JP2019537588A - 神経栄養因子チロシンキナーゼ受容体阻害剤として用いられるアミノピラゾロピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2016年10月28日および2017年1月21日にそれぞれ中華人民共和国国家知的財産局に出願された出願番号が201610970314.3及び201710044000.5である中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該出願の全文を引用により本願に組み込む。
R1およびR2は、独立して水素、C1−10アルキル、−C(=O)R9、−C(=O)NHR9および−S(=O)2R9からなる群から選ばれ、ここで前記C1−10アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、任意に置換された3〜6員のシクロアルキル、任意に置換された3〜6員の脂肪族ヘテロシクリル、任意に置換された6〜10員のアリール、および任意に置換された5〜10員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−C(=O)R10、−C(=O)NR10R11、−C(=S)NR10R11、6〜10員のアリール、および5〜10員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで前記6〜10員のアリールおよび5〜10員の芳香族ヘテロシクリルは、それぞれ独立してC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたモルホリニル、および任意に置換されたピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R4およびR7は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から選ばれ、
R5およびR6は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から選ばれ、あるいはR5およびR6は一緒にオキソを構成し、
R8は、5〜10員の芳香族ヘテロシクリル、および6〜10員のアリールからなる群から選ばれ、ここで前記5〜10員の芳香族ヘテロシクリルおよび6〜10員のアリールは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、酸素、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R9は、C1−10アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ、ここで前記C1−10アルキルおよびフェニルは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R10およびR11は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3〜6員のシクロアルキル、および6〜10員のアリールからなる群から独立して選ばれ、ここで前記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3〜6員のシクロアルキル、および6〜10員のアリールは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ(C1−6アルキル)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、およびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になって5〜10員の脂肪族ヘテロシクリルを構成し、ここで前記5〜10員の脂肪族ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノからなる群から任意に独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されている。]
〔発明の詳細な説明〕
R1およびR2は、独立して水素、C1−10アルキル、−C(=O)R9、−C(=O)NHR9および−S(=O)2R9からなる群から選ばれ、ここで前記C1−10アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、任意に置換された3〜6員のシクロアルキル、任意に置換された3〜6員の脂肪族ヘテロシクリル、任意に置換された6〜10員のアリール、および任意に置換された5〜10員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−C(=O)R10、−C(=O)NR10R11、−C(=S)NR10R11、6〜10員のアリール、および5〜10員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで前記6〜10員のアリールおよび5〜10員の芳香族ヘテロシクリルは、それぞれ独立してC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたモルホリニル、および任意に置換されたピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R4およびR7は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から選ばれ、
R5およびR6は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から選ばれ、あるいはR5およびR6は一緒にオキソを構成し、
R8は、5〜10員の芳香族ヘテロシクリル、および6〜10員のアリールからなる群から選ばれ、ここで前記5〜10員の芳香族ヘテロシクリルおよび6〜10員のアリールは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、酸素、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R9は、C1−10アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ、ここで前記C1−10アルキルおよびフェニルは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R10およびR11は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3〜6員のシクロアルキル、および6〜10員のアリールからなる群から独立して選ばれ、ここで前記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3〜6員のシクロアルキル、および6〜10員のアリールは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ(C1−6アルキル)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、およびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になって5〜10員の脂肪族ヘテロシクリルを構成し、ここで前記5〜10員の脂肪族ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノからなる群から任意に独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されている。]で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−C(=O)R10、−C(=O)NR10R11、−C(=S)NR10R11、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルは、それぞれ独立してC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、および3−ヒドロキシピロリジン−1−イルカルボニルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R4およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から独立して選ばれ、
R5およびR6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から独立して選ばれ、あるいはR5およびR6は一緒にオキソを構成し、
R8は、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジニル、およびピラジニルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジニル、およびピラジニルは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R9は、C1−6アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ、ここで前記C1−6アルキルおよびフェニルは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R10およびR11は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシn−プロピル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、N,N−ジメチルアミノ、およびN,N−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になってピロリジン−1−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−1−イルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から任意に独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されている。
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−C(=O)R10、−C(=O)NR10R11、−C(=S)NH2、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルは、それぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、および3−ヒドロキシピロリジン−1−イルカルボニルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R4およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、
R5およびR6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、あるいはR5およびR6は一緒にオキソを構成し、
R8は、フェニル、ピリジル、ピリジニル、およびピラジニルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、ピリジル、ピリジニル、およびピラジニルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、およびエトキシからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R9は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、およびフェニルからなる群から選ばれ、ここで前記メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R10およびR11は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、N,N−ジメチルアミノ、およびN,N−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になってピロリジン−1−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−1−イルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群から任意に独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されている。
R3は、水素、ブロモ、シアノ、−C(=O)R10、−C(=O)NR10R11、−C(=S)NH2、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルは、それぞれ独立してメチル、エトキシカルボニル、モルホリン−4−イル、および3−ヒドロキシピロリジン−1−イルカルボニルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R5およびR6は、水素、フルオロ、およびヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、あるいはR5およびR6は一緒にオキソを構成し、
R9は、メチル、エチル、およびフェニルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニルは1つまたは複数のメチルで任意に置換されており、
