CN113164761A - α-1抗胰蛋白酶的调节剂 - Google Patents

α-1抗胰蛋白酶的调节剂 Download PDF

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Abstract

可适用于治疗α‑1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的新颖化合物、组合物和使用和制备其的方法。

Description

α-1抗胰蛋白酶的调节剂
技术领域
本申请要求2018年10月5日提交的美国临时申请第62/742,148号和2018年11月16日提交的美国临时申请第62/768,662号的权益，所述临时申请中的每一个的内容以全文引用的方式并入。
本公开提供了能够调节α-1抗胰蛋白酶(AAT)活性的化合物和通过施用一种或多种所述化合物治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的方法。
背景技术
AATD是以低AAT循环水平为特征的遗传病症。虽然针对AATD的治疗正在不断改进，但目前还没有治愈方法。AAT主要在肝脏中产生并且分泌到血液中。AAT抑制由炎性细胞分泌的许多丝氨酸蛋白酶(最主要的是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶[NE])，并且因此保护诸如肺脏的器官免受蛋白酶引发的损伤，特别是在炎症期间。
最常见的与AATD相关的突变涉及编码AAT蛋白的SERPINA1基因中赖氨酸取代谷氨酸(E342K)。这种称为Z突变的突变导致被翻译的蛋白质的错误折叠，所述蛋白质在细胞内聚合并且不会被分泌到血液中。因此，Z突变纯合(PiZZ)个体中的循环AAT水平显著降低；仅大约15％的突变Z AAT蛋白正确折叠并且被细胞分泌。Z突变的另一个后果是，分泌的Z-AAT与野生型蛋白质相比活性降低，抗蛋白酶活性只有正常的40％至80％(美国胸腔学会/欧洲呼吸学会(American thoracic society/European respiratory society)，《美国呼吸与重症监护医学杂志(Am J Respir Crit Care Med.)》2003；168(7)：818-900；和Ogush等人《临床研究杂志(J Clin Invest.)》1987；80(5)：1366-74)。
肝细胞内聚合的Z-AAT蛋白的积聚导致细胞毒性，所述细胞毒性可导致日后出现肝硬化或肝癌以及12％的患者罹患新生儿肝病。这种积聚可能会自发缓解，但在少数儿童中可能是致命的。循环AAT的缺乏导致不受调节的蛋白酶活性，其随时间推移降解肺组织，从而导致肺气肿，一种慢性阻塞性肺病(COPD)形式。这种影响在PiZZ个体中很严重，并且通常在中年时表现出来，导致生活质量下降和寿命缩短(平均68岁)(Tanash等人《国际慢性阻塞性肺病杂志(Int J Chron Obstruct Pulm Dis.)》2016；11：1663-9)。这种影响在吸烟的PiZZ个体中最显著，导致寿命甚至进一步缩短(58年)。Piitulainen和Tanash，COPD 2015；12(1)：36-41。在患有临床相关的AATD肺病的患者中，PiZZ个体占大多数。因此，需要针对AATD进行额外和有效的治疗。
较轻形式的AATD与称为SZ突变的突变相关，所述突变导致临床上显著的肺病而不是肝病。Fregonese和Stolk，《Orphanet罕见病杂志(Orphanet J Rare Dis.)》2008；33：16。与ZZ突变一样，具有SZ突变的受试者中循环AAT的缺乏也导致不受调节的蛋白酶活性，其随时间推移降解肺组织并且可导致肺气肿，特别是在吸烟者中。
已经患有或有迹象表明会出现明显肺病或肝病的AAT缺乏个体的当前标准治疗是增强疗法或酶替代疗法。增强疗法涉及施用汇集的纯化的人血浆蛋白浓缩物以增强缺失的AAT。尽管已显示血浆蛋白的输注改善存活率或减缓肺气肿的进展速度，但在挑战性的条件下增强疗法往往是不够的。类似地，尽管酶替代疗法显示出延迟疾病进展的前景，但仅2％的施用药物到达肺部。此外，替代酶疗法需要每周就诊以进行治疗。因此，对于AATD的新型和更有效的治疗存在持续需求。
发明内容
本发明的一个方面提供了可用于治疗AATD的式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物和所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物。例如，式I化合物可以描绘为：
Figure BDA0003090438170000021
其中：
(i)R0选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个RA取代；和
(b)任选地被1-4个RA取代的5至10元芳环，
其中每个RA独立地选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、磺酸基、磺酰胺基、亚磺酰胺基、氨基、酰胺基、5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基亚磺酰胺基、氨基烷基和烷基酰胺基，并且其中所述5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团任选地被选自卤素和甲氧基的1-4个取代基取代；
(ii)R1选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
羧酸基，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代，
(b)C1-C8直链、支链和环状烷氧基，其任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1-4个卤素取代；
(c)C1-C8杂环，和
(d)C2-C6直链、支链和环状烯基；
(iii)R2选自：
氢，
氰基，
卤素，
烷基酰胺基，
C1-C8直链、支链和环状烷基，其任选地被以下取代：
氧代基，
C1-C8直链、支链和环状烷氧基，
5或6元杂芳基，
氰基，
氨基，
氨基烷基，
烷基酰胺基，
烷基磺酰基，
烷基磺酰胺基，
烷基亚砜基，
基团
Figure BDA0003090438170000041
其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC基团，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基，
基团N-C(O)-RB，其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基，
Figure BDA0003090438170000042
基团，其中所述环A选自4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地还包含一个或两个杂原子，或
羧酸基，其被糖醛酸酯化，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
C2-C6直链、支链和环状炔基，
A-CO2R4基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
A-C(O)NH2基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自
氢，
C1-C8直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
4至8元杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、
C1-C8直链、支链和环状烷基以及
C2-C6直链、支链和环状烯基，
或R6和R7与其所连接的氮一起形成4-8元环，除所述所连接的氮之外，所述环任选地包含一个或两个杂原子，并且所述环任选地被选自卤素、氰基、羟基和C1-C6直链、支链和环状烷基的取代基取代，
SO2R5基团，其中R5选自C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，以及
Figure BDA0003090438170000051
基团，其中所述环A为4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地包含一个或两个杂原子；
(iv)X1和X2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基和氨基烷基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代；
(v)每个
Figure BDA0003090438170000061
表示单键或双键，前提是不超过一个
Figure BDA0003090438170000062
为双键；
(vi)每个R3独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6直链、支链和环状烷基，以及C1-C6直链、支链和环状烷氧基，其中所述直链、支链和环状烷基和烷氧基任选地被1-4个卤素取代；
(vii)n为选自0、1、2和3的整数；以及
(viii)Z1、Z2和Z3独立地选自碳、氮、硫和氧，其中当Z1、Z2和/或Z3为碳或氮时，碳和氮的价数用氢原子、C1-C8直链、支链和环状烷基或氰基完成。例如，II化合物可以描绘为：
Figure BDA0003090438170000063
其互变异构体、前述中的任一种的药学上可接受的盐或前述中的任一种的氘化衍生物；
其中：
(i)A和B各自独立地选自N和C-X1
(ii)R0选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个RA取代；和
(b)任选地被1-4个RA取代的5至10元芳环，
其中每个RA独立地选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、磺酸基、磺酰胺基、亚磺酰胺基、氨基、酰胺基、5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基亚磺酰胺基、氨基烷基和烷基酰胺基，并且其中所述5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团任选地被选自卤素和甲氧基的1-4个取代基取代；
(iii)R1选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
羧酸基，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代，
(b)C1-C8直链、支链和环状烷氧基，其任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1-4个卤素取代；
(c)C1-C8杂环，和
(d)C2-C6直链、支链和环状烯基；
(iv)R2选自：
氢，
氰基，
卤素，
烷基酰胺基，
C1-C8直链、支链和环状烷基，其任选地被以下取代：
氧代基，
C1-C8直链、支链和环状烷氧基，
5或6元杂芳基，
氰基，
氨基，
氨基烷基，
烷基酰胺基，
烷基磺酰基，
烷基磺酰胺基，
烷基亚砜基，
基团
Figure BDA0003090438170000071
其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC基团，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基，
基团N-C(O)-RB，其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基。
Figure BDA0003090438170000081
基团，其中所述环A选自4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地还包含一个或两个杂原子，和/或
羧酸基，其被糖醛酸酯化，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
C2-C6直链、支链和环状炔基，
A-CO2R4基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
A-C(O)NH2基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自
氢，
C1-C8直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
4至8元杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、
C1-C8直链、支链和环状烷基以及
C2-C6直链、支链和环状烯基，
或R6和R7与其所连接的氮一起形成4-8元环，除所述所连接的氮之外，所述环任选地包含一个或两个杂原子，并且所述环任选地被选自卤素、氰基、羟基和C1-C6直链、支链和环状烷基的取代基取代，
SO2R5基团，其中R5选自C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，以及
Figure BDA0003090438170000091
基团，其中所述环A为4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地包含一个或两个杂原子；
(v)X1选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基和氨基烷基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代；
(vi)每个
Figure BDA0003090438170000092
表示单键或双键，前提是不超过一个
Figure BDA0003090438170000093
为双键；
(vii)每个R3独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6直链、支链和环状烷基，以及C1-C6直链、支链和环状烷氧基，其中所述直链、支链和环状烷基和烷氧基任选地被1-4个卤素取代；
(viii)n为选自0、1、2和3的整数；以及
(ix)Z1、Z2和Z3独立地选自碳、氮、硫和氧，其中当Z1、Z2和/或Z3为碳或氮时，碳和氮的价数用氢原子、C1-C8直链、支链和环状烷基或氰基完成。
例如，式III化合物可以描绘为：
Figure BDA0003090438170000101
其互变异构体、前述中的任一种的药学上可接受的盐或前述中的任一种的氘化衍生物；
其中：
(i)R0选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个RA取代；和
(b)任选地被1-4个RA取代的5至10元芳环，
其中每个RA独立地选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、磺酸基、磺酰胺基、亚磺酰胺基、氨基、酰胺基、5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基亚磺酰胺基、氨基烷基和烷基酰胺基，并且其中所述5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团任选地被选自卤素和甲氧基的1-4个取代基取代；
(ii)R1选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
羧酸基，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代，
(b)C1-C8直链、支链和环状烷氧基，其任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1-4个卤素取代；
(c)C1-C8杂环，和
(d)C2-C6直链、支链和环状烯基；
(iii)R2选自：
氢，
氰基，
卤素，
烷基酰胺基，
C1-C8直链、支链和环状烷基，其任选地被以下取代：
氧代基，
C1-C8直链、支链和环状烷氧基，
5或6元杂芳基，
氰基，
氨基，
氨基烷基，
烷基酰胺基，
烷基磺酰基，
烷基磺酰胺基，
烷基亚砜基，
基团
Figure BDA0003090438170000111
其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC基团，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基，
基团N-C(O)-RB，其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基。
Figure BDA0003090438170000112
基团，其中所述环A选自4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地还包含一个或两个杂原子，和/或
羧酸基，其被糖醛酸酯化，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
C2-C6直链、支链和环状炔基，
A-CO2R4基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
A-C(O)NH2基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自
氢，
C1-C8直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
4至8元杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、
C1-C8直链、支链和环状烷基以及
C2-C6直链、支链和环状烯基，
或R6和R7与其所连接的氮一起形成4-8元环，除所述所连接的氮之外，所述环任选地包含一个或两个杂原子，并且所述环任选地被选自卤素、氰基、羟基和C1-C6直链、支链和环状烷基的取代基取代，
SO2R5基团，其中R5选自C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，以及
Figure BDA0003090438170000131
基团，其中所述环A为4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地包含一个或两个杂原子；
(iv)X1和X2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基和氨基烷基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代；
(v)每个
Figure BDA0003090438170000132
表示单键或双键，前提是不超过一个
Figure BDA0003090438170000133
为双键；
(vi)每个R3独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6直链、支链和环状烷基，以及C1-C6直链、支链和环状烷氧基，其中所述直链、支链和环状烷基和烷氧基任选地被1-4个卤素取代；
(vii)n为选自0、1、2和3的整数；以及
(viii)Z1、Z2和Z3独立地选自碳、氮、硫和氧，其中当Z1、Z2和/或Z3为碳或氮时，碳和氮的价数用氢原子、C1-C8直链、支链和环状烷基或氰基完成。
在本发明的一个方面，式I、II、和III化合物选自可用于治疗AATD的化合物1-215和所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物。
在一些实施例中，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种选自以下的化合物：式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物，和所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物。在一些实施例中，药物组合物可以包含选自化合物1-215的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物。这些组合物还可包括至少一种另外的活性药物成分和/或至少一种载剂。
本发明的另一个方面提供了治疗AATD的方法，其包含向有需要的受试者施用至少一种选自以下的化合物：式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物，和所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物；或包含至少一种所述化合物的药物组合物。在一些实施例中，所述方法包含施用选自化合物1-215的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物。
在一些实施例中，所述治疗方法包括向有需要的受试者施用至少一种另外的活性剂，其处于与选自以下的至少一种化合物：式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物，所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物相同的药物组合物中或呈单独组合物。在一些实施例中，所述方法包含施用选自化合物1-215的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物，和至少一种另外的活性剂，其处于相同药物组合物中或呈单独组合物。在一些实施例中，需要治疗的受试者携带ZZ突变。在一些实施例中，需要治疗的受试者携带SZ突变。
在一些实施例中，所述治疗方法包括向有需要的受试者施用至少一种另外的活性剂，其处于与选自以下的至少一种化合物：式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物，所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物相同的药物组合物中或呈单独组合物，其中所述另外的活性剂为来自健康人供体的血浆的α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)。在一些实施例中，所述方法包含施用选自化合物1-215的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物，和至少一种另外的活性剂，其处于相同药物组合物中或呈单独组合物，其中所述另外的活性剂为来自健康人供体的血浆的α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)。
在一些实施例中，所述治疗方法包括向有需要的受试者施用至少一种另外的活性剂，其处于与选自以下的至少一种化合物：式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物，所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物相同的药物组合物中或呈单独组合物，其中所述另外的活性剂为重组AAT。在一些实施例中，所述方法包含施用选自化合物1-215的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物，和至少一种另外的活性剂，其处于相同药物组合物中或呈单独组合物，其中所述另外的活性剂为重组AAT。
还提供了调节AAT的方法，其包含向有需要的受试者施用至少一种选自以下的化合物：式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物，和所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物，或包含至少一种化合物、互变异构体、盐或氘化衍生物的药物组合物。在一些实施例中，调节AAT的方法包含施用选自化合物1-215的至少一种化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物，或包含至少一种化合物、互变异构体、盐或氘化衍生物的药物组合物。
附图说明
专利或申请文件至少包含一张彩图。本专利或专利申请出版物的副本连同彩图，将由所述单位在提出请求并支付必要费用后提供。
图1描绘了化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的XRPD衍射图
图2描绘了化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的固态13CNMR光谱。
图3描绘了化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的19F MAS(磁角旋转)光谱。
图4描绘了化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的TGA热谱图。
图5描绘了化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的DSC热谱图。
图6描绘了化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的IR光谱。
图7描绘了化合物32的结晶形式A的XRPD衍射图。
图8描绘了化合物32的结晶形式A的固态NMR光谱。
图9描绘了化合物32的结晶形式A的19F NMR光谱。
图10描绘了化合物32的结晶形式A的TGA热谱图，
图11描绘了化合物32的结晶形式A的DSC热谱图。
图12描绘了化合物32的结晶形式A的IR光谱。
图13描绘了化合物32的结晶形式B的XRPD光谱。
图14描绘了化合物32的结晶形式B的13C NMR光谱。
图15描绘了化合物32的结晶形式B的19F NMR光谱。
图16描绘了化合物32的结晶形式B的TGA热谱图。
图17描绘了化合物32的结晶形式B的DSC热谱图。
图18描绘了化合物32的结晶形式C的XRPD衍射图。
图19描绘了化合物32的结晶形式C的13C NMR光谱。
图20描绘了化合物32的结晶形式C的19F NMR光谱。
图21描绘了化合物32的结晶形式C的TGA热谱图。
图22描绘了化合物32的结晶形式C的热谱图。
图23描绘了化合物32的结晶形式C的IR光谱。
图24描绘了化合物32乙醇溶剂化物的XRPD衍射图。
图25描绘了化合物32乙醇溶剂化物的13C NMR光谱。
图26描绘了化合物32乙醇溶剂化物的19F NMR光谱。
图27描绘了化合物32乙醇溶剂化物的TGA热谱图。
图28描绘了化合物32乙醇溶剂化物的DSC热谱图。
图29描绘了化合物32单HCl盐的XRPD衍射图。
图30描绘了化合物32单HCl盐的DSC热谱图。
图31描绘了化合物32半HCl盐半水合物的湿样品的XRPD衍射图。
图32描绘了化合物32半HCl盐半水合物的风干样品的XRPD衍射图。
图33描绘了化合物32半HCl半盐水合物的真空干燥样品的XRPD衍射图。
图34描绘了化合物32半HCl半盐水合物的TGA热谱图。
图35描绘了化合物32半HCl半盐水合物的DSC热谱图。
图36描绘了化合物32的非晶形式的湿样品的XRPD衍射图。
图37描绘了化合物32的非晶形式的DSC热谱图。
图38描绘了化合物32的非晶形式的13C NMR光谱。
图39描绘了化合物32的非晶形式的19F NMR光谱。
具体实施方式
I.定义
如本文所用，术语“AAT”意指α-1抗胰蛋白酶或其突变，包括但不限于AAT基因突变，如Z突变。如本文所用，“Z-AAT”意指具有Z突变的AAT突变体。
如本文所用，“突变”可以指SERPINA1基因(编码AAT的基因)中的突变或基因序列的改变对AAT蛋白的作用。“SERPINA1基因突变”指SERPINA1基因中的突变，而“AAT蛋白突变”是指导致AAT蛋白的氨基酸序列改变的突变。基因缺陷或突变，或基因中核苷酸的变化一般导致由所述基因翻译的AAT蛋白发生突变。
如本文所用，对于特定基因突变呈“纯合”的患者在每个等位基因上具有相同的突变。
如本文所用，具有PiZZ基因型的患者为对于AAT蛋白中的Z突变呈纯合的患者。
如本文所用，术语“AATD”意指α-1抗胰蛋白酶缺乏症，其为特征在于低AAT循环水平的遗传病症。
术语“化合物”在指本公开的化合物时是指具有相同化学结构的分子的集合，除非另外指示为立体异构体的集合(例如外消旋体的集合、顺式/反式立体异构体的集合或(E)和(Z)立体异构体的集合)，不同之处在于分子的组成原子之间可能存在同位素变化。因此，所属领域的技术人员将清楚，由含有所示氘原子的特定化学结构表示的化合物还将含有在所述结构中的一个或多个指定氘位置处具有氢原子的较少量的同位素物。本公开的化合物中此类同位素物的相对量将取决于许多因素，包括用于制备化合物的试剂的同位素纯度和用于制备化合物的各种合成步骤中同位素的掺入效率。然而，如上文所阐述，此类同位素物的相对量整体将小于化合物的49.9％。在其它实施例中，此类同位素物的相对量整体将小于化合物的47.5％、小于40％、小于32.5％、小于25％、小于17.5％、小于10％、小于5％、小于3％、小于1％或小于0.5％。
本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代。应当理解，短语“任选地取代的”与短语“取代或未取代的”可互换使用。一般来讲，术语“取代的”，无论是否在术语“任选地”之前，是指在给定结构中氢基被指定取代基置换。除非另外指示，否则“任选地取代的”基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自指定基团的多于一个取代基取代时，所述取代基可以在每个位置处相同或不同。本公开所设想的取代基的组合为引起形成稳定或化学上可行的化合物的取代基的组合。
术语“同位素物”是指其中化学结构仅在本公开的同位素组成方面不同于本公开的特定化合物的物种。另外，除非另有说明，否则本文描绘的结构还意指包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了用氘或三鎓置换氢，或用13C或14C置换碳之外，具有本发明结构的化合物都在本公开的范围内。
除非另有说明，否则本文描绘的结构还意指包括结构的所有异构形式，例如外消旋混合物、顺式/反式异构体、几何(或构象)异构体，如(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本公开的化合物的几何和构象混合物在本公开的范围内。除非另有说明，否则本公开的化合物的所有互变异构形式都在本公开的范围内。
如本文所用，术语“互变异构体”是指平衡状态下一起存在的化合物的两种或更多种异构体中的一种，并且通过分子内的原子或基团的迁移而容易互换。
“立体异构体”指对映异构体和非对映异构体两者。
如本文所用，“氘化衍生物”是指具有与参考化合物相同的化学结构，但具有被氘原子(“D”)置换的一个或多个氢原子的化合物。应认识到，取决于合成中使用的化学物质的来源，合成化合物中会发生天然同位素丰度的一些变化。尽管有这种变化，但与本文所述的氘化衍生物的稳定同位素取代程度相比，天然丰富的稳定氢同位素的浓度较小且不重要。因此，除非另有说明，否则当提及本发明的化合物的“氘化衍生物”时，至少一个氢被置换为远高于其天然同位素丰度(其通常为约0.015％)的氘。在一些实施例中，本发明的氘化衍生物对于每个氘原子具有以下同位素富集系数：至少3500(52.5％的氘在每个指定的氘处掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)或至少6600(99％的氘掺入)。
如本文所用，术语“同位素富集系数”意指同位素丰度与指定同位素的天然丰度之间的比率。
如本文所用，术语“烷基”或“脂肪族”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，非支链)或支链、取代或未取代的烃链；或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的单环烃或双环烃，但其并非芳香族，与分子其余部分有一个连接点。除非另有说明，否则烷基含有1-20个烷基碳原子。在一些实施例中，烷基含有1-10脂肪族碳原子。在其它实施例中，烷基含有1-8脂肪族碳原子。在另外其它实施例中，烷基含有1-6个烷基碳原子，在其它实施例中，烷基含有1-4个烷基碳原子，并且在另外其它实施例中，烷基含有1-3个烷基碳原子。烷基的非限制性实例包括但不限于直链或支链、取代或未取代的烷基、烯基、炔基和其混合体，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。合适的环脂肪族基团包括环烷基、双环环烷基(例如，十氢萘)；桥连双环烷基，如降冰片烷基或[2.2.2]双环辛基；或桥连三环，如金刚烷基。
术语“环烷基”、“碳环”、“环脂肪族”或“环烷基”是指螺环或单环C3-8烃或螺环、双环、桥连双环、三环或桥连三环C8-14烃，其完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但并非芳香族，其中所述双环系统中的任何单个环都具有3-7个成员。
如本文所用，术语“杂烷基”或“杂脂肪族”意指，其中一个或两个碳原子独立地置换为氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种的脂肪族基团。杂脂肪族基团可以为取代的或未取代的、支链的或非支链的、环状的或非环的，并且包括“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环脂肪族(heterocycloaliphatic)”或“杂环状(heterocyclic)”基团。
如本文所用，术语“烯基”意指含有一个或多个饱和单元的直链(即，非支链)、支链、取代或未取代的烃链；或单环烃或双环烃，其含有一个或多个不饱和单元，但并非芳香族(在本文中称为“环烯基”)。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族”或“杂环状”意指其中一个或多个环成员为经独立选择的杂原子的非芳香族、单环、双环或三环环系统。在一些实施例中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族”或“杂环状”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员为独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且系统中每个环含有3至7个环成员。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种(包括任何氧化形式的氮、硫、磷或硅；任何碱性氮的季铵化形式或杂环基环的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(在N-取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和”意指一个部分具有一个或多个不饱和单元。
如本文所用，术语“烷氧基”或“硫烷基”是指如先前定义的烷基，其中烷基的一个碳被分别置换为氧(“烷氧基”)或硫(“硫烷基”)原子，条件是氧原子和硫原子连接在两个碳原子之间。“环烷氧基”指含有至少一个烷氧基但并非芳香族的单环、螺环、双环、桥连双环、三环或桥连三环烃。环状烷氧基的非限制性实例包括四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基和氧杂环庚烷基。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”意指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基(视情况而定)。术语“卤素”或意指F、Cl、Br或I。卤代烷基的实例包括-CHF2、-CH2F、-CF3、-CF2-或全卤代烷基，如-CF2CF3。
术语“氨基烷基”意指被氨基取代或含有氨基的烷基。如本文所用，“氨基”是指为伯胺、仲胺或叔胺的基团。
术语“烷基亚砜基”意指其中所述烷基的碳被亚砜基置换或取代的烷基。“环烷基亚砜基”是指含有一个或多个烷基亚砜基，但并非芳香族的单环烃或双环烃。如本文所用，“亚砜基”意指附接于两个碳原子的亚磺酰基(即，-S(O)-)。
术语“烷基亚磺酰胺基”意指其中所述烷基的碳被亚磺酰胺基置换或取代的烷基。如本文所用，“亚磺酰胺基”是指其中硫原子独立地附接于胺基并且附接于碳的-S(O)-。
术语“烷基磺酰基”意指其中所述烷基的碳被磺酰基置换或取代的烷基。如本文所用，“磺酰基”是指-S(O)2-，其中硫附接于碳并且还附接于不同碳。
术语“烷基磺酰胺基”意指其中所述烷基的碳被磺酰胺基置换或取代的烷基。如本文所用，“磺酰胺基”是指-S(O)2-，其中硫附接于胺基并且还附接于碳。
术语“烷基酰胺基”意指其中所述烷基的碳被酰胺置换的烷基。如本文所用，“酰胺基”是指附接于胺基并且还附接于碳的羰基(即，-C(O)-)。
如本文所用，“氧代”基是指＝O。
如本文所用，“氰基”或“腈”基是指-C≡N。
如本文所用，“羟基”基团是指-OH。
“叔(tert)和叔(t-)”均指三级。
如本文所用，“芳香族基团”或“芳环”是指含有具有由[4n+2]p个轨道电子构成的非定域π电子轨道的共轭的平面环系统的化学基团，其中n为范围为0至6的整数。芳香族基团的非限制性实例包括芳基和杂芳基。
单独使用或如在“芳基烷基”、“芳基烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环系统，其中系统中至少一个环为芳香族的，并且其中系统中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”还指如下文定义的杂芳基环系统。芳基的非限制性实例包括苯基环。
单独使用或如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环系统，其中系统中至少一个环为芳香族的，系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中系统中的每个环包含3至7个环成员。
芳基(包括芳基烷基、芳基烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳基烷基和杂芳基烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。
烷基或非芳香族杂环可含有一个或多个取代基。
含氮基团(如胺基)的有用保护基的实例包括例如氨基甲酸叔丁酯基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯基(Fmoc)、氨基甲酸苄酯基(Cbz)、乙酰胺基、三氟乙酰胺基、三苯基甲胺基、亚苄基胺基和对甲苯磺酰胺基。添加(一般称为“保护”的方法)和去除(一般称为“脱保护”的方法)此类胺保护基是所属领域众所周知的，并且可行的，例如P.J.Kocienski，《保护基(Protecting Groups)》，蒂姆(Thieme)，1994，其以全文引用的方式特此并入；Greene和Wuts，《有机合成中的保护基(第3版)(Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd Edition)》(约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约，1999)。
可用于本公开中的合适溶剂的实例包括但不限于水、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二氯甲烷或“氯化甲烷(methylene chloride)”(CH2Cl2)、甲苯、乙腈(MeCN)、二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、庚烷、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸叔丁酯(t-BuOAc)、异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)、甲基乙基酮(MEK)、叔丁醇、二乙醚(Et2O)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1，4-二恶烷和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
可用于本公开中的合适碱的实例包括但不限于1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、叔丁醇钾(KOtBu)、叔丁醇钠(NaOtBu)、叔戊醇钠(NaOt-戊基)、碳酸钾(K2CO3)、N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(Et3N；TEA)、二异丙基-乙基胺(i-Pr2EtN；DIPEA)、吡啶、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锂(LiOH)和甲醇钠(NaOMe；NaOCH3)。
本公开包括本发明的化合物的药学上可接受的盐。化合物的盐在酸与化合物的碱性基团，如氨基官能团之间形成，或在碱与化合物的酸性基，如羧基官能团之间形成。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人和其它哺乳动物的组织接触的组分，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称。“药学上可接受的盐”意指在施用于接受者后能够直接或间接提供本公开的化合物的任何无毒盐。合适的药学上可接受的盐为例如S.M.Berge等人《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》，1977，66，1-19中所公开的盐。例如，所述论文的表1提供了以下药学上可接受的盐：
Figure BDA0003090438170000221
Figure BDA0003090438170000231
源自适当酸的药学上可接受的盐的非限制性实例包括：由无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或高氯酸形成的盐；由有机酸，如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐；以及通过使用所属领域所用的其它方法，如离子交换形成的盐。药学上可接受的盐的非限制性实例包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机酸和有机酸。此类药学上可接受的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、杏仁酸盐和其它盐。在一些实施例中，药学上可接受的酸添加盐包括与矿物酸，如盐酸和氢溴酸形成的盐，以及与有机酸，如马来酸形成的盐。
源自适当碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本公开还设想了本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。碱金属和碱土金属盐的合适非限制性实例包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐和镁盐。药学上可接受的盐的另外非限制性实例包括使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的铵、季铵和胺阳离子。药学上可接受的盐的其它合适的非限制性实例包括苯磺酸盐和葡糖胺盐。
术语“患者”和“受试者”可互换使用，并且指包括人在内的动物。
术语“有效剂量”和“有效量”在本文中可互换使用，并且指代产生其施用的所需作用(例如，AATD或AATD症状的改善、降低AATD或AATD症状的严重程度、和/或降低AATD或AATD症状的发作或发病速率)的化合物的量。有效剂量的确切量将取决于治疗目的，并且将由所属领域技术人员使用已知技术(参见例如Lloyd(1999)《药物混配的艺术、科学和技术(TheArt，Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)》)来确定。
如本文所用，术语“治疗”及其同源词是指改善受试者的AATD或其症状，延迟受试者的AATD或其症状的发作，或降低受试者的AATD或其症状的严重程度。如本文所用，“治疗”及其同源词包括但不限于以下：肝和/或脾功能改善、黄疸减少、肺功能改善、肺疾病和/或肺加重(例如，肺气肿)降低、皮肤疾病(例如，坏死性脂膜炎)降低、儿童成长加快、食欲改善和疲劳减少。可以根据所属领域已知的或随后开发的方法和技术容易地评估这些症状中的任一个症状的严重程度的改善或减轻。
当与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分数结合使用时，术语“约”和“大约”包括指定剂量、量或重量百分数的值，或所属领域的普通技术人员所公认的剂量、量或重量百分数的范围，以提供与由指定剂量、量或重量百分数获得的作用等效的药理学作用。
式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物中的任一种或多种和所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物可以每天施用一次、每天施用两次或每天施用三次以用于治疗AATD。在一些实施例中，任何一种或多种化合物选自化合物1-215、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物。在一些实施例中，选自式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物的至少一种化合物和所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物每天施用一次。在一些实施例中，选自化合物1-215的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物每天施用一次。在一些实施例中，选自式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物的至少一种化合物和所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物每天施用两次。在一些实施例中，选自化合物1-215的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物每天施用两次。在一些实施例中，选自式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物的至少一种化合物和所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物每天施用三次。在一些实施例中，选自化合物1-215的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物每天施用三次。
式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物和所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物可以与AAT增强疗法或AAT替代疗法组合施用以用于治疗AATD。在一些实施例中，任何一种或多种化合物选自化合物1-215、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物。
如本文所用，“AAT增强疗法”是指使用来自健康人供体的血浆的α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)来增强(增加)血液中循环的α-1抗胰蛋白酶含量。“AAT替代疗法”是指重组AAT的施用。
在一些实施例中，10mg至1,500mg、100mg至1800mg、100mg至500mg、200mg至600mg、200mg至800mg、400mg至2,000mg、400mg至2,500mg或400mg至600mg的式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物和所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，或所述化合物、互变异构体或盐的氘化衍生物每天施用一次、每天施用两次或每天施用三次。在一些实施例中，10mg至1，500mg、100mg至1800mg、100mg至500mg、200mg至600mg、200mg至800mg、400mg至2000mg或400mg至600mg的选自化合物1-215的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，或所述化合物、互变异构体或盐的氘化衍生物每天施用一次、每天施用两次或每天施用三次。
所属领域的普通技术人员将认识到，当公开化合物的量时，化合物的药学上可接受的盐形式的相关量为等效于化合物游离碱的浓度的量。应注意，所公开的化合物、互变异构体、药学上可接受的盐和氘化衍生物的量基于参考化合物的游离碱形式。例如，“10mg选自式(I)化合物和其药学上可接受的盐的至少一种化合物”包括10mg式(I)化合物和等效于10mg式(I)化合物的药学上可接受的式(I)化合物的盐的浓度。
如本文所用，术语“环境条件”意指室温、户外条件和不受控制的湿度条件。
如本文所用，术语“结晶形式”和“形式”可互换地指代在晶格中具有特定分子堆积排列的晶体结构(或多晶型)。可通过一种或多种表征技术识别并彼此区分结晶形式，所述技术包括例如X射线粉末衍射(XRPD)、单晶X射线衍射、固态核磁共振(SSNMR)、差示扫描量热法(DSC)、动态蒸汽吸附(DVS)和/或热重力分析(TGA)。因此，如本文所用，术语“化合物([Y])的结晶形式[X]”和“化合物([Y])的[药学上可接受的]盐的结晶形式[C]”是指可通过一种或多种表征技术识别并彼此区分的独特结晶形式，所述技术包括例如X射线粉末衍射(XRPD)、单晶X射线衍射、SSNMR、差示扫描量热法(DSC)、动态蒸汽吸附(DVS)和/或热重分析(TGA)。在一些实施例中，新颖结晶形式的特征在于X射线粉末衍射图具有位于一个或多个指定的2θ值(°2θ)处的一个或多个信号。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含本公开的化合物的一个或多个分子，并且以化学计量或非化学计量量掺入到晶格的一种或多种溶剂的一个或多个分子的结晶形式。当溶剂为水时，溶剂化物被称为“水合物”。
如本文所用，术语“SSNMR”是指固态核磁共振的分析表征方法。可以在环境条件下在样品中存在的任何磁活性同位素上记录SSNMR光谱。小分子活性药物成分的活性同位素的典型实例包括1H、2H、13C、19F、31P、15N、14N、35Cl、11B、7Li、17O、23Na、79Br和195Pt。
如本文所用，术语“XRPD”是指X射线粉末衍射的分析表征方法。可以使用衍射仪在环境条件下以透射或反射几何形状记录XRPD图。
如本文所用，术语“X射线粉末衍射图(X-ray powder diffractogram)”、“X射线粉末衍射图(X-ray powder diffraction pattern)”、“XRPD图”可互换地指代实验获得的图解信号位置(横坐标上)相对于信号强度(纵坐标上)。对于非晶物质，X射线粉末衍射图可以包括一个或多个宽信号；并且对于结晶物质，X射线粉末衍射图可以包括一个或多个信号，每个信号通过如以2θ度数(°2θ)测量的其角度值识别，所述角度值描绘在X射线粉末衍射图的横坐标上，可表示为“位于...°2θ处的信号”、“位于...[a]2θ值处的信号”和/或“位于选自....的至少...2θ值处的信号”。
如本文所用，“信号”或“峰值”是指XRPD图中的点，其中如以计数测量的强度在局部处。所属领域的普通技术人员将认识到，XRPD图中的一个或多个信号(或峰)可以重叠，并且可以例如对裸眼不明显。实际上，所属领域的普通技术人员将认识到，一些所属领域公认的方法能够并适合于测定信号是否存在于例如Rietveld精修的图中。
如本文所用，“位于...°2θ处的信号”、“位于...[a]2θ值[]处的信号”和/或“位于选自....的至少...2θ值处的信号”指在X射线粉末衍射实验中测量和观察到的X射线反射位置(°2θ)。
角度值的可重复性在±0.2°2θ的范围内，即角度值可以在所列举的角度值+0.2°2θ、角度值-0.2°2θ，或这两个端点之间的任何值(角度值+0.2°2θ和角度值-0.2°2θ)。
术语“信号强度”和“峰值强度”可互换地指代给定X射线粉末衍射图中的相对信号强度。可影响相对信号或峰强度的因素包括样品厚度和优选取向(例如，结晶颗粒不随机分布)。
如本文所用，术语“具有位于...2θ值处的信号的X射线粉末衍射图”是指含有如在X射线粉末衍射实验中测量和观察到的X射线反射位置(°2θ)的XRPD图。
如本文所用，术语“非晶”是指在其分子的位置中不具有长程有序性的固体物质。非晶固体通常为其中分子以随机方式排列，使得没有明确界定的排列，例如分子堆积，并且没有长程有序性的超冷液体。
例如，非晶物质为在其X射线功率衍射图中不具有(多个)较陡特征性信号的固体物质(即，如通过XRPD所测定为非结晶的)。相反，一个或多个宽峰(例如，晕环)出现在其衍射图中。宽峰为非晶固体的特征。关于非晶物质和结晶物质的衍射图的比较，参见例如US2004/0006237。另外，非晶物质的13C NMR和19F NMR光谱中的信号宽度通常比结晶物质的13CNMR和19F NMR光谱中的信号宽度大得多。
如本文所用，当两个衍射图中的至少90％，例如至少95％、至少98％或至少99％的信号重叠时，X射线粉末衍射图“与[特定]图中的那些基本上相似”。在确定“基本相似性”时，所属领域的技术人员将理解，即使在相同结晶形式的情况下，XRPD衍射图中的强度和/或信号位置也可能变化。因此，所属领域的普通技术人员将理解，XRPD衍射图中的信号最大值(以本文所提及的2θ度数(°2θ)表示)通常意指值报告呈报告值±0.2°2θ，这是所属领域公认的偏差。
如本文所用，当两个光谱中的至少90％，如至少95％、至少98％或至少99％的信号重叠时，SSNMR光谱“与[特定]图中的基本上相似”。在确定“基本相似性”时，所属领域的技术人员将理解，即使在相同结晶形式的情况下，SSNMR光谱中的强度和/或信号位置也可能变化。因此，所属领域的普通技术人员将理解，本文提及的SSNMR光谱中的信号最大值(以ppm为单位)大体上意指值报告呈报告值±0.2ppm，这是所属领域公认的偏差。
如本文所用，当按重量计，如通过根据所属领域的方法，如定量XRPD测定，结晶形式占到等于或大于样品中所有固体形式之和的90％的量时，结晶形式为“基本上纯的”。在一些实施例中，当固体形式占到等于或大于样品中所有固体形式之和的95％的量时，固体形式为“基本上纯的”。在一些实施例中，当固体形式占到等于或大于样品中所有固体形式之和的99％的量时，固体形式为“基本上纯的”。
如本文所用，术语“DSC”是指差示扫描量热法的分析方法。
如本文所用，术语“TGA”是指热重量(或热重)分析的分析方法。
II.化合物和组合物
在一些实施例中，本发明的化合物为式I化合物：
Figure BDA0003090438170000291
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，或前述中的任一种的氘化衍生物；其中：
(i)R0选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个RA取代；和
(b)任选地被1-4个RA取代的5至10元芳环，
其中每个RA独立地选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、磺酸基、磺酰胺基、亚磺酰胺基、氨基、酰胺基、5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基亚磺酰胺基、氨基烷基和烷基酰胺基，并且其中所述5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团任选地被选自卤素和甲氧基的1-4个取代基取代；
(ii)R1选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代，以及
(b)C1-C8直链、支链和环状烷氧基，其任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1-4个卤素取代；
(iii)R2选自：
氢，
氰基，
卤素，
C1-C8直链、支链和环状烷基，其任选地被以下取代：氧代基、
C2-C6直链、支链和环状烯基，
A-CO2R4基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自
氢，
C1-C8直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
4至8元杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、
C1-C8直链、支链和环状烷基以及
C2-C6直链、支链和环状烯基，
或R6和R7与其所连接的氮一起形成4-8元环，除所述所连接的氮之外，所述环任选地包含一个或两个杂原子，并且所述环任选地被选自卤素、氰基、羟基和C1-C6直链、支链和环状烷基的取代基取代，
SO2R5基团，其中R5选自C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，以及
Figure BDA0003090438170000311
基团，其中所述环A为4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地包含一个或两个杂原子；
(iv)X1和X2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基和氨基烷基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代；
(v)每个
Figure BDA0003090438170000312
表示单键或双键，前提是不超过一个
Figure BDA0003090438170000313
为双键；
(vi)每个R3独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6直链、支链和环状烷基，以及C1-C6直链、支链和环状烷氧基，其中所述直链、支链和环状烷基和烷氧基任选地被1-4个卤素取代；
(vii)n为选自0、1、2和3的整数；以及
(viii)Z1、Z2和Z3独立地选自碳、氮、硫和氧，其中当Z1、Z2和/或Z3为碳或氮时，碳和氮的价数用氢原子完成。
在一些实施例中，本发明的化合物为式II化合物：
Figure BDA0003090438170000314
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，或前述中的任一种的氘化衍生物；其中：
(i)A和B各自独立地选自N和C-X1
(ii)R0选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个RA取代；和
(b)任选地被1-4个RA取代的5至10元芳环，
其中每个RA独立地选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、磺酸基、磺酰胺基、亚磺酰胺基、氨基、酰胺基、5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基亚磺酰胺基、氨基烷基和烷基酰胺基，并且其中所述5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团任选地被选自卤素和甲氧基的1-4个取代基取代；
(iii)R1选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
羧酸基，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代，
(b)C1-C8直链、支链和环状烷氧基，其任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1-4个卤素取代；
(c)C1-C8杂环，和
(d)C2-C6直链、支链和环状烯基；
(iv)R2选自：
氢，
氰基，
卤素，
烷基酰胺基，
C1-C8直链、支链和环状烷基，其任选地被以下取代：
氧代基，
C1-C8直链、支链和环状烷氧基，
5或6元杂芳基，
氰基，
氨基，
氨基烷基，
烷基酰胺基，
烷基磺酰基，
烷基磺酰胺基，
烷基亚砜基，
基团
Figure BDA0003090438170000331
其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC基团，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基，
基团N-C(O)-RB，其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基。
Figure BDA0003090438170000332
基团，其中所述环A选自4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地还包含一个或两个杂原子，以及
羧酸基，其被糖醛酸酯化，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
A-CO2R4基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
A-C(O)NH2基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自
氢，
C1-C8直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
4至8元杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、
C1-C8直链、支链和环状烷基以及
C2-C6直链、支链和环状烯基，
或R6和R7与其所连接的氮一起形成4-8元环，除所述所连接的氮之外，所述环任选地包含一个或两个杂原子，并且所述环任选地被选自卤素、氰基、羟基和C1-C6直链、支链和环状烷基的取代基取代，
SO2R5基团，其中R5选自C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，以及
Figure BDA0003090438170000341
基团，其中所述环A为4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地包含一个或两个杂原子；
(v)X1选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基和氨基烷基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代；
(vi)每个
Figure BDA0003090438170000342
表示单键或双键，前提是不超过一个
Figure BDA0003090438170000343
为双键；
(vii)每个R3独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6直链、支链和环状烷基，以及C1-C6直链、支链和环状烷氧基，其中所述直链、支链和环状烷基和烷氧基任选地被1-4个卤素取代；
(viii)n为选自0、1、2和3的整数；以及
(ix)Z1、Z2和Z3独立地选自碳、氮、硫和氧，其中当Z1、Z2和/或Z3为碳或氮时，碳和氮的价数用氢原子、C1-C8直链、支链和环状烷基或氰基完成。
在一些实施例中，本发明的化合物为式III化合物：
Figure BDA0003090438170000351
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，或前述中的任一种的氘化衍生物；其中：
(i)R0选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个RA取代；和
(b)任选地被1-4个RA取代的5至10元芳环，
其中每个RA独立地选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、磺酸基、磺酰胺基、亚磺酰胺基、氨基、酰胺基、5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基亚磺酰胺基、氨基烷基和烷基酰胺基，并且其中所述5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团任选地被选自卤素和甲氧基的1-4个取代基取代；
(ii)R1选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
羧酸基，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代，
(b)C1-C8直链、支链和环状烷氧基，其任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1-4个卤素取代；
(c)C1-C8杂环，和
(d)C2-C6直链、支链和环状烯基；
(iii)R2选自：
氢，
氰基，
卤素，
烷基酰胺基，
C1-C8直链、支链和环状烷基，其任选地被以下取代：
氧代基，
C1-C8直链、支链和环状烷氧基，
5或6元杂芳基，
氰基，
氨基，
氨基烷基，
烷基酰胺基，
烷基磺酰基，
烷基磺酰胺基，
烷基亚砜基，
基团
Figure BDA0003090438170000361
其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC基团，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基，
基团N-C(O)-RB，其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基。
Figure BDA0003090438170000362
基团，其中所述环A选自4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地还包含一个或两个杂原子，以及
羧酸基，其被糖醛酸酯化，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
A-CO2R4基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
A-C(O)NH2基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自
氢，
C1-C8直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
4至8元杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、
C1-C8直链、支链和环状烷基以及
C2-C6直链、支链和环状烯基，
或R6和R7与其所连接的氮一起形成4-8元环，除所述所连接的氮之外，所述环任选地包含一个或两个杂原子，并且所述环任选地被选自卤素、氰基、羟基和C1-C6直链、支链和环状烷基的取代基取代，
SO2R5基团，其中R5选自C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，以及
Figure BDA0003090438170000381
基团，其中所述环A为4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地包含一个或两个杂原子；
(iv)X1和X2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基和氨基烷基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代；
(v)每个
Figure BDA0003090438170000382
表示单键或双键，前提是不超过一个
Figure BDA0003090438170000383
为双键；
(vi)每个R3独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6直链、支链和环状烷基，以及C1-C6直链、支链和环状烷氧基，其中所述直链、支链和环状烷基和烷氧基任选地被1-4个卤素取代；
(vii)n为选自0、1、2和3的整数；以及
(viii)Z1、Z2和Z3独立地选自碳、氮、硫和氧，其中当Z1、Z2和/或Z3为碳或氮时，碳和氮的价数用氢原子、C1-C8直链、支链和环状烷基或氰基完成。
在一些实施例中，R0选自杂芳基环。
在一些实施例中，R0为苯基。
在一些实施例中，R0被1-2个取代基取代。在一些实施例中，1-2个取代基独立地选自卤素和C1-C4烷基。
在一些实施例中，R0被氟和/或甲基取代。
在一些实施例中，R1选自C1-C3直链和支链烷基以及C4-C6环状烷基。
在一些实施例中，R1选自C6环状烷基，其中1个碳原子被杂原子置换。
在一些实施例中，R1选自：
Figure BDA0003090438170000391
在一些实施例中，Z1、Z2和Z3中的至少一个为氮。在一些实施例中，Z1、Z2和Z3中的两个为氮，并且另一个选自碳和氮。
在一些实施例中，本发明的化合物为式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III中的任一种的化合物。
Figure BDA0003090438170000392
Figure BDA0003090438170000401
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，或前述中的任一种的氘化衍生物，其中：
R0、R1、R2、R3、R4、X1、X2、A、和n关于式(I)化合物进行定义，
R34选自C1-C6直链、支链和环状烷基；
R35和R36选自C1-C6直链、支链和环状烷基；或R35和R36与它们与之结合的N原子一起形成4至6元环，其任选地被C1-C6直链、支链和环状烷基取代；
R41选自H、C1-C6直链、支链和环状烷基(例如Me、Et和i-Pr)；
L1选自：
C1-C8直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中L1的至多3个碳原子任选地被1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，
m为选自0-3的整数，q为选自0-3的整数，条件是：
(i)如果m为0，则q为至少1；并且
(ii)如果q为0，则m为至少1；并且
t为选自0-3的整数，并且p为选自0-3的整数，条件是：
(i)如果t为0，则p为至少2；并且
(ii)如果p为0，则t为至少2。
在一些实施例中，本发明的化合物选自表1中所示的化合物1-215。表1中的化合物中的波状线(即，
Figure BDA0003090438170000411
)描绘了两个原子之间的键，并且指示分子集合，如外消旋混合物、顺式/反式异构体或(E)/(Z)异构体的混合立体化学的位置。表1中的化合物中邻近原子的星号(例如，
Figure BDA0003090438170000412
)指示分子中未分配的单一立体异构体的立体对称中心。碳原子旁边的井号(#)指示碳原子被13C置换。
表1.化合物1-215
Figure BDA0003090438170000413
Figure BDA0003090438170000421
Figure BDA0003090438170000431
Figure BDA0003090438170000441
Figure BDA0003090438170000451
Figure BDA0003090438170000461
Figure BDA0003090438170000471
Figure BDA0003090438170000481
Figure BDA0003090438170000491
Figure BDA0003090438170000501
Figure BDA0003090438170000511
Figure BDA0003090438170000521
Figure BDA0003090438170000531
Figure BDA0003090438170000541
Figure BDA0003090438170000551
Figure BDA0003090438170000561
Figure BDA0003090438170000571
Figure BDA0003090438170000581
Figure BDA0003090438170000591
Figure BDA0003090438170000601
Figure BDA0003090438170000611
Figure BDA0003090438170000621
Figure BDA0003090438170000631
Figure BDA0003090438170000641
本发明的一些实施例包括化合物1-215或式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物的衍生物。在一些实施例中，衍生物为硅衍生物，其中选自化合物1-215或式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物的化合物中的至少一个碳原子已被硅置换。在一些实施例中，衍生物为硼衍生物，其中选自化合物1-215或式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物的化合物中的至少一个碳原子已被硼置换。在其它实施例中，衍生物为磷酸酯衍生物，其中选自化合物1-215或式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物的化合物中的至少一个碳原子已被磷置换。由于硅、硼和磷的一般特性与碳的一般特性相似，因此由硅、硼或磷置换碳可产生具有与含碳的原始化合物相似的生物活性的化合物。
在一些实施例中，衍生物为硅衍生物，其中选自化合物1-215或式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物的化合物中的一个碳原子已被硅置换。在其它实施例中，两个碳原子已被硅置换。被硅置换的碳可以为非芳香族碳。在一些实施例中，如化合物215中的叔丁基部分的四级碳原子可以被硅置换。在一些实施例中，本发明的硅衍生物可包括被氘置换的一个或多个氢原子。例如，其中碳已被硅置换的叔丁基部分的一个或多个氢可以被氘置换。在其它实施例中，选自化合物1-215的化合物或I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物的硅衍生物可以具有掺入杂环中的硅。
在一些实施例中，化合物1-215或式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物的硅衍生物的实例包括以下化合物：
Figure BDA0003090438170000651
在一些实施例中，化合物1-215或式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物的硼衍生物的实例包括以下化合物：
Figure BDA0003090438170000652
在一些实施例中，化合物1-215或式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物的磷酸盐衍生物的实例包括以下化合物：
Figure BDA0003090438170000661
化合物的固体形式
在一些实施例中，化合物32为非晶固体。在一些实施例中，化合物32为结晶固体。在一些实施例中，化合物32呈结晶形式A、结晶形式B、结晶形式C、化合物32单盐酸盐、化合物32半盐酸盐半水合物、化合物32乙醇溶剂化物或前述任何两种或更多种的混合物的形式。
在一些实施例中，化合物32为由结晶形式A和结晶形式C组成的结晶固体。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由1％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由2％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由5％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由10％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由15％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由20％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由25％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由30％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由35％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由45％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由50％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由55％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由60％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由65％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由70％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由75％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由80％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由85％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由90％至99％的结晶形式A组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由95％至99％的结晶形式A组成。
在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，化合物32的结晶固体由1％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由2％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由5％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由10％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由15％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由20％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由25％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由30％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由35％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由45％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由50％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由55％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由60％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由65％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由70％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由75％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由80％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由85％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由90％至99％的结晶形式C组成。在一些实施例中，相对于结晶固体化合物32的总重量，结晶固体由95％至99％的结晶形式C组成。
在一些实施例中，化合物32为相对于结晶固体化合物32的总重量，包含60％至99.9％的结晶形式A，并且相对于结晶固体化合物32的总重量，包含0.1％至40％结晶形式C的结晶固体。在一些实施例中，结晶固体相对于结晶固体化合物32的总重量，包含70％至95％的结晶形式A，并且相对于结晶固体化合物32的总重量，包含5％至30％的结晶形式C。在一些实施例中，结晶固体相对于结晶固体化合物32的总重量，包含80％至90％的结晶形式A，并且相对于结晶固体化合物32的总重量，包含10％至20％的结晶形式C。
在一些实施例中，化合物32呈结晶形式A的形式。在一些实施例中，化合物32呈基本上纯结晶形式A的形式。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图与图7中的X射线粉末衍射图基本上相似。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于10.9±0.2、15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2和20.4±0.2的至少三个2θ值处的信号。
在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的至少三个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的至少四个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的至少五个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的至少六个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的至少七个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的至少八个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的至少九个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的至少十个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的至少十一个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的至少十二个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的至少十三个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的至少十四个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的至少十五个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的至少十六个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的至少十七个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的至少十八个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的至少十九个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于20.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、15.0±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、15.4±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.22θ处的信号。
在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的2θ值处的至少一个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的2θ值处的至少两个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的2θ值处的至少三个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的2θ值处的至少四个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的2θ值处的至少五个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的2θ值处的至少六个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的2θ值处的至少七个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的2θ值处的至少八个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的2θ值处的至少九个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的2θ值处的至少十个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的2θ值处的至少十一个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的2θ值处的至少十二个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的2θ值处的至少十三个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的2θ值处的至少十四个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.2的2θ值处的至少十五个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于X射线粉末衍射图具有位于15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2、20.4±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、24.5±0.2、29.3±0.2、28.8±0.2、24.7±0.2、21.5±0.2、18.9±0.2、13.8±0.2、10.9±0.2、21.9±0.2、23.6±0.2、28.5±0.2、26.8±0.2、22.7±0.2和10.2±0.22θ处的信号。
在一些实施例中，结晶形式A具有特征如下的单晶晶胞：
Figure BDA0003090438170000731
在一些实施例中，本文公开一种包含化合物32的结晶形式A的组合物。在一些实施例中，本文公开一种包含呈基本上纯结晶形式A的化合物32的组合物。在一些实施例中，本文公开一种组合物，其包含至少一种基本上由呈结晶形式A的化合物32组成的活性化合物。
在一些实施例中，结晶形式A的特征在于DSC与图11中的DSC基本上相似。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于DSC具有在234℃下的熔点。
