JP2023503970A - 治療用化合物 - Google Patents

Abstract

本開示は、式（Ｉ）：JPEG2023503970000295.jpg34170の化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びにその組成物及び使用に関する。化合物は、ＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用の阻害剤として有用である。さらに含まれるのは、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物又はその薬学的に許容される塩、及びがんを含む様々なＹＡＰ：ＴＥＡＤ媒介性障害の治療においてそのような化合物及び塩を使用する方法である。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその内容全体が本明細書に援用される２０１９年１１月２７日出願の米国仮特許出願第６２／９４１，５１５号、及び２０１９年１２月４日出願の同第６２／９４３，７４５号に出願の利益と優先権を請求する。

Ｈｉｐｐｏシグナル経路は、細胞増殖及び細胞死を調節し、臓器の大きさを決定するシグナル伝達経路である。この経路は、哺乳動物において腫瘍抑制因子としての役割を果たすと考えられており、ヒトのがんにはこの経路の障害がしばしば検出される。この経路は、幹細胞及び前駆細胞の自己再生と分化に関与している、及び／又は幹細胞及び前駆細胞の自己再生と分化を調節することができる。加えて、Ｈｉｐｐｏシグナル経路は、創傷治癒及び組織再生に関与している可能性がある。さらに、Ｈｉｐｐｏシグナル経路はＷｎｔ、Ｎｏｔｃｈ、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ、及びＭＡＰＫ／ＥＲＫといった他のシグナル伝達経路とクロストークし、それが多種多様な生物学的事象に影響すること、並びにその機能不全ががんに加えて多くのヒトの疾患に関与しうると考えられている。

Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路のコアは、キナーゼ（Ｌａｔｓ１－２及びＮＤＲＩ－２の上流にあるＨｉｐｐｏ－ＭＳＴ１－２）のカスケードからなり、２つの転写性コアクチベーター、ＹＡＰ（Ｙｅｓ－関連タンパク質）及びＴＡＺ（ＰＤＺ結合モチーフ又はタファジンとの転写コアクチベーター）のリン酸化をもたらす。リン酸化されていない活性化ＹＡＰは細胞核中へ移行し、そこでのその主な標的転写因子はＴＥＡＤドメイン含有ファミリー（ＴＥＡＤ１－ＴＥＡＤ４、集約的に「ＴＥＡＤ」）の４つのタンパク質である。ＹＡＰは、ＴＥＡＤ（又はＳｍａｄ１、ＲＵＮＸ、ＥｒｂＢ４及びｐ７３といった他の転写因子）と一緒に、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、Ｇｌｉ２、Ｂｉｒｃ５、Ｂｉｒｃ２、線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦ１）、及びアンフィレグリン（ＡＲＥＧ）を含む様々な遺伝子の発現を誘導することが判明した。ＹＡＰと同様に、リン酸化されていないＴＡＺは細胞核中へ移行し、そこでペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）、甲状腺転写因子－１（ＴＴＦ－１）、Ｐａｘ３、ＴＢＸ５、ＲＵＮＸ、ＴＥＡＤ１及びＳｍａｄ２／３／４といった複数のＤＮＡ結合転写因子と相互作用する。ＹＡＰ／ＴＡＺ－転写因子複合体によって活性化された遺伝子の多くは、細胞生存及び増殖を媒介する。したがって、いくつかの条件下において、ＹＡＰ及び／又はＴＡＺはがん遺伝子として作用し、Ｈｉｐｐｏシグナル経路は腫瘍抑制因子として作用する。

Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路は、動物発生、臓器の大きさの制御及び幹細胞調節の制御因子であるので、がんの発生に関連があるとされている。ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、乳房の上皮細胞におけるＹＡＰ又はＴＡＺの過剰発現は、両方のタンパク質と転写因子のＴＥＡＤファミリーとの相互作用を通して細胞形質転換を誘導する。上昇したＹＡＰ／ＴＡＺ転写活性は、上皮間葉転換などのがん遺伝子の特性を誘導するものであり、乳がん細胞に幹細胞特性を付与することが示された。ｉｎ ｖｉｖｏでは、マウス肝臓において、ＹＡＰ又はその上流の制御因子ＭＳＴ１－２の遺伝子ノックアウトの過剰発現は、肝細胞癌の発生を引き起こす。さらに、腫瘍抑制因子ＮＦ２がマウス肝臓において不活性化されるとき、肝細胞癌の発生はＹＡＰの共不活性化によって完全にブロックすることができる。

Ｈｉｐｐｏ腫瘍抑制因子経路の調節解除は、広範ながんの種類及び悪性腫瘍の発生における主要事象であると考えられている。

したがって、ＹＡＰ、ＴＡＺ、ＴＥＡＤ、及び／又はＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用の阻害を通したＨｉｐｐｏカスケードの薬理的ターゲティングは、この経路の機能的変質を抱えるがんの治療のために有益な手法となるであろう。

本開示は、式（Ｉ）

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログに関し、上式中：
Ｒ^１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、Ｃ_６－２０アリール、５－２０員のヘテロアリール、５－２０員のヘテロシクリル、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ^１のＣ_６－２０アリール、５－２０員のヘテロアリール及び５－２０員のヘテロシクリルは、独立して、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、及びＣ_６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ^１のＣ_１－６アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、及びＣ_６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々が独立して、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいか、
或いは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合する原子と一緒に３－１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３－１０員のヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｌは、存在しないか、又は^＊－Ｏ－ＣＨ_２－^＊＊、^＊－ＣＨ_２－Ｏ－^＊＊、若しくは－Ｏ－であり、ここで、^＊＊は、Ｒ^２部分への結合点を表し、^＊は、分子の残りの部分への結合点を表し；
Ｒ^２は、Ｃ_２－１２アルキル、Ｃ_２－１２アルケニル、又はＣ_６－１０アリールであり、ここで、Ｒ^２のＣ_２－１２アルキル、Ｃ_２－１２アルケニル、及びＣ_６－１０アリールは、独立して、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_６－１０アリール、及びＣ_３－１０シクロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、及びＣ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、又はＣ_３－１０シクロアルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ^３及びＲ^４は、各々が独立して、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいか、
或いは、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒に３－１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３－１０員のヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ_１－６アルキルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基でさらに置換されていてもよい。いくつかの他の実施態様は、上記化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は添加物を含む薬学的組成物を提供する。

いくつかの他の実施態様は、上述の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む薬学的組成物を提供する。

いくつかの他の実施態様は、医学療法における使用のための、上述の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの他の実施態様は、治療的活性物質としての使用のための、上述の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

いくつかの他の実施態様は、がんの治療又は予防のための、上述の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

いくつかの他の実施態様は、がんの治療又は予防のための医薬の調製のための、上述の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

いくつかの他の実施態様は、哺乳動物に対し、治療的有効量の上述の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物におけるがんを治療するための方法を提供する。

いくつかの他の実施態様は、ＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用を調節するための、上述の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

いくつかの他の実施態様は、ＹＡＰ：ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防のための、上述の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

いくつかの他の実施態様は、ＹＡＰ：ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防のための医薬の調製のための、上述の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

いくつかの他の実施態様は、ＹＡＰ：ＴＥＡＤを上述の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＹＡＰ：ＴＥＡＤ活性を調節するための方法を提供する。

いくつかの他の実施態様は、哺乳動物に対し、治療的有効量の上述の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物における、ＹＡＰ：ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は状態を治療するための方法を提供する。

また、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化合物を作製する方法が提供される。本明細書に詳述される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化合物と、任意選択的に使用説明書とを含むキットも提供される。

Ｉ．定義
別途指示がない限り、本記載及び特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語及び表現は、以下のように定義される。

用語「部分」及び「置換基」は、１つ又は複数の化学結合により別の原子又は分子に結合してそれにより分子の一部を形成する１つの原子又は化学結合した原子の組を指す。

用語「置換」は、化合物又は部分の水素原子のうちの少なくとも１つの、別の置換基又は部分での置き換えを指す。このような置換基の例には、限定されないが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、アルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル及び複素環が含まれる。例えば、用語「ハロゲンによって置換されたアルキル」は、アルキル（以下に定義）の１つ又は複数の水素原子が１つ又は複数のハロゲン原子（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）によって置き換えられているという事実を指す。

用語「アルキル」は、別途記載がない限り、１から２０個の炭素原子を有する脂肪族の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素部分を指す。例えば、特定の実施態様では、アルキルは、１から１０個の炭素原子を有する。特定の実施態様では、アルキルは、１から６個の炭素原子を有する。アルキル基は、独立して、本明細書に記載される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。

用語「アルコキシ」は、Ｒ’がアルキル基である式－Ｏ－Ｒ’の基を指す。アルコキシ基は、独立して、本明細書に記載される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。

「アリール」は、別途記載がない限り、５から１６個の炭素環原子の単環式、二環式、又は三環式の芳香族環を有する環状芳香族炭化水素部分を意味する。例えば、特定の実施態様では、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する。二環式アリール環系には、２つの縮合した５員のアリール環（５－５と表す）を有する、５員のアリール環と縮合した６員のアリール環と（５－６及び６－５と表す）を有する、並びに２つの縮合した６員のアリール環（６－６と表す）を有する、縮合した二環式が含まれる。アリール基は、本明細書に定義されるように置換されていてよい。アリール部分の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニルなどが含まれる。用語「アリール」は、環状芳香族炭化水素部分の少なくとも１つの環が芳香族であり、各々が置換されていてもよいならば、環状芳香族炭化水素部分の部分的に水素化された誘導体も含む。

用語「ヘテロアリール」は、別途記載がない限り、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５から１６個の環原子の芳香族複素環式の単環式、二環式、又は三環式の環系を表す。例えば、いくつかの態様では、単環式のヘテロアリール環は５－６員でありうる。いくつかの態様では、ヘテロアリール環は、５から１０個の炭素原子を含みうる。二環式のヘテロアリール環系には、２つの縮合した５員のヘテロアリール環（５－５と表す）を有する、５員のヘテロアリール環と縮合した６員のヘテロアリール環と（５－６及び６－５と表す）を有し、且つ２つの縮合した６員のヘテロアリール環（６－６と表す）を有する、縮合した二環式が含まれる。本明細書に定義されるように、ヘテロアリール基は、置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルが含まれる。

用語「ハロ」，「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、交換可能に使用することができ、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。

用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１つ又は複数が、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子により置き換えられているアルキル基を指す。ハロアルキルの例には、モノフルオロ－、ジフルオロ－又はトリフルオロ－メチル、－エチル又は－プロピル、例えば３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルが含まれる。

「シクロアルキル」は、別途記載がない限り、単環式、二環式（架橋二環式を含む）又は三環式の環を有し、環中に３から１０個の炭素原子を有する飽和又は部分不飽和炭素環式部分を意味する。例えば、特定の実施態様では、シクロアルキルは、３から８個の炭素原子を含む（即ち、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル）。他の特定の実施態様では、シクロアルキルは、３から６個の炭素原子を含む（即ち、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル）。シクロアルキル部分の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びそれらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体（例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニル）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、並びにビシクロ［３．１．１］ヘプテニルが含まれる。シクロアルキル部分は、「スピロシクロプロピル」

といった「スピロシクロアルキル（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｏａｋｙｌ）」様式で結合されうる。シクロアルキル部分は、１つ又は複数の置換基で置換されてもよい。

「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、別途記載がない限り、３、４、５、６及び７員の単環式、７、８、９及び１０員の二環式（架橋二環式を含む）、又は１０、１１、１２、１３、１４及び１５員の二環式の、飽和又は部分不飽和である複素環式部分を指し、この部分は、環中に、酸素、窒素及び硫黄から選択される１つ又は複数の（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である。例えば、特定の実施態様では、複素環又はヘテロシクリルは、４、５、６又は７員の複素環を指す。いくつかの態様では、複素環はヘテロシクロアルキルである。複素環の環原子に言及して使用されるとき、窒素又は硫黄は、酸化された形態でもよく、窒素は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルといった１つ又は複数の基で置換されてよい。複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができる。複素環環原子のいずれもが、本明細書に記載される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。このような飽和又は部分不飽和複素環の例には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが含まれる。用語複素環には、複素環が１つ又は複数のアリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル環に縮合している基、例えばインドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、又はテトラヒドロキノリニルも含まれる。

用語「縮合した二環式」は、本明細書の他の箇所に定義されるような架橋シクロアルキル及び架橋ヘテロシクロアルキルを含む２つの縮合した環を含む環系を表す。この環は各々が独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び複素環である。いくつかの態様では、この環は各々が独立して、Ｃ_５－６アリール、５－６員のヘテロアリール、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び４－６員の複素環である。縮合した二環式環系の非限定的な例には、Ｃ_５－６アリール－Ｃ_５－６アリール、Ｃ_５－６アリール－４－６員のヘテロアリール、及びＣ_５－６アリール－Ｃ_５－６シクロアルキルが含まれる。

別途指示がない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、水素原子（－Ｈ）の部分を指し、Ｈ_２を指すのではない。

本明細書の記載においては、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太線楔型又は点線で示されていない場合、その構造又はその構造の一部分は、その立体異性体のすべてを包含することを意図している。しかしながら、複数のキラル中心が存在するいくつかの事例では、構造及び名称は、相対立体化学の説明を助けるために単一のエナンチオマーとして表される場合がある。

別途指示がない限り、用語「式の化合物（“ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｒｍｕｌａ”又は“ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｆｏｒｍｕｌａ”又は“ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｒｍｕｌａ”又は“ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｆｏｒｍｕｌａ”）は、その式（別途記載がない限り、任意のそのような化合物のいずれかの薬学的に許容される塩又はエステルを含む）により定義される化合物の属から選択される任意の化合物を指す。

用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的効果と、遊離塩基又は遊離酸の特性とを保持する塩であって、生物学的に又はそれ以外の理由で望ましくないもの以外を指す。本明細書において使用される「薬学的に許容される」とは、製剤の他の配合成分と適合性であり、そのレシピエントにとって有害でない担体、希釈剤又は添加物を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などといった無機酸、好ましくは塩酸と、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、Ｎ－アセチルシステインなどといった有機酸で形成されうる。加えて、塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することにより調製されうる。無機塩基から誘導される塩には、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩などが含まれる。有機塩基から誘導される塩には、限定されないが、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンと、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂の塩とが含まれる。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物を単離又は精製するための中間体として有用でありうる、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されない塩を提供する。本発明の化合物は、薬学的に許容されるエステル（例えば、プロドラッグとして使用される式（Ｉ）の酸のメチル及びエチルエステル）の形態で存在することもできる。本発明の化合物は、溶媒和、例えば水和することもできる。溶媒和は、製造プロセスの過程で行うことができるか、又は、例えば式（Ｉ）の初期無水化合物の吸湿特性の結果として起こりうる。

同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序又は空間中でのそれら原子の配置を異にする化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間中でのそれらの原子の配置を異にする異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、エナンチオマーでない１つ又は複数のキラル中心の反対の配置を有する立体異性体である。重ね合わせることのできない互いの鏡像である１つ又は複数の不斉中心を保持する立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。例えば、化合物が不斉中心を有するとき、炭素原子が４つの異なる基に結合している場合、エナンチオマーのペアが可能である。エナンチオマーは、その１つ又は複数の不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、カーン・インゴルド・プレローグのＲ－及びＳ－順序付けルールによって、又は分子が偏光面を回転させる方式によって説明され、右旋性又は左旋性として（即ち、それぞれ（＋）又は（－）異性体として）指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はそれらの混合物として存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。一部の実施態様では、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで少なくとも約９０重量％濃縮される。他の実施態様では、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで少なくとも約９５％、９８％、又は９９重量％濃縮される。

本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）はすべて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、したがって様々な立体異性体形態で存在しうる。限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにこれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含め、本発明の化合物のすべての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。場合によっては、立体化学が決定されていないか又は一時的に割り当てられている。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、即ち、平面偏光の平面を回転させることができる。光学的に活性な化合物の記載において、その１つ又は複数のキラル中心の周りでの分子の絶対配置を表すために、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが使用される。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（－）は、平面偏光の、化合物による回転の符号を表すために使用され、（－）又は１は、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造の場合、これら立体異性体は、互いの鏡像であること以外同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称され、このような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を欠く、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）などのキラル分離法によってラセミ混合物から分離することができる。分離されたエナンチオマーにおけるキラル中心での配置の割り当ては暫定的で、説明を目的として化合物（ｌ）、（ｍ）及び（ｎ）に示され、一方で立体化学は、例えばＸ線結晶構造解析データから決定的に確立される。

化合物の「治療的有効量」という用語は、疾患の症状を予防、軽減、若しくは改善するために、又は治療対象の生存期間を延ばすために有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。本発明による化合物の治療的有効量又は投与量は、広い範囲内で変動し、当技術分野において既知の方式で決定されうる。このような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療される状態、及び治療される患者を含む各特定の症例における個々の要件に合わせて調整される。一般的に、概ね７０Ｋｇの成人への経口又は非経口投与の場合、約０．１ｍｇから約５，０００ｍｇ、１ｍｇから約１，０００ｍｇ、又は１ｍｇから１００ｍｇの１日用量が適当でありうるが、指示があれば下限及び上限を超えてもよい。１日用量は、単回投与として、又は分割投与で投与することができるか、或いは非経口投与の場合、持続注入として投与してもよい。

用語「薬学的に許容される担体」，「薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクル」、又は「治療的に不活性な担体」は、全体を通して互換可能に使用することができ、薬物投与に適合するすべての物質を含むことを意図しており、そのような物質には、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌性及び抗真菌性薬剤、等張及び吸収遅延剤、並びに薬物投与に適合する他の物質及び化合物が含まれる。但し、従来の媒体又は薬剤のいずれについても、それが活性化合物と適合性である限り、本発明の組成物におけるその使用が考慮される。補足的活性化合物も、組成物中に取り込むことができる。

本明細書の組成物の調製のために有用な薬学的に許容される担体は、固体、液体、又は気体とすることができ；したがって、組成物は、錠剤、ピル、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶コーティング製剤又は他の保護製剤（例えば脂質－タンパク質ベシクル中のイオン交換樹脂又は包装に結合する）、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾルなどの形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源のものを含む種々のオイル、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などから選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース、及びグリコールは、特に（血液と等張であるとき）注射用溶液にとって、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、１つ又は複数の固体の活性成分を水に溶解して水溶液を生成し、その溶液を滅菌することにより調製される、１つ又は複数の活性成分の滅菌水溶液を含む。適切な医薬品添加物には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。組成物は、防腐剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調製するための塩、バッファーなどといった従来の医薬品添加剤に供されうる。適切な薬学的担体及びその製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｂｙ Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎに記載されている。このような組成物は、いずれにせよ、レシピエントへの適切な投与のための適切な剤形を調製するために適切な担体と共に、有効量の活性化合物を含むであろう。

本明細書において使用される用語「患者」又は「個体」は、動物、例えばヒトなどの哺乳動物を指す。一実施態様において、患者又は個体はヒトを指す。

本発明の方法の実施において、治療的有効量の、本発明の化合物のいずれか１つ若しくは本発明の化合物のうちのいずれかの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルは、本技術分野において既知の有用かつ許容可能な方法のうちのいずれかを介して、単独で又は組み合わせて投与される。したがって、本化合物又は組成物は、経口投与（例えば、口腔内投与）、舌下投与、非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下投与）、直腸内投与（例えば、坐剤又は洗浄により）、経皮投与（例えば、皮膚エレクトロポレーション）することができるか、又は吸入により（例えば、エアロゾルにより）、及び錠剤及び懸濁液を含む、固体、液体、又は気体の調剤の形態で、投与することができる。投与は、継続療法を用いて単一の単位投与形態で、又は単回投与療法において適宜、実行することができる。治療用組成物は、パモ酸などの親油性の塩と組み合わせた油エマルジョン若しくは分散体の形態、又は皮下若しくは筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の形態とすることもできる。

