JP7197075B2 - ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(hat)阻害剤及びその用途 - Google Patents
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Description
X4は、独立して、-C(R5)(R6)-、-O-、-C(=O)-、-NR7-、又は-S(O)n1-であり、
X5は、独立して、-C(R8)(R9)-、-O-、-C(=O)-、-NR10-、-S(O)n1-、又は存在しなく、
ここで、その制限条件として、上記化2は、二重結合である場合、
X4は、独立して、-C(R5)-であり、
X5は、独立して、-C(R8)-である。
X2は、CH2、O、S又は-N(Me)-であり、
R21は、ハロゲンであり;
n3は、0、1又は2であり、
R15は、シクロプロピル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、又はCF3であり;
或いは、前記疾患又は病症又は疾患状態は、代謝疾患、神経退化性疾患又は炎症からなる群より選ばれる。
アミドAN-1の合成:
窒素ガスの保護下、サリチル酸メチルエステル(1-1、5.0g)、N-Boc-D-アラニノール(1-1a、5.76g)、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル(7.30g)とトリフェニルホスフィン(9.48g)を、無水THF(50mL)に溶解し、室温で一晩反応した。TLCで反応完了を示した後、水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して回転蒸発し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー分離により精製された淡黄色液体を得た(1-2、7.6g)、LC-MS:332.2 [M+Na]+。
出発材料(1-2、3.0g)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、4N塩酸/ジオキサン(20mL)を添加し、室温で一晩反応し、TLCで反応完了を示した後、水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで水相を洗浄し、水相を1M NaOHでpH9まで調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して回転蒸発し、粗生成物1-3を得た。LC-MS:210.1 [M+H]+。
出発材料(1-3、1.0g)を、THF(10mL)に溶解し、TEA(2mL)を添加し、80℃で一晩反応し、TLCで反応完了を示した後、水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して回転蒸発し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー分離により精製された淡黄色液体を得た(1-4、700mg)、LC-MS:178.1 [M+H]+。
出発材料(1-4、300mg)を、無水THF(10mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(3.0 eq.)を添加し、80℃で2時間反応し、TLCで反応完了を示した後、水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して回転蒸発し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー分離により精製された淡黄色液体を得た(1-5、230mg)。
氷浴で、ブロモアセチルブロマイド(1.1eq.)のジクロロメタン溶液を、出発材料(1-5、230mg)とトリエチルアミン(1.5eq.)のジクロロメタン溶液に滴下し、反応液を0℃で1時間反応し、TLCで反応完了を示した後、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して回転蒸発し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状液体を得た(AN-1、390mg)、LC-MS:284.1 [M+H]+。
アミドAN-2の合成:
出発材料(2-1、250mg)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、Boc酸無水物(1.05eq.)を添加し、反応を室温で30分間撹拌した後、回転蒸発して粗品(2-2、420mg)を得て、そのまま次の工程に用いた。
粗品(2-2、400mg)を、メタノール(20mL)に溶解し、酢酸(150mg)及び37%ホルムアルデヒド水溶液(55mg)を添加し、反応を室温で10分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(315mg)を添加し、反応が完了した後、水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、回転蒸発して粗品を得た(2-3、300mg)。
出発材料(2-3、300mg)に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加し、20分間撹拌した後、余りのトリフルオロ酢酸を減圧留去し、2N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を添加した後、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、回転蒸発して粗品を得た(2-4、150mg)。
出発材料(2-4、150mg)を、無水ジクロロメタン(20mL)に溶解し、ブロモアセチルブロマイド(565mg)を添加し、反応を室温で0.5時間撹拌し、水を添加してクエンチングし、層分離してそのままカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た(AN-2、150mg)、LC-MS:283.1 [M+H]+。
アミドAN-3の合成:
チオサリチル酸メチルエステル(3-1、1.0g)を、無水DMF(10mL)に溶解し、氷浴で、冷却で徐々にNaH(60%、480mg)を添加した。10分間撹拌した後、アジド化合物(3-1a、1.11g)を添加した後、室温までに昇温して引き続き0.5時間撹拌した後、TLCで反応完了を示した。氷水浴条件下、徐々に水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物3-2(700mg)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた。
基質(3-2、700mg)を、テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(1.57g)を添加した。反応液を55℃で1時間撹拌した。TLCで出発材料の消失を検出した。その後、5mL水を添加し、引き続き2時間撹拌した。TLCで中間体の完全消失を検出した。反応液を室温まで冷却し、水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色固体3-3(415mg)を得た。
基質(3-3、400mg)を、無水メタノール(20mL)に溶解し、氷水浴条件下、メタノールナトリウム(810mg)を添加し、その後室温で一晩撹拌した。TLCで反応の完了を検出した。反応液を氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物3-4(320mg)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた。
室温条件下、基質3-4(320mg)を、無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、複数回分けて水素化アルミニウムリチウム(190mg)を添加した。反応液を還流し加熱しながら3時間撹拌し、TLCで出発材料の消失を検出した。反応液を冷却した後、ゆっくり水を添加してクエンチングし、固体を析出し濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物3-5(200mg)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた。
基質3-5(200mg)を、無水ジクロロメタン(20mL)に溶解し、氷浴で、ブロモアセチルブロマイド(505mg)を添加し、室温で1時間撹拌し、TLCで少量の出発材料が未反応であることを検出し、トリエチルアミン(152mg)を追加し、0.5時間撹拌した後、TLCで出発材料の完全反応を示した。反応液に水を添加してクエンチングし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標的生成物である淡黄色油状物AN-3(215mg)を得た。LC-MS:286.1 [M+H]+。
アミドAN-4の合成:
アミドAN-5の合成:
アミドAN-6の合成:
2-シアノベンズアルデヒド(6-1、3.0g)及び1-トリフェニルホスフィン-2-アセトン(6-1a、11.0g)を室温で無水テトラヒドロフラン(80mL)に添加し、その後反応液を50℃まで加熱し、2時間反応した。TLCで反応完了を示した後、反応液を室温まで冷却し、氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品カラムクロマトグラフィー分離により精製された淡黄色固体を得た(6-2、3.0g)。
基質である出発材料6-2(3.0g)、10%Pd/C(600mg)を、メタノール(80mL)に溶解し、窒素ガスで3回置換し、水素ガスで2回置換した後、水素ガス(1.5atm)条件下、2日間撹拌した。TLCで反応終了を示した後、ゆっくり濾過でPd/Cを除去し、有機相を濃縮してそのまま6-3(2.8g)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた。LC-MS:162.2 [M+H]+。
氷浴で、ブロモアセチルブロマイド(3.5g)のジクロロメタン溶液を、基質6-3(2.8g)のジクロロメタン溶液に滴下し、そして3時間撹拌した。TLCで反応完了を示した後、回転蒸発して、粗品カラムクロマトグラフィー分離により精製して、淡黄色油状液体AN-6(700mg)を得た。LC-MS:282.1 [M+H]+。
アミドAN-7の合成:
アミドAN-8及びAN-12の合成:
α-ブロモシクロプロピルエタノン(8-1、15.0g)、トリフェニルホスフィン(28.5g)を、トルエン(500mL)に添加し、還流し6時間加熱した。TLCで反応完了を示した後、反応液を室温まで降温し、固体を濾過し、そして200mLエチルエーテルで複数回分けて洗浄した。固体を乾燥した後、350mLジクロロメタン及び200mL水の混合溶液に添加し、その後、5N水酸化ナトリウム溶液(250mL)を添加し、室温で4時間撹拌した後、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで有機相を抽出した。有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、乾燥して8-2(23.2g)を得た。
基質8-2(20.0g)及び2-ホルミル安息香酸メチルエステル(8-2a、8.58g)を、250mLテトラヒドロフランに添加し、反応液を還流し加熱しながら5時間反応し、TLCで反応完了を示した後、反応液を乾燥まで濃縮して、粗生成物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物8-3(9.21g)を得た。
基質8-3(9.0g)を、100mLメタノール中に溶解し、10%Pd/C(1.0g)を添加した。反応液を窒素ガスで2回置換した後、水素ガスで2回置換し、その後、水素バルーン条件下、室温で一晩撹拌した。TLCで反応完了を示した後、濾過でPd/Cを除去し、Pd/Cをメタノールで洗浄した。有機相を合併し濃縮して、還元生成物8-4(粗品)を得て、そのまま次の工程に用いた。
基質8-4を、100mLトルエンに溶解し、その後順次に(R)-(+)-tert-ブチルスルフェンアミド(8-4a、3.15g)、チタン酸テトラエチルエステル(7.84g)を添加した。反応液を還流し加熱しながら6時間撹拌した後、TLCで反応完了を示した。反応液を氷水に傾倒し、30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物8-5(2.5g)を得た。
基質8-5(2.5g)を、メタノール(30mL)に溶解し、氷水浴で、徐々にホウ素水素化ナトリウム(568mg)を添加し、反応を氷浴中0.5時間撹拌した後、TLCで出発材料の完全反応を示し;反応液に徐々に水を添加してクエンチングし、その後、酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して生成物8-6(2.0g)を得て、そのまま次の工程に用いた。
基質8-6(2.0g)を、メタノール(30mL)に溶解し、飽和のHCl(g)/メタノール溶液(10mL)を添加し、反応液を室温で0.5時間撹拌し;TLCで出発材料の完全反応を示した。反応液をそのまま回転蒸発して、その後飽和炭酸水素ナトリウムでpHを塩基性まで調節し、ジクロロメタンで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してアミノ化合物8-7(1.2g)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた。LC-MS:234.4 [M+H]+。
基質8-7(1.2g)を、メタノール(30mL)に溶解し、室温条件下、徐々にメタノールナトリウム(555mg)を添加し、反応液を70℃で3時間撹拌し;TLCで反応完了を示し;反応液を室温まで冷却し、その後、氷水に傾倒し、水相を酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物8-8(830mg)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた。LC-MS:202.2 [M+H]+。
基質8-8(830mg)を、無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(380mg)を添加し、反応液を70℃で3時間撹拌し;TLCで反応完了を示し;反応液を室温まで冷却し、ゆっくり徐々に水を添加してクエンチングし、水相を酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して生成物8-9及び8-10の混合物(685mg)を得て、そのまま次の工程に用いた。
混合物8-9及び8-10(685mg)を、無水ジクロロメタン(30mL)に溶解し、氷水浴条件下、徐々にブロモアセチルブロマイド(2.22g)を添加し、反応液をその後室温で1時間撹拌し;TLCで反応完了を示した後、反応液を氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離によりAN-8(240mg)を得た。LC-MS:308.1 [M+H]+;AN-12(440mg)、LC-MS:310.1 [M+H]+。
アミドAN-9の合成:
1-ブロモ-3-メチル-2-ブタノン(9-1、3.30g)を、トルエン(35mL)に溶解し、室温でトリフェニルホスフィン(5.25g)を添加し、反応液を還流し加熱しながら3時間反応し、TLCで反応完了を示した後、を冷却した後、析出の固体を濾過し、トルエンで洗浄した。固体を乾燥した後、70mLジクロロメタン及び40mL水の混合溶液に添加し、その後、5N水酸化ナトリウム溶液(50mL)を添加し、室温で4時間撹拌した後、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで有機相を抽出した、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、乾燥して白色固体9-2(4.8g)を得た。
2-ホルミル安息香酸メチルエステル(8-2a、1.5g)及び基質9-2(4.80g)を、テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、還流し加熱しながら4時間撹拌反応し、TLCで大半の出発材料が完全に反応したことを示した後、そのまま濃縮してカラムクロマトグラフィーにより黄色油状液体を得た(9-3、1.34g)。
基質9-3(1.34g)を、20mLメタノールに溶解し、10%Pd/C(200mg)を添加した。反応液を窒素ガスで2回置換した後、水素ガスで2回置換し、その後水素バルーン条件下、室温で一晩撹拌した。TLCで反応完了を示した後、濾過でPd/Cを除去し、Pd/Cをメタノールで洗浄した。有機相を合併し濃縮して生成物9-4(1.34g)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた。
トルエン(100mL)に、出発材料9-4(5.00g)、チタン酸テトラエチルエステル(7.0g)、R-tert-ブチルスルフェンアミド(8-4a、2.8g)を添加した。110℃で3時間撹拌した後、TLCで反応の完了を検出した。反応液を室温まで冷却し、氷水に傾倒し濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、2N希塩酸を添加して洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥濃縮して粗品を得た。粗品を、メタノール(60mL)に溶解し、氷水浴条件下、ホウ素水素化ナトリウム(1.0g)を添加し、室温で30分間撹拌した後、飽和食塩水を添加し破壊し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、食塩水で1回洗浄した後、乾燥濃縮して生成物9-5を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた。
基質9-5に、塩化水素のメタノール溶液(10mL、4M)を添加した。室温で30分間撹拌した後、TLCで反応の完了を検出した。濃縮して水及び酢酸エチルを添加して、10分間撹拌した。有機相を水で1回洗浄した後、水相を合併した。水相を中性となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して生成物9-6を得た。LC-MS:236.2 [M+H]+。
基質9-6(1.2g)を、メタノール(30mL)に溶解し、室温でメタノールナトリウム(2.75g)を添加し、その後60℃で加熱しながら3時間撹拌した後、TLCで出発材料の完全反応を示した。室温まで冷却し、反応液を氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して環化生成物9-7を得た。LC-MS:204.2 [M+H]+。
基質9-7を、無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、窒素保護で水素化アルミニウムリチウム(950mg)を添加した。反応液を還流し加熱した36時間後、TLCで出発材料が一部未反応であったことを検出した。室温まで冷却した後、気泡が出現しなくなるまで15%水酸化ナトリウム水溶液を添加した。水及び酢酸エチルを添加し、撹拌し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機相を合併し、4N塩酸を添加し10分間撹拌した後、水相を中性となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して生成物9-8(570mg)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた。LC-MS:190.2 [M+H]+。
基質9-8(570mg、粗品)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、ブロモアセチルブロマイド(910mg)を添加した。室温で1時間撹拌した。TLCで反応の完了を検出した。反応液を水に傾倒し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品カラムクロマトグラフィー分離によりAN-9(620mg)を得た。LCMS:310.1 [M+H]+。
アミドAN-10の合成:
2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド(10-1、50g)、エチレングリコール(150mL)、p-トルエンスルホン酸(1.0g)トルエン(100mL)を、に溶解し、100℃で加熱し5時間撹拌した後、TLCで出発材料が基本的に全部反応したことを検出した。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した後、食塩水を添加し撹拌し、分液した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により油状物10-2(48.5g)を得た。
基質10-2(20.0g)、トリ(ジベンザルアセトン)ジパラジウム(750mg)、トリフェニルホスフィン(2.36g)及びシアン化亜鉛(19.1g)を、無水NMP(100mL)に溶解した。反応液を窒素保護下、100℃で3時間撹拌し、TLCで出発材料が全部反応したことを検出した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、固体を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄し、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により白色固体10-3(8.72g)を得た。
基質10-3(8.72g)を、1,4-ジオキサン(100mL)に溶解し、濃塩酸(33mL)を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。TLCで出発材料が全部反応したことを検出した。反応液を水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により生成物10-4(6.32g)を得た。
基質10-4(6.70g)、ホスホラスイリド試薬(10-4a、18.64g)を、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、還流し加熱した条件下、2時間撹拌し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を冷却し、そのまま濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により淡黄色液体10-5(7.67g)を得た。
出発材料10-5(5.71g)を、メタノール(80mL)に溶解し、10%Pd/C(500mg)を添加し、水素ガスで置換した後、水素ガスで一晩撹拌し;反応が完了した後、減圧濾過でPd/Cを除去し、濾過ケーキを少量のメタノールで洗浄し、濾液を合併し、そしてラネーニッケル(800mg)及びTEA(0.5mL)を添加し、水素ガスで置換した後、水素ガスで40℃で一晩撹拌し;反応が完了した後、減圧濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した、濾液を合併し、生成物10-6のメタノール溶液を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた。LC-MS:196.1 [M+H]+。
前記工程の生成物10-6のメタノール溶液粗品に、酢酸(1mL)を添加し、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.14g)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した;TLCで反応終了を示した後、反応液を氷水に傾倒し、2N NaOH水溶液でpHが塩基性となるまで調節した後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品10-7を得て、そのまま次の工程に用いた。LC-MS:180.2 [M+H]+。
前記工程の粗品10-7を、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、ブロモアセチルブロマイド(10.1g)を添加し、そして室温で1時間撹拌した;TLCで反応完了を示し、反応液を水に傾倒し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品カラムクロマトグラフィー分離によりAN-10(2.2g)を得た。LC-MS:300.1 [M+1]+。
アミドAN-11の合成:
出発材料11-1(6.7g)、ホスホラスイリド試薬(11-1a、18.6g)を、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、還流し加熱した条件下で2時間撹拌し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を冷却し、そのまま濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により淡黄色液体11-2(7.67g)を得た。
基質11-2(5.71g)を、メタノール(80mL)に溶解し、10%Pd/C(500mg)を添加し、水素ガスで置換した後、水素ガスで一晩撹拌し;反応が完了した後、減圧濾過でPd/Cを除去し、濾過ケーキを少量のメタノールで洗浄し、濾液を合併し、そしてラネーニッケル(800mg)及びトリエチルアミン(0.5mL)を添加し、水素ガスで置換した後、水素ガスで40℃で一晩撹拌し;反応が完了した後、減圧濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した、濾液を合併し、生成物11-3のメタノール溶液粗品を得て、そのまま次の工程に用いた。
前記工程の生成物11-3のメタノール溶液に、酢酸(1mL)を添加し、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.14g)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した;TLCで反応終了を示した後、反応液を氷水に傾倒し、2N NaOH水溶液でpHが塩基性となるまで調節した後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品11-4を得て、そのまま次の工程に用いた。LCMS:206.2 [M+H]+。
粗品11-4を、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、ブロモアセチルブロマイド(10.09g)を添加し、そして室温で1時間撹拌した;TLCで反応完了を示し、反応液を水に傾倒し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品カラムクロマトグラフィー分離によりAN-11(2.21g)を得た。LCMS:326.1 [M+H]+。
アミドAN-13の合成:
2-ブロモベンゾニトリル(12-1、20g)、エチルアクリレート(12-1a、22.03g)、ジイソプロピルエチルアミン(42.6g)を、乾燥DMF(100mL)に溶解し、酢酸パラジウム(494mg)、及びトリ(o-メチルフェニル)ホスフィン(1.0g)を添加した後、反応液を窒素条件下、100℃で加熱し8時間撹拌した。TLCで反応完了を示した後、反応液を室温まで冷却し、氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を石油エーテル(80mL)/酢酸エチル(20mL)の混合溶媒で溶解し、固体を析出し濾過し、少量の石油エーテルで洗浄し、乾燥し、生成物12-2(17.13g)を得た。
出発材料12-2(10.0g)を、テトラヒドロフランとn-ヘキサン(100mL/50mL)の混合溶媒に溶解し、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(12-2a、14.2g)及び3mL 3NのTBAFのテトラヒドロフラン溶液を添加し、反応液を室温で一晩反応した後、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(14.2g)及び3mL 3NのTBAFのテトラヒドロフラン溶液を追加し、引き続き3時間反応した。TLCで出発材料が基本的に全部反応したことを示した。反応液を氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により中間体(14.0g)を得た。粗生成物を、テトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、室温で4M HCl(30mL)を添加し、30℃で3時間撹拌し、TLCで反応完了を示した。水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により12-3(6.5g)を得た。
基質12-3(3.50g)を、メタノール(100mL)に溶解し、10%Pd/C(300mg)を添加し、水素ガスで置換した後、水素ガスで一晩撹拌し;反応が完了した後、ゆっくり減圧濾過でPd/Cを除去し、濾過ケーキを少量のメタノールで洗浄した。濾液を合併し、ラネーニッケル(200mg)及びTEA(0.5mL)を添加し、水素ガスで置換した後、水素ガスで40℃で一晩撹拌し;反応が完了した後、減圧濾過し、濾過ケーキを少量のメタノールで洗浄し、濾液を合併し、生成物12-4のメタノール溶液を得て、そのまま次の工程に用いた。
