RU2809821C2 - Соединения на основе триазолопиримидина и их соли, композиции на их основе и пути их применения - Google Patents
Соединения на основе триазолопиримидина и их соли, композиции на их основе и пути их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809821C2 RU2809821C2 RU2022100250A RU2022100250A RU2809821C2 RU 2809821 C2 RU2809821 C2 RU 2809821C2 RU 2022100250 A RU2022100250 A RU 2022100250A RU 2022100250 A RU2022100250 A RU 2022100250A RU 2809821 C2 RU2809821 C2 RU 2809821C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- group
- triazolopyrimidine
- membered
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 146
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 title claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 18
- -1 C1-C6alkoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 21
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 21
- 102000038427 NEDD8-activating enzyme E1 Human genes 0.000 claims description 19
- 108091007790 NEDD8-activating enzyme E1 Proteins 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 31
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102000036364 Cullin Ring E3 Ligases Human genes 0.000 description 7
- 108091007045 Cullin Ring E3 Ligases Proteins 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 4
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SXQCTESRRZBPHJ-UHFFFAOYSA-M lissamine rhodamine Chemical compound [Na+].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O SXQCTESRRZBPHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910020008 S(O) Inorganic materials 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000005067 haloformyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009527 neddylation Effects 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 101100048084 Drosophila melanogaster UbcE2M gene Proteins 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical group [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 2
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M thiocyanate group Chemical group [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JCZPMGDSEAFWDY-SQOUGZDYSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanamide Chemical compound NC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO JCZPMGDSEAFWDY-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052581 Cullin Human genes 0.000 description 1
- 108700020475 Cullin Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000939348 Homo sapiens NEDD8-activating enzyme E1 regulatory subunit Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-PHDIDXHHSA-N L-Glutathione Natural products OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical group CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102100031911 NEDD8 Human genes 0.000 description 1
- 108700004934 NEDD8 Proteins 0.000 description 1
- 101150107958 NEDD8 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029781 NEDD8-activating enzyme E1 regulatory subunit Human genes 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 101100532088 Oryza sativa subsp. japonica RUB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100532090 Oryza sativa subsp. japonica RUB3 gene Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 101710130420 Probable capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710204410 Scaffold protein Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000003436 UBA3 Human genes 0.000 description 1
- 108060008744 UBA3 Proteins 0.000 description 1
- 102000018478 Ubiquitin-Activating Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010091546 Ubiquitin-Activating Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003431 Ubiquitin-Conjugating Enzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060008747 Ubiquitin-Conjugating Enzyme Proteins 0.000 description 1
- 241001660687 Xantho Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 description 1
- VINBVOMNIBDIPH-UHFFFAOYSA-N isocyanoimino(oxo)methane Chemical compound O=C=N[N+]#[C-] VINBVOMNIBDIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007472 neurodevelopment Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 101150024074 rub1 gene Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- FQZLNQAUUMSUHT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n,n-bis(2-chloroethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CCCl)CCCl FQZLNQAUUMSUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к органической химии и включает соединение формулы (IV), его соль, фармацевтическую композицию, его содержащую, и применение. В формуле (IV) R7 выбран из С1-С6алкила, необязательно замещенного 5-членным гетероарилом, выбранным из фурила или тиенила, или шести-десятичленным арилом, который необязательно замещен галогеном; С3-С8циклоалкила, который может быть конденсирован с фенилом и является необязательно замещенным гидроксилом, С1-С6 алкоксигруппой, фенилом, необязательно замещенным 1-2 атомами галогена, или , где R15 представляет собой С1-C6алкил; С3-С8 ненасыщенного углеводородного кольца, замещенного -COOR17 группой, где R17 представляет собой C1-C6алкил; группы, где R14 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила и -Boc; 5-членного гетероциклила, содержащего 1-2 атома азота, конденсированного с фенилом; 5-членного гетероарила, содержащего 2 атома азота, конденсированного с фенилом; и группы. Технический результат – соединение формулы (IV), обладающее селективной ингибирующей активностью в отношении NAE. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области медицинской химии, в частности к соединениям на основе триазолопиримидина и их солям, композициям на их основе и путям их применения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В эукариотических клетках система убиквитин-протеасома (UPS) опосредует деградацию внутриклеточных белков, поддерживает динамическое равновесие белка в организме и участвует в регуляции различных важных физиологических процессов (клеточного цикла, передачи сигнала, транскрипции генов, апоптоза, репликации ДНК и онкогенеза и т.п.). Молекулы убиквитина ковалентно связаны с белком-субстратом посредством трехстадийного каскадного катализа с помощью ферментов (убиквитин-активирующего фермента (E1), убиквитин-конъюгирующего фермента (E2) и убиквитинлигазы (E3)) таким образом, что белок-субстрат идентифицируется и деградируется с помощью протеасомы. Например, нарушения UPS приведут к возникновению многих заболеваний. Исследования продемонстрировали, что аномалии UPS чаще встречаются при опухолях. Следовательно, разработка противоопухолевых лекарственных средств, действующих на UPS, имеет большое значение. Бортезомиб, ингибитор 26S протеасомы в UPS, был представлен на рынке в качестве лекарственного средства для лечения множественной миеломы, что обеспечивает дополнительное доказательство того, что опухоль можно лечить посредством изменения UPS. Однако бортезомиб не является селективным в ингибировании протеасомы и демонстрирует серьезные нежелательные реакции в клинической практике.
Убиквитинлигаза E3 характеризуется широким диапазоном типов и характеризуется строгой субстратной специфичностью. Куллин-RING-лигаза (CRL) представляет собой наибольшую полисубъединичную убиквитинлигазу в клетке, отвечающую за деградацию приблизительно 20% белков в клетке, и множество белков-субстратов CRL, таких как cdt-1, p27, pIκBα, и т.п., тесно связаны с ростом опухоли. Следовательно, UPS можно регулировать для подавления роста опухолевых клеток посредством ингибирования активности CRL в UPS.
Функция CRL как полисубъединичной убиквитинлигазы, в дополнение к необходимости эффективной комбинации субъединиц также основана на неддилировании ее каркасного белка, белка куллина, с помощью убиквитин-подобной молекулы, белка 8 нейрональных клеток-предшественников, экспрессия которого подвергается отрицательной регуляции в ходе развития нервной системы (NEDD8). NEDD8-активирующий фермент (NAE) представляет собой единственный активирующий фермент в сигнальном пути неддилирования, следовательно, активность CRL может контролироваться посредством ингибирования активности NAE, при этом уровень специфических белков-субстратов повышается таким образом, что рост опухолевых клеток подавляется, тем самым достигается цель лечения опухоли. Ингибитор NAE нацеливается на процесс неддилирования при активации CRL и характеризуется более высокой селективностью и лучшей безопасностью по сравнению с бортезомибом.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Исходя из этого, необходимо обеспечить соединение на основе триазолопиримидина и его соль, композицию на его основе и его применение, которые характеризуются хорошей активностью и высокой селективностью в отношении NAE.
Соединение на основе триазолопиримидина характеризуется структурой, представленной формулой (I):
,
(I),
где
кольцо A представляет собой пяти- или шестичленное кольцо, и кольцо A содержит по меньшей мере два атома N;
каждый из X и Y независимо представляет собой C или N;
каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, силицила, кетогруппы, карбонила, карбоксила, сложноэфирной группы, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аминогруппы, цианогруппы, карбамоила, галогенформила, изоцианогруппы, изоцианатной группы, тиоцианатной группы, изотиоцианатной группы, гидроксила, нитрогруппы и галогена;
любые два или более из R1, R2, R3 и R4 могут быть соединены с образованием спирокольца, мостикового кольца или конденсированного кольца, и при этом спирокольцо, мостиковое кольцо или конденсированное кольцо необязательно содержит 0 или более гетероатомов;
представляет собой одинарную связь или двойную связь;
если представляет собой двойную связь, то один из заместителей R1 и R2 отсутствует, и один из заместителей R3 и R4 отсутствует;
каждый из R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, замещенного или незамещенного линейного алкила, замещенного или незамещенного разветвленного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому присоединены R7 и R8, необязательно могут образовывать трех - восьмичленный гетероциклил или пяти-десятичленный гетероарил;
m представляет собой целое число от 1 до 20;
n равняется 1, 2, 3 или 4.