在一些实施例中，结晶形式A的特征在于13C NMR光谱具有位于选自137.1±0.2、131.4±0.2、121.7±0.2、107.6±0.2和98.8±0.2ppm的至少一个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于13C NMR光谱具有位于选自137.1±0.2、131.4±0.2、121.7±0.2、107.6±0.2和98.8±0.2ppm的至少两个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于13C NMR光谱具有位于选自137.1±0.2、131.4±0.2、121.7±0.2、107.6±0.2和98.8±0.2ppm的至少三个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于13CNMR光谱具有位于选自137.1±0.2、131.4±0.2、121.7±0.2、107.6±0.2和98.8±0.2ppm的至少四个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式A的特征在于13C NMR光谱具有位于137.1±0.2、131.4±0.2、121.7±0.2、107.6±0.2和98.8±0.2ppm处的信号。
在一些实施例中，结晶形式A的特征在于19F NMR光谱具有位于-109.8±0.2ppm处的信号。
在一些实施例中，本文公开了化合物32的结晶形式B。在一些实施例中，结晶形式B呈基本上纯形式。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于X射线粉末衍射图与图13中的X射线粉末衍射图基本上相似。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自10.0±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2和20.7±0.2的至少两个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自7.8±0.2、10.0±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、16.0±0.2和20.7±0.2的至少三个2θ值处的信号。
在一些实施例中，结晶形式B的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自10.0±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2和20.7±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自21.3±0.2、16.0±0.2、20.3±0.2、9.9±0.2、22.7±0.2、7.8±0.2、20.5±0.2、18.7±0.2、23.4±0.2、19.0±0.2和27.6±0.2的2θ值处的至少一个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自10.0±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2和20.7±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自21.3±0.2、16.0±0.2、20.3±0.2、9.9±0.2、22.7±0.2、7.8±0.2、20.5±0.2、18.7±0.2、23.4±0.2、19.0±0.2和27.6±0.2的2θ值处的至少两个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自10.0±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2和20.7±0.2的至少三个2θ值处的信号和位于选自21.3±0.2、16.0±0.2、20.3±0.2、9.9±0.2、22.7±0.2、7.8±0.2、20.5±0.2、18.7±0.2、23.4±0.2、19.0±0.2和27.6±0.2的2θ值处的至少一个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自10.0±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2和20.7±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自21.3±0.2、16.0±0.2、20.3±0.2、9.9±0.2、22.7±0.2、7.8±0.2、20.5±0.2、18.7±0.2、23.4±0.2、19.0±0.2和27.6±0.2的2θ值处的至少四个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自10.0±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2和20.7±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自21.3±0.2、16.0±0.2、20.3±0.2、9.9±0.2、22.7±0.2、7.8±0.2、20.5±0.2、18.7±0.2、23.4±0.2、19.0±0.2和27.6±0.2的2θ值处的至少五个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自10.0±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2和20.7±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自21.3±0.2、16.0±0.2、20.3±0.2、9.9±0.2、22.7±0.2、7.8±0.2、20.5±0.2、18.7±0.2、23.4±0.2、19.0±0.2和27.6±0.2的2θ值处的至少六个另外的信号。
在一些实施例中，结晶形式B的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自10.0±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2和20.7±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自21.3±0.2、16.0±0.2、20.3±0.2、9.9±0.2、22.7±0.2、7.8±0.2、20.5±0.2、18.7±0.2、23.4±0.2、19.0±0.2和27.6±0.2的2θ值处的至少七个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自10.0±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2和20.7±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自21.3±0.2、16.0±0.2、20.3±0.2、9.9±0.2、22.7±0.2、7.8±0.2、20.5±0.2、18.7±0.2、23.4±0.2、19.0±0.2和27.6±0.2的2θ值处的至少八个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自10.0±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2和20.7±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自21.3±0.2、16.0±0.2、20.3±0.2、9.9±0.2、22.7±0.2、7.8±0.2、20.5±0.2、18.7±0.2、23.4±0.2、19.0±0.2和27.6±0.2的2θ值处的至少九个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自10.0±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2和20.7±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自21.3±0.2、16.0±0.2、20.3±0.2、9.9±0.2、22.7±0.2、7.8±0.2、20.5±0.2、18.7±0.2、23.4±0.2、19.0±0.2和27.6±0.2的2θ值处的至少十个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自10.0±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2和20.7±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自21.3±0.2、16.0±0.2、20.3±0.2、9.9±0.2、22.7±0.2、7.8±0.2、20.5±0.2、18.7±0.2、23.4±0.2、19.0±0.2和27.6±0.2的2θ值处的至少十一个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自10.0±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2和20.7±0.2的至少三个2θ值处的信号和位于选自21.3±0.2、16.0±0.2、20.3±0.2、9.9±0.2、22.7±0.2、7.8±0.2、20.5±0.2、18.7±0.2、23.4±0.2、19.0±0.2和27.6±0.2的2θ值处的至少十一个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于X射线粉末衍射图具有位于10.0±0.2，11.3±0.2，12.2±0.2，20.7±0.2，21.3±0.2，16.0±0.2，20.3±0.2，9.9±0.2，22.7±0.2，7.8±0.2，20.5±0.2，18.7±0.2，23.4±0.2，19.0±0.2和27.6±0.22θ处的信号。
在一些实施例中，本文公开一种包含化合物32的结晶形式B的组合物。在一些实施例中，本文公开一种包含呈基本上纯结晶形式B的化合物32的组合物。在一些实施例中，本文公开一种包含基本上呈结晶形式B的化合物32组成的至少一种活性化合物的组合物。
在一些实施例中，结晶形式B的特征在于DSC与图17中的DSC基本上相似。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于DSC具有在246℃下的熔点。
在一些实施例中，结晶形式B的特征在于13C NMR光谱具有位于选自181.5±0.2、162.1±0.2、159.6±0.2、145.6±0.2、136.1±0.2、130.1±0.2、128.0±0.2、122.6±0.2、119.3±0.2、117.2±0.2、114.8±0.2、113.3±0.2、108.8±0.2、101.8±0.2、98.0±0.2、95.8±0.2、38.0±0.2和23.9±0.2ppm的至少三个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于13C NMR光谱具有位于选自181.5±0.2、162.1±0.2、159.6±0.2、145.6±0.2、136.1±0.2、130.1±0.2、128.0±0.2、122.6±0.2、119.3±0.2、117.2±0.2、114.8±0.2、113.3±0.2、108.8±0.2、101.8±0.2、98.0±0.2、95.8±0.2、38.0±0.2和23.9±0.2ppm的至少四个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于13C NMR光谱具有位于选自181.5±0.2、162.1±0.2、159.6±0.2、145.6±0.2、136.1±0.2、130.1±0.2、128.0±0.2、122.6±0.2、119.3±0.2、117.2±0.2、114.8±0.2、113.3±0.2、108.8±0.2、101.8±0.2、98.0±0.2、95.8±0.2、38.0±0.2和23.9±0.2ppm的至少五个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于13C NMR光谱具有位于选自181.5±0.2、162.1±0.2、159.6±0.2、145.6±0.2、136.1±0.2、130.1±0.2、128.0±0.2、122.6±0.2、119.3±0.2、117.2±0.2、114.8±0.2、113.3±0.2、108.8±0.2、101.8±0.2、98.0±0.2、95.8±0.2、38.0±0.2和23.9±0.2ppm的至少六个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于13C NMR光谱具有位于选自181.5±0.2、162.1±0.2、159.6±0.2、145.6±0.2、136.1±0.2、130.1±0.2、128.0±0.2、122.6±0.2、119.3±0.2、117.2±0.2、114.8±0.2、113.3±0.2、108.8±0.2、101.8±0.2、98.0±0.2、95.8±0.2、38.0±0.2和23.9±0.2ppm的至少七个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于13C NMR光谱具有位于选自181.5±0.2、162.1±0.2、159.6±0.2、145.6±0.2、136.1±0.2、130.1±0.2、128.0±0.2、122.6±0.2、119.3±0.2、117.2±0.2、114.8±0.2、113.3±0.2、108.8±0.2、101.8±0.2、98.0±0.2、95.8±0.2、38.0±0.2和23.9±0.2ppm的至少八个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于13C NMR光谱具有位于选自181.5±0.2、162.1±0.2、159.6±0.2、145.6±0.2、136.1±0.2、130.1±0.2、128.0±0.2、122.6±0.2、119.3±0.2、117.2±0.2、114.8±0.2、113.3±0.2、108.8±0.2、101.8±0.2、98.0±0.2、95.8±0.2、38.0±0.2和23.9±0.2ppm的至少九个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于13CNMR光谱具有位于选自181.5±0.2、162.1±0.2、159.6±0.2、145.6±0.2、136.1±0.2、130.1±0.2、128.0±0.2、122.6±0.2、119.3±0.2、117.2±0.2、114.8±0.2、113.3±0.2、108.8±0.2、101.8±0.2、98.0±0.2、95.8±0.2、38.0±0.2和23.9±0.2ppm的至少十个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于13C NMR光谱具有位于选自181.5±0.2、162.1±0.2、159.6±0.2、145.6±0.2、136.1±0.2、130.1±0.2、128.0±0.2、122.6±0.2、119.3±0.2、117.2±0.2、114.8±0.2、113.3±0.2、108.8±0.2、101.8±0.2、98.0±0.2、95.8±0.2、38.0±0.2和23.9±0.2ppm的至少十一个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于13C NMR光谱具有位于选自181.5±0.2、162.1±0.2、159.6±0.2、145.6±0.2、136.1±0.2、130.1±0.2、128.0±0.2、122.6±0.2、119.3±0.2、117.2±0.2、114.8±0.2、113.3±0.2、108.8±0.2、101.8±0.2、98.0±0.2、95.8±0.2、38.0±0.2和23.9±0.2ppm的至少十二个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于13CNMR光谱具有位于选自181.5±0.2、162.1±0.2、159.6±0.2、145.6±0.2、136.1±0.2、130.1±0.2、128.0±0.2、122.6±0.2、119.3±0.2、117.2±0.2、114.8±0.2、113.3±0.2、108.8±0.2、101.8±0.2、98.0±0.2、95.8±0.2、38.0±0.2和23.9±0.2ppm的至少十三个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于13C NMR光谱具有位于选自181.5±0.2、162.1±0.2、159.6±0.2、145.6±0.2、136.1±0.2、130.1±0.2、128.0±0.2、122.6±0.2、119.3±0.2、117.2±0.2、114.8±0.2、113.3±0.2、108.8±0.2、101.8±0.2、98.0±0.2、95.8±0.2、38.0±0.2和23.9±0.2ppm的至少十四个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于13C NMR光谱具有位于选自181.5±0.2、162.1±0.2、159.6±0.2、145.6±0.2、136.1±0.2、130.1±0.2、128.0±0.2、122.6±0.2、119.3±0.2、117.2±0.2、114.8±0.2、113.3±0.2、108.8±0.2、101.8±0.2、98.0±0.2、95.8±0.2、38.0±0.2和23.9±0.2ppm的至少十五个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于13CNMR光谱具有位于选自181.5±0.2、162.1±0.2、159.6±0.2、145.6±0.2、136.1±0.2、130.1±0.2、128.0±0.2、122.6±0.2、119.3±0.2、117.2±0.2、114.8±0.2、113.3±0.2、108.8±0.2、101.8±0.2、98.0±0.2、95.8±0.2、38.0±0.2和23.9±0.2ppm的至少十六个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于13C NMR光谱具有位于选自181.5±0.2、162.1±0.2、159.6±0.2、145.6±0.2、136.1±0.2、130.1±0.2、128.0±0.2、122.6±0.2、119.3±0.2、117.2±0.2、114.8±0.2、113.3±0.2、108.8±0.2、101.8±0.2、98.0±0.2、95.8±0.2、38.0±0.2和23.9±0.2ppm的至少十七个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于13C NMR光谱具有位于选自181.5±0.2、162.1±0.2、159.6±0.2、145.6±0.2、136.1±0.2、130.1±0.2、128.0±0.2、122.6±0.2、119.3±0.2、117.2±0.2、114.8±0.2、113.3±0.2、108.8±0.2、101.8±0.2、98.0±0.2、95.8±0.2、38.0±0.2和23.9±0.2Dpm的至少十八个ppm值处的信号。
在一些实施例中，结晶形式B的特征在于19F NMR光谱具有位于-112.0±0.2和/或-117.6±0.2ppm的信号。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于19F NMR光谱具有位于-112.0±0.2和-117.6±0.2ppm的信号。
在一些实施例中，本文公开了化合物32的结晶形式C。在一些实施例中，结晶形式C呈基本上纯形式。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于与图18中的X射线粉末衍射图基本上相似。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.2的至少两个2θ值处的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自13.1±0.2、14.7±0.2、14.9±0.2、17.0±0.2和18.1±0.2的至少三个2θ值处的信号。
在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少一个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少一个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少两个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少三个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少四个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少五个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少六个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少七个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少八个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少九个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少十个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少十一个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少十二个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.2的至少两个2θ值处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少十三个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于14.7±0.2、14.9±0.2、17.0±0.2、18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.22θ处的信号。
在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.22θ处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少一个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.22θ处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少一个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.22θ处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少两个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.22θ处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少三个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.22θ处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少四个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.22θ处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少五个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.22θ处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少六个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.22θ处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少七个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.22θ处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少八个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.22θ处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少九个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.22θ处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少十个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.22θ处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少十一个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.22θ处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少十二个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.22θ处的信号和位于选自18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.2的2θ值处的至少十三个另外的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于X射线粉末衍射图具有位于14.7±0.2、14.9±0.2、17.0±0.2、18.1±0.2、13.1±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、28.7±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、25.0±0.2、23.0±0.2、24.5±0.2、19.0±0.2、10.2±0.2和15.6±0.22θ处的信号。
在一些实施例中，结晶形式C具有表征如下的单晶晶胞：
Figure BDA0003090438170000831
在一些实施例中，本文公开一种包含化合物32的结晶形式C的组合物。在一些实施例中，本文公开一种包含呈基本上纯结晶形式C的化合物32的组合物。在一些实施例中，本文公开一种包含基本上由呈结晶形式C的化合物32组成的至少一种活性化合物的组合物。
在一些实施例中，结晶形式C的特征在于DSC与图22中的DSC基本上相似。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于DSC，其具有在239℃下的熔点。
在一些实施例中，结晶形式C的特征在于13C NMR光谱具有位于选自140.0±0.2、137.5±0.2、135.6±0.2、133.7±0.2、122.1±0.2、121.4±0.2、108.1±0.2、99.2±0.2、95.5±0.2、22.7±0.2和20.6±0.2ppm的至少三个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于13C NMR光谱具有位于选自140.0±0.2、137.5±0.2、135.6±0.2、133.7±0.2、122.1±0.2、121.4±0.2、108.1±0.2、99.2±0.2、95.5±0.2、22.7±0.2和20.6±0.2ppm的至少四个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于13C NMR光谱具有位于选自140.0±0.2、137.5±0.2、135.6±0.2、133.7±0.2、122.1±0.2、121.4±0.2、108.1±0.2、99.2±0.2、95.5±0.2、22.7±0.2和20.6±0.2ppm的至少五个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于13C NMR光谱具有位于选自140.0±0.2、137.5±0.2、135.6±0.2、133.7±0.2、122.1±0.2、121.4±0.2、108.1±0.2、99.2±0.2、95.5±0.2、22.7±0.2和20.6±0.2ppm的至少六个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于13C NMR光谱具有位于选自140.0±0.2、137.5±0.2、135.6±0.2、133.7±0.2、122.1±0.2、121.4±0.2、108.1±0.2、99.2±0.2、95.5±0.2、22.7±0.2和20.6±0.2ppm的至少七个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于13C NMR光谱具有位于选自140.0±0.2、137.5±0.2、135.6±0.2、133.7±0.2、122.1±0.2、121.4±0.2、108.1±0.2、99.2±0.2、95.5±0.2、22.7±0.2和20.6±0.2ppm的至少八个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于13C NMR光谱具有位于选自140.0±0.2、137.5±0.2、135.6±0.2、133.7±0.2、122.1±0.2、121.4±0.2、108.1±0.2、99.2±0.2、95.5±0.2、22.7±0.2和20.6±0.2ppm的至少九个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于13CNMR光谱具有位于选自140.0±0.2、137.5±0.2、135.6±0.2、133.7±0.2、122.1±0.2、121.4±0.2、108.1±0.2、99.2±0.2、95.5±0.2、22.7±0.2和20.6±0.2ppm的至少十个ppm值处的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于13C NMR光谱具有位于选自140.0±0.2、137.5±0.2、135.6±0.2、133.7±0.2、122.1±0.2、121.4±0.2、108.1±0.2、99.2±0.2、95.5±0.2、22.7±0.2和20.6±0.2ppm的至少十一个ppm值处的信号。
在一些实施例中，结晶形式C的特征在于HF NMR光谱具有位于-109.3±0.2和/或-112.4±0.2ppm处的信号。在一些实施例中，结晶形式C的特征在于19F NMR光谱具有位于-109.3±0.2和-112.4±0.2pμm处的信号。
在一些实施例中，本文公开一种包含化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的组合物。在一些实施例中，包含化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的组合物的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2、18.0±0.2和20.3±0.2的至少三个2θ值处的信号。在一些实施例中，包含化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的组合物的特征在于DSC与图5中的DSC基本上相似。在一些实施例中，包含化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的组合物的特征在于DSC具有在237℃下的熔点。
在一些实施例中，包含化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的组合物的特征在于13C NMR光谱具有位于选自140.1±0.2、137.2±0.2、131.5±0.2、121.8±0.2、107.7±0.2和98.9±0.2ppm的至少三个ppm值处的信号。在一些实施例中，包含化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的组合物的特征在于13CNMR光谱具有位于选自140.1±0.2、137.2±0.2、131.5±0.2、121.8±0.2、107.7±0.2和98.9±0.2ppm的至少四个ppm值处的信号。在一些实施例中，包含化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的组合物的特征在于13C NMR光谱具有位于选自140.1±0.2、137.2±0.2、131.5±0.2、121.8±0.2、107.7±0.2和98.9±0.2ppm的至少五个ppm值处的信号。在一些实施例中，包含化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的组合物的特征在于13C NMR光谱具有位于选自140.1±0.2、137.2±0.2、131.5±0.2、121.8±0.2、107.7±0.2和98.9±0.2ppm的至少六个ppm值处的信号。
在一些实施例中，包含化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的组合物的特征在于19FNMR光谱具有位于-109.7±0.2和/或-112.5±0.2ppm处的信号。在一些实施例中，包含化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的组合物的特征在于19F NMR光谱具有位于-109.7±0.2和-112.5±0.2ppm处的信号。
在一些实施例中，本文公开化合物32单盐酸盐。在一些实施例中，化合物32单盐酸盐是包含多于一种固态形式的结晶固体。在一些实施例中，化合物32单盐酸盐的特征在于与图29中的X射线粉末衍射图基本上相似。在一些实施例中，化合物32单盐酸盐1的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自17.8±0.2、20.2±0.2和23.8±0.2的至少两个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物32单盐酸盐的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自9.3±0.2、13.6±0.2、17.8±0.2、20.2±0.2和23.8±0.2的至少三个2θ值处的信号。
在一些实施例中，化合物32单盐酸盐的形式为单晶形式，其具有特征如下的单晶晶胞：
Figure BDA0003090438170000851
Figure BDA0003090438170000861
在一些实施例中，化合物32单盐酸盐的特征在于DSC与图30中的至少一个DSC基本上相似。在一些实施例中，化合物32单盐酸盐的特征在于DSC在～226℃下具有至少一次吸热并在～245℃下具有至少一次吸热。
在一些实施例中，本文公开了化合物32半盐酸盐半水合物。在一些实施例中，化合物32半盐酸盐半水合物为包含多于一种固态形式的结晶固体。在一些实施例中，化合物32半盐酸盐半水合物呈基本上纯形式。在一些实施例中，化合物32半盐酸盐半水合物的特征在于与图31中的X射线粉末衍射图基本上相似。在一些实施例中，化合物32半盐酸盐半水合物的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自6.2±0.2、8.8±0.2和16.4±0.2的至少两个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物32半盐酸盐半水合物的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自6.2±0.2、8.8±0.2和16.4±0.2以及25.9±0.2的至少三个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物32半盐酸盐半水合物的特征在于空气干燥后的X射线粉末衍射图与图32中的X射线粉末衍射图基本上相似。在一些实施例中，化合物32半盐酸盐半水合物的特征在于真空干燥后的X射线粉末衍射图与图33中的X射线粉末衍射图基本上相似。在一些实施例中，真空干燥后的化合物32半盐酸盐半水合物的特征在于空气干燥后的X射线粉末衍射图具有位于选自6.2±0.2、8.8±0.2、16.4±0.2、19.8±0.2、23.0±0.2和24.5±0.2的至少四个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物32半盐酸盐半水合物的形式为单晶形式，其具有特征如下的单晶晶胞：
Figure BDA0003090438170000862
Figure BDA0003090438170000871
在一些实施例中，化合物32半盐酸盐半水合物的特征在于DSC与图35中的至少一个DSC基本上相似。在一些实施例中，化合物32半盐酸盐半水合物的特征在于DSC具有在250℃下的熔点。
在一些实施例中，本文公开了化合物32乙醇溶剂化物。在一些实施例中，化合物32乙醇溶剂化物的特征在于X射线粉末衍射图与图24中的X射线粉末衍射图基本上相似。在一些实施例中，化合物32乙醇溶剂化物的特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自9.8±0.2、11.3±0.2、20.5±0.2和24.1±0.2的至少三个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物32乙醇溶剂化物具有单晶晶胞，其特征在于：
Figure BDA0003090438170000872
在一些实施例中，化合物32乙醇溶剂化物的特征在于DSC与图28中的DSC基本上相似。在一些实施例中，化合物32乙醇溶剂化物的特征在于DSC具有在248℃下的熔点。
在一些实施例中，化合物32乙醇溶剂化物的特征在于13C NMR光谱具有位于选自180.1±0.2、175.2±0.2、160.1±0.2、132.3±0.2、129.6±0.2、114.1±0.2、109.3±0.2、100.2±0.2、96.9±0.2、58.2±0.2、36.9±0.2和23.5±0.2ppm的至少三个ppm值处的信号。在一些实施例中，化合物32乙醇溶剂化物的特征在于13C NMR光谱具有位于选自180.1±0.2、175.2±0.2、160.1±0.2、132.3±0.2、129.6±0.2、114.1±0.2、109.3±0.2、100.2±0.2、96.9±0.2、58.2±0.2、36.9±0.2和23.5±0.2ppm的至少四个ppm值处的信号。在一些实施例中，化合物32乙醇溶剂化物的特征在于13C NMR光谱具有位于选自180.1±0.2、175.2±0.2、160.1±0.2、132.3±0.2、129.6±0.2、114.1±0.2、109.3±0.2、100.2±0.2、96.9±0.2、58.2±0.2、36.9±0.2和23.5±0.2ppm的至少五个ppm值处的信号。在一些实施例中，化合物32乙醇溶剂化物的特征在于13C NMR光谱具有位于选自180.1±0.2、175.2±0.2、160.1±0.2、132.3±0.2、129.6±0.2、114.1±0.2、109.3±0.2、100.2±0.2、96.9±0.2、58.2±0.2、36.9±0.2和23.5±0.2ppm的至少六个ppm值处的信号。在一些实施例中，化合物32乙醇溶剂化物的特征在于13C NMR光谱具有位于选自180.1±0.2、175.2±0.2、160.1±0.2、132.3±0.2、129.6±0.2、114.1±0.2、109.3±0.2、100.2±0.2、96.9±0.2、58.2±0.2、36.9±0.2和23.5±0.2ppm的至少七个ppm值处的信号。在一些实施例中，化合物32乙醇溶剂化物的特征在于13C NMR光谱具有位于选自180.1±0.2、175.2±0.2、160.1±0.2、132.3±0.2、129.6±0.2、114.1±0.2、109.3±0.2、100.2±0.2、96.9±0.2、58.2±0.2、36.9±0.2和23.5±0.2ppm的至少八个ppm值处的信号。在一些实施例中，化合物32乙醇溶剂化物的特征在于13C NMR光谱具有位于选自180.1±0.2、175.2±0.2、160.1±0.2、132.3±0.2、129.6±0.2、114.1±0.2、109.3±0.2、100.2±0.2、96.9±0.2、58.2±0.2、36.9±0.2和23.5±0.2ppm的至少九个ppm值处的信号。在一些实施例中，化合物32乙醇溶剂化物的特征在于13C NMR光谱具有位于选自180.1±0.2、175.2±0.2、160.1±0.2、132.3±0.2、129.6±0.2、114.1±0.2、109.3±0.2、100.2±0.2、96.9±0.2、58.2±0.2、36.9±0.2和23.5±0.2ppm的至少十个ppm值处的信号。在一些实施例中，化合物32乙醇溶剂化物的特征在于13C NMR光谱具有位于选自180.1±0.2、175.2±0.2、160.1±0.2、132.3±0.2、129.6±0.2、114.1±0.2、109.3±0.2、100.2±0.2、96.9±0.2、58.2±0.2、36.9±0.2和23.5±0.2ppm的至少十一个ppm值处的信号。在一些实施例中，化合物32乙醇溶剂化物的特征在于13C NMR光谱具有位于选自180.1±0.2、175.2±0.2、160.1±0.2、132.3±0.2、129.6±0.2、114.1±0.2、109.3±0.2、100.2±0.2、96.9±0.2、58.2±0.2、36.9±0.2和23.5±0.2ppm的至少十二个ppm值处的信号。
在一些实施例中，化合物32乙醇溶剂化物的特征在于19F NMR光谱具有位于-112.0±0.2和/或-115.0±0.2ppm处的信号。在一些实施例中，化合物32乙醇溶剂化物的特征在于19F NMR光谱具有位于-112.0±0.2和-115.0±0.2ppm处的信号。
在一些实施例中，化合物32为非晶形式。在一些实施例中，化合物32的非晶形式的特征在于13C NMR光谱具有位于146.5±0.2和/或120.6±0.2ppm处的信号。在一些实施例中，化合物32的非晶形式的特征在于13C NMR光谱具有位于146.5±0.2和120.6±0.2ppm处的信号。在一些实施例中，化合物32的非晶形式的特征在于19F NMR光谱具有位于-113.3±0.2ppm处的信号。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含根据选自式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III的任一式和化合物1-215的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物。在一些实施例中，将包含至少一种选自式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III以及化合物1-215的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物的药物组合物施用于有需要的患者。
药物组合物还可以包含至少一种药学上可接受的载剂。在一些实施例中，至少一种药学上可接受的载剂选自药学上可接受的媒剂和药学上可接受的佐剂。在一些实施例中，至少一种药学上可接受的选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂。
还应了解，本公开的药物组合物可用于组合疗法中；即，本文所述的药物组合物还可包括至少一种其它活性剂。或者，包含至少一种式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物和所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物的药物组合物可以与包含至少一种附加活性剂的组合物同时、在其之前或之后作为单独的组合物施用。在一些实施例中，包含选自化合物1-215的至少一种化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物的药物组合物可以与包含至少一种附加活性剂的组合物同时、在其之前或之后作为单独的组合物施用。
如上所述，本文公开的药物组合物还可任选地包含至少一种药学上可接受的载剂。至少一种药学上可接受的载剂可选自佐剂和媒剂。如本文所用，至少一种药学上可接受的载剂包括如适合于所需的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂、其它液体媒剂、分散助剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂和润滑剂。《雷明顿：医药科学和实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)》，第21版，2005，编者D.B.Troy，利平科特·威廉斯·威尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins)，费城(Philadelphia)，和《(制剂技术百科全书Encyclopedia ofPharmaceutical Technology)》，编者J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，马塞尔·德克公司(Marcel Dekker)，纽约公开了用于调配药物组合物的各种载剂和用于制备其的已知技术。除非任何常规载剂与本公开的化合物不相容，如通过产生任何不合需要的生物学作用或以其它方式以有害方式与药物组合物的任何其它(一种或多种)组分相互作用，否则其使用预期在本公开的范围内。合适的药学上可接受的载剂的非限制性实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸和山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐和电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(如玉米淀粉和土豆淀粉)、纤维素和其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、粉状黄芪、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(如可可脂和栓剂蜡)、油(如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇(如丙二醇和聚乙二醇)、酯(如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer′s solution)、乙醇、磷酸盐缓冲液、无毒相容润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
在本发明的另一个方面，本文所述的化合物和药物组合物用于治疗AATD。在一些实施例中，需要用本发明的化合物和组合物治疗的受试者携带ZZ突变。在一些实施例中，需要用本发明的化合物和组合物治疗的受试者携带SZ突变。
在一些实施例中，本发明的方法包含向有需要的患者施用选自式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物中的任一种的化合物和所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物。在一些实施例中，式I化合物选自化合物1-215、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物。在一些实施例中，所述有需要的患者的α-1抗胰蛋白酶基因中有Z突变。在一些实施例中，所述有需要的患者对于α-1抗胰蛋白酶基因中的Z突变呈纯合。
本发明的另一个方面提供了调节α-1抗胰蛋白酶活性的方法，其包含使所述α-1-抗胰蛋白酶与至少一种式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物和所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物接触的步骤。在一些实施例中，调节α-1抗胰蛋白酶活性的方法包含使所述α-1-抗胰蛋白酶与选自化合物1-215的至少一种化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物接触的步骤。
III.化合物的制备
本文公开的所有通用、亚通用和特定化合物式都被认为是本发明的部分。
A.式I化合物
本发明的化合物可以根据标准化学实践或如本文所述制备。在下述合成方案和用于制备式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1、12-2、II和III化合物、化合物1-215、所述化合物的互变异构体、所述化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐，以及前述中的任一种的氘化衍生物的描述中，使用以下缩写：
缩写
BrettPhos Pd G4＝二环己基-[3，6-二甲氧基-2-[2，4，6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦；甲磺酸；N-甲基-2-苯基苯胺；钯
CBzCl＝氯甲酸苄酯
DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺或N-以及-N-异丙基-丙-2-胺
DMA＝二甲基乙酰胺
DMAP＝二甲氨基吡啶
DME＝二甲氧基乙烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
DTBPF＝1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁
EtOAc＝乙酸乙酯
HATU＝[二甲基氨基(三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-铵(六氟磷酸根离子)
IPA＝异丙醇
MeOH＝＝MeOH
MP-TMT清除剂树脂＝大孔聚苯乙烯结合的三巯基三嗪，2，4，6-三巯基三嗪的树脂结合等效物
MTBE＝甲基叔丁基醚
NMM＝N-甲基吗啉
NMP＝N-甲基吡咯烷
Pd(dppf)2Cl2＝[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PdCl2(PPh3)2＝双(三苯基膦基)二氯化钯(II)
PTSA＝对甲苯磺酸一水合物
SFC＝超临界流体色谱
SPhos Pd G3＝甲磺酸(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)
T3P＝2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物
TBAF＝四丁基氟化铵
tBuXPhos Pd G1＝氯[2-(二叔丁基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)或t-BuXPhos钯(II)苯乙胺氯化物
tBuXPhos Pd G3＝[(2--二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐
tBuXPhos Pd G4＝二叔丁基-[2-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]膦；二氯甲烷；甲磺酸盐；N-甲基-2-苯基-苯胺钯(II)
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
THP＝四氢吡喃
TMSS＝三(三甲基硅烷基)硅烷
XPhos Pd G1＝(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)或(XPhos)钯(II)苯乙胺氯化物
在一些实施例中，用于制备式I化合物、互变异构体、所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，或前述中的任一种的氘化衍生物的方法包含使式I-1化合物、其互变异构体、盐或衍生物与如以下方案1所描绘的脱保护试剂反应(其中所有变量均如上文关于式I定义)：
方案1
Figure BDA0003090438170000931
当Z1、Z2或Z3中的至少一个为氮时，使用保护基(PG)。在一些实施例中，PG选自氨基甲酸叔丁酯基(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯基(Fmoc)、氨基甲酸苄酯基(Cbz)、乙酰胺基、三氟乙酰胺基、三苯基甲胺基、亚苄基胺基和对甲苯磺酰胺基。
可以使用所属领域已知的任何合适的条件，如用于氮原子的脱保护反应的条件。在一些实施例中，方案1中描绘的反应在碱，如金属氢氧化物(例如NaOH或KOH)存在下进行。在一些实施例中，方案1中描绘的反应在氢源(例如H2)和氢化催化剂(例如Pd/碳)存在下进行。在一些实施例中，方案中描绘的反应在氢化物源(例如SiEt3H)和/或金属催化剂(例如Pd或Pt)存在下进行。
在一些实施例中，如方案2中所示，用于制备式I化合物、其互变异构体、盐或氘化衍生物的方法包含使式I-2化合物或其盐与烷基化剂、酰化剂、胺化剂、氰化剂和/或磺化剂反应以产生式I-1化合物。在一些实施例中，如方案2中所示，所述方法包含使式I-2化合物与卤化剂反应以产生式I-2a化合物。在一些实施例中，如方案2中所示，所述方法包含使式I-2a化合物与烷基化剂、酰化剂、胺化剂和/或硫化剂反应以生成式I-1化合物。
方案2
Figure BDA0003090438170000941
方案2中描绘的基团R0、R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、Z3、n和PG选自根据上述式(I)和I-1所述的基团。Y选自卤素(例如，I、Br或Cl)。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于杂芳基环的烷基化、胺化、氰化、羰基化、卤化和/或磺化反应的条件，可用于由式II-2或I-2a化合物产生式II-1化合物。在一些实施例中，在卤化剂(例如N-碘琥珀酰亚胺)存在下进行方案2所描绘的由式I-2化合物产生式I-2a化合物的反应。在一些实施例中，在烷基化试剂(例如，醛、酮或缩醛)、酸(例如，TFA或甲磺酸)和/或还原剂(例如，三乙基硅烷)存在下进行方案2所描绘的由式I-2化合物产生式II-1化合物的反应。在一些实施例中，所述反应之后为在氢化试剂(例如，钯/碳和氢气)存在下进行氢化。在一些实施例中，在胺化试剂(例如，含胺分子或含酰胺分子和金属催化剂)、氰化试剂(例如N-氰基-4-甲基-N-苯基-苯磺酰胺)、羰基化试剂(例如，一氧化碳和BINAP-PdCl2)和/或磺化试剂(例如，甲烷亚磺酸钠)存在下，进行方案2中描绘的由式I-2或I-2a化合物产生式I-1化合物的反应。
在一些实施例中，如方案3中所示，用于制备式I化合物、其互变异构体、盐及氘化衍生物的方法包含使式I-3化合物或其盐与保护试剂反应以产生式I-2化合物：
方案3
Figure BDA0003090438170000951
其中方案3中描绘的所有变量和PG如上文关于式(I)和I-1所述而定义。
可以使用所属领域已知的任何合适的条件，如用于氮原子的保护反应的条件。例如，在一些实施例中，方案3中描绘的反应在氮保护试剂(例如，氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)或二碳酸二叔丁酯酸酐(boc酸酐))存在下进行。
在一些实施例中，如方案4中所示，用于制备式I化合物、其互变异构体、盐及氘化衍生物的方法包含通过内部炔烃胺偶联来转化式I-4化合物或其盐，以产生式I-3化合物、其互变异构体、前述中的任一种的药学上可接受的盐，或前述中的任一种的氘化衍生物：
方案4
Figure BDA0003090438170000952
其中方案4中描绘的所有变量如上文关于式(I)所述定义。
可以使用所属领域已知的任何合适的条件，如用于炔烃胺偶联的条件。例如，在一些实施例中，方案4中描绘的反应在极性溶剂(例如DMSO、MeOH或AcOH)存在下进行。在一些实施例中，方案4中描绘的反应在添加的热量的存在下进行。
在一些实施例中，如方案5中所示，用于制备式I化合物、其互变异构体、盐及氘化衍生物的方法包含使式I-5化合物或其盐与式I-6化合物或其盐反应，以产生式I-4化合物、其互变异构体、前述中的任一种的药学上可接受的盐，或前述中的任一种的氘化衍生物：
方案5
Figure BDA0003090438170000961
其中方案5中描绘的变量如上文关于式(I)所述定义，并且Y1为卤素(例如I、Br或Cl)。
可以使用所属领域已知的任何合适的条件，如用于胺偶联的条件。例如，在一些实施例中，方案5中描绘的反应在胺偶联试剂(例如2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯Pd G1(tBuXPhos Pd G1))存在下进行。在一些实施例中，方案5中描绘的反应在碱(例如，叔丁醇钠)存在下进行。
在一些实施例中，如方案6中所示，用于制备式I化合物、其互变异构体、盐及氘化衍生物的方法包含使式I-7化合物或其盐与式I-8化合物或其盐反应，以产生式I-5化合物、其互变异构体、前述中的任一种的药学上可接受的盐，或前述中的任一种的氘化衍生物：
方案6
Figure BDA0003090438170000962
其中方案6中描绘的变量如上文关于式(I)所述而定义；
Y1和Y2独立地选自卤素(例如I、Br或Cl)；并且
E1为氢或三乙基硅烷基。
可以使用所属领域已知的任何合适的条件，如用于炔烃偶联的条件。例如，在一些实施例中，方案6中描绘的反应在偶联试剂(例如，CuI或Pd(PPh3)2Cl2)存在下进行。在一些实施例中，方案6中描绘的反应在如三乙胺的碱的存在下进行。
B.式(1-6)、(3-4)、(3-5)、(3-6)、(4-3)、(5-3)、(6-4)、(7-4)、(8-4)、(12-1)和(12-2)化合物
方案7提供用于制备式1-6和1-7化合物、其互变异构体、盐及氘化衍生物的方法：
方案7
Figure BDA0003090438170000971
其中方案7中描绘的变量R0、R1、R3和n如上文关于式(I)所定义；
Y1和Y2独立地选自卤素(例如I、Br和Cl)；
PG1为胺保护基，如苄氧基羰基；并且
E1为氢或三乙基硅烷基。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于炔烃偶联的条件，可用于将式1-1化合物和式1-2化合物转化为式1-3化合物。例如，在一些实施例中，反应在偶联试剂(例如，CuI或Pd(PPh3)2Cl2)存在下进行。在一些实施例中，反应在如三乙胺的碱的存在下进行。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于胺偶联的条件，可用于将式1-3化合物和式1-4化合物转化为式1-5化合物。例如，在一些实施例中，反应在胺偶联试剂(例如2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯Pd G1(tBuXPhos Pd G1))存在下进行。在一些实施例中，反应在碱(例如，叔丁醇钠)存在下进行。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于炔烃胺偶联的条件，可用于将式1-5化合物转化为式1-6化合物。例如，在一些实施例中，反应在极性溶剂(例如DMSO、MeOH和AcOH)存在下进行。在一些实施例中，反应在添加的热量存在下进行。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于氮原子的保护反应的条件，可用于将式1-6化合物转化为式1-7化合物。例如，在一些实施例中，反应在氮保护试剂(例如，氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)、二碳酸二叔丁酯酸酐(boc酸酐)或3，4-二氢-2H-吡喃)存在下进行。
方案8提供用于制备式2-2、2-3、2-4、2-5和2-6化合物的方法：
方案8
Figure BDA0003090438170000981
其中方案8中描绘的变量R0、R1、R3和n如上文关于式I所定义；
Y3为卤素(例如，I、Br或Cl)；
R32选自C1-C6直链、支链和环状烷基；并且
R33选自C1-C6直链、支链和环状烷基。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于芳基环的卤化反应的条件，可用于将式1-6化合物转化为式2-2化合物。例如，在一些实施例中，反应在卤化试剂(例如N-碘琥珀酰亚胺)存在下进行。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于芳基卤化物的磺化反应的条件，可用于将式2-2化合物转化为式2-3化合物。例如，在一些实施例中，反应在磺化试剂(例如，甲烷亚磺酸钠)存在下进行。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于芳基卤化物的羰基化反应的条件，可用于将式2-2化合物转化为式2-5化合物。例如，在一些实施例中，反应在羰基化试剂(例如，一氧化碳和BINAP-PdCl2)存在下进行。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于酯水解的条件，可用于将式2-5化合物转化为式2-6化合物。例如，在一些实施例中，反应在碱(例如，LiOH或NaOH)存在下进行。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于芳基环的氰化反应的条件，可用于将式1-6化合物转化为式2-4化合物。例如，在一些实施例中，反应在氰化试剂(例如N-氰基-4-甲基-N-苯基-苯磺酰胺)存在下进行。
方案9提供制备式3-3、3-4、3-5和3-6化合物的方法：
方案9
Figure BDA0003090438170000991
其中方案9中描绘的变量R0、R1、R3和n如上文关于式(I)所定义；
PG1为胺保护基，如苄氧基羰基；
F1为缩醛保护基(例如Me)；并且
R34选自C1-C6直链、支链和环状烷基。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于与芳基环的醇醛反应的条件，可用于使式1-7化合物和式3-2化合物反应，以提供式3-3化合物。例如，在一些实施例中，反应在酸(例如，甲磺酸)存在下进行。在一些实施例中，反应在三乙基硅烷存在下进行。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于烯烃的氢化反应的条件，可用于使式3-3化合物反应，并提供式3-4化合物。例如，在一些实施例中，反应在氢化试剂(例如，H2和Pd/碳)存在下进行。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于酯水解的条件，可用于将式3-4化合物转化为式3-5化合物。例如，在一些实施例中，反应在碱(例如，LiOH)存在下进行。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于酯水解的条件，可用于将式3-3化合物转化为式3-6化合物。例如，在一些实施例中，反应在碱(例如，LiOH)存在下进行。
方案10提供用于制备式4-3化合物的方法：
方案10
Figure BDA0003090438170001001
其中变量R0、R1、R3如上文关于式I所定义；并且其中Ra5和R36选自C1-C6直链、支链和环状烷基；或R35和R36与它们与之结合的N原子一起形成4至6元环，其任选地被C1-C6直链、支链和环状烷基取代。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于由羧酸形成酰胺的条件，可用于使式2-6化合物和式4-2化合物反应，以提供式4-3化合物。例如，在一些实施例中，反应在酰胺偶联试剂(例如HATU)存在下进行。
方案11提供用于制备式5-3化合物的方法：
方案11
Figure BDA0003090438170001002
其中方案11中描绘的变量R0、R1、R3、n和环A如上文关于式I所定义，并且Y3为卤素(例如I、Br和Cl)。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于将含N的环与芳基卤化物偶联的条件，可用于使式2-2化合物和式5-2化合物反应，以提供式5-3化合物。例如，在一些实施例中，反应在偶联试剂(例如，CuI、N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺和K3PO4)存在下进行。
方案12提供用于制备式6-4化合物的方法：
方案12
Figure BDA0003090438170001011
其中方案12中描绘的变量R0、R1、R3和n如上文关于式I所定义；
PG1为胺保护基，如苄氧基羰基；
L1选自C1-C6直链、支链和环状烷基；
R37选自C1-C6直链、支链和环状烷基(例如Me、Et和i-Pr)；并且
R41选自H、C1-C6直链、支链和环状烷基(例如Me、Et和i-Pr)。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于与芳基环的醇醛反应的条件，可用于使式1-7化合物和式6-2化合物反应，以提供式6-3化合物。例如，在一些实施例中，反应在酸(例如，甲磺酸)存在下进行。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于脱保护氮保护基和酯水解的条件，可用于将式6-3化合物转化为式6-4化合物。例如，在一些实施例中，反应在碱(例如，LiOH)存在下进行。在一些实施例中，反应在氢化试剂(例如，H2和Pd/碳)存在下进行。
方案13提供用于制备式7-3和7-4化合物的方法：
方案13
Figure BDA0003090438170001021
其中方案13中描绘的变量R0、R1、R3和n如上文关于式I所定义；
PG1为胺保护基，如苄氧基羰基；
m为选自0-3的整数，q为选自0-3的整数，条件是：
(i)如果m为0，则q为至少2，并且
(ii)如果q为0，则m为至少2；
t为选自0-3的整数，并且p为选自0-3的整数，条件是：
(i)如果t为0，则p为至少2，并且
(ii)如果p为0，则t为至少2；并且
R38选自C1-C6直链、支链和环状烷基。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于与芳基环的醇醛反应的条件，可用于使式1-7化合物和式7-2化合物反应，以提供式7-3化合物。例如，在一些实施例中，反应在酸(例如三氟乙酸和甲磺酸)存在下进行。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于脱保护氮保护基和酯水解的条件，可用于将式7-3化合物转化为式7-4化合物。例如，在一些实施例中，反应在碱(例如，LiOH)存在下进行。在一些实施例中，反应在氢化试剂(例如，H2和Pd/碳)存在下进行。
方案14提供用于制备式8-3和8-4化合物的方法：
方案14
Figure BDA0003090438170001031
其中方案14中描绘的变量R0、R1、R3和n如上文关于式I所定义；
PG1选自胺保护基，如苄氧基羰基；
m为选自0-3的整数，q为选自0-3的整数，条件是：
(i)如果m为0，则q为至少2，并且
(ii)如果q为0，则m为至少2；并且
R39选自C1-C6直链、支链和环状烷基。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于与芳基环的醇醛反应的条件，可用于使式1-7化合物和式8-2化合物反应，以提供式8-3化合物。例如，在一些实施例中，反应在酸(例如三氟乙酸和甲磺酸)存在下进行。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于脱保护氮保护基和酯水解的条件，可用于将式8-3化合物转化为式8-4化合物。例如，在一些实施例中，反应在碱(例如，LiOH)存在下进行。在一些实施例中，反应在氢化试剂(例如，H2和Pd/碳)存在下进行。
方案15提供制备式9-3化合物的方法：
方案15
Figure BDA0003090438170001041
其中在方案15中，Y4和Y5独立地选自卤素；并且R40选自C1-C6直链、支链和环状烷基。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于芳基环的碘化反应的条件，可用于将式9-1化合物转化为式9-2化合物。例如，在一些实施例中，反应在碘化试剂(例如，N-碘琥珀酰亚胺)存在下进行。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于与芳基卤化物环的金属催化的偶联反应的条件，可用于将式9-2化合物转化为式9-3化合物。例如，在一些实施例中，反应在有机金属试剂(例如，二甲基锌)存在下进行。在一些实施例中，反应在催化剂(例如Pd(dppf)2Cl2)存在下进行。在一些实施例中，反应在添加的热量的存在下进行。
方案16提供用于制备式10-3化合物的方法：
方案16
Figure BDA0003090438170001042
其中方案16中描绘的变量R0和R1如上文关于式I所定义。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于芳基环的氟化的条件，可用于将式10-1化合物转化为式10-2化合物。例如，在一些实施例中，反应在氟化剂(例如1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐))存在下进行。在一些实施例中，反应在添加的热量的存在下进行。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于炔烃胺偶联的条件，可用于将式10-2化合物转化为式10-3化合物。例如，在一些实施例中，反应在极性溶剂(例如DMSO、MeOH和AcOH)存在下进行。在一些实施例中，反应在添加的热量存在下进行。
方案17提供用于制备式11-4和11-6化合物的方法：
方案17
Figure BDA0003090438170001051
其中方案17中描绘的变量R0、R1、R3和n如上文关于式I所定义；
PG3为胺保护基；
R45选自C1-C6直链、支链和环状烷基；并且
M为金属，如锌或硼。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于芳基环的碘化的条件，可用于将式11-1化合物转化为式11-2化合物。例如，在一些实施例中，反应在碘化试剂(例如N-碘琥珀酰亚胺)存在下进行。
所属领域已知的任何合适的条件，如用于保护胺的条件，可用于将式11-2化合物转化为式11-3化合物。例如，在一些实施例中，反应在保护试剂(例如，Cbz-Cl)存在下进行。
所属领域已知的任何合适的条件，如与芳基卤化物偶联的条件，可用于使式11-2化合物与R45-[M]与式11-4化合物反应。在一些实施例中，R45-[M]为有机金属试剂，如二甲基锌。
本发明的另一个方面包括制备式12-1和12-2化合物的方法：
Figure BDA0003090438170001052
其中式12-1和12-2中描绘的变量X1、X2、R0、R1、R2、R3、R4、A和n如上文关于式I所定义。
普通技术人员已知的任何合适的条件可用于制备式12-1和12-2化合物，如用于制备式I、1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、10-4、11-4和11-6化合物以及化合物1-215的方法。
方案18提供用于由式18-1化合物制备式I-1和式I化合物的方法。
方案18
Figure BDA0003090438170001061
Y2为任何合适的卤素(例如Cl、Br或I)。Y4为合适的卤素(例如Cl、Br或I)。其它变量如式I中定义。式18-3化合物可通过使式18-1化合物和式18-2化合物反应来制备。反应可以在催化剂系统(例如tBuXPhos Pd G4)和碱(例如NaOtBu)存在下进行。反应可以在溶剂，如tBuOH中进行。式18-4化合物可以使用适合于保护氮原子的任何试剂由式18-3化合物制备。在一些实施例中，可以在碱(例如，KOtBu)存在下使用苯磺酰氯(PhSO2Cl)。式I-1和式I化合物可以通过在催化剂(例如Pd(PtBu3)2)和胺碱(例如N-甲基二环己基胺)存在下使式18-4化合物与式18-5的炔烃反应来制备。在一些实施例中，反应可以在极性溶剂，如1，4-二恶烷中，伴随添加的热量(110℃)进行。
式II化合物可如方案19中描绘制备。
方案19
Figure BDA0003090438170001071
Y6和Y7为合适的卤素(例如Br或I)。R50为烷基(例如甲基(Me)、乙基(Et)或叔丁基(t-Bu))。
任何合适的条件，如用于进行胺化反应的条件，可用于使式19-1化合物和式19-2的胺反应，得到式19-3化合物。例如，反应可以在催化剂(例如，BrettPhos Pd G1、tBuXPhosPd G4、BrettPhos Pd G4或tBuXPhos Pd G1)、合适的碱(例如NaOtBu)和溶剂，如THF、tBuOH或乙醇的存在下进行。式19-3化合物可以使用所属领域技术人员已知的芳基卤化物进行炔烃偶联(例如，薗头偶联(Sonagashira coupling))的任何合适的条件偶联于式19-4的炔烃。在一些实施例中，反应可以在CuI和Pd(PPh3)2Cl2的存在下进行。在一些实施例中，可以使用如三乙胺或DIPEA的碱。在一些替代实施例中，可以使用诸如KOH或CsF的碱。在一些实施例中，反应可以用添加的热量(70℃)进行。式19-6化合物可以使用合适的保护基试剂由19-5制备。例如，可以使用PivCl、SEM-Cl或PhSO2。反应可以在任何合适的碱(例如，KotBu或KOH)存在下进行。式19-7化合物可以通过式19-6化合物与卤化剂(例如N-碘琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺)在如二氯甲烷的溶剂中的反应来制备。式19-9化合物可以使用任何用于芳基卤化物与炔烃的偶联的合适方法由19-7和19-8制备。例如，在催化剂系统(例如Pd(PtBu3)2)存在下。在一些实施例中，反应在碱(例如N-甲基二环己基胺、KHCO3或K2CO3)存在下进行。所属领域已知的任何合适的条件，如用于烯烃的氢化反应的条件，可用于使式19-9化合物反应，并且提供式19-10化合物。例如，在一些实施例中，反应在氢化试剂(例如H2和Pd/碳或NH4HCO2 Pd/碳)存在下进行。所属领域已知的任何合适的条件，如用于酯水解的条件，可用于将式19-10化合物转化为式19-11化合物。例如，在一些实施例中，反应在碱(例如，LiOH或NaOH)存在下进行。
方案20描述了用于制备式III化合物的方法。
方案20
Figure BDA0003090438170001081
Y8和Y9为合适的卤素(例如Cl、Br或I)。Y10为Br或I。R51为氢(H)、甲基(Me)、烷基或 连接作为环的一部分的烷基，如在环状硼酸酯中。用于使胺与芳基卤化物反应的任何合适的方法可用于由20-1和式20-2的胺制备式20-3化合物。在一些实施例中，反应可以在催化剂(例如Pd2(dba)3)和配体，如BINAP的存在下，在碱(例如Cs2CO3)存在下进行。式20-5化合物可由20-3通过与式20-4的炔烃的薗头偶联制备。在一些实施例中，反应可以在Pd(PhCN)2Cl2、XPhos和碱如，Cs2CO3的存在下进行。式20-6化合物可以由式20-5化合物使用用于胺在炔烃上的分子内环化的任何合适方法制备。在一些实例中，可以使用Au催化剂，如[1，3-双(2，6-二异丙苯基)咪唑-2-亚基]-氯化金。可以存在试剂，例如AgBF4。反应可以在额外热量(例如，60℃)存在下进行。式20-7化合物可以通过使式20-6化合物与卤化剂(例如N-碘琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺)在如二氯甲烷的溶剂中反应来制备。式20-8的硼酸或硼酸酯与式20-7的芳基卤化物进行铃木偶联(Suzuki coupling)提供式20-9化合物。在一些实施例中，使用催化剂，例如SPhos Pd G3。在一些实施例中，反应可以在碱(例如K3PO4)存在下在高温(80℃)下在极性溶剂(例如1，4-二恶烷)中进行。式III化合物可以使用用于去除氮保护基的合适方法由式20-9化合物制备。在一些实施例中，例如在氮保护基为新戊酰基的情况下，可以使用碱(例如NaOH或KOH)在极性溶剂(例如THF和MeOH混合物)中的水溶液。反应可以用添加的热量(例如55℃)进行。
在一些实施例中，公开一种制备式32化合物
Figure BDA0003090438170001091
其药学上可接受的盐或前述中的任一种的氘化衍生物的方法，所述方法包含使式C4化合物
Figure BDA0003090438170001101
与至少一种酸反应以产生式S3化合物
Figure BDA0003090438170001102
在一些实施例中，至少一种酸为乙酸。
在一些实施例中，所述方法还包含在至少一种碱存在下使式S3化合物与氯甲酸苄酯反应以产生式S4化合物。
Figure BDA0003090438170001103
在一些实施例中，至少一种碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠和甲醇钠。
在一些实施例中，所述方法还包含在至少一种酸的存在下，使所述式S4化合物与3，3-二甲氧基丙酸甲酯反应，以产生式C35化合物
Figure BDA0003090438170001104
在一些实施例中，至少一种酸选自对甲苯磺酸和对甲苯磺酸水合物。
在一些实施例中，所述方法还包含使所述式C35化合物氢化以产生式C36化合物
Figure BDA0003090438170001111
在一些实施例中，使用钯/碳和氢气进行氢化。在一些实施例中，所述方法还包含水解所述式C36化合物以产生所述式32化合物。在一些实施例中，水解包含使式C36化合物与至少一种碱反应，并且随后用至少一种酸酸化。在一些实施例中，水解包含使式C36化合物与选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和甲醇钠的至少一种碱反应，并且随后用至少一种酸酸化。在一些实施例中，水解包含使式C36化合物与选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和甲醇钠的至少一种碱反应，并且随后用选自乙酸的至少一种酸酸化。
在一些实施例中，所述方法还包含使式C7化合物
Figure BDA0003090438170001112
在至少一种偶联试剂和至少一种碱的存在下与3-甲基-1-丁烯反应以产生式C8化合物
Figure BDA0003090438170001113
在一些实施例中，至少一种偶联试剂选自CuI和Pd(PPh3)2Cl2。在一些实施例中，至少一种碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
在一些实施例中，所述方法还包含在钯催化剂和至少一种碱的存在下使式C8化合物与4-氟苯胺反应以产生式C4化合物。在一些实施例中，至少一种碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠和甲醇钠。
在一些实施例中，公开一种制备式32化合物
Figure BDA0003090438170001121
其药学上可接受的盐或前述中的任一种的氘化衍生物的方法，其包含：
(a)使式C7化合物
Figure BDA0003090438170001122
在至少一种偶联试剂和至少一种碱的存在下与3-甲基-1-丁烯反应以产生式C8化合物
Figure BDA0003090438170001123
(b)在钯催化剂和至少一种碱存在下，使所述式C8化合物与4-氟苯胺反应以产生式C4化合物
Figure BDA0003090438170001124
(c)使所述式C4化合物与至少一种酸反应以产生式S3化合物
Figure BDA0003090438170001131
(d)在至少一种碱存在下，使所述式S3化合物与氯甲酸苄酯反应以产生式S4化合物
Figure BDA0003090438170001132
(e)在至少一种酸的存在下，使所述式S4化合物与3，3-二甲氧基丙酸甲酯反应，以产生式C35化合物
Figure BDA0003090438170001133
(f)使所述式C35化合物氢化以产生式C36化合物
Figure BDA0003090438170001134
知
(g)水解所述式C36化合物以产生所述式32化合物。
在一些实施例中，(a)中使用的至少一种偶联试剂选自CuI和Pd(PPh3)2Cl2。在一些实施例中，(a)中的至少一种碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。在一些实施例中，(b)中的至少一种碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠和甲醇钠。在一些实施例中，(c)中的至少一种酸为乙酸。在一些实施例中，(d)中的至少一种碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠和甲醇钠。在一些实施例中，(e)中的至少一种酸选自对甲苯磺酸和对甲苯磺酸水合物。在一些实施例中，(f)中的氢化使用钯/碳和氢气进行。在一些实施例中，(g)中的水解包含使式C36化合物与至少一种碱反应，并且随后用至少一种酸酸化。在一些实施例中，(g)中的水解包含使式C36化合物与选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和甲醇钠的至少一种碱反应，并且随后用至少一种酸酸化。在一些实施例中，(g)中的水解包含使式C36化合物与选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和甲醇钠的至少一种碱反应，并且随后用选自乙酸的至少一种酸酸化。
在一些实施例中，公开一种制备式S3化合物
Figure BDA0003090438170001141
其盐或前述中的任一种的氘化衍生物的方法，所述方法包含使式C4化合物
Figure BDA0003090438170001142
与至少一种酸反应。在一些实施例中，至少一种酸为乙酸。在一些实施例中，C4化合物通过在钯催化剂和至少一种碱的存在下使式C8化合物
Figure BDA0003090438170001143
与4-氟苯胺反应来制备。在一些实施例中，至少一种碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠和甲醇钠。在一些实施例中，式C8化合物通过在至少一种偶联试剂和至少一种碱的存在下使式C7化合物
Figure BDA0003090438170001151
与3-甲基-1-丁烯反应来制备。在一些实施例中，至少一种偶联试剂选自CuI和Pd(PPh3)2Cl2。在一些实施例中，至少一种碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
在一些实施例中，公开一种制备式S6化合物
Figure BDA0003090438170001152
其盐或前述中的任一种的氘化衍生物的方法，所述方法包含加热包含式C15化合物的溶液
Figure BDA0003090438170001153
与至少一种碱。在一些实施例中，所述方法还包含使式C14化合物
Figure BDA0003090438170001154
与4-氟苯胺、至少一种碱和至少一种钯预催化剂反应，以制备式S6化合物。在一些实施例中，至少一种碱为叔丁醇钠。在一些实施例中，至少一种钯预催化剂为BrettPhos PdG4。
IV.示例性实施例
1.一种式(I)化合物：
Figure BDA0003090438170001161
其互变异构体、前述中的任一种的药学上可接受的盐或前述中的任一种的氘化衍生物；
其中：
(i)R0选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个RA取代；和
(b)任选地被1-4个RA取代的5至10元芳环，
其中每个RA独立地选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、磺酸基、磺酰胺基、亚磺酰胺基、氨基、酰胺基、5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基亚磺酰胺基、氨基烷基和烷基酰胺基，并且其中所述5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团任选地被选自卤素和甲氧基的1-4个取代基取代；
(ii)R1选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
羧酸基，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代，
(b)C1-C8直链、支链和环状烷氧基，其任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1-4个卤素取代；
(c)C1-C8杂环，和
(d)C2-C6直链、支链和环状烯基；
(iii)R2选自：
氢，
氰基，
卤素，
烷基酰胺基，
C1-C8直链、支链和环状烷基，其任选地被以下取代：
氧代基，
C1-C8直链、支链和环状烷氧基，
5或6元杂芳基，
氰基，
氨基，
氨基烷基，
烷基酰胺基，
烷基磺酰基，
烷基磺酰胺基，
烷基亚砜基，
基团
Figure BDA0003090438170001171
其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC基团，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基，
基团N-C(O)-RB，其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基。
Figure BDA0003090438170001172
基团，其中所述环A选自4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地还包含一个或两个杂原子，和/或
羧酸基，其被糖醛酸酯化，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
C2-C6直链、支链和环状炔基，
A-CO2R4基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
A-C(O)NH2基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自
氢，
C1-C8直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
4至8元杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、
C1-C8直链、支链和环状烷基以及
C2-C6直链、支链和环状烯基，
