RU2479584C2 - Химические соединения 637: пиридопиримидиндионы в качестве ингибиторов pde4 - Google Patents

Химические соединения 637: пиридопиримидиндионы в качестве ингибиторов pde4 Download PDF

Info

Publication number
RU2479584C2
RU2479584C2 RU2009123930/04A RU2009123930A RU2479584C2 RU 2479584 C2 RU2479584 C2 RU 2479584C2 RU 2009123930/04 A RU2009123930/04 A RU 2009123930/04A RU 2009123930 A RU2009123930 A RU 2009123930A RU 2479584 C2 RU2479584 C2 RU 2479584C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
fluoro
alkyl
cis
compound
Prior art date
Application number
RU2009123930/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009123930A (ru
Inventor
Роджер Виктор Боннерт
Франк Буркамп
Рона Джейн КОКС
СОУЗА Саймон ДЕ
Марк ДИККИНСОН
Саймон Фрейзер ХАНТ
Премджи МЕГАНИ
Остен ПИММ
Хитеш Джаянтилал Сангани
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2009123930A publication Critical patent/RU2009123930A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2479584C2 publication Critical patent/RU2479584C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I)где А представляет собой СА; Е представляет собой CE; W представляет собой (СН); Y представляет собой (СН); n и p независимо равны 0 или 1; Rпредставляет собой фенил, замещенный фенилом {который, возможно, замещен галогеном, гидрокси, СН(O), COH, Салкилом, Салкил-(N(Cалкил)), Cалкил(NH), Салкил(NH(Салкил)), Сгидроксиалкилом, CF, Cалкилтио, Салкил(гетероциклил) или СалкилNHC(O)O(Салкил)} или гетероциклилом; и гетероциклил, возможно, замещен Cалкилом; Rпредставляет собой NHC(O)R; и Rпредставляет собой Салкил {замещенный NRRили гетероциклилом}, Сциклоалкил (возможно, замещенный группой NRR) или гетероарил; где R, R, Rи Rявляются такими, как определено в п.1; при этом гетероарил, возможно, замещен галогеном, Салкилом, СF, Салкокси, ОСF, гетероциклилом или группой амино(Салкил); Rи Rнезависимо представляют собой Cалкил; А, Еи Gнезависимо представляют собой водород или галоген; если не указано иное, гетероциклил, возможно, замещен Cалкилом; Rпредставляет собой Салкил; Rпредставляет собой водород или Cалкил (возможно, замещенный группой NRR); R, R, R, Rили Rнезависимо представляют собой водород, Салкил (возможно, замещенный гидрокси, Cалкокси, Салкилтио, Сциклоалкилом (который, возможно, замещен гидрокси) или NRR), Сциклоалкил (возможно, замещенный группой гидрокси(Салкил)) или гетероциклил (возможно, замещенный Салкилом); R, R, R, R, R, R, Rи Rнезависимо представляют собой водород или Салкил; где гетероциклил представляет собой неароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот и кислород; и где арил представляет собой фенил или нафтил; и где гетероарил представляет собой арома

