JP5369302B2 - Ｐｄｅ４阻害剤としてのピリドピリミジンジオン類 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬活性を有するピリドピリミジン誘導体、そのような誘導体の製造方法、そのような誘導体を含む医薬組成物および活性治療剤としてのそのような誘導体の使用に関する。
薬学的に活性なピリドピリミジン誘導体は、ＥＰ−Ａ−０２６０８１７、ＷＯ９８／０２１６２、ＷＯ９３／１９０６８、ＷＯ００／４５８００およびＷＯ２００７／１０１２１３に開示されている。
薬学的に活性な１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン類は、ＷＯ２００７／０５０５７６、ＷＯ２００４／１０５６９８、ＵＳ２００４／０１０２４７２、ＷＯ２００４／０４８３７４、ＷＯ２００４／０４７８３６、ＷＯ０２／０９４８２３およびＷＯ９９／０７７０４に開示されている。
ホスホジエステラーゼ類(ＰＤＥ)は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰをＡＭＰおよびＧＭＰに、または下流シグナル伝達経路の活性化が不可能な不活性ヌクレオチドに変換することにより働く。ＰＤＥの阻害はｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの蓄積、およびその後の下流経路の活性化をもたらす。ＰＤＥは、１１種のファミリーと５０個を超えるアイソフォームの二次メッセンジャーの大きなファミリーを構成する。加えて、スプライスバリアントが各アイソフォームについて報告されている。ＰＤＥは、ｃＡＭＰ特異的(ＰＤＥ４、７、８、１０)、ｃＧＭＰ特異的(ＰＤＥ５、６、９)またはデュアル特異性(ＰＤＥ１、２、３、１１)を有し得る。
ｃＡＭＰは、ＧＰＣＲ制御アデニレートシクラーゼの制御を介して、原形質膜の内部小葉(inner leaflet)でＡＴＰから産生される。ｃＡＭＰが産生されると、シグナルを停止させる唯一の方法は、ｃＡＭＰを５'−ＡＭＰに分解するホスホジエステラーゼ作用を介してである。ｃＡＭＰの濃度上昇は、主に、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ(ＰＫＡ)の活性化により細胞応答に翻訳される。ＰＫＡの特異的活性は、一部、ＰＫＡの細胞内局在化により制御され、それは、その近傍のＰＫＡの基質にリン酸化を制限する。ＰＫＡの活性化により引き起こされる下流事象はほとんど解明されておらず、シグナル伝達カスケードにおける多くの要素が関与するようである。ＰＤＥ４は、細胞脱感作、順応、シグナルクロストーク、ｃＡＭＰ区画化およびフィードバック・ループの制御において多くの役割を有することが示されており、ｃＡＭＰホメオスタシスの主レギュレーターである。
上昇したｃＡＭＰレベルが関与する生理学的役割は：１)多くの免疫適格性細胞の活性の広い抑制；２)気道平滑筋弛緩誘発；３)平滑筋有糸分裂誘発の抑制；および４)肺神経の活性に対する優れた調節作用を有することを含む。
ＰＤＥ４は、免疫および炎症性細胞における支配的なｃＡＭＰ代謝アイソザイムファミリーであり、ＰＤＥ３ファミリーと共に、気道平滑筋におけるｃＡＭＰ代謝の主寄与因子であることが判明している。
過去２０年にわたり、喘息、鼻炎、気管支炎、ＣＯＰＤ、関節炎および乾癬を含む炎症性および免疫性障害の処置用のＰＤＥ４選択的阻害剤の開発に大きな注目が集まっている。多くの化合物(例えばロリプラム、チベネラストおよびデンブフィリン)が、炎症、特に肺炎症の動物モデルにおいて印象的な効果を有することが報告されている。
不運なことに、これらの阻害剤の臨床的有用性は、悪心、嘔吐および胃酸分泌を含むＰＤＥ４関連副作用により制限されている。最近第二世代のＰＤＥ４阻害剤(例えばシロミラスト、ロフルミラストおよびAWD 12-281)が、嘔吐の動物モデルにおいて嘔吐副作用のリスクが顕著に低下したことが記載されており、それ故、上昇した治療係数の可能性を提供する。
本発明は、ヒトＰＤＥ４阻害剤であり、それ故、治療に有用な新規ピリドピリミジン誘導体を記載する。
本発明は、式(Ｉ)：
〔式中、
ＡはＮまたはＣＡ１であり；
ＥはＮまたはＣＥ１であり；
Ｗは(ＣＨ２)ｎであり；
Ｙは(ＣＨ２)ｐであり；
ｎおよびｐは、独立して０または１であり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも１個以上のＣＯ２Ｈ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−６アルキル)ＮＲ３９Ｒ４０、Ｃ(Ｏ)ＮＨアリール、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(アリール(Ｃ１−６アルキル))、Ｃ(Ｏ)ＮＨヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ((Ｃ１−４アルキル)アリール)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)((Ｃ１−４アルキル)アリール)、(Ｃ１−６アルキル)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルコキシ)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルコキシ)、ＣＨ＝ＣＨ(アリール)、Ｃ≡Ｃ(アリール)、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ＣＨ＝ＣＨ(ヘテロアリール)またはＣ≡Ｃ(ヘテロアリール)で置換されており；そして、そのいずれも、さらに所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)で置換されていてよく；
またはＲ１はアリール(Ｃ１−４アルキル)またはヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)であり、そのいずれも、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ＝ＣＨ(アリール)、Ｃ≡Ｃ(アリール)、ＣＨ＝ＣＨ(ヘテロアリール)またはＣ≡Ｃ(ヘテロアリール)で置換されていてよく；
またはＲ１は所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよいＣ５−７シクロアルキルであり；
またはＲ１はＣ１−１０アルキルであり；
またはＲ１はＮＲ４７Ｒ４８で置換されたＣ１−６アルキルであり；
またはＲ１は所望によりＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよいヘテロシクリルである；
ただしＲ１は：
(式中、
ＸはＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；そしてｍは０または１である)
ではなく；
ここで、Ｒ１のアリールまたはヘテロアリール置換基は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、Ｃ１−６アルコキシ(所望によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ３５Ｒ３６またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ３７Ｒ３８またはヘテロシクリルで置換されていてよい)またはヘテロシクリルで置換されていてよく；
ｖは１、２、３または４であり；
Ｒ２はＮＲ５０Ｃ(Ｏ)Ｒ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル{所望によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、アリール(Ｃ１−４アルコキシ)、アリール(Ｃ１−４アルキルチオ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリールまたはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６で置換されていてよい}、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル{所望によりヒドロキシル、ＮＲ４３Ｒ４４またはＣ１−６アルキルで置換されていてよい}、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール(Ｃ１−４アルキル){アミノ(Ｃ１−４アルキル)で置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、フェニル(Ｃ１−６アルコキシ)、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６で置換されていてよい)、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、フェニル(Ｃ１−６アルキル)、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)、ヘテロシクリル(所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはフェニル(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６はＣ１−６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の前記フェニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ９、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ２２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＣＯ２Ｒ２６、ＮＲ２７ＣＯ２Ｒ２８、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ１−４アルキル)、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル(Ｃ１−６アルコキシ)、ヘテロシクリル(Ｃ１−６アルコキシ)、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ１−４アルキルアミノ(Ｃ１−４アルコキシ)(それ自体所望によりフェニルで置換されていてよい)、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキル)、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシで置換されていてよく；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれもが所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよく；
Ａ１、Ｅ１およびＧ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ｑおよびｒは、独立して、０、１または２であり；
特記しない限り、ヘテロシクリルは所望によりＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＮＲ３１Ｒ３２、(Ｃ１−６アルキル)ＯＨまたは(Ｃ１−６アルキル)ＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ４９ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５３Ｒ５４、(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルで置換されていてよく；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、Ｃ１−６アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい}、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい}またはヘテロアリール{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい}であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は水素でもよく；
Ｒ５０は水素またはＣ１−６アルキル(所望によりＮＲ５１Ｒ５２で置換されていてよい)であり；
Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４４またはＲ４８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりヒドロキシで置換されていてよい)またはＮＲ４５Ｒ４６で置換されていてよい)、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりヒドロキシ(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)またはヘテロシクリル(所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい)であり；
Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３５、Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ある種の本発明の化合物は、異なる異性形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体)で存在できる。本発明は、全てのそのような異性体および全ての比率でのそれらの混合物を包含する。エナンチオマー的に純粋な形態が特に望ましい。固体結晶形態のとき、式(Ｉ)の化合物は他の化学物との共結晶化形であってよく、本発明は全てのそのような共結晶を含む。
式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される非毒性塩基、例えば無機または有機塩基と形成される塩を含む。無機塩基由来の塩は、例えば、アルミニウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウムまたは亜鉛塩である。有機塩基の塩は、例えば、１級、２級または３級アミン、例えばアルギニン、ベタイン、ベンザチン、カフェイン、コリン、クロロプロカイン、シクロプロカイン、Ｎ',Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチル−アミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リシン、メグルミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、３級ブチルアミン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンまたはタノールアミン(thanolamine)である。
式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、式(Ｉ)の化合物中のアミン基がＣ１−１０アルキルハライド(例えばクロライド、ブロマイドまたはアイオダイド)と反応して４級アンモニウム塩を形成するとき、また４級アンモニウム塩も含む。
薬学的に許容される塩はまた薬学的に許容される有機酸、例えばカルボン酸またはスルホン酸の塩、例えば：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、安息香酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩(例えば[(１Ｓ,４Ｒ)−７,７−ジメチル−２−オキソビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イル]メタンスルホン酸塩)、カンシル酸塩、クエン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、シクロペンタン酸塩、２,５−ジクロロベシレート(besyalte)、二グルコン酸塩、エジシラート(エタン−１,２−ジスルホン酸塩またはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩)、エシレート、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、２−フロエート、３−フロエート、グルコン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリセロリン酸、グリコール酸塩、ヘプタノアート、ヘキサノエート、馬尿酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナパジシレート(ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩またはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩)、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パントテン酸塩、パモ酸塩、パモイック(pamoic）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピバロン酸、ピルビン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トランス桂皮酸塩、トリフルオロ酢酸塩、キシナホ酸塩、キシノフォレート(xinofolate)、キシレート(ｐ−キシレン−２−スルホン酸)、ウンデカン酸塩、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、桂皮酸塩または安息香酸塩；または無機酸の塩、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ヘミスルファート、チオシアネート、過硫酸塩、リン酸塩またはスルホン酸塩を含む。本発明の他の局面において塩の化学量論は、例えば、ヘミ塩、または一または二塩または三塩である。
式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩は、インサイチュで化合物の最終単離および精製中に、または本化合物またはＮ−オキシドと適当な有機または無機酸を別々に反応させ、そうして形成した塩を単離することにより製造できる。
本発明の一局面において、酸付加塩は、例えば、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩(例えば[(１Ｓ,４Ｒ)−７,７−ジメチル−２−オキソビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イル]メタンスルホン酸塩)である。他の酸付加塩は、トリフルオロ酢酸塩である。
あるいは、適当な塩は、式(Ｉ)の化合物の１級、２級または３級アミン基と例えば、Ｃ１−６アルキルハライド(例えばメチルアイオダイドまたはメチルブロマイド)を反応させて形成した４級アンモニウム塩であり得る。
本発明の化合物は溶媒和物(例えば水和物)として存在でき、本発明は全てのそのような溶媒和物を包含する。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ハロゲンは、例えば、フッ素または塩素である。
アルキル部分は直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ハロアルキルは、例えばＣ２Ｆ５、ＣＦ３またはＣＨＦ２である。アルコキシは、例えば、メトキシまたはエトキシ；およびハロアルコキシは、例えばＯＣＦ３またはＯＣＨＦ２である。
アルケニルは、例えば、ビニルまたはプロプ−２−エニルである。アルキニルは、例えば、プロパルギルである。
シクロアルキルは、飽和または不飽和であるが、芳香族性ではない単または二環式環系である。それは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはビシクロ[３.１.１]ヘプテニルである。Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)は、例えば、シクロペンチルＣＨ２である。シクロアルキルオキシは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシである。シクロアルキルアルコキシは、例えば、(シクロプロピル)メトキシまたは２−(シクロプロピル)エトキシである。
ヘテロシクリルは、所望により１個以上の他の非芳香環と縮合してよく、そして所望によりベンゼン環と縮合してよい、窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、非芳香族性５または６員環である。ヘテロシクリルは、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソインドリル、モルホリニル、３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクチル、８−アザビシクロ[２.２.２]オクチル、２−オキサ−６−アザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７,９,１１−トリエニル、７−オキサ−１０−アザビシクロ[４.４.０]デカ−１,３,５−トリエニル、６−チア−１,４−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ−４,７−ジエニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ[３.２.１]オクチル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,４−ジアゼピニル、キヌクリジニル、９−オキサ−２,８−ジアザスピロ[４.４]ノン−７−エニル、１,２−ジヒドロキナゾリニル、２,４,１０−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−１,３,５,８−テトラエニルまたは２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[４.４.０]デカ−７,９,１１−トリエニルである。ヘテロシクリルのさらなる例は、アゼピニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、１,４−オキサゼピニルまたは１−アザビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。ヘテロシクリルのなおさらなる例は、ホモモルホリニル、１,４'−ビピペリジニル、４'−モルホリン−４−ピペリジニル、４−ピロリジン−１−イルピペリジニルまたはホモモルホリニルを含む。
ヒドロキシアルキルは、例えば、ＣＨ２ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキルは、例えばＣＨ３ＯＣＨ２；そしてＣ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシは、例えば、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏである。ジアルキルアミノアルキルは、例えば(ＣＨ３)２ＮＣＨ２または(ＣＨ３)(ＣＨ３ＣＨ２)ＮＣＨ２である。アミノ(Ｃ１−４アルキル)は、例えば、ＣＨ２ＮＨ２である。アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)は、例えば、ＯＣＨ２ＮＨ２である。Ｃ１−４アルキルアミノ(Ｃ１−４アルコキシ)は、例えば、ＣＨ３ＮＨＣＨ２Ｏである。
アリールは、例えば、フェニルまたはナフチルである。一局面においてアリールはフェニルである。アリール(Ｃ１−４アルキル)は、例えば、ベンジルである。アリール(Ｃ１−４アルコキシ)は、例えば、フェニルメトキシである。アリール(Ｃ１−４アルキルチオ)は、例えば、フェニルＣＨ２Ｓである。
ヘテロアリールは、例えば、所望により１個以上の他の環(それは炭素環でもまたはヘテロ環でも、そして芳香族性でも非芳香族性でもよい)と縮合してよい、窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、芳香族性５または６員環；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(別名チオフェニル)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,３]−チアジアゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、[１,２,３]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(別名ベンズフリル)、ベンズ[ｂ]チエニル(別名ベンゾチエニルまたはベンズチオフェニル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１,２,３−ベンズトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,３−ベンズチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(別名２,１,３−ベンゾオキサジアゾリル)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニルまたはピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル)、イミダゾピリジン(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルまたはイミダゾ[１,２−ａ]−５,６,７,８−テトラヒドロピリジニル)、ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(例えば１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニル、[１,７]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)、１,２,３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、チエノ[２,３−ｂ]ピリジニル、チエノ[２,３−ｂ]ピラジニル、[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルまたは６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１,３]チアゾロ[３,２−ａ]ピリミジニル；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールのさらなる例は、４,５,６,７−テトラヒドロベンズフリルである。
本発明の一局面において、ヘテロアリールは、例えば、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニルまたはピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル)、イミダゾピリジン(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルまたはイミダゾ[１,２−ａ]−５,６,７,８−テトラヒドロピリジニル)、ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(例えば１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニル、[１,７]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニルまたは[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジニル；またはそのＮ−オキシドである。
ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリールは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ピリジニルである。ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)は、例えば、ピリジニルＣＨ２である。
所望により置換されていてよいは、例えば、非置換部分または１個、２個または３個の置換基を担持する部分である。
一つの特定の局面において本発明は：ＡがＮまたはＣＡ１であり；ＥがＮまたはＣＥ１であり；Ｗが(ＣＨ２)ｎであり；Ｙが(ＣＨ２)ｐであり；ｎおよびｐが、独立して０または１であり；Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも１個以上のＣＯ２Ｈ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−６アルキル)ＮＲ３９Ｒ４０、Ｃ(Ｏ)ＮＨアリール、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(アリール(Ｃ１−６アルキル))、Ｃ(Ｏ)ＮＨヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ((Ｃ１−４アルキル)アリール)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルコキシ)、ＣＨ＝ＣＨ(アリール)、Ｃ≡Ｃ(アリール)、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ＣＨ＝ＣＨ(ヘテロアリール)またはＣ≡Ｃ(ヘテロアリール)で置換されており；そして、そのいずれも、さらに所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)で置換されていてよく；またはＲ１がアリール(Ｃ１−４アルキル)またはヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)であり、そのいずれも、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ＝ＣＨ(アリール)、Ｃ≡Ｃ(アリール)、ＣＨ＝ＣＨ(ヘテロアリール)またはＣ≡Ｃ(ヘテロアリール)で置換されていてよく；またはＲ１が所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよいＣ５−７シクロアルキルであり；またはＲ１がＮＲ４７Ｒ４８で置換されたＣ１−６アルキルであり；またはＲ１が所望によりＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよいヘテロシクリルである；
ただしＲ１が：
(式中、ＸがＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；そしてｍが０または１である)
ではなく；
ここで、Ｒ１のアリールまたはヘテロアリール置換基が、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ２９Ｒ３０またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、Ｃ１−６アルコキシ(所望によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ３５Ｒ３６またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ３７Ｒ３８またはヘテロシクリルで置換されていてよい)またはヘテロシクリルで置換されていてよく；ｖが１、２、３または４であり；Ｒ２がＮＲ５０Ｃ(Ｏ)Ｒ３またはＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ３がＣ１−６アルキル{所望によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ヘテロシクリル(所望によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルで置換されていてよい)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、アリール(Ｃ１−４アルコキシ)、アリール(Ｃ１−４アルキルチオ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリールまたはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６で置換されていてよい}、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル{所望によりヒドロキシル、ＮＲ４３Ｒ４４またはＣ１−６アルキルで置換されていてよい}、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール(Ｃ１−４アルキル){アミノ(Ｃ１−４アルキル)で置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、フェニル(Ｃ１−６アルコキシ)、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６で置換されていてよい)、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、フェニル(Ｃ１−６アルキル)、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)、ヘテロシクリル(所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはフェニル(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ６がＣ１−６アルキルまたはフェニルであり；Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル(Ｃ１−４アルキル)であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の前記フェニル、アリールおよびヘテロアリール部分が、独立して、所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ９、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ２２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＣＯ２Ｒ２６、ＮＲ２７ＣＯ２Ｒ２８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ１−４アルキル)、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)またはＣ１−４アルキルアミノ(Ｃ１−４アルコキシ)(それ自体所望によりフェニルで置換されていてよい)、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキル)、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシで置換されていてよく；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれもが所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよく；Ａ１、Ｅ１およびＧ１が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；ｑおよびｒが、独立して、０、１または２であり；特記しない限りヘテロシクリルが所望によりＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ３１Ｒ３２、(Ｃ１−６アルキル)ＯＨまたは(Ｃ１−６アルキル)ＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ４９ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５３Ｒ５４またはヘテロシクリルで置換されていてよく；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８が、独立して、Ｃ１−６アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい}、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい}またはヘテロアリール{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい}であり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８が水素でもよく；Ｒ５０が水素またはＣ１−６アルキル(所望によりＮＲ５１Ｒ５２で置換されていてよい)であり；Ｒ３０、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４４またはＲ４８が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオまたはＮＲ４５Ｒ４６で置換されていてよい)、(Ｃ１−６アルキル)ＯＨまたは非置換ヘテロシクリルであり；Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３５、Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、
Ｒ４７、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３またはＲ５４が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである；式(Ｉ)の化合物またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる局面において本発明は：ＡがＮまたはＣＡ１であり；ＥがＮまたはＣＥ１であり；Ｗが(ＣＨ２)ｎであり；Ｙが(ＣＨ２)ｐであり；ｎおよびｐが、独立して０または１であり；Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも１個以上のＣＯ２Ｈ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−６アルキル)ＮＲ３９Ｒ４０、Ｃ(Ｏ)ＮＨアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖ(アリール(Ｃ１−４アルキル))、ＣＨ＝ＣＨ(アリール)、Ｃ≡Ｃ(アリール)、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)、ＣＨ＝ＣＨ(アリール)、Ｃ≡Ｃ(アリール)、ＣＨ＝ＣＨ(ヘテロアリール)またはＣ≡Ｃ(ヘテロアリール)で置換されており；そして、そのいずれも、さらに所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)で置換されていてよく；またはＲ１がアリール(Ｃ１−４アルキル)またはヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)であり、そのいずれも、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ＝ＣＨ(アリール)、Ｃ≡Ｃ(アリール)、ＣＨ＝ＣＨ(ヘテロアリール)またはＣ≡Ｃ(ヘテロアリール)で置換されていてよく；Ｒ１が所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよいＣ５−７シクロアルキルであり；またはＲ１が所望によりアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよいヘテロシクリルである；ただしＲ１が：
(式中、ＸがＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；そしてｍが０または１である)
の基ではなく；
ここで、Ｒ１のアリールまたはヘテロアリール置換基が、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ２９Ｒ３０またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、Ｃ１−６アルコキシ(所望によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ３５Ｒ３６またはヘテロシクリルで置換されていてよい)またはＣ３−６シクロアルキル(所望によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ３７Ｒ３８またはヘテロシクリルで置換されていてよい)で置換されていてよく；ｖが１、２、３または４であり；Ｒ２がＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３またはＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ３がＣ１−６アルキル{所望によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ヘテロシクリル(所望によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルで置換されていてよい)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、アリール(Ｃ１−４アルコキシ)、アリール(Ｃ１−４アルキルチオ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリールまたはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６で置換されていてよい}、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル{所望によりヒドロキシルまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよい}、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール(Ｃ１−４アルキル){アミノ(Ｃ１−４アルキル)で置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、フェニル(Ｃ１−６アルコキシ)、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６で置換されていてよい)、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、フェニル(Ｃ１−６アルキル)、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)、ヘテロシクリル(所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはフェニル(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ６がＣ１−６アルキルまたはフェニルであり；Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル(Ｃ１−４アルキル)であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の前記フェニル、アリールおよびヘテロアリール部分が、独立して、所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ９、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ２２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＣＯ２Ｒ２６、ＮＲ２７ＣＯ２Ｒ２８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ１−４アルキル)、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)またはＣ１−４アルキルアミノ(Ｃ１−４アルコキシ)(それ自体所望によりフェニルで置換されていてよい)、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキル)、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシで置換されていてよく；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれもが所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよく；Ａ１、Ｅ１およびＧ１が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；ｑおよびｒが、独立して、０、１または２であり；特記しない限りヘテロシクリルが所望によりＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ３１Ｒ３２、(Ｃ１−４アルキル)ＯＨまたは(Ｃ１−４アルキル)ＮＲ３３Ｒ３４で置換されていてよく；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８が、独立して、Ｃ１−６アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい}、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい}またはヘテロアリール{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい}であり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８が水素でもよく；Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３５、Ｒ３７、Ｒ３９およびＲ４１が、独立して、水素またはＣ１−６アルキル；Ｒ３０、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ４０およびＲ４２が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、(Ｃ１−６アルキル)ＯＨまたは非置換ヘテロシクリルである；式(Ｉ)の化合物またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる局面において本発明は：ＡがＮまたはＣＡ１であり；ＥがＮまたはＣＥ１であり；Ｗが(ＣＨ２)ｎであり；Ｙが(ＣＨ２)ｐであり；ｎおよびｐが、独立して０または１であり；Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれもＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＮＨフェニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖ(フェニル(Ｃ１−４アルキル))、ＣＨ＝ＣＨ(アリール)、Ｃ≡Ｃ(アリール)、フェニル(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)、ＣＨ＝ＣＨ(フェニル)、Ｃ≡Ｃ(フェニル)、ＣＨ＝ＣＨ(ヘテロアリール)またはＣ≡Ｃ(ヘテロアリール)で置換されており；そして、そのいずれも、さらに所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)で置換されていてよく；またはＲ１がアリール(Ｃ１−４アルキル)またはヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)であり、そのいずれも、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨフェニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＨ＝ＣＨ(アリール)、Ｃ≡Ｃ(アリール)、ＣＨ＝ＣＨ(ヘテロアリール)またはＣ≡Ｃ(ヘテロアリール)で置換されていてよく；またはＲ１が所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)で置換されていてよいＣ５−７シクロアルキルであり；ここで、Ｒ１のアリールまたはヘテロアリール置換基が、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ２９Ｒ３０またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、Ｃ１−６アルコキシ(所望によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ３５Ｒ３６またはヘテロシクリルで置換されていてよい)またはＣ３−６シクロアルキル(所望によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ３７Ｒ３８またはヘテロシクリルで置換されていてよい)で置換されていてよく；ｖが１、２、３または４であり；Ｒ２がＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３またはＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ３がＣ１−６アルキル{所望によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ヘテロシクリル(所望によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルで置換されていてよい)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、アリール(Ｃ１−４アルコキシ)、アリール(Ｃ１−４アルキルチオ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリールまたはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６で置換されていてよい}、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル{所望によりヒドロキシルまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよい}、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール(Ｃ１−４アルキル){アミノ(Ｃ１−４アルキル)で置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、フェニル(Ｃ１−６アルコキシ)、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６で置換されていてよい)、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、フェニル(Ｃ１−６アルキル)、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)、ヘテロシクリル(所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはフェニル(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ６がＣ１−６アルキルまたはフェニルであり；Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル(Ｃ１−４アルキル)であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の前記フェニル、アリールおよびヘテロアリール部分が、独立して、所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ９、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ２２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＣＯ２Ｒ２６、ＮＲ２７ＣＯ２Ｒ２８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ１−４アルキル)、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)またはＣ１−４アルキルアミノ(Ｃ１−４アルコキシ)(それ自体所望によりフェニルで置換されていてよい)、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキル)、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシで置換されていてよく；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれもが所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよく；Ａ１、Ｅ１およびＧ１が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；ｑおよびｒが、独立して、０、１または２であり；特記しない限りヘテロシクリルが所望によりＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ３１Ｒ３２、(Ｃ１−４アルキル)ＯＨまたは(Ｃ１−４アルキル)ＮＲ３３Ｒ３４で置換されていてよく；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８が、独立して、Ｃ１−６アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい}、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい}またはヘテロアリール{それ自体所望によりハロゲン、ヒ
ドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい}であり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８が水素でもよく；Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３５、Ｒ３７、Ｒ３９およびＲ４１が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ３０、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ４０およびＲ４２が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、(Ｃ１−６アルキル)ＯＨまたは非置換ヘテロシクリルである；式(Ｉ)の化合物またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の局面において本発明は、ＥがＣＥ１である式(Ｉ)の化合物を提供する。例えばＥがＣＦである。
他の局面においてＡ１、Ｅ１およびＧ１が、独立して、水素またはハロゲン(例えばフルオロ)である。
さらなる局面において本発明は、ＥがＣＥ１である式(Ｉ)の化合物を提供する。Ｅ１が、例えば、水素またはハロゲン(例えばフルオロ)である。
他の局面において本発明は、Ｇ１が水素またはハロゲン(例えばフルオロ)である式(Ｉ)の化合物を提供する。例えばＧ１が水素である。
さらに別の局面において本発明は、ＡがＣＨである式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる局面において本発明は、ｎおよびｐが両方とも１である式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の局面において本発明は、ＡがＣＡ１であり；ＥがＣＥ１であり；ＷおよびＹが両方ともＣＨ２であり；そしてＧ１、Ａ１およびＥ１が、独立して、水素またはハロゲン(例えばフルオロ)(例えばＧ１およびＡ１が両方とも水素であり、そしてＥ１が水素またはフルオロ(例えばＥ１がフルオロ)である)である式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに他の局面において本発明は、Ｒ１がフェニル{フェニル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨ２(ここで、ｖが１、２または３である)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖ(フェニル(Ｃ１−４アルキル))(ここで、ｖが１または２である)、Ｃ≡Ｃ−フェニル、Ｃ≡Ｃ−ヘテロアリールまたはフェニル(Ｃ１−４アルキル)で置換されている}、Ｃ５−７シクロアルキルまたはフェニル(Ｃ１−４アルキル)(例えばベンジル)であり；ここで、フェニルおよびヘテロアリール環が、所望によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシまたはＯＣＦ３で置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる局面において本発明は、Ｒ１がフェニル(フェニル、Ｃ≡Ｃ−ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖ(フェニル(Ｃ１−４アルキル)で置換されている)(ここで、ｖが１または２である)またはフェニル(Ｃ１−４アルキル)(例えばフェニルおよびヘテロアリール環が、所望によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシまたはＯＣＦ３で置換されていてよいベンジル)である式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の局面において本発明は、Ｒ１がフェニル{これは、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ＣＨ(Ｏ)、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル(Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２)、Ｃ１−４アルキル(ＮＨ２)、Ｃ１−４アルキル(ＮＨ(Ｃ１−４アルキル))、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキル(ヘテロシクリル)またはＣ１−４アルキルＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)で置換されていてよい}で置換されたフェニルまたはヘテロシクリルであり；そして任意のヘテロシクリルが所望によりヒドロキシまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の局面において本発明は、Ｒ１がフェニル{これは、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ＣＨ(Ｏ)、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル(Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２)、Ｃ１−４アルキル(ＮＨ２)、Ｃ１−４アルキル(ＮＨ(Ｃ１−４アルキル))、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキル(ヘテロシクリル)またはＣ１−４アルキルＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)で置換されていてよい}で置換されたフェニルまたはヘテロシクリルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の局面において本発明は、Ｒ１がフェニル{これは、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル(ＮＲ６０Ｒ６１)またはＣ１−４アルキル(ヘテロシクリル)で置換されていてよい}で置換されたフェニルであり；Ｒ６０およびＲ６１が、独立して、水素、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２で置換されていてよい)であり；そしてヘテロシクリルが所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる局面において本発明は、Ｒ１が(例えば３位を)フェニル{これは、所望によりＣ１−４アルキル(ヘテロシクリル)[例えばＣＨ２(ヘテロシクリル)]、ヘテロシクリルで置換されたＣ１−４アルコキシ[例えばヘテロシクリルで置換されたエトキシ]、ヒドロキシまたは(Ｃ１−４アルキル)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)ＯＨ[例えば(ＣＨ２)３ＮＨ(ＣＨ２)３ＯＨ]で置換されていてよい(例えば１個または２個置換)}で置換されたフェニルであり；ここで、ヘテロシクリルが所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の局面において本発明は、Ｒ１が(例えば３位を)フェニル{これは、所望によりＣ１−４アルキル(ヘテロシクリル)[例えばＣＨ２(ヘテロシクリル)]、ヘテロシクリルで置換されたＣ１−４アルコキシ[例えばヘテロシクリルで置換されたエトキシ]、または(Ｃ１−４アルキル)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)ＯＨ[例えば(ＣＨ２)３ＮＨ(ＣＨ２)３ＯＨ]で置換されていてよい}である式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる局面において本発明は、Ｒ１が、フェニル(Ｃ１−４アルキル(ヘテロシクリル)[例えばＣＨ２(ヘテロシクリル)]で置換されそして、所望によりヒドロキシでさらに置換されていてよい)で置換されたフェニルであり；該ヘテロシクリルが所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに他の局面においてヘテロシクリルが、例えば、１,４−オキサゼピニル、１,４−ジアゼパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、１,４'−ビピペリジニルである。
他の局面においてヘテロシクリルが、例えば、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。
さらに別の局面においてヘテロシクリルが、例えば、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、１,４'−ビピペリジニルである。
他の局面においてヘテロシクリルが、例えば、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。
さらに別の局面においてヘテロシクリルが、例えば、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルホモピペラジニル、ホモモルホリニル、１,４'−ビピペリジニルである。
さらなる局面においてヘテロシクリルが、例えば、ピロリジニルまたはピペラジニルである。
さらに他の局面においてヘテロシクリルが、例えば、ピロリジニルまたはピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、１,４'−ビピペリジニルである。
他の局面において本発明は、Ｒ２がＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３であり；そしてＲ３がＣ１−４アルキル{ＮＲ７Ｒ８、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されている}、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりＮＲ４３Ｒ４４で置換されていてよい)またはヘテロアリールであり；ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ４３およびＲ４４が上記で定義の通りであり(例えばそれらは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである)；ヘテロアリールが所望によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ヘテロシクリル(例えばピロリジニル)またはアミノ(Ｃ１−４アルキル)で置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに他の局面において本発明は、Ｒ２がＮＨ２またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３であり；そしてＲ３がＣ１−４アルキル{ＮＲ７Ｒ８、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されている}またはヘテロアリールであり；そして、Ｒ７およびＲ８が上記で定義の通りであり；ヘテロアリールが所望によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ヘテロシクリル(例えばピロリジニル)またはアミノ(Ｃ１−４アルキル)で置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに他の局面において本発明は、Ｒ２がＮＨ２またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３であり；そしてＲ３がＣ１−４アルキル{ＮＲ７Ｒ８、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されている}またはヘテロアリールであり；ここで、Ｒ７およびＲ８が上記で定義の通りであり；ヘテロアリールが所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ヘテロシクリル(例えばピロリジニル)またはアミノ(Ｃ１−４アルキル)で置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の局面において本発明は、Ｒ２がＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３であり、ここで、Ｒ３がヘテロアリール(例えばイミダゾリル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]−５,６,７,８−テトラヒドロピリジニル、チアゾイル、ピリジニル、キノキサリニルまたはキノリニル)、ヘテロシクリル(例えばピロリジニル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であり；ヘテロアリールが所望によりハロ(例えばフルオロ)、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはヘテロシクリルで置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる局面において本発明は、Ｒ２がＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３であり、ここで、Ｒ３がヘテロアリール(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル)、ヘテロシクリル(例えばピロリジニル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であり；ヘテロアリールが所望によりハロ(例えばフルオロ)またはヘテロシクリルで置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の局面において本発明は、Ｒ２がＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３であり、ここで、Ｒ３がヘテロアリール(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル)、ヘテロシクリル(例えばピロリジニル)またはＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であり；ヘテロアリールが所望によりハロ(例えばフルオロ)で置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる局面において本発明は、Ｒ２がＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３であり、ここで、Ｒ３がヘテロアリール(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、チアゾイル、ピリジニル、キノキサリニルまたはキノリニル)、ヘテロシクリル(例えばピロリジニル)またはＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であり；ヘテロアリールが所望によりハロ(例えばフルオロ)、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる局面において本発明は、Ｒ２がＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３であり、ここで、Ｒ３が所望によりハロ(例えばフルオロ)、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]−５,６,７,８−テトラヒドロピリジニル、チアゾイル、ピリジニル、キノキサリニルまたはキノリニル))である式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の局面において本発明は、Ｒ２がＮＨＣＨ２Ｒ３であり；そしてＲ３がＣ１−４アルキル{ＮＲ７Ｒ８、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されている}、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりＮＲ４３Ｒ４４で置換されていてよい)またはヘテロアリールであり；そして、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ４３およびＲ４４が上記で定義の通り(例えばそれらは、独立して、水素またはＣ１−６アルキル)であり；ヘテロアリールが所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ヘテロシクリル(例えばピロリジニル)またはアミノ(Ｃ１−４アルキル)で置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに他の局面において本発明は、Ｒ２がＮＨＣＨ２Ｒ３であり；そしてＲ３がＣ１−４アルキル{ＮＲ７Ｒ８、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されている}またはヘテロアリールであり；ここで、Ｒ７およびＲ８が上記で定義の通りであり；ヘテロアリールが所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ヘテロシクリル(例えばピロリジニル)またはアミノ(Ｃ１−４アルキル)で置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の局面において本発明は、Ｒ２がＮＨＣＨ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ３がヘテロアリール(例えばイミダゾリル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルまたはイミダゾ[１,２−ａ]−５,６,７,８−テトラヒドロピリジニル)、ヘテロシクリル(例えばピロリジニル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であり；ヘテロアリールが所望によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはヘテロシクリルで置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる局面において本発明は、Ｒ２がＮＨＣＨ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ３がヘテロアリール(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル)、ヘテロシクリル(例えばピロリジニル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であり；ヘテロアリールが所望によりハロ(例えばフルオロ)またはヘテロシクリルで置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の局面において本発明は、Ｒ２がＮＨＣＨ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ３がヘテロアリール(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル)、ヘテロシクリル(例えばピロリジニル)またはＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であり；ヘテロアリールが所望によりハロ(例えばフルオロ)で置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる局面において本発明は、Ｒ２がＮＨＣＨ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ３が所望によりハロ(例えばフルオロ)で置換されていてよいヘテロアリール(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルまたはイミダゾ[１,２−ａ]−５,６,７,８−テトラヒドロピリジニル)である式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる局面において本発明は、次の立体化学を有する式(Ｉ)の化合物を提供する：
本発明の化合物を実施例に記載する。実施例の化合物の各々は、本発明のさらなる局面である。他の局面において本発明は、個々の実施例の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、個々の実施例の化合物が式(Ｉ)の化合物の塩であるとき、本発明は、さらに各親の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される異なる塩を提供する。
他の局面において本発明は：
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(実施例５４)；
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(実施例７９)；
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(実施例９６)；
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(実施例２４６)；または
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド(実施例３０８)；
またはその薬学的に許容される塩
である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
本発明の化合物は、下記の通りに、当分野で既知の方法を適合させることにより、または実施例に記載された製造法を使用してまたは適合させて、製造できる。
さらなる局面において本発明は、Ｒ２がＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３である式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(II)：
〔式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｅ、Ａ、ＹおよびＷは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物から、(例えばトリフルオロ酢酸または塩酸のような酸で)Ｂｏｃ保護基を除去し、そうして形成させた生成物と式(IIIａ、IIIｂ、またはIIIｃ)：
〔式中、Ｒ３は式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＬＧは脱離基である。〕
の化合物を反応させることを含む、方法を提供する。式(IIIａ)(ＬＧは、例えば、ハロゲンである)との方法は、適当な温度で、一般に０℃から溶媒の沸点の間で、ジクロロメタンまたはＮ−メチルピロリジノンのような適当な溶媒中で行う。式(IIIｂ)との方法は、所望により塩基および／またはＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴまたはＤＩＥＡのようなカップリング剤の存在下で行う。(カップリング剤を使用するとき、ＬＧはＯＨであり、そしてカップリング剤を使用しないとき、ＬＧは、例えば、ハロゲンである。)式(IIIｃ)での還元的アミノ化工程は、適当な温度で、一般に０℃から溶媒の沸点の間で１,２−ジクロロ(choloro)エタンのような適当な溶媒中、例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライドおよび触媒的酢酸を使用して、行う。
Ｒ１、Ｇ１、Ｅ、Ａ、ＹおよびＷが式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ２がＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３である式(II)の化合物は、式(IV)：
〔式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｅ、Ａ、ＹおよびＷは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、カルボニルジイミダゾールまたはクロロギ酸エチルのような適当なカルボニル化剤を、水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で縮合することにより製造できる。本方法は、適当な温度で、一般に０℃から溶媒の沸点の間で、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で行う。
Ｒ１、Ｇ１、Ｅ、Ａ、ＹおよびＷが式(Ｉ)において定義の通りである式(IV)の化合物は、式(Ｖ)：
〔式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｅ、およびＡは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(VI)
〔式中、ＹおよびＷは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
のアミンを反応させることにより、製造できる。本方法は、適当な温度で、一般に０℃から溶媒の沸点の間で、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で行う。本方法は、所望により塩基およびＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴまたはＤＩＥＡのようなカップリング剤の存在下で行ってよい。
Ｒ１、Ｇ１、Ｅ、およびＡが式(Ｉ)において定義の通りである式(Ｖ)の化合物は、式(VII)：
〔式中、Ｇ１、Ｅ、およびＡは式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＨａｌはハロゲン原子である。〕
の化合物と、アニリン(VIII)：
〔式中、Ｒ１は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
を反応させることにより、製造できる。本方法は、適当な温度で、一般に５０℃から溶媒の沸点の間で、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で行う。本方法は、所望により炭酸カリウムのような塩基の存在下で行ってよい。
本発明の化合物は、次のスキームに示す製造方法を使用してまた製造できる(ここで、Ｒ'は、Ｒ１のフェニル基上の置換基である)：
種々の中間体の製造は文献に記載されているか、または、文献に記載の方法の慣用の適合により製造できる。
上記方法において、酸基またはヒドロキシまたは反応性の可能性のある基を保護することが望ましいかまたは必要であるかもしれない。適当な保護基およびそのような基の付加および除去法の詳細は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999)by Greene and Wutsに見ることができる。
他の局面において本発明は式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
さらに別の局面において本発明は本発明の化合物の製造において有用な中間体、例えば式(II)：
または式(IV)：
または式(Ｖ)：
または
または
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｅ、Ａ、ＹおよびＷは式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ'はＲ１のフェニル基上の置換基である)
の中間体を提供する。
式(Ｉ)の化合物は、医薬としての、特にＰＤＥ４受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、炎症性疾患、喘息またはＣＯＰＤの処置に有用であり得る。
本発明の化合物により処置できる疾患の例は次のものである：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性両方および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の理由を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；または好酸球性食道炎；
２. 骨および関節：原発性、および、例えば、先天的股関節異形成症に二次性の両方を含む、骨関節症／骨関節症と関連するまたは含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ病を含む結核；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む、急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ、特発性炎症性関節炎(arthritides)および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む、脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む、結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む感染；
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む、膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後のまたは輸血後の急性および慢性の；または慢性移植片対宿主病；
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または永続性)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋サルコイドを含む心筋炎、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
１４. 腫瘍学：転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む、前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；または
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
本発明のさらなる特性により、ＰＤＥ４介在疾患状態を有する、またはリスクのある哺乳動物、例えばヒトにおける該疾患状態の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
本発明はまた、治療に使用するための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の局面において本発明は、治療(例えばＰＤＥ４酵素活性活性の調節)に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、哺乳動物(例えばヒトにおける)次のものの処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性両方および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の理由を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；または好酸球性食道炎；
２. 骨および関節：原発性、および、例えば、先天的股関節異形成症に二次性の両方を含む、骨関節症／骨関節症と関連するまたは含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ病を含む結核；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む、急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ、特発性炎症性関節炎(arthritides)および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む、脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む、結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む感染；
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む、膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後のまたは輸血後の急性および慢性の；または慢性移植片対宿主病；
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または永続性)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋サルコイドを含む心筋炎、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
１４. 腫瘍学：転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む、前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；または
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
さらなる局面において本発明は、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息または気道過敏反応性)}；またはＣＯＰＤの処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらに他の局面において式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＣＯＰＤの処置に有用である。
本発明はまた、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息または気道過敏反応性)}；またはＣＯＰＤの処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物、例えばヒトの処置に使用するために、該成分は、通常標準薬務に従い、医薬組成物として製剤される。それ故、他の局面において本発明は、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。