或R6和R7与其所连接的氮一起形成4-8元环，除所述所连接的氮之外，所述环任选地包含一个或两个杂原子，并且所述环任选地被选自卤素、氰基、羟基和C1-C6直链、支链和环状烷基的取代基取代，
SO2R5基团，其中R5选自C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，以及
Figure BDA0003090438170001191
基团，其中所述环A为4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地包含一个或两个杂原子；
(iv)X1和X2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基和氨基烷基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代；
(v)每个
Figure BDA0003090438170001192
表示单键或双键，前提是不超过一个
Figure BDA0003090438170001193
为双键；
(vi)每个R3独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6直链、支链和环状烷基，以及C1-C6直链、支链和环状烷氧基，其中所述直链、支链和环状烷基和烷氧基任选地被1-4个卤素取代；
(vii)n为选自0、1、2和3的整数；以及
(viii)Z1、Z2和Z3独立地选自碳、氮、硫和氧，其中当Z1、Z2和/或Z3为碳或氮时，碳和氮的价数用氢原子、C1-C8直链、支链和环状烷基或氰基完成。
2.实施例1、14或16中任一项的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中R0选自杂芳基环。
3.实施例1、14或16中任一项的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中R0为苯基。
4.实施例1-3、14或16中任一项的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中R0被1-2个取代基取代。
5.实施例1-4、14或16中任一项的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中所述1-2个取代基独立地选自卤素和C1-C4烷基。
6.实施例1-5、14或16中任一项的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中R0被氟和/或甲基取代。
7.实施例1、14或16中任一项的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中R1选自C1-C3直链和支链烷基以及C4-C6环状烷基。
8.实施例7、14或16中任一项的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中R1选自C6环状烷基，其中1个碳原子被杂原子置换。
9.实施例1-8、14或16中任一项的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中R1选自：
Figure BDA0003090438170001201
10.实施例1、14或16中任一项的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中Z1、Z2和Z3中的至少一个为氮。
11.实施例10的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中Z1、Z2和Z3中的两个为氮，并且另一个选自碳和氮。
12.实施例1的化合物，其选自式1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1和12-2化合物：
Figure BDA0003090438170001211
Figure BDA0003090438170001221
其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中：
R0、R1、R2、R3、R4、X1、X2、A和n关于式(I)化合物进行定义，
R34选自C1-C6直链、支链和环状烷基；
R35和R36选自C1-C6直链、支链和环状烷基；或R35和R36与它们与之结合的N原子一起形成4至6元环，其任选地被C1-C6直链、支链和环状烷基取代；
R41选自H、C1-C6直链、支链和环状烷基；
L1选自：
C1-C8直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中L1的至多3个碳原子任选地被1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，
m为选自0-3的整数，q为选自0-3的整数，条件是：
(i)如果m为0，则q为至少1；并且
(ii)如果q为0，则m为至少1；
并且t为选自0-3的整数，并且p为选自0-3的整数，条件是：
(i)如果t为0，则p为至少2；并且
(ii)如果p为0，则t为至少2。
13.一种化合物，其选自：
Figure BDA0003090438170001231
Figure BDA0003090438170001241
Figure BDA0003090438170001251
Figure BDA0003090438170001261
Figure BDA0003090438170001271
Figure BDA0003090438170001281
Figure BDA0003090438170001291
Figure BDA0003090438170001301
Figure BDA0003090438170001311
Figure BDA0003090438170001321
Figure BDA0003090438170001331
Figure BDA0003090438170001341
Figure BDA0003090438170001351
Figure BDA0003090438170001361
Figure BDA0003090438170001371
Figure BDA0003090438170001381
Figure BDA0003090438170001391
Figure BDA0003090438170001401
Figure BDA0003090438170001411
Figure BDA0003090438170001421
Figure BDA0003090438170001431
Figure BDA0003090438170001441
Figure BDA0003090438170001451
Figure BDA0003090438170001461
和其互变异构体、所述化合物和互变异构体的药学上可接受的盐，以及所述化合物、所述互变异构体和所述盐的氘化衍生物。
14.一种式(II)化合物：
Figure BDA0003090438170001462
其互变异构体、前述中的任一种的药学上可接受的盐或前述中的任一种的氘化衍生物；
其中：
(i)A和B各自独立地选自N和C-X1
(ii)R0选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个RA取代；和
(b)任选地被1-4个RA取代的5至10元芳环，
其中每个RA独立地选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、磺酸基、磺酰胺基、亚磺酰胺基、氨基、酰胺基、5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基亚磺酰胺基、氨基烷基和烷基酰胺基，并且其中所述5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团任选地被选自卤素和甲氧基的1-4个取代基取代；
(iii)R1选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
羧酸基，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代，
(b)C1-C8直链、支链和环状烷氧基，其任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1-4个卤素取代；
(c)C1-C8杂环，和
(d)C2-C6直链、支链和环状烯基；
(iv)R2选自：
氢，
氰基，
卤素，
烷基酰胺基，
C1-C8直链、支链和环状烷基，其任选地被以下取代：
氧代基，
C1-C8直链、支链和环状烷氧基，
5或6元杂芳基，
氰基，
氨基，
氨基烷基，
烷基酰胺基，
烷基磺酰基，
烷基磺酰胺基，
烷基亚砜基，
基团
Figure BDA0003090438170001481
其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC基团，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基，
基团N-C(O)-RB，其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基。
Figure BDA0003090438170001482
基团，其中所述环A选自4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地还包含一个或两个杂原子，和/或
羧酸基，其被糖醛酸酯化，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
C2-C6直链、支链和环状炔基，
A-CO2R4基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
A-C(O)NH2基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自
氢，
C1-C8直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
4至8元杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、
C1-C8直链、支链和环状烷基以及
C2-C6直链、支链和环状烯基，
或R6和R7与其所连接的氮一起形成4-8元环，除所述所连接的氮之外，所述环任选地包含一个或两个杂原子，并且所述环任选地被选自卤素、氰基、羟基和C1-C6直链、支链和环状烷基的取代基取代，
SO2R5基团，其中R5选自C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，以及
Figure BDA0003090438170001491
基团，其中所述环A为4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地包含一个或两个杂原子；
(v)X1选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基和氨基烷基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代；
(vi)每个
Figure BDA0003090438170001492
表示单键或双键，前提是不超过一个
Figure BDA0003090438170001493
为双键；
(vii)每个R3独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6直链、支链和环状烷基，以及C1-C6直链、支链和环状烷氧基，其中所述直链、支链和环状烷基和烷氧基任选地被1-4个卤素取代；
(viii)n为选自0、1、2和3的整数；以及
(ix)Z1、Z2和Z3独立地选自碳、氮、硫和氧，其中当Z1、Z2和/或Z3为碳或氮时，碳和氮的价数用氢原子、C1-C8直链、支链和环状烷基或氰基完成。
15.实施例14的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中
(i)R0选自5至10元芳环，其任选地被1-4个RA取代，其中每个RA独立地选自卤素；
(ii)R1选自C1-C8直链、支链和环状烷基；
(iii)R2选自A-CO2R4基团，其中A选自C1-C8直链、支链和环状烷基，并且其中R4选自氢和C1-C8直链、支链和环状烷基；
(iv)X1为氢；并且
(v)Z1、Z2和Z3独立地选自碳和氮，并且所述碳和所述氮的价数用氢原子完成。
16.一种式(III)化合物：
Figure BDA0003090438170001501
其互变异构体、前述中的任一种的药学上可接受的盐或前述中的任一种的氘化衍生物；
其中：
(i)R0选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个RA取代；和
(b)任选地被1-4个RA取代的5至10元芳环，
其中每个RA独立地选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、磺酸基、磺酰胺基、亚磺酰胺基、氨基、酰胺基、5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基亚磺酰胺基、氨基烷基和烷基酰胺基，并且其中所述5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团任选地被选自卤素和甲氧基的1-4个取代基取代；
(ii)R1选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
羧酸基，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代，
(b)C1-C8直链、支链和环状烷氧基，其任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1-4个卤素取代；
(c)C1-C8杂环，和
(d)C2-C6直链、支链和环状烯基；
(iii)R2选自：
氢，
氰基，
卤素，
烷基酰胺基，
C1-C8直链、支链和环状烷基，其任选地被以下取代：
氧代基，
C1-C8直链、支链和环状烷氧基，
5或6元杂芳基，
氰基，
氨基，
氨基烷基，
烷基酰胺基，
烷基磺酰基，
烷基磺酰胺基，
烷基亚砜基，
基团
Figure BDA0003090438170001521
其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC基团，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基，
基团N-C(O)-RB，其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基。
Figure BDA0003090438170001522
基团，其中所述环A选自4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地还包含一个或两个杂原子，和/或
羧酸基，其被糖醛酸酯化，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
C2-C6直链、支链和环状炔基，
A-CO2R4基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
A-C(O)NH2基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自
氢，
C1-C8直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
4至8元杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、
C1-C8直链、支链和环状烷基以及
C2-C6直链、支链和环状烯基，
或R6和R7与其所连接的氮一起形成4-8元环，除所述所连接的氮之外，所述环任选地包含一个或两个杂原子，并且所述环任选地被选自卤素、氰基、羟基和C1-C6直链、支链和环状烷基的取代基取代，
SO2R5基团，其中R5选自C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，以及
Figure BDA0003090438170001531
基团，其中所述环A为4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地包含一个或两个杂原子；
(iv)X1和X2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基和氨基烷基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代；
(v)每个
Figure BDA0003090438170001532
表示单键或双键，前提是不超过一个
Figure BDA0003090438170001533
为双键；
(vi)每个R3独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6直链、支链和环状烷基，以及C1-C6直链、支链和环状烷氧基，其中所述直链、支链和环状烷基和烷氧基任选地被1-4个卤素取代；
(vii)n为选自0、1、2和3的整数；以及
(viii)Z1、Z2和Z3独立地选自碳、氮、硫和氧，其中当Z1、Z2和/或Z3为碳或氮时，碳和氮的价数用氢原子、C1-C8直链、支链和环状烷基或氰基完成。
17.实施例16的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中
(i)R0选自5至10元芳环，其任选地被1-4个RA取代，其中每个RA独立地选自卤素；
(ii)R1选自C1-C8直链、支链和环状烷基；
(iii)R2选自A-CO2R4基团，其中A选自C1-C8直链、支链和环状烷基，并且其中R4选自氢和C1-C8直链、支链和环状烷基；
(iv)X1为氢；并且
(v)Z1、Z2和Z3独立地选自碳和氮，并且所述碳和所述氮的价数用氢原子完成。
18.一种式S3化合物
Figure BDA0003090438170001541
其互变异构体、前述中的任一种的盐或前述中的任一种的氘化衍生物。
19.一种式S6化合物
Figure BDA0003090438170001542
其互变异构体、前述中的任一种的盐或前述中的任一种的氘化衍生物。
20.一种式32化合物：
Figure BDA0003090438170001551
其互变异构体、前述中的任一种的药学上可接受的盐或前述中的任一种的氘化衍生物。
21.一种组合物，其包含选自以下的至少一种化合物：根据实施例1-17和20中任一项的化合物、其互变异构体、前述中任一项的药学上可接受的盐和前述中的任一种的氘化衍生物。
22.一种化合物32的结晶形式A：
Figure BDA0003090438170001552
23.根据实施例22的结晶形式A，其呈基本上纯形式。
24.根据实施例22所述的结晶形式A，其特征在于X射线粉末衍射图与图7中的X射线粉末衍射图基本上相似。
25.根据实施例22所述的结晶形式A，其特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号。
26.根据实施例22所述的结晶形式A，其特征在于X射线粉末衍射图具有位于10.9±0.2、15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2和20.4±0.2的至少三个2θ值处的信号。
27.根据实施例22所述的结晶形式A，其具有特征如下的单晶晶胞：
Figure BDA0003090438170001553
Figure BDA0003090438170001561
28.一种组合物，其包含化合物32的结晶形式A：
Figure BDA0003090438170001562
29.一种组合物，其包含化合物32：
Figure BDA0003090438170001563
所述化合物呈基本上纯结晶形式A。
30.一种组合物，其包含至少一种基本上由呈结晶形式A的化合物32组成的活性化合物。
31.根据实施例22所述的结晶形式A，其特征在于13C NMR光谱具有位于选自137.1±0.2、131.4±0.2、121.7±0.2、107.6±0.2和98.8±0.2ppm的至少三个ppm值处的信号。
32.根据实施例22所述的结晶形式A，其特征在于19F NMR光谱具有位于-109.8±0.2ppm处的信号。
33.一种化合物32的结晶形式B：
Figure BDA0003090438170001571
34.根据实施例33的结晶形式B，其呈基本上纯形式。
35.根据实施例33所述的结晶形式B，其特征在于X射线粉末衍射图与图13中的X射线粉末衍射图基本上相似。
36.根据实施例33所述的结晶形式B，其特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自10.0±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2和20.7±0.2的至少两个2θ值处的信号。
37.根据实施例33所述的结晶形式B，其特征在于信号的X射线粉末衍射图具有位于选自7.8±0.2、10.0±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、16.0±0.2和20.7±0.2的至少三个2θ值处的信号。
38.一种组合物，其包含化合物32的结晶形式B：
Figure BDA0003090438170001572
39.一种组合物，其包含化合物32：
Figure BDA0003090438170001573
所述化合物呈基本上纯结晶形式B。
40.一种组合物，其包含基本上由呈结晶形式B的化合物32组成的至少一种活性化合物。
41.根据实施例33所述的结晶形式B，其特征在于13C NMR光谱具有位于选自181.5±0.2、162.1±0.2、159.6±0.2、145.6±0.2、136.1±0.2、130.1±0.2、128.0±0.2、122.6±0.2、119.3±0.2、117.2±0.2、114.8±0.2、113.3±0.2、108.8±0.2、101.8±0.2、98.0±0.2、95.8±0.2、38.0±0.2和23.9±0.2ppm的至少三个ppm值处的信号。
42.根据实施例33所述的结晶形式B，其特征在于19F NMR光谱具有位于-112.0±0.2和/或-117.6±0.2ppm处的信号。
43.一种化合物32的结晶形式C：
Figure BDA0003090438170001581
44.根据实施例43的结晶形式C，其呈基本上纯形式。
45.根据实施例43所述的结晶形式C，其特征在于X射线粉末衍射图与图18中的X射线粉末衍射图基本上相似。
46.根据实施例43所述的结晶形式C，其特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.2的至少两个2θ值处的信号。
47.根据实施例43所述的结晶形式C，其特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自13.1±0.2、14.7±0.2、14.9±0.2、17.0±0.2和18.1±0.2的至少三个2θ值处的信号。
48.一种组合物，其包含化合物32的结晶形式C：
Figure BDA0003090438170001582
49.一种组合物，其包含化合物32：
Figure BDA0003090438170001591
所述化合物呈基本上纯结晶形式C。
50.一种组合物，其包含至少一种基本上由呈结晶形式C的化合物32组成的活性化合物。
51.根据实施例43所述的结晶形式C，其特征在于13C NMR光谱具有位于选自140.0±0.2、137.5±0.2、135.6±0.2、133.7±0.2、122.1±0.2、121.4±0.2、108.1±0.2、99.2±0.2、95.5±0.2、22.7±0.2和20.6±0.2ppm的至少三个ppm值处的信号。
52.根据实施例43所述的结晶形式C，其特征在于19FNMR光谱具有位于-109.3±0.2和/或-112.4±0.2ppm处的信号。
53.一种组合物，其包含化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C：
Figure BDA0003090438170001592
54.根据实施例53所述的组合物，其特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2、18.0±0.2和20.3±0.2的至少三个2θ值处的信号。
55.根据实施例53所述的包含结晶形式A和结晶形式C的组合物，其特征在于13CNMR光谱具有位于选自140.1±0.2、137.2±0.2、131.5±0.2、121.8±0.2、107.7±0.2和98.9±0.2ppm的至少三个ppm值处的信号。
56.根据实施例53所述的包含结晶形式A和结晶形式C的组合物，其特征在于19FNMR光谱具有位于-109.7±0.2和/或-112.5±0.2ppm处的信号。
57.一种化合物32单盐酸盐：
Figure BDA0003090438170001601
58.根据实施例57的化合物32单盐酸盐，其具有特征如下的单晶晶胞：
Figure BDA0003090438170001602
59.一种化合物32半盐酸盐半水合物。
60.根据实施例59所述的化合物32半盐酸盐半水合物，其具有特征如下的单晶晶胞：
Figure BDA0003090438170001603
61.一种化合物32的非晶形式：
Figure BDA0003090438170001611
62.根据实施例61所述的非晶形式，其特征在于13C NMR光谱具有位于146.5±0.2和/或120.6±0.2ppm处的信号。
63.根据实施例61所述的非晶形式，其特征在于19F NMR光谱具有位于-113.3±0.2ppm处的信号。
64.一种化合物32乙醇溶剂化物：
Figure BDA0003090438170001612
65.根据实施例64所述的化合物32乙醇溶剂化物，其特征在于X射线粉末衍射图与图24中的X射线粉末衍射图基本上相似。
66.根据实施例64所述的化合物32乙醇溶剂化物，其特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自9.8±0.2、11.3±0.2、20.5±0.2和24.1±0.2的至少三个2θ值处的信号。
67.根据实施例64的化合物32乙醇溶剂化物，其具有特征如下的单晶晶胞：
Figure BDA0003090438170001613
68.根据实施例64所述的化合物32乙醇溶剂化物，其特征在于13C NMR光谱具有位于选自180.1±0.2、175.2±0.2、160.1±0.2、132.3±0.2、129.6±0.2、114.1±0.2、109.3±0.2、100.2±0.2、96.9±0.2、58.2±0.2、36.9±0.2和23.5±0.2ppm的至少三个ppm值处的信号。
69.根据实施例64所述的化合物32乙醇溶剂化物，其特征在于19F NMR光谱具有位于-112.0±0.2和/或-115.0±0.2ppm处的信号。
70.一种组合物，其包含化合物32的非晶形式、化合物32单盐酸盐、化合物32半盐酸盐半水合物和/或化合物32乙醇溶剂化物。
71.一种治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症的方法，其包含向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例1-17、20、22-27、31-37、41-47、51、52和57-69中任一项的至少一种化合物的所述治疗有效量或根据实施例21、28、29、30、38-40、48-50、53-56和70中任一项的至少一种组合物。
72.实施例71所述的方法，其中所述患者的α-1抗胰蛋白酶中有Z突变。
73.实施例71所述的方法，其中所述患者的α-1抗胰蛋白酶中有SZ突变。
74.实施例71所述的方法，其中所述患者对于α-1抗胰蛋白酶中的Z突变呈纯合。
75.实施例71所述的方法，其中所述治疗有效量的至少一种根据实施例1-17、20、22-27、31-37、41-47、51、52和57-69中任一项的化合物或至少一种根据实施例21、28、29、30、38-40、48-50、53-56和70中任一项的组合物与AAT增强疗法和/或AAT替代疗法组合施用。
76.实施例71-75中任一项的方法，其包含施用治疗有效量的化合物32
Figure BDA0003090438170001621
77.一种调节α-1抗胰蛋白酶活性的方法，其包含使所述α-1-抗胰蛋白酶与治疗有效量的至少一种根据实施例1-17、20、22-27、31-37、41-47、51、52和57-69中任一项的化合物接触的步骤。
78.实施例77所述的方法，其包含施用治疗有效量的化合物32
Figure BDA0003090438170001631
79.一种制备式I-3化合物
Figure BDA0003090438170001632
其盐或前述中的任一种的氘化衍生物的方法，所述方法包含式I-4化合物
Figure BDA0003090438170001633
或其盐中的内炔烃胺偶联反应，
其中在所述式I-3化合物和式I-4化合物中，
(i)R0选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个RA取代；和
(b)任选地被1-4个RA取代的5至10元芳环，
其中每个RA独立地选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、磺酸基、磺酰胺基、亚磺酰胺基、氨基、酰胺基、5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基亚磺酰胺基、氨基烷基和烷基酰胺基，并且其中所述5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团任选地被选自卤素和甲氧基的1-4个取代基取代；
(ii)R1选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
羧酸基，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代，
(b)C1-C8直链、支链和环状烷氧基，其任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1-4个卤素取代；
(c)C1-C8杂环，和
(d)C2-C6直链、支链和环状烯基；
(iii)X1和X2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基和氨基烷基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代；
(v)每个
Figure BDA0003090438170001641
表示单键或双键，前提是不超过一个
Figure BDA0003090438170001642
为双键；
(vi)每个R3独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6直链、支链和环状烷基，以及C1-C6直链、支链和环状烷氧基，其中所述直链、支链和环状烷基和烷氧基任选地被1-4个卤素取代；
(vii)n为选自0、1、2和3的整数；以及
(viii)Z1、Z2和Z3独立地选自碳、氮、硫和氧，其中当Z1、Z2和/或Z3为碳或氮时，碳和氮的价数用氢原子、C1-C8直链、支链和环状烷基或氰基完成。
80.一种制备式32化合物
Figure BDA0003090438170001651
其药学上可接受的盐或前述中的任一种的氘化衍生物的方法，所述方法包含使式C4化合物
Figure BDA0003090438170001652
与至少一种酸反应以产生式S3化合物
Figure BDA0003090438170001655
81.实施例80所述的方法，其中所述至少一种酸为乙酸。
82.实施例80所述的方法，其还包含在至少一种碱存在下，使所述式S3化合物与氯甲酸苄酯反应以产生式S4化合物
Figure BDA0003090438170001654
83.实施例82所述的方法，其中所述至少一种碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠和甲醇钠。
84.实施例83所述的方法，其还包含在至少一种酸的存在下，使所述式S4化合物与3，3-二甲氧基丙酸甲酯反应，以产生式C35化合物
Figure BDA0003090438170001661
85.实施例84所述的方法，其中所述至少一种酸选自对甲苯磺酸和对甲苯磺酸水合物。
86.实施例85和86中任一项的方法，其进一步包含使所述式C35化合物氢化以产生式C36化合物。
Figure BDA0003090438170001662
87.实施例86所述的方法，其中氢化使用钯/碳和氢气进行。
88.实施例86和87中任一项的方法，其还包含水解所述式C36化合物以产生所述式32化合物。
89.实施例88所述的方法，其中所述水解包含使式C36化合物与至少一种碱反应，并且随后用至少一种酸酸化。
90.实施例88所述的方法，其中所述水解包含使式C36化合物与选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和甲醇钠的至少一种碱反应，并且随后用至少一种酸酸化。
91.实施例88所述的方法，其中所述水解包含使式C36化合物与选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和甲醇钠的至少一种碱反应，并且随后用选自乙酸的至少一种酸酸化。
92.实施例80所述的方法，其还包含使式C7化合物
Figure BDA0003090438170001663
在至少一种偶联试剂和至少一种碱的存在下与3-甲基-1-丁烯反应以产生式C8化合物
Figure BDA0003090438170001671
93.实施例92所述的方法，其中至少一种偶联试剂选自CuI和Pd(PPh3)2Cl2。
94.实施例92和93中任一项的方法，其中所述至少一种碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
95.实施例92-94中任一项的方法，其还包含在钯催化剂和至少一种碱的存在下使式C8化合物与4-氟苯胺反应以产生式C4化合物。
96.实施例95所述的方法，其中所述至少一种碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠和甲醇钠。
97.一种制备式32化合物
Figure BDA0003090438170001672
其药学上可接受的盐或前述中的任一种的氘化衍生物的方法，所述方法包含：
(a)使式C7化合物
Figure BDA0003090438170001673
在至少一种偶联试剂和至少一种碱的存在下与3-甲基-1-丁烯反应以产生式C8化合物
Figure BDA0003090438170001681
(b)在钯催化剂和至少一种碱存在下，使所述式C8化合物与4-氟苯胺反应以产生式C4化合物
Figure BDA0003090438170001682
(c)使所述式C4化合物与至少一种酸反应以产生式S3化合物
Figure BDA0003090438170001683
(d)在至少一种碱存在下，使所述式S3化合物与氯甲酸苄酯反应以产生式S4化合物
Figure BDA0003090438170001684
(e)在至少一种酸的存在下，使所述式S4化合物与3，3-二甲氧基丙酸甲酯反应，以产生式C35化合物
Figure BDA0003090438170001691
(f)使所述式C35化合物氢化以产生式C36化合物
Figure BDA0003090438170001692
知
(g)水解所述式C36化合物以产生所述式32化合物。
98.实施例97所述的方法，其中(a)中使用的所述至少一种偶联试剂选自CuI和Pd(PPh3)2Cl2。
99.实施例97或实施例98所述的方法，其中(a)中的所述至少一种碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
100.实施例97-99中任一项的方法，其中(b)中的所述至少一种碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠和甲醇钠。
101.实施例97-100中任一项的方法，其中(c)中的所述至少一种酸为乙酸。
102.实施例97-101中任一项的方法，其中(d)中的所述至少一种碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠和甲醇钠。
103.实施例97-102中任一项的方法，其中(e)中的所述至少一种酸选自对甲苯磺酸和对甲苯磺酸水合物。
104.实施例97-103中任一项的方法，其中(f)中的所述氢化使用钯/碳和氢气进行。
105.实施例97-103中任一项的方法，其中(g)中的所述水解包含使式C36化合物与至少一种碱反应，并且随后用至少一种酸酸化。
106.实施例97-103中任一项的方法，其中(g)中的所述水解包含使式C36化合物与选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和甲醇钠的至少一种碱反应，并且随后用至少一种酸酸化。
107.实施例97-103中任一项的方法，其中(g)中的水解包含使式C36化合物与选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和甲醇钠的至少一种碱反应，并且随后与选自乙酸的至少一种酸酸化。
108.一种制备式S3化合物
Figure BDA0003090438170001701
其盐或前述中的任一种的氘化衍生物的方法，所述方法包含使式C4化合物
Figure BDA0003090438170001702
与至少一种酸反应。
109.实施例10g所述的方法，其中所述至少一种酸为乙酸。
110.实施例10g所述的方法，其中C4化合物通过在钯催化剂和至少一种碱的存在下使式C8化合物
Figure BDA0003090438170001703
与4-氟苯胺反应来制备。
111.实施例108所述的方法，其中所述至少一种碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠和甲醇钠。
112.实施例111所述的方法，其中式C8化合物通过在至少一种偶联试剂和至少一种碱的存在下使式C7化合物
Figure BDA0003090438170001704
与3-甲基-1-丁烯反应来制备。
113.实施例112所述的方法，其中至少一种偶联试剂选自CuI和Pd(PPh3)2Cl2。
114.实施例112所述的方法，其中所述至少一种碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
115.一种制备式S6化合物
Figure BDA0003090438170001711
其盐或前述中的任一种的氘化衍生物的方法，所述方法包含加热包含式C15化合物的溶液
Figure BDA0003090438170001712
与至少一种碱。
116.实施例115所述的方法，其还包含使式C14化合物
Figure BDA0003090438170001713
与4-氟苯胺、至少一种碱和至少一种钯预催化剂反应，以制备式S6化合物。
117.实施例115所述的方法，其中所述至少一种碱为叔丁醇钠。
118.实施例115所述的方法，其中所述至少一种钯预催化剂为BrettPhos Pd G4。
实例
为了可以更全面地理解本文所述的公开内容，阐述了以下实例。应理解，这些实例仅用于说明性目的，并且不应解释为以任何方式限制本公开。
实例1.合成化合物
所有特定和通用化合物、用于制备所述化合物的方法以及公开用于制造所述化合物的中间物都被认为是本文公开的本发明的部分。
A.合成起始物质
S1-S12的制备描述用于合成化合物1-215的中间物的合成途径。
制备S1
5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑(S1)
Figure BDA0003090438170001721
步骤1.合成5-氯-6-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-1H-吲唑(C2)
将Pd(PPh3)2Cl2(1.7g，2.4mmol)添加到3-甲基丁-1-炔(10.7mL，104.6mmol)、6-溴-5-氯-1H-吲唑C1(10.4g，44.9mmol)和CuI(497mg，2.6mmol)于Et3N(100mL)和1，4-二恶烷(100mL)的氮气吹扫溶液中。将溶液在帕尔瓶中在90℃下搅拌过夜，其后添加
Figure BDA0003090438170001722
和甲醇，并将混合物真空浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化
Figure BDA0003090438170001723
吸附混合物，得到产物。产量：7.0g，71％。LCMS m/z 219.04[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ10.17(s，1H)，8.02(d，J＝1.1Hz，1H)，7.80(d，J＝0.7Hz，1H)，7.62(t，J＝0.9Hz，1H)，2.88(hept，J＝6.9Hz，1H)，1.34(d，J＝6.9Hz，6H)。
步骤2.合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-1H-吲唑-5-胺(C3)
将叔丁醇(45mL)和1，4-二恶烷(15mL)添加到含4-氟-3-甲基-苯胺(2.1g，16.8mmol)、5-氯-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H-吲唑C2(2.3g，10.5mmol)、叔丁醇钠(3.9g，40.6mmol)和BrettPhos Pd G4催化剂(280mg，0.3mmol)的烧瓶中。将混合物脱气并在N2下在100℃下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，再溶解于二氯甲烷中，并用水洗涤。利用通过相分离器来干燥有机层并真空浓缩。进行硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)，得到产物。产量：1.9g，58％。LCMS m/z 308.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，7.92(s，1H)，7.52(s，1H)，7.40(s，1H)，7.16(s，1H)，7.02-6.91(m，1H)，6.87-6.71(m，2H)，2.75(m，1H)，2.15(d，J＝1.9Hz，3H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)。
步骤3.合成5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑(S1)
将N-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H-吲唑-5-胺C3(254mg，0.83mmol)于三氘代(三氘代甲亚磺酰基)甲烷(2.3mL)中的溶液在微波条件下在150℃下加热30分钟。将反应混合物倒入水(30mL)中并搅拌4小时。将所得固体过滤并在50℃下真空干燥，得到产物。产量：143mg，53％。LCMS m/z 308.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，7.96(d，J＝1.3Hz，1H)，7.53(d，J＝1.1Hz，1H)，7.45-7.27(m，3H)，7.16(d，J＝1.0Hz，1H)，6.46(d，J＝0.9Hz，1H)，3.03-2.83(m，1H)，2.34(d，J＝2.0Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。
制备S2
5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-异丙基吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(S2)
Figure BDA0003090438170001731
步骤1. 5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-异丙基吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(S2)
在0℃下(冰水浴)下向5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑S1(1.3g，4.0mmol)于THF(25mL)中的悬浮液中添加KOtBu(605mg，5.4mmol)。在～30分钟之后，添加Cbz-Cl(1.8mL，3M，5.4mmol)，并将混合物搅拌30分钟。添加另外的400μl Cbz-Cl(3M溶液)，并且将混合物再搅拌30分钟。将反应物用水(18mL)淬灭，搅拌15分钟，随后在EtOAc(25mL)和水(10mL)之间分配。将有机层用盐水(24mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥。将MTBE(10mL)添加到残余物中，并将所得悬浮液超声处理。过滤固体并用MTBE进一步洗涤，随后真空干燥，得到呈黄色固体状的产物。产量：1.5g，83％。LCMS m/z 442.2[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36(d，J＝0.8Hz，1H)，8.28-8.21(m，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.51-7.31(m，7H)，6.64(s，1H)，5.52(s，2H)，2.95(m，1H)，2.34(d，J＝2.0Hz，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H)。
制备S3
5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑(S3)
Figure BDA0003090438170001741
步骤1.合成N-(4-氟苯基)-6-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-1H-吲唑-5-胺(C4)
将叔丁醇(11mL)添加到含5-氯-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H-吲唑C2(744mg，3.3mmol)、4-氟苯胺(600mg，5.4mmol)、叔丁醇钠(1.3g，13.0mmol)和BrettPhos Pd G4催化剂(79mg，0.09mmol)的小瓶中。将混合物用氮气脱气并在120℃下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(75mL)稀释，并用50％饱和碳酸氢钠溶液(mL40 mL)洗涤。利用通过相分离器来干燥有机层。将
Figure BDA0003090438170001742
添加到溶液中，并且将混合物减压浓缩至干燥。通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。产量：812mg，80％。LCMS m/z 294.3[M+H]+确认产物C4以及作为次要组分的环化S3(4.6∶1)。将粗混合物进展到步骤2，而不进行进一步纯化。
步骤2.合成5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑(S3)
将N-(4-氟苯基)-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H-吲唑-5-胺C4(812mg，2.7mmol)于DMSO(3.5mL)中的溶液在密封小瓶中在150℃下加热90分钟。添加50％饱和碳酸氢钠(25mL)，并将所得混合物用EtOAc(2×100mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到产物。产量：778mg，92％。LCMS m/z 294.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.59(s，1H)，7.96(d，J＝1.0Hz，1H)，7.57-7.41(m，5H)，7.15(t，J＝1.0Hz，1H)，6.48(d，J＝0.8Hz，1H)，2.98-2.84(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。
制备S4
5-(4-氟苯基)-6-异丙基吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(S4)
Figure BDA0003090438170001751
向在冰水浴上冷却到1℃的5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑S3(14.6g，49.1mmol)于THF(288mL)中的悬浮液中添加KOtBu(7.2g，64.2mmol)。在大约30分钟后，添加Cbz-Cl(21.5mL，3M，64.5mmol)，并在冷却浴中将混合物再搅拌1小时。将反应物用水(300mL)淬灭，搅拌5分钟，随后在EtOAc(400mL)和水(100mL)之间分配。将有机层用盐水(400mL)洗涤，经硫酸镁干燥，随后真空浓缩。用MTBE(40mL)处理残余物，从而形成橙色/棕色浆液。将浆液倒入过滤器漏斗中，并用MTBE洗涤固体，直到物质呈一致的淡黄色。将固体在真空烘箱中干燥，得到产物。产量：17.04g，80％。LCMS m/z 428.25[M+1]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.39-8.33(m，1H)，8.29-8.23(m，1H)，7.62-7.36(m，9H)，7.36-7.31(m，1H)，6.68-6.61(m，1H)，5.55-5.49(m，2H)，2.94(m，1H)，1.20(dd，J＝6.8，1.7Hz，6H)。
替代性制备S3和S4
5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑(S3)和5-(4-氟苯基)-6-异丙基吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(S4)
Figure BDA0003090438170001761
步骤1.合成4-溴-5-碘-2-甲基苯胺(C6)
经～45分钟在-6℃下向5-碘-2-甲基苯胺C5(600g，2.6mol)于DMF(3L)中的溶液中以5份添加N-溴琥珀酰亚胺(460g，2.58mol)(保持温度在-3至-7℃之间)。将混合物在-5至-8℃下搅拌55分钟。通过添加0.5M Na2S2O3(200mL)淬灭混合物，随后经4分钟添加到冰/水(4.8kg)中。形成浆液，并观察到至+10℃的放热。将混合物用另外的冷水(1L)稀释，在～10℃下搅拌一小时，过滤并用水(1.5L)洗涤。将固体在45℃下真空干燥，得到呈灰白色固体状的产物。产量：779g，97％。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.25(s，1H)，7.14(s，1H)，3.60(2H，s)，2.05(3H，s)。
替代性合成4-溴-5-碘-2-甲基苯胺(C6)
将5-碘-2-甲基-苯胺(800g，1当量)和DMF(3.2L，4个体积)装入反应器。将混合物搅拌5分钟，随后冷却到-15℃。经30分钟逐份添加溶解在DMF(800ml，1个体积)中的N-溴琥珀酰亚胺(623g，1.02当量)。将所得反应混合物在-10℃下搅拌60分钟。反应完成后，Na2S2O3水溶液[0.5M](120mL，0.3个体积)。将水(812.8mL，0.536M，8个体积)装入第二反应器并冷却至3℃。将反应溶液添加到含有水的反应器中，将温度保持低于10℃。将淬灭反应物在10℃下搅拌一小时。将浆液过滤，并且反应器用水(1.6L，2个体积)洗涤并添加到湿滤饼中。用正庚烷(1.6L，2个体积)冲洗湿滤饼。伴随放氮气将湿滤饼在真空烘箱中在45℃下干燥过夜，得到呈91％产率的米色固体状的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝0.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，3.60(s，2H)，2.08(d，J＝0.7Hz，3H)ppm。
步骤2.合成5-溴-6-碘-1H-吲唑(C7)
经1小时在44℃下向C6(791g，2.5mol)于AcOH(4.2L)中的溶液中添加亚硝酸异戊酯(333g，2.8mol)。使反应放热至55℃，随后保持在55-64℃之间。将混合物在55℃下搅拌30分钟，随后冷却到50℃。经15分钟添加冰冷水(4.2L)，同时继续冷却到20℃。将浆液在20℃下搅拌25分钟，过滤并用水(2L)洗涤。将粗橙色固体在50℃下真空干燥。随后将固体在室温下在MeCN(2.25L)中湿磨30分钟，过滤，并用MeCN(～750mL)洗涤，得到呈橙色固体状的产物。产量：679g，83％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.25(1H，s)，8.22(1H，s)，8.20(1H，s)，8.05(1H，s)。
步骤3.合成5-溴-6-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-1H-吲唑(C8)
将C7(2738g，8.5mol)于DMF(10L)中的溶液用4×真空/氮气循环脱氧。将混合物冷却到6℃，随后添加二乙胺(1.54kg，21.1mol)和3-甲基-1-丁炔(652g，9.57mol)。使用氮气压将混合物转移到含有碘化铜(I)(32g，168mmol)和PdCl2(PPh3)2(115g，164mmol)的惰性20-L高压釜。将高压釜密封，使用氮气加压到5psi，随后加热到85℃持续15小时。压力最初增加到23psi，随后在消耗3-甲基-1-丁烯时逐渐降低到15psi(压力在约8小时后停止下降，推测指示完全反应)。将混合物冷却到20℃，随后在5℃下加入37％盐酸(1.5kg，14.9mol)、水(13.7L)和MTBE(8.7L)的混合物中[放热至26℃]。分离各层，并用水(8L)和饱和盐水(2L)的混合物洗涤有机层，随后用饱和盐水(3L)洗涤。依序用MTBE(5L，随后3L)再萃取水层。将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩至干燥。。将残余物在二氯甲烷(2L)中在35℃下湿磨，用己烷(2L)逐渐稀释并冷却到20℃。将浆液过滤，用1∶1二氯甲烷∶己烷(1.5L)洗涤，并在40℃下真空干燥，得到呈淡棕褐色固体状的产物。产量：1492g，67％。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.6(s，1H)，8.01(s，1H)，7.98(s，1H)，2.85(m，1H)，1.32(d，9H)。
步骤4和5.合成C4和5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(S3)
向50L玻璃反应器中添加C8(2973g，11.3mol)、4-氟苯胺(1419g，12.8mol)和THF(29L)。将溶液用氮气真空吹扫(5×)并冷却至3℃。经20分钟，以1kg份添加叔丁醇钠(3473g，36mol)，使热升高到16℃。将溶液用氮气真空吹扫(5×)，并冷却到11℃。经1小时以3份添加tBuXPhos Pd G1 MTBE催化剂(200g，0.2mol)。经2小时观察到放热至33℃。将内含物搅拌过夜，冷却到室温。HPLC分析指示转换为C4。将溶液用己烷(4L)稀释并冷却到3℃。经1小时添加乙酸(放热至20℃)。添加水(8L)并搅拌内含物，随后沉降。去除下层，并且上层通过真空蒸馏浓缩到大约10L。将溶液用甲醇(25L)稀释并加热过夜到约55℃。将溶液通过真空蒸馏浓缩到约10L，并冷却至16℃。通过过滤收集固体并用冷甲醇(4L)洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到呈棕色固体状的产物S3。产量：2.52kg，76％产率。
步骤6.合成5-(4-氟苯基)-6-异丙基吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(S4)
将S3(132g，450mmol)于THF(2L)中的溶液在配备有顶置式搅拌器的5L圆底烧瓶中冷却到12℃。添加KOtBu(70g，625mmol，1.4当量)。混合物经10分钟升温到18℃，并且允许再搅拌30分钟。产生厚棉状针。添加另外的200mL THF。经1小时添加Cbz-Cl(107g，90mL635mmol)，同时在水浴中冷却烧瓶。在添加期间和之后，将内含物维持在16℃至22℃之间。将所得浆液用MTBE(1L)稀释，并且用水(1L)洗涤。将有机层真空浓缩，得到淡黄色浆液。将物质在甲醇(0.5L)中浆化并冷却过夜到约0℃。通过过滤收集物质，并用MeOH(0.2L)洗涤，之后用乙腈(0.1L)洗涤，随后干燥，得到呈淡黄色固体状的产物。产量：145g，76％产率。
制备S5
5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-异丙基-3-甲基吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(SS)
Figure BDA0003090438170001791
步骤1.合成6-溴-5-氯-3-碘-1H-吲唑(C9)
向6-溴-5-氯-1H-吲唑C1(22.2g，89.0mmol)于DMF(220mL)中的溶液中添加氢氧化钠(5.2g，130.0mmol)，之后逐份添加碘(34g，134.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，随后逐滴添加1M硫代硫酸钠水溶液，直到暗色消失。然后将混合物倒入冰上，搅拌1小时，并过滤固体，用水和甲苯(5×)洗涤，得到产物。产量：34g，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，8.07(s，1H)，7.70(s，1H)。
步骤2.合成6-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲唑(C10)
将二甲基嗪(28mL，2M，56.0mmol)的溶液逐滴添加到冷却到0℃(冰浴)的6-溴-5-氯-3-碘-1H-吲唑C9(20.5g，57.4mmol)和Pd(dppf)2Cl2(2.3g，2.8mmol)于1，4-二恶烷(200mL)中的溶液中。将混合物在90℃加热3小时，然后通过添加数滴MeOH来淬灭反应。添加1M HCl和二氯甲烷，随后在相分离器上分离有机相，之后真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。产量：10.5g，75％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.91(s，1H)，7.84(s，1H)，2.52(s，3H)。
步骤3.合成5-氯-3-甲基-6-(3-甲基丁-l-炔基)-1H-吲唑(C11)
Pd(PPh3)2Cl2(815mg，1.2mmol)添加到3-甲基丁-1-炔(3.3g，48.5mmol)、6-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲唑C10(5.4g，22.0mmol)和CuI(248mg，1.3mmol)于Et3N(55mL)和1，4-二恶烷(55mL)中的N2吹扫溶液中。将溶液在90℃下搅拌过夜。将混合物直接吸附于二氧化硅上，并通过硅胶色谱(洗脱剂：EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。产量：4.0g，79％。LCMS m/z 232.08[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.86(s，1H)，7.90(s，1H)，7.57(s，1H)，2.87(h，J＝6.9Hz，1H)，2.46(d，J＝1.2Hz，3H)，1.25(dd，J＝6.8，1.2Hz，6H)。
步骤4.合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-6-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-1H-吲唑-5-胺(C12)
将叔丁醇(37mL)添加到含有5-氯-3-甲基-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H-吲唑C11(2.6g，11.0mmol)、4-氟-3-甲基-苯胺(2.2g，17.6mmol)、叔丁醇钠(4.4g，45.8mmol)和BrettPhos Pd G4催化剂(281mg，0.3mmol)的小瓶中。将混合物用氮气脱气，并在120℃下加热过夜。添加水和二氯甲烷。在相分离器上分离有机相并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。产量2.7g，77％。LCMS m/z 322.3[M+H]+确认形成呈与环化产物C13的混合物的产物C12。使混合物进展到下一反应，而无需进一步纯化。
步骤5.合成5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(C13)
将来自步骤4的C12和C13的混合物(2.7g)溶解在DMSO(13mL)中，并在微波条件下在150℃下加热30分钟。由LCMS完成。添加水和EtOAc。将水层用EtOAc萃取，并将有机层合并，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：EtOAc/庚烷)纯化，得到产物C13。产量：2.2g，83％。LCMS m/z 322.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.13(s，1H)，7.45(s，1H)，7.40(dd，J＝10.7，7.3Hz，2H)，7.33(t，J＝4.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.44(s，1H)，2.90(m，J＝6.8Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.34(d，J＝1.9Hz，3H)，1.16(d，J＝10.7Hz，6H)。
步骤6.合成5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-异丙基-3-甲基吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(S5)
将KOtBu(565mg，5.4mmol)添加到5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑C13(1.2g，4.0mmol)于THF(30mL)中的溶液中。添加Cbz-Cl(640μL，4.5mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时，随后倒入冰上。将混合物用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到淡金黄色固体。将固体用庚烷湿磨，并且过滤混合物，并真空干燥，得到呈淡黄色固体状的产物。产量：1.52g，87％。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.35(s，1H)，8.11(d，J＝0.8Hz，1H)，7.63-7.51(m，2H)，7.47-7.30(m，3H)，7.24-7.12(m，4H)，6.52(s，1H)，5.56(s，2H)，2.94(m，J＝6.8Hz，1H)，2.37(d，J＝2.0Hz，3H)，1.24(dd，J＝6.9，2.8Hz，6H)ppm。
制备S6
5-(4-氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑(S6)
Figure BDA0003090438170001811
步骤1.合成5-氯-6-(2-四氢吡喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑(C14)
将Pd(PPh3)2Cl2(176mg，0.25mmol)添加到4-乙炔基四氢吡喃(1.1g，9.5mmol)、6-溴-5-氯-1H-吲唑C1(1.1g，4.7mmol)和CuI(53mg，0.3mmol)于Et3N(10mL)和1，4-二恶烷(10mL)中的氮气吹扫溶液中。将溶液在110℃下搅拌30分钟。添加甲醇和
Figure BDA0003090438170001812
并将混合物真空浓缩以将粗混合物吸附到
Figure BDA0003090438170001813
上。进行硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)，得到产物。产量：814mg，64％。LCMS m/z 261.2[M+1]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，8.07(t，J＝1.3Hz，1H)，8.00-7.92(m，1H)，7.71(t，J＝0.8Hz，1H)，3.84(ddd，J＝11.5，5.8，3.6Hz，2H)，3.50(ddd，J＝11.4，8.3，3.0Hz，2H)，3.00(tt，J＝8.4，4.1Hz，1H)，1.94-1.82(m，2H)，1.65(dtd，J＝12.4，8.4，3.6Hz，2H)。
步骤2.合成N-(4-氟苯基)-6-(2-四氢吡喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑-5-胺(C15)
将叔丁醇(12mL)添加到含5-氯-6-(2-四氢吡喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑C14(814mg，3.015mmol)、4-氟苯胺(550mg，5.0mmol)、叔丁醇钠(1.2g，12.5mmol)和BrettPhosPd G4(75mg，0.08)的氮气吹扫小瓶中。将溶液用氮气脱气，并在120℃下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(75mL)稀释，并用50％饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)洗涤。使有机相通过相分离器，添加
Figure BDA0003090438170001821
并且通过真空浓缩去除溶剂。通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化
Figure BDA0003090438170001822
吸附混合物，得到产物C15。产量：696mg，66％。LCMS m/zcalc.336.2[M+1]+确认产物C15以及作为次要组分的环化化合物S6(2∶1)。将混合物进展到步骤3以完成转化为环化产物S6。
步骤3.合成5-(4-氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑(S6)
在150℃下将N-(4-氟苯基)-6-(2-四氢吡喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑-5-胺C15(696mg，2.0mmol)于DMSO(3mL)中的溶液加热90分钟。添加50％饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)，并且混合物用EtOAc(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到产物。产量：638mg，89％。LCMS m/z 336.2[M+1]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，8.00-7.93(m，1H)，7.59-7.42(m，5H)，7.18-7.15(m，1H)，6.51(t，J＝0.8Hz，1H)，3.91-3.81(m，2H)，3.30-3.18(m，2H)，2.90-2.79(m，1H)，1.74-1.63(m，4H)。
制备S7
5-(4-氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(S7)
Figure BDA0003090438170001823
在0℃下在N2下将KOtBu(1.3g，11.9mmol)添加到5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑S6(2.0g，6.0mmol)于THF(50mL)中的溶液中。在2小时后，添加Cbz-Cl(3.6mL，3M，10.8mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。添加碳酸氢钠水溶液，并用EtOAc萃取混合物(3×)。将有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-50％EtOAc/庚烷))，然后通过合并清洁级分和真空浓缩来进行纯化。随后将残余物悬浮于少量MTBE中，并且通过过滤收集固体产物，得到呈灰白色固体状的产物。产量：2.2g，79％。LCMSm/z 470.2[M+1]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.40(s，1H)，8.14(d，J＝0.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.9，1.7Hz，2H)，7.47-7.30(m，7H)，7.22(t，J＝0.9Hz，1H)，6.58(d，J＝0.8Hz，1H)，5.59(s，2H)，4.01(dd，J＝11.5，4.0Hz，2H)，3.37(td，J＝11.7，2.3Hz，2H)，2.84(tt，J＝11.5，4.1Hz，1H)，1.96-1.71(m，4H)。
制备S8和制备S9
5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑(S8)和5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(S9)
Figure BDA0003090438170001831
步骤1.合成N-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(2-四氢吡喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑-5-胺；5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(C16)
将叔丁醇(58mL)添加到含5-氯-6-(2-四氢吡喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑C14(4g，14.8mmol)、4-氟-3-甲基-苯胺(2.8g，22.3mmol)、叔丁醇钠(4.3g，44.4mmol)和BrettPhosPd G4(682mg，0.7mmol)的小瓶中。将溶液用氮气脱气并在120℃下加热过夜。添加另外一当量的NaOtBu、0.05当量的BrettPhos Pd G4和0.3当量的4-氟-3-甲基-苯胺，并在110℃下再加热混合物三天。添加另外1g NaOtBu、500mg BrettPhos Pd G4和600mg 4-氟-3-甲基-苯胺，并在110℃下加热混合物过夜，引起C14的消耗。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用二氯甲烷(300mL)稀释。将混合物用50％饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤。使有机层通过相分离器并减压浓缩。进行硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)，得到产物C16。产量：2.3g，42％。LCMS m/z 350.25[M+1]+确认产物C16以及环化产物S8(1∶1)。将混合物进展到步骤2以完成转化为S8。
步骤2.合成5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑(S8)
将溶解于DMSO(9.4mL)的N-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(2-四氢吡喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑-5-胺和5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑C16(2.3g，6.2mmol)溶液在150℃下加热90分钟。添加50％饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，并且混合物用EtOAc(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩，得到产物。产量：2.1g，98％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H)，7.97(t，J＝1.3Hz，1H)，7.55(t，J＝1.1Hz，1H)，7.48-7.26(m，3H)，7.22-7.14(m，1H)，6.49(s，1H)，3.93-3.79(m，2H)，3.25(td，J＝11.2，3.8Hz，2H)，2.92-2.78(m，1H)，2.34(d，J＝2.0Hz，3H)，1.78-1.60(m，4H)。
步骤3.合成5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-１(5H)-甲酸苄酯(S9)
在0℃下将KOtBu(2.3g，20.7mmol)添加到5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑S8(2.3g，6.5mmol)于THF(50mL)中的溶液中。在15分钟后，去除冰浴并将混合物升温到室温。在45分钟后，将反应混合物用冰浴冷却到0℃，并添加(5.4mL，3M，16.20mmol)。将混合物搅拌过夜，随后倒入碳酸氢钠水溶液(200mL)中。将混合物用EtOAc(3×)和二氯甲烷(1×)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的产物。产量：2.6g，84％。LCMS m/z484.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.30(s，1H)，8.05(d，J＝0.8Hz，1H)，7.55-7.44(m，2H)，7.41-7.24(m，3H)，7.15-7.04(m，4H)，6.47(d，J＝0.8Hz，1H)，5.49(s，2H)，3.92(ddd，J＝11.8，4.4，1.9Hz，2H)，3.29(td，J＝11.7，2.6Hz，2H)，2.75(tt，J＝11.3，4.1Hz，1H)，2.31(d，J＝1.9Hz，3H)，1.87-1.61(m，4H)。
制备S10
5-(3，4-二氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(S10)
Figure BDA0003090438170001851
步骤1.合成N-(3，4-二氟苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-5-胺(C17)
C17由C14，并使用关于制备S3中的C4所述的方法使用3，4-二氟苯胺制备。在硅胶上纯化(梯度：0-40％EtOAc/庚烷)，得到产物C17。产量：3.5g，65％。LCMS m/z 354.2[M+H]+确认产物作为与环闭产物C18(4∶6)的混合物存在。将混合物推进到步骤2以完成转化为环化产物。
步骤2.合成5-(3，4-二氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑(C18)
C18由C17(与来自步骤1的C18的产物混合物)，使用关于由C4合成S3所述的方法制备。通过硅胶色谱纯化产物，得到呈淡黄色固体状的产物C18。产量：2.5g，85％。LCMS m/z354.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.32(s，1H)，8.08(d，J＝1.0Hz，1H)，7.59(t，J＝1.1Hz，1H)，7.40(dt，J＝9.9，8.6Hz，1H)，7.31-7.22(m，2H)，7.18(dddd，J＝8.3，4.0，2.5，1.6Hz，1H)，6.50(d，J＝0.9Hz，1H)，4.02(ddd，J＝11.6，4.3，1.7Hz，2H)，3.40(td，J＝11.8，2.3Hz，2H)，2.83(tt，J＝11.5，3.9Hz，1H)，1.87(dtd，J＝13.4，11.7，4.3Hz，2H)，1.77(dq，J＝13.2，2.1Hz，2H)。
步骤3.合成5-(3，4-二氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(S10)
S10由C18根据关于由C13制备S5所述的方法制备。通过硅胶柱色谱(梯度：0-5％EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到呈淡黄色固体状的产物S10。产量：2.9g，87％。LCMS m/z488.22[M+1]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.41(s，1H)，8.16(d，J＝0.9Hz，1H)，7.65-7.52(m，2H)，7.48-7.35(m，4H)，7.32-7.27(m，1H)，7.26(t，J＝1.0Hz，1H)，7.22-7.15(m，1H)，6.59(d，J＝0.9Hz，1H)，5.59(s，2H)，4.09-3.97(m，2H)，3.40(td，J＝11.8，2.1Hz，2H)，2.85(tt，J＝11.6，3.9Hz，1H)，1.97-1.82(m，2H)，1.82-1.72(m，2H)。
制备S11
5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-l(5H)-甲酸苄酯(S11)
Figure BDA0003090438170001861
步骤1.合成5-溴-6-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(C19)
将3，4-二氢-2H-吡喃(6.6mL，72.3mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(460mg，2.5mmol)添加到5-溴-6-碘-1H-吲唑C7(7.8g，24.2mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液中。在室温下搅拌1小时后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并将有机层真空浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色固体状的产物。产量：7.4g，75％。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.23(d，J＝0.9Hz，1H)，8.04(d，J＝0.5Hz，1H)，7.94(d，J＝1.0Hz，1H)，5.67(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，4.03(d，J＝11.1Hz，1H)，3.77(ddd，J＝11.5，9.6，3.5Hz，1H)，2.60-2.41(m，1H)，2.26-2.01(m，2H)，1.89-1.62(m，3H)。
步骤2.合成5-溴-1-四氢吡喃-2-基-6-(2-四氢吡喃-4-基乙炔基)吲唑(C20)
向配备有机械搅拌器的5L 3颈烧瓶中装入5-溴-6-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑C19(80.5g，197.8mmol)、Et3N(640mL)和1，4-二恶烷(640mL)。将三甲基(2-四氢吡喃-4-基乙炔基)硅烷(46g，239.7mmol)、水(7.1mL，394.1mmol)、碘化铜(I)(3.7g，19.43mmol)和PdCl2(PPh3)2(6.4g，9.118mmol)添加到所得溶液中。在5分钟的过程中，经由添加漏斗添加四丁基氟化铵(240mL 1M，240.0mmol)(1M，于THF中)，并且允许反应物搅拌18小时。将混合物过滤，并将收集的固体用EtOAc(100mL)洗涤，随后丢弃。浓缩合并的滤液，并且将残余物分配在EtOAc和水(各700mL)之间。分离有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤，随后用饱和碳酸氢钠水溶液(2×700mL)、水(500mL)并最终用盐水(500mL)洗涤。将合并的水和盐水洗涤层用二氯甲烷(300mL)萃取，随后合并所有有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余的深棕色固体在MTBE(300mL)中回流5分钟，冷却到0℃，然后滤除，用MTBE(100mL)洗涤，得到呈淡橙色晶体的产物。产量：59.5g，77％。LCMS m/z 389.11[M+1]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.96(d，J＝0.6Hz，1H)，7.95(d，J＝0.9Hz，1H)，7.74(s，1H)，5.69(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，4.04(ddd，J＝11.6，6.4，3.5Hz，3H)，3.77(ddd，J＝11.5，9.7，3.3Hz，1H)，3.64(ddd，J＝11.3，7.7，3.2Hz，2H)，3.00(tt，J＝8.0，4.2Hz，1H)，2.53(dtd，J＝11.3，9.1，5.1Hz，1H)，2.28-1.94(m，3H)，1.94-1.62(m，4H)。
步骤3和步骤4.经由C21合成5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑(C22)
向5-溴-1-四氢吡喃-2-基-6-(2-四氢吡喃-4-基乙炔基)吲唑C22(3.0g，7.8mmol)于二甲苯(75mL)中的溶液中添加3-氯-4-氟-苯胺(1.0g，7.0mmol)、NaOtBu(2.4g，24.2mmol)和tBuXPhosPdG3(510mg，0.6mmol)并在室温下搅拌混合物3小时。通过添加二氧化硅淬灭反应，并且通过硅胶色谱(梯度：10-50％EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到C21(3.0g，94％)，如通过LCMS m/z 454.52[M+1]+确认。将此粗产物C21在DMSO(30mL)中在100℃下加热40分钟。将混合物用50％盐水稀释并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到产物C22。产量：2.90g，91％。LCMS m/z 454.51[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.00(d，J＝0.9Hz，1H)，7.69(t，J＝1.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝6.5，2.5Hz，1H)，7.37(t，J＝8.5Hz，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.22(t，J＝0.9Hz，1H)，6.51(t，J＝0.8Hz，1H)，5.78(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，4.03(t，J＝12.9Hz，4H)，3.87-3.72(m，1H)，3.39(dd，J＝12.9，10.7Hz，2H)，2.80(td，J＝11.1，10.6，5.7Hz，1H)，2.23-2.01(m，2H)，1.93-1.73(m，9H)。
步骤5.合成5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(C23)
向5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑C22(2.9g，6.4mmol)于甲醇(40mL)、EtOAc(40mL)和水(20mL)的混合物中的悬浮液中添加4-甲基苯磺酸水合物(6.0g，31.5mmol)。将混合物在70℃下加热1小时，随后将反应混合物真空浓缩。将残余物悬浮于EtOAc中，并将所得沉淀过滤并干燥，得到棕褐色固体。将粗产物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤，随后真空浓缩，得到无需进一步纯化即使用的产物。产量：1.95g，75％。LCMS m/z 370.39[M+1]+。
步骤6.合成5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(S11)
在0℃下将KOtBu(1.1g，9.8mmol)添加到5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑C23(2.0g，4.8mmol)于THF(100mL)中的溶液中。在10分钟后，添加Cbz-Cl(4.8mL，3M，14.4mmol)，并将反应物升温到室温并搅拌3小时。添加饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷。在相分离器上分离有机相，并通过硅胶色谱(梯度：EtOAc/二氯甲烷)进行纯化，得到产物。产量：2.10g，78％。LCMS m/z 504.3[M+1]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.38(s，1H)，8.13(d，J＝0.9Hz，1H)，7.65-7.51(m，2H)，7.47(dd，J＝6.4，2.5Hz，1H)，7.46-7.34(m，4H)，7.33-7.25(m，2H)，6.56(t，J＝0.8Hz，1H)，5.56(s，2H)，4.00(d，J＝11.4Hz，2H)，3.38(t，J＝11.7Hz，2H)，2.80(tt，J＝11.5，3.8Hz，1H)，1.95-1.66(m，4H)。
制备S12
5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(S12)
Figure BDA0003090438170001891
步骤1.合成5-氯-3-甲基-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H-吲唑(C24)
将Pd(PPh3)2Cl2(525mg，0.75mmol)添加到3-甲基丁-1-炔(3.2mL，31.3mmol)、6-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲唑(3.5g，14.2mmol)和CuI(160mg，0.8mmol)于Et3N(35mL)和1，4-二恶烷(35mL)中的氮气吹扫溶液中。将溶液在90℃下搅拌18小时。随后将混合物直接吸附于硅胶上，并通过硅胶色谱(洗脱剂：EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。产量：2.7g，82％。LCMS m/z233.15[M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85(s，1H)，7.90(s，1H)，7.57(s，1H)，2.87(m，J＝6.9Hz，1H)，1.25(dd，J＝6.9，1.5Hz，7H)。