Description

Настоящее изобретение относится к пиридопиримидиновым производным, имеющим фармацевтическую активность, к способам получения таких производных, к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, и к применению таких производных в качестве активных терапевтических агентов.
Фармацевтически активные производные пиридопиримидина раскрыты в ЕР-А-0260817, WO 98/02162, WO 93/19068, WO 00/45800 и WO 2007/101213.
Фармацевтически активные 1,4-дигидро-1,8-нафтиридины раскрыты в WO 2007/050576, WO 2004/105698, US 2004/0102472, WO 2004/048374, WO 2004/047836, WO 02/094823 и WO 99/07704.
Фосфодиэстеразы (PDE) действуют путем превращения сАМР или cGMP в AMP и GMP, или неактивные нуклеотидные формы, неспособные активировать лежащие ниже сигнальные пути. Ингибирование PDE приводит к накапливанию сАМР или cGMP и последующей активации лежащих ниже путей. PDE включают большое семейство вторичных мессенджеров с 11 семействами и более чем 50 изоформами. Кроме того, для каждой изоформы были описаны сплайс-варианты. PDE могут быть сАМР-специфическими (PDE4, 7, 8, 10), cGMP-специфическими (PDE5, 6, 9) или иметь двойную специфичность (PDE1, 2,3,11).
сАМР образуется из AMP на внутренней поверхности плазматической мембраны за счет действия GPCR-регулируемой аденилатциклазы (аденилатциклазы, регулируемой G-белок-сопряженными рецепторами). Как только образуется сАМР, единственный путь терминации сигнала заканчивается действием фосфодиэстеразы. разлагающей сАМР до 5'-АМР. Повышенные концентрации сАМР преобразуются в клеточные ответы в основном за счет активации сАМР-зависимой протеинкиназы (РКА). Специфическая активность РКА частично регулируется субклеточной локализацией РКА, которая ограничивает фосфорилирование РКА до субстратов в ее ближнем окружении. Последующие события, вызванные активацией РКА, плохо изучены и вовлекают многочисленные компоненты в инициацию сигнальных каскадов. Было показано, что PDE4 играет большую роль в регуляции клеточной десенсибилизации, адаптации, взаимодействии между сигнальными каскадами (signal cross-talk), компартментализации сАМР и петлях обратной связи, и являются важнейшими регуляторами гомеостаза сАМР.
Физиологическая роль, связанная с повышенными уровнями сАМР, включает: 1) широкую супрессию активности многочисленных иммунокомпетентных клеток; 2) индукцию расслабления гладких мышц дыхательных путей; 3) супрессию митогенеза гладких мышц; и 4) оказывает полезные модулирующие эффекты на активность легочных нервов.
Было обнаружено, что PDE4 является преобладающим сАМР-метализирующим изоферментным семейством в иммунных и воспалительных клетках и вместе с PDE3 семейством - главным участником метаболизма сАМР в гладких мышцах дыхательных путей.
В течение последних двух десятилетий значительное внимание уделялось разработке селективных ингибиторов PDE4 для лечения воспалительных и иммунных расстройств, включающих астму, ринит, бронхит, COPD (хроническое обструктивное заболевание легких), артрит и псориаз. Некоторые соединения (например ролипрам, тибенеласт и денбуфиллин), как известно, оказывают впечатляющие эффекты в животных моделях воспаления, особенно воспаления легких.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
К сожалению, клиническое применение этих ингибиторов было ограничено связанными с PDE4 побочными эффектами, включая тошноту, рвоту и секрецию кислоты желудочного сока. Недавно было описано второе поколение ингибиторов PDE4 (например циломиласт, рофлумиласт и AWD 12-281), имеющих значительно сниженный риск рвотных побочных эффектов в животных моделях рвоты, обеспечивающих таким образом потенциал для повышенного терапевтического индекса.
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Настоящее изобретение раскрывает новые пиридопиримидиновые производные, которые являются ингибиторами человеческого PDE4 и, следовательно, являются полезными в терапии.
В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I):
Figure 00000007
где
А представляет собой СА1;
Е представляет собой СЕ1;
W представляет собой (СН2)n;
Y представляет собой (СН2)p;
n и p независимо равны 0 или 1;
R1 представляет собой фенил, замещенный фенилом {который, возможно, замещен галогеном, гидрокси, СН(O), СO2Н, С1-4алкилом, С1-4алкил-(N(С1-4алкил)2), С1-4алкил(NН2), С1-4алкил(NН(С1-4алкил)), С1-4гидроксиалкилом, CF3, С1-4алкилтио, С1-4алкил(гетероциклил) или С1-4алкилNНС(O)O(С1-4алкил)} или гетероциклилом; и гетероциклил, возможно, замещен C1-6алкилом;
R2 представляет собой NHC(O)R3; и R3 представляет собой С1-4алкил {замещенный NR7R8 или гетероциклилом}, С3-7циклоалкил (возможно замещенный группой NR43R44) или гетероарил; где R7, R8, R43 и R44 являются такими, как определено ниже; при этом гетероарил, возможно, замещен галогеном, С1-4алкилом, СF3, С1-4алкокси, ОСF3, гетероциклилом или группой амино(С1-4алкил);
R7 и R8 независимо представляют собой С1-6алкил;
А1, Е1 и G1 независимо представляют собой водород или галоген;
если не указано иное, гетероциклил, возможно, замещен С1-6алкилом;
R25 представляют собой С1-6алкил;
R50 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно, замещенный группой NR51R52);
R30, R36, R40, R42 или R44 независимо представляют собой водород, C1-6алкил (возможно, замещенный гидрокси, С1-6алкокси, С1-6алкилтио, С3-7циклоалкилом (который, возможно, замещен гидрокси) или NR45R46), С3-7циклоалкил (возможно, замещенный группой гидрокси(С1-6алкил)) или гетероциклил (возможно, замещенный С1-6алкилом);
R29, R35, R39, R41, R43, R45, R46 и R51 независимо представляют собой водород или C1-6алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль;
где гетероциклил представляет собой неароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот и кислород; и
где арил представляет собой фенил или нафтил; и
где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно, конденсированное с одним другим кольцом (которое может быть карбоциклическим и ароматическим или неароматическим), содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных изомерных формах (таких как энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры или таутомеры). Настоящее изобретение охватывает все такие изомеры и их смеси во всех пропорциях. Энантиомерно чистые формы являются особенно желательными. Находясь в твердой кристаллической форме, соединение формулы (I) может быть в форме сокристалла с другим химическим веществом, и изобретение охватывает все такие сокристаллы.
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) включает соль, полученную из фармацевтически приемлемого нетоксичного основания, такого как неорганическое или органическое основание. Соль, полученная из неорганического основания, представляет собой, например, соль алюминия, кальция, калия, магния, натрия или цинка. Соль, полученная из органического основания, представляет собой, например, соль первичного, вторичного или третичного амина, такого как аргинин, бетаин, бензатин, кофеин, холин, хлорпрокаин, циклопрокаин, N',N'-дибензилэтилендиамин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, меглумин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, третичный бутиламин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин или этаноламин.
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) также включает четвертичную аммониевую соль, например, где аминная группа в соединении формулы (I) реагирует с С1-10алкилгалогенидом (например, хлоридом, бромидом или йодидом) с образованием четвертичной аммониевой соли.
Фармацевтически приемлемая соль также включает соль фармацевтически приемлемой органической кислоты, такой как карбоновая или сульфоновая кислота, например: ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат (безилат), бензоат, бутират, камфорат, камфорсульфонат (такую как соль [(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метансульфоновой кислоты), камзилат, цитрат, пара-хлорбензолсульфонат, циклопентат, 2,5-дихлорбезилат, диглюконат, эдизилат (этан-1,2-дисульфонат или этан-1-(сульфоновая кислота)-2-сульфонат), эзилат, этансульфонат, фумарат, формиат, 2-фуроат, 3-фуроат, глюконат, глюкогептанат, глутамат, глутарат, глицерофосфат, гликолят, гептаноат, гексаноат, гиппурат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, малонат, манделат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, нападизилат (нафталин-1,5-дисульфонат или нафталин-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонат), никотинат, олеат, оротат, оксалат, пантотенат, памоат, памовой кислоты, пектинат, 3-фенилпропионат, пивалат, пропионат, пиволат, пируват, сахаринат, салицилат, стеарат, сукцинат, тартрат, пара-толуолсульфонат, транс-коричной кислоты, трифторацетат, ксинафоат, ксинофолат, ксилат (пара-ксилол-2-сульфоновая кислота), ундеканоат, 2-мезитиленсульфонат, 2-нафталинсульфонат, D-манделат, L-манделат, 2,5-дихлорбензолсульфонат, циннамат или бензоат; или соль неорганической кислоты, такую как соль гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, гемисульфат, тиоцианат, персульфат, фосфат или сульфонат. В другом аспекте изобретения стехиометрия соли представляет собой, например, гемисоль, или моно- или дисоль, или трисоль.
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может быть получена in situ во время конечного выделения и очистки соединения или отдельно путем взаимодействия указанного соединения с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения соли, образованной таким образом.
В одном аспекте изобретения соли присоединения кислоты представляют собой, например, гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, ацетат, диацетат, фумарат, малеат, малонат, сукцинат, тартрат, цитрат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат, камфорсульфонат (такой как соль [(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метансульфоновой кислоты). Альтернативная соль присоединения кислоты представляет собой трифторацетатную соль.
Альтернативно, подходящая соль может представлять собой четвертичную аммониевую соль, образованную путем взаимодействия первичной, вторичной или третичной аминной группы в соединении формулы (I), например, с C1-6алкилгалогенидом (таким как метилйодид или метилбромид).
Соединения по изобретению могут существовать в виде сольватов (таких как гидраты), и настоящее изобретение охватывает все такие сольваты.
Галоген включает фтор, хлор, бром и йод. Галоген представляет собой, например, фтор или хлор.
Алкильные группировки являются неразветвленными или разветвленными и представляют собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил. Галогеноалкил представляет собой, например, C2F5, СF3 или CHF2. Алкокси представляет собой, например, метокси или этокси; и галогеноалкокси представляет собой, например, ОСF3 или OCHF2.
Циклоалкил представляет собой моно- или бициклическую кольцевую систему, которая является насыщенной или ненасыщенной, но не является ароматической. Он представляет собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или бицикло[3.1.1]гептенил. С3-7Циклоалкил(С1-4алкил) представляет собой, например, циклопентилСН2. Циклоалкилокси представляет собой, например, циклопропилокси, циклопентилокси или циклогексилокси. Циклоалкилалкокси представляет собой, например, (циклопропил)метокси или 2-(циклопропил)этокси.
Гетероциклил представляет собой неароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно, конденсированное с одним или более чем одним другим неароматическим кольцом и, возможно, конденсированное с бензольным кольцом, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот и кислород. Гетероциклил представляет собой, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, изоиндолил, морфолинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октил, 8-азабицикло[2.2.2]октил, 2-окса-6-азабицикло[5.4.0]ундека-7,9,11-триенил, 7-окса-10-азабицикло[4.4.0]дека-1,3,5-триенил, 6-тиа-1,4-диазабицикло[3.3.0]окта-4,7-диенил, тетрагидропиранил, азабицикло[3.2.1]октил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,4-диазепинил, хинуклидинил, 9-окса-2,8-диазаспиро[4.4]нон-7-енил, 1,2-дигидрохиназолинил, 2,4,10-триазабицикло[4.4.0]дека-1,3,5,8-тетраенил или 2-окса-5-аза-бицикло[4.4.0]дека-7,9,11-триенил. Другие примеры гетероциклила включают азепинил, гомопиперазинил, 1,4-оксазепинил или 1-азабицикло[2.2.2]октил. Другие примеры гетероциклила включают гомоморфолинил, 1,4'-бипиперидинил, 4'-морфолин-4-пиперидинил, 4-пирролидин-1-илпиперидинил или гомоморфолинил.
Гидроксиалкил представляет собой, например, CH2OH; С1-6алкокси(С1-6)алкил представляет собой, например, СН3ОСН2; и С1-6алкокси(С1-6)алкокси представляет собой, например, СН3ОСН2О. Диалкиламиноалкил представляет собой, например, (СН3)2NСН2 или (СН3)(СН3СН2)NСН2. Амино(С1-4алкил) представляет собой, например, СН2NН2. Амино(С1-4алкокси) представляет собой, например, OCH2NH2. С1-4Алкиламино(С1-4алкокси) представляет собой, например, CH3NHCH2O.
Арил представляет собой, например, фенил или нафтил. В одном аспекте арил представляет собой фенил. Арил(С1-4алкил) представляет собой, например, бензил.
Гетероарил представляет собой, например, ароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно, конденсированное с одним или более чем одним другим кольцом (которое может быть карбоциклическим, и ароматическим или неароматическим), содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот. Гетероарил представляет собой, например, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, хиноксалинил, пиразолопиридин (например 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридинил или пиразоло[1,5-а]пиридинил), имидазопиридин (например имидазо[1,2-а]пиридинил или имидазо[1,2-а]-5,6,7,8-тетрагидропиридинил), дигидропиридо[2,3-d]пиримидин (например 1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидинил), хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил (например [1,6]нафтиридинил, [1,7]нафтиридинил или [1,8]нафтиридинил) или 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинил.
Возможно, замещена, например, незамещенная группировка или группировка, несущая 1, 2 или 3 заместителя.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где А представляет собой СН.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где n и p оба равны 1.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где А представляет собой СА1; Е представляет собой СЕ1; W и Y оба представляют собой СН2; и G1, А1 и Е1 независимо представляют собой водород или галоген.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где Е представляет собой CF.
В другом аспекте А1, Е1 и G1 независимо представляют собой водород или галоген (например, фтор).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где Е представляет собой СЕ1, и Е1 представляет собой, например, водород или галоген (такой как фтор).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где G1 представляет собой водород или галоген (такой как фтор). Например, G1 представляет собой водород.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где А представляет собой СА1; Е представляет собой СЕ1; W и Y оба представляют собой СН2; и G1, А1 и Е1 независимо представляют собой водород или галоген (такой как фтор) (например, G1 и А1 оба представляют собой водород, и Е1 представляет собой водород или фтор (например, Е1 представляет собой фтор)).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R1 представляет собой фенил, замещенный фенилом (замещенным группой С1-4алкил(гетероциклил) [такой как СН2(гетероциклил)] и, возможно, дополнительно замещенным группой гидрокси); при этом гетероциклил, возможно, замещен C1-6алкилом.
В еще одном аспекте гетероциклил представляет собой, например, 1,4-оксазепинил, 1,4-диазепанил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил, гомопиперазинил, гомоморфолинил, 1,4'-бипиперидинил.
В другом аспекте гетероциклил представляет собой, например, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил.
В еще одном аспекте гетероциклил представляет собой, например, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил, гомопиперазинил, гомоморфолинил, 1,4'-бипиперидинил.
В другом аспекте гетероциклил представляет собой, например, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил.
В еще одном аспекте гетероциклил представляет собой, например, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил, гомопиперазинил, гомоморфолинил, 1,4'-бипиперидинил.
В другом аспекте гетероциклил представляет собой, например, пирролидинил или пиперазинил.
В еще одном аспекте гетероциклил представляет собой, например, пирролидинил или пиперазинил, гомопиперазинил, гомоморфолинил, 1,4'-бипиперидинил.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R2 представляет собой NHC(O)R3; и R3 представляет собой С1-4алкил {замещенный NR7R8 или гетероциклилом}, С3-7циклоалкил (возможно, замещенный группой NR43R44) или гетероарил; где R7, R8, R43 и R44 являются такими, как определено выше (например, они независимо представляют собой водород или C1-6алкил); при этом гетероарил, возможно, замещен галогено, С1-4алкилом, СF3, С1-4алкокси, ОСF3, гетероциклилом (таким как пирролидинил) или группой амино(С1-4алкил).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R2 представляет собой NHC(O)R3, где R3 представляет собой гетероарил (например, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[1,2-а]-5,6,7,8-тетрагидропиридинил, пиридинил, хиноксалинил или хинолинил), возможно замещенный галогеном (таким как фтор) или С1-4алкилом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), имеющее стереохимию, показанную ниже:
Figure 00000008
Соединения по изобретению описаны в Примерах. Каждое из соединений из Примеров представляет собой другой аспект настоящего изобретения. В другом аспекте настоящего изобретения предложено каждое индивидуальное соединение из Примера или его фармацевтически приемлемая соль. Кроме того, когда индивидуальное соединение из Примера представляет собой соль соединения формулы (I), в изобретении дополнительно предложено каждое родительское соединение формулы (I) или его другая фармацевтически приемлемая соль.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой:
6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (Пример 54);
6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (Пример 79);
6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (Пример 96);
6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (Пример 246); или
N-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид (Пример 308);
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой:
Figure 00000009
его фармацевтически приемлемая соль.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой:
Figure 00000010
его фармацевтически приемлемая соль.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены, как описано ниже, путем адаптации способов, известных в данной области техники или путем использования или адаптации препаративных способов, описанных в Примерах.
В изобретении раскрыт способ получения соединения формулы (I), где R2 представляет собой NHC(O)R3, включающий удаление защитной группы Boc из соединения формулы (II):
Figure 00000011
где R1, G1, Е, A, Y и W являются такими, как определено для формулы (I), (например, с кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота) и взаимодействие образованного таким образом продукта с соединением формулы (IIIa, IIIb или IIIc):
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
где R3 является таким, как определено для формулы (I), и LG представляет собой уходящую группу. Способ с формулой (IIIa) (для которой LG представляет собой, например, галоген) осуществляют при подходящей температуре, обычно от 0°С до температуры кипения растворителя, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или N-метилпирролидинон. Способ с формулой (IIIb), возможно, осуществляют в присутствии основания и/или агента сочетания, такого как HATU, НОАТ, НОВТ или DIEA. (Когда используют агент сочетания, тогда LG представляет собой ОН, а когда не используют агент сочетания, тогда LG представляет собой, например, галоген.) Способ восстановительного аминирования с формулой (IIIс) осуществляют при подходящей температуре, обычно от 0°С до температуры кипения растворителя в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, например, с использованием триацетоксиборогидрида натрия и каталитической уксусной кислоты.
Соединение формулы (II), где R1, G1, Е, A, Y и W являются такими, как определено для формулы (I), и где R2 представляет собой NHC(O)R3, может быть получено путем конденсации соединения формулы (IV):
Figure 00000015
где R1, G1, Е, А, Y и W являются такими, как определено для формулы (I), с подходящим карбонилирующим агентом, таким как карбонилдиимидазол или этилхлорформиат, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия. Способ осуществляют при подходящей температуре, обычно от 0°С до температуры кипения растворителя, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Соединение формулы (IV), где R1, G1, Е, А, Y и W являются такими, как определено для формулы (I), может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (V):
Figure 00000016
где R1, G1, Е и А являются такими, как определено для формулы (I), с амином формулы (VI)
Figure 00000017
где Y и W являются такими, как определено для формулы (I). Способ осуществляют при подходящей температуре, обычно от 0°С до температуры кипения растворителя, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Способ, возможно, осуществляют в присутствии основания и реагента сочетания, такого как HATU, НОАТ, НОВТ или DIEA.
Соединение формулы (V), где R1, G1, Е и А являются такими, как определено для формулы (I), может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VII):
Figure 00000018
где G1, Е и А являются такими, как определено для формулы (I), и Hal представляет собой атом галогена, с анилином (VIII):
Figure 00000019
,
где R1 является таким, как определено для формулы (I). Способ осуществляют при подходящей температуре, обычно от 50°С до температуры кипения растворителя, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид. Способ, возможно, осуществляют в присутствии основания, такого как карбонат калия.
Соединение по изобретению также может быть получено с использованием препаративных способов, показанных на схемах ниже, где R' представляет собой заместитель на фенильной группе R1:
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Препаративные примеры различных промежуточных соединений описаны в литературе или могут быть получены путем рутинной адаптации способов, описанных в литературе.
В вышеописанных способах может быть желательно или необходимо защитить кислотную группу или гидроксигруппу, или другие потенциально реакционноспособные группы. Подходящие защитные группы и подробности способов добавления и удаления таких групп можно найти в "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition (1999) by Greene and Wuts.
В настоящем изобретеним раскрыты способы получения соединений формулы (I).
В настоящем изобретении раскрыты промежуточные соединения, полезные в получении соединений по изобретению, например промежуточное соединение формулы (II):
Figure 00000023
или формулы (IV):
Figure 00000024
или формулы (V):
Figure 00000016
или
Figure 00000025
или
Figure 00000026
где R1, R2, G1, E, A, Y и W являются такими, как определено для формулы (I), и R' представляет собой заместитель на фенильной группе R1.
Соединения формулы (I) обладают активностью в качестве фармацевтических средств, в частности в качестве модуляторов активности рецептора PDE4, и могут быть использованы в лечении воспалительных заболеваний, астмы или COPD.
Примеры болезненных состояний, которые можно лечить соединением по изобретению, представляют собой:
1. Дыхательные пути: обструктивные заболевания дыхательных путей, включающие астму, включая бронхиальную, аллергическую, наследственную, приобретенную, индуцированную физическим напряжением, индуцированную лекарствами (включая аспирин- и NSAID-индуцированную) и индуцированную пылью астму, как перемежающуюся, так и хроническую, и всех степеней тяжести, и другие случаи гиперчувствительности дыхательных путей; хроническое обструктивное заболевание легких (COPD); бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизему; бронхоэктаз; муковисцидоз; саркоидоз; легкое фермера и родственные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; фиброз легких, включая криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатические интерстициальные пневмонии, осложняющие фиброз противоопухолевую терапию и хроническую инфекцию, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения при трансплантации легкого; васкулярные и тромботические расстройства легочной сосудистой системы и легочную гипертензию; противокашлевую активность, включающую лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенный кашель; острый и хронический ринит, включающий медикаментозный и вазомоторный ринит; хронический и сезонный аллергический ринит, включающий нервный ринит (сенную лихорадку); полипоз носа; острую вирусную инфекцию, включающую насморк, и инфекцию вследствие респираторно-синцитиального вируса, гриппа, коронавируса (включая SARS) или аденовируса; или эозинофильный эзофагит;
2. Кости и суставы: поражения кожи ревматического или подагрического происхождения, ассоциированные с остеоартритом/остеоартрозом или включающие остеоартрит/остеоартроз, как первичные, так и вторичные по отношению, например, к врожденной дисплазии тазобедренного сустава; шейный и поясничный спондилит, и боль в нижней части спины и шее; остеопороз; ревматоидный артрит и болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, включающие анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированную спондилоартропатию; септический артрит и другие связанные с инфекцией артропатии и костные расстройства, такие как туберкулез, включая болезнь Потта и синдром Понсе; острый и хронический кристалл-индуцированный синовит, включающий уратную подагру, болезнь отложения пирофосфата кальция, и воспаление сухожилия, синовиальной сумки, связанное с апатитом кальция; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченную склеродерму; системную красную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани и недифференцированное заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, включающие дерматомиозит и полимиозит; ревматическую полимиалгию; ювенильный артрит, включающий идиопатические воспалительные поражения кожи ревматического или подагрического происхождения независимо от распределения суставов и ассоциированных синдромов, и ревматическую атаку и ее системные осложнения; васкулиты, включающие гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Черджа-Стросс, узелковый полиартериит, микроскопический полиартериит и васкулиты, ассоциированные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; боль в нижней части спины; семейную средиземноморскую лихорадку, синдром Макла-Уэлса (Muckle-Wells) и семейную ирландскую лихорадку, болезнь Кикуши; индуцированные лекарствами артралгии, тендиниты и миопатии;
3. Боль и ремоделирование соединительной ткани при скелетно-мышечных расстройствах вследствие травмы [например, спортивной травмы] или заболевания: артриты (например, ревматоидный артрит, остеоартрит, подагру или кристаллическую артропатию), другое заболевание суставов (такое как дегенерация межпозвоночного диска или дегенерация височно-нижнечелюстного сустава), заболевание, ремодулирующее кости (такое как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз), полихондриты, склеродерму, смешанное расстройство соединительной ткани, спондилоартропатии или периодонтальное заболевание (такое как периодонтит);
4. Кожа: псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы, и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себоррейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склерозирующий и атрофирующий лишай, гангренозную пиодермию, саркоид кожи, дискоидную красную волчанку, пемфигус, пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивницу, ангионевротический отек, васкулиты, токсические эритемы, подкожные эозинофилии, гнездную алопецию, облысение по мужскому типу, синдром Свита, синдром Вебера-Кристиана, мультиформную (экссудативную) эритему; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; индуцированные лекарствами расстройства, включающие локальные лекарственные сыпи;
5. Глаза: блефарит; конъюнктивит, включая хронический и весенний аллергический конъюнктивит; ирит; передний и задний увеит; хориоидит; аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные расстройства, воздействующие на сетчатку; офтальмит, включающий симпатический офтальмит; саркоидоз; инфекции, включающие вирусную, грибковую и бактериальную;
6. Желудочно-кишечный тракт: глоссит, гингивит, периодонтит; эзофагит, включая рефлюкс; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, включающий язвенный колит, проктит, зуд заднего прохода; целиакию, синдром раздраженного кишечника и пищевые аллергии, которые могут оказывать эффекты, далекие от кишечника (например, мигрень, ринит или экзема);
7. Абдоминальные: гепатит, включая аутоиммунный, алкогольный и вирусный; фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит, как острый, так и хронический;
8. Мочеполовые: нефрит, включающий интерстициальный и гломерулонефрит; нефротический синдром; цистит, включающий острый и хронический (интерстициальный) цистит и хроническую язву мочевого пузыря; острый и хронический уретрит, простатит, эпидидимит, оофорит и сальпингит; вульвовагинит; болезнь Пейрони; эректильнуюй дисфункцию (как у мужчин, так и у женщин);
9. Отторжение аллотрансплантата: острое и хроническое после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы или после трансфузии крови; или хроническую болезнь "трансплантат против хозяина";
10. ЦНС: болезнь Альцгеймера и другие демонтирующие расстройства, включающие CJD (болезнь Крейтцфельда-Якоба) и nvCJD (новый вариант болезни Крейтцфельда-Якоба); амилоидоз; рассеянный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; височный артерит; тяжелую миастению; острую и хроническую боль (острую, периодическую или постоянную, независимо от центрального или периферического происхождения), включающую висцеральную боль, головную боль, мигрень, невралгию тройничного нерва, атипичную лицевую боль, боль в суставах и костях, боль, возникающую вследствие рака и опухолевой инвазии, невропатические болевые синдромы, включающие диабетическую, постгерпетическую и ВИЧ-ассоциированную невропатии; нейросаркоидоз; осложнения в центральной и периферической нервной системе при злокачественных, инфекционных или аутоиммунных процессах;
11. Другие аутоиммунные и аллергические расстройства, включающие зоб Хасимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, эозинофильный фасцит, гипер-IgE синдром, антифосфолипидный синдром;
12. Другие расстройства с воспалительным или иммунологическим компонентом, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), лепру, синдром Сезари и паранеопластические синдромы;
13. Сердечно-сосудистые: атеросклероз, воздействующий на коронарное и периферическое кровообращение; перикардит; миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, включающие миаокардиальный саркоид; ишемические поражения при реперфузии; эндокардит, вальвулит и аортит, включающий инфекционный (например, сифилитический); васкулиты; расстройства проксимальных и периферических вен, включающие флебит и тромбоз, включая тромбоз глубоких вен и осложнения варикозных вен;
14. Онкология: лечение обычных видов рака, включающих опухоли и злокачественные опухоли предстательной железы, молочной железы, легкого, яичника, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи и головного мозга, воздействующие на костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативные системы, такие как лимфома Ходжкина и не-Ходжкина; включающие предупреждение и лечение метастатического заболевания и опухолевых рецидивов, и паранеопластические синдромы; или
15. Желудочно-кишечный тракт: целиакию, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, язвенный колит, микроскопический колит, неопределенный колит, расстройство раздраженного кишечника, синдром раздраженного кишечника, невоспалительную диарею, пищевые аллергии, которые могут оказывать эффекты, далекие от кишечника, например, мигрень, ринит или экзема.
В настоящем изобретении раскрыт способ лечения PDE4-опосредованного болезненного состояния у млекопитающего, такого как человек, страдающего от указанного болезненного состояния, или имеющего риск указанного болезненного состояния, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В изобретении также раскрыто соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
В изобретении раскрыто применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для применения в терапии (например, модулировании ферментативной активности PDE4).
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для применения в качестве ингибитора PDE4.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для изготовления лекарственного средства для применения в лечении PDE4-опосредованного болезненного состояния.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для лечения РОЕ4-опосредованного болезненного состояния.
В изобретении также раскрыто применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для применения в лечении:
1. Дыхательных путей: обструктивных заболеваний дыхательных путей, включающих астму, включая бронхиальную, аллергическую, наследственную, приобретенную, индуцированную физическим напряжением, индуцированную лекарствами (включая аспирин- и NSAID-индуцированную) и индуцированную пылью астму, как перемежающуюся, так и хроническую, и всех степеней тяжести, и других случаев гиперчувствительности дыхательных путей; хронического обструктивного заболевания легких (COPD); бронхита, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфиземы; бронхоэктаза; муковисцидоза; саркоидоза; легкого фермера и родственных заболеваний; гиперчувствительного пневмонита; фиброза легких, включая криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатические интерстициальные пневмонии, осложняющие фиброз противоопухолевую терапию и хроническую инфекцию, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнений при трансплантации легкого; васкулярных и тромботических расстройств легочной сосудистой системы и легочной гипертензии; противокашлевой активности, включающей лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острого и хронического ринита, включающего медикаментозный и вазомоторный ринит; хронического и сезонного аллергического ринита, включающего нервный ринит (сенную лихорадку); полипоза носа; острой вирусной инфекции, включающей насморк, и инфекции вследствие респираторно-синцитиального вируса, гриппа, коронавируса (включая SARS) или аденовируса; или эозинофильного эзофагита;
2. Костей и суставов: поражений кожи ревматического или подагрического происхождения, ассоциированных с остеоартритом/остеоартрозом или включающих остеоартрит/остеоартроз, как первичных, так и вторичных по отношению, например, к врожденной дисплазии тазобедренного сустава; шейного и поясничного спондилита, и боли в нижней части спины и шее; остеопороза; ревматоидного артрита и болезни Стилла; серонегативных спондилоартропатий, включающих анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированную спондилоартропатию; септического артрита и других связанных с инфекцией артропатий и костных расстройств, таких как туберкулез, включая болезнь Почта и синдром Понсе; острого и хронического кристалл-индуцированного синовита, включающего уратную подагру, болезнь отложения пирофосфата кальция и воспаление сухожилия, синовиальной сумки, связанное с апатитом кальция; болезни Бехчета; первичного и вторичного синдрома Шегрена; системного склероза и ограниченной склеродермы; системной красной волчанки, смешанного заболевания соединительной ткани и недифференцированного заболевания соединительной ткани; воспалительных миопатий, включающих дерматомиозит и полимиозит; ревматической полимиалгии; ювенильного артрита, включающего идиопатические воспалительные поражения кожи ревматического или подагрического происхождения независимо от распределения суставов и ассоциированных синдромов, и ревматической атаки и ее системных осложнений; васкулитов, включающих гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Черджа-Стросс, узелковый полиартериит, микроскопический полиартериит и васкулиты, ассоциированные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; боли в нижней части спины; семейной средиземноморской лихорадки, синдрома Макла-Уэлса (Muckle-WelIs) и семейной ирландской лихорадки, болезни Кикуши; индуцированных лекарствами артралгий, тендинитов и миопатий;
3. Боли и ремоделирования соединительной ткани при скелетно-мышечных расстройствах вследствие травмы [например, спортивной травмы] или заболевания: артритов (например, ревматоидного артрита, остеоартрита, подагры или кристаллической артропатии), другого заболевания суставов (такого как дегенерация межпозвоночного диска или дегенерация височно-нижнечелюстного сустава), заболевания, ремодулирующего кости (такого как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз), полихондритов, склеродермы, смешанного расстройства соединительной ткани, спондилоартропатий или периодонтального заболевания (такого как периодонтит);
4. Кожи: псориаза, атопического дерматита, контактного дерматита или других экзематозных дерматозов, и реакций гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматита; себоррейного дерматита, герпетиформного дерматита, красного плоского лишая, склерозирующего и атрофирующего лишая, гангренозной пиодермии, саркоида кожи, дискоидной красной волчанки, пемфигуса, пемфигоида, врожденного буллезного эпидермолиза, крапивницы, ангионевротического отека, васкулитов, токсических эритем, подкожных эозинофилий, гнездной алопеции, облысения по мужскому типу, синдрома Свита, синдрома Вебера-Кристиана, мультиформной (экссудативной) эритемы; целлюлита, как инфекционного, так и неинфекционного; панникулита; кожных лимфом, немеланомного рака кожи и других диспластических поражений; индуцированных лекарствами расстройств, включающих локальные лекарственные сыпи;
5. Глаз: блефарита; конъюнктивита, включая хронический и весенний аллергический конъюнктивит; ирита; переднего и заднего увеита; хориоидита; аутоиммунных, дегенеративных или воспалительных расстройств, воздействующих на сетчатку; офтальмита, включающего симпатический офтальмит; саркоидоза; инфекций, включающих вирусную, грибковую и бактериальную;
6. Желудочно-кишечного тракта: глоссита, гингивита, периодонтита; эзофагита, включая рефлюкс; эозинофильного гастроэнтерита, мастоцитоза, болезни Крона, колита, включающего язвенный колит, проктита, зуда заднего прохода, целиакии, синдрома раздраженного кишечника и пищевых аллергий, которые могут оказывать эффекты, далекие от кишечника (например, мигрень, ринит или экзема);
7. Абдоминальных: гепатита, включая аутоиммунный, алкогольный и вирусный; фиброза и цирроза печени; холецистита; панкреатита, как острого, так и хронического;
8. Мочеполовых: нефрита, включающего интерстициальный и гломерулонефрит; нефротического синдрома; цистита, включающего острый и хронический (интерстициальный) цистит и хроническую язву мочевого пузыря; острого и хронического уретрита, простатита, эпидидимита, оофорита и сальпингита; вульвовагинита; болезни Пейрони; эректильной дисфункции (как у мужчин, так и у женщин);
9. Отторжения аллотрансплантата: острого и хронического после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы или после трансфузии крови; или хронической болезни "трансплантат против хозяина";
10. ЦНС: болезни Альцгеймера и других демонтирующих расстройств, включающих CJD (болезнь Крейтцфельда-Якоба) и nvCJD (новый вариант болезни Крейтцфельда-Якоба); амилоидоза; рассеянного склероза и других демиелинизирующих синдромов; церебрального атеросклероза и васкулита; височного артерита; тяжелой миастении; острой и хронической боли (острой, периодической или постоянной, независимо от центрального или периферического происхождения), включающей висцеральную боль, головную боль, мигрень, невралгию тройничного нерва, атипичную лицевую боль, боль в суставах и костях, боль, возникающую вследствие рака и опухолевой инвазии, невропатические болевые синдромы, включающие диабетическую, постгерпетическую и ВИЧ-ассоциированную невропатии; нейросаркоидоза; осложнений в центральной и периферической нервной системе при злокачественных, инфекционных или аутоиммунных процессах;
11. Других аутоиммунных и аллергических расстройств, включающих зоб Хасимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, эозинофильный фасцит, гипер-lgE синдром, антифосфолипидный синдром;
12. Других расстройств с воспалительным или иммунологическим компонентом, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), лепру, синдром Сезари и паранеопластические синдромы;
13. Сердечно-сосудистых: атеросклероза, воздействующих на коронарное и периферическое кровообращение; перикардита; миокардита, воспалительных и аутоиммунных кардиомиопатий, включающих миокардиальный саркоид; ишемических поражений при реперфузии; эндокардита, вальвулита и аортита, включающих инфекционные (например, сифилитические); васкулитов; расстройств проксимальных и периферических вен, включающих флебит и тромбоз, включая тромбоз глубоких вен и осложнения варикозных вен;
14. Онкологии: лечения обычных видов рака, включающих опухоли и злокачественные опухоли предстательной железы, молочной железы, легкого, яичника, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи и головного мозга, воздействующие на костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативные системы, такие как лимфома Ходжкина и не-Ходжкина; включающих предупреждение и лечение метастатического заболевания и опухолевых рецидивов, и паранеопластических синдромов; или
15. Желудочно-кишечного тракта: целиакии, проктита, эозинофильного гастроэнтерита, мастоцитоза, болезни Крона, язвенного колита, микроскопического колита, неопределенного колита, расстройства раздраженного кишечника, синдрома раздраженного кишечника, невоспалительной диареи, пищевых аллергий, которые могут оказывать эффекты, далекие от кишечника, например, мигрень, ринит или экзема;
у млекопитающего (например, человека).
В изобретении раскрыто соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении астмы {такой как бронхиальная, аллергическая, наследственная, приобретенная или индуцированная пылью астма, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма или гиперчувствительность дыхательных путей)}; или COPD.
В еще одном аспекте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль являются полезными в лечении COPD.
В настоящем изобретении также раскрыто применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении астмы {такой как бронхиальная, аллергическая, наследственная, приобретенная или индуцированная пылью астма, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма или гиперчувствительность дыхательных путей)}; или COPD.
Для применения соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для терапевтического лечения млекопитающего, такого как человек, указанный ингредиент обычно приготавливают в виде препарата в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции. Поэтому в другом аспекте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве ингибитора PDE4 (фосфодиэстераза 4), содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (активный ингредиент) и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ получения указанной композиции, включающий смешивание активного ингредиента с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция будет содержать, например, от 0,05 до 99 мас.% (процент по массе), такой как от 0,05 до 80 мас.%, например, от 0,10 до 70 мас.%, такой как от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, где все проценты по массе основаны на общей композиции.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить стандартным образом для болезненного состояния, которое желательно лечить, например посредством местного (такого как в легкое и/или дыхательные пути или в кожу), ингаляции, перорального, ректального или парантерального введения. Для этих целей соединения по данному изобретению могут быть приготовлены в виде препарата способами, известными в данной области техники. Подходящая фармацевтическая композиция по данному изобретению представляет собой композицию, подходящую для перорального введения в стандартной лекарственной форме, например таблетке или капсуле, которая содержит от 0,1 мг до 1 г активного ингредиента.
Каждый пациент может получать, например, дозу от 0,001 мг∙кг-1 до 100 мг∙кг-1, например в диапазоне от 0,1 мг∙кг-1 до 20 мг∙кг-1, вводимого активного ингредиента, например, от 1 до 4 раз в сутки.
Изобретение также относится к комбинированной терапии, где соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, или препарат, содержащие соединение по изобретению, вводят одновременно или последовательно или в виде комбинированного препарата с другим(и) терапевтическим(и) агентом или агентами для лечения одного или более из перечисленных состояний.
В частности, для лечения воспалительных заболеваний, таких как (но не ограничиваясь этим) ревматоидный артрит, остеоартрит, астма, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), псориаз и воспалительное заболевание кишечника, соединения по изобретению могут быть объединены с агентами, перечисленными ниже.
Нестероидные противовоспалительные агенты (в дальнейшем NSAID), включая неселективные ингибиторы циклооксигеназы СОХ-1/СОХ-2, применяемые местно или системно (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин); селективные ингибиторы СОХ-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб и эторикоксиб); доноры оксида азота, ингибирующие циклооксигеназу (CINOD); глюкокортикостероиды (вводимые местным, пероральным, внутримышечным, внутривенным или внутрисуставным путями); метотрексат; лефлуномид; гидроксихлорохин; d-пеницилламин; ауранофин или другие парентеральные или пероральные препараты золота; аналгетики; диацереин; внутрисуставные средства, такие как производные гиалуроновой кислоты; и пищевые добавки, такие как глюкозамин.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с цитокином или агонистом или антагонистом цитокиновой функции (включая агенты, которые действуют на сигнальные пути цитокинов, такие как модуляторы SOCS системы), включающим альфа-, бета- и гамма-интерфероны; инсулиноподобный фактор роста типа I (IGF-1); интерлейкины (IL), включая IL1-17, и антагонисты или ингибиторы интерлейкинов, такие как анакинра; ингибиторы фактора некроза опухолей альфа (TNF-α), такие как моноклональные антитела против TNF (например, инфликсимаб; адалимумаб и CDP-870) и антагонисты TNF-рецепторов, включающие иммуноглобулиновые молекулы (такие как этанерцепт) и низкомолекулярные агенты, такие как пентоксифиллин.
Кроме того, изобретение относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, с моноклональным антителом, направленным на В-лимфоциты (таким как CD20 (ритуксимаб), MRA-alLI6R и Т-лимфоциты, CTLA4-lg, HuMax II-15).
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, с модулятором функции хемокинового рецептора, таким как антагонист CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 и CCR11 (для С-С семейства); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5 (для С-Х-С семейства) и CX3CR1 для С-Х3-С семейства.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, с ингибитором матриксных металлопротеаз (ММР), т.е. стромелизинов, коллагеназ и желатиназ, а также аггреканазы; например, коллагеназы-1 (ММР-1), коллагеназы-2 (ММР-8), коллагеназы-3 (ММР-13), стромелизина-1 (ММР-3), стромелизина-2 (ММР-10) и стромелизина-3 (ММР-11) и ММР-9 и ММР-12, включая такие агенты, как доксициклин.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и ингибитора биосинтеза лейкотриенов, ингибитора 5-липоксигеназы (5-LO) или антагониста 5-липоксигеназа-активирующего белка (FLAP), такого как зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалин; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-замещенный)тиофен-2-алкилсульфонамид; 2,6-ди-трет-бутилфенолгидразоны; метокситетрагидропираны, такие как Zeneca ZD-2138; соединение SB-210661; пиридинил-замещенное 2-цианонафталиновое соединение, такое как L-739,010; 2-цианохинолиновое соединение, такое как L-746,530; или индольное или хинолиновое соединение, такое как МК-591, МК-886 и BAY×1005.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и антагониста рецепторов для лейкотриенов (LT) B4, LTC4, LTD4 и LTE4, выбранного из группы, состоящей из фенотиазин-3-илов, таких как L-651,392; амидиносоединений, таких как CGS-25019c; бензоксаламинов, таких как онтазоласт; бензолкарбоксимидамидов, таких как BIIL 284/260; и соединений, таких как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), RG-12525, Ro-245913, иралукаст (CGP 45715А) и BAY×7195.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и ингибитора фосфодиэстеразы (PDE), такого как метилксантанин, включающий теофиллин и аминофиллин; селективного ингибитора изофермента PDE, включающего ингибитор PDE4, ингибитор изоформы PDE4D, или ингибитор PDE5.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и антагониста гистаминового рецептора 1 типа, такого как цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемизол, азеластин, левокабастин, хлорфенирамин, прометазин, циклизин или мизоластин; используемой перорально, местно или парентерально.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и ингибитора протонной помпы (такого как омепразол) или гастропротективного антагониста гистаминового рецептора 2 типа.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и антагониста гистаминового рецептора 4 типа.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и сосудосуживающего симпатомиметического агента агониста альфа-1/альфа-2 адренорецептора, такого как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид, трамазолина гидрохлорид или этилнорэпинефрина гидрохлорид.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и антихолинергических агентов, включающих антагонист мускаринового рецептора (М1, М2, и М3), такой как атропин, гиосцин, гликопирролат, ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, пирензепин или телензепин.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и агониста бета-адренорецептора (включающего бета-рецептор 1-4 подтипов), такого как изопреналин, сальбутамол, формотерод, салметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат, индакатерол или пирбутерол, или его хиральный энантиомер.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и хромона, такого как кромогликат натрия или недокромил натрия.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, с глюкокортикоидом, таким как флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклезонид или мометазона фуроат.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, с агентом, который модулирует ядерный гормональный рецептор, такой как PPARs.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с иммуноглобулином (Ig) или препаратом Ig или антагонистом или антителом, модулирующим Ig функцию, таким как анти-IgE (например омализумаб).
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и другого системного или применяемого местно противовоспалительного агента, такого как талидомид или его производное, ретиноид, дитранол или кальципотриол.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и комбинациям аминосалицилатов и сульфапиридина, такого как сульфасалазин, месалазин, балсалазид и олсалазин; и иммуномодулирующих агентов, таких как тиопурины, и кортикостероидов, таких как будесонид.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с антибактериальным агентом, таким как производное пенициллина, тетрациклин, макролид, бета-пактам, фторхинолон, метронидазол, ингаляционный аминогликозид; противовирусным агентом, включающим ацикловир, фамцикловир, валацикловир, ганцикловир, цидофовир, амантадин, римантадин, рибавирин, занамавир и осельтамавир; ингибитором протеазы, таким как индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир; нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как диданозин, ламивудин, ставудин, залцитабин или зидовудин; или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как невирапин или эфавиренц.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и сердечнососудистого агента, такого как блокатор кальциевых каналов, бета-адренорецепторный блокатор, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), антагонист рецептора ангиотензина-2; агента, снижающего уровень липидов, такого как статин или фибрат; модулятора морфологии клеток крови, такого как пентоксифиллин; тромболитического агента, или антикоагулянта, такого как ингибитор агрегации тромбоцитов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и агента ЦНС, такого как антидепрессант (такой как сертралин), противопаркинсоническое лекарственное средство (такое как депренил, L-допа, ропинирол, прамипексол, ингибитор МАОВ (моноаминоксидаза-Б), такой как селегин и разагилин, ингибитор comP, такой как тасмар, ингибитор А-2, ингибитор обратного захвата дофамина, NМDА(N-метил-D-аспартатный рецептор)-антагонист, агонист никотина, агонист дофамина или ингибитор нейрональной синтазы оксида азота), или лекарственное средство против болезни Альцгеймера, такое как донепезил, ривастигмин, такрин, ингибитор СОХ-2, пропентофиллин или метрифонат.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и агента для лечения острой или хронической боли, такого как центрально или периферически действующий аналгетик (например опиоид или его производное), карбамазепин, фенитоин, валпроат натрия, амитриптилин или другие антидепрессанты, парацетамол или нестероидный противовоспалительный агент.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с парентерально или местно применяемым (включая ингаляционный) локальным анестезирующим агентом, таким каклигнокаин или его производное.
Соединение по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, также могут быть использованы в комбинации с антиостеопорозным агентом, включающим гормональный агент, такой как ралоксифен, или бифосфонат, такой как алендронат.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с: (1) ингибитором триптазы; (2) антагонистом тромбоцит-активирующего фактора (PAF); (3) ингибитором интерлейкин-превращающего фермента (ICE); (4) ингибитором IMPDH (инозинмонофосфатдегидрогеназы); (5) ингибиторами молекул адгезии, включающими антагонист VLA-4; (6) катепсином; (7) ингибитором киназы, таким как ингибитор тирозинкиназы (такой как Btk, Itk, Jak3 или MAP, например гефитиниб или иматиниба мезилат), серин/треонинкиназы (такой как ингибитор MAP киназы, такой как р38, JNK, протеинкиназы А, В или С, или IКК), или киназы, вовлеченной в регуляцию клеточного цикла (такой как циклин-зависимая киназа); (8) ингибитором глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; (9) антагонистом В1- или В2-кининового рецептора; (10) агентом против подагры, например, колхицином; (11) ингибитором ксантиноксидазы, например, аллопуринолом; (12) агентом, способствующим выведению мочевой кислоты, например, пробенецидом, сульфинпиразоном или бензбромароном; (13) средством, усиливающим секрецию гормона роста; (14) трансформирующим фактором роста (TGFβ); (15) тромбоцитарным фактором роста (PDGF); (16) фактором роста фибробластов, например, основным фактором роста фибробластов (bFGF); (17) гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF); (18) капсаициновым кремом; (19) антагонистом NК1- или NK3-тахикининового рецептора, таким как NKP-608C, SB-233412 (талнетант) или D-4418; (20) ингибитором эластазы, таким как UT-77 или ZD-0892; (21) ингибитором TNF-альфа превращающего фермента (ТАСЕ); (22) ингибитором индуцированной синтазы оксида азота (iNOS); (23) молекулой, гомологичной рецептору хемоаттрактанта, экспрессирующейся на TH2-клетках (такой как антагонист CRTH2); (24) ингибитором Р38; (25) агентом, модулирующим функцию Toll-подобных рецепторов (TLR), (26) агентом, модулирующим активность пуринергических рецепторов, таким как Р2Х7; или (27) ингибитором активации транскрипционного фактора, такого как NFkB, API или STATS.
В настоящем изобретении раскрыт фармацевтический продукт, содержащий, в комбинации, первый активный ингредиент, который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше, и по меньшей мере один другой активный ингредиент, выбранный из:
- агонист β2-адренорецептора,
- модулятор функции хемокинового рецептора,
- ингибитор киназной функции,
- ингибитор протеазы,
- стероидный агонист глюкокортикоидного рецептора,
- антихолинергический агент и
- нестероидный агонист глюкокортикоидного рецептора.
Фармацевтический продукт может представлять собой, например, фармацевтическую композицию, содержащую первый и другой активный ингредиенты в смеси. Альтернативно, фармацевтический продукт может содержать, например, первый и другой активный ингредиенты в отдельных фармацевтических препаратах, подходящих для одновременного, последовательного или раздельного введения пациенту, нуждающемуся в этом. Фармацевтический продукт находит особое применение в лечении респираторных заболеваний, таких как астма, COPD или ринит.
Примеры агониста β2-адренорецептора, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте, включают метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол (например, в виде сульфата), формотерол (например, в виде фумарата), салметерол (например, в виде ксинафоата), тербуталин, орципреналин, битолтерол (например, в виде мезилата), пирбутерол или индакатерол. Агонист β2-адренорецептора может представлять собой β2-агонисты длительного действия, например салметерол (например, в виде ксинафоата), формотерол (например, в виде фумарата), бамбутерол (например, в виде гидрохлорида), кармотерол (ТА 2005, химический идентифицирован как 2(1Н)-хинолон, 8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-моногидрохлорид, [R-(R*,R*)] также идентифицирован номером в Chemical Abstract Service Registry 137888-11-0 и раскрыт в патенте США №4579854), индакатерол (CAS №312753-06-3; QAB-149), форманилидные производные, например 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]-2-гидроксиэтил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид, как раскрыто в WO 2002/76933, бензолсульфонамидные производные, например 3-(4-{[6-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-бензолсульфонамид, как раскрыто в WO 2002/88167, ариланилиновые агонисты рецепторов, как раскрыто в WO 2003/042164 и WO 2005/025555, индольные производные, как раскрыто в WO 2004/032921 и US 2005/222144, и соединения GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 и GSK 678007.
Примеры модулятора функции хемокинового рецептора, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте, включают антагонист рецептора CCR1.
Примеры ингибитора киназной функции, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте, включают ингибитор киназы р38 и ингибитор IKK.
Примеры ингибитора протеазы, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте, включают ингибитор нейтрофильной эластазы или ингибитор ММР12.
Примеры стероидного агониста глюкокортикоидного рецептора, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте, включают будесонид, флутиказон (например, в виде сложного эфира пропионата), мометазон (например, в виде сложного эфира фуроата), беклометазон (например, в виде сложных эфиров 17-пропионата или 17,21-дипропионата), циклесонид, лотепреднол (в виде, например, этабоната), этипреднол (в виде, например, диклоацетата), триамцинолон (например, в виде ацетонида), флунизолид, зотиказон, флумоксонид, рофлепонид, бутиксокорт (например, в виде сложного эфира пропионата), преднизолон, преднизон, типредан, сложные эфиры стероидов, например, 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый сложный эфир, 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-пропионилокси-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-(2-оксо-тетрагидро-фуран-3S-иловый) сложный эфир и 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-[(4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый сложный эфир, сложные эфиры стероидов в соответствии с DE 4129535, стероиды в соответствии с WO 2002/00679, WO 2005/041980, или стероиды GSK 870086, GSK 685698 и GSK 799943.
Примеры антихолинергического агента, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте, включают, например, антагонист мускаринового рецептора (например антагонист М1, М2 или М3, такой как антагонист М3), например ипратропий (например, в виде бромида), тиотропий (например, в виде бромида), окситропий (например, в виде бромида), толтеродин, пирензепин, телензепин, гликопиррония бромид (такой как R,R-гликопиррония бромид или смесь R,S- и S,R-гликопиррония бромида); мепензолат (например, в виде бромида), хинуклидиновое производное, такое как 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана бромид, как раскрыто в US 2003/0055080, хинуклидиновое производные, как раскрыто в WO 2003/087096 и WO 2005/115467 и DE 10050995; или GSK 656398 или GSK 961081.
Примеры модулятора нестероидного агониста глюкокортикоидного рецептора, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте, включают описанные в WO 2006/046916.
Соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль также могут быть использованы в комбинации с существующим терапевтическим агентом для лечения рака, например, подходящие агенты включают в себя:
(1) антипролиферативное/антинеопластическое лекарственное средство или их комбинацию, используемые в медицинской онкологии, такие как алкилирующий агент (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан или нитрозомочевина); антиметаболит (например, антифолат, такой как фторпиримидин, например 5-фторурацил или тегафур, ралтитрексид, метотрексат, цитозин арабинозид, гидроксимочевина, гемцитабин или паклитаксел); противоопухолевый антибиотик (например, антрациклин, такой как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин или митрамицин); антимитотический агент (например, алкалоид барвинка, такой как винкристин, винбластин, виндезин или винорелбин, или анатоксин, такой как таксол или таксотер); или ингибитор топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксин, такой как этопозид, тенипозид, амсакрин, топотекан или камптотецин);
(2) цитостатический агент, такой как антиэстроген (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен или идоксифен), понижающий регулятор эстрогенового рецептора (например, фулвестрант), антиандроген (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид или ципротерона ацетат), антагонист LHRH или агонист LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин или бусерелин), прогестоген (например, мегестрола ацетат), ингибитор ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол или экземестан) или ингибитор 5α-редуктазы, такой как финастерид;
(3) агент, который ингибирует инвазию раковых клеток (например, ингибитор металлопротеиназ, подобный маримастату, или ингибитор функции рецептора активатора плазминогена урокиназного типа);
(4) ингибитор функции фактора роста, например: антитело к фактору роста (например анти-erbb2 антитело трастузумаб, или анти-erbb1 антитело цетуксимаб [С225]), ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназы или ингибитор серин/треонинкиназы, ингибитор семейства эпидермальных факторов роста (например, ингибитор тирозинкиназы семейства EGFR (рецепторов эпидермального фактора роста), такой как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, AZD 1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) или 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (Cl 1033)), ингибитор семейства тромбоцитарных факторов роста, или ингибитор семейства факторов роста гепатоцитов;
(5) антиангиогенный агент, такой как агент, который ингибирует эффекты сосудистого эндотелиального фактора роста (например, антитело бевацизумаб против фактора роста сосудистых эндотелиальных клеток, соединение, раскрытое в WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 или WO 98/13354), или соединение, которое работает по другому механизму (например, линомид, ингибитор функции интегрина αvβ3 или ангиостатин);
(6) агент, повреждающий сосуды, такой как комбретастатин А4, или соединение, раскрытое в WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 или WO 02/08213;
(7) агент, используемый в антисмысловой терапии, например агент, направленный на одну из мишеней, перечисленных выше, такой как ISIS 2503, анти-ras антисенс;
(8) агент, используемый в генотерапевтическом подходе, например подходах для замены аберрантных генов, таких как аберрантный р53 или аберрантный BRCA1 или BRCA2, GDEPT подходах (ген-направленная ферментная пролекарственная терапия), таких как подходы с использованием цитозиндезаминазы, тимидинкиназы или бактериального фермента нитроредуктазы, и подходы для увеличения переносимости пациентом химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия множественной лекарственной устойчивости; или
(9) агент, используемый в иммунотерапевтическом подходе, например подходах ex vivo и in vivo для увеличения иммуногенности опухолевых клеток пациента, таких как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, подходах для снижения Т-клеточной толерантности, подходах с использованием трансфицированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, подходах с использованием цитокин-трансфицированных опухолевых клеточных линий и подходах с использованием антиидиотипических антител.
Изобретение теперь будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами, в которых, если не указано иное:
(1) когда есть, 1H ЯМР данные регистрируются и указываются в виде дельта-значений для основных диагностических протонов, заданных в частях на миллион (млн-1) относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта, определяемых при 300 МГц или 400 МГц с использованием пердейтерио DMSO-D6 (CD3SOCD3) или CDCl3 в качестве растворителя, если не указано иное;
(2) масс-спектры (MS) получали при энергии электрона 70 электрон-вольт в способе химической ионизации (Cl) с использованием прямого воздействия на пробу. Когда указанная ионизация производится посредством ионизации электроспреем (ES), или химической ионизации при атмосферном давлении (APCl), или мультимодовой ионизации, комбинация ES ионизации и APCl. Когда указаны значения для m/z, тогда обычно представлены только ионы, которые указывают массу родительских ионов, и регистрируемые массы ионов представляют собой массы положительных или отрицательных ионов: [M]+, [М+Н]+ или [М-Н]-;
(3) указанные в заголовках и указанные в подзаголовках соединения из примеров и способов названы с использованием программы присвоения названий химическим соединениям (index name program) от Advanced Chemistry Development Inc, версия 8.00, или названы с использованием программы присвоения названий согласно IUPAC из Openeye и стереохимических идентификаторов, добавленных вручную (См. www.eyesopen.com/products/applications/oqham.html).
(4) Если не указано иное, HPLC с обращенной фазой проводили с использованием SymmetryTM, NovaPakTM или XterraTM, Sunfire, колонки x-bridge с силикагелем с обращенной фазой, все доступны из Waters Corp.
(5) используют следующие сокращения:
DMF N,N-Диметилформамид
DME 1,2-Диметоксиэтан
NMP 1-N-Метил-2-пирролидинон
НОАТ 1-Гидрокси-7-азабензотриазол
DIEA N,N-Диизопропилэтиламин
HATU O-(7-Бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат
THF Тетрагидрофуран
DCM Дихлорметан
BOC трет-Бутоксикарбонил
HPLC Жидкостная хроматография высокого давления
сут Сутки
ч Час(ы)
мин Минута(ы)
DMSO Диметилсульфоксид
EtOAc Этилацетат
(6) Картриджи Chem elut доступны от Varian Inc (http://www.varianinc.com/) или Kinesis (http://www.kinesis.co.uk/)
(7) Колонки Gemini доступны от Phenomenex (http://www.phenomenex.com).
Исходные вещества для Примеров, приведенных ниже, или имеются в продаже, или их легко получить стандартными способами из известных исходных веществ (Соединения названы с использованием программы присвоения названий согласно IUPAC от Advanced Chemistry Development Inc, версия 8.00).
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг.1-75 представлены картины дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) для солей множества соединений, указанных в примерах.
На Фиг.76 представлена картина XRPD кристаллической формы А примера 140.
На Фиг.77 представлена картина XRPD полиморфа А примера 172.
На Фиг.78 представлена картина XRPD кристаллической формы А примера 179.
На Фиг.79 представлена картина XRPD кристаллической формы А примера 184.
На Фиг.80 представлена картина XRPD кристаллической формы В примера 184.
На Фиг.81 представлена картина XRPD полиморфа А примера 194.
Пример 1
N-[цис-4-(1-бифенил-3-ил-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил)циклогексил]-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000027
Стадия (а) 2-(бифенил-3-иламино)-5-фторникотиновая кислота
Figure 00000028
2-Хлор-5-фторникотиновую кислоту (1,83 г, 10,45 ммоль) и карбонат калия (1,74 г, 12.6 ммоль) добавляли в сухой DMF (20 мл). Добавляли медь (41 мг), бромид меди (I) (75 мг) и 3-аминобифенил (3,0 г, 17,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 12 часов. Добавляли 1 М HCl, и выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием, промывали 1 М HCl, затем водой и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (1,98 г, 62%).
APCl (-ve): 307 (М-Н).
Стадия (б) трет-бутил-[цис-4-(1-бифенил-3-ил-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил)циклогексил]карбамат
Figure 00000029
2-(Бифенил-3-иламино)-5-фторникотиновую кислоту (1,6 г, 5,2 ммоль) растворяли в сухом DMF (20 мл), и добавляли DIEA (4 мл, 23 ммоль), затем HATU (1,97 г, 5,2 ммоль), и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли трет-бутил-(цис-4-аминоциклогексил)карбамат (945 мг, 4,39 ммоль), и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили вливанием в воду, и выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием, затем очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя этилацетат:изогексан (1:2) в качестве элюента с получением промежуточного соединения (2,0 г). Это промежуточное соединение (1,8 г, 3,6 ммоль) растворяли в сухом NMP (10 мл), и добавляли карбонилдиимидазол (1,83 г, 11,3 ммоль), затем 60%-ный гидрид натрия в минеральном масле (450 мг, 11,25 ммоль) порциями в течение 5 мин. Смесь затем нагревали до 70°С в течение 15 мин. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем вливали осторожно в воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием, затем очищали, используя флэш-хроматографию на диоксиде кремния, используя этилацетат:изогексан (1:3) в качестве элюента, с получением указанного в подзаголовке соединения (0,98 г, 36%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8.59 (d, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.56 (m, 9H), 6.50 (s, 1H), 4.77 (t, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.58 (t, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.42 (m, 13H).
Стадия (в) 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-бифенил-3-ил-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000030
4,0 М хлористый водород в диоксане (20 мл) добавляли к трет-бутиловому эфиру [4-(1-бифенил-3-ил-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-3-ил)-циклогексил]-карбаминовой кислоты (830 мг, 1,56 ммоль), и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь упаривали досуха, и остаток растирали с ацетонитрилом с получением указанного в подзаголовке соединения (607 мг, 90%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.59 (t, 1H), 8.30 (dt, 1H), 7.57 (m, 9H), 4.75 (t, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.72 (q, 2H), 1.53 (m, 8H).
APCl (мультимодовая) m/z: 431 [M+H].
Стадия (г) N-[цис-4-(1-бифенил-3-ил-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил)циклогексил]-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
6-Фторимидазол[1,2а]пиридин-2-карбоновую кислоту (80 мг, 0,43 ммоль) растворяли в сухом DMF (5 мл), и добавляли DIEA (0,2 мл, 1,15 ммоль), затем HATU (167 мг, 0,43 ммоль), и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-бифенил-3-ил-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (185 мг, 0,43 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь вливали в воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием, затем очищали HPLC с обращенной фазой (25-95%-ный ацетонитрил в водном аммиаке) с получением указанного в заголовке соединения (117 мг, 46%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1Н), 8.60 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.58 (m, 10Н), 4.88 (t, 1H), 4.17 (s, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 2.01 (d, 2H).