室温条件下で、生成物12-4のメタノール溶液に、酢酸(1mL)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.89g)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した後、TLCで反応完了を示し;反応液を氷水に傾倒し、2N希塩酸を添加してpH1~2まで調節し、酢酸エチルで抽出し、水相を2N NaOH水溶液でpHが塩基性となるまで調節した後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品12-5(700mg)を得て、そのまま次の工程に用いた。
粗品12-5(700mg)を、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、ブロモアセチルブロマイド(1.41g)を添加し、そして室温で一晩撹拌し;TLCで反応完了を示し、水を添加してクエンチングし、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりAN-13(420mg)を得た。LC-MS:336.0 [M+1]+
アミドAN-14の合成:
2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(13-1、30.0g)、エチルアクリレート(12-1a、32mL)を、乾燥DMF(200mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(44mL)、酢酸パラジウム(494mg)、及びトリ(o-メチルフェニル)ホスフィン(1.0g)を添加した後、反応液を窒素条件下、100℃で加熱し4時間撹拌した。TLCで反応完了を示した後、反応液を室温まで冷却し、氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により生成物13-2(24.2g)を得た。
窒素ガスの保護下、基質13-2(8.0g)と(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(12-2a、7.82g)を、テトラヒドロフラン(100mL)とn-ヘキサン(50mL)の混合溶媒に溶解し、徐々に1N TBAFのテトラヒドロフラン溶液(3mL)を滴下し、反応液を室温で一晩反応し、TLCで反応が不完全であったことを示し、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(7.82g)、1N TBAFのテトラヒドロフラン溶液(3mL)を追加し、室温で引き続き3時間反応し、TLCで残り少量の出発材料を示した。反応液を氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により中間体(3.0g)を得た。粗生成物を、テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、室温でTFA水溶液(50%)(30mL)を添加し、30℃で3時間撹拌し、TLCで反応完了を示した。水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により生成物13-3(2.21g)を得た。
基質13-3(2.0g)を、メタノール(20mL)に溶解し、10%Pd/C(200mg)を添加し、水素ガスで置換した後、水素ガスで一晩撹拌し;ゆっくり減圧濾過でPd/Cを除去し、濾過ケーキを少量のメタノールで洗浄した。濾液を合併し、添加しラネーニッケル(200mg)及びTEA(0.5mL)、水素ガスで置換した後、水素ガスで40℃で一晩撹拌し;反応が完了した後、減圧濾過し、濾過ケーキを少量のメタノールで洗浄し、濾液を合併し、生成物13-4のメタノール溶液を得て、そのまま次の工程に用いた。
室温条件下、生成物13-4のメタノール溶液に、酢酸(0.5mL)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.96g)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した後、TLCで反応完了を示し;反応液を氷水に傾倒し、2N希塩酸を添加してpH1~2まで調節し、酢酸エチルで抽出し、水相を2N NaOH水溶液でpHが塩基性となるまで調節した後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品13-5(330mg)を得て、そのまま次の工程に用いた。
粗品13-5(330mg)を、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、ブロモアセチルブロマイド(705mg)を添加し、そして室温で一晩撹拌し;TLCで反応完了を示し、水を添加してクエンチングし、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりAN-14(360mg)を得た。LC-MS:354.1 [M+1]+
アミドAN-15の合成:
5-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾニトリル(14-1、2.0g)、α-ブロモシクロプロピルエタノン(8-1、4.76g)及び炭酸カリウム(4.04g)を、アセトン(60mL)に溶解し、反応液を50℃で3時間反応し、TLCで反応完了を示した後、反応液を室温まで冷却し、濾過で塩を除去し、濾液をそのまま回転蒸発して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により精製して、白色固体14-2(3.01g)を得た。
基質14-2(3.00g)、TEA(0.5mL)を、メタノール(60mL)に溶解し、ラネーニッケル(880mg)を添加し、水素ガスで置換した後、水素ガスで40℃で3時間撹拌し;TLCで反応完了を示した後、減圧濾過でラネーニッケルを除去し、濾液に水を添加し、HCl(1M)で酸性となるまで調節し、水相を酢酸エチルで抽出し、その後1N NaOH溶液で塩基性となるまで調節し、その後、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色油状液体14-3(1.7g)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた。
基質14-3(1.7g)を、メタノール(50mL)に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(940mg)と酢酸(0.5mL)を室温条件下で添加し、室温で30分間撹拌した後、TLCで反応終了を示した。反応液中を水に傾倒し、1N希塩酸で酸性となるまで調節し、水相を酢酸エチルで抽出した後、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性となるまで調節し、さらに酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色油状液体14-4(1.1g)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた。
基質14-4(1.1g)、トリエチルアミン(860mg)を、ジクロロメタン(30mL)に溶解し、氷水浴で徐々にブロモアセチルブロマイド(1.31g)を添加し、その後室温で30分間反応し、TLCで反応完了を示した。反応液を氷水に傾倒し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、水を添加してクエンチングし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離によりAN-15(610mg)を得た。LCMS:328.1 [M+1]+
スピロ環SP-1の合成:
5-ブロモインダノン(15-1、30.0g)、炭酸セシウム(90.0g)、乙アミド(16.7g)を、無水1、4-ジオキサン(400mL)に溶解し、窒素保護条件下、4,5-ビスジフェニルホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン(1.6g)、トリ(ジベンザルアセトン)ジパラジウム(700mg)を添加し、混合物を窒素で100℃まで2時間加熱し撹拌し、TLCで出発材料の消失を示した。反応液を室温まで冷却し、固体を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄し、溶媒を濃縮して、残渣を氷水に傾倒し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品15-2(26.0g)を得て、そのまま次の工程に用いた。LC-MS:190.1 [M+H]+。
得られた粗品15-2(26.0g)を、トルエン(125mL)に溶解し、アセトニトリル(125mL)を添加し、室温でトリメチルシアノシラン(15.5g)及びヨウ化亜鉛(2.26g)を添加し、混合物を75℃まで昇温し4時間撹拌した。TLCで反応完了を示した後、反応液を室温まで冷却し、氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により生成物15-3(20.5g)を得た。LC-MS:289.1 [M+H]+。
基質15-3(20.5g)を、無水エタノール(100mL)に溶解し、0℃で徐々に乾燥の塩化水素ガスを5時間導入し、その後30℃で大部分のエタノールを減圧留去した後、エチルエーテルで洗浄し、回転蒸発した後、粗品15-4を得て、そのまま次の工程に用いた。
粗品15-4を、無水テトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、0℃で徐々にトリエチルアミン(18.52g)を滴下し、滴下完成後、トリホスゲン(5.97g)を、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、そして、滴下反応中;反応を0℃で1時間撹拌した後、1N HCl(20mL)を添加し、そして引き続き0.5時間撹拌し;TLCで反応完了を示した後、反応液を氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水相を少量の酢酸エチルで抽出した後、1N HClでpH3~4程度となるまで調節し、さらに酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品15-5(6.81g)を得た。 LC-MS:259.1 [M-H]-。
基質15-5(25.0g)を、メタノール(50mL)に溶解し、6N HCl(100mL)反応液を添加し、75℃で3時間撹拌し;TLCで反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムでpHが中性となるまで調節し;酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により生成物15-6(18.1g)を得た。
基質15-6(14.0g)を、無水テトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、p-ニトロクロロギ酸フェニルエステル(14.2g)を添加し、反応を室温で0.5時間撹拌した。メチルアミン塩酸塩(13.0g)を、メタノール(100mL)に溶解し、TEA(32.5g)を添加し、10分間撹拌した後、上記の反応液を添加し、混合物を室温で引き続き1時間撹拌した後、TLCで反応完了を示し;反応液を氷水に傾倒し、1N HClでpH3~4となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離によりSP-1(10.2g)を得た。LC-MS:276.1 [M+H]+。
スピロ環SP-2の合成:
5-アミノインダノン(16-1、2.30g)を、無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、p-ニトロクロロギ酸フェニルエステル(3.63g)を添加し、反応を室温で0.5時間撹拌し、TLCで反応完了を示した。メチルアミン塩酸塩(5.40g)を、メタノール(30mL)に溶解し、トリエチルアミン(8.10g)を添加し、室温で10分間撹拌した後、上記の反応液を添加し、混合物を室温で引き続き1時間撹拌した後、TLCで反応完了を示し;反応液を氷水に傾倒し、1N HClでpH3~4となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により16-2(1.52g)を得た。LC-MS:205.1 [M+H]+。
基質16-2(1.52g)、トリメチルシアノシラン(3.0g)、フッ化アンモニウム(3.0g)、炭酸アンモニウム(7.50g)を、アンモニア水(30mL)とエタノール(60mL)の混合液に溶解し、60℃で48時間反応し、LC-MSで残り30%出発材料を示した。エタノールを回転蒸発して、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した後、1M HClでpH3~4となるまで調節し、さらに酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、20~30mLまで濃縮して、固体を析出し濾過し、白色固体SP-2(580mg)を得た。LC-MS:275.1 [M+H]+。
スピロ環SP-3の合成:
スピロ環SP-4-Boc-1及びSP-4-Boc-2の合成:
スピロ環SP-5-Boc-1及びSP-5-Boc-2の合成:
スピロ環SP-6の合成:
出発材料15-1(20g)、ボロン酸エステル20-3a(23.6g)、Pd(dppf)Cl2(0.6g)、炭酸ナトリウム(40g)、ジオキサン200mL、水20mLを、窒素保護下、100℃で17時間反応し、TLCで出発材料の消失を示し、濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、濾液に水/ジクロロメタンを添加し、分液し、乾燥し、回転蒸発して、カラムクロマトグラフィーにより生成物20gの油状物20-2を得た。
出発材料20-2(5g)、TMSCN(1.1eq.)、ヨウ化亜鉛(0.05eq.)、トルエン(50mL)、アセトニトリル(50mL)を、75℃で3時間反応し、TLC(DCM:MeOH=20:1)で出発材料の消失を示し、系内に水/酢酸エチルを添加した。分液し、乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより油状物20-3(5g)を得た。
出発材料20-3(5g)に、150mL無水エタノールを添加し、0℃で、乾燥された塩化水素ガスを5時間投入した。40℃で濃縮して、油状物を得て、THFを添加し、スラリー化し、濾過し、固体(20-4)を得て、そのまま次の工程に用いた。
出発材料20-4に、50mL テトラヒドロフラン、トリエチルアミン(4eq.)を添加し、0℃でトリホスゲン(2eq.)を添加し、体系が不透明となり、氷水で30分間撹拌し、TLCで出発材料の消失を示し、50mL希塩酸を添加し、体系が透明となり、室温で30分間撹拌し、回転蒸発して、酢酸エチル/水を添加し、分液し、水で3回洗浄し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、水層をさらに有機層で1回洗浄し、水層を保留し、希塩酸を添加して酸性となるまで調節し、有機層を2回抽出し、有機層を保留し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、回転蒸発して1.45g黄色固体を得た(SP-6)、LC-MS:[M+H]+=284.1。
スピロ環SP-7の合成
スピロ環SP-8の合成:
15-1(1.89g)を、DMF(70mL)及び水(10mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(2.85g)、22-1a(2.5g)を添加し、窒素保護下、Pd(dppf)Cl2(660mg)を添加し、100℃で5時間撹拌し、LCMSで反応完了を示し、水を添加し、酢酸エチルを添加して抽出し、有機相を合併し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発してカラムクロマトグラフィーにより1.51g灰色固体22-2を得た。LC-MS:[M+H]+=270.1。
250mL単口フラスコに順次に22-2(1.50g)、無水エタノール(100mL)、TMSCN(5.55g)、NH4F(2.07g)、炭酸アンモニウム(8.08g)及びアンモニア水(8mL)を添加し、80℃で5時間撹拌し、TLCで出発材料が大量に残ったことを示し、TMSCN(5.55g)、NH4F(2.07g)、炭酸アンモニウム(8.08g)及びアンモニア水(8mL)を追加し、引き続き80℃で6時間反応し、TLCでまだ一部の出発材料が残ったことを示し、引き続き上記と同じ量を追加し、65℃で8時間撹拌し、TLCで反応が基本的に完了したことを示し、反応液を室温まで冷却し、水(200mL)を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸発してカラムクロマトグラフィーにより850mg黄色固体SP-8を得た。LC-MS:[M+H]+=340.1。
スピロ環SP-9の合成:
15-1(1.89g)を、DMF(70mL)及び水(10mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(2.85g)、23-1a(2.58g)を添加し、窒素保護下、Pd(dppf)Cl2(660mg)を添加し、100℃で5時間撹拌し、LC-MSで反応完了を示し、水を添加し、酢酸エチルを添加して抽出し、有機相を合併し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しし、回転蒸発してカラムクロマトグラフィーにより固体23-2を得た。LC-MS:[M+H]+=284.1。
250mL単口フラスコに順次に23-2(1.5g)、無水エタノール(100mL)、TMSCN(5.6g)、NH4F(2.07g)、炭酸アンモニウム(8.08g)及びアンモニア水(8mL)を添加し、80℃で5時間撹拌し、TLCで出発材料が大量に残ったことを示し、TMSCN(5.55g)、NH4F(2.07g)、炭酸アンモニウム(8.08g)及びアンモニア水(8mL)を追加し、引き続き80℃で6時間反応し、TLCでまだ一部の出発材料が残ったことを示し、引き続き上記と同じ量を追加し、65℃で8時間撹拌し、TLCで反応が基本的に完了したことを示し、反応液を室温まで冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、乾燥し、回転蒸発して、カラムクロマトグラフィーにより固体SP-9を得た。LC-MS:[M+H]+=354.1。
スピロ環SP-10の合成:
15-1(1.89g)を、DMF(70mL)及び水(10mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(2.85g)、24-1a(2.4g)を添加し、窒素保護下、Pd(dppf)Cl2(660mg)を添加し、100℃で5時間撹拌し、LC-MSで反応完了を示し、水を添加し、酢酸エチルを添加して抽出し、有機相を合併し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しし、回転蒸発してカラムクロマトグラフィーにより固体24-2を得た。LC-MS:[M+H]+=256.1。
250mL単口フラスコに順次にを添加し24-2(1.5g)、無水エタノール(100mL)、TMSCN(5.6g)、NH4F(2.07g)、炭酸アンモニウム(8.08g)及びアンモニア水(8mL)、80℃で5時間撹拌し、TLCで出発材料が大量に残ったことを示し、TMSCN(5.55g)、NH4F(2.07g)、炭酸アンモニウム(8.08g)及びアンモニア水(8mL)を追加し、引き続き80℃で6時間反応し、TLCでまだ一部の出発材料が残ったことを示し、引き続き上記と同じ量を追加し、65℃で8時間撹拌し、TLCで反応が基本的に完了したことを示し、反応液を室温まで冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、乾燥し、回転蒸発して、カラムクロマトグラフィーにより固体SP-10を得た。LC-MS:[M+H]+=326.1。
スピロ環SP-11の合成:
5-ブロモインダノン(3.0g)を、トルエン(10mL)に溶解し、アセトニトリル(10mL)を添加し、室温でトリメチルシアノシラン(1.6g)及びヨウ化亜鉛(0.2g)を添加し、混合物を75℃まで昇温しながら撹拌した。TLCで反応完了を示した後、反応液を室温まで冷却し、氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により生成物25-2を得た。LC-MS:310.1 [M+H]+。
基質25-2(2g)を、無水エタノール(15mL)に溶解し、0℃で徐々に乾燥の塩化水素ガスを5時間導入し、その後30℃で大部分のエタノールを減圧留去した後、エチルエーテルで洗浄し、回転蒸発した後、粗品25-3を得て、そのまま次の工程に用いた。
粗品25-3を、無水THF(20mL)に溶解し、0℃で徐々にトリエチルアミンを滴下し、滴下完成後、トリホスゲン(5.1g)を、THF(10mL)に溶解し、そして、滴下反応中;反応を0℃で1時間撹拌した後、1N HClを添加し、そして引き続き0.5時間撹拌し;TLCで反応完了を示した後、反応液を氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出した後pH3~4程度となるまで調節し、さらに酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品25-4を得た。
基質25-4(2g)、ボロン酸エステル24-1a(2.3g)、Pd(dppf)Cl2(0.06g)、炭酸ナトリウム(4g)、ジオキサン200mL、水20mLを、窒素保護下、100℃で17時間反応し、TLCで出発材料の消失を示し、濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、濾液に水/ジクロロメタンを添加し、分液し、有機層を乾燥し、溶媒を回転蒸発した後、カラムクロマトグラフィーにより生成物SP-11を得た。LC-MS:327.1 [M+H]+。
スピロ環SP-12の合成:
スピロ環SP-13の合成:
スピロ環SP-14の合成:
得られた粗品28-1を、トルエンに溶解し、アセトニトリルを添加し、室温でトリメチルシアノシラン及びヨウ化亜鉛を添加し、混合物を75℃まで昇温し4時間撹拌した。TLCで反応完了を示した後、反応液を室温まで冷却し、氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により生成物28-2を得た。
基質28-2を、無水エタノールに溶解し、0℃で徐々に乾燥の塩化水素ガスを5時間導入し、その後大部分のエタノールを減圧留去した後、エチルエーテルで洗浄し、回転蒸発した後、粗品28-3を得て、そのまま次の工程に用いた。
粗品28-3を、無水THFに溶解し、0℃で徐々にトリエチルアミンを滴下し、滴下完成後、トリホスゲンを、THFに溶解し、そして、滴下反応中;反応を0℃で1時間撹拌した後、1N HClを添加し、そして引き続き0.5時間撹拌し;TLCで反応完了を示した後、反応液を氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水相を少量の酢酸エチルで抽出した後、1N HClでpH3~4程度となるまで調節し、さらに酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品28-4を得た。
基質28-4を、メタノールに溶解し、6N HCl反応液を添加し、75℃で3時間撹拌し;TLCで反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムでpHが中性となるまで調節し;酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により生成物28-5を得た。LC-MS:233.1 [M+H]+。
基質28-5を、無水THFに溶解し、p-ニトロクロロギ酸フェニルエステルを添加し、反応を室温で0.5時間撹拌した。メチルアミン塩酸塩を、メタノールに溶解し、TEAを添加し、10分間撹拌した後、上記の反応液を添加し、混合物を室温で引き続き1時間撹拌した後、TLCで反応完了を示し;反応液を氷水に傾倒し、1N HClでpH3~4となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離によりSP-14を得た。LC-MS:290.1 [M+H]+。
スピロ環SP-15の合成:
化合物29-1(17.52g)を秤量し、250mLテトラヒドロフランに溶解し、その中にp-ニトロクロロギ酸フェニルエステル(10.0g、事前に250mLテトラヒドロフランに溶解した。)溶液を滴下し、そして室温で2時間反応し、試料を取って反応完全であったと分析した。その中に塩酸メチルアミン(8.4g)を添加し、室温で1時間撹拌し、その中にトリエチルアミン(19.0g)を添加し、室温で2時間撹拌し、試料を取って反応完全であったと分析した。反応液を乾燥まで濃縮して、その中に水を添加し、及び酢酸エチルで抽出し分液した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で有機相を洗浄し、大量の固体が析出し、濾過し、固体を乾燥し5.1gを得た。有機相を乾燥まで濃縮して、その中に(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)20mLを添加し、スラリー化し、濾過し、水で固体をリンスし、乾燥して固体29-2(3.2g)を得た。
250mL単口フラスコに順次に29-2(8.3g)、無水エタノール(500mL)、TMSCN(37.7g)、NH4F(14.1g)、炭酸アンモニウム(55g)及びアンモニア水(30mL)を添加し、80℃で10時間撹拌し、TLCで反応が基本的に完了したことを示し、反応液を室温まで冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、乾燥し、回転蒸発して、カラムクロマトグラフィーにより固体SP-15を得た。LC-MS:[M+H]+=289.1。
SYY-B002の合成:
SYY-B003の合成:
SYY-B009の合成:
SYY-B010の合成:
SYY-B012-1及びSYY-B012-2の合成:
SYY-B013の合成:
SYY-B014-1及びSYY-B014-2の合成:
SYY-B015-1の合成:
SYY-B015-2の合成:
SYY-B016-1の合成:
SYY-B016-2の合成:
SYY-B017-1の合成:
SYY-B017-2の合成:
SYY-B018-1の合成:
SYY-B018-2の合成:
SYY-B019-1の合成:
SYY-B019-2の合成:
SYY-B020-1の合成:
SYY-B020-2の合成:
SYY-B021-1の合成:
SYY-B021-2の合成:
SYY-B022-1の合成:
SYY-B022-2の合成:
SYY-B023-1の合成:
SYY-B023-2の合成:
SYY-B024-1の合成:
SYY-B024-2の合成:
SYY-B025-1の合成:
SYY-B025-2の合成:
SYY-B026-1の合成:
SYY-B026-2の合成:
SYY-B027-1の合成:
SYY-B027-2の合成:
SYY-B028-1の合成:
SYY-B028-2の合成:
SYY-B029-1の合成:
SYY-B029-2の合成:
SYY-B030-1の合成:
SYY-B030-2の合成:
SYY-B031-1の合成:
SYY-B031-2の合成:
SYY-B032-1の合成:
SYY-B032-2の合成:
SYY-B033-1及びSYY-B033-2の合成:
SYY-B034-1及びSYY-B034-2の合成:
SYY-B035-Boc-1及びSYY-B035-Boc-2の合成:
SYY-B035-1の合成:
SYY-B035-2の合成
SYY-B036-Boc-1及びSYY-B036-Boc-2の合成:
SYY-B036-1の合成:
SYY-B036-2の合成:
SYY-B037-1の合成:
SYY-B037-2の合成:
SYY-B038-1の合成:
SYY-B038-2の合成:
SYY-B039-1の合成:
SYY-B039-2の合成:
SYY-B040-1の合成:
SYY-B040-2の合成:
SYY-B041-1及びSYY-B041-2の合成:
SYY-B042-1及びSYY-B042-2の合成:
SYY-B043-1及びSYY-B043-2の合成:
SYY-B044-1及びSYY-B044-2の合成:
SYY-B045の合成:
SYY-B046-1及びSYY-B046-2の合成:
ZB-P-01の合成:
ZB-P-02の合成:
ZB-P-03の合成:
ZB-P-04の合成:
ZB-P-05の合成:
ZB-P-06の合成:
ZB-P-07の合成:
ZB-P-08の合成:
ZB-P-09の合成:
ZB-P-10の合成:
ZB-P-11の合成:
ZB-P-12の合成:
ZB-P-13の合成:
ZB-P-14の合成:
ZB-P-15の合成:
ZB-P-16の合成:
ZB-P-17の合成:
ZB-P-18の合成:
ZB-P-19の合成:
ZB-P-20の合成:
ZB-P-21の合成:
ZB-P-22の合成:
ZB-P-23の合成:
ZB-P-24の合成:
ZB-P-25の合成:
ZB-P-26の合成:
ZB-P-27の合成:
ZB-P-28の合成:
ZB-P-29の合成:
スピロ環SP-16の合成:
0℃で、トリエチルアミン(33.2mL)を徐々にギ酸(22.4mL)に滴下し、15分間撹拌し、その後、徐々に3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(124-1、40.0g)及びマロン酸シクロイソプロピル(プロピレン)エステル(28.4g)のDMF(200mL)溶液に添加し、反応液を徐々に100℃まで昇温し、24時間撹拌した。TLCで出発材料の消失を示し、反応液を室温まで冷却し、氷水浴で冷却した条件下1N NaOH水溶液を添加し塩基性となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、水層をさらに4N HClでpH1-2となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により標的生成物124-2(25.1g)を得た。LC-MS:[M-H]-=245.0。
出発材料124-2(24.7g)を、1,2-ジクロロエタン(100mL)に溶解し、室温条件下徐々に塩化スルホキシド(10mL)及び乾燥DMF(0.5mL)を添加し、反応液を70℃で3時間撹拌し、その後、そのまま回転蒸発した。粗品を、乾燥ジクロロメタン(100mL)に溶解し、室温条件下徐々に、無水塩化アルミニウム(40.0g)のジクロロメタン溶液に滴下し、混合液を40℃で3時間反応し、反応液を室温まで冷却し、その後徐々に冷却された氷塩酸に傾倒し、ジクロロメタンで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により標的生成物124-3(13.2g)を得た。LC-MS:[M+H]+=229.0。
出発材料124-3(8.0g)、乙アミド(4.0g),炭酸セシウム(22.0g)を、乾燥の1、4-ジオキサン(200mL)に溶解し、窒素保護の条件下、トリ(ジベンザルアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3、300mg);4,5-ビスジフェニルホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos、400mg)を添加し;反応液を窒素ガスの保護下、100℃で3時間反応した。TLCで出発材料の消失を示し、反応液を室温まで冷却し、氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品124-4を得て、そのまま次の工程に用いた。LC-MS:[M+H]+=208.1。
粗品124-4を、6N HCl(40mL)/メタノール(100mL)に溶解し、反応液を70℃で2時間撹拌し、TLCで反応完了を示した後、反応液を室温まで冷却し、氷水浴条件下、1N NaOHで中性となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品124-5(3.2g,粗品)を得て、そのまま次の工程に用いた。LC-MS:[M+H]+=166.1。
粗品124-5を、THF(50mL)に溶解し、室温条件下p-ニトロフェニルクロロギ酸エステル(4.28g)を添加し、室温で1時間反応した。メチルアミン塩酸塩(2.6g)を、メタノール(100mL)に溶解し、TEA(5mL)を添加し、10分間撹拌した後、上記の反応液徐々にを添加し、反応液を室温で1時間反応し、反応液を氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により標的生成物124-6(3.11g)を得た。LC-MS:[M+H]+=223.1。
出発材料124-6(1.50g)、TMSCN(3.0g);NH4F(3.0g)、(NH4)2CO3(6.0g)を、アンモニア水(20mL)/エタノール(50mL)に溶解し、反応液を70℃で加熱しながら70時間反応し、LCMSで反応完了を示し、反応液を室温まで冷却し、エタノールを回転蒸発して、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した後、1M HClでpH3~4となるまで調節し、さらに酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、固体を析出し濾過し白色固体SP-16(1.53g)を得た。LC-MS:[M+H]+=293.1。
スピロ環SP-17の合成:
出発材料124-4(6.10g);TMSCN(3.1g);ヨウ化亜鉛(0.4g)を、トルエン(50mL)/アセトニトリル(50mL)に溶解し、反応液を75℃4時間撹拌した。TLCで反応完了を示した後、反応液をそのまま回転蒸発して、粗品カラムクロマトグラフィー油状物125-2(4.7g)を得た。
出発材料125-2(4.71g)を、無水エタノール(70mL)に溶解し、0℃で乾燥された塩化水素ガスを5時間導入し、回転蒸発して、油状物を得て、20mL THFを添加し超音波処理し、上澄みを捨てて、油状物125-3を得て、次の工程に用いた。
粗品125-3を、無水THF(50mL)に溶解し、0℃で徐々にTEA(1.5g)を滴下し、滴下完成後、トリホスゲン(8.90g)を、THF(50mL)に溶解し、そして、滴下反応中;反応を0℃で1時間撹拌した後、1N HCl(20mL)を添加し、そして引き続き0.5時間撹拌し;TLCで反応完了を示した後、反応液を氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで2回洗浄し、水相を少量の酢酸エチルで2回抽出した後、1N HClでpH3~4程度となるまで調節し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品125-4(1.11g)を得た。LC-MS:[M+H]+=279.1。
出発材料125-4(1.1g)に、6N HCl30mL、メタノール30mLを添加し、75℃まで昇温し、3時間撹拌し体系が混濁から澄みとなり、TLCで出発材料の消失を示し、NaOHで中性となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、分液し、乾燥し、回転蒸発して生成物125-5(0.9g)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた、LC-MS:[M+H]+=237.1。
粗品125-5を、無水THF(30mL)に溶解し、p-ニトロクロロギ酸フェニルエステル(0.92g、4.1mmol)を添加し、反応を室温で0.5時間撹拌し、用意した。メチルアミン塩酸塩(0.52g)を、メタノール(50mL)に溶解し、TEA(0.70g)を添加し、10分間撹拌した後、上記の反応液を添加し、混合物を室温で引き続き1時間撹拌した後、TLCで反応完了を示し;反応液を氷水に傾倒し、1N HClでpH3~4となるまでを調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離によりSP-17(680mg)を得た。LC-MS:[M+H]+=294.1。
スピロ環SP-18の合成:
出発材料124-5(1g)を、酢酸エチル/水の混合溶液(体積比2:1)に溶解し、炭酸水素ナトリウムを添加し固体(1.14g)を得て、0℃まで冷却し撹拌し、クロロギ酸メチルエステル(0.52mL)を滴下し、引き続き0℃で保持しながら15分間撹拌し、室温まで戻って一晩反応し、酢酸エチルを添加して反応液を希釈し、1M希塩酸で洗浄し、分液し、飽和食塩水で洗浄し、分液し、乾燥濃縮した。カラムクロマトグラフィー分離により生成物126-2(0.8g)を得た。LC-MS:[M+H]+=224.1。
出発材料126-2(1.50g)、TMSCN(3.0g);NH4F(3.0g)、(NH4)2CO3(6.0g)を、アンモニア水(20mL)/エタノール(50mL)に溶解し、反応液を70℃で加熱しながら70時間反応し、LCMSで反応完了を示し、反応液を室温まで冷却し、エタノールを回転蒸発して、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した後、1M HClでpH3~4となるまで調節し、さらに酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、固体を析出し濾過し、白色固体SP-18を得た。LC-MS:[M+H]+=294.1。
ZB-P-30の合成:
ZB-P-31の合成:
ZB-P-32の合成:
ZB-P-33の合成:
ZB-P-34の合成:
ZB-P-35の合成:
ZB-P-36の合成:
ZB-P-37の合成:
ZB-P-38の合成:
ZB-P-39の合成:
ZB-P-40の合成:
ZB-P-41の合成:
ZB-P-42の合成:
ZB-P-43の合成:
ZB-P-44の合成:
アミドAN-16の合成:
窒素保護下、3,3,3-トリフルオロピルピン酸エチルエステル(25.0g、0.147mol)を、ジクロロメタン(100mL)に溶解し、カルバミン酸tert-ブチルエステル(13.5g、0.115mol)を添加し、室温で16時間撹拌し、TLCで反応完了を示した。濃縮して乾燥して白色固体粗品141-2(32.4g)を得た。
窒素保護下、基質141-2(32.4g)及びピリシン(55mL、0.452mol)にエチルエーテル(400mL)を添加し、氷浴で、徐々にトリフルオロ酢酸無水物(56.7g,0.226mol)を添加し、室温で16時間撹拌し、TLCで反応完了を示した。反応液を濾過し、濾過ケーキをエチルエーテルで洗浄した。固体を乾燥した後、ジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色半固体粗品141-3(30g)を得て、そのまま次の工程に用いた。
基質141-3(30g、粗品)を、無水テトラヒドロフラン(300mL)に溶解し、氷水浴で冷却し、窒素保護条件下、複数回分けて水素化アルミニウムリチウム(7.7g、0.2mol)を添加し、その後徐々に室温までに昇温して、引き続き16時間撹拌した。TLCで反応完了を示した。反応液に氷水浴で徐々に15%水酸化ナトリウム溶液を添加してクエンチングし、その後、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色固体粗品141-4(15g)を得て、そのまま次の工程に用いた。
基質141-4(11.0g)を、ジクロロメタン(200mL)に溶解し、p-トルエンスルホニルクロリド(15.2g,80mmol)、トリエチルアミン(12.3g,122mmol)及び4-ジメチルアミノピリシン(7.44g,61mmol)を添加し、そして引き続き3時間撹拌した。TLCで出発材料の反応完了を示し、反応液に徐々に水を添加してクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物141-5(10.2g)を得た。
5-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(6.00g,35.3mmol)を、乾燥DMF(30mL)に溶解し、141-5(13.5g,35.3mmol)及び炭酸カリウム(9.67g,70mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。TLCで出発材料の反応完了を示した。反応液を氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物141-6(2.52g)を得た。
基質141-6(2.52g,3.93mmol)を、無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、室温で徐々に水素化アルミニウムリチウム(500mg,13.16mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した後、TLCで反応完了を示した。徐々に15%水酸化ナトリウム溶液を添加し、その後、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して141-7(2.05g、粗品)を得て、そのまま次の工程に用いた。LC-MS:376.1 [M+Na]+。
基質141-7(1.60g,粗品)を、ジクロロメタン(200mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(8.0g)を添加し、室温で2時間撹拌した後、TLCで反応完了を示した。反応液を濾過し、濃縮して粗品141-8(1.2g)を得た。LC-MS:374.1 [M+Na]+。
基質141-8(1.2g)を、トリフルオロ酢酸(15mL)に溶解し、室温で30分間撹拌した後、TLCで反応完了を示した。反応液を濃縮して粗品141-9を得て、そのまま次の工程に用いた。
基質141-9を、ジクロロメタンに溶解し(20mL)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(204mg,3.3mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した後、TLCで反応完了を示した。反応液を氷水に傾倒し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により生成物141-10(440mg)を得た。LC-MS:236.1 [M+H]+。
基質141-10(440mg,1.87mmol)を、無水ジクロロメタン(20mL)に溶解し、ブロモアセチルブロマイドを添加し、室温で一晩撹拌した後、TLCで反応完了を示した。処理精製して、標的化合物AN-16(506mg、収率76%)を得た。LC-MS:356.0 [M+H]+。
スピロ環SP-19の合成:
出発材料142-1(4.7g、20.7mmol)を、トルエン/アセトニトリル(50/50mL)の混合溶媒に溶解し、室温でTMSCN(6.2g、42.9mmol)及びZnI2(1.4g、1.44mmol)を添加し、80℃まで昇温し18時間反応した。TLCで反応完了を示した後、反応液を室温まで冷却し、水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより142-2(6.21g)を得た。
基質142-2(6.2g、19.1mmol)を、無水エタノール(30mL)に溶解し、0℃まで冷却し、持続的に乾燥のHClガスを6時間導入した。その後35℃で濃縮して、THFを添加しスラリー化し、濾過し、濾過ケーキをオーブン乾燥し、142-3(粗品)を得て、そのまま次の工程に用いた。
粗品142-3を、無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(5.79g,57.2mmol)を添加し、氷浴で冷却条件下、トリホスゲン(2.27g、7.64mmol)を添加し、10分間撹拌反応し、TLCで反応完了を示した後、濃塩酸を添加し酸性5~6となるまで調節し、30分間撹拌し、TLCで反応完了を示した後、反応液を氷水に傾倒し、酢酸エチルで2回抽出し、有機相に4N NaOHを添加し、10分間撹拌し、有機相を分離し、水相を濃塩酸で弱酸性となるまで調節し、固体が析出し、固体をカラムクロマトグラフィーにより精製し標的生成物SP-19(750mg)を得た。LCMS:298.1 [M+H]+。
スピロ環SP-20の合成:
6-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタノン143-1(10.0g、62.0mmol)を、48%臭化水素酸水溶液(120mL)に溶解し、-5~5℃条件下、徐々にNaNO2(4.70g、68.2mmol)/H2O(50mL)溶液を滴下し、その温度で30分間反応した。その後反応液を徐々にCuBr(19.5g、136.4mmol)/HBr(20mL)の混合液に添加し、反応液を室温で30分間撹拌し、TLCで反応完了を示した後、酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を、水で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標的生成物143-2(5.2g)を得た。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ2.13-2,19(m,2H),2.67(t,J=6.8Hz,2H),2.97(t,J=6.0Hz,2H),7.46-7.48(m,2H),7.90-7.92(m,1H)。
出発材料143-2(8.3g、36.9mmol)及び1-メチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(11.62g、55.4mmol)を、乾燥DMF(50ml)に溶解し、室温で水(5mL)、炭酸ナトリウム(7.8g、73.8mmol)及びPd(dppf)Cl2(400mg、3.69mmol)を添加し、窒素で三回置換し、窒素保護下、70℃で3時間反応した。TLCで反応完了を示した後、反応液を室温まで冷却し、氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより143-3(4.7g)を得た。LCMS:227.1 [M+H]+。
室温条件下、基質143-3(1.0g、4.4mmol)を、EtOH(20mL)に溶解し、室温でTMSCN(4.4g、44mmol)、フッ化アンモニウム(1.6g、44mmol)、炭酸アンモニウム(6.4g、66mmol)及びアンモニア水(10mL)を添加し、その後60℃まで昇温し18時間反応した。TLCでまだ一部の出発材料が残ったことを示し、炭酸アンモニウム(3.2g、33mmol)を追加し、引き続き6時間反応し、反応液を室温まで冷却した後、水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりSP-20(340mg)を得た。LCMS:295.1 [M-H]-。
スピロ環SP-21の合成:
基質144-1(12.0g、52.8mmol)を、トルエン(100mL)及びアセトニトリル(100mL)の混合溶媒に溶解し、TMSCN(5.7g、58.1mmol)及びヨウ化亜鉛(0.8g、2.6mmol)を添加し、75℃で3時間反応し、反応液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより144-2(7.4g)を得た
基質144-2(7.4g、22.7mnmol)を、無水エタノール(150mL)に溶解し、0℃で乾燥HClガスを導入し、5時間反応し、38℃で濃縮して粗品白色固体144-3を得た。この144-3を、テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、5分間超音波処理し、濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、氷浴でトリホスゲン(6.7g、22.7mmol)、トリエチルアミン(6.8g、68.3mmol)を添加し、反応完了し、希HClを添加して弱酸性となるまで調節し、体系が澄みとなり、室温で30分間撹拌し、濃縮して、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をさらに酢酸エチルで抽出し、水相を保留し、希塩酸を添加し酸性となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を保留し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して白色固体144-4(890mg)を得た。LC-MS:296.0 [M+H]+。
基質144-4(890mg、2.9mmol)、メチルウレア(443mg、5.8mmol)、Pd2(dba)3(3.27mg、0.03mmol)、xantphos(34mg、0.06mmol)、炭酸セシウム(2g、5.8mmol)を、ジオキサン(50mL)に溶解し、窒素保護下、反応した。反応が完了した後、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりSP-21、160mgを得た。
スピロ環SP-22の合成:
m-ブロモフェノール145-1(34.6g,0.2mol)を、3-クロロプロピオン酸(21.7g,0.2mol)に溶解し、水酸化ナトリウム(19.2g,0.48mol)の水(100mL)溶液を滴下した。70℃で72時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水浴で冷却した条件下希塩酸で弱酸性となるまで調節し、酢酸エチルを添加して抽出した。有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品カラムクロマトグラフィーにより145-2黄色固体(13.6g)を得た。LCMS:243.1 [M-H]-。
基質145-2(13.6g、55.5mmol)を、塩化チオニル(100mL)に溶解し、触媒量のDMFを添加し、70℃で2時間還流した。TLC試料を取ってメタノールを添加し検出し、出発材料が完全反応した。濃縮して粗品145-3を得て、そのまま次の工程に用いた。
基質145-3を、ジクロロメタン(200mL)に溶解し、徐々に三塩化アルミニウム(22.4g,0.167mol)を添加し、反応液を40℃で3時間還流した後、TLCで反応完了を示した。反応液を氷希塩酸(2N,100mL)に傾倒した。ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により淡黄色粗生成物145-4(8.4g)を得た。
基質145-4(3.0g,13.2mol)を、1,4-ジオキサン(150mL)に溶解し、N-メチルウレア(1.90g,26.4mol)、Cs2CO3(8.6g,26.4mmol)、Xantphos(153mg,0.264mmol)及びPd2(dba)3(120mg,0.132mmol)を添加した。窒素保護下、100℃で3時間反応した。TLCで出発材料が全部反応したことを検出した。酢酸エチルを添加して希釈した後濾過し、濾液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより1.22g淡黄色固体145-5を得た。
基質145-5(1.8g,8.18mmol)を、エタノール(60mL)に溶解し、炭酸アンモニウム(9.1g,94.8mol)、フッ化アンモニウム(3.6g,97.3mol)、アンモニア水(24mL)及びTMSCN(3.6g,36.4mol)を添加し、65℃で2日間反応した。TLCで少量の出発材料が未反応であることを検出した。飽和食塩水を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮して、ジクロロメタンでスラリー化し濾過し、白色固体SP-22(1.1g)を得た。LC-MS:291.1 [M+H]+。
アミドAN-17の合成:
3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボン酸メチルエステル146-1(10g,63.2mmol)を、DMF(100mL)に溶解し、炭酸カリウムを添加し固体(17.4g、126.4mmol)を得て、室温で10分間撹拌反応した後、ブロモメチルシクロプロピルケトン(15.4g,94.8mmol)を添加し、室温で2時間撹拌反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物146-2(17.2g)を得て、そのまま次の工程に用いた。1H NMR:(CDCl3,400MHz):1.01-1.05(m,2H),1.13-1.17(m,2H),2.45-2.50(m,1H),3.86(s,3H)、4.81(s,2H),6.73(d,J=5.6Hz,1H),7.42(d,J=5.6Hz,1H)。
基質146-2(17.2g,粗品)を、n-ブタノール(120mL)に溶解し、酢酸アンモニウム(48.7g、632mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(19.8g、316mmol)を添加し、反応混合液を60℃まで加熱し1時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を室温まで冷却し、反応液を氷水に傾倒し、ジクロロメタンで抽出し、合併された有機相を、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー精製により白色固体146-3(11.2g)を得た。
146-3(3.0g、12.43mmol)を、ジクロロメタン(60mL)に溶解し、TEA(1.9g、18.64mmol)を添加し、0℃まで冷却し、Boc酸無水物(3.0g、13.7mmol)のジクロロメタン溶液を滴下し、滴下完了後、室温まで戻り2時間撹拌反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を室温まで冷却し、反応液を氷水に傾倒し、ジクロロメタンで抽出し、合併された有機相を、1N塩酸溶液で洗浄し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標的生成物146-4(4.03g)淡黄色油状物を得た。そのまま次の工程に用いた。LC-MS:364.1 [M+Na]+。
基質146-4(4.03g、粗品)を、THF(80mL)に溶解し、窒素下、0℃程度まで冷却し、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液(7.4mL、18.64mmol、2.5mol/L)滴下し、0℃で引き続き1時間撹拌反応した。TLCで反応の完了を検出した。0℃で、反応液に順次に水(0.7mL)、15%の水酸化ナトリウム水溶液(0.7mL)及び水(2.1mL)を滴下し、強く0.5時間撹拌反応した後、濾過し、濾液を濃縮して粗品を得た。粗品を酢酸エチルで溶解し、有機相を、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してやや黄色油として標的生成物146-5(2.71g)を得て、そのまま次の工程に用いた。
粗品146-5(2.71g)を、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、二酸化マンガン(15.0g、172.25mmol)を添加し、系内を2時間還流し加熱しながら反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を冷却し、濾過し、濃縮して、淡黄色油状物として146-6(2.3g)を得て、そのまま次の工程に用いた。LC-MS:334.1 [M+Na]+。
粗品146-6(2.3g)を、ジクロロメタン(30mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、反応液を室温で0.5時間撹拌反応し、LCMSで反応の完了を検出した。そのまま濃縮して黄色固体として粗品146-7(1.81g)を得て、そのまま次の工程に用いた。LC-MS:194.1 [M+H]+。
粗品146-7(1.81g)を、メタノール(50mL)に溶解し、0℃で、ホウ素水素化ナトリウム(378mg、10mmol)を添加し、引き続き0.5時間撹拌反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を1N塩酸水溶液に傾倒し、ジクロロメタンで抽出し、合併された有機相を、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー精製により生成物146-8(1.31g)を得た。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):0.36-0.39(m,2H),0.58-0.64(m,2H),0.84-0.88(m,1H),2.26-2.31(m,1H),3.78-3.83(m,1H),3.91(d,J=15.2 Hz,1H),4.04(d,J=15.6Hz,1H),4.37(d,J=2Hz,0.5H),4.40(d,J=2Hz,0.5H),6.70(d,J=5.6Hz,1H),6.90(d,J=5.6Hz,1H)
146-8(700mg、3.58mmol)を、ジクロロメタン(35mL)に溶解し、TEA(543mg、5.37mmol)を添加し、窒素下、0℃まで冷却し、ブロモアセチルブロマイド(867mg、4.3mmol)のジクロロメタン溶液を滴下し、0℃で引き続き1時間反応し、TLCで反応が基本的に完了したことを検出した。反応液に氷水を添加してクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー精製によりアミドAN-17(610mg)を得た。LCMS:316.0 [M+H]+。
SYY-B057-1の合成:
SYY-B057-2の合成:
SYY-B074の合成:
SYY-B077の合成:
SYY-B083の合成:
SYY-B084の合成:
SYY-B085の合成:
SYY-B086-1及びSYY-B086-2の合成:
SYY-B092の合成:
SYY-B093の合成:
SYY-B094の合成:
SYY-B099の合成:
SYY-B100-1の合成:
SYY-B100-2の合成:
アミンAN-18の合成:
2-メチル-3-ブロモピリシン161-1(20.0g、116.3mmol)を、1,4-ジオキサン(200mL)及び水(20mL)の混合溶媒に溶解し、二酸化セレン(26.0g、234.3mmol)を添加し、反応系内を110℃まで加熱し7時間反応した後、二酸化セレン(13.0g,117.2mmol)を追加し、引き続き加熱し一晩反応し、TLCで大部分の出発材料が反応完了したことを検出した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した後、酢酸エチルで溶解し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により淡黄色固体161-2(9.12g)を得た。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ10.23(s,1H),8.75(dd,J1=4.8Hz,J2=1.6Hz,1H),8.04(dd,J1=8.0Hz,J2=1.2 Hz,1H),7.38(q,J=3.6Hz,1H).