ＩＩ．開示される化合物の一般式及び部分一般式
一態様において提供されるのは、式（Ｉ）：

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化合物であって、式中：
Ｒ^１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、Ｃ_６－２０アリール、５－２０員のヘテロアリール、５－２０員のヘテロシクリル、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ^１のＣ_６－２０アリール、５－２０員のヘテロアリール及び５－２０員のヘテロシクリルは、独立して、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、及びＣ_６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、且つＲ^１のＣ_１－６アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、及びＣ_６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々が独立して、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいか、
或いは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合する原子と一緒に３－１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３－１０員のヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｌは、存在しないか、又は^＊－Ｏ－ＣＨ_２－^＊＊、^＊－ＣＨ_２－Ｏ－^＊＊、若しくは－Ｏ－であり、ここで、^＊＊は、Ｒ^２部分への結合点を表し、^＊は、分子の残りの部分への結合点を表し；
Ｒ^２は、Ｃ_２－１２アルキル、Ｃ_２－１２アルケニル、又はＣ_６－１０アリールであり、ここで、Ｒ^２のＣ_２－１２アルキル、Ｃ_２－１２アルケニル、及びＣ_６－１０アリールは、独立して、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_６－１０アリール、及びＣ_３－１０シクロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されてもよく、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、及びＣ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、又はＣ_３－１０シクロアルキルでさらに置換されてもよく；
Ｒ^３及びＲ^４は、各々が独立して、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいか、
或いは、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒に３－１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３－１０員のヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ_１－６アルキルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基でさらに置換されていてもよい。

開示される化合物は、以下の実施態様に示されるように提供される。

いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、重水素化合物である。

いくつかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）であり、ここで、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々が独立して、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり、ここでＣ_１－６アルキルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）であり、ここでＲ^ａ及びＲ^ｂは各々がメチルである。

いくつかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）からなる群から選択され、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する原子と一緒に４員のヘテロシクリルを形成し、ここで、４員のヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施態様では、Ｒ^１は、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、及びＣ_６－１０アリール．からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい５－６員のヘテロアリールである。

いくつかの実施態様では、Ｒ^１は、６員のヘテロアリールである。

いくつかの実施態様では、Ｒ^１は、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、及びＣ_６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい５－６員のヘテロシクリルである。

いくつかの実施態様では、Ｒ^１は、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、及びＣ_６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルである。

いくつかの実施態様では、Ｌは存在しない。

いくつかの実施態様では、Ｒ^２は、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_６－１０アリール、及びＣ_３－１０シクロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、及びＣ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数の重水素、ハロ、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、又はＣ_３－１０シクロアルキルでさらに置換されていてもよい。

いくつかの実施態様では、Ｒ^２は、１つ又は複数の重水素、ハロ、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、又はＣ_３－１０シクロアルキルでさらに置換されていてもよいＣ_５－６シクロアルキルで置換されたフェニルである。

いくつかの実施態様では、Ｒ^２は、Ｃ_５シクロアルキルで置換されたメチレンで置換されたフェニルである。

いくつかの実施態様では、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒に３－１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３－１０員のヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、シアノ及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ_１－６アルキルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基でさらに置換されていてもよい。

いくつかの実施態様では、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒に、ハロ、ＯＨ、シアノ、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい４員のヘテロシクリルを形成し ここで、Ｃ_１－６アルキルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基でさらに置換されていてもよい。

実施態様において、Ｒ^１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、Ｃ_６－２０アリール、５－２０員のヘテロアリール、５－２０員のヘテロシクリル、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ^１のＣ_６－２０アリール、５－２０員のヘテロアリール及び５－２０員のヘテロシクリルは、独立して、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ^１のＣ_１－６アルキルは、ハロゲン及びＯＨからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々が独立して、Ｃ_１－６アルキルであるか、又はＲ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合する原子と一緒に３－１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３－１０員のヘテロシクリルは、１つ又は複数のＣ_１－６アルキルで置換されていてもよく；Ｌは、存在しないか、又は－Ｏ－若しくは^＊－Ｏ－ＣＨ_２－^＊＊であり、ここで、^＊＊は、Ｒ^２部分への結合点を表し、^＊は、分子の残りの部分への結合点を表し；Ｒ^２は、Ｃ_２－１２アルキル、Ｃ_２－１２アルケニル、又はＣ_６－１０アリールであり、ここで、Ｒ^２のＣ_２－１２アルキル、Ｃ_２－１２アルケニル、及びＣ_６－１０アリールは、独立して、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_６－１０アリール、及びＣ_３－１０シクロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、及びＣ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ、Ｃ_６－１０アリール、又はＣ_３－１０シクロアルキルでさらに置換されてもよく；Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒に３－１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３－１０員のヘテロシクリルは、シアノ、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ_１－６アルキルは、１つ又は複数のハロでさらに置換されていてもよい。

いくつかの実施態様では、Ｌは存在せず、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）：

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログである。

実施態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルで置換されていてもよい５－２０員のヘテロアリールである。

実施態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルで置換されていてもよい６員のヘテロアリールである。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルである。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルである。

実施態様において、Ｒ^２は、１つ又は複数のハロで置換されていてもよく、１つ又は複数のハロでさらに置換されてもよいＣ_５－６シクロアルキルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_５－６シクロアルキルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^２は、シクロヘキシルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^２は、１つ又は複数のフルオロで置換されていてもよいフェニルであり、Ｃ_５－６シクロアルキルで置換される。

実施態様において、Ｒ^２は、１つ又は複数のフルオロで置換されていてもよく、シクロヘキシルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_５－６シクロアルキルでさらに置換されてもよいＣ_１－６アルキルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^２は、シクロペンチルでさらに置換されてもよいメチルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒に４員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＣ_１－６アルキルで置換され、ここで、前記Ｃ_１－６アルキルのうちの少なくとも１つはハロでさらに置換される。

実施態様において、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒にアゼチジンを形成し、ヘテロシクリルは、１つ又は複数のメチルで置換され、ここで、１つのメチルは、フルオロでさらに置換される。

実施態様において、Ｒ^２は、１つ又は複数のハロで置換されていてもよく、１つ又は複数のハロでさらに置換されてもよいＣ_５－６シクロアルキルで置換されたフェニルであり；Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒に４員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＣ_１－６アルキルで置換され、ここで、前記Ｃ_１－６アルキルのうちの少なくとも１つは、ハロでさらに置換される。

実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_５－６シクロアルキルで置換されたフェニルであり；Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒に４員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＣ_１－６アルキルで置換され、前記Ｃ_１－６アルキルのうちの少なくとも１つは、ハロでさらに置換される。

実施態様において、Ｒ^２は、シクロヘキシルで置換されたフェニルであり；Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒にアゼチジンを形成し、ヘテロシクリルは、１つ又は複数のメチルで置換され、ここで、１つのメチルは、フルオロでさらに置換される。

実施態様において、Ｒ^２は、１つ又は複数のフルオロで置換されていてもよく、シクロヘキシルで置換されたフェニルであり；Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒にアゼチジンを形成し、ヘテロシクリルは、１つ又は複数のメチルで置換され、ここで、１つのメチルは、フルオロでさらに置換される。

実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_５－６シクロアルキルでさらに置換されてもよいＣ_１－６アルキルで置換されたフェニルであり；Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒にアゼチジンを形成し、ヘテロシクリルは、１つ又は複数のメチルで置換され、ここで、１つのメチルは、フルオロでさらに置換される。

実施態様において、Ｒ^２は、シクロペンチルでさらに置換されてもよいメチルで置換されたフェニルであり；Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒にアゼチジンを形成し、ヘテロシクリルは、１つ又は複数のメチルで置換され、ここで１つのメチルは、フルオロでさらに置換される。

実施態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル置換されていてもよい５－２０員のヘテロアリールであり；Ｒ^２は、１つ又は複数のハロで置換されていてもよく、１つ又は複数のハロでさらに置換されてもよいＣ_５－６シクロアルキルで置換されたフェニルであり；Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒に４員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＣ_１－６アルキルで置換され、ここで、前記Ｃ_１－６アルキルのうちの少なくとも１つは、ハロでさらに置換される。

実施態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル置換されていてもよい６員のヘテロアリールであり；Ｒ^２は、Ｃ_５－６シクロアルキルで置換されたフェニルであり；Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒に４員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＣ_１－６アルキルで置換され、ここで、前記Ｃ_１－６アルキルのうちの少なくとも１つは、ハロでさらに置換される。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルであり；Ｒ^２は、シクロヘキシルで置換されたフェニルであり；Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒にアゼチジンを形成し、ヘテロシクリルは、１つ又は複数のメチルで置換され、ここで、１つのメチルは、フルオロでさらに置換される。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルであり；Ｒ^２は、１つ又は複数のフルオロで置換されていてもよく、シクロヘキシルで置換されたフェニルであり；Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒にアゼチジンを形成し、ヘテロシクリルは、１つ又は複数のメチルで置換され、ここで、１つのメチルは、フルオロでさらに置換される。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルであり；Ｒ^２は、Ｃ_５－６シクロアルキルでさらに置換されてもよいＣ_１－６アルキルで置換されたフェニルであり；Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒にアゼチジンを形成し、ヘテロシクリルは、１つ又は複数のメチルで置換され、ここで、１つのメチルは、フルオロでさらに置換される。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルであり；Ｒ^２は、シクロペンチルでさらに置換されてもよいメチルで置換されたフェニルであり；Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒にアゼチジンを形成し、ヘテロシクリルは、１つ又は複数のメチルで置換され、ここで、１つのメチルは、フルオロでさらに置換される。

いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）：

の化合物であり、式中、Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、シアノ、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ_１－６アルキルはさらに、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。

実施態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルで置換されていてもよい５－２０員のヘテロアリールである。

実施態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルで置換されていてもよい６員のヘテロアリールである。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルである。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルである。

実施態様において、Ｒ^２は、１つ又は複数のハロで置換されていてもよく、１つ又は複数のハロでさらに置換されてもよいＣ_５－６シクロアルキルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_５－６シクロアルキルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^２は、シクロヘキシルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^２は、１つ又は複数のフルオロで置換されていてもよいフェニルであり、Ｃ_５－６シクロアルキルで置換される。

実施態様において、Ｒ^２は、１つ又は複数のフルオロで置換されていてもよく、シクロヘキシルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_５－６シクロアルキルでさらに置換されてもよいＣ_１－６アルキルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^２は、シクロペンチルでさらに置換されてもよいメチルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルで置換されていてもよい５－２０員のヘテロアリールであり；Ｒ^２は、１つ又は複数のハロで置換されていてもよく、１つ又は複数のハロでさらに置換されてもよいＣ_５－６シクロアルキルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルで置換されていてもよい６員のヘテロアリールであり；Ｒ^２は、Ｃ_５－６シクロアルキルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルであり；Ｒ^２は、シクロヘキシルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルであり；Ｒ^２は、１つ又は複数のフルオロで置換されていてもよく、シクロヘキシルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルであり；Ｒ^２は、Ｃ_５－６シクロアルキルでさらに置換されてもよいＣ_１－６アルキルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルであり；Ｒ^２は、シクロペンチルでさらに置換されてもよいメチルで置換されたフェニルである。

実施態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルで置換されていてもよい５－２０員のヘテロアリールであり；Ｒ^２は、１つ又は複数のハロで置換されていてもよく、１つ又は複数のハロでさらに置換されてもよいＣ_５－６シクロアルキルで置換されたフェニルであり；Ｒ^５は、水素又はメチルである。

実施態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルで置換されていてもよい６員のヘテロアリールであり；Ｒ^２は、Ｃ_５－６シクロアルキルで置換されたフェニルであり；Ｒ^５は、水素又はメチルである。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルであり；Ｒ^２は、シクロヘキシルで置換されたフェニルであり；Ｒ^５は、水素又はメチルである。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルであり；Ｒ^２は、１つ又は複数のフルオロで置換されていてもよく、シクロヘキシルで置換されたフェニルであり；Ｒ^５は、水素又はメチルである。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルであり；Ｒ^２は、Ｃ_５－６シクロアルキルでさらに置換されてもよいＣ_１－６アルキルで置換されたフェニルであり；Ｒ^５は、水素又はメチルである。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルであり；Ｒ^２は、シクロペンチルでさらに置換されてもよいメチルで置換されたフェニルであり；Ｒ^５は、水素又はメチルであり；Ｒ^５は、水素又はメチルである。

いくつかの実施態様では、Ｒ^５は、Ｈであり、式（ＩＢ）の化合物は、

、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログである。

いくつかの実施態様では、Ｒ^５は、メチルであり、式（ＩＢ）の化合物は、

、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログである。
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ）：

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログである。

実施態様において、式（ＩＣ）の化合物は：

又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログであり、式中、
Ｒ^１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、Ｃ_６－２０アリール、５－２０員のヘテロアリール、５－２０員のヘテロシクリル、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ^１のＣ_６－２０アリール、５－２０員のヘテロアリール及び５－２０員のヘテロシクリルは、独立して、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、及びＣ_６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ^１のＣ_１－６アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、及びＣ_６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々が独立して、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいか、又は
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合する原子と一緒に３－１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３－１０員のヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、シアノ、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ_１－６アルキルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基でさらに置換されていてもよい。

実施態様において、Ｒ^１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、Ｃ_６－２０アリール、５－２０員のヘテロアリール、５－２０員のヘテロシクリル、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ^１のＣ_６－２０アリール、５－２０員のヘテロアリール及び５－２０員のヘテロシクリルは、独立して、シアノ、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ^１のＣ_１－６アルキルは、ハロゲン及びＯＨからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々が独立して、Ｃ_１－６アルキルであるか、又はＲ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合する原子と一緒に３－１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３－１０員のヘテロシクリルは、１つ又は複数のＣ_１－６アルキルで置換されていてもよい。

実施態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルで置換されていてもよい５－２０員のヘテロアリールである。

実施態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルで置換されていてもよい６員のヘテロアリールである。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルである。

実施態様において、Ｒ^１は、メチルで置換されていてもよいピラジニル又はピリミジニルである。

実施態様において、Ｒ^５は、Ｈである。

実施態様において、Ｒ^５は、メチルである。

実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、表Ａに列挙される化合物、及びその立体異性体、その互変異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む。

いくつかの実施態様では、本明細書において提供されるのは：
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド；
５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド；
５－（４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロ－フェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド；
５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロ－フェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－［３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
３－［５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ピラジン－２－カルボニトリル；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（４－イソプロピルピリミジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（４－エチルピリミジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メトキシピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（４－メトキシピリミジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピリミジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（２－ピリジル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピラジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（４－メチル－２－ピリジル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－オキサゾール－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロ－フェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロ－フェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピリミジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロ－フェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピラジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピリミジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピラジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（５－メチルピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（６－メチルピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（３，４－ジメチル－２－ピリジル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（１，５－ジメチルイミダゾール－４－イル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（１－エチルイミダゾール－４－イル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－［２－メチルアゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－［２－メチルアゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ－エチル－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－Ｎ－メチル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（ピロリジン－１－カルボニル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－ピリジル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－フェニル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－オキサゾール－５－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－ピラジン－２－イル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－ピラジン－２－イル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－ピリミジン－２－イル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－ピリミジン－２－イル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－５－［（４－イソプロピルフェニル）メトキシ］－２－ピラジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メトキシ］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピラジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メトキシ］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピリミジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－［４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）フェニル］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－［４－［シクロペンチル（ジフルオロ）メチル］フェニル］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－［４－（１－シクロペンチルシクロプロピル）フェニル］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピリミジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－ブチルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－［４－（１－フルオロシクロヘキシル）フェニル］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（４－フェニルフェニル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
１－［５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－２－［２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］ピロリジン－３－カルボニトリル；
１－［５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－２－［２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］ピロリジン－３－カルボニトリル；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－［２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－［２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－５－［４－［２，２，２－トリフルオロ－１－フェニル－エトキシ］フェニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－［４－［２，２，２－トリフルオロ－１－フェニル－エトキシ］フェニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－５－［４－［２，２，２－トリフルオロ－１－フェニル－エトキシ］フェニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－［４－［２，２，２－トリフルオロ－１－フェニル－エトキシ］フェニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロペンチルフェニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－５－［ノナ－１－エニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－ノニル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－５－［４－（１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６－ウンデカジュウテリオシクロヘキシル）フェニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－［４－（２，２－ジメチルプロピル）フェニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－［モルホリン－２－イル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；及び
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－［モルホリン－２－イル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。本明細書でさらに提供されるのは、必要である場合、本明細書に示される化合物のすべての立体異性体であり、これには、幾何異性体（例えば、シス／トランス異性体又はＥ／Ｚ異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はラセミ混合物を含むあらゆる比率でのそれらの混合物が含まれる。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その中の１つ又は複数の原子を、異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えることにより同位体標識される。このような同位体標識された（例えば、放射標識した）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲に含まれると考慮される。式（Ｉ）の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素それぞれの同位体、例えば、限定されないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉが含まれる。一部の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質組織の分配研究において有用である。放射性同位体トリチウム、即ち^３Ｈ、及び炭素－１４、即ち^１４Ｃ、は、それらが組み込み容易で且つ簡単な検出手段となることを考慮すると、この目的のために特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、又は９９パーセントの所与の同位体で濃縮することができる。

重水素、即ち^２Ｈのようなより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は必要投与量の低減をもたらしうる。本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物のうちの任意の化合物中に存在するいずれの水素（^１Ｈ）原子も重水素（^２Ｈ）原子によって置き換えられてよいことを理解されたい。いずれの所与の式（Ｉ）の化合物においても、任意の数の水素原子が同数の重水素原子によって置き換えられてよい。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎといった同位体を放出する陽電子での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）において有用でありうる。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、通常、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、後述する実施例に記載されるものに類似の方法により、又は当業者に既知の従来技術により、調製することができる。

塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で容易に化学変化を受け、本開示の化合物を提供する化合物を指す。加えて、プロドラッグは、ｅ×ｖｉｖｏ環境において化学的又は生化学的方法によって本開示の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチ容器に置かれたとき、本開示の化合物にゆっくりと変換されうる。

本開示のプロドラッグには、ホスフェート，ホスフェートエステル、アルキルホスフェート、アルキルホスフェートエステル、アシルエーテル、又は以下で説明する他のプロドラッグ部分が含まれうる。いくつかの実施態様では、プロドラッグ部分は以下の通りである。

追加の種類のプロドラッグも包含される。例えば、アミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２つ、３つ、又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖は、アミド又はエステル結合を通じて、本開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合する。アミノ酸残基は、限定しないが、通常３文字の記号で表される２０の天然に存在するアミノ酸を含み、また、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ－カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール－２－カルボン酸、スタチン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル－アラニン、パラ－ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びｔｅｒｔ－ブチルグリシンも含む。
追加の種類のプロドラッグも包含される。例えば、本開示の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本開示の化合物は、ヒドロキシ基を、限定されないが、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ． ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概説されるように、リン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することにより、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルも含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエステルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含され、この場合、アシル基は、限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基で置換されていてもよいアルキルエステルとすることができるか、又は上記のアミノ酸エステルである。この種のプロドラッグは、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。より具体的な例には、アルコール基の水素原子の、（Ｃ_１－６）アルカノイルオキシメチル、１－（（Ｃ_１－６）アルカノイルオキシ）エチル、１－メチル－１－（（Ｃ_１－６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１－６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ－（Ｃ_１－６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ_１－６）アルカノイル、アルファ－アミノ（Ｃ_１－４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ－アミノアシル、又はアルファ－アミノアシル－アルファ－アミノアシルなどの基での置換が含まれ、ここで、各アルファ－アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ－アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１－６）アルキル）_２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）から選択される。

プロドラッグ誘導体の追加の例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ． ４２，ｐ． ３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ及びＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ ”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ． １１３－１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１－３８（１９９２）；ｄ）Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；及びｅ）Ｎ． Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照のこと。これらは参照により本明細書に具体的に援用される。

加えて、本開示は、本開示の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用される「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の、体内での代謝を通して生成される産物を指す。このような産物は、投与された化合物の、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じうる。

代謝産物は、典型的には、本開示の化合物の放射標識（例えば^１４Ｃ又は^３Ｈ）同位体を調製すること、それを検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、サルなどの動物に又はヒトに非経口投与すること、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には約３０秒から３０時間）放置すること、及び尿、血液又はその他の生体試料からその変換産物を単離することによって同定される。このような産物は、標識されているため容易に単離される（他は、代謝産物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬剤代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、ｉｎ ｖｉｖｏで別に見い出されない限り、本開示の化合物の治療的投与のための診断アッセイに有用である。

本開示の一部の化合物は、非溶媒和形態、及び水和形態を含む溶媒和形態で存在しうる。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示の一部の化合物は、複数の結晶質又は非晶質形態で存在することができる。概して、すべての物理的形態は、本開示で検討される使用について同等であり、本開示の範囲内であることが意図される。

