JP2010515712A - Pde4阻害剤としてのピリドピリミジンジオン類 - Google Patents
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Abstract
Description
AはNまたはCA1であり;
EはNまたはCE1であり;
Wは(CH2)nであり;
Yは(CH2)pであり;
nおよびpは、独立して0または1であり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも1個以上のCO2H、アリール、ヘテロアリール、(C1−6アルキル)NR39R40、C(O)NHアリール、C(O)N(C1−6アルキル)(アリール(C1−6アルキル))、C(O)NHヘテロアリール、C(O)NHヘテロシクリル、C(O)NH(CH2)vNH2、C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1−6アルキル)、C(O)NH((C1−4アルキル)アリール)、C(O)N(C1−4アルキル)((C1−4アルキル)アリール)、(C1−6アルキル)NHC(O)(C1−6アルコキシ)、ヘテロシクリル(C1−4アルコキシ)、CH=CH(アリール)、C.C(アリール)、アリール(C1−4アルキル)、ヘテロアリール(C1−4アルキル)、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、CH=CH(ヘテロアリール)またはC.C(ヘテロアリール)で置換されており;そして、そのいずれも、さらに所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)またはCO2(C1−4アルキル)で置換されていてよく;
またはR1はアリール(C1−4アルキル)またはヘテロアリール(C1−4アルキル)であり、そのいずれも、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、C(O)NHアリール、C(O)NH(CH2)vNH2、C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1−6アルキル)、アリール、ヘテロアリール、CH=CH(アリール)、C.C(アリール)、CH=CH(ヘテロアリール)またはC.C(ヘテロアリール)で置換されていてよく;
またはR1は所望によりヒドロキシ、C1−4アルキル、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよいC5−7シクロアルキルであり;
またはR1はC1−10アルキルであり;
またはR1はNR47R48で置換されたC1−6アルキルであり;
またはR1は所望によりC1−6アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよいヘテロシクリルである;
XはS、S(O)またはS(O)2であり;そしてmは0または1である)
ではなく;
ここで、R1のアリールまたはヘテロアリール置換基は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、SH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、C(O)H、C1−6アルキルチオ、S(O)(C1−6アルキル)、S(O)2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、NR41R42、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、OH、CO2H、NR29R30、NHC(O)O(C1−6アルキル)、OS(O)2(C1−6アルキル)またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、C1−6アルコキシ(所望によりハロゲン、OH、CO2H、NR35R36またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、C3−6シクロアルキル(所望によりハロゲン、OH、CO2H、NR37R38またはヘテロシクリルで置換されていてよい)またはヘテロシクリルで置換されていてよく;
vは1、2、3または4であり;
R2はNR50C(O)R3またはNR4R5であり;
R3はC1−6アルキル{所望によりヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NR7R8、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、CO2(C1−6アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−4アルキル)、ヘテロシクリルまたはC(O)(C1−4アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、アリール(C1−4アルコキシ)、アリール(C1−4アルキルチオ)、S(O)2(C1−6アルキル)、NHC(O)ヘテロアリールまたはNHC(O)R6で置換されていてよい}、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル{所望によりヒドロキシル、NR43R44またはC1−6アルキルで置換されていてよい}、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−4アルキル)、ヘテロアリール(C1−4アルキル)、ヘテロシクリルまたはC(O)(C1−4アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール(C1−4アルキル){アミノ(C1−4アルキル)で置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり;
R4は水素、C1−6アルキル(所望によりアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり;
R5は水素、C1−6アルキル(所望によりヒドロキシル、C1−6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、フェニル(C1−6アルコキシ)、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、NHC(O)O(C1−6アルキル)またはNHC(O)R6で置換されていてよい)、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル(所望によりヒドロキシ、C1−6アルキル、フェニル、フェニル(C1−6アルキル)、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1−6アルキル)で置換されていてよい)、ヘテロシクリル(所望によりC1−6アルキル、C(O)NH2またはフェニル(C1−6アルキル)で置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり;
R6はC1−6アルキルまたはフェニルであり;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはフェニル(C1−4アルキル)であり;
A1、E1およびG1は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3またはOCF3であり;
qおよびrは、独立して、0、1または2であり;
特記しない限り、ヘテロシクリルは所望によりOH、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、NR31R32、(C1−6アルキル)OHまたは(C1−6アルキル)NR33R34、NR49CO2(C1−6アルキル)、CO2(C1−6アルキル)、C(O)(C1−6アルキル)、C(O)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C1−6アルキル)C(O)NR53R54、(C1−6アルキル)C(O)NR55R56、(C1−6アルキル)C(O)ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルで置換されていてよく;
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27およびR28は、独立して、C1−6アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよい}、CH2(C2−6アルケニル)、フェニル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されていてよい}またはヘテロアリール{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されていてよい}であり;
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27およびR28は水素でもよく;
R50は水素またはC1−6アルキル(所望によりNR51R52で置換されていてよい)であり;
R30、R32、R34、R36、R38、R40、R42、R44またはR48は、独立して、水素、C1−6アルキル(所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C3−7シクロアルキル(所望によりヒドロキシで置換されていてよい)またはNR45R46で置換されていてよい)、C3−7シクロアルキル(所望によりヒドロキシ(C1−6アルキル)で置換されていてよい)またはヘテロシクリル(所望によりC1−6アルキルで置換されていてよい)であり;
R29、R31、R33、R35、R37、R39、R41、R43、R45、R46、R47、R49、R51、R52、R53、R54、R55およびR56は、独立して、水素またはC1−6アルキルである。〕
の化合物またはそのN−オキシド;またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ハロゲンは、例えば、フッ素または塩素である。
アルケニルは、例えば、ビニルまたはプロプ−2−エニルである。アルキニルは、例えば、プロパルギルである。
所望により置換されていてよいは、例えば、非置換部分または1個、2個または3個の置換基を担持する部分である。
ただしR1が:
ではなく;
R47、R49、R51、R52、R53またはR54が、独立して、水素またはC1−6アルキルである;式(I)の化合物またはそのN−オキシド;またはその薬学的に許容される塩を提供する。
の基ではなく;
(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されていてよい}であり;R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27およびR28が水素でもよく;R29、R31、R33、R35、R37、R39およびR41が、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;R30、R33、R34、R36、R38、R40およびR42が、独立して、水素、C1−6アルキル、(C1−6アルキル)OHまたは非置換ヘテロシクリルである;式(I)の化合物またはそのN−オキシド;またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の局面においてA1、E1およびG1が、独立して、水素またはハロゲン(例えばフルオロ)である。
他の局面において本発明は、G1が水素またはハロゲン(例えばフルオロ)である式(I)の化合物を提供する。例えばG1が水素である。
さらなる局面において本発明は、nおよびpが両方とも1である式(I)の化合物を提供する。
さらに別の局面においてヘテロシクリルが、例えば、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、1,4'−ビピペリジニルである。
さらに別の局面においてヘテロシクリルが、例えば、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルホモピペラジニル、ホモモルホリニル、1,4'−ビピペリジニルである。
さらに他の局面においてヘテロシクリルが、例えば、ピロリジニルまたはピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、1,4'−ビピペリジニルである。
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(実施例54);
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(実施例79);
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(実施例96);
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例246);または
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド(実施例308);
またはその薬学的に許容される塩
である、式(I)の化合物を提供する。
の化合物から、(例えばトリフルオロ酢酸または塩酸のような酸で)Boc保護基を除去し、そうして形成させた生成物と式(IIIa、IIIb、またはIIIc):
の化合物を反応させることを含む、方法を提供する。式(IIIa)(LGは、例えば、ハロゲンである)との方法は、適当な温度で、一般に0℃から溶媒の沸点の間で、ジクロロメタンまたはN−メチルピロリジノンのような適当な溶媒中で行う。式(IIIb)との方法は、所望により塩基および/またはHATU、HOAT、HOBTまたはDIEAのようなカップリング剤の存在下で行う。(カップリング剤を使用するとき、LGはOHであり、そしてカップリング剤を使用しないとき、LGは、例えば、ハロゲンである。)式(IIIc)での還元的アミノ化工程は、適当な温度で、一般に0℃から溶媒の沸点の間で1,2−ジクロロ(choloro)エタンのような適当な溶媒中、例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライドおよび触媒的酢酸を使用して、行う。
の化合物と、カルボニルジイミダゾールまたはクロロギ酸エチルのような適当なカルボニル化剤を、水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で縮合することにより製造できる。本方法は、適当な温度で、一般に0℃から溶媒の沸点の間で、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で行う。
の化合物と、式(VI)
のアミンを反応させることにより、製造できる。本方法は、適当な温度で、一般に0℃から溶媒の沸点の間で、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で行う。本方法は、所望により塩基およびHATU、HOAT、HOBTまたはDIEAのようなカップリング剤の存在下で行ってよい。
の化合物と、アニリン(VIII):
を反応させることにより、製造できる。本方法は、適当な温度で、一般に50℃から溶媒の沸点の間で、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で行う。本方法は、所望により炭酸カリウムのような塩基の存在下で行ってよい。
の中間体を提供する。
1. 呼吸器:次のものを含む気道の閉塞性疾患:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性両方および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の理由を含む喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染;または好酸球性食道炎;
1. 呼吸器:次のものを含む気道の閉塞性疾患:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性両方および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の理由を含む喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染;または好酸球性食道炎;
・ β2アドレナリン受容体アゴニスト、
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
・ キナーゼ機能の阻害剤、
・ プロテアーゼ阻害剤、
・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、
・ 抗コリン剤、およびa
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される、少なくとも1個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品を提供する。
この態様の医薬品は、呼吸器疾患、例えば喘息、COPDまたは鼻炎の処置に特に有用である。
この態様の医薬品において使用し得るキナーゼ機能の阻害剤は、p38キナーゼ阻害剤およびIKK阻害剤を含む。
この態様の医薬品において使用し得るプロテアーゼ阻害剤は、好中球エラスターゼの阻害剤またはMMP12の阻害剤を含む。
(i)内科的腫瘍学で使用されている、抗増殖性/抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン、例えば5−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタンのような)または5α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットまたはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば:増殖因子抗体(例えば抗erb b2抗体トラスツマブ、または抗erb b1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤;
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンA4、またはWO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434またはWO02/08213に開示の化合物;
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常p53または異常BRCA1またはBRCA2を置換するためのアプローチ、GDEPT(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療;または
(ix)免疫治療アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
(i)記載されているとき、1H NMRデータが引用され、主構造決定的プロトンのデータ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示されており、特記しない限り溶媒として過重水素過DMSO−D6(CD3SOCD3)またはCDCl3を使用して、300MHzまたは400MHzで測定した;
(ii)マススペクトル(MS)は、70電子ボルトの電子エネルギーで、化学イオン化(CI)モードで、直接暴露プローブを使用して行った。示されるとき、イオン化は電子スプレーイオン化(ES)、または大気圧化学イオン化(APCI)、またはマルチモードイオン化、ESイオン化とAPCIの組合せにより行った。m/zの値が記載されているとき、一般に親マスを示すイオンのみを記載し、引用されるイオンは正または負のマスイオンである:[M]+、[M+H]+または[M−H]−;
(iii)実施例および方法の表題および副題化合物実施例は、Advanced Chemistry Development Inc, version 8.00からのインデックスネームプログラムを使用して命名したか、または、立体化学記述子を手で加えてOpeneyeからのIUPAC命名プログラムを使用して命名した。(www.eyesopen.com/products/applications/ogham.html参照)
(iv)特記しない限り、逆相HPLCは、全てWaters Corpから入手可能なSymmetryTM、NovaPakTMまたはXterraTM、Sunfire、x-bridge逆相シリカカラムを使用して行った。
(vii)GeminiカラムはPhenomenex(http://www.phenomenex.com)から入手可能である。
N−[cis−4−(1−ビフェニル−3−イル−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)シクロヘキシル]−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
APCI(-ve):307(M-H)
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(d, 1H), 8.29(m, 1H), 7.56(m, 9H), 6.50(s, 1H), 4.77(t, 1H), 3.56(s, 1H), 2.58(t, 2H), 1.91(d, 2H), 1.42(m, 13H)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(t, 1H), 8.30(dt, 1H), 7.57(m, 9H), 4.75(t, 1H), 3.06(s, 1H), 2.72(q, 2H), 1.53(m, 8H)
APCI(Multimode)m/z:431 [M+H]
6−フルオロ−イミダゾール[1,2a]ピリジン−2−カルボン酸(80mg、0.43mmol)を乾燥DMF(5ml)に溶解しDIEA(0.2ml、1.15mmol)、続いてHATU(167mg、0.43mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−1−ビフェニル−3−イル−6−フルオロピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(185mg、0.43mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、沈殿した固体を濾過により回収し、次いで逆相HPLC(25−95%アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製して、表題化合物を得た(117mg、46%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.33(m, 2H), 7.58(m, 10H), 4.88(t, 1H), 4.17(s, 1H), 2.63(m, 2H), 1.67(m, 4H), 2.01(d, 2H)
APCI(Multimode)m/z:593 [M+H]
N−[cis−4−(1−ビフェニル−3−イル−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)シクロヘキシル]−6−(1−メチルピロリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.29(dd, 1H), 3.12(m, 2H), 2.50(m, 3H), 2.27(q, 1H), 2.17(m, 1H), 1.75(m, 3H)
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60(dd, 1H), 8.49(s, 1H), 8.32(m, 2H), 7.54(m, 13H), 7.54(m, 1H), 4.89(m, 1H), 4.18(s, 1H), 3.13(dt, 2H), 2.65(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.14(s, 3H), 1.82(m, 8H)
APCI(Multimode)m/z:658 [M+H]
N−[cis−4−(1−ビフェニル−3−イル−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)シクロヘキシル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
APCI(+ve)m/z:359 [M+H]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(dt, 1H), 8.39(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.35(ddd, 1H), 6.99(td, 1H), 3.74 - 3.96(m, 3H), 2.98(s, 1H), 1.52 - 1.87(m, 8H)
APCI(+ve)m/z:259 [M+H]
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.25(d, 1H), 8.16 - 8.14(m, 2H), 7.82(t, 1H), 7.70 - 7.68(m, 1H), 7.63 - 7.57(m, 3H), 7.50 - 7.32(m, 7H), 7.28 - 7.24(m, 2H), 6.87(t, 1H), 6.13(d, 1H), 4.20(d, 2H), 1.78 - 1.99(m, 8H)
APCI(Multimode)m/z:549 [M+H]
N−[cis−4−({[2−(ビフェニル−3−イルアミノ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.05g)および1,1'−カルボニルジ(d)イミダゾール(0.0517g)のNMP(2ml)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中)(0.01093g)を添加した。この混合物を12時間、室温で撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗化合物を得た。次いで、これを逆相HPLC(25−75%アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製した。これにより、表題化合物を得た(0.020g、38%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.37(s, 1H), 8.25 - 8.22(m, 1H), 8.11(d, 2H), 7.79 - 7.30(m, 11H), 7.22 - 7.18(m, 1H), 6.82(dd, 1H), 5.10 - 5.02(m, 1H), 4.45 - 4.43(m, 1H), 2.75 - 2.87(m, 2H), 2.14(d, 2H), 1.72 - 1.85(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:575 [M+H]
N−{cis−4−[1−[3−(アニリノカルボニル)フェニル]−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55(d, 1H), 8.29(dd, 1H), 8.08 - 7.98(m, 2H), 7.71 - 7.65(m, 2H), 4.73(qt, 1H), 3.87(s, 3H), 3.06(d, 2H), 2.69(qd, 2H), 1.67 - 1.60(m, 2H), 1.59 - 1.48(m, 2H), 1.47 - 1.39(m, 2H), 1.39 - 1.31(m, 2H)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58(d, 1H), 8.56(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.06 - 8.03(m, 1H), 8.03 - 8.02(m, 1H), 7.71 - 7.68(m, 3H), 7.65(d, 1H), 7.34(ddd, 1H), 6.98(td, 1H), 4.85(t, 1H), 4.22 - 4.11(m, 1H), 3.87(s, 3H), 2.59(d, 2H), 2.00(d, 2H), 1.78 - 1.60(m, 4H)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.57(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 8.04 - 8.01(m, 1H), 7.99 - 7.97(m, 1H), 7.74(d, 1H), 7.65(q, 2H), 7.59(t, 1H), 7.19(t, 1H), 4.86(t, 1H), 4.18 - 4.12(m, 1H), 2.70 - 2.59(m, 2H), 2.11 - 1.99(m, 2H), 1.78 - 1.58(m, 4H)
3−(6−フルオロ−3−{4−[(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシル}−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−1−イル)−安息香酸(220mg、0.41mmol)をDMF(3ml)に溶解し、DIEA(157mg、212μl、1.22mmol)、続いてHATU(185mg、0.49mmol)を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。アニリン(41.6mg、41μl、0.45mmol)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させ、残渣を逆相HPLC(25−95%アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製して、表題化合物を得た(120mg、48%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34(s, 1H), 8.58(d, 2H), 8.39(s, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.73 - 7.61(m, 4H), 7.39 - 7.30(m, 3H), 7.11(t, 1H), 6.98(t, 1H), 4.87(d, 1H), 4.18(s, 1H), 2.70 - 2.56(m, 2H), 2.01(d, 2H), 1.78 - 1.59(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:618 [M+H]
N−{cis−4−[1−(3−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 - 8.55(m, 2H), 8.52(t, 1H), 8.38(s, 1H), 8.33(dd, 1H), 7.93(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.67 - 7.63(m, 1H), 7.60(d, 1H), 7.56 - 7.53(m, 1H), 7.36 - 7.30(m, 1H), 6.98(td, 1H), 6.90(t, 1H), 4.86(s, 1H), 4.17(s, 1H), 3.29 - 3.19(m, 2H), 3.11(t, 2H), 2.64 - 2.54(m, 2H), 2.00(d, 2H), 1.70(dd, 4H), 1.35(s, 9H)
APCI(Multimode)m/z:685 [M+H]
tert−ブチル[2−({3−[6−フルオロ−3−{cis−4−[(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル]ベンゾイル}アミノ)エチル]
カルバメート(150mg、0.22mmol)を1,4−ジオキサン(2ml)に溶解し、1,4−ジオキサン中4.0M塩化水素(5ml、20mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相HPLC(25−95%アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製して、表題化合物を得た(35mg、50%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.55(m, 2H), 8.46(t, 1H), 8.38(s, 1H), 8.33(dd, 1H), 7.95(d, 1H), 7.85(t, 1H), 7.70(d, 1H), 7.67 - 7.57(m, 2H), 7.56 - 7.52(m, 1H), 7.37 - 7.31(m, 1H), 6.98(ddd, 1H), 4.86(s, 1H), 4.17(s, 1H), 3.16 - 3.03(m, 2H), 2.67(t, 2H), 2.60(d, 2H), 2.00(d, 2H), 1.70(dd, 4H)
APCI(Multimode)m/z:585 [M+H]
N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[3−(ピリジン−3−イルエチニル)フェニル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
APCI-MS m/z:358 [MH+]。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.58(1H, d);8.28(1H, dd);7.79 - 7.85(2H, m);7.43(1H, ddd);7.33(1H, ddd);6.52(1H, brs);4.72(1H, bt);3.55(1H, bs);2.50 − 2.64(2H, brm);1.84 − 1.96(2H, brd);1.37 − 1.56(4H, brmおよび9H, s)。
APCI-MS m/z:555 [MH+]。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.77(1H, s);8.58 - 8.62(2H, m);8.29(1H, dd);7.98(1H, d);7.64 - 7.71(2H, m);7.60(1H, t);7.44 - 7.51(2H, m);6.52(1H, brs);4.75(1H, bt);3.56(1H, bs);2.52 - 2.67(2H, brm);1.86 - 1.95(2H, brd);1.42 - 1.56(4H, brm);1.39(9H, s)。
APCI-MS m/z:555 [MH+]。
あるいは、得られた塩をクロロホルムおよび飽和水性炭酸ナトリウムに分配し、有機相を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、目的化合物をベージュ色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.76(1H, s);8.57 - 8.62(2H, m);8.30(1H, dd);7.99(1H, ddd);7.57 - 7.71(3H, m);7.45 - 7.51(2H, m);4.73(1H, bt);3.06(1H, bs);2.63 - 2.78(2H, brm);1.60 - 1.69(2H, brd);1.48 - 1.59(2H, brm);1.37 - 1.47(2H, brm)。
APCI-MS m/z:455 [MH+]。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(110mg、0.68mmol)、HATU(250mg、0.66mmol)および3−(4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−1−[3−(ピリジン−3−イルエチニル)フェニル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンジヒドロクロライド(230mg、0.44mmol)のクロロホルム中の混合物に、エチル−ジ−イソプロピルアミン(0.38ml、2.2mmol)を20秒間にわたり添加した。撹拌を環境温度で15時間続けた。水を透明溶液に添加し、混合物をロータリーエバポレーターを使用して減圧下濃縮した。得られた固体を濾過し、アセトニトリルに溶解した。分取HPLCでの精製により、表題化合物をオフホワイト色固体として得た(45mg、17%)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.75(1H, s);8.55 - 8.62(3H, m);8.38(1H, s);8.34(1H, dd);7.98(1H, ddd);7.57 - 7.74(4H, m);7.44 - 7.52(2H, m);7.33(1H, brdd);6.98(1H, brdd);4.87(1H, bt);4.18(1H, bs);2.54 - 2.69(2H, brm);2.00(2H, brd);1.59 - 1.79(4H, m)。
APCI-MS m/z:599 [MH+]。
N−[cis−4−(1−シクロペンチル−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)シクロヘキシル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
2−クロロ−5−フルオロニコチン酸(10.45g、60mmol)、炭酸カリウム(9.9g、71.6mmol)、シクロペンチルアミン(9ml、90.9mmol)、臭化銅(I)(430mg、3mmol)および銅(230mg、3.6mmol)を丸底フラスコに計り入れ、N−メチルピロリジノン(40ml)を添加した。混合物を脱気後それを窒素下150℃で3日間加熱した。黒色反応混合物を水に注ぎ、pHを3N塩酸を使用して5に調節した。混合物を一夜撹拌し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、シンター上で乾燥させて、副題化合物を灰色固体(4.58g)として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
APCI-MS m/z:225 [MH+]。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):d 8.76(1H, d);8.20(1H, dd);8.03(2H, bs);6.56(1H, bs);5.79(1H, p);4.73(1H, bt);3.55(1H, bs);2.49 - 2.67(2H, bm);2.05 - 2.20(2H, bd);1.73 - 2.01(6H, m);1.34 - 1.67(16H, m)。
APCI-MS m/z:447 [MH+]。
あるいは、得られた塩をクロロホルムおよび飽和水性炭酸ナトリウムに分配し、有機相を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、副題化合物をオフホワイト色固体として得た
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):d 8.78(1H, d);8.21(1H, dd);8.03(2H, bs);5.80(1H, p);4.74(1H, bt);3.33 - 3.45(1H, bs);2.47 - 2.64(2H, bm);2.05 - 2.22(2H, bd);1.51 - 2.01(12H, m)。