さらなる局面において本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方式によって、本医薬組成物は、例えば、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５〜８０％ｗ、例えば０.１０〜７０％ｗ、例えば０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは総組成物に基づく。
本発明の医薬組成物は、処置を望む疾患状態のために標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／または気道または皮膚に)、吸入、経口、直腸または非経腸投与で投与し得る。これらの目的のために、本発明の化合物を当分野で既知の手段により製剤し得る。適当な本発明の医薬組成物は、単位形態の経口投与に適当なもの、例えば０.１mg〜１ｇの活性成分を含む錠剤またはカプセル剤である。
各患者に、例えば、０.００１mgkg−１〜１００mgkg−１の用量を投与してよく、例えば０.１mgkg−１〜２０mgkg−１の範囲の活性成分を、例えば、１日１〜４回投与する。
本発明は、さらに、記載の状態の１種以上の処置のために、本発明の化合物もしくは本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、他の１種または複数種の治療剤と同時にまたは連続して、または、組み合わせ製剤として投与することを含む、組み合わせ治療に関する。
特に、ウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の薬剤と組み合わせ得る。
局所適用であれ全身適用であれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたはアナキンラのような阻害剤；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストならびに低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むサイトカインもしくはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用するもの、例えばＳＯＣＳシステムのモジュレーター)の組み合わせに関する。
加えて、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、Ｂリンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)阻害剤、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；例えばコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および受容体アンタゴニストと、フェノチアジン−３−イル類、例えばL-651,392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；アイソフォームＰＤＥ４Ｄ阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤またはＰＤＥ５阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用される；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、インダカテロール、またはピルブテロール、またはそのキラルエナンチオマーの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、他の全身的または局所的に適用される抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組み合わせとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、急性または慢性疼痛処置剤、例えば中枢性にまたは末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バロプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、非経腸的または局所的に適用される(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ阻害剤、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫ)、または細胞サイクルに関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub１.−またはＢ.sub２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub１またはＮＫ.sub３受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の機能を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳまたは；(xxviii)非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ)受容体アゴニストの組み合わせに関する。
さらなる態様において、本発明は、上記の通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分、および：−
・ β２アドレナリン受容体アゴニスト、
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
・ キナーゼ機能の阻害剤、
・ プロテアーゼ阻害剤、
・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、
・ 抗コリン剤、およびａ
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される、少なくとも１個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品を提供する。
この態様の医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を混合して含む、医薬組成物であり得る。あるいは、本医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を、それを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別々に投与するのに適当な別々の医薬製剤で含み得る。
この態様の医薬品は、呼吸器疾患、例えば喘息、ＣＯＰＤまたは鼻炎の処置に特に有用である。
この態様の医薬品において使用し得るβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール(例えば硫酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール(例えばメシル酸塩として)、ピルブテロールまたはインダカテロールを含む。この態様のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β２−アゴニスト、例えばサルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、バンブテロール(例えば塩酸塩として)、カルモテロール(TA 2005、化学的に２(１Ｈ)−キノロン、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−モノヒドロクロライド、[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]として同定、また、Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0により同定され、そして米国特許４,５７９,８５４にも記載)、インダカテロール(CAS no 312753-06-3;QAB-149)、ホルムアニリド誘導体、例えばＷＯ２００２／７６９３３に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド誘導体、例えばＷＯ２００２／８８１６７に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、ＷＯ２００３／０４２１６４およびＷＯ２００５／０２５５５５に記載のアリールアニリン受容体アゴニスト、ＷＯ２００４／０３２９２１およびＵＳ２００５／２２２１４４に記載のインドール誘導体、および化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444およびGSK 678007を含む。
この態様の医薬品において使用し得るケモカイン受容体機能のモジュレーターは、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストを含む。
この態様の医薬品において使用し得るキナーゼ機能の阻害剤は、ｐ３８キナーゼ阻害剤およびＩＫＫ阻害剤を含む。
この態様の医薬品において使用し得るプロテアーゼ阻害剤は、好中球エラスターゼの阻害剤またはＭＭＰ１２の阻害剤を含む。
この態様の医薬品において使用し得るステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストは、ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、モメタゾン(例えばフロ酸エステルとして)、ベクロメタゾン(例えば１７−プロピオン酸または１７,２１−ジプロピオン酸エステルとして)、シクレソニド、ロテプレドノール(例えばエタボナートとして)、エチプレドノール(例えばジクロアセテートとして)、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド、ブチキソコート(例えばプロピオン酸エステルとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン(tipredane)、ステロイドエステル類、例えば６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−フルオロメチルエステル、ＤＥ４１２９５３５に従うステロイドエステル類、ＷＯ２００２／００６７９、ＷＯ２００５／０４１９８０に従うステロイド、またはステロイドGSK 870086、GSK 685698およびGSK 799943を含む。
この態様に従う医薬品において使用し得る抗コリン剤の例は、例えばムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えばＭ３アンタゴニスト)例えばイプラトロピウム(例えば臭化物として)、チオトロピウム(例えば臭化物として)、オキシトロピウム(例えば臭化物として)、トルテロジン、ピレンゼピン、テレンゼピン、グリコピロニウムブロマイド(例えばＲ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイドまたはＲ,Ｓ−およびＳ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイド混合物)；メペンゾラート(mepensolate）(例えば臭化物として)、キヌクリジン誘導体、例えばＵＳ２００３／００５５０８０に記載の３(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、ＷＯ２００３／０８７０９６およびＷＯ２００５／１１５４６７およびＤＥ１００５０９９５に記載のキヌクリジン誘導体；またはGSK 656398またはGSK 961081を含む。
この態様に従う医薬品において使用し得る非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストの例は、ＷＯ２００６／０４６９１６に記載のものを含む。
本発明の化合物は癌の治療のための既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)内科的腫瘍学で使用されている、抗増殖性／抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタンのような)または５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットまたはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂ ｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂ ｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻止するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により働く化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能またはアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療；または
(ix)免疫治療アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
ここで本発明を次の非限定的実施例によりさらに説明し、その中で特記しない限り次のことが当てはまる：
(ｉ)記載されているとき、１Ｈ ＮＭＲデータが引用され、主構造決定的プロトンのデータ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で示されており、特記しない限り溶媒として過重水素過ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)またはＣＤＣｌ３を使用して、３００MHzまたは４００MHzで測定した；
(ii)マススペクトル(ＭＳ)は、７０電子ボルトの電子エネルギーで、化学イオン化(ＣＩ)モードで、直接暴露プローブを使用して行った。示されるとき、イオン化は電子スプレーイオン化(ＥＳ)、または大気圧化学イオン化(ＡＰＣＩ)、またはマルチモードイオン化、ＥＳイオン化とＡＰＣＩの組合せにより行った。ｍ／ｚの値が記載されているとき、一般に親マスを示すイオンのみを記載し、引用されるイオンは正または負のマスイオンである：[Ｍ]＋、[Ｍ＋Ｈ]＋または[Ｍ−Ｈ]−；
(iii)実施例および方法の表題および副題化合物実施例は、Advanced Chemistry Development Inc, version 8.00からのインデックスネームプログラムを使用して命名したか、または、立体化学記述子を手で加えてOpeneyeからのＩＵＰＡＣ命名プログラムを使用して命名した。(www.eyesopen.com/products/applications/ogham.html参照)
(iv)特記しない限り、逆相ＨＰＬＣは、全てWaters Corpから入手可能なSymmetryＴＭ、NovaPakＴＭまたはXterraＴＭ、Sunfire、x-bridge逆相シリカカラムを使用して行った。
(ｖ)次の略語を使用した：
(vi)Chem elutカートリッジはVarian Inc(http://www.varianinc.com/)またはKinesis(http://www.kinesis.co.uk/)から入手可能である。
(vii)GeminiカラムはPhenomenex(http://www.phenomenex.com)から入手可能である。
次の実施例の出発物質は市販されているか、既知出発物質から標準方法により容易に製造できる(化合物は、Advanced Chemistry Development Inc, version 8.00からのＩＵＰＡＣ命名プログラムで命名した)
実施例１
Ｎ−[ｃｉｓ−４−(１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル)シクロヘキシル]−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) ２−(ビフェニル−３−イルアミノ)−５−フルオロニコチン酸
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(１.８３ｇ、１０.４５mmol)および炭酸カリウム(１.７４ｇ、１２.６mmol)を乾燥ＤＭＦ(２０ml)に添加した。銅(４１mg)、臭化銅(Ｉ)(７５mg)および３−アミノビフェニル(３.０ｇ、１７.８mmol)を添加し、反応混合物を１５０℃で１２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを添加し、沈殿した生成物を濾過により回収し、１Ｍ ＨＣｌ、次いで水で洗浄し、乾燥させて、副題化合物を得た(１.９８ｇ、６２％)。
APCI(-ve):307(M-H)
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル[ｃｉｓ−４−(１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル)シクロヘキシル]カルバメート
２−(ビフェニル−３−イルアミノ)−５−フルオロニコチン酸(１.６ｇ、５.２mmol)を乾燥ＤＭＦ(２０ml)に溶解し、ＤＩＥＡ(４ml、２３mmol)、続いてＨＡＴＵ(１.９７ｇ、５.２mmol)を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)カルバメート(９４５mg、４.３９mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を水に注ぐことによりクエンチし、沈殿した生成物を濾過により回収し、次いで酢酸エチル：イソヘキサン(１：２)を溶離剤として使用して、シリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し、中間体を得た(２.０ｇ)。この中間体(１.８ｇ、３.６mmol)を乾燥ＮＭＰ(１０ml)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(１.８３ｇ、１１.３mmol)を添加し、続いて鉱油中６０％水素化ナトリウム(４５０mg、１１.２５mmol)を５分間にわたり少しずつ添加した。混合物を、次いで７０℃で１５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで注意深く水に注ぎ、沈殿した固体を濾過により回収し、次いで溶離剤として酢酸エチルイソヘキサン(１：３)を使用して、シリカフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、副題化合物を得た(０.９８ｇ、３６％)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(d, 1H), 8.29(m, 1H), 7.56(m, 9H), 6.50(s, 1H), 4.77(t, 1H), 3.56(s, 1H), 2.58(t, 2H), 1.91(d, 2H), 1.42(m, 13H)
工程(ｃ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ジオキサン中４.０Ｍ塩化水素(２０ml)を、[４−(１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３−イル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８３０mg、１.５６mmol)に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣をアセトニトリルでトリチュレートして、副題化合物を得た(６０７mg、９０％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(t, 1H), 8.30(dt, 1H), 7.57(m, 9H), 4.75(t, 1H), 3.06(s, 1H), 2.72(q, 2H), 1.53(m, 8H)
APCI(Multimode)m/z:431 [M+H]
工程(ｄ) Ｎ−[ｃｉｓ−４−(１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル)シクロヘキシル]−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−イミダゾール[１,２ａ]ピリジン−２−カルボン酸(８０mg、０.４３mmol)を乾燥ＤＭＦ(５ml)に溶解しＤＩＥＡ(０.２ml、１.１５mmol)、続いてＨＡＴＵ(１６７mg、０.４３mmol)を添加し、混合物を１０分間撹拌した。３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１８５mg、０.４３mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、沈殿した固体を濾過により回収し、次いで逆相ＨＰＬＣ(２５−９５％アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製して、表題化合物を得た(１１７mg、４６％)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.33(m, 2H), 7.58(m, 10H), 4.88(t, 1H), 4.17(s, 1H), 2.63(m, 2H), 1.67(m, 4H), 2.01(d, 2H)
APCI(Multimode)m/z:593 [M+H]
実施例２
Ｎ−[ｃｉｓ−４−(１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル)シクロヘキシル]−６−(１−メチルピロリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) ６−(１−メチルピロリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸。
５−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(６００mg、３mmol)、およびエチルブロモピルベート(１.１７ｇ、６.０mmol)のエタノール(２０ml)中の混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、残渣をアセトニトリル(１０ml)でトリチュレートした。粗エステルを濾過により回収し、次いで水／ジオキサン(１：１)混合物(２０ml)に溶解した。この溶液に水酸化リチウム一水和物(０.３ｇ、７.１４mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を水(２０ml)に取り込み、ｐＨを酢酸の添加により４−５に調節した。固体を、次いで濾過により回収し、乾燥させて、副題化合物を得た(３１０mg、４２％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.29(dd, 1H), 3.12(m, 2H), 2.50(m, 3H), 2.27(q, 1H), 2.17(m, 1H), 1.75(m, 3H)
工程(ｂ) Ｎ−[ｃｉｓ−４−(１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル)シクロヘキシル]−６−(１−メチルピロリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド６−(１−メチルピロリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸。(１０５mg、０.４３mmol)を乾燥ＤＭＦ(５ml)に溶解し、ＤＩＥＡ(０.２ml、１.１５mmol)、続いてＨＡＴＵ(１６７mg、０.４３mmol)を添加し、混合物を１０分間撹拌した。３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１８５mg、０.４３mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、沈殿した固体を濾過により回収し、次いで逆相ＨＰＬＣ(２５−９５％アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製して、表題化合物を得た(４９mg、１７.３％)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60(dd, 1H), 8.49(s, 1H), 8.32(m, 2H), 7.54(m, 13H), 7.54(m, 1H), 4.89(m, 1H), 4.18(s, 1H), 3.13(dt, 2H), 2.65(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.14(s, 3H), 1.82(m, 8H)
APCI(Multimode)m/z:658 [M+H]
実施例３
Ｎ−[ｃｉｓ−４−(１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル)シクロヘキシル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート
イミダゾ[１,２ａ]ピリジン−２−カルボン(carboxyli)酸(５ｇ、３０.８mmol)をＮＭＰ(２００ml)に添加し、ＤＩＥＡ(１１.９６ｇ、１６.４３ml)、続いてＯ−(７−アザベンゾ(bezo)トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１４.０７ｇ、３７mmol)を添加した。反応物を５分間撹拌した。(４−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.６１ｇ、３０.８mmol)を次いで添加し、溶液を室温で一夜撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を得た(８.５ｇ、幾分かのＮＭＰ含有)。これをさらに精製せずに使用した。
APCI(+ve)m/z:359 [M+H]
工程(ｂ) Ｎ−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメートに、ＨＣｌ(１,４−ジオキサン中４Ｍ)(３０ml)を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。次いで、これをFlash SCXを使用して、メタノールを溶離剤として、続いてＭｅＯＨ／１０％ａｑ ＮＨ３を溶離剤として使用して精製し、純粋副題化合物(３.２ｇ、４０％)をガム状物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(dt, 1H), 8.39(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.35(ddd, 1H), 6.99(td, 1H), 3.74 - 3.96(m, 3H), 2.98(s, 1H), 1.52 - 1.87(m, 8H)
APCI(+ve)m/z:259 [M+H]
工程(ｃ) Ｎ−[ｃｉｓ−４−({[２−(ビフェニル−３−イルアミノ)−５−フルオロピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
２−(ビフェニル−３−イルアミノ)−５−フルオロニコチン酸(０.２９８ｇ、０.９７mmol)にＤＭＦ(２ml)、Ｎ−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２４９８ｇ、０.９７mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.３４５ｇ、０.４４１ml)、続いてＯ−(７−アザベンゾ(bezo)トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.４０４ｇ、１.０６mmol)を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチル、およびＤＣＭで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗化合物を得た。次いで、これを逆相ＨＰＬＣ(３５−４５％アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製した。これにより、副題化合物を得た(０.１２６ｇ、２４％)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.25(d, 1H), 8.16 - 8.14(m, 2H), 7.82(t, 1H), 7.70 - 7.68(m, 1H), 7.63 - 7.57(m, 3H), 7.50 - 7.32(m, 7H), 7.28 - 7.24(m, 2H), 6.87(t, 1H), 6.13(d, 1H), 4.20(d, 2H), 1.78 - 1.99(m, 8H)
APCI(Multimode)m/z:549 [M+H]
工程(ｄ) Ｎ−[ｃｉｓ−４−(１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル)シクロヘキシル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−[ｃｉｓ−４−({[２−(ビフェニル−３−イルアミノ)−５−フルオロピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.０５ｇ)および１,１'−カルボニルジ(d)イミダゾール(０.０５１７ｇ)のＮＭＰ(２ml)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中)(０.０１０９３ｇ)を添加した。この混合物を１２時間、室温で撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗化合物を得た。次いで、これを逆相ＨＰＬＣ(２５−７５％アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製した。これにより、表題化合物を得た(０.０２０ｇ、３８％)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.37(s, 1H), 8.25 - 8.22(m, 1H), 8.11(d, 2H), 7.79 - 7.30(m, 11H), 7.22 - 7.18(m, 1H), 6.82(dd, 1H), 5.10 - 5.02(m, 1H), 4.45 - 4.43(m, 1H), 2.75 - 2.87(m, 2H), 2.14(d, 2H), 1.72 - 1.85(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:575 [M+H]
実施例４
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−[３−(アニリノカルボニル)フェニル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) メチル３−[３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ベンゾエート
１,４−ジオキサン中４.０Ｍ塩化水素(２０ml、８０mmol)を、メチル３−[３−{ｃｉｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ベンゾエート(２ｇ、３.９mmol)に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性炭酸ナトリウムにゆっくり注ぎ、次いでそれをＤＣＭ(ｘ３)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(１.８ｇ、１００％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55(d, 1H), 8.29(dd, 1H), 8.08 - 7.98(m, 2H), 7.71 - 7.65(m, 2H), 4.73(qt, 1H), 3.87(s, 3H), 3.06(d, 2H), 2.69(qd, 2H), 1.67 - 1.60(m, 2H), 1.59 - 1.48(m, 2H), 1.47 - 1.39(m, 2H), 1.39 - 1.31(m, 2H)
工程(ｂ) メチル３−[６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ベンゾエート
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(６６０mg、４.０７mmol)をＮＭＰ(３０ml)に懸濁し、ＤＩＥＡ(１.３１ｇ、１.７７ml、１０.１７mmol)、続いてＨＡＴＵ(１.５５ｇ、４.０７mmol)を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。３−[３−(４−アミノ−シクロヘキシル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１−イル]−安息香酸メチルエステル(１.４ｇ、３.３９mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、沈殿した固体を濾過により回収し、乾燥させて、副題化合物を得た(１.３５ｇ、７２％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58(d, 1H), 8.56(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.06 - 8.03(m, 1H), 8.03 - 8.02(m, 1H), 7.71 - 7.68(m, 3H), 7.65(d, 1H), 7.34(ddd, 1H), 6.98(td, 1H), 4.85(t, 1H), 4.22 - 4.11(m, 1H), 3.87(s, 3H), 2.59(d, 2H), 2.00(d, 2H), 1.78 - 1.60(m, 4H)
工程(ｃ) ３−[６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸
３−(６−フルオロ−３−{４−[(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１−イル)−安息香酸メチルエステル(１.７５ｇ、３.１４mmol)を１,４−ジオキサン(１００ml)に溶解し、水酸化リチウム(１５０mg、６.２９mmol)の水(２０ml)溶液を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を氷酢酸で酸性化し、次いで真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(２５−９５％アセトニトリルの水性トリフルオロ酢酸溶液)で精製して、副題化合物を得た(４４０mg、２６％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.57(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 8.04 - 8.01(m, 1H), 7.99 - 7.97(m, 1H), 7.74(d, 1H), 7.65(q, 2H), 7.59(t, 1H), 7.19(t, 1H), 4.86(t, 1H), 4.18 - 4.12(m, 1H), 2.70 - 2.59(m, 2H), 2.11 - 1.99(m, 2H), 1.78 - 1.58(m, 4H)
工程(ｄ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−[３−(アニリノカルボニル)フェニル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
３−(６−フルオロ−３−{４−[(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１−イル)−安息香酸(２２０mg、０.４１mmol)をＤＭＦ(３ml)に溶解し、ＤＩＥＡ(１５７mg、２１２μl、１.２２mmol)、続いてＨＡＴＵ(１８５mg、０.４９mmol)を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。アニリン(４１.６mg、４１μl、０.４５mmol)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ(２５−９５％アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製して、表題化合物を得た(１２０mg、４８％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34(s, 1H), 8.58(d, 2H), 8.39(s, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.73 - 7.61(m, 4H), 7.39 - 7.30(m, 3H), 7.11(t, 1H), 6.98(t, 1H), 4.87(d, 1H), 4.18(s, 1H), 2.70 - 2.56(m, 2H), 2.01(d, 2H), 1.78 - 1.59(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:618 [M+H]
実施例５
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３−{[(２−アミノエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル[２−({３−[６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ベンゾイル}アミノ)エチル]カルバメート
３−[６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸(２２０mg、０.４１mmol)をＤＭＦ(３ml)に溶解し、ＤＩＥＡ(１５７mg、２１２μl、１.２２mmol)、続いてＨＡＴＵ(２０１mg、０.５３mmol)を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。(２−アミノ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７２mg、７１μl、０.４５mmol)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ(２５−９５％アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製して、副題化合物を得た(３０mg、１０％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 - 8.55(m, 2H), 8.52(t, 1H), 8.38(s, 1H), 8.33(dd, 1H), 7.93(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.67 - 7.63(m, 1H), 7.60(d, 1H), 7.56 - 7.53(m, 1H), 7.36 - 7.30(m, 1H), 6.98(td, 1H), 6.90(t, 1H), 4.86(s, 1H), 4.17(s, 1H), 3.29 - 3.19(m, 2H), 3.11(t, 2H), 2.64 - 2.54(m, 2H), 2.00(d, 2H), 1.70(dd, 4H), 1.35(s, 9H)
APCI(Multimode)m/z:685 [M+H]
工程(ｂ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３−{[(２−アミノエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル[２−({３−[６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ベンゾイル}アミノ)エチル]
カルバメート(１５０mg、０.２２mmol)を１,４−ジオキサン(２ml)に溶解し、１,４−ジオキサン中４.０Ｍ塩化水素(５ml、２０mmol)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ(２５−９５％アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製して、表題化合物を得た(３５mg、５０％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.55(m, 2H), 8.46(t, 1H), 8.38(s, 1H), 8.33(dd, 1H), 7.95(d, 1H), 7.85(t, 1H), 7.70(d, 1H), 7.67 - 7.57(m, 2H), 7.56 - 7.52(m, 1H), 7.37 - 7.31(m, 1H), 6.98(ddd, 1H), 4.86(s, 1H), 4.17(s, 1H), 3.16 - 3.03(m, 2H), 2.67(t, 2H), 2.60(d, 2H), 2.00(d, 2H), 1.70(dd, 4H)
APCI(Multimode)m/z:585 [M+H]
実施例６
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[３−(ピリジン−３−イルエチニル)フェニル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) ５−フルオロ−２−(３−ヨードフェニルアミノ)ピリジン−３−カルボン酸
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(４.６８ｇ、２６.７mmol)、炭酸カリウム(４.４３ｇ、３２.１mmol)、３−ヨードアニリン(８.８ｇ、４０.２mmol)、臭化銅(Ｉ)(１９２mg、１.３４mmol)および銅(１０２mg、１.６mmol)を丸底フラスコに計り入れ、Ｎ−メチルピロリジノン(４０ml)を添加した。混合物を脱気後それを窒素下で１５０℃で４時間加熱した。黒色反応混合物を水に注ぎ、混合物を一夜撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、シンター上で乾燥させて、暗褐色固体(これは副題化合物)を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
APCI-MS m/z:358 [MH+]。
工程(ｂ) ３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[３−ヨードフェニル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
５−フルオロ−２−(３−ヨードフェニルアミノ)ピリジン−３−カルボン酸(９.３ｇ、２６mmol)、ｃｉｓ−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサン(５.６ｇ、２６.１mmol)、ＨＡＴＵ(１１.８６ｇ、３１.２mmol)およびＨＯＡＴ(４.２５ｇ、３１.２mmol)をＮ−メチルピロリジノン(３０ml)に環境温度で溶解した。Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン(１３.３ml、７７.７mmol)を１分間にわたりゆっくり添加し、その間に発熱反応が起きた。１５時間撹拌後混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を３Ｎ塩酸、水、飽和水性炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルに吸着させた。石油エーテルおよび酢酸エチル混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、３−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル−１−アミノカルボニル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェニルアミノ)ピリジン(２.１５ｇ、３.９mmol)を赤色−褐色固体として得て、それをＮ−メチルピロリジノン(３ml)およびテトラヒドロフラン(２ml)混合物に溶解した。カルボニルジイミダゾール(１.９ｇ、１１.７mmol)、続いて水素化ナトリウム(６０％)を一度に添加した。反応物を環境温度で２時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルに吸着させた。石油エーテルおよび酢酸エチル混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、副題化合物(１.０５ｇ)を黄色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.58(1H, d);8.28(1H, dd);7.79 - 7.85(2H, m);7.43(1H, ddd);7.33(1H, ddd);6.52(1H, brs);4.72(1H, bt);3.55(1H, bs);2.50 − 2.64(2H, brm);1.84 − 1.96(2H, brd);1.37 − 1.56(4H, brmおよび9H, s)。
APCI-MS m/z:555 [MH+]。
工程(ｃ) ３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[３−(ピリジン−３−イルエチニル)フェニル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン。
３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[３−ヨードフェニル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１.０ｇ、１.７２mmol)および３−ピリジルアセチレン(０.２３５ｇ、２.２８mmol)をテトラヒドロフラン(５ml)に溶解した。トリエチルアミン(０.９５ml、６.８３mmol)を添加し、続いてビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)ジクロライド(０.１２ｇ、０.１７mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(１６mg、０.０８４mmol)の混合物を添加した。混合物を環境温度で１時間撹拌し、水およびジクロロメタンの混合物に注いだ。有機相を分離し、水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルに吸着させた。石油エーテルおよび酢酸エチル混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、副題化合物を黄色固体として得た(０.７５ｇ、７９％)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.77(1H, s);8.58 - 8.62(2H, m);8.29(1H, dd);7.98(1H, d);7.64 - 7.71(2H, m);7.60(1H, t);7.44 - 7.51(2H, m);6.52(1H, brs);4.75(1H, bt);3.56(1H, bs);2.52 - 2.67(2H, brm);1.86 - 1.95(2H, brd);1.42 - 1.56(4H, brm);1.39(9H, s)。
APCI-MS m/z:555 [MH+]。
工程(ｄ) ３−(４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[３−(ピリジン−３−イルエチニル)フェニル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン。
３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[３−(ピリジン−３−イルエチニル)フェニル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(７００mg、１.２６mmol)をジオキサン(５ml)に溶解し、塩化水素(ジオキサン中４Ｎ溶液１.２ml、４.８mmol)を添加し、溶液５０℃で２４時間加熱した。環境温度に冷却後、ジエチルエーテルを添加して、結晶化を開始させた。固体を急速に濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、目的化合物を二塩酸塩として得て、それは非常に吸湿性であり、次工程に直ぐ使用する。
あるいは、得られた塩をクロロホルムおよび飽和水性炭酸ナトリウムに分配し、有機相を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、目的化合物をベージュ色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.76(1H, s);8.57 - 8.62(2H, m);8.30(1H, dd);7.99(1H, ddd);7.57 - 7.71(3H, m);7.45 - 7.51(2H, m);4.73(1H, bt);3.06(1H, bs);2.63 - 2.78(2H, brm);1.60 - 1.69(2H, brd);1.48 - 1.59(2H, brm);1.37 - 1.47(2H, brm)。
APCI-MS m/z:455 [MH+]。
工程(ｅ) Ｎ−{４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[３−(ピリジン−３−イルエチニル)フェニル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(１１０mg、０.６８mmol)、ＨＡＴＵ(２５０mg、０.６６mmol)および３−(４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[３−(ピリジン−３−イルエチニル)フェニル]−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンジヒドロクロライド(２３０mg、０.４４mmol)のクロロホルム中の混合物に、エチル−ジ−イソプロピルアミン(０.３８ml、２.２mmol)を２０秒間にわたり添加した。撹拌を環境温度で１５時間続けた。水を透明溶液に添加し、混合物をロータリーエバポレーターを使用して減圧下濃縮した。得られた固体を濾過し、アセトニトリルに溶解した。分取ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物をオフホワイト色固体として得た(４５mg、１７％)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.75(1H, s);8.55 - 8.62(3H, m);8.38(1H, s);8.34(1H, dd);7.98(1H, ddd);7.57 - 7.74(4H, m);7.44 - 7.52(2H, m);7.33(1H, brdd);6.98(1H, brdd);4.87(1H, bt);4.18(1H, bs);2.54 - 2.69(2H, brm);2.00(2H, brd);1.59 - 1.79(4H, m)。
APCI-MS m/z:599 [MH+]。
実施例７
Ｎ−[ｃｉｓ−４−(１−シクロペンチル−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル)シクロヘキシル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) ５−フルオロ−２−(シクロペンチルアミノ)ピリジン−３−カルボン酸
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(１０.４５ｇ、６０mmol)、炭酸カリウム(９.９ｇ、７１.６mmol)、シクロペンチルアミン(９ml、９０.９mmol)、臭化銅(Ｉ)(４３０mg、３mmol)および銅(２３０mg、３.６mmol)を丸底フラスコに計り入れ、Ｎ−メチルピロリジノン(４０ml)を添加した。混合物を脱気後それを窒素下１５０℃で３日間加熱した。黒色反応混合物を水に注ぎ、ｐＨを３Ｎ塩酸を使用して５に調節した。混合物を一夜撹拌し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、シンター上で乾燥させて、副題化合物を灰色固体(４.５８ｇ)として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
APCI-MS m/z:225 [MH+]。
工程(ｂ) ３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[シクロペンチル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
５−フルオロ−２−(シクロペンチルアミノ)ピリジン−３−カルボン酸(３.１５ｇ、１４.１mmol)、ｃｉｓ−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサン(３.１６ｇ、１４.７mmol)、ＨＡＴＵ(６.４３ｇ、１６.９mmol)およびＨＯＡＴ(２.３ｇ、１６.９mmol)をＮ−メチルピロリジノン(５０ml)に環境温度で溶解した。Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン(７.３ml、４２.６mmol)を１分間にわたりゆっくり添加し、その間に発熱反応が起きた。３時間撹拌後混合物を水に注ぎ、混合物をさらに１時間環境温度で撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、シンター上で乾燥させて、３−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル−１−アミノカルボニル)−５−フルオロ−２−(シクロペンチルアミノ)ピリジン(５.５２ｇ、１３.１mmol)をオリーブ色固体として得て、それをそのまま採取した。３−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロ−ヘキシル−１−アミノカルボニル)−５−フルオロ−２−(シクロペンチルアミノ)ピリジン(４.３１ｇ、１０.３mmol)をＮ−メチルピロリジノン(１２ml)およびテトラヒドロフラン(８ml)の混合物に溶解した。カルボニルジイミダゾール(４.９９ｇ、３０.８mmol)、続いて水素化ナトリウム(６０％、１.２４ｇ、３１mmol)を一度に添加した。反応物を環境温度で４日間撹拌し、水に注ぎ、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、シンター上で乾燥させ、ジクロロメタンに溶解し、シリカゲルに吸着させた。石油エーテルおよび酢酸エチル混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、副題化合物(３.０１ｇ、６５％)を無色固体として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):d 8.76(1H, d);8.20(1H, dd);8.03(2H, bs);6.56(1H, bs);5.79(1H, p);4.73(1H, bt);3.55(1H, bs);2.49 - 2.67(2H, bm);2.05 - 2.20(2H, bd);1.73 - 2.01(6H, m);1.34 - 1.67(16H, m)。
APCI-MS m/z:447 [MH+]。
工程(ｃ) ３−(４−アミノシクロヘキシル)−１−シクロペンチル−６−フルオロ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[シクロペンチル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２５３０mg、５.６７mmol)をジオキサン(１５ml)に溶解し、塩化水素(ジオキサン中４Ｎ溶液５.５ml、２２mmol)を添加し、溶液を５５℃で１５時間加熱した。環境温度に冷却後、ジエチルエーテルを添加して、結晶化を開始させた。固体を急速に濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、目的化合物(１.８ｇ；８３％)を塩酸塩として得て、それを直ぐに次工程に使用した。
あるいは、得られた塩をクロロホルムおよび飽和水性炭酸ナトリウムに分配し、有機相を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、副題化合物をオフホワイト色固体として得た
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):d 8.78(1H, d);8.21(1H, dd);8.03(2H, bs);5.80(1H, p);4.74(1H, bt);3.33 - 3.45(1H, bs);2.47 - 2.64(2H, bm);2.05 - 2.22(2H, bd);1.51 - 2.01(12H, m)。
APCI-MS m/z:347 [MH+]。
工程(ｄ) Ｎ−[４−(１−シクロペンチル−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル)シクロヘキシル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(８９mg、０.５５mmol)、ＨＡＴＵ(２２０mg、０.５５mmol)、ＨＯＡＴ(７５mg、０.５５mmol)および３−(４−アミノシクロヘキシル)−１−シクロペンチル−６−フルオロ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンヒドロクロライド(１７６mg、０.４６mmol)のＮ−メチルピロリジノン(１０ml)中の混合物に、エチル−ジ−イソプロピルアミン(０.３１ml、１.８１mmol)を２０秒間にわたり添加した。撹拌を環境温度で３日間続け、反応混合物を水に注いだ。得られた固体を濾過し、シンター上で乾燥させ、クロロホルムに溶解し、シリカゲルに吸着させた。石油エーテルおよび酢酸エチル混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物(５５mg、２４％)を無色固体として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):d 8.77(1H, d);8.60(1H, ddd);8.40(1H, s);8.25(1H, dd);7.78(1H, d);7.68(1H, d);7.38(1H, dd);7.00(1H, dd);5.80(1H, p);4.84(1H, bt);2.89(1H, bs);2.50 - 2.70(2H, bm);2.04 - 2.22(2H, bd);1.41 - 2.04(12H, m)。
APCI-MS m/z:491 [MH+]。
実施例８
メチルｔｒａｎｓ−４−[３−{ｃｉｓ−４−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]シクロヘキサンカルボキシレート。
工程(ａ) メチルｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸ヒドロクロライド(２ｇ、１１.１３mmol)のメタノール(３０ml)溶液に、硫酸(０.７ml)を添加した。混合物を一夜７０℃で還流した。溶媒を蒸発させ、水を添加し、混合物をアンモニアで塩基性にした。水性溶液を合計５００mlのＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した。有機抽出物をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を幾分かの不純物と共に得た(１.０４５ｇ、５９％)。
APCI-MS m/z:158 [MH+]。
工程(ｂ) ５−フルオロ−２−{[ｔｒａｎｓ−４−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]アミノ}ニコチン酸
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(６４０mg、３.６５mmol)のＤＭＦ(９ml)溶液に、メチルｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート(８６０mg、５.４７mmol)、銅(７０mg、１.１mmol)、Ｃｕ(Ｉ)Ｂｒ(１０５mg、０.７３mmol)および炭酸カリウム(６０５mg、４.３８mmol)を添加した。混合物を１５０℃で１.５時間加熱した。ＨＣｌ溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を炭酸カリウム溶液で抽出した。水性層をＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(７３２mg、６３％)。
APCI-MS m/z:297 [MH+]。
工程(ｃ) メチルｔｒａｎｓ−４−({３−[({ｃｉｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−５−フルオロピリジン−２−イル}アミノ)シクロヘキサンカルボキシレート
５−フルオロ−２−{[ｔｒａｎｓ−４−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]アミノ}ニコチン酸(７３２mg、２.４７mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシルカルバメート(５８３mg、２.７２mmol)、ＨＡＴＵ(１１２５mg、２.９６mmol)、ＨＯＡＴ(４０３mg、２.９６mmol)およびＤＩＥＡ(１.２７ml、７.４１mmol)のＮＭＰ溶液を１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｍｇ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残った油状物をシリカフラッシュクロマトグラフィー[アセトン：ヘプタン(２：３)]で精製して、副題化合物を得た(７９６mg、６５％)。
APCI-MS m/z:493 [MH+]。
工程(ｄ) メチルｔｒａｎｓ−４−[３−{ｃｉｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]シクロヘキサンカルボキシレート
メチルｔｒａｎｓ−４−({３−[({ｃｉｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−５−フルオロピリジン−２−イル}アミノ)シクロヘキサンカルボキシレート(４００mg、０.８１mmol)の、アルゴンでフラッシュしたＴＨＦ溶液に、カルボニルジ(d)イミダゾール(３９５mg、２.４４mmol)およびＮａＨ(油中５０％、１１７mg、２.４４mmol)を添加した。混合物を７０℃で一夜還流した。水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー[アセトン：ヘプタン(１：４)]で精製して、副題化合物を得た(１８０mg、４３％)。
APCI-MS m/z:419 [MH+]。
工程(ｅ) メチルｔｒａｎｓ−４−[３−{ｃｉｓ−４−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]シクロヘキサンカルボキシレート
メチルｔｒａｎｓ−４−[３−{ｃｉｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]シクロヘキサンカルボキシレート(５０mg、０.０９６mmol)を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで３時間撹拌して、遊離アミンを得た。溶媒を蒸発させ、粗物質を直接次工程に使用し、シクロプロピルカルボン酸(８.５μl、０.１０６mmol)、ＨＡＴＵ(４４mg、０.１１６mmol)、ＨＯＡＴ(１６mg、０.１１６mmol)、ＤＩＥＡ(４９μl、０.２８９mmol)およびＮＭＰ(１ml)を添加した。混合物を１時間撹拌し、表題化合物を分取ＨＰＬＣにより得た(２６mg、５６％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77(1H, d);8.22(1H, dd);7.93(1H, d);5.22(1H, s);4.73(1H, t);3.78(1H, s);3.61(3H, s);2.68 - 2.55(2H, m);2.38 - 2.29(1H, m);2.10 - 2.02(2H, m);1.93 - 1.86(2H, m);1.84 - 1.70(3H, m);1.58 - 1.39(6H, m);0.69 - 0.62(4H, m)。
APCI-MS m/z:487 [MH+]。
実施例９
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４−フルオロベンジル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) ５−フルオロ−２−((４−フルオロベンジル)アミノ)ピリジン−３−カルボン酸
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(７.５７ｇ、４３.２mmol)、炭酸カリウム(７.２ｇ、５２.１mmol)、４−フルオロベンジルアミン(７.４ｇ、５９.１mmol)、臭化銅(Ｉ)(３１０mg、２.１６mmol)および銅(１６５mg、２.６mmol)を丸底フラスコに計り入れ、Ｎ−メチルピロリジノン(３０ml)を添加した。混合物を脱気後それを窒素下で１５０℃で２時間加熱した。黒色反応混合物を水に注ぎ、混合物を一夜撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、シンター上で乾燥させて、明緑色固体(副題化合物)を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
APCI-MS m/z:265 [MH+]。
工程(ｂ) ３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(４−フルオロベンジル)−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
５−フルオロ−２−(４−フルオロベンジルアミノ)ピリジン−３−カルボン酸(３.１８ｇ、１２mmol)、ｃｉｓ−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサン(２.７２ｇ、１２.７mmol)、ＨＡＴＵ(５.０２ｇ、１３.２mmol)およびＨＯＡＴ(１.８ｇ、１３.３mmol)をＮ−メチルピロリジノン(３０ml)に環境温度で溶解した。Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン(６.２ml、３６.２mmol)を１分間にわたりゆっくり添加し、その間に発熱反応が起きた。１５時間撹拌後混合物を水に注ぎ、ｐＨを３Ｎ塩酸を使用して３に調節した。混合物を３時間撹拌し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、シンター上で乾燥させて、３−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル−１−アミノカルボニル)−５−フルオロ−２−(４−フルオロベンジルアミノ)ピリジンを褐色固体として得て、それをＮ−メチルピロリジノン(３０ml)およびテトラヒドロフラン(２０ml)の混合物に溶解した。カルボニルジイミダゾール(５.８４ｇ、３６mmol)、続いて水素化ナトリウム(６０％、１.４４ｇ、３６mmol)を一度に添加した。反応物を環境温度で１時間撹拌し、水に注ぎ、ｐＨを３Ｎ塩酸を使用してｐＨ＝７に調節した。混合物を一夜撹拌し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、シンター上で乾燥させた。固体をクロロホルムに溶解し、シリカゲルに吸着させた。石油エーテルおよび酢酸エチル混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、副題化合物を得た(３.６ｇ、６２％)を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):d 8.75(1H, d);8.24(1H, dd);7.39(2H, m);7.11(2H, t);6.57(1H, bs);5.38(2H, s);4.75(1H, m);3.55(1H, bs);2.52 - 2.65(2H, bm);1.85 - 1.94(2H, bm);1.36 - 1.56(13H, m)。
APCI-MS m/z:487 [MH+]。
工程(ｃ) ３−(４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(４−フルオロベンジル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(４−フルオロベンジル)−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３.５２ｇ、７.２mmol)をジオキサン(１０ml)に溶解し、塩化水素(ジオキサン中４Ｎ溶液８ml、３２mmol)を添加し、溶液を５０℃で３時間加熱した。環境温度に冷却後、ジエチルエーテルを添加して、結晶化を開始させた。得られた塩を傾捨し、クロロホルムおよび飽和水性炭酸ナトリウムに分配し、有機相を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、副題化合物を無色固体として得た(２.４５ｇ、８８％)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):d 8.75(1H, d);8.25(1H, dd);7.34 - 7.44(2H, m);7.07 - 7.15(2H, m);5.38(2H, s);4.73(1H, m);3.06(1H, bs);2.62 - 2.78(2H, bm);1.23 - 1.70(6H, bm)。
APCI-MS m/z:387 [MH+]。
工程(ｄ) Ｎ−{４−[６−フルオロ−１−(４−フルオロベンジル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(９１mg、０.５６mmol)、ＨＡＴＵ(mg、０.５５mmol)および３−(４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４−フルオロベンジル]−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１８０mg、０.４６mmol)のクロロホルム(５ml)中の混合物に、エチル−ジ−イソプロピルアミン(０.３２ml、１.８７mmol)を２０秒間にわたり添加した。撹拌を環境温度で１５時間続けた。水を透明溶液に添加し、混合物をロータリーエバポレーターを使用して減圧下濃縮した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、シンター上で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た(１２０mg、４９％)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):d 8.75(1H, d);8.59(1H, ddd);8.40(1H, s);8.29(1H, dd);7.75(1H, d);7.69(1H, d);7.34 - 7.43(2H, m);7.08 - 7.17(2H, m);6.99(1H, ddd);5.39(2H, s);4.86(1H, bt);4.17(1H, bs);2.45 - 2.69(2H, bm);1.94 - 2.04(2H, bm);1.54 - 1.80(4H, m)。
APCI-MS m/z:531 [MH+]。
実施例１２
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) ５−フルオロ−２−[(３−ヨードフェニル)アミノ]ニコチン酸
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(２７ｇ、１５３.８mmol)を、乾燥ＤＭＦ(５００ml)に添加した。銅(９７７mg)、臭化銅(Ｉ)(２.２０ｇ)、炭酸カリウム(２５.５１ｇ、１８４.６mmol)および３−ヨード−フェニルアミン(２７.７ml、２３０.７mmol)を添加し、反応混合物を１１０℃で２.５時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(２１.６４ｇ)を含む混合物として得た。これをさらに精製せずに使用した。
APCI(Multimode)m/z:357 [M-H]
工程(ｂ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[({５−フルオロ−２−[(３−ヨードフェニル)アミノ]ピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
５−フルオロ−２−[(３−ヨードフェニル)アミノ]ニコチン酸(８.４ｇ、２３.４mmol)およびＮ−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(７.３４ｇ、２３.４mmol)に、アセトニトリル(８５ml)およびトリエチルアミン(１９.６ml、１４０.８mmol)を添加した。２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド(１７.９ml、２８.２mmol)(酢酸ブチル中５０％wt溶液)を１５分間にわたり滴下し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。固体を、次いで濾過により回収し、水で洗浄した。アセトニトリルを添加し、懸濁液加熱し、冷却して、固体濾過により回収し、乾燥させて、副題化合物を得た(６.９ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ10.70(1H, s), 8.80(1H, qd), 8.53(1H, d), 8.41(1H, d), 8.37(1H, s), 8.23 - 8.19(1H, m), 7.81(1H, d), 7.67(1H, t), 7.53 - 7.43(2H, m), 7.32 - 7.29(1H, m), 7.08(1H, t), 4.05 - 3.96(1H, m), 3.42(1H, s), 1.95 - 1.87(2H, m), 1.81 - 1.64(6H, m)
APCI(Multimode)m/z:617 [M+H]
工程(ｃ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[({５−フルオロ−２−[(３−ヨードフェニル)アミノ]ピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(６.９ｇ、１１.２mmol)のＮＭＰ(３５ml)懸濁液に、１,１'−カルボニルジ(d)イミダゾール(６.３５ｇ、３９.２mmol)を添加した。溶液を室温で１０分間撹拌した。水素化ナトリウム(鉱油中６０％wt)(８０６mg、３３.６mmol)を添加し、混合物を４０℃で１.５時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物を得た(４.５０ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80(1H, qd), 8.59(1H, d), 8.37(1H, d), 8.32(1H, dd), 7.86 - 7.80(2H, m), 7.77(1H, dd), 7.68(1H, d), 7.49 - 7.41(2H, m), 7.33(1H, t), 4.84(1H, t), 4.18(1H, s), 2.63 - 2.53(2H, m), 2.04 - 1.96(2H, m), 1.76 - 1.60(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:642 [M+H]
あるいは、工程(ｃ)の化合物[６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド]を、下記の経路Ａに示す通り製造できる。
工程(ｄ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
アセトニトリル(２ml)を、酢酸パラジウム(II)(３mg)および２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル(１０mg)に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。炭酸カリウム(９７mg、０.７０mmol)の水(１.６ml)溶液、ジメチル−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンジル]−アミン(１０４mg、０.３５mmol)および６−フルオロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１５０mg、０.２３mmol)を添加し、反応混合物を２時間加熱還流し、一夜冷却させた。混合物をVarian Bond Chemelutカートリッジ(Kinesisから入手可能)に充填し、生成物をＤＣＭで溶出し、真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(５０−７０％アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物を得た(７０mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79(1H, dd), 8.59(1H, d), 8.36(1H, s), 8.33(1H, dd), 7.79 - 7.71(3H, m), 7.68(1H, d), 7.65 - 7.57(3H, m), 7.47 - 7.41(1H, m), 7.39 - 7.35(3H, m), 4.92 - 4.82(1H, m), 4.17(1H, s), 3.41(2H, s), 2.69 - 2.55(2H, m), 2.15(6H, s), 2.00(2H, d), 1.77 - 1.63(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:650 [M+H]
下記化合物(表３)は、類似の方法で、適当なボロン酸またはエステルおよび６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミドから、上記実施例１２ 工程(ｄ)に記載の方法を使用して、固体として製造した。
実施例３１
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−[３'−(アミノメチル)ビフェニル−３−イル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。ヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル({３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−３−イル}メチル)カルバメート(１５０mg、０.２１mmol)(実施例１８)の１,４−ジオキサン(２ml)溶液に、１,４−ジオキサム中４Ｍ塩化水素(１ml)を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた固体を濾取し、エーテルで洗浄し、真空下オーブンで乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(１３０mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90(1H, d), 8.58(1H, d), 8.49(1H, s), 8.36(1H, s), 8.32(1H, dd), 7.88(1H, d), 7.83(1H, s), 7.81 - 7.74(2H, m), 7.72(1H, t), 7.67(1H, dt), 7.63(1H, t), 7.55(1H, td), 7.52 - 7.44(1H, m), 7.41 - 7.38(1H, m), 4.85(1H, t), 4.12(1H, s), 4.06(2H, q), 2.67 - 2.54(2H, m), 2.02(2H, d), 1.76 - 1.58(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:622 [M+H]
実施例３２
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−[４'−(アミノメチル)ビフェニル−３−イル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。ヒドロクロライド。
ｔｅｒｔ−ブチル({３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}メチル)カルバメート(５０mg、０.０６９mmol)(実施例２１)の１,４−ジオキサン(１ml)溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素(１ml)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾取し、エーテルで洗浄し、真空下オーブンで乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(４２mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92(1H, s), 8.59(1H, d), 8.51(1H, s), 8.42 - 8.36(2H, m), 8.33(1H, dd), 7.91(1H, d), 7.82 - 7.72(4H, m), 7.63(2H, t), 7.58(2H, d), 4.87(1H, t), 4.18 - 4.02(5H, m), 2.71 - 2.58(2H, m), 2.08 - 2.00(2H, m), 1.77 - 1.61(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:622 [M+H]
実施例３３
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
アセトニトリル(３ml)を、酢酸パラジウム(II)(４mg)および２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル(１４mg)の混合物に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。炭酸カリウム(１４３mg)の水(２ml)溶液、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニルボロン酸(９０mg)およびｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(２００mg)を添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。一夜冷却させた。混合物をVarian Bond Chemelutカートリッジ(Kinesisから入手可能)に充填し、生成物をＤＣＭで溶出し、真空で濃縮した。残渣を生成物を０.１％トリエチルアミンの酢酸エチル溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を薄褐色固体として得た(７３mg)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(1H, d), 8.28(1H, dd), 7.61 - 7.44(3H, m), 7.39 - 7.28(4H, m), 6.48(1H, s), 4.77(1H, t), 3.58(1H, s), 3.33(2H, s), 2.62 - 2.55(2H, m), 2.11(6H, s), 1.94 - 1.84(2H, m), 1.56 - 1.41(4H, m), 1.44(9H, s)
APCI(Multimode)m/z:588 [M+H]
工程(ｂ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(７０mg)の１,４−ジオキサン(０.５ml)溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素(０.５ml)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去して、副題化合物を得た(７０mg)。
APCI(Multimode)m/z:525 [M+H]
工程(ｃ) ６−フルオロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(３０mg、０.１５mmol)、ヒューニッヒ塩基(６４mg、０.５mmol)の乾燥ＤＭＦ(５ml)中の混合物に、ＨＡＴＵ(５７mg、０.１５mmol)を添加した。混合物を１０分間、室温で撹拌した。この混合物に３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンヒドロクロライド(６８mg、０.１３mmol)を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、固体を回収し、ＨＰＬＣ(アセトニトリルおよび０.１％アンモニアの水溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物を得た(３０mg)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80(1H, dd), 8.60(1H, d), 8.37(1H, s), 8.34 - 8.31(1H, m), 7.77 - 7.21(11H, m), 4.87(1H, t), 4.16(1H, s), 3.31(2H, d), 2.63(1H, m), 2.00(9H, m), 1.69(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:651 [M+H]
実施例３４
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３−ベンジルフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) ２−[(３−ベンジルフェニル)アミノ]−５−フルオロニコチン酸
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(３.６５ｇ、２１mmol)、炭酸カリウム(３.６ｇ、２６mmol)、３−ベンジルアニリン(５.４ｇ、３０mmol)、臭化銅(Ｉ)(１５５mg、１.２mmol)および銅(８０mg、１.３mmol)を丸底フラスコに計り入れ、Ｎ−メチルピロリジノン(１５mL)を添加した。混合物を脱気後それを窒素下で１５０℃で２時間加熱した。黒色反応混合物を水に注ぎ、混合物を一夜撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、副題化合物を薄褐色固体として得た(１.３ｇ、１８％)それをさらに精製せずに次工程に使用した。
APCI(Multimode)m/z:323 [M+H]。
工程(ｂ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[({２−[(３−ベンジルフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
２−[(３−ベンジルフェニル)アミノ]−５−フルオロニコチン酸(１.２２ｇ、３.４mmol)およびＮ−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１.０７ｇ、３.４mmol)に、アセトニトリル(２０mL)およびトリエチルアミン(２mL、１４mmol)を添加した。２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド(２.５mL、４mmol)(酢酸ブチル中５０％wt溶液)を１５分間にわたり滴下し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。固体を、次いで濾過により回収し、水で洗浄した。アセトニトリルを添加し、懸濁液加熱し、冷却して、固体濾過により回収し、乾燥させて、副題化合物を得た(０.９ｇ、４７％)。