化合物161-2(2.8g、15.05mmol)を、トルエン(50mL)に溶解し、順次にエチレングリコール(1.9g、30.1mmol)及びp-トルエンスルホン酸(500mg、3.01mmol)を添加し、反応液を130℃まで加熱し3時間水分離し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を室温まで冷却し、氷冷された炭酸ナトリウム水溶液に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥し、濃縮して、3.2g黄色油状物161-3を得て、そのまま次の工程に用いて反応した。
出発材料161-3(3.2g、粗品)を、テトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、窒素下、-70℃程度まで冷却し、n-ブチルリチウム溶液(6.1mL、15.3mmol)を滴下し、添加完了後、-70℃で1時間撹拌反応し、DMF(5.1g、69.55mmol)のTHF溶液を滴下し、添加完了後、引き続き1時間撹拌反応し、TLCで反応が基本的に完了したことを検出した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、抽出し、洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗品をカラムクロマトグラフィー精製により黄色油状物161-4(512mg)を得た。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ10.57(s,1H),8.78(dd,J1=4.8Hz,J2=1.6Hz,1H),8.26(dd,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.48(q,J=2.8Hz,1H),6.16(s,1H),4.28-4.24(m,2H),4.16-4.12(m,2H).
基質161-4(3.6g、20.1mmol)及びwittig試薬(7.6g、22.1mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)で還流し加熱し1時間反応し、TLCで反応が基本的に完了したことを検出した。反応液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により黄色油状物161-5(4.2g)を得た。
基質161-5(350mg、1.43mmol)を、メタノール(10mL)に溶解し、パラジウムカーボン(100mg)を添加し、水素ガスで三回置換した後、室温で2時間撹拌反応し、LC-MSで反応の完了を検出し、濾過し、濃縮して、淡黄色油状物161-6(300mg)を得た。
基質161-6(500mg、2.02mmol)を、n-ブタノール(10mL)に溶解し、酢酸アンモニウムを添加し、固体(1.6g、20.2mmol)を得て、撹拌しながらシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、固体(638mg、10.1mmol)を得て、n-ブタノール(10mL)を追加し、系内を80℃まで加熱し1.5時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を乾燥まで濃縮した後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、母液ジクロロメタン及びイソプロピルアルコールで二回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、無色油状物161-7(390mg)を得た。LC-MS:249.2 [M+1]+。
基質161-7(390mg、1.57mmol)を濃塩酸(10mL)において60℃まで2時間加熱反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を少量まで濃縮した後、炭酸ナトリウムで、及び、ジクロロメタンとイソプロピルアルコールで二回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物161-8(190mg)を得た。LC-MS:187.2 [M+1]+。
基質161-8(190mg、1.02mmol)を、メタノール(5mL)に溶解し、パラジウムカーボン(100mg)を添加し、水素ガスで三回置換した後、室温で1時間撹拌反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して淡黄色油状物アミンAN-18(140mg)を得た。LC-MS:189.2 [M+1]+。
アミドAN-19の合成:
基質2-ブロモ-4,5-ジフルオロ安息香酸162-1(30.0g,0.127mol)を、テトラヒドロフラン(150mL)に溶解し、氷浴でボランのテトラヒドロフラン溶液(140mL,0.139mol)を添加し、その後80℃まで昇温し2時間還流し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を室温まで冷却した後、氷浴で2N水酸化カリウム溶液(66mL)を滴下した。酢酸エチルを添加して希釈した後、濾過し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を合併し、濃縮して乾燥して白色固体162-2(28.2g)を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.38(m,2H),4.70(s,2H),2.18(brs,1H).
基質162-2(28.2g)を、ジクロロメタン(300mL)に溶解し、室温で二酸化マンガン(110g、1.27mol)を添加し、室温で16時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を乾燥濃縮して白色固体162-3(27.6g)を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.24(d,J=3.2Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.55-7.51(m,1H),
基質162-3(27.6g、粗品)を、トルエン(200mL)に溶解し、室温でエチレングリコール(200mL)及びp-トルエンスルホン酸(1.0g、5.8mmol)を添加し、100℃まで昇温し24時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により黄色油状物として162-4(18.1g)を得た。
基質162-4(18.1g、68.4mol)を、乾燥NMP(150mL)に溶解し、室温で窒素保護下、Pd2(dba)3(1.8g,2.05mol)、トリフェニルホスフィン(1.8g,6.84mol)及びシアン化亜鉛(16.0g,0.137mol)を添加し、その後100℃まで昇温し16時間反応した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルを添加して希釈し、濾過し、濾液を、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により白色固体として162-5(5.08g)を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58-7.47(m,2H),5.98(s,1H),4.25-4.10(m,4H).
基質162-5(5.00g、23.7mmol)を、ジオキサン(100mL)に溶解し、室温で塩酸(33mL、12N)を添加し、室温で1時間撹拌し、TLCで反応の完了を検出した。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して162-6を得て、そのまま次の工程に用いた。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.29(d,J=2.4Hz,1H),7.92-7.88(m,1H)、7.73-7.69(m,1H)、
基質162-6を、テトラヒドロフラン(150mL)に溶解し、室温でホスホラスイリド試薬(12.3g、35.9mmol)を添加し、80℃まで昇温し2時間還流し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより黄色固体162-7(5.1g)を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(dd,J1=16.0Hz,J2=1.2Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),6.92(d,J=16.0Hz,1H),2.34-2.28(m,1H),1.24-1.20(m,2H),1.10-1.05(m,2H).LC-MS:[M+1]:234.1。
基質162-7(5.1g,21.9mmol)を、メタノール(100mL)に溶解し、室温で10%Pd/C(1.0g)を添加し、水素ガスで3回置換し、室温で3時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、濾液162-8を得てそのまま次の工程に用いた。
前記工程で得られた濾液162-8に、室温でラネーニッケル(800mg)及びTEA(2mL、14.4mmol)を添加し、水素ガスで3回置換し、室温で16時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した、濾液162-9を得てそのまま次の工程に用いた。LCMS:[M+1]+240.1。
前記工程で得られた濾液162-9に、室温で酢酸(1mL)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.6g,43.8mmol)を添加し、室温で1時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。飽和食塩水を添加しクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して162-10を得てそのまま次の工程に用いた。LC-MS:[M+1]+224.2。
基質162-10を、ジクロロメタン(100mL)に溶解し、室温でブロモアセチルブロマイド(4mL,47.4mmol)を添加し、室温で3時間反応し、TLCで出発材料が全部反応したことを検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)を添加し、10分間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品pre-HPLC製造により黄色油状物AN-19(1.5g)を得た。LC-MS:[M+1]:344.1。
アミンAN-20の合成:
2-ブロモ-3-ピリシンホルムアルデヒド163-1(20.0g,108mmol)、p-トルエンスルホン酸(4.0g)及びエチレングリコール(50mL)を、トルエン(150mL)に溶解し、その後100℃で加熱し4時間撹拌した。TLCで出発材料が基本的に全部反応したことを検出した。反応液を室温まで冷却した後、氷水に傾倒し、EtOAcで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により163-2(21.51g)を得た。LC-MS:230.0 [M+1]+
出発材料163-2(21.52g,93.54mmol)を、300mLテトラヒドロフランに溶解し、窒素で三回置換し、ドライアイス浴で-65℃まで冷却し、その後徐々にブチルリチウム(59mL,148mmol)を滴下し、添加完了後、引き続き1時間撹拌した後、乾燥DMF(11mL,148mmol)を添加した。その後、室温まで昇温し、引き続き30分間撹拌した後、反応液を水でクエンチングした。水相をEtOAcで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して163-3(18.2g)を得て、そのまま次の工程に用いた。LC-MS:180.1 [M+1]+。
163-3(18.2g)及びホスホラスイリド試薬(27.0g,80mmol)を、テトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、反応液を70℃まで加熱し1時間撹拌し、TLCで反応完了を示し、反応液を室温まで冷却しそのまま濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより163-4(10.63g)を得た。
出発材料163-4(10.0g,40mmol)を、酢酸エチル(250mL)に溶解し、10%Pd /C(1.7g)を添加し、水素ガスで置換し、水素ガス(1atm)条件下、室温で2時間撹拌し、TLCで反応完了を示し、反応液を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、合併された有機相を乾燥し、濃縮して163-5(9.65g)を得て、そのまま次の工程に用いた生成物。
粗品163-5(9.65g)を、メタノール(150mL)に溶解し、酢酸アンモニウム(31g ,400mmol)を添加し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(12g,200mmol)を添加し、室温で16時間反応し、TLCで出発材料の反応完了を示した。反応液に水を添加してクエンチングし、EtOAcで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により163-6(4.12g)を得た。LCMS:249.2 [M+1]+。
基質163-6(4.12g、16.6mmol)を、40mL TFAに溶解し、10mL水を添加し、80℃で4時間反応し、TLCで反応完了を示した後、濃縮して、粗品を水に傾倒し、その後、1N NaOHで塩基性となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して163-7(1.51g、粗品)を得て、そのまま次の工程に用いた。LC-MS:187.1 [M+1]+。
基質163-7を、15mLメタノールに溶解し、0.5mL酢酸を添加し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.0g,30mmol)を添加し、室温で2時間反応し、TLCで反応完了を示した後、濃縮して、粗品を水に傾倒し、その後、酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体としてアミンAN-20(628mg)を得た。LC-MS:189.2 [M+1]+。
アミンAN-21の合成:
3-ブロモ-4-ピリシンホルムアルデヒド164-1(22.0g、118mmol),エチレングリコール(14.7g、236mmol)及びTsOH(6.1g、35mmol)を、トルエン(150mL)に添加し、反応液を還流し加熱しながら3時間分水反応し、TLCで出発材料の反応完了を示した。反応液を室温まで冷却した後、氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油として164-2(26.7g)を得て、そのまま次の工程に用いた。
窒素保護下、基質164-2(26.7g)を、無水THF(400mL)に溶解し、-65℃でn-BuLi(51ml、0.12mol)を滴下し、滴下完了後、引き続き1時間撹拌した。乾燥DMF(42.4g、0.58mol)に添加し、30分間撹拌した後、その後徐々に室温まで昇温し引き続き30分間撹拌した後、反応液を水でクエンチングした。水相をEtOAcで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により164-3(8g)を得た。LC-MS:180.1 [M+1]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.44(s,1H),9.09(s,1H),8.84(d,J=4.2Hz,1H),7.66(d,J=4.2Hz,1H),6.44(s,1H),4.12(br,4H),
窒素保護下、基質164-3(10.8g、60.33mmol)及びホスホラスイリド試薬(23g、66.36mmol)を、無水THF(200mL)に溶解し、75℃で1.5時間撹拌し、TLCで出発材料の反応完了を示した。反応液を室温まで冷却しそのまま濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより164-4(9.5g)淡黄色油を得た。LC-MS:246.2 [M+1]+。
基質164-4(9.5g、38.7mmol)を、メタノール(200mL)に溶解し、10%Pd/C(2.0g)を添加し、水素ガスで置換し、水素ガス(1atm)条件下、室温で2時間撹拌し、TLCで反応完全を示し、反応液を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、合併された有機相を乾燥し、濃縮して164-5(9.4、粗品)を得て、そのまま次の工程の生成物に用いた。
基質164-5(9.4g、粗品)を、メタノール(150mL)に溶解し、酢酸アンモニウム(31g,400mmol)を添加し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(12g,200mmol)を添加し、室温で16時間反応し、TLCで出発材料の反応完了を示した。反応液に水を添加してクエンチングし、EtOAcで抽出し、合併された有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により生成物164-6(1.61g)を得た。LC-MS:249.2[M+1]+。
基質164-6(1.61g、6.45mmol)を、20mL濃塩酸に溶解し、60℃で2時間反応し、TLCで反応完了を示した後、濃縮して、粗品を水に傾倒し、その後、飽和炭酸ナトリウムで塩基性となるまで調節し、抽出し、有機相塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥まで濃縮して164-7(1.05g、粗品)を得て、そのまま次の工程に用いた。
基質164-7(1.05g、粗品)を、メタノール(40ml)に溶解し、さらに10%Pd/C(600mg)を添加し、水素ガスで3回置換し、その後、水素ガス(1atm)条件下、室温で2時間撹拌し、TLCで反応完全を示し、反応液を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、合併された有機相を乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物アミンAN-21(730mg)を得た。LC-MS:189.2 [M+1]+。
SYY-B081-1及びSYY-B082-1の合成:
基質SP-1-1(130mg,0.472mmol)を、DMF(4mL)に溶解し、室温で2-ブロモ酢酸ベンジルエステル(162mg、0.698mmol)及び炭酸カリウム(130mg,0.942mmol)を添加し、室温で1時間反応し、TLCで反応完了を示した。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより165-2(300mg)を得た。
基質165-2(300mg)を、メタノール(10mL)に溶解し、室温でPd/C(82mg)を添加し、水素ガスで置換し、室温で2時間反応し、TLCで反応完了を示した。珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して165-3(160mg)を得た。
基質165-3(160mg,0.480mmol)及びアミンAN-20(90mg,0.478mmol)を、乾燥DMF(5mL)に溶解し、室温でDIPEA(150mg,0.96mmol)及びHATU(300mg,0.789mmol)を添加し、窒素保護下、室温で1時間反応し、TLCで反応完了を示した。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物SYY-B081/082-1(40mg)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.37-8.28(m,1H),7.28-7.74(m,1H),7.50-7.18(m,4H),5.01-3.57(m,7H),3.22-3.10(m,2H),3.07-2.85(m,3H),2.74-2.68(m,1H),2.53(m,1H),2.24(m,2H),1.48(m,1H),0.72-0.38(m,4H).LC-MS:[M+H]+=504.2。
SYY-B081-2及びSYY-B082-2の合成:
基質SP-1-2(200mg)を、DMF(5mL)に溶解し、室温で2-ブロモ酢酸ベンジルエステル(183mg)及び炭酸カリウム(150mg)を添加し、室温で1時間反応し、TLCで反応完了を示した。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより166-2(250mg)を得た。
基質166-2(250mg)を、メタノール(10mL)に溶解し、室温でPd/C(100mg)を添加し、水素ガスで置換し、室温で2時間反応し、TLCで反応完了を示した。珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して166-3(160mg)を得た。
基質166-3(160mg)及びアミンAN-20(90mg)を、乾燥DMF(5mL)に溶解し、室温でDIPEA(150mg)及びHATU(300mg)を添加し、窒素保護下、室温で1時間反応し、TLCで反応完了を示した。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物SYY-B081/082-2(35mg)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.37-8.28(m,1H),7.28-7.74(m,1H),7.50-7.18(m,4H),5.01-3.57(m,7H),3.22-3.10(m,2H),3.07-2.85(m,3H),2.74-2.68(m,1H),2.53(m,1H),2.24(m,2H),1.48(m,1H),0.72-0.38(m,4H).LC-MS:[M+H]+=504.2。
SYY-B088の合成:
SYY-B090-1の合成:
SYY-B090-2の合成:
SYY-B095の合成:
基質SP-1-1(100mg、0.36mmol)を、DMF(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(70mg、0.5mmol)を添加し、10分間撹拌した後、2-ブロモ酢酸ベンジルエステル(91mg、0.40mmol)を添加し、添加完了後、室温で1時間撹拌反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液に水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色粘稠油170-2(200mg、粗品)を得た。
基質170-2(200mg)を、メタノール(15mL)に溶解し、パラジウムカーボン(100mg)を添加し、水素ガスで三回置換した後、室温で1時間撹拌反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を濾過し、濃縮して、固体170-3(98mg)を得た。
基質170-3(98mg、0.29mmol)及びアミンAN-18(150mg)を、DMF(5mL)に溶解し、DIPEA(75mg、0.58mmol)を添加し、さらにHATU(165mg、0.44mmol)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品をPre-TLC精製により黄色固体を得た(70mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.72(m,1H),8.33(m,1H),7.62-7.51(m,2H),7.25-7.16(m,3H),6.08(m,1H),5.06-3.52(m,6H),3.03(m,3H),2.76-2.54(m,4H),2.42(m,1H),2.02(m,2H),1.46(m,1H),0.62-0.28(m,4H).LC-MS:[M+H]+=504.2。
SYY-B096の合成:
基質SP-1-2(250mg)を、DMF(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(176mg)を添加し、10分間撹拌した後、2-ブロモ酢酸ベンジルエステル(228mg)を添加し、添加完了後、室温で1時間撹拌反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液に水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色粘稠油171-2(430mg)を得た。
基質171-2(430mg)を、メタノール(15mL)に溶解し、パラジウムカーボン(100mg)を添加し、水素ガスで三回置換した後、室温で1時間撹拌反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を濾過し、濃縮して、固体171-3(280mg)を得た。
基質171-3(150mg)及びアミンAN-18(169mg)を、DMF(10mL)に溶解し、DIPEA(116mg)を添加し、さらにHATU(257mg)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品をPre-TLC精製により黄色固体を得た(80mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.72(m,1H),8.33(m,1H),7.62-7.51(m,2H),7.25-7.16(m,3H),6.08(m,1H),5.06-3.52(m,6H),3.03(m,3H),2.76-2.54(m,4H),2.42(m,1H),2.02(m,2H),1.46(m,1H),0.62-0.28(m,4H).LC-MS:[M+H]+=504.2。
SYY-B097-1及びSYY-B098-1の合成:
SYY-B097-2及びSYY-B098-2の合成:
アミドAN-22の合成
トルエン(100mL)に、出発材料174-1(35g、0.184mmol)、エチレングリコール(100mL)及び触媒量のp-トルエンスルホン酸を添加し、100℃で一晩反応した。TLCで少量の出発材料が反応完了しなかったことを検出した。その後、飽和食塩水を添加し、酢酸エチルで2回抽出した後、有機相を飽和食塩水で2回洗浄し、水で2回洗浄した後、乾燥濃縮してカラムクロマトグラフィーにより27g黄色油状物174-2を得た。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ4.04-4.10(m,2H),4.14-4.20(m,2H),6.16(s,1H),6.99(d,J=5.2Hz,1H),7.33(d,J=5.2Hz,1H)。
NMP(50mL)に、出発材料174-2(5g,0.0215mol)、シアン化亜鉛(5g,0.0429mol)、Pd2(dba)3(0.98g,1.07mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.563g,2.15mmol)を添加し、窒素保護下、100℃で一晩反応した。TLCで大部分の出発材料が反応完了しなかったことを検出した。飽和食塩水を添加し、酢酸エチルで2回抽出した後、有機相を飽和食塩水で2回洗浄し、水で2回洗浄した後、乾燥濃縮してカラムクロマトグラフィーにより800mg黄色油状物174-3を得た。LC-MS:182.1 [M+1]+。
ジクロロメタン(100mL)に、出発材料174-3(9g,0.0497mol)及び濃塩酸(12N,33mL)を添加し、室温で1時間撹拌した後、LCMSで出発材料が全部反応したことを検出した。飽和食塩水を添加し希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して174-4を得て、そのまま次の工程に用いた。
前記工程の生成物(6.8g)を、テトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、ホスホラスイリド試薬(20g,0.0581mol)を添加し、60℃で2時間撹拌した後、TLCで反応の完了を検出した。そのまま濃縮してカラムクロマトグラフィーにより11グラム白色固体174-5を得た。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ1.05-1.08(m,2H),1.21-1.23(m,2H),2.27-2.31(m,1H),6.91(d,J=16Hz,1H),7.30(d,J=5.2Hz,1H),7.45(d,J=5.2Hz,1H),7.83(d,J=16Hz,1H)。
メタノール(150mL)に、出発材料174-5(11g,0.478mol)及びPd/C(2g)を添加し、水素ガス条件下、6時間撹拌した。TLCで出発材料の大部が反応完了したことを検出した。濾過し、濾液をそのまま次の工程に用いた。
前記工程の濾液に、ラネーニッケル(2g)及びトリエチルアミン(2mL)を添加し、水素ガス条件下、7時間撹拌した。TLCで出発材料の大部が反応完了したことを検出した。濾過し、濾液をそのまま次の工程に用いた。
前記工程の濾液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸(2mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。TLCで出発材料が全部反応したことを検出した。飽和食塩水を添加しクエンチングし、酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して174-8を得て、そのまま次の工程に用いた。
前記工程の濃縮された生成物に、ジクロロメタンを添加し、徐々にブロモアセチルブロマイドを滴下した。室温で一晩撹拌した。水を添加し0.5時間撹拌した後、ジクロロメタンで2回洗浄した。有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄した後、乾燥濃縮してカラムクロマトグラフィーにより2.4g淡黄色油状物AN-22を得た。LC-MS [M+1]+:314.0。
化合物SYY-B102-1の合成
化合物SYY-B102-2の合成
化合物SYY-B104の合成
スピロ環SP-23の合成
5-ブロモフタリド178-1(100.0g、0.469mmol)を、テトラヒドロフラン(350ml)/メタノール(50ml)に溶解し、反応に室温で140g KOH溶液(40g水酸化カリウムを、100ml水に溶解した。)を添加し、反応液体を室温で5時間撹拌し;TLCで反応完了を示し;大部の有機溶媒を減圧留去した後、氷水浴で冷却した条件下、2N塩酸でpH1~2となるまで調節し、固体を析出し減圧濾過し、水で洗浄し、オーブン乾燥して黄色固体として標的生成物178-2(100.2g,粗品)を得て、そのまま次の工程に用いた。LC-MS:231.0 [M+1]+。
氷水浴で冷却した条件下、NaH(60%,80.0g)を徐々に、無水エタノール(800ml)に添加し、出発材料178-2(100.2g,粗品)及びブロモ酢酸(90.0g,0.647mmol)を、無水テトラヒドロフラン(900ml)に溶解し、そして氷水浴でを徐々にエタノール溶液に滴下し、反応液を室温条件下0.5時間撹拌した後、ヨウ化ナトリウム(10g)を、得られた反応液に添加して、そして80℃まで昇温して24時間撹拌し;反応液を室温まで冷却した後、氷水に傾倒し、2N塩酸でpH1~2となるまでを調節し、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して178-3(180.2g,粗品)を得た。LC-MS:289.0 [M+1]+。
出発材料178-3(180.2g,粗品)を、乾燥DMF(400ml)に溶解し、反応を室温でヨードメタン(100ml,1.61mmol)及び炭酸カリウム(200.0g,1.45mmol)を添加し、室温で一晩撹拌し;反応液を氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離によりテンプレート生成物178-4(80.4g,3工程収率54%)を得た。LC-MS:317.0 [M+1]+。
水素化ナトリウム(60%、12.0g)を、乾燥DMSO(200ml)に溶解し、反応を室温で2時間撹拌した後、出発材料178-4(80.4g、0.254mmol)を、乾燥DMSO(200ml)に溶解し、徐々に反応液に添加し、そして50℃で一晩撹拌し;TLCで反応が基本的に完了したことを示し;氷水冷却条件下反応液を徐々に希塩酸に傾倒し、固体を析出し減圧濾過し、洗浄し、オーブン乾燥し、黄色粗品178-5(60.5g、粗品)を得た。
出発材料178-5(50.0g,粗品)を、酢酸(400ml)に溶解し、室温で濃塩酸(37%,150ml)を添加し、反応を60℃で1時間撹拌し、反応体系が混濁から澄みとなり;TLCで反応完了を示した後、オーブン乾燥処理して、生成物(26g)粗品178-6を得て、そのまま次の工程に用いた。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):7.82-7.80(m,1H),7.89-7.67(m,2H),4.89(s,2H),4.37(s,2H).