ＩＩＩ．薬学的組成物及び投与
さらに開示されるのは、開示された化合物及び治療的に不活性な担体のうちの少なくとも１つを含む薬学的組成物である。別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。一実施態様において、組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルをさらに含む。別の実施態様では、組成物は、治療的に不活性な担体をさらに含む。別の実施態様では、組成物は、ＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用を測定可能に破壊するために有効な化合物の量をさらに含む。一部の実施態様では、組成物は、それを必要とする患者への投与のために製剤化される。別の実施態様では、本開示は、治療的有効量の、式（Ｉ）による化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤及び／又は添加物とを含む、薬学的組成物を提供する。

本発明の組成物に使用されうる薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルには、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、バッファー物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸、水、塩又は電解質の部分グリセリド混合物、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれる。

式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、経皮、直腸内、経鼻、頬内、舌下、膣内、腹腔内、肺内、皮内、硬膜外又は移植されたリザーバを介して投与されうる。本明細書で使用される用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は点滴技術が含まれる。

一実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む組成物は、経口投与用の固体剤形として製剤化される。経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤、及び顆粒剤が含まれる。一部の実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む固体経口投与形態は、（ｉ）不活性な、薬学的に許容される賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸ニカルシウム、（ｉｉ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、又はケイ酸、（ｉｉｉ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース又はアカシア、（ｉｖ）保水剤、例えばグリセロール、（ｖ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカのデンプン、アルギン酸、一部のシリケート又は炭酸ナトリウム、（ｖｉ）溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えばパラフィン、（ｖｉｉ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム塩、（ｖｉｉｉ）湿潤剤、例えばセチルアルコール又はグリセロールモノステアレート、（ｉｘ）吸収剤、例えばカオリン又はベントナイト粘土、及び（ｘ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール又はラウリル硫酸ナトリウムのうちの１つ又は複数をさらに含む。一部の実施態様では、固体経口投与形態は、カプセル剤、錠剤又はピルとして製剤化される。一部の実施態様では、固体経口投与形態は、緩衝剤をさらに含む。一部の実施態様では、固体経口投与形態のためのこのような組成物は、ラクトース又は糖乳といった１つ又は複数の添加物、ポリエチレングリコールなどを含む軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として製剤化されうる。

一部の実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む組成物の錠剤、ドラジェ、カプセル剤、ピル及び顆粒剤は、任意選択的に、腸溶コーティングといったコーティング又はシェルを含む。それらは、任意選択的に乳白剤を含んでもよく、それらが１つ又は複数の活性成分を、腸管の特定の部分にのみ、又は優先的に、任意選択的に遅延させて、放出する組成物のものとすることもできる。埋め込み組成物の例には高分子物質及びワックスが含まれ、それらは、ラクトース又は糖乳並びに高分子量のポリエチレングリコールなどのようなそのような添加物を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中において充填剤として用いられてもよい。

別の実施態様では、組成物は、マイクロカプセル化された式（Ｉ）の化合物又はその塩を含み、任意選択的に、１つ又は複数の添加物をさらに含む。

別の実施態様では、組成物は、経口投与用の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む液体剤形を含み、任意選択的に、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤のうちの１つ又は複数をさらに含む。一部の実施態様では、液体剤形は、任意選択的に、不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、はい芽油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール又はソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物のうちの１つ又は複数をさらに含む。一部の実施態様では、液体経口組成物は、任意選択的に、１つ又は複数のアジュバント、例えば湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤をさらに含む。

注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、適切な拡散剤又は湿潤剤と懸濁化剤とを使用する既知の技術にしたがって製剤化されうる。滅菌注射用製剤はまた、無毒の非経口投与可能な希釈剤又は溶媒中の、滅菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョンでもよく、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液である。用いることのできる許容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム水溶液である。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒として慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸といった脂肪酸が、注射物の調製に使用される。

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解するか又は分散させることのできる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。

式（Ｉ）の化合物の効果を延長させるために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶度の低い結晶性又は非晶性の材料の液体懸濁液を使用することにより、達成可能である。この場合、化合物の吸収率はその溶解率に依存し、溶解率は、結晶の大きさ及び結晶形態に依存しうる。代替的に、非経口投与される化合物の形態の吸収の遅延は、化合物をオイルビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。注射用デポ形態は、ポリ乳酸－ポリグリコリドといった生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比率と用いられる特定のポリマーの性質とに応じて、化合物放出率を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポ注射用製剤はまた、化合物を、身体組織と適合性のリポソーム又はマイクロエマルジョン中に封入することによって調製することができる。

一部の実施態様では、直腸内又は膣内投与用の組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、適切な非刺激性の添加物又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤用ワックスとを混合することにより調製することのできる坐剤、例えば、常温で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸又は膣腔内で溶けて式（Ｉ）の化合物を放出するものとして調製される。

式（Ｉ）の化合物の局所又は経皮投与用の例示的剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチ剤が含まれる。式（Ｉ）の化合物又はその塩は、薬学的に許容される担体、及び任意選択的に防腐剤又はバッファーと滅菌条件下で混合される。追加的製剤の例には、眼科製剤、点耳剤、点眼剤、及び経皮パッチ剤が含まれる。経皮剤形は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を、媒体、例えばエタノール又はジメチルスルホキシド中に溶解又は懸濁することにより作製することができる。吸収促進剤を、皮膚を通る化合物の流れを増加させるために使用することもできる。比率は、比率制御膜を提供することにより、又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲルに分散させることにより、制御することができる。

式（Ｉ）の化合物又はその塩の鼻用エアロゾル又は吸入製剤は、ベンジルアルコール若しくは他の適切な防腐剤、生物学的利用性を高める吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の一般的な可溶化剤若しくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製されうる。

一部の実施態様では、薬学的組成物は、食物と一緒に投与されても、一緒に投与されなくともよい。一部の実施態様では、薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。一部の実施態様では、薬学的に許容される本発明の組成物は、食物と一緒に投与される。

任意の特定の患者用の特異的投与及び治療レジメンは、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時間、排泄率、複合製剤、治療担当医師の判断、及び治療されている特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存するであろう。組成物中に提供される式（Ｉ）の化合物又はその塩の量は、組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。

一実施態様において、１回の投与当たりの非経口投与される本発明の化合物の治療的有効量は、患者の体重１ｋｇ当たり、１日約０．０１－１００ｍｇ／ｋｇ、代替的に約０．１から２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。別の実施態様では、経口での単位投与形態、例えば錠剤及びカプセル剤は、約５から約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。

錠剤での経口投与形態の一例は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその塩を含み、約５－３０ｍｇの無水ラクトース、約５－４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５－３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１－１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。錠剤を製剤化する方法は、粉末成分を合わせて混合すること、及びＰＶＰの溶液とさらに混合することを含む。その結果得られた組成物は、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の一例は、約２－５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその塩を、適切なバッファー溶液、例えばリン酸バッファーに溶解し、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば必要に応じて塩化ナトリウムといった塩を加えることにより調製することができる。この溶液は、不純物及び夾雑物を除去するために、例えば０．２ミクロンのフィルターを用いて濾過されうる。

ＩＶ．適応症及び併用療法
一部の実施態様では、開示される化合物は、ＴＥＡＤに結合し、ＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用を破壊するＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用の阻害剤（「ＹＡＰ：ＴＥＡＤ阻害剤」）である。実施態様において、開示される化合物は、ＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用を阻害するそれらの能力を通して、固形腫瘍を特徴とするがんを含むがんの治療に有用である。本開示の化合物は、小分子ＹＡＰ：ＴＥＡＤ阻害剤である。小分子ＹＡＰ：ＴＥＡＤ阻害剤は、例えば、限定しないが、肺がん，乳がん、頭頚部がん、結腸がん、卵巣がん、肝がん、脳のがん及び前立腺がん、中皮腫、肉腫及び／又は白血病を含むがんの診断又は治療に有用である。他の実施態様では、小分子ＹＡＰ：ＴＥＡＤ阻害剤は、限定しないが、肺がん、肝がん、卵巣がん，乳がん及び／又は扁平上皮がんを含む、固形腫瘍を特徴とするがんの診断又は治療に有用である。いくつかの実施態様では、固形腫瘍は、ＹＡＰ／ＴＡＺ増幅又はＮｆ２欠失／変異を有する。

いくつかの実施態様では、開示される化合物は、治療的活性物質としての使用のためのものである。

いくつかの実施態様では、開示される化合物及び開示される組成物は、がんの治療的処置及び／又は予防的処置のためのものである。

いくつかの実施態様では、開示される化合物は、がんの治療的処置のための医薬の調製のためのものである。

いくつかの実施態様では、開示される化合物は、がんの治療的処置における使用のためのものである。

本開示は、対象におけるがんの治療的処置のための方法に関する。方法は、対象に対し、有効量の、開示される化合物のうちの任意の１つ又は複数を投与することを含む。

いくつかの実施態様では、がんは固形腫瘍である。

いくつかの実施態様では、がんは、肺がん、肝がん、卵巣がん，乳がん、及び扁平皮がんからなる群から選択される。

いくつかの実施態様では、本開示は、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物のうちのいずれかの、がんの治療的処置及び／又は予防的処置のための使用を含む。他の実施態様では、本開示は、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物のうちのいずれかの、がんの治療的処置及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための使用を含む。他の実施態様では、本開示は、がんの治療的処置及び／又は予防的処置のための、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を含む。

いくつかの実施態様では、本開示は、がんの治療的処置及び／又は予防的処置のための方法を含み、この方法は、有効量の、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

いくつかの実施態様では、治療方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログ、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤との共投与を含む。いくつかの実施態様では、治療方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログ、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩と、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路の少なくとも１つの阻害剤との共投与を含む。いくつかの実施態様では、治療方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログ、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤との共投与を含む。いくつかの実施態様では、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路の阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、例えばＢＲＡＦモノマー又はＲＡＦダイマー阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、若しくはＭＡＰＫ阻害剤、又はそれらのいずれかの組み合わせである。一部の実施態様では、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路の阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤若しくはＭＡＰＫ阻害剤、又はそれらの組み合わせである。ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、及び／又はＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路阻害剤の例は、参照により本明細書に援用されるＭｏｏｒｅ、Ａ．Ｒ．，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｓ．Ｃ．，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、Ｆ．ｅｔ ａｌ．ＲＡＳ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ：ｉｓ ｔｈｅ ｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅ ｄｒｕｇｇｅｄ？．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ（２０２０）に開示されており、限定されないが：ソトラシブ（ｓｏｔｏｒａｓｉｂ）（ＡＭＧ ５１０、Ａｍｇｅｎ）、ＭＲＴＸ８４９（Ｍｉｒａｔｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＪＮＪ－７４６９９１５７／ＡＲＳ－３２４８（Ｊ＆Ｊ Ｗｅｌｌｓｐｒｉｎｇ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ３４９９４４６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＧＤＣＢＩ １７０１９６３（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ｍＲＮＡ－５６７１（Ｍｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｇ１２Ｄ阻害剤（Ｍｉｒａｔｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤（Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）、ＢＢＰ－４５４（ＢｒｉｄｇｅＢｉｏ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＰ６００１２５、ＰＬＸ４０３２、ＧＷ５０７４、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ９８０５９、シンバスタチン、アリセルティブ（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）、テリフルノミド、ＮＳＣ９５３９７、ＰＤ３２５９０１、ＰＤ９８０５９、ロバスタチン、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ベムラフェニブ（ｖｅｒｍｕｒａｆｅｎｉｂ）（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｉｎｃ．）、ダブラフェニブ（ＴＡＦＬＩＮＡＲ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒｔａｔｉｏｎ）、セルメチニブ（ＫＯＳＥＬＵＧＯ^ＴＭ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ）、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ウリキセルチニブ（ｕｌｉｘｅｒｔｉｎｉｂ）、シリマリン、シロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、ＰＶ Ｐｒｉｓｍ ＣＶ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）／ＴＹＶＥＲＢ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標）、ＰＦ Ｐｒｉｓｍ ＣＶ）、タセリシブ（Ｒｏｃｈｅ）、ＰＦ－０４９１５０２、ＰＦ５０２、エンテロラクトン、ＰＬＸ４７２０、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１８４３５２、ＳＣ－５１４、アリステリブ（ＭＬＮ８２３７）、ＳＢ４１５２８６、ＰＬＸ４７２０、オバトクラックス（ｏｂｔａｏｃｌａｘ）（ＧＸ１５－０７０）、ピマセルチブ（ｐｉｍａｓｔｅｒｉｂ）、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９／ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ（登録商標）／ＶＥＮＣＬＹＸＴＯ（登録商標））、エプレネタポプト（ＡＰＲ－２４６）、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、ビリナパント（ＴＬ３２７１１）、ペクスメチニブ（ＡＲＲＹ－６１４）、アフレセルチブ、ラリメチニブ（ＬＹ２２２８８２０、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、コビメチニブ（ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標）、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、プレキサセルチブ（ＬＹ２６０６３６８）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ベルバラフェニブ（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍ．／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）、及びビニメチニブ（ＭＥＫＴＯＶＩ（登録商標）、Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）を含む。

乳がん
本開示の化合物は、乳がんの治療のために単独で投与することができるか又は併用療法に使用することができる。例えば、併用療法は、乳がんの治療のために、本開示の化合物を投与することと、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの追加の治療剤）を投与することとを含む。

乳がんの標準治療は、疾患（疾患の腫瘍、ステージ、ペースなど）及び患者の特性（年齢、バイオマーカーの発現及び固有の表現型）の両方により決定される。治療選択についての一般的ガイダンスは、ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（例えば、ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ，ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２０１６，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ，２０１６，ｐｐ．１－２０２）、及びＥＳＭＯ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（例えば、Ｓｅｎｋｕｓｐｐ． Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ：ＥＳＭＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ、ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１５；２６（Ｓｕｐｐｌ． ５）：ｖ８－ｖ３０；ａｎｄ Ｃａｒｄｏｓｏ Ｆ．，ｅｔ ａｌ． Ｌｏｃａｌｌｙ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ＥＳＭＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１２；２３（Ｓｕｐｐｌ．７）：ｖｉｉ１１－ｖｉｉ１９．）に記載されている。

いくつかの態様では、化合物は、１つ又は複数の他の治療剤と組み合わせでの乳がんの治療のための併用療法に使用するためのものである。さらなる態様では、化合物は、早期乳がん又は局所進行性乳がんの治療のための併用療法に使用するためのものである。さらなる態様では、化合物は、進行性乳がん又は転移性乳がんの治療のための併用療法に使用するためのものである。

特に、本開示の化合物は、単独で、又は一般に外科手術、全身化学療法（術前又は術後）及び／又は放射線療法を含む乳がんの標準治療の治療選択と組み合わせて使用することができる。腫瘍及び患者の特性に応じて、全身化学療法は、アジュバント（術後）療法として、又はネオアジュバント（術前）療法として投与されうる。

したがって、一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、メトトレキセート、及び／又は５－フルオロウラシルといった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドキソルビシン及びシクロホスファミドとを投与すること（ＡＣ化学療法）とを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドセタキセル、ドキソルビシン及びシクロホスファミドを投与すること（ＴＡＣ化学療法）とを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、シクロホスファミド、メトトレキセート及び５－フルオロウラシルを投与すること（ＣＭＦ化学療法）とを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、エピルビシン及びシクロホスファミドを投与すること（ＥＣ化学療法）とを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、５－フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミドを投与すること（ＦＥＣ化学療法）とを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、５－フルオロウラシル、ドキソルビシン及びシクロホスファミドを投与すること（ＦＡＣ化学療法）とを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、タキサン、特にドセタキセル又はパクリタキセルを投与することとを含む。

一実施態様において、本開示の化合物は、転移性乳がんの治療に使用するためのものであり、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エリブリン、イクサベピロン、メトトレキセート、及び／又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）といった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、転移性乳がんの治療における使用のためのドセタキセル及びカペシタビンを投与することとを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、転移性乳がんの治療における使用のためのゲムシタビン及びパクリタキセルを投与することとを含む。

乳がん－ホルモン受容体陽性（ＥＲ＋及び／又はＰＲ＋）
さらなる態様では、本開示は、有効量の本開示の化合物を投与することにより、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん（エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がん又はエストロゲン受容体陽性及び／又はプロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）乳がんとも呼ばれる）を治療するための方法を提供する。実施態様のさらなる態様では、乳がんは、早期又は局所進行性ＥＲ＋乳がんとも称される、早期又は局所進行性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんである。さらなる態様では、乳がんは、進行性ＥＲ＋乳がん又は転移性ＥＲ＋乳がんとも称される、進行性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又は転移性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんである。

いくつかの態様では、化合物は、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療のための併用療法に使用するためのものである。さらなる態様では、化合物は、早期又は局所進行性ＥＲ＋乳がんとも称される、早期又は局所進行性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんの治療のための併用療法に使用するためのものである。実施態様のさらなる態様では、化合物は、進行性ＥＲ＋乳がん又は転移性ＥＲ＋乳がんとも称される、進行性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又は転移性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんの治療のための併用療法に使用するためのものである。一実施態様において、方法は、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんを有する個体に対し、１つ又は複数の他の治療剤と組み合わせて有効量の本開示の化合物を投与することを含む。

特に、本開示の化合物は、単独で、又は一般に外科手術、全身化学療法（術前又は術後）及び／又は放射線療法を含む、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの標準治療の治療選択と組み合わせて使用することができる。腫瘍及び患者の特性に応じて、全身化学療法は、アジュバント（術後）療法として、又はネオアジュバント（術前）療法として投与されうる。

一実施態様において、本開示の化合物は、内分泌療法と組み合わせて、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療に使用するためのものである。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、タモキシフェンを投与することとを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療における使用のための、アナストロゾ－ル、レトロゾール又はエキセメスタンといったアロマターゼ阻害剤を投与することとを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療における使用のための、アナストロゾ－ル、レトロゾール、エキセメスタン及びエベロリムス、パルボシクリブ及びレトロゾール、パルボシクリブ及びレトロゾール、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｅｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、及び／又はエチニルエストラジオールといった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。

一実施態様において、本開示の化合物は、１つ又は複数の化学療法剤と組み合わせて、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療に使用するためのものである。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん又はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療における使用のための、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、メトトレキセート、及び／又は５－フルオロウラシルといった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。

一態様において、本開示の化合物は、ドキソルビシン及びシクロホスファミド（ＡＣ化学療法）と組み合わせて使用するためのものである。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドセタキセル、ドキソルビシン及びシクロホスファミドを投与すること（ＴＡＣ化学療法）とを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、シクロホスファミド、メトトレキセート及び５－フルオロウラシルを投与すること（ＣＭＦ化学療法）とを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、エピルビシン及びシクロホスファミドを投与すること（ＥＣ化学療法）とを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、５－フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミドを投与すること（ＦＥＣ化学療法）とを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、５－フルオロウラシル、ドキソルビシン及びシクロホスファミドを投与すること（ＦＡＣ化学療法）とを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドセタキセル又はパクリタキセルといったタキサンを投与することとを含む。

一実施態様において、本開示の化合物は、転移性乳がんの治療に使用するためのものである。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、転移性乳がんの治療における使用のための、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エリブリン、イクサベピロン、メトトレキセート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）を投与することとを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、転移性乳がんの治療における使用のためのドセタキセル及びカペシタビンを投与することとを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、転移性乳がんの治療における使用のためのゲムシタビン及びパクリタキセルを投与することとを含む。

乳がん－ＨＥＲ２＋
さらなる態様では、本開示は、有効量の本開示の化合物を投与することにより、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんを治療するための方法を提供する。実施態様のさらなる態様では、乳がんは、早期又は局所進行性Ｈｅｒ２＋陽性乳がんとも称される、早期又は局所進行性Ｈｅｒ２＋陽性乳がんである。さらなる態様では、乳がんは、進行性Ｈｅｒ２＋陽性乳がん又は転移性ＥＲ＋乳がんとも称される、進行性乳がんである。

いくつかの態様では、化合物は、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんの治療のための併用療法に使用するためのものである。さらなる態様では、化合物は、早期又は局所進行性Ｈｅｒ２＋陽性乳がんとも称される、早期又は局所進行性Ｈｅｒ２＋陽性乳がんの治療のための併用療法に使用するためのものである。実施態様のさらなる態様では、化合物は、進行性Ｈｅｒ２＋陽性乳がん又は転移性ＥＲ＋乳がんとも称される、進行性Ｈｅｒ２＋陽性乳がんの治療のための併用療法に使用するためのものである。一実施態様において、方法は、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんを有する個体に対し、１つ又は複数の他の治療剤と組み合わせて、有効量の本開示の化合物を投与することを含む。

