素バルーン（１気圧）を反応バイアルに取り付け、反応混合物を２４時間攪拌し、その後、溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮乾固した。残留物を、０～５０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＩＳＣＯカラム）によって精製し、６０を得た（１４．２ｍｇ、２８％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１４～７．００（ｍ、３Ｈ）、７．０１～６．８８（ｍ、３Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、４Ｈ）、１．２０（ｑ，Ｊ＝６．４、５．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物６１
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のＣ９７（９５ｍｇ、０．１７１０ｍｍｏｌ）の溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０１８７９ｍｍｏｌ）を添加し、水素バルーン（１気圧）を反応バイアルに取り付け、反応混合物を４８時間攪拌し、その時点までに反応は不完全であった。溶液をＰａｒｒシェーカーに移し、水素圧力を５０ｐｓｉに調整し、攪拌を１５時間続けた。次いで、溶液を濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＮａＯＨ（５００μＬの１Ｍ、０．５０００ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、室温で１時間、及び５０℃で３０分間攪拌した。次いで、溶液をｐＨ４に中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、濃縮して、６１を生じた（６０．２ｍｇ、９５％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．１１～６．６９（ｍ、６Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０～１．１０（ｍ、３Ｈ）、０．８８～０．７４（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７１．６８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物６２及び６３
４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピルイソキノリン－１－カルボン酸（６２）及び４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピルイソキノリン－１－カルボキサミド（６３）
Figure 2023520397000149
 ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＴＭＳＣＮ（１．２５ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）及びＳ９（３０００ｍｇ、７．３４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（３．３ｍＬ、２２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた溶液を５０℃で１５時間攪拌した。溶液を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び重炭酸塩水溶液で希釈した。２つの相を分離し、有機相を濃縮乾固し、ＭｅＯＨで粉砕し、固体をアセトニトリル中で採取し、濾過した。固体をＫＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に添加し、溶液を７０℃で１時間攪拌し、室温まで冷却し、ｐＨ２に酸性化し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１：４、３０ｍＬ）の溶液に取り入れ、Ｐｄ（ＯＨ）２（１ｇ、１．４２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５時間攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過した。蒸発後、残留物を、ＣＨ３ＣＮ／水（０～１００％、０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、Ｃ１８カラム、３０ｇ）によって精製し、６２（６８４ｍｇ、２７％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９２～２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｍ、６Ｈ）、及び６３（２ｍｇ、副産物）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．３３～７．０３（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、３Ｈ）、１．１９（ｍ、６Ｈ）を生じた。
化合物６４
（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピルイソキノリン－１－カルボニル）アラニン（６４）
Figure 2023520397000150
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６２（５０ｍｇ、０．１４７３ｍｍｏｌ）、２－アミノプロパン酸エチル（ＨＣｌ塩）（３５ｍｇ、０．２２７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（９５ｍｇ、０．２９８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４５９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた溶液を１５時間攪拌し、ＫＯＨ（１５０μＬの１０Ｍ、１．５００ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５時間更に攪拌した。次いで、溶液をシリンジ
フィルターで濾過し、分取ＬＣＭＳ精製（Ｃ１８ ＡＣＮ／ＨＣｌ修飾剤を含む水）のために提出して、６４（１６．１ｍｇ、２５％）を生じさせた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６５～７８
化合物６５～７８（表５）が、表５に示される中間体から調製された。方法に対する任意の修正が、表５及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000151
Figure 2023520397000152
Figure 2023520397000153
Figure 2023520397000154
Figure 2023520397000155
 ａＨＡＴＵが、この化合物の調製のために３ＴＰの代わりに使用された。
化合物７９
３－（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピルイソキノリン－１－イル）プロパン酸（７９）
Figure 2023520397000156
 ４ステップ手順：３－［４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１－イソキノリル］プロパン酸の合成（７９）
ステップ１：（ＣＯＣｌ）２（ジクロロメタン中の２ｍＬの２Ｍ、４．０００ｍｍｏｌ）を、－７８℃でジクロロメタン（９ｍＬ）中のＳ９（８００ｍｇ、１．９９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８００μＬ、４．５９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を２時間にわたって０℃までゆっくりと加温し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、１０分間攪拌した後、混合物を濃縮乾固した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、結果として生じた固体を濾過し、冷たいＭｅＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥させてＣ９９を得た（６２０ｍｇ、７４％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７１～７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５７～７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４８～７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６～７．００（ｍ、３Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．７、３．８Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１９．９４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＣ９９（３５０ｍｇ、０．８３３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７８ｍｇ、０．０６７５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でブロモ－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）亜鉛（７ｍＬの０．５Ｍ、３．５００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、溶液を８０℃で８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中で溶解させた。有機相を、ＮａＯＨ（０．５Ｍ、６ｍＬ）、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過及び濃縮乾固後、残留物を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＩＳＣＯカラム）によって精製して、Ｃ１００を得た（３１０ｍｇ、７７％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８５．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）（１００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０９３９７ｍｍｏｌ）及びＣ１００（３１０ｍｇ、０．６３８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２（バルーン、１気圧）下で室温で３時間攪拌した。次いで、懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、次いで、濃縮乾固し、Ｃ１０１を得た（２５０ｍｇ、９９％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７～６．９０（ｍ、５Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．７、３．８Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ＴＨＦ／水（２：１）（１５ｍＬ）中のＣ１０１（２４０ｍｇ、０．６０６９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３８０ｍｇ、９．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を、６時間攪拌した。次いで、反応混合物をＨＣｌ（１０ｍＬの１Ｍ、１０．００ｍｍｏｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和 ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固して、７９（塩酸塩）を得た（２１５ｍｇ、８３％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．９、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２～７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１４～７．０３（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｄｐ，Ｊ＝２０．０、６．７、６．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．７、３．８Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６８．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８０～８６
化合物８０～８６（表６）が、表６に示される中間体から調製された。方法に対する任意の修正が、表６及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000157
Figure 2023520397000158
Figure 2023520397000159
 ａシクロプロピル基は、水素化ステップの間にエチル基に開放した。
ｂＺｎ試薬を、マイクロ波（０．１６５Ｍ）において８５℃でトルエン／ＤＭＡ中のＺｎＣｕ（１当量のハロゲン化アルキルに対して３当量）を使用して、インサイチュで生成した。
ｃシス異性体及びトランス異性体を、根岸カップリングステップ後にＳＦＣを使用して分離した。
化合物８７及び８８
（Ｅ）－３－（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピルイソキノリン－１－イル）ブタ－２－エン酸（８７）及び３－（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピルイソキノリン－１－イル）ブタン酸（８８）
Figure 2023520397000160
 ステップ１：ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のＣ１０２（１００ｍｇ、０．２３８１ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、０．３６１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（５５０μＬの２Ｍ、１．１００ｍｍｏｌ）をＮ２の雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を、１３０℃で１時間マイクロ波加熱した。次いで、反応物を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮乾固後、残留物を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＩＳＣＯカラム）によって精製し、Ｃ１０３を得た（１２７ｍｇ、９５％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６２．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）（３４ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（３５ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０３２８９ｍｍｏｌ）及びＣ１０３（１００ｍｇ、０．２０１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２（バルーン、１気圧）下で室温で３時間攪拌した。次いで、懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮乾固してＣ１０４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２１～７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．７、３．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０８．５５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：ＴＨＦ／水（２：１）（３ｍＬ）中のＣ１０４（４８ｍｇ、０．１１７８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、１．４３０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物をＨＣｌ（１．５ｍＬの１Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、飽和 ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固して、残留物を生じ、これを、０～２５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＩＳＣＯカラム）によって精製して、８７を得た（４５ｍｇ、９２％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ及びＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３２～７．００（ｍ、５Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、３．１１～２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８０．４３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）（１６ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０２８１９ｍｍｏｌ）及び８７（４５ｍｇ、０．１０８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２（バルーン、１気圧）下で室温で３時間攪拌した。次いで、懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮乾固し、残留物を生じ、これを、０～２５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＩＳＣＯカラム）によって精製して、８８を得た（２５ｍｇ、５３％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．５２（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、７．２６～６．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１６（ｄｔ，Ｊ＝１４．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８～３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｄｑ，Ｊ＝６．５、３．３Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物８９
３－（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピルイソキノリン－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（８９）
Figure 2023520397000161
 ステップ１：ＭｇＳＯ４（３．１２３ｇ、２５．９４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のＣ１５（８．９ｇ、２７．１７９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルアミン（１０．４４０ｇ、１５ｍＬ、１４２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、反応物は、１Ｈ ＮＭＲによって監視され、完全な変換を示した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、橙色の固体としてＣ１０５（１０．３８ｇ、９７％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．０３～１．４６（ｍ、１５Ｈ）、２．８３（ｄｔ，Ｊ＝１３．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、６．８３～７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．２９～７．５４（ｍ、６Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：ＡｇＮＯ３（１．０６３ｇ、６．２５７６ｍｍｏｌ）及びＬｉＣＯ３（２．５４０ｇ、３４．３７５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＡ（１３０ｍＬ）中のＣ１０５（１０．３８７ｇ、２６．４７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で２分間撹拌し、ＮＢＳ（７．６１７ｇ、４２．７９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）の１０％水溶液で洗浄した。組み合わせた有機層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（４×６０ｍＬ）、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～８５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用する）によって精製し、Ｃ１０６を生じさせた（７．７１ｇ、８２％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．８４（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．５、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、７．２７～７．５７（ｍ、７Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：ＤＭＳＯ（７７ｍＬ）中のＣ１０６（７．７１１ｇ、２１．６４５ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）ボロン酸（４．６０ｇ、２９．９１３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（水中の２１ｍＬの２Ｍ、４２．０００ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃まで加熱し、Ｎ２で１５分間スパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ジクロロメタン（１．２２ｇ、１．４９３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１００℃で４時間攪拌し、室温まで冷却した。ｐＨ７の０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（１５０ｍＬ）の水溶液を添加し、結果として生じた沈殿物を濾過し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。固体をジクロロメタン（２００ｍＬ）中で溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン（１００％）、次いでヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出されたシリカプラグ上のクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ１０７（７．７１ｇ、９１％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．２５（ｍ、６Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．９２～３．１１（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、７．００～７．５４（ｍ、１１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１１９．３（ｓ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：透明バイアルをＣ１０７（５０ｍｇ、０．１２８２ｍｍｏｌ）、Ｏ３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）Ｏ１－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジカルボキシレート（６６ｍｇ、０．１９１６ｍｍｏｌ）、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（３ｍｇ、０．００２６７ｍｍｏｌ）で充填し、バイアルをＮ２で３回パージした。次いで、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）及びＴＦＡ（２０μＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）並びに混合物をアルゴン下で攪拌し、２つの青色ＬＥＤ Ｋｅｓｓｉｌランプで照射した。２時間後、反応物をＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～２５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン勾配）によって精製して、Ｃ１０８（２６ｍｇ、３９％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３～７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３７～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３１～７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７～７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００～６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．７、５．１Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５及び６を、化合物８７及び８８のためのステップ３及び４と同じ様式で行い、８９（９ｍｇ、４３％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０～７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１３～７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８、５．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、６Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．７、３．５Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物９０
４－（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピルイソキノリン－１－イル）安息香酸（９０）
Figure 2023520397000162
 ステップ１：ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のＣ１０２（１００ｍｇ、０．２３８１ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、０．３６１６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）、並びにＮａ２ＣＯ３（５５０μＬの２Ｍ、１．１００ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で１時間マイクロ波加熱した。次いで、反応物を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮乾固後、残留物を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＩＳＣＯカラム）によって精製し、Ｃ１０９を得た（１２７ｍｇ、９５％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６２．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：水素化反応（Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）は、化合物８９と同じ様式で実行された。
ステップ３：ステップ２で形成された生成物（１０５ｍｇ、０．２２２７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中のＨＣｌ（５ｍＬの４Ｍ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で３０分間マイクロ波加熱した。濃縮乾固が、９０（塩酸塩）（９５ｍｇ、８５％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６～６．８６（ｍ、１０Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｑ，Ｊ＝６．６、４．５Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物９１
（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イソキノリン－１－カルボニル）セリン（９１）
Figure 2023520397000163
 ステップ１：ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中のＳ１１（７．６６ｇ、１８．４８９ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）ボロン酸（４．２６ｇ、２７．６７２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（水中の１９ｍＬの２Ｍ、３８．０００ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃まで加熱し、Ｎ２で１５分間スパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ジクロロメタン（７８９ｍｇ、０．９６６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２で２分間スパージした。反応物を、１００℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ７の０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。固体が沈殿し、濾過され、ジクロロメタン中で溶解され、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過され、ジクロロメタンで洗浄され、減圧下で濃縮されて、黄褐色の固体としてＣ１１０（２．３ｇ、２８％）を生じさせた。有機層を水（３×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で更に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ２２０ｇ ０～５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製した。生成物を含む画分を組み合わせて、ＡＣＮ（約２５０ｍＬ）中で再結晶し、濾過し、減圧下で乾燥させて、黄褐色の結晶としてＣ１１０（３．７ｇ、４５％）を生じさせた。両方のバッチを組み合わせて、Ｃ１１０（６．０ｇ、７１％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．４１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５１～２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、６．９３～７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．３１～７．５２（ｍ、５Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１１７．１（ｓ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２及び３：ＡＣＮ／ＴＨＦ（４：１）（１２５ ｍＬ）（１００ｍＬ）中のＣ１１０の溶液に、ＴＭＳＣＮ（２．４ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．２ｍＬ、１５．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の雰囲気下で添加した。次いで、溶液を、濃縮乾固の前に４０℃まで３日間加熱した。残留物を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇ ＩＳＣＯカラム）によって精製し、ＥｔＯＨ中に溶解されたシアノ誘導体（２．３８ｇ、９５％）を得て、Ｐｄ（ＯＨ）２（７７８．０ｍｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＨ２（バルーン、１気圧）下で室温で３０時間攪拌した。次いで、懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮乾固して、残留物を生じ、これをジクロロメタン／１Ｎ ＮａＯＨ（１：１）（５０ｍＬ）で希釈した。水層を、２ＭのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮乾固が、Ｃ１１１（７４２ｍｇ、３５％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．３５～７．０６（ｍ、５Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、３Ｈ）、２．１８～１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ４：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＣ１１１（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ヒドロキシ－プロパン酸メチル（ＨＣｌ塩）（３３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴ３Ｐ（８３ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６８μＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を１５時間攪拌し、ＫＯＨ（１５０μＬの１０Ｍ、１．５００ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５時間更に攪拌した。次いで、溶液をシリンジフィルターで濾過し、分取ＬＣＭＳ精製（Ｃ１８ ＡＣＮ／ＨＣｌ修飾剤を含む水）のために提出して、９１（１２．８ｍｇ、１７．８％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．３、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３～３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８７～２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
化合物９２～９６
化合物９２～９６（表７）が、表７に示される中間体から調製された。アミンカップリングパートナーがエステルではないとき、最終ステップ（ＫＯＨ加水分解）は行われない。方法に対する任意の修正が、表７及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000164
Figure 2023520397000165
Figure 2023520397000166
 ａ加水分解ステップ（ＫＯＨ）は行われなかった
化合物９７
４－（（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イソキノリン－１－イル）オキシ）安息香酸（９７）
Figure 2023520397000167
 ステップ１：ＤＭＦ（３．３３ｍＬ）中のＳ１２（トリフルオロ酢酸塩）（６００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）及び４－ヒドロキシ安息香酸メチル（４１６ｍｇ、２．７３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３８０ｍｇ、２．７５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。この時間後、ＬＣＭＳは、出発材料の完全な消費を示し、反応混合物は、次のステップに直接繰り越された。
