RU2743074C2 - Соединения, активные по отношению к бромодоменам - Google Patents
Соединения, активные по отношению к бромодоменам Download PDFInfo
- Publication number
- RU2743074C2 RU2743074C2 RU2017104510A RU2017104510A RU2743074C2 RU 2743074 C2 RU2743074 C2 RU 2743074C2 RU 2017104510 A RU2017104510 A RU 2017104510A RU 2017104510 A RU2017104510 A RU 2017104510A RU 2743074 C2 RU2743074 C2 RU 2743074C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- quinolyl
- benzamide
- pyrrolidin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 240
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 title claims abstract description 45
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 title claims abstract description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 113
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 113
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 95
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 77
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 71
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 pyrrolidinonyl Chemical group 0.000 claims description 403
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 174
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 32
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ISKFMSGGWPXGTN-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylsulfamoyl)-N-(4-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(NC3=CC=2)=O)O)C=1)N1CCOCC1)C ISKFMSGGWPXGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMXJLKJZTWCBLZ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylsulfamoyl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCOCC1)C UMXJLKJZTWCBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRMQWFVAPOAERU-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylsulfamoyl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCCC1)C WRMQWFVAPOAERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DFUKHDIOVBOSBF-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(CNC=1C=C(C(=NC=1)N1CCCC1)C(=O)NC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1)O)C)=O DFUKHDIOVBOSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VDPVATRCKAFUFW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound NC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCOCC1 VDPVATRCKAFUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XICVHFBVPAREMD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NC=1C=C(C(=NC=1)N1CCCC1)C(=O)NC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1)O)C XICVHFBVPAREMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- BTKZSGQLSGIFDE-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-yl-5-sulfamoylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)S(N)(=O)=O)N1CCOCC1)=O BTKZSGQLSGIFDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UCAUQRWVNUESFJ-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-nitro-2-pyrrolidin-1-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C=1C(=NC=C(C=1)[N+](=O)[O-])N1CCCC1 UCAUQRWVNUESFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GOEPLUUKUAZNSR-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound NC(CNC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCOCC1)=O GOEPLUUKUAZNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZPFLTVVHIMNOIC-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C(C)(=O)NC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCOCC1 ZPFLTVVHIMNOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QODUMRBKYCXJOY-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound FC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCOCC1 QODUMRBKYCXJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 3
- YGTDILUPRBQEGY-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-yl-5-morpholin-4-ylsulfonylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCOCC1)N1CCOCC1)=O YGTDILUPRBQEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KGFZLUMTQOFGLA-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(morpholine-4-carbonyl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)C(=O)N1CCOCC1)N1CCOCC1)=O KGFZLUMTQOFGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OZASRUYETKSQBW-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-morpholin-4-ylsulfonyl-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCOCC1)N1CCCC1)=O OZASRUYETKSQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSCASRDYAVFTDP-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-nitro-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCCC1)=O LSCASRDYAVFTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 12
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 3
- ZNNFPHWRAQNOOG-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C(=CN=1)N1CCOCC1 ZNNFPHWRAQNOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- VGXGNBHVLFOQCD-UHFFFAOYSA-N 5-(cyanomethyl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound C(#N)CC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(NC3=CC=2)=O)C)C=1)N1CCCC1 VGXGNBHVLFOQCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WVIPVRJNDZWQGP-UHFFFAOYSA-N N-(4,7-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(dimethylsulfamoyl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2C)O)C)C=1)N1CCOCC1)C WVIPVRJNDZWQGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WMBZAQYUSFDZPB-UHFFFAOYSA-N N-(4-methoxy-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)OC)NC(C1=C(C=CC(=C1)CN1CCN(CC1)C)N1CCCC1)=O WMBZAQYUSFDZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YTIULXAFGNFYMI-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C=1C(=NC=CC=1)N1CCCC1 YTIULXAFGNFYMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HYFXVMFLIAOAGU-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(1-morpholin-4-ylcyclopropyl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC(=O)NC2=C1C=C(NC(=O)C1=C(C=CC(=C1)C1(CC1)N1CCOCC1)N1CCCC1)C=C2 HYFXVMFLIAOAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YJDZBNFLGPUWJE-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)-2-pyrrolidin-1-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C=1C(=NC=C(C=1)CN1CCOCC1)N1CCCC1 YJDZBNFLGPUWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- CTQOCANTHMXLND-UHFFFAOYSA-N 1-N,1-N-dimethyl-3-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-4-morpholin-4-ylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C=1C=C(C=CC=1N1CCOCC1)C(=O)N(C)C CTQOCANTHMXLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DFKNTAKDSNZLBY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylsulfamoyl)-2-[(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)carbamoyl]phenyl]-N,N-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)N1C(CCC1)C(=O)N(C)C)C(NC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1)O)C)=O)C DFKNTAKDSNZLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LNUWOWWUPOLHRE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxyethyl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=CC(=NC=C1N1CCOCC1)C(C)O)=O LNUWOWWUPOLHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWOGTUAPQKRDEC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxyethyl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound OC(C)C1=NC=C(C(=C1)C(=O)NC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1)O)C)N1CCCC1 FWOGTUAPQKRDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UOAWKPMQRMPYEE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-morpholin-4-ylsulfonylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCOCC1)N1CC(CC1)O)=O UOAWKPMQRMPYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DTWIVCIGLJTSCE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-morpholin-4-ylsulfonylbenzamide Chemical compound COC1CCN(C1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCOCC1)C(=O)NC1=CC=C2N=C(O)C=C(C)C2=C1 DTWIVCIGLJTSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RSCOIMFKPAKLAA-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-nitrobenzamide Chemical compound CN(C1=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C RSCOIMFKPAKLAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WUMKZAJMIVPNJI-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C=1C=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C(=CN=1)N1CCOCC1 WUMKZAJMIVPNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JMPMKCREPILBEU-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C=1C=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C(=CN=1)N1CCCC1 JMPMKCREPILBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUXFXGWJXIWMCY-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-N-(4,7-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C1=NC=C(C(=C1)C(=O)NC=1C=C2C(=CC(NC2=CC=1C)=O)C)N1CCOCC1 VUXFXGWJXIWMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RCFWVEKALVBJER-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC(O)=NC2=CC=C(NC(=O)C3=CC(=NC=C3N3CCCC3)C#N)C=C12 RCFWVEKALVBJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LRQLJRIPQHOEQP-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-N-(2-oxo-4-propan-2-yl-1H-quinolin-6-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C(C)C)NC(=O)C=1C(=NC=CC=1)N1CCOCC1 LRQLJRIPQHOEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ARPFRSBFFXCJSX-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-N-sulfonylbenzamide Chemical compound S(=O)(=O)=NC(C1=C(C=CC=C1)N1CCOCC1)=O ARPFRSBFFXCJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRSAYQUKTDFUSX-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)carbamoyl]-4-morpholin-4-ylbenzoic acid Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C=1C=C(C(=O)O)C=CC=1N1CCOCC1 KRSAYQUKTDFUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWKWQSKXMDQWHP-UHFFFAOYSA-N 4-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-pyrrolidin-1-ylpyridine-2,4-dicarboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C1=CC(=NC=C1N1CCCC1)C(=O)N TWKWQSKXMDQWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCLVMGIXUWJTPN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C=1C(=NC=CC=1C)N1CCOCC1 JCLVMGIXUWJTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- KNOAWVVIHMAGGT-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxyethyl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)C(C)O)N1CCOCC1)=O KNOAWVVIHMAGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MFOKXUMCVHLQDY-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxyethyl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound CC(O)C1=CC(C(=O)NC2=CC=C3N=C(O)C=C(C)C3=C2)=C(C=C1)N1CCCC1 MFOKXUMCVHLQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXSUFOPSDJMLJS-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methoxyethyl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound COC(C)C1=CC(C(=O)NC2=CC=C3N=C(O)C=C(C)C3=C2)=C(C=C1)N1CCCC1 KXSUFOPSDJMLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OVOLDFSEVPWKCM-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound O=C1N(C(CC1)=O)C=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCOCC1 OVOLDFSEVPWKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VPPSFMUNRPKNEH-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-N-(4,7-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound CC1=NOC(=C1C=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2C)O)C)C=1)N1CCOCC1)C VPPSFMUNRPKNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFYVEMRBAIAFCE-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-N-(4,7-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(C)=NO1)C1=CN=C(N2CCOCC2)C(=C1)C(=O)NC1=C(C)C=C2N=C(O)C=C(C)C2=C1 XFYVEMRBAIAFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAKHQCCSPMXAAF-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound CC1=C(C(C)=NO1)C1=CC(C(=O)NC2=CC=C3N=C(O)C=C(C)C3=C2)=C(C=C1)N1CCOCC1 QAKHQCCSPMXAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NAOSQMPCALTBHH-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(C)=NO1)C1=CN=C(N2CCOCC2)C(=C1)C(=O)NC1=CC=C2N=C(O)C=C(C)C2=C1 NAOSQMPCALTBHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BGNPEXQVHYWJFL-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-N-(7-methoxy-4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound CC1=NOC(=C1C=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2OC)O)C)C=1)N1CCOCC1)C BGNPEXQVHYWJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SZCJSBSULXYGTC-UHFFFAOYSA-N 5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)C=1OC(=NN=1)C)N1CCOCC1)=O SZCJSBSULXYGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLDGJHMAJVPLRX-UHFFFAOYSA-N 5-(azetidin-1-yl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound N1(CCC1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCOCC1 NLDGJHMAJVPLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIGSUDAGADBOFX-UHFFFAOYSA-N 5-(diethylsulfamoyl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound C(C)N(S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCCC1)CC HIGSUDAGADBOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OZLLMBMTSFXUHI-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylsulfamoyl)-N-(2-oxo-4-propan-2-yl-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C(C)C)C=1)N1CCCC1)C OZLLMBMTSFXUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ASQUTUBHLCMMOL-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylsulfamoyl)-N-(8-methoxy-4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=C(C=2)OC)O)C)C=1)N1CCCC1)C ASQUTUBHLCMMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUVRJQTWACWYKX-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-3-yl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound O1C=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCOCC1 GUVRJQTWACWYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XJYRRBVRRJYWJK-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-3-yl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound O1C=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCOCC1 XJYRRBVRRJYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXJWZHGLZNCCIE-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-3-yl)-N-(7-methoxy-4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound O1C=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2OC)O)C)C=1)N1CCOCC1 PXJWZHGLZNCCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WBMFPNAUAKDZJR-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-3-yl)-N-(7-methoxy-4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound O1C=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2OC)O)C)C=1)N1CCOCC1 WBMFPNAUAKDZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZXZMNBLRSDTKS-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-3-yl)-N-(8-methoxy-4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound O1C=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=C(C=2)OC)O)C)C=1)N1CCOCC1 CZXZMNBLRSDTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZKXHUEDRUZURHC-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OCC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCCC1 ZKXHUEDRUZURHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AUVPIAKBPXREIN-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)COC)N1CCCC1)=O AUVPIAKBPXREIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JNRDAJPSEOUCJT-UHFFFAOYSA-N 5-(morpholin-4-ylmethyl)-N-[2-oxo-4-(trifluoromethyl)-1H-quinolin-6-yl]-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(NC(=O)C3=C(C=CC(CN4CCOCC4)=C3)N3CCCC3)C=C2C(=C1)C(F)(F)F JNRDAJPSEOUCJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XPCGXHZZFOEHCV-UHFFFAOYSA-N 5-[(1H-imidazol-2-ylmethylamino)methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CNCC=1NC=CN=1)N1CCCC1)=O XPCGXHZZFOEHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IDFJROJVBSPMJC-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-cyanopiperidin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound C(#N)C1CN(CCC1)CC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCCC1 IDFJROJVBSPMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YQZQRDWQPCKFFM-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-fluoropyrrolidin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound FC1CN(CC1)CC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCCC1 YQZQRDWQPCKFFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGUAGYNMAMKKNF-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1CN(C1)CC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCCC1 QGUAGYNMAMKKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NDHZUGAFNRAVNJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CN1CC(CC1)O)N1CCCC1)=O NDHZUGAFNRAVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZXVMXQOHPJBZFN-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-methoxypiperidin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CN1CC(CCC1)OC)N1CCCC1)=O ZXVMXQOHPJBZFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YOZBDHOLINMHLM-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-methoxypyrrolidin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CN1CC(CC1)OC)N1CCCC1)=O YOZBDHOLINMHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRVINUIHJJZWSX-INIZCTEOSA-N 5-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound F[C@@H]1CN(CC1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCOCC1 IRVINUIHJJZWSX-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- OUQQTVHNWKXURV-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-acetylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)CC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCCC1 OUQQTVHNWKXURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYWUHSUGXFTNAG-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CN1CCN(CCC1)C)N1CCCC1)=O AYWUHSUGXFTNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCLPZFLUAMOJDK-UHFFFAOYSA-N 5-[(cyanomethylamino)methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound C(#N)CNCC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCCC1 JCLPZFLUAMOJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKYHPQMLIKPRAU-UHFFFAOYSA-N 5-[(cyclopropylamino)methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound C1(CC1)NCC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCCC1 JKYHPQMLIKPRAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CRYJAJVPPLAQJX-UHFFFAOYSA-N 5-[(dimethylamino)methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound CN(C)CC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCCC1 CRYJAJVPPLAQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KHQOIPAANNKWLO-UHFFFAOYSA-N 5-[(furan-2-ylmethylamino)methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound O1C(=CC=C1)CNCC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCCC1 KHQOIPAANNKWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPWAHFITISAUCZ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CN(C1CCN(CC1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCOCC1)C ZPWAHFITISAUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CUUGOZINDJODIB-UHFFFAOYSA-N 5-[[(2-methoxypyridin-4-yl)methylamino]methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CNCC1=CC(=NC=C1)OC)N1CCCC1)=O CUUGOZINDJODIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VPSFYOQRGTXPIW-QFIPXVFZSA-N 5-[[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CN1[C@@H](CCC1)COC)N1CCCC1)=O VPSFYOQRGTXPIW-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- OFEDDNQTDYQCDW-UHFFFAOYSA-N 5-[[1-(1H-imidazol-2-yl)ethylamino]methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CNC(C)C=1NC=CN=1)N1CCCC1)=O OFEDDNQTDYQCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VBGPVBXBKSAZPL-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-hydroxyethyl(methyl)amino]methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OCCN(C)CC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCCC1 VBGPVBXBKSAZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OHYAQNQVIZPQRO-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound CN(C1CN(C1)CC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCCC1)C OHYAQNQVIZPQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMXDAKARKFRLND-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound CN(C1CN(CC1)CC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCCC1)C AMXDAKARKFRLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KEWPJBISMSFFPN-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(methoxymethyl)azetidin-1-yl]methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CN1CC(C1)COC)N1CCCC1)=O KEWPJBISMSFFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGKQHEWIAKADBJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(methoxymethyl)piperidin-1-yl]methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CN1CC(CCC1)COC)N1CCCC1)=O ZGKQHEWIAKADBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJTNRRIVEJEMLV-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OCCN1CCN(CC1)CC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCCC1 YJTNRRIVEJEMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKFLVHHBZFOQEI-UHFFFAOYSA-N 5-amino-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-pyrazol-1-ylbenzamide Chemical compound NC=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1N=CC=C1 JKFLVHHBZFOQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGCLUNYVJJANHH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C(=NC=1)N1CCOCC1)C(=O)NC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1)O)C RGCLUNYVJJANHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OMIHWWPWFDPVCK-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=NC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCOCC1 OMIHWWPWFDPVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PPXWDNPLKMQDEN-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)I)N1CCOCC1)=O PPXWDNPLKMQDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXGQRMSHMMYBTB-UHFFFAOYSA-N N-(4,7-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-yl-5-(1,2-oxazol-4-yl)benzamide Chemical compound OC1=NC2=CC(=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)C=1C=NOC=1)N1CCOCC1)=O)C KXGQRMSHMMYBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FAZUQYFIYWIDAH-UHFFFAOYSA-N N-(4,7-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC(=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C=1C(=NC=CC=1)N1CCOCC1)C FAZUQYFIYWIDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZNHGEPETVKIAX-UHFFFAOYSA-N N-(4,7-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC(=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C)N1CCOCC1)=O)C VZNHGEPETVKIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGHXHDIPXJCVID-UHFFFAOYSA-N N-(4,7-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC(=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C=1C(=NC=C(C=1)C=1C=NN(C=1)C)N1CCOCC1)C AGHXHDIPXJCVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GHLDIHVKOSNCJR-UHFFFAOYSA-N N-(4,7-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(1-methyltetrazol-5-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC(=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C=1C(=NC=C(C=1)C1=NN=NN1C)N1CCOCC1)C GHLDIHVKOSNCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTRJYWLFFUTJPB-UHFFFAOYSA-N N-(4,7-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC(=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C=1C(=NC=C(C=1)C=1N=NN(N=1)C)N1CCOCC1)C YTRJYWLFFUTJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PIIXGFPMIFGKJZ-UHFFFAOYSA-N N-(4,7-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(furan-3-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound O1C=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2C)O)C)C=1)N1CCOCC1 PIIXGFPMIFGKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZSVVJDFQLLSTE-UHFFFAOYSA-N N-(4,7-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC(=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CN1CCOCC1)N1CCCC1)=O)C LZSVVJDFQLLSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ICPDHBDPANMCNG-UHFFFAOYSA-N N-(4,7-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-iodo-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC(=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)I)N1CCOCC1)=O)C ICPDHBDPANMCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KTHXZQLKLUWGKT-UHFFFAOYSA-N N-(4,8-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=C(C=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C=1C(=NC=CC=1)N1CCOCC1)C KTHXZQLKLUWGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NDDSXXHQBLCHMM-UHFFFAOYSA-N N-(4,8-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(dimethylsulfamoyl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=C(C=2)C)O)C)C=1)N1CCCC1)C NDDSXXHQBLCHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAZRQYMOWLQYQC-UHFFFAOYSA-N N-(4,8-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(furan-3-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound O1C=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=C(C=2)C)O)C)C=1)N1CCOCC1 IAZRQYMOWLQYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QQDGTAWQFXJZPX-UHFFFAOYSA-N N-(4,8-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(furan-3-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound O1C=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=C(C=2)C)O)C)C=1)N1CCOCC1 QQDGTAWQFXJZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGKGEDQXGBMSRP-UHFFFAOYSA-N N-(4,8-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-iodo-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=C(C=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)I)N1CCOCC1)=O)C WGKGEDQXGBMSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FYIJKXZYPADUML-UHFFFAOYSA-N N-(4-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-yl-5-morpholin-4-ylsulfonylbenzamide Chemical compound OC1=CC(NC2=CC=C(C=C12)NC(C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCOCC1)N1CCOCC1)=O)=O FYIJKXZYPADUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACYHPWQNLPSWEZ-UHFFFAOYSA-N N-(4-methoxy-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)OC)NC(=O)C=1C(=NC=CC=1)N1CCOCC1 ACYHPWQNLPSWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIKVNHRKLUOWPN-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2,5-dimorpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C=1C(=NC=C(C=1)N1CCOCC1)N1CCOCC1 CIKVNHRKLUOWPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JILFCTYGRBYTFI-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-(2-methylpiperidin-1-yl)-5-nitropyridine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C=1C(=NC=C(C=1)[N+](=O)[O-])N1C(CCCC1)C JILFCTYGRBYTFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BOXFESBFRWWDGJ-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-yl-5-(1,2-oxazol-4-yl)benzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)C=1C=NOC=1)N1CCOCC1)=O BOXFESBFRWWDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AIJAJMUJJSTDEX-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-yl-5-(1,2-oxazol-4-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(N=CC(=C1)C=1C=NOC=1)N1CCOCC1)=O AIJAJMUJJSTDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- URGQJNAHCKAEJL-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-yl-5-nitrobenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)=O URGQJNAHCKAEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FAVALGSYTRPALP-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC=C1)N1CCOCC1)=O FAVALGSYTRPALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSFZBGUNRGOXKG-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C=1C(=NC=CC=1)N1CCOCC1 OSFZBGUNRGOXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLMXVLCILIXZBS-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-3-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C1=C(C=NC=C1)N1CCCC1 BLMXVLCILIXZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWVOHQLHBBKVJR-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(1,4-oxazepan-4-ylmethyl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CN1CCOCCC1)N1CCCC1)=O SWVOHQLHBBKVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWOOFOMFEJKVLP-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C)N1CCOCC1)=O WWOOFOMFEJKVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YUTNDQCFSAGUAZ-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C=1C(=NC=C(C=1)C=1C=NN(C=1)C)N1CCOCC1 YUTNDQCFSAGUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDYMWQQLICPEAL-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(N=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)N1CCOCC1)=O FDYMWQQLICPEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZAQJUXSQSIYLU-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C)N1CCOCC1)=O YZAQJUXSQSIYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MBCQGEYMHZLANE-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CN1CCOCC1)N1CCCC1)=O MBCQGEYMHZLANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KUZMSPLHBMLULS-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(piperazin-1-ylmethyl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CN1CCNCC1)N1CCCC1)=O KUZMSPLHBMLULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVNWVOINMAXRGC-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(propan-2-yloxymethyl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound CC(C)OCC1=CC(C(=O)NC2=CC=C3N=C(O)C=C(C)C3=C2)=C(C=C1)N1CCCC1 QVNWVOINMAXRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQZKSBYTJHLWPF-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-[(1,2-oxazol-4-ylamino)methyl]-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CNC=1C=NOC=1)N1CCCC1)=O LQZKSBYTJHLWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNYXNJBHGGCIAB-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-[(2-methylpropylamino)methyl]-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CNCC(C)C)N1CCCC1)=O SNYXNJBHGGCIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GVSOMOZKSKDUCK-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CN1CCN(CC1)C)N1CCCC1)=O GVSOMOZKSKDUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FLRCCGLPFSKWLO-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-[(pyridin-3-ylmethylamino)methyl]-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CNCC=1C=NC=CC=1)N1CCCC1)=O FLRCCGLPFSKWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DMJTWRHFJKBMSJ-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-[[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]methyl]-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CNC=1C=NN(C=1)C)N1CCCC1)=O DMJTWRHFJKBMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NWGGHOBMMFVUPE-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-[[methyl(propan-2-yl)amino]methyl]-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)CN(C)C(C)C)N1CCCC1)=O NWGGHOBMMFVUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GIVINVKIDZTZAI-UHFFFAOYSA-N N-(7-methoxy-4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound OC1=NC2=CC(=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C)N1CCOCC1)=O)OC GIVINVKIDZTZAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TXOMCRWFZMVGOI-UHFFFAOYSA-N N-(7-methoxy-4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound COC1=C(NC(=O)C2=C(C=CC(=C2)C2=NN=C(C)O2)N2CCOCC2)C=C2C(C)=CC(O)=NC2=C1 TXOMCRWFZMVGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CJFKXOVTAYGLIF-UHFFFAOYSA-N N-(8-methoxy-4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=C2N=C(O)C=C(C)C2=CC(NC(=O)C2=CC(=CN=C2N2CCOCC2)C2=CN(C)N=C2)=C1 CJFKXOVTAYGLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSJKLYDRYIPUHH-UHFFFAOYSA-N N-methyl-1-[[3-[(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)carbamoyl]-4-pyrrolidin-1-ylphenyl]methyl]pyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C=1C=C(C=CC=1N1CCCC1)CN1CC(CC1)C(=O)NC QSJKLYDRYIPUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 280
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 182
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 170
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 142
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 141
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 119
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 112
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 98
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 91
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 79
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 76
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 73
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 72
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 58
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 53
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 48
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 47
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 45
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 44
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 44
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 41
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 38
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 36
- QYLMWCYPOBDWHH-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C(N)C=C2C(C)=CC(=O)NC2=C1 QYLMWCYPOBDWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 30
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- PMWMARHAHYBCLQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-5-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=O)=CC=C1F PMWMARHAHYBCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000005152 trihalomethanesulfonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 9
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 125000005423 trihalomethanesulfonamido group Chemical group 0.000 description 9
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 8
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 7
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 6
- QMEGHYHWIOIJAB-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methoxyethyl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound COC(C)C=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)N1CCCC1 QMEGHYHWIOIJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 101000601770 Homo sapiens Protein polybromo-1 Proteins 0.000 description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100037516 Protein polybromo-1 Human genes 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- FSVTUPRXRNTWFV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-5-(hydroxymethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CO)=CC=C1F FSVTUPRXRNTWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUUQYMRUONKQBL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formyl-2-pyrrolidin-1-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=O)=CC=C1N1CCCC1 HUUQYMRUONKQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 6
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CLWFSHYSQYMMQT-UHFFFAOYSA-N 3-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-4-morpholin-4-ylbenzene-1,3-disulfonamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NS(=O)(=O)C=1C=C(C=CC=1N1CCOCC1)S(=O)(=O)N CLWFSHYSQYMMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 102100033642 Bromodomain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 5
- 101000871851 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 4
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 4
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 4
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 4
- QMSWWCWPJWSFEU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-(morpholin-4-ylmethyl)benzoic acid Chemical compound COCC1N(CCC1)C1=C(C(=O)O)C=C(C=C1)CN1CCOCC1 QMSWWCWPJWSFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLCJBEZTIMPALG-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoyl-5-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C(N)(=O)C=1C=C(C(=O)O)C(=CN=1)N1CCCC1 MLCJBEZTIMPALG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZUFXXPSLGVLFC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C=O)=CC=C1F XZUFXXPSLGVLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OTFHFDJXVWWDIX-UHFFFAOYSA-N 5-(morpholin-4-ylmethyl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound O1CCN(CC1)CC=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)N1CCCC1 OTFHFDJXVWWDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 102100029894 Bromodomain testis-specific protein Human genes 0.000 description 4
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 4
- 101000794028 Homo sapiens Bromodomain testis-specific protein Proteins 0.000 description 4
- 101000871850 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N acetic acid-d4 Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 4
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 4
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 4
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 4
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MSRZADFWXPUSEA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(morpholine-4-carbonyl)-2-morpholin-4-ylbenzoate Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)OC)C=1)N1CCOCC1 MSRZADFWXPUSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLNHUNPFXPABEX-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-1-ylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)NN1CCCC1 JLNHUNPFXPABEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 4
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 3
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 3
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 3
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTQDYFFANXTFBH-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-oxazol-2-ylmethyl)-5-pyrrolidin-1-ylindole-6-carboxylic acid Chemical compound O1C(=NC=C1)CN1C=CC2=CC(=C(C=C12)C(=O)O)N1CCCC1 QTQDYFFANXTFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKDXMYUGCDAMFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(dimethylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(morpholin-4-ylmethyl)benzoic acid Chemical compound CN(C)CC1N(CCC1)C1=C(C(=O)O)C=C(C=C1)CN1CCOCC1 CKDXMYUGCDAMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNISCQUSXHWBGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(dimethylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound CN(C)CC1N(CCC1)C1=C(C(=O)O)C=C(C=C1)OC(F)(F)F LNISCQUSXHWBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- QYIWNFXJTQYIQT-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C(#N)C=1C=C(C(=O)O)C(=CN=1)N1CCCC1 QYIWNFXJTQYIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGMSPYBAIAKWQM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(methoxymethyl)benzoic acid Chemical compound FC1=C(C(=O)O)C=C(C=C1)COC LGMSPYBAIAKWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWHOERBJLKGGPC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(morpholin-4-ylmethyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)O)=CC(CN2CCOCC2)=C1 CWHOERBJLKGGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCAZLVRLLIGVAA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-morpholin-4-ylsulfonylbenzoic acid Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)O)=CC(S(=O)(=O)N2CCOCC2)=C1 YCAZLVRLLIGVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHJAKYNMNLKRET-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)NC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1)O)C OHJAKYNMNLKRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAHZIKXYYRGSHF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1Br FAHZIKXYYRGSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 3
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEYQMVUCWQQIDX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1F AEYQMVUCWQQIDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DAODMWPFWAMJFQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-(methylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC(=NC2=CC=C(C=C12)NC)O DAODMWPFWAMJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUEDHKLAUCDTRY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-morpholin-4-ylbenzoic acid Chemical compound CN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)N1CCOCC1 CUEDHKLAUCDTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDFYMVXNJWXDKL-UHFFFAOYSA-N 5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-morpholin-4-ylbenzoic acid Chemical compound CC1=NN=C(O1)C1=CC(C(O)=O)=C(C=C1)N1CCOCC1 WDFYMVXNJWXDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPWUQSGBMUBVDX-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylsulfamoyl)-2-morpholin-4-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C1N1CCOCC1 LPWUQSGBMUBVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFYLSAHIIXACLD-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound COCC=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)N1CCCC1 YFYLSAHIIXACLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEFNGJFODIITSL-UHFFFAOYSA-N 5-(morpholin-4-ylmethyl)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzoic acid Chemical compound O1CCN(CC1)CC=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)N1C(CCC1)=O UEFNGJFODIITSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDMHSYMTRNAPRW-UHFFFAOYSA-N 5-(morpholine-4-carbonyl)-2-morpholin-4-ylbenzoic acid Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)N1CCOCC1 UDMHSYMTRNAPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFSCBPCRJLHDBM-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-morpholin-4-ylbenzoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)N1CCOCC1 BFSCBPCRJLHDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRMUMEWDUTVSLO-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-2-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound CN1CCN(CC1)CC=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)N1CCCC1 QRMUMEWDUTVSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJPZZORWMGUERA-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-2-morpholin-4-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 IJPZZORWMGUERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCBJSECZXZNSCI-UHFFFAOYSA-N 5-formyl-2-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound C(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)N1CCCC1 WCBJSECZXZNSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OEPYALWCSUCTRM-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-pyrrolidin-1-ylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CN=C1N1CCCC1 OEPYALWCSUCTRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQGCMCOIRWOTTN-UHFFFAOYSA-N 5-pyrrolidin-1-yl-1H-indole-6-carboxylic acid Chemical compound N1(CCCC1)C=1C=C2C=CNC2=CC=1C(=O)O DQGCMCOIRWOTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAPJOFWYJTZCSY-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-3-pyrrolidin-1-ylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C(N)(=O)C1=CC=C(C(=N1)C(=O)O)N1CCCC1 AAPJOFWYJTZCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNNMYXPTUCAGJL-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-3-pyrrolidin-1-ylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C(=N1)C(=O)O)N1CCCC1 QNNMYXPTUCAGJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 3
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OGHQUSPRNYNWNO-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-1-(1,3-oxazol-2-ylmethyl)-5-pyrrolidin-1-ylindole-6-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C1=C(C=C2C=CN(C2=C1)CC=1OC=CN=1)N1CCCC1 OGHQUSPRNYNWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJVROOHJPCXTNN-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-yl-5-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NS(=O)(=O)C1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1 KJVROOHJPCXTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URGRYYLSOOOZLM-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-pyrrolidin-1-yl-1H-indole-6-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C1=C(C=C2C=CNC2=C1)N1CCCC1 URGRYYLSOOOZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 3
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 208000019748 bullous skin disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 3
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- PCHWXGLCRAUZOK-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(1,3-oxazol-2-ylmethyl)-5-pyrrolidin-1-ylindole-6-carboxylate Chemical compound O1C(=NC=C1)CN1C=CC2=CC(=C(C=C12)C(=O)OC)N1CCCC1 PCHWXGLCRAUZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKORELZNIQCYHY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[(dimethylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(methoxymethyl)benzoate Chemical compound CN(C)CC1N(CCC1)C1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1)COC GKORELZNIQCYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GREVASQMGQYCBL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[(dimethylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(trifluoromethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1N1CCCC1CN(C)C GREVASQMGQYCBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPLUFAXHNYAENR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[(dimethylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]-5-formylbenzoate Chemical compound CN(C)CC1N(CCC1)C1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1)C=O RPLUFAXHNYAENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTTPZNRQQXCCQX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=O)=CC=C1N WTTPZNRQQXCCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWOVABNNLPMQMI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-azido-5-formylbenzoate Chemical compound N(=[N+]=[N-])C1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1)C=O OWOVABNNLPMQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQPJFBBKOZFSAP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-5-(methoxymethyl)benzoate Chemical compound FC1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1)COC QQPJFBBKOZFSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZZFOTDRIBMDHG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1F CZZFOTDRIBMDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFIBBZQFOVVJMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-morpholin-4-ylbenzoate Chemical compound CN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)OC)C=1)N1CCOCC1 ZFIBBZQFOVVJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACLQXSSKZRTZAI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formyl-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzoate Chemical compound C(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)OC)C=1)N1C(CCC1)=O ACLQXSSKZRTZAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMKYDAPIQHNCDH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formyl-2-[2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]benzoate Chemical compound C(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)OC)C=1)N1C(CCC1)COC VMKYDAPIQHNCDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XREMKFXMCNWZBJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-pyrrolidin-1-yl-1h-indole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=2NC=CC=2C=C1N1CCCC1 XREMKFXMCNWZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- SGIJBHQBXMMPRH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-pyrrolidin-2-ylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1CCCN1 SGIJBHQBXMMPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YRFJBEUEXVSTOD-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-yl pyridine-2-carboxylate Chemical compound N1=C(C=CC=C1)C(=O)ON1CCCC1 YRFJBEUEXVSTOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CAQFTKNHGFARBZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-yl pyridine-4-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=NC=C1)(=O)ON1CCCC1 CAQFTKNHGFARBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAOPGVBLRHCPHI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-oxazole Chemical compound ClCC1=NC=CO1 NAOPGVBLRHCPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUYWWCCMKKQROM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(dimethylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(methoxymethyl)benzoic acid Chemical compound CN(C)CC1N(CCC1)C1=C(C(=O)O)C=C(C=C1)COC GUYWWCCMKKQROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CITXVVWSAYWTGJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)benzamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(C1=C(C=CC=C1)OC)=O CITXVVWSAYWTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUDWLCZJQSBSGH-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-pyrrolidin-1-yl-1H-indole-6-carboxamide Chemical compound CN(C)CC1=CNC2=CC(=C(C=C12)N1CCCC1)C(=O)NC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1)O)C AUDWLCZJQSBSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIFCXRSOXZVQEC-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylsulfamoyl)-2-fluoro-N-methyl-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)benzamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)N(C)C=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)F)C GIFCXRSOXZVQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPLPERBFJNXJRZ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylsulfamoyl)-2-fluorobenzoic acid Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 SPLPERBFJNXJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIENMRNIGKDAOK-UHFFFAOYSA-N 5-(morpholin-4-ylmethyl)-2-[2-(1H-pyrazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]benzoic acid Chemical compound N1N=C(C=C1)C1N(CCC1)C1=C(C(=O)O)C=C(C=C1)CN1CCOCC1 UIENMRNIGKDAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCBKYCPFFUMYHC-UHFFFAOYSA-N 5-(propan-2-yloxymethyl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound C(C)(C)OCC=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)N1CCCC1 NCBKYCPFFUMYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHGJRPHMWRRIDE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-morpholin-4-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 XHGJRPHMWRRIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBCKLOSXKMHCGO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzenesulfonamide Chemical compound NC=1C=CC(=C(C=1)S(=O)(=O)NC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1)O)C)N1CCOCC1 HBCKLOSXKMHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100029892 Bromodomain and WD repeat-containing protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100029833 Bromodomain and WD repeat-containing protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100029896 Bromodomain-containing protein 8 Human genes 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 2
- 101000794040 Homo sapiens Bromodomain and WD repeat-containing protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000794050 Homo sapiens Bromodomain and WD repeat-containing protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000794020 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000596093 Homo sapiens Transcription initiation factor TFIID subunit 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000596092 Homo sapiens Transcription initiation factor TFIID subunit 1-like Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010023125 Jarisch-Herxheimer reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 2
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- JWIDNVYJWSXEIX-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-1-(1,3-oxazolidin-2-ylmethyl)-5-pyrrolidin-1-ylindole-6-carboxamide Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)C)NC(=O)C1=C(C=C2C=CN(C2=C1)CC1OCCN1)N1CCCC1 JWIDNVYJWSXEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPOKSRQENPOCRT-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound CN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC2=CC=C3N=C(O)C=C(C)C3=C2)=C(C=C1)N1CCOCC1 RPOKSRQENPOCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNVUQBEVRGXSE-UHFFFAOYSA-N N-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=NC=C1)(=O)NN1CCCC1 OGNVUQBEVRGXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 2
- UQVKZNNCIHJZLS-UHFFFAOYSA-N PhIP Chemical compound C1=C2N(C)C(N)=NC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 UQVKZNNCIHJZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100035222 Transcription initiation factor TFIID subunit 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100035238 Transcription initiation factor TFIID subunit 1-like Human genes 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- SZFWVNFUSDCISQ-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)carbamoyl]-4-morpholin-4-ylphenyl]sulfonylazetidin-3-yl]azanium 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.Cc1cc(=O)[nH]c2ccc(NC(=O)c3cc(ccc3N3CCOCC3)S(=O)(=O)N3CC([NH3+])C3)cc12 SZFWVNFUSDCISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- GXQDQTMGRSATNN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-5-(morpholine-4-carbonyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C=CC(=C1)C(=O)N1CCOCC1 GXQDQTMGRSATNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOYRJYOTHORNOM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-morpholin-4-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C=CC(=C1)C1=NN=C(C)O1)N1CCOCC1 VOYRJYOTHORNOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQQZWQRLDURLP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chlorosulfonyl-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1F OIQQZWQRLDURLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 201000005987 myeloid sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 208000027500 optic nerve neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 208000037959 spinal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000037964 urogenital cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCCMFJATAAXGHZ-UHFFFAOYSA-N (1-tert-butylazetidin-3-yl) carbamate Chemical compound CC(C)(C)N1CC(OC(N)=O)C1 RCCMFJATAAXGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006642 (C1-C6) cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPRFKYDQRKRRK-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COCC1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAJDGIPDHCRQIL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(dimethylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(methoxymethyl)benzoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.COCc1ccc(N2CCCC2CN(C)C)c(c1)C(O)=O BAJDGIPDHCRQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(methylsulfanyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound CSC(SC)=C(C#N)C#N FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOFZRBCITDVRON-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CN=C1Cl WOFZRBCITDVRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGVWYUALKQYYRU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 IGVWYUALKQYYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-MICDWDOJSA-N 2-deuterioacetic acid Chemical compound [2H]CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- CSMVUVGPLMTFIZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1F CSMVUVGPLMTFIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQHGELUKJYOETQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 VQHGELUKJYOETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDGGGTAUHVTAJJ-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-5-morpholin-4-ylsulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N2CCOCC2)=CC=C1N1CCOCC1 PDGGGTAUHVTAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJVKRATVEXYRKZ-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-5-piperidin-1-ylsulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N2CCCCC2)=CC=C1N1CCOCC1 JJVKRATVEXYRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMFZVEPUUJLDTA-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1CCOCC1 DMFZVEPUUJLDTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MBWVCFDKGXGLBE-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylsulfamoyl)-2-fluoro-N-methyl-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)benzamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)C1=CC(=C(C(=O)N(C)C=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=C1)F)C MBWVCFDKGXGLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- GLETVTFDANBLOV-UHFFFAOYSA-N 5-(1-morpholin-4-ylcyclopropyl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound O1CCN(CC1)C1(CC1)C=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)N1CCCC1 GLETVTFDANBLOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNSUUQZBMYTPIN-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylsulfamoyl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C1N1CCCC1 DNSUUQZBMYTPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZGBRXWWTHUNTB-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]methyl]-2-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)CC=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)N1CCCC1 BZGBRXWWTHUNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWBILCYWQMQHOM-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-N-(4-methyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C(C)(=O)C=1C=CC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=CC=2)O)C)C=1)N1CCOCC1 HWBILCYWQMQHOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONKHVAHVWFLIQD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-N-(4,8-dimethyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound BrC=1C=NC(=C(C(=O)NC=2C=C3C(=CC(=NC3=C(C=2)C)O)C)C=1)N1CCOCC1 ONKHVAHVWFLIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNAOSSZZNGQFBY-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-morpholin-4-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1N1CCOCC1 WNAOSSZZNGQFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOCGCIMQYBQMOA-UHFFFAOYSA-N 5-morpholin-4-ylsulfonyl-2-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N2CCOCC2)=CC=C1N1CCCC1 DOCGCIMQYBQMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSGZEFYVKSBLF-UHFFFAOYSA-N 5-pyrrolidin-2-yl-1h-pyrazole Chemical compound C1CCNC1C1=CC=NN1 MHSGZEFYVKSBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAUBSEKKJZBCJM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4,7-dimethyl-1H-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=C(C)C2=C1C=C(C)C(N)=C2 AAUBSEKKJZBCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMXZMEMPGRLDIG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(trifluoromethyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=C(C(F)(F)F)C2=CC(N)=CC=C21 LMXZMEMPGRLDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYVUIEPFAOUBMG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1=C(O)C=C(O)C2=CC(N)=CC=C21 PYVUIEPFAOUBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039864 ATPase family AAA domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032792 ATPase family AAA domain-containing protein 2B Human genes 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027310 Bromodomain adjacent to zinc finger domain protein 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100021576 Bromodomain adjacent to zinc finger domain protein 2A Human genes 0.000 description 1
- 102100021574 Bromodomain adjacent to zinc finger domain protein 2B Human genes 0.000 description 1
- 102100021743 Bromodomain and PHD finger-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033640 Bromodomain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029897 Bromodomain-containing protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100029893 Bromodomain-containing protein 9 Human genes 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 102100021975 CREB-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100035370 Cat eye syndrome critical region protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 241001136849 Greya Species 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102100022901 Histone acetyltransferase KAT2A Human genes 0.000 description 1
- 102100022846 Histone acetyltransferase KAT2B Human genes 0.000 description 1
- 102100038885 Histone acetyltransferase p300 Human genes 0.000 description 1
- 102100022103 Histone-lysine N-methyltransferase 2A Human genes 0.000 description 1
- 102100026265 Histone-lysine N-methyltransferase ASH1L Human genes 0.000 description 1
- 101000887284 Homo sapiens ATPase family AAA domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000923353 Homo sapiens ATPase family AAA domain-containing protein 2B Proteins 0.000 description 1
- 101000937778 Homo sapiens Bromodomain adjacent to zinc finger domain protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000971147 Homo sapiens Bromodomain adjacent to zinc finger domain protein 2A Proteins 0.000 description 1
- 101000971143 Homo sapiens Bromodomain adjacent to zinc finger domain protein 2B Proteins 0.000 description 1
- 101000896771 Homo sapiens Bromodomain and PHD finger-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000871846 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000794019 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000794032 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000896987 Homo sapiens CREB-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101000737671 Homo sapiens Cat eye syndrome critical region protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001046967 Homo sapiens Histone acetyltransferase KAT2A Proteins 0.000 description 1
- 101001047006 Homo sapiens Histone acetyltransferase KAT2B Proteins 0.000 description 1
- 101000882390 Homo sapiens Histone acetyltransferase p300 Proteins 0.000 description 1
- 101001045846 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase 2A Proteins 0.000 description 1
- 101000785963 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase ASH1L Proteins 0.000 description 1
- 101000701614 Homo sapiens Nuclear autoantigen Sp-100 Proteins 0.000 description 1
- 101000836112 Homo sapiens Nuclear body protein SP140 Proteins 0.000 description 1
- 101000836115 Homo sapiens Nuclear body protein SP140-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000934489 Homo sapiens Nucleosome-remodeling factor subunit BPTF Proteins 0.000 description 1
- 101001074295 Homo sapiens Protein kinase C-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000702545 Homo sapiens Transcription activator BRG1 Proteins 0.000 description 1
- 101000971144 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase BAZ1B Proteins 0.000 description 1
- 101000915470 Homo sapiens Zinc finger MYND domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 201000004253 NUT midline carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100030436 Nuclear autoantigen Sp-100 Human genes 0.000 description 1
- 102100025638 Nuclear body protein SP140 Human genes 0.000 description 1
- 102100025635 Nuclear body protein SP140-like protein Human genes 0.000 description 1
- 102100025062 Nucleosome-remodeling factor subunit BPTF Human genes 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 102100035697 Protein kinase C-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007283 TRIM24 Proteins 0.000 description 1
- 108091007288 TRIM66 Proteins 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100031027 Transcription activator BRG1 Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100022011 Transcription intermediary factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100022012 Transcription intermediary factor 1-beta Human genes 0.000 description 1
- 101710177718 Transcription intermediary factor 1-beta Proteins 0.000 description 1
- 102100025033 Tripartite motif-containing protein 66 Human genes 0.000 description 1
- 102100021575 Tyrosine-protein kinase BAZ1B Human genes 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 102100028551 Zinc finger MYND domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001651 cyanato group Chemical group [*]OC#N 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- ZJTROANVDZIEGB-UHFFFAOYSA-M dimethyl(methylidene)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=C ZJTROANVDZIEGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010651 grapefruit oil Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CCLYTTWQTORHKX-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-amino-2-oxoethyl)-5-pyrrolidin-1-ylindole-6-carboxylate Chemical compound NC(CN1C=CC2=CC(=C(C=C12)C(=O)OC)N1CCCC1)=O CCLYTTWQTORHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGDVQMFMAURKDX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-6-chloropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Cl)=CC=C1N LGDVQMFMAURKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERGHRQGKYIIED-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-chloropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=NC=C1N CERGHRQGKYIIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- ZOQNESMSTXWSOH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylazetidin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CCC1 ZOQNESMSTXWSOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMFMUJZRXZXYAH-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-chloro-4-[2-[2-(dimethylamino)-2-oxoacetyl]anilino]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=CC(=O)NC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)C(=O)C(=O)N(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC)=CC=1N1CCN(C)CC1 VMFMUJZRXZXYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005474 octanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N prolinol Chemical compound OCC1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- OHRLGPOMCRFZCW-UHFFFAOYSA-M sodium 5-(propan-2-yloxymethyl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzoate Chemical compound [Na+].C(C)(C)OCC=1C=CC(=C(C(=O)[O-])C=1)N1CCCC1 OHRLGPOMCRFZCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000858 thiocyanato group Chemical group *SC#N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005029 transcription elongation Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению, характеризующемуся общей формулой (XI), в которой R2a представляет собой водород; R3a представляет собой метил; R7 представляет собой водород; R4, R5, R6 и R8b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и С1-4алкокси; Х3 и Х4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N и С; при условии что если Х4 представляет собой N, то R9b отсутствует, и если Х4 представляет собой С, то R9b представляет собой водород; если Х3 представляет собой N, то R10b отсутствует, и если Х3 представляет собой С, то R10b представляет собой водород; R11b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного С1-6алкила, замещенного С1-6алкокси, -CN, -NO2, замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4 гетероалициклила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR14SO2R15, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -SO2NR26R27 и -OR31; А представляет собой N; Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного С4гетероалициклила и незамещенного гетероарила; или оба из Rx и Ry взяты вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4гетероалициклила, незамещенного или замещенного 8-10-членного бициклического С6-8гетероалициклила, незамещенного 7-10-членного спироциклического С5-8гетероалициклила и незамещенного 5-членного гетероарила; и в случаях, когда Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного С4гетероалициклила и незамещенного гетероарила, тогда R11b не может представлять собой водород; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям. Технический результат: получены новые соединения общей формулой (XI), ингибирующие активность по меньшей мере одного бромодомена, выбранного из BRD4(1) и BRD4(2). 2 н. и 10 з. п. ф-лы.
Description
Область техники
Данная заявка относится к соединениям, активным по отношению к бромодоменам, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам лечения заболеваний или нарушений с использованием этих соединений.
Уровень техники
Бромодомены представляют собой белковые домены, представляющие биологический и фармацевтический интерес, например, в качестве компонентов комплексов транскрипционных факторов и детерминант эпигенетической памяти. Геном человека кодирует 61 бромодомен, которые присутствуют в 46 белках человека и которые можно классифицировать на 8 отдельных семейств бромодоменов на основе консервативности первичной последовательности (Nat Rev Drug Discov. 2014 May; 13(5): 337-56). Одно такое семейство, семейство BET, или семейство "бромодомен и экстратерминальный домен", включает BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, все из которых обнаружены у людей. Бромодомены способны к узнаванию ацетилированных гистонов. Семейство BET имеет общую архитектуру доменов, характеризующуюся двумя амино-концевыми бромодоменами, которые проявляют высокие уровни консервативности последовательности, и более отличающимся карбокси-концевым взаимодействующим доменом (Filippakopoulos, P. et al., Nature 2010, 468, 1067-1073). Сообщается, что BRD2 и BRD3 соединяются с гистонами вдоль активно транскрибируемых генов и могут быть задействованы в облегчении элонгации транскрипции (Leroy et al, Mol. Cell. 2008, 30, 51-60). Также сообщалось, что BRD4 или BRD3 могут сливаться с NUT (ядерным белком в семеннике), образуя новые слитые онкогены при форме эпителиальной неоплазии с высоким злокачественным потенциалом, называемой NUT карциномой средней линии. Предполагалось, что слитые белки BRD-NUT способствуют канцерогенезу (Oncogene 2008, 27, 2237-2242). BRDT экспрессируется исключительно в семенниках и яичниках.
Все члены семейства BET, как сообщалось, характеризуются некоторым вовлечением в аспекты клеточного цикла. Кроме того, некоторые вирусы используют эти белки для связывания своих геномов с хроматином клетки-хозяина в ходе процесса репликации вируса (You et al. Cell 2004 117, 349-60). BRD4 оказывается вовлеченным во взаимодействие комплекса pTEF-P с индуцируемыми генами, что приводит в результате к фосфорилированию РНК-полимеразы и повышенной производительности транскрипции (Hargreaves et al, Cell 2009 138,129-145).
В последние годы, белки, содержащие бромодомены, привлекают большой интерес, и бромодомен-связывающие средства описаны в WO 2009084693, WO 2012075383, WO 2011054553, WO 2011054841, WO 2011054844, WO 2011054845, WO 2011054846, WO 2011054848, WO 2011143669, WO 2011161031, WO 2013027168, WO 2014095774 и WO 2014095775.
Таким образом, белки, содержащие бромодомены, как сообщалось, задействованы в транскрипции, репарации ДНК, репликации и конденсации хромосомы. Filippakopoulos, P. et al. недавно опубликовали обзор, в котором кратко изложены многие результаты, относящиеся к белкам, содержащим бромодомены (Filippakopoulos, P. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2014, doi:10.1038/nrd4286).
Несмотря на прогресс в области молекул, которые модулируют функцию бромодоменов, существует потребность в дополнительных ингибиторах бромодоменов.
Краткое описание
Аспект, раскрытый в данном документе, относится к соединению формулы (I),
или его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, полиморфам, стереоизомерам и таутомерам, где
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N или С;
Y5 выбран из С или О;
X1, X2, Х3, Х4 и X5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N, О, S или С;
n представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1;
R отсутствует или выбран из группы водорода, незамещенного или замещенного С1-4алкила;
R1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного С1-4алкила;
R2a, R2b, R3a и R2b независимо друг от друга либо отсутствуют, либо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, -ОН, -CN, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -OR31, или R2a и R2b, взятые вместе с Y4, и/или R3a и R3b, взятые вместе с Y5, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила;
R4, R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b и R32 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, -ОН, -CN, -NO2, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27 и -OR31; или
R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b взяты вместе со смежной группой R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила; или
R8a, R8b и X1; R9a, R9b и Х4; R10a, R10b и Х3; R11a, R11b и Х2 взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила;
R12, R13, R16, R17, R18, R22, R23, R26 и R27 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, или
R12 и R13, R16 и R17, R17 и R18, R22 и R23, R26 и R27 взяты вместе с атомом, к которому они прикреплены, с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила и незамещенного или замещенного гетероарила;
R14, R15, R19, R20, R21, R24, R25, R28, R29, R30 и R31 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила;
А выбран из CR32 или N;
Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25; или
оба из Rx и Ry взяты вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного арила; или
один из Rx или Ry взят вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного арила; и
в случаях, когда Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25, тогда как R11a, так и R11b не могут представлять собой водород;
в случаях, когда присутствуют один или несколько гетероатомов, он/они выбран/выбраны из О, N и S; и
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой
Аспект относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение в соответствии с формулой (I).
Аспект относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или фармацевтическим композициям, содержащим соединение в соответствии с формулой (I), для модулирования, как, например, ингибирования, по меньшей мере одного бромодомена. Аспект относится к бромодомену, являющемуся членом семейства BET.