出発材料178-6(5.0g,粗品)を、エタノール(100ml)に溶解し、室温でアンモニア水(20ml)炭酸アンモニウム(21.1g 0.22mmol)、フッ化アンモニウム(4.0eq)及びTMSCN(21.8g 0.22mmol)を添加し、反応を60℃で一晩撹拌し;大部分のエタノールを減圧留去した後、酢酸エチルで複数回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品カラムクロマトグラフィー分離により標的生成物SP-23(1.5g)を得た。LC-MS:297.0 [M+1]+。
化合物SYY-B106の合成
ラセミ体スピロ環SP-23(300mg、1mmol)及びアミドAN-15-1(300mg,0.91mmol)を、DMF(6mL)に溶解し、炭酸カリウム(300mg,2.1mmol)を添加し、室温で3時間反応した。反応液を50ml氷水に傾倒し、10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、石油エーテルで洗浄した。濾過ケーキを酢酸エチルで溶解し、その後水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し乾燥濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により白色固体として標的生成物179-2(310mg,63%)を得た。LC-MS:544.1 [M+1]+。
出発材料179-2(310mg,0.56mmol)を、ジオキサン(30ml)に溶解し、メチルウレア(168mg,2.2mmol)、炭酸セシウム(367mg,1.1mmol)を添加し、最後に、Pd2(dba)3(30mg,0.056mmol),xantphos(60mg、0.056mmol)を添加し、窒素で置換し、100℃で3時間反応した。室温まで冷却した後、氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸乾燥し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離によりSYY-B106(200mg)を得た。LC-MS:538.2 [M+1]+。
化合物SYY-B108の合成
スピロ環SP-24の合成
出発材料178-6(13.0g,57.3mmol)を、無水ジクロロメタン(80mL)に溶解し、N-メチル-N-オキシドモルホリン(4.02g,34.3mmol)及びトリメチルシアノシラン(18.0g,181mmol)を添加し、反応を室温で2時間撹拌した後、TLCで反応完了を示した後、石油エーテル(200mL)を添加し後、大部分のジクロロメタンを減圧留去した後、さらに石油エーテル(200mL)を添加し、そして引き続き15分間撹拌した後、減圧濾過し、濃縮した後、中間体181-2(9.2g,粗品)を得た。
中間体181-2(9.2g,粗品)を、無水エタノール(70mL)に溶解し、0℃で乾燥の塩化水素ガスを5.5時間導入し、反応を30℃で減圧回転蒸発して粗品を得て、テトラヒドロフランで溶解し、そのまま次の工程に用いた。得られた固体を、無水テトラヒドロフラン(100mL)に添加し、0℃で徐々にトリエチルアミン(17.4g,172mmol)を滴下し、滴下完成後、トリホスゲン(8.6g,29mmol)を、テトラヒドロフランに溶解し、そして、滴下反応中;反応を0℃で1時間撹拌した後、1N塩酸を添加し、そして引き続き0.5時間撹拌し;TLCで反応完了を示した後、酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチルを飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、得られた水溶液を酢酸エチルで再抽出し、水相を1N塩酸でpH3~4程度となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、回転蒸発して化合物SP-24(4.1g)を得た。LC-MS:298.0 [M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.43(br,1H),7.56-7.53(m,2H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),4.86(d,J=15.6Hz,1H),4.73(d,J=12.8Hz,1H),4.03(d,J=12.8Hz,1H)。
スピロ環SP-25の合成
6-ブロモインダノン182-1(10.0g、47.38mmol)、エチレングリコール(30.0g、483.3mmol)及びp-トルエンスルホン酸(80mg、0.46mmol)を、トルエン(300mL)に溶解し、還流し加熱し(125℃)一晩分水し、分水完成後、TLCで反応の完了を検出した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して溶媒を除去し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、及び、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により黄色油状物182-2(10.5g)を得た。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ2.31(t,J=7.2Hz,2H),2.90(t,J=7.2Hz,2H),4.07-4.11(m,2H),4.18-4.22(m,2H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.43(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H),7.48(d,J=2.0 Hz,1H)。
油状物182-2(2.8g、10.98mmol)を、アセトン(120mL)に溶解し、順次に過マンガン酸カリウム(17.3g、109.5mmol)及び硫酸マグネシウム(4.0g、33.23mmol)の水溶液(16mL)を添加し、添加完了後、系内を65℃まで加熱し一晩反応し、TLCで出発材料が残ったことを検出した。反応液を室温まで冷却し、珪藻土で濾過し、洗浄し、濃縮して、粗品酢酸エチルで溶解した後、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により白色固体182-3(680mg)を得た。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ2.93(s,2H),4.12-4.15(m,2H),4.26-4.29(m,2H),7.59-7.61(m,1H),7.66-7.68(m,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H)。
基質182-3(1.7g、6.32mmol)、ピラゾールボロン酸エステル182-3a(2.0g、10.30mmol)及び炭酸ナトリウム(1.4g、13.21mmol)を、ジオキサン(30mL)及び水(5mL)に分散し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(258mg、0.32mmol)を添加し、体系を窒素で3回置換した後、100℃まで2時間加熱反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を室温まで冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により淡黄色固体182-4(1.8g)を得た。LC-MS:271.1 [M+1]+。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ2.94(s,2H),3.96(s,3H),4.13-4.19(m,2H),4.27-4.33(m,2H),7.62-7.64(m,1H),4.68-4.73(m,3H),7.85(s,1H)。
粗品182-4(1.8g)、フッ化アンモニウム(2.8g、75.59mmol)、炭酸アミン(7.0g、72.85mmol)及びトリメチルシアノシラン(2.8g、28.22mmol)を、30%アンモニア水(18mL)及びエタノール(54mL)に分散し、60℃まで加熱し一晩反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、残留物を1N塩酸でpH=6程度となるように調節し、ジクロロメタン及びイソプロピルアルコール(3.5V/1V)で抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して2.2g赤棕色粗品を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により橙色固体SP-25(1.4g)を得た。LC-MS:341.2 [M+1]+。
スピロ環SP-26の合成
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸183-1(20.0g、91.32mmol)を、無水メタノール(330mL)に溶解し、0℃まで降温し、塩化スルホキシド(33.0g、277.4mmol)を滴下し、添加完了後、還流し3時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、粗品を、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体183-2(20.5g)を得た。
固体粗品183-2(24.0g)を、無水テトラヒドロフラン(240mL)に溶解し、室温で複数回分けてメチルメルカプタンナトリウム(10.8g、154.1mmol)を添加し、添加完了後、還流し6時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水を添加し、濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体183-3(20g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=1.8Hz,1H),7.43(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),3.82(s,3H),2.45(s,3H)。
粗品183-3(20.0g)を、ジオキサン/水(400mL/200mL)に溶解し、複数回分けて過硫酸水素カリウムOxone@(142g、231.0mmol)を添加し、添加完了後、室温で一晩撹拌した。反応液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して、水を添加し希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体183-4(23.8g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.13(d,J=1.8Hz,1H),8.08(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.42(s,3H)。
基質183-4(6.0g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール182-3a(5.12g、24.61mmol)、炭酸ナトリウム(6.51g、61.42mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(837mg、1.02mmol)を、1,4-ジオキサン/水(60mL/50mL)に溶解し、100℃まで加熱し3時間反応した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、水に傾倒し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により黄色固体183-5(5.16g)を得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.37(s,1H),8.11(d,J=1.7Hz,1H),8.01(d,J=0.7Hz,1H),7.98(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.39(s,3H)。
183-5(5.97g、20.28mmol)を、無水テトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、氷水浴で冷却し、複数回分けて水素化ナトリウム(60%、2.44g、61mmol)を添加し、添加完了後、還流し6時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、1N希塩酸を滴下し反応をクエンチングし、pH8となるまで調節し;濃縮してテトラヒドロフランを除去し、析出された固体を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥して黄色固体183-6(6.0g)を得た。LC-MS:263.1 [M+1]+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.55(s,1H),8.35(d,J=1.1Hz,1H),8.23(d,J=0.6Hz,1H),8.12(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),4.55(s,2H),3.88(s,3H)。
183-6(3.0g)、フッ化アンモニウム(4.87g、131.5mmol)、炭酸アンモニウム(12.1g、126.0mmol)及びトリメチルシアノシラン(5.67g、57.15mmol)を順次に、エタノール(75mL)及び30%アンモニア水(30mL)に添加し、60℃まで加熱し23時間反応した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、粗品に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により金黄色固体SP-26(1.56g)を得た。LC-MS:333.1 [M+1]+;1H -NMR(400MHz,DMSO-d6) δ11.31(s,1H),8.78(s,1H),8.39(s,1H),8.10-8.04(m,2H),7.98(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),4.11(d,J=14.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.72(d,J=14.5Hz,1H)。
スピロ環SP-27の合成
アセト酢酸エチル(35.0g、268.9mmol)及びシリカゲル(2.7g)の混合液を徐々に28%アンモニア水溶液(19.4g、0.32mol)に滴下し、反応液を室温で一晩撹拌し、TLCで反応完了を示した。反応液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、無水透明油状生成物184-2(32.0g)を得た。
粗品184-2(67.5g)及びプロピオール酸メチルエステル184-2a(65.5g、779.1mmol)を、トルエン(150mL)に溶解し、還流し加熱し一晩撹拌し、TLC(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、メタノールを添加しスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを少量メタノールで洗浄し、淡黄色固体184-3(70.7g)を得た。LC-MS:214.1 [M+1]+。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ1.36(t,J=7.2Hz,3H),2.26(s,3H),3.72(s,3H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),5.48(br,1H),6.15-6.19(m,1H),7.63-7.66(m,1H),9.60(br,1H)。
中間体184-3(80.9g)を、N,N’-ジメチルホルムアミド(400mL)に溶解し、窒素保護下、還流し加熱し3日間撹拌し、LCMSで出発材料が少量残ったことを示した。反応液を濃縮して溶媒を除去し、トルエンを添加しスラリー化し、濾過し、濾過ケーキにさらに酢酸エチルを添加しスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを少量の酢酸エチルで洗浄し、灰色固体184-4(57.81g)を得た。LC-MS:182.1 [M+1]+。
粗品184-4(57.8g)を、塩化ホスホリル(196.26g、1.28mol)に溶解し、窒素保護下、還流し2時間加熱し撹拌し、TLCで出発材料の反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、残留液を氷水に傾倒し、8M NaOH水溶液でpHが塩基性となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により白色固体生成物184-5(58.7g)を得た。LC-MS:200.1 [M+1]+。
基質184-5(30.0g、0.15mol)、N-ブロモスクシイミド(29.4g、0.17mol)及びアゾジイソブチロニトリル(2.5g、0.015mol)を、四塩化炭素(400mL)に溶解し、窒素保護で、還流し加熱し10時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、シリカゲルを添加し撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、無色油184-6(40.5g)を得た。LC-MS:278.0/280.0 [M+1]+。
マロン酸ジエチルエステル(31.7g、197.92mmol)を、テトラヒドロフラン(300mL)に溶解し、窒素保護下、氷水浴で0~5℃まで冷却し、水素化ナトリウム(7.9g、197.52mmol、60%)を添加し、添加完了後、室温で0.5時間撹拌し、基質184-6(40.5g、98.88mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を添加し、室温で一晩反応し、TLCで出発材料の反応完了を示した。反応液に水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により無色油184-7(26.5g)を得た。LC-MS:358.1 [M+1]+。
基質184-7(26.5g、74.07mmol)を、トルエン(400mL)に溶解し、窒素保護下、氷水浴で0~5℃まで冷却し、水素化ナトリウム(3.6g、90mmol,60%)を添加し、添加完了後、還流し加熱しながら4時間撹拌し、LC-MSで出発材料が反応完了したことを示した。反応液を室温まで冷却し、氷水浴で冷却し、水を添加してクエンチングし、1M塩酸でpHが中性となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品メタノールを添加しスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを洗浄し乾燥して土黄色固体184-8(12.0g、粗品)を得た。LC-MS:240.1 [M+1]+。
基質184-8(6.00g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール182-3a(6.25g、30.04mmol)、炭酸ナトリウム(5.30g、50mmol)及びPd(dppf)2Cl2(1.02g,1.25mmol)を、1,4-ジオキサン/水(50mL/10mL)に溶解し、100℃まで昇温し一晩反応し、LC-MSで出発材料が反応完了したことを示した。反応液を室温まで冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を分液し、水相を1M塩酸でpHが中性となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、棕色固体184-9(3.85g)を得た。LC-MS:214.1 [M+1]+。
184-9(1.50g、7.03mmol)、トリメチルシアノシラン(3.00g,30.24mmol)、フッ化アンモニウム(2.86g,77.21mmol)及び炭酸アンモニウム(7.77g,80.86mmol)を、30%アンモニア水(10mL)とエタノール(30mL)の混合溶媒に溶解し、窒素保護下、60℃まで加熱し8時間反応した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、1M塩酸でpHが中性となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、淡黄色固体SP-27(1.25g)を得た。LC-MS:284.1 [M+1]+。
スピロ環SP-28の合成
2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(20.0g、145.39mmol)を、アセトニトリル(250mL)に溶解し、室温でトリフェニルホスフィン(43.0g、163.94mmol)を添加し、80℃まで昇温し30時間反応し、LCMSで反応完全をモニタリングした。反応液を乾燥まで濃縮して、ジクロロメタン(150mL)に溶解し、2Nリチウムジイソプロピルアミド(100mL)を添加し、2時間撹拌し、分液し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して棕色油185-2a(48.0g)を得た。
窒素保護下、5-ブロモ-2-クロロピリシン185-1(10.0g、51.96mmol)を、テトラヒドロフラン(150mL)に溶解し、-65℃でリチウムジイソプロピルアミド(19.0ml、19mmol、1.0M)を滴下し、20分間撹拌した後、徐々に乾燥N’N-ジメチルホルムアミド(10mL)を添加し、徐々に室温まで昇温して一晩反応し、TLCで反応をモニタリングした。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により赤棕色固体185-2(2.6g)を得た。
基質185-2(5.2g、23.59mmol)を、トルエン(100ml)に溶解し、室温で製造された185-2a(9.5g)を添加し、100℃まで昇温し3時間還流し、TLCで反応完了をモニタリングした。反応液を濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により白色固体185-3(3.3g)を得た。LC-MS:305.0 [M+1]+。
固体185-3(2.2g、7.20mmol)を、酢酸エチル(70mL)に溶解し、室温でRh/Al2O3(440mg、20%w/w)を添加し、水素ガスで3回置換し、40℃まで昇温し3時間反応し、Rh/Al2O3(220mg、20%w/w)を追加し、引き続き3時間反応し、を追加しRh/Al2O3(220mg、20%w/w)、引き続き3時間反応し、LCMSで大部の反応が完了したことをモニタリングした。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮して黄色油185-4(2.0g)を得た。LC-MS:307.0 [M+1]+。
粗品185-4(2.0g)を、乾燥テトラヒドロフラン(70ml)に溶解し、窒素で3回置換し、-70℃でn-ブチルリチウム(3.2ml、8.0mmol,2.5M)を滴下し、添加完了後、-70℃で2時間反応し、LCMSで反応完了をモニタリングした。反応液に飽和塩化アンモニウムを添加し、溶解しクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により白色固体185-5(950mg)を得た。LC-MS:168.1 [M+1]+。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ2.72-2.75(m,2H),3.15-3.18(m,2H),7.47(d,J=1.2Hz,1H),8.74(s,1H)。
固体185-5(1.1g、6.56mmol)を、1,4-ジオキサン(30ml)及び水(5ml)に溶解し、室温で1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール182-3a(2.6g、13.54mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(270mg、0.33mmol)及び炭酸ナトリウム(2.1g、19.81mmol)を添加し、窒素で3回置換し、100℃まで昇温し3時間反応し、LCMSで反応完了をモニタリングした。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルを添加し、濾過し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により固体を得て、その後、混合液(ジクロロメタン/石油エーテル=1/10)を添加しスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを洗浄し乾燥して淡黄色固体185-6(1.09g)を得た。LC-MS:214.1 [M+1]+。1H-NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ2.62-2.63(m,2H),3.09-3.12(m,2H),3.88(s,3H),7.84(s,1H),8.10(s,1H),8.39(s,1H),8.75(s,1H)。
粗品185-6(500mg)を、エタノール(30ml)及び水(10ml)に溶解し、室温でトリメチルシアノシラン(1.0g、10.08mmol)、フッ化アンモニウム(1.0g、27.0mmol)及び炭酸アンモニウム(2.5g、26.02mmol)を添加し、60℃まで昇温して16時間反応し、LCMSで反応完了をモニタリングした。反応液を乾燥まで濃縮して、1N塩酸を添加してpH6~7となるまで調節し、混合液(ジクロロメタン/イソプロピルアルコール=3.5/1)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品に混合液(ジクロロメタン/メタノール=10/1)を添加しスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを洗浄し乾燥して黄色固体SP-28(400mg)を得た。LC-MS:284.1 [M+1]+。1H-NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ2.14-2.21(m,1H),2.48-2.52(m,1H),3.00(t,J=6.8Hz,2H),3.86(s,3H),7.61(s,1H),7.98(s,1H),8.27(d,J=8.4Hz,2H),8.48(s,1H),10.87(s,1H)。
スピロ環SP-29の合成
6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタノ[b]ピリシン186-1(20.0g,0.168mol)及び三塩化アルミニウム(56.0g,0.42mol)の混合物を100℃まで加熱し、臭素(32.0g,0.2mol)を滴下し、2時間をかけて滴下完了後、引き続き同温度で15分間反応した。反応液を室温まで冷却し、氷水に傾倒し、2M水酸化ナトリウム水溶液でpH14となるまで調節し、メチルtert-ブチルエーテルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により浅コーヒー色固体186-2(7.73g)を得た。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ2.12-2.18(m,2H),2.91-2.97(m,4H),7.60-7.61(m,1H),8.37-8.38(m,1H)。
186-2(7.13g,36.0mmol)を、ジクロロメタン(140mL)に溶解し、氷浴で0℃まで降温し、複数回分けてm-クロロ過安息香酸(85%、14.8g、72.9mmol)を添加し、添加完了後、室温まで昇温して1時間反応した。反応液を氷浴で冷却し、2M水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、pH14となるまでを調節し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により褐色固体186-3(5.38g)を得た。LC-MS:214.1 [M+1]+。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ2.16-2.22(m,2H),3.02(t,J=7.6Hz,2H),3.09(t,J=8.0Hz,2H),7.26(s,1H),8.18(s,1H)。
固体186-3(5.38g、25.13mmol)を、酢酸無水物(35mL)に溶解し、90℃まで加熱し一晩反応した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、粗品を水に傾倒し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し塩基性となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により赤色油状物186-4(3.62g)を得た。
186-4(3.62g、14.14mmol)を、メタノール/水(45mL/45mL)に溶解し、炭酸カリウム(4.88g、35.30mmol)を添加し、室温で2時間反応した。反応液を濃縮して、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して赤色固体186-5(2.74g)を得た。LC-MS:214.1 [M+1]+。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ2.04-2.11(m,1H),2.53-2.60(m,1H),2.79-2.87(m,1H),3.00-3.07(m,1H),3.84(br,1H),5.16(t,J=7.2Hz,1H),7.71(s,1H),8.49(s,1H)。
186-5(2.34g、粗品)を、ジメチルスルホキシド(45mL)に溶解し、複数回分けて2-ヨードキシ安息香酸(6.12g、21.86mmol)を添加し、添加完了後、室温で2時間撹拌し、LCMSで反応の完了を検出した。反応液を水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により固体186-6(2.19g)を得た。LC-MS:212.1 [M+1]+。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ2.75-2.78(m,2H),3.15-3.18(m,2H),8.04-8.05(m,1H),8.79-8.80(m,1H)。