APCI(Multimode)m/z:563 [M+H]。
工程(ｃ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３−ベンジルフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[({２−[(３−ベンジルフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.１１６ｇ、０.２１mmoles)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５mL)溶液に、室温で１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.１６７２ｇ、１.０３mmoles)および鉱油中６０％ｗ／ｗ(０.０４１ｇ、１.０３mmoles)を添加した。反応物を７０℃で３０分間加熱し、その後室温に冷却し、さらに１６時間撹拌した。反応物を水(５０mL)の添加によりクエンチし、次いでそれを酢酸エチルで抽出した(６×５０mL)。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を薄褐色固体として得た。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体として得た(０.０５１ｇ、４２％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 - 8.55(2H, m), 8.39(1H, s), 8.31 - 8.28(1H, m), 7.43(2H, t), 7.37 - 7.16(10H, m), 6.98(1H, m), 6.98(1H, t), 4.88 - 4.79(1H, m), 4.20 - 4.13(1H, m), 4.00(2H, s), 2.68 - 2.52(2H, m), 2.04 - 1.95(2H, m), 1.76 - 1.60(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:589 [M+H]
実施例３５
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) ２−[(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５−フルオロニコチン酸
１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン(１.０１８ｇ、４.５６mmoles)、炭酸カリウム(０.３７８ｇ、２.７４mmoles)、銅(０.０１５ｇ、０.２３mmoles)および臭化銅(Ｉ)(０.０３３ｇ、０.２３mmoles)を、撹拌している２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(０.４ｇ、２.２８mmoles)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５mL)溶液に添加した。溶液を１２０℃で１時間加熱し、次いで反応物を冷却し、ＤＭＦを蒸発させた。得られた固体プラグを１Ｍ ＨＣｌ(５０mL)に溶解し、３回酢酸エチル(５０mL)で抽出し、次いでそれを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を赤色−褐色固体として得た。粗物質を酢酸エチル(５０mL)に再溶解し、３回１Ｍ ＨＣｌ(５０mL)、次いで１回飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(５０mL)で洗浄した。有機層を再び乾燥させ、濃縮して、副題化合物を褐色フィルムとして得た(９９mg、１２％)。
APCI(Multimode)m/z:362 [M+H]。
工程(ｂ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[({２−[(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
２−[(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５−フルオロニコチン酸(２.０５ｇ、３.４mmol)およびＮ−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１.０７ｇ、３.４mmol)に、アセトニトリル(２０mL)およびトリエチルアミン(２mL、１４mmol)を添加した。２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド(２.５mL、４mmol)(酢酸ブチル中５０％wt溶液)を１５分間にわたり滴下し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。得られた固体を、次いで濾過により回収し、水で洗浄した。アセトニトリルを添加し、懸濁液加熱し、冷却して、固体を濾過により回収し、乾燥させて、副題化合物を得た(１９９mg １０％)。
APCI(Multimode)m/z:603 [M+H]。
工程(ｃ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[({２−[(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.１２２ｇ、０.２mmoles)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３mL)溶液に、室温で１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.１６４１ｇ、１.０１mmoles)および鉱油中６０％ｗ／ｗ(０.０４０５ｇ、１.０１mmoles)を添加した。次いで反応物を７０℃で３０分間窒素でフラッシュしたサンプルバイアル中で加熱し、その後室温に冷却し、さらに４８時間撹拌した。反応物を塩水(５０mL)への添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した(６×５０mL)。有機相を１回水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物をオレンジ色油状物として得た。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体として得た(０.０６５ｇ、５１％)。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)8.70(m, 1H), 8.58 - 8.50(m, 2H), 8.33 - 8.28(m, 1H), 8.19(m, 1H), 7.99(s, 1H), 7.83 - 7.77(m, 2H), 7.69(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.37 - 7.26(m, 6H), 7.17 - 7.11(m, 1H), 5.71(s, 2H), 4.87(t, 1H), 4.14(s, 1H), 2.70 - 2.57(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.77 - 1.60(m, 4H)。
APCI(Multimode)m/z:629 [M+H]
実施例３６
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(１,５−ジメチルヘキシル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) ２−[(１,５−ジメチルヘキシル)アミノ]−５−フルオロニコチン酸
２−アミノ−６−メチルヘプタン(０.５８９ｇ、４.５６mmoles)、炭酸カリウム(０.３７８ｇ、２.７４mmoles)、銅(０.０１５ｇ、０.２３mmoles)および臭化銅(Ｉ)(０.０３３ｇ、０.２３mmoles)を、撹拌している２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(０.４ｇ、２.２８mmoles)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５mL)溶液に添加した。溶液を１２０℃で２時間加熱した。ＤＭＦを除発させて、その後水性後処理した。得られた固体プラグを１Ｍ ＨＣｌ(５０mL)に溶解し、３回酢酸エチル(５０mL)で抽出し、それを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を薄オレンジ色固体として得た(５０９mg、８１％)。
APCI(Multimode)m/z:269 [M+H]。
工程(ｂ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[({２−[(１,５−ジメチルヘキシル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
２−[(１,５−ジメチルヘキシル)アミノ]−５−フルオロニコチン酸(０.１５３ｇ、０.５７mmoles)、トリエチルアミン(０.３４６ｇ、３.４２mmoles)および６−フルオロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミド(０.１９６１ｇ、一ＨＣｌ付加物、０.６３mmoles)のアセトニトリル(０.５mL)溶液に、２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド(０.２１７６ｇ、０.４３６mL、酢酸ブチル中５０％wt溶液、０.２２mmoles)を滴下した。反応物を１０分間、室温で撹拌し、次いで水(５０mL)の添加によりクエンチし、水性層を酢酸エチル(３×５０mL)で洗浄した。粗物質が黄色油状物として得られ、それを１：１酢酸エチル：石油エーテル−５％メタノール／酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色固体として得た(１１５mg、３８％)。
APCI(Multimode)m/z:528 [M+H]。
工程(ｃ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(１,５−ジメチルヘキシル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[({２−[(１,５−ジメチルヘキシル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.１０６ｇ、０.２mmoles)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３mL)溶液に、室温で、１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.１６３２ｇ、１mmoles)および鉱油中６０％ｗ／ｗ(０.０４０ｇ、１mmoles)を添加した。次いで反応物を７０℃で３０分間窒素でフラッシュしたサンプルバイアル中で加熱し、その後室温に冷却し、さらに４８時間撹拌した。反応物を塩水(５０mL)への添加によりクエンチし、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。次いで、有機層をさらに１回塩水(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗物質をオレンジ油状物として得た。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体として得た(０.０４２ｇ、３８％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.96 - 8.76(m, 1H), 8.73 - 8.69(m, 1H), 8.40 - 8.36(1H, m), 8.22 - 8.15(1H, m), 7.77 - 7.68(2H, m), 7.48 - 7.41(1H, m), 5.56 - 5.40(1H, m), 4.92 - 4.80(1H, m), 4.24 - 4.16(1H, m), 2.69 - 2.58(2H, m), 2.21 - 2.11(1H, m), 2.05 - 1.97(2H, m), 1.87 - 1.68(2H, m), 1.62 - 1.54(2H, m), 1.51 - 1.40(5H, m), 1.27 - 1.07(4H, m), 0.82 - 0.72(6H, m)
APCI(Multimode)m/z:553 [M+H]
実施例３７
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(４−ベンジルフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) ２−[(４−ベンジルフェニル)アミノ]−５−フルオロニコチン酸
４−アミノジフェニルメタン(０.８３５ｇ、４.５６mmoles)、炭酸カリウム(０.３７８ｇ、２.７４mmoles)、銅(０.０１５ｇ、０.２３mmoles)および臭化銅(Ｉ)(０.０３３ｇ、０.２３mmoles)を、撹拌している２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(０.４ｇ、２.２８mmoles)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５mL)溶液に添加した。溶液を１２０℃で２時間加熱し、次いでＤＭＦを除発させて、その後水性後処理した。得られた固体プラグを１Ｍ ＨＣｌ(５０mL)に溶解し、３回酢酸エチル(５０mL)で抽出し、次いでそれを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を褐色固体として得た。粗物質を酢酸エチル(５０mL)に再溶解し、３回１Ｍ ＨＣｌ(５０mL)、次いで１回飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(５０mL)で洗浄した。有機層を再び乾燥させ、濃縮して、副題化合物を褐色固体として得て(６０３mg、８２％)。
APCI(Multimode)m/z:323 [M+H]
工程(ｂ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[({２−[(４−ベンジルフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
２−[(４−ベンジルフェニル)アミノ]−５−フルオロニコチン酸(０.１８４ｇ、０.５７mmoles)トリエチルアミン(０.３４６ｇ、３.４２mmoles)および６−フルオロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミド(０.１９６１ｇ、一ＨＣｌ付加物、０.６３mmoles)のアセトニトリル(１mL)懸濁液に、２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド(０.２１７６ｇ、０.４３６mL、酢酸ブチル中５０％wt溶液、０.６８mmoles)を滴下した。反応物を３０分間室温で撹拌し、次いでアセトニトリルを真空で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した(各５０mL)。水性層をさらに酢酸エチル(２×５０mL)で洗浄し、次いで有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、副題化合物をオレンジ色油状物として得た(２２２mg、６７％)。
APCI(Multimode)m/z:581 [M+H]
工程(ｃ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(４−ベンジルフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[({２−[(４−ベンジルフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２１ｇ、０.３６mmoles)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５mL)溶液に、室温で１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.２９３５ｇ、１.８１mmoles)および鉱油中水素化ナトリウム(６０％ｗ／ｗ、０.０７２４ｇ、１.８１mmoles)を添加した。次いで反応物を７０℃で３０分間窒素でフラッシュしたサンプルバイアル中で加熱し、その後室温に冷却し、さらに１６時間撹拌した。反応物を塩水(５０mL)への添加によりクエンチし、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、非常に少量まで真空で濃縮して、所望の生成物がなかった。ＬＣ分析は、この生成物が懸濁液の形で水性層に残っていることを示した。これを濾過し、明褐色濾液を多量の脱イオン水で洗浄した。この物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(５７mg、２７％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.86(1H, m), 8.55(1H, d), 8.44(1H, s), 8.29(1H, m), 7.80 - 7.74(2H, m), 7.54(1H, m), 7.39 - 7.20(10H, m), 4.84(1H, t), 4.18(1H, s), 4.01(2H, s), 2.65 - 2.52(2H, m), 2.04 - 1.96(2H, m), 1.76 - 1.57(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:607 [M+H]
実施例３８
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(２−フェニルエチル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) ５−フルオロ−２−[(２−フェニルエチル)アミノ]ニコチン酸
２−フェニルエチルアミン(０.５５１ｇ、４.５６mmoles)、炭酸カリウム(０.３７８ｇ、２.７４mmoles)、銅(０.０１５ｇ、０.２３mmoles)および臭化銅(Ｉ)(０.０３３ｇ、０.２３mmoles)を、撹拌している２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(０.４ｇ、２.２８mmoles)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５mL)溶液に添加した。溶液を１２０℃で１時間加熱した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ(５０mL)への添加によりクエンチし、３回酢酸エチル(５０mL)で抽出し、次いでそれを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。反応物を酢酸エチル(５０mL)に溶解し、連続的に１Ｍ ＨＣｌ(３×５０mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄することにより再後処理した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、副題化合物を薄黄色油状物として得た(２３６mg、４０％)。
APCI(Multimode)m/z:523 [M+H]
工程(ｂ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[({５−フルオロ−２−[(２−フェニルエチル)アミノ]ピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
５−フルオロ−２−[(２−フェニルエチル)アミノ]ニコチン酸(０.１８４ｇ、０.５７mmoles)トリエチルアミン(０.４２９ｇ、０.５９１mL、３.４２mmoles)および６−フルオロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミド(０.２４３２ｇ、一ＨＣｌ付加物、０.６２mmoles)のアセトニトリル(１mL)懸濁液に、２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド(０.２７０ｇ、０.５４mL、酢酸ブチル中５０％wt溶液、０.６８４mmoles)を滴下した。反応物を６０分間、室温で撹拌し、その後アセトニトリルを真空で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した(各５０mL)。水性層をさらに酢酸エチル(２×５０mL)で洗浄し、次いで有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、副題化合物を黄色油状物として得て(２５３mg、６９％)、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
工程(ｃ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(２−フェニルエチル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[({５−フルオロ−２−[(２−フェニルエチル)アミノ]ピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２５ｇ、０.４８mmoles)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３mL)溶液に、室温で１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.１６３ｇ、２.４１mmoles)および鉱油中水素化ナトリウム(６０％ｗ／ｗ、０.０４０ｇ、２.４１mmoles)を添加した。次いで反応物を７０℃で３０分間加熱し、その後室温に冷却し、さらに４８時間撹拌した。反応物を塩水(５０mL)への添加によりクエンチし、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。次いで、有機層をさらに２回塩水(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗物質を黄色油状物として得た。この物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体として得た(７２mg、２７％)。
1H NMR(DMSO-d6)8.91 - 8.86(1H, m), 8.81(1H, d), 8.46(1H, s), 8.29 - 8.24(1H, m), 7.88 - 7.79(2H, m), 7.60 - 7.53(1H, m), 7.33 - 7.19(5H, m), 4.84(1H, t), 4.47 - 4.39(2H, m), 4.20(1H, s), 2.94(2H, t), 2.66 - 2.54(2H, m), 2.05 - 1.98(2H, m), 1.77 - 1.51(4H, m). APCI(Multimode)m/z:545 [M+H]
実施例３９
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[({２−[(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
２−[(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５−フルオロニコチン酸(０.１０４ｇ、０.２９mmoles)、トリエチルアミン(０.１７４ｇ、０.２４mL、１.７２mmoles)および６−フルオロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミド(０.０９９ｇ、一ＨＣｌ付加物、０.３２mmoles)のアセトニトリル(１mL)懸濁液に、２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド(０.１１０ｇ、０.２１９mL、酢酸ブチル中５０％wt溶液、０.３４mmoles)を滴下した。反応物を６０分間、室温で撹拌し、次いでアセトニトリルを真空で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した(各５０mL)。水性層をさらに酢酸エチル(２×５０mL)で洗浄し、次いで有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、副題化合物を褐色泡状物として得た(１７５mg、９８％)。
APCI(Multimode)m/z:621 [M+H]。
工程(ｂ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[({２−[(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.１６２ｇ、０.２６mmoles)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３mL)溶液に、室温で１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.１６３ｇ、１.３１mmoles)および鉱油中水素化ナトリウム(６０％ｗ／ｗ、０.０４０ｇ、１.３１mmoles)を添加した。次いで反応物を７０℃で３０分間加熱し、その後室温に冷却し、さらに４８時間撹拌した。反応物を塩水(５０mL)への添加によりクエンチし、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。次いで、有機層をさらに２回塩水(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗物質を赤色油状物として得た。この物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を褐色固体として得た(３１mg、１８％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.85 - 8.82(1H, m), 8.53 - 8.50(1H, m), 8.43(1H, s), 8.33 - 8.29(1H, m), 8.17(1H, d), 7.83 - 7.71(4H, m), 7.53 - 7.46(1H, m), 7.37 - 7.25(6H, m), 5.71(2H, s), 4.92 - 4.82(1H, m), 4.19 - 4.12(1H, m), 2.65 - 2.54(2H, m), 2.05 - 1.97(2H, m), 1.77 - 1.60(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:647 [M+H]
実施例４０
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) ５−フルオロ−２−[(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ]ニコチン酸
４−アミノ−Ｎ−メチルピペリジン(０.２６０２ｇ、２.２８mmoles)、炭酸カリウム(０.３７８ｇ、２.７４mmoles)、銅(０.０１５ｇ、０.２３mmoles)および臭化銅(Ｉ)(０.０３３ｇ、０.２３mmoles)を、撹拌している２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(０.４ｇ、４.５６mmoles)の１−メチル−２−ピロリジノン(５mL)溶液に添加した。溶液を１２０℃で３時間加熱し、次いで冷却し、４８時間撹拌し、その後直接SCXカラムにかけた。カラムを２００mL メタノールで洗浄し、次いで１００mLの３.５Ｎアンモニア／メタノールで溶出して、粗生成物を黄色油状物として得た。この物質をメタノール(２５mL)に溶解し、ＰＥ−ＡＸ樹脂(４mL)に負荷し、メタノールで洗浄し、次いで１０％酢酸のメタノール(５０mL)溶液を使用して溶出した。酸性層を濃縮して、副題化合物を無色固体として得た(１００mg、１７％)。
APCI(Multimode)m/z:254 [M+H]。
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[({５−フルオロ−２−[(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ]ピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート
５−フルオロ−２−[(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ]ニコチン酸(０.１ｇ、０.４０mmoles)、トリエチルアミン(０.１２０ｇ、０.１６５mL、１.１９mmoles)および(４−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１０２ｇ、０.４７mmoles)のアセトニトリル(０.５mL)懸濁液に、２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド(０.１５１ｇ、０.３０１９mL、酢酸ブチル中５０％溶液、０.４７mmoles)を滴下した。反応物を６０分間、室温で撹拌し、次いでさらに３当量のトリエチルアミンを添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を水(５０mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し(３×５０mL)、次いでそれを乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を５％メタノールのＤＣＭ溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(５３mg、３０％)。
APCI(Multimode)m/z:450 [M+H]。
工程(ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[({５−フルオロ−２−[(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ]ピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート(０.０５８ｇ、０.１３mmoles)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)溶液に、室温で、１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.１０５ｇ、０.６５mmoles)および鉱油中水素化ナトリウム(６０％ｗ／ｗ、０.０２６ｇ、０.６５mmoles)を添加した。次いで反応物を７０℃で３０分間加熱し、その後室温に冷却し、さらに４８時間撹拌した。反応物を塩水(５０mL)への添加によりクエンチし、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。次いで、有機層をさらに２回塩水(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗を黄色油状物として得た。残渣を５％メタノールのＤＣＭ溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た(４５mg、７７％)。
APCI(Multimode)m/z:476 [M+H]。
工程(ｃ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.０４５ｇ、０.０９mmoles)を、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(０.５mL、２mmoles)に３０分間懸濁し、次いで溶液を真空で濃縮し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.５mL)に溶解し、予め撹拌した(１０分間にわたり)６−フルオロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０１７ｇ、０.０９５mmoles)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０３４ｇ、０.３８mmoles)およびＯ−(７−アザベンゾ(bezo)トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.０３６ｇ、０.０９５mmoles)の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)中の混合物に添加した。溶液を一夜撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水の間で後処理した(３×５０mL、５０mL)。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体として得た(６mg、１２％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.86 - 8.74(2H, m), 8.39(1H, s), 8.25(1H, m), 8.28 - 8.21(1H, m), 7.88 - 7.80(1H, m), 7.75(1H, d), 7.53 - 7.45(1H, m), 5.24 - 5.13(1H, m), 4.90 - 4.78(1H, m), 2.92 - 2.70(4H, m), 2.69 - 2.53(2H, m), 2.03 - 1.93(4H, m), 1.71(2H, t), 1.57(4H, d), 2.20(3H, s)。
APCI(Multimode)m/z:538 [M+H]。
実施例４１
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) ２−{[３−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−５−フルオロニコチン酸
３−ジメチルアミノプロピルアミン(０.２３３ｇ、２.２８mmoles)、炭酸カリウム(０.３７８ｇ、２.７４mmoles)、銅(０.０１５ｇ、０.２３mmoles)および臭化銅(Ｉ)(０.０３３ｇ、０.２３mmoles)を、撹拌している２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(０.４ｇ、４.５６mmoles)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５mL)溶液に添加した。溶液を１２０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチル(５０mL)および水(５０mL)に分配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、メタノール(５０mL)に溶解して、２０ｇ ＳＣＸカラムに適用し、さらにメタノール(１００mL)で洗浄し、メタノール中３.５Ｎアンモニアで溶出して、副題化合物を濃縮後褐色油状物として得た(４２３mg、７７％)。
APCI(Multimode)m/z:240 [M+H]。
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル(ｃｉｓ−４−{[(２−{[３−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−５−フルオロピリジン−３−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)カルバメート
２−{[３−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−５−フルオロニコチン酸(０.４２３ｇ、１.７５mmoles)、トリエチルアミン(１.４７mL、１０.５２mmol)および(４−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４５１ｇ、２.５１mmoles)のアセトニトリル(２mL)懸濁液に、２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド(０.６６９ｇ、１.３４mL、酢酸ブチル中５０％wt溶液、２.５１mmoles)を滴下した。反応物を６０分間、室温で撹拌し、次いでさらに１当量の２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド(０.６６９ｇ、１.３４mL、酢酸ブチル中５０％wt溶液、２.５１mmoles)を添加し、混合物一夜撹拌した。次いで反応物を酢酸エチル(３×５０mL)および水(５０mL)に分配して、粗生成物を赤色油状物として得た。残渣を５％−１０％メタノールのＤＣＭ溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をオレンジ色油状物として得た(３２０mg、４１％)。
APCI(Multimode)m/z:438 [M+H]。
工程(ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(ｃｉｓ−４−{[(２−{[３−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−５−フルオロピリジン−３−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)カルバメート(０.２２９ｇ、０.５２３mmoles)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３mL)溶液に、室温で、１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.４０１ｇ、２.６２mmoles)および鉱油中水素化ナトリウム(６０％ｗ／ｗ、０.０９９ｇ、２.６２mmoles)を添加した。次いで反応物を７０℃で３０分間加熱し、その後室温に冷却し、さらに４８時間撹拌した。反応物を塩水(５０mL)への添加によりクエンチし、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。次いで、有機層をさらに２回塩水(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗を黄色油状物として得た。残渣を５％メタノール／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た(１５６mg、６４％)。
APCI(Multimode)m/z:464 [M+H]。
工程(ｄ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
{４−[１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０８２ｇ、０.１７７mmoles)を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(１mL、２mmoles)に３０分間懸濁し、次いで真空で濃縮し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)に溶解し、予め撹拌した(１０分間にわたり)６−フルオロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０３２ｇ、０.１７７mmoles)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０６９ｇ、０.７１mmoles)およびＯ−(７−アザベンゾ(bezo)トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.０６７ｇ、０.７１mmoles)の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)中の混合物に滴下した。得られた溶液を一夜撹拌し、次いで酢酸エチル(３×５０mL)および水(５０mL)の間で後処理した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体として得た(２０mg、２２％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.83 - 8.78(2H, m), 8.39(1H, s), 8.28 - 8.22(1H, m), 7.82 - 7.70(2H, m), 7.53 - 7.46(1H, m), 4.85(1H, t), 4.28 - 4.13(3H, m), 2.69 - 2.52(2H, m), 2.30(2H, t), 2.12(6H, s), 2.03 - 1.96(2H, m), 1.82 - 1.66(4H, m), 1.62 - 1.53(2H, m)。
APCI(Multimode)m/z:526 [M+H]。
実施例４２
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{３−[(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルアミノ)カルボニル]フェニル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
工程(ａ) ３−アミノ−Ｎ−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルベンズアミド酢酸塩
(±)−３−アミノキヌクリジンジヒドロクロライド(１０ｇ、０.０６７moles)を水(２０mL)に溶解し、０℃に冷却し、水酸化ナトリウム(８ｇ、０.２２mmoles)をゆっくり添加した。３−ニトロベンゾイルクロライド(１１ｇ、０.０７moles)の乾燥アセトニトリル(２０mL)を次いで１mLずつ１０分間にわたり添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで水(５０mL)で希釈し、クロロホルム(３×２５mL)で抽出した。次いで、有機層を炭酸ナトリウム溶液(ｐＨ１０.５)で洗浄し、濃縮して、粗物質を得て、次いでそれをエーテル(１００mL)でトリチュレートして、Ｎ−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル−３−ニトロベンズアミドを無色結晶固体として得た(１１.２ｇ、７４％)。これをさらに精製せずに次工程に使用した。
３−アミノ−Ｎ−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルベンズアミド酢酸塩(１１ｇ、０.４５moles)をエタノール(１５０mL)に溶解し、室温および５バール水素圧で水素化した。８時間後氷酢酸を形成された懸濁液に添加し、混合物を３バール水素圧で１８時間再水素化した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、粗生成物として油状物を得た。次いで、これを２：１ イソヘキサン／エーテル、次いでエーテル、次いでイソヘキサン単独で１８時間トリチュレートした。副題化合物を無色固体として単離した(１１.３ｇ、９９％)。
1H NMR(250 MHz, DMSO-d6)8.09(1H, d), 7.10 - 6.94(3H, m), 6.67(1H, ddd), 5.39 - 5.03(2H, m), 3.93(1H. d), 3.93(1H, d), 3.15 - 3.04(1H, m), 2.96 - 2.84(1H, m), 1.95 - 1.73(5H, m), 1.72 - 1.50(3H, m), 1.43 - 1.21(1H, m)。
工程(ｂ) ２−({３−[(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルアミノ)カルボニル]フェニル}アミノ)−５−フルオロニコチン酸
この化合物を、２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(０.４ｇ)および３−アミノ−Ｎ−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルベンズアミドから実施例４１ 工程(ａ)に記載された方法に準じた方法で製造し、副題化合物をオフホワイト色固体として得た(０.１５ｇ、１７％)。
APCI(Multimode)m/z:385 [M+H]。
工程(ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル[ｃｉｓ−４−({[２−({３−[(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルアミノ)カルボニル]フェニル}アミノ)−５−フルオロピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]カルバメート
この化合物を、２−({３−[(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルアミノ)カルボニル]フェニル}アミノ)−５−フルオロニコチン酸(０.１５ｇ)から実施例４１ 工程(ｂ)に記載された方法に準じた方法で製造し、副題化合物を黄色油状物として得た(０.１６７ｇ、７３％)。
APCI(Multimode)m/z:581 [M+H]。
工程(ｄ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−{３−[(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルアミノ)カルボニル]フェニル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
この化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル[ｃｉｓ−４−({[２−({３−[(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルアミノ)カルボニル]フェニル}アミノ)−５−フルオロピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]カルバメート(０.１６７ｇ)から、実施例４１ 工程(ｃ)に記載された方法に準じた方法で製造し、副題化合物を黄色油状物として得た(０.１３４ｇ、７８％)。
APCI(Multimode)m/z:607 [M+H]。
工程(ｅ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{３−[(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルアミノ)カルボニル]フェニル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−{３−[(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルアミノ)カルボニル]フェニル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.０８６ｇ、０.１４mmoles)を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(１mL、２mmoles)に３０分間懸濁し、次いで真空で濃縮し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)に溶解し、予め撹拌した(１０分間にわたり)６−フルオロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０２６ｇ、０.１４mmoles)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０９８mL、０.５７mmoles)およびＯ−(７−アザベンゾ(bezo)トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.０５４ｇ、０.１４mmoles)の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)中の混合物に滴下した。得られた溶液を一夜撹拌し、次いで酢酸エチル(３×５０mL)および水(５０mL)の間で後処理した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体として得た(１０mg、１１％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.84 - 8.76(3H, m), 8.39(1H, s), 8.25(1H, dd), 7.83 - 7.70(3H, m), 7.55 - 7.45(1H, m), 4.85(1H, t), 4.29 - 4.13(4H, m), 2.69 - 2.52(2H, m), 2.35 - 2.27(4H, m), 2.03 - 1.96(4H, m), 1.82 - 1.65(7H, m), 1.62 - 1.53(3H, m)。
APCI(Multimode)m/z:526 [M+H]。
実施例４３
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) ５−フルオロ−２−{[３−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]アミノ}ニコチン酸
この化合物を、２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(０.４ｇ)および３−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)アニリン(Maybridgeから入手可能)から、実施例４１ 工程(ａ)に記載された方法に準じた方法で製造し、副題化合物を薄黄色固体として得た(０.１３１ｇ、１３％)。
APCI(Multimode)m/z:362 [M+H]。
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル(ｃｉｓ−４−{[(５−フルオロ−２−{[３−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]アミノ}ピリジン−３−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)カルバメート
この化合物を、５−フルオロ−２−{[３−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]アミノ}ニコチン酸(０.１３１ｇ)から、実施例４１ 工程(ｂ)に記載された方法に準じた方法で製造し、副題化合物を黄色油状物として得た(０.０９８mg、４８％)。
APCI(Multimode)m/z:458 [-Boc, M+H]。
工程(ｃ) Ｎ−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−{[３−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]アミノ}ニコチンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル(ｃｉｓ−４−{[(５−フルオロ−２−{[３−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]アミノ}ピリジン−３−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)カルバメート(０.０９８ｇ、０.１７６mmoles)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)溶液に、室温で、１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.１４２ｇ、０.８８mmoles)および鉱油中水素化ナトリウム(６０％ｗ／ｗ、０.０３５ｇ、０.８８mmoles)を添加した。次いで反応物を７０℃で３０分間加熱し、その後室温に冷却し、さらに４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、主ピークがＢｏｃ脱保護出発物質と一致することを示した。反応物を塩水(５０mL)への添加によりクエンチし、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。次いで、有機層をさらに２回塩水(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を得た(０.０７ｇ、９４％)を黄色油状物として得た。
APCI(Multimode)m/z:458 [M+H]。
工程(ｄ) ６−フルオロ−Ｎ−(ｃｉｓ−４−{[(５−フルオロ−２−{[３−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]アミノ}ピリジン−３−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０２８ｇ、０.１５mmoles)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０７９ｇ、０.１０７mL、０.６１mmoles)の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)中の混合物に、Ｏ−(７−アザベンゾ(bezo)トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.０５８ｇ、０.１５mmoles)を添加した。混合物を１０分間、室温で撹拌した。この混合物に乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)に溶解したＮ−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−{[３−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]アミノ}ニコチンアミド(０.０７ｇ、０.１５mmoles)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応物を水(５０mL)の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチル(３×５０mL)を使用して抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、副題化合物を黄色油状物として得た(０.００９ｇ、４７％)。
APCI(Multimode)m/z:584 [M+H]。
工程(ｅ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−(ｃｉｓ−４−{[(５−フルオロ−２−{[３−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]アミノ}ピリジン−３−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.０９３ｇ、０.１５mmoles)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２mL)溶液に、室温で、１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.１２３ｇ、０.７５mmoles)および鉱油中水素化ナトリウム(６０％ｗ／ｗ、０.０３ｇ、０.７５mmoles)を添加した。反応物を７０℃で３０分間加熱し、その後室温に冷却し、さらに４８時間撹拌した。反応物を塩水(５０mL)への添加によりクエンチし、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。次いで、有機層をさらに２回塩水(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗を黄色油状物として得た。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(１２mg、１２％)。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)8.65 - 8.13(4H, m), 7.71 - 7.23(4H, m), 7.14 - 6.78(4H, m), 5.06 - 4.75(3H, m), 4.27 - 4.08(4H, m), 2.84 - 2.69(4H, m), 2.61 - 2.49(4H, m), 2.17 - 2.06(2H, m), 1.87 - 1.64(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:646 [M+H]。
実施例４４
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[３−(フェニルチオ)フェニル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
撹拌している６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.０５ｇ、０.０７８mmoles)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.００１５ｇ、０.００８mmoles)および炭酸カリウム(０.０２２ｇ、０.１６mmoles)の溶液に、窒素雰囲気下、エチレングリコール(０.０１０ｇ、０.００９mL、０.１６mmoles)、イソプロパノール(０.５mL)およびチオフェノール(０.００９ｇ、０.００８mL、０.０７８mmoles)を添加した。反応物を８０℃で１６時間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルおよび塩水(各５０mL)の間で後処理した。有機層をさらに１Ｎ 炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、それを逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体として得た(０.０３６ｇ、６２％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.86 - 8.83(1H, m), 8.60(1H, d), 8.43(1H, s), 8.32 - 8.27(1H, m), 7.80 - 7.74(2H, m), 7.55 - 7.48(2H, m), 7.43 - 7.37(4H, m), 7.36 - 7.29(3H, m), 4.90 - 4.79(1H, m), 4.20 - 4.10(1H, m), 2.66 - 2.52(2H, m), 2.05 - 1.95(3H, m), 1.76 - 1.58(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:625 [M+H]。
実施例４５
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート。
酢酸パラジウム(II)(０.００５８ｇ、０.０２６mmoles)および２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル(０.０２１ｇ、０.０５２mmoles)をアセトニトリル(２mL)中で１０分間撹拌し、その後水(１mL)および炭酸カリウム(０.１０７ｇ、０.７８mmoles)を添加した。次いで４−[２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンジル]−モルホリン(０.０７８ｇ、０.２６mmoles)を、次いで最後にｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.１５ｇ、０.２６mmoles)を混合物に添加し、反応物を８０℃で５時間加熱した。反応物を冷却し、Chemelutカートリッジを通して濾過し、次いで逆相ＨＰＬＣ(Xterraカラム、６０−４０ 水性アンモニアのアセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物を無色固体として得た(４４mg、２％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.59(1H, d), 8.29(1H, m), 7.67 - 7.54(2H, m), 7.51 - 7.29(6H, m), 6.47(1H, s), 4.81 - 4.69(1H, m), 3.58 - 3.52(1H, m), 3.45 - 3.37(4H, m), 3.35(2H, s), 2.65 - 2.51(2H, m), 2.34 - 2.20(4H, m), 1.94 - 1.85(2H, m), 1.56 - 1.34(13H, m)。
APCI(Multimode)m/z:630 [M+H]。
実施例４６
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン。
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.６５ｇ、１.２２mmoles)を０.２５mL ジオキサンに溶解し、次いで１,４−ジオキサン中４.０Ｍ塩化水素(５mL、１０mmoles)を添加した。溶液を一夜撹拌し、次いで溶媒／ＨＣｌを真空で除去して、表題化合物をオレンジ色固体として得た(５５０mg、９６％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.57 - 8.50(1H, m), 8.27 - 8.20(1H, m), 7.78 - 7.30(12H, m), 4.86 - 4.76(1H, m), 3.78 - 3.64(1H, m), 3.56 - 3.46(4H, m), 2.66 - 2.43(6H, m), 2.00 - 1.88(2H, m), 1.86 - 1.73(2H, m), 1.70 - 1.60(2H, m)。
APCI(Multimode)m/z:630 [M+H]。
実施例４７
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(４'−メチルビフェニル−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン。
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.０１０ｇ、０.０１７mmoles)および(１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロライド、(０.０１３ｇ、０.０３４mmoles)をジメチルスルホキシド(０.５mL)に溶解し、１０分間撹拌し、その後酢酸カリウム(０.１０２ｇ、１.０４mmoles)、ジボロンピナコールエステル(０.０９６ｇ、０.３８mmoles)およびｔｅｒｔ−ブチル{４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.２ｇ、０.３５mmoles)を添加し、その後窒素でフラッシュした。ジメチルスルホキシド(０.５mL)を次いで添加し、溶液を８０℃で一夜温め、次いで溶液を冷却し、水(５０mL)および酢酸エチル(５０mL)に分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗物質を褐色油状物として得て、それを逆相ＨＰＬＣ(Xterraカラム、６０−４０ 水性アンモニアのアセトニトリル溶液)で精製して、副題化合物を無色固体として得た(６０mg、３０％)。
APCI(Multimode)m/z:581 [M+H]。
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−メチルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
酢酸パラジウム(II)(０.００２ｇ、０.０１mmoles)および２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル(０.００９ｇ、０.０２mmoles)を、アセトニトリル(０.５mL)中で１０分間撹拌した。得られた溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.０６ｇ、０.１mmoles)および炭酸カリウム(０.０４３ｇ、０.３mmoles)の水(０.５mL)溶液を添加した。４−ブロモトルエン(０.０２１ｇ、０.１２mmoles)を次いで添加し、反応物を８０℃で１時間加熱し、その後冷却し、酢酸エチル(５０mL)および水(５０mL)に分配した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(Xbridgeカラム、４０：３０ 水性アンモニアのアセトニトリル溶液)で精製して、副題化合物を無色固体として得た(１８mg、３４％)。
APCI(Multimode)m/z:545 [M+H]。
工程(ｃ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(４'−メチルビフェニル−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−メチルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.０１５ｇ、０.０２８mmoles)を１,４−ジオキサン中４.０ｍ塩化水素(０.５mL、２mmoles)に懸濁し、室温で３０分間静置した。次いで、溶媒を真空で除去して、表題化合物を無色固体として得た(７mg、８１％)。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)8.39(1H, d), 8.27 - 8.23(1H, m), 7.74 - 7.69(1H, m), 7.61 - 7.48(4H, m), 7.28 - 7.21(4H, m), 5.05 - 4.94(1H, m), 3.57 - 3.52(1H, m), 2.67 - 2.54(2H, m), 2.37(3H, s), 2.09 - 1.85(4H, m), 1.82 - 1.74(2H, m)。
APCI(Multimode)m/z:630 [M+H]。
実施例４８
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド。
Ｏ−(７−アザベンゾ(bezo)トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.０７９ｇ、０.２１mmoles)を、１−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸(０.０２１ｇ、０.２１mmoles)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０７３ｇ、０.０９９mL、０.５７mmoles)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)溶液に添加し、１０分間撹拌し、その後３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.１ｇ、０.１９mmoles)を添加した。さらに１時間撹拌後さらにＯ−(７−アザベンゾ(bezo)トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(４０mg、０.１mmoles)およびジイソプロピルエチルアミン(５０μL、０.１mmoles)で活性化した１−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸(１０mg、０.１mmoles)のＤＭＦ(０.２mL)溶液を添加し、さらに１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(５０mL)および水(５０mL)の間で後処理し、水性層をさらに酢酸エチルで抽出した(５０mL)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗物質を黄色泡状物として得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ(アンモニア／Xterra ７０−５０ 水性)で精製して、表題化合物を無色固体として得た(３４mg、２５％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.65 - 8.55(m, 1H), 8.35 - 8.29(m, 1H), 7.67 - 7.55(m, 2H), 7.52 - 7.30(m, 6H), 6.50 - 6.35(m, 1H), 4.89 - 4.79(m, 1H), 4.05 - 3.96(m, 1H), 3.46 - 3.38(m, 4H), 2.62 - 2.46(m, 2H), 3.35(s, 2H), 2.34 - 2.20(m, 4H), 1.84 - 1.74(m, 2H), 1.69 - 1.55(m, 4H), 1.06 - 0.99(m, 2H), 0.88 - 0.80(m, 2H)。
APCI(Multimode)m/z:614 [M+H]。
実施例４９
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン。
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
アセトニトリル(７.５mL)を、酢酸パラジウム(II)(０.０１７ｇ、０.０７８mmoles)および２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル(０.０６４ｇ、０.１６mmoles)の混合物に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。水(５mL)に溶解した炭酸カリウム(０.６４３ｇ、４.６５mmoles)、続いてジメチル−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンジル]−アミン(５４０mg、１.８５mmoles)および最後にｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(１.５ｇ、３.１mmoles)を添加した。反応混合物を８０℃で一夜加熱した。次いで冷却し、溶液をChemelutカラムを通し、ＤＣＭ(１００mL)、次いで１０％メタノール／ＤＣＭで溶出した。有機溶媒を濃縮して、副題化合物を薄黄色泡状物として得た(７２９mg、６９％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.58(1H, d), 8.29(1H, d), 7.79 - 7.69(2H, m), 7.65 - 7.59(3H, m), 7.40 - 7.33(3H, m), 6.55 - 6.44(1H, m), 4.81 - 4.71(1H, m), 3.59 - 3.51(1H, m), 3.43 - 3.41(2H, m), 3.29 - 3.28(6H, m), 2.65 - 2.52(2H, m), 1.94 - 1.87(2H, m), 1.55 - 1.44(4H, m), 1.40 - 1.35(9H, m)。
APCI(Multimode)m/z:588 [M+H]。
工程(ｂ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.５３４ｇ、０.９１mmoles)を、少量のジオキサンに溶解し、次いで１,４−ジオキサン中４.０ｍ塩化水素(２.１ｇ、２mL、５.９mmole)を添加した。溶液を室温で一夜撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残渣をエーテル(２５mL)中で１時間撹拌し、次いで濾過により回収し、さらにエーテルで洗浄して、表題化合物を無色固体として得た(３７７mg、７４％)。
1H NMR(40 MHz, DMSO-d6)11.10(1H, s), 8.67 - 8.53(1H, m), 8.36 - 8.25(1H, m), 8.19 - 7.98(3H, m), 7.86 - 7.57(7H, m), 7.47 - 7.34(1H, m), 4.87 - 4.72(1H, m), 4.38 - 4.22(2H, m), 3.61 - 3.51(1H, m), 2.74 - 2.64(6H, m), 2.59 - 2.49(2H, m), 2.04 - 1.93(2H, m), 1.82 - 1.57(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:488 [M+H]。
実施例５０
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−(２−モルホリン−４−イルエチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
アセトニトリル(１mL)を、酢酸パラジウム(II)(０.００４ｇ、０.０１６mmoles)および２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル(０.０１３ｇ、０.０３１mmoles)の混合物に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。水(０.７５mL)に溶解した炭酸カリウム(０.０６５ｇ、０.４７mmoles)、続いて４−{２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−モルホリン(８２mg、０.２３mmoles)およびｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.１ｇ、０.１６mmoles)を添加した。反応混合物を８０℃で一夜加熱し、次いで冷却し、Chemelutカラムを通して、粗生成物を得て、それを逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体として得た(４５mg、４１％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.78(1H, m), 8.59(1H, d), 8.39 - 8.30(2H, m), 7.77 - 7.56(6H, m), 7.47 - 7.30(4H, m), 4.93 - 4.82(1H, m), 4.20 - 4.06(2H, m), 3.60 - 3.54(4H, m), 2.81 - 2.73(2H, m), 2.68 - 2.48(4H, m), 2.45 - 2.39(4H, m), 2.04 - 1.96(2H, m), 1.78 - 1.61(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:706 [M+H]。
実施例５１
ｔｅｒｔ−ブチル４−({３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}メチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.０６９ｇ、０.１１mmoles)、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート(０.０３１ｇ、０.１７mmoles)および酢酸(２滴)の１,２−ジクロロエタン(２mL)溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０３５ｇ、０.１７mmoles)を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。溶液を、次いでＤＣＭ(５０mL)で希釈し、水(５０mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を無色油状物として得て、それを逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体として得た(１６mg、１８％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.82 - 8.76(1H, m), 8.59(1H, d), 8.38 - 8.30(2H, m), 7.79 - 7.57(7H, m), 7.47 - 7.35(4H, m), 4.92 - 4.83(1H, m), 4.20 - 4.13(1H, m), 3.53 - 3.49(2H, m), 3.33 - 3.28(4H, m), 2.69 - 2.52(2H, m), 2.36 - 2.30(4H, m), 2.06 - 1.95(2H, m), 1.78 - 1.60(4H, m), 1.41 - 1.34(9H, m)。
APCI(Multimode)m/z:791 [M+H]。
実施例５２
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(２'−メチルビフェニル−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−メチルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
この化合物を、２−ブロモトルエン(０.０３５ｇ)およびｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメートから、実施例４７ 工程(ｂ)に記載された方法に準じた方法で製造し、副題化合物を薄黄色固体として得た(０.０２２ｇ、２３％)。
APCI(Multimode)m/z:444 [M+H - Boc]。
工程(ｂ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(２'−メチルビフェニル−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
この化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−メチルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメートから、実施例４７ 工程(ｃ)に記載された方法に準じた方法で製造し、表題化合物を無色固体として得た(０.０１１ｇ、７３％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.63(1H, s), 8.33 - 8.25(1H, m), 7.76 - 7.50(4H, m), 7.46 - 7.18(7H, m), 4.84 - 4.71(1H, m), 3.42 - 3.35(1H, m), 2.63 - 2.49(2H, m), 2.28 - 2.24(3H, m), 1.95 - 1.86(2H, m), 1.84 - 1.69(2H, m), 1.68 - 1.59(2H, m)。
APCI(Multimode)m/z:445 [M+H]。
実施例５３
Ｎ−[ｃｉｓ−４−(１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル)シクロヘキシル]−１−(ジメチルアミノ)シクロプロパンカルボキサミド
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.０４ｇ、０.０７８mmoles)、ホルムアルデヒド(０.０２５ｇ、０.０２５mL、０.３３３mmoles)の１,２−ジクロロエタン(２mL)中の混合物を３０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０３６ｇ、mmoles)を添加した。混合物を１６時間、室温で撹拌した。さらにホルムアルデヒド(０.０２５ｇ、mmoles)を添加し、１０分間撹拌し、次いでさらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０３６ｇ、０.１７mmoles)も添加した。この懸濁液を３２時間撹拌し、次いでＤＣＭ(５０mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(Xterra、６０−４０ ０.２％水性アンモニアのアセトニトリル溶液)で精製して、副題化合物を無色固体として得た(９mg、２１％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.61 - 8.58(1H, m), 8.34 - 8.28(1H, m), 8.11 - 8.06(1H, m), 7.80 - 7.58(4H, m), 7.52 - 7.44(2H, m), 7.42 - 7.35(2H, m), 4.89 - 4.78(1H, m), 3.98 - 3.91(1H, m), 2.65 - 2.50(2H, m), 1.82(2H, d), 1.68 - 1.55(4H, m), 0.98 - 0.90(4H, m).APCI(Multimode)m/z:542 [M+H]。
実施例５４
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
塩化水素のジオキサン溶液(４.０Ｍ、１.３３４mL、５.３４mmol)を、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル４−({３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}メチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(２５６mg、０.３２mmol)の１,４−ジオキサン(１.４３２mL)溶液に、２５℃で滴下した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固して、表題化合物を無色固体として得た(２３４mg、９５％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.96(1H, s), 8.59(2H, d), 8.55(2H, s), 8.33(1H, dd), 7.98(1H, s), 7.84 - 7.73(8H, m), 7.66 - 7.59(2H, m), 7.44 - 7.39(1H, m), 4.88(2H, s), 4.76 - 4.48(11H, m), 4.45 - 4.40(4H, m), 4.17 - 4.11(1H, m), 3.51 - 3.42(8H, m), 2.69 - 2.58(2H, m), 2.09 - 2.01(2H, m), 1.77 - 1.61(6H, m)。
APCI(Multimode)m/z:691 [M+H]。
実施例５５
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(３−ピリジン−２−イルフェニル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(３−ピリジン−２−イルフェニル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
この化合物を、２−ブロモピリジン(０.０３７mL)およびｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメートから、実施例４７ 工程(ｂ)に記載された方法に準じた方法で製造し、副題化合物を無色固体として得た(０.０６０ｇ、４４％)。
APCI(Multimode)m/z:532 [M+H]。
工程(ｂ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(３−ピリジン−２−イルフェニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
この化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(３−ピリジン−２−イルフェニル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.０６ｇ)から、実施例４７ 工程(ｃ)に記載された方法に準じた方法で製造し、副題化合物を無色固体として得た(０.０４６ｇ、９４％)。
APCI(Multimode)m/z:432 [M+H]。
工程(ｃ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(３−ピリジン−２−イルフェニル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(３−ピリジン−２−イルフェニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(４６mg、０.１１mmol)を、撹拌しているＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(４５mg、０.１２mmol)、６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(２５mg、０.１２mmol)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(５７μL、０.３２mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(７５１μL)溶液に２５℃で添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を次いで酢酸エチル(５０mL)で希釈し、水(１５０mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチル(１×５０mL)で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。
粗生成物を、水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の６０−４０％勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＬＣＭＳで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(２４mg、５９％)を無色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.84 - 8.79(1H, m), 8.68 - 8.64(1H, m), 8.59 - 8.55(1H, m), 8.40(1H, s), 8.35 - 8.30(1H, m), 8.19 - 8.13(1H, m), 8.01 - 7.97(1H, m), 7.94 - 7.89(1H, m), 7.77 - 7.71(2H, m), 7.65(1H, t), 7.50 - 7.42(2H, m), 7.41 - 7.36(1H, m), 4.93 - 4.83(1H, m), 4.20 - 4.13(1H, m), 2.68 - 2.54(2H, m), 2.05 - 1.97(2H, m), 1.77 - 1.62(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:594 [M+H]。
実施例５６
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(３１２mg、０.５０mmol)および(Ｒ)−(＋)−３−ヒドロキシピロリジン(０.０４２mL、０.５０mmol)を１,２−ジクロロエタン(５mL)に溶解し、溶液を１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１６０mg、０.７５mmol)を次いで１０分間にわたり空気下に添加した。得られた懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(５０mL)で希釈し、水(５０mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の６０−４０％勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＬＣＭＳで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(１４１mg、４１％)を無色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.78(1H, dd), 8.59(1H, d), 8.38 - 8.30(2H, m), 7.79 - 7.57(6H, m), 7.47 - 7.35(4H, m), 4.92 - 4.83(1H, m), 4.66(1H, d), 4.23 - 4.13(2H, m), 3.58(2H, d), 3.31 - 3.27(1H, m), 2.71 - 2.51(3H, m), 2.45 - 2.38(1H, m), 2.34 - 2.29(1H, m), 2.04 - 1.95(3H, m), 1.78 - 1.61(4H, m), 1.58 - 1.49(1H, m)。
APCI(Multimode)m/z:692 [M+H]。
実施例５７