步骤2.合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-5-胺(C25)
5-氯-3-甲基-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H-吲唑(2.6g，11.0mmol)、4-氟-3-甲基-苯胺(2.2g，17.58mmol)和叔丁醇钠(4.4g，45.8mmol)置于氮气下的反应小瓶中。添加叔丁醇(37mL)和BrettPhos Pd G4(281mg，0.31mmol)并将混合物用氮气脱气。随后将混合物在120℃下加热过夜。添加水和二氯甲烷，并在相分离器上分离各相。将合并的有机层真空浓缩，并通过硅胶色谱(洗脱剂：EtOAc/庚烷)纯化，得到呈混合物的产物C25以及环化产物C26。产量：2.7g，77％。LCMS m/z 322.3[M+1]+。将C25和C26的混合物推进到步骤3，而不进一步完成转化为C26。
步骤3.合成5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑(C26)
将步骤2的C25和C26的混合物(290mg，0.8mmol)溶解在DMSO(1.2mL)中，并在150℃下加热90分钟。将50％饱和碳酸氢钠溶液(50mL)添加到反应混合物中。随后用EtOAc萃取混合物(2×)，并将合并的有机层经硫酸钠干燥。通过硅胶色谱(洗脱剂：EtOAc/庚烷)纯化，得到产物C26。产量：247mg，77％。LCMS m/z 364.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.15(s，1H)，7.53-7.30(m，4H)，7.04(s，1H)，6.47(s，1H)，3.85(d，J＝10.5Hz，2H)，3.25(dt，J＝13.2，6.5Hz，2H)，2.82(tt，J＝10.2，4.9Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.34(d，J＝1.8Hz，3H)，1.76-1.63(m，4H)。
步骤4.合成5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(S12)
在0℃下将KOtBu(775mg，6.9mmol)添加到5-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑C26(1.9g，5.3mmol)于THF(45mL)中的溶液中。在5分钟后，添加Cbz-Cl(2mL，3M，6.0mmol)并且将混合物在0℃下搅拌1小时。添加饱和氯化铵和二氯甲烷水溶液，并在相分离器上分离有机相。通过硅胶色谱(洗脱剂：EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到产物。产量：1.20g，45％。LCMS m/z 498.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，Acetone-d6)δ8.33(s，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，2H)，7.50-7.31(m，7H)，7.27(s，1H)，6.65(s，1H)，5.53(s，2H)，3.89(d，J＝11.6Hz，2H)，3.38-3.11(m，3H)，3.01-2.85(m，1H)，2.45(s，3H)，2.38(d，J＝2.0Hz，3H)，1.78(s，4H)。
B.合成化合物1-215
所有特定和通用化合物以及公开用于制造所述化合物的中间物都被认为是本文公开的本发明的部分。
化合物1：
5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(1)
Figure BDA0003090438170001901
将二氯甲烷(12.6mL)添加到1-碘吡咯烷-2，5-二酮(285mg，1.3mmol)和5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑S1(420mg，1.3mmol)的混合物中。将反应物在下搅拌30分钟，随后通过向混合物中添加
Figure BDA0003090438170001902
而吸附于
Figure BDA0003090438170001903
上，随后真空浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。产量：194.6mg，34％。LCMS m/z 434.09[M+1]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.73(s，1H)，8.02(t，J＝1.3Hz，1H)，7.48-7.29(m，4H)，7.09(t，J＝0.8Hz，1H)，3.04(m，J＝7.1Hz，1H)，2.33(d，J＝2.0Hz，3H)，1.34(dd，J＝7.1，1.3Hz，6H)。
化合物2和化合物3：
5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲酸乙酯(2)和5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲酸(3)
Figure BDA0003090438170001911
步骤1.合成5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲酸乙酯(2)
在高压反应容器中称取5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑1(87mg，0.2mmol)和二氯[(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘]钯(II)(大约15.9mg，0.02mmol)。通过施加真空，随后用氮气吹扫(×3)，将容器置于惰性气氛下。添加脱气的乙醇和NEt3(大约40mg，55μL，0.4mmol)。随后将混合物置于100psi一氧化碳气氛下，并在100℃下加热过夜。将混合物真空浓缩，用二氯甲烷稀释，并用50％饱和碳酸氢钠洗涤。利用通过相分离器分离有机相，随后真空浓缩。进行硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)，得到产物。产量：45.5mg，58％。LCMS m/z 380.26[M+1]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，8.13(t，J＝1.1Hz，1H)，8.01(t，J＝1.3Hz，1H)，7.53-7.31(m，3H)，7.06(t，J＝0.8Hz，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.53-3.41(m，1H)，2.35(d，J＝2.0Hz，3H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)，1.32(d，J＝7.1Hz，6H)。
步骤2.合成5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲酸(3)
将LiOH(4.26mL，2M，8.5mmol)的水溶液添加到5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲酸乙酯2(324mg，0.9mmol)于THF(6mL)和甲醇(2mL)中的溶液中。将反应物在70-80℃下搅拌～40小时。将反应混合物真空浓缩，随后用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。将6M HCl逐滴添加到水层中，直到形成沉淀。随后用二氯甲烷萃取水层。这些合并的二氯甲烷层通过反相柱(C18柱，梯度：10-100％乙腈/水(含0.1％TFA))上的色谱纯化。将10％饱和碳酸氢钠添加到合并产物级分中，并用二氯甲烷萃取混合物。随后将二氯甲烷层干燥并浓缩，得到产物。产量：131.7mg，43％。LCMS m/z 352.14[M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.71(s，1H)，12.32(s，1H)，8.17(t，J＝1.1Hz，1H)，7.99(d，J＝1.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝6.8，2.5Hz，1H)，7.43(t，J＝8.9Hz，1H)，7.36(ddd，J＝8.3，4.6，2.6Hz，1H)，7.02(d，J＝1.2Hz，1H)，3.55(m，J＝7.1Hz，1H)，2.35(d，J＝1.9Hz，3H)，1.31(d，J＝7.1Hz，6H)。
化合物4：
[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-(N-吗啉基)-甲酮(4)
Figure BDA0003090438170001921
向5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲酸3(40mg，0.1mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(30μL，0.2mmol)，之后添加HATU试剂(47mg，0.1mmol)和吗啉(20μL，0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，随后浓缩至干燥。在反相色谱(C18柱；梯度：10-100％乙腈/水(含0.1％TFA))上纯化混合物。产量：31.7mg，63％。LCMS m/z 421.22[M+1]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.63(s，1H)，8.00(t，J＝1.3Hz，1H)，7.55-7.30(m，4H)，7.18-7.10(m，1H)，3.63(d，J＝24.7Hz，8H)，2.91(m，J＝6.9Hz，1H)，2.34(d，J＝2.0Hz，3H)，1.27(d，J＝6.9Hz，6H)。LCMS m/z 421.2[M+1]+。
化合物5：
[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(5)
Figure BDA0003090438170001931
由化合物3和N-甲基哌嗪，使用关于化合物4所述的方法制备化合物5，得到产物。产量：16.0mg，26％。LCMS m/z 434.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.65(s，1H)，8.14(s，2H)，8.00(d，J＝1.0Hz，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.43-7.31(m，3H)，7.12(d，J＝1.1Hz，1H)，3.50-3.1(m，8h)(被水遮挡)，2.90(m，J＝6.9Hz，1H)，2.34(d，J＝2.0Hz，3H)，2.23(s，3H)，1.26(d，J＝7.0Hz，6H)。
化合物6：
N-乙基-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲酰胺(6)
Figure BDA0003090438170001932
使用关于化合物4所述的方法，由化合物3和乙胺盐酸盐制备化合物6，得到产物。产量：14mg，51％。LCMS m/z 379.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.69(s，1H)，8.09(t，J＝5.7Hz，1H)，7.99(t，J＝1.3Hz，1H)，7.62(t，J＝1.1Hz，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.32-7.24(m，1H)，7.06(t，J＝0.8Hz，1H)，3.43-3.35(m，2H)，3.10(m，J＝7.1Hz，1H)，2.35(d，J＝1.9Hz，3H)，1.29(d，J＝7.1Hz，6H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)。
化合物7：
5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-N-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲酰胺(7)
Figure BDA0003090438170001941
使用关于化合物4所述的方法，由化合物3和氧杂环丁-3-胺制备化合物7，得到产物。产量：15.4mg，53％。LCMS m/z 407.3[M+1]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.71(s，1H)，8.86(d，J＝6.2Hz，1H)，8.00(t，J＝1.3Hz，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.47-7.36(m，2H)，7.33-7.24(m，1H)，7.08(t，J＝0.8Hz，1H)，5.09(h，J＝6.9Hz，1H)，4.85(dd，J＝7.5，6.1Hz，2H)，4.66(t，J＝6.4Hz，2H)，3.10(m，J＝7.0Hz，1H)，2.35(d，J＝1.9Hz，3H)，1.28(d，J＝7.1Hz，6H)。
化合物8：
1-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]吡咯烷-2-酮(8)
Figure BDA0003090438170001942
CuI(24mg，0.13mmol)和N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(72μL，0.7mmol)于1，4-二恶烷(1.6mL)中的溶液在100℃下的微波条件下加热5分钟。添加5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑1(55mg，0.13mmol)、吡咯烷-2-酮(48μL，0.6mmol)和K3PO4(67mg，0.3mmol)，并将混合物在100℃下加热3天。将混合物用二氯甲烷稀释且用水洗涤。有机层通过相分离器并真空浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-10％甲醇/二氯甲烷)，随后进行反相色谱(柱：BiotageC18搭扣套筒；梯度20-100％乙腈/水(含三氟乙酸改性剂))纯化产物混合物。将洗脱产物级分真空浓缩，用二氯甲烷稀释，并用50％饱和碳酸氢钠溶液洗涤。使有机层通过相分离器，随后真空浓缩，得到产物。产量：10.1mg，20％。LCMS m/z 391.2[M+H]+ 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.65(s，1H)，8.00(t，J＝1.3Hz，1H)，7.51-7.35(m，3H)，7.33(t，J＝1.1Hz，1H)，7.18-7.07(m，1H)，4.03-3.81(m，1H)，3.68-3.54(m，1H)，2.90(m，J＝7.0Hz，1H)，2.66-2.54(m，2H)，2.34(s，3H)，2.30-2.13(m，2H)，1.28-1.11(m，6H)。
化合物9：
4-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]吗啉-3-酮(9)
Figure BDA0003090438170001951
使用关于实例8所述的方法制备化合物9。进行化合物1与吗啉-3-酮的反应，之后通过反相色谱(柱：Biotage C18搭扣套筒；梯度：20-100％乙腈/水(含三氟乙酸改性剂))，之后通过硅胶色谱(梯度：0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到产物。产量：4.1mg，4％。LCMSm/z 407.22[M+1]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ10.14(s，1H)，7.92(dd，J＝3.1，1.0Hz，1H)，7.48-7.39(m，1H)，7.27-7.11(m，3H)，7.02(dd，J＝4.5，1.2Hz，1H)，4.62-4.43(m，2H)，4.21-4.14(m，2H)，3.96(dt，J＝12.3，5.1Hz，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.03(m，J＝7.1Hz，1H)，2.39(dd，J＝9.3，2.0Hz，3H)，1.37-1.28(m，6H)。
化合物10：
5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲腈(10)
Figure BDA0003090438170001952
在氮气气氛下，将无水1，2-二氯乙烷(2mL)添加到5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑S1(143mg，0.4mmol)和N-氰基-4-甲基-N-苯基-苯磺酰胺(250mg，0.9mmol)的混合物中。添加三氟化硼合二乙醚(215μL，46.5％w/v，0.7mmol)并将混合物在120℃下加热24小时。将反应物用二氯甲烷(10mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。使有机层通过相分离器并真空浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。产量：77.2mg，53％。LCMS m/z 333.1[M+1]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ10.07(s，1H)，8.13-8.05(m，1H)，7.80-7.71(m，1H)，7.28-7.14(m，4H)，3.04(hept，J＝7.1Hz，1H)，2.42(d，J＝2.0Hz，3H)，1.50(dd，J＝7.0，4.6Hz，6H)。
化合物11：
5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-7-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(11)
Figure BDA0003090438170001961
在氮气下将NMP(2mL)添加到5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑1(40mg，0.09mmol)、甲烷亚磺酸钠(43mg，0.4mmol)和CuI(82mg，0.4mmol)的混合物中。将所得浆液在125℃下加热3小时。在冷却到室温后，过滤混合物。用DMSO(1mL)洗涤滤饼。使溶液通过反相柱(C18 Aq 50g柱；梯度：乙腈/水(含TFA改性剂))并真空浓缩产物。随后用二氯甲烷稀释残余物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并通过相分离器。将分离的有机相真空浓缩，通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化。产量：15mg，43％。LCMS m/z386.1[M+1]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.84(s，1H)，7.99(t，J＝1.1Hz，1H)，7.87(d，J＝1.1Hz，1H)，7.09-6.98(m，3H)，6.92(d，J＝1.1Hz，1H)，3.77-3.58(m，1H)，3.05(s，3H)，2.23(d，J＝2.0Hz，3H)，1.17(d，J＝7.2Hz，6H)。
化合物12：
5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-7-乙烯基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(12)
Figure BDA0003090438170001971
向微波小瓶中装入5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(134mg，0.3mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(135.0μL，0.5mmol)、四乙基氯化铵(75mg，0.5mmol)和Pd(PPh3)4(16mg，0.01mmol)。将小瓶密封，抽真空，并用氮气回填。添加DMF(3mL)，并将混合物在80℃下加热1小时。将反应用30％KF溶液(2mL)淬灭并搅拌2小时。使粗混合物通过
Figure BDA0003090438170001972
垫过滤，用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤并真空浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈淡黄色固体状的产物。产量：50.0mg，37％。LCMS m/z334.7[M+1]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.90(d，J＝1.1Hz，1H)，7.78(t，J＝1.1Hz，1H)，7.11-7.00(m，4H)，7.00-6.98(m，2H)，5.61(dd，J＝17.8，1.7Hz，1H)，5.21(dd，J＝11.5，1.6Hz，1H)，2.96(hept，J＝7.2Hz，1H)，2.24(d，J＝2.0Hz，3H)，1.22(dd，J＝7.2，2.5Hz，6H)。
化合物13和化合物14：
2-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]环丙烷甲酸，[反式-对映异构体-1](13)和2-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]环丙烷甲酸，反式-[对映异构体-2](14)
Figure BDA0003090438170001981
步骤1.合成5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸叔丁酯(C27)
向5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑1(1.2g，2.9mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加碳酸叔丁氧羰基叔丁酯(940mg，4.3mmol)、DIPEA(1.2mL，6.9mmol)和N，N′-二甲基吡啶-4-胺(80mg，0.7mmol)。使混合物在25℃下搅拌16小时，随后通过硅胶色谱(梯度：0-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。获得呈主要和次要区位异构体的混合物的产物混合物，其中每个假定在吡唑环的不同氮原子上具有Boc基团。将主要和次要异构体的混合物作为混合物推进到下一步骤。产量：240mg，97％。LCMS m/z[M+H]+533.6。1H NMR(400MHz，氯仿-d)次要异构体δ8.39(d，J＝1.2Hz，1H)，7.52(t，J＝1.3Hz，1H)，7.02-6.87(m，3H)，6.62(d，J＝1.3Hz，1H)，，2.14(dd，J＝4.9，2.0Hz，3H)，，1.50(s，9H)，1.15(ddd，J＝10.3，7.2，3.4Hz，6H)。主要异构体：δ7.99(s，1H)，7.90(d，J＝0.9Hz，1H)，7.02-6.87(m，3H)，6.62(d，J＝1.3Hz，1H)，2.93(m，J＝7.2Hz，1H)，2.14(dd，J＝4.9，2.0Hz，3H)，1.56(s，9H)，1.15(ddd，J＝10.3，7.2，3.4Hz，6H)。
步骤2.合成5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-7-乙烯基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸叔丁酯(C28)
用氮气吹扫含5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸叔丁酯C27(1.4g，2.6mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(1.2mL，4.1mmol)、四乙基氯化铵(880mg，5.3mmol)和Pd(PPh3)4(145mg，0.13mmol)的烧瓶。添加DMF(50mL)，并将混合物在80℃下加热5小时。添加30％KF溶液(30mL)的溶液，并将反应物再搅拌2小时。将粗混合物通过
Figure BDA0003090438170001991
过滤，用EtOAc稀释，用盐水洗涤并真空浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-40％EtOAc/庚烷)纯化产物，得到呈淡黄色固体状的产物。产量：1.0g，90％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.67(s，1H)，8.13(s，1H)，7.25-7.14(m，3H)，7.12(d，J＝3.4Hz，2H)，5.94-5.75(m，1H)，5.42(dd，J＝11.5，1.4Hz，1H)，3.13(m，J＝7.2Hz，1H)，2.40(d，J＝1.9Hz，3H)，1.79(s，9H)，1.37(dd，J＝7.2，2.6Hz，6H)。
步骤3.合成7-(2-(乙氧羰基)环丙基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-异丙基吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸叔丁酯，[反式](C29)和7-(2-(乙氧羰基)环丙基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-6一异丙基吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸叔丁酯，[顺式](C30)的非对映异构混合物
经60分钟在55℃下将2-重氮乙酸乙酯(1.3mL，12.4mmol)添加到[2，6-双[(4R)-4-异丙基-4，5-二氢恶唑-2-基]-1-吡啶基]-二氯-乙烯基-钌(48mg，0.10mmol)、5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-7-乙烯基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸叔丁酯C28(400mg，0.9mmol)于THF(13mL)中的溶液中。使混合物在55℃下搅拌16小时。通过硅胶色谱(梯度：0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物C29和C30。
C29为反式异构体，并且假定由两种可能的反式立体异构体的混合物构成：7-[(1S，2S)-2-乙氧羰基环丙基]-5-(4-氟-3-甲基＝苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸叔丁酯和7-[(1R，2R)-2-乙氧羰基环丙基]-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸叔丁酯。对映异构比率(ER)在此阶段无法测定，但基于合成13和14中的步骤4期间的对映异构体的手性色谱分析来估算。基于环丙烷化步骤中使用的手性配体的性质，推定C29中主要反式对映异构体的绝对立体化学为(S，S)构型。参见《有机加工研究与开发(Organic Process Research&Development)》2008，12，168-177。C30为顺式异构体。
C297-(2-(乙氧羰基)环丙基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-异丙基吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸叔丁酯，[反式]。产量：100mg，21％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.40(s，1H)，8.07(d，J＝0.8Hz，1H)，7.22-7.08(m，3H)，7.03(d，J＝1.0Hz，1H)，4.38-4.14(m，2H)，3.26-3.08(m，1H)，2.69-2.51(m，1H)，2.35(d，J＝1.9Hz，3H)，2.14-2.02(m，1H)，1.76(s，9H)，1.58(dtt，J＝10.8，4.5，2.3Hz，1H)，1.38(td，J＝7.1，1.6Hz，3H)，1.31(ddt，J＝7.2，5.1，2.6Hz，6H)。
C307-(2-(乙氧羰基)环丙基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-异丙基吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸叔丁酯，[顺式](120mg，25％)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.40(s，1H)，8.06(d，J＝0.9Hz，1H)，7.22-7.05(m，3H)，6.97(t，J＝1.1Hz，1H)，3.96-3.63(m，2H)，3.43-3.24(m，1H)，2.53(q，J＝8.3Hz，1H)，2.35(d，J＝2.0Hz，3H)，2.28(q，J＝7.8Hz，1H)，1.78(s，9H)，1.68-1.57(m，1H)，1.35-1.24(m，3H)，1.20(dd，J＝7.2，1.4Hz，3H)，0.95(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤4. 2-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]环丙烷甲酸，[反式-对映异构体-1](13)和2-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]环丙烷甲酸，反式-[对映异构体-2](14)
将KOH(400μL，1.5M，0.6mmol)添加到C29(60mg，0.1mmol)和于甲醇(5mL)中的溶液中。将混合物在120℃下在微波条件下加热30分钟。将反应物用0.6mL 1M HCl中和并真空浓缩。对映异构体13(假定(1S，2S)-2-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]环丙烷甲酸)和14(假定(1R，2R)-2-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]环丙烷甲酸)的混合物通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈棕色固体状的对映异构体的混合物。产量：12.2mg，25％。LCMS m/z 392.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.01(d，J＝1.0Hz，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，7.22-7.11(m，3H)，7.07(d，J＝1.1Hz，1H)，3.37-3.09(m，1H)，2.71(ddd，J＝9.0，6.8，4.2Hz，1H)，2.36(d，J＝1.7Hz，3H)，2.17(dt，J＝8.3，4.2Hz，1H)，1.86(dt，J＝9.0，4.5Hz，1H)，1.53(dq，J＝7.5，3.5Hz，1H)，1.33(ddd，J＝16.7，7.2，4.9Hz，6H)。
通过手性超临界流体色谱法对混合物的分析显示组分对映异构体按面积以62∶38的比率存在。分析方法：[柱：Daicel Chiralpak AD-H，4.6×100mm；流动相：20％甲醇(含5mM氨)/二氧化碳；流速1mL/分钟]。
通过手性超临界流体色谱法将对映异构体的混合物分离成化合物13和化合物14的组分对映异构体。[柱：Daicel Chiralpak AD-H，20×250mm；洗脱剂：20％甲醇(含5mM氨)/二氧化碳；流速75mL/分钟]。第一洗脱峰为化合物14。产量：9.1mg。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.92(d，J＝1.0Hz，1H)，7.66(t，J＝1.1Hz，1H)，7.32-7.14(m，3H)，7.01(d，J＝1.1Hz，1H)，3.23(m，J＝7.2Hz，1H)，2.52(t，J＝9.9Hz，1H)，2.36(d，J＝1.9Hz，3H)，2.00(s，1H)，1.67(dt，J＝8.9，4.4Hz，1H)，1.49(d，J＝8.9Hz，1H)，1.33(ddd，J＝12.5，7.2，2.7Hz，6H)。LCMS m/z 392.6[M+H]+。
第二洗脱峰为化合物13。产量：19.6mg。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.92(d，J＝1.0Hz，1H)，7.66(t，J＝1.1Hz，1H)，7.32-7.14(m，3H)，7.01(d，J＝1.1Hz，1H)，3.23(m，J＝7.2Hz，1H)，2.52(t，J＝9.9Hz，1H)，2.36(d，J＝1.9Hz，3H)，2.00(s，1H)，1.67(dt，J＝8.9，4.4Hz，1H)，1.49(d，J＝8.9Hz，1H)，1.33(ddd，J＝12.5，7.2，2.7Hz，6H)。LCMSm/z 391.7[M+H]+。
化合物15：
(1R，2S)-2-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]环丙烷甲酸乙酯(15)
Figure BDA0003090438170002011
向7-[(1S，2R)-2-乙氧羰基环丙基]-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸叔丁酯C30(60mg，0.1mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加氢氧化钾(350μL，1M，0.4mmol)，并在微波条件下在120℃下加热混合物40分钟。[注：乙酯在这些条件下不经历水解]。真空蒸发溶剂，并进行硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)，得到产物。产量：38mg，74％。LCMS m/z 420.3[M+1]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.96(s，1H)，8.02-7.92(m，1H)，7.74-7.59(m，1H)，7.22-7.10(m，3H)，6.98(q，J＝1.2Hz，1H)，3.83-3.65(m，2H)，3.32(pd，J＝7.2，5.1Hz，1H)，2.55(td，J＝8.7，7.7Hz，1H)，2.35(dd，J＝2.0，1.1Hz，3H)，2.23(td，J＝8.2，5.3Hz，1H)，1.87(dt，J＝7.7，4.9Hz，1H)，1.60(ddd，J＝8.9，8.0，4.4Hz，1H)，1.31(dd，J＝7.2，3.5Hz，3H)，1.20(dd，J＝7.2，1.5Hz，3H)，0.83(ddd，J＝7.2，6.5，4.6Hz，3H)。
化合物16：
3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(16)
Figure BDA0003090438170002021
步骤1.合成7-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-丙-1-烯基]-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(C31)
向5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯S2(2.8g，6.1mmol)和甲磺酸(600μL，9.2mmol)于二氯甲烷(8mL)中的混合物中添加3，3-二乙氧基丙酸乙酯(6mL，30.6mmol)，之后添加三乙基硅烷(2.9mL，18.2mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，在50℃下加热过夜，随后再搅拌3天。添加
Figure BDA0003090438170002022
真空浓缩，之后进行硅胶色谱(0-100％EtOAc/庚烷)，得到产物。产量：1.5g，44％。LCMS m/z 540.3[M+1]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58(d，J＝1.0Hz，1H)，8.42(d，J＝0.7Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，7.61-7.51(m，3H)，7.49-7.39(m，5H)，7.33(d，J＝0.9Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.36(s，1H)，5.55(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.22-3.10(m，1H)，2.40-2.30(m，3H)，1.44-1.34(m，6H)，1.31(d，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2.合成3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸乙酯(C32)
用氮气吹扫7-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-丙-1-烯基]-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯C31(2.1g，3.8mmol)于EtOAc(180mL)中的溶液。添加10％钯/碳(湿的，德固赛(Degussa))(805mg，0.4mmol)，并将氢气囊施加到反应。将反应物在室温下搅拌过夜。随后使混合物过滤通过
Figure BDA0003090438170002031
用EtOAc洗涤，并将滤液真空浓缩。进行硅胶色谱(0-100％EtOAc/庚烷)，得到产物(1.31g)。然而，1H NMR分析显示存在一些未还原的烯烃。使用EtOAc(90mL)和甲醇(90mL)的混合物作为溶剂，在所述的氢化条件下再处理此混合物。进行硅胶色谱(梯度：0-40％EtOAc/二氯甲烷)，得到产物。产量：1.02g，66％。LCMS m/z 408.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.66-12.54(m，1H)，7.95(t，J＝1.3Hz，1H)，7.47(t，J＝1.1Hz，1H)，7.43-7.31(m，2H)，7.31-7.20(m，1H)，7.01(t，J＝0.8Hz，1H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，3.15(dd，J＝9.5，6.5Hz，2H)，3.01(m，J＝7.1Hz，1H)，2.65(dd，J＝9.4，6.5Hz，2H)，2.32(d，J＝2.0Hz，3H)，1.34-1.23(m，6H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3.合成3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(16)
将LiOH(582mg，12.2mmol)于水(4.2mL)中的溶液添加到3-[5-(4-氟-3-甲基一苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸乙酯C32(1.0g，2.4mmol)于THF(13mL)和甲醇(25mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌120分钟，随后浓缩至干燥。将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并用HCl(2.4mL，6M，14.4mmol)在50mL水中洗涤。将固体氯化钠添加到水层中并用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机层真空浓缩。使用反相色谱[柱：275g C18筒；梯度：10-100％乙腈/水(含甲酸铵改性剂)]进行纯化。混合所需级分，并减压浓缩至干燥，得到产物。产量：764mg，79％。LCMS m/z 380.1[M+1]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H)，7.95(d，J＝0.9Hz，1H)，7.48(t，J＝1.1Hz，1H)，7.42-7.32(m，2H)，7.30-7.21(m，1H)，7.01(d，J＝1.1Hz，1H)，3.17-3.07(m，2H)，3.01(m，J＝7.1Hz，1H)，2.61-2.53(m，2H)，2.32(d，J＝1.9Hz，3H)，1.32-1.21(m，6H)。
化合物17：
1-[[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]环丙烷甲酸(17)
Figure BDA0003090438170002041
步骤1.合成溶液5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-7-[(1-甲氧羰基环丙基)甲基]吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(C33)
向5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯S2(3.7g，8.1mmol)于二氯甲烷(46mL)中的溶液中添加1-甲酰基环丙烷甲酸甲酯(3.1g，24.4mmol)，之后添加三氟乙酸(3.8mL，49.3mmol)。随后添加三乙基硅烷(3.9mL，24.4mmol)，并在密封容器中在50℃下搅拌反应物过夜。添加另外当量的1-甲酰基环丙烷甲酸甲酯并且将混合物在50℃下搅拌6小时。将反应物用二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。使有机层通过相分离器并真空浓缩至干燥。进行硅胶色谱(梯度：0-30％EtOAc/二氯甲烷)得到产物(如通过LCMS确认)，推进到下一步骤。产量：4.1g，90％。LCMS m/z 554.25[M+1]+。
步骤2.合成-[[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]环丙烷甲酸(17)
将LiOH水溶液(28.5mL，2M，57mmol)添加到用THF(50mL)和甲醇(100mL)稀释的5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-7-[(1-甲氧羰基环丙基)甲基]吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯C33(4.1g，90％)溶液。将反应物在50℃下搅拌过夜，随后真空浓缩。添加1M HCl溶液以将pH调节到pH 4-5之间。随后用EtOAc(2×200mL)洗涤混合物。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并伴随
Figure BDA0003090438170002042
将混合物真空浓缩至干燥。通过硅胶色谱(梯度：0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈泡沫状的产物。将产物溶解在EtOAc中并真空浓缩至干燥，其也产生呈泡沫状的产物。添加少量甲醇，并将产物溶液逐滴添加到水中。将所得沉淀过滤，用水洗涤，并且真空干燥(50℃下，2小时)。随后将产物再次在EtOAc中稀释，并真空浓缩(3×)。真空干燥过夜，得到呈白色粉末状的产物。产量：1.8g，53％。LCMS m/z 406.2[M+1]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.56(s，1H)，12.29(s，1H)，7.94(d，J＝0.9Hz，1H)，7.45(d，J＝1.1Hz，1H)，7.43-7.33(m，2H)，7.33-7.22(m，1H)，6.95(d，J＝1.0Hz，1H)，3.44(s，2H)，3.12(m，J＝7.1Hz，1H)，2.32(d，J＝1.9Hz，3H)，1.18(dd，J＝7.2，1.9Hz，6H)，1.04(q，J＝3.6Hz，2H)，0.66(q，J＝3.8Hz，2H)。
化合物18-28：
使用适当的醛或酮试剂，并且使用如关于化合物16或化合物33(下文)所述的方法，由中间物S2制备化合物18-28(参见表2)。对此方法的修改在表2和所附脚注中注明。在一些实例中，在步骤1中使用甲磺酸代替三氟乙酸。在一些实例中，在步骤2中使用替代碱，如KOH或NaOH。
表2.化合物18-28的制备方法、结构和物理化学数据
Figure BDA0003090438170002051
Figure BDA0003090438170002061
Figure BDA0003090438170002071
Figure BDA0003090438170002081
表2脚注：
1.NaOH用作步骤2中的碱。
2.通过手性超临界流体色谱法(SFC)将化合物19(外消旋混合物)分离成组分对映异构体，得到化合物20和21。条件：柱：Daicel Chiralpak AD-H IC柱，10×250mm，流动相30％IPA(含5mM氨)，70％CO2。化合物20为第一洗脱峰。化合物21为第二洗脱峰。
3.制备方法：IC，20×250mm，流动相：20％EtOH(含5mM氨)80％CO2流速：75mL/分钟
4.通过手性超临界色谱将化合物24(外消旋混合物)分离成组分对映异构体，得到化合物25和26。条件柱：Daicel Chiralpak AD-H IC柱，10×250mm，流动相30％乙醇(含5mM氨)，70％CO2。化合物25为第一洗脱峰(滞留时间：0.95分钟)。化合物26为第二洗脱峰(滞留时间：1.1分钟)。
5.通过使用手性SFC分离外消旋混合物来制备化合物27和28。条件.柱：制备型IC色谱柱，10×250mm，流动相，40％甲醇(含5mM氨)，70％CO2。化合物27为第一洗脱峰。化合物28为第二洗脱峰。
化合物29：
5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲腈
Figure BDA0003090438170002091
使用关于化合物10所述的方法由S3制备化合物29。通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到产物。产量：19.1mg，15％。LCMS m/z 319.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，8.13-8.05(m，1H)，7.71-7.63(m，2H)，7.60(t，J＝1.1Hz，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.29(d，J＝1.1Hz，1H)，2.96(h，J＝6.9Hz，1H)，1.40(d，J＝7.0Hz，6H)。
化合物30：
5-(4-氟苯基)-6-异丙基-7-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑
Figure BDA0003090438170002101
步骤1.合成5-(4-氟苯基)-7-碘-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(C34)
如关于化合物1所述制备C34。在这种情况下，通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)进行纯化，得到产物。产量：712mg，74％。LCMS m/z 420.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78-12.69(m，1H)，8.02(t，J＝1.3Hz，1H)，7.57-7.43(m，4H)，7.34(t，J＝1.1Hz，1H)，7.08(t，J＝0.8Hz，1H)，3.04(m，J＝7.2Hz，1H)，1.33(d，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2.合成5-(4-氟苯基)-6-异丙基-7-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(30)
如关于化合物11所述由C34制备化合物30。在这种情况下，通过Si-胺柱筒上的色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷，之后0-10％甲醇/二氯甲烷)进行纯化。产量：18.1mg，20％。LCMS m/z 372.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，8.05(t，J＝1.3Hz，1H)，8.00(t，J＝1.1Hz，1H)，7.71-7.60(m，2H)，7.58-7.48(m，2H)，7.08(t，J＝0.8Hz，1H)，3.83-3.66(m，1H)，3.25(s，3H)，1.26(d，J＝7.2Hz，6H)。
化合物31：
(E)-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙-2-烯酸
Figure BDA0003090438170002102
步骤1.合成5-(4-氟苯基)-6-异丙基-7-[(E)-3-甲氧基-3-氧代-丙-l-烯基]吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(C35)
向S4(452mg，1.0mmol)于甲苯(2mL)和氯仿(2mL)中的溶液中添加3，3-二甲氧基丙酸甲酯(178μL，1.3mmol)，并随后添加甲磺酸(102μL，1.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，并将温度增加到50℃并搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤混合物，并在相分离器上分离有机相。将有机相真空浓缩，随后通过硅胶色谱(梯度：0-5％EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到产物。产量：338mg，63％。LCMS m/z512.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，8.45-8.37(m，1H)，8.19(d，J＝15.9Hz，1H)，7.69-7.36(m，9H)，7.32(d，J＝0.8Hz，1H)，6.39(d，J＝15.9Hz，1H)，5.55(s，2H)，3.78(s，3H)，3.16(m，J＝7.2Hz，1H)，1.35(d，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2.合成(E)-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙-2-烯酸(31)
向5-(4-氟苯基)-6-异丙基-7-[(E)-3-甲氧基-3-氧代-丙-1-烯基]吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯C35(360mg，0.7mmol)于THF(3.4mL)中的溶液中添加氢氧化钠(1.8mL，2M，3.6mmol)于水(1.7mL)中的溶液。添加MeOH(5.9mL)，并且将混合物在室温下搅拌3小时。将反应倒入1M HCl中，并用EtOAc萃取。将合并的有机提取物经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行硅胶色谱(0-10％甲醇/二氯甲烷)，得到产物。产量：67.2mg，26％。LCMS m/z 364.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.76(s，1H)，12.07(s，1H)，8.14(d，J＝15.8Hz，1H)，8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.88(t，J＝1.1Hz，1H)，7.65-7.45(m，4H)，7.11(d，J＝1.0Hz，1H)，6.36(d，J＝15.8Hz，1H)，3.22-3.02(m，1H)，1.34(d，J＝7.2Hz，6H。
化合物32：
3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸
Figure BDA0003090438170002121
步骤1.合成5-(4-氟苯基)-6-异丙基-7-[(E)-3-甲氧基-3-氧代-丙-1-烯基]吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(C35)
向溶解于二氯甲烷(1L)中的5-(4-氟苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(122g，282mmol)的溶液中添加3，3-二甲氧基丙酸甲酯(42mL，296mmol)和三氟乙酸(140mL，1.8mol)。将反应物在50℃下搅拌过夜。随后添加另外0.1当量的3，3-二甲氧基丙酸甲酯，并将混合物在50℃下再搅拌6小时。将反应混合物浓缩成油，随后用二氯甲烷稀释。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到呈黄色油状的产物，所述黄色油未经进一步纯化即进展到下一步骤。产量：140g，81％。LCMS m/z512.3[M+H]+。
步骤2.合成3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸甲酯(C36)
将5-(4-氟苯基)-6-异丙基-7-[(E)-3-甲氧基-3-氧代-丙-1-烯基]吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯C35(140g)于甲醇(1.5L)和EtOAc(1.5L)中的溶液平均分为3批。将10％钯/碳(18g，16.9mmol)于EtOAc中的浆液添加到每一批中。使混合物脱气(通过抽真空)，然后使用氢气囊(每次反应2个气囊)置于氢气气氛下。在4小时后，补充氢气囊，并将混合物在室温下搅拌过夜。再次补充氢气囊，并将反应物再搅拌过夜。将混合物用氮气吹扫，随后通过
Figure BDA0003090438170002122
过滤，用甲醇和EtOAc洗涤。将合并的有机滤液真空浓缩。用EtOAc稀释引起沉淀形成，所述沉淀被过滤掉并在40℃下真空干燥，得到产物。产量：79g，72％。LCMS m/z 380.2[M+H]+。
替代性合成3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸甲酯(C36)
向配备有磁性搅拌棒、滴液漏斗和回流冷凝器的2L三颈圆底烧瓶中的5-(4-氟苯基)-6-异丙基-7-[(E)-3-甲氧基-3-氧代-丙-1-烯基]吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯C35(49.2g，96.1mmol)于EtOH(1L)中的溶液中添加10％Pd/碳(10g，9.397mmol)催化剂。随后在室温下逐滴添加三乙基硅烷(155mL，970.4mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时。反应物经
Figure BDA0003090438170002131
塞过滤。将硅藻土塞用EtOH洗涤，并将滤液在真空中蒸发，得到淡黄色油。将油溶解于二氯甲烷中，并经硅胶塞过滤。用二氯甲烷洗脱塞以洗脱残余硅烷基副产物，随后用50％EtOAc/二氯甲烷洗脱产物。将滤液真空蒸发，得到呈白色固体状的产物(30.9g，85％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.93(s，1H)，8.04(d，J＝1.3Hz，1H)，7.55(t，J＝1.1Hz，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.13(t，J＝0.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.37-3.21(m，2H)，3.09(m，J＝7.2Hz，1H)，2.87-2.64(m，2H)，1.33(d，J＝7.2Hz，6H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-112.83。
步骤3.合成3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(32)
将LiOH水溶液(183mL，2.5M，458mmol)添加到C36(35.8g，91.4mmol)于THF(336mL)和甲醇(336mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，将体积减少到～400mL。添加1M NaOH(400mL)，并且用二氯甲烷(2×500mL)洗涤水层。随后通过添加6MHCl溶液将水层酸化到～pH 3-4，随后用EtOAc(2×800mL)萃取。将EtOAc层合并，并经硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-10％甲醇/二氯甲烷)以4个批次纯化，随后真空浓缩，得到呈泡沫状的产物。添加少量EtOAc引起沉淀形成，所述沉淀被过滤并真空干燥，得到呈灰白色固体状的产物。产量：40.2g，66％。LCMS m/z 366.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，12.22(s，1H)，7.94(d，J＝1.0Hz，1H)，7.52-7.39(m，5H)，7.00(d，J＝1.1Hz，1H)，3.13(dd，J＝9.5，6.6Hz，2H)，3.02(m，J＝7.2Hz，1H)，2.63-2.53(m，2H)，1.25(d，J＝7.2Hz，6H)。
替代性制备3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(32)
经1分钟在27℃下向C36(1237g，3.3mol)于甲醇(5L)中的浆液中添加45％KOH(760mL，8.9mol)于水(2.7L)中的混合物[放热至40℃]。将混合物加热到46-49℃持续3小时。随后将混合物冷却到14℃，然后经3分钟用乙酸(560mL，9.8mol)处理。将所得浆液用水(1.4L)稀释，随后在～20℃下搅拌过夜，之后过滤。将固体用水(2L)洗涤，并在50℃下的真空烘箱下干燥，得到呈灰白色固体状的产物(1173g，3.2mol，98％)。
化合物33：
1-[[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]环丙烷甲酸
Figure BDA0003090438170002141
步骤1.合成5-(4-氟苯基)-6-异丙基-7-((1-(甲氧羰基)环丙基)甲基)吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(C37)
向S4(325mg，0.7mmol)于二氯甲烷(950μL)中的溶液中添加甲磺酸(73μL，1.1mmol)，之后添加1-甲酰基环丙烷甲酸甲酯(233mg，1.8mmol)和三乙基硅烷(360μL，2.3mmol)。将混合物在50℃下加热过夜。将反应混合物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，并搅拌5分钟。分离有机相，通过相分离器，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(梯度：0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。LCMS m/z 540.4[M+1]+。104mg，26％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.34(d，J＝0.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.60-7.51(m，4H)，7.49-7.38(m，5H)，7.13(d，J＝0.9Hz，1H)，5.51(s，2H)，3.69(s，3H)，3.22-3.09(m，1H)，1.17(d，J＝7.2Hz，6H)，1.05(q，J＝3.9Hz，2H)，0.68(q，J＝4.0Hz，2H)。
步骤2.合成1-[[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]环丙烷甲酸(33)
使用关于化合物17所述的方法由C37制备化合物33。产量：50.6mg，66％。LCMS m/z392.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，12.31(s，1H)，7.94(d，J＝1.0Hz，1H)，7.53-7.39(m，5H)，6.93(d，J＝1.1Hz，1H)，3.44(s，2H)，3.13(m，J＝7.1Hz，1H)，1.20-1.12(m，6H)，1.04(q，J＝3.6Hz，2H)，0.67(q，J＝3.8Hz，2H)。
化合物34、化合物35和化合物36：
6-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(34)、6-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸，[对映异构体-1](35)6-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸，[对映异构体-2](36)
Figure BDA0003090438170002151
步骤1和2.合成6-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(34)
使用关于化合物33所述的相同方法，由S4以两个步骤制备化合物34。34以6-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸的外消旋混合物形式获得。产量：246mg，77％。LCMS m/z 432.54[M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.56(s，1H)，12.09(s，1H)，7.94(s，1H)，7.71(s，1H)，7.53-7.25(m，4H)，7.00(s，1H)，3.85(m，J＝9.3Hz，1H)，3.00(dp，J＝37.6，7.8，7.2Hz，2H)，2.76(dt，J＝21.4，10.5Hz，2H)，2.37(dd，J＝16.8，8.4Hz，4H)，1.23(dd，J＝7.2，2.4Hz，6H)。
步骤3.制备6-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸，[对映异构体-1](35)和6-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸，[对映异构体-2](36)
化合物34分离成其组成对映异构体化合物35和化合物36通过超临界流体色谱法[柱：Daicel Chiralpak AD-H IC柱，20×250mm；流动相：40％EtOH(含5mM氨)/60％二氧化碳；流速80mL/分钟]进行。
第一洗脱对映异构体为35[对映异构体-1]。产量：26.8mg，22％。LCMS m/z 432.3[M+H]+。
第二洗脱对映异构体为36[对映异构体-2]产量：20.7mg，17％。LCMS m/z 432.3。
化合物37：
3-[5-[3-(二氟甲基)苯基]-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(37)
Figure BDA0003090438170002171
步骤1-5.合成5-(3-(二氟甲基)苯基)-6-异丙基吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(C44)
使用关于制备S11所述的方法由C1制备化合物C44。在步骤3中使用BrettPhos PdG4作为催化剂，以获得C41和C42的混合物。在环化步骤4中去除THP保护基。
步骤6.合成(E)-5-(3-(二氟甲基)苯基)-6-异丙基-7-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(C45)
如关于化合物32所述制备C45。LCMS m/z 544.3[M+H]+。
步骤7和8.合成3-[5-[3-(二氟甲基)苯基]-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(37)
使用如关于化合物32所述的方法由C45以两个步骤制备化合物37。产量：17mg，22％(经2个步骤)。LCMS m/z 398.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，12.32(s，1H)，7.96(d，J＝1.0Hz，1H)，7.81-7.73(m，2H)，7.65-7.57(m，2H)，7.51(t，J＝1.1Hz，1H)，7.30-7.00(m，2H)，3.19-3.10(m，2H)，3.01(m，J＝7.2Hz，1H)，2.62-2.56(m，2H)，1.26(d，J＝7.1Hz，6H)。
化合物38：
3-[5-(3，4-二氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(38)
Figure BDA0003090438170002181
步骤1.合成5-溴-6-碘-1H-吲唑-1-甲酸苄酯(C46)
使用制备S4中所述的方法由C7和CBz-Cl制备化合物C46。
步骤2和3.合成5-溴-6-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-1H-吲唑-1-甲酸苄酯(C48)
使用制备S1中所述的方法由C46以两个步骤制备化合物C48。在这种情况下，使用tBuXPhos Pd G3作为步骤2中的催化剂。
步骤4.合成(E)-5-(3，4-二氟苯基)-6-异丙基-7-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-l(5H)-甲酸苄酯(C50)
如关于化合物17(三氟乙酸和三乙基硅烷)所述，使用1，2-二氯乙烷作为溶剂来制备化合物C50。产物无需进一步纯化即推进到下一步骤。产量：124mg，45％。LCMS m/z 530.4[M+H]+。
步骤5.合成3-(5-(3，4-二氟苯基)-6-异丙基-l，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)丙酸甲酯(C51)
向C50(114mg，0.3mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加钯/碳(46mg，5％w/w，0.02mmol)和甲酸铵(160mg，2.5mmol)。将混合物在50℃下加热2小时。将混合物冷却到室温并再搅拌12小时。通过硅胶色谱(梯度：0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。产量：38mg，42％。LCMS m/z 400.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.21(d，J＝13.2Hz，1H)，8.07(d，J＝1.1Hz，1H)，7.63-7.45(m，2H)，7.16-6.99(m，1H)，6.83-6.61(m，2H)，4.59(d，J＝13.1Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.42(t，J＝8.2Hz，2H)，1.49(dt，J＝13.1，6.6Hz，1H)，0.81(d，J＝6.5Hz，6H)。
步骤6.合成3-[5-(3，4-二氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(38)
使用关于化合物16所述的水解方法，实现由C51制备38。产量：26mg，59％。LCMS m/z 384.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.94(d，J＝1.0Hz，1H)，7.85(t，J＝1.1Hz，1H)，7.34(dt，J＝9.9，8.7Hz，1H)，7.20(ddd，J＝10.4，7.0，2.5Hz，1H)，7.11(dddd，J＝8.3，4.0，2.5，1.6Hz，1H)，7.07(d，J＝1.1Hz，1H)，3.36(t，J＝7.3Hz，2H)，3.08(hept，J＝7.2Hz，1H)，2.81(t，J＝7.2Hz，2H)，1.33(d，J＝7.2Hz，6H)。
化合物39：
1-[[6-异丙基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]环丙烷甲酸(39)
Figure BDA0003090438170002201
步骤1-3.制备6-异丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(C54)
如关于制备S11所述制备化合物C54。LCMS m/z 478.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.37(d，J＝0.8Hz，1H)，8.29-8.25(m，1H)，7.99-7.84(m，4H)，7.59-7.52(m，2H)，7.49-7.34(m，4H)，6.73-6.67(m，1H)，5.52(s，2H)，2.94(m，J＝6.8Hz，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤4-5.制备1-[[6-异丙基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]环丙烷甲酸(39)
使用关于化合物33所述的方法，由C54和1-甲酰基环丙烷甲酸甲酯制备化合物39。在这种情况下，氢氧化钠用作酯水解步骤的碱。LCMS m/z 442.2[M+H]+ 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，12.30(s，1H)，7.99-7.90(m，2H)，7.90-7.74(m，3H)，7.49(t，J＝1.1Hz，1H)，6.96(d，J＝1.1Hz，1H)，3.45(s，2H)，3.12(m，J＝7.2Hz，1H)，1.16(d，J＝7.1Hz，6H)，1.05(d，J＝3.6Hz，2H)，0.70(d，J＝3.7Hz，2H)。
化合物40：
3-[6-异丙基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(40)
Figure BDA0003090438170002211
使用与关于化合物16所述类似的方法制备化合物40。在这种情况下，在最终酯水解步骤中使用氢氧化钠代替氢氧化锂。LCMS m/z 416.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，12.27(s，1H)，7.99-7.72(m，5H)，7.52(t，J＝1.1Hz，1H)，7.05(d，J＝1.1Hz，1H)，3.20-3.09(m，2H)，3.00(m，J＝7.1Hz，1H)，2.63-2.55(m，2H)，1.26(d，J＝7.1Hz，6H)。
化合物41：
3-(6-异丙基-5-苯基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)丙酸(41)
Figure BDA0003090438170002212
将异丙醇(3mL)添加到含叔丁醇钠(80mg，0.8mmol)、BrettPhos钯环Gen 1(60mg，0.08mmol)和3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸32(100mg，0.3mmol)的氮气吹扫小瓶中。将混合物在150℃下在微波条件下加热210分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，并用50％饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过硅胶色谱(梯度：0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，之后伴随MP-TMT清除剂树脂搅拌产物，得到呈淡黄色油状的产物。产量：43.5mg，45％。LCMS m/z 348.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.59(s，1H)，12.24(s，1H)，7.95(d，J＝0.9Hz，1H)，7.66-7.51(m，3H)，7.50-7.47(m，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.02(d，J＝1.1Hz，1H)，3.19-3.08(m，2H)，3.07-2.96(m，1H)，2.64-2.54(m，2H)，1.26(d，J＝7.2Hz，6H)。
化合物42：
6-异丙基-5-苯基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲腈(42)
Figure BDA0003090438170002221
步骤1-2.合成6-异丙基-5-苯基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑(C59)
如制备S1中所述由C2制备化合物C59。LCMS m/z 276.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，7.96(t，J＝1.3Hz，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.57-7.51(m，2H)，7.50-7.44(m，2H)，7.17(s，1H)，6.48(d，J＝0.8Hz，1H)，2.96(m，J＝6.8Hz，1H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤3.合成6-异丙基-5-苯基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲腈(42)
使用关于化合物10所述的方法由C59制备化合物42。24mg，23％。LCMS m/z 301.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，8.13-8.06(m，1H)，7.77-7.53(m，6H)，7.34-7.26(m，1H)，3.07-2.90(m，1H)，1.39(dd，J＝6.9，3.5Hz，6H)。
化合物43：
6-异丙基-5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(43)
Figure BDA0003090438170002222
使用关于制备S1中的S1所述的方法由C2制备化合物43。在这种情况下，不需要单独的环化步骤，因为布赫瓦尔德偶联(Buchwald coupling)的中间产物在反应中自发环化。产量：377mg，53％。LCMS m/z 291.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.65(s，1H)，8.67(dd，J＝5.3，0.7Hz，1H)，7.99(t，J＝1.3Hz，1H)，7.57(t，J＝1.1Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43-7.31(m，2H)，6.56(d，J＝0.9Hz，1H)，3.11(m，J＝6.8Hz，1H)，2.60(s，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。
化合物44：
6-异丙基-5-(间甲苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲腈(44)
Figure BDA0003090438170002231
步骤1.合成6-异丙基-5-(间甲苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(C60)
使用关于制备S1所述的方法以两个步骤由C2制备化合物C60。产量：470mg，64％。LCMS m/z 290.2.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，7.95(t，J＝1.3Hz，1H)，7.53(t，J＝1.2Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.22(m，2H)，7.18-7.15(m，1H)，6.47(d，J＝0.9Hz，1H)，2.96(m，J＝6.7Hz，1H)，2.42(s，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤2.合成6-异丙基-5-(间甲苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲腈(44)
使用关于化合物10所述的方法由化合物C60制备化合物44。产量：34.3mg，27％。LCMS m/z 315.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，8.09(t，J＝1.3Hz，1H)，7.60(t，J＝1.1Hz，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，2.98(m，J＝6.9Hz，1H)，2.44(s，3H)，1.40(dd，J＝7.0，3.1Hz，6H)。
化合物45：
5-(3-氯苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲腈(45)
Figure BDA0003090438170002241
步骤1.合成6-溴-N-(3-氯苯基)-1H-吲唑-5-胺(C62)
使用关于制备S1中的C3的制备所述的方法由C61和1-氯-3-碘-苯制备化合物C62产量：89mg，12％。LCMS m/z 322.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.16(s，1H)，8.06(t，J＝1.3Hz，1H)，7.93(t，J＝1.3Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.17-7.04(m，1H)，6.72-6.65(m，1H)，6.66-6.57(m，2H)。
步骤2和3.合成5-(3-氯苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(C64)
使用用于制备S1中的化合物S1的方法制备化合物C64。产量：33mg，41％。LCMS m/z310.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.86(s，1H)，8.06(s，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.44(td，J＝1.9，0.6Hz，1H)，7.34(dt，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.31(t，J＝1.0Hz，1H)，6.50(t，J＝0.8Hz，1H)，3.12-2.88(m，1H)，1.29-1.20(m，6H)。
步骤4.合成5-(3-氯苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲腈(45)
使用关于化合物10所述的方法使用由化合物C64制备化合物45。产量：12.0mg，23％。LCMS m/z[M+H]+ 335.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，8.10(t，J＝1.3Hz，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.79-7.67(m，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.33(d，J＝0.9Hz，1H)，2.96(m，J＝7.0Hz，1H)，1.40(t，J＝7.2Hz，6H)。
化合物46和化合物47：
3-氟-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(46)和3-氟-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-7-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(47)
Figure BDA0003090438170002251
步骤1.合成3-氟-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H-吲唑-5-胺(C6S)
向C3(606mg，1.9mmol)于MeCN(50mL)中的溶液中添加乙酸(123μL，2.2mmol)和1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(793mg，2.2mmol)。将反应物在室温下搅拌40分钟。将混合物用二氯甲烷(150mL)稀释，并用水洗涤。使合并的有机层通过相分离器，随后真空浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。产量：228.5mg，36％。LCMS m/z 326.1[M+H]+ 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，8.16(d，J＝1.0Hz，1H)，7.43(d，J＝1.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.86(t，J＝9.0Hz，1H)，6.41(t，J＝7.3Hz，2H)，2.64(m，J＝6.8Hz，1H)，2.10(d，J＝1.9Hz，3H)，1.00(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤2.合成3-氟-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(C66)
如关于制备S1中的C3所述制备化合物C66。产量：187mg，85％。LCMS m/z 326.2[M+H]+ 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.85(s，1H)，8.04(t，J＝1.3Hz，1H)，7.48-7.26(m，4H)，6.51(dd，J＝2.3，0.7Hz，1H)，2.80(m，J＝6.8Hz，1H)，2.31(d，J＝2.0Hz，3H)，1.17(dd，J＝6.7，4.9Hz，6H)。
步骤3.合成3-氟-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(46)
使用关于化合物1所述的方法由化合物C66制备化合物46。产量：61.5mg，25％。LCMS m/z 452.1[M+H]+ 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(s，1H)，8.10(dd，J＝1.6，1.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝6.9，2.6Hz，1H)，7.44-7.36(m，1H)，7.32(t，J＝8.9Hz，1H)，7.19(d，J＝1.0Hz，1H)，2.94(m，J＝7.1Hz，1H)，2.31(d，J＝2.0Hz，3H)，1.33(dd，J＝7.2，2.6Hz，6H)。
步骤4.合成3-氟-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-7-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(47)
使用关于化合物11所述的方法由化合物46制备化合物47。产量：10.3mg，24％。LCMS m/z 404.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ10.11(s，1H)，8.13(d，J＝1.1Hz，1H)，7.97(d，J＝1.1Hz，1H)，7.30(d，J＝3.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝4.6，2.7Hz，1H)，7.20(t，J＝8.6Hz，1H)，3.83-3.63(m，1H)，3.23(s，3H)，2.40(d，J＝2.0Hz，3H)，1.36(dd，J＝7.2，1.1Hz，6H)。
化合物48和化合物49：
5-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-碘-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(48)和5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-8-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(49)
Figure BDA0003090438170002261
步骤1.合成5-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-碘-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(48)
1-碘吡咯烷-2，5-二酮(880mg，3.9mmol)逐份添加到5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑S1(1.3g，4.0mmol)于二氯甲烷(35mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应用1M硫代硫酸钠淬灭，随后添加水和二氯甲烷。使用相分离器分离有机相，随后真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。产量：921mg，53％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73(s，1H)，8.15(d，J＝1.5Hz，1H)，7.48-7.31(m，3H)，7.17(s，1H)，6.30(s，1H)，2.92(m，J＝6.8Hz，1H)，2.34(d，J＝2.0Hz，3H)，1.20(d，J＝6.7Hz，6H)。
步骤2.合成5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-8-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(49)