特に、本開示の化合物は、単独で、又は一般に外科手術、全身化学療法（術前又は術後）及び／又は放射線療法を含むＨｅｒ２＋陽性乳がんの標準治療の治療選択と組み合わせて使用することができる。腫瘍及び患者の特性に応じて、全身化学療法は、アジュバント（術後）療法として、又はネオアジュバント（術前）療法として投与されうる。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんを治療するためのＨｅｒ２抗体を投与することとを含む。一態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんを治療するためのトラスツズマブ又はペルツズマブを投与することとを含む。別の態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんを治療するための化学療法を適用することとを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんを治療するための、ドキソルビシン及びシクロホスファミドを投与し、続いてトラスツズマブを投与することとを含む。さらなる一実施態様では、本開示の化合物は、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんを治療するための、化学療法と組み合わせて、続いてタキサン及びトラスツズマブと組み合わせて、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんの治療に使用するためのものである。別の態様では、本開示の化合物は、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんを治療するためのトラスツズマブ（ハーセプチン）及びペルツズマブ（パージェタ）と組み合わせて、Ｈｅｒ２＋陽性乳がんの治療に使用するためのものである。

別の態様では、本開示の化合物は、ドセタキセル、カルボプラチン及びトラスツズマブ（ＴＣＨ化学療法）と組み合わせて使用される。さらなる態様では、本開示の化合物は、ドセタキセル、カルボプラチン、トラスツズマブ及びペルツズマブと組み合わせて投与される。さらなる態様では、本開示の化合物は、５－フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミド（ＦＥＣ化学療法、並びにペルツズマブ、トラスツズマブ及びドセタキセル又はパクリタキセルと組み合わせて投与される。別の態様では、本開示の化合物は、パクリタキセル及びトラスツズマブと組み合わせて使用される。さらなる態様では、本開示の化合物は、ペルツズマブ及びトラスツズマブ及びパクリタキセル又はドセタキセルと組み合わせて投与される。

本開示の化合物は、それが転移性Ｈｅｒ２＋陽性乳がんの治療に使用するためのものである場合、ドキソルビシン（Ａ）（アドリアマイシン）、ペグ化リポソームドキソルビシン（ドキシル）、エピルビシン（Ｅ）（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、シクロホスファミド（Ｃ）（シトキサン）、カルボプラチン（プラチノール）、シスプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）、ドセタキセル（Ｔ）（タキソテール）、パクリタキセル（タキソール）、アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサン）、カペシタビン（ゼローダ）、ゲムシタビン（Ｃｙｎｚａｒ）、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、エリブリン（Ｈａｌａｖｅｎ）、及びイクサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）からなる群から選択される１つ又は複数の化学療法剤と組み合わせて使用することもできる。一態様において、本開示の化合物は、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）と組み合わせて、転移性Ｈｅｒ２＋陽性乳がんの治療に使用するためのものである。

特定の態様では、本開示の化合物は、トラスツズマブ及びペルツズマブ及びタキサンと組み合わせて、転移性Ｈｅｒ２＋陽性乳がんの治療に使用するためのものである。一態様において、タキサンはドセタキセルである。別の態様では、タキサンはパクリタキセルである。

乳がん－トリプルネガティブ
本開示の化合物は、単独で、又は一般に外科手術、全身化学療法（術前又は術後）及び／又は放射線療法を含む、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）の標準治療の治療選択との併用療法において、使用することができる。

ＴＮＢＣの標準治療は、疾患（疾患のステージ、ペースなど）及び患者（年齢、併存症、症状など）特性の両方によって決定される。治療選択についての一般的ガイダンスは、ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（例えば、ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ，ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２０１６，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ，２０１６，ｐｐ．１－２０２），及びＥＳＭＯ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（例えば、Ｓｅｎｋｕｓ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ：ＥＳＭＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１５；２６（Ｓｕｐｐｌ．５）：ｖ８－ｖ３０；ａｎｄ Ｃａｒｄｏｓｏ Ｆ．，ｅｔ ａｌ． Ｌｏｃａｌｌｙ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ＥＳＭＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１２；２３（Ｓｕｐｐｌ．７）：ｖｉｉ１１－ｖｉｉ１９．）に記載されている。Ｒｏｄｌｅｒ，Ｅ、ｅｔ ａｌ． Ｂｒｅａｓｔ Ｄｉｓｅａｓｅ． ２０１０／２０１１；３２：９９－１２２も参照のこと。

転移性ＴＮＢＣ
全身化学療法は、転移性ＴＮＢＣを有する患者の標準治療であるが、標準的なレジメン又は手順は存在しない。表１に示される単剤式細胞傷害性化学療法剤は通常、転移性ＴＮＢＣを有する患者の最優先の選択肢とみなされているが、例えば侵攻性疾患及び内臓の関与があるときは、表２に示されるような併用化学療法レジメンが使用されてもよい。利用できる化学療法併用のさらなる詳細は、早期及び局所進行性治療選択に関するセクションにおいて後述する。治療は、異なる単剤治療の逐次使用を含んでもよい。局所合併症を管理するために適切な姑息手術及び放射線が利用されてもよい。

本明細書に提供される方法は、転移性ＴＮＢＣを有する患者に対し、表１に列挙される単剤化学療法剤の１つと組み合わせて、又は表１に列挙される異なる化学療法剤の逐次使用と組み合わせて、本開示の化合物を投与することを含む。このような方法は、任意選択的に外科手術及び／又は放射線治療と組み合わせることができる。

表１．単剤化学療法レジメン

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、又はエピルビシンといったアントラサイクリンを投与することとを含む。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、パクリタキセル、ドセタキセル又はアルブミン結合パクリタキセル（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル）といったタキサンを投与することとを含む。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、例えば、カペシタビン又はゲムシタビンを含む代謝拮抗剤を投与することとを含む。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ビノレルビン、エリブリン又はイクサベピロンといった非タキサン微小管阻害剤を投与することとを含む。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、カルボプラチン又はシスプラチンといった白金化合物を投与することとを含む。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、シクロホスファミドといったアルキル化剤を投与することとを含む。

いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、以下の表２にまとめた化学療法剤の組み合わせと共に投与される。

転移性ＴＮＢＣを治療するためのさらなるガイダンスは、Ｊｏｎｅｓ ＳＥ，ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｃｏｎｃｏｌ． ２００６；２４：５３８１－５３８７；Ｈｅｅｍｓｋｅｒｋ－Ｇｅｒｒｉｔｓｅｎ ＢＡＭ，ｅｔ ａｌ． Ａｎｎ Ｓｕｒｇ． Ｏｎｃｏｌ． ２００７；１４：３３３５－３３４４；及びＫｅｌｌ ＭＲ，ｅｔ ａｌ． ＭＢＪ． ２００７；３３４：４３７－４３８に提供されている。

早期及び局所進行性ＴＮＢＣ
早期で、切除できる可能性のある局所進行性ＴＮＢＣを有する（即ち遠隔転移性疾患を有さない）患者は、全身化学療法を伴う又は伴わない局所領域療法（放射線療法を伴う又は伴わない外科的切除）で管理される。

外科的治療は、乳房保存（例えば、原発腫瘍を辺縁で除去することに焦点を当てる腫瘍摘除）とすることができるか、又はもっと広範囲なもの（例えば、乳房組織のすべてを完全除去することを目的とする乳房切除術）とすることができる。放射線療法は典型的に、外科手術後に残った微視的がん細胞の殺傷を目標として、外科手術後に乳房／胸壁及び／又は所属リンパ節に対して適用される。乳房保存外科手術の場合、放射線は、残った乳房組織に対して、時に所属リンパ節（腋窩リンパ節を含む）に対して適用される。乳房切除術の場合も、局所再発のより高いリスクを予測する因子が存在する場合は放射線が適用されうる。

一実施態様において、本開示の化合物は、ネオアジュバント療法又はアジュバント療法として、外科的治療と組み合わせて投与される。別の実施態様では、本開示の化合物は、放射線治療の前又は後に投与される。また別の実施態様では、本開示の化合物は、外科的治療及び放射線治療と組み合わせて投与される。

腫瘍及び患者の特性に応じて、化学療法は、アジュバント（術後）又はネオアジュバント（術前）環境において投与されうる。現行のガイダンスにより推奨されるＴＮＢＣを治療するために使用されるアジュバント／ネオアジュバント化学療法レジメンの例を表２に示す。本開示の化合物は、表２に示されるレジメンのいずれとも組み合わせることができる。

表２．併用化学療法レジメン

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、アントラサイクリン及びアルキル化剤と、任意選択的に続いてタキサンを投与することとを含む。このような一実施態様では、本開示の化合物は、ドキソルビシン及びシクロホスファミドと、それに続いてタキサン（例えば、ドセタキセル又はパクリタキセル）と共に投与される（ＡＣ→ Ｔとして示される化学療法レジメン）。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、アントラサイクリン及びアルキル化剤を投与することとを含む。例えば、一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドキソルビシン又はリポソームドキソルビシン及びシクロホスファミドを投与することとを含む（ＡＣ）。別の実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、エピルビシン及びシクロホスファミドを投与することとを含む（ＥＣと呼ばれる化学療法レジメン）。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、タキサン、アントラサイクリン、及びアルキル化剤を投与することとを含む。例えば、一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドセタキセル、ドキソルビシン及びシクロホスファミドを投与することとを含む（ＴＡＣと命名される化学療法レジメン）。

別の実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、タキサン及びアルキル化剤を投与することとを含む。このような一実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドセタキセル及びシクロホスファミドを投与することとを含む（ＴＣと呼ばれる化学療法レジメン）。

また別の実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、タキサン及びアルキル化剤を投与することとを含む。例えば、一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドセタキセル及びシクロホスファミドを投与することとを含む（ＴＣと命名される化学療法レジメン）。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、アルキル化剤、メトトレキセート、及び代謝拮抗剤を投与することとを含む。一実施例として、一実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、アルキル化剤、メトトレキセート及び代謝拮抗剤を投与することとを含む。このような一実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、シクロホスファミド、メトトレキセート及びフルオロウラシルを投与することとを含む（ＣＭＦと呼ばれる化学療法レジメン）。

別の実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、及びアルキル化剤を投与することとを含む。このような一実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、フルオロウラシル、ドキソルビシン及びシクロホスファミドを投与することとを含む（ＦＡＣと命名される化学療法レジメン）。別のこのような実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミドを投与することとを含む（ＦＥＣと命名される化学療法レジメン）。

また別の実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、及びアルキル化剤と、それに続いてタキサンを投与することとを含む。一実施例として、一実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミドと、それに続いてドセタキセル又はパクリタキセルを投与することとを含む（ＦＥＣ（又はＣＥＦ）→Ｔと呼ばれる化学療法レジメン）。別の実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、フルオロウラシル、ドキソルビシン及びシクロホスファミドと、それに続いてパクリタキセルを投与することとを含む（ＦＡＣ→Ｔと命名される化学療法レジメン）。

また別の実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、タキサン及び代謝拮抗剤を投与することとを含む。一実施例として、一実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ドセタキセル及びカペシタビンを投与することとを含む。別の実施例では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、パクリタキセル及びゲムシタビンを投与することとを含む（ＧＴと呼ばれる化学療法レジメン）。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、代謝拮抗剤及び白金化合物を投与することとを含む。例えば、一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ゲムシタビン及びカルボプラチンを投与することとを含む。

別の実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、代謝拮抗剤及び非タキサン微小管阻害剤を投与することとを含む。このような一実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）及びビノレルビンを投与することとを含む。別のこのような実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ゲムシタビン及びビノレルビンを投与することとを含む。

また別の実施態様では、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、タキサン及びＶＥＧＦ阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）を投与することとを含む。例えば、一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、パクリタキセル及びベバシズマブを投与することとを含む。

早期及び局所進行性ＴＮＢＣを治療するためのさらなるガイダンスは、Ｓｏｌｉｎ ＬＪ．，Ｃｌｉｎ Ｂｒ Ｃａｎｃｅｒ． ２００９；９：９６－１００；Ｆｒｅｅｄｍａｎ ＧＭ，ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ． ２００９；１１５：９４６－９５１；Ｈｅｅｍｓｋｅｒｋ－Ｇｅｒｒｉｔｓｅｎ ＢＡＭ，ｅｔ ａｌ． Ａｎｎ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ． ２００７；１４：３３３５－３３４４；及びＫｅｌｌ ＭＲ，ｅｔ ａｌ． ＭＢＪ． ２００７；３３４：４３７－４３８に提供されている。

非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）
本開示の化合物は、単独で投与することができるか、又は併用療法に使用することができる。例えば、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの追加の治療剤）を投与することとを含む。

いくつかの態様では、化合物は、扁平皮癌、腺癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、又はこれらの組み合わせといった非小細胞肺がんＮＳＣＬＣの治療のための併用療法に使用するためのものである。

一実施態様において、ＮＳＣＬＣは、潜伏期、ステージ０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶにある。

一実施態様において、ＮＳＬＣＬは、潜伏期、ステージ０、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、又はＩＶにある。

本開示は、アジュバント療法又はネオアジュバント療法のための、開示される化合物の使用に関する。

本開示は、第１選択、第２選択、又は第３選択治療のための、開示される化合物の使用に関する。

本開示は、単剤治療のための、開示される化合物の使用に関する。

本開示は、ステージＩＶ又は再発疾患の治療のための、開示される化合物の使用に関する。

本開示は、外科手術、放射線療法、又はこれらの組み合わせと組み合わせた治療のための、開示される化合物の使用に関する。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、エトポシド、ニンテダニブ、ビンブラスチン、及び／又はペメトレキセドといった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、アファチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ塩酸塩、オシメルチニブ、ラムシルマブ、ゲフィチニブ、アレクチニブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、イピリムマブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、ダコミチニブ、チバンチニブ、及び／又はオナルツズマブといった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、アファチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ塩酸塩、及び／又はゲフィチニブといった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、及び／又はニボルマブといったチェックポイント阻害剤を投与することとを含む。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、エトポシド、ニンテダニブ、ビンブラスチン、ペメトレキセド、アファチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ塩酸塩、オシメルチニブ、ラムシルマブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、アレクチニブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、イピリムマブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、ダコミチニブ、チバンチニブ、オナルツズマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、及び／又はニボルマブといった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。

小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）
本開示の化合物は、単独で投与することができるか、又は併用療法に使用することができる。例えば、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの追加の治療剤）を投与することとを含む。

いくつかの態様では、化合物は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）の治療のための併用療法に使用するためのものである。

一実施態様において、ＳＣＬＣは、小細胞癌（燕麦細胞がん）、混合型小細胞／大細胞癌又は複合型小細胞癌である。

一実施態様において、ＳＣＬＣは、潜伏期、ステージ０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶにある。

一実施態様において、ＳＬＣＬは、潜伏期、ステージ０、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、又はＩＶにある。

一実施態様において、ＳＬＣＬは、ステージＩ－ＩＩＩ（極限型）にある。

本開示は、ステージＩＶ（進展型）の第１選択治療のための、開示される化合物の使用に関する。

本開示は、ステージＩＶ（再発又は難治性疾患）の第２選択治療のための、開示される化合物の使用に関する。

本開示は、ステージＩＶ（再発又は難治性疾患）の第３選択治療のための、開示される化合物の使用に関する。

一実施態様において、本開示の化合物は、エトポシド、白金化合物、イリノテカン、トポテカン、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ドキソルビシン、タキサン、及びゲムシタビンから選択される１つ又は複数の追加の治療剤と共に投与される。別の実施態様では、白金化合物は、シスプラチン又はカルボプラチンである。別の実施態様では、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、又はビノレルビンである。別の実施態様では、アルキル化剤は、シクロホスファミド又はイホスファミドである。別の実施態様では、タキサンは、ドセタキセル又はパクリタキセルである。

卵巣がん
さらなる態様では、本開示は、有効量の本開示の化合物を投与することにより、卵巣がん（例えば上皮卵巣がん（ＥＯＣ）、卵巣の生殖細胞腫瘍、又は卵巣の間質腫瘍）を治療するための方法を提供する。実施態様のさらなる態様では、卵巣がんは、上皮卵巣がん（ＥＯＣ）である。実施態様のさらなる態様では、卵巣がんは、卵巣の生殖細胞腫瘍である。実施態様のさらなる態様では、卵巣がんは、卵巣の間質細胞腫瘍である。一実施態様において、この方法は、卵巣がんを有する個体に対し、有効量の本開示の化合物を投与することを含む。

本開示の化合物は、単独で投与することができるか、又は卵巣がんを治療するための併用療法に使用することができる。例えば、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの追加の治療剤）を投与することとを含む。

いくつかの態様では、化合物は、卵巣がん（例えば上皮卵巣がん（ＥＯＣ）、卵巣の生殖細胞腫瘍、又は卵巣の間質腫瘍）の治療のための併用療法に使用するためのものである。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、白金化合物（例えばカルボプラチン、シスプラチン、それより低頻度でのオキサリプラチン又はイプロプラチン）、及び／又はタキサン（例えばパクリタキセル若しくはドセタキセル、又はアルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル））といった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、カルボプラチン及びタキサン（例えばパクリタキセル若しくはドセタキセル、又はアルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル））を投与することとを含む。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル）、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカン、ビノレルビン、ベバシズマブ、白金化合物（例えばカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、又はイプロプラチン）、及び／又はタキサン（例えばパクリタキセル若しくはドセタキセル、又はアルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル））といった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ベバシズマブ及びタキサン（例えばパクリタキセル若しくはドセタキセル、又はアルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル））を投与することとを含む。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、シスプラチン、エトポシド、及び／又はブレオマイシンといった少なくとも１つの追加の治療剤を投与することとを含む。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、シスプラチン（プラチノール）、エトポシド、及びブレオマイシン（ＰＥＢ（又はＢＥＰ））を投与することとを含む。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、パクリタキセル（タキソール）、イホスファミド、及びシスプラチン（ＴＩＰ）を投与することとを含む。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、ビンブラスチン、イホスファミド、及びシスプラチン（ＶｅＩＰ）を投与することとを含む。

一実施態様において、併用療法は、本開示の化合物を投与することと、エトポシド（ＶＰ－１６）、イホスファミド、及びシスプラチン（ＶＩＰ）を投与することとを含む。

Ｖ．製造の方法
別の実施態様では、対象化合物を作製するための方法が提供される。一般スキーム及び実施例に詳述される以下の合成反応スキームは、本開示（又はその一実施態様又は態様）の化合物を合成することのできる方法のいくつかの例示にすぎない。これら合成反応スキームに対する種々の修正例が作製可能であり、それらは本出願に含まれる本開示を参照した当業者に示唆されるであろう。

これら化合物の調製に一般に使用される出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの供給業者から入手可能であるか、又はＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１５；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ；及びＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０などの参考文献に規定される手順に従って、当業者に既知の方法により調製される。

合成反応スキームの出発物質及び中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがそれらに限定されない一般的な技術を使用して、必要に応じて単離及び精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む一般的な手段を使用して特徴づけることができる。

中間体及び最終的な化合物は、フラッシュクロマトグラフィーにより、及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）により、及び／又は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により、精製された。

液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）は、（１）ＥＳＩ＋モードでのＡｇｉｌｅｎｔ技術６１１０／６１２０／Ｇ１９４６／Ｇ１９２５Ｂ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ、又は（２）ＥＳＩ＋モードでのＳｈｉｍａｄｚｕ液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）２０１０質量分析計を使用して実施された。別途指定のない限り、質量分析スペクトルデータは通常、親イオンのみを示す。（ＭＳ又はＨＲＭＳデータは、示される場合、特定の中間体又は化合物について提供されている。）

核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）は、（１）Ｂｒｕｋｅｒ ４００ ＮＭＲ分光計、又は（２）Ｖａｒｉａｎ ４００ ＮＭＲ分光計を使用して実施され、テトラメチルシランを基準にした。ＮＭＲデータは、示される場合、特定の中間体又は化合物のために提供されている。

ＶＩ．一般スキーム及び実施例
一般スキーム
以下の一般化スキームは、開示される化合物、中間体、及びその薬学的に許容される塩を調製するために使用される。開示される化合物及び中間体は、標準的な有機合成技術を使用して、市販されている出発物質及び試薬から調製されうる。開示される化合物及び中間体の調製に用いられる合成手順が、化合物又は中間体中に存在する特定の置換基に依存するであろうこと、並びに有機合成において標準的な様々な保護、脱保護、及び変換工程が必要となる場合があるが、それらが一般スキームに従って示されていない場合もあることを理解されたい。以下の一般スキームのいずれかに示される工程のいずれもが、所望の中間体又は開示される化合物を得るために化学的に実行可能な任意の組み合わせ及び任意の順序で使用することができることも理解されたい。さらに、提供されるいずれの実施例にも開示されていないとき、特定の化合物又は中間体の立体化学が、当技術分野に共通の任意の既知の手段により決定できることを理解されたい。