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(４'−{[ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(３００mg、０.４８mmol)およびＮ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン(０.０５５mL、０.４６mmol)を１,２−ジクロロエタン(４.６mL)に溶解し、溶液を１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１４５mg、０.６９mmol)を次いで１０分間にわたり空気下に添加した。得られた懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。さらに１当量のＮ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン(０.０５５mL、０.４６mmol)ならびにトリメチルオルトホルメート(０.２００mL、１.８３mmol)を添加した。反応物をさらに１時間撹拌し、次いでさらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１４５mg、０.６９mmol)を添加し、反応物を１６時間撹拌した。粗物質をメタノール(５mL)に溶解し、２０ｇ ＳＣＸカートリッジに負荷した。不純物をメタノール(１００mL)を通して洗浄し、廃棄した。生成物を３.５Ｎ メタノール性アンモニア(１００mL)で溶出し、真空で蒸発させて、黄色残渣を得た。粗生成物を水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の６０−４０％勾配を溶離剤として使用して、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(４７mg、１５％)を無色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.79(1H, t), 8.60(1H, t), 8.40 - 8.29(2H, m), 7.82 - 7.57(6H, m), 7.50 - 7.32(4H, m), 4.97 - 4.83(1H, m), 4.22 - 4.11(1H, m), 3.57 - 3.48(2H, m), 2.69 - 2.49(2H, m), 2.07 - 1.95(5H, m), 1.79 - 1.61(4H, m), 1.12(9H, s)。
APCI(Multimode)m/z:692 [M+H]。
実施例５８
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−(２−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−(２−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
この化合物を、２−(４−ブロモフェノキシ)エタノール(０.１１２ｇ)およびｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメートから、実施例４７ 工程(ｂ)に記載された方法に準じた方法で製造し、副題化合物を無色固体として得た(０.０８８ｇ、４３％)。
APCI(Multimode)m/z:491 [M+H -Boc]。
工程(ｂ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−(２−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
この化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−(２−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.０８８ｇ)から、実施例４７ 工程(ｃ)に記載された方法に準じた方法で製造し、副題化合物を無色固体として得た(０.０６４ｇ、８８％)。
APCI(Multimode)m/z:491 [M+H]。
工程(ｃ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−(２−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−(２−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(４６mg、０.１１mmol)を、撹拌しているＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(４５mg、０.１２mmol)、６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(２５mg、０.１２mmol)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(５７μL、０.３２mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(７５１μL)溶液に２５℃で添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を次いで酢酸エチル(５０mL)で希釈し、水(１５０mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチル(１×５０mL)で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の６０−４０％勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＬＣＭＳで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(２４mg、５９％)を無色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.79(1H, dd), 8.59(1H, d), 8.36(1H, s), 8.32(1H, dd), 7.77 - 7.66(4H, m), 7.63 - 7.54(3H, m), 7.47 - 7.41(1H, m), 7.31(1H, d), 7.03(2H, d), 4.93 - 4.83(2H, m), 4.20 - 4.13(1H, m), 4.03(2H, t), 3.73(2H, q), 2.68 - 2.53(2H, m), 2.04 - 1.96(2H, m), 1.78 - 1.62(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:653 [M+H]。
実施例５９
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−({[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}メチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(３００mg、０.４８mmol)および(Ｒ)−(−)−２−アミノ−１−プロパノール(０.０５６mL、０.７３mmol)を１,２−ジクロロエタン(４.８mL)に溶解し、溶液を１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１５４mg、０.７３mmol)を次いで１０分間にわたり空気下に添加した。得られた懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(５０mL)で希釈し、水(５０mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、水性０.２％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５０％勾配を溶離剤として使用して、Waters X-Terraカラムの分取ＬＣＭＳで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(５７mg、１７％)を無色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.81(2H, dd), 8.74 - 8.65(1H, m), 8.59(1H, d), 8.39 - 8.33(2H, m), 7.84 - 7.60(8H, m), 7.48 - 7.41(2H, m), 4.92 - 4.83(1H. m), 4.25 - 4.14(2H, m), 3.70 - 3.64(1H, m), 3.56 - 3.50(1H, m), 3.23 - 3.16(1H, m), 2.68 - 2.56(2H, m), 2.05 - 1.97(2H, m), 1.78 - 1.63(4H, m), 1.24(3H, d)。
APCI(Multimode)m/z:680 [M+H]。
実施例６０
３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−２−カルボン酸
工程(ａ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
酢酸パラジウム(II)(０.０３５ｇ、０.１６mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(０.１２８ｇ、０.３１mmol)を、アセトニトリル(３０mL)中で１０分間撹拌し、その後炭酸カリウム(１.２９１ｇ、９.３４mmol)の水(１５mL)溶液を添加した。２−ホルミルフェニルボロン酸(０.４６７ｇ、３.１１mmol)および６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(２ｇ、３.１１mmol)を、次いで連続的に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１６時間撹拌し、次いで濾過により単離し、１００mLアセトニトリルで洗浄して、表題化合物(１.３６ｇ、７０％)を黄褐色固体として得た。
APCI(Multimode)m/z:621 [M+H]。
工程(ｂ) ３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−２−カルボン酸
水(０.５mL)に溶解した亜塩素酸ナトリウム(７０.０mg、０.７７mmol)を、撹拌している６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(２００mg、０.３２mmol)およびリン酸一ナトリウム(９７mg、０.８１mmol)のＤＭＳＯ(２mL)および水(０.２mL)の混合物中の溶液に、１０分間、空気下で添加した。得られた懸濁液を２５℃で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、水(５０mL)および飽和塩水(５０mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物(８１mg、４０％)を無色固体として得た。
実施例６１
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{[４−(メチルアミノ)ピペリジン−１−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル[１−({３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}メチル)ピペリジン−４−イル]メチルカルバメート
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(３００mg、０.４８mmol)およびｔｅｒｔ−ブチルメチル(ピペリジン−４−イル)カルバメート(１５５mg、０.７３mmol)を１,２−ジクロロエタン(４.５７６mL)に溶解し、溶液を１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１４５mg、０.６９mmol)を次いで１０分間にわたり空気下に添加した。得られた懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。塩素化溶媒を真空で除去し、粗物質をメタノール(５mL)に溶解し、２０ｇ ＳＣＸカートリッジに負荷した。不純物をメタノール(１００mL)を通して洗浄し、廃棄した。生成物を３.５Ｎ メタノール性アンモニア(１００mL)で溶出し、真空で蒸発させて、副題化合物を黄色残渣として得た(３９６mg、１００％)。
APCI(Multimode)m/z:719 [M+H - Boc]。
工程(ｂ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{[４−(メチルアミノ)ピペリジン−１−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
塩化水素(４Ｍ／ジオキサン、２.４１８mL、９.６７mmol)の溶液を、アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}メチル)ピペリジン−４−イル]メチルカルバメート(３９６mg、０.４８mmol)の１,４−ジオキサン(２mL)溶液に、２５℃で添加した。得られた溶液を２５℃で４日間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、次いでＳＣＸカラムを通し、メタノール(１００mL)で洗浄し、３.５Ｎアンモニア含有メタノール(５０mL)で溶出して、粗生成物を黄色油状物として得た。粗生成物を水性０.２％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５０％勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(７０mg、２０％)を無色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.96(2H, s), 8.83(1H, dd), 8.59(1H, d), 8.42(1H, s), 8.34(1H, dd), 7.86 - 7.72(5H, m), 7.66(1H, t), 7.60(2H, d), 7.51 - 7.42(2H, m), 4.89(1H, t), 4.35(2H, s), 4.17(1H, s), 3.55 - 3.48(2H, m), 3.28 - 3.17(1H, m), 3.08 - 2.97(2H, m), 2.69 - 2.54(4H, m), 2.27 - 2.17(2H, m), 2.06 - 1.98(2H, m), 1.81 - 1.62(4H, m), 3.70 - 3.62(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:719 [M+H]。
実施例６２
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アセトアミド
無水酢酸(０.０６０mL、０.６４mmol)を、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１６９mg、０.３２mmol)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(０.１１１mL、０.６４mmol)のメタノール(３.７７６mL)中の混合物に、２５℃で１分間にわたり窒素下で添加した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル(５０mL)に再溶解し、次いで１Ｍ塩酸(５０mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(５０mL)、および水(５０mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た(１３５mg、７４％)を無色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)7.60(1H, d), 7.44(1H, dd), 7.00(1H, d), 6.77(1H, t), 6.69 - 6.61(3H, m), 6.55 - 6.49(4H, m), 4.19 - 4.10(1H, m), 3.20 - 3.14(1H, m), 2.74 - 2.64(6H, m), 1.92 - 1.79(2H, m), 1.57 - 1.48(4H, m), 1.20 - 1.14(5H, m), 0.91 - 0.77(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:572 [M+H]。
実施例６３
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシベンズアミド
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１８２mg、０.３４mmol)を、予め撹拌した(１０分間)サリチル酸(５２mg、０.３８mmol)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１４４mg、０.３８mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１８０mL、１.０３mmol)のＤＭＦ(１.７mL)溶液に、２５℃で添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、水(１５０mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチル(１×５０mL)で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＬＣＭＳで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(２７mg、１２％)を無色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.62 - 8.55(2H, m), 8.33(1H, dd), 7.96(1H, dd), 7.74 - 7.34(7H, m), 6.98 - 6.86(3H, m), 4.90 - 4.80(1H, m), 4.39 - 4.28(2H, m), 4.18 - 4.10(1H, m), 3.82 - 3.59(4H, m), 3.22 - 3.05(4H, m), 2.79 - 2.57(2H, m), 2.09 - 1.94(2H, m), 1.78 - 1.56(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:650 [M+H]。
実施例６４
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−({[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{２−[({３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}メチル)アミノ]エチル}メチルカルバメート
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(２００mg、０.３２mmol)およびＢｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミン(０.０５３mL、０.２９mmol)を１,２−ジクロロエタン(３.５mL)に溶解し、溶液を１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１０２mg、０.４８mmol)を次いで１０分間にわたり空気下に添加した。得られた懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(５０mL)で希釈し、水(５０mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物(２５１mg、１００％)を得て、それをさらに精製せずに次工程の反応に用いた。
APCI(Multimode)m/z:679 [M+H - Boc]。
工程(ｂ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−({[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
塩化水素(４Ｍ／ジオキサン)(２.０４mL、８.１４mmol)を、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル{２−[({３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}メチル)アミノ]エチル}メチルカルバメート(２５１mg、０.３２mmol)の１,４−ジオキサン(３mL)溶液に、２５℃で空気下に滴下した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。粗物質をメタノール(５０mL)に溶解し、酢酸(０.５mL)で酸性化し、１０ｇ ＳＣＸカートリッジに負荷した。不純物をメタノール(２００mL)を通して洗浄し、廃棄した。生成物を１Ｎ メタノール性アンモニア(１００mL)で溶出し、真空で蒸発させて、粗生成物を黄色油状物として得た。次いで、これを水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＬＣＭＳにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(１１４mg、４２％)を無色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)9.16 - 9.00(2H, m), 8.82 - 8.78(1H, m), 8.69 - 8.56(3H, m), 8.39 - 8.32(2H, m), 7.85 - 7.71(4H, m), 7.70 - 7.56(4H, m), 7.49 - 7.41(2H, m), 4.87(1H, s), 4.27(2H, s), 4.17(1H, s), 3.32 - 3.19(4H, m), 2.70 - 2.52(5H, m), 2.06 - 1.97(2H, m), 1.78 - 1.62(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:679 [M+H]。
実施例６５
Ｎ−[ｃｉｓ−４−(１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル)シクロヘキシル]アセトアミド
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.２ｇ、０.４６mmol)のジクロロメタン(１０mL)に、ＤＩＥＡ(０.５mL)、続いてアセチルクロライド(０.０４mL、０.４６mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を水(１０mL)でトリチュレートして、淡黄褐色固体を得て、それを回収し、溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメタン(２：８)を用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色固体として得た(９６mg、４３％)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(1H, d), 8.30(1H, dd), 7.68(6H, m), 7.48(2H, t), 7.39(2H, t), 4.77(1H, t), 3.78(1H, s), 2.62(2H, m), 1.86(5H, m), 1.53(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:473.2 [M+H]
実施例６６
１−ビフェニル−３−イル−３−[ｃｉｓ−４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.１５ｇ、０.３４mmol)のジクロロエタン(１０mL)溶液に、３８−４０％水性ホルムアルデヒド溶液(０.１mL)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１４４mg、０.６８mmol)を添加した。混合物を２時間撹拌し、蒸発乾固し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(２５−９５％アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製して、表題化合物を得た(８０mg、５０％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58(1H, d), 8.29(1H, dd), 7.77(1H, m), 7.71(1H, m), 7.67(2H, dd), 7.61(1H, t), 7.48(2H, m), 7.38(2H, m), 4.82(1H, m), 2.69(2H, dd), 2.15(6H, s), 2.04(2H, d), 1.95(1H, s), 1.39(4H, m)8.59(1H, d), 8.30(1H, m), 7.68(6H, m), 7.48(2H, t), 7.39(2H, t), 4.77(1H, t), 3.78(1H, s), 2.62(2H, m), 1.86(5H, m), 1.53(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:459.2 [M+H]
実施例７０
１−アミノ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロペンタンカルボキサミドトリフルオロ(fluro)酢酸塩
１−(Ｂｏｃ−アミノ)シクロペンタンカルボン酸(０.０８２ｇ、０.３６mmol)、ＤＩＥＡ(０.０６３mL、０.３６mmol)およびＨＡＴＵ(０.１３６ｇ、０.３６mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液を、１０分間、室温で撹拌した。この溶液に３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.１９０ｇ、０.３６mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物を水に注ぎ(１００mL)、粗中間体を濾過により回収し、真空で乾燥させた。この固体(０.２１０ｇ)をジオキサン中４.０Ｍ塩化水素(１０mL)に溶解し、１時間静置した。混合物を蒸発乾固し、逆相ＨＰＬＣ(５−５０％アセトニトリルの水性トリフルオロ酢酸溶液)で精製して、表題化合物を得た(１４８mg、４７％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(1H, d), 8.33(1H, dd), 8.11(3H, s), 7.77 - 7.38(9H, m), 4.78(1H, d), 4.44 - 2.55(16H, m), 2.27(1H, t), 2.02(2H, d), 1.83(5H, s), 1.66 - 1.47(3H, m)
APCI(Multimode)m/z:641.3 [M+H]
実施例７１
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−ヒドロキシ−２'−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ(fluro)酢酸塩
工程(ａ) ５−ヒドロキシ−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアルデヒド
１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロ−パラジウム(ii)ジクロロメタン錯体(１.００９ｇ、１.２４mmol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.６８５ｇ、１.２４mmol)をＤＭＳＯ(４０mL)中、ｒｔで１０分間撹拌した。２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド(５.００ｇ、２４.８７mmol)、酢酸カリウム(７.２８ｇ、７４.１８mmol)およびジボロンピナコールエステル(８.１６ｇ、３２.１４mmol)を窒素下添加した。反応物を１６時間、７０℃で撹拌し、冷却し、水(３００mL)に注いだ。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、表題化合物(６.７ｇ、１０９％)を紫色ガム状物として得た。精製または分析せずに次工程に使用した。
工程(ｂ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
酢酸パラジウム(８mg、０.０４mmol)のアセトニトリル(２mL)懸濁液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル(０.０３２ｇ、０.０８mmol)を添加し、混合物を、室温で１０分間、窒素下に撹拌した。得られた溶液に、水(１.６mL)に溶解した炭酸カリウム(０.３２３ｇ、２.３４mmol)、続いて５−ヒドロキシ−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアルデヒド(０.２９０ｇ、１.１７mmol)および６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５００ｇ、０.７８mmol)を添加し、得られた混合物を７０℃で、さらに２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(１５mL)で希釈し、飽和塩水(１０mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメタン(１：９)を用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、黄褐色固体として得た(１９５mg、４０％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07(1H, s), 9.91(1H, s), 8.79(1H, dd), 8.60(1H, d), 8.37(2H, s), 8.32(Hz, 2H, dd), 7.75(2H, dd), 7.54 - 7.39(4H, m), 7.29(1H, d), 7.17(1H, dd), 4.85(1H, t), 4.16(1H, s), 2.71 - 2.54(2H, m), 2.04 - 1.95(2H, m), 1.75 - 1.59(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:637.1 [M+H]
工程(ｃ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−ヒドロキシ−２'−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ(fluro)酢酸塩。
１−メチルピペラジン(３４.０mg、０.３４mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７７mg、０.３６mmol)を、６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１８０mg、０.２８mmol)のジクロロエタン(１０mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、逆相ＨＰＬＣ(５−５０％アセトニトリルの水性トリフルオロ酢酸溶液)で精製して、表題化合物を得た(１１９mg、４４％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 - 8.79(1H, m), 8.60(1H, d), 8.41(1H, s), 8.34(1H, dd), 7.81 - 7.70(2H, m), 7.59 - 7.27(5H, m), 7.14(1H, d), 6.89 - 6.77(2H, m), 4.85(1H, s), 4.17(1H, s), 3.60 - 3.16(4H, m), 2.97 - 2.75(6H, m), 2.72(4H, s), 2.68 - 2.09(2H, m), 2.09 - 1.93(2H, m), 1.80 - 1.57(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:721.3 [M+H]
実施例７２
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(６３.２mg、０.３４mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７７mg、０.３６mmol)を、６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１８０mg、０.２８mmol)のジクロロエタン(１０mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣をジオキサン(１０mL)に溶解し、続いてジオキサン中４.０Ｍ塩化水素(１０mL)、混合物を１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、逆相ＨＰＬＣ(５−５０％アセトニトリルの水性トリフルオロ酢酸溶液)で精製して、表題化合物を得た(１０６mg、４０％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83(1H, dd), 8.60(1H, d), 8.53(2H, s), 8.40(1H, s), 8.34(2H, dd), 7.80 - 7.69(2H, m), 7.59 - 7.31(6H, m), 7.16(1H, d), 6.88(1H, s), 6.82(1H, dd), 4.87(3H, m), 4.17(2H, s), 3.52(1H, s), 2.99(3H, s), 2.69 - 2.52(2H, m), 2.02(2H, d), 1.79 - 1.57(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:707.3 [M+H]
実施例７３
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ヒドロキシ−２'−{[４−(メチルアミノ)ピペリジン−１−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
４−Ｎ−Ｂｏｃ−４−Ｎ−メチル−アミノピペリジン(７８mg、０.３６mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７７mg、０.３６mmol)を、６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１８０mg、０.２８mmol)のジクロロエタン(１０mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣をジオキサン(１０mL)、続いてジオキサン中４.０Ｍ塩化水素(１０mL)に溶解し、混合物を１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、逆相ＨＰＬＣ(５−５０％アセトニトリルの水性トリフルオロ酢酸溶液)で精製して、表題化合物を得た(５７mg、２１％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 - 9.73(2H, m), 8.89(2H, s), 8.82(1H, dd), 8.61(1H, d), 8.42 - 8.32(2H, m), 7.77(1H, dd), 7.70(1H, d), 7.62(1H, t), 7.51 - 7.45(1H, m), 7.41(2H, dd), 7.29 - 7.21(1H, m), 7.13 - 7.05(1H, m), 7.00 - 6.93(1H, m), 4.85(3H, s), 4.35 - 4.11(6H, m), 3.34(1H, s), 3.12(1H, s), 2.69 - 2.48(2H, m), 2.02(4H, d), 1.69(6H, dd)
APCI(Multimode)m/z:735.3 [M+H]
実施例７４
１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
工程(ａ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(１０ｇ、１７.３mmol)およびＨＣｌ(４３mL、１７３mmol)(ジオキサン中４Ｍ)のジエチルエーテル(１５０mL)懸濁液を２０時間撹拌した。エーテル(２００mL)を添加し、固体を濾過し、エーテルで洗浄して、副題化合物を得た(９.０ｇ)。
APCI(Multimode)m/z:431 [M+H]
工程(ｂ) (６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メタノール
６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(４ｇ、２２.２１mmol)をＴＨＦ(１０mL)に懸濁し、ボランテトラヒドロフラン錯体(１１１mL、１１１mmol)を添加した。混合物を３時間加熱還流し、次いで環境温度に冷却し、メタノール(３０mL)を滴下し、１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、真空で濃縮した。得られた固体をメタノールに溶解し、ＳＣＸカラムを通し、メタノールで洗浄し、次いでアンモニアのメタノール溶液(７Ｍ)で生成物を溶出し、蒸発後、副題化合物を固体として得た(３.５ｇ、９５％)。
APCI(Multimode)m/z:167 [M+H]
工程(ｃ) ２−(クロロメチル)−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メタノール(４.２ｇ、２５.３mmol)を、６０℃で、塩化チオニル(４６.０mL、６３０mmol)中、２時間加熱した。得られた溶液を冷却し、濃縮して、固体を得て、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、真空で乾燥させて、副題化合物を固体として得た(３.４５ｇ、７４％)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.25(1H, t), 8.54(1H, s), 8.06(1H, dd), 7.93(1H, ddd), 4.99(2H, s)
GC 184
工程(ｄ) ６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−(３−ヨードフェニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
２−(クロロメチル)−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(０.５５ｇ、２.９８mmol)、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンヒドロクロライド(１.５４ｇ、２.９８mmol)およびヒューニッヒ塩基(２.０８mL、１１.９mmol)のアセトニトリル(５mL)懸濁液を８０℃で４８時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、真空で濃縮した。酢酸エチルを添加し、沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、ベージュ色固体を得た。濾液を１００％酢酸エチル〜５％メタノールの酢酸エチル溶液の溶出勾配のフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、さらなる量の副題化合物を白色固体として得た(５６０mg、３０％)。
ES+(M+H)629
工程(ｅ) １−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
酢酸パラジウム(II)(３.６mg、０.０２mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル(１３mg、０.０３mmol)を、アセトニトリル(５mL)中で、１０分間撹拌し、その後炭酸カリウム(１３２mg、０.９５mmol)の水(２mL)溶液を添加した。６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−(３−ヨードフェニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２００mg、０.３２mmol)およびフェニルボロン(bornic)酸(３９mg、０.３２mmol)を、次いで連続的に添加した。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌し、次いで冷却し、濃縮し、粗生成物を水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、Symmetryカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(２１mg、１１％)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 - 8.81(3H, m), 8.61(1H, d), 8.31(1H, dd), 8.09(1H, s), 7.81 - 7.71(2H, m), 7.69 - 7.59(4H, m), 7.53 - 7.43(2H, m), 7.43 - 7.34(2H, m), 4.88 - 4.77(1H, m), 4.35(2H, s), 3.42 - 3.32(2H, m), 2.18 - 2.07(2H, m), 1.84 - 1.60(6H, m)
APCI(Multimode)m/z:579 [M+H]
実施例７５
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]カルバメート
酢酸パラジウム(II)(３.６mg、０.０２mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル(１３mg、０.０３mmol)を、アセトニトリル(５mL)中で１０分間撹拌し、その後炭酸カリウム(１３２mg、０.９５mmol)の水(２mL)溶液を添加した。６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−(３−ヨードフェニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２００mg、０.３２mmol)および４−ホルミルベンゼンボロン酸(４８mg、０.３２mmol)を、次いで連続的に添加した。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌し、次いで冷却し、濃縮し、粗生成物をジクロロメタン(１０mL)に溶解し、濾過した。濾液をジ−ｔ−ブチルジカーボネート(０.１５mL、０.６４mmol)で処理し、２０時間、環境温度で撹拌した。粗生成物を７０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を褐色固体として得て(７５mg、３３％)。
APCI(Multimode)m/z:707 [M+H]
工程(ｂ) ６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]カルバメート(１５０mg、０.２１mmol)およびｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート(７９mg、０.４２mmol)を、ＤＣＭ(１５mL)中で１時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４５mg、０.２１mmol)を添加した。混合物を２０時間撹拌した。メタノールを添加し、溶液を真空で濃縮した。粗生成物を水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固し、ＤＣＭ(１０mL)およびトリフルオロ酢酸(５mL)に溶解し、１８時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た(７０mg、４９％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89(1H, s), 8.94 - 8.76(2H, m), 8.60(1H, d), 8.31(1H, dd), 8.09(1H, s), 7.79(1H, d), 7.74 - 7.60(5H, m), 7.50(2H, d), 7.42(2H, d), 4.85 - 4.76(1H, m), 4.35(2H, s), 3.97 - 3.88(1H, m), 3.42 - 3.33(1H, m), 3.21(3H, s), 2.97 - 2.80(2H, m), 2.17 - 2.07(2H, m), 1.82 - 1.70(2H, m), 1.69 - 1.61(2H, m), 2.68 - 2.56(2H, m)
APCI(Multimode)m/z:677 [M+H]
実施例７６
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−[４'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンジトリフルオロ酢酸
酢酸パラジウム(II)(３.６mg、０.０２mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル(１３mg、０.０３mmol)を、アセトニトリル(５mL)中、１０分間撹拌し、その後炭酸カリウム(１３２mg、０.９５mmol)の水(２mL)溶液を添加した。６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−(３−ヨードフェニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２００mg、０.３２mmol)および４−(４−モルホリノメチル)−フェニルボロン酸ピナコール(９６mg、０.３２mmol)を、次いで連続的に添加した。得られた溶液を８０℃で４８時間撹拌した。粗生成物を水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、Symmetry Sunfireカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(１２mg、６％)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 - 8.82(3H, m), 8.61(1H, d), 8.32(1H, s), 8.09(1H, s, dd), 7.85 - 7.73(4H, m), 7.69 - 7.57(4H, m), 7.47 - 7.36(2H, m), 4.86 - 4.75(1H, m), 4.38(4H, s), 4.35(4H, s), 3.70 - 3.59(3H, m), 3.41 - 3.05(6H, m), 2.31 - 2.07(2H, m), 1.83 - 1.60(6H, m)
APCI(Multimode)m/z:677 [M+H]
実施例７７
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[２−(メチルアミノ)エトキシ]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−[４'−(２−クロロエトキシ)ビフェニル−３−イル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１ｇ、０.８２mmol)、トリフェニルホスフィン(０.４３ｇ、１.６４mmol)および２−クロロエタノール(０.１１mL、１.６４mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(０.３３ｇ、１.６４mmol)を２分間にわたり滴下し、穏やかな発熱が起きた。得られた黄色溶液を２０時間撹拌し、さらにトリフェニルホスフィン(０.４３１ｇ、１.６４mmol)および２−クロロエタノール(０.１１０mL、１.６４mmol)、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシレート(０.３３２ｇ、１.６４mmol)を添加し、溶液を４８時間撹拌した。クリーム色固体を濾取し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、副題化合物を得た(４０５mg、７４％)。
APCI(Multimode)m/z:671 [M+H]
工程(ｂ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[２−(メチルアミノ)エトキシ]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−[４'−(２−クロロエトキシ)ビフェニル−３−イル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２ｇ、０.３０mmol)、カリウムアイオダイド(２.５mg、０.０１mmol)およびメチルアミン(１.０ｇ、１２.９mmol)をアセトニトリル(５mL)中で７０℃で７時間加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、ＳＣＸカラムを通し、メタノールで洗浄し、アンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｍ)で溶出して、固体を得て、それを水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(６５mg、３３％)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(1H, d), 8.36(1H, s), 8.33(1H, dd), 7.78 - 7.71(2H, m), 7.70 - 7.61(3H, m), 7.58(1H, t), 7.48 - 7.40(1H, m), 7.33(1H, d), 7.07(2H, d), 4.93 - 4.82(1H, m), 4.22 - 4.13(1H, m), 4.19(2H, t), 3.18(2H, t), 2.55(3H, s), 2.31 - 2.23(2H, m), 2.05 - 1.95(2H, m), 1.79 - 1.60(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:666 [M+H]
実施例７８
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２ｇ、０.３３mmol)、炭酸セシウム(０.２１４ｇ、０.６６mmol)、カリウムアイオダイド(５.４６mg、０.０３mmol)および２−ジメチルアミノエチルクロライドヒドロクロライド(４７mg、０.３３mmol)のＮＭＰ(４mL)溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、粗生成物を水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配、続いて水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(４５mg、２０％)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.62(1H, s), 8.81(1H, s), 8.59(1H, d), 8.38(1H, s), 8.34(1H, dd), 7.78 - 7.62(5H, m), 7.59(1H, t), 7.46(1H, dd), 7.34(1H, d), 7.11(2H, d), 4.93 - 4.80(1H, m), 4.36(2H, s), 4.17(1H, s), 3.53(2H, s), 2.88(6H, d), 2.84 - 2.75(6H, m), 2.69 - 2.57(2H, m), 2.53 - 2.39(2H, m), 2.07 - 1.93(2H, m), 1.79 - 1.58(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:680 [M+H]
実施例７９
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) １−{２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン
１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ＤＣＭ錯体(０.１３５ｇ、０.１９mmol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.１０３ｇ、０.１９mmol)のＤＭＳＯ(５mL)溶液を、環境温度で１５分間撹拌した。酢酸カリウム(１.０９ｇ、１１.１mmol)、ビス(ピコナラート)ジボロン(１.２２ｇ、４.８１mmol)および１−(２−(４−ブロモフェノキシ)エチル)ピロリジン(１ｇ、３.７０mmol)を添加し、反応物を８０℃で２０時間加熱した。反応物を冷却し、水を添加し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、副題化合物を褐色油状物として得た(５６０mg、４８％)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.75(2H, d), 6.91(2H, d), 4.19(2H, t), 3.00(2H, t), 2.78 - 2.70(2H, m), 2.68 - 2.50(2H, m), 1.89 - 1.81(4H, m), 1.28(12H, s)
工程(ｂ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
酢酸パラジウム(II)(３.５mg、０.０２mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(１３mg、０.０３mmol)を、アセトニトリル(１５mL)中、１０分間撹拌し、その後炭酸カリウム(０.１３ｇ、０.９３mmol)の水(１０mL)溶液を添加した。６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２ｇ、０.３１mmol)および１−(２−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)エチル)ピロリジン(９９mg、０.３１mmol)を、次いで連続的に添加した。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、粗生成物を水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配、続いて水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(２１mg、９％)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 - 9.70(1H, m), 8.81(1H, s), 8.59(1H, d), 8.39(1H, s), 8.34(1H, dd), 7.79 - 7.62(5H, m), 7.59(1H, t), 7.46(1H, dd), 7.34(1H, d), 7.11(2H, d), 4.88(1H, t), 4.34(2H, t), 4.20 - 4.12(1H, m), 3.68 - 3.53(4H, m), 3.21 - 3.06(2H, m), 2.74 - 2.36(2H, m), 2.08 - 1.94(4H, m), 1.92 - 1.84(2H, m), 1.80 - 1.58(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:706 [M+H]
実施例８０
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−フルオロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
実施例７９ 工程(ｂ)に従い製造した
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.38(1H, d), 8.25(1H, dd), 8.11(1H, s), 8.08 - 8.04(1H, m), 7.73 - 7.64(2H, m), 7.62 - 7.55(2H, m), 7.45(1H, t), 7.36(1H, dd), 7.17(1H, ddd), 6.75 - 6.66(2H, m), 6.57 - 6.48(1H, m), 5.08(1H, t), 4.49 - 4.40(1H, m), 2.88 - 2.65(2H, m), 2.16 - 2.04(2H, m), 1.93 - 1.66(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:627 [M+H]
実施例８１
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
実施例７９ 工程(ｂ)に従い製造した
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.74(1H, m), 8.59(1H, d), 8.37(1H, s), 8.32(1H, dd), 7.78 - 7.64(4H, m), 7.64 - 7.52(2H, m), 7.44(1H, t), 7.31(1H, d), 7.02(2H, d), 4.94 - 4.81(1H, m), 4.21 - 4.12(1H, m), 4.05(2H, t), 3.57(4H, t), 2.64 - 2.24(8H, m), 2.00(2H, d), 1.88(2H, t), 1.80 - 1.59(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:736 [M+H]
実施例８２および実施例８３
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４'−フルオロビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミドおよびＮ−{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４'−フルオロビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−フルオロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２ｇ、０.３２mmol)、炭酸セシウム(０.２０８ｇ、０.６４mmol)、カリウムアイオダイド(５.３０mg、０.０３mmol)および２−ジメチルアミノエチルクロライドヒドロクロライド(４６mg、０.３２mmol)のＮＭＰ(３mL)溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、粗生成物を水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物：
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４'−フルオロビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(２５mg、１１％)
を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79(1H, s), 8.61(1H, d), 8.37(1H, s), 8.33(1H, dd), 7.75(1H, dd), 7.69 - 7.51(4H, m), 7.49 - 7.30(3H, m), 7.06(1H, d), 6.91 - 6.83(1H, m), 4.95 - 4.78(1H, m), 4.16(1H, s), 4.13 - 4.08(2H, m), 3.38 - 3.22(2H, m), 2.74 - 2.58(2H, m), 2.13(6H, s), 2.04 - 1.95(2H, m), 1.79 - 1.58(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:698 [M+H]
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４'−フルオロビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(２９mg、１２％)
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.78(1H, m), 8.60(1H, d), 8.39(1H, s), 8.36(1H, dd), 7.77(1H, dd), 7.70(1H, d), 7.60 - 7.53(2H, m), 7.52 - 7.34(4H, m), 7.15 - 7.07(1H, m), 7.01 - 6.93(1H, m), 4.91 - 4.76(1H, m), 4.60 - 4.40(2H, m), 4.23 - 4.11(1H, m), 3.81(2H, s), 3.65 - 3.42(4H, m), 3.05(6H, s), 2.76 - 2.58(2H, m), 2.11 - 1.93(2H, m), 1.79 - 1.61(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:769 [M+H]
実施例８４
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−４'−フルオロビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
実施例８２に従い製造した
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81(1H, s), 8.61(1H, s), 8.38(1H, s), 8.37 - 8.30(1H, m), 7.81 - 7.72(1H, m), 7.71 - 7.64(1H, m), 7.63 - 7.55(1H, m), 7.54 - 7.43(2H, m), 7.40 - 7.28(2H, m), 7.06(1H, d), 6.95 - 6.85(1H, m), 4.92 - 4.76(1H, m), 4.22 - 4.08(1H, m), 4.09(2H, s), 3.06(2H, s), 2.69(6H, s), 2.53 - 2.28(2H, m), 2.09 - 1.95(4H, m), 1.78 - 1.56(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:712 [M+H]
実施例８５
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−フルオロ−２'−(２−ピペラジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
実施例８２に従い製造した
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.84(1H, s), 8.79 - 8.68(1H, m), 8.61(1H, d), 8.39(1H, s), 8.36 - 8.31(1H, m), 7.77(1H, dd), 7.70(1H, d), 7.64 - 7.44(5H, m), 7.41 - 7.32(2H, m), 7.09(1H, d), 6.94 - 6.86(1H, m), 4.92 - 4.78(1H, m), 4.66 - 4.22(3H, m), 4.20(4H, s), 3.09(4H, s), 2.98(1H, s), 2.81(2H, s), 2.64 - 2.54(2H, m), 2.06 - 1.96(2H, m), 1.78 - 1.58(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:739 [M+H]
実施例８６
１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]シクロヘキシル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(７７mg、０.１８mmol)および[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]アセトアルデヒド(３４.３mg、０.２０mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４１.７mg、０.２０mmol)を添加し、反応物を８０℃で２２時間撹拌した。混合物をメタノールおよび希ＨＣｌ(１mL)でクエンチし、２時間撹拌し、粗生成物を水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物(４２mg、５０％)を白色固体として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.41(1H, d), 8.21(1H, dd), 7.74(1H, d), 7.67 - 7.58(3H, m), 7.56 - 7.51(1H, m), 7.46(2H, t), 7.41 - 7.34(1H, m), 7.30(1H, d), 5.29 - 5.22(1H, m), 5.08 - 4.93(1H, m), 3.98 - 3.89(2H, m), 3.40(1H, s), 3.17 - 3.08(2H, m), 2.81 - 2.63(2H, m), 2.48(2H, d), 1.91 - 1.73(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:475 [M+H]
実施例８７
{３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルメタンアミニウムアイオダイド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(７５mg、０.１２mmol)およびヨードメタン(０.０１４mL、０.２３mmol)をアセトニトリル(３mL)に溶解し、溶液を８０℃で２４時間撹拌した。反応物を濃縮し、水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(２６mg、３２％)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.37(1H, d), 8.24(1H, dd), 8.10(2H, s), 8.08 - 8.03(2H, m), 7.75 - 7.66(5H, m), 7.58 - 7.51(2H, m), 7.39 - 7.33(1H, m), 7.19 - 7.11(1H, m), 5.11 - 5.00(1H, m), 4.97(2H, s), 4.41(1H, s), 3.35(9H, s), 2.86 - 2.69(2H, m), 2.13(2H, d), 1.90 - 1.52(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:664 [M+H]
実施例８８
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
工程(ａ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[(３−ヨードフェニル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
ＨＡＴＵ(０.２４３ｇ、０.６４mmol)を、１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸(８２mg、０.６４mmol)およびヒューニッヒ塩基(０.４１mL、２.３mmol)のＮＭＰ(４mL)溶液に添加した。１０分間撹拌し、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンヒドロクロライド(０.３ｇ、０.５８mmol)を添加した。Ｒ.ｔ.で４時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、固体を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、副題化合物を黄褐色固体として得た(０.２ｇ、５８％)。
APCI(Multimode)m/z:592 [M+H]
工程(ｂ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
酢酸パラジウム(II)(３mg、０.０１５mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(１０mg、０.０３mmol)を、アセトニトリル(５mL)中で、１０分間撹拌し、その後炭酸カリウム(１０５mg、０.７６mmol)の水(３mL)溶液を添加し、次いでＮ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド(１５０mg、０.２５mmol)および２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニルボロン酸(４５mg、０.２５mmol)を連続的に添加した。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、粗生成物を水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配、続いて水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(２mg、２％)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.69(1H, d), 8.59(1H, s), 8.30(1H, dd), 7.89(1H, d), 7.65(1H, d), 7.58 - 7.50(1H, m), 7.50 - 6.98(4H, m), 4.86 - 4.70(1H, m), 4.28(2H, s), 4.17 - 4.05(1H, m), 3.96 - 3.83(1H, m), 3.57(3H, s), 2.82(6H, d), 2.65 - 2.53(2H, m), 2.37 - 2.26(2H, m), 2.14 - 1.81(6H, m), 1.72 - 1.49(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:599 [M+H]
実施例８９
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アセトアミド
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
アセトニトリル(１０mL)を、酢酸パラジウム(II)(０.０２５ｇ、０.１１mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(０.０９２ｇ、０.２２mmol)の混合物に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。炭酸カリウム(０.９２９ｇ、６.７２mmol)の水(３mL)溶液、続いてＮ,Ｎ−ジメチル−１−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]メタンアミン(１.００ｇ、３.３６mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(１.３ｇ、２.２４mmol)を添加し、反応混合物を一夜８０℃で還流した。反応混合物を直接Varian Bond Chemelutカートリッジ(Kinesisから入手可能)に負荷し、生成物をＤＣＭで溶出し、真空で濃縮した。粗生成物を１−５％メタノールのジクロロメタン溶液の勾配と０.１％５Ｎ メタノール性アンモニアで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を薄黄色固体として得た(１.３２ｇ、１０２％−幾分かの溶媒を含む)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58(1H, d), 8.29(1H, dd), 7.77(1H, d), 7.71(1H, d), 7.64 - 7.57(3H, m), 7.41 - 7.34(3H, m), 6.54(1H, s), 4.75(1H, t), 3.91(2H, s), 3.59(1H, s), 2.65 - 2.55(2H, m), 2.17(6H, s), 1.94 - 1.86(2H, m), 1.54 - 1.44(4H, m), 1.38(9H, s)
APCI(Multimode)m/z:588 [M+H]
工程(ｂ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンジヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(１.３２ｇ、２.２５mmol)の１,４−ジオキサン(６mL)溶液に、１,４−ジオキサン中塩化水素溶液(４Ｍ)(４mL、１６.００mmol)を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。１,４−ジオキサン中塩化水素溶液(４Ｍ)(２mL、８.００mmol)を添加し、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。１,４−ジオキサン中塩化水素溶液(４Ｍ)(４mL、１６.００mmol)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。ジエチルエーテル(２５mL)を添加し、混合物を１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、副題化合物を白色固体として得た(１.１７ｇ、９３％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96(1H, s), 8.61(1H, d), 8.31(1H, dd), 8.03 - 7.97(3H, m), 7.83(1H, d), 7.79 - 7.77(2H, m), 7.75(1H, s), 7.68(1H, d), 7.64(2H, t), 7.43 - 7.40(1H, m), 4.83 - 4.72(1H, m), 4.31(2H, d), 3.45 - 3.37(1H, m), 2.76(6H, s), 2.62 - 2.54(2H, m), 2.00 - 1.91(2H, m), 1.84 - 1.71(2H, m), 1.70 - 1.60(2H, m)
APCI(Multimode)m/z:488 [M+H]
工程(ｃ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アセトアミド
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンジヒドロクロライド(０.２ｇ、０.３６mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５mL、２.８６mmol)、続いてアセチルクロライド(０.０２５mL、０.３６mmol)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(１０mL)でトリチュレートし、一夜撹拌して、固体を得て、それを濾過により回収し、２０％メタノールのジクロロメタン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(０.０４５ｇ、２４％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51(d, 1H), 8.23(dd, 1H), 7.73(d, 1H), 7.70 - 7.65(m, 2H), 7.60 - 7.54(m, 3H), 7.36 - 7.28(m, 3H), 4.78 - 4.67(m, 1H), 3.77 - 3.72(m, 1H), 3.39(s, 2H), 2.59 - 2.52(m, 2H), 2.12(s, 6H), 1.86 - 1.83(m, 2H), 1.82(s, 3H), 1.53 - 1.45(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:530 [M+H]
実施例９０
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３−{[ベンジル(メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) ３−[３−{ｃｉｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸
メチル３−[３−{ｃｉｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ベンゾエート(０.７ｇ、１.３７mmol)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液に、合計で水酸化リチウム(０.０４６ｇ、１.９２mmol)の水(１０.５mL)溶液を３日間にわたり添加した。反応混合物を酢酸でクエンチし、溶媒を蒸発させた。水を残渣に添加し、固体を濾過し、オーブンで乾燥させて、副題化合物を薄黄色固体として得た。(０.３２２ｇ、４７％)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56(1H, d), 8.28(1H, dd), 8.02(1H, dt), 7.96(1H, d), 7.65 - 7.60(2H, m), 6.56 - 6.43(1H, m), 4.81 - 4.67(1H, m), 2.63 - 2.54(2H, m), 1.93 - 1.85(2H, m), 1.54 - 1.43(4H, m), 1.41(9H, s)
APCI(Multimode)m/z:460 [M+H]
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−(３−{[ベンジル(メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１１６７ｇ、０.１５７２mL、０.９０mmoles)およびＨＡＴＵ(０.１３７３ｇ、０.１４mmol)を、３−[３−{ｃｉｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸(０.１５ｇ、０.３０mmoles)のＤＭＦ(３mL)溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎ−ベンジルメチルアミン(０.０４０１ｇ、０.０４２７mL、０.３３mmoles)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、有機物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を生成物を溶出するために３０％酢酸エチル：７０％イソヘキサンから５０％酢酸エチル：５０％イソヘキサンまで上昇させて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(０.０７ｇ、３９％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 - 8.42(1H, m), 8.27(1H, dd), 7.62 - 7.46(3H, m), 7.38 - 7.26(5H, m), 7.20(1H, d), 6.59(1H, s), 4.70(2H, d), 3.55(1H, s), 2.88(3H, d), 2.64 - 2.55(2H, m), 1.89(2H, d), 1.54 - 1.44(4H, m), 1.39(9H, s)
APCI(Multimode)m/z:602 [M+H]
工程(ｃ) ３−[３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルベンズアミドヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−(３−{[ベンジル(メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.０７ｇ、０.１１６mmoles)の１,４−ジオキサン(１mL)溶液に、１,４−ジオキサン中４.０Ｍ塩化水素(１mL、４mmoles)を添加し、反応混合物を一夜室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、副題化合物を、塩酸塩としてオフホワイト色泡状物として得た。(０.０６ｇ、９６％)
APCI(Multimode)m/z:539 [M+H]
工程(ｄ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３−{[ベンジル(メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０２７ｇ、０.１２３mmoles)のＤＭＦ(２mL)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０７２ｇ、０.０９７mL、０.５５８mmoles)およびＨＡＴＵ(０.０５１ｇ、０.１３４mmoles)を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。続いて３−[３−(４−アミノ−シクロヘキシル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１−イル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−ベンズアミド(０.０６ｇ、０.１１２mmoles)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を部分的に除去し、水を残渣に添加した。得られた固体を濾過した。水(０.５mL)を添加し、懸濁液をヒートガンで加熱し、室温に冷却した。固体を濾過し、冷水で洗浄し、オーブンで乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(０.０５０ｇ、６７％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79(1H, dd), 8.57(1H, s), 8.38(1H, s), 8.31(2H, dd), 7.76 - 7.65(3H, m), 7.62 - 7.40(7H, m), 7.38 - 7.28(5H, m), 7.21 - 7.15(2H, m), 4.84(1H, t), 4.71(1H, s), 4.22(0H, s), 2.95(0H, s), 2.00(3H, d), 1.81 - 1.50(6H, m), 2.65 - 2.54(76H, m)
APCI(Multimode)m/z:664 [M+H]
実施例９１
３−[３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸
３−[３−{ｃｉｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸(０.０７ｇ、０.１４mmoles)の１,４−ジオキサン(０.５mL)溶液に、１,４−ジオキサン中４.０Ｍ塩化水素(０.５mL、３.２mmoles)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。さらに１,４−ジオキサン中４.０Ｍ塩化水素(０.３mL、１.９２mmoles)を添加し、反応混合物をさらに４時間、室温で撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(２５−９５％アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(０.０２ｇ、３６％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20(1H, s), 8.58(1H, d), 8.30(1H, dd), 8.05 - 8.00(1H, m), 7.98 - 7.97(1H, m), 7.82(2H, s), 7.67 - 7.64(2H, m), 4.79(1H, t), 3.46(1H, s), 2.61 - 2.51(2H, m), 1.95 - 1.77(4H, m), 1.65(2H, d)。
APCI(Multimode)m/z:399 [M+H]
実施例９２
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{３−[(ベンジルアミノ)カルボニル]フェニル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) メチル３−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ベンゾエート
６−フルオロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.７６ｇ、４.２２mmoles)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.６３６ｇ、２.２０５mL、１２.６６mmoles)およびＨＡＴＵ(１.９２５ｇ、５.０６mmoles)を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。これに、メチル３−[３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ベンゾエート(１.７４ｇ、４.２２mmoles)のＤＭＦ(１０mL)溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに分配した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を薄褐色固体として得た(２.４３ｇ、１００％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.75(1H, m), 8.56(1H, d), 8.37(1H, s), 8.33(1H, dd), 8.07 - 8.01(2H, m), 7.79 - 7.67(1H, m), 7.52(2H, dd), 7.45(2H, dd), 4.86(1H, t), 4.16(1H, s), 3.88(3H, s), 1.72 - 1.62(4H, m), 1.28 - 1.24(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:575 [M+H]
工程(ｂ) ３−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸
メチル３−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ベンゾエート(２.４ｇ、４.１８mmoles)の１,４−ジオキサン(１００mL)溶液に、水酸化リチウム(０.０９０１ｇ、３.７６mmoles)の水(５０mL)溶液を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸で酸性化し、次いで真空で濃縮した。残渣にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(３００mL)を添加し、反応混合物を７０℃で１２時間加熱し、冷却し、週末の間静置した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(２５−９５％アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製して、副題化合物を得た(０.２８０ｇ、１２％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87(1H, dd), 8.57(1H, d), 8.45(1H, s), 8.32(1H, dd), 8.05 - 8.01(1H, m), 7.98(1H, t), 7.83 - 7.75(2H, m), 7.65(2H, td), 7.56 - 7.50(1H, m), 4.94 - 4.77(1H, m), 4.21 - 4.10(1H, m), 2.70 - 2.55(2H, m), 2.02(2H, d), 1.77 - 1.59(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:559 [M+H]