В одном варианте осуществления кольцо A содержит три N.
В одном варианте осуществления m равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
В одном варианте осуществления n равняется 1 или 2.
В одном варианте осуществления по меньшей мере один из R7 и R8 представляет собой H.
В одном варианте осуществления соединение на основе триазолопиримидина характеризуется структурой, представленной формулой (II):
,
(II),
где по меньшей мере один из X и Y представляет собой N.
В одном варианте осуществления X и Y одновременно представляют собой N.
В одном варианте осуществления соединение на основе триазолопиримидина характеризуется структурой, представленной формулой (II-1):
(II-1);
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 или R8 определены выше;
n, m, X и Y определены выше.
В одном варианте осуществления соединение на основе триазолопиримидина характеризуется структурой, представленной формулой (III):
(III).
В одном варианте осуществления соединение на основе триазолопиримидина характеризуется структурой, представленной формулой (III-1):
(III-1).
В одном варианте осуществления каждый из R1, R2, R3, R4 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидроксила, аминогруппы, галогена, C1-C8алкила, трех - восьми-членного циклоалкила, амида и сложноэфирной группы, где C1-C8алкил и трех - восьмичленный циклоалкил необязательно замещены одним или более гидрокси, гидроксиметилами или галогенами;
R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидроксила, аминогруппы и галогена.
В одном варианте осуществления соединение на основе триазолопиримидина характеризуется структурой, представленной формулой (IV):
формула (IV).
В одном варианте осуществления соединение на основе триазолопиримидина характеризуется структурой, представленной формулой (IV-1):
формула (IV-1).
В одном варианте осуществления соединение на основе триазолопиримидина характеризуется структурой, представленной формулой (IV-2):
формула (IV-2).
В одном варианте осуществления R7 представляет собой линейный C1-C20алкан, разветвленный C1-C20алкан, трех - десятичленный насыщенный циклоалкил, трех - десятичленный ненасыщенный циклоалкил или заместители, представленные следующими структурными формулами (V-1)–(V-4):
,
где каждый из X и Y независимо представляет собой C или N;
представляет собой одинарную связь или двойную связь;
кольцо B выбрано из группы, состоящей из трех - восьмичленного циклоалкана, бензольного кольца, тиофенового кольца, фуранового кольца, пиразольного кольца, имидазольного кольца, пиранового кольца, пиррольного кольца, тиазольного кольца и оксазольного кольца;
p равняется 1 или 2;
q равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
R11 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, силицила, кетогруппы, карбонила, сложноэфирной группы, аминогруппы, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, цианогруппы, карбамоила, галогенформила, изоцианогруппы, изоцианатной группы, тиоцианатной группы, изотиоцианатной группы, гидроксила, нитрогруппы и галогена;
R12 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6алкила, алкоксикарбонила, алкиламинокарбонила и аминокарбонила.
В одном варианте осуществления структурная формула (V-1) характеризуется следующей структурой: .
В одном варианте осуществления X и Y в структурной формуле (V-1) одновременно представляют собой N.
В одном варианте осуществления X и Y в структурной формуле (-1) одновременно представляют собой C.
В одном варианте осуществления структурная формула (V-3) характеризуется следующей структурой: .
В одном варианте осуществления структурная формула (V-4) характеризуется следующей структурой: .
В одном варианте осуществления R11 выбран из группы, состоящей из линейного C1-C6алкила, разветвленного C1-C6алкила, C1-C6алкокси, трех - восьмичленного циклоалкила, трех - восьмичленного гетероциклила, арила, гетероарила, силила, кетогруппы, карбонила, сложноэфирной группы, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, цианогруппы, карбамоила, галогенформила, гидроксила, нитрогруппы и галогена; где линейный C1-C6алкил, разветвленный C1-C6алкил, C1-C6алкокси, трех - восьмичленный циклоалкил, трех - восьмичленный гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более алкилами, алкокси, гидроксилами, цианогруппами, аминогруппами, нитрогруппами или галогенами.
В одном варианте осуществления R11 представляет собой галоген, гидроксил, или ; R15 представляет собой атом водорода или C1-C6алкил.
В одном варианте осуществления R7 выбран из следующих групп:
;
где R13 выбран из группы, состоящей из следующих групп: атома водорода, гидроксила, C1-C6алкоксигруппы и ;
R14 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6алкила и -Boc;
R15 выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-C6алкила;
q равняется 0, 1, 2, 3 или 4.
В одном варианте осуществления соединение на основе триазолопиримидина необязательно выбрано из соединений, характеризующихся следующими структурами:
. |
Способ получения вышеуказанного соединения на основе триазолопиримидина включает следующие стадии:
обеспечение соединения, характеризующегося структурой, представленной формулой (I-1);
осуществление реакции соединения, характеризующегося структурой, представленной формулой (I-1), с NHR7R8 с получением соединения, характеризующегося структурой, представленной формулой (I-2), и
осуществление реакции соединения, характеризующегося структурой, представленной формулой (I-2), с сульфамилхлоридом с получением соединения на основе триазолопиримидина, представленного формулой (I);
;
где M представляет собой галоген.
В одном варианте осуществления стадия обеспечения соединения, характеризующегося структурой, представленной формулой (-1), включает следующую стадию:
осуществление реакции соединения, представленного формулой (I-3), с соединением, представленным формулой (I-4), с получением соединения, характеризующегося структурой, представленной формулой (I-1).
.
В одном варианте осуществления соединение формулы (IV) синтезируют в соответствии со следующим способом:
Соль триазолопиримидина, полученная из вышеуказанного соединения на основе триазолопиримидина и фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль неорганической кислоты или органическую соль, где неорганическая соль выбрана из гидрохлорида, гидробромида, нитрата, сульфата или фосфата, и соль органической кислоты выбрана из формиата, ацетата, пропионата, бензоата, малеата, фумарата, сукцината, тартрата, цитрата, алкилсульфоната или арилсульфоната.
В одном варианте осуществления алкилсульфонат представляет собой метилсульфонат или этилсульфонат, и арилсульфонат представляет собой бензолсульфонат или п-толуолсульфонат.
Сольват триазолопиримидина предусматривает вышеуказанное соединение на основе триазолопиримидина и растворитель.
В одном варианте осуществления растворитель представляет собой один или более растворителей, выбранных из воды, этанола, изопропанола, простого эфира или ацетона.
Композиция содержит вышеуказанное соединение на основе триазолопиримидина.
Пролекарство на основе триазолопиримидина предусматривает вышеуказанное соединение на основе триазолопиримидина.
Применение вышеуказанного соединения на основе триазолопиримидина, вышеуказанной соли триазолопиримидина, вышеуказанного сольвата триазолопиримидина или вышеуказанной композиции в получении лекарственного препарата для лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, или заболевания, связанного с ингибированием активирующего фермента E1.
В одном варианте осуществления заболевание, связанное с пролиферацией клеток, представляет собой рак или опухоль, такие как миелодиспластический синдром, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, немелкоклеточный рак легкого, множественная миелома и т.п.
Вышеуказанные соединения на основе триазолопиримидина характеризуются хорошей активностью и высокой селективностью в отношении NAE и позволяют получить лекарственный препарат для лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, или заболевания, связанного с ингибированием активирующего фермента E1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
С целью обеспечения лучшего понимания настоящего изобретения далее в данном документе настоящее изобретение будет описано более полно, и ниже представлены предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения. Однако настоящее изобретение может быть осуществлено в виде многих других форм и не ограничивается вариантами осуществления, описанными в данном документе. Вместо этого, эти варианты осуществления предусмотрены для того, чтобы понимание настоящего изобретения было более полным и завершенным.
Все используемые в данном документе технические и научные термины имеют то же значение, которое обычно понятно специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение, если не указано иное. Термины, используемые в описании настоящего изобретения, в данном документе служат для описания только конкретных вариантов осуществления и не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Используемый в данном документе термин «и/или» включает любые и все комбинации одного или более из ассоциированных перечисленных объектов.
Определения и общие термины
Если не указано обратное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения.