APCl (мультимодовая) m/z: 593 [M+H].
Пример 2
N-[цис-4-(1-бифенил-3-ил-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил)циклогексил]-6-(1-метилпирролидин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000031
Стадия (а) 6-(1-Метилпирролидин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновая кислота
Figure 00000032
Смесь 5-(1-метил-пирролидин-2-ил)-пиридин-2-иламина (600 мг, 3 ммоль) и этилбромпирувата (1,17 г, 6,0 ммоль) в этаноле (20 мл) нагревали при 70°С в течение 2 ч. Смесь упаривали досуха, и остаток растирали с ацетонитрилом (10 мл). Нечищенный эфир собирали фильтрованием и затем растворяли в смеси вода/диоксан (1:1) (20 мл). К этому раствору добавляли моногидрат гидроксида лития (0,3 г, 7,14 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали досуха, и остаток переносили в воду (20 мл), и рН доводили до 4-5 добавлением уксусной кислоты. Твердое вещество затем собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (310 мг, 42%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.27 (q, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.75 (m, 3H).
Стадия (б) N-[цис-4-(1-бифенил-3-ил-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил)циклогексил]-6-(1-метилпирролидин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
6-(1-Метилпирролидин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (105 мг, 0,43 ммоль) растворяли в сухом DMF (5 мл) и добавляли DIEA (0,2 мл, 1,15 ммоль), затем HATU (167 мг, 0,43 ммоль), и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-бифенил-3-ил-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (185 мг, 0,43 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь вливали в воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием, затем очищали HPLC с обращенной фазой (25-95%-ный ацетонитрил в водном аммиаке) с получением указанного в заголовке соединения (49 мг, 17.3%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8.60 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.54 (m, 13H), 7.54 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.13 (dt, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.82 (m, 8H).
APCl (мультимодовая) m/z: 658 [M+H].
Пример 3
N-[цис-4-(1-бифенил-3-ил-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил)циклогексил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000033
Стадия (а) трет-Бутил-{цис-4-[(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илкарбонил)амино]циклогексил}карбамат
Figure 00000034
Имидазо[1,2а]пиридин-2-карбоновую кислоту (5 г, 30,8 ммоль) растворяли в NMP (200 мл), и добавляли DIEA (11,96 г, 16,43 мл), затем O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (14,07 г, 37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли трет-бутиловый эфир (4-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты (6,61 г, 30,8 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили (безводный магния сульфат), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения (8,5 г, содержит немного NMP). Его использовали без дополнительной очистки.
APCl (+ve) m/z: 359 [М+Н].
Стадия (б) N-(цис-4-аминоциклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000035
К трет-бутил-{цис-4-[(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илкарбонил)амино]-циклогексил}карбамату добавляли HCl (4 М в 1,4-диоксане) (30 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители упаривали. Все затем очищали, используя флэш-SCX, используя метанол в качестве элюента, затем МеОН/10%-ный водн. NН3 в качестве элюента с получением чистого указанного в подзаголовке соединения (3,2 г, 40%) в виде смолы.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.59 (dt, 1Н), 8.39 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 6.99 (td, 1H), 3.74-3.96 (m, 3H), 2.98 (s, 1H), 1.52-1.87 (m, 8H).
APCl (+ve) m/z: 259 [M+H].
Стадия (в) N-[цис-4-({[2-(бифенил-3-иламино)-5-фторпиридин-3-ил]карбонил}амино)циклогексил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000036
К 2-(бифенил-3-иламино)-5-фторникотиновой кислоте (0,298 г, 0,97 ммоль) добавляли DMF (2 мл), N-(цис-4-аминоциклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,2498 г, 0,97 ммоль), DIPEA (0,345 г, 0,441 мл), затем O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,404 г, 1.06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду, и продукт экстрагировали этилацетатом и DCM. Органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения. Его затем очищали HPLC с обращенной фазой (35-45%-ный ацетонитрил в водном аммиаке). В результате получали указанное в подзаголовке соединение (0,126 г, 24%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.25 (d, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.50-7.32 (m, 7H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.20 (d, 2H), 1.78-1.99 (m, 8H).
APCl (мультимодовая) m/z: 549 [M+H].
Стадия (г) N-[цис-4-(1-бифенил-3-ил-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил)циклогексил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
К раствору N-[цис-4-({[2-(бифенил-3-иламино)-5-фторпиридин-3-ил]карбонил}амино)циклогексил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,05 г) и 1,1'-карбонилдиимидазола (0,0517 г) в NMP (2 мл) добавляли гидрид натрия (в минеральном масле) (0,01093 г). Эту смесь оставляли перемешиваться в течение 12 ч при комнатной температуре. Добавляли воду, и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения. Его затем очищали HPLC с обращенной фазой (25-75%-ный ацетонитрил в водном аммиаке). В результате получали указанное в заголовке соединение (0,020 г, 38%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.79-7.30 (m, 11H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 2.75-2.87 (m, 2H), 2.14 (d, 2H), 1.72-1.85 (m, 4H).
APCl (мультимодовая) m/z: 575 [M+H].
Пример 4
N-{цис-4-[1-[3-(анилинокарбонил)фенил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000037
Стадия (а) Метил-3-[3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бензоат
Figure 00000038
4,0 М хлористый водород в 1,4-диоксане (20 мл, 80 ммоль) добавляли к метил-3-[3-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бензоату (2 г, 3,9 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали медленно на насыщенный водный натрия карбонат, который затем экстрагировали DCM (×3). Органические экстракты объединяли, сушили (безводный натрия сульфат), фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (1,8 г, 100%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.55 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.08-7.98 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 2H), 4.73 (qt, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.06 (d, 2H), 2.69 (qd, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 2H).
Стадия (б) Метил-3-[6-фтор-3-{цис-4-[(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илкарбонил)амино]циклогексил}-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиpимидин-1(2Н)-ил]бензоат
Figure 00000039
Имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (660 мг, 4,07 ммоль) суспендировали в NMP (30 мл), и добавляли DIEA (1,31 г, 1,77 мл, 10,17 ммоль), затем HATU (1.55 г, 4.07 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли метиловый эфир 3-[3-(4-амино-циклогексил)-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-1-ил]-бензойной кислоты (1,4 г, 3,39 ммоль) в DMF (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь выливали на воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (1,35 г, 72%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.58 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 6.98 (td, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.59 (d, 2H), 2.00 (d, 2H), 1.78-1.60 (m, 4H).
Стадия (в) 3-[6-Фтор-3-{цис-4-[(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илкарбонил)амино]циклогексил}-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиpимидин-1(2Н)-ил]бензойная кислота
Figure 00000040
Метиловый эфир 3-(6-фтор-3-{4-[(имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбонил)-амино]-циклогексил}-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-1-ил)-бензойной кислоты (1,75 г, 3,14 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (100 мл), и добавляли раствор гидроксида лития (150 мг, 6,29 ммоль) в воде (20 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли ледяной уксусной кислотой и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали HPLC с обращенной фазой (25-95%-ный ацетонитрил в водной трифторуксусной кислоте) с получением указанного в подзаголовке соединения (440 мг, 26%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1Н), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (q, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 4H).
Стадия (г) N-{цис-4-[1-[3-(анилинокарбонил)фенил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
3-(6-Фтор-3-{4-[(имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбонил)-амино]-циклогексил}-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-1-ил)-бензойную кислоту (220 мг, 0,41 ммоль) растворяли в DMF (3 мл), и добавляли DIEA (157 мг, 212 мкл, 1,22 ммоль), затем HATU (185 мг, 0,49 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли анилин (41,6 мг, 41 мкл, 0,45 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органические экстракты объединяли, сушили (безводный магния сульфат), фильтровали и упаривали, и остаток очищали HPLC с обращенной фазой (25-95%-ный ацетонитрил в водном аммиаке) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 48%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,34 (s, 1H), 8.58 (d, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.73-7.61 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.11 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.18 (s, 1H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.01 (d, 2H), 1.78-1.59 (m, 4H).
APCl (мультимодовая) m/z: 618 [M+H].
Пример 5
N-{цис-4-[1-(3-{[(2-аминоэтил)амино]карбонил}фенил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
Figure 00000041
Стадия (а) трет-бутил-[2-({3-[6-фтор-3-{цис-4-[(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илкарбонил)амино]циклогексил}-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиpимидин-1(2H)-ил]бeнзoил}aминo)этил]кapбaмaт
Figure 00000042
3-[6-фтор-3-{цис--4-[(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илкарбонил)-амино]циклогексил}-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бензойную кислоту (220 мг, 0,41 ммоль) растворяли в DMF (3 мл), и добавляли DIEA (157 мг, 212 мкл, 1,22 ммоль), затем HATU (201 мг, 0,53 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли трет-бутиловый эфир (2-аминоэтил)-карбаминовой кислоты (72 мг, 71 мкл, 0,45 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органические экстракты объединяли, сушили (безводный магния сульфат), фильтровали и упаривали. Остаток очищали HPLC с обращенной фазой (25-95%-ный ацетонитрил в водном аммиаке) с получением указанного в подзаголовке соединения (30 мг, 10%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.60-8.55 (m. 2H), 8.52 (t, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.98 (td, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.29-3.19 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.00 (d, 2H), 1.70 (dd, 4H), 1.35 (s, 9H).
APCl (мультимодовая) m/z: 685 [M+H].
Стадия (б) N-{цис-4-[1-(3-{[(2-аминоэтил)амино]карбонил}фенил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
трет-Бутил-[2-({3-[6-фтор-3-{цис-4-[(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илкарбонил)амино]циклогексил}-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиpимидин-1(2H)-ил]бeнзoил}aминo)этил]кapбaмaт (150 мг, 0,22 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл), и добавляли 4,0 М хлористый водород в 1,4-диоксане (5 мл, 20 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали, и остаток очищали HPLC с обращенной фазой (25-95%-ный ацетонитрил в водном аммиаке) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 50%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.61-8.55 (m, 2H), 8.46 (t, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.98 (ddd, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.60 (d, 2H), 2.00 (d, 2H), 1.70 (dd, 4H).
APCl (мультимодовая) m/z: 585 [M+H].
Пример 6
N-{цис-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[3-(пиридин-3-илэтинил)фенил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
Figure 00000043
Стадия (а) 5-Фтор-2-(3-йодфениламино)пиридин-3-карбоновая кислота
Figure 00000044
2-Хлор-5-фторникотиновую кислоту (4,68 г, 26,7 ммоль), карбонат калия (4,43 г, 32,1 ммоль), 3-йоданилин (8,8 г, 40,2 ммоль), бромид меди (I) (192 мг, 1,34 ммоль) и медь (102 мг, 1,6 ммоль) взвешивали в круглодонной колбе, и добавляли N-метилпирролидинон (40 мл). После дегазирования смеси ее нагревали в атмосфере азота при 150°С в течение 4 часов. Черную реакционную смесь выливали на воду, и смесь перемешивали в течение ночи. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили на тигеле для фильтрования с получением темно-коричневого твердого вещества (оно представляло собой указанное в подзаголовке соединение), которое использовали без дополнительный очистки на следующей стадии.
APCI-MS m/z: 358 [МН+].
Стадия (б) 3-(4-трет-Бутилоксикарбониламиноциклогексил)-6-фтор-1-[3-йодфенил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000045
5-Фтор-2-(3-йодфениламино)пиридин-3-карбоновую кислоту (9,3 г, 26 ммоль), цис-4-амино-1-трет-бутоксикарбониламино-циклогексан (5,6 г, 26,1 ммоль), HATU (11,86 г, 31,2 ммоль) и НОАТ (4,25 г, 31,2 ммоль) растворяли в N-метилпирролидиноне (30 мл) при температуре окружающей среды. Добавляли медленно, в течение 1 минуты, N-этил-диизопропиламин (13,3 мл, 77,7 ммоль), в это время происходило экзотермическое взаимодействие. После перемешивания в течение 15 часов смесь выливали на воду и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали 3 н. соляной кислотой, водой, насыщенным водным натрия карбонатом, водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и адсорбировали на силикагель. В результате флэш-хроматографии с использованием смеси петролейного эфира и этилацетата получали 3-(4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил-1-аминокарбонил)-5-фтор-2-(3-йодфениламино)пиридин (2,15 г, 3,9 ммоль) в виде красно-коричневого твердого вещества, которое растворяли в смеси N-метилпирролидинона (3 мл) и тетрагидрофурана (2 мл). Добавляли карбонилдиимидазол (1,9 г, 11,7 ммоль), затем одной порцией гидрид натрия (60%). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, выливали на воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и адсорбировали на силикагеле. В результате флэш-хроматографии с использованием смеси петролейного эфира и этилацетата получали указанное в подзаголовке соединение (1,05 г) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6): δ 8.58 (1Н, d); 8.28 (1H, dd); 7.79-7.85 (2H, m); 7.43 (1H, ddd); 7.33 (1H, ddd); 6.52 (1H, brs); 4.72 (1H, bt); 3.55 (1H, bs); 2.50-2.64 (2H, brm); 1.84-1.96 (2H, brd); 1.37-1.56 (4H, brm и 9Н, s).
APCI-MS m/z: 555 [MH+].
Стадия (в) 3-(4-трет-Бутилоксикарбониламиноциклогексил)-6-фтор-1-[3-(пиридин-3-илэтинил)фенил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000046
3-(4-трет-Бутилоксикарбониламиноциклогексил)-6-фтор-1-[3-йодфенил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (1,0 г, 1,72 ммоль) и 3-пиридилацетилен (0,235 г, 2,28 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли триэтиламин (0,95 мл, 6,83 ммоль), затем добавляли смесь бис(трифенилфосфино)палладия(II)дихлорида (0,12 г, 0,17 ммоль) и йодида меди (I) (16 мг, 0,084 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, выливали на смесь воды и дихлорметана. Органическую фазу отделяли и промывали водой, сушили над карбонатом калия, фильтровали и адсорбировали на силикагель. В результате флэш-хроматографии с использованием смеси петролейного эфира и этилацетата получали указанное в подзаголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,75 г, 79%).
1H ЯМР (DMSO-d6): δ 8.77 (1Н, s); 8.58-8.62 (2H, m); 8.29 (1H, dd); 7.98 (1H, d); 7.64-7.71 (2H, m); 7.60 (1H, t); 7.44-7.51 (2H, m); 6.52 (1H, brs); 4.75 (1H, bt); 3.56 (1H, bs); 2.52-2.67 (2H, brm); 1.86-1.95 (2H, brd); 1.42-1.56 (4H, brm); 1.39 (9H, s).
APCI-MS m/z: 555 [MH+].
Стадия (г) 3-(4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-[3-(пиридин-3-илэтинил)фенил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000047
3-(4-трет-Бутилоксикарбониламиноциклогексил)-6-фтор-1-[3-(пиридин-3-илэтинил)фенил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (700 мг, 1,26 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и добавляли хлористый водород (1,2 мл 4 н. раствора в диоксане, 4,8 ммоль), и раствор нагревали при 50°С в течение 24 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли диэтиловый эфир, чтобы инициировать кристаллизацию. Твердое вещество быстро отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в воздушной атмосфере с получением целевого соединения в виде дигидрохлоридной соли, которая является очень гигроскопичной и используется немедленно на следующей стадии.
Альтернативнно, полученную соль распределяли между хлороформом и насыщенным водным карбонатом натрия, и органическую фазу промывали водой, сушили над карбонатом калия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде бежевого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6): δ 8.76 (1Н, s); 8.57-8.62 (2H, m); 8.30 (1H, dd); 7.99 (1H, add); 7.57-7.71 (3H, m); 7.45-7.51 (2H, m); 4.73 (1H, bt); 3.06 (1H, bs); 2.63-2.78 (2H, brm); 1.60-1.69 (2H, brd); 1.48-1.59 (2H, brm); 1.37-1.47 (2H, brm).
APCI-MS m/z: 455 [MH+].
Стадия (д) N-{4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[3-(пиридин-3-илэтинил)фенил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
К смеси имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (110 мг, 0,68 ммоль), HATU (250 мг, 0,66 ммоль) и 3-(4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[3-(пиридин-3илэтинил)фенил]-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона дигидрохлорида (230 мг, 0,44 ммоль) в хлороформе добавляли этил-диизопропиламин (0,38 мл, 2.2 ммоль) в течение периода 20 секунд. Перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 15 часов. К прозрачному раствору добавляли воду, и смесь концентрировали при пониженном давлении, используя роторный испаритель. Полученное твердое вещество фильтровали и растворяли в ацетонитриле. В результате очистки препаративной HPLC получали указанные в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (45 мг, 17%).
1H ЯМР (DMSO-d6): δ 8.75 (1Н, s); 8.55-8.62 (3H, m); 8.38 (1H, s); 8.34 (1H, dd); 7.98 (1H, add); 7.57-7.74 (4H, m); 7.44-7.52 (2H, m); 7.33 (1H, brdd); 6.98 (1H, brdd); 4.87 (1H, bt); 4.18 (1H, bs); 2.54-2.69 (2H, brm); 2.00 (2H, brd); 1.59-1.79 (4H, m).
APCI-MS m/z: 599 [MH+].
Пример 7
N-[цис-4-(1-циклопентил-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил)циклогексил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000048
Стадия (а) 5-Фтор-2-(циклопентиламино)пиридин-3-карбоновая кислота.
2-Хлор-5-фторникотиновую кислоту (10,45 г, 60 ммоль), карбонат калия (9,9 г, 71,6 ммоль), циклопентиламин (9 мл, 90,9 ммоль), бромид меди (I) (430 мг, 3 ммоль) и медь (230 мг, 3,6 ммоль) взвешивали в круглодонной колбе, и добавляли N-метилпирролидинон (40 мл). После дегазирования смеси ее нагревали в атмосфере азота при 150°С в течение 3 суток. Черную реакционную смесь выливали на воду, и рН доводили до 5, используя 3 н. соляную кислоту. Смесь перемешивали в течение ночи, полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили на тигеле для фильтрования с получением указанного в подзаголовке соединения в виде серого твердого вещества (4,58 г), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
APCI-MS m/z: 225 [MH+].
Стадия (б) 3-(4-трет-Бутилоксикарбониламиноциклогексил)-6-фтор-1-[циклопентил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000049
5-Фтор-2-(циклопентиламино)пиридин-3-карбоновую кислоту (3,15 г, 14,1 ммоль), цис-4-амино-1-трет-бутоксикарбониламино-циклогексан (3,16 г, 14,7 ммоль), HATU (6,43 г, 16,9 ммоль) и НОАТ (2,3 г, 16,9 ммоль) растворяли в N-метилпирролидиноне (50 мл) при температуре окружающей среды. Добавляли медленно в течение 1 минуты N-этил-диизопропиламин (7,3 мл, 42,6 ммоль), в это время происходила экзотермическая реакция. После перемешивания в течение 3 часов смесь выливали на воду, и смесь перемешивали в течение еще часа при температуре окружающей среды. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили на тигеле для фильтрования с получением 3-(4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил-1-аминокарбонил)-5-фтор-2-(циклопентиламино)пиридина (5,52 г, 13,1 ммоль) в виде оливково-зеленого твердого вещества, которое брали как таковое. 3-(4-(трет-Бутоксикарбониламино)циклогексил-1-аминокарбонил)-5-фтор-2-(циклопентиламино)пиридин (4,31 г, 10,3 ммоль) растворяли в смеси N-метилпирролидинона (12 мл) и тетрагидрофурана (8 мл). Добавляли карбонилдиимидазол (4,99 г, 30,8 ммоль), затем одной порцией гидрид натрия (60%, 1,24 г, 31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 суток, выливали на воду, и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили на тигеле для фильтрования, растворяли в дихлорметане и адсорбировали на силикагеле. В результате флэш-хроматографии, используя смесь петролейного эфира и этилацетата, получали указанное в подзаголовке соединение (3,01 г, 65%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8.76 (1Н, d); 8.20 (1H, dd); 8.03 (2H, bs); 6.56 (1H, bs); 5.79 (1H, p); 4.73 (1H, bt); 3.55 (1H, bs); 2.49-2.67 (2H, bm); 2.05-2.20 (2H, bd); 1.73-2.01 (6H, m); 1.34-1.67 (16H, m).
APCI-MS m/z: 447 [MH+].
Стадия (в) 3-(4-Аминоциклогексил)-1-циклопентил-6-фтор-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000050
3-(4-трет-Бутилоксикарбониламиноциклогексил)-6-фтор-1-[циклопентил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2530 мг, 5,67 ммоль) растворяли в диоксане (15 мл) и добавляли хлористый водород (5,5 мл 4 н. раствора в диоксане, 22 ммоль), и раствор нагревали при 55°С в течение 15 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли диэтиловый эфир, чтобы инициировать кристаллизацию. Твердое вещество быстро отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в воздушной атмосфере с получением целевого соединения (1,8 г; 83%) в виде гидрохлоридной соли, и его использовали немедленно на следующей стадии.
Альтернативнно, полученную соль распределяли между хлороформом и насыщенным водным карбонатом натрия, и органическую фазу промывали водой, сушили над карбонатом калия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8.78 (1H, d); 8.21 (1H, dd); 8.03 (2H, bs); 5.80 (1H, p); 4.74 (1H, bt); 3.33-3.45 (1H, bs); 2.47-2.64 (2H, bm); 2.05-2.22 (2H, bd); 1.51-2.01 (12H, m).
APCI-MS m/z: 347 [MH+].
Стадия (г) N-[4-(1-циклопентил-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиpимидин-3(2H)-ил)циклoгeкcил]имидазо[1,2-a]пиpидин-2-кapбoкcaмид.
К смеси имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (89 мг, 0,55 ммоль), HATU (220 мг, 0,55 ммоль), НОАТ (75 мг, 0,55 ммоль) и 3-(4-аминоциклогексил)-1-циклопентил-6-фтор-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона гидрохлорида (176 мг, 0,46 ммоль) в N-метилпирролидиноне (10 мл) добавляли этил-ди-изопропиламин (0,31 мл, 1,81 ммоль) в течение периода 20 секунд. Перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 3 суток, и реакционную смесь выливали на воду. Полученное твердое вещество фильтровали, сушили на тигеле для фильтрования, растворяли в хлороформе и адсорбировали на силикагеле. В результате флэш-хроматографии с использованием смеси петролейного эфира и этилацетата получали указанное в заголовке соединение (55 мг, 24%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8.77 (1Н, d); 8.60 (1H, ddd); 8.40 (1H, s); 8.25 (1H, dd); 7.78 (1H, d); 7.68 (1H, d); 7.38 (1H, dd); 7.00 (1H, dd); 5.80 (1H, p); 4.84 (1H, bt); 2.89 (1H, bs); 2.50-2.70 (2H, bm); 2.04-2.22 (2H, bd); 1.41-2.04 (12H, m).
APCI-MS m/z: 491 [MH+].
Пример 8
Метил-транс-4-[3-{цис-4-[(циклопропилкарбонил)аминo]циклoгeкcил}-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]циклогексанкарбоксилат.
Figure 00000051
Стадия (а) Метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилат
Figure 00000052
К раствору транс-4-аминоциклогексан-карбоновой кислоты гидрохлорида (2 г, 11,13 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли серную кислоту (0,7 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи при 70°С. Растворитель упаривали, добавляли воду, и смесь подщелачивали аммиаком. Водный раствор повторно экстрагировали суммарнно 500 мл CH2Cl2. Органические экстракты сушили MgSO4, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения с некоторыми примесями (1,045 г, 59%).
APCI-MS m/z 158 [MH+].
Стадия (б) 5-Фтор-2-{[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]-амино}никотиновая кислота
Figure 00000053
К раствору 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (640 мг, 3,65 ммоль) в DMF (9 мл) добавляли метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилат (860 мг, 5,47 ммоль), медь (70 мг, 1,1 ммоль), Cu(I)Br (105 мг, 0,73 ммоль) и карбонат калия (605 мг, 4,38 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в течение 1,5 ч. Добавляли раствор HCl, и смесь экстрагировали ЕtOАс. Органическую фазу экстрагировали раствором калия карбоната. Водный слой подкисляли HCl и экстрагировали ЕtOАс. Органическую фазу сушили МgСО3, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (732 мг, 63%).
APCI-MS m/z: 297 [МН+].
Стадия (в) Метил-транс-4-({3-[({цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}амино)карбонил]-5-фторпиридин-2-ил}амино)циклогексанкарбоксилат
Figure 00000054
5-Фтор-2-{[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]амино}никотиновую кислоту (732 мг, 2,47 ммоль), трет-бутил-цис-4-аминоциклогексилкарбамат (583 мг, 2,72 ммоль), HATU (1125 мг, 2,96 ммоль), НОАТ (403 мг, 2,96 ммоль) и DIEA (1,27 мл, 7,41 ммоль) в NMP перемешивали в течение 1 ч. Добавляли ЕtOАс, и смесь промывали раствором NаНСО3, сушили МgСО3, фильтровали и упаривали. Оставшееся масло очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния [ацетон:гептан (2:3)] с получением указанного в подзаголовке соединения (796 мг, 65%).
APCI-MS m/z: 493 [MH+].
Стадия (г) Метил-транс-4-[3-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]циклогексанкарбоксилат
Figure 00000055
К раствору метил-транс-4-({3-[({цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}амино)карбонил]-5-фторпиридин-2-ил}амино)циклогексанкарбоксилата (400 мг, 0,81 ммоль) в продутом аргоном THF, добавляли карбонилдиимидазол (395 мг, 2,44 ммоль) и NaH (50% в масле, 117 мг, 2,44 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником при 70°С в течение ночи. Добавляли водный раствор Na2НСО3, и смесь экстрагировали EtOAc. Сырой остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния [ацетон:гептан (1:4)] с получением указанного в подзаголовке соединения (180 мг, 43%).
APCI-MS m/z: 419 [MH+].
Стадия (д) Метил-транс-4-[3-{цис-4-[(циклопропилкарбонил)амино]циклогексил}-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]циклогексанкарбоксилат.
Метил-транс-4-[3-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]циклогексанкарбоксилат (50 мг, 0,096 ммоль) перемешивали в 4 М HCl в диоксане в течение 3 ч с получением свободного амина. Растворитель выпаривали, и к сырому веществу, используемому непосредственно на следующей стадии, добавляли циклопропилкарбоновую кислоту (8,5 мкл, 0,106 ммоль), HATU (44 мг, 0,116 ммоль), НОАТ (16 мг, 0,116 ммоль), DIEA (49 мкл, 0,289 ммоль) и NMP (1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, и указанное в заголовке соединение получали посредством препаративной HPLC (26 мг, 56%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.77 (1Н, а); 8.22 (1Н, dd); 7.93 (1Н, а); 5.22 (1Н, s); 4.73 (1Н, t); 3.78 (1Н, s); 3.61 (3H, s); 2.68-2.55 (2H, m); 2.38-2.29 (1Н, m); 2.10-2.02 (2H, m); 1.93-1.86 (2H, m); 1.84-1.70 (3H, m); 1.58-1.39 (6H, m); 0,69-0,62 (4H, m).
APCI-MS m/z: 487 [MH+].
Пример 9
N-{цис-4-[6-фтор-1-(4-фторбензил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000056
Стадия (а) 5-Фтор-2-((4-фторбензил)амино)пиридин-3-карбоновая кислота
Figure 00000057
2-Хлор-5-фторникотиновую кислоту (7,57 г, 43,2 ммоль), калия карбонат (7,2 г, 52,1 ммоль), 4-фторбензиламин (7,4 г, 59,1 ммоль), бромид меди (I) (310 мг, 2,16 ммоль) и медь (165 мг, 2,6 ммоль) взвешивали в круглодонной колбе, и добавляли N-метилпирролидинон (30 мл). После дегазирования смеси ее нагревали в атмосфере азота при 150°С в течение 2 часов. Черную реакционную смесь выливали на воду, и смесь перемешивали в течение ночи. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили на тигеле для фильтрования с получением светло-зеленого твердого вещества (указанное в подзаголовке соединение), которое использовали без дополнительный очистки на следующей стадии.
APCI-MS m/z: 265 [МН+].
Стадия (б) 3-(4-трет-Бутилоксикарбониламиноциклогексил)-6-фтор-1-(4-фторбензил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000058
5-Фтор-2-(4-фторбензиламино)пиридин-3-карбоновую кислоту (3,18 г, 12 ммоль), цис-4-амино-1-трет-бутоксикарбониламино-циклогексан (2,72 г, 12,7 ммоль), HATU (5,02 г, 13,2 ммоль) и НОАТ (1,8 г, 13,3 ммоль) растворяли в N-метилпирролидиноне (30 мл) при температуре окружающей среды. Добавляли медленно, в течение 1 минуты N-этил-диизопропиламин (6,2 мл, 36,2 ммоль), в это время происходила экзотермическая реакция. После перемешивания в течение 15 часов смесь выливали на воду, и рН доводили до рН 6, используя 3 н. соляную кислоту. Смесь перемешивали в течение 3 часов, и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили на тигеле для фильтрования с получением 3-(4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил-1-аминокарбонил)-5-фтор-2-(4-фторбензиламино)пиридина в виде коричневого твердого вещества, которое растворяли в смеси N-метилпирролидинона (30 мл) и тетрагидрофурана (20 мл). Добавляли карбонилдиимидазол (5,84 г, 36 ммоль), затем одной порцией гидрид натрия (60%, 1,44 г, 36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, выливали на воду, и рН доводили до рН=7, используя 3 н. соляную кислоту. Смесь перемешивали в течение ночи, и полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили на тигеле для фильтрования. Твердое вещество растворяли в хлороформе и адсорбировали на силикагеле. В результате флэш-хроматографии с использованием смеси петролейного эфира и этилацетата получали указанное в подзаголовке соединение (3,6 г, 62%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8.75 (1Н, d); 8.24 (1Н, dd); 7.39 (2H, m); 7.11 (2H, t); 6.57 (1Н, bs); 5.38 (2H, s); 4.75 (1Н, m); 3.55 (1Н, bs); 2.52-2.65 (2H, bm); 1.85-1.94 (2H, bm); 1.36-1.56 (13H, m).
APCI-MS m/z: 487 [MH+].
Стадия (в) 3-(4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-(4-фторбензил)пиридо[2,3-d]пиpимидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000059
3-(4-трет-Бутилоксикарбониламиноциклогексил)-6-фтор-1-(4-фторбензил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (3,52 г, 7,2 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли хлористый водород (8 мл 4 н. раствора в диоксане, 32 ммоль), и раствор нагревали при 50°С в течение 3 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавляли диэтиловый эфир, чтобы инициировать кристаллизацию. Полученную соль декантировали и распределяли между хлороформом и насыщенным водным натрия карбонатом, и органическую фазу промывали водой, сушили над карбонатом калия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,45 г, 88%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8.75 (1Н, d); 8.25 (1H, dd); 7.34-7.44 (2H, m); 7.07-7.15 (2H, m); 5.38 (2H, s); 4.73 (1H, m); 3.06 (1H, bs); 2.62-2.78 (2H, bm); 1.23-1.70 (6H, bm).
APCI-MS m/z: 387 [MH+].
Стадия (г) N-{4-[6-Фтор-1-(4-фторбензил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
К смеси имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (91 мг, 0,56 ммоль), HATU (мг, 0,55 ммоль) и 3-(4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4-фторбензил]-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (180 мг, 0,46 ммоль) в хлороформе (5 мл) добавляли этил-ди-изопропиламин (0,32 мл, 1,87 ммоль) в течение периода 20 секунд. Перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 15 часов. К прозрачному раствору добавляли воду, и смесь концентрировали при пониженном давлении, используя роторный испаритель. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили на тигеле для фильтрования с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (120 мг, 49%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8.75 (1H, d); 8.59 (1H, ddd); 8.40 (1H, s); 8.29 (1H, dd); 7.75 (1H, d); 7.69 (1H, d); 7.34-7.43 (2H, m); 7.08-7.17 (2H, m); 6.99 (1H, ddd); 5.39 (2H, s); 4.86 (1H, bt); 4.17 (1H, bs); 2.45-2.69 (2H, bm); 1.94-2.04 (2H, bm); 1.54-1.80 (4H, m).
APCI-MS m/z: 531 [MH+].
Пример 10
N-{цис-4-[1-{4'-[(Диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
Figure 00000060
Стадия (а) 5-Фтор-2-[(3-йодфенил)амино]никотиновая кислота
Figure 00000061
2-Хлор-5-фторникотиновую кислоту (27 г, 153,8 ммоль) добавляли к сухому DMF (500 мл). Добавляли медь (977 мг), бромид меди (I) (2,20 г), карбонат калия (25,51 г, 184,6 ммоль) и 3-йодфениламин (27,7 мл, 230,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2,5 часов. Добавляли 1 М HCl, и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали 1 М HCl, сушили (безводный магния сульфат), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смеси, содержащей 2-хлор-5-фторникотиновую кислоту (21,64 г). Ее использовали без дополнительной очистки.
APCI (мультимодовая) m/z: 357 [М-Н].
Стадия (б) 6-фтор-N-{цис-4-[({5-фтор-2-[(3-йодфенил)амино]пиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000062
К 5-фтор-2-[(3-йодфенил)амино]никотиновой кислоте (8,4 г, 23,4 ммоль) и N-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамиду (7,34 г, 23,4 ммоль) добавляли ацетонитрил (85 мл) и триэтиламин (19,6 мл, 140,8 ммоль). 2,4,6-Трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (17,9 мл, 28,2 ммоль) (50% масс. раствор в бутилацетате) добавляли по каплям в течение 15 мин, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Твердое вещество затем собирали фильтрованием и промывали водой. Добавляли ацетонитрил, и суспензию нагревали, оставляли охлаждаться, и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (6,9 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.70 (1Н, s), 8.80 (1Н, qd), 8.53 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.37 (1Н, s), 8.23-8.19 (1Н, m), 7.81 (1Н, d), 7.67 (1Н, t), 7.53-7.43 (2H, m), 7.32-7.29 (1H, m), 7.08 (1H, t), 4.05-3.96 (1H, m), 3.42 (1H, s), 1.95-1.87 (2H, m), 1.81-1.64 (6H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 617 [M+H].
Стадия (в) 6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000063
К суспензии 6-фтор-N-{цис-4-[({5-фтор-2-[(3-йодфенил)амино]пиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (6,9 г, 11,2 ммоль) в NMP (35 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (6,35 г, 39,2 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли гидрид натрия (60% масс. в минеральном масле) (806 мг, 33,6 ммоль), и смесь перемешивали при 40°С в течение 1,5 ч. Смесь выливали на ледяную воду, и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили безводным магния сульфатом, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в подзаголовке соединения (4,50 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.80 (1Н, qd), 8.59 (1Н, d), 8.37 (1Н, d), 8.32 (1H, dd), 7.86-7.80 (2H, m), 7.77 (1Н, dd), 7.68 (1Н, d), 7.49-7.41 (2H, m), 7.33 (1Н, t), 4.84 (1Н, t), 4.18 (1Н, s), 2.63-2.53 (2H, m), 2.04-1.96 (2H, m), 1.76-1.60 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 642 [M+H].
Альтернативно, соединение со стадии (в), [6-фтор-N-{цис-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид], можно получить, как показано в Способе А ниже.
Стадия (г) N-{цис-4-[1-{4'-[(диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
Ацетонитрил (2 мл) добавляли к ацетату палладия (II) (3 мг) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',6'-диметокси-1,1'-бифенилу (10 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли калия карбонат (97 мг, 0,70 ммоль) в воде (1,6 мл), диметил-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензил]-амин (104 мг, 0,35 ммоль) и 6-фтор-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (150 мг, 0,23 ммоль), и реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов, и оставляли охлаждаться в течение ночи. Смесь загружали на Varian Bind Chemelut картридж (имеющийся у Kinesis), продукт элюировали DCM и концентрировали в вакууме. Остаток очищали HPLC с обращенной фазой (50-70%-ный ацетонитрил в водном аммиаке) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (70 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.79 (1Н, dd), 8.59 (1Н, d), 8.36 (1Н, s), 8.33 (1H, dd), 7.79-7.71 (3H, m), 7.68 (1Н, d), 7.65-7.57 (3H, m), 7.47-7.41 (1Н, m), 7.39-7.35 (3H, m), 4.92-4.82 (1Н, m), 4.17 (1Н, s), 3.41 (2H, s), 2.69-2.55 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.00 (2H, d), 1.77-1.63 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 650 [M+H].
Соединения, приведенные в Таблице 3 (см. в конце описания), были получены аналогичным образом в виде твердых веществ из подходящей бороновой кислоты или эфира и 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиpимидин-3(2H)-ил]циклoгeкcил}имидaзo[1,2-a]пиpидин-2-кapбoкcaмидa с использованием способа, описанного выше в Примере 10, стадия (г).
Пример 29
N-{цис-4-[1-[3'-(аминометил)бифенил-3-ил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид. Гидрохлорид
Figure 00000064
К раствору трет-бутил-({3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бифенил-3-ил}метил)карбамата (150 мг, 0,21 ммоль) (пример 16) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4М хлористый водород в 1,4-диоксане (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали эфиром, сушили в сушильном шкафу под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (130 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.90 (1Н, d), 8.58 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.32 (1H, dd), 7.88 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.81-7.74 (2H, m), 7.72 (1H, t), 7.67 (1H, dt), 7.63 (1H, t), 7.55 (1H, td), 7.52-7.44 (1H, m), 7.41-7.38 (1H, m), 4.85 (1H, t), 4.12 (1H, s), 4.06 (2H, q), 2.67-2.54 (2H, m), 2.02 (2H, d), 1.76-1.58 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 622 [M+H].
Пример 30
N-{цис-4-[1-[4'-(аминометил)бифенил-3-ил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид. Гидрохлорид.
Figure 00000065
К раствору трет-бутил-({3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бифенил-4-ил}метил)карбамата (50 мг, 0,069 ммоль) (пример 19) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 4М хлористый водород в 1,4-диоксане (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали эфиром, сушили в сушильной печи под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (42 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.92 (1Н, s), 8.59 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.42-8.36 (2H, m), 8.33 (1H, dd), 7.91 (1H, d), 7.82-7.72 (4H, m), 7.63 (2H, t), 7.58 (2H, d), 4.87 (1H, t), 4.18-4.02 (5H, m), 2.71-2.58 (2H, m), 2.08-2.00 (2H, m), 1.77-1.61 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 622 [M+H].
Пример 31
N-{цис-4-[1-{2'-[(Диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000066
Стадия (а) трет-Бутил-{цис-4-[1-{2'-[(диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000067
Ацетонитрил (3 мл) добавляли к смеси ацетата палладия (II) (4 мг) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',6'-диметокси-1,1'-бифенила (14 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли калия карбонат (143 мг) в воде (2 мл), 2-(N,N-диметиламинометил)фенилбороновую кислоту (90 мг) и трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат (200 мг), и реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и оставляли охлаждаться в течение ночи. Смесь загружали на картридж Varian Bond Chemelut (имеющийся у Kinesis), продукт элюировали DCM и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя продукт 0,1%-ным триэтиламином в этилацетате, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (73 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8.59 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 7.61-7.44 (3H, m), 7.39-7.28 (4H, m), 6.48 (1H, s), 4.77 (1H, t), 3.58 (1H, s), 3.33 (2H, s), 2.62-2.55 (2H, m), 2.11 (6H, s), 1.94-1.84 (2H, m), 1.56-1.41 (4H, m), 1.44 (9H, s).
APCI (мультимодовая) m/z: 588 [M+H].
Стадия (б) 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-{2'-[(диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фторпиридо[2,3-α]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона гидрохлорид
Figure 00000068
К раствору трет-бутил-{цис-4-[1-{2'-[(диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамата (70 мг) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли 4М хлористый водород в 1,4-диоксане (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в подзаголовке соединения (70 мг).
APCI (мультимодовая) m/z: 525 [M+H].
Стадия (в). К смеси 6-фтор-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (30 мг, 0,15 ммоль), основания Хюнига (64 мг, 0,5 ммоль) в сухом DMF (5 мл) добавляли HATU (57 мг, 0,15 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин при комнатной температуре. К данной смеси добавляли 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-{2'-[(диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона гидрохлорид (68 мг, 0,13 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь вливали в воду, и твердое вещество собирали и очищали HPLC (ацетонитрил и 0,1%-ный аммиак в воде) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (30 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8.80 (1H, dd), 8.60 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.34-8.31 (1Н, m), 7.77-7.21 (11H, m), 4.87 (1H, t), 4.16 (1H, s), 3.31 (2H, d), 2.63 (1H, m), 2.00 (9H, m), 1.69 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 651 [M+H].
Пример 32
N-{цис-4-[1-(3-Бензилфенил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000069
Стадия (а) 2-[(3-Бензилфенил)амино]-5-фторникотиновая кислота
Figure 00000070
2-Хлор-5-фторникотиновую кислоту (3,65 г, 21 ммоль), калия карбонат (3,6 г, 26 ммоль), 3-бензиланилин (5,4 г, 30 ммоль), бромид меди (I) (155 мг, 1,2 ммоль) и медь (80 мг, 1.3 ммоль) взвешивали в круглодонной колбе, и добавляли N-метилпирролидинон (15 мл). После дегазирования смеси ее нагревали в атмосфере азота при 150°С в течение 2 ч. Черную реакционную смесь выливали на воду, и смесь перемешивали в течение ночи. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в воздушной атмосфере с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (1,3 г, 18%), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
APCI (мультимодовая) m/z: 323 [M+H].
Стадия (б) N-{цис-4-[({2-[(3-Бензилфенил)амино]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000071
К 2-[(3-Бензилфенил)амино]-5-фторникотиновой кислоте (1,22 г, 3,4 ммоль) и N-(цис-4-аминоциклогексил)-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамиду (1,07 г, 3,4 ммоль) добавляли ацетонитрил (20 мл) и триэтиламин (2 мл, 14 ммоль). 2,4,6-Трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (2,5 мл, 4 ммоль) (50%-ный масс. раствор в бутилацетате) добавляли по каплям в течение 15 мин, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Твердое вещество затем собирали фильтрованием и промывали водой. Добавляли ацетонитрил, и суспензию нагревали, оставляли охлаждаться, и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (0,9 г, 47%).
APCI (мультимодовая) m/z: 563 [М+Н].
Стадия (в) N-{цис-4-[1-(3-Бензилфенил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
К раствору N-{цис-4-[({2-[(3-бензилфенил)амино]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,116 г, 0,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,1672 г, 1,03 ммоль) и 60%-ный масс./масс. гидрид натрия в минеральном масле (0,041 г, 1,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (50 мл), которую затем экстрагировали этилацетатом (6×50 мл). Органические фазы объединяли, сушили безводным натрия сульфатом и концентрировали с получением сырого продукта в виде бледно-коричневого твердого вещества. Остаток очищали HPLC с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,051 г, 42%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.60-8.55 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.31-8.28 (1H, m), 7.43 (2H, t), 7.37-7.16 (10H, m), 6.98 (1H. m), 6.98 (1H, t), 4.88-4.79 (1H, m), 4.20-4.13 (1H, m), 4.00 (2H, s), 2.68-2.52 (2H, m), 2.04-1.95 (2H, m), 1.76-1.60 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 589 [M+H].
Пример 33
N-{цис-4-[1-(1-бензил-1H-индазол-5-ил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000072
Стадия (а) 2-[(1-бензил-1Н-индазол-5-ил)амино]-5-фторникотиновая кислота
Figure 00000073
1-Бензил-1Н-индазол-5-иламин (1,018 г, 4,56 ммоль), калия карбонат (0,378 г, 2,74 ммоль), медь (0,015 г, 0,23 ммоль) и бромид меди (I) (0,033 г, 0,23 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (0,4 г, 2,28 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл). Раствор нагревали до 120°С в течение 1 ч, затем реакционную смесь охлаждали, и DMF выпаривали. Полученную твердую массу растворяли в 1 М HCl (50 мл) и экстрагировали три раза этилацетатом (50 мл), который затем объединяли и сушили безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта в виде красно-коричневого твердого вещества. Сырое вещество снова растворяли в этилацетате (50 мл), промывали три раза 1 М HCl (50 мл), затем один раз насыщенным водным раствором натрия гидрокарбонат (50 мл). Органический слой снова сушили и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневой пленки (99 мг, 12%).
APCI (мультимодовая) m/z: 362 [М+Н].
Стадия (б) N-{цис-4-[({2-[(1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)амино]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000074
К 2-[(1-бензил-1Н-индазол-5-ил)амино]-5-фторникотиновой кислоте (2,05 г, 3,4 ммоль) и N-(цис-4-аминоциклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамиду (1,07 г, 3,4 ммоль) добавляли ацетонитрил (20 мл) и триэтиламин (2 мл, 14 ммоль). 2,4,6-Трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (2,5 мл, 4 ммоль) (50% масс. раствор в бутилацетате) добавляли по каплям в течение 15 мин, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Полученное твердое вещество затем собирали фильтрованием и промывали водой. Добавляли ацетонитрил, и суспензию нагревали, оставляли охлаждаться, и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (199 мг, 10%).
APCI (мультимодовая) m/z: 603 [M+H].
Стадия (в) N-{цис-4-[1-(1-бензил-1Н-индазол-5-ил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
К раствору N-{цис-4-[({2-[(1-бензил-1Н-индазол-5-ил)амино]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,122 г, 0,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,1641 г, 1,01 ммоль) и 60%-ный масс./масс. гидрид натрия в минеральном масле (0,0405 г, 1,01 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 70°С в течение 30 мин в заполненный азотом флаконе для образцов, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 48 ч. Реакционную смесь гасили добавлением рассола (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (6×50 мл). Органическую фазу промывали один раз водой, затем сушили безводным натрия сульфатом и концентрировали с получением сырого продукта в виде оранжевого масла. Остаток очищали HPLC с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,065 г, 51%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.70 (m, 1H), 8.58-8.50 (m, 2H), 8.33-8.28 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.37-7.26 (m, 6H), 7.17-7.11 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.87 (t, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 4H).
APCI (мультимодовая) m/z: 629 [M+H].
Пример 34
N-{цис-4-[1-(1,5-Диметилгексил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000075
Стадия (а) 2-[(1,5-Диметилгексил)амино]-5-фторникотиновая кислота
Figure 00000076
Добавляли 2-амино-6-метилгептан (0,589 г, 4,56 ммоль), карбонат калия (0,378 г, 2,74 ммоль), медь (0,015 г, 0,23 ммоль) и бромид меди (I) (0,033 г, 0,23 ммоль) к перемешиваемому раствору 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (0,4 г, 2.28 ммоль) в N,N-диметилформамида (5 мл). Раствор нагревали до 120°С в течение 2 ч. DMF выпаривали перед водной обработкой. Полученную твердую массу растворяли в 1 М HCl (50 мл) и экстрагировали три раза этилацетатом (50 мл), который объединяли и сушили безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества (509 мг, 81%).
APCI (мультимодовая) m/z: 269 [М+Н].
Стадия (б) N-{цис--4-[({2-[(1,5-Диметилгексил)амино]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000077
К раствору 2-[(1,5-диметилгексил)амино]-5-фторникотиновой кислоты (0,153 г, 0,57 ммоль), триэтиламина (0,346 г, 3.42 ммоль) и 6-фтор-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (4-аминоциклогексил)амида (0,1961 г, моно-HCl аддукт, 0,63 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) по каплям добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (0,2176 г, 0,436 мл, 50% масс. раствор в бутилацетате, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин в комнате, затем гасили добавлением воды (50 мл), и водный слой промывали этилацетатом (3×50 мл). Сырое вещество получали в виде желтого масла, которое очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью 1:1 этилацетат:петролейный эфир - 5%-ный метанол/этилацетат, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества (115 мг, 38%).
APCI (мультимодовая) m/z: 528 [М+Н].
Стадия (в) N-{цис-4-[1-(1,5-Диметилгексил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
К раствору N-{цис-4-[({2-[(1,5-диметилгексил)амино]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,106 г, 0,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,1632 г, 1 ммоль) и 60%-ный масс./масс. гидрид натрия в минеральном масле (0,040 г, 1 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 70°С в течение 30 мин в заполненном азотом флаконе для образцов, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 48 ч. Реакционную смесь гасили добавлением рассола (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои затем промывали еще один рассолом (50 мл), сушили безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого оранжевого масла. Остаток очищали HPLC с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,042 г, 38%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.96-8.76 (m, 1H), 8.73-8.69 (m, 1H), 8.40-8.36 (1H, m), 8.22-8.15 (1H, m), 7.77-7.68 (2Н, m), 7.48-7.41 (1H, m), 5.56-5.40 (1H, m), 4.92-4.80 (1H, m), 4.24-4.16 (1H, m), 2.69-2.58 (2Н, m), 2.21-2.11 (1H, m), 2.05-1.97 (2Н, m), 1.87-1.68 (2Н, m), 1.62-1.54 (2Н, m), 1.51-1.40 (5Н, m), 1.27-1.07 (4Н, m), 0,82-0,72 (6Н, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 553 [M+H].
Пример 35
N-{цис-4-[1-(4-бензилфенил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000078
Стадия (а) 2-[(4-Бензилфенил)амино]-5-фторникотиновая кислота
Figure 00000079
Добавляли 4-аминодифенилметан (0,835 г, 4,56 ммоль), карбонат калия (0,378 г, 2,74 ммоль), медь (0,015 г, 0,23 ммоль) и бромид меди (I) (0,033 г, 0,23 ммоль) к перемешиваемому раствору 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (0,4 г, 2.28 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл). Раствор нагревали до 120°С в течение периода 2 ч, затем DMF выпаривали, потом обрабатывали водой. Полученную твердую массу растворяли в 1 М HCl (50 мл) и экстрагировали три раза этилацетатом (50 мл), который затем объединяли и сушили безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта в виде коричневого твердого вещества. Сырое вещество снова растворяли в этилацетате (50 мл), промывали три раза 1 М HCl (50 мл), затем один раз насыщенным водным раствором натрия гидрокарбоната (50 мл). Органический слой снова сушили и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (603 мг, 82%).
APCI (мультимодовая) m/z: 323 [М+Н].
Стадия (б) N-{цис-4-[({2-[(4-бензилфенил)амино]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000080
К суспензии 2-[(4-бензилфенил)амино]-5-фторникотиновой кислоты (0,184 г, 0,57 ммоль), триэтиламина (0,346 г, 3.42 ммоль) и 6-фтор-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (4-аминоциклогексил)амида (0,1961 г, моно-HCl аддукт, 0,63 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) по каплям добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (0,2176 г, 0,436 мл, 50% масс. раствор в бутилацетате, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем ацетонитрил удаляли в вакууме, и остаток распределяли между этилацетатом и водой (50 мл каждого). Водный слой промывали дополнительно этилацетатом (2×50 мл), затем органические фазы объединяли и сушили безводным сульфатом натрия с получением указанного в подзаголовке соединения в виде оранжевого масла (222 мг, 67%).
АРСI (мультимодовая) m/z: 581 [М+Н].
Стадия (в) N-{цис-4-[1-(4-Бензилфенил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
К раствору N-{цис-4-[({2-1(4-бензилфенил)амино]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,21 г, 0,36 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,2935 г, 1,81 ммоль) и гидрид натрия в минеральном масле (60% масс./масс., 0,0724 г, 1,81 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 70°С в течение 30 мин в заполненном азотом флаконе для образцов, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением к рассолу (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), сушили безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением очень небольшого количества вещества, и без желательного продукта. LC анализ показал, что продукт остался в водном слое в форме суспензии. Его фильтровали, и светло-коричневый фильтрат обильно промывали деионизированной водой. Это вещество очищали HPLC с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (57 мг, 27%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.86 (1Н, m), 8.55 (1Н, d), 8.44 (1Н, s), 8.29 (1Н, m), 7.80-7.74 (2Н, m), 7.54 (1Н, m), 7.39-7.20 (10Н, m), 4.84 (1Н, t), 4.18 (1Н, s), 4.01 (2Н, s), 2.65-2.52 (2Н, m), 2.04-1.96 (2Н, m), 1.76-1.57 (4Н, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 607 [М+Н].
Пример 36
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-(2-фенилэтил)-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000081
Стадия (а) 5-Фтор-2-[(2-фенилэтил)амино]никотиновая кислота
Figure 00000082
Добавляли 2-фенилэтиламин (0,551 г, 4,56 ммоль), калия карбонат (0,378 г, 2,74 ммоль), медь (0,015 г, 0,23 ммоль) и бромид меди (I) (0,033 г, 0,23 ммоль) к перемешиваемому раствору 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (0,4 г, 2,28 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл). Раствор нагревали до 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 1 М HCl (50 мл), и экстрагировали три раза этилацетатом (50 мл), который затем объединяли и сушили безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта в виде желтого твердого вещества. Реакционную смесь обрабатывали путем растворения в этилацетате (50 мл) и промывали последовательнно 1 М HCl (3×50 мл) и насыщенным раствором натрия гидрокарбоната. Органическую фазу сушили с безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого масла (236 мг, 40%).
APCI (мультимодовая) m/z: 523 [М+Н].
Стадия (б) 6-Фтор-N-{цис-4-[({5-фтор-2-[(2-фенилэтил)амино]пиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000083
К суспензии 5-фтор-2-[(2-фенилэтил)амино]никотиновой кислоты (0,184 г, 0,57 ммоль), триэтиламина (0,429 г, 0,591 мл, 3,42 ммоль) и 6-фтор-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (4-аминоциклогексил)амида (0,2432 г, моно-НСl аддукт, 0,62 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) по каплям добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (0,270 г, 0,54 мл, 50% масс. раствор в бутилацетате, 0,684 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре, затем ацетонитрил удаляли в вакууме, и остаток распределяли между этилацетатом и водой (50 мл каждого). Водный слой промывали дополнительно этилацетатом (2×50 мл), затем органические фазы объединяли и сушили безводным натрия сульфатом с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла (253 мг, 69%), которое использовали на следующей стадии без дополнительный очистки.
Стадия (в) 6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-(2-фенилэтил)-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
К раствору 6-фтор-N-{цис-4-[({5-фтор-2-[(2-фенилэтил)амино]пиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,25 г, 0,48 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,163 г, 2,41 ммоль) и гидрид натрия в минеральном масле (60% масс./масс., 0,040 г, 2,41 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 70°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 48 ч. Реакционную смесь гасили добавлением рассола (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои затем промывали еще дважды рассолом (50 мл), сушили безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого вещества в виде желтого масла. Это вещество очищали HPLC с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (72 мг, 27%).
1H ЯМР (DMSO-d6) 8.91-8.86 (1Н, m), 8.81 (1Н, d), 8.46 (1H, s), 8.29-8.24 (1H, m), 7.88-7.79 (2H, m), 7.60-7.53 (1Н, m), 7.33-7.19 (5H, m), 4.84 (1Н, t), 4.47-4.39 (2H, m), 4.20 (1H, s), 2.94 (2H, t), 2.66-2.54 (2H, m), 2.05-1.98 (2H, m), 1.77-1.51 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 545 [M+H].
Пример 37
N-{цис-4-[1-(1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000084
Стадия (а) N-{цис-4-[({2-[(1-Бензил-1H-индазол-5-ил)амино]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000085
К суспензии 2-[(1-бензил-1Н-индазол-5-ил)амино]-5-фторникотиновой кислоты (0,104 г, 0,29 ммоль), триэтиламина (0,174 г, 0,24 мл, 1,72 ммоль) и 6-фтор-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (4-аминоциклогексил)амида (0,099 г, моно-НСl аддукт, 0,32 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) по каплям добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (0,110 г, 0,219 мл, 50% масс. раствор в бутилацетате, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре, затем ацетонитрил удаляли в вакууме, и остаток распределяли между этилацетатом и водой (50 мл каждого). Водный слой промывали дополнительно этилацетатом (2×50 мл), затем органическую фазу объединяли и сушили безводным натрия сульфатом с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневой пены (175 мг, 98%).
APCI (мультимодовая) m/z: 621 [М+Н].
Стадия (б) N-{цис-4-[1-(1-Бензил-1H-индазол-5-ил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
К раствору N-{цис-4-[({2-[(1-бензил-1H-индазол-5-ил)амино]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,162 г, 0,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,163 г, 1,31 ммоль) и гидрид натрия в минеральном масле (60% масс./масс., 0,040 г, 1,31 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 70°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 48 ч. Реакционную смесь гасили добавлением рассола (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои затем промывали еще два раза рассолом (50 мл), сушили безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого вещества в виде красного масла. Это вещество очищали HPLC с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (31 мг, 18%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.85-8.82 (1Н, m), 8.53-8.50 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.33-8.29 (1H, m), 8.17 (1H, d), 7.83-7.71 (4H, m), 7.53-7.46 (1H, m), 7.37-7.25 (6H, m), 5.71 (2H, s), 4.92-4.82 (1H, m), 4.19-4.12 (1H, m), 2.65-2.54 (2Н, m), 2.05-1.97 (2H, m), 1.77-1.60 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 647 [M+H].
Пример 38
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000086
Стадия (а) 5-фтор-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]никотиновая кислота
Figure 00000087
Добавляли 4-амино-N-метилпиперидин (0,2602 г, 2,28 ммоль), калия карбонат (0,378 г, 2.74 ммоль), медь (0,015 г, 0,23 ммоль) и бромид меди (I) (0,033 г, 0,23 ммоль) к перешиваемому раствору 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (0,4 г, 4,56 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (5 мл). Раствор нагревали до 120°С в течение 3 ч, затем оставляли охлаждаться и перемешиваться в течение 48 ч, затем наносили непосредственно на SCX колонку. Колонку промывали 200 мл метанола, затем элюировали 100 мл 3,5 н. аммиак/метанол с получением сырого продукта в виде желтого масла. Это вещество растворяли в метаноле (25 мл), загружали на РЕ-АХ смолу (4 мл), промывали метанолом и затем элюировали, используя 10%-ную уксусную кислоту в метаноле (50 мл). Кислотный слой концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (100 мг, 17%).
АРСI (мультимодовая) m/z: 254 [M+H].
Стадия (б) трет-бутил-{цис-4-[({5-фтор-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}карбамат
Figure 00000088
К суспензии 5-фтор-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]никотиновой кислоты (0,1 г, 0,40 ммоль), триэтиламина (0,120 г, 0,165 мл, 1,19 ммоль) и трет-бутилового эфира (4-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты (0,102 г, 0,47 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) по каплям добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (0,151 г, 0,3019 мл, 50%-ный раствор в бутилацетате, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре, затем добавляли еще три эквивалента триэтиламина, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), который затем сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя 5%-ным метанолом в DCM с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (53 мг, 30%).
APCI (мультимодовая) m/z: 450 [M+H].
Стадия (в) трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-α]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000089
К раствору трет-бутил-{цис-4-[({5-фтор-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}карбамата (0,058 г, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,105 г, 0,65 ммоль) и гидрид натрия в минеральном масле (60% масс./масс., 0,026 г, 0,65 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 70°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 48 ч. Реакционную смесь гасили добавлением к рассолу (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои затем промывали еще два раза рассолом (50 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого вещества в виде желтого масла. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя 5%-ным метанолом в DCM с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла (45 мг, 77%).
APCI (мультимодовая) m/z: 476 [М+Н].
Стадия (в) 6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат (0,045 г, 0,09 ммоль) суспендировали в 4 М HCl/диоксане (0,5 мл, 2 ммоль) в течение периода 30 мин, затем раствор концентрировали в вакууме, растворяли в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и добавляли по каплям к предварительно перемешанной (в течение 10 мин) смеси 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,017 г, 0,095 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,034 г, 0,38 ммоль) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (0,036 г, 0,095 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (1 мл). Раствор оставляли перемешиваться в течение ночи, затем обрабатывали между этилацетатом и водой (3×50 мл, 50 мл). Органические слои сушили (магния сульфат) и концентрировали в вакууме, и остаток очищали HPLC с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (6 мг, 12%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.86-8.74 (2Н, m), 8.39 (1Н, s), 8.25 (1H, m), 8.28-8.21 (1H, m), 7.88-7.80 (1H, m), 7.75 (1H, d), 7.53-7.45 (1H, m), 5.24-5.13 (1H, m), 4.90-4.78 (1H, m), 2.92-2.70 (4H, m), 2.69-2.53 (2Н, m), 2.03-1.93 (4H, m), 1.71 (2H, t), 1.57 (4H, d), 2.20 (3H, s).
APCI (мультимодовая) m/z: 538 [M+H].
Пример 39
N-{цис-4-[1-[3-(Диметиламино)пропил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
Figure 00000090
Стадия (а) 2-{[3-(Диметиламино)пропил]амино}-5-фторникотиновая кислота
Figure 00000091
Добавляли 3-диметиламинопропиламин (0,233 г, 2.28 ммоль), карбонат калия (0,378 г, 2,74 ммоль), медь (0,015 г, 0,23 ммоль) и бромид меди (I) (0,033 г, 0,23 ммоль) к перемешиваемому раствору 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (0,4 г, 4,56 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл). Раствор нагревали до 120°С в течение 2 ч, затем охлаждали и распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушили, концентрировали, растворяли в метаноле (50 мл) и наносили на 20 г SCX-колонку, промывали дополнительно метанолом (100 мл) и элюировали 3,5 н. аммиаком в метаноле с получением, после концентрирования, указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого масла (423 мг, 77%).
APCI (мультимодовая) m/z: 240 [M+H].
Стадия (б) трет-Бутил-(цис-4-{[(2-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-5-фторпиридин-3-ил)карбонил]амино}циклогексил)карбамат
Figure 00000092
К суспензии 2-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-5-фторникотиновой кислоты (0,423 г, 1,75 ммоль), триэтиламина (1,47 мл, 10,52 ммоль) и трет-бутилового эфира (4-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты (0,451 г, 2,51 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) по каплям добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (0,669 г, 1,34 мл, 50% масс.раствор в бутилацетате, 2,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре, затем добавляли еще эквивалент 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида (0,669 г, 1,34 мл, 50%-ный масс. раствор в бутилацетате, 2,51 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем распределяли между этилацетатом (3×50 мл) и водой (50 мл) с получением сырого продукта в виде красного масла. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя 5-10%-ным метанолом в DCM с получением указанного в подзаголовке соединения в виде оранжевого масла (320 мг, 41%).
APCI (мультимодовая) m/z: 438 [М+Н].
Стадия (в) трет-Бутил-{цис-4-[1-[3-(диметиламино)пропил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000093
К раствору трет-бутил-(цис-4-{[(2-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-5-фторпиридин-3-ил)карбонил]амино}циклогексил)карбамата (0,229 г, 0,523 ммоль) в N.N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,401 г, 2,62 ммоль) и гидрид натрия в минеральном масле (60% масс./масс., 0,099 г, 2,62 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 70°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 48 ч. Реакционную смесь гасили добавлением к рассолу (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои затем промывали еще два раза рассолом (50 мл), сушили безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого вещества в виде желтого масла. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя 5%-ным метанолом/DCM с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла (156 мг, 64%).
APCI (мультимодовая) m/z: 464 [М+Н].
Стадия (г) N-{цис-4-[1-[3-(Диметиламино)пропил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
трет-Бутиловый эфир {4-[1-(3-диметиламинопропил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-3-ил]циклогексил}карбаминовой кислоты (0,082 г, 0,177 ммоль) суспендировали в 4 М HCl/диоксане (1 мл, 2 ммоль) в течение 30 мин, затем концентрировали в вакууме, растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл) и добавляли по каплям к предварительно перемешанной (в течение 10 мин.) смеси 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,032 г, 0,177 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,069 г, 0,71 ммоль) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (0,067 г, 0,71 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (1 мл). Полученный раствор оставляли перемешиваться в течение ночи, затем обрабатывали этилацетатом (3×50 мл) и водой (50 мл). Остаток очищали HPLC с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (20 мг, 22%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.83-8.78 (2Н, m), 8.39 (1Н, s), 8.28-8.22 (1H, m), 7.82-7.70 (2Н, m), 7.53-7.46 (1Н, m), 4.85 (1Н, t), 4.28-4.13 (3H, m), 2.69-2.52 (2Н, m), 2.30 (2Н, t), 2.12 (6H, s), 2.03-1.96 (2Н, m), 1.82-1.66 (4H, m), 1.62-1.53 (2H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 526 [М+Н].
Пример 40
N-{цис-4-[1-{3-[(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино)карбонил]фенил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000094
Стадия (а) 3-Амино-N-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илбензамида уксуснокислая соль
Figure 00000095
(±)-3-Аминохинуклидина дигидрохлорид (10 г, 0,067 моль) растворяли в воде (20 мл) и охлаждали до 0°С, и медленно добавляли натрия гидроксид (8 г, 0,22 ммоль). Затем добавляли 1 мл аликвотами раствор 3-нитробензоилхлорида (11 г, 0,07 моль) в сухом ацетонитриле (20 мл) в течение 10 мин. Смесь оставляли перемешиваться в течение 20 мин, и затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали хлороформом (3×25 мл). Органический слой затем промывали раствором натрия карбоната (рН 10,5) и концентрировали с получением сырого вещества, которое затем растирали в эфире (100 мл) с получением N-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3-нитробензамида в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (11.2 г, 74%). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
3-Амино-N-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илбензамида уксуснокислую соль (11 г, 0,45 моль) растворяли в этаноле (150 мл) и гидрировали при комнатной температуре и давлении водорода 5 бар (5×105 Па). Через 8 ч к образовавшейся суспензии добавляли ледяную уксусную кислоту, и смесь снова гидрировали при давлении водорода 3 бар (3×105 Па) в течение 18 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением масла в качестве сырого продукта. Его затем растирали со смесью 2:1 изогексан/эфир, затем с эфиром и затем с одним изогексаном в течение 18 ч. Указанное в подзаголовке соединение выделяли в виде бесцветного твердого вещества (11,3 г, 99%).
1H ЯМР (250 МГц, DMSO-d6) 8.09 (1Н, d), 7.10-6.94 (3Н, m), 6.67 (1Н, ddd), 5.39-5.03 (2H, m), 3.93 (1Н, d), 3.93 (1Н, d), 3.15-3.04 (1Н, m), 2.96-2.84 (1Н, m), 1.95-1.73 (5H, m), 1.72-1.50 (3Н, m), 1.43-1.21 (1Н, m).
Стадия (б) 2-({3-[(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино)карбонил]фенил}амино)-5-фторникотиновая кислота
Figure 00000096
Данное соединение получали из 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (0,4 г) и 3-амино-N-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илбензамида способом, аналогичным описанному в Примере 39 стадия (а), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,15 г, 17%).
APCI (мультимодовая) m/z: 385 [М+Н].
Стадия (в) трет-Бутил-[цис-4-({[2-({3-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино)карбонил]фенил}амино)-5-фторпиридин-3-ил]карбонил}амино)-циклогексил]карбамат
Figure 00000097
Данное соединение получали из 2-({3-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино)карбонил]фенил}амино)-5-фторникотиновой кислоты (0,15 г) способом, аналогичным описанному в Примере 39 стадия (б), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла (0,167 г, 73%).
APCI (мультимодовая) m/z: 581 [М+Н].
Стадия (г) трет-Бутил-{цис-4-[1-{3-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино)карбонил]фенил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000098
Данное соединение получали из трет-бутил-[цис-4-({[2-({3-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино)карбонил]фенил}амино)-5-фторпиридин-3-ил]карбонил}амино)циклогексил]карбамата (0,167 г) способом, аналогичным описанному в Примере 39 стадия (в), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла (0,134 г, 78%).