スキーム１

スキーム１は、式（Ｉ）について上記に定義されたように、スズ化合物を使用する、ハロ（ハロゲン）部分をＲ^１部分に変換するための一般合成スキームを説明している。Ｌ、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）について上記に定義された通りである。ハロは、例えば、塩素、臭素、又はヨウ素を含むあらゆるハロゲンを指す。

スキーム２

スキーム２は、式（Ｉ）について上記に定義されたように、ハロ（ハロゲン）部分を－Ｌ－Ｒ^２部分に変換するための一般合成スキームを説明しており、ここで、－Ｌ－Ｒ^２部分は－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^２である。Ｒ^１、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）について上記に定義された通りである。ハロは、例えば、塩素、臭素、又はヨウ素を含むあらゆるハロゲンを指す。

スキーム３

スキーム３は、式（Ｉ）について上記に定義されたように、ハロ（ハロゲン）部分を、位置Ｒ^１において－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ部分に変換するための一般合成スキームを説明している。Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ａ、及びＲ^ｂは、式（Ｉ）について上記に定義された通りである。ハロは、例えば、塩素、臭素、又はヨウ素を含むあらゆるハロゲンを指す。

スキーム４

スキーム４は、式（Ｉ）の化合物を生成する一般合成スキームを説明している。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）について上記に定義された通りである。ハロは、例えば、塩素、臭素、又はヨウ素を含むあらゆるハロゲンを指す。

スキーム５

スキーム５は、ハロゲン（ハロ）部分を、式（Ｉ）の化合物の位置Ｒ^１においてアルキル部分へと変換するための一般合成スキームを説明している。Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＬは、式（Ｉ）について上記に定義された通りである。ハロは、例えば、塩素、臭素、又はヨウ素を含むあらゆるハロゲンを指す。ＴＩＰＳは、トリイソプロピルシリルである。Ｒ’は、例えば、水素を含む、任意の適切な原子又は基とすることができる。一部の実施態様では、工程（ｉ）の

における２つのＲ’置換基は、環構造を形成しうる（それらが結合する原子と一緒に）。いくつかの実施態様では、式

の化合物は、

である。

以下は、本開示の方法及び組成物の実施例である。上記に提供された一般的な説明を前提として、他の様々な実施態様が実施されうることが理解される。本開示は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。しかしながら、特許請求の範囲が実施例の範囲に限定されると解釈するべきでない。

中間体Ａ
２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：

工程１：エチル ３－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－オキソプロパノエート

１－（４－シクロヘキシルフェニル）エタノン（４０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に対し、ＮａＨ（鉱物油中６０％、１７．４ｇ、４３５ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと加え、次いで炭酸ジエチル（７０ｇ、５９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、５時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（５０ｇ、９２％、ケトン／エノール＝２．４：１）を黄色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １２．５８（ｓ，１Ｈのエノール）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈのケトン）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈのエノール）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈのケトン）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈのエノール）、５．６４（ｓ，１Ｈのエノール）、４．２５－４．１７（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈのケトン）、２．５９－２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．７７（ｍ，８Ｈ）、１．７１－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４５－１．４１（ｍ，８Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈのエノール）、１．３２－１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈのケトン）．

工程２：エチル ５－アミノ－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート

エチル ５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（５０ｇ、３２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中溶液に対し、ＮＢＳ（６０ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を１５℃でゆっくりと加え、次いで１６時間撹拌した。反応溶液を、水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、次いでブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で濃縮し、表題の粗化合物（７５ｇ、７９％の純度）を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程３：エチル ２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

得られたクルードなエチル ５－アミノ－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（５０ｇ）、及びエチル ３－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－オキソ－プロパノエート（６５ｇ、２３６ｍｍｏｌ）、ｐ－ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（４００ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で５時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（２工程で６０ｇ、６３％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．５０（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９－２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．８０－１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．７１－１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４８－１．１９（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程４：２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

水酸化リチウム一水和物（９．５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）及びエチル ２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）及びエタノール（１５０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、残留物を水（２００ｍＬ）に溶解し、１ＭのＨＣｌ水溶液をｐＨ３になるまで調整した。固体を、濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、標題化合物（８ｇ、９０％）を白色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程５：２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５．５ｍＬ、９３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に対し、ＨＡＴＵ（１８．２ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を加え、次いでこれを２０分間撹拌した。反応混合物に３－（フルオロメチル）アゼチジン ２，２，２－トリフルオロアセテート（１６ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間室温で撹拌した。次いで反応物をブライン（５００ｍＬ）に注ぎ、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨを６に調整した。固体を、濾過し、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（１２ｇ、７９％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７－４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．８７－３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．１１－２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５９（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．７１－１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．３１－１．１７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｂ
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸の調製
一般反応スキームは以下の通りであった：

工程１：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド

２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（中間体Ａ、２．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を、ＣＯ雰囲気（１５Ｐｓｉ）下において１２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０－１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（４５０ｍｇ、１９％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２－４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８０－３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．９８－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５６（ｍ，１Ｈ）、１．８０－１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．７１－１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４９－１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．３０－１．２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５２．２．

工程２：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４、７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸

５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド（３６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌し、次いで混合物を真空中で濃縮した。次いで粗有機残留物を、水（２０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物（２２０ｍｇ、６１％）を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく直接次の工程に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４－３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．０６－２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．７４－１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．２２－１．２５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｃ
２－ブロモ－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：

工程１：シクロペンチルトリフェニルホスホニウムブロミド

トリフェニルホスフィン（７９．２ｇ、３０１．９５ｍｍｏｌ）及びブロモシクロペンタン（５０．０ｇ、３３５．５ｍｍｏｌ））の混合物を、窒素雰囲気下において１４０℃で６時間撹拌した。懸濁液を濾過した。得られた濾過しケーキを、トルエンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（６０．０ｇ、４８％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ ７．７８－７．６８（ｍ，９Ｈ）、７．６３－７．５５（ｍ，６Ｈ）、４．００－３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．３５－２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３６－１．２４（ｍ，２Ｈ）．

工程２：１－ブロモ－４－（シクロペンチリデンメチル）ベンゼン

シクロペンチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５０．０ｇ、１２１．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液に対し、ＬｉＨＭＤＳ（１３０．５ｍＬ、１３０．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において－７８℃で加え、溶液を３０分間撹拌した。次いで４－ブロモベンズアルデヒド（１５．０ｇ、８１．０７ｍｍｏｌ）を、混合物中に加え、１２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１５．０ｇ、７８％）を無色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：? ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、２．５５－２．４４（ｍ，４Ｈ）、１．８５－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７１－１．６４（ｍ，２Ｈ）．

工程３：１－ブロモ－４－（シクロペンチルメチル）ベンゼン

１－ブロモ－４－（シクロペンチリデンメチル）ベンゼン（９．０ｇ、３７．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（９００ｍＬ）中混合物に対し、ＰｔＯ_２（４３１．０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応懸濁液を、１２分間Ｈ_２（３５Ｐｓｉ）下において３０℃で撹拌した。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（５００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、標題化合物（９．０ｇ、９９％）を無色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９－２．０（ｍ，１Ｈ）、１．７４－１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５４－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２２－１．１２（ｍ，２Ｈ）．

工程４：エチル ３－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－オキソプロパノエート

窒素雰囲気下のグローブボックス中において、１－ブロモ－４－（シクロペンチルメチル）ベンゼン（１６．０ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中混合物に、エチル ３－エトキシアクリレート（２８．９ｇ、２００．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサナミン（１３．１ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（８．５ｇ、２００．７１ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を室温で１０分間撹拌した。次いでＰｄ（Ｐ^ｔＢｕ_３）_２（２．１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をグローブボックスから取り出した。次いで反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶液を、ブライン（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、１，２－ジクロロエタンに溶解し、この混合物に６ＭのＨＣｌ（６０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ８に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０－５％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（５．５ｇ、３０％、ケトン／エノール＝３：１）を無色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １２．５９（ｓ，１Ｈのエノール）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈのケトン）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈのエノール）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈのケトン）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈのエノール）、５．６４（ｓ，１Ｈのエノール）、４．３０－４．２０（ｍ，４Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈのケトン）、２．６９ －２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．１５－２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．６３（ｍ，８Ｈ）、１．５５－１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈのエノール）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈのケトン）、１．２３－１．１５（ｍ，４Ｈ）．

工程５：エチル ２－ブロモ－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

エチル ３－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－オキソプロパノエート（１．８３ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、４－メチル ベンゼンスルホン酸一水和物（１０４．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びエチル ５－アミノ－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１．３０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を、エバポレートして乾固にした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０－５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（１．２０ｇ、４０％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．５０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７１－１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６－１．１８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程６：２－ブロモ－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

エチル ２－ブロモ－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１．２０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に対し、水酸化リチウム一水和物（１．１３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。溶液を、１ＭのＨＣｌ水溶液の付加によりｐＨ４に調整した。得られた混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物（９５０ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．７０－１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．５４－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．２５－１．１５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程７：２－ブロモ－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（９００ｍｇ、７５％）は、中間体Ａ、工程５で概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び３－（フルオロメチル）アゼチジントリフルオロアセテート（１．３１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）から調製された、黄色の固体として供給された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８－４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．８８－３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．０３－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．６８－２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．１５－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６８－１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．５３－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２３－１．１９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｄ
エチル ２－ブロモ－５－クロロ－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレートの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：

工程１：エチル ２－ブロモ－５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

エチル ５－アミノ－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２２．０ｇ、９４ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２７．１ｇ、２８１．９９ｍｍｏｌ）及びジエチルマロネート（４３．０ｍＬ、２８１．９９ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（４０．０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に調整した。混合物を、濾過し、石油エーテル（１００ｍＬ×２）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、標題化合物（１８ｇ、６４％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：５．１０（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：エチル ２－ブロモ－５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

ＰＯＣｌ_３（１１９．０ｍＬ、１．２８ｍｏｌ）を充填した三つ口フラスコに対し、エチル ２－ブロモ－５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（３０．０ｇ、９９．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジエチルアニリン（４６．０ｍＬ、２９７．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、１００℃で１６時間撹拌し、この時点で反応混合物を濃縮してＰＯＣｌ_３を除去した。残留物を、水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－２０％ ＥｔＯＡｃで溶出）により精製し、標題化合物（１０．６７ｇ、３２％）を明黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

工程３：エチル ２－ブロモ－５－クロロ－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

エチル ２－ブロモ－５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（２５．０ｇ、７３．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中混合物に対し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１８５．０ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を、濾過し、真空中で濃縮し、次いで酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で洗浄し、標題化合物（１９ｇ、８０％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：５．８６（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１９．７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｅ
２－ブロモ－５－クロロ－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：

工程１：２－ブロモ－５－クロロ－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

エチル ２－ブロモ－５－クロロ－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（４５．０ｇ、１４０．３９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（５８．９０ｇ、１．４０ｍｏｌ）の混合物を、１：１の水／エタノール（４２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨを４に調整した。沈殿した固体を、収集し、真空中で乾燥させ、標題化合物（４０ｇ、９７％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：５．３０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９１．７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：２－ブロモ－５－クロロ－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

２－ブロモ－５－クロロ－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１６．７ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２．６ｇ、８５．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液に対し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０．５ｍＬ、１７１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、３－（フルオロメチル）アゼチジン 塩酸塩（１０．８ｇ、８５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗有機物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－１０％ メタノール溶出）により精製し、標題化合物（１２ｇ、５８％）明黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ５．７６（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８－４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８６－３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．０５－２．９１（ｍ，１Ｈ）．

中間体Ｆ
５－クロロ－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

２－ブロモ－５－クロロ－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（３．０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、２－メチル－３－（トリブチルスタンニル）ピラジン（２．８５ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に対し、ＣｓＦ（３．３８ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５４３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下において１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０から２０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６００ｍｇ、２１％）を黒色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．６１－８．４５（ｍ，２Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２－４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２５－４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９８－４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．０６－２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｇ
５－クロロ－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

標題化合物（８００ｍｇ、４７％）は、中間体Ｆについて概説した手順に従って、２－ブロモ－５－クロロ－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（中間体Ｅ、２．０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及び２－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１．７３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）から白色の固体として提供された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８０－３．７０（ｍ，２Ｈ）、２．９７－２．８４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｊ
５－クロロ－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

標題化合物は、中間体Ｆについて概説した手順に従って、２－ブロモ－５－クロロ－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（中間体Ｅ、５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び２－（トリブチルスタンニル）ピラジン（４３２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から調製された。逆相クロマトグラフィー（水／ＭｅＣＮ中０．２２５％ ＦＡ）による精製により、白色の固体（５０ｍｇ、１２％）として所望の化合物が提供された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．７７－８．６９（ｍ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０、１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８－４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．１５－３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８６－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．０７－２．９１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｋ
２－ブロモ－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－５－（（４－イソプロピルベンジル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：

工程１：エチル ７－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

エチル ２－ブロモ－５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１０．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（３．０ｍＬ、３２．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中混合物に対し、ＤＢＵ（９．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。次いで溶液を０℃で１時間撹拌し、この時点で反応混合物を濾過した。濾過ケーキを、アセトニトリル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（４．７ｇ、３８％）を明黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．５８－７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５５－７．５３（ｍ，３Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．３３－４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３－１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

工程２：２－ブロモ－５－（（４－イソプロピルベンジル）オキシ）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

エチル ７－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（５．３ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）、（４－イソプロピルフェニル）メタノール（５．８ｇ、３８．７２ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（４．３ｇ、４５．１７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下において９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。次いで水層を、２ＭのＨＣｌ水溶液の付加によりｐＨ４に調整し、次いで酢酸エチル（４０×２ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。クルードを、酢酸エチル（５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、標題化合物（３．８ｇ、７２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０５．８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程３：２－ブロモ－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－５－（（４－イソプロピルベンジル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（２８０ｍｇ、７％）を白色の固体として得た。これは、中間体Ａ、工程５について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（（４－イソプロピルベンジル）オキシ）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（３．３０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．２６－５．２４（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９－４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．７３－３．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９１－２．８４（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｌ
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（ジメチルカルバモイル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸の調製
一般反応スキームは以下の通りであった：

工程１：５－アミノ－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル

５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中溶液に対し、ＮＢＳ（３６ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を１６℃でゆっくりと加え、次いで３時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮し、粗生成物を得た。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５％メタノール）により精製し、表題化合物（１０ｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル

５－アミノ－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（７ｇ、３７ｍｍｏｌ）、エチル ３－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－オキソプロパノエート（１２ｇ、４５ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６４４ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（１００ｍＬ）中混合物を、１２０℃で５時間撹拌した。沈殿した固体を、濾過により収集し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を白色の固体（６ｇ、４０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．１０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、２．６２－２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７６－１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３９－１．２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程３：メチル ３－シアノ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキシレート

２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（３．０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８２８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の１：１のＤＭＦ／メタノール（１００ｍＬ）中混合物を、５０ｐｓｉの一酸化炭素雰囲気下において８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を、濃縮してメタノールを除去し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機物を、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－２％メタノール）により精製し、標題化合物を褐色の固体（１．３ｇ、４５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．６２－２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７６－１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３９－１．２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程４：３－シアノ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸

メチル ３－シアノ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．５３ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／水（４０ｍＬ）中混合物を、室温で５時間撹拌した。次いで反応混合物を、濃縮してメタノールを除去し、水（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、濃縮乾固し、表題化合物を黄色の固体（０．５ｇ、５２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程５：３－シアノ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド

３－シアノ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン 塩酸塩（２７０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液にＨＡＴＵ（６２９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、次いでこれを室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－２．５％メタノール（ｍｅｔｈｎｏｌ））により精製し、標題化合物（４００ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程６：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ^２，Ｎ^２－ジメチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，３－ジカルボキシアミド

３－シアノ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物にＨ_２ＳＯ_４（１０ｍＬ）を加え、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮し、標題化合物を褐色の固体（３００ｍｇ、８０％の純度）として得て、これをそれ以上精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程７：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（ジメチルカルバモイル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

得られたクルードな５－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ^２，Ｎ^２－ジメチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，３－ジカルボキシアミド（２００ｍｇ）の硫酸（５ｍＬ）中溶液に対し、ＮａＮＯ_２（１３５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を０℃の水（５ｍＬ）に加え、１時間撹拌した。反応混合物（ｍｉｃｔｕｒｅ）を、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮し、標題化合物を褐色の固体（２工程で１７０ｍｇ、８１％）として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．４４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．６２－２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７６－１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３９－１．２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｍ
２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：

工程１：メチル ２－フルオロ－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート

標題化合物（７．５ｇ、７５％）は、実施例３、工程２について概説する手順に従って、メチル ４－ブロモ－３－フルオロベンゾエート（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）及び（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９．９ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）から調製された黄色のオイルとして供給された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１－７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．３６－２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２４－２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．７９－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．６３（ｍ，２Ｈ）．

工程２：メチル ４－シクロヘキシル－３－フルオロベンゾエート

標題化合物（７．３ｇ、９７％）は、実施例３、工程３について概説する手順に従って、メチル ２－フルオロ－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（７．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）から調製された無色のオイルとして供給された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．６、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４－７．１７（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．９２－２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．９０－１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７８－１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．３２－１．２６（ｍ，１Ｈ）．

工程３：エチル ３－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－３－オキソプロパノエート

標題化合物（７ｇ、７８％、ケトン／エノール＝２：１）は、実施例３、工程４について概説する手順に従って、メチル ４－シクロヘキシル－３－フルオロベンゾエート（７．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）から調製される黄色のオイルとして供給された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １２．５２（ｓ，１Ｈのエノール）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈのケトン）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．２Ｈｚ，１Ｈのケトン）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈのエノール）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈのエノール）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈのケトン）、７．２７－７．２６（ｍ，１Ｈのエノール）、５．６０（ｓ，１Ｈのエノール）、４．３２－４．１２（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈのケトン）、２．９２－２．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．８２（ｍ，８Ｈ）、１．７７－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４７－１．３９（ｍ，８Ｈ）、１．３４－１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．２２（ｍ，６Ｈ）．

工程４：エチル ２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

エチル ３－（４－シクロヘキシル－３－フルオロ－フェニル）－３－オキソ－プロパノエート（１２ｇ、４１ｍｍｏｌ）、ｐ－ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びエチル ５－アミノ－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の１－ブタノール（９０ｍＬ）中混合物を、１３０℃で５時間撹拌した。反応溶液を濾過し、標題化合物（１３ｇ、８２％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６４－７．５１（ｍ，３Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８６－１．７３（ｍ，５Ｈ）、１．５６－１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．３７－１．３４（ｍ，４Ｈ）．

工程５：２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

水酸化リチウム一水和物（１１．８ｇ、２８１ｍｍｏｌ）及びエチル ２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロ－フェニル）－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１３ｇ、２８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）及びエタノール（５０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、ｐＨを１ＮのＨＣｌ水溶液で６に調整した。混合物を、濾過し、乾燥させ、標題化合物（９．５ｇ、７８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程６：２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

ＤＩＰＥＡ（３．８１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロ－フェニル）－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に対し、ＨＡＴＵ（２．７ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加え、次いで２０分間撹拌した。混合物に３－（フルオロメチル）アゼチジン 塩酸塩（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を２時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）中で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０－１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（１ｇ、４３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．６３－７．３９（ｍ，３Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４－４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８９－３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．０４－２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８７－２．８１（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．５４－１．２１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｎ
シス－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン ２、２、２－トリフルオロアセテートの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：

工程１：Ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジアゾ－３－オキソブタン－２－イル）カルバメート

２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４７ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロホルメート（３３ｇ、２３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中混合物を、０℃で４時間撹拌した。アセトニトリル（２００ｍＬ）及び（ジアゾメチル）トリメチルシラン（１６０ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、０℃で３時間撹拌し、室温に温め、さらに１６時間撹拌した。次いで反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（１５ｇ、４４％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．

工程２：Ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート

酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（８３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（３－ジアゾ－１－メチル－２－オキソ－プロピル）カルバメート（２０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中混合物を、０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（１１．４ｇ、６６％）を無色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．９８－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．７７－４．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

工程３：Ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－３－メチレンアゼチジン－１－カルボキシレート

メチルトリフェニルホスホニウムヨウ化物（５２ｇ、１２９．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に対し、ｔ－ＢｕＯＫ（１５ｇ、１３４．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。この時点でｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－３－オキソ－アゼチジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、５３．９９ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（６ｇ、６１％）を無色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．８０－４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４９－４．３５（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