工程(ｃ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{３−[(ベンジルアミノ)カルボニル]フェニル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１７２９ｇ、０.２３３１mL、１.３３８mmoles)およびＨＡＴＵ(０.２０３５ｇ、０.５３５mmoles)を、３−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸(０.２５ｇ、０.４４６mmoles)のＤＭＦ(３mL)溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。ベンジルアミン(０.０５３ｇ、０.０５４mL、０.４９１mmoles)を添加し、反応混合物を一夜室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(２５−９５％アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(０.１７４ｇ、６０％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12(1H, t), 8.79(1H, dd), 8.56(1H, d), 8.37(1H, s), 8.32(1H, dd), 8.00(1H, d), 7.90(1H, d), 7.75(1H, dd), 7.69 - 7.61(2H, m), 7.56(1H, d), 7.45(1H, ddd), 7.32(4H, d), 7.26 - 7.21(1H, m), 4.90 - 4.82(1H, m), 4.49(2H, d), 4.19 - 4.13(1H, m), 2.65 - 2.54(2H, m), 2.00(2H, d), 1.79 - 1.60(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:650 [M+H]
実施例９３
Ｎ−[ｃｉｓ−４−(１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル)シクロヘキシル]−４−(ジメチルアミノ)ブタンアミド
４−ジメチルアミノ−酪酸(０.０３３７ｇ、０.２５７mmoles)のＤＭＦ(２mL)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１１０７ｇ、０.１４９２mL、０.８５７mmoles)およびＨＡＴＵ(０.０９８ｇ、０.２５７mmoles)を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.１ｇ、０.２１４mmoles)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。別の容器で、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０５５ｇ、０.０７５mL、０.４２６mmoles)およびＨＡＴＵ(０.０４９ｇ、０.１２９mmoles)を４−ジメチルアミノ−酪酸(０.０１３ｇ、０.０９９mmoles)のＤＭＦ(１mL)溶液に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。この溶液を次いで元の反応物に添加し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水中で撹拌した。固体を濾過により除去し、５％７Ｎ メタノール性アンモニアの９５％ＤＣＭ溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.０５５ｇ、４７％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(1H, d), 8.29(1H, dd), 7.79 - 7.76(1H, m), 7.73(1H, t), 7.70 - 7.65(3H, m), 7.61(1H, t), 7.48(2H, t), 7.41 - 7.36(2H, m), 4.79(1H, t), 3.79(1H, s), 2.67 - 2.55(4H, m), 2.45(6H, s), 2.20(2H, t), 1.91(2H, d), 1.73(2H, quintet), 1.58 - 1.47(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:544 [M+H]
実施例９４
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(０.２８５ｇ、０.３９mmol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.２１６ｇ、０.３９mmol)を、室温で、ジメチルスルホキシド(２５mL)中、１０分間撹拌した。６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(５ｇ、７.７８mmol)、ビス(ピコナラート)ジボロン(２.５７ｇ、１０.１２mmol)および酢酸カリウム(２.２９２ｇ、２３.３５mmol)を添加し、反応物を８０℃で一夜加熱した。冷却後、水を添加し、混合物を３時間撹拌し、その後固体を濾過した。残渣を１００％酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を褐色ガム状物として得た(４.２１ｇ、８４％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79(ddd, 1H), 8.55(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.30(dd, 1H), 7.78 - 7.73(m, 2H), 7.69 - 7.65(m, 2H), 7.57 - 7.49(m, 2H), 7.44(ddd, 1H), 4.85(t, 1H), 4.22(s, 1H), 2.64 - 2.55(m, 2H), 2.03 - 2.00(m, 2H), 1.77 - 1.63(m, 4H), 1.33(s, 12H)
APCI(Multimode)m/z:643 [M+H]
工程(ｂ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミル−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
アセトニトリル(３０mL)を、酢酸パラジウム(II)(０.１０５ｇ、０.４７mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(０.３８３ｇ、０.９３mmol)の混合物に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。これに、連続的に炭酸カリウム(１.９３６ｇ、１４.０１mmol)の水(１５mL)、６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(３ｇ、４.６７mmol)および３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒド(１.７３７ｇ、７.００mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を直接Varian Bond Chemelutカートリッジ(Kinesisから入手可能)に負荷し、生成物をＤＣＭで溶出し、真空で濃縮した。残渣を３０％酢酸エチルの７０％ジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として得た(０.２８２ｇ、１０％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50(s, 1H), 10.03(s, 1H), 8.57(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 7.96(dd, 1H), 7.85(dd, 2H), 7.63(d, 1H), 7.54 - 7.45(m, 6H), 7.41 - 7.36(m, 2H), 4.86(t, 1H), 4.11 - 4.06(m, 1H), 2.63 - 2.57(m, 2H), 1.97 - 1.88(m, 2H), 1.74 - 1.59(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:637 [M+H]
工程(ｃ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミル−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２８ｇ、０.４４mmol)の１,２−ジクロロエタン(１０mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中ジメチルアミン溶液(２Ｍ)(０.６６０mL、１.３２mmol)および酢酸(０.１０１mL、１.７６mmol)を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１４０ｇ、０.６６mmol)を添加した。さらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中ジメチルアミン溶液(２Ｍ)(０.６６０mL、１.３２mmol)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(５mL)に溶解し、１０ｇ ＳＣＸカートリッジに負荷した。不純物をメタノール(７０mL)を通して洗浄し、廃棄した。生成物を１Ｎ メタノール性アンモニア(１００mL)で溶出し、真空で蒸発させた。粗生成物を２〜５％メタノールのジクロロメタン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。化合物をさらに逆相ＨＰＬＣ(水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５０％勾配)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.０３４ｇ、１０％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21(s, 1H), 9.65(s, 1H), 8.58(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.84(dd, 2H), 7.55 - 7.46(m, 5H), 7.39 - 7.37(m, 2H), 7.08(s, 1H), 7.05(d, 1H), 4.85(t, 1H), 4.30(s, 2H), 4.11(s, 1H), 2.81(d, 6H), 2.62 - 2.54(m, 2H), 2.03 - 1.90(m, 2H), 1.73 - 1.63(m, 4H)。
APCI(Multimode)m/z:666 [M+H]
実施例９５
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[３−(イソプロピルアミノ)プロピル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) ３−{３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}プロピルメタンスルホネート
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.７７mmol)およびトリエチルアミン(０.３８９ｇ、３.８４mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(０.０６６mL、０.８５mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機部分を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物(０.５５０ｇ、９８％)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.38(d, 1H), 8.23(dd, 1H), 8.10(s, 1H), 8.06(t, 1H), 7.75 - 7.71(m, 2H), 7.64(t, 1H), 7.60 - 7.53(m, 4H), 7.32 - 7.24(m, 2H), 7.15(ddd, 1H), 5.06(s, 1H), 4.42(s, 1H), 4.25(t, 2H), 3.00(s, 3H), 2.83 - 2.76(m, 4H), 2.70 - 2.60(m, 2H), 2.16 - 2.08(m, 4H), 1.86 - 1.71(m, 2H)
工程(ｂ))６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[３−(イソプロピルアミノ)プロピル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
３−{３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}プロピルメタンスルホネート(０.２ｇ、０.２７mmol)、イソプロピルアミン(１mL、１１.７４mmol)および炭酸カリウム(０.３７９ｇ、２.７４mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液を７０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(５０mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせ、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を溶離剤として水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の５０−３０％勾配を使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物(９mg、５％)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.18(2H, s), 8.35(1H, d), 8.22(1H, dd), 8.12(1H, s), 8.05(1H, t), 7.76 - 7.55(4H, m), 7.51 - 7.45(3H, m), 7.30 - 7.25(1H, m), 7.21 - 7.13(3H, m), 5.06(1H, t), 4.41(1H, s), 3.28 - 3.16(1H, m), 2.93 - 2.70(4H, m), 2.68 - 2.59(2H, m), 2.17 - 2.09(2H, m), 2.06 - 1.98(2H, m), 1.87 - 1.69(4H, m), 1.27(6H, d)
APCI(Multimode)m/z:692.3 [M+H]
実施例９６
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
３−{３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}プロピルメタンスルホネート(０.２ｇ、０.２７mmol)、３−アミノ−１−プロパノール(１mL、０.２７mmol)および炭酸カリウム(０.３７９ｇ、２.７４mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液を７０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(５０mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせ、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を溶離剤として水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の６０−４０％勾配を使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物(３５mg、３６％)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, 1H), 8.23(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 8.07 - 8.04(m, 1H), 7.76 - 7.71(m, 2H), 7.66 - 7.51(m, 5H), 7.30 - 7.22(m, 3H), 7.14(ddd, 1H), 5.06(s, 1H), 4.43(s, 1H), 3.81(t, 2H), 2.88(t, 2H), 2.79(d, 2H), 2.72 - 2.63(m, 4H), 2.17 - 2.08(m, 2H), 1.88 - 1.65(m, 6H)
APCI(Multimode)m/z:708.3 [M+H]
実施例９７
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(３−ピペラジン−１−イルプロピル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
３−{３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}プロピルメタンスルホネート(０.１５ｇ、０.２１mmol)、炭酸カリウム(０.２９ｇ、２.１０mmol)およびＮ−ＢＯＣ−ピペラジン(０.２ｇ、１.０７mmol)を、７０℃で１２時間、アセトニトリル(１０mL)中で加熱した。反応混合物を冷却し、水(５０mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせ、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。残渣を塩酸(１０mL、４０.００mmol)でジオキサン中処理し、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５０％勾配を使用し、Sunfireカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物(０.０５０ｇ、３４％)を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 9.20(s, 1H), 8.78(dd, 1H), 8.55(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.30(dd, 1H), 7.75 - 7.67(m, 4H), 7.62 - 7.56(m, 3H), 7.46 - 7.40(m, 1H), 7.35 - 7.29(m, 2H), 4.84(t, 1H), 4.16(s, 1H), 3.63 - 3.31(m, 8H), 3.11(t, 2H), 2.67 - 2.55(m, 4H), 2.01 - 1.91(m, 4H), 1.73 - 1.60(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:719 [M+H]
実施例９８
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[２−(イソプロピルアミノ)エチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
実施例７９ 工程(ｂ)に準じた方法で製造した
ＥＳ＋(Ｍ＋Ｈ)６２１
工程(ｂ) ２−{３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}エチルメタンスルホネート
実施例９５ 工程(ａ)に準じた方法で製造した
ＥＳ＋(Ｍ＋Ｈ)７１５
工程(ｃ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[２−(イソプロピルアミノ)エチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
２−{３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}エチルメタンスルホネート(０.１５ｇ、０.２１mmol)およびイソプロピルアミン(１mL、１１.７４mmol)および炭酸カリウム(０.２９ｇ、２.１０mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液を７０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(５０mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせ、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を溶離剤として水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の５０−３０％勾配を使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物(０.０２６ｇ、１８％)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.47(s, 2H), 8.36(d, 1H), 8.23(dd, 1H), 8.13(s, 1H), 8.06(t, 1H), 7.76 - 7.48(m, 7H), 7.31 - 7.24(m, 2H), 7.18 - 7.10(m, 1H), 5.06(t, 1H), 4.41(s, 1H), 3.38 - 3.28(m, 1H), 3.18 - 3.03(m, 4H), 2.84 - 2.72(m, 2H), 2.12(d, 2H), 1.87 - 1.69(m, 4H), 1.38(d, 6H)
APCI(Multimode)m/z:678 [M+H]
実施例９９
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[２−(ジメチルアミノ)エチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
２−{３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}エチルメタンスルホネート(０.１５ｇ、０.２１mmol)およびジメチルアミン(ＭＴＢＥ中)、２.０７Ｍ(１０mL、２０.７０mmol)および炭酸カリウム(０.２９ｇ、２.１０mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(５０mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせ、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を溶離剤として水性０.１％アンモニアのアセトニトリル溶液の６５−４５％勾配を使用し、Xterraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物(０.０１４ｇ、１０％)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.11(s, 1H), 8.07(t, 1H), 7.72(d, 2H), 7.67 - 7.51(m, 5H), 7.33 - 7.26(m, 2H), 7.16(dd, 1H), 5.06(t, 1H), 4.44(s, 1H), 3.29 - 3.22(m, 2H), 3.15 - 3.09(m, 2H), 2.87(s, 6H), 2.83 - 2.76(m, 2H), 2.13(d, 2H), 1.88 - 1.70(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:664.3 [M+H]
実施例１００
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
２−{３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}エチルメタンスルホネート(０.１５ｇ、０.２１mmol)および１−メチルピペラジン(１mL、９.０２mmol)および炭酸カリウム(０.２９ｇ、２.１０mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液を、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(５０mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせ、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−６０％勾配を使用し、Sunfireカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物(０.０２２ｇ、１５％)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.13(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.77 - 7.57(m, 5H), 7.51(s, 1H), 7.33 - 7.17(m, 3H), 5.11 - 5.01(m, 1H), 4.41(s, 1H), 3.57 - 2.72(m, 15H), 2.18 - 2.10(m, 2H), 1.87 - 1.70(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:719.3 [M+H]
実施例１０１
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(４'−{２−[ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ]エチル}ビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
２−{３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}エチルメタンスルホネート(０.１５ｇ、０.２１mmol)およびｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン(１mL、８.３４mmol)および炭酸カリウム(０.２９ｇ、２.１０mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液を７０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(５０mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせ、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５０％勾配を使用し、Sunfireカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物(０.０４３ｇ、２９％)を白色固体として得た。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, 1H), 8.23(dd, 1H), 8.14(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.77 - 7.69(m, 2H), 7.64(t, 1H), 7.58(d, 2H), 7.50(t, 1H), 7.31(d, 2H), 7.25 - 7.20(m, 1H), 5.10 - 5.01(m, 1H), 4.40(s, 1H), 3.59 - 3.52(m, 1H), 3.34 - 3.26(m, 1H), 3.06(td, 1H), 2.87 - 2.75(m, 6H), 2.15 - 2.12(m, 2H), 1.85 - 1.70(m, 4H), 1.46(s, 9H)
APCI(Multimode)m/z:706.3 [M+H]
実施例１０２
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピペラジン−１−イルエチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
２−{３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}エチルメタンスルホネート(０.１５ｇ、０.２１mmol)、炭酸カリウム(０.２９ｇ、２.１０mmol)およびＮ−ＢＯＣ−ピペラジン(０.２ｇ、１.０７mmol)を、７０℃で１２時間、アセトニトリル(１０mL)中で加熱した。反応混合物を冷却し、水(５０mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせ、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。残渣を塩酸(１０mL、４０.００mmol)でジオキサン中処理し、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５０％勾配を使用し、Sunfireカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物(０.０１５ｇ、１０％)を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 8.82(dd, 1H), 8.59(d, 1H), 8.40(s, 1H), 8.34(dd, 2H), 7.79 - 7.59(m, 8H), 7.49 - 7.43(m, 4H), 7.41 - 7.37(m, 4H), 4.88(m, 1H), 4.16(s, 1H), 4.09 - 3.83(m, 2H), 3.44 - 3.32(m, 8H), 3.04 - 2.99(m, 2H), 2.68 - 2.56(m, 4H), 2.02(d, 2H), 1.77 - 1.63(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:705 [M+H]
実施例１０３
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) [４−ヒドロキシ−２−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]ボロン酸
４−ブロモ−３−(モルホリノメチル)フェノール(０.５ｇ、１.８４mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム(３.６７mL、５.５１mmol)を添加し、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで０℃に１５分間で温めた。次いで反応物を−７８°に冷却し、トリイソプロピルボレート(１.２７２mL、５.５１mmol)を添加した。反応物を室温に温め、１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、反応室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(２００mL)で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩水(５０mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(０.４４２ｇ、９７％)。これをさらに精製せずに使用した。
ES(-)m/z:236 [M-H]
工程(ｂ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
酢酸パラジウム(II)(６.９９mg、０.０３mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(０.０２６ｇ、０.０６mmol)を、アセトニトリル(１.５mL)中、１０分間撹拌し、その後炭酸カリウム(０.１２９ｇ、０.９３mmol)の水(１.５mL)溶液を添加した。４−ヒドロキシ−２−(モルホリノメチル)フェニルボロン酸(０.０７４ｇ、０.３１mmol)および６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２ｇ、０.３１mmol)を、次いで連続的に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物をChemelutカートリッジを通し、ＤＣＭで溶出し、真空濃縮後褐色油状物として得た。粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５０％勾配を使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物(３９mg、１８％)を白色固体として得た。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3) δ 8.39(d, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.17(s, 1H), 8.13(t, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.72 - 7.71(m, 1H), 7.65(t, 2H), 7.48(d, 1H), 7.37 - 7.28(m, 3H), 7.18(t, 1H), 7.00(dd, 1H), 5.05 - 4.98(m, 1H), 4.38(s, 1H), 4.29(s, 2H), 3.79 - 3.73(m, 4H), 2.81 - 2.73(m, 2H), 2.37(s, 4H), 2.19 - 2.16(m, 2H), 1.85 - 1.78(m, 2H), 1.72 - 1.69(m, 2H)
APCI(Multimode)m/z:708 [M+H]
実施例１０４
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) {２−[(ジメチルアミノ)メチル]−４−ヒドロキシフェニル}ボロン酸
４−ブロモ−３−((ジメチルアミノ)メチル)フェノール(２.０５ｇ、８.９１mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム(１７.８２mL、２６.７３mmol)を添加し、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで０℃に１５分間で温めた。次いで反応物を−７８°に冷却し、トリイソプロピルボレート(６.１７mL、２６.７３mmol)を添加した。反応物を室温に温め、１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(２００mL)で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩水(２００mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物２−((ジメチルアミノ)メチル)−４−ヒドロキシフェニルボロン酸(１.４０ｇ、８１％)をガム状物として得た。これをさらに精製せずに使用した。
ES(-)m/z:294 [M-H]
工程(ｂ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
酢酸パラジウム(II)(１１mg、０.０５mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(０.０３８ｇ、０.０９mmol)を、アセトニトリル(３mL)中、１０分間撹拌し、その後炭酸カリウム(０.２５８ｇ、１.８７mmol)の水(３mL)溶液を添加した。２−((ジメチルアミノ)メチル)−４−ヒドロキシフェニルボロン酸(０.１８２ｇ、０.９３mmol)および６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.３ｇ、０.４７mmol)を、次いで連続的に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物をChemelutカートリッジを通し、ＤＣＭで溶出し、真空濃縮後褐色油状物として得た。粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５０％勾配を使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、まだ不純な生成物を白色固体として得た。この化合物をさらに溶離剤として水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(３１mg、１０％)を白色固体として得た。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.36(m, 1H), 8.22 - 8.20(m, 1H), 8.13(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.77 - 7.75(m, 1H), 7.60 - 7.56(m, 2H), 7.46(d, 1H), 7.33(s, 1H), 7.28 - 7.26(m, 1H), 7.18 - 7.13(m, 2H), 6.99(d, 1H), 6.77(dd,, 1H), 5.04(t, 1H), 4.42(s, 1H), 3.37(s, 2H), 2.79(dd, 2H), 2.12(s, 8H), 1.83 - 1.69(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:666 [M+H]
実施例１０５
ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−{[ｃｉｓ−４−(１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル)シクロヘキシル]アミノ}−２−オキソエチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
４−カルボキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１２５ｇ、０.５１mmole)のＤＭＦ(３mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.２４０４ｇ、０.３３１mL、１.８６mmole)、続いてＯ−(７−アザベンゾ(bezo)トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.１９４５ｇ、０.５１mmole)を添加した。反応物を１０分間撹拌した。３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.２ｇ、０.４７mmole)を次いで添加し、反応物を１２時間撹拌した。水を添加し、生成物を濾過して、表題化合物を得た(０.１７６ｇ、７１％)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3) δ 8.38(1H, d), 8.17(1H, dd), 7.84(1H, d), 7.73(1H, dt), 7.64 - 7.60(3H, m), 7.49(1H, t), 7.45 - 7.42(2H, m), 7.38 - 7.34(1H, m), 7.27 - 7.25(1H, m), 5.03(1H, s), 4.28(1H, d), 3.45(4H, s), 3.02(2H, s), 2.64 - 2.60(2H, m), 2.49(4H, s), 1.91(2H, d), 1.72 - 1.65(4H, m), 1.47(9H, s)
APCI(Multimode)m/z:657 [M+H]
実施例１０６
Ｎ−[ｃｉｓ−４−(１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル)シクロヘキシル]−２−ピペラジン−１−イルアセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−{[ｃｉｓ−４−(１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル)シクロヘキシル]アミノ}−２−オキソエチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.１７６ｇ、０.２７mmole)のジオキサン(２mL)溶液に、ＨＣｌ(１,４−ジオキサン中４Ｍ)(３mL、１２mmole)を添加し、反応物を１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を溶離剤として水性アンモニア(０.１％)のアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を使用し、Xterraカラムの分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(０.０７１ｇ、４４％)。
APCI(Multimode)m/z:557 [M+H]
実施例１０７
１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−３−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
２−(ビフェニル−３−イルアミノ)−５−フルオロニコチン酸(０.０６５ｇ、０.２１mmole)のＤＭＦ(１.５mL)溶液に、１,１'−カルボニルジ(d)イミダゾール(０.０５１ｇ、０.３２mmoles)を添加し、反応物を１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート(０.０４３２ｇ、０.２３mmoles)を添加し、反応物を３５℃で１時間撹拌した。１,１'−カルボニルジ(d)イミダゾール(０.１１９６ｇ、０.７４mmoles)、続いて水素化ナトリウム(鉱油中６０％)(０.０１５ｇ、０.６３mmoles)を添加し、反応物を、３０分間５０℃で撹拌した。水を添加し、生成物を濾過した。残渣を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(１０mL)を添加し、２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を５％ＭＥＯＨ／ＤＣＭ(０.２％ａｑ ＮＨ３含有)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより表題化合物(０.００６ｇ、７％)を固体として得た。
1H NMR(400 MHz, at 90℃ in DMSO-D6) δ 2.26 - 2.17(2H, m), 3.24 - 3.17(2H, m), 3.41 - 3.34(2H, m), 5.61(1H, s), 7.37(2H, t), 7.46(2H, t), 7.68 - 7.58(5H, m), 7.74(1H, d), 8.26 - 8.23(1H, m), 8.54(1H, s)
APCI(Multimode)m/z:403 [M+H]
実施例１０８
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
工程(ａ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(６.８５ｇ、１４.２７mmol)および１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(２ｇ、１４.２７mmol)から、実施例３８ 工程(ｂ)と類似の方法を使用して製造し、副題化合物を白色固体として得た(４.６ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 7.85 - 7.81(m, 2H), 7.44(dt, 1H), 7.33(t, 1H), 7.21(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.82(t, 1H), 4.08(s, 1H), 3.77(s, 3H), 2.58 - 2.51(m, 2H), 2.27(s, 3H), 1.98 - 1.91(m, 2H), 1.71 - 1.55(m, 4H)。
工程(ｂ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、工程(ａ)からの生成物(４.５ｇ、７.４７mmol)および４−ホルミルフェニルボロン酸(１.６８０ｇ、１１.２１mmol)から、実施例４９ 工程(ａ)と類似の方法を使用して製造し、副題化合物をクリーム色固体として得た(３.７５ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.06(s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.01(dd, 2H), 7.94 - 7.86(m, 4H), 7.67(t, 1H), 7.47(dtd, 1H), 7.21(d, 1H), 6.41(d, 1H), 4.85(s, 1H), 4.08(s, 1H), 3.74(s, 3H), 2.60 - 2.54(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.98 - 1.93(m, 2H), 1.72 - 1.60(m, 4H)。
工程(ｃ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、工程(ｂ)の生成物(４００mg、０.６９mmol)から、実施例５１と類似の方法を使用して製造し、表題化合物を白色固体として得た(二トリフルオロ酢酸塩として)(１４２mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.27(s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 7.85 - 7.77(m, 4H), 7.67 - 7.59(m, 3H), 7.43(ddd, 1H), 7.20(d, 1H), 6.42(s, 1H), 4.85(t, 1H), 4.39(s, 2H), 4.08(s, 1H), 3.98 - 3.92(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.70 - 3.59(m, 2H), 3.33 - 3.23(m, 2H), 3.19 - 3.08(m, 2H), 2.63 - 2.53(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.96(d, 2H), 1.72 - 1.59(m, 4H)。
[M+H]+=652(MultiMode+)
実施例１０９
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミドを、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(６.５３ｇ、１３.６０mmol)５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸ヒドロ(hydo)クロライド(２.８７ｇ、１４.１６mmol)から、実施例３８ 工程(ｂ)と類似の方法を使用して製造し、副題化合物を白色固体として得た(２.５９８ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 7.84 - 7.82(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.45 - 7.42(m, 1H), 7.33(t, 1H), 7.29(d, 1H), 4.81(t, 1H), 4.10 - 4.07(m, 1H), 3.96(t, 2H), 2.75(t, 2H), 2.57 - 2.52(m, 2H), 1.92 - 1.83(m, 6H), 1.69 - 1.59(m, 4H)。
工程(ｂ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミドを、工程(ａ)からの生成物(３.７０ｇ、５.８９mmol)および４−ホルミルフェニルボロン酸(１.３２４ｇ、８.８３mmol)から、実施例４９ 工程(ａ)と類似の方法を使用して製造し、副題化合物をクリーム色固体として得た(２.２８ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.06(s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.01(d, 2H), 7.91 - 7.86(m, 4H), 7.67(t, 1H), 7.48 - 7.46(m, 2H), 7.29(d, 1H), 4.84(t, 1H), 4.11 - 4.07(m, 1H), 3.95(t, 2H), 2.72(t, 2H), 2.60 - 2.52(m, 2H), 1.93 - 1.79(m, 6H), 1.71 - 1.61(m, 4H)。
工程(ｃ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミドを、工程(ｂ)の生成物(３０６mg、０.５０mmol)から、実施例５１と類似の方法を使用して製造し、表題化合物を白色固体として得た(二トリフルオロ酢酸塩として)(３３４mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.16 - 8.12(m, 2H), 7.84 - 7.77(m, 4H), 7.65(t, 1H), 7.60(d, 2H), 7.42(d, 1H), 4.84(t, 1H), 4.39(s, 2H), 4.11 - 4.09(m, 2H), 4.03 - 4.00(m, 1H), 3.27 - 3.14(m, 8H), 2.92 - 2.89(m, 2H), 2.69 - 2.60(m, 2H), 2.07(d, 2H), 1.97 - 1.86(m, 4H), 1.71 - 1.57(m, 4H)。
[M+H]+=678(MultiMode+)
実施例１１０
１−(ジメチルアミノ)−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(４'−{[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド
工程(ａ) １−(ジメチルアミノ)−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド
１−(ジメチルアミノ)−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミドを、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(７.８３ｇ、１６.３０mmol)および１−(ジメチルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(２.００ｇ、１５.４９mmol)から、実施例３８ 工程(ｂ)と類似の方法を使用して製造し、副題化合物を泡状物として得た(７.５ｇ)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36(d, 1H), 8.19(dd, 1H), 7.86 - 7.81(m, 1H), 7.68 - 7.65(m, 1H), 7.31 - 7.27(m, 2H), 5.02 - 4.92(m, 1H), 4.20 - 4.14(m, 1H), 2.73 - 2.60(m, 2H), 2.26(s, 6H), 2.00 - 1.82(m, 3H), 1.73 - 1.58(m, 3H), 1.18(dd, 2H), 0.96(dd, 2H)。
工程(ｂ) １−(ジメチルアミノ)−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド
１−(ジメチルアミノ)−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミドを、工程(ａ)からの生成物(２.６６ｇ、４.５mmol)から、それをエタノール(７.２mL)およびトルエン(１２mL)に溶解し、４−ホルミルベンゼンボロン酸(０.６７５ｇ、４.５０mmol)および２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３(６mL)を添加することにより製造した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６０mg)を添加し、混合物を８５℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、ＳＣＸで精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、アセトン(３０mL)および２Ｍ水性ＨＣｌ(１mL)中で３日間撹拌した。濃縮および共沸蒸留により、副題化合物を泡状物として得た(２.１ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.06(s, 1H), 8.60(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.02(d, 2H), 7.92(d, 2H), 7.88(d, 2H), 7.68(t, 1H), 7.47(d, 1H), 4.88 - 4.77(m, 1H), 3.96 - 3.53(m, 7H), 3.88 - 3.84(m, 2H), 1.99 - 1.90(m, 2H), 1.64 - 1.49(m, 4H), 1.40 - 1.22(m, 4H) 共鳴は水およびＤＭＳＯピークのため不明瞭。
工程(ｃ) １−(ジメチルアミノ)−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(４'−{[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド
１−(ジメチルアミノ)−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(４'−{[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミドを、工程(ｂ)の生成物(３００mg、０.５３mmol)から、実施例５１と類似の方法を使用して製造し、表題化合物を白色固体として得た(二トリフルオロ酢酸塩として)(４３mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(s, 1H), 8.41 - 8.27(m, 1H), 7.91 - 7.68(m, 4H), 7.69 - 7.59(m, 1H), 7.59 - 7.50(m, 2H), 7.47 - 7.37(m, 1H), 4.92 - 4.72(m, 1H), 4.25 - 3.93(m, 1H), 3.93 - 3.79(m, 1H), 2.81(s, 6H), 2.09(s, 3H), 1.99 - 1.85(m, 2H), 1.67 - 1.46(m, 4H), 1.43 - 1.13(m, 4H)。他の共鳴はＤＭＳＯピークにより不明瞭。
[M+H]+=656(MultiMode+)
実施例１１１
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミドを、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.８２０ｇ、１.７１mmol)および５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.３４２ｇ、１.９４mmol)から、実施例３８ 工程(ｂ)と類似の方法を使用して製造し、副題化合物をクリーム色固体として得た(０.８２３ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.27(s, 1H), 7.84 - 7.82(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.45 - 7.43(m, 1H), 7.35 - 7.31(m, 2H), 6.86(d, 1H), 4.85(t, 1H), 4.21 - 4.17(m, 1H), 2.67 - 2.55(m, 5H), 2.01(d, 2H), 1.76 - 1.63(m, 4H)。
工程(ｂ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミドを、工程(ａ)からの生成物(０.８２３ｇ、１.２９mmol)および４−ホルミルフェニルボロン酸(０.２９０ｇ、１.９３mmol)から、実施例４９ 工程(ａ)と類似の方法を使用して製造し、副題化合物をクリーム色固体として得た(０.６１１ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.06(s, 1H), 8.60(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.26(s, 1H), 8.02 - 8.00(m, 2H), 7.94 - 7.91(m, 2H), 7.91 - 7.87(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.55(d, 1H), 7.49 - 7.47(m, 1H), 7.33 - 7.29(m, 1H), 6.85(d, 1H), 4.89(t, 1H), 4.21 - 4.17(m, 1H), 2.68 - 2.58(m, 5H), 2.02(d, 2H), 1.77 - 1.66(m, 4H)。
工程(ｃ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ｂ)の生成物(３００mg、０.４９mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(１８１mg、０.９７mmol)と、実施例５１と類似の方法を使用して反応させて、粗油状物を得た。これを実施例５４と類似の方法を使用して脱保護して、表題化合物を白色固体として得た(二トリフルオロ酢酸塩として)(０.２５３ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.81 - 8.69(m, 1H), 8.59(d, 1H), 8.47 - 8.43(m, 1H), 8.34(dd, 1H), 7.95 - 7.89(m, 1H), 7.80 - 7.79(m, 1H), 7.74 - 7.71(m, 3H), 7.65 - 7.58(m, 2H), 7.52 - 7.40(m, 3H), 6.99(d, 1H), 4.88(t, 1H), 4.19 - 4.15(m, 1H), 4.01 - 2.60(m, 15H), 2.05(d, 2H), 1.77 - 1.65(m, 4H)。
[M+H]+=687(MultiMode+)
下記化合物(表４)は、類似の方法で、上記実施例５１の方法を使用して、適当なアルデヒドおよびアミンから固体として製造した。
下記実施例の出発物質は、市販されているか、または、当業者により標準法を使用して、既知出発物質から容易に製造でき、または、上記実施例に記載されている。
粉末Ｘ線回折(ＸＲＰＤ)は、PANalytical CubiX PRO(Ｘ線の波長１.５４１８Å Ｃｕ線源、ボルト数４５kV、フィラメント放出４０mA)をし由生して記録した。サンプルを２−４０° ２ｑで、０.０２°ステップ幅および１００秒タイムカウントで、X'celerator detector(活性幅２.５４° ２ｑ)を使用してスキャンした。
実施例１３９
一メタンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
５０℃に温めた６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.３４１ｇ、０.４９mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、メタンスルホン酸(０.０３２mL、０.４９mmol)を添加した。混合物を一夜で室温に冷却した。沈殿した固体を濾過により単離して、白色固体を得た。次いで、これを一夜、４０℃で真空下に乾燥させて、表題化合物を得た(２１４mg)。
元素分析：実測値：Ｃ、５５.４７；Ｈ、５.５８；Ｎ、１３.３１。Ｃ３８Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ３.１.３５ＣＨ３ＳＯ３Ｈ.１.８Ｈ２Ｏの計算値Ｃ、５５.４７；Ｈ、５.３２；Ｎ、１３.１４％
実施例１４０
二メタンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
５０℃に温めた６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.８ｇ、１.１６mmol)のＥｔＯＨ(２５mL)溶液に、メタンスルホン酸(０.０７５mL、１.１６mmol)を添加した。混合物を１時間にわたり室温に冷却した。沈殿した固体を濾過により単離し、週末の間、真空下で４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た(４７０mg)。
元素分析：実測値：Ｃ、５２.６２；Ｈ、５.３７；Ｎ、１２.５４。Ｃ３８Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ３.１.９９ＣＨ３ＳＯ３Ｈ.１.５１Ｈ２Ｏの計算値Ｃ、５２.８３；Ｈ、５.２１；Ｎ、１２.３２％
実施例１４１
三メタンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
５０℃に温めた６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.８ｇ、１.１６mmol)のエタノール(２５mL)溶液に、メタンスルホン酸(０.１５０mL、２.３２mmol)を添加した。混合物を１時間にわたり室温に冷却したが、固体は沈殿しなかった。混合物を４８時間にわたり撹拌し、その後固体が沈殿した。これを濾過により単離し、一夜、４０℃で真空下に乾燥させて、表題化合物を得た(６２０mg)。
元素分析：実測値：Ｃ、４９.２９；Ｈ、５.２１；Ｎ、１１.４６。Ｃ３８Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ３.２.９５ＣＨ４Ｏ３Ｓ.１.１Ｈ２Ｏの計算値Ｃ、４９.４８；Ｈ、５.０７；Ｎ、１１.２７％
実施例１４２
安息香酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
５０℃に温めた６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.８ｇ、１.１６mmol)のＥｔＯＨ(２５mL)溶液に、安息香酸(０.１４１ｇ、１.１６mmol)を添加した。溶液を室温で一夜撹拌したが、固体は沈殿しなかった。エタノールを真空下で蒸発させて、表題化合物を得た(９４０mg)。
実施例１４３
一１,２−エタンジスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
５０℃に温めた６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.７２mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、１,２−エタンジスルホン酸(０.１３８ｇ、０.７２mmol)を添加した。混合物を１時間にわたり室温に冷却し、次いで室温で４８時間撹拌し、沈殿した固体を濾過により単離し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た(４８０mg)。
元素分析：実測値：Ｃ、５３.５６；Ｈ、５.２９；Ｎ、１１.９６。Ｃ３８Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ３.０.９Ｃ２Ｈ６Ｏ６Ｓ２.１.７Ｈ２Ｏ.０.８エタノール計算値Ｃ、５３.５；Ｈ、５.３８；Ｎ、１２.０６％
実施例１４４
ヘミ−１,２−エタンジスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
５０℃に温めた６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.７２mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)の溶液に、１,２−エタンジスルホン酸(０.０６９ｇ、０.３６mmol)を添加した。混合物を１時間にわたり室温に冷却し、次いで室温で４８時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た(４４０mg)。
元素分析：実測値：Ｃ、５８.１１；Ｈ、５.５８；Ｎ、１４.２。Ｃ３８Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ３.０.４５Ｃ２Ｈ６Ｏ６Ｓ２.１.７Ｈ２Ｏの計算値Ｃ、５７.９；Ｈ、５.２６；Ｎ、１３.８９％
実施例１４５
１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
１,２−ジメトキシエタン(２mL)に溶解した１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸(０.０２７ｇ、０.１４mmol)溶液を、６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.１ｇ、０.１４mmol)の１,２−ジメトキシエタン(２mL)溶液に添加し、溶液を１６時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により単離し、乾燥させて、表題化合物(０.０８９ｇ)を結晶形態Ａとして得た。
実施例１４５結晶形態ＡのＸＲＰＤ
実施例１４６
ＤＬ−マンデル酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
１,２−ジメトキシエタン(３mL)に溶解したＤＬ−マンデル酸(０.０３３ｇ、０.２２mmol)溶液を、６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.１５ｇ、０.２２mmol)の１,２−ジメトキシエタン(３mL)溶液に添加し、溶液を７２時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により単離し、乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(９６mg)。
実施例１４７
Ｌ−酒石酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
メタノール(２mL)に溶解したＬ−酒石酸(０.０４３ｇ、０.２９mmol)溶液を、６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２０ｇ、０.２９mmol)のメタノール(２mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を沸騰まで加熱し、次いで冷却し、１６時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により単離し、乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(１５４mg)。
実施例１４８
パラトルエンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
１,２−ジメトキシエタン(２mL)に溶解したパラトルエンスルホン酸(０.０５ｇ、０.２９mmol)溶液を、６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２０ｇ、０.２９mmol)の１,２−ジメトキシエタン(２mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を沸騰まで加熱し、次いで冷却し、１６時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により単離し、乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(１６７mg)。
実施例１４９
ニコチン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン(２mL)およびメタノール(０.１mL)に溶解したニコチン酸(０.０３６ｇ、０.２９mmol)溶液を、６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２０ｇ、０.２９mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を１６時間撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物を無色固体として得た(１７１mg)。
実施例１５０
アジピン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
１,２−ジメトキシエタン(２mL)に溶解したアジピン酸(０.０４２ｇ、０.２９mmol)溶液を、６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２０ｇ、０.２９mmol)の１,２−ジメトキシエタン(２mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を４８時間撹拌し、次いで濾過により単離して、表題化合物を無色固体として得た(１４３mg)。
実施例１５１
三塩酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
濃塩酸(２.２mL)を、エタノール(２０mL)に溶解した６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１.６ｇ、２.３２mmol)に添加した。得られた懸濁液をさらにエタノール(７５０mL)で溶解し、この溶媒中で再結晶させて、その後４８時間スラリーにした。固体沈殿を、次いで濾過により回収し、エタノール(２００mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(１.４５ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 - 9.59(m, 2H), 8.84(dd, 1H), 8.60(d, 1H), 8.42(s, 1H), 8.34(dd, 1H), 7.86 - 7.59(m, 9H), 7.54 - 7.38(m, 2H), 4.88(t, 1H), 4.51 - 4.27(m, 2H), 4.16(s, 1H), 3.97 - 3.34(m, 8H), 2.69 - 2.55(m, 2H), 2.02(d, 2H), 1.79 - 1.60(m, 4H)。
塩素イオン分析：実測値：Ｃｌ、１２.８３％Ｃ３８Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ３.３ＨＣｌの計算値Ｃｌ,１３.２０％
実施例１５２
硫酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.７２mmol)を、加熱しながらエタノール(７mL)に溶解し、溶液を室温に冷却した。過剰の硫酸(５０％)(１５滴)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過により除去し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(０.３５ｇ)。
実施例１５３
一ベンゼンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.３ｇ、０.４３mmol)を、加熱しながらエタノール(３mL)に溶解し、室温に冷却した。ベンゼンスルホン酸(０.０６９ｇ、０.４３mmol)を添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。固体を濾過により回収し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(０.２６ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79(1H, dd), 8.59(1H, d), 8.49(1H, s), 8.37(1H, s), 8.34(1H, dd), 7.79 - 7.71(3H, m), 7.68 - 7.63(3H, m), 7.62 - 7.58(3H, m), 7.47 - 7.37(4H, m), 7.34 - 7.28(2H, m), 4.87(1H, t), 4.20(1H, s), 3.59(2H, s), 3.30 - 3.29(2H, s)3.10 - 3.07(4H, m), 2.59 - 2.54(4H, m), 2.04 - 1.96(2H, m), 1.76 - 1.62(4H, m)
実施例１５４
２,５−ジクロロベンゼン(bezene)スルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.７２mmol)を、加熱しながらエタノール(３mL)に溶解し、室温に冷却した。２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸(０.１６４ｇ、０.７２mmol)を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。固体を濾過により回収し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(０.２８９ｇ)。
実施例１５５
一マロン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.３ｇ、０.４３mmol)を、加熱しながらエタノール(３mL)に溶解し、室温に冷却した。マロン酸(０.０４５ｇ、０.４３mmol)を添加し、混合物を室温で１４日間撹拌した。固体を濾過により回収し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(０.１９２ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 - 8.77(1H, m), 8.59(1H, d), 8.37(1H, s), 8.34(1H, dd), 7.79 - 7.70(3H, m), 7.68 - 7.58(4H, m), 7.47 - 7.36(4H, m), 4.87(1H, t), 4.20(1H, s), 3.60(2H, s), 3.07(4H, d), 2.71(2H, s), 2.63 - 2.54(4H, m), 2.49 - 2.45(4H, m), 2.03 - 1.96(2H, m), 1.77 - 1.61(4H, m)
実施例１５６
トリ−２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.７２mmol)を、加熱しながらエタノール(２０mL)に溶解した。まだ温かい間に、２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸(０.５６２ｇ、２.４８mmol)のエタノール(５mL)溶液を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。固体を濾過により回収し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93(1H, s), 8.78(1H, s,), 8.59(1H, d), 8.53(1H, s), 8.34(1H, dd), 7.96 - 7.92(1H, m), 7.84(2H, dd), 7.82 - 7.76(5H, m), 7.68 - 7.58(5H, m), 7.45 - 7.38(6H, m), 4.88(1H, t), 4.18(1H, s), 4.60-3.93(12H, m), 2.68 - 2.58(2H, m), 2.08 - 2.01(2H, m), 1.77 - 1.61(4H, m)
実施例１５７
ジ−２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.７２mmol)を、加熱しながらエタノール(２０mL)に溶解した。まだ温かい間に、２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸(０.５６２ｇ、２.４８mmol)のエタノール(５mL)溶液を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。固体を濾過により回収し、乾燥させた。エタノール(５０mL)を添加し、懸濁液を室温で一夜撹拌して、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ d 8.87(1H, s), 8.80(1H, s), 8.59(1H, d), 8.46(1H, s), 8.34(1H, dd), 7.85 - 7.73(7H, m), 7.68 - 7.50(4H, m), 7.45 - 7.37(5H, m), 4.88(1H, t), 4.20(1H, s), 3.92-3.59(12H, m)2.69 - 2.55(2H, m), 2.07 - 2.00(2H, m), 1.77 - 1.61(4H, m)
実施例１５８
ステアリン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(５００mg、０.７２４mmol)を、穏やかに温めながらＭｅＯＨ(１４ml)に溶解し、ステアリン酸(４５３mg、１.５９mmol)を添加し、全てが溶液となるまで加熱を続けた。混合物を室温に冷却した。沈殿した固体を回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を固体として得た。
実施例１５９
２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(４００mg、０.５８mmol)および２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸(１１６mg、０.５８mmol)をＴＨＦ(１０ml)と混合し、溶解させるために温め、次いで１０分間撹拌し、次いで蒸発乾固して、表題化合物を固体として得た。
実施例１６０
２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(４００mg、０.５８mmol)および２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸(２３２mg、１.１６mmol)をＴＨＦ(１０ml)と混合し、ＭｅＯＨ(５ml)を溶解させるために添加し、次いで１０分間撹拌し、次いで蒸発乾固して、表題化合物を固体として得た。
実施例１６１
２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(４００mg、０.５８mmol)および２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸(３４８mg、１.７４mmol)をＴＨＦ(１０ml)と混合し、ＭｅＯＨ(５ml)を添加し、溶解するまで温め、次いで１０分間撹拌し、次いで蒸発乾固して、表題化合物を固体として得た。
実施例１６２
三リン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(５００mg、０.７２４mmol)を、穏やかに温めながらＭｅＯＨ(１４ml)に溶解し、リン酸(８５ｗｔ％、１４.７Ｍ、０.２５ml、３.６mmol)を添加した。混合物を撹拌し、重い白色沈殿が現れた。撹拌を４日間、室温で続け、固体を濾取し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た。
元素分析：実測値：Ｃ、４５.４８；Ｈ、４.９７；Ｎ、１１.２５％；Ｃ３８Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ３.３.１９Ｈ３ＰＯ４の計算値Ｃ、４５.４９；Ｈ、４.５８；Ｎ、１１.１７％
実施例１６３
リン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(２３０mg、０.３３mmol)をメタノール(１０mL)に溶解し、１Ｍ リン酸(０.１１ml、１／３当量)で処理し、混合物を蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１６４
リン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(２３０mg、０.３３mmol)をメタノール(１０mL)に溶解し、１Ｍ リン酸(０.３３ml、１当量)で処理し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１６５
リン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(２３０mg、０.３３mmol)をメタノール(１０mL)に溶解し、１Ｍ リン酸(０.６６ml、２当量)で処理し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１６６
１.５当量クエン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５０１ｇ、０.７３mmol)をエタノール(１６ml)に懸濁し、６０℃に温めた。３０分後さらにエタノール(１０mL)を添加した。１５分後、溶液を残った粘性固体から別のフラスコにデカントし、６０℃で加熱した。クエン酸(０.１３９ｇ、０.７３mmol)を添加し、それは沈殿をもたらし、それは徐々に溶解して、白色懸濁液および黄色ガム状固体を得た。懸濁液をデカントし、室温に冷却し、次いで濃縮して、表題化合物をクリーム色固体として得た(０.３９０ｇ)。
元素分析：実測値：Ｃ、５５.１９；Ｈ、５.３１；Ｎ、１０.８２％。Ｃ３８Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ３.１.５０Ｃ６Ｈ８Ｏ７。２.５５Ｈ２Ｏの計算値Ｃ、５５.０８；Ｈ、５.２２；Ｎ、１０.９３％。
実施例１６７
二クエン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５０６ｇ、０.７３mmol)をエタノール(５ml)に懸濁し、ジクロロメタン(２ml)を添加した。溶液をエタノール(２０ml)に６０℃で添加し、次いでクエン酸(０.５６３ｇ、２.９３mmol)の２：３ 水：エタノール(５mL)溶液を添加した。混合物を室温に冷却し、そうすると沈殿が形成した。これを一夜室温で撹拌し、次いで濾過して、表題化合物をクリーム色固体として得た(０.６３６ｇ)。
元素分析：実測値：Ｃ、５５.１９；Ｈ、４.９９；Ｎ、１０.４２％。Ｃ３８Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ３.１.９０Ｃ６Ｈ８Ｏ７。１.０５Ｈ２Ｏの計算値Ｃ、５５.２１；Ｈ、５.００；Ｎ、１０.４３％。
実施例１６８
三臭化水素酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５０１ｇ、０.７３mmol)をエタノール(５ml)に懸濁し、ジクロロメタン(２ml)を添加した。温エタノール(２０ml)を添加し、溶液を６０℃に加熱した。臭化水素酸(水中４８％)(０.３ml、２.６５mmol)を滴下し、溶液を室温に冷却した。得られた沈殿を濾取して、表題化合物を薄黄色固体として得た(０.５２７ｇ)。
元素分析：実測値：Ｃ、４５.６３；Ｈ、４.８０；Ｎ、１１.２３％。Ｃ３８Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ３.２.８５ＨＢｒ。４.３５Ｈ２Ｏの計算値Ｃ、４５.６３；Ｈ、４.７９；Ｎ、１１.２１％。
実施例１６９
２−ナフタレンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２４８ｇ、０.３６mmol)をエタノール(１ml)に懸濁し、ジクロロメタン(２ml)を添加した。溶液をエタノール(１０ml)に６０℃で添加し、次いでナフタレン−２−スルホン酸一水和物(０.０８１ｇ、０.３６mmol)のエタノール(２ml)溶液を添加した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、表題化合物を不均質なベージュ色泡／ガラスとして得た(０.３２４ｇ)。
実施例１７０
２−ナフタレンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２３８ｇ、０.３４mmol)をエタノール(１ml)に懸濁し、ジクロロメタン(２ml)を添加した。溶液をエタノール(１０ml)に６０℃で添加し、次いでナフタレン−２−スルホン酸一水和物(０.１５６ｇ、０.６９mmol)のエタノール(４ml)溶液を添加した。混合物は、直ぐに６０℃でゲル様固体を形成し、室温に冷却し、次いで真空下で濃縮して、表題化合物をクリーム色半固体ゲルとして得た(０.３７６ｇ)。
実施例１７１
２−ナフタレンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２２５ｇ、０.３３mmol)をエタノール(１ml)に懸濁し、ジクロロメタン(２ml)を添加した。溶液をエタノール(１０ml)に６０℃で添加し、次いでナフタレン−２−スルホン酸一水和物(０.２２１ｇ、０.９８mmol)のエタノール(４ml)溶液を添加した。６０℃で沈殿が形成され、混合物を室温に冷却した。揮発物を真空で除去して、表題化合物をクリーム色粉末として得た(０.４３４ｇ)。
実施例１７２
Ｌ−リンゴ酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(４００mg、０.５８mmol)のメタノール(２０mL)およびジクロロメタン(５mL)溶液に、Ｌ−リンゴ酸(７８mg、０.５８mmol)を添加した。得られた溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(４７８mg)。
実施例１７３
Ｌ−乳酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(４００mg、０.５８mmol)のメタノール(２０mL)およびジクロロメタン(５mL)溶液に、Ｌ−乳酸(５２mg、０.５８mmol)を添加した。得られた溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(４５２mg)。
実施例１７４
コハク酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(４００mg、０.５８mmol)のメタノール(２０mL)およびジクロロメタン(５mL)溶液に、コハク酸(６８mg、０.５８mmol)を添加した。得られた溶液を真空で蒸発させて、表題化合物を固体として得た(４６８mg)。
実施例１７５
ｔｒａｎｓ−ブテン二酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−ブテン二酸(８.４０mg、０.０７mmol)をエタノール(１ml)に溶解し、この溶液に予めエタノール(１ml)に溶解した６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.０５ｇ、０.０７mmol)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。さらなる量のエタノール(２ml)を添加して、何らかの沈殿した固体のスラリー化を促進した。混合物を、次いで４８時間スラリー化した。沈殿を濾過により回収し、室温で真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
実施例１７６
フラン−２−カルボン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
フラン−２−カルボン酸(８.１１mg、０.０７mmol)をエタノール(１ml)に溶解し、この溶液に、予めエタノール(１ml)に溶解した６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.０５ｇ、０.０７mmol)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。さらなる量のエタノール(２ml)を添加して、何らかの沈殿した固体のスラリー化を促進した。混合物を、次いで４８時間スラリー化した。沈殿を濾過により回収し、室温で真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