窒素保護下、196-6(2.24g、10.56mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール182-3a(2.64g、12.69mmol)、炭酸ナトリウム(3.36g、31.70mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(432mg、0.53mmol)を、ジオキサン/水(22mL/11mL)に分散し、還流し2時間加熱し、TLCで反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、水を添加し希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により黄色固体186-7(1.53g)を得た。LC-MS:214.1 [M+1]+。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ2.78(t,J=6.0Hz,2H),3.17(t,J=5.6Hz,2H),4.00(s,3H),7.81(s,1H),7.88(s,2H),8.88(s,1H)。
186-7(1.0g、4.69mmol)、フッ化アンモニウム(2.0g、54.00mmol)、炭酸アンモニウム(4.96g、51.62mmol)及びトリメチルシアノシラン(2.33g、23.48mmol)を、30%アンモニア水(13mL)及びエタノール(33mL)に分散し、60℃まで加熱し一晩反応した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により白色固体SP-29(1.3g)を得た。LC-MS:284.1 [M+1]+。1H-NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ2.16-2.22(m,1H),2.57-2.61(m,1H),2.98(t,J=7.6Hz,2H),3.86(s,3H),7.89-7.90(m,1H),7.94(d,J=0.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.37(s,1H),8.63-8.64(m,1H),10.78(s,1H)。
アミドAN-23の合成
臭化銅(23.6g,164.5mmol)及び亜硝酸tert-ブチルエステル(17.6g,170.7mmol)を順次に、無水アセトニトリル(105mL)に溶解し、30℃まで昇温し、撹拌しながら2-アミノ-4、5-ジメチルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステル187-1(21.0g,105.4mmol)のアセトニトリル(105mL)溶液を滴下し、内温を約50℃まで昇温し、60℃まで加熱し1時間反応した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により黄色液体187-2(19.52g)を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ4.36(q,J=7.2Hz,2H),2.28(d,J=0.8Hz,3H),2.22(d,J=0.6 Hz,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。
窒素保護下、出発材料187-2(5.0g、19.0mmol)及びシアノ化第一銅(2.4g、26.7mmol)を順次に、N-メチルピロリドン(24mL)に溶解し、155℃まで加熱し9時間反応した。反応液を室温まで冷却し、200mL水及び60mL酢酸エチルに傾倒し、固体を析出し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで生成物の点がなくなるまで(TLCモニタリング)洗浄した。濾液を分液抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により白色固体187-3(2.7g)を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ4.43(q,J=7.2Hz,2H),2.44(d,J=0.4Hz,3H),2.36(d,J=0.4Hz,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。
ラニーニッケル(400mg)、化合物187-3(1.41g、6.74mmol)及びジカルボン酸ジtert-ブチルエステル(2.21g、10.13mmol)を順次に、エタノール(60mL)に溶解し、室温で一晩水素化反応した。反応液を珪藻土で濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により無色液体187-4(1.94g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ5.36(s,1H),4.57(d,J=6.2 Hz,2H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),2.31(s,3H),2.26(s,3H),1.46(s,9H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
基質187-4(1.94g、6.19mmol)を、無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、-30℃まで降温し、複数回分けて水素化アルミニウムリチウム(500mg,13.18mmol)を添加し、添加完了後、0℃まで昇温し30分間撹拌し、TLCで出発材料の完全反応を示した。反応液に順次に水(0.5mL)、15%水酸化ナトリウム溶液(0.5mL)及び水(1.5mL)を添加し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により紫色液体187-5(1.51g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ5.06(s,1H),4.54(s,2H),4.38(d,J=6.2Hz,2H),3.17(s,1H),2.31(s,3H),2.11(d,J=0.5Hz,3H),1.41(s,9H)。
基質187-5(1.51g,5.56mmol)を、ジメチルスルホキシド(19mL)に溶解し、複数回分けて2-ヨードキシ安息香酸(3.13g,11.18mmol)を添加し、室温で1.5時間反応し、TLCで出発材料の完全反応を示した。反応液に水を添加し及び酢酸エチルで希釈し、濾過で不溶物を除去し、濾液を分液し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色液体187-6(1.7g)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた。
粗品187-6(1.7g、5.57mmolとして)及びホスフィン試薬187-6a(2.87g、8.33mmol)を順次に、無水テトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、還流し一晩加熱した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により黄色液体187-7(1.5g)を得た。
187-7(1.50g、4.47mmol)を、酢酸エチル(25mL)に溶解し、パラジウムカーボン(含量10%、750mg)を添加し、室温で一晩水素化反応した。反応液を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して灰白色固体187-8(1.33g)を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ4.87(s,1H),4.35(d,J=5.5Hz,2H),2.77(d,J=7.4Hz,2H),2.73-2.67(m,2H),2.29(s,3H),2.01(s,3H),1.88(s,1H),1.44(s,9H),1.00-1.04(m,2H),0.91-0.81(m,2H)。
基質187-8(1.01g、2.99mmol)を、1,4-ジオキサン(7mL)に溶解し、6N塩酸(5mL、30mmol)を滴下し、滴下完了後、室温で4.5時間反応した。反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下しクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して褐色液体を得た(708mg)を得た。
LC-MS:222.2 [M+1]+。
基質187-9(457mg、2.07mmol)を、無水ジクロロメタン(12mL)に溶解し、ブロモアセチルブロマイド(1.25g、6.19mmol)を滴下し、室温で2時間反応した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下しクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により黄色油状物AN-23(520mg)を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ4.63(d,J=18.2Hz,1H),4.50(d,J=17.4Hz,1H),4.11(m,1H),3.90(d,J=10.9Hz,1H),3.88(s,1H),3.69(d,J=10.9Hz,1H),2.72(dd,J=17.1,7.0Hz,1H),2.28(s,3H),2.27-2.16(m,2H),2.06(dd,J=16.1,9.1Hz,1H),1.94(s,3H),1.01-0.87(m,1H),0.65-0.49(m,2H),0.47-0.31(m,2H)、HPLC純度98%。
アミドAN-24の合成
2-メチルアセト酢酸エチル188-1(15.2g、105.4mmol)及びメルカプト酢酸エチル188-1a(25.3g、210.5mmol)に、-10℃で徐々に乾燥の塩化水素ガスを飽和まで導入し、反応液を室温で3時間撹拌し、ジクロロメタンを添加し希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、中間生成物を、メタノール(30mL)に溶解し、徐々に2N KOHのメタノール溶液(165mL)に滴下し、室温で1時間撹拌した後、反応液に氷水を添加し、-3~0℃で、3N塩酸でpH1となるまで調節し、濾過し、水で洗浄し、固体を回収し、濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、回収された固体を全部カラムクロマトグラフィー精製により、白色固体生成物188-2(12.0g)を得た。LC-MS:187.0 [M+1]+。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ2.02(d,J=0.8Hz,3H),2.35(d,J=0.4Hz,3H),3.87(s,3H),9.73(br,1H)。
化合物188-2(3.5g,18.79mmol)、炭酸カリウム(3.9g、28.22mmol)及びα-ブロモシクロプロピルエタノン188-2a(3.7g、22.70mmol)を順次に、N,N’-ジメチルホルムアミド(50mL)に添加し、室温で一晩撹拌した。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、白色固体188-3(3.6g)を得た。LC-MS:269.1 [M+1]+。
基質188-3(3.6g,13.42mmol)、酢酸アンモニウム(10.3g、133.6mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.2g、66.84mmol)を順次に、n-ブタノール(150mL)に添加し、70℃まで昇温し1時間撹拌し、TLCで反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、水を添加し、分液し、有機相を濃縮して;水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、無色油状物188-4(3.1g)を得た。LC-MS:270.1 [M+1]+。
化合物188-4(3.1g,11.51mmol)及びトリエチルアミン(1.8g,17.79mmol)を、ジクロロメタン(40mL)に溶解し、氷浴で0~5℃まで冷却し、徐々にジカルボン酸ジtert-ブチルエステル(2.8g、12.83mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を滴下し、反応を室温で2時間撹拌し、TLCで反応完了を示した。反応液に水を添加し、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、1N塩酸で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して無色油状物188-5(3.9g)を得た。LC-MS:392.1 [M+Na]+。
基質188-5(3.9g)を、テトラヒドロフラン(80mL)に溶解し、氷浴で0~5℃まで冷却し、複数回分けて水素化アルミニウムリチウム(600mg、15.81mmol)を添加し、反応を同温度で4時間撹拌し、TLCで反応完了を示した。反応液に徐々に水0.6ml、15%水酸化ナトリウム水溶液0.6mlを滴下し、水1.8mlを添加し、室温で10分間撹拌した後、珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して、無色油状生成物188-6(2.5g、粗品)を得た。LC-MS:364.2 [M+Na]+。
基質188-6(2.5g,粗品)を、ジクロロメタン(80mL)に溶解し、室温で二酸化マンガン(12.7g、146.1mmol)を添加し、還流し2時間加熱し、反応液を室温まで冷却し、TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で反応完了を示した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により白色固体188-7(1.4g)を得た。LC-MS:362.2 [M+Na]+。
基質188-7(1.4g、4.12mmol)を、ジクロロメタン(15mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、室温で2時間撹拌反応し、TLCで反応の完了を検出し、氷水を添加し、炭酸ナトリウム水溶液で、及び、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物188-8を得て、粗品をそのまま次の工程に用いて反応した。LC-MS:222.1 [M+1]+。
粗品188-8を、メタノール(20mL)に溶解し、0℃まで冷却し、複数回分けてホウ素水素化ナトリウム(180mg、4.76mmol)を添加し、反応液を0℃で1時間反応し、LCMSで反応の完了を検出した。反応液に徐々に水を添加し、0.5時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物188-9(980mg)を得た。LC-MS:224.1 [M+1]+。
粗品188-9(980mg)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、窒素保護下、0℃程度まで冷却し、その後、ブロモアセチルブロマイド(3.6g、17.84mmol)のジクロロメタン溶液を添加し、添加完了後、徐々に室温まで戻って反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を氷水に傾倒し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により無色油状物AN-24(1.6g)を得た。LC-MS:344.0 [M+1]+。
アミドAN-25の合成
α-ブロモシクロプロピルエタノン(16.2g、99.38mmol)を、N’N-ジメチルホルムアミド(80mL)に溶解し、室温で酢酸カリウム(19.6g、199.7mmol)を添加し、50℃まで昇温し1時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を室温まで冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油189-3a(16.7g)を得た。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ0.95-0.97(m,2H),1.09-1.13(m,2H),1.90-1.96(m,1H),2.16(s,3H),4.82(s,2H)。
化合物189-3a(16.7g)を、メタノール(60mL)及び水(60mL)に溶解し、炭酸ナトリウムを添加し固体(10.6g、100.0mmol)を得て、室温で一晩反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により黄色油189-3b(5.4g)を得た。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ0.99-1.04(m,2H),1.14-1.18(m,2H),1.83-1.89(m,1H),3.18(br,1H),4.41(2,1H)。
3-ブロモチオフェン189-1(20.0g、122.68mmol)を、テトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、窒素保護下、0℃程度まで冷却し、LDA(74mL、148.0mmol、2.0M)を滴下し、約0.5時間かけて滴下完了し、引き続き0℃で1時間撹拌した;ボロン酸トリメチルエステル(25.5g、245.4mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下し、添加完了後、徐々に室温まで昇温し2時間反応した。反応液を0℃まで冷却し、水を滴下してクエンチングし、反応液を1N塩酸で酸性となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色固体189-2(29.0g)を得た。
基質189-2(29.0g)を、ジクロロメタン(300mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(125mL)を添加し、さらに30%過酸化水素水(27mL)を添加し、室温で1時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を混合液(ジクロロメタン/メタノール=10/1)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、塩水相と水相を合併し、混合液(ジクロロメタン/イソプロピルアルコール=3.5/1)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により棕黄色固体189-3(9.5g)を得た。LC-MS:178.9 [M+1]+。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ4.02(d,J=3.2Hz,2H),7.67(t,J=2.8Hz,1H)。
窒素保護下、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル(13.6g、67.26mmol)を、-10℃まで冷却したトリフェニルホスフィン(17.6g、67.10mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液に滴下し、10分間撹拌した後、189-3b(6.7g、66.92mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を滴下し、添加完了後、-10℃で撹拌反応20分間、さらに化合物189-3(5.0g、27.93mmol)のジクロロメタン溶液を滴下し、添加完了後、徐々に室温まで昇温して1時間反応し、TLCで出発材料が基本的に全部反応したことを検出した。反応液を石油エーテル希釈した後、そのままカラムクロマトグラフィー精製により赤棕色油189-4(4.2g)を得た。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ1.00-1.05(m,2H),1.12-1.18(m,2H),2.27-2.23(m,1H),4.75(s,2H),6.70-6.72(m,1H),6.75-6.77(m,1H)。
化合物189-4(5.1g、19.53mmol)及び酢酸アンモニウム(15.05g、195.3mmol)を、メタノール(60mL)に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.14g、97.65mmol)を添加し、室温で一晩反応し、TLCで反応が基本的に完了したことを検出した。反応液を濃縮して、残留物に水を添加し溶解し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、赤棕色油189-5(4.5g)を得た。LC-MS:262.0 [M+1]+。
化合物189-5(4.5g)を、ジクロロメタン(80mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.2g、32.5mmol)を添加し、5分間撹拌した後、0℃程度まで冷却し、Boc酸無水物(5.3g、24.2mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を滴下し、添加完了後、室温まで戻り2時間撹拌反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により淡黄色油189-6(2.7g)を得た。LC-MS:384.0 [M+Na]+。
基質189-6(2.7g、7.45mmol)を、1,4-ジオキサン(50mL)及び水(12mL)に溶解し、室温で順次にビニルトリフルオロボロン酸カリウム(3.0g、22.4mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.8g、29.4mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体触媒(5%触媒量)を添加し、窒素で3回置換した後、100℃まで加熱し6時間反応し、LCMSで反応の完了を検出した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により淡黄色油189-7(1.55g)を得た。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ0.31-0.34(m,1H),0.44-0.48(m,1H),0.54-0.60(m,2H),1.14-1.18(m,1H),1.45(s,9H),3.17-3.21(m,1H),4.15-4.22(m,2H),4.98(br,1H),6.66-6.67(m,1H),6.73-6.74(m,1H)。
基質189-7(1.55g、5.01mmol)を、アセトン(60mL)及び水(30mL)に溶解し、順次にN-メチル-N-オキシドモルホリン(1.2g、10.24mmol)及びオスミウム酸カリウム二水和物(50mg)の水溶液を添加し、室温で1時間反応し、TLCで反応の完了を検出し;反応液に過ヨウ素酸ナトリウム(2.2g、10.28mmol)を添加し、室温で1時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により淡黄色油189-8(1.2g)を得た。LC-MS:334.1 [M+Na]+。
基質189-8(1.2g、3.85mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4mL)を添加し、室温で1時間反応した後、TLCで反応の完了を検出した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、及び、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油189-9(700mg)を得た。 LC-MS:194.1 [M+1]+。
基質189-9(450mg、2.32mmol)を、メタノール(10mL)に溶解し、0℃程度まで冷却し、ホウ素水素化ナトリウム(175mg、4.64mmol)を添加し、添加完了後、0℃で1時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液に水を添加し、0.5時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油189-10(490mg)を得た。LC-MS:196.1 [M+1]+。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ0.33-0.38(m,2H),0.45-0.48(m,2H),0.75-0.84(m,1H),2.35-2.39(m,1H),3.61-3.79(m,3H),3.91-3.95(m,1H),4.28,4.31(dd,J1=12.0Hz,J2=2.0Hz,1H),6.65-6.68(m,2H)。
基質189-10(490mg)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、混合液を徐々にブロモアセチルブロマイド(2.0g、9.91mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に滴下し、添加完了後、室温で2時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、及び、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品を酢酸エチルで溶解し、炭酸ナトリウム水溶液を添加し1時間撹拌し、分液し、有機物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により微黄色粘稠油AN-25(640mg)を得た。LC-MS:316.0/318.0 [M+1]+。
アミドAN-26の合成
3-チオフェンカルボン酸190-1(20.0g、156mmol)を、テトラヒドロフラン(150mL)に溶解し、窒素保護で、ドライアイス浴で-78℃で徐々にn-ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液(126mL,315mmol,2.5M)を滴下し、滴下完了後、-78℃で0.5時間撹拌し、その後徐々に液体臭素(8.6mL,168mmol)を滴下し、同時に温度を-60℃以下となるように維持し、滴下完了後、徐々に一晩かけて室温まで昇温し、LCMSで出発材料が半分反応したことを検出した。反応液に希塩酸を添加しクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物190-2を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた。LC-MS:205.0 [M-1]-。
化合物190-2を、N,N’-ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(64.0g、463mmol)及びヨードメタン(20mL,321mmol)を添加し、室温で1時間撹拌し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を飽和食塩水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品190-3を得て、そのまま次の工程に用いた。
出発材料化合物190-3(29g、31.2mmol)及びシアノ化第一銅(18g、196.83mmol、1.5eq)を、N-メチルピロリドン(300mL)に155℃まで加熱し9時間反応し、TLCで出発材料が残ったことを検出した。反応液を室温まで冷却し、水及びメチルtert-ブチルエーテルを添加し、強く撹拌し、珪藻土で濾過し、洗浄し、濾液から有機相を分取し、洗浄し、水で洗浄しをさらにメチルtert-ブチルエーテルで1回抽出した後、有機相を合併し、洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗品をカラムクロマトグラフィー精製により3.7g淡黄色固体生成物190-4を得た。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ3.96(s,3H),7.58(q,J=3.6Hz,1H)。
出発材料化合物190-4(3.5g、20.94mmol)を、メタノール(300mL)に溶解し、Boc酸無水物(13.9g、63.69mmol)及びラネーニッケル(800mg)を添加し、室温で触媒水素化一晩反応し、TLCで反応が不完全であったことを検出し、ラネーニッケル(400mg)を追加し、引き続き触媒水素化5時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を珪藻土で濾過し、洗浄し、濾液を濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により黄色油状物190-5(4.2g)を得た。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ1.46(s,9H),3.88(s,3H),4.72(d,J=6.4Hz,2H),5.50(br,1H),7.12(d,J=5.6Hz,1H),7.41(d,J=5.6Hz,1H)。
水素化アルミニウムリチウム(900mg、23.72mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(20mL)に分散し、窒素保護下、0℃程度まで冷却し、化合物190-5(4.2g、15.48mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液を滴下し、添加完了後、0℃で半時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液に順次に0.9mL水、0.9mL15%の水酸化ナトリウム水溶液及び2.7mL水を添加し、0.5時間強く撹拌反応し、珪藻土で濾過し、洗浄し、濾液を濃縮して、残留物を酢酸エチルで溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により淡黄色油状物190-6(3.2g)を得た。
化合物190-6(3.2g、13.15mmol)を、ジクロロメタン(100mL)に溶解し、二酸化マンガンを添加し固体(34.0g、391mmol)を得て、体系を還流し加熱しながら2時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を室温まで冷却し、珪藻土で濾過し、洗浄し、濾液を濃縮して淡黄色油状物190-7(2.6g)を得て、そのまま次の工程に用いた。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ1.46(s,9H),3.88(s,3H),4.74(d,J=6.0Hz,2H),5.43(br,1H),7.21(d,J=5.6Hz,1H),7.42(d,J=5.2Hz,1H),10.03(s,1H)。