Аспект относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или фармацевтическим композициям, содержащим соединение в соответствии с формулой (I), для лечения заболеваний или состояний, связанных с системным воспалением или воспалением ткани, воспалительными реакциями на инфекцию или гипоксию, активацией и пролиферацией клеток, липидным метаболизмом, фиброзом, и в предупреждении и лечении вирусных инфекций или хронических аутоиммунных и воспалительных заболеваний или состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, острая подагра, псориаз, псориатический артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, синдром воспаленного кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, колит, астма, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, пневмонит, миокардит, перикардит, миозит, экзема, дерматит, атонический дерматит, аллергия, анкилозирующий спондилит, красная волчанка, болезнь Хашимото, панкреатит, аутоиммунное заболевание глаза, болезнь Шегрена, неврит зрительного нерва, нейромиелит зрительного нерва, миастения гравис, синдром Гийена-Барре, болезнь Грейвса, алопеция, витилиго, буллезные кожные заболевания, нефрит, васкулит, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессия, ретинит, увеит, склерит, гепатит, панкреатит, билиарный первичный цирроз печени, склерозирующий холангит, гипофизит, тиреоидит, болезнь Адцисона, диабет I типа и острое отторжение трансплантированных органов; или для лечения острых воспалительных заболеваний или состояний, таких как острая подагра, гигантоклеточный артериит, нефрит, в том числе волчаночный нефрит, васкулит с вовлечением органов, такой как гломерулонефрит, васкулит, в том числе гигантоклеточный артериит, узелковый полиартериит, болезнь Бехчета, гранулематоз Вегенера, болезнь Кавасаки, артериит Такаясу, васкулит с вовлечением органов и острое отторжение трансплантированных органов; или для лечения воспалительных реакций на инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибами, паразитами или их токсинами, таких как сепсис, септический синдром, септический шок, эндотоксикоз, синдром системной воспалительной реакции (SIRS), синдром полиорганной недостаточности, синдром токсического шока, острое повреждение легких, ARDS (респираторный дистресс-синдром взрослых), острая почечная недостаточность, фульминантный гепатит, ожоги, острый панкреатит, послеоперационные синдромы, саркоидоз, реакции Герксхаймера, энцефалит, миелит, менингит, малярия и SIRS, ассоциированный с вирусными инфекциями, например, вызванными вирусом гриппа, опоясывающего герпеса, простого герпеса и коронавирусом; или для лечения ишемически-реперфузионного повреждения, такого как инфаркт миокарда, цереброваскулярная ишемия (инсульт), острые коронарные синдромы, реперфузионное повреждение почек, трансплантация органов, аортокоронарное шунтирование, процедуры сердечно-легочного шунтирования, легочная, почечная, печеночная эмболия, эмболия желудочно-кишечного тракта или эмболия периферических артерий конечностей; или для лечения нарушений или состояний липидного метаболизма, таких как гиперхолестеринемия, атеросклероз и болезнь Альцгеймера; или для лечения фиброзных нарушений или состояний, таких как идиопатический легочный фиброз, почечный фиброз, послеоперационное сужение, образование келоида, склеродерма и фиброз сердца; или вирусных инфекций, например, вызванных вирусом герпеса, вирусом папилломы человека, вирусом иммунодефицита человека (HIV), аденовирусом и поксвирусом; или для лечения рака, в том числе гемобластоза, эпителиального рака, в том числе карцином легкого, молочной железы и толстой кишки, карцином средней линии, сарком, опухолей из мезенхимальной, печеночной, почечной и нервной тканей, как, например, аденокарциномы, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, рака мочевого пузыря, бластомы, рака кости, рака молочной железы, рака головного мозга, лимфомы Беркитта, карциномы, миелоидной саркомы, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, колоректального рака, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, рака эндометрия, рака пищевода, фолликулярной лимфомы, рака желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, глиомы, рака желчного пузыря, рака желудка, рака головы и шеи, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака кишечника, рака почки, рака гортани, лейкоза, рака легкого, лимфомы, рака печени, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, меланомы, мезотелиомы, множественной миеломы, рака глаза, опухоли зрительного нерва, рака полости рта, рака яичника, опухоли гипофиза, первичной лимфомы центральной нервной системы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака глотки, почечно-клеточной карциномы, рака прямой кишки, саркомы, рака кожи, опухоли позвоночника, рака тонкого кишечника, рака желудка, Т-клеточной лимфомы, рака яичка, рака щитовидной железы, рака горла, урогенитального рака, уротелиальной карциномы, рака матки, рака влагалища или опухоли Вильмса; или для лечения ожирения, такого как ожирение, ассоциированное с лечением рака, или ожирение, ассоциированное с диабетом и гипертрофией сердца.
Кроме того, преимущественные признаки различных аспектов и вариантов осуществления определены в зависимых пунктах формулы изобретения и в нижеследующем подробном описании.
Подробное описание вариантов осуществления
Определения
Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, что и обычно предполагаемое специалистом в данной области. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, упоминаемые в данном документе, включены посредством ссылки в полном объеме. В случае, когда существует несколько определений для термина в данном документе, преимуществом будут обладать приведенные в данном разделе, если не указано иное.
Как используется в данном документе, любая(любые) группа(группы) "R", как, например, без ограничения R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 и R10, представляет(представляют) собой заместители, которые могут быть прикреплены к указанному атому. Неограничивающий перечень групп R включает без ограничения водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил и гетероалициклил. Если две группы "R" являются ковалентно связанными с одним и тем же атомом или со смежными атомами, то они могут быть "взяты вместе" или "объединены", как определено в данном документе, с образованием циклоалкильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы. Например, без ограничения, если указано, что Ra и Rb в группе NRaRb "взяты вместе" или "объединены", это означает, что они ковалентно связаны друг с другом своими концевыми атомами с образованием кольца, которое включает азот:
В случаях, когда группа описана как "незамещенная или замещенная", если она замещена, заместитель(заместители) (который(которые) может(могут) присутствовать один или несколько раз, как, например, 1, 2, 3 или 4 раза) независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных.
Если заместитель считается "замещенным", то сам заместитель замещен одним или несколькими из указанных заместителей. Если упоминаемый заместитель замещен, это означает, что один или несколько атомов водорода на упоминаемой группе могут быть заменены группой(группами), отдельно и независимо выбранной(выбранными) из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Защитные группы, которые могут образовывать защищенные производные вышеупомянутых заместителей, известны специалисту в данной области, и их можно найти в источнике Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, который таким образом включены посредством ссылки в полном объеме.
Как используется в данном документе, "от Cm до Cn", "Cm-Cn" или "Cm-n", причем "m" и "n" представляют собой целые числа, относится к количеству атомов углерода в соответствующей группе. То есть группа может содержать атомы углерода в количестве от "m" до "n", включительно. Таким образом, например, "С1-С4алкильная" группа относится ко всем алкильным группам, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, то есть СН3-, СН3СН2-, СН3СН2СН2-, (СН3)2СН-, СН3СН2СН2СН2-, СН3СН2СН(СН3)-, СН3СН(СН3)СН2- и (СН3)3С-. Если "m" и "n" не обозначены применительно к группе, то следует предполагать наиболее широкий диапазон, описанный в этих определениях.
Как используется в данном документе, "алкил" относится к группе с линейной или разветвленной углеводородной цепью, которая полностью насыщена (без двойных или тройных связей). Алкильная группа может иметь 1-20 атомов углерода (в случаях, когда он встречается в данном документе, численный диапазон, такой как "1-20" относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, "1-20 атомов углерода" означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атома углерода и т.д. вплоть до и включая 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случай использования термина "алкил", когда численный диапазон не обозначен). Алкильная группа также может представлять собой алкил среднего размера, имеющий 1-10 атомов углерода, как, например, "C1-6". Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, имеющий 1-4 атома углерода. Алкильная группа соединений может быть обозначена как "С1-С4алкил", "C1-4алкил" или аналогичным обозначением. Только в качестве примера, "С1-С4алкил" или "C1-4алкил" указывает на то, что в алкильной цепи присутствуют от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и т.п., но никоим образом не ограничиваются ими. Если они являются замещенными, замещающая(замещающие) группа(группы) представляет(представляют) собой одну или несколько групп, отдельно и независимо выбранных из алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных.
Как используется в данном документе, "алкенил" относится к алкильной группе, которая содержит в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или несколько двойных связей. Если присутствует более одной двойной связи, то двойные связи могут быть сопряженными или несопряженными. Алкенильная группа может иметь 2-20 атомов углерода (в случаях, когда он встречается в данном документе, численный диапазон, такой как "2-20" относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, "2-20 атомов углерода" означает, что алкенильная группа может состоять из 2 атома углерода, 3 атомов углерода, 4 атома углерода и т.д. вплоть до и включая 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случай использования термина "алкенил", когда численный диапазон не обозначен). Если она является замещенной, то замещающая(замещающие) группа(группы) представляет(представляют) собой одну или несколько групп, отдельно и независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, пиано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных.
Как используется в данном документе, "алкинил" относится к алкильной группе, которая содержит в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или несколько тройных связей. Алкинильная группа может иметь 2-20 атомов углерода (в случаях, когда он встречается в данном документе, численный диапазон, такой как "2-20" относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, "2-20 атомов углерода" означает, что алкинильная группа может состоять из 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода и т.д. вплоть до и включая 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случай использования термина "алкинил", когда численный диапазон не обозначен). Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной. Если она является замещенной, заместитель(заместители) может(могут) быть выбран(выбраны) из таких же групп, раскрытых выше в отношении замещения алкенильной группы.
Как используется в данном документе, приставка "гетеро" может быть прикреплена к группе и относится к случаю, когда один или несколько атомов углерода и связанный(связанные) атом(атомы) водорода в прикрепленной группе были независимо заменены одинаковыми или отличающимися гетероатомами, выбранными из атомов азота, кислорода, фосфора и серы.
Как используется в данном документе, "гетероалкил" сам по себе или в комбинации с другим термином относится к линейной или разветвленной алкильной группе, состоящей из указанного количества атомов углерода, где один или несколько атомов углерода, как, например, 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и связанный(связанные) атом(атомы) водорода были независимо заменены одинаковыми или отличающимися гетероатомами, выбранными из атомов азота, кислорода и серы. Атом(атомы) углерода, подвергшийся(подвергающиеся) замене, может(могут) находиться посередине или на конце алкильной группы. Примеры гетероалкила включают без ограничения -S-алкил, -O-алкил, -NH-алкил, алкил-O-алкил и т.д.
Как используется в данном документе, "арил" относится к карбоциклическому кольцу (все атомы в его составе - атомы углерода) или двум или более конденсированным кольцам (кольцам, у которых общие два смежных атома углерода), которые имеют полностью делокализованную пи-электронную систему. Примеры арильных групп включают без ограничения бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной. Если она является замещенной, то атомы водорода заменены замещающей(замещающими) группой(группами), которая(которые) представляет(представляют) собой одну или несколько групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Если она является замещенной, то заместители на арильной группе могут образовывать неароматрическое кольцо, конденсированное с арильной группой, в том числе циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и гетероциклил.
Как используется в данном документе, "гетероарил" относится к моноциклической или полициклической ароматической кольцевой системе (кольцевой системе с полностью делокализованной пи-электронной системой), в которой по меньшей мере один из атомов в кольцевой системе представляет собой гетероатом, то есть элемент, отличающийся от углерода, в том числе без ограничения азот, кислород и серу. Примеры "гетероарила" включают без ограничения фуран, тиофен, фталазин, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, триазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, тетразол и триазин. Гетероарил может быть замещенным. Если он является замещенным, то атомы водорода заменены замещающей(замещающими) группой(группами), которая(которые) представляет(представляют) собой одну или несколько групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Если он является замещенным, то заместители на гетероарильной группе могут образовывать неароматрическое кольцо, конденсированное с арильной группой, в том числе циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и гетероциклил.
"Аралкил" или "арилалкил" представляет собой арильную группу, соединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу. Алкиленовая и арильная группы аралкила могут быть замещенными. Примеры включают без ограничения бензил, замещенный бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и нафтилалкил. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу.
"Гетероаралкил" или "гетероарилалкил" представляет собой гетероарильную группу, соединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу. Алкиленовая и гетероарильная группы гетероаралкила могут быть замещенными. Примеры включают без ограничения 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, фурилметил, тиенилэтил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил, пиразолилалкил и имидазолилалкил и их замещенные, а также бензоконденсированные аналоги. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу.
"Алкилен" представляет собой прикрепляющую группу с линейной цепью, образующую связи для соединения молекулярных фрагментов через их концевые атомы углерода. Алкилен может иметь 1-20 атомов углерода. Алкилен также может представлять собой алкилен среднего размера, имеющий 1-10 атомов углерода, как, например, "C1-6". Алкилен также может представлять собой низший алкилен, имеющий 1-4 атома углерода. Алкилен может быть обозначен как "C1-C4алкилен", "C1-4алкилен" или аналогичными обозначениями. Неограничивающие примеры включают метиленовую (-СН2-), этиленовую (-СН2СН2-), пропиленовую (-СН2СН2СН2-) и бутиленовую (-(СН2)4-) группы. В случае метилена два соединенных фрагмента соединены с одним и тем же атомом углерода. Низшая алкиленовая группа может быть замещенной.
Как используется в данном документе, "гетероалкилен" сам по себе или в комбинации с другим термином относится к алкиленовой группе, состоящей из указанного количества атомов углерода, в которых один или несколько из атомов углерода, как, например, 1, 2, 3 или 4 атома углерода, независимо заменены одинаковыми или отличающимися гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, серы и азота. Примеры гетероалкилена включают без ограничения -СН2-O-, -СН2-СН2-O-, -СН2-СН2-СН2-O-, -СН2-NH-, -СН2-СН2-NH-, -СН2-СН2-СН2-NH-, -СН2-СН2-NH-СН2-, -O-СН2-СН2-O-СН2-СН2-O-, -O-СН2-СН2-O-СН2-СН2- и т.п.
Как используется в данном документе, "алкилиден" относится к двухвалентной группе, такой как =CR'R'', которая прикреплена к одному атому углерода из другой группы, образуя двойную связь. Алкилиденовые группы включают в себя без ограничения метилиден (=СН2) и этилиден (=СНСН3). Как используется в данном документе, "арилалкилиден" относится к алкилиденовой группе, в которых либо R', либо R'' представляет собой арильную группу. Алкилиденовая группа может быть замещенной.
Как используется в данном документе, "алкокси" относится к группе -OR, где R представляет собой алкил, например, метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), циклопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, амокси, трет-амокси и т.п. Алкокси может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "алкилтио" относится к формуле -SR, где R представляет собой алкил, определенный выше, например, метилмеркапто, этилмеркапто, н-пропилмеркапто, 1-метилэтилмеркапто (изопропилмеркапто), н-бутилмеркапто, изо-бутилмеркапто, втор-бутилмеркапто, трет-бутилмеркапто и т.п. Алкилтио может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "арилокси" и "арилтио" относится к RO- и RS-, в которой R представляет собой арил, который определен выше, например, фенокси, нафталенилокси, азуленилокси, антраценилокси, нафталенилтио, фенилтио и т.п. Как арилокси, так и арилтио может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "алкенилокси" относится к формуле -OR, где R представляет собой алкенил, который определен выше, например, винилокси, пропенилокси, н-бутенилокси, изо-бутенилокси, втор-пентенилокси, трет-пентенилокси и т.п. Алкенилокси может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "ацил" относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу или арилу, соединенным, в качестве заместителя, через карбонильную группу. Примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "циклоалкил" относится к полностью насыщенной (без двойных связей) моно- или полициклической углеводородной кольцевой системе. Если она состоит из двух или более колец, то кольца могут быть соединены вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения. Циклоалкильные группы могут варьировать от С3 до С10, в других вариантах осуществления они могут варьировать от С3 до С6. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Типичные циклоалкильные группы включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., но никоим образом не ограничиваются ими. Если она замещена, то заместитель(заместители) может(могут) представлять собой алкил или выбран(выбраны) из указанных выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное. Если она является замещенной, то заместители на циклоалкильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с циклоалкильной группой, в том числе арил и гетероарил.
Как используется в данном документе, "циклоалкенил" относится к циклоалкильной группе, которая содержит одну или несколько двойных связей в кольце, хотя, если они присутствует в количестве более одной, то они не могут образовывать полностью делокализованную пи-электронную систему в кольце (иначе группа представляла бы собой "арил", который определен в данном документе). Если она состоит из двух или более колец, то кольца могут быть соединены вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения. Циклоалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной. Если она является замещенной, то заместитель(заместители) может(могут) представлять собой алкил или быть выбран(выбраны) из групп, раскрытых выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное. Если она является замещенной, то заместители на циклоалкенильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с циклоалкенильной группой, в том числе арил и гетероарил.
Как используется в данном документе, "циклоалкинил" относится к циклоалкильной группе, которая содержит одну или несколько тройных связей в кольце. Если она состоит из двух или более колец, то кольца могут быть соединены вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения. Циклоалкинильные группы могут варьировать от C8 до С12. Циклоалкинильная группа может быть незамещенной или замещенной. Если она является замещенной, то заместитель(заместители) может(могут) представлять собой алкил или быть выбран(выбраны) из групп, раскрытых выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное. Если она является замещенной, то заместители на циклоалкинильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с циклоалкинильной группой, в том числе арил и гетероарил.
Как используется в данном документе, "гетероалициклическая группа" или "гетероалициклил" относится к 3-18-членному кольцу, которое состоит из атомов углерода и из одного-пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Гетероалициклические или гетероалициклильные группы могут варьировать от С2 до С10, в других вариантах осуществления они могут варьировать от С2 до C9, и в других вариантах осуществления они могут варьировать от С2 до C8. "Гетероалициклическая группа" или "гетероалициклил" может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может быть связана вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения; и атомы азота, углерода и серы в "гетероалициклической группе" или "гетероалициклиле" могут быть окисленными; атом азота может быть кватернизованным; и кольца также могут содержать одну или несколько двойных связей при условии, что они не образуют полностью делокализованную пи-электронную систему во всех кольцах. Гетероалициклильные группы могут быть незамещенными или замещенными. Если они являются замещенными, то заместитель(заместители) может(могут) представлять собой одну или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Примеры таких "гетероалициклической группы" или "гетероалициклила" включают без ограничения азепинил, азетидинил, диоксоланил, имидазолинил, имидазолинолил, морфолинил, оксетанил, оксиранил, пиперидинил-N-оксид, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидинил, (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пиперазинил, пиранил, 4-пиперидонил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиразолидинил, 2-оксопирролидинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил-сульфоксид и тиаморфолинил-сульфон. Если она является замещенной, то заместители на гетероалициклильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с гетероалициклильной группой, в том числе арил и гетероарил.
"(Циклоалкил)алкил" представляет собой циклоалкильную группу, соединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу. Алкилен и циклоалкил в (циклоалкил)алкиле могут быть замещенными. Примеры включают без ограничения циклопропилметил, циклобутилметил, циклопропилэтил, циклопропилбутил, циклобутилэтил, циклопропилизопропил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогептилметил и т.п. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу.
"(Циклоалкенил)алкил" представляет собой циклоалкенильную группу, соединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу. Алкилен и циклоалкенил в (циклоалкенил)алкиле могут быть замещенными. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу.
"(Циклоалкинил)алкил" представляет собой циклоалкинильную группу, соединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу. Алкилен и циклоалкинил в (циклоалкинил)алкиле могут быть замещенными. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу.
Как используется в данном документе, "атом галогена" или "галоген" относится ко F (фтору), Cl (хлору), Br (брому) или I (йоду).
Как используется в данном документе, "галогеналкил" относится к алкильной группе, в которой один или несколько из атомов водорода заменены галогеном. Такие группы включают без ограничения хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1-хлор-2-фторметил, 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "галогеналкокси" относится к RO-группе, в которой R представляет собой галогеналкильную группу. Такие группы включают без ограничения хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и 1-хлор-2-фторметокси, 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным.
"O-карбокси"-группа относится к группе "RC(=O)O-", в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, которые определены в данном документе. O-карбокси может быть замещенной.
"С-карбокси"-группа относится к группе "-C(=O)OR", в которой R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. С-карбокси может быть замещенной.
"Тригалогенметансульфонильная" группа относится к группе "X3CSO2-", где Х представляет собой галоген.
Изображенная пунктиром связь, , представляет собой необязательную ненасыщенную связь между атомами, образующими связь. Эта связь может быть ненасыщенной (например, С=С, C=N, С=O) или насыщенной (например, С-С, С-N, C-O). Если изображенная пунктиром связь присутствует в кольцевой системе, она может образовывать часть ароматической кольцевой системы.
"Нитро"-группа относится к группе "-NO2".
"Циано"-группа относится к группе "-CN".
"Цианато"-группа относится к группе "-OCN".
"Изоцианато"-группа относится к группе "-NCO".
"Тиоцианато"-группа относится к группе "-SCN".
"Карбонильная" группа относится к группе "-С(=O)-".
"Тиокарбонильная" группа относится к группе "-C(=S)-".
"Оксо"-группа относится к группе "=O".
"Изотиоцианато"-группа относится к группе "-NCS".
"Сульфинильная" группа относится к группе "-S(=O)-R", в которой R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. Сульфинил может быть замещенным.
"Сульфонильная" группа относится к группе "SO2R", в которой R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. Сульфонил может быть замещенным.
"S-сульфонамидо"-группа относится к группе "-SO2NRARB", в которой RA и RB независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении R группы, которая определена для O-карбокси, или могут быть объединенными с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. S-сульфонамидо может быть замещенной.
"N-сульфонамидо"-группа относится к группе "RSO2N(RA)-", в которой R и RA независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении R группы, которая определена для O-карбокси. N-сульфонамидо может быть замещенной.
"Тригалогенметансульфонамидо"-группа относится к группе "X3CSO2N(R)-" с Х в качестве галогена, и R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. Тригалогенметансульфонамидо может быть замещенной.
"С-амидо"-группа относится к группе "-C(=O)NRARB", в которой RA и RB независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении группы R, которая определена для O-карбокси, или могут быть объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. С-амидо может быть замещенной.
"N-амидо"-группа относится к группе "RC(=O)NRA-", в которой R и RA независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении группы R, которая определена для O-карбокси. N-амидо может быть замещенной.
"Сложный эфир" относится к группе "-C(=O)OR", в которой R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. Сложный эфир может быть замещенным.
Низший алкоксиалкил относится к алкокси группе, соединенной через низшую алкиленовую группу. Низший алкоксиалкил может быть замещенным.
"Амино" относится к "RNH2" (первичным аминам), "R2NH" (вторичным аминам) и "R3N" (третичным аминам). Аминогруппа может быть замещенной.
Аминоалкил относится к аминогруппе, соединенной через алкиленовую группу. Аминоалкил может быть замещенным.
Любую незамещенную или монозамещенную аминную группу на соединении в данном документе можно преобразовать в амид, любую гидроксильную группу можно преобразовать в сложный эфир и любую карбоксильную группу можно преобразовать либо в амид, либо в сложный эфир с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области (см., например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999).
Как используется в данном документе, сокращения для любых защитных групп, аминокислот и других соединений находятся в соответствии, если не указано иное, с их общепринятым использованием, признанными сокращениями или рекомендациями Комиссии по биохимической номенклатуре IUPAC-IUB (см., Biochem. 11: 942-944(1972)).
Как используется в данном документе, следующие термины имеют их принятое значение в химической литературе.
Понятно, что в любом соединении, раскрытом в данном документе, имеющем один или несколько хиральных центров, если абсолютная стереохимическая конфигурация явно не указана, то каждый центр независимо может иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию или может присутствовать в виде смеси данных конфигураций. Следовательно, соединения, представленные в данном документе, могут быть энантиомерно чистыми или могут представлять собой смеси стереоизомеров. Кроме того, соединения, представленные в данном документе, могут представлять собой скалемические смеси. В дополнение, понятно, что в любом соединении, имеющем одну или несколько двойных связей, образующих геометрические изомеры, которые могут быть определены как Е или Z по каждой двойной связи, независимо могут представлять собой Е или Z или их смесь. Аналогично, предполагается включение всех таутомерных форм.
"Таутомеры" относятся к соединениям, которые представляют собой взаимопереходящие формы структуры конкретного соединения, которые варьируют по перемещению атомов водорода и электронов, типичный пример представляет собой "кето-енольные"формы:
"Кето-енольная" таутомерия может быть проиллюстрирована на примере соединения 1 данной заявки:
Дополнительные неограничивающие примеры таутомеров включают имин-енаминные таутомеры (-СН2-CH=NH и -CH=CH-NH2) или таутомерные формы гетероарильных групп, содержащие атом кольца, прикрепленный как к -NH- фрагменту кольца, так и к =N- фрагменту кольца, как, например, пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы.
Понятно, что изотопы могут присутствовать в соединениях описанных в данном документе. Каждый химический элемент, который представлен в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в соединении, описанном в данном документе, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, в том числе без ограничения водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Следовательно, упоминание соединения в данном документе охватывает все возможные изотопные формы, если из контекста явно не следует иное.
Как используется в данном документе, "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которая не нарушает биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтические соли можно получить посредством реакции соединения, раскрытого в данном документе, с кислотой или основанием. Соли, образованные с основанием, включают в себя без ограничения соль аммония (NH4 +); соли щелочного металла, такого как без ограничения натрий или калий; соли щелочноземельного металла, такого как без ограничения кальций или магний; соли органических оснований, таких как без ограничения дициклогексиламин, пиперидин, пиперазин, метилпиперазин, N-метил-D-глюкамин, диэтиламин, этилендиамин, трис(гидроксиметил)метиламин; и соли с аминогруппой аминокислот, таких как без ограничения аргинин и лизин. Пригодные соли кислот включают без ограничения гидрохлориды, гидробромиды, ацетаты, адипаты, аспартаты, аскорбаты, бензоаты, бутираты, капрат, калроат, каприлат, камсилаты, цитраты, деканоаты, формиаты, фумараты, глюканаты, глутараты, гликоляты, гексаноаты, лаураты, лактаты, малеаты, нитраты, олеаты, оксалаты, октаноаты, пропаноаты, пальмитаты, фосфаты, себацинаты, сукцинаты, стеараты, сульфаты, сульфонаты, такие как метансульфонаты, этансульфонаты, п-толуолсульфонаты, салицилаты, тартраты, тозилаты.
Фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты представляют собой комплексы соединения с одной или несколькими молекулами растворителя или воды, или от 1 до приблизительно 100, или от 1 до приблизительно 10, или от одной до приблизительно 2, 3 или 4 молекул растворителя или воды.
Как используется в данном документе, "пролекарство" относится к соединению, которое может не быть фармацевтически активным, но которое превращается в активное лекарственное средство после введения in vivo. Пролекарство может быть сконструировано для изменения метаболической стабильности или характеристик транспорта лекарственного средства, для защиты от побочных эффектов или токсичности, для улучшения вкуса лекарственного средства или для изменения других характеристик или свойств лекарственного средства. Пролекарства часто являются полезными, поскольку их введение может быть более простым, чем исходного лекарственного средства. Например, они могут быть биологически доступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство - нет. Пролекарство также может иметь лучшую растворимость, чем активное исходное лекарственное средство в фармацевтических композициях. Примером пролекарства без ограничения будет являться соединение, раскрытое в данном документе, которое вводят в виде сложного эфира ("пролекарства") для облегчения абсорбции через клеточную мембрану, где растворимость в воде является вредной для подвижности, но которое затем подвергается гидролизу в ходе метаболизма до карбоновой кислоты (активная частица) после того, как окажется внутри клетки, где растворимость в воде является полезной. Дополнительным примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, при этом пептид метаболизируется in vivo с высвобождением активного исходного соединения. На основании знания фармакодинамических процессов и метаболизма лекарственного средства in vivo специалист в данной области, после того как ему станет известно фармацевтически активное соединение, сможет сконструировать пролекарства соединения (см., например, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392).
"Средство, противодействующее лекарственному средству" относится к соединению или композиции, действующим против запрещенных лекарственных средств или противостоящим запрещенным лекарственным средствам или их применению. Соединения из данной заявки могут действовать как средства, противодействующие лекарственному средству.
Как используется в данном документе, "модулирование" функции бромодомена или белка, содержащего бромодомен, означает либо повышение его функции в клетке по сравнению с базовым уровнем, измеренным в конкретной среде, в которой он находится, либо снижение его функции в клетке до величины, меньшей чем измеренный базовый уровень в среде, в которой он находится, и/или это означает, что его делают совсем неспособным выполнять свою функцию в клетке.
"Агонист" определен как соединение, которое повышает основную активность рецептора (т.е. передачу сигнала, опосредованную рецептором).
Как используется в данном документе, "частичный агонист" относится к соединению, которое обладает аффинностью к рецептору, но, в отличие от агониста, при связывании с рецептором оно вызывает фармакологический ответ на уровне, составляющем лишь часть от уровня, связанного с рецептором в норме, даже если соединением занято большое число рецепторов.
"Обратный агонист" определен как соединение, которое снижает или подавляет основную активность рецептора таким образом, что соединение технически не является антагонистом, но, скорее, является агонистом с присущей отрицательной активностью.
Как используется в данном документе, "антагонист" относится к соединению, которое связывается с рецептором с образованием комплекса, который не приводит к возникновению какого-либо ответа, как если бы рецептор был незанят. Антагонист ослабляет действие агониста на рецептор. Антагонист может связываться обратимо или необратимо, эффективно устраняя активность рецептора навсегда или по меньшей мере до тех пор, пока антагонист не метаболизируется, или диссоциирует, или будет иным образом удален вследствие физического или биологического процесса.
Как используется в данном документе, "субъект" относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. "Животное" включает холодно- и теплокровных позвоночных и беспозвоночных, как, например, птиц, рыб, моллюсков, рептилий и, в частности, млекопитающих. "Млекопитающее" включает без ограничения мышей; крыс; кроликов; морских свинок; собак; кошек; овец; коз; коров; лошадей; приматов, таких как низшие обезьяны, шимпанзе и высшие обезьяны, и, в частности, люди.
Как используется в данном документе, "пациент" относится к субъекту, лечение которого осуществляется медицинским работником, таким как M.D. или D.V.M., предпринимающим усилия для излечения или по меньшей мере ослабления эффектов конкретного заболевания или нарушения или для предупреждения первоначального возникновения заболевания или нарушения.
Как используется в данном документе, "носитель" относится к соединению, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, без ограничения, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой повсеместно используемый носитель, который облегчает поглощение многих органических соединений клетками или тканями субъекта.
Как используется в данном документе, "разбавитель" относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, у которого отсутствует фармакологическая активность, но который может быть необходим или желателен с фармацевтической точки зрения. Например, разбавитель можно применять для увеличения объема сильнодействующего лекарственного средства, масса которого слишком мала для производства или введения. Он может представлять собой жидкость для разведения лекарственного средства, подлежащего введению с помощью инъекции, приема внутрь или ингаляции. Общеизвестной в уровне техники формой разбавителя является забуференный водный раствор, такой как без ограничения фосфатно-солевой буферный раствор, который имитирует состав крови человека.
Как используется в данном документе, "вспомогательное вещество" относится к инертному веществу, которое добавляют в фармацевтическую композицию для обеспечения композиции, без ограничения, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, скольжения, способности распадаться и т.д. "Разбавитель" является типом вспомогательного вещества.
"Рецептор", как предполагается, включает любую молекулу, присутствующую внутри или на поверхности клетки, которая может оказывать воздействие на клеточную физиологию, когда она ингибируется или стимулируется лигандом. Как правило, рецептор содержит внеклеточный домен с лиганд-связывающими свойствами, трансмембранный домен, который закрепляет рецептор в клеточной мембране, и цитоплазматический домен, который генерирует клеточный сигнал в ответ на связывание лиганда ("передача сигнала"). Рецептор также включает любую внутриклеточную молекулу, которая в ответ на связывание с лигандом генерирует сигнал. Рецептор также включает любую молекулу, имеющую характерную структуру рецептора, но без идентифицируемого лиганда. Кроме того, рецептор включает усеченный, модифицированный, мутированный рецептор или любую молекулу, содержащую часть или все из последовательностей рецептора. "Лиганд", как предполагается, включает любое вещество, которое связывается или взаимодействует с бромодоменом или белком, содержащим бромодомен.
"Селективный" или "селективность" определяются как способность соединения связываться или ингибировать преимущественно конкретный белок или конкретный домен белка по сравнению с другими белками или другими доменами. "Селективное" связывающееся с бромодоменом соединение или ингибитор или "селективность" связывающегося с бромодоменом соединения или ингибитора может относиться к соединению, способному связываться преимущественно с белками, содержащими бромодомен семейства BET, по сравнению с белками, содержащими бромодомен, не относящийся к семейству BET. Это также может относиться к соединению, способному связываться преимущественно с N-концевым бромодоменом белка семейства BET по сравнению с С-концевым бромодоменом, или к соединению, способному связываться преимущественно с С-концевым бромодоменом по сравнению с N-концевым доменом
Как используется в данном документе, "совместное введение" фармакологически активных соединений относится к доставке двух или более отдельных химических частиц либо in vitro, либо in vivo. Совместное введение означает одновременную доставку отдельных средств; одновременную доставку смеси средств; а также доставку одного средства с последующей доставкой второго средства или дополнительных средств. Средства, которые вводят совместно, как правило, предназначены для работы во взаимосвязи друг с другом.
Используемый в данном документе термин "эффективное количество" означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, искомый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который включает ослабление или облегчение симптомов заболевания, подлежащего лечению.
При использовании в данном документе термин "предупреждать/предупреждение" не следует толковать как означающий, что состояние и/или заболевание никогда не сможет возникнуть снова после применения соединения или фармацевтической композиции согласно вариантам осуществления, раскрытым в данном документе для обеспечения предупреждения. Кроме того, термин не стоит также толковать как означающий, что состояние не сможет возникнуть, по меньшей мере в некоторой степени, после такого применения для предупреждения указанного состояния. Предусматривается, что термин "предупреждать/предупреждение" скорее означает, что состояние, подлежащее предупреждению, если оно возникает несмотря на применение, будет менее тяжелым, чем без такого применения.
Соединения
Аспект, раскрытый в данном документе, относится к соединениям формулы (I),
или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, полиморфам, стереоизомерам и таутомерам, где
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N или С;
Y5 выбран из С или О;
X1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N, О, S или С;
n представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1;
R отсутствует или выбран из группы водорода, незамещенного или замещенного С1-4алкила;
R1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного С1-4алкила;
R1a, R2b, R3a и R3b независимо друг от друга либо отсутствуют, либо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, -ОН, -CN, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -OR31, или R2a и R2b, взятые вместе с Y4, и/или R3a и R3b, взятые вместе с Y5, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила;
R4, R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b и R32 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, -ОН, -CN, -NO2, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -С(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27 и -OR31; или
R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b взяты вместе со смежной группой R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила; или
R8a, R8b и X1; R9a, R9b и Х4; R10a, R10b и Х3; R11a, R11b и Х2 взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила;
R12, R13, R16, R17, R18, R22, R23, R26 и R27 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, или
R12 и R13, R16 и R17, R17 и R18, R22 и R23, R26 и R27 взяты вместе с атомом, к которому они прикреплены, с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила и незамещенного или замещенного гетероарила;
R14, R15, R19, R20, R21, R24, R25, R28, R29, R30 и R31 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила;
А выбран из CR32 или N;
Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25; или
оба из Rx и Ry взяты вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного арила; или
один из Rx или Ry взят вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного арила; и
в случаях, когда Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25, тогда как R11a, так и R11b не могут представлять собой водород;
в случаях, когда присутствуют один или несколько гетероатомов, он/они выбран/выбраны из О, N и S; и
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой
Аспект, раскрытый в данном документе, относится к соединениям формулы (I),
или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, полиморфам, стереоизомерам и таутомерам, где
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N или С;
Y5 выбран из С или О;
X1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N, О, S или С;
n представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1;
R отсутствует или выбран из группы водорода, незамещенного или замещенного С1-4алкила;
R1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного С1-4алкила;
R2a, R2b, R3a и R3b независимо друг от друга либо отсутствуют, либо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, -ОН, -CN, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -OR31, или R2a и R2b, взятые вместе с Y4, и/или R3a и R3b, взятые вместе с Y5, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного C2-9гетероалициклила;
R4, R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b и R32 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, -ОН, -CN, -NO2, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27 и -OR31; или
R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b взяты вместе со смежной группой R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила; или
R8a, R8b и X1; R9a, R9b и Х4; R10a, R10b и X3; R11a, R11b и X2 взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила;
R12, R13, R16, R17, R18, R22, R23, R26 и R27 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, или
R12 и R13, R16 и R17, R17 и R18, R22 и R23, R26 и R27 взяты вместе с атомом, к которому они прикреплены, с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила и незамещенного или замещенного гетероарила;
R14, R15, R19, R20, R21, R24, R25, R28, R29, R30 и R31 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила;
А выбран из CR32 или N;
Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25; или
оба из Rx и Ry взяты вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного арила; или
один из Rx или Ry взят вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного арила; и
в случаях, когда Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25, тогда как R11a, так и R11b не могут представлять собой водород;
в случаях, когда присутствуют один или несколько гетероатомов, он/они выбран/выбраны из О, N и S; и
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой
Некоторые варианты осуществления относятся к соединению в соответствии с любой из формул, представленных в данном документе, где R2a и R2b независимо друг от друга отсутствуют, или R2a и R2b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-6циклоалкила и незамещенного или замещенного C1-6алкокси.
Некоторые варианты осуществления относятся к соединению в соответствии с любой из формул, представленных в данном документе, где R3a и R3b независимо друг от друга отсутствуют, или R3a и R3b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-6циклоалкила и незамещенного или замещенного C1-6алкокси.
В случаях, когда обозначенный заместитель, например R2a, R2b; R3a и/или R3b, считается отсутствующим, это может означать образование двойной связи (как проиллюстрировано на примере формулы (III), где R2b и R3b отсутствуют, и присутствует двойная связь).
Некоторые аспекты относятся к соединению в соответствии с формулами (II)-(VI):
Некоторые аспекты относятся к соединению в соответствии с формулами (IIb)-(VIb):
Один вариант осуществления относится к соединению, выбранному из соединения в соответствии с любой из формул (II), (IIb), (III), (IIIb), (IV) или (IVb).
В вариантах осуществления, где целое число "n" равняется 0, и кольцо, содержащее X1, Х2, Х3, Х4 и Х5, представляет собой 5-членное кольцо.
Некоторые варианты осуществления относятся к соединению, описанному в данном документе, где X1, X2, Х3 и Х4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N или С, и X5 представляет собой С.
Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда целое число "n" равняется 1, кольцо, содержащее X1, Х2, Х3, Х4 и Х5, следовательно, представляет собой 6-членное кольцо, которое может содержать или не содержать атом(атомы) азота. Примером таких вариантов является случай, когда X1, X2, Х3 и Х4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N или С, и Х5 представляет собой С. Кроме того, примеры включают случай, когда один атом азота присутствует в кольце, содержащем X1, Х2, Х3, Х4 и Х5, т.е. в таких вариантах осуществления один из X1, X2, Х3 и Х4 может представлять собой N (азот), при этом другие представляют собой С (углерод). Другие примеры относятся к кольцу, содержащему X1, Х2, Х3, Х4 и Х5, где все они представляют собой С, т.е. к фенильному кольцу.
Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда R8b, R11b, X1 и X2; R10b, R11b, Х2 и Х3; и/или R9b, R10b, Х3 и Х4 взяты вместе с образованием конденсированной кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного гетероалициклила, незамещенного или замещенного циклоалкила и незамещенного или замещенного циклоалкенила. Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда кольцо, содержащее X1, Х2, Х3, Х4 и Х5, имеет заместители, которые взяты вместе с образованием конденсированной кольцевой системы, т.е. кольцо, содержащее X1, Х2, Х3, Х4 и Х5, является частью конденсированной кольцевой системы.
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формул IIb, IIIb, IVb, Vb и VIb выбраны из соединения, где Х5 представляет собой С (атом углерода).
Некоторые варианты осуществления относятся к соединению, описанному в данном документе, где А выбран из CR32 или N, и Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25. Согласно этим вариантам осуществления как R11a, так и R11b не могут представлять собой водород. Согласно этим вариантам осуществления R11a отсутствует, и R11b выбран из группы, состоящей из галогена, незамещенного или замещенного C1-6 галогеналкила, незамещенного или замещенного C1-6 гидроксиалкила, незамещенного или замещенного C1-6аминоалкила, незамещенного или замещенного C1-6цианоалкила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси-C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного C1-6 галогеналкокси, -ОН, -CN, -NO2, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -C(=O)NR22R23, -SO2R25, -SO2NR26R27, -NR33(CR34R35)mC(=O)NR36R37, -(CR38R39)mNR40R41 и -(CR42R43)mC(=O)NR44R45, где R12, R13, R22, R23, R25, R26, R27, R36, R37, R40, R41, R44, R45 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила; или R12, R13; R22, R23; R26, R27; R36, R37; R40, R41 и R44, R45 вместе с атомом азота, которому они прикреплены, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, R33, R34, R35, R38, R39, R42 и R43 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-6алкила, и m представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4. Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда R11a отсутствует, и R11b выбран из:
где R83a и R83b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, C1-6алкила, или R83a и R83b, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют С3-8циклоалкил; R80 и R81 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -ОН, C1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4гидроксиалкила, С1-4аминоалкила, -CF3, C1-4алкокси, С1-4алкокси-С1-4алкила, -OCF3, -NR52R53, -C(=O)NR52R53, -C(=O)OR52; r и s представляют собой целые числа, выбранные из 0, 1 или 2; R47, R48, R49 и R50 и R82 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси-C1-6алкила, --NR52R53; C1-6аминоалкила, -ОН, -C(=O)NR55R56; R82 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, -NR85R86 и -ОН; R52, R53 и R54 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, C1-6аминоалкила, C1-6алкокси, С1-4алкокси-С1-4алкила, С3-8циклоалкила и -C(=O)R82; R55 и R56 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из C1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, и R85 и R86 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и С3-8циклоалкила, или R85 и R86, взятые вместе с атомом азота, образуют кольцевую систему, выбранную из незамещенного или замещенного гетероалициклила.
Звездочкой обозначен радикал, образующий связь с общей формулой, например в этом конкретном примере кольцевая система, содержащая X1, X2, Х3, Х4 и Х5. С целью дополнительной иллюстрации звездочки в следующем примере раскрыта с точки зрения структуры замена R11b на -CR44aR44b-морфолинил:
Некоторые варианты осуществления относятся к ARxRy, образующему кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного арила. В некоторых родственных вариантах осуществления Rx или Ry вместе с А образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного арила. Следовательно, согласно этим вариантам осуществления кольцо, содержащее X1, Х2, Х3, Х4 и Х5 является замещенным в положении 2 кольцевой системой, содержащей А и по меньшей мере один из Rx и Ry, Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда кольцевая система, содержащая А и по меньшей мере один из Rx и Ry, представляет собой кольцевую систему, выбранную из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила. Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда А представляет собой атом азота, и, соответственно, образованная кольцевая система выбрана из незамещенного или замещенного C2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила. В некоторых вариантах осуществления кольцевая система описана как замещенная, причем не предполагается, что заместитель особым образом ограничивается, и если он присутствует, он может присутствовать 1, 2, 3 или 4 раза, а также на кольцевой системе могут присутствовать разные заместители, причем синтез всех из них находится в рамках способностей специалиста в данной области. Примеры заместителей на кольцевой системе представляют собой незамещенный или замещенный C1-6алкил, незамещенный или замещенный C1-6алкокси, галоген, -ОН, -CN, незамещенный или замещенный С3-8циклоалкил, незамещенный или замещенный С3-8циклоалкенил, незамещенный или замещенный C2-9гетероалициклил, незамещенный или замещенный гетероарил, -NR62R63, -NR64C(=O)NR65R66, -C(=O)NR67R68 и -С(=O)OR69, где R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68 и R69 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, Примеры незамещенного или замещенного C1-6алкила выбраны из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, C1-6галогеналкила, C1-6аминоалкила, -CH2NR70R71, C1-6гидроксиалкила, C1-6алкокси-C1-6алкила, арил-C1-6алкила, где R70 и R71 независимо друг от друга выбраны из водорода или С1-4алкила. Примеры незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила представляют собой незамещенный или замещенный пирролидинил и незамещенный или замещенный пирролидинил-2-он. Примеры незамещенного или замещенного гетероарила представляют собой незамещенный или замещенный имидазолил, незамещенный или замещенный пирролил, незамещенный или замещенный пиразолил, незамещенный или замещенный тетразолил и незамещенный или замещенный пиридил. Примеры незамещенного или замещенного арила представляют собой незамещенный или замещенный фенил.
Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда ARxRy образует кольцевую систему, которая раскрыта выше, при этом R11a отсутствует, и R11b выбран, как раскрыто выше, из заместителя, отличного от водорода.
Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда ARxRy образует кольцевую систему, которая раскрыта выше, R11b выбран, как раскрыто выше, из заместителя, отличного от водорода, и R8a, R9a, R10a и R11a отсутствуют, а R8b, R9b и R10b представляют собой водород.
Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда ARxRy образует кольцевую систему, которая раскрыта выше, и R8a, R9a, R10a и R11a отсутствуют, a R8b, R9b, R10b и R11b представляют собой водород.
Некоторые примеры ARxRy, образующего кольцевую систему, показаны в формулах (VII, VIII, IX и X):
, где заместители выбраны, как описано в данном документе выше.
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формул VII, VIII, IX и Х выбраны из соединения, где X5 представляет собой С (атом углерода).
Примерами кольцевых систем Е и F являются:
которые могут быть незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, галогена, -ОН, -CN, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR62R63, -NR64C(=O)NR65R66, -С(=O)NR67R68 и -С(=O)OR69, где R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68 и R69 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила.
В некоторых из вышеописанных вариантов осуществления в случаях, когда кольцевая система, например циклоалкил, гетероалициклил, арил или гетероарил, считается замещенной, примеры подходящих заместителей представляют собой галоген, -CN, -ОН, оксо, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, C1-4гидроксиалкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси-С1-4алкил, С1-4алкокси-С1-4алкил, -NR52R53, -C(=O)NR52R53, -C(=O)OR52, -C(=O)R82 и С1-4аминоалкил, где R82 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, -NR85R86 и -ОН; R52, R53 и R54 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С3-8циклоалкила и -C(=O)R82; R55 и R56 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из C1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, и R85 и R86 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и С3-8циклоалкила, или R85 и R86, взятые вместе с атомом азота, образую кольцевую систему, выбранную из незамещенного или замещенного гетероалициклила.
В некоторых вариантах осуществления в случаях, когда определено, что заместителем является галоген, галоген выбран из фтора или хлора.
Некоторые варианты осуществления относятся к соединению формулы XI,
где R2a представляет собой водород или метил; R3a представляет собой водород или метил; R7 представляет собой водород;
R4, R5, R6 и R8b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, С3-5циклоалкила, -CN, -ОН, -CF3 и -OCF3;
Х3 и Х4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N и С;
если Х4 представляет собой N, то R9b отсутствует, если Х4 представляет собой С, то R9b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, С3-5циклоалкила, -CN, -ОН, -CF3 и -OCF3;
если Х3 представляет собой N, то R10b отсутствует, если Х3 представляет собой С, то R10b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, С3-5циклоалкила, -CN, -ОН, -CF3 и -OCF3;
R11b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, -ОН, -CN, -NO2, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27 и -OR31;
А выбран из CR32 или N;
Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25; или
оба из Rx и Ry взяты вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила и незамещенного или замещенного арила; или
один из Rx или Ry взят вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила и незамещенного или замещенного арила; и
в случаях, когда Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25, тогда R11b не может представлять собой водород;
в случаях, когда присутствуют один или несколько гетероатомов, он/они выбран/выбраны из О, N и S.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (XI) выбрано из соединений, где оба из Rx и Ry взяты вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного гетероарила и незамещенного или замещенного арила; или R11b выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила и незамещенного или замещенного гетероарила, или выбран из группы, состоящей из:
где R83a и R83b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора и C1-6алкила, или R83a и R83b взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют С3-8циклоалкил;
R80 и R81 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -ОН, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, C1-4гидроксиалкила, С1-4аминоалкила, -CF3, С1-4алкокси, С1-4алкокси-С1-4алкила, -OCF3, -NR52R53, -C(=O)NR52R53 и -C(=O)OR52;
r и s представляют собой целые числа, выбранные из 0, 1 или 2;
R47, R48, R49 и R50 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси-C1-6алкила, -NR52R53, C1-6аминоалкила, -ОН и -C(=O)NR55R56;
R82 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, -NR85R86 и -ОН;
R52, R53 и R54 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6гидроксиалкила, C1-6аминоалкила, C1-6алкокси, С1-4алкокси-С1-4алкила, С3-8циклоалкила и -C(=O)R82;
R55 и R56 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из C1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила и незамещенного или замещенного гетероарила; и
R85 и R86 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и С3-8циклоалкила, или R85 и R86, взятые вместе с атомом азота, образуют кольцевую систему, выбранную из незамещенного или замещенного гетероалициклила.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (XI) выбрано из соединений, где Rx и Ry, взятые вместе с А, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:
причем данная кольцевая система является незамещенной или замещенной 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного C1-6галогеналкила, незамещенного или замещенного C1-6 гидроксиалкила, незамещенного или замещенного C1-6аминоалкила, галогена, -ОН, -CN, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклил-C1-6алкила, незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного гетероарил-C1-6алкила, -(CR64R65)tNR62R63, -NR64C(=O)NR65R66, -C(=O)NR67R68 и -С(=O)OR69;
где R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68 и R69 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного или замещенного C1-6алкила; или
кольцевая система является частью бициклической кольцевой системы; и t выбран из целого числа, выбранного из 0, 1, 2 и 3.
В варианте осуществления соединение формулы (XI) выбрано из соединений, где R2a представляет собой водород или метил; R3a представляет собой водород или метил; R7 представляет собой водород; R4, R5, R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, метила и метокси;
Х3 и Х4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N и С, где R8b, R9b и R10b представляют собой водород, или в случае, когда Х3 или Х4 представляет собой N, R9b и R10b отсутствуют.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (XI) выбрано из соединений, где Rx и Ry, взятые вместе с А, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из: и ; и R11b выбран из группы, состоящей из , , , , , где s выбран из 0, 1 или 2, и R53, если он присутствует, представляет собой метил; R54 выбран из водорода и метила.
Дополнительные аспекты и варианты осуществления включены в пункты приложенной формулы изобретения.
В родственных аспектах и вариантах осуществления, раскрытых в данном документе, обеспечиваются пролекарства соединений формул (I)-(XI) или (Ib)-(IVb), которые описаны в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления соединения, которые раскрыты в данном документе, селективно связываются с одним из бромодоменов в белках семейства BET по сравнению с бромодоменами, не принадлежащими семейству BET. В некоторых вариантах осуществления соединения, которые раскрыты в данном документе, селективно связываются с N-концевым бромодоменом (BD1) в сравнении с С-концевым бромодоменом (BD2) в любом из белков семейства BET.
Фармацевтическая композиция
В другом аспекте настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей физиологически приемлемые поверхностно-активные вещества, носители, разбавители, вспомогательные вещества, сглаживающие вещества, суспендирующие вещества, пленкообразующие вещества и вещества, способствующие нанесению покрытия, или их комбинацию и соединение любой из формул (I)-(XI) или (Ib)-(VIIIb), которые раскрыты в данном документе. Соединение формулы (I), включенное в фармацевтическую композицию, также может представлять собой любое соединение из предпочтительных вариантов осуществления, описанных выше. В еще одном аспекте настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей физиологически приемлемые поверхностно-активные вещества, носители, разбавители, вспомогательные вещества, сглаживающие вещества, суспендирующие вещества, пленкообразующие вещества и вещества, способствующие нанесению покрытия, или их комбинацию и соединение любой из формул I-XI или Ib-VIb, которые раскрыты в данном документе. Приемлемые носители или разбавители для терапевтического применения хорошо известны в области фармацевтики и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), которая включена в данный документе посредством ссылки в полном объеме. Консерванты, стабилизаторы, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы и т.п. могут обеспечиваться в фармацевтической композиции. Например, бензоат натрия, аскорбиновая кислота и сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты можно добавлять в качестве консервантов. Кроме того, можно применять антиоксиданты и суспендирующие средства. В различных вариантах осуществления спирты, сложные эфиры, сульфатированные алифатические спирты и т.п. можно применять в качестве поверхностно-активных веществ; сахарозу, глюкозу, лактозу, крахмал, кристаллическую целлюлозу, маннит, легкий безводный силикат, алюминат магния, алюмометасиликат магния, синтетический силикат алюминия, карбонат кальция, кислый карбонат натрия, гидрофосфат кальция, карбоксиметилцеллюлоза кальция и т.п. можно применять в качестве вспомогательных веществ; стеарат магния, тальк, гидрогенизированное масло и т.п. можно применять в качестве сглаживающих веществ; кокосовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, соевое масло можно применять в качестве суспендирующих веществ или смазывающих веществ; ацетатфталат целлюлозы как производное углевода, такого как целлюлоза или сахар, или метилацетат-метакрилатный сополимер как производное поливинила можно применять в качестве суспендирующих веществ; и пластификаторы, такие как сложные эфиры фталевой кислоты и т.п. можно применять в качестве суспендирующих веществ.
Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси соединения, раскрытого в данном документе, с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В уровне техники существует множество методик введения соединения, в том числе без ограничения пероральное, путем инъекции, аэрозольное, парентеральное и местное введение. Фармацевтические композиции также можно получить путем осуществления реакции соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.
Под термином "носитель" определяют химическое соединение, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой повсеместно используемый носитель, поскольку он облегчает поглощение многих органических соединений клетками или тканями организма.
Под термином "разбавитель" определяют химические соединения, разведенные в воде, которые будут растворять представляющее интерес соединение, а также стабилизировать биологически активную форму соединения. Соли, растворенные в буферных растворах, используются в качестве разбавителей в уровне техники. Одним повсеместно используемым буферным раствором является фосфатно-солевой буферный раствор, поскольку он имитирует солевые условия крови человека. Поскольку буферные соли могут контролировать рН раствора при низких концентрациях, забуференный разбавитель редко модифицирует биологическую активность соединения.
Под термином "физиологически приемлемый" определяют носитель или разбавитель, который не нарушает биологическую активность и свойства соединения.
Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить пациенту-человеку per se, или в фармацевтических композициях, где они смешаны с другими активными ингредиентами, как при комбинированной терапии, или подходящими носителями или вспомогательным(вспомогательными) веществом(веществами). Методики составления и введения соединений данной заявки можно найти в "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990.
Подходящие пути введения, например, могут включать пероральное, ректальное, чрезслизистое, местное или кишечное введение; парентеральную доставку, в том числе внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентрикулярные, внутрибрюшинные, интраназальные или внутриглазные инъекции. Соединения также можно вводить в лекарственных формах с замедленным или контролируемым высвобождением, в том числе инъекции вещества замедленного всасывания, осмотические насосы, пилюли, трансдермальные (в том числе с электропереносом) пластыри и т.п., для пролонгированного и/или рассчитанного по времени, импульсного введения с заранее определенной скоростью.
Фармацевтические композиции можно получать таким способом, который сам по себе известен, например, посредством традиционных способов смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, улавливания или таблетирования.
Фармацевтические композиции для применения, которое описано в данном документе, можно составлять традиционным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, содержащих вспомогательные вещества и вспомогательные вещества, которые облегчают обработку активных соединений в препараты, которые можно применять с фармацевтической точки зрения. Надлежащее составление зависит от выбранного пути введения. Можно применять любые из широко известных методик, носителей и вспомогательных веществ, которые являются подходящими и понятными в уровне техники; например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, выше.
