WO2018077246A1 - 用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的氨基吡唑并嘧啶化合物 - Google Patents

用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的氨基吡唑并嘧啶化合物 Download PDF

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胡远东
吴伟
戴丽光
段小伟
杨艳青
孙颖慧
韩永信
彭勇
孔凡胜
罗鸿
杨玲
徐宏江
郭猛
仲兆柏
王善春
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北京赛林泰医药技术有限公司
连云港润众制药有限公司
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    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
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    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present application relates to the field of medical chemistry, and more particularly to aminopyrazolopyrimidine compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing the compounds, and their use in the treatment of Trk kinase mediated diseases.
  • NTRK/TRK Tropomyosin receptor kinase
  • Trk family consists mainly of three members, NTRK1/TrkA, NTRK2/TrkB and NTRK3/TrkC.
  • the intact Trk kinase includes three parts: the extracellular region, the transmembrane region, and the intracellular region.
  • the extracellular domain of the Trk kinase when bound to the corresponding ligand, is capable of causing a change in the conformation of the kinase to form a dimer.
  • Trk kinase undergoes autophosphorylation to activate its own kinase activity, which further activates downstream signal transduction pathways (such as MAPK, AKT, PKC, etc.) to produce corresponding biological functions; NGF (nerve growth factor) In combination with TrkA, BDNF (derived neurotrophic factor) binds to TrkB, and NT3 (neurotrophin 3) binds to TrkC.
  • Trk kinase plays an important physiological role in the development of nerves, including the growth and function maintenance of neuronal axons, the development of memory, and the protection of neurons from injury.
  • Trk signaling pathway is also strongly correlated with the occurrence and development of tumors.
  • Activated Trk signaling proteins are found in neuroblastoma, prostate cancer and breast cancer.
  • the discovery of various Trk fusion proteins in recent years has further demonstrated its biological function of promoting tumorigenesis. The earliest TPM3-TrkA fusion protein was found in colon cancer cells with an incidence of approximately 1.5% in clinical patients tested.
  • Trk fusion proteins such as CD74-NTRK1, MPRIP-NTRK1, QKI-NTRK2, ETV6, were found in different types of clinical tumor patients such as lung cancer, head and neck cancer, breast cancer, thyroid cancer, and glioma. -NTRK3, BTB1-NTRK3, etc. These different NTRK fusion proteins are themselves in a highly activated kinase activity state without ligand binding, thereby enabling continuous phosphorylation of downstream signaling pathways, inducing cell proliferation, and promoting tumorigenesis and progression. Therefore, in recent years, Trk fusion proteins have become an effective anti-cancer target and research hotspot.
  • WO2010048314, WO2012116217, WO2010033941 and the like disclose Trk kinase inhibitors having different mother nucleus.
  • target mutations that occur after continuous administration are tumor-resistant.
  • recent cases of NTRK mutations have emerged in the clinic, such as mutations in NTRK1 G595R and G667C (Russo M et al. Cancer Discovery, 2016, 6(1), 36-44), mutations in NTRK3 G623R (Drilon A. Etna, Annals of Oncology 2016, 27(5), 920-926), and the search for new Trk kinase inhibitors are expected to address the issue of tumor resistance caused by NTRK mutations.
  • the application provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the 10 alkyl group is optionally one or more independently selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, optionally substituted 3-6 membered naphthenic a group substituted with an optionally substituted 3-6 membered alicyclic group, an optionally substituted 6-10 membered aryl group or an optionally substituted 5-10 membered aromatic heterocyclic group;
  • R 4 and R 7 are independently selected from hydrogen, halogen, nitro, hydroxy, amino or cyano;
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogen, nitro, hydroxy, amino or cyano, or R 5 and R 6 together form oxo;
  • R 8 is selected from 5-10 membered aromatic heterocyclic group or a 6-10 membered aryl, wherein aryl 5-10 membered heterocyclyl and 6-10 membered aryl group each substituted with one or more substituents independently selected from halogen independently, a group of a nitro group, an oxygen group, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group is optionally substituted;
  • R 9 is selected from C 1-10 alkyl or phenyl, wherein C 1-10 alkyl and phenyl are each independently selected from one or more independently selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxy, cyano, C 1-6 a group of an alkyl or C 1-6 alkoxy group is optionally substituted;
  • R 10 and R 11 are independently selected from hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl or 6-10 membered aryl, wherein C 1-6 alkyl And a C 1-6 alkoxy group, a 3-6 membered cycloalkyl group and a 6-10 membered aryl group are each independently selected from one or more independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, and C 1-4 alkane.
  • R 10 and R 11 together with the N to which they are attached form a 5-10 membered alicyclic group, wherein the 5-10 membered alicyclic group is optionally independently selected from one or more of the group consisting of halogen, hydroxy, nitro Or a group of cyano groups.
  • the application provides a pharmaceutical composition comprising the compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the application provides a method of treating a disease mediated by a Trk tyrosine kinase receptor in a mammal, comprising administering to a mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutical thereof An acceptable salt or a pharmaceutical composition thereof.
  • the present application provides a compound of the formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for use in the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of a Trk tyrosine kinase receptor mediated disease use.
  • the application provides the use of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for preventing or treating a Trk tyrosine kinase receptor mediated disease.
  • the present application provides a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for use in preventing or treating a Trk tyrosine kinase receptor mediated disease.
  • references to “an embodiment” or “an embodiment” or “in another embodiment” or “in some embodiments” throughout the specification are meant to include in the at least one embodiment Relevant specific reference elements, structures or features.
  • the appearances of the phrase “in one embodiment” or “in an embodiment” or “in another embodiment” or “in some embodiments” are not necessarily all referring to the same embodiment.
  • the particular elements, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments.
  • a reaction including a “catalyst” includes a catalyst, or two or more catalysts.
  • the term “or” is generally used in its meaning including “and/or” unless it is specifically defined otherwise.
  • the application relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the 10 alkyl group is optionally one or more independently selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, optionally substituted 3-6 membered naphthenic a group substituted with an optionally substituted 3-6 membered alicyclic group, an optionally substituted 6-10 membered aryl group or an optionally substituted 5-10 membered aromatic heterocyclic group;
  • R 4 and R 7 are independently selected from hydrogen, halogen, nitro, hydroxy, amino or cyano;
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogen, nitro, hydroxy, amino or cyano, or R 5 and R 6 together form oxo;
  • R 8 is selected from a 5-10 membered aromatic heterocyclic group or a 6-10 membered aryl group, wherein the 5-10 membered aromatic heterocyclic group and the 6-10 membered aryl group are each independently independently selected from one or more halogens, a group of a nitro group, an oxygen group, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group is optionally substituted;
  • R 9 is selected from C 1-10 alkyl or phenyl, wherein C 1-10 alkyl and phenyl are each independently selected from one or more independently selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxy, cyano, C 1-6 a group of an alkyl or C 1-6 alkoxy group is optionally substituted;
  • R 10 and R 11 are independently selected from hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl or 6-10 membered aryl, wherein C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl and 6-10 membered aryl are each independently selected from one or more independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, C 1-4 alkane. a group of a C 1-6 alkyl group substituted with a hydroxy group, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl or -N(C 1-4 alkyl) 2 Replace
  • R 10 and R 11 together with the N to which they are attached form a 5-10 membered alicyclic group, wherein the 5-10 membered alicyclic group is optionally independently selected from one or more of the group consisting of halogen, hydroxy, nitro Or a group of cyano groups.
  • R 8 is selected from a 5-10 membered aromatic heterocyclic group or a 6-10 membered aryl group, wherein the 5-10 membered aromatic heterocyclic group and the 6-10 membered aryl group are each independently one Or a plurality of groups independently selected from halogen, nitro, hydroxy, cyano, C1-6 alkyl or C1-6 alkoxy are optionally substituted.
  • R 4 and R 7 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, hydroxy, amino or cyano;
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, hydroxy, amino or cyano, or R 5 and R 6 together constitute oxo;
  • R 8 is selected from the group consisting of phenyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridinyl or pyrazinyl, wherein phenyl, furyl, pyrrolyl, thiophene
  • the base, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridinyl and pyrazinyl are each independently selected from one or more independently selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxy, cyano, C 1-4 a group of an alkyl or C 1-4 alkoxy group is optionally substituted;
  • R 9 is selected from C 1-6 alkyl or phenyl, wherein C 1-6 alkyl and phenyl independently substituted with one or more substituents independently selected from halo, nitro, hydroxy, cyano, C 1-4 a group of an alkyl or C 1-4 alkoxy group is optionally substituted;
  • R 10 and R 11 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentane Alkyl, cyclohexyl or phenyl, wherein methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, ring
  • the benzyl group and the phenyl group are each independently selected from one or more independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl. a group of 3-hydroxy-n-propyl, 2,2-dimethyl-1,3
  • R 10 and R 11 together with the N to which they are attached form a pyrrolidin-1-yl group, wherein the pyrrolidin-1-yl group is optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen or hydroxy.
  • R 4 and R 7 are independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine or a hydroxyl group
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine or a hydroxyl group, or R 5 and R 6 together constitute an oxo group;
  • R 8 is selected from phenyl, pyridyl, pyridinyl or pyrazinyl, wherein phenyl, pyridyl, pyridinyl and pyrazinyl are each independently independently selected from fluorine, chlorine, bromine, by one or more a group of an iodine, a hydroxyl group, a methoxy group or an ethoxy group is optionally substituted;
  • R 9 is selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or phenyl, wherein methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and phenyl are each independently independently selected from one or more a group of fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy is optionally substituted;
  • R 10 and R 11 are independently selected from hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclohexyl or phenyl, wherein methyl, ethyl, methoxy, B
  • the oxy group, cyclopropyl group, cyclohexyl group and phenyl group are each independently selected from one or more selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, methyl, ethyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl. a group of 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl, N,N-dimethylamino or N,N-diethylamino optionally substituted;
  • R 10 and R 11 together with the N to which they are attached form a pyrrolidin-1-yl group, wherein the pyrrolidin-1-yl group is optionally selected from one or more independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine or hydroxy. Replacement of the group.
  • R 8 is selected from phenyl, wherein phenyl is optionally substituted with one or more fluoro; preferably, R 8 is 2,5-difluorophenyl.
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, fluoro or hydroxy, or R 5 and R 6 together form oxo;
  • R 9 is selected from methyl, ethyl or phenyl, wherein phenyl is optionally substituted by one or more methyl groups;
  • R 10 and R 11 are independently selected from hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclohexyl or phenyl, wherein ethyl, methoxy, ethoxy,
  • the cyclopropyl, cyclohexyl and phenyl are each independently selected from one or more selected from the group consisting of fluorine, hydroxy, methyl, hydroxymethyl, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane- a group of 4- or N,N-dimethylamino is optionally substituted;
  • R 10 and R 11 together with the N to which they are attached form a pyrrolidin-1-yl group, wherein the pyrrolidin-1-yl group is optionally substituted by one or more hydroxyl groups.
  • the compound of Formula I has the structure of Formula II,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are as defined in the compound of formula I.
  • the compound of Formula II has the structure of Formula III,
  • R 1 , R 2 , R 5 and R 6 are as defined in the compound of formula II;
  • R 3a is selected from R 7a or NR 7a R 8a ;
  • R 7a and R 8a are independently selected from hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl or 6-10 membered aryl, wherein C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl and 6-10 membered aryl are each independently selected from one or more independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, C 1-4 alkane. a group of a C 1-6 alkyl group substituted with a hydroxy group, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl or -N(C 1-4 alkyl) 2 Replace
  • R 7a and R 8a together with the N to which they are attached form a 5-10 membered alicyclic group, wherein the 5-10 membered alicyclic group is optionally independently selected from one or more of the group consisting of halogen, hydroxy, nitro Or a group of cyano groups.
  • R 7a and R 8a are, independently, selected from hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl, wherein methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, cyclopropyl, cyclobutyl , cyclopentyl, cyclohexyl and phenyl are each independently selected from one or more independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, hydroxymethyl.
  • R 7a and R 8a together with the N to which they are attached form a pyrrolidin-1-yl group, wherein the pyrrolidin-1-yl group is optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen or hydroxy.
  • R 7a and R 8a are, independently, selected from hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclohexyl or phenyl, wherein methyl, ethyl , methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclohexyl and phenyl are each independently selected from one or more selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methyl, ethyl, hydroxymethyl. a group of 2-hydroxyethyl, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl, N,N-dimethylamino or N,N-diethylamino optionally Replace
  • R 7a and R 8a together with the N to which they are attached form a pyrrolidin-1-yl group, wherein the pyrrolidin-1-yl group is optionally one or more independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine or hydroxy. Replacement of the group.
  • methyl and ethyl are each independently selected from pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, morpholin-4-yl, thio by one or more a group of a phenyl-4-yl, phenyl, 4-methylphenyl or 4-methoxyphenyl group optionally substituted;
  • R 3a is selected from R 7a or NR 7a R 8a ;
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, fluoro or hydroxy, or R 5 and R 6 together form oxo;
  • R 6a is selected from methyl, ethyl or 4-methylphenyl
  • R 7a and R 8a are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclohexyl or phenyl, wherein methyl, ethyl, methoxy, B
  • the oxy group, cyclopropyl group, cyclohexyl group and phenyl group are each independently selected from one or more selected from the group consisting of fluorine, hydroxy, methyl, hydroxymethyl, 2,2-dimethyl-1,3-dioxo.
  • a group of pentocyclo-4-yl, N,N-dimethylamino or N,N-diethylamino is optionally substituted;
  • R 7a and R 8a together with the N to which they are attached form a pyrrolidin-1-yl group, wherein the pyrrolidin-1-yl group is optionally substituted by one or more hydroxyl groups.
  • R 7a and R 8a are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclohexyl or phenyl, wherein methyl, ethyl, methoxy, B
  • the oxy, cyclohexyl and phenyl are each independently selected from one or more selected from the group consisting of fluorine, hydroxy, methyl, hydroxymethyl, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4
  • the group of a -, N,N-dimethylamino or N,N-diethylamino group is optionally substituted.
  • the compound of Formula III has the structure of Formula IIIa,
  • R 3a , R 5 and R 6 are as defined in the compound of formula III.
  • the compound of Formula II has the structure of Formula IV,
  • R 5 and R 6 are as defined in the above compound of formula II;
  • R 1b and R 2b are independently selected from hydrogen or C 1-10 alkyl, wherein C 1-10 alkyl is optionally selected from one or more independently selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxy, cyano, C 1- 6 alkyl, C 1-6 alkoxy, optionally substituted 3-6 membered cycloalkyl, optionally substituted 3-6 membered heteroheterocyclyl, optionally substituted 6-10 membered aryl or optionally Substituted by a substituted 5-10 membered aromatic heterocyclic group;
  • the -10 membered aromatic heterocyclic group is each independently selected from one or more independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, optionally substituted pyrrolidinyl, optionally substituted morpholinyl. Or a group optionally substituted pyrrolidinylcarbonyl is optionally substituted.
  • R 1b and R 2b are independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl, wherein C 1-6 alkyl is optionally independently selected from halogen or nitro by one or more , hydroxy, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, pyrrolidinyl, N -methylpyrrolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrothiophenyl, phenyl, 4-methylphenyl, 4-methoxy a group substituted with a phenyl group, a furyl group, a pyrrolyl group or a pyrazinyl group;
  • the base, isoxazolyl, thiazolyl and pyrazolyl are each independently selected from one or more independently selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, pyrrolidin-1-yl, 3- The group of hydroxypyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl or 3-hydroxypyrrolidin-1-ylcarbonyl is optionally substituted.
  • R 1b and R 2b are independently selected from hydrogen, methyl or ethyl, wherein methyl and ethyl are each independently phenyl, 4-methylphenyl or 4-methoxy a phenyl group is optionally substituted;
  • the compound of Formula I of the present application is selected from the group consisting of:
  • the present application is directed to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the present application.
  • the pharmaceutical compositions of the present application also include pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions of the present application can be prepared by combining the compounds of the present application with suitable pharmaceutically acceptable excipients, for example, as solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders. , granules, lozenges, ointments, emulsions, suspensions, solutions, syrups, pastes, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols.