使用关于制备S5中的C10所述的方法制备化合物49。产量：29mg，50％。LCMS m/z322.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.65(s，1H)，7.94(s，1H)，7.38(dd，J＝10.8，7.1Hz，2H)，7.29(dt，J＝8.1，3.8Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.49(s，1H)，2.92(m，J＝6.7Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.33(d，J一1.9Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)。
化合物50：
8-氟-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(50)
Figure BDA0003090438170002271
步骤1.合成5-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-碘-6-异丙基-2-四氢吡喃-2-基-吡咯并[2，3-f]吲唑(C67)
将3，4-二氢-2H-吡喃(178μL，2.0mmol)和4-甲基苯磺酸(吡啶)(16μL，0.07mmol)添加到5-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-碘-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑48(278mg，0.6mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌48小时，随后添加饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷。在相分离器上分离有机相，并将混合物真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：EtOAc/庚烷)纯化，得到呈单一异构体的产物。产量：243mg，73％。LCMS m/z 518.3[M+H]+ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，7.52-7.19(m，3H)，7.06(s，1H)，6.24(s，1H)，5.76(dd，J＝9.7，2.6Hz，1H)，4.06-3.92(m，1H)，3.74(td，J＝11.1，4.5Hz，1H)，2.86(h，J＝6.8Hz，1H)，2.33(d，J＝1.8Hz，3H)，2.23-1.90(m，3H)，1.85-1.66(m，1H)，1.61(tt，J＝9.1，3.9Hz，2H)，1.22-1.12(m，7H)。
步骤2.合成8-氟-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-2-四氢吡喃-2-基-吡咯并[2，3-f]吲唑(C68)
向化合物C675-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-碘-6-异丙基-2-四氢吡喃-2-基-吡咯并[2，3-f]吲唑(710mg，1.4mmol)于THF(14mL)中并且冷却到-78℃的溶液中添加正丁基锂溶液(～548.8μL，2.5M，1.4mmol)。5分钟后，添加N-(苯磺酰基)-N-氟-苯磺酰胺(大约433mg，1.4mmol)于THF(9mL)中的溶液。在5分钟后，添加饱和NH4Cl水溶液，并将混合物升温到室温。添加水和二氯甲烷，并在相分离器上分离各相。通过硅胶色谱(洗脱剂：EtOAc/庚烷)纯化，得到产物，其直接用于下一步骤。产量：157mg，28％。LCMS m/z[M+H]+410.3。
步骤3.合成8-氟-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(50)
向化合物C688-氟-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-2-四氢吡喃-2-基-吡咯并[2，3-f]吲唑(17mg，0.04mmol)于EtOH(1mL)中的溶液中添加HCl(200μL，1M，0.2mmol)。在室温下搅拌30分钟后，添加饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷。在分离相上分离各相，并将有机层真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。产量：4mg，28％。LCMS m/z 326.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.00(d，J＝3.2Hz，1H)，7.37-7.17(m，3H)，7.01(s，1H)，6.53(s，1H)，2.96(m，J＝6.8Hz，1H)，2.37(d，J＝2.0Hz，3H)，1.25(d，J＝6.8Hz，6H)。
化合物51：
3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-8-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(51)
Figure BDA0003090438170002291
步骤1.合成5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-8-甲基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸酯(C69)
如关于制备S2中的化合物S2所述由化合物49制备化合物C69。产量：200mg，78％。LCMS m/z 456.3[M+H]+。
步骤2-4.合成3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-8-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(51)
根据制备化合物32的方法由化合物C69以三个步骤制备化合物51。在这种情况下，在最终水解步骤中使用氢氧化钠代替氢氧化锂。产量：77.7mg，79％。LCMS m/z 394.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，12.28(s，1H)，7.91(s，1H)，7.42-7.27(m，2H)，7.22(dt，J＝7.9，3.6Hz，1H)，6.76(s，1H)，3.30-3.12(m，2H)，3.05(m，J＝7.2Hz，1H)，2.60-2.53(m，2H)，2.32(d，J＝1.8Hz，3H)，1.23(d，J＝7.1Hz，6H)。
化合物52：
3-[8-氟-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(52)
Figure BDA0003090438170002301
步骤1.合成8-氟-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(C72)
将氢化钠(21mg，0.5mmol)添加到8-氟-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑50(167mg，0.3mmol)于THF(1.4mL)中的溶液中并搅拌30分钟。添加(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苄酯(250mg，1.0mmol)，并使反应物搅拌2小时。将反应物真空浓缩，随后通过硅胶色谱(洗脱剂：EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。产量：125mg，82％。LCMS m/z460.3[M+H]+。
步骤2-4.合成3-[8-氟-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(52)
根据关于制备化合物32所概述的方法由C72以三个步骤制备化合物52。在这种情况下，在最终水解步骤中使用氢氧化钠代替氢氧化锂。产量：73.5mg，72％。LCMS m/z 398.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.97(d，J＝3.2Hz，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.21(t，J＝4.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，3.09(q，J＝7.2Hz，1H)，2.78-2.61(m，2H)，2.36(d，J＝1.9Hz，3H)，1.31(dd，J＝7.1，1.7Hz，6H)。
化合物53：
3-[8-氟-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(53)
Figure BDA0003090438170002311
步骤1.合成5-(4-氟苯基)-8-碘-6-异丙基-2-四氢吡喃-2-基-吡咯并[2，3-f]吲唑(C75)
使用关于制备化合物48所述的方法由S3制备化合物C75。产量：1.6g，76％。LCMSm/z 504.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，7.55(dd，J＝8.4，4.9Hz，2H)，7.47(t，J＝8.4Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.26(s，1H)，5.85-5.69(m，1H)，4.11-3.89(m，1H)，3.89-3.61(m，1H)，2.86(hept，J＝6.6Hz，1H)，2.22-1.88(m，3H)，1.81-1.50(m，3H)，1.19(dd，J＝7.0，3.5Hz，7H)。
步骤2-3.合成8-氟-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(C77)
使用关于化合物50所述的方法由C75以两个步骤制备化合物C77。产量：349mg，68％。LCMS m/z 311.1[M+H]+。
步骤4.合成8-氟-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(C78)
使用制备S2中所述的方法由化合物C77制备化合物C78。产量：380mg，98％。LCMSm/z 446.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，7.66-7.35(m，9H)，7.21(s，1H)，6.70(s，1H)，5.49(s，2H)，2.93(q，J＝7.0Hz，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤5-7.3-[8-氟-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(53)
使用关于化合物32所述的方法由化合物C78以三个步骤制备化合物53。在这种情况下，在最终步骤中使用氢氧化钠代替氢氧化锂。产量：118.3mg，76％。LCMS m/z 384.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.07(s，1H)，12.31(s，1H)，8.03(d，J＝3.3Hz，1H)，7.55-7.32(m，4H)，6.83(s，1H)，3.24-3.12(m，3H)，3.00(h，J＝7.2Hz，1H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H)，1.25(d，J＝7.1Hz，6H)。
化合物54：
3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(54)
Figure BDA0003090438170002321
使用关于化合物32所述的方法由S5以三个步骤制备化合物54。在这种情况下，在步骤1中使用甲磺酸代替三氟乙酸(如关于合成C35以制备化合物31所述)。产量：19.8mg，85％。LCMS m/z 394.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18(d，J＝27.5Hz，2H)，7.45-7.32(m，3H)，7.26(dt，J＝8.3，3.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，3.11(t，J＝8.1Hz，2H)，2.98(m，J＝7.2Hz，1H)，2.61-2.53(m，1H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)，1.25(t，J＝6.4Hz，6H)。
化合物55：
3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-1-甲基-环丁烷甲酸(55)
Figure BDA0003090438170002331
步骤1.合成5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-7-(3-甲氧羰基-3-甲基-环丁基)-3-甲基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(C83)
使用如制备化合物33中所述的用于制备C37的相同方法由S5制备化合物C83。所述产物直接用于下一步骤。产量：271mg，96％。LCMS m/z582.3[M+H]+。
步骤2和3. 3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-1-甲基-环丁烷甲酸(55)
使用用于化合物32的相同方法由C83以两个步骤制备化合物55。在这种情况下，Cbz保护基的去除是在氢化步骤中发生的唯一转化。使用氢氧化钠代替氢氧化锂用于最终水解步骤。获得呈顺式/反式异构体的5∶1混合物的产物。LCMS m/z434.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，7.76(s，1H)，7.44-7.32(m，2H)，7.32-7.16(m，1H)，6.90(d，J＝7.3Hz，1H)，4.17-3.79(m，1H)，2.91(m，J＝7.0Hz，1H)，2.70(d，J＝9.8Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.32(d，J＝1.8Hz，3H)，1.58(d，J＝7.4Hz，3H)，1.23(dd，J＝7.1，4.2Hz，6H)。
化合物56、化合物57和化合物58：
6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(56)、6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸，[对映异构体-1](57)、6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸，[对映异构体-2](58)
Figure BDA0003090438170002341
步骤1.合成6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(56)
使用关于合成化合物34所述的方法由S5以三个步骤制备化合物56。在这种情况下，在还原偶联步骤之后，通过另外的氢化步骤去除Cbz保护基。在最后一个步骤中，使用氢氧化钠代替氢氧化锂进行酯水解。获得呈外消旋混合物的产物。产量：520.6mg。LCMS m/z460.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.07(d，J＝19.7Hz，3H)，7.62(s，1H)，7.43-7.30(m，2H)，7.25(s，1H)，6.88(s，1H)，3.84(q，J＝9.2Hz，1H)，3.03(q，J＝8.5Hz，1H)，2.91(q，J＝7.2Hz，1H)，2.75(dt，J＝21.5，10.3Hz，2H)，2.42-2.19(m，10H)，1.29-1.16(m，6H)。
步骤2.制备6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸，[对映异构体-1](57)和6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸，[对映异构体-2](58)
通过手性SFC分离将外消旋混合物56(500mg，1.1mmol)分离成组成对映异构体。柱：Phenomenex Cellulose-2，20×250mm流动相：40％MeOH(5mM氨)、60％CO2。流速：75mL/分钟。
化合物(57)为第一洗脱对映异构体[对映异构体-1]：6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸。产量：178.8mg，68％。LCMS m/z 460.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，7.62(s，1H)，7.36(q，J＝7.2，5.3Hz，2H)，7.26(s，1H)，6.88(s，1H)，3.85(m，J＝9.1Hz，1H)，3.03(m，J＝8.5Hz，1H)，2.92(m，J＝7.4Hz，1H)，2.75(dt，J＝21.9，10.8Hz，2H)，2.35(d，J＝23.9Hz，9H)，1.23(dt，J＝6.6，3.0Hz，6H)。
化合物(58)为第二洗脱对映异构体[对映异构体-2]：6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸产量：198mg，76％。LCMS m/z 460.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，7.62(s，1H)，7.36(q，J＝7.2，5.3Hz，2H)，7.26(s，1H)，6.88(s，1H)，3.85(m，J＝9.1Hz，1H)，3.03(m，J＝8.5Hz，1H)，2.92(m，J＝7.4Hz，1H)，2.75(dt，J＝21.9，10.8Hz，2H)，2.35(d，J＝23.9Hz，9H)，1.23(dt，J＝6.6，3.0Hz，6H)。
化合物59：
6-[8-氟-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(59)
Figure BDA0003090438170002361
由化合物C13以7个步骤制备化合物59。使用关于化合物53所述的方法制备中间物C90。随后，如关于化合物34所述以两个步骤将化合物C90转化成化合物59。通过反相色谱(柱：C18；梯度：乙腈/水(含0.1％TFA))纯化，得到呈外消旋混合物的化合物59。产量：5.8mg，26％。LCMS m/z 478.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.26(q，J＝8.0，7.2Hz，2H)，7.19(d，J＝4.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.05-3.89(m，1H)，3.16-2.92(m，2H)，2.66(dt，J＝30.5，10.9Hz，2H)，2.57-2.43(m，6H)，2.36(s，6H)，1.31(dt，J＝7.2，2.6Hz，6H)。
化合物60：
5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(60)
参见S6制备
化合物61：
5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲腈(61)
Figure BDA0003090438170002371
使用关于化合物10所述的方法，由化合物60(也称为“S6”)制备化合物61。产量：5.7mg，3％。LCMS m/z 361.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，8.10(t，J＝1.2Hz，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.62(t，J＝1.1Hz，1H)，7.54(t，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝1.1Hz，1H)，3.92(dd，J＝11.5，4.0Hz，2H)，3.23(t，J＝11.3Hz，2H)，2.92-2.80(m，1H)，2.11(qd，J＝12.5，4.3Hz，2H)，1.82(d，J＝11.2Hz，2H)。
化合物62：
5-(4-氟苯基)-7-甲磺酰基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(62)
Figure BDA0003090438170002372
步骤1.合成5-(4-氟苯基)-3，7-二碘-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(C92)
使用关于化合物1所述的方法由S6制备化合物C92。所需产物以与起始物质不可分离的混合物(C92与S6的比率2∶1)获得。将混合物携带到下一步骤，而不进一步尝试纯化。
步骤2.合成5-(4-氟苯基)-7-甲磅酰基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(62)
使用关于化合物11所述的方法由C92制备化合物62。在Si-胺柱(梯度：0-10％甲醇/二氯甲烷)进行纯化，得到产物。产量：14.7mg，18％。LCMS m/z 414.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，8.06(t，J＝1.1Hz，1H)，8.01(t，J＝1.1Hz，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.55(t，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝1.1Hz，1H)，3.83(dd，J＝11.3，3.9Hz，2H)，3.77-3.64(m，1H)，3.28(s，3H)，3.24(t，J＝11.2Hz，2H)，1.99-1.82(m，2H)，1.69(d，J＝12.2Hz，2H)。
化合物63：
7-氯-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(63)
Figure BDA0003090438170002381
步骤1和2.合成5-(4-氟苯基)-1-四氢吡喃-2-基-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f](C94)
使用制备S11中关于由C19合成C21所概述的方法所由C39以两个步骤制备化合物C94。在这种情况下，4-氟苯胺用作胺化步骤中的试剂。产量：8.74g LCMS m/z 420.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.90(d，J＝0.9Hz，1H)，7.60(t，J＝1.0Hz，1H)，7.35-7.23(m，2H)，7.24-7.14(m，2H)，7.12(t，J＝1.0Hz，1H)，6.42(t，J＝0.8Hz，1H)，5.69(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，4.01-3.80(m，3H)，3.77-3.64(m，1H)，3.40-3.22(m，2H)，2.83-2.65(m，1H)，2.64-2.45(m，1H)，2.18-1.98(m，2H)，1.92-1.54(m，7H)。
步骤3.合成7-氯-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(63)
在室温下向5-(4-氟苯基)-1-四氢吡喃-2-基-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑C94(61mg，0.14mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(22mg，0.2mmol)。在30分钟后，将混合物在50℃下用4-甲基苯磺酸一水合物(50mg，0.3mmol)、甲醇(1mL)和水(0.1mL)处理1小时。将混合物蒸发，并将残余物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中。在用另外的二氯甲烷萃取后，蒸发有机相，并通过硅胶色谱(梯度：0-60％EtOAc/庚烷)纯化残余物。将产物悬浮于MTBE中并过滤，得到呈白色固体状的产物。16.5mg.LCMS m/z370.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.95(s，1H)，8.07(s，1H)，7.63(s，1H)，7.34(ddd，J＝9.4，6.6，4.5Hz，4H)，7.20(d，J＝1.1Hz，1H)，4.05(dd，J＝11.6，4.4Hz，2H)，3.49-3.21(m，2H)，3.02-2.77(m，1H)，2.47(qd，J＝12.6，4.5Hz，2H)，1.65(d，J＝13.6Hz，2H)。
化合物64：
3-[5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(64)
Figure BDA0003090438170002391
步骤1和2.合成3-[5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸乙酯(C95)
向S10于CHCl3(1.2mL)和甲苯(1.2mL)中的溶液中添加3，3-二乙氧基丙酸乙酯(470mg，2.5mmol)、三乙基硅烷(395μL，2.5mmol)和甲磺酸(160μL，2.5mmol)。将混合物在50℃下加热2天。将混合物在二氯甲烷与饱和NaHCO3水溶液之间分配。收集有机相，过滤通过相分离器，并真空浓缩。所获得的产物为以下的混合物：5-(3，4-二氟苯基)-7-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯。LCMS m/z 588.2[M+H]+和不饱和产物和5-(3，4-二氟苯基)-7-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-丙-1-烯基]-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯。LCMS m/z 586.3[M+H]+。混合物不经进行进一步纯化即进展到下一步骤。
将来自步骤1的产物混合物(480mg)溶解于乙醇(10mL)中，并用氮气吹扫溶液。添加10％Pd/碳催化剂(45mg，0.04mmol)，并将溶液在氢气压力下搅拌28小时。将混合物通过硅胶垫过滤，并将滤液真空浓缩。通过硅胶快速色谱(梯度0-50％EtOAc/二氯甲烷)进行纯化，得到呈黄色固体状的产物。产量：300mg，81％。LCMS m/z 454.3[M+H]+。
步骤3.合成3-[5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(64)
将氢氧化钾添加到3-[5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸乙酯(300mg)于水(500μL)和乙醇(4.5mL)中的溶液中。使反应在室温下搅拌21小时。添加水和1M HCl。将混合物用CHCl3∶IPA(3∶1)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过反相色谱(柱：C18；0-5％EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到产物。产量：170mg，47％。LCMS m/z 426.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.10(s，1H)，7.62(s，1H)，7.53(q，J＝9.2Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.24(m，1H)，7.16(s，1H)，3.97(dd，J＝11.6，4.2Hz，3H)，3.37(t，J＝11.6Hz，3H)，3.26(m，2H)，3.03(t，J＝12.2Hz，1H)，2.75-2.66(m，2H)，2.04(m，2H)，1.75(d，J＝12.0Hz，2H)。
化合物65-74：
使用关于化合物33所述的方法，用适当的醛或酮试剂由中间体S10以两个步骤制备化合物65至74(参见表3)。使用手性SFC分离异构体或立体异构体的混合物。
表3.化合物65-74的制备方法、结构和物理化学数据
Figure BDA0003090438170002401
Figure BDA0003090438170002411
Figure BDA0003090438170002421
Figure BDA0003090438170002431
Figure BDA0003090438170002441
表3脚注：
1.通过手性SFC纯化分离顺式/反式异构体的混合物。制备方法：DaicelChiralpak AD-H IC柱，20×250mm，流动相：30％MeOH(含5mM氨)70％CO2流速：75mL/分钟。
2.通过手性SFC将外消旋混合物分离成其组成对映异构体67和68。制备方法：Daicel Chiralpak AD-H IC柱，20×250mm，流动相：30％MeOH(5mM氨)70％CO2流速：80mL/分钟。化合物67为第一洗脱对映异构体。化合物68为第二洗脱对映异构体。
3.NaOH用作步骤2中的碱。
4.通过手性SFC将化合物69和70与混合物分离。制备方法：Daicel Chiralpak AD-H IC柱，20×250mm，流动相：40％MeOH(含5mM氨)60％CO2流速：75mL/分钟。化合物69为第一洗脱峰，并且化合物70为第二洗脱峰。
5.KOH用作步骤2中的碱。
6.制备方法：Daicel Chiralpak AD-H IC柱，20×250mm，流动相：40％EtOH(5mM氨)60％CO2流速：75mL/分钟。化合物72为第一洗脱峰，并且化合物71为第二洗脱峰。
7.通过手性SFC将化合物73和74与混合物分离。制备方法：Daicel Chiralpak AD-H IC柱，20×250mm，流动相：30％MeOH(5mM氨)70％CO2流速：75mL/分钟。化合物73为第一洗脱峰，并且化合物74为第二洗脱峰。
化合物75：
(1r，4r)-4-(5-(3，4-二氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)环己烷-1-甲酸(75)
Figure BDA0003090438170002451
步骤1.制备5-(3，4-二氟苯基)-7-碘-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(C96)
向化合物S10(1.0g，2.1mmol)于二氯甲烷(10.3mL)中的溶液中添加1-碘吡咯烷-2，5-二酮(490mg，2.1mmol)。使混合物在室温下搅拌1天。将混合物真空浓缩，并通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/二氯甲烷)纯化残余物，得到产物。产量：1.2g，97％。LCMS m/z614.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.29(s，1H)，8.15(d，J＝0.9Hz，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.47-7.35(m，4H)，7.21(ddd，J＝9.9，6.9，2.5Hz，1H)，7.14-7.11(m，1H)，7.10(d，J一1.0Hz，1H)，5.59(s，2H)，4.04(dd，J＝11.5，4.4Hz，2H)，3.42-3.32(m，2H)，3.02(tt，J＝12.4，3.6Hz，1H)，2.43(qdd，J＝12.5，7.5，4.5Hz，2H)，1.64-1.57(m，2H)。
制备有机锌试剂：
将Zn(214mg，3.3mmol)置于氮气下，并添加THF(2.1mL)，之后添加1，2-二溴乙烷(2μL，0.02mmol)。将混合物用热枪温热，随后添加4-碘环己烷甲酸乙酯(300mg，1.1mmol)(顺式/反式混合物)。使混合物在室温下搅拌4小时。薄层色谱指示碘化物的消耗，得到(4-乙氧羰基环己基)-碘-锌。
步骤2.合成5-(3，4-二氟苯基)-7-(4-乙氧羰基环己基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(C97)
将5-(3，4-二氟苯基)-7-碘-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(108mg，0.17mmol)、Pd(OAc)2(3.7mg，0.02mmol)和CPhos配体(11mg，0.03mmol)置于氮气下的小瓶中。添加THF(400μL)并在冰浴中冷却混合物。逐滴添加(4-乙氧羰基环己基)-碘-锌(650μL，0.4M，0.26mmol)，并将反应物温热至室温。添加另外一勺尖的Pd(OAc)2，并使混合物搅拌30分钟。通过反相色谱(柱：C18柱；梯度：MeCN/水(含0.1％TFA))纯化，得到产物。产量：29mg，27％。LCMS m/z 642.4[M+H]+。
步骤3. 4-[5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]环己烷甲酸(75)
使用用于制备化合物16的步骤3中所述的方法，由C97制备化合物75，得到呈独有的一种区位异构体的产物。基于使用所述试剂的文献研究，假定产物为反式异构体。参见《有机化学通讯(Org.Lett.)》2014，16，924。产量：3.6mg，16％。LCMS m/z 480.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.54(s，1H)，12.13(s，1H)，7.96(s，1H)，7.77-7.65(m，2H)，7.31(s，1H)，7.11(s，1H)，3.90(d，J＝10.6Hz，3H)，3.23(s，2H)，3.07(s，1H)，2.81(s，1H)，2.21(d，J＝13.1Hz，2H)，2.10(d，J＝15.1Hz，2H)，2.05-1.48(m，6H)。
化合物76-85：
使用关于化合物33所述的方法，由中间体S11和适当的酮、醛或烯醇醚以两个步骤制备化合物76-85(参见表4)。对所述方法的修改在表格和所附脚注中注明。使用手性SFC分离异构体或立体异构体的混合物。在一些制备中，在步骤2中使用替代碱，如KOH或NaOH。
表4.化合物76-85的制备方法、结构和物理化学数据
Figure BDA0003090438170002471
Figure BDA0003090438170002481
Figure BDA0003090438170002491
Figure BDA0003090438170002501
表4脚注：
1.通过手性SFC将化合物76分离成其组分对映异构体，得到化合物77(第一洗脱峰)和化合物78(第二洗脱峰)方法：Daicel Chiralpak AD-H IC柱，20×250mm，流动相：40％EtOH(5mM氨)60％CO2流速：75mL/分钟。
2.步骤2中使用NaOH。
3.通过手性SFC分离化合物79中所获得的两种化合物的混合物来获得化合物80和81。方法：Daicel Chiralpak AD-H IC柱，10×250mm，流动相：40％EtOH(5mM氨)60％CO2流速：15mL/分钟
4.获得呈反式/顺式(7∶1)混合物的产物。假定反式为主要异构体，因为所用的醛试剂具有反式区位化学。
5.通过手性SFC纯化化合物83来制备化合物84。方法：Daicel Chiralpak AD-H IC柱，20×250mm，流动相：40％IPA(5mM氨)60％CO2流速：75mL/分钟。
化合物86-108：
使用关于化合物17、32或33所述的方法，由中间体S9和适当的酮、醛、烯醇醚或缩醛以两或三个步骤制备化合物86-108(参见表5)。对这些方法的修改在表5和所附脚注中注明。使用手性SFC分离异构体或立体异构体的混合物。在一些制备中，在步骤2中使用替代碱，如KOH或NaOH。
表5.化合物86-106的制备方法、结构和物理化学数据
Figure BDA0003090438170002511
Figure BDA0003090438170002521
Figure BDA0003090438170002531
Figure BDA0003090438170002541
Figure BDA0003090438170002551
Figure BDA0003090438170002561
Figure BDA0003090438170002571
Figure BDA0003090438170002581
Figure BDA0003090438170002591
Figure BDA0003090438170002601
Figure BDA0003090438170002611
表5脚注：
1.通过将化合物90通过手性SFC分离成其组分对映异构体来制备化合物91和92。制备方法：DaicelChiralpakAD-HIC柱，20×250mm，流动相：40％MeOH(5mM氨)60％CO2流速：80mL/分钟。化合物91为第一洗脱峰[旋光度：[α]D，于MeOH中：1.87]。化合物92为第二洗脱峰[旋光度：[α]D，于MeOH中：-1.75]。
2.通过获得化合物91的单晶附加结构来确立化合物91和92的绝对立体化学。化合物91被确认为(2R，4r，6R)-6-(5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸。化合物92被确认为(2S，4s，6S)-6-(5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸。
3.由化合物93通过手性SFC分离成组成异构体来制备。制备方法：DaicelChiralpak AD-H IC柱，20×250mm，流动相：30％MeOH(5mM氨)70％CO2流速：80mL/分钟。作为第一洗脱峰获得化合物94，并且化合物95为第二洗脱峰。
4.通过将化合物97和98手性分离成其组成区位异构体来获得。制备方法：DaicelChiralpak AD-H IC柱，20×250mm，流动相：40％EtOH(5mM氨)60％CO2流速：80mL/分钟。化合物97为第一洗脱峰，并且通过NMR NOE实验确认为具有顺式区位化学。化合物98为第二洗脱峰。
5.通过分离外消旋混合物获得化合物99和100。制备方法：Daicel Chiralpak AD-H IC柱，20×250mm，流动相：40％EtOH(5mM氨)60％CO2。
6.在步骤2中使用NaOH。
7.通过手性SFC分离外消旋混合物来获得化合物101和102(两种反式对映异构体)。制备方法：Daicel Chiralpak AD-H IC柱，20×250mm，流动相：40％IPA(5mM氨)60％CO2。流速：75mL/分钟。
8.单晶x射线结构确认立体化学。
化合物107-121
使用关于化合物16或33所述的方法，由中间体S7和适当的酮、醛或缩醛以两或三个步骤制备化合物107-121(参见表6)。在使用这些方法的修改或替代方案的情况下，在表格和所附脚注中注明解释。使用手性SFC分离异构体或立体异构体的混合物。在一些制备中，在步骤2中使用替代碱，如KOH或NaOH。
表6.化合物107-121的制备方法、结构和物理化学数据
Figure BDA0003090438170002621
Figure BDA0003090438170002631
Figure BDA0003090438170002641
Figure BDA0003090438170002651
Figure BDA0003090438170002661
Figure BDA0003090438170002671
Figure BDA0003090438170002681
Figure BDA0003090438170002691
表6脚注：
1.NaOH用作步骤3中的碱。
2.通过手性SFC将外消旋化合物108分离成其组成对映异构体，得到化合物109和化合物110。制备方法：Daicel Chiralpak AD-H IC柱，20×250mm，流动相：40％IPA(5mM氨)60％CO2。流速：75mL/分钟。化合物109为第一洗脱峰[旋光度[α]D，于MeOH中：0.97]，并且化合物110为第二洗脱峰。[旋光度[α]D，于MeOH中：-1.13]。
3.通过获得化合物109的单晶x射线结构，确立化合物109和110的绝对立体化学。X射线结构数据参见表7。化合物109被确认为(2R，4r，6R)-6-(5-(4-氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸。对映异构体化合物110被确认为(2S，4s，6S)-6-(5-(4-氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸。
4.使用手性SFC将化合物112和113与组成异构体的混合物分离。制备方法：DaicelChiralpak AD-H IC柱，20×250mm，流动相：20％EtOH(含5mM氨)80％CO2。流速：80mL/分钟。
5.使用手性SFC将异构体的混合物分离成组分，得到化合物114(第一洗脱峰)和化合物115(第二洗脱峰)。制备方法：Daicel Chiralpak AD-H IC柱，20×250mm，流动相：20％EtOH(5mM氨)80％CO2。流速：80mL/分钟。相对结构分配基于NMR NOE实验。
6.经由使用手性SFC将混合物化合物116分离成组成异构体获得化合物117和118。制备方法：Daicel Chiralpak AD-H IC柱，20×250mm，流动相：20％EtOH(含5mM氨)80％CO2。流速：80mL/分钟。
7.关于化合物75，使用锌试剂。
8.步骤1：将三氟甲磺酸铋(110mg，0.18mmol)添加到5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯S7(435mg，0.93mmol)和环己-2-烯-1-酮(230μL，2.4mmol)于乙腈(7mL)和MeOH(700μL)中的搅拌悬浮液中，并使混合物在50℃下搅拌30分钟。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3洗涤，干燥并浓缩，得到5-(4-氟苯基)-7-(3-氧代环己基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(产量：360mg，63％)。步骤2：向5-(4-氟苯基)-7-(3-氧代环己基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(240mg，0.4mmol)于MeOH(5mL)和二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加碳酸钾(220mg，1.6mmol)，并将混合物搅拌20分钟。过滤混合物，加以浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤并通过相分离器过滤，并干燥，得到3-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]环己酮(产量：160mg，91％)。
化合物122：
6-[5-(4-氟苯基)-6-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(122)
Figure BDA0003090438170002711
步骤1.合成3-(甲氧基亚甲基)-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷(C99)
向-40℃下甲氧基甲基(三苯基)氯化鏻(2.9g，8.6mmol)于THF(50mL)中的悬浮液中逐滴添加[双(三甲基硅烷基)氨基]钠(6.4mL，2M，12.8mmol)。将混合物在-40℃下搅拌30分钟，并在-40℃下添加8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-酮(1g，7.9mmol)的10mL THF溶液。将反应温热到室温并搅拌过夜。随后用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭反应。过滤混合物，并用EtOAc洗涤固体。用EtOAc(3×50mL)进一步萃取滤液。将合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行硅胶色谱(梯度：0-25％EtOAc/庚烷)，得到产物。产量：594mg，49％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.90-5.64(m，1H)，4.30(m，J＝4.5Hz，2H)，3.43(d，J＝1.3Hz，3H)，2.31(d，J＝14.0Hz，2H)，2.14-1.95(m，1H)，1.74(m，J＝4.1Hz，2H)，1.62(d，J＝13.9Hz，1H)，1.58-1.45(m，2H)。
步骤2.合成8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲醛(C100)
向3-(甲氧基亚甲基)-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷C99(6.9g，50mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中添加HCl(25mL，2M，50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌90分钟，随后添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)。将混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈淡黄色透明液体状的产物。如通过NMR光谱法测定，测定产物为约3∶1比率的外型：内型异构体。产量4.8g，76％。
步骤3.合成3-乙炔基-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷(C101)
将碳酸钾(3.1g，22.1mmol)逐份添加到8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲醛C100(1.9g，13.8mmol)和甲醇(170mL)的溶液中。使混合物搅拌5分钟。随后逐滴添加1-重氮基-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(4.4g，22.6mmol)。并使混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并添加EtOAc(250mL)。用饱和碳酸氢钠水溶液和水(2×250mL)洗涤此溶液。将有机相经硫酸钠干燥，加以过滤，并真空浓缩，得到呈淡黄色液体状的产物。在随后的反应中，使用此物质而不进行进一步纯化。产量：1.6g，85％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.46-4.36(m，2H)，2.82-2.68(m，1H)，2.12-2.04(m，2H)，1.99(dd，J＝8.9，4.5Hz，2H)，1.88(td，J＝12.7，3.2Hz，2H)，1.77-1.68(m，4H)。
步骤4-9.合成6-[5-(4-氟苯基)-6-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(122)
分别使用制备S1、S2和化合物34中所述的方法，由C101和C7合成化合物122。在步骤4的薗头反应中，使用吡咯烷作为碱。在最终水解步骤中，使用氢氧化钠。通过反相色谱(C18柱；10-100％乙腈/水(含0.1％TFA))纯化，得到呈立体异构体的混合物的呈淡黄色固体状的产物(三氟乙酸盐)。产量：6.8mg，32％。LCMS m/z 500.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.07(s，1H)，7.86(s，1H)，7.39(d，J＝6.6Hz，4H)，7.18(s，1H)，4.49-4.40(m，2H)，4.04(m，J＝9.4Hz，1H)，3.24-3.09(m，2H)，3.03-2.84(m，2H)，2.71-2.47(m，5H)，2.46-2.38(m，1H)，2.23(t，J＝13.2Hz，2H)，1.95-1.87(m，2H)，1.59(dd，J＝13.7，4.9Hz，2H)，1.53-1.44(m，2H)。
化合物123：
6-(5-苯基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(123)
Figure BDA0003090438170002731
使用关于化合物41所述的方法制备化合物123。假定化合物123具有未知的立体化学。用于制备化合物123的化合物109为单一对映异构体；然而，在此转化之后，未测试产物化合物123的对映异构纯度。产量：14.3mg，18％。LCMS m/z 456.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，12.11(s，1H)，7.97-7.90(m，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.67-7.52(m，3H)，7.43-7.36(m，2H)，7.02(d，J＝1.0Hz，1H)，3.95-3.80(m，3H)，3.17(t，J＝11.5Hz，2H)，3.10-2.98(m，1H)，2.90-2.69(m，4H)，2.44-2.29(m，5H)，1.96-1.80(m，2H)，1.63(d，J＝12.9Hz，2H)。
化合物124：
1-[[5-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]环丙烷甲酸(124)
Figure BDA0003090438170002741
步骤1.合成5-溴-6-(2-四氢吡喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑(C106)
使用制备S11的步骤2中所述的方法制备化合物C106。产量：77g，68％。LCMS m/z305.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ10.40(s，1H)，8.02(dd，J＝3.5，0.9Hz，2H)，7.65(t，J＝0.9Hz，1H)，4.04(ddd，J＝11.6，6.5，3.5Hz，2H)，3.65(ddd，J＝11.3，7.7，3.2Hz，2H)，3.00(tt，J＝8.0，4.2Hz，1H)，2.06-1.92(m，2H)，1.85(dtd，J＝13.4，7.7，3.5Hz，2H)。
步骤2-5.合成1-[[5-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]环丙烷甲酸(124)
如制备S1和S2中所述由C7制备化合物C109。随后使用关于化合物33所述的方法由C109制备化合物124。产量：16.9mg，43％。LCMS m/z 448.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，12.33(s，1H)，7.93(d，J＝0.9Hz，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.38(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，7.28(td，J＝8.5，3.1Hz，1H)，6.79(d，J＝1.0Hz，1H)，3.81(t，J＝12.4Hz，2H)，3.46(s，2H)，3.17(s，2H)，2.96(t，J＝12.4Hz，1H)，1.93-1.81(m，1H)，1.74(s，3H)，1.66-1.45(m，3H)，1.08-0.99(m，2H)，0.70-0.57(m，2H)。
化合物125：
3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(125)
Figure BDA0003090438170002751
使用关于化合物16所述的方法由S12制备化合物125。在这种情况下，氢氧化钠用作最终水解步骤中的碱。产量：24.9mg，49％。LCMS m/z 436.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(s，2H)，7.42(d，J＝4.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.1，4.2Hz，2H)，7.27(dt，J＝8.1，3.3Hz，1H)，6.90(s，1H)，3.87(dd，J＝11.3，3.9Hz，2H)，3.27-3.01(m，4H)，2.88(t，J＝12.4Hz，1H)，2.58(t，J＝8.0Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.34(s，3H)，1.89(tt，J＝16.7，8.3Hz，2H)，1.68(d，J＝12.9Hz，2H)。
化合物126-128：
6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(126)、6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸，[对映异构体-1](127)和6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸，[对映异构体-2](128)
Figure BDA0003090438170002761
步骤1.合成6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(126)
如关于化合物34所述制备外消旋化合物126。产量：458mg，74％。LCMS m/z 502.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.09(d，J＝27.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.44-7.30(m，2H)，6.90(s，1H)，3.89(dd，J＝14.8，9.8Hz，3H)，3.19(t，J＝11.6Hz，2H)，3.12-2.94(m，1H)，2.76(dt，J＝24.3，10.6Hz，3H)，2.43-2.25(m，10H)，1.86(s，2H)，1.63(d，J＝13.0Hz，1H)。
步骤2.制备6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸，[对映异构体-1](127)和6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸，[对映异构体-2](128)
通过手性SFC分离将外消旋混合物126(400mg，0.8mmol)分离成组成对映异构体。柱：Phenomenex Cellulose-2，20×250mm流动相：40％MeOH(5mM氨)、60％CO2。流速：75mL/分钟。化合物(127)[对映异构体-1]为第一洗脱对映异构体。产量：151.0mg，76％。LCMS m/z502.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.13(s，1H)，7.64(s，1H)，7.43-7.31(m，2H)，7.26(d，J＝6.7Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.03-3.77(m，3H)，3.26-3.12(m，2H)，3.03(m，J＝8.3Hz，1H)，2.76(dt，J＝25.4，10.6Hz，3H)，2.44-2.26(m，10H)，1.88(d，J＝11.4Hz，2H)，1.76-1.46(m，2H)。
化合物(128)为第二洗脱对映异构体。产量：160mg，80％。LCMS m/z 502.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.13(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37(q，J＝7.3，5.8Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.90(s，1H)，3.96-3.74(m，3H)，3.25-3.12(m，2H)，3.05(m，J＝8.4Hz，1H)，2.76(dt，J＝24.8，10.6Hz，3H)，2.44-2.25(m，10H)，1.97-1.75(m，2H)，1.63(d，J＝12.3Hz，2H)。
化合物129：
6-[5-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(129)
Figure BDA0003090438170002771
步骤1.合成6-[3-溴-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(C115)
将NaOH(26mg，0.63mmol)溶液添加到6-[5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(300mg，0.6mmol)于DMF(2mL)的溶液中，并将反应物在0℃下搅拌10分钟。添加N-溴琥珀酰亚胺(111mg，0.62mmol)于DMF(2mL)中的溶液，并将反应物在0℃下搅拌10分钟。将混合物用NH4Cl的饱和溶液淬灭，并用另外的二氯甲烷稀释。分离各相，并用另外的二氯甲烷萃取水相。将合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到产物。产量：251mg，64％。LCMS m/z 502.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.11(s，1H)，7.78(d，J＝0.8Hz，1H)，7.43-7.32(m，1H)，7.20-7.04(m，2H)，6.94-6.89(m，1H)，4.05-3.84(m，3H)，3.69(s，3H)，3.31(td，J＝11.7，5.5Hz，2H)，3.19-3.05(m，1H)，2.85-2.75(m，3H)，2.56-2.32(m，6H)，2.12-1.97(m，2H)，1.66-1.58(m，2H)。
步骤2. 6-[5-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(C116)
如关于制备S5中的化合物C10，由C115制备化合物C116。产量：24mg，69％。LCMS m/z 520.5[M+1]+。
步骤3. 6-[5-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(129)
如关于化合物56所述，使用氢氧化钠由C116制备化合物129以影响酯水解。9.8mg，41％。LCMS m/z 506.3[M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，7.74-7.62(m，3H)，7.34-7.27(m，1H)，7.00(s，1H)，3.95-3.81(m，3H)，3.29-3.15(m，2H)，3.11-2.99(m，1H)，2.85-2.67(m，3H)，2.55-2.45(m，2H，重叠DMSO)，2.42-2.30(m，7H)，1.96-1.79(m，2H)，1.74-1.58(m，2H)。
化合物130：
6-[3-氯-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(130)
Figure BDA0003090438170002791
步骤1.合成5-(3，4-二氟苯基)-7-(2-甲氧羰基螺[3.3]庚-6-基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(C117)
使用如关于化合物34所述的还原偶联方法由S10制备化合物C117。产量：990mg，81％。LCMS m/z640.5[M+1]+。
步骤2.6-[5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(C118)
向5-(3，4-二氟苯基)-7-(2-甲氧羰基螺[3.3]庚-6-基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯C117(4.3g，5.9mmol)于甲醇(19.3mL)和二氯甲烷(19.3mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.2g，8.8mmol)。将反应物在室温下搅拌5分钟，用过量的二氯甲烷稀释，并用HCl(2.0mL，6M，12mmol)淬灭。分离各相，并用二氯甲烷萃取水相(×2)。将合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/二氯甲烷)纯化。产量：2.7g，87％。LCMS m/z 506.5[M+1]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.85(s，1H)，8.01(d，J＝1.0Hz，1H)，7.77(t，J＝1.1Hz，1H)，7.41-7.31(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.12(d，J＝1.1Hz，1H)，7.10-7.05(m，1H)，4.02(dd，J＝11.6，4.2Hz，2H)，3.94(m，J＝9.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.38-3.27(m，2H)，3.15(m，J＝8.5Hz，1H)，2.93-2.78(m，3H)，2.58-2.48(m，4H)，2.47-2.37(m，2H)，2.13-2.01(m，2H)，1.64(d，J＝13.4Hz，2H)。
步骤3.合成6-[3-氯-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(130)
向6-[5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯C118(30mg，0.06mmol)于DMF(212μL)中的溶液中添加NaOH(4mg，0.1mmol)。将反应物在0℃下搅拌10分钟，并添加N-氯琥珀酰亚胺(9mg，0.07mmol)于DMF(212μL)中的溶液。将反应物在0℃下搅拌10分钟，随后用MeOH(212μL)、THF(212μL)和NaOH(178μL，2M，0.4mmol)淬灭。将反应物温热至室温并搅拌过夜。将混合物用HCl(69μL，6M，0.4mmol)淬灭，并用过量的二氯甲烷稀释。分离各相，并将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过色谱纯化，得到产物。产量：4.2mg，13％。LCMSm/z 526.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，12.11(s，1H)，7.78-7.63(m，3H)，7.38-7.30(m，1H)，6.89(s，1H)，3.95-3.81(m，4H)，3.28-3.16(m，2H)，3.11-2.98(m，1H)，2.86-2.64(m，4H)，2.43-2.30(m，4H)，1.94-1.79(m，2H)，1.72-1.60(m，2H)。
化合物131和化合物132：
6-[5-(3，4-二氟苯基)-8-甲基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(131)和2-[5-(3，4-二氟苯基)-8-甲基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚-2-烯-6-甲酸(132)
Figure BDA0003090438170002811
步骤1.合成6-[8-溴-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(C119)和2-[8-溴-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚-2-烯-6-甲酸甲酯(C120)
将N-溴琥珀酰亚胺(58mg，0.3mmol)添加到6-[5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯C118(158mg，0.3mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中。添加另外一部分N-溴琥珀酰亚胺(28mg，0.16mmol)。将反应混合物直接通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到以下的2∶1不可分离的混合物：C119.产量：30mg，13％。LCMS m/z 584.2[M+H]+和C120产量：8mg，4％。LCMS m/z 583.0[M+H]+。注：C118外消旋，并且如表3中关于化合物67和68所述制备。
步骤2.合成6-[5-(3，4-二氟苯基)-8-甲基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(C121)和2-[5-(3，4-二氟苯基)-8-甲基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚-2-烯-6-甲酸甲酯(C122)
使用关于化合物49的制备所述的方法，将化合物C119和化合物120的不可分离的混合物转化成C121和C122的混合物。通过硅胶色谱(梯度：0-100％二氯甲烷/EtOAc)纯化，得到以下的1.5：1不可分离的混合物：C121产量：13mg，36％。LCMS m/z 520.5[M+1]+和C122.产量：7mg，21％。LCMS m/z 518.0[M+1]+。
步骤3.合成6-[5-(3，4-二氟苯基)-8-甲基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(131)和2-[5-(3，4-二氟苯基)-8-甲基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚-2-烯-6-甲酸(132)
使用如先前实例(例如，化合物56)所述的氢氧化钠，由C119和C120的混合物的水解制备化合物131和132。使用反相色谱(柱：C18 Waters Sunfire柱，30×150mm，5微米，流动相：乙腈/水(含0.1％TFA改性剂))分离产物，得到化合物131。产量：6.2mg，31％。LCMS m/z 506.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74-7.63(m，2H)，7.33-7.27(m，1H)，6.70(s，1H)，4.27-4.14(m，1H)，3.91-3.81(m，3H)，3.30-3.22(m，2H)，3.11-2.96(m，1H)，2.88(s，3H)，2.72-2.63(m，1H)，2.50-2.23(m，7H)，1.79-1.59(m，4H)。
化合物132：产量：3.7mg，19％。LCMS m/z 504.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.70(s，1H)，12.04(s，1H)，7.95(s，1H)，7.77-7.50(m，2H)，7.24(s，1H)，7.11(s，1H)，5.98(s，1H)，4.14(s，2H)，4.01-3.78(m，1H)，3.52(s，2H)，3.02-2.92(m，1H)，2.84(s，3H)，2.60-2.55(m，1H)，2.46-1.84(m，9H)。
实例133和实例134：
6-[8-氰基-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(133)和6-[8-溴-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(134)
Figure BDA0003090438170002831
步骤1.合成6-[8-溴-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(C119)
向6-[5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯C118(971mg，1.8mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(354mg，1.9mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液。将反应物在0℃下搅拌10分钟，随后用NH4Cl的饱和溶液淬灭。将混合物用另外的二氯甲烷稀释。分离各相，并用二氯甲烷萃取水相(×2)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶筒(梯度：0-100％EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到产物。产量：340mg，20％。LCMS m/z 584.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.99(s，1H)，8.05(s，1H)，7.44-7.32(m，1H)，7.22-7.13(m，1H)，7.13-7.07(m，1H)，6.91(s，1H)，4.66-4.54(m，1H)，4.04-3.96(m，2H)，3.71(s，3H)，3.42-3.31(m，3H)，3.14(m，1H)，2.73-2.61(m，3H)，2.60-2.32(m，5H)，2.00-1.90(m，2H)，1.71-1.63(m，2H)。
步骤2. 6-[8-氰基-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(C123)
向含6-[8-溴-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(27mg，0.03mmol)和氰基铜(5mg，0.06mmol)的氮气吹扫小瓶中添加NMP(581μL)。将反应物在微波中在200℃下加热1小时。将反应物用二氯甲烷稀释且用水淬灭。分离各相，并用二氯甲烷萃取水相(×2)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物C123不经进一步纯化即直接用于下一步骤。产量：14mg，85％。LCMS m/z531.6[M+H]+。
步骤3.合成6-[8-氰基-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(133)
向C132(15mg，0.03mmol)于THF(354μL)和甲醇(179μL)中的溶液中添加氢氧化钠溶液(30μL，1M，0.03mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时。将反应用HCl(33μL，6M，0.2mmol)淬灭，并用过量的二氯甲烷稀释。分离各相，并用二氯甲烷萃取水相(×2)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并真空浓缩。纯化得到含0.5的TFA的6-[8-氰基-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸。产量：4.2mg，26％1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.11(s，0.5H)，8.02(s，0.5H)，7.85(s，0.5H)，7.63-7.46(m，2H)，7.44(s，0.5H)，7.42-7.36(m，0.5H)，7.30-7.24(m，0.5H)，7.23-7.18(m，0.5H)，7.15(s，0.5H)，4.30-4.18(m，0.5H)，3.99(d，J＝11.6Hz，2.5H)，3.43-3.35(m，1H)，3.16-3.08(m，2H)，2.98-2.80(m，3H)，2.68-2.34(m，6H)，2.13-1.96(m，2H)，1.79-1.66(m，2H)。LCMS m/z517.6[M+H]+。NMR显示了部分质子化产物的1∶1群。
合成6-[8-溴-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(134)
如关于化合物133的制备所述由C132制备化合物134。6-[8-溴-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸产量：11.8mg，47％。LCMS m/z 570.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(s，1H)，7.55(q，J＝9.3Hz，1H)，7.48-7.41(m，1H)，7.29-7.22(m，1H)，6.99(s，1H)，4.72-4.60(m，1H)，4.01-3.92(m，2H)，3.40(t，J＝11.9Hz，3H)，3.18-3.07(m，1H)，2.82-2.64(m，3H)，2.62-2.45(m，3H)，2.39(d，J＝8.5Hz，2H)，2.02-1.88(m，2H)，1.80-1.69(m，2H)。LCMS m/z 570.4[M+H]+。
化合物135、化合物136和化合物137：
6-[8-氟-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(135)、6-[8-氟-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸，[对映异构体-1](136)和6-[8-氟-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸，[对映异构体-2](137)
Figure BDA0003090438170002851
步骤1-5.合成8-氟-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(C129)
使用关于化合物48(对于步骤1)和化合物53(对于步骤2-5)所述的方法，由化合物S6以五个步骤制备化合物C128。产量：53mg。LCMS m/z 488.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.13(s，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，2H)，7.39(ddd，J＝22.9，14.7，4.1Hz，6H)，7.03(s，1H)，6.70(s，1H)，5.58(s，2H)，4.02(d，J＝11.1Hz，2H)，3.37(t，J＝11.7Hz，2H)，2.83(s，1H)，1.98-1.82(m，2H)，1.77(d，J＝13.4Hz，2H)。
步骤6-7.合成6-[8-氟-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(135)
用关于化合物34所述的相同方法，由C128以两个步骤制备化合物135，得到外消旋6-[8-氟-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸。产量：138.5mg。LCMS m/z 492.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.10(s，1H)，12.07(s，1H)，8.04(d，J＝3.2Hz，1H)，7.60-7.32(m，4H)，6.84(s，1H)，4.10-3.71(m，3H)，3.19(t，J＝11.5Hz，2H)，3.02(m，J＝8.3Hz，1H)，2.80(dq，J＝12.6，6.4，4.5Hz，1H)，2.45-2.15(m，4H)，1.92(ddt，J＝19.4，13.7，7.5Hz，2H)，1.65(d，J＝12.8Hz，2H)。
步骤8.制备6-[8-氟-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸，[对映异构体-1](136)和6-[8-氟-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸[对映异构体-2](137)
通过手性SFC分离将外消旋化合物135分离成其对映异构体。柱：PhenomenexCellulose-2，20×250mm流动相：40％MeOH(5mM氨)、60％CO2。流速：75mL/分钟。
化合物136[对映异构体-1]为第一洗脱对映异构体。产量：63.2mg。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23-12.59(m，1H)，8.04(d，J＝3.2Hz，1H)，7.47(m，J＝8.7Hz，4H)，6.84(s，1H)，4.11-3.74(m，3H)，3.23-3.09(m，2H)，2.99(m，J＝8.4Hz，1H)，2.80(t，J＝12.7Hz，1H)，2.42-2.18(m，4H)，1.91(dt，J＝18.9，8.6Hz，2H)，1.65(d，J＝13.0Hz，2H)。LCMS m/z 492.4[M+H]+。
化合物137[对映异构体-2]为第二洗脱对映异构体。产量：58.9mg。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.06(s，1H)，8.03(d，J＝3.5Hz，1H)，7.47(td，J＝5.7，5.2，3.1Hz，4H)，6.83(s，1H)，4.11-3.70(m，3H)，3.26-3.13(m，2H)，2.99(m，J＝8.1Hz，1H)，2.81(t，J＝12.2Hz，1H)，2.44-2.17(m，2H)，1.91(q，J＝12.7，11.5Hz，2H)，1.64(d，J＝12.8Hz，2H)。LCMS m/z 492.46[M+H]+。
化合物138和化合物139：
5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(138)和5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-7-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(139)
Figure BDA0003090438170002871
步骤1-3.合成5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(138)
使用与制备S1中所述的方法类似的方法，由C1以三个步骤制备化合物138。产量：167mg。LCMS m/z 336.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.63(s，1H)，7.97(t，J＝1.3Hz，1H)，7.57(t，J＝1.1Hz，1H)，7.47-7.22(m，3H)，7.07(s，1H)，6.50(d，J＝0.8Hz，1H)，5.03(d，J＝5.6Hz，2H)，4.15(d，J＝5.5Hz，2H)，2.31(d，J＝2.0Hz，3H)，1.53(s，3H)。
步骤4-6.合成5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-7-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(139)
使用关于化合物1和化合物11所述的方法，以两个步骤将化合物138转化成139。产量：19.8mg。LCMS m/z 414.2[M+1]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，8.08(t，J＝1.2Hz，1H)，7.89(t，J＝1.1Hz，1H)，7.56(d，J＝31.2Hz，2H)，7.42(t，J＝8.9Hz，1H)，7.20(d，J＝0.8Hz，1H)，4.86(s，2H)，3.32-3.28(m，5H)，2.34(d，J＝1.8Hz，3H)，1.99(s，3H)。
化合物140、化合物141和化合物142：
6-[5-(4-氟苯基)-6-四氢呋喃-3-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(140)、6-[5-(4-氟苯基)-6-四氢呋喃-3-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(141)和6-[5-(4-氟苯基)-6-四氢呋喃-3-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(142)
Figure BDA0003090438170002881
步骤1-4. 5-(4-氟苯基)-6-四氢呋喃-3-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(C136)
使用制备S1和S2中所述的方法，由C1制备化合物C136。NMP溶剂和碱KOtBu用于将C134环化成C135。LCMS m/z 456.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.40(s，1H)，8.15(s，1H)，7.60(d，J＝7.3Hz，2H)，7.47-7.30(m，6H)，7.24(s，1H)，6.63(s，1H)，5.59(s，2H)，4.05(td，J＝8.2，5.1Hz，1H)，3.97(t，J＝7.9Hz，1H)，3.88(q，J＝7.7Hz，1H)，3.81(t，J＝7.8Hz，1H)，3.40(m，J＝7.7Hz，1H)，2.30-2.06(m，2H)。
步骤5-6.合成6-[5-(4-氟苯基)-6-四氢呋喃-3-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(140)
如关于化合物34所述，由C136制备化合物140。LCMS m/z 460.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.07(s，1H)，7.89(s，1H)，7.48-7.33(m，4H)，7.20(s，1H)，4.17-4.05(m，1H)，4.04-3.87(m，3H)，3.83-3.69(m，1H)，3.42(t，J＝8.6Hz，1H)，3.23-3.10(m，1H)，3.03-2.86(m，2H)，2.64-2.45(m，5H)，2.43-2.26(m，2H)，2.24-2.08(m，1H)。
步骤7.制备6-[5-(4-氟苯基)-6-四氢呋喃-3-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(141)和6-[5-(4-氟苯基)-6-四氢呋喃-3-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(142)
化合物140(30mg，0.07mmol)为含有至多四个可能的非对映异构体的混合物。C140通过手性SFC分离成两种混合物，所述两种混合物可各自由一组两种非对映异构体构成。柱：Phenomenex Cellulose-2，20×250mm流动相：40％MeOH(5mM氨)、60％CO2。流速：75mL/分钟。这些对的相对和绝对立体化学未知。
第一洗脱峰为化合物141[非对映异构混合物-1]。9.3mg，27％。LCMS m/z 460.36[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.96(s，1H)，7.89(s，1H)，7.42-7.32(m，4H)，7.15(s，1H)，4.08(td，J＝8.4，3.4Hz，1H)，4.01-3.87(m，3H)，3.75(q，J＝8.4Hz，1H)，3.40(m，J＝9.6，9.2Hz，1H)，3.17-3.03(m，1H)，2.92(dtd，J＝26.0，12.1，11.3，4.0Hz，2H)，2.58-2.40(m，5H)，2.40-2.24(m，2H)，2.15(tt，J＝13.1，8.4Hz，1H)。
第二洗脱峰为化合物142[非对映异构混合物-2]。9.5mg，27％。LCMS m/z 459.95[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.98(s，1H)，7.88(s，1H)，7.43-7.32(m，5H)，7.15(s，1H)，4.08(td，J＝8.4，3.4Hz，1H)，4.01-3.86(m，3H)，3.75(q，J＝8.7Hz，1H)，3.45-3.36(m，1H)，3.16-3.04(m，1H)，2.92(dtd，J＝26.2，11.8，11.2，3.8Hz，2H)，2.58-2.42(m，5H)，2.39-2.24(m，2H)，2.22-2.10(m，1H)。
化合物143
6-叔丁基-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲腈(143)
Figure BDA0003090438170002901
步骤1.合成5-氯-6-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-1H-吲唑(C138)
将Pd(PPh3)2Cl2(174mg，0.25mmol)添加到3，3-二甲基丁-1-炔(1.4mL，11.7mmol)、6-溴-5-氯-1H-吲唑C1(1.1g，4.6mmol)和CuI(53mg，0.28mmol)于Et3N(10mL)和1，4-二恶烷(10mL)中的氮气吹扫溶液中。将溶液在110℃下搅拌30分钟。添加
Figure BDA0003090438170002902
和甲醇，并将混合物真空浓缩。进行硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)，得到产物。产量：811mg，72％。LCMS m/z 233.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.29(s，1H)，8.06(dd，J＝1.6，1.1Hz，1H)，7.97-7.91(m，1H)，7.65(t，J＝0.9Hz，1H)，1.33(s，9H)。
步骤2.合成6-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-胺(C139)
使用制备S1中所述的方法由5-氯-6-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-1H-吲唑C138制备化合物C139。产量：861mg，82％。LCMS m/z 308.22[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.97(s，1H)，7.99-7.91(m，1H)，7.51(t，J＝0.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.31(s，1H)，7.07-6.94(m，2H)，6.89-6.76(m，2H)，1.15(s，9H)。
步骤3.合成6-叔丁基-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(C140)