Инъекционные препараты можно получать в традиционных формах в виде либо жидких растворов, либо суспензий, в твердых формах, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий. Подходящие вспомогательные вещества представляют собой, например, воду, солевой раствор, декстрозу, маннит, лактозу, лецитин, альбумин, глутамат натрия, гидрохлорид цистеина и т.д. Кроме того, если необходимо, инъекционные фармацевтические композиции могут содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных средств, таких как смачивающие средства, рН-буферные средства и т.п. Физиологически совместимые буферы включают без ограничения раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Если необходимо, можно использовать усиливающие абсорбцию препараты (например, липосомы).
В случае чрезслизистого введения в составе можно применять пенетранты, подходящие для проникновения через барьер.
Фармацевтические составы для парентерального введения, например с помощью болюсной инъекции или непрерывной инфузии, включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений можно получать в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или среды включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или другие органические масла, такие как соевое, грейпфрутовое или миндальное масла, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые повышают растворимость соединений, обеспечивая получение высококонцентрированных растворов. Составы для инъекции могут присутствовать в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или в много лозных контейнерах, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах, и могут содержать средства для получения составов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. В качестве альтернативы, активный ингредиент может присутствовать в форме порошка для составления с подходящей средой, например стерильной апирогенной водой, перед применением.
В случае перорального введения состав с соединением можно легко составлять посредством объединения активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, широко известными в уровне техники. Такие носители обеспечивают возможность составления соединений, раскрытых в данном документе, в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п. для перорального приема внутрь пациентом, получающим лечение. Фармацевтические препараты для перорального применения можно получать путем объединения активных соединений с твердым вспомогательным веществом, необязательного измельчения полученной в результате смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если необходимо, с получением таблеток или ядер драже. Подходящие вспомогательные вещества представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, в том числе лактоза, сахароза, маннит или сорбит;
препараты целлюлозы, такие как, например, маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, и/или поливинилпирролидон (PVP). Если необходимо, можно добавлять средства, улучшающие распадаемость, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Ядра драже обеспечивают подходящими покрытиями. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахаров, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Окрашивающие вещества или пигменты можно добавлять к таблеткам или покрытиям для драже для идентификации или характеристики разных комбинаций дозировок активных соединений. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахаров, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Окрашивающие вещества или пигменты можно добавлять к таблеткам или покрытиям для драже для идентификации или характеристики разных комбинаций дозировок активных соединений.
Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально включают разъемные твердые капсулы, выполненные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, выполненные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Разъемные твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующим средством, таким как крахмалы, и/или смазывающим средством, таким как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, можно добавлять стабилизаторы. Все составы для перорального введения должны быть в дозах, подходящих для такого введения.
В случае буккального введения композиции могут принимать форму таблеток или пастилок, составленных традиционным способом.
В случае введения посредством ингаляции соединения для применения, которое описано в данном документе, удобно доставляются в форме распыляемого аэрозоля, находящегося в упаковках под давлением или небулайзере, с использованием подходящего газа-вытеснителя, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единица дозирования может быть определена посредством обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Могут быть составлены капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
В данном документе дополнительно раскрыты различные фармацевтические композиции, хорошо известные в области фармацевтики для применений, которые включают внутриглазную, интраназальную и внутриушную доставку. Подходящие пенетранты для этих применений, в целом, известны в уровне техники. Местные глазные композиции можно составлять в виде раствора в воде, стабилизированного буфером при рН 5,0-8,0. Другие ингредиенты, которые могут быть необходимы для применения в глазных препаратах, включают консерванты (такие как хлорид бензалкония, стабилизированный оксихлоридный комплекс, который реализуется под торговым названием Purite™, или стабилизированная двуокись хлора), сорастворители (такие как полисорбат 20, 60 и 80, Pluronic® F-68, F-84 и Р-103, циклодекстрин или солютол) и обеспечивающие вязкость средства (такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза). Соединения, раскрытые в данном документе, также можно применять во внутриглазном имплантате, который описан в патенте США №7931909, который тем самым включен посредством ссылки. Фармацевтические композиции для внутриглазной доставки включают водные глазные растворы активных соединения в водорастворимой форме, как, например, глазные капли, или в геллановой камеди (Shedden et al., Clin. Ther., 23(3): 440-50 (2001)) или гидрогелях (Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2): 101-3 (1996)); глазные мази; глазные суспензии, такие как микрочастицы, малые полимерные частицы, содержащие лекарственное средство, которые суспендированы в жидкой несущей среде (Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol., 10(1): 29-45 (1994)), липидорастворимые составы (Alm et al.. Prog. Clin. Biol. Res., 312: 447-58 (1989)) и микросферы (Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1): 101-6 (1999)); и глазные вставки. Все из вышеупомянутых источников включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме. Такие подходящие фармацевтические составы наиболее часто и предпочтительно составляются таким образом, чтобы они были стерильными, изотоничными и стабилизированными буфером для стабильности и комфорта. Фармацевтические композиции для интраназальной доставки также могут включать капли и распыляемые жидкости, часто полученные таким образом, чтобы стимулировать во многих отношениях процессы назальной секреции для обеспечения поддержания нормального биения ресничек. Как раскрыто в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), которая включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме, и как хорошо известно специалистам в данной области, подходящие составы наиболее часто и предпочтительно являются изотоничными, слегка стабилизированными буфером для поддержания рН на уровне 5,5-6,5, и наиболее часто и предпочтительно они включают противомикробные консерванты и соответствующие стабилизаторы лекарственного средства. Фармацевтические составы для внутриушной доставки включают суспензии и мази для местного внесения в ухо. Общепринятые растворители для таких ушных составов включают глицерин и воду.
Соединения, раскрытые в данном документе, также можно составить в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как какао-масло или другие глицериды.
В дополнение к составам, описанным ранее, соединения также можно составить в виде депо-препарата. Такие составы длительного действия можно вводить посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, соединения, например, можно составить с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли.
В случае гидрофобных соединений подходящий фармацевтический носитель может представлять собой систему сорастворителей, содержащую бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, смешиваемый с водой органический полимер и водную фазу. Общепринятая применяемая система сорастворителей представляет собой систему сорастворителей VPD, которая представляет собой раствор 3%, вес/объем, бензилового спирта, 8%, вес/объем, неполярного поверхностно-активного вещества Polysorbate 80™ и 65%, вес/объем, полиэтиленгликоля 300, доведенную до объема абсолютным этанолом. Обычно соотношения сорастворителей в системе могут в значительной степени варьировать, не нарушая ее характеристики растворимости и токсичности. Более того, могут варьировать характерные черты компонентов сорастворителей: например, можно применять другие низкотоксичные неполярные поверхностно-активные вещества вместо POLYSORBATE 80™; можно изменять размер фракции полиэтиленгликоля; полиэтиленгликоль может быть заменен другими биосовместимыми полимерами, например поливинилпирролидоном; и другие сахара или полисахариды могут заменить декстрозу.
В качестве альтернативы, можно использовать другие системы доставки для гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами сред или носителей для доставки гидрофобных лекарственных средств. Определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид, также можно использовать, хотя обычно ценой большей токсичности. Кроме того, соединения можно доставлять с помощью системы для замедленного высвобождения, такой как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтическое средство. Были созданы различные материалы для замедленного высвобождения, и они хорошо известны специалисту в данной области. Капсулы с замедленным высвобождением могут, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединения в течение от нескольких недель до более чем 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента можно использовать дополнительные стратегии белковой стабилизации.
Средства, предназначенные для внутриклеточного введения, можно вводить с использованием методик, хорошо известных специалисту в данной области. Например, такие средства могут быть инкапсулированы в липосомы. Все молекулы, присутствующие в водном растворе во время образования липосомы, включаются в ее водный внутренний объем. Содержимое липосом как защищено от внешнего микроокружения, так и эффективно доставляется в цитоплазму клетки вследствие слияния липосом с клеточными мембранами. Липосома может быть покрыта тканеспецифичным антителом. Липосомы будут нацелены на необходимый орган и селективно поглощаться им. В качестве альтернативы, малые гидрофобные органические молекулы можно напрямую вводить внутриклеточно.
В фармацевтические композиции можно включать дополнительные терапевтические или диагностические средства. В качестве альтернативы или дополнения, фармацевтические композиции могут быть объединены с другими композициями, которые содержат другие терапевтические или диагностические средства.
Применения
Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны в данном документе, можно применять для модулирования, как, например, ингибирования, функции по меньшей мере одного бромодомена. По меньшей мере один бромодомен может быть выбран из группы, состоящей из BAZ2A, BAZ2B, CECR2, BAZ1A, TRIM66, TRIM24, TRIM33-1, TRIM33-2, TRIM28, SP100, SP140, SP140L, SP110-1, SP110-6, BAZ1B, BRD8(2), BRD8(1), BRWD1(2), BRWD3(2), PHIP(2), MLL, EP300, CREBBP, ATAD2, ATAD2B, BRD7, BRD9, BRPF3, BRD1, BRPF1-1, BRPF1-2, SMARCA2-2, SMARCA2-1, SMARCA4, PBRM1(6), PBRM1(4), PBRM1(5), PBRM1(3), PBRM1(1), ASH1L, PBRM1(2), TAF1L(2), TAF1(2), TAF1L(l), TAF1(1), ZMYND11, ZMYND8, KAT2B, KAT2A, BPTF, BRD3(2), BRD2(2), BRD4(2), BRDT(2), BRWD1(1), BRWD3(1), PHIP(1), BRDT(1), BRD3(1), BRD2(1), BRD4(1). Бромодомен может быть представителем семейства BET (бромодомен и экстратерминальный домен). Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны в данном документе, можно применять для ингибирования функции BRD4. Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны в данном документе, могут модулировать, как, например, ингибировать, более одного бромодомена одновременно. Бромодомен может содержаться в белке человека.
Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны в данном документе, можно применять для лечения, предупреждения или ослабления заболевания или состояний, связанных по меньшей мере с одним бромодоменом.
Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны в данном документе, можно применять для лечения, предупреждения или ослабления заболевания или состояний, связанных по меньшей мере с одним бромодоменом, содержащимся в белке человека.
Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны в данном документе и упомянуты выше, также можно применять в терапии или можно применять для лечения, предупреждения или ослабления ряда заболеваний или состояний, например, связанных с системным воспалением или воспалением ткани, воспалительными реакциями на инфекцию или гипоксию, активацией и пролиферацией клеток, липидным метаболизмом, фиброзом, и в предупреждении, например профилактическом лечении, и лечении вирусных инфекций.
Более конкретные примеры заболеваний, нарушений или состояний, лечение, предупреждение или ослабление которых может осуществляться соединениями, раскрытыми в данном документе, включают хронические аутоиммунные и/или воспалительные заболевания или заболевания или состояния, связанные с хроническими аутоиммунными и/или воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, остеоартрит, острая подагра, псориаз, псориатический артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, синдром воспаленного кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, колит, астма, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, пневмонит, миокардит, перикардит, миозит, экзема, дерматит, атонический дерматит, аллергия, анкилозирующий спондилит, красная волчанка, болезнь Хашимото, панкреатит, аутоиммунное заболевание глаза, болезнь Шегрена, неврит зрительного нерва, нейромиелит зрительного нерва, миастения гравис, синдром Гийена-Барре, болезнь Грейвса, алопеция, витилиго, буллезные кожные заболевания, астма, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, пневмонит, миокардит, перикардит, миозит, экзема, дерматит, алопеция, витилиго, буллезные кожные заболевания, нефрит, васкулит, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессия, ретинит, увеит, склерит, гепатит, панкреатит, билиарный первичный цирроз печени, склерозирующий холангит, гипофизит, тиреоидит, болезнь Аддисона, диабет I типа и острое отторжение трансплантированных органов.
Дополнительные примеры заболеваний, нарушений или состояний включают острые воспалительные заболевания или состояния, такие как острая подагра, гигантоклеточный артериит, нефрит, в том числе волчаночный нефрит, васкулит с вовлечением органов, такой как гломерулонефрит, васкулит, в том числе гигантоклеточный артериит, узелковый полиартериит, болезнь Бехчета, гранулематоз Вегенера, болезнь Кавасаки, артериит Такаясу, васкулит с вовлечением органов и острое отторжение трансплантированных органов.
Дополнительные примеры заболеваний, нарушений или состояний включают воспалительные реакции на инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибами, паразитами или их токсинами, таких как сепсис, септический синдром, септический шок, эндотоксикоз, синдром системной воспалительной реакции (SIRS), синдром полиорганной недостаточности, синдром токсического шока, острое повреждение легких, ARDS (респираторный дистресс-синдром взрослых), острая почечная недостаточность, фульминантный гепатит, ожоги, острый панкреатит, послеоперационные синдромы, саркоидоз, реакции Герксхаймера, энцефалит, миелит, менингит, малярия и SIRS, ассоциированный с вирусными инфекциями, например, вызванными вирусом гриппа, опоясывающего герпеса, простого герпеса и коронавирусом.
Дополнительные примеры заболеваний, нарушений или состояний включают ишемически-реперфузионное повреждение, такое как инфаркт миокарда, цереброваскулярная ишемия (инсульт), острые коронарные синдромы, реперфузионное повреждение почки, трансплантация органов, аортокоронарное шунтирование, процедуры сердечно-легочного шунтирования, сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, легочная, почечная, печеночная эмболия, эмболия желудочно-кишечного тракта или эмболия периферических артерий конечностей.
Дополнительные примеры заболеваний, нарушений или состояний включают лечение нарушений или состояний липидного метаболизма, таких как гиперхолестеринемия, атеросклероз и болезнь Альцгеймера.
Дополнительные примеры заболеваний, нарушений или состояний включают фиброзные нарушения или состояния, такие как идиопатический легочный фиброз, почечный фиброз, послеоперационное сужение, образование келоида, склеродерма и фиброз сердца.
Дополнительные примеры заболеваний, нарушений или состояний включают вирусные инфекции, например, вызванные вирусом герпеса, вирусом папилломы человека, вирусом иммунодефицита человека (HIV), аденовирусом и поксвирусом.
Дополнительные примеры заболеваний, нарушений или состояний включают рак, в том числе гемобластоз, эпителиальный рак, в том числе карциномы легкого, молочной железы и толстой кишки, карциномы средней линии, саркомы, опухоли из мезенхимальной, печеночной, почечной и нервной тканей; как, например, аденокарциному, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз, Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых, рак мочевого пузыря, бластому, рак кости, рак молочной железы, рак головного мозга, лимфому Беркитта, карциному, миелоидную саркому, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, колоректальный рак, диффузную В-крупноклеточную лимфому, рак эндометрия, рак пищевода, фолликулярную лимфому, рак желудочно-кишечного тракта, мультиформную глиобластому, глиому, рак желчного пузыря, рак желудка, рак головы и шеи, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак кишечника, рак почки, рак гортани, лейкоз, рак легкого, лимфому, рак печени, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, меланому, мезотелиому, множественную миелому, рак глаза, опухоль зрительного нерва, рак полости рта, рак яичника, опухоль гипофиза, первичную лимфому центральной нервной системы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак глотки, почечно-клеточную карциному, рак прямой кишки, саркому, рак кожи, опухоль позвоночника, рак тонкого кишечника, рак желудка, Т-клеточную лимфому, рак яичка, рак щитовидной железы, рак горла, урогенитальный рак, уротелиальную карциному, рак матки, рак влагалища или опухоль Вильмса.
Дополнительные примеры заболеваний, нарушений или состояний включают ожирение, такое как ожирение, ассоциированное с лечением рака, или ожирение, ассоциированное с диабетом и гипертрофией сердца.
Способы введения
Соединения или фармацевтические композиции можно вводить пациенту любыми подходящими средствами. Неограничивающие примеры способов введения включают, среди прочих, (а) введение посредством пероральных путей, при этом введение включает введение в форме капсулы, таблетки, гранулы, спрея, сиропа или других таких формах; (b) введение посредством путей, не относящихся к пероральным, как, например, ректальное, вагинальное, интрауретральное, внутриглазное, интраназальное или внутриушное, при этом введение включает введение в виде водной суспензии, масляного препарата или подобного или в форме капель, спрея, суппозитория, крема, мази или подобного; (с) введение посредством инъекции подкожно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутримышечно, интрадермально, интраорбитально, интракапсулярно, интраспинально, интрастернально или подобным образом, в том числе доставка инфузионным насосом; (d) введение локально, как, например, посредством инъекции непосредственно в область почки или сердца, например при имплантации депо-препаратов посредством внутриопухолевой инъекции или при инъекции внутрь лимфатических узлов; а также (е) местное введение; которые считаются специалистом в данной области подходящими для приведения соединения, раскрытого в данном документе, в контакт с живой тканью.
Фармацевтические композиции, подходящие для введения, включают композиции, где активные ингредиенты содержаться в количестве, эффективном для достижения их предполагаемой цели. Терапевтически эффективное количество соединений, раскрытых в данном документе, требующееся в виде дозы, будет зависеть от пути введения, типа животного, в том числе человека, получающего лечение, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Дозу можно адаптировать для достижения необходимого эффекта, но она будет зависеть от таких факторов, как вес, рацион, сопутствующее медикаментозное лечение и других факторов, которые известны специалисту в области медицины. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предупреждения, облегчения или ослабления симптомов заболевания или продления жизни субъекта, получающего лечение. Определение терапевтически эффективного количества находится в рамках способностей специалиста в данной области техники, особенно в свете подробного раскрытия, представленного в данном документе.
Как будет легко понятно специалисту в данной области, пригодная in vivo доза, которую нужно вводить, и конкретный режим введения будут варьировать в зависимости от возраста, веса и вида млекопитающего, подлежащего лечению, конкретных используемых соединений и конкретного применения, для которого эти соединения используются. Определение эффективных уровней дозы, то есть уровней дозы, необходимых для достижения необходимого результата, может осуществляться специалистом в данной области с помощью стандартных фармакологических способов. Как правило, клинические применения продуктов у человека начинают при низких уровнях дозы, при этом уровень дозы повышают до достижения необходимого эффекта. В качестве альтернативы, приемлемые in vitro исследования можно применять для установления подходящих доз и путей введения композиций, идентифицированных с помощью данных способов, с помощью установленных фармакологических способов.
При исследованиях на животных, отличных от человека, применения потенциальных продуктов начинают при более высоких уровнях дозы, при этом дозу снижают до тех пор, пока необходимый эффект уже не будет достигаться, или пока не исчезнут побочные эффекты. Дозы, вводимые субъекту-человеку или субъекту, отличному от человека, могут варьировать в широком диапазоне в зависимости от необходимых эффектов и терапевтических показаний. Как правило, дозы могут составлять приблизительно от 10 микрограмм/кг до 1000 мг/кг веса тела, предпочтительно приблизительно от 100 микрограмм/кг до 10 мг/кг веса тела. В качестве альтернативы, дозы могут основываться и рассчитываться, исходя из площади поверхности тела пациента, что понятно специалисту в данной области.
Точный состав, путь введения и доза фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, могут быть выбраны отдельным врачом, исходя из состояния пациента. (См., например, Fingl et al. 1975, в "The Pharmacological Basis of Therapeutics", которая тем самым включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме с особой ссылкой на страницу 1 главы 1). Как правило, диапазон дозы композиции, вводимой пациенту, может составлять приблизительно от 0,5 до 1000 мг/кг массы тела пациента. Доза может быть одна, или может присутствовать серия из двух или более доз, даваемых на протяжении одного или нескольких дней, как это требуется пациенту. В случаях, когда дозы соединений для человека были установлены по меньшей мере для некоторого состояния, можно использовать те же самые дозы или дозы, которые составляют приблизительно от 0,1% до 500%, более предпочтительно приблизительно от 25% до 250% от установленной дозы для человека. В случае, когда доза для человека не установлена, как будет в случае недавно открытых фармацевтических соединений, подходящую для человека дозу можно вывести, исходя из значений ED50 или ID50, или других соответствующих значений, полученных в in vitro или in vivo исследованиях, которые проверяют с помощью исследований токсичности и исследований эффективности на животных.
Следует заметить, что лечащий врач будет знать, как и когда завершить, прервать или скорректировать введение вследствие токсичности или нарушений функций органов. С другой стороны, лечащий врач также будет знать, как скорректировать лечение в сторону более высоких уровней, если клинический ответ не был достаточным (исключая токсичность). Величина вводимой дозы при контроле нарушения, представляющего интерес, будет варьировать с тяжестью состояния, подлежащего лечению, и с путем введения. Тяжесть состояния можно оценить, например, частично, с помощью стандартных прогностических способов оценки. Кроме того, доза и, возможно, частота введения также будут варьировать в соответствии с возрастом, весом тела и ответом конкретного пациента. Программа, сравнимая с обсуждаемой выше, может использоваться в ветеринарной медицине.
Хотя точная доза будет определяться в зависимости от конкретного лекарственного средства, в большинстве случаев можно сделать некоторые обобщения в отношении дозы. Суточная схема приема для взрослого пациента-человека может представлять собой, например, пероральную дозу от 0,1 мг до 2000 мг каждого активного ингредиента, предпочтительно от 1 мг до 500 мг, например 5-200 мг. Глазные капли могут иметь концентрацию в диапазоне от 0,005 до 5 процентов. В одном варианте осуществления концентрация глазных капель может находиться в диапазоне от 0,01 до 1 процента или от 0,01 до 0,3 процента в другом варианте осуществления. В других вариантах осуществления применяют внутривенную, подкожную или внутримышечную дозу каждого активного ингредиента от 0,01 мг до 100 мг, предпочтительно от 0,1 мг до 60 мг, например 1-40 мг. В случаях введения фармацевтически приемлемой соли дозы ее можно выражать в пересчете на свободное основание. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят 1-4 раза в день. В качестве альтернативы, композиции, раскрытые в данном документе, можно вводить посредством непрерывной внутривенной инфузии, предпочтительно в дозе каждого активного ингредиента до 1000 мг в день. Как будет понятно специалисту в данной области, в определенных ситуациях может быть необходимо введение соединений, раскрытых в данном документе, в количествах, которые превышают, или даже значительно превышают, вышеуказанный предпочтительный диапазон или частоту доз, с целью осуществления эффективного и агрессивного лечения особенно агрессивных заболеваний или инфекций. В некоторых вариантах осуществления соединения будут вводить в течение периода продолжительной терапии, например, в течение недели или более или в течение месяцев или лет.
Размер дозы и интервал можно корректировать отдельно для обеспечения уровней активного фрагмента в плазме или тканях, которые являются достаточными для сохранения модулирующих эффектов, или минимальной эффективной концентрации (МЕС). МЕС будет варьировать для каждого соединения, но может оцениваться, исходя из данных in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЕС, будут зависеть от отдельных характеристик и пути введения. Тем не менее, HPLC анализы или биологические анализы можно применять для определения концентраций в плазме.
Интервалы между дозами также можно определить с использованием значения МЕС. Композиции следует вводить с использованием схемы, которая поддерживает уровни в плазме выше МЕС в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90% и более предпочтительно 50-90%.
В случаях локального введения или селективного поглощения эффективная локальная концентрация лекарственного средства может не быть связана с концентрацией в плазме.
Количество вводимой композиции может зависеть от субъекта, получающего лечение, от веса субъекта, тяжести болезни, способа введения и решения лечащего врача.
Соединения, раскрытые в данном документе, можно оценивать в отношении эффективности и токсичности с использованием известных способов. Например, токсикологические характеристики конкретного соединения или подгруппы соединений, имеющих некоторые одинаковые химические фрагменты, можно установить посредством in vitro определения токсичности в отношении линии клеток, таких как линия клеток млекопитающего и предпочтительно человека. Результаты таких исследований часто являются прогностическими в отношении токсичности у животных, таких как млекопитающие или, более конкретно, люди. В качестве альтернативы, токсичность конкретных соединений в животной модели, как, например, у мышей, крыс, кроликов или обезьян, можно определить с использованием известных способов. Эффективность конкретного соединения можно установить с использованием нескольких признанных способов, таких как in vitro способы, животные модели или клинические испытания на людях. Признанные in vitro модели существуют практически для каждого класса состояний, в том числе без ограничения для рака, сердечнососудистого заболевания и различных нарушений функции иммунной системы. Аналогично, приемлемые животные модели можно применять для установления эффективности химических препаратов для лечения таких состояний. При выборе модели для определения эффективности специалист в данной области может руководствоваться уровнем техники для выбора соответствующей модели, дозы и пути введения, а также схемы введения. Конечно, клинические испытания на людях также можно использовать для определения эффективности соединения у людей.
Композиции, если необходимо, могут присутствовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или несколько стандартных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может содержать, например, металлическую или полимерную пленку, как, например, блистерная упаковка. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению. К упаковке или дозирующему устройству также может прилагаться примечание, связанное с контейнером, в форме, предписанной правительственным органом, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических средств, причем в данном примечании отражено одобрение органом формы лекарственного средства для назначения человеку или назначения в ветеринарии. Такое примечание, например, может представлять собой этикетку, одобренную Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для предписания лекарственных средств или одобренный листок-вкладыш. Также можно получать композиции, содержащие соединение, раскрытое в данном документе, составленное в совместимом фармацевтическом носителе, помещать их в соответствующий контейнер и снабдить этикеткой для лечения указанного состояния.
Дополнительные применения, составы и способы введения могут быть раскрыты в Nat Rev Drug Discov. 2014 May; 13(5): 337-56, Nature 2010, 468, 1067-1073, Mol. Cell. 2008, 30, 51-60, Oncogene 2008, 27, 2237-2242, Cell 2004 117, 349-60, Cell 2009 138, 129-145, Nature Review Drug Discovery, 2014, doi:10.1038/nrd4286, WO 2009084693, WO 2012075383, WO 2011054553, WO 2011054841, WO 2011054844, WO 2011054845, WO 2011054846, WO 2011054848, WO 2011143669, WO 2011161031, WO 2013027168, WO 2014095774 и WO 2014095775, все из которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
Общие примечания
Как описано выше в отношении конкретных иллюстративных вариантов осуществления, не предполагается, чтобы они ограничивались конкретной формой, изложенной в данном документе. Любая комбинация вышеупомянутых вариантов осуществления должна рассматриваться как находящаяся в пределах объема настоящего изобретения. Точнее, настоящее изобретение ограничивается только прилагающейся формулой изобретения, и варианты осуществления, отличные от конкретных вышеупомянутых, в равной степени возможны в пределах объема этой приложенной формулой изобретения.
В формуле изобретения термин "содержит/содержащий" не исключает наличие других компонентов или стадий. Кроме того, хотя отдельные признаки могут быть включены в разные пункты формулы изобретения, они, возможно, могут быть преимущественно объединены, и включение в разные пункты формулы изобретения не подразумевает, что комбинация признаков не является возможной и/или преимущественной. Кроме того, ссылки на единственное число не исключают множественного числа. Термины "какой-либо", "первый", "второй" и т.д. не исключают множественного числа.
Фразы "по меньшей мере один" и "один или несколько" относятся к 1 или числу, большему чем 1, как, например, к 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
Экспериментальная часть
Следующие примеры являются не более чем примерами, и их не следует интерпретировать с ограничением объема настоящего изобретения. Наоборот, настоящее изобретение ограничивается только пунктами приложенной формулы изобретения.
Описанные ниже соединения, если это специально не указывается, были получены с использованием коммерчески доступных исходных материалов. Ниже следует неисчерпывающий перечень исходных материалов, используемых для синтеза соединений, получаемых в данном документе.
Подробное описание получения отдельных соединений в соответствии с формулой (I) изложено в данном документе ниже.
Названия соединений получали с использованием Accelrys Draw 4.1 или Chemdraw Ultra 11.0.1.
Соединения характеризовали с использованием LC-MS анализа и/или 1H-ядерного магнитного резонанса (ЯМР), и во всех случаях результаты анализов соответствовали предложенным структурам. Химические сдвиги, относящиеся к ЯМР, приведены в частях на миллион (ppm), и в качестве стандарта используются остатки недейтерированного растворителя. Общепринятые сокращения используются для обозначения основных пиков, например: s, синглет; d, дуплет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет; br, широкий. Сокращения для общепринятых растворителей представляют собой: хлороформ-d или CDCl3, дейтерохлороформ; DMSO-d6, гексадейтеродиметилсульфоксид; CO3COOD, дейтероуксусная кислота и CD3OD, дейтерометанол.
Синтез соединения 1, соединения 2, соединения 3 и соединения 4
Синтез соединения 1
Получение метил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (600 мг, 2,575 ммоль, 1 экв.) в DCM (10 мл) при RT добавляли молекулярные сита в виде порошка (100 мг), 1-метилпиперазин (257 мг, 2,575 ммоль, 1 экв.), уксусную кислоту (0,3 мл) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (1,08 г, 5,15 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, фильтрат разводили DCM (10 мл), промывали раствором NaHCO3 (10 мл), водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью МеОН : DCM (1:9) с получением метил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (450 мг, 55%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты. К раствору метил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (450 мг, 1,419 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН-Н2О (3:1, 10 мл) при 0°С добавляли NaOH (170 мг, 4,258 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 60°С в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали, реакционную смесь подкисляли с использованием 1 Н HCl и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в МеОН, нерастворимый неорганический материал фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 280 мг 5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (65%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 97,95% необходимого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,46 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,13 (dd, J=8,3,2,2 Гц, 1Н), 7,97 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4,52 (s, 2H), 3,98-3,83 (m, 4H), 3,55 (d, J=56,3 Гц, 8Н), 3,00 (s, 3Н), 2,42-2,30 (m, 4H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 1). К раствору 5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (150 мг, 0,495 ммоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли НОАТ (67,3 мг, 0,495 ммоль, 1 экв.), EDC (94,5 мг, 0,495 ммоль, 1 экв.), DIPEA (0,17 мл, 0,99 ммоль, 2 экв.) и 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (86,1 мг, 0,495 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной HPLC с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 1) (10 мг) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 97,36% необходимого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1Н), 10,44 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,24-7,14 (m, 2H), 6,76 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,25-3,16 (m, 4H), 2,44-2,23 (m, 11H), 2,14 (s, 3Н), 1,85 (q, J=3,3 Гц, 4H).
Соединение 3 получали в соответствии с вышеописанной процедурой с использованием морфолина вместо 1-метилпиперазина на стадии 1:
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,9,2,2 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 6,76 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,42 (d, J=1,9 Гц, 1H), 3,56 (t, J=4,5 Гц, 4H), 3,37 (s, 2H), 3,26-3,13 (m, 4H), 2,43-2,30 (m, 7H), 1,92-1,79 (m, 4H).
Соединение 2 получали с использованием трет-бутоксикарбонилпиперазина на стадии 1 и стадии снятия защитной группы после стадии 3,
5-[(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензойная кислота:
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,66 (s, 1H), 7,47 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,27 (dd, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,32-3,24 (m, 4H), 3,23-3,13 (m, 4H), 2,27 (t, J=4,9 Гц, 4H), 1,90 (p, J=3,7 Гц, 4H), 1,38 (s, 9H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 2). К раствору трет-бутил-4-(3-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-илкарбамоил)-4-(пирролидин-1-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата (25 мг, 0,0458 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли HCl в диоксане (2 мл) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали. Неочищенное соединение промывали диэтиловьш эфиром с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 2) (18 мг, 90%) в форме HCl-соли в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,47 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,51 (s, 4H), 3,39 (s, 2H), 3,32-3,09 (m, 6H), 2,39 (s, 3H), 1,88 (d, J=5,9 Гц, 4Н).
Синтез соединения 3 и соединения 4
Получение 5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты. К раствору метил-5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1,1 г, 4,71 ммоль, 1 экв.) в МеОН (11 мл) при RT добавляли 4 Н NaOH (377 мг, 9,42 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при 75°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали, разводили водой, и рН корректировали в сторону более кислого значения с использованием 1 Н раствора HCl, и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (900 мг, 87,3%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Получение 5-формил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида. К раствору 5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (900 мг, 4,109 ммоль, 1 экв.) в DMF (9 мл) добавляли HOAt (558,8 мг, 4,109 ммоль, 1 экв.), DIPEA (1,59 г, 12,327 ммоль, 3 экв.), морфолин (715 мг, 4,109 ммоль, 1 экв.) и EDC (784,8 мг, 4,109 ммоль, 1 экв.) при комнатной температуре и перемешивали при 90°С в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду, твердое вещество, которое выпадало в осадок, отделяли с помощью фильтрования. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной HPLC с получением 5-формил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (350 мг, 22,7%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 98,1% необходимого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,77 (dd, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,45-3,35 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,3 Гц, 3Н), 1,97-1,84 (m, 4H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 3). К раствору 5-формил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (95 мг, 0,253 ммоль, 1 экв.) в DMSO (0,95 мл) добавляли морфолин (22,04 мг, 0,253 ммоль, 1 экв.), NaBH(OAc)3 (107,2 мг, 0,506 ммоль, 2 экв.), молекулярные сита в виде порошка и АсОН (каталитическую) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду, нежелательные соли отделяли с помощью фильтрования через слой из целита и экстрагировали EtOAc (2×1 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной HPLC с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 3) (35 мг, 31,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 99,7% необходимого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 6,76 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,42 (d, J=1,9 Гц, 1H), 3,56 (t, J=4,5 Гц, 4Н), 3,37 (s, 2H), 3,26-3,13 (m, 4Н). 2,43-2,30 (m. 7H), 1,92-1,79 (m, 4Н).
Соединение 4 получали с использованием ацетилпиперазина на стадии 2:
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,9,2,3 Гц, 1H), 7,32-7,18 (m, 3H), 6,77 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,41 (d, J=4,5 Гц, 6Н), 3,23 (d, J=6,4 Гц, 4Н), 2,43-2,26 (m, 7H), 1,97 (s, 3H), 1,85 (q, J=3,3 Гц, 4Н).
Синтез соединения 5, соединения 6, соединения 7 и соединения 8.
Схема
Получение метил-2-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензоата. К раствору метил-5-(хлорсульфонил)-2-фторбензоата (150 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (3 мл) добавляли DIEA (304 мг, 2,36 ммоль, 4 экв.), затем добавляли N-метилпиперазин (59 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM (2×15 мл). Объединенные экстракты промывали водой (15 мл), солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью (4:6) (EtOAc : петролейный эфир) с получением метил-2-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензоата (150 мг, 79,7%).
Получение метил-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-морфолинобензоата.
К раствору метил-2-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензоата (140 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (3 мл) добавляли DIPEA (170 мг, 1,32 ммоль, 3 экв.) и морфолин (38 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×15 мл), солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-морфолинобензоата (130 мг, 76%).
Получение 5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-морфолинобензойной кислоты. К раствору метил-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-морфолинобензоата (50 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в МеОН (2 мл) добавляли LiOH.H2O (10,9 мг, 0,26 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали, твердый остаток помещали в 1,4-диоксан (1 мл), добавляли HCl в 1,4-диоксане (0,5 мл), перемешивали при RT в течение 30 мин. По завершению растворитель выпаривали с получением 5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-морфолинобензойной кислоты (40 мг) в виде HCl-соли.
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)-5-(4-метил-пиперазин-1-илсульфонил)-2-морфолинобензамида (соединения 5). К раствору 5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-морфолинобензойной кислоты (30 мг, 0,0813 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) добавляли DIPEA (31,4 мг, 0,243 ммоль, 3 экв.), HOAt (11 мг, 0,0813 ммоль, 1 экв.), (14 мг, 0,0813 ммоль, 1 экв.), затем добавляли EDC (15 мг, 0,0813 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной HPLC с получением N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-морфолинобензамида (соединения 5) (13 мг, 30,9%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 93,7% необходимого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,83-7,73 (m, 3H), 7,32 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 6,44 (s, 1H), 3,66 (t, J=4,4 Гц, 4H), 3,20-3,09 (m, 4H), 2,89 (s, 4H), 2,43-2,30 (m, 7H), 2,14 (s, 3H).
Соединение 6 получали в соответствии с вышеописанной процедурой с использованием 3-диметиламинопирролидина вместо N-метилпиперазина на стадии 1:
1H ЯМР (400 МГц, CD3COOD) δ 8,60 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,37 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,04 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,98 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,07-3,92 (m, 5H), 3,77-3,53 (m, 3H), 3,38-3,25 (m, 5H), 2,95 (s, 6H), 2,67 (s, 3H), 2,48-2,22 (m, 2H).
Соединение 7 получали с использованием диметиламиноазетидина на стадии 1:
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8.22 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,87-7,78 (m, 3H), 7,34 (dd, J=10,0, 8,5 Гц, 2H), 6,43 (s, 1H), 3,74 (t, J=7,4 Гц, 2H), 3,68 (t, J=4,4 Гц, 4H), 3,42 (dd, J=8,1, 6,2 Гц, 2H), 3,16 (q, J=5,2, 4,6 Гц, 4H), 2,96 (q, J=6,7 Гц, 1H), 2,41 (d, J=1,4 Гц, 3H), 1,91 (s, 6H).
Соединение 8 получали с использованием трет-бутил-азетидин-3-илкарбамата на стадии 1 с последующей стадией снятия защитной группы:
Получение 1-(3-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-илкарбамоил)-4-морфолинофенилсульфонил)азетидин-3-аминия 2,2,2-трифторацетата (соединения 8). К раствору трет-бутил-1-(3-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-илкарбамоил)-4-морфолинофенилсульфонил)азетидин-3-илкарбамата (25 мг, 0,0418 ммоль, 1 экв.) в DCM (0,5 мл) добавляли TFA (19 мг, 0,167 ммоль, 4 экв.) в DCM (0,5 мл) при 0°С и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали. Твердый остаток перетирали в порошок с Et2O и сушили с получением 1-(3-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-илкарбамоил)-4-морфолинофенилсульфонил)азетидин-3-аминия 2,2,2-трифторацетата (соединения 8) (21 мг, 82,3%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 99,07% необходимого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,33-8,16 (m, 4H), 7,90-7,76 (m, 3H), 7,33 (dd, J=8,7, 5,3 Гц, 2Н), 6,44 (s, 1H), 3,97-3,83 (m, 3Н), 3,76 (dd, J=8,3, 4,0 Гц, 2Н), 3,69 (t, J=4,5 Гц, 4H), 3,17 (t, J=4,5 Гц, 4H), 2,41 (s, 3Н).
Синтез соединения 9, соединения 11, соединения 10, соединения 12
Схема
Получение метил-2-фтор-5-формилбензоата. К раствору 3-бром-4-фторбензальдегида (10 г, 49,26 ммоль, 1 экв.) в сухом МеОН (25 мл) и сухом DMF (45 мл) при RT добавляли dppf (1,36 г, 2,463 ммоль, 0,05 экв.), ацетат палладия (0,31 г, 1,379 ммоль, 0,028 экв.) с последующим добавлением триэтиламина (9,95 г, 98,52 ммоль, 2,0 экв.) в стальном реакторе (автоклаве) под давлением 80 фунтов/кв. дюйм газа СО и перемешивали при 80°С в течение 24 ч. По завершению растворитель выпаривали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (1 л), солевым раствором (1 л), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (6:94) с получением метил-2-фтор-5-формилбензоата (6 г, 66,9%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 98% необходимого продукта.
Получение 4-фтор-3-(метоксикарбонил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (6 г, 32,96 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (60 мл), добавляли оксон (20,23 г, 32,96 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь подкисляли 1 Н HCl и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (1×100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 4-фтор-3-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (6 г, 92%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 99% необходимого продукта.
Получение метил-2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)бензоата. К раствору 4-фтор-3-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (500 мг, 2,52 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (10 мл), добавляли HOAt (685 мг, 5,04 ммоль, 2 экв.), EDC (966 мг, 5,04 ммоль, 2 экв.), DIPEA (0,86 мл, 5,04 ммоль, 2 экв.), морфолин (263 мг, 3,02 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (25:75) с получением метил-2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)бензоата (400 мг, 59%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 95% необходимого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,90 (dd, J=7,0,2,3 Гц, 1Н), 7,78-7,69 (m, 1H), 7,44 (dd, J=10,8, 8,5 Гц, 1Н), 3,87 (s, 3H), 3,59 (brs, 8H).
Получение метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензоата. К раствору 2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)бензоата (400 мг, 1,872 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли морфолин (245 мг, 2,808 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (0,96 мл, 5,61 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 18 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (50:50) с получением метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензоата (300 мг, 60%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 95% необходимого продукта.
Получение 5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензойной кислоты. К раствору метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензоата (300 мг, 1,136 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (3:1) (9 мл) при RT добавляли LiOH (142,9 мг, 3,408 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали. Неочищенный продукт подкисляли 1 Н HCl и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензойной кислоты (200 мг, 69%) в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензамида (соединения 11). К раствору 5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензойной кислоты (200 мг, 0,625 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (10 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (108,8 мг, 0,625 ммоль, 1 экв.), HOAt (85 мг, 0,625 ммоль, 1 экв.), EDC (119,8 мг, 0,625 ммоль, 1 экв.), DIPEA (322,5 мг, 2,5 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, полученное твердое вещество фильтровали, промывали DMSO и эфиром с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензамида (соединения 11) (45 мг, 22,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 96,9% необходимого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,24 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,68 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=25,0, 8,6 Гц, 2Н), 6,44 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,61 (s, 4H), 3,51 (s, 4H), 3,04 (br s, 4H), 2,41 (s, 3Н).
Соединения: соединение 9, соединение 10, соединение 12 получали в соответствии с вышеописанными процедурами, используемыми для синтеза соединения 11 с использованием изложенных ниже промежуточных продуктов.
Синтез соединения 13 и соединения 14
Получение метил-5-(гидроксиметил)-2-(пирролидин-1 -ил)бензоата. К раствору метил-5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1 г, 4,28 ммоль, 1 экв.) в этаноле (10 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (480 мг, 12,86 ммоль, 3 экв.) в течение периода 10 мин. и перемешивали при RT в течение 1 ч. По завершению реакционную смесь гасили нас. раствором NH4Cl и растворитель выпаривали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-5-(гидроксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1 г) в виде бледно-желтой жидкости. Неочищенное соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. LCMS анализ указывал на 98% необходимого продукта.
Получение метил-5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-5-(гидроксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1 г, 4,25 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли NaH (0,036 г, 12,75 ммоль, 3 экв.) при 0°С в течение периода 10 минут, затем добавляли MeI (0,906 мг, 6,38 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при RT в течение 1 6 ч. По завершению реакционную смесь гасили ледяной водой, реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением метил-5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (800 мг, 75,5%) в виде бледно-желтой жидкости. LCMS анализ указывал на 79% необходимого продукта.
Получение 5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты. К раствору метил-5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (800 мг, 3,2 ммоль, 1 экв.) в МеОН (5 мл) и воды (5 мл) добавляли NaOH (0,38 г, 9,6 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 60°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали и выливали в воду, подкисленную 1 Н HCl (до РН=2), и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (600 мг, 80%) в виде жидкости бледно-коричневого цвета. LCMS анализ указывал на 81% необходимого продукта.
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 13). К раствору 5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (600 мг, 2,55 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли EDC.HCl (0,975 г, 5,10 ммоль, 2 экв.), HOAt (0,694 г, 5,10 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (4 экв.), обеспечивали перемешивание при RT в течение 15 мин., добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (0,533 г, 3,06 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 4% MeOH/DCM с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 13) (600 мг, 60%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 97% необходимого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,32-7,19 (m, 3H), 6,76 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,24 (d, J=7,2 Гц, 7H), 2,39 (s, 3H), 1,95-1,79 (m, 4H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(гидроксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 14). К раствору N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 13) (600 мг, 1,53 ммоль, 1 экв.) в DCM добавляли BBr3 при 0°С и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3, и перемешивали в течение 1 ч., и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром, общий неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(гидроксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 14) (160 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 96,2% необходимого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,32-7,20 (m, 3H), 6,77 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,41 (s, 1H), 5,01 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,41 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,25-3,16 (m, 4H), 2,39 (S, 3H), 1,91-1,80 (m, 4H).
Синтез соединения 15, соединения 16, соединения 17, соединения 18, соединения 19, соединения 20
Схема
Получение 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)бензамида. К раствору 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (70,2 мг, 0,404 ммоль, 1 экв.) добавляли раствор 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фторбензойной кислоты (100 мг, 0,404 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл), добавляли DIPEA (104 мг, 0,808 ммоль, 1 экв.), HOAt (54,9 мг, 0,404 ммоль, 1 экв.) с последующим добавлением EDC (77 мг, 0,404, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM (2×15 мл). Объединенные экстракты промывали водой (15 мл), солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (4:6) с получением 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)бензамида (110 мг, 49,7%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,05-7,93 (m, 2H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,66 (t, J=9,1 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,67 (s, 6H), 2,41 (d, J=1,4 Гц, 3Н).
Получение 5-(N,N-диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида (соединения 15). К раствору 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)бензамида (50 мг, 0,124 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (1 мл) добавляли DIPEA (31,9 мг, 0,248 ммоль, 2 экв.) и 1-метилпиперазин (12,2 мг, 0,124 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 24 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×15 мл), солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 5-(N,N-диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида (соединения 15) (45 мг, 83,48%). LCMS анализ указывал на 96,9% необходимого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,19 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,89-7,72 (m, 3H), 7,33 (t, J=8,8 Гц, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,13 (t, J=4,7 Гц, 4Н), 2,62 (s, 6H), 2,41 (s, 7H), 2,15 (s, 3Н).
Соединения: соединение 16, соединение 17, соединение 18, соединение 19 и соединение 20 получали в соответствии с аналогичной процедурой.
Соединение 20:
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,65 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,01 (t, J=8,0 Гц, 2H), 3,75 (dd, J=8,4, 4,9 Гц, 2H), 3,19-3,11 (m, 1H), 2,59 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,06 (s, 6H).
Соединение 16:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3COOD) δ 8,43 (s, 1H), 8,06-7,95 (m, 2H), 7,81 (d, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,02 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,10 (р, J=7,2 Гц, 1H), 4,03-3,90 (m, 2H), 3,79-3,62 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,75 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 2,2 (q, J=7,1 Гц, 2Н).
Соединение 17:
1H ЯМР (400 МГц, CD3COOD) δ 8,47 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,01 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,97 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=8,9, 2.3 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,98 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,87-3,72 (m, 2H), 3,54 (t, J=7,9 Гц, 1H), 3,44 (d, J=11,2 Гц, 1H), 2,74 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 2,19 (t, J=10,4 Гц, 2H).
Соединение 18:
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,07 (t, J=4,8 Гц, 1H), 8,00 (d. J=2,3 Гц, 1H), 7,92 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,90 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 6,43 (s. 1H), 3,29-3,23 (m, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,49 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,18 (s, 6H).
Соединение 19:
1Н ЯМР (400 МГц. CD3COOD) δ 8,33 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,24 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,02 (dd, J=9,0,2,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,01 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,98 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,57 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,65 (s, 3H).
Синтез соединения 21
Получение 4-метил-6-(метиламино)хинолин-2-ола. Смесь 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (500 мг, 2,87 ммоль, 1 экв.) и триэтилортоформиата (8,5 г, 57,47 ммоль, 20 экв.) перемешивали при 130°С в течение 48 ч., затем растворитель выпаривали, остаток растворяли в этаноле (5 мл), добавляли NaBH4 (531 мг, 14,36 ммоль, 5,0 экв.) при 0°С малыми порциями и перемешивали при RT в течение 2 ч. По завершению растворитель выпаривали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали водой (5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 4-метил-6-(метиламино)хинолин-2-ола (450 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Получение 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-N-метилбензамида. К раствору 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фторбензойной кислоты (142 мг, 0,574 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) при RT добавляли 4-метил-6-(метиламино)хинолин-2-ол (100 мг, 0,574 ммоль, 1 экв.), HOAt (78,06 мг, 0,574 ммоль, 1 экв.), EDC (109,6 мг, 0,574 ммоль, 1 экв.), DIPEA (74,04 мг, 1,724 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали холодной водой (2×5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 4-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)-N-метилбензамида (66 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 7,75 (dd, J=6,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,68-7,56 (m, 2H), 7,44-7,27 (m, 2H), 7,13 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,43 (s, 3Н), 2,35 (s, 6H), 2,26 (s, 3H).
Получение 5-(N,N-диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида (соединения 21). К раствору 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-N-метилбензамида (66 мг, 0,158 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли 1-метилпиперазин (15 мг, 0,158 ммоль, 1 экв.), DIPEA (40,7 мг, 0,316 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при 130°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью DCM : метанол (95:5) с получением 4-(N,N-диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида (соединения 21) (16 мг) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,52 (S, 1H), 7,60 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,50-7,27 (m, 3H), 7,06 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,84 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,41 (s, 3Н), 3,26-3,04 (m, 4H), 2,59 (d, J=18,9 Гц, 4Н), 2,47 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3Н).
Синтез соединения 22
Получение метил-2-фтор-5-(морфолиносульфонил)бензоата. К раствору метил-5-(хлорсульфонил)-2-фторбензоата (500 мг, 1,99 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (5 мл) при RT добавляли DIPEA (641,7 мг, 4,975 ммоль, 2,5 экв.) с последующим добавлением морфолина (207,7 мг, 2,38 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 4 ч. По завершению реакционную смесь промывали водой (2×10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 2-фтор-5-(морфолиносульфонил)бензоата (580 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 2-фтор-5-(морфолиносульфонил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-фтор-5-(морфолиносульфонил)бензоата (580 мг, 1,91 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (3:1) (6 мл) добавляли NaOH (306 мг, 7,65 ммоль, 4,0 экв.) при 0°С и перемешивали при RT в течение 4 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду, корректировали рН в сторону более кислого значения с использованием 1 Н HCl и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 2-фтор-5-(морфолиносульфонил)бензойной кислоты (400 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-N-метил-5-(морфолиносульфонил)бензамида. К раствору 2-фтор-5-(морфолиносульфонил)бензойной кислоты (380 мг, 1,31 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (247,1 мг, 1,31 ммоль, 1 экв.), HOAt (178,1 мг, 1,31 ммоль, 1 экв.), EDC (250,2 мг, 1,31 ммоль, 1 экв.), DIPEA (506,9 мг, 3,93 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали холодной водой (2×5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси DCM : метанол (95:4) с получением 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-N-метил-5-(морфолиносульфонил)бензамида (85 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-N-метил-5-(морфолиносульфонил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 22). К раствору 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-N-метил-5-(морфолиносульфонил)бензамида (85 мг, 0,185 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли пирролидин (13,1 мг, 0,185 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (71,5 мг, 0,55 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 120°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали холодной водой (2×5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси DCM : метанол (95:5) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-N-метил-5-(морфолиносульфонил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 22) (13 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,52 (S, 1H), 7,60 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,50-7,27 (m, 3H), 7,06 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,84 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,41 (s, 3Н), 3,26-3,04 (m, 4Н), 2,59 (d, J=18,9 Гц, 4Н), 2,47 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3Н).
Синтез соединения 23 и соединения 24
Получение 5-нитро-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты
2-Хлор-5-нитро-пиридин-3-карбоновую кислоту (1,018 г, 5 ммоль, 1 экв.) растворяют в 15 мл NMP. Карбонат калия (1,382 г, 10 ммоль, 2,0 экв.) добавляют к раствору. Добавляют пирролидин (630 мкл, 7,5 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревают в течение 60 мин. при 80°С. Неочищенный продукт фильтруют и растворитель удаляют потоком воздуха. Обрабатывают смесью вода : EtOAc. Растворитель удаляют с помощью роторного вакуумного испарителя. Получают на выходе 5-нитро-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоновую кислоту (0,861 г, 3,63 ммоль, 0,66 экв.). LCMS: 97% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,49 (s, 1H), 9,03 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,48 (d, J=2,7 Гц, 1H), 3,61-3,47 (m, 4Н), 1,99-1,84 (m, 4Н).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 23)
5-Нитро-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоновую кислоту (0,861 г, 3,63 ммоль, 1 экв.) отвешивают в 100 мл колбу. EDC, ((3-диметиламино-пропил)-этил-карбодиимид), (0,767 г, 4,0 ммоль, 1,1 экв.) и HOAt, ([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол), растворяют в 10 мл DMF с 1900 мкл DIPEA. Раствор добавляют в колбу. Добавляют 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (0,697 г, 4,0 ммоль, 1,1 экв.). Общий объем DMF составляет 25 мл. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок фильтруют и растворитель удаляют с помощью роторного вакуумного испарителя. Обрабатывают смесью Н2О : EtOAc. Органическую фазу сушат при помощи MgSO4 и растворитель удаляют с помощью роторного вакуумного испарителя. Неочищенный продукт очищают с помощью CombiFlash с использованием смеси DCM : MeOH с градиентом 0%→10% МеОН. Выделенный продукт сушат в течение ночи. Получают на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамид (0,951 г, 2,41 ммоль, 0,67 экв.). LCMS: 99% чистый.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 9,06 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,42 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,09 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,63-3,47 (m, 4H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,97-1,86 (m, 4H), 1,34-1,20 (m, 1H).
Получение 5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 24)
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамид (0,203 г, 0,515 ммоль, 1,0 экв.) растворяют/суспендируют в 5 мл сухого МеОН. Добавляют Pd/C (прибл. 5 мг). Из колбы откачивают воздух и заполняют аргоном 3 раза. Газ Н2 добавляют с использованием баллона. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный продукт фильтруют на 22 мкм фильтре. Растворитель удаляют с помощью роторного вакуумного испарителя с получением 5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (0,111 г, 0,31 ммоль, 0,59 экв.). Очистка с помощью препаративной HPLC. Соответствующие фракции собирают и растворитель удаляют с помощью роторного вакуумного испарителя. Чистота 93% согласно LCMS.
Синтез соединения 25
Получение 5-[(2-амино-2-оксо-этил)амино]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 25)
Смолу (амидная SpheriTide, 0,060 ммоль/г, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) сушат на масляном насосе в течение ночи. Смолу промывают 2 раза сухим DMF. Смоле дают возможность набухнуть в сухом DMF в течение 15 минут и осушают. Примерно 2 мл 20% раствора пиперидина в сухом DMF добавляют к смоле и смолу встряхивают в течение 20 минут. Растворитель осушают и смолу промывают DMF (3×), МеОН (3×), DMF (3×), DCM (3×).