R10およびR11は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、およびN,N−ジメチルアミノからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になってピロリジン−1−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−1−イルは1つまたは複数のヒドロキシで任意に置換されている。
R1、R2、R5およびR6は、式II化合物に定義の通りであり、
R3aは、R7aおよびNR7aR8aからなる群から選ばれ、
R7aおよびR8aは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3〜6員のシクロアルキル、および6〜10員のアリールからなる群から独立して選ばれ、ここで前記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3〜6員のシクロアルキル、および6〜10員のアリールは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、ヒドロキシで置換されたC1−6アルキル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、および−N−(C1−4アルキル)2からなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
R7aおよびR8aは、それらが結合しているNと一緒になって5〜10員の脂肪族ヘテロシクリルを構成し、ここで前記5〜10員の脂肪族ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノからなる群から任意に独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されている。]で表される構造を有する。
あるいは
R7aおよびR8aは、それらが結合しているNと一緒になってピロリジン−1−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−1−イルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から任意に独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、R7aおよびR8aは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、N,N−ジメチルアミノ、およびN,N−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
R7aおよびR8aは、それらが結合しているNと一緒になってピロリジン−1−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−1−イルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群から任意に独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されている。
R3aは、R7aおよびNR7aR8aからなる群から選ばれ、
R5およびR6は、水素、フルオロ、およびヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、あるいはR5およびR6は一緒にオキソを構成し、
R6aは、メチル、エチル、および4−メチルフェニルからなる群から選ばれ、
R7aおよびR8aは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、N,N−ジメチルアミノ、およびN,N−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
R7aおよびR8aは、それらが結合しているNと一緒になってピロリジン−1−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−1−イルは1つまたは複数のヒドロキシで任意に置換されている、
R1bおよびR2bは、水素またはC1−10アルキルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記C1−10アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、任意に置換された3〜6員のシクロアルキル、任意に置換された3〜6員の脂肪族ヘテロシクリル、任意に置換された6〜10員のアリール、および任意に置換された5〜10員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R3bは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−C(=S)NH2、6〜10員のアリール、および5〜10員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで前記6〜10員のアリールおよび5〜10員の芳香族ヘテロシクリルは、それぞれ独立してC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたモルホリニル、および任意に置換されたピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されている]で表される構造を有する。
R3bは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−C(=S)NH2、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルは、それぞれ独立してC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、および3−ヒドロキシピロリジン−1−イルカルボニルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されている。
R3bは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−C(=S)NH2、フェニル、
〔定義〕 他に断らない限り、本明細書に用いられる下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。ある1つの特定の用語は、特に定義されない場合、不確定または不明確とが認定されておらず、当該分野の一般的な意味として理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載される場合、その対応の商品又はその活性成分を示すことである。
用語「ヒドロキシ」とは、−OH基を意味する。
用語「シアノ」とは、−CN基を意味する。
用語「アミノ」は、−NH2基を意味する。
用語「ニトロ」は、−NO2基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、−CnH2nOHを意味する。例えば、ヒドロキシメチルとは−CH2OHを意味し、そして2−ヒドロキシエチルとは−CH2CH2OHを意味する。
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、完全飽和で且つ単環、架橋環又はスピロ環の形式として存在できる全炭素環を意味する。特に断らない限り、該炭素環は、通常3〜10員環である。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル(ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
(i)哺乳類において疾患または疾患状態の発生を予防し、特に、当該哺乳類が前記疾患状態に罹りやすいが、そのような疾患状態にすでに罹患していることがまだ診断されていない場合、予防することと、
(ii)疾患または疾患状態を阻害し、すなわちその発生・進行を阻害することと、
(iii)疾患または疾患状態を緩和し、すなわち疾患または疾患状態を減退させることとを含む。
hは、時間を意味する。
DCMはジクロロメタンを意味する。
THFはテトラヒドロフランを意味する。
DMFはN、N−ジメチルホルムアミドを意味する。
DMSOはジメチルスルホキシドを意味する。
MeOHはメタノールを意味する。
H2Oは水を意味する。
PEは石油エーテルを意味する。
EAは酢酸エチルを意味する。
Ti(OEt)4はテトラエチルチタネートを意味する。
DMAPは4−ジメチルアミノピリジンを意味する。
TFAはトリフルオロ酢酸を意味する。
TBDMSClは、tert−ブチルジメチルクロロシランを意味する。
NaBH4は水素化ホウ素ナトリウムを意味する。
NaHMDSはヘキサメチルジシラジドナトリウムを意味する。
(BOC)2Oはジ−tert−ブチルジカーボネートを意味する。
NBSはN−ブロモスクシンイミドを意味する。
ローソン試薬は2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィドを意味する。
DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを意味する。
DASTはジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを意味する。
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
DIEAは、N、N−ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
DMEはジメチルエーテルを意味する。
TLCは薄層クロマトグラフィを意味する。
Mはモル濃度単位mol/Lを意味し、例えば、2Mは2mol/Lを表す。
Nは当量濃度を意味し、例えば、1N HClは濃度1mol/Lの塩酸を表し、2N NaOHは、濃度2mol/Lの水酸化ナトリウムを表す。
Tsはp−メチルベンゼンスルホニルを意味する。
TsClは、塩化p−トルエンスルホニルを意味する。
Etはエチルを意味する。
Meはメチルを意味する。
Acはアセチルを意味する。
PMBはp−メトキシベンジルを意味する。
TBSはtert−ブチルジメチルシリルを意味する。
<一般スキーム1>
<一般スキーム2>
<一般スキーム3>
<一般スキーム4>
<一般スキーム5>
製造例1
(R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン(化合物I1)
4−クロロ−N−メトキシ−N−メチルブタンアミド
4−クロロ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)ブタン−1−オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59−7.55 (m, 1H), 7.26−7.20 (m, 1H), 7.17−7.11 (m, 1H), 3.68−3.65 (m, 2H), 3.20−3.16 (m, 2H), 2.25−2.19 (m, 2H)。m/z=219[M+1]+。
(S,E)−N−(4−クロロ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)ブチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38−6.90 (m, 3H), 3.66−3.58 (m, 2H), 3.44−3.22 (m, 1H), 3.0−2.80 (m, 1H), 2.25−2.01 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)。m/z=322[M+1]+。
(S)−N−(4−クロロ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)ブチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(R)−1−((S)−tert−ブチルスルフィニル)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン、および(S)−1−((S)−tert−ブチルスルフィニル)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン
(R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31−7.26 (m, 1H), 6.99−6.93 (m, 1H), 6.91−6.85 (m, 1H), 4.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20−3.60 (m, 1H),3.27−3.21 (m, 1H), 3.15−3.10 (m, 1H), 2.31−2.25 (m, 1H), 2.05−1.85 (m, 2H), 1.75−1.67 (m, 1H)。m/z=184[M+1]+。
2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン(化合物I2)
2−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.00 (dd, J = 15.2 Hz, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H)。
5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル
5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68−7.64 (m, 1H), 7.08−7.04 (m, 2H), 4.04−3.99 (m, 2H), 3.02−2.97 (m, 2H), 2.08−2.00 (m, 2H)。m/z=182[M+1]+。
2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28−7.19 (m, 1H), 6.97−6.91 (m, 1H), 6.87−6.82 (m, 1H), 4.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.18−3.12 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 14.8 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 2.31−2.19 (m, 1H), 2.01−1.75 (m, 3H), 1.65−1.58 (m, 1H)。m/z=184[M+1]+。
(2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン(化合物I3)、および(2S,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン(化合物I4)
(R)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン−2−オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.79 (s, 9H), 0.00 (s, 6 H)。
(R)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38−4.40 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 11.4, 5.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 3.4, 5.6 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H), 0.89 (m, 9H), 0.08 (m, 6H)。
((2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−4)−(ヒドロキシブチル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22−7.30 (m,1H), 6.87−6.97 (m, 2H), 5.16−5.30 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.08−4.13 (m, 1H), 3.21− 3.37 (m, 2H), 1.92−1.78 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.30−1.21 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.13 (s, 6H)。
(4R)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
(4R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80−7.16 (m, 3H), 5.02−5.20 (m, 1H), 4.43−4.51 (m, 1H), 3.57−3.85 (m, 2H), 2.04−2.60 (m, 1H),1.95−2.02 (m, 1H), 1.58−1.72 (m, 1H), 1.20−1.42 (m, 9H)。
(2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(a)、および(2S,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(b)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91−7.00 (m, 3H), 5.12−5.30 (m, 2H), 4.05−4.10 (m, 1H), 3.61−3.71 (m, 1H), 2.71−2.75 (m, 1H), 1.97−2.07 (m, 1H),1.21−1.62 (m, 9H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87−7.00 (m, 3H), 5.19−5.32 (m, 2H), 3.70−3.96 (m, 2H), 2.40−2.26 (m, 2H), 1.20−1.65 (m, 9H)。
(2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン(化合物I3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85−7.26 (m, 3H), 5.20−5.35 (m, 1H), 4.71−4.75 (m, 1H), 3.16−3.40 (m, 2H), 2.58−2.69 (m, 1H), 1.66−1.83 (m, 2H)。
(2S,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン(化合物I4)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89−7.26 (m, 3H), 5.20−5.35 (m, 1H), 4.41−4.45 (m, 1H), 3.44−3.53 (m, 1H), 3.00−3.12 (m, 1H),2.57−2.65 (m, 1H), 1.70−2.04 (m, 2H)。
2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン(化合物I5)
2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ 7.05−6.88 (m, 3H), 5.4(s, 1H), 4.06 and 3.92(d, J = 19.1, 2H), 3.20 (dd, J = 19.1, 10.6 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 1.42(s, 9H)。
2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08−6.84 (m, 3H), 5.30−5.20 (m, 1H), 4.14−3.79 (m, 2H), 2.98−2.76 (m, 1H), 2.44−2.21 (m, 1H), 1.46−1.25 (m, 9H)。
2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40−7.27 (m, 1H), 7.11−6.89 (m, 2H), 4.77−4.60 (m, 1H), 3.49−3.29 (m, 2H), 2.78−2.69 (m, 1H), 2.19−2.05 (m, 1H), 1.79−1.98 (s, 1H)。
(3R)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン(化合物I6)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37−7.23 (m, 1H), 7.01−6.83 (m, 2H), 4.77−4.66 (t, J = 8.0 Hz, 0.5H), 4.56−4.42 (m, 1H), 4.37 (t, J = 8.0 Hz, 0.5H), 3.27−3.12 (m, 1H), 3.10−3.02 (m, 1H), 2.67−2.57 (m, 0.5H), 2.34−2.29 (0.5H), 1.92−1.59 (m, 3H)。
5−(2,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オン(化合物I7)
(R)−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
(Z)−3−アミノ−4,4,4−トリクロロ−2−シアノ−ブテン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.20 (brs, 1H), 6.93 (brs, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
3,5−ジアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.4 (brs, 1H), 5.35 (brs, 4H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。m/z=171[M+1]+。
2−アミノ−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.17 (brs, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。m/z=223[M+1]+。
2−アミノ−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル、および2−アセトアミド−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
(R)−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.52−8.16 (m, 1H), 7.41−6.82 (m, 3H), 6.44−6.28 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.63−5.20 (m, 1H), 4.24−3.86 (m, 3H), 3.62−3.40 (m, 1H), 2.48−2.28 (m, 1H), 2.08−1.78 (m, 3H), 1.38−1.01 (m, 3H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20−7.81 (m, 1H), 7.12−6.65 (m, 3H), 6.24−5.50 (m, 1H), 5.45−4.98 (m, 3H), 4.48−3.46 (m, 4H), 2.63−2.26 (m, 1H), 2.19−1.92 (m, 3H), 1.53−1.05 (m, 3H)。m/z=388[M+1]+。
(R)−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.50 (brs, 1H), 8.55−8.15 (m, 1H), 7.40−6.88 (m, 3H), 6.51−6.20 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.54−5.15 (m, 1H), 4.05−3.88 (m, 1H), 3.80−3.51 (m, 1H), 2.55−2.35 (m, 1H), 2.11−1.80 (m, 3H)。m/z=360[M+1]+。
(R)−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13−7.88 (m, 1H), 7.13−6.86 (m, 3H), 6.75−6.64 (m, 1H), 6.14−5.95 (m, 1H), 5.60−5.20 (m, 3H), 3.95−3.74 (m, 2H), 3.10−2.70 (m, 3H), 2.60−2.43 (m, 1H), 2.23−1.95 (m, 3H)。m/z=373[M+1]+。
(R)−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18−7.88 (m, 1H), 7.10−6.67 (m, 3H), 6.21−5.98 (m, 1H), 5.65−4.98 (m, 5H), 4.05−3.58 (m, 2H), 2.60−2.40 (m, 1H), 2.24−1.95 (m, 3H)。m/z=359[M+1]+。
2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.10−6.70 (m, 3H), 6.20−5.00 (m, 4H), 4.23−3.40 (m, 4H), 2.60−2.30 (m, 1H), 2.18−1.90 (m, 3H), 1.50−1.33 (m, 3H)。m/z = 388[M+1]+。
2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18−7.83 (m, 1H), 7.15−6.66 (m, 3H), 6.24−5.56 (m, 2H), 5.52−4.70 (m, 4H), 4.06−3.53 (m, 2H), 2.59−2.42 (m, 1H), 2.27−1.92 (m, 3H)。m/z=359[M+1]+。
5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチルウレイド)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−(((4−ニトロフェノキシ)カルボニル))アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチルウレイド)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91−8.63 (m, 1H), 8.20−8.71 (m, 2H), 7.19−6.80 (m, 3H), 6.26 (s, 0.5H), 5.95−5.62 (m, 1H), 5.15 (s, 0.5H), 4.52−3.44 (m, 4H), 2.94 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.62−2.28 (m, 1H), 2.19−1.95 (m, 3H), 1.57−1.42 (m, 2H), 1.37−1.05 (m, 1H)。m/z=445[M+1]+。