ステップ２：ＤＭＦ反応混合物に、ＭｅＯＨ（３．３３ｍＬ）を添加し、結果として生じた懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、過剰なＫ２ＣＯ３を除去した。この溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（４５ｍｇの６０％ｗ／ｗ、０．１９２３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ２バルーン（１気圧）を反応容器に取り付け、反応物を４時間攪拌した。反応混合物を、０．２ミクロンフィルターを通して濾過し、次いで、真空で濃縮してＭｅＯＨを除去し、粗ＤＭＦ反応混合物を次のステップに直接取り込んだ。
ステップ３：前のステップからのＤＭＦ混合物に、室温でＫＯＨ（９２０μＬの１０Ｍ、９．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間攪拌し、水（３ｍＬ）で希釈し、ドライアイス／アセトン浴中で急速凍結した。凍結溶液を、凍結乾燥を介して濃縮し、粗残留物を、ＩＳＣＯ逆相フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ Ｃ１８、０．１％ギ酸修飾剤を含むＨ２Ｏ中の５～９５％ＭｅＣＮ）によって精製して、９７（１３２．５ｍｇ、３０％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．１８～８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２３～７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９、５．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９～３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔｔ，Ｊ＝１１．６、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９９～１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５２～１．３５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物９９～１０１
化合物９８～１０１（表８）が、表８に示される中間体から調製された。方法に対する任意の修正が、表８及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000168
Figure 2023520397000169
 ａステップ１については、ＤＭＳＯ（０．０６Ｍ）中のＮａＨ（２１当量）が、ＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３の代わりに使用された。
ｂ加水分解ステップは行われていない。
化合物１０２
４－（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イソキノリン－１－イル）ブタン酸（１０２）
Figure 2023520397000170
化合物１０２～１０５
化合物１０２～１０５（表９）が、表９に示される中間体から調製された。方法に対する任意の修正が、表９及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000171
Figure 2023520397000172
 ａ化合物１０５が、２つの連続的な鈴木反応（それぞれ、エチル（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロプ－２－エノエート及び２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランとの反応）、続いて、水素化（Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）を使用して、Ｓ８から調製された。
化合物１０６
４－（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イソキノリン－１－イル）安息香酸（１０６）
Figure 2023520397000173
 化合物１０６が、化合物９０と同じ手順を用いて調製された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２８～８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．９０～７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４２～７．１２（ｍ、６Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５～３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５５～３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０７（ｄｔ，Ｊ＝１２．４、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１０７
４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシプロピル）－３－イソプロピルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１０７）
Figure 2023520397000174
 ステップ１：密封管内で、ＴＥＡ（２２ｍＬ）中のＣ１（３．０５ｇ、９．４９６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で１０分間泡立てた。次いで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６５７ｍｇ、０．９３３４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５６ｍｇ、０．２９４０ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２で更に２分間泡立た。３－メチルブタ－１－イン（１．３９８６ｇ、２．１ｍＬ、２０．５３２ｍｍｏｌ）を添加し、管を密封し、攪拌し、７０℃で１５時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、３ＭのＨＣｌ（２×６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に装填し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中で０％～２０％酢酸エチルを溶出するシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、Ｃ１１６（２．７ｇ、９２％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．８３（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１～７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＣ１１６（２ｇ、６．４７９２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＩ２（１．８８ｇ、７．４０７１ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって添加した。反応混合物を、室温で更に２０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。有機相を、５％水性ＮａＨＣＯ３及び塩水（３×１００ｍＬ、９０／１０比率）並びに塩水（２×５０ｍＬ）の混合物で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ヘプタン中の２０～７０％ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてＣ１１７（２．３２ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．４９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３０～７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．４５～７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：密封された管内で、水（３．７５ｍＬ）及びリン酸カリウム（２．６９ｇ、１２．６７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、トルエン（４８ｍＬ）を添加した。窒素を、混合物を通して１５分間泡立て、Ｃ１１７（２．６ｇ、６．１８６９ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）ボロン酸（１．２３ｇ、７．９８９８ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３６４．３ｍｇ、０．４６３０ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、次いで、７０℃に設定された予熱した油浴に移し、この温度で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈した。有機相を、５％水性ＮａＨＣＯ３（３×７５ｍＬ）及び塩水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、ヘプタン中の３０～９０％ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてＣ１１８（２．３３ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．５４～２．６７（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３～７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２３～７．５１（ｍ、８Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１８．４～－１１８．２（ｍ、１Ｆ）。
ステップ４：Ｃ１１８（５００ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）及び３－アミノプロパン－１－オール（２０００μＬ、２６．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下で１８０℃まで９０分間加熱した。混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、１ＭのＨＣｌ（約２６ｍＬ）を添加して、ｐＨを約１にした。この時点で、有機層を除去し、相分離器上で濾過して濃縮した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で溶解させ、ＭｓＯＨ（２０μＬ、０．３０８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、次いで、ジクロロメタン中の０～５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製のために最小限のジクロロメタン中で再溶解させ、７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－（３－ヒドロキシプロピル）－３－イソプロピル－イソキノリン－１－オン（４２５ｍｇ、７３％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５～７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．２２～６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０～２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１～１．２７（ｍ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：フラスコに、７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－（３－ヒドロキシプロピル）－３－イソプロピル－イソキノリン－１－オン（２５０ｍｇ、０．５４４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．０１８７９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加した。懸濁液を、Ｎ２で３回、次いで、Ｈ２で５回パージし、次いで、Ｈ２（６０ｐｓｉ）下で２時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮乾固して、１０７（２００ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．４、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．６０～３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１０８～１１１
化合物１０８～１１１（表１０）が、表１０に示される中間体から調製された。方法に対する任意の修正が、表１０及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000175
Figure 2023520397000176
 ａ加水分解反応（８０℃におけるＭｅＯＨ中のＬｉＯＨの１０当量）が、水素化ステップ後に実施された。
化合物１１２及び１１３
３－（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸（１１２）及び３－（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－イソプロピル－１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパンアミド（１１３）
Figure 2023520397000177
 ステップ１：ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のＣ１１９（１０７の合成のステップ４に由来する）（２０ｍｇ、０．０４３５２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（９ｍｇ、０．１０７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、デス・マーチンペルヨージナン（１９ｍｇ、０．０４４８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌し、追加のデス・マーチンペルヨージナン（１９ｍｇ、０．０４４８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間攪拌した。反応物を、飽和水性重炭酸ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムの１：１混合物（５ｍＬ）で３０分間クエンチした。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、アルデヒドを生じ、これを更に精製して次のステップで使用した。
ステップ２：フラスコに、ＮａＣｌＯ２（２０ｍｇ、０．２２１１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４（５５ｍｇ、０．４５４６ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍＬ）を添加し、混合物を固体が溶解するまで撹拌した。別のフラスコでは、第１のステップからの粗アルデヒドを、ＴＨＦ（１．３ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中で溶解させた。ＴＨＦ中の溶液としての２－メチルブタ－２－エン（４５０μＬの２Ｍ、０．９００ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた二相性混合物を１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ｐＨを１ＭのＨＣｌでｐＨ２に調整した。有機層（Ｃ１２０を含む）を濃縮し、更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：フラスコに、前のステップからの固体、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．００１８７９ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を添加した。懸濁液を、Ｎ２で３回、次いで、Ｈ２で５回パージし、次いで、Ｈ２（６０ｐｓｉ）下で７８時間（１０：４０）攪拌した。材料をシリンジフィルター上で濾過し、濃縮して１１２（５ｍｇ、２０％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）７．６４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９～７．００（ｍ、５Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４～４．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．２７～２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：ステップ３（上記に記述される）の１００ｍｇスケール反応の粗残留物を、ＤＭＦ（４ｍＬ）、ジオキサン中のＮＨ３（２ｍＬの０．５Ｍ、１．０００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６３０ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を５分間攪拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、分離し、有機混合物を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固体を、約２ｍＬのジクロロメタン中に懸濁させ、濾過して、１１３を生じた（３５ｍｇ、４２％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１～７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８、４．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５～３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１１４
２－（（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イソキノリン－１－イル）オキシ）酢酸（１１４）
Figure 2023520397000178
 化合物１１４は、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランが鈴木カップリングステップにおけるカップリングパートナーとして使用されたことを除いて、化合物６１と同じ反応順序を使用してＳ８から調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９～７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．０３～６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．９６～６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、３．８８～３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７１～２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４～１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．４０～１．３１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１２．３８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１１５
（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシ－１－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イソキノリン－２（１Ｈ）－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（１１５）
Figure 2023520397000179
 ステップ１．ＤＭＦ（３１ｍＬ）及びＴＥＡ（１５．８ｇ、１５６．１ｍｍｏｌ）中のＣ１（５ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１７８ｍｇ、０．９３４６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（６．４ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－アルキン（３．７ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、Ｎ２で５分間パージし、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４（３２８ｍｇ、０．４６７３ｍｍｏｌ）及び溶液を更に５分間パージし、次いで、８０℃で１５時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、ＴＥＡを真空で除去した。水（５００ｍＬ）を添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）を添加した。有機相を塩水で洗浄し、濃縮した。残留物を、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ ＩＳＣＯカラム）によって精製し、Ｃ１２１（２．０ｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４６～７．２３（ｍ、８Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５、５．９、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４、８．２、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔｔ，Ｊ＝８．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２～１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．５、８．３、３．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２：ＴＨＦ（１．８ｍＬ）、メタノール（６００μＬ）及びＨ２Ｏ（６００μＬ）中のＣ１２１（５００ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２０５ｍｇ、８．５６０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、溶液を１５時間攪拌した。反応物を、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を濃縮し、生成物をヘプタンで粉砕して、対応する酸（４００ｍｇ、８３％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９～７．２９（ｍ、７Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６、３．８、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｔｄ，Ｊ＝１１．７、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｄｔ，Ｊ＝１１．８、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９、４．１、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１、１１．８、４．５Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：アセトン（３ｍＬ）中の上記で得られた酸の溶液（５０ｍｇ、０．１４８６ｍｍｏｌ）に、ＡｇＮＯ３（７．５７ｍｇ、０．０４４５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、暗所において室温で２４時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＩＳＣＯカラム）によって精製して、Ｃ１２２（３３ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６～７．１５（ｍ、８Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５、４．２、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１１．８、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｔｔ，Ｊ＝１１．８、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．００～１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．２９～１．１３（ｍ、３Ｈ）、０．８６～０．７５（ｍ、２Ｈ）。
ステップ４：Ｃ１２２（１０２ｍｇ、０．３０３２ｍｍｏｌ）、分子篩（４００ｍｇ）、及び３－アミノシクロブタンカルボン酸メチル（塩酸塩）（３７５ｍｇ、２．２６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン（２ｍＬ）を添加した。次いで、懸濁液を１４０℃で１５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、１ＭのＨＣｌで酸性化した。有機層を分離し、濃縮した。生成物をシリカゲルによって精製して、対応するエステル（７８ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４～７．３０（ｍ、７Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７４～３．４７（ｍ、５Ｈ）、２．９３（ｔｄ，Ｊ＝１０．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５、９．３、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４～１．７０（ｍ、４Ｈ）。
ステップ５：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の上記のエステル（１１４ｍｇ、０．２５４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５９ｍｇ、０．３３１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌し、水性飽和 ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃ１２３（８４ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３～７．３３（ｍ、６Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．２４～４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６７～３．４０（ｍ、５Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、２Ｈ）。
ステップ６：２０ｍＬバイアル内に、水（１００μＬ）及びリン酸カリウム（５７ｍｇ、０．２６８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、トルエン（７００μＬ）を添加した。Ｎ２を、混合物を通して１５分間泡立て、次いで、Ｃ１２３（４０ｍｇ、０．０７５９９ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）ボロン酸（１８ｍｇ、０．１１６９ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン；メタンスルホン酸塩；Ｎ－メチル－２－フェニル－アニリンＰｄ（１３ｍｇ、０．０１５２９ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、次いで、７０℃に設定された予熱した油浴に移し、この温度で２時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応する鈴木生成物を得た（３５ｍｇ、６７％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５６．３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：２０ｍＬバイアルに、Ｐｄ／Ｃ（１．６ｍｇ、０．００１５０３ｍｍｏｌ）を添加し、前のステップからの生成物及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を、シリンジを介して添加した。次いで、Ｈ２を５分間泡立て、反応物を室温で４時間攪拌し、その時点で完全な還元が観察された。反応混合物を濾過し、生成物をＩＳＣＯによって精製して、対応するフェノールを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６６．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：前のステップからの生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１）（２ｍＬ）中で溶解させ、ＬｉＣｌ（１０ｍｇ、０．２３５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して１１５（８ｍｇ、２２％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３～７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄｔ，Ｊ＝８．８、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｐ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６～３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、１０．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４、９．１、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４～２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５２．３８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１１６
（Ｒ）－２－（（４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イソキノリン－１－イル）オキシ）プロパン酸（１１６）
Figure 2023520397000180
 ステップ１：（２Ｓ）－２－［［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］オキシ］プロパン酸（Ｃ１２４）
方法Ａ：アルコールとのＤＡＢＣＯ触媒ＳＮＡｒ反応。乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＳ１３（１７０ｍｇ、０．１９６１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロパン酸（９７ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１０３ｍｇの６０％ｗ／ｗ、２．５７５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完了後、反応混合物を、水及び１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。残留物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中の０～３０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ１２４（６５ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５～７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４６～７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８～７．１４（ｍ、６Ｈ）、５．４５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０～３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．５、１３．２、１１．５、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔｔ，Ｊ＝１１．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｑｄ，Ｊ＝１２．７、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１～２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０１．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（２Ｓ）－２－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］オキシ］プロパン酸（１１６）
方法Ｂ：Ｐｄ触媒移動水素化。Ｐｄ（１６ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０１５０３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＣ１２４（６３ｍｇ、０．１２５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。結果として生じた混合物を、Ｈ２バルーン下で室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、セライトのプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の２０～３０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１１６（３５ｍｇ、６３％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．５、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０～７．００（ｍ、６Ｈ）、５．４５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．５、１１．３、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５～３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔｔ，Ｊ＝１１．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｑｄ，Ｊ＝１２．７、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４～２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６～１．３９（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１７～１４２
化合物１１７～１４２（表１１）が、化合物１１６について記載される方法に従って、適切なアルコールからの中間体Ｓ１３から２つ又は３つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表１１及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000181
Figure 2023520397000182
Figure 2023520397000183
Figure 2023520397000184
Figure 2023520397000185
Figure 2023520397000186
Figure 2023520397000187
Figure 2023520397000188
Figure 2023520397000189
 １．ＫＯＨを使用した標準的方法Ｄが、Ｐｄ（ＯＨ）２を使用した標準的方法Ｂの後に実行された。
２．アセタール基を除去するためのＨＣｌによる追加の処理が、Ｐｄ（ＯＨ）２を使用した標準的方法Ｂの後に実行された。
３．ＴＦＡ脱保護、続いて、無水酢酸及びＤＩＰＥＡを使用した標準的方法Ｅが、標準的方法Ｂの前に実行された。
化合物１４３
３－［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］プロパン酸（１４３）