  • suitable pharmaceutically acceptable excipients for example, as solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders. , granules, lozenges, ointments, emulsions, suspensions, solutions, syrups, pastes, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols.
  • Typical routes of administration of a compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof include, but are not limited to, oral, rectal, topical, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, Intramuscular, subcutaneous, transdermal, intravenous administration.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be produced by a method well known in the art, such as a conventional mixing method, a dissolution method, a granulation method, a sugar-coating method, a grinding method, an emulsification method, a freeze-drying method, and the like.
  • the pharmaceutical composition is in oral form.
  • the pharmaceutical composition can be formulated by admixing the active compound with pharmaceutically acceptable excipients which are well known in the art. These excipients enable the compounds of the present application to be formulated into tablets, pills, troches, dragees, capsules, liquids, gels, slurries, emulsions, suspensions and the like for oral administration to a patient.
  • Solid oral compositions can be prepared by conventional methods of mixing, filling or tabletting. For example, it can be obtained by mixing the active compound with a solid adjuvant, optionally milling the resulting mixture, adding other suitable excipients if necessary, and then processing the mixture into granules to give tablets. Or the core of the sugar coating. Suitable excipients include, but are not limited to, binders, diluents, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners or flavoring agents, and the like.
  • compositions of the present application may also be suitable for parenteral administration, such as sterile solutions, suspensions or lyophilized products in a suitable unit dosage form.
  • the present application relates to a method of treating a disease mediated by a Trk tyrosine kinase receptor in a mammal, comprising administering to a mammal in need of such treatment, preferably a human, a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutical thereof An acceptable salt, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the daily dose is from 0.01 mg/kg body weight to 300 mg/kg body weight, preferably from 10 mg/kg body weight to 300 mg/kg body weight. More preferably, from 25 mg/kg body weight to 200 mg/kg body weight, it is administered in the form of a single dose or a divided dose.
  • the present application relates to the use of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of a Trk tyrosine kinase receptor mediated disease.
  • the present application relates to a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for use in preventing or treating a Trk tyrosine kinase receptor mediated disease.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, as long as the specific The valence of the sub is normal and the substituted compound is stable.
  • it means that two hydrogen atoms are substituted and the oxo does not occur on the aryl group.
  • an ethyl group “optionally” substituted with one or more fluorine or chlorine means ethyl may be unsubstituted (CH 2 CH 3), monosubstituted (e.g., CH 2 CH 2 F, CHClCH 3 ), multiple Substituted (such as CHFCH 2 F, CHClCHF 2 , CH 2 CHF 2 , etc.) or completely substituted (CCl 2 CF 3 , CF 2 CF 3 ). It will be understood by those skilled in the art that for any group containing one or more substituents, no substitution or substitution pattern that is sterically impossible to exist and/or which cannot be synthesized is introduced.
  • C mn herein means that the moiety has an integer number of carbon atoms in a given range.
  • C1-6 means that the group may have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • each R has an independent option.
  • halo or halogen refers to fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • cyano refers to a -CN group.
  • amino means -NH 2 group.
  • nitro refers to a -NO 2 group.
  • hydroxyalkyl means -C n H 2n OH.
  • hydroxymethyl means -CH 2 OH and 2-hydroxyethyl means -CH 2 CH 2 OH.
  • alkyl refers to a hydrocarbon group of the formula C n H 2n +.
  • the alkyl group can be straight or branched.
  • C 1 - 6 alkyl refers to (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, Tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc.).
  • alkyl moiety i.e., alkyl
  • alkyl of an alkoxy group, a monoalkylamino group, a dialkylamino group, an alkylsulfonyl group, an alkoxycarbonyl group, and an alkylthio group has the same definition as defined above.
  • alkoxy refers to -O-alkyl
  • cycloalkyl refers to a fully carbon ring that is fully saturated and can exist in the form of a monocyclic, bridged or spiro ring. Unless otherwise indicated, the carbocyclic ring is typically a 3 to 10 membered ring.
  • Non-limiting examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl (bicyclo[2.2.1]heptyl), bicyclo[2.2.2]octyl, and Adamantyl and the like.
  • aliphatic heterocyclyl refers to a non-aromatic ring which is fully saturated or partially unsaturated (but not fully unsaturated heteroaromatic) and which may exist in the form of a monocyclic, bicyclic or spiro ring. Unless otherwise indicated, the heteroalicyclic ring is typically a 3 to 6 membered ring containing from 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen and/or nitrogen.
  • Non-limiting examples of aliphatic heterocyclic groups include, but are not limited to, oxiranyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazine A pyrazole group, a 4H-pyranyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, a tetrahydrothiophenyl group or the like.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic aromatic ring group having a conjugated ⁇ -electron system.
  • an aryl group can have 6-20 carbon atoms, 6-14 carbon atoms or 6-12 carbon atoms.
  • the aryl group can have at least one aromatic ring, and non-limiting examples thereof include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthryl and 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, and the like.
  • aromatic heterocyclic group refers to a monocyclic or fused polycyclic ring system containing at least one ring atom selected from N, O, S, the remaining ring atoms being C, and having at least one aromatic ring.
  • Preferred aromatic heterocyclic groups have a single 4 to 8 membered ring, especially a single 5 to 8 membered ring, or a plurality of fused rings containing from 6 to 14, especially from 6 to 10 ring atoms.
  • Non-limiting examples of aromatic heterocyclic groups include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolyl, Isoquinolyl, tetrazolyl, triazolyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, fluorenyl, isodecyl and the like.
  • treating means administering a compound or formulation described herein to prevent, ameliorate or eliminate a disease or one or more symptoms associated with the disease, and includes:
  • terapéuticaally effective amount means (i) treating or preventing a particular disease, condition or disorder, (ii) alleviating, ameliorating or eliminating one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder, or (iii) preventing or delaying The amount of a compound of the present application in which one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder are described herein.
  • the amount of a compound of the present invention which constitutes a “therapeutically effective amount” will vary depending upon the compound, the condition and severity thereof, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated. Variations, but can be routinely determined by those skilled in the art in light of their own knowledge and the present disclosure.
  • pharmaceutically acceptable is in the sense of those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that are within the scope of sound medical judgment and are suitable for use in contact with human and animal tissues without excessive Toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt includes, but is not limited to, an acid addition salt of a compound of formula I with an inorganic acid, an acid addition salt of a compound of formula I with an organic acid, or a compound of formula I with an acidic amino acid. Addition salts, etc.
  • pharmaceutical composition refers to a mixture of one or more compounds of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable adjuvant. The purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate administration of the compounds of the present application to an organism.
  • pharmaceutically acceptable excipient refers to those excipients which have no significant irritation to the organism and which do not compromise the biological activity and properties of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water soluble and/or water swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, and the like.
  • h means hour
  • DCM dichloromethane
  • THF means tetrahydrofuran
  • DMF means N,N-dimethylformamide
  • DMSO means dimethyl sulfoxide
  • MeOH means methanol
  • H 2 O means water
  • PE means petroleum ether
  • EA means ethyl acetate
  • Ti(OEt) 4 means tetraethyl titanate
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • TFA means trifluoroacetic acid
  • TBDMSCl means tert-butyldimethylchlorosilane
  • NaBH 4 means sodium borohydride
  • NaHMDS means sodium hexamethyldisilazide
  • (BOC) 2 O means di-tert-butyl dicarbonate
  • NBS means N-bromosuccinimide
  • Lawson's reagent means 2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide;
  • DBU means 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
  • DAST diethylaminosulfur trifluoride
  • HATU O-(7-azabenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • DIEA means N,N-diisopropylethylamine
  • DME means dimethyl ether
  • TLC refers to thin layer chromatography
  • M means a molar concentration unit mol / L, for example 2M means 2mol / L;
  • N means an equivalent concentration, for example, 1N HCl means hydrochloric acid having a concentration of 1 mol/L; 2N NaOH means sodium hydroxide having a concentration of 2 mol/L;
  • Ts means p-methylbenzenesulfonyl
  • TsCl means p-toluenesulfonyl chloride
  • Et means ethyl
  • Me means methyl
  • PMB means p-methoxybenzyl
  • TBS means tert-butyldimethylsilyl.
  • tautomer or "tautomeric form” refers to structural isomers of different energies that are interconvertible via a low energy barrier.
  • proton tautomers also known as proton transfer tautomers
  • proton transfer tautomers include interconversions via proton transfer, such as keto-enol and imine-enamine isomerization.
  • a specific example of a proton tautomer is an imidazole moiety in which a proton can migrate between two ring nitrogens.
  • Valence tautomers include recombination through some recombination of bonding electrons. Exemplary enol tautomers are shown below, but are not limited thereto.
  • the present invention also includes isotopically labeled compounds of the present application which have the same chemical structure as those described herein but which have one or more atoms replaced by an atomic weight or mass number different from the atomic mass or mass number normally found in nature.
  • isotopes which may be incorporated into the compounds of the present application include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 respectively.
  • isotopically-labeled compounds of the present application can be used in compound and/or substrate tissue distribution assays.
  • Deuterated (i.e., 3 H) and carbon-14 (i.e., 14 C) isotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detectability.
  • Positron emitting isotopes such as 15 O, 13 N, 11 C and 18 F can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy.
  • Isotopically labeled compounds of the present application can generally be prepared by substituting an isotopically labeled reagent for an unisotopically labeled reagent by procedures similar to those disclosed in the schemes and/or examples disclosed below.
  • deuterium ie, 2 H
  • substitution with heavier isotopes such as deuterium can provide certain therapeutic advantages resulting from higher metabolic stability (eg, increased in vivo half-life or reduced dosage requirements), and thus in some cases Lower may be preferred, wherein deuteration may be partial or complete, and partial deuteration means that at least one hydrogen is replaced by at least one deuterium.
  • deuterated compounds are shown below, but are not limited thereto.
  • the compounds of the present application may be asymmetric, for example, having one or more stereoisomers. Unless otherwise stated, all stereoisomers include, for example, enantiomers and diastereomers.
  • the asymmetric carbon atom-containing compounds of the present application can be isolated in optically active pure form or in racemic form. The optically active pure form can be resolved from the racemic mixture or synthesized by the use of chiral starting materials or chiral reagents.
  • Non-limiting examples of stereoisomers include, but are not limited to:
  • the compounds of the present application can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the following The specific embodiments, the embodiments formed in combination with other chemical synthesis methods, and equivalent alternatives well known to those skilled in the art, preferred embodiments include, but are not limited to, the embodiments of the present application.
  • the compounds of Formula III of the present application can be prepared by one of ordinary skill in the art of organic synthesis by standard procedures 1 using standard methods in the art:
  • R 1 is hydrogen or acetyl; and R 5 , R 6 , R 7a and R 8a are as defined in the compound of formula III.
  • the compounds of Formula III of the present application can be prepared by one of ordinary skill in the art of organic synthesis by standard route 2 using standard methods in the art:
  • R 1 is hydrogen or acetyl; and R 5 , R 6 , R 7a and R 8a are as defined in the compound of formula III.
  • the compounds of Formula III of the present application can be prepared by those skilled in the art of organic synthesis by standard route 3 using standard methods in the art:
  • X is halogen, for example, includes fluorine, chlorine, bromine, iodine; R 1 is hydrogen or acetyl; and R 2 , R 5 , R 6 , R 7a and R 8a are as defined in the compound of formula III.
  • the compounds of Formula IV of the present application can be prepared by one of ordinary skill in the art of organic synthesis by standard procedures 4 using standard methods in the art:
  • X is a halogen, for example, includes fluorine, chlorine, bromine, or iodine; R 1b is hydrogen or acetyl; and R 5 and R 6 are as defined in the compound of formula IV.
  • the compounds of Formula IV of the present application can be prepared by one of ordinary skill in the art of organic synthesis by standard route 5 using standard methods in the art:
  • X is a halogen, for example, includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine;
  • R 2b , R 5 and R 6 are as defined in the compound of the formula IV; and the compound of the formula K-1 can be produced by referring to the preparation method of the compound of the formula K Got it.
  • Step B 4-Chloro-1-(2,5-difluorophenyl)butan-1-one
  • Step C (S,E)-N-(4-Chloro-1-(2,5-difluorophenyl)butylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  • Step D (S)-N-(4-Chloro-1-(2,5-difluorophenyl)butyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  • Step E (R)-1-((S)-tert-butylsulfinyl)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine and (S)-1-((S)-tert-butyl Sulfinyl)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine
  • Step F (R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine
  • Step A 2-oxopyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step B 5-(2,5-Difluorophenyl)-2,3-dihydro-1Hpyrrole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step B (R)-4-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-2-oxopyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step C ((2R)-2-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-4-(2,5-difluorophenyl)-4-hydroxybutyl)carbamic acid tert-butyl ester
  • 2,5-Difluorobromobenzene (14.8 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (100 mL), cooled to -78 ° C, isopropylmagnesium chloride (2M) in THF (35 mL) was added, and the reaction system was gradually increased to 0. °C, stirring for 2h; then cooling to -78 ° C, adding (R)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-oxopyrrolidine-1-carboxylic acid to the system A solution of butyl ester (15.6 g) in tetrahydrofuran (50 mL) was again warmed to 0 ° C and stirred for 3.5 h.
  • Step D (4R)-4-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • tert-Butyl ((2R)-2-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-4-(2,5-difluorophenyl)-4-hydroxybutyl)carbamate (15.4 g) Dissolved in dichloromethane, cooled to -60 ° C, triethylamine (14.8 mL) and methanesulfonyl chloride (3 mL) were added dropwise. The mixture was stirred at rt for 2 h.
  • Step E (4R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step F (2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (a) and (2S,4S)-2-(2,5 -difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (b)
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • (2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester a (478 mg)
  • (2S,4S)-2-(2, 5-Difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester b (311 mg).
  • Step G2 (2S,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidine (Compound I4)
  • Step A 2-(2,5-Difluorophenyl)-4-oxopyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step B 2-(2,5-Difluorophenyl)-4,4-difluoropyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step A (Z)-3-Amino-4,4,4-trichloro-2-cyano-butenoic acid ethyl ester
  • Step C Ethyl 2-amino-5-oxo-4,5-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate
  • Step D Ethyl 2-amino-5-chloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate and 2-acetamido-5-chloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3 -carboxylic acid ethyl ester
  • the brown oil was purified by silica gel column chromatography eluting eluting elut Ethyl carboxylate (4.5 g) and ethyl 2-acetamido-5-chloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate (3.0 g).
  • Step E (R)-2-Amino-5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid B ester
  • Step A 5-(2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-2-(((4-nitrophenoxy)carbonyl)amino)pyrazolo[1,5 -a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step B 5-(2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-2-(3-methylureido)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3- Ethyl carboxylate
  • Step A Ethyl 2-amino-5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate
  • Step B 5-(2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-2-(4-methoxybenzylamino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3 -carboxylic acid ethyl ester
  • Step C 5-(2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-2-(4-methoxybenzylamino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3 -formamide
  • Step D 2-(5-(2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-2-((4-methoxybenzyl)amino)pyrazolo[1,5 -a]pyrimidin-3-yl)oxazole-4-carboxylic acid ethyl ester
  • Step A 5-(2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-methyloxazole-2- Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-amine
  • Step B 5-(2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(4-methyloxazol-2-yl)pyrazolo[1,5-a] Pyrimidine-2-amine
  • Step A 5-(2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-2-(4-methoxybenzylamino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3 -thiocarboxamide
  • Step B 5-(2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-methylthiazol-2-yl Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-amine
  • Step C 5-(2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(4-methylthiazol-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine 2-amine
  • Step A 2-(5-(2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-2-((4-methoxybenzyl)amino)pyrazolo[1,5 -a]pyrimidin-3-yl)thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester
  • Step B 2-(2-Amino-5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)thiazole- 4-carboxylic acid ethyl ester
  • Step A 2-(5-(2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-2-((4-methoxybenzyl)amino)pyrazolo[1,5 -a]pyrimidin-3-yl)thiazole-4-carboxylic acid
  • Step B (2-(2-Amino-5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)thiazole -4-yl)((S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone
  • Step A 5-(2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-2-(4-methoxybenzylamino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3 -thiocarba Amide
  • Step A 5-(2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-amine
  • Step B 3-Bromo-5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-amine
  • Step C 3-Bromo-5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-tert-butoxycarbonylamino
  • Step D 5-(2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(3-morpholinylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2 -amine
  • Step A (R)-3-bromo-5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-tert-butoxy Carbonylamino
  • Step B (R)-5-(2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrazole [1,5-a]pyrimidine-2-tert-butoxycarbonylamino
  • Step C (R)-5-(2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrazole [1,5-a]pyrimidine-2-amine
  • Example 3 methylamine hydrochloride was replaced with 1-[2-(aminooxy)ethoxy]ethylene, washed with 1N hydrochloric acid, and finally separated by thin layer chromatography to give the title compound.