В настоящем изобретении термин «необязательно замещенный одним или более заместителями» означает замещенный одним или более заместителями или незамещенный. В частности «необязательный» или «необязательно» означает, что событие или ситуация, описанные ниже, могут произойти, но не должны происходить, и описание включает случай, в котором событие или ситуация происходит или не происходит. Например, «C1-C8алкил необязательно замещен одним или более гидроксилами» означает, что гидроксил может, но не должен присутствовать. Данное описание включает случай, где C1-C8алкил замещен гидроксилом, и случай, где C1-C8алкил не замещен гидроксилом.
«Алкил» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, включая группы с линейной цепью и разветвленной цепью. C1-C6алкил относится к алкилу, содержащему 1-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил и 2,3-диметилбутил. C1-C4алкил относится к алкилу, содержащему 1-4 атома углерода. В одном варианте осуществления «C1-C4алкил» представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или втор-бутил. Алкил может быть замещенным или незамещенным, и если замещен, то заместитель может замещать в любом доступном для связывания положении.
«Циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому циклическому углеводородному заместителю. Трех - восьмичленный циклоалкил относится содержанию 3-8 атомов углерода. В одном варианте осуществления трех - восьмичленный моноциклический циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриeнил, циклооктил и т.п. Полициклический циклоалкил предусматривает спиро-, конденсированные и мостиковые циклоалкилы. Циклоалкил может быть необязательно замещен одним или более заместителями.
«Спироциклоалкил» относится к полициклической группе, которая содержит один общий атом углерода (называемый спироатом) между одиночными кольцами, которые могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не характеризуется полностью сопряженной системой π-электронов. В соответствии с количеством спироатомов, общих между кольцами, спироциклоалкил классифицируется на моноспироциклоалкил, биспироциклоалкил или полиспироциклоалкил, предпочтительно моноспироциклоалкил и биспироциклоалкил, более предпочтительно четырехчленный/четырехчленный, четырехчленный/пятичленный, четырехчленный/шестичленный, пятичленный/пятичленный или пятичленный/шестичленный моноспироциклоалкил.
«Конденсированный циклоалкил» относится к полностью углеродным полициклическим группам, в которых каждое кольцо в системе содержит общую смежную пару атомов углерода с другими кольцами в системе, где одно или более колец может содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не характеризуется полностью сопряженной системой π-электронов. В соответствии с количеством составляющих колец он может быть разделен на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный циклоалкил, предпочтительно бициклический или трициклический конденсированный циклоалкил, более предпочтительно пятичленный/пятичленный, пятичленный/шестичленный или шестичленный/шестичленный бициклоалкил.
«Мостиковый циклоалкил» представляет собой полностью углеродную полициклическую группу, в который любые два кольца содержат два общих атома углерода, которые не связаны непосредственно, которая может содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не характеризуется полностью сопряженной системой π-электронов. В соответствии с количеством составляющих колец он может быть классифицирован на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый циклоалкил, предпочтительно бициклический, трициклический или тетрациклический и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый циклоалкил.
Циклоалкильное кольцо вышеуказанного «циклоалкила», «спироциклоалкила», «конденсированного циклоалкила» или «мостикового циклоалкила» может быть конденсировано с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкильным кольцом, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой циклоалкил. В одном варианте осуществления циклоалкил представляет собой инданил, тетралил и т.п.
«Гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому циклическому углеводородному заместителю, в котором один или более атомов кольца выбраны из гетероатомов, представляющих собой азот, кислород или S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), предпочтительно гетероатомов, представляющих собой азот или кислород; но который не содержит часть кольца, представляющую собой -O-O-, -O-S- или -S-S-, и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. Четырех - десятичленный гетероциклил означает, что он содержит 4-10 атомов кольца, из которых 1-3 представляют собой гетероатомы; предпочтительно гетероциклильное кольцо содержит 5-6 атомов кольца, из которых 1-2 представляют собой гетероатомы. В одном варианте осуществления моноциклический гетероциклил представляет собой дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или гомопиперазинил и т.п.
В настоящем изобретении спирокольцо, мостиковое кольцо или конденсированное кольцо необязательно содержит 0 или более гетероатомов, то есть спирокольцо, мостиковое кольцо или конденсированное кольцо может содержать или не содержать гетероатомы. Если оно содержит гетероатом(гетероатомы), то образуется «конденсированный гетероциклил» или «мостиковый гетероциклил» и т.п. «Конденсированный гетероциклил» относится к полициклическому гетероциклилу, в котором каждое кольцо в системе содержит общую смежную пару атомов с другим кольцом в системе, одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не характеризуется полностью сопряженной системой π-электронов, где один или более атомов кольца выбраны из гетероатомов, представляющих собой азот, кислород, или S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), и оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы углерода. «Мостиковый гетероциклил» представляет собой пяти - четырнадцатичленный полициклический гетероциклил, в котором любые два кольца содержат два общих атома, которые не связаны непосредственно, который может содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не характеризуется полностью сопряженной системой π-электронов, где один или более атомов кольца выбраны из гетероатомов, представляющих собой азот, кислород, или S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), и оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы углерода.
Гетероциклильное кольцо может быть конденсировано с арилом, гетероарилом или циклоалкильным кольцом, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой гетероциклил. Гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более заместителями.
«Арил» относится к полностью углеродной моноциклической или конденсированной полициклической (то есть смежные кольца, содержащие общие пары атомов углерода) группе с сопряженной системой π-электронов, предпочтительно шести - десятичленной, более предпочтительно фенилу и нафтилу и наиболее предпочтительно фенилу. Арильное кольцо может быть конденсировано с гетероарилом, гетероциклическим или циклоалкильным кольцом, и арил может быть замещенным или незамещенным.
Пяти - десятичленный «гетероарил» относится к гетероароматической системе, содержащей 1-4 гетероатома и 5-10 атомов кольца, где гетероатом предусматривает кислород, серу и азот. Гетероарил предпочтительно является пятичленным или шестичленным, таким как фурил, тиенил, пиридил, пирролил, N-алкилпирролил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, тетразолил и т.п. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с арилом, гетероциклическим или циклоалкильным кольцом, и при этом кольцо, соединенное с основной структурой, представляет собой гетероарильное кольцо. Гетероарил может быть необязательно замещенным или незамещенным.
В настоящем изобретении заместитель «амино» предусматривает первичные, вторичные и третичные аминогруппы. В частности, аминогруппа предусматривает -NR16R17, где R16 и R17 представляют собой атомы водорода или любые необязательные группы, например, H, замещенный или незамещенный линейный алкил, замещенный или незамещенный разветвленный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил и т.п.
Алкоксигруппа предусматривает -O-(алкил) и -O-(циклоалкил). Определения алкила и циклоалкила описаны выше. В одном варианте осуществления C1-C4алкоксигруппа представляет собой метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, циклопропокси- или циклобутоксигруппу. Алкоксигруппа может быть необязательно замещенной или незамещенной.
«Карбонил» относится к «-CO-»; «карбоксил» относится к -COOH; «сложноэфирная группа» относится к «-COOR17», и карбамоил относится к «-CONR17R18», где R17 и R18 представляют собой любые необязательные группы, например, H, замещенный или незамещенный линейный алкил, замещенный или незамещенный разветвленный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил и т.п.
«Силицил» относится к -Si(алкил)3, и при этом три алкильные группы, присоединенные к кремнию, являются одинаковыми или отличными друг от друга; «гидроксил» относится к группе -OH; «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду; «цианогруппа» относится к -CN, и «нитрогруппа» относится к -NO2.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной форме и сольватированной форме, содержащей фармацевтически приемлемый растворитель (такой как вода, этанол и т.п.), то есть предусматривают сольватированные и несольватированные формы.
В настоящем изобретении стереохимическая конфигурация, описанная с помощью «*» в общей формуле, представляет собой относительную стереохимию;
«» указывает на участок соединения с исходным ядром, например указывает на то, что любой из пяти атомов углерода циклопентана может представлять собой участок соединения с исходным ядром.
В настоящем изобретении определенный замещаемый участок может быть замещен одним или более заместителями, и если присутствуют несколько заместителей в замещаемом участке, то несколько заместителей могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
«Фармацевтическая композиция» представляет собой смесь, содержащую одно или более соединений, описанных в данном документе, или их солей или пролекарств, подходящих с физиологической/медицинской точки зрения, и другие химические компоненты, а также другие компоненты. Например физиологически/фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества. Целью фармацевтической композиции является способствование введению в организм, облегчение абсорбции активных ингредиентов с обеспечением таким образом биологической активности.