Figure 2023520397000190
 ステップ１：７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－２－オキシド－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－２－イウム（Ｃ２９）
方法Ｃ－１：鈴木カップリング方法。ＤＭＳＯ（１４０ｍＬ）中のＳ１１（１４．４１ｇ、３４．７８２ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（７．２９ｇ、５２．１０１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３の水溶液（水中の３５ｍＬの２Ｍ、７０．０００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で３０分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（１．４２ｇ、１．７３８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２で更に５分間パージした。反応物を、１００℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、０℃まで冷却し、水（２８０ｍＬ）で希釈し、濾過した。次いで、残留物をジクロロメタンで（濾紙を通して）溶解させた。濾液を別の容器に移し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。褐色の固体を、ＡＣＮ（５０ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、ＡＣＮで洗浄した。残留物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＡＣＮ（２５ｍＬ）の混合物中で再び粉砕し、固体を濾過し、最小限のジクロロメタンで洗浄して、黄褐色の固体としてＣ２９（９．１９ｇ、５９％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．１１～３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、６．９４－７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．１９～７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．３１～７．５１（ｍ、５Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１１３．２～－１１２．２（ｍ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ計算値 ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１：７－ベンジルオキシ－１－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン（Ｃ１２５）
方法Ｃ－２：塩化オキサリルを用いたイソキノリンＮ－オキシドのハロゲン化。二塩化オキサリル（ジクロロメタン中の６ｍＬの２Ｍ、１２．００ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＣ２９（３ｇ、６．９８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で添加した。反応物を２時間にわたって０℃まで加温させ、暗色の反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によってクエンチした。１０分間攪拌した後、混合物を真空で濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、結果として生じた固体を濾過し、冷たいＭｅＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥させて、無色の固体としてＣ１２５（２．７３ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７２～７．３０（ｍ、７Ｈ）、７．２７～７．２０（ｍ、５Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５～２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３４～２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）。
ステップ２～３：３－［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］プロパン酸エチル（Ｃ１２６）
中間体Ｃ１２５のＣ１２７への変換は、１３０℃で２時間攪拌されたＤＭＦ中のエチルＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して、標準的鈴木プロトコルを介して達成され、続いて、方法Ｂを使用した標準的水素化が行われた。
ステップ４：３－［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］プロパン酸（１４３）
方法Ｄ：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解。ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）の混合物中に溶解されたＣ１２７（７０ｍｇ、０．１６５３ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ（１００ｍｇ、２．３８３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、ＨＣｌ（２．５ｍＬの１Ｍ、２．５００ｍｍｏｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１４３（６５ｍｇ、８７％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２８～７．１３（ｍ、７Ｈ）、４．０６～３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２～２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．６０～１．４９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４４
１－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－１－カルボニル］アミノ］シクロプロパンカルボン酸（１４４）
Figure 2023520397000191
 ステップ１：７－ベンジルオキシ－４－ブロモ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－１－カルボニトリル（Ｃ１２８）
ＡＣＮ（１５０ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＳ１１（１０ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（８．２５ｍＬ、５９．１９ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＮ（１０ｍＬ、７５．００ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を５５℃まで１８時間加熱した。更なるＴＭＳＣＮ（１０ｍＬ、７５．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に２日間撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮乾固した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、固体を濾過してＣ１２８（１４００ｍｇ、１４％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５～７．３４（ｍ、７Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３～３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２４～２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２～４：４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－１－カルボン酸（Ｃ１２９）
中間体Ｃ１２８のＣ１２９への変換は、それぞれ、Ｐｄ（ＯＨ）２を使用した標準的方法Ｂ及びＮａＯＨを使用した標準的方法Ｄを介して、達成された。
ステップ５：１－［［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－１－カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸（１４４）
方法Ｅ：アミドカップリング方法。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＣ１２９（４０ｍｇ、０．１０８９ｍｍｏｌ）の混合物に、１－（アミノメチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（約２３．３８ｍｇ、０．１６３４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（約１３８．６μＬの５０％ｗ／ｖ、０．２１７８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（約４２．２２ｍｇ、５６．９０μＬ、０．３２６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮乾固し、最小量のＤＭＳＯ中で溶解させた。逆相ＨＰＬＣによる精製。方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：５ｍＭのＨＣｌを含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮが、１４４（ＨＣｌ塩）（５．８０ｍｇ、１１％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４５～１５５
化合物１４５～１５５（表１２）が、化合物１４４について記載される方法に従って、適切なアミンからの中間体Ｓ１１から５つ又は６つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表１２及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000192
Figure 2023520397000193
Figure 2023520397000194
Figure 2023520397000195
 １．ＫＯＨが、逆相ＨＰＬＣによる精製のために提出する前に添加された。方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．２％ギ酸を含むＨ２Ｏ中の１０～１００％ＭｅＣＮ。
化合物１５６
４－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－１－オキソ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－２－イソキノリル］メチル］シクロヘキサンカルボン酸（１５６）
Figure 2023520397000196
 ステップ１：５－ベンジルオキシ－２－ブロモ－安息香酸メチル（Ｃ１）
方法Ｆ：臭化アルキルを使用したＳＮ２反応。無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ヒドロキシ安息香酸メチル（５．３４ｇ、２３．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．４５ｇ、４６．６６９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、臭化ベンジル（４．６７３５ｇ、３．２５ｍＬ、２７．３２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６５０ｍＬ）で希釈した。有機相を、５％水性ＮａＨＣＯ３（５×１００ｍＬ）及び塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（カラム：１２０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＩＳＣＯ。勾配：ヘプタン中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体としてＣ１（７．３２ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．８５（ｓ、３Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６～７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－ベンジルオキシ－２－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）安息香酸メチル（Ｃ１３０）
薗頭カップリング方法。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＣ１（８ｇ、２４．９１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３５ｍＬ、２５１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＩ（４７４ｍｇ、２．４８９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、３４．３４ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳ－アルキン（Ｃ７１）（５．９４ｇ、３２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で５分間パージし、次いで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４（８７３ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２で５分間再びパージし、次いで、８０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（カラム：１２０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＩＳＣＯ。勾配：ヘプタン中の０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｃ１３０（６ｇ、６９％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５６～７．３１（ｍ、７Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５、５．９、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５、８．２、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔｔ，Ｊ＝８．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．４、６．５、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８～１．７３（ｍ、２Ｈ）。
ステップ３：７－ベンジルオキシ－４－ヨード－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソクロメン－１－オン（Ｃ１３１）
アルキンの求電子環化（Ｉ２促進）。無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＣ１３０（１．５４ｇ、４．３９０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ジクロロメタン（２４ｍＬ）中のＩ２（１．２３ｇ、４．８４６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で更に２０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を、５％水性ＮａＨＣＯ３、塩水（３×１００ｍＬ、９０／１０比率）の混合物で洗浄し、続いて、更なる塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そこで白色の沈殿物が形成された。沈殿物を濾過して、白色の固体としてＣ１３１（１．７６ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２～７．３３（ｍ、７Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１～３．３４（ｍ、３Ｈ）、２．２４～１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｄｑ，Ｊ＝１２．９、１．９Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ４～６：４－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－１－オキソ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－２－イソキノリル］メチル］シクロヘキサンカルボン酸（１５６）
Ｃ１３１のＣ１３３への変換は、７０℃で２時間攪拌されたトルエン中のＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４及びＫ３ＰＯ４を使用した標準的方法Ｃ、続いて、Ｃ１３２へのＮａＯＨを使用した標準的方法Ｄを介して達成された。Ｃ１３３は、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡを使用した標準的方法Ｅ、続いて、ジクロロメタン中のＭｓＯＨ介在性環化、次いで、それぞれ、ＬｉＣｌを使用した標準的方法Ｂ及び標準的方法Ｄを受けて、１５６を形成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４～７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、２．２８～２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｄｄ，Ｊ＝４１．７、３１．８Ｈｚ、７Ｈ）、１．２９～１．１８（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８０．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１５７～１５９
化合物１５７～１５９（表１３）が、化合物１５６について記載される方法に従って、適切なアミンを使用して中間体Ｃ１３３から４つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表１３及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000197
Figure 2023520397000198
化合物１６０
４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシプロピル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－１－オン（１６０）
Figure 2023520397000199
 化合物１６０は、３－アミノプロパノールとのＣ１３２の反応、続いて、ＭｓＯＨ介在性環化、最終的に、標準的方法Ｂ及び標準的方法Ｄから直接得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０～７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｓ、２Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ 実測値３９８．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６１～１６５
化合物１６１～１６５（表１４）が、化合物１６０について記載される方法に従って、適切なアミンを使用して中間体Ｃ１３２から３～５つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表１４及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000200
Figure 2023520397000201
 １．アルデヒドへの酸化が、デス・マーチンペルヨージナン及びＮａＨＣＯ３を用いて実施された。カルボン酸への更なる酸化が、ＮａＣｌＯ２及び２－メチルブタ－２－エン並びにＮａ３ＰＯ４を用いた処理を介して達成された。生成物は、標準的方法Ｂに進む前に、ＮＨ３、ＨＡＴＵ、及びＤＩＰＥＡを使用した標準的方法Ｅを介して得られた。
２．適切なアミン、ＰＰｈ３、及びＮ－エトキシカルボニルイミノカルバミン酸エチルとの追加の光延反応が、標準的方法Ｂに進む前に実行された。
化合物１６６～１６７
化合物１６６～１６７（表１５）が、化合物１１６について記載される方法に従って、適切なアルコールを使用して中間体Ｓ１４から２つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表１５及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000202
化合物１６８
（Ｓ）－２－（（３－エチル－４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシイソキノリン－１－イル）オキシ）プロパン酸メチル（１６８）
Figure 2023520397000203
 ステップ１：３－エチル－４－（４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（Ｃ１３４）
ニトリルを使用したイソキノリノンの形成。ＬＤＡ（３００μＬの２Ｍ、０．６０００ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中のＳ１５（１２６ｍｇ、０．３９９５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。透明な無色の溶液が、赤色に変わり、温度が０℃まで加温されるまで、同じ温度で１時間攪拌された。これに、プロパンニトリル（５０μＬ、０．７００８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温まで加温させ、１８時間攪拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ（２００μＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（カラム：４ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＩＳＣＯ。勾配：ヘキサン中の１０～１００％ＥｔＯＡｃによって精製し、灰白色の固体としてＣ１３４（３４ｍｇ、２９％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９～７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１４～７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（２Ｓ）－２－［［３－エチル－４－（４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－１－イソキノリル］オキシ］－プロパン酸メチル（Ｃ１３５）
トシラートを使用したＣｓＦ介在性置換。丸底フラスコ内で、ＣｓＦ（６０ｍｇ、０．３９５０ｍｍｏｌ）を、真空で２００℃で１５分間加熱した。次いで、フラスコを室温まで冷却し、Ｎ２でパージした。このフラスコに、Ｃ１３４（３５ｍｇ、０．１１７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を順次添加した。混合物を５分間攪拌した後、（２Ｒ）－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロパン酸メチル（３３ｍｇ、０．１２７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で加熱し、１２時間攪拌した。混合物を、氷水でクエンチし、空気で乾燥させた。固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（カラム：４ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＩＳＣＯ。勾配：ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｃ１３５（１７ｍｇ、３３％）として無色透明の油を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６～７．０５（ｍ、６Ｈ）、５．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．４７～２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７１４．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（２Ｓ）－２－［［３－エチル－４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－１－イソキノリル］オキシ］プロパン酸（１６８）
方法Ｇ：脱メチル化反応。ＥｔＳＨ（２５０μＬ）中のＣ１３５（１７ｍｇ、０．０４４３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＡｌＢｒ３（７０ｍｇ、０．２６２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間攪拌した。更なるＡｌＢｒ３（７０ｍｇ、０．２６２５ｍｍｏｌ）が、反応を完了させるために添加された。更に１時間後、反応物を空気下で乾燥させ、粗生成物を最小量のＡＣＮ（０．５ｍＬ）中で溶解させた。残留物を、逆相ＨＰＬＣによって精製した。方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：１６８（３ｍｇ、１９％）を生じさせるための０．２％ギ酸を含むＨ２Ｏ中の０～７０％ＭｅＣＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７３～７．６６（ｍ、０Ｈ）、７．６３～７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２４～７．１４（ｍ、６Ｈ）、５．５３～５．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０～２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．９、５．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６９～１７２
化合物１６９～１７２（表１６）が、化合物１６８について記載される方法に従って、適切なニトリル及びアルコールを使用して中間体Ｓ１５から３つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表１６及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000204
Figure 2023520397000205
 １．３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロブタンカルボン酸ベンジルを、第２のステップで反応物として使用した。
化合物１７５
４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－イソキノリン－１－カルボニトリル（１７５）
Figure 2023520397000206
 ステップ１：７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－イソキノリン－１－カルボニトリル（Ｃ１３６）
ＤＢＵ（８５μＬ、０．５６８４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＮ（４２μＬ、０．３１５０ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＣ２１（１００ｍｇ、０．２５８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を５０℃で加熱し、１５分間攪拌した後、混合物は均質になった。３時間攪拌した後、沈殿物が形成され、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌで洗浄した。有機層をＮＨ４ＯＨ及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（カラム：４ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＩＳＣＯ。勾配：ヘプタン中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の固体としてＣ１３６（４０ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８～７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４９～７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
ステップ２：４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－イソキノリン－１－カルボニトリル（１７５）
化合物Ｃ１３６が、標準的方法Ｂを受けて１７５を供給した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４～７．１６（ｍ、６Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、３．００（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７６
２－［［３－（ジメチルアミノ）－４－（４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－１－イソキノリル］オキシ］酢酸（１７６）
Figure 2023520397000207
 ステップ１：２－［（３－クロロ－７－メトキシ－１－イソキノリル）オキシ］酢酸メチル（Ｃ１３７）
方法Ｈ：アルコールを使用した求核置換。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＣ２２（５．０９ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）及び２－ヒドロキシ酢酸メチル（１．８ｍＬ、２３．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＫＯｔＢｕ（２５ｍＬの１Ｍ、２５．００ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。更なる２－ヒドロキシ酢酸メチル（１．８ｍＬ、２３．３２ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（２５ｍＬの１Ｍ、２５．００ｍｍｏｌ）を添加して、反応を完了させた。飽和 ＮＨ４Ｃｌを反応混合物に添加し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１×５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（カラム：１２０ｇ ｇｏｌｄ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＩＳＣＯ。勾配：ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｃ１３７（３５６０ｍｇ、５５％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６１～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｔ，Ｊ＝９．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－［［３－（ジメチルアミノ）－７－メトキシ－１－イソキノリル］オキシ］酢酸メチル（Ｃ１３８）
方法Ｉ：バックワルドカップリング方法。Ｃ１３７（７０ｍｇ、０．２４０１ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルメタンアミン（ＨＣｌ塩）（２５μＬ、０．２８７６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２０８ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（３ｍＬ）の懸濁液を、Ｎ２下で５分間パージした。これに、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０ｍｇ、０．０１２８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下で更に５分間パージした。反応混合物を、８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、最小量のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製した。方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：Ｃ１３８（３２ｍｇ、４１％）を生じさせるための０．２％ギ酸を含むＨ２Ｏ中の２～９８％ＭｅＣＮ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９０．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３～５：２－［［３－（ジメチルアミノ）－４－（４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－１－イソキノリル］オキシ］酢酸（Ｃ１３９）
次いで、化合物Ｃ１３８は、ジクロロメタン中のＮＢＳを用いた臭素化を受けた。Ｃ１３９への更なる変換は、４－フルオロフェニルボロン酸を使用した標準的方法Ｂ、続いて、ＮａＯＨを用いた標準的方法Ｄに従って達成された。
ステップ６：２－［［３－（ジメチルアミノ）－４－（４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－１－イソキノリル］オキシ］酢酸（１７６）
化合物１７６を、標準的方法Ｇに従って得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０９（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１～７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３０～７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７７～１８１
化合物１７７～１８１（表１７）が、化合物１７６について記載される方法に従って、適切なアミンを使用して中間体Ｃ１３７から５つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表１７及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000208
Figure 2023520397000209
 １．（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）ボロン酸を第４のステップで使用した。
２．ＭＯＭ脱保護が、標準的方法Ｇの代わりにＨＣｌを使用して達成された。
３．ＢＢｒ３との反応が、Ｆ変位をもたらし、生成物を形成した。
化合物１８２～１８４
化合物１８２～１８４（表１８）が、化合物１１６について記載される方法に従って、３－ヒドロキシシクロブタンカルボン酸を使用して中間体Ｓ１６から２つ又は３つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表１８及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000210
 １．ＭｅＯＨ中の化合物１８２のＰｄ触媒移動水素化反応は、化合物１７９の形成ももたらした。
２．化合物１８４を、標準的方法Ｅに従って、ＮＨ４Ｃｌ、ＨＡＴＵ、及びＤＩＰＥＡを用いた化合物１８２の更なる処理から合成した。
化合物１８５
３－［［７－ヒドロキシ－４－（２－メチル－４－ピリジル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］オキシ］シクロブタンカルボン酸（１８５）
Figure 2023520397000211
 ステップ１：７－ベンジルオキシ－４－（２－メチル－４－ピリジル）－２－オキシド－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－２－イウム（Ｃ３４）
Ｃ３４を、標準的方法Ｃに従って合成した。
ステップ２：１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－ベンジルオキシ－４－（２－メチル－４－ピリジル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン（Ｓ２０）