将6-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-胺C139(858mg，2.8mmol)的溶液溶解于DMSO(4mL)中，并在微波条件下在150℃下加热混合物5小时。将混合物用EtOAc(75mL)稀释，并用50％饱和碳酸氢钠洗涤。使有机层通过含有硫酸钠的相分离器，随后真空浓缩，得到产物，所述产物无需进一步纯化即用于随后的步骤中。产量：861mg，100％。LCMS m/z 308.25[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.54-7.38(m，5H)，6.76(s，1H)，6.49(d，J＝0.8Hz，1H)，1.24(s，9H)。
步骤4. 6-叔丁基-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-甲腈(143)
使用关于化合物10所述的方法将化合物C140转化成化合物143。产量：4.2mg，4％。LCMS m/z 333.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，8.07(t，J＝1.3Hz，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.57(t，J＝1.1Hz，1H)，7.54-7.46(m，2H)，6.97(t，J＝0.9Hz，1H)，1.39(s，9H)。
化合物108(替代性制备)
替代性制备6-(5-(4-氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(108)
Figure BDA0003090438170002911
步骤1和2.合成5-(4-氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑(S6)
将5-溴-6-[2-四氢吡喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑C106(255g，0.84mol)、4-氟苯胺(114g，1.0mol)和THF(2.5L)添加到5L烧瓶中。将搅拌的浆料用氮气真空吹扫(5×)。随后经30分钟逐份添加NaOtBu(248g，2.6mol)，同时将烧瓶包含在水浴中。注意到至31℃的放热。添加tBuXPhos Pd G1 MTBE加合催化剂(18g，2.5％，0.03mol)，并在30分钟内观察到至38℃的放热。将反应物搅拌过夜，冷却到室温。将浆液用1L MTBE稀释，并转移到6L分液漏斗中，其含有1L水和250g乙酸(5当量)pH＝7。将有机层分离，浓缩成油，并用甲醇(500mL)稀释。将溶液在50℃下加热过夜，随后冷却到室温。添加另外一部分MeOH(100mL)，并将反应物再加热12小时。HPLC显示3％步骤4。将浆液真空浓缩，溶解于10％乙酸乙酯/二氯甲烷中，并通过硅胶色谱(柱：硅胶(3kg)；梯度：10％EtOAc/二氯甲烷)纯化。将产物真空浓缩，并且所得固体在室温下用200mL MTBE湿磨。过滤固体，并用冷却的MTBE洗涤，得到呈红棕色固体状的产物(含有大约1eq乙酸)。产率：85％
步骤3.合成5-(4-氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(S7)
如上文制备S7中所述，由S6制备S7。
步骤4.合成5-(4-氟苯基)-7-(6-(甲氧羰基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(C141)
在23℃下，向5-(4-氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯S7(200.5g，427mmol)于氯仿(560mL)和甲苯(560mL)中的溶液中依序添加甲磺酸(42mL，647mmol)、6-氧代螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(93.7g，557mmol)和三乙基硅烷(210mL，1.31mol)。将混合物加热到60℃持续18小时。添加另外的6-氧代螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(12.7g，76mmol)和三乙基硅烷(20mL，125mmol)。将混合物在60℃下再加热4小时[HPLC完成92％]。随后添加另外的甲磺酸(6mL，92mmol)，并将反应物在60℃下加热19小时[HPLC完成97％]。将混合物冷却到室温，随后缓慢地添加到碳酸氢钠(125g，1.5mol)水溶液(1L)[气体逸出]，用二氯甲烷(250mL)冲洗。将各层充分混合，随后分离。将水层用二氯甲烷(150mL)再萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，随后过滤并蒸发。将残余物在MTBE(750mL)中在45℃下湿磨25分钟，随后冷却到室温过夜。将浆液(缓慢)过滤，用MTBE(150mL)洗涤并干燥，得到呈黄色固体状的产物。产量：218g，351mmol，82％。
步骤5.合成6-(5-(4-氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(C142)
在20-28℃下使5-(4-氟苯基)-7-(6-(甲氧羰基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯C141(218g，351mmol)于二氯甲烷(800mL)和MeOH(200mL)中的溶液经历20psi氢气和20％Pd(OH)2/C(～50％水，7g，5mmol)催化剂的氢化条件持续3小时。将混合物通过Solkafloc垫过滤，用80∶20 CH2Cl2∶MeOH(250mL)洗涤。将滤液蒸发并与甲醇(100mL)共沸。将残余物在50℃的甲醇(525mL)中湿磨，冷却到10℃，[缓慢]过滤，用冷却的甲醇(200mL)洗涤并干燥，得到灰色固体(161g)。将此物质溶解于5∶95 MeOH∶CH2Cl2(2.8L)中，用magnesol(33g)和二氧化硅(23g)搅拌2小时。随后将混合物通过magnesol垫(32g，顶部)和二氧化硅(32g，底部)过滤，用5：95MeOH：CH2Cl2(500mL)洗涤。将滤液蒸发，在50℃下于MTBE(500mL)中湿磨，冷却到20℃。进行过滤，之后用MTBE洗涤，随后干燥，得到呈浅灰色固体状的产物产量：152.5g，313mmol，89％。
步骤6.合成6-(5-(4-氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(108)
向6-(5-(4-氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(152g，312mmol)于甲醇(500mL)中的浆液中添加45％KOH(75mL，0.88mol)于水(250mL)中的混合物。将混合物加热到50℃持续21小时。将混合物冷却到25℃，伴随
Figure BDA0003090438170002931
(5g)搅拌30分钟，随后通过
Figure BDA0003090438170002932
垫(15g)过滤，用1∶1水∶甲醇(100mL)洗涤。将滤液冷却到17℃，并用乙酸(56mL，0.98mol)处理。将所得浆液用水(250mL)稀释，随后在～20℃下搅拌65分钟，之后过滤。将固体用水(250mL)洗涤，并在45℃的真空烘箱中干燥，得到呈白色固体状的产物。产量：140.6g，297mmol，95％。
化合物109的单晶X射线结构测定
通过二氯甲烷和甲醇中的5mg/mL溶液的缓慢蒸发来使化合物109的晶体生长。在配备有Cu K辐射(1＝1.5478)的Bruker衍射仪和CPAD检测器上以100K获取X射线衍射数据。使用SHELX程序套件(Sheldrick，G.M.，《晶体学报(Acta Cryst.)》，(2008)A64，112-122.)解析和精修结构。绝对结构被测定由反常色散得到正确分配，精修的flack参数为0.11(5)。使用PLATON进行了进一步的Bijvoet分析，产生了与绝对结构的正确分配相一致的贝叶斯统计结果，P2(true)＝1.000P3(true)＝1.000P3(rac-twin)＝0.2*10-12P3(false)＝0.2*10-85。(Spek，A.L.，《晶体学报》，(2009)D65，148-155)。结晶数据汇总于表7中。
表7.化合物109的晶体数据和结构精修
Figure BDA0003090438170002941
化合物144-151
化合物144-151(表7)由S7和相应的醛或缩醛通过还原烷基化，之后去除Cbz来制备，如关于化合物16或33的制备所述。在这些实例中，MePh2SiH和MeSO3H用于还原烷基化步骤。用Pd/C和甲酸铵去除Cbz基团。
表7.化合物144-151的制备方法、结构和物理化学数据
Figure BDA0003090438170002951
Figure BDA0003090438170002961
1.通过反相HPLC纯化。方法：C18 Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN/H2O(含0.1％三氟乙酸)
化合物152和153
4-[[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]哌定1-甲酸苄酯(152)和1-[4-[[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]-1-哌啶基]乙酮(153)
Figure BDA0003090438170002971
步骤1.合成1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑(C143)
在0℃下向5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑S6(10g，29.8mmol)于THF(120mL)中的溶液中添加KotBu(4.2g，37.3mmol)，并将混合物搅拌10分钟。添加苯磺酰氯(4.4mL，34.5mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时，随后在室温下再搅拌1小时。将混合物真空浓缩，随后添加饱和NH4Cl和CH2Cl2。分离有机层并干燥。通过硅胶色谱(梯度：0-60％CH2Cl2/EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的产物，含有约5％的S6(11.8g，83％)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.38(t，J＝1.0Hz，1H)，8.14(d，J＝0.9Hz，1H)，8.04-7.93(m，2H)，7.57-7.47(m，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，7.15(t，J＝0.9Hz，1H)，6.62(d，J＝0.8Hz，1H)，4.08-3.94(m，2H)，3.37(td，J＝11.8，2.3Hz，2H)，2.82(ddt，J＝11.5，8.0，3.9Hz，1H)，1.98-1.70(m，5H)。LCMS m/z 476.2[M+H]+。
步骤2.合成4-[[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]哌啶-1-甲酸苄酯(C144)
使用关于化合物33的制备所述的还原偶联方法，由C143和4-甲酰基哌啶-1-甲酸苄酯制备4-[[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]哌啶-1-甲酸苄酯。通过反相色谱(柱：C18。梯度：0-100％MeCN/水(含0.2％甲酸))，得到产物。4-[[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]哌啶-1-甲酸苄酯(168.1mg，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，8.12(s，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，2H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(dt，J＝21.7，7.9Hz，6H)，7.40-7.27(m，5H)，7.07(s，1H)，5.10(s，2H)，4.09(d，J＝13.0Hz，2H)，3.89-3.80(m，2H)，3.24(t，J＝11.7Hz，2H)，3.03(t，J＝12.6Hz，1H)，2.91-2.65(m，4H)，1.91-1.58(m，7H)，1.39-1.26(m，2H)。LCMS m/z 707.03[M+H]+。
步骤3.合成4-[[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]哌啶-1-甲酸苄酯(152)
向小瓶中装入4-[[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]哌啶-1-甲酸苄酯C144(160mg，0.23mmol)并溶解于THF(3.2mL)和MeOH(1.6mL)中。添加NaOH(1.36mL，1M，1.4mmol)，并将反应物加热到50℃持续90分钟。将溶剂蒸发，并且将残余物悬浮于水(5mL)中。添加HCl(1.36mL，1M，1.4mmol)以中和反应。通过反相HPLC(方法：C18 Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：10-100％MeCN/H2O(含0.2％甲酸))纯化，得到呈白色固体状的产物。4-[[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]哌啶-1-甲酸苄酯(96.6mg，65％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，7.94(d，J＝1.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.49-7.44(m，4H)，7.40-7.31(m，5H)，6.94(s，1H)，5.07(s，2H)，4.04(d，J＝13.2Hz，2H)，3.83(d，J＝10.2Hz，2H)，3.23(t，J＝11.3Hz，2H)，3.07-2.93(m，1H)，2.81(d，J＝7.1Hz，4H)，1.81-1.57(m，7H)，1.35-1.27(m，2H)。LCMS m/z 567.16[M+H]+。
步骤4.合成5-(4-氟苯基)-7-(4-哌啶基甲基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(C145)
向20mL闪烁小瓶中装入4-[[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]哌啶-1-甲酸苄酯(90mg，0.14mmol)、钯/碳(64mg，0.60mmol)和甲酸铵(120mg，1.90mmol)。添加MeOH(2mL)，并将小瓶密封并加热到60℃持续20分钟。使反应混合物通过
Figure BDA0003090438170002991
塞，并将过滤器用过量的MeOH洗涤。通过反相色谱(柱：C18。梯度：10-100％MeCN/水(含0.2％甲酸))纯化，得到产物。获得呈灰白色固体状的所需产物。5-(4-氟苯基)-7-(4-哌啶基甲基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(52.5mg，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.65(s，1H)，8.37(s，1H)，7.95(s，1H)，7.51-7.43(m，5H)，6.95(s，1H)，3.89-3.79(m，2H)，3.28-3.16(m，4H)，2.99(t，J＝12.6Hz，1H)，2.82(d，J＝7.0Hz，2H)，2.73(t，J＝12.5Hz，2H)，2.02-1.89(m，1H)，1.87-1.74(m，4H)，1.64(d，J＝12.8Hz，2H)，1.54-1.38(m，2H)。LCMS m/z 433.16[M+H]+。
步骤5.合成1-[4-[[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]1-哌啶基]乙酮(153)
向1打兰小瓶中装入5-(4-氟苯基)-7-(4-哌啶基甲基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑C145(8mg，0.02mmol)，并溶解于DMF(350μL)。添加AcOH(1.1μL，0.02mmol)和DIPEA(3.4μL，0.02mmol)，并将溶液冷却到0℃。添加HATU(8mg，0.02mmol)，并使反应物在0℃下搅拌20分钟。将反应混合物通过SFC纯化，得到产物。1-[4-[[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]-1-哌啶基]乙酮(2.0mg，22％)。LCMS m/z475.14[M+H]+。
化合物154
3-[[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]哌啶-1-甲酸苄酯(154)
Figure BDA0003090438170003001
通过(C143)与3-甲酰基哌啶-1-甲酸苄酯的还原偶联，随后使用如关于化合物152的制备所述的方法，用NaOH水解以去除苯基磺酰基来制备化合物154。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H)，7.96(s，1H)，7.54-7.04(m，10H)，6.95(s，1H)，5.09-4.86(m，2H)，4.06-3.94(m，2H)，3.86-3.71(m，2H)，3.29-3.14(m，2H)，3.07-2.94(m，1H)，2.87-2.62(m，4H)，1.96-1.48(m，7H)，1.40-1.28(m，2H)。LCMS m/z 567.21[M+H]+。
化合物155
3-[[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]哌啶-1-甲酰胺(155)
Figure BDA0003090438170003011
步骤1.合成1-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(C147)
向含5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑S6(10g，29.8mmol)的小瓶中添加THF(320mL)，并在冰浴中将混合物冷却到0℃。添加KOtBu(7.39g，65.9mmol)并使混合物搅拌五分钟。逐滴添加2，2-二甲基丙酰氯(14.5mL，117.9mmol)，得到黄色/棕色溶液并使混合物在0℃下搅拌1小时。添加水(200mL)和二氯甲烷(250mL)，并用另外的二氯甲烷(2×50mL)萃取混合物。将有机相经Na2SO4干燥，并去除溶剂。通过硅胶色谱(梯度：0-5％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。1-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(10.7g，83％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.69(s，1H)，8.07(s，1H)，7.39(dd，J＝8.4，4.9Hz，2H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(s，1H)，6.59(s，1H)，4.01(dd，J＝12.0，4.1Hz，2H)，3.37(t，J＝11.7Hz，2H)，2.89-2.80(m，1H)，1.89(qd，J＝12.2，4.1Hz，2H)，1.78(d，J＝13.0Hz，2H)，1.61(d，J＝1.3Hz，9H)。LCMS m/z 420.34[M+H]+。
步骤2.合成3-[[1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]哌定1-甲酸苄酯(C148)
向20mL闪烁小瓶中装入1-[5-(4-氟苯基)一6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮C147(260mg，0.61mmol)和3-甲酰基哌啶-1-甲酸苄酯(641mg，2.6mmol)。添加二氯甲烷(3mL)，之后添加Et3SiH(360μL，2.3mmol)和甲磺酸(73μL，1.13mmol)。将小瓶密封并放置在50℃加热块中，并加热过夜。将混合物用饱和NaHCO3洗涤，并通过相分离器以收集有机相。通过反相色谱(柱：C18。梯度：0-100％MeCN/水(含0.2％甲酸))纯化，得到产物。3-[[1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]哌啶-1-甲酸苄酯(363.8mg，90％)。LCMS m/z 651.18[M+H]+。
步骤3.合成1-[5-(4-氟苯基)-7-(3-哌啶基甲基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
向20mL闪烁小瓶中装入3-[[1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]哌啶-1-甲酸苄酯C148(363mg，0.55mmol)、钯/碳(340mg，3.2mmol)和甲酸铵(430mg，6.82mmol)。添加MeOH(5mL)，并将小瓶密封并加热到60℃持续10分钟。使反应混合物通过
Figure BDA0003090438170003021
塞，并将过滤器用过量的MeOH洗涤。将溶剂蒸发，并将粗物质溶解于少量DMSO中，并通过反相色谱，在15.5g金C18柱上，使用10-100％乙腈/水(含0.2％甲酸)的梯度来纯化。获得呈白色固体状的所需产物。1-[5-(4-氟苯基)-7-(3-哌啶基甲基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(215.4mg，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.37(s，1H)，8.30(s，1H)，7.59-7.44(m，4H)，7.14(s，1H)，3.89-3.78(m，2H)，3.26(t，J＝11.5Hz，2H)，3.21-3.00(m，4H)，2.88-2.81(m，2H)，2.78-2.63(m，2H)，2.15-2.02(m，1H)，1.86-1.72(m，4H)，1.68-1.59(m，2H)，1.52(s，9H)，1.41-1.29(m，1H)。LCMS m/z 517.17[M+H]+。
步骤4和5.合成3-[[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]哌啶-1-甲酰胺(155)
向小瓶中装入1-[5-(4-氟苯基)-7-(3-哌啶基甲基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(11mg，0.021mmol)，并溶解于二氯甲烷(500μL)中。添加DIPEA(4.1μL，0.02354mmol)和异氰酸基(三甲基)硅烷(3.2μL，0.024mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发，并将残余物溶解于THF(240μL)和MeOH(120μL)中。添加NaOH(126μL，1M，0.13mmol)，并将反应物加热到50℃持续30分钟。蒸发溶剂，并将残余物悬浮于HC(126μL，1M，0.13mmol)l中。将粗物质溶解于少量DMSO中，并通过反相色谱，在15.5g金C18柱上，使用10-100％乙腈/水(含0.2％甲酸)的梯度来纯化。获得呈灰白色固体状的所需产物。3-[[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]哌啶-1-甲酰胺(5.5mg，49％)。LCMS m/z 476.13[M+H]+。
化合物156和化合物157
N-[3-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙基]乙酰胺(156)和3-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-lH-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙基脲(157)
Figure BDA0003090438170003031
步骤1.合成N-[3-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙基]氨基甲酸苄酯(C149)
向1打兰小瓶中装入1-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮C147(147mg，0.34mmol)和N-(3-氧代丙基)氨基甲酸苄酯(290mg，1.4mmol)。添加二氯甲烷(1.5mL)，之后添加Et3SiH(190μL，1.2mmol)和甲磺酸(50μL，0.77mmol)。将小瓶密封并在室温下搅拌15分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3洗涤，并使混合物通过相分离器以收集有机相。将溶剂蒸发，并将粗物质溶解于少量DMSO中，并通过反相色谱(C18柱。梯度：10-100％乙腈/水(含0.2％甲酸))纯化，得到产物。N-[3-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙基]氨基甲酸苄酯(101.0mg，44％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，8.38(s，1H)，7.56-7.45(m，5H)，7.40-7.26(m，5H)，7.19(s，1H)，5.05(s，2H)，3.90-3.81(m，2H)，3.28-3.14(m，4H)，2.98-2.84(m，3H)，1.96-1.78(m，4H)，1.72-1.64(m，2H)，1.51(s，9H)。LCMS m/z 611.17[M+H]+。
步骤2.合成1-[7-(3-氨基丙基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(C150)
向20mL小瓶中装入N-[3-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙基]氨基甲酸苄酯C149(100mg，0.16mmol)、钯(122mg，1.15mmol)和甲酸铵(123mg，1.95mmol)。添加MeOH(4mL)，并将小瓶密封并加热到60℃持续10分钟。使反应混合物通过
Figure BDA0003090438170003041
塞，并将过滤器用过量的MeOH洗涤。将溶剂蒸发，并将粗物质溶解于少量DMSO中，并通过反相色谱(梯度：10-100％乙腈/水(含0.2％甲酸))纯化。1-[7-(3-氨基丙基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(52.9mg，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，8.42-8.34(m，1H)，7.58-7.42(m，4H)，7.20(s，1H)，3.92-3.81(m，2H)，3.24(t，J＝11.5Hz，2H)，3.05-2.87(m，5H)，1.99-1.82(m，4H)，1.68(d，J＝12.5Hz，2H)，1.52(s，9H)。LCMS m/z 477.16[M+H]+。
步骤3.合成N-[3-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙基]乙酰胺(156)
向小瓶中装入1-[7-(3-氨基丙基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮C150(6mg，0.013mmol)，并溶解于DMF(300μL)中。添加AcOH(1μL，0.018mmol)和DIPEA(2.4μL，0.014mmol)，并将溶液冷却到0℃。添加HATU(6mg，0.016mmol)，并使反应物在0℃下搅拌30分钟。将NaOH(75μL，1M，0.08mmol)直接添加到反应混合物中，将其加热到50℃。通过反相色谱(柱：C18。梯度：0-100％MeCN/水(含0.2％甲酸))纯化，得到产物。N-[3-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙基]乙酰胺(3.0mg，54％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.24-8.10(m，1H)，7.94(s，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.41-7.30(m，4H)，7.06(s，1H)，4.00-3.91(m，2H)，3.42-3.31(m，4H)，3.02-2.89(m，3H)，2.12-1.88(m，7H)，1.71(d，J＝13.2Hz，2H)。LCMS m/z 435.14[M+H]+。
步骤4.合成3-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙基脲(157)
向小瓶中装入1-[7-(3-氨基丙基)-5-(4-氟苯基)一6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮C150(7.4mg，0.015mmol)，并溶解于二氯甲烷(300μL)中。添加DIPEA(3μL，0.017mmol)和异氰酸基(三甲基)硅烷(2.3μL，0.02mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物溶解于THF(160μL)、MeOH(80μL)中，并添加NaOH(92μL，1M，0.09mmol)。将反应物加热到50℃持续30分钟。将溶剂蒸发，并将残余物悬浮于HCl(92μL，1M，0.09mmol)中。通过反相色谱(柱：C18。梯度：0-100％MeCN/水(含0.2％甲酸))纯化，得到产物。3-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙基脲(4.0mg，57％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.27-8.10(m，1H)，7.94(s，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.42-7.29(m，4H)，7.06(s，1H)，4.00-3.90(m，2H)，3.38-3.34(m，2H)，3.03-2.86(m，3H)，2.15-1.88(m，6H)，1.71(d，J＝13.2Hz，2H)。LCMS m/z 435.99[M+H]+。
化合物158
7-(2-乙基磺酰基乙基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(158)
Figure BDA0003090438170003051
步骤1.合成1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(C151)
根据关于化合物1的制备所述的方法，由1-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(10.67g，25.4mmol)制备1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮C147。通过硅胶色谱(梯度：0-5％EtOAc/庚烷)纯化，用庚烷湿磨，得到含有琥珀酰亚胺的棕色固体。添加水(250mL)，并将混合物剧烈搅拌30分钟。将混合物过滤，用过量水洗涤固体。将固体溶解于二氯甲烷(250mL)中，并用水(250mL)洗涤。用相分离器分离各相，并浓缩有机相，得到产物。1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(11.744g，84％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.63(s，1H)，8.08(s，1H)，7.37-7.30(m，4H)，7.08(s，1H)，4.04(dd，J＝11.7，4.2Hz，2H)，3.38(t，J＝11.8Hz，2H)，3.07(t，J＝12.6Hz，1H)，2.43(qd，J＝12.5，4.3Hz，2H)，1.62(s，9H)。LCMS m/z 546.33[M+H]+。
步骤2.合成1-[7-[(E)-2-乙基磺酰基乙梯基]-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(C152)
将1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮C151(100mg，0.17mmol)和Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(1600μL)。随后，添加1-乙烯基磺酰基乙烷(40μL，0.38mmol)和Et3N(90μL，0.65mmol)。将反应物在微波中于120℃μW下加热20分钟。添加水和二氯甲烷。将混合物用二氯甲烷萃取(3×)。使有机相通过相分离器，加以合并，并真空浓缩。通过反相色谱(柱：C18。梯度：0-70％MeCN/水(含0.1％甲酸))纯化，得到产物。1-[7-[(E)-2-乙基磺酰基乙烯基]-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(63.0mg，65％)。LCMS m/z 538.09[M+H]+。
步骤3.合成7-(2-乙基磺酰基乙基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(158)
部分A.向NiCl2(32.54mg，0.25mmol)于MeOH(2mL)中的悬浮液中添加NaBH4(9.5mg，0.25mmol)，同时处于冰浴中。将混合物搅拌15分钟，并缓慢添加1-[7-[(E)-2-乙基磺酰基乙烯基]-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮C152(45mg，0.08mmol)于MeOH(1mL)中的悬浮液。将混合物搅拌30分钟。添加另外量的硼氢化钠(9.5mg，0.25mmol)，并将混合物再搅拌30分钟。将反应用水淬灭，过滤并浓缩。添加水和二氯甲烷。将混合物用二氯甲烷萃取(3×)。使有机相通过相分离器，加以合并，并真空浓缩。
将粗物质按原样用于下一步骤。1-[7-(2-乙基磺酰基乙基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮LCMS m/z 540.16[M+H]+。
部分B.将来自A部分的粗物质悬浮于EtOH(0.75mL)中。随后，添加NaOH水溶液(250μL，1M，0.25mmol)，并将反应物在50℃下加热2小时。添加水和二氯甲烷。将混合物用二氯甲烷萃取(3×)。使有机相通过相分离器，加以合并，并真空浓缩。获得白色固体，7-(2-乙基磺酰基乙基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(5.2mg，13％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.96(s，1H)，7.60(t，J＝1.1Hz，1H)，7.50-7.25(m，4H)，7.10(d，J＝1.1Hz，1H)，3.97(dd，J＝11.5，4.2Hz，2H)，3.52-3.40(m，4H)，3.38-3.32(m，2H)，3.19(q，J＝7.4Hz，2H)，3.06-2.94(m，1H)，2.13-1.99(m，2H)，1.76(d，J＝13.1Hz，2H)，1.39(t，J＝7.5Hz，3H)。LCMS m/z 456.06[M+H]+。
化合物159
2-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-lH-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-N-甲基-乙磺酰胺(159)
Figure BDA0003090438170003071
使用关于158的制备所述的方法，由1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮制备化合物159。通过反相HPLC纯化。方法：C18 Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN/H2O(含0.1％三氟乙酸)。随后用庚烷∶二氯甲烷(8∶2)的混合物研磨产物，得到产物。2-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-N-甲基-乙磺酰胺(6.1mg，11％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.96(d，J＝1.0Hz，1H)，7.57(t，J＝1.1Hz，1H)，7.44-7.32(m，4H)，7.11(d，J＝1.1Hz，1H)，3.97(dd，J＝11.7，4.1Hz，2H)，3.45-3.32(m，6H)，3.03-2.89(m，1H)，2.82(s，3H)，2.07(qd，J＝12.6，4.4Hz，2H)，1.77(d，J＝13.2Hz，2H)。LCMS m/z457.1[M+H]+。
化合物160-163
使用所述的标准伯酰胺方法，通过HATU与氨偶联由对应的酸制备化合物160-163(表8)。
标准伯酰胺形成程序：将甲酸(5mg)和HATU悬浮于DMF(0.3mL)中，随后添加DIPEA，之后添加NH3的水溶液。将反应物搅拌30分钟。添加水和二氯甲烷。将混合物用二氯甲烷萃取(3×)。使有机相通过相分离器，加以合并，并浓缩。通过反相HPLC纯化。方法：C18 WatersSunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN/H2O(含0.2％甲酸)。
表8.化合物160-163的制备方法、结构和物理化学数据
Figure BDA0003090438170003081
Figure BDA0003090438170003091
化合物164-165
如关于化合物16或33的制备所述，由S7和对应缩醛制备化合物164-165(表9)。在这些实例中，MePh2SiH和MeSO3H用于还原偶联。通过用Pd/C和甲酸铵转移氢化来去除Cbz基团。
表9.化合物164-165的制备方法、结构和物理化学数据
Figure BDA0003090438170003092
Figure BDA0003090438170003101
化合物166
3-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酰胺(166)
Figure BDA0003090438170003102
根据关于化合物160-163的制备所述的标准伯酰胺形成程序，通过HATU偶联由化合物107制备化合物166。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.65(s，1H)，7.96(s，1H)，7.55(s，1H)，7.46(m，5H)，7.02(s，1H)，6.87(s，1H)，3.94-3.82(m，2H)，3.22(t，J＝11.6Hz，3H)，3.11(dd，J＝10.0，6.5Hz，2H)，2.89(m，1H)，2.48-2.39(m，2H)，2.00-1.78(m，2H)，1.67(d，J＝12.9Hz，2H)。LCMS m/z 407.33[M+H]+。
化合物167
2，3-二氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(167)
Figure BDA0003090438170003111
步骤1.合成2，3-二氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(167)
将化合物31(30mg，0.083mmol)添加到圆瓶烧瓶中，在所述瓶中在N2下添加Pd/碳(9mg，0.008mmol)，随后添加EtOAc(5mL)和甲醇-d4(4mL)。将一侧连接到D2的球囊的三通接头添加到圆瓶中，并用真空将系统排空并用D2再填充，重复三次，并将混合物在室温下在D2球囊下搅拌4小时。将催化剂通过
Figure BDA0003090438170003112
衬垫滤出，并用EtOAc和甲醇洗涤。将滤液减压浓缩。通过反相HPLC纯化。方法：C18 Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN/H2O(含0.2％甲酸)。2，3-二氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(15.1mg，48％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H)，12.43(s，1H)，7.95(d，J＝1.0Hz，1H)，7.53-7.37(m，5H)，7.01(d，J＝1.1Hz，1H)，3.10(d，J＝5.6Hz，1H)，3.01(p，J＝7.1Hz，1H)，2.54(d，J＝5.5Hz，1H)，1.25(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS m/z 368.12[M+H]+。
化合物168和169
2，3，3-三氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(168)和3，3-二氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(169)
Figure BDA0003090438170003121
步骤1.合成[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-氘代-甲酮(C155)
在0℃下将1-氘代-N，N-双(三氘代甲基)甲酰胺(2.22mL，28.53mmol)添加到(COCl)2(2.22mL，2M，4.440mmol)的搅拌溶液中。将白色悬浮液在0℃下搅拌10分钟。逐滴添加1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑C154(1g，2.30mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。将悬浮液缓慢溶解以形成红色溶液，并将溶液在室温下搅拌30分钟，随后再搅拌1小时。将琥珀色溶液用饱和NaHCO3(50mL)碱化，并用二氯甲烷(100mL)稀释。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并减压去除溶剂。将粗产物浆化于10mL MTBE中并过滤。将滤饼在高真空下干燥过夜，得到[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-氘代-甲酮(926mg，86％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.01(t，J＝1.0Hz，1H)，8.51(d，J＝0.9Hz，1H)，7.90-7.78(m，2H)，7.74-7.62(m，3H)，7.62-7.47(m，4H)，7.29(d，J＝1.0Hz，1H)，3.20(p，J＝7.2Hz，1H)，1.43(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS m/z 463.17[M+H]+。
步骤2.合成(E)-3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-3-氘代-丙-2-烯酸甲酯(C156)
在0℃下，将KOtBu(3.91mL，1M，3.910mmol)添加到2-二甲氧基磷酰基乙酸甲酯(717μL，4.43mmol)于THF(12mL)中的溶液中，并将溶液在室温下搅拌30分钟。溶液变成白色，并在冰浴上冷却反应混合物。逐滴添加[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-氘代-甲酮C155(926mg，1.97mmol)于THF(12mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下加热18小时，并冷却到室温。将溶剂减压蒸发，并且将残余物在水(50mL)中浆化。将水层用EtOAc(2×50mL)萃取，并将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗物质浆化于MeCN中，过滤并在真空烘箱中历经周末干燥，得到(E)-3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-3-氘代-丙-2-烯酸甲酯(594mg，57％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，2H)，7.91-7.80(m，2H)，7.71-7.44(m，7H)，7.27(d，J＝0.8Hz，1H)，6.48(s，1H)，3.80(s，3H)，3.21-3.09(m，1H)，1.35(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS m/z 519.2[M+H]+。
步骤3.合成3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-2，3，3-三氘代-丙酸甲酯(C157)
在氮气下将10％Pd/C(128mg，0.12mmol)添加到圆底烧瓶中。将Pd/C用乙酸乙酯润湿，并添加(E)-3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-3-氘代-丙-2-烯酸甲酯C156(594mg，1.13mmol)于EtOAc(11mL)和甲醇-d4(trideuterio(deuteriooxy)methane)(11mL)中的溶液。将一侧与氘球囊连接的三通接头添加到烧瓶上。将系统抽真空并用D2再填充。循环重复三次，并将混合物在室温下在D2球囊下搅拌4小时。将催化剂在
Figure BDA0003090438170003131
垫上滤出，用EtOAc和甲醇洗涤。浓缩滤液，得到产物。3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-2，3，3-三氘代-丙酸甲酯(550mg，91％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.43(d，J＝0.9Hz，1H)，8.16(t，J＝1.0Hz，1H)，7.91-7.84(m，2H)，7.68-7.61(m，1H)，7.56-7.39(m，6H)，7.13(d，J＝1.0Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.04(p，J＝7.2Hz，1H)，2.69(s，1H)，1.25(d，J＝7.1Hz，6H)。LCMS m/z 523.25[M+H]+。
步骤4.合成2，3，3-三氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(168)
3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-2，3，3-三氘代-丙酸酯C157(70mg，0.13mmol)溶解于甲醇-d4(1.5mL)和THF(1.5mL)中。添加D2O(0.5mL)和[2H]O(钠盐)(135μL，40％w/v，1.317mmol)，并将混合物在65℃下搅拌2小时。将混合物冷却到室温，并减压浓缩至干燥。添加D2O(1mL)和2mL of DMSO-d6。通过反相色谱(柱：C18。梯度：10-100％MeCN/水(含0.1％三氟乙酸))纯化，得到产物。2，3，3-三氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(三氟乙酸盐)(35.3mg，61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.61(s，2H)，7.95(d，J＝1.0Hz，1H)，7.52-7.40(m，5H)，7.01(d，J＝1.1Hz，1H)，3.01(p，J＝7.2Hz，1H)，2.55(s，1H)，1.25(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMSm/z 369.2[M+H]+。
步骤5.合成3，3-二氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(169)
将3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-2，3，3-三氘代-丙酸甲酯C157(59mg，0.11mmol)和搅拌棒添加到30ml小瓶中，之后添加甲醇(3.3mL)。添加氢化钠(28mg，0.70mmol)，并将反应物用氮气冲洗小瓶并密封。将反应物在70℃下加热过夜，随后浓缩至干燥。通过反相色谱(柱：C18。梯度：10-100％MeCN/水(含0.1％TFA))纯化，得到产物。3，3-二氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(三氟乙酸(0.5))(13.0mg，27％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.45(s，2H)，7.95(d，J＝1.0Hz，1H)，7.52-7.38(m，5H)，7.01(d，J＝1.1Hz，1H)，3.01(p，J＝7.1Hz，1H)，2.57(s，2H)，1.25(d，J＝7.1Hz，6H)。LCMS m/z 368.21[M+H]+。
化合物170
2，2-二氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(170)
Figure BDA0003090438170003151
步骤1.合成2，2-二氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸三氘代甲酯(C158)
将3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸甲酯C36(22.9mg，0.06mmol)和Na2CO3(30mg，0.28mmol)称重到4ml小瓶中，并添加搅拌棒。添加甲醇-d4(1.5mL)并用氮气冲洗。将反应小瓶密封并在70℃下加热过夜。将混合物真空浓缩，然后用二氯甲烷(24mL)稀释，并用D2O(10mL)洗涤。皂化副产物保留在水层中，将产物留在有机层中。使有机层通过相分离器并浓缩至干燥，得到2，2-二氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸三氘代甲酯(15.6mg，66％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，7.95(d，J＝1.3Hz，1H)，7.51-7.39(m，5H)，7.01(s，1H)，3.15(s，2H)，3.01(p，J＝7.1Hz，1H)，1.25(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS m/z 382.43[M+H]+。
步骤2.合成2，2-二氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(170)
将2，2-二氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸三氘代甲酯C158(15mg，0.04mmol)溶解于甲醇(750μL)和THF(750μL)中。添加水性[2H]O(钠盐)(40μL，40％w/v，0.4mmol)并历经1小时在50℃下搅拌。将混合物冷却到室温，并减压浓缩至干燥。添加D2O(1mL)和2mL of DMSO-d6。通过反相HPLC纯化。方法：C18 Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：20-100％MeCN/H2O(含0.2％甲酸)。2，2-二氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(8.3mg，54％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.93(d，J＝1.0Hz，1H)，7.56(t，J＝1.1Hz，1H)，7.43-7.28(m，4H)，7.04(d，J＝1.1Hz，1H)，3.23(s，2H)，3.09(h，J＝7.2Hz，1H)，1.32(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS m/z 368.12[M+H]+。
化合物171
2，2，3，3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(171)
Figure BDA0003090438170003161
步骤1.合成3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙-2-炔-1-醇(C160)
含5-(4-氟苯基)-7-碘-6-异丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-f]吲唑C159(320mg，0.56mmol)、K2CO3(156mg，1.13mmol)和DME(5mL)的小瓶。用Ar吹扫烧瓶三次，之后添加丙-2-炔-1-醇(200μL，3.44mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(39mg，0.06mmol)和CuI(23mg，0.12mmol)。将烧瓶密封，并将反应混合物在90℃下搅拌过夜。随后将混合物浓缩并用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。使有机层通过相分离器，并减压浓缩至干燥。通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙-2-炔-1-醇(44mg，16％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.46(d，J＝0.9Hz，1H)，8.23-8.13(m，1H)，7.74-7.65(m，2H)，7.63-7.53(m，2H)，7.48(t，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(d，J＝1.0Hz，1H)，5.42(t，J＝5.9Hz，1H)，4.50(d，J＝5.9Hz，2H)，2.92(p，J＝7.0Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.40(d，J＝7.0Hz，6H)。LCMS m/z 501.93[M+H]+。
步骤2.合成2，2，3，3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-l-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙-1-醇(C161)
将3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙-2-炔-1-醇C160(45mg，0.09mmol)添加到圆瓶烧瓶中，在氮气下向所述瓶中添加10％Pd/碳(大约9.7mg，0.009mmol)，之后添加EtOAc(7.0mL)和甲醇-d4(5.64mL)。将一侧与D2球囊连接的三通接头添加到圆瓶上，并用真空将系统排空并用D2再填充，重复三次，并将混合物在室温下在D2球囊下搅拌4小时。将催化剂经
Figure BDA0003090438170003171
滤出，用EtOAc和甲醇洗涤。将有机层减压浓缩有机物以干燥，得到2，2，3，3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙-1-醇(45mg，65％)，其无需进一步纯化即使用。LCMS m/z510.24[M+H]+。
步骤3.合成2，2，3，3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-l-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙醛(C162)
向2，2，3，3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙-1-醇C161(51mg，0.10mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加戴斯马丁氧化剂(Dess Martin periodinane)(47mg，0.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，随后用水洗涤。使有机层通过相分离器，并减压浓缩至干燥。通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。2，2，3，3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙醛(40.7mg，81％)。LCMS m/z 508.17[M+H]+。
步骤4.合成2，2，3，3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(C163)
在室温下将NaClO(80mg，0.71mmol)水溶液(300μL)添加到2，2，3，3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙醛C162(40.7mg，0.08mmol)和NaH2PO4(80mg，0.70mmol)于叔丁醇(1.4μL)中的搅拌混合物中。随后添加2-甲基丁-2-烯(200μL，2M，0.4mmol)的THF溶液。将淡棕色混合物在室温下搅拌5小时。将溶液用水和EtOAc稀释，分离各层并用EtOAc萃取水相。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到产物。2，2，3，3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(23mg，53％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.31-8.25(m，1H)，8.13(d，J＝0.8Hz，1H)，7.90-7.83(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，7.27-7.18(m，4H)，7.02(d，J＝1.0Hz，1H)，3.12(p，J＝7.2Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.32(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS m/z 524.24[M+H]+。
步骤5.合成2，2，3，3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(171)
2，2，3，3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸C163(22mg，0.04mmol)溶解于甲醇-d4(1mL)和THF(1mL)中。添加D2O(0.2mL)和水性[2H]O(钠盐)(44μL，40％w/v，0.43mmol)并历经1小时在65℃下搅拌。将混合物减压浓缩至干燥，溶解于DMSO/水中，并通过反相色谱(柱：C18。梯度：10-100％MeCN/水(含0.1％TFA))纯化，得到产物。2，2，3，3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(三氟乙酸盐)(13.7mg，61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，7.95(d，J＝1.0Hz，1H)，7.51-7.43(m，5H)，7.01(d，J＝1.1Hz，1H)，3.01(p，J＝7.1Hz，1H)，1.25(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS m/z 370.15[M+H]+。
化合物172
2，2-二氘代-3-[3-氘代-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(172)
Figure BDA0003090438170003181
制备2，2-二氘代-3-[3-氘代-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(172)
向3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸甲酯C36(26mg，0.07mmol)于甲醇-d4(1.5mL)中的溶液中添加NaH(10mg，0.25mmol)。将反应容器用氮气冲洗并密封，并历经周末在70℃下加热。将反应混合物浓缩至干燥，并用甲醇-d4(1.5mL)再处理。将混合物在70℃下再加热24小时。添加D2O(0.5mL)，并将混合物在70℃下加热1小时。将混合物浓缩，并在减压下进行。用DMSO-d6(1mL)和D2O(0.5mL)稀释。通过反相色谱(柱：C18。梯度：20-100％MeCN/水(含0.1％甲酸))纯化，得到产物。2，2-二氘代-3-[3-氘代-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(18.8mg，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H)，12.27(s，1H)，7.52-7.39(m，5H)，7.01(d，J＝1.1Hz，1H)，3.11(s，2H)，3.01(p，J＝7.1Hz，1H)，1.25(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS m/z 369.11[M+H]+。
化合物173
(2S，3S，4S，5R)-6-[3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酰氧基]-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-2-甲酸(173)
Figure BDA0003090438170003201
步骤1.合成(2S，3S，4S，5R)-6-[3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酰氧基]-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-2-甲酸烯丙酯(C158)
将3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸C36(53mg，0.14mmol)、(2S，3S，4S，5R)-3，4，5，6-四羟基四氢哌喃-2-甲酸烯丙酯(34mg，0.15mmol)和HATU(55mg，0.14mmol)溶解于乙腈(1.4mL)中。添加NMM(32μL，0.29mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用50％饱和碳酸氢钠洗涤。使混合物通过相分离器并减压浓缩至干燥。进行硅胶色谱(梯度：0-10％MeOH/二氯甲烷)，得到产物。(2S，3S，4S，5R)-6-[3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酰氧基]-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-2-甲酸烯丙酯(20.1mg，21％)。LCMS m/z 582.33[M+H]+。
步骤2.合成(2S，3S，4S，5R)-6-[3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酰氧基]-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-2-甲酸(173)
在室温下向(2S，3S，4S，5R)-6-[3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酰氧基]-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-2-甲酸烯丙酯C158(194mg，0.32mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中添加吗啉(60μL，0.69mmol)。将溶液用氮气鼓泡通过5分钟，随后添加PS-PPh3-Pd(443mg，0.11mmol/g，0.05mmol)。使反应物搅拌30分钟。将MP-TMT添加到反应混合物中，用数滴甲醇进行溶解。将混合物搅拌4小时。将混合物真空浓缩。通过反相色谱(柱：C18。梯度：10-100％MeCN/水(含0.1％甲酸))纯化，得到产物。(2S，3S，4S，5R)-6-[3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酰氧基]-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-2-甲酸(44.3mg，25％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，12.59(s，1H)，7.95(d，J＝0.9Hz，1H)，7.56-7.39(m，5H)，7.01(d，J＝1.1Hz，1H)，5.52-5.23(m，4H)，3.80(d，J＝9.1Hz，1H)，3.39(d，J＝8.9Hz，2H)，3.26-3.10(m，3H)，3.02(p，J＝7.1Hz，1H)，2.81-2.68(m，2H)，1.25(d，J＝7.1Hz，6H)。LCMS m/z 542.15[M+H]+。
化合物174
7-(氮杂环丁-3-基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(174)
Figure BDA0003090438170003211
如化合物32的制备中所述，由S4通过使用Et3SiH和TFA进行还原偶联，随后通过氢化去除Cbz以两个步骤制备化合物174。7-(氮杂环丁-3-基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(16mg，49％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，8.39-8.33(m，1H)，7.96(s，1H)，7.51-7.39(m，4H)，7.03(d，J＝1.0Hz，1H)，4.39(p，J＝8.0Hz，1H)，4.09-4.01(m，2H)，3.95(dd，J＝9.0，7.3Hz，2H)，2.93(p，J＝7.2Hz，1H)，1.22(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMSm/z349.0[M+H]+。
化合物175-183
化合物175-183(表10)由C169或C170(参见方案)通过与适当的缩醛或醛进行还原偶联，随后进行苯基磺酰基或Cbz保护基的脱保护来制备。对本程序的任何修改在表格脚注中注明。
制备中间物1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)吡咯并[2，3-f]吲唑C169和5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯C170
Figure BDA0003090438170003221
步骤1.合成5-氯-6-(4-甲氧基-3，3-二甲基-丁-1-炔基)-1H-吲唑(C166)
将6-溴-5-氯-1H-吲唑C1(5.2g，22.5mmol)、PPh3(355mg，1.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(473mg，0.67mmol)、CuI(257mg，1.3mmol)和Et3N(40mL)于1，4-二恶烷(40mL)中的溶液用氮气吹扫。添加4-甲氧基-3，3-二甲基-丁-1-炔(3.5g，31.5mmol)，并将反应物在110℃下加热1.5小时。在冷却后沉淀出白色固体。将反应物通过
Figure BDA0003090438170003231
过滤，用EtOAc洗涤。浓缩滤液，通过硅胶色谱(梯度：0-80％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈棕色固体状的产物(3.5g，59％)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ10.27(s，1H)，8.00(s，1H)，7.78(d，J＝0.5Hz，1H)，7.63(s，1H)，3.49(s，3H)，3.42(s，2H)，1.38(s，6H)。LCMS m/z 263.1[M+H]+。
步骤2.合成N-(4-氟苯基)-6-(4-甲氧基-3，3-二甲基-丁-1-吡炔基)-1H-吲唑-5-胺(C167)
将5-氯-6-(4-甲氧基-3，3-二甲基-丁-1-炔基)-1H-吲唑C166(4.3g，16.37mmol)、4-氟苯胺(2.5mL，26.4mmol)、NaOtBu(4.09g，42.6mmol)于tBuOH(60mL)中的悬浮液用氮气吹扫。添加tBuXPhos Pd G1(563mg，0.82mmol)，并再用氮气吹扫混合物10分钟。将混合物在90℃下加热1小时。添加另外1.4％的tBuXPhos Pd G1催化剂(～150mg)，并将混合物再加热到回流1小、时。随后添加另一部分的tBuXPhos Pd G1催化剂(80mg)，并将混合物加热到回流1.5小、时。将混合物真空浓缩，随后添加饱和NH4Cl和EtOAc。将各层分离，并用另外的EtOAc萃取水层。干燥合并的有机层，并真空浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-80％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。LCMS m/z 338.0[M+H]+。
步骤3.合成5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(C168)
将C167于DMSO(26mL)中的溶液在160℃下加热2小时。在冷却后，添加50％饱和NaHCO3溶液(120mL)。用EtOAc萃取混合物(×2)。将有机层浓缩，得到呈灰色固体状的产物，其无需进一步纯化即使用(5g，91％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.89(s，1H)，7.99(s，1H)，7.54(t，J＝1.1Hz，1H)，7.47-7.36(m，2H)，7.28-7.19(m，2H)，6.88(s，1H)，6.57(d，J＝0.7Hz，1H)，3.27(s，3H)，3.23(s，2H)，1.33(s，6H)。LCMS m/z 422.3[M+H]+。
制备1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)吡咯并[2，3-f]吲唑(C169)
将5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑C168(150mg，0.43mmol)溶解于THF(1.8mL)中。添加KOtBu(63mg，0.56mmol)并搅拌10分钟。将反应物在冰浴中冷却。经2小时逐滴添加苯磺酰氯(75μL，0.58mmol)。将混合物在0℃下再搅拌2小时。添加NH4Cl(饱和)水溶液、水和二氯甲烷。在相分离器上分离各相。通过硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化。1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)吡咯并[2，3-f]吲唑(185mg，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.42(s，1H)，8.20(s，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，2H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.60-7.36(m，6H)，6.92(s，1H)，6.72(s，1H)，3.15(d，J＝2.5Hz，5H)，1.25(s，7H)。LCMS m/z478.41[M+H]+。
制备5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(C170)
使用关于制备S2所述的方法由C168制备化合物C170。
5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-1，1-二甲基一乙基)吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(833.4mg，67％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝0.9Hz，1H)，8.26-8.20(m，1H)，7.58-7.37(m，9H)，7.01-6.96(m，1H)，6.67(d，J＝0.8Hz，1H)，5.51(s，2H)，3.17(s，2H)，3.15(s，3H)，1.25(s，6H)。LCMS m/z 472.49[M+H]+。
表10.化合物175-183的制备方法、结构和物理化学数据
Figure BDA0003090438170003241
Figure BDA0003090438170003251
Figure BDA0003090438170003261
1.由化合物C170制备。
2.由化合物C169制备。
3.由C169通过还原烷基化，使用NaOH进行苯基磺酰基脱保护，随后通过用甲酸铵和钯/碳进行转移氢化以去除CBz保护基来制备化合物179。
4.使用关于化合物155的制备所述的方法由179制备化合物180。
5.化合物181如化合物179那样制备，省略了最终的氢化步骤。
化合物184和185
(2S)-1-[6-[5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]-2-羟基-丙-l-酮(184)和(2R)-l-[6-[5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]-2-羟基-丙-1-酮(185)
Figure BDA0003090438170003271
使用关于化合物16的制备所述的方法，由S10通过还原偶联和氢化以两个步骤制备7-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(三氟乙酸盐)C172。使用化合物4的制备中所述的方法，通过(2S)-2-羟基丙酸或(2R)-2-羟基丙酸的HATU偶联来制备化合物184和185。(2S)-1-[6-[5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]-2-羟基-丙-1-酮(三氟乙酸盐)184(2.0mg，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.63(s，1H)，7.97(s，1H)，7.69(dd，J＝12.0，7.9Hz，3H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.11(d，J＝1.7Hz，1H)，4.65-3.64(m，8H，水重叠)，3.24(d，J＝12.9Hz，2H)，2.94(s，2H)，2.81(s，1H)，2.64(t，J＝10.4Hz，2H)，1.90(d，J＝13.2Hz，2H)，1.67(s，2H)，1.21(d，J＝6.7Hz，4H)。LCMS m/z 520.08[M+H]+。
(2R)-1-[6-[5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]-2-羟基-丙-1-酮(三氟乙酸盐)185(2.0mg，43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.63(s，1H)，7.97(s，1H)，7.69(dd，J＝12.1，7.8Hz，3H)，7.31(d，J＝8.9Hz，1H)，7.11(d，J＝1.7Hz，1H)，4.61-3.79(m，8H，水重叠)，3.33-3.15(m，2H)，2.97(d，J＝21.2Hz，2H)，2.81(s，1H)，2.64(t，J＝10.4Hz，2H)，1.90(d，J＝13.0Hz，2H)，1.67(s，2H)，1.21(d，J＝6.7Hz，4H)。LCMS m/z 520.24[M+H]+。
化合物186
6-[3-氰基-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(186)
Figure BDA0003090438170003281
步骤1.合成6-[3-溴-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(C174)
在0℃下，向6-[5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯C173(300mg，0.59mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加NaOH(26mg，0.63mmol)。将反应物在0℃下搅拌10分钟，并缓慢添加NBS(111mg，0.62mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将反应物在0℃下搅拌10分钟，用NH4Cl的饱和溶液淬灭，并用另外的二氯甲烷稀释。分离各相，并将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到产物。6-[3-溴-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(251mg，64％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.11(s，1H)，7.78(d，J＝0.8Hz，1H)，7.43-7.32(m，1H)，7.20-7.04(m，2H)，6.94-6.89(m，1H)，4.05-3.84(m，3H)，3.69(s，3H)，3.31(td，J＝11.7，5.5Hz，2H)，3.19-3.05(m，1H)，2.85-2.75(m，3H)，2.56-2.32(m，6H)，2.12-1.97(m，2H)，1.66-1.58(m，2H)。LCMS m/z 584.33[M+H]+。
步骤2.合成6-[3-氰基-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(C175)
在氮气下将6-[3-溴-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯C174(30mg，0.05mmol)、二氰基锌(4mg，0.03mmol)和tBuXPhos Pd G3(2mg，0.003mmol)置于小瓶中。用一次真空/氮气循环吹扫小瓶。添加THF(150μL)，之后添加水(150uL)。将反应物在50℃下加热过夜。将反应物用二氯甲烷稀释。分离各相，并将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到产物。6-[3-氰基-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(15mg，16％)。LCMS m/z 531.5[M+H]+。
步骤3.合成6-[3-氰基-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(186)
向6-[3-氰基-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯C175(15mg，0.03mmol)于THF(1.9mL)和甲醇(950μL)中的溶液中添加NaOH(85μL，2M，0.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用HCl(33μL，6M，0.12mmol)淬灭，并用过量的二氯甲烷稀释。分离各相，并将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过反相HPLC纯化。方法：C18 Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN/H2O(含0.1％三氟乙酸)，得到产物。6-[3-氰基-5-(3，4-二氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(4mg，27％)。LCMS m/z 517.21[M+H]+。
化合物187
3-[6-异丙基-5-(2，3，5，6-四氘代-4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基](1，2，3-13C3)丙酸(187)
Figure BDA0003090438170003301
步骤1.合成5-(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑(C176)
在4℃下向起始物质吲唑C8(63g，239mmol)和[D4]-4-氟苯胺(30g，261mmol)的EtOH(370ml)溶液添加叔丁醇钠(46g，479mmol)，用EtOH(20ml)冲洗[放热至23℃]。将混合物再冷却到10℃，并进行5×真空/氮气循环以使混合物脱氧。添加tBuXPhosPd-G3(4.9g，6.2mmol)并且再进行一次真空/氮气循环。经一小时将混合物加热到58℃，并在58℃下保持90分钟(TLC在60分钟后指示反应完成)。经3分钟添加乙酸(50ml，870mmol)[放热至63℃]，并将混合物在62-64℃下搅拌2.5小时。TLC显示出90-95％转化成环闭产物。添加另外的乙酸(10ml，174mmol)，并将混合物在64℃下搅拌90分钟。经24分钟添加水(780ml)，同时使混合物冷却到44℃。将浆液冷却到20℃，过滤并用水洗涤。将固体在45℃的真空烘箱中干燥，得到呈棕色固体的5-(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑(74.3g，假定239mmol，100％产率)。
步骤2.合成5-(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(C177)
向-10℃下5-(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑C176(74.3g，假定239mmol)的THF(1L)溶液一次性添加叔丁醇钾(30.8g，274mmol)[放热至-4℃]。经5分钟将混合物再冷却到-7℃，随后经10分钟添加Cbz-Cl(46.7g，274mmol)[保持＜+3℃]。使混合物经75分钟升温至16℃，随后用30ml 10％KHCO3淬灭，随后用200ml水淬灭。将双相稀浆液真空浓缩成稠浆液(563g)，随后用200ml甲醇和200ml水稀释。将浆液在40℃下湿磨，冷却到16℃，随后过滤，并用水(2×50ml)洗涤，随后用甲醇(3×80ml)洗涤。将固体在40℃下真空干燥，得到呈淡棕色固体状的5-(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(98g，227mol，95％)。
步骤3.合成3-(5-(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)丙酸甲酯(C178)
向5-(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯C177(25.9g，60.0mmol)和[13C3]3，3-二甲氧基丙酸甲酯(10g，66mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液添加TFA(20ml，261mmol)。将混合物加热到37-38℃持续25小时[通过HPLC监测]，随后冷却到室温。将混合物缓慢添加到碳酸氢钠(30g，349mmol)的水(330ml)溶液[气体逸出]，用二氯甲烷(20ml)冲洗。将各层充分混合，随后分离。将水层用二氯甲烷(50ml)再萃取。将合并的有机层经MgSO4(9g)、二氧化硅(9g)和magensol(9g)干燥，随后通过二氧化硅垫(9g)过滤，用二氯甲烷(110ml)洗涤。蒸发滤液，并将残余物在45℃下溶解于MTBE(60ml)中[在搅拌时形成晶体]。逐渐添加正庚烷(45ml)并将浆液冷却到室温，过滤并用2∶1庚烷∶MTBE(40ml)洗涤。将固体在40℃下真空干燥，得到呈黄棕色固体状的(E)-3-(5-(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)丙烯酸甲酯(25.4g，49.0mmol，82％)。将(E)-3-(5-(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)丙烯酸甲酯(25.4g，49.0mmol)、10％Pd/C(～60％水，4.0g)、TMEDA(16ml)和THF(85ml)在40psi和室温条件下氢化8小时[HPLC指示完成96％]。添加另外的10％Pd/C(～60％水，1.0g)，并将混合物在40psi和室温下氢化7.5小时[HPLC指示完全转化]。将混合物通过Solkafloc垫过滤，用THF洗涤，并将滤液蒸发并与甲醇(25m1)共沸。将残余物在45℃下溶解于甲醇(30ml)中(形成晶体)，并将浆液在45℃下湿磨，冷却到15℃，过滤并用冷甲醇洗涤。将固体在40℃下真空干燥，得到13.6g淡黄棕色固体。将固体溶解于二氯甲烷(70ml)中，并用巯基丙基乙硫醚-二氧化硅(PhosphonicS SPM32f，1mmol/g，1.4g)处理90分钟。将浆液过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发成固体，并在45℃下用正庚烷(50ml)湿磨。将浆液冷却到20℃，过滤并用正庚烷洗涤。将固体在40℃下真空干燥，得到呈淡棕色固体状的3-(5-(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)丙酸甲酯(13.1g，33.9mmol，69％)。
制备3-(5-(4-氟-苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)[13C3]丙酸(187)