5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−((4−メチルフェニル)スルホニルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52−9.31 (m, 1H), 8.28−8.01 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13−6.60 (m, 3H), 5.81−5.60 (m, 1H), 5.20−5.13 (m, 1H), 4.41−4.10 (m, 2H), 4.05−3.48 (m, 2H), 2.60−2.40 (m, 1H), 2.20−1.92 (m, 3H), 1.45−1.12 (m, 6H)。m/z=542[M+1]+。
(R)−2−アセチルアミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13−9.88 (m, 1H), 8.40−8.12 (m, 1H), 7.15−6.65 (m, 3H), 5.89−5.78 (m, 1H), 5.21−5.11 (m, 1H), 4.48−4.16 (m, 2H), 4.14−3.51 (m, 2H), 2.60−2.20 (m, 4H), 2.18−1.97 (m, 3H), 1.45−1.17 (m, 3H)。m/z=430[M+1]+。
(2−アミノ−5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a])ピリミジン−3−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13−7.91 (m, 1H), 7.10−6.60 (m, 3H), 6.20−5.00 (m, 4H), 4.56−4.35 (m, 1H), 4.08−3.30 (m, 6H), 2.51−2.31 (m, 1H), 2.15−1.71 (m, 6H)。m/z=429[M+1]+。
(R)−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40−8.01 (m, 1H), 7.78−7.58 (m, 1H), 7.13−6.58 (m, 3H), 6.22−6.08 (m, 1H), 5.53−5.50 (m, 2H), 5.25−5.05 (m, 1H), 4.02−3.51 (m, 4H), 2.60−2.38 (m, 1H), 2.20−1.15 (m, 12H)。m/z=457[M+1]+。
2−アミノ−5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21−7.85 (m, 1H), 7.80−7.58 (m, 1H), 7.15−6.58 (m, 3H), 6.22−6.00 (m, 1H), 5.82−5.05 (m, 3H), 4.02−3.48 (m, 4H), 2.60−2.38 (m, 1H), 2.20−1.10 (m, 12H)。m/z=457[M+1]+。
(R)−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20−7.80 (m, 1H), 7.55−7.35 (m, 1H), 7.10−6.65 (m, 3H), 6.20−6.00 (m, 1H), 5.65−5.30 (m, 3H), 4.00−3.20 (m, 6H), 2.60−2.40 (m, 1H), 2.23−1.92 (m, 4H)。m/z=403[M+1]+。
(R)−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88−9.60 (m, 1H), 9.05−8.80 (m, 1H), 8.21−7.80 (m, 1H), 7.71−7.48 (m, 1H), 7.36−6.53 (m, 5H), 6.28−6.03 (m, 1H), 5.80−5.55 (m, 1H), 4.18−3.20 (m, 4H), 2.68−2.38 (m, 1H), 2.03−1.91 (m, 3H)。m/z=453[M+1]+。
(R)−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N,N−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21−7.93 (m, 1H), 7.11−6.60 (m, 3H), 6.20−5.01 (m, 4H), 3.98−3.53 (m, 2H), 3.30−2.60 (m, 6H), 2.52−2.38 (m, 1H), 2.14−1.96 (m, 3H)。m/z=387[M+1]+。
(R)−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20−9.01 (m, 1H), 8.18−7.85 (m, 1H), 7.19−6.58 (m, 3H), 5.80−5.03 (m, 4H), 4.05−3.20 (m, 4H), 2.60−2.38 (m, 1H), 2.21−2.00 (m, 3H), 1.40−1.15 (m, 7H)。m/z=447[M+1]+。
2−アミノ−5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−((2,2−ジメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43−9.30 (m, 1H), 8.40−7.80 (m, 1H), 7.15−6.65 (m, 3H), 5.78−5.06 (m, 4H), 4.60−4.32 (m, 1H), 4.12−3.60 (m, 5H), 2.60−2.40 (m, 1H), 2.28−2.00 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。m/z=489[M+1]+。
(R)−2−アミノ−N−(tert−ブトキシ)−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89−9.60 (m, 1H), 8.20−7.85 (m, 1H), 7.15−6.45 (m, 3H), 5.80−5.02 (m, 3H), 4.05−3.40 (m, 2H), 2.60−2.35 (m, 1H), 2.20−1.95 (m, 4H), 1.30 (s, 9H)。m/z=431[M+1]+。
(R)−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20−7.80 (m, 1H), 7.45−7.05 (m, 1H), 7.01−6.65 (m, 2H), 5.80−5.51 (m, 1H), 5.48−5.03 (m, 3H), 4.20−3.40 (m, 5H), 3.05−2.81 (m, 3H), 2.66 (s, 6H), 2.25−1.97 (m, 3H)。m/z=430[M+1]+。
(R)−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20−7.90 (m, 1H), 7.15−6.60 (m, 3H), 6.21−6.05 (m, 1H), 5.80−5.55 (m, 1H), 5.21−5.01 (m, 1H), 4.40−3.60 (m, 4H), 2.99 (m, 3H), 2.60−2.38 (m, 1H), 2.18−1.95 (m, 3H), 1.46−1.20 (m, 3H)。m/z=402[M+1]+。
(R)−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20−7.90 (m, 1H), 7.15−6.65 (m, 4H), 6.48−6.30 (m, 1H), 6.15−5.96 (m, 1H), 5.70−4.95 (m, 2H), 4.00−3.58 (m, 2H), 2.97 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.60−2.40 (m, 1H), 2.20−1.85 (m, 3H)。m/z=373[M+1]+。
(R)−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−(エチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20−7.90 (m, 1H), 7.18−6.68 (m, 3H), 6.21−6.01 (m, 1H), 5.82−5.52 (m, 1H), 5.22−5.01 (m, 1H), 4.50−3.72 (m, 4H), 3.38 (dq, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H), 2.59−2.32 (m, 1H), 2.15−1.90 (m, 3H), 1.45−1.10 (m, 6H)。m/z=416[M+1]+。
(R)−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−((2ーモルホリニルエチル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18−7.80 (m, 1H), 7.15−6.60 (m, 3H), 6.55−6.38 (m, 1H), 5.85−5.50 (m, 1H), 5.22−5.00 (m, 1H), 4.40−3.51 (m, 10H), 3.08−2.30 (m, 7H), 2.20−1.95 (m, 3H), 1.55−1.30 (m, 3H)。m/z=501[M+1]+。
5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17−8.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31−7.25 (m, 1H), 7.15−7.10 (m, 1H), 6.86−6.82 (m, 1H), 5.95−5.69 (m, 1H), 5.37−5.26 (m, 1H), 5.17 (brs, 2H), 5.11 (brs, 1H), 3.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.60−3.47 (m, 1H), 2.46−2.33 (m, 1H), 2.02−1.93 (m, 1H), 1.91−1.83 (m, 2H)。m/z=316[M+1]+。
(R)−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06−7.00 (m, 1H), 6.93−6.87 (m, 1H), 6.75−6.71 (m, 1H), 5.68 (brs, 1H), 5.46 (brs, 1H), 5.24 (brs, 1H), 4.22−3.63 (m, 4H), 3.50−2.41 (m, 1H), 2.05−1.92 (m, 3H)。m/z=316[M+1]+。
2−(5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−((4−メトキシベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)オキサゾール−4−カルボン酸エチル
2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−(4−メトキシベンジルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05−7.93 (m, 1H), 7.35−7.24 (m, 2H), 7.09−6.98 (m, 1H), 6.95−6.81 (m, 3H), 6.79−6.70 (m, 1H), 6.56−6.41 (m, 1H), 6.23−5.52 (m, 1H), 5.28−5.06 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.42−4.18 (m, 2H), 4.13−3.92 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.61−2.34 (m, 1H), 2.07−1.95 (m, 3H), 1.53−1.18 (m, 3H)。m/z=508[M+1]+。
5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−(4−メトキシベンジルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18−7.94 (m, 1H), 7.31−7.25 (m, 2H), 7.12−6.98 (m, 1H), 6.94−6.90 (m, 1H), 6.87−6.74 (m, 3H), 6.72−6.66 (m, 1H), 6.20−5.93 (m, 1H), 5.81−4.65 (m, 3H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02−3.81 (m, 5H), 2.58−2.39 (m, 1H), 2.26−1.97 (m, 3H)。m/z=479[M+1]+。