実施例１７７
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.７２mmol)をエタノール(１０ml)に溶解し、静置させ、その間に無色固体が沈殿した。この固体を濾過により回収し、真空で室温で乾燥させ、次いでアセトニトリル(３ml)と４８時間スラリー化し、次いで濾取し、室温で真空で乾燥させて、表題化合物を多形Ａとして得た。
実施例１７７の多形ＡのＸＲＰＤ
実施例１７８
クエン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
クエン酸(無水)(０.０１４ｇ、０.０７mmol)をエタノール(１ml)に溶解し、この溶液に予めエタノール(１ml)に溶解した６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.０５ｇ、０.０７mmol)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。さらなる量のエタノール(２ml)を添加して、何らかの沈殿した固体のスラリー化を促進した。混合物を、次いで４８時間スラリー化した。沈殿を濾過により回収し、室温で真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
実施例１７９
マレイン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
マレイン酸(８.４０mg、０.０７mmol)をエタノール(１ml)に溶解し、この溶液に、予めエタノール(１ml)に溶解した６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.０５ｇ、０.０７mmol)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。さらなる量のエタノール(２ml)を添加して、何らかの沈殿した固体のスラリー化を促進した。混合物を、次いで４８時間スラリー化した。沈殿を濾過により回収し、室温で真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
実施例１８０
ｔｒａｎｓ−桂皮酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−桂皮酸(０.０１２ml、０.０７mmol)をエタノール(１ml)に溶解し、この溶液に、予めエタノール(１ml)に溶解した６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.０５ｇ、０.０７mmol)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。さらなる量のエタノール(２ml)を添加して、何らかの沈殿した固体のスラリー化を促進した。混合物を、次いで４８時間スラリー化した。沈殿を濾過により回収し、室温で真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
実施例１８１
ベンゼンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.０５ｇ、０.０７mmol)を温めながらメタノール(１ml)に溶解し、この溶液にエタノール(１.０００ml)に溶解したベンゼンスルホン酸(０.０２３ｇ、０.１４mmol)を添加した。混合物を一夜撹拌した。固体を濾過により回収して、表題化合物を得た。
実施例１８２
ベンゼンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.７２mmol)を、エタノール(１０ml)に温めながら溶解し、この溶液にベンゼンスルホン酸(０.３４３ｇ、２.１７mmol)を添加した。混合物を一夜撹拌し、撹拌中、ガム状物質が沈殿した。溶媒をデカントし、残渣を温酢酸エチルでトリチュレートして、無色固体を得た。この固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た。
実施例１８３
１,５−ナフタレンジスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.０５ｇ、０.０７mmol)を、還流下メタノール(２０mL)に溶解した。この溶液に１,５−ナフタレン(Napthelene)ジスルホン酸(０.０２１ｇ、０.０７mmol)を添加した。混合物を蒸発乾固し、残渣を水／エタノール混合物に還流下再溶解した。混合物を一夜０−５度に冷却し、結晶生成物を濾過により回収し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
実施例１８４
２,５−ジクロロベンゼン(bezene)スルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１５４の生成物(５mg)をエタノールから再結晶した。溶液を室温に冷却し、沈殿を遠心により回収して、表題化合物を結晶形態Ａとして得た。
実施例１８４結晶形態ＡのＸＲＰＤ
実施例１８５
モノ[(１Ｓ,４Ｒ)−７,７−ジメチル−２−オキソビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イル]メタンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(２.００ｇ、２.９０mmol)のエタノール(８０mL)溶液に(溶解するまで加熱)、[(１Ｓ,４Ｒ)−７,７−ジメチル−２−オキソビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イル]メタンスルホン酸(０.６７３ｇ、２.９０mmol)のＥｔＯＨ(１２mL)溶液(溶解するまで加熱)を添加した。溶媒を４８時間、窒素下に蒸発させた。これにより、表題化合物を得た(２.６８ｇ)。
1H NMR(499.914 MHz, DMSO)d 8.80 - 8.79(m, 1H), 8.59(d, 1H), 8.48(s, 2H), 8.37(s, 1H), 8.34(dd, 1H), 7.78 - 7.60(m, 7H), 7.46 - 7.38(m, 4H), 4.90 - 4.85(m, 1H), 4.17(t, 1H), 3.59(s, 2H), 3.10(s, 4H), 2.86(d, 1H), 2.72 - 2.57(m, 7H), 2.36(d, 1H), 2.26 - 2.20(m, 1H), 2.00(d, 2H), 1.93(t, 1H), 1.87 - 1.82(m, 1H), 1.79(d, 1H), 1.75 - 1.64(m, 4H), 1.30 - 1.24(m, 2H), 1.05(s, 3H), 0.74(s, 3H)
実施例１８６
Ｌ−マンデル酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ)をＥｔＯＨ(１０mL)に溶解し(加熱が必要)、エタノールに溶解したＬ−マンデル酸(０.１１０ｇ、０.７２mmol)を添加した。得られた固体を濾過して、表題化合物を固体として得た。
実施例１８７
メタンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.４ｇ、０.５７mmol)をメタノール(１０mL)およびジクロロメタン(２ml)に溶解した。メタンスルホン酸(５４mg、０.５７mmol)を添加し、溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(４５４mg)。
実施例１８８
クエン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.４ｇ、０.５７mmol)をメタノール(１０mL)およびジクロロメタン(２ml)に溶解した。クエン酸(１０９mg、０.５７mmol)を添加し、溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(５０９mg)。
実施例１８９
１,５−ナフタレンジスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.４ｇ、０.５７mmol)をメタノール(１０mL)およびジクロロメタン(２ml)に溶解した。１,５−ナフタレンジスルホン酸(１６３mg、０.５７mmol)を添加し、溶液を１５分間撹拌し、それにより固体が形成した。濾過により表題化合物を固体として(３５０mg)結晶形態Ｂとして得た。濾液を濃縮して、さらに表題化合物を固体として(１１０mg)結晶形態Ａとして得た。
実施例１８９結晶形態ＡのＸＲＰＤ
実施例１８９結晶形態ＢのＸＲＰＤ
実施例１９０
ベンゼンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.４ｇ、０.５７mmol)をメタノール(１０mL)およびジクロロメタン(２ml)に溶解した。ベンゼンスルホン酸(８９mg、０.５７mmol)を添加し、溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(４８９mg)。
実施例１９１
１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(２６０mg、０.３７mmol)をＤＭＥ(２.５mL)に溶解し、この溶液に１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸(６９mg、０.３７mmol)のＤＭＥ(２.５mL)溶液を添加した。得られた懸濁液を４日間撹拌し、次いで濾過により回収し、真空で乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(２０１mg)。
実施例１９２
パラトルエンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(５１４mg、０.７３mmol)をＤＭＥ(５mL)に溶解し、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１２５mg、０.７３mmol)のＤＭＥ(５mL)溶液を添加した。得られた懸濁液を２日間撹拌し、次いで濾過により回収し、真空で乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(４８１mg)。
実施例１９３
塩酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(２５０mg、０.３５mmol)をＤＭＥ(５mL)に溶解し、この溶液に濃塩酸(０.２ml、２mmol)を添加した。得られた懸濁液を４日間撹拌し、次いで濃縮し、テトラヒドロフラン(５mL)中で９日間スラリー化した。得られた懸濁液を濾過し、固体真空で乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(１９６mg)。
実施例１９４
硫酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(５００mg、０.７１mmol)をＤＭＥ(１０mL)に溶解し、この溶液に濃硫酸(０.０３８ml、０.７１mmol)を添加した。得られた懸濁液を２時間撹拌し、次いで濾過し、固体真空で乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(４６５mg)。
実施例１９５
Ｄ−マンデル酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.４ｇ、０.５７mmol)のＤＭＥ(５mL)溶液に(溶解するまで加熱)、Ｄ−マンデル酸(０.０８６ｇ、０.５７mmol)のＤＭＥ(３mL)溶液を添加し、反応物を３０℃で２時間(空気中に開放)撹拌し(白色泡が残る)、次いで溶液を４０℃で加熱し、窒素ガスを、溶媒が蒸発するまで溶液上に吹き付けた(２０時間)。これにより、表題化合物を固体として得た。
実施例１９６
２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.４ｇ、０.５７mmol)のＤＭＥ(５mL)溶液に(溶解するまで加熱)、２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸(０.１２８ｇ、０.５７mmol)のＤＭＥ(３mL)溶液(溶解するまで加熱)を添加し、反応物を３０℃で２時間(空気中に開放)撹拌し(白色泡が残る)、次いで溶液を４０℃で加熱し、窒素ガスを、溶媒が蒸発するまで溶液上に吹き付けた(２０時間)。これにより、表題化合物を固体として得た。
実施例１９７
臭化水素酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(３００mg、０.４２mmol)を、加熱還流下に最小量のエタノール(３０mL)に溶解した。この溶液に数滴の４８％水性臭化水素酸(hydroromic acid)を酸性(ｐＨ１)になるまで添加した。混合物を一夜冷却した。沈殿が観察されず、混合物を、次いで２４時間冷蔵庫に入れ、その間に薄黄褐色固体が沈着し、それを濾取し、乾燥させて、表題化合物を固体として得た。
実施例１９８
安息香酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(３００mg、０.４２mmol)を、加熱還流下に最小量のエタノール(３０mL)に溶解した。この溶液にＥｔＯＨ(２mL)に溶解した安息香酸(５１.８mg、０.４２mmol)溶液を添加し、混合物を一夜冷却した。沈殿が観察されず、それ故混合物を蒸発乾固し、残渣をアセトニトリル(１０ml)でトリチュレートし、数分間撹拌後、無色固体を得て、それを濾過し、乾燥させて、表題化合物を固体として得た。
実施例１９９
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(３.６４ｇ)を、加熱しながらエタノール(３５０mL)に溶解し、溶液を室温に冷却して、表題化合物を白色固体として得た(２.３７ｇ)。
実施例１９９ 多形ＡのＸＲＰＤ
実施例２００
硫酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.８２mmol)を、メタノール(１０ml)およびアセトニトリル(１０ml)中でスラリー化した。硫酸(８１mg、０.８２mmol)を添加し、得られた溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(５８１mg)。
実施例２０１
フマル酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.８２mmol)を、メタノール(１０ml)およびアセトニトリル(１０ml)中でスラリー化した。フマル酸(９５mg、０.８２mmol)を添加し、得られた溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(５９５mg)。
実施例２０２
１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.８２mmol)を、メタノール(１０ml)およびアセトニトリル(１０ml)中でスラリー化した。１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸(１５５mg、０.８２mmol)を添加し、得られた溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(６５５mg)。
実施例２０３
メタンスルホン酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.８２mmol)を、メタノール(１０ml)およびアセトニトリル(１０ml)中でスラリー化した。メタンスルホン酸(７９mg、０.８２mmol)を添加し、得られた溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(５７９mg)。
実施例２０４
塩酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.８２mmol)を、メタノール(１０ml)およびアセトニトリル(１０ml)中でスラリー化した。塩酸(hydrochoric acid)(１０Ｍ、８２μl、０.８２mmol)を添加し、得られた溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(５８２mg)。
実施例２０５
酢酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(５００mg、０.７１mmol)および酢酸(８５mg、１.４２mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)中で合わせ、撹拌し、次いで蒸発させて、表題化合物をパリパリした泡状物として得た(５８０mg)。
実施例２０６
Ｌ−(＋)−酒石酸塩としての６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５０２ｇ、０.７１mmol)をジクロロメタン(１５mL)およびメタノール(５mL)の混合物に溶解した。Ｌ−(＋)−酒石酸(０.１０７ｇ、０.７１mmol)のメタノール(６mL)溶液を添加して、透明黄色溶液を得た。３時間後溶媒を真空で除去して、薄黄色泡状物を得た(０.６００ｇ)。
実施例２２９
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−[２'−ブロモ−４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−(２'−ブロモ−４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
アセトニトリル(１０ml)に溶解した酢酸パラジウム(０.０３５ｇ、０.１６mmol)溶液に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル(０.１２７ｇ、０.３１mmol)を添加し、混合物を、室温で、１０分間にわたり、窒素下で撹拌した。得られた溶液に、水(２ml)に溶解した炭酸カリウム(１.２８６ｇ、９.３０mmol)、続いて３,４−ジブロモベンズアルデヒド(０.８１８ｇ、３.１０mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(１.８ｇ、３.１０mmol)を添加し、得られた混合物を７０℃でさらに２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(１５mL)で希釈し、飽和塩水(１０mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を３０〜５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色ガム状物として得た(０.６０ｇ)。
[M-Boc]+=537/539(MultiMode+)
工程(ｂ) ベンジル−４−({２−ブロモ−３'−[３−{ｃｉｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}メチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−(２'−ブロモ−４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.６ｇ、０.９４mmol)およびベンジル１−ピペラジンカルボキシレート(２２８mg、１.０４mmol)を、ＤＣＭ(２０mL)中で３０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２５９ｇ、１.２２mmol)を添加し、混合物を４時間撹拌した。水を添加し、混合物をさらに１５時間撹拌した。相を分離した。水性物をさらにＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。粗生成物を４０〜６０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を無色ガム状物として得た(０.６０ｇ)。
[M-Boc]+=741/743(Multimode+)
工程(ｃ) ベンジル−４−({２−ブロモ−３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}メチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジル−４−({２−ブロモ−３'−[３−{ｃｉｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}メチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.６ｇ、０.７１mmol)を、ギ酸(１６.６７ml、４３４.５４mmol)中で５時間撹拌した。溶液をメタノール(２０mL)で希釈し、真空で蒸発させた。残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液に取り込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色ガム状物を得た(０.３３ｇ)。これを室温で、６−フルオロ−イミダゾール[１,２ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０９８ｇ、０.５４mmol)およびトリエチルアミン(０.４１２mL、２.９６mmol)と共にアセトニトリル(５mL)に溶解した。２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド(ＴＨＦ中１.５７Ｍ、０.３７６mL、０.５９mmol)を５分間にわたり滴下した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで濃縮し、水でスラリー化した。固体を濾過し、真空で乾燥させた。粗生成物を２０〜５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィー、次いでＴＦＡ／ＭｅＯＨ５５％有機アイソクラチックで溶出する逆相ＨＰＬＣ Symmetry C8(１９mm×５０mmカラム)で精製して、副題化合物を得た(１３０mg)。
[M+H]+=903/905(MultiMode+)
工程(ｄ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−[２'−ブロモ−４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
ベンジル−４−({２−ブロモ−３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}メチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(８０mg、０.０９mmol)の塩酸(５Ｍ、５ml、２５.００mmol)を８０℃で３時間加熱した。溶液を冷却し、真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(７０mg)。
[M+H]+=769(MultiMode+)
実施例２３０
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[５−メチル−４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) ２−[(３−ブロモ−５−メチルフェニル)アミノ]−５−フルオロニコチン酸
生成物を、２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(８.６５ｇ、４９.２９mmol)および３−ブロモ−５−メチルアニリン(９.１７ｇ、４９.２９mmol)から、実施例２４６ 工程(ａ)の方法により製造して、副題化合物を暗褐色固体として得た(１０.５０ｇ)。
1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 10.37(s, 1H), 8.51(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.11(dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 8.00(d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.26(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 2.30(s, 3H)。
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[({２−[(３−ブロモ−５−メチルフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート
生成物を、２−[(３−ブロモ−５−メチルフェニル)アミノ]−５−フルオロニコチン酸(５ｇ、１５.３８mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)カルバメート(３.３０ｇ、１５.３８mmol)から、実施例２４６ 工程(ｂ)の方法により製造して、副題化合物を得た(６.４０ｇ)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.21(s, 1H), 8.24(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.14(s, 1H), 4.61(s, 1H), 4.13 - 4.01(m, 1H), 3.68(s, 1H), 2.30(s, 3H), 1.90 - 1.59(m, 8H), 1.46(s, 9H)。
工程(ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[１−(３−ブロモ−５−メチルフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[({２−[(３−ブロモ−５−メチルフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート(６.４ｇ、１２.２７mmol)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(３.９８ｇ、２４.５５mmol)から、実施例２４６ 工程(ｃ)の方法により製造して、７０℃で３０分間加熱して、副題化合物を白色固体として得た(５.００ｇ)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.59(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.28(dd, J = 7.7, 2.9 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.51(s, 1H), 4.73(t, J = 18.0 Hz, 1H), 3.55(s, 1H), 2.63 - 2.53(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.95 - 1.86(m, 2H), 1.55 - 1.42(m, 4H), 1.40(s, 9H)。
工程(ｄ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−(３−ブロモ−５−メチルフェニル)−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
塩化水素(ジオキサン中４Ｍ、１０mL、４０.００mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[１−(３−ブロモ−５−メチルフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(１.０ｇ、１.８３mmol)のジオキサン(４０mL)の溶液に添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥させて、副題化合物塩酸塩をジオキサン溶媒和物として得た(０.９８０ｇ)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.61(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.97(s, 3H), 7.52(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.24(s, 1H), 4.77(t, J = 16.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.36(m, 1H), 2.60 - 2.53(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.99 - 1.57(m, 6H)。
工程(ｅ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３−ブロモ−５−メチルフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
生成物を、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−(３−ブロモ−５−メチルフェニル)−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.９８ｇ、２.０３mmol)および６−フルオロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.４３８ｇ、２.４３mmol)から、実施例２４６ 工程(ｂ)の方法により製造して、副題化合物をオフホワイト色固体として得た(０.９７ｇ)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.80(dd, J = 3.8, 2.5 Hz, 1H), 8.60(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.32(dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 10.0, 5.4 Hz, 1H), 7.67(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.50 - 7.42(m, 2H), 7.24(s, 1H), 4.85(t, J = 17.9 Hz, 1H), 4.16(s, 1H), 2.66 - 2.54(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.05 - 1.96(m, 2H), 1.78 - 1.59(m, 4H)。
工程(ｆ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミル−５−メチルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
生成物を、Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３−ブロモ−５−メチルフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.８９７ｇ、１.４７mmol)および４−ホルミルベンゼンボロン酸(０.３３１ｇ、２.２１mmol)から、８０℃で一夜加熱する以外、実施例７１ 工程(ｂ)の方法により製造して、副題化合物をベージュ色固体として得た(１.０ｇ)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.05(s, 1H), 8.79(dd, J = 4.2, 2.5 Hz, 1H), 8.60(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.33(dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 8.00(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 - 7.63(m, 4H), 7.44(dd, J = 18.3, 2.3 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 4.95 - 4.79(m, 1H), 4.20 - 4.12(m, 1H), 2.70 - 2.53(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.07 - 1.94(m, 2H), 1.80 - 1.56(m, 4H)。
工程(ｇ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[５−メチル−４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミル−５−メチルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.７９mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート(０.１７６ｇ、０.９５mmol)を、ＤＣＭ(１５mL)および酢酸(０.０４７ｇ、０.７９mmol)中、１時間撹拌した。それにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２５０ｇ、１.１８mmol)を添加し、反応物を１６時間撹拌し、次いで水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し(２×２０ml)。抽出物を合わせ、蒸発乾固した。粗生成物を３〜６％メタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。この生成物をジオキサン(１０mL)に溶解し、塩化水素(ジオキサン中４Ｍ、５mL、２０.００mmol)を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の７５−５０％勾配を使用し、Sunfireカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た(８０mg)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.80(dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 8.59(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.33(dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.66(m, 4H), 7.61(s, 1H), 7.52 - 7.44(m, 4H), 7.21(s, 1H), 4.94 - 4.81(m, 1H), 4.23 - 4.10(m, 1H), 3.94 - 3.72(m, 4H), 3.25 - 3.11(m, 4H), 2.95 - 2.76(m, 2H), 2.66 - 2.52(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.06 - 1.95(m, 2H), 1.81 - 1.59(m, 4H)。
[M+H]+=705(MultiMode+)
実施例２３１
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[５−メチル−４'−({[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
生成物を、６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミル−５−メチルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.７９mmol)およびＢｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミン(０.１６５ｇ、０.９５mmol)から、実施例２３０ 工程(ｇ)の方法により製造して、表題化合物トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た(０.２２０ｇ)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.33(s, 2H), 9.10 - 8.80(m, 2H), 8.86 - 8.81(m, 1H), 8.61(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.36 - 8.31(m, 1H), 7.81 - 7.71(m, 4H), 7.68 - 7.55(m, 4H), 7.48(dd, J = 18.3, 2.1 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 4.95 - 4.85(m, 1H), 4.34(s, 2H), 4.22 - 3.96(m, 2H), 3.37 - 3.24(m, 3H), 2.72 - 2.56(m, 5H), 2.46(s, 3H), 2.11 - 1.95(m, 2H), 1.82 - 1.62(m, 4H)。
[M+H]+=693(MultiMode+)
実施例２３２
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アセトアミド
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(１０.００ｇ、１７.２３mmol)および４−ホルミルベンゼンボロン酸(３.８８ｇ、２５.８４mmol)から、実施例７１ 工程(ｂ)の方法により製造して、副題化合物を非常に薄い黄色固体として得た(８.４４ｇ)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.06(s, 1H), 8.59(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 8.04 - 8.00(m, 2H), 7.94 - 7.85(m, 4H), 7.67(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.45(m, 1H), 6.53 - 6.49(m, 1H), 4.81 - 4.73(m, 1H), 3.58 - 3.53(m, 1H), 2.67 - 2.54(m, 2H), 1.91(br d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.55 - 1.46(m, 4H), 1.39(s, 9H)。
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(２.６０ｇ、４.６６mmol)および１−イソプロピルピペラジン(１mL、６.９９mmol)から、実施例５１の方法により製造して、副題化合物を泡状物として得た(２.５５ｇ)。
[M+H]+ = 671(MultiMode+)
工程(ｃ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−{４'−[(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(２.５５ｇ、３.８０mmol)から、実施例２３０ 工程(ｄ)の方法により製造して、副題化合物トリ−塩酸塩を白色固体として得た(２.５ｇ)。
[M+H]+=571(MultiMode+)
工程(ｄ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アセトアミド
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−{４'−[(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２００mg、０.２９mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液に、酢酸(０.０１７mL、０.２９mmol)およびトリエチルアミン(２９８mg、２.９４mmol)を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後プロパンホスホン酸無水物(ＴＨＦ中１.５７Ｍ、０.２mL、０.２９mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、有機物を酢酸エチル(×３)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、蒸発させて、残渣を得て、それを逆相ＨＰＬＣ(溶離剤ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)で精製した。適当なフラクションを合わせ、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、表題化合物トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た(１３２mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.51(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.23(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.75(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.64(m, 3H), 7.59(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 4.79(t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.84(s, 1H), 3.73(s, 2H), 3.44 - 3.36(m, 1H), 3.20 - 3.07(m, 5H), 2.85 - 2.72(m, 2H), 2.67 - 2.55(m, 2H), 1.90(d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.85(s, 3H), 1.59 - 1.48(m, 5H), 1.25(d, J = 6.7 Hz, 6H)。
[M+H]+=613(MultiMode+)
下記化合物(表６)は、類似の方法で、上記実施例２３２ 工程(ｄ)に記載の方法を使用して、適当なカルボン酸から固体として製造した。
実施例２４６
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
工程(ａ) ５−フルオロ−２−[(３−ヨードフェニル)アミノ]ニコチン酸
５Ｌ溶液に、２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(１３０ｇ、７４０.５５mmol)および３−ヨードアニリン(０.０８９Ｌ、７４０.５５mmol)のトルエン(２.５Ｌ)溶液を入れて褐色懸濁液を得た。反応物を穏やかに還流するまで加熱して、それにより溶液が得られた。トス酸(１１３ｇ、５９２.４４mmol)を次いで少しずつ６時間にわたり添加した。次いで反応物を５４時間還流した。反応物を室温に冷却し、さらなる量のトス酸(２１ｇ)およびさらなる量のトルエン(１Ｌ)を添加し、生成物を１０５℃で一夜加熱した。得られた懸濁液を濾過した。水(７.３Ｌ)を添加し、１６時間スラリー化した。これを濾過し、水で洗浄した。固体を、次いで真空下で乾燥させて、副題化合物を得た(１９２ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.32(s, 1H), 8.50(d, 1H), 8.23(t, 1H), 8.11(q, 1H), 7.59 - 7.57(m, 1H), 7.36(d, 1H), 7.11(t, 2H)。
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[({５−フルオロ−２−[(３−ヨードフェニル)アミノ]ピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート
５−フルオロ−２−[(３−ヨードフェニル)アミノ]ニコチン酸(１８７ｇ、５２２.１９mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)カルバメート(１４０ｇ、６５２.７４mmol)およびトリエチルアミン(０.５２４Ｌ、３７５９.７７mmol)をＤＭＦ(１.５Ｌ)に溶解し、溶液を５℃に冷却した。ＴＨＦ５０％のプロパンホスホン酸無水物(０.４１６Ｌ、６５２.７４mmol)を窒素下、１時間にわたり滴下した。ＴＨＦ５０％のプロパンホスホン酸無水物(４０mL)のさらなる溶液およびトリエチルアミン(３０mL)を添加した。さらに１時間１０℃の後、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を３％ジエチルエーテル／水混合物(７.５Ｌ)に注ぎ、一夜撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。これにより、副題化合物を得た(２５０ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69(s, 1H), 8.48(d, 1H), 8.39(d, 1H), 8.21(t, 1H), 8.15(q, 1H), 7.51(d, 1H), 7.30(dt, 1H), 7.07(t, 1H), 6.64(s, 1H), 3.84(s, 1H), 3.43(s, 1H), 1.78 - 1.72(m, 4H), 1.62 - 1.50(m, 4H), 1.40(s, 9H)。
工程(ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
１０Ｌ容器にｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[({５−フルオロ−２−[(３−ヨードフェニル)アミノ]ピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート(２５０ｇ、４５０.９４mmol)のＮＭＰ(２.３Ｌ)を入れて、褐色溶液を得た。１,１'−カルボニルジイミダゾール(１４６ｇ、９０１.８８mmol)を添加し、溶液を５℃に冷却した。水素化ナトリウム(３６.１ｇ、９０１.８８mmol)を少しずつ２時間にわたり添加し、内部温度をその間１０℃以下に維持した。１５℃で１時間撹拌し、次いで水(４Ｌ)に注いだ。混合物を一夜室温で撹拌した。固体を、次いで濾取し、フィルターケーキを水(０.５Ｌ)および２：１ ｔ−ＢＭＥ／イソヘキサン(１Ｌ)で洗浄した。固体生成物を、次いで真空で乾燥させて、副題化合物を得た(２５４ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.58(d, 1H), 8.28(dd, 1H), 7.84 - 7.81(m, 2H), 7.44 - 7.41(m, 1H), 7.33(t, 1H), 6.51(s, 1H), 4.73(t, 1H), 3.55(s, 1H), 2.62 - 2.53(m, 2H), 1.92 - 1.88(m, 2H), 1.48(m, 4H), 1.40(s, 9H)。
工程(ｄ) ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(１３.９０ｇ、２３.９４mmol)および５−ヒドロキシ−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアルデヒド(９ｇ、２３.９４mmol)から、実施例２２９ 工程(ａ)の方法により製造して、副題化合物を得た(５ｇ)。
[M-Boc]+=475(MultiMode+)
工程(ｅ) ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(８ｇ、１３.９２mmol)およびモルホリン(１.４５７mL、１６.７１mmol)を、ＤＣＭ(１００mL)に２５℃で溶解し、溶液を１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４.４３ｇ、２０.８８mmol)を次いで１０分間にわたり空気下で添加した。得られた懸濁液を２時間撹拌し、次いでそれを水(２００mL)の添加によりクエンチし、有機層を分離し、少量のメタノール(２０mL)で希釈し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、副題化合物を褐色固体として得た(８.６ｇ)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.21(dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H), 7.59(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.31 - 7.18(m, 2H), 7.00(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79(dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 5.52 - 5.34(m, 1H), 5.06 - 4.91(m, 2H), 3.93(s, 1H), 3.58(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.39(s, 2H), 2.58(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.39(s, 4H), 1.93(d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.51(m, 4H), 1.44(s, 9H)。
工程(ｆ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(１.５ｇ、２.３２mmol)のギ酸(８.３３ml、２１７.２７mmol)の溶液を室温で５時間撹拌した。溶液をメタノール(２０mL)で希釈し、真空で蒸発させた。残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液に取り込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を無色ガム状物として得た(０.８１ｇ)。
[M+H]+=546(Multimode+)
工程(ｇ) ６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド
酸化マンガン(IV)(１.９９０ml、１１５.０３mmol)を、(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メタノール(１.７９ｇ、１０.７７mmol)のＤＣＭ(１０８ml)溶液に、２５℃で５分間にわたり、窒素下で少しずつ添加した。得られた懸濁液を４０℃で３０分間撹拌した。固体酸化剤を次いで濾取し、濾液を濃縮し、エーテルでトリチュレートし、単離し、冷ジエチルエーテルで洗浄して、副題化合物を白青色固体として得た(０.６０５ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.03(s, 1H), 8.86 - 8.81(m, 1H), 8.62(d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 7.51(dddd, J = 0.1, 10.3, 8.2, 2.2 Hz, 1H)。
工程(ｈ) ６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１.７５ｇ、３.２１mmol)および６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド(０.６８４ｇ、４.１７mmol)を、ＤＣＭ(２０mL)中、３０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.８８４ｇ、４.１７mmol)を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。相を分離し、水性物をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗生成物を溶離剤として水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を黄褐色固体として得た(１.３ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.70(dd, J = 4.4, 2.3 Hz, 1H), 8.58(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.28(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.58 - 7.49(m, 3H), 7.41(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.23(m, 2H), 7.12(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.77(t, J = 13.6 Hz, 1H), 3.80(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42(s, 4H), 3.41 - 3.34(m, 1H), 3.27(s, 2H), 2.85(s, 1H), 2.79 - 2.65(m, 2H), 2.26(s, 4H), 1.89(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.76(s, 1H), 1.56 - 1.35(m, 4H)。
[M+H]+=694(Multimode+)
実施例２４７
６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−３−(ｃｉｓ−４−{[(１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２００mg、０.３７mmol)および１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド(６１.４mg、０.３３mmol)を１,２−ジクロロエタン(４mL)に２５℃で溶解し、溶液を１０分間撹拌した。ＮＭＰ(１mL)を反応混合物に添加し、溶液をさらに４０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１１７mg、０.５５mmol)を次いで１０分間にわたり空気下で添加した。得られた懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１１７mg、０.５５mmol)を次いで添加し、溶液をさらに４時間撹拌し、その後メタノール(３０mL)に溶解し、１０ｇ ＳＣＸカラムに負荷した。不純物をメタノール(５０mL)を使用して溶出し、生成物を３.５Ｎアンモニア含有メタノール(７５mL)での洗浄により単離した。溶媒を真空で除去し、得られた粗生成物を溶離剤として水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を無色固体として得た(７７mg)。
1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 9.51(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.59(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.50(m, 5H), 7.45 - 7.08(m, 5H), 6.88(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76(dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.80(t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.74 - 3.48(m, 2H), 3.42(s, 4H), 3.27(s, 2H), 2.78 - 2.74(m, 3H), 2.25(s, 4H), 2.02 - 1.81(m, 2H), 1.71 - 1.24(m, 4H)。
[M+H]+=716(Multimode+)
実施例２４８
６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−３−{ｃｉｓ−４−[(３−フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキシル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２００mg、０.３７mmol)および３−フェニルプロピオンアルデヒド(０.０４４mL、０.３３mmol)から、溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５０％勾配を使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した以外、実施例２４７の方法により製造して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た(１１３mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.07 - 9.95(m, 2H), 8.60(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 - 8.22(m, 3H), 7.62(s, 1H), 7.46 - 7.35(m, 2H), 7.35 - 7.27(m, 2H), 7.25 - 7.18(m, 4H), 7.13 - 7.06(m, 1H), 7.01 - 6.94(m, 1H), 4.79(s, 1H), 4.34 - 4.20(m, 1H), 3.81 - 3.70(m, 2H), 3.62 - 3.39(m, 8H), 3.26 - 3.13(m, 2H), 3.04 - 2.91(m, 2H), 2.65(t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.10 - 1.90(m, 2H), 1.79(d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.64(d, J = 11.0 Hz, 2H)。
[M+H]+=664(MultiMode+)
実施例２４９
３−{ｃｉｓ−４−[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２００mg、０.３７mmol)およびシクロプロパンカルボアルデヒド(０.０２７mL、０.３７mmol)から、実施例２４８の方法により製造して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た(２９mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.32(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 3H), 7.61(s, 1H), 7.40(d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.21(s, 1H), 7.10(d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 4.79(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.27(s, 1H), 3.74(s, 2H), 3.60 - 3.39(m, 8H), 2.89(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.09(d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.83 - 1.73(m, 2H), 1.65(d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.13 - 1.03(m, 1H), 0.65 - 0.55(m, 2H), 0.40 - 0.34(m, 2H)。
[M+H]+=600(MultiMode+)
実施例２５０
３−{ｃｉｓ−４−[(５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２００mg、０.３７mmol)および５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド(５７.４mg、０.３７mmol)から、実施例２４８の方法により製造して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た(０.２２６ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.66(s, 1H), 8.63 - 8.39(m, 3H), 8.31(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.62(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.37(m, 4H), 7.30(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.95(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.80(t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.26(s, 1H), 4.13(s, 2H), 3.81 - 3.46(m, 8H), 3.33(s, 2H), 2.64 - 2.55(m, 2H), 2.14(d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.80(t, J = 13.7 Hz, 2H), 1.66(d, J = 10.8 Hz, 2H)。
[M+H]+=686(MultiMode+)
実施例２５１
３−(ｃｉｓ−４−{[(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
工程(ａ) １,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド
酸化マンガン(IV)(３.４４６ｇ、３９.６４mmol)を、(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノール(５００mg、３.９６mmol)のＤＣＭ(３９.６００mL)溶液に、２５℃で５分間にわたり、窒素下で少しずつ添加した。得られた懸濁液を４０℃で３０分間撹拌した。固体酸化剤を次いでファイバーグラスパッドを使用して濾取し、濾液を濃縮して、副題化合物を薄黄色油状物として得て、それは放置により無色針状物に固化した(０.４８０ｇ)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.88(s, 1H), 6.56(s, 1H), 3.89(d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.32(d, J = 0.5 Hz, 3H)。
工程(ｂ) ３−(ｃｉｓ−４−{[(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２００mg、０.３７mmol)および１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド(４５.５mg、０.３７mmol)から、実施例２４７の方法により製造して、表題化合物を無色固体として得た(０.１１７ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.47(s, 1H), 8.58(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.28(dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.48(m, 2H), 7.41(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.25(m, 1H), 7.13(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.94(s, 1H), 4.83 - 4.69(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.53(s, 2H), 3.43(s, 4H), 3.29(s, 2H), 2.77(s, 1H), 2.68(d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.27(s, 4H), 2.19(s, 3H), 1.84(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.54 - 1.32(m, 4H)。
[M+H]+=654(MultiMode+)
実施例２５２
６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−３−{ｃｉｓ−４−[(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチル)アミノ]シクロヘキシル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
工程(ａ) ５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメタノール
５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(２３０mg、１.３８mmol)を、ＴＨＦ(２.２８７mL)に懸濁し、ボラン−テトラヒドロフラン(fyuran)錯体(６.９２mL、６.９２mmol)を添加した。混合物を３時間加熱還流し、次いで室温に２日間にわたり冷却し、次いでさらに１６時間加熱還流した。メタノール(１０mL)を次いで滴下し、反応物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗生成物をメタノール(５mL)に溶解し、ＳＣＸカラムを通し、メタノール(１００mL)で洗浄し、３.５Ｎアンモニア含有メタノール(７５mL)で溶出した。塩基性有機層を濃縮して、副題化合物を黄色油状物として得た(１３４mg)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.72(s, 1H), 4.55(s, 2H), 3.91(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.85(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.87(m, 4H)。
工程(ｂ) ５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド
二酸化マンガン(７６５mg、８.８０mmol)を、５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメタノール(１３４mg、０.８８mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、２５℃で５分間にわたり、窒素下で少しずつ添加した。得られた懸濁液を４０℃で３０分間撹拌した。固体酸化剤を次いでファイバーグラスパッドを使用して濾取し、濾液を濃縮して、副題化合物を無色油状物として得て、それは静置により結晶化した(７５mg)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.83(s, 1H), 7.51(d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.04(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.93(m, 4H)。
工程(ｃ) ６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−３−{ｃｉｓ−４−[(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチル)アミノ]シクロヘキシル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２１５mg、０.３９mmol)および５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド(５３mg、０.３５mmol)から、実施例２４７の方法により製造して、表題化合物を無色固体として得た(３４mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.48(s, 1H), 8.58(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.27(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.48(m, 2H), 7.41(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.72(m, 2H), 4.76(t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.76(m, 1H), 3.51 - 3.38(m, 7H), 3.29 - 3.25(m, 4H), 2.75 - 2.60(m, 4H), 2.35 - 2.19(m, 4H), 1.90 - 1.74(m, 5H), 1.52 - 1.32(m, 4H)。
[M+H]+=680(MultiMode+)
実施例２５３
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(チオモルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
２−(クロロメチル)−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(２ｇ、１０.８３mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(５.２０ｇ、１０.８３mmol)およびヒューニッヒ塩基(７.５７mL、４３.３４mmol)のアセトニトリル(２０mL)懸濁液を８０℃で４８時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ(５０ml)に溶解しジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート(２.５２mL、１０.８３mmol)を添加した。混合物を２４時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄褐色ガム状物として得た(２.６２ｇ)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.16(dd, J = 7.3, 3.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.95(m, 1H), 7.84(dt, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.61(m, 1H), 7.47(dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.33 - 7.24(m, 2H), 7.04(dd, J = 7.7, 2.1 Hz, 1H), 5.09 - 4.96(m, 1H), 4.79(s, 2H), 4.21 - 4.08(m, 1H), 2.69 - 2.48(m, 2H), 2.28 - 2.16(m, 2H), 1.79 - 1.62(m, 4H), 1.43(s, 9H)。
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]カルバメート
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.７５ｇ、１.０３mmol)および５−ヒドロキシ−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアルデヒド(０.２５５ｇ、１.０３mmol)から、実施例２２９ 工程(ａ)の方法により製造して、副題化合物を黄褐色固体として得た(０.６２５ｇ)。
[M+H]+=723
工程(ｃ) ６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(チオモルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]カルバメート(１５０mg、０.２１mmol)およびチオモルホリン(２８mg、０.２７mmol)をＤＣＭ(２０mL)中で３０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５７mg、０.２７mmol)を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸(１ml)を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで水でクエンチした。相を分離し、水性物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗生成物を溶離剤として水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を固体として得た(２５mg)。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 8.70(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.28(dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.55 - 7.45(m, 3H), 7.38(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 18.2, 2.3 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.72(m, 1H), 3.80(d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.31(s, 4H), 2.85(s, 1H), 2.80 - 2.67(m, 2H), 2.55 - 2.39(m, 4H), 1.93 - 1.85(m, 2H), 1.80 - 1.73(m, 1H), 1.55 - 1.39(m, 5H)。
[M+H]+=710(MultiMode+)
実施例２５４
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(１,４−オキサゼパン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]カルバメート(１５０mg、０.２１mmol)およびホモモルホリンヒドロクロライド(２９mg、０.２１mmol)から、実施例２５３ 工程(ｃ)の方法により製造して、表題化合物を黄色固体として得た(１８mg)。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 9.49(s, 1H), 8.70(dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.28(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.56 - 7.48(m, 3H), 7.39(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.22(m, 1H), 7.10(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.73(m, 1H), 3.80(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45(d, J = 7.7 Hz, 4H), 3.31(s, 2H), 2.85(s, 1H), 2.79 - 2.65(m, 2H), 1.94 - 1.84(m, 2H), 1.81 - 1.72(m, 1H), 1.67 - 1.58(m, 2H), 1.54 - 1.37(m, 5H)。
[M+H]+=708(Multimode+)
実施例２５５
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(ピペリジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]カルバメート(１５０mg、０.２１mmol)およびピペリジン(０.０２１mL、０.２１mmol)から、実施例２５３ 工程(ｃ)の方法により製造して、表題化合物を黄色固体として得た(１６mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.70(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.28(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.56 - 7.47(m, 2H), 7.45 - 7.36(m, 1H), 7.34 - 7.19(m, 3H), 7.12(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.73(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.69(m, 1H), 3.80(s, 2H), 3.19(s, 2H), 2.85(s, 1H), 2.80 - 2.66(m, 2H), 2.28 - 2.15(m, 5H), 1.95 - 1.82(m, 2H), 1.81 - 1.71(m, 1H), 1.55 - 1.37(m, 3H), 1.36 - 1.20(m, 5H)。
[M+H]+=692(MultiMode+)
実施例２５６
１−(２'−{[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]メチル}−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]カルバメート(１５０mg、０.２１mmol)およびｃｉｓ−２,６−ジメチルモルホリン(２３.９０mg、０.２１mmol)から、実施例２５３ 工程(ｃ)の方法により製造して、表題化合物を黄褐色固体として得た(３８mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.50(s, 1H), 8.70(dd, J = 4.5, 2.2 Hz, 1H), 8.60(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.60(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.49(m, 2H), 7.41(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.29(m, 1H), 7.25(ddd, J = 9.9, 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.82 - 4.72(m, 1H), 3.80(s, 2H), 3.43 - 3.18(m, 4H), 2.85(s, 1H), 2.81 - 2.66(m, 2H), 2.65 - 2.56(m, 1H), 1.89(d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.83 - 1.74(m, 1H), 1.58 - 1.37(m, 6H), 0.91(d, J = 38.2 Hz, 6H)。
[M+H]+=722(MultiMode+)
実施例２５７
５−[({ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]−２−メトキシフェニルアセテート
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−{４'−[(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２００mg、０.３５mmol)の１,２−ジクロロエタン(２mL)を、５−ホルミル−２−メトキシフェニルアセテート(１０２mg、０.５３mmol)に添加し、１５分間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１４９mg、０.７０mmol)を添加し、反応物を室温で一夜静置した。水(２ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３mL)およびＤＣＭ(２mL)を添加し、混合物を１５分間撹拌し、次いで分離した。有機溶液を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ(ACE 5C8、０.２％水性ＴＦＡ−ＭｅＣＮ ９５％−５％勾配)で精製した。生成物含有フラクションの蒸発、エーテルでのトリチュレーション、真空での徹底的な乾燥により、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た(７０mg)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.79 - 8.64(m, 1H), 8.60(s, 1H), 8.35 - 8.25(m, 1H), 7.82 - 7.56(m, 4H), 7.54 - 7.25(m, 5H), 7.23 - 7.12(m, 1H), 4.89 - 4.74(m, 1H), 4.48 - 3.83(m, 11H), 3.79(s, 3H), 3.54 - 2.94(m, 8H), 2.26(s, 3H), 2.15 - 1.98(m, 2H), 1.88 - 1.55(m, 4H), 1.24(d, J = 6.0 Hz, 6H)。残りの共鳴は、溶媒ピークにより一部不明瞭。
[M+H]+=749(MultiMode+)
実施例２５８
３−{ｃｉｓ−４−[(３−クロロ−４−メトキシベンジル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−１−[４'−(１,４−オキサゼパン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−(１,４−オキサゼパン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(２.２３４ｇ、４mmol)の１,２−ジクロロエタン(３０mL)を、１,４−オキサゼパンヒドロクロライド(０.８２６ｇ、６.００mmol)で室温で１５分間処理し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３.３９ｇ、１６.００mmol)を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、次いで残渣をＤＣＭに再溶解し、水性希ＨＣｌで洗浄した。ＤＣＭ溶液の蒸発により、副題化合物を白色泡状物として得た(２.３ｇ)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.66 - 12.55(m, 1H), 8.38(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22(dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.72(m, 2H), 7.72 - 7.64(m, 3H), 7.55 - 7.51(m, 1H), 7.37(s, 2H), 5.09 - 4.91(m, 2H), 4.40 - 4.12(m, 2H), 3.96 - 3.72(m, 3H), 3.61 - 3.48(m, 1H), 3.23 - 2.77(m, 2H), 2.66 - 2.52(m, 6H), 2.09 - 1.87(m, 2H), 1.74 - 1.59(m, 4H), 1.42(s, 9H)。
工程(ｂ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−(１,４−オキサゼパン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−(１,４−オキサゼパン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(２.３００ｇ、３.５７mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(３mL、３８.９４mmol)で処理し、室温で一夜撹拌した。全揮発性物質を真空で蒸発させ、残渣をＤＣＭに再溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で徹底的に洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４の乾燥、蒸発により、副題化合物を白色泡状物として得た(２.０ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.58(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.57(m, 3H), 7.42(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36(d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.76(t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.70(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 3.63 - 3.58(m, 2H), 3.13(s, 1H), 2.75 - 2.57(m, 6H), 1.85 - 1.76(m, 2H), 1.74 - 1.65(m, 2H), 1.65 - 1.53(m, 2H), 1.52 - 1.43(m, 2H)。残りの共鳴は、溶媒ピークにより一部不明瞭。
工程(ｃ) ３−{ｃｉｓ−４−[(３−クロロ−４−メトキシベンジル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−１−[４'−(１,４−オキサゼパン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−(１,４−オキサゼパン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２００mg、０.３７mmol)および３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド(９４mg、０.５５mmol)から、実施例２５７の方法により製造して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た(６９mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.29 - 10.15(m, 1H), 8.82 - 8.66(m, 2H), 8.61(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.81(m, 1H), 7.80 - 7.75(m, 2H), 7.70 - 7.67(m, 1H), 7.67 - 7.61(m, 2H), 7.50(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.82(t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.45(s, 2H), 4.17(s, 2H), 3.57 - 3.16(m, 2H), 2.68 - 2.54(m, 2H), 2.22 - 1.98(m, 4H), 1.86 - 1.71(m, 2H), 1.71 - 1.59(m, 2H)。他の共鳴はＤＭＳＯおよび水ピークにより不明瞭。
[M+H]+=698(Multimode+)