基質190-7(2.6g)及びWittig試薬190-7a(4.1g、11.9mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に還流し2時間加熱反応し、TLCで反応が基本的に完了したことを検出した。反応液を濃縮して、残留物を石油エーテル/酢酸エチル(5v/1v)でスラリー化し、濾液を合併濃縮して、粗品をカラムクロマトグラフィー精製により黄色油状物190-8(3.0g)を得た。LC-MS:330.1 [M+Na]+。
基質190-8(3.0g、9.76mol)を、酢酸エチル(100mL)に溶解し、10%パラジウムカーボン(1.0g)を添加し、水素ガスで3回置換した後、水素ガス条件下室温で一晩撹拌反応し、TLCで大部の出発材料が未反応であったことを検出した。10%パラジウムカーボン1gを追加し、引き続き3時間反応し、TLCで約10%程度の出発材料が残ったことを検出し、水素バルーンを置換し引き続き1時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を珪藻土で濾過し、洗浄し、濾液を濃縮して、淡黄色油190-9(3.2g)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた。LC-MS:332.1[M+Na]+。
化合物190-9(2.9g)を、ジクロロメタン(45mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(14mL)のジクロロメタン(14mL)溶液を滴下し、室温で30分間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、及び、分液し、水相をさらにジクロロメタンで/イソプロピルアルコール(3.5v/1v)で二回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物190-10(1.9g)を得た。LC-MS:192.1 [M+1]+。
化合物190-10(1.9g)を、1,2-ジクロロエタン(50mL)に溶解し、トリアセトキシホウ素水素化ナトリウム(4.8g、22.65mmol)を添加し、系内を70℃まで加熱し2時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、粗品に水を添加し希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、精製後、灰色固体190-11(0.75g)を得た。LC-MS:194.1[M+1]+。
基質190-11(750mg)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、ブロモアセチルブロマイド(3.1g、15.36mmol)を添加し、室温で一晩反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水で溶解してクエンチングし、分液し、濃縮して、残留物を酢酸エチルで溶解し、さらに飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により無色油状物AN-26(800mg)を得た。LC-MS:336.0 [M+Na]+。
アミドAN-27の合成
3-ブロモピリシン-4-カルボアルデヒド191-1(10.0g、53.76mmol)及びエチレングリコール(6.7g、107.53mmol)、p-トルエンスルホン酸(900mg、5.38mmol)をトルエン(200mL)に還流し加熱しながら3時間分水し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を室温まで冷却し、氷冷された飽和炭酸ナトリウム水溶液に傾倒し、分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色油状物191-2(13.1g)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いて反応した。
化合物191-2(6.0g)を、テトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、窒素保護下、-70℃程度まで冷却し、n-ブチルリチウム溶液(11.5mmol、28.70mmol、2.5M)を滴下し、滴下完了後、-70℃で1時間反応し、N’N-ジメチルホルムアミド(9.5g、130.45mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、添加完了後、引き続き1時間反応し、徐々に室温まで昇温して1時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により黄色油191-3(1.3g)を得た。
化合物191-3(2.1g、11.73mmol)を、メタノール(30mL)に溶解し、0℃程度まで冷却し、複数回分けてホウ素水素化ナトリウムを添加し固体(669mg、17.6mmol)を得て、0℃で0.5時間撹拌反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液に水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色油191-4(2.3g)を得た。LC-MS:182.1 [M+1]+。
化合物191-4(2.3g)を、3N塩酸(30mL)に溶解し、80℃まで加熱し3時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、及び、ジクロロメタン/イソプロピルアルコール(3.5V/1V)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色棕色固体191-5(1.5g)を得た。
化合物191-5(1.5g)及びWittig試薬190-7a(3.8g、10.95mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に還流し加熱しながら1時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、粗品191-6を得て、そのまま次の工程に用いて反応した。LC-MS:204.1[M+1]+。
化合物191-6を、N’N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、室温でイミダゾール(2.2g、32.85mmol)を添加し、5分間撹拌した後、tert-ブチルジメチルクロロシラン(2.5g、16.43mmol)を添加し、60℃まで2時間加熱反応し、TLCで反応が基本的に完了したことを検出した。反応液を室温まで冷却し、水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により黄棕色油状物191-7(2.9g)を得た。
化合物191-7(2.9g、9.13mmol)を、酢酸エチル(60mL)に溶解し、パラジウムカーボン(500mg)を添加し、室温で0.5時間水素化反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を珪藻土で濾過し、洗浄し、濃縮して、淡黄色油状物191-8(2.65g)を得た。LC-MS:320.2 [M+1]+。
化合物191-8(2.65g)及び酢酸アンモニウム(6.4g、82.9mmol)を、n-ブタノール(50mL)に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.6g、41.5mmol)を添加し、添加完了後、70℃まで加熱し2時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を室温まで冷却し、水を添加し、0.5時間撹拌した後、分液し、n-ブタノール相を乾燥まで濃縮して化合物191-9を得て、そのまま次の工程に用いて反応した。LC-MS:321.1 [M+1]+。
化合物191-9を、テトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(15mL、30.0mmol)を添加し、0℃程度まで冷却し、Boc酸無水物(4.0g、18.33mmol)を滴下し、添加完了後、室温まで戻り2時間撹拌反応し、TLCで反応が基本的に完了したことを検出した。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により棕色固体191-10(1.3g)を得た。LC-MS:421.3 [M+1]+。
化合物191-10(1.3g、3.09mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド一水和物(1.0g、3.09mmol)を添加し、室温で1時間撹拌反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、棕色油状物191-11(1.1g)を得た。
化合物191-11(1.1g)を、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、室温で二酸化マンガン(4.6g、52.91mmol)を添加し、還流し2時間加熱反応し、TLCで反応が基本的に完了したことを検出した。反応液を室温まで冷却し、珪藻土で濾過し、洗浄し、濾液を濃縮して、棕褐色油状物191-12(1.1g)を得た。
化合物191-12(1.1g)を、ジクロロメタン(15mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、室温で1時間撹拌反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を室温濃縮して、氷水で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、及び、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、棕色粘稠油状物化合物191-13(530mg)を得た。
化合物191-13(530mg、2.85mmol)を、メタノール(10mL)に溶解し、0℃程度まで冷却し、複数回分けてホウ素水素化ナトリウムを添加し固体(108mg、2.85mmol)を得て、0℃で引き続き半時間反応し、TLCで反応が基本的に完了したことを検出した。反応液に水を添加し、室温で半時間反応し、ジクロロメタン/イソプロピルアルコール(3.5V/1V)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を得て、精製により黄色油状物AN-27(200mg)を得た。LC-MS:189.1 [M+1]+。
アミドAN-28の合成
窒素保護下、141-5(12.6g、32.87mmol)を、N’N-ジメチルホルムアミド(130mL)に溶解し、3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボン酸メチルエステル192-1(10.4g、65.75mmol)及び炭酸カリウム(13.6g、98.4mmol)を添加し、室温で3日間反応し、TLCで反応完了をモニタリングした。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により白色固体192-2(7.1g)を得た。LC-MS:392.1(M+Na)+。
窒素保護下、LiAlH4(1.17g、30.83mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(80mL)に分散し、氷浴で降温し、低温で化合物192-2(7.6g、20.58mmol、20ml テトラヒドロフラン溶解)を滴下し、滴下完了後、室温で1時間反応し、TLCで反応完了をモニタリングした。反応液に1.2ml水、1.2ml 15%水酸化ナトリウム、3.6ml水を滴下し、無水硫酸ナトリウムを添加し、30分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色固体192-3(5.39g)を得た。LC-MS:364.1(M+Na)+。
窒素保護下、化合物192-3(5.39g、粗品)を、ジクロロメタン(160ml)に溶解し、二酸化マンガン(27.5g、316.3mmol)を添加し、室温で1時間反応し、TLCで反応完了をモニタリングした。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して、黄色固体192-4(5.2g)を得た。LC-MS:362.0(M+Na)+。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ1.46(s,9H),3.86(s,3H),4.17-4.20(m,1H),4.48-4.56(m,2H),5.01(d,J=9.6Hz,1H),6.81(d,J=5.6Hz,1H),7.43(d,J=5.6Hz,1H)。
化合物192-4(5.0g)を、ジクロロメタン(50ml)に溶解し、氷水浴で0℃程度まで冷却し、トリフルオロ酢酸(40ml)を滴下し、室温で1時間反応し、TLCで反応完了をモニタリングした。反応液にジクロロメタンを添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下しpHが弱塩基性となるまで調節し、分液し、有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色固体192-5(2.83g)を得た。LC-MS:222.1(M+1)+。
窒素保護下、192-5(2.83g)を、メタノール(30ml)に溶解し、ホウ素水素化ナトリウム(0.97g、25.64mmol)を添加し、室温で一晩反応し、LCMSで反応完了をモニタリングした。反応液に水を添加してクエンチングし、30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により黄色固体192-6(2.72g)を得た。LC-MS:224.1(M+1)+。
窒素保護下、化合物192-6(2.72g、12.19mmol)を、ジクロロメタン(60ml)に溶解し、氷水浴で0℃程度まで冷却し、ブロモアセチルブロマイド(9.86g、48.79mmol,10mlジクロロメタン希釈)を滴下し、滴下完了後、室温で一晩反応し、TLCで反応完了をモニタリングした。反応液を氷水に傾倒し、炭酸水素ナトリウムでpHが弱塩基性となるまでを調節し、分液し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性となるまで調節し、30分間撹拌し、分液し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により白色固体AN-28(3.16g)を得た。LC-MS:344.0(M+1)+。
アミドAN-29の合成
基質188-2(7.3g,39.20mmol)を、N’N-ジメチルホルムアミド(120ml)に溶解し、炭酸カリウム(8.1g、58.61mmol)及び141-5(7.5g、19.56mmol)を添加し、室温で4日間撹拌し、TLCでモニタリングした。反応液を氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、白色固体193-2(3.0g)を得た。LC-MS:420.1 [M+Na]+。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ1.48(s,9H),2.01(s,3H),2.33(s,3H),3.84(s,3H),4.21-4.24(m,1H),4.40-4.43(m,1H),4.52(br,1H),6.06(d,J=8.8Hz,1H)。
化合物193-2(5.3g,13.34mmol)を、テトラヒドロフラン(60mL)に溶解し、窒素保護条件下、複数回分けて水素化アルミニウムリチウム(0.76g、20.03mmol)を添加し、添加完了後、同温度で2時間撹拌し、TLCで反応完了を示した。反応液に順次に徐々に水(0.68mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.8mL)を滴下し、水(2.4mL)を添加し、室温で10分間撹拌した後、珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して、白色固体193-3(4.9g)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた。LC-MS:392.1 [M+Na]+,1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ1.48(s,9H),1.99(s,4H),2.28(s,3H),4.15(s,2H),4.54(br,1H),4.63(d,J=5.2Hz,2H),5.5(d,J=9.2Hz,1H)。
193-3(4.90g)を、ジクロロメタン(100mL)に溶解し、二酸化マンガン(22.95g、264.0mmol)を添加し、還流し2時間加熱し、TLCで反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、白色固体193-4(4.2g、2工程収率86%)を得た。LC-MS:390.1 [M+Na]+,1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ1.47(s,9H),2.01(s,3H),2.38(s,3H),4.33-4.41(m,2H),4.62(br,1H),5.38(d,J=9.6Hz,1H),9.81(s,1H)。
193-4(3.7g,10.07mmol)を、ジクロロメタン(12mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(6mL)を添加し、室温で0.5時間撹拌し、TLCで反応完了を示した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで水溶液でpHが塩基性となるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色油状生成物193-5(2.4g)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いた。
193-5(2.4g)を、メタノール(40mL)に溶解し、窒素条件下、ホウ素水素化ナトリウム(550mg、14.54mmol)を添加し、室温で一晩撹拌し、LCMSで出発材料が少量未反応であったことを示した。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、淡黄色固体193-6(2.1g)を得た。LC-MS:252.1 [M+H]+,1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ1.94(s,3H),2.24(s,3H),3.65-3.69(m,1H),3.82-3.86(m,1H),3.96-4.01(m,1H),4.10,4.14(m,1H),4.55(dd,J1=12.4Hz,J2=2.8Hz,1H).
193-6(2.1g,8.36mmol)を、ジクロロメタン(80mL)に溶解し、窒素で三回置換した後、0~5℃まで冷却し、1回でブロモアセチルブロマイド(6.75g、33.44mmol)を添加し、室温で一晩撹拌し、TLCで出発材料が少量未反応であったことを示した。反応液を0~5℃まで冷却し、水を添加してクエンチングし、分液し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、濃縮して、酢酸エチルを添加して希釈し、飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、白色固体AN-29(2.9g)を得た。LC-MS:372.0 [M+1]+。
中間体195-9の合成
4-ブロモ-2-ヒドロキシアセトフェノン195-1(20.0g、93.0mmol)及び炭酸カリウム(25.7g、185.9mmol)を、N’N-ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で臭化ベンジル(19.1g、111.7mmol)を滴下し、添加完了後、室温で一晩反応し、TLCで反応完了を示した。反応液に水を添加してクエンチングし、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥後、白色固体195-2(29.5g)を得た。LC-MS:327.1 [M+Na]+。
化合物195-2(15.0g)を、ジクロロメタン(50mL)及びメタノール(50mL)の混合溶媒に溶解し、氷浴で、複数回分けてホウ素水素化ナトリウム(4.7g、124.2mmol)を添加し、添加完了後、氷浴で、1時間反応し、TLCで反応完了を示した。反応液に氷水を添加してクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体195-3(15.0g)を得た。
化合物195-3(15.0g、粗品)及びp-トルエンスルホン酸(930mg,4.9mmol)を、トルエンに溶解し、還流し3時間加熱し、TLCで反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物195-4(14.1g)を得た。
化合物195-4(14.1g)及びN-メチル-N-オキシドモルホリン(17.0g、145.1mmol)を、アセトン(50mL)及び水(50mL)の混合溶媒に溶解し、二水和オスミウム酸カリウム(1.78g、4.84mmol)を添加し、室温で3時間撹拌し、TLCで反応完了を示した。反応液に水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により精製して、白色固体195-5(6.5g)を得た。LC-MS:345.0 [M+Na]+。1H NMR:(CD3OD,400MHz):δ3.27-3.33(m,1H),3.52-3.57(m,1H),4.71(t,J=6.0Hz,1H),4.92-4.96(m,1H),5.15(d,J=3.2Hz,2H),5.20(d,J=4.4Hz,1H),7.14(dd,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.23(d,J=1.6Hz,1H),7.32-7.47(m,6H)。
化合物195-5(6.5g、20.1mmol)及びベンズアルデヒドジメチルアセタール(3.7g、24.3mmol)を、トルエン(50mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸(173mg、1.0mmol)を添加し、室温で一晩撹拌し、TLCで反応完了を示した。反応液に水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物195-6(8.1g)を得た。LC-MS:411.0 [M+1]+。
化合物195-6(8.1g)を、トルエン(50mL)に溶解し、氷浴0℃まで冷却し、ジイソブチル水素化アルミニウム(49mL、49mmol)を添加し、室温で一晩撹拌し、TLCで反応完了を示した。反応液に水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により精製して、白色固体195-7(3.7g)を得た。LC-MS:413.1 [M+1]+。1H NMR:(CD3OD,400MHz):δ3.33-3.38(m,1H),3.52(dd,J1=10.0Hz,J2=2.8Hz,1H),4.45(s,2H),5.07-5.10(m,1H),5.13(s,2H),5.38(d,J=4.8Hz,1H),7.14,7.16(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0 Hz,1H),7.22-7.43(m,12H)。
化合物195-7(3.7g、8.95mmol)を、ジクロロメタン(30mL)に溶解し、Dess-Martine(4.56g、10.75mmol)を滴下し、添加完了後、室温で一晩撹拌し、TLCで反応完了を示した。反応液に水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により精製して、白色固体195-8(3.4g)を得た。LC-MS:411.0 [M+1]+。1H NMR:(CD3OD,400MHz):δ4.45(s,2H),4.61(s,2H),5.25(s,2H),7.23-7.52(m,12H),7.64-7.66(m,1H)。
化合物195-8(3.4g、8.27mmol)を、アンモニア水(30mL)及びエタノール(80mL)の混合溶媒に溶解し、室温でトリメチルシアノシラン(7.4g、74.59mmol)、フッ化アンモニウム(7.4g、199.8mmol)、炭酸アンモニウム(17.0g、176.9mmol)を添加し、80℃まで昇温し一晩反応し、TLCで反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物195-9(3.5g)を得た。LC-MS:481.1 [M+1]+。
化合物SYY-B110の合成
化合物195-9(1.40g、2.91mmol)及び炭酸カリウム(804mg、5.82mmol)を、N’N-ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、室温でAN-15-1(1.05g、3.20mmol)を添加し、添加完了後、50℃まで昇温し1時間撹拌し、TLCで反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により精製して、白色固体196-2(2.1g)を得た。
化合物196-2(1.1g、1.51mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール182-3a(0.47g、2.45mmol)及び炭酸ナトリウム(320mg、3.02mmol)を、1,4-ジオキサン(15mL)と水(6mL)の混合溶媒に溶解し、室温で[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(122mg、0.15mmol)を添加し、窒素ガスの保護下、100℃まで昇温し3時間撹拌し、TLCで反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により精製して、白色固体196-3(920mg)を得た。
化合物196-3(920mg、1.26mmol)を、メタノールに溶解し、10%Pd/C(40mg)を添加し、水素ガス雰囲気で、50℃まで昇温し6時間反応し、TLCで反応完了を示した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して196-4(620mg)を得た。
化合物196-4(300mg)及びトリフェニルホスフィン(290mg、1.10mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、室温で10分間撹拌し、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル(224mg、1.10mmol)を添加し、窒素ガスの保護下、室温で30分間反応し、TLCで反応完了を示した。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により精製して、白色固体SYY-B110(180mg)を得た。LC-MS:532.2 [M+1]+。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ0.34-0.58(m,4H),1.12-1.15(m,1H),3.72-3.89(m,4H),4.00-4.23(m,2H),4.38-4.78(m,5H),4.90-5.02(m,1H),6.87-7.27(m,6H),7.86-7.88(m,1H),8.14-8.16(m,1H),9.06-9.09(m,1H)。
化合物SYY-B112の合成
スピロ環中間体SP-24(400mg,1.34mmol)を、乾燥N’N-ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、室温でアミド断片AN-15-1(400mg,1.22mmol)及び炭酸カリウム(338mg,2.44mmol)を添加し、室温で一晩撹拌し、反応が完了した。反応液に水を添加し(100ml)、10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、石油エーテルで洗浄し、酢酸エチル溶解し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物197-2(560mg)を得た。LC-MS:545.1 [M+1]+。
化合物197-2(560mg)を、乾燥1、4-ジオキサン(20ml)に溶解し、室温でメチルウレア(163mg,2.20mmol)、トリ(ジベンザルアセトン)ジパラジウム(50mg,0.06mmol),4,5-ビスジフェニルホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン(64mg、0.11mmol)及び炭酸セシウム(711mg,2.20mmol)を添加し、窒素保護下、100℃まで昇温し40分間撹拌し、TLCで反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、氷水に傾倒し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離精製によりSYY-B112(208mg)を得た。LC-MS:539.2 [M+1]+。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ0.36-0.58(m,4H),1.25-1.38(m,1H),2.63(m,3H),3.77-4.51(m,6H),4.55-5.06(m,5H),6.13-6.15(m,1H),6.92-7.05(m,2H),7.20-7.37(m,4H),8.76(m,1H)。
化合物SYY-B116-1の合成
化合物SYY-B116-2の合成
化合物SYY-B118-2の合成
化合物SYY-B120-1の合成
化合物SYY-B120-2の合成
化合物SYY-B122の合成
化合物SYY-B124の合成
化合物SYY-B126-1の合成
化合物SYY-B126-2の合成
化合物SYY-B130の合成
化合物SYY-B170-1及びSYY-B170-2の合成
スピロ環中間体SP-25(500mg、1.47mmol)、アミド断片AN-15-1(528mg、1.61mmol)及び炭酸カリウム(444mg、3.21mmol)を、N’N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、室温で一晩反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により黄色固体208-2(720mg)を得た。