APCI-MS m/z:347 [MH+]。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(89mg、0.55mmol)、HATU(220mg、0.55mmol)、HOAT(75mg、0.55mmol)および3−(4−アミノシクロヘキシル)−1−シクロペンチル−6−フルオロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンヒドロクロライド(176mg、0.46mmol)のN−メチルピロリジノン(10ml)中の混合物に、エチル−ジ−イソプロピルアミン(0.31ml、1.81mmol)を20秒間にわたり添加した。撹拌を環境温度で3日間続け、反応混合物を水に注いだ。得られた固体を濾過し、シンター上で乾燥させ、クロロホルムに溶解し、シリカゲルに吸着させた。石油エーテルおよび酢酸エチル混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物(55mg、24%)を無色固体として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):d 8.77(1H, d);8.60(1H, ddd);8.40(1H, s);8.25(1H, dd);7.78(1H, d);7.68(1H, d);7.38(1H, dd);7.00(1H, dd);5.80(1H, p);4.84(1H, bt);2.89(1H, bs);2.50 - 2.70(2H, bm);2.04 - 2.22(2H, bd);1.41 - 2.04(12H, m)。
APCI-MS m/z:491 [MH+]。
メチルtrans−4−[3−{cis−4−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル]シクロヘキサンカルボキシレート。
APCI-MS m/z:158 [MH+]。
APCI-MS m/z:297 [MH+]。
APCI-MS m/z:493 [MH+]。
APCI-MS m/z:419 [MH+]。
メチルtrans−4−[3−{cis−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル]シクロヘキサンカルボキシレート(50mg、0.096mmol)を、ジオキサン中4M HClで3時間撹拌して、遊離アミンを得た。溶媒を蒸発させ、粗物質を直接次工程に使用し、シクロプロピルカルボン酸(8.5μl、0.106mmol)、HATU(44mg、0.116mmol)、HOAT(16mg、0.116mmol)、DIEA(49μl、0.289mmol)およびNMP(1ml)を添加した。混合物を1時間撹拌し、表題化合物を分取HPLCにより得た(26mg、56%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77(1H, d);8.22(1H, dd);7.93(1H, d);5.22(1H, s);4.73(1H, t);3.78(1H, s);3.61(3H, s);2.68 - 2.55(2H, m);2.38 - 2.29(1H, m);2.10 - 2.02(2H, m);1.93 - 1.86(2H, m);1.84 - 1.70(3H, m);1.58 - 1.39(6H, m);0.69 - 0.62(4H, m)。
APCI-MS m/z:487 [MH+]。
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
APCI-MS m/z:265 [MH+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):d 8.75(1H, d);8.24(1H, dd);7.39(2H, m);7.11(2H, t);6.57(1H, bs);5.38(2H, s);4.75(1H, m);3.55(1H, bs);2.52 - 2.65(2H, bm);1.85 - 1.94(2H, bm);1.36 - 1.56(13H, m)。
APCI-MS m/z:487 [MH+]。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):d 8.75(1H, d);8.25(1H, dd);7.34 - 7.44(2H, m);7.07 - 7.15(2H, m);5.38(2H, s);4.73(1H, m);3.06(1H, bs);2.62 - 2.78(2H, bm);1.23 - 1.70(6H, bm)。
APCI-MS m/z:387 [MH+]。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(91mg、0.56mmol)、HATU(mg、0.55mmol)および3−(4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−1−[4−フルオロベンジル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(180mg、0.46mmol)のクロロホルム(5ml)中の混合物に、エチル−ジ−イソプロピルアミン(0.32ml、1.87mmol)を20秒間にわたり添加した。撹拌を環境温度で15時間続けた。水を透明溶液に添加し、混合物をロータリーエバポレーターを使用して減圧下濃縮した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、シンター上で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た(120mg、49%)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):d 8.75(1H, d);8.59(1H, ddd);8.40(1H, s);8.29(1H, dd);7.75(1H, d);7.69(1H, d);7.34 - 7.43(2H, m);7.08 - 7.17(2H, m);6.99(1H, ddd);5.39(2H, s);4.86(1H, bt);4.17(1H, bs);2.45 - 2.69(2H, bm);1.94 - 2.04(2H, bm);1.54 - 1.80(4H, m)。
APCI-MS m/z:531 [MH+]。
N−{cis−4−[1−{4'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
APCI(Multimode)m/z:357 [M-H]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ10.70(1H, s), 8.80(1H, qd), 8.53(1H, d), 8.41(1H, d), 8.37(1H, s), 8.23 - 8.19(1H, m), 7.81(1H, d), 7.67(1H, t), 7.53 - 7.43(2H, m), 7.32 - 7.29(1H, m), 7.08(1H, t), 4.05 - 3.96(1H, m), 3.42(1H, s), 1.95 - 1.87(2H, m), 1.81 - 1.64(6H, m)
APCI(Multimode)m/z:617 [M+H]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80(1H, qd), 8.59(1H, d), 8.37(1H, d), 8.32(1H, dd), 7.86 - 7.80(2H, m), 7.77(1H, dd), 7.68(1H, d), 7.49 - 7.41(2H, m), 7.33(1H, t), 4.84(1H, t), 4.18(1H, s), 2.63 - 2.53(2H, m), 2.04 - 1.96(2H, m), 1.76 - 1.60(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:642 [M+H]
アセトニトリル(2ml)を、酢酸パラジウム(II)(3mg)および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2',6'−ジメトキシ−1,1'−ビフェニル(10mg)に添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。炭酸カリウム(97mg、0.70mmol)の水(1.6ml)溶液、ジメチル−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジル]−アミン(104mg、0.35mmol)および6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(3−ヨードフェニル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(150mg、0.23mmol)を添加し、反応混合物を2時間加熱還流し、一夜冷却させた。混合物をVarian Bond Chemelutカートリッジ(Kinesisから入手可能)に充填し、生成物をDCMで溶出し、真空で濃縮した。残渣を逆相HPLC(50−70%アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物を得た(70mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79(1H, dd), 8.59(1H, d), 8.36(1H, s), 8.33(1H, dd), 7.79 - 7.71(3H, m), 7.68(1H, d), 7.65 - 7.57(3H, m), 7.47 - 7.41(1H, m), 7.39 - 7.35(3H, m), 4.92 - 4.82(1H, m), 4.17(1H, s), 3.41(2H, s), 2.69 - 2.55(2H, m), 2.15(6H, s), 2.00(2H, d), 1.77 - 1.63(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:650 [M+H]
N−{cis−4−[1−[3'−(アミノメチル)ビフェニル−3−イル]−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。ヒドロクロライド
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90(1H, d), 8.58(1H, d), 8.49(1H, s), 8.36(1H, s), 8.32(1H, dd), 7.88(1H, d), 7.83(1H, s), 7.81 - 7.74(2H, m), 7.72(1H, t), 7.67(1H, dt), 7.63(1H, t), 7.55(1H, td), 7.52 - 7.44(1H, m), 7.41 - 7.38(1H, m), 4.85(1H, t), 4.12(1H, s), 4.06(2H, q), 2.67 - 2.54(2H, m), 2.02(2H, d), 1.76 - 1.58(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:622 [M+H]
N−{cis−4−[1−[4'−(アミノメチル)ビフェニル−3−イル]−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。ヒドロクロライド。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92(1H, s), 8.59(1H, d), 8.51(1H, s), 8.42 - 8.36(2H, m), 8.33(1H, dd), 7.91(1H, d), 7.82 - 7.72(4H, m), 7.63(2H, t), 7.58(2H, d), 4.87(1H, t), 4.18 - 4.02(5H, m), 2.71 - 2.58(2H, m), 2.08 - 2.00(2H, m), 1.77 - 1.61(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:622 [M+H]
N−{cis−4−[1−{2'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(1H, d), 8.28(1H, dd), 7.61 - 7.44(3H, m), 7.39 - 7.28(4H, m), 6.48(1H, s), 4.77(1H, t), 3.58(1H, s), 3.33(2H, s), 2.62 - 2.55(2H, m), 2.11(6H, s), 1.94 - 1.84(2H, m), 1.56 - 1.41(4H, m), 1.44(9H, s)
APCI(Multimode)m/z:588 [M+H]
APCI(Multimode)m/z:525 [M+H]
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80(1H, dd), 8.60(1H, d), 8.37(1H, s), 8.34 - 8.31(1H, m), 7.77 - 7.21(11H, m), 4.87(1H, t), 4.16(1H, s), 3.31(2H, d), 2.63(1H, m), 2.00(9H, m), 1.69(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:651 [M+H]
N−{cis−4−[1−(3−ベンジルフェニル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
APCI(Multimode)m/z:323 [M+H]。
APCI(Multimode)m/z:563 [M+H]。
N−{cis−4−[({2−[(3−ベンジルフェニル)アミノ]−5−フルオロピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.116g、0.21mmoles)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、室温で1,1'−カルボニルジイミダゾール(0.1672g、1.03mmoles)および鉱油中60%w/w(0.041g、1.03mmoles)を添加した。反応物を70℃で30分間加熱し、その後室温に冷却し、さらに16時間撹拌した。反応物を水(50mL)の添加によりクエンチし、次いでそれを酢酸エチルで抽出した(6×50mL)。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を薄褐色固体として得た。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.051g、42%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 - 8.55(2H, m), 8.39(1H, s), 8.31 - 8.28(1H, m), 7.43(2H, t), 7.37 - 7.16(10H, m), 6.98(1H, m), 6.98(1H, t), 4.88 - 4.79(1H, m), 4.20 - 4.13(1H, m), 4.00(2H, s), 2.68 - 2.52(2H, m), 2.04 - 1.95(2H, m), 1.76 - 1.60(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:589 [M+H]
N−{cis−4−[1−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
APCI(Multimode)m/z:362 [M+H]。
APCI(Multimode)m/z:603 [M+H]。
N−{cis−4−[({2−[(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]−5−フルオロピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.122g、0.2mmoles)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、室温で1,1'−カルボニルジイミダゾール(0.1641g、1.01mmoles)および鉱油中60%w/w(0.0405g、1.01mmoles)を添加した。次いで反応物を70℃で30分間窒素でフラッシュしたサンプルバイアル中で加熱し、その後室温に冷却し、さらに48時間撹拌した。反応物を塩水(50mL)への添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した(6×50mL)。有機相を1回水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物をオレンジ色油状物として得た。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.065g、51%)。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)8.70(m, 1H), 8.58 - 8.50(m, 2H), 8.33 - 8.28(m, 1H), 8.19(m, 1H), 7.99(s, 1H), 7.83 - 7.77(m, 2H), 7.69(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.37 - 7.26(m, 6H), 7.17 - 7.11(m, 1H), 5.71(s, 2H), 4.87(t, 1H), 4.14(s, 1H), 2.70 - 2.57(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.77 - 1.60(m, 4H)。
APCI(Multimode)m/z:629 [M+H]
N−{cis−4−[1−(1,5−ジメチルヘキシル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
APCI(Multimode)m/z:269 [M+H]。
APCI(Multimode)m/z:528 [M+H]。
N−{cis−4−[({2−[(1,5−ジメチルヘキシル)アミノ]−5−フルオロピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.106g、0.2mmoles)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、室温で、1,1'−カルボニルジイミダゾール(0.1632g、1mmoles)および鉱油中60%w/w(0.040g、1mmoles)を添加した。次いで反応物を70℃で30分間窒素でフラッシュしたサンプルバイアル中で加熱し、その後室温に冷却し、さらに48時間撹拌した。反応物を塩水(50mL)への添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。次いで、有機層をさらに1回塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗物質をオレンジ油状物として得た。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物を無色固体として得た(0.042g、38%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.96 - 8.76(m, 1H), 8.73 - 8.69(m, 1H), 8.40 - 8.36(1H, m), 8.22 - 8.15(1H, m), 7.77 - 7.68(2H, m), 7.48 - 7.41(1H, m), 5.56 - 5.40(1H, m), 4.92 - 4.80(1H, m), 4.24 - 4.16(1H, m), 2.69 - 2.58(2H, m), 2.21 - 2.11(1H, m), 2.05 - 1.97(2H, m), 1.87 - 1.68(2H, m), 1.62 - 1.54(2H, m), 1.51 - 1.40(5H, m), 1.27 - 1.07(4H, m), 0.82 - 0.72(6H, m)
APCI(Multimode)m/z:553 [M+H]
N−{cis−4−[1−(4−ベンジルフェニル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
APCI(Multimode)m/z:323 [M+H]
APCI(Multimode)m/z:581 [M+H]
N−{cis−4−[({2−[(4−ベンジルフェニル)アミノ]−5−フルオロピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.21g、0.36mmoles)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、室温で1,1'−カルボニルジイミダゾール(0.2935g、1.81mmoles)および鉱油中水素化ナトリウム(60%w/w、0.0724g、1.81mmoles)を添加した。次いで反応物を70℃で30分間窒素でフラッシュしたサンプルバイアル中で加熱し、その後室温に冷却し、さらに16時間撹拌した。反応物を塩水(50mL)への添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、非常に少量まで真空で濃縮して、所望の生成物がなかった。LC分析は、この生成物が懸濁液の形で水性層に残っていることを示した。これを濾過し、明褐色濾液を多量の脱イオン水で洗浄した。この物質を逆相HPLCで精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(57mg、27%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.86(1H, m), 8.55(1H, d), 8.44(1H, s), 8.29(1H, m), 7.80 - 7.74(2H, m), 7.54(1H, m), 7.39 - 7.20(10H, m), 4.84(1H, t), 4.18(1H, s), 4.01(2H, s), 2.65 - 2.52(2H, m), 2.04 - 1.96(2H, m), 1.76 - 1.57(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:607 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−(2−フェニルエチル)−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
APCI(Multimode)m/z:523 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[({5−フルオロ−2−[(2−フェニルエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.25g、0.48mmoles)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、室温で1,1'−カルボニルジイミダゾール(0.163g、2.41mmoles)および鉱油中水素化ナトリウム(60%w/w、0.040g、2.41mmoles)を添加した。次いで反応物を70℃で30分間加熱し、その後室温に冷却し、さらに48時間撹拌した。反応物を塩水(50mL)への添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。次いで、有機層をさらに2回塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗物質を黄色油状物として得た。この物質を逆相HPLCで精製して、表題化合物を無色固体として得た(72mg、27%)。
1H NMR(DMSO-d6)8.91 - 8.86(1H, m), 8.81(1H, d), 8.46(1H, s), 8.29 - 8.24(1H, m), 7.88 - 7.79(2H, m), 7.60 - 7.53(1H, m), 7.33 - 7.19(5H, m), 4.84(1H, t), 4.47 - 4.39(2H, m), 4.20(1H, s), 2.94(2H, t), 2.66 - 2.54(2H, m), 2.05 - 1.98(2H, m), 1.77 - 1.51(4H, m). APCI(Multimode)m/z:545 [M+H]
N−{cis−4−[1−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
APCI(Multimode)m/z:621 [M+H]。
N−{cis−4−[({2−[(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]−5−フルオロピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.162g、0.26mmoles)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、室温で1,1'−カルボニルジイミダゾール(0.163g、1.31mmoles)および鉱油中水素化ナトリウム(60%w/w、0.040g、1.31mmoles)を添加した。次いで反応物を70℃で30分間加熱し、その後室温に冷却し、さらに48時間撹拌した。反応物を塩水(50mL)への添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。次いで、有機層をさらに2回塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗物質を赤色油状物として得た。この物質を逆相HPLCで精製して、表題化合物を褐色固体として得た(31mg、18%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.85 - 8.82(1H, m), 8.53 - 8.50(1H, m), 8.43(1H, s), 8.33 - 8.29(1H, m), 8.17(1H, d), 7.83 - 7.71(4H, m), 7.53 - 7.46(1H, m), 7.37 - 7.25(6H, m), 5.71(2H, s), 4.92 - 4.82(1H, m), 4.19 - 4.12(1H, m), 2.65 - 2.54(2H, m), 2.05 - 1.97(2H, m), 1.77 - 1.60(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:647 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
APCI(Multimode)m/z:254 [M+H]。
APCI(Multimode)m/z:450 [M+H]。
APCI(Multimode)m/z:476 [M+H]。
tert−ブチル{cis−4−[6−フルオロ−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(0.045g、0.09mmoles)を、4M HCl/ジオキサン(0.5mL、2mmoles)に30分間懸濁し、次いで溶液を真空で濃縮し、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解し、予め撹拌した(10分間にわたり)6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(0.017g、0.095mmoles)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.034g、0.38mmoles)およびO−(7−アザベンゾ(bezo)トリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.036g、0.095mmoles)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の混合物に添加した。溶液を一夜撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水の間で後処理した(3×50mL、50mL)。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空で濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物を無色固体として得た(6mg、12%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.86 - 8.74(2H, m), 8.39(1H, s), 8.25(1H, m), 8.28 - 8.21(1H, m), 7.88 - 7.80(1H, m), 7.75(1H, d), 7.53 - 7.45(1H, m), 5.24 - 5.13(1H, m), 4.90 - 4.78(1H, m), 2.92 - 2.70(4H, m), 2.69 - 2.53(2H, m), 2.03 - 1.93(4H, m), 1.71(2H, t), 1.57(4H, d), 2.20(3H, s)。
APCI(Multimode)m/z:538 [M+H]。
N−{cis−4−[1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
APCI(Multimode)m/z:240 [M+H]。
APCI(Multimode)m/z:438 [M+H]。
APCI(Multimode)m/z:464 [M+H]。
{4−[1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−3−イル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.082g、0.177mmoles)を4M HCl/ジオキサン(1mL、2mmoles)に30分間懸濁し、次いで真空で濃縮し、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、予め撹拌した(10分間にわたり)6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(0.032g、0.177mmoles)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.069g、0.71mmoles)およびO−(7−アザベンゾ(bezo)トリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.067g、0.71mmoles)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の混合物に滴下した。得られた溶液を一夜撹拌し、次いで酢酸エチル(3×50mL)および水(50mL)の間で後処理した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物を無色固体として得た(20mg、22%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.83 - 8.78(2H, m), 8.39(1H, s), 8.28 - 8.22(1H, m), 7.82 - 7.70(2H, m), 7.53 - 7.46(1H, m), 4.85(1H, t), 4.28 - 4.13(3H, m), 2.69 - 2.52(2H, m), 2.30(2H, t), 2.12(6H, s), 2.03 - 1.96(2H, m), 1.82 - 1.66(4H, m), 1.62 - 1.53(2H, m)。
APCI(Multimode)m/z:526 [M+H]。
N−{cis−4−[1−{3−[(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ)カルボニル]フェニル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
3−アミノ−N−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルベンズアミド酢酸塩(11g、0.45moles)をエタノール(150mL)に溶解し、室温および5バール水素圧で水素化した。8時間後氷酢酸を形成された懸濁液に添加し、混合物を3バール水素圧で18時間再水素化した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、粗生成物として油状物を得た。次いで、これを2:1 イソヘキサン/エーテル、次いでエーテル、次いでイソヘキサン単独で18時間トリチュレートした。副題化合物を無色固体として単離した(11.3g、99%)。
1H NMR(250 MHz, DMSO-d6)8.09(1H, d), 7.10 - 6.94(3H, m), 6.67(1H, ddd), 5.39 - 5.03(2H, m), 3.93(1H. d), 3.93(1H, d), 3.15 - 3.04(1H, m), 2.96 - 2.84(1H, m), 1.95 - 1.73(5H, m), 1.72 - 1.50(3H, m), 1.43 - 1.21(1H, m)。
APCI(Multimode)m/z:385 [M+H]。
APCI(Multimode)m/z:581 [M+H]。
APCI(Multimode)m/z:607 [M+H]。
tert−ブチル{cis−4−[1−{3−[(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ)カルボニル]フェニル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(0.086g、0.14mmoles)を4M HCl/ジオキサン(1mL、2mmoles)に30分間懸濁し、次いで真空で濃縮し、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、予め撹拌した(10分間にわたり)6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(0.026g、0.14mmoles)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.098mL、0.57mmoles)およびO−(7−アザベンゾ(bezo)トリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.054g、0.14mmoles)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の混合物に滴下した。得られた溶液を一夜撹拌し、次いで酢酸エチル(3×50mL)および水(50mL)の間で後処理した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物を無色固体として得た(10mg、11%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.84 - 8.76(3H, m), 8.39(1H, s), 8.25(1H, dd), 7.83 - 7.70(3H, m), 7.55 - 7.45(1H, m), 4.85(1H, t), 4.29 - 4.13(4H, m), 2.69 - 2.52(2H, m), 2.35 - 2.27(4H, m), 2.03 - 1.96(4H, m), 1.82 - 1.65(7H, m), 1.62 - 1.53(3H, m)。
APCI(Multimode)m/z:526 [M+H]。
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
APCI(Multimode)m/z:362 [M+H]。
APCI(Multimode)m/z:458 [-Boc, M+H]。
APCI(Multimode)m/z:458 [M+H]。
APCI(Multimode)m/z:584 [M+H]。
6−フルオロ−N−(cis−4−{[(5−フルオロ−2−{[3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]アミノ}ピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.093g、0.15mmoles)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、室温で、1,1'−カルボニルジイミダゾール(0.123g、0.75mmoles)および鉱油中水素化ナトリウム(60%w/w、0.03g、0.75mmoles)を添加した。反応物を70℃で30分間加熱し、その後室温に冷却し、さらに48時間撹拌した。反応物を塩水(50mL)への添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。次いで、有機層をさらに2回塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗を黄色油状物として得た。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た(12mg、12%)。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)8.65 - 8.13(4H, m), 7.71 - 7.23(4H, m), 7.14 - 6.78(4H, m), 5.06 - 4.75(3H, m), 4.27 - 4.08(4H, m), 2.84 - 2.69(4H, m), 2.61 - 2.49(4H, m), 2.17 - 2.06(2H, m), 1.87 - 1.64(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:646 [M+H]。
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[3−(フェニルチオ)フェニル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.86 - 8.83(1H, m), 8.60(1H, d), 8.43(1H, s), 8.32 - 8.27(1H, m), 7.80 - 7.74(2H, m), 7.55 - 7.48(2H, m), 7.43 - 7.37(4H, m), 7.36 - 7.29(3H, m), 4.90 - 4.79(1H, m), 4.20 - 4.10(1H, m), 2.66 - 2.52(2H, m), 2.05 - 1.95(3H, m), 1.76 - 1.58(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:625 [M+H]。
tert−ブチル{cis−4−[6−フルオロ−1−[2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}カルバメート。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.59(1H, d), 8.29(1H, m), 7.67 - 7.54(2H, m), 7.51 - 7.29(6H, m), 6.47(1H, s), 4.81 - 4.69(1H, m), 3.58 - 3.52(1H, m), 3.45 - 3.37(4H, m), 3.35(2H, s), 2.65 - 2.51(2H, m), 2.34 - 2.20(4H, m), 1.94 - 1.85(2H, m), 1.56 - 1.34(13H, m)。
APCI(Multimode)m/z:630 [M+H]。