  • Trifluoroacetic anhydride (63 mg) in dichloromethane (2 mL) was added dropwise to 2-amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)- Reaction of 4-fluoropyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide (45 mg) and triethylamine (100 ⁇ L) in dichloromethane (10 mL) After 1 hour, it was quenched with a saturated aqueous solution of sodium carbonate.
  • Step A (2R,4S)-2-(2,5-Difluorophenyl)-4-(4-nitrobenzoyloxy)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Diisopropyl azodicarboxylate (3.51 g) was added dropwise to a solution of triphenylphosphine (4.55 g) in tetrahydrofuran (40 mL) and stirred at room temperature for about 30 minutes, and a large amount of solid was precipitated.
  • p-Nitrobenzoic acid (2.66 g), (4R)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (4.33 g, by Preparation Example 3)
  • the title compound (2.84 g) was obtained by the reaction.
  • Step C (3S,5R)-1-(2-Amino-3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)-5-(2,5-difluorophenyl)pyrrole Alkyl-3-yl-4-nitrobenzoate
  • Step D 2-Amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine -3-carbonitrile
  • Step A (3S,5R)-1-(2-Amino-3-carbamoyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)-5-(2,5-difluorophenyl Pyrrolidin-3-yl-4-nitrobenzoate
  • the object compound (50 mg) obtained in the step C of Example 44 was suspended in 98% of concentrated sulfuric acid (1.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was poured into ice water, and the pH of the system was adjusted to be weakly basic with a 4N sodium hydroxide solution.
  • Step B 2-Amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine -3-carboxamide
  • Step B tert-butyl (2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-(4-nitrobenzoyloxy)pyrrolidine-1-carboxylate Replaced with (2S,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-(4-nitrobenzoyloxy)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (steps through Example 44) A was isolated to give the target compound (yield: 100%).
  • Step B (3S,5S)-1-(2-Amino-3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)-5-(2,5-difluorophenyl)pyrrole Alkyl-3-yl-4-nitrobenzoate
  • Step C 2-Amino-5-((2S,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine -3-carbonitrile
  • Step A (3S,5S)-(2-Amino-3-carbamoyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)-5-(2,5-difluorophenyl) Pyrrolidin-3-yl-4-nitrobenzoate
  • Step B 2-Amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine -3-carboxamide
  • Step A 2-Amino-5-((4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-(4-nitrobenzoyloxy)pyrrolidin-1-yl)pyrazole [1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step B 2-Amino-5-((4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3 -carboxylic acid ethyl ester
  • Step A 2-Amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine 3-carboxylic acid
  • Step B 2-Amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)pyridinium Zoxa[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the kinase activity assay platform for TrkA, TrkB and TrkC was established by homogeneous phase-resolved fluorescence (HTRF) method for the determination of compound activity.
  • HTRF homogeneous phase-resolved fluorescence
  • Compounds were started at 1 mM and diluted 3-fold with 100% DMSO (11 concentrations in total), and 4 ⁇ L of each concentration was added to 96 ⁇ L of reaction buffer (50 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl 2 , 1 mM NaVO). 3 , 0.001% Tween-20, 0.01% BSA and 1 mM DTT), mixed, used as a 4* compound.
  • 2*TrkA, TrkB, TrkC kinase purchased from Carna Biosciences 08-186, 08-187, 08-197, final concentration 0.5 nM, 0.1 nM, 1 nM
  • 4* substrate mixture were prepared using reaction buffer ( ATP+TK peptide (wherein the final concentration of ATP is 40 ⁇ M, 50 ⁇ M, 20 ⁇ M, respectively; TK peptide, KinEASE TM -TK, purchased from Cisbio, final concentration 10OnM) stand.
  • HTRF phase-resolved fluorescence
  • the 384-well plate was incubated in an incubator at 23 ° C for 120 minutes, then 5 ⁇ L of Eu3+cryptate-labled anti-phosphotyrosine antibody (purchased from Cisbio), 5 ⁇ L of Streptavidin-XL-665 KinEASE TM -TK, purchased from Cisbio) to stop the reaction. After incubating for 1 hour in the incubator, fluorescence values (320 nm excitation, emission at 665 nm and 620 nm, the ratio of enzyme activity) were read on Envision (purchased on PerkinElmer). The activity of the enzyme was measured at 11 concentrations per compound, and the data was calculated using GraFit 6.0 software (Erithacus Software) to obtain the IC 50 value of the compound.
  • TrkA G667C KerkA domain kinase was expressed in Sf9 (purchased in Invitrogen) cells using pIEX-Bac-4 (purchased from Merck) and purified by Ni column affinity chromatography on AKTA Purifier (GE).
  • the kinase activity assay platform of TrkA G667C was established by homogeneous phase and time-resolved fluorescence (HTRF) method to determine the activity of the compound.
  • HTRF time-resolved fluorescence
  • the compound was started from 1 mM, and subjected to 5-fold gradient dilution (8 concentrations in total) with 100% DMSO, and 4 ⁇ L of each concentration was added to 96 ⁇ L of reaction buffer (50 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl 2 , 1 mM NaVO). 3 , 0.001% Tween-20, 0.01% BSA, 1 mM DTT) was mixed and used as a 4* compound.
  • reaction buffer 50 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl 2 , 1 mM NaVO.
  • 2*TrkA G667C kinase final concentration 0.5 nM
  • 4* substrate mixture ATP+TK peptide
  • reaction buffer where ATP final concentration was 15 ⁇ M, TK peptide, KinEASE TM -TK, purchased from Cisbio, final concentration 10OnM
  • 2.5 ⁇ L of 4* compound was added to a 384-well plate (OptiPlate-384, purchased from PerkinElmer), then 5 ⁇ L of 2*TrkA G667C kinase was added, mixed by centrifugation, and 2.5 ⁇ L of a 4* substrate mixture was added to initiate the reaction.
  • the total reaction volume was 10 ⁇ L).
  • “3 times gradient dilution” means adding 2 volumes of the diluted solution to 1 volume of the stock solution 1 to obtain the stock solution 2; taking 1 volume of the stock solution 2, adding 2 volumes of the diluted solution to obtain the stock solution 3; and so on. Different concentrations of solution were obtained.
  • “5 times gradient dilution” means adding 4 volumes of the diluted solution to 1 volume of the stock solution 1 to obtain the stock solution 2; taking 1 volume of the stock solution 2, adding 4 volumes of the diluted solution to obtain the stock solution 3; and so on. Different concentrations of solution were obtained.
  • the “final concentration” refers to the concentration in the entire reaction system at the time of starting the reaction, and is the concentration based on the total volume of the reaction.
  • Tween-20 means Tween 20.
  • BSA bovine serum albumin
  • DTT means dithiothreitol.
  • EDTA means ethylenediaminetetraacetic acid.
  • Example number TrkAIC 50 (nM) Example number TrkAIC 50 (nM) 1 ⁇ 1 27 ⁇ 25
  • the example compounds showed excellent activity against TrkA, TrkB, TrkC; moreover, the example compounds had a highly selective inhibition of Trk relative to JAK2.
  • the example compounds also showed excellent activity against the mutated TrkA.
  • mice Male Sprague-Dawley rats were obtained from Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd., and the rats were divided into groups of 3, and a suspension (5 mg/kg) of the test sample was administered by a single gavage. Animals were fasted overnight before the experiment, and the fasting time was from 10 hours before administration to 4 hours after administration. Blood was collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after administration. After anesthesia with a small animal anesthesia machine, 0.3 mL of whole blood was taken through the fundus venous plexus and placed in a heparin anticoagulation tube.
  • the samples were centrifuged at 4000 rpm for 5 min at 4 ° C, the plasma was transferred to a centrifuge tube and stored at -80 ° C until analysis. Samples in plasma were extracted using protein precipitation and the extracts were analyzed by LC/MS/MS.

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Abstract

本申请提供了用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的由如下结构式表示的氨基吡唑并嘧啶化合物，其能够抑制Trk激酶的活性，并可以治疗哺乳动物的由Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病。

Description

用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的氨基吡唑并嘧啶化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求向中华人民共和国国家知识产权局于2016年10月28日提交的第201610970314.3号和于2017年01月21日第201710044000.5号中国发明专利申请的权益，在此将它们的全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及医药化学领域，更具体地，涉及氨基吡唑并嘧啶化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗Trk激酶介导的疾病中的用途。
背景技术
NTRK/TRK(Tropomyosin receptor kinase)为神经营养因子酪氨酸激酶受体，隶属于受体酪氨酸激酶家族。Trk家族主要包括3个成员，NTRK1/TrkA，NTRK2/TrkB和NTRK3/TrkC。完整的Trk激酶包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分。Trk激酶的胞外区与相应的配体结合之后，能够引起激酶构型变化，形成二聚体。Trk激酶的胞内区发生自体磷酸化从而激活自身的激酶活性，进而进一步激活下游的信号转导通路(如MAPK，AKT，PKC等)，产生相应的生物学功能；其中NGF(神经生长因子)结合TrkA，BDNF(衍生的神经营养因子)结合TrkB，以及NT3(神经营养因子3)结合TrkC。
Trk激酶在神经的发育过程中发挥重要的生理功能，包括神经元轴突的生长与功能维持、记忆的发生发展以及保护神经元免受伤害等等。同时，大量的研究表明Trk信号转导通路的活化与肿瘤的发生发展也有很强的相关性，在神经细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等中都发现了活化的Trk信号蛋白。近几年来多种Trk融合蛋白的发现，更显示了其促进肿瘤发生的生物学功能。最早的TPM3-TrkA融合蛋白是在结肠癌细胞中发现的，在检测的临床病人中约有1.5％的发生率。后来在不同类型的临床肿瘤病人样本如肺癌，头颈癌、乳腺癌、甲状腺癌、神经胶质瘤等中发现了不同类型的Trk融合蛋白，如CD74-NTRK1，MPRIP-NTRK1，QKI-NTRK2，ETV6-NTRK3，BTB1-NTRK3等。这些不同的NTRK融合蛋白在不需要配体结合的情况下，自身处于高度活化的激酶活性状态，因而能够持续性的磷酸化下游的信号途径，诱导细胞增殖，促进肿瘤的发生、发展。因此，近几年来，Trk融合蛋白已经成为一个有效的抗癌靶点和研究热点，例如WO2010048314、WO2012116217、WO2010033941等均公开了具有不同母核的Trk激酶抑制剂。此外，持续给药后出现的靶标突变是肿瘤产生耐药性 的重要原因，近期临床上已经出现了NTRK突变的病例，如NTRK1 G595R和G667C的突变(Russo M等.Cancer Discovery,2016,6(1),36-44)、NTRK3 G623R的突变(Drilon A.等Annals of Oncology 2016,27(5),920-926)，而寻找新的Trk激酶抑制剂有望解决NTRK突变引起的肿瘤耐药性问题。
发明概述
一方面，本申请提供了通式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2017108100-appb-000001
其中，
R1和R2独立地选自氢、C1-10烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中C1-10烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的3-6元脂杂环基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元芳杂环基的基团取代；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NR10R11、6-10元芳基或5-10元芳杂环基，其中6-10元芳基和5-10元芳杂环基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基或任选取代的吡咯烷基羰基的基团任选地取代；
R4和R7独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基或氰基；
R5和R6独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基或氰基，或者R5和R6共同构成氧代；
R8选自5-10元芳杂环基或6-10元芳基，其中5-10元芳杂环基和6-10元芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、氧、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团任选地取代；
R9选自C1-10烷基或苯基，其中C1-10烷基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团任选地取代；
R10和R11独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基或6-10元芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基和6-10元芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤 素、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、羟基(C1-6烷基)、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基或N,N-二(C1-4烷基)氨基的基团任选地取代；
或者
R10和R11与和它们相连接的N共同构成5-10元脂杂环基，其中5-10元脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基或氰基的基团取代。
另一方面，本申请提供了包含所述通式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
再一方面，本申请提供了治疗哺乳动物的由Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的所述通式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
再一方面，本申请还提供了所述通式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于预防或者治疗Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病的药物中的用途。
再一方面，本申请还提供了所述通式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在预防或者治疗Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病中的用途。
再一方面，本申请还提供了用于预防或者治疗Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病的所述通式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
发明详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。
在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在一些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在一些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。
一方面，本申请涉及通式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2017108100-appb-000002
其中，
R1和R2独立地选自氢、C1-10烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中C1-10烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的3-6元脂杂环基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元芳杂环基的基团取代；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NR10R11、6-10元芳基或5-10元芳杂环基，其中6-10元芳基和5-10元芳杂环基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基或任选取代的吡咯烷基羰基的基团任选地取代；
R4和R7独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基或氰基；
R5和R6独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基或氰基，或者R5和R6共同构成氧代；
R8选自5-10元芳杂环基或6-10元芳基，其中5-10元芳杂环基和6-10元芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、氧、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团任选地取代；
R9选自C1-10烷基或苯基，其中C1-10烷基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团任选地取代；
R10和R11独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基或6-10元芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基和6-10元芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、被羟基取代的C1-6烷基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基或-N(C1-4烷基)2的基团任选地取代；
或者
R10和R11与和它们相连接的N共同构成5-10元脂杂环基，其中5-10元脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基或氰基的基团取代。
在本申请的一些实施方案中，R8选自5-10元芳杂环基或6-10元芳基，其中5-10元芳杂环基和6-10元芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团任选地取代。
在本申请的一些实施方案中，R1和R2独立地选自氢、C1-6烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、呋喃基、吡咯基或吡嗪基的基团取代；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NR10R11、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代；
R4和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、氨基或氰基；
R5和R6独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、氨基或氰基，或者R5和R6共同构成氧代；
R8选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶酮基或吡嗪基，其中苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶酮基和吡嗪基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的基团任选地取代；
R9选自C1-6烷基或苯基，其中C1-6烷基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的基团任选地取代；
R10和R11独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基或苯基，其中甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基正丙基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
或者
R10和R11与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自卤素或羟基的基团取代。
在本申请的一些实施方案中，R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中甲基、乙基、正丙基和异丙基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、 吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、四氢噻吩基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、呋喃基、吡咯基或吡嗪基的基团任选地取代；