APCI (мультимодовая) m/z: 607 [М+Н].
Стадия (д) N-{цис-4-[1-{3-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино)карбонил]фенил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
трет-Бутил-{цис-4-[1-{3-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино)карбонил]-фенил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат (0,086 г, 0,14 ммоль) суспендировали в 4 М HCl/диоксане (1 мл, 2 ммоль) в течение 30 мин, затем концентрировали в вакууме, растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл) и добавляли по каплям к предварительно перемешанной (в течение 10 мин) смеси 6-фтор-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,026 г, 0,14 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,098 мл, 0,57 ммоль) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (0,054 г, 0,14 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (1 мл). Полученный раствор оставляли перемешиваться в течение ночи, затем обрабатывали между этилацетатом (3×50 мл) и водой (50 мл). Остаток очищали HPLC с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (10 мг, 11%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.84-8.76 (3Н, m), 8.39 (1Н, s), 8.25 (1H, dd), 7.83-7.70 (3Н, m), 7.55-7.45 (1H, m), 4.85 (1H, t), 4.29-4.13 (4H, m), 2.69-2.52 (2H, m), 2.35-2.27 (4H, m), 2.03-1.96 (4H, m), 1.82-1.65 (7H, m), 1.62-1.53 (3Н, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 526 [M+H].
Пример 41
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000099
Стадия (а) 5-Фтор-2-{[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-амино}никотиновая кислота
Figure 00000100
Данное соединение получали из 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (0,4 г) и 3-(2-морфолин-4-илэтокси)анилина (имеющегося у Maybridge) способом, аналогичным описанному в Примере 39 стадия (а), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,131 г, 13%).
APCI (мультимодовая) m/z: 362 [M+H].
Стадия (б) трет-бутил-(цис-4-{[(5-фтор-2-{[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амино}пиридин-3-ил)карбонил]амино}циклогексил)карбамат
Figure 00000101
Данное соединение получали из 5-фтор-2-{[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амино}никотиновой кислоты (0,131 г) способом, аналогичным описанному в Примере 39 стадия (б), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла (0,098 мг, 48%).
APCI (мультимодовая) m/z: 458 [-Вос, М+Н].
Стадия (в) N-(цис-4-Аминоциклогексил)-5-фтор-2-{[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амино}никотинамид
Figure 00000102
К раствору трет-бутил-(цис-4-{[(5-фтор-2-{[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амино}пиридин-3-ил)карбонил]амино}циклогексил)карбамата (0,098 г, 0,176 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,142 г, 0,88 ммоль) и гидрид натрия в минеральном масле (60% масс./масс., 0,035 г, 0,88 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 70°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 48 ч. LCMS анализ показал, что главный пик соотвествует Вос-незащищенному исходному веществу. Реакционную смесь гасили добавлением рассола (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои затем промывали еще два раза рассолом (50 мл), сушили безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения (0,07 г, 94%) в виде желтого масла.
APCI (мультимодовая) m/z: 458 [М+Н].
Стадия (г) 6-Фтор-N-(цис-4-{[(5-фтор-2-{[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амино}пиридин-3-ил)карбонил]амино}циклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000103
К смеси 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,028 г, 0,15 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,079 г, 0,107 мл, 0,61 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,058 г, 0,15 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин при комнатной температуре. К этой смеси добавляли N-(цис-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-{[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амино}никотинамид (0,07 г, 0,15 ммоль), растворенный в сухом N,N-диметилформамиде (1 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением к воде (50 мл), затем экстрагировали, используя этилацетат (3×50 мл). Органические слои сушили и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла (0,009 г, 47%).
APCI (мультимодовая) m/z: 584 [М+Н].
Стадия (д) 6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
К раствору 6-фтор-N-(цис-4-{[(5-фтор-2-{[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амино}пиридин-3-ил)карбонил]амино}циклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,093 г, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,123 г, 0,75 ммоль) и гидрид натрия в минеральном масле (60% масс./масс., 0,03 г, 0,75 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 48 ч. Реакционную смесь гасили добавлением к рассолу (50 мл), и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои затем промывали еще два раза рассолом (50 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого вещества в виде желтого масла. Остаток очищали HPLC с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (12 мг, 12%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8.65-8.13 (4Н, m), 7.71-7.23 (4H, m), 7.14-6.78 (4H, m), 5.06-4.75 (3H, m), 4.27-4.08 (4H, m), 2.84-2.69 (4H, m), 2.61-2.49 (4H, m), 2.17-2.06 (2H, m), 1.87-1.64 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 646 [M+H].
Пример 42
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[3-(фенилтио)фенил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000104
К перемешиваемому раствору 6-фтop-N-{цuc-4-[6-фтop-1-(3-йoдфeнил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,05 г, 0,078 ммоль), йодида меди (I) (0,0015 г, 0,008 ммоль) и калия карбоната (0,022 г, 0,16 ммоль) в атмосфере азот добавляли этиленгликоль (0,010 г, 0,009 мл, 0,16 ммоль), изопропанол (0,5 мл) и тиофенол (0,009 г, 0,008 мл, 0,078 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч, затем охлаждали и обрабатывали этилацетатом и рассолом (50 мл каждого). Органический слой дополнительный промывали 1 н. раствором карбоната натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали с получением сырого продукта в виде желтого масла, которое очищали HPLC с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,036 г, 62%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.86-8.83 (1Н, m), 8.60 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.32-8.27 (1H, m), 7.80-7.74 (2H, m), 7.55-7.48 (2H, m), 7.43-7.37 (4H, m), 7.36-7.29 (3Н, m), 4.90-4.79 (1H, m), 4.20-4.10 (1H, m), 2.66-2.52 (2H, m), 2.05 1.95 (3Н, m), 1.76-1.58 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 625 [M+H].
Пример 43
трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-[2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000105
Ацетат палладия (II) (0,0058 г, 0,026 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (0,021 г, 0,052 ммоль) смешивали в ацетонитриле (2 мл) в течение 10 мин, затем добавляли воду (1 мл) и карбонат калия (0,107 г, 0,78 ммоль). Затем к смеси добавляли 4-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензил]-морфолин (0,078 г, 0,26 ммоль), затем в конце трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат (0,15 г, 0,26 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через картридж Chemelut, затем очищали HPLC с обращенной фазой (колонка Xterra, 60-40 водный аммиак в ацетонитриле) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (44 мг, 2%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.59 (1H, d), 8.29 (1H, m), 7.67-7.54 (2H, m), 7.51-7.29 (6H, m), 6.47 (1H, s), 4.81-4.69 (1H, m), 3.58-3.52 (1H, m), 3.45-3.37 (4H, m), 3.35 (2H, s), 2.65-2.51 (2H, m), 2.34-2.20 (4H, m), 1.94-1.85 (2H, m), 1.56-1.34 (13H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 630 [M+H].
Пример 44
3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-[2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000106
трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-[2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат (0,65 г, 1,22 ммоль) растворяли в 0,25 мл диоксане, затем добавляли 4,0 М хлористый водород в 1,4-диоксане (5 мл, 10 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться в течение ночи, затем растворитель/НСl удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (550 мг, 96%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.57-8.50 (1Н, m), 8.27-8.20 (1H, m), 7.78-7.30 (12H, m), 4.86-4.76 (1H, m), 3.78-3.64 (1H, m), 3.56-3.46 (4H, m), 2.66-2.43 (6H, m), 2.00-1.88 (2H, m), 1.86-1.73 (2H, m), 1.70-1.60 (2H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 630 [M+H].
Пример 45
3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-(4'-метилбифенил-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
Figure 00000107
Стадия (а) трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000108
1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,010 г, 0,017 ммоль) и хлорид (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(II) (0,013 г, 0,034 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (0,5 мл) и оставляли перемешиваться в течение 10 мин, затем добавляли калия ацетат (0,102 г, 1,04 ммоль), дибор-пинаколовый эфир (0,096 г, 0,38 ммоль) и трет-бутил-{4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат (0,2 г, 0,35 ммоль), затем заполняли азотом. Затем добавляли диметилсульфоксид (0,5 мл), и раствор нагревали до 80°С в течение ночи, затем раствор охлаждали и распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого вещества в виде коричневого масла, которое очищали HPLC с обращенной фазой (колонка Xterra, 60-40 водный аммиак в ацетонитриле) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (60 мг, 30%).
APCI (мультимодовая) m/z: 581 [М+Н].
Стадия (б) трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-метилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000109
Ацетат палладия (II) (0,002 г, 0,01 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (0,009 г, 0,02 ммоль) смешивали вместе в ацетонитриле (0,5 мл) в течение 10 мин. К полученному раствору добавляли трет-бутил{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат (0,06 г, 0,1 ммоль) и карбонат калия (0,043 г, 0,3 ммоль) в воде (0,5 мл). Затем добавляли 4-бромтолуол (0,021 г, 0,12 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч, затем охлаждали и распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушили (натрия сульфат) и концентрировали, и остаток очищали HPLC с обращенной фазой (колонка Xbridge, 40:30 водный аммиак в ацетонитриле) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (18 мг, 34%).
APCI (мультимодовая) m/z: 545 [М+Н].
Стадия (в) 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-(4'-метилбифенил-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион.
трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-метилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат (0,015 г, 0,028 ммоль) суспендировали в 4,0 М хлористом водороде в 1,4-диоксане (0,5 мл, 2 ммоль) и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель затем удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (7 мг, 81%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8.39 (1Н, d), 8.27-8.23 (1H, m), 7.74-7.69 (1H, m), 7.61-7.48 (4H, m), 7.28-7.21 (4H, m), 5.05-4.94 (1H, m), 3.57-3.52 (1H, m), 2.67-2.54 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.09-1.85 (4H, m), 1.82-1.74 (2H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 630 [М+Н].
Пример 46
N-{цис-4-[6-Фтор-1-[2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-1-гидроксициклопропанкарбоксамид.
Figure 00000110
O-(7-Азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,079 г, 0,21 ммоль) добавляли к раствору 1-гидрокси-1-циклопропанкарбоновой кислоты (0,021 г, 0,21 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,073 г, 0,099 мл, 0,57 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) и оставляли перемешиваться в течение 10 мин, затем добавляли 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (0,1 г, 0,19 ммоль). Через 1 ч перемешивания дополнительную порцию 1-гидрокси-1-циклопропанкарбоновой кислоты (10 мг, 0,1 ммоль) активировали O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфатом (40 мг, 0,1 ммоль), и в реакционную смесь добавляли диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,1 ммоль) в DMF (0,2 мл) и оставляли перемешиваться в течение еще часа. Реакционную смесь обрабатывали этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл), и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органическую фазу сушили безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого вещества в виде желтой пены. Остаток очищали HPLC с обращенной фазой (аммиак/Xterra 70-50 водная) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (34 мг, 25%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.65-8.55 (m, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.52-7.30 (m, 6H), 6.50-6.35 (m, 1H), 4.89-4.79 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 4H), 2.62-2.46 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.34-2.20 (m, 4H), 1.84-1.74 (m, 2H). 1.69-1.55 (m, 4H), 1.06-0,99 (m, 2H), 0,88-0,80 (m, 2H).
APCI (мультимодовая) m/z: 614 [M+H].
Пример 47
3-(цис-4-Аминоциклогексил)-1-{4'-[(диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000111
Стадия (а) трет-Бутил-{цис-4-[1-{4'-[(диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000112
Ацетонитрил (7,5 мл) добавляли к смеси ацетата палладия (II) (0,017 г, 0,078 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',6'-диметокси-1,1'-бифенила (0,064 г, 0,16 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляли карбонат калия (0,643 г, 4.65 ммоль), растворенный в воде (5 мл), затем диметил-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензил]-амин (540 мг, 1,85 ммоль) и, наконец, трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат (1,5 г, 3,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Затем охлаждали и раствор пропускали через колонку Chemelut, элюируя DCM (100 мл), затем 10%-ной смесью метанол/DCM. Органические растворители концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтой пены (729 мг, 69%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.58 (1Н, а), 8.29 (1Н, d), 7.79-7.69 (2Н, m), 7.65-7.59 (3H, m), 7.40-7.33 (3H, m), 6.55-6.44 (1Н, m), 4.81-4.71 (1Н, m), 3.59-3.51 (1Н, m), 3.43-3.41 (2Н, m), 3.29-3.28 (6H, m), 2.65-2.52 (2Н, m), 1.94-1.87 (2Н, m), 1.55-1.44 (4H, m), 1.40-1.35 (9H, m).
АРСl (мультимодовая) m/z: 588 [M+H].
Стадия (б) 3-(цис-4-Аминоциклогексил)-1-{4'-[(диметиламино)метил]-бифенил-3-ил}-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
трет-Бутил-{цис-4-[1-{4'-[(диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат (0,534 г, 0,91 ммоль) растворяли в небольшом количестве диоксана, затем добавляли хлористый водород, 4,0 М в 1,4-диоксане (2,1 г, 2 мл, 5,9 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, затем растворители удаляли в вакууме. Остаток перемешивали в эфире (25 мл) в течение 1 часа, затем собирали фильтрованием и промывали дополнительно эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (377 мг, 74%).
1H ЯМР (40 МГц, DMSO-d6) 11.10 (1Н, s), 8.67-8.53 (1Н, m), 8.36-8.25 (1H, m), 8.19-7.98 (3H, m), 7.86-7.57 (7H, m), 7.47-7.34 (1Н, m), 4.87-4.72 (1Н, m), 4.38-4.22 (2H, m), 3.61-3.51 (1Н, m), 2.74-2.64 (6H, m), 2.59-2.49 (2H, m), 2.04-1.93 (2H, m), 1.82-1.57 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 488 [M+H].
Пример 48
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000113
Ацетонитрил (1 мл) добавляли к смеси ацетата палладия (II) (0,004 г, 0,016 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',6'-диметокси-1,1'-бифенила (0,013 г, 0,031 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли карбонат калия (0,065 г, 0,47 ммоль), растворенный в воде (0,75 мл), затем 4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-этил}морфолин (82 мг, 0,23 ммоль) и трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат (0,1 г, 0,16 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение ночи, затем охлаждали и пропускали через колонку Chemelut с получением сырого продукта, который очищали HPLC с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (45 мг, 41%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.78 (1Н, m), 8.59 (1Н, d), 8.39-8.30 (2H, m), 7.77-7.56 (6H, m), 7.47-7.30 (4H, m), 4.93-4.82 (1Н, m), 4.20-4.06 (2H, m), 3.60-3.54 (4H, m), 2.81-2.73 (2H, m), 2.68-2.48 (4H, m), 2.45-2.39 (4H, m), 2.04-1.96 (2H, m), 1.78-1.61 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 706 [M+H].
Пример 49
трет-Бутил-4-({3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бифенил-4-ил}метил)пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000114
Раствор 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,069 г, 0,11 ммоль), трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (0,031 г, 0,17 ммоль) и уксусной кислоты (2 капли) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,035 г, 0,17 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем раствор разбавляли DCM (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта в виде бесцветного масла, которое очищали HPLC с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (16 мг, 18%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.82-8.76 (1Н, m), 8.59 (1H, d), 8.38-8.30 (2H, m), 7.79-7.57 (7H, m), 7.47-7.35 (4H, m), 4.92-4.83 (1H, m), 4.20-4.13 (1H, m), 3.53-3.49 (2H, m), 3.33-3.28 (4H, m), 2.69-2.52 (2H, m), 2.36-2.30 (4H, m), 2.06-1.95 (2H, m), 1.78-1.60 (4H, m), 1.41-1.34 (9H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 791 [M+H].
Пример 50
3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-(2'-метилбифенил-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000115
Стадия (а) трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-метилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000116
Данное соединение получали из 2-бромтолуола (0,035 г) и трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата способом, аналогичный описанному в Примере 45 стадия (б) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,022 г, 23%).
АРСI (мультимодовая) m/z: 444 [M+H-Воc].
Стадия (б) 3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-(2'-метилбифенил-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион.
Данное соединение получали из трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-метилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата способом, аналогичный описанному в Примере 45 стадия (в), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,011 г, 73%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.63 (1Н, s), 8.33-8.25 (1H, m), 7.76-7.50 (4H, m), 7.46-7.18 (7H, m), 4.84-4.71 (1H, m), 3.42-3.35 (1H, m), 2.63-2.49 (2H, m), 2.28-2.24 (3H, m), 1.95-1.86 (2H, m), 1.84-1.69 (2H, m), 1.68-1.59 (2H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 445 [M+H].
Пример 51
N-[цис-4-(1-Бифенил-3-ил-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил)циклогексил]-1-(диметиламино)циклопропанкарбоксамид
Figure 00000117
Смесь 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-бифенил-3-ил-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (0,04 г, 0,078 ммоль), формальдегида (0,025 г, 0,025 мл, 0,333 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) оставляли перемешиваться в течение 30 мин, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,036 г, ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляли дополнительную порцию формальдегида (0,025 г, ммоль), оставляли перемешиваться 10 мин, затем также добавляли еще триацетоксиборогидрид натрия (0,036 г, 0,17 ммоль). Суспензию оставляли перемешиваться в течение 32 ч, затем разбавляли DCM (50 мл) и промывали водой. Органический слой сушили и концентрировали в вакууме, и остаток очищали HPLC с обращенной фазой (Xterra, 60-40 0,2%-ный водный аммиак в ацетонитриле) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (9 мг, 21%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.61-8.58 (1Н, m), 8.34-8.28 (1H, m), 8.11-8.06 (1H, m), 7.80-7.58 (4H, m), 7.52-7.44 (2H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 4.89-4.78 (1H, m), 3.98-3.91 (1H, m), 2.65-2.50 (2H, m), 1.82 (2H, d), 1.68-1.55 (4H, m), 0,98-0,90 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 542 [M+H].
Пример 52
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000118
Раствор хлористого водорода в диоксане (4,0 M, 1,334 мл, 5,34 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору трет-бутил-4-({3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бифенил-4-ил}метил)пиперазин-1-карбоксилата (256 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (1,432 мл) при 25°С. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Растворитель упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (234 мг, 95%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.96 (1H, s), 8.59 (2H, d), 8.55 (2H, s), 8.33 (1H, dd), 7.98 (1H, s), 7.84-7.73 (8H, m), 7.66-7.59 (2H, m), 7.44-7.39 (1H, m), 4.88 (2H, s), 4.76-4.48 (11H, m), 4.45-4.40 (4H, m), 4.17-4.11 (1H, m), 3.51-3.42 (8H, m), 2.69-2.58 (2H, m), 2.09-2.01 (2H, m), 1.77-1.61 (6H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 691 [M+H].
Пример 53
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-(3-пиридин-2-илфенил)-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000119
Стадия (а) трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-(3-пиридин-2-илфенил)-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000120
Данное соединение получали из 2-бромпиридина (0,037 мл) и трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата способом, аналогичным описанному в Примере 45 стадия (б), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,060 г, 44%).
APCI (мультимодовая) m/z: 532 [М+Н].
Стадия (б) 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-(3-пиридин-2-илфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000121
Данное соединение получали из трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-(3-пиридин-2-илфенил)-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (0,06 г) способом, аналогичным описанному в Примере 45 стадия (в), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,046 г, 94%).
APCI (мультимодовая) m/z: 432 [М+Н].
Стадия (в) 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-(3-пиридин-2-илфенил)-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
Добавляли 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-(3-пиридин-2-илфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (46 мг, 0,11 ммоль) к перемешиваемому раствору O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (45 мг, 0,12 ммоль), 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (25 мг, 0,12 ммоль) и N-этилдиизопропиламина (57 мкл, 0,32 ммоль) в N,N-диметилформамиде (751 мкл) при 25°С. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (150 мл). Водный слой обратно экстрагировали этилацетатом (1×50 мл), и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта.
Сырой продукт очищали препаративной LCMS на колонке Waters X-Terra, используя градиент 60-40% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 59%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.84-8.79 (1Н, m), 8.68-8.64 (1H, m), 8.59-8.55 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.35-8.30 (1H, m), 8.19-8.13 (1H, m), 8.01-7.97 (1H, m), 7.94-7.89 (1H, m), 7.77-7.71 (2H, m), 7.65 (1H, t), 7.50-7.42 (2H, m), 7.41-7.36 (1H, m), 4.93-4,83 (1H, m), 4.20-4.13 (1H, m), 2.68-2.54 (2H, m), 2.05-1.97 (2H,m), 1.77-1.62 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 594 [М+Н].
Пример 54
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]метил}бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000122
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (312 мг, 0,50 ммоль) и (R)-(+)-3-гидроксипирролидин (0,042 мл, 0,50 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (5 мл), и раствор оставляли перемешиваться в течение 10 мин. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (160 мг, 0,75 ммоль) в течение 10 мин в воздушной атмосфере. Полученную суспензию перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной LCMS на колонке Waters X-Terra, используя градиент 60-40% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (141 мг, 41%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.78 (1Н, dd), 8.59 (1Н, d), 8.38-8.30 (2H, m), 7.79-7.57 (6H, m), 7.47-7.35 (4H, m), 4.92-4.83 (1Н, m), 4.66 (1Н, d), 4.23-4.13 (2H, m), 3.58 (2H, d), 3.31-3.27 (1Н, m), 2.71-2.51 (3H, m), 2.45-2.38 (1Н, m), 2.34-2.29 (1H, m), 2.04-1.95 (3H, m), 1.78-1.61 (4H, m), 1.58-1.49 (1H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 692 [M+H].
Пример 55
N-{цис-4-[1-(4'-{[трет-Бутил(метил)амино]метил}бифенил-3-ил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000123
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (300 мг, 0,48 ммоль) и N-метил-трет-бутиламин (0,055 мл, 0,46 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (4,6 мл), и раствор оставляли перемешиваться в течение 10 мин. Затем добавляли в течение периода 10 мин в воздушной атмосфере триацетоксиборогидрид натрия (145 мг, 0,69 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Добавляли еще эквивалент N-метил-трет-бутиламина (0,055 мл, 0,46 ммоль) и триметилортоформиат (0,200 мл, 1,83 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение еще часа, затем добавляли еще триацетоксиборогидрид натрия (145 мг, 0,69 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Сырое вещество растворяли в метаноле (5 мл) и загружали на 20 г SCX картридж. Примеси промывали метанолом (100 мл) и отбрасывали. Продукт элюировали 3,5 н. метанольным аммиаком (100 мл) и упаривали в вакууме с получением желтого остатка. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 60-40% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 15%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.79 (1Н, t), 8.60 (1Н, t), 8.40-8.29 (2H, m), 7.82-7.57 (6H, m), 7.50-7.32 (4H, m), 4.97-4.83 (1Н, m), 4.22-4.11 (1Н, m), 3.57-3.48 (2H, m), 2.69-2.49 (2H, m), 2.07-1.95 (5H, m), 1.79-1.61 (4H, m), 1.12 (9H, s).
APCI (мультимодовая) m/z: 692 [M+H].
Пример 56
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-(2-гидроксиэтокси)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000124
Стадия (а) трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-(2-гидроксиэтокси)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000125
Данное соединение получали из 2-(4-бромфенокси)этанола (0,112 г) и трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата способом, аналогичным описанному в Примере 45 стадия (б), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,088 г, 43%).
APCI (мультимодовая) m/z: 491 [М+Н-Boc].
Стадия (б) 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-(2-гидроксиэтокси)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000126
Данное соединение получали из трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-(2-гидроксиэтокси)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (0,088 г) способом, аналогичным описанному в Примере 45 стадия (в), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,064 г, 88%).
APCI (мультимодовая) m/z: 491 [М+Н].
Стадия (в) 6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-(2-гидроксиэтокси)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-(2-гидроксиэтокси)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион (46 мг, 0,11 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (45 мг, 0,12 ммоль), 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (25 мг, 0,12 ммоль) и N-этилдиизопропиламина (57 мкл, 0,32 ммоль) в N,N-диметилформамиде (751 мкл) при 25°С. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (150 мл). Водный слой обратно экстрагировали этилацетатом (1×50 мл) и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной LCMS на колонк1 Waters X-Terra, используя градиент 60-40% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 59%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.79 (1Н, dd), 8.59 (1Н, d), 8.36 (1Н, s), 8.32 (1H, dd), 7.77-7.66 (4H, m), 7.63-7.54 (3H, m), 7.47-7.41 (1Н, m), 7.31 (1Н, d), 7.03 (2Н, d), 4.93-4.83 (2H, m), 4.20-4.13 (1H, m), 4.03 (2H, t), 3.73 (2H, q), 2.68-2.53 (2H, m), 2.04-1.96 (2H, m), 1.78-1.62 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 653 [M+H].
Пример 57
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-({[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}-метил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000127
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (300 мг, 0,48 ммоль) и (R)-(-)-2-амино-1-пропанол (0,056 мл, 0,73 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (4,8 мл) и раствор оставляли перемешиваться в течение 10 мин. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (154 мг, 0,73 ммоль) в течение 10 мин в воздушной атмосфере. Полученную суспензию перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной LCMS на колонке Waters Х-Terra, используя градиент 95-50% водной 0,2%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 17%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.81 (2H, dd), 8.74-8.65 (1H, m), 8.59 (1H, d), 8.39-8.33 (2H, m), 7.84-7.60 (8H, m), 7.48-7.41 (2H, m), 4.92-4.83 (1H, m), 4.25-4.14 (2H, m), 3.70-3.64 (1H, m), 3.56-3.50 (1H, m), 3.23-3.16 (1H, m), 2.68-2.56 (2Н, m), 2.05-1.97 (2H, m), 1.78-1.63 (4H, m), 1.24 (3H, d).
APCI (мультимодовая) m/z: 680 [M+H].
Пример 58
3'-[6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бифенил-2-карбоновая кислота
Figure 00000128
Стадия (а) 6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000129
Ацетат палладия (II) (0,035 г, 0,16 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,128 г, 0,31 ммоль) перемешивали вместе в ацетонитриле (30 мл) в течение 10 мин, затем добавляли раствор калия карбоната (1.291 г, 9.34 ммоль) в воде (15 мл). Затем добавляли последовательнно 2-формилфенилбороновую кислоту (0,467 г, 3,11 ммоль) и 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (2 г, 3,11 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 80°С в течение 16 ч, затем разделяли фильтрованием и промывали 100 мл ацетонитрила с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г, 70%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
APCI (мультимодовая) m/z: 621 [М+Н].
Стадия (б): 3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бифенил-2-карбоновая кислота
Хлорит натрия (70,0 мг, 0,77 ммоль), растворенный в воде (0,5 мл), добавляли в перемешиваемый раствор 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (200 мг, 0,32 ммоль) и одноосновного фосфата натрия (97 мг, 0,81 ммоль) в смеси DMSO (2 мл) и воды (0,2 мл) за период времени 10 минут в воздушной атмосфере. Полученную суспензию перемешивали при 25°С в течение 3 суток. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (50 мл) и насыщенным рассолом (50 мл). Органическое вещество сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Этот сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 75-5% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (81 мг, 40%) в виде бесцветного твердого вещества.
Пример 59
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]метил}бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000130
Стадия (а): трет-бутил-[1-({3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бифенил-4-ил}метил)пиперидин-4-ил]метилкарбамат
Figure 00000131
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (300 мг, 0,48 ммоль) и трет-бутил-метил(пиперидин-4-ил)карбамат (155 мг, 0,73 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (4,576 мл) и этот раствор перемешивали в течение 10 минут. Затем за период времени 10 минут в воздушной атмосфере добавляли триацетоксиборогидрид натрия (145 мг, 0,69 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Хлорированный растворитель удаляли в вакууме и сырое вещество растворяли в метаноле (5 мл) и наносили на картридж 20g SCX. Примеси вымывали метанолом (100 мл) и отбрасывали. Продукт элюировали 3,5 н. метанольным раствором аммиака (100 мл) и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого остатка (396 мг, 100%).
APCI (мультимодовая) m/z: 719 [М+Н-Boc].
Стадия (б): 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]метил}бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Раствор хлористого водорода (4 М/диоксан, 2,418 мл, 9,67 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-[1-({3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бифенил-4-ил}метил)пиперидин-4-ил]метилкарбамата (396 мг, 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) при 25°С. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 4 суток. Растворитель выпаривали досуха и затем пропускали через SCX-колонку, промывая метанолом (100 мл) и элюируя 3,5 н. аммиачным метанолом (50 мл), с получением сырого продукта в виде желтого масла. Этот сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 95-50% водной 0,2% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 20%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.96 (2Н, s), 8.83 (1Н, dd), 8.59 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.34 (1H, dd), 7.86-7.72 (5H, m), 7.66 (1H, t), 7.60 (2Н, d), 7.51-7.42 (2Н, m), 4.89 (1H, t), 4.35 (2Н, s), 4.17 (1H, s), 3.55-3.48 (2Н, m), 3.28-3.17 (1H, m), 3.08-2.97 (2Н, m), 2.69-2.54 (4H, m), 2.27-2.17 (2Н, m), 2.06-1.98 (2Н, m), 1.81-1.62 (4H, m), 3.70-3.62 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 719 [M+H].
Пример 60
N-{цис-4-[6-Фтор-1-[2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}ацетамид
Figure 00000132
Уксусный ангидрид (0,060 мл, 0,64 ммоль) добавляли к смеси 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (169 мг, 0,32 ммоль) и N-этилдиизопропиламина (0,111 мл, 0,64 ммоль) в метаноле (3,776 мл) при 25°С за период времени 1 минута в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Реакционную смесь упаривали досуха и перерастворяли в этилацетате (50 мл), затем промывали 1 М соляной кислотой (50 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, 74%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 7.60 (1Н, d), 7.44 (1Н, dd), 7.00 (1Н, d), 6.77 (1H, t), 6.69-6.61 (3H, m), 6.55-6.49 (4H, m), 4.19-4.10 (1Н, m), 3.20-3.14 (1Н, m), 2.74-2.64 (6H, m), 1.92-1.79 (2H, m), 1.57-1.48 (4H, m), 1.20-1.14 (5H, m), 0,91-0,77 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 572 [M+H].
Пример 61
N-{цис-4-[6-Фтор-1-[2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-2-гидроксибензамид
Figure 00000133
3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-[2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион (182 мг, 0,34 ммоль) добавляли в предварительно перемешанный раствор (10 мин) салициловой кислоты (52 мг, 0,38 ммоль), гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (144 мг, 0,38 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,180 мл, 1,03 ммоль) в DMF (1,7 мл) при 25°С. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (150 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (1×50 мл) и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Этот сырой продукт очищали препаративной LCMS на колонке Waters X-Terra, используя градиент 75-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 12%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.62-8.55 (2H, m), 8.33 (1H, dd), 7.96 (1H, dd), 7.74-7.34 (7H, m), 6.98-6.86 (3H, m), 4.90-4.80 (1H, m), 4.39-4.28 (2H, m), 4.18-4.10 (1H, m), 3.82-3.59 (4H, m), 3.22-3.05 (4H, m), 2.79-2.57 (2H, m), 2.09-1.94 (2H, m), 1.78-1.56 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 650 [M+H].
Пример 62
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-({[2-(метиламино)этил]амино}метил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000134
Стадия (а): трет-бутил-{2-[({3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бифенил-4-ил}метил)амино]этил}метилкарбамат
Figure 00000135
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (200 мг, 0,32 ммоль) и Вос-N-метилэтилендиамин (0,053 мл, 0,29 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (3,5 мл) и этот раствор перемешивали в течение 10 мин. Затем за период времени 10 минут в воздушной атмосфере добавляли триацетоксиборогидрид натрия (102 мг, 0,48 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органическое вещество сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (251 мг, 100%), которое переносили на следующую стадию реакции без дополнительный очистки.
APCI (мультимодовая) m/z: 679 [М+Н - Boc].
Стадия (б): 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-({[2-(метиламино)этил]амино}-метил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Хлористый водород (4 М/диоксан) (2,04 мл, 8,14 ммоль) по каплям добавляли в перемешиваемый раствор трет-бутил-{2-[({3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-о]пиримидин-1(2Н)-ил]бифенил-4-ил}метил)амино]этил}метилкарбамата (251 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) при 25°С в воздушной атмосфере. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Сырое вещество растворяли в метаноле (50 мл), подкисляли уксусной кислотой (0,5 мл) и наносили на картридж 10g SCX. Примеси вымывали метанолом (200 мл) и отбрасывали. Продукт элюировали 1 н. метанольным раствором аммиака (100 мл) и упаривали в вакууме с получением сырого продукта в виде желтого масла. Это масло затем очищали препаративной LCMS на колонке Waters X-Terra, используя градиент 75-5% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (114 мг, 42%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 9.16-9.00 (2Н, m), 8.82-8.78 (1H, m), 8.69-8.56 (3H, m), 8.39-8.32 (2Н, m), 7.85-7.71 (4H, m), 7.70-7.56 (4H, m), 7.49-7.41 (2Н, m), 4.87 (1H, s), 4.27 (2Н, s), 4.17 (1H, s), 3.32-3.19 (4H, m), 2.70-2.52 (5H, m), 2.06-1.97 (2Н, m), 1.78-1.62 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 679 [М+Н].
Пример 63
N-[цис-4-(1-Бифенил-3-ил-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил)циклогексил]ацетамид
Figure 00000136
К раствору 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-бифенил-3-ил-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-диона (0,2 г, 0,46 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли DIEA (0,5 мл), затем ацетилхлорид (0,04 мл, 0,46 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение ночи. Смесь упаривали досуха и остаток растирали с водой (10 мл) с получением темно-желтого твердого вещества, которое собирали и очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь этилацетат:дихлорметан (2:8) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (96 мг, 43%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.59 (1Н, d), 8.30 (1Н, dd), 7.68 (6Н, m), 7.48 (2H, t), 7.39 (2H, t), 4.77 (1Н, t), 3.78 (1Н, s), 2.62 (2H, m), 1.86 (5H, m), 1.53 (4H, m)
APCI (мультимодовая) m/z: 473,2 [M+H].
Пример 64
1-Бифенил-3-ил-3-[цис-4-(диметиламино)циклогексил]-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
Figure 00000137
К раствору 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-бифенил-3-ил-6-фторпиридо[2,3-фиримидин-2,4(1Н,3H)-диона (0,15 г, 0,34 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляли 38-40% водный раствор формальдегида (0,1 мл), затем триацетоксиборогидрид натрия (0,144 мг, 0,68 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 2 ч, упаривали досуха и остаток очищали HPLC с обращенной фазой (25-95% ацетонитрила в водном аммиаке) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 50%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.58 (1Н, d), 8.29 (1H, dd), 7.77 (1H, m), 7.71 (1H, m), 7.67 (2H, dd), 7.61 (1H, t), 7.48 (2H, m), 7.38 (2H, m), 4.82 (1H, m), 2.69 (2H, dd), 2.15 (6H, s), 2.04 (2H, d), 1.95 (1H, s), 1.39 (4H, m) 8.59 (1H, d), 8.30 (1H, m), 7.68 (6H, m), 7.48 (2H, t), 7.39 (2H, t), 4.77 (1H, t), 3.78 (1H, s), 2.62 (2H, m), 1.86 (5H, m), 1.53 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 459,2 [M+H].
Пример 65
1-Амино-N-{цис-4-[6-фтор-1-[2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}циклопентанкарбоксамид, соль трифторацетат
Figure 00000138
1-(Вос-амино)циклопентанкарбоновую кислоту (0,082 г, 0,36 ммоль), DIEA (0,063 мл, 0,36 ммоль) и HATU (0,136 г, 0,36 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. В этот раствор добавляли 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (0,190 г, 0,36 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали на воду (100 мл) и сырое промежуточное соединение собирали фильтрованием и сушили в вакууме. Это твердое вещество (0,210 г) растворяли в 4,0 М хлористом водороде в диоксане (10 мл) и оставляли стоять в течение 1 ч. Смесь упаривали досуха и очищали HPLC с обращенной фазой (5-50% ацетонитрила в водной трифторуксусной кислоте) с получением указанного в заголовке соединения (148 мг, 47%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.59 (1Н, d), 8.33 (1H, dd), 8.11 (3H, s), 7.77-7.38 (9H, m), 4.78 (1H, d), 4.44-2.55 (16H, m), 2.27 (1H, t), 2.02 (2H, d), 1.83 (5H, s), 1.66-1.47 (3H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 641,3 [M+H].
Пример 66
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-гидрокси-2'-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль трифторацетат
Figure 00000139
Стадия (а): 5-гидрокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегид
Figure 00000140
Комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлор-палладий(II)-дихлорметан (1.009 г, 1,24 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,685 г, 1,24 ммоль) перемешивали в DMSO (40 мл) при комнатной температуре в течение 10 минут. В атмосфере азота добавляли 2-бром-5-гидроксибензальдегид (5,00 г, 24,87 ммоль), ацетат калия (7,28 г, 74,18 ммоль) и дибор-пинаколовый эфир (8,16 г, 32,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 70°С, охлаждали и выливали на воду (300 мл). Полученную смесь экстрагировали в диэтиловый эфир, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия с получением указанного в заголовке соединения (6,7 г, 109%) в виде пурпурной смолы, которую использовали на следующий стадии без очистки или анализа.
Стадия (б): 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000141
К суспензии ацетата палладия (8 мг, 0,04 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (0,032 г, 0,08 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение периода времени 10 минут в атмосфере азота. В полученный раствор добавляли карбонат калия (0,323 г, 2,34 ммоль), растворенный в воде (1,6 мл), затем добавляли 5-гидрокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегид (0,290 г, 1,17 ммоль) и 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,500 г, 0,78 ммоль), и полученную смесь нагревали при 70°С в течение еще 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и промывали насыщенным рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь этилацетат:дихлорметан (1:9) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (195 мг, 40%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.07 (1Н, s), 9.91 (1Н, s), 8.79 (1H, dd), 8.60 (1H, d), 8.37 (2H, s), 8.32 (Гц, 2Н, dd), 7.75 (2Н, dd), 7.54-7.39 (4Н, m), 7.29 (1Н, d), 7.17 (1H, dd), 4.85 (1H, t), 4.16 (1H, s), 2.71-2.54 (2Н, m), 2.04-1.95 (2Н, m), 1.75-1.59 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 637,1 [M+H].
Стадия (в): 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-гидрокси-2'-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль трифторацетат
1-Метилпиперазин (34,0 мг, 0,34 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (77 мг, 0,36 ммоль) добавляли к 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамиду (180 мг, 0,28 ммоль) в дихлорэтане (10 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи. Смесь упаривали досуха и очищали HPLC с обращенной фазой (5-50% ацетонитрила в водной трифторуксусной кислоте) с получением указанного в заголовке соединения (119 мг, 44%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.87-8.79 (1H, m), 8.60 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.34 (1H, dd), 7.81-7.70 (2H, m), 7.59-7.27 (5H, m), 7.14 (1H, d), 6.89-6.77 (2H, m), 4.85 (1H, s), 4.17 (1H, s), 3.60-3.16 (4H, m), 2.97-2.75 (6H, m), 2.72 (4H, s), 2.68-2.09 (2H, m), 2.09-1.93 (2H, m), 1.80-1.57 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 721,3 [M+H].
Пример 67
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль трифторацетат
Figure 00000142
трет-Бутил-пиперазин-1-карбоксилат (63,2 мг, 0,34 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (77 мг, 0,36 ммоль) добавляли к 6-фтор-N-[цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамиду (180 мг, 0,28 ммоль) в дихлорэтане (10 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи. Смесь упаривали досуха и остаток растворяли в диоксане (10 мл), после чего добавляли 4,0 М хлористый водород в диоксане (10 мл) и эту смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь упаривали досуха и очищали HPLC с обращенной фазой (5-50% ацетонитрила в водной трифторуксусной кислоте) с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 40%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.83 (1Н, dd), 8.60 (1Н, d), 8.53 (2Н, s), 8.40 (1H, s), 8.34 (2Н, dd), 7.80-7.69 (2Н, m), 7.59-7.31 (6H, m), 7.16 (1Н, d), 6.88 (1Н, s), 6.82 (1Н, dd), 4.87 (3H, m), 4.17 (2Н, s), 3.52 (1Н, s), 2.99 (3H, s), 2.69-2.52 (2Н, m), 2.02 (2Н, d), 1.79-1.57 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 707,3 [M+H].
Пример 68
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-гидрокси-2'-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]метил}бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль трифторацетат
Figure 00000143
4-N-Вос-4-N-Метил-аминопиперидин (78 мг, 0,36 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (77 мг, 0,36 ммоль) добавляли к 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамиду (180 мг, 0,28 ммоль) в дихлорэтане (10 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи. Смесь упаривали досуха и остаток растворяли в диоксане (10 мл), после чего добавляли 4,0 М хлористый водород в диоксане (10 мл) и эту смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь упаривали досуха и очищали HPLC с обращенной фазой (5-50% ацетонитрила в водной трифторуксусной кислоте) с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 21%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.03-9.73 (2Н, m), 8.89 (2H, s), 8.82 (1H, dd), 8.61 (1H, d), 8.42-8.32 (2H, m), 7.77 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.62 (1H, t), 7.51-7.45 (1H, m), 7.41 (2H, dd), 7.29-7.21 (1H, m), 7.13-7.05 (1H, m), 7.00-6.93 (1H, m), 4.85 (3H, s), 4.35-4.11 (6H, m), 3.34 (1H, s), 3.12 (1H, s), 2.69-2.48 (2H, m), 2.02 (4H, d), 1.69 (6H, dd).
APCI (мультимодовая) m/z: 735,3 [M+H].
Пример 69
1-Бифeнил-3-ил-6-фтop-3-(цuc-4-{[(6-фторимидазо[1,2-a]пиpидин-2-ил)метил]амино}циклогексил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000144
Стадия (а): 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-бифенил-3-ил-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона гидрохлорид
Figure 00000145
Суспензию трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (10 г, 17,3 ммоль) и HCl (43 мл, 173 ммоль) (4 М в диоксане) в диэтиловом эфире (150 мл) перемешивали в течение 20 ч. Добавляли эфир (200 мл) и твердое вещество отфильтровывали, промывая эфиром, с получением указанного в подзаголовке соединения (9,0 г).
APCI (мультимодовая) m/z: 431 [M+H].
Стадия (б): (6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метанол
Figure 00000146
6-Фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (4 г, 22,21 ммоль) суспендировали в THF (10 мл) и добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (111 мл, 111 ммоль). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды, по каплям добавляли метанол (30 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растворяли в метаноле и пропускали через SCX-колонку, промывая метанолом и затем элюируя продукт аммиаком в метаноле (7 М) с получением, после выпаривания, указанного в подзаголовке соединения в виде твердого вещества (3,5 г, 95%).
APCI (мультимодовая) m/z: 167 [М+Н].
Стадия (в): 2-(хлорметил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин
Figure 00000147
(6-Фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метанол (4,2 г, 25,3 ммоль) нагревали при 60°С в тионилхлориде (46,0 мл, 630 ммоль) в течение 2 ч. Полученный раствор охлаждали и концентрировали с получением твердого вещества, которое растирали с диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде твердого вещества (3,45 г, 74%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.25 (1Н, t), 8.54 (1Н, s), 8.06 (1Н, dd), 7.93 (1H, ddd), 4.99 (2H, s).
GC 184.
Стадия (г): 6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-1-(3-йодфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000148
К суспензии 2-(хлорметил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридина (0,55 г, 2,98 ммоль), 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-(3-йодфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона гидрохлорида (1,54 г, 2,98 ммоль) и основания Хюнига (2,08 мл, 11,9 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали при 80°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и осадок отфильтровывали, промывая этилацетатом, и сушили в вакууме с получением бежевого твердого вещества. Фильтрат очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 100% этилацетата до 5% метанола в этилацетате. Чистые фракции упаривали досуха с получением дополнительного количества указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества (560 мг, 30%).
ES+(М+Н) 629.
Стадия (д): 1-бифенил-3-ил-6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Ацетат палладия (II) (3,6 мг, 0,02 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (13 мг, 0,03 ммоль) перемешивали вместе в ацетонитриле (5 мл) в течение 10 минут, затем добавляли раствор карбоната калия (132 мг, 0,95 ммоль) в воде (2 мл). Затем последовательно добавляли 6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-1-(3-йодфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (200 мг, 0,32 ммоль) и фенилбороновую кислоту (39 мг, 0,32 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 16 ч, затем охлаждали, концентрировали и сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 75-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Этот сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Symmetry, используя градиент 95-5% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (21 мг, 11%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8.94-8.81 (3Н, m), 8.61 (1Н, d), 8.31 (1H, dd), 8.09 (1H, s), 7.81-7.71 (2H, m), 7.69-7.59 (4H, m), 7.53-7.43 (2H, m), 7.43-7.34 (2H, m), 4.88-4.77 (1H, m), 4.35 (2H, s), 3.42-3.32 (2H, m), 2.18-2.07 (2H, m), 1.84-1.60 (6H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 579 [M+H].
Пример 70
6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000149
Стадия (а): трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]карбамат
Figure 00000150
Ацетат палладия (II) (3,6 мг, 0,02 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (13 мг, 0,03 ммоль) перемешивали вместе в ацетонитриле (5 мл) в течение 10 минут, затем добавляли раствор карбоната калия (132 мг, 0,95 ммоль) в воде (2 мл). Затем последовательно добавляли 6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-1-(3-йодфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (200 мг, 0,32 ммоль) и 4-формилбензолбороновую кислоту (48 мг, 0,32 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 16 ч, затем охлаждали, концентрировали и сырой продукт растворяли в дихлорметане (10 мл) и фильтровали. Фильтрат обрабатывали ди-трет-бутил-дикарбонатом (0,15 мл, 0,64 ммоль) и перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Этот сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 70 до 100% этилацетата в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (75 мг, 33%).
APCI (мультимодовая) m/z: 707 [М+Н].
Стадия (б): 6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]карбамат (150 мг, 0,21 ммоль) и трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилат (79 мг, 0,42 ммоль) перемешивали в DCM (15 мл) в течение 1 ч и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (45 мг, 0,21 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 20 ч. Добавляли метанол и раствор концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 75-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха, растворяли в DCM (10 мл) и трифторуксусной кислоте (5 мл) и перемешивали в течение 18 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (70 мг, 49%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.89 (1Н, s), 8.94-8.76 (2Н, m), 8.60 (1H, d), 8.31 (1H, dd), 8.09 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.74-7.60 (5H, m), 7.50 (2Н, d), 7.42 (2Н, d), 4.85-4.76 (1H, m), 4.35 (2H, s), 3.97-3.88 (1H, m), 3.42-3.33 (1H, m), 3.21 (3H, s), 2.97-2.80 (2H, m), 2.17-2.07 (2H, m), 1.82-1.70 (2H, m), 1.69-1.61 (2H, m), 2.68-2.56 (2H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 677 [M+H].
Пример 71
6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-1-[4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион, ди-трифторацетат
Figure 00000151
Ацетат палладия (II) (3,6 мг, 0,02 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (13 мг, 0,03 ммоль) перемешивали вместе в ацетонитриле (5 мл) в течение 10 мин, после чего добавляли раствор карбоната калия (132 мг, 0,95 ммоль) в воде (2 мл). Затем последовательно добавляли 6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}-циклогексил)-1-(3-йодфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (200 мг, 0,32 ммоль) и 4-(4-морфолинометил)-фенилбороновую кислоту-пинакол (96 мг, 0,32 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 48 ч. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 75-5% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Symmetry Sunfire, используя градиент 95-5% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (12 мг, 6%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8.96-8.82 (3H, m), 8.61 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.09 (1H, s, dd), 7.85-7.73 (4H, m), 7.69-7.57 (4H, m), 7.47-7.36 (2H, m), 4.86-4.75 (1H, m), 4.38 (4H, s), 4.35 (4H, s), 3.70-3.59 (3H, m), 3.41-3.05 (6H, m), 2.31-2.07 (2Н, m), 1.83-1.60 (6H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 677 [M+H].
Пример 72
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-[2-(метиламино)этокси]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000152
Стадия (а): N-{цис-4-[1-[4'-(2-хлорэтокси)бифенил-3-ил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000153
К раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (1 г, 0,82 ммоль), трифенилфосфина (0,43 г, 1,64 ммоль) и 2-хлорэтанола (0,11 мл, 1,64 ммоль) в THF (50 мл) по каплям за период времени 2 минуты добавляли диизопропил-азодикарбоксилат (0,33 г, 1,64 ммоль), что вызвало незначительный экзотермический эффект. Полученный желтый раствор перемешивали в течение 20 ч и добавляли дополнительную порцию трифенилфосфина (0,431 г, 1,64 ммоль) и 2-хлорэтанола (0,110 мл, 1,64 ммоль), затем добавляли диизопропил-азодикарбоксилат (0,332 г, 1,64 ммоль) и раствор перемешивали в течение 48 ч. Кремовое твердое вещество отфильтровывали, промывая эфиром, и сушили в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения (405 мг, 74%).
APCI (мультимодовая) m/z: 671 [М+Н].
Стадия (б): 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-[2-(метиламино)этокси]-бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
N-{цис-4-[1-[4'-(2-Хлорэтокси)бифенил-3-ил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,2 г, 0,30 ммоль), йодид калия (2,5 мг, 0,01 ммоль) и метиламин (1,0 г, 12,9 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали при 70°С в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и пропускали через SCX-колонку, промывая метанолом и элюируя аммиаком (7 М в МеОН), с получением твердого вещества, которое очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 75-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (65 мг, 33%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8.59 (1Н, d), 8.36 (1Н, s), 8.33 (1H, dd), 7.78-7.71 (2H, m), 7.70-7.61 (3H, m), 7.58 (1Н, t), 7.48-7.40 (1Н, m), 7.33 (1Н, d), 7.07 (2H, d), 4.93-4.82 (1Н, m), 4.22-4.13 (1Н, m), 4.19 (2H, t), 3.18 (2H, t), 2.55 (3H, s), 2.31-2.23 (2H, m), 2.05-1.95 (2H, m), 1.79-1.60 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 666 [М+Н].
Пример 73
N-{цис-4-[1-{4'-[2-(Диметиламино)этокси]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000154
Раствор 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,2 г, 0,33 ммоль), карбоната цезия (0,214 г, 0,66 ммоль), йодида калия (5,46 мг, 0,03 ммоль) и 2-диметиламиноэтилхлорида гидрохлорида (47 мг, 0,33 ммоль) в NMP (4 мл) нагревали до 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали и сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 75-5% водного 0,2% аммиака в ацетонитриле в качестве элюента, затем градиент 75-5% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (45 мг, 20%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.62 (1Н, s), 8.81 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.38 (1H, s), 8.34 (1H, dd), 7.78-7.62 (5H, m), 7.59 (1H, t), 7.46 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.11 (2H, d), 4.93-4.80 (1H, m), 4.36 (2H, s), 4.17 (1H, s), 3.53 (2H, s), 2.88 (6H, d), 2.84-2.75 (6H, m), 2.69-2.57 (2H, m), 2.53-2.39 (2H, m), 2.07-1.93 (2H, m), 1.79-1.58 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 680 [M+H].
Пример 74
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000155
Стадия (а): 1-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]этил}пирролидин
Figure 00000156
Комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(II)-DСМ (0,135 г, 0,19 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,103 г, 0,19 ммоль) в DMSO (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Добавляли ацетат калия (1,09 г, 11,1 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,22 г, 4,81 ммоль) и 1-(2-(4-бромфенокси)этил)-пирролидин (1 г, 3,70 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого масла (560 мг, 48%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.75 (2Н, d), 6.91 (2H, d), 4.19 (2H, t), 3.00 (2H, t), 2.78-2.70 (2H, m), 2.68-2.50 (2H, m), 1.89-1.81 (4H, m), 1.28 (12H, s).
Стадия (б): 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Ацетат палладия (II) (3,5 мг, 0,02 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (13 мг, 0,03 ммоль) перемешивали вместе в ацетонитриле (15 мл) в течение 10 минут, затем добавляли раствор карбоната калия (0,13 г, 0,93 ммоль) в воде (10 мл). Затем последовательно добавляли 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,2 г, 0,31 ммоль) и 1-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)этил)пирролидин (99 мг, 0,31 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали и сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 75-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента, затем градиент 75-5% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (21 мг, 9%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.94-9.70 (1H, m), 8.81 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.39 (1H, s), 8.34 (1H, dd), 7.79-7.62 (5H, m), 7.59 (1H, t), 7.46 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.11 (2H, d), 4.88 (1H, t), 4.34 (2H, t), 4.20-4.12 (1H, m), 3.68-3.53 (4H, m), 3.21-3.06 (2H, m), 2.74-2.36 (2H, m), 2.08-1.94 (4H, m), 1.92-1.84 (2H, m), 1.80-1.58 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 706 [M+H].
Пример 75
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-фтор-2'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000157
Это соединение было получено в соответствии с Примером 74, стадия (б).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.38 (1H, d), 8.25 (1H, dd), 8.11 (1H, s), 8.08-8.04 (1H, m), 7.73-7.64 (2H, m), 7.62-7.55 (2H, m), 7.45 (1H, t), 7.36 (1H, dd), 7.17 (1H, ddd), 6.75-6.66 (2H, m), 6.57-6.48 (1H, m), 5.08 (1H, t), 4.49-4.40 (1H, m), 2.88-2.65 (2H, m), 2.16-2.04 (2H, m), 1.93-1.66 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 627 [M+H].
Пример 76
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексин}имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000158
Это соединение было получено в соответствии с Примером 74, стадия (б).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8.82-8.74 (1H, m), 8.59 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.32 (1H, dd), 7.78-7.64 (4H, m), 7.64-7.52 (2H, m), 7.44 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.02 (2H, d), 4.94-4.81 (1H, m), 4.21-4.12 (1H, m), 4.05 (2H, t), 3.57 (4H, t), 2.64-2.24 (8H, m), 2.00 (2H, d), 1.88 (2H, t), 1.80-1.59 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 736 [M+H].
Пример 77 и Пример 78
N-{цис-4-[1-{2'-[2-(Диметиламино)этокси]-4'-фторбифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид и
N-{цис-4-[1-{2'-[2-(диметиламино)этокси]-4'-фторбифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-N-[2-(диметиламино)этил]-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000159
Figure 00000160
Раствор 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-фтор-2'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,2 г, 0,32 ммоль), карбоната цезия (0,208 г, 0,64 ммоль), йодида калия (5,30 мг, 0,03 ммоль) и 2-диметиламиноэтилхлорида гидрохлорида (46 мг, 0,32 ммоль) в NMP (3 мл) нагревали до 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали и сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 75-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанных в заголовке соединений:
N-{цис-4-[1-{2'-[2-(диметиламино)этокси]-4'-фторбифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (25 мг, 11%)
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8.79 (1Н, s), 8.61 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.33 (1H, dd), 7.75 (1H, dd), 7.69-7.51 (4H, m), 7.49-7.30 (3H, m), 7.06 (1H, d), 6.91-6.83 (1H, m), 4.95-4.78 (1H, m), 4.16 (1H, s), 4.13-4.08 (2H, m), 3.38-3.22 (2H, m), 2.74-2.58 (2H, m), 2.13 (6H, s), 2.04-1.95 (2H, m), 1.79-1.58 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 698 [M+H]
N-{цuc-4-[1-{2'-[2-(димeтилaминo)этoкcи]-4'-фтopбифeнил-3-ил}-6-фтop-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-N-[2-(диметиламино)этил]-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (29 мг, 12%)
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8.84-8.78 (1H, m), 8.60 (1H, d), 8.39 (1H, s), 8.36 (1H, dd), 7.77 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.60-7.53 (2H, m), 7.52-7.34 (4H, m), 7.15-7.07 (1H, m), 7.01-6.93 (1H, m), 4.91-4.76 (1H, m), 4.60-4.40 (2H, m), 4.23-4.11 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.65-3.42 (4H, m), 3.05 (6H, s), 2.76-2.58 (2H, m), 2.11-1.93 (2H, m), 1.79-1.61 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 769 [M+H].
Пример 79
N-{цис-4-[1-{2'-[3-(Диметиламино)пропокси]-4'-фторбифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000161
Это соединение было получено в соответствии с Примером 77.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8.81 (1Н, s), 8.61 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.37-8.30 (1H, m), 7.81-7.72 (1H, m), 7.71-7.64 (1H, m), 7.63-7.55 (1H, m), 7.54-7.43 (2H, m), 7.40-7.28 (2H, m), 7.06 (1H, d), 6.95-6.85 (1H, m), 4.92-4.76 (1H, m), 4.22-4.08 (1H, m), 4.09 (2H, s), 3.06 (2H, s), 2.69 (6H, s), 2.53-2.28 (2H, m), 2.09-1.95 (4H, m), 1.78-1.56 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 712 [M+H].
Пример 80
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-фтор-2'-(2-пиперазин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000162
Это соединение было получено в соответствии с Примером 77.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8.84 (1H, s), 8.79-8.68 (1H, m), 8.61 (1H, d), 8.39 (1H, s), 8.36-8.31 (1H, m), 7.77 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.64-7.44 (5H, m), 7.41-7.32 (2H, m), 7.09 (1H, d), 6.94-6.86 (1H, m), 4.92-4.78 (1H, m), 4.66-4.22 (3H, m), 4.20 (4H, s), 3.09 (4H, s), 2.98 (1H, s), 2.81 (2H, s), 2.64-2.54 (2H, m), 2.06-1.96 (2H, m), 1.78-1.58 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 739 [M+H].
Пример 81
1-Бифенил-3-ил-6-фтор-3-{цис-4-[(2-гидроксиэтил)амино]циклогексил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион
Figure 00000163
Раствор 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-бифенил-3-ил-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (77 мг, 0,18 ммоль) и [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]ацетальдегида (34,3 мг, 0,20 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (41,7 мг, 0,20 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 22 ч. Смесь гасили метанолом и разбавленной HCl (1 мл), перемешивали в течение 2 ч и сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 75-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 8.41 (1Н, d), 8.21 (1Н, dd), 7.74 (1H, d), 7.67-7.58 (3H, m), 7.56-7.51 (1Н, m), 7.46 (2H, t), 7.41-7.34 (1Н, m), 7.30 (1Н, d), 5.29-5.22 (1Н, m), 5.08-4.93 (1Н, m), 3.98-3.89 (2H, m), 3.40 (1Н, s), 3.17-3.08 (2H, m), 2.81-2.63 (2H, m), 2.48 (2H, d), 1.91-1.73 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 475 [M+H].
Пример 82
{3'-[6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H-ил]бифенил-4-ил}-N,N,N-триметилметанаминия йодид
Figure 00000164
Раствор N-{цис-4-[1-{4'-[(диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (75 мг, 0,12 ммоль) и йодметан (0,014 мл, 0,23 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) и этот раствор перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 75-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (26 мг, 32%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.37 (1Н, d), 8.24 (1Н, dd), 8.10 (2Н, s), 8.08-8.03 (2Н, m), 7.75-7.66 (5H, m), 7.58-7.51 (2Н, m), 7.39-7.33 (1Н, m), 7.19-7.11 (1Н, m), 5.11-5.00 (1Н, m), 4.97 (2Н, s), 4.41 (1Н, s), 3.35 (9H, s), 2.86-2.69 (2Н, m), 2.13 (2Н, d), 1.90-1.52 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 664 [M+H].
Пример 83
N-{цис-4-[1-{2'-[(Диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-1-метил-D-пролинамид
Figure 00000165
Стадия (а): N-{цис-4-[1-{2'-[(3-йодфенил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-1-метил-D-пролинамид
Figure 00000166
HATU (0,243 г, 0,64 ммоль) добавляли к 1-метил-пирролидин-2-карбоновой кислоте (82 мг, 0,64 ммоль) и основанию Хюнига (0,41 мл, 2,3 ммоль) в NMP (4 мл). Эту смесь перемешивали в течение 10 минут и добавляли 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-(3-йодфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона гидрохлорид (0,3 г, 0,58 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали на воду и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (0,2 г, 58%).
APCI (мультимодовая) m/z: 592 [М+Н].
Стадия (б): N-{цис-4-[1-{2'-[(диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-1-метил-D-пролинамид
Ацетат палладия (II) (3 мг, 0,015 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (10 мг, 0,03 ммоль) перемешивали вместе в ацетонитриле (5 мл) в течение 10 минут, затем добавляли раствор карбоната калия (105 мг, 0,76 ммоль) в воде (3 мл), затем последовательно добавляли N-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-1-метил-D-пролинамид (150 мг, 0,25 ммоль) и 2-(N,N-диметиламинометил)фенилбороновую кислоту (45 мг, 0,25 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали и сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 75-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента, затем градиент 75-5% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2 мг, 2%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8.69 (1Н, d), 8.59 (1Н, s), 8.30 (1H, dd), 7.89 (1H, d), 7.65 (1Н, d), 7.58-7.50 (1Н, m), 7.50-6.98 (4H, m), 4.86-4.70 (1Н, m), 4.28 (2H, s), 4.17-4.05 (1H, m), 3.96-3.83 (1H, m), 3.57 (3H, s), 2.82 (6H, d), 2.65-2.53 (2H, m), 2.37-2.26 (2H, m), 2.14-1.81 (6H, m), 1.72-1.49 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 599 [M+H].
Пример 84
N-{цис-4-[1-{4'-[(Диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}ацетамид
Figure 00000167
Стадия (а): трет-бутил-{цис-4-[1-{4'-[(диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000168
Ацетонитрил (10 мл) добавляли к смеси ацетата палладия (II) (0,025 г, 0,11 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (0,092 г, 0,22 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли карбонат калия (0,929 г, 6,72 ммоль) в воде (3 мл), затем добавляли N,N-диметил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этанамин (1,00 г, 3,36 ммоль) и трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат (1,3 г, 2,24 ммоль) и эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь наносили прямо на картридж Varian Bond Chemelut (доступный от Kinesis), продукт элюировали DCM и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 1 до 5% метанола в дихлорметане с 0,1% 5 н. метанольного раствора аммиака. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1,32 г, 102% - содержит некоторое количество растворителей).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.58 (1Н, d), 8.29 (1Н, dd), 7.77 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.64-7.57 (3H, m), 7.41-7.34 (3H, m), 6.54 (1Н, s), 4.75 (1Н, t), 3.91 (2H, s), 3.59 (1 Н, s), 2.65-2.55 (2H, m), 2.17 (6H, s), 1.94-1.86 (2H, m), 1.54-1.44 (4H, m), 1.38 (9H, s).
APCI (мультимодовая) m/z: 588 [M+H].
Стадия (б): 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-{4'-[(диметиламино)метил]-бифенил-3-ил}-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-диона дигидрохлорид
Figure 00000169
К раствору трет-бутил-{цис-4-[1-{4'-[(диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (1,32 г, 2,25 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 M) (4 мл, 16,00 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 M) (2 мл, 8,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 M) (4 мл, 16,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли диэтиловый эфир (25 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали эфиром с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,17 г, 93%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.96 (1Н, s), 8.61 (1Н, d), 8.31 (1Н, dd), 8.03-7.97 (3H, m), 7.83 (1Н, d), 7.79-7.77 (2H, m), 7.75 (1Н, s), 7.68 (1Н, d), 7.64 (2H, t), 7.43-7.40 (1Н, m), 4.83-4.72 (1Н, m), 4.31 (2H, d), 3.45-3.37 (1Н, m), 2.76 (6H, s), 2.62-2.54 (2H, m), 2.00-1.91 (2H, m), 1.84-1.71 (2H, m), 1.70-1.60 (2H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 488 [M+H].
Стадия (в): N-{цис-4-[1-{4'-[(диметилaминo)мeтил]бифeнил-3-ил}-6-фтop-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}ацетамид
К раствору 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-{4'-[(диметиламино)метил]-бифенил-3-ил}-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона дигидрохлорида (0,2 г, 0,36 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,5 мл, 2,86 ммоль), затем добавляли ацетилхлорид (0,025 мл, 0,36 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители упаривали и остаток растирали с водой (10 мл) и перемешивали в течение ночи с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, градиентно элюируя 20%-ным метанолом в дихлорметане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,045 г, 24%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.51 (d, 1Н), 8.23 (dd, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 3H), 4.78-4.67 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 1Н), 3.39 (s, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.53-1.45 (m, 4H).
APCI (мультимодовая) m/z: 530 [M+H].
Пример 85
N-{цис-4-[1-(3-{[Бензил(метил)амино]карбонил}фенил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000170
Стадия (а): 3-[3-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бензойная кислота
Figure 00000171
К раствору метил-3-[3-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-циклогексил}-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бензоата (0,7 г, 1,37 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли гидроксид лития (0,046 г, 1,92 ммоль) в воде (10,5 мл) в целом за 3 суток. Реакционную смесь гасили уксусной кислотой и растворители выпаривали. К остатку добавляли воду и твердое вещество фильтровали и сушили в сушильном шкафу с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,322 г, 47%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.56 (1Н, а), 8.28 (1Н, dd), 8.02 (1Н, dt), 7.96 (1Н, d), 7.65-7.60 (2H, m), 6.56-6.43 (1Н, m), 4.81-4.67 (1Н, m), 2.63-2.54 (2H, m), 1.93-1.85 (2H, m), 1.54-1.43 (4H, m), 1.41 (9H, s).