2−(5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−((4−メトキシベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)オキサゾール−4−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21−8.08 (m, 1H), 8.06−7.95 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07−6.96 (m, 1H), 6.93−6.64 (m, 5H), 6.40−4.83 (m, 2H), 4.58 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 14.4 Hz, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.61−2.38 (m, 1H), 2.16−1.99 (m, 3H), 1.42−1.05 (m, 3H)。m/z=575[M+1]+。
5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−3−(4−メチルオキサゾール−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−3−(4−メチルオキサゾール−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11−7.93 (m, 1H), 7.42−7.31 (m, 1H), 7.09−6.95 (m, 1H), 6.90−6.65 (m, 2H), 6.23−5.02 (m, 4H), 4.20−3.42 (m, 2H), 2.58−2.43 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.16−1.92 (m, 3H)。m/z=397[M+1]+。
5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−(4−メトキシベンジルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−チオカルボキサミド
5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20−7.85 (m, 1H), 7.08−6.99 (m, 1H), 6.94−6.41 (m, 3H), 6.26−5.40 (m, 3.5H), 5.15−4.89 (m, 0.5H), 4.30−3.21 (m, 2H), 2.61−2.28 (m, 4H), 2.16−1.92 (m, 3H)。m/z=413[M+1]+。
2−(2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ)[1,5−a]ピリミジン−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル
2−(5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−((4−メトキシベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル
2−(2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ)[1,5−a]ピリミジン−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23−7.81 (m, 2H), 7.13−7.00 (m, 1H), 6.96−6.81 (m, 1H), 6.72 (brs, 1H), 6.28−5.42 (m, 3H), 5.17−5.02 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 13.2 Hz, J = 6.4 Hz, 2H), 4.19−3.46 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.18−1.94 (m, 3H), 1.47−1.22 (m, 3H)。m/z=471[M+1]+。
(2−(2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a])ピリミジン−3−イル)チアゾール−4−イル)((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
2−(5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−((4−メトキシベンジル)アミノ))ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸
(2−(2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a])ピリミジン−3−イル)チアゾール−4−イル)((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25−7.59 (m, 2H), 7.05 (brs, 1H), 6.95−6.56 (m, 2H), 6.18−5.96 (m, 0.5H), 5.93−5.42 (m, 1H), 5.24−5.01 (m, 0.5H), 4.55 (brs, 1H), 4.31−3.38 (m, 7H), 2.62−2.41 (m, 1H), 2.22−1.94 (m, 5H)。m/z=512[M+1]+。
2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−チオアミド
2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−チオアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64−9.38 (m, 0.4H), 8.75 (brs, 0.6H), 8.17−7.92 (m, 1H), 7.10−6.81 (m, 3H), 6.75−6.03 (m, 3H), 5.80−5.63 (m, 0.5H), 5.57−5.40 (m, 1H), 5.25−5.09 (m, 0.5H), 4.02−3.79 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.42−2.96 (m, 3H)。m/z=375[M+1]+。
(R)−3−ブロモ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05−7.00 (m, 1H), 6.92−6.88 (m, 1H), 6.78−6.74 (m, 1H), 5.70 (brs, 1H), 5.30 (brs, 1H), 4.20−3.68 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.06−2.02 (m, 3H)。m/z = 394[M+1]+。
5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−モルホリニルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07−7.01 (m, 1H), 6.92−6.88 (m, 1H), 6.75−6.70 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.25 (brs, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.12−1.92 (m, 3H)。m/z = 316[M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06−7.01 (m, 1H), 6.92−6.87 (m, 1H), 6.78−6.74 (m, 1H), 5.70 (brs, 1H), 5.30 (brs, 1H), 4.21−3.68 (m, 4H), 2.46 (m, 1H), 2.06−2.01 (m, 3H)。m/z = 394[M+1]+。
3−ブロモ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ
m/z = 494[M+1]+。
5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−モルホリニルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (brs, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.91−6.89 (m, 2H), 6.77−6.75 (m, 2H), 5.83 (brs, 1H), 5.33 (brs, 1H), 4.53−4.14 (m, 2H), 4.00−3.63 (m, 5H), 3.19 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 2.08−2.01 (m, 3H)。m/z = 477[M+1]+。
(R)−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
(R)−3−ブロモ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ
m/z = 494[M+1]+。
(R)−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ
m/z = 496[M+1]+。
(R)−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.12−7.05 (m, 1H), 6.94−6.92 (m, 1H), 6.80−6.75 (m, 1H), 5.96 (brs, 1H), 5.55 (brs, 1H), 4.28 (brs, 2H), 4.02−3.63 (m, 5H), 2.59−2.41 (m, 1H), 2.11−2.05 (m, 3H)。m/z = 396[M+1]+。
2−アミノ−5−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98−7.84 (m, 1H), 7.04−6.94 (m, 3H), 5.70−5.90 (m, 1H), 5.24−5.50 (m, 4H), 4.85−4.45 (m, 1H), 4.42−4.21 (m, 2H), 4.11−3.93 (m, 1H), 2.85−3.10 (m, 1H), 2.04−2.30 (m, 1H), 1.40 (m, 3H)。m/z=406[M+1]+。
2−アミノ−5−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.02−7.08 (m, 1H), 6.92−6.96 (m, 1H), 6.82−6.86 (m, 1H), 5.93 (brs, 1H), 5.70−5.20 (m, 5H), 4.35−4.10 (m, 1H), 4.09−3.97 (m, 1H), 3.02−2.93 (m, 1H), 2.28−2.10 (m, 1H)。m/z=377[M+1]+。
2−アミノ−5−((2S,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン)−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02−7.98 (m, 1H), 7.14−6.72 (m, 3H), 5.83 (m, 1H), 5.55−5.20 (m, 4H), 4.40−4.28 (m, 3H), 4.15−3.95 (m, 1H), 2.80−2.60 (m, 1H), 2.56−2.47 (m, 1H), 1.30−1.45 (m, 3H)。m/z=406[M+1]+。
2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4,4−フルオロピロリジン)−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15−7.98 (m, 1H), 7.14−6.85 (m, 3H), 5.83−5.79 (m, 1H), 5.58−5.20 (m, 3H), 4.45−4.20 (m, 4H), 3.20−3.00 (m, 1H), 2.65−2.45 (m, 1H), 1.30−1.45 (m, 3H)。m/z=424[M+1]+。
2−アミノ−5−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−N−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.10−6.81 (m, 3H), 6.10−5.80 (m, 1H), 5.70−5.20 (m, 4H), 4.40−3.90 (m, 2H), 3.02−2.93 (m, 5H), 2.23−2.04 (m, 1H)。m/z=391[M+1]+。