3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−1−[2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.57 - 8.50(1H, m), 8.27 - 8.20(1H, m), 7.78 - 7.30(12H, m), 4.86 - 4.76(1H, m), 3.78 - 3.64(1H, m), 3.56 - 3.46(4H, m), 2.66 - 2.43(6H, m), 2.00 - 1.88(2H, m), 1.86 - 1.73(2H, m), 1.70 - 1.60(2H, m)。
APCI(Multimode)m/z:630 [M+H]。
APCI(Multimode)m/z:581 [M+H]。
APCI(Multimode)m/z:545 [M+H]。
tert−ブチル{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−メチルビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(0.015g、0.028mmoles)を1,4−ジオキサン中4.0m塩化水素(0.5mL、2mmoles)に懸濁し、室温で30分間静置した。次いで、溶媒を真空で除去して、表題化合物を無色固体として得た(7mg、81%)。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)8.39(1H, d), 8.27 - 8.23(1H, m), 7.74 - 7.69(1H, m), 7.61 - 7.48(4H, m), 7.28 - 7.21(4H, m), 5.05 - 4.94(1H, m), 3.57 - 3.52(1H, m), 2.67 - 2.54(2H, m), 2.37(3H, s), 2.09 - 1.85(4H, m), 1.82 - 1.74(2H, m)。
APCI(Multimode)m/z:630 [M+H]。
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.65 - 8.55(m, 1H), 8.35 - 8.29(m, 1H), 7.67 - 7.55(m, 2H), 7.52 - 7.30(m, 6H), 6.50 - 6.35(m, 1H), 4.89 - 4.79(m, 1H), 4.05 - 3.96(m, 1H), 3.46 - 3.38(m, 4H), 2.62 - 2.46(m, 2H), 3.35(s, 2H), 2.34 - 2.20(m, 4H), 1.84 - 1.74(m, 2H), 1.69 - 1.55(m, 4H), 1.06 - 0.99(m, 2H), 0.88 - 0.80(m, 2H)。
APCI(Multimode)m/z:614 [M+H]。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.58(1H, d), 8.29(1H, d), 7.79 - 7.69(2H, m), 7.65 - 7.59(3H, m), 7.40 - 7.33(3H, m), 6.55 - 6.44(1H, m), 4.81 - 4.71(1H, m), 3.59 - 3.51(1H, m), 3.43 - 3.41(2H, m), 3.29 - 3.28(6H, m), 2.65 - 2.52(2H, m), 1.94 - 1.87(2H, m), 1.55 - 1.44(4H, m), 1.40 - 1.35(9H, m)。
APCI(Multimode)m/z:588 [M+H]。
tert−ブチル{cis−4−[1−{4'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(0.534g、0.91mmoles)を、少量のジオキサンに溶解し、次いで1,4−ジオキサン中4.0m塩化水素(2.1g、2mL、5.9mmole)を添加した。溶液を室温で一夜撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残渣をエーテル(25mL)中で1時間撹拌し、次いで濾過により回収し、さらにエーテルで洗浄して、表題化合物を無色固体として得た(377mg、74%)。
1H NMR(40 MHz, DMSO-d6)11.10(1H, s), 8.67 - 8.53(1H, m), 8.36 - 8.25(1H, m), 8.19 - 7.98(3H, m), 7.86 - 7.57(7H, m), 7.47 - 7.34(1H, m), 4.87 - 4.72(1H, m), 4.38 - 4.22(2H, m), 3.61 - 3.51(1H, m), 2.74 - 2.64(6H, m), 2.59 - 2.49(2H, m), 2.04 - 1.93(2H, m), 1.82 - 1.57(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:488 [M+H]。
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[4'−(2−モルホリン−4−イルエチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.78(1H, m), 8.59(1H, d), 8.39 - 8.30(2H, m), 7.77 - 7.56(6H, m), 7.47 - 7.30(4H, m), 4.93 - 4.82(1H, m), 4.20 - 4.06(2H, m), 3.60 - 3.54(4H, m), 2.81 - 2.73(2H, m), 2.68 - 2.48(4H, m), 2.45 - 2.39(4H, m), 2.04 - 1.96(2H, m), 1.78 - 1.61(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:706 [M+H]。
tert−ブチル4−({3'−[6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル]ビフェニル−4−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.82 - 8.76(1H, m), 8.59(1H, d), 8.38 - 8.30(2H, m), 7.79 - 7.57(7H, m), 7.47 - 7.35(4H, m), 4.92 - 4.83(1H, m), 4.20 - 4.13(1H, m), 3.53 - 3.49(2H, m), 3.33 - 3.28(4H, m), 2.69 - 2.52(2H, m), 2.36 - 2.30(4H, m), 2.06 - 1.95(2H, m), 1.78 - 1.60(4H, m), 1.41 - 1.34(9H, m)。
APCI(Multimode)m/z:791 [M+H]。
APCI(Multimode)m/z:444 [M+H - Boc]。
この化合物を、tert−ブチル{cis−4−[6−フルオロ−1−(2'−メチルビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}カルバメートから、実施例47 工程(c)に記載された方法に準じた方法で製造し、表題化合物を無色固体として得た(0.011g、73%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.63(1H, s), 8.33 - 8.25(1H, m), 7.76 - 7.50(4H, m), 7.46 - 7.18(7H, m), 4.84 - 4.71(1H, m), 3.42 - 3.35(1H, m), 2.63 - 2.49(2H, m), 2.28 - 2.24(3H, m), 1.95 - 1.86(2H, m), 1.84 - 1.69(2H, m), 1.68 - 1.59(2H, m)。
APCI(Multimode)m/z:445 [M+H]。
N−[cis−4−(1−ビフェニル−3−イル−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)シクロヘキシル]−1−(ジメチルアミノ)シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.61 - 8.58(1H, m), 8.34 - 8.28(1H, m), 8.11 - 8.06(1H, m), 7.80 - 7.58(4H, m), 7.52 - 7.44(2H, m), 7.42 - 7.35(2H, m), 4.89 - 4.78(1H, m), 3.98 - 3.91(1H, m), 2.65 - 2.50(2H, m), 1.82(2H, d), 1.68 - 1.55(4H, m), 0.98 - 0.90(4H, m).APCI(Multimode)m/z:542 [M+H]。
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.96(1H, s), 8.59(2H, d), 8.55(2H, s), 8.33(1H, dd), 7.98(1H, s), 7.84 - 7.73(8H, m), 7.66 - 7.59(2H, m), 7.44 - 7.39(1H, m), 4.88(2H, s), 4.76 - 4.48(11H, m), 4.45 - 4.40(4H, m), 4.17 - 4.11(1H, m), 3.51 - 3.42(8H, m), 2.69 - 2.58(2H, m), 2.09 - 2.01(2H, m), 1.77 - 1.61(6H, m)。
APCI(Multimode)m/z:691 [M+H]。
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−(3−ピリジン−2−イルフェニル)−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
APCI(Multimode)m/z:532 [M+H]。
APCI(Multimode)m/z:432 [M+H]。
3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−1−(3−ピリジン−2−イルフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(46mg、0.11mmol)を、撹拌しているO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(45mg、0.12mmol)、6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(25mg、0.12mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(57μL、0.32mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(751μL)溶液に25℃で添加した。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を次いで酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(150mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチル(1×50mL)で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。
粗生成物を、水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液の60−40%勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取LCMSで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(24mg、59%)を無色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.84 - 8.79(1H, m), 8.68 - 8.64(1H, m), 8.59 - 8.55(1H, m), 8.40(1H, s), 8.35 - 8.30(1H, m), 8.19 - 8.13(1H, m), 8.01 - 7.97(1H, m), 7.94 - 7.89(1H, m), 7.77 - 7.71(2H, m), 7.65(1H, t), 7.50 - 7.42(2H, m), 7.41 - 7.36(1H, m), 4.93 - 4.83(1H, m), 4.20 - 4.13(1H, m), 2.68 - 2.54(2H, m), 2.05 - 1.97(2H, m), 1.77 - 1.62(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:594 [M+H]。
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]メチル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.78(1H, dd), 8.59(1H, d), 8.38 - 8.30(2H, m), 7.79 - 7.57(6H, m), 7.47 - 7.35(4H, m), 4.92 - 4.83(1H, m), 4.66(1H, d), 4.23 - 4.13(2H, m), 3.58(2H, d), 3.31 - 3.27(1H, m), 2.71 - 2.51(3H, m), 2.45 - 2.38(1H, m), 2.34 - 2.29(1H, m), 2.04 - 1.95(3H, m), 1.78 - 1.61(4H, m), 1.58 - 1.49(1H, m)。
APCI(Multimode)m/z:692 [M+H]。
N−{cis−4−[1−(4'−{[tert−ブチル(メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−3−イル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.79(1H, t), 8.60(1H, t), 8.40 - 8.29(2H, m), 7.82 - 7.57(6H, m), 7.50 - 7.32(4H, m), 4.97 - 4.83(1H, m), 4.22 - 4.11(1H, m), 3.57 - 3.48(2H, m), 2.69 - 2.49(2H, m), 2.07 - 1.95(5H, m), 1.79 - 1.61(4H, m), 1.12(9H, s)。
APCI(Multimode)m/z:692 [M+H]。
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[4'−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
APCI(Multimode)m/z:491 [M+H -Boc]。
APCI(Multimode)m/z:491 [M+H]。
3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−1−[4'−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(46mg、0.11mmol)を、撹拌しているO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(45mg、0.12mmol)、6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(25mg、0.12mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(57μL、0.32mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(751μL)溶液に25℃で添加した。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を次いで酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(150mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチル(1×50mL)で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液の60−40%勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取LCMSで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(24mg、59%)を無色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.79(1H, dd), 8.59(1H, d), 8.36(1H, s), 8.32(1H, dd), 7.77 - 7.66(4H, m), 7.63 - 7.54(3H, m), 7.47 - 7.41(1H, m), 7.31(1H, d), 7.03(2H, d), 4.93 - 4.83(2H, m), 4.20 - 4.13(1H, m), 4.03(2H, t), 3.73(2H, q), 2.68 - 2.53(2H, m), 2.04 - 1.96(2H, m), 1.78 - 1.62(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:653 [M+H]。
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[4'−({[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.81(2H, dd), 8.74 - 8.65(1H, m), 8.59(1H, d), 8.39 - 8.33(2H, m), 7.84 - 7.60(8H, m), 7.48 - 7.41(2H, m), 4.92 - 4.83(1H. m), 4.25 - 4.14(2H, m), 3.70 - 3.64(1H, m), 3.56 - 3.50(1H, m), 3.23 - 3.16(1H, m), 2.68 - 2.56(2H, m), 2.05 - 1.97(2H, m), 1.78 - 1.63(4H, m), 1.24(3H, d)。
APCI(Multimode)m/z:680 [M+H]。
3'−[6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル]ビフェニル−2−カルボン酸
APCI(Multimode)m/z:621 [M+H]。
水(0.5mL)に溶解した亜塩素酸ナトリウム(70.0mg、0.77mmol)を、撹拌している6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(2'−ホルミルビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(200mg、0.32mmol)およびリン酸一ナトリウム(97mg、0.81mmol)のDMSO(2mL)および水(0.2mL)の混合物中の溶液に、10分間、空気下で添加した。得られた懸濁液を25℃で3日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)および飽和塩水(50mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を水性0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の75−5%勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物(81mg、40%)を無色固体として得た。
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
APCI(Multimode)m/z:719 [M+H - Boc]。
塩化水素(4M/ジオキサン、2.418mL、9.67mmol)の溶液を、アミノ}シクロヘキシル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル]ビフェニル−4−イル}メチル)ピペリジン−4−イル]メチルカルバメート(396mg、0.48mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に、25℃で添加した。得られた溶液を25℃で4日間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、次いでSCXカラムを通し、メタノール(100mL)で洗浄し、3.5Nアンモニア含有メタノール(50mL)で溶出して、粗生成物を黄色油状物として得た。粗生成物を水性0.2%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の95−50%勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(70mg、20%)を無色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.96(2H, s), 8.83(1H, dd), 8.59(1H, d), 8.42(1H, s), 8.34(1H, dd), 7.86 - 7.72(5H, m), 7.66(1H, t), 7.60(2H, d), 7.51 - 7.42(2H, m), 4.89(1H, t), 4.35(2H, s), 4.17(1H, s), 3.55 - 3.48(2H, m), 3.28 - 3.17(1H, m), 3.08 - 2.97(2H, m), 2.69 - 2.54(4H, m), 2.27 - 2.17(2H, m), 2.06 - 1.98(2H, m), 1.81 - 1.62(4H, m), 3.70 - 3.62(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:719 [M+H]。
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}アセトアミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)7.60(1H, d), 7.44(1H, dd), 7.00(1H, d), 6.77(1H, t), 6.69 - 6.61(3H, m), 6.55 - 6.49(4H, m), 4.19 - 4.10(1H, m), 3.20 - 3.14(1H, m), 2.74 - 2.64(6H, m), 1.92 - 1.79(2H, m), 1.57 - 1.48(4H, m), 1.20 - 1.14(5H, m), 0.91 - 0.77(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:572 [M+H]。
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−2−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)8.62 - 8.55(2H, m), 8.33(1H, dd), 7.96(1H, dd), 7.74 - 7.34(7H, m), 6.98 - 6.86(3H, m), 4.90 - 4.80(1H, m), 4.39 - 4.28(2H, m), 4.18 - 4.10(1H, m), 3.82 - 3.59(4H, m), 3.22 - 3.05(4H, m), 2.79 - 2.57(2H, m), 2.09 - 1.94(2H, m), 1.78 - 1.56(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:650 [M+H]。
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[4'−({[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
APCI(Multimode)m/z:679 [M+H - Boc]。
塩化水素(4M/ジオキサン)(2.04mL、8.14mmol)を、撹拌しているtert−ブチル{2−[({3'−[6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル]ビフェニル−4−イル}メチル)アミノ]エチル}メチルカルバメート(251mg、0.32mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液に、25℃で空気下に滴下した。得られた溶液を25℃で16時間撹拌した。粗物質をメタノール(50mL)に溶解し、酢酸(0.5mL)で酸性化し、10g SCXカートリッジに負荷した。不純物をメタノール(200mL)を通して洗浄し、廃棄した。生成物を1N メタノール性アンモニア(100mL)で溶出し、真空で蒸発させて、粗生成物を黄色油状物として得た。次いで、これを水性0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の75−5%勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取LCMSにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(114mg、42%)を無色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)9.16 - 9.00(2H, m), 8.82 - 8.78(1H, m), 8.69 - 8.56(3H, m), 8.39 - 8.32(2H, m), 7.85 - 7.71(4H, m), 7.70 - 7.56(4H, m), 7.49 - 7.41(2H, m), 4.87(1H, s), 4.27(2H, s), 4.17(1H, s), 3.32 - 3.19(4H, m), 2.70 - 2.52(5H, m), 2.06 - 1.97(2H, m), 1.78 - 1.62(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:679 [M+H]。
N−[cis−4−(1−ビフェニル−3−イル−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)シクロヘキシル]アセトアミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(1H, d), 8.30(1H, dd), 7.68(6H, m), 7.48(2H, t), 7.39(2H, t), 4.77(1H, t), 3.78(1H, s), 2.62(2H, m), 1.86(5H, m), 1.53(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:473.2 [M+H]
1−ビフェニル−3−イル−3−[cis−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−6−フルオロピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58(1H, d), 8.29(1H, dd), 7.77(1H, m), 7.71(1H, m), 7.67(2H, dd), 7.61(1H, t), 7.48(2H, m), 7.38(2H, m), 4.82(1H, m), 2.69(2H, dd), 2.15(6H, s), 2.04(2H, d), 1.95(1H, s), 1.39(4H, m)8.59(1H, d), 8.30(1H, m), 7.68(6H, m), 7.48(2H, t), 7.39(2H, t), 4.77(1H, t), 3.78(1H, s), 2.62(2H, m), 1.86(5H, m), 1.53(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:459.2 [M+H]
1−アミノ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}シクロペンタンカルボキサミドトリフルオロ(fluro)酢酸塩
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(1H, d), 8.33(1H, dd), 8.11(3H, s), 7.77 - 7.38(9H, m), 4.78(1H, d), 4.44 - 2.55(16H, m), 2.27(1H, t), 2.02(2H, d), 1.83(5H, s), 1.66 - 1.47(3H, m)
APCI(Multimode)m/z:641.3 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−ヒドロキシ−2'−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドトリフルオロ(fluro)酢酸塩
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07(1H, s), 9.91(1H, s), 8.79(1H, dd), 8.60(1H, d), 8.37(2H, s), 8.32(Hz, 2H, dd), 7.75(2H, dd), 7.54 - 7.39(4H, m), 7.29(1H, d), 7.17(1H, dd), 4.85(1H, t), 4.16(1H, s), 2.71 - 2.54(2H, m), 2.04 - 1.95(2H, m), 1.75 - 1.59(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:637.1 [M+H]
1−メチルピペラジン(34.0mg、0.34mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(77mg、0.36mmol)を、6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(2'−ホルミル−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(180mg、0.28mmol)のジクロロエタン(10mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、逆相HPLC(5−50%アセトニトリルの水性トリフルオロ酢酸溶液)で精製して、表題化合物を得た(119mg、44%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 - 8.79(1H, m), 8.60(1H, d), 8.41(1H, s), 8.34(1H, dd), 7.81 - 7.70(2H, m), 7.59 - 7.27(5H, m), 7.14(1H, d), 6.89 - 6.77(2H, m), 4.85(1H, s), 4.17(1H, s), 3.60 - 3.16(4H, m), 2.97 - 2.75(6H, m), 2.72(4H, s), 2.68 - 2.09(2H, m), 2.09 - 1.93(2H, m), 1.80 - 1.57(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:721.3 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83(1H, dd), 8.60(1H, d), 8.53(2H, s), 8.40(1H, s), 8.34(2H, dd), 7.80 - 7.69(2H, m), 7.59 - 7.31(6H, m), 7.16(1H, d), 6.88(1H, s), 6.82(1H, dd), 4.87(3H, m), 4.17(2H, s), 3.52(1H, s), 2.99(3H, s), 2.69 - 2.52(2H, m), 2.02(2H, d), 1.79 - 1.57(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:707.3 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−ヒドロキシ−2'−{[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 - 9.73(2H, m), 8.89(2H, s), 8.82(1H, dd), 8.61(1H, d), 8.42 - 8.32(2H, m), 7.77(1H, dd), 7.70(1H, d), 7.62(1H, t), 7.51 - 7.45(1H, m), 7.41(2H, dd), 7.29 - 7.21(1H, m), 7.13 - 7.05(1H, m), 7.00 - 6.93(1H, m), 4.85(3H, s), 4.35 - 4.11(6H, m), 3.34(1H, s), 3.12(1H, s), 2.69 - 2.48(2H, m), 2.02(4H, d), 1.69(6H, dd)
APCI(Multimode)m/z:735.3 [M+H]
1−ビフェニル−3−イル−6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
APCI(Multimode)m/z:431 [M+H]
APCI(Multimode)m/z:167 [M+H]
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.25(1H, t), 8.54(1H, s), 8.06(1H, dd), 7.93(1H, ddd), 4.99(2H, s)
GC 184
ES+(M+H)629
酢酸パラジウム(II)(3.6mg、0.02mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシ−1,1'−ビフェニル(13mg、0.03mmol)を、アセトニトリル(5mL)中で、10分間撹拌し、その後炭酸カリウム(132mg、0.95mmol)の水(2mL)溶液を添加した。6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−(3−ヨードフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(200mg、0.32mmol)およびフェニルボロン(bornic)酸(39mg、0.32mmol)を、次いで連続的に添加した。得られた溶液を80℃で16時間撹拌し、次いで冷却し、濃縮し、粗生成物を水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液の75−5%勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取HPLCで精製した。粗生成物を溶離剤として水性0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の95−5%勾配を使用し、Symmetryカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(21mg、11%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 - 8.81(3H, m), 8.61(1H, d), 8.31(1H, dd), 8.09(1H, s), 7.81 - 7.71(2H, m), 7.69 - 7.59(4H, m), 7.53 - 7.43(2H, m), 7.43 - 7.34(2H, m), 4.88 - 4.77(1H, m), 4.35(2H, s), 3.42 - 3.32(2H, m), 2.18 - 2.07(2H, m), 1.84 - 1.60(6H, m)
APCI(Multimode)m/z:579 [M+H]
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
APCI(Multimode)m/z:707 [M+H]
tert−ブチル{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−ホルミルビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]カルバメート(150mg、0.21mmol)およびt−ブチル1−ピペラジンカルボキシレート(79mg、0.42mmol)を、DCM(15mL)中で1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(45mg、0.21mmol)を添加した。混合物を20時間撹拌した。メタノールを添加し、溶液を真空で濃縮した。粗生成物を水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液の75−5%勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固し、DCM(10mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、18時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た(70mg、49%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89(1H, s), 8.94 - 8.76(2H, m), 8.60(1H, d), 8.31(1H, dd), 8.09(1H, s), 7.79(1H, d), 7.74 - 7.60(5H, m), 7.50(2H, d), 7.42(2H, d), 4.85 - 4.76(1H, m), 4.35(2H, s), 3.97 - 3.88(1H, m), 3.42 - 3.33(1H, m), 3.21(3H, s), 2.97 - 2.80(2H, m), 2.17 - 2.07(2H, m), 1.82 - 1.70(2H, m), 1.69 - 1.61(2H, m), 2.68 - 2.56(2H, m)
APCI(Multimode)m/z:677 [M+H]
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−[4'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンジトリフルオロ酢酸
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 - 8.82(3H, m), 8.61(1H, d), 8.32(1H, s), 8.09(1H, s, dd), 7.85 - 7.73(4H, m), 7.69 - 7.57(4H, m), 7.47 - 7.36(2H, m), 4.86 - 4.75(1H, m), 4.38(4H, s), 4.35(4H, s), 3.70 - 3.59(3H, m), 3.41 - 3.05(6H, m), 2.31 - 2.07(2H, m), 1.83 - 1.60(6H, m)
APCI(Multimode)m/z:677 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[2−(メチルアミノ)エトキシ]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
APCI(Multimode)m/z:671 [M+H]