工程４：シス－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート

ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－３－メチレンアゼチジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に対し、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、２４．６ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、その時点で反応物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで３ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）及び水中３０％の過酸化水素（４．１ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を、１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。クルードを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０－１８％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（１．６ｇ、４９％）を無色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．４２－４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．９０－３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７４－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．５４－３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

工程５：シス－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート

１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（２．７ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）及びシス－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に対し、ＢＴＰＰ（３．７３ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を、１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注いだ。溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。クルードを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０－５％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（１．０ｇ、８３％）を無色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．７４－４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．４７－４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．９８－３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６０－３．５２（ｍ，１Ｈ）、２．９４－２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

工程６：シス－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン ２、２、２－トリフルオロアセテート

シス－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に対し、ＴＦＡ（３．５ｍＬ、４６．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その時点で反応物を濃縮し、標題化合物（１ｇ、９３％）を無色のオイルとして得た。粗物質を、それ以上精製することなく次の工程に直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．８９－４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．７０－４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．３０－４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．２３－３．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６３－１．５８（ｍ，３Ｈ）．

中間体Ｏ
トリイソプロピル（（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリル）オキシ）シランの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：

工程１：２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オール

塩化第１銅（９３６ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（１．３４ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２６．４１ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、及びプロパ－２－イン－１－オール（５．３０ｇ、９４．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液を、バイアルに充填した。バイアルをパージし、窒素_２で埋め戻した。トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（トルエン中１０％溶液、２６．４ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）をバイアルに滴下した。最後に、メタノール（７．６ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣＬでクエンチし、濾過した。濾過ケーキを、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－１７％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（１０ｇ、５７％）を無色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：５．９０（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、２．００－１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）．

工程２：トリイソプロピル（（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリル）オキシ）シラン

２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オール（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に対し、クロロトリイソプロピルシラン（２．１ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．７４ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．０ｇ、５４％）を無色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ６．０６（ｓ，１Ｈ）、５．９２－５．８７（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ）、１．１８－１．１０（ｍ，３Ｈ）、１．０９－１．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）．

中間体Ｐ
エチル ５－クロロ－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレートの調製

エチル ２－ブロモ－５－クロロ－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、２－メチル－３－（トリブチルスタンニル）ピラジン（１２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１４ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下において１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０－４０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３．９ｇ、２９％）を黒色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｑ
エチル ２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－５－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレートの調製

工程１：２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル トリフルオロメタンスルホネート

２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタノール（４．８ｇ、２７．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に対し、ＮａＨ（鉱物油中６０％、１．２ｇ、２９．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物を１５分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（５．０ｇ、２９．９８ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。１５分後、反応溶液を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（８．４ｇ、９８％）を褐色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．５９－７．４７（ｍ，５Ｈ）、５．８５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．

工程２：４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン

４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（４．０ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１．８ｇ、３６．３５ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル トリフルオロメタンスルホネート（８．４ｇ、２７．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応溶液を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０－１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（３．４ｇ、５０％）を無色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１－７．３７（ｍ，５Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．４７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，１２Ｈ）．

工程３：エチル ２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－５－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

エチル ５－クロロ－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（６６７ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下において１１０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０－５％ ＭｅＯＨ）により精製し、クルードな標題化合物（５００ｍｇ、８０％の純度）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例１
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミドの調製

５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４、７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸（中間体Ｂ、４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン 塩酸塩（１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に対し、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。クルードを、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル ０－４５／水中０．１％ ＦＡ、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０^＊４０ｍｍ^＊１０ｕｍ）により精製し、標題化合物（８．４ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４－４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９３－３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．０１－２．９９（ｍ，７Ｈ）、２．６９－２．５４（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．３３（ｍ，４Ｈ）、１．３２－１．１７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２
５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミドの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：

工程１：５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド

標題化合物（３５ｍｇ、３８％）は、褐色の固体として提供された。標題化合物は、中間体Ｂ、工程１について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸

標題化合物（３０ｍｇ、８５％）は、白色の固体として提供された。標題化合物は、中間体Ｂ、工程２について概説した手順に従って、５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程３：５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド

標題化合物（９．３９ｍｇ、１８％）は、白色の固体として提供された。標題化合物は、実施例１について概説した手順に従って、５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３－４．０２（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．６２－２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１８－２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６６－１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５１－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２１－１．１３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例３
５－（４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミドの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：

工程１：メチル ４－ブロモ－３，５－ジフルオロベンゾエート

４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－安息香酸（２５．０ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を、０℃で１５分間撹拌し、次いでＳＯＣｌ_２（２５．１ｇ、２１０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００×２ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物（２４．４ｇ、９２％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６２－７．５８（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）．

工程２：メチル ２，６－ジフルオロ－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート

メチル ４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－ベンゾエート（２２．５ｇ、８９．６３ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２．９２ｇ、２７５．９ｍｍｏｌ）、２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２２．５７ｇ、１０８．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６．５９ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下において１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾液を、収集し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（２１．６ｇ、８５．８ｍｍｏｌ、９６％）を黄色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３１－２．１６（ｍ，４Ｈ）、１．８２－１．６８（ｍ，４Ｈ）．

工程３：メチル ４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロベンゾエート

メチル ２，６－ジフルオロ－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（２１．６５ｇ、８５．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物に対し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．８３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下において８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物（１８．８２ｇ、８６％）を白色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０７－２．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．５３－１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４１－１．２７（ｍ，４Ｈ）、１．２９－１．２３（ｍ，１Ｈ）．

工程４：エチル ３－（４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパノエート

酢酸エチル（１０．８５ｍＬ、１１１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に対し、ＬｉＨＭＤＳ（１１１ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴下した。次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）中メチル ４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロベンゾエート（１８．８２ｇ、７４．０２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に－４０℃で滴下した。得られた溶液を２時間撹拌し、その時点で反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物（１８．９ｇ、８２％、ケトン／エノール＝３：２）を黄色のオイルとして得て、これをそれ以上精製することなく直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １２．５１（ｓ，１Ｈのエノール）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈのエノール）、４．３２－４．１９（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈのケトン）、３．１２－２．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８９－１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．７９－１．６４（ｍ，８Ｈ）、１．６１－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４５－１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．３２（ｍ，６Ｈ）．

工程５：エチル ２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

エチル ３－（４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパノエート（５．０ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）、ｐ－ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８３３ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びエチル ５－アミノ－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（４．７１ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０－５％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（３．１４ｇ、４１％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４－２．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．６９（ｍ，７Ｈ）、１．３９－１．２９（ｍ，６Ｈ）．

工程６：２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

水酸化リチウム一水和物（３１０ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）及びエチル ２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（３５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を、濃縮し、４ＭのＨＣｌ水溶液を付加することによりｐＨ４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３２０ｍｇ、９６％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．０５－２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．６６（ｍ，８Ｈ）、１．３５－１．３２（ｍ，２Ｈ）．

工程７：２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．６５ｍＬ、２２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に対し、ＨＡＴＵ（２．５２ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０分間撹拌し、次いで３－（フルオロメチル）アゼチジン ２，２，２－トリフルオロアセテート（１．１６ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０－１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（１．２２ｇ、５３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５－４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．１４－４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．７９－３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．９７－２．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８４－１．６９（ｍ，７Ｈ）、１．４４－１．２２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程８：５－（４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド

２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（６００．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン 二塩化パラジウム（８３．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２２３．５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のホルムアミド（１．０３ｇ、２３ｍｍｏｌ）中混合物を、ＣＯ（１５ｐｓｉ）下において１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）中で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１８８ｍｇ、３４％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程９：５－（４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸

標題化合物（８０ｍｇ、４３％）は、中間体Ｂ、工程２について概説した手順に従って、５－（４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド（１８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から調製された黄色の固体として提供された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程１０：５－（４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド

標題化合物（１０．９ｍｇ、１３％）は、実施例１について概説した手順に従って、５－（４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製された白色の固体として提供された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄ，Ｊ＝４７．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２－３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．００－２．９０（ｍ，５Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、１．８４－１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．７５－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．３９－１．２０（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例４
５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミドの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：

工程１：５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド

標題化合物（２００ｍｇ、４３％）は、中間体Ｂ、工程１について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から調製された黄褐色の固体として提供された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸

標題化合物（７０ｍｇ、３５％）は、中間体Ｂ、工程２について概説した手順に従って、５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から調製された褐色の固体として提供された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程３：５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド

標題化合物（２９．３ｍｇ、４０％）は、実施例１について概説した手順に従って、５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製された白色の固体として提供された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．８０－７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０－４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２８－４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０１－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，６Ｈ）、２．９５－２．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９０－１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．７８－１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．３４－１．２７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例５
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミドの調製

５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（ジメチルカルバモイル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体Ｋ、７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に対し、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１０分撹拌し、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン ２，２，２－トリフルオロ酢酸（１１６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その時点でそれを水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）により精製し、標題化合物（２７．０ｍｇ、３２％）を灰色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９７－７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．８５－４．６０（ｍ，３Ｈ）、３．９５－３．９０（ｍ，２Ｈ）、２．９３－２．７１（ｍ，６Ｈ）、２．５３－２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．１９（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例６
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミドの調製

標題化合物（１１．５ｍｇ、１４％）を、実施例５について概説した手順に従って、５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（ジメチルカルバモイル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン ２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９７－７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．３１－７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、４．８２－４．６３（ｍ，３Ｈ）、３．９８－３．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９３－２．７１（ｍ，６Ｈ）、２．５３－２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．１９（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例７
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：２－（トリブチルスタンニル）－３－（トリフルオロメチル）ピラジン

ｎ－Ｂｕ_６Ｓｎ_２（１．２７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に対し、（Ａ－^ｔａＰｈｏｓ）_２ＰｄＣｌ_２（１１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロウェーブ内のＮ_２下において１５０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（５０ｍｇ、１０％）を無色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５５－１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．４１－１．２８（ｍ，１２Ｈ）、０．８６－０．９１（ｍ，９Ｈ）．

工程２：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

２－（トリブチルスタンニル）－３－（トリフルオロメチル）ピラジン（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（０．７６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＡｃ（２ｍＬ）中混合物を、マイクロウェーブ内において１４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（１．３６ｍｇ、５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ９．００－８．８５（ｍ，１Ｈ）、８．８４－８．７８（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、４．７０－４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．５２－３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．１０－２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．９５－１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．８３－１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．３５－１．３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例８
３－（５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）ピラジン－２－カルボニトリルの調製

工程１：３－（トリブチルスタンニル）ピラジン－２－カルボニトリル

標題化合物（１．６８ｇ、４０％）は、実施例７、工程１について概説した手順に従って、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（１．５ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．８５－８．８２（ｍ，１Ｈ）、８．５０－８．４６（ｍ，１Ｈ）、１．７０－１．５８（ｍ，６Ｈ）、１．３６－１．３１（ｍ，１２Ｈ）、０．９３－０．８９（ｍ，９Ｈ）．

工程２：３－（５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）ピラジン－２－カルボニトリル

標題化合物（８．２ｍｇ、１％）は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、３－（トリブチルスタンニル）ピラジン－２－カルボニトリル（１．６８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ９．００－８．７０（ｍ，２Ｈ）、８．００－７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．５０－７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．７０－４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．４９－３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．１０－２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７０－２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．９５－１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．８５－１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５７－１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．３９－１．３２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

以下の化合物は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（中間体Ａ）及び対応するスタンナン試薬から調製された。対応するスタンナン試薬は、実施例７、工程１について概説した手順に従って、アリールクロリド及び（Ａ－ｔａＰｈｏｓ）_２ＰｄＣｌ_２から調製された。

実施例１５
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

化合物（８．７２ｍｇ、４％）は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（２００．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ））及び２－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（３０３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．９０－８．８８（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝４７．６，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３－４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１３－４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０５－４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．０１－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５９（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．８０－１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５７－１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．３７－１．２８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

以下の標題化合物は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及びアリールスタンナンから調製された。対応するスタンナン試薬は市販されている。

実施例１９
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（オキサゾール－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：２－（トリブチルスタンニル）オキサゾール

オキサゾール（４ｇ、５７．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に対し、窒素雰囲気下において－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（２６ｍＬ、６３．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いでｎ－Ｂｕ_３ＳｎＣｌ（２０ｇ、６１．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、標題化合物（２０．７ｇ、９９％）を濃いピンク色のオイルとして得て、これをそれ以上精製することなく直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、１．６２－１．５９（ｍ，６Ｈ）、１．３７－１．３２（ｍ，１２Ｈ）、０．９３－０．９０（ｍ，９Ｈ）．

工程２：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（オキサゾール－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（１９．８ｍｇ、１０％）は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、２－（トリブチルスタンニル）オキサゾール（２９４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．１１（ｓ，１Ｈ）７．８７－７．８５（ｍ，２Ｈ）７．５０－７．３６（ｍ，３Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．６２－４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．３９－４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．０８－３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．０１－２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６３－２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．９０－１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．７９－１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．３４－１．３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２０
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドの調製

工程１：２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

標題化合物（３．８ｇ、７１％）は、中間体Ａ、工程５について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（５．０ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン 塩酸塩（１．９ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ）から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

標題化合物（１２ｍｇ、８％）は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び２－メチル－３－（トリブチルスタンニル）ピラジン（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５８－８．５３（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６３－２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７４－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５１－１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．３２－１．２４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２１
５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

標題化合物（２６ｍｇ、１７％）は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２－メチル－３－（トリブチルスタンニル）ピラジン（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．５４（ｓ，１Ｈ）、８．６４－８．５９（ｍ，２Ｈ）、７．６７－７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５８－７．５３（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１－３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．９２－２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、１．８４ －１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．７８－１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．３２（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２２
５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

標題化合物（１８．１ｍｇ、１８％）は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び２－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１０９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．００－８．９０（ｍ，２Ｈ）、７．８０－７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６０－７．４０（ｍ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．７０－４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．２０－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７５－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５７－１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３２－１．２５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２３
５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

標題化合物（１７ｍｇ、１１％）は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２－（トリブチルスタンニル）ピラジン（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．７４－８．５８（ｍ，２Ｈ）、７．８０－７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４－３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．００－２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９０－２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７５－１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．３４－１．２５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２４
５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

標題化合物（１４．８０ｍｇ、３０％）は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び２－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（７５．７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．５５（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６－３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５５－３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９８－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６９－１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５５－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．２５－１．１８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２５
５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

標題化合物（２２．８ｍｇ、４５％）は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び２－（トリブチルスタンニル）ピラジン（７５．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．６２（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．７５－８．７０（ｍ，２Ｈ）、７．８５－７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５－３．５０（ｍ，４Ｈ）、２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６９－１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５３－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２３－１．１６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２６
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（５－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：２－メチル－５－（トリブチルスタンニル）ピラジン

２－ブロモ－５－メチル－ピラジン（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びトリブチルクロロスタンナン（３．１６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に対し、ｎ－ＢｕＬｉ（２．８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、さらに２時間この温度で滴下した。反応物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ヘキサン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クルードを、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－１０％ 酢酸エチル）により精製し、標題化合物（６００ｍｇ、２７％）を無色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．５９－１．４９（ｍ，６Ｈ）、１．３６－１．３０（ｍ，６Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ）．

工程２：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（５－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（３４ｍｇ、１７％）を、実施例７、工程２について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び２－メチル－５－（トリブチルスタンニル）ピラジン（３１４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １０．５７（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝４６．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５－３．６８（ｍ，４Ｈ）、２．８２－２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６３－２．５８（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．８３－１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．３６－１．２７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

以下の化合物は、実施例２６、工程２について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及びスタンナン試薬から調製された。対応するスタンナン試薬は、実施例２６、工程１について概説した手順に従って、臭化アリール及びｎ－ＢｕＬｉから調製される。

実施例３０
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：４－ヨード－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール

４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に対し、ＮａＨ（０．５３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、鉱物油中６０ｗｔ％）を０℃で加え、これを３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（３．４ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を室温に上昇させ、４時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製し、標題化合物（１．１ｇ、４１％）を淡黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４１（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）．

工程２：１，５－ジメチル－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾール

４－ヨード－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に対し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、１．２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を、室温に温め、１．５時間撹拌した。トリブチルクロロスタンナン（１．４８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ×２）水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（０．８５ｇ、９８％）を無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程３：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ_３Ｐ）_２（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１，５－ジメチル－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾール（３１６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）中懸濁液を、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）に希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。クルードを、逆相分取ＨＰＬＣ（２７％－５７％の勾配で０．２％ＦＡ／Ｈ_２Ｏ －ＭｅＣＮ、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０^＊４０ｍｍ^＊１０ｕｍ）によりさらに精製し、標題化合物（２７ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９３－７．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．３０－７．２５（ｍ，３Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝４７．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６－３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．９６－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．８２－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３０－１．２４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例３１
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

標題化合物（７０．３ｍｇ、３４％）は、実施例３０、工程１－３について概説した同様の手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び４－ヨード－１Ｈ－イミダゾールから調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．００－７．８４（ｍ，４Ｈ）、７．２３－７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝４７．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０－４．１０（ｍ，４Ｈ）、３．８９－３．８０（ｍ，２Ｈ）、２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．５６（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．３１－１．５３（ｍ，７Ｈ）、１．２９－１．２６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例３２
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

標題化合物（４０．７ｍｇ、１０％）は、実施例３０、工程２－３について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾールから調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８９－７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．３９－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝４７．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．８８－３．８３（ｍ，５Ｈ）、３．０１－２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８９－１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７７－１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４５－１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．３２－１．２２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例３３
（Ｓ）－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び（Ｒ）－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸（中間体Ｂ、３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に対し、２－メチルアゼチジン 塩酸塩（２１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に対し、ＰｙＢＯＰ（５２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、溶液を、１ＭのＨＣｌ水溶液の付加によりｐＨ６に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（３００ｍｇ、４２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：（Ｓ）－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び（Ｒ）－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、均一濃度の２５％ ＭｅＯＨ ｗ／０．１％ ＮＨ_４ＯＨ）により分離し、エナンチオマーＡ（ＳＦＣの１番目のピーク、１９．３ｍｇ、１３％）及びエナンチオマーＢ（ＳＦＣの２番目のピーク、２１．３ｍｇ、１４％）を、共に白色の固体として得た。

エナンチオマーＡ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．９３－７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．４８－４．５０（ｍ，４Ｈ）、４．４９－３．８３（ｍ，５Ｈ）、３．０７－３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．５８－２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．９９－１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．５９－１．２６（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

エナンチオマー（Ｅｎａｎｔｉｏｎｅｒ）Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．８６－７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．６４－４．５４（ｍ，４Ｈ）、４．４５－３．９６（ｍ，５Ｈ）、３．０３－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．９２－１．７７（ｍ，６Ｈ）、１．５９－１．２６（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例３４
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ－エチル－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミドの調製

標題化合物（３２．６ｍｇ、３０％）は、実施例３３、工程１について概説した手順に従って、５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸（中間体Ｂ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－メチルアミン（３９．２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９２－７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝４７．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６－３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８０－３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１８－３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．８０－２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７０－１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．２９（ｍ，４Ｈ）、１．２４－１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．１４－０．９８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例３５
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピロリジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

標題化合物（４０．０１ｍｇ、３５％）は、実施例３３、工程１について概説した手順に従って、５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸（中間体Ｂ，１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びピロリジン（４７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９５－７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９－３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．４７－３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．０５－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．８７－１．７６（ｍ，８Ｈ）、１．７５－１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．３０－１．２３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例３６
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

ピリジン－３－イルボロン酸（１０１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中溶液に対し、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ_３（３４．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１９．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４０２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を、マイクロウェーブ内の窒素雰囲気下において１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物に対して水（１０ｍＬ）を加え、それを、２ＭのＨＣｌ水溶液の付加によりｐＨ５に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。クルードを、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中に１０％メタノール）により精製し、標題化合物（７８．１ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．８０－１２．２１（ｍ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１－７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝４６．８，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０－４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８５－３．７９（ｍ，２Ｈ）、２．９６－２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７４－１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．３１－１．２２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例３７
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

標題化合物（１８．２ｍｇ、９．０％）は、実施例３６について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（２００．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１－７．４１（ｍ，５Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ＝４６．８，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７－３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７４ －１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．３２－１．２４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例３８
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（オキサゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

標題化合物（４３．０ｍｇ、２２％）は、実施例３６について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾール（１６１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．９６－７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７－４．０３（ｍ，３Ｈ）、３．８４－３．８２（ｍ，１Ｈ）、２．９７－２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．５８－２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４８－１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．３０－１．２１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例３９
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：