Смолу промывают 2 раза сухим DMF и дают возможность набухнуть в сухом DMF в течение 15 минут. 2-Хлоруксусную кислоту (0,0382 г, 0,4 ммоль, 4,0 экв.) и DIPEA, (N,N-диизопропилэтиламин), (140 мкл, 0,8 ммоль, 8,0 экв.) растворяют примерно в 1 мл сухого DMF и раствор добавляют к смоле. DMTMM, (4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метил-морфолин-4-иния тетрафторборат) (0,1304 г, 0,4 ммоль, 4,0 экв.) растворяют примерно в 1 мл сухого DMF и добавляют к смоле. Реакционную смесь встряхивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель осушают и смолу промывают DMF (3×), DMF (3×), DCM (3×).
Смолу промывают 2 раза сухим DMSO. 5-Амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамид (0,0729 г, 0,20 ммоль, 2,0 экв.) растворяют примерно в 1 мл сухого DMSO и добавляют к смоле. DIPEA, (N,N-диизопропилэтиламин), (70 мкл, 0,4 ммоль, 4,0 экв.) добавляют к смоле. Смесь встряхивают в течение ночи при 80°С. Смолу осушают и промывают DMF (3×), IPA (2×), DMF (3×), DCM (3×). 5-[(2-Амино-2-оксо-этил)амино]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамид (0,0388 г, 0,092 ммоль, 0,92 экв.) выщепляют из смолы с использованием 80% вес/вес TFA в DCM. Растворитель удаляют с помощью роторного вакуумного испарителя. Неочищенный продукт очищают с помощью CombiFlash с использованием смеси DCM : MeOH с градиентом 0%→10% МеОН. Соответствующие фракции собирают и растворитель удаляют с помощью роторного вакуумного испарителя с образованием 5-[(2-амино-2-оксо-этил)амино]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 25, 0,017 г, 0,041 ммоль, 0,41 экв.). LCMS: 82% чистый.
Синтез соединения
Получение метил-5-формил-2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (200 мг, 1,098 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли 2-(метоксиметил)пирролидин (126,46 мг, 1,098 ммоль, 1,5 экв.), K2CO3 (303,04 мг, 2,196 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при 120°С в течение 18 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (20:80) с получением метил-5-формил-2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)бензоата (220 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Получение метил-2-(2-(метоксиметил) пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата. К раствору метил-5-формил-2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)бензоата (220 мг, 0,794 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (5 мл) добавляли морфолин (69,17 мг, 0,794 ммоль, 1,0 экв.), Na(OAC)3BH (336,65 мг, 1,588 ммоль, 1 экв.), СН3СООН (каталитическую) и молекулярные сита, перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата (215 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата (215 мг, 0,617 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (3:1) (9 мл) при RT добавляли LiOH (77,6 мг, 1,851 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали, неочищенный продукт собирали в воде и подкисляли 1 Н HCl, выпаривали с получением 2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты (соединения 5) (180 мг) в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 26). К раствору 2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты (180 мг, 0,485 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (84,39 мг, 0,485 ммоль, 1 экв.), HOAt (65,96 мг, 0,485 ммоль, 1 экв.), EDC (92,97 мг, 0,485 ммоль, 1 экв.), DIPEA (187,6 мг, 1,455 ммоль, 3 экв.) и перемешивали в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-(метокси-метил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 26) (45 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3COOD) δ 8,44 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,99 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,83-7,72 (m, 1Н), 7,46 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 6,81 (s, 1Н), 4,38 (s, 2Н), 4,09 (s, 1Н), 3,99 (t, J=4,9 Гц, 4Н), 3,66 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 3,59-3,46 (m, 2Н), 3,35 (s, 4Н), 3,28 (s, 3H), 3,16 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 2,59 (s, 3H), 2,28 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 2,15-2,05 (m, 1Н).
Синтез соединения 27
Получение метил-2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (500 мг, 2,74 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли (376,83 мг, 2,74 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (708,72 мг, 5,494 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при 120°С в течение 18 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (50:50) с получением метил-2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата (480 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Получение метил-2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата. К раствору метил-2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-5-формилбензоата (240 мг, 0,802 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (5 мл) добавляли морфолин (69,8 мг, 0,802 ммоль, 1,0 экв.), Na(ОАС)3ВН (340,04 мг, 1,604 ммоль, 1 экв.), СН3СООН (каталитическую) и молекулярные сита, перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата (225 мг) в виде коричневой жидкости.
Получение 2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата (215 мг, 0,608 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (3:1) (9 мл) при RT добавляли LiOH (76,5 мг, 1,824 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали, неочищенный продукт подкисляли 1 Н HCl и выпаривали с получением 2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты (170 мг) в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Получение 2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 27). К раствору 2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты (90 мг, 0,252 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (43,8 мг, 0,252 ммоль, 1 экв.), HOAt (34,27 мг, 0,252 ммоль, 1 экв.), EDC (48,30 мг, 0,252 ммоль, 1 экв.), DIPEA (97,5 мг, 0,756 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (5:95) с получением 2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 27) (30 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CF3COOD) δ 8,58 (brs, 1H), 8,33-8,05 (m, 4H), 8,04-7,90 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,10 (brs, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,48-4,33 (m, 2H), 4,25-4,07 (m, 2H), 3,89-3,47 (m, 6H), 2,90 (s, 3H), 2,69-2,50 (m, 1H), 2,50-2,16 (m, 3H).
Синтез соединения 28 и соединения 29
Получение метил-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1,7 г, 7,29 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (25 мл) добавляли морфолин (0,63 г, 7,29 ммоль, 1 экв.), триацетоксиборогидрид натрия (3,03 г, 14,59 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 2 ч. По завершению реакционную смесь подщелачивали раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (40:60) с получением метил-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1,5 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты. К раствору метил-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1,5 г, 4,93 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (3:1) (15 мл) при RT добавляли NaOH (0,79 г, 4,93 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали, неочищенный продукт помещали в воду, подкисляли 1 Н HCl и выпаривали с получением 5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (900 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H), 7,67 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J=9,0, 2,1 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,20 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 3,92 (dd, J=12,5, 3,5 Гц, 2Н), 3,86-3,70 (m, 2Н), 3,18 (m, 6H), 3,10-2,92 (m, 2Н), 1,98-1,81 (m, 4H)
Получение N-(2-гидрокси-4-(трифторметил)хинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 28).К раствору 5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (100 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-4-(трифторметил)-1Н-хинолин-2-он (79 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.), HOAt (71 мг, 0,51 ммоль, 1,5 экв.), EDC (99 мг, 0,51 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (133 мг, 1,03 ммоль, 3 экв.) и перемешивали в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением N-(2-гидрокси-4-(трифторметил)хинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 28) (31 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,32-7,18 (m, 3H), 6,77 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,41 (d, J=4,5 Гц, 6Н), 3,23 (d, J=6,4 Гц, 4Н), 2,43-2,26 (m, 7H), 1,97 (s, 3H), 1,85 (q, J=3,3 Гц, 4Н).
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 29). К раствору 5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (100 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-4,7-диметил-1Н-хинолин-2-он (65 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.), HOAt (71 мг, 0,51 ммоль, 1,5 экв.), EDC (99 мг, 0,51 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (133 мг, 1,03 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 29) (13 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) δ 11,52 (s, 1Н), 10,02 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,41 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,24 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,57 (t, J=4,6 Гц, 4H), 3,39 (s, 2H), 3,29-3,20 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,41-2,31 (m, 9H), 1,96-1,84 (m, 4H).
Синтез соединения 30
Получение метил-2-фтор-5-(морфолинометил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (1 г, 5,494 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (5 мл) добавляли морфолин (478,63 мг, 5,494 ммоль, 1,0 экв.), Na(ОАС)3ВН (2,32 г, 10,988 ммоль, 2 экв.), СН3СООН (каталитическую) и молекулярные сита, перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-фтор-5-(морфолинометил)бензоата (1,1 г) в виде бледно-желтой жидкости.
Получение 2-фтор-5-(морфолинометил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-фтор-5-(морфолинометил)бензоата (1,1 г, 4,347 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (3:1) (9 мл) при RT добавляли LiOH (547,2 мг, 13,041 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали, неочищенный продукт помещали в воду, и нейтрализовали 1 Н HCl, и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 2-фтор-5-(морфолинометил)бензойной кислоты (850 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)бензамида.
К раствору 2-фтор-5-(морфолинометил)бензойной кислоты (850 мг, 3,556 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (10 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (618,7 мг, 3,556 ммоль, 1 экв.), HOAt (483,6 мг, 3,556 ммоль, 1 экв.), EDC (681,6 мг, 3,556 ммоль, 1 экв.), DIPEA (1,37 г, 10,668 ммоль, 3 экв.) и перемешивали в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (640 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 30). К раствору 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (200 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли пирролидин-2-ил-метанол (50,55 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.), KotBu (281,55 мг, 2,5 ммоль, 5 экв.) и перемешивали при 130°С в течение 2 ч. в микроволновом реакторе. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (5:95) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 30) (20 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 8,18 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,60 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,90-4,84 (m, 1H), 3,87-3,76 (m, 1H), 3,57 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 3,49-3,35 (m, 5H), 2,99-2,88 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 7H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,90-1,71 (m, 2H).
Синтез соединения 31
Получение 2-фтор-5-формил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида. К раствору 2-фтор-5-формил-бензойной кислоты (1,0 г, 5,95 ммоль, 1 экв.) в DMF (15 мл) добавляли HOAt (810 мг, 5,95 ммоль, 1 экв.), EDC (1,14 мг, 5,95 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (2,07 мл, 11,9 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метил-хинолин-2-ола (1,036 мг, 5,95 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в DMF в течение ночи при 70°С. TLC показывала полное превращение исходного материала.
Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAc и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой и выпаривали при пониженном давлении с получением 200 мг 2-фтор-5-формил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида. Осадок, который оставался в водном экстракте, отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением дополнительных 1,17 г титульного продукта в смеси.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,35-8,08 (m, 3H), 7,81 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,74-7,55 (m, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,41 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Получение 5-формил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бензамида. К раствору 2-фтор-5-формил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида (200 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) в NMP (5 мл) добавляли пирролидин-3-ол (215 мг, 2,47 ммоль, 4 экв.) и реакционную смесь нагревали с перемешиванием в микроволновом реакторе при 120°С в течение 40 мин.
HPLC-MS показывала полное превращение. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAc и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой и выпаривали с получением 132 мг 5-формил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бензамида. MS: масса/заряд (М+H)+ 392
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,97-7,67 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,87 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,00 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,65-3,48 (m, 1H), 3,46-3,33 (m, 3H), 3,14 (d, J=11,2 Гц, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,06-1,75 (m, 2H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 31). К раствору 5-формил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бензамида (65 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) в THF (5 мл) добавляли морфолин (29 мг, 0,34 ммоль, 2 экв.), цианоборогидрид (1,0 М в THF, 0,51 мл, 0,51 ммоль, 3 экв.) и уксусную кислоту (1 каплю, каталитическое количество) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой и концентрировали при пониженном давлении с получением 25 мг неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью CombiFlash с использованием смеси DCM : MeOH с градиентом 0%→10% МеОН. Соответствующие фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo с получением N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 31,28 мг, выход 36%). MS(MH+)=463,2.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,16 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,32-7,17 (m, 3H), 6,76 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,90 (d, J=3,4 Гц, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,61-3,51 (m, 4H). 3,49-3,32 (m, 4H), 3,28-3,13 (m, 2H), 3,00 (d, J=10,1 Гц, 1H), 2,42-2,30 (m, 7H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H).
Синтез соединения 32
Получение метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-формилбензоата. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (200 мг, 1,098 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли N,N-диметил-1-пирролидин-2-ил-метанамин (221,02 мг, 1,098 ммоль, 1,0 экв.), K2CO3 (303,04 мг, 2,19 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при 120°С в течение 18 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (2:98) с получением метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-формилбензоата (180 мг) в виде коричневой жидкости.
Получение метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата. К раствору метил-2-(2-((диметиламино)метил)-пирролидин-1-ил)-5-формилбензоата (180 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (5 мл) добавляли морфолин (54,01 мг, 0,62 ммоль, 1,0 экв.), Na(OAC)3BH (262,8 мг, 1,604 ммоль, 1 экв.), СН3СООН (каталитическая) и молекулярные сита, перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата (170 мг) в виде бледно-желтой жидкости.
Получение 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата (170 мг, 0,47 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (3:1) (6 мл) при RT добавляли LiOH (59,16 мг, 1,41 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали, неочищенный продукт помещали в воду, подкисляли 1 Н HCl и выпаривали с получением 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты (130 мг) в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Получение 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 32). К раствору 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты (130 мг, 0,373 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (64,9 мг, 0,373 ммоль, 1 экв.), HOAt (50,72 мг, 0,373 ммоль, 1 экв.), EDC (71,5 мг, 0,373 ммоль, 1 экв.), DIPEA (144,3 мг, 1,119 ммоль, 3 экв.) и перемешивали в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали смесью МеоН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (5:95) с получением 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 32) (20 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, dmso) δ 11,56 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 8,16 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=8,8,2,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,57 (t, J=4,6 Гц, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,02 - 2,94 (m, 1H), 2,38 (d, J=15,9 Гц, 7Н), 2,09 (s, 7H), 1,94-1,73 (m, 3H)
Синтез соединения 33
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3 -(пирролидин-1 -ил)-6-(1Н-тетразол-5-ил)пиколинамида (соединения 33). К раствору 6-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 35) (40 мг, 0,107 ммоль, 1 экв.) в смеси IPA : H2O (10 объемах) добавляли NaN3 (3 экв.), ZnBr2 (1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 20 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенный продукт перетирали в порошок с диэтиловым эфиром и пентаном с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)-6-(1Н-тетразол-5-ил)пиколинамида (соединения 33, 22 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 16,66 (s, 1Н), 11,60 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,91-7,83 (m, 1H), 7,40 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,35 (s, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,91 (s, 4H).
Синтез соединения 34
Получение метил-2-азидо-5-формилбензоата. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (5 г, 27,47 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (50 мл) при 80°С добавляли NaN3 (1,78 г, 27,47 ммоль, 0,05 экв.) и перемешивали при 70°С в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (200 мл), солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (10:90) с получением метил-2-азидо-5-формилбензоата (4 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение метил-2-амино-5-формилбензоата. К раствору метил-2-азидо-5-формилбензоата (4 г, 19,41 ммоль, 1 экв.) в смеси THF : H2O (1:1) (40 мл) добавляли трифенилфосфин (5 г, 19,41 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 2 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (15:85) с получением метил-2-амино-5-формилбензоата (3 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Получение метил-2-(4-бромбутанамидо)-5-формилбензоата. К раствору метил-2-амино-5-формилбензоата (3 г, 16,75 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (30 мл) добавляли 4-бром-бутерилхлорид (9,2 г, 50,27 ммоль, 3 экв.), пиридин (1,3 г, 16,75 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (12:87) с получением метил-2-(4-бромбутанамидо)-5-формилбензоата (2,8 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Получение метил-5-формил-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-2-(4-бромбутанамидо)-5-формилбензоата (2,8 г, 8,56 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (10 объемах) добавляли 60% NaH (246 мг, 10,27 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 2 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (25:75) с получением метил-5-формил-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоата (910 мг) в виде бледно-желтой жидкости.
Получение метил-5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-5-формил-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоата (910 мг, 3,68 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (10 мл) добавляли морфолин (320,6 мг, 3,68 ммоль, 1,0 экв.), Na(ОАС)3ВН (1,55 г, 7,36 ммоль, 1 экв.), СН3СООН (каталитическая) с молекулярными ситами и перемешивали при RT в течение 1 6 ч. По завершению реакционную смесь добавляли в воду и экстрагировали DCM (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (3×20 мл), солевым раствором (1×20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (4:96) с получением метил-5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоата (800 мг) в виде бледно-желтой жидкости.
Получение 5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензойной кислоты. К раствору метил-5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоата (800 мг, 2,51 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (3:1) (12 мл) при RT добавляли LiOH (210 мг, 5,02 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали. Неочищенный остаток промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензойной кислоты в форме Li-соли (600 мг) в виде грязно-белого твердого вещества. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (соединения 34). К раствору 5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензойной кислоты (600 мг, 1,97 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (6 мл) при RT добавляли соединение 7а (342,7 мг, 1,97 ммоль, 1 экв.), HOAt (267,9 мг, 1,97 ммоль, 1 экв.), EDC (377,6 мг, 1,97 ммоль, 1 экв.), DIPEA (762,3 мг, 5,91 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (3×20 мл), солевым раствором (1×20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (5:95) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (соединения 34) (75 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,57-7,44 (m, 2H), 7,36 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 6,42 (s, 1H), 3,83 (t, J=6,9 Гц, 2H), 3,59-3,52 (m, 6H), 2,46-2,23 (m, 10H), 2,13-2,00 (m, 2H).
Синтез соединения 35, соединения 36, соединения 37, соединения 38, соединения 39 и соединения 40
Получение метил-6-хлор-3-(пирролидин-1-ил)пиколината.
К раствору метил-3-амино-6-хлорпиколината (2 г, 10,6 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : THF (1:1) (80 мл), 4 Н H2SO4 (20 мл) добавляли 2,5-диметокситетрагидрофуран (4,19 г, 31,8 ммоль, 3 экв.) и NaBH4 (1,2 г, 31,8 ммоль, 3 экв.) при 0°С в течение периода 30 мин. и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (100 мл), нейтрализовали NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл) с последующим промыванием солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (5:95)) с получением 6-хлор-3-(пирролидин-1-ил)пиколината (760 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение метил-6-циано-3(пирролидин-1-ил)пиколината.
К раствору 6-хлор-3-(пирролидин-1-ил)пиколината (600 мг, 2,5 ммоль, 1 экв.) в DMF (12 мл) добавляли ZnCN2 (351 мг, 3,0 ммоль, 3 экв.), дегазировали с использованием газа N2 в течение 15 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (289 мг, 0,25 ммоль, 0,1 экв.) и нагревали при 120°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (4:6)) с получением метил-6-циано-3(пирролидин-1-ил)пиколината (500 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Получение 6-циано-3(пирролидин-1-ил)пиколиновой кислоты и 6-карбамоил-3-(пирролидин-1-ил)пиколиновой кислоты. К раствору метил-6-циано-3(пирролидин-1-ил)пиколината (500 мг, 2,16 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (1:1) (5 мл) добавляли NaOH (259 мг, 6,49 мг, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (15 мл), подкисляли 1 Н HCl и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением смеси 6-циано-3(пирролидин-1-ил)пиколиновой кислоты и 6-карбамоил-3-(пирролидин-1-ил)пиколиновой кислоты (350 мг).
Получение 6-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 35) и N2-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамида (соединения 40). К раствору 6-циано-3-(пирролидин-1-ил)пиколиновой кислоты и 6-карбамоил-3-(пирролидин-1-ил)пиколиновой кислоты (350 мг, 1,61 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли EDC.HCl (578 мг, 3,0 ммоль, 2 экв.), HOAt (412 г, 3,0 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (3 экв.), обеспечивали перемешивание при RT в течение 15 мин. Затем добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (316 мг, 1,81 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН: DCM (4:96)) с получением 6-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 35) (250 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества и N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамида (соединения 40) (23 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Соединение 40:
1H ЯМР (300 МГц, dmso) δ 11,59 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,17-8,06 (m, 2H), 7,91 (dd, J=8,8, 3,0 Гц, 2H), 7,38-7,27 (m, 3H), 6,43 (s, 1H), 3,31-3,25 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,96-1,85 (m, 4H).
Соединение 35:
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,89-7,80 (m, 2H), 7,27 (dd, J=19,2, 8,9 Гц, 2Н), 6,43 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 3,40-3,33 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,96-1,84 (m, 4H).
Получение 6-(аминометил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 36). К раствору 6-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 35) (100 мг, 0,26 ммоль, 1 экв.) в смеси EtOH : конц. HCl (10:1) (10 объемах) добавляли 10% Pd/C (20 мг) и подвергали гидрогенизации (50 фунтов/кв. дюйм) при RT в течение 8 часов. По завершению реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, промывали EtOH (50 мл). Объединенный фильтрат выпаривали и промывали диэтиловым эфиром с получением 6-(аминометил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 36) (80 мг) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, dmso) δ 11,59 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,52 (brs, 3H), 8,29 (s, 1H), 8,04 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,47-7,21 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,27 (s, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,90 (s, 4H).
Получение 6-((диметиламино)метил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 37). К раствору 6-(аминометил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 36) (50 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в ACN добавляли 37% формальдегида (5 мл), уксусную кислоту (кат.) и перемешивали при RT в течение 15 мин. Затем добавляли NaBH3CN (24,18 мг, 0,39 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь гасили ледяной водой и выпаривали растворитель досуха. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением 6-((диметиламино)метил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 37) (8 мг) в виде грязно-белой вязкой жидкости.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,00 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,43-3,30 (m, 5H), 2,52 (d, J=1,3 Гц, 3H), 2,44 (s, 6H), 1,99 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Получение 6-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 38). К раствору 6-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 37) (60 мг, 0,156 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (10 объемах) добавляли MeMgBr (5 экв.) при 0°С и обеспечивали перемешивание при RT в течение 16 ч. Реакцию отслеживали с помощью LCMS. По завершению реакционную смесь гасили ледяной водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью combiflash с использованием смеси DCM : МеОН (5:95) с получением 6-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3 (пирролидин-1 -ил)пиколинамида (соединения 38) (45 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, dmso) δ 11,58 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,18 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,94-7,84 (m, 2H), 7,28 (dd, J=22,1, 8,9 Гц, 2Н), 6,43 (s, 1H), 3,42-3,34 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,41 (d, J=1,2 Гц, 3H), 1,96-1,86 (m, 4H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-6-(1-гидроксиметил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 39). К раствору 6-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 38) (45 мг, 0,115 ммоль, 1 экв.) в МеОН (10 объемах) добавляли NaBH4 (13,15 мг, 0,346 ммоль, 3 экв.) при 0°С и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь гасили раствором NH4Cl (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью combiflash с использованием смеси DCM : МеОН (92:8) с получением N-(2-гидрокси4-метилхинолин-6-ил)-6-(1-гидроксиметил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 39) (22 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) δ 10,77 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,25 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,34-7,26 (m, 3Н). 6,59 (s, 1H), 4,91 (q, J=6,1 Гц, 1Н), 3,44-3,29 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,04-1,92 (m, 4H), 1,54 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Синтез соединения 41, соединения 42, соединения 43, соединения 44 и соединения 45
Получение метил-2-хлор-5-(пирролидин-1-ил)изоникотината. К раствору метил-5-амино-2-хлоризоникотината (2 г, 10,6 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : THF (1:1) (80 мл), 4 Н H2SO4 (20 мл) добавляли 2,5-диметокситетрагидрофуран (4,19 г, 31,8 ммоль, 3 экв.) и NaBH4 (1,2 г, 31,8 ммоль, 3 экв.) при 0°С в течение периода 30 мин. и перемешивали при RT в течение 48 часов. По завершению реакционную смесь выливали в воду (50 мл), нейтрализовали NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (10:90)) с получением 2-хлор-5-(пирролидин-1-ил)изоникотината (1 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение метил-2-циано-5(пирролидин-1-ил)изоникотината. К раствору 2-хлор-5-(пирролидин-1-ил)изоникотината (2 г, 8,3 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли ZnCN2 (2,92 г, 25,2 ммоль, 3 экв.) и суспензию дегазировали в течение 15 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,87 г, 2,49 ммоль, 0,3 экв.) и перемешивали при 120°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (4:6)) с получением метил-2-циано-5(пирролидин-1-ил)изоникотината (1,3 г) в виде бледно-желтой жидкости.
Получение 2-циано-5(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты и 2-карбамоил-5-(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты. К раствору метил-2-циано-3(пирролидин-1-ил)изоникотината (800 мг, 3,46 ммоль, 1 экв.) в смеси MeOH : H2O (1:1) (5 мл) добавляли NaOH (259 мг, 6,49 мг, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (15 мл), подкисляли 1 Н HCl и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением смеси 2-циано-5(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты и 2-карбамоил-5-(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (700 мг).
Получение 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)изоникотинамида (соединения 41). К раствору 2-циано-5(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты и 2-карбамоил-5-(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (700 мг, 3,22 ммоль, 1 экв.) в DMF (7 мл) добавляли EDC.HCl (578 мг, 3,0 ммоль, 2 экв.), НОАТ (412 г, 3,0 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (3 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (316 мг, 1,81 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь MeOH : DCM (4:96)) с получением 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)изоникотинамида (соединения 41) (120 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, dmso) δ 11,60 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (dd, J=8,8,2,2 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,46-3,36 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,97-1,85 (m, 4H).
Получение 2-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5(пирролидин-1-ил)изоникотинамида (соединения 42). К раствору 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)изоникотинамида (соединения 41) (100 мг, 0,26 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (2 мл) добавляли MeMgBr (5 экв.) при 0°C и перемешивали при RT в течение 16 ч. Реакцию отслеживали с помощью LCMS. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью combiflash с получением 2-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5(пирролидин-1 -ил)изоникотинамида (соединения 42) (70 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,88-7,71 (m, 2H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,43 (s, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,40 (d, J=1,3 Гц, 3H), 1,92 (s, 4H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(1-гидроксиметил)-5-(пирролидин-1-ил)изоникотинамида (соединения 43).
К раствору 6-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3 (пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 42) (40 мг, 0,115 ммоль, 1 экв.) в МеОН (2 мл) добавляли NaBH4 (3 экв.) при 0°С обеспечивали перемешивание при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь гасили раствором NH4C1 (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью combiflash с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-6-(1-гидроксиметил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 43) (16 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,23 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,83 (dd, J=8,7,2,4 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,38 (d, J=6,3 Гц, 5Н), 2,53 (s, 3H), 2,03-1,93 (m, 4H), 1,47 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Получение N4-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2,4-дикарбоксамида (соединения 44). К раствору 2-карбамоил-5-(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (100 мг, 0,425 ммоль, 1 экв.) в DMF (2 мл) добавляли EDC.HCl (162 мг, 0,85 ммоль, 2 экв.), НОАТ (115 мг, 0,85 ммоль, 2 экв.), DIPEA (3 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (88 мг, 0,51 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (4:96)) с получением N4-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2,4-дикарбоксамида (соединения 44) (24 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,13-8,07 (m, 2H), 7,87-7,74 (m, 2H), 7,30 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 6,43 (s, 1H), 3,49-3,34 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,98-1,86 (m, 4H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)изоникотинамида (соединения 45).
К раствору 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)изоникотинамида, соединения 41, (60 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в смеси IPA : Н2О (10 объемах) добавляли NaN3 (3 экв.), ZnBr2 (1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 20 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенный остаток перетирали в порошок с диэтиловым эфиром и пентаном с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)-6-(1H-тетразол-5-ил)пиколинамида (соединения 45) (22 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1Н), 10,74 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,56-7,40 (m, 1H), 7,31 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,26-3,15 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,96-1,85 (m, 4H).
Синтез соединения 46 и соединения 47
Получение метил-5-(1-гидроксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата.
К раствору метил-5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1 г, 4,28 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (25 мл) при -78°С добавляли MeMgBr (510,3 мг, 4,28 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (15:85) с получением метил-5-(1-гидроксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (600 мг) в виде бледно-желтой жидкости.
Получение метил-5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-5-(1-гидроксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (600 мг, 2,4 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (6 мл) добавляли 50% NaH (172,8 мг, 7,2 ммоль, 3 экв.), MeI (511,2 мг, 3,6 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при RT в течение 4 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (3×30 мл), солевым раствором (1×30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (510 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты и 5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты. К раствору метил-5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (510 мг, 1,939 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (3:1) (9 мл) при RT добавляли LiOH (244 мг, 5,817 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали. Неочищенный продукт подкисляли 1 Н HCl и водный слой выпаривали. Неочищенный продукт растворяли в МеОН и фильтровали неорганические соли и выпаривали фильтрат с получением 5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты и 5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (350 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 46) и N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 47). К раствору 5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты и 5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (350 мг, 1,93 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (10 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (335,8 мг, 1,93 ммоль, 1 экв.), HOAt (262,4 мг, 1,93 ммоль, 1 экв.), EDC (369,9 мг, 1,93 ммоль, 1 экв.), DIPEA (746,9 мг, 5,79 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали 10% МеОН : DCM (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 47) (100 мг) в виде грязно-белого твердого вещества и N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 46) (22 мг) в виде грязно-белых твердых веществ.
Соединение 46:
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,8,2,2 Гц, 1H), 7,32-7,21 (m, 2H), 6,77 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,99 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,70-4,61 (m, 1H), 3,25-3,14 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,3 Гц, 2H), 1,89-1,80 (m, 4H), 1,32 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Соединение 47:
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,32-7,17 (m, 3H), 6,79 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,41 (s, 1H), 4,24 (q, J=6,3 Гц, 1H), 3,27-3,18 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 2,39 (d, J=1,3 Гц, 3H), 1,91-1,80 (m, 4H), 1,33 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Синтез соединения 48
Получение метил-2-фтор-5-формилбензоата. К раствору 3-бром-4-фторбензальдегида (20 г, 98,52 ммоль, 1 экв.) в сухом МеОН (50 мл) и сухом DMF (80 мл) при RT добавляли dppf (2,73 г, 4,926 ммоль, 0,05 экв.), ацетат палладия (1,85 г, 2,758 ммоль, 0,028 экв.) с последующим добавлением триэтиламина (19,9 г, 197,04 ммоль, 2,0 экв.) в стальном реакторе с давлением газа СО, составляющим 80 фунтов/кв. дюйм, и перемешивали при 80°С в течение 24 ч. По завершению растворитель выпаривали и остаток помещали в воду и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой (500 мл), солевым раствором (500 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (5:95) с получением метил-2-фтор-5-формилбензоата (12 г, 67%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (500 мг, 2,747 ммоль, 1 экв.) в EtOH (5 мл) добавляли NaBH4 (207,3 мг, 5,48 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 1 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (3×50 мл), солевым раствором (1×50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата (450 мг, 89%) в виде бледно-желтой жидкости.
Получение метил-2-фтор-5-(метоксиметил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата (450 мг, 2,445 ммоль, 1 экв.) в DMF (10 объемах) добавляли NaH (176,04 мг, 7,335 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали при температуре от 0°С до RT в течение 4 ч. По завершению реакционную смесь гасили 1 Н HCl и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии combiflash с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (1:1) с получением метил-2-фтор-5-(метоксиметил)бензоата (160 мг, 33%) в виде коричневой жидкости.
Получение метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(метоксиметил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-(метоксиметил)бензоата (160 мг, 0,808 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли N,N-диметил-1-пирролидин-2-ил-метанамин (162,5 мг, 0,808 ммоль, 1,0 экв.), Cs2CO3 (525,2 мг, 1,616 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при 130°С в течение 2 ч. в микроволновом реакторе. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии combiflash с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(метоксиметил)бензоата (20 мг) в виде коричневой жидкости.
Получение 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(метоксиметил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(метоксиметил)бензоата (20 мг, 0,065 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (3:1) (9 мл) при RT добавляли LiOH (8,18 мг, 0,195 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали и неочищенный продукт подкисляли смесью диоксан-HCl и выпаривали с получением гидрохлорида 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(метоксиметил)бензойной кислоты (15 мг) в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Получение 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)бензамида (соединения 48). К раствору 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(метоксиметил)бензойной кислоты (15 мг, 0,05 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (8,7 мг, 0,05 ммоль, 1 экв.), HOAt (6,8 мг, 0,05 ммоль, 1 экв.), EDC (9,58 мг, 0,05 ммоль, 1 экв.), DIPEA (19,35 мг, 0,05 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали 10% МеОН : DCM (4×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии combiflash (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)бензамида (соединения 48) (2 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Синтез соединения 49
Получение метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (500 мг, 2,747 ммоль, 1 экв.) в EtOH (5 мл) добавляли NaBH4 (207,3 мг, 5,48 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 1 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воде и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (3×50 мл), солевым раствором (1×50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата (490 мг) в виде бледно-желтой жидкости.
Получение 2-фтор-5-(метоксиметил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата (490 мг, 2,66 ммоль, 1 экв.) в DMF (10 объемах) добавляли NaH (191,73 мг, 7,989 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли MeI (567,73 мг, 3,994 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали при температуре от 0°С до RT в течение 4 ч. По завершению реакционную смесь гасили 1 Н HCl и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 2-фтор-5-(метоксиметил)бензойной кислоты (200 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)бензамида. К раствору 2-фтор-5-(метоксиметил)бензойной кислоты (200 мг, 1,086 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (188,9 мг, 1,086 ммоль, 1 экв.), HOAt (147,69 мг, 1,086 ммоль, 1 экв.), EDC (208,1 мг, 1,086 ммоль, 1 экв.), DIPEA (280,1 мг, 2,172 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, фильтровали образовавшееся твердое вещество. Неочищенное твердое вещество промывали водой и диэтиловым эфиром с получением 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)бензамида (150 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Получение 2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)бензамида (соединения 49). К раствору 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)бензамида (100 мг, 0,294 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли 3-пирролидин-2-ил-1H-пиразол (40,33 мг, 0,294 ммоль, 1,0 экв.), Cs2CO3 (191,57 мг, 0,588 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при 130°С в течение 2 ч. в микроволновом реакторе. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью МеОН : DCM (3:97) с получением 2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)бензамида (соединения 49) (8 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Синтез соединения 50
Получение метил-5-(гидроксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (2,0 г, 8,58 ммоль, 1 экв.) в этаноле (10 мл) добавляли NaBH4 (0,49 г, 12,87 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С и перемешивали при RT в течение 1 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (40:60) с получением метил-5-(гидроксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (2 г) в виде бледно-желтой жидкости.
Получение метил-5-(изопропоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-5-(гидроксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (500 мг, 2,12 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (3 мл) при RT добавляли NaH (147 мг, 6,38 ммоль, 3,0 экв.), изопропилбромид (523 мг, 4,25 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 24 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (40:60) с получением метил-5-(изопропоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (200 мг) в виде бледно-желтой жидкости.
Получение 5-(изопропоксиметил)-2-(пирролидин-1 -ил)бензойной кислоты. К раствору метил-5-(изопропоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (200 мг, 0,72 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (3:1) (8 мл) при RT добавляли NaOH (115 мг, 2,88 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 24 ч. По завершению растворитель выпаривали и остаток выпаривали с получением натриевой соли 5-(изопропоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (150 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(изопропоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 50). К раствору натриевой соли 5-(изопропоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (150 мг, 0,57 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (100 мг, 0,57 ммоль, 1 экв.), HOAt (117 мг, 0,85 ммоль, 1,5 экв.), EDC (163 мг, 0,85 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (220 мг, 1,71 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью МеОН : DCM (10:90) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(изопропоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 50) (9 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, dmso) δ 11,58-11,52 (m, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,85-7,79 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 2H), 6,76 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,71-3,56 (m, 1H), 3,27-3,18 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,91-1,80 (m, 4H), 1,13 (dd, J=6,1, 1,5 Гц, 6Н).
Синтез 2-фтор-5-формил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)бензамида
Получение метил-2-фтор-5-формилбензоата. К раствору 3-бром-4-фторбензальдегида (20 г, 98,5 ммоль, 1 экв.) в сухом МеОН (50 мл) и сухом DMF (80 мл) добавляли dppf (2,72 г, 4,92 ммоль, 0,05 экв,), ацетат палладия (1,32 г, 1,97 ммоль, 0,028 экв.) с последующим добавлением триэтиламина (19,89 г, 197 ммоль, 2,0 экв.) в реакторе под давлением и перемешивали при 80°С под давлением газа СО, составляющим 80 фунтов/кв. дюйм, в течение 24 ч. По завершению растворитель выпаривали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой (1 л), солевым раствором (1 л), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (6:94) с получением метил-2-фтор-5-формилбензоата (12 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 2-фтор-5-формилбензойной кислоты. К раствору метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензоата(10 г, 54,9 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (3:1) (100 мл) при RT добавляли LiOH (6,91 г, 164,7 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали. Неочищенное соединение подкисляли 1 Н HCl и экстрагировали EtOAc, промывали водой (200 мл), солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 2-фтор-5-формилбензойной кислоты (6 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 2-фтор-5-формил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)бензамида. К раствору 2-фтор-5-формилбензойной кислоты (6 г, 35,71 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (60 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (6,21 г, 35,71 ммоль, 1 экв.), HOAt (4,85 г, 35,71 ммоль, 1 экв.), EDC (6,84 г, 35,71 ммоль, 1 экв.), DIPEA (13,81 г, 107,13 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, полученное твердое вещество фильтровали. Неочищенное соединение помещали в 4 Н HCl (80 мл), перемешивали при RT в течение 4 ч., фильтровали и промывали эфиром с получением 2-фтор-5-формил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)бензамида (5,2 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,65 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,27 (dd, J=6,8, 2,2 Гц, 1H), 8,18-8,10 (m, 2H), 7,82 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=9,9, 8,5 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,48-6,43 (m, 1H), 2,41 (d, J=1,4 Гц, 3Н).
Синтез соединения 51
Получение метил-2-фтор-5-(трифторметокси)бензоата. К раствору 2-фтор-5-(трифторметокси)бензойной кислоты (1 г, 4,464 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : толуол (1:1) (10 мл) добавляли TMS диазометан (2 М в гексане) (2,63 мл, 5,35 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением метил-2-фтор-5-(трифторметокси)бензоата (1 г, неочищенного) в виде бледно-желтой жидкости.
Получение метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметокси)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-(трифторметокси)бензоата (500 мг, 2,10 ммоль, 1 экв.) в DMSO (5 мл) добавляли K2CO3 (870 мг, 6,3 ммоль, 3 экв.), N,N-диметил-1-(пирролидин-2-ил)метанамин (507 мг, 2,52 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали путем промывания н-пентаном с получением метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметокси)бензоата (450 мг).
Получение 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметокси)бензойной кислоты. К раствору метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметокси)бензоата (450 мг, 1,30 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (1:1) (10 мл) добавляли LiOH.H2O (163 мг, 3,90 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (15 мл), подкисленную 1 Н HCl, и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×15 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью combiflash с получением титульного соединения, 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметокси)бензойной кислоты, (320 мг) в виде бледно-желтой жидкости.
Получение 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(трифторметокси)бензамида (соединения 51).
К раствору 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметокси)бензойной кислоты (320 мг, 0,963 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли EDC.HCl (367 мг, 1,92 ммоль, 2 экв.), HOAt (261 мг, 1,92 ммоль, 2 экв.), DIPEA (3 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (201 мг, 1,15 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (4:96)) с получением 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(трифторметокси)бензамида (соединения 51) (90 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1Н), 10,94 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,75 (dd, J=8,5,2,4 Гц, 1H), 7.60-7,19 (m, 3H), 7,10 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,43-3,40 (m, 1H), 3,06 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,12 (s, 7H), 1,94-1,68 (m, 3H).
Синтез соединения 54 и соединения 55
Получение 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-морфолино-бензойной кислоты. Ко взвеси 5-амино-2-морфолин-4-ил-бензойной кислоты (390 мг, 1,75 ммоль, 1 экв.) и ди-трет-бутилбикарбоната (574 мг, 2,63 ммоль, 1,5 экв.) в диоксане (3 мл) и воде (3 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (588 мг, 7,0 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, и выпаривали. Неочищенное соединение перемешивали в диэтиловом эфире в течение 30 мин., фильтровали и сушили на фильтре с получением 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-морфолино-бензойной кислоты (400 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=323, UV=85%.
1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 8,19-8,11 (m, 2H), 7,84 (dd, J=9,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,8, 0,9 Гц, 1Н), 4,00-3,90 (m, 4H), 3,25-3,15 (m, 4H), 1,54 (s, 9H).
Получение трет-бутил-N-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-4-морфолино-фенил]карбамата. К раствору 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-морфолино-бензойной кислоты (350 мг, 1,09 ммоль, 1 экв.) в DCM (6 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (322 мг, 1,85 ммоль, 1,7 экв.), HOAt (252 мг, 1,85 ммоль, 1,7 экв.), EDC (355 мг, 1,85 ммоль, 1,7 экв.), DMAP (24 мг, 0,19 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (568 мкл, 3,27 мл, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. По завершению к реакционной смеси добавляли воду. Осажденный продукт отфильтровывали и промывали водой и DCM. Неочищенное соединение перекристаллизовали из МеОН с получением на выходе трет-бутил-N-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-4-морфолино-фенил]карбамата (285 мг, выход 55%) в виде сероватого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=479, UV=98%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1Н), 11,63 (s, 1Н), 9,48 (s, 1Н), 8,29 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,02 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,80 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,56 (dd, J=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,35 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 6,43 (s, 1H), 3,86-3,63 (m, 4H), 2,99-2,85 (m, 4H), 2,46-2,35 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
Получение 5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 54). Трет-бутил-N-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-4-морфолино-фенил]карбамат (285 мг, 0,60 ммоль, 1 экв.) растворяли в DCM (3 мл) и добавляли раствор TFA в DCM (50%) (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. и выпаривали досуха. Остаток выпаривали из толуола дважды для удаления воды. Добавляли 4 М HCl в диоксане (3 мл) и выпаривали с получением хлористоводородной соли. Остаток перемешивали в диэтиловом эфире (10 мл), фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением на выходе 5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 54) (281 мг, выход 98%) в виде розового твердого вещества. LCMS: (М+Н)=379, UV=93%.
δH (300 МГц, DMSO-d6): 11,69 (1Н, s), 11,20 (1H, s), 8,26 (1H, d, J=2 Гц), 7,83 (1H, dd, J=9, 2 Гц), 7,72 (1H, d, J=3 Гц), 7,50 (1H, dd, J=9, 3 Гц), 7,42-7,28 (2Н, m), 6,46 (1H, s), 3,85-3,61 (4H, m), 3,09-2,94 (4H, m), 2,42 (3H, s)
Получение 5-[(2-амино-2-оксо-этил)амино]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 55). 5-Амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамид (50 мг, 0,11 ммоль, 1 экв.) растворяли в DMF (1 мл). Добавляли 2-бромацетамид (15 мкл, 0,55 ммоль, 5 экв.) и TEA (45 мкл, 0,33 ммоль, 6 экв.) и смесь нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 60 мин. Смесь выливали в воду, экстрагировали EtOAc (5×2 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM/MeOH 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе 5-[(2-амино-2-оксо-этил)амино]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 55) (2,7 мг, выход 6%) в виде розового твердого вещества.
LCMS: (М+Н)=436, UV=95%
1H-ЯМР (300 МГц, Метанол-d4): δH 8,38 (1Н, d, J=2 Гц), 7,86 (1Н, dd, J=9, 2 Гц), 7,48-7,38 (2Н, m), 7,33 (1Н, d, J=9 Гц), 6,83 (1Н, dd, J=9, 3 Гц), 6,58 (1Н, s), 3,97 (2Н, d, J=1 Гц), 3,94-3,88 (4Н, m), 3,81 (2Н, s), 3,08-2,99 (4H, m), 2,57 (3Н, s)
Синтез соединения 66
Получение 5-фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 66). К раствору 5-фтор-2-морфолино-бензойной кислоты (29 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в DCM (0,5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (57 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), HOAt (44 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), EDC (62 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), DMAP (6 мг, 0,05 ммоль, 0,4 экв.) и DIPEA (73 мкл, 0,39 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и осажденный продукт собирали путем фильтрования. Неочищенный продукт нагревали до температуры возврата флегмы в МеОН в течение 5 минут, фильтровали, промывали МеОН и сушили с получением на выходе 5-фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 66) (24 мг, выход 48%) в виде серого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=382, UV=98%.
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,61 (1Н, s), 11,54 (1H, s), 8,39-8,18 (1H, m), 7,92-7,70 (1H, m), 7,67-7,51 (1H, m), 7,47-7,24 (3H, m), 6,44 (1H, s), 3,87-3,63 (4H, m), 3,06-2,89 (4H, m), 2,41 (3H, s)
Синтез соединения 67
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(1-пиперидилсульфонил)бензамида (соединения 67). К раствору 2-морфолино-5-(1-пиперидилсульфонил)бензойной кислоты (46 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в DCM (0,5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (57 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), HOAt (44 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), EDC (62 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), DMAP (6 мг, 0,05 ммоль, 0,4 экв.) и DIPEA (73 мкл, 0,39 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали DCM (4×1,5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM/MeOH 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(1-пиперидилсульфонил)бензамида (соединения 67) (32 мг, выход 48%) в виде розового твердого вещества. LCMS: (М+Н)=511, UV=98% чистый.
1H-ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d): δH 12,70 (1H, s), 10,93 (1H, s), 8,52-8,21 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J=9, 2 Гц), 7,63 (1H, dd, J=9, 2 Гц), 7,47 (1H, d, J=9 Гц), 7,33-7,20 (1H, m), 6,61 (1H, s), 4,03-3,80 (4H, m), 3,25-3,11 (4H, m), 3,06-2,94 (4H, m), 2,55 (3H, s), 1,74-1,56 (4H, m), 1,52-1,29 (2H, m).
Синтез соединения 68
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-морфолиносульфонил-бензамида (соединения 68). К раствору 2-морфолино-5-морфолиносульфонил-бензойной кислоты (46 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в DCM (0,5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (57 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), HOAt (44 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), EDC (62 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), DMAP (6 мг, 0,05 ммоль, 0,4 экв.) и DIPEA (73 мкл, 0,39 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 45°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали DCM (4×2 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM/MeOH 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-морфолиносульфонил-бензамида (соединения 68) (20 мг, выход 30%) в виде розового твердого вещества. LCMS: (М+Н)=513, 98% чистый.
1H-ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d): δH 12,60 (1Н, s), 10,99 (1Н, s), 8,64-8,23 (2H, m), 7,80 (1Н. dd, J=8, 2 Гц), 7,61 (1Н, dd, J=9, 2 Гц), 7,49 (1Н, d, J=9 Гц), 7,35 (1Н, d, J=9 Гц), 6,64 (1Н, s), 4,02-3,86 (4H, m), 3,82-3,68 (4H, m), 3,25-3,11 (4H, m), 3,10-2,98 (4H, m), 2,58 (3H, s).
Синтез соединения 69 (сравнительного)
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-метокси-бензамида (соединения 69). К раствору 2-метоксибензойной кислоты (32 мг, 0,21 ммоль, 1 экв.) в DCM (0,5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (40 мг, 0,23 ммоль, 1,1 экв.), HOAt (42 мг, 0,31 ммоль, 1,5 экв.), EDC (60 мг, 0,32 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (8 мг, 0,06 ммоль, 0,3 экв.) и DIPEA (110 мкл, 0,63 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали DCM (4×5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM/MeOH 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-метокси-бензамида (соединения 69) (39 мг, выход 61%) в виде розового твердого вещества. LCMS: (M+Н)=309, UV=98%.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,57 (1Н, s), 10,20 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=2 Гц), 7,80 (1H, dd, J=9, 2 Гц), 7,65 (1H, dd, J=8, 2 Гц), 7,51 (1H, td, J=9, 7, 2 Гц), 7,27 (1H, d, J=9 Гц), 7,18 (1H, d), 7,07 (1H, td, J=7, 1 Гц), 6,42 (1H, s), 3,91 (3H, s), 2,41 (3H, s)
Синтез соединения 70
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-сульфамоил-бензамида (соединения 70). Ко взвеси 2-морфолино-5-сульфамоил-бензойной кислоты (45 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4-метил-хинолин-2-ола (27 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в DCM/DMF (50:50, 1,0 мл) добавляли HOAt (24 мг, 0,17 ммоль, 1,1 экв.) и DIC (22 мг, 0,17 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и смесь экстрагировали DCM/MeOH (9/1) (3×5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток нагревали до температуры возврата флегмы в МеОН (5 мл) в течение 5 минут, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, промывали МеОН и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-сульфамоил-бензамида (18 мг, выход 26%) в виде розового твердого вещества. LCMS: (М+Н)=443, UV=98% чистый.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,60 (1Н, s), 10,75 (1Н, s), 8,21 (1H, d, J=2 Гц), 8,01 (1Н, d, J=2 Гц), 7,90-7,76 (2H, m), 7,39-7,25 (3H, m), 6,44 (1Н, s), 3,73-3,63 (4H, m), 3,13-3,02 (4H, m), 2,41 (3H, s)
Синтез соединения 71
Получение 5-ацетамидо-2-морфолино-бензойной кислоты. Ко взвеси 5-амино-2-морфолино-бензойной кислоты (105 мг, 0,47 ммоль, 1 экв.) в DMF (1 мл) добавляли ацетилхлорид (41 мкл, 0,47 ммоль, 1,5 экв.) и TEA (196 мкл, 1,41 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выпаривали досуха и полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM/MeOH 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе 5-ацетамидо-2-морфолино-бензойной кислоты (109 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=265, UV=98%.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 10,18 (1Н, s), 8,20 (1H, d, J=3 Гц), 7,88 (1H, dd, J=9, 3 Гц), 7,65 (1H, d, J=9 Гц), 3,86-3,73 (4Н, m), 3,11-2,96 (4H, m), 2,05 (3H, s).
Получение 5-ацетамидо-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 71). К смеси 5-ацетамидо-2-морфолино-бензойной кислоты (50 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4-метил-хинолин-2-ола (33 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.) в DCM (2 мл) добавляли HOBt (52 мг, 0,38 ммоль, 2 экв.), EDC (73 мг, 0,38 ммоль, 2 экв.), DMAP (8 мг, 0,07 ммоль, 0,4 экв.) и DIPEA (196 мкл, 1,14 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой. Неочищенный продукт перемешивали в DCM (2 мл), фильтровали и сушили с получением на выходе 5-ацетамидо-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 71) (23 мг, выход 29%) в виде розового твердого вещества. LCMS: (М+Н)=421, UV=98%
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,65 (1H, s), 11,59 (1H, s), 10,05 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,94-7,68 (2H, m), 7,50-7,22 (2H, m), 6,43 (1H, s), 4,09-3,58 (4H, m), 3,17-2,73 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,05 (3H, s).
Синтез соединения 72
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 72). Ко взвеси 5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (75 мг, 0,25 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4-метил-хинолин-2-ола (44 мг, 0,25 ммоль, 1 экв.) в смеси DCM/DMF 50:50 (1 мл) добавляли HOAt (37 мг, 0,28 ммоль, 1,1 экв.), DIC (52 мкл, 0,28 ммоль, 1,1 экв.) и DIPEA (90 мкл, 0,50 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 5 ч. и выливали в воду (10 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили и очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 72) (56 мг, выход 50%) в виде розового твердого вещества. LCMS: (М+Н)=455, UV=98% чистый.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,59 (1Н, s), 10,58 (1Н, s), 8,11 (1H, d, J=2 Гц), 7,80 (1Н, dd, J=9, 2 Гц), 7,68-7,48 (2Н, m), 7,29 (1Н, d, J=9 Гц), 6,89 (1Н, d, J=9 Гц), 6,42 (1Н, s), 3,46-3,33 (4H, m), 2,59 (6H, s), 2,40 (3H, d, J=1 Гц), 1,95-1,84 (4H, m)
Синтез соединения 73
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 73). К раствору 5-(диметилсульфамоил)-2-морфолино-бензойной кислоты (94 мг, 0,30 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4-метил-хинолин-2-ола (52 мг, 0,30 ммоль, 1 экв.) в DMF (1,5 мл) добавляли HOAt (45 мг, 0,33 ммоль, 1,1 экв.) и DIC (51 мг, 1,1 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. и выливали в воду (10 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Неочищенный продукт добавляли в THF (1 мл) и взвесь перемешивали в течение ночи, фильтровали, промывали THF и сушили с получением 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 73) (45 мг, 32%) в виде сероватого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=471, UV=99%.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,61 (1Н, s), 10,68 (1Н, s), 8,23 (1H, s), 7,92-7,66 (3H, m), 7,32 (2H, d, J=9 Гц), 6,44 (1Н, s), 3,72-3,63 (4H, m), 3,19-3,03 (4H, m), 2,62 (6H, s), 2,40 (3H, s)
Синтез соединения 74
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 74). К раствору 5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (103 мг, 0,30 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4-метил-хинолин-2-ола (52 мг, 0,30 ммоль, 1 экв.) в DMF (1,5 мл) добавляли HOAt (45 мг, 0,33 ммоль, 1,1 экв.) и DIC (51 мг, 1,1 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. и выливали в воду (10 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1 -ил-бензамида (соединения 74) (67 мг, 45%) в виде розового твердого вещества. LCMS: (М+Н)=497, UV=99%.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,59 (1Н, s), 10,60 (1Н, s), 8,12 (1Н, d, J=2 Гц), 7,80 (1Н, dd, J=9,2 Гц), 7,63-7,46 (2H, m), 7,29 (1Н, d, J=9 Гц), 6,90 (1Н, d, J=9 Гц), 6,43 (1Н, s), 3,75-3,57 (4H, m), 3,40-3,33 (4H, m), 2,93-2,78 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,98-1,66 (4H, m)
Синтез соединения 76 и соединения 77 (сравнительных)
Получение 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-бензолсульфонамида. К раствору 2-фтор-5-нитро-бензолсульфонил-хлорида (320 мг, 1,33 ммоль, 1 экв.) в THF (5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (239 мг, 1,33 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (700 мкл, 3,99 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч., выливали в воду (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенные экстракты промывали водой и сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-бензолсульфонамида (74 мг, выход 15%) в виде желтого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=379, UV=99%
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,59 (1Н, s), 10,90 (1Н, s), 8,68-8,31 (2H, m), 7,74 (1Н, t, J=9 Гц), 7,39 (1Н, d, J=2 Гц), 7,26 (1Н, dd, J=9, 2 Гц), 7,20 (1Н, d, J=9 Гц), 6,39 (1Н, s), 2,30 (3H, s)
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-нитро-бензолсульфонамида (соединения 76) (сравнительного). К раствору 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-бензолсульфонамида (74 мг, 0,20 ммоль, 1,0 экв.) в NMP (1 мл) добавляли морфолин (26 мкл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.) и карбонат калия (83 мг, 0,60 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали при 80°С в течение 40 мин. Добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (5×3 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (3 мл) и перемешивали в течение 1 ч., фильтровали, промывали водой и сушили с получением N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-нитро-бензолсульфонамида (соединения 76) (23 мг, выход 26%) в виде желтоватого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=445, UV=91%
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,54 (1Н, s), 10,24 (1Н, s), 8,66 (1H, d, J=3 Гц), 8,30 (1Н, dd, J=9, 3 Гц), 7.46 (1Н, d, J=9 Гц), 7,25 (1Н, d, J=2 Гц), 7.21-7,09 (2Н, m), 6,37 (1Н, s), 3,84-3,71 (4H, m), 3.18-3,02 (4H, m), 2,24 (3H, s).