N−{cis−4−[1−[4'−(2−クロロエトキシ)ビフェニル−3−イル]−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.2g、0.30mmol)、カリウムアイオダイド(2.5mg、0.01mmol)およびメチルアミン(1.0g、12.9mmol)をアセトニトリル(5mL)中で70℃で7時間加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、SCXカラムを通し、メタノールで洗浄し、アンモニア(MeOH中7M)で溶出して、固体を得て、それを水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液の75−5%勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(65mg、33%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(1H, d), 8.36(1H, s), 8.33(1H, dd), 7.78 - 7.71(2H, m), 7.70 - 7.61(3H, m), 7.58(1H, t), 7.48 - 7.40(1H, m), 7.33(1H, d), 7.07(2H, d), 4.93 - 4.82(1H, m), 4.22 - 4.13(1H, m), 4.19(2H, t), 3.18(2H, t), 2.55(3H, s), 2.31 - 2.23(2H, m), 2.05 - 1.95(2H, m), 1.79 - 1.60(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:666 [M+H]
N−{cis−4−[1−{4'−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.62(1H, s), 8.81(1H, s), 8.59(1H, d), 8.38(1H, s), 8.34(1H, dd), 7.78 - 7.62(5H, m), 7.59(1H, t), 7.46(1H, dd), 7.34(1H, d), 7.11(2H, d), 4.93 - 4.80(1H, m), 4.36(2H, s), 4.17(1H, s), 3.53(2H, s), 2.88(6H, d), 2.84 - 2.75(6H, m), 2.69 - 2.57(2H, m), 2.53 - 2.39(2H, m), 2.07 - 1.93(2H, m), 1.79 - 1.58(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:680 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.75(2H, d), 6.91(2H, d), 4.19(2H, t), 3.00(2H, t), 2.78 - 2.70(2H, m), 2.68 - 2.50(2H, m), 1.89 - 1.81(4H, m), 1.28(12H, s)
酢酸パラジウム(II)(3.5mg、0.02mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(13mg、0.03mmol)を、アセトニトリル(15mL)中、10分間撹拌し、その後炭酸カリウム(0.13g、0.93mmol)の水(10mL)溶液を添加した。6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(3−ヨードフェニル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.2g、0.31mmol)および1−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)エチル)ピロリジン(99mg、0.31mmol)を、次いで連続的に添加した。得られた溶液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、粗生成物を水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液の75−5%勾配、続いて水性0.2%TFAのアセトニトリル溶液の75−5%勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(21mg、9%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 - 9.70(1H, m), 8.81(1H, s), 8.59(1H, d), 8.39(1H, s), 8.34(1H, dd), 7.79 - 7.62(5H, m), 7.59(1H, t), 7.46(1H, dd), 7.34(1H, d), 7.11(2H, d), 4.88(1H, t), 4.34(2H, t), 4.20 - 4.12(1H, m), 3.68 - 3.53(4H, m), 3.21 - 3.06(2H, m), 2.74 - 2.36(2H, m), 2.08 - 1.94(4H, m), 1.92 - 1.84(2H, m), 1.80 - 1.58(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:706 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−フルオロ−2'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.38(1H, d), 8.25(1H, dd), 8.11(1H, s), 8.08 - 8.04(1H, m), 7.73 - 7.64(2H, m), 7.62 - 7.55(2H, m), 7.45(1H, t), 7.36(1H, dd), 7.17(1H, ddd), 6.75 - 6.66(2H, m), 6.57 - 6.48(1H, m), 5.08(1H, t), 4.49 - 4.40(1H, m), 2.88 - 2.65(2H, m), 2.16 - 2.04(2H, m), 1.93 - 1.66(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:627 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[4'−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.74(1H, m), 8.59(1H, d), 8.37(1H, s), 8.32(1H, dd), 7.78 - 7.64(4H, m), 7.64 - 7.52(2H, m), 7.44(1H, t), 7.31(1H, d), 7.02(2H, d), 4.94 - 4.81(1H, m), 4.21 - 4.12(1H, m), 4.05(2H, t), 3.57(4H, t), 2.64 - 2.24(8H, m), 2.00(2H, d), 1.88(2H, t), 1.80 - 1.59(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:736 [M+H]
N−{cis−4−[1−{2'−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4'−フルオロビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドおよびN−{cis−4−[1−{2'−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4'−フルオロビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−{cis−4−[1−{2'−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4'−フルオロビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(25mg、11%)
を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79(1H, s), 8.61(1H, d), 8.37(1H, s), 8.33(1H, dd), 7.75(1H, dd), 7.69 - 7.51(4H, m), 7.49 - 7.30(3H, m), 7.06(1H, d), 6.91 - 6.83(1H, m), 4.95 - 4.78(1H, m), 4.16(1H, s), 4.13 - 4.08(2H, m), 3.38 - 3.22(2H, m), 2.74 - 2.58(2H, m), 2.13(6H, s), 2.04 - 1.95(2H, m), 1.79 - 1.58(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:698 [M+H]
N−{cis−4−[1−{2'−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4'−フルオロビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(29mg、12%)
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.78(1H, m), 8.60(1H, d), 8.39(1H, s), 8.36(1H, dd), 7.77(1H, dd), 7.70(1H, d), 7.60 - 7.53(2H, m), 7.52 - 7.34(4H, m), 7.15 - 7.07(1H, m), 7.01 - 6.93(1H, m), 4.91 - 4.76(1H, m), 4.60 - 4.40(2H, m), 4.23 - 4.11(1H, m), 3.81(2H, s), 3.65 - 3.42(4H, m), 3.05(6H, s), 2.76 - 2.58(2H, m), 2.11 - 1.93(2H, m), 1.79 - 1.61(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:769 [M+H]
N−{cis−4−[1−{2'−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4'−フルオロビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81(1H, s), 8.61(1H, s), 8.38(1H, s), 8.37 - 8.30(1H, m), 7.81 - 7.72(1H, m), 7.71 - 7.64(1H, m), 7.63 - 7.55(1H, m), 7.54 - 7.43(2H, m), 7.40 - 7.28(2H, m), 7.06(1H, d), 6.95 - 6.85(1H, m), 4.92 - 4.76(1H, m), 4.22 - 4.08(1H, m), 4.09(2H, s), 3.06(2H, s), 2.69(6H, s), 2.53 - 2.28(2H, m), 2.09 - 1.95(4H, m), 1.78 - 1.56(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:712 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[4'−フルオロ−2'−(2−ピペラジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.84(1H, s), 8.79 - 8.68(1H, m), 8.61(1H, d), 8.39(1H, s), 8.36 - 8.31(1H, m), 7.77(1H, dd), 7.70(1H, d), 7.64 - 7.44(5H, m), 7.41 - 7.32(2H, m), 7.09(1H, d), 6.94 - 6.86(1H, m), 4.92 - 4.78(1H, m), 4.66 - 4.22(3H, m), 4.20(4H, s), 3.09(4H, s), 2.98(1H, s), 2.81(2H, s), 2.64 - 2.54(2H, m), 2.06 - 1.96(2H, m), 1.78 - 1.58(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:739 [M+H]
1−ビフェニル−3−イル−6−フルオロ−3−{cis−4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]シクロヘキシル}ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.41(1H, d), 8.21(1H, dd), 7.74(1H, d), 7.67 - 7.58(3H, m), 7.56 - 7.51(1H, m), 7.46(2H, t), 7.41 - 7.34(1H, m), 7.30(1H, d), 5.29 - 5.22(1H, m), 5.08 - 4.93(1H, m), 3.98 - 3.89(2H, m), 3.40(1H, s), 3.17 - 3.08(2H, m), 2.81 - 2.63(2H, m), 2.48(2H, d), 1.91 - 1.73(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:475 [M+H]
{3'−[6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル]ビフェニル−4−イル}−N,N,N−トリメチルメタンアミニウムアイオダイド
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.37(1H, d), 8.24(1H, dd), 8.10(2H, s), 8.08 - 8.03(2H, m), 7.75 - 7.66(5H, m), 7.58 - 7.51(2H, m), 7.39 - 7.33(1H, m), 7.19 - 7.11(1H, m), 5.11 - 5.00(1H, m), 4.97(2H, s), 4.41(1H, s), 3.35(9H, s), 2.86 - 2.69(2H, m), 2.13(2H, d), 1.90 - 1.52(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:664 [M+H]
N−{cis−4−[1−{2'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−1−メチル−D−プロリンアミド
APCI(Multimode)m/z:592 [M+H]
酢酸パラジウム(II)(3mg、0.015mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(10mg、0.03mmol)を、アセトニトリル(5mL)中で、10分間撹拌し、その後炭酸カリウム(105mg、0.76mmol)の水(3mL)溶液を添加し、次いでN−{cis−4−[6−フルオロ−1−(3−ヨードフェニル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−1−メチル−D−プロリンアミド(150mg、0.25mmol)および2−(N,N−ジメチルアミノメチル)フェニルボロン酸(45mg、0.25mmol)を連続的に添加した。得られた溶液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、粗生成物を水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液の75−5%勾配、続いて水性0.2%TFAのアセトニトリル溶液の75−5%勾配を溶離剤として使用し、Waters X-Terraカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(2mg、2%)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.69(1H, d), 8.59(1H, s), 8.30(1H, dd), 7.89(1H, d), 7.65(1H, d), 7.58 - 7.50(1H, m), 7.50 - 6.98(4H, m), 4.86 - 4.70(1H, m), 4.28(2H, s), 4.17 - 4.05(1H, m), 3.96 - 3.83(1H, m), 3.57(3H, s), 2.82(6H, d), 2.65 - 2.53(2H, m), 2.37 - 2.26(2H, m), 2.14 - 1.81(6H, m), 1.72 - 1.49(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:599 [M+H]
N−{cis−4−[1−{4'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}アセトアミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58(1H, d), 8.29(1H, dd), 7.77(1H, d), 7.71(1H, d), 7.64 - 7.57(3H, m), 7.41 - 7.34(3H, m), 6.54(1H, s), 4.75(1H, t), 3.91(2H, s), 3.59(1H, s), 2.65 - 2.55(2H, m), 2.17(6H, s), 1.94 - 1.86(2H, m), 1.54 - 1.44(4H, m), 1.38(9H, s)
APCI(Multimode)m/z:588 [M+H]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96(1H, s), 8.61(1H, d), 8.31(1H, dd), 8.03 - 7.97(3H, m), 7.83(1H, d), 7.79 - 7.77(2H, m), 7.75(1H, s), 7.68(1H, d), 7.64(2H, t), 7.43 - 7.40(1H, m), 4.83 - 4.72(1H, m), 4.31(2H, d), 3.45 - 3.37(1H, m), 2.76(6H, s), 2.62 - 2.54(2H, m), 2.00 - 1.91(2H, m), 1.84 - 1.71(2H, m), 1.70 - 1.60(2H, m)
APCI(Multimode)m/z:488 [M+H]
3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−1−{4'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−3−イル}−6−フルオロピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンジヒドロクロライド(0.2g、0.36mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.86mmol)、続いてアセチルクロライド(0.025mL、0.36mmol)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(10mL)でトリチュレートし、一夜撹拌して、固体を得て、それを濾過により回収し、20%メタノールのジクロロメタン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(0.045g、24%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51(d, 1H), 8.23(dd, 1H), 7.73(d, 1H), 7.70 - 7.65(m, 2H), 7.60 - 7.54(m, 3H), 7.36 - 7.28(m, 3H), 4.78 - 4.67(m, 1H), 3.77 - 3.72(m, 1H), 3.39(s, 2H), 2.59 - 2.52(m, 2H), 2.12(s, 6H), 1.86 - 1.83(m, 2H), 1.82(s, 3H), 1.53 - 1.45(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:530 [M+H]
N−{cis−4−[1−(3−{[ベンジル(メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56(1H, d), 8.28(1H, dd), 8.02(1H, dt), 7.96(1H, d), 7.65 - 7.60(2H, m), 6.56 - 6.43(1H, m), 4.81 - 4.67(1H, m), 2.63 - 2.54(2H, m), 1.93 - 1.85(2H, m), 1.54 - 1.43(4H, m), 1.41(9H, s)
APCI(Multimode)m/z:460 [M+H]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 - 8.42(1H, m), 8.27(1H, dd), 7.62 - 7.46(3H, m), 7.38 - 7.26(5H, m), 7.20(1H, d), 6.59(1H, s), 4.70(2H, d), 3.55(1H, s), 2.88(3H, d), 2.64 - 2.55(2H, m), 1.89(2H, d), 1.54 - 1.44(4H, m), 1.39(9H, s)
APCI(Multimode)m/z:602 [M+H]
APCI(Multimode)m/z:539 [M+H]
6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(0.027g、0.123mmoles)のDMF(2mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.072g、0.097mL、0.558mmoles)およびHATU(0.051g、0.134mmoles)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。続いて3−[3−(4−アミノ−シクロヘキシル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−1−イル]−N−ベンジル−N−メチル−ベンズアミド(0.06g、0.112mmoles)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を部分的に除去し、水を残渣に添加した。得られた固体を濾過した。水(0.5mL)を添加し、懸濁液をヒートガンで加熱し、室温に冷却した。固体を濾過し、冷水で洗浄し、オーブンで乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(0.050g、67%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79(1H, dd), 8.57(1H, s), 8.38(1H, s), 8.31(2H, dd), 7.76 - 7.65(3H, m), 7.62 - 7.40(7H, m), 7.38 - 7.28(5H, m), 7.21 - 7.15(2H, m), 4.84(1H, t), 4.71(1H, s), 4.22(0H, s), 2.95(0H, s), 2.00(3H, d), 1.81 - 1.50(6H, m), 2.65 - 2.54(76H, m)
APCI(Multimode)m/z:664 [M+H]
3−[3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル]安息香酸
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20(1H, s), 8.58(1H, d), 8.30(1H, dd), 8.05 - 8.00(1H, m), 7.98 - 7.97(1H, m), 7.82(2H, s), 7.67 - 7.64(2H, m), 4.79(1H, t), 3.46(1H, s), 2.61 - 2.51(2H, m), 1.95 - 1.77(4H, m), 1.65(2H, d)。
APCI(Multimode)m/z:399 [M+H]
N−{cis−4−[1−{3−[(ベンジルアミノ)カルボニル]フェニル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.75(1H, m), 8.56(1H, d), 8.37(1H, s), 8.33(1H, dd), 8.07 - 8.01(2H, m), 7.79 - 7.67(1H, m), 7.52(2H, dd), 7.45(2H, dd), 4.86(1H, t), 4.16(1H, s), 3.88(3H, s), 1.72 - 1.62(4H, m), 1.28 - 1.24(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:575 [M+H]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87(1H, dd), 8.57(1H, d), 8.45(1H, s), 8.32(1H, dd), 8.05 - 8.01(1H, m), 7.98(1H, t), 7.83 - 7.75(2H, m), 7.65(2H, td), 7.56 - 7.50(1H, m), 4.94 - 4.77(1H, m), 4.21 - 4.10(1H, m), 2.70 - 2.55(2H, m), 2.02(2H, d), 1.77 - 1.59(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:559 [M+H]
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1729g、0.2331mL、1.338mmoles)およびHATU(0.2035g、0.535mmoles)を、3−[6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル]安息香酸(0.25g、0.446mmoles)のDMF(3mL)溶液に添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。ベンジルアミン(0.053g、0.054mL、0.491mmoles)を添加し、反応混合物を一夜室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を逆相HPLC(25−95%アセトニトリルの水性アンモニア溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(0.174g、60%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12(1H, t), 8.79(1H, dd), 8.56(1H, d), 8.37(1H, s), 8.32(1H, dd), 8.00(1H, d), 7.90(1H, d), 7.75(1H, dd), 7.69 - 7.61(2H, m), 7.56(1H, d), 7.45(1H, ddd), 7.32(4H, d), 7.26 - 7.21(1H, m), 4.90 - 4.82(1H, m), 4.49(2H, d), 4.19 - 4.13(1H, m), 2.65 - 2.54(2H, m), 2.00(2H, d), 1.79 - 1.60(4H, m)
APCI(Multimode)m/z:650 [M+H]
N−[cis−4−(1−ビフェニル−3−イル−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)シクロヘキシル]−4−(ジメチルアミノ)ブタンアミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(1H, d), 8.29(1H, dd), 7.79 - 7.76(1H, m), 7.73(1H, t), 7.70 - 7.65(3H, m), 7.61(1H, t), 7.48(2H, t), 7.41 - 7.36(2H, m), 4.79(1H, t), 3.79(1H, s), 2.67 - 2.55(4H, m), 2.45(6H, s), 2.20(2H, t), 1.91(2H, d), 1.73(2H, quintet), 1.58 - 1.47(4H, m)。
APCI(Multimode)m/z:544 [M+H]
N−{cis−4−[1−{4'−[(ジメチルアミノ)メチル]−2'−ヒドロキシビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79(ddd, 1H), 8.55(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.30(dd, 1H), 7.78 - 7.73(m, 2H), 7.69 - 7.65(m, 2H), 7.57 - 7.49(m, 2H), 7.44(ddd, 1H), 4.85(t, 1H), 4.22(s, 1H), 2.64 - 2.55(m, 2H), 2.03 - 2.00(m, 2H), 1.77 - 1.63(m, 4H), 1.33(s, 12H)
APCI(Multimode)m/z:643 [M+H]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50(s, 1H), 10.03(s, 1H), 8.57(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 7.96(dd, 1H), 7.85(dd, 2H), 7.63(d, 1H), 7.54 - 7.45(m, 6H), 7.41 - 7.36(m, 2H), 4.86(t, 1H), 4.11 - 4.06(m, 1H), 2.63 - 2.57(m, 2H), 1.97 - 1.88(m, 2H), 1.74 - 1.59(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:637 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−ホルミル−2'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.28g、0.44mmol)の1,2−ジクロロエタン(10mL)溶液に、tert−ブチルメチルエーテル中ジメチルアミン溶液(2M)(0.660mL、1.32mmol)および酢酸(0.101mL、1.76mmol)を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.140g、0.66mmol)を添加した。さらにtert−ブチルメチルエーテル中ジメチルアミン溶液(2M)(0.660mL、1.32mmol)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(5mL)に溶解し、10g SCXカートリッジに負荷した。不純物をメタノール(70mL)を通して洗浄し、廃棄した。生成物を1N メタノール性アンモニア(100mL)で溶出し、真空で蒸発させた。粗生成物を2〜5%メタノールのジクロロメタン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。化合物をさらに逆相HPLC(水性0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の95−50%勾配)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.034g、10%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21(s, 1H), 9.65(s, 1H), 8.58(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.84(dd, 2H), 7.55 - 7.46(m, 5H), 7.39 - 7.37(m, 2H), 7.08(s, 1H), 7.05(d, 1H), 4.85(t, 1H), 4.30(s, 2H), 4.11(s, 1H), 2.81(d, 6H), 2.62 - 2.54(m, 2H), 2.03 - 1.90(m, 2H), 1.73 - 1.63(m, 4H)。
APCI(Multimode)m/z:666 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[3−(イソプロピルアミノ)プロピル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.38(d, 1H), 8.23(dd, 1H), 8.10(s, 1H), 8.06(t, 1H), 7.75 - 7.71(m, 2H), 7.64(t, 1H), 7.60 - 7.53(m, 4H), 7.32 - 7.24(m, 2H), 7.15(ddd, 1H), 5.06(s, 1H), 4.42(s, 1H), 4.25(t, 2H), 3.00(s, 3H), 2.83 - 2.76(m, 4H), 2.70 - 2.60(m, 2H), 2.16 - 2.08(m, 4H), 1.86 - 1.71(m, 2H)
3−{3'−[6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル]ビフェニル−4−イル}プロピルメタンスルホネート(0.2g、0.27mmol)、イソプロピルアミン(1mL、11.74mmol)および炭酸カリウム(0.379g、2.74mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液を70℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(50mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせ、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を溶離剤として水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液の50−30%勾配を使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物(9mg、5%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.18(2H, s), 8.35(1H, d), 8.22(1H, dd), 8.12(1H, s), 8.05(1H, t), 7.76 - 7.55(4H, m), 7.51 - 7.45(3H, m), 7.30 - 7.25(1H, m), 7.21 - 7.13(3H, m), 5.06(1H, t), 4.41(1H, s), 3.28 - 3.16(1H, m), 2.93 - 2.70(4H, m), 2.68 - 2.59(2H, m), 2.17 - 2.09(2H, m), 2.06 - 1.98(2H, m), 1.87 - 1.69(4H, m), 1.27(6H, d)
APCI(Multimode)m/z:692.3 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, 1H), 8.23(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 8.07 - 8.04(m, 1H), 7.76 - 7.71(m, 2H), 7.66 - 7.51(m, 5H), 7.30 - 7.22(m, 3H), 7.14(ddd, 1H), 5.06(s, 1H), 4.43(s, 1H), 3.81(t, 2H), 2.88(t, 2H), 2.79(d, 2H), 2.72 - 2.63(m, 4H), 2.17 - 2.08(m, 2H), 1.88 - 1.65(m, 6H)
APCI(Multimode)m/z:708.3 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(3−ピペラジン−1−イルプロピル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 9.20(s, 1H), 8.78(dd, 1H), 8.55(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.30(dd, 1H), 7.75 - 7.67(m, 4H), 7.62 - 7.56(m, 3H), 7.46 - 7.40(m, 1H), 7.35 - 7.29(m, 2H), 4.84(t, 1H), 4.16(s, 1H), 3.63 - 3.31(m, 8H), 3.11(t, 2H), 2.67 - 2.55(m, 4H), 2.01 - 1.91(m, 4H), 1.73 - 1.60(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:719 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[2−(イソプロピルアミノ)エチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
ES+(M+H)621
ES+(M+H)715
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.47(s, 2H), 8.36(d, 1H), 8.23(dd, 1H), 8.13(s, 1H), 8.06(t, 1H), 7.76 - 7.48(m, 7H), 7.31 - 7.24(m, 2H), 7.18 - 7.10(m, 1H), 5.06(t, 1H), 4.41(s, 1H), 3.38 - 3.28(m, 1H), 3.18 - 3.03(m, 4H), 2.84 - 2.72(m, 2H), 2.12(d, 2H), 1.87 - 1.69(m, 4H), 1.38(d, 6H)
APCI(Multimode)m/z:678 [M+H]
N−{cis−4−[1−{4'−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.11(s, 1H), 8.07(t, 1H), 7.72(d, 2H), 7.67 - 7.51(m, 5H), 7.33 - 7.26(m, 2H), 7.16(dd, 1H), 5.06(t, 1H), 4.44(s, 1H), 3.29 - 3.22(m, 2H), 3.15 - 3.09(m, 2H), 2.87(s, 6H), 2.83 - 2.76(m, 2H), 2.13(d, 2H), 1.88 - 1.70(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:664.3 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.13(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.77 - 7.57(m, 5H), 7.51(s, 1H), 7.33 - 7.17(m, 3H), 5.11 - 5.01(m, 1H), 4.41(s, 1H), 3.57 - 2.72(m, 15H), 2.18 - 2.10(m, 2H), 1.87 - 1.70(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:719.3 [M+H]