工程１：シス－２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（７００ｍｇ、６４％）は、中間体Ａ、工程５について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（９００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びシス－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン ２，２，２－トリフルオロアセテート（９３９ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．１３（ｍ，１Ｈ）、４．８２－４．５７（ｍ，３Ｈ）、４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８８－３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．０３－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．６３－２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５１－１．２０（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：シス－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（１００ｍｇ、６６％）は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、シス－２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２－（トリブチルスタンニル）ピラジン（２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から調製された。

工程３：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

シス－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンを、分取ＳＦＣ（条件：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ，５ｕｍ）、０．１％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ）により分離し、異性体Ａ（５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピラジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；１９ｍｇ、１４％）及び異性体Ｂ（５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン；１９ｍｇ、１４％）を得た。

異性体Ａ、ＳＦＣの２番目のピーク；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．２０－９．１９（ｍ １Ｈ）、８．７７－８．６８（ｍ，２Ｈ）、７．７７－７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、４．７５－４．４８（ｍ，３Ｈ）、４．２０－３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．９８－２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７４－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．２４（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

異性体Ｂ、ＳＦＣの４番目のピーク；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．２０－９．１８（ｍ，１Ｈ）、８．７６－８．６９（ｍ，２Ｈ）、７．７８－７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、４．７２－４．５４（ｍ，３Ｈ）、４．１９－３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．９７－２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７４－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４８－１．３０（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例４０
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：シス－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（３０ｍｇ、２０％）は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、シス－２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（実施例３９から、１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

シス－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンを、ＳＦＣ（条件：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ，５ｕｍ）、０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ）により分離し、異性体Ａ（５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン；ＳＦＣの４番目のピーク、４．６ｍｇ、１１％）を白色の固体及びクルードな２番目のピークとして得て、これをＳＦＣ（（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ））によりさらに精製し、異性体Ｂ（５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン；８．２ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。

異性体Ａ、ＳＦＣの４番目のピーク；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．８６－８．８３（ｍ，２Ｈ）、７．９７－７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．７９－４．５６（ｍ，３Ｈ）、４．２２－３．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９９－２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．５２－２．５０（ｍ １Ｈ）、１．８４－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７４ －１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５０－１．３５（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

異性体Ｂ、ＳＦＣの２番目のピーク；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．８７－８．８５（ｍ，２Ｈ）、７．９７－７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．４８－７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、４．７９－４．５８（ｍ，３Ｈ）、４．３４－３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．０１－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．５６（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．７４－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．３０（ｍ，７Ｈ）、１．２９－１．２７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ５０１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例４１
５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：シス－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（１４０ｍｇ、５４％）は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、シス－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び２－メチル－３－（トリブチルスタンニル）ピラジン（２８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

シス－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンを、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；条件：０．１％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥＴＯＨにより分離し、異性体Ａ（５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン；ＳＦＣの４番目のピーク、２３．７ｍｇ、２４％）を白色の固体及びクルードな２番目のピークとして得て、これをＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）、０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥＴＯＨ、４０％）によりさらに分離し、異性体Ｂ（５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン；１９．０ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。

異性体Ａ、ＳＦＣの４番目のピーク；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．４８－８．４５（ｍ，２Ｈ）、７．９６－７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、４．８９－４．３９（ｍ，３Ｈ）、３．９０－３．８６（ｍ，２Ｈ）、２．９７－２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．８０－１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．７１－１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４９－１．１１（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

異性体Ｂ、ＳＦＣの２番目のピーク；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５４－８．５０（ｍ ２Ｈ）、７．７９－７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、４．７５－４．２７（ｍ，３Ｈ）、３．８６－３．８４（ｍ，２Ｈ）、２．８７－２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．５８－２．５６（ｍ，３Ｈ）、１．８０－１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．７０－１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４８－１．２１（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例４２
５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：シス－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（２５０ｍｇ、７０％）は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、シス－２－ブロモ－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（３５０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び２－メチル－３－（トリブチルスタンニル）ピラジン（４０１．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から調製された。

工程２：５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

シス－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンを、ＳＦＣ（条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ）により分離し、異性体Ａ（５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン；ＳＦＣの４番目のピーク、２３．６ｍｇ、１１％）及びクルードな２番目のピークを得て、これを ＳＦＣ（条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ０．１％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨ）によりさらに精製し、異性体Ｂ（５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン；２０．６ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。

異性体Ａ、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．４１（ｓ，１Ｈ）、８．６６－８．４８（ｍ，２Ｈ）、７．９０－７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、４．７４－４．４９（ｍ，４Ｈ）、３．９１－３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．９８－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７３－２．６２（ｍ，５Ｈ）、２．１７－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７３－１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．５５－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．１３（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

異性体Ｂ、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．４８（ｓ，１Ｈ）、８．６５－８．５４（ｍ，２Ｈ）、７．８０－７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、４．７０－４．３５（ｍ，４Ｈ）、３．８９－３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７６－２．６０（ｍ，５Ｈ）、２．１４－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７１－１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５４－１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．１７（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例４３
５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：シス－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（１６０ｍｇ、６４％）は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、シス－２－ブロモ－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び２－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製された。

工程２：５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

シス－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンを、ＳＦＣ（条件：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ，５ｕｍ）、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ０．１％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ、ＭｅＯＨ）により精製して微量なトランスアゼチジン異性体（３０ｍｇ）を除去した。得られたシスラセミ化合物（９０ｍｇ）を、分取ＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ，５ｕｍ）、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ）によりさらに溶解し、異性体Ａ（５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン；ＳＦＣの１番目のピーク、１２．８ｍｇ、１４％）及び異性体Ｂ（５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン；ＳＦＣの２番目のピーク、８．６ｍｇ、１０％）を、共に白色の固体として得た。

異性体Ａ、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．６９（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０－７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、４．７２－４．２４（ｍ，３Ｈ）、４．１０－３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．９８－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７１－１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５６－１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．２７－１．１３（ｍ，３Ｈ）、１．０９－０．９１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

異性体Ｂ、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．７０（ｓ，１Ｈ）、８．９７－８．８２（ｍ，２Ｈ）、７．９８－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３６－７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、４．８９－４．５７（ｍ，３Ｈ）、４．１０－３．８３（ｍ，２Ｈ）、２．９９－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６４－１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５２－１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．２３－１．１６（ｍ，３Ｈ）、１．０６－０．９４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例４４
５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：シス－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（１００ｍｇ、５０％）は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、シス－２－ブロモ－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２－（トリブチルスタンニル）ピラジン（２９５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から白色の固体として調製された。

工程２：５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

シス－５－（４－（シクロペンチルメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンを、分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ０．１％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ）により分離し、異性体Ａ（ＳＦＣの４番目のピーク、２４．７ｍｇ、２５％）を白色の固体及び２番目のピークのクルードとして得て、これをＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ）によりさらに精製し、異性体Ｂ（ＳＦＣの２番目のピーク、２５．２ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。

異性体Ａ、ＳＦＣの４番目のピーク（ＯＪ）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．７８（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．８６－８．６４（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、４．７２－４．２８（ｍ，３Ｈ）、４．１０－３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．０２－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７１－１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．５６－１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．２６－１．１５（ｍ，３Ｈ）、１．０５－１．８５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

異性体Ｂ、ＳＦＣの２番目のピーク（ＯＪ）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．７４（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．８７－８．６３（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．７２－４．５２（ｍ，３Ｈ）、４．１０－３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．９８－２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．７０－１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．５４－１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．２４－１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．０８－０．８４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例４５
３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－５－（（４－イソプロピルベンジル）オキシ）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

標題化合物（３ｍｇ、２％）は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、２－ブロモ－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－５－（（４－イソプロピルベンジル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２－（トリブチルスタンニル）ピラジン（１５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６４－８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．５５－８．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．４５－５．３０（ｍ，３Ｈ）、４．６２－４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．３０－４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．２１－４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．０３－２．８３（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例４６
５－（（４－（Ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）オキシ）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：２－ブロモ－５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）オキシ）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（１００ｍｇ、２１％）は、中間体Ｊ、工程２－３について概説した手順に従って、エチル ７－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）メタノール（２４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：５－（（４－（Ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）オキシ）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（２０ｍｇ、１６％）は、実施例７、工程２について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）オキシ）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２－（トリブチルスタンニル）ピラジン（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．７２－８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５－７．４３（ｍ，４Ｈ）、５．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１－３．５７（ｍ，４Ｈ）、２．９１－２．８９（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例４７
５－（（４－（Ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）オキシ）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

５－クロロ－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中混合物に対し、ＮａＨ（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を加えた。混合物を、室温で１５分間を撹拌し、次いで（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）メタノール（４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（３７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）。混合物を、１００℃で２０時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注いだ。混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液の付加によりｐＨ６に調整した。水性相を凍結乾燥させ、混合物を逆相ＨＰＬＣ（均一濃度、０．０４％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ及び１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３－ＭｅＣＮで改質した水、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ ^＊５０ｍｍカラム）により精製し、標題化合物（５．６ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．８５－８．８３（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．３９（ｍ，５Ｈ）、５．３８－５．３３（ｍ，３Ｈ）、４．５４（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０－４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０１－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０３－２．８８（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例４８
５－（４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：４’－クロロ－４，４－ジフルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，１’－ビフェニル

２－（４，４－ジフルオロシクロヘキセン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７０２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－クロロベンゼン（５００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（８３１ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１９１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下において１００℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５５０ｍｇ、９２％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．３１－７．２９（ｍ，４Ｈ）、５．９２－５．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７８－２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．２５－２．１４（ｍ，２Ｈ）．

工程２：２－（４’，４’－ジフルオロ－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン

４’－クロロ－４，４－ジフルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，１’－ビフェニル（５５０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ_３（２０３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、並びにＢ_２Ｐｉｎ_２（１．０７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７０９ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：３）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５００ｍｇ、６５％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、２．７６－２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．２４－２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）．

工程３：２－（４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン

２－（４’，４’－ジフルオロ－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の混合物に対し、炭素上の１０％ Ｐｄ（３３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下において２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、濃縮し、標題化合物（４４０ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２８－２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．９７－１．７９（ｍ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）．

工程４：５－（４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

５－クロロ－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中混合物に対し、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ_３（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２－［４－（１－シクロペンチルシクロプロピル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（８９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、これを１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に調整した。溶液を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（８．６ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．３５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝４６．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．００－３．５９（ｍ，４Ｈ）、２．８２－２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．１１－１．９１（ｍ，６Ｈ）、１．７４－１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例４９
５－（４－（シクロペンチルジフルオロメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：

工程１：シクロペンタンカルボニルクロリド

シクロペンタンカルボン酸（１０．０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液に対し、ＳＯＣｌ_２（１４．８ｍＬ、１７５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下において０℃で１５時間撹拌した。反応物を濃縮し、標題化合物（１０ｇ、８６％）を黄色のオイルとして得て、これをそれ以上精製することなく使用した。

工程２：（４－ブロモフェニル）（シクロペンチル）メタノン

ＡｌＣｌ_３（１０．０ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）及びブロモベンゼン（１７．７６ｇ、１１３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、シクロペンタンカルボニルクロリド（１０．０ｇ、７５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下において室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－５％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（９．５ｇ、７３％）を無色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８－３．６０（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．７０－１．６４（ｍ，４Ｈ）．

工程３：２－（４－ブロモフェニル）－２－シクロペンチル－１，３－ジチオラン

（４－ブロモフェニル）（シクロペンチル）メタノン（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で撹拌した溶液に対し、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１．４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）及びエタン－１，２－ジチオール（６５５ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。次いで有機相を１０％ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で、続いて水及びブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－５％ ＥｔＯＡｃで溶出）により精製し、標題化合物（１．１ｇ、８５％）を無色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５－３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．１６－３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．７３－１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．５３－１．３８（ｍ，４Ｈ）．

工程４：１－ブロモ－４－（シクロペンチルジフルオロメチル）ベンゼン

２－（４－ブロモフェニル）－２－シクロペンチル－１，３－ジチオラン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（１３７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の－７０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に対し、ピリジン中７０％のピリジンヒドロフルオリド（０．１１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。－７０℃で１５分間撹拌した後で、反応混合物を、Ａｌ_２Ｏ_３を通して濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾液を、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製し、標題化合物（３０ｍｇ、３６％）を無色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３－２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．６３－１．４７（ｍ，８Ｈ）．

工程５：２－（４－（シクロペンチルジフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン

標題化合物（１００ｍｇ、５０％）は、実施例４８、工程２について概説した手順に従って、１－ブロモ－４－（シクロペンチルジフルオロメチル）ベンゼン（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３－２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．６８－１．５３（ｍ，８Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）．

工程６：５－（４－（シクロペンチルジフルオロメチル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（１７ｍｇ、２４％）は、実施例４８、工程４について概説した手順に従って、２－（４－（シクロペンチルジフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．５０－８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９－４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．１２－３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．０３－２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．７３－１．５２（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例５０
５－（４－（１－シクロペンチルシクロプロピル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

標題化合物（８．６２ｍｇ、６％）は、実施例４８の工程４について概説した手順に従って、５－クロロ－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（ピリミジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２－（４－（１－シクロペンチルシクロプロピル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．９０－８．８０（ｍ，２Ｈ）、８．００－７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２－３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．００－２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９５－１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７０－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５０－１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．２１－１．０９（ｍ，２Ｈ）、０．７３－０．７１（ｍ，２Ｈ）、０．６７－０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例５１
５－（４－ブチルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

標題化合物（３．６８ｍｇ、６％）は、実施例４８、工程２及び４について概説した手順に従って、１－ブロモ－４－ブチルベンゼン及び５－クロロ－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンから調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６０－８．５５（ｍ，２Ｈ）、７．８８－７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．５９－４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．９９－３．７２（ｍ，４Ｈ）、２．９２－２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３６－１．１５（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例５２
５－（４－（１－フルオロシクロヘキシル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：

工程１：１－（４－ブロモフェニル）シクロヘキサノール

１，４－ジブロモベンゼン（５．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を、－７８℃に冷却し、次いでｎ－ＢｕＬｉ（９．３３ｍＬ、２３．３１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、－７８℃で１時間撹拌し、この時点でシクロヘキサノン（２．２９ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。次いで反応物をゆっくりと０℃に温め、さらに１時間撹拌した。次いで反応混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル（５０×２ ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１ｇ、１８％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２－１．６４（ｍ，９Ｈ）、１．３７－１．２３（ｍ，１Ｈ）．

工程２：１－ブロモ－４－（１－フルオロシクロヘキシル）ベンゼン

１－（４－ブロモフェニル）シクロヘキサノール（２．００ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物に対し、ＤＡＳＴ（３．７９ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で４時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）の追加によりクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題の粗化合物（２ｇ）を無色のオイルとして得て、これをそれ以上精製することなく直接使用した。

工程３：２－（４－（１－フルオロシクロヘキシル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン

１－ブロモ－４－（１－フルオロシクロヘキシル）ベンゼン（２００．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２及びＫＯＡｃ（２２９．０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３９５．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下において１００℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３０：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２工程で１４０．０ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。

工程４：５－（４－（１－フルオロシクロヘキシル）フェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（１１．８９ｍｇ、１４％）は、実施例４８、工程４について概説した手順に従って、５－クロロ－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２－（４－（１－フルオロシクロヘキシル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．６０－８．４０（ｍ，２Ｈ）、８．１４－７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．５８－７．４５（ｍ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．７４－３．６０（ｍ，６Ｈ）、２．９８－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．０３－１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．７５－１．６３（ｍ，５Ｈ）、１．４３－１．３２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例５３
５－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：５－（４－クロロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（３．１０ｇ、３０％）は、中間体Ｆについて概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－クロロフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１０．０ｇ、２２．７４ｍｍｏｌ）及び２－メチル－３－（トリブチルスタンニル）ピラジン（１０．４６ｇ、２７．２９ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．７１－８．５１（ｍ，２Ｈ）、７．９６－７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝４６．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５－３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７３－３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９６－２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７７－２．５７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：５－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（９８ｍｇ、８９％）は、実施例４８、工程４について概説した手順に従って、５－（４－クロロフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－フェニル－１，３，２－ジオキサボロラン（６７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７１－７．９６（ｍ，４Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、４．６６－４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．０２－３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．８７－３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．９６－２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例５４
（Ｒ）－１－（５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニトリル及び（Ｒ）－１－（５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニトリルの調製
一般反応スキームは以下の通りであった：

工程１：エチル ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－２－（３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパ－１－エン－２－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

マイクロウェーブバイアル内の、エチル ２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、トリイソプロピル－［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３、２－ジオキサボロラン－２－イル）アリルオキシ］シラン（５７５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３５８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ_３（９６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、２ＭのＨＣｌ水溶液の付加によりｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で希釈した。有機層を、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し、標題化合物（２２０ｍｇ、３４％）を無色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５－２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８６－１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．５２－１．２４（ｍ，８Ｈ）、１．１９－１．１１（ｍ，３Ｈ）、１．０８－１．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）．

工程２：エチル ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－２－（１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

エチル ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－２－（３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパ－１－エン－２－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（４８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下において室温で１時間撹拌した反応混合物を、濾過し、濃縮し、標題化合物（０．４０ｇ、８３％）を無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程３：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－２－（１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

エチル ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－２－（１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（４７０ｍｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（５ＤＣＭ中％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（４５０ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程４：（Ｓ）－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－２－（１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸及び（Ｒ）－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－２－（１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－２－（１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（４５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ，５ｕｍ）、０．１％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ）により分離し、エナンチオマーＡ（１番目のピーク、２００ｍｇ、４４％）を白色の固体として、エナンチオマーＢ（２番目のピーク、２００ｍｇ、４４％）を白色の固体として、得た。

工程５：（Ｒ）－１－（５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－２－（１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニトリル
エナンチオマーＡ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（４６８ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで２０分間撹拌した。（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニトリル 塩酸塩（７２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応溶液を２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製し、標題化合物（１００ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程６：（Ｒ）－１－（５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニトリル
（Ｒ）－１－（５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－２－（１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ；エナンチオマーＡから得られた）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で撹拌した溶液に対し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を、ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ）及びＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ及び１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３－ＭｅＣＮ中において０．０４％ ＮＨ_３で改質した水、カラム）により精製し、標題化合物（６．９ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。

工程４のエナンチオマーＡを使用して得られた最終生成物：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．００－３．７２（ｍ，６Ｈ）、３．４５－３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９３－１．７４（ｍ，５Ｈ）、１．５５－１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．４０－１．３０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程５及び６を、工程４のエナンチオマーＢから始めて繰り返し、（Ｒ）－１－（５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニトリル（９．６７ｍｇ、１３％）を得た。

工程４のエナンチオマーＢを使用して得られた最終生成物：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．８４－７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、４．００－３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８５－３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．４６－３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４６－２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９２－１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．８３－１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．４０－１．３０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例５５
（Ｓ）－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び（Ｒ）－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－ヒドロキシプロパ－１－エン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（３００ｍｇ、６３％）は、実施例５４、工程１について概説した手順に従って、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オール（４７９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）から調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、５．６８－５．５６（ｍ，２Ｈ）、５．３０－５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．２０－４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８５－３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．０２－２．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．７５－１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．３０－１．２２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

標題化合物（１００ｍｇ、３３％）は、実施例５４、工程２について概説した手順に従って、５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－ヒドロキシプロパ－１－エン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から調製された。

工程３：（Ｓ）－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン ＆（Ｒ）－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）、０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ）により分離し、エナンチオマーＡ（（Ｓ）－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン；ＳＦＣの１番目のピーク、１８．５ｍｇ、１８％）及びエナンチオマーＢ（（Ｒ）－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン；ＳＦＣの２番目のピーク、１６．７ｍｇ、１７％）を、共に白色の固体として得た。

エナンチオマーＡ、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．８５－７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．６８－４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．３８－４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１５－４．００（ｍ，２Ｈ）、３．９２－３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ）、２．６５－２．５９（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．８１－１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．４０－１．３１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

エナンチオマーＢ、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．５０－５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．６７－４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．４０－４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．８０－３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６０－３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．０２－２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６０－２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．４８－１．３３（ｍ，４Ｈ）、１．３０－１．２０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例５６
３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（４－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（４－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：（Ｓ）－エチル ２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－５－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート及び（Ｒ）－エチル ２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－５－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

エチル ２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－５－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、分取ＳＦＣ（条件：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ，５ｕｍ）、０．１％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ）により分離し、エナンチオマーＡ（２００ｍｇ、４０％、ＳＦＣの１番目のピーク）及びエナンチオマーＢ（２００ｍｇ、４０％、ＳＦＣの２番目のピーク）を、共に白色の固体として得た。