方法Ｊ：ＴＦＡＡ及びＤＡＢＣＯを使用したＮ－オキシドのアミノ化。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ３４（５１３ｍｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯの溶液を０℃まで冷却し、それにＴＦＡＡ（４５０μＬ、３．２３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温まで加温させ、次いで、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、最小量のＤＭＳＯ中で溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中の１０～１００％ＭｅＣＮ）によって精製し、灰白色の固体（９３０ｍｇ、９９％）としてＳ２０（トリフルオロ酢酸塩）を生じさせた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３及び４：３－［［７－ヒドロキシ－４－（２－メチル－４－ピリジル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］オキシ］シクロブタンカルボン酸（１８５）
次いで、Ｓ２０は、標準的方法Ａを受け、続いて、標準的方法Ｂを受け、１８５を形成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ及びメタノール－ｄ４）δ８．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０～６．９８（ｍ、４Ｈ）、５．７１～５．５６（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５～３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．００～２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７３～２．４９（ｍ、６Ｈ）、２．３６～１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３５．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８６～１９０
化合物１８６～１９０（表１９）が、化合物１８５について記載される方法に従って、適切なボロン酸又はエステルを使用して中間体Ｓ１１から４つ又は５つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表１９及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000212
Figure 2023520397000213
Figure 2023520397000214
化合物１９１
３－［（４－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル）オキシ］シクロブタンカルボン酸（１９１）
Figure 2023520397000215
 ステップ１及び２：３－［（７－ベンジルオキシ－４－ブロモ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル）オキシ］シクロブタンカルボン酸（Ｃ１４２）
Ｃ１４２を、Ｓ１１を用いた標準的方法Ｊ、続いて、Ｃ１４１への標準的方法Ａに従って合成した。
ステップ３：３－［（７－ベンジルオキシ－４－シクロプロピル－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル）オキシ］シクロブタンカルボン酸（Ｃ１４３）
根岸カップリング方法。Ｃ１４２（２０ｍｇ、０．０３７５１ｍｍｏｌ）、ブロモ（シクロプロピル）亜鉛（４００μＬの０．５Ｍ、０．２００ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１ｍＬ）の懸濁液を、Ｎ２下で５分間パージした。これに、Ｃｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０ｍｇ、０．０１２４ｍｍｏｌ）及びＤａｖｅＰｈｏｓ（５ｍｇ、０．０１２７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を、水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（１００ｇ Ｃ１８、０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中の１０～１００％ＭｅＣＮ）によって精製し、Ｃ１４３（１０ｍｇ、５５％）を生じさせた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７４．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［（４－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル）オキシ］シクロブタンカルボン酸（１９１）
化合物１９１を、標準的方法Ｂに従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８～５．４６（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｔｔ，Ｊ＝１１．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１、１１．４、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４～３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．４、７．３、４．１、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．５、６．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｑｄ，Ｊ＝１２．８、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｔｔ，Ｊ＝８．３、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９、３．９、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５～１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．５３（ｔｄ，Ｊ＝５．９、４．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９２～１９４
化合物１９２～１９４（表２０）が、化合物１９１について記載される方法に従って、適切なアルキル亜鉛試薬又はアミンを使用して中間体Ｓ１１から３つ又は４つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表２０及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000216
 １．アミンのカップリングが、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１及びＮａＯｔＢｕを使用して、標準的方法Ｉに従って実施された。
化合物１９５
２－［［３－クロロ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－７－ヒドロキシ－１－イソキノリル］オキシ］酢酸（１９５）
Figure 2023520397000217
 ステップ１：１，３－ジクロロ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－７－メトキシ－イソキノリン（Ｃ２４）
化合物Ｃ２４を、標準的方法Ｃに従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．３、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１～７．０９（ｍ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－［［３－クロロ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－７－メトキシ－１－イソキノリル］オキシ］酢酸（Ｃ１４４）
化合物Ｃ１４４を、ＮａＨを使用して標準的方法Ｈに従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６３～７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．３、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７～７．０６（ｍ、３Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．３９～２．２７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－［［３－クロロ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－７－ヒドロキシ－１－イソキノリル］オキシ］酢酸（１９５）
化合物１９５を、ＢＢｒ３を使用して標準的方法Ｇに従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２～７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．０７～７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、５．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９６
２－［［４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－７－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－イソキノリル］オキシ］酢酸（１９６）
Figure 2023520397000218
 ステップ１：２－［［７－ベンジルオキシ－３－クロロ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－１－イソキノリル］オキシ］酢酸ベンジル（Ｃ９５）
Ｓ８は、標準的方法Ｈを受けて、Ｃ９５を形成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４２．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－［［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロペニル－１－イソキノリル］オキシ］酢酸ベンジル（Ｃ９７）
Ｃ９７を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＸＰｈｏｓを使用して、標準的方法Ｂに従って合成した。
ステップ３：２－［［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－イソキノリル］オキシ］酢酸ベンジル（Ｃ１４５）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＣ９７（１００ｍｇ、０．１８２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＢＨ３（ＴＨＦ中の１００μＬの１Ｍ、０．１０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌させ、次いで、０℃に戻るように冷却した。これに、水（２ｍＬ）中のＮａＢＯ３．４Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．１９５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌した。反応物を、１ＭのＮａＳ２Ｏ３溶液（５ｍＬ）でクエンチし、３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（カラム：４ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＩＳＣＯ。勾配：ヘキサン中の０～７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、淡黄色の固体としてＣ１４５（２５ｍｇ、２１％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６～７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３７～７．２４（ｍ、９Ｈ）、７．２３～７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６～６．８９（ｍ、３Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８～４．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｄｔ，Ｊ＝１０．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１０．６、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｔｄｄ，Ｊ＝７．１、４．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝２７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３～１．１５（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－［［４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－７－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－イソキノリル］オキシ］酢酸（１９６）
次いで、Ｃ１４５は、標準的方法Ｂを受けて、１９６を形成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ７．４２（ｄｔ，Ｊ＝２．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４～６．９７（ｍ、５Ｈ）、５．０１～４．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７３～３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３、５．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．８、６．８、５．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．８、２．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９７～１９９
化合物１９７～１９９（表２１）が、化合物１９６について記載される方法に従って、適切なボロン酸又はエステルを使用して中間体Ｓ８から３～４つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表２１及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000219
 １．ヒドロホウ素化は省略された。
化合物２００
４－（（７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－４－（２－メチルピリミジン－５－イル）イソキノリン－１－イル）オキシ）安息香酸（２００）
Figure 2023520397000220
 Ｓ４は、標準的方法Ｃ－１、次いで、標準的方法Ｈ、続いて、標準的方法Ａ、最終的に、標準的方法Ｂを受けて、２００を形成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、２Ｈ）、８．１４～７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８～７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄｔ，Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２０１～２０３
化合物２０１～２０３（表２２）が、化合物２００について記載される方法に従って、適切なボロン酸又はエステルを使用して中間体Ｓ４から５つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表２２及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000221
 １．エーテル結合を、第１のステップでＣｕＩ、２－（ジメチルアミノ）酢酸、及びＣｓ２ＣＯ３を使用して合成した。
化合物２０４～２０５
化合物２０４～２０５（表２３）が、化合物２００について記載される方法に従って、適切なアルコールを使用して中間体Ｓ４から５つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表２３及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000222
化合物２０６～２１１
化合物２０６～２１１（表２４）が、化合物１１６について記載される方法に従って、適切なアルコールを使用して中間体Ｓ２０から３～４つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表２４及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000223
Figure 2023520397000224
 １．標準的方法Ｅが、標準的方法Ｂに進む前に、ＮＨ４Ｃｌ、ＨＡＴＵ、及びＤＩＰＥＡを使用して実行された。
２．ＨＣｌを用いた追加の処理が、最後のステップで実行された。
３．ＨＣｌを用いた追加の処理が、標準的方法Ｂに進む前に実行された。
化合物２１２
２－ヒドロキシ－１－（３－（（７－ヒドロキシ－４－（２－メチルピリジン－４－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イソキノリン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（２１２）
Figure 2023520397000225
 Ｃ１４９を、化合物２０６～２１１について記載される方法に従って合成した。次いで、Ｃ１４９は、ＨＣｌで処理されてＣ１５０を形成し、これは、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡを使用した標準的方法Ｅに従って、２－ヒドロキシ酢酸との更なる反応を受け、２１２を形成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｔ，Ｊ＝５．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｔｔ，Ｊ＝６．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９～４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．６８～４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４、４．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６～４．１３（ｍ、３Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２～３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．６９～２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．２７～２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５０．２８
化合物２１３～２１５
化合物２１３～２１５（表２５）が、適切なアルコールを伴う中間体Ｃ１４９又は化合物２０７のいずれかから、化合物２１２について記載される方法に従って調製された。方法に対する任意の修正が、表２５及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000226
化合物２１６
３－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－２－キノリル］オキシ］シクロブタンカルボン酸（２１６）
Figure 2023520397000227
 ステップ１：７－ベンジルオキシ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）キノリン（Ｃ１５１）
Ｃ６５が、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２を使用した標準的方法Ｃを受け、Ｃ１５１を形成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４６～７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．２３～７．４５（ｍ、９Ｈ）、５．７３～５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．０２～４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６～１．８８（ｍ、２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１３．９～－１１３．７（ｍ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：７－ベンジルオキシ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）－１－オキシド－キノリン－１－イウム（Ｃ１５２）
方法Ｋ：Ｎ－オキシドを形成するためのｍ－ＣＰＢＡ酸化。ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のＣ１５１（５０ｍｇ、０．１２１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍ－ＣＰＢＡ（３２ｍｇ、０．１４２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５時間にわたって０℃から室温まで、次いで、室温で更に３日間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加し、次いで、有機層を、ＮａＨＣＯ３の５％水溶液（３×２０ｍＬ）及び塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗Ｃ１５２（５０ｍｇ）を生じた。
ステップ３：３－［［７－ベンジルオキシ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）－２－キノリル］オキシ］シクロブタンカルボン酸メチル（Ｃ１５３）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＣ１５２（２００ｍｇ、０．４６７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３－ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（９１３．４０ｍｇ、７．０１８５ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（５３５．９９ｍｇ、０．３６２２ｍＬ、４．６７９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色のゴムとしてＣ１５３（６５ｍｇ、２５％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７～７．２６（ｍ、６Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝２５．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．６９～３．５９（ｍ、５Ｈ）、２．９７～２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４～５：３－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－２－キノリル］オキシ］シクロブタンカルボン酸（２１６）
Ｃ１５３が、Ｃ１５４をもたらすための標準的方法Ｂ及び２１６をもたらすためのＤを受けた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４０～７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５～５．３１（ｍ、１Ｈ）、３．８５～３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．０４～２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９０～２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７７～２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．３２～２．２３（ｍ、４Ｈ）、１．３５～１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２４～１．２０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２１７
４－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－２－キノリル］オキシ］安息香酸（２１７）
Figure 2023520397000228
 化合物２１７を、Ｃ１５５を得るためのＣｓ２ＣＯ３を使用した標準的方法Ｈ、続いて、Ｃ１５６に到達するための標準的方法Ｂ、最終的に、標準的方法Ｄに従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４－７．３２（ｍ、６Ｈ）、６．９７～６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４～２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３８～２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２１８～２２１
化合物２１８～２２１（表２６）が、化合物２１７について記載される方法に従って、適切なアルコールを使用して中間体Ｓ２１から２～３つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表２６及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000229
Figure 2023520397000230
 １．標準的方法Ｈが、ＮａＨを使用して実行された。
化合物２２２
３－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－２－キノリル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２２２）
Figure 2023520397000231
 ステップ１～３：７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－１－オキシド－３－テトラヒドロピラン－４－イル－キノリン－１－イウム（Ｃ１５９）
化合物Ｃ１５９を、標準的方法Ｂ、続いて、標準的方法Ｆ及び標準的方法Ｋに従って（中間体Ｃ１５７及びＣ１５８を介して）合成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４６～７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３１～７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．１３～７．３０（ｍ、６Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔｔ，Ｊ＝１２．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｑｄ，Ｊ＝１２．４、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１１２．６（ｓ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－２－キノリル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（Ｃ１６０）
ＤＣＥ（３ｍＬ）中のＣ１５９（１５０．９ｍｇ、０．３５１０ｍｍｏｌ）、３－アミノビシクロ［１．１．１］－ペンタン－１－カルボン酸メチル（ＨＣｌ塩）（１１６．８ｍｇ、０．６５７６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（４９７．３ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１８時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（カラム：４ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＩＳＣＯ。勾配：ヘプタン中の０～７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体としてＣ１６０（１３５．７ｍｇ、６５％）を生じた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５～６：３－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－２－キノリル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２２２）
次いで、Ｃ１６０が、標準的方法Ｂを受けてＣ１６１を生じ、これが標準的方法Ｄを受けて２２２を形成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３８（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．６３～６．５６（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、６Ｈ）、１．６８（ｓ、２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４９．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２２３～２３０
化合物２２３～２３０（表２７）が、化合物２２２について記載される方法に従って、適切なアルコールを使用して中間体Ｃ１５１から６つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表２７及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000232
Figure 2023520397000233
Figure 2023520397000234
 １．ＨＣｌを標準的方法Ｄで使用した
２．ＴＦＡを標準的方法Ｄで使用した
化合物２３１
（３Ｒ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－２－キノリル］ピロリジン－３－カルボン酸（２３１）
Figure 2023520397000235
 ステップ１：（３Ｒ）－１－［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－２－キノリル］ピロリジン－３－カルボン酸メチル（Ｃ１６２）
Ｓ２１（３００ｍｇ、０．６６９８ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸メチル（ＨＣｌ塩）（３３２．７９ｍｇ、２．００９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７０．２８ｍｇ、２．６７９２ｍｍｏｌ）及び１，４ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２で１０分間パージし、次いで、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３ Ｐｄ Ｇ４（８５．２２６ｍｇ、０．１３４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃まで加熱し、４８時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、灰白色の固体としてＣ１６２（２００ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３～７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．２１～７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１０～７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５、７．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１８．５、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４、１２．１、４．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６６～３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．９、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８～３．１６（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）、２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、２Ｈ）、１．５５～１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．３２～１．１３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２～３：（３Ｒ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－２－キノリル］ピロリジン－３－カルボン酸（２３１）
次いで、Ｃ１６２が、Ｃ１６３を得るための標準的方法Ｂ及び２３１を形成するための標準的方法Ｄを受けた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３８～７．３１（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４～６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５～３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．５７～３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．４６～３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝７．２４、１Ｈ）、２．１８～２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．５４～１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．４０～１．３７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２３２～２３４
化合物２３２～２３４（表２８）が、化合物２３１について記載される方法に従って、適切なアルコールを使用して中間体Ｓ２１から６つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表２８及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000236
Figure 2023520397000237
化合物２３５
３－（（４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－２－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボン酸（２３５）
Figure 2023520397000238
 化合物２３５を、Ｃ１６５を得るためのＣ１６４（Ｓ２１に由来する）へのＣｓ２ＣＯ３を使用した標準的方法Ｆ、続いて、標準的方法Ｂ、最終的に、（Ｃ１６６を介した）標準的方法Ｄに従って合成した。１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２１（ｂｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１～４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２０～２．０８（ｍ、５Ｈ）、１．２０（ｂｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２３６
３－（４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－２－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－１（２Ｈ）－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（２３６）