N−{cis−4−[1−(4'−{2−[tert−ブチル(メチル)アミノ]エチル}ビフェニル−3−イル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, 1H), 8.23(dd, 1H), 8.14(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.77 - 7.69(m, 2H), 7.64(t, 1H), 7.58(d, 2H), 7.50(t, 1H), 7.31(d, 2H), 7.25 - 7.20(m, 1H), 5.10 - 5.01(m, 1H), 4.40(s, 1H), 3.59 - 3.52(m, 1H), 3.34 - 3.26(m, 1H), 3.06(td, 1H), 2.87 - 2.75(m, 6H), 2.15 - 2.12(m, 2H), 1.85 - 1.70(m, 4H), 1.46(s, 9H)
APCI(Multimode)m/z:706.3 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピペラジン−1−イルエチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 8.82(dd, 1H), 8.59(d, 1H), 8.40(s, 1H), 8.34(dd, 2H), 7.79 - 7.59(m, 8H), 7.49 - 7.43(m, 4H), 7.41 - 7.37(m, 4H), 4.88(m, 1H), 4.16(s, 1H), 4.09 - 3.83(m, 2H), 3.44 - 3.32(m, 8H), 3.04 - 2.99(m, 2H), 2.68 - 2.56(m, 4H), 2.02(d, 2H), 1.77 - 1.63(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:705 [M+H]
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
ES(-)m/z:236 [M-H]
酢酸パラジウム(II)(6.99mg、0.03mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(0.026g、0.06mmol)を、アセトニトリル(1.5mL)中、10分間撹拌し、その後炭酸カリウム(0.129g、0.93mmol)の水(1.5mL)溶液を添加した。4−ヒドロキシ−2−(モルホリノメチル)フェニルボロン酸(0.074g、0.31mmol)および6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(3−ヨードフェニル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.2g、0.31mmol)を、次いで連続的に添加した。得られた懸濁液を80℃で16時間撹拌した。粗反応混合物をChemelutカートリッジを通し、DCMで溶出し、真空濃縮後褐色油状物として得た。粗生成物を溶離剤として水性0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の95−50%勾配を使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物(39mg、18%)を白色固体として得た。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3) δ 8.39(d, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.17(s, 1H), 8.13(t, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.72 - 7.71(m, 1H), 7.65(t, 2H), 7.48(d, 1H), 7.37 - 7.28(m, 3H), 7.18(t, 1H), 7.00(dd, 1H), 5.05 - 4.98(m, 1H), 4.38(s, 1H), 4.29(s, 2H), 3.79 - 3.73(m, 4H), 2.81 - 2.73(m, 2H), 2.37(s, 4H), 2.19 - 2.16(m, 2H), 1.85 - 1.78(m, 2H), 1.72 - 1.69(m, 2H)
APCI(Multimode)m/z:708 [M+H]
N−{cis−4−[1−{2'−[(ジメチルアミノ)メチル]−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
ES(-)m/z:294 [M-H]
酢酸パラジウム(II)(11mg、0.05mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(0.038g、0.09mmol)を、アセトニトリル(3mL)中、10分間撹拌し、その後炭酸カリウム(0.258g、1.87mmol)の水(3mL)溶液を添加した。2−((ジメチルアミノ)メチル)−4−ヒドロキシフェニルボロン酸(0.182g、0.93mmol)および6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(3−ヨードフェニル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.3g、0.47mmol)を、次いで連続的に添加した。得られた懸濁液を80℃で16時間撹拌した。粗反応混合物をChemelutカートリッジを通し、DCMで溶出し、真空濃縮後褐色油状物として得た。粗生成物を溶離剤として水性0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の95−50%勾配を使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、まだ不純な生成物を白色固体として得た。この化合物をさらに溶離剤として水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液の95−5%勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(31mg、10%)を白色固体として得た。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.36(m, 1H), 8.22 - 8.20(m, 1H), 8.13(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.77 - 7.75(m, 1H), 7.60 - 7.56(m, 2H), 7.46(d, 1H), 7.33(s, 1H), 7.28 - 7.26(m, 1H), 7.18 - 7.13(m, 2H), 6.99(d, 1H), 6.77(dd,, 1H), 5.04(t, 1H), 4.42(s, 1H), 3.37(s, 2H), 2.79(dd, 2H), 2.12(s, 8H), 1.83 - 1.69(m, 4H)
APCI(Multimode)m/z:666 [M+H]
tert−ブチル4−(2−{[cis−4−(1−ビフェニル−3−イル−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)シクロヘキシル]アミノ}−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3) δ 8.38(1H, d), 8.17(1H, dd), 7.84(1H, d), 7.73(1H, dt), 7.64 - 7.60(3H, m), 7.49(1H, t), 7.45 - 7.42(2H, m), 7.38 - 7.34(1H, m), 7.27 - 7.25(1H, m), 5.03(1H, s), 4.28(1H, d), 3.45(4H, s), 3.02(2H, s), 2.64 - 2.60(2H, m), 2.49(4H, s), 1.91(2H, d), 1.72 - 1.65(4H, m), 1.47(9H, s)
APCI(Multimode)m/z:657 [M+H]
N−[cis−4−(1−ビフェニル−3−イル−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)シクロヘキシル]−2−ピペラジン−1−イルアセトアミド
APCI(Multimode)m/z:557 [M+H]
1−ビフェニル−3−イル−6−フルオロ−3−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, at 90℃ in DMSO-D6) δ 2.26 - 2.17(2H, m), 3.24 - 3.17(2H, m), 3.41 - 3.34(2H, m), 5.61(1H, s), 7.37(2H, t), 7.46(2H, t), 7.68 - 7.58(5H, m), 7.74(1H, d), 8.26 - 8.23(1H, m), 8.54(1H, s)
APCI(Multimode)m/z:403 [M+H]
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[4'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 7.85 - 7.81(m, 2H), 7.44(dt, 1H), 7.33(t, 1H), 7.21(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.82(t, 1H), 4.08(s, 1H), 3.77(s, 3H), 2.58 - 2.51(m, 2H), 2.27(s, 3H), 1.98 - 1.91(m, 2H), 1.71 - 1.55(m, 4H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.06(s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.01(dd, 2H), 7.94 - 7.86(m, 4H), 7.67(t, 1H), 7.47(dtd, 1H), 7.21(d, 1H), 6.41(d, 1H), 4.85(s, 1H), 4.08(s, 1H), 3.74(s, 3H), 2.60 - 2.54(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.98 - 1.93(m, 2H), 1.72 - 1.60(m, 4H)。
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[4'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを、工程(b)の生成物(400mg、0.69mmol)から、実施例51と類似の方法を使用して製造し、表題化合物を白色固体として得た(二トリフルオロ酢酸塩として)(142mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.27(s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 7.85 - 7.77(m, 4H), 7.67 - 7.59(m, 3H), 7.43(ddd, 1H), 7.20(d, 1H), 6.42(s, 1H), 4.85(t, 1H), 4.39(s, 2H), 4.08(s, 1H), 3.98 - 3.92(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.70 - 3.59(m, 2H), 3.33 - 3.23(m, 2H), 3.19 - 3.08(m, 2H), 2.63 - 2.53(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.96(d, 2H), 1.72 - 1.59(m, 4H)。
[M+H]+=652(MultiMode+)
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[4'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 7.84 - 7.82(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.45 - 7.42(m, 1H), 7.33(t, 1H), 7.29(d, 1H), 4.81(t, 1H), 4.10 - 4.07(m, 1H), 3.96(t, 2H), 2.75(t, 2H), 2.57 - 2.52(m, 2H), 1.92 - 1.83(m, 6H), 1.69 - 1.59(m, 4H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.06(s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.01(d, 2H), 7.91 - 7.86(m, 4H), 7.67(t, 1H), 7.48 - 7.46(m, 2H), 7.29(d, 1H), 4.84(t, 1H), 4.11 - 4.07(m, 1H), 3.95(t, 2H), 2.72(t, 2H), 2.60 - 2.52(m, 2H), 1.93 - 1.79(m, 6H), 1.71 - 1.61(m, 4H)。
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[4'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、工程(b)の生成物(306mg、0.50mmol)から、実施例51と類似の方法を使用して製造し、表題化合物を白色固体として得た(二トリフルオロ酢酸塩として)(334mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.16 - 8.12(m, 2H), 7.84 - 7.77(m, 4H), 7.65(t, 1H), 7.60(d, 2H), 7.42(d, 1H), 4.84(t, 1H), 4.39(s, 2H), 4.11 - 4.09(m, 2H), 4.03 - 4.00(m, 1H), 3.27 - 3.14(m, 8H), 2.92 - 2.89(m, 2H), 2.69 - 2.60(m, 2H), 2.07(d, 2H), 1.97 - 1.86(m, 4H), 1.71 - 1.57(m, 4H)。
[M+H]+=678(MultiMode+)
1−(ジメチルアミノ)−N−{cis−4−[1−(4'−{[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−3−イル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36(d, 1H), 8.19(dd, 1H), 7.86 - 7.81(m, 1H), 7.68 - 7.65(m, 1H), 7.31 - 7.27(m, 2H), 5.02 - 4.92(m, 1H), 4.20 - 4.14(m, 1H), 2.73 - 2.60(m, 2H), 2.26(s, 6H), 2.00 - 1.82(m, 3H), 1.73 - 1.58(m, 3H), 1.18(dd, 2H), 0.96(dd, 2H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.06(s, 1H), 8.60(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.02(d, 2H), 7.92(d, 2H), 7.88(d, 2H), 7.68(t, 1H), 7.47(d, 1H), 4.88 - 4.77(m, 1H), 3.96 - 3.53(m, 7H), 3.88 - 3.84(m, 2H), 1.99 - 1.90(m, 2H), 1.64 - 1.49(m, 4H), 1.40 - 1.22(m, 4H) 共鳴は水およびDMSOピークのため不明瞭。
1−(ジメチルアミノ)−N−{cis−4−[1−(4'−{[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−3−イル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミドを、工程(b)の生成物(300mg、0.53mmol)から、実施例51と類似の方法を使用して製造し、表題化合物を白色固体として得た(二トリフルオロ酢酸塩として)(43mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(s, 1H), 8.41 - 8.27(m, 1H), 7.91 - 7.68(m, 4H), 7.69 - 7.59(m, 1H), 7.59 - 7.50(m, 2H), 7.47 - 7.37(m, 1H), 4.92 - 4.72(m, 1H), 4.25 - 3.93(m, 1H), 3.93 - 3.79(m, 1H), 2.81(s, 6H), 2.09(s, 3H), 1.99 - 1.85(m, 2H), 1.67 - 1.46(m, 4H), 1.43 - 1.13(m, 4H)。他の共鳴はDMSOピークにより不明瞭。
[M+H]+=656(MultiMode+)
N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.27(s, 1H), 7.84 - 7.82(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.45 - 7.43(m, 1H), 7.35 - 7.31(m, 2H), 6.86(d, 1H), 4.85(t, 1H), 4.21 - 4.17(m, 1H), 2.67 - 2.55(m, 5H), 2.01(d, 2H), 1.76 - 1.63(m, 4H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.06(s, 1H), 8.60(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.26(s, 1H), 8.02 - 8.00(m, 2H), 7.94 - 7.91(m, 2H), 7.91 - 7.87(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.55(d, 1H), 7.49 - 7.47(m, 1H), 7.33 - 7.29(m, 1H), 6.85(d, 1H), 4.89(t, 1H), 4.21 - 4.17(m, 1H), 2.68 - 2.58(m, 5H), 2.02(d, 2H), 1.77 - 1.66(m, 4H)。
工程(b)の生成物(300mg、0.49mmol)を、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(181mg、0.97mmol)と、実施例51と類似の方法を使用して反応させて、粗油状物を得た。これを実施例54と類似の方法を使用して脱保護して、表題化合物を白色固体として得た(二トリフルオロ酢酸塩として)(0.253g)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.81 - 8.69(m, 1H), 8.59(d, 1H), 8.47 - 8.43(m, 1H), 8.34(dd, 1H), 7.95 - 7.89(m, 1H), 7.80 - 7.79(m, 1H), 7.74 - 7.71(m, 3H), 7.65 - 7.58(m, 2H), 7.52 - 7.40(m, 3H), 6.99(d, 1H), 4.88(t, 1H), 4.19 - 4.15(m, 1H), 4.01 - 2.60(m, 15H), 2.05(d, 2H), 1.77 - 1.65(m, 4H)。
[M+H]+=687(MultiMode+)
粉末X線回折(XRPD)は、PANalytical CubiX PRO(X線の波長1.5418Å Cu線源、ボルト数45kV、フィラメント放出40mA)をし由生して記録した。サンプルを2−40° 2qで、0.02°ステップ幅および100秒タイムカウントで、X'celerator detector(活性幅2.54° 2q)を使用してスキャンした。
一メタンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
50℃に温めた6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.341g、0.49mmol)のEtOH(10mL)溶液に、メタンスルホン酸(0.032mL、0.49mmol)を添加した。混合物を一夜で室温に冷却した。沈殿した固体を濾過により単離して、白色固体を得た。次いで、これを一夜、40℃で真空下に乾燥させて、表題化合物を得た(214mg)。
元素分析:実測値:C、55.47;H、5.58;N、13.31。C38H36F2N8O3.1.35CH3SO3H.1.8H2Oの計算値C、55.47;H、5.32;N、13.14%
二メタンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
50℃に温めた6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.8g、1.16mmol)のEtOH(25mL)溶液に、メタンスルホン酸(0.075mL、1.16mmol)を添加した。混合物を1時間にわたり室温に冷却した。沈殿した固体を濾過により単離し、週末の間、真空下で40℃で乾燥させて、表題化合物を得た(470mg)。
元素分析:実測値:C、52.62;H、5.37;N、12.54。C38H36F2N8O3.1.99CH3SO3H.1.51H2Oの計算値C、52.83;H、5.21;N、12.32%
三メタンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
50℃に温めた6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.8g、1.16mmol)のエタノール(25mL)溶液に、メタンスルホン酸(0.150mL、2.32mmol)を添加した。混合物を1時間にわたり室温に冷却したが、固体は沈殿しなかった。混合物を48時間にわたり撹拌し、その後固体が沈殿した。これを濾過により単離し、一夜、40℃で真空下に乾燥させて、表題化合物を得た(620mg)。
元素分析:実測値:C、49.29;H、5.21;N、11.46。C38H36F2N8O3.2.95CH4O3S.1.1H2Oの計算値C、49.48;H、5.07;N、11.27%
安息香酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
50℃に温めた6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.8g、1.16mmol)のEtOH(25mL)溶液に、安息香酸(0.141g、1.16mmol)を添加した。溶液を室温で一夜撹拌したが、固体は沈殿しなかった。エタノールを真空下で蒸発させて、表題化合物を得た(940mg)。
一1,2−エタンジスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
50℃に温めた6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.5g、0.72mmol)のEtOH(10mL)溶液に、1,2−エタンジスルホン酸(0.138g、0.72mmol)を添加した。混合物を1時間にわたり室温に冷却し、次いで室温で48時間撹拌し、沈殿した固体を濾過により単離し、真空下、40℃で乾燥させて、表題化合物を得た(480mg)。
元素分析:実測値:C、53.56;H、5.29;N、11.96。C38H36F2N8O3.0.9C2H6O6S2.1.7H2O.0.8エタノール計算値C、53.5;H、5.38;N、12.06%
ヘミ−1,2−エタンジスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
50℃に温めた6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.5g、0.72mmol)のEtOH(10mL)の溶液に、1,2−エタンジスルホン酸(0.069g、0.36mmol)を添加した。混合物を1時間にわたり室温に冷却し、次いで室温で48時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、真空下、40℃で乾燥させて、表題化合物を得た(440mg)。
元素分析:実測値:C、58.11;H、5.58;N、14.2。C38H36F2N8O3.0.45C2H6O6S2.1.7H2Oの計算値C、57.9;H、5.26;N、13.89%
1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1,2−ジメトキシエタン(2mL)に溶解した1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(0.027g、0.14mmol)溶液を、6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.1g、0.14mmol)の1,2−ジメトキシエタン(2mL)溶液に添加し、溶液を16時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により単離し、乾燥させて、表題化合物(0.089g)を結晶形態Aとして得た。
実施例145結晶形態AのXRPD
DL−マンデル酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1,2−ジメトキシエタン(3mL)に溶解したDL−マンデル酸(0.033g、0.22mmol)溶液を、6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.15g、0.22mmol)の1,2−ジメトキシエタン(3mL)溶液に添加し、溶液を72時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により単離し、乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(96mg)。
L−酒石酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
メタノール(2mL)に溶解したL−酒石酸(0.043g、0.29mmol)溶液を、6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.20g、0.29mmol)のメタノール(2mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を沸騰まで加熱し、次いで冷却し、16時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により単離し、乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(154mg)。
パラトルエンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1,2−ジメトキシエタン(2mL)に溶解したパラトルエンスルホン酸(0.05g、0.29mmol)溶液を、6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.20g、0.29mmol)の1,2−ジメトキシエタン(2mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を沸騰まで加熱し、次いで冷却し、16時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により単離し、乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(167mg)。
ニコチン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)およびメタノール(0.1mL)に溶解したニコチン酸(0.036g、0.29mmol)溶液を、6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.20g、0.29mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を16時間撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物を無色固体として得た(171mg)。
アジピン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1,2−ジメトキシエタン(2mL)に溶解したアジピン酸(0.042g、0.29mmol)溶液を、6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.20g、0.29mmol)の1,2−ジメトキシエタン(2mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を48時間撹拌し、次いで濾過により単離して、表題化合物を無色固体として得た(143mg)。
三塩酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
濃塩酸(2.2mL)を、エタノール(20mL)に溶解した6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(1.6g、2.32mmol)に添加した。得られた懸濁液をさらにエタノール(750mL)で溶解し、この溶媒中で再結晶させて、その後48時間スラリーにした。固体沈殿を、次いで濾過により回収し、エタノール(200mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(1.45g)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 - 9.59(m, 2H), 8.84(dd, 1H), 8.60(d, 1H), 8.42(s, 1H), 8.34(dd, 1H), 7.86 - 7.59(m, 9H), 7.54 - 7.38(m, 2H), 4.88(t, 1H), 4.51 - 4.27(m, 2H), 4.16(s, 1H), 3.97 - 3.34(m, 8H), 2.69 - 2.55(m, 2H), 2.02(d, 2H), 1.79 - 1.60(m, 4H)。
塩素イオン分析:実測値:Cl、12.83%C38H36F2N8O3.3HClの計算値Cl,13.20%
硫酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.5g、0.72mmol)を、加熱しながらエタノール(7mL)に溶解し、溶液を室温に冷却した。過剰の硫酸(50%)(15滴)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過により除去し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(0.35g)。
一ベンゼンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.3g、0.43mmol)を、加熱しながらエタノール(3mL)に溶解し、室温に冷却した。ベンゼンスルホン酸(0.069g、0.43mmol)を添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。固体を濾過により回収し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(0.26g)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79(1H, dd), 8.59(1H, d), 8.49(1H, s), 8.37(1H, s), 8.34(1H, dd), 7.79 - 7.71(3H, m), 7.68 - 7.63(3H, m), 7.62 - 7.58(3H, m), 7.47 - 7.37(4H, m), 7.34 - 7.28(2H, m), 4.87(1H, t), 4.20(1H, s), 3.59(2H, s), 3.30 - 3.29(2H, s)3.10 - 3.07(4H, m), 2.59 - 2.54(4H, m), 2.04 - 1.96(2H, m), 1.76 - 1.62(4H, m)
2,5−ジクロロベンゼン(bezene)スルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.5g、0.72mmol)を、加熱しながらエタノール(3mL)に溶解し、室温に冷却した。2,5−ジクロロベンゼンスルホン酸(0.164g、0.72mmol)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。固体を濾過により回収し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(0.289g)。
一マロン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.3g、0.43mmol)を、加熱しながらエタノール(3mL)に溶解し、室温に冷却した。マロン酸(0.045g、0.43mmol)を添加し、混合物を室温で14日間撹拌した。固体を濾過により回収し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(0.192g)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 - 8.77(1H, m), 8.59(1H, d), 8.37(1H, s), 8.34(1H, dd), 7.79 - 7.70(3H, m), 7.68 - 7.58(4H, m), 7.47 - 7.36(4H, m), 4.87(1H, t), 4.20(1H, s), 3.60(2H, s), 3.07(4H, d), 2.71(2H, s), 2.63 - 2.54(4H, m), 2.49 - 2.45(4H, m), 2.03 - 1.96(2H, m), 1.77 - 1.61(4H, m)
トリ−2,5−ジクロロベンゼンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.5g、0.72mmol)を、加熱しながらエタノール(20mL)に溶解した。まだ温かい間に、2,5−ジクロロベンゼンスルホン酸(0.562g、2.48mmol)のエタノール(5mL)溶液を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。固体を濾過により回収し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93(1H, s), 8.78(1H, s,), 8.59(1H, d), 8.53(1H, s), 8.34(1H, dd), 7.96 - 7.92(1H, m), 7.84(2H, dd), 7.82 - 7.76(5H, m), 7.68 - 7.58(5H, m), 7.45 - 7.38(6H, m), 4.88(1H, t), 4.18(1H, s), 4.60-3.93(12H, m), 2.68 - 2.58(2H, m), 2.08 - 2.01(2H, m), 1.77 - 1.61(4H, m)
ジ−2,5−ジクロロベンゼンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.5g、0.72mmol)を、加熱しながらエタノール(20mL)に溶解した。まだ温かい間に、2,5−ジクロロベンゼンスルホン酸(0.562g、2.48mmol)のエタノール(5mL)溶液を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。固体を濾過により回収し、乾燥させた。エタノール(50mL)を添加し、懸濁液を室温で一夜撹拌して、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ d 8.87(1H, s), 8.80(1H, s), 8.59(1H, d), 8.46(1H, s), 8.34(1H, dd), 7.85 - 7.73(7H, m), 7.68 - 7.50(4H, m), 7.45 - 7.37(5H, m), 4.88(1H, t), 4.20(1H, s), 3.92-3.59(12H, m)2.69 - 2.55(2H, m), 2.07 - 2.00(2H, m), 1.77 - 1.61(4H, m)
ステアリン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(500mg、0.724mmol)を、穏やかに温めながらMeOH(14ml)に溶解し、ステアリン酸(453mg、1.59mmol)を添加し、全てが溶液となるまで加熱を続けた。混合物を室温に冷却した。沈殿した固体を回収し、MeOHで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を固体として得た。
2,4,6−トリメチルベンゼンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(400mg、0.58mmol)および2,4,6−トリメチルベンゼンスルホン酸(116mg、0.58mmol)をTHF(10ml)と混合し、溶解させるために温め、次いで10分間撹拌し、次いで蒸発乾固して、表題化合物を固体として得た。
2,4,6−トリメチルベンゼンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(400mg、0.58mmol)および2,4,6−トリメチルベンゼンスルホン酸(232mg、1.16mmol)をTHF(10ml)と混合し、MeOH(5ml)を溶解させるために添加し、次いで10分間撹拌し、次いで蒸発乾固して、表題化合物を固体として得た。
2,4,6−トリメチルベンゼンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(400mg、0.58mmol)および2,4,6−トリメチルベンゼンスルホン酸(348mg、1.74mmol)をTHF(10ml)と混合し、MeOH(5ml)を添加し、溶解するまで温め、次いで10分間撹拌し、次いで蒸発乾固して、表題化合物を固体として得た。
三リン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(500mg、0.724mmol)を、穏やかに温めながらMeOH(14ml)に溶解し、リン酸(85wt%、14.7M、0.25ml、3.6mmol)を添加した。混合物を撹拌し、重い白色沈殿が現れた。撹拌を4日間、室温で続け、固体を濾取し、少量のMeOHで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た。
元素分析:実測値:C、45.48;H、4.97;N、11.25%;C38H36F2N8O3.3.19H3PO4の計算値C、45.49;H、4.58;N、11.17%
リン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(230mg、0.33mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、1M リン酸(0.11ml、1/3当量)で処理し、混合物を蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。