Вспомогательные вещества, содержащиеся в композиции, могут представлять собой один или более буферов, стабилизаторов, средств, снижающих липкость, поверхностно-активных веществ, смачивающих средств, смазывающих средств, эмульгаторов, связующих, суспендирующих средств, разрыхлителей, наполнителей, абсорбентов, средств для нанесения покрытия (кишечное или замедленное высвобождение), консервантов, антиоксидантов, средств, снижающих прозрачность, веществ, способствующих скольжению, технологических вспомогательных средств, красящих веществ, подсластителей, отдушек, ароматизирующих средств и других известных добавок.
«Соль, подходящая с медицинской точки зрения», означает «фармацевтически приемлемую соль», которая относится к органической или неорганической соли фармацевтически приемлемого соединения.
Если соединение является кислотным или содержит достаточно кислотные биоизостерные группы, то соответствующая «соль, подходящая с медицинской точки зрения», относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемых нетоксичных щелочей, в том числе неорганических щелочей и органических щелочей. Соль получают из неорганических щелочей, содержащих алюминий, аммоний, кальций, медь, двухвалентное железо, трехвалентное железо, литий, магний, соль марганца, марганец, калий, натрий, цинк и т.п. Конкретные варианты осуществления включают соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соль получают из фармацевтически приемлемого органического нетоксичного основания, которое предусматривает соли первичных аминов, вторичных аминов и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, глицинбетаин, кофеин, холин, N,N’-дибензилэтилендиамин, этандиамин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этандиамин, N-этилморфолин, N-этилгексагидропиридин, глюкамин, аминоглюкоза, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, меглумин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовая смола, прокаин, пурин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.
Если соединение является щелочным или содержит достаточно щелочные биоизостерные группы, то соль может быть получена из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганических и органических кислот. Такая кислота предусматривает уксусную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, этансульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, изетионовую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, муциновую кислоту, азотную кислоту, памоевую кислоту, пантотеновую кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Конкретные варианты осуществления предусматривают лимонную кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, малеиновую кислоту и винную кислоту. Другие иллюстративные соли предусматривают без ограничения сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотиновую кислоту, молочную кислоту, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, фумарат, малеат, гентизат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (например 1,1’-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).
Кроме того, фармацевтические препараты, содержащие соединение, могут быть в виде таблеток, капсул, жидкостей для перорального применения, пилюль, гранул, порошков, мазей, пластырей, суппозиториев, пастилок, глазных капель, глазных мазей, глазных мазей, ушных капель, спреев, аэрозолей, лекарственных форм для ингаляции, лекарственных форм для инъекции и т.п.
Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству эффективного соединения или фармацевтического средства, которое представляет собой минимальное количество, необходимое для улучшения, излечения или лечения одного или более симптомов заболевания или нарушения.
Кроме того, соединение и фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с другими средствами. В случае комбинированной терапии с применением более чем одного активного средства, если активные средства находятся в отдельных дозированных препаратах, активные средства можно вводить по отдельности или в комбинации. Кроме того, введение одного лекарственного препарата можно осуществлять до введения другого лекарственного препарата, одновременно с его введением или после его введения. При введении в комбинации с другими лекарственными препаратами «эффективное количество» второго лекарственного препарата будет зависеть от типа используемого лекарственного вещества.
Соединение или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также могут быть включены в набор.
Следует отметить, что реагенты в настоящем изобретении, для которых конкретный источник не указан, являются традиционными реагентами, приобретаемыми на рынке.
Настоящее изобретение будет дополнительно описано ниже в комбинации с конкретными вариантами осуществления. Эти варианты осуществления предназначены только для пояснения и не ограничивают объем и сущность настоящего изобретения.
1H-ЯМР и 13C-ЯМР измеряли с помощью прибора Varian MercuryAMX type-300, type-400 или type-500; жидкий бром [Br2], боргидрид лития, 10% палладий на угле (50%, влажный), триэтиламин, нитрит натрия, пиридин приобретали у J&K Chemica Bailingwei Chemical Reagent Company, China Pharmaceutical Reagent Co., Ltd. и Shaoyuan Technology Co., Ltd. Все растворители повторно дистиллировали перед применением и все используемые безводные растворители получали посредством высушивания в соответствии со стандартными способами; если не указано иное, все реакции осуществляли в защитной атмосфере азота и затем следовала TLC, и последующие обработки проводили посредством способов промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивания с помощью безводного сульфата натрия; если не указано иное, колоночную хроматографию на силикагеле (200-300 меш) использовали для очистки продуктов; где силикагель (200-300 меш) был изготовлен Qingdao Ocean Chemical Factory, и пластина GF-254 из силикагеля была изготовлена Yantai Jiangyou Silicone Development Co., Ltd.
Получение промежуточного соединения H
Соединение A растворяли в DME и H2O, затем добавляли пиридин (2,5 экв.), в раствор добавляли Br2 (1,25 экв.) при -10°C и перемешивали при -10°C в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали на нутче и 3 раза промывали водой. Осадок на фильтре погружали в воду на 2 часа, затем снова фильтровали на нутче и затем осадок на фильтре высушивали с получением соединения B.
Соединение B растворяли в THF, добавляли 2 M боргидрид лития в тетрагидрофуране (1 экв.) при 0°C и продолжали осуществление реакции. Исходные материалы полностью прореагировали через 1 час, затем реакционную смесь гасили посредством добавления насыщенного хлорида аммония, добавляли этилацетат и добавляли воду для экстрагирования, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, высушивали посредством ротационного выпаривания и получали соединение C посредством колоночной хроматографии на силикагеле.
Соединение C растворяли в изопропаноле, добавляли 4 M HCl в метаноле (6 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения D, которое можно непосредственно использовать на следующей стадии.
Соединение D растворяли в метаноле, добавляли 10% палладий на угле (0,2 экв.) и перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода, затем добавляли карбонат натрия с доведением pH до щелочного, смесь высушивали посредством ротационного выпаривания и получали соединение E посредством колоночной хроматографии на силикагеле.
Соединение E растворяли в н-бутаноле и добавляли соединение F (1,5 экв.) и триэтиламин (2 экв.), затем смесь подвергали реакции в условиях микроволнового излучения при 120°C в течение 1 часа, высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение G посредством колоночной хроматографии на силикагеле.
Соединение G растворяли в смешанном растворителе из уксусной кислоты и воды. На ледяной бане добавляли водный раствор нитрита натрия (1,2 экв.). После осуществления реакции в течение 1 часа добавляли этилацетат для экстрагирования. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение H посредством колоночной хроматографии на силикагеле.
Получение соединения S1
В защитной атмосфере азота соединение H растворяли в ацетонитриле и соединение 1-1 (1,3 экв.) и DIPEA (3 экв.) добавляли в раствор. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов и исходные материалы полностью прореагировали. Затем растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания и получали соединение 1-2 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=30:1).
Соединение 1-2 растворяли в ацетонитриле, затем в раствор добавляли пиридин (3 экв.) и сульфамилхлорид (1,2 экв.) при 0°C. После перемешивания в течение 2 часов исходные материалы полностью прореагировали. Затем растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания и получали соединение S1 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=20:1). 1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,40 (s, 1H), 7,28 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,24 (q, J=7,8, 6,2 Гц, 1H), 7,16 (q, J=7,5, 6,2 Гц, 1H), 5,99 (t, J=7,6 Гц, 1H), 5,60 (qd, J=8,2, 4,8 Гц, 1H), 4,58 (td, J=4,6, 1,8 Гц, 1H), 4,41 (dd, J=9,8, 7,5 Гц, 1H), 4,24 (dd, J=9,8, 7,2 Гц, 1H), 3,11 (ddd, J=15,9, 8,7, 3,6 Гц, 1H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,71-2,55 (m, 2H), 2,45 (ddd, J=14,0, 8,0, 2,0 Гц, 1H), 2,38-2,27 (m, 2H), 2,10 (dq, J=12,9, 8,4 Гц, 1H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 446,1.