R3选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NH2、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地被一个或多个独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧羰基、乙氧羰基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代；
R4和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、碘或羟基；
R5和R6独立地选自氢、氟、氯、溴、碘或羟基，或者R5和R6共同构成氧代；
R8选自苯基、吡啶基、吡啶酮基或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、吡啶酮基和吡嗪基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基或乙氧基的基团任选地取代；
R9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基，其中甲基、乙基、正丙基、异丙基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的基团任选地取代；
R10和R11独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环已基或苯基，其中甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环已基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、羟甲基、2-羟基乙基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
或者
R10和R11与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘或羟基的基团取代。
在本申请的一些实施方案中，R8选自苯基，其中苯基任选地被一个或多个氟取代；优选地，R8为2,5-二氟苯基。
在本申请的一些实施方案中，R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中甲基和乙基各自独立地被一个或多个独立地选自吗啉-4-基或4-甲氧基苯基的基团任选地取代；
R3选自氢、溴、氰基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NH2、苯基、噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地被一个或多个独立地选自甲基、乙氧羰基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代；
R5和R6独立地选自氢、氟或羟基，或者R5和R6共同构成氧代；
R9选自甲基、乙基或苯基，其中苯基被一个或多个甲基任选地取代；
R10和R11独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环已基或苯基， 其中乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环已基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、羟基、甲基、羟甲基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基或N,N-二甲基氨基的基团任选地取代；
或者
R10和R11与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个羟基取代。
在本申请的一些实施方案中，通式I化合物具有通式II所示的结构，
Figure PCTCN2017108100-appb-000003
其中，R1、R2、R3、R5和R6如通式I化合物中所定义。
在本申请的一些实施方案中，通式II化合物具有通式Ⅲ所示的结构，
Figure PCTCN2017108100-appb-000004
其中，
R1、R2、R5和R6如通式II化合物中所定义；
R3a选自R7a或NR7aR8a；
R7a和R8a独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基或6-10元芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基和6-10元芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、被羟基取代的C1-6烷基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基或-N(C1-4烷基)2的基团任选地取代；
或者
R7a和R8a与和它们相连接的N共同构成5-10元脂杂环基，其中5-10元脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基或氰基的基团取代。
在一些实施方案中，R7a和R8a独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基或苯基，其中甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基正丙基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
或者
R7a和R8a与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自卤素或羟基的基团取代。
在一些实施方案中，R7a和R8a独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环已基或苯基，其中甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环已基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、羟甲基、2-羟基乙基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
或者
R7a和R8a与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘或羟基的基团取代。
在一些实施方案中，R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基、-C(＝O)R6a、-C(＝O)NHR6a或-S(＝O)2R6a，其中甲基和乙基各自独立地被一个或多个独立地选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基的基团任选地取代；
R3a选自R7a或NR7aR8a；
R5和R6独立地选自氢、氟或羟基，或者R5和R6共同构成氧代；
R6a选自甲基、乙基或4-甲基苯基；
R7a和R8a独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环已基或苯基，其中甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环已基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、羟基、甲基、羟甲基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
或者
R7a和R8a与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个羟基取代。
在本申请的一些实施方案中，
R7a和R8a独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环已基或苯基， 其中甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环已基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、羟基、甲基、羟甲基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代。
在本申请的一些实施方案中，通式Ⅲ化合物具有通式Ⅲa所示的结构，
Figure PCTCN2017108100-appb-000005
其中，R3a、R5和R6如通式Ⅲ化合物中所定义。
在本申请的一些实施方案中，通式Ⅱ化合物具有通式Ⅳ所示的结构，
Figure PCTCN2017108100-appb-000006
其中，R5和R6如前述通式Ⅱ化合物中所定义；
R1b和R2b独立地选自氢或C1-10烷基，其中C1-10烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的3-6元脂杂环基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元芳杂环基的基团取代；
R3b选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-C(＝S)NH2、6-10元芳基或5-10元芳杂环基，其中6-10元芳基和5-10元芳杂环基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基或任选取代的吡咯烷基羰基的基团任选地取代。
在本申请的一些实施方案中，R1b和R2b独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、呋喃 基、吡咯基或吡嗪基的基团取代；
R3b选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-C(＝S)NH2、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代。
在本申请的一些实施方案中，R1b和R2b独立地选自氢、甲基或乙基，其中甲基和乙基各自独立地被苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基任选地取代；
R3b选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、-C(＝S)NH2、苯基、
Figure PCTCN2017108100-appb-000007
其中苯基、
Figure PCTCN2017108100-appb-000008
各自独立地被一个或多个独立地选自甲基、乙基、甲氧羰基、乙氧羰基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代。
在本申请的一些实施方案中，本申请的通式I化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物：
Figure PCTCN2017108100-appb-000009
Figure PCTCN2017108100-appb-000010
Figure PCTCN2017108100-appb-000011
Figure PCTCN2017108100-appb-000012
或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的通式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆、糊剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
施用本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、透皮、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、乳剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
本申请的药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物的由Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，施用治疗有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，本申请所述的通式I化合物的所有施用方法中，每天的给药剂量为0.01mg/kg体重到300mg/kg体重，优选为10mg/kg体重到300mg/kg体重，更优选25mg/kg体重到200mg/kg体重，以单独剂量或分开剂量的形式施用。
另一方面，本申请涉及通式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备用于预防或治疗Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请还涉及用于预防或治疗Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病的通式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原 子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被一个或多个氟或氯取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F、CHClCH3)、多取代的(如CHFCH2F、CHClCHF2、CH2CHF2等)或完全被取代的(CCl2CF3、CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文所用的术语“任选取代的”表示基团可以被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基独立地选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、羟基、巯基、-C(＝S)OH、-C(＝S)O-烷基、-C(＝S)-H、-C(＝S)-烷基、芳基、芳基氧基、芳烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、环烯基、环烯基氧基、环烯基烷基、脂杂环基、脂杂环基氧基、脂杂环基烷基、芳杂环基、芳杂环基氧基、芳杂环基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1或2)、-S(O)tOR16(其中t是1或2)、-S(O)tR16(其中t是0、1或2)以及-S(O)tN(R14)2(其中t是1或2)，其中每一R14和每一R16独立地是氢、烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、脂杂环基、脂杂环基烷基、芳杂环基或芳杂环基烷基。优选地，所述的取代基独立地选自烷基、卤素以及羟基。
本文中的Cm-n是指该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“硝基”指-NO2基团。
术语“羟基烷基”是指-CnH2nOH。例如羟甲基是指-CH2OH，2-羟基乙基是指-CH2CH2OH。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊 基等)。类似地，烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烷氧基羰基和烷硫基中的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环形式存在的全碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基和金刚烷基等。
术语“脂杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、双环或螺环形式存在的非芳香族环。除非另有指示，该脂杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至6元环。脂杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基可以具有至少一个芳香环，以及其非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“芳杂环基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的芳杂环基具有单个4至8元环，尤其是单个5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。芳杂环基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“治疗”意为将本申请所述的化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即，遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即，使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改 变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”包括但不限于通式Ⅰ化合物与无机酸形成的酸加成盐、通式Ⅰ化合物与有机酸形成的酸加成盐，或者通式Ⅰ化合物与酸性氨基酸形成的加成盐等。术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显的刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。除非另有说明，本申请中所用的缩略词具有如下含义。
min是指分钟；
h是指小时；
DCM是指二氯甲烷；
THF是指四氢呋喃；
DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO是指二甲基亚砜；
MeOH是指甲醇；
H2O是指水；
PE是指石油醚；
EA是指乙酸乙酯；
Ti(OEt)4是指钛酸四乙酯；
DMAP是指4-二甲氨基吡啶；
TFA是指三氟乙酸；
TBDMSCl是指叔丁基二甲基氯硅烷；
NaBH4是指硼氢化钠；
NaHMDS是指六甲基二硅基氨基钠；
(BOC)2O是指二碳酸二叔丁酯；
NBS是指N-溴代琥珀酰亚胺；
劳森试剂是指2,4-双(4-甲氧苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物；
DBU是指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DAST是指二乙胺基三氟化硫；
HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
DIEA是指N,N-二异丙基乙胺；
DME是指二甲醚；
TLC是指薄层色谱；
M是指摩尔浓度单位mol/L，例如2M是指2mol/L；
N是指当量浓度，例如1N HCl是指浓度为1mol/L的盐酸；2N NaOH是指浓度为2mol/L的氢氧化钠；
Ts是指对甲基苯磺酰基；
TsCl是指对甲苯磺酰氯；
Et是指乙基；
Me是指甲基；
Ac是指乙酰基；
PMB是指对甲氧基苄基；
TBS是指叔丁基二甲基硅基。
本申请的中间体和化合物还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式均包括在本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。示例性的烯醇互变异构体如下所示，但不限于此。
Figure PCTCN2017108100-appb-000013
本申还包括与本文中记载的那些化学结构相同但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到 本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过那些与公开于下文的方案和/或实施例中的程序类似的程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘代可以是部分或完全的，部分氘代是指至少一个氢被至少一个氘取代。示例性的氘代化合物如下所示，但不限于此。
Figure PCTCN2017108100-appb-000014
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物中拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。立体异构体的非限制性实例包括但不限于：
Figure PCTCN2017108100-appb-000015
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举 的具体实施方式、其与其他化学合成方法相结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请的通式Ⅲ化合物可以由有机合成领域的技术人员通过通用路线1用本领域的标准方法来制备：
<通用路线1>
Figure PCTCN2017108100-appb-000016
其中，R1为氢或乙酰基；R5、R6、R7a和R8a如通式Ⅲ化合物中所定义的。
在一些实施方案中，本申请的通式Ⅲ化合物可以由有机合成领域的技术人员通过通用路线2用本领域的标准方法来制备：
<通用路线2>
Figure PCTCN2017108100-appb-000017
其中，R1为氢或乙酰基；R5、R6、R7a和R8a如通式Ⅲ化合物中所定义的。
在一些实施方案中，本申请的通式Ⅲ化合物可以由有机合成领域技术人员通过通用路线3用本领域的标准方法来制备：
<通用路线3>
Figure PCTCN2017108100-appb-000018
其中，X为卤素，例如包括氟、氯、溴、碘；R1为氢或乙酰基；R2、R5、R6、R7a和R8a如通式Ⅲ化合物中所定义的。
在一些实施方案中，本申请的通式Ⅳ化合物可以由有机合成领域的技术人员通过通用路线4用本领域的标准方法来制备：
<通用路线4>
Figure PCTCN2017108100-appb-000019
其中，X为卤素，例如包括氟、氯、溴、碘；R1b为氢或乙酰基；R5和R6如通式Ⅳ化合物中所定义的。
在一些实施方案中，本申请的通式Ⅳ化合物可以由有机合成领域的技术人员通过通用路线5用本领域的标准方法来制备：
<通用路线5>
Figure PCTCN2017108100-appb-000020
其中，X为卤素，例如包括氟、氯、溴、碘；R2b、R5和R6如通式Ⅳ化合物中所定义的；通式K-1化合物可以参照通式K化合物的制备方法制得。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例
中间体的制备
制备例1 (R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(化合物I1)
Figure PCTCN2017108100-appb-000021
步骤A:4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000022
在0℃下，向N,O-二甲基羟胺盐酸盐(69.1g)的DCM(200mL)溶液中加入吡啶(150mL)，搅拌15min；然后向该混合物中加入4-氯丁酰氯(100g)，并在0℃下继续搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释，将有机相用水洗涤，然后用饱和食盐水洗涤。分离有机相；无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到目标化合物粗产品(125.1g)，无需纯化，直接用于下一步。
步骤B:4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮
Figure PCTCN2017108100-appb-000023
将异丙基氯化镁的THF溶液(2M，604mL)滴加到冷却至-50℃的2-溴-1,4-二氟苯(244.7g)的THF(1L)溶液中。滴加完毕，升温至0℃并搅拌1h。将反应混合物再次冷却至-50℃。搅拌下，向该反应混合物中滴加4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(100g)的THF(200mL)溶液，逐渐升温至30℃并在30℃下继续搅拌3h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。将收集的有机相用水洗涤，然后用饱和食盐水洗涤。分离有机相；无水硫酸钠干燥，过滤，并减压下浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(101g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.59-7.55(m,1H),7.26-7.20(m,1H),7.17-7.11(m,1H),3.68-3.65(m,2H),3.20-3.16(m,2H),2.25-2.19(m,2H)。m/z＝219[M+1]+。
步骤C:(S,E)-N-(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000024
搅拌下，向4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(155.4g)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(129.2g)的THF(1.0L)溶液中加入钛酸四乙酯(243.2g)。将混合物在70℃下继续搅拌16h。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释并过滤。将滤液用水洗涤，然后用饱和食盐水洗涤。分离有机相；无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(207g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.38-6.90(m,3H),3.66-3.58(m,2H),3.44-3.22(m,1H), 3.0-2.80(m,1H),2.25-2.01(m,2H),1.30(s,9H)。m/z＝322[M+1]+。
步骤D:(S)-N-(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000025
在-65℃下，向(S,E)-N-(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(177.5g)的THF(1.5L)溶液中缓慢分批加入NaBH4(18.78g)，加料过程中维持反应体系温度不超过-60℃，加料完毕后在-60℃下搅拌30min，缓慢升温至-40℃，TLC检测原料消失；反应液缓慢倒入冰水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，得到目标化合物粗产品(173.2g)，无需纯化，直接用于下一步。
步骤E:(R)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷和(S)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷
Figure PCTCN2017108100-appb-000026
在-78℃下，向(S)-N-(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(193.2g)的THF(1.8L)溶液中缓慢滴加入NaHMDS(2M)的THF溶液(343mL)，加料过程中维持反应体系温度不超过-75℃，加料完毕后在-60℃下搅拌30min，缓慢升温至室温，在室温下搅拌1h，TLC检测原料消失；用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化，得到(R)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(100g)和(S)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(59g)。
E1:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.06-6.88(m,3H),4.96(d,J＝7.2Hz,1H),3.93-3.87(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.30-2.24(m,1H),1.97-1.71(m,3H),1.16(s,9H)。m/z＝288[M+1]+。
E2:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.04-6.87(m,3H),5.32(d,J＝7.2Hz,1H),3.67-3.55(m,2H),2.20-2.16(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.10(s,9H)。m/z＝288[M+1]+。
步骤F:(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷
Figure PCTCN2017108100-appb-000027
在-10℃下，向(R)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(5.2g)固体缓慢滴加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(27mL)，升至室温搅拌1h，将反应混合物减压下浓缩，用NaOH溶液调制碱性，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩滤液，得到目标化合物(3.3g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.31-7.26(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.91-6.85(m,1H),4.46(t,J＝7.6Hz,1H),4.20-3.60(m,1H),3.27-3.21(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.31-2.25(m,1H),2.05-1.85(m,2H),1.75-1.67(m,1H)。m/z＝184[M+1]+。
制备例2 2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(化合物I2)
Figure PCTCN2017108100-appb-000028
步骤A:2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000029
在0～5℃下，向2-吡咯烷酮(100g)和DMAP(72g)的乙腈(1.0L)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(308g)，并在20～35℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，得到残渣，将其用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，经硅胶柱层析纯化，分离得到2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(215.5g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ3.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.52(t,J＝8.0Hz,2H),2.00(dd,J＝15.2Hz,J＝7.2Hz,2H),1.53(s,9H)。
步骤B:5-(2,5-二氟苯基)-2,3-二氢-1H吡咯-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000030