APCI (мультимодовая) m/z: 460 [M+H].
Стадия (б): трет-бутил-{цис-4-[1-(3-{[бензил(метил)амино]карбонил}-фенил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000172
N,N-Диизопропилэтиламин (0,1167 г, 0,1572 мл, 0,90 ммоль) и HATU (0,1373 г, 0,14 ммоль) добавляли к раствору 3-[3-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бензойной кислоты (0,15 г, 0,30 ммоль) в DMF (3 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли N-бензилметиламин (0,0401 г, 0,0427 мл, 0,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток распределяли между этилацетатом и водой, органические фазы объединяли, сушили с использованием безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью 30% этилацетата:70% изогексана с увеличением до 50% этилацетата:50% изогексана для с получением указанного в подзаголовке соединения (0,07 г, 39%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.59-8.42 (1Н, m), 8.27 (1Н, dd), 7.62-7.46 (3H, m), 7.38-7.26 (5H, m), 7.20 (1Н, d), 6.59 (1Н, s), 4.70 (2H, d), 3.55 (1Н, s), 2.88 (3H, d), 2.64-2.55 (2H, m), 1.89 (2H, d), 1.54-1.44 (4H, m), 1.39 (9H, s).
APCI (мультимодовая) m/z: 602 [M+H].
Стадия (в): 3-[3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]-N-бензил-N-метилбензамида гидрохлорид
Figure 00000173
К раствору трет-бутил-{цис-4-[1-(3-{[бензил(метил)амино]карбонил}-фенил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамата (0,07 г, 0,116 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли хлористый водород, 4,0 М в 1,4-диоксане (1 мл, 4 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в форме гидрохлоридной соли в виде не совсем белой пены (0,06 г, 96%).
APCI (мультимодовая) m/z: 539 [М+Н].
Стадия (г): N-{цис-4-[1-(3-{[бензил(метил)амино]карбонил}фенил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 6-фтор-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,027 г, 0,123 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,072 г, 0,097 мл, 0,558 ммоль) и HATU (0,051 г, 0,134 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После этого добавляли 3-[3-(4-амино-циклогексил)-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-1-ил]-N-бензил-N-метил-бензамид (0,06 г, 0,112 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель частично удаляли и к остатку добавляли воду. Полученное твердое вещество фильтровали. Добавляли воду (0,5 мл) и суспензию нагревали с использованием струйной воздушной сушилки и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывали, промывали холодной водой и сушили в сушильном шкафу с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,050 г, 67%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.79 (1Н, dd), 8.57 (1Н, s), 8.38 (1Н, s), 8.31 (2H, dd), 7.76-7.65 (3H, m), 7.62-7.40 (7H, m), 7.38-7.28 (5H, m), 7.21-7.15 (2H, m), 4.84 (1Н, t), 4.71 (1Н, s), 4.22 (ОН, s), 2.95 (ОН, s), 2.00 (3H, d), 1.81-1.50 (6H, m), 2.65-2.54 (76H, m)
APCI (мультимодовая) m/z: 664 [М+Н].
Пример 86
3-[3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бензойная кислота
Figure 00000174
К раствору 3-[3-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бензойной кислоты (0,07 г, 0,14 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли хлористый водород, 4,0 М в 1,4-диоксане (0,5 мл, 3,2 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительную порцию хлористого водорода, 4,0 М в 1,4-диоксане (0,3 мл, 1,92 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 ч при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Остаток очищали HPLC с обращенной фазой (25-95% ацетонитрила в водном аммиаке) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,02 г, 36%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.20 (1Н, s), 8.58 (1Н, d), 8.30 (1H, dd), 8.05-8.00 (1Н, m), 7.98-7.97 (1Н, m), 7.82 (2H, s), 7.67-7.64 (2H, m), 4.79 (1Н, t), 3.46 (1H, s), 2.61-2.51 (2H, m), 1.95-1.77 (4H, m), 1.65 (2H, d).
APCI (мультимодовая) m/z: 399 [M+H].
Пример 87
N-{цис-4-[1-{3-[(Бензиламино)карбонил]фенил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000175
Стадия (а): метил-3-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бензоат
Figure 00000176
К раствору 6-фтор-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,76 г, 4,22 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,636 г, 2,205 мл, 12,66 ммоль) и HATU (1,925 г, 5,06 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К этой смеси добавляли метил-3-[3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бензоат (1,74 г, 4,22 ммоль) в DMF (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпаривали и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили с использованием безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (2,43 г, 100%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.82-8.75 (1Н, m), 8.56 (1Н, d), 8.37 (1H, s), 8.33 (1Н, dd), 8.07-8.01 (2H, m), 7.79-7.67 (1Н, m), 7.52 (2H, dd), 7.45 (2H, dd), 4.86 (1Н, t), 4.16 (1Н, s), 3.88 (3H, s), 1.72-1.62 (4H, m), 1.28-1.24 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 575 [M+H].
Стадия (б): 3-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1 (2Н)-ил]бензойная кислота
Figure 00000177
К раствору метил-3-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бензоата (2,4 г, 4,18 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли раствор гидроксида лития (0,0901 г, 3,76 ммоль) в воде (50 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подкисляли уксусной кислотой и затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли 4 М HCl в диоксане (300 мл) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 12 ч, оставляли охлаждаться и стоять в течение выходных дней. Растворители удаляли выпариванием и остаток очищали HPLC с обращенной фазой (25-95% ацетонитрила в водном аммиаке) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,280 г, 12%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.87 (1Н, dd), 8.57 (1Н, d), 8.45 (1H, s), 8.32 (1H, dd), 8.05-8.01 (1Н, m), 7.98 (1Н, t), 7.83-7.75 (2H, m), 7.65 (2H, td), 7.56-7.50 (1H, m), 4.94-4.77 (1H, m), 4.21-4.10 (1H, m), 2.70-2.55 (2H, m), 2.02 (2H, d), 1.77-1.59 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 559 [M+H].
Стадия (в): N-{цис-4-[1-{3-[(бензиламино)карбонил]фенил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
N,N-диизопропилэтиламин (0,1729 г, 0,2331 мл, 1,338 ммоль) и HATU (0,2035 г, 0,535 ммоль) добавляли к раствору 3-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бензойной кислоты (0,25 г, 0,446 ммоль) в DMF (3 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли бензиламин (0,053 г, 0,054 мл, 0,491 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли, и остаток распределяли между этилацетатом и водой, объединенные органические фазы сушили с использованием безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали HPLC с обращенной фазой (25-95% ацетонитрила в водном аммиаке) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,174 г, 60%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.12 (1Н, t), 8.79 (1Н, dd), 8.56 (1Н, d), 8.37 (1H, s), 8.32 (1Н, dd), 8.00 (1Н, d), 7.90 (1Н, d), 7.75 (1Н, dd), 7.69-7.61 (2H, m), 7.56 (1Н, d), 7.45 (1Н, ddd), 7.32 (4H, d), 7.26-7.21 (1Н, m), 4.90-4.82 (1Н, m), 4.49 (2H, d), 4.19-4.13 (1Н, m), 2.65-2.54 (2H, m), 2.00 (2H, d), 1.79-1.60 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 650 [M+H].
Пример 88
N-[цис-4-(1-Бифенил-3-ил-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил)циклогексил]-4-(диметиламино)бутанамид
Figure 00000178
К раствору 4-диметиламино-масляной кислоты (0,0337 г, 0,257 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,1107 г, 0,1492 мл, 0,857 ммоль) и HATU (0,098 г, 0,257 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-бифенил-3-ил-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (0,1 г, 0,214 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В отдельном сосуде к раствору 4-диметиламино-масляной кислоты (0,013 г, 0,099 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,055 г, 0,075 мл, 0,426 ммоль) и HATU (0,049 г, 0,129 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Этот раствор затем добавляли к первоначальной реакционной смеси и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток перемешивали в воде. Твердое вещество удаляли фильтрованием и очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью 5% 7 н. метанольного раствора аммиака/95% DCM с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,055 г, 47%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.59 (1Н, d), 8.29 (1Н, dd). 7.79-7.76 (1H, m), 7.73 (1Н, t), 7.70-7.65 (3H, m), 7.61 (1Н, t), 7.48 (2H, t), 7.41-7.36 (2H, m), 4.79 (1Н, t), 3.79 (1Н, s), 2.67-2.55 (4H, m), 2.45 (6H, s), 2.20 (2H, t), 1.91 (2H, d), 1.73 (2H, квинтет), 1.58-1.47 (4H, m).
APCI (мультимодовая) m/z: 544 [M+H].
Пример 89
N-{цис-4-[1-{4'-[(Диметиламино)метил]-2'-гидроксибифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000179
Стадия (а): 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000180
Комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(II)-дихлорметан (0,285 г, 0,39 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,216 г, 0,39 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в диметилсульфоксиде (25 мл) в течение 10 минут. Добавляли 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (5 г, 7,78 ммоль), бис(пинаколато)дибор (2,57 г, 10,12 ммоль) и ацетат калия (2,292 г, 23,35 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения добавляли воду и смесь перемешивали в течение 3 ч и твердое вещество затем отфильтровывали. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с градиентным элюированием 100%-ным этилацетатом с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневой смолы (4,21 г, 84%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.79 (ddd, 1Н), 8.55 (d, 1Н), 8.37 (s, 1H), 8.30 (dd, 1Н), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.44 (ddd, 1Н), 4.85 (t, 1Н), 4.22 (s, 1Н), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.33 (s, 12H)
APCI (мультимодовая) m/z: 643 [M+H].
Стадия (б): 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формил-2'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000181
Ацетонитрил (30 мл) добавляли к смеси ацетата палладия (II) (0,105 г, 0,47 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (0,383 г, 0,93 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К этой смеси последовательно добавляли карбонат калия (1,936 г, 14,01 ммоль) в воде (15 мл), 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (3 г, 4,67 ммоль) и 3-гидрокси-4-йодбензальдегид (1,737 г, 7,00 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь наносили прямо на картридж Varian Bond Chemelut (доступный от Kinesis), продукт элюировали DCM и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 30% этилацетата в 70% дихлорметана с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,282 г, 10%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.54-7.45 (m, 6H), 7.41-7.36 (m, 2H), 4.86 (t, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 4H).
APCI (мультимодовая) m/z: 637 [M+H].
Стадия (в): N-{цис-4-[1-{4'-[(диметиламино)метил]-2'-гидроксибифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формил-2'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,28 г, 0,44 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли раствор диметиламина в трет-бутилметиловом эфире (2 M) (0,660 мл, 1,32 ммоль) и уксусную кислоту (0,101 мл, 1,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,140 г, 0,66 ммоль). Добавляли дополнительную порцию раствора диметиламина в трет-бутилметиловом эфире (2 M) (0,660 мл, 1,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители упаривали и остаток растворяли в метаноле (5 мл) и наносили на картридж 10g SCX. Примеси вымывали метанолом (70 мл) и отбрасывали. Продукт элюировали 1 н. метанольным раствором аммиака (100 мл) и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с градиентным элюированием от 2 до 5% метанола в дихлорметане. Соединение дополнительно очищали HPLC с обращенной фазой (градиент 95-50% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,034 г, 10%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.84 (dd, 2H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 2.81 (d, 6H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 4H).
APCI (мультимодовая) m/z: 666 [M+H].
Пример 90
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-[3-(изопропиламино)пропил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000182
Стадия (а): 3-{3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бифенил-4-ил}пропил-метансульфонат
Figure 00000183
К раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,5 г, 0,77 ммоль) и триэтиламина (0,389 г, 3,84 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,066 мл, 0,85 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, вливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органические порции промывали рассолом и сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (0,550 г, 98%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.38 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.60-7.53 (m, 4H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.15 (ddd, 1H), 5.06 (s, 1 H), 4.42 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.00 (s, 3Н), 2.83-2.76 (m, 4H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 4H), 1.86-1.71 (m, 2H).
Стадия (б): 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-[3-(изопропиламино)пропил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Раствор 3-{3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бифенил-4-ил}пропил-метансульфоната (0,2 г, 0,27 ммоль), изопропиламина (1 мл, 11,74 ммоль) и карбоната калия (0,379 г, 2,74 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, вливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические порции объединяли, сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 50-30% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 5%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.18 (2H, s), 8.35 (1H, d), 8.22 (1H, dd), 8.12 (1H, s), 8.05 (1H, t), 7.76-7.55 (4H, m), 7.51-7.45 (3Н, m), 7.30-7.25 (1H, m), 7.21-7.13 (3Н, m), 5.06 (1H, t), 4.41 (1H, s), 3.28-3.16 (1H, m), 2.93-2.70 (4H, m), 2.68-2.59 (2H, m), 2.17-2.09 (2H, m), 2.06-1.98 (2H, m), 1.87-1.69 (4H, m), 1.27 (6H, d).
APCI (мультимодовая) m/z: 692.3 [M+H].
Пример 91
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000184
Раствор 3-{3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бифенил-4-ил}пропил-метансульфоната (0,2 г, 0,27 ммоль), 3-амино-1-пропанола (1 мл, 0,27 ммоль) и карбоната калия (0,379 г, 2,74 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, вливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические порции объединяли, сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 60-40% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 36%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.37 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.66-7.51 (m, 5H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.14 (ddd, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.81 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.79 (d, 2H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.88-1.65 (m, 6H).
APCI (мультимодовая) m/z: 708,3 [M+H].
Пример 92
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(3-пиперазин-1-илпропил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000185
3-{3'-[6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бифенил-4-ил}пропил-метансульфонат (0,15 г, 0,21 ммоль), карбонат калия (0,29 г, 2,10 ммоль) и N-BOC-пиперазин (0,2 г, 1,07 ммоль) нагревали вместе при 70°С в течение 12 ч в ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь охлаждали, вливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические порции объединяли, сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Остаток обрабатывали соляной кислотой (10 мл, 40,00 ммоль) в диоксане и перемешивали в течение 16 ч. Растворитель упаривали. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Sunfire, используя градиент 95-50% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,050 г, 34%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-D6) δ 9.20 (s, 1Н), 8.78 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.63-3.31 (m, 8H), 3.11 (t, 2H), 2.67-2.55 (m, 4H), 2.01-1.91 (m, 4H), 1.73-1.60 (m, 4H).
APCI (мультимодовая) m/z: 719 [M+H].
Пример 93
6-Фтop-N-{цис-4-[6-фтop-1-{4'-[2-(изoпpoпилaминo)этил]бифeнил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000186
Стадия (а): 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000187
Это соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в Примере 74, стадия (б).
ES+ (M+H) 621.
Стадия (б): 2-{3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бифенил-4-ил}этил-метансульфонат
Figure 00000188
Это соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в Примере 90, стадия (а).
ES+ (M+H) 715.
Стадия (в): 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-[2-(изопропиламино)этил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000189
Раствор 2-{3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бифенил-4-ил}этил-метансульфонат (0,15 г, 0,21 ммоль) и изопропиламин (1 мл, 11,74 ммоль) и карбоната калия (0,29 г, 2,10 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, вливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические порции объединяли, сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 50-30% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,026 г, 18%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.47 (s, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.76-7.48 (m, 7H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 1H), 5.06 (t, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.18-3.03 (m, 4H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.12 (d, 2H), 1.87-1.69 (m, 4H), 1.38 (d, 6H).
APCI (мультимодовая) m/z: 678 [M+H].
Пример 94
N-{цис-4-[1-{4'-[2-(Диметиламино)этил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000190
Раствор 2-{3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бифенил-4-ил}этил-метансульфоната (0,15 г, 0,21 ммоль) и диметиламина (в МТВЕ) 2.07М (10 мл, 20,70 ммоль) и карбоната калия (0,29 г, 2,10 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, вливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические порции объединяли, сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Xterra, используя градиент 65-45% водного 0,1%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,014 г, 10%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.37 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.67-7.51 (m, 5H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 5.06 (t, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.13 (d, 2H), 1.88-1.70 (m, 4H).
APCI (мультимодовая) m/z: 664,3 [M+H]
Пример 95
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
Figure 00000191
Раствор 2-{3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бифенил-4-ил}этил-метансульфоната (0,15 г, 0,21 ммоль) и 1-метилпиперазина (1 мл, 9,02 ммоль) и карбоната калия (0,29 г, 2,10 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, вливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические порции объединяли, сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Sunfire, используя градиент 95-60% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 15%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.37 (d, 1Н), 8.24 (dd, 1Н), 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77-7.57 (m, 5H), 7.51 (s, 1Н), 7.33-7.17 (m, 3H), 5.11-5.01 (m, 1Н), 4.41 (s, 1H), 3.57-2.72 (m, 15H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 4H).
APCI (мультимодовая) m/z: 719.3 [M+H].
Пример 96
N-{цис-4-[1-(4'-{2-[трет-Бутил(метил)амино]этил}бифенил-3-ил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000192
Раствор 2-{3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидaзo[1,2-a]пиpидин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бифенил-4-ил}этил-метансульфоната (0,15 г, 0,21 ммоль) и н-метил-трет-бутиламина (1 мл, 8,34 ммоль) и карбоната калия (0,29 г, 2,10 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, вливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические порции объединяли, сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Sunfire, используя градиент 95-50% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,043 г, 29%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (399.824 МГц, СDСl3) δ 8.37 (d, 1Н), 8.23 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.06 (td, 1H), 2.87-2.75 (m, 6H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)
APCI (мультимодовая) m/z: 706,3 [M+H].
Пример 97
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пиперазин-1-илэтил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000193
2-{3'-[6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бифенил-4-ил}этил-метансульфонат (0,15 г, 0,21 ммоль), карбонат калия (0,29 г, 2,10 ммоль) и N-BOC-пиперазин (0,2 г, 1,07 ммоль) нагревали вместе при 70°С в течение 12 ч в ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь охлаждали, вливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические порции объединяли, сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Остаток обрабатывали соляной кислотой (10 мл, 40,00 ммоль) в диоксане и перемешивали в течение 16 ч. Растворитель выпаривали. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Sunfire, используя градиент 95-50% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 10%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-D6) δ 8.82 (dd, 1Н), 8.59 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (dd, 2H), 7.79-7.59 (m, 8H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.41-7.37 (m, 4H), 4.88 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.09-3.83 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 8H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.68-2.56 (m, 4H), 2.02 (d, 2H), 1.77-1.63 (m, 4H).
APCI (мультимодовая) m/z: 705 [M+H].
Пример 98
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000194
Стадия (а): [4-гидрокси-2-(морфолин-4-илметил)фенил]бороновая кислота
Figure 00000195
К раствору 4-бром-3-(морфолинометил)фенола (0,5 г, 1,84 ммоль) в THF (10 мл) добавляли трет-бутиллитий (3,67 мл, 5,51 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 минут, затем нагревали до 0°С в течение 15 минут. Реакционную смесь затем охлаждали до -78°С и добавляли триизопропилборат (1,272 мл, 5,51 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный NH4Cl и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (0,442 г, 97%). Его использовали без дополнительной очистки.
ES (-) m/z: 236 [М-Н].
Стадия (б): 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Ацетат палладия (II) (6,99 мг, 0,03 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,026 г, 0,06 ммоль) перемешивали вместе в ацетонитриле (1,5 мл) в течение 10 минут, после чего добавляли раствор карбоната калия (0,129 г, 0,93 ммоль) в воде (1,5 мл). Затем последовательно добавляли 4-гидрокси-2-(морфолинометил)фенилбороновую кислоту (0,074 г, 0,31 ммоль) и 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,2 г, 0,31 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Сырую реакционную смесь пропускали через картридж Chemelut, элюируя DCM, и после концентрирования в вакууме получили коричневое масло. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 95-50% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (39 мг, 18%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (399.824 МГц, CDCl3) δ 8.39 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.65 (t, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.37-7.28 (m, 3Н), 7.18 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.79-3.73 (m, 4H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.37 (s, 4H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H).
APCI (мультимодовая) m/z: 708 [M+H].
Пример 99
N-{цис-4-[1-{2'-1(Диметиламино)метил]-4'-гидроксибифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000196
Стадия (а): {2-[(диметиламино)метил]-4-гидроксифенил}бороновая кислота
Figure 00000197
К раствору 4-бром-3-((диметиламино)метил)фенола (2,05 г, 8,91 ммоль) в THF (40 мл) добавляли трет-бутиллитий (17,82 мл, 26,73 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 минут, затем нагревали до 0°С в течение 15 минут. Реакционную смесь затем охлаждали до -78° и добавляли триизопропилборат (6,17 мл, 26,73 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный NH4Cl и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (200 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения 2-((диметиламино)метил)-4-гидроксифенилбороновая кислота (1,40 г, 81%) в виде смолы. Ее использовали без дополнительный очистки.
ES (-) m/z: 294 [М-Н].
Стадия (б): N-{цис-4-[1-{2'-[(диметиламино)метил]-4'-гидроксибифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Ацетат палладия (II) (11 мг, 0,05 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,038 г, 0,09 ммоль) перемешивали вместе в ацетонитриле (3 мл) в течение 10 минут, после чего добавляли раствор карбоната калия (0,258 г, 1,87 ммоль) в воде (3 мл). Затем последовательно добавляли 2-((диметиламино)метил)-4-гидроксифенилбороновую кислоту (0,182 г, 0,93 ммоль) и 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,3 г, 0,47 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Сырую реакционную смесь пропускали через картридж Chemelut, элюируя DCM, и после концентрирования в вакууме получили коричневое масло. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 95-50% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением все еще загрязненного примесями продукта в виде белого твердого вещества. Это соединение дополнительно очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 95-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 10%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (399.824 МГц, CDCl3) δ 8.37-8.36 (m, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.04 (t, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.79 (dd, 2H), 2.12 (s, 8H), 1.83-1.69 (m, 4H).
APCI (мультимодовая) m/z: 666 [M+H].
Пример 100
трет-Бутил-4-(2-{[цис-4-(1-бифенил-3-ил-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000198
К раствору трет-бутилового эфира 4-карбоксиметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,125 г, 0,51 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (0,2404 г, 0,331 мл, 1,86 ммоль), затем добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,1945 г, 0,51 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-бифенил-3-ил-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион (0,2 г, 0,47 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Добавляли воду и продукт фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (0,176 г, 71%).
1H ЯМР (399.824 МГц, CDCl3) δ 8.38 (1Н, d), 8.17 (1H, dd), 7.84 (1H, d), 7.73 (1H, dt), 7.64-7.60 (3H, m), 7.49 (1H, t), 7.45-7.42 (2H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 5.03 (1H, s), 4.28 (1H, d), 3.45 (4H, s), 3.02 (2H, s), 2.64-2.60 (2H, m), 2.49 (4H, s), 1,91 (2H, d), 1.72-1.65 (4H, m), 1.47 (9H, s).
APCI (мультимодовая) m/z: 657 [M+H].
Пример 101
N-[цис-4-(1-Бифенил-3-ил-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил)циклогексил]-2-пиперазин-1-илацетамид
Figure 00000199
К раствору трет-бутил-4-(2-{[цис-4-(1-бифенил-3-ил-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилата (0,176 г, 0,27 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли HCl (4 М в 1,4-диоксане) (3 мл, 12 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч. Растворители выпаривали. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Xterra, используя градиент 75-5% водного аммиака (0,1%) в ацетонитриле в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (0,071 г, 44%).
APCI (мультимодовая) m/z: 557 [М+Н].
Пример 102
1-Бифенил-3-ил-6-фтор-3-[(3R)-пирролидин-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H]-дион
Figure 00000200
К раствору 2-(бифенил-3-иламино)-5-фторникотиновой кислоты (0,065 г, 0,21 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,051 г, 0,32 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли трет-бутил-(3R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (0,0432 г, 0,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 1 ч. Добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,1196 г, 0,74 ммоль), затем гидрид натрия (60% в минеральном масле) (0,015 г, 0,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 50°С. Добавляли воду и продукт фильтровали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью 10% этилацетата/гексан. Добавляли 4М HCl в диоксане (10 мл) и перемешивали в течение 24 ч. Растворители выпаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью 5% MEOH/DCM (с 0,2% водн. NH3), с получением указанного в заголовке соединения (0,006 г, 7%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, при 90°С в DMSO-D6) δ 2.26-2.17 (2Н, m), 3.24-3.17 (2H, m), 3.41-3.34 (2Н, m), 5.61 (1H, s), 7.37 (2Н, t), 7.46 (2Н, t), 7.68-7.58 (5H, m), 7.74 (1H, d), 8.26-8.23 (1H, m), 8.54 (1H, s).
APCI (мультимодовая) m/z: 403 [М+Н].
Пример 103
N-{цис-4-[6-Фтор-1-[4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
Figure 00000201
Стадия (а): N-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-1,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоксамид
Figure 00000202
N-{цис-4-[6-Фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид был получен из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-бифенил-3-ил-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (6,85 г, 14,27 ммоль) и 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2 г, 14,27 ммоль) способом, аналогичным способу, описанному в Примере 36, стадия (б), с образованием указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,6 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.59 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.44 (dt, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.77 (s, 3Н), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 4H).
Стадия (б): N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
Figure 00000203
N-{цис-4-[6-Фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-1,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоксамид был получен из продукта со стадии (а) (4,5 г, 7,47 ммоль) и 4-формилфенилбороновой кислоты (1,680 г, 11,21 ммоль) способом, аналогичным способу, описанному в Примере 47, стадия (а), с образованием указанного в подзаголовке соединения в виде кремового твердого вещества (3,75 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.06 (s, 1Н), 8.59 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.01 (dd, 2H), 7.94-7.86 (m, 4H), 7.67 (t, 1H), 7.47 (dtd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.74 (s, 3Н), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.25 (s, 3Н), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 4H).
Стадия (в): N-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
N-{цис-4-[6-Фтор-1-[4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил1циклогексил}-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид был получен из продукта со стадии (б) (400 мг, 0,69 ммоль) способом, аналогичным способу, описанному в Примере 49, с образованием указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (в форме ди-трифторацетатной соли) (142 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.85-7.77 (m, 4H), 7.67-7.59 (m, 3Н), 7.43 (ddd, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.75 (s, 3Н), 3.70-3.59 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96 (d, 2H), 1.72-1.59 (m ,4H).
[M+Н]+=652 (мультимодовая+).
Пример 104
N-{цис-4-[6-Фтор-1-[4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000204
Стадия (а): N-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000205
N-{цис-4-[6-Фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид был получен из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-бифенил-3-ил-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (6,53 г, 13,60 ммоль) и 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида (2,87 г, 14,16 ммоль) способом, аналогичным способу, описанному в Примере 36, стадия (б), с образованием указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,598 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.59 (d, 1Н), 8.31 (dd, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.96 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 6H), 1.69-1.59 (m, 4H).
Стадия (б): N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000206
N-{цис-4-[6-Фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид был получен из продукта со стадии (а) (3,70 г, 5,89 ммоль) и 4-формилфенилбороновой кислоты (1,324 г, 8,83 ммоль) способом, аналогичным способу, описанному в Примере 47, стадия (а), с образованием указанного в подзаголовке соединения в виде кремового твердого вещества (2,28 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.06 (s, 1Н), 8.59 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.91-7.86 (m, 4H), 7.67 (t, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.95 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 1.93-1.79 (m, 6H), 1.71-1.61 (m, 4H).
Стадия (в): N-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
N-{цис-4-[6-Фтор-1-[4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид был получен из продукта со стадии (б) (306 мг, 0,50 ммоль) способом, аналогичным способу, описанному в Примере 49, с образованием указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (в форме ди-трифторацетатной соли) (334 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.59 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.84-7.77 (m, 4H), 7.65 (t, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.11-4.09 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 8H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.97-1.86 (m, 4H), 1.71-1.57 (m, 4H).
[M+H]+=678 (мультимодовая+).
Пример 105
1-(Димeтилaминo)-N-{цис-4-[1-(4'-{[[2-(димeтилaминo)этил](мeтил)aминo]-метил}бифенил-3-ил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}циклопропанкарбоксамид
Figure 00000207
Стадия (а): 1-(диметиламино)-N-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-циклопропанкарбоксамид
Figure 00000208
1-(Диметиламино)-N-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}циклопропанкарбоксамид был получен из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-бифенил-3-ил-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-диона (7,83 г, 16,30 ммоль) и 1-(диметиламино)циклопропанкарбоновой кислоты (2,00 г, 15,49 ммоль) способом, аналогичным способу, описанному в Примере 36, стадия (б), с образованием указанного в подзаголовке соединения в виде пены (7,5 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.36 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 5.02-4.92 (m. 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.18 (dd, 2H), 0,96 (dd, 2H).
Стадия (б): 1-(диметиламино)-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}циклопропанкарбоксамид
Figure 00000209
1-(Диметиламино)-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}циклопропанкарбоксамид был получен из продукта со стадии (а) (2,66 г, 4,5 ммоль), который растворяли в этаноле (7,2 мл) и толуоле (12 мл) и добавляли 4-формилбензолбороновую кислоту (0,675 г, 4,50 ммоль) и 2 М водный раствор Nа2СО3 (6 мл). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (60 мг) и смесь нагревали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в этилацетате, промывали водой и очищали на SCX. Фракции, содержащие продукт, концентрировали и перемешивали в ацетоне (30 мл) и 2 М водном растворе HCl (1 мл) в течение 3 суток. После концентрирования и азеотропной перегонки получали указанное в подзаголовке соединение в виде пены (2,1 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 3.96-3.53 (m, 7H), 3.88-3.84 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 4H), 1.40-1.22 (m, 4H). Резонансы скрыты пиками воды и DMSO.
Стадия (в): 1-(диметиламино)-N-{цис-4-[1-(4'-{[[2-(диметиламино)этил]-(метил)амино]метил}бифенил-3-ил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}циклопропанкарбоксамид
1-(Диметиламино)-N-{цис-4-[1-(4'-{[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]метил}бифенил-3-ил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}циклопропанкарбоксамид был получен из продукта со стадии (б) (300 мг, 0,53 ммоль) способом, аналогичным способу, описанному в Примере 49, с образованием указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (в форме ди-трифторацетатной соли) (43 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.41-8.27 (m, 1H), 7.91-7.68 (m, 4H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 1H), 4.92-4.72 (m, 1H), 4.25-3.93 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.67-1.46 (m, 4H), 1.43-1.13 (m, 4H). Другие резонансы скрыты пиками DMSO.
[М+Н]+=656 (мультимодовая+).
Пример 106
N-{цис-4-[6-Фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000210
Стадия (а): N-{цис-4-[6-фтop-1-(3-йoдфeнил)-2,4-диoкco-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000211
N-{цис-4-[6-Фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид был получен из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-бифенил-3-ил-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,820 г, 1,71 ммоль) и 5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,342 г, 1,94 ммоль) способом, аналогичным способу, описанному в Примере 36, стадия (б), с образованием указанного в подзаголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета (0,823 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.59 (d, 1Н), 8.32 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.45-7.43 (m, 1Н), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 5H), 2.01 (d, 2H), 1.76-1.63 (m, 4H).
Стадия (б): N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000212
N-{цис-4-[6-Фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид был получен из продукта со стадии (а) (0,823 г, 1,29 ммоль) и 4-формилфенилбороновой кислоты (0,290 г, 1,93 ммоль) способом, аналогичным способу, описанному в Примере 47, стадия (а), с образованием указанного в подзаголовке соединения в виде кремового твердого вещества (0,611 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 5H), 2.02 (d, 2H), 1.77-1.66 (m, 4H).
Стадия (в): N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)-бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Продукт со стадии (б) (300 мг, 0,49 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилатом (181 мг, 0,97 ммоль) способом, аналогичным способу, описанному в Примере 49, с получением сырого масла. Защиту снимали способом, аналогичным способу Примера 52, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (в форме ди-трифторацетатной соли) (0,253 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.81-8.69 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.47-8.43 (m, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 3H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 4.01-2.60 (m, 15H), 2.05 (d, 2H), 1.77-1.65 (m, 4H).
[М+Н]+=687 (мультимодовая+).
Соединения, приведенные в Таблице 4 (см. в к конце описания), были получены аналогичным способом в виде твердых веществ из соответствующего альдегида и соответствующего амина с использованием способа, описанного выше в Примере 49.
Исходные вещества для Примеров, приведенных ниже, либо имеются в продаже, либо легко могут быть получены специалистами в данной области стандартными способами из известных исходных веществ или способами, описанными в Примерах, приведенных выше.
Дифракцию рентгеновских лучей на порошке (XRPD) регистрировали с использованием PANalytical CubiX PRO (длина волны рентгеновских лучей 1,5418 Å, Сu источник, напряжение 45 кВ, термоэлектронная эмиссия 40 мА). Образцы сканировали из 2-40° 2Θ с шагом 0,02° и 100-секундным отсчетом времени с использованием детектора X'celerator detector (активная длина 2,54° 2Θ).
Пример 134
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль моно-метансульфонат
К раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,341 г, 0,49 ммоль) в ЕtOН (10 мл), нагретому до 50°С, добавляли метансульфоновую кислоту (0,032 мл, 0,49 ммоль). Этой смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры в течение ночи. Твердое вещество, которое выпало в осадок, выделяли фильтрованием с получением белого твердого вещества. Его затем сушили в течение ночи при 40°С под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (214 мг).
Элементный анализ: Обнаружено: С, 55,47; Н, 5,58; N, 13,31. С38Н36F2N8О3·1,35СН3SO3Н·1,8Н2O требует С, 55,47; Н, 5,32; N, 13,14%.
Пример 135
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль ди-метансульфонат
К раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,8 г, 1,16 ммоль) в EtOH (25 мл), нагретому до 50°С, добавляли метансульфоновую кислоту (0,075 мл, 1,16 ммоль). Этой смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры в течение 1 часа. Твердое вещество, которое выпало в осадок, выделяли фильтрованием и сушили на протяжении выходных дней под вакуумом при 40°C с получением указанного в заголовке соединения (470 мг).
Элементный анализ: Обнаружено: С, 52,62; Н, 5,37; N, 12,54. С38Н36F2N8O3·1,99СН3SO3Н·1,5Н2O требует С, 52,83; Н, 5,21; N, 12,32%.
Пример 136
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль три-метансульфонат
К раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,8 г, 1,16 ммоль) в этаноле (25 мл), нагретому до 50°С, добавляли метансульфоновую кислоту (0,150 мл, 2,32 ммоль). Этой смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры в течение 1 часа, но твердое вещество в осадок не выпало. Смесь перемешивали в течение 48 часов, и по истечении этого времени твердое вещество выпало в осадок. Его выделяли фильтрованием и сушили в течение ночи при 40°С под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (620 мг).
Элементный анализ: Обнаружено: С, 49,29; Н, 5,21; N, 11,46. С38Н36F2N8O3·2,95СН4O3S·1,1Н2O ребует С, 49,48; Н, 5,07; N, 11,27%.
Пример 137
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль бензоат
К раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,8 г, 1,16 ммоль), в EtOН (25 мл), нагретому до 50°С, добавляли бензойную кислоту (0,141 г, 1,16 ммоль). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, но твердое вещество в осадок не выпало. Этанол выпаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (940 мг).
Пример 138
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль моно-1,2-этандисульфонат
К раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,5 г, 0,72 ммоль) в EtOH (10 мл), нагретому до 50°С, добавляли 1,2-этандисульфоновую кислоту (0,138 г, 0,72 ммоль). Этой смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры в течение 1 часа и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Твердое вещество, которое выпало в осадок, выделяли фильтрованием и сушили под вакуумом при 40°C с получением указанного в заголовке соединения (480 мг).
Элементный анализ: Обнаружено: С, 53,56; Н, 5,29; N, 11,96. С38Н36F2N8O3·0,9С2Н6О6S2·1,7Н2O·0,8 этанол требует С, 53,5; Н, 5,38; N, 12,06%.
Пример 139
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме геми-соли с 1,2-этандисульфоновой кислотой
К раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,5 г, 0,72 ммоль) в EtOH (10 мл), нагретому до 50°С, добавляли 1,2-этандисульфоновую кислоту (0,069 г, 0,36 ммоль). Этой смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры в течение 1 часа и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Твердое вещество, которое выпало в осадок, выделяли фильтрованием и сушили под вакуумом при 40°C с получением указанного в заголовке соединения (440 мг).
Элементный анализ: Обнаружено: С, 58,11; Н, 5,58; N, 14,2. С38Н36F2N8O3·0,45С2H6О6S2·1,7Н2O требует С, 57,9; Н, 5,26; N, 13,89%.
Пример 140
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с 1-гидрокси-2-нафтойной кислотой
Раствор 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты (0,027 г, 0,14 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (2 мл), добавляли к раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,1 г, 0,14 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл) и этот раствор перемешивали в течение 16 часов. Полученный осадок выделяли фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,089 г) в кристаллической форме А. Картина XRPD кристаллической формы А примера 140 представлена на Фиг.76.
Пример 141
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с DL-миндальной кислотой
Раствор DL-миндальной кислоты (0,033 г, 0,22 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (3 мл), добавляли к раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,15 г, 0,22 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (3 мл) и этот раствор перемешивали в течение 72 часов. Полученный осадок выделяли фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (96 мг).
Пример 142
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с L-винной кислотой
Раствор L-винной кислоты (0,043 г, 0,29 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли к раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,20 г, 0,29 ммоль) в метаноле (2 мл). Полученную суспензию нагревали до кипения, после чего оставляли охлаждаться и перемешиваться в течение 16 часов. Полученный осадок выделяли фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (154 мг).
Пример 143
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с пара-толуолсульфоновой кислотой
Раствор пара-толуолсульфоновой кислоты (0,05 г, 0,29 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл) добавляли к раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,20 г, 0,29 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл). Полученную суспензию нагревали до кипения, затем ей давали возможность охладиться и перемешивали в течение 16 часов. Полученный осадок выделяли фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (167 мг).
Пример 144
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с никотиновой кислотой
Раствор никотиновой кислоты (0,036 г, 0,29 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (0,1 мл) добавляли к раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,20 г, 0,29 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 16 часов, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (171 мг).
Пример 145
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с адипиновой кислотой
Раствор адипиновой кислоты (0,042 г, 0,29 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл) добавляли к раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,20 г, 0,29 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 48 часов, затем выделяли фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (143 мг).
Пример 146
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль тригидрохлорид
Концентрированную соляную кислоту (2,2 мл) добавляли к раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-а]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (1,6 г, 2,32 ммоль) в этаноле (20 мл). Полученную суспензию разбавляли дополнительным количеством этанола (750 мл) и подвергали перекристаллизации в этом растворителе, затем оставляли суспендироваться в течение 48 часов. Твердый осадок затем собирали фильтрованием, промывали этанолом (200 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,45 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.89-9.59 (m, 2H), 8.84 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.86-7.59 (m, 9H), 7.54-7.38 (m, 2H), 4.88 (t, 1H), 4.51-4.27 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.97-3.34 (m, 8H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.02 (d, 2H), 1.79-1.60 (m, 4H).
Анализ на ионы хлора: Обнаружено: Cl 12,83%. C38Н36F2N8О3·3НСl требует Cl, 13,20%.
Пример 147
6-Фтop-N-{цис-4-[6-фтop-2,4-диoкco-1-[4'-(пипepaзин-1-илмeтил)бифeнил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с серной кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,5 г, 0,72 ммоль) растворяли при нагревании в этаноле (7 мл) и этому раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры. Добавляли дополнительное количество серной кислоты (50%) (15 капель) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок извлекали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,35 г).
Пример 148
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль моно-бензолсульфонат
6-Фтop-N-{цuc-4-[фтор-2,4-диoкco-1-[4'-(пипepaзин-1-илмeтил)бифeнил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,3 г, 0,43 ммоль) растворяли при нагревании в этаноле (3 мл) и давали возможность охладиться до комнатной температуры. Добавляли бензолсульфоновую кислоту (0,069 г, 0,43 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,26 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.79 (1Н, dd), 8.59 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.34 (1H, dd), 7.79-7.71 (3H, m), 7.68-7.63 (3H, m), 7.62-7.58 (3H, m), 7.47-7.37 (4H, m), 7.34-7.28 (2H, m), 4.87 (1H, t), 4.20 (1H, s), 3.59 (2H, s), 3.30-3.29 (2H, s) 3.10-3.07 (4H, m), 2.59-2.54 (4H, m), 2.04-1.96 (2H, m), 1.76-1.62 (4H, m).
Пример 149
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с 2,5-дихлорбензолсульфоновой кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,5 г, 0,72 ммоль) растворяли при нагревании в этаноле (3 мл) и давали возможность охладиться до комнатной температуры. Добавляли 2,5-дихлорбензолсульфоновую кислоту (0,164 г, 0,72 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,289 г).
Пример 150
6-Фтор-N-{1{ис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль моно-малонат
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,3 г, 0,43 ммоль) растворяли при нагревании в этаноле (3 мл) и давали возможность охладиться до комнатной температуры. Добавляли малоновую кислоту (0,045 г, 0,43 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 суток. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,192 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.81-8.77 (1H, m), 8.59 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.34 (1H, dd), 7.79-7.70 (3H, m), 7.68-7.58 (4H, m), 7.47-7.36 (4H, m), 4.87 (1H, t), 4.20 (1H, s), 3.60 (2H, s), 3.07 (4H, d), 2.71 (2H, s), 2.63-2.54 (4H, m), 2.49-2.45 (4H, m), 2.03-1.96 (2H, m), 1.77-1.61 (4H, m).
Пример 151
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль три-2,5-дихлорбензолсульфонат
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,5 г, 0,72 ммоль) растворяли при нагревании в этаноле (20 мл). Пока этот раствор еще теплый, добавляли раствор 2,5-дихлорбензолсульфоновой кислоты (0,562 г, 2,48 ммоль) в этаноле (5 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.93 (1H, s), 8.78 (1H, s,), 8.59 (1H, d), 8.53 (1H, s), 8.34 (1H, dd), 7.96-7.92 (1H, m), 7.84 (2H, dd), 7.82-7.76 (5H, m), 7.68-7.58 (5H, m), 7.45-7.38 (6H, m), 4.88 (1H, t), 4.18 (1H, s), 4.60-3.93 (12H, m), 2.68-2.58 (2H, m), 2.08-2.01 (2H, m), 1.77-1.61 (4H, m).
Пример 152
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль ди-2,5-дихлорбензолсульфонат
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,5 г, 0,72 ммоль) растворяли при нагревании в этаноле (20 мл). Пока этот раствор еще теплый, добавляли раствор 2,5-дихлорбензолсульфоновой кислоты (0,562 г, 2,48 ммоль) в этаноле (5 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили. Добавляли этанол (50 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.87 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.34 (1H, dd), 7.85-7.73 (7H, m), 7.68-7.50 (4H, m), 7.45-7.37 (5H, m), 4.88 (1H, t), 4.20 (1H, s), 3.92-3.59 (12H, m), 2.69-2.55 (2H, m), 2.07-2.00 (2H, m), 1.77-1.61 (4H, m).
Пример 153
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли со стеариновой кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (500 мг, 0,724 ммоль) растворяли в МеОН (14 мл) при нагревании, добавляли стеариновую кислоту (453 мг, 1,59 ммоль) и нагревание продолжали до тех пор, пока все не перешло в раствор. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали, промывали МеОН и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Пример 154
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с 2,4,6-триметилбензолсульфоновой кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (400 мг, 0,58 ммоль) и 2,4,6-триметилбензолсульфоновую кислоту (116 мг, 0,58 ммоль) смешивали в THF (10 мл), нагревали до растворения, затем перемешивали в течение 10 мин, затем упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Пример 155
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с 2,4,6-триметилбензолсульфоновой кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (400 мг, 0,58 ммоль) и 2,4,6-триметилбензолсульфоновую кислоту (232 мг, 1,16 ммоль) смешивали в THF (10 мл), к полученному раствору добавляли МеОН (5 мл), потом перемешивали в течение 10 мин и затем упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Пример 156
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с 2,4,6-триметилбензолсульфоновой кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (400 мг, 0,58 ммоль) и 2,4,6-триметилбензолсульфоновую кислоту (348 мг, 1,74 ммоль) смешивали в THF (10 мл), добавляли МеОН (5 мл), нагревали до тех пор, пока все не перешло в раствор, затем перемешивали в течение 10 мин, затем упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Пример 157
6-Фтop-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диoкco-1-[4'-(пипepaзин-1-илмeтил)бифeнил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль три-фосфат
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (500 мг, 0,724 ммоль) растворяли в МеОН (14 мл) с осторожным нагреванием и добавляли фосфорную кислоту (85 мас.%, 14,7 М, 0,25 мл, 3,6 ммоль). Смесь перемешивали, появлялся густой белый осадок. Перемешивание продолжали в течение 4 суток при комнатной температуре и твердое вещество отфильтровывали, промывали небольшим количеством МеОН и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Элементный анализ: Обнаружено: С, 45,48; Н, 4,97; N, 11,25%. С38Н36F2N8O3·3,19Н3PO4 требует С, 45,49; Н, 4,58; N, 11,17%.
Пример 158
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с фосфорной кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (230 мг, 0,33 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и обрабатывали 1 М фосфорной кислотой (0,11 мл, 1/3 эквив.) и смесь оставляли упариваться с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 159
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с фосфорной кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (230 мг, 0,33 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), обрабатывали 1 М фосфорной кислотой (0,33 мл, 1 эквив.) и оставляли упариваться с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 160
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с фосфорной кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (230 мг, 0,33 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), обрабатывали 1 М фосфорной кислотой (0,66 мл, 2 эквив.) и оставляли упариваться с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 161
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с 1,5 экв. лимонной кислоты
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,501 г, 0,73 ммоль) суспендировали в этаноле (16 мл) и нагревали до 60°С. Через 30 минут добавляли дополнительное количество этанола (10 мл). Через 15 мин раствор отделяли в отдельную колбу от оставшегося клейкого твердого вещества и нагревали при 60°С. Добавляли лимонную кислоту (0,139 г, 0,73 ммоль), что привело к осадку, который постепенно растворялся с образованием белой суспензии и желтого липкого твердого вещества. Суспензию декантировали и оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета (0,390 г).
Элементный анализ: Обнаружено: С, 55,19; Н, 5,31; N, 10,82%. С38Н36F2N8O3·1,50C6Н8O7·2.55Н2O требует С, 55,08; Н, 5,22; N, 10,93%.
Пример 162
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль ди-цитрат
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,506 г, 0,73 ммоль) суспендировали в этаноле (5 мл) и добавляли дихлорметан (2 мл). Раствор добавляли к этанолу (20 мл) при 60°С, затем добавляли раствор лимонной кислоты (0,563 г, 2,93 ммоль) в смеси вода:этанол, 2:3 (5 мл). Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, после чего образовывался осадок. Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета (0,636 г).
Элементный анализ: Обнаружено: С, 55,19; Н, 4,99; N, 10,42%. C38H36F2N8O3·1,90С6Н8O7·1,05Н2O требует С, 55,21; Н, 5,00; N, 10,43%.
Пример 163
6-Фтор-N-{цис-4-[б-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль тригидробромид
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,501 г, 0,73 ммоль) суспендировали в этаноле (5 мл) и добавляли дихлорметан (2 мл). Добавляли теплый этанол (20 мл) и раствор нагревали до 60°С. По каплям добавляли бромистоводородную кислоту (48% в воде) (0,3 мл, 2,65 ммоль) и раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,527 г).
Элементный анализ: Обнаружено: С, 45,63; Н, 4,80; N, 11,23%. C38H36F2N8O3·2,85HBr·4,35H2O требует С, 45,63; Н, 4,79; N, 11,21%.
Пример 164
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с 2-нафталинсульфоновой кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,248 г, 0,36 ммоль) суспендировали в этаноле (1 мл) и добавляли дихлорметан (2 мл). Раствор добавляли к этанолу (10 мл) при 60°С, затем добавляли раствор моногидрата нафталин-2-сульфоновой кислоты (0,081 г, 0,36 ммоль) в этаноле (2 мл). Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде гетерогенной бежевой пены/стекла (0,324 г).
Пример 165
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с 2-нафталинсульфоновой кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,238 г, 0,34 ммоль) суспендировали в этаноле (1 мл) и добавляли дихлорметан (2 мл). Раствор добавляли к этанолу (10 мл) при 60°С, затем добавляли раствор моногидрата нафталин-2-сульфоновой кислоты (0,156 г, 0,69 ммоль) в этаноле (4 мл). Смесь сразу превращалась в гелеобразное твердое вещество при 60°С, и его оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде полутвердого геля кремового цвета (0,376 г).
Пример 166
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с 2-нафталинсульфоновой кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,225 г, 0,33 ммоль) суспендировали в этаноле (1 мл) и добавляли дихлорметан (2 мл). Раствор добавляли к этанолу (10 мл) при 60°С, затем добавляли раствор моногидрата нафталин-2-сульфоновой кислоты (0,221 г, 0,98 ммоль) в этаноле (4 мл). При 60°С образовывался осадок, и смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка кремового цвета (0,434 г).
Пример 167
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с L-яблочной кислотой
К 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамиду (400 мг, 0,58 ммоль) в метаноле (20 мл) и дихлорметане (5 мл) добавляли L-яблочную кислоту (78 мг, 0,58 ммоль). Полученный раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (478 мг).
Пример 168
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с L-молочной кислотой
К 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамиду (400 мг, 0,58 ммоль) в метаноле (20 мл) и дихлорметане (5 мл) добавляли L-молочную кислоту (52 мг, 0,58 ммоль). Полученный раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (452 мг).
Пример 169
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с янтарной кислотой
К 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамиду (400 мг, 0,58 ммоль) в метаноле (20 мл) и дихлорметане (5 мл) добавляли янтарную кислоту (68 мг, 0,58 ммоль). Полученный раствор упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (468 мг).
Пример 170
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с транс-бутендиовой кислотой
транс-Бутендиовую кислоту (8,40 мг, 0,07 ммоль) растворяли в этаноле (1 мл) и к этому раствору добавляли 6-фтор-N-{1{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,05 г, 0,07 ммоль), предварительно растворенный в этаноле (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли дополнительную аликвоту этанола (2 мл) для способствования суспендированию какого-либо выпадаемого в осадок твердого вещества. Затем смесь суспендировали в течение 48 часов. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 171
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с фуран-2-карбоновой кислотой
Фуран-2-карбоновую кислоту (8,11 мг, 0,07 ммоль) растворяли в этаноле (1 мл) и к этому раствору добавляли 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,05 г, 0,07 ммоль), предварительно растворенный в этаноле (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли дополнительную аликвоту этанола (2 мл) для способствования суспендированию какого-либо выпадаемого в осадок твердого вещества. Затем смесь суспендировали в течение 48 часов. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 172
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,5 г, 0,72 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и оставляли стоять в течение периода времени, за который выпало в осадок бесцветное твердое вещество. Это твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме при комнатной температуре, затем суспендировали с ацетонитрилом (3 мл) в течение 48 часов, затем отфильтровывали, сушили в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения в виде полиморфа А. Картина XRPD полиморфа А примера 172 представлена на Фиг.77.
Пример 173
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с лимонной кислотой
Лимонную кислоту (безводную) (0,014 г, 0,07 ммоль) растворяли в этаноле (1 мл) и к этому раствору добавляли 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,05 г, 0,07 ммоль), предварительно растворенный в этаноле (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли дополнительную аликвоту этанола (2 мл) для способствования суспендированию какого-либо выпадаемого в осадок твердого вещества. Затем смесь суспендировали в течение 48 часов. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 174
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с малеиновой кислотой
Малеиновую кислоту (8,40 мг, 0,07 ммоль) растворяли в этаноле (1 мл) и к этому раствору добавляли 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,05 г, 0,07 ммоль), предварительно растворенный в этаноле (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли дополнительную аликвоту этанола (2 мл) для способствования суспендированию какого-либо выпадаемого в осадок твердого вещества. Затем смесь суспендировали в течение 48 часов. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 175
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с транс-коричной кислотой
транс-Коричную кислоту (0,012 мл, 0,07 ммоль) растворяли в этаноле (1 мл) и к этому раствору добавляли 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,05 г, 0,07 ммоль), предварительно растворенный в этаноле (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли дополнительную аликвоту этанола (2 мл) для способствования суспендированию какого-либо выпадаемого в осадок твердого вещества. Затем смесь суспендировали в течение 48 часов. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 176
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с бензолсульфоновой кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,05 г, 0,07 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) при нагревании и к этому раствору добавляли бензолсульфоновую кислоту (0,023 г, 0,14 ммоль), растворенную в этаноле (1,000 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 177
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с бензолсульфоновой кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,5 г, 0,72 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) при нагревании и к этому раствору добавляли бензолсульфоновую кислоту (0,343 г, 2,17 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, во время перемешивания смола выпала в осадок. Растворитель декантировали и остаток растирали с разогретым этилацетатом с получением бесцветного твердого вещества. Это твердое вещество фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 178
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,05 г, 0,07 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) при кипячении с обратным холодильником. К этому раствору добавляли 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту (0,021 г, 0,07 ммоль). Смесь упаривали досуха и остаток снова растворяли в смеси вода/этанол при кипячении с обратным холодильником. Смесь охлаждали между 0-5° в течение ночи и кристаллический продукт собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 179
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с 2,5-дихлорбензолсульфоновой кислотой
Продукт примера 149 (5 мг) перекристаллизовывали из этанола. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и осадок собирали центрифугированием с получением указанного в заголовке соединения в кристаллической форме А. Картина XRPD кристаллической формы А примера 179 представлена на Фиг.78.
Пример 180
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль моно-[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метансульфонат
К раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (2,00 г, 2,90 ммоль) в этаноле (80 мл) (нагретом до растворения) добавляли [(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метансульфоновую кислоту (0,673 г, 2,90 ммоль) в ЕtOН (12 мл) (нагретом до растворения). Растворитель оставляли выпариваться в течение 48 часов под азотом. В результате получали указанное в заголовке соединение (2,68 г).
1H ЯМР (499,914 МГц, DMSO) δ 8.80-8.79 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.78-7.60 (m, 7H), 7.46-7.38 (m, 4H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.86 (d, 1H), 2.72-2.57 (m, 7H), 2.36 (d, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.00 (d, 2H), 1.93 (t, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.75-1.64 (m, 4H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
Пример 181
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с L-миндальной кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,5 г) растворяли в ЕtOН (10 мл) и (требуется нагревание) и добавляли L-миндальную кислоту (0,110 г, 0,72 ммоль), растворенную в этаноле. Полученное твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Затем некоторые из указанных выше солей суспендировали в условиях, указанных в таблице ниже, с получением указанной кристаллической формы или полиморфной формы, идентифицированных с помощью дифракции рентгеновских лучей на порошке (смотри графические материалы). Если не указано особо, соли суспендировали при приблизительно 20 мг/мл растворителя.
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Пример 182
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с метансульфоновой кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,4 г, 0,57 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и дихлорметане (2 мл). Добавляли метансульфоновую кислоту (54 мг, 0,57 ммоль) и раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (454 мг).
Пример 183
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с лимонной кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,4 г, 0,57 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и дихлорметане (2 мл). Добавляли лимонную кислоту (109 мг, 0,57 ммоль) и раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (509 мг).
Пример 184
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с 1,5-нафталин-дисульфоновой кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,4 г, 0,57 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и дихлорметане (2 мл). Добавляли 1,5-нафталин-дисульфоновую кислоту (163 мг, 0,57 ммоль) и раствор перемешивали в течение 15 минут, после чего образовывалось твердое вещество. После фильтрования получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (350 мг) в кристаллической форме В. Фильтрат концентрировали с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (110 мг) в кристаллической форме А. Картина XRPD кристаллической формы А примера 184 представлена на Фиг.79. Картина XRPD кристаллической формы В примера 184 представлена на Фиг.80.
Пример 185
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с бензолсульфоновой кислотой
6-Фтop-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидpoкcипpoпил)aминo]пpoпил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,4 г, 0,57 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и дихлорметане (2 мл). Добавляли бензолсульфоновую кислоту (89 мг, 0,57 ммоль) и раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (489 мг).
Пример 186
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с 1-гидрокси-2-нафтойной кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (260 мг, 0,37 ммоль) растворяли в DME (2,5 мл) и к этому раствору добавляли 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту (69 мг, 0,37 ммоль) в DME (2,5 мл). Полученную суспензию оставляли перемешиваться в течение 4 суток, затем собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (201 мг).
Пример 187
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с пара-толуолсульфоновой кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (514 мг, 0,73 ммоль) растворяли в DME (5 мл) и к этому раствору добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (125 мг, 0,73 ммоль) в DME (5 мл). Полученную суспензию оставляли перемешиваться в течение двух суток, затем собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (481 мг).
Пример 188
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с соляной кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (250 мг, 0,35 ммоль) растворяли в DME (5 мл) и к этому раствору добавляли концентрированную соляную кислоту (0,2 мл, 2 ммоль). Полученную суспензию оставляли перемешиваться в течение четырех суток, затем концентрировали и суспендировали в тетрагидрофуране (5 мл) в течение 9 суток. Полученную суспензию фильтровали и твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (196 мг).
Пример 189
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с серной кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (500 мг, 0,71 ммоль) растворяли в DME (10 мл) и к этому раствору добавляли концентрированную серную кислоту (0,038 мл, 0,71 ммоль). Полученную суспензию оставляли перемешиваться в течение двух часов, затем фильтровали и твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (465 мг).
Пример 190
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с D-миндальной кислотой
К раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]-пропил}бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,4 г, 0,57 ммоль) в DME (5 мл) (нагретом до растворения) добавляли D-миндальную кислоту (0,086 г, 0,57 ммоль) в DME (3 мл) и реакционную смесь (открытую для доступа воздуха) оставляли перемешиваться при 30°С в течение 2 часов (с выделением белой пены), затем раствор нагревали до 40°С и обдували газообразным азотом до тех пор, пока растворитель не испарился (20 часов). В результате получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
Пример 191
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с 2,5-дихлорбензолсульфоновой кислотой
К раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]-пропил}бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,4 г, 0,57 ммоль) в DME (5 мл) (нагретом до растворения) добавляли 2,5-дихлорбензолсульфоновую кислоту (0,128 г, 0,57 ммоль) в DME (3 мл) (нагретом до растворения) и реакционную смесь (открытую для доступа воздуха) оставляли перемешиваться при 30°С в течение 2 часов (с выделением белой пены), затем раствор нагревали до 40°С и обдували газообразным азотом до тех пор, пока растворитель не испарился (20 часов). В результате получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
Пример 192
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид, соль гидробромид
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (300 мг, 0,42 ммоль) растворяли путем нагревания с обратным холодильником в минимальном количестве этанола (30 мл). К этому раствору добавляли несколько капель 48%-ной водной бромистоводородной кислоты до кислой среды (рН 1). Смесь оставляли охлаждаться в течение ночи. Никакого осадка не было обнаружено. Затем смесь оставляли в холодильнике на 24 часа, за которые выпало в осадок бледно желто-коричневое твердое вещество. Это вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Пример 193