Получение соединения S2
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S2 получали посредством применения соединения 2-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,36 (s, 1H), 7,42 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,29 (q, J=7,1 Гц, 1H), 7,14-7,05 (m, 2H), 5,59 (dt, J=13,2, 6,6 Гц, 1H), 4,90 (s, 2H),4,56 (t, J=4,6 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=9,6, 7,6 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,8, 7,2 Гц, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,60 (ddd, J=12,9, 7,6, 4,7 Гц, 1H), 2,43 (dd, J=14,0, 8,2 Гц, 1H), 2,35-2,25 (m, 2H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 460,2.
Получение соединения S3
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S3 получали посредством применения соединения 3-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,40 (s, 1H), 7,27 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,09 (d, J=3,4 Гц, 1H), 6,94 (dd, J=5,1, 3,6 Гц, 1H), 5,60 (td, J=8,0, 5,3 Гц, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,57 (d, J=4,6 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=9,7, 7,5 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,7, 7,3 Гц, 1H), 2,90 (h, J=8,6 Гц, 1H), 2,59 (ddd, J=12,8, 7,6, 4,7 Гц, 1H), 2,43 (ddd, J=14,1, 8,2, 1,8 Гц, 1H), 2,35-2,25 (m, 2H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 448,1.
Получение соединения S4
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S4 получали посредством применения соединения 4-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,38 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,34 (dt, J=5,9, 3,0 Гц, 2H), 5,60 (td, J=8,1, 5,3 Гц, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,57 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=9,7, 7,5 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,7, 7,3 Гц, 1H), 2,96-2,83 (m, 1H), 2,59 (ddd, J=12,7, 7,5, 4,8 Гц, 1H), 2,43 (ddd, J=14,1, 8,2, 1,8 Гц, 1H), 2,38-2,24 (m, 2H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 432,1.
Получение соединения S5
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S5 получали посредством применения соединения 5-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,35 (s, 1H), 7,19 (dd, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,58 (qd, J=7,9, 5,0 Гц, 1H), 4,56 (t, J=4,4 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=9,7, 7,5 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 3,89 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,24 (q, J=7,9, 7,3 Гц, 2H), 2,90 (h, J=8,6 Гц, 1H), 2,59 (ddd, J=12,8, 7,5, 4,6 Гц, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,37-2,23 (m, 2H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 432,1.
Получение соединения S6
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S6 получали посредством применения соединения 6-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 7,33-7,21 (m, 4H), 7,16 (dq, J=11,3, 7,1, 5,7 Гц, 1H), 5,57 (qd, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 4,56 (t, J=4,7 Гц, 1H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,31-4,17 (m, 2H), 3,85 (t, J=7,4 Гц, 2H), 3,01 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,89 (tt, J=11,6, 6,2 Гц, 1H), 2,59 (ddd, J=12,6, 7,6, 4,7 Гц, 1H), 2,43 (ddd, J=14,1, 8,1, 1,8 Гц, 1H), 2,37-2,24 (m, 2H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 456,3.
Получение соединения S7
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S7 получали посредством применения соединения 7-1 в качестве исходного материала.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,32 (s, 1H), 7,21 (h, J=7,3 Гц, 4H), 7,12 (t, J=7,1 Гц, 1H), 5,63-5,52 (m, 1H), 4,57 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=9,8, 7,6 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,7, 7,4 Гц, 1H), 3,65 (t, J=7,1 Гц, 2H), 2,90 (h, J=8,2 Гц, 1H), 2,74 (q, J=7,9 Гц, 2H), 2,59 (ddd, J=12,8, 7,6, 4,9 Гц, 1H), 2,46-2,37 (m, 1H), 2,30 (dd, J=11,6, 7,8 Гц, 2H), 2,03 (p, J=7,5 Гц, 2H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 470,2.
Получение соединения S8
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S8 получали посредством применения соединения 8-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,32 (s, 1H), 5,58 (qd, J=8,0, 5,0 Гц, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,39 (dd, J=9,7, 7,5 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,7, 7,3 Гц, 1H), 3,61 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,90 (ddt, J=9,7, 6,6, 3,3 Гц, 1H), 2,59 (ddd, J=14,2, 7,5, 4,7 Гц, 1H), 2,43 (ddd, J=14,0, 8,1, 1,8 Гц, 1H), 2,36-2,26 (m, 2H), 1,72 (dp, J=15,0, 7,2 Гц, 2H), 1,42 (q, J=7,7, 6,7 Гц, 2H), 1,35 (dt, J=7,5, 3,9 Гц, 4H), 0,91 (m, 3H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 436,3.
Получение соединения S9
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S9 получали посредством применения соединения 9-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,43 (s, 1H), 7,33-7,17 (m, 4H), 5,90 (d, J=5,0 Гц, 1H), 5,63 (qd, J=7,9, 5,1 Гц, 1H), 4,75 (td, J=5,1, 2,0 Гц, 1H), 4,58 (td, J=4,6, 1,8 Гц, 1H), 4,40 (dd, J=9,8, 7,4 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 3,25 (dd, J=16,5, 5,2 Гц, 1H), 3,03 (dd, J=16,5, 2,0 Гц, 1H), 2,92 (ttd, J=9,7, 7,3, 4,3 Гц, 1H), 2,62 (ddd, J=14,1, 7,4, 4,6 Гц, 1H), 2,46 (ddd, J=14,0, 8,1, 2,0 Гц, 1H), 2,37-2,28 (m, 2H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 462,5.
Получение соединения S10
Соединение 10-1 растворяли в ацетонитриле, затем в раствор добавляли триэтиламин (2 экв.) и ангидрид BOC (1,05 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов исходные материалы полностью прореагировали. Затем растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания и получали соединение 10-2 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=30:1).
Соединение 10-2 добавляли в пробирку, заполненную дихлорметаном, под давлением. В защитной атмосфере азота в раствор добавляли оксид серебра (5 экв.) и метилйодид (6 экв.). После нагревания и осуществления реакции при 80°C в течение 30 минут исходные материалы полностью прореагировали, смесь фильтровали на нутче с диатомовой землей, фильтрат высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение 10-3 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EA=20:1).
Соединение 10-3 растворяли в дихлорметане и в реакционный раствор добавляли 4 M HCl в диоксане. Через 30 минут растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения 10-4.
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S10 получали посредством применения соединения 10-4 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,45 (s, 1H), 7,35-7,14 (m, 4H), 6,00 (d, J=5,4 Гц, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,44-4,33 (m, 2H), 4,23 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 3,38 (d, J=7,9 Гц, 3H), 3,17 (qd, J=16,4, 4,3 Гц, 2H), 2,91 (s, 1H), 2,61 (dt, J=12,7, 5,7 Гц, 1H), 2,46 (ddd, J=12,7, 7,8, 4,5 Гц, 1H), 2,33 (t, J=7,2 Гц, 2H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 476,4.
Получение соединения S11
Соединение 10-2 растворяли в дихлорметане и в раствор добавляли триэтиламин (1,5 экв.). Затем в реакционный раствор добавляли метилсульфонилхлорид (1,1 экв.) при 0°C. После осуществления реакции при комнатной температуре в течение 1 часа исходные материалы полностью прореагировали, растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания, остаток растворяли этилацетатом и 3 раза промывали водой, затем промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и затем высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения 11-1.
Соединение 11-1 растворяли в DMF и в раствор добавляли азид натрия (1,5 экв.), затем реакцию осуществляли на масляной бане при 90°C в течение 5 часов. Исходные материалы полностью прореагировали, DMF концентрировали, затем остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой 3 раза, затем промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и затем высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения 11-2.
Соединение 11-2 растворяли в ацетонитриле и в раствор добавляли 10% Pd/C (0,2 экв.). После осуществления реакции в течение 6 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода исходные материалы полностью прореагировали. Смесь фильтровали на нутче с диатомовой землей и фильтрат высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение 11-3 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=40:1).
Соединение 11-3 растворяли в дихлорметане и в раствор добавляли DIPEA (1,5 экв.). Затем в реакционный раствор добавляли метилсульфонилхлорид (1,2 экв.) при 0°C. После осуществления реакции при 0°C в течение 1 часа исходные материалы полностью прореагировали. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщенного хлорида аммония, затем добавляли дихлорметан и воду для экстрагирования. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение 11-4 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=80:1).