在-40℃下，向2-溴-1,4-二氟苯(186g)的THF(1.0L)溶液中加入2.0M异丙基氯化镁的THF溶液(482mL)，并在5℃下继续搅拌1h。在-40℃下，向上述反应混合物中滴加2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(215.5g)的THF溶液(250mL)，并在10℃下继续搅拌2h。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到目标化合物粗产品(323.4g)，无需纯化，直接用于下一步。
步骤C:5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯
Figure PCTCN2017108100-appb-000031
在-40℃下，向5-(2,5-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(318.4g)的DCM(1.0L)溶液加入TFA(421mL)，并在20～35℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，得到残渣，将其用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩滤液，得到目标化合物粗产品(224.4g)，无需纯化，直接用于下一步。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.68-7.64(m,1H),7.08-7.04(m,2H),4.04-3.99(m,2H),3.02-2.97(m,2H),2.08-2.00(m,2H)。m/z＝182[M+1]+。
步骤D:2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷
Figure PCTCN2017108100-appb-000032
向5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(224.4g)的MeOH/H2O(V/V＝4/1,2.0L)混合溶液加入NaBH4(93.82g)，并在20～35℃下搅拌2h。将反应混合物用1N HCl水溶液淬灭，并用2N NaOH水溶液碱化，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥，减压下浓缩滤液，得到目标化合物(171.3g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.28-7.19(m,1H),6.97-6.91(m,1H),6.87-6.82(m,1H),4.39(t,J＝7.5Hz,1H),3.18-3.12(m,1H),3.04(dd,J＝14.8Hz,J＝8.0Hz,1H),2.31-2.19(m,1H),2.01-1.75(m,3H),1.65-1.58(m,1H)。m/z＝184[M+1]+。
制备例3 (2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(化合物I3)和(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡 咯烷(化合物I4)
Figure PCTCN2017108100-appb-000033
步骤A：(R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2017108100-appb-000034
将(R)-4-羟基-2-吡咯烷酮(6.0g)溶于DMF(60mL)中，0℃下，加入TBDMSCl(9.8g)和咪唑(6.05g)，升至室温，搅拌3h。监测反应完毕，向反应体系中加入水，有固体析出，过滤，红外灯下干燥过夜，得(R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-2-酮(10.7g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),4.44(m,1H),3.42(m,1H),2.93(m,1H),2.40(m,1H),1.85(m,1H),0.79(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤B：(R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000035
0℃下,向(R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-2-酮(10.67g)的乙腈(150mL)溶液中，加入三乙胺(8.26mL)和DMAP(3.0g)，氮气保护下滴加(Boc)2O(15mL),加完，搅拌5min，升至室温搅拌过夜。反应体系倒入水中，乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝10/1)，得(R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(14.5g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ4.38-4.40(m,1H),3.86(dd,J＝11.4,5.6Hz,1H),3.62(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),2.71(dd,J＝15.6,5.6Hz,1H),2.48(dd,J＝3.4,5.6Hz,1H),1.56(s,9H),0.89 (m,9H),0.08(m,6H)。
步骤C：((2R)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-4-(2,5-二氟苯基)-4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000036
将2,5-二氟溴苯(14.8g)溶于干燥后的四氢呋喃(100mL)，冷却至-78℃，加入异丙基氯化镁(2M)的THF溶液(35mL)，反应体系逐渐升至0℃，搅拌2h；然后再冷却至-78℃，向体系中加入(R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(15.6g)的四氢呋喃(50mL)溶液，再次升温至0℃，搅拌3.5h。0℃，加入甲醇，随后加入硼氢化钠(4.46g)，搅拌1h，反应完毕，加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝5/1)，得((2R)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-4-(2,5-二氟苯基)-4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(15.4g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.22-7.30(m,1H),6.87-6.97(m,2H),5.16-5.30(m,1H),4.79(s,1H),4.08-4.13(m,1H),3.21-3.37(m,2H),1.92-1.78(m,2H),1.45(s,9H),1.30-1.21(m,1H),0.92(s,9H),0.13(s,6H)。
步骤D：(4R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000037
将((2R)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-4-(2,5-二氟苯基)-4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(15.4g)溶于二氯甲烷中，冷却至-60℃，滴加三乙胺(14.8mL)和甲磺酰氯(3mL)，保持该温度搅拌2h，加入DBU(8mL)，升至室温搅拌过夜，监测反应完毕，将反应体系倒入水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝25/1)，得(4R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11.28g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ6.98-7.33(m,3H),5.17-5.49(m,1H),4.50-4.55(m,1H),3.60-3.93(m,2H),2.40-2.60(m,1H),1.92-2.01(m,1H),1.30-1.21(m,9H),0.86-1.08(m,9H),0.08-0.21(m,6H)。
步骤E：(4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000038
将(4R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11.3g)溶于适量四氢呋喃(150mL)中，室温下加入四丁基氟化铵(13.0g)，搅拌1h，监测反应完毕，将反应体系倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(×2)，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝3/1)，得目标化合物(6.5g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ6.80-7.16(m,3H),5.02-5.20(m,1H),4.43-4.51(m,1H),3.57-3.85(m,2H),2.04-2.60(m,1H),1.95-2.02(m,1H),1.58-1.72(m,1H),1.20-1.42(m,9H)。
步骤F:(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a)和(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(b)
Figure PCTCN2017108100-appb-000039
-78℃下，向(4R)-叔丁基-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g)的二氯甲烷溶液(50mL)中，滴加DAST(0.883mL)试剂，保持该温度搅拌2h，逐渐升至室温并搅拌过夜。0℃下，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(×2)，有机相以饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝25/1)，得到(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯a(478mg)和(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯b(311mg)。
(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a)：
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ6.91-7.00(m,3H),5.12-5.30(m,2H),4.05-4.10(m,1H),3.61-3.71(m,1H),2.71-2.75(m,1H),1.97-2.07(m,1H),1.21-1.62(m,9H)。
(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(b)：
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ6.87-7.00(m,3H),5.19-5.32(m,2H),3.70-3.96(m,2H),2.40-2.26(m,2H),1.20-1.65(m,9H)。
步骤G1:(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(化合物I3)
Figure PCTCN2017108100-appb-000040
室温下，向(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(478mg)的二氯甲烷溶液(20mL)中加入三氟乙酸(3mL)，搅拌1h，监测反应完毕，除去溶剂，向浓缩的混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，除去溶剂无需进一步纯化，即得(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(299mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ6.85-7.26(m,3H),5.20-5.35(m,1H),4.71-4.75(m,1H),3.16-3.40(m,2H),2.58-2.69(m,1H),1.66-1.83(m,2H)。
步骤G2:(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(化合物I4)
Figure PCTCN2017108100-appb-000041
由步骤F分离出的b，经与步骤G1相同的操作得到(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(167mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ6.89-7.26(m,3H),5.20-5.35(m,1H),4.41-4.45(m,1H),3.44-3.53(m,1H),3.00-3.12(m,1H),2.57-2.65(m,1H),1.70-2.04(m,2H)。
制备例4 2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷(化合物I5)
Figure PCTCN2017108100-appb-000042
步骤A：2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000043
-78℃下，向草酰氯(195mg)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加DMSO(225mg)的二氯甲烷 溶液(1mL)，保持该温度，反应30min，然后向反应体系中逐滴加入(4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(制备例3步骤E，115mg)的二氯甲烷溶液(3mL)，保持该温度反应1.5h，再向反应体系中滴加三乙胺(0.9mL),搅拌5min后升至室温搅拌2h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝5/1)，得2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(31mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.05-6.88(m,3H),5.4(s,1H),4.06 and 3.92(d,J＝19.1,2H),3.20(dd,J＝19.1,10.6Hz,1H),2.61(d,J＝19.1Hz,1H),1.42(s,9H)。
步骤B:2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000044
将2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却至-78℃，向其滴加DAST(0.1mL)试剂，保持该温度反应2h，然后升至室温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥有机相，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝15/1),得2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24mg,)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.08-6.84(m,3H),5.30-5.20(m,1H),4.14-3.79(m,2H),2.98-2.76(m,1H),2.44-2.21(m,1H),1.46-1.25(m,9H)。
步骤C:2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷
Figure PCTCN2017108100-appb-000045
2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(460mg)，经与制备例3步骤G1相同操作(三氟乙酸1mL,二氯甲烷15mL)，得到化合物I5(288mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.40-7.27(m,1H),7.11-6.89(m,2H),4.77-4.60(m,1H),3.49-3.29(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.19-2.05(m,1H),1.79-1.98(s,1H)。
制备例5 (3R)-5-(2,5-二氟苯基)-3-羟基吡咯烷(化合物I6)
Figure PCTCN2017108100-appb-000046
(4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.15g)，经与制备例3步骤G1相同操作(三氟乙酸12mL,二氯甲烷80mL)，得到化合物I6(1.21g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.37-7.23(m,1H),7.01-6.83(m,2H),4.77-4.66(t,J＝8.0Hz,0.5H),4.56-4.42(m,1H),4.37(t,J＝8.0Hz,0.5H),3.27-3.12(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.67-2.57(m,0.5H),2.34-2.29(0.5H),1.92-1.59(m,3H)。
制备例6 5-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷-3-酮(化合物I7)
Figure PCTCN2017108100-appb-000047
室温下，向2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(制备例4步骤A，100mg)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入三氟乙酸(1mL)，搅拌1h，减压蒸除溶剂，得到化合物I7，直接进行下一步反应。
实施例1 (R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000048
步骤A：(Z)-3-氨基-4,4,4-三氯-2-氰基-丁烯酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000049
0℃下向氰基乙酸乙酯(41.22g)、三氯乙腈(100g)的乙醇溶液(120mL)中滴加三乙胺(2.0g)。加完在0℃下反应2小时，逐渐升至室温反应30分钟。反应完毕浓缩除去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷洗脱)，得到目标化合物(93.0g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ10.20(brs,1H),6.93(brs,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤B：3,5-二氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000050
向(Z)-3-氨基-4,4,4-三氯-2-氰基-丁烯酸乙酯(92.1g)的DMF溶液(250mL)中缓慢滴加水合联氨(50g)，反应混合物加热至100℃，搅拌反应1.5小时。浓缩除去溶剂，残余物用二氯甲烷打浆，然后静置过夜。抽滤，收集固体，二氯甲烷淋洗、干燥，得到目标化合物(41.0g)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.4(brs,1H),5.35(brs,4H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。m/z＝171[M+1]+。
步骤C：2-氨基-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000051
室温下，向乙醇钠(33.2g)的乙醇溶液(500mL)中依次加入3,5-二氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(20.8g)和1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(17.0g)。然后升温至90℃反应12小时。反应完毕，降至室温，用1N的盐酸调节至pH＝7，收集固体，乙醇淋洗，得到目标化合物(18.4g)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.17(brs,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),5.93(s,2H),5.90(d,J＝8.0Hz,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。m/z＝223[M+1]+。
步骤D：2-氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯和2-乙酰氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000052
室温下，向2-氨基-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(33.6g)的乙腈(500mL)溶液中加入三氯氧磷(110mL)，加热至40℃反应5小时。冷却，减压浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，混合溶液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得到棕色油状物。棕色油状物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V＝2/1)洗脱)，得到2-氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(4.5g)和2-乙酰氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3.0g)。
2-氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝7.2Hz,1H),6.80(d,J＝7.2Hz,1H),5.51(brs,2H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。m/z＝241[M+1]+。
2-乙酰氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯:1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.65(d,J＝7.2Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)。m/z＝283[M+1]+。
步骤E：(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000053
向2-氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(300mg)、(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(275mg)的正丁醇溶液(2.5mL)中加入N,N-二甲基异丙胺(324.0mg)，160℃封管反应5小时。反应冷却至室温，减压抽滤，乙醇淋洗滤饼，干燥，得到目标化合物(365mg)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.52-8.16(m,1H),7.41-6.82(m,3H),6.44-6.28(m,1H),5.96(s,2H),5.63-5.20(m,1H),4.24-3.86(m,3H),3.62-3.40(m,1H),2.48-2.28(m,1H),2.08-1.78(m,3H),1.38-1.01(m,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.20-7.81(m,1H),7.12-6.65(m,3H),6.24-5.50(m,1H),5.45-4.98(m,3H),4.48-3.46(m,4H),2.63-2.26(m,1H),2.19-1.92(m,3H),1.53-1.05(m,3H)。m/z＝388[M+1]+。
实施例2 (R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
Figure PCTCN2017108100-appb-000054
室温下，向含有(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(144mg)的甲醇/水溶液(V/V＝1/10，3.0mL)滴加4N的氢氧化钠溶液(0.95mL)。滴加完毕，升温至90℃反应12小时。反应完毕，用1N的盐酸溶液调节至pH＝7左右，收集沉淀物，水洗、干燥，得到目标化合物(80.0mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ10.50(brs,1H),8.55-8.15(m,1H),7.40-6.88(m,3H), 6.51-6.20(m,1H),5.95(s,2H),5.54-5.15(m,1H),4.05-3.88(m,1H),3.80-3.51(m,1H),2.55-2.35(m,1H),2.11-1.80(m,3H)。m/z＝360[M+1]+。
实施例3 (R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000055
N2保护下向含有(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(20.0mg)、甲胺盐酸盐(5.0mg)、HATU(25mg)的干燥DMF溶液(1.0mL)中滴加N,N-二甲基异丙胺(16.9mg)。滴加完毕，室温反应5小时。反应完毕，加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，混合溶液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得淡黄色残余物，经硅胶柱层析纯化(V/V：二氯甲烷/甲醇＝25/1洗脱)得到目标化合物(8.0mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.13-7.88(m,1H),7.13-6.86(m,3H),6.75-6.64(m,1H),6.14-5.95(m,1H),5.60-5.20(m,3H),3.95-3.74(m,2H),3.10-2.70(m,3H),2.60-2.43(m,1H),2.23-1.95(m,3H)。m/z＝373[M+1]+。
实施例4 (R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000056
向(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(310mg)的甲醇溶液(5.0mL)中加入氨水(5.0mL)，150℃封管反应48小时。加入水和乙酸乙酯，搅拌5分钟，混合溶液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得淡黄色残余物，经硅胶柱层析纯化(V/V：石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱)得到目标化合物(45.0mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.18-7.88(m,1H),7.10-6.67(m,3H),6.21-5.98(m,1H),5.65-4.98(m,5H),4.05-3.58(m,2H),2.60-2.40(m,1H),2.24-1.95(m,3H)。m/z＝359[M+1]+。
实施例5 2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000057
将2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(365mg)和2-氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(400mg)加入正丁醇中，160℃封管过夜，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝1/3)，得到目标化合物(607mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.10-6.70(m,3H),6.20-5.00(m,4H),4.23-3.40(m,4H),2.60-2.30(m,1H),2.18-1.90(m,3H),1.50-1.33(m,3H)。m/z＝388[M+1]+。
实施例6 2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000058
室温下，向装有2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(200mg)的正丁醇(6mL)溶液的铁封管中加入氨水(10mL)，在160℃回流并搅拌36h，减压浓缩，直接加入硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(25mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.18-7.83(m,1H),7.15-6.66(m,3H),6.24-5.56(m,2H),5.52-4.70(m,4H),4.06-3.53(m,2H),2.59-2.42(m,1H),2.27-1.92(m,3H)。m/z＝359[M+1]+。
实施例7 5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000059
步骤A:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000060
0℃下，向装有2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(337mg)的THF(15mL)溶液中缓慢分批次加入57％含量的氢化钠(74mg)，升温至室温并搅拌1h；反应体系再次降温到0℃，向反应混合物中加入对硝基苯基氯甲酸酯(264mg)，温度升至室温并搅拌2h，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，分离有机相；用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩滤液，得到目标化合物粗产品，无需纯化，直接用于下一步。
步骤B:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000061
室温下，将上述步骤A所得到的5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯粗产品溶于THF(10mL)中，向反应液中加入甲基胺(4mL)，搅拌10min，反应完毕，加入硅胶拌样，减压浓缩，干法硅胶柱层析得到目标化合物(281mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.91-8.63(m,1H),8.20-8.71(m,2H),7.19-6.80(m,3H),6.26(s,0.5H),5.95-5.62(m,1H),5.15(s,0.5H),4.52-3.44(m,4H),2.94(d,J＝7.2Hz,3H),2.62-2.28(m,1H),2.19-1.95(m,3H),1.57-1.42(m,2H),1.37-1.05(m,1H)。m/z＝445[M+1]+。