化合物２３６（表２９）が、化合物２３５について記載される方法に従って、適切なアルコールを使用して中間体Ｃ１６４から３つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表２９及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000239
 １．Ｋ２ＣＯ３を第１のステップで使用した。
化合物２３７
４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－２－メチル－キノリン－７－オール（２３７）
Figure 2023520397000240
 ステップ１：４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－７－メトキシ－２－メチル－キノリン（Ｃ１６７）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＣ５１（１００ｍｇ、０．４００４ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１２３ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（６１０μＬの２Ｍ、１．２２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応物を、マイクロ波反応器内で１３０℃で４時間加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を組み合わせて濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム、３０×１５０ｍｍ、５ミクロン。勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、Ｃ１６７をもたらした（２０ｍｇ、１６％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、３Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－２－メチル－キノリン－７－オール（２３７）
乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＣ１６７（２０ｍｇ、０．０６４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中のＢＢｒ３の溶液（５００μＬの１Ｍ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下で６０時間攪拌した。水及び氷を添加し、混合物を１時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０～１０％のＭｅＯＨ）による精製が、２３７（１１ｍｇ、５５％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２６～７．０６（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２３８
４－［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］ブタン酸（２３８）
Figure 2023520397000241
 ステップ１：４－［４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－７－メトキシ－２－キノリル］ブタン酸メチル（Ｃ１６８）
トルエン（４ｍＬ）及びＤＭＡ（１ｍＬ）中のＺｎ－Ｃｕカップル（３９０．９ｍｇ、３．０３２ｍｍｏｌ）の混合物に、４－ヨードブタン酸メチル（４１４．８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応物を、８５℃で１５０分間加熱し、室温まで冷却した。次いで、Ｓ２２（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃で１６時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。有機相を、水及び塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ１６８（６０ｍｇ、３５％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：４－［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］ブタン酸（２３８）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ１６８（６０ｍｇ、０．１５１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３の溶液（ジクロロメタン中の１Ｍ）（０．７５８５ｍＬの１Ｍ、０．７５８５ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。反応物を２５℃で８時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ａｃｔｕｓカラム、２０×２５０ｍｍ、５ミクロン。勾配：２０ｍＭの二炭酸アンモニウムを含む水中のアセトニトリル）によって精製し、２３８（５．５ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０８（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３８－７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｂｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０４、１Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｂｓ，１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ＋］
化合物２３９～２４３
化合物２３９～２４３（表３０）が、化合物２３８について記載される方法に従って、中間体Ｓ２２及び適切なヨウ化アルキル又は亜鉛酸アルキルから２つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表３０及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000242
Figure 2023520397000243
 １．反応は、亜鉛酸塩で開始され、ＺｎＣｕカップルを用いた処理は、必要ではなかった。ＴＨＦを根岸カップリングのための溶媒として使用した。
化合物２４４
３－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］アミノ］－２－メチル－プロパン酸（２４４）
Figure 2023520397000244
 ステップ１：３－［［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロペニル－２－キノリル］アミノ］－２－メチル－プロパン酸メチル（Ｃ１６９）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＳ３２（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、３－アミノ－２－メチルプロパン酸メチル塩酸塩（４７８．２４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．００６ｇ、１．３９ｍＬ、７．７８３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＰｙＢｒｏｐ（２．１８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で１８時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）の水溶液及び水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ１６９（３５０ｍｇ、４３％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：３－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］アミノ］－２－メチル－プロパン酸メチル（Ｃ１７０）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＣ１６９（３００ｍｇ、０．６１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、２．３４９２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応物を、水素でパージし、室温で１８時間攪拌した。混合物を、濾過し、濃縮して、Ｃ１７０（１９０ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：３－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］アミノ］－２－メチル－プロパン酸（２４４）
ＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、及び水（０．２ｍＬ）中のＣ１７０（２００ｍｇ、０．５０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（６０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、クエン酸の飽和水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×２）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ａｃｔｕｓカラム、２０×２５０ｍｍ、５ミクロン。勾配：２０ｍＭの重炭酸アンモニウムを含む水中のアセトニトリル）による精製が、白色の固体として２４４（６５ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３５～７．３１（ｔ，２Ｈ Ｊ＝８．７６Ｈｚ）、７．２６～７．２２（ｑ、２Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ Ｊ＝２．１６）、６．６１～６．５５（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、３．６８～３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９６～２．８９（ｍ、２Ｈ）、１．１７～１．１３（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８３．２［Ｍ＋Ｈ＋］
化合物２４５～２５２
化合物２４５～２５２（表３１）が、化合物２４４について記載される方法に従って、中間体Ｓ３２及び適切なアミンから３つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表３１及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000245
Figure 2023520397000246
Figure 2023520397000247
 １．ＰｙＢｒｏｐアミノ化を室温で実施した。
２．ステップの順序を変更し、エステル加水分解を水素化／ベンジルエーテル脱保護の前に実施した。
３．ｔ－ブチル加水分解を、ジオキサン中のＨＣｌを用いて実施した。
４．ステップの順序を変更し、エステル加水分解を水素化／ベンジルエーテル脱保護の前に実施した。エステル加水分解を、ＭｅＯＨ及び水の混合物中のＮａＯＨを使用して実施した。次いで、水素化水素化／ベンジルエーテル脱保護を、Ｐｔ硫化物を用いて実施した。
５．ベンジルエステルを、水素化／ベンジルエーテル脱保護手順中に切断した。
化合物２５３
１－［［［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸（２５３）
Figure 2023520397000248
 ステップ１：７－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－イソプロペニル－キノリン（Ｃ１７１）
ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のＣ５７（５ｇ、１６．１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（５．０９７４ｇ、３２．２８０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１０．２７８ｇ、４８．４２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０５１９ｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌し、セライトプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０～４０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、灰白色の固体としてＣ１７１（５ｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：７－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－イソプロペニル－１－オキシド－キノリン－１－イウム（Ｃ１７２）
Ｃ１７１（３ｇ、７．７４３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．６０３５ｇ、９．２９２２ｍｍｏｌ）を、０℃においてアルゴン雰囲気下で添加した。反応物を５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、塩水及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０～４０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、黄色の油としてＣ１７２（２．５ｇ、６４％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：１－［［［７－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－イソプロペニル－２－キノリル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸メチル（Ｃ１７３）
Ｃ１７２（３３５ｍｇ、０．８３０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１－（アミノメチル）シクロプロパンカルボン酸メチル塩酸塩（４１２．６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５３６．６ｍｇ、０．７５ｍＬ、４．１５２ｍｍｏｌ）、及びＰｙＢｒｏｐ（１．１６１４ｇ、２．４９１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２日間加熱した。混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ１７３（７０ｍｇ、９％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：１－［［［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸メチル（Ｃ１７４）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＣ１７３（６５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を、水素でパージし、室温で１８時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮して、Ｃ１７４（３０ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２７．４６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：１－［［［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸（２５３）
ＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中のＣ１７４（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４．６７７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、クエン酸の飽和水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ａｃｔｕｓカラム、２０×２５０ｍｍ、５ミクロン。勾配：２０ｍＭの重炭酸アンモニウムを含む水中のアセトニトリル）による精製が、灰白色の固体として２５３（３．５ｍｇ、１４％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．９５（ｂｓ、１Ｈ）、９．７３（ｂｓ、１Ｈ）、７．６１～７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｂｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５～６．５９（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｂｓ、１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４～２．８９（ｍ、１Ｈ）、１．３３～１．１７（ｍ、６Ｈ）、１．０９～０．８８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ１７６の調製
７－ベンジルオキシ－２－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－キノリン（Ｃ１７６）
Figure 2023520397000249
 ステップ１：２－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－キノリン－７－オール（Ｃ１７５）
０℃におけるジクロロメタン（４ｍＬ）中のＳ２２（６９５ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中のＢＢｒ３（４ｍＬの１Ｍ、４．０００ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応物を室温で３時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の冷たい水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を組み合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、白色の固体としてＣ１７５（２５０ｍｇ、４１％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．５、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６～７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１５．６７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：７－ベンジルオキシ－２－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－キノリン（Ｃ１７６）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＣ１７５（２５０ｍｇ、０．７９１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３５．２ｍｇ、１．７０２ｍｍｏｌ）及びＢｎＣｌ（２００μＬ、１．７３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１時間加熱した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、白色の固体としてＣ１７６（２１０．６ｍｇ、５９％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４２～７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．１７～７．０７（ｍ、４Ｈ）、７．０６～６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２５４
１－［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］アゼチジン－３－カルボン酸（２５４）
Figure 2023520397000250
 ステップ１：１－［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－２－キノリル］アゼチジン－３－カルボン酸メチル（Ｃ１７７）
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のＣ１７６（３００ｍｇ、０．７３９１ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン－３－カルボン酸メチル塩酸塩及びＫ２ＣＯ３（４０８．５９ｍｇ、２．９５６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、メタンスルホナート（トリ－ｔ－ブチルホスフィノ）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（９４．００３ｍｇ、０．１４７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４８時間加熱した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、有機相を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、黄色の油としてＣ１７７（４０ｍｇ、１０％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：１－［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］アゼチジン－３－カルボン酸メチル（Ｃ１７８）
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のＣ１７７（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ－Ｃ（４０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．０３３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を、水素でパージし、室温で２時間撹拌した。混合物を、セライトプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮して、黄色の油としてＣ１７８（３０ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：１－［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］アゼチジン－３－カルボン酸（２５４）
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中のＣ１７８（５０ｍｇ、０．１００３ｍｍｏｌ）の溶液に、水性ＬｉＯＨ １Ｍの水溶液（０．１００３ｍＬの１Ｍ、０．１００３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、クエン酸の水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ａｃｔｕｓカラム、２０×２５０ｍｍ、５ミクロン。勾配：１０ｍＭのＡＡを含む水中のアセトニトリル）による精製が、灰白色の固体として２５４（１０ｍｇ、３４％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６５（ｂｓ、１Ｈ）、９．７７（ｂｓ、１Ｈ）、７．３５～７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．７０～６．６３（ｍ、２Ｈ）、４．３１～４．２１（ｍ、４Ｈ）、３．５０～３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５０～３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１９～３．１２（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８１．０５［Ｍ＋Ｈ＋］
化合物２５５～２５８
化合物２５５～２５８（表３２）が、化合物２５４について記載される方法に従って、中間体Ｃ１７６及び適切なアミンから３つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表３２及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000251
Figure 2023520397000252
 １．２５５～２５８：バックワルドカップリングが１００℃で実施された。
化合物２５９
３－［４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２５９）
Figure 2023520397000253
 ステップ１：３－［４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－７－メトキシ－２－キノリル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（Ｃ１７９）
不活性雰囲気下で、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中のＣ４５、Ｏ３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）Ｏ１－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジカルボキシレート（７８ｍｇ、０．２２６５ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（４ｍｇ、０．００３５６ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（２５μＬ、０．３２４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、攪拌し、２つの青色ＬＥＤ Ｋｅｓｓｉｌランプで２時間照射した。ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を反応物に添加し、次いで、１０ｍＬの水及び１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、白色の固体としてＣ１７９（３５ｍｇ、５１％）をもたらした。
ステップ２：３－［４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］ビシクロ－［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２５９）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ１７９（３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中のＢＢｒ３の溶液（２００μＬの１Ｍ、０．２０ｍｍｏｌ）を、０℃である間に添加した。反応物を、室温で１８時間攪拌した。水を添加し、有機相を回収し、乾燥させ、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、３０～１００％ＭｅＣＮ：水、ＴＦＡ修飾剤）による精製が、所望の酸生成物並びにエステルをもたらした。エステル含有画分を濃縮し、ＭｅＯＨ中で溶解させ、ＬｉＯＨを添加し、混合物を５０℃まで３時間加熱した。混合物を、１ＭのＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、単離された酸と組み合わせて、２５９（７．９ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９～７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．９３～６．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、６Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．２、４．０Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２６０～２６２
化合物２６０～２６２（表３３）が、化合物２３８について記載される方法に従って、中間体Ｓ２４及び適切な亜鉛酸ヨウ化アルキルから２つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表３３及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000254
Figure 2023520397000255
化合物２６３
４－［４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］ブタン酸（２６３）
Figure 2023520397000256
 ステップ１：４－［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－２－キノリル］ブタン酸メチル（Ｃ１８０）
トルエン（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＺｎ－Ｃｕカップル（１５３．５５ｍｇ、１．１９１０ｍｍｏｌ）の混合物に、４－ヨードブタン酸メチル（１６２．９５ｍｇ、０．７１４６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を８５℃で１５０分間加熱した。次いで、Ｓ２３（５０ｍｇ、０．１１９１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４．７２９ｍｇ、０．０２１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃で１６時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、水及び塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗Ｃ１８０（４０ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：４－［４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］ブタン酸メチル（Ｃ１８１）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＣ１８０（４０ｍｇ、０．０８２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．１８７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、水素でパージし、室温で１時間攪拌した。混合物を、セライトプラグを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、Ｃ１８１（２０ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：４－［４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］ブタン酸（２６３）
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のＣ１８１（２０ｍｇ、０．０５０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２．４２３６ｍｇ、０．１０１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ａｃｔｕｓカラム、２０×２５０ｍｍ、５ミクロン。勾配：２０ｍＭの重炭酸アンモニウムを含む水中のアセトニトリル）によって精製し、２６３（６．９ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８２［Ｍ＋Ｈ＋］
化合物２６４～２７０
化合物２６４～２７０（表３４）が、化合物２５４について記載される方法に従って、中間体Ｓ２３及び適切なアミンから３つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表３４及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000257
Figure 2023520397000258
Figure 2023520397000259
１．鹸化は、これらの実施例のために必要ではなかった。
化合物２７１
３－［［４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］アミノ］プロパン酸（２７１）
Figure 2023520397000260
 ステップ１：３－［［４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－７－メトキシ－２－キノリル］アミノ］プロパン酸メチル（Ｃ１８２）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＣ４９（２５０ｍｇ、０．７６８３ｍｍｏｌ）、３－アミノプロパン酸メチル（１６０ｍｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）、及びＰｙＢｒｏｐ（１．１２ｇ、２．４０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４００μＬ、２．２９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～９０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ１８２（１６２ｍｇ、４９％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０．５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：３－［［４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－キノリル］アミノ］－プロパン酸（２７１）
ＥｔＳＨ（１ｍＬ）中のＣ１８２（４５ｍｇ、０．１０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＢｒ３（１０２ｍｇ、０．３８２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、２ｍｌのＤＭＳＯ及び水（３０２０μＬ、１６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を回収し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（水、添加剤としての０．１％ギ酸中の１０～９０％アセトニトリル）によって精製して、２７１（３０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１２．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１～６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２７２～２７３
化合物２７２～２７３（表３５）が、化合物２７１について記載される方法に従って、中間体Ｃ４９及び適切なアミンから２つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表３５及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000261
 Ｃ１８３の調製
７－（ベンジルオキシ）－４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（プロプ－１－エン－２－イル）キノリン１－オキシド（Ｃ１８３）
Figure 2023520397000262
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＣ６３（６ｇ、１５．６４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３．２４０１ｇ、１８．７７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１２時間攪拌した。水及びＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）の飽和水溶液を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、淡褐色の固体としてＣ１８３（５．８ｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２７４～２８８
化合物２７４～２８８（表３６）が、化合物２４４について記載される方法に従って、中間体Ｃ１８３及び適切なアミンから３つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表３６及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000263