リン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(230mg、0.33mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、1M リン酸(0.33ml、1当量)で処理し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。
リン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(230mg、0.33mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、1M リン酸(0.66ml、2当量)で処理し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。
1.5当量クエン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.501g、0.73mmol)をエタノール(16ml)に懸濁し、60℃に温めた。30分後さらにエタノール(10mL)を添加した。15分後、溶液を残った粘性固体から別のフラスコにデカントし、60℃で加熱した。クエン酸(0.139g、0.73mmol)を添加し、それは沈殿をもたらし、それは徐々に溶解して、白色懸濁液および黄色ガム状固体を得た。懸濁液をデカントし、室温に冷却し、次いで濃縮して、表題化合物をクリーム色固体として得た(0.390g)。
元素分析:実測値:C、55.19;H、5.31;N、10.82%。C38H36F2N8O3.1.50C6H8O7。2.55H2Oの計算値C、55.08;H、5.22;N、10.93%。
二クエン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.506g、0.73mmol)をエタノール(5ml)に懸濁し、ジクロロメタン(2ml)を添加した。溶液をエタノール(20ml)に60℃で添加し、次いでクエン酸(0.563g、2.93mmol)の2:3 水:エタノール(5mL)溶液を添加した。混合物を室温に冷却し、そうすると沈殿が形成した。これを一夜室温で撹拌し、次いで濾過して、表題化合物をクリーム色固体として得た(0.636g)。
元素分析:実測値:C、55.19;H、4.99;N、10.42%。C38H36F2N8O3.1.90C6H8O7。1.05H2Oの計算値C、55.21;H、5.00;N、10.43%。
三臭化水素酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.501g、0.73mmol)をエタノール(5ml)に懸濁し、ジクロロメタン(2ml)を添加した。温エタノール(20ml)を添加し、溶液を60℃に加熱した。臭化水素酸(水中48%)(0.3ml、2.65mmol)を滴下し、溶液を室温に冷却した。得られた沈殿を濾取して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.527g)。
元素分析:実測値:C、45.63;H、4.80;N、11.23%。C38H36F2N8O3.2.85HBr。4.35H2Oの計算値C、45.63;H、4.79;N、11.21%。
2−ナフタレンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.248g、0.36mmol)をエタノール(1ml)に懸濁し、ジクロロメタン(2ml)を添加した。溶液をエタノール(10ml)に60℃で添加し、次いでナフタレン−2−スルホン酸一水和物(0.081g、0.36mmol)のエタノール(2ml)溶液を添加した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、表題化合物を不均質なベージュ色泡/ガラスとして得た(0.324g)。
2−ナフタレンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.238g、0.34mmol)をエタノール(1ml)に懸濁し、ジクロロメタン(2ml)を添加した。溶液をエタノール(10ml)に60℃で添加し、次いでナフタレン−2−スルホン酸一水和物(0.156g、0.69mmol)のエタノール(4ml)溶液を添加した。混合物は、直ぐに60℃でゲル様固体を形成し、室温に冷却し、次いで真空下で濃縮して、表題化合物をクリーム色半固体ゲルとして得た(0.376g)。
2−ナフタレンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.225g、0.33mmol)をエタノール(1ml)に懸濁し、ジクロロメタン(2ml)を添加した。溶液をエタノール(10ml)に60℃で添加し、次いでナフタレン−2−スルホン酸一水和物(0.221g、0.98mmol)のエタノール(4ml)溶液を添加した。60℃で沈殿が形成され、混合物を室温に冷却した。揮発物を真空で除去して、表題化合物をクリーム色粉末として得た(0.434g)。
L−リンゴ酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(400mg、0.58mmol)のメタノール(20mL)およびジクロロメタン(5mL)溶液に、L−リンゴ酸(78mg、0.58mmol)を添加した。得られた溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(478mg)。
L−乳酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(400mg、0.58mmol)のメタノール(20mL)およびジクロロメタン(5mL)溶液に、L−乳酸(52mg、0.58mmol)を添加した。得られた溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(452mg)。
コハク酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(400mg、0.58mmol)のメタノール(20mL)およびジクロロメタン(5mL)溶液に、コハク酸(68mg、0.58mmol)を添加した。得られた溶液を真空で蒸発させて、表題化合物を固体として得た(468mg)。
trans−ブテン二酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
trans−ブテン二酸(8.40mg、0.07mmol)をエタノール(1ml)に溶解し、この溶液に予めエタノール(1ml)に溶解した6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.05g、0.07mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。さらなる量のエタノール(2ml)を添加して、何らかの沈殿した固体のスラリー化を促進した。混合物を、次いで48時間スラリー化した。沈殿を濾過により回収し、室温で真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
フラン−2−カルボン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
フラン−2−カルボン酸(8.11mg、0.07mmol)をエタノール(1ml)に溶解し、この溶液に、予めエタノール(1ml)に溶解した6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.05g、0.07mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。さらなる量のエタノール(2ml)を添加して、何らかの沈殿した固体のスラリー化を促進した。混合物を、次いで48時間スラリー化した。沈殿を濾過により回収し、室温で真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.5g、0.72mmol)をエタノール(10ml)に溶解し、静置させ、その間に無色固体が沈殿した。この固体を濾過により回収し、真空で室温で乾燥させ、次いでアセトニトリル(3ml)と48時間スラリー化し、次いで濾取し、室温で真空で乾燥させて、表題化合物を多形Aとして得た。
実施例177の多形AのXRPD
クエン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
クエン酸(無水)(0.014g、0.07mmol)をエタノール(1ml)に溶解し、この溶液に予めエタノール(1ml)に溶解した6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.05g、0.07mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。さらなる量のエタノール(2ml)を添加して、何らかの沈殿した固体のスラリー化を促進した。混合物を、次いで48時間スラリー化した。沈殿を濾過により回収し、室温で真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
マレイン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
マレイン酸(8.40mg、0.07mmol)をエタノール(1ml)に溶解し、この溶液に、予めエタノール(1ml)に溶解した6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.05g、0.07mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。さらなる量のエタノール(2ml)を添加して、何らかの沈殿した固体のスラリー化を促進した。混合物を、次いで48時間スラリー化した。沈殿を濾過により回収し、室温で真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
trans−桂皮酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
trans−桂皮酸(0.012ml、0.07mmol)をエタノール(1ml)に溶解し、この溶液に、予めエタノール(1ml)に溶解した6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.05g、0.07mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。さらなる量のエタノール(2ml)を添加して、何らかの沈殿した固体のスラリー化を促進した。混合物を、次いで48時間スラリー化した。沈殿を濾過により回収し、室温で真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
ベンゼンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.05g、0.07mmol)を温めながらメタノール(1ml)に溶解し、この溶液にエタノール(1.000ml)に溶解したベンゼンスルホン酸(0.023g、0.14mmol)を添加した。混合物を一夜撹拌した。固体を濾過により回収して、表題化合物を得た。
ベンゼンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.5g、0.72mmol)を、エタノール(10ml)に温めながら溶解し、この溶液にベンゼンスルホン酸(0.343g、2.17mmol)を添加した。混合物を一夜撹拌し、撹拌中、ガム状物質が沈殿した。溶媒をデカントし、残渣を温酢酸エチルでトリチュレートして、無色固体を得た。この固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た。
1,5−ナフタレンジスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.05g、0.07mmol)を、還流下メタノール(20mL)に溶解した。この溶液に1,5−ナフタレン(Napthelene)ジスルホン酸(0.021g、0.07mmol)を添加した。混合物を蒸発乾固し、残渣を水/エタノール混合物に還流下再溶解した。混合物を一夜0−5度に冷却し、結晶生成物を濾過により回収し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
2,5−ジクロロベンゼン(bezene)スルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。
実施例154の生成物(5mg)をエタノールから再結晶した。溶液を室温に冷却し、沈殿を遠心により回収して、表題化合物を結晶形態Aとして得た。
実施例184結晶形態AのXRPD
モノ[(1S,4R)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イル]メタンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(2.00g、2.90mmol)のエタノール(80mL)溶液に(溶解するまで加熱)、[(1S,4R)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イル]メタンスルホン酸(0.673g、2.90mmol)のEtOH(12mL)溶液(溶解するまで加熱)を添加した。溶媒を48時間、窒素下に蒸発させた。これにより、表題化合物を得た(2.68g)。
1H NMR(499.914 MHz, DMSO)d 8.80 - 8.79(m, 1H), 8.59(d, 1H), 8.48(s, 2H), 8.37(s, 1H), 8.34(dd, 1H), 7.78 - 7.60(m, 7H), 7.46 - 7.38(m, 4H), 4.90 - 4.85(m, 1H), 4.17(t, 1H), 3.59(s, 2H), 3.10(s, 4H), 2.86(d, 1H), 2.72 - 2.57(m, 7H), 2.36(d, 1H), 2.26 - 2.20(m, 1H), 2.00(d, 2H), 1.93(t, 1H), 1.87 - 1.82(m, 1H), 1.79(d, 1H), 1.75 - 1.64(m, 4H), 1.30 - 1.24(m, 2H), 1.05(s, 3H), 0.74(s, 3H)
L−マンデル酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.5g)をEtOH(10mL)に溶解し(加熱が必要)、エタノールに溶解したL−マンデル酸(0.110g、0.72mmol)を添加した。得られた固体を濾過して、表題化合物を固体として得た。
メタンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.4g、0.57mmol)をメタノール(10mL)およびジクロロメタン(2ml)に溶解した。メタンスルホン酸(54mg、0.57mmol)を添加し、溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(454mg)。
クエン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.4g、0.57mmol)をメタノール(10mL)およびジクロロメタン(2ml)に溶解した。クエン酸(109mg、0.57mmol)を添加し、溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(509mg)。
1,5−ナフタレンジスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.4g、0.57mmol)をメタノール(10mL)およびジクロロメタン(2ml)に溶解した。1,5−ナフタレンジスルホン酸(163mg、0.57mmol)を添加し、溶液を15分間撹拌し、それにより固体が形成した。濾過により表題化合物を固体として(350mg)結晶形態Bとして得た。濾液を濃縮して、さらに表題化合物を固体として(110mg)結晶形態Aとして得た。
実施例189結晶形態AのXRPD
ベンゼンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.4g、0.57mmol)をメタノール(10mL)およびジクロロメタン(2ml)に溶解した。ベンゼンスルホン酸(89mg、0.57mmol)を添加し、溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(489mg)。
1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(260mg、0.37mmol)をDME(2.5mL)に溶解し、この溶液に1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(69mg、0.37mmol)のDME(2.5mL)溶液を添加した。得られた懸濁液を4日間撹拌し、次いで濾過により回収し、真空で乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(201mg)。
パラトルエンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(514mg、0.73mmol)をDME(5mL)に溶解し、この溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(125mg、0.73mmol)のDME(5mL)溶液を添加した。得られた懸濁液を2日間撹拌し、次いで濾過により回収し、真空で乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(481mg)。
塩酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(250mg、0.35mmol)をDME(5mL)に溶解し、この溶液に濃塩酸(0.2ml、2mmol)を添加した。得られた懸濁液を4日間撹拌し、次いで濃縮し、テトラヒドロフラン(5mL)中で9日間スラリー化した。得られた懸濁液を濾過し、固体真空で乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(196mg)。
硫酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(500mg、0.71mmol)をDME(10mL)に溶解し、この溶液に濃硫酸(0.038ml、0.71mmol)を添加した。得られた懸濁液を2時間撹拌し、次いで濾過し、固体真空で乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(465mg)。
D−マンデル酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.4g、0.57mmol)のDME(5mL)溶液に(溶解するまで加熱)、D−マンデル酸(0.086g、0.57mmol)のDME(3mL)溶液を添加し、反応物を30℃で2時間(空気中に開放)撹拌し(白色泡が残る)、次いで溶液を40℃で加熱し、窒素ガスを、溶媒が蒸発するまで溶液上に吹き付けた(20時間)。これにより、表題化合物を固体として得た。
2,5−ジクロロベンゼンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.4g、0.57mmol)のDME(5mL)溶液に(溶解するまで加熱)、2,5−ジクロロベンゼンスルホン酸(0.128g、0.57mmol)のDME(3mL)溶液(溶解するまで加熱)を添加し、反応物を30℃で2時間(空気中に開放)撹拌し(白色泡が残る)、次いで溶液を40℃で加熱し、窒素ガスを、溶媒が蒸発するまで溶液上に吹き付けた(20時間)。これにより、表題化合物を固体として得た。
臭化水素酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(300mg、0.42mmol)を、加熱還流下に最小量のエタノール(30mL)に溶解した。この溶液に数滴の48%水性臭化水素酸(hydroromic acid)を酸性(pH1)になるまで添加した。混合物を一夜冷却した。沈殿が観察されず、混合物を、次いで24時間冷蔵庫に入れ、その間に薄黄褐色固体が沈着し、それを濾取し、乾燥させて、表題化合物を固体として得た。
安息香酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(300mg、0.42mmol)を、加熱還流下に最小量のエタノール(30mL)に溶解した。この溶液にEtOH(2mL)に溶解した安息香酸(51.8mg、0.42mmol)溶液を添加し、混合物を一夜冷却した。沈殿が観察されず、それ故混合物を蒸発乾固し、残渣をアセトニトリル(10ml)でトリチュレートし、数分間撹拌後、無色固体を得て、それを濾過し、乾燥させて、表題化合物を固体として得た。
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(3.64g)を、加熱しながらエタノール(350mL)に溶解し、溶液を室温に冷却して、表題化合物を白色固体として得た(2.37g)。
実施例199 多形AのXRPD
硫酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.5g、0.82mmol)を、メタノール(10ml)およびアセトニトリル(10ml)中でスラリー化した。硫酸(81mg、0.82mmol)を添加し、得られた溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(581mg)。
フマル酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.5g、0.82mmol)を、メタノール(10ml)およびアセトニトリル(10ml)中でスラリー化した。フマル酸(95mg、0.82mmol)を添加し、得られた溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(595mg)。
1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.5g、0.82mmol)を、メタノール(10ml)およびアセトニトリル(10ml)中でスラリー化した。1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(155mg、0.82mmol)を添加し、得られた溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(655mg)。
メタンスルホン酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.5g、0.82mmol)を、メタノール(10ml)およびアセトニトリル(10ml)中でスラリー化した。メタンスルホン酸(79mg、0.82mmol)を添加し、得られた溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(579mg)。
塩酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.5g、0.82mmol)を、メタノール(10ml)およびアセトニトリル(10ml)中でスラリー化した。塩酸(hydrochoric acid)(10M、82μl、0.82mmol)を添加し、得られた溶液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(582mg)。
酢酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(500mg、0.71mmol)および酢酸(85mg、1.42mmol)をCH2Cl2(10mL)中で合わせ、撹拌し、次いで蒸発させて、表題化合物をパリパリした泡状物として得た(580mg)。
L−(+)−酒石酸塩としての6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.502g、0.71mmol)をジクロロメタン(15mL)およびメタノール(5mL)の混合物に溶解した。L−(+)−酒石酸(0.107g、0.71mmol)のメタノール(6mL)溶液を添加して、透明黄色溶液を得た。3時間後溶媒を真空で除去して、薄黄色泡状物を得た(0.600g)。
N−{cis−4−[1−[2'−ブロモ−4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
[M-Boc]+=537/539(MultiMode+)
[M-Boc]+=741/743(Multimode+)
[M+H]+=903/905(MultiMode+)
ベンジル−4−({2−ブロモ−3'−[6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル]ビフェニル−4−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(80mg、0.09mmol)の塩酸(5M、5ml、25.00mmol)を80℃で3時間加熱した。溶液を冷却し、真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た(70mg)。
[M+H]+=769(MultiMode+)
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[5−メチル−4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 10.37(s, 1H), 8.51(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.11(dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 8.00(d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.26(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 2.30(s, 3H)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.21(s, 1H), 8.24(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.14(s, 1H), 4.61(s, 1H), 4.13 - 4.01(m, 1H), 3.68(s, 1H), 2.30(s, 3H), 1.90 - 1.59(m, 8H), 1.46(s, 9H)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.59(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.28(dd, J = 7.7, 2.9 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.51(s, 1H), 4.73(t, J = 18.0 Hz, 1H), 3.55(s, 1H), 2.63 - 2.53(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.95 - 1.86(m, 2H), 1.55 - 1.42(m, 4H), 1.40(s, 9H)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.61(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.97(s, 3H), 7.52(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.24(s, 1H), 4.77(t, J = 16.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.36(m, 1H), 2.60 - 2.53(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.99 - 1.57(m, 6H)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.80(dd, J = 3.8, 2.5 Hz, 1H), 8.60(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.32(dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 10.0, 5.4 Hz, 1H), 7.67(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.50 - 7.42(m, 2H), 7.24(s, 1H), 4.85(t, J = 17.9 Hz, 1H), 4.16(s, 1H), 2.66 - 2.54(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.05 - 1.96(m, 2H), 1.78 - 1.59(m, 4H)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.05(s, 1H), 8.79(dd, J = 4.2, 2.5 Hz, 1H), 8.60(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.33(dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 8.00(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 - 7.63(m, 4H), 7.44(dd, J = 18.3, 2.3 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 4.95 - 4.79(m, 1H), 4.20 - 4.12(m, 1H), 2.70 - 2.53(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.07 - 1.94(m, 2H), 1.80 - 1.56(m, 4H)。
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−ホルミル−5−メチルビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.5g、0.79mmol)およびtert−ブチル1−ピペラジンカルボキシレート(0.176g、0.95mmol)を、DCM(15mL)および酢酸(0.047g、0.79mmol)中、1時間撹拌した。それにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.250g、1.18mmol)を添加し、反応物を16時間撹拌し、次いで水に注ぎ、DCMで抽出し(2×20ml)。抽出物を合わせ、蒸発乾固した。粗生成物を3〜6%メタノールのDCM溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。この生成物をジオキサン(10mL)に溶解し、塩化水素(ジオキサン中4M、5mL、20.00mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を溶離剤として水性0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の75−50%勾配を使用し、Sunfireカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た(80mg)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.80(dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 8.59(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.33(dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.66(m, 4H), 7.61(s, 1H), 7.52 - 7.44(m, 4H), 7.21(s, 1H), 4.94 - 4.81(m, 1H), 4.23 - 4.10(m, 1H), 3.94 - 3.72(m, 4H), 3.25 - 3.11(m, 4H), 2.95 - 2.76(m, 2H), 2.66 - 2.52(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.06 - 1.95(m, 2H), 1.81 - 1.59(m, 4H)。
[M+H]+=705(MultiMode+)
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[5−メチル−4'−({[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.33(s, 2H), 9.10 - 8.80(m, 2H), 8.86 - 8.81(m, 1H), 8.61(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.36 - 8.31(m, 1H), 7.81 - 7.71(m, 4H), 7.68 - 7.55(m, 4H), 7.48(dd, J = 18.3, 2.1 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 4.95 - 4.85(m, 1H), 4.34(s, 2H), 4.22 - 3.96(m, 2H), 3.37 - 3.24(m, 3H), 2.72 - 2.56(m, 5H), 2.46(s, 3H), 2.11 - 1.95(m, 2H), 1.82 - 1.62(m, 4H)。
[M+H]+=693(MultiMode+)
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}アセトアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.06(s, 1H), 8.59(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 8.04 - 8.00(m, 2H), 7.94 - 7.85(m, 4H), 7.67(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.45(m, 1H), 6.53 - 6.49(m, 1H), 4.81 - 4.73(m, 1H), 3.58 - 3.53(m, 1H), 2.67 - 2.54(m, 2H), 1.91(br d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.55 - 1.46(m, 4H), 1.39(s, 9H)。
[M+H]+ = 671(MultiMode+)
[M+H]+=571(MultiMode+)
3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−1−{4'−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(200mg、0.29mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、酢酸(0.017mL、0.29mmol)およびトリエチルアミン(298mg、2.94mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、その後プロパンホスホン酸無水物(THF中1.57M、0.2mL、0.29mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、有機物を酢酸エチル(×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、蒸発させて、残渣を得て、それを逆相HPLC(溶離剤TFA(水性)/MeCN)で精製した。適当なフラクションを合わせ、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、表題化合物トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た(132mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.51(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.23(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.75(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.64(m, 3H), 7.59(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 4.79(t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.84(s, 1H), 3.73(s, 2H), 3.44 - 3.36(m, 1H), 3.20 - 3.07(m, 5H), 2.85 - 2.72(m, 2H), 2.67 - 2.55(m, 2H), 1.90(d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.85(s, 3H), 1.59 - 1.48(m, 5H), 1.25(d, J = 6.7 Hz, 6H)。
[M+H]+=613(MultiMode+)
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.32(s, 1H), 8.50(d, 1H), 8.23(t, 1H), 8.11(q, 1H), 7.59 - 7.57(m, 1H), 7.36(d, 1H), 7.11(t, 2H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69(s, 1H), 8.48(d, 1H), 8.39(d, 1H), 8.21(t, 1H), 8.15(q, 1H), 7.51(d, 1H), 7.30(dt, 1H), 7.07(t, 1H), 6.64(s, 1H), 3.84(s, 1H), 3.43(s, 1H), 1.78 - 1.72(m, 4H), 1.62 - 1.50(m, 4H), 1.40(s, 9H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.58(d, 1H), 8.28(dd, 1H), 7.84 - 7.81(m, 2H), 7.44 - 7.41(m, 1H), 7.33(t, 1H), 6.51(s, 1H), 4.73(t, 1H), 3.55(s, 1H), 2.62 - 2.53(m, 2H), 1.92 - 1.88(m, 2H), 1.48(m, 4H), 1.40(s, 9H)。
[M-Boc]+=475(MultiMode+)
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.21(dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H), 7.59(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.31 - 7.18(m, 2H), 7.00(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79(dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 5.52 - 5.34(m, 1H), 5.06 - 4.91(m, 2H), 3.93(s, 1H), 3.58(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.39(s, 2H), 2.58(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.39(s, 4H), 1.93(d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.51(m, 4H), 1.44(s, 9H)。