实施例8 5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000062
向2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(389mg)的吡啶溶液(1.5mL)中加入TsCl(475mg)，90℃反应8小时。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液 和乙酸乙酯，搅拌15分钟，混合溶液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得淡黄色残余物，经硅胶柱层析纯化((V/V：二氯甲烷/甲醇＝30/1洗脱)得到目标化合物(350mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ9.52-9.31(m,1H),8.28-8.01(m,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.13-6.60(m,3H),5.81-5.60(m,1H),5.20-5.13(m,1H),4.41-4.10(m,2H),4.05-3.48(m,2H),2.60-2.40(m,1H),2.20-1.92(m,3H),1.45-1.12(m,6H)。m/z＝542[M+1]+。
实施例9 (R)-2-乙酰氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000063
向2-乙酰氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(50.0mg)和(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(40.0mg)的正丁醇溶液(1.5mL)中加入N,N-二甲基异丙胺(45.0mg)，160℃封管反应5小时。反应冷却至室温，减压抽滤，乙醇淋洗滤饼，干燥，得到目标化合物(25.0mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ10.13-9.88(m,1H),8.40-8.12(m,1H),7.15-6.65(m,3H),5.89-5.78(m,1H),5.21-5.11(m,1H),4.48-4.16(m,2H),4.14-3.51(m,2H),2.60-2.20(m,4H),2.18-1.97(m,3H),1.45-1.17(m,3H)。m/z＝430[M+1]+。
实施例10 (2-氨基-5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
Figure PCTCN2017108100-appb-000064
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(20.0mg)和3-羟基吡咯烷(8.0mg)得到目标化合物(9.0mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.13-7.91(m,1H),7.10-6.60(m,3H),6.20-5.00(m,4H),4.56-4.35(m,1H),4.08-3.30(m,6H),2.51-2.31(m,1H),2.15-1.71(m,6H)。m/z＝429[M+1]+。
实施例11 (R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-羟基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000065
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(13.0mg)和4-氨基环己醇(6.21mg)得到目标化合物(3.0mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.40-8.01(m,1H),7.78-7.58(m,1H),7.13-6.58(m,3H),6.22-6.08(m,1H),5.53-5.50(m,2H),5.25-5.05(m,1H),4.02-3.51(m,4H),2.60-2.38(m,1H),2.20-1.15(m,12H)。m/z＝457[M+1]+。
实施例12 2-氨基-5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((反式)-4-羟基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000066
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30.0mg)和(反式)-4-氨基环己醇(6.21mg)得到目标化合物(12.0mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.21-7.85(m,1H),7.80-7.58(m,1H),7.15-6.58(m,3H),6.22-6.00(m,1H),5.82-5.05(m,3H),4.02-3.48(m,4H),2.60-2.38(m,1H),2.20-1.10(m,12H)。m/z＝457[M+1]+。
实施例13 (R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000067
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30.0mg)和2-氨基乙醇(7.56mg)得到目标化合物(5.0mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.20-7.80(m,1H),7.55-7.35(m,1H),7.10-6.65(m,3H), 6.20-6.00(m,1H),5.65-5.30(m,3H),4.00-3.20(m,6H),2.60-2.40(m,1H),2.23-1.92(m,4H)。m/z＝403[M+1]+。
实施例14 (R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000068
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30.0mg)和对氟苯胺(13.98mg)得到目标化合物(11.0mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ9.88-9.60(m,1H),9.05-8.80(m,1H),8.21-7.80(m,1H),7.71-7.48(m,1H),7.36-6.53(m,5H),6.28-6.03(m,1H),5.80-5.55(m,1H),4.18-3.20(m,4H),2.68-2.38(m,1H),2.03-1.91(m,3H)。m/z＝453[M+1]+。
实施例15 (R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000069
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30.0mg)和N,N-二甲基胺(5.67mg)得到目标化合物(8.0mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.21-7.93(m,1H),7.11-6.60(m,3H),6.20-5.01(m,4H),3.98-3.53(m,2H),3.30-2.60(m,6H),2.52-2.38(m,1H),2.14-1.96(m,3H)。m/z＝387[M+1]+。
实施例16 (R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000070
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸 (13.0mg)和2-(氨氧基)-2-甲基-1-丙醇盐酸盐(参照WO2010003025制备，5.67mg)得到产物目标化合物(3.0mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ9.20-9.01(m,1H),8.18-7.85(m,1H),7.19-6.58(m,3H),5.80-5.03(m,4H),4.05-3.20(m,4H),2.60-2.38(m,1H),2.21-2.00(m,3H),1.40-1.15(m,7H)。m/z＝447[M+1]+。
实施例17 2-氨基-5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000071
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(13.0mg)和O-((2,2-甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲基)羟胺(7.94mg)得到目标化合物(6.0mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ9.43-9.30(m,1H),8.40-7.80(m,1H),7.15-6.65(m,3H),5.78-5.06(m,4H),4.60-4.32(m,1H),4.12-3.60(m,5H),2.60-2.40(m,1H),2.28-2.00(m,4H),1.47(s,3H),1.40(s,3H)。m/z＝489[M+1]+。
实施例18 (R)-2-氨基-N-(叔丁氧基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000072
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(13.0mg)和叔丁基羟胺(4.81mg)得到目标化合物(6.5mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ9.89-9.60(m,1H),8.20-7.85(m,1H),7.15-6.45(m,3H),5.80-5.02(m,3H),4.05-3.40(m,2H),2.60-2.35(m,1H),2.20-1.95(m,4H),1.30(s,9H)。m/z＝431[M+1]+。
实施例19 (R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000073
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50.0mg)和N,N-二甲基乙二胺(17.5mg)得到目标化合物(25.0mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.20-7.80(m,1H),7.45-7.05(m,1H),7.01-6.65(m,2H),5.80-5.51(m,1H),5.48-5.03(m,3H),4.20-3.40(m,5H),3.05-2.81(m,3H),2.66(s,6H),2.25-1.97(m,3H)。m/z＝430[M+1]+。
实施例20 (R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000074
室温下，向(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(260.0mg)的甲醇(3.0mL)溶液中加入甲醛水溶液(0.2mL)，分批加入氰基硼氢化钠(127mg)。室温搅拌12h，反应完毕后，将反应液倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液调制成弱碱性，用乙酸乙酯萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化，分离得到目标化合物(180mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.20-7.90(m,1H),7.15-6.60(m,3H),6.21-6.05(m,1H),5.80-5.55(m,1H),5.21-5.01(m,1H),4.40-3.60(m,4H),2.99(m,3H),2.60-2.38(m,1H),2.18-1.95(m,3H),1.46-1.20(m,3H)。m/z＝402[M+1]+。
实施例21 (R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000075
参照实施例4，由(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(150.0mg)得到目标化合物(20mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.20-7.90(m,1H),7.15-6.65(m,4H),6.48-6.30(m,1H), 6.15-5.96(m,1H),5.70-4.95(m,2H),4.00-3.58(m,2H),2.97(d,J＝4.4Hz,3H),2.60-2.40(m,1H),2.20-1.85(m,3H)。m/z＝373[M+1]+。
实施例22 (R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(乙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000076
参照实施例20，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(50.0mg)和40％乙醛水溶液(0.051mL)反应，得到目标化合物(40.0mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.20-7.90(m,1H),7.18-6.68(m,3H),6.21-6.01(m,1H),5.82-5.52(m,1H),5.22-5.01(m,1H),4.50-3.72(m,4H),3.38(dq,J＝7.2,5.6Hz,2H),2.59-2.32(m,1H),2.15-1.90(m,3H),1.45-1.10(m,6H)。m/z＝416[M+1]+。
实施例23 (R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-((2-吗啉基乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000077
参照实施例20，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(20.0mg)和4-(2,2-二甲氧乙基)吗啉(14.7mg)得到产物目标化合物(4.4mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.18-7.80(m,1H),7.15-6.60(m,3H),6.55-6.38(m,1H),5.85-5.50(m,1H),5.22-5.00(m,1H),4.40-3.51(m,10H),3.08-2.30(m,7H),2.20-1.95(m,3H),1.55-1.30(m,3H)。m/z＝501[M+1]+。
实施例24 5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000078
室温下，向装有2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯 (829mg)固体的圆底烧瓶中加入48％的硫酸(20mL)，在100℃回流并搅拌12h，反应完毕后，将反应液倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液调至弱碱性，用乙酸乙酯萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(376mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.17-8.15(d,J＝6.8Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.86-6.82(m,1H),5.95-5.69(m,1H),5.37-5.26(m,1H),5.17(brs,2H),5.11(brs,1H),3.86(t,J＝8.4Hz,1H),3.60-3.47(m,1H),2.46-2.33(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.91-1.83(m,2H)。m/z＝316[M+1]+。
实施例25 (R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000079
室温下，向装有(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(2.0g)固体的圆底烧瓶中加入48％的硫酸(24mL)，在100℃回流并搅拌12h，反应完毕后，将反应液倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液调制成弱碱性，用乙酸乙酯萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(1.354g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.06-7.00(m,1H),6.93-6.87(m,1H),6.75-6.71(m,1H),5.68(brs,1H),5.46(brs,1H),5.24(brs,1H),4.22-3.63(m,4H),3.50-2.41(m,1H),2.05-1.92(m,3H)。m/z＝316[M+1]+。
实施例26 2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噁唑-4-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000080
步骤A:2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000081
室温下，向2-氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3.0g)和2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(2.51g)的正丁醇(20mL)溶液中加入DIEA(4.2mL)，将反应混合物加热到160℃，并在此温度搅拌回流8h；反应完毕后，减压浓缩除去正丁醇，加入硅胶拌样，干法硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(4.56g)，直接用于下一步。
步骤B:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000082
0℃下，向装有步骤A中得到的2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(2.0g)的THF(20mL)溶液中缓慢分批次加入57％含量的氢化钠(1.98g)，升温至室温并搅拌1h；反应体系再次降温到0℃，向反应混合物中加入对甲氧基氯苄(4.2mL)，升温至90℃回流12h，倒入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取，分离有机相；无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(1.366g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.05-7.93(m,1H),7.35-7.24(m,2H),7.09-6.98(m,1H),6.95-6.81(m,3H),6.79-6.70(m,1H),6.56-6.41(m,1H),6.23-5.52(m,1H),5.28-5.06(m,1H),4.49(d,J＝5.6Hz,2H),4.42-4.18(m,2H),4.13-3.92(m,2H),3.78(s,3H),2.61-2.34(m,1H),2.07-1.95(m,3H),1.53-1.18(m,3H)。m/z＝508[M+1]+。
步骤C:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000083
室温下，向装有5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(900mg)的正丁醇(10mL)溶液的铁封管中加入氨水(10mL)，在160℃回流并搅拌 36h，减压浓缩，直接加入硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(143mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.18-7.94(m,1H),7.31-7.25(m,2H),7.12-6.98(m,1H),6.94-6.90(m,1H),6.87-6.74(m,3H),6.72-6.66(m,1H),6.20-5.93(m,1H),5.81-4.65(m,3H),4.49(d,J＝6.0Hz,2H),4.02-3.81(m,5H),2.58-2.39(m,1H),2.26-1.97(m,3H)。m/z＝479[M+1]+。
步骤D:2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噁唑-4-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000084
室温下，向装有5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(20mg)的THF(3mL)溶液中加入80％含量的3-溴丙酮酸乙酯(12mg)和碳酸氢钠(11mg)，温度升至90℃并回流12h，减压浓缩，直接加入硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(2.12mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.21-8.08(m,1H),8.06-7.95(m,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.07-6.96(m,1H),6.93-6.64(m,5H),6.40-4.83(m,2H),4.58(d,J＝10.0Hz,2H),4.36(dd,J＝14.4Hz,J＝7.2Hz,2H),4.11(t,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,3H),2.61-2.38(m,1H),2.16-1.99(m,3H),1.42-1.05(m,3H)。m/z＝575[M+1]+。
实施例27 5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000085
步骤A:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000086
实验步骤参照于实施例26的步骤D部分，将3-溴丙酮酸乙酯替换为1-溴丙酮，得到目标化合物粗产品(5mg)，无需再纯化，直接投入下一步。
步骤B:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000087
0℃下，向装有5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(5mg)的DCM(2mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(0.5mL)，升温至室温并搅拌3h，减压浓缩除去三氟乙酸和二氯甲烷，残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和食盐水洗涤，分离有机相；无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(2.65mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.11-7.93(m,1H),7.42-7.31(m,1H),7.09-6.95(m,1H),6.90-6.65(m,2H),6.23-5.02(m,4H),4.20-3.42(m,2H),2.58-2.43(m,1H),2.20(s,3H),2.16-1.92(m,3H)。m/z＝397[M+1]+。
实施例28 5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000088
步骤A:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-硫代甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000089
室温下，向装有5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(200mg)的甲苯(12mL)溶液中加入劳森试剂(102mg)；氮气保护下，温度升至100℃回流12h，减压浓缩，直接加入硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(95mg)，直接用于下一步。
步骤B:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000090
实验步骤参照实施例26的步骤D部分，将3-溴丙酮酸乙酯替换为1-溴丙酮，得到目标化合物粗产品(34mg)，无需再纯化，直接投入下一步。
步骤C:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000091
实验步骤参照于实施例27的步骤B部分，将5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺替换为5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺，得到目标化合物(10mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.20-7.85(m,1H),7.08-6.99(m,1H),6.94-6.41(m,3H),6.26-5.40(m,3.5H),5.15-4.89(m,0.5H),4.30-3.21(m,2H),2.61-2.28(m,4H),2.16-1.92(m,3H)。m/z＝413[M+1]+。
实施例29 2-(2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-4-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000092
步骤A:2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-4-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000093
实验步骤参照于实施例26的步骤D部分，将5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺替换为5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-硫代甲酰胺(115mg)，得到目标化合物粗产品((75mg)，无需再纯化，直接投入下一步。
步骤B:2-(2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-4-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000094
实验步骤参照于实施例27的步骤B部分，将5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺替换为2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-4-羧酸乙酯(30mg)，得到目标化合物(13mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.23-7.81(m,2H),7.13-7.00(m,1H),6.96-6.81(m,1H),6.72(brs,1H),6.28-5.42(m,3H),5.17-5.02(m,1H),4.39(dd,J＝13.2Hz,J＝6.4Hz,2H),4.19-3.46(m,2H),2.50(m,1H),2.18-1.94(m,3H),1.47-1.22(m,3H)。m/z＝471[M+1]+。
实施例30 (2-(2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
Figure PCTCN2017108100-appb-000095
步骤A:2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-4-羧酸
Figure PCTCN2017108100-appb-000096
室温下，向装有2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-4-羧酸乙酯(45mg)固体的圆底烧瓶中加入甲醇/水(V/V＝3/1，8mL)，冷却至0℃，加入氢氧化钠(15mg)；室温搅拌8h，反应完毕后，减压浓缩除去甲醇，稀盐酸调成酸性，用乙酸乙酯萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到目标产物粗产品(50mg)，无需纯化，直接用于下一步。
步骤B:(2-(2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
Figure PCTCN2017108100-appb-000097
室温下，将上步得到的2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-4-羧酸粗产品(50mg)，(S)-3-羟基吡咯烷(9mg)和DIEA(45mg)溶解于DMF(5mL)中；0℃下，向反应混合物中加入HATU(35mg)；升温至室温并搅拌16h，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，然后用饱和食盐水洗涤，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到缩合产物粗产品，用DCM溶解，加入TFA(1.0mL)，反应3h，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(15mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.25-7.59(m,2H),7.05(brs,1H),6.95-6.56(m,2H),6.18-5.96(m,0.5H),5.93-5.42(m,1H),5.24-5.01(m,0.5H),4.55(brs,1H),4.31-3.38(m,7H),2.62-2.41(m,1H),2.22-1.94(m,5H)。m/z＝512[M+1]+。
实施例31 2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-硫代酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000098
步骤A:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-硫代甲 酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000099