Получение 5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензолсульфонамида (соединения 77) (сравнительного). К N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-нитро-бензолсульфонамиду (25 мг, 0,056 ммоль, 1 экв.) в МеОН (0,5 мл) добавляли Pd/C 5% (5 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч., фильтровали через подушку из целита и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе 5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензолсульфонамида (соединения 77) (7,2 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=415, UV=96%
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,49 (1Н, s), 9,25 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,22-7,06 (4H, m), 6,69 (1H, dd, J=9, 3 Гц), 6,35 (1H, s), 5,38 (2H, s), 3,91-3,68 (4H, m), 2,80-2,63 (4H, m), 2,25 (3H, s).
Синтез соединения 79
Получение 5-(диметилсульфамоил)-2-морфолино-N-[2-оксо-4-(трифторметил)-1Н-хинолин-6-ил]бензамида (соединения 79). К смеси 5-(диметилсульфамоил)-2-морфолино-бензойной кислоты (50 мг, 0,22 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли 6-амино-4-(трифторметил)-1Н-хинолин-2-он (83 мг, 0,26 ммоль, 1,2 экв.), HOAt (70 мг, 0,53 ммоль, 2,4 экв.), EDC (101 мг, 0,53 ммоль, 2,4 экв.), DMAP (10 мг, 0,08 ммоль, 0,4 экв.), DIPEA (73 мкл, 0,66 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и выливали в воду. Осажденное соединение отфильтровывали и промывали водой. Остаток перемешивали в диэтиловом эфире, фильтровали и сушили с получением на выходе 5-(диметилсульфамоил)-2-морфолино-N-[2-оксо-4-(трифторметил)-1Н-хинолин-6-ил]бензамида (соединения 79) (92 мг, выход 80%) в виде желтоватого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=525, UV=98%.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 12,34 (1H, s), 10,82 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,99 (1H, dd, J=9, 2 Гц), 7,90-7,66 (2H, m), 7,46 (1H, d, J=9 Гц), 7,33 (1H, d, J=8 Гц), 7,01 (1H, s), 3,86-3,51 (4H, m), 3,23-2,91 (4H, m), 2,62 (6H, s).
Синтез соединения 80
Получение 4-хлор-N3-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензол-1,3-дисульфонамида. К раствору 2-хлор-5-сульфамоил-бензолсульфонил-хлорида (290 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.) в THF (5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (174 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (521 мкл, 3,0 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали при 70°С в течение 4 ч., выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×4 мл). Объединенные экстракты промывали 0,4 М HCl (2×4 мл), водой (4 мл), нас. NaHCO3 (4 мл) и солевым раствором (4 мл). Сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением 4-хлор-Н3-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензол-1,3-дисульфонамида (50 мг, 12%) в виде твердого вещества. LCMS: (М+Н)=428, UV=99%.
1H-ЯМР (300 МГц, Метанол-d4): δH 8.55 (1Н, d, J=2 Гц), 8,01 (1Н, dd, J=8, 2 Гц), 7,76 (1Н, d, J=8 Гц), 7,53 (1Н, d, J=2 Гц), 7,37 (1Н, dd, J=9, 2 Гц), 7,24 (1Н, d, J=9 Гц), 6,48 (1Н, s), 2,42 (3H, s).
Получение N3-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-морфолино-бензол-1,3-дисульфонамида (соединения 80) (сравнительного). К раствору 4-хлор-N3-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензол-1,3-дисульфонамида(15 мг, 0,035 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли морфолин (12 мкл, 0,14 ммоль, 4 экв.) и DIPEA (18 мкл, 0,105 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 5 ч. Добавляли воду (2 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (4×2 мл), промывали солевым раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе N3-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-морфолино-бензол-1,3-дисульфонамида (соединения 80) (5,3 мг, 32%). LCMS: (M+H)=479, UV=97%
1H-ЯМР (300 МГц, Метанол-d4): δH 8,51 (1Н, t, J=2 Гц), 8,01 (1Н, dt, J=8, 2 Гц), 7,52 (1Н, dd, J=8, 1 Гц), 7,39 (1Н, t, J=1 Гц), 7,28 (1Н, dt, J=9, 2 Гц), 7,20 (1Н, dd, J=9, 1 Гц), 6,47 (1Н, s), 4,05-3,88 (4Н, m), 3,15-2,99 (4H, m), 2,39 (3H, s).
Синтез соединения 81
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(4-гидрокси-2-оксо-1Н-хинолин-6-ил)-2-морфолино-бензамида (соединения 81). К смеси 6-амино-4-гидрокси-1Н-хинолин-2-она (35 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) и 5-(диметилсульфамоил)-2-морфолино-бензойной кислоты (76 мг, 0,24 ммоль, 1,2 экв.) в NMP (1 мл) добавляли HOAt (32 мг, 0,24 ммоль, 1,2 экв.), EDC (37 мг, 0,24 ммоль, 0,24 ммоль), DMAP (5 мг, 0,04 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (104 мкл, 0,6 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. и выливали в воду. Водную фазу промывали EtOAc и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе 5-(диметилсульфамоил)-N-(4-гидрокси-2-оксо-1Н-хинолин-6-ил)-2-морфолино-бензамида (соединения 81) (12 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=473, UV=95%.
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,36 (1Н, s), 11,17 (1H, s), 10,63 (1H, s), 8,33 (1H, d, J=2 Гц), 7,96-7,61 (3H, m), 7,31 (1H, d, J=9 Гц), 7,25 (1H, d, J=9 Гц), 5,74 (1H, s), 3,85-3,48 (4H, m), 3,15-3,07 (4H, m), 2,62 (6H, s).
Синтез соединения 82
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 82). LCMS: (М+Н)=393, UV=95%
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 7,52 (1H, d, J=3 Гц), 7,45 (1H, d, J=2 Гц), 7,38 (1H, dd, J=9, 3 Гц), 7,06 (1H, dd, J=9, 2 Гц), 6,60 (1H, d, J=9 Гц), 6,09 (1H, d, J=9 Гц), 5,77 (1H, s), 2,87-2,61 (4H, m), 1,75 (3H, s), 1,37-1,07 (4H, m).
Синтез соединения 83 и соединения 84
Получение метил-1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксилата. Метил-5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоксилат (200 мг, 0,82 ммоль, 1 экв.) растворяли в DMF (1,5 мл). Добавляли 60% NaH (163 мг, 4,1 ммоль, 5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Добавляли 2-(хлорметил)оксазол (186 мкл, 2,05 ммоль, 2,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительный NaH (98 мг, 2,46 ммоль, 3 экв.). Через 2 ч. добавляли дополнительный 2-(хлорметил)оксазол (90 мкл, 0,98 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. и гасили водой (3 мл), экстрагировали EtOAc (4×3 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе метил-1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксилата (124 мг, 47%). LCMS: (М+Н)=326.
1H-ЯМР δH (300 МГц, DMSO-d6): δH 8,05 (1Н, d, J=1 Гц), 7,66 (1Н, s), 7,48 (1H, d, J=3 Гц), 7,17 (1Н, d, J=1 Гц), 6,94 (1Н, s), 6,36 (1Н, dd, J=3,1 Гц), 5,57 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,22-2,93 (5H, m), 1,94-1,71 (2H, m).
Получение 1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоновой кислоты. Метил-1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксилат (124 мг, 0,38 ммоль, 1 экв.) в 1 M LiOH (2 мл, 2 ммоль, 5 экв.) перемешивали при 100°С в течение ночи, нейтрализовали 1 M HCl и выпаривали при пониженном давлении с получением на выходе 1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоновой кислоты. LCMS: (М+Н)=312, UV=60%. Использовали без очистки на следующей стадии.
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксамида (соединения 83). К раствору 1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоновой кислоты (неочищенному продукту) (0,38 ммоль, 1 экв.) в NMP (2 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (132 мг, 0,76 ммоль, 2 экв.), HOAt (155 мг, 1,14 ммоль, 3 экв.), EDC (219 мг, 1,14 ммоль, 3 экв.), DMAP (18 мг, 0,15 ммоль, 0,4 экв.) и DIPEA (330 мкл, 1,9 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 90 мин. и выливали в воду. Осажденное твердое вещество отфильтровывали. Получали взвесь неочищенного продукта в МеОН и нагревали ее при температуре возврата флегмы. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксамида (соединения 83) (30 мг, 17%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=468, UV=95%.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 12,39 (1Н, s), 11,59 (1H, s), 8,21 (1H, d, J=2 Гц), 8,07 (2H, s), 7,72 (1H, dd, J=9,1 Гц), 7,58 (1H, d, J=3 Гц), 7,48 (1H, s), 7,30 (1H, d, J=9 Гц), 7,18 (1H, s), 6,48 (1H, d, J=3 Гц), 6,43 (1H, s), 5,66 (2H, s), 3,21-3,07 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,07-1,89 (4H, m).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-1-(оксазолидин-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксамида (соединения 84). Ко взвеси N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксамида (10 мг, 0,021 ммоль, 1 экв.) в EtOH (1 мл) добавляли PtO2 (2 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 48 ч. Фильтровали через целит и выпаривали с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-1-(оксазолидин-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксамида (соединения 84) (5 мг, 50%) в виде твердого вещества. LCMS: (М+Н)=472, UV=64%.
Синтез соединения 85
Получение 5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты. К раствору метил-5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоксилата в THF (1 мл) добавляли 1 М LiOH (0,75 мл) и нагревали при 100°С в течение 6 ч. Смесь выливали в воду и непрореагировавший исходный материал удаляли с помощью экстракции EtOAc. Водную фазу выпаривали при пониженном давлении с получением на выходе 5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт использовали без очистки на следующей стадии. LCMS: (М+Н)=231
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоксамида. К смеси 5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты (неочищенного продукта) (0,21 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (52 мг, 0,32 ммоль, 1,5 экв.), HOAt (41 мг, 0,32 ммоль, 1,5 экв.), EDC (58 мг, 0,32 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (5 мг, 0,04 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (104 мкл, 0,63 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч., выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоксамида (6,2 мг, 7%, за две стадии). LCMS: (М+Н)=387, UV=98%.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 12,78 (1Н. s), 11,58 (1H, s), 11,31 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=2 Гц), 8,06 (1H, s), 7,75 (1H, dd, J=9,2 Гц), 7,53 (1H, s), 7,50 (1H, t, J=3 Гц), 7,31 (1H, d, J=9 Гц), 6,43 (2H, s), 3,23-3,07 (4H, m), 2,43 (3H, s), 2,10-1,87 (4H, m).
Получение 3-(диметиламинометил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-1H-индол-6-карбоксамида (соединения 85). К неочищенному продукту (N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоксамиду) в диоксане (1 мл) добавляли хлорид диметил(метилен)аммония (13,5 мг, 0,132 ммоль, 3,3 экв.) и реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 10 ч. Добавляли воду и смесь делали слегка щелочной посредством добавления 4 M NaOH. Осажденное соединение отфильтровывали и промывали МеОН с получением на выходе 3-(диметиламинометил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоксамида (соединения 85) (4,2 мг, 22%). LCMS: (M+H)=444, UV=80%.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 12,76 (1Н, s), 11,58 (1H, s), 11,15 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=2 Гц), 8,02 (1H, s), 7,74 (1H, dd, J=9,2 Гц), 7,54 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=2 Гц), 7,31 (1H, d, J=9 Гц), 6,43 (1H, s), 3,53 (2H, s), 3,20-3,09 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,15 (6H, s), 2,08-1,96 (4H, m).
Синтез соединения 86
Получение метил-1-(2-амино-2-оксо-этил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксилата. К раствору метил-5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоксилата (300 мг, 1,22 ммоль, 1 экв.) в DMF (4 мл) добавляли гидрид натрия (60%) (245 мг, 6,1 ммоль, 5 экв.) малыми порциями. Через 50 мин. перемешивания при комнатной температуре добавляли 2-бромацетамид и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Гасили водой и экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе метил-1-(2-амино-2-оксо-этил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксилата (252 мг, 69%) в виде желтоватого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=302, UV=95%.
1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 7,68 (s, 1Н), 7,17 (s, 1H), 6,51 (d, J=3,1 Гц, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,46-3,10 (m, 4H), 2,11-1,87 (m, 4H).
Получение 1-(2-амино-2-оксо-этил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоновой кислоты. Смесь метил-1-(2-амино-2-оксо-этил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксилата (138 мг, 0,46 ммоль, 1 экв.), LiI (613 мг, 4,6 ммоль, 10 экв.) в пиридине (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении и очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе 1 -(2-амино-2-оксо-этил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоновой кислоты (107 мг, 81%) в виде твердого вещества. LCMS: (М+Н)=288, UV=95%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,51 (dd, J=3,1, 0,9 Гц, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,32-3,22 (m, 4H), 2,19-1,98 (m, 4H).
Получение 1-(2-амино-2-оксо-этил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксамида (соединения 86). К смеси 1-(2-амино-2-оксо-этил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоновой кислоты (107 мг, 0,37 ммоль, 1 экв.) в NMP (2 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (129 мг, 0,74 ммоль, 2 экв.), HOAt (151 мг, 1,11 ммоль, 3 экв.), EDC (213 мг, 1,11 ммоль, 3 экв.), DMAP (18 мг, 0,15 ммоль, 0,4 экв.) и DIPEA (321 мкл, 1,85 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч., выливали в воду. Осажденный продукт отфильтровывали с получением на выходе 1-(2-амино-2-оксо-этил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксамида (соединения 86) (8 мг, 5%) в виде коричневатого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=444, UV=98%.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,64 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,48-6,35 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,24-3,04 (m, 4H), 2,45-2,36 (m, 3H), 2,08-1,87 (m, 4H), 1,35 (s, 4H).
Синтез соединения 87
Получение метил-2-хлор-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксилата. К раствору метил-2-хлор-5-формил-пиридин-3-карбоксилата (200 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.) в DCM (4 мл) добавляли молекулярные сита (40 мг), морфолин (87 мкл, 1,0 ммоль, 1 экв.), уксусную кислоту (120 мкл, 2,1 ммоль, 2,1 экв.) и NaBH(ОАс)3 (423 мг, 2,0 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат промывали NaHCO3, водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением на выходе метил-2-хлор-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксилата (129 мг, 48%) в виде бесцветного масла. LCMS: (М+Н)=270, UV=95%.
1Н-ЯМР δH (300 МГц, Хлороформ-d): 8,38 (1Н, d, J=1 Гц), 8,07 (1Н, d, J=2 Гц), 3,90 (3H, s), 3,72-3,55 (4H, m), 3,46 (2H, s), 2,49-2,25 (4H, m).
Получение 2-хлор-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоновой кислоты. Смесь метил-2-хлор-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксилата (129 мг, 0,48 ммоль, 1 экв.) в 1 M LiOH (2 мл, 2 ммоль, 4 экв.) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении, получали взвесь в толуоле и выпаривали досуха. Неочищенный продукт использовали без очистки на следующей стадии. LCMS: (М+Н)=257, UV=95%.
Получение 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-хлор-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоновой кислоты (0,48 ммоль, 1 экв.) (неочищенного продукта, содержащего LiOH) в NMP (1,5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (93 мг, 0,53 ммоль, 1,1 экв.), HOAt (98 мг, 0,72 ммоль, 1,5 экв.), EDC (138 мг, 0,72 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (12 мг, 0,1 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (251 мкл, 1,44 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (8×15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением на выходе 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (123 мг, 62%). LCMS: (М+Н)=257, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,46 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,98 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,68-3,48 (m, 6H), 2,45-2,31 (m, 7H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 87). К раствору 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,3 мл) добавляли пирролидин (30 мкл, 0,36 ммоль, 3 экв.) и DIPEA (63 мкл, 0,36 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 95°С, выливали в воду, экстрагировали EtOAc (5×15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1)) с получением N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 87) (3,9 мг, 7%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=448, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 8,23 (dd, J=2,3, 1,0 Гц, 1H), 8,12 (dd, J=2,3, 1,0 Гц, 1H), 7,85 (ddd, J=8,8, 2,3, 1,1 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=2,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,39 (dd, J=8,9, 1,0 Гц, 1H), 6,57 (t, J=1,2 Гц, 1H), 3,80-3,63 (m, 4H), 3,61-3,43 (m, 6H), 2,64-2,44 (m, 7H), 1,98-1,90 (m, 4H).
Синтез соединения 88
Получение 2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 88). К раствору 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) в пиридине (500 мкл) добавляли 3-фторпирролидин-гидрохлорид (45 мг, 0,36 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 5 часов, выпаривали досуха, очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1)) и перекристаллизовали из МеОН с получением на выходе 2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 88) (7,0 мг, 12%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=466, UV=95%.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,11 (dd, J=4,1, 2,2 Гц, 2Н), 7,81 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,59 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,54-5,19 (m, 1H), 3,88-3,43 (m, 7H), 3,39 (s, 2Н), 2,45-2,30 (m, 7H), 2,25-1,93 (m, 2H).
Синтез соединения 89
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 89). К раствору 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (75 мг, 0,18 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли морфолин-3-илметанол (48 мг, 0,54 ммоль, 3 экв.) и DIPEA (94 мкл, 0,54 ммоль, 3 экв.). Добавляли воду к реакционной смеси, которую экстрагировали EtOAc (5×15 мл), сушили над Na2SO4 фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1)) и перекристаллизовали из МеОН с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 89) (23 мг, 28%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=464, 98%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1Н), 10,50 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,07 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,88 (d, J=3,3 Гц, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,63-3,39 (m, 6H), 3,37 (s, 2H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,43-2,29 (m, 7H), 2,00-1,70 (m, 2H).
Синтез соединения 90 и соединения 91
Получение метил-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксилата. К раствору метил-2-хлор-5-формил-пиридин-3-карбоксилата (1,5 г, 7,5 ммоль, 1 экв.) в DCM (25 мл) добавляли молекулярные сита (300 мг), морфолин (0,64 мл, 7,5 ммоль, 1 экв.), уксусную кислоту (1 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (3,2 г, 15 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех суток и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH/NH3-водн.) с получением на выходе метил-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксилата (0,15 мг, 7,5%). LCMS: (М+Н)=322, UV=100%.
1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,24 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,01 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87-3,77 (m, 4H), 3,77-3,65 (m, 4H), 3,54-3,33 (m, 6H), 2,60-2,32 (m, 4H).
Получение 2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоновой кислоты. Метил-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксилат (150 мг, 0,47 ммоль, 1 экв.) в 1 M LiOH (2 мл, 2 ммоль, 4 экв.) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении. Получали взвесь неочищенного продукта в толуоле, выпаривали ее досуха. LCMS: (М+Н)=308, UV=95%.
Неочищенный продукт использовали без очистки в синтезе соединения 90 и соединения 91.
Получение (N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида) (соединения 90). К суспензии 2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоновой кислоты (0,47 ммоль, 1,0 экв.) (неочищенного продукта, содержащего LiOH) в NMP (0,5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (82 мг, 0,47 ммоль, 1,0 экв.), HOAt (71 мг, 0,71 ммоль, 1,5 экв.), EDC (135 мг, 0,71 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (11 мг, 0,1 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (245 мкл, 1,41 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (8×15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1)) с получением на выходе (N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида) (соединения 90) (48 мг, 22%) в виде твердого вещества пурпурного цвета. LCMS: (М+Н)=464, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,23 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,19 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,84-7,74 (m, 2H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,65 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 3,57 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 3,45 (s, 2H), 3,26 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 2,40 (s, 3H), 2,37 (d, J=4,4 Гц, 4Н).
Получение N-(4-хлор-2-гидрокси-6-хинолил)-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 91). К суспензии 2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоновой кислоты (0,11 ммоль, 1,0 экв.) (неочищенного продукта, содержащего LiOH) в NMP (2 мл) добавляли 6-амино-4-хлор-1Н-хинолин-2-он (30 мг, 0,15 ммоль, 1,4 экв.), HOAt (45 мг, 0,3 ммоль, 3 экв.), EDC (63 мг, 0,33 ммоль, 3 экв.), DMAP (5 мг, 0,04 ммоль, 0,4 экв.) и DIPEA (115 мкл, 0,66 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. и оставляли на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1)) с получением на выходе N-(4-хлор-2-гидрокси-6-хинолил)-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 91) (3,6 мг, 6,8%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=484, UV=98%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,04 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,48 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,23 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,87 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,78 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,69-3,60 (m, 4H), 3,61-3,52 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,29-3,19 (m, 4H), 2,41-2,33 (m, 4H).
Синтез соединения 92
Получение метил-2-хлор-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксилата.
Синтез проводили в соответствии с процедурой, использованной на стадии 1 в синтезе соединения 87. LCMS: (М+Н)=271, UV=98%.
1Н-ЯМР δH (300 МГц, Хлороформ-d): 8,38 (1Н, d, J=2 Гц), 8,07 (1Н, d, J=2 Гц), 3,90 (3H, s), 3,72-3,55 (4H, m), 3,46 (2H, s), 2,49-2,25 (4H, m)
Получение метил-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксилата. К раствору метил-2-хлор-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксилата (300 мг, 1,11 ммоль, 1 экв.) в NMP (1,5 мл) добавляли пирролидин (182 мкл, 2,22 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (579 мкл, 3,33 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 70°С. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(MeOH/NH3-водн. 9/1)) с получением метил-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксилата (225 мг, 67%) в виде желтого масла. LCMS: (М+Н)=306, UV=98%.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,17 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 3,90 (s, 3H), 3,82-3,65 (m, 4H), 3,50-3,39 (m, 4H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,56-2,42 (m, 4H), 2,00-1,87 (m, 4H).
Получение 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты. Смесь метил-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксилата (225 мг, 0,74 ммоль, 1 экв.) в 1 M LiOH (2 мл, 2 ммоль, 2,7 экв.) нагревали при 90°С в течение 3 ч. Выпаривали при пониженном давлении, получали взвесь в толуоле и выпаривали досуха. LCMS: (М+Н)=292, UV=93%. Неочищенный продукт использовали без очистки на следующей стадии.
Получение хлористого 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбонилаи 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида. К раствору 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты (0,74 ммоль, 1 экв.) в DCM (2 мл) медленно добавляли оксалилдихлорид (375 мкл, 4,44 ммоль, 6 экв.) и две капли DMF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. К небольшому образцу добавляли МеОН, и LCMS показала полное превращение в сложный эфир метил-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксилат, указывая на полное превращение в хлористый 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбонил. Добавляли аммиак в диоксане (15 мл, 7,4 ммоль, 10 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выпаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1)) с получением на выходе 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (88 мг, 41%). LCMS: (М+Н)=291, UV=90%.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,12 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,32 (s, 2H), 3,84-3,60 (m, 4H), 3,54-3,43 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 2,51-2,37 (m, 4H), 1,98-1,87 (m, 4H).
Получение N-(4-метил-2-оксо-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 92). Суспензию 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.), 7-бром-4-метил-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-она (24 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.) и карбоната цезия (46 мг, 0,14 ммоль, 1,4 экв.) в смеси трет-бутанол/вода (2 мл/ 2 капли) выпаривали и заполняли аргоном три раза. Добавляли TrixiePhos (6 мг, 0,15 экв.) и ацетат палладия(II) (2 мг, 0,07 экв.) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи, выпаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1)) с получением на выходе N-(4-метил-2-оксо-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1 -ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 92) (4,0 мг, 9%). LCMS: (М+Н)=449, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 9,80 (s, 1Н), 8,23-8,03 (m, 2H), 7,78 (s, 1Н), 7,68 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 6,38 (s, 1Н), 3,80-3,63 (m, 4H), 3,54-3,42 (m, 6H), 2,56-2,38 (m, 7H), 2,02-1,84 (m, 4H).
Синтез соединения 93
Получение N-(8-метил-6-оксо-5Н-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 93). 5-(Морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамид (58 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.), 6-хлор-4-метил-1Н-1,5-нафтиридин-2-он (24 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.) и Cs2CO3 (73 мг, 0,22 ммоль, 1,4 экв.) суспендировали в смеси t-BuOH/ вода (2 мл/ 2 капли). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение двух суток, добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением на выходе N-(8-метил-6-оксо-5Н-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 93) (4,6 мг, 6,4%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=449, UV=95%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,69 (s, 1Н), 10,94 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,71 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,62 (s. 1H), 3,75-3,00 (m, 13H), 2,46-2,16 (m, 4H), 1,94-1,73 (m, 4H).
Синтез соединения 94
Получение N-(2,6-дихлор-3-пиридил)-2-метил-проп-2-енамида. 2,6-Дихлорпиридин-3-амин (1 г, 6,1 ммоль, 1 экв.) растворяли в пиридине (5 мл) и охлаждали до 0° на ледяной бане. Добавляли 2-метилпроп-2-еноил-хлорид (610 мкл, 6,1 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли еще одну порцию 2-метилпроп-2-еноил-хлорида (400 мкл, 4,0 ммоль, 0,74 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали EtOAc, промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (гептан/EtOAc 1/1) с получением на выходе N-(2,6-дихлор-3-пиридил)-2-метил-проп-2-енамида (633 мг, 45%). LCMS: (М+Н)=231, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,83 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,33 (dd, J=8,6, 0,6 Гц, 1H), 5,95 (d, J=1,0 Гц, 1H), 5,62 (q, J=1,6 Гц, 1H), 2,12 (dd, J=1,6, 0,9 Гц, 3H).
Получение 6-хлор-4-метил-1Н-1,5-нафтиридин-2-она. N-(2,6-дихлор-3-пиридил)-2-метил-проп-2-енамид (633 мг, 2,74 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (0,95 мл, 5,48 ммоль, 2 экв.) растворяли в DMF (6 мл). tBut-Phos-Pd(0) (3×60 мг, 0,36 ммоль, 0,13 экв.) делили на три порции и добавляли каждые 2 ч. Колбу заворачивали в оловянную фольгу, и нагревали в течение восьми часов до 110°С, и выливали в воду (100 мл). Осажденный неочищенный продукт собирали с помощью фильтрования и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН/NH3-водн.) с получением на выходе 6-хлор-4-метил-1Н-1,5-нафтиридин-2-она (129 мг, 24%) в виде твердого вещества. LCMS: (М+Н)=195, UV=90%
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,70 (d, J=1,4 Гц, 1H), 2,41 (d, J=1,3 Гц, 3Н).
Получение 5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензоил-хлорида и 5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензамида. К раствору 5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (100 мг, 0,294 ммоль, 1 экв.) в DCM (1 мл) добавляли оксалилдихлорид (62 мкл, 0,735 ммоль, 2,5 экв.) и две капли DMF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Когда весь исходный материал превратился в 5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензоил-хлорид, добавляли аммиак в диоксане (5 мл, 2,5 ммоль, 8,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением на выходе 5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензамида (50 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=340, UV=95%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,94 (s, 1H), 7,48 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,43 (d, J=2,4 Гц, 2H), 6,81 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,69-3,58 (m, 4H), 3,39-3,27 (m, 4H), 2,87-2,77 (m, 4H), 2,02-1,77 (m, 4H).
Получение N-(8-метил-6-оксо-5Н-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 94). Суспензию 5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензамида (62 мг, 0,183 ммоль, 1 экв.), 6-хлор-4-метил-1Н-1,5-нафтиридин-2-она (36 мг, 0,183 ммоль, 1 экв.) и карбоната цезия (59 мг, 0,256 ммоль, 1,4 экв.) в смеси трет-бутанол/вода (2 мл/ 2 капли) выпаривали и заполняли аргоном. Добавляли Brett Phos (15 мг, 0,15 экв.) и ацетат палладия(II) (3 мг, 0,07 экв.) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение трех дней, выпаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН/NH3-водн.) с получением на выходе N-(8-метил-6-оксо-5Н-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 94) (4,5 мг, 5%) в виде желтоватого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=498, UV=80%.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 12,27 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,58 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,96 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,83 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, 1H), 6,91 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,83-3,71 (m, 4H), 3,49-3,36 (m, 4H), 3,11-2,95 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,09-1,96 (m, 4H).
Синтез соединения 95
Получение 3-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида. К раствору 3-бромпиридин-4-карбоновой кислоты (150 мг, 0,74 ммоль, 1 экв.) в NMP (2 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (128 мг, 0,74,1,0 экв.), HOAt (151 мг, 1,11 ммоль, 1,5 экв.), EDC (213 мг, 1,11 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (18 мг, 0,15 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (386 мкл, 2,22 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали при 80°С в течение 1 часа. Воду (75 мл) добавляли к реакционной смеси и осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и EtOAc. Продукт сушили на фильтре с получением на выходе 3-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида (200 мг, 78%) в виде твердого вещества сероватого/розового цвета. LCMS: (М+Н)=358, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1Н), 10,77 (s, 1H). 8,88 (s, 1H), 8,69 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-3-пирролидин-1-ил-пиридин-4-карбоксамида (соединения 95). К раствору 3-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида (100 мг, 0,28 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли пирролидин (100 мкл, 1,4 ммоль, 5 экв.) и DIPEA (146 мкл, 0,84 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество отфильтровывали и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-3-пирролидин-1-ил-пиридин-4-карбоксамида (соединения 95) (19 мг, 20%). LCMS: (M+H)=349, UV=97%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,27-8,03 (m, 2H), 7,93 (d, J=4,7 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,22 (d, J=4,7 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,30-3,26 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,6 Гц, 3H), 1,95-1,72 (m, 4H).
Синтез соединения 96
Получение 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-бромпиридин-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (113 мг, 0,93 ммоль, 1,1 экв.), HOAt (127 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), EDC (179 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (15 мг, 0,12 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (323 мкл, 1,86 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением на выходе 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (148 мг, 67%). LCMS: (M+H)=359, UV=95%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,51 (dd, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,02 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,59 (dd, J=7,5, 4,8 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 6,44 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 96). К раствору 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (100 мг, 0,28 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли пирролидин (100 мкл, 1,4 ммоль, 5 экв.) и DIPEA (146 мкл, 0,84 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в микроволновой печи в течение 1 ч. и выливали в воду. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 96) (90 мг, 98%). LCMS: (M+H)=349, UV=100%.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,18 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,66 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 6,42 (d, J=1,4 Гц, 1H), 3,47-3,37 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,88-1,79 (m, 4H).
Синтез соединения 97
Получение 2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 97): смесь 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (36 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.), N,N-диметил-1-пирролидин-2-ил-метанамин-дигидрохлорида (24 мг, 0,12 ммоль, 1,2 экв.) и NaOtBu (35 мг, 0,36 ммоль, 3,6 экв.) в THF (1 мл) вакуумировали и заполняли N2. Добавляли Ruphos (4 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.) и Pd(OAc)2 (2 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.) и реакционную смесь нагревали до температуры возврата флегмы в течение ночи в атмосфере N2. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+ (МеОН/NH3-водн. 10/1)) с получением на выходе 2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 97) (20 мг, 49%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=406, UV=96%.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 12,42 (s, 1Н), 10,62 (s, 1H), 8,33 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,21 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=7,6, 4,7 Гц, 1H), 6,53 (d, J=1,3 Гц, 1H), 5,00-4,84 (m, 1H), 3,59-3,38 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,19-2,97 (m, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,13-2,01 (m, 1H), 1,91-1,74 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 1H).
Синтез соединения 98
Получение 4-метокси-6-нитро-хинолин-2-ола. Смесь 4-хлор-6-нитро-хинолин-2-ола (200 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.), метанола (1 мл), карбоната цезия (107 мг, 0,434 ммоль, 1,5 экв.) в толуоле (1 мл) вакуумировали и колбу заполняли N2. Добавляли Pd(OAc)2 (8 мг, 0,04 ммоль, 0,06 экв.) и Brett Phos (25 мг, 0,05 ммоль, 0,08 экв.) и смесь перемешивали при 75°С в течение ночи в атмосфере N2. Реакционную смесь выпаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1)) с получением на выходе 4-метокси-6-нитро-хинолин-2-ола (51 мг, 39%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (M+H)=221,UV=95%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,97 (s, 1H), 8,55 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,36 (dd, J=9,1, 2,6 Гц, 1H), 7,43 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,99 (s, 3Н).
Получение 6-амино-4-метокси-хинолин-2-ола. Смесь 4-метокси-6-нитро-хинолин-2-ола (51 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.), этанола (1,5 мл) и насыщенного раствора хлорида аммония (1,5 мл) нагревали до температуры возврата флегмы. Добавляли железный порошок (39 мг, 0,69 ммоль, 3 экв.). Через один час реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и выпаривали. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc с получением на выходе 6-амино-4-метокси-хинолин-2-ола (15 мг, 34%). Использовали без очистки в синтезе соединения 98. LCMS: (М+Н)=191.
Получение N-(2-гидрокси-4-метокси-6-хинолил)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 98). К смеси 5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (24 мг, 0,079 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4-метокси-хинолин-2-ола (15 мг, 0,079 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли HOAt (1 мг, 0,119 ммоль, 1,5 экв.), EDC (23 мг, 0,119 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (2 мг, 0,016 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (41 мкл, 0,24 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метокси-6-хинолил)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 98) (14 мг, 37%) в виде коричневатого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=476, UV=90%.
1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 11,78 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 8,27 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,91 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,63 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,34-7,25 (m, 2Н), 7,03 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 5,95 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,23-3,11 (m, 4H), 2,58 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 1,96 (dd, J=6,8, 3,4 Гц, 5Н).
Синтез соединения 99
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 99). 5-(Диметилсульфамоил)-2-морфолино-бензойную кислоту (100 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4,7-диметил-хинолин-2-ол (60 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.) суспендировали в NMP (1,5 мл). Добавляли HOAt (65 мг, 0,48 ммоль, 1,5 экв.), EDC (92 мг, 0,48 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (8 мг, 0,06 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (166 мкл, 0,96 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 90 мин. Добавляли воду (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Осажденное соединение отфильтровывали, промывали водой и EtOAc и сушили на фильтре с получением на выходе (5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 99) (113 мг, 73%) в виде грязно-белого твердого вещества.
LCMS (DMSO): (М+Н)=485, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 7,90-7,83 (m, 2H), 7,78 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,83-3,68 (m, 4H), 3,24-3,15 (m, 4H), 2,64 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Синтез соединения 100
Получение 5-морфолиносульфонил-N-(2-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-6-ил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 100). К раствору 5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (54 мг 0,16 ммоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли HOAt (22 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.), EDC×HCl (25 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (56 мкл, 0,32 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 6-амино-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (26 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в DMF при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой и выпаривали с получением 66 мг неочищенного продукта. Результаты LC-MS указали, что он состоит, главным образом, из аддукта с HOAt. Добавляли еще один эквивалент HOAt (22 мг, 0,16 ммоль), EDC×HCl (25 мг, 0,16 ммоль), DIPEA (56 мкл, 0,32 ммоль) и 6-амино-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (26 мг, 0,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей DCM : MeOH, 1-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали in vacuo с получением 15 мг чистого 5-морфолиносульфонил-N-(2-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-6-ил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 100). MS: масса/заряд (М+Н)+ 485; UV 96% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 7,95 (1Н, s), 7,83 (1Н, d, J=2,3 Гц), 7,78 (1Н, s), 7,69-7,57 (2H, m), 7,36 (1Н, dd, J=8,4, 2,3 Гц), 6,87 (1Н, d, J=9,0 Гц), 6,77 (1Н, d, J=8,4 Гц), 3,75 (4H, m), 3,52-3,38 (4H, m), 3,10-2,89 (m, 6H), 2,67 (m, 2H), 2,10-1,96 (m, 4H)
Синтез соединения 101
Получение 4-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она. К 2 мл полифосфорной кислоты добавляли 3-метилиндан-1-он (500 мг, 3,42 ммоль, 1 экв.) и перемешивали с использованием механической мешалки в течение 10 минут. Азид натрия (234 мг, 3,59 ммоль, 1,05 экв.) добавляли порциями при перемешивании в течение 20 минут. Смесь нагревали при 50°С при перемешивании в течение ночи. Небольшую порцию ледяной воды добавляли к реакционной смеси и перемешивали до тех пор, пока не растворится вся полифосфорная кислота. Смесь затем выливали на 20 мл смеси вода/лед и рН делали щелочным с использованием 2 Н NaOH. Экстрагировали 2×20 мл EtOAC. Органический слой промывали водой и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей EtOAc-гептан, 0-35% EtOAc. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 313 мг 4-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она в виде белого твердого вещества (выход 57%). MS: масса/заряд (М+Н)+ 162
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 7,25-7,07 (m, 2H),) 6,93 (td, J=7,5, 1,3 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 3,11-2,97 (m, 1H), 2,57 (dd, J=16,0, 5,9 Гц, 1H), 2,22 (dd, J=15,9, 7,1 Гц, 1H), 1,17 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Получение 4-метил-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она. 4-Метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (310 мг, 1,92 ммоль, 1 экв.) растворяли в конц. серной кислоте (5 мл). Воду (1,5 мл) медленно добавляли при охлаждении на льду. Смесь перемешивали на льду в течение 10 мин., затем добавляли дымящую азотную кислоту (160 мкл, 3,84 ммоль, 1,05 экв.) и реакционную смесь перемешивали на льду в течение 1 ч, TLC (EtOAc : гептан 1:1) указывала на полное превращение исходного материала. Реакционную смесь разводили смесью вода/лед (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический экстракт промывали водой и концентрировали при пониженном давлении с получением 370 мг 4-метил-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она в виде желтого твердого вещества (выход 94%).
1Н ЯМР (300 МГц. DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,03 (dt, J=9,1, 1,3 Гц, 1H), 3,24 (h, J=6,8 Гц, 1H), 2,69 (dd, J=16,2, 6,0 Гц, 1H), 2,34 (dd, J=16,2, 7,0 Гц, 1H), 1,23 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Получение 6-амино-4-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она. 4-Метил-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (368 мг, 1,78 ммоль, 1 экв.) суспендировали в 5 мл EtOH и 5 мл насыщенного раствора NH4Cl и нагревали до температуры возврата флегмы. Через 30 минут железный порошок (299 мг, 5,35 ммоль, 3 экв.) добавляли порциями за 10 мин. После нагревания до возврата флегмы в течение еще 2 ч. реакционную смесь охлаждали, фильтровали и промывали водой и DCM. Слои фильтрата разделяли и органический экстракт промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 265 мг 6-амино-4-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она, выход 85%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 6,54 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,43 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,35 (dd, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,94-2,80 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,12 (dd, J=15,8, 7,2 Гц, 1H), 1,12 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Получение N-(4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 101). К раствору 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (46 мг 0,16 ммоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли HOAt (22 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.), EDC×HCl (25 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (56 мкл, 0,32 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (28 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в DMF при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAc и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 17 мг N-(4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида. MS: масса/заряд (М+Н)+=449; 98% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 7,58 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,24-7,14 (m, 2H), 6,80 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,77-6,71 (m, 1H), 3,61-3,50 (m, 4H), 3,36 (s, 2H), 3,26-3,15 (m, 4H), 3,03 (q, J=6,5 Гц, 1H), 2,57 (dd, J=15,9, 5,7 Гц, 1H), 2,41-2,29 (m, 4H), 2,22 (dd, J=15,9, 7,3 Гц, 1H), 1,92-1,76 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Синтез соединения 102
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-6-ил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 102). Соединение получали, следуя такой же процедуре, что и для соединения 101, из 5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (48 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (28 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.). Получали 28 мг 5-(диметилсульфамоил)-N-(4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-6-ил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 102). MS: масса/заряд (М+Н)+=457, 97% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,36 (s, 1Н), 10,05 (s, 1H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,53-7,44 (m, 2Н), 6,90-6,79 (m, 2H), 3,39-3,32 (m, 4H), 3,04 (q, J=6,7 Гц, 1H), 2,58 (s, 6Н), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,22 (dd, J=15,9, 7,1 Гц, 1H), 1,96-1,83 (m, 4H), 1,18 (d, J=7,0, 3H).
Синтез соединения 103
Получение 4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она. К 3-метил-бут-2-еноил-хлориду (590 мг, 5,00 ммоль, 1 экв.) в DCM (50 мл) добавляли анилин (0,456 мл, 5,0 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (1,741 мл, 10,0 ммоль, 2 экв.) и смесь перемешивали в течение 2 ч. при r.t. Насыщенный раствор NaHCO3 добавляли для гашения реакции. Органический слой отделяли и промывали нас. раствором NaHCO3 (50 мл) и водой (50 мл × 2). Полученный в результате раствор сушили над MgSO4 и фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Продукт растворяли в DCM (50 мл) и добавляли AlCl3 (1,333 г, 10,0 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч., затем гасили смесью вода/лед. Слои разделяли и органический экстракт дополнительно промывали 50 мл воды. DCM выпаривали при пониженном давлении с получением 977 мг 4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 7,28 (dd, J=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,13 (td, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 6,96 (td, J=7,5, 1,3 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 2,34 (s, 2H), 1,22 (s, 6H).
Получение 4,4-диметил-6-нитро-1,3-дигидрохинолин-2-она. 4,4-Диметил-1,3-дигидрохинолин-2-он (976 мг, 5,57 ммоль, 1 экв.) растворяли в конц. серной кислоте (5 мл). Воду (1,5 мл) медленно добавляли при охлаждении на льду. Смесь перемешивали на льду в течение 10 мин., затем добавляли дымящую азотную кислоту (465 мкл, 11,14 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивали на льду в течение 1 ч., при этом она становилась темно-коричневой. Реакционную смесь разводили смесью вода/лед (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органический слой промывали водой и выпаривали при пониженном давлении с получением 370 мг 4,4-диметил-6-нитро-1,3-дигидрохинолин-2-она в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1Н), 8,16-8,05 (m, 2H), 7,06 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 2,47 (s, 2H), 1,29 (s, 6H).
Получение 6-амино-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она. 4,4-Диметил-6-нитро-1,3-дигидрохинолин-2-он (1200 мг, 5,45 ммоль, 1 экв.) суспендировали в 15 мл EtOH и 15 мл насыщенного раствора NH4C1 и нагревали до температуры возврата флегмы. Через 30 мин. добавляли железный порошок (913 мг, 16,35 ммоль, 3 экв.). После нагревания до температуры возврата флегмы в течение еще 45 мин. реакционную смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат экстрагировали два раза DCM. Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором и выпаривали при пониженном давлении с получением 583 мг 6-амино-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она. MS: масса/заряд (М+Н)+ 191.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1Н), 6,60-6,50 (m, 2H), 6,35 (dd, J=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,74 (s, 2H), 2,23 (s, 2H), 1,15 (s, 6H).
Получение N-(4,4-диметил-2-оксо-1,3-дигидрохинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 103). К раствору 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (52 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли HOAt (22 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.), EDC×HCl (25 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (56 мкл, 0,32 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она (31 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в DMF при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAc и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 22 мг N-(4,4-диметил-2-оксо-1,3-дигидрохинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида. MS: масса/заряд (М+Н)+ 463; 97% чистота.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 7,64 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,23-7,14 (m, 2H), 6,81 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,74 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,61-3,50 (m, 4H), 3,36 (s, 2H), 3,27-3,15 (m, 4H), 2,40-2,28 (m, 6H), 1,92-1,78 (m, 4H), 1,21 (s, 6H).
Синтез соединения 104
N-(4,4-диметил-2-оксо-1,3-дигидрохинолин-6-ил)-5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензамид (соединение 104), Соединение получали, следуя такой же процедуре, что и для соединения 103, из 5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (60 мг 0,16 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она (38 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.). Получали 35 мг N-(4,4-диметил-2-оксо-1,3-дигидрохинолин-6-ил)-5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 104). MS: масса/заряд (М+Н)+=471; 97% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 7,62 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,61-7,47 (m, 3H), 6,94-6,76 (m, 2H), 3,37-3,33 (m, 4H), 2,58 (s, 6H), 2,34 (s, 2H), 1,98-1,82 (m, 4H), 1,22 (s, 6H).
Синтез соединения 105
Получение 5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пиразол-1-ил-бензамида (соединения 105). К раствору 5-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-2-пиразол-1-ил-бензойной кислоты (100 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) в DMF (5 мл) добавляли HOAt (31 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.), EDC×HCl (44 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (80 мкл, 0,46 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метил-хинолин-2-ола (40 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в DMF при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Результаты LC-MS и TLC (DCM : MeOH 10:1) указывали, что у продукта была удалена защитная Fmoc-группа. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 10 мг 5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пиразол-1-ил-бензамида (соединения 105) в виде белого твердого вещества. MS: масса/заряд (М+Н)+ 360; 94,5% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,51 (s, 1Н), 9,92 (s, 1H), 8,00-7,86 (m, 2H), 7,66-7,53 (m, 2Н), 7,35 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,71 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,63 (dd, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 6,47-6,35 (m, 2H), 5,81 (s, 2H), 2,34 (s, 3Н).
Синтез соединения 106
Получение 8-фтор-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она. К кротонил-хлориду (590 мг, 5,00 ммоль, 1 экв.) в DCM (50 мл) добавляли 2-фторанилин (483 мкл, 5,0 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (1,741 мл, 10,0 ммоль, 2 экв.), и смесь перемешивали в течение 2 ч. при r.t, и насыщенный раствор NaHCO3 добавляли для гашения реакции. Органический слой отделяли и промывали нас. раствором NaHCO3 (50 мл) и водой (50 мл × 2). Полученный в результате раствор сушили над MgSO4 и фильтрат выпаривали с получением N-(2-фторфенил)-3-метил-бут-2-енамида в виде желто-коричневого твердого вещества. Продукт растворяли в DCM (50 мл) и добавляли AlCl3 (1,333 г, 10,0 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали с использованием смеси DCM/вода. Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 949 мг 8-фтор-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 7,18-6,93 (m, 3H), 2,39 (s, 2H), 1,23 (s, 6H).
Получение 8-фтор-4,4-диметил-6-нитро-1,3-дигидрохинолин-2-она. 8-Фтор-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-он (945 мг, 4,89 ммоль, 1 экв.) растворяли в конц. серной кислоте (5 мл). Воду (1,5 мл) медленно добавляли при охлаждении на льду. Смесь перемешивали на льду в течение 10 мин., затем добавляли дымящую азотную кислоту (408 мкл, 9,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали на льду в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили смесью вода/лед (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали водой, сушили над безводным Mg2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением 951 мг 8-фтор-4,4-диметил-6-нитро-1,3-дигидрохинолин-2-она в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1H), 8,07 (dd, J=10,3, 2,4 Гц, 1H), 8,04-7,95 (m, 1H), 2,52 (s, 2H), 1,30 (s, 6H).
Получение 6-амино-8-фтор-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она. 8-Фтор-4,4-диметил-6-нитро-1,3-дигидрохинолин-2-он (950 мг, 3,99 ммоль, 1 экв.) суспендировали в 15 мл EtOH и 15 мл насыщенного раствора NH4Cl и нагревали до температуры возврата флегмы в течение 30 мин. Железный порошок (668 мг, 11,97 ммоль, 3 экв.) добавляли порциями. После нагревания до температуры возврата флегмы в течение еще 45 мин. реакционную смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат экстрагировали три раза DCM. Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 533 мг 6-амино-8-фтор-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она. MS: масса/заряд (М+Н)+ 209.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1Н), 6,40-6,32 (m, 1H), 6,25 (dd, J=12,7, 2,2 Гц, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,27 (s, 2H), 1,17 (s, 6H).
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(8-фтор-4,4-диметил-2-оксо-1,3-дигидрохинолин-6-ил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 106). К раствору 5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (60 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли HOAt (27 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.), EDC×HCl (38 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (70 мкл, 0,40 ммоль, 1 экв.) с последующим добавлением 6-амино-8-фтор-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она (41 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в DMF при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 5 мг 5-(диметилсульфамоил)-N-(8-фтор-4,4-диметил-2-оксо-1,3-дигидрохинолин-6-ил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида в виде белого твердого вещества. MS: масса/заряд (М+Н)+ 489; 99% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 7,67 (dd, J=12,7, 2,1 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,53 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,30-3,35 (m, 4H), 2,58 (s, 6H), 2,39 (s, 2H), 1,95-1,84 (m, 4H), 1,23 (s, 6H).
Синтез соединения 107
Получение 4,8-диметил-6-нитро-хинолин-2-она. 4,8-Диметил-1H-хинолин-2-он (300 мг, 1,73 ммоль, 1 экв.) растворяли в уксусном ангидриде (5 мл). Смесь перемешивали на льду в течение 10 мин., затем добавляли азотную кислоту (145 мкл, 3,46 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивали на льду в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили смесью вода/лед (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органический слой промывали водой и выпаривали при пониженном давлении с получением 261 мг 4,8-диметил-6-нитро-хинолин-2-она в виде коричневого твердого вещества.
Получение 6,6-амино-4,8-диметил-хинолин-2-она. 4,8-Диметил-6-нитро-1Н-хинолин-2-он (260 мг, 1,19 ммоль, 1 экв.) суспендировали в 15 мл EtOH и 15 мл насыщенного раствора NH4Cl и нагревали до температуры возврата флегмы. Через 30 мин. добавляли железный порошок (200 мг, 3,58 ммоль, 3 экв.). После нагревания до температуры возврата флегмы в течение еще 45 мин. реакционную смесь охлаждали, фильтровали и промывали водой и DCM. Слои разделяли и органические экстракты промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 152 мг 6-амино-4,8-диметил-хинолин-2-она. MS: масса/заряд (М+Н)+ 189.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,35 (s, 1Н), 6,75-6,63 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,36-2,28 (m, 6H).
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 107). К раствору 5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (100 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли HOAt (45 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.), EDC×HCl (63 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (115 мкл, 0,66 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4,8-диметил-хинолин-2-она (62 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в DMF при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 15 мг 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида в виде белого твердого вещества. MS: масса/заряд (М+Н)+ 496; 94% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 7,98 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,69 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,65-7,47 (m, 2H), 6,89 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 6,45 (s, 1H), 3,38-3,33 (m, 4H), 2,59 (s, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,99-1,79 (m, 4H).
Синтез соединения 108
Получение N-(2-метоксифенил)-3-оксо-бутанамида. Раствор метил-3-оксобутаноата (870 мг, 7,5 ммоль, 1,5 экв.) в смеси толуол/пиридин (5 мл/1 мл) осторожно нагревали до температуры возврата флегмы в течение 30 мин. 2-Метоксианилин (615 мг, 5,0 ммоль, 1 экв.) затем добавляли по каплям в реакционную смесь и ее нагревали до температуры возврата флегмы в течение 16 ч. Раствору давали возможность охладиться до 25°С и экстрагировали 2 М NaOH. Водный слой отделяли и делали его слабокислым с использованием конц. HCl. Затем его экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Органический экстракт концентрировали при пониженном давлении с получением 1,251 г неочищенного N-(2-метоксифенил)-3-оксо-бутанамида. Продукт использовали в таком виде без дополнительной очистки.
Получение 8-метокси-4-метил-1Н-хинолин-2-она. К 5 мл полифосфорной кислоты добавляли N-(2-метоксифенил)-3-оксо-бутанамид (1,035 мг, 5,0 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры небольшую порцию ледяной воды добавляли к реакционной смеси и перемешивали до тех пор, пока не растворится вся полифосфорная кислота. Смесь затем выливали на 20 мл смеси вода/лед и рН делали щелочным с использованием 2 Н NaOH. Ее экстрагировали 2×20 мл EtOAC. Органический слой промывали водой и концентрировали in vacuo с получением 650 мг 8-метокси-4-метил-1Н-хинолин-2-она.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H), 6,42 (q, J=1,2 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,41 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Получение 8-метокси-4-метил-6-нитро-1Н-хинолин-2-она. 8-Метокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он (647 мг, 3,42 ммоль, 1 экв.) растворяли в уксусном ангидриде (5 мл). Смесь перемешивали на льду в течение 10 мин., затем добавляли азотную кислоту (285 мкл, 6,84 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивали на льду в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили смесью вода/лед (50 мл) и полученный в результате осадок промывали водой и сушили с получением 412 мг 8-метокси-4-метил-6-нитро-1Н-хинолин-2-она в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,38 (s, 1H), 8,17 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,84 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,59 (d, J=1,4 Гц, 1H), 4,01 (s, 3Н), 2,49 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Получение 6-амино-8-метокси-4-метил-1Н-хинолин-2-она. 8-Метокси-4-метил-6-нитро-1H-хинолин-2-он (410 мг, 1,75 ммоль, 1 экв.) суспендировали в 15 мл EtOH и 15 мл насыщенного раствора NH4Cl и нагревали до температуры возврата флегмы. Спустя 30 мин. добавляли железный порошок (293 мг, 5,25 ммоль, 3 экв.). После нагревания до температуры возврата флегмы в течение еще 2 ч. реакционную смесь охлаждали, фильтровали и промывали водой и DCM. Слои фильтрата разделяли и органический экстракт промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 152 мг 6-амино-4,8-диметил-хинолин-2-она. MS: масса/заряд (М+Н)+ 205.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,09 (s, 1H), 6,53 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,40 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,31 (d, J=1,3 Гц, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,81 (s, 3Н), 2,29 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 108). К раствору 5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (60 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли HOAt (27 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.), EDC×HCl (38 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (70 мкл, 0,40 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 6-амино-8-метокси-4-метил-1Н-хинолин-2-она (41 мг, 0,20 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в DMF при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 36 мг 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 108) в виде белого твердого вещества. MS: масса/заряд (М+Н)+ 485; 96% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 7,74 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,61-7,53 (m, 3H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,41-3,34 (m, 4Н), 2,59 (s, 6Н), 2,38 (d, J=1,2 Гц, 3H), 2,01-1,80 (m, 4H).