在26℃下向3-(5-(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)丙酸甲酯C178(13.1g，33.9mmol)的甲醇(60ml)溶液添加45％KOH(8.0ml，94mmol)的水(28ml)溶液。将混合物加热到46-48℃持续110分钟[通过HPLC监测]，随后冷却到20℃。经2分钟添加乙酸(5.9ml)[保持＜24℃]，并将混合物搅拌8分钟，在此期间开始形成晶体。经10分钟添加水(32ml)，并将浆液在20℃下搅拌2小时，随后过滤并用水洗涤。将固体在45℃的真空烘箱中干燥，得到呈淡棕色固体状的3-(5-(4-氟-苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)[13C3]丙酸(12.24g，32.9mmol，97％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.52(bs，1H)，7.96(s，1H)，7.51(s，1H)，7.02(s，1H)，3.14(d，J＝123.4Hz，2H)，3.02(七重峰，J＝7.3Hz，1H)，2.59(d，J＝128.6Hz 2H)，1.26(d，J＝6.9Hz，6H)。
化合物188
3-[6-异丙基-5-(2，3，5，6-四氘代-4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(188)
Figure BDA0003090438170003331
制备3-(5-(4-氟-苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)丙酸甲酯(C179)
向5-(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(C177)(29.6g，68.6mmol)和3，3-二甲氧基丙酸甲酯(11ml，77.6mmol)的二氯甲烷(220ml)溶液添加TFA(23ml，300mmol)。将混合物加热到37-38℃持续40小时，随后冷却到室温。将混合物缓慢地添加到碳酸氢钠(35g，417mmol)的水(380m1)溶液[气体逸出]，用二氯甲烷(30m1)冲洗。将各层充分混合，随后分离。将水层用二氯甲烷(60ml)再萃取。将合并的有机层经MgSO4(10g)、二氧化硅(10g)和magensol(10g)干燥，随后通过二氧化硅垫(10g)过滤，用二氯甲烷(120ml)洗涤。将滤液蒸发，并将残余物在45℃下溶解于MTBE(60ml)中[在搅拌时形成晶体]。逐渐添加正庚烷(60ml)，将浆液冷却到15℃，过滤并用2∶1庚烷∶MTBE(60ml)洗涤。将固体在40℃下真空干燥，得到呈黄棕色固体状的(E)-3-(5-(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)丙烯酸甲酯(29.8g，57.8mmol，84％)。
将(E)-3-(5-(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)丙烯酸甲酯(29.8g，57.8mmol)、10％Pd/C(～60％水，3.3g)、TMEDA(19ml)和THF(100ml)在40psi和室温下氢化5小时[HPLC指示全部Cbz被去除并且67％烯烃被还原]。添加另外的10％Pd/C(～60％水，1.7g)，并将混合物在40psi和室温下氢化6小时[HPLC指示完成97％]。添加另外的10％Pd/C(～60％水，0.9g)，并将混合物在40psi和室温下氢化8小时[HPLC指示完全转化]。将混合物通过Solkafloc垫过滤，用THF洗涤，并将滤液蒸发并与甲醇(30ml)共沸。将残余物在50℃下溶解于甲醇(30ml)中(形成晶体)，并将浆液在50℃下湿磨，冷却到15℃，过滤并用冷甲醇洗涤。将固体在40℃下真空干燥，得到16.27g淡黄色固体。对于所需产物，1H-NMR和HPLC是非常清晰的。将固体溶解于二氯甲烷(80ml)中，并用巯基丙基乙硫醚-二氧化硅(PhosphonicS SPM32f，1mmol/g，1.6g)处理90分钟。将浆液过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发成固体，并在45℃下用正庚烷(50ml)湿磨。将浆液冷却到20℃，过滤并用正庚烷洗涤。长时间干燥后固体的NMR仍然指示～15mol％的二氯甲烷。将滤液(蒸发成固体后)和固体再合并，并从60ml甲醇蒸发。将物质在甲醇(40ml)中在50℃下湿磨45分钟，冷却到6℃，过滤并用冷甲醇洗涤。将固体在40℃下真空干燥，得到呈淡黄色固体状的3-(5-(4-氟-苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)丙酸甲酯(14.11g，36.8mmol，64％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.93(s，1H)，8.01(s，1H)，7.52(s，1H)，7.10(s，1H)，3.75(s，3H)，3.26(t，J＝8.3Hz，2H)，3.07(七重峰，J＝7.3Hz，1H)，2.74(t，J＝8.3Hz，2H)，1.30(d，J＝7.3Hz，6H)。
制备3-(5-(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)丙酸(188)
向3-(5-(4-氟-苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)丙酸甲酯(C179)(9.15g，23.9mmol)的THF(65ml)溶液添加45％KOH(9.5ml，111mmol)于水(33ml)中的混合物。将混合物在室温下搅拌44小时[通过HPLC监测]。分离各层，并用6MHCl(5.5ml)处理有机层[至pH～2]。将各层分离，并用饱和盐水(6ml)加额外的NaCl(0.65g)洗涤有机层[盐进入溶液]。依序用THF(15ml)再萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发成黄色泡沫。将残余物在45℃下在乙酸乙酯(30ml)中湿磨，用环己烷(30ml)稀释并冷却到15℃。将浆液过滤，用2∶1环己烷∶EtOAc洗涤，随后用环己烷洗涤，并在45℃的真空烘箱中干燥过夜，随后在65℃下干燥两小时，得到呈灰白色至淡黄色的3-(5-(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)丙酸(8.64g，23.4mmol，98％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.55(bs，1H)，7.96(s，1H)，7.51(s，1H)，7.02(s，1H)，3.14(t，J＝8.3Hz，2H)，3.02(七重峰，J＝7.3Hz，1H)，2.59(t，J＝8.3Hz，2H)，1.26(d，J＝7.3Hz，6H)。
化合物189
2，2-二氘代-3-[3，4，8-三氘代-6-(1-氘代-1-甲基-乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(189)
Figure BDA0003090438170003351
合成2，2-二氘代-3-[3，4，8-三氘代-6-(1-氘代-1-甲基-乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(189)
将3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸32(300mg，0.81mmol)、5％Pd/碳(60mg，0.5638mmol)和5％Pt/碳(60mg，0.24mmol)称重到微波小瓶中。添加D2O(10mL)。将混合物用氮气冲洗。将H2气囊气氛置于反应上方，并将混合物在真空下非常温和地放置，随后用H2冲洗(×3)。在微波条件下，将混合物在180℃的氢气气氛下加热18小时。添加D2O并将混合物加热3小时。将混合物用二氯甲烷和水稀释，并将水用HCl酸化。使有机层通过相分离器，并减压浓缩至干燥。进行硅胶色谱(梯度：0-10％MeOH/二氯甲烷)，随后通过反相色谱(柱：C18。梯度：10-100％MeCN/水(含0.1％甲酸))纯化，得到产物。2，2-二氘代-3-[3，4，8-三氘代-6-(1-氘代-1-甲基-乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(53.9mg，18％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.59(s，1H)，12.26(s，1H)，7.52-7.36(m，4H)，3.17-3.04(m，2H)，2.61-2.52(m，0.7H)，1.25(s，6H)。LCMS m/z 372.17[M+H]+。
化合物190
3-[6-(2-氰基-1，1-二甲基-乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(190)
Figure BDA0003090438170003361
使用与化合物38的制备中所述的方法类似的方法，由C1制备化合物190。在布赫瓦尔德胺化步骤中使用tBuXPhos Pd G4。使用苯基磺酰基作为保护基。通过反相色谱(柱：C18。梯度：10-100％MeCN/水(含0.1％甲酸))纯化，得到产物。将所需峰减压浓缩至干燥，得到3-[6-(2-氰基-1，1-二甲基-乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(89.9mg，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(s，1H)，12.35(s，1H)，7.96(d，J＝1.0Hz，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.51-7.41(m，4H)，6.76(d，J＝1.1Hz，1H)，3.33-3.23(m，2H)，2.85(s，2H)，2.67-2.59(m，2H)，1.42(s，6H)。LCMS m/z 405.21[M+H]+。
化合物191
3-[6-(2-氰基-1，1-二甲基-乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酰胺(191)
Figure BDA0003090438170003371
使用关于化合物193的制备所述的方法由化合物190制备化合物191。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.70(s，1H)，7.96(s，1H)，7.58(s，1H)，7.46(q，J＝4.7，3.3Hz，5H)，6.91(s，1H)，6.76(s，1H)，3.23(t，J＝8.3Hz，2H)，2.88(s，2H)，2.48(d，J＝9.6Hz，2H)，1.42(s，6H)。LCMS m/z 404.35[M+H]+。
化合物192
3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙烯基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(192)
Figure BDA0003090438170003372
合成6-溴-N-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-胺(C184)
使1-氟-4-碘-苯(1.6mL，13.9mmol)、6-溴-1H-吲唑-5-胺C61(2000mg，9.4mmol)、NaOtBu(3.9g，40mmol)和tBuXPhos Pd G4(432mg，0.48mmol)的tBuOH(50mL)溶液脱气并用氮气吹扫。使混合物在室温下搅拌5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用50％饱和碳酸氢钠洗涤，随后通过盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。进行硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)，得到产物(1.8g，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.06(s，1H)，7.99(s，1H)，7.89(s，1H)，7.59(s，1H)，7.48(d，J＝1.7Hz，1H)，7.09-6.88(m，2H)，6.80(dd，J＝8.1，4.7Hz，2H)。LCMS m/z 305.9[M+H]+。
3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙烯基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(192)
部分A.将6-羟基-6-甲基-庚-4-炔酸三异丙基硅烷酯(80mg，0.26mmol)、6-溴-N-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-胺C184(40mg，0.13mmol)和N-环己基-N-甲基-环己胺(70μL，0.33mmol)添加到具有搅拌棒的30mL小瓶中。将混合物置于真空下，随后用氮气冲洗。添加1，4-二恶烷(1mL)，并将混合物置于真空下并用氮气冲洗(×3)。添加Pd(tBu3)2(7mg，0.014mmol)和，并将混合物置于真空下，用氮气冲洗。将小瓶密封并加热到80℃过夜。3-[5-(4-氟苯基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸三异丙基硅烷酯。LCMS m/z 364.16[M+H]+。
部分B.在冷却到室温后，将乙酸(500μL，8.8mmol)直接添加到反应混合物中。历经4小时将混合物加热到80℃。通过反相色谱(柱：C18。梯度：10-100％MeCN/水(含0.1％TFA))纯化，得到产物。3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙烯基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(三氟乙酸盐)(11.8mg，17％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.72(s，2H)，8.02(d，J＝1.0Hz，1H)，7.61(d，J＝1.1Hz，1H)，7.51-7.35(m，5H)，5.45(t，J＝2.0Hz，1H)，5.27(s，1H)，3.06(dd，J＝9.2，6.7Hz，2H)，2.59(t，J＝7.9Hz，2H)，1.66(s，3H)。LCMS m/z 364.16[M+H]+。
化合物193
3-[5-(4-氟苯基)-6-[1，2，2，2-四氘代-l-(三氘代甲基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(193)
Figure BDA0003090438170003391
制备1-(苯磺酰基)-6-溴-N-(4-氟苯基)吲唑-5-胺(C186)
部分A.将1-(苯磺酰基)-6-溴-5-硝基-吲唑(6.97g，18.24mmol)和NH4Cl(490mg，9.16mmol)于EtOH(65mL)、水(20mL)和THF(40mL)中的溶液加热到回流，约70℃。经30分钟逐份添加铁(4.2g，75.21mmol)。将混合物在回流下再加热30分钟。使混合物通过
Figure BDA0003090438170003392
垫过滤，用EtOAc和2-MeTHF洗涤。将混合物浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。1-(苯磺酰基)-6-溴-吲唑-5-胺(6.22g，97％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.28-8.21(m，1H)，8.11(d，J＝0.9Hz，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.67-7.58(m，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.08(s，1H)。LCMS m/z 351.88[M+1]+。
部分B.1L烧瓶配备有搅拌棒，装载有
Figure BDA0003090438170003393
分子筛(24.2g，在230℃下真空干燥18小时，并在使用前在干燥氮气气氛下冷却到环境温度60分钟)。使用前将1-(苯磺酰基)-6-溴-吲唑-5-胺在50℃下干燥48小时。在环境温度下，向配备有搅拌棒和筛的1L RBF装入1-(苯磺酰基)-6-溴-吲唑-5-胺(20.5g，58.2mmol)、(4-氟苯基)硼酸(16.7g，119.1mmol)和乙酸铜(II)(21.7g，119.2mmol)。添加无水二氯甲烷(310mL)，并将深蓝色浆液在氮气气氛下搅拌25分钟。在0℃下，逐滴添加NEt3(41mL，294.2mmol)，并使氧气吹扫通过蓝色浆液15分钟，随后去除冰浴。将混合物在氧气气氛下在20-25℃下搅动过夜。添加二氯甲烷(160mL)，随后将温度冷却到0℃。添加250mL 6％NH4OH，同时将内部温度保持在5℃以下(放热性很强)。将粗混合物通过
Figure BDA0003090438170003401
垫过滤，用二氯甲烷(250mL)洗涤。分离各相并用6％NH4OH(2×250mL)洗涤有机层，随后用饱和NH4Cl(2×400mL)。将水层用二氯甲烷(250mL)萃取，并将有机相合并，用盐水(300mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥，得到深棕色浓稠油状物。添加二氯甲烷(3vol，每个产物75mL)和庚烷(8vol，200mL)，得到细小沉淀，使其在环境温度下不加扰动过夜。将混合物浓缩至干燥并添加4vol THF(100mL)。添加庚烷直到形成白色沉淀(～300mL)。将所得浆液部分浓缩并通过过滤分离固体。将固体用TBME：庚烷＝25：75(100mL)，随后用庚烷(100mL)冲洗。通过硅胶色谱(梯度：0-30％EtOAc/庚烷，含10％二氯甲烷)纯化，得到产物。1-(苯磺酰基)-6-溴-N-(4-氟苯基)吲唑-5-胺(24.13g，93％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.45(d，J＝0.9Hz，1H)，8.00-7.92(m，3H)，7.63-7.54(m，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.19-7.10(m，3H)，7.10-7.00(m，2H)，6.01(s，1H)。LCMS m/z 446.07[M+1]+。
步骤1.合成3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-[2，2，2-三氘代-1-羟基-1-(三氘代甲基)乙基]吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸三异丙基硅烷酯(C187)
使用化合物225的制备中所述的方法，由7，7，7-三氘代-6-羟基-6-(三氘代甲基)庚-4-炔酸三异丙基硅烷酯和1-(苯磺酰基)-6-溴-N-(4-氟苯基)吲唑-5-胺C186制备化合物C187。3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-[2，2，2-三氘代-1-羟基-1-(三氘代甲基)乙基]吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸三异丙基硅烷酯(81mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.43(d，J＝0.8Hz，1H)，8.18-8.14(m，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，2H)，7.43-7.37(m，4H)，6.92(d，J＝0.9Hz，1H)，5.34(s，1H)，3.47-3.38(m，2H)，2.84-2.76(m，2H)，1.32-1.23(m，3H)，1.08(s，9H)，1.05(s，9H)。LCMS m/z 684.53[M+H]+。
步骤2.合成3-[1-(苯磺酰基)-6-[2，2-二氘代-1-(三氘代甲基)乙烯基]-5-(4-氟苯基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(C188)
向3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-[2，2，2-三氘代-1-羟基-1-(三氘代甲基)乙基]吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸三异丙基硅烷酯C187(80mg，0.12mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加乙酸-d4(deuterio 2，2，2-trideuterioacetate)(500μL，8.7mmol)。将混合物在密封小瓶中搅拌2天，随后浓缩。通过反相色谱(柱：C18。梯度：0-100％MeCN/水(含0.1％TFA))纯化，得到产物。3-[1-(苯磺酰基)-6-[2，2-二氘代-1-(三氘代甲基)乙烯基]-5-(4-氟苯基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(31mg，53％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.37(t，J＝0.9Hz，1H)，8.19(d，J＝0.9Hz，1H)，8.02-7.96(m，2H)，7.57-7.49(m，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.38-7.32(m，3H)，7.25-7.18(m，2H)，3.36-3.25(m，2H)，2.84(t，J＝7.8Hz，2H)。LCMS m/z 509.3[M+H]+。
步骤3和4：合成3-[5-(4-氟苯基)-6-[1，2，2，2-四氘代-1-(三氘代甲基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(193)
如化合物168的制备中所述，由3-[1-(苯磺酰基)-6-[2，2-二氘代-1-(三氘代甲基)乙烯基]-5-(4-氟苯基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸C188(31mg，0.06mmol)通过用D2氢化，随后通过用NaO2H水解去除苯基磺酰基保护基来制备化合物193。3-[5-(4-氟苯基)-6-[1，2，2，2-四氘代-1-(三氘代甲基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(三氟乙酸)(8.8mg，35％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，12.44-12.06(bs，1H)，7.95(d，J＝0.9Hz，1H)，7.51-7.37(m，5H)，7.01(d，J＝1.1Hz，1H)，3.18-3.06(m，2H)，2.62-2.54(m，2H)。LCMS m/z 373.25[M+H]+。
化合物194
3-[5-(4-氟苯基)-7-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-6-基]丙酸(227)
Figure BDA0003090438170003411
步骤1.合成3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-6-基]丙酸(C189)
使用关于化合物226的制备所述的方法，由1-(苯磺酰基)-6-溴-N-(4-氟苯基)吲唑-5-胺C186(61mg，0.14mmol)和6-甲基庚-4-炔酸(25mg，0.18mmol)制备化合物C189。3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-6-基]丙酸(25mg，36％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.49(t，J＝1.0Hz，1H)，8.15(d，J＝0.9Hz，1H)，8.03-7.92(m，2H)，7.60-7.48(m，1H)，7.48-7.37(m，2H)，7.38-7.23(m，4H)，7.14(d，J＝1.0Hz，1H)，3.36(hept，J＝7.2Hz，1H)，3.14-2.97(m，2H)，2.44-2.35(m，2H)，1.60(d，J＝7.1Hz，6H)。LCMSm/z506.0[M+H]+。注：还获得3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸。
步骤2.合成3-[5-(4-氟苯基)-7-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-6-基]丙酸(194)
如关于化合物190的制备所述，由1-(苯磺酰基)-6-溴-N-(4-氟苯基)吲唑-5-胺C189通过用NaOH水解来制备化合物194。通过反相色谱(柱：C18。梯度：10-100％MeCN/水(含0.2％甲酸))纯化，得到产物。3-[5-(4-氟苯基)-7-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-6-基]丙酸(7.8mg，41％)。将化合物冻干过夜以获得白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.56(s，1H)，12.23(s，1H)，7.95(d，J＝1.0Hz，1H)，7.64(t，J＝1.1Hz，1H)，7.58-7.33(m，4H)，7.15(d，J＝1.1Hz，1H)，3.48-3.21(m，1H)，2.90(dd，J＝9.1，6.8Hz，2H)，2.32-2.17(m，2H)，1.47(d，J＝7.0Hz，6H)。LCMS m/z 366.12[M+H]+。
化合物195
3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1-甲基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(195)
Figure BDA0003090438170003421
步骤1.合成3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1-甲基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸甲酯
将3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸16(30mg，0.07907mmol)溶解于DMF(1.5mL)中。添加氢化钠(6.6mg，0.17mmol)，并在5分钟后添加碘甲烷(10μL，0.16mmol)。将混合物搅拌48小时。在旋转蒸发器上去除挥发物。添加水和二氯甲烷。在相分离器上分离各相。通过硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到产物。3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1-甲基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸甲酯(15mg，47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.61(s，1H)，7.42-7.29(m，2H)，7.26(q，J＝6.3，5.1Hz，1H)，7.01(s，1H)，4.05(s，3H)，3.66(s，3H)，3.24-3.11(m，2H)，3.01(p，J＝6.9Hz，1H)，2.79-2.64(m，2H)，2.32(s，3H)，1.26(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS m/z 408.23[M+H]+。
步骤2.合成3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1-甲基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(195)
将3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1-甲基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸甲酯(15mg，0.04mmol)溶解于甲醇(200μL)和THF(400μL)中。添加氢氧化钠(200μL，1M，0.2mmol)。将混合物加热到50℃持续3小时。在旋转蒸发器上去除挥发物。添加水并用1MHCl将pH调节至3-4。添加水和二氯甲烷。在相分离器上分离各相。在旋转蒸发器上去除挥发物，得到3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-1-甲基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(12.3mg，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.61(s，1H)，7.43-7.31(m，2H)，7.26(d，J＝3.2Hz，1H)，7.00(s，1H)，4.05(s，3H)，3.14(t，J＝8.3Hz，2H)，3.01(q，J＝7.1Hz，1H)，2.62(t，J＝8.2Hz，2H)，2.32(d，J＝1.9Hz，3H)，1.26(d，J＝7.9Hz，7H)。LCMS m/z 394.28[M+H]+。
化合物196
6-(5-丙基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(196)
Figure BDA0003090438170003441
使用关于制备S7和化合物34的制备所述的方法，由5-丙基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑C190以三个步骤制备化合物196。通过反相色谱(柱：C18。梯度：0-100％MeCN/水(含0.1％三氟乙酸))纯化，得到产物。6-(5-丙基-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(124mg，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，12.08(s，1H)，8.01(s，1H)，7.65(s，2H)，4.13(t，J＝7.7Hz，2H)，4.06-3.91(m，2H)，3.85(t，J＝9.1Hz，1H)，3.48(t，J＝11.7Hz，2H)，3.15(s，1H)，3.10-2.97(m，1H)，2.71(dt，J＝23.1，10.4Hz，2H)，2.32(q，J＝14.7，11.8Hz，4H)，2.03(d，J＝13.3Hz，1H)，1.64(d，J＝13.3Hz，5H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMS m/z 422.37[M+H]+。
化合物197
5-(4-氟苯基)-6-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-7-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(197)
Figure BDA0003090438170003451
使用化合物139的制备所述的方法，由5-溴-6-碘-1H-吲唑(C7)制备化合物197。5-(4-氟苯基)-6-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-7-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑(7.9mg，28％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，8.08(t，J＝1.3Hz，1H)，7.90(t，J＝1.1Hz，1H)，7.83-7.60(m，2H)，7.50(t，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝1.0Hz，1H)，5.01-4.69(m，2H)，3.32-3.30(m，5H)，1.99(s，3H)。LCMS m/z 400.29[M+H]+。
化合物198
3-[6-(氮杂环丁-3-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(198)
Figure BDA0003090438170003461
步骤1和2.3-[5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-6-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(C197)
使6-溴-N-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-胺C184(565mg，1.79mmol)和二乙胺(577μL，5.58mmol)于DMF(4.3mL)中的混合物用氮气脱气持续10分钟。添加PdCl2(PPh3)2(67mg，0.10mmol)和CuI(24mg，0.13mmol)并继续脱气。添加3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(482mg，2.7mmol)，并将反应物加热到50℃过夜。随后将混合物在
Figure BDA0003090438170003462
上减压浓缩至干燥。通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到3-[2-[5-(4-氟苯胺基)-1H-吲唑-6-基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-[5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-6-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(490mg，63％)的不可分离的混合物。LCMS m/z 407.32[M+H]+。将3-[5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-6-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(517mg，0.92mmol)溶解于DMSO(1.5mL)中。将溶液搅拌并加热到150℃持续30分钟。将混合物冷却到室温并用乙酸乙酯(50mL)稀释。用50％饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机物，过滤并减压浓缩至干燥。通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到3-[5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-6-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(347mg，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.66(s，1H)，7.99(t，J＝1.3Hz，1H)，7.60(t，J＝1.1Hz，1H)，7.53-7.41(m，4H)，7.27-7.22(m，1H)，6.79-6.73(m，1H)，4.00-3.90(m，4H)，3.82(p，J＝8.3，7.6Hz，1H)，1.37(s，9H)。LCMS m/z 407.32[M+H]+。
步骤3-5. 3-[6-(氮杂环丁-3-基)-1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸甲酯(C200)
如使用关于化合物16的制备所述的方法，由3-[5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-6-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯C197通过使用苯基磺酰基的保护，还原偶联，随后氢化以三个步骤制备化合物C200。
步骤6.合成3-[6-(氮杂环丁-3-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(198)
将NaOH(554μL，2M，1.108mmol)水溶液添加到3-[6-(氮杂环丁-3-基)-1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸甲酯C200(61mg，0.11mmol)于THF(2mL)、哌嗪(29mg，0.33mmol)和甲醇(2mL)中的溶液中。将反应物在65℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩至干燥。通过反相色谱(柱：C18。梯度：10-100％MeCN/水(含0.1％TFA))纯化，得到所需产物。3-[6-(氮杂环丁-3-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(三氟乙酸盐)(31.2mg，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73(s，1H)，8.00(d，J＝1.0Hz，1H)，7.59(t，J＝1.2Hz，1H)，7.55-7.44(m，5H)，7.24(d，J＝1.1Hz，1H)，4.52-4.40(m，2H)，4.13(t，J＝10.1Hz，2H)，3.84-3.78(m，2H)，3.05(t，J＝7.7Hz，2H)，2.69-2.65(m，2H)。LCMS m/z379.19[M+H]+。
化合物199
5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-7-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-f]苯并三唑(199)
Figure BDA0003090438170003481
使用关于化合物197的制备所述的方法，由5，6-二溴-1H-苯并三唑C201以五个步骤制备化合物199。将BrettPhos Pd G4用于布赫瓦尔德偶联步骤。通过反相色谱(柱：C18。梯度：10-100％MeCN/水(含0.1％三氟乙酸))纯化，得到产物。5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-异丙基-7-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-f]苯并三唑(20.2mg，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.10(s，1H)，3.84-3.60(m，1H)，3.29(s，3H)，2.39-2.31(m，3H)，1.28(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS m/z 387.24[M+H]+。
化合物200
3-[1-(4-氟苯基)-2-异丙基-5H-吡咯并[2，3-f]吲哚-3-基]丙酸(200)
Figure BDA0003090438170003491
使用关于化合物190的制备所述的方法，由5-溴-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H-吲哚C206以五个步骤制备化合物200。由(E)-3-[5-(苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-2-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯C209通过与镁的还原作用来制备3-[1-(4-氟苯基)-2-异丙基-5H-吡咯并[2，3-f]吲哚-3-基]丙酸甲酯(C210)
合成3-[1-(4-氟苯基)-2-异丙基-5H-吡咯并[2，3-f]吲哚-3-基]丙酸甲酯(C210)
将甲醇(6mL)和THF(2mL)添加到(E)-3-[5-(苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-2-异丙基-吡咯并[2，3-f]吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯C209(150mg，0.29mmol)。添加镁(72mg，2.96mmol)片，并将小瓶密封并加热到50℃持续90分钟。将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，并用50％饱和氯化铵溶液洗涤。使有机层通过相分离器，并减压浓缩至干燥。通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到3-[1-(4-氟苯基)-2-异丙基-5H-吡咯并[2，3-f]吲哚-3-基]丙酸甲酯(65.7mg，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，7.47-7.40(m，4H)，7.40-7.36(m，1H)，7.25(dd，J＝3.1，2.4Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.33-6.26(m，1H)，3.65(s，3H)，3.18-3.09(m，2H)，2.99(p，J＝7.1Hz，1H)，2.70-2.63(m，2H)，1.24(d，J＝7.1Hz，6H)。LCMS m/z 379.24[M+H]+。
化合物190.3-[1-(4-氟苯基)-2-异丙基-5H-吡咯并[2，3-f]吲哚-3-基]丙酸(19.8mg，31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.24(s，1H)，10.64(s，1H)，7.48-7.35(m，5H)，7.30-7.21(m，1H)，6.82(s，1H)，6.31-6.25(m，1H)，3.16-3.05(m，2H)，2.99(p，J＝7.2Hz，1H)，2.60-2.54(m，2H)，1.25(d，J＝7.1Hz，6H)。LCMS m/z 365.29[M+H]+。
化合物201
3-[7-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[3，2-f]吲唑-5-基]丙酸(201)
Figure BDA0003090438170003501
使用关于化合物192的制备所述的方法，和如关于化合物16或32所述的经钯催化的氢化由5-溴-N-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-胺C211和3-[7-(4-氟苯基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[3，2-f]吲唑-5-基]丙酸三异丙基硅烷酯制备化合物201。通过硅胶色谱(梯度：0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到3-[7-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[3，2-f]吲唑-5-基]丙酸(11.5mg，19％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.37(s，2H)，8.06(d，J＝1.0Hz，1H)，7.83(d，J＝1.1Hz，1H)，7.53-7.39(m，4H)，6.69-6.60(m，1H)，3.14(dd，J＝14.6，7.1Hz，2H)，3.00(p，J＝7.1Hz，1H)，2.65-2.54(m，2H)，1.24(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMSm/z 366.28[M+H]+。
化合物202
3-[4-(4-氟苯基)-5-异丙基-2，4，10，11-四氮杂三环环[7.3.0.03，7]十二碳-1，3(7)，5，8，11-五烯-6-基]丙酸(202)
Figure BDA0003090438170003511
步骤1.合成3-溴-N-(4-氟苯基)-6-甲基-5-硝基-吡啶-2-胺(C215)
将100mL圆底烧瓶装入3-溴-2-氯-6-甲基-5-硝基-吡啶C214(2.69g，10.7mmol)并溶解于DMSO(22mL)中。添加4-氟苯胺(3mL，31.7mmol)，并将反应物加热到120℃持续30分钟。使反应混合物冷却到室温，并倒入水中(500mL)，形成绿色沉淀。通过真空过滤收集沉淀并用过量水洗涤。通过柱色谱(梯度：0-20％EtOAc/庚烷)纯化粗物质，得到产物。3-溴-N-(4-氟苯基)-6-甲基-5-硝基-吡啶-2-胺(3.2g，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，8.56(s，1H)，7.66(ddd，J＝9.1，5.0，1.7Hz，2H)，7.21(td，J＝8.8，1.7Hz，2H)，2.61(s，3H)。LCMS m/z 325.9[M+H]+。
步骤2.合成N-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(3-甲基丁-1-炔基)-5-硝基-吡啶-2-胺(C216)
如制备S1中C2的制备中所述通过薗头偶联由3-溴-N-(4-氟苯基)-6-甲基-5-硝基-吡啶-2-胺和3-甲基丁-1-炔制备化合物C216。N-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(3-甲基丁-1-炔基)-5-硝基-吡啶-2-胺(1.2965g，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69(dt，J＝9.6，3.4Hz，2H)，7.26-7.18(m，2H)，2.92(hept，J＝7.1Hz，1H)，2.64(s，3H)，1.27(dd，J＝6.9，1.6Hz，6H)。LCMS m/z 314.02[M+H]+。
步骤3.合成1-(4-氟苯基)-2-异丙基-6-甲基-5-硝基-吡咯并[2，3-b]吡啶(C217)
向100mL圆底烧瓶中装入N-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(3-甲基丁-1-炔基)-5-硝基-吡啶-2-胺C216(1.12g，3.44mmol)和
Figure BDA0003090438170003521
(161mg，0.91mmol)。添加MeCN(35mL)，并将反应物加热到50℃持续24小时。将溶剂蒸发，并将粗反应物通过柱色谱(梯度：0-20％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。1-(4-氟苯基)-2-异丙基-6-甲基-5-硝基-吡咯并[2，3-b]吡啶(672mg，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，7.55(dd，J＝8.6，5.0Hz，2H)，7.45(t，J＝8.5Hz，2H)，6.64(s，1H)，2.92(hept，J＝7.1Hz，1H)，2.68(s，3H)，1.16(d，J＝6.7Hz，6H)。LCMS m/z 314.34[M+H]+。
步骤4.合成1-(4-氟苯基)-2-异丙基-6-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺(C218)
向10-20mL微波小瓶装入1-(4-氟苯基)-2-异丙基-6-甲基-5-硝基-吡咯并[2，3-b]吡啶C217(600mg，1.91mmol)、NH4Cl(1.42g，26.6mmol)和铁(985mg，17.6mmol)。添加MeOH(10mL)，并将反应物在80℃下加热过夜。将反应混合物过滤并用MeOH和二氯甲烷洗涤。将溶剂蒸发，并且通过反相色谱(C18柱。梯度：10-100％乙腈/水(含0.2％甲酸))纯化混合物。1-(4-氟苯基)-2-异丙基-6-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺(561.7mg，85％)LCMS m/z284.38[M+H]+。
步骤5.合成1-[4-(4-氟苯基)-5-异丙基-2，4，10，11-四氮杂三环[7.3.0.037]十二碳-1(9)，2，5，7，11-五烯-10-基]乙酮(C219)
添加1-(4-氟苯基)-2-异丙基-6-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺C218(22mg，0.08mmol)和KOAc(10mg，0.10mmol)于氯仿(800μL)中的混合物，并将混合物在60℃下搅拌20分钟。随后，逐滴添加乙酸酐(22μL，0.23mmol)，之后添加亚硝酸异戊酯(21μL，0.16mmol)和1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(4mg，0.015mmol)。使混合物搅拌过夜。将溶液用饱和NaHCO3洗涤，并使混合物通过相分离器。收集有机相，并且蒸发溶剂。通过硅胶色谱(梯度：0-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。1-[4-(4-氟苯基)-5-异丙基-2，4，10，11-四氮杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-1，3(7)，5，8，11-五烯-10-基]乙酮(15.1mg，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.54(s，1H)，7.64-7.52(m，2H)，7.45(td，J＝8.7，1.8Hz，2H)，6.73(s，1H)，3.09-2.94(m，1H)，2.73(d，J＝1.6Hz，3H)，1.20(dd，J＝6.9，1.6Hz，6H)。LCMS m/z337.06[M+H]+。
步骤6.合成1-[4-(4-氟苯基)-6-碘-5-异丙基-2，4，10，11-四氮杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-1(9)，2，5，7，11-五烯-10-基]乙酮(C220)
使用关于化合物1所述的方法，通过与N-碘琥珀酰亚胺的碘化作用由1-[4-(4-氟苯基)-5-异丙基-2，4，10，11-四氮杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-1，3(7)，5，8，11-五烯-10-基]乙酮C219制备1-[4-(4-氟苯基)-6-碘-5-异丙基-2，4，10，11-四氮杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-1(9)，2，5，7，11-五烯-10-基]乙酮(C220)。1-[4-(4-氟苯基)-6-碘-5-异丙基-2，4，10，11-四氮杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-1，3(7)，5，8，11-五烯-10-基]乙酮(206.3mg，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(d，J＝0.8Hz，1H)，8.53(d，J＝0.8Hz，1H)，7.58(ddt，J＝8.4，5.7，2.7Hz，2H)，7.50-7.42(m，2H)，3.21-3.02(m，1H)，2.75(s，3H)，1.36(d，J＝7.1Hz，6H)。LCMS m/z 462.95[M+H]+。
步骤7.合成(E)-3-[10-乙酰基-4-(4-氟苯基)-5-异丙基-2，4，10，11-四氮杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-1(9)，2，5，7，11-五烯-6-基]丙-2-烯酸甲酯(C221)
向2-5mL微波小瓶装入1-[4-(4-氟苯基)-6-碘-5-异丙基-2，4，10，11-四氮杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-1，3(7)，5，8，11-五烯-10-基]乙酮C220(100mg，0.1972mmol)和DMA(2mL)。添加丙烯酸甲酯(40μL，0.44mmol)和N-环己基-N-甲基-环己胺(90μL，0.42mmol)，并用氮气使溶液脱气持续10分钟。添加Pd(PtBu3)2(12mg，0.02mmol)，并将反应密封并加热到80℃持续1小时。添加水(5mL)和二氯甲烷(5mL)，并使混合物通过相分离器。收集有机相，并且蒸发溶剂。通过硅胶色谱(梯度：0-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。(E)-3-[10-乙酰基-4-(4-氟苯基)-5-异丙基-2，4，10，11-四氮杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-1，3(7)，5，8，11-五烯-6-基]丙-2-烯酸甲酯(78.8mg，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，8.65(s，1H)，8.17(d，J＝15.9Hz，1H)，7.68-7.57(m，2H)，7.49(t，J＝8.7Hz，2H)，6.44(d，J＝15.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.29-3.13(m，1H)，2.77(s，3H)，1.36(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS m/z421.1[M+H]+。
步骤8.合成3-[4-(4-氟苯基)-5-异丙基-2，4，10，11-四氮杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-1，3(7)，5，8，11-五烯-6-基]丙酸(202)
向20mL闪烁小瓶中装入(E)-3-[10-乙酰基-4-(4-氟苯基)-5-异丙基-2，4，10，11-四氮杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-1，3(7)，5，8，11-五烯-6-基]丙-2-烯酸甲酯C221(70mg，0.16mmol)、钯/碳(103mg，0.97mmol)和甲酸铵(112mg，1.78mmol)。添加MeOH(4mL)，并将反应物加热到60℃持续30分钟。将溶液通过
Figure BDA0003090438170003541
垫过滤，并用MeOH和二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发，并将粗物质溶解于THF(3mL)和MeOH(1.5mL)中。添加NaOH(3.2mL，1M，3.2mmol)，并将反应物加热到50℃。将溶剂蒸发，并将残余物溶解于少量水中。添加HCl(3.2mL，1M，3.200mmol)，形成沉淀。将溶剂蒸发，并溶解于少量DMSO中。通过反相色谱(C18柱。梯度：10-100％乙腈/水(含0.2％甲酸))纯化，得到产物。3-[4-(4-氟苯基)-5-异丙基-2，4，10，11-四氮杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-1，3(7)，5，8，11-五烯-6-基]丙酸(38.6mg，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，8.07(s，1H)，8.02(s，1H)，7.51-7.32(m，4H)，3.09-2.99(m，1H)，1.60-1.50(m，2H)，1.26(d，J＝7.2Hz，6H)，1.11-1.02(m，2H)。LCMS m/z 367.11[M+H]+。
化合物203
3-[10-(4-氟苯基)-1l-异丙基-2，4，5，10-四氮杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-1，3(7)，5，8，11-五烯-12-基]丙酸(203)
Figure BDA0003090438170003551
使用与关于202的制备所述的方法类似的方法，由5-溴-6-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶C222以九个步骤制备化合物203。在此实例中，使用经CBz保护的中间物C225来制备C226。化合物C225通过以下制备：与4-氟苯胺进行布赫瓦尔德胺化，与3-甲基丁-1-炔进行薗头偶联，随后进行CBz保护(如制备S2中所述)。通过转移氢化将CBz保护基交换成tBu羰基，随后进行酰化，如化合物189的制备中所述。通过反相色谱(C18柱。梯度：10-100％乙腈/水(含0.2％甲酸))纯化，得到产物。3-[10-(4-氟苯基)-11-异丙基-2，4，5，10-四氮杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-1，3(7)，5，8，11-五烯-12-基]丙酸(9.9mg，78％)。LCMS m/z 367.02[M+H]+。
化合物204
3-[10-(4-氟苯基)-11-异丙基-2，4，5，8，10-五氮杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-1，3(7)，5，8，11-五烯-12-基]丙酸(204)
Figure BDA0003090438170003561
制备5-溴-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3，4-b]吡嗪C230
如化合物38的制备中所述，将THP保护基添加到起始物质C229中。
制备5-溴-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3，4-b]吡嗪(C231)
向3-甲基丁-1-炔(72mg，1.06mmol)于THF(1.0mL)中的溶液中缓慢添加异丙基氯化镁-氯化锂(598μL，1.3M，0.78mmol)。在将混合物搅拌15分钟后，将反应物在40℃下加热45分钟并冷却到-78℃。逐滴添加5-溴-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3，4-b]吡嗪C229(100mg，0.35mmol)于THF(1.0mL)中的溶液。将反应物在-78℃下搅拌30分钟，随后温热至0℃，搅拌30分钟，温热至室温，搅拌1小时，随后在65℃下加热45分钟。将反应冷却到室温，去除盖，并将溶液敞口搅拌45分钟。将反应用1M HCl淬灭并用二氯甲烷稀释。分离各相并用二氯甲烷萃取水相(×2)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到5-溴-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3，4-b]吡嗪(83mg，64％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.22(d，J＝0.6Hz，1H)，6.04(dd，J＝10.4，2.6Hz，1H)，4.16-4.05(m，1H)，3.80(td，J＝11.5，2.6Hz，1H)，2.95(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.67-2.55(m，1H)，2.15(d，J＝10.9Hz，1H)，2.00-1.91(m，1H)，1.86-1.72(m，2H)，1.68-1.61(m，1H)，1.38(d，J＝6.9Hz，6H)。LCMS m/z 345.11[M+H]+。
制备3-[10-(4-氟苯基)-11-异丙基-2，4，5，8，10-五氮杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-1，3(7)，5，8，11-五烯-12-基]丙酸(204)
使用关于化合物203的制备所述的方法，由5-溴-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3，4-b]吡嗪C231制备化合物204。
通过反相HPLC纯化。(方法：C18Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN/H2O(含0.2％甲酸))，得到3-[10-(4-氟苯基)-11-异丙基-2，4，5，8，10-五氮杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-1，3(7)，5，8，11-五烯-12-基]丙酸(8.8mg，23％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H)，12.32(s，1H)，8.22(s，1H)，7.53(dd，J＝8.5，5.0Hz，2H)，7.44(t，J＝8.5Hz，2H)，3.17(s，2H)，3.11(dd，J＝14.3，7.3Hz，1H)，2.72(t，J＝8.1Hz，2H)，1.31(d，J＝7.1Hz，6H)。LCMS m/z 368.19[M+H]+。
化合物205
3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[3，2-f]吲唑-7-基]丙酸(205)
Figure BDA0003090438170003581
步骤1.合成3-[(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-6-基)氨基]丙酸叔丁酯(C237)
在30mL微波小瓶中装载6-溴-5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑C39(420mg，1.331mmol)、3-氨基丙酸叔丁酯(250mg，1.72mmol)、Pd2(dba)3(60mg，0.07mmol)、外消旋-BINAP(43mg，0.07mmol)和Cs2CO3(668mg，2.10mmol)。添加THF(12mL)。将混合物用N2鼓泡。将小瓶密封并在80℃下加热16小时。将混合物冷却到室温，在EtOAc和水中分配，用EtOAc萃取(3×)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱(梯度：0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。3-[(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-6-基)氨基]丙酸叔丁酯(420mg，83％)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.74(d，J＝0.8Hz，1H)，7.54(d，J＝0.4Hz，1H)，6.55(s，1H)，5.53(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，4.03-3.83(m，1H)，3.68(ddd，J＝11.5，9.9，3.2Hz，1H)，3.45(t，J＝6.5Hz，2H)，2.58(t，J＝6.5Hz，2H)，2.54-2.37(m，1H)，2.21-1.85(m，2H)，1.81-1.46(m，3H)，1.41(s，9H)。LCMS m/z 380.18[M+H]+。
步骤2.合成3-[[5-(3-甲基丁-1-炔基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-6-基]氨基]丙酸叔丁酯(C238)
在30mL微波管中装载PdCl2(PhCN)2(33mg，0.09mmol)、X-Phos(100mg，0.21mmol)、Cs2CO3(910mg，2.80mmol)和乙腈(2mL)。将混合物用N2鼓泡。添加3-[(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-6-基)氨基]丙酸叔丁酯C237(420mg，1.11mmol)的乙腈(8mL)溶液。在5分钟后，添加3-甲基丁-1-炔(202mg，2.96mmol)的乙腈(2mL)溶液。将小瓶密封并在80℃下加热2.5小时。将混合物浓缩。将残余物悬浮于饱和NH4Cl中，用二氯甲烷萃取(3×)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱(梯度：0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。3-[[5-(3-甲基丁-1-炔基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-6-基]氨基]丙酸叔丁酯(400mg，88％)。LCMS m/z411.78[M+H]+。
步骤3.合成3-(6-异丙基-1-四氢吡喃-2-基-吡咯并[3，2-f]吲唑-7-基)丙酸叔丁酯(C239)
将3-[[5-(3-甲基丁-1-炔基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-6-基]氨基]丙酸叔丁酯C238(186mg，0.42mmol)、[1，3-双(2，6-二异丙苯基)咪唑-2-亚基]-氯化金(14mg，0.02mmol)和AgBF4(12mg，0.06mmol)于庚烷(10mL)中的混合物在50℃下搅拌6小时，随后历经36小时在60℃下搅拌。通过硅胶色谱(梯度：0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。3-(6-异丙基-1-四氢吡喃-2-基-吡咯并[3，2-f]吲唑-7-基)丙酸叔丁酯(111mg，65％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.09(d，J＝0.8Hz，1H)，7.80(d，J＝1.0Hz，1H)，7.30(d，J＝1.0Hz，1H)，6.33(d，J＝0.8Hz，1H)，5.79(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，4.55-4.31(m，2H)，4.06(ddd，J＝10.3，4.2，2.5Hz，1H)，3.82(ddd，J＝11.4，9.8，3.1Hz，1H)，3.24-3.02(m，1H)，2.89-2.61(m，3H)，2.40-2.05(m，2H)，1.94-1.63(m，3H)，1.47(s，9H)，1.38(dd，J＝6.8，3.4Hz，6H)。
步骤4.合成3-(6-异丙基-1H-吡咯并[3，2-f]吲唑-7-基)丙酸叔丁酯(C240)
向3-(6-异丙基-1-四氢吡喃-2-基-吡咯并[3，2-f]吲唑-7-基)丙酸叔丁酯C239(193mg，0.45mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加甲醇(盐酸盐)(3mL，1.25M，3.75mmol)(HCl于MeOH中)。将混合物在50℃下搅拌3小时。将混合物用干冰冷却。添加KOtBu(1.5mL，1M，1.5mmol)以将pH调节至～pH 9。将混合物蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷中，添加盐水。将混合物用二氯甲烷萃取(3×)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱(梯度：0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。3-(6-异丙基-1H-吡咯并[3，2-f]吲唑-7-基)丙酸叔丁酯(80mg，54％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ10.02(s，1H)，8.14(d，J＝1.0Hz，1H)，7.84(d，J＝1.1Hz，1H)，7.27(d，J＝1.0Hz，1H)，6.34(d，J＝0.8Hz，1H)，4.47-4.37(m，2H)，3.18-3.06(m，1H)，2.74-2.65(m，2H)，1.46(s，9H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)。LCMS m/z 328.29[M+H]+。
步骤5.合成3-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-碘-6-异丙基-吡咯并[3，2-f]吲唑-7-基]丙酸叔丁酯(C241)
通过如关于188化合物所述的新戊酰基保护制备化合物C240，随后如化合物1的制备中所述，用N-碘琥珀酰亚胺进行碘化作用，得到C241。3-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-碘-6-异丙基-吡咯并[3，2-f]吲唑-7-基]丙酸叔丁酯(93mg，71％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.40(t，J＝0.9Hz，1H)，8.18(d，J＝0.8Hz，1H)，7.70(d，J＝0.9Hz，1H)，4.62-4.40(m，2H)，3.48(p，J＝7.2Hz，1H)，2.82-2.64(m，2H)，1.60(s，9H)，1.53(d，J＝7.2Hz，6H)，1.47(s，9H)。LCMS m/z 537.22[M+H]+。
步骤6.合成3-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-吡咯并[3，2-f]吲唑-7-基]丙酸叔丁酯(C242)
向5mL微波小瓶装入3-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-碘-6-异丙基-吡咯并[3，2-f]吲唑-7-基]丙酸叔丁酯C241(46mg，0.09mmol)、(4-氟苯基)硼酸(37mg，0.26mmol)、1，4-二恶烷(2.5mL)和水(150μL)。将溶液用N2鼓泡。添加K3PO4(70mg，0.33mmol)和SPhos G3(5mg，0.006mmol)。将小瓶密封并在80℃下在微波下加热1小时。将混合物蒸发。将残余物悬浮于水中，用二氯甲烷萃取(3×)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱(梯度：0-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。3-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-吡咯并[3，2-f]吲唑-7-基]丙酸叔丁酯(33mg，76％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.45(t，J＝0.9Hz，1H)，8.09(d，J＝0.7Hz，1H)，7.57(d，J＝0.9Hz，1H)，7.47-7.30(m，2H)，7.24-7.10(m，2H)，4.76-4.49(m，2H)，3.40(p，J＝7.2Hz，1H)，2.96-2.73(m，2H)，1.62(s，9H)，1.52(s，9H)，1.35(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS m/z 506.34[M+H]+。
步骤6.合成3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[3，2-f]吲唑-7-基]丙酸(205)
将3-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-吡咯并[3，2-f]吲唑-7-基]丙酸叔丁酯C242(33mg，0.07mmol)和LiOH(130μL，5M，0.65mmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在50℃下搅拌18小时。添加另外0.2mL 1M LiOH，并在65℃下搅拌1小时。将混合物浓缩。将残余物溶解于MeOH(1mL)中，用6M HCl酸化，用DMSO(1mL)稀释。通过反相色谱(柱：C18。梯度：0-90％MeCN/水(含0.1％三氟乙酸))纯化，得到产物。3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[3，2-f]吲唑-7-基]丙酸(三氟乙酸盐)(23.8mg，68％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，8.01(d，J＝0.9Hz，1H)，7.48(d，J＝1.0Hz，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.36-7.17(m，2H)，4.51(dd，J＝8.9，6.4Hz，2H)，3.36(p，J＝7.2Hz，1H)，2.89-2.63(m，2H)，1.28(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS m/z 366.1[M+H]+。
化合物206
3-[5-(4-氯苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[3，2-f]吲唑-7-基]丙酸(206)
Figure BDA0003090438170003621
如关于化合物205的制备所述，由3-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-碘-6-异丙基-吡咯并[3，2-f]吲唑-7-基]丙酸叔丁酯C241和4-氯硼酸制备化合物206。通过反相色谱(柱：C18。梯度：0-90％MeCN/水(含0.1％三氟乙酸))纯化，得到产物。3-[5-(4-氯苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[3，2-f]吲唑-7-基]丙酸(三氟乙酸盐)(18.3mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.66(s，1H)，8.00(d，J＝0.9Hz，1H)，7.56-7.49(m，3H)，7.44-7.38(m，3H)，4.59-4.32(m，2H)，3.38(p，J＝7.1Hz，1H)，2.74(dd，J＝8.9，6.3Hz，2H)，1.29(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS m/z 382.12[M+H]+。
化合物207和208
3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙烯基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(207)和3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙烯基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-１-甲酸(208)
Figure BDA0003090438170003631
步骤1.合成3-(3-羟基-3-甲基-丁-１-炔基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(C245)
在N2下，将1-乙炔基双环[1.1.1]戊烷-3-甲酸甲酯C244(375mg，2.50mmol)于THF(11.4mL)中的溶液冷却到-78℃(干冰/丙酮浴)。15分钟后，逐滴添加丁基锂(1.7mL，1.6M，2.72mmol)。使反应物搅拌30分钟，其后将丙酮(1.8mL，24.51mmol)(通过4A mol筛干燥)逐滴添加到溶液中。在30分钟后，去除冷却浴，并将反应温热到室温并搅拌30分钟。将反应混合物冷却到0℃，并用饱和NH4Cl水溶液淬灭，随后用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(梯度：0-30％EtOAc/庚烷，随后30-70％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。3-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(175mg，34％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.69(s，3H)，2.31(s，6H)，1.52(s，6H)。
步骤2.合成3-[5-(4-氟苯基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(C246)
在30mL微波小瓶中，用N2鼓泡6-溴-N-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-胺(250mg，0.79mmol)、3-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯C245(210mg，1.01mmol)和N-环己基-N-甲基-环己胺(0.43mL，2.0mmol)于1，4-二恶烷(6mL)中的溶液。添加Pd(PtBu3)2(43mg，0.08414mmol)。将小瓶密封并在60℃下加热2小时，随后在80℃下加热44小时。将混合物浓缩。将残余物悬浮于20％MeOH/二氯甲烷中，吸附于硅胶上，蒸发至干燥，并通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物。3-[5-(4-氟苯基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(218mg，47％)。LCMS m/z 434.28[M+H]+。
步骤3.合成3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙梯基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(207)
将3-[5-(4-氟苯基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯C246(200mg，0.46mmol)于TFA(2mL，25.96mmol)中的深色溶液在室温下搅拌90分钟。将混合物蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷中，用饱和NaHCO3洗涤。用二氯甲烷再萃取水相(2×)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。进行硅胶色谱(梯度：0-30％EtOAc/二氯甲烷)，得到产物。3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙烯基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(110mg，57％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.41(s，1H)，8.07(d，J＝1.1Hz，1H)，7.74(t，J＝1.2Hz，1H)，7.41-7.35(m，3H)，7.25-7.14(m，2H)，5.50-5.38(m，1H)，5.30(dd，J＝2.2，1.1Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.61(s，6H)，2.40(s，3H)。LCMS m/z 416.32[M+H]+。
步骤4.合成3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙梯基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(208)
将3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙烯基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯207(59mg)的THF(2mL)、MeOH(1mL)和LiOH(200μL，5M，1.0mmol)溶液在50℃下加热2小时。将混合物冷却到室温，添加1mL 1M HCl并浓缩混合物。通过反相HPLC(方法：C18 Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN/H2O(含0.2％甲酸))纯化，得到产物。3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙烯基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(36mg，31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，12.42(s，1H)，8.00(d，J＝1.1Hz，1H)，7.68(t，J＝1.1Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8.5，5.2，2.7Hz，2H)，7.40(t，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝1.1Hz，1H)，5.48(t，J＝2.0Hz，1H)，5.28(dd，J＝2.2，1.1Hz，1H)，2.46(s，6H)，1.68(d，J＝1.2Hz，3H)。LCMS m/z 402.32[M+H]+。
化合物209
3-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(209)
Figure BDA0003090438170003651
步骤1.合成3-[2-(4-羟基四氢哌喃-4-基)乙炔基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(C247)
在N2，用干冰-丙酮浴冷却3-乙炔基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯C244(491mg，3.27mmol)于THF(15mL)中的溶液。15分钟后，逐滴添加正丁基锂(2.2mL，1.6M，3.46mmol)的己烷溶液。在30分钟后，添加四氢吡喃-4-酮(1.25mL，13.5mmol)。在30分钟后，去除冷却浴。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。进行硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)。3-[2-(4-羟基四氢哌喃-4-基)乙炔基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(290mg，35％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ3.90(dt，J＝11.7，4.8Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.65(ddd，J＝11.7，8.7，3.0Hz，2H)，2.33(s，6H)，2.02(d，J＝1.3Hz，1H)，1.96-1.88(m，2H)，1.79(ddd，J＝12.8，8.8，3.9Hz，2H)。LCMS m/z 251.14[M+H]+。
步骤2.合成3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-(4-羟基四氢哌喃-4-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(C248)
3-[2-(4-羟基四氢哌喃-4-基)乙炔基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯C247(75mg，0.30mmol)、1-(苯磺酰基)-6-溴-N-(4-氟苯基)吲唑-5-胺C186(100mg，0.15mmol)和N-环己基-N-甲基-环己胺(85μL，0.40mmol)合并在4mL小瓶中。将混合物置于真空下并用氮气冲洗。添加1，4-二恶烷(1.0mL)，并将混合物真空轻轻拉动并用氮气冲洗(3×)。添加双(三叔丁基膦)钯(8mg，0.02mmol)，再次将混合物置于真空下并用氮气冲洗。将混合物加热到80℃过夜。在冷却到室温并用THF稀释后，将
Figure BDA0003090438170003662
添加到溶液中，并且将混合物减压浓缩至干燥。通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-(4-羟基四氢哌喃-4-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(99mg，107％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(t，J＝1.0Hz，1H)，8.43(d，J＝0.8Hz，1H)，7.84-7.79(m，2H)，7.68-7.61(m，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.48-7.39(m，4H)，6.93(d，J＝0.9Hz，1H)，5.37(s，1H)，3.77-3.70(m，2H)，3.69(s，3H)，3.52(dd，J＝11.0，4.5Hz，2H)，2.76(s，6H)，1.72(td，J＝12.7，4.8Hz，2H)，1.59(d，J＝12.9Hz，2H)。LCMS m/z 616.49[M+H]+。
步骤3.合成3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(C249)
在室温下向3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-(4-羟基四氢哌喃-4-基)吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯C248(50mg，0.08mmol)和三乙基硅烷(64μL，0.40mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加三甲基碘硅烷(60μL，0.42mmol)，随后将反应物在50℃下加热30分钟。添加甲醇和
Figure BDA0003090438170003661
并将混合物浓缩至干燥。通过硅胶色谱(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(18.4mg，38％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.49(t，J＝1.0Hz，1H)，8.11(d，J＝0.9Hz，1H)，8.01-7.94(m，2H)，7.57-7.49(m，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.34-7.29(m，2H)，7.28-7.21(m，2H)，6.89(d，J＝1.0Hz，1H)，3.96(dd，J＝11.4，3.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.46-3.29(m，3H)，2.80(s，6H)，1.76(qd，J＝12.5，12.0，4.2Hz，2H)，1.64(s，2H)。LCMS m/z 600.42[M+H]+。
步骤4.合成3-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(209)
将NaOH(150μL，2M，0.30mmol)的水溶液添加到3-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯C249(18.4mg，0.031mmol)和哌啶(30μL，0.30mmol)于THF(1mL)和甲醇(0.1mL)中的溶液中。将反应物在65℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩至干燥。通过反相色谱(柱：C18。梯度：10-100％MeCN/水(含0.1％TFA))纯化，得到产物。3-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(三氟乙酸(0.5))(3.7mg，23％)。1H NMR(300MHz，Acetone-d6)δ11.93-10.72(bs，2H)，7.94(d，J＝1.1Hz，1H)，7.83(t，J＝1.1Hz，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.48-7.39(m，2H)，6.93(d，J＝1.2Hz，1H)，3.85(dd，J＝11.2，4.0Hz，2H)，3.51(ddt，J＝12.1，8.3，3.9Hz，1H)，3.40(td，J＝11.5，2.5Hz，2H)，2.70(s，6H)，1.82-1.62(m，4H)。LCMS m/z 446.38[M+1]+。