Figure 2023520397000264
Figure 2023520397000265
Figure 2023520397000266
Figure 2023520397000267
Figure 2023520397000268
 １．ステップの順序を変更し、エステルの加水分解を水素化／ベンジルエーテル脱保護の前に実施した。
２．ｔ－ブチルエステルをジオキサン中のＨＣｌで脱保護した。
３．ベンジルエステルを、水素化／ベンジルエーテル脱保護中に除去した。
４．２８３及び２８４がＳＦＣキラル分離後に得られたが、立体化学は不明である。
５．２８５及び２８６がＣ１８クロマトグラフィー後に得られたが、立体化学は不明である。
６．鹸化は必要ではなかった。
化合物２８９
３－イソプロピル－２－メチル－４－フェニルキノリン－７－オール（２８９）
Figure 2023520397000269
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＳ２５（６０ｍｇ、０．２４９５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７６ｍｇ、０．６２３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１４６９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（４００μＬの２Ｍ、０．８０００ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応物をマイクロ波反応器内で１３０℃で４時間加熱した。ＨＣｌの水溶液（１Ｎ、０．５ｍＬ）及び水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機相を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０～１０％ＭｅＯＨ）による精製が、粗生成物をもたらし、これを、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム、３０×１５０ｍｍ、５ミクロン。勾配：水中のＭｅＣＮ）によって再精製し、２８９（塩酸塩）を得た（３．５ｍｇ、４％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ及びメタノール－ｄ４）δ７．７０～７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｔｄ，Ｊ＝１１．７、９．９、６．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２９０
３－イソプロピル－２－メチル－４－（２－メチル－４－ピリジル）キノリン－７－オール（２９０）
Figure 2023520397000270
 ステップ１：４－クロロ－３－イソプロピル－７－（メトキシメトキシ）－２－メチル－キノリン（Ｃ１８４）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＳ２５（６００ｍｇ、２．５４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、８．０３８ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロ（メトキシ）メタン（４００μＬ、５．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で室温で１８時間撹拌した。Ｎ’，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１ｍＬ、９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（１００ｍＬ）及び塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｃ１８４を得た（５００ｍｇ、７０％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７９．９９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：３－イソプロピル－７－（メトキシメトキシ）－２－メチル－４－（２－メチル－４－ピリジル）キノリン（Ｃ１８５）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＣ１８４（５０ｍｇ、０．１７８７ｍｍｏｌ）、（２－メチル－４－ピリジル）ボロン酸（４９ｍｇ、０．３５７８ｍｍｏｌ）、及びＰＤ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１０７８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（３６０μＬの２Ｍ、０．７２００ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応物をマイクロ波反応器内で１２５℃で４時間加熱した。ＨＣｌの水溶液（１Ｎ、０．５ｍＬ）及び水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機相を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０～１０％ＭｅＯＨ）による精製が、粗生成物をもたらし、これを、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム、３０×１５０ｍｍ、５ミクロン。勾配：水中のＭｅＣＮ）によって再精製し、Ｃ１８５（１６ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：３－イソプロピル－２－メチル－４－（２－メチル－４－ピリジル）キノリン－７－オール（２９０）
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のＣ１８５（１６ｍｇ、０．０４７５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中の塩化水素の溶液（５００μＬの６Ｍ、３．０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮して、２９０（１４ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２６．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９３．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２９１～２９３
化合物２９１～２９３（表３７）が、化合物２５３について記載される方法に従って、中間体Ｃ５７及び適切なボロン酸から５つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表３７及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000271
 １．ステップの順序が最初の３つのステップについて変更された。Ｎ－オキシドの形成が最初に実施され、４５℃におけるＰｙＢｒｏｐアミノ化が２番目に実施され、鈴木カップリングが３番目に実施された。他のステップは、スキームのように進んだ。
化合物２９４
（２Ｓ）－３－（７－（ヒドロキシ）－４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（１－メトキシプロパン－２－イル）キノリン－２－イル）－２－メチルプロパン酸（２９４）
Figure 2023520397000272
 化合物２９４が、化合物２６３について記載される方法に従って、中間体Ｓ２６及び（２Ｒ）－３－ヨード－２－メチル－プロパン酸メチルから３つのステップで調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、１００℃）δ１０．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３４～７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．９６～６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４３～３．２４（ｍ、６Ｈ）、３．１３（ｓ、１Ｈ）、３．０７～３．０２（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８～１．１５（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ＋］。
化合物２９５
（４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－（１－メトキシプロパン－２－イル）キノリン－２－イル）－Ｌ－アラニン（２９５）
Figure 2023520397000273
 化合物２９５が、化合物２５１について記載される方法に従って、中間体Ｃ６１及び（２Ｓ）－２－アミノプロパン酸ベンジル塩酸塩から（Ｃ１８８を介して）２つのステップで調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６～７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．８４～６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．６３～６．５７（ｍ、２Ｈ）、４．６４～４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５０～３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２４～３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．０２（ｓ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．４、３．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９９［Ｍ＋Ｈ＋］
化合物２９６
４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－メチルキノリン－７－オール（２９６）
Figure 2023520397000274
 Ｓ２７（１４４ｍｇ、０．５１１９ｍｍｏｌ）及びピリジン（塩酸塩）（２．５ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、２２０℃で３０分間マイクロ波加熱した。混合物を室温まで冷却し、６０ｍＬの水及び２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を組み合わせて濃縮した。ジクロロメタンを用いた粉砕による精製が、２９６（２５ｍｇ、１７％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルムｄ及びメタノールｄ４）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５～７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．２０～７．０２（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２９７～３１０
化合物２９７～３１０（表３８）が、化合物２４４について記載される方法に従って、中間体Ｓ２８及び適切なアミンから３つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表３８及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000275
Figure 2023520397000276
Figure 2023520397000277
Figure 2023520397000278
Figure 2023520397000279
 １．エステル鹸化は必要ではなかった。
２．ｔ－ブチルエステル脱保護が、ジオキサン中のＨＣｌを用いて実施された。
３．３００及び３０１は、Ｃ３置換基に異なる立体化学を伴うジアステレオマーであり、この中心における立体化学は不明である。
４．３０５及び３０６は、Ｃ３置換基に異なる立体化学を伴うジアステレオマーであり、この中心における立体化学は不明である。
Ｃ１８９の調製
７－（ベンジルオキシ）－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）キノリン１－オキシド（Ｃ１８９）
Figure 2023520397000280
 ジクロロメタン（２７．００５ｍＬ）中のＣ６６（２．７５ｇ、６．４６３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．３８３０ｇ、８．０１４２ｍｍｏｌ）を０℃である間に添加し、反応物を室温で１２時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液の飽和水溶液（約２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の３０～５０％ＥｔＯＡｃ、続いて、ジクロロメタン中の２～５％ＭｅＯＨ）が、Ｃ１８９（２．６ｇ、８６％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３１１～３２０
化合物３１１～３２０（表３９）が、化合物２４４について記載される方法に従って、中間体Ｃ１８９及び適切なアミンから３つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表３９及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000281
Figure 2023520397000282
Figure 2023520397000283
Figure 2023520397000284
 １．ベンジルエステルを、水素化／ベンジルエーテル脱保護ステップ中に除去した。
２．ｔ－ブチルエステル脱保護が、ジオキサン中のＨＣｌを用いて実施された。
化合物３２１～３２４
化合物３２１～３２４（表４０）が、化合物２５４について記載される方法に従って、中間体Ｓ３０及び適切なアミンから３つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表４０及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000285
Figure 2023520397000286
化合物３２５～３３０
化合物３２５～３３０（表４１）が、化合物２５３について記載される方法に従って、中間体Ｃ６５及び適切なボロン酸から５つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表４１及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000287
Figure 2023520397000288
Ｃ１９８の調製
７－ベンジルオキシ－２－クロロ－４－（２－メチル－４－ピリジル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－キノリン（Ｃ１９８）
Figure 2023520397000289
 ステップ１：４－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－メトキシ－キノリン（Ｃ１９１）
１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のＣ１９０（２０ｇ、７３．３８７ｍｍｏｌ）及び２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１６．９５９ｇ、８０．７２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ジクロロメタン（５．９９３１ｇ、７．３３８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンでパージし、反応物を９０℃で１２時間加熱した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。（ヘキサン中の４０～５０％ＥｔＯＡｃ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製が、Ｃ１９１（１３ｇ、６４％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｂｓ、１Ｈ）、４．２６（ｂｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｂｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：４－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－メトキシ－１－オキシド－キノリン－１－イウム（Ｃ１９２）
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＣ１９１（１ｇ、３．６２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（８１３．６０ｍｇ、４．７１４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を組み合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０～６０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ１９２（８５０ｍｇ、６９％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｂｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｂｓ、１Ｈ）、４．２３（ｂｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｂｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：４－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－メトキシ－キノリン－２－オール（Ｃ１９３）
水（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣ１９２（６ｇ、２０．５６７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（４．７１２０ｇ、３．１８３８ｍＬ、４１．１３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５分間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及び塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０～６０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサン）による精製が、Ｃ１９３（５ｇ、７７％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、２．２７～２．２０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－メトキシ－４－（２－メチル－４－ピリジル）キノリン－２－オール（Ｃ１９４）
１，４ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（２－メチル－４－ピリジル）ボロン酸（３．５２０６ｇ、２５．７０８ｍｍｏｌ）及びＣ１９３（５ｇ、１７．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．９２１７ｇ、４２．８４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、不活性雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、反応物を９０℃で１２時間加熱した。混合物を、セライトプラグを通して濾過し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０～６０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサン）による精製が、Ｃ１９４（５ｇ、８０％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８７（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１２～７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ、１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、５Ｈ）、３．５８～３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：７－メトキシ－４－（２－メチル－４－ピリジル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－キノリン－２－オール（Ｃ１９５）
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＣ１９４（３ｇ、８．６１０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｐｄ（４．５８１９ｇ、１０％ｗ／ｗ、４．３０５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を、水素ガスでパージし、４５ｐｓｉに保持し、室温で１２時間攪拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濃縮して、Ｃ１９５（２．５ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１～６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、５Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、５Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：２－クロロ－７－メトキシ－４－（２－メチル－４－ピリジル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－キノリン（Ｃ１９６）
ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中のＣ１９５（４ｇ、１１．４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１．６６８７ｇ、１．７６７７ｍＬ、２２．８３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で４時間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液の飽和水溶液（約２０ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ１９６（３．５ｇ、７７％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２４～７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８９～３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、１Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ９３．０２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：２－クロロ－４－（３－メチル－４－ピリジル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－キノリン－７－オール（Ｃ１９７）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（２．１６９１ｇ、１６．２６７ｍｍｏｌ）の混合物に、１－ドデカンチオール（１．３７ｇ、１．６３ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３０分間攪拌した。次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ１９６（１ｇ、２．７１１１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３ １Ｍの水溶液（約１６ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２０％ＭｅＯＨ）による精製が、Ｃ１９７（７５０ｍｇ、６８％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｑｄ，Ｊ＝７．２、４．６Ｈｚ、７Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、１Ｈ）、１．２２（ｄｔ，Ｊ＝２９．３、７．２Ｈｚ、１３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８：７－ベンジルオキシ－２－クロロ－４－（２－メチル－４－ピリジル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－キノリン（Ｃ１９８）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＣ１９７（１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨ（２２５．４４ｍｇ、６０％ｗ／ｗ、５．６３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、塩化ベンジル（６７８ｍｇ、０．６１６ｍＬ、５．３５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０×２ｍＬ）で抽出し、有機相を組み合わせ、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ１９８（１ｇ、７６％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２～７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０～７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２３～７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３３１～３３２
化合物３３１～３３２（表４２）が、最終的な鹸化を実施することなく、化合物２５４について記載される方法に従って、中間体Ｃ１９８及び適切なアミンから２つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表４２及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000290
 １．鹸化は、これらの化合物のために必要ではなかった。
化合物３３３
（２Ｓ）－２－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロペニル－２－キノリル］アミノ］プロパン酸（３３３）
Figure 2023520397000291
 ステップ１：（２Ｓ）－２－［［７－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロペニル－２－キノリル］アミノ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ１９９）
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＳ３２（１５０ｍｇ、０．３８９２ｍｍｏｌ）及びＬ－アラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（２１２．１１ｍｇ、１．１６７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５１．５１ｍｇ、０．３４９３ｍＬ、１．９４６０ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒｏｐ（５４４．３１ｍｇ、１．１６７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で１８時間加熱した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の水溶液（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ１９９（１１５ｍｇ、５１％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（２Ｓ）－２－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロペニル－２－キノリル］アミノ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ２００）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＣ１９９（６２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２８．７ｍｇ、５０％ｗ／ｗ、０．７２６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を、水素でパージし、室温で１時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して濾過し、ＭｅＯＨ（約１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、Ｃ２００（４７０ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：（２Ｓ）－２－［［４－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３－イソプロペニル－２－キノリル］アミノ］プロパン酸（３３３）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＣ２００（３７０ｍｇ、０．６１３０ｍｍｏｌ）の溶液を通して、乾燥ＨＣｌ（ガス）（ＮａＣｌ＋濃縮Ｈ２ＳＯ４を使用する）を、０℃で１５分間パージし、次いで、室温で１．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ａｃｔｕｓカラム、２０×２５０ｍｍ、５ミクロン。勾配：２０ｍＭの重炭酸アンモニウムを含む水中のアセトニトリル）によって精製し、３３３（１３２ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９８（ｂｓ、１Ｈ）、７．２９～７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．８６～６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．６５～６．６３（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｂｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、４．６０～４．５９（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０４、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３３４
３－［［４－（４－フルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］オキシ］安息香酸（３３４）
Figure 2023520397000292
 ステップ１：３－［［８－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］オキシ］－安息香酸（Ｃ２０１）
ＤＭＳＯ（５．３ｍＬ）中のＳ３３（２４０ｍｇ、０．５３５８ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシ安息香酸（２４０ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９００ｍｇ、２．７６２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素下で１４０℃で１週間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（水：０．１％ＴＦＡ修飾剤を含むアセトニトリル）による精製が、Ｃ２０１（１１１ｍｇ、３０％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６～７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４９～７．２４（ｍ、６Ｈ）、７．２１～７．１５（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、４．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．６６～２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｔｔ，Ｊ＝１２．５、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：３－［［４－（４－フルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］オキシ］安息香酸（３３４）
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のＣ２０１（１１１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下でパラジウム炭素（８５ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０７９ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を、水素でパージし、室温で２時間撹拌した。混合物を、セライトプラグを通して濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム、３０×１５０ｍｍ、５ミクロン。勾配：０．２％ギ酸を含む水中のＭｅＣＮ）による精製が、３３４（６３．３ｍｇ、７７％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１０（ｓ、０Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８５～７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４～７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３９～７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、０Ｈ）、１．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．４８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３３５～３３６
化合物３３５～３３６（表４３）が、化合物３３４について記載される方法に従って、中間体Ｓ３３及び適切なフェノールから２つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表４３及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000293
Figure 2023520397000294
 １．求核芳香族置換をＤＭＦで実施した。条件は、エステルのワンポット加水分解を可能にした。
２．１．０当量の酢酸をベンジルエーテル脱保護の間に使用した。
Ｃ２０２の調製
１－（８－（ベンジルオキシ）－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イソキノリン－１－イル）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウム（Ｃ２０２）
Figure 2023520397000295
 ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＳ３４（１．８２ｇ、４．０６７ｍｍｏｌ）及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２．４ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（２．４ｍＬ、１７．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（水、０．１％のＴＦＡ修飾剤中の１０～１００％アセトニトリル）によって精製して、Ｃ２０２を得た（２６２０ｍｇ、８２％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４２．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３３７
３－［［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］オキシ］シクロブタンカルボン酸（３３７）
Figure 2023520397000296
 ステップ１：３－［［８－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］オキシ］－シクロブタンカルボン酸（Ｃ２０３）