下記化合物(表７)は、上記実施例２５７に記載の方法を使用して、類似の方法で、適当なアミンおよびアルデヒドから固体として製造した。
実施例２６８
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−{４'−[(ピペリジン−４−イルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.８ｇ、１.２９mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート(０.３１０ｇ、１.５５mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液を３０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(borohydraide)(０.３２８ｇ、１.５５mmol)を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。ＴＦＡ(１ml)を反応に添加し、それを２時間撹拌し、次いで水およびメタノール(０.５ml)でクエンチし、真空で濃縮した。水を添加し、次いで５時間撹拌し、濾過して、褐色固体を得た。粗生成物を０〜４％メタノールの酢酸エチル溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(０.２３０ｇ)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.02(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.39 - 8.33(m, 2H), 7.85 - 7.72(m, 5H), 7.70 - 7.58(m, 4H), 7.49 - 7.40(m, 2H), 4.95 - 4.79(m, 1H), 4.29 - 4.21(m, 2H), 4.21 - 4.13(m, 1H), 3.03 - 2.85(m, 2H), 2.65 - 2.53(m, 2H), 2.32 - 2.20(m, 4H), 2.08 - 1.96(m, 3H), 1.80 - 1.61(m, 6H)。
[M+H]+=705(MultiMode+)
実施例２６９
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
生成物を、６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(２５０mg、０.４０mmol)および１−メチルピペラジン(４４.７μl、０.４０mmol)から、実施例５６の方法により製造して、表題化合物を無色固体として得た(０.１９１ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.83(dd, J = 4.0, 2.2 Hz, 1H), 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.34(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.70(m, 6H), 7.64(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.45(m, 4H), 7.41(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.88(t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.17(s, 1H), 4.02(s, 1H), 3.49 - 3.06(m, 4H), 2.82(s, 3H), 2.61(dd, J = 35.5, 11.9 Hz, 6H), 2.02(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.61(m, 4H)。
[M+H]+=705(MultiMode+)
実施例２７０
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(４'−{[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
生成物を、６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.８１mmol)およびｃｉｓ−２,６−ジメチルピペラジン(０.０９２ｇ、０.８１mmol)から、実施例５６の方法により製造して、表題化合物を無色固体として得た(０.３７９ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.33(br s, 1H), 8.83(dd, J = 4.1, 2.8 Hz, 1H), 8.59(d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.41(s, 1H), 8.34(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.81(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.69(m, 6H), 7.63(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49(td, J = 12.1, 8.2 Hz, 3H), 7.43 - 7.38(m, 1H), 4.88(t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.17(s, 1H), 3.99(s, 2H), 3.43(s, 2H), 3.26(d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.72 - 2.38(m, 4H), 2.02(d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.59(m, 4H), 1.20(d, J = 6.7 Hz, 6H)。
[M+H]+=719(MultiMode+)
実施例２７１
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
生成物を、６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.５ｇ、０.８１mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.１６１ｇ、０.８１mmol)から、実施例５６の方法により製造して、表題化合物を無色固体として得た(０.４９０ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.30(br s, 1H), 8.96 - 8.76(m, 2H), 8.59(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.34(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.37(m, 10H), 4.88(t, J = 11.9 Hz, 1H), 4.12(d, J = 37.7 Hz, 3H), 3.51 - 3.06(m, 5H), 2.86 - 2.55(m, 4H), 2.02(d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.78 - 1.57(m, 4H), 1.21(d, J = 6.7 Hz, 3H)。
[M+H]+=705(MultiMode+)
実施例２７２
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−(２−ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
工程(ａ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エトキシ]ベンズアミド
撹拌している３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンジヒドロクロライド(０.２ｇ、０.３６mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に、２−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エトキシ]安息香酸(０.１１４ｇ、０.４３mmol)、ヒューニッヒ塩基(０.１８７mL、１.０７mmol)および最後にＨＡＴＵ(０.１６３ｇ、０.４３mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、水(２×３０mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチル(３０mL)で逆抽出し、合わせた有機物を飽和塩水(３０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を薄黄色固体として得た(０.２９６ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32(dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.93(m, 2H), 7.82(d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.75(m, 3H), 7.63(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.40(d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.06(t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.91 - 4.79(m, 1H), 4.60(s, 1H), 4.42 - 4.33(m, 2H), 4.21 - 4.11(m, 2H), 3.96 - 3.76(m, 2H), 3.70 - 3.61(m, 1H), 3.34(s, 2H), 2.88(s, 6H), 2.65 - 2.60(m, 6H), 1.73 - 1.59(m, 4H), 1.46 - 1.33(m, 4H)。
工程(ｂ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−(２−ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エトキシ]ベンズアミド(０.２９ｇ、０.３９mmol)のＴＨＦ(２mL)および水(１ml)中の混合物に、酢酸(４.５ml、７８.６１mmol)を添加し、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)に注いだ。生成物をＤＣＭで抽出した(１５０mL)。ＤＣＭを蒸発させ、残渣をメタノールに溶解した。溶媒を真空での蒸発により除去し、残渣をエーテル中で一夜撹拌した。粗生成物を溶離剤として水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の６５−４５％勾配を使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(４４mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.58(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.43(d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.94(d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.60(q, J = 7.9 Hz, 3H), 7.47(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.34(m, 2H), 7.20(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05(t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.76(m, 2H), 4.27(s, 2H), 4.16(s, 1H), 3.84 - 3.77(m, 2H), 3.46(s, 2H), 2.73 - 2.60(m, 2H), 2.19(s, 6H), 2.08 - 1.99(m, 2H), 1.71 - 1.59(m, 4H)。
[M+H]+=652(MultiMode+)
実施例２７３
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]−４'−フルオロビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−[２'−(アミノメチル)−４'−フルオロビフェニル−３−イル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
アセトニトリル(４mL)を、酢酸パラジウム(II)(１０.４８mg、０.０５mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(０.０３８ｇ、０.０９mmol)に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。炭酸カリウム(０.１９４ｇ、１.４０mmol)の水(２mL)溶液、６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(３−ヨードフェニル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.３ｇ、０.４７mmol)、および(２−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−４−フルオロフェニル)ボロン酸(０.１２６ｇ、０.４７mmol)を添加し、反応混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を直接ChemElutカートリッジに負荷し、生成物をＤＣＭで溶出した。溶媒を蒸発させ、残渣を１,４−ジオキサン(５mL)に溶解した。ジオキサン中塩化水素(４Ｍ)(５ml、２０.００mmol)を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をエーテルで一夜トリチュレートした。固体を濾過により除去して、副題化合物をベージュ色固体として得た(０.３６３ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.94(s, 1H), 8.70(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.54 - 8.47(m, 3H), 8.33(d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.85(m, 1H), 7.82 - 7.78(m, 1H), 7.68 - 7.56(m, 2H), 7.50 - 7.40(m, 2H), 7.32(d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.87(t, J = 14.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.11(m, 1H), 4.04 - 3.99(m, 2H), 2.64 - 2.59(m, 2H), 2.03(d, J = 29.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.61(m, 4H)。
工程(ｂ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]−４'−フルオロビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−[２'−(アミノメチル)−４'−フルオロビフェニル−３−イル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.３６３ｇ、０.５７mmol)およびホルムアルデヒド(水中３７ｗｔ％、０.２mL、２.６９mmol)の１,２−ジクロロエタン(１０mL)中の混合物を室温で１０分間撹拌した。それにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２４１ｇ、１.１４mmol)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をメタノール(５mL)に溶解し、１０ｇ ＳＣＸカートリッジに負荷した。不純物をメタノール(７０mL)を通して洗浄し、廃棄した。生成物を１Ｎ メタノール性アンモニア(１００mL)で溶出し、真空で蒸発させた。粗生成物を溶離剤として水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の５５−３５％勾配を使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取ＨＰＬＣで、次いで５％メタノールのＤＣＭ溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(６０mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.80(ddt, J = 4.1, 2.6, 0.1 Hz, 1H), 8.60(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.32(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 7.67(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.38(m, 4H), 7.37 - 7.28(m, 2H), 7.18(td, J = 11.1, 5.0 Hz, 1H), 4.88(t, J = 16.5 Hz, 1H), 4.19(s, 1H), 2.69 - 2.55(m, 2H), 2.08 - 1.98(m, 8H), 1.76 - 1.61(m, 4H)。他の共鳴は水ピークにより不明瞭。
[M+H]+=668(MultiMode+)
実施例２７４
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[２'−ヒドロキシ−４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル４−({３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル}メチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２５ｇ、０.３９mmol)の１,２−ジクロロエタン(１０mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート(０.１１０ｇ、０.５９mmol)および酢酸(０.０４５mL、０.７９mmol)を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１２５ｇ、０.５９mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をメタノール(５mL)に溶解し、１０ｇ ＳＣＸカートリッジに負荷した。不純物をメタノール(７０mL)を通して洗浄し、廃棄した。生成物を１Ｎ メタノール性アンモニア(１００mL)で溶出し、真空で蒸発させた。残渣を一夜高真空に静置して、副題化合物を得た(０.１５６ｇ)。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝８０７
工程(ｂ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[２'−ヒドロキシ−４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
１,４−ジオキサン中塩化水素(４Ｍ)(１mL、４.００mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−({３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル}メチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.１５ｇ、０.１９mmol)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液に添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９０−７０％勾配を使用し、Sunfireカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(２７mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.70(s, 1H), 8.58(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.78(m, 3H), 7.55 - 7.49(m, 3H), 7.49 - 7.43(m, 1H), 7.40 - 7.36(m, 2H), 7.03(s, 1H), 6.94(d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.86(t, J = 22.2 Hz, 1H), 4.11(s, 1H), 3.63(s, 2H), 3.26 - 3.16(m, 4H), 2.90 - 2.71(m, 4H), 2.04 - 1.90(m, 4H), 1.75 - 1.57(m, 4H)。
[M+H]+=707(MultiMode+)
実施例２７５
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１−(プロピルアミノ)シクロペンタンカルボキサミド
１−アミノ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロペンタンカルボキサミド(０.５４ｇ、０.８４mmol)およびプロピオン酸アルデヒド(０.０４９ｇ、０.８４mmol)の１,２−ジクロロエタン(２０ml)溶液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２１４ｇ、１.０１mmol)で処理し、得られた混合物を一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５０％勾配を使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を無色固体として得た(０.３７２ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.40(s, 1H), 9.07(s, 2H), 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.67(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.50(m, 3H), 7.49 - 7.44(m, 1H), 7.44 - 7.39(m, 1H), 4.81(t, J = 11.8 Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 3.89(s, 1H), 3.79 - 3.53(m, 4H), 3.27 - 3.06(m, 2H), 2.81 - 2.55(m, 6H), 2.37 - 2.23(m, 2H), 2.05 - 1.91(m, 4H), 1.85 - 1.69(m, 5H), 1.68 - 1.51(m, 7H), 0.90(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[M+H]+=683(MultiMode+)
実施例２７７
１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.５ｇ、０.８７mmol)およびジメチルアミン(１.３０５ml、２.６１mmol)から、実施例２７４ 工程(ａ)の方法により製造して、副題化合物を得た(０.５０ｇ)。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝６０４
工程(ｂ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル}−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.５ｇ、０.８３mmol)から、実施例２３０ 工程(ｄ)の方法により製造して、副題化合物を得た(０.４１０ｇ)。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝６０４
工程(ｃ) １−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド(０.０８２ｇ、０.５０mmol)の１,２−ジクロロエタン溶液に、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル}−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.２６３ｇ、０.５２mmol)および酢酸(０.０３８ｇ、０.６３mmol)を添加し、反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１１１ｇ、０.５２mmol)を添加し、反応物を１４時間撹拌した。粗物質をメタノール(５mL)に溶解し、２０ｇ ＳＣＸカートリッジに負荷した。不純物をメタノール(２５０mL)を通して洗浄し、廃棄した。生成物を１Ｎ メタノール性アンモニア(２５０mL)で溶出させて、蒸発させた。粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５０％勾配を使用するWaters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製し、次いで、さらに溶離剤として水性０.１％アンモニウムアセテートのメタノール溶液の９５−５％勾配を使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(０.１０４ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.71 - 8.70(m, 1H), 8.59 - 8.58(m, 1H), 8.29 - 8.26(m, 1H), 7.84(s, 1H), 7.55 - 7.50(m, 2H), 7.43 - 7.41(m, 2H), 7.32 - 7.23(m, 2H), 7.10(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.75(m, 1H), 3.80(s, 2H), 3.24(s, 2H), 2.85 - 2.67(m, 3H), 2.54(s, 1H), 2.06(s, 3H)1.90 - 1.87(m, 7H), 1.51 - 1.40(m, 4H)。
[M+H]+=652(MultiMode+)
下記化合物(表８)を、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンおよび適当なアルデヒドから、上記実施例２４７に記載の方法を使用して固体として製造した。
実施例２８６
６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル}−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１８４mg、０.３４mmol)および６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド(５５.４mg、０.３４mmol)を１,２−ジクロロエタン(４mL)およびＮ−メチル−２−ピロリジノン(１mL)に２５℃で溶解し、溶液を１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１１７mg、０.５５mmol)を次いで１０分間にわたり空気下で添加した。得られた懸濁液を２５℃で１６時間撹拌し、次いでホルムアルデヒド(４１mg、０.５１mmol)を添加し、懸濁液をさらに１６時間撹拌した。粗懸濁液を、次いで１０ｇ ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール(１００mL)で洗浄し、３.５Ｎアンモニア含有メタノール(７５mL)で溶出した。粗化合物が真空濃縮後に得られ、水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を無色固体として得た(０.１３４ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.48(s, 1H), 8.66 - 8.56(m, 2H), 8.34(dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.61 - 7.50(m, 3H), 7.43(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.29(m, 1H), 7.29 - 7.20(m, 1H), 7.14(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76(dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.91 - 4.81(m, 1H), 3.81(s, 2H), 3.43(t, J = 4.1 Hz, 4H), 3.29(s, 2H), 2.80(dd, J = 24.9, 11.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.35(m, 1H), 2.31 - 2.15(m, 9H), 1.42(s, 4H)。
[M+H]+=708(Multimode+)
実施例２８７
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−Ｎ２,Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
１−メチル−１,４−ジアゼパン(０.７mL、５.６３mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(２.００９ｇ、３.６０mmol)のＤＣＭ(４０mL)溶液に添加した。無水硫酸ナトリウム(〜０.５ｇ)を添加した。混合物を室温で５０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.１４３ｇ、５.３９mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をメタノールに溶解し、予め洗浄したＳＣＸカートリッジに負荷した。中性不純物をメタノール洗浄により除去し、次いで生成物を１０−２０％７Ｎアンモニアのメタノール溶液のメタノール溶液で溶出して、副題化合物を薄黄色泡状物として得た(１.６６ｇ)。
[M+H]+ = 657
工程(ｂ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(１.６６１ｇ、２.５３mmol)を１,４−ジオキサン(１０ml)に溶解し、氷中で冷却した。塩化水素(〜１,４−ジオキサン中４Ｍ)(１２.６４ml、５０.５８mmol)を添加し、反応混合物を〜５℃で１時間、次いで室温で４時間撹拌し、その後真空で濃縮して、副題化合物三塩酸塩を白色固体として得た(１.９８５ｇ)。
[M+H]+=557(Multimode+)
工程(ｃ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−Ｎ２,Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.２４３ｇ、０.３６mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン(０.０４０ｇ、０.３８mmol)およびトリエチルアミン(０.５５ml、３.９６mmol)のアセトニトリル(１０ml)溶液を３０分間撹拌し、次いで１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ、ＴＨＦ中１.５７Ｍ)(０.２５ml、０.３９mmol)を滴下した。反応混合物を一夜撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム(１０ml)に注ぎ、酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、濃縮し、溶離剤として水性０.２％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物ジトリフルオロアセテートを白色泡状物として得た(０.２１２ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.66(br s, 1H), 8.59(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.45(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.74(m, 4H), 7.66 - 7.58(m, 3H), 7.41(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.79(t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.28(m, 1H), 3.96 - 3.90(m, 2H), 2.84(s, 3H), 2.80(s, 6H), 2.67 - 2.58(m, 2H), 2.14 - 2.07(m, 2H), 1.90(d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.55(m, 4H)。残ったプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
[M+H]+=642(Multimode+)
実施例２８８
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(４−シクロペンチルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(４−シクロペンチルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(２.０７４ｇ、３.７１mmol)および１−シクロペンチルピペラジン(０.８５９ｇ、５.５７mmol)から、実施例２８７ 工程(ａ)の方法により製造して、副題化合物を薄黄色泡状物として得た(２.３９３ｇ)。
[M+H]+=697
工程(ｂ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−{４'−[(４−シクロペンチルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(４−シクロペンチルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(２.３９３ｇ、３.４３mmol)から、実施例２８７ 工程(ｂ)の方法により製造して、副題化合物三塩酸塩を薄黄色固体として得た(２.９９８ｇ)。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５９７
工程(ｃ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{４'−[(４−シクロペンチルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
生成物を、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−{４'−[(４−シクロペンチルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.２９６ｇ、０.４２mmol)および５−メチルピラジン−２−カルボン酸(０.０６９ｇ、０.５０mmol)から、実施例２８７ 工程(ｃ)の方法により製造して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色泡状物として得た(９５mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.07(s, 1H), 8.64 - 8.59(m, 2H), 8.33(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 8.18(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.72(m, 3H), 7.64(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.89(t, J = 12.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.17(m, 1H), 3.56 - 3.49(m, 2H), 3.30 - 3.08(m, 4H), 2.67 - 2.54(m, 5H), 2.04 - 1.97(m, 4H), 1.77 - 1.54(m, 10H)。残ったプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
[M+H]+=717(Multimode+)
実施例２８９
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−[４'−(１,４'−ビピペリジン−１'−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−[４'−(１,４'−ビピペリジン−１'−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(１.５００ｇ、２.６９mmol)および１,４'−ビピペリジン(０.５６５ｇ、３.３６mmol)から、実施例２８７ 工程(ａ)の方法により製造して、副題化合物を薄黄色泡状物として得た(１.５８５ｇ)。
[M+H]+=711
工程(ｂ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−[４'−(１,４'−ビピペリジン−１'−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−[４'−(１,４'−ビピペリジン−１'−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(１.５８５ｇ、２.２３mmol)から、実施例２８７ 工程(ｂ)の方法により製造して、副題化合物三塩酸塩をクリーム色固体として得た(１.９４４ｇ)。
[M+H]+=611
工程(ｃ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−[４'−(１,４'−ビピペリジン−１'−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
生成物を、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−[４'−(１,４'−ビピペリジン−１'−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.２２１ｇ、０.３１mmol)および１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.０５２ｇ、０.３７mmol)から、実施例２８７ 工程(ｃ)の方法により製造して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色泡状物として得た(０.１６４ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.58(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.34(dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.77(m, 4H), 7.65(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60(d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20(d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 4.88 - 4.81(m, 1H), 4.37 - 4.32(m, 2H), 4.10 - 4.07(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.02 - 2.88(m, 4H), 2.57 - 2.51(m, 2H), 2.25 - 2.21(m, 5H), 1.98 - 1.83(m, 6H), 1.72 - 1.60(m, 6H), 1.44 - 1.27(m, 2H)。残ったプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
[M+H]+=733(Multimode+)
実施例２９０
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(４'−{[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−(４'−{[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(２.０００ｇ、３.５８mmol)およびｃｉｓ−２,６−ジメチルピペラジン(０.４０９ｇ、３.５８mmol)から、実施例２８７ 工程(ａ)の方法により製造して、副題化合物を泡状物として得た(１.９２ｇ)。
[M+H]+=657(Multimode+)
工程(ｂ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−(４'−{[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[１−(４'−{[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(１.８８ｇ、２.８６mmol)から、実施例２８７ 工程(ｂ)の方法により製造して、副題化合物三塩酸塩を白色固体として得た(２.０５ｇ)。
[M+H]+=557
工程(ｃ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(４'−{[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
生成物を、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−(４'−{[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.２００ｇ、０.３４mmol)および６−メチルピコリン酸(４６mg、０.３４mmol)から、実施例２８７ 工程(ｃ)の方法により製造して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た(９８mg)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.77(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.23(dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H), 7.95(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.63(m, 5H), 7.53(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34(ddt, J = 7.8, 0.2, 1.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.22(m, 1H), 5.13 - 5.03(m, 1H), 4.43 - 4.39(m, 1H), 4.05(s, 2H), 3.71 - 3.65(m, 2H), 3.24(d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.05(t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.84 - 2.74(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.07(d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.71(m, 4H), 1.32(d, J = 6.4 Hz, 6H)。
[M+H]+=676(Multimode+)
下記化合物(表９)は、上記実施例２８７ 工程(ｃ)に記載の方法を使用して、類似の方法で、適当なアミンおよび酸から固体として製造した。
実施例３１１
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−メチルアラニンアミド
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル[２−({ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)−１,１−ジメチル−２−オキソエチル]カルバメート
生成物を、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.２４５ｇ、０.３７mmol)および２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−メチルプロパン酸(０.０７８ｇ、０.３９mmol)から、ＨＰＬＣ精製せずに実施例２８７ 工程(ｃ)の方法により製造して、副題化合物を白色泡状物として得た(０.２２６ｇ)。
[M+H]+=742
工程(ｂ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−メチルアラニンアミド
塩化水素(１,４−ジオキサン中４Ｍ)(１.５mL、６.００mmol)を、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル[２−({ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)−１,１−ジメチル−２−オキソエチル]カルバメート(０.２２６ｇ、０.３０mmol)の１,４−ジオキサン(３mL)溶液に滴下した。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物を溶離剤として水性０.２％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の８５−１５％勾配を使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色泡状物として得た(６０mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.32(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 8.14 - 8.09(m, 3H), 7.83(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.75(m, 3H), 7.69 - 7.58(m, 5H), 7.41(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.81(t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.30(m, 1H), 3.83 - 3.79(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.70 - 2.62(m, 2H), 2.14 - 2.01(m, 4H), 1.64 - 1.53(m, 10H)。残ったプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
[M+H]+=642(Multimode+)
実施例３１２
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−Ｌ−フェニルアラニンアミド
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル[(１Ｓ)−１−ベンジル−２−({ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)−２−オキソエチル]カルバメート
生成物を、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.２４４ｇ、０.３７mmol)および(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−フェニルプロパン酸(０.０９７ｇ、０.３７mmol)から、実施例３１１ 工程(ａ)の方法を使用して製造して、副題化合物を無色ガラスとして得た(０.２４９ｇ)。
[Ｍ−Ｂｏｃ]＋＝７０４
工程(ｂ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−Ｌ−フェニルアラニンアミド
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル[(１Ｓ)−１−ベンジル−２−({ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)−２−オキソエチル]カルバメート(０.２４９ｇ、０.３１mmol)から、実施例３１１ 工程(ｂ)の方法を使用して製造して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色泡状物として得た(０.１９２ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.11(m, 4H), 7.83 - 7.73(m, 4H), 7.66 - 7.54(m, 3H), 7.41(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.20(m, 5H), 4.79 - 4.70(m, 1H), 4.36 - 4.13(m, 2H), 3.87 - 3.82(m, 1H), 3.07 - 2.97(m, 4H), 2.83(s, 3H), 2.67 - 2.61(m, 2H), 2.14 - 2.05(m, 2H), 1.87(d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.44(m, 4H)。残ったプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
[M+H]+=704(Multimode+)
実施例３１３
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−Ｄ−バリンアミド
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{(１Ｒ)−１−[({ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−２−メチルプロピル}カルバメート
生成物を、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.２４２ｇ、０.３６mmol)および(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−メチルブタン酸(０.０８３ｇ、０.３８mmol)から、実施例３１１ 工程(ａ)の方法を使用して製造して、副題化合物を無色油状物として得た(０.２４０ｇ)。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝７５６
工程(ｂ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−Ｄ−バリンアミド
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル{(１Ｒ)−１−[({ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−２−メチルプロピル}カルバメート(０.２７５ｇ、０.３１mmol)から、実施例３１１ 工程(ｂ)の方法を使用して製造して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色泡状物として得た(０.１５９ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 - 8.27(m, 2H), 8.10 - 8.04(m, 3H), 7.82(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.75(m, 2H), 7.66 - 7.58(m, 3H), 7.41(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.82 - 4.76(m, 1H), 4.36 - 4.28(m, 1H), 3.94 - 3.89(m, 1H), 3.74 - 3.69(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.71 - 2.58(m, 2H), 2.15 - 2.05(m, 2H), 1.95 - 1.84(m, 2H), 1.72 - 1.53(m, 4H), 0.95(d, J = 6.4 Hz, 6H)。残ったプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
[M+H]+=656(Multimode+)
実施例３１４
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−Ｌ−バリンアミド
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{(１Ｓ)−１−[({ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−２−メチルプロピル}カルバメート
生成物を、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.２４８ｇ、０.３７mmol)および(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−メチルブタン酸(０.０８５ｇ、０.３９mmol)から、実施例３１１ 工程(ａ)の方法を使用して製造して、副題化合物を無色油状物として得た(０.２４７ｇ)。
[M+H]+=756
工程(ｂ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−Ｌ−バリンアミド
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル{(１Ｓ)−１−[({ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−２−メチルプロピル}カルバメート(０.２８１ｇ、０.３７mmol)から、実施例３１１ 工程(ｂ)の方法を使用して製造して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色泡状物として得た(０.１８１ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.31 - 8.27(m, 2H), 8.09 - 8.04(m, 3H), 7.82(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.75(m, 2H), 7.66 - 7.58(m, 3H), 7.41(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.76(m, 1H), 4.33 - 4.23(m, 1H), 3.94 - 3.89(m, 1H), 3.74 - 3.69(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.71 - 2.58(m, 2H), 2.09(m, 2H), 1.96 - 1.84(m, 2H), 1.72 - 1.53(m, 4H), 0.96(d, J = 6.7 Hz, 6H)。残ったプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
[M+H]+=656(Multimode+)
実施例３１５
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−(４'−ヒドロキシ−２'−{[[(１Ｓ)−２−メトキシ−１−メチルエチル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
(Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−アミン(１４０mg、１.５７mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(６００mg、１.０４mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３３２mg、１.５７mmol)の混合物を、ＤＣＥ(２０mL)中、一夜撹拌した。この溶液にホルムアルデヒド(０.２８８mL、４.１８mmol)、続いてさらなる量のナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３３２mg、１.５７mmol)を添加した。この混合物を、次いで２時間撹拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液(３０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を濾過し、蒸発乾固した。この残渣を、次いで５０：５０ ＤＣＭ：トリフルオロ酢酸(１０ml)に取り込み、２時間静置させた。混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭで抽出し、１０％重炭酸ナトリウム溶液(３０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を濾過し、蒸発乾固した。この残渣をＤＣＥ(２０mL)で抽出し、この溶液に６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド(２０６mg、１.２５mmol)を添加し、混合物を１時間撹拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３３２mg、１.５７mmol)を添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。有機物を１０％重炭酸ナトリウム溶液(３０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を無色固体として得た(０.１７６ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.42(s, 1H), 8.70(dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 8.57(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.28(dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.52(dd, J = 15.2, 1.9 Hz, 3H), 7.39(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.20(m, 2H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.77(t, J = 37.6 Hz, 1H), 3.80(s, 2H), 3.42(s, 2H), 3.32(s, 3H), 3.24(dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.12 - 2.95(m, 4H), 2.88 - 2.64(m, 4H), 2.00(s, 3H), 1.89(d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.46(dd, J = 29.3, 13.7 Hz, 4H), 0.77(d, J = 6.7 Hz, 3H)。
[M+H]+=710(Multimode+)
実施例３１６
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−(４'−ヒドロキシ−２'−{[(３Ｒ)−３−メチルモルホリン−４−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(５６８mg、０.９９mmol)および(Ｒ)−３−メチルモルホリンヒドロクロライド(２００mg、１.９８mmol)のＤＣＥ(１０mL)中の混合物に、トリエチルアミン(０.２７６mL、１.９８mmol)を添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。この混合物に、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４１９mg、１.９８mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を蒸発乾固し、残渣をＤＣＭ(２０ml)に取り込んだ。この溶液にＴＦＡ(１０mL)を添加し、混合物を室温で１時間静置させ、その後蒸発乾燥させた。残渣を水(３０ml)に溶解し、０.８８ 水酸化アンモニウムで中和した。固体を濾取し、乾燥させた。この粗化合物、６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド(１３８mg、０.８４mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１７８mg、０.８４mmol)のＤＣＥ(２０mL)の溶媒中の混合物を一夜撹拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５０％勾配を使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た(０.２４７ｇ)。
1H NMR(299.947 MHz, DMSO)d 8.78(ddd, J = 4.6, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.52(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.23(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.65 - 7.53(m, 2H), 7.43 - 7.30(m, 4H), 7.16(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06(1, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.83(t, J = 11.4 Hz, 2H), 4.34(s, 5H), 3.77 - 3.26(m, 5H), 2.86 - 2.52(m, 5H), 2.15(d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.58(m, 4H), 1.03(d, J = 5.6 Hz, 3H)
[M+H]+=708(Multimode+)
実施例３１７
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−(４'−ヒドロキシ−２'−{[(３Ｓ)−３−メチルモルホリン−４−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.４５０ｇ、０.７８mmol)および(Ｓ)−３−メチルモルホリンヒドロクロライド(１５８mg、１.５７mmol)から、粗生成物をPhenomenex Geminiカラムの逆相ＨＰＬＣで溶離剤として水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用して精製する以外、実施例３１６の方法により製造した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を無色固体として得た(０.１４３ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.43(s, 1H), 8.70(dd, J = 4.6, 2.3 Hz, 1H), 8.56(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.28(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.57 - 7.48(m, 2H), 7.43 - 7.35(m, 3H), 7.33 - 7.21(m, 2H), 7.07(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.71(dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.78(t, J = 29.6 Hz, 1H), 3.79(d, J = 12.8 Hz, 3H), 3.49(s, 2H), 3.41 - 3.27(m, 1H), 3.07(d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.85(s, 1H), 2.74(d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.36 - 2.24(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.89(d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.55 - 1.39(m, 4H), 0.80(s, 3H)。
[M+H]+=708(Multimode+)
実施例３１８
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−(４'−ヒドロキシ−２'−{[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、(Ｓ)−１−アミノプロパン−２−オール(７８mg、１.０４mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(６００mg、１.０４mmol)から、実施例３１５の方法により製造した。粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を得た(０.１３０ｇ)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.2(s, 1H), 8.91(dd, J = 4.6, 2.5 Hz, 3H), 8.61(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 7.6, 3.0 Hz, 1H), 8.12(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.58(m, 2H), 7.48 - 7.34(m, 4H), 7.25 - 7.15(m, 2H), 6.97(dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.78(t, J = 20.4 Hz, 1H), 4.36(s, 3H), 3.92(s, 1H), 3.38(s, 1H), 2.67 - 2.52(m, 9H), 2.19 - 2.06(m, 2H), 1.81 - 1.56(m, 4H), 1.10 - 0.85(m, 3H)。
[M+H]+=696(Multimode+)
実施例３１９
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−(４'−ヒドロキシ−２'−{[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、(Ｒ)−２−アミノプロパン−１−オール(７８mg、１.０４mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(６００mg、１.０４mmol)から、実施例３１５の方法により製造した。粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た(０.１６３ｇ)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.90(dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 3H), 8.57(s, 1H), 8.31(dd, J = 7.7, 2.9 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.71 - 7.57(m, 2H), 7.47 - 7.32(m, 4H), 7.22(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 4.79(s, 1H), 4.41 - 4.18(m, 4H), 3.41(d, J = 26.3 Hz, 3H), 2.65 - 2.26(m, 8H), 2.13(d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.56(m, 5H), 1.10 - 0.98(d, 1H), 0.69(d, 2H)。
[M+H]+=696(Multimode+)
実施例３２０
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−(４'−ヒドロキシ−２'−{[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、(Ｒ)−１−アミノプロパン−２−オール(７８mg、１.０４mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(６００mg、１.０４mmol)から、実施例３１５の方法により製造した。粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た(０.１１４ｇ)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.2(s, 1H), 8.91(dd, J = 4.6, 2.5 Hz, 3H), 8.61(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 7.6, 3.0 Hz, 1H), 8.12(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.58(m, 2H), 7.48 - 7.34(m, 4H), 7.25 - 7.15(m, 2H), 6.97(dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.78(t, J = 20.4 Hz, 1H), 4.36(s, 3H), 3.92(s, 1H), 3.38(s, 1H), 2.67 - 2.52(m, 9H), 2.19 - 2.06(m, 2H), 1.81 - 1.56(m, 4H), 1.10 - 0.85(m, 3H)。
[M+H]+=696(MultiMode+)
実施例３２１
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−(４'−ヒドロキシ−２'−{[[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、(１−アミノシクロプロピル)メタノール(９１mg、１.０４mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(６００mg、１.０４mmol)から、実施例３１５の方法により製造した。粗生成物を溶離剤として水性０.１％アンモニウムアセテートのアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を無色固体として得た(４１mg)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.35(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.59(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.23(m, 1H), 7.84(s, 1H), 7.57 - 7.47(m, 2H), 7.37 - 7.21(m, 3H), 7.01(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.67(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78(t, J = 27.2 Hz, 1H), 4.36(d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.79(d, J = 8.3 Hz, 4H), 2.88 - 2.80(m, 2H), 2.72(s, 2H), 2.15(s, 3H), 1.90(d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.49(d, J = 23.5 Hz, 4H), 0.43(d, J = 26.0 Hz, 4H)。
[M+H]+=708(Multimode+)
実施例３２２
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−(４'−ヒドロキシ−２'−{[[(１−ヒドロキシシクロプロピル)メチル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、１−(アミノメチル)シクロプロパノール(０.１３６ｇ、１.５７mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(６００mg、１.０４mmol)から、実施例３１５の方法により製造した。粗生成物を溶離剤として水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液の９０−４０％勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩(２０mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.03(s, 1H), 9.49(s, 1H), 9.00 - 8.86(m, 2H), 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.71 - 7.57(m, 2H), 7.45 - 7.33(m, 4H), 7.25 - 7.08(m, 2H), 6.97(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.72(m, 1H), 4.36(s, 2H), 4.29 - 4.20(m, 1H), 3.40 - 3.35(m, 3H), 3.07(d, J = 27.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.69(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.13(d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.78 - 1.60(m, 4H), 1.25(s, 1H), 0.78 - 0.56(m, 4H)。
[M+H]+=708(Multimode+)
実施例３２３
１−(２'−{[シクロプロピル(メチル)アミノ]メチル}−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、シクロプロパンアミン(０.０８９ｇ、１.５７mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(６００mg、１.０４mmol)から、実施例３１５の方法により製造した。粗生成物を溶離剤として水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液の９０−４０％勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩(２５mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.05 - 8.92(m, 2H), 8.66(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.36(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.76 - 7.63(m, 2H), 7.52 - 7.43(m, 3H), 7.28(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.03(d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.84(t, J = 13.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.39(m, 3H), 3.48(s, 1H), 2.74 - 2.59(m, 5H), 2.48 - 2.40(m, 1H), 2.19(d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.81(t, J = 14.2 Hz, 2H), 1.70(d, J = 10.5 Hz, 2H), 0.92 - 0.48(m, 5H)。
[M+H]+=678(Multimode+)
実施例３２４
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−(４'−ヒドロキシ−２'−{[[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、(Ｓ)−２−アミノプロパン−１−オール(０.１１８ｇ、１.５７mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(６００mg、１.０４mmol)から、実施例３１５の方法により製造した。粗生成物を溶離剤として水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液の９０−４０％勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩(０.１３２ｇ)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.03(s, 1H), 8.90(dd, J = 4.4, 2.3 Hz, 2H), 8.63 - 8.53(m, 1H), 8.31(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.70 - 7.58(m, 2H), 7.47 - 7.39(m, 3H), 7.35(s, 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 6.97(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.78(t, J = 16.2 Hz, 1H), 4.39(s, 3H), 3.52 - 3.30(m, 4H), 3.04(s, 1H), 2.63 - 2.55(m, 2H), 2.54(d, J = 3.3 Hz, 3H), 2.33(d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.13(d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.77(d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.68 - 1.60(m, 2H), 1.09 - 1.01(m, 1H), 0.73 - 0.67(m, 2H)。
[M+H]+=696(Multimode+)
実施例３２５
１−(２'−{[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]メチル}−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
生成物を、シクロプロピルメタンアミン(０.１１１ｇ、１.５７mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(６００mg、１.０４mmol)から、実施例３１５の方法により製造した。粗生成物を溶離剤として水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液の９０−４０％勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩(０.１３０ｇ)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.42(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.67(dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 8.33(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.43(dd, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 7.37(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.11(m, 4H), 6.98(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.53(t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.90(m, 4H), 3.14(s, 1H), 2.67 - 2.59(m, 1H), 2.51 - 2.42(m, 1H), 2.42 - 2.27(m, 5H), 1.89(d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.50(t, J = 13.8 Hz, 2H), 1.40(d, J = 11.3 Hz, 2H), 0.65 - 0.58(m, 1H), 0.26(s, 2H), 0.10(s, 2H)。
[M+H]+=692(Multimode+)
実施例３２６
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−(４'−ヒドロキシ−２'−{[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(３００mg、０.５２mmol)および(Ｒ)−ピロリジン−３−オール(５０.０mg、０.５７mmol)を、室温で、ＤＣＭ(２０mL)中、１５分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１３３mg、０.６３mmol)を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いでＴＦＡ(２mL、２５.９６mmol)を添加した。混合物を３時間撹拌し、真空で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、固体(１００mg)を得た。これを６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド(３０mg、０.１８mmol)と、室温で、ＤＣＭ(２０mL)中、１５分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４７mg、０.２２mmol)を添加した。混合物を３時間撹拌し、真空で濃縮した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を固体として得た(５６mg)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.70(dd, J = 4.7, 2.4 Hz, 1H), 8.58(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.27(dd, J = 7.7, 2.9 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.58 - 7.47(m, 3H), 7.44(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.20(m, 2H), 7.11(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.70(m, 1H), 4.11 - 4.02(m, 1H), 3.80(d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.37(s, 2H), 2.89 - 2.80(m, 1H), 2.79 - 2.65(m, 2H), 2.33 - 2.19(m, 3H), 1.96 - 1.82(m, 2H), 1.81 - 1.71(m, 1H), 1.55 - 1.35(m, 4H)。
[M+H]+=694(Multimode+)
下記化合物(表１０)は、上記実施例３２６に記載の方法を使用して、類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート、６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒドおよび適当なアミンから固体として製造した。
実施例３３３
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ピペリジン−１−イルアセトアミド
２−(ピペリジン−１−イル)酢酸(０.０５２ｇ、０.３７mmol)のＮＭＰ(４mL)溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン(０.１９０mL、１.１０mmol)、続いてＨＡＴＵ(０.１６７ｇ、０.４４mmol)を添加し、反応物を５分間撹拌した。３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.２ｇ、０.３７mmol)を次いで添加し、反応物を３時間、室温で撹拌した。水(２０ml)を添加し、反応物を５分間撹拌した。得られた沈殿を濾過により単離した。粗生成物を溶離剤として水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を固体として得た(７０mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.48(s, 1H), 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.26(dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.57(m, 1H), 7.54 - 7.50(m, 1H), 7.42(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.82(m, 1H), 4.02 - 4.00(m, 1H), 3.45 - 3.43(m, 4H), 3.28(s, 1H), 2.84(s, 2H), 2.55 - 2.52(m, 1H), 2.38(s, 4H), 2.28(s, 4H), 1.78 - 1.73(m, 2H), 1.65 - 1.57(m, 5H), 1.48(s, 4H), 1.24(s, 2H)。