工程２：２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－５－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
エナンチオマーＡ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（７６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、７５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を、濃縮し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨを６に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物（１６０ｍｇ、８４％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程３：エナンチオマーＡからの３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン
２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－５－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ；エナンチオマーＡから取得）及びＤＩＰＥＡ（１４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に対し、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン ２，２，２－トリフルオロアセテート（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間撹拌した。反応溶液を、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（１５．４ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。

工程１からのエナンチオマーＡを使用して得られた最終生成物：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．４７（ｓ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、４．８２－３．８６（ｍ，５Ｈ）、３．１１－２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．２３－１．１４（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

エナンチオマーＢからの３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

標題化合物（１４．１ｍｇ、１９％）は、上記工程２及び３について概説した手順に従ってエナンチオマーＢ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から調製される白色の固体として供給された。

工程１からのエナンチオマーＢを使用して得られた最終生成物：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４－７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、４．８２－３．８８（ｍ，５Ｈ）、２．９５－２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．２３－１．１４（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例５７
（Ｓ）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び（Ｒ）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

（Ｓ）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－５－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に対し、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。３－（フルオロメチル）アゼチジン 塩酸塩（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中８％メタノール）により精製し、標題化合物（１８．２ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１－７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４－３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．９７－２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（Ｒ）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

標題化合物（１４．１ｍｇ、１９％）は、上記に概説した手順に従って（Ｒ）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－５－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエトキシ）フェニル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び３－（フルオロ メチル）アゼチジン 塩酸塩（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から調製された白色の固体として提供された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１－７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５－３．４３（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例５８
５－（４－シクロペンチルフェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：２－（４－シクロペンチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン

ビス（ピナコラート）ジボロン（４５１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５２３ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－４－シクロペンチル－ベンゼン（０．４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下において１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－５％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（３００ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８－２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．１６－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８９－１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７６－１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）．

工程２：エチル５－（４－シクロペンチルフェニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

エチル ５－クロロ－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４３９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び２－（４－シクロペンチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２４５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下において１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液によりｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）により精製し、標題化合物（１１０ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０－３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．１９－２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程３：５－（４－シクロペンチルフェニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

水酸化リチウム一水和物（１０４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びエチル ５－（４－シクロペンチルフェニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を、濃縮し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（１００ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程４：５－（４－シクロペンチルフェニル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

５－（４－シクロペンチルフェニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液を、室温で１５分間撹拌し、次いで（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン ２，２，２－トリフルオロアセテート（１３１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、５％ Ｒ－異性体）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、逆相クロマトグラフィー（水中ＭｅＣＮ ５２％－８２％／０．２％ ＦＡ、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０^＊４０ｍｍ^＊１０ｕｍ）により、続いて分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ，５ｕｍ）、０．１％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ、３０％－３０％）により精製し、標題化合物（３０ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、４．７７－３．８１（ｍ，５Ｈ）、３．６７－３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２０－３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．００－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．１９－２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９３－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８２－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５０－１．３６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例５９
３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（（Ｅ）－ノナ－１－エン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－（ノナ－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン

グローブボックス中の窒素雰囲気下において、ＨＺｒＣｐ_２Ｃｌ（１．０８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ノナ－１－イン（２．５０ｍＬ、１５．４７ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．１０ｍＬ、１４．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－５％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（９００ｍｇ、９０％の純度）を無色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ６．６４－６．６０（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９－２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．６６－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．２７（ｍ，８Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）、０．８５－０．８３（ｍ，３Ｈ）．

工程２：（Ｅ）－エチル２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（ノナ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

エチル ５－クロロ－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－（ノナ－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３７８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中混合物に対し、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（４７．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２８．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（１９７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下において１１０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０×２ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中８％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（１００ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．６４（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５－６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２６－２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．４９－１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．２２（ｍ，８Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程３：（Ｅ）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（ノナ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

（Ｅ）－エチル２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（ノナ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（９９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、４ＭのＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを４に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物（９０ｍｇ、９６％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．９３（ｓ，１Ｈ）、１１．５３（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２－６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２９－２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．２２（ｍ，８Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程４：３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（（Ｅ）－ノナ－１－エン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

（Ｅ）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（ノナ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に対し、ＤＩＰＥＡ（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン ２，２，２－トリフルオロアセテート塩（７４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、次いで分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（８０ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．１０（ｓ，１Ｈ）、８．６０－８．５８（ｍ，２Ｈ）、６．９７－６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．７４－４．２１（ｍ，３Ｈ）、３．８９－３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．９０－２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．７０－２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．２８－２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．５２－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３８－１．１４（ｍ，１１Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例６０
３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－ノニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（（Ｅ）－ノナ－１－エン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の混合物に対し、炭素上の１０％ Ｐｄ（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を１５℃の水素雰囲気（１５ｐｓｉ）で加えた。混合物を、１時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（２７．２ｍｇ、６７％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．２１（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．６７－４．２０（ｍ，３Ｈ）、３．８８－３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．８８－２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６６－２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．７３－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３９－１．１４（ｍ，１５Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例６１
３－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－［４－（１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６－ウンデカジュウテリオシクロヘキシル）フェニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オンの調製

工程１：１－（４－クロロフェニル）－１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６－ウンデカジュウテリオ－シクロヘキサン

グローブボックス中において、バイアルに、１－ブロモ－４－クロロベンゼン（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ_６（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ドライモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）及びＮａ_２ＣＯ_３（２２１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を充填した。次いでブロモシクロヘキサン－ｄ_１１（０．１９ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）の無水１，２－ジメトキシエタン（２ｍＬ）中溶液を加え、続いてトリス（トリメチルシリル）シラン（３９０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。その間に、第２のバイアルに塩化ニッケルジメトキシエタン付加物（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填した。次いで１、２－ジメトキシエタン（２ｍＬ）を加えた。この結果、緑色の活性Ｎｉ触媒溶液が形成された。溶液を、シリンジで取り出し、第１のバイアルに移した。反応混合物を密封し、グローブボックスから取り出した。次いで反応混合物を、室温で撹拌し、３４Ｗの青色ＬＥＤ及び冷却ファンで１６時間照射した。次いで反応物を、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル）により精製し、標題化合物（５０ｍｇ、２３％）を無色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．

工程２：４，４，５，５－テトラメチル－２－［４－（１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６ウンデカジュウテリオシクロヘキシル）フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン

酢酸カリウム（８６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に対し、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ ３（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び１－（４－クロロフェニル）－１，２，２，３，３，４，４，５，５、６，６－ウンデカジュウテリオ－シクロヘキサン（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を、窒素雰囲気下に置き、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５％酢酸エチル）により精製し、標題化合物（４０ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，１２Ｈ）．

工程３：エチル ２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－５－［４－（１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６－ウンデカジュウテリオシクロヘキシル）フェニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、エチル ５－クロロ－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－［４－（１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６－ウンデカジュウテリオシクロヘキシル）フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン（１３４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下において１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（４０ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程４：２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－５－［４－（１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６－ウンデカジュウテリオシクロヘキシル）フェニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

エチル ２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－５－［４－（１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６－ウンデカジュウテリオシクロヘキシル）フェニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の混合物に対し、水酸化リチウム一水和物（３６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物（３７ｍｇ、９８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程５：３－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－［４－（１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６－ウンデカジュウテリオシクロヘキシル）フェニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン

２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－５－［４－（１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６－ウンデカジュウテリオシクロヘキシル）フェニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に対し、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。次いで（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－２，２，２－トリフルオロアセテート（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（２８ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、４．９０－３．８５（ｍ，５Ｈ）、３．０１－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３６－１．１５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例６２
３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（４－ネオペンチルフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：１－ブロモ－４－ネオペンチルベンゼン

ネオペンチルベンゼン（６．０ｇ、４０．４７ｍｍｏｌ）及び臭素（４．５ｍＬ、８６．６２ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）中混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応物をＮａＨＳＯ_３水溶液（５０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（７ｇ、７６％）を無色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）．

工程２：４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－ネオペンチルフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン

Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．９５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－ネオペンチルベンゼン（２．０ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．５９ｇ、２６．４２ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．３５ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン中混合物を、窒素雰囲気下において１００℃で１６時間撹拌した。次いで溶液を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－２％のＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色の固体として標題化合物（２．２ｇ、９１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）．

工程３：エチル ２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（４－ネオペンチルフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ_２（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、エチル ５－クロロ－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－ネオペンチルフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下において１１０℃で１６時間撹拌した。溶液を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０－５％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（１２０ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程４：２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（４－ネオペンチルフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

水酸化リチウム一水和物（１１３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及びエチル ２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（４－ネオペンチルフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、１ＭのＨＣＬ水溶液でｐＨを４に調整した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物（１００ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程５：３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（４－ネオペンチルフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（４－ネオペンチルフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、次いで２０分間撹拌した。（２Ｓ，３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン ２，２，２－トリフルオロアセテート（７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応溶液をさらに２時間撹拌した。溶液を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（水（０．２％ＦＡ）－ＭｅＣＮ，５６－８６％、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０^＊４０ｍｍ^＊１０ｕｍ）により、続いて分取ＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＨ、３０％－３０％）により精製し、標題化合物（４２．５ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．４９（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．６７－３．８０（ｍ，５Ｈ）、３．００－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，２Ｈ）、１．２２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例６３
（Ｓ）－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（モルホリン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び（Ｒ）－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（モルホリン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製

工程１：Ｔｅｒｔ－ブチル ２－（５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）モルホリン－４－カルボキシレート

グローブボックス中で、バイアルに、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ_６（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリン－２－カルボン酸（７１１ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を充填した。その間に、第２のバイアルに塩化ニッケルジメトキシエタン付加物（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を充填し、次いでＤＭＦ（２ｍＬ）中の４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この結果、緑色の活性Ｎｉ触媒溶液が形成された。ニッケル溶液を、シリンジで取り出し、第１のバイアルに移した。反応バイアルを密封し、グローブボックスから取り出した。次いで反応混合物を、２５℃で撹拌し、３４Ｗの青色ＬＥＤ及び冷却ファンで３６時間照射した。次いで反応物を、濾過し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、真空中で濃縮した。粗有機残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％ ＭｅＯＨ）により精製し、クルードな標題化合物（２００ｍｇ、約２０％の純度）を得た。粗生成物を、それ以上精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（モルホリン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

得られたＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ２－［５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］モルホリン－４－カルボキシレート（６００ｍｇ）に、ＭｅＯＨ中４Ｍの塩酸（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、１ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラム（ＤＣＭ中０－３０％ ＭｅＯＨ）により精製し、粗生成物（５００ｍｇ）を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０^＊２５ｍｍ^＊５ｕｍ、水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ、２５％ －５５％）によりさらに精製し、標題化合物（２工程で３０ｍｇ、２％）を黄色の固体として得た。

工程３：（Ｓ）－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（モルホリン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン及び（Ｒ）－５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－（モルホリン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－モルホリン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（ダイセルキラルパックｉｇ（２５０ｍｍ^＊５０ｍｍ，１０ｕｍ）、０．１％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ、５０％）により分離し、エナンチオマーＡ（８．７ｍｇ、２９％、ＳＦＣの１番目のピーク）及びエナンチオマーＢ（１０．９ｍｇ、３６％、ＳＦＣの２番目のピーク）を、共に白色の固体として得た。

エナンチオマーＡ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、５．３９－５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．７６－４．４４（ｍ，６Ｈ）、４．２０－４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８２－３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．１３－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９６－２．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７３－１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．２７－１．２４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

エナンチオマーＢ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、５．４０－５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．７５－４．３８（ｍ，６Ｈ）、４．２０－４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８０－３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５０－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．１４－３．０９（ｍ １Ｈ）、２．９５－２．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７３－１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４８－１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．３１－１．２７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

略記

実施例６４
精製したＨｉｓタグ付きＴＥＡＤタンパク質（ＹＡＰ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｄｏｍａｉｎ、アミノ酸２１７－４４７）を、ユーロピウム標識した抗Ｈｉｓ抗体トレーサー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｃａｔ ＃ ＡＤ０１１０）でプレインキュベートする。次いで小分子阻害剤を、ＴＥＡＤ－Ｅｕタンパク質複合体で３０分間インキュベートし、ＴＥＡＤタンパク質への結合を可能にする。ＴＥＡＤ－ＹＡＰアッセイ用のビオチン化ＹＡＰペプチド（ＡＡの５０－１００）、又はストレプトアビジン－ｘｌ６６５アクセプター（シス－Ｂｉｏ Ｃａｔ＃ ６１０ＳＡＸＡＣ）でプレインキュベートしたＴＥＡＤ－ＴＡＺアッセイ用のビオチン化ＴＡＺペプチド（ＡＡの１３－５７）を、化合物－ＴＥＡＤ混合物に加える。次いでＴＥＡＤ－ＹＡＰ－阻害剤混合物を６０分間室温でインキュベートする。すべての反応は、ポリスチレンプレートで実行される。６０分後、プレートを、６６５ｎｍ／６１５ｎｍの波長でＴＲ－ＦＲＥＴモードを使用してプレートリーダーで読む。ＹＡＰ又はＴＡＺが予想通りＴＥＡＤに結合する場合、結合後ＹＡＰ又はＴＡＺ及びＴＥＡＤの近傍からＴＲ－ＦＲＥＴシグナルが得られる。ペプチド１７（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ Ｃａｔ＃ Ｓ８１６４）などの阻害剤は、ＹＡＰ－ＴＥＡＤ又はＴＡＺ－ＴＥＡＤ結合に干渉し、その結果ＹＡＰ又はＴＡＺ：ＴＥＡＤ相互作用の破壊によりＴＲ－ＦＲＥＴシグナルが減少する。ＹＡＰ：ＴＥＡＤ又はＴＡＺ：ＴＥＡＤタンパク質間相互作用（ＰＰｉ）阻害剤としての化合物の力価は、非線形４パラメータカーブフィッティングを使用して生成されるＩＣ_５０又はＥＣ_５０値によって決定される。均質時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）により測定された、開示される化合物の代表的な実施例が、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３又はＴＥＡＤ４と、アミノ酸５０－１００からトランケートされたＹＡＰ又はアミノ酸１３－５７からトランケートされたＴＡＺとの間の相互作用を阻害できる度合（ＥＣ_５０データを生成）が、以下の表３に示される。

生物学的データ
表３

表４

表５

表６

本発明は上記に記載された本開示の特定の実施態様及び態様に限定されず、したがって特定の実施態様及び態様の変形例が作製可能であり且つ特許請求の範囲に含まれることを理解されたい。引用された、又は本明細書において基礎とされたすべての文献は、参照により明示的に組み込まれている。

Claims (26)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［上式中：
   Ｒ^１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、Ｃ_６－２０アリール、５－２０員のヘテロアリール、５－２０員のヘテロシクリル、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ^１のＣ_６－２０アリール、５－２０員のヘテロアリール及び５－２０員のヘテロシクリルは、独立して、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、及びＣ_６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ^１のＣ_１－６アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、及びＣ_６－１０アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々が独立して、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいか、
   或いは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合する原子と一緒に３－１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３－１０員のヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
   Ｌは、存在しないか、又は^＊－Ｏ－ＣＨ_２－^＊＊、^＊－ＣＨ_２－Ｏ－^＊＊、若しくは－Ｏ－であり、ここで、^＊＊は、Ｒ^２部分への結合点を表し、^＊は、分子の残りの部分への結合点を表し；
   Ｒ^２は、Ｃ_２－１２アルキル、Ｃ_２－１２アルケニル、又はＣ_６－１０アリールであり、ここで、Ｒ^２のＣ_２－１２アルキル、Ｃ_２－１２アルケニル、及びＣ_６－１０アリールは、独立して、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_６－１０アリール、及びＣ_３－１０シクロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されてもよく、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、及びＣ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、又はＣ_３－１０シクロアルキルでさらに置換されてもよく；
   Ｒ^３及びＲ^４は、各々が独立して、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいか、
   或いは、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する原子と一緒に３－１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３－１０員のヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ_１－６アルキルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基でさらに置換されていてもよい］
   の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログ。
2. Ｌが存在せず、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）：
   

   

   の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する原子と一緒に３－１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３－１０員のヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、シアノ及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ_１－６アルキルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基でさらに置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
4. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、シアノ、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ_１－６アルキルは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基でさらに置換されていてもよい］
   の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログである、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^５がＨである、請求項４に記載の化合物。
6. 式（ＩＢ）の化合物が：
   

   

   、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログである、請求項５に記載の化合物。
7. 

   

   

   

   

   

   、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ^５がメチルである、請求項４に記載の化合物。
9. 式（ＩＢ）の化合物が：
   

   

   、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログである、請求項８に記載の化合物。
10. 

    

    

    、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
11. Ｒ^１が、６員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ^２がＣ_６アリールであり、ここで、Ｃ_６アリールは、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－１０シクロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルは、１つ又は複数のハロ又はＣ_３－１０シクロアルキルでさらに置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
13. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＣ）：
    

    

    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログである、請求項１に記載の化合物。
14. 式（Ｉ）の化合物が、
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログからなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
15. 式（Ｉ）の化合物が、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド、
    ５－（４－シクロヘキシル－３，５－ジフルオロ－フェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド、
    ５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロ－フェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキソ－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－［３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ３－［５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ピラジン－２－カルボニトリル、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（４－イソプロピルピリミジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（４－エチルピリミジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メトキシピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（４－メトキシピリミジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピリミジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（２－ピリジル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピラジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（４－メチル－２－ピリジル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン，
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－オキサゾール－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン，
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド、
    ５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロ－フェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロ－フェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピリミジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシル－３－フルオロ－フェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピラジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピリミジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピラジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（５－メチルピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（６－メチルピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（３，４－ジメチル－２－ピリジル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（１，５－ジメチルイミダゾール－４－イル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（１－エチルイミダゾール－４－イル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－［２－メチルアゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－［２－メチルアゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ－エチル－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－Ｎ－メチル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（ピロリジン－１－カルボニル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－ピリジル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－フェニル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－オキサゾール－５－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－ピラジン－２－イル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－ピラジン－２－イル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－ピリミジン－２－イル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－ピリミジン－２－イル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－［４－（シクロペンチルメチル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－５－［（４－イソプロピルフェニル）メトキシ］－２－ピラジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メトキシ］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピラジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メトキシ］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピリミジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－［４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）フェニル］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－［４－［シクロペンチル（ジフルオロ）メチル］フェニル］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－［４－（１－シクロペンチルシクロプロピル）フェニル］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－ピリミジン－２－イル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－ブチルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－［４－（１－フルオロシクロヘキシル）フェニル］－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－（４－フェニルフェニル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    １－［５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－２－［２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］ピロリジン－３－カルボニトリル、
    １－［５－（４－シクロヘキシルフェニル）－７－オキソ－２－［２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］ピロリジン－３－カルボニトリル、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－［２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－［２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－５－［４－［２，２，２－トリフルオロ－１－フェニル－エトキシ］フェニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－［４－［２，２，２－トリフルオロ－１－フェニル－エトキシ］フェニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－５－［４－［２，２，２－トリフルオロ－１－フェニル－エトキシ］フェニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－［４－［２，２，２－トリフルオロ－１－フェニル－エトキシ］フェニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロペンチルフェニル）－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－５－［ノナ－１－エニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ２－（３－メチルピラジン－２－イル）－５－ノニル－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－５－［４－（１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６－ウンデカジュウテリオシクロヘキシル）フェニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－［４－（２，２－ジメチルプロピル）フェニル］－２－（３－メチルピラジン－２－イル）－３－［３－（フルオロメチル）－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－［モルホリン－２－イル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン、及び
    ５－（４－シクロヘキシルフェニル）－３－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］－２－［モルホリン－２－イル］－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン
    、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、若しくは重水素化アナログからなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
16. 治療的活性物質としての使用のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
17. 請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物と治療的に不活性な担体とを含む薬学的組成物。
18. がんの治療的処置及び／又は予防的処置のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１７に記載の組成物の使用。
19. がんの治療的処置のための医薬の調製のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
20. がんの治療的処置における使用のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
21. 対象におけるがんの治療的処置のための方法であって、前記対象に対し、有効量の、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
22. がんが固形腫瘍である、請求項１８又は請求項１９に記載の使用。
23. がんが固形腫瘍である、請求項２０に記載の化合物。
24. がんが固形腫瘍である、請求項２１に記載の方法。
25. がんが、肺がん、肝がん、卵巣がん、乳がん及び扁平上皮がんからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
26. 上に記載の発明。