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с бензойной кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (300 мг, 0,42 ммоль) растворяли путем нагревания с обратным холодильником в минимальном количестве этанола (30 мл). К этому раствору добавляли раствор бензойной кислоты (51,8 мг, 0,42 ммоль), растворенной в ЕtOН (2 мл) и смесь оставляли охлаждаться в течение ночи. Никакого осадка не было обнаружено, поэтому смесь упаривали досуха и остаток растирали с ацетонитрилом (10 мл) с получением после перемешивания в течение нескольких минут бесцветного твердого вещества. Это вещество фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Пример 194
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (3,64 г) растворяли при нагревании в этаноле (350 мл), раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,37 г). Картина XRPD полиморфа А примера 194 представлена на Фиг.81.
Затем некоторые из указанных выше солей суспендировали в условиях, указанных в таблице ниже, с получением указанной кристаллической формы, идентифицированной с помощью дифракции рентгеновских лучей на порошке (смотри графические материалы). Если не указано особо, соли суспендировали при приблизительно 20 мг/мл растворителя.
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Пример 195
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с серной кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,5 г, 0,82 ммоль) суспендировали в метаноле (10 мл) и ацетонитриле (10 мл). Добавляли серную кислоту (81 мг, 0,82 ммоль) и полученный раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (581 мг).
Пример 196
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с фумаровой кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,5 г, 0,82 ммоль) суспендировали в метаноле (10 мл) и ацетонитриле (10 мл). Добавляли фумаровую кислоту (95 мг, 0,82 ммоль) и полученный раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (595 мг).
Пример 197
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с 1-гидрокси-2-нафтойной кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,5 г, 0,82 ммоль) суспендировали в метаноле (10 мл) и ацетонитриле (10 мл). Добавляли 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту (155 мг, 0,82 ммоль) и полученный раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (655 мг).
Пример 198
6-Фтop-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-дилксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с метансульфоновой кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,5 г, 0,82 ммоль) суспендировали в метаноле (10 мл) и ацетонитриле (10 мл). Добавляли метансульфоновую кислоту (79 мг, 0,82 ммоль) и полученный раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (579 мг).
Пример 199
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с соляной кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,5 г, 0,82 ммоль) суспендировали в метаноле (10 мл) и ацетонитриле (10 мл). Добавляли соляную кислоту (10 М, 82 мкл, 0,82 ммоль) и полученный раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (582 мг).
Пример 200
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с уксусной кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (500 мг, 0,71 ммоль) и уксусную кислоту (85 мг, 1,42 ммоль) объединяли в CH2Cl2 (10 мл) и перемешивали, затем упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде хрупкой пены (580 мг).
Пример 201
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид в форме соли с L-(+)-винной кислотой
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,502 г, 0,71 ммоль) растворяли в смеси дихлорметана (15 мл) и метанола (5 мл). Добавляли раствор L-(+)-винной кислоты (0,107 г, 0,71 ммоль) в метаноле (6 мл) с получением прозрачного желтого раствора. Через 3 ч растворители удаляли в вакууме с получением бледно-желтой пены (0,600 г).
Затем некоторые из указанных выше солей суспендировали в условиях, указанных в таблице ниже, с получением указанной кристаллической формы, идентифицированной с помощью дифракции рентгеновских лучей на порошке (смотри графические материалы). Если не указано особо, соли суспендировали при приблизительно 20 мг/мл растворителя.
Figure 00000228
Соединения, приведенные в Таблице 5 (см. в конце описания), были получены аналогичным образом с использованием аналогичной методологии, описанной выше в Примере 46.
Пример 224
N-{цис-4-[1-[2'-Бром-4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000229
Стадия (а) трет-Бутил-{цис-4-[1-(2'-бром-4'-формилбифенил-3-ил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000230
К раствору ацетата палладия (0,035 г, 0,16 ммоль), растворенному в ацетонитриле (10 мл), добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (0,127 г, 0,31 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре за период времени 10 минут под азотом. К полученному раствору добавляли карбонат калия (1,286 г, 9,30 ммоль), растворенный в воде (2 мл), а затем 3,4-дибромбензальдегид (0,818 г, 3,10 ммоль) и трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат (1,8 г, 3,10 ммоль), и полученную смесь нагревали при 70°С в течение еще 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и промывали насыщенным рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 30 до 50% этилацетата в изогексане с получением указанного в подзаголовке соединение в виде желтой смолы (0,60 г).
[М-Boc]+=537/539 (мультимодовая+).
Стадия (б) Бензил-4-({2-бром-3'-[3-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бифенил-4-ил}метил)пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000231
трет-Бутил-{цис-4-[1-(2'-бром-4'-формилбифенил-3-ил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат (0,6 г, 0,94 ммоль) и бензил-1-пиперазинкарбоксилат (228 мг, 1,04 ммоль) перемешивали в DCM (20 мл) в течение 30 мин, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,259 г, 1,22 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч. Добавляли воду и смесь перемешивали в течение еще 15 ч. Фазы разделяли. Водную фазу далее экстрагировали DCM и объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 40 до 60% этилацетата в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветной смолы (0,60 г).
[М-Вос]+=741/743 (мультимодовая+).
Стадия (в) Бензил-4-({2-бром-3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бифенил-4-ил}метил)пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000232
Бензил-4-({2-бром-3'-[3-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-циклогексил}-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бифенил-4-ил}метил)пиперазин-1-карбоксилат (0,6 г, 0,71 ммоль) перемешивали в муравьиной кислоте (16,67 мл, 434,54 ммоль) в течение 5 ч. Раствор разбавляли метанолом (20 мл) и упаривали в вакууме. Остаток переносили в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением бесцветной смолы. (0,33 г). Смолу растворяли в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре с 6-фтор-имидазол[1,2а]пиридин-2-карбоновой кислотой (0,098 г, 0,54 ммоль) и триэтиламином (0,412 мл, 2,96 ммоль). По каплям в течение 5 минут добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (1,57 М в THF, 0,376 мл, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем концентрировали и суспендировали в воде. Твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 20 до 50% этилацетата в изогексане, затем HPLC с обращенной фазой Symmetry C8 (колонка 19 мм×50 мм), элюируя TFA/MeOH 55%, органический изократический градиент, с получением указанного в подзаголовке соединения (130 мг).
[М+Н]+=903/905 (мультимодовая+).
Стадия (г) N-{цис-4-[1-[2'-Бром-4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Бензил-4-({2-бром-3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бифенил-4-ил}метил)пиперазин-1-карбоксилат (80 мг, 0,09 ммоль) в соляной кислоте (5 М, 5 мл, 25,00 ммоль) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Раствор охлаждали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (70 мг).
[М+Н]+=769 (мультимодовая+).
Пример 225
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[5-метил-4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000233
Стадия (а) 2-[(3-Бром-5-метилфенил)амино]-5-фторникотиновая кислота
Figure 00000234
Продукт был получен из 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (8,65 г, 49,29 ммоль) и 3-бром-5-метиланилина (9,17 г, 49,29 ммоль) способом из Примера 241, стадия (а), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде темно-коричневого твердого вещества (10,50 г).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10.37 (s, 1H), 8.51 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 8.11 (dd, J=8,9, 3,2 Гц, 1H), 8.00 (d, J=12,0 Гц, 1H), 7.26 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7.03 (s, 1H), 2.30 (s, 3Н).
Стадия (б) трет-Бутил-{цис-4-[({2-[(3-бром-5-метилфенил)амино]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}карбамат
Figure 00000235
Продукт был получен из 2-[(3-бром-5-метилфенил)амино]-5-фторникотиновой кислоты (5 г, 15,38 ммоль) и трет-бутил-(цис-4-аминоциклогексил)карбамата (3,30 г, 15,38 ммоль) способом из Примера 241, стадия (б), с получением указанного в подзаголовке соединения (6,40 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10.21 (s, 1Н), 8.24 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 7.84 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 7.44 (dd, J=8,3, 2,9 Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 6.96 (s, 1Н), 6.14 (s, 1Н), 4.61 (s, 1Н), 4.13 - 4.01 (m, 1Н), 3.68 (s, 1Н), 2.30 (s, 3H), 1.90-1.59 (m, 8H), 1.46 (s, 9H).
Стадия (в) трет-Бутил-{цис-4-[1-(3-бром-5-метилфенил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000236
Продукт был получен из трет-бутил-{цис-4-[({2-[(3-бром-5-метилфенил)амино]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}-карбамата (6,4 г, 12,27 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (3,98 г, 24,55 ммоль) способом из Примера 241, стадия (в), с нагреванием до 70°С в течение 30 мин с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,00 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8.59 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.28 (dd, J=7,7, 2,9 Гц, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 7.46 (s, 1Н), 7.23 (s, 1Н), 6.51 (s, 1Н), 4.73 (t, J=18,0 Гц, 1Н), 3.55 (s, 1Н), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
Стадия (г) 3-(цис-4-Аминоциклогексил)-1-(3-бром-5-метилфенил)-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион
Figure 00000237
Хлористый водород (4 М в диоксане, 10 мл, 40,00 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-{цис-4-[1-(3-бром-5-метилфенил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамата (1,0 г, 1,83 ммоль) в диоксане (40 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов. Растворитель выпаривали, и остаток сушили с получением соли гидрохлорид указанного в подзаголовке соединения в виде диоксанового сольвата (0,980 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8.61 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8.29 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1Н), 7.97 (s, 3Н), 7.52 (s, 1Н), 7.46 (s, 1Н), 7.24 (s, 1Н), 4.77 (t, J=16,1 Гц, 1Н), 3.42-3.36 (m, 1Н), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.99-1.57 (m, 6H).
Стадия (д) N-{цис-4-[1-(3-Бром-5-метилфенил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000238
Продукт был получен из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-(3-бром-5-метилфенил)-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,98 г, 2,03 ммоль) и 6-фтор-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,438 г, 2,43 ммоль) способом из Примера 241, стадия (б), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,97 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8.80 (dd, J=3,8, 2,5 Гц, 1Н), 8.60 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8.37 (s, 1Н), 8.32 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.77 (dd, J=10,0, 5,4 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.24 (s, 1Н), 4.85 (t, J=17,9 Гц, 1Н). 4.16 (s, 1Н), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 4H).
Стадия (е) 6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формил-5-метилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000239
Продукт был получен из N-{цис-4-[1-(3-бром-5-метилфенил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,897 г, 1,47 ммоль) и 4-формилбензолбороновой кислоты (0,331 г, 2,21 ммоль) способом из Примера 66, стадия (б), но с нагреванием при 80°С в течение ночи, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (1,0 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 10.05 (s, 1Н), 8.79 (dd, J=4,2, 2,5 Гц, 1Н), 8.60 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8.36 (s, 1Н), 8.33 (dd, J=7,8, 3,0 Гц, 1Н), 8.00 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7.91 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7.78-7.63 (m, 4H), 7.44 (dd, J=18,3, 2,3 Гц, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 4.95-4.79 (m, 1Н), 4.20-4.12 (m, 1Н), 2.70-2.53 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.80-1.56 (m, 4H).
Стадия (ж) 6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[5-метил-4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формил-5-метилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,5 г, 0,79 ммоль) и трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилат (0,176 г, 0,95 ммоль) перемешивали вместе в DCM (15 мл) и уксусной кислоте (0,047 г, 0,79 ммоль) в течение 1 часа. К этой смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,250 г, 1,18 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем вливали в воду и экстрагировали DCM (2 х 20 мл). Экстракты объединяли и упаривали досуха. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 3 до 6% метанола в DCM. Этот продукт растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли хлористый водород (4 М в диоксане, 5 мл, 20,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, растворитель выпаривали, и сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Sunfire, используя градиент 75-50% водной 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением соли указанного в заголовке соединения с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (80 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8.80 (dd, J=4,4, 2,5 Гц, 1Н), 8.59 (d, J=2,9 Гц, 1H), 8.38 (s, 1Н), 8.33 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.79-7.66 (m, 4H), 7.61 (s, 1Н), 7.52-7.44 (m, 4H), 7.21 (s, 1Н), 4.94-4.81 (m, 1Н), 4.23-4.10 (m, 1Н), 3.94-3.72 (m, 4H), 3.25-3.11 (m, 4H), 2.95-2.76 (m, 2H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.81-1.59 (m, 4H).
[M+H]+=705 (мультимодовая+).
Пример 226
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[5-метил-4'-({[2-(метиламино)этил]амино}метил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000240
Продукт был получен из 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формил-5-метилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,5 г, 0,79 ммоль) и Boc-N-метилэтилендиамина (0,165 г, 0,95 ммоль) способом из Примера 225, стадия (ж), с получением соли указанного в заголовке соединения с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,220 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9.33 (s, 2H), 9.10-8.80 (m, 2H), 8.86-8.81 (m, 1H), 8.61 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 8.36-8.31 (m, 1H), 7.81-7.71 (m, 4H), 7.68-7.55 (m, 4H), 7.48 (dd, J=18,3, 2,1 Гц, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.22-3.96 (m, 2H), 3.37-3.24 (m, 3H), 2.72-2.56 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 4H).
[M+H]+=693 (мультимодовая+).
Пример 227
N-{цис-4-[6-Фтор-1-{4'-[(4-изопропилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}ацетамид
Figure 00000241
Стадия (а) трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000242
Продукт был получен из трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамата (10,00 г, 17,23 ммоль) и 4-формилбензолбороновой кислоты (3,88 г, 25,84 ммоль) способом из Примера 66, стадия (б), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде очень бледно-желтого твердого вещества (8,44 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 8.59 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8.30 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.94-7.85 (m, 4H), 7.67 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.53-6.49 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 2H), 1.91 (br d, J=13,1 Гц, 2H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
Стадия (б) трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-[(4-изопропилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000243
Продукт был получен из трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамата (2,60 г, 4,66 ммоль) и 1-изопропилпиперазина (1 мл, 6,99 ммоль) способом из Примера 49 с получением указанного в подзаголовке соединения в виде пены (2,55 г).
[М+Н]+=671 (мультимодовая+).
Стадия (в) 3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-{4'-[(4-изопропилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
Figure 00000244
Продукт был получен из трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-[(4-изопропилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамата (2,55 г, 3,80 ммоль) способом из Примера 225, стадия (г), с получением соли тригидрохлорид указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,5 г).
[М+Н]+=571 (мультимодовая+).
Стадия (г) N-{цис-4-[6-Фтор-1-{4'-[(4-изопропилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}ацетамид
К раствору 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-{4'-[(4-изопропилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-диона (200 мг, 0,29 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли уксусную кислоту (0,017 мл, 0,29 ммоль) и триэтиламин (298 мг, 2,94 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли ангидрид пропанфосфоновой кислоты (1.57 М в THF, 0,2 мл, 0,29 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь вливали в насыщенный бикарбонат натрия, и органические вещества экстрагировали этилацетатом (× 3). Этилацетатные экстракты объединяли и упаривали с получением остатка, который очищали HPLC с обращенной фазой (элюент: TFA(водн.)/MeCN). Соответствующие фракции объединяли, упаривали и растирали с эфиром с получением соли трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (132 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.51 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.23 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1Н), 7.75 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.59 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.44 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.35 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.30 (s, 1Н), 4.79 (t, J=13,1 Гц, 1Н), 3.84 (s, 1Н), 3.73 (s, 2H), 3.44-3.36 (m, 1Н), 3.20-3.07 (m, 5H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.67-2.55 (m, 2H), 1.90 (d, J=12,0 Гц, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.59-1.48 (m, 5H), 1.25 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
[М+Н]+=613 (мультимодовая+).
Соединения, приведенные в Таблице 6 (см. в конце описания), были получены аналогичным образом в виде твердых веществ из подходящей карбоновой кислоты с использованием способа, описанного выше в Примере 227, стадия (г).
Пример 241
6-Фтор-3-цис-4{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион
Figure 00000245
Стадия (а) 5-Фтор-2-[(3-йодфенил)амино]никотиновая кислота
Figure 00000246
В 5 л сосуд загружали 2-хлор-5-фторникотиновую кислоту (130 г, 740,55 ммоль) и 3-йоданилин (0,089 л, 740,55 ммоль) в толуоле (2,5 л) с получением коричневой суспензии. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником до умеренного кипения, после чего получали раствор. Затем порциями за 6 ч добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту (113 г, 592,44 ммоль). Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 54 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли дополнительное количество лара-толуолсульфоновой кислоты (21 г) и дополнительное количество толуола (1 л), и продукт нагревали при 105°С в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали. Добавляли воду (7,3 л) и суспендировали в течение 16 часов. Смесь фильтровали и промывали водой. Затем твердое вещество сушили под вакуумом с получением указанного в подзаголовке соединения (192 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.32 (s, 1Н), 8.50 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.11 (q, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.11 (t, 2H).
Стадия (б) трет-Бутил-{цис-4-[({5-фтор-2-[(3-йодфенил)амино]пиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}карбамат
Figure 00000247
5-Фтор-2-[(3-йодфенил)амино]никотиновую кислоту (187 г, 522,19 ммоль), трет-бутил-(цис-4-аминоциклогексил)карбамат (140 г, 652,74 ммоль) и триэтиламин (0,524 л, 3759,77 ммоль) растворяли в DMF (1,5 л), и раствор охлаждали до 5°С. Ангидрид пропанфосфоновой кислоты 50% в THF (0,416 л, 652,74 ммоль) добавляли по каплям за период времени 1 ч под азотом. Добавляли дополнительное количество раствора ангидрида пропанфосфоновой кислоты 50% в THF (40 мл) и триэтиламина (30 мл). Через дополнительный час при 10°С полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор вливали в смесь 3% диэтиловый эфир/вода (7,5 л) и перемешивали в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме. В результате получали указанное в подзаголовке соединение (250 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.15 (q, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30 (dt, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 1.78-1.72 (m, 4H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
Стадия (в) трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000248
В 10 л сосуд загружали трет-бутил-{цис-4-[({5-фтор-2-[(3-йодфенил)амино]пиридин-3-ил}карбонил)амино]циклогексил}карбамат (250 г, 450,94 ммоль) в NMP (2,3 L) с получением коричневого раствора. Добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (146 г, 901,88 ммоль), и раствор охлаждали до 5°С. Порциями, за период времени 2 часа добавляли гидрид натрия (36,1 г, 901,88 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С на протяжении всего указанного периода. Перемешивали в течение 1 часа при 15°С, затем вливали в воду (4 л). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем отфильтровывали твердое вещество, и осадок на фильтре промывали водой (0,5 л) и смесью 2:1 трет-BME/изо-гексан (1 л). Затем твердый продукт сушили в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения (254 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.58 (d, 1Н), 8.28 (dd, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.73 (t, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.62-2.53 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
Стадия (г) трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000249
трет-Бутил-{цис-4[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат был получен из трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамата (13,90 г, 23,94 ммоль) и 5-гидрокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (9 г, 23,94 ммоль) способом из Примера 224, стадия (а), с получением указанного в подзаголовке соединения (5 г).
[М-Вос]+=475 (мультимодовая+).
Стадия (д) трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000250
трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат (8 г, 13,92 ммоль) и морфолин (1,457 мл, 16,71 ммоль) растворяли в DCM (100 мл) при 25°С, и раствор оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (4,43 г, 20,88 ммоль) за период времени 10 мин в воздушной атмосфере. Полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч, затем ее гасили путем добавления воды (200 мл), и органический слой отделяли, разбавляли небольшим количеством метанола (20 мл), сушили (натрия сульфат) и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (8,6 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.37 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.21 (dd, J=7,2, 3,1 Гц, 1Н), 7.59 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.00 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 5.52-5.34 (m, 1Н), 5.06-4.91 (m, 2H), 3.93 (s, 1Н), 3.58 (t, J=4,4 Гц, 4Н), 3.39 (s, 2H), 2.58 (d, J=12,0 Гц, 2H), 2.39 (s, 4Н), 1.93 (d, J=13,3 Гц, 2H), 1.75-1.51 (m, 4Н), 1.44 (s, 9H).
Стадия (е) 3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000251
Раствор трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (1,5 г, 2,32 ммоль) в муравьиной кислоте (8,33 мл, 217,27 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Раствор разбавляли метанолом (20 мл) и упаривали в вакууме. Остаток переносили в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветной смолы (0,81 г).
[М+Н]+=546 (мультимодовая+).
Стадия (ж) 6-Фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегид
Figure 00000252
Оксид марганца (IV) (1,990 мл, 115,03 ммоль) порциями добавляли к (6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метанолу (1,79 г, 10,77 ммоль) в DCM (108 мл) при 25°С за период времени 5 минут под азотом. Полученную суспензию перемешивали при 40°С в течение 30 мин. Затем отфильтровывали твердый окислитель, и фильтрат концентрировали и растирали с эфиром, выделяли и промывали холодным диэтиловым эфиром с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледного твердого вещества (0,605 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.03 (s, 1H), 8.86-8.81 (m, 1H), 8.62 (d, J=0,5 Гц, 1H), 7.77 (dd, J=10,1, 5,3 Гц, 1H), 7.51 (dddd, J=0,1, 10,3, 8,2, 2,2 Гц, 1H).
Стадия (з) 6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (1,75 г, 3,21 ммоль) и 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегид (0,684 г, 4,17 ммоль) перемешивали в DCM (20 мл) в течение 30 минут и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,884 г, 4,17 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем гасили водой. Фазы отделяли, и водную фазу экстрагировали DCM. Органические фазы объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 95-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (1,3 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.70 (dd, J=4,4, 2,3 Гц, 1H), 8.58 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8.28 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 3Н), 7.41 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.12 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6.88 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6.75 (dd, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 4.77 (t, J=13,6 Гц, 1H), 3.80 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 3.42 (s, 4Н), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.26 (s, 4H), 1.89 (d, J=12,8 Гц, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.56-1.35 (m, 4H).
[М+Н]+=694 (мультимодовая+).
Пример 242
6-Фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-3-(цис-4-{[(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил]амино}циклогексил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион
Figure 00000253
3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион (200 мг, 0,37 ммоль) и 1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (61,4 мг, 0,33 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (4 мл) при 25°С, и раствор оставляли перемешиваться в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли NMP (1 мл), и раствор перемешивали в течение еще 40 мин. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (117 мг, 0,55 ммоль) за период времени 10 мин в воздушной атмосфере. Полученную суспензию перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем добавляли дополнительную порцию триацетоксиборогидрида натрия (117 мг, 0,55 ммоль), и раствор перемешивали в течение еще 4 ч, после чего растворяли в метаноле (30 мл) и загружали в колонку 10 g SCX. Примеси элюировали с использованием метанола (50 мл), продукт выделяли путем промывки 3,5 н. аммиачным метанолом (75 мл). Растворители удаляли в вакууме, и полученный сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 95-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (77 мг).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8.29 (dd, J=7,7, 3,0 Гц, 1H), 7.92-7.50 (m, 5H), 7.45-7.08 (m, 5H), 6.88 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6.76 (dd, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 4.80 (t, J=11,9 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.48 (m, 2H), 3.42 (s, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.78-2.74 (m, 3H), 2.25 (s, 4H), 2.02-1.81 (m, 2H), 1.71-1.24 (m, 4H).
[M+H]+=716 (мультимодовая+).
Пример 243
6-Фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-3-{цис-4-[(3-фенилпропил)амино]циклогексил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000254
Продукт был получен из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-диона (200 мг, 0,37 ммоль) и 3-фенилпропиональдегида (0,044 мл, 0,33 ммоль) способом из Примера 242, но с очисткой препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 95-50% водной 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента, с получением соли ди-трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (113 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.07-9.95 (m, 2H), 8.60 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.36-8.22 (m, 3H), 7.62 (s, 1Н), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 4H), 7.13-7.06 (m, 1Н), 7.01-6.94 (m, 1Н), 4.79 (s, 1Н), 4.34-4.20 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.62-3.39 (m, 8H), 3.26-3.13 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.65 (t, J=8,1 Гц, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.79 (d, J=14,1 Гц, 2H), 1.64 (d, J=11,0 Гц, 2H).
[М+Н]+=664 (мультимодовая+).
Пример 244
3-{цис-4-[(Циклопропилметил)амино]циклогексил}-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
Figure 00000255
Продукт был получен из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (200 мг, 0,37 ммоль) и циклопропанкарбальдегида (0,027 мл, 0,37 ммоль) способом из Примера 243 с получением соли ди-трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (29 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.59 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.32 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 3Н), 7.61 (s, 1Н), 7.40 (d, J=7,4 Гц, 3Н), 7.21 (s, 1Н), 7.10 (d, J=5,9 Гц, 1Н), 6.98 (s, 1Н), 4.79 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 4.27 (s, 1Н), 3.74 (s, 2H), 3.60-3.39 (m, 8H), 2.89 (d, J=5,6 Гц, 2H), 2.09 (d, J=14,1 Гц, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.65 (d, J=10,5 Гц, 2H), 1.13-1.03 (m, 1Н), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.40-0.34 (m, 2H).
[M+H]+=600 (мультимодовая+).
Пример 245
3-{цис-4-[(5-Хлор-2-гидроксибензил)амино]циклогексил}-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000256
Продукт был получен из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-диона (200 мг, 0,37 ммоль) и 5-хлор-2-гидроксибензальдегида (57,4 мг, 0,37 ммоль) способом из Примера 243 с получением соли ди-трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,226 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.63-8.39 (m, 3H), 8.31 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1H), 7.62 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7.50-7.37 (m, 4H), 7.30 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 7.22 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 4.80 (t, J=11,7 Гц, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.13 (s, 2Н), 3.81-3.46 (m, 8H), 3.33 (s, 2Н), 2.64-2.55 (m, 2Н), 2.14 (d, J=14,1 Гц, 2Н), 1.80 (t, J=13,7 Гц, 2Н), 1.66 (d, J=10,8 Гц, 2Н).
[М+Н]+=686 (мультимодовая+).
Пример 246
3-(цис-4-{[(1-5-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)метил]амино}циклогексил)-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000257
Стадия (а) 1,2-Диметил-1H-имидазол-4-карбальдегид
Figure 00000258
Оксид марганца (IV) (3,446 г, 39,64 ммоль) порциями добавляли к (1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)метанолу (500 мг, 3,96 ммоль) в DCM (39,600 мл) при 25°С за период времени 5 минут под азотом. Полученную суспензию перемешивали при 40°С в течение 30 мин. Затем твердый окислитель отфильтровывали с использованием набивки из стекловолокна, и фильтрат концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого масла, которое затвердевало до бесцветных игл при стоянии (0,480 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.89 (d, J=5,1 Гц, 3Н), 2.32 (d, J=0,5 Гц, 3Н).
Стадия (б) 3-(цис-4-{[(1,5-Диметил-1H-пиразол-3-ил)метил]амино}циклогексил)-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Продукт был получен из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (200 мг, 0,37 ммоль) и 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-карбальдегида (45,5 мг, 0,37 ммоль) способом из Примера 242 с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,117 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 8.58 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.28 (dd, J=7,8, 2,9 Гц, 1Н), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.41 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.13 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6.75 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 5.94 (s, 1Н), 4.83-4.69 (m, 1Н), 3.63 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.43 (s, 4H), 3.29 (s, 2H), 2.77 (s, 1Н), 2.68 (d, J=9,7 Гц, 2H), 2.27 (s, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.84 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 1.54-1.32 (m, 4H).
[M+H]+=654 (мультимодовая+).
Пример 247
6-Фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-3-{цис-4-[(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)амино]циклогексил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000259
Стадия (а) 5,6,7,8-Тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-илметанол
Figure 00000260
5,6,7,8-Тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (230 мг, 1,38 ммоль) суспендировали в THF (2,287 мл) и добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (6,92 мл, 6,92 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры за период времени 2 суток, затем нагревали до кипения с обратным холодильником в течение еще 16 ч. Затем по каплям добавляли метанол (10 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа, затем концентрировали в вакууме. Сырой продукт растворяли в метаноле (5 мл) и пропускали через SCX колонку, промывая метанолом (100 мл) и элюируя 3,5 н. аммиачным метанолом (75 мл). Основный органический слой концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла (134 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.72 (s, 1Н), 4.55 (s, 2Н), 3.91 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 2.85 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 2.01-1.87 (m, 4H).
Стадия (б) 5,6,7,8-Тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегид
Figure 00000261
Диоксид марганца (765 мг, 8,80 ммоль) порциями добавляли к 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-илметанолу (134 мг, 0,88 ммоль) в DCM (5 мл) при 25°С за период времени 5 минут под азотом. Полученную суспензию перемешивали при 40°С в течение 30 мин. Затем твердый окислитель отфильтровывали с использованием набивки из стекловолокна, и фильтрат концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла, которое превращалось в кристаллическое соединение при стоянии (75 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.83 (s, 1Н), 7.51 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 4.04 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 2.93 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2.09-1.93 (m, 4H).
Стадия (в) 6-Фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-3-{цис-4-[(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)амино]циклогексил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Продукт был получен из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (215 мг, 0,39 ммоль) и 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегида (53 мг, 0,35 ммоль) способом из Примера 242 с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (34 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.48 (s, 1Н), 8.58 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.27 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1Н), 7.56-7.48 (m, 2Н), 7.41 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.30 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.12 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6.80-6.72 (m, 2Н), 4.76 (t, J=11,8 Гц, 1Н), 3.90-3.76 (m, 1Н), 3.51-3.38 (m, 7H), 3.29-3.25 (m, 4H), 2.75-2.60 (m, 4H), 2.35-2.19 (m, 4H), 1.90-1.74 (m, 5H), 1.52-1.32 (m, 4H).
[M+H]+=680 (мультимодовая+).
Пример 248
6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-1-[4'-гидрокси-2'-(тиоморфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000262
Стадия (а) трет-Бутил-[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000263
Суспензию 2-(хлорметил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридина (2 г, 10,83 ммоль), трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (5,20 г, 10,83 ммоль) и основания Хюнига (7,57 мл, 43,34 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали при 80°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM (50 мл) и добавляли ди-трет-бутил-карбонат (2,52 мл, 10,83 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 ч, затем концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, градиентно элюируя 50%-ным этилацетатом в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желто-коричневой смолы (2,62 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.34 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8.16 (dd, J=7,3, 3,1 Гц, 1Н), 7.99-7.95 (m, 1Н), 7.84 (dt, J=7,0, 1,8 Гц, 1Н), 7.63-7.61 (m, 1Н), 7.47 (dd, J=9,8, 5,2 Гц, 1Н), 7.44 (s, 1Н), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.04 (dd, J=7,7, 2,1 Гц, 1Н), 5.09-4.96 (m, 1Н), 4.79 (s, 2H), 4.21-4.08 (m, 1Н), 2.69-2.48 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
Стадия (б) трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]карбамат
Figure 00000264
Продукт был получен из трет-бутил-[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамата (0,75 г, 1,03 ммоль) и 5-гидрокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (0,255 г, 1,03 ммоль) способом из Примера 224, стадия (а), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (0,625 г).
[М+Н]+=723.
Стадия (в) 6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-1-[4'-гидрокси-2'-(тиоморфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион
трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]карбамат (150 мг, 0,21 ммоль) и тиоморфолин (28 мг, 0,27 ммоль) перемешивали в DCM (20 мл) в течение 30 минут, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (57 мг, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем гасили водой. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 95-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (25 мг).
1H ЯМР (399,826 МГц, DMSO) δ 8.70 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 8.59 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8.28 (dd, J=7,7, 2,8 Гц, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.38 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.30 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.25 (dd, J=18,2, 2,3 Гц, 1Н), 7.10 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6.86 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6.74 (dd, J=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 4.83-4.72 (m, 1Н), 3.80 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 3.31 (s, 4Н), 2.85 (s, 1Н), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.55-2.39 (m, 4H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 1Н), 1.55-1.39 (m, 5H).
[M+H]+=710 (мультимодовая+).
Пример 249
6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-1-[4'-гидрокси-2'-(1,4-оксазепан-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000265
Продукт был получен из трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]карбамата (150 мг, 0,21 ммоль) и гидрохлорида гомоморфолина (29 мг, 0,21 ммоль) способом из Примера 248, стадия (в), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (18 мг).
1H ЯМР (399,826 МГц, DMSO) δ 9.49 (s, 1Н), 8.70 (dd, J=4,5, 2,4 Гц, 1Н), 8.58 (s, 1Н), 8.28 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.39 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.30 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7.28-7.22 (m, 1Н), 7.10 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6.95 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6.73 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 4.83-4.73 (m, 1Н), 3.80 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 3.57 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3.45 (d, J=7,7 Гц, 4Н), 3.31 (s, 2H), 2.85 (s, 1 Н), 2.79-2.65 (m, 2Н), 1.94-1.84 (m, 2Н), 1.81-1.72 (m, 1Н), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.54-1.37 (m, 5H).
[M+H]+=708 (мультимодовая+).
Пример 250
6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-1-[4'-гидрокси-2'-(пиперидин-1-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000266
Продукт был получен из трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]карбамата (150 мг, 0,21 ммоль) и пиперидина (0,021 мл, 0,21 ммоль) способом из Примера 248, стадия (в), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (16 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.34-7.19 (m, 3H), 7.12 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.73 (d, J=7,4 Гц, 1H), 4.85-4.69 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 5H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.55-1.37 (m, 3H), 1.36-1.20 (m, 5H).
[М+Н]+=692 (мультимодовая+).
Пример 251
1-(2'-{[(2R,6S)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]метил}-4'-гидроксибифенил-3-ил)-6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000267
Продукт был получен из трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]карбамата (150 мг, 0,21 ммоль) и цис-2,6-диметилморфолина (23,90 мг, 0,21 ммоль) способом из Примера 248, стадия (в), с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (38 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.50 (s, 1H), 8.70 (dd, J=4,5, 2,2 Гц, 1Н), 8.60 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.29 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.41 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.25 (ddd, J=9,9, 8,5, 2,4 Гц, 1H), 7.13 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6.86 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6.76 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.43-3.18 (m, 4H), 2.85 (s, 1H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 1.89 (d, J=12,6 Гц, 2Н), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.58 -1.37 (m, 6H), 0,91 (d, J=38,2 Гц, 6Н).
[М+Н]+=722 (мультимодовая+).
Пример 252
5-[({цис-4-[6-Фтор-1-{4'-[(4-изопропилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}амино)метил]-2-метоксифенил-ацетат
Figure 00000268
3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-{4'-[(4-изопропилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (200 мг, 0,35 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляли к 5-формил-2-метоксифенил-ацетату (102 мг, 0,53 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (149 мг, 0,70 ммоль), и реакционную смесь оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (2 мл), насыщенный раствор бикарбоната натрия (3 мл) и DCM (2 мл), и смесь перемешивали 15 мин, затем разделяли. Органический раствор упаривали, и остаток очищали HPLC с обращенной фазой (АСЕ 5С8, 0,2% водн. TFA-MeCN 95%-5% градиент). После упаривания фракций, содержащих продукт, растирания с эфиром и тщательной сушки в вакууме получали соль ди-трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (70 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8.79-8.64 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35-8.25 (m, 1H), 7.82-7.56 (m, 4H), 7.54-7.25 (m, 5H), 7.23-7.12 (m, 1H), 4.89-4.74 (m, 1H), 4.48-3.83 (m, 11H), 3.79 (s, 3H), 3.54-2.94 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.88-1.55 (m, 4H), 1.24 (d, J=6,0 Гц, 6Н). Остальные резонансы частично скрыты пиками растворителя.
[М+Н]+=749 (мультимодовая+).
Пример 253
Figure 00000269
Стадия (а) трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-(1,4-оксазепан-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000270
трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат (2.234 г, 4 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) обрабатывали гидрохлоридом 1,4-оксазепана (0,826 г, 6,00 ммоль) при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (3,39 г, 16,00 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили и упаривали, затем остаток снова растворяли в DCM и промывали разбавленной водной НСl. После упаривания DCM раствора получали указанное в подзаголовке соединение в виде белой пены (2,3 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12.66-12.55 (m, 1H), 8.38 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.22 (dd, J=7,2, 3,1 Гц, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.72-7.64 (m, 3Н), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 5.09-4.91 (m, 2H), 4.40-4.12 (m, 2H), 3.96-3.72 (m, 3H), 3.61-3.48 (m, 1H), 3.23-2.77 (m, 2H), 2.66-2.52 (m, 6H), 2.09-1.87 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
Стадия (б) 3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-(1,4-оксазепан-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
Figure 00000271
трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-[4'-(1,4-оксазепан-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат (2,300 г, 3,57 ммоль) в DCM (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (3 мл, 38,94 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Все летучие материалы выпаривали в вакууме, и остаток снова растворяли в DCM и тщательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После сушки с помощью Na2SO4 и упаривания получали указанное в подзаголовке соединение в виде белой пены (2,0 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.58 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8.30 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1H), 7.76 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.71 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7.66-7.57 (m, 3Н), 7.42 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.36 (d, J=9,7 Гц, 1H), 4.76 (t, J=11,7 Гц, 1H), 3.70 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.75-2.57 (m, 6H), 1.85-1.76 (m, 2Н), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H). Остальные резонансы частично скрыты пиками растворителя.
Стадия (в) 3-{цис-4-[(3-Хлор-4-метоксибензил)амино]циклогексил}-6-фтор-1-[4'-(1,4-оксазепан-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3М)-дион
Продукт был получен из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-(1,4-оксазепан-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-диона (200 мг, 0,37 ммоль) и 3-хлор-4-метоксибензальдегида (94 мг, 0,55 ммоль) способом из Примера 252 с получением соли ди-трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (69 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.29-10.15 (m, 1H), 8.82-8.66 (m, 2H), 8.61 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8.31 (dd, J=7,7, 2,8 Гц, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.50 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7.42 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.21 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4.82 (t, J=11,3 Гц, 1Н), 4.45 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.57-3.16 (m, 2H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.22-1.98 (m, 4H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H). Другие резонансы скрыты пиками DMSO и воды.
[М+Н]+=698 (мультимодовая+).
Соединения, приведенные в Таблице 7 (см. в конце описания), были получены аналогичным образом в виде твердых веществ из подходящих амина и альдегида с использованием способа, описанного выше в Примере 252.
Пример 263
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-{4'-[(пиперидин-4-иламино)метил]бифенил-3-ил}-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000272
Раствор 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,8 г, 1,29 ммоль) и трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (0,310 г, 1,55 ммоль) в DCM (30 мл) перемешивали в течение 30 минут, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,328 г, 1,55 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли TFA (1 мл), смесь перемешивали в течение 2 ч и затем гасили водой и метанолом (0,5 мл) и концентрировали в вакууме. Добавляли воду, затем перемешивали в течение 5 ч и фильтровали с получением коричневого твердого вещества. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 0 до 4% метанола в этилацетате. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,230 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9.02 (s, 1Н), 8.80 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.39-8.33 (m, 2H), 7.85-7.72 (m, 5H), 7.70-7.58 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 2H), 4.95-4.79 (m, 1H), 4.29-4.21 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 2Н), 2.32-2.20 (m, 4H), 2.08-1.96 (m, 3H), 1.80-1.61 (m, 6H).
[М+Н]+=705 (мультимодовая+).
Пример 264
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000273
Продукт был получен из 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (250 мг, 0,40 ммоль) и 1-метилпиперазина (44,7 мкл, 0,40 ммоль) способом из Примера 54 с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,191 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.83 (dd, J=4,0, 2,2 Гц, 1Н), 8.59 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8.42 (s, 1Н), 8.34 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1Н), 7.83-7.70 (m, 6H), 7.64 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.41 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 4.88 (t, J=12,0 Гц, 1Н), 4.17 (s, 1Н), 4.02 (s, 1Н), 3.49-3.06 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.61 (dd, J=35,5, 11,9 Гц, 6H), 2.02 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 1.78-1.61 (m, 4H).
[М+Н]+=705 (мультимодовая+).
Пример 265
N-{цис-4-[1-(4'-{[(3R,5S)-3,5-димeтилпипepaзин-1-ил]мeтил}бифeнил-3-ил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000274
Продукт был получен из 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,5 г, 0,81 ммоль) и цис-2,6-диметилпиперазина (0,092 г, 0,81 ммоль) способом из Примера 54 с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,379 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.33 (br s, 1H), 8.83 (dd, J=4,1, 2,8 Гц, 1Н), 8.59 (d, J=2,8 Гц, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1H), 7.81 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.78-7.69 (m, 6H), 7.63 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7.49 (td, J=12,1, 8,2 Гц, 3Н), 7.43-7.38 (m, 1H), 4.88 (t, J=12,0 Гц, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.26 (d, J=11,3 Гц, 2H), 2.72-2.38 (m, 4H), 2.02 (d, J=13,1 Гц, 2H), 1.79-1.59 (m, 4H), 1.20 (d, J=6,7 Гц, 6H).
[M+H]+=719 (мультимодовая+).
Пример 266
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000275
Продукт был получен из 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,5 г, 0,81 ммоль) и трет-бутил-(2S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (0,161 г, 0,81 ммоль) способом из Примера 54 с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,490 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.30 (br s, 1H), 8.96-8.76 (m, 2H), 8.59 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1H), 7.84-7.37 (m, 10Н), 4.88 (t, J=11,9 Гц, 1H), 4.12 (d, J=37,7 Гц, 3Н), 3.51-3.06 (m, 5H), 2.86-2.55 (m, 4H), 2.02 (d, J=13,1 Гц, 2H), 1.78-1.57 (m, 4H), 1.21 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
[М+Н]+=705 (мультимодовая+).
Пример 267
N-{цис-4-[1-{4'-[(Димeтилaминo)мeтил]бифeнил-3-ил}-6-фтop-2,4-диoкco-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-2-(2-гидроксиэтокси)бензамид
Figure 00000276
Стадия (а) N-{цис-4-[1-{4'-[(диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-2-[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этокси]бензамид
Figure 00000277
К перемешанному раствору дигидрохлорида 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-{4'-[(Диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-диона (0,2 г, 0,36 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли 2-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]бензойную кислоту (0,114 г, 0,43 ммоль), основание Хюнига (0,187 мл, 1,07 ммоль) и, в завершение, HATU (0,163 г, 0,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×30 мл). Водный слой обратно экстрагировали этилацетатом (30 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,296 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.59 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.36 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8.32 (dd, J=7,8, 2,9 Гц, 1Н), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J=14,2 Гц, 1Н), 7.78-7.75 (m, 3H), 7.63 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.55 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 7.40 (d, J=13,0 Гц, 1Н), 7.21 (d, J=11,1 Гц, 1Н), 7.06 (t, J=9,5 Гц, 1Н), 4.91-4.79 (m, 1H), 4.60 (s, 1Н), 4.42-4.33 (m, 2H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.96-3.76 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 1Н), 3.34 (s, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.65-2.60 (m, 6H), 1.73-1.59 (m, 4H), 1.46-1.33 (m, 4H).
Стадия (б) N-{цис-4-[1-{4'-[(Диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-2-(2-гидроксиэтокси)бензамид
К смеси N-{цис-4-[1-{4'-[(диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-2-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]бензамида (0,29 г, 0,39 ммоль) в THF (2 мл) и воде (1 мл) добавляли уксусную кислоту (4,5 мл, 78,61 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Продукт экстрагировали DCM (150 мл). DCM выпаривали, и остаток растворяли в метаноле. Растворители удаляли выпариванием в вакууме, и остаток перемешивали в эфире в течение ночи. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 65-45% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (44 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.58 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.43 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 8.30 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1Н), 7.94 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 7.76 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.71 (s, 1Н), 7.60 (q, J=7,9 Гц, 3H), 7.47 (t, J=7,0 Гц, 1Н), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.20 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.05 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 4.91-4.76 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.16 (s, 1Н), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 4H).
[М+Н]+=652 (мультимодовая+).
Пример 268
N-{цис-4-[1-{2'-[(Диметиламино)метил]-4'-фторбифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000278
Стадия (а) N-{цис-4-[1-[2'-(Аминометил)-4'-фторбифенил-3-ил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000279
К ацетату палладия (II) (10,48 мг, 0,05 ммоль) и 2-дициклогексил-фосфино-2',6'-диметоксибифенилу (0,038 г, 0,09 ммоль) добавляли ацетонитрил (4 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли карбонат калия (0,194 г, 1,40 ммоль) в воде (2 мл), 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(3-йодфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,3 г, 0,47 ммоль) и (2-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-4-фторфенил)бороновую кислоту (0,126 г, 0,47 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь наносили прямо на картридж ChemElut, и продукт элюировали DCM. Растворитель выпаривали, и остаток растворяли в 1,4-диоксане (5 мл). Добавляли хлористый водород в диоксане (4 М) (5 мл, 20,00 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток растирали в эфире в течение ночи. Твердое вещество удаляли фильтрованием с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (0,363 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 8.70 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.54-8.47 (m, 3Н), 8.33 (d, J=16,1 Гц, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J=13,7 Гц, 2Н), 4.87 (t, J=14,7 Гц, 1Н), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.03 (d, J=29,8 Гц, 2H), 1.74-1.61 (m, 4H).
Стадия (б) N-{цис-4-[1-{2'-[(Диметиламино)метил]-4'-фторбифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Смесь N-{цис-4-[1-[2'-(аминометил)-4'-фторбифенил-3-ил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,363 г, 0,57 ммоль) и формальдегида (37% мас.% в воде, 0,2 мл, 2,69 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,241 г, 1,14 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл) и наносили на картридж 10g SCX. Примеси вымывали метанолом (70 мл) и отбрасывали. Продукт элюировали 1 н. метанольным раствором аммиака (100 мл) и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 55-35% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента, затем флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 5% метанола в DCM. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (60 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.80 (ddt, J=4,1, 2,6, 0,1 Гц, 1Н), 8.60 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.37 (s, 1Н), 8.32 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1Н), 7.74 (dd, J=9,9, 5,3 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7.59 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7.49-7.38 (m, 4H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.18 (td, J=11,1, 5,0 Гц, 1Н), 4.88 (t, J=16,5 Гц, 1Н), 4.19 (s, 1Н), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 8H), 1.76-1.61 (m, 4H). Другие резонансы скрыты пиком воды.
[М+Н]+=668 (мультимодовая+).
Пример 269
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[2'-гидрокси-4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000280
Стадия (а) трет-Бутил-4-({3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]-2-гидроксибифенил-4-ил}метил)пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000281
К раствору 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,25 г, 0,39 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилат (0,110 г, 0,59 ммоль) и уксусную кислоту (0,045 мл, 0,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,125 г, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл) и наносили на картридж 10g SCX. Примеси вымывали метанолом (70 мл) и отбрасывали. Продукт элюировали 1 н. метанольным раствором аммиака (100 мл) и упаривали в вакууме. Остаток оставляли при высоком вакууме в течение ночи с получением указанного в подзаголовке соединения (0,156 г).
[М+Н]+=807.
Стадия (б) 6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-[2'-гидрокси-4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Хлористый водород в 1,4-диоксане (4 М) (1 мл, 4,00 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4-({3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]-2-гидроксибифенил-4-ил}метил)пиперазин-1-карбоксилата (0,15 г, 0,19 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители выпаривали и остаток очищали препаративной HPLC на колонке Sunfire, используя градиент 90-70% водной 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (27 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 8.58 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.31 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (d, J=19,2 Гц, 1H), 4.86 (t, J=22,2 Гц, 1Н), 4.11 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.26-3.16 (m, 4H), 2.90-2.71 (m, 4H), 2.04-1.90 (m, 4H), 1.75-1.57 (m, 4H).
[M+H]+=707 (мультимодовая+).
Пример 270
N-{цис-4-[6-Фтор-1-[2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-1-(пропиламино)циклопентанкарбоксамид
Figure 00000282
1-Амино-N-{цис-4-[6-фтор-1-[2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}циклопентан-карбоксамид (0,54 г, 0,84 ммоль) и пропионовый альдегид (0,049 г, 0,84 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (0,214 г, 1,01 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь упаривали досуха, и сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 95-50% водной 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,372 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.40 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.59 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.31 (dd, J=7,7, 2,8 Гц, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 4.81 (t, J=11,8 Гц, 1Н), 4.33 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.79-3.53 (m, 4H), 3.27-3.06 (m, 2H), 2.81-2.55 (m, 6H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 4H), 1.85-1.69 (m, 5H), 1.68-1.51 (m, 7H), 0,90 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
[М+Н]+=683 (мультимодовая+).
Пример 271
1-{2'-[(Диметиламино)метил]-4'-гидроксибифенил-3-ил}-6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000283
Стадия (а) трет-Бутил-{цис-4-[1-{2'-[(диметиламино)метил]-4'-гидроксибифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000284
Продукт был получен из трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (0,5 г, 0,87 ммоль) и диметиламина (1,305 мл, 2,61 ммоль) способом из Примера 269, стадия (а), с получением указанного в подзаголовке соединения (0,50 г).
[М+Н]+=604.
Стадия (б) 3-(цис-4-Аминоциклогексил)-1-{2'-[(диметиламино)метил]-4'-гидроксибифенил-3-ил}-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
Figure 00000285
Продукт был получен из трет-бутил-{цис-4-[1-{2'-[(диметиламино)метил]-4'-гидроксибифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (0,5 г, 0,83 ммоль) способом из Примера 225, стадия (г), с получением указанного в подзаголовке соединения (0,410 г).
[М+Н]+=604.
Стадия (в) 1-{2'-[(Диметиламино)метил]-4'-гидроксибифенил-3-ил}-6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
К раствору 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегида (0,082 г, 0,50 ммоль) в 1,2-дихлорэтане добавляли 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-{2'-[(диметиламино)метил]-4'-гидроксибифенил-3-ил}-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион (0,263 г, 0,52 ммоль) и уксусную кислоту (0,038 г, 0,63 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 10 минут. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,111 г, 0,52 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 14 часов. Сырой материал растворяли в метаноле (5 мл) и наносили на картридж 20g SCX. Примеси вымывали метанолом (250 мл) и отбрасывали. Продукт элюировали 1 н. метанольным раствором аммиака (250 мл) и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 95-50% водной 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента, затем дополнительно очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 95-5% водного 0,1%-ного ацетата аммония в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,104 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.71-8.70 (m, 1H), 8.59-8.58 (m, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.10 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6.92 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6.73 (dd, J=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4.81-4.75 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.85-2.67 (m, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.06 (s, 3H) 1.90-1.87 (m, 7H), 1.51-1.40 (m, 4H).
[М+Н]+=652 (мультимодовая+).
Соединения, приведенные в Таблице 8 (см. в конце описания), были получены в виде твердых веществ из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион и подходящего альдегида с использованием способа, описанного выше в Примере 242.
Пример 280
6-Фтор-3-{цис-4-[[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-(метил)-амино]циклогексил}-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000286
3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион (184 мг, 0,34 ммоль) и 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегид (55,4 мг, 0,34 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (4 мл) и N-метил-2-пирролидиноне (1 мл) при 25°С и раствор оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (117 мг, 0,55 ммоль) за период времени 10 минут в воздушной атмосфере. Полученную суспензию перемешивали при 25°С в течение 16 ч, затем добавляли формальдегид (41 мг, 0,51 ммоль) и суспензию перемешивали еще дополнительно в течение 16 ч. Сырую суспензию затем загружали на колонку 10g SCX, промывали метанолом (100 мл) и элюировали 3,5 н. аммиачным метанолом (75 мл). Сырое соединение получали после концентрирования в вакууме и очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 75-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,134 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.48 (s, 1H), 8.66-8.56 (m, 2H), 8.34 (dd, J=7,8, 2,9 Гц, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.43 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.14 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6.88 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6.76 (dd, J=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4.91-4.81 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.43 (t, J=4,1 Гц, 4Н), 3.29 (s, 2H), 2.80 (dd, J=24,9, 11,5 Гц, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.31-2.15 (m, 9H), 1.42 (s, 4H).
[M+H]+=708 (мультимодовая+).
Пример 281
N-{цис-4-[6-Фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диoкco-1,4-дигидpoпиpидo[2,3-d]пиpимидин-3(2H)-ил]циклoгeкcил}-N2,N2-диметилглицинамид
Figure 00000287
Стадия (а): трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000288
1-Метил-1,4-диазепан (0,7 мл, 5,63 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидро-пиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамата (2,009 г, 3,60 ммоль) в DCM (40 мл). Добавляли безводный сульфат натрия (приблизит. 0,5 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 минут, после чего добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,143 г, 5,39 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия, водой и насыщенным рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество растворяли в метаноле и загружали на предварительно промытый SCX картридж. Нейтральные примеси удаляли промывкой метанолом, затем продукт элюировали 10-20% 7 н. аммиака в метаноле с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтой пены (1,66 г).
[М+Н]+=657.
Стадия (б): 3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион
Figure 00000289
трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]-бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]-циклогексил}карбамат (1,661 г, 2,53 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и охлаждали на льду. Добавляли хлористый водород (приблизит. 4 М в 1,4-диоксане) (12,64 мл, 50,58 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при приблизит. 5°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего концентрировали в вакууме с получением соли тригидрохлорид указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,985 г).
[М+Н]+=557 (мультимодовая+).
Стадия (в): N-{цис-4-[6-Фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-фиримидин-3(2Н)-ил]иклогексил}-N2,N2-диметилглицинамид
Раствор 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,243 г, 0,36 ммоль), N,N-диметилглицина (0,040 г, 0,38 ммоль) и триэтиламина (0,55 мл, 3.96 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали в течение 30 минут, затем по каплям добавляли циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (Т3Р, 1,57 М в THF) (0,25 мл, 0,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем вливали на насыщенный гидрокарбонат натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (× 3). Объединенные органические экстракты промывали водой, концентрировали и очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 95-5% водной 0,2%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением ди-трифторацетата указанного в заголовке соединения в виде белой пены (0,212 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.66 (br s, 1H), 8.59 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.45 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8.30 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1H), 7.83-7.74 (m, 4H), 7.66-7.58 (m, ЗН), 7.41 (d, J=7,7 Гц, 1H), 4.79 (t, J=12,0 Гц, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 2H), 2.84 (s, 3Н), 2.80 (s, 6H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.90 (d, J=12,5 Гц, 2H), 1.67-1.55 (m, 4H). Остальные протоны скрыты пиками растворителя.
[М+Н]+=642 (мультимодовая+).
Пример 282
N-{цис-4-[1-{4'-[(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-5-метилпиразин-2-карбоксамид
Figure 00000290
Стадия (а): трет-Бутил-{цис-4-[1-{4'-[(4-циклопентилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000291
Продукт получали из трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-карбамата (2,074 г, 3,71 ммоль) и 1-циклопентилпиперазина (0,859 г, 5,57 ммоль) способом из Примера 281, стадия (а), который давал указанное в подзаголовке соединение в виде бледно-желтой пены (2,393 г).
[М+Н]+=697.
Стадия (б): 3-(цис-4-Аминоциклогексил)-1-{4'-[(4-циклопентилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000292
Продукт получали из трет-бутил-{цис-4-[1-{4'-[(4-циклопентилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (2,393 г, 3,43 ммоль) способом из Пример 281, стадия (б), который давал соль тригидрохлорид указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (2,998 г).
[М+Н]+=597.
Стадия (в): N-{цис-4-[1-{4'-[(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-5-метилпиразин-2-карбоксамид
Продукт получали из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-{4'-[(4-циклопентилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-6-фторпиридо[2,3-d]-пиримидин-2,4(1Н,3H)-диона (0,296 г, 0,42 ммоль) и 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (0,069 г, 0,50 ммоль) способом из Примера 281, стадия (в), который давал соль ди-трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде белой пены (95 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.07 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 2H), 8.33 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1H), 8.18 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.64 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7.41 (d, J=7,9 Гц, 1H), 4.89 (t, J=12,2 Гц, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.30-3.08 (m, 4H), 2.67-2.54 (m, 5H), 2.04-1.97 (m, 4Н), 1.77-1.54 (m, 10Н). Остальные протоны скрыты пиками растворителя.
[М+Н]+=717 (мультимодовая+).
Пример 283
N-{цис-4-[1-[4'-(1,4'-Бипиперидин-1'-илметил)бифенил-3-ил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-1,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоксамид
Figure 00000293
Стадия (а): трет-Бутил-{цис-4-[1-[4'-(1,4'-бипиперидин-1'-илметил)бифенил-3-ил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000294
Продукт получали из трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-карбамата (1,500 г, 2,69 ммоль) и 1,4'-бипиперидина (0,565 г, 3,36 ммоль) способом из Примера 281, стадия (а), котрый давал указанное в подзаголовке соединение в виде бледно-желтой пены (1,585 г).
[М+Н]+=711.
Стадия (б): 3-(цис-4-Аминоциклогексил)-1-[4'-(1,4'-бипиперидин-1'-илметил)бифенил-3-ил]-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000295
Продукт получали из трет-бутил-{цис-4-[1-[4'-(1,4'-бипиперидин-1'-илметил)бифенил-3-ил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамата (1,585 г, 2,23 ммоль) способом из Примера 281, стадия (б), который давал соль три гидрохлорид указанного в подзаголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета (1,944 г).
[М+Н]+=611.
Стадия (в): N-{цис-4-[1-[4'-(1,4'-Бипиперидин-1'-илметил)бифенил-3-ил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