[M+H]+=671(Multimode+)
実施例３３４
６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
工程(ａ) エチル６−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート
エチルブロモピルベート(１０.０４ｇ、５５.４８mmol)を５−メチルピリジン−２−アミン(４ｇ、３６.９９mmol)のエタノール(６０ml)溶液に、環境温度でゆっくり添加した。反応混合物を１９時間還流で撹拌した。エチルブロモピルベート(２.３２１ml、１８.４９mmol)を添加し、反応混合物をさらに１９時間還流した。溶媒を蒸発させ、１Ｎ ＨＣｌ(１００mL)を残渣に添加した。水性層を酢酸エチルで洗浄し、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残渣をＤＣＭ中４０％酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色固体として得た(１.１ｇ)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.09(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.57(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09(dd, 1H), 4.45(q, 2H), 2.33(d, 3H), 1.44(t, 3H)。
[M+H]+=205
工程(ｂ) ６−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メタノール
エチル６−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(１.１１ｇ、５.４４mmol)のテトラヒドロフラン(２０mL)溶液を、リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ)(５.４４mL、５.４４mmol)に５℃で滴下し、反応混合物を５℃で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルの滴下によりクエンチした。室温に温めた後、混合物をＤＣＭおよび水に分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、副題化合物を薄褐色固体として得た(０.８４ｇ)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.87(s, 1H), 7.47 - 7.44(m, 2H), 7.02(dd, J = 9.1, 1.2 Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 2.31(s, 3H)。
[M+H]+=163
工程(ｃ) ６−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド
(６−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メタノール(０.８４ｇ、５.１８mmol)のＤＣＭ(１５ml)溶液に、二酸化マンガン(０.４５０ｇ、５.１８mmol)を添加し、反応混合物を窒素下、環境温度で１.５時間撹拌し、さらに１８時間静置した。反応混合物を３時間加熱還流し、その後さらに二酸化マンガン(２.５ｇ、２８.７６mmol)およびＤＣＭ(１５.００ml)を添加した。反応混合物を３時間還流で撹拌し、室温で６７時間静置した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、エーテルでトリチュレートし、濾過して、副題化合物をベージュ色固体として得た(０.２８３ｇ)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.13(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.94(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 2.38(s, 3H)。
[M+H]=161
工程(ｄ) ６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.２５ｇ、０.４６mmol)に、ＤＣＥ(２０mL)およびＮＭＰ(１mL)を添加し、懸濁液を徹底的に１.５時間撹拌した。６−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド(０.０６６ｇ、０.４１mmol)を添加し、反応混合物を環境温度で１時間撹拌した。４滴の酢酸を添加し、反応混合物を環境温度で１７時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１９４ｇ、０.９２mmol)を添加し、反応混合物を環境温度でさらに３時間撹拌し、環境温度で１９時間静置した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機物を飽和水性重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(０.１６０ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.58(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.30 - 8.23(m, 2H), 7.70(s, 1H), 7.59 - 7.49(m, 2H), 7.43 - 7.34(m, 2H), 7.31(d, 1H), 7.13(d, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.88(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 4.78(t, 1H), 3.77(d, 2H), 3.43(s, 4H), 3.28(s, 2H), 2.85(s, 1H), 2.80 - 2.67(m, 2H), 2.25(s, 7H), 1.92 - 1.85(m, 2H), 1.72(s, 1H), 1.53 - 1.38(m, 4H)。
[M+H]+=690(MultiMode+)
実施例３３５
６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−３−(ｃｉｓ−４−{[(５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.２５ｇ、０.４６mmol)のＤＣＥ(２０mL)に、５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド(０.０６６ｇ、０.４１mmol)および４滴の酢酸を添加した。反応混合物を環境温度で１７時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１９４ｇ、０.９２mmol)を添加し、反応混合物を環境温度で６.５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機物を飽和水性重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(０.１６１ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.49(s, 1H), 8.58(d, 1H), 8.27(dd, 1H), 7.71(s, 1H), 7.58 - 7.49(m, 2H), 7.44 - 7.35(m, 2H), 7.33 - 7.29(m, 1H), 7.18 - 7.11(m, 2H), 6.88(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 4.80(t, 1H), 3.83(s, 2H), 3.42(t, 4H), 3.27(s, 2H), 2.89(s, 1H), 2.84 - 2.71(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.26(s, 4H), 1.90(d, 2H), 1.77(d, 1H), 1.54 - 1.38(m, 4H)。
[M+H]+=690(Multimode+)
実施例３３６
６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−３−(ｃｉｓ−４−{[(３−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
工程(ａ) メチルおよびエチル３−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−２−オキソブタノエート(６.２３ｇ、３１.９５mmol)のエタノール(５０mL)溶液に、ピリジン−２−アミン(２.５０６ｇ、２６.６２mmol)を添加し、混合物を６時間加熱還流し、続いて環境温度で２日間撹拌した。懸濁液をさらに６時間加熱還流し、続いて環境温度で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を３％(１０％メタノール性アンモニアの９０％メタノール溶液)の９７％ＤＣＭ溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物をメチルおよびエチルエステルの混合物として、オレンジ色油状物として得た(２.４８ｇ)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.91(dd, 1H), 7.68 - 7.63(m, 1H), 7.27 - 7.19(m, 1H), 6.90(tdd, 1H), 4.47(q, 2H), 4.00(s, 3H), 2.81(s, 3H), 1.46(t, 3H)。
[M+H]+=191(メチルエステルに対応)；[M+H]+=204(エチルエステルに対応)
工程(ｂ) (３−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メタノール
メチルおよびエチル３−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(２.４８ｇ、１２.１４mmol)のテトラヒドロフラン(４０mL)溶液を、リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ)(１２.１４mL、１２.１４mmol)に５℃で滴下し、反応混合物を５℃で１時間撹拌した。ロッシェル塩を反応混合物に滴下し、混合物を濾過した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、副題化合物(１.５９０ｇ)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.83(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.15(ddd, 1H), 6.82(td, 1H), 4.85(s, 2H), 2.49(s, 3H)。
[M+H]+=163
工程(ｃ) ３−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド
二酸化マンガン(８.５２ｇ、９８.０３mmol)を、５分間にわたり、(３−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メタノール(１.５９ｇ、９.８０mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、窒素下で少しずつ添加した。反応混合物を３時間加熱還流した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、続いてさらに濾液の濾過を３グラスファイバーフィルターで行い、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、副題化合物を黄色固体として得た(１.２０ｇ)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.26(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.30 - 7.25(m, 1H), 6.94(dd, 1H), 2.80(s, 3H)。
[M+H]+=161
工程(ｄ) ６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−３−(ｃｉｓ−４−{[(３−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.２５ｇ、０.４６mmol)のＤＣＥ(２０mL)溶液に、３−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド(０.０６６ｇ、０.４１mmol)および４滴の酢酸を添加した。反応混合物を環境温度で１９時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１９４ｇ、０.９２mmol)を添加し、反応混合物を環境温度で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機物を飽和水性重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の７５−５％勾配を溶離剤として使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た(０.１２０ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.50(s, 1H), 8.58(d, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.19(d, 1H), 7.57 - 7.45(m, 3H), 7.41(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.19 - 7.11(m, 2H), 6.91 - 6.86(m, 2H), 6.76(dd, 1H), 4.77(t, 1H), 3.79(s, 2H), 3.43(t, 4H), 3.28(s, 2H), 2.83(s, 1H), 2.79 - 2.68(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.27(s, 4H), 1.93 - 1.85(m, 2H), 1.64(s, 1H), 1.53 - 1.38(m, 4H)。
[M+H]+=690(Multimode+)
実施例３３７
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−[５'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−５'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
パラジウムジアセテート(１９mg、０.０９mmol)およびジシクロヘキシル(２',６'−ジメトキシビフェニル−２−イル)ホスフィン(７１mg、０.１７mmol)の混合物を、乾燥アセトニトリル(１６ml)の溶媒中で１０分間撹拌した。この混合物に、連続的に、炭酸カリウム(０.３５７ｇ、２.５８mmol)の水(５ml)溶液、２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(０.１３５ｇ、０.８６mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.５ｇ、０.８６mmol)を添加した。得られた混合物を撹拌し、７０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、３０％〜５０％酢酸エチル：イソヘキサン混合物で溶出した。純粋フラクションを合わせ、蒸発乾固して、副題化合物を薄黄色固体として得た(０.２５５ｇ)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.87(s, 1H), 8.33 - 8.27(m, 1H), 8.13(dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.70(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.42(m, 1H), 7.33(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 6.90 - 6.81(m, 2H), 4.99 - 4.80(m, 2H), 3.84(s, 1H), 2.59 - 2.40(m, 2H), 1.90 - 1.71(m, 2H), 1.65 - 1.46(m, 4H), 1.35(s, 9H)。
[M+H]+=646
工程(ｂ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[５'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−５'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(２５０mg、０.４４mmol)およびモルホリン(０.０４２mL、０.４８mmol)の溶液を１５分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１０１mg、０.４８mmol)を添加した。混合物を２時間撹拌した。モルホリン(２０mg)、１５分後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５０mg)を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(１mL、１２.９８mmol)を添加し、混合物をさらに２時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、固体(０.２８０ｇ)を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５４６
工程(ｃ) ６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−[５'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−５−ヒドロキシビフェニル−２−カルボアルデヒド(２５０mg、０.５３mmol)および６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド(１０４mg、０.６３mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液を１５分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１３４mg、０.６３mmol)を添加し、２時間撹拌した。メタノール(１ml)を添加し、２時間撹拌し、真空で濃縮して、固体を得た。粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の８３％勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(７９mg)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.19 - 10.00(m, 1H), 9.01 - 8.82(m, 2H), 8.59(s, 1H), 8.33(dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.71 - 7.59(m, 2H), 7.55 - 7.40(m, 5H), 6.91(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 4.84 - 4.71(m, 1H), 4.37(s, 2H), 4.21(s, 2H), 3.83 - 3.67(m, 2H), 3.65 - 3.49(m, 2H), 3.43 - 3.32(m, 1H), 3.21 - 3.03(m, 2H), 2.72 - 2.53(m, 4H), 2.19 - 2.04(m, 2H), 1.85 - 1.59(m, 4H)。
[M+H]+=694(Multimode+)
実施例３３８
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−[４'−(１,４−オキサゼパン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−(１,４−オキサゼパン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２００mg、０.３７mmol)のＤＣＥ(２mL)を６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド(７５mg、０.４６mmol)で処理し、１５分間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１５６mg、０.７４mmol)を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し(３ml)、水(２ml)および飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(３ml)を添加し、混合物を１５分間激しく撹拌した。有機相を分離し、蒸発させた。残渣を少量のアセトニトリルに取り、濾過し、溶離剤として水性０.２％水性トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−２５％勾配を使用し、ACE 5C8カラムの分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を綿毛状クリーム色粉末として得た(７８mg)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.18(dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 10.0, 4.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.62(m, 3H), 7.59(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.45(m, 4H), 7.29 - 7.27(m, 1H), 5.13 - 4.98(m, 1H), 4.55(s, 2H), 4.29(s, 2H), 3.96 - 3.85(m, 2H), 3.82(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.60 - 3.52(m, 1H), 2.78 - 2.62(m, 2H), 2.45 - 2.34(m, 3H), 1.92 - 1.76(m, 4H)。他のプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
[M+H]+=692(Multimode+)
実施例３３９
３−(ｃｉｓ−４−{ビス[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[４'−(１,４−オキサゼパン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
実施例３３８を製造するための反応からまた単離されるのは、白色粉末としての表題化合物二トリフルオロ酢酸塩であった(１９mg)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.49(s, 2H), 8.40(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.26(dd, J = 6.9, 3.1 Hz, 1H), 8.19(s, 2H), 7.90 - 7.83(m, 3H), 7.74(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.59(m, 1H), 7.53(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47(dt, J = 2.1, 8.7 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.26 - 5.14(m, 1H), 4.29(s, 2H), 4.14(s, 4H), 3.96 - 3.89(m, 2H), 3.83(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97 - 2.91(m, 1H), 2.89 - 2.75(m, 2H), 2.32(d, J = 14.6 Hz, 3H), 1.79 - 1.58(m, 5H)。
[M+H]+=840(Multimode+)
実施例３４０
Ｎ−{４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アセトアミド
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−{４'−[(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２００mg、０.３５mmol)のＤＣＥ(２mL)を４−(２−(ジエチルアミノ)エトキシ)ベンズアルデヒド(９７mg、０.４４mmol)で、室温で１５分間処理し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１４９mg、０.７０mmol)を添加し、全混合物を室温で３日間撹拌した。反応物をＤＣＭ(３ml)および水(２ml)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(３ml)を添加し、混合物を１５分間激しく撹拌した。有機相を分離し、蒸発させ、残渣をアセトニトリル溶液(３mL)に取り込み、アセチルクロライド(０.０３１mL、０.４４mmol)およびトリエチルアミン(０.０７３mL、０.５３mmol)で処理した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液とよく撹拌した。有機相を分離し、蒸発させた。粗物質を、溶離剤として０.２％水性アンモニアのアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、ACE 5C8カラムの分取ＨＰＬＣで、次いで、溶離剤として０.２％水性トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−２５％勾配を使用するACE 5C8カラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発させて、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た(３６mg)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22(dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H), 7.74(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.64(m, 4H), 7.55 - 7.48(m, 4H), 7.40 - 7.30(m, 1H), 7.14(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 - 6.73(m, 3H), 5.17 - 5.06(m, 1H), 4.86(s, 2H), 4.35(s, 2H), 4.25(s, 2H), 3.79 - 3.41(m, 12H), 3.40 - 3.17(m, 4H), 2.64 - 2.45(m, 2H), 2.15 - 1.93(m, 4H), 1.82 - 1.60(m, 4H), 1.42 - 1.30(m, 12H)。
[M+H]+=818(Multimode+)
実施例３４１
３−(ｃｉｓ−４−{ビス[(１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−６−フルオロ−１−{４'−[(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−{４'−[(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２００mg、０.３５mmol)のＤＣＥ(２mL)を、１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(９８mg、０.５３mmol)に添加し、１５分間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１４９mg、０.７０mmol)を添加し、反応物を室温で一夜静置した。水(２ml)、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(３ml)およびＤＣＭ(２ml)を添加し、混合物を１５分間撹拌し、次いで分離した。有機溶液を蒸発させ、粗物質を溶離剤として０.２％水性トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液を使用し、ACE 5C8カラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発させて、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を薄ピンク色固体として得た(５１mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.93 - 9.84(m, 1H), 8.64 - 8.58(m, 1H), 8.33(dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 8.27 - 8.19(m, 1H), 8.13 - 8.03(m, 2H), 7.93 - 7.84(m, 1H), 7.83 - 7.66(m, 7H), 7.57 - 7.43(m, 3H), 7.37 - 7.26(m, 2H), 7.16 - 7.07(m, 1H), 7.05 - 6.99(m, 1H), 5.11 - 4.99(m, 1H), 4.80 - 4.68(m, 1H), 4.68 - 4.58(m, 1H), 3.24 - 2.99(m, 6H), 2.84 - 2.61(m, 2H), 2.35 - 2.20(m, 1H), 2.17 - 1.99(m, 4H), 1.23(d, J = 6.4 Hz, 6H)。他の共鳴はＤＭＳＯおよび水シグナルにより不明瞭。
[M+H]+=913(Multimode+)
実施例３４２
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[２−(イソプロピルアミノ)エトキシ]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−[４'−(２−クロロエトキシ)ビフェニル−３−イル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２ｇ、０.３０mmol)、[炭酸カリウム(０.４１２ｇ、２.９８mmol)、カリウムアイオダイド(０.０５ｇ、０.３０mmol)および２−アミノプロパン(１mL、１１.７４mmol)をアセトニトリル溶液(５mL)に懸濁し、８０℃で５時間加熱した。さらに２−アミノプロパン(１mL、１１.７４mmol)を添加し、反応物をさらに１６時間加熱し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の９５−５０％勾配を使用し、Sunfireカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物トリフルオロ酢酸塩を薄ピンク色固体として得た(３０mg)。
1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 8.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.66(s, 2H), 8.59(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.34(dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.65(m, 5H), 7.59(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 18.4, 2.0 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.88(t, J = 11.9 Hz, 1H), 4.28(t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.16(d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.34(m, 3H), 2.66 - 2.57(m, 2H), 2.02(d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.63(m, 4H), 1.27(d, J = 6.3 Hz, 6H)。
[M+H]+=694(Multimode+)
実施例３４３
１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチル)アミノ]シクロヘキシル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ＤＣＥ(２０ml)に溶解したイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド(７１mg、０.４９mmol)の溶液に、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−{４'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−３−イル}−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.２３８ｇ、０.４９mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１０３ｇ、０.４９mmol)を添加した。得られた混合物を４時間、室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し(１０mL)、飽和塩水(２０mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の５０−５％勾配を使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た(０.３５１ｇ)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.08(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.68(d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.61(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.87 - 7.74(m, 4H), 7.67 - 7.56(m, 4H), 7.46 - 7.37(m, 2H), 7.04(t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82(t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.27(m, 4H), 3.40(s, 1H), 2.76(d, J = 3.7 Hz, 6H), 2.67 - 2.52(m, 3H), 2.20 - 2.07(m, 2H), 1.84 - 1.58(m, 4H)。
[M+H]+=618(Multimode+)
実施例３４４
１−アミノ−Ｎ−[ｃｉｓ−４−(１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル)シクロヘキシル]シクロプロパンカルボキサミド
１−ＢＯＣ−アミノ−シクロプロパンカルボン酸(６８mg、０.３４mmol)およびヒューニッヒ塩基(０.１９４ｇ、１.５mmol)の乾燥ＤＭＦ(５ml)中の混合物に、ＨＡＴＵ(１２８mg、０.３４mmol)を添加した。混合物を１０分間、室温で撹拌した。この混合物に３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−ビフェニル−３−イル−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１１５mg、０.３１mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、固体を回収した。上記固体を、次いで４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(２ml)に溶解し、１時間静置し、蒸発乾固し、粗生成物を溶離剤として水性０.１％アンモニアのアセトニトリル溶液の７０−５０％勾配を使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(６５mg)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.68(m, 2H), 8.60(m1H), 8.32(m,1H), 7.70(m, 4H), 7.49(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.12(s, 1H), 4.82(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.41(m, 3H), 2.61(m, 2H), 2.02(d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.54(m, 4H), 1.28(m, 2H)。
[M+H]+=514(Multimode+)
実施例３４５
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペリジン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル４−({３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
酢酸パラジウム(II)(０.０３５ｇ、０.１６mmol)のアセトニトリル(１５mL)懸濁液に、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−２',４',６'−トリ−ｉ−プロピル−１,１'−ビフェニル(０.１４９ｇ、０.３１mmol)を添加した。混合物を窒素下で１０分間撹拌した。次いで炭酸カリウム(０.２８２mL、４.６８mmol)を水(１０mL)溶液として、続いて６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１.００２ｇ、１.５６mmol)、次いでｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモベンジル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.６６３ｇ、１.８７mmol)を添加した。混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、室温で一夜撹拌した。混合物を、次いで水に注いだ。酢酸(aceate)エチルで抽出を試み、次いでエマルジョンを形成させた。混合物を、次いで濾過し、分離し、有機層を蒸発させて、粗生成物を得た。これを溶離剤として酢酸エチルを使用し、カラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(４５０mg)。
[M+H]+ = 790(MultiMode+)
工程(ｂ) ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペリジン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−({３'−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレートのＤＣＭ(２mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(２ml、２５.９６mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。粗生成物を、溶離剤として水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、ACEカラムの逆相分取ＨＰＬＣ(Highchrom Limitedから入手可能 - www.highchrom.co.uk)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、固体を得て、それを一夜、４０℃で真空下に乾燥させて、表題化合物を得た(１５mg)。
[M+H]+ = 690(MultiMode+)
実施例３４６
６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−[３'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
工程(ａ) ２−ホルミル−３−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート
２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド(２.７０ｇ、１７.７２mmol)およびピリジン(１.７２０mL、２１.２７mmol)のジクロロメタン(５０mL)溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(２.９８mL、１７.７２mmol)を添加した。オレンジ色懸濁液をゆっくり温め、２０時間撹拌した。水を添加し、水性ＨＣｌ(１Ｍ)で酸性化した。有機物を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、副題化合物を得た(３.５ｇ)。
GCMS [M] 284
工程(ｂ) ３−メトキシ−２−(モルホリン−４−イルメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート
２−ホルミル−３−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート(２１６mg、０.７６mmol)およびモルホリン(０.０７９mL、０.９１mmol)を、室温で、ジクロロメタン(２０mL)中、１５分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１９３mg、０.９１mmol)を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、トリフルオロ酢酸(２mL、２５.９６mmol)を添加した。混合物を３時間撹拌し、真空で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、次いで酢酸エチルで抽出し、それを乾燥させ、濃縮して、固体を得た。粗生成物を７０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色油状物として得た(１００mg)。
[M+H]+ = 356(MultiMode+)
工程(ｃ) ３−ヒドロキシ−２−(モルホリン−４−イルメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート
三臭化ホウ素(７.６０mL、７.６０mmol、ＤＣＭ中１Ｍ)を、３−メトキシ−２−(モルホリノメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(２.７ｇ、７.６０mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液に添加し、２４時間撹拌した。ＨＣｌ(２Ｍ)を添加し、２時間撹拌した。相を分離し、水性物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗生成物を１０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄褐色固体として得た(１.１０ｇ)。
[M+H]+ = 342(MultiMode+)
工程(ｄ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
ジアセトキシパラジウム(０.０３９ｇ、０.１７mmol)およびジシクロヘキシル(２',６'−ジメトキシビフェニル−２−イル)ホスフィン(０.１４１ｇ、０.３４mmol)の混合物を、乾燥アセトニトリル(１６ml)の溶媒中で１０分間撹拌した。この混合物に、連続的に炭酸カリウム(０.７１４ｇ、５.１７mmol)の水(５ml)溶液、３−ヒドロキシ−２−(モルホリノメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(０.５８８ｇ、１.７２mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル{４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(１ｇ、１.７２mmol)を添加した。得られた混合物を撹拌し、７０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、３０％〜５０％酢酸エチル：イソヘキサン混合物で溶出した。純粋フラクションを合わせ、蒸発乾固して、副題化合物を得た(１.０ｇ)。
[M+H]+ = 646(MultiMode+)
工程(ｅ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[３'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
トリフルオロ酢酸(３mL、３８.９４mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(５００mg、０.７７mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に添加し、３時間撹拌した。真空で濃縮して、副題化合物をオレンジ色油状物として得た(６００mg)。
[M+H]+ = 546(MultiMode+)
工程(ｅ) ６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−[３'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−[３'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.４２０ｇ、０.７７mmol)および６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド(０.０６３ｇ、０.３９mmol)のジクロロメタン(２０mL)を３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０８２ｇ、０.３９mmol)を添加し、混合物を２時間撹拌した。さらに６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド(０.０６３ｇ、０.３９mmol)を添加し、５分後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０８２ｇ、０.３９mmol)を添加した。２時間撹拌し、メタノール(１ml)を添加した。１時間撹拌し、真空で濃縮した。粗生成物を溶離剤として８５％アイソクラチック水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液を使用し、Waters X-Terraカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(３０mg)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.97 - 8.86(m, 3H), 8.63 - 8.58(m, 1H), 8.37 - 8.30(m, 1H), 8.12 - 8.08(m, 1H), 7.71 - 7.62(m, 2H), 7.51 - 7.36(m, 5H), 7.08 - 7.01(m, 1H), 6.88 - 6.81(m, 1H), 4.85 - 4.71(m, 1H), 4.37(s, 2H), 4.23(s, 2H), 3.67(s, 5H), 3.44 - 3.34(m, 2H), 2.64 - 2.55(m, 4H), 2.20 - 2.08(m, 2H), 1.83 - 1.59(m, 4H)
[M+H]+ = 694(MultiMode+)
実施例３４７
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０９９ｇ、０.６０mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３１１mL、１.７９mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２７２ｇ、０.７１mmol)を添加し、反応物を５分間撹拌した。３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル}−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.３ｇ、０.６０mmol)を次いで添加し、反応物を５時間撹拌した。水を添加し、得られた沈殿濾過し、乾燥させた。粗生成物を溶離剤として水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、固体。化合物を、次いでエーテル中で４８時間スラリー化し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た(０.０８３ｇ)。
1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 8.59(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.49(m, 2H), 7.44 - 7.42(m, 3H), 7.33 - 7.28(m, 2H), 7.11(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.83(t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.08(s, 1H), 3.98 - 3.94(m, 2H), 3.25(s, 2H), 2.76 - 2.72(m, 3H), 2.07(s, 6H), 1.93 - 1.80(m, 6H), 1.71 - 1.58(m, 4H)
[M+H]+ = 652(MultiMode+)
実施例３４８
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.０８３ｇ、０.６０mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３１１mL、１.７９mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２７２ｇ、０.７１mmol)を添加し、反応物を５分間撹拌した。３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−{２'−[(ジメチルアミノ)メチル]−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル}−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.３ｇ、０.６０mmol)を次いで添加し、反応物を５時間撹拌した。水を添加し、得られた沈殿を濾過し、乾燥させた。粗生成物を溶離剤として水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(０.０４５ｇ)。
1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 9.47(s, 1H), 8.62 - 8.61(m, 1H), 8.34 - 8.30(m, 1H), 7.54(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.43(m, 2H), 7.34(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.43(s, 1H), 4.90 - 4.82(m, 1H), 4.10(s, 1H), 3.78(s, 3H), 3.27(s, 2H), 2.62 - 2.58(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.08(s, 6H), 1.98 - 1.94(m, 2H), 1.71 - 1.59(m, 4H)
[M+H]+ = 626(MultiMode+)
実施例３４９
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−[４'−(１,４−ジアゼパン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド
工程(ａ) ベンジル４−({３'−[３−{ｃｉｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}メチル)−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−ホルミルビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(３.０１３ｇ、５.３９mmol)のＤＣＭ(６０mL)溶液に、硫酸ナトリウム(無水)(０.７６６ｇ、５.３９mmol)およびベンジル１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート(１.７８９mL、８.６３mmol)を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.１４３ｇ、５.３９mmol)を添加し、反応物を環境温度で一夜撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で徹底的に洗浄し、乾燥させ、４０℃で蒸発させて、灰色泡状物を得た。泡状物(ＭｅＯＨに溶解)を、大ＳＣＸカートリッジ(ＭｅＯＨで予め洗浄)に適用し、ＭｅＯＨでよく洗浄し、ＭｅＯＨ−７ＮアンモニアのＭｅＯＨ(４：１)溶液で溶出して、副題化合物を得た(３.０３ｇ)。これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR(400 MHz, CDCL3) δ 8.37(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21(dd, J = 3.3, 7.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.72(m, 1H), 7.67 - 7.62(m, 1H), 7.59 - 7.53(m, 2H), 7.53 - 7.49(m, 1H), 7.41 - 7.26(m, 16H), 5.14(s, 4H), 5.04 - 4.93(m, 2H), 3.97 - 3.89(m, 1H), 2.97 - 2.80(m, 5H), 2.73 - 2.52(m, 7H), 2.06(s, 2H), 1.97 - 1.57(m, 16H), 1.43(s, 9H), 1.26(t, J = 7.1 Hz, 3H)。スペクトルは１mole ＥｔＯＡｃおよび約Ｉmole Ｎ−Ｃｂｚ−ホモピペラジンの存在を示す。
工程(ｂ) ベンジル４−({３'−[３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}メチル)−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
ベンジル４−({３'−[３−{ｃｉｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}メチル)−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート(２.３ｇ、２.９６mmol)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液に、１,４−ジオキサン中４.０Ｍ塩化水素(１０mL、４０.００mmol)を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固して、白色固体(３ｇ)を得て、それをさらに精製せずに使用した。
[M+H]+ = 677(MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−[４'−(１,４−ジアゼパン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド
ベンジル４−({３'−[３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]ビフェニル−４−イル}メチル)−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート(３００mg、０.４４mmol)および２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(６３.５mg、０.４４mmol)のアセトニトリル(５mL)懸濁液に、トリエチルアミン(０.３０９mL、２.２２mmol)を添加した。室温で１０分間撹拌後、ＴＨＦ中１−プロパンホスホン酸環状無水物１.５７Ｍ溶液(０.２９６mL、０.４７mmol)を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)に注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、蒸発させて、粗生成物を得た。これを酢酸２mlに溶解し、３３％ＨＢｒの酢酸溶液(２ml)を添加した。反応物を１０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を、溶離剤として水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、ACEカラムの逆相分取ＨＰＬＣ(Highchrom Limitedから入手可能 - www.highchrom.co.uk)で精製した。適当なフラクションを合わせ、蒸発乾固し、エーテルでトリチュレートして、白色固体を得た。固体を濾過により単離し、一夜、真空下、４０℃で乾燥させた。これにより、表題化合物を得た(１１１mg)
1H NMR(400 MHz, CDCL3) δ 8.36(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.22(dd, J = 7.0, 2.9 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.72(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.68 - 7.64(m, 3H), 7.55 - 7.50(m, 3H), 7.34(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.03(t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.32(m, 1H), 4.25(s, 2H), 3.73 - 3.64(m, 4H), 3.46 - 3.36(m, 4H), 2.76 - 2.65(m, 5H), 2.34 - 2.26(m, 2H), 2.08(d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.68(m, 4H)
[M+H]+ = 668(MultiMode+)
下記化合物(表１１)は、実施例３４９ 工程(ｃ)に記載の方法を使用し、類似の方法で、適当なカルボン酸から固体として製造した。
下記化合物(表１２)は、実施例２３２に記載の方法を使用して、類似の方法で製造した。
実施例３６９
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−{４'−ヒドロキシ−２'−[(５−オキソ−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−ヒドロキシ−２'−[(５−オキソ−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(２.５ｇ、４.３５mmol)の１,２−ジクロロエタン(３０mL)溶液に、１,４−ジアゼパン−５−オン(０.５９６ｇ、５.２２mmol)および酢酸(０.２４９mL、４.３５mmol)を添加し、反応混合物を環境温度で４時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(borohydide)(１.８４４ｇ、８.７０mmol)、続いて１,２−ジクロロエタン(３０mL)を添加し、反応混合物を環境温度で２４時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、塩水および硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を蒸発乾固した。粗生成物を、３〜５％(７Ｎ メタノール性アンモニア)のジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た(２.２１ｇ)。
[M+H]+ = 673(MultiMode+)
工程(ｂ) ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−{４'−ヒドロキシ−２'−[(５−オキソ−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
トリフルオロ酢酸(２５mL、３２４.４９mmol)およびジクロロメタン(２５mL)の混合物を、ｔｅｒｔ−ブチル{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−ヒドロキシ−２'−[(５−オキソ−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(２.２１ｇ、３.２９mmol)に添加し、混合物を室温で１時間静置させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、水性アンモニアの添加により塩基性化した。沈殿を濾過し、オーブンで４０℃で１６時間乾燥させて、粗表題生成物(１.１９ｇ)を得た。粗生成物(０.１ｇ)を、溶離剤として水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液の９５−５％勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(０.０８８ｇ)。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 8.56(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.48(m, 2H), 7.46(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.74(ddd, J = 12.2, 8.6, 3.7 Hz, 1H), 3.43 - 3.38(m, 2H), 3.06(s, 1H), 2.96(s, 2H), 2.70(td, J = 12.8, 9.3 Hz, 2H), 2.39(s, 4H), 2.23(d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.64(d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.53(t, J = 13.1 Hz, 2H), 1.42(d, J = 10.3 Hz, 2H)
[M+H]+ = 573(MultiMode+)
下記化合物(表１３)は、実施例２４６に記載の方法を使用して、類似の方法で製造した。
実施例Ａ
ヒトホスホジエステラーゼＢ２アルファスクリーンアッセイ
本アッセイは、社内で製造され(PrAZL0133)、−２０℃で貯蔵した組み換えヒトホスホジエステラーゼＢ２(ＰＤＥ４Ｂ２)を使用する。基質は、アルファスクリーンｃＡＭＰキット(Perkin Elmer, Cat# 6760625M)の一部であり、４℃で貯蔵したｃＡＭＰを使用する。アルファスクリーンはまたビオチニル化ｃＡＭＰ、アクセプターおよびドナービーズも含む。
本アッセイ添加物は次の通りであった：試験化合物および対照、１００％ＤＭＳＯ中、０.２μlで、続いて反応緩衝液中１０μl ＰＤＥ４Ｂ２を、白色３８４ウェル平底プレート(Greiner, Cat# 781075)に添加した。反応緩衝液組成は：５０mM Ｔｒｉｓ(ｐＨ７.５)、８.３mM ＭｇＣｌ２、１.７mM ＥＧＴＡおよび０.０１％(ｗ／ｖ)Ｂｒｉｊ(登録商標)３５であった。酵素、化合物を室温で１５分間インキュベートした。次いで反応緩衝液中１０μl ｃＡＭＰを添加した。アッセイを、６０分間、室温でインキュベーション後、検出緩衝液中１０μl アクセプターと４０mM ＥＤＴＡを添加することにより停止した。検出緩衝液組成は：５mM Ｔｒｉｓ(ｐＨ７.５)、０.１％(ｗ／ｖ)ＢＳＡおよび０.１％(ｖ／ｖ)Ｔｗｅｅｎ ２０であった。この添加の後、検出緩衝液中１０μlドナービーズとビオチニル化ｃＡＭＰを添加した。次いでプレートを、暗所で、室温で５時間インキュベートし、続いてＦｕｓｉｏｎＴＭ−αアナライザーで測定した。ｐＩＣ５０値(表１４に示す)は、モデル２０５を使用したXlfitカーブフィッティングにより決定した。
実施例Ｂ
ヒトホスホジエステラーゼＢ２放射分析アッセイ
本アッセイは、社内で製造され(PrAZL0163)、−２０℃で貯蔵した組み換えヒトホスホジエステラーゼＢ２(ＰＤＥ４Ｂ２)を使用する。本アッセイは、ＰＤＥ４により触媒される反応の生成物である５'ＡＭＰが、基質ｃＡＭＰと比較して、優先的にイットリウムシリケートＳＰＡビーズ(Amersham Biosciences, UK)に結合するとの観察に基づく。適当な濃度の化合物を、３０℃で３０分間、５０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、８.３mM ＭｇＣｌ２、１.７mM ＥＧＴＡ、０.０１％(ｗ／ｖ)Ｂｒｉｊ(登録商標)３５および０.１μｇ／mL 組み換えＰＤＥ４Ｂ２を含むアッセイ緩衝液とインキュベートした。反応を、[３Ｈ]環状ＡＭＰが最終濃度８nMとなるように添加することにより開始し、基質添加２０分後、１８mM ＺｎＳＯ４を含むイットリウムシリケートＳＰＡビーズの添加により停止させた。結合した[３Ｈ]環状ＡＭＰを、Topcount NXT(Packard Bioscience, UK)を使用して測定した。ｐＩＣ５０値(表１５に示す)は、モデル２０５を使用したXlfit3カーブフィッティングにより決定した。
経路Ａ

Claims (23)

  1. 式(Ｉ)：
    〔式中、
    ＡはＮまたはＣＡ１であり；
    ＥはＮまたはＣＥ１であり；
    Ｗは(ＣＨ２)ｎであり；
    Ｙは(ＣＨ２)ｐであり；
    ｎおよびｐは、独立して０または１であり；
    Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも１個以上のＣＯ２Ｈ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−６アルキル)ＮＲ３９Ｒ４０、Ｃ(Ｏ)ＮＨアリール、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(アリール(Ｃ１−６アルキル))、Ｃ(Ｏ)ＮＨヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ((Ｃ１−４アルキル)アリール)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)((Ｃ１−４アルキル)アリール)、(Ｃ１−６アルキル)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルコキシ)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルコキシ)、ＣＨ＝ＣＨ(アリール)、Ｃ≡Ｃ(アリール)、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ＣＨ＝ＣＨ(ヘテロアリール)またはＣ≡Ｃ(ヘテロアリール)で置換されており；そして、そのいずれも、さらに所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)で置換されていてよく；
    またはＲ１はアリール(Ｃ１−４アルキル)またはヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)であり、そのいずれも、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ＝ＣＨ(アリール)、Ｃ≡Ｃ(アリール)、ＣＨ＝ＣＨ(ヘテロアリール)またはＣ≡Ｃ(ヘテロアリール)で置換されていてよく；
    またはＲ１は所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよいＣ５−７シクロアルキルであり；
    またはＲ１はＣ１−１０アルキルであり；
    またはＲ１はＮＲ４７Ｒ４８で置換されたＣ１−６アルキルであり；
    またはＲ１は所望によりＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよいヘテロシクリルである；
    ただしＲ１は：
    (式中、
    ＸはＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；そしてｍは０または１である)
    ではなく；
    ここで、Ｒ１のアリールまたはヘテロアリール置換基は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、Ｃ１−６アルコキシ(所望によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ３５Ｒ３６またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ３７Ｒ３８またはヘテロシクリルで置換されていてよいハロゲン、)またはヘテロシクリルで置換されていてよく；
    ｖは１、２、３または４であり；
    Ｒ２はＮＲ５０Ｃ(Ｏ)Ｒ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
    Ｒ３はＣ１−６アルキル{所望によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、アリール(Ｃ１−４アルコキシ)、アリール(Ｃ１−４アルキルチオ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリールまたはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６で置換されていてよい}、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル{所望によりヒドロキシル、ＮＲ４３Ｒ４４またはＣ１−６アルキルで置換されていてよい}、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール(Ｃ１−４アルキル){アミノ(Ｃ１−４アルキル)で置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、フェニル(Ｃ１−６アルコキシ)、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６で置換されていてよい)、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、フェニル(Ｃ１−６アルキル)、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)、ヘテロシクリル(所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはフェニル(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ６はＣ１−６アルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル(Ｃ１−４アルキル)；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の前記フェニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ９、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ２２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＣＯ２Ｒ２６、ＮＲ２７ＣＯ２Ｒ２８、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ１−４アルキル)、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル(Ｃ１−６アルコキシ)、ヘテロシクリル(Ｃ１−６アルコキシ)、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ１−４アルキルアミノ(Ｃ１−４アルコキシ)(それ自体所望によりフェニルで置換されていてよい)、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキル)、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシで置換されていてよく；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれもが所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよく；
    Ａ１、Ｅ１およびＧ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
    ｑおよびｒは、独立して、０、１または２；
    特記しない限りヘテロシクリルは所望によりＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＮＲ３１Ｒ３２、(Ｃ１−６アルキル)ＯＨまたは(Ｃ１−６アルキル)ＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ４９ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５３Ｒ５４、(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルで置換されていてよく；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、Ｃ１−６アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい}、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい}またはヘテロアリール{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい}であり；
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は水素でもよく；
    Ｒ５０は水素またはＣ１−６アルキル(所望によりＮＲ５１Ｒ５２で置換されていてよい)；
    Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４４またはＲ４８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりヒドロキシで置換されていてよい)またはＮＲ４５Ｒ４６で置換されていてよい)、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりヒドロキシ(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)またはヘテロシクリル(所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい)であり；
    Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３５、Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。〕
    の化合物またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩。
  2. ＥがＣＥ１であり、そしてＥ１が請求項１で定義の通りである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
  3. ＡがＣＨである、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
  4. Ｇ１が水素またはハロゲンである、請求項１、２または３に記載の式(Ｉ)の化合物。
  5. ｎおよびｐが両方とも１である、請求項１、２、３または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
  6. ＡがＣＡ１であり；ＥがＣＥ１であり；ＷおよびＹが両方ともＣＨ２であり；そしてＧ１、Ａ１およびＥ１は、独立して、水素またはハロゲンである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
  7. Ｒ１が、フェニル{それは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ＣＨ(Ｏ)、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル(Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２)、Ｃ１−４アルキル(ＮＨ２)、Ｃ１−４アルキル(ＮＨ(Ｃ１−４アルキル))、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキル(ヘテロシクリル)またはＣ１−４アルキルＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)で置換されていてよい}またはヘテロシクリルで置換されているフェニルであり；そしてヘテロシクリルが所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい、請求項１〜６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
  8. Ｒ２がＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３であり；そしてＲ３がＣ１−４アルキル{ＮＲ７Ｒ８、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されている}、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりＮＲ４３Ｒ４４で置換されていてよい)またはヘテロアリールであり；ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ４３およびＲ４４が請求項１で定義の通りであり；ヘテロアリールが所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ヘテロシクリルまたはアミノ(Ｃ１−４アルキル)で置換されていてよい、請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
  9. 次のものである、式(Ｉ)の化合物：
    ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
    ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−[４'−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)ビフェニル−３−イル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
    ６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(４'−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
    ６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−１−[４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリン−４−イルメチル)ビフェニル−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；または
    Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−{４'−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]ビフェニル−３−イル}−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    またはその薬学的に許容される塩。
  10. 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって：
    ａ) Ｒ２がＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３であるとき、式(II)：
    〔式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｅ、Ａ、ＹおよびＷは請求項１で定義の通りである。〕
    の化合物からＢｏｃ保護基を除去し、そうして形成させた生成物と式(III)：
    〔式中、Ｒ３は式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＬＧは脱離基である。〕
    の酸または酸誘導体と反応させるか；または
    ｂ) 次のＲ'がＲ１のフェニル基上の置換基であるとき、次の酸Ｒ３Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはその適当な誘導体とのカップリングを行うか
    または
    ｃ) 当分野で既知の方法を使用して、次の閉環反応を行う：
    ことを含む、方法。
  11. 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
  12. 治療に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 治療に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. ＰＤＥ４介在疾患状態の処置のための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. ＰＤＥ４介在疾患状態の処置用医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  16. 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である第一成分、および：−
    ・ β２アドレナリン受容体アゴニスト、
    ・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
    ・ キナーゼ機能の阻害剤、
    ・ プロテアーゼ阻害剤、
    ・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、
    ・ 抗コリン剤、または
    ・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
    から選択される、少なくとも１個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品。
  17. 式(II)：
    または式(IV)：
    または
    または
    または
    〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｅ、Ａ、ＹおよびＷは請求項１で定義の通りであり、そしてＲ'はＲ１のフェニル基上の置換基である〕
    の中間体。
  18. 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造における、式(Ｖ)：
    または
    〔式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｇ １ 、Ｅ、Ａ、ＹおよびＷは請求項１で定義の通りである〕
    の化合物の使用。
  19. Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(４’−{[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(４’−{[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミドである、請求項１９に記載の化合物。
  21. 一メタンスルホン酸塩としてのＮ−{ｃｉｓ−４−[１−(４’−{[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]メチル}ビフェニル−３−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミドである、請求項１９に記載の化合物。
  22. 酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、シクロペンタン酸塩、２,５−ジクロロベシレート(besyalte)、二グルコン酸塩、エタン−１,２−ジスルホン酸塩、エタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩、エシレート、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、２−フロエート、３−フロエート、グルコン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリセロリン酸、グリコール酸塩、ヘプタノアート、ヘキサノエート、馬尿酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩、ナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パントテン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピバロン酸、ピルビン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トランス桂皮酸塩、トリフルオロ酢酸塩、キシナホ酸塩、ｐ−キシレン−２−スルホン酸、ウンデカン酸塩、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、桂皮酸塩または安息香酸塩である、請求項１９に記載の化合物。
  23. 臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ヘミスルファート、チオシアネート、過硫酸塩またはリン酸塩である、請求項１９に記載の化合物。
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