室温下，向装有5(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(200mg)的甲苯(12mL)溶液中加入劳森试剂(102mg)；氮气保护下，温度升至100℃回流12h，减压浓缩，直接加入硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(95mg)，直接用于下一步。步骤B:2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-硫代酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000100
实验步骤参照于实施例27的步骤B部分，将5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺替换为5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-硫代甲酰胺(30mg)，得到目标化合物(14mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ9.64-9.38(m,0.4H),8.75(brs,0.6H),8.17-7.92(m,1H),7.10-6.81(m,3H),6.75-6.03(m,3H),5.80-5.63(m,0.5H),5.57-5.40(m,1H),5.25-5.09(m,0.5H),4.02-3.79(m,2H),2.53(m,1H),2.42-2.96(m,3H)。m/z＝375[M+1]+。
实施例32 (R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000101
冰浴搅拌下，向(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(180mg)的三氯甲烷溶液中加入缓慢加入NBS(122mg)，加入完毕，继续反应30分钟。加入适量水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液，经硅胶柱层析纯化，分离得到目标化合物(114mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.0Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.78-6.74(m,1H),5.70(brs,1H),5.30(brs,1H),4.20-3.68(m,4H),2.47(m,1H),2.06-2.02(m, 3H)。m/z＝394[M+1]+。
实施例33 5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000102
步骤A：5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000103
参照实施例9，将(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷替换为2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，得到2-乙酰氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯。
冰浴搅拌下，把2-乙酰氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(822mg)加入48％的浓硫酸中，加入完毕，升温至100℃反应6h。冷却至室温，将反应液倒入冰中，再用1N氢氧化钠溶液调pH值＝8左右，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(483mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.75-6.70(m,1H),5.69(s,1H),5.47(s,1H),5.25(brs,1H),3.92(m,1H),3.75(m,1H),2.45(m,1H),2.12-1.92(m,3H)。m/z＝316[M+1]+。
步骤B:3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000104
参照实施例32，将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺替换成5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺，得到目标产物，收率73％。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.0Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),6.92-6.87(m,1H), 6.78-6.74(m,1H),5.70(brs,1H),5.30(brs,1H),4.21-3.68(m,4H),2.46(m,1H),2.06-2.01(m,3H)。m/z＝394[M+1]+。
步骤C：3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-叔丁氧羰基氨基
Figure PCTCN2017108100-appb-000105
冰浴搅拌下，向3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(440mg)和三乙胺(932μL)的二氯甲烷溶液中缓慢滴加(Boc)2O(1.07mL)，随后加入DMAP(13.6mg)，加入完毕，升至室温，反应3h。加入适量水，用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液，经硅胶柱层析分离，得到目标化合物(379mg)。
m/z＝494[M+1]+。
步骤D：5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000106
封管反应中，向3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-叔丁氧羰基氨基(30mg)的DME/水(V/V＝1/1)的混合溶液中加入(3-吗啉基苯基)硼酸(15mg)、磷酸钾(26mg)和四三苯基膦钯(1.4mg)。氮气置换，升温至110℃，反应过夜。加入适量水，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液，残余物经薄层层析纯化，分离得到目标化合物(1.52mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.22(brs,1H),7.05(m,2H),6.91-6.89(m,2H),6.77-6.75(m,2H),5.83(brs,1H),5.33(brs,1H),4.53-4.14(m,2H),4.00-3.63(m,5H),3.19(m,4H),2.44(m,1H),2.08-2.01(m,3H)。m/z＝477[M+1]+。
实施例34 (R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000107
步骤A：(R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-叔丁氧羰基氨基
Figure PCTCN2017108100-appb-000108
参考实施例33中的步骤C，将3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺替换为(R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺，得到目标产物，收率56％。
m/z＝494[M+1]+。
步骤B:(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-叔丁氧羰基氨基
Figure PCTCN2017108100-appb-000109
微波反应，向(R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-叔丁氧羰基氨基(40mg)的1,4-二氧六环/水(V/V＝4/1)的混合溶液中加入1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯(25mg)、碳酸钾(22mg)和四三苯基膦钯(4.6mg)。氮气置换，用微波120℃反应1h。加入适量水，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液，残余物经薄层层析纯化，分离得到目标化合物(30mg)。
m/z＝496[M+1]+。
步骤C:(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000110
冰浴搅拌下，向(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-叔丁氧羰基氨基(30mg)的二氯甲烷溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，滴加完毕，升至室温，反应3h。减压蒸馏除去溶剂和三氟乙酸，加入适量水，用饱和碳酸钠溶液调pH＝8左右，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液，残余物经薄层层析纯化，分离得到目标化合物(14mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.12-7.05(m,1H),6.94-6.92(m,1H),6.80-6.75(m,1H),5.96(brs,1H),5.55(brs,1H),4.28(brs,2H),4.02-3.63(m,5H),2.59-2.41(m,1H),2.11-2.05(m,3H)。m/z＝396[M+1]+。
实施例35 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000111
将(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(108mg)，2-氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(155mg)和N,N-二异丙基乙胺(129mg)溶于正丁醇中，160℃封管反应过夜，监测反应完毕，除去溶剂，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝3/1),得到目标化合物(142mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.98-7.84(m,1H),7.04-6.94(m,3H),5.70-5.90(m,1H),5.24-5.50(m,4H),4.85-4.45(m,1H),4.42-4.21(m,2H),4.11-3.93(m,1H),2.85-3.10(m,1H),2.04-2.30(m,1H),1.40(m,3H)。m/z＝406[M+1]+。
实施例36 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000112
向2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(142mg)的正丁醇溶液中，加入氨水(2mL)，少量氯化铵和催化量的四丁基碘化胺，混合物于铁封管中在160℃下搅拌30h，除去溶剂，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝1.5/1),得到目标化合物(25mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝12.8Hz,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.02-7.08(m,1H),6.92-6.96(m,1H),6.82-6.86(m,1H),5.93(brs,1H),5.70-5.20(m,5H),4.35-4.10(m,1H),4.09-3.97(m,1H),3.02-2.93(m,1H),2.28-2.10(m,1H)。m/z＝377[M+1]+。
实施例37 2-氨基-5-((2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000113
参照实施例35，用(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(化合物I4)替代(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(化合物I3)，得到目标化合物(70mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.02-7.98(m,1H),7.14-6.72(m,3H),5.83(m,1H),5.55-5.20(m,4H),4.40-4.28(m,3H),4.15-3.95(m,1H),2.80-2.60(m,1H),2.56-2.47(m,1H),1.30-1.45(m,3H)。m/z＝406[M+1]+。
实施例38 2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000114
参照实施例35，用2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷(中间体I5)代替(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯 基)-4-氟吡咯烷(化合物I3)，得到目标化合物(1.3mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.15-7.98(m,1H),7.14-6.85(m,3H),5.83-5.79(m,1H),5.58-5.20(m,3H),4.45-4.20(m,4H),3.20-3.00(m,1H),2.65-2.45(m,1H),1.30-1.45(m,3H)。m/z＝424[M+1]+。
实施例39 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000115
将2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(50mg)置于封管反应器中，加入甲胺的醇溶液(2mL),100℃搅拌40h，减压蒸除溶剂，薄层层析(EA)纯化,得目标化合物(30mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.10-6.81(m,3H),6.10-5.80(m,1H),5.70-5.20(m,4H),4.40-3.90(m,2H),3.02-2.93(m,5H),2.23-2.04(m,1H)。m/z＝391[M+1]+。
实施例40 (R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000116
参照实施例3，将甲胺盐酸盐替换为1-[2-(氨基氧基)乙氧基]乙烯，萃取时用1N盐酸洗涤，最后通过薄层层析分离，得到目标化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H),8.11(s,1H),7.11-7.05(m,1H),6.97-6.93(m,1H),6.75-6.72(m,1H),6.15(brs,1H),5.54(brs,1H),5.33(s,2H),4.01-3.81(m,7H),2.53(m,1H),2.30-1.99(m,3H)。m/z＝419[M+1]+。
实施例41 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
Figure PCTCN2017108100-appb-000117
冰浴搅拌下，将三氟乙酸酐(63mg)的二氯甲烷溶液(2mL)滴加到2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(45mg)和三乙胺(100μL)的二氯甲烷溶液(10mL)中，冰浴下反应1小时，加饱和碳酸钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，硅胶柱层析纯化，分离得到目标化合物(22mg)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.24-7.12(m,3H),6.40(brs,0.5H),6.10(s,2H),5.91(brs,0.5H),5.51(d,J＝52.4Hz,1H),5.36(m,1H),4.11-4.01(m,2H),2.89-2.80(m,1H),2.30-2.19(m,1H)。m/z＝359[M+1]+。
实施例42 2-氨基-5-((4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000118
参照实施例1步骤E，将(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷替换为(3R)-5-(2,5-二氟苯基)-3-羟基吡咯烷(化合物I6)，得到目标化合物(收率66％)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.97(s,0.5H),7.88(d,J＝7.4Hz,0.5H),7.08-7.02(m,1.5H),6.97-6.83(m,1.5H),5.80(d,J＝7.2Hz,1H),5.41(m,1H),5.26(s,2H),4.70(d,J＝17.8Hz,1H),4.46-4.28(m,2H),4.17-3.97(m,2H),2.81-2.62(m,1H),2.47(brs,0.5H),2.25-2.15(m,1H),1.76(brs,0.5H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。m/z＝404[M+1]+。
实施例43 2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000119
参照实施例1步骤E，将(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷替换为5-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷-3- 酮(化合物I7)，得到目标化合物(收率4％)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.4Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.12-6.86(m,2H),5.99(d,J＝7.4Hz,1H),5.90(m,1H),5.42(s,2H),4.43(q,J＝7.0Hz,2H),4.31-4.07(m,2H),3.31(dd,J＝18.6,10.6Hz,1H),2.79(d,J＝18.6Hz,1H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H)。m/z＝402[M+1]+。
实施例44 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
Figure PCTCN2017108100-appb-000120
步骤A:(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(4-硝基苯甲酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000121
在冰浴搅拌下，将偶氮二甲酸二异丙酯(3.51g)滴加到三苯基膦(4.55g)的四氢呋喃溶液(40mL)中，室温搅拌约30分钟，有大量固体析出。依次滴加对硝基苯甲酸(2.66g)、(4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.33g，由制备例3步骤E制备)到反应溶液中，室温下反应3小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，硅胶柱层析纯化，分离得到目标化合物(2.84g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝2.0Hz,2H),8.23(d,J＝2.0Hz,2H),7.08-6.89(m,3H),5.59(s,1H),5.38-5.12(m,1H),4.15-3.83(m,2H),2.74(q,J＝8.0Hz,1H),2.33-2.18(m,1H),1.53-1.15(m,9H)。m/z＝449[M+1]+。
步骤B:(3S,5R)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯盐酸盐
Figure PCTCN2017108100-appb-000122
冰浴搅拌下，将浓盐酸(0.7mL)滴加到(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(4-硝基苯甲酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.74g)的二氧六环溶液(3mL)中，加热至80℃搅拌反应20分钟，浓缩除去溶剂，所得粗产物(0.64g)直接用于下一步反应。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.71(brs,1H),9.75(brs,1H),8.38-8.35(m,4H),7.70-7.60 (m,1H),7.44-7.33(m,2H),5.73(t,J＝4.0Hz,1H),5.13(q,J＝6.4Hz,1H),3.84(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),3.60(d,J＝12Hz,1H),2.80-2.60(m,2H)。m/z＝349[M+1]+。
步骤C:(3S,5R)-1-(2-氨基-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000123
在一个干燥的100mL单口瓶中加入(3S,5R)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯盐酸盐(0.64g)、二异丙基乙胺(1.1g)以及N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，室温搅拌10分钟后加入苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(0.88g)，体系由浑浊变为澄清，再加入2-氨基-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(0.35g，参照实施例1步骤C制备，将3,5-二氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯替换为3,5-二氨基-1H-吡唑-4-甲腈)。上述溶液维持100℃反应2h。减压蒸馏除去溶剂，残余物采用二氯甲烷溶解，硅胶柱层析纯化，分离得到目标化合物(0.59g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝4.0Hz,2H),8.20(d,J＝4.0Hz,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.14-6.84(m,3H),6.00-5.30(m,3H),4.45(brs,3H),4.24(dd,J＝4,12Hz,1H),3.00-2.85(m,1H),2.56-2.44(m,1H)。m/z＝506[M+1]+。
步骤D:2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
Figure PCTCN2017108100-appb-000124
在冰浴搅拌下，将4N氢氧化钠溶液(1.5mL)滴加到(3S,5R)-1-(2-氨基-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯(0.51g)的甲醇溶液(3mL)中，室温搅拌约1小时。冰浴下用4N盐酸调节pH至中性，二氯甲烷萃取，硅胶柱层析纯化，分离得到目标化合物(0.32g)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.40-8.16(m,1H),7.35-6.95(m,3H),6.18-5.92(m,2H), 5.78(brs,1H),5.42-5.12(m,2H),4.50-4.35(m,1H),4.02-3.80(m,1.5H),3.45(brs,0.5H),2.43-2.28(m,1H),2.08-1.93(m,1H)。m/z＝357[M+1]+。
实施例45 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000125
步骤A:(3S,5R)-1-(2-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000126
将实施例44的步骤C所得的目标化合物(50mg)悬浮于98％的浓硫酸(1.5mL)中，室温下搅拌反应1小时。将反应液倒入冰水中，用4N氢氧化钠溶液调节体系pH至弱碱性。二氯甲烷萃取、干燥、过滤、浓缩滤液，所得粗产物直接用于下一步(43mg)。m/z＝524[M+1]+。
步骤B:2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000127
参照实施例44步骤D，将(3S,5R)-1-(2-氨基-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯替换为(3S,5R)-1-(2-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯，得到目标化合物(收率66％)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.18-7.95(m,1H),7.12-6.80(m,3H),6.38-6.20(m,1H), 5.48-5.37(m,1H),4.58-4.45(m,1H),4.02-3.85(m,1H),3.70-3.55(m,1H),2.55-2.24(m,1H),2.11-1.98(m,1H)。m/z＝375[M+1]+。
实施例46 2-氨基-5-((2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
Figure PCTCN2017108100-appb-000128
步骤A:(3S,5S)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯盐酸盐
Figure PCTCN2017108100-appb-000129
参照实施例44步骤B，将(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(4-硝基苯甲酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替换为(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(4-硝基苯甲酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(通过实施例44步骤A分离得到)，得到目标化合物(收率100％)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.71(brs,1H),10.10(brs,1H),8.38-8.35(m,4H),7.780-7.69(m,1H),7.44-7.35(m,2H),5.75(s,1H),5.04(t,J＝8.0Hz,1H),3.88-3.65(m,2H),3.02-2.95(m,1H),2.51-2.38(m,1H)。m/z＝349[M+1]+。
步骤B:(3S,5S)-1-(2-氨基-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000130
参照实施例44步骤C，将(3S,5R)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯盐酸盐替换为(3S,5S)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯盐酸盐，得到目标化合物(收率60％)，粗产物直接用于下一步。m/z＝506[M+1]+。
步骤C:2-氨基-5-((2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
Figure PCTCN2017108100-appb-000131
参照实施例44步骤D，将(3S,5R)-1-(2-氨基-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯替换为(3S,5S)-1-(2-氨基-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯，得到目标化合物(收率70％)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.13-7.92(m,1H),7.11-6.81(m,3H),6.33-5.60(m,1H),5.55-5.15(m,1H),4.56-4.48(m,1H),3.95-3.60(m,2H),2.71-2.55(m,1H),2.16-1.95(m,1H)。m/z＝357[M+1]+。
实施例47 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000132
步骤A:(3S,5S)--(2-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000133
参照实施例45步骤A，将(3S,5R)-1-(2-氨基-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯替换为(3S,5S)-1-(2-氨基-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯，得到目标化合物(收率75％),粗产物直接用于下一步。m/z＝524[M+1]+。
步骤B:2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000134
参照实施例44步骤D,(3S,5R)-1-(2-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯替换为(3S,5S)-1-(2-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯，得到目标化合物(收率80％)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.10-7.98(m,1H),7.15-6.90(m,3H),6.08-5.78(m,1H),5.61-4.92(m,5H),4.80-4.71(m,1H),4.05-3.84(m,2H),2.80-2.71(m,1H),2.25-2.13(m,1H)，1.80(brs,1H)。m/z＝375[M+1]+。
实施例48 2-氨基-5-((4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000135
步骤A:2-氨基-5-((4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(4-硝基苯甲酰氧基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000136
在冰浴搅拌下，向2-氨基-5-((4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(50mg，实施例42)、对硝基苯甲酸(41mg)和偶氮二甲酸二异丙酯(47uL)的二氯甲烷溶液中缓慢加入三苯基膦(81mg)。然后将反应混合物升至室温并反应过夜。减压蒸馏浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，得到目标化合物(55mg)。
m/z＝553[M+1]+。
步骤B:2-氨基-5-((4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2017108100-appb-000137