Продукт получали из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-[4'-(1,4'-бипиперидин-1'-илметил)бифенил-3-ил]-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (0,221 г, 0,31 ммоль) и 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,052 г, 0,37 ммоль) способом из Примера 281, стадия (в), который давал соль ди-трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде белой пены (0,164 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.58 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.34 (dd, J=7,8, 2,9 Гц, 1Н), 7.84-7.77 (m, 4Н), 7.65 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.60 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7.43 (d, J=8,5 Гц, 1 Н), 7.20 (d, J=6,9 Гц, 1 Н), 6.42 (s, 1 H), 4.88-4.81 (m, 1 H), 4.37-4.32 (m, 2Н), 4.10-4.07 (m, 1Н), 3.75 (s, 3H), 3.02-2.88 (m, 4Н), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 5H), 1.98-1.83 (m, 6H), 1.72-1.60 (m, 6H), 1.44-1.27 (m, 2H). Остальные протоны скрыты пиками растворителя.
[М+Н]+=733 (мультимодовая+).
Пример 284
N-{цис-4-[1-(4'-{[(3R,5S)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил]метил}бифенил-3-ил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]-циклогексил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид
Figure 00000296
Стадия (а): трет-Бутил-{цис-4-[1-(4'-{[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]метил}бифенил-3-ил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000297
Продукт получали из трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-карбамата (2,000 г, 3,58 ммоль) и цис-2,6-диметилпиперазина (0,409 г, 3,58 ммоль) способом из Примера 281, стадия (а), который давал указанное в подзаголовке соединение в виде пены (1,92 г).
[М+Н]+=657 (мультимодовая+).
Стадия (б): 3-(цис-4-Аминоциклогексил)-1-(4'-{[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]метил}бифенил-3-ил)-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000298
Продукт получали трет-бутил-{цис-4-[1-(4'-{[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]метил}бифенил-3-ил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидро-пиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамата (1,88 г, 2,86 ммоль) способом из Примера 281, стадия (б), который давал соль тригидрохлорид указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,05 г).
[М+Н]+=557.
Стадия (в): N-{цис-4-[1-(4'-{[(3R,5S)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил]метил}бифенил-3-ил)-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид
Продукт получали из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-(4'-{[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]метил}бифенил-3-ил)-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,200 г, 0,34 ммоль) и 6-метилпиколиновой кислоты (46 мг, 0,34 ммоль) способом из Примера 281, стадия (в), который давал соль ди-трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (98 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.77 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8.37 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.23 (dd, J=7,2, 3,1 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.75-7.63 (m, 5H), 7.53 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7.47 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.34 (ddt, J=7,8, 0,2, 1,3 Гц, 1Н), 7.26-7.22 (m, 1Н), 5.13-5.03 (m, 1Н), 4.43-4.39 (m, 1Н), 4.05 (s, 2H), 3.71-3.65 (m, 2Н), 3.24 (d, J=10,3 Гц, 2H), 3.05 (t, J=12,0 Гц, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.49 (s, 3Н), 2.07 (d, J=13,3 Гц, 2H), 1.82-1.71 (m, 4H), 1.32 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
[М+Н]+=676 (мультимодовая+).
Соединения, приведенные в Таблице 9 (см. в конце описания), были получены аналогичным образом в виде твердых веществ из сооответствующих амина и кислоты с использованием способа, описанного выше в Примере 281, стадия (в).
Пример 305
N-{цис-4-[6-Фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-2-метилаланинамид
Figure 00000299
Стадия (а): трет-Бутил-[2-({цис-4-[6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}амино)-1,1-диметил-2-оксоэтил]карбамат
Figure 00000300
Продукт получали из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,245 г, 0,37 ммоль) и 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропановой кислоты (0,078 г, 0,39 ммоль) способом из Примера 281, стадия (в), без очистки посредством HPLC, что давало указанное в подзаголовке соединение в виде белой пены (0,226 г).
[М+Н]+=742.
Стадия (б): N-{цис-4-[6-Фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-2-метилаланинамид
Хлористый водород (4 М в 1,4-диоксане) (1,5 мл, 6,00 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору трет-бутил-[2-({цис-4-[6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидро-пиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}амино)-1,1-диметил-2-оксоэтил]-карбамату (0,226 г, 0,30 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 85-15% водной 0,2%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения, соль ди-трифторацетат, в виде белой пены (60 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.59 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.32 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1Н), 8.14-8.09 (m, 3Н), 7.83 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7.78-7.75 (m, 3H), 7.69-7.58 (m, 5H), 7.41 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 4.81 (t, J=11,7 Гц, 1Н), 4.36-4.30 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1Н), 2.84 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 4H), 1.64-1.53 (m, 10Н). Остальные протоны скрыты пиками растворителя.
[М+Н]+=642 (мультимодовая+).
Пример 306
N-{цис-4-[6-Фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-L-фенилаланинамид
Figure 00000301
Стадия (а): трет-Бутил-[(1S)-1-бензил-2-({цис-4-[6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}амино)-2-оксоэтил]карбамат
Figure 00000302
Продукт получали из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-диона (0,244 г, 0,37 ммоль) и (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропановой кислоты (0,097 г, 0,37 ммоль), используя способ из Примера 305, стадия (а), который давал указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного стекла (0,249 г).
[М-Вос]+=704.
Стадия (б): N-{цис-4-[6-Фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-L-фенилаланинамид
Продукт получали из трет-бутил-[(1S)-1-бензил-2-({цис-4-[6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}амино)-2-оксоэтил]карбамата (0,249 г, 0,31 ммоль), используя способ из Примера 305, стадия (б), который давал указанное в заголовке соединение, соль ди-трифторацетат, в виде белой пены (0,192 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.59 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.30 (dd, J=7,8, 2,9 Гц, 1Н), 8.21-8.11 (m, 4H), 7.83-7.73 (m, 4H), 7.66-7.54 (m, 3H), 7.41 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7.31-7.20 (m, 5H), 4.79-4.70 (m, 1Н), 4.36-4.13 (m, 2H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.87 (d, J=14,1 Гц, 2Н), 1.70-1.44 (m, 4H). Остальные протоны скрыты пиками растворителя.
[М+Н]+=704 (мультимодовая+).
Пример 307
N-{цис-4-[6-Фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-D-валинамид
Figure 00000303
Стадия (а): трет-Бутил-{(1R)-1-[({цис-4-[6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}амино)карбонил]-2-метилпропил}карбамат
Figure 00000304
Продукт получали из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (0,242 г, 0,36 ммоль) и (R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (0,083 г, 0,38 ммоль), используя способ из Примера 305, стадия (а), который давал указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного масла (0,240 г).
[М+Н]+=756.
Стадия (б): N-{цис-4-[6-Фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-D-валинамид
Продукт получали из трет-бутил-{(1R)-1-[({цис-4-[6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}амино)карбонил]-2-метилпропил}карбамата (0,275 г, 0,31 ммоль), используя способ из Примера 305, стадия (б), который давал указанное в заголовке соединение, соль ди-трифторацетат, в виде белой пены (0,159 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.59 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.31-8.27 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 3Н), 7.82 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.41 (d, J=7,9 Гц, 1 Н), 4.82-4.76 (m, 1Н), 4.36-4.28 (m, 1Н), 3.94-3.89 (m, 1Н), 3.74-3.69 (m, 1Н), 2.84 (s, 3H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 4H), 0,95 (d, J=6,4 Гц, 6Н). Остальные протоны скрыты пиками растворителя.
[М+Н]+=656 (мультимодовая+).
Пример 308
N-{цис-4-[6-Фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-1-валинамид
Figure 00000305
Стадия (а): трет-Бутил-{(1S)-1-[({цис-4-[6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}амино)карбонил]-2-метилпропил}карбамат
Figure 00000306
Продукт получали из 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (0,248 г, 0,37 ммоль) и (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (0,085 г, 0,39 ммоль), используя способ из Примера 305, стадия (а), который давал указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного масла (0,247 г).
[М+Н]+=756.
Стадия (б): N-{цис-4-[6-Фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-L-валинамид
Продукт получали из трет-бутил-{(1S)-1-[({цис-4-[6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}амино)карбонил]-2-метилпропил}карбамата (0,281 г, 0,37 ммоль), используя способ из Примера 305, стадия (б), который давал указанное в заголовке соединение соль ди-трифторацетат, в виде белой пены (0,181 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.59 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.31-8.27 (m, 2H), 8.09-8.04 (m, 3Н), 7.82 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.41 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 4.82-4.76 (m, 1Н), 4.33-4.23 (m, 1Н), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1Н), 2.84 (s, 3H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 4H), 0,96 (d, J=6,7 Гц, 6Н). Остальные протоны скрыты пиками растворителя.
[М+Н]+=656 (мультимодовая+).
Пример 309
6-Фтop-3-(цис-4-{[(6-фторимидaзo[1,2-a]пиpидин-2-ил)мeтил]-aминo}-циклогексил)-1-(4'-гидрокси-2'-{[[(1S)-2-метокси-1-метилэтил]-(метил)амино]-метил}бифенил-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
Figure 00000307
Смесь (S)-1-метоксипропан-2-амина (140 мг, 1.57 ммоль), трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидро-пиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (600 мг, 1,04 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (332 мг, 1,57 ммоль) перемешивали в DCE (20 мл) в течение ночи. К этому раствору добавляли формальдегид (0,288 мл, 4,18 ммоль), а затем дополнительную аликвоту триацетоксиборогидрида натрия (332 мг, 1,57 ммоль). Затем эту смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали 10%-ным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органические фазы фильтровали и упаривали досуха. Этот остаток затем переносили в смесь 50:50 DСМ:трифторуксусная кислота (10 мл) и оставляли стоять в течение 2 ч. Смесь упаривали досуха, экстрагировали DCM и промывали 10%-ным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органические фазы фильтровали и упаривали досуха. Этот остаток переносили в DCE (20 мл) и к полученному раствору добавляли 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегид (206 мг, 1,25 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа, после чего добавляли триацетоксиборогидрид натрия (332 мг, 1,57 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Органические фазы промывали 10%-ным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 75-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,176 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.42 (s, 1H), 8.70 (dd, J=4,6, 2,6 Гц, 1Н), 8.57 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.28 (dd, J=7,8, 2,9 Гц, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (dd, J=15,2, 1,9 Гц, 3Н), 7.39 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6.92 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6.73 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 4.77 (t, J=37,6 Гц, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.32 (s, 3Н), 3.24 (dd, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3.12-2.95 (m, 4H), 2.88-2.64 (m, 4H), 2.00 (s, 3Н), 1.89 (d, J=13,1 Гц, 2H), 1.46 (dd, J=29,3, 13,7 Гц, 4H), 0,77 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
[М+Н]+=710 (мультимодовая+).
Пример 310
6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}-циклогексил)-1-(4'-гидрокси-2'-{[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]метил}бифенил-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
Figure 00000308
К смеси трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-карбамата (568 мг, 0,99 ммоль) и (R)-3-метилморфолина гидрохлорида (200 мг, 1,98 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли триэтиламин (0,276 мл, 1,98 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К этой смеси затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (419 мг, 1,98 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом натрия. Органические фазы упаривали досуха и остаток переносили в DCM (20 мл). К этому раствору добавляли TFA (10 мл) и смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего выпаривали досуха. Остаток растворяли в воде (30 мл), нейтрализовали 0,88 гидроксидом аммония. Твердое вещество отфильтровывали и сушили. Смесь этого сырого соединения, 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегида (138 мг, 0,84 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (178 мг, 0,84 ммоль) в DCE в качестве растворителя (20 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали 10%-ным раствором бикарбоната натрия и органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 95-50% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения, соль ди-трифторацетат, в виде бесцветного твердого вещества (0,247 г).
1H ЯМР (299.947 МГц, DMSO) δ 8.78 (ddd, J=4,6, 2,5, 0,8 Гц, 1Н), 8.52 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.23 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.65-7.53 (m, 2H), 7.43-7.30 (m, 4H), 7.16 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7.06 (1, J=2,3 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4.83 (t, J=11,4 Гц, 2H), 4.34 (s, 5H), 3.77-3.26 (m, 5H), 2.86-2.52 (m, 5H), 2.15 (d, J=14,6 Гц, 2H), 1.87-1.58 (m, 4H), 1.03 (d, J=5,6 Гц, 3Н).
[М+Н]+=708 (мультимодовая+).
Пример 311
6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}-циклогексил)-1-(4'-гидрокси-2'-{[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]метил}бифенил-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000309
Продукт получали из трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (0,450 г, 0,78 ммоль) и гидрохлорида (S)-3-метилморфолина (158 мг, 1,57 ммоль) способом из Примера 310, но сырой продукт очищали посредством HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 95-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,143 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.43 (s, 1H), 8.70 (dd, J=4,6, 2,3 Гц, 1Н), 8.56 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8.28 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 3Н), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6.97 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6.71 (dd, J=8,2, 2,6 Гц, 1H), 4.78 (t, J=29,6 Гц, 1H), 3.79 (d, J=12,8 Гц, 3Н), 3.49 (s, 2H), 3.41-3.27 (m, 1H), 3.07 (d, J=13,3 Гц, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.74 (d, J=12,6 Гц, 2H), 2.36-2.24 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.89 (d, J=13,1 Гц, 2Н), 1.55-1.39 (m, 4H), 0,80 (s, 3H).
[М+Н]+=708 (мультимодовая+).
Пример 312
6-Фтop-3-(цис-4-{[(6-фтоpимидaзo[1,2-a]пиpидин-2-ил)мeтил]aминo}-циклогексил)-1-(4'-гидрокси-2'-{[[(2S)-2-гидроксипропил](метил)амино]метил}-бифенил-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000310
Продукт получали из (S)-1-аминопропан-2-ола (78 мг, 1,04 ммоль) и трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (600 мг, 1,04 ммоль) способом из Примера 309. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 95-5% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения, соль ди-трифторацетат (0,130 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9.2 (s, 1H), 8.91 (dd, J=4,6, 2,5 Гц, 3Н), 8.61 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8.31 (dd, J=7,6, 3,0 Гц, 1H), 8.12 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.48-7.34 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.97 (dd, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 4.78 (t, J=20,4 Гц, 1H), 4.36 (s, 3Н), 3.92 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.67-2.52 (m, 9H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.81-1.56 (m, 4H), 1.10-0,85 (m, 3H).
[M+H]+=696 (мультимодовая+).
Пример 313
6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}-циклогексил)-1-(4'-гидрокси-2'-{[[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]-метил}бифенил-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
Figure 00000311
Продукт получали из (R)-2-аминопропан-1-ола (78 мг, 1,04 ммоль) и трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (600 мг, 1,04 ммоль) способом из Примера 309. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 95-5% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения, соль ди-трифторацетат, в виде бесцветного твердого вещества (0,163 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8.90 (dd, J=4,5, 2,4 Гц, 3Н), 8.57 (s, 1H), 8.31 (dd, J=7,7, 2,9 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71-7.57 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 4H), 7.22 (d, J=8,3 Гц, 2H), 6.97 (dd, J=8,3, 2,3 Гц, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.41 - 4.18 (m, 4H), 3.41 (d, J=26,3 Гц, 3Н), 2.65-2.26 (m, 8H), 2.13 (d, J=14,4 Гц, 1H), 1.83-1.56 (m, 5H), 1.10-0,98 (d, 1H), 0,69 (d, 2H).
[M+H]+=696 (мультимодовая+).
Пример 314
6-Фтop-3-(циc-4-{[(6-фтopимидaзo[1,2-a]пиpидин-2-ил)мeтил]aминo}-циклогексил)-1-(4'-гидрокси-2'-{[[(2R)-2-гидроксипропил](метил)амино]метил}-бифенил-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000312
Продукт получали из (R)-1-аминопропан-2-ола (78 мг, 1,04 ммоль) и трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (600 мг, 1,04 ммоль) способом из Примера 309. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 95-5% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения, соль ди-трифторацетат, в виде бесцветного твердого вещества (0,114 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9.2 (s, 1H), 8.91 (dd, J=4,6, 2,5 Гц, 3Н), 8.61 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8.31 (dd, J=7,6, 3,0 Гц, 1H), 8.12 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.48-7.34 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.97 (dd, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 4.78 (t, J=20,4 Гц, 1H), 4.36 (s, 3Н), 3.92 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.67-2.52 (m, 9H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.81-1.56 (m, 4H), 1.10-0,85 (m, 3H).
[M+H]+=696 (мультимодовая+).
Пример 315
6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}-циклогексил)-1-(4'-гидрокси-2'-{[[1-(гидроксиметил)циклопропил](метил)амино]-метил}бифенил-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000313
Продукт получали из (1-аминоциклопропил)метанола (91 мг, 1,04 ммоль) и трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (600 мг, 1,04 ммоль) способом из Примера 309. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 95-5% водного 0,1%-ного ацетата аммония в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (41 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9.35 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 8.32-8.23 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.37-7.21 (m, 3H), 7.01 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.67 (d, J=8,1 Гц, 1H), 4.78 (t, J=27,2 Гц, 1H), 4.36 (d, J=5,0 Гц, 1H), 3.79 (d, J=8,3 Гц, 4Н), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.90 (d, J=12,3 Гц, 3H), 1.49 (d, J=23,5 Гц, 4Н), 0,43 (d, J=26,0 Гц, 4Н).
[М+Н]+=708 (мультимодовая+).
Пример 316
6-Фтop-3-(цис-4-{[(6-фтopимидaзo[1,2-a]пиpидин-2-ил)мeтил]aминo}-циклогексил)-1-(4'-гидрокси-2'-{[[(1-гидроксициклопропил)метил](метил)-амино]метил}бифенил-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000314
Продукт получали из 1-(аминометил)циклопропанола (0,136 г, 1,57 ммоль) и трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамата (600 мг, 1,04 ммоль) способом из Примера 309. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 90-40% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения, соль ди-трифторацетат (20 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.03 (s, 1Н), 9.49 (s, 1H), 9.00-8.86 (m, 2H), 8.59 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8.31 (dd, J=7,7, 2,8 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71-7.57 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 4H), 7.25-7.08 (m, 2H), 6.97 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 3H), 3.07 (d, J=27,1 Гц, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (d, J=14,1 Гц, 2Н), 1.78-1.60 (m, 4H), 1.25 (s, 1H), 0,78-0,56 (m, 4H).
[М+Н]+=708 (мультимодовая+).
Пример 317
1-(2'-{[Циклопропил(метил)амино]метил}-4'-гидроксибифенил-3-ил)-6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}-циклогексил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000315
Продукт получали из циклопропанамина (0,089 г, 1,57 ммоль) и трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамата (600 мг, 1,04 ммоль) способом из Примера 309. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 90-40% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения, соль ди-трифторацетат (25 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.05-8.92 (m, 2H), 8.66 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.36 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.76-7.63 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.28 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7.12 (s, 1Н), 7.03 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 4.84 (t, J=13,9 Гц, 1Н), 4.50-4.39 (m, 3H), 3.48 (s, 1Н), 2.74-2.59 (m, 5H), 2.48-2.40 (m, 1Н), 2.19 (d, J=14,1 Гц, 2H), 1.81 (t, J=14,2 Гц, 2H), 1.70 (d, J=10,5 Гц, 2H), 0,92-0,48 (m, 5H).
[M+H]+=678 (мультимодовая+).
Пример 318
6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}-циклогексил)-1-(4'-гидрокси-2'-{[[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]-метил}бифенил-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
Figure 00000316
Продукт получали из (S)-2-аминопропан-1-ола (0,118 г, 1,57 ммоль) и трет-бутил{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (600 мг, 1,04 ммоль) способом из Примера 309. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 90-40% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения, соль ди-трифторацетат (0,132 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.03 (s, 1H), 8.90 (dd, J=4,4, 2,3 Гц, 2Н), 8.63-8.53 (m, 1H), 8.31 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.97 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 4.78 (t, J=16,2 Гц, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.52-3.30 (m, 4H), 3.04 (s, 1H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.54 (d, J=3,3 Гц, 3H), 2.33 (d, J=1,8 Гц, 1H), 2.13 (d, J=14,6 Гц, 2H), 1.77 (d, J=14,6 Гц, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 1H), 0,73-0,67 (m, 2H).
[М+Н]+=696 (мультимодовая+).
Пример 319
1-(2'-{[(Циклопропилметил)(метил)амино]метил}-4'-гидроксибифенил-3-ил)-6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}-циклогексил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион
Figure 00000317
Продукт получали из циклопропилметанамина (0,111 г, 1,57 ммоль) и трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (600 мг, 1,04 ммоль) способом из Примера 309. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 90-40% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения, соль ди-трифторацетат (0,130 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.42 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.67 (dd, J=4,4, 2,6 Гц, 1H), 8.33 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8.05 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (dd, J=9,9, 5,3 Гц, 1H), 7.37 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7.23-7.11 (m, 4H), 6.98 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6.86 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6.73 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 4.53 (t, J=11,7 Гц, 1H), 4.07-3.90 (m, 4H), 3.14 (s, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 5H), 1.89 (d, J=13,8 Гц, 2Н), 1.50 (t, J=13,8 Гц, 2Н), 1.40 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 0,65-0,58 (m, 1H), 0,26 (s, 2Н), 0,10 (s, 2H).
[М+Н]+=692 (мультимодовая+).
Пример 320
6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}-циклогексил)-1-(4'-гидрокси-2'-{[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]метил}-бифенил-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000318
трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат (300 мг, 0,52 ммоль) и (R)-пирролидин-3-ол (50,0 мг, 0,57 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в DCM (20 мл) в течение 15 минут, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (133 мг, 0,63 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем добавляли TFA (2 мл, 25,96 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Добавляли насыщенный гидрокарбонат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом, который сушили сульфатом натрия и концентрировали с получением твердого вещества (100 мг). Это вещество перемешивали с 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегидом (30 мг, 0,18 ммоль) при комнатной температуре в DCM (20 мл) в течение 15 минут, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (47 мг, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом, который сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 75-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (56 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8.70 (dd, J=4,7, 2,4 Гц, 1Н), 8.58 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.27 (dd, J=7,7, 2,9 Гц, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.44 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.11 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6.72 (dd, J=8,4. 2,4 Гц, 1Н), 4.86-4.70 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.80 (d. J=6,7 Гц, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 3H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.55-1.35 (m, 4H).
[M+H]+=694 (мультимодовая+).
Соединения, приведенные в Таблице 10 (см. в конце описания), были получены аналогичным образом в виде твердых веществ из трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата, 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегида и сооответствующего амина с использованием способа, описанного выше в Примере 320.
Пример 327
N-{цис-4-[6-Фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-2-пиперидин-1-илацетамид
Figure 00000319
К раствору 2-(пиперидин-1-ил)уксусной кислоты (0,052 г, 0,37 ммоль) в NMP (4 мл) добавляли N-этилдиизопропиламин (0,190 мл, 1,10 ммоль), а затем HATU (0,167 г, 0,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (0,2 г, 0,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Полученный осадок отделяли фильтрованием. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 95-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (70 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.48 (s, 1H), 8.59 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.26 (dd, J=7,7, 2,8 Гц, 1H), 7.76 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.42 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7.31 (dd, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 7.11 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6.75 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 4Н), 3.28 (s, 1H), 2.84 (s, 2Н), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.38 (s, 4H), 2.28 (s, 4H), 1.78-1.73 (m, 2Н), 1.65-1.57 (m, 5H), 1.48 (s, 4H), 1.24 (s, 2H).
[М+Н]+=671 (мультимодовая+).
Пример 328
6-Фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-3-(цис-4-{[(6-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)пиридо[2,3-d]пиридин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000320
Стадия (а): этил-6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат
Figure 00000321
Этилбромпируват (10,04 г, 55,48 ммоль) медленно добавляли к 5-метилпиридин-2-амину (4 г, 36,99 ммоль) в этаноле (60 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 19 ч. Добавляли этилбромпируват (2,321 мл, 18,49 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 19 ч. Растворители упаривали и к остатку добавляли 1 н. HCl (100 мл). Водный слой промывали этилацетатом, подщелачивали водн. насыщенным раствором бикарбоната натрия и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой остаток очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом 40% этилацетата в DCM. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,1 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.57 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.45 (q, 2H), 2.33 (d, 3H), 1.44 (t, 3H).
[M+H]+=205.
Стадия (б): 6-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метанол
Figure 00000322
Раствор этил-6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (1,11 г, 5,44 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям к алюмогидриду лития (1 М в THF) (5,44 мл, 5,44 ммоль) при 5°С и реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили капельным добавлением этилацетата. После нагрева до комнатной температуры смесь распределяли между DCM и водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,84 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.02 (dd, J=9,1, 1,2 Гц, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
[M+H]+=163
Стадия (в): 6-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегид
Figure 00000323
К раствору (6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метанола (0,84 г, 5,18 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли диоксид марганца (0,450 г, 5,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч и оставляли стоять в течение еще 18 ч. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего добавляли дополнительное количество диоксида марганца (2,5 г, 28,76 ммоль) и DCM (15,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 67 ч. Смесь фильтровали через слой целита, промывали DCM. Фильтрат концентрировали, растирали с эфиром и фильтровали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (0,283 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7.58 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=9,5, 1,5 Гц, 1H), 2.38 (s, 3H).
[М+Н]=161.
Стадия (г): 6-Фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-3-(цис-4-{[(6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион
К 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диону (0,25 г, 0,46 ммоль) добавляли DCE (20 мл) и NMP (1 мл) и суспензию интенсивно перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли 6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегид (0,066 г, 0,41 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли четыре капли уксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,194 г, 0,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще 3 ч и оставляли стоять при температуре окружающей среды в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и органическую фазу промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 75-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,160 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.58 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.30-8.23 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.78 (t, 1H), 3.77 (d, 2H), 3.43 (s, 4H), 3.28 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.25 (s, 7H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.53-1.38 (m, 4H).
[M+H]+=690 (мультимодовая+).
Пример 329
6-Фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-3-(цис-4-{[(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000324
К 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диону (0,25 г, 0,46 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли 5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегид (0,066 г, 0,41 ммоль) и четыре капли уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,194 г, 0,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6,5 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и органическую фазу промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, рассолом, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 75-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,161 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.49 (s, 1Н), 8.58 (d, 1Н), 8.27 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1Н), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.80 (t, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.42 (t, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.84-2.71 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.26 (s, 4H), 1.90 (d, 2H), 1.77 (d, 1H), 1.54-1.38 (m, 4H).
[M+H]+=690 (мультимодовая+).
Пример 330
6-Фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-3-(цис-4-{[(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
Figure 00000325
Стадия (а): Метил- и этил-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат
Figure 00000326
Figure 00000327
К раствору метил-3-бром-2-оксобутаноата (6,23 г, 31,95 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли пиридин-2-амин (2,506 г, 26,62 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 суток. Суспензию нагревали с обратным холодильником в течение еще 6 ч, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Растворители упаривали и сырой продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 3% (10% метанольного аммиака в 90% метанола) в 97% DCM. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде оранжевого масла, представляющего собой смесь метилового и этилового сложных эфиров (2,48 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.91 (dd, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 6.90 (tdd, 1H), 4.47 (q, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.46 (t, 3H).
[M+H]+=191 соответствует метиловому сложному эфиру; [М+Н]+=204 соответствует этиловому сложному эфиру.
Стадия (б): (3-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метанол
Figure 00000328
Раствор метил- и этил-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (2,48 г, 12,14 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли по каплям к алюмогидриду лития (1 М в THF) (12,14 мл, 12,14 ммоль) при 5°С и реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. К реакционной смеси по каплям добавляли насыщенный водный раствор соли Рошелля (Rochelle's) и смесь фильтровали. Фильтрат сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (1,590 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 6.82 (td, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).
[M+H]+=163.
Стадия (в): 3-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегид
Figure 00000329
Диоксид марганца (8,52 г, 98,03 ммоль) порциями в течение 5 минут добавляли к раствору (3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метанола (1,59 г, 9,80 ммоль) в DCM (100 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь фильтровали через слой целита, затем дополнительно фильтровали этот фильтрат через 3 стекловолоконных фильтра, промывая DCM. Фильтрат концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,20 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.26 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 2.80 (s, 3H).
[M+H]+=161.
Стадия (г): 6-Фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-3-(цис-4-{[(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион
К (цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-диону (0,25 г, 0,46 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли 3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегид (0,066 г, 0,41 ммоль) и 4 капли уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,194 г, 0,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и органические фазы промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, рассолом, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 75-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0,120 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 4.77 (t, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.43 (t, 4H), 3.28 (s, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (s, 4H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.53-1.38 (m, 4H).
[M+H]+=690 (мультимодовая+).
Пример 331
6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}-циклогексил)-1-[5'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион
Figure 00000330
Стадия (а): трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-5'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-карбамат
Figure 00000331
Смесь диацетата палладия (19 мг, 0,09 ммоль) и дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (71 мг, 0,17 ммоль) перемешивали в течение 10 минут в сухом ацетонитриле в качестве растворителя (16 мл). К этой смеси последовательно добавляли раствор карбоната калия (0,357 г, 2,58 ммоль) в воде (5 мл), 2-хлор-4-гидроксибензальдегид (0,135 г, 0,86 ммоль) и трет-бутил-{цис-4-16-фтор-2,4-диоксо-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат (0,5 г, 0,86 ммоль). Полученную смесь перемешивали и нагревали при 70°С в течение 4 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Сырой продукт наносили на силикагелевую колонку и элюировали смесью от 30% до 50% этилацетат: изогексан. Чистые фракции объединяли и упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,255 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 8.13 (dd, J=6,8, 2,6 Гц, 1H), 7.70 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7.59 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.33 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.90-6.81 (m, 2Н), 4.99-4.80 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 2.59-2.40 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 4H), 1.35 (s, 9Н).
[М+Н]+=646.
Стадия (б): 3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-[5'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
Figure 00000332
Раствор трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-5'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-карбамата (250 мг, 0,44 ммоль) и морфолина (0,042 мл, 0,48 ммоль) перемешивали в течение 15 минут и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (101 мг, 0,48 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли морфолин (20 мг) и через 15 минут триацетоксиборогидрид натрия (50 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл, 12,98 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 2 ч, затем концентрировали в вакууме с получением твердого вещества (0,280 г).
[М+Н]+=546.
Стадия (в): 6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-амино}циклогексил)-1-[5'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Раствор 3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил)-5-гидроксибифенил-2-карбальдегида (250 мг, 0,53 ммоль) и 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегида (104 мг, 0,63 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 15 минут, добавляли триацетоксиборогидрид натрия (134 мг, 0,63 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли метанол (1 мл), перемешивали в течение 2 ч и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 83% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (79 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 10.19-10.00 (m, 1H), 9.01-8.82 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.33 (dd, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 5H), 6.91 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.84-4.71 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.21-3.03 (m, 2H), 2.72-2.53 (m, 4H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.85-1.59 (m, 4H).
[М+Н]+=694 (мультимодовая+).
Пример 332
6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}-циклогексил)-1-[4'-(1,4-оксазепан-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион
Figure 00000333
3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-[4'-(1,4-оксазепан-4-илметил)-бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион (200 мг, 0,37 ммоль) в DCE (2 мл) обрабатывали 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегидом (75 мг, 0,46 ммоль) и перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (156 мг, 0,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (3 мл), добавляли воду (2 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (3 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 15 минут. Органическую фазу отделяли и упаривали. Остаток переносили в небольшое количество ацетонитрила, фильтровали и очищали посредством препаративной HPLC на колонке АСЕ 5С8, используя градиент 95-25% водной 0,2%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения, соль ди-трифторацетат, в виде пушистого кремового порошка (78 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.37 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (dd, J=7,2, 3,1 Гц, 1H), 7.78 (dd, J=10,0, 4,6 Гц, 1H), 7.69-7.62 (m, 3Н), 7.59 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.13-4.98 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.82 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 3Н), 1.92-1.76 (m, 4H). Остальные протоны скрыты пиками растворителя.
[М+Н]+=692 (мультимодовая+).
Пример 333
3-(цис-4-{Бис[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}-циклогексил)-6-фтор-1-[4'-(1,4-оксазепан-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000334
Из реакционной смеси для получения соединения из Примера 332 также было выделено указанное в заголовке соединение, соль ди-трифторацетат, в виде белого порошка (19 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.49 (s, 2H), 8.40 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.26 (dd, J=6,9, 3,1 Гц, 1Н), 8.19 (s, 2H), 7.90-7.83 (m, 3Н), 7.74 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7.71 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.61-7.59 (m, 1Н), 7.53 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.47 (dt, J=2,1, 8,7 Гц, 2H), 7.39 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 5.26-5.14 (m, 1Н), 4.29 (s, 2H), 4.14 (s, 4H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.83 (t, J=6,3 Гц, 2H), 2.97-2.91 (m, 1Н), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.32 (d, J=14,6 Гц, 3Н), 1.79-1.58 (m, 5H).
[М+Н]+=840 (мультимодовая+).
Пример 334
N-{4-[2-(Диэтиламино)этокси]бензил}-N-{цис-4-16-фтор-1-{4'-[(4-изопропил-пиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}ацетамид
Figure 00000335
3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-{4'-[(4-изопропилпиперазин-1-ил)-метил]бифенил-3-ил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (200 мг, 0,35 ммоль) в DCE (2 мл) обрабатывали 4-(2-(диэтиламино)этокси)бензальдегидом (97 мг, 0,44 ммоль) при комнатный температуре в течение 15 минут, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (149 мг, 0,70 ммоль) и всю смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь разбавляли DCM (3 мл) и водой (2 мл), добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (3 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 15 минут. Органическую фазу отделяли и упаривали, а остаток переносили в ацетонитрил (3 мл) и обрабатывали ацетилхлоридом (0,031 мл, 0,44 ммоль) и триэтиламином (0,073 мл, 0,53 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем разбавляли DCM и тщательно перемешивали с водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли и выпаривали. Сырое вещество очищали посредством препаративной HPLC на колонке АСЕ 5С8, используя градиент 95-5% 0,2%-ного водного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента, затем посредством препаративной HPLC на колонке АСЕ 5С8, используя градиент 95-25% 0,2%-ной водной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали с получением указанного в заголовке соединения, соль ди-трифторацетат, в виде белого твердого вещества (36 мг).
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ 8.37 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.22 (dd, J=7,2, 3,1 Гц, 1Н), 7.74 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.72-7.64 (m, 4H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6.91-6.73 (m, 3H), 5.17-5.06 (m, 1Н), 4.86 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.79-3.41 (m, 12H), 3.40-3.17 (m, 4H), 2.64-2.45 (m, 2H), 2.15-1.93 (m, 4H), 1.82-1.60 (m, 4H), 1.42-1.30 (m, 12H).
[M+H]+=818 (мультимодовая+).
Пример 335
3-(цис-4-{Бис[(1-ацетил-1H-индол-3-ил)метил]амино}циклогексил)-6-фтор-1-{4'-[(4-изопропилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-3-ил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000336
3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-{4'-[(4-изопропилпиперазин-1-ил)-метил]бифенил-3-ил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (200 мг, 0,35 ммоль) в DCE (2 мл) добавляли к 1-ацетил-1Н-индол-3-карбальдегиду (98 мг, 0,53 ммоль) и перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (149 мг, 0,70 ммоль) и реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (2 мл), насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (3 мл) и DCM (2 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут, затем разделяли. Органический раствор выпаривали и сырое вещество очищали посредством препаративной HPLC на колонке АСЕ 5С8, используя градиент 75-5% 0,2%-ной водной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали с получением указанного в заголовке соединения, соль ди-трифторацетат, в виде бледно-розового твердого вещества (51 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.93-9.84 (m, 1H), 8.64-8.58 (m, 1H), 8.33 (dd, J=7,7, 2,8 Гц, 1H), 8.27-8.19 (m, 1H), 8.13-8.03 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.83-7.66 (m, 7H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.11-4.99 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 3.24-2.99 (m, 6H), 2.84-2.61 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 4H), 1.23 (d, J=6,4 Гц, 6Н). Другие резонансы скрыты сигналами DMSO и воды.
[М+Н]+=913 (мультимодовая+).
Пример 336
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-[2-(изопропиламино)этокси]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000337
N-{цис-4-[1-[4'-(2-Хлорэтокси)бифенил-3-ил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-ди-гидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-6-фторимидазо[1,2-а]-пиридин-2-карбоксамид (0,2 г, 0,30 ммоль), карбонат калия (0,412 г, 2,98 ммоль), йодид калия (0,05 г, 0,30 ммоль) и 2-аминопропан (1 мл, 11,74 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (5 мл) и нагревали до 80°С в течение 5 ч. Добавляли дополнительную порцию 2-аминопропана (1 мл, 11,74 ммоль) и реакционную смесь нагревали еще 16 ч, затем вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом и растворитель выпаривали. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Sunfire, используя градиент 95-50% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения, соль трифторацетат, в виде бледно-розового твердого вещества (30 мг).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 8.82 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8.66 (s, 2H), 8.59 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 8.40 (s, 1Н), 8.34 (dd, J=7,7, 3,0 Гц, 1Н), 7.76-7.65 (m, 5H), 7.59 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.48 (dd, J=18,4, 2,0 Гц, 1Н), 7.34 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.10 (d, J=8,7 Гц, 2H), 4.88 (t, J=11,9 Гц, 1Н), 4.28 (t, J=5,0 Гц, 2H), 4.16 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 3.44-3.34 (m, 3H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.02 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 1.76-1.63 (m, 4Н), 1.27 (d, J=6,3 Гц, 6H).
[M+H]+=694 (мультимодовая+).
Пример 337
1-{4'-[(Диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фтор-3-{цис-4-[(имидазо-[1,2-а]пиридин-2-илметил)амино]циклогексил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000338
К раствору имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегида (71 мг, 0,49 ммоль), растворенного в DCE (20 мл), добавляли 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-{4'-[(диметиламино)метил]бифенил-3-ил}-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (0,238 г, 0,49 ммоль), а затем триацетоксиборогидрид натрия (0,103 г, 0,49 ммоль). Полученную смесь перемешивалив течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли DCM (10 мл) и промывали насыщенным рассолом (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 50-5% водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения, соль ди-трифторацетат, в виде бесцветного твердого вещества (0,351 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.68 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8.61 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.31 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87-7.74 (m, 4H), 7.67-7.56 (m, 4H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.04 (t, J=6,8 Гц, 1H), 4.82 (t, J=11,5 Гц, 1H), 4.44-4.27 (m, 4H), 3.40 (s, 1H), 2.76 (d, J=3,7 Гц, 6Н), 2.67-2.52 (m, 3H), 2.20-2.07 (m, 2H), 1.84-1.58 (m, 4H).
[М+Н]+=618 (мультимодовая+).
Пример 338
1-Амино-N-[цис-4-(1-бифенил-3-ил-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидро-пиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил)циклогексил]циклопропанкарбоксамид
Figure 00000339
К смеси 1-ВОС-амино-циклопропанкарбоновой кислоты (68 мг, 0,34 ммоль) и основания Хюнига (0,194 г, 1,5 ммоль) в сухом DMF (5 мл) добавляли HATU (128 мг, 0,34 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 10 минут при комнатной температуре. К этой смеси добавляли 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-бифенил-3-ил-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион (115 мг, 0,31 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь вливали в воду и твердое вещество собирали. Это твердое вещество затем растворяли в смеси 4 н. HCl/диоксан (2 мл) и оставляли на 1 час, упаривали досуха и сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя градиент 70-50% водного 0,1%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (65 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8.68 (m, 2H), 8.60 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.41 (m, 3Н), 2.61 (m, 2H), 2.02 (d, J=13,1 Гц, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.28 (m, 2H).
[M+H]+=514 (мультимодовая+).
Пример 339
6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперидин-4-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000340
Стадия (а): трет-Бутил-4-({3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бифенил-4-ил}метил)пиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000341
К суспензии ацетата палладия (II) (0,035 г, 0,16 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил (0,149 г, 0,31 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 10 минут. Затем добавляли карбонат калия (0,282 мл, 4,68 ммоль) в виде раствора в воде (10 мл), а затем 6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (1,002 г, 1,56 ммоль) и затем трет-бутил-4-(4-бромбензил)пиперидин-1-карбоксилат (0,663 г, 1,87 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 4 часов. Смесь охлаждали и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь вливали в воду. Попытка экстракции этилацетатом привела к образованию эмульсии. Затем смесь фильтровали, разделяли, и органический слой упаривали с получением сырого продукта. Его очищали посредством колоночной хроматографии, используя этилацетат в качестве элюента, с получением указанного в подзаголовке соединения (450 мг).
[М+Н]+=790 (мультимодовая+).
Стадия (б): 6-Фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперидин-4-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]цикло-гексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору трет-бутил-4-({3'-[6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бифенил-4-ил}метил)пиперидин-1-карбоксилата в DCM (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл, 25,96 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворители удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке АСЕ (доступна от Highchrom Limited - www.highchrom.co.uk), используя градиент 95-5% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением твердого вещества, которое сушили в течение ночи при 40°С под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (15 мг).
[М+Н]+=690 (мультимодовая+).
Пример 340
6-Фтop-3-(цис-4-{[(6-фторимидaзo[1,2-a]пиpидин-2-ил)мeтил]aминo}-циклогексил)-1-[3'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Figure 00000342
Стадия (а): 2-Формил-3-метоксифенил-трифторметансульфонат
Figure 00000343
К раствору 2-гидрокси-6-метоксибензальдегида (2,70 г, 17,72 ммоль) и пиридина (1,720 мл, 21,27 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°С добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (2,98 мл, 17,72 ммоль). Оранжевую суспензию оставляли медленно нагреваться и перемешивали в течение 20 ч. Добавляли воду и подкисляли водной HCl (1 М). Органическую фазу отделяли и промывали насыщ. водн. NaHCO3. Органические фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения (3,5 г)
GCMS [М] 284.
Стадия (б): 3-Метокси-2-(морфолин-4-илметил)фенил-трифторметансульфонат
Figure 00000344
2-Формил-3-метоксифенил-трифторметансульфонат (216 мг, 0,76 ммоль) и морфолин (0,079 мл, 0,91 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в дихлорметане (20 мл) в течение 15 минут, после чего добавляли триацетоксиборогидрид натрия (193 мг, 0,91 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл, 25,96 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Добавляли насыщенный гидрокарбонат натрия и затем экстрагировали этилацетатом, который сушили и концентрировали с получением твердого вещества. Сырой продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния с элюированием градиентом 70% этилацетата в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла (100 мг).
[М+Н]+=356 (мультимодовая+).
Стадия (в): 3-Гидрокси-2-(морфолин-4-илметил)фенил-трифторметансульфонат
Figure 00000345
Трибромид бора (7,60 мл, 7,60 ммоль, 1 М в DCM) добавляли к раствору 3-метокси-2-(морфолинометил)фенил-трифторметансульфоната (2,7 г, 7,60 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и перемешивали в течение 24 ч. Добавляли HCl (2 М) и перемешивали в течение 2 ч. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния с элюированием 10% этилацетата в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (1,10 г)
[М+Н]+=342 (мультимодовая+).
Стадия (г): трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-[3'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000346
Смесь диацетоксипалладия (0,039 г, 0,17 ммоль) и дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (0,141 г, 0,34 ммоль) перемешивали в течение 10 минут в сухом ацетонитриле в качестве растворителя (16 мл). К этой смеси последовательно добавляли раствор карбоната калия (0,714 г, 5,17 ммоль) в воде (5 мл), 3-гидрокси-2-(морфолинометил)фенил-трифторметансульфонат (0,588 г, 1,72 ммоль) и трет-бутил-{4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидро-пиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамат (1 г, 1,72 ммоль). Полученную смесь перемешивали и нагревали при 70°С в течение 4 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Сырой продукт наносили на силикагелевую колонку и элюировали смесью от 30% до 50% этилацетат: изогексан. Чистые фракции объединяли и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г).
[М+Н]+=646 (мультимодовая+).
Стадия (д): 3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-1-[3'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-с4пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000347
Трифторуксусную кислоту (3 мл, 38,94 ммоль) добавляли к трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-[3'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамату (500 мг, 0,77 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде оранжевого масла (600 мг).
[М+Н]+=546 (мультимодовая+).
Стадия (е): 6-Фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-1-[3'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-[3'-гидрокси-2'-(морфолин-4-ил-метил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (0,420 г, 0,77 ммоль) и 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегид (0,063 г, 0,39 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 30 минут. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,082 г, 0,39 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегида (0,063 г, 0,39 ммоль) и через 5 минут добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,082 г, 0,39 ммоль). Перемешивали в течение 2 ч и добавляли метанол (1 мл). Перемешивали в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя 85% изократической водной 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (30 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8.97-8.86 (m, 3Н), 8.63-8.58 (m, 1H), 8.37-8.30 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.51-7.36 (m, 5H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 4.85-4.71 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.67 (s, 5H), 3.44-3.34 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 4H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.83-1.59 (m, 4H).
[M+H]+=694 (мультимодовая+).
Пример 341
N-{цис-4-[1-{2'-[(Диметиламино)метил]-4'-гидроксибифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000348
К раствору 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,099 г, 0,60 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,311 мл, 1,79 ммоль) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,272 г, 0,71 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-{2'-[(диметиламино)метил]-4'-гидроксибифенил-3-ил}-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион (0,3 г, 0,60 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 5 часов. Добавляли воду и полученный осадок отфильтровывали и сушили. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 95-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением твердого вещества. Соединение затем суспендировали в эфире в течение 48 часов, отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,083 г).
1H ЯМР (299.947 МГц, DMSO) δ 8.59 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8.30 (dd, J=7,8, 3,0 Гц, 1Н), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 3Н), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.11 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 6.73 (dd, J=8,4, 2,6 Гц, 1Н), 4.83 (t, J=11,7 Гц, 1Н), 4.08 (s, 1Н), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.76-2.72 (m, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.93-1.80 (m, 6H), 1.71-1.58 (m, 4H).
[M+H]+=652 (мультимодовая+).
Пример 342
N-{цис-4-[1-{2'-[(Диметиламино)метил]-4'-гидроксибифенил-3-ил}-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
Figure 00000349
К раствору 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,083 г, 0,60 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,311 мл, 1,79 ммоль) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,272 г, 0,71 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли 3-(цис-4-аминоциклогексил)-1-{2'-[(диметиламино)метил]-4'-гидроксибифенил-3-ил}-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (0,3 г, 0,60 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 5 часов. Добавляли воду и полученный осадок отфильтровывали и сушили. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 95-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,045 г).
1H ЯМР (299,947 МГц, DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 8.62-8.61 (m, 1H), 8.34-8.30 (m, 1H), 7.54 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.34 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7.21 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7.13 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6.94 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 4H).
[M+H]+=626 (мультимодовая+).
Пример 343
N-{цис-4-[1-[4'-(1,4-Диазепан-1-илметил)бифенил-3-ил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-2-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид
Figure 00000350
Стадия (а): Бензил-4-({3'-[3-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)-амино]циклогексил}-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бифенил-4-ил}метил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат
Figure 00000351
К раствору трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-формилбифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}карбамата (3,013 г, 5,39 ммоль) в DCM (60 мл) добавляли сульфат натрия (безводный) (0,766 г, 5,39 ммоль) и бензил-1,4-диазепан-1 -карбоксилат (1,789 мл, 8,63 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,143 г, 5,39 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (50 мл), тщательно промывали насыщенным водн. раствором NаНСО3, сушили и выпаривали при 40°C с получением серой пены. Эту пену (растворенную в МеОН) наносили на большой SCX картридж (предварительно промытый МеОН), тщательно промывали МеОН и элюировали смесью МеОН-7 н. аммиак в МеОН (4:1), получая указанное в подзаголовке соединение (3,03 г). Его использовали без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCL3) δ 8.37 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.21 (dd, J=3,3, 7,2 Гц, 1Н), 7.77-7.72 (m, 1Н), 7.67-7.62 (m, 1Н), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1Н), 7.41-7.26 (m, 16H), 5.14 (s, 4H), 5.04-4.93 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 2.97-2.80 (m, 5H), 2.73-2.52 (m, 7H), 2.06 (s, 2H), 1.97-1.57 (m, 16H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (t, J=7,1 Гц, 3Н). Спектр показывает присутствие 1 моль EtOAc и приблизительно 1 моль N-Cbz-гомопиперазина.
Стадия (б): Бензил-4-({3'-[3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бифенил-4-ил}метил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат
Figure 00000352
К раствору бензил-4-({3'-[3-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)-амино]циклогексил}-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]бифенил-4-ил}метил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (2,3 г, 2,96 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 4,0 М хлористый водород в 1,4-диоксане (10 мл, 40,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали досуха с получением белого твердого вещества (3 г). Его использовали без дополнительной очистки.
[М+Н]+=677 (мультимодовая+).
Стадия (в): N-{цис-4-[1-[4'-(1,4-Диазепан-1-илметил)бифенил-3-ил]-6-фтор-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-2-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид
К суспензии бензил-4-({3'-[3-(цис-4-аминоциклогексил)-6-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]бифенил-4-ил}метил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (300 мг, 0,44 ммоль) и 2-метилтиазол-4-карбоновой кислоты (63,5 мг, 0,44 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,309 мл, 2,22 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут добавляли 1,57 М раствор циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты в THF (0,296 мл, 0,47 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов. Смесь вливали в насыщ. NaHCO3 (водн.) и органическую фазу экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяли и выпаривали с получением сырого продукта. Его растворяли в уксусной кислоте (2 мл) и добавляли 33% НВr в уксусной кислоте (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке АСЕ (доступна от Highchrom Limited - www.highchrom.co.uk), используя градиент 95-5% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Сооответствующие фракции объединяли, упаривали досуха и растирали с эфиром с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили в течение ночи под вакуумом при 40°C с получением указанного в заголовке соединения (111 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCL3) δ 8.36 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.22 (dd, J=7,0, 2,9 Гц, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.72 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 3Н), 7.34 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 5.03 (t, J=12,0 Гц, 1Н), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.25 (s, 2Н), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.46-3.36 (m, 4H), 2.76-2.65 (m, 5H), 2.34-2.26 (m, 2H), 2.08 (d, J=13,1 Гц, 2Н), 1.81 -1.68 (m, 4H).
[М+Н]+=668 (мультимодовая+).
Соединения, приведенные в Таблице 11 (см. в конце описания), были получены аналогичным образом в виде твердых веществ из сооответствующей карбоновой кислоты с использованием способа, описанного в Примере 343, стадия (в).
Соединения, приведенные в Таблице 12 (см. в конце описания), были получены аналогичным образом с использованием способов, описанных в Примере 227.
Пример 363
3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-{4'-гидрокси-2'-[(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000353
Стадия (а): трет-Бутил-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-гидрокси-2'-[(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пири-мидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамат
Figure 00000354
К раствору трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}-карбамата (2,5 г, 4,35 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) добавляли 1,4-диазепан-5-он (0,596 г, 5,22 ммоль) и уксусную кислоту (0,249 мл, 4,35 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,844 г, 8,70 ммоль), а затем 1,2-дихлорэтан (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушили над сульфатом натрия. Органические фазы упаривали досуха. Сырой продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 3 до 5% (7 н. метанольный аммиак) в дихлорметане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (2,21 г).
[М+Н]+=673 (мультимодовая+).
Стадия (б): 3-(цис-4-Аминоциклогексил)-6-фтор-1-{4'-гидрокси-2'-[(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
Смесь трифторуксусной кислоты (25 мл, 324,49 ммоль) и дихлорметана (25 мл) добавляли к трет-бутил-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-гидрокси-2'-[(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}карбамату (2,21 г, 3,29 ммоль) и смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители выпаривали и остаток растворяли в воде и подщелачивали пуутем добавления водного аммиака. Осадок отфильтровывали и сушили в печи при 40°С в течение 16 ч с получением сырого указанного в заголовке продукта (1,19 г). Сырой продукт (0,1 г) очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 95-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,088 г).
1H ЯМР (399,826 МГц, DMSO) δ 8.56 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.29 (dd, J=7,7, 3,1 Гц, 1Н), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.46 (t, J=5,4 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.30 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6.75 (dd, J=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 4.74 (ddd, J=12,2, 8,6, 3,7 Гц, 1Н), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.70 (td, J=12,8, 9,3 Гц, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.23 (d, J=4,6 Гц, 2Н), 1.64 (d, J=12,0 Гц, 2H), 1.53 (t, J=13,1 Гц, 2H), 1.42 (d, J=10,3 Гц, 2Н).
[М+Н]+=573 (мультимодовая+).
Соединения, приведенные в Таблица 13 (см. в конце описания), были получены аналогичным образом с использованием методологии, описанной в Примере 241.
ПРИМЕР А
Анализ на скрининг человеческой фосфодиэстеразы B2 Альфа
В анализе используют рекомбинантную человеческую фосфодиэстеразу В2 (PDE4B2), продуцируемую в хозяине (PrAZL0133), которую хранят при -20°С. В качестве субстрата используют сАМР (аденозин-3',5'циклофосфат), часть набора Alpha Screen сАМР (Perkin Elmer, кат. номер # 6760625М), который хранили при 4°С. Набор Alpha Screen также включает биотинилированный сАМР, акцепторные и донорные гранулы.
Процедуры добавления были следующими. В белые 384-луночные плоскодонные планшеты (Greiner, кат. номер # 781075) добавляли тестируемые соединения и контроли (0,2 мкл в 100%-ном DMSO), а затем добавляли 10 мкл PDE4B2 в реакционном буфере. Реакционный буфер имел следующий состав: 50 мМ Трис (рН 7,5), 8,3 мМ MgCl2, 1,7 мМ EGTA (этиленгликольтетрауксусная кислота) и 0,01% (масс./об.) Brij®35. Фермент и соединения инкубировали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем добавляли 10 мкл сАМР в реакционном буфере. Анализ останавливали после 60 минут инкубации при комнатной температуре посредством добавления 10 мкл акцепторных гранул в буфере для детекции с 40 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота). Буфер для детекции имел следующий состав: 5 мМ Трис (рН 7,5), 0,1% (масс./об.) BSA (бычий сывороточный альбумин) и 0,1% (об./об.) Твин 20. За этим добавлением проводили добавление 10 мкл донорных гранул в буфере для детекции с биотинилированным сАМР. Затем планшеты инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 5 часов с последующим измерением на анализаторе Fusion™-α. Значения pIC50 (представленные в Таблице 14) определяли, используя построение кривой XIfit, используя модель 205.
Таблица 14
Пример PDE4B2 pIC50
7 9,2
8 7,3
9 8,5
ПРИМЕР В
Радиометрический анализ человеческой фосфодиэстеразы В2
В анализе используют рекомбинантную человеческую фосфодиэстеразу В2 (PDE4B2), продуцируемую в хозяине (PrAZL0163), которую хранят при -20°С. Этот анализ основан на том наблюдении, что 5'АМР, продукт взаимодействия, катализируемого PDE4, связывается предпочтительно со SPA (анализ сцинтилляционной близости) гранулами силиката иттрия (Amersham Biosciences, UK) по сравнению с субстратом, сАМР. Соединения в сооответствующей концентрации подвергали предварительной инкубации при 30°С в течение 30 минут с буфером для анализа, содержащим 50 мМ HEPES (рН 7,5), 8,3 мМ MgCl2, 1,7 мМ EGTA, 0,01% (масс./об.) Brij®35 и 0,1 мкл/мл рекомбинантной PDE4B2. Взаимодействие инициировали добавлением [3Н]циклического AMP с получением конечной концентрации 8 нМ и останавливали через 20 минут после добавления субстрата посредством добавления SPA гранул силиката иттрия, содержащих 18 мМ ZnSO4. Связанный [3Н]циклический AMP измеряли, используя Topcount NXT (Packard Biosciences, UK). Значения pIC50, представленные в Таблице 15 (см. в конце описания), определяли, используя построение кривой XIfit, используя модель 205.
ПУТЬ А
Figure 00000355
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000360
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000365
Figure 00000366
Figure 00000367
Figure 00000368
Figure 00000369
Figure 00000370
Figure 00000371
Figure 00000372
Figure 00000373
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000376
Figure 00000377
Figure 00000378
Figure 00000379
Figure 00000380
Figure 00000381
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000384
Figure 00000385
Figure 00000386
Figure 00000387
Figure 00000388
Figure 00000389
Figure 00000390
Figure 00000391
Figure 00000392
Figure 00000393
Figure 00000394
Figure 00000395
Figure 00000396
Figure 00000397
Figure 00000398
Figure 00000399
Figure 00000400
Figure 00000401
Figure 00000402
Figure 00000403
Figure 00000404
Figure 00000405
Figure 00000406
Figure 00000407
Figure 00000408
Figure 00000409
Figure 00000410
Figure 00000411
Figure 00000412
Figure 00000413
Figure 00000414
Figure 00000415
Figure 00000416
Figure 00000417
Figure 00000418
Figure 00000419
Figure 00000420
Figure 00000421
Figure 00000422
Figure 00000423
Figure 00000424
Figure 00000425
Figure 00000426
Figure 00000427
Figure 00000428
Figure 00000429
Figure 00000430
Figure 00000431
Figure 00000432
Figure 00000433
Figure 00000434
Figure 00000435
Figure 00000436
Figure 00000437
Figure 00000438
Figure 00000439
Figure 00000440
Figure 00000441
Figure 00000442
Figure 00000443
Figure 00000444
Figure 00000445
Figure 00000446
Figure 00000447