化合物210
3-(5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(210)
Figure BDA0003090438170003681
使用关于化合物209的制备所述的方法，由C186制备化合物210。3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(37.9mg，29％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.56(s，2H)，7.93(d，J＝1.0Hz，1H)，7.64(t，J＝1.1Hz，1H)，7.56-7.33(m，4H)，6.86(d，J＝1.1Hz，1H)，3.50(q，J＝7.3Hz，1H)，2.57(s，6H)，1.09(d，J＝7.3Hz，6H)。LCMS m/z 404.31[M+H]+。
化合物211
3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-N-[(3S，4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(211)
Figure BDA0003090438170003682
3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-N-[(3S，4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(211)
向3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(60mg，0.16mmol)和(3S，4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮(24mg，0.2mmol)于DMSO(1.5mL)中的混合物中添加TEA(70μL，0.50mmol)和HATU(80mg，0.21mmol)。使混合物在室温下搅拌～2小时。通过反相色谱(C18柱。梯度：20-90％MeCN/水(含甲酸))纯化。
3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]-N-[(3S，4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(45mg，56％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.93(d，J＝1.0Hz，1H)，7.61(t，J＝1.1Hz，1H)，7.48-7.22(m，4H)，7.05(d，J＝1.1Hz，1H)，4.41(q，J＝7.5Hz，1H)，4.30(d，J＝7.9Hz，1H)，3.59(dd，J＝9.9，7.6Hz，1H)，3.18-3.05(m，2H)，2.74-2.62(m，2H)，1.33(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS m/z 464.25[M+H]+。
化合物212
1-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙-1-酮(212)
Figure BDA0003090438170003691
1-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙-1-酮(212)
向3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(60mg，0.16mmol)和(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二醇(21mg，0.19mmol)于DMSO(1.5mL)中的混合物中添加TEA(70μL，0.50mmol)和HATU(80mg，0.21mmol)。使混合物在室温下搅拌～2小时。通过反相色谱(C18柱。梯度：20-90％MeCN/水(含甲酸))纯化。1-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙-1-酮(16mg，21％)。1HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.08(s，1H)，7.92(d，J＝1.0Hz，1H)，7.58(t，J＝1.1Hz，1H)，7.41-7.20(m，4H)，7.03(d，J＝1.1Hz，1H)，4.03(tq，J＝3.3，1.7Hz，2H)，3.65-3.45(m，3H)，3.26(dd，J＝9.9，7.3Hz，3H)，3.09(hept，J＝7.2Hz，1H)，2.85-2.69(m，2H)，1.28(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS m/z 451.74[M+H]+。
化合物213
1-[(3S)-3-[[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮(213)
Figure BDA0003090438170003701
使用关于化合物153的制备所述的方法，由化合物S7和(3S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸苄酯以三个步骤制备化合物213。在此实例中，甲基(二苯基)硅烷和甲磺酸用于还原烷基化步骤。在步骤2中，用甲酸铵和钯/碳进行转移氢化以去除两个Cbz保护基。1-[(3S)-3-[[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮(3.4mg，6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.64(d，J＝5.3Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.55(m，1H)，7.54-7.40(m，4H)，6.96(d，J＝4.8Hz，1H)，3.90-3.77(m，2H)，3.66-3.43(m，3H)，3.31-3.20(m，3H)，3.13-2.89(m，4H)，2.06(m，1H)，1.92(m，3H)，1.89-1.54(m，5H)。LCMS m/z461.28[M+1]+。
化合物214
3-(5-(4-氟苯基)-6-异丙基-3，5-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-f]吲哚-7-基)丙酸(214)
Figure BDA0003090438170003702
使用与关于化合物40所述的方法类似的方法，由5-(4-氟苯基)-6-异丙基-3，5-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-f]吲哚制备化合物214。如关于化合物199所述制备5-(4-氟苯基)-6-异丙基-3，5-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-f]吲哚。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，7.97(s br，1H)，7.56-7.41(m，4H)，6.97(s br，1H)，3.22-3.10(m，2H)，3.02(hept，J＝7.2Hz，1H)，2.66-2.55(m，2H)，1.25(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS m/z 367.15[M+H]+。
化合物215
4-[2-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]乙炔基]苯甲酸(215)
Figure BDA0003090438170003711
向微波小瓶装入1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-f]吲唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮C151(254mg，0.41mmol)和4-乙炔基苯甲酸甲酯(93mg，0.58mmol)并溶解于DMF(1mL)和TEA(1μL)中。将混合物用N2脱气10分钟。随后，添加Pd(PPh3)2Cl2(12mg，0.02mmol)和CuI(12mg，0.06mmol)，并将反应物加热到90℃过夜。将反应混合物冷却到室温，并用水(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释。使混合物通过相分离器并蒸发溶剂。
通过硅胶色谱(梯度：0-25％EtOAc/庚烷)，随后通过反相HPLC纯化。方法：C18Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN/H2O(含0.1％三氟乙酸)，得到4-[2-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]乙炔基]苯甲酸甲酯(34mg)。将此物质溶解于THF(1000μL)和MeOH(500μL)，随后添加NaOH(413μL，1M，0.41mmol)并将混合物加热到60℃持续30分钟。将溶剂蒸发，并将粗物质溶解于少量水中。添加HCl(413μL，1M，0.41mmol)，以形成沉淀。将溶剂蒸发并通过反相色谱(柱：C18。梯度：0-100％MeCN/水(含0.1％甲酸))，随后通过SFC纯化，得到产物。4-[2-[5-(4-氟苯基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]乙炔基]苯甲酸(6mg，3％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.89-7.81(m，3H)，7.63(s，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，2H)，7.23-7.13(m，4H)，7.04(s，1H)，3.93-3.87(m，2H)，2.77-2.68(m，1H)，2.55-2.41(m，2H)，1.59(d，J＝13.2Hz，2H)。LCMS m/z480.13[M+1]+。
实例2.用于检测和测量化合物的AAT调节剂特性的分析
A.AAT功能分析(MSD分析NL20-SI细胞系)
α-1抗胰蛋白酶(AAT)为通过与酶共价结合来使酶失活的丝氨酸蛋白酶抑制剂(SERPIN)。所述分析通过测定AAT与人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(hNE)形成不可逆复合物的能力，测量在所公开的化合物1-215的存在下，样品中的功能活性AAT的量。在实践中，将样品(细胞上清液、血液样品或其它)与过量hNE一起培育，以允许与样品中的所有功能性AAT形成AAT-弹性蛋白酶复合物。随后将此复合物捕获到用抗AAT抗体包被的微孔板。用标记的抗弹性蛋白酶抗体检测捕获到板的复合物，并使用横跨样品中存在的浓度范围的一系列AAT标准物进行定量。Meso Scale Discovery(MSD)酶标仪、Sulfo-tag标记和微孔板用于提供高灵敏度和宽动态范围。
材料：
Figure BDA0003090438170003721
仪器：
Meso Sector S600
Bravo
洗板施配器
Multidrop Combi
分析方案
第1天细胞培养
1.在含青霉素/链霉素(P/S)的OptiMEMTM中收集表达人Z-AAT的NL20人支气管上皮细胞
2.在30μL中以16,000个细胞/孔接种(384孔板)
3.对各板进行短暂加速离心(1200rpm)，并放入37℃培养箱过夜
第2天：化合物添加和用捕获抗体对板进行包被
化合物添加：
1.使用multidrop Combi，将40μL含强力霉素(1：1000储备液＝0.1μM最终浓度)的OptiMEMTM(P/S)施配至罩内的化合物板的每个孔
2.从培养箱中取出细胞板，翻转/印迹并立即拿到Bravo以转移化合物
3.将各板放回培养箱过夜
包被MSD板
1.将捕获抗体(多克隆山羊抗AAT)在PBS(无BSA)中稀释到5μg/mL(1∶200)。
2.使用配备有标准施配盒的Multidrop，将25μL稀释的捕获抗体施配到MSD 384孔高结合板的所有孔中。
3.在4℃下培养过夜
制备Blocker A(BSA)溶液
1.按照制造商的说明书，制备5％MSD Blocker A(BSA)溶液。
2.根据需要，将5％的MSD Blocker A在PBS中进一步稀释到1％(Blocker A)。
第3天：运作MSD分析
封闭板
1.用50μL洗涤缓冲液(PBS+0.5％Tween 20)洗涤板1次，并添加35μL 5％Block A缓冲液，以封闭洗板施配器上的非特异性结合
2.在振荡器上以600rpm将板旋转1小时
制备M-AAT标准物
1.将M-AAT储备液在1％BSA Block A缓冲液(储备液，-70℃)中稀释到1.6μg/mL；随后在1％Block A中制备12×1：2连续稀释液
2.在MSD板上，最高起始最终浓度为320ng/mL。这些稀释液对应于最终浓度320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.312、0.156ng/mL。
稀释板
1.用Multidrop Combi将80μL 1％分析缓冲液添加到除列1/24(标准物)外的所有孔中
2.将经稀释的标准物添加到第1列和第24列
3.以1200rpm短暂离心稀释板
细胞板
1.使用16针式抽吸器从罩内的细胞板抽吸将具有标准物的各列
制备人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(hNE)
1.通过在1％Blocker A中稀释，制备1μg/mL人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶。
a.100μg小瓶-添加1mL PBS(100μg/mL)
i.随后可以在1％分析缓冲液中以1∶100稀释所述PBS，最终浓度为1μg/mL
MSD-添加hNE(20μL/孔)
1.在封闭MSD板至少1小时后，用50μL洗涤缓冲液(PBS+0.5％Tween 20)洗涤板1次，随后向每个孔添加20μL hNE
Bravo-细胞板-稀释板-MSD板
使用Bravo从细胞板抽吸10μL，转移到稀释板(9倍稀释)
1.混合25μL 3×，随后抽吸5μL，转移到MSD板(5倍稀释)
2.混合10μL 3×。总稀释度为45倍。
3.以600rpm振荡板1.5小时
添加功能性检测hNE抗体
1.用洗涤缓冲液洗涤板1次。
2.使用洗板施配器，将25μL在1％Blocker A中稀释到0.45μg/mL(1∶2000)的经Sulfo-tag标记的抗弹性蛋白酶单克隆小鼠抗弹性蛋白酶)添加到功能活性MSD板的所有孔中
注：必须为每一批新的标记抗体确定获得足够信号所需的稀释度。
3.在室温下以600rpm振荡培养1小时。
最后的洗涤和MSD成像器的读取
1.洗涤板1次并将25μL洗涤缓冲液添加到板中。
2.制备2×读板缓冲液
3.从MSD板中去除洗涤缓冲液
4.使用Bravo将35μL 2×读板缓冲液转移到MSD板，并立即拿到MSD进行读取
在MSD Discovery Workbench 4.0软件进行数据分析，并使用Genedata测定EC50值。数据参见表8。
B.生物化学分析(Z-AAT弹性蛋白酶活性分析)
本分析使用纯化的Z-AAT蛋白和纯化的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(hNE)测量化合物1-215对Z-AATSERPIN活性的调节。通常，当活性单体Z-AAT遇到如胰蛋白酶或弹性蛋白酶的蛋白酶时，其形成1∶1共价“自杀”复合物，其中AAT和蛋白酶两者均不可逆转地失活。然而，与Z-AAT结合的化合物可以引起SERPIN活性降低。在此类情况下，当蛋白酶遇到经化合物结合的Z-AAT时，蛋白酶裂解并且使Z-AAT失活，而其自身并未失活。
材料
试剂
PBS缓冲液(培养基制备液)+0.01％BRIJ35洗涤剂(Calbiochem目录号203728)
Opti-MEM培养基(Fisher 11058-021)
人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(hNE，雅典研究(Athens Research)#16-14-051200)
3.4μM储备液(0.1mg/mL)在50mM乙酸钠，pH 5.5，150mM NaCl中制备，储存于-80℃下
弹性蛋白酶底物V(ES V，荧光肽底物MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，Calbiochem目录号324740)
于DMSO中的20mM储备液，储存于-20℃下
从人血浆纯化的Z-AAT蛋白；
12.9μM(0.67mg/mL)Z-AAT Vertex Cambridge样品4942，来自患者#061-SSN，储存在-80℃下
板
Corning 4511(384孔黑色小体积)
仪器
Figure BDA0003090438170003761
EnVisionTM
分析方案
Z-AAT与化合物的预培育
1.将7.5μL Z-AAT(20nM)与化合物1-215在室温下在GCA板中培育1小时
添加hNE
1.将7.5μl HNE溶液(3nM于PBS+0.01％BRIJ35中)添加到GCA板中
2.将板培育30分钟，以允许Z-AAT/HNE自杀复合物形成。
添加底物和在PE Envision上读板
1.将7.5μL的底物(于PBS+0.01％BRIJ35中的300μM弹性蛋白酶底物(ES V)溶液)施配到GCA板中的每个孔
2.立即在Envision上读板。
化合物1-87、89-140、143-151、154、158、160、164-167、170、171、173-183、186、189-208和210-215具有大于10的IC50/EC50比率或大于10μM的IC50。化合物161、162、163、172和209具有大于3.33μM的IC50。
C.化合物1-215的EC50数据
式(I)化合物适用作AAT活性的调节剂。下表8示出了使用上述程序(上文在实例2A中描述的分析)的化合物1-215的EC50。在下表8中，适用以下含义。对于EC50：“+++”意指<1.16μM；“++”意指在1.16μM与3.0μM之间；“+”意指大于3.0μM。“N/A”表示未评估的活性。
表8.化合物1-215的EC50数据
Figure BDA0003090438170003762
Figure BDA0003090438170003771
Figure BDA0003090438170003781
Figure BDA0003090438170003791
Figure BDA0003090438170003801
Figure BDA0003090438170003811
实例3：替代性制备化合物32
化合物32
3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸
Figure BDA0003090438170003821
步骤1：合成5-溴-6-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-1H-吲唑(C8)
将C7(300g，0.93mol)装入反应器，随后将Pd(PPh3)2Cl2(32.6g，0.046mol)和CuI(12.4g，0.07mol)装入反应器。随后装入MTBE(3L，10个体积)，并且开始搅动。将二乙胺(210.6g，2.88mol)装入反应器。将反应混合物在20℃下搅拌。将3-甲基-1-丁烯(75.94g，1.11mol)装入反应器中，将所述反应器密封。将反应器加热到54℃内部温度。在四小时后，将反应器冷却到25℃，并且装入MTBE(1.5L，5个体积)。将氯化铵水溶液(20wt％，2.9L，9.7个体积)装入反应器。将混合物在25℃下搅拌30分钟。停止搅动，将各层分离30分钟，并且排出水层。将0.1M HCl(1.4L，4.5个体积)装入反应器，并将混合物搅拌30分钟。停止搅动，将各层分离30分钟，并且排出水层。装入水(1.62L，5个体积)，并将混合物搅拌30分钟。停止搅动，将各层分离30分钟，并且排出水层。将有机相蒸馏至～2-3个体积。将MTBE(1.5L，5个体积)装入反应器，并将混合物浓缩至～2-3个体积。将MTBE(1.5L，5个体积)装入反应器，并且将混合物浓缩至～2-3个体积。将正庚烷(1.5L，5个体积)装入反应器，并且将混合物浓缩至～2-3个体积。将正庚烷(1.5L，5个体积)装入反应器，并且将混合物浓缩至～2-3个体积。将二氯甲烷(300mL，1个体积)装入反应器。将反应器加热到35℃内部温度并搅拌1小时。装入正庚烷(300mL，1个体积)，并将混合物搅拌30分钟。经四小时将反应器冷却到15℃。将浆液搅拌30分钟，随后过滤。将反应器用1∶1二氯甲烷∶正庚烷(300mL，1个体积)洗涤。将冲洗液转移到湿滤饼中。伴随放氮气将湿滤饼在真空烘箱中在40℃下干燥。产率为80-85％，纯度＞99A％。
步骤2：合成5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑(S3)
将乙醇(16L，3.7个体积)装入反应器，并将反应器冷却到0-5℃。将叔丁醇钠(3320g，34.54mol)装入反应器。将乙醇(10L，2.3个体积)装入反应器，并将反应器夹套温度调节到20℃。将C8(4.324kg，16.43mol)在20℃下装入反应器。将4-氟苯胺(2.06kg，18.49mol)在20℃下装入反应器。进行三次真空和氮气吹扫循环。在20℃下装入氯(2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(283g，0.41mol)。将反应器加热到65℃内部温度。在1-2小时后，将反应器冷却到55-60℃。在55-60℃下装入乙酸(3.7kg，61.62mol)。将反应混合物在60-65℃下搅拌2-4小时。经2-3小时将水(26L，6个体积)装入反应器。经1小时将反应器冷却到50℃。经3-4小时将水(26L，6个体积)装入反应器。将反应混合物在50℃下搅拌1小时。经5-6小时将反应器冷却到20-25℃。将反应混合物在20-25℃下搅动30分钟。将浆液过滤。将反应器用1∶1 EtOH∶水(4.4L，1个体积)冲洗，并将冲洗液转移到湿滤饼中。将湿滤饼转移到设置为60℃的真空烘箱中。将所得粗S3装入反应器。将THF(11个体积)装入反应器。向反应器中装入木炭(14wt％，0.61kg)和MP-TMT(大孔聚苯乙烯结合的三巯基三嗪)(23wt％，0.99kg)。将反应器加热到40℃，并将混合物搅动3小时。将混合物经硅藻土床过滤。用THF(8.7L，2个体积)冲洗反应器，并将冲洗液转移到硅藻土滤饼中。将滤液蒸馏至2-3个体积。将浆液搅拌1小时。将浆液过滤。将反应器用THF(1个体积)冲洗，并将冲洗液转移到湿滤饼中。伴随放氮气将湿滤饼在50℃下真空干燥。产率为大约85％，并且纯度＞99A％。
步骤3：合成5-(4-氟苯基)-6-异丙基吡咯并[2，3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄酯(S4)
将S3(4.63kg，15.78mol)装入反应器。将无水THF(65L，14个体积)装入反应器，开始搅动，并将反应器冷却到0-5℃。将叔戊醇钠(12.4L，1.91kg，17.36mol)在5℃下装入反应器。将混合物在0-5℃下搅动30分钟。将氯甲酸苄酯(2.7L，18.98mol)在0-10℃下装入反应器。将混合物在5℃下搅拌30分钟。将反应器升温至20℃。将水(15L，3个体积)装入反应器。将MTBE(15L，3个体积)装入反应器，并将混合物搅拌30分钟。排出水层。将MTBE(15L，3个体积)装入反应器，并将混合物搅拌30分钟。排出水层。将有机层蒸馏至2-3个体积。将甲醇(23L，5个体积)装入反应器，并将混合物蒸馏至2-3个体积。将甲醇(23L，5个体积)装入反应器，并将混合物蒸馏至2-3个体积。将甲醇(10L，2.2个体积)装入反应器，并将混合物搅拌30分钟。将反应器经2小时冷却到10℃，并将混合物搅拌30分钟。将浆液过滤。将反应器用甲醇(4.6L，1个体积)冲洗，并将冲洗液转移到湿滤饼中。伴随放氮气将材料在45℃下真空干燥。将S4(5.958kg)装入反应器。将THF(66L，11个体积)装入反应器，并且开始搅拌。将浆料加热到45℃内部温度。将MP-TMT(大孔聚苯乙烯结合的三巯基三嗪)树脂(1.2kg，20％重量当量)和木炭(600g，10％重量当量)装入反应器。将混合物搅动3小时。趁热通过硅藻土垫过滤混合物。将反应器用THF(12L，2个体积)洗涤，并将冲洗液转移到硅藻土滤饼中。将滤液蒸馏至3个体积。经1小时装入正庚烷(～8L，1.3个体积)。将浆液搅动20分钟。将反应器冷却到10℃内部温度，并将混合物搅动30分钟。将浆液过滤。用1∶1 THF∶庚烷(6L，1个体积)冲洗反应器。将冲洗液转移到湿滤饼中。伴随放氮气将湿滤饼在45℃下真空干燥。产率为～75％并且纯度为＞99A％。
步骤4：合成5-(4-氟苯基)-6-异丙基-7-[(E)-3-甲氧基-3-氧代-丙-1-烯基]吡咯并[2，3-f]吲唑-1-甲酸苄酯(C35)
将S4(7.6kg，17.78mol)装入反应器。将对甲苯磺酸一水合物(10.15kg，53.34mol)装入反应器。将二氯甲烷(50.9L，67.7kg，6.7个体积)装入反应器中，并在20℃下开始搅拌。将3，3-二甲氧基丙酸甲酯(3.23L，3.4kg)在20℃下装入反应器。用二氯甲烷(2.3L，3.0kg，0.3个体积)冲洗传输管线，并将冲洗液转移到反应器中。将反应器加热到35±3℃。将混合物搅动4小时。将反应器冷却到15℃。通过将碳酸氢钠(6.72kg，80.0mol)溶解于水(92L，91.7kg)中来制备～7％碳酸氢钠水溶液。将一部分碳酸氢钠溶液(67.8kg)在25℃下装入反应器。将混合物搅动30分钟。停止搅动，并使各相分离30分钟。排出有机层。排出水层。将有机层装入反应器。用二氯甲烷(7.6L，1个体积)冲洗传输管线，并将冲洗液装入反应器。将30.6kg的7wt％碳酸氢钠溶液装入反应器，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。停止搅动，并使各相分离30分钟。排出有机层。排出水层。将有机层装入反应器中，用二氯甲烷(3.8L，0.5个体积)冲洗。将反应器内含物减压蒸馏至2-3个体积。将乙酸乙酯(34.3kg，5个体积)装入反应器，并将混合物蒸馏至2-3个体积。将乙酸乙酯(34.3kg，5个体积)装入反应器，并将混合物蒸馏至2-3个体积。将乙酸乙酯(34.3kg，5个体积)装入反应器。将反应器加热到75℃。将正庚烷(22.8L，18.1kg，3个体积)装入反应器，并将温度维持在75±5℃。将内部温度调节到60℃，并将混合物搅动1小时。经4小时将正庚烷(97.3L，77.1kg，15个体积)装入反应器，同时将温度维持在60℃。经6小时将反应器冷却到20℃，并将混合物在20℃下搅动1小时。过滤反应器内含物。用2.5∶1 v/v正庚烷∶乙酸乙酯(26.6L，21.8kg，3个体积)冲洗反应器，并将冲洗液转移到湿滤饼中。伴随放氮气将湿滤饼在50℃下真空干燥。产率为～85％。
任选的再结晶：将粗C35转移到反应器中。将乙酸乙酯(5个体积)装入反应器。将反应器加热到75℃内部温度以获得溶液。将反应器冷却到58℃内部温度。将混合物搅拌1小时以获得晶种床。经6小时将反应器冷却到20℃，并将混合物搅动1小时。过滤反应器内含物。用乙酸乙酯(1个体积)冲洗反应器，并将冲洗液转移到湿滤饼中。伴随放氮气将湿滤饼在50℃下真空干燥。回收率为～80％。
步骤5：合成3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸甲酯(C36)
将C35(1.82kg)装入反应器。将反应器抽真空并用氮气吹扫三次。将5％Pd/C催化剂(庄信万丰(Johnson Matthey)A型405032-5或A型405028-5，381g，10wt％(以干重计))装入反应器。将反应器抽真空并用氮气吹扫三次。将THF(6.4L，3.5个体积)装入反应器。将反应器抽真空并用氮气吹扫六次。将TMEDA(1.18L)装入反应器。将反应器抽真空并用氮气吹扫三次。将反应器加热到25℃，并将反应器用氢气加压到3巴。将混合物搅动～7-10小时。使用过滤助剂过滤反应混合物以去除Pd/C。用THF(2L，1.1个体积)冲洗反应器两次，并将冲洗液转移到滤饼上。将溶液转移到反应器中，用THF(2×1L)冲洗管线。将溶液在35℃下真空蒸馏至2-3个体积。将乙酸乙酯(7.3L，4个体积)装入反应器，并将混合物蒸馏至2-3个体积。将乙酸乙酯(7.3L，4个体积)装入反应器，并将混合物蒸馏至2-3个体积。将乙酸乙酯(7.3L，4个体积)装入反应器，并将混合物蒸馏至2-3个体积。将乙酸乙酯(7.3L，4个体积)装入反应器。将反应器加热到70-75℃。将反应器冷却到60℃。经30分钟将正庚烷(3.6L，2.0个体积)在60℃下装入反应器。将批料搅拌1小时以获得晶种床。经4小时装入正庚烷(20L，1.1个体积)，同时维持60℃的温度。将混合物在60℃下搅拌4小时。经5小时将反应器冷却到20℃。将混合物在20℃下搅拌1小时。过滤批料。用正庚烷(2.7L，1.5个体积)和乙酸乙酯(0.9L，0.5个体积)冲洗反应器，并将冲洗液转移到湿滤饼中。将湿滤饼在50-55℃下真空干燥。
步骤6：合成3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1H-吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(32)
将C36(2.34kg)装入反应器。将乙醇(30.4L，13个体积)装入反应器中，并且开始搅拌。经30分钟在不超过25℃下将氢氧化钾水溶液(40％w/v，2.34L)装入反应器。将混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物抛光过滤通过0.45微米内联过滤器。通过抛光过滤器将乙酸(1L)装入批料，同时保持温度不超过25℃。将反应物加热到50℃。经2小时，通过抛光过滤器将纯水(29L，12.4个体积)装入反应器。经5小时将反应器冷却到20℃内部温度。过滤批料。将乙醇(2.3L，1.0个体积)和水(2.3L，1.0个体积)的溶液通过抛光过滤器装入反应器。将冲洗液转移到湿滤饼中。将湿滤饼用纯水(4.6L，2.0个体积)洗涤。将湿滤饼在50℃下真空干燥。产率为～90％，并且纯度为＞99.8A％。
实例4：化合物32的形态研究
一般考虑因素
使用配备有Bruker-Biospin 4mm HFX探针的Bruker-Biospin 400MHz宽孔光谱仪。将样品装填到4mm ZrO2转子中，并且在魔角旋转(MAS)条件下旋转，其中旋转速度通常设定为12.5kHz。使用1H MAST1饱和恢复弛豫实验测量质子弛豫时间，以便设置13C交叉极化(CP)MAS实验的适当循环延迟。使用19F MAS T1饱和恢复弛豫实验测量氟弛豫时间，以便设置19F MAS实验的适当循环延迟。碳CPMAS实验的CP接触时间设定为2ms。采用具有线性斜率(从50％至100％)的CP质子脉冲。在外部参考样品(甘氨酸)上优化碳哈特曼-哈恩(Hartmann-Hahn)匹配。使用场强为大约100kHz的TPPM15解耦序列，用质子解耦来记录碳和氟光谱。
化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物
合成程序：将C36(2.34kg，1.0当量)装入90L反应器。随后将EtOH(30.4L，13个体积)装入同一反应器。之后，经30分钟装入40％w/v KOH(2.33L，2.7当量)，同时将温度维持在不超过(NMT)25℃。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。反应完成后，装入AcOH(1L，2.85当量)，同时将温度维持在NMT 25℃。随后将反应混合物加热到50℃。之后，经2小时将水(29L，12.4个体积)装入反应器。接下来，经5小时将反应器冷却到20℃。过滤固体。将滤饼用EtOH(2.3L，1.0个体积)和水(2.3L，1.0个体积)的溶液洗涤，并且用水(4.6L，2.0个体积)洗涤一定额外时间。将滤饼在50℃下真空干燥，得到化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物(2.05kg，91％产率，HPLC纯度99.8％)。
X射线粉末衍射(XRPD)：使用配备有PIXcel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪，在室温下获取化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的粉末x射线粉末衍射衍射图。图1描绘了化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的XRPD衍射图。表11提供了化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的XRPD峰、角度和强度％。
表11
Figure BDA0003090438170003871
Figure BDA0003090438170003881
固态NMR：图2描绘了化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的固态NMR光谱。表12列出了化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的13C NMR化学位移数据。
表12
Figure BDA0003090438170003882
图3描绘了化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的19F MAS(磁角旋转)光谱。表13列出了化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的19F化学位移数据。
表13
Figure BDA0003090438170003891
热重分析(TGA)：使用TA Instruments Q5000测量化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的热重分析。图4描绘了化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的TGA热谱图，并且热谱图显示从环境温度到150℃有0.2％的重量损失。
差示扫描量热法(DSC)分析：使用TA Instruments Discovery DSC测量化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的熔点。图5描绘了化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的DSC热谱图，其显示熔融起始温度为234℃，并且由于在237℃熔融/分解而出现峰。
红外(IR)光谱法：使用配备有钻石ATR采样附件的Thermo Scientific NicoletiS50光谱仪收集化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的IR光谱。表14列出了化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的IR频率和其说明。图6描绘了化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物的IR光谱。
表14
Figure BDA0003090438170003892
化合物32的结晶形式A
合成程序：将～500mg的化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物在环境温度下在～6-8ml 100％EtOH中浆化。定期涡旋样品。当样品以200rpm搅拌～1个月后过滤并干燥时，获得纯化合物32形式A。
X射线粉末衍射：使用配备有PIXcel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪，在室温下获取化合物32的结晶形式A的粉末x射线粉末衍射衍射图。图7描绘了化合物32的结晶形式A的XRPD衍射图。表15列出了化合物32的结晶形式A的XRPD数据。
表15
Figure BDA0003090438170003901
单晶说明：化合物32的结晶形式A的单晶由叔丁基甲基醚生长。在配备有Cu Kα辐射
Figure BDA0003090438170003902
和CMOS检测器的Bruker衍射仪上，在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序(Sheldrick，G.M.，《晶体学报》，(2008)A64，112-122)解析和精修结构，并且结果汇总于下表16中。
表16
Figure BDA0003090438170003903
Figure BDA0003090438170003911
固态NMR：图8描绘了化合物32的结晶形式A的固态NMR光谱。表17列出了化合物32的结晶形式A的13C NMR化学位移数据。加下划线的峰在化合物32的游离碱的未溶剂化结晶形式的光谱内为特有的。
表17
Figure BDA0003090438170003912
图9描绘了化合物32的结晶形式A的19F NMR光谱。表18列出了化合物32的结晶形式A的19F化学位移数据。
表18
Figure BDA0003090438170003913
热重分析：使用TA Instruments Q5000测量化合物32的结晶形式A的热重分析(TGA)。图10描绘了化合物32的结晶形式A的TGA热谱图，其显示从环境温度到200℃有～0.05％的重量损失。
差示扫描量热法分析：使用TA Instruments Discovery DSC测量化合物32的结晶形式A的熔点。图11描绘了化合物32的结晶形式A的DSC热谱图，其显示熔点～234℃。
红外光谱：使用配备有钻石ATR采样附件的Thermo Scientific Nicolet iS50光谱仪收集化合物32的结晶形式A的IR光谱。选择以下波数(cm-1)作为与化合物32的结晶形式C的区分：969、956、855、493。以下波数(cm-1)也代表化合物32的结晶形式A的光谱中的频带：3352、2976、1694、1509、1446、1218、931、680。图12描绘了化合物32的结晶形式A的IR光谱。
化合物32的结晶形式B
合成程序：将四氢呋喃(44.74mL)和甲醇(31.96mL)添加到含有3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸甲酯(6.2g，16mmol)的500mL圆底烧瓶中。添加氢氧化锂(2.76g，65.8mmol)于水(38.4mL)中的溶液。将混合物搅拌2小时。用6MHCl和0.1N HCl将混合物酸化到pH 2。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并分离各层。将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将固体悬浮于乙酸乙酯(100mL)中，加热，超声处理并浓缩。将固体再次悬浮于乙酸乙酯(20mL)中，过滤，用少量乙酸乙酯(2×5mL)洗涤。将固体通过抽吸过滤空气干燥至5.1g，转移到闪烁小瓶中，随后在60℃下的真空烘箱中干燥过夜，得到4.9g呈灰白色固体状的3-[5-(4-氟苯基)-6-异丙基-1，5-二氢吡咯并[2，3-f]吲唑-7-基]丙酸(产率＝82％)。
X射线粉末衍射：使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯鲁的马尔文帕纳科公司(MalvernPANalytical Inc，Westborough，Massachusetts))在室温下以透射模式记录X射线粉末衍射(XRPD)光谱。X射线生成器在45kV的电压和40mA的电流下与铜辐射
Figure BDA0003090438170003921
一起操作。将粉末样品放置在具有mylar膜的96孔样品固持器上并装载到仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，步长为0.0131303°并且每步49秒。图13描绘了化合物32的结晶形式B的XRPD光谱。表19列出了化合物32的结晶形式B的XRPD数据。
表19
Figure BDA0003090438170003931
固态NMR：图14描绘了化合物32的结晶形式B的13C NMR光谱。表20列出了化合物32的结晶形式B的13C NMR化学位移数据。加下划线的峰在化合物32的游离碱的未溶剂化结晶形式的光谱内为特有的。
表20
Figure BDA0003090438170003932
Figure BDA0003090438170003941
图15描绘了化合物32的结晶形式B的19F NMR光谱。表21列出了化合物32的结晶形式B的19F化学位移数据。
表21
Figure BDA0003090438170003942
热重分析：在TADiscovery热重分析仪(特拉华州纽卡斯尔的TA仪器公司(TAInstruments，New Castle，DE))上收集TGA数据。以10℃/分钟的加热速率从25℃至300℃扫描重量为大约1-10mg的样品。通过Trios Analysis软件(特拉华州纽卡斯尔的TA仪器公司)收集并分析数据。图16描绘了化合物32的结晶形式B的TGA热谱图，其显示从环境温度到～230℃有～0.5％的重量损失。
差示扫描量热法分析：使用TA Instruments Discovery DSC测量化合物32的结晶形式B的熔点。图17描绘了化合物32的结晶形式B的DSC热谱图，其显示熔点～246℃。
化合物32的结晶形式C
合成程序：将～110mg化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物和EtOH溶剂化物在1mL EtOH中在70℃下浆化24小时。所得固体为化合物32的结晶形式C。
X射线粉末衍射：使用配备有Vantec-1检测器的Bruker Advance衍射仪在室温下以反射模式获取XRPD。在硅样品固持器上以连续模式从3-40°2θ分析样品，步长为0.0144531°，并且每步时间为0.25秒。样品以15rpm旋转。图18描绘了化合物32的结晶形式C的XRPD衍射图。表22列出了化合物32的结晶形式C的XRPD数据。
表22
Figure BDA0003090438170003951
单晶说明：化合物32的结晶形式C的单晶从乙醇生长。在配备有Cu Kα辐射
Figure BDA0003090438170003952
和CMOS检测器的Bruker衍射仪上，在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序(Sheldrick，G.M.，《晶体学报》，(2008)A64，112-122)解析和精修结构，并且结果汇总于下表23中。
表23
Figure BDA0003090438170003953
固态NMR：图19描绘了化合物32的结晶形式C的13C NMR光谱。表24列出了化合物32的结晶形式C的13C NMR化学位移数据。加下划线的峰在化合物32的游离碱的未溶剂化结晶形式的光谱内为特有的。
表24
Figure BDA0003090438170003961
图20描绘了化合物32的结晶形式C的19FNMR光谱。表25列出了化合物32的结晶形式C的19FNMR化学位移数据。
表25
Figure BDA0003090438170003962
热重分析：使用TA Instruments Q5000测量化合物32的结晶形式C的热重分析。图21描绘了化合物32的结晶形式C的TGA热谱图，其显示了从环境温度到～200℃有～0.06％的重量损失。
差示扫描量热法分析：使用TA Instruments Discovery DSC测量化合物32的结晶形式C的熔点。图22描绘了化合物32的结晶形式C的热谱图，其显示熔点～239℃。
红外光谱：使用配备有钻石ATR采样附件的Thermo Scientific Nicolet iS50光谱仪收集化合物32的结晶形式C的IR光谱。选择以下波数(em-1)作为与化合物32的结晶形式A的区分：3247、1479、1208、1201。以下波数(cm-1)也代表化合物32的结晶形式C光谱中的频带：2967、1693、1508、1448、1220、933、863。图23描绘了化合物32的结晶形式C的IR光谱。
化合物32乙醇溶剂化物
合成程序：将～36mg化合物32在85℃下溶解于1mL的3∶1 EtOH/庚烷(v/v)中。将溶液空气冷却到环境温度。沉淀的固体为化合物32乙醇溶剂化物。
X射线粉末衍射：使用配备有Vantec-1检测器的Bruker Advance在室温下以反射模式获取XRPD。在硅样品固持器上以连续模式从3-40°2θ分析样品，步长为0.0144531°，并且每步时间为0.25秒。样品以15rpm旋转。图24描绘了化合物32乙醇溶剂化物的XRPD衍射图。表26列出了化合物32乙醇溶剂化物的XRPD数据。
表26
Figure BDA0003090438170003971
Figure BDA0003090438170003981
单晶说明：化合物32的化合物32乙醇溶剂化物的单晶由乙醇生长。在配备有Cu Kα辐射
Figure BDA0003090438170003984
和CMOS检测器的Bruker衍射仪上，在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序(Sheldrick，G.M.，《晶体学报》，(2008)A64，112-122)解析和精修结构，并且结果汇总于下表27中。
表27
Figure BDA0003090438170003982
固态NMR：图25描绘了化合物32乙醇溶剂化物的13C NMR光谱。表28列出了化合物32乙醇溶剂化物的13C NMR化学位移数据。加下划线的峰为特有的。
表28
Figure BDA0003090438170003983
Figure BDA0003090438170003991
图26描绘了化合物32乙醇溶剂化物的19F NMR光谱。表29列出了化合物32乙醇溶剂化物的19F NMR化学位移数据。
表29
Figure BDA0003090438170003992
热重分析：使用TA Instruments Q5000测量化合物32乙醇溶剂化物的热重分析。图27描绘了化合物32乙醇溶剂化物的TGA热谱图，其显示从环境温度到225℃有～3.1％的重量损失。
差示扫描量热法分析：使用TA Instruments DSC Q2000获得化合物32乙醇溶剂化物的DSC热谱图。将样品在10℃/分钟下从30℃加热到350℃。图28描绘了化合物32乙醇溶剂化物的DSC热谱图，其显示多个吸热峰，～181℃处的宽峰和～248℃处的峰。
化合物32单盐酸盐
合成程序：将化学计量比的1N HCl和化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物混合，并在溶剂中以2mL规模搅拌。将混合物在环境温度下避光搅拌24小时。通过过滤分离的固体为化合物32HCl盐。
X射线粉末衍射：使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯鲁的马尔文帕纳科公司(MalvernPANalytical Inc，Westborough，Massachusetts))在室温下以透射模式记录X射线粉末衍射(XRPD)光谱。X射线生成器在45kV的电压和40mA的电流下与铜辐射
Figure BDA0003090438170004001
一起操作。将粉末样品放置在具有mylar膜的96孔样品固持器上并装载到仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，步长为0.0131303°并且每步49秒。图29描绘了化合物32单盐酸盐的XRPD衍射图。表30列出了化合物32单盐酸盐的XRPD数据。
表30
XRPD峰 角度(°2θ±0.2) 强度％
1 20.7 100.0
2 23.8 36.8
3 17.8 32.6
4 13.6 28.4
5 18.6 26.9
6 9.3 26.0
7 9.9 22.4
8 17.6 22.1
9 12.3 15.1
10 21.8 14.7
11 28.4 12.4
12 16.5 12.0
13 22.2 11.6
14 27.8 10.0
单晶说明：使具有化合物32(单盐酸盐)结构的单晶生长。在配备有Cu Kα辐射
Figure BDA0003090438170004002
和CMOS检测器的Bruker衍射仪上，在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序(Sheldrick，G.M.，《晶体学报》，(2008)A64，112-122)解析和精修结构，并且结果汇总于下表31中。
表31
Figure BDA0003090438170004003
差示扫描量热法：使用TA Instruments DSC Q2000获得化合物32单盐酸盐的DSC热谱图。将样品在10℃/分钟下从30℃加热到300℃。图30描绘了化合物32单盐酸盐的DSC热谱图，其显示多个吸热峰，～226℃处的宽峰和～245℃处的陡峰。
化合物32半盐酸盐半水合物
合成程序：将～436mg化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C的混合物溶解于5mL THF中。将1.2mL的1N HCl(～1当量)添加到溶液中。历经周末将所得溶液置于MTBE气相中。获得的固体为化合物32半盐酸盐半水合物，其可在干燥后脱水成不同形式。
X射线粉末衍射：使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯鲁的马尔文帕纳科公司(MalvernPANalytical Inc，Westborough，Massachusetts))在室温下以透射模式记录X射线粉末衍射(XRPD)光谱。X射线生成器在45kV的电压和40mA的电流下与铜辐射
Figure BDA0003090438170004013
一起操作。将粉末样品放置在具有mylar膜的96孔样品固持器上并装载到仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，步长为0.0131303°并且每步49秒。图31描绘了化合物32半盐酸盐半水合物的湿样品的XRPD衍射图。表32列出了化合物32半盐酸盐半水合物的湿样品的XRPD数据。图32描绘了化合物32的半盐酸盐半水合物的空气干燥样品的XRPD衍射图。表33列出了化合物32的半盐酸盐半水合物的空气干燥样品的XRPD数据。图33描绘了化合物32半盐酸盐半水合物的真空干燥样品的XRPD衍射图。表34列出了化合物32半盐酸盐半水合物的真空干燥样品的XRPD数据。
表32
Figure BDA0003090438170004011
表33
Figure BDA0003090438170004012
Figure BDA0003090438170004021
表34
Figure BDA0003090438170004022
单晶说明：由将MTBE扩散到API的THF/水/1N HCl溶液中，使化合物32(半盐酸盐半水合物)结构的单晶生长。在配备有Cu Kα辐射
Figure BDA0003090438170004024
和CMOS检测器的Bruker衍射仪上，在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序(Sheldrick，G.M.，《晶体学报》，(2008)A64，112-122)解析和精修结构，并且结果汇总于表35中。
表35
Figure BDA0003090438170004023
热重分析：使用TA Instruments Q5000测量化合物32半盐酸盐半水合物真空干燥样品的热重分析。图34描绘了化合物32的TGA热谱图，其显示从环境温度到～250℃有多个步重损失。
差示扫描量热分析：使用TA Instruments Discovery DSC测量化合物32半盐酸盐半水合物真空干燥样品的经调节的差示扫描量热法分析。图35描绘了化合物32的DSC热谱图，其显示从环境温度到～250℃有多个吸热峰。
非晶化合物32
合成程序：将4.8g化合物32称重到100ml瓶中。添加100ml 90∶10丙酮/水。将瓶封盖，并当产生透明溶液时，将内含物在环境温度下搅拌1小时。随后将此溶液喷雾干燥以制备纯非晶化合物32。
X射线粉末衍射：使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯鲁的马尔文帕纳科公司(MalvernPANalytical Inc，Westborough，Massachusetts))在室温下以透射模式记录X射线粉末衍射(XRPD)光谱。X射线生成器在45kV的电压和40mA的电流下与铜辐射
Figure BDA0003090438170004032
一起操作。将粉末样品放置在具有mylar膜的96孔样品固持器上并装载到仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，步长为0.0131303°并且每步49秒。图36描绘了非晶化合物32的湿样品的XRPD衍射图。
差示扫描量热法：使用TA Instruments Discovery DSC进行纯非晶化合物32的经调节的差示扫描量热法分析。图37描绘了纯非晶化合物32的DSC热谱图，其显示在～104℃处的玻璃转变、在～144℃处的再结晶和在～233℃处的熔融吸热。
固态NMR：图38描绘了非晶化合物32的13C NMR光谱。表36列出了非晶化合物32的13C NMR化学位移数据。加下划线的峰在化合物32的游离碱的未溶剂化结晶形式的光谱内为特有的。
表36
Figure BDA0003090438170004031
Figure BDA0003090438170004041
图39描绘了非晶化合物32的19F NMR光谱。表37列出了非晶化合物32的19F NMR化学位移数据。
表37
Figure BDA0003090438170004042
其他实施例
本公开仅提供本发明的示例性实施例。所属领域的技术人员将容易地根据本公开以及附图和权利要求书中认识到，在不脱离如以下权利要求书中限定的本发明的精神和范围的情况下，可在其中进行各种改变、修改和变化。

Claims (52)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0003090438160000011
其互变异构体、前述中的任一种的药学上可接受的盐或前述中的任一种的氘化衍生物；
其中：
(i)R0选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个RA取代；和
(b)任选地被1-4个RA取代的5至10元芳环，
其中每个RA独立地选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、磺酸基、磺酰胺基、亚磺酰胺基、氨基、酰胺基、5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基亚磺酰胺基、氨基烷基和烷基酰胺基，并且其中所述5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团任选地被选自卤素和甲氧基的1-4个取代基取代；
(ii)R1选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
羧酸基，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代，
(b)C1-C8直链、支链和环状烷氧基，其任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1-4个卤素取代；
(c)C1-C8杂环，和
(d)C2-C6直链、支链和环状烯基；
(iii)R2选自：
氢，
氰基，
卤素，
烷基酰胺基，
C1-C8直链、支链和环状烷基，其任选地被以下取代：
氧代基，
C1-C8直链、支链和环状烷氧基，
5或6元杂芳基，
氰基，
氨基，
氨基烷基，
烷基酰胺基，
烷基磺酰基，
烷基磺酰胺基，
烷基亚砜基，
基团
Figure FDA0003090438160000021
其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC基团，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基，
基团N-C(O)-RB，其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基，
Figure FDA0003090438160000031
基团，其中所述环A选自4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地还包含一个或两个杂原子，和/或
羧酸基，其被糖醛酸酯化，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
C2-C6直链、支链和环状炔基，
A-CO2R4基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
A-C(O)NH2基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自
氢，
C1-C8直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
4至8元杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、
C1-C8直链、支链和环状烷基以及
C2-C6直链、支链和环状烯基，
或R6和R7与其所连接的氮一起形成4-8元环，除所述所连接的氮之外，所述环任选地包含一个或两个杂原子，并且所述环任选地被选自卤素、氰基、羟基和C1-C6直链、支链和环状烷基的取代基取代，
SO2R5基团，其中R5选自C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，以及
Figure FDA0003090438160000041
基团，其中所述环A为4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地包含一个或两个杂原子；
(iv)X1和X2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基和氨基烷基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代；
(v)每个
Figure FDA0003090438160000042
表示单键或双键，前提是不超过一个
Figure FDA0003090438160000043
为双键；
(vi)每个R3独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6直链、支链和环状烷基，以及C1-C6直链、支链和环状烷氧基，其中所述直链、支链和环状烷基和烷氧基任选地被1-4个卤素取代；
(vii)n为选自0、1、2和3的整数；以及
(viii)Z1、Z2和Z3独立地选自碳、氮、硫和氧，其中当Z1、Z2和/或Z3为碳或氮时，碳和氮的价数用氢原子、C1-C8直链、支链和环状烷基或氰基完成。
2.根据权利要求1、14或16中任一项所述的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中R0选自杂芳基环。
3.根据权利要求1、14或16中任一项所述的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中R0为苯基。
4.根据权利要求1-3、14或16中任一项所述的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中R0被1-2个取代基取代。
5.根据权利要求1-4、14或16中任一项所述的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中所述1-2个取代基独立地选自卤素和C1-C4烷基。
6.根据权利要求1-5、14或16中任一项所述的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中R0被氟和/或甲基取代。
7.根据权利要求1、14或16中任一项所述的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中R1选自C1-C3直链和支链烷基以及C4-C6环状烷基。
8.根据权利要求7、14或16中任一项所述的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中R1选自C6环状烷基，其中1个碳原子被杂原子置换。
9.根据权利要求1-8、14或16中任一项所述的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中R1选自：
Figure FDA0003090438160000051
10.根据权利要求1、14或16中任一项所述的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中Z1、Z2和Z3中的至少一个为氮。
11.根据权利要求10所述的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中Z1、Z2和Z3中的两个为氮，并且另一个选自碳和氮。
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自式1-6、3-4、3-5、3-6、4-3、5-3、6-4、7-4、8-4、12-1和12-2化合物：
Figure FDA0003090438160000061
Figure FDA0003090438160000071
其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中：
R0、R1、R2、R3、R4、X1、X2、A和n关于式(I)化合物进行定义，
R34选自C1-C6直链、支链和环状烷基；
R35和R36选自C1-C6直链、支链和环状烷基；或R35和R36与它们与之结合的N原子一起形成4至6元环，其任选地被C1-C6直链、支链和环状烷基取代；
R41选自H、C1-C6直链、支链和环状烷基；
L1选自：
C1-C8直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中L1的至多3个碳原子任选地被1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，
m为选自0-3的整数，q为选自0-3的整数，条件是：
(i)如果m为0，则q为至少1；并且
(ii)如果q为0，则m为至少1；
并且t为选自0-3的整数，并且p为选自0-3的整数，条件是：
(i)如果t为0，则p为至少2；并且
(ii)如果p为0，则t为至少2。
13.一种化合物，其选自：
Figure FDA0003090438160000081
Figure FDA0003090438160000091
Figure FDA0003090438160000101
Figure FDA0003090438160000111
Figure FDA0003090438160000121
Figure FDA0003090438160000131
Figure FDA0003090438160000141
Figure FDA0003090438160000151
Figure FDA0003090438160000161
Figure FDA0003090438160000171
Figure FDA0003090438160000181
Figure FDA0003090438160000191
Figure FDA0003090438160000201
Figure FDA0003090438160000211
Figure FDA0003090438160000221
Figure FDA0003090438160000231
Figure FDA0003090438160000241
Figure FDA0003090438160000251
Figure FDA0003090438160000261
Figure FDA0003090438160000271
Figure FDA0003090438160000281
Figure FDA0003090438160000291
Figure FDA0003090438160000301
Figure FDA0003090438160000311
和其互变异构体、所述化合物和互变异构体的药学上可接受的盐，以及所述化合物、所述互变异构体和所述盐的氘化衍生物。
14.一种式(II)化合物：
Figure FDA0003090438160000312
其互变异构体、前述中的任一种的药学上可接受的盐或前述中的任一种的氘化衍生物；
其中：
(i)A和B各自独立地选自N和C-X1
(ii)R0选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个RA取代；和
(b)任选地被1-4个RA取代的5至10元芳环，
其中每个RA独立地选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、磺酸基、磺酰胺基、亚磺酰胺基、氨基、酰胺基、5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基亚磺酰胺基、氨基烷基和烷基酰胺基，并且其中所述5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团任选地被选自卤素和甲氧基的1-4个取代基取代；
(iii)R1选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
羧酸基，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代，
(b)C1-C8直链、支链和环状烷氧基，其任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1-4个卤素取代；
(c)C1-C8杂环，和
(d)C2-C6直链、支链和环状烯基；
(iv)R2选自：
氢，
氰基，
卤素，
烷基酰胺基，
C1-C8直链、支链和环状烷基，其任选地被以下取代：
氧代基，
C1-C8直链、支链和环状烷氧基，
5或6元杂芳基，
氰基，
氨基，
氨基烷基，
烷基酰胺基，
烷基磺酰基，
烷基磺酰胺基，
烷基亚砜基，
基团
Figure FDA0003090438160000331
其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC基团，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基，
基团N-C(O)-RB，其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基，
Figure FDA0003090438160000332
基团，其中所述环A选自4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地还包含一个或两个杂原子，和/或
羧酸基，其被糖醛酸酯化，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
C2-C6直链、支链和环状炔基，
A-CO2R4基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
A-C(O)NH2基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自
氢，
C1-C8直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
4至8元杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、
C1-C8直链、支链和环状烷基以及
C2-C6直链、支链和环状烯基，
或R6和R7与其所连接的氮一起形成4-8元环，除所述所连接的氮之外，所述环任选地包含一个或两个杂原子，并且所述环任选地被选自卤素、氰基、羟基和C1-C6直链、支链和环状烷基的取代基取代，
SO2R5基团，其中R5选自C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，以及
Figure FDA0003090438160000341
基团，其中所述环A为4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地包含一个或两个杂原子；
(v)X1选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基和氨基烷基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代；
(vi)每个
Figure FDA0003090438160000342
表示单键或双键，前提是不超过一个
Figure FDA0003090438160000343
为双键；
(vii)每个R3独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6直链、支链和环状烷基，以及C1-C6直链、支链和环状烷氧基，其中所述直链、支链和环状烷基和烷氧基任选地被1-4个卤素取代；
(viii)n为选自0、1、2和3的整数；以及
(ix)Z1、Z2和Z3独立地选自碳、氮、硫和氧，其中当Z1、Z2和/或Z3为碳或氮时，碳和氮的价数用氢原子、C1-C8直链、支链和环状烷基或氰基完成。
15.根据权利要求14所述的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中
(i)R0选自5至10元芳环，其任选地被1-4个RA取代，其中每个RA独立地选自卤素；
(ii)R1选自C1-C8直链、支链和环状烷基；
(iii)R2选自A-CO2R4基团，其中A选自C1-C8直链、支链和环状烷基，并且其中R4选自氢和C1-C8直链、支链和环状烷基；
(iv)X1为氢；并且
(v)Z1、Z2和Z3独立地选自碳和氮，并且所述碳和所述氮的价数用氢原子完成。
16.一种式(III)化合物：
Figure FDA0003090438160000351
其互变异构体、前述中的任一种的药学上可接受的盐或前述中的任一种的氘化衍生物；
其中：
(i)R0选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个RA取代；和
(b)任选地被1-4个RA取代的5至10元芳环，
其中每个RA独立地选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、磺酸基、磺酰胺基、亚磺酰胺基、氨基、酰胺基、5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基亚磺酰胺基、氨基烷基和烷基酰胺基，并且其中所述5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团任选地被选自卤素和甲氧基的1-4个取代基取代；
(ii)R1选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
羧酸基，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代，
(b)C1-C8直链、支链和环状烷氧基，其任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1-4个卤素取代；
(c)C1-C8杂环，和
(d)C2-C6直链、支链和环状烯基；
(iii)R2选自：
氢，
氰基，
卤素，
烷基酰胺基，
C1-C8直链、支链和环状烷基，其任选地被以下取代：
氧代基，
C1-C8直链、支链和环状烷氧基，
5或6元杂芳基，
氰基，
氨基，
氨基烷基，
烷基酰胺基，
烷基磺酰基，
烷基磺酰胺基，
烷基亚砜基，
基团
Figure FDA0003090438160000371
其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC基团，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基，
基团N-C(O)-RB，其中RB选自氨基、C1-C8直链、支链和环状烷基以及O-RC，其中RC选自被芳基取代的C1-C8直链、支链和环状烷基，
Figure FDA0003090438160000372
基团，其中所述环A选自4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地还包含一个或两个杂原子，和/或
羧酸基，其被糖醛酸酯化，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
C2-C6直链、支链和环状炔基，
A-CO2R4基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
A-C(O)NH2基团，其中A任选地存在，并且如果存在，则选自
C1-C8直链、支链和环状烷基和烷氧基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
连接于C1-C8直链或支链烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链或支链烷基，
连接于C3-C8环烷基的C3-C8环烷基，
连接于C3-C8环烷基的C1-C8直链、支链和环状烷基，所述环烷基连接于C1-C8直链、支链和环状烷基，
其中A的至多3个碳原子任选地被1-4个卤素或1-3个C1-C4直链、支链或环状基团取代，其中所述C1-C4直链、支链或环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述直链、支链或环状C1-C4基团任选地被1-4个卤素取代，并且
其中R4选自氢、C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，
C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自
氢，
C1-C8直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
4至8元杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、
C1-C8直链、支链和环状烷基以及
C2-C6直链、支链和环状烯基，
或R6和R7与其所连接的氮一起形成4-8元环，除所述所连接的氮之外，所述环任选地包含一个或两个杂原子，并且所述环任选地被选自卤素、氰基、羟基和C1-C6直链、支链和环状烷基的取代基取代，
SO2R5基团，其中R5选自C1-C8直链、支链和环状烷基，以及C2-C6直链、支链和环状烯基，以及
Figure FDA0003090438160000381
基团，其中所述环A为4-8元环，除所述环A氮之外，其任选地包含一个或两个杂原子；
(iv)X1和X2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基和氨基烷基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代；
(v)每个
Figure FDA0003090438160000391
表示单键或双键，前提是不超过一个
Figure FDA0003090438160000392
为双键；
(vi)每个R3独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6直链、支链和环状烷基，以及C1-C6直链、支链和环状烷氧基，其中所述直链、支链和环状烷基和烷氧基任选地被1-4个卤素取代；
(vii)n为选自0、1、2和3的整数；以及
(viii)Z1、Z2和Z3独立地选自碳、氮、硫和氧，其中当Z1、Z2和/或Z3为碳或氮时，碳和氮的价数用氢原子、C1-C8直链、支链和环状烷基或氰基完成。
17.根据权利要求16所述的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或所述化合物、所述互变异构体或所述盐的氘化衍生物，其中
(i)R0选自5至10元芳环，其任选地被1-4个RA取代，其中每个RA独立地选自卤素；
(ii)R1选自C1-C8直链、支链和环状烷基；
(iii)R2选自A-CO2R4基团，其中A选自C1-C8直链、支链和环状烷基，并且其中R4选自氢和C1-C8直链、支链和环状烷基；
(iv)X1为氢；并且
(v)Z1、Z2和Z3独立地选自碳和氮，并且所述碳和所述氮的价数用氢原子完成。
18.一种式S3化合物
Figure FDA0003090438160000393
其互变异构体、前述中的任一种的盐或前述中的任一种的氘化衍生物。
19.一种式S6化合物
Figure FDA0003090438160000401
其互变异构体、前述中的任一种的盐或前述中的任一种的氘化衍生物。
20.一种式32化合物：
Figure FDA0003090438160000402
其互变异构体、前述中的任一种的药学上可接受的盐或前述中的任一种的氘化衍生物。
21.一种组合物，其包含选自根据权利要求1-17和20中任一项所述的化合物的至少一种化合物、其互变异构体、前述任一项的药物可接受的盐和前述中的任一种的氘化衍生物。
22.一种化合物32的结晶形式A：
Figure FDA0003090438160000403
23.根据权利要求22所述的结晶形式A，其特征在于X射线粉末衍射图与图7中的X射线粉末衍射图基本上相似。
24.根据权利要求22所述的结晶形式A，其特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2和20.4±0.2的至少两个2θ值处的信号。
25.一种组合物，其包含化合物32的结晶形式A：
Figure FDA0003090438160000411
26.一种化合物32的结晶形式B：
Figure FDA0003090438160000412
27.根据权利要求26所述的结晶形式B，其特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自10.0±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2和20.7±0.2的至少两个2θ值处的信号。
28.一种化合物32的结晶形式C：
Figure FDA0003090438160000413
29.根据权利要求28所述的结晶形式C，其特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自14.7±0.2、14.9±0.2和17.0±0.2的至少两个2θ值处的信号。
30.一种组合物，其包含化合物32的结晶形式A和化合物32的结晶形式C：
Figure FDA0003090438160000421
31.根据权利要求30所述的组合物，其特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自15.0±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2、18.0±0.2和20.3±0.2的至少三个2θ值处的信号。
32.一种化合物32单盐酸盐：
Figure FDA0003090438160000422
33.一种化合物32半盐酸盐半水合物。
34.一种化合物32的非晶形式：
Figure FDA0003090438160000423
35.一种化合物32乙醇溶剂化物。
36.根据权利要求35所述的化合物32乙醇溶剂化物，其特征在于X射线粉末衍射图具有位于选自9.8±0.2、11.3±0.2、20.5±0.2和24.1±0.2的至少三个2θ值处的信号。
37.一种组合物，其包含化合物32的非晶形式、化合物32单盐酸盐、化合物32半盐酸盐半水合物和/或化合物32乙醇溶剂化物。
38.一种治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症的方法，其包含向有需要的患者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-17、20、22-24、26-29和32-36中任一项所述的化合物，或至少一种根据权利要求21、25、30-31和37中任一项所述的组合物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述治疗有效量的至少一种根据权利要求1-17、20、22-24、26-29和32-36中任一项所述的化合物，或至少一种根据权利要求21、25、30-31和37中任一项所述的组合物与AAT增强疗法和/或AAT替代疗法组合施用。
40.根据权利要求38或权利要求39所述的方法，其包含施用治疗有效量的化合物32
Figure FDA0003090438160000431
41.一种调节α-1抗胰蛋白酶活性的方法，其包含使所述α-1-抗胰蛋白酶与治疗有效量的至少一种根据权利要求1-17、20、22-24、26-29和32-36中任一项所述的化合物接触的步骤。
42.根据权利要求41所述的方法，其包含施用治疗有效量的化合物32
Figure FDA0003090438160000432
43.一种制备式I-3化合物
Figure FDA0003090438160000433
其盐或前述中的任一种的氘化衍生物的方法，所述方法包含式I-4化合物
Figure FDA0003090438160000441
或其盐中的内炔烃胺偶联反应，
其中在所述式I-3化合物和式I-4化合物中，
(i)R0选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个RA取代；和
(b)任选地被1-4个RA取代的5至10元芳环，
其中每个RA独立地选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、磺酸基、磺酰胺基、亚磺酰胺基、氨基、酰胺基、5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基亚磺酰胺基、氨基烷基和烷基酰胺基，并且其中所述5至10元芳环和C1-C6直链、支链和环状基团任选地被选自卤素和甲氧基的1-4个取代基取代；
(ii)R1选自
(a)C1-C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
羧酸基，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基和烷氧基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代，
(b)C1-C8直链、支链和环状烷氧基，其任选地被1-4个选自以下的取代基取代：
卤素，
氰基，和
C1-C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1-4个卤素取代；
(c)C1-C8杂环，和
(d)C2-C6直链、支链和环状烯基；
(iii)X1和X2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6直链、支链和环状基团，其中所述C1-C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基和氨基烷基，并且其中所述C1-C6直链、支链和环状基团任选地被1-4个卤素取代；
(v)每个
Figure FDA0003090438160000453
表示单键或双键，前提是不超过一个
Figure FDA0003090438160000454
为双键；
(vi)每个R3独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6直链、支链和环状烷基，以及C1-C6直链、支链和环状烷氧基，其中所述直链、支链和环状烷基和烷氧基任选地被1-4个卤素取代；
(vii)n为选自0、1、2和3的整数；以及
(viii)Z1、Z2和Z3独立地选自碳、氮、硫和氧，其中当Z1、Z2和/或Z3为碳或氮时，碳和氮的价数用氢原子、C1-C8直链、支链和环状烷基或氰基完成。
44.一种制备式32化合物
Figure FDA0003090438160000451
其药学上可接受的盐或前述中的任一种的氘化衍生物的方法，所述方法包含使式C4化合物
Figure FDA0003090438160000452
与至少一种酸反应以产生式S3化合物
Figure FDA0003090438160000461
45.根据权利要求44所述的方法，其还包含在至少一种碱存在下，使所述式S3化合物与氯甲酸苄酯反应以产生式S4化合物
Figure FDA0003090438160000462
46.根据权利要求44所述的方法，其还包含使式C7化合物
Figure FDA0003090438160000463
在至少一种偶联试剂和至少一种碱的存在下与3-甲基-1-丁烯反应以产生式C8化合物
Figure FDA0003090438160000464
47.一种制备式32化合物
Figure FDA0003090438160000465
其药学上可接受的盐或前述中的任一种的氘化衍生物的方法，所述方法包含：
(a)使式C7化合物
Figure FDA0003090438160000471
在至少一种偶联试剂和至少一种碱的存在下与3-甲基-1-丁烯反应以产生式C8化合物
Figure FDA0003090438160000472
(b)在钯催化剂和至少一种碱存在下，使所述式C8化合物与4-氟苯胺反应以产生式C4化合物
Figure FDA0003090438160000473
(c)使所述式C4化合物与至少一种酸反应以产生式S3化合物
Figure FDA0003090438160000474
(d)在至少一种碱存在下，使所述式S3化合物与氯甲酸苄酯反应以产生式S4化合物
Figure FDA0003090438160000475
(e)在至少一种酸的存在下，使所述式S4化合物与3，3-二甲氧基丙酸甲酯反应，以产生式C35化合物
Figure FDA0003090438160000481
(f)使所述式C35化合物氢化以产生式C36化合物
Figure FDA0003090438160000482
(g)水解所述式C36化合物以产生所述式32化合物。
48.根据权利要求47所述的方法，其中(a)中使用的所述至少一种偶联试剂选自CuI和Pd(PPh3)2Cl2。
49.一种制备式S3化合物
Figure FDA0003090438160000483
其盐或前述中的任一种的氘化衍生物的方法，所述方法包含使式C4化合物
Figure FDA0003090438160000484
与至少一种酸反应。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述C4化合物通过在钯催化剂和至少一种碱的存在下使式C8化合物
Figure FDA0003090438160000491
与4-氟苯胺反应来制备。
51.一种制备式S6化合物
Figure FDA0003090438160000492
其盐或前述中的任一种的氘化衍生物的方法，所述方法包含加热包含式C15化合物的溶液
Figure FDA0003090438160000493
与至少一种碱。
52.根据权利要求51所述的方法，其还包含使式C14化合物
Figure FDA0003090438160000494
与4-氟苯胺、至少一种碱和至少一种钯预催化剂反应，以制备所述式S6化合物。
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