(R)−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.11−7.05 (m, 1H), 6.97−6.93 (m, 1H), 6.75−6.72 (m, 1H), 6.15 (brs, 1H), 5.54 (brs, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.01−3.81 (m, 7H), 2.53 (m, 1H), 2.30−1.99 (m, 3H)。m/z = 419[M+1]+。
2−アミノ−5−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.24−7.12 (m, 3H), 6.40 (brs, 0.5H), 6.10 (s, 2H), 5.91 (brs, 0.5H), 5.51 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.11−4.01 (m, 2H), 2.89−2.80 (m, 1H), 2.30−2.19 (m, 1H)。m/z=359[M+1]+。
2−アミノ−5−((4R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 0.5H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 0.5H), 7.08−7.02 (m, 1.5H), 6.97−6.83 (m, 1.5H), 5.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.70 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.46−4.28 (m, 2H), 4.17−3.97 (m, 2H), 2.81−2.62 (m, 1H), 2.47 (brs, 0.5H), 2.25−2.15 (m, 1H), 1.76 (brs, 0.5H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。m/z = 404 [M+1]+。
2−アミノ−5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29−7.27 (m, 1H), 7.12−6.86 (m, 2H), 5.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.31−4.07 (m, 2H), 3.31 (dd, J = 18.6, 10.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。m/z = 402 [M+1]+。
2−アミノ−5−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
(2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(4−ニトロベンゾイルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.08−6.89 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 5.38−5.12 (m, 1H), 4.15−3.83 (m, 2H), 2.74 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.33−2.18 (m, 1H), 1.53−1.15 (m, 9H)。m/z=449[M+1]+。
(3S、5R)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル−4−ニトロベンゾエート塩酸塩
(3S、5R)−1−(2−アミノ−3−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル−4−ニトロベンゾエート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14−6.84 (m, 3H), 6.00−5.30 (m, 3H), 4.45 (brs, 3H), 4.24 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 3.00−2.85 (m, 1H), 2.56−2.44 (m, 1H)。m/z=506[M+1]+。
2−アミノ−5−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.40−8.16 (m, 1H), 7.35−6.95 (m, 3H), 6.18−5.92 (m, 2H), 5.78 (brs, 1H), 5.42−5.12 (m, 2H), 4.50−4.35 (m, 1H), 4.02−3.80 (m, 1.5H), 3.45 (brs, 0.5H), 2.43−2.28 (m, 1H), 2.08−1.93 (m, 1H)。m/z=357[M+1]+。
2−アミノ−5−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(3S、5R)−1−(2−アミノ−3−カルバモイル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル−4−ニトロベンゾエート
2−アミノ−5−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18−7.95 (m, 1H), 7.12−6.80 (m, 3H), 6.38−6.20 (m, 1H), 5.48−5.37 (m, 1H), 4.58−4.45 (m, 1H), 4.02−3.85 (m, 1H), 3.70−3.55 (m, 1H), 2.55−2.24 (m, 1H), 2.11−1.98 (m, 1H)。m/z=375[M+1]+。
2−アミノ−5−((2S,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
(3S、5S)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル−4−ニトロベンゾエート塩酸塩
2−アミノ−5−((2S,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13−7.92 (m, 1H), 7.11−6.81 (m, 3H), 6.33−5.60 (m, 1H), 5.55−5.15 (m, 1H), 4.56−4.48 (m, 1H), 3.95−3.60 (m, 2H), 2.71−2.55 (m, 1H), 2.16−1.95 (m, 1H)。m/z=357[M+1]+。
2−アミノ−5−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(3S、5S)−1−(2−アミノ−3−カルバモイル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル−4−ニトロベンゾエート
2−アミノ−5−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10−7.98 (m, 1H), 7.15−6.90 (m, 3H), 6.08−5.78 (m, 1H), 5.61−4.92 (m, 5H), 4.80−4.71 (m, 1H), 4.05−3.84 (m, 2H), 2.80−2.71 (m, 1H), 2.25−2.13 (m, 1H),1.80 (brs, 1H)。m/z=375 [M+1]+。
2−アミノ−5−((4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
2−アミノ−5−((4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(4−ニトロベンゾイルオキシ)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
m/z = 553[M+1]+。
2−アミノ−5−((4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.01 (m, 3H), 5.83 (brs, 1H), 5.32−5.30 (m, 3H), 4.71 (m, 1H), 4.34−4.02 (m, 4H), 2.75−2.69 (m, 1H), 2.24−2.05 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。m/z = 404[M+1]+。
2−アミノ−5−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−(ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−アミノ−5−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.33−6.89 (m, 3H), 6.24 (brs, 0.5H), 5.89 (s, 2H), 5.66 (brs, 0.5H), 5.39 (d, J = 53.4 Hz, 1H), 5.25−5.23 (m, 1H), 4.10−4.01 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.29−1.99 (m, 1H)。m/z = 378[M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.13−6.79 (m, 3H), 5.96 (brs, 1H), 5.49−5.30 (m, 4H), 4.14−3.92 (m, 2H), 3.78−3.73 (m, 2H), 3.55−3.53 (m, 2H), 2.98−2.94 (m, 1H), 2.31−1.99 (m, 1H)。m/z = 421[M+1]+。
2−アミノ−5−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−アミノ−N−シクロプロピル−5−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65−7.19 (m, 1H), 7.18−7.06 (m, 1H), 7.05−6.92 (m, 1H), 6.83−6.79 (m, 1H), 5.92 (brs, 1H), 5.53−5.35 (m, 4H), 4.25 (brs, 1H), 4.06−3.94 (m, 1H), 3.06−2.96 (m, 1H), 2.76 (brs, 1H), 2.26−2.10 (m, 1H), 0.88−0.82 (m, 2H), 0.56−0.54 (m, 2H)。m/z = 417[M+1]+。
2−アミノ−5−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (brs, 1H), 7.95−7.31 (m, 1H), 7.10−7.04 (m, 1H), 6.99−6.94 (m, 1H), 6.88−6.84 (m, 1H), 6.23−5.62 (m, 1H), 5.48−5.35 (m, 4H), 5.09−4.47 (m, 1H), 4.42−4.15 (m, 1H), 4.07−3.95 (m, 1H), 3.82−3.25 (m, 2H), 3.06−2.96 (m, 1H), 2.22−2.12 (m, 1H), 1.06−0.83 (m, 4H)。m/z = 447[M+1]+。
1.NTRKキナーゼに対する阻害活性(IC50)の検出
均一時間分解蛍光(HTRF)法を用いてTrkA、TrkBおよびTrkCのキナーゼ活性検出プラットフォームを構築し、化合物活性の測定を行った。化合物を出発濃度1mMから始めて100%DMSOで3倍の段階希釈(合計11個の濃度)を行い、各濃度について希釈サンプル4μLを、反応緩衝液(50mMのHEPES、pH7.4、5mMのMgCl2、1mMのNaVO3、0.001%のTween−20、0.01%のBSAおよび1mMのDTT)96μLに加え、均一に混合して4*化合物として使用されるために用意した。反応緩衝液を用いて2*TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ(Carna Biosciences社製、08−186、08−187、08−197、それらの最終濃度はそれぞれ0.5nM、0.1nMおよび1nM)、および4*基質混合物(ATP+TKペプチド)(ここでATPの最終濃度はそれぞれ40μM、50μM、および20μMであった。TKペプチド、HTRF(登録商標)KinEASETM−TKは、Cisbioから購入し、そしてその最終濃度は100nMである。)を調製して用意した。2.5μLの4*化合物を取って384ウェルプレート(OptiPlate−384、PerkinElmer社製)に加え、そして5μLの2*TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼを加え、遠心分離により均一に混合し、次に2.5μLの4*基質混合物を加えて反応を開始させた(総反応体積は10μLである)。384ウェルプレートをインキュベーターに入れ、23℃で60分間インキュベートした後、Eu3+クリプテートラベル化抗ホスホチロシン抗体(Eu3+ cryptate−labled anti−phosphotyrosine antibody、HTRF(登録商標)KinEASETM−TK、Cisbio社製)5μL、およびストレプトアビジン(Streptavidin)−XL−665(HTRF(登録商標)KinEASETM−TK、Cisbio社製)5μLを加えて反応をクエンチさせた。インキュベータにおいて1時間インキュベートした後、Envision (PerkinElmerから購入された)から蛍光値(320nmで励起し、665nmおよび620nmの出射光を検出し、両方の比率は酵素活性である)を読み取った。各化合物は、それぞれ11個の濃度で酵素活性を測定し、ソフトウェアGraFit 6.0(Erithacus Software)を用いてデータを計算し、当該化合物のIC50値を得た。