Синтез соединения 109
Получение 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(трифторметил)бензамида. К раствору 2-хлор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (150 мг, 0,67 ммоль, 1 экв.) в DMF (5 мл) добавляли HOAt (109 мг, 0,67 ммоль, 1 экв.), EDC×HCl (128 мг, 0,67 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (233 мкл, 1,34 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метил-1Н-хинолин-2-ола (117 мг, 0,67 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в DMF при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Продукт частично осаждали в EtOAC. Его отфильтровывали, промывали смесью вода/EtOAc и сушили с получением 43 мг чистого 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(трифторметил)бензамида. Слои фильтрата разделяли, органический экстракт промывали водой и концентрировали при пониженном давлении с получением еще 147 мг титульного продукта.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1Н), 10,74 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,04 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,94-7,72 (m, 3Н), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-5-(трифторметил)бензамида (соединения 109). К раствору 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(трифторметил)бензамида (77 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) в DMSO (2 мл) добавляли DIPEA (105 мкл, 0,60 ммоль, 3 экв.) и пирролидин (28 мг, 0,40 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение трех дней. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой (20 мл) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 16 мг чистого N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-5-(трифторметил)бензамида (соединения 109). MS: масса/заряд (М+Н)+ 416, чистота 93,4%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,61-7,49 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,87 (d, J=9,4 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,31-3,16 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,1 Гц, 3Н), 1,98-1,79 (m, 4H).
Синтез соединения 110 и соединения 111
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-морфолино-сульфонил-бензамида (соединения 110),
2-Фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолиносульфонил-бензамид (0,0502 г, 0,112 ммоль, 1 экв.) растворяют в 1 мл DMSO. Пирролидин-3-ол (0,0113 г, 0,123 ммоль, 1,1 экв.) и DIPEA (44 мкл, 0,336 ммоль, 3 экв.) добавляют к раствору. Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч. при 40°С при перемешивании. Растворитель удаляют потоком воздуха в течение ночи. Неочищенный продукт промывают 2 раза метанолом и 2 раза эфиром. Соединение сушат в течение ночи на масляном насосе. Получают на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-5-морфолиносульфонил-бензамид (соединение 110) (38,5 мг, 0,075 ммоль). LCMS: 98% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,63-7,48 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,89 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,00 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,64 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 3,59-3,45 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,12 (d, J=10,9 Гц, 1H), 2,85 (q, J=3,9 Гц, 4Н), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,07-1,78 (m, 2H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-метоксипирролидин-1-ил)-5-морфолино-сульфонил-бензамида (соединения 111).
2-Фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолиносульфонил-бензамид (0,0511 г, 0,112 ммоль, 1 экв.) растворяют в 1 мл DMSO. 3-Метокси-пирролидин (0,0171 г, 0,123 ммоль, 1,1 экв.) и DIPEA (73 мкл, 0,56 ммоль, 5 экв.) добавляют к раствору. Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч. при 40°С при перемешивании. Добавляют дополнительный 3-метокси-пирролидин (0,0154 г, 0,112 ммоль, 1,0 экв.) и DIPEA (50 мкл, 0,29 ммоль, 2,6 экв.). Реакционную смесь нагревают в течение дополнительных 2 ч. до 40°С при перемешивании. Растворитель удаляют потоком воздуха в течение ночи. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной LCMS. Соответствующие фракции собирают и растворитель удаляют с помощью роторного вакуумного испарителя. Соединение сушат в течение ночи на масляном насосе. Получают на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-метоксипирролидин-1-ил)-5-морфолино-сульфонил-бензамид (соединение 111) (32,4 мг, 0,0615 ммоль). LCMS: 100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,03 (tt, J=4,3, 1,9 Гц, 1H), 3,64 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 3,56 (dd, J=11,4, 4,5 Гц, 1Н), 3,51-3,36 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,85 (q, J=4,2 Гц, 4Н), 2,40 (d, J=1,1 Гц, 3Н), 2,15-1,84 (m, 2H).
Синтез соединения 112
Получение метил-2-фтор-5-формилбензоата. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (7 г, 38,46 ммоль, 1 экв.) в EtOH (5 мл) добавляли NaBH4 (2,84 г, 76,92 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 1 часа. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата (5 г) в виде бледно-желтой жидкости.
Получение метил-5-(бромметил)-2-фторбензоата. К раствору метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата (5 г, 27,17 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (50 мл) добавляли PBr3 (2,19 г, 8,12 ммоль, 0,3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-5-(бромметил)-2-фторбензоата (4,8 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение метил-5-(цианометил)-2-фторбензоата и этил-5-(цианометил)-2-фторбензоата. К раствору метил-5-(бромметил)-2-фторбензоата (соединения 3) (4,8 г, 19,51 ммоль, 1 экв.) в сухом EtOH (25 мл) и Н2О (25 мл) добавляли NaCN (1,91 г, 39,02 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (15:85) с получением метил-5-(цианометил)-2-фторбензоата и этил-5-(цианометил)-2-фторбензоата (соединения 4 и 4А) (2,3 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение метил-5-(цианометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата и этил-5-(цианометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-5-(цианометил)-2-фторбензоата и этил-5-(цианометил)-2-фторбензоата (соединения 4 и 4А) (2,3 г, 11,917 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (23 мл) при RT добавляли пирролидин (0,847 г, 11,917 ммоль, 1 экв.), DIPEA (4,61 г мг, 35,751 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (15:85) с получением метил-5-(цианометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата и этил-5-(цианометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (соединения 5 и 5А) (2,1 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-(цианометил)-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 112). К раствору метил-5-(цианометил)-2-фторбензоата и этил-5-(цианометил)-2-фторбензоата (соединения 5 и 5А) (50 мг, 0,204 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (2 мл) при RT добавляли соединение 6 (35,49 мг, 0,204 ммоль, 1 экв.), 2 М раствор триметилалюминия в толуоле (29,4 мг, 0,408 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смесью МеОН : CHCl3 (1:9) (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : CHCl3 (5:95) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензамида (соединения 112) (25 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,47-7,08 (m, 3H), 6,80 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,28-3,19 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,90-1,82 (m, 4H).
Синтез соединения 113
Получение 1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропанамина. К раствору 3-бром-4-фторбензонитрила (10 г, 50 ммоль, 1 экв.) в сухом эфире (400 мл) при -78°С добавляли изопропоксид титана (15,63 мл, 55 ммоль, 1,1 экв.), EtMgBr (36,6 мл, 110 ммоль, 2,2 экв.) по каплям, полученную в результате желтую суспензию подогревали до RT в течение 1 ч. После перемешивания в течение дополнительных 30 мин. BF3.Et2O (12,34 мл, 100 ммоль, 2 экв.) добавляли к реакционной смеси при RT и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. По завершению реакционную смесь гасили 1 Н HCl (200 мл), а затем подщелачивали 5 Н NaOH. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью combiflash с получением 1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропанамина (8 г) в виде коричневой жидкости.
Получение 4-(1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропил)морфолина. К раствору 1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропанамина (8 г, 34,78 ммоль, 1 экв.) в DMF (50 мл) добавляли K2CO3 (24 г, 173,9 ммоль, 5 экв.) и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (9,67 г, 41,73 ммоль, 1,2 экв.), перемешивали в течение 5 ч. при 80°С. По завершению реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (1:9)) с получением 4-(1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропил)морфолина (5,1 г) в виде бледно-желтой жидкости.
Получение метил-2-фтор-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата. К раствору 4-(1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропил)морфолина (3,0 г, 10 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : DMF (DMF (2,5 объема) и МеОН (4 объема)) добавляли TEA (2 г, 20 ммоль, 2 экв.), dppf (0,55 г, 1,0 ммоль, 1 экв.) и подвергали дегазации в течение 15 мин., затем добавляли Pd(OAc)2 (336 мг, 5 ммоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. под давлением СО (100 фунтов/кв. дюйм). По завершению растворитель выпаривали; неочищенный продукт помещали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали, неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (15:85)) с получением метил-2-фтор-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата (соединения 4) (2,0 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение метил-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата (1,0 г, 3,58 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (10 мл) добавляли пирролидин (0,508 г, 7,16 ммоль, 2 экв.), K2CO3 (2,4 г, 17,9 ммоль, 5 экв.) и перемешивали при 50°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (1:9)) с получением метил-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1,1 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты. К раствору метил-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1,1 г, 3,33 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (20 мл) при RT добавляли LiOH (419 мг, 9,99 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали и остаток помещали в воду и нейтрализовали 1 Н HCl. Образованное твердое вещество фильтровали и промывали эфиром с получением 5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (0,7 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 7,42 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,23 (dd, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 6,89 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,47 (t, J=4,4 Гц, 4Н), 3,25-3,10 (m, 4Н), 2,39 (t, J=4,4 Гц, 4Н), 1,90 (q, J=4,6, 3,3 Гц, 4Н), 0,84 (q, J=3,8, 3,3 Гц, 2Н), 0,68 (q, J=3,9 Гц, 2Н).
Получение N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 113). К раствору 5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (200 мг, 0,632 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) добавляли EDC.HCl (241 мг, 1,26 ммоль, 2 экв.), НОАТ (171 мг, 1,26 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (3 экв.), обеспечивали перемешивание при RT в течение 15 мин., затем добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (соединение 7) (132 мг, 0,75 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (4:96)) с получением N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-5-(1-морфолино-циклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 113) (210 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,18 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,32-7,13 (m, 3Н), 6,76 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,48 (t, J=4,4 Гц, 4Н), 3,28-3,18 (m, 4Н), 2,53-2,37 (m, 7H), 1,93-1,65 (m, 4Н), 0,86-0,82 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
Синтез соединения 114
Получение метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата (500 мг, 1,792 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (5 мл) при RT добавляли N,N-диметил-1-пирролидин-2-ил-метанамин (360,4 мг, 1,792 ммоль, 1 экв.), K2CO3 (741,8 мг, 5,376 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата (100 мг) в виде коричневой жидкости.
Получение 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата (100 мг, 0,258 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (4 мл) при RT добавляли LiOH (32,47 мг, 0,774 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали с получением 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)бензойной кислоты в виде Li соли (соединение 3) (100 мг, неочищенный продукт) в виде грязно-белого твердого вещества. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию без очистки.
Получение 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)бензамида (соединения 114). К раствору Li соли 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)бензойной кислоты (100 мг, 0,268 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (46,63 мг, 0,268 ммоль, 1 экв.), HOAt (72,8 мг, 0,536 ммоль, 2 экв.), EDC (102,7 мг, 0,536 ммоль, 2 экв.), DIPEA (207,4 мг, 0,1,608 ммоль, 6 экв.) и перемешивали в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смесью МеОН : CHCl3 (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : CHCl3 (5:95) с получением 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-морфолино-циклопропил)бензамида (соединения 114) (25 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3COOD) δ 8,43 (s, 1H), 8,08-7,78 (m, 2H), 7,78-7,56 (m, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,06-3,89 (m, 4H), 3,72-3,62 (m, 2H), 3,48-3,20 (m, 7H), 2,98 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 1,99-1,84 (m, 4H), 1,24 (dd, J=27,0, 17,0 Гц, 3Н).
Синтез соединения 115
Получение метил-2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотината. К раствору метил-2-хлор-5-фторизоникотината (1 г, 5,29 ммоль, 1 экв.) в DMSO добавляли 3-фторпирролидин (0,73 г, 5,29 ммоль, 1 экв.), DIPEA (3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (15:85)) с получением метил-2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотината (800 мг) в виде белого твердого вещества.
Получение 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты. К метил-2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотинату (800 мг, 3,11 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (1:1) (10 объемах) добавляли LiOH.H2O (391 мг, 9,33 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь нейтрализовали 1 Н HCl и экстрагировали смесью МеОН : DCM (3×20 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (700 мг).
Получение 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида. К раствору 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (700 мг, 2,73 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли EDC.HCl (1,04 г, 5,46 ммоль, 2 экв.), НОАТ (742 мг, 5,46 ммоль, 2 экв.), DIEA (3 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (570 мг, 3,27 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (5:95)) с получением 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (550 мг).
Получение 2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 115). К раствору 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (50 мг, 0,125 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли Zn(CN)2 (17,5 мг, 0,15 ммоль, 1,2 экв.) и подвергали дегазации с использованием N2 в течение 15 мин., затем добавляли PdCl2.dppf (10,20 мг, 0,0125 ммоль, 0,3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч. под микроволновым излучением. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (6:94)) с получением 2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 115) (20 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,09 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,78 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,43 (m, 1H), 3,92-3,45 (m, 4H), 2,40 (s, 2H), 1,24 (s, 2H).
Синтез соединения 116
Получение метил-2-хлор-5-морфолиноизоникотината. К раствору метил-2-хлор-5-фторизоникотината (2 г, 10,58 ммоль, 1 экв.) в DMSO добавляли морфолин (1,1 г, 12,69 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (15:85)) с получением метил-2-хлор-5-морфолиноизоникотината (2 г).
Получение 2-хлор-5-морфолиноизоникотиновой кислоты. К раствору метил-2-хлор-5-морфолиноизоникотината (1,5 г, 5,85 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (1:1) (10 объемах) добавляли LiOH.Н2О (0,737 г, 17,55 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь разводили водой и подкисляли 1 Н HCl. Осажденное твердое вещество фильтровали и сушили с получением 2-хлор-5-морфолиноизоникотиновой кислоты (1 г) в виде белого твердого вещества.
Получение 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида. К раствору 2-хлор-5-морфолиноизоникотиновой кислоты (1 г, 4,13 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли EDC.HCl (1,57 г, 8,26 ммоль, 2 экв.), HOAt (1,12 мг, 8,26 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (3 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (0,862 мг, 4,95 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (650 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Получение 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (соединения 116). К раствору 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (650 мг, 1,625 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли Zn(CN)2 (380 мг, 3,25 ммоль, 2 экв.) и подвергали дегазации с использованием N2 в течение 15 мин., затем добавляли PdCl2.dppf (132 мг, 0,1625 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч. под микроволновым излучением. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (6:94)) с получением 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (соединения 116) (160 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,66 (t, J=4,5 Гц, 4Н), 3,32 (s, 4Н), 2,40 (s, 3H).
Синтез соединения 117
Получение 4-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 4-бромпиридин-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) в NMP (2 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (118 мг, 0,68 ммоль, 1,1 экв.), HOAt (126 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), EDC (180 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (15 мг, 0,12 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (323 мкл, 1,86 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду к реакционной смеси, что приводило в результате к выпадению осадка, который отфильтровывали и сушили с получением на выходе 4-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (100 мг, 45%) в виде пурпурного твердого вещества.
Неочищенный продукт использовали без очистки в синтезе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида.
LCMS: (М+Н)=358, UV=57%
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 117). 4-Бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамид (30 мг, 0,084 ммоль, 1 экв.) растворяли в NMP (0,5 мл). Добавляли пирролидин (59 мкл, 0,84 ммоль, 10 экв.) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 1 часа. Добавляли воду (25 мл). Осажденное соединение осаждали центрифугированием, промывали водой и EtOAC и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (14 мг, 48%) в виде светло-коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=349, UV=94%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20-8,08 (m, 2H), 7,81 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,64 (d, J=6,1 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,33-3,22 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,97-1,79 (m, 4Н).
Синтез соединения 118
Получение 4-метокси-6-нитро-хинолин-2-ола. Смесь 4-хлор-6-нитро-хинолин-2-ола (200 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.) и Cs2CO3 (107 мг, 0,43 ммоль, 1,5 экв.) в МеОН (1 мл) вакуумировали и заполняли N2. Добавляли Pd(OAc)2 (8 мг, 0,04 ммоль, 0,08 экв.) и Brett Phos (25 мг, 0,05 ммоль, 0,06 экв.) и смесь перемешивали при 75°С в течение ночи. Ее выпаривали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением на выходе (DCM/MeOH) 4-метокси-6-нитро-хинолин-2-ола (51 мг, 39%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=221, UV=92%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1H), 8,55 (t, J=2,0 Гц, 1Н), 8,36 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,3 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=9,1, 1,3 Гц, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,99 (s, 3H).
Получение 6-амино-4-метокси-хинолин-2-ола.
Суспензию 4-метокси-6-нитро-хинолин-2-ола (168 мг, 0,78 ммоль, 1 экв.) и насыщенного раствора NH4Cl (4 мл) в EtOH (4 мл) нагревали до температуры возврата флегмы. Добавляли железный порошок (39 мг, 0,69 ммоль, 3 экв.). Спустя 45 минут нагревания до температуры возврата флегмы смесь охлаждали, и выливали в воду, и экстрагировали EtOAc. Ее сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением на выходе 6-амино-4-метокси-хинолин-2-ола (74 мг, 51%) в виде твердого вещества бежевого цвета. LCMS: (М+Н)=191, UV=95%.
Получение N-(2-гидрокси-4-метокси-6-хинолил)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 118). К суспензии 4-метокси-6-нитро-хинолин-2-ола (15 мг, 0,079,1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли 5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензойную кислоту (24 мг, 0,079 ммоль, 1 экв.), HOAt (16 мг, 0,12 ммоль, 1,5 экв.), EDC (23 мг, 0,12 ммоль, 1,5 экв.) DMAP (2 мг, 0,016 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (41 мкл, 0,24 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН/NH3-водн.) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метокси-6-хинолил)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 118) (14 мг, 37%) в виде светло-коричневого твердого вещества. LCMS (М+Н)=476, UV=90% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 11,78 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 8,27 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,91 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,63 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,03 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,92 (s, 3Н), 3,51 (s, 2H), 3,23-3,11 (m, 4H), 2,58 (s, 9H), 2,35 (s, 3Н), 1,96 (dd, J=6,8, 3,4 Гц, 5Н).
Синтез соединения 119, соединения 120 и соединения 121
Получение 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-бромпиридин-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (107 мг, 10,62 ммоль, 1 экв.), НОАТ (127 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), EDC (179 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (15 мг, 0,12 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (323 мкл, 1,86 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН/NH3-водн.) с получением на выходе 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (148 мг, 67%) в виде красноватого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=358, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,51 (dd, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,02 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,59 (dd, J=7,5, 4,8 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 6,44 (d, J=1,4 Гц, 1H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 119). К раствору 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (100 мг, 0,28 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли пирролидин (100 мкл, 1,4 ммоль, 5 экв.) и DIPEA (146 мкл, 0,84 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь выливали в воду. Осажденное соединение отфильтровывали и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 119) (90 мг, 98%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=349, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1Н), 10,44 (s, 1Н), 8,18 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,80 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,64 (dd, J=7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,66 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1Н), 6,42 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 3,47-3,37 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,88-1,79 (m, 4H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 120). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 119). Выход: 28 мг, 53%. LCMS (M+H)=379, UV=100% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,40 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,20 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,97 (dd, J=7,5, 1,9 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=7,5, 4,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,80 (ddt, J=14,6, 7,3, 3,8 Гц, 2Н), 3,64 (td, J=11,3, 3,8 Гц, 2Н), 3,52 (dd, J=11,2, 3,8 Гц, 1H), 3,27 (dt, J=7,8, 3,7 Гц, 2Н), 3,17 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3H), 1,02 (d, J=6,6 Гц, 3H).
Получение 2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 121). Смесь 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (36 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.), соли N,N-диметил-1-пирролидин-2-ил-метанамина с соляной кислотой (24 мг, 0,12 ммоль, 1,2 экв.) и трет-бутоксида калия (35 мг, 0,36 ммоль, 3,6 экв.) в THF (1 мл) выпаривали и заполняли N2 три раза. Добавляли Ruphos и ацетат палладия(II). Смесь нагревали в течение ночи при 75°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН/NH3-водн.) с получением на выходе 2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 121) (20 мг, 49%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS (M+H)=406, UV=96% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 12,42 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,33 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,21 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=7,6, 4,7 Гц, 1H), 6,53 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 5,00-4,84 (m, 1H), 3,59-3,38 (m, 1H), 3,30 (s, 3Н), 3,19-2,97 (m, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,13-2,01 (m, 1H), 1,91-1,74 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 1H).
Синтез соединения 122
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 122). К суспензии (5-(диметилсульфамоил)-2-морфолино-бензойной кислоты) (100 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.) и (6-амино-4,7-диметил-хинолин-2-ола) (60 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.) в NMP (1,5 мл) добавляли HOAt (65 мг, 0,48 ммоль, 1,5 экв.), EDC (92 мг, 0,48 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (8 мг, 0,06 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (166 мкл, 0,96 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 90 мин.
Добавляли воду (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре. Осажденное соединение отфильтровывали, промывали водой и EtOAc. Неочищенный продукт сушили на фильтре с получением на выходе (5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида) (соединения 122) (113 мг, 73%). LCMS: (M+H)=485, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 7,90-7,83 (m, 2H), 7,78 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,83-3,68 (m, 4H), 3,24-3,15 (m, 4H), 2,64 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Синтез соединения 123 и соединения 124
Получение 4-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 4-бромпиридин-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) в NMP (2 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (118 мг, 0,68 ммоль, 1,1 экв.), НОАТ (126 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), EDC (180 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (15 мг, 0,12 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (323 мкл, 1,86 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования с получением на выходе 4-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамида (100 мг) в виде сероватого твердого вещества. Смесь использовали на следующей стадии.
LCMS: (М+Н)=358, UV=60% 4-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамид и (М+Н)=414, UV=40% N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамид.
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 123). К раствору смеси 4-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли морфолин (0,3 мл, 3,4 ммоль, 30 экв.). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН/NH3-водн.) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 123) (6 мг, 14%) в виде твердого вещества. LCMS: (М+Н)=365, UV=93%.
1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 8,51 (s, 1H), 8,39 (d, J=5,9 Гц, 1Н), 8,28 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,92-7,79 (m, 1H), 7,41 (dd, J=8,9, 1,2 Гц, 1H), 7,08 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,57 (d, J=1,4 Гц, 1H), 3,86-3,72 (m, 4H), 3,32-3,20 (m, 4H), 2,55 (d, J=1,4 Гц, 3Н).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 124). К раствору 4-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,08 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли пирролидин (59 мкл, 0,84 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 1 часа. Добавляли воду и осажденное твердое вещество выделяли с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 124) (14 мг, 48%) в виде твердого вещества. LCMS: (М+Н)=349, UV=94%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1Н), 10,53 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20-8,08 (m, 2H), 7,81 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,64 (d, J=6,1 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,33-3,22 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,97-1,79 (m, 4Н).
Синтез соединения 125, соединения 126 и соединения 127
Получение 2-бром-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-бромпиридин-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) в NMP (1,5 мл) добавляли 6-амино-4,7-диметил-хинолин-2-ол (116 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.), НОАТ (126 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), EDC (180 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (15 мг, 0,12 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (323 мкл, 1,86 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение одного часа. Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования. Неочищенное соединение перемешивали в 3 мл МеОН, фильтровали и сушили с получением на выходе 2-бром-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (105 мг, 46%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=373, UV 86%
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,50 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,22-7,99 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72-7,47 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 125). К раствору 2-бром-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,134 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли морфолин (117 мкл, 1,34 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 125) (32 мг, 73%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=379, UV=98%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,33 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 7,92 (dd, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,02 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,71 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 3,39-3,27 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Получение 2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 126). К раствору 2-бром-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли 3-фторпирролидин-гидрохлорид (70 мг, 0,56 ммоль, 4 экв.) и DIPEA (97 мкл, 0,56 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН/NH3-водн.) с получением на выходе 2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 126) (9,2 мг, 17%) в виде светло-коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=381, UV=94%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,31-8,14 (m, 1H), 7,85-7,74 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,83-6,68 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,42 (d, J=53,6 Гц, 1H), 3,92-3,45 (m, 4H), 2,46-2,37 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,31-1,94 (m, 2H).
Получение 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 127). К раствору 2-бром-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли 3,3-дифторпирролидин-гидрохлорид (96 мг, 0,67 ммоль, 5 экв.) и DIPEA (233 мкл, 1,4 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 127) (5 мг, 10%). LCMS: (M+H)=399, UV=96%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1Н), 10,02 (s, 1H), 8,36-8,10 (m, 1H), 7,87 (dt, J=7,4, 2,0 Гц, 1H), 7,76 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,93-6,75 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,84 (t, J=13,1 Гц, 2Н), 3,70 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н).
Синтез соединения 128, соединения 129, соединения 130 и соединения 131
Получение 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты. К раствору 2-бромпиридин-3-карбоновой кислоты в NMP (0,5 мл) добавляли морфолин (3,2 мл, 15 ммоль, 6 экв.). Смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч., а затем добавляли воду. Смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением на выходе 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты (290 мг, 50%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=209, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,11 (s, 1H), 8,28 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,96 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 6,87 (dd, J=7,6, 4,8 Гц, 1H), 3,72-3,62 (m, 4H), 3,33-3,26 (m, 4H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 128). К раствору 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты (75 мг, 0,36 мг, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (63 мг. 0,36 ммоль, 1 экв.), НОАТ (73 мг, 0,54 ммоль, 1,5 экв.), EDC (106 мг, 0,54 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (9 мг, 0,07 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (375 мл, 2,2 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 128) (70 мг, 53%). LCMS: (М+Н)=365, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,32 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,19 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=7,5, 1,9 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,71-3,57 (m, 4H), 3,31-3,23 (m, 4H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Получение N-(2-гидрокси-4-втор-бутил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 129). К раствору 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты (36 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли 6-амино-4-изопропил-хинолин-2-ол (35 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.), НОАТ (35 мг, 0,26 ммоль, 1,5 экв.), EDC (50 мг, 0,26 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (4 мг, 0,034 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (177 мкл, 1,04 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования, промывали водой и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-втор-бутил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 129) (29 мг, 43%) в виде светло-коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=393, UV=95%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,33 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,29 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,85 (td, J=8,5, 7,9, 2,0 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=7,5, 4,8 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,74-3,55 (m, 4H), 3,31-3,19 (m, 5H), 1,29 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
Получение N-(3-метил-2-оксо-1,4-дигидрохиназолин-6-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 130). К раствору 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.) в NMP (1,0 мл) добавляли 6-амино-3-метил-1,4-дигидрохиназолин-2-он (42 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.), НОАТ (50 мг, 0,36 ммоль, 1,5 экв.), EDC (69 мг, 0,36 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (4 мг, 0,05 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (250 мкл, 1,44 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования, промывали водой и сушили с получением на выходе N-(3-метил-2-оксо-1,4-дигидрохиназолин-6-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 130) (56 мг, 64%) в виде светло-коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=368, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,36 (s, 1Н), 9,16 (s, 1H), 8,30 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,53 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 6,74 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,69-3,58 (m, 4H), 3,28-3,21 (m, 4H), 2,86 (s, 3H).
Получение N-(1-метил-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-6-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 131). К раствору 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.) в NMP (1,0 мл) добавляли 6-амино-1-метил-3,4-дигидрохинолин-2-он (42 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.), НОАТ (50 мг, 0,36 ммоль, 1,5 экв.), EDC (69 мг, 0,36 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (4 мг, 0,05 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (255 мкл, 1,04 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH). Очищенное соединение перемешивали в гептане, фильтровали и сушили с получением на выходе N-(1-метил-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-6-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 131) (11 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=367, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,43 (s, 1H), 8,31 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,81 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,65 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 3,71-3,59 (m, 4H), 3,31-3,25 (m, 4H). 3,25 (s, 3Н), 2,86 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2,52 (t, 2H).
Синтез соединения 132 и соединения 133
Получение 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-бромпиридин-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) в 1 мл (NMP) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (108 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.), НОАТ (127 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), EDC (197 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (15 мг, 0,12 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (323 мкл, 1,86 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Добавляли воду и осажденное соединение отфильтровывали. Супернатант экстрагировали этилацетатом, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Экстрагированное соединение и соединение, собранное с помощью фильтрования, объединяли и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (185 мг, 83%) в виде пурпурного твердого вещества. LCMS: (М+Н)=358, UV=97%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,51 (dd, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 8,14 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,02 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,59 (dd, J=7,5, 4,8 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3H).
Получение 2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 132). К раствору 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли 3-фторпирролидин-гидрохлорид (70 мг, 0,56 ммоль, 4 экв.) и DIPEA (97 мкл, 0,56 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе 2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 132) (14 мг, 27%) в виде светло-коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=367, UV=97%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,27-8,17 (m, 1H), 8,13 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,80 (dt, 1H), 7,69 (dt, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=8,9, 1,8 Гц, 1H), 6,82-6,65 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,36 (d, J=53,8 Гц, 1H), 3,98-3,45 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,29-1,89 (m, 2H).
Получение 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 133). К раствору 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли 3,3-дифторпирролидин-гидрохлорид (100 мг, 0,69 ммоль, 5 экв.) и DIPEA (122 мкл, 0,69 ммоль, 5 экв.). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) и перекристаллизовывали в МеОН с получением на выходе 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 133) (12 мг, 22%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=385, UV=95%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,30-8,21 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85-7,70 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,88-6,77 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,80 (t, J=13,3 Гц, 2H), 3,64 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,52-2,35 (m, 1H), 2,39 (s, 3H).
Синтез соединения 134 и соединения 135
Получение 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (78 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.), HOAT (127 мг, 93 ммоль, 2,1 экв.), EDC (179 мг, 0,93 ммоль, 2,1 экв.), DMAP (19 мг, 0,9 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (229 мкл, 1,3 ммоль, 3 экв.). Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования с получением смеси 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (150 мг). Смесь использовали на следующей стадии. LCMS (М+Н)=382, UV=25% 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида и (М+Н)=482, UV=75% N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида.
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 134). К раствору смеси 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли пирролидин (82 мкл, 1,0 ммоль, 10 экв.). Смесь нагревали при 100°С в течение 90 мин. Нагревание прекращали и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и выливали в воду. Осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования и перемешивали в смеси DCM/MeOH, фильтровали и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 134) (26 мг, 63%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=417, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,79 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,07 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,60-3,40 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,98-1,74 (m, 4H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 135). К раствору смеси 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли морфолин (87 мкл, 1,0 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 1 часа и выливали в воду. Осажденное соединение собирали с помощью фильтрования, промывали водой и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 135) (20 мг, 47%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=433, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,70 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,07 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,49-7,31 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 3,87-3,65 (m, 4H), 2,69-2,54 (m, 4H), 2,47 (s, 3H).
Синтез соединения 136
Получение 2-бром-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-бромпиридин-3-карбоновой кислоты (55 мг, 0,27 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,6 мл) добавляли 2-бромпиридин-3-карбоновую кислоту (50 мг, 0,27 ммоль, 1 экв.), НОАТ (40 мг, 0,30 ммоль, 1,1 экв.), EDC (58 мг, 0,30 ммоль, 1,1 экв., DMAP (7 мг, 0,05 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (140 мкл, 0,81 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали при 60°С в течение ночи, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе смеси 2-бром-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамида (66 мг). Смесь использовали на следующей стадии. LCMS: (М+Н)=372, UV=67% 2-бром-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида и (М+Н)=428, UV=33% N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамида.
Получение N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 136). К раствору смеси 2-бром-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (67%) и N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамида(33%) (66 мг, ~0,18 ммоль) в NMP (0,5 мл) добавляли морфолин (154 мкл, 1,8 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 136) (9 мг, 13%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=379, UV=98%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,48-8,24 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96-7,78 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,17-6,84 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,87-3,54 (m, 5H), 3,31-3,22 (m, 5H), 2,43 (d, J=1,5 Гц, 3Н), 2,40 (t, J=1,5 Гц, 3Н).
Синтез соединения 137 и соединения 138
Получение 2-хлор-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-4-метил-пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-хлор-4-метил-пиридин-3-карбоновой кислоты (200 мг, 1,17 ммоль, 1 экв.) добавляли 6-амино-4,7-диметил-хинолин-2-ол (220 мг, 1,17 ммоль, 1 экв.), НОАТ (190 мг, 1,4 ммоль, 1,2 экв.), EDC (270 мг, 1,4 ммоль, 1,2 экв.), DMAP (30 мг, 0,23 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (610 мкл, 3,5 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. и выливали в воду. Осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе 2-хлор-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-4-метил-пиридин-3-карбоксамида (100 мг, 25%) в виде твердого вещества. LCMS: (М+Н)=342, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,36 (dd, J=5,0, 1,8 Гц, 1H), 7,70 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,56-7,38 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,44 (d, J=1,7 Гц, 3Н), 2,40 (s, 3Н), 2,37 (d, J=1,7 Гц, 3Н).
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-4-метил-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 137). К раствору 2-хлор-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-4-метил-пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,3 мл) добавляли морфолин (640 мкл, 7,5 ммоль, 50 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 дней. Добавляли воду и осажденное соединение собирали с помощью фильтрования с получением на выходе N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-4-метил-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 137) (23 мг, 39%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=393, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,19 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,94 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,75-3,66 (m, 4H), 3,34-3,23 (m, 5H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Получение 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-метил-пиридин-3-карбоксамида. Соединение получали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза 2-хлор-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-4-метил-пиридин-3-карбоксамида. Выход: 249 мг, 65%. LCMS: (М+Н)=327, UV=82%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,48-7,39 (m, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,36 (s, 3H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-метил-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 138). Соединение получали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-4-метил-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 138). Выход: 38 мг, 67%. LCMS: (М+Н)=379, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,34-7,97 (m, 2H), 7,78 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,87 (dd, J=5,0, 0,7 Гц, 1H), 6,49-6,33 (m, 1H), 3,63-3,49 (m, 4Н), 3,30-3,20 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3H), 2,27 (s, 3H).
Синтез соединения 139
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты (166 мг, 0,74,1 экв.) в NMP (1,5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (129 мг, 0,74 ммоль, 1 экв.), HOAt (120 мг, 0,89 ммоль, 1,2 экв.), EDC (170 мг, 0,89 ммоль, 1,2 экв.), DMAP (18 мг, 0,15 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (385 мкл, 2,22 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали в течение ночи до 70°С. Смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (100 мг, 35%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=482, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,86 (dd, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,82 (dd, J=4,5, 1,4 Гц, 1H), 8,76 (dd, J=8,4, 1,4 Гц, 1H), 8,69-8,63 (m, 1H), 8,21 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=8,4, 4,5 Гц, 1H), 7,35 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,46 (s, 1H), 2,46-2,36 (m, 3Н).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 139). К раствору N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли морфолин (200 мкл, 2,3 ммоль, 23 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных и выливали в воду. Осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования, промывали водой и сушили. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 139) (34 г, 79%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=433, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,72-8,36 (m, 1H), 8,10 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=2,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,78 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (d, J=1,3 Гц, 1H), 3,72-3,58 (m, 4H), 3,58-3,45 (m, 4H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Синтез соединения 140
Получение 5-хлор-2-морфолино-пиридин-3-карбоновой кислоты. К раствору 2,5-дихлорпиридин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,26 ммоль, 1 экв.) в NMP (300 мкл) добавляли морфолин (250 мкл, 2,6 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 часа. Смесь выливали в воду и делали кислой с использованием 1 М HCl, экстрагировали EtOAc с получением на выходе 5-хлор-2-морфолино-пиридин-3-карбоновой кислоты. Неочищенное соединение содержало NMP и его использовали на следующей стадии без очистки. LCMS: (М+Н)=243, UV=96% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,30 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,95 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 3,66 (dd, J=5,5, 3,8 Гц, 4Н), 3,41-3,35 (m, 4H).
Получение 5-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 140). К раствору 5-хлор-2-морфолино-пиридин-3-карбоновой кислоты (0,26 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (45 мг, 0,26 ммоль, 1 экв.), НОАТ (42 мг, 31 ммоль, 1,5 экв.), EDC (60 мг, 0,31 ммоль, 1,5), DMAP (6 мг, 0,05 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (136 мкл, 0,78 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали в течение 1 часа при 70°С. Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе 5-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 140) (41 мг, 39%) в виде пурпурного твердого вещества. LCMS: (М+Н)=399, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1Н), 10,62 (s, 1H), 8,34 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,90 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,71-3,56 (m, 4H), 3,31-3,29 (m, 4H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Синтез соединения 141, соединения 142, соединения 143, соединения 144, соединения 145, соединения 146, соединения 147 и соединения 148
Получение 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты (400 мг, 2,54 ммоль, 1 экв.) в NMP (4 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (440 мг, 2,54 ммоль, 1 экв.), НОАТ (518 мг, 3,82 ммоль, 1,5 экв.), EDC (730 мг, 3,82 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (62 мг, 0,50 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (2,64 мл, 15,24 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования. Неочищенный продукт промывали водой и сушили с получением на выходе 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (437 мг, 62%) в виде желтого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=314, UV=97%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,54 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,14 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,09 (dd, J=7,5, 1,9 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=7,6, 4,8 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,45-2,33 (m, 3H).
Получение трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (соединения 141). К раствору 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (80 мг, 0,26 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли трет-бутил-3,4,4а,5,7,7а-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (236 мг, 1,04 ммоль, 4 экв.) и DIPEA (272 мкл, 1,56 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи до 150°С в течение 4 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (соединения 141) (65 мг, 50%) в виде коричневого масла. LCMS: (М+Н)=506, UV=88% чистый.
Получение 2-(3,4а,5,6,7,7а-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-b][1,4]оксазин-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 142). Трифторуксусную кислоту (250 мкл) добавляли к раствору трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (65 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в DCM (0,5 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Выпаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH/NH3-водн.) с получением на выходе 2-(3,4а,5,6,7,7а-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-b][1,4]оксазин-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 142) (15 мг, 23%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=406, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 8,32 (dd, J=4,9, 1,9 Гц, 1Н), 8,26 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,92 (dd, J=7,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,83 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,02 (dd, J=7,5, 4,8 Гц, 1Н), 6,56 (s, 1Н), 4,36 (td, J=8,8, 3,8 Гц, 1Н), 4,02 (t, J=3,8 Гц, 1H), 3,88 (dt, J=11,2, 2,4 Гц, 1Н), 3,69 (td, J=10,8, 3,6 Гц, 1Н), 3,54-3,35 (m, 2H), 3,18-2,99 (m, 3H), 2,92 (d, J=12,7 Гц, 1Н), 2,54 (s, 3H).
Получение 2-(2,3,4а,5,7,7а-гексагидрофуро[3,4-b][1,4]оксазин-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 143). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (соединения 141). Выход: 30 мг, 23%. LCMS: (М+Н)=407, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1Н), 10,54 (s, 1Н), 8,28 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,78 (ddd, J=8,1, 5,2, 2,0 Гц, 2H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,93 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1Н), 6,43 (s, 1Н), 4,55 (td, J=9,0, 4,0 Гц, 1Н), 4,03 (t, J=3,8 Гц, 1Н), 3,98-3,64 (m, 5H), 3,49 (td, J=11,2, 2,6 Гц, 1Н), 3,43-3,37 (m, 1Н), 3,30-3,21 (m, 1Н), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 144). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (соединения 141). Выход: 16 мг, 26%. LCMS: (М+Н)=391, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,31-8,14 (m, 2H), 7,76 (ddd, J=6,5, 5,3, 2,1 Гц, 2Н), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,90 (dd, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,66 (d, J=10,4 Гц, 2H), 3,49 (d, J=10,0 Гц, 2H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,93-1,62 (m, 4H).
Получение 2-[3-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 145). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (соединения 141). Выход: 5 мг, 8% LCMS: (М+Н)=395, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 8,42 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,36 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,15 (dd, J=7,6, 1,9 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,15 (dd, J=7,6, 4,8 Гц, 1H), 6,57 (d, J=1,5 Гц, 1H), 4,19-4,04 (m, 1H), 3,93 (dd, J=4,1, 2,3 Гц, 2H), 3,84-3,62 (m, 4H), 3,50-3,33 (m, 4H), 3,26-3,11 (m, 1H), 2,56 (d, J=1,3 Гц, 3Н).
Получение 2-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 146).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (соединения 141). Выход: 50 мг, 79%. LCMS: (М+Н)=399, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,32 (dd, J=4,9, 1,9 Гц, 1H), 8,17 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=7,5, 1,9 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,01 (dd, J=7,5, 4,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,52-3,37 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,14-1,88 (m, 4H).
Получение 2-(6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 147). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (соединения 141). Выход: 11 мг, 17%. LCMS: (М+Н)=401, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,34 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,10 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,86 (dd, J=7,5, 1,9 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,01 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 6,84 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,02 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,81 (t, 2H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(2-оксопиперазин-1-ил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 148).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (соединения 141). Выход: 49 мг, 81%. LCMS: (М+Н)=378, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1Н), 10,55 (s, 1H), 8,30 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (ddd, J=13,4, 8,1, 2,1 Гц, 2Н), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,97 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,61-3,49 (m, 2H), 3,25-3,13 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
Синтез соединения 149
Получение 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты.
2-Бромпиридин-3-карбоновую кислоту (700 мг, 3,47 ммоль, 1 экв.) смешивали с морфолином (2 мл, 22 ммоль, 6 экв.) и нагревали при 70°С в течение ночи. Смесь выпаривали, добавляли воду и смесь делали слегка кислой, добавляя по каплям 4 М HCl. Реакционную смесь затем экстрагировали 8 раз EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением на выходе 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты (649, 90%) в виде бежевого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=209, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,08 (s, 1Н), 8,28 (dd, J=4,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,95 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,87 (dd, J=7,5, 4,7 Гц, 1Н), 3,73-3,63 (m, 4H), 3,44-3,20 (m, 4H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метокси-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 149) К раствору 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты (82 мг, 0,39 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли 6-амино-4-метокси-хинолин-2-ол (75 мг, 0,39 ммоль, 1,5 экв.), НОАТ (80 мг, 0,59 ммоль, 1,5 экв.), EDC (112 мг, 0,59 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (10 мг, 0,08 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (407 мкл, 2,34 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. и выливали в воду. Осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН/NH3-водн.) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метокси-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 149) (26 мг, 18%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=381, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,35 (s, 1Н), 10,56 (s, 1Н), 8,35 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,32 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,82 (dd, J=7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,74 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,99 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1Н), 5,90 (s, 1Н), 3,94 (s, 3Н), 3,63 (t, J=4,7 Гц, 4H), 3,27 (t, J=4,7 Гц, 4H).
Синтез соединения 150, соединения 151 и соединения 152
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (соединения 150). К раствору 5-йод-2-морфолино-бензойной кислоты (600 мг, 1,8 ммоль, 1 экв.) в DMF (6 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (314 мг, 1,8 ммоль, 1 экв.), НОАТ (294 мг, 2,16 ммоль, 1,2 экв.), EDC (414 мг, 2,16 ммоль, 1,2 экв., DMAP (44 мг, 0,36 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (939 мкл, 5,4 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. и выливали в воду. Осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования. Неочищенный продукт перемешивали в EtOAc, фильтровали и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (соединения 150) (771 мг, 88%) в виде твердого вещества бежевого цвета. LCMS: (М+Н)=490, UV=98% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,93 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,88-7,67 (m, 2H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,68 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 2,97 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 2,40 (s, 3Н).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151).
К раствору N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (соединения 150) (50 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола (соединения 4) (39 мг, 0,20 ммоль, 2 экв.) в диоксане (2,5 мл) добавляли раствор Na2CO3 (32 мг, 0,30 ммоль, 3 экв.) в воде (0,5 мл). Реакционную смесь продували аргоном и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (Pd(dppf)Cl2) (15 мг, 0,2 ммоль, 0,02 экв.). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение одного часа. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151) (4 мг, 9%) в виде твердого вещества. LCMS: (М+Н)=431, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d+ Метанол-d4) δ 8,73 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,35 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,69-7,49 (m, 2H), 7,40 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,59 (s, 1H), 4,06-3,83 (m, 6H), 3,23-2,97 (m, 6H), 2,52 (s, 4H).
Получение 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 152).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151). Выход: 30 мг, 33%, в виде коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=459, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1Н), 11,08 (s, 1Н), 8,31 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,81 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,52 (dd, J=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J=8,6, 6,4 Гц, 2Н), 6,44 (s, 1Н), 3,71 (dd, J=5,3, 3,5 Гц, 4H), 3,03 (t, J=4,5 Гц, 4H), 2,41 (d, J=1,1 Гц, 6H), 2,23 (s, 3H).
Синтез соединения 153, соединения 154 и соединения 155
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (соединения 153).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (соединения 150). Выход: 233 мг, 87%. LCMS: (M+H)=504, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 7,96 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,18 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,09 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,72 (dd, J=5,4, 3,6 Гц, 4Н), 3,02 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,36 (s, 3Н).
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-бензамида (соединения 154). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151). Выход: 15 мг (16%). LCMS: (M+H)=458, UV=97% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,18 (d, J=0,8 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,87 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81-3,68 (m, 4H), 3,11-2,92 (m, 4H), 2,40 (s, 6H).
Получение 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 155).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151). Выход: 34 мг, 60%. LCMS: (М+Н)=473, UV=94% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,88-3,54 (m, 4H), 3,21-2,82 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 6H), 2,25 (s, 3H).
Синтез соединения 156 и соединения 157
Получение N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (соединения 156).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (соединения 150). Выход: 162 мг, 77%. LCMS: (М+Н)=504, UV=98% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1Н), 10,75 (s, 1H), 8,05 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,91 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,05 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,0 Гц, 1H), 3,68 (dd, J=5,8, 3,2 Гц, 4Н), 2,97 (dd, J=5,7, 3,5 Гц, 4Н), 2,44 (s, 3Н), 2,40 (d, J=1,1 Гц, 3Н).
Получение 5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 157). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151). Выход: 49 мг, 55%. LCMS: (М+Н)=444, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,26-8,13 (m, 2H), 7,93 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,78-7,67 (m, 3Н), 7,28 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=1,9, 0,9 Гц, 1Н), 6,46 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,72 (t, J=4,5 Гц, 4Н), 3,31 (s, 2H), 3,00 (t, J=4,5 Гц, 4Н), 2,45 (s, 3H), 2,42 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Синтез соединения 158, соединения 159, соединения 160 и соединения 161
Получение N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (соединения 158).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 150). Выход: 164 мг, 32%. LCMS: (М+Н)=520, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,25 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,89 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,97 (s, 3Н), 3,77 (t, J=4,5 Гц, 4H), 2,98 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 2,38 (d, J=1,1 Гц, 3Н).
Получение N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-бензамида (соединения 159).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151). Выход: 40 мг, 56%. LCMS: (М+Н)=474, UV=96% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,21 (d, J=0,7 Гц, 1H), 8,18 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,88 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,75 (dd, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,99 (s, 3Н), 3,87 (s, 3Н), 3,84-3,71 (m, 4H), 3,04-2,92 (m, 4H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Получение 5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 160).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151). Выход: 70 мг, 73%. LCMS: (М+Н)=460, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1Н), 11,53 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,26 (dd, J=1,6, 0,9 Гц, 1H), 8,22 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,76 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,11-6,82 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92-3,67 (m, 4H), 3,12-2,92 (m, 4H), 2,40 (d, J=1,1 Гц, 4Н).
Получение 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 161). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 36). Выход: 10 мг, 17%. LCMS: (М+Н)=489, UV=94% чистый.
Синтез соединения 162
Получение 2-(3-фторпирролидин-1-ил)-5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4-метил-8,8а-дигидрохинолин-6-ил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 162). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151). Выход: 26 мг, 26%. LCMS: (М+Н)=433, UV=94% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1Н), 10,64 (s, 1H), 8,51 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,28-8,10 (m, 2H), 7,96 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,83 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,73 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=1,9, 0,9 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H) 5,53-5,24 (m, 1H), 3,95-3,46 (m, 4H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,29-1,93 (m, 2H)
Синтез соединения 163
Получение 5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензойной кислоты. К раствору 5-йод-2-морфолино-бензойной кислоты (200 мг, 0,60 ммоль, 1 экв.) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола (234 мг, 1,2 ммоль, 2 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли раствор Na2CO3 (254 мг, 2,4 ммоль, 4 экв.) в воде (2 мл). Реакционную смесь продували аргоном и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (Pd(dppf)Cl2) (44 мг, 0,06 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 20 мин. Добавляли воду и смесь делали кислой с использованием 1 М HCl, экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе 5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензойной кислоты (82 мг, 50%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=275, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 15,95 (s, 1Н), 9,56 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,19 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,93 (dd, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,84-3,74 (m, 4H), 3,13-3,03 (m, 4H).
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 163). К раствору 5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензойной кислоты (40 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4,7-диметил-хинолин-2-ола (34 мг, 0,18 ммоль, 1,2 экв.) добавляли НОАТ (31 мг, 0,23 ммоль, 1,5 экв.), EDC (44 мг, 0,23 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (4 мг, 0,03 ммоль, 0,2 экв.) и 78 мкл, 0,45 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. и выливали в воду. Осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 163) (13 мг, 20%) в виде желтоватого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=445, UV=94% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 9,14 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,90 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,19 (t, J=1,8 Гц, 1H), 8,14 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,83 (dt, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=8,4, 1,3 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,97-3,74 (m, 4H), 3,24-3,10 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Синтез соединения 164
К раствору 2-циано-5-морфолино-пиридин-4-карбоновой кислоты (53 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли HOAt (31 мг, 0,23 ммоль), EDC×HCl (44 мг, 0,23 ммоль) и DIPEA (80 мкл, 0,46 ммоль) с последующим добавлением 6-амино-4,7-диметил-1Н-хинолин-2-она (41 мг, 0,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 5 мг 2-циано-N-(4,7-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-6-ил)-5-морфолино-пиридин-4-карбоксамида (соединения 164) в виде белого твердого вещества. MS: масса/заряд (М+H)+ 404; 99% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1Н), 10,18 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,78-3,68 (m, 4H), 3,34-3,29 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,34 (s, 3Н).
Синтез соединения 165
Получение 4-метил-3-оксо-N-фенил-пентанамида (3)
Раствор этил-4-метил-3-оксо-пентаноат (1086 мг, 7,5 ммоль) в смеси толуол/пиридин (5 мл/1 мл) осторожно нагревали до температуры возврата флегмы в течение 30 мин. Анилин (465 мг, 5,0 ммоль) затем добавляли по каплям в вышеуказанную реакционную смесь и ее нагревали до температуры возврата флегмы в течение 16 ч. Раствору давали возможность охладиться до 25°С и экстрагировали 2 М NaOH. Водный слой отделяли и делали его слабокислым с использованием конц. HCl. Затем его экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением 1,048 г неочищенного 4-метил-3-оксо-N-фенил-пентанамида. Продукт использовали в таком виде без дополнительной очистки.
Получение 4-изопропил-1Н-хинолин-2-она (4)
К 5 мл г полифосфорной кислоты добавляли 4-метил-3-оксо-N-фенил-пентанамид (1026 мг, 5,0 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч.
После охлаждения до r.t. небольшую порцию ледяной воды добавляли к реакционной смеси и перемешивали до тех пор, пока не растворится вся полифосфорная кислота. Смесь затем выливали на 20 мл смеси вода/лед и рН делали щелочным с использованием 2 Н NaOH. Продукт осаждали и его отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 448 мг 4-изопропил-1Н-хинолин-2-она. MS: масса/заряд (М+Н)+ 188, чистота 99%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 7,89-7,77 (m, 1H), 7,49 (ddd, J=8,3, 7,1, 1,3 Гц, 1H), 7,33 (dd, J=8,3, 1,2 Гц, 1H), 7,20 (ddd, J=8,3, 7,1, 1,3 Гц, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,50-3,43 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 6Н).
Получение 4-изопропил-6-нитро-1Н-хинолин-2-она (5)
4-Изопропил-1Н-хинолин-2-он (448 мг, 2,39 ммоль) растворяли в уксусном ангидриде (5 мл). Смесь перемешивали на льду в течение 10 мин., затем добавляли азотную кислоту (200 мкл, 4,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали на льду в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили смесью вода/лед (50 мл) и полученный в результате осадок промывали водой и сушили с получением 235 мг 4-изопропил-6-нитро-1Н-хинолин-2-она в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,22 (s, 1H), 8,62 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,35 (dd, J=9,1, 2,5 Гц, 1H), 7,48 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,31 (d, J=6,2 Гц, 1H), l,28 (d, J=6,8 Гц, 6H).
Получение 6-амино-4-изопропил-1Н-хинолин-2-она (6)
4-Изопропил-6-нитро-1Н-хинолин-2-он (232 мг, 1,0 ммоль) суспендировали в 15 мл EtOH и 15 мл насыщенного раствора NH4Cl и нагревали до температуры возврата флегмы. Добавляли железный порошок (168 мг, 3,0 ммоль). После нагревания до температуры возврата флегмы в течение еще 45 мин. реакционную смесь охлаждали, фильтровали и промывали водой и DCM. Слои разделяли и органические экстракты промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 161 мг 6-амино-4-изопропил-1H-хинолин-2-она. MS: масса/заряд (М+Н)+ 203, чистота 77,2%
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H), 7,06 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,95 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,31 (s, 1H), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 6H).
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-изопропил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 165)
К раствору 5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (95 мг 0,32 ммоль, 1 экв.) в DMF (5 мл) добавляли HOAt (44 мг, 0,32 ммоль), EDC×HCl (61 мг, 0,32 ммоль) и DIPEA (111 мкл, 0,32 ммоль) с последующим добавлением 6-амино-4-этил-1Н-хинолин-2-она (65 мг, 0,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в DMF при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с 12 г силикагеля в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и промывали водой. Органический растворитель затем выпаривали при пониженном давлении с получением 73 мг чистого 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-изопропил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 165).
MS: масса/заряд (М+Н)+ 483 чистота 95%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,24 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 7,65-7,53 (m, 2H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,89 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,47-3,29 (m, 5H), 2,59 (s, 6H), 1,99-1,79 (m, 4H), 1,28 (d, J=6,7 Гц, 6H).