化合物208-2(720mg、1.22mmol)を、テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、6N塩酸(1mL、0.6mmol)を添加し、室温で一晩反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を濃縮して黄色固体208-3(700mg)を得た。
化合物208-3(700mg)を、テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、4-ジメチルアミノピリシン(触媒量)及びジカルボン酸ジtert-ブチルエステル(422mg、1.93mmol)を添加し、室温で一晩反応した。反応液を濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により白色固体208-4(770mg)を得た。
化合物208-4-1(370mg、0.57mmol)を、ジクロロメタン(6mL)に溶解し、TFA(1.2mL)を添加し、室温で2時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を30℃で乾燥し濃縮して化合物208-5-1(370mg)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いて反応した。208-5-1を、メタノール(6mL)に溶解し、固体を析出し、テトラヒドロフラン(6mL)を添加し、0℃まで冷却し、ホウ素水素化ナトリウム(34mg、0.9mmol)固体を添加し、反応液が澄みとなり、TLCで反応の完了を検出した。反応液に水を添加し0.5時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、精製により淡黄色固体SYY-B170-1(20mg)を得た。LC-MS:546.2 [M+1]+。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ0.33-0.58(m,4H),1.13-1.22(m,1H),2.23-2.33(m,1H),2.42-2.45(m,1H),3.75-3.85(m,4H),4.03-4.25(m,2H),4.33-4.78(m,3H),4.92-5.02(m,1H),5.24-5.30(m,1H),5.52-5.57(m,1H),6.88-7.27(m,4H),7.50-7.54(m,2H),7.85-7.87(m,1H),8.15-8.17(m,1H),8.73-8.75(m,1H)。
化合物208-4-2(290mg、0.57mmol)を、ジクロロメタン(6mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.2mL)を添加し、室温で2時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を30℃で乾燥し濃縮して化合物208-5-2(370mg)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いて反応した。208-5-2を、メタノール(6mL)に溶解し、固体を析出し、テトラヒドロフラン(6mL)を添加し、0℃まで冷却し、ホウ素水素化ナトリウム(34mg、0.9mmol)固体を添加し、反応液が澄みとなり、TLCで反応の完了を検出した。反応液に水を添加し0.5時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、精製により淡黄色固体SYY-B170-2(15mg)を得た。LC-MS:546.2 [M+1]+。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ 0.32-0.61(m,4H),1.13-1.22(m,1H),2.26-2.32(m,1H),2.43-2.47(m,1H),3.76-3.84(m,4H),4.02-4.25(m,2H),4.33-4.76(m,3H),4.93-5.03(m,1H),5.269(q,J=6.8 Hz,1H),5.53-5.55(d,J=7.2 Hz,1H),6.89-7.27(m,4H),7.51-7.53(m,2H),7.86(m,1H),8.16(m,1H),8.73-8.77(m,1H)。
化合物SYY-B132-1の合成
化合物SYY-B132-2の合成
化合物SYY-B136-1及びSYY-B137-1の合成
スピロ環中間体SP-1-1(200mg、0.73mmol)を、N’N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(201mg、1.46mmol)を添加し、室温で半時間反応し、ブロモ酢酸ベンジルエステル(174mg、0.76mmol)を添加し、添加完了後、室温で2時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物211-1(370mg)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いて反応した。
化合物211-1(370mg)を、メタノール(10mL)に溶解し、パラジウムカーボン(100mg)を添加し、水素ガスで3回置換した後、室温で一晩撹拌し反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して淡黄色固体211-2(270mg)を得た。
化合物211-2(270mg)及びアミド断片AN-27(100mg、0.53mmol)を、N’N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(137mg、1.06mmol)を添加し、5分間撹拌した後、HATU(2-(7-オキシドベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート)(302mg、0.8mmol)を添加し、室温で2時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品を精製により白色固体SYY-B136(180mg)を得た。LC-MS:504.2 [M+1]+;1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ0.36-0.55(m,4H),1.39-1.51(m,1H),1.99-2.10(m,2H),2.35-2.45(m,1H),2.52-2.87(m,5H),2.92-3.14(m,3H),3.48-3.89(m,1H),4.33-4.92(m,4H),6.04-6.06(m,1H),7.15-7.24(m,3H),7.51(m,1H),8.28-8.48(m,2H),8.67(m,1H)。
化合物SYY-B136-2及びSYY-B137-2の合成
スピロ環中間体SP-1-2(200mg、0.73mmol)を、N’N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(201mg、1.46mmol)を添加し、室温で半時間反応し、ブロモ酢酸ベンジルエステル(174mg、0.76mmol)を添加し、添加完了後、室温で2時間撹拌反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物212-1(340mg)を得て、粗品をそのまま次の工程に用いて反応した。
化合物212-1(340mg)を、メタノール(10mL)に溶解し、10%パラジウムカーボン(100mg)を添加し、水素ガスで3回置換した後、室温で一晩撹拌し反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して淡黄色固体212-2(250mg)を得た。
化合物212-2(250mg)及びアミド断片AN-27(100mg、0.53mmol)を、N’N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(137mg、1.06mmol)を添加し、5分間撹拌した後、HATU(2-(7-オキシドベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート)(302mg、0.8mmol、1.5当量)を添加し、室温で2時間反応し、TLCで反応の完了を検出した。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をPre-TLC精製により白色固体SYY-B137(190mg)を得た。LC-MS:504.2 [M+1]+;1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ0.38-0.55(m,4H),1.22-1.39(m,1H),1.98-2.10(m,2H),2.37-2.45(m,1H),2.52-2.78(m,5H),2.93-3.11(m,3H),3.44-3.81(m,1H),3.84-4.36(m,1H),4.49-4.92(m,3H),6.05-6.08(m,1H),7.04-7.23(m,3H),7.50-7.51(m,1H),8.29-8.48(m,2H),8.67-8.69(m,1H)。
化合物SYY-B138の合成
化合物SYY-B140-1の合成
窒素保護下、SP-1-1(48mg、0.174mol)を、N’N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、炭酸カリウム(36mg、0.260mol)を添加し、室温で撹拌しながらAN-28-1(60mg、0.174mol)を添加し、添加完了後、室温で一晩反応し、TLCで反応完了をモニタリングした。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品を精製により白色固体SYY-B140-1(50mg)を得た。LC-MS:539.2 [M+1]+。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ2.43-2.44(m,1H),2.48-2.52(m,4H),2.93-3.11(m,2H),3.97-5.23(m,6H),5.63-5.73(m,1H),6.08-6.09(m,1H),6.67-6.71(m,1H),7.20-7.33(m,3H),7.52(s,1H),8.72(s,1H)。
化合物SYY-B140-2の合成
窒素保護下、SP-1-2(48mg、0.174mol)を、N’N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、炭酸カリウム(36mg、0.260mol)を添加し、室温で撹拌しながらAN-28-1(60mg、0.174mol)を添加し、添加完了後、室温で一晩反応し、TLCで反応完了をモニタリングした。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品を精製により白色固体SYY-B140-2(60mg)を得た。LC-MS:539.2 [M+1]+。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ2.37-2.47(m,1H),2.58-2.63(m,4H),2.91-3.12(m,2H),3.99-5.03(m,6H),5.66-5.74(m,1H),6.08-6.09(m,1H),6.67-6.71(m,1H),7.21-7.33(m,3H),7.52(s,1H),8.73(s,1H)。
化合物SYY-B142の合成
化合物SYY-B144の合成
窒素保護下、スピロ環中間体SP-6(126mg、0.445mmol)を、N’N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、炭酸カリウム(84mg、0.608mmol)を添加し、室温で撹拌しながらAN-28-1(140mg、0.407mmol)を添加し、添加完了後、室温で一晩反応し、TLCで反応完了をモニタリングした。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品精製後、白色固体SYY-B144(200mg)を得た。LC-MS:547.1(M+1)+。LC-MS:547.1(M+1)+。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ2.48-2.64(m,2H),3.03-3.16(m,2H),3.85(s,3H),4.01-5.23(m,6H),5.69(br,1H),6.69(m,1H),7.26-7.58(m,4H),7.89(s,1H),8.16(s,1H)。
化合物SYY-B146の合成
化合物SYY-B148-1及びSYY-B148-2の合成
化合物SYY-B150の合成
化合物SYY-B152の合成
化合物SYY-B154の合成
化合物SYY-B155の合成
化合物SYY-B156の合成
中間体196-2(1.0g、1.37mmol)、メチルウレア(210mg、2.83mmol)及び炭酸セシウム(1.12g、3.44mmol)を、ジオキサン(15mL)に溶解し、室温でPd2(dba)3(73mg、0.08mmol)及びXanPhos(46mg、0.08mmol)を添加し、窒素ガスの保護下、100℃まで昇温し3時間撹拌し、TLCで反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により精製して、白色固体224-2(460mg)を得た。
基質224-2(460mg、0.64mmol)を、メタノールに溶解し、Pd/C(40mg)を添加し、水素ガス雰囲気で、室温で3時間反応し、TLCで反応完了を示した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して生成物224-3(270mg)を得た。
基質224-3(270mg)及びトリフェニルホスフィン(261mg、1.00mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、DIAD(201mg、1.00mmol)を添加し、窒素ガスの保護下、室温で一晩反応し、TLCで反応完了を示した。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により精製して、白色固体SYY-B156(210mg)を得た。LC-MS:524.2 [M+1]+。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ0.32-0.57(m,4H),1.10-1.12(m,1H),2.60-2.61(m,3H),3.70-3.79(m,1H),3.99-4.23(m,2H),4.32-4.76(m,5H),4.89-5.01(m,1H),6.00-6.04(m,1H),6.73-7.22(m,6H),8.65-8.67(m,1H),9.00-9.02(m,1H)。
化合物SYY-B161の合成
化合物SYY-B163の合成
化合物SYY-B165の合成
ヒストンアセチルトランスフェラーゼp300酵素活性測定実験:
放射性同位素実験技術を用いて、ヒストンアセチルトランスフェラーゼp300活性に対する異なる濃度の小分子化合物の影響を検出し、そしてGraphPad Prism 5.0ソフトで化合物のIC50値(最高阻害濃度の50%)をフィッティングで算出した。P300酵素(BPS社より購入、Cat.No.50071)触媒補助因子[3H]標識アセチルCoA([3H]-Ac-CoA)(PerkinElmer社より購入、Cat.No.NET290)とヒストン基質ポリペプチド(ポリペプチド配列ARTKQTARKSTGGKAPRKQLA-GG-K(Biotin)-NH2)とを反応させ、補助因子[3H]-Ac-CoA上の[3H]同位素標識のアセチル基をヒストンリシン基質に転移し、最終的に同位素標識なしのAc-CoA(Sigma,Cat.No.A2056)で反応を終了した。p300アセチルトランスフェラーゼの活性が阻害されると、基質ポリペプチドに同位素シグナルを検出できず、それによりp300アセチルトランスフェラーゼ活性に対する化合物の阻害活性を評価した。
細胞成長抑制実験
(1)ヒト鞘細胞リンパ腫(MCL)細胞株MAVER-1(ATCC由来、CRL-3008)を10%ウシ胎児血清(Gibco、Life Technologies社より購入、10099-141)及び1%抗生物質(ペニシリン及びストレプトマイシン、Life Technologies社より購入、10378016)含有のRPMI 1640培地(Gibco、Life Technologies社より購入、22400-089)を使用して、CO2細胞インキュベーター(37℃、5%CO2)で培養した。細胞成長抑制実験では、指数成長期のMAVER-1細胞を96ウェルプレート(Corning社より購入、3599)に播種し、体積が100μL/ウェルで、細胞密度1*10E5個細胞/ウェルであった。細胞を播種した後、CO2インキュベーターにおいて1時間静置培養した。細胞を含有する96ウェルプレートに、異なる濃度の3倍勾配希釈された化合物又はDMSOを100μL添加し、化合物の最終濃度範囲は、0.3~10000nMであり、DMSOの最終濃度は、0.05%で対照群となった。化合物処理の5日目、CellTiter-Glo試薬(Promega社より購入、G7572)を使用して細胞生存率を測定した:化合物で5日間処理された細胞に20μL/ウェルでCellTiter-Glo試薬を添加し、室温で10分間インキュベートした後、80μLを白色96ウェルプレート(OptiPlate-96、PerkinElmer社より購入、605299)に移した。その後、多機能プレートリーダEnVision(PerkinElmer社より購入)を使用して400~700nm波長で冷間発光シグナルを検出した。GraphPad Prism 5.0ソフトを使用してデータを解析し、IC50値を取得した。
Claims (14)
- 一般式Iで表される化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物又は同位体標識化合物であって、
R1は、独立して、水素、C1-C6アルキル基、又はC3-C6シクロアルキル基であり、
X2は、独立して、-C(R2)(R3)-、-O-、-N(R4)-、又は-S(O)n1-であり、
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、又はC3-C6シクロアルキル基であり、
R4は、独立して、水素、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、-C(=O)(C1-C6アルキル基)、-S(O)2(C1-C6アルキル基)、-C(=O)(C3-C6シクロアルキル基)、又は-S(O)2(C3-C6シクロアルキル基)であり、
X3は、独立して、O又はNHであり、
X 4は、独立して、-C(R5)(R6)-、-O-、-C(=O)-、-NR7-、又は-S(O)n1-であり、
X5は、独立して、-C(R8)(R9)-、-O-、-C(=O)-、-NR10-、-S(O)n1-、又は存在しなく、
R 5及びR6は、それぞれ独立して、水素、OH、ハロゲン、CN、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C6シクロアルキル基、又はC1-C6アルコキシ基であり、
R8及びR9は、それぞれ独立して、水素、OH、ハロゲン、又はC1-C6アルキル基であり、
R7は、独立して、水素、C1-C6アルキル基、又はC3-C6シクロアルキル基であり、
R10は、独立して、水素、C1-C6アルキル基、又はC3-C6シクロアルキル基であり、
Yは、独立して、C6-C10アリール環、C5-C10ヘテロアリール環、かつYは、独立して、未置換、又は1又は2個のR20で置換され、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素であり、
R13及びR14は、それぞれ独立して、水素であり、
R16及びR17は、それぞれ独立して、水素であり、
R18及びR19は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又はC1-C6アルキル基であり、
R15は、独立して、水素、0-2個のRa置換を含むC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、又はMaであり、
その中、Raは、出現する度に、それぞれ独立して、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ハロアルコキシ基、-CN、ヒドロキシ基、-OMe、-SMe、-S(O)2Me、-C(O)NMfMg、-NMfMg、-N(Me)C(O)Mh、-N(Me)S(O)2Mh、-N(Me)C(O)OMh、-N(Me)C(O)NMfMg、又はMbであり、
R20は、出現する度に、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-COOH、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C2-C10アルコキシアルキル基、C4-C20アルコキシアルキルアルキニル基、C2-C10ハロアルコキシアルキル基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C3-C10ヒドロキシアルキルアルキニル基、C2-C10ヒドロキシアルキニル基、-B(Rb)(Rd)、-S(O)n1Rc、-N(Rc)2、-C(=O)N(Rc)2、-NHC(=O)Rc、-NHC(=O)ORc、-NHC(=O)C(=O)N(Rc)2、-NHC(=O)C(=O)ORc、-NHC(=O)N(Rc)2、-NHC(=O)NRcC(=O)N(Rc)2、-NHC(=O)NRcS(O)2ORc、-NHC(=O)NRcS(O)2N(Rc)2、-NHC(=S)N(Rc)2、-NHC(=N-C≡N)NRc、-NHC(=N-C≡N)SRc、-NHS(O)n1Rc、Mc、-(C1-C6アルキレン基)-B(Rb)(Rd)、-(C1-C6アルキレン基)-S(O)n1Rc、-(C1-C6アルキレン基)-N(Rc)2、-(C1-C6アルキレン基)-C(=O)N(Rc)2、-(C1-C6アルキレン基)-NHC(=O)Rc、-(C1-C6アルキレン基)-NHC(=O)ORc、-(C1-C6アルキレン基)-NHC(=O)C(=O)N(Rc)2、-(C1-C6アルキレン基)-NHC(=O)C(=O)ORc、-(C1-C6アルキレン基)-NHC(=O)N(Rc)2、-(C1-C6アルキレン基)-NHC(=O)NRcC(=O)N(Rc)2、-(C1-C6アルキレン基)-NHC(=O)NRcS(O)2ORc、-(C1-C6アルキレン基)-NHC(=O)NRcS(O)2N(Rc)2、-(C1-C6アルキレン基)-NHC(=S)N(Rc)2、-(C1-C6アルキレン基)-NHC(=N-C≡N)NRc、-(C1-C6アルキレン基)-NHC(=N-C≡N)SRc、-(C1-C6アルキレン基)-NHS(O)n1Rc、-(C1-C6アルキレン基)-Mc、-CH≡CH-(C1-C6アルキル基)、-CH≡CH-Mc、-OMc、-SMc、-N(Rc)Mcであり、
Rb及びRdは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ基、又はC1-C6アルキル基であり、
Rcは、独立して、水素、C1-C6アルキル基、C6-C10アリール基、5~10員ヘテロアリール基、3~10員非芳香族複素環基、C3-C10シクロアルキル基、又はC5-C10シクロアルケニル基であり、かつ、それは、それぞれ独立して、未置換、又は1又は2個のアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、C1-C6アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、又はCNで置換され、
Ma、Mb及びMcは、それぞれ独立して、C6-C10アリール基、C5-C10ヘテロアリール基、C3-C10非芳香族複素環基、C3-C10シクロアルキル基、又はC3-C10シクロアルケニル基であり、かつ、それは、それぞれ独立して、未置換、又は1-2個のMdで置換され、
Mdは、出現する度に、それぞれ独立して、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル基、-CN、オキソ基、-OMe、-OC(O)Mh、-OC(O)NMfMg、-SMe、-S(O)2Me、-S(O)2NMfMg、-C(O)Me、-C(O)-5~10員単環式複素環、-C(O)-5~10員単環式ヘテロアリール基、-C(O)OMe、-C(O)NMfMg、-NMfMg、-N(Me)C(O)Mh、-N(Me)S(O)2Mh、-N(Me)C(O)OMh、-N(Me)C(O)NMfMg、-(C1-C6アルキレン基)-OMe、-(C1-C6アルキレン基)-OC(O)Mh、-(C1-C6アルキレン基)-OC(O)NMfMg、-(C1-C6アルキレン基)-S(O)2Me、-(C1-C6アルキレン基)-S(O)2NMfMg、-(C1-C6アルキレン基)-C(O)Me、-(C1-C6アルキレン基)-C(O)OMe、-(C1-C6アルキレン基)-C(O)NMfMg、-(C1-C6アルキレン基)-NMfMg、-(C1-C6アルキレン基)-N(Me)C(O)Mh、-(C1-C6アルキレン基)-N(Me)S(O)2Mh、-(C1-C6アルキレン基)-N(Me)C(O)OMh、-(C1-C6アルキレン基)-N(Me)C(O)NMfMg、又は-(C1-C6アルキレン基)-CNであり、
Wは、独立して、C6-C10アリール環、C5-C10ヘテロアリール環、かつWは、独立して、未置換、又は1、2又は3個のR21で置換され、
R21は、出現する度に、それぞれ独立して、C1-C6アルキル基、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、-OMe、-OC(O)Mh、-OC(O)NMfMg、-SMe、-S(O)2Me、-S(O)2NMfMg、-C(O)Me、-C(O)OMe、-C(O)NMfMg、-NMfMg、-N(Me)C(O)Mh、-N(Me)S(O)2Mh、-N(Me)C(O)OMh、-N(Me)C(O)NMfMgであり、
Me、Mf、Mgは、出現する度に、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、又はC3-C6シクロアルキル基であり、及びMhは、出現する度に、独立して、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、又はC3-C6シクロアルキル基であり、
n1及びn2は、出現する度に、それぞれ独立して、0、1又は2であり、
n3及びn4は、出現する度に、それぞれ独立して、0、1、2又は3である化合物(化3Aから化3Cに記載の化合物を除く)、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物又は同位体標識化合物。
- 前記一般式Iで示される化合物は、式Ik又はIlで示される化合物からなる群より選ばれ、
R21は、C1-C6アルキル基、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基であり、
n3は、0、1又は2であり、
R15は、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、又はC1-C6ハロアルキル基であり、
R20は、請求項1記載の一般式Iにおける定義と同じである、
請求項1記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物又は同位体標識化合物。 - 治療有効量の請求項1の一般式(I)化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物又は同位体標識化合物と、薬理学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、さらに、少なくとも一種のその他の治療剤を含む請求項10記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物に含まれる前記少なくとも一種のその他の治療剤は、その他の抗癌剤、免疫調節剤、抗アレルギー剤、吐き気止め剤、疼痛緩和剤、細胞保護剤及びその組み合わせからなる群より選ばれる、
請求項11記載の医薬組成物。 - 対象の疾患又は病症又は疾患状態を治療する医薬の製造における請求項1~9のいずれか記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物又は同位体標識化合物、又は請求項10記載の医薬組成物の使用。
- 前記疾患又は病症又は疾患状態は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性髓細胞系白血病(単核細胞性、髓芽球性、腺癌、血管肉腫、星型細胞腫、髓単核細胞性及び早期幼芽球性)、急性T-細胞性白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん型大B-細胞リンパ腫、不良増殖性変化(発育不良及び化生)、胚胎癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、室管膜腫、上皮癌、赤白血病、食管癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、原発性血小板増加症、ユーイング肉腫、繊維肉腫、濾泡性リンパ節癌、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、膠質細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン不感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽細胞白血病、リンパ腫(ホジキン及び非ホジキン)膀胱、乳腺、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過増殖障害、T-細胞又はB-細胞源リンパ悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髓様癌、髓芽細胞腫、メラノーマ、脳膜腫、中皮腫、多発性骨髓腫、骨髓性白血病、骨髓腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精原細胞腫、皮膚癌、小細胞肺癌、実体腫瘍(癌及び肉腫)、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺腫、甲状腺癌、原発性マクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌及び腎母細胞腫からなる群より選ばれ、
或いは、前記疾患又は病症又は疾患状態は、代謝疾患、神経退化性疾患又は炎症からなる群より選ばれる、
請求項13記載の使用。
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