無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３－ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（１８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘプタンで予め洗浄されたＮａＨ（１２０ｍｇ、３．０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１０分間攪拌した。次いで、Ｃ２０２（４００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。ＴＦＡ（２５０μＬ、３．２４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中の１０～１００％アセトニトリル）によって精製して、Ｃ２０３（１４０ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：３－［［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］オキシ］－シクロブタンカルボン酸（３３７）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＣ２０３（６０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、水素でパージし、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含む水中の１０～１００％アセトニトリル）による精製が、３３７（２６．１ｍｇ、５２％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９～７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４、７．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３～６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７～５．６９（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．０７（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．６、７．３、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３～２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．１６（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３３８～３４２
化合物３３８～３４２（表４４）が、化合物３３７について記載される方法に従って、中間体Ｃ２０２から２つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表４４及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000297
Figure 2023520397000298
Figure 2023520397000299
 １．エステルの加水分解が求核芳香族置換ステップ中に観察された。
２．３４２がＳＦＣによって３３８から単離されたが、立体化学は不明である。
化合物３４３～３４４
化合物３４３～３４４（表４５）が、化合物２４４について記載される方法に従って、中間体Ｓ３４及び適切なアミンから３つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表４５及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000300
Figure 2023520397000301
 １．ＰｙＢｒｏｐアミノ化が８０℃で実施され、エステル加水分解が塩基としてＮａＯＨを使用して実施された。
Ｃ２１１の調製
１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－８－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－フルオロ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン（Ｃ２１１）
Figure 2023520397000302
 ステップ１：１－ベンジルオキシ－３－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨード－ベンゼン（Ｃ２０５）
アセトン（１３０ｍＬ）中のＣ２０４（１４．５ｇ、４５．７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、７２．３６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１．７４ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢｎＢｒ（５．８ｍＬ、４８．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、淡褐色の固体としてＣ２０５（１９．４ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５～７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３７～７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｔ，Ｊ＝１０．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５．６７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：２－ベンジルオキシ－６－ブロモ－４－フルオロ－ベンズアルデヒド（Ｃ２０６）
－６０℃における無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の塩化イソプロピルマグネシウム（塩化リチウム（Ｉ））（２．６５ｍＬの１．３Ｍ、３．４４５０ｍｍｏｌ）の１．３ＭのＴＨＦ溶液に、無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）中のＣ２０５（１．２ｇ、２．８００９ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたって滴加し、１時間攪拌した。次いで、４－ホルミルモルホリン（８５５．００ｍｇ、０．７５ｍＬ、７．４２６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、－６５℃～－４０℃で２時間にわたって攪拌した。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加し、続いて、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加し、有機相を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２×２０ｍＬ）及び塩水（２×２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ２０６（６２０ｍｇ、６７％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４９～７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：２－ベンジルオキシ－４－フルオロ－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）ベンズアルデヒド（Ｃ２０７）
窒素雰囲気下で、無水ジオキサン（２ｍＬ）中のＣ２０６（１６５ｍｇ、０．４３２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（３６１．００ｍｇ、０．５ｍＬ、３．５６７５ｍｍｏｌ）、Ｃ７１（１１８．８０ｍｇ、０．１２ｍＬ、０．６５１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６．１ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１２．４ｍｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＦ（０．６３ｍＬの１Ｍ、０．６３００ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を添加し、反応物を５０℃で５時間加熱した。ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３（５×１０ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０－４５％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ２０７（１２０ｍｇ、７６％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１０．５（ｓ、１Ｈ）、７．４７～７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．００～３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６２～３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．００～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８６～１．７２（ｍ、２Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１０１．７（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｆ）、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：２－ベンジルオキシ－４－フルオロ－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）ベンズアルデヒドオキシム（Ｃ２０８）
０℃におけるＤＣＥ（４．５ｍＬ）及びアセトニトリル（７．５ｍＬ）中のＣ２０７（７１８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３．４２ｇ、３．５ｍＬ、４３．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＮＨ２ＯＨ－ＨＣｌ（４４０ｍｇ、６．３３１８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３５分間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を、ＨＣｌ １Ｎの水溶液（２×２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、Ｅ／Ｚ Ｃ２０８（７１０ｍｇ、７９％）の混合物を生じた。主要な異性体が記載される：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４９～７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５、５．９、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５、８．１、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｔｔ，Ｊ＝８．２、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８６～１．６９（ｍ、２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１０８．５８～－１０９．６４（ｍ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：８－ベンジルオキシ－４－ブロモ－６－フルオロ－２－オキシド－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－２－イウム（Ｃ２０９）
ＤＭＡ（５．５ｍＬ）中のＣ２０８（７１０ｍｇ、２．００９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ２（１．１５ｇ、５．１４８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、ＮＨ４ＯＨ及び水の水溶液（２：１、６ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を０℃で２０分間攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄した。残留物をジクロロメタン中で溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＭＴＢＥ（７ｍＬ）を用いた粉砕による精製、及びヘプタンを用いた洗浄が、Ｃ２０９（４７９ｍｇ、５３％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４９～７．３４（ｍ、６Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、１．５７～１．４５（ｍ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１０３．２９～－１０４．３１（ｍ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：８－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－フルオロ－２－オキシド－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン－２－イウム（Ｃ２１０）
Ｃ２１０が、Ｃ４１について記載される方法に従って、（３，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸とのＣ２０９の鈴木カップリングによって調整された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５０～７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１、７．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、４．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．０３～３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．３９～３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．５７～１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４７～１．３６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：１－（４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－８－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－フルオロ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－イソキノリン（Ｃ２１１）
Ｃ２１１が、Ｓ２について記載される方法に従って、ＤＡＢＣＯを使用したＣ２１０のアミノ化によって調製された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ７．７３～７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６３～７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５３～７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９、７．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３～７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．１３～３．９９（ｍ、６Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４～３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８６～２．７０（ｍ、７Ｈ）、２．０９～１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．４８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３４５～３４６
化合物３４５～３４６（表４６）が、化合物３３７について記載される方法に従って、中間体Ｃ２１１から２つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表４６及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000303
化合物３４７～３４８
化合物３４７～３４８（表４７）が、化合物３３６について記載される方法に従って、中間体Ｓ３５及び適切なフェノールから２つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表４７及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000304
 １．加水分解が、求核芳香族置換の後に、及びベンジルエーテル脱保護の前に、ＬｉＯＨを用いて実施された。
化合物３４９
４－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］安息香酸（３４９）
Figure 2023520397000305
 ステップ１：４－［８－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ２１２）
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のＳ３５（６７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．２３０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（４００μＬの２Ｍ、０．８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、反応物をマイクロ波反応器内で１３０℃で１時間加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を組み合わせ、水及び塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ２１２（７５ｍｇ、８６％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０８．４１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：４－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ２１３）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のパラジウム炭素（２２ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０２０６７ｍｍｏｌ）及びＣ２１２（７５ｍｇ、０．１２３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素でパージし、室温で４時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ２１３（４０ｍｇ、６３％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１７．９１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：４－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］安息香酸（３４９）
Ｃ２１３（３８ｍｇ、０．０７３４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４ｍＬの４Ｍ、１６．００ｍｍｏｌ）で処理し、反応物をマイクロ波反応器内で８０℃で４５分間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をアセトニトリル、水、ジクロロメタン、及びＭｅＯＨで連続的に粉砕して、３４９（３５ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１１～７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７７～７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．２７～７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０～２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．１０～１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６２．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３５０
３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］安息香酸（３５０）
Figure 2023520397000306
 ステップ１：３－［８－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ２１４）
Ｓ３５の混合物に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１ｍｇ、０．２３３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９５１９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（４００μＬの２Ｍ、０．８０００ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応をマイクロ波反応器内で１３０℃で１時間加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を組み合わせ、水及び塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ２１４（７２ｍｇ、８１％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ２１５）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のパラジウム炭素（２１ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０１９７３ｍｍｏｌ）及びＣ２１４（７２ｍｇ、０．１１８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素でパージし、室温で１８時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ２１５（４３ｍｇ、７０％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］安息香酸（３５０）
Ｃ２１５（４３ｍｇ、０．０８３０８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（２．５ｍＬの４Ｍ、１０．００ｍｍｏｌ）で処理し、反応物をマイクロ波反応器内で８０℃で４５分間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０～２０％ＭｅＯＨ）による精製が、３５０をもたらした（３４ｍｇ、７７％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０～７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．３１～７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．００～６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５～２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｑ，Ｊ＝１２．９、１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６２．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３５１
３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］プロパン酸（３５１）
Figure 2023520397000307
 ステップ１：３－［８－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ２１６）
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＳ３５（６５ｍｇ、０．１３９５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１１２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモ－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソ－プロピル）亜鉛（１．５ｍＬの０．５Ｍ、０．７５００ｍｍｏｌ）を窒素下でゆっくりと添加し、反応物を９０℃で６０分間加熱した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン中で溶解させ、ＮａＯＨの水溶液（０．５Ｍ、６ｍＬ）、水及び塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ２１６（７８ｍｇ、１００％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５９．９４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ２１７）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のパラジウム炭素（２５ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０２３４９ｍｍｏｌ）及びＣ２１６（７８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）
の懸濁液を、水素でパージし、室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮して、Ｃ２１７（６５ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．９８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－イソキノリル］プロパン酸（３５１）
Ｃ２１７（６５ｍｇ、０．１３８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌ（４ｍＬの４Ｍ、１６．００ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応物をマイクロ波反応器内で８０℃で４５分間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０～２０％のＭｅＯＨ）による精製が、３５１（５０ｍｇ、７６％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．７２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８～７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２～２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．２１（ｑ，Ｊ＝１３．０、１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１４．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３５２～３５７
化合物３５２～３５７（表４８）が、化合物２４４について記載される方法に従って、中間体Ｓ３６及び適切なアミンから３つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表４８及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000308
Figure 2023520397000309
Figure 2023520397000310
 １．ＰｙＢｒｏｐアミノ化を６０℃で実施し、
２．ベンジルエステルを、水素化／ベンジルエーテル脱保護ステップ中に除去した。
３．ｔ－ブチルエステルを、ジオキサン中のＨＣｌで脱保護した。
Ｃ２２１の調製
８－ベンジルオキシ－２－クロロ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－キノリン（Ｃ２２１）
Figure 2023520397000311
 ステップ１：４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－キノリン－８－オール（Ｃ２１８）
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のＣ８４（４ｇ、１０．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３．９９６３ｇ、３７．５５ｍｍｏｌ）を窒素下で脱気した。反応物を、水素でパージし、室温で２時間撹拌した。混合物を、セライトプラグを通して濾過し、濃縮して、Ｃ２１８（２．８ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：８－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－キノリン（Ｃ２１９）
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＣ２１８（１．９ｇ、６．４３３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６４３ｍｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）及びＢｎＣｌ（１．６３ｇ、１．４８ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を添加し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ２１９（２．４ｇ、９０％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：８－ベンジルオキシ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－１－オキシド－キノリン－１－イウム（Ｃ２２０）
０℃におけるジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＣ２１９（２．５１ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２．２５ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせ、塩水、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ２２０（２．１ｇ、７５％）をもたらした。灰白色の固体としてのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：８－ベンジルオキシ－２－クロロ－４－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－イソプロピル－キノリン（Ｃ２２１）
トルエン（２ｍＬ）中のＣ２２０の溶液に、ＰＯＣｌ３（１．７６ｇ、１．０７ｍＬ、１１．４６ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＦ（８．３８ｍｇ、０．００９ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流させた。混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液の水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせ、塩水、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ２２１（２９０ｍｇ、６０％）をもたらした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４～７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．３１～７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．０５～３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、１Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物３５８～３６０
化合物３５８～３６０（表４９）が、化合物２５４について記載される方法に従って、中間体Ｃ２２１から３つのステップで調製された。方法に対する任意の修正が、表４９及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023520397000312
化合物３６１
３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１－オキソ－２－イソキノリル］プロパン酸（３６１）
Figure 2023520397000313
 ステップ１：３－［［２－ベンジルオキシ－６－［１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－２－オキソ－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸メチル（Ｃ２２３）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＣ２２２（Ｃ１３３と同じ手順を使用して調製された）（８０ｍｇ、０．１７１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４２０ｍｍｏｌ）、及び３－アミノプロパン酸メチル（塩酸塩）（３３ｍｇ、０．２３６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７０μＬ、０．４０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の５０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製が、白色固体としてＣ２２３をもたらし、これを次のステップで直接使用した。
ステップ２：３－［８－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－イソプロピル－１－オキソ－２－イソキノリル］プロパン酸メチル（Ｃ２２４）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ２２３の溶液に、ＭｓＯＨ（１０μＬ、０．１５４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で６時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の５０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｃ２２４を得て、これを次のステップで直接使用した。
ステップ３：３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１－オキソ－２－イソキノリル］プロパン酸メチル（Ｃ２２５）
パラジウム炭素（９ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）を装填したバイアルに、Ｃ２２４を不活性雰囲気下でＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の溶液として添加し、バイアルをＨ２でパージし、反応物を室温で１８時間攪拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、Ｃ２２５（２．２ｍｇ、３つのステップにわたって３％収率）をもたらした。
ステップ４：３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１－オキソ－２－イソキノリル］プロパン酸（３６１）