均一時間分解蛍光(HTRF)法を用いてJAK2のキナーゼ活性検出プラットフォームを構築し、化合物活性の測定を行った。化合物を出発濃度1mMから始めて100% DMSOで3倍の段階希釈(合計で11個の濃度)を行い、各濃度について希釈サンプル4μLを取って反応緩衝液(50 mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.01% Tween−20、0.005% BSA、2mM DTT)96μLに加えて均一に混合し、その後2.5μLを取って384ウェルプレート(OptiPlate−384、PerkinElmer社製)に入れ、その後JAK2キナーゼ(Carna社製、最終濃度:0.05nM) 5μLを加えて遠心で均一に混合し、さらにATP(最終濃度:5μM) とTK peptide(HTRF(登録商標) KinEASETM−TK、Cisbio社製、最終濃度:100nM)との混合物2.5μLを加えて反応を開始させた(総反応体積は10μLである)。384ウェルプレートをインキュベータに入れ、23℃で120分間インキュベータさせ、その後、Eu3+ cryptate−labled anti−phosphotyrosine antibody(Cisbioから購入された) 5μL、Streptavidin−XL−665(HTRF(登録商標) KinEASETM−TK、Cisbioから購入された) 5μLを加えて反応を停止させた。インキュベータにおいて1時間インキュベートした後、Envision(PerkinElmerから購入された)から蛍光値(320nmで励起し、665nmおよび620nmの出射光を検出し、両方の比率は酵素活性である)を読み取った。各化合物は、それぞれ11個の濃度で酵素活性を測定し、ソフトウェアGraFit 6.0(Erithacus Software)を用いてデータを計算し、当該化合物のIC50値を得た。
pIEX−Bac−4(Merck社製)を用い、TrkAG667C(キナーゼドメイン)キナーゼをSf9細胞(Invitrogen社製)に発現させ、AKTA Purifier(GE社)でNiカラムアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。均一時間分解蛍光(HTRF)法を用いてTrkAG667Cのキナーゼ活性検出プラットフォームを構築し、化合物活性の測定を行った。化合物を出発濃度1mMから始めて100%DMSOで5倍の段階希釈(合計8個の濃度)を行い、各濃度について希釈サンプル4μLを、反応緩衝液(50mMのHEPES、pH7.4、5mMのMgCl2、1mMのNaVO3、0.001%のTween−20、0.01%のBSAおよび1mMのDTT)96μLに加え、均一に混合して4*化合物として使用されるために用意した。反応緩衝液を用いて、2*TrkAG667Cキナーゼ(最終濃度:0.5nM)および4*基質混合物(ATP+TKペプチド)(ここで、ATPの最終濃度:15μM、TKペプチド、HTRF(登録商標) KinEASETM−TK、最終濃度:100nM)を調製して用意した。2.5μLの4*化合物を取って384ウェルプレート(OptiPlate−384、PerkinElmer社製)に加え、そして5μLの2*TrkAG667Cキナーゼを加え、遠心分離により均一に混合し、次に2.5μLの4*基質混合物を加えて反応を開始させた(総反応体積は10μLである)。384ウェルプレートをインキュベーターに入れ、23℃で60分間インキュベートした後、Eu3+クリプテートラベル化抗ホスホチロシン抗体(Eu3+ cryptate−labled anti−phosphotyrosine antibody、HTRF(登録商標)KinEASETM−TK、Cisbio社製)5μL、およびストレプトアビジン(Streptavidin)−XL−665(HTRF(登録商標)KinEASETM−TK、Cisbio社製)5μLを加えて反応をクエンチさせた。インキュベータにおいて1時間インキュベートした後、Envision(PerkinElmerから購入された)から蛍光値(320nmで励起し、665nmおよび620nmの出射光を検出し、両方の比率は酵素活性である)を読み取った。各化合物は、それぞれ8個の濃度で酵素活性を測定し、ソフトウェアGraFit 6.0(Erithacus Software)を用いてデータを計算し、当該化合物のIC50値を得た。
「*」は乗算を意味し、倍数を示している。
「3倍の階段希釈」とは、1倍数の体積の原液一に2倍数の体積の希釈液を加えて原液二を得、その後、1倍数の体積の原液二を取ってそれに2倍数の体積の希釈液を加えて原液三を得、このようにして異なる濃度の溶液が得られることを意味する。
「5倍の階段希釈」とは、1倍数の体積の原液一に4倍数の体積の希釈液を加えて原液二を得、その後、1倍数の体積の原液二を取ってそれに4倍数の体積の希釈液を加えて原液三を得、このようにして異なる濃度の溶液が得られることを意味する。
「最終濃度」とは、反応開始時の反応系全体における濃度を意味し、総反応体積に基づく濃度である。
「%」とは質量濃度分率を意味する。
「Tween−20」とはTween20を意味する。
「BSA」とはウシ血清アルブミンを意味する。
「DTT」とはジチオトレイトールを意味する。
「EDTA」とはエチレンジアミン四酢酸を意味する。
雄SDラットは、北京維通利華実験動物技術有限公司により得られ、ラットを群分けて群ごとに3匹にし、被検サンプルの懸濁液(5mg/kg)をそれぞれ単回胃内投与した。実験前に動物を一晩絶食させ、絶食時間は投与前10時間から投与後4時間までである。投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間、および24時間で採血した。小動物麻酔機を用いてイソフルランで麻酔した後、眼底静脈叢により全血0.3mLを取り、ヘパリン抗凝固チューブに入れ、サンプルを4℃、4000rpmで5分間遠心し、血漿を遠心管に移して、分析するまで−80℃で保存した。血漿におけるサンプルをタンパク質沈殿法により抽出し、抽出液をLC/MS/MSにより分析した。
Claims (17)
- 式I:
R1およびR2は、独立して水素、C1−10アルキル、−C(=O)R9、−C(=O)NHR9および−S(=O)2R9からなる群から選ばれ、ここで前記C1−10アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、任意に置換された3〜6員のシクロアルキル、任意に置換された3〜6員の脂肪族ヘテロシクリル、任意に置換された6〜10員のアリール、および任意に置換された5〜10員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−C(=O)R10、−C(=O)NR10R11、−C(=S)NR10R11、6〜10員のアリール、および5〜10員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで前記6〜10員のアリールおよび5〜10員の芳香族ヘテロシクリルは、それぞれ独立してC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたモルホリニル、および任意に置換されたピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R4およびR7は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から選ばれ、
R5およびR6は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から選ばれ、あるいはR5およびR6は一緒にオキソを構成し、
R8は、5〜10員の芳香族ヘテロシクリル、および6〜10員のアリールからなる群から選ばれ、ここで前記5〜10員の芳香族ヘテロシクリルおよび6〜10員のアリールは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、酸素、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R9は、C1−10アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ、ここで前記C1−10アルキルおよびフェニルは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R10およびR11は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3〜6員のシクロアルキル、および6〜10員のアリールからなる群から独立して選ばれ、ここで前記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3〜6員のシクロアルキル、および6〜10員のアリールは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ(C1−6アルキル)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、およびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になって5〜10員の脂肪族ヘテロシクリルを構成し、ここで前記5〜10員の脂肪族ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノからなる群から任意に独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されている。]で表される
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R1およびR2は、水素、C1−6アルキル、−C(=O)R9、−C(=O)NHR9、および−S(=O)2R9からなる群から独立して選ばれ、ここで前記C1−6アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、N−メチルピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、フリル、ピロリル、およびピラジニルからなる群から任意に独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されており、
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−C(=O)R10、−C(=O)NR10R11、−C(=S)NR10R11、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルは、それぞれ独立してC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、および3−ヒドロキシピロリジン−1−イルカルボニルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R4およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から独立して選ばれ、
R5およびR6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から独立して選ばれ、あるいはR5およびR6は一緒にオキソを構成し、
R8は、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジニル、およびピラジニルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジニル、およびピラジニルは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R9は、C1−6アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ、ここで前記C1−6アルキルおよびフェニルは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R10およびR11は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシn−プロピル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、N,N−ジメチルアミノ、およびN,N−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になってピロリジン−1−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−1−イルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から任意に独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されている、
化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、