Соединение 11-4 растворяли в дихлорметане и в реакционный раствор добавляли 4 M HCl в диоксане. Через 30 минут растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения 11-5.
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S11 получали посредством применения соединения 11-5 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,38 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,24 (dt, J=19,5, 2,4 Гц, 4H), 6,17 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,72 (q, J=9,0 Гц, 1H), 4,57 (t, J=4,5 Гц, 1H), 4,40 (dd, J=9,8, 7,5 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 3,91-3,74 (m, 2H), 3,37 (d, J=1,4 Гц, 3H), 3,21 (s, 1H), 3,03-2,84 (m, 2H), 2,59 (q, J=5,8, 5,2 Гц, 1H), 2,43 (dd, J=14,2, 8,1 Гц, 1H), 2,37-2,25 (m, 2H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 533,6.
Получение соединения S12
Ссылались на пример синтеза соединений S10 и S11, при этом соединение S12 получали посредством применения соединения 12-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,42 (s, 1H), 7,33 (ddd, J=31,4, 19,3, 7,4 Гц, 4H), 6,11 (d, J=6,6 Гц, 1H), 5,66-5,55 (m, 1H), 5,05 (q, J=6,5 Гц, 1H), 4,56 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=9,7, 7,4 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,8, 7,2 Гц, 1H), 3,75 (d, J=15,1 Гц, 1H), 3,64 (d, J=15,1 Гц, 1H), 3,36 (d, J=7,6 Гц, 5H), 3,21-3,12 (m, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,64-2,52 (m, 1H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,38-2,23 (m, 2H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 533,6.
Получение соединения S13
В защитной атмосфере аргона соединение 13-1 растворяли в THF и в раствор по каплям добавляли HMDLi (2 экв.) при 0°C, затем осуществляли реакцию при 0°C в течение 1 часа. Затем трет-бутил-N,N-бис(2-хлорэтил)карбамат (1 экв.) разбавляли с помощью THF, по каплям добавляли в реакционную колбу и продолжали осуществление реакции в течение 2 часов. Исходные материалы полностью прореагировали. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония, реакционный раствор концентрировали, растворяли этилацетатом и добавляли воду для экстрагирования. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение 13-2 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EA=40:1).
Соединение 13-2 растворяли в THF и в раствор добавляли 9-BBN (3 экв.). После осуществления реакции при 70°C в течение 3 часов исходные материалы полностью прореагировали. Реакционный раствор охлаждали до 0°C, в реакционный раствор добавляли 3 М раствор NaOH (1,2 экв.) и 30% раствор пероксида водорода (1,2 экв.) и осуществляли реакцию при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционный раствор концентрировали, разбавляли этилацетатом и добавляли воду для экстрагирования. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения 13-3.
Соединение 13-3 растворяли в дихлорметане и в раствор добавляли PDC (2,1 экв.). После осуществления реакции в течение 10 часов при комнатной температуре исходные материалы полностью прореагировали. Смесь фильтровали на нутче с диатомовой землей и фильтрат высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение 13-4 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EA=8:1).
В защитной атмосфере азота соединение 13-4 растворяли в безводном толуоле посредством применения водоотделителя и в раствор добавляли S-фенэтиламин (1,2 экв.) и безводный хлорид цинка (0,03 экв.), после нагревания реакционной смеси с обратным холодильником посредством конденсирования в течение 8 часов исходные материалы полностью прореагировали. Растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания и остаток растворяли этилацетатом, последовательно два раза промывали с помощью 0,1 М раствора NaOH, один раз промывали насыщенным раствором хлорида аммония, один раз промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения 13-5.
В защитной атмосфере азота соединение 13-5 растворяли в безводном метаноле и в раствор партиями добавляли боргидрид натрия (1 экв.) при -40°C, затем температуру реакционной смеси медленно повышали до 0°C и продолжали осуществление реакции в течение 2 часов. Исходные материалы полностью прореагировали, затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и реакционный раствор концентрировали, растворяли этилацетатом и экстрагировали водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и высушивали посредством ротационного выпаривания с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в эфире, в раствор добавляли 2 М HCl в эфире до осаждения большого количества твердого вещества, затем фильтровали на нутче с получением соединения 13-6.
Соединение 13-6 растворяли в метаноле и в реакционную смесь добавляли 10% Pd/C (0,2 экв.) и формиат аммония (20 экв.). После осуществления реакции в течение 24 часов при 60°C исходные материалы полностью прореагировали. Смесь фильтровали на нутче с диатомовой землей, фильтрат высушивали посредством ротационного выпаривания и остаток растворяли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение 13-7 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=10:1).
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S13 получали посредством применения соединения 13-7 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,42-8,35 (m, 1H), 7,27 (ddd, J=16,2, 9,9, 6,8 Гц, 4H), 6,06 (t, J=7,9 Гц, 1H), 5,60 (d, J=8,1 Гц, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,40 (dd, J=9,8, 7,4 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 4,11 (d, J=13,6 Гц, 2H), 3,15-2,85 (m, 4H), 2,59 (q, J=7,1, 5,9 Гц, 1H), 2,44 (dd, J=14,1, 8,1 Гц, 1H), 2,38-2,25 (m, 2H), 2,09 (tt, J=12,4, 6,1 Гц, 1H), 1,97 (dd, J=13,0, 8,2 Гц, 1H), 1,73-1,56 (m, 3H), 1,49 (s, 9H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 615,4.
Получение соединения S14
Соединение S13 растворяли в метаноле, в реакционный раствор добавляли 2 М раствор HCl в метаноле и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Исходные материалы полностью прореагировали. Растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания и смесь экстрагировали этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение S14 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=20:1). 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,40 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,29-7,17 (m, 2H), 6,04 (t, J=7,9 Гц, 1H), 5,61 (dt, J=8,1, 4,0 Гц, 1H), 4,57 (dt, J=4,6, 2,4 Гц, 1H), 4,40 (dd, J=9,8, 7,5 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 3,07 (d, J=12,9 Гц, 2H), 2,92 (qd, J=9,8, 7,8, 3,1 Гц, 3H), 2,80 (td, J=12,7, 2,7 Гц, 1H), 2,61 (ddd, J=14,0, 7,5, 4,5 Гц, 1H), 2,45 (ddd, J=14,1, 8,2, 1,9 Гц, 1H), 2,32 (ddd, J=9,7, 6,8, 3,6 Гц, 2H), 2,17 (td, J=13,0, 4,2 Гц, 1H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,82-1,56 (m, 3H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 515,6.
Получение соединения S15
Соединение S14 растворяли в DMF и в раствор добавляли DIPEA (2 экв.) и метилйодид (1,05 экв.), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Исходные материалы полностью прореагировали, DMF концентрировали, затем остаток разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения S15. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,40 (s, 1H), 7,32 (d, J=4,0 Гц, 2H), 7,29-7,19 (m, 2H), 6,03 (t, J=7,9 Гц, 1H), 5,66-5,56 (m, 1H), 4,57 (td, J=4,5, 1,9 Гц, 1H), 4,40 (dd, J=9,8, 7,4 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 2,88 (ddd, J=26,1, 12,6, 8,6 Гц, 4H), 2,61 (ddd, J=13,9, 7,5, 4,6 Гц, 1H), 2,45 (ddd, J=14,0, 8,1, 1,8 Гц, 1H), 2,39-2,20 (m, 8H), 1,88 (ddd, J=26,8, 13,3, 8,8 Гц, 2H), 1,76-1,59 (m, 2H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 529,6.
Получение соединения S16
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S16 получали посредством применения соединения 16-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,42 (s, 1H), 7,25-7,01 (m, 3H), 5,66-5,56 (m, 1H), 4,58 (t, J=4,5 Гц, 1H), 4,41 (dd, J=9,8, 7,5 Гц, 1H), 4,24 (dd, J=9,7, 7,3 Гц, 1H), 3,21 (dt, J=8,0, 3,9 Гц, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,62 (ddd, J=12,7, 7,5, 4,8 Гц, 1H), 2,45 (dd, J=14,1, 8,2 Гц, 1H), 2,36-2,19 (m, 3H), 1,51-1,36 (m, 2H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 504,2.