Синтез соединения 166
Карбонат натрия (38 мг, 0,36 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к смеси N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (60 мг, 0,12 ммоль) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола (50 мг, 0,24 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в сосуде объемом 10 мл для использования в микроволновом реакторе и продували аргоном перед добавлением Pd(dppf)Cl2 (9 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 45 мин. Смесь выливали в 30 мл воды и 30 мл DCM и экстрагировали. Слой DCM промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с 4 г силикагеля в смеси DCM : MeOH, градиент 0-10% МеОН, 20CV. После выпаривания растворителя выделяли 8 мг N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-бензамида (соединения 166). MS: масса/заряд (М+Н)+ 444, чистота 99%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 8,38-8,25 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 1H), 7,88-7,78 (m, 2H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,34 (dd, J=8,4, 1,1 Гц, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,87-3,84 (m, 3H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,03-2,93 (m, 4H), 2,42 (t, J=1,4 Гц, 3Н).
Синтез соединения 167
Карбонат натрия (38 мг, 0,36 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к смеси N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (60 мг, 0,12 ммоль) и 2-(3-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (50 мг, 0,24 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в сосуде объемом 10 мл для использования в микроволновом реакторе и продували аргоном перед добавлением Pd(dppf)Cl2 (9 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 45 мин. Смесь разводили DCM и водой и продукт осаждали. Водный слой декантировали и органический слой отфильтровывали. Полученный осадок промывали DCM и водой и сушили с получением 43 мг чистого продукта 5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 167). MS: масса/заряд (М+Н)+ 430,06, чистота 99%
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 8,33 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,28-8,17 (m, 1H), 7,95 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,77-7,69 (m, 2Н), 7,40-7,25 (m, 2H), 6,99 (t, J=1,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,82-3,61 (m, 4Н), 3,09-2,92 (m, 4H), 2,46-2,35 (m, 3H).
Синтез соединения 168
Получение метил-5-ацетил-2-морфолинобензоата (2). К раствору метил-5-ацетил-2-фторбензоата (1) (2 г, 10,2 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (20 мл) при RT добавляли морфолин (1,06 г, 12,24 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (3,95 г, 30,6 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (50:50) с получением метил-5-ацетил-2-морфолинобензоата (2) (2,2 г, 82%) в виде желтого твердого вещества.
Получение 5-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3). К раствору метил-5-ацетил-2-морфолинобензоата (2) (2 г, 7,6 ммоль, 1 экв.) в сухом толуоле (20 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (2,64 г, 15,20 ммоль, 2 экв.), триметилалюминий (1,64 г, 22,8 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь гасили раствором хлорида аммония и фильтровали полученное твердое вещество. Твердое вещество промывали водой и очищали соединение с помощью обращенно-фазового метода (0,05% муравьиной кислоты в воде: 0,05% муравьиной кислоты в ацетонитриле) с получением 5-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3) (450 мг, 15%) в виде желтого твердого вещества.
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-2-морфолинобензамида (соединения 168). К раствору 5-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3) (450 мг, 1,11 ммоль, 1 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли борогидрид натрия при 0°С и перемешивали при RT в течение 1 часа. По завершению реакционную смесь гасили ледяной водой, фильтровали твердое вещество, промывали водой и сушили с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-2-морфолинобензамида (соединения 168) (430 мг, 98%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,29 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,82 (d, J=10,5 Гц, 2H), 7,48 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=17,5, 8,6 Гц, 2Н), 6,43 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,74 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,42 (d, J=1,2 Гц, 2H), 1,33 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Синтез соединения 169, соединения 170 и соединения 171
Получение метил-5-бром-2-морфолиноникотината (2). К раствору 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (1) (3 г, 10,452 ммоль, 1 экв.) в МеОН (30 мл) добавляли концентрированную H2SO4 (0,6 мл) и перемешивали при 70°С в течение 18 ч. По завершению реакции реакционную смесь гасили твердым NaHCO3, и добавляли воду, и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-5-бром-2-морфолиноникотината (2) (2,3 г, 73%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотината (3). К раствору метил-5-бром-2-морфолиноникотината (2) (1,2 г, 4 ммоль, 1 экв.) в смеси диоксан : Н2О (2:1) (10 объемах) добавляли 2А (1 г, 8 ммоль, 2 экв.) и Na2CO3 (1,27 г, 12 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению реакции растворитель выпаривали и неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью МеОН : DCM (5:95) с получением метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотината (3) (700 мг, 58%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (4). К раствору метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотината (3) (700 мг, 2,317 ммоль, 1 экв.) в смеси метанол : H2O (5:1) (10 объемах) добавляли LiOH (291,6 мг, 6,951 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакции растворитель выпаривали, разводили водой (20 мл), подкисляли с использованием 5% раствора лимонной кислоты и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (4) (360 мг, 54%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 169). К раствору 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (4) (100 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл), добавляли HOAt (94,38 мг, 0,69 ммоль, 2 экв.), EDC (133 мг, 0,69 ммоль, 2 экв.), DIPEA (179,05 мг, 1,38 ммоль, 4 экв.), 6-амино-8-метокси-4-метилхинолин-2-ол (70,7 мг, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду. Фильтровали твердое вещество, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 169) (112 мг, 68%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,65 (d, J=3,9 Гц, 2Н), 8,58 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,90 (s, 3Н), 3,86 (s, 3H), 3,70-3,63 (m, 4H), 3,30-3,23 (m, 4H), 2,39 (s, 3H).
Получение N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 170). К раствору 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (4) (100 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл) добавляли HOAt (94,38 мг, 0,69 ммоль, 2 экв.), EDC (133 мг, 0,69 ммоль, 2 экв.), DIPEA (179,05 мг, 1,38 ммоль, 4 экв.) и 6-амино-7-метокси-4-метилхинолин-2-ол (70,7 мг, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду. Фильтровали твердое вещество, промывали диэтиловым эфиром и сушили. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью МеОН : DCM (4:96) с получением N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 170) (36 мг, 21%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,52 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 2,39 (s, 3H).
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 171). К раствору 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (соединения 4) (100 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл) добавляли HOAt (94,38 мг, 0,69 ммоль, 2 экв.), EDC (133 мг, 0,69 ммоль, 2 экв.), DIPEA (179,05 мг, 1,38 ммоль, 4 экв.) и 6-амино-4,7-диметилхинолин-2-ол (65,2 мг, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду. Фильтровали твердое вещество, промывали диэтиловым эфиром и сушили. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью МеОН : DCM (4:96) с получением N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 171) (45 мг, 28%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,56 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,59 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,92 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 7,18 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,87 (s, 3Н), 3,77-3,67 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 2,39 (d, J=7,8 Гц, 6Н).
Синтез соединения 172 и соединения 173
Получение 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)бензамида (2). К раствору 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фторбензойной кислоты (1) (200 мг, 0,808 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) при RT добавляли 1А (140,7 мг, 0,808 ммоль, 1 экв.), HOAt (220 мг, 1,617 ммоль, 2 экв.), EDC.HCl (310,14 мг, 1,617 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (0,59 мл, 417,4 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и полученное в результате твердое вещество фильтровали и сушили с получением 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)бензамида (2) (190 мг, 58,2%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Получение (R)-5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)бензамида (соединения 172). К раствору 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)бензамида (2) (70 мг, 0,173 ммоль, 1 экв.) и (R)-3-фторпирролидин-гидрохлорида (2а) (21,8 мг, 0,173 ммоль, 1 экв.) в DMSO добавляли DIPEA (0,1 мл, 89,6 мг, 0,694 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и полученное в результате твердое вещество фильтровали. Неочищенный продукт перетирали в порошок с DCM и н-пентаном с получением (R)-5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)бензамида (соединения 172) (42 мг, 51,2%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,69-7,51 (m, 2H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,95 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,64-5,12 (m, 1H), 3,82-3,36 (m, 4H), 2,60 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,33-1,96 (m, 2H).
Получение (S)-5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)бензамида (соединения 173). К раствору 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)бензамида (2) (70 мг, 0,173 ммоль, 1 экв.) и (S)-3-фторпирролидин-гидрохлорида (2b) (21,8 мг, 0,173 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли DIPEA (0,1 мл, 89,6 мг, 0,694 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду, полученное в результате твердое вещество фильтровали и сушили. Неочищенный продукт перетирали в порошок с DCM-н-пентаном с получением (S)-5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)бензамида (соединения 173) (39 мг, 47,6%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,67-7,57 (m, 2H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,95 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,53-5,26 (m, 1H), 3,85-3,61 (m, 1H), 3,62-3,36 (m, 3H), 2,60 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,32-2,15 (m, 2H).
Синтез соединения 174, соединения 175, соединения 176 и соединения 177
Получение 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2). К раствору 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (1) (500 мг, 1,742 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (303 мг, 1,742 ммоль, 1,0 экв.), HOAt (473 мг, 3,484 ммоль, 2 экв.), EDC (665 мг, 3,484 ммоль, 2 экв.), DIPEA (898 мг, 6,968 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, а затем фильтровали полученное твердое вещество. Твердое вещество промывали водой и сушили с получением 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2) (550 мг, 71%) в виде желтого твердого вещества.
Получение 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 174). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2) (200 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), фуран-4-бороновой кислоты (175 мг, 0,904 ммоль, 2 экв.), Na2CO3 (144 мг, 1,357 ммоль, 3 экв.) в диоксане (5 мл) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (53 мг, 0,045 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 174) (10 мг, 4%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,60 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,61 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,23 (d, J=12,8 Гц, 2H), 8,08 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,84-7,74 (m, 2H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 2,40 (s, 3H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(изоксазол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 176). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2) (300 мг, 0,678 ммоль, 1 экв.), изоксазол-4-бороновой кислоты (154 мг, 1,357 ммоль, 2 экв.), Na2CO3 (215 мг, 2,034 ммоль, 3 экв.) в диоксане (5 мл) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли PdCl2(PPh3)2 (48 мг, 0,067 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(изоксазол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 176) (6 мг, 2%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,57 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,41-8,27 (m, 2H), 8,26-8,17 (m, 1H), 7,87-7,72 (m, 2H), 7,37-7,24 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 3,67 (m, 6H), 3,25 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,41 (s, 5H).
Получение 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолино никотинамида (соединения 177). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2) (200 мг, 0,440 ммоль, 1 экв.), 3,5-диметил-изоксазол-4-бороновой кислоты (115 мг, 0,881 ммоль, 2 экв.), Cs2CO3 (430 мг, 1,32 ммоль, 3 экв.) в диоксане (5 мл) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли PdCl2(dppf) (36 мг, 0,044 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 15 мин. в микроволновом реакторе. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 177) (90 мг, 45%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 11,11 (s, 1Н), 10,60 (br s, 1H), 8,40 (dt, J=2,2, 10,4 Гц, 3Н), 7,63 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,03-3,84 (m, 4H), 3,42-3,25 (m, 4H), 2,56 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н).
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 175). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2) (100 мг, 0,226 ммоль, 1 экв.), 1-метил-1Н-пиразол-4-илбороновой кислоты (43 мг, 0,339 ммоль, 1,5 экв.), Na2CO3 (72 мг, 0,678 ммоль, 3 экв.) в диоксане (5 мл) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли PdCl2(dppf) (20 мг, 0,022 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 15 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 175) (30 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (br s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,21 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,68-3,63 (m, 4H), 3,30-3,25 (m, 4H), 2,41 (s, 3H).
Синтез соединения 178
Получение 5-бром-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)никотиновой кислоты (2). К раствору 5-бром-2-фторникотиновой кислоты (1) (500 мг, 2,27 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (5 мл) добавляли 2-окса-6-азаспиро [3.3] гептан (1А) (326 мг, 2,27 ммоль, 1 экв.), DIPEA (878 мг, 6,81 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и подкисляли 1 Н HCl и фильтровали твердое вещество с получением 5-бром-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)никотиновой кислоты (2) (400 мг, 82%) в виде желтого твердого вещества.
Получение 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)никотинамида (3). К раствору 5-бром-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)никотиновой кислоты (2) (400 мг, 1,34 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (2А) (233 мг, 1,34 ммоль, 1,0 экв.), HOAt (365 мг, 2,68 ммоль, 2 экв.), EDC (512 мг, 2,68 ммоль, 2 экв.), DIPEA (692 мг, 5,36 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили с получением 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)никотинамида (3) (350 мг, 35%) в виде желтого твердого вещества,
Получение 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)никотинамида (соединения 178). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)никотинамида (3) (200 мг, 0,440 ммоль, 1 экв.), фуран-4-бороновой кислоты (171 мг, 0,881 ммоль, 2 экв.), Na2CO3 (187 мг, 1,76 ммоль, 3 экв.) в диоксане (3 мл) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (51 мг, 0,044 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)никотинамида (соединения 178) (69 мг, 35%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,50 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,19-8,10 (m, 2H), 7,94 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,68 (s, 4H), 4,14 (s, 4H), 2,41 (s, 3H).
Синтез соединения 179
Получение 5-бром-N-(2-гидрокси-4,8-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2). К раствору 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (1) (100 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) в DMF (2 мл) добавляли 1А (63,9 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.), HOAt (92,4 мг, 0,68 ммоль, 2 экв.), EDC.HCl (130,3 мг, 0,68 ммоль, 2 экв.), DIPEA (175,4 мг, 1,36 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 18 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали полученное твердое вещество. Твердое вещество промывали пентаном и сушили с получением 5-бром-N-(2-гидрокси-4,8-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2) (115 мг, 72%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-4,8-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 179). К раствору 5-бром-N-(2-гидрокси-4,8-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2) (115 мг, 0,251 ммоль, 1 экв.) в смеси диоксан : H2O (2:1) (10 объемах) добавляли 2А (97,3 мг, 0,502 ммоль, 2 экв.) и Na2CO3 (79,81 мг, 0,753 ммоль, 3 экв.) и смесь подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (28,9 мг, 0,025 ммоль, 0,1 экв.) нагревали при 80°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-4,8-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 179) (50 мг, 45%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,74 (s, 1Н), 10,56 (s, 1H), 8,60 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (d, J=2,4 Гц, 2H), 7,76 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,69 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,70-3,60 (m, 4H), 3,31-3,27 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Синтез соединения 180
Получение метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2)
К раствору метил-5-циано-2-фторбензоата (1) (450 мг, 2,51 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (5 мл) добавляли морфолин (262 мг, 3,01 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (972 мг, 7,53 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, а затем фильтровали соединение с получением метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2) (700 мг, 99%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3). К раствору метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2) (600 мг, 2,436 ммоль, 1 экв.) в сухом толуоле (10 мл) добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (2А) (423 мг, 2,436 ммоль, 1 экв.), раствор триметилалюминия (526 мг, 7,308 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали неочищенное твердое вещество. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (0,1% ацетат аммония в смеси вода : ацетонитрил) с получением 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3) (200 мг, 21%) в виде желтого твердого вещества.
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензамида (4). К раствору 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3) (100 мг, 0,257 ммоль, 1 экв.) в IPA (5 мл) добавляли азид натрия (50 мг, 0,771 ммоль, 3 экв.), ZnBr2 (86 мг, 0,385 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению выпаривали растворитель, остаток помещали в воду и экстрагировали этилацетатом (4×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензамида (4) (30 мг, 27%) в виде желтого твердого вещества.
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензамида (соединения 180). Раствор N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензамида (4) (30 мг, 0,069 ммоль, 1 экв.) в уксусном ангидриде (2 мл) перемешивали при 140°С в течение 16 ч. По завершению выпаривали растворитель, остаток помещали в воду и экстрагировали этилацетатом (4×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (7:3) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензамида (соединения 180) (5 мг, 6%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,29-8,21 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,06-7,97 (m, 1H), 7,83 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,41-7,24 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Синтез соединения 181 и соединения 182
Получение метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2). К раствору метил-5-циано-2-фторбензоата (1) (450 мг, 2,51 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (5 мл) добавляли морфолин (262 мг, 3,01 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (972 мг, 7,53 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и затем фильтровали соединение с получением метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2) (700 мг, 99%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3). К раствору метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2) (600 мг, 2,436 ммоль, 1 экв.) в сухом толуоле (10 мл) добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (2А) (423 мг, 2,436 ммоль, 1 экв.), раствор триметилалюминия (526 мг, 7,308 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали неочищенное твердое вещество. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (0,1% ацетат аммония в смеси вода : ацетонитрил) с получением 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3) (200 мг, 21%) в виде желтого твердого вещества.
Получение 3-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-илкарбамоил)-4-морфолинобензойной кислоты (соединения 182). К раствору 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3) (100 мг, 0,257 ммоль, 1 экв.) в метаноле (5 мл) и воде (2 мл) при RT добавляли NaOH (20 мг, 0,515 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при 70°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали и остаток помещали в воду и подкисляли с использованием 1 Н HCl. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением 3-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-илкарбамоил)-4-морфолинобензойной кислоты (соединения 182) (65 мг, 62%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 12,91-12,74 (m, 1H), 11,59 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,82 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,68 (s, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,41 (s, 3H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензамида (соединения 181). К раствору 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3) (100 мг, 0,257 ммоль, 1 экв.) в IPA (5 мл) добавляли азид натрия (50 мг, 0,771 ммоль, 3 экв.), ZnBr2 (86 мг, 0,385 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению выпаривали растворитель, остаток помещали в воду и экстрагировали этилацетатом (4×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензамида (соединения 181) (30 мг, 27%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,58 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 6,43 (s, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,02 (s, 4H), 2,43 (s, 3H).
Синтез соединения 183
Получение 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (2). К раствору 5-бром-2-фторникотиновой кислоты (1) (1 г, 4,56 ммоль, 1 экв.) и морфолина (1А) (397,8 мг, 4,56 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 мл) при RT добавляли K2CO3 (1,8 г, 13,69 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 2 ч. По завершению реакционную смесь подкисляли 1 Н HCl и полученное в результате твердое вещество фильтровали с получением 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (2) (600 мг, 45,8%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (3). К раствору 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (2) (700 мг, 2,439 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (10 объемах) при RT добавляли 2А (424,3 мг, 2,439 ммоль, 1 экв.), HOAt (663,4 мг, 4,878 ммоль, 2 экв.), EDC (935,1 мг, 4,878 ммоль, 2 экв.), DIPEA (1,258 г, 9,756 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь помещали в воду и полученное в результате твердое вещество фильтровали с получением 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (3) (700 мг, 64%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Получение 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 183). К дегазированному раствору 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (3) (200 мг, 0,45 ммоль, 1 экв.), K4[Fe(CN)6].3H2O (57 мг, 0,13 ммоль, 0,3 экв.) и Na2CO3 (37 мг, 0,45 ммоль, 1 экв.) в DMA (10 объемах) добавляли Pd(OAc)2 (4,56 мг, 0,006 ммоль, 0,015 экв.) и перемешивали при 120°С в течение 48 ч. в запечатанной пробирке. По завершению реакционную смесь помещали в воду и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные экстракты промывали холодной водой (7 мл), солевым раствором (7 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (20:80) с получением 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 183) (40 мг, 22,8%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,60 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,63 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,16 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,08 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,83-7,69 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,64-3,62 (m, 4H), 3,56 (d, J=5,0 Гц, 4Н), 2,40 (d, J=1,3 Гц, 3Н).
Синтез соединения 184
Получение 5-бром-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотиновой кислоты (2). К раствору 5-бром-2-фторникотиновой кислоты (1) (4 г, 18,26 ммоль, 1 экв.) и 3-фторпирролидин-гидрохлорида (1А) (2,3 г, 18,26 ммоль, 1 экв.) в DMSO (40 мл) при RT добавляли K2CO3 (10,08 г, 73,06 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при 60°С в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь подкисляли 1 Н HCl и полученное в результате твердое вещество фильтровали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (5:95) с получением 5-бром-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотиновой кислоты (2) (3,5 г, 92%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-бром-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)никотинамида (соединения 184). К раствору 5-бром-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотиновой кислоты (2) (2,1 г, 7,266 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (21 мл) при RT добавляли 2А (1,26 г, 7,26 ммоль, 1 экв.), HOAt (1,98 г, 14,53 ммоль, 2 экв.), EDC.HCl (2,785 г, 14,53 ммоль, 2 экв.), DIPEA (3,749 г, 29,065 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и полученное в результате твердое вещество фильтровали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (4:96) с получением 5-бром-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил) никотинамида (соединения 184) (2,2 г, 68%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,30 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,10 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,90 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,44-5,30 (m, 1H), 3,77 (d, J=13,3 Гц, 1H), 3,65-3,51 (m, 3Н), 2,55 (s, 1H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,16 (m, 1H).
Синтез соединения 185, соединения 186 и соединения 187
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 185). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (1) (200 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), N-метил-пиперазина (45 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), NatOBu (130 мг, 1,356 ммоль, 3 экв.) в 1,4-диоксане (10 объемах) подвергали дегазации в течение 10 мин. Затем добавляли Ruphos (20 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.), предкатализатор Ruphos (32 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. в запечатанной пробирке. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (6:94) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 185) (82 мг, 40%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,26 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,16 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=2,2, 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,32 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,78-3,66 (m, 4H), 3,16 (br d, J=4,8 Гц, 4H), 3,12-3,03 (m, 4H), 2,49-2,43 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2,5-диморфолиноникотинамида (соединения 186). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (1) (200 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), морфолина (39 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), NatOBu (130 мг, 1,356 ммоль, 3 экв.) в 1,4-диоксане (10 объемах) подвергали дегазации в течение 10 мин. Затем добавляли Ruphos (20 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.), предкатализатор Ruphos (32 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. в запечатанной пробирке. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (6:94) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2,5-диморфолиноникотинамида (соединения 186) (55 мг, 27%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 8,26 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,17 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,73 (td, J=4,2, 18,0 Гц, 8Н), 3,12 (td, J=4,4, 17,1 Гц, 8Н), 2,41 (s, 3H).
Получение 5-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 187). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (1) (100 мг, 0,226 ммоль, 1 экв.), 4-диметиламинопиперидина (29 мг, 0,226 ммоль, 1 экв.), NatOBu (63 мг, 0,66 ммоль, 3 экв.) в 1,4-диоксане (10 объемах) подвергали дегазации в течение 10 мин. Затем добавляли Ruphos (10 мг, 0,0226 ммоль, 0,1 экв.), предкатализатор Ruphos (16 мг, 0,0226 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. в запечатанной пробирке. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (6:94) с получением 5-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 187) (10 мг, 9%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,60 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,79 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,71 (m, 6H), 3,08 (m, 4H), 2,80-2,62 (m, 2H), 2,41 (m, 4H), 2,21 (m, 6H), 1,84 (m, 2H), 1,49 (m, 2H).
Синтез соединения 188
Получение 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (2). Суспензию 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (1) (1 г, 3,484 ммоль, 1 экв.), 3,5-диметилизоксазол-4-илбороновой кислоты (975,5 мг, 6,968 ммоль, 2 экв.) и Cs2CO3 (3,39 г, 10,452 ммоль, 3 экв.) в смеси диоксан : H2O (2:1) (10 объемах) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (283,9 мг, 0,348 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (1) (300 мг, 28%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 188). К раствору 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (соединения 2) (150 мг, 0,49 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл) при RT добавляли 2А (93 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.), HOAt (135 мг, 0,99 ммоль, 2 экв.), EDC (190 мг, 0,99 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (255 мг, 1,98 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 188) (80 мг, 34%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,55 (s, 1Н), 10,07 (s, 1H), 8,35 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,80-3,65 (m, 4H), 3,52-3,36 (m, 4H), 2,44 (s, 3Н), 2,38 (d, J=12,7 Гц, 6H), 2,26 (s, 3H).
Синтез соединения 189, соединения 190 и соединения 191
Получение 5-(фуран-3-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (2). Суспензию 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (1) (1,0 г, 3,49 ммоль, 1 экв.), 2-(фуран-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1А) (1,36 г, 6,99 ммоль, 2 экв.), Na2CO3 (1,48 г, 13,98 ммоль, 4 экв.) в диоксане (20 мл) подвергали дегазации в течение 10 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (404 мг, 0,34 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (60 мл), солевым раствором (60 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением 5-(фуран-3-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (2) (500 мг, 51%) в виде желтого твердого вещества.
Получение 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 189). К раствору 5-(фуран-3-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (2) (100 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл) при RT добавляли 6-амино-8-метокси-4-метилхинолин-2-ол (2А) (75 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.), HOAt (100 мг, 0,72 ммоль, 2 экв.), EDC (140 мг, 0,72 ммоль, 2 экв.), DIPEA (188 мг, 0,25 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью МеОН : DCM (10:90) с получением 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 189) (75 мг, 45%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,63 (br d, J=10,8 Гц, 2Н), 8,61 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,83-7,71 (m, 2Н), 7,59 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,04 (d, J=1,5 Гц, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,90 (s, 3Н), 3,73-3,60 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 2,39 (s, 3Н).
Получение 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 191). К раствору 5-(фуран-3-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (2) (100 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл) при RT добавляли 6-амино-4,7-диметилхинолин-2-ол (2В) (69 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.), HOAt (100 мг, 0,72 ммоль, 2 экв.), EDC (140 мг, 0,72 ммоль, 2 экв.), DIPEA (188 мг, 0,25 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 191) (46 мг, 27%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,55 (s, 1Н), 10,09 (s, 1H), 8,62 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,77-3,63 (m, 4H), 3,41-3,33 (m, 4H), 2,39 (d, J=7,8 Гц, 6H).
Получение 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 190). К раствору 5-(фуран-3-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (2) (100 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл) при RT добавляли 6-амино-7-метокси-4-метилхинолин-2-ол (2С) (75 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.), HOAt (100 мг, 0,72 ммоль, 2 экв.), EDC (140 мг, 0,72 ммоль, 2 экв.), DIPEA (188 мг, 0,25 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 190) (45 мг, 29%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,52 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,74 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,40 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,08 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,98 (s, 3Н), 3,76 (m, 4H), 3,27-3,14 (m, 4H), 2,39 (s, 3H).
Синтез соединения 192, соединения 193 и соединения 194
Получение 5-(азетидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 192). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (1) (200 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), азетидина (26 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), NatOBu (130 мг, 1,356 ммоль, 3 экв.) в 1,4-диоксане (10 объемах) подвергали дегазации в течение 10 мин. Затем добавляли Ruphos (20 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.), предкатализатор Ruphos (32 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. в запечатанной пробирке. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной HPLC с получением 5-(азетидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2 морфолиноникотинамида (соединения 192) (2 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,60 (s, 1H), 11,50 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,25 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,87 (t, J=7,3 Гц, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,05 (d, J=4,4 Гц, 4Н), 2,41 (s, 3Н), 2,39-2,30 (m, 2H).
Получение (R)-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 193). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (1) (200 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), (R)-3-фторпирролидина (57 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), NatOBu (130 мг, 1,356 ммоль, 3 экв.) в 1,4-диоксане (10 объемах) подвергали дегазации в течение 10 мин. Затем добавляли Ruphos (20 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.), предкатализатор Ruphos (32 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. в запечатанной пробирке. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной HPLC с получением (R)-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 193) (3 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,73 (s, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,90 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,80 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,43 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,63-5,33 (m, 1H), 3,76 (m, 3H), 3,67-3,56 (m, 1H), 3,53-3,36 (m, 3H), 3,05 (s, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,35-2,18 (m, 2H).
Получение (S)-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 194). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (1) (200 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), (S)-3-фторпирролидина (57 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), NatOBu (130 мг, 1,356 ммоль, 3 экв.) в 1,4-диоксане (10 объемах) подвергали дегазации в течение 10 мин. Затем добавляли Ruphos (20 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.), предкатализатор Ruphos (32 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. в запечатанной пробирке. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной HPLC с получением (S)-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 194) (17 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,73 (s, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,31 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,90 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=1,8, 8,8 Гц, 1H), 7,43 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,61-5,34 (m, 1H), 3,82-3,70 (m, 4H), 3,67-3,37 (m, 4H), 3,10-2,97 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,29 (m, 2H).
Синтез соединения 195 и соединения 196
Получение метил-5-бром-2-морфолиноникотината (2). К раствору 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (1) (1 г, 3,496 ммоль, 1 экв.) в метаноле (10 объемах) добавляли серную кислоту (0,1 мл, каталитическая) при RT и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в раствор бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением метил-5-бром-2-морфолиноникотината (2) (1 г, 96%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение метил-5-циано-2-морфолиноникотината (3). Суспензию метил-5-бром-2-морфолиноникотината (2) (900 мг, 3,0 ммоль, 1 экв.), K4[Fe(CN)6].3H2O (380 мг, 0,9 ммоль, 0,3 экв.), Na2CO3(318 мг, 3,0 ммоль, 1 экв.) в сухом DMA (10 мл) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли ацетат палладия (30 мг, 0,045 ммоль, 0,015 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением метил-5-циано-2-морфолиноникотината (3) (700 мг, 88%) в виде желтого твердого вещества.
Получение метил-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)никотината (4). К раствору метил-5-циано-2-морфолиноникотината (3) (700 мг, 2,834 ммоль, 1 экв.) в IPA (8 мл) при RT добавляли азид натрия (553 мг, 8,502 ммоль, 3 экв.), ZnBr2 (957 мг, 4,25 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)никотината (4) (750 мг, неочищенный продукт) в виде желтого твердого вещества.
Получение метил-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотината (5А) и метил-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотината (5В). К раствору метил-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)никотината (4) (350 мг, 1,206 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (84 мг, 3,620 ммоль, 3 экв.) и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли йодистый метил (255 мг, 1,809 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAC : петролейный эфир (50:50) с получением метил-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотината (5А) (70 мг, 19%) в виде желтого твердого вещества и метил-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотината (5В) (40 мг, 10%) в виде желтого твердого вещества.
Получение 5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (6). К раствору метил-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотината (5А) (70 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) в метаноле (5 мл) при RT добавляли раствор LiOH (20 мг, 0,46 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению растворитель выпаривали. Неочищенный продукт подкисляли 1 Н HCl и фильтровали твердое вещество с получением 5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (6) (30 мг, 45%) в виде желтого твердого вещества.
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 195). К раствору 5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (6) (30 мг, 0,098 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-4,7-диметилхинолин-2-ол (6А) (18 мг, 0,098 ммоль, 1 экв.), HOAt (27 мг, 0,197 ммоль, 2 экв.), EDC (38 мг, 0,19 ммоль, 2 экв.), DIPEA (50 мг, 0,39 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, фильтровали твердое вещество, промывали пентаном и сушили с получением N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 195) (7 мг, 14%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,57 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,43 (s, 3H), 3,72 (s, 4H), 3,54 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Получение 5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (6В). К раствору метил-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотината (5В) (40 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в метаноле (1 мл) при RT добавляли раствор LiOH (12 мг, 0,24 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению растворитель выпаривали. Неочищенный продукт подкисляли 1 Н HCl и фильтровали твердое вещество с получением 5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (6В) (30 мг, 53%) в виде желтого твердого вещества.
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 196). К раствору 5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (6В) (30 мг, 0,098 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-4,7-диметилхинолин-2-ол (6А) (18 мг, 0,098 ммоль, 1 экв.), HOAt (27 мг, 0,197 ммоль, 2 экв.), EDC (38 мг, 0,19 ммоль, 2 экв.), DIPEA (50 мг, 0,39 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, фильтровали твердое вещество, промывали пентаном и сушили с получением N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 196) (3 мг, 8%) в виде желтого твердого вещества.
Синтез соединения 197
Получение метил-2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотината (3). К раствору метил-2-хлор-5-фторизоникотината (2) (1 г, 5,29 ммоль, 1 экв.) в DMSO добавляли 2А (0,73 г, 5,29 ммоль, 1 экв.), DIPEA (3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (15:85)) с получением метил-2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотината (3) (800 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.
Получение 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (4). К метил-2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотинату (3) (800 мг, 3,11 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (1:1) (10 объемах) добавляли LiOH.Н2О (391 мг, 9,33 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь нейтрализовали 1 Н HCl и экстрагировали смесью МеОН : DCM (3×20 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (4) (700 мг, 92%).
Получение 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (5). К раствору 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (4) (700 мг, 2,73 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли EDC.HCl (1,04 г, 5,46 ммоль, 2 экв.), НОАТ (742 мг, 5,46 ммоль, 2 экв.), DIPEA (3 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (4А) (570 мг, 3,27 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (5:95)) с получением 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (5) (550 мг, 55%).
Получение 2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 197). К раствору 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (5) (50 мг, 0,125 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли Zn(CN)2 (17,5 мг, 0,15 ммоль, 1,2 экв.) и подвергали дегазации с использованием N2 в течение 15 мин., затем добавляли PdCl2.dppf (10,20 мг, 0,0125 ммоль, 0,3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч. под микроволновым излучением. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (6:94)) с получением 2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 197) (20 мг, 41,6%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,09 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,78 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,43 (m, 1H), 3,92-3,45 (m, 4H), 2,40 (s, 2H), 1,24 (s, 2H).
Получение метил-2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотината (3А). К раствору метил-2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотината (3) (600 мг, 2,32 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли Zn(CN)2 (326 мг, 2,79 ммоль, 1,2 экв.) и подвергали дегазации с использованием N2 в течение 15 мин., затем добавляли PdCl2.dpf (189,4 мг, 0,232 ммоль, 0,3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч. под микроволновым излучением. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (6:94)) с получением метил-2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотината (3А) (270 мг, 46,7%).
Получение 2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (4А). К раствору метил-2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотината (соединения 3А) (270 мг, 1,08 ммоль, 1 экв.) в смеси THF : Н2О (1: 1) (10 мл) при RT добавляли LiOH (.91 мг, 2,1 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь нейтрализовали 1 Н HCl и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×50 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт перетирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением 2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (4А) (85 мг, 33,5%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1Н), 8,33 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,56 (d, J=3,5 Гц, 1H), 3,77-3,58 (m, 2H), 3,51-3,28 (m, 2H), 2,32-2,19 (m, 2H).
Синтез соединения 198
Получение метил-2-хлор-5-морфолиноизоникотината (6). К раствору метил-2-хлор-5-фторизоникотината (2) (2 г, 10,58 ммоль, 1 экв.) в DMSO добавляли (2А) (1,1 г, 12,69 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (15:85)) с получением метил-2-хлор-5-морфолиноизоникотината (6) (2 г, 74%).
Получение 2-хлор-5-морфолиноизоникотиновой кислоты (7). К раствору метил-2-хлор-5-морфолиноизоникотината (6) (1,5 г, 5,85 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (1:1) (10 объемах) добавляли LiOH.H2O (0,737 г, 17,55 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь разводили водой и подкисляли 1 Н HCl. Осажденное твердое вещество фильтровали и сушили с получением 2-хлор-5-морфолиноизоникотиновой кислоты (7) (1 г, 71%) в виде белого твердого вещества.
Получение 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (9). К раствору 2-хлор-5-морфолиноизоникотиновой кислоты (7) (1 г, 4,13 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли EDC.HCl (1,57 г, 8,26 ммоль, 2 экв.), НОАТ (1,12 мг, 8,26 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (3 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (8) (0,862 мг, 4,95 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (9) (650 мг, 40,6%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Получение 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (соединения 198). К раствору 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (9) (650 мг, 1,625 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли Zn(CN)2 (380 мг, 3,25 ммоль, 2 экв.) и подвергали дегазации с использованием N2 в течение 15 мин., затем добавляли PdCl2.dppf (132 мг, 0,1625 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч. под микроволновым излучением. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (6:94)) с получением 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (соединения 198) (160 мг, 25,3%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1Н), 10,70 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,66 (t, J=4,5 Гц, 4Н), 3,32 (s, 4Н), 2,40 (s, 3H).
Получение метил-2-циано-5-морфолиноизоникотината (6А). К раствору метил-2-хлор-5-морфолиноизоникотината (6) (400 мг, 1,56 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли Zn(CN)2 (365 мг, 3,12 ммоль, 2 экв.) и подвергали дегазации с использованием N2 в течение 15 мин., затем добавляли PdCl2.dppf (127,3 мг, 0,156 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч. под микроволновым излучением. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (4:96)) с получением метил-2-циано-5-морфолиноизоникотината (6А) (200 мг, 51,9%) в виде белого твердого вещества.
Получение 2-циано-5-морфолиноизоникотиновой кислоты (7А)
К раствору метил-2-циано-5-морфолиноизоникотината (6А)) (180 мг, 0,72 ммоль, 1 экв.) в смеси THF : Н2О (1:1) (10 мл) при RT добавляли LiOH (.61,2 мг, 1,45 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь подкисляли и нейтрализовали 1 Н HCl и экстрагировали смесью МеОН : DCM (3×50 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью перетирания в порошок с диэтиловым эфиром с получением 2-циано-5-морфолиноизоникотиновой кислоты (7А) (110 мг, 65,47%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,79 (s, 1Н), 8,52 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 3,70 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 3,35-3,25 (m, 4H).
Синтез соединения 199
Получение 5-(хлорсульфонил)-2-гидроксиникотиновой кислоты (2). Раствор 2-гидроксиникотиновой кислоты (1) (15 г, 107,91 ммоль, 1 экв.) в ClSO3H (38 мл) нагревали при 160°С в течение 1 часа. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, фильтровали твердое вещество и сушили с получением 5-(хлорсульфонил)-2-гидроксиникотиновой кислоты (2) (5 г, 19%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-гидроксиникотиновой кислоты (3). К раствору 5-(хлорсульфонил)-2-гидроксиникотиновой кислоты (2) (2,8 г, 11,81 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (20 мл) при 0°С добавляли диметиламин (800 мг, 17,72 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при 10°С в течение 6 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и подкисляли 1 Н HCl. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили с получением 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-гидроксиникотиновой кислоты (3) (2 г, 60%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 2-хлор-5-(N,N-диметилсульфамоил)никотиновой кислоты (4). Раствор 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-гидроксиникотиновой кислоты (3) (2 г, 8,13 ммоль, 1 экв.) в POCl3 (20 мл) нагревали при 130°С в течение 1 часа. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, фильтровали твердое вещество и сушили с получением 2-хлор-5-(N,N-диметилсульфамоил)никотиновой кислоты (4) (700 мг, 33%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение метил-2-хлор-5-(N,N-диметилсульфамоил)никотината (5). К раствору 2-хлор-5-(N,N-диметилсульфамоил)никотиновой кислоты (4) (700 мг, 2,651 ммоль, 1 экв.) в метаноле (1 мл) добавляли TMS-CHN2 (1,5 экв.) при 0°С и перемешивали в течение 6 ч. По завершению растворитель выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (70:30) с получением метил-2-хлор-5-(N,N-диметилсульфамоил)никотината (5) (600 мг, 81%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение метил-5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотината (6). К раствору метил-2-хлор-5-(N,N-диметилсульфамоил)никотината (5) (250 мг, 0,899 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (5 мл) при RT добавляли 3-фторпирролидин (170 мг, 1,348 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (348 мг, 2,697 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, фильтровали твердое вещество и сушили с получением метил-5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотината (6) (250 мг, 88%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотиновой кислоты (7). К раствору метил-5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотината (6) (300 мг, 0,9063 ммоль, 1 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли LiOH (76 мг, 1,8126 ммоль, 2 экв.) в воде (1 мл) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду и подкисляли 1 Н HCl. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили с получением 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотиновой кислоты (7) (300 мг, 99%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)никотинамида (соединения 199). К раствору 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотиновой кислоты (7) (200 мг, 0,630 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (132 мг, 0,7570 ммоль, 1,2 экв.), HOAt (129 мг, 0,946 ммоль, 2 экв.), EDC (180 мг, 0,946 ммоль, 2 экв.), DIPEA (244 мг, 1,892 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, фильтровали твердое вещество и промывали водой. Неочищенное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (0,05% муравьиной кислоты в воде: 0,05% муравьиной кислоты в ацетонитриле) с получением 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)никотинамида (соединения 199) (50 мг, 17%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,51 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,09 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,90 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,41 (m, 1H), 3,93-3,57 (m, 4H), 2,65 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,41 (m, 2H).
Синтез соединения 200
Получение 5-(3-метилизоксазол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (2). Суспензию 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (1) (200 мг, 0,699 ммоль, 1 экв.), 3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола (292,18 мг, 1,398 ммоль, 2 экв.) и Cs2CO3 (680,5 мг, 2,094 ммоль, 3 экв.) в смеси диоксан : H2O (2:1) (10 объемах) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(dppf)Cl2 (57,08 мг, 0,069 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. в микроволновом реакторе. По завершению реакционную смесь фильтровали на подушке из целита и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (5:95) с получением 5-(3-метилизоксазол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (2) (80 мг, 39%) в виде коричневого твердого вещества.
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(3-метилизоксазол-5-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 200). К раствору 5-(3-метилизоксазол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (соединения 2) (70 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.) в DMF (2 мл) добавляли соединение 2А (45 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.), HOAt (65,8 мг, 0,48 ммоль, 2 экв.), EDC.HCl (92,7 мг, 0,48 ммоль, 2 экв.), DIPEA (124,8 мг, 0,96 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 18 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали полученное твердое вещество. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (4:96) с получением N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(3-метилизоксазол-5-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 200) (20 мг, 15%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,73 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,21 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,76-3,64 (m, 4H), 3,54 (d, J=4,4 Гц, 4H), 2,40 (s, 3Н), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Синтез соединения 201
Получение метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2). К раствору метил-5-циано-2-фторбензоата (2) (450 мг, 2,51 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (5 мл) при RT добавляли морфолин (262 мг, 3,01 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (972 мг, 7,53 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и затем фильтровали соединение с получением метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2) (700 мг, 99%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение метил-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензоата (3). К раствору метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2) (250 мг, 1,016 ммоль, 1 экв.) в IPA (5 мл) при RT добавляли азид натрия (200 мг, 3,048 ммоль, 3 экв.), ZnBr2 (343 мг, 1,524 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению выпаривали растворитель, остаток помещали в воду и экстрагировали этилацетатом (4×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензоата (3) (150 мг, 62%) в виде желтого твердого вещества.
Получение метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензоата (4). Раствор метил-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензоата (3) (150 мг, 0,52 ммоль, 1 экв.) в уксусном ангидриде (5 мл) перемешивали при 140°С в течение 16 ч. По завершению выпаривали растворитель, остаток помещали в воду и экстрагировали этилацетатом (4×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (70:30) с получением метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензоата (4) (80 мг, 49%) в виде липкого коричневого твердого вещества.
Получение 5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензойной кислоты (5). К раствору метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензоата (4) (80 мг, 0,198 ммоль, 1 экв.) в метаноле (5 мл) при RT добавляли LiOH (17 мг, 0,396 ммоль, 2 экв.) в воде (1 мл) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и подкисляли 1 Н HCl. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензойной кислоты (5) (70 мг, 92%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Получение N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензамида (соединения 201). К раствору 5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензойной кислоты (соединения 5) (70 мг, 0,242 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-7-метокси-4-метилхинолин-2-ол (44 мг, 0,217 ммоль, 0,9 экв.), HOAt (66 мг, 0,484 ммоль, 2 экв.), EDC (93 мг, 0,484 ммоль, 2 экв.), DIPEA (124 мг, 0,968 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали твердое вещество, промывали водой и сушили с получением N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензамида (соединения 201) (40 мг, 34%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,52 (s, 1Н), 11,07 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,48 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,11 (dd, J=2,2, 8,6 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,98 (s, 3Н), 3,79 (s, 4H), 3,10 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Синтез соединения 202 и соединения 203
Получение N4-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2,4-дикарбоксамида (соединения 202). К раствору 2-карбонил-5-(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (соединения 5А) (100 мг, 0,425 ммоль, 1 экв.) в DMF (2 мл) добавляли EDC.HCl (162 мг, 0,85 ммоль, 2 экв.), НОАТ (115 мг, 0,85 ммоль, 2 экв.), DIEA (3 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (6) (88 мг, 0,51 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (4:96)) с получением N4-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2,4-дикарбоксамида (соединения 202) (24 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1Н), 10,68 (s, 1H), 8,13-8,07 (m, 2H), 7,87-7,74 (m, 2Н), 7,30 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 6,43 (s, 1H), 3,49-3,34 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,98-1,86 (m, 4H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)изоникотинамида (соединения 203). К раствору 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)изоникотинамида (60 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в смеси IPA : H2O (10 объемах) добавляли NaN3 (3 экв.), ZnBr2 (1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 20 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенный остаток перетирали в порошок с диэтиловым эфиром и пентаном с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)-6-(1Н-тетразол-5-ил)пиколинамида (соединения 203) (22 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1Н), 10,74 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,56-7,40 (m, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,26-3,15 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,96-1,85 (m, 4H).
Синтез соединения 204
Получение метил-2-фтор-5-формилбензоата (2)
К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (1) (7 г, 38,46 ммоль, 1 экв.) в EtOH (5 мл) добавляли NaBH4 (2,84 г, 76,92 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 1 часа. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата (2) (5 г, 70%) в виде бледно-желтой жидкости.
Получение метил-5-(бромметил)-2-фторбензоата (3). К раствору метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата (2) (5 г, 27,17 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (50 мл) добавляли PBr3 (2,19 г, 8,12 ммоль, 0,3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (3×30 мл), солевым раствором (1×30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-5-(бромметил)-2-фторбензоата (3) (4,8 г, 71%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение метил-5-(цианометил)-2-фторбензоата и этил-5-(цианометил)-2-фторбензоата (4 и 4А). К раствору метил-5-(бромметил)-2-фторбензоата (3) (4,8 г, 19,51 ммоль, 1 экв.) в EtOH (25 мл) и H2O (25 мл) добавляли NaCN (1,91 г, 39,02 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (15:85) с получением метил-5-(цианометил)-2-фторбензоата и этил-5-(цианометил)-2-фторбензоата (4 и 4А) (2,3 г, 61%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение метил-5-(цианометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата и этил-5-(цианометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (5 и 5А). К раствору метил-5-(цианометил)-2-фторбензоата и этил-5-(цианометил)-2-фторбензоата (4 и 4А) (2,3 г, 11,917 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (23 мл) при RT добавляли пирролидин (0,847 г, 11,917 ммоль, 1 экв.), DIPEA (4,61 г, 35,75 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (15:85) с получением метил-5-(цианометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата и этил-5-(цианометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (5 и 5А) (2,1 г, 72%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-(цианометил)-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 204). К раствору метил-5-(цианометил)-2-фторбензоата и этил-5-(цианометил)-2-фторбензоата (5 и 5А) (50 мг, 0,204 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (2 мл) при RT добавляли 6 (35,49 мг, 0,204 ммоль, 1 экв.), 2 М раствор триметилалюминия в толуоле (29,4 мг, 0,408 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали 10% МеОН : CHCl3 (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью МеОН : CHCl3 (5:95) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензамида (соединения 204) (25 мг, 30%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,47-7,08 (m, 3Н), 6,80 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,28-3,19 (m, 4H), 2,39 (s, 3Н), 1,90-1,82 (m, 4H).
Синтез соединения 205
Получение 1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропанамина. К раствору 3-бром-4-фторбензонитрила (1) (10 г, 50 ммоль, 1 экв.) в сухом эфире (400 мл) при -78°С добавляли изопропоксид титана (15,63 мл, 55 ммоль, 1,1 экв.), EtMgBr (36,6 мл, 110 ммоль, 2,2 экв.) по каплям, полученную в результате желтую суспензию подогревали до RT в течение 1 ч. После перемешивания в течение дополнительных 30 мин. BF3.Et2O (12,34 мл, 100 ммоль, 2 экв.) добавляли к реакционной смеси при RT и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. По завершению реакционную смесь гасили 1 Н HCl (200 мл), а затем подщелачивали 5 Н NaOH. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью combiflash с получением 1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропанамина (2) (8 г, 72%) в виде коричневой жидкости.
Получение 4-(1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропил)морфолина (3). К раствору 1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропанамина (2) (8 г, 34,78 ммоль, 1 экв.) в DMF (50 мл) добавляли K2CO3 (24 г, 173,9 ммоль, 5 экв.) и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (9,67 г, 41,73 ммоль, 1,2 экв.), перемешивали в течение 5 ч. при 80°С. По завершению реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (1:9)) с получением 4-(1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропил)морфолина (3) (5,1 г, 53%) в виде бледно-желтой жидкости.
Получение метил-2-фтор-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата (4). К раствору 4-(1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропил)морфолина (3) (3,0 г, 10 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : DMF (DMF (2,5 объема) и МеОН (4 объема)) добавляли TEA (2 г, 20 ммоль, 2 экв,), dppf(0,55 г, 1,0 ммоль, 1 экв.) и подвергали дегазации в течение 15 мин., затем добавляли Pd(OAc)2 (336 мг, 5 ммоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. под давлением СО (100 фунтов/кв. дюйм). По завершению растворитель выпаривали; неочищенный продукт помещали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали, неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (15:85)) с получением метил-2-фтор-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата (4) (2,0 г, 98,7%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение метил-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (5). К раствору метил-2-фтор-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата (4) (1,0 г, 3,58 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (10 мл) добавляли пирролидин (0,508 г, 7,16 ммоль, 2 экв.), K2CO3 (2,4 г, 17,9 ммоль, 5 экв.) и перемешивали при 50°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (1:9)) с получением метил-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (5) (1,1 г, 90%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (6). К раствору метил-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (5) (1,1 г, 3,33 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (20 мл) при RT добавляли LiOH (419 мг, 9,99 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и нейтрализовали 1 Н HCl. Образованное твердое вещество фильтровали и промывали эфиром с получением 5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (6) (0,7 г, 70%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 7,42 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,23 (dd, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 6,89 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,47 (t, J=4,4 Гц, 4Н), 3,25-3,10 (m, 4H), 2,39 (t, J=4,4 Гц, 4Н), 1,90 (q, J=4,6, 3,3 Гц, 4Н), 0,84 (q, J=3,8, 3,3 Гц, 2Н), 0,68 (q, J=3,9 Гц, 2Н).
Получение N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 205). К раствору 5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (6) (200 мг, 0,632 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) добавляли EDC.HCl (241 мг, 1,26 ммоль, 2 экв.), НОАТ (171 мг, 1,26 ммоль, 2 экв.) и DIEA (3 экв.) обеспечивали перемешивание при RT в течение 15 ми., затем добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (соединение 7) (132 мг, 0,75 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (4:96)) с получением N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-5-(1-морфолино-циклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 205) (210 мг, 70%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,18 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,32-7,13 (m, 3H), 6,76 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,48 (t, J=4,4 Гц, 4H), 3,28-3,18 (m, 4H), 2,53-2,37 (m, 7H), 1,93-1,65 (m, 4H), 0,86-0,82 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
Синтез соединения 206
Получение метил-5-ацетил-2-фторбензоата (2). К раствору 1-(3-бром-4-фторфенил)этанона (1) (2 г, 9,24 ммоль, 1 экв.) в сухом МеОН (25 мл) и сухом DMF (45 мл) в автоклаве добавляли dppf (256 мг, 0,462 ммоль, 0,05 экв.), ацетат палладия (58 мг, 0,258 ммоль, 0,028 экв.) и триэтиламин (1,86 г, 18,48 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при давлении 80 фунтов/кв. дюйм газа СО и 80°С в течение 24 ч. По завершению растворитель выпаривали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (6:94) с получением 5-ацетил-2-фторбензоата (2) (1,2 г, 66%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение метил-5-ацетил-2-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)бензоата (3). К раствору метил-5-ацетил-2-фторбензоата (2) (1 г, 2,55 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (20 мл) при RT добавляли 2-(пирролидин-2-ил)пиридин (452 мг, 3,06 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (986 мг, 7,65 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (50:50) с получением метил-5-ацетил-2-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)бензоата (3) (300 мг, 36%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение 5-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)бензамида (4). К раствору метил-5-ацетил-2-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)бензоата (3) (300 мг, 0,925 ммоль, 1 экв.) в сухом толуоле (20 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (323 мг, 1,851 ммоль, 2 экв.), триметилалюминий (200 мг, 2,77 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в раствор хлорида аммония и фильтровали твердое вещество. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси DCM : МеОН (90:10) с получением 5-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)бензамида (4) (100 мг, 23%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-2-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 206). К раствору 5-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)бензамида (4) (100 мг, 0,214 ммоль, 1 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли борогидрид натрия (16 мг, 0,428 ммоль, 2 экв.) при 0°С и перемешивали при RT в течение 1 часа. По завершению реакционную смесь гасили ледяной водой, а затем фильтровали твердое вещество. Твердое вещество промывали водой, пентаном и сушили с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-2-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 206) (60 мг, 60%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,58 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 8,50 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,77-7,66 (m, 1H), 7,49 (dd, J=4,9, 2,2 Гц, 1H), 7,42 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,27-7,12 (m, 2H), 6,91 (dd, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,00 (d, J=4,2 Гц, 2H), 4,70-4,51 (m, 1H), 3,76-3,63 (m, 1H), 3,23-3,07 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,07-1,77 (m, 4H), 1,27 (d, J=6,4 Гц, 3H).
Синтез соединения 207 и соединения 208
Получение 2-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (соединения 207). К раствору 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (100 мг, 0,257 ммоль, 1 экв.) в сухом THF добавляли MeMgBr (3 M в THF) (0,25 мл, 0,771 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали, неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : гексан (15:85) с получением 2-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (соединения 207) (30 мг, 30%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,60 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,68 (t, J=4,6 Гц, 4H), 3,27 (t, J=4,6 Гц, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(1-гидроксиэтил)-5-морфолиноизоникотинамида (соединения 208). К 2-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамиду (соединению 207) (200 мг, 0,492 ммоль, 1 экв.) в МеОН (10 объемах) добавляли NaBH4 (37,4 мг, 0,985 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 2 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(1-гидроксиэтил)-5-морфолиноизоникотинамида (соединения 208) (90 мг, 45%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,19 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,42 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,38 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,82-4,65 (m, 1H), 3,68 (t, J=4,5 Гц, 4Н), 3,09-2,94 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,36 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Синтез соединения 209 и соединения 210
Получение 2-ацетил-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил-изоникотинамида (соединения 209). К раствору 2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (300 мг, 0,769 ммоль, 1 экв.) в сухом THF добавляли MeMgBr (3 М) (0,769 мл, 2,307 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению растворитель выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (5:95) с получением 2-ацетил-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил-изоникотинамида (соединения 209) (200 мг, 63,89%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1Н), 10,74 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,07 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,84 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,67-5,15 (m, 1H), 3,89-3,40 (m, 4H), 2,54 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,48 (s, 3Н), 2,38 (m, 2H).