R1およびR2は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−C(=O)R9、−C(=O)NHR9、および−S(=O)2R9からなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、n−プロピル、およびイソプロピルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、N−メチルピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、テトラヒドロチオフェニル、フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、フリル、ピロリル、およびピラジニルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−C(=O)R10、−C(=O)NR10R11、−C(=S)NH2、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルは、それぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、および3−ヒドロキシピロリジン−1−イルカルボニルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R4およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、
R5およびR6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、あるいはR5およびR6は一緒にオキソを構成し、
R8は、フェニル、ピリジル、ピリジニル、およびピラジニルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、ピリジル、ピリジニル、およびピラジニルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、およびエトキシからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、好ましくは、R8は1つまたは複数のフルオロで置換されたフェニルであり、より好ましくは、R8は2,5−ジフルオロフェニルであり、
R9は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、およびフェニルからなる群から選ばれ、ここで前記メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R10およびR11は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、N,N−ジメチルアミノ、およびN,N−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になってピロリジン−1−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−1−イルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群から任意に独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されている、
化合物。 - 請求項4に記載の化合物であって、
前記式IIの化合物は、次の式III:
R1、R2、R5およびR6は、請求項4に定義の通りであり、
R3aは、R7aおよびNR7aR8aからなる群から選ばれ、
R7aおよびR8aは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3〜6員のシクロアルキル、および6〜10員のアリールからなる群から独立して選ばれ、ここで前記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3〜6員のシクロアルキル、および6〜10員のアリールは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、ヒドロキシで置換されたC1−6アルキル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、および−N−(C1−4アルキル)2からなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
R7aおよびR8aは、それらが結合しているNと一緒になって5〜10員の脂肪族ヘテロシクリルを構成し、ここで前記5〜10員の脂肪族ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノからなる群から任意に独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されている。]で表される構造を有する、
化合物。 - 請求項5記載の化合物であって、
R7aおよびR8aは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシn−プロピル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、N,N−ジメチルアミノ、およびN,N−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
R7aおよびR8aは、それらが結合しているNと一緒になってピロリジン−1−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−1−イルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から任意に独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されている、
化合物。 - 請求項6記載の化合物であって、
R7aおよびR8aは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、N,N−ジメチルアミノ、およびN,N−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
R7aおよびR8aは、それらが結合しているNと一緒になってピロリジン−1−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−1−イルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群から任意に独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されている、
化合物。 - 請求項7記載の化合物であって、
R1およびR2は、水素、メチル、エチル、−C(=O)R6a、−C(=O)NHR6a、および−S(=O)2R6aからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチルおよびエチルは、それぞれ独立してピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、フェニル、4−メチルフェニル、および4−メトキシフェニルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R3aは、R7aおよびNR7aR8aからなる群から選ばれ、
R5およびR6は、水素、フルオロ、およびヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、
あるいは
R5およびR6は一緒にオキソを構成し、
R6aは、メチル、エチル、および4−メチルフェニルからなる群から選ばれ、
R7aおよびR8aは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、N,N−ジメチルアミノ、およびN,N−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
R7aおよびR8aは、それらが結合しているNと一緒になってピロリジン−1−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−1−イルは1つまたは複数のヒドロキシで任意に置換されている、
化合物。 - 請求項4に記載の化合物であって、
前記式IIの化合物は、次の式IV:
R1bおよびR2bは、水素またはC1−10アルキルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記C1−10アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、任意に置換された3〜6員のシクロアルキル、任意に置換された3〜6員の脂肪族ヘテロシクリル、任意に置換された6〜10員のアリール、および任意に置換された5〜10員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R3bは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−C(=S)NH2、6〜10員のアリール、および5〜10員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで前記6〜10員のアリールおよび5〜10員の芳香族ヘテロシクリルは、それぞれ独立してC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたモルホリニル、および任意に置換されたピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されている。]で表される構造を有する、
化合物。 - 請求項10記載の化合物であって、
R1bおよびR2bは、水素およびC1−6アルキルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記C1−6アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、N−メチルピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、フリル、ピロリル、およびピラジニルからなる群から任意に独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されており、
R3bは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−C(=S)NH2、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルは、それぞれ独立してC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、および3−ヒドロキシピロリジン−1−イルカルボニルからなる群から独立して選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されている、
化合物。 - 請求項11に記載の化合物であって、
R1bおよびR2bは、水素、メチル、およびエチルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチルおよびエチルは、それぞれ独立してフェニル、4−メチルフェニル、および4−メトキシフェニルで任意に置換されており、
R3bは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−C(=S)NH2、フェニル、
化合物。 - 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項14に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるTrkチロシンキナーゼ受容体によって媒介される疾患の治療方法。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項14に記載の医薬組成物の、Trkチロシンキナーゼ受容体によって媒介される疾患を予防または治療するための医薬の製造における使用。
- Trkチロシンキナーゼ受容体によって媒介される疾患を予防または治療するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項14に記載の医薬組成物。
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Citations (3)
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---|---|---|---|---|
JP2007513099A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | アミン誘導体 |
JP2012532888A (ja) * | 2009-07-09 | 2012-12-20 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | TRKキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物 |
WO2013028263A1 (en) * | 2011-08-24 | 2013-02-28 | Glaxosmithkline Llc | Pyrazolopyrimidine derivatives as pi3 kinase inhibitors |
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---|---|---|---|---|
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