Получение соединения S17
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S17 получали посредством применения соединения 17-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 9,00-8,93 (m, 1H), 7,63 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,39 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,26 (t, J=7,9 Гц, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,42 (dd, J=9,8, 7,4 Гц, 1H), 4,29-4,20 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,41 (dd, J=10,7, 7,6 Гц, 2H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 446,4.
Получение соединения S18
В защитной атмосфере азота соединение H растворяли в DMF и в раствор добавляли соединение 18-1 (1,5 экв.), Pd2(dba)3 (0,1 экв.), Cs2CO3 (2,5 экв.), Xantohos (0,3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и исходные материалы полностью прореагировали. Смесь фильтровали на нутче и фильтрат высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение 18-2 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=20:1).
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S18 получали посредством применения соединения 18-2 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,33 (s, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,31 (d, J=3,4 Гц, 1H), 7,22 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,13 (dtd, J=18,1, 7,1, 1,3 Гц, 2H), 6,61 (d, J=3,4 Гц, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,40 (dd, J=9,8, 7,5 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=9,7, 7,2 Гц, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,53-2,41 (m, 1H), 2,33 (s, 2H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 467,3.
Получение соединения S19
Ссылались на пример синтеза соединения S18, при этом соединение S19 получали посредством применения соединения 19-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,36 (s, 1H), 8,21-8,11 (m, 1H), 7,79-7,62 (m, 2H), 7,48 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (t, J=6,9 Гц, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,40 (dd, J=9,8, 7,4 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,46 (s, 1H), 2,34 (t, J=8,7 Гц, 2H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 446,4.
Получение соединения S20
Соединение 20-1 растворяли в метаноле и в раствор добавляли тионилхлорид (2,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и исходные материалы полностью прореагировали. Затем растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения 20-2.
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S20 получали посредством применения соединения 20-2 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,37 (s, 1H), 6,09-5,95 (m, 2H), 5,64-5,55 (m, 1H), 5,46 (ddd, J=8,2, 5,8, 2,0 Гц, 1H), 4,57 (td, J=4,6, 1,9 Гц, 1H), 4,40 (dd, J=9,7, 7,4 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,68 (tt, J=6,2, 2,7 Гц, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,75 (dt, J=13,7, 8,5 Гц, 1H), 2,60 (ddd, J=14,0, 7,5, 4,6 Гц, 1H), 2,43 (ddd, J=14,0, 8,1, 1,8 Гц, 1H), 2,31 (ddd, J=9,5, 6,9, 3,3 Гц, 2H), 2,13-2,04 (m, 1H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 454,4.
Получение соединения S21
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S21 получали посредством применения соединения 21-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,33 (s, 1H), 5,58 (qd, J=8,0, 4,9 Гц, 1H), 4,64-4,53 (m, 2H), 4,40 (dd, J=9,8, 7,4 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 2,95-2,83 (m, 1H), 2,59 (ddd, J=13,9, 7,4, 4,7 Гц, 1H), 2,43 (ddd, J=14,0, 8,2, 1,9 Гц, 1H), 2,30 (ddd, J=9,7, 6,8, 3,8 Гц, 2H), 2,11 (s, 2H), 1,83 (h, J=4,3, 3,8 Гц, 2H), 1,68 (tq, J=11,9, 7,9, 6,2 Гц, 4H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 398,4.
Биологическая оценка
Настоящее изобретение дополнительно описано и пояснено далее в данном документе в комбинации с тестовые примерами, но эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Экспериментальный пример: тест в отношении ингибирования активности фермента NAE некоторыми соединениями из раздела Примеры на молекулярном уровне
1. Эксперимент для предварительной оценки ингибирования активности фермента NAE соединениями на молекулярном уровне
Использовали технологию гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF) с выявлением ингибирующего эффекта соединения в отношении активности фермента NAE in vitro. Стадии осуществления эксперимента были следующими:
(1) реакционный буфер для фермента получали с применением 50 мМ HEPES (pH 7,5), 0,05% BSA, 5 мМ MgCl2, 20 мкМ ATP, 250 мкМ L-глутатиона;
(2) фермент NAE (человеческий рекомбинантный APPBP1/UBA3) получали в концентрации 4 нМ и субстрат получали в смеси, содержащей 600 нМ His6-NEDD8 и 320 нМ GST-UBE2M/Ubc12;
(3) тестируемое соединение разбавляли до 40 мкМ и затем осуществляли 10-кратное градиентное разбавление;
(4) 10 мкл реакционной системы получали в 384-луночном планшете и добавляли 5 мкл фермента NAE, 2,5 мкл смешанного субстрата и 2,5 мкл тестируемого соединения. Конечная реакционная система содержала 2 нМ фермента NAE, 150 нМ His6-NEDD8, 80 нМ GST-UBE2M/Ubc12 и 10 мкМ исходного тестируемого соединения. Подготавливали лунки в двух повторностях на группу и дополнительно подготавливали отрицательный контроль без фермента и контрольную группу с ферментом;
(5) планшет инкубировали на встряхивателе при 27°C в течение 2 ч, затем добавляли 10 мкл стоп-раствора: 0,1 M HEPES (pH 7,5), 0,05% Tween 20, 20 мМ EDTA, 410 мМ KF, антитела к 6HIS-Eu, меченные криптатом (CisBio, 1:200), антитело к GST-XL665 (CisBio, 1:200);
(6) планшет выдерживали при комнатной температуре в течение ночи, затем осуществляли считывание планшета с помощью прибора для определения меченного флуоресцентной меткой фермента (PE Envision) с источником возбуждающего света от Lance и длиной волны поглощения, составляющей 620 нм/665 нм.
(7) степень ингибирования, обеспечиваемую соединением, рассчитывали с помощью следующей формулы:
a. Обработка значений, полученных в ходе считывания: (665/620)*10000 среднее значение - среднее значение для группы отрицательного контроля
C. IC50 рассчитывали с помощью программного обеспечения GraphPad.
2. Эксперимент для предварительной оценки ингибирования активности фермента NAE соединениями на молекулярном уровне
Таблица 1. Ингибирующие эффекты, обеспечиваемые некоторыми соединениями из раздела Примеры в отношении активности фермента NAE
* A указывает на то, что IC50 < 100 нМ, B указывает на то, что 100 нМ ≤ IC50 < 1 мкМ, C указывает на то, что IC50 ≥ 1 мкМ.
Экспериментальный пример: ингибирующие эффекты, обеспечиваемые некоторыми соединениями из раздела Примеры в отношении пролиферирующей активности клетки HCT-116
Ингибирующие эффекты, обеспечиваемые соединениями в отношении пролиферации клеток рака толстой кишки человека HCT-116, выявляли посредством способа с применением сульфородамина B (SRB). Конкретные стадии были следующими: клетки HCT-116 в логарифмической фазе роста высевали в 96-луночный культуральный планшет при подходящей плотности в количестве 90 мкл на лунку. После культивирования в течение ночи добавляли соединения в разных концентрациях для реакции в течение 72 ч. и подготавливали контрольную группу с растворителем (отрицательный контроль). Через 72 ч. воздействия соединений на клетки эффекты соединений на пролиферацию клеток выявляли с применением способа с применением SRB следующим образом. Раствор для культивирования удаляли и добавляли 100 мкл/лунка 10% трихлоруксусной кислоты (TCA), предварительно охлажденной при 4°C, фиксировали при 4°C в течение 1 ч, затем 5 раз промывали дистиллированной водой и естественным образом высушивали на воздухе; добавляли 100 мкл/лунка раствора SRB (4 мг/мл), полученного посредством добавления 1% ледяной уксусной кислоты, окрашивали при комнатной температуре в течение 15 минут; надосадочную жидкость удаляли, 5 раз промывали 1% уксусной кислотой и высушивали на воздухе; добавляли 150 мкл/лунка раствора Tris (10 мМ), затем отстаивали при комнатной температуре в течение 15 минут; наконец использовали прибор SpectraMax 190 для определения меченного фермента в микропланшете с покрытием всех значений длины волны с длиной волны для измерения, составляющей 560 нм.