在冰浴搅拌下，向2-氨基-5-((4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(4-硝基苯甲酰氧基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(200mg)的甲醇溶液中缓慢滴加氢氧化钠溶液(1N,2mL)。然后将反应混合物升至室温，反应2小时。减压蒸馏除去甲醇溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，经硅胶柱层析分离纯化，得到目标化合物(103mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.01(m,3H),5.83(brs,1H),5.32-5.30(m,3H),4.71(m,1H),4.34-4.02(m,4H),2.75-2.69(m,1H),2.24-2.05(m,1H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。m/z＝404[M+1]+。
实施例49 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000138
步骤A:2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
Figure PCTCN2017108100-appb-000139
参照实施例2，由2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(300mg，实施例35制备)得到目标化合物(160mg)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.98(brs,1H),8.25(s,1H),7.33-6.89(m,3H),6.24(brs,0.5H),5.89(s,2H),5.66(brs,0.5H),5.39(d,J＝53.4Hz,1H),5.25-5.23(m,1H),4.10-4.01(m, 2H),2.72(m,1H),2.29-1.99(m,1H)。m/z＝378[M+1]+。
步骤B:2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000140
参照实施例3，将(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸替换为2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg)，甲胺盐酸盐替换为乙醇胺(160mg)，得到目标化合物(18mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.53(brs,1H),7.13-6.79(m,3H),5.96(brs,1H),5.49-5.30(m,4H),4.14-3.92(m,2H),3.78-3.73(m,2H),3.55-3.53(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.31-1.99(m,1H)。m/z＝421[M+1]+。
实施例50 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000141
参照实施例3，将(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸替换为2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸，甲胺盐酸盐替换为1-[2-(氨基氧基)乙氧基]乙烯，萃取时用1N盐酸洗涤，最后通过薄层层析分离，得到目标化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ9.23(brs,1H),8.04(s,1H),7.18-6.78(m,3H),6.00(brs,1H),5.50-5.11(m,4H),4.10-4.00(m,4H),3.88-3.71(m,2H),2.98-2.96(m,1H),2.22-2.01(m,1H)。m/z＝437[M+1]+。
实施例51 2-氨基-N-环丙基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000142
参照实施例3，将(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸替换为2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸，甲胺盐酸盐替换为环丙胺，得到目标化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝5.2Hz,1H),7.65-7.19(m,1H),7.18-7.06(m,1H),7.05-6.92(m,1H),6.83-6.79(m,1H),5.92(brs,1H),5.53-5.35(m,4H),4.25(brs,1H),4.06-3.94(m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.76(brs,1H),2.26-2.10(m,1H),0.88-0.82(m,2H),0.56-0.54(m,2H)。m/z＝417[M+1]+。
实施例52 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(1-(羟甲基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2017108100-appb-000143
参照实施例3，将(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸替换为2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸，甲胺盐酸盐替换为1-氨基环丙甲醇盐酸盐，得到目标化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.04(brs,1H),7.95-7.31(m,1H),7.10-7.04(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.88-6.84(m,1H),6.23-5.62(m,1H),5.48-5.35(m,4H),5.09-4.47(m,1H),4.42-4.15(m,1H),4.07-3.95(m,1H),3.82-3.25(m,2H),3.06-2.96(m,1H),2.22-2.12(m,1H),1.06-0.83(m,4H)。m/z＝447[M+1]+。
生物活性实验
1.NTRK激酶抑制活性(IC50)检测
采取匀相时间分辨荧光(HTRF)方法建立了TrkA、TrkB和TrkC的激酶活性检测平台，进行化合物活性的测定。将化合物从1mM开始，用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共11 个浓度)，每个浓度取4μL加入到96μL的反应缓冲液中(50mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2，1mM NaVO3，0.001％Tween-20，0.01％BSA和1mM DTT)，混匀，作为4*化合物待用。使用反应缓冲液配制2*TrkA、TrkB、TrkC激酶(购买于Carna Biosciences 08-186,08-187,08-197,终浓度分别为0.5nM,、0.1nM、1nM)和4*底物混合物(ATP+TK peptide)(其中，ATP终浓度分别为40μM、50μM、20μM；TK peptide,
Figure PCTCN2017108100-appb-000144
KinEASETM-TK,购买于Cisbio，终浓度100nM)待用。取2.5μL的4*化合物加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer)，然后加入5μL的2*TrkA、TrkB、TrkC激酶，离心混匀，再加入2.5μL的4*底物混合物，启动反应(总反应体积为10μL)。将384孔板放于孵育箱中23℃孵育60分钟，然后加入5μL的Eu3+cryptate-labled anti-phosphotyrosine antibody
Figure PCTCN2017108100-appb-000145
KinEASETM-TK,购买于Cisbio)，5μL的Streptavidin-XL-665
Figure PCTCN2017108100-appb-000146
KinEASETM-TK,购买于Cisbio)停止反应。在孵育箱中孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶活性)。每个化合物分别在11个浓度下测定酶的活性，数据使用GraFit6.0软件(Erithacus Software)计算得到该化合物的IC50值。
2.JAK2激酶抑制活性(IC50)检测
采取匀相时间分辨荧光(HTRF)方法建立了JAK2的激酶活性检测平台，进行化合物活性的测定。将化合物从1mM开始，用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共11个浓度)，每个浓度取4μL加入到96μL的反应缓冲液中(50mM HEPES，pH7.4，10mM MgCl2，1mM EDTA，0.01％Tween-20，0.005％BSA，2mM DTT)，混匀，然后取2.5μL加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer)，然后加入5μL的JAK2激酶(购买于Carna，终浓度为0.05nM)，离心混匀，再加入2.5μL的ATP(终浓度为5μM)与TK peptide
Figure PCTCN2017108100-appb-000147
KinEASETM-TK,购买于Cisbio，终浓度100nM)的混合物，启动反应(总反应体积为10μL)。将384孔板放于孵育箱中23℃孵育120分钟，然后加入5μL的Eu3+cryptate-labled anti-phosphotyrosine antibody(购买于Cisbio)，5μL的Streptavidin-XL-665
Figure PCTCN2017108100-appb-000148
KinEASETM-TK,购买于Cisbio)停止反应。在孵育箱中孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶活性)。每个化合物分别在11个浓度下测定酶的活性，使用GraFit6.0软件(Erithacus Software)计算数据，得到该化合物的IC50值。
3.TrkAG667C激酶抑制活性(IC50)检测
TrkAG667C(Kinase domain)激酶使用pIEX-Bac-4(购买于Merck)在Sf9(购买于Invitrogen)细胞中进行表达，在AKTA Purifier(GE公司)上使用Ni柱亲和层析法进行纯化。采取匀相、时间分辨荧光(HTRF)方法建立了TrkAG667C的激酶活性检测平台，进行化合物活性的测定。 将化合物从1mM开始，用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共8个浓度)，每个浓度取4μL加入到96μL的反应缓冲液中(50mM HEPES,pH7.4，5mM MgCl2，1mM NaVO3，0.001％Tween-20，0.01％BSA，1mM DTT)混匀，作为4*化合物待用。使用反应缓冲液配制2*TrkAG667C激酶(终浓度为0.5nM)和4*底物混合物(ATP+TK peptide)(其中，ATP终浓度为15μM，TK peptide，
Figure PCTCN2017108100-appb-000149
KinEASETM-TK,购买于Cisbio，终浓度为100nM)待用。取2.5μL的4*化合物加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer)，然后加入5μL的2*TrkAG667C激酶，离心混匀，再加入2.5μL的4*底物混合物，启动反应(总反应体积为10μL)。将384孔板放于孵育箱中23℃孵育60分钟，然后加入5μL的Eu3+cryptate-labled anti-phosphotyrosine antibody
Figure PCTCN2017108100-appb-000150
KinEASETM-TK,购买于Cisbio)，5μL的Streptavidin-XL-665
Figure PCTCN2017108100-appb-000151
KinEASETM-TK,购买于Cisbio)停止反应。在孵育箱中孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶活性)。每个化合物分别在8个浓度下测定酶的活性，数据使用GraFit6.0软件(Erithacus Software)计算得到该化合物的IC50值。
前述活性实验中，如无特殊指定，以下术语具有如下所示的含义：
“*”是指乘，表示倍数。
“3倍的梯度稀释”是指往1体积的原液1中加入2体积的稀释溶液，得到原液2；再取1体积的原液2，加入2体积的稀释溶液，得到原液3；以此类推，得到不同浓度的溶液。
“5倍的梯度稀释”是指往1体积的原液1中加入4体积的稀释溶液，得到原液2；再取1体积的原液2，加入4体积的稀释溶液，得到原液3；以此类推，得到不同浓度的溶液。
“终浓度”是指启动反应时整个反应体系中的浓度，是基于反应总体积的浓度。
“％”是指质量浓度分数。
“Tween-20”是指吐温20。
“BSA”是指牛血清白蛋白。
“DTT”是指二硫苏糖醇。
“EDTA”是指乙二胺四乙酸。
根据本申请所述的生物学方法，对上述实施例制备的化合物进行分析，其结果如下：
表1化合物对TrkA激酶的抑制活性(IC50)
实施例编号 TrkAIC50(nM) 实施例编号 TrkAIC50(nM)
1 <1 27 <25
2 <100 28 <25
3 <1 29 <1
4 <1 30 <1
5 <1 31 <1
6 <1 32 <25
7 <100 33 <25
9 <25 34 <1
10 <25 35 <1
11 <1 36 <1
12 <1 37 <500
13 <1 38 <25
14 <1 39 <1
15 <25 40 <1
16 <1 41 <1
17 <1 42 <25
18 <1 43 <25
19 <1 44 <25
20 <1000 45 <25
21 <500 47 <1000
22 <100 48 <500
23 <100 49 <1
24 <500 50 <1
25 <25 51 <1
26 <100 52 <1
表2化合物对TrkA/TrkB/TrkC/JAK2激酶的抑制活性(IC50)
Figure PCTCN2017108100-appb-000152
Figure PCTCN2017108100-appb-000153
实施例化合物显示出了对TrkA、TrkB、TrkC的优异活性；而且，相对于JAK2，实施例化合物对Trk具有高选择性的抑制作用。
表3化合物对突变的TrkA激酶的抑制活性(IC50)
Figure PCTCN2017108100-appb-000154
实施例化合物对突变的TrkA也表现出了优异的活性。
药代动力学实验
雄性SD大鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司，将大鼠分组，每组3只，分别单次灌胃给予待测样品的混悬液(5mg/kg)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中。样品于4℃以4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS/MS分析。
表3化合物在大鼠中的PK
Figure PCTCN2017108100-appb-000155

Claims (17)

  1. 通式I化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2017108100-appb-100001
    其中，
    R1和R2独立地选自氢、C1-10烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中C1-10烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的3-6元脂杂环基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元芳杂环基的基团取代；
    R3选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NR10R11、6-10元芳基或5-10元芳杂环基，其中6-10元芳基和5-10元芳杂环基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基或任选取代的吡咯烷基羰基的基团任选地取代；
    R4和R7独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基或氰基；
    R5和R6独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基或氰基，或者R5和R6共同构成氧代；
    R8选自5-10元芳杂环基或6-10元芳基，其中5-10元芳杂环基和6-10元芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、氧、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团任选地取代；
    R9选自C1-10烷基或苯基，其中C1-10烷基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团任选地取代；
    R10和R11独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基或6-10元芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基和6-10元芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、羟基(C1-6烷基)、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基或N,N-二(C1-4烷基)氨基的基团任选地取代；
    或者
    R10和R11与和它们相连接的N共同构成5-10元脂杂环基，其中5-10元脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基或氰基的基团取代。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，
    R1和R2独立地选自氢、C1-6烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、呋喃基、吡咯基或吡嗪基的基团取代；
    R3选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NR10R11、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代；
    R4和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、氨基或氰基；
    R5和R6独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、氨基或氰基，或者R5和R6共同构成氧代；
    R8选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶酮基或吡嗪基，其中苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶酮基和吡嗪基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的基团任选地取代；
    R9选自C1-6烷基或苯基，其中C1-6烷基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的基团任选地取代；
    R10和R11独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基或苯基，其中甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基正丙基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
    或者
    R10和R11与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自卤素或羟基的基团取代。
  3. 根据权利要求2所述的化合物，其中
    R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中甲基、乙基、正丙基和异丙基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基、四氢 呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、四氢噻吩基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、呋喃基、吡咯基或吡嗪基的基团任选地取代；
    R3选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NH2、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地一个或多个独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧羰基、乙氧羰基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地被取代；
    R4和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、碘或羟基；
    R5和R6独立地选自氢、氟、氯、溴、碘或羟基，或者R5和R6共同构成氧代；
    R8选自苯基、吡啶基、吡啶酮基或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、吡啶酮基和吡嗪基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基或乙氧基的基团任选地取代，优选地，R8为被一个或多个氟取代的苯基，更优选地，R8为2,5-二氟苯基；
    R9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基，其中甲基、乙基、正丙基、异丙基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的基团任选地取代；
    R10和R11独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环已基或苯基，其中甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环已基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、羟甲基、2-羟基乙基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
    或者
    R10和R11与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘或羟基的基团取代。
  4. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述通式I化合物具有通式II所示的结构
    Figure PCTCN2017108100-appb-100002
    其中，R1、R2、R3、R5和R6如权利要求1中所定义。
  5. 根据权利要求4所述的化合物，其中所述通式II化合物具有通式Ⅲ所示的结构，
    Figure PCTCN2017108100-appb-100003
    其中，
    R1、R2、R5和R6如权利要求4中所定义；
    R3a选自R7a或NR7aR8a；
    R7a和R8a独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基或6-10元芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基和6-10元芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、被羟基取代的C1-6烷基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基或-N-(C1-4烷基)2任选地取代；
    或者
    R7a和R8a与和它们相连接的N共同构成5-10元脂杂环基，其中5-10元脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基或氰基的基团取代。
  6. 根据权利要求5所述的化合物，其中
    R7a和R8a独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基或苯基，其中甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基正丙基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
    或者
    R7a和R8a与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自卤素或羟基的基团取代。
  7. 根据权利要求6所述的化合物，其中
    R7a和R8a独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环已基或苯基， 其中甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环已基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、羟甲基、2-羟基乙基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
    或者
    R7a和R8a与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘或羟基的基团取代。
  8. 根据权利要求7所述的化合物，其中
    R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基、-C(＝O)R6a、-C(＝O)NHR6a或-S(＝O)2R6a，其中甲基和乙基各自独立地被一个或多个独立地选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基的基团任选地取代；
    R3a选自R7a或NR7aR8a；
    R5和R6独立地选自氢、氟或羟基；
    或
    R5和R6共同构成氧代；
    R6a选自甲基、乙基或4-甲基苯基；
    R7a和R8a独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环已基或苯基，其中甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环已基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、羟基、甲基、羟甲基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
    或者
    R7a和R8a与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个羟基取代。
  9. 根据权利要求5所述的化合物，其中所述通式Ⅲ化合物具有通式Ⅲa所示的结构，
    Figure PCTCN2017108100-appb-100004
    其中，R3a、R5和R6如权利要求5中所定义。
  10. 根据权利要求4所述的化合物，其中所述通式II化合物具有通式Ⅳ所示的结构，
    Figure PCTCN2017108100-appb-100005
    其中，R5和R6如权利要求4中所定义；
    R1b和R2b独立地选自氢或C1-10烷基，其中C1-10烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的3-6元脂杂环基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元芳杂环基的基团取代；
    R3b选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-C(＝S)NH2、6-10元芳基或5-10元芳杂环基，其中6-10元芳基和5-10元芳杂环基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基或任选取代的吡咯烷基羰基的基团任选地取代。
  11. 根据权利要求10所述的化合物，其中
    R1b和R2b独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、呋喃基、吡咯基或吡嗪基的基团取代；
    R3b选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-C(＝S)NH2、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代。
  12. 根据权利要求11所述的化合物，其中
    R1b和R2b独立地选自氢、甲基或乙基，其中甲基和乙基各自独立地被苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基任选地取代；
    R3b选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、-C(＝S)NH2、苯基、
    Figure PCTCN2017108100-appb-100006
    其中苯基、
    Figure PCTCN2017108100-appb-100007
    各自独立地被一个或多个独立地选自甲基、乙基、甲氧羰基、乙氧羰基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代。
  13. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐选自：
    Figure PCTCN2017108100-appb-100008
    Figure PCTCN2017108100-appb-100009
    Figure PCTCN2017108100-appb-100010
    Figure PCTCN2017108100-appb-100011
    或其药学上可接受的盐。
  14. 药物组合物，其包含权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
  15. 治疗哺乳动物的由Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病的方法，包括对需要所述治疗的所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求14所述的药物组合物。
  16. 权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求14所述的药物组合物在制备用于预防或者治疗Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病的药物中的用途。
  17. 用于预防或者治疗Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病的权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求14所述的药物组合物。
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