[M+H]+=546(Multimode+)
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.03(s, 1H), 8.86 - 8.81(m, 1H), 8.62(d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 7.51(dddd, J = 0.1, 10.3, 8.2, 2.2 Hz, 1H)。
3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(1.75g、3.21mmol)および6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボアルデヒド(0.684g、4.17mmol)を、DCM(20mL)中、30分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.884g、4.17mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで水でクエンチした。相を分離し、水性物をDCMで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を溶離剤として水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液の95−5%勾配を使用し、Waters X-Terraカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を黄褐色固体として得た(1.3g)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.70(dd, J = 4.4, 2.3 Hz, 1H), 8.58(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.28(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.58 - 7.49(m, 3H), 7.41(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.23(m, 2H), 7.12(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.77(t, J = 13.6 Hz, 1H), 3.80(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42(s, 4H), 3.41 - 3.34(m, 1H), 3.27(s, 2H), 2.85(s, 1H), 2.79 - 2.65(m, 2H), 2.26(s, 4H), 1.89(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.76(s, 1H), 1.56 - 1.35(m, 4H)。
[M+H]+=694(Multimode+)
6−フルオロ−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−3−(cis−4−{[(1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 9.51(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.59(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.50(m, 5H), 7.45 - 7.08(m, 5H), 6.88(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76(dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.80(t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.74 - 3.48(m, 2H), 3.42(s, 4H), 3.27(s, 2H), 2.78 - 2.74(m, 3H), 2.25(s, 4H), 2.02 - 1.81(m, 2H), 1.71 - 1.24(m, 4H)。
[M+H]+=716(Multimode+)
6−フルオロ−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−3−{cis−4−[(3−フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキシル}ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.07 - 9.95(m, 2H), 8.60(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 - 8.22(m, 3H), 7.62(s, 1H), 7.46 - 7.35(m, 2H), 7.35 - 7.27(m, 2H), 7.25 - 7.18(m, 4H), 7.13 - 7.06(m, 1H), 7.01 - 6.94(m, 1H), 4.79(s, 1H), 4.34 - 4.20(m, 1H), 3.81 - 3.70(m, 2H), 3.62 - 3.39(m, 8H), 3.26 - 3.13(m, 2H), 3.04 - 2.91(m, 2H), 2.65(t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.10 - 1.90(m, 2H), 1.79(d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.64(d, J = 11.0 Hz, 2H)。
[M+H]+=664(MultiMode+)
3−{cis−4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロヘキシル}−6−フルオロ−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.32(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 3H), 7.61(s, 1H), 7.40(d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.21(s, 1H), 7.10(d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 4.79(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.27(s, 1H), 3.74(s, 2H), 3.60 - 3.39(m, 8H), 2.89(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.09(d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.83 - 1.73(m, 2H), 1.65(d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.13 - 1.03(m, 1H), 0.65 - 0.55(m, 2H), 0.40 - 0.34(m, 2H)。
[M+H]+=600(MultiMode+)
3−{cis−4−[(5−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)アミノ]シクロヘキシル}−6−フルオロ−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.66(s, 1H), 8.63 - 8.39(m, 3H), 8.31(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.62(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.37(m, 4H), 7.30(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.95(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.80(t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.26(s, 1H), 4.13(s, 2H), 3.81 - 3.46(m, 8H), 3.33(s, 2H), 2.64 - 2.55(m, 2H), 2.14(d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.80(t, J = 13.7 Hz, 2H), 1.66(d, J = 10.8 Hz, 2H)。
[M+H]+=686(MultiMode+)
3−(cis−4−{[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−6−フルオロ−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.88(s, 1H), 6.56(s, 1H), 3.89(d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.32(d, J = 0.5 Hz, 3H)。
生成物を、3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(200mg、0.37mmol)および1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−カルボアルデヒド(45.5mg、0.37mmol)から、実施例247の方法により製造して、表題化合物を無色固体として得た(0.117g)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.47(s, 1H), 8.58(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.28(dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.48(m, 2H), 7.41(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.25(m, 1H), 7.13(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.94(s, 1H), 4.83 - 4.69(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.53(s, 2H), 3.43(s, 4H), 3.29(s, 2H), 2.77(s, 1H), 2.68(d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.27(s, 4H), 2.19(s, 3H), 1.84(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.54 - 1.32(m, 4H)。
[M+H]+=654(MultiMode+)
6−フルオロ−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−3−{cis−4−[(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメチル)アミノ]シクロヘキシル}ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.72(s, 1H), 4.55(s, 2H), 3.91(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.85(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.87(m, 4H)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.83(s, 1H), 7.51(d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.04(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.93(m, 4H)。
生成物を、3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(215mg、0.39mmol)および5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボアルデヒド(53mg、0.35mmol)から、実施例247の方法により製造して、表題化合物を無色固体として得た(34mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.48(s, 1H), 8.58(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.27(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.48(m, 2H), 7.41(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.72(m, 2H), 4.76(t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.76(m, 1H), 3.51 - 3.38(m, 7H), 3.29 - 3.25(m, 4H), 2.75 - 2.60(m, 4H), 2.35 - 2.19(m, 4H), 1.90 - 1.74(m, 5H), 1.52 - 1.32(m, 4H)。
[M+H]+=680(MultiMode+)
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.16(dd, J = 7.3, 3.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.95(m, 1H), 7.84(dt, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.61(m, 1H), 7.47(dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.33 - 7.24(m, 2H), 7.04(dd, J = 7.7, 2.1 Hz, 1H), 5.09 - 4.96(m, 1H), 4.79(s, 2H), 4.21 - 4.08(m, 1H), 2.69 - 2.48(m, 2H), 2.28 - 2.16(m, 2H), 1.79 - 1.62(m, 4H), 1.43(s, 9H)。
[M+H]+=723
tert−ブチル−{cis−4−[6−フルオロ−1−(2'−ホルミル−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]カルバメート(150mg、0.21mmol)およびチオモルホリン(28mg、0.27mmol)をDCM(20mL)中で30分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(57mg、0.27mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸(1ml)を添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで水でクエンチした。相を分離し、水性物をDCMで抽出した。合わせた有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を溶離剤として水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液の95−5%勾配を使用し、Waters X-Terraカラムの分取HPLCで精製して、表題化合物を固体として得た(25mg)。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 8.70(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.28(dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.55 - 7.45(m, 3H), 7.38(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 18.2, 2.3 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.72(m, 1H), 3.80(d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.31(s, 4H), 2.85(s, 1H), 2.80 - 2.67(m, 2H), 2.55 - 2.39(m, 4H), 1.93 - 1.85(m, 2H), 1.80 - 1.73(m, 1H), 1.55 - 1.39(m, 5H)。
[M+H]+=710(MultiMode+)
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 9.49(s, 1H), 8.70(dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.28(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.56 - 7.48(m, 3H), 7.39(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.22(m, 1H), 7.10(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.73(m, 1H), 3.80(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45(d, J = 7.7 Hz, 4H), 3.31(s, 2H), 2.85(s, 1H), 2.79 - 2.65(m, 2H), 1.94 - 1.84(m, 2H), 1.81 - 1.72(m, 1H), 1.67 - 1.58(m, 2H), 1.54 - 1.37(m, 5H)。
[M+H]+=708(Multimode+)
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.70(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.28(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.56 - 7.47(m, 2H), 7.45 - 7.36(m, 1H), 7.34 - 7.19(m, 3H), 7.12(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.73(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.69(m, 1H), 3.80(s, 2H), 3.19(s, 2H), 2.85(s, 1H), 2.80 - 2.66(m, 2H), 2.28 - 2.15(m, 5H), 1.95 - 1.82(m, 2H), 1.81 - 1.71(m, 1H), 1.55 - 1.37(m, 3H), 1.36 - 1.20(m, 5H)。
[M+H]+=692(MultiMode+)
1−(2'−{[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]メチル}−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.50(s, 1H), 8.70(dd, J = 4.5, 2.2 Hz, 1H), 8.60(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.60(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.49(m, 2H), 7.41(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.29(m, 1H), 7.25(ddd, J = 9.9, 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.82 - 4.72(m, 1H), 3.80(s, 2H), 3.43 - 3.18(m, 4H), 2.85(s, 1H), 2.81 - 2.66(m, 2H), 2.65 - 2.56(m, 1H), 1.89(d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.83 - 1.74(m, 1H), 1.58 - 1.37(m, 6H), 0.91(d, J = 38.2 Hz, 6H)。
[M+H]+=722(MultiMode+)
5−[({cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]−2−メトキシフェニルアセテート
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.79 - 8.64(m, 1H), 8.60(s, 1H), 8.35 - 8.25(m, 1H), 7.82 - 7.56(m, 4H), 7.54 - 7.25(m, 5H), 7.23 - 7.12(m, 1H), 4.89 - 4.74(m, 1H), 4.48 - 3.83(m, 11H), 3.79(s, 3H), 3.54 - 2.94(m, 8H), 2.26(s, 3H), 2.15 - 1.98(m, 2H), 1.88 - 1.55(m, 4H), 1.24(d, J = 6.0 Hz, 6H)。残りの共鳴は、溶媒ピークにより一部不明瞭。
[M+H]+=749(MultiMode+)
3−{cis−4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]シクロヘキシル}−6−フルオロ−1−[4'−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.66 - 12.55(m, 1H), 8.38(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22(dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.72(m, 2H), 7.72 - 7.64(m, 3H), 7.55 - 7.51(m, 1H), 7.37(s, 2H), 5.09 - 4.91(m, 2H), 4.40 - 4.12(m, 2H), 3.96 - 3.72(m, 3H), 3.61 - 3.48(m, 1H), 3.23 - 2.77(m, 2H), 2.66 - 2.52(m, 6H), 2.09 - 1.87(m, 2H), 1.74 - 1.59(m, 4H), 1.42(s, 9H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.58(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.57(m, 3H), 7.42(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36(d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.76(t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.70(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 3.63 - 3.58(m, 2H), 3.13(s, 1H), 2.75 - 2.57(m, 6H), 1.85 - 1.76(m, 2H), 1.74 - 1.65(m, 2H), 1.65 - 1.53(m, 2H), 1.52 - 1.43(m, 2H)。残りの共鳴は、溶媒ピークにより一部不明瞭。
生成物を、3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−1−[4'−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(200mg、0.37mmol)および3−クロロ−4−メトキシベンズアルデヒド(94mg、0.55mmol)から、実施例257の方法により製造して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た(69mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.29 - 10.15(m, 1H), 8.82 - 8.66(m, 2H), 8.61(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.81(m, 1H), 7.80 - 7.75(m, 2H), 7.70 - 7.67(m, 1H), 7.67 - 7.61(m, 2H), 7.50(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.82(t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.45(s, 2H), 4.17(s, 2H), 3.57 - 3.16(m, 2H), 2.68 - 2.54(m, 2H), 2.22 - 1.98(m, 4H), 1.86 - 1.71(m, 2H), 1.71 - 1.59(m, 2H)。他の共鳴はDMSOおよび水ピークにより不明瞭。
[M+H]+=698(Multimode+)
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−{4'−[(ピペリジン−4−イルアミノ)メチル]ビフェニル−3−イル}−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.02(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.39 - 8.33(m, 2H), 7.85 - 7.72(m, 5H), 7.70 - 7.58(m, 4H), 7.49 - 7.40(m, 2H), 4.95 - 4.79(m, 1H), 4.29 - 4.21(m, 2H), 4.21 - 4.13(m, 1H), 3.03 - 2.85(m, 2H), 2.65 - 2.53(m, 2H), 2.32 - 2.20(m, 4H), 2.08 - 1.96(m, 3H), 1.80 - 1.61(m, 6H)。
[M+H]+=705(MultiMode+)
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.83(dd, J = 4.0, 2.2 Hz, 1H), 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.34(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.70(m, 6H), 7.64(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.45(m, 4H), 7.41(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.88(t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.17(s, 1H), 4.02(s, 1H), 3.49 - 3.06(m, 4H), 2.82(s, 3H), 2.61(dd, J = 35.5, 11.9 Hz, 6H), 2.02(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.61(m, 4H)。
[M+H]+=705(MultiMode+)
N−{cis−4−[1−(4'−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メチル}ビフェニル−3−イル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.33(br s, 1H), 8.83(dd, J = 4.1, 2.8 Hz, 1H), 8.59(d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.41(s, 1H), 8.34(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.81(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.69(m, 6H), 7.63(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49(td, J = 12.1, 8.2 Hz, 3H), 7.43 - 7.38(m, 1H), 4.88(t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.17(s, 1H), 3.99(s, 2H), 3.43(s, 2H), 3.26(d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.72 - 2.38(m, 4H), 2.02(d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.59(m, 4H), 1.20(d, J = 6.7 Hz, 6H)。
[M+H]+=719(MultiMode+)
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.30(br s, 1H), 8.96 - 8.76(m, 2H), 8.59(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.34(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.37(m, 10H), 4.88(t, J = 11.9 Hz, 1H), 4.12(d, J = 37.7 Hz, 3H), 3.51 - 3.06(m, 5H), 2.86 - 2.55(m, 4H), 2.02(d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.78 - 1.57(m, 4H), 1.21(d, J = 6.7 Hz, 3H)。
[M+H]+=705(MultiMode+)
N−{cis−4−[1−{4'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−2−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32(dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.93(m, 2H), 7.82(d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.75(m, 3H), 7.63(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.40(d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.06(t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.91 - 4.79(m, 1H), 4.60(s, 1H), 4.42 - 4.33(m, 2H), 4.21 - 4.11(m, 2H), 3.96 - 3.76(m, 2H), 3.70 - 3.61(m, 1H), 3.34(s, 2H), 2.88(s, 6H), 2.65 - 2.60(m, 6H), 1.73 - 1.59(m, 4H), 1.46 - 1.33(m, 4H)。
N−{cis−4−[1−{4'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−2−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ベンズアミド(0.29g、0.39mmol)のTHF(2mL)および水(1ml)中の混合物に、酢酸(4.5ml、78.61mmol)を添加し、反応混合物を80℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)に注いだ。生成物をDCMで抽出した(150mL)。DCMを蒸発させ、残渣をメタノールに溶解した。溶媒を真空での蒸発により除去し、残渣をエーテル中で一夜撹拌した。粗生成物を溶離剤として水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液の65−45%勾配を使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(44mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.58(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.43(d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.94(d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.60(q, J = 7.9 Hz, 3H), 7.47(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.34(m, 2H), 7.20(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05(t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.76(m, 2H), 4.27(s, 2H), 4.16(s, 1H), 3.84 - 3.77(m, 2H), 3.46(s, 2H), 2.73 - 2.60(m, 2H), 2.19(s, 6H), 2.08 - 1.99(m, 2H), 1.71 - 1.59(m, 4H)。
[M+H]+=652(MultiMode+)
N−{cis−4−[1−{2'−[(ジメチルアミノ)メチル]−4'−フルオロビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.94(s, 1H), 8.70(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.54 - 8.47(m, 3H), 8.33(d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.85(m, 1H), 7.82 - 7.78(m, 1H), 7.68 - 7.56(m, 2H), 7.50 - 7.40(m, 2H), 7.32(d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.87(t, J = 14.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.11(m, 1H), 4.04 - 3.99(m, 2H), 2.64 - 2.59(m, 2H), 2.03(d, J = 29.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.61(m, 4H)。
N−{cis−4−[1−[2'−(アミノメチル)−4'−フルオロビフェニル−3−イル]−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.363g、0.57mmol)およびホルムアルデヒド(水中37wt%、0.2mL、2.69mmol)の1,2−ジクロロエタン(10mL)中の混合物を室温で10分間撹拌した。それにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.241g、1.14mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をメタノール(5mL)に溶解し、10g SCXカートリッジに負荷した。不純物をメタノール(70mL)を通して洗浄し、廃棄した。生成物を1N メタノール性アンモニア(100mL)で溶出し、真空で蒸発させた。粗生成物を溶離剤として水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液の55−35%勾配を使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取HPLCで、次いで5%メタノールのDCM溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(60mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.80(ddt, J = 4.1, 2.6, 0.1 Hz, 1H), 8.60(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.32(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 7.67(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.38(m, 4H), 7.37 - 7.28(m, 2H), 7.18(td, J = 11.1, 5.0 Hz, 1H), 4.88(t, J = 16.5 Hz, 1H), 4.19(s, 1H), 2.69 - 2.55(m, 2H), 2.08 - 1.98(m, 8H), 1.76 - 1.61(m, 4H)。他の共鳴は水ピークにより不明瞭。
[M+H]+=668(MultiMode+)
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[2'−ヒドロキシ−4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
[M+H]+=807