Получение 5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(1-гидроксиэтил)изоникотинамида (соединения 210). К раствору 2-ацетил-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил-изоникотинамида (соединения 209) (160 мг, 0,392 ммоль, 1 экв.) в МеОН (10 объемах) при 0°С добавляли NaBH4 (29,8 мг, 0,784 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 2 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(1-гидроксиэтил)изоникотинамида (соединения 210) (30 мг, 18,75%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1Н), 10,67 (s, 1H), 8,11 (d, J=5,2 Гц, 2H), 7,85-7,75 (m, 1H), 7,38-7,25 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,32-5,17 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,80-3,66 (m, 1H), 3,66-3,55 (m, 1H), 3,55-3,37 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,32-2,10 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 3H).
Синтез соединения 211, соединения 212 и соединения 213
Получение метил-2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)изоникотината (2). К раствору метил-2-хлор-5-фторизоникотината (1) (2 г, 10,58 ммоль, 1 экв.) в DMSO добавляли 1А (2,12 г, 10,58 ммоль, 1 экв.), DIEA (5,51 мл, 31,74 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : гексан (15:85) с получением метил-2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)изоникотината (2) (1,5 г, 47,61%) в виде бледно-желтой жидкости.
Получение 2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (3). К раствору метил-2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)изоникотината (соединения 2) (1,1 г, 3,70 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (1:1) (10 объемах) добавляли LiOH.H2O (380 мг, 10,10 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали с получением 2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (3) в форме Li соли (1 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Получение 2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (4). К раствору 2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (3) в форме Li соли (1 г, 3,53 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли EDC.HCl (1,3 г, 7,06 ммоль, 2 экв.), НОАТ (961 мг, 7,03 ммоль, 2 экв.), и DIEA (1,89 мл, 10,59 ммоль, 3 экв.), и 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (3А) (610 мг, 3,53 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (5:95) с получением 2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (4) (350 мг, 23,3%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Получение 2-циано-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 211). Суспензию 2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (4) (350 мг, 0,79 ммоль, 1 экв.), Zn(CN)2 (111,9 мг, 0,95 ммоль, 1,2 экв.) в DMF (10 объемах) подвергали дегазации в течение 10 мин. Затем добавляли PdCl2.dppf (195 мг, 0,23 ммоль, 0,3 экв.) перемешивали при 150°С в течение 1 ч. в микроволновом реакторе. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (8:92) с получением 2-циано-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 211) (230 мг, 67%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1Н), 10,70 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,10 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,49-4,11 (m, 1H), 3,58-3,46 (m, 1H), 3,29-3,18 (m, 1H), 2,39 (d, J=1,3 Гц, 3Н), 2,39-2,16 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,07-1,75 (m, 4H).
Получение 2-ацетил-5-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 212). К раствору 2-циано-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 211) (225 мг, 0,511 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (10 объемах) при 0°С добавляли MeMgBr (0,85 мл, 2,55 ммоль, 5 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью combiflash с использованием смеси МеОН : DCM (8:92) с получением 2-ацетил-5-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 212) (140 мг, 53,2%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 2Н), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,60-3,47 (m, 1H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,28-3,25 (m, 2Н), 2,55 (s, 3H), 2,39 (d, J=1,3 Гц, 3H), 2,19 (s, 6H), 2,04-1,80 (m, 4H).
Получение 5-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(1-гидроксиэтил)изоникотинамида (соединения 213). К раствору 2-ацетил-5-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 212) (100 мг, 0,223 ммоль, 1 экв.) в МеОН (10 объемах) при 0°С добавляли NaBH4 (26,17 мг, 0,671 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакцию гасили раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью combiflash с использованием смеси МеОН : DCM (8:92) с получением N-(2-гидрокси4-метилхинолин-6-ил)-6-(1-гидроксиметил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 213) (40 мг, 40%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,87 (d, J=11,8 Гц, 1Н), 8,21 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,42 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,36-7,19 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,23 (dd, J=9,5, 4,8 Гц, 1H), 4,69 (q, J=6,1 Гц, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,57-3,37 (m, 2H), 3,11 (s, 1H), 2,46-2,25 (m, 4H), 2,12 (s, 7H), 1,84 (m, 3H), 1,47-1,31 (m, 4H).
Дополнительные соединения получают в соответствии с общими процедурами, описанными ниже.
Общая процедура 1 (ацилирование)
1,2 мкмоль структурного блока с группой кислоты (ВВ1) и 1,2 мкмоль структурного блока с аминогруппой (ВВ2) растворяли в 6 мкл 200 мМ HOAt в сухом DMF в планшете Eppendorf Twin.Tec. Добавляли 6 мкл раствора, который представляет собой 200 мМ EDC, и добавляли 400 мМ DIPEA в сухом DMF, и смесь встряхивали при RT в течение ночи. Смесь переносили на фильтровальный планшет для очистки. 100 мкл сухого THF добавляли в лунку, смывали и переносили на фильтровальный планшет. Выпаривали и анализировали с помощью CLND.
Общая процедура 2 (нуклеофильное ароматическое замещение)
2,4 мкмоль структурного блока с электрофильной группой NAS (ВВ1) и 2,4 мкмоль амина (ВВ2) растворяли в 48 мкл сухого DMSO в планшете Eppendorf Twin.Tec. Добавляли 9,6 мкмоль Cs2CO3 и смесь встряхивали при 80°С и затем при 100°С в течение 4 ч., охлаждали и осаждали центрифугированием. Добавляли 100 мкл сухого THF в лунку, и осаждали центрифугированием, и собирали супернатант. Осадок промывали 100 мкл THF, осаждали центрифугированием и собирали супернатант. Объединенные супернатанты концентрировали и анализировали с помощью CLND.
Общая процедура 3 (восстановительное аминирование)
2,4 мкмоль амина (ВВ2) растворяли в планшете Eppendorf Twin.Tec в 24 мкл 300 мМ раствора альдегида (ВВ1) в сухом THF. 6,0 мкмоль цианоборогидрида SiliaBond помещали в фильтровальный планшет и добавляли вышеупомянутый раствор. Планшет Twin.Tec промывали 12 мкл 300 мМ уксусной кислоты в сухом THF и раствор переносили на фильтровальный планшет. Встряхивали при RT в течение ночи, затем в лунку добавляли 100 мкл THF. Отжимали и собирали реакционную смесь, и промывали 100 мкл ацетонитрила, и выпаривали объединенные растворители.
В следующей таблице раскрыты дополнительные соединения, исходные материалы для них, их MS-характеристики, а также общая процедура, которую использовали для их получения. Числа 1, 2 и 3 в последнем столбце в таблице относятся к общим процедурам 1, 2 или 3, соответственно.
* сравнительное соединение
Биологическая оценка
Соединение подвергали биологической оценке посредством определения полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50) с помощью анализа FRET. IC50 представляет собой меру эффективности вещества в ингибировании конкретной биологической или биохимической функции.
В случае определений IC50 кривые зависимости "доза-эффект" получали с использованием максимальных концентраций, составляющих 50 мкМ соединения в 12,5% DMSO с последующими 10-кратными разведениями в 12,5% DMSO. Состав реакционного буфера представлял собой 50 мМ HEPES, рН 7,5; 100 мМ NaCl, 0,05% CHAPS.
Реакцию проводили в конечном объеме 25 мкл. Белок BRD4 (16,5 мкл) добавляли в лунки 384-луночных белых планшетов Optiplates (Perkin Elmer) (конечная концентрация 50 нМ) и 1 мкл разведенного соединения или контроля DMSO. Время инкубирования составляло 30 минут при комнатной температуре. На следующей стадии 2,5 мкл конъюгата биотин-пептид H4KAc4 (Millipore 13-379) добавляли в лунки (конечная концентрация составляла 12,5 нМ) и планшеты инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. Детектирование осуществляли путем добавления 5 мкл смеси mAb GST-XL665 (Cisbio 61GSTXLB) (конечная концентрация 10 нМ) и стрептавидин-криптата (Cisbio 610SAKLB) (конечная концентрация 2,4 нМ) в реакционный буфер с 0,4 М KF и 0,05% BSA). Планшеты инкубировали в течение одного часа до считывания на ридере Envision (Perkin Elmer).
Данные анализировали с использованием GraphPad Prism и данные IC50 получали с помощью подбора кривой методом нелинейной регрессии с использованием значения log(ингибитор) в сравнении с ответом (переменный наклон).
Все соединения считались активными, хотя и классифицировались (в соответствии с полумаксимальной ингибирующей концентрацией (IC50) с помощью анализа FRET) следующим образом.
Перечень классификации
Дополнительный перечень классификации
Как можно увидеть из вышеприведенной таблицы, соединения, как оказывается, проявляют полезную активность.
Соединения анализировали в отношении аффинности связывания с помощью анализа FRET или анализа Bromoscan и в отношении эффективности в клетках с помощью либо анализа жизнеспособности клеток, либо анализа ингибирования высвобождения цитокинов, и анализы описаны в данном документе, и результаты представлены в таблице ниже.
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, раскрытые в данном документе, проявляют ингибирование FRET ≤ 10 мкМ, например от 1 мкМ до 10 мкМ; как, например, ≤ 1 мкМ, например, от 0,5 мкМ до 1 мкМ; как например, ≤ 0,5 мкМ, например от 0,2 мкМ до 0,5 мкМ; как, например, ≤ 0,2 мкМ.
Анализы Bromoscan обеспечивались компанией DiscoveRx Corporation. Соответствующие анализы имели названия BRD4(1) для первого бромодомена BRD4 и BRD4(2) для второго бромодомена BRD4. Дополнительные анализы Bromoscan, охватывающие другие бромодомены, можно использовать для определения профиля селективности у соединения, представляющего интерес. Для проведения анализа Bromoscan штамм фага Т7, который демонстрирует соответствующий бромодомен, выращивали параллельно в 24-луночных блоках в хозяине Е. coli, происходящем из штамма BL21. Е. coli выращивали до лог-фазы и инфицировали фагом Т7 из замороженного исходного раствора (множественность заражения = 0,4) и инкубировали со встряхиванием при 32°С до лизиса (90-150 минут). Лизаты центрифугировали (5000 × g) и фильтровали (0,2 мкм) для удаления клеточного дебриса. Покрытые стрептавидином магнитные гранулы обрабатывали биотинилированной малой молекулой или ацетилированными пептидными лигандами в течение 30 минут при комнатной температуре с получением аффинных смол для анализов бромодоменов. Гранулы с лигандом блокировали избытком биотина и промывали блокирующим буфером (SeaBlock (Pierce), 1% BSA (бычий сывороточный альбумин), 0,05% Tween 20, 1 мМ DTT (дитиотреитол)) для удаления несвязанного лиганда и для снижения неспецифического связывания фага. Реакции связывания собирали путем объединения бромодоменов, аффинных гранул с лигандами и исследуемых соединений в 1× буфере для связывания (17% SeaBlock, 0,33 × PBS, 0,04% Tween 20, 0,02% BSA, 0,004% азида натрия, 7,4 мМ DTT). Исследуемые соединения готовили в виде 1000Х исходных растворов в 100% DMSO и впоследствии разводили 1:10 в моноэтиленгликоле (MEG) с получением исходных растворов с концентрацией, которая 100-кратно превышает используемую для скрининга концентрацию (полученный в результате исходный раствор представляет собой 10% DMSO/90% MEG). Соединения затем разводили непосредственно при анализе таким образом, чтобы конечные концентрации DMSO и MEG составляли 0,1% и 0,9%, соответственно. Все реакции осуществляли в 96-луночных полистирольных планшетах в конечном объеме 0,135 мл. Планшеты для анализа инкубировали при комнатной температуре со встряхиванием в течение 1 часа и аффинные гранулы промывали промывочным буфером (1× PBS, 0,05% Tween 20). Гранулы затем ресуспендировали в буфере для элюирования (1× PBS, 0,05% Tween 20, 2 мкМ небиотинилированный аффинный лиганд) и инкубировали при комнатной температуре со встряхиванием в течение 30 минут. Концентрацию бромодомена в элюатах измеряли с помощью qPCR (количественная полимеразная цепная реакция в реальном времени).
Анализ жизнеспособности клеток
Выращивают опухолевые клетки MV-4-11 (АТСС CRL-9591) в суспензии при 37°С в увлажненной атмосфере (5% СО2, 95% воздуха, среда IMDM (среда Дульбекко в модификации Искова), дополненная 10% FBS (фетальной бычьей сыворотки)). Высевают клетки с плотностью 10000 клеток на лунку плоскодонного 96-луночного планшета в 50 мкл среды. Спустя 24 часа добавляют 50 мкл исследуемого соединения или контроля DMSO из заранее полученной серии разведении соединения в среде. Спустя дополнительные 72 часа добавляют 100 мкл предварительно смешанного реактива CellTiter-Glo (Promega G7570) в каждую лунку, встряхивают в течение двух минут для обеспечения лизиса клеток, затем инкубируют 10 минут при комнатной температуре без встряхивания. Считывают люминесценцию на ридере Envision (Perkin Elmer). Ингибирование жизнеспособности клеток (IC) может быть выражено следующим образом:
Данные IC можно анализировать с использованием GraphPad Prism, и данные IC50 можно получить с использованием подбора кривой методом нелинейной регрессии с использованием значения log(соединение) в сравнении с ответом (переменный наклон). Эффект соединения в отношении жизнеспособности других клеточных линий можно анализировать в аналогичных условиях, принимая во внимание требуемые условия роста для отдельной линии клеток.
Анализ ингибирования высвобождения цитокинов: Индуцируемое LPS высвобождение цитокинов из мононуклеарных клеток периферической крови человека (РВМС)
Высевали 200000 РВМС на лунку 96-луночного планшета в 160 мкл среды. Впоследствии добавляли 20 мкл десятикратно концентрированных рабочих растворов соединения или контроля DMSO на лунку. Клетки предварительно инкубировали с соединениями в течение 1 ч. при 37°С, 5% CO2, 95% влажности и 20 мкл LPS в десятикратной концентрации добавляли к клеткам (Sigma L4391, конечная концентрация 1 нг/мл). После 18 ч. инкубирования при 37°С, 5% CO2, 95% влажности планшеты центрифугировали в течение 10 минут при 300×g. Собирали 150 мкл супернатантов для определения IL-12p40. Концентрацию IL-12p40 в супернатантах определяли с помощью сэндвич-ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ) с использованием антител для захвата и детектирования в соответствии с инструкциями производителя (R&D Systems DY1240). Данные можно анализировать с использованием GraphPad Prism, и данные IC50 можно получить с помощью подбора кривой методом нелинейной регрессии с использованием значения log(соединение) в сравнении с ответом (переменный наклон).
В таблице показано, что соединения, раскрытые в данном документе, могут являться селективными соединениями, такими как соединения, характеризующиеся менее чем 30-кратной селективностью, 30-100-кратной селективностью и более чем 100-кратной селективностью в отношении BRD4_1 по сравнению с BRD4_2. Соединения, раскрытые в данном документе, также могут являться неселективными.
Анализ жизнеспособности клеток используют для демонстрации способности соединений уничтожать раковые клетки.
Анализ индуцированного LPS высвобождения цитокинов демонстрирует способность соединений ингибировать выработку IL12p40 после воспалительного стимула (LPS), и, как можно увидеть, соединения, раскрытые в данном документе, способны ингибировать выработку IL12p40.
Подводя итоги, соединения, раскрытые в данном документе, как было выявлено, вероятно, связываются с бромодоменами и посредством этого модулируют или ингибируют функцию бромодоменов, и соединения, раскрытые в данном документе, могут являться селективными, а также неселективными, и их пригодность для лечения широкого спектра заболеваний, нарушений или состояний была продемонстрирована, например, с помощью анализа жизнеспособности клеток и анализа индуцированного LPS высвобождения цитокинов.
Claims (329)
1. Соединение, характеризующееся общей формулой (XI):
где R2a представляет собой водород;
R3a представляет собой метил;
R7 представляет собой водород;
R4, R5, R6 и R8b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и С1-4алкокси;
Х3 и Х4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N и С; при условии что
если Х4 представляет собой N, то R9b отсутствует, и если Х4 представляет собой С, то R9b представляет собой водород;
если Х3 представляет собой N, то R10b отсутствует, и если Х3 представляет собой С, то R10b представляет собой водород;
R11b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного С1-6алкила, замещенного С1-6алкокси, -CN, -NO2, замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4 гетероалициклила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR14SO2R15, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -SO2NR26R27 и -OR31;
R12, R13, R14, и R15 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила и незамещенного фенила, или
R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4 гетероалициклила;
R22, R23, R26 и R27 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного С1-6алкила, или
R22 и R23 и R26 и R27, взятые вместе с атомом, к которому они прикреплены, образуют незамещенный или замещенный 4-6-членный С3-5 гетероалициклил;
R20 представляет собой гидроксил или незамещенный С1-6алкил;
R31 представляет собой замещенный С1-6алкил;
А представляет собой N;
Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного С4 гетероалициклила и незамещенного гетероарила; или
оба из Rx и Ry взяты вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4 гетероалициклила, незамещенного или замещенного 8-10-членного бициклического С6-8 гетероалициклила, незамещенного 7-10-членного спироциклического С5-8 гетероалициклила и незамещенного 5-членного гетероарила;
и
в случаях, когда Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного С4гетероалициклила и незамещенного гетероарила, тогда R11b не может представлять собой водород;
где «гетероарил» означает моноциклическую ароматическую кольцевую систему (кольцевую систему с полностью делокализованной пи-электронной системой), в которой один-четыре из атомов в кольцевой системе представляет собой гетероатом, то есть элемент, отличающийся от углерода, выбранный из азота и кислорода, при этом гетероарил содержит 5-6 атомов;
где «гетероалициклил» означает
4-7-членное С3-5-кольцо, которое состоит из атомов углерода и одного-двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода; или
8-10-членное бициклическое С6-8-кольцо, которое состоит из атомов углерода и одного-трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода; или
9-членное бициклическое частично ненасыщенное С6-кольцо, которое состоит из атомов углерода и трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота; или
7-10-членное спироциклическое С5-8-кольцо, которое состоит из атомов углерода и двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода;
и где, в случае замещения, заместитель(и), которых может быть 1, 2 или 3, независимо выбран(ы) из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, галогенС1-6алкила, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, гетероарилС1-6алкила, карбамоилС1-6алкокси, фенила, гетероарила, гетероалициклила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила и ацетила; карбамоила, гидрокси, оксо, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, С1-6алкоксикарбонила, карбокси, циано, галогена, амино, ди(С1-6алкил)амино, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, уреидо, (гидроксиС1-6алкил)С1-6алкиламино, (гетероалициклил-С1-С6-алкил)амино и (С3-С8циклоалкил)амино.
2. Соединение по п. 1, где
незамещенный или замещенный С3-8циклоалкил выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного циклопропила, незамещенного или замещенного циклобутила, и незамещенного или замещенного циклопентила;
незамещенный или замещенный С2-9гетероалициклил выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного морфолинила, незамещенного или замещенного пирролидинила, незамещенного или замещенного пирролидинонила, незамещенного или замещенного пиперидинила, незамещенного или замещенного пиперазинила, незамещенного или замещенного азетидинила, незамещенного или замещенного оксазепанила, и незамещенного или замещенного диазепанила; и
незамещенный или замещенный гетероарил выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного пиридинила, незамещенного или замещенного имидазолила, незамещенного или замещенного изоксазолила, незамещенного или замещенного пиразолила, незамещенного или замещенного фуранила, и незамещенного или замещенного тетразолила.
3. Соединение по п. 2, где замещенный С3-8 циклоалкил, замещенный С3-5 гетероалициклил и замещенный гетероарил независимо замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, оксо, С1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, C1-4 алкокси и C1-4 алкокси-С1-4 алкила.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где Rx и Ry независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного C1-6 алкила, незамещенного или замещенного С3-8 циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного С4 гетероалициклила и незамещенного гетероарила, и по меньшей мере один из Rx и Ry не является водородом.
5. Соединение по п. 1, где Rx и Ry, взятые вместе с А, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:
причем данная кольцевая система является незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6гидроксиалкила, (ди(С1-6алкил))С1-6аминоалкила, галогена, -ОН, -CN, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного гетероарила, незамещенного гетероарил-С1-6алкила;
где R60 и R61 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного или замещенного С1-6алкила.
6. Соединение по п. 1, где R11b выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4 гетероалициклила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -C(=O)NR22R23, и -SO2NR26R27,
где R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила и незамещенного фенила,
где R22, R23, R26 и R27 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного С1-6алкила;
или R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4 гетероалициклила;
или R22 и R23, R26 и R27, взятые вместе с атомом азота, к которому они одновременно прикреплены, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-5 гетероалициклила.
7. Соединение по п. 1,
где R11b выбран из группы, состоящей из:
-NO2; -CN;
-C(=O)NR22R23, где R22 и R23 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного C1-6 алкила, или, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из незамещенного морфолинила и незамещенного или замещенного пиперазинила, где замещенный пиперазинил замещен С1-6 алкилом;
-NR14C(=O)R15, где R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного C1-6 алкила;
где R83a и R83b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, С1-6алкила, или R83a и R83b, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют С3-8циклоалкил;
R80 и R81 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -ОН, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4гидроксиалкила, -CF3, С1-4алкокси, С1-4алкокси-С1-4алкила, -NR52R53, -C(=О)NR52R53, -C(=О)OR52;
r и s представляют собой целые числа, выбранные из 0, 1 или 2;
R47, R48, R49 и R50 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкила, -NR52R53, -ОН, -C(=O)NR55R56;
R82 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, -NR85R86 и -ОН;
R52, R53 и R54 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила и -C(=O)R82;
R55 и R56 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила;
R85 и R86 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-6алкила.
8. Соединение по п. 1, где Rx и Ry, взятые вместе с А, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:
где, если кольцевая система представляет собой то указанная кольцевая система является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6 алкила, который является незамещенным либо замещен имидазолилом, пиразолилом или метокси; незамещенного C1-6 алкокси; незамещенного C1-6гидроксиалкила; галогена; -ОН; -CN; незамещенного пирролидинила, тетразолила, пиридила, пиразолила, имидазолила; -(CR64R65)tNR62R63; -NR64C(=O)NR65R66; -С(=O)NR67R68; и -C(=O)OR69;
где, если кольцевая система представляет собой то указанная кольцевая система является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, который является незамещенным или замещен -ОН; галогена; -ОН; незамещенного тетразолила; и -(CR64R65)tNR62R63; -C(=O)NR67R68;
где R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68 и R69 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного C1-6 алкила; или
кольцевая система является частью бициклической кольцевой системы; и t выбран из целого числа, выбранного из 0, 1, 2 и 3, и
в случаях, когда Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода; незамещенного или замещенного С1-6 алкила, где замещенный С1-6 алкил замещен -ОН или амино, тогда R11b не может представлять собой водород.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли либо стереоизомеры, выбранное из группы, состоящей из
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(пиперазин-1-илметил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил-2-морфолино-бензамида,
5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]сульфонил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]сульфонил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-(3-аминоазетидин-1-ил)сульфонил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N3-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-N1,N1-диметил-4-морфолино-бензол-1,3-дикарбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(метоксиметил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(гидроксиметил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бензамида,
2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-(2-гидроксиэтиламино)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
2-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида,
5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида,
5-[(2-амино-2-оксо-этил)амино]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-5-(морфолинометил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-[2-(1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]бензамида,
N-[2-гидрокси-4-(трифторметил)-6-хинолил]-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
2-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензамида,
2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида,
2-циано-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-пиридин-4-карбоксамида,
2-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-пиридин-4-карбоксамида,
2-(1-гидроксиэтил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-пиридин-4-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2,4-дикарбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-2-(1H-тетразол-5-ил)пиридин-4-карбоксамида,
5-(1-гидроксиэтил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-метоксиэтил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(метоксиметил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(метоксиметил)-2-[2-(1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(изопропоксиметил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(трифторметокси)бензамида,
5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-[(2-амино-2-оксо-этил)амино]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(1-пиперидилсульфонил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-морфолиносульфонил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-сульфамоил-бензамида,
5-ацетамидо-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-морфолино-N-[2-оксо-4-(трифторметил)-1H-хинолин-6-ил]бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(4-гидрокси-2-оксо-1H-хинолин-6-ил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3- карбоксамида,
2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(4-хлор-2-гидрокси-6-хинолил)-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-3-пирролидин-1-ил-пиридин-4-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида,
2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(4-метокси-2-оксо-1H-хинолин-6-ил)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пиразол-1-ил-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-5-(трифторметил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-морфолиносульфонил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-метоксипирролидин-1-ил)-5-морфолиносульфонил-бензамида,
5-(цианометил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-морфолиноциклопропил)бензамида,
2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида,
2-циано-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолино-пиридин-4-карбоксамида,
N-(4-метокси-2-оксо-1H-хинолин-6-ил)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-карбоксамида,
2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-изопропил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-4-метил-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-метил-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида,
5-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
2-(3,4а,5,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,4-b][1,4]оксазин-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
2-(2,3,4а,5,7,7а-гексагидрофуро[3,4-b][1,4]оксазин-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-3-карбоксамида,
2-[3-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
2-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
2-(6,8-дигидро-5H-имидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метокси-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида,
5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-бензамида,
5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-бензамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
2-(3-фторпирролидин-1-ил)-5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида,
2-циано-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-морфолино-пиридин-4-карбоксамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-изопропил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-бензамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-(1-гидроксиэтил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(6-окса-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридин-3-карбоксамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(1H-тетразол-5-ил)бензамида,
3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-4-морфолино-бензойной кислоты,
5-циано-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-бром-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2,5-диморфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-(азетидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-(2-метилтетразол-5-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-(1-метилтетразол-5-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида,
2-циано-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолино-пиридин-4-карбоксамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-(3-метилизоксазол-5-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолино-бензамида,
N4-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2,4-дикарбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-2-(1H-тетразол-5-ил)пиридин-4-карбоксамида,
5-(цианометил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(1-гидроксиэтил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-[2-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]бензамида,
2-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолино-пиридин-4-карбоксамида,
2-(1-гидроксиэтил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолино-пиридин-4-карбоксамида,
2-ацетил-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида,
5-(3-фторпирролидин-1-ил)-2-(1-гидроксиэтил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида,
2-циано-5-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида,
2-ацетил-5-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида,
5-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-2-(1-гидроксиэтил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(4-пиразин-2-илпиперазин-1-ил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-сульфамоил-бензамида,
5-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-(бензолсульфонамидо)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
5-(этилсульфониламино)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-нитро-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(1-пиперидилсульфонил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-морфолиносульфонил-бензамида,
2-(диметиламино)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(4-гидрокси-2-оксо-1H-хинолин-6-ил)-2-морфолино-5-морфолиносульфонил-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-метилпирролидин-1-ил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-метоксипирролидин-1-ил)бензамида,
1-[4-(диметилсульфамоил)-2-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]фенил]пирролидин-3-карбоксамида,
2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-изобутилпирролидин-1-ил)бензамида,
2-[3-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-уреидопирролидин-1-ил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-пирролидин-1-илпирролидин-1-ил)бензамида,
2-[3-(2-амино-2-оксо-этокси)пирролидин-1-ил]-5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-фенилпирролидин-1-ил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(2-метилпирролидин-1-ил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(2-изобутилпирролидин-1-ил)бензамида,
2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-[2-(1-гидрокси-1-метил-этил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-[2-(1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-[2-(1H-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(4-метил-3,3а,5,6,7,7а-гексагидро-2N-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)бензамида,
1-[4-(диметилсульфамоил)-2-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]фенил]-N,N-диметил-пирролидин-2-карбоксамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-(3-гидрокси-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-(4-гидрокси-2,5-диметил-1-пиперидил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(2-фенил-1-пиперидил)бензамида,
5-(диэтилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(диэтилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(1-пиперидил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(2-метил-1-пиперидил)-5-нитро-пиридин-3-карбоксамида,
5-[[2-гидроксиэтил(метил)амино]метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-5-[(тетрагидрофуран-2-илметиламино)метил]бензамида,
5-[[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил]-
2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(3-метоксипирролидин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[[3-(метоксиметил)азетидин-1-ил]метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[[3-(метоксиметил)-1-пиперидил]метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-метилпирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(2-метилпирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
2-(3-фтор-3-метил-пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
2-(3-карбамоилпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-изобутилпирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
2-(2-карбамоил-4-гидрокси-пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-[2-(1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил-]пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-(3-пирролидин-1-илпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамида,
2-[2-(диметилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(4-метил-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-[3-(4-пиридил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида,
2-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
2-[2-(гидроксиметил)-5-метил-морфолин-4-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
2-[2-(диметиламинометил)морфолин-4-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
2-[3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
5-[(2-фурилметиламино)метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(изобутиламино)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-[(циклопропиламино)метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(3-пиридилметиламино)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-[(цианометиламино)метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[[изопропил(метил)амино]метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-5-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(3-метокси-1-пиперидил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-[[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(1H-имидазол-2-илметиламино)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-5-[[1-(1H-тетразол-5-ил)этиламино]метил]бензамида,
5-(диметиламинометил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[[(2-метокси-4-пиридил)метиламино]метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-[(3-циано-1-пиперидил)метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
1-[[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-4-пирролидин-1-ил-фенил]метил]-N-метил-пирролидин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[[1-(1H-имидазол-2-ил)этиламино]метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-5-[(тетрагидрофуран-3-иламино)метил]бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(изоксазол-4-иламино)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-[(3-фторпирролидин-1-ил)метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[[(1-метилпиразол-4-ил)амино]метил]-2-пирролидин-1 -ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1,4-оксазепан-4-илметил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида, и
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида.
10. Соединение по любому из пп. 1-9 для применения в ингибировании по меньшей мере одного бромодомена, выбранного из BRD4(1) и BRD4(2).
11. Соединение по любому из пп. 1-9, ингибирующее активность по меньшей мере одного бромодомена, выбранного из BRD4(1) и BRD4(2),
для применения в лечении острых воспалительных заболеваний или состояний; или
для применения в лечении воспалительных реакций на инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибами, паразитами или их токсинами; или для применения в лечении рака.
12. Соединение по п. 11, где бромодомен содержится в белке человека.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE1450919-4 | 2014-08-01 | ||
SE1450919 | 2014-08-01 | ||
PCT/EP2015/067400 WO2016016316A1 (en) | 2014-08-01 | 2015-07-29 | Compounds active towards bromodomains |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017104510A RU2017104510A (ru) | 2018-09-03 |
RU2017104510A3 RU2017104510A3 (ru) | 2019-02-11 |
RU2743074C2 true RU2743074C2 (ru) | 2021-02-15 |
Family
ID=53765198
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017104510A RU2743074C2 (ru) | 2014-08-01 | 2015-07-29 | Соединения, активные по отношению к бромодоменам |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10752640B2 (ru) |
EP (1) | EP3174868B1 (ru) |
JP (1) | JP6759514B2 (ru) |
KR (2) | KR20170038877A (ru) |
CN (1) | CN106573915B (ru) |
AU (1) | AU2015295405B2 (ru) |
BR (1) | BR112017002053A2 (ru) |
CA (1) | CA2956871C (ru) |
CL (1) | CL2017000240A1 (ru) |
CO (1) | CO2017001994A2 (ru) |
DK (1) | DK3174868T3 (ru) |
ES (1) | ES2896400T3 (ru) |
IL (1) | IL250320B (ru) |
MA (1) | MA40551A (ru) |
MY (1) | MY187540A (ru) |
RU (1) | RU2743074C2 (ru) |
SG (2) | SG11201700776XA (ru) |
WO (1) | WO2016016316A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201700670B (ru) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2990403A1 (en) | 2014-08-29 | 2016-03-02 | Novartis Tiergesundheit AG | Anthranilamides, sulfonamides and nitro analogues derived therefrom as anthelmintics |
US10696637B2 (en) | 2015-07-17 | 2020-06-30 | Fujifilm Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compound |
KR20180134860A (ko) | 2016-02-15 | 2018-12-19 | 체엠엠 - 포르슝스첸트룸 퓨어 몰레쿨라레 메디친 게엠베하 | 암의 치료를 위한 taf1 억제제 |
CN108884070B (zh) * | 2016-04-07 | 2021-07-02 | 葛兰素史克知识产权第二有限公司 | 作为溴结构域抑制剂的吡啶基衍生物 |
SG11201900157RA (en) | 2016-07-12 | 2019-02-27 | Revolution Medicines Inc | 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors |
US20190247302A1 (en) * | 2016-10-21 | 2019-08-15 | University Of Miami | Materials and methods for treating ophthalmic inflammation |
KR102271111B1 (ko) | 2016-12-27 | 2021-06-29 | 후지필름 가부시키가이샤 | 항종양제 및 브로모도메인 저해제 |
KR102665763B1 (ko) | 2017-01-23 | 2024-05-10 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 알로스테릭 shp2 억제제로서의 이환 화합물 |
CA3051054A1 (en) | 2017-01-23 | 2018-07-26 | Revolution Medicines, Inc. | Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors |
EP3579825A4 (en) * | 2017-02-07 | 2020-12-30 | Janssen Pharmaceutica NV | SULPHAMOYLTHIOPHENAMIDE DERIVATIVES AND USES THEREOF AS MEDICINES FOR TREATMENT OF LIVER FIBROSIS |
CN110809574A (zh) | 2017-06-27 | 2020-02-18 | 詹森药业有限公司 | 杂芳基二氢嘧啶衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法 |
AU2018347516A1 (en) * | 2017-10-12 | 2020-05-07 | Revolution Medicines, Inc. | Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric SHP2 inhibitors |
KR20200099530A (ko) | 2017-12-15 | 2020-08-24 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 알로스테릭 shp2 억제제로서의 다환식 화합물 |
WO2019154329A1 (zh) * | 2018-02-06 | 2019-08-15 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 具有bet抑制活性的化合物及其制备方法和用途 |
WO2019201291A1 (zh) * | 2018-04-20 | 2019-10-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 组蛋白乙酰转移酶(hat)抑制剂及其用途 |
CN109053542A (zh) * | 2018-07-25 | 2018-12-21 | 南通大学 | 一种6-溴-5-羟基异吲哚啉-1-酮的化学合成方法 |
CA3107120A1 (en) * | 2018-07-31 | 2020-02-06 | The Trustees Of Princeton University | Tetrahydroquinolino derivatives for the treatment of metastatic and chemoresistant cancers |
US11053235B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-07-06 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases |
TWI784207B (zh) * | 2018-11-02 | 2022-11-21 | 美商默沙東有限責任公司 | 作為nav1.8 抑制劑之2-胺基-n-雜芳基-菸鹼醯胺 |
JP2023511472A (ja) * | 2019-10-29 | 2023-03-20 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんの治療のための二官能性化合物 |
GB201918587D0 (en) * | 2019-12-17 | 2020-01-29 | Artios Pharma Ltd | Novel compounds |
JP2023513448A (ja) * | 2020-01-24 | 2023-03-31 | ザ・トラスティーズ・オブ・プリンストン・ユニバーシティ | 複素環式化合物およびその使用 |
US20230416248A1 (en) * | 2020-11-10 | 2023-12-28 | Foghorn Therapeutics Inc. | Compounds and uses thereof |
GB202019475D0 (en) | 2020-12-10 | 2021-01-27 | Cancer Research Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
WO2022159445A1 (en) * | 2021-01-19 | 2022-07-28 | Metrea Biosciences, Inc. | Compounds and methods of activating lipoprotein lipase |
WO2022222890A1 (en) * | 2021-04-19 | 2022-10-27 | Shanghai Yao Yuan Biotechnology Co., Ltd. | Benzothiazole and quinoline derivatives for use in treating kawasaki disease |
WO2023274418A1 (zh) * | 2021-07-02 | 2023-01-05 | 南京明德新药研发有限公司 | 蛋白降解靶向嵌合体类化合物 |
KR20240063881A (ko) * | 2021-07-30 | 2024-05-13 | 콘포 테라퓨틱스 엔.브이. | 통증, 특히 신경병증성 통증, 및/또는 at2r 및/또는 at2r 매개 신호전달과 연관된 다른 질환 또는 장애의 치료를 위한 화합물 |
WO2023205251A1 (en) | 2022-04-19 | 2023-10-26 | Nuevolution A/S | Compounds active towards bromodomains |
WO2023205475A1 (en) * | 2022-04-21 | 2023-10-26 | Nimbus Clotho, Inc. | Ctps1 inhibitors and uses thereof |
WO2023248193A1 (en) * | 2022-06-24 | 2023-12-28 | Zydus Lifesciences Limited | Treatment for glomerular diseases |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010126851A1 (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cxcr3 receptor antagonists |
EA201101398A1 (ru) * | 2009-04-08 | 2012-04-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Замещенные пиперидины в качестве антагонистов ccr3 |
WO2012143415A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Glaxosmithkline Llc | Tetrahydroquinoline derivatives useful as bromodomain inhibitors |
WO2013027168A1 (en) * | 2011-08-22 | 2013-02-28 | Pfizer Inc. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
EA201391285A1 (ru) * | 2011-04-21 | 2014-04-30 | ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи | Производные тетрагидрохинолина, полезные в качестве ингибиторов бромодомена |
Family Cites Families (100)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5328935B2 (ru) | 1972-01-20 | 1978-08-17 | ||
JPS56104333A (en) | 1980-01-23 | 1981-08-20 | Fuji Photo Film Co Ltd | Color photographic sensitive material |
DE3445669A1 (de) | 1984-12-14 | 1986-06-19 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JPS6232459A (ja) | 1985-08-05 | 1987-02-12 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
JPS6238463A (ja) | 1985-08-14 | 1987-02-19 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−感光材料の画像形成方法 |
JPH067250B2 (ja) | 1985-10-18 | 1994-01-26 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
JPS6292939A (ja) | 1985-10-19 | 1987-04-28 | Fuji Photo Film Co Ltd | 熱現像感光材料 |
JPH0756566B2 (ja) | 1985-11-06 | 1995-06-14 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料の処理方法 |
JPS62129853A (ja) | 1985-11-30 | 1987-06-12 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
JPS62153953A (ja) | 1985-12-27 | 1987-07-08 | Fuji Photo Film Co Ltd | カラ−写真感光材料 |
JPS62173466A (ja) | 1986-01-28 | 1987-07-30 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
JPS62222251A (ja) | 1986-02-17 | 1987-09-30 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料の処理方法 |
JPS62257158A (ja) | 1986-04-30 | 1987-11-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
EP0254280B1 (en) | 1986-07-22 | 1993-12-29 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Method for processing silver halide color photographic material |
DE3803775A1 (de) | 1988-02-09 | 1989-08-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
JPH02234158A (ja) | 1989-03-07 | 1990-09-17 | Fuji Photo Film Co Ltd | カラー感光材料 |
JPH02264946A (ja) | 1989-04-05 | 1990-10-29 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
JPH02267548A (ja) | 1989-04-10 | 1990-11-01 | Fuji Photo Film Co Ltd | 画像形成法 |
DE3925584A1 (de) | 1989-08-02 | 1991-02-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n-(dimethyloxophosphinylmethyl-)-lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE4027592A1 (de) | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Beiersdorf Ag | Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
JPH04315148A (ja) | 1991-04-15 | 1992-11-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
GB9205702D0 (en) | 1992-03-16 | 1992-04-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | A new use of a quinazoline derivative |
EP0598216B1 (en) | 1992-10-15 | 1997-04-23 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Method for processing silver halide color photographic material |
ES2186720T3 (es) | 1994-05-27 | 2003-05-16 | Merck & Co Inc | Composiciones para inhibir la reabsorcion osea mediada por osteoclastos. |
US5756502A (en) | 1994-08-08 | 1998-05-26 | Warner-Lambert Company | Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands |
TW381092B (en) * | 1995-07-07 | 2000-02-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel benzimidazole derivatives for use in treating arteriosclerotic diseases |
US5747235A (en) | 1996-01-26 | 1998-05-05 | Eastman Kodak Company | Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity |
US5780480A (en) | 1996-02-28 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
AU712082B2 (en) | 1996-02-28 | 1999-10-28 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
WO1998028980A1 (en) | 1996-12-30 | 1998-07-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
UA71555C2 (en) | 1997-10-06 | 2004-12-15 | Zentaris Gmbh | Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives |
CA2313125A1 (en) | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Laramie Mary Gaster | Quinolinepiperazine and quinolinepiperidine derivatives, their preparation and their use as combined 5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d receptor antagonists |
DE1049664T1 (de) | 1997-12-22 | 2001-05-03 | Bayer Ag | Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen |
DE19839499A1 (de) | 1998-08-29 | 2000-03-02 | Merck Patent Gmbh | 2-Oxo-2H-chinolinderivate |
AU2001234690A1 (en) | 2000-02-01 | 2001-08-14 | Cor Therapeutics, Inc. | 2-(1h)-quinolone and 2-(1h)-quinoxalone inhibitors of factor xa |
JP2002341484A (ja) | 2001-03-12 | 2002-11-27 | Fuji Photo Film Co Ltd | 熱現像感光材料 |
JP2002296731A (ja) | 2001-03-30 | 2002-10-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | 熱現像カラー画像記録材料 |
WO2002090347A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide compounds |
PL367200A1 (en) | 2001-05-15 | 2005-02-21 | E.I.Du Pont De Nemours And Company | Pyridinyl fused bicyclic amide as fungicides |
JP2003321472A (ja) | 2002-02-26 | 2003-11-11 | Takeda Chem Ind Ltd | Grk阻害剤 |
EP1388342A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-11 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals |
US7825132B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
BR0313743A (pt) | 2002-08-23 | 2005-07-05 | Chiron Corp | Benzimidazol quinolinonas e usos destas |
US7563807B2 (en) | 2002-09-17 | 2009-07-21 | Merck & Co. Inc. | Removal of aldehyde impurity by reactive polystyrene resini |
AU2003287880A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 7Tm Pharma A/S | Cyclic quinoline compounds for use in mch receptor related disorders |
US20040142950A1 (en) | 2003-01-17 | 2004-07-22 | Bunker Amy Mae | Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors |
US7205318B2 (en) | 2003-03-18 | 2007-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors |
JP4847868B2 (ja) | 2003-05-14 | 2011-12-28 | ニューロジェネティック ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド | 化合物、及び、アミロイドベータの調節におけるその使用 |
AU2004249664A1 (en) | 2003-05-19 | 2004-12-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
WO2005046590A2 (en) | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Chiron Corporation | Methods for synthesizing quinolinone compounds |
WO2005087742A1 (en) | 2004-03-08 | 2005-09-22 | Exelixis, Inc. | Metabolic kinase modulators and methods of use as pesticides |
WO2005094805A1 (ja) | 2004-04-01 | 2005-10-13 | Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. | イミン誘導体及びアミド誘導体 |
EP1758899A1 (en) | 2004-06-03 | 2007-03-07 | Brandeis University | Asymmetric michael and aldol addition using bifunctional cinchona-alkaloid-based catalysts |
GB0416730D0 (en) | 2004-07-27 | 2004-09-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1655295A1 (en) | 2004-11-03 | 2006-05-10 | Schering Aktiengesellschaft | Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors |
UY29198A1 (es) | 2004-11-09 | 2006-05-31 | Cancer Rec Tech Ltd | Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones |
US20060281763A1 (en) | 2005-03-25 | 2006-12-14 | Axon Jonathan R | Carboxamide inhibitors of TGFbeta |
GB0509227D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Intracellular enzyme inhibitors |
GB0509224D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of intracellular enzymatic activity |
WO2006130437A2 (en) | 2005-05-27 | 2006-12-07 | Brandeis University | Asymmetric carbon-carbon-bond-forming reactions catalyzed by bifunctional cinchona alkaloids |
BRPI0616338A2 (pt) | 2005-09-23 | 2011-06-14 | Coley Pharm Group Inc | mÉtodo para 1h-imidazo[4,5-c] piridinas e anÁlogos da mesma |
BRPI0709555B1 (pt) | 2006-02-16 | 2015-11-03 | Syngenta Ltd | compostos pesticidas contendo uma estrutura de bisamida bicíclica, composição pesticida, e método para controlar pestes. |
GB0605689D0 (en) | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7601716B2 (en) | 2006-05-01 | 2009-10-13 | Cephalon, Inc. | Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors |
US20090306103A1 (en) | 2006-05-19 | 2009-12-10 | Stephen Boyer | Pyridonecarboxamide derivatives useful in treating hyper-proliferative and angiogenesis disorders |
WO2008029152A2 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Summit Corporation Plc | Treatment of duchenne muscular dystrophy |
US9987277B2 (en) | 2006-10-04 | 2018-06-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino] pryimidines for the treatment of hepatitis C |
US20080186971A1 (en) | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Tarari, Inc. | Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic |
US8314087B2 (en) | 2007-02-16 | 2012-11-20 | Amgen Inc. | Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use |
EP2139887A2 (en) * | 2007-03-07 | 2010-01-06 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety |
US8039505B2 (en) | 2007-04-11 | 2011-10-18 | University Of Utah Research Foundation | Compounds for modulating T-cells |
JP2008280341A (ja) | 2007-04-12 | 2008-11-20 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ヒドラジド化合物およびその防除用途 |
US8975259B2 (en) | 2007-04-27 | 2015-03-10 | University Of Rochester | Compositions and methods for inhibiting G protein signaling |
EP2008658A1 (en) | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Synergistic combination of anthranilamide pyridinureas and benzamide derivatives |
AR070027A1 (es) | 2007-09-17 | 2010-03-10 | Abbott Lab | Agentes anti-infecciosos contra el virus hcv |
EA201001847A1 (ru) | 2008-06-11 | 2011-08-30 | Айрм Ллк | Соединения и композиции, применяемые для лечения малярии |
US20100068204A1 (en) | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Wyeth | 4-aryloxyquinolin-2(1h)-ones as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, for use as anti-cancer agents |
WO2010045374A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Gilead Palo Alto, Inc. | 3-hydroquinazolin-4-one derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors |
SG172336A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-07-28 | Hoffmann La Roche | Dihydropyridone amides as p2x7 modulators |
CN102414180A (zh) | 2009-03-02 | 2012-04-11 | 西特里斯药业公司 | 作为沉默调节蛋白调节剂的8-取代的喹啉及相关的类似物 |
UA107360C2 (en) | 2009-08-05 | 2014-12-25 | Biogen Idec Inc | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
EP2722334B1 (en) * | 2009-11-05 | 2016-01-13 | GlaxoSmithKline LLC | Benzodiazepine bromodomain inhibitor |
WO2011137089A1 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Activators of human pyruvate kinase |
AU2011254242B2 (en) | 2010-05-17 | 2015-10-29 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel 3,5-disubstitued-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases |
WO2011156632A2 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Georgetown University | Compositions and methods of treatment for tumors in the nervous system |
EP2604602A4 (en) | 2010-08-11 | 2013-12-18 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | HETEROARYLPYRAZOLDERIVAT |
AR084070A1 (es) * | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
AR084280A1 (es) | 2010-12-17 | 2013-05-02 | Hoffmann La Roche | Compuestos heterociclicos nitrogenados sustituidos fusionados en posicion 6,6 y usos de los mismos |
TW201309639A (zh) | 2011-02-17 | 2013-03-01 | Lg Life Sciences Ltd | 作為gpr119促效劑之肟衍生物 |
WO2012125668A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
JP5742439B2 (ja) | 2011-05-02 | 2015-07-01 | 信越化学工業株式会社 | 蛍光性化合物及び蛍光性樹脂組成物 |
PT2713722T (pt) | 2011-05-31 | 2017-06-27 | Receptos Llc | Novos estabilizadores e moduladores do receptor glp-1 |
CN102887895B (zh) | 2011-07-22 | 2016-08-24 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂 |
US20140315881A1 (en) | 2011-07-29 | 2014-10-23 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods |
US9108951B2 (en) | 2011-10-14 | 2015-08-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridines as factor XIa inhibitors |
CN104080452A (zh) | 2011-10-26 | 2014-10-01 | 美国政府健康及人类服务部 | 用小分子chk2抑制剂治疗hcv感染的方法 |
EP2841421B1 (en) | 2012-04-25 | 2019-06-05 | RaQualia Pharma Inc | Amide derivatives as ttx-s blockers |
JPWO2014034719A1 (ja) | 2012-08-29 | 2016-08-08 | 興和株式会社 | Tlr阻害作用を有するキノリン誘導体 |
WO2014095775A1 (de) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone |
EP2935260A1 (de) | 2012-12-20 | 2015-10-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Bet-proteininhibitorische dihydropyridopyrazinone |
-
2015
- 2015-07-29 SG SG11201700776XA patent/SG11201700776XA/en unknown
- 2015-07-29 DK DK15744908.3T patent/DK3174868T3/da active
- 2015-07-29 CN CN201580041641.4A patent/CN106573915B/zh active Active
- 2015-07-29 EP EP15744908.3A patent/EP3174868B1/en active Active
- 2015-07-29 KR KR1020177005648A patent/KR20170038877A/ko not_active IP Right Cessation
- 2015-07-29 CA CA2956871A patent/CA2956871C/en active Active
- 2015-07-29 MY MYPI2017000169A patent/MY187540A/en unknown
- 2015-07-29 KR KR1020237030114A patent/KR102633122B1/ko active IP Right Grant
- 2015-07-29 SG SG10201900631TA patent/SG10201900631TA/en unknown
- 2015-07-29 US US15/501,058 patent/US10752640B2/en active Active
- 2015-07-29 BR BR112017002053-0A patent/BR112017002053A2/pt active Search and Examination
- 2015-07-29 WO PCT/EP2015/067400 patent/WO2016016316A1/en active Application Filing
- 2015-07-29 ES ES15744908T patent/ES2896400T3/es active Active
- 2015-07-29 MA MA040551A patent/MA40551A/fr unknown
- 2015-07-29 JP JP2017505176A patent/JP6759514B2/ja active Active
- 2015-07-29 AU AU2015295405A patent/AU2015295405B2/en active Active
- 2015-07-29 RU RU2017104510A patent/RU2743074C2/ru not_active Application Discontinuation
-
2017
- 2017-01-26 ZA ZA2017/00670A patent/ZA201700670B/en unknown
- 2017-01-26 IL IL250320A patent/IL250320B/en unknown
- 2017-01-30 CL CL2017000240A patent/CL2017000240A1/es unknown
- 2017-02-28 CO CONC2017/0001994A patent/CO2017001994A2/es unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA201101398A1 (ru) * | 2009-04-08 | 2012-04-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Замещенные пиперидины в качестве антагонистов ccr3 |
WO2010126851A1 (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cxcr3 receptor antagonists |
WO2012143415A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Glaxosmithkline Llc | Tetrahydroquinoline derivatives useful as bromodomain inhibitors |
EA201391285A1 (ru) * | 2011-04-21 | 2014-04-30 | ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи | Производные тетрагидрохинолина, полезные в качестве ингибиторов бромодомена |
WO2013027168A1 (en) * | 2011-08-22 | 2013-02-28 | Pfizer Inc. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20230133395A (ko) | 2023-09-19 |
CN106573915B (zh) | 2020-12-25 |
RU2017104510A3 (ru) | 2019-02-11 |
US10752640B2 (en) | 2020-08-25 |
KR20170038877A (ko) | 2017-04-07 |
CL2017000240A1 (es) | 2017-10-06 |
SG11201700776XA (en) | 2017-02-27 |
RU2017104510A (ru) | 2018-09-03 |
SG10201900631TA (en) | 2019-02-27 |
AU2015295405B2 (en) | 2020-04-09 |
CA2956871A1 (en) | 2016-02-04 |
MY187540A (en) | 2021-09-28 |
MA40551A (fr) | 2021-04-07 |
ZA201700670B (en) | 2020-07-29 |
IL250320B (en) | 2022-02-01 |
NZ729136A (en) | 2021-01-29 |
CA2956871C (en) | 2021-05-18 |
CN106573915A (zh) | 2017-04-19 |
ES2896400T3 (es) | 2022-02-24 |
IL250320A0 (en) | 2017-03-30 |
JP2017522346A (ja) | 2017-08-10 |
JP6759514B2 (ja) | 2020-09-23 |
EP3174868B1 (en) | 2021-08-25 |
AU2015295405A1 (en) | 2017-03-09 |
BR112017002053A2 (pt) | 2018-01-30 |
CO2017001994A2 (es) | 2017-05-19 |
KR102633122B1 (ko) | 2024-02-05 |
DK3174868T3 (da) | 2021-11-08 |
US20170349607A1 (en) | 2017-12-07 |
WO2016016316A1 (en) | 2016-02-04 |
EP3174868A1 (en) | 2017-06-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2743074C2 (ru) | Соединения, активные по отношению к бромодоменам | |
US20230219926A1 (en) | Substituted carboxamides as inhibitors of wdr5 protein-protein binding | |
AU2016352813B2 (en) | Novel pyrazolo pyrimidine derivatives | |
CA2947338C (en) | Multi-fluoro-substituted compound as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitor | |
JP6404838B2 (ja) | ブロモドメイン阻害剤として有用なカルバゾール化合物 | |
EP3189038B1 (en) | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 | |
JP7046940B2 (ja) | 神経栄養因子チロシンキナーゼ受容体阻害剤として用いられるアミノピラゾロピリミジン化合物 | |
TW202115065A (zh) | Kras突變蛋白抑制劑 | |
AU2014248763B2 (en) | Substituted piperidine compounds and their use as orexin receptor modulators | |
EP4257591A2 (en) | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 | |
TW200400167A (en) | Benzamide derivatives | |
JP2019507179A (ja) | Wdr5タンパク質−タンパク質結合の阻害剤 | |
US10125121B2 (en) | FYN kinase inhibitors | |
AU2020204341B2 (en) | Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia | |
US20130244999A1 (en) | Substituted Heterocyclic Compounds | |
WO2017018475A1 (ja) | 新規リンカー部位を持つ縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途 | |
TW201245187A (en) | Pyrazole derivatives | |
WO2024028169A1 (en) | Novel specifically substituted thiophenolic compounds | |
EP4141003A1 (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative, preparation method therefor, and composition and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20200124 |
|
FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20200417 |