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）の混合物中のＣ２２５の溶液に、ＬｉＯＨ（４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。１ＭのＨＣｌの水溶液を添加して、ｐＨを約３に調整し、水相をジクロロメタンで抽出し、次いで、濃縮して、３６１（２．６ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．５７～７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３７～７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１２～７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９５～６．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１～３．２２（ｍ、１２Ｈ）、２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５、６．３、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８、６．０Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８．４４［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物のＡＡＴ調節因子特性を検出及び測定するためのアッセイ
Ａ．ＡＡＴ機能アッセイ（ＭＳＤアッセイＮＬ２０－ＳＩ細胞株）
アルファ－１アンチトリプシン（ＡＡＴ）は、それらに共有結合することによって酵素を不活化するＳＥＲＰＩＮ（セリンプロテアーゼ阻害剤）である。このアッセイは、ヒト好中球エラスターゼ（ｈＮＥ）と不可逆的な複合体を形成するＡＡＴの能力を決定することによって、開示される化合物１～３６１の存在下で試料中の機能的に活性なＡＡＴの量を測定した。実践では、試料（細胞上清、血液試料、又はその他）を、過剰なｈＮＥとインキュベートし、ＡＡＴ－エラスターゼ複合体が試料中の全ての機能的ＡＡＴと形成されることを可能にした。次いで、この複合体を、抗ＡＡＴ抗体でコーティングされたマイクロプレートに捕捉した。プレートに捕捉された複合体を、標識された抗エラスターゼ抗体で検出し、試料に存在する濃度範囲に及ぶＡＡＴ標準のセットを使用して定量した。Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）プレートリーダー、Ｓｕｌｆｏタグ標識、及びマイクロプレートが、高感度及び広いダイナミックレンジを提供するために使用された。
Figure 2023520397000314
Figure 2023520397000315
 アッセイプロトコル
１日目 細胞培養
１．Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｐ／Ｓ）を含むＯｐｔｉＭＥＭ（商標）においてヒトＺ－ＡＡＴを発現するＮＬ２０ヒト気管支上皮細胞を採取する
２．１６，０００個の細胞／ウェルにおいて３０μＬで播種する（３８４ウェルプレート）
３．プレートを最大速度（１２００ｒｐｍ）まで短時間遠心分離し、プレートを３７℃のインキュベーターの中に一晩置く
２日目：化合物添加及び捕捉抗体によるプレートのコーティング
化合物添加：
１．フード内のｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して、ドキシサイクリン（１：１０００ストック＝最終０．１μＭ）を含む４０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ（商標）（Ｐ／Ｓ）を、化合物プレートの各ウェルに分注する
２．インキュベーターから細胞プレートを取り出し、反転／ブロットし、直ちにＢｒａｖｏに取り、化合物を移す
３．プレートをインキュベーターに一晩戻す
ＭＳＤプレートをコーティングする
１．捕捉抗体（ポリクローナルヤギ抗ＡＡＴ）を、ＰＢＳ（ＢＳＡなし）中で５μｇ／ｍＬ（１：２００）まで希釈する。
２．標準カセットを装備したＭｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して、２５μＬの希釈した捕捉抗体を、ＭＳＤ ３８４ウェル高結合プレートの全てウェルの中に分注する。
３．４℃で一晩インキュベートする
ブロッカーＡ（ＢＳＡ）溶液を調製する
１．製造業者の指示に従って、５％ＭＳＤブロッカーＡ（ＢＳＡ）の溶液を調製する。
２．必要に応じて、ＰＢＳ中で５％ＭＳＤブロッカーＡを１％（ブロッカーＡ）まで更に希釈する。
３日目：ＭＳＤアッセイの実行
プレートをブロックする
１．１枚のプレートを、５０μＬの洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０）で洗浄し、３５μＬの５％ブロックＡ緩衝液を添加し、洗浄機ディスペンサー上で非特異的結合をブロックする
２．プレートを振盪機上で６００ｒｐｍにおいて１時間回転させる
Ｍ－ＡＡＴ標準を調製する
１．Ｍ－ＡＡＴストックを１％ＢＳＡブロッカーＡ中で１．６μｇ／ｍＬまで希釈し（－７０℃で保存）、次いで、１％ブロッカーＡ中で１２×１：２連続希釈液を調製する
２．ＭＳＤプレート上の最高の出発最終濃度は、３２０ｎｇ／ｍＬである。これらの希釈液は、３２０、１６０、８０、４０、２０、１０、５、２．５、１．２５、０．６２５、０．３１２、０．１５６ｎｇ／ｍＬの最終濃度に対応する。
希釈プレート
１．Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを用いて、カラム１／２４（標準）を除く全てのウェルに、８０μＬの１％アッセイ緩衝液を添加する。
２．希釈した標準をカラム１及び２４に添加する。
３．希釈プレートを１２００ｒｐｍで短期間遠心分離する
細胞プレート
１．１６ピン吸引器を使用して、フード内の細胞プレートから標準を有するであろうカラムを吸引する
ヒト好中球エラスターゼ（ｈＮＥ）を調製する
１．１％ブロッカーＡ中で希釈することによって、１μｇ／ｍＬのヒト好中球エラストラーゼを調製する。
ａ．小型の１００μｇバイアル－１ｍＬのＰＢＳ（１００μｇ／ｍＬ）を添加する
ｉ．次いで、これは、１μｇ／ｍＬの最終濃度のために１％アッセイ緩衝液中で１：１００に希釈され得る。
ＭＳＤ－ｈＮＥ（２０μＬ／ウェル）を添加する
１．ＭＳＤプレートが少なくとも１時間ブロックされた後、１枚のプレートを５０μＬの洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０）で洗浄し、次いで、２０μＬのｈＮＥを各ウェルに添加する。
Ｂｒａｖｏ－細胞プレート－希釈プレート－ＭＳＤプレート
Ｂｒａｖｏを使用して、細胞プレートから１０μＬを吸引し、希釈プレートに移す（９倍希釈）
１．３×２５μＬを混合し、次いで、５μＬを吸引し、ＭＳＤプレートに移す（５倍希釈）
２．３×１０μＬを混合する。合計の希釈は、４５倍である。
３．プレートを６００ｒｐｍで１．５時間振盪する
機能的検出ｈＮＥ抗体を添加する
１．１枚のプレートを洗浄緩衝液で洗浄する
２．１％ブロッカーＡ中で０．４５μｇ／ｍＬ（１：２０００）まで希釈された２５μＬのＳｕｌｆｏタグ付き抗エラスターゼモノクローナルマウス抗エラスターゼ）を、洗浄機／ディスペンサーを使用して機能的活性ＭＳＤプレートの全てのウェルの中に添加する
注：十分なシグナルのために必要とされる希釈が、各新規ロットの標識抗体について決定されなければならない。
３．６００ｒｐｍで１時間振盪しながら、室温でインキュベートする。
最終洗浄及びＭＳＤ撮像装置の読み取り
１．１枚のプレートを洗浄し、２５μＬの洗浄緩衝液をプレートに添加する。
２．２つの読み取り緩衝液を作製する
３．洗浄緩衝液をＭＳＤプレートから除去する
４．Ｂｒａｖｏを使用して、３５μＬの２つの読み取り緩衝液をＭＳＤプレートに移し、ＭＳＤに取り、直ちに読み取る
ＭＳＤ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ ４．０ソフトウェアにおけるデータ分析及びＥＣ５０値が、Ｇｅｎｅｄａｔａを使用して決定された。
Ｂ．生化学アッセイ（Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイ）
このアッセイは、精製されたＺ－ＡＡＴタンパク質及び精製されたヒト好中球エラスターゼ（ｈＮＥ）を使用して、Ｚ－ＡＡＴ ＳＥＲＰＩＮ活性に対する化合物１～３６１の調節を測定した。通常、活性単量体Ｚ－ＡＡＴが、トリプシン又はエラスターゼなどのプロテアーゼに遭遇すると、ＡＡＴ及びプロテアーゼの両方が不可逆的に不活化される、１：１の共有結合性「自殺」複合体を形成する。しかしながら、Ｚ－ＡＡＴに結合する化合物は、ＳＥＲＰＩＮ活性の減少をもたらし得る。そのような場合、プロテアーゼが化合物結合Ｚ－ＡＡＴに遭遇すると、プロテアーゼは、それ自体が不活化されることなく、Ｚ－ＡＡＴを切断し、不活化する。
材料
試薬
ＰＢＳ緩衝液（培地調製物）＋０．０１％ＢＲＩＪ（登録商標）３５界面活性剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号２０３７２８）
Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ培地（Ｆｉｓｈｅｒ １１０５８－０２１）
ヒト好中球エラスターゼ（ｈＮＥ、Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＃１６－１４－０５１２００）
３．４μＭのストック液（０．１ｍｇ／ｍＬ）を、５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ５．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ中で調製し、－８０℃で保存した
エラスターゼ基質Ｖ（ＥＳ Ｖ、蛍光ペプチド基質ＭｅＯＳｕｃ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－ＡＭＣ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号３２４７４０）
ＤＭＳＯ中の２０ｍＭのストック液を－２０℃で保存した
ヒト血漿からの精製されたＺ－ＡＡＴタンパク質；
患者番号０６１－ＳＳＮからの１２．９μＭ（０．６７ｍｇ／ｍＬ）のＺ－ＡＡＴ Ｖｅｒｔｅｘ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ試料４９４２を－８０℃で保存した
プレート
Ｃｏｒｎｉｎｇ ４５１１（黒色で低容積の３８４ウェル）
機器
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）
アッセイプロトコル
化合物とのＺ－ＡＡＴの事前インキュベーション
１．７．５μＬのＺ－ＡＡＴ（２０ｎＭ）を、ＧＣＡプレート内で化合物１～３６１と室温で１時間インキュベートした
ｈＮＥの添加
１．７．５ｕｌのＨＮＥ溶液（ＰＢＳ＋０．０１％ＢＲＩＪ（登録商標）３５中の３ｎＭ）をＧＣＡプレートの中に添加した。
２．プレートを３０分間インキュベートし、Ｚ－ＡＡＴ／ＨＮＥ自殺複合体の形成を可能にする。
基質の添加及びＰＥ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ上でのプレートの読み取り
１．７．５μＬの基質（ＰＢＳ＋０．０１％ＢＲＩＪ（登録商標）３５中のエラスターゼ基質（ＥＳ Ｖ）の３００μＭ溶液）を、ウェル毎にＧＣＡプレートの中に分注した
２．直ちに、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで読み取る。
Ｃ．化合物１～３６１のＥＣ５０及びＺ－ＡＡＴエステラーゼ活性データ
式（Ｉ）の化合物は、ＡＡＴ活性の調節因子として有用である。以下の表５０は、上記のＡ節に記載される手順を使用して、化合物１～３６１のＥＣ５０を例証する。以下の表５０はまた、上記のＢ節に記載される手順を使用して、Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性も提供する。以下の表５０では、以下の意味が、ＥＣ５０及びＩＣ５０の両方に適用される。「＋＋＋」は、＜１．２μＭを意味し、「＋＋」は、１．２μＭ～３．０μＭを意味し、「＋」は、３．０μＭ超を意味する。「Ｎ／Ａ」は、評価されていない活性を意味する。ＩＣ５０について、「Ｎ．Ｄ．」は、３０μＭまで検出されていない活性を意味する。
Figure 2023520397000316
Figure 2023520397000317
Figure 2023520397000318
Figure 2023520397000319
Figure 2023520397000320
Figure 2023520397000321
Figure 2023520397000322
Figure 2023520397000323
他の実施形態
本説明は、開示される主題の単に例示的な実施形態を提供する。当業者は、本開示及び付随する特許請求の範囲から、様々な変更、修正、及び変形例が、以下の特許請求の範囲で定義される本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、それに行われ得ることを容易に認識するであろう。

Claims (43)

  1. 式Ｉの化合物、
    Figure 2023520397000324
     式Ｉの化合物の重水素化誘導体、及び／又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１及びＲ１’が、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ベンジル）、及び－ＮＨ２から選択され、Ｒ１及びＲ１’のうちの一方が、－ＯＨ、－Ｏ（ベンジル）、又はＮＨ２であり、他方が、水素又はハロゲンであり、
    Ｗ１及びＷ２が各々、－ＣＲｘであり、Ｒｘが、水素又はハロゲンであり、
    Ｘが、－Ｃ＝Ｏ、－ＣＲ２、Ｎ、及び－ＮＲ３から選択され、
    Ｙが、－Ｃ＝Ｏ、－ＣＲ２、Ｎ、及び－ＮＲ３から選択され、
    Ｘが－Ｃ＝Ｏである場合、Ｙが－ＮＲ３であり、
    Ｘが－ＣＲ２である場合、ＹがＮであり、
    ＸがＮである場合、Ｙが－ＣＲ２であり、
    Ｘが－ＮＲ３である場合、Ｙが－Ｃ＝Ｏであり、
    Ｘ又はＹがＣ＝Ｏでない限り、（ｚ）が二重結合であり、Ｘ又はＹがＣ＝Ｏであるときに、（ｚ）が単結合であり、
    Ｒ２が、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ７、
    －ＯＣＨ２Ｒ７、－ＯＲ７、－ＮＨＲ７、－ＮＨＣＨ２Ｒ７、Ｃ６又はＣ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
    前記Ｒ２のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及びＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６又はＣ１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、並びに５～１０員ヘテロアリール（ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に更に置換される）、及び／又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、－ＯＨ、
    －ＯＣＨ３、及び／又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に更に置換される）から選択される１～３個の基で任意に置換され、
    前記Ｒ２のヘテロアルキルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
    Ｒ３が、水素、Ｃ６又はＣ１０アリール、Ｃ１～Ｃ８アルキル、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
    Ｒ３が、独立して、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（＝Ｏ、
    －ＣＨ２ＯＨ、及び／又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に置換される）、並びに３～６員ヘテロシクリル（＝Ｏ、－ＣＨ２ＯＨ、及び／又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に置換される）から選択される１～３個の基で任意に置換され、
    前記Ｒ３のヘテロシクリルが、１～３個の窒素原子を含み、
    Ｒ３が、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルに任意に融合され、
    Ｒ４が、ハロゲン、－ＮＲｙＲｙ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ヘテロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、及び５又は６員ヘテロアリールから選択され、
    前記Ｒ４のヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の原子を含み、
    前記Ｒ４のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１～３個の基で任意に置換され、
    Ｒｙが、独立して、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
    前記ＲｙのＣ１～Ｃ３アルキルが、ハロゲン、＝Ｏ、
    －ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に置換され、
    Ｒ５が、ハロゲン、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６又はＣ１０アリール、－Ｏ（フェニル）、５又は６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６カルボシクリル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択され、前記ヘテロシクリル又はヘテロアリールが、１～３個の窒素を含み、Ｒ５が、（Ｒ６）ｎで任意に置換され、ｎが、１、２又は３であるが、
    但し、Ｒ５がイミダゾリルではないことを条件とし、
    Ｒ６が各々、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＣ１～Ｃ３ハロアルコキシから選択され、
    Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６又はＣ１０アリール、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、及び５～８員ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ７が、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び
    －ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（＝Ｏ、
    －ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、Ｃ６又はＣ１０アリール（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、Ｃ２～Ｃ６ヘテロアルキル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、及び３～６員ヘテロシクリル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）、５又は６員ヘテロアリール（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に置換される）から選択される１～３個の基で任意に置換され、
    前記Ｒ７のヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の原子を含み、
    Ｒ８が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６又はＣ１０アリールから選択され、Ｒ８が、ハロゲン及び／又は－ＯＨで任意に置換される、化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  2. 式Ｉａ（ｉ）、Ｉａ（ｉｉ）、Ｉａ（ｉｉｉ）、Ｉａ（ｉｖ）、Ｉａ（ｖ）、及びＩａ（ｖｉ）の化合物、
    Figure 2023520397000325
     式Ｉａ（ｉ）、Ｉａ（ｉｉ）、Ｉａ（ｉｉｉ）、Ｉａ（ｉｖ）、Ｉａ（ｖ）、及びＩａ（ｖｉ）の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、
    式中、Ｒ１’が、水素及びハロゲンから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びｎが、請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  3. 式Ｉｂ（ｉ）、Ｉｂ（ｉｉ）、Ｉｂ（ｉｉｉ）、Ｉｂ（ｉｖ）、Ｉｂ（ｖ）、及びＩｂ（ｖｉ）の化合物、
    Figure 2023520397000326
     ｉ）、
    式Ｉｂ（ｉ）、Ｉｂ（ｉｉ）、Ｉｂ（ｉｉｉ）、Ｉｂ（ｉｖ）、Ｉｂ（ｖ）、及びＩｂ（ｖｉ）の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、
    式中、Ｒ１’が、水素及びハロゲンから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びｎが、請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  4. 式Ｉｃ（ｉ）、Ｉｃ（ｉｉ）、Ｉｃ（ｉｉｉ）、Ｉｃ（ｉｖ）、Ｉｃ（ｖ）、及びＩｃ（ｖｉ）の化合物、
    Figure 2023520397000327
     式Ｉｃ（ｉ）、Ｉｃ（ｉｉ）、Ｉｃ（ｉｉｉ）、Ｉｃ（ｉｖ）、Ｉｃ（ｖ）、及びＩｃ（ｖｉ）の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、
    式中、Ｒ１が、水素及びハロゲンから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びｎが、請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  5. 式Ｉｄ（ｉ）、Ｉｄ（ｉｉ）、Ｉｄ（ｉｉｉ）、Ｉｄ（ｉｖ）、Ｉｄ（ｖ）、及びＩｄ（ｖｉ）の化合物、
    Figure 2023520397000328
     式Ｉｄ（ｉ）、Ｉｄ（ｉｉ）、Ｉｄ（ｉｉｉ）、Ｉｄ（ｉｖ）、Ｉｄ（ｖ）、及びＩｄ（ｖｉ）の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、
    式中、Ｒ１が、水素及びハロゲンから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びｎが、請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  6. Ｒ１が、－ＯＨである、請求項１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１’が、－ＯＨである、請求項１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、－ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１’が、－ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ３が、フェニル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
    －Ｒ３が、独立して、＝Ｏ、
    －ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（独立して、＝Ｏ、－ＣＨ２ＯＨ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１～２個の基で任意に更に置換される）、及び３～６員ヘテロシクリル（独立して、＝Ｏ、
    －ＣＨ２ＯＨ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１～３個の基で任意に更に置換される）から選択される１～２個の基で任意に置換され、
    －前記３～６員ヘテロシクリルが、１～２個の窒素原子を含み、
    －Ｒ３が、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルに任意に融合される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ３が、独立して、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（独立して、＝Ｏ、－ＣＨ２ＯＨ、及び
    －Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１～２個の基で任意に更に置換される）、及び３～６員ヘテロシクリル（独立して、＝Ｏ、－ＣＨ２ＯＨ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１～３個の基で任意に更に置換される）から選択される１～２個の基で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    －前記３～６員ヘテロシクリルが、１～２個の窒素原子を含み、
    －Ｒ３が、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルに任意に融合される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ３が、独立して、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～２個の基で任意に置換される、Ｃ４環式アルキル及びＣ８スピロ環式アルキルから選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ３が、
    Figure 2023520397000329
     から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ３が、水素である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ４が、ハロゲン、－ＮＲｙＲｙ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクリル、及び５又は６員ヘテロアリールから選択され、
    －前記Ｒ４のヘテロシクリル又はヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個の原子を含み、
    －Ｒ４が、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び－ＣＨ３から選択される１～３個の基で任意に置換され、
    －Ｒｙが、独立して、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
    －前記ＲｙのＣ１～Ｃ３アルキルが、－ＯＣＨ３で任意に置換される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ４ が、ハロゲン、－ＮＲｙＲｙ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び－ＣＨ３から選択される１～３個の基で任意に置換される）、５又は６員ヘテロシクリル（独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び－ＣＨ３から選択される１～３個の基で任意に置換される）、及び５員ヘテロアリールから選択され、
    －前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含み、
    －Ｒｙが、－ＯＣＨ３で任意に置換されるＣ１～Ｃ２アルキルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ４が、
    Ｃｌ、
    Figure 2023520397000330
     から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ４が、
    Figure 2023520397000331
     である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ４が、
    Figure 2023520397000332
     である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ５が、Ｃ６又はＣ１０アリール、－Ｏ（フェニル）、５又は６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６カルボシクリル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択される、請求項１～１９に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ５が、フェニル、５又は６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６カルボシクリル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択され、
    －Ｒ５が、独立してハロゲン及び－ＣＨ３から選択される１又は２個の基で任意に置換される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ５が、
    水素、Ｂｒ、－ＣＨ３、
    Figure 2023520397000333
     から選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ５が、
    Figure 2023520397000334
     から選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ２が、－ＯＲ７から選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ２が、－ＮＨＲ７から選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７から選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ２が、－ＮＨＣＨ２Ｒ７から選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ２が、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ７、及び－ＯＣＨ２Ｒ７から選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、その各々が、独立して、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ３、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣＨ３、及び－ＯＨから選択される１～３個の基で任意に置換される、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ７が、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル及び３～８員ヘテロシクリルから選択され、
    －前記ヘテロアルキル又はヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
    －前記ヘテロアルキル又はヘテロシクリルが、独立して、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣＨ３、及び－ＯＨから選択される１～３個の基で任意に置換される、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ７が、アリール及び３～８員ヘテロアリールから選択され、
    －前記ヘテロアルキル又はヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
    －前記ヘテロアルキル又はヘテロシクリルが、独立して、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣＨ３、及び－ＯＨから選択される１～３個の基で任意に置換される、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、及び５～８員ヘテロアリールから選択され、
    －Ｒ７が、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、フェニル、５～８員ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、及びＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に更に置換される）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、及び
    －ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に更に置換される）、Ｃ２～Ｃ６ヘテロアルキル（ハロゲン、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に更に置換される）、及び３～６員ヘテロシクリル（＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、及び－ＮＨ２から選択される１～３個の基で任意に更に置換される）から選択される１～３個の基で任意に置換され、
    －前記Ｒ７のヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の原子を含む、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ２が、
    Figure 2023520397000335
    Figure 2023520397000336
    Figure 2023520397000337
    Figure 2023520397000338
    Figure 2023520397000339
    Figure 2023520397000340
     から選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ２が、
    Figure 2023520397000341
    Figure 2023520397000342
     から選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ２が、
    Figure 2023520397000343
    Figure 2023520397000344
    Figure 2023520397000345
     から選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ２が、
    Figure 2023520397000346
    Figure 2023520397000347
     から選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  37. 化合物であって、
    Figure 2023520397000348
    Figure 2023520397000349
    Figure 2023520397000350
    Figure 2023520397000351
    Figure 2023520397000352
    Figure 2023520397000353
    Figure 2023520397000354
    Figure 2023520397000355
    Figure 2023520397000356
    Figure 2023520397000357
    Figure 2023520397000358
    Figure 2023520397000359
    Figure 2023520397000360
    Figure 2023520397000361
    Figure 2023520397000362
    Figure 2023520397000363
    Figure 2023520397000364
    Figure 2023520397000365
    Figure 2023520397000366
    Figure 2023520397000367
    Figure 2023520397000368
    Figure 2023520397000369
    Figure 2023520397000370
    Figure 2023520397000371
     その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、化合物。
  38. 請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、その重水素化誘導体、及び／又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  39. アルファ－１アンチトリプシン欠乏症を治療する方法であって、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、又は請求項３８に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  40. 前記患者が、アルファ－１アンチトリプシンにＺ変異を有する、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記患者が、アルファ－１アンチトリプシンにＳＺ変異を有する、請求項３９に記載の方法。
  42. 前記患者が、アルファ－１アンチトリプシン内のＺ変異についてホモ接合性である、請求項４０に記載の方法。
  43. アルファ－１アンチトリプシン活性を調節する方法であって、前記アルファ－１－アンチトリプシンを、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、又は請求項３８に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
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