Степень ингибирования (%), обеспечиваемую соединением в отношении роста опухолевых клеток, рассчитывали с помощью следующей формулы:
степень ингибирования (%) = (OD в контрольной лунке - OD в лунке с введенным образцом) / OD в контрольной лунке × 100%
Таблица 2. Ингибирующие эффекты, обеспечиваемые некоторыми соединениями из раздела Примеры в отношении пролиферации клеток HCT-116
* A указывает на то, что IC50 <10 нМ, B указывает на то, что 10 нМ ≤ IC50 < 100 мкМ, C указывает на то, что IC50 ≥ 100 мкМ.
Каждый из технических признаков упомянутых выше вариантов осуществления можно произвольно комбинировать. Для упрощения описания описаны не все возможные комбинации каждого из технических признаков в вышеуказанных вариантах осуществления. Однако все комбинации данных технических
признаков должны рассматриваться как входящие в объем настоящего изобретения, если такие комбинации не противоречат друг другу.
Вышеупомянутые варианты осуществления всего лишь иллюстрируют несколько вариантов осуществления настоящего изобретения, которые описаны конкретно и подробно, но их не следует считать ограничивающими объем настоящего изобретения. Следует отметить, что специалистами в данной области техники могут быть выполнены несколько вариаций и улучшений без отступления от идеи настоящего изобретения, и все они находятся в пределах объема правовой охраны настоящего изобретения. Следовательно, объем правовой охраны настоящего изобретения будет определяться прилагаемой формулой изобретения.
Claims (23)
1. Соединение триазолопиримидина, характеризующееся структурой, представленной формулой (IV)
где R7 выбран из группы, состоящей из:
С1-С6алкила, необязательно замещенного 5-членным гетероарилом, выбранным из фурила или тиенила, или шести-десятичленным арилом, который необязательно замещен галогеном;
С3-С8циклоалкила, который может быть конденсирован с фенилом и является необязательно замещенным гидроксилом, С1-С6алкоксигруппой, фенилом, необязательно замещенным 1-2 атомами галогена, или где R15 представляет собой С1-С6алкил;
С3-С8 ненасыщенного углеводородного кольца, замещенного -COOR17 группой, где R17 представляет собой С1-С6алкил;
группы, где R14 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6алкила и -Вос;
5-членного гетероциклила, содержащего 1-2 атома азота, конденсированного с фенилом,
5-членного гетероарила, содержащего 2 атома азота, конденсированного с фенилом, и
группы.
2. Соединение триазолопиримидина по п. 1, где R7 выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила и следующих групп:
где R13 выбран из группы, состоящей из следующих групп: атома водорода, гидроксила, С1-С6алкоксигруппы и и
q равняется 0, 1, 2, 3 или 4.
3. Соединение триазолопиримидина по п. 1 или 2, где соединение триазолопиримидина необязательно выбрано из соединений, характеризующихся следующими структурами:
4. Соль триазолопиримидина, полученная из соединения триазолопиримидина по любому из пп. 1-3 и фармацевтически приемлемой соли.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фермента NAE, содержащая терапевтически эффективное количество соединения триазолопиримидина по любому из пп. 1-3 и фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества.
6. Применение соединения триазолопиримидина по любому из пп. 1-3, соли триазолопиримидина по п. 4 или фармацевтической композиции по п. 5 в получении лекарственного препарата для лечения заболевания, связанного с активностью фермента NAE.
7. Применение по п. 6, где заболевание, связанное с активностью фермента NAE, представляет собой заболевание, связанное с активностью фермента NAE в отношении пролиферации клеток.
8. Применение по п. 7, где заболевание, связанное с активностью фермента NAE в отношении пролиферации клеток, представляет собой опухоль.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910511371.9 | 2019-06-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2022100250A RU2022100250A (ru) | 2023-07-13 |
RU2809821C2 true RU2809821C2 (ru) | 2023-12-19 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006084281A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of e1 activating enzymes |
WO2007067559A2 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Antibacterial agents |
WO2007092213A3 (en) * | 2006-02-02 | 2007-10-11 | Millennium Pharm Inc | Inhibitors of e1 activating enzyme |
EA200900285A1 (ru) * | 2006-08-08 | 2009-08-28 | Миллениум Фармасьютикалз, Инк. | Гетероарильные соединения, применяемые в качестве ингибиторов e1 активирующих ферментов |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006084281A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of e1 activating enzymes |
WO2007067559A2 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Antibacterial agents |
WO2007092213A3 (en) * | 2006-02-02 | 2007-10-11 | Millennium Pharm Inc | Inhibitors of e1 activating enzyme |
EA200900285A1 (ru) * | 2006-08-08 | 2009-08-28 | Миллениум Фармасьютикалз, Инк. | Гетероарильные соединения, применяемые в качестве ингибиторов e1 активирующих ферментов |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Eileen M. Peterson et al., Synthesis and biological evaluation of 5'-sulfamoylated purinyl carbocyclic nucleosides. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, p. 3991-4000. Kristinsson Kaukur et al., Herbicidally active sulfamoyl nucleosides. Isolation and synthesis. Synthesis and chemistry of agrochemicals IV, Chapter 19, 1995, p. 206-219. Robert Vince et al., The synthesis and biological evaluation of sulfamoyl nucleosides related to Carbovir and AZT. Nucleosides & Nucleotides, 1995, vol. 14, no. 9-10, p. 2051-2060. База данных REGISTRY [онлайн], * |
Найдено в STN. Xu Zhixiang et al., Reaction intermediate analogues as bisubstrate inhibitors of pantothenate synthetase. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2014, vol. 22, N5, p. 1726 - 1735. Ravindranadh V. Somu et al., Antitubercular nucleosides that inhibit siderophore biosynthesis: sar of the glycosyl domain. Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol:49, N26, p. 7623-7635. James E. Brownell et al., Substrate-assisted inhibition of ubiquitin-like protein-activating enzymes: the NEDD8 E1 inhibitor MLN4924 forms a NEDD8-AMP mimetic in situ. Molecular Cell, 2010, vol. 37, no. 1, р. 102-111. * |
Найдено в STN. База данных REGISTRY [онлайн], * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10081625B2 (en) | 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl compounds | |
JP5369302B2 (ja) | Pde4阻害剤としてのピリドピリミジンジオン類 | |
KR20160103986A (ko) | N-벤질 트립탄트린 유도체, 및 이의 제조 방법 및 적용 | |
WO2015007249A1 (zh) | N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用 | |
CN112300153B (zh) | 一种杂环化合物、药物组合物和用途 | |
AU2010212560B2 (en) | Derivatives of azaindoles as inhibitors of protein kinases Abl and Src | |
EP3535264A2 (en) | Process for the preparation of venetoclax | |
US10689361B2 (en) | Quinoline derivative and use thereof | |
WO2023001229A1 (zh) | 嘧啶并环类衍生物及其制备方法和用途 | |
WO2007039580A1 (en) | Imidazolyl-substituted benzophenone compounds | |
WO2007039578A1 (en) | Imidazolyl-substituted azabenzophenone compounds | |
WO2018041260A1 (zh) | 一类溴结构域识别蛋白抑制剂及其制备方法和用途 | |
RU2809821C2 (ru) | Соединения на основе триазолопиримидина и их соли, композиции на их основе и пути их применения | |
CN110357905B (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂的大环类衍生物及其制备方法和用途 | |
EP2185558B1 (fr) | Dérivés de n-hétéroaryl-carboxamides tricycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
CN111606888B (zh) | 吡咯类衍生物及其制备方法与应用 | |
JP7333420B2 (ja) | トリアゾロピリミジン化合物及びその塩、組成物と使用 | |
CN112174958B (zh) | 一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途 | |
CN109134433A (zh) | 一种抑制rock的化合物及其应用 | |
WO2024146631A1 (zh) | 一种parp7抑制剂的制备方法 | |
TW202408495A (zh) | Jak激酶抑制劑的前藥 | |
IE902437A1 (en) | 6- and 7-Deoxyforskolin and derivatives thereof,¹intermediates and a process for their preparation and their¹use as medicaments | |
EP1909792B1 (en) | Substituted piperidine derivatives as somatostatin sst1 receptor antagonists | |
KR20240021239A (ko) | Cdk 키나아제 억제제로 사용되는 화합물 및 이의 용도 | |
TW202421139A (zh) | 一種含氮雜環類化合物的可藥用鹽、晶型及製備方法 |