Claims (10)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000448

где
А представляет собой СА1;
Е представляет собой СЕ1;
W представляет собой (СН2)n;
Y представляет собой (CH2)p;
n и p независимо равны 0 или 1;
R1 представляет собой фенил, замещенный фенилом {который возможно замещен галогеном, гидрокси, СН(O), СO2Н, С1-4алкилом, C1-4алкил-(N(C1-4алкил)2), С1-4алкил(NH2), С1-4алкил(NН(С1-4алкил)), С1-4гидроксиалкилом, CF3, С1-4алкилтио, С1-4алкил(гетероциклил) или C1-4алкилNHC(O)O(C1-4алкил)} или гетероциклилом; и гетероциклил возможно замещен C1-6алкилом;
R2 представляет собой NHC(O)R3; и R3 представляет собой С1-4алкил {замещенный NR7R8 или гетероциклилом}, С3-7циклоалкил (возможно замещенный группой NR43R44) или гетероарил; где R7, R8, R43 и R44 являются такими, как определено в п.1; при этом гетероарил возможно замещен галогеном, С1-4алкилом, CF3, С1-4алкокси, ОСF3, гетероциклилом или группой амино(С1-4алкил);
R7 и R8 независимо представляют собой С1-6алкил;
А1, Е1 и G1 независимо представляют собой водород или галоген;
если не указано иное, гетероциклил возможно замещен С1-6алкилом;
R25 представляет собой С1-6алкил;
R50 представляет собой водород или С1-6алкил (возможно замещенный группой NR51R52);
R30, R36, R40, R42 или R44 независимо представляют собой водород, C1-6алкил (возможно замещенный гидрокси, C1-6алкокси, С1-6алкилтио, С3-7циклоалкилом (который возможно замещен гидрокси) или NR45R46), С3-7циклоалкил (возможно замещенный группой гидрокси(С1-6алкил)) или гетероциклил (возможно замещенный С1-6алкилом);
R29, R35, R39, R41, R43, R45, R46 и R51 независимо представляют собой водород или С1-6алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль;
где гетероциклил представляет собой неароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот и кислород; и
где арил представляет собой фенил или нафтил; и
где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно конденсированное с одним другим кольцом (которое может быть карбоциклическим и ароматическим или неароматическим), содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где А представляет собой СН.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где n и p оба равны 1.
4. Соединение формулы (I) по п.1, где А представляет собой СА1; Е представляет собой CE1; W и Y оба представляют собой СН2; и G1, А1 и Е1 независимо представляют собой водород или галоген.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве ингибитора PDE4 (фосфодиэстераза 4), содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 для применения в качестве ингибитора PDE4.
7. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 для изготовления лекарственного средства для применения в лечении РDЕ4-опосредованного болезненного состояния.
8. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 для лечения РDЕ4-опосредованного болезненного состояния.
9. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой
Figure 00000009

его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой
Figure 00000449

его фармацевтически приемлемая соль.
RU2009123930/04A 2007-01-11 2008-01-10 Химические соединения 637: пиридопиримидиндионы в качестве ингибиторов pde4 RU2479584C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88445407P 2007-01-11 2007-01-11
US60/884,454 2007-01-11
US94174907P 2007-06-04 2007-06-04
US60/941,749 2007-06-04
US95204707P 2007-07-26 2007-07-26
US60/952,047 2007-07-26
PCT/GB2008/000061 WO2008084223A2 (en) 2007-01-11 2008-01-10 Chemical compounds 637: pyridopyrimidinediones as pde4 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009123930A RU2009123930A (ru) 2011-02-20
RU2479584C2 true RU2479584C2 (ru) 2013-04-20

Family

ID=39284146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009123930/04A RU2479584C2 (ru) 2007-01-11 2008-01-10 Химические соединения 637: пиридопиримидиндионы в качестве ингибиторов pde4

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20090124596A1 (ru)
EP (1) EP2106396B1 (ru)
JP (1) JP5369302B2 (ru)
KR (1) KR20090101303A (ru)
CN (3) CN102532135A (ru)
AR (1) AR064889A1 (ru)
AU (1) AU2008204412B2 (ru)
BR (1) BRPI0806689A2 (ru)
CA (1) CA2674647A1 (ru)
CL (1) CL2008000089A1 (ru)
CO (1) CO6210698A2 (ru)
EC (1) ECSP099480A (ru)
MX (1) MX2009007231A (ru)
MY (1) MY162022A (ru)
PE (2) PE20121529A1 (ru)
RU (1) RU2479584C2 (ru)
SA (1) SA08280783B1 (ru)
TW (1) TW200836745A (ru)
UY (1) UY30863A1 (ru)
WO (1) WO2008084223A2 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200726767A (en) * 2005-07-04 2007-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 2
US7858663B1 (en) * 2007-10-31 2010-12-28 Pisgah Laboratories, Inc. Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts
SA08280783B1 (ar) * 2007-01-11 2011-04-24 استرازينيكا ايه بي مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4
WO2010004319A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Astrazeneca Ab Combination comprising 6-flu0r0-n- ((1s, 4s) - 4- (6-fluoro-2, 4-di0x0-1- (4'- (piperazin-1- ylmethyl) biphenyl- 3-yl) -1, 2-dihydropyrido [2, 3-d] pyrimidin-3 (4h) - yl) cyclohexyl) imidazo [1,2-a] pyridine -2- carboxamide or a salt
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
JP5558875B2 (ja) * 2009-03-19 2014-07-23 日本曹達株式会社 新規包接錯体、エポキシ樹脂組成物及び半導体封止用エポキシ樹脂組成物
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
AU2012231265B2 (en) * 2011-03-18 2016-07-07 Corcept Therapeutics, Inc. Pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
BR112015009777A2 (pt) * 2012-10-31 2017-07-11 Fujifilm Corp derivado de amina ou sal do mesmo
US9834521B2 (en) * 2013-03-15 2017-12-05 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Choline kinase inhibitors
WO2016029216A2 (en) * 2014-08-22 2016-02-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Method for producing amidine derivatives
KR101671404B1 (ko) * 2014-09-02 2016-11-02 한국원자력의학원 항암 효과, 방사선 병용치료 효과 및 당뇨병 치료 효과를 갖는 피리미딘 유도체 및 이의 의학적 용도
WO2016198691A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica Ag Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
CN106946851B (zh) * 2017-03-14 2019-11-12 牡丹江医学院 一种用于预防和治疗肾结石的药物
CA3087784A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd C5a receptor modulators

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993019068A1 (en) * 1992-03-20 1993-09-30 Syntex (U.S.A.) Inc. PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
RU2127734C1 (ru) * 1992-12-29 1999-03-20 Такеда Кемикал Индастриз Лтд. Производные пиридопиримидина, их получение, фармацевтическая композиция, способ лечения

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791474A (fr) * 1971-11-25 1973-03-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Procede de preparation de derives d'acides cycloalcoylaminoarylcarboxyliques
US3838156A (en) * 1973-03-29 1974-09-24 Sterling Drug Inc Certain 2-substituted-6-(3 or 4-pyridyl)-nicotinic acid derivatives
US4205073A (en) * 1975-04-30 1980-05-27 Schering Corporation Anti-diarrheal anilino nicotinic acids and method of using same
US4851535A (en) * 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
JPH0629247B2 (ja) * 1985-01-23 1994-04-20 富山化学工業株式会社 ５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩
MX7829A (es) * 1986-08-21 1993-08-01 Pfizer Quinazolindionas y piridopirimindionas y procedimiento para su preparacion
GB9420168D0 (en) * 1994-10-06 1994-11-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPH10298164A (ja) * 1997-02-27 1998-11-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体、その製法及びその合成中間体
TWI243055B (en) * 2000-04-13 2005-11-11 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition for use in treatment of dermatitis
JP2002308774A (ja) * 2001-04-12 2002-10-23 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd Ｉｖ型ホスホジエステラーゼ選択的阻害剤
EP1551834B1 (en) * 2002-05-23 2010-08-25 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Substituted quinazolinone compounds
GB0217225D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US6909002B2 (en) * 2002-11-22 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Method of preparing inhibitors of phosphodiesterase-4
US20040242583A1 (en) * 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
AR049418A1 (es) * 2004-02-27 2006-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de heteroarilaminopirazol y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes.
US7378423B2 (en) * 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
FR2873118B1 (fr) * 2004-07-15 2007-11-23 Sanofi Synthelabo Derives de pyrido-pyrimidine, leur application en therapeutique
DE602005013248D1 (de) * 2004-08-31 2009-04-23 Hoffmann La Roche Amidderivate von 3-phenyldihydropyrimidoä4,5-düpyrimidinonen, deren herstellung und verwendung als pharmazeutische mittel
JP2006124387A (ja) * 2004-09-30 2006-05-18 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法
DE102004050283A1 (de) * 2004-10-15 2006-04-27 Lanxess Deutschland Gmbh 4-Aminophenyl-morpholinon-Derivate und deren Herstellung
TW200726767A (en) * 2005-07-04 2007-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 2
TW200800997A (en) * 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE469649T1 (de) * 2006-03-23 2010-06-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibiotische cyclohexyl- oder piperidinylcarboxamid-derivate
GB0613836D0 (en) * 2006-07-13 2006-08-23 Univ Greenwich New medical use of triazine derivatives
JO2985B1 (ar) * 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
SA08280783B1 (ar) * 2007-01-11 2011-04-24 استرازينيكا ايه بي مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4
TW200835497A (en) * 2007-01-11 2008-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 636
EA020022B1 (ru) * 2007-04-10 2014-08-29 Экселиксис, Инк. Способы лечения с применением пиридопиримидиноновых ингибиторов pi3k-альфа
BRPI0912546A2 (pt) * 2008-05-13 2016-10-18 Boehringer Ingelheim Int síntese de di-hidrotieno[3,2-d]-pirimidino dióis e pirimidino dióis similares.
US20110166144A1 (en) * 2008-07-31 2011-07-07 The Regents Of The University Of Michigan Pyrimidotriazinediones and Pyrimidopyrimidinediones and Methods of Using the Same
WO2010088195A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaquinazolinediones useful as chymase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993019068A1 (en) * 1992-03-20 1993-09-30 Syntex (U.S.A.) Inc. PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
RU2127734C1 (ru) * 1992-12-29 1999-03-20 Такеда Кемикал Индастриз Лтд. Производные пиридопиримидина, их получение, фармацевтическая композиция, способ лечения

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LOWE J.A. ет al. Journal of Medicinal Chemistry. Vol.34, no.2, 1991, p.624-628. *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2009007231A (es) 2009-07-14
KR20090101303A (ko) 2009-09-24
PE20090049A1 (es) 2009-03-21
UY30863A1 (es) 2008-09-02
AR064889A1 (es) 2009-05-06
AU2008204412A1 (en) 2008-07-17
CN104147011A (zh) 2014-11-19
US20120077801A1 (en) 2012-03-29
PE20121529A1 (es) 2012-12-16
EP2106396A2 (en) 2009-10-07
CN102532135A (zh) 2012-07-04
SA08280783B1 (ar) 2011-04-24
CN101636388A (zh) 2010-01-27
US20090124596A1 (en) 2009-05-14
WO2008084223A2 (en) 2008-07-17
JP5369302B2 (ja) 2013-12-18
WO2008084223A3 (en) 2008-10-02
CA2674647A1 (en) 2008-07-17
CO6210698A2 (es) 2010-10-20
TW200836745A (en) 2008-09-16
AU2008204412B2 (en) 2012-03-01
US20100204203A1 (en) 2010-08-12
BRPI0806689A2 (pt) 2015-07-21
MY162022A (en) 2017-05-31
CL2008000089A1 (es) 2008-11-03
EP2106396B1 (en) 2014-09-24
JP2010515712A (ja) 2010-05-13
CN101636388B (zh) 2013-09-18
RU2009123930A (ru) 2011-02-20
ECSP099480A (es) 2009-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2479584C2 (ru) Химические соединения 637: пиридопиримидиндионы в качестве ингибиторов pde4
RU2509077C2 (ru) Феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний
US20090233907A1 (en) Pyridopyrimidine Derivatives and Their Use as PDE4 Inhibitors
US20080227797A1 (en) Pyridopyrimidine Derivatives as Pde4 Inhibitors for the Treatment of Inflammatory and Immune Diseases
BR112019012927A2 (pt) Composto, uso de um composto, combinação de um composto, composição farmacêutica e dispositivo
AU2006287976A1 (en) Novel diazaspiroalkanes and their use for treatment of CCR8 mediated diseases
CA2914449A1 (en) Kinase inhibitors
US20080207650A1 (en) Chemical Compounds 636
WO2008084236A1 (en) Chemical compounds 635 : pyridopyrimidinediones as pde4 inhibitors
CN101454318A (zh) 吡啶并嘧啶衍生物及其作为pde4抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20140224

TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -PC4A- IN JOURNAL: 8-2014 FOR TAG: (73)

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160111