1,4−ジオキサン中塩化水素(4M)(1mL、4.00mmol)を、tert−ブチル−4−({3'−[6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル]−2−ヒドロキシビフェニル−4−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.15g、0.19mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶離剤として水性0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の90−70%勾配を使用し、Sunfireカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(27mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.70(s, 1H), 8.58(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.78(m, 3H), 7.55 - 7.49(m, 3H), 7.49 - 7.43(m, 1H), 7.40 - 7.36(m, 2H), 7.03(s, 1H), 6.94(d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.86(t, J = 22.2 Hz, 1H), 4.11(s, 1H), 3.63(s, 2H), 3.26 - 3.16(m, 4H), 2.90 - 2.71(m, 4H), 2.04 - 1.90(m, 4H), 1.75 - 1.57(m, 4H)。
[M+H]+=707(MultiMode+)
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−1−(プロピルアミノ)シクロペンタンカルボキサミド
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.40(s, 1H), 9.07(s, 2H), 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.67(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.50(m, 3H), 7.49 - 7.44(m, 1H), 7.44 - 7.39(m, 1H), 4.81(t, J = 11.8 Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 3.89(s, 1H), 3.79 - 3.53(m, 4H), 3.27 - 3.06(m, 2H), 2.81 - 2.55(m, 6H), 2.37 - 2.23(m, 2H), 2.05 - 1.91(m, 4H), 1.85 - 1.69(m, 5H), 1.68 - 1.51(m, 7H), 0.90(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[M+H]+=683(MultiMode+)
1−{2'−[(ジメチルアミノ)メチル]−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
[M+H]+=604
[M+H]+=604
6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボアルデヒド(0.082g、0.50mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液に、3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−1−{2'−[(ジメチルアミノ)メチル]−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル}−6−フルオロピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.263g、0.52mmol)および酢酸(0.038g、0.63mmol)を添加し、反応混合物を25℃で10分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.111g、0.52mmol)を添加し、反応物を14時間撹拌した。粗物質をメタノール(5mL)に溶解し、20g SCXカートリッジに負荷した。不純物をメタノール(250mL)を通して洗浄し、廃棄した。生成物を1N メタノール性アンモニア(250mL)で溶出させて、蒸発させた。粗生成物を溶離剤として水性0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の95−50%勾配を使用するWaters X-Terraカラムの分取HPLCで精製し、次いで、さらに溶離剤として水性0.1%アンモニウムアセテートのメタノール溶液の95−5%勾配を使用し、Waters X-Terraカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(0.104g)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.71 - 8.70(m, 1H), 8.59 - 8.58(m, 1H), 8.29 - 8.26(m, 1H), 7.84(s, 1H), 7.55 - 7.50(m, 2H), 7.43 - 7.41(m, 2H), 7.32 - 7.23(m, 2H), 7.10(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.75(m, 1H), 3.80(s, 2H), 3.24(s, 2H), 2.85 - 2.67(m, 3H), 2.54(s, 1H), 2.06(s, 3H)1.90 - 1.87(m, 7H), 1.51 - 1.40(m, 4H)。
[M+H]+=652(MultiMode+)
6−フルオロ−3−{cis−4−[[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル}−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.48(s, 1H), 8.66 - 8.56(m, 2H), 8.34(dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.61 - 7.50(m, 3H), 7.43(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.29(m, 1H), 7.29 - 7.20(m, 1H), 7.14(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76(dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.91 - 4.81(m, 1H), 3.81(s, 2H), 3.43(t, J = 4.1 Hz, 4H), 3.29(s, 2H), 2.80(dd, J = 24.9, 11.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.35(m, 1H), 2.31 - 2.15(m, 9H), 1.42(s, 4H)。
[M+H]+=708(Multimode+)
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−N2,N2−ジメチルグリシンアミド
[M+H]+ = 657
[M+H]+=557(Multimode+)
3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−1−{4'−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.243g、0.36mmol)、N,N−ジメチルグリシン(0.040g、0.38mmol)およびトリエチルアミン(0.55ml、3.96mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液を30分間撹拌し、次いで1−プロパンホスホン酸環状無水物(T3P、THF中1.57M)(0.25ml、0.39mmol)を滴下した。反応混合物を一夜撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)に注ぎ、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、濃縮し、溶離剤として水性0.2%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の95−5%勾配を使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物ジトリフルオロアセテートを白色泡状物として得た(0.212g)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.66(br s, 1H), 8.59(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.45(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.74(m, 4H), 7.66 - 7.58(m, 3H), 7.41(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.79(t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.28(m, 1H), 3.96 - 3.90(m, 2H), 2.84(s, 3H), 2.80(s, 6H), 2.67 - 2.58(m, 2H), 2.14 - 2.07(m, 2H), 1.90(d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.55(m, 4H)。残ったプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
[M+H]+=642(Multimode+)
N−{cis−4−[1−{4'−[(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−5−メチルピラジン−2−カルボキサミド
[M+H]+=697
[M+H]+=597
生成物を、3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−1−{4'−[(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−6−フルオロピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.296g、0.42mmol)および5−メチルピラジン−2−カルボン酸(0.069g、0.50mmol)から、実施例287 工程(c)の方法により製造して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色泡状物として得た(95mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.07(s, 1H), 8.64 - 8.59(m, 2H), 8.33(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 8.18(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.72(m, 3H), 7.64(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.89(t, J = 12.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.17(m, 1H), 3.56 - 3.49(m, 2H), 3.30 - 3.08(m, 4H), 2.67 - 2.54(m, 5H), 2.04 - 1.97(m, 4H), 1.77 - 1.54(m, 10H)。残ったプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
[M+H]+=717(Multimode+)
N−{cis−4−[1−[4'−(1,4'−ビピペリジン−1'−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
[M+H]+=711
[M+H]+=611
生成物を、3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−1−[4'−(1,4'−ビピペリジン−1'−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−6−フルオロピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.221g、0.31mmol)および1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.052g、0.37mmol)から、実施例287 工程(c)の方法により製造して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色泡状物として得た(0.164g)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.58(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.34(dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.77(m, 4H), 7.65(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60(d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20(d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 4.88 - 4.81(m, 1H), 4.37 - 4.32(m, 2H), 4.10 - 4.07(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.02 - 2.88(m, 4H), 2.57 - 2.51(m, 2H), 2.25 - 2.21(m, 5H), 1.98 - 1.83(m, 6H), 1.72 - 1.60(m, 6H), 1.44 - 1.27(m, 2H)。残ったプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
[M+H]+=733(Multimode+)
N−{cis−4−[1−(4'−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メチル}ビフェニル−3−イル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
[M+H]+=657(Multimode+)
[M+H]+=557
生成物を、3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−1−(4'−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メチル}ビフェニル−3−イル)−6−フルオロピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.200g、0.34mmol)および6−メチルピコリン酸(46mg、0.34mmol)から、実施例287 工程(c)の方法により製造して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た(98mg)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.77(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.23(dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H), 7.95(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.63(m, 5H), 7.53(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34(ddt, J = 7.8, 0.2, 1.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.22(m, 1H), 5.13 - 5.03(m, 1H), 4.43 - 4.39(m, 1H), 4.05(s, 2H), 3.71 - 3.65(m, 2H), 3.24(d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.05(t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.84 - 2.74(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.07(d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.71(m, 4H), 1.32(d, J = 6.4 Hz, 6H)。
[M+H]+=676(Multimode+)
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−2−メチルアラニンアミド
[M+H]+=742
塩化水素(1,4−ジオキサン中4M)(1.5mL、6.00mmol)を、撹拌しているtert−ブチル[2−({cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]カルバメート(0.226g、0.30mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液に滴下した。得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物を溶離剤として水性0.2%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の85−15%勾配を使用し、Waters X-Bridgeカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色泡状物として得た(60mg)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.32(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 8.14 - 8.09(m, 3H), 7.83(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.75(m, 3H), 7.69 - 7.58(m, 5H), 7.41(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.81(t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.30(m, 1H), 3.83 - 3.79(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.70 - 2.62(m, 2H), 2.14 - 2.01(m, 4H), 1.64 - 1.53(m, 10H)。残ったプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
[M+H]+=642(Multimode+)
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−L−フェニルアラニンアミド
[M−Boc]+=704
生成物を、tert−ブチル[(1S)−1−ベンジル−2−({cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}アミノ)−2−オキソエチル]カルバメート(0.249g、0.31mmol)から、実施例311 工程(b)の方法を使用して製造して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色泡状物として得た(0.192g)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.11(m, 4H), 7.83 - 7.73(m, 4H), 7.66 - 7.54(m, 3H), 7.41(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.20(m, 5H), 4.79 - 4.70(m, 1H), 4.36 - 4.13(m, 2H), 3.87 - 3.82(m, 1H), 3.07 - 2.97(m, 4H), 2.83(s, 3H), 2.67 - 2.61(m, 2H), 2.14 - 2.05(m, 2H), 1.87(d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.44(m, 4H)。残ったプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
[M+H]+=704(Multimode+)
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−D−バリンアミド
[M+H]+=756
生成物を、tert−ブチル{(1R)−1−[({cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−2−メチルプロピル}カルバメート(0.275g、0.31mmol)から、実施例311 工程(b)の方法を使用して製造して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色泡状物として得た(0.159g)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 - 8.27(m, 2H), 8.10 - 8.04(m, 3H), 7.82(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.75(m, 2H), 7.66 - 7.58(m, 3H), 7.41(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.82 - 4.76(m, 1H), 4.36 - 4.28(m, 1H), 3.94 - 3.89(m, 1H), 3.74 - 3.69(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.71 - 2.58(m, 2H), 2.15 - 2.05(m, 2H), 1.95 - 1.84(m, 2H), 1.72 - 1.53(m, 4H), 0.95(d, J = 6.4 Hz, 6H)。残ったプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
[M+H]+=656(Multimode+)
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−L−バリンアミド
[M+H]+=756
生成物を、tert−ブチル{(1S)−1−[({cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−2−メチルプロピル}カルバメート(0.281g、0.37mmol)から、実施例311 工程(b)の方法を使用して製造して、表題化合物二トリフルオロ酢酸塩を白色泡状物として得た(0.181g)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.31 - 8.27(m, 2H), 8.09 - 8.04(m, 3H), 7.82(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.75(m, 2H), 7.66 - 7.58(m, 3H), 7.41(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.76(m, 1H), 4.33 - 4.23(m, 1H), 3.94 - 3.89(m, 1H), 3.74 - 3.69(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.71 - 2.58(m, 2H), 2.09(m, 2H), 1.96 - 1.84(m, 2H), 1.72 - 1.53(m, 4H), 0.96(d, J = 6.7 Hz, 6H)。残ったプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
[M+H]+=656(Multimode+)
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−(4'−ヒドロキシ−2'−{[[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエチル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.42(s, 1H), 8.70(dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 8.57(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.28(dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.52(dd, J = 15.2, 1.9 Hz, 3H), 7.39(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.20(m, 2H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.77(t, J = 37.6 Hz, 1H), 3.80(s, 2H), 3.42(s, 2H), 3.32(s, 3H), 3.24(dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.12 - 2.95(m, 4H), 2.88 - 2.64(m, 4H), 2.00(s, 3H), 1.89(d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.46(dd, J = 29.3, 13.7 Hz, 4H), 0.77(d, J = 6.7 Hz, 3H)。
[M+H]+=710(Multimode+)
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−(4'−ヒドロキシ−2'−{[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル}ビフェニル−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(299.947 MHz, DMSO)d 8.78(ddd, J = 4.6, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.52(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.23(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.65 - 7.53(m, 2H), 7.43 - 7.30(m, 4H), 7.16(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06(1, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.83(t, J = 11.4 Hz, 2H), 4.34(s, 5H), 3.77 - 3.26(m, 5H), 2.86 - 2.52(m, 5H), 2.15(d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.58(m, 4H), 1.03(d, J = 5.6 Hz, 3H)
[M+H]+=708(Multimode+)
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−(4'−ヒドロキシ−2'−{[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル}ビフェニル−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.43(s, 1H), 8.70(dd, J = 4.6, 2.3 Hz, 1H), 8.56(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.28(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.57 - 7.48(m, 2H), 7.43 - 7.35(m, 3H), 7.33 - 7.21(m, 2H), 7.07(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.71(dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.78(t, J = 29.6 Hz, 1H), 3.79(d, J = 12.8 Hz, 3H), 3.49(s, 2H), 3.41 - 3.27(m, 1H), 3.07(d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.85(s, 1H), 2.74(d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.36 - 2.24(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.89(d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.55 - 1.39(m, 4H), 0.80(s, 3H)。
[M+H]+=708(Multimode+)
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−(4'−ヒドロキシ−2'−{[[(2S)−2−ヒドロキシプロピル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.2(s, 1H), 8.91(dd, J = 4.6, 2.5 Hz, 3H), 8.61(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 7.6, 3.0 Hz, 1H), 8.12(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.58(m, 2H), 7.48 - 7.34(m, 4H), 7.25 - 7.15(m, 2H), 6.97(dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.78(t, J = 20.4 Hz, 1H), 4.36(s, 3H), 3.92(s, 1H), 3.38(s, 1H), 2.67 - 2.52(m, 9H), 2.19 - 2.06(m, 2H), 1.81 - 1.56(m, 4H), 1.10 - 0.85(m, 3H)。
[M+H]+=696(Multimode+)
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−(4'−ヒドロキシ−2'−{[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.90(dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 3H), 8.57(s, 1H), 8.31(dd, J = 7.7, 2.9 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.71 - 7.57(m, 2H), 7.47 - 7.32(m, 4H), 7.22(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 4.79(s, 1H), 4.41 - 4.18(m, 4H), 3.41(d, J = 26.3 Hz, 3H), 2.65 - 2.26(m, 8H), 2.13(d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.56(m, 5H), 1.10 - 0.98(d, 1H), 0.69(d, 2H)。
[M+H]+=696(Multimode+)
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−(4'−ヒドロキシ−2'−{[[(2R)−2−ヒドロキシプロピル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.2(s, 1H), 8.91(dd, J = 4.6, 2.5 Hz, 3H), 8.61(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 7.6, 3.0 Hz, 1H), 8.12(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.58(m, 2H), 7.48 - 7.34(m, 4H), 7.25 - 7.15(m, 2H), 6.97(dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.78(t, J = 20.4 Hz, 1H), 4.36(s, 3H), 3.92(s, 1H), 3.38(s, 1H), 2.67 - 2.52(m, 9H), 2.19 - 2.06(m, 2H), 1.81 - 1.56(m, 4H), 1.10 - 0.85(m, 3H)。
[M+H]+=696(MultiMode+)
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−(4'−ヒドロキシ−2'−{[[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.35(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.59(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.23(m, 1H), 7.84(s, 1H), 7.57 - 7.47(m, 2H), 7.37 - 7.21(m, 3H), 7.01(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.67(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78(t, J = 27.2 Hz, 1H), 4.36(d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.79(d, J = 8.3 Hz, 4H), 2.88 - 2.80(m, 2H), 2.72(s, 2H), 2.15(s, 3H), 1.90(d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.49(d, J = 23.5 Hz, 4H), 0.43(d, J = 26.0 Hz, 4H)。
[M+H]+=708(Multimode+)
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−(4'−ヒドロキシ−2'−{[[(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.03(s, 1H), 9.49(s, 1H), 9.00 - 8.86(m, 2H), 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.71 - 7.57(m, 2H), 7.45 - 7.33(m, 4H), 7.25 - 7.08(m, 2H), 6.97(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.72(m, 1H), 4.36(s, 2H), 4.29 - 4.20(m, 1H), 3.40 - 3.35(m, 3H), 3.07(d, J = 27.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.69(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.13(d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.78 - 1.60(m, 4H), 1.25(s, 1H), 0.78 - 0.56(m, 4H)。
[M+H]+=708(Multimode+)
1−(2'−{[シクロプロピル(メチル)アミノ]メチル}−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.05 - 8.92(m, 2H), 8.66(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.36(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.76 - 7.63(m, 2H), 7.52 - 7.43(m, 3H), 7.28(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.03(d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.84(t, J = 13.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.39(m, 3H), 3.48(s, 1H), 2.74 - 2.59(m, 5H), 2.48 - 2.40(m, 1H), 2.19(d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.81(t, J = 14.2 Hz, 2H), 1.70(d, J = 10.5 Hz, 2H), 0.92 - 0.48(m, 5H)。
[M+H]+=678(Multimode+)
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−(4'−ヒドロキシ−2'−{[[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル](メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.03(s, 1H), 8.90(dd, J = 4.4, 2.3 Hz, 2H), 8.63 - 8.53(m, 1H), 8.31(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.70 - 7.58(m, 2H), 7.47 - 7.39(m, 3H), 7.35(s, 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 6.97(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.78(t, J = 16.2 Hz, 1H), 4.39(s, 3H), 3.52 - 3.30(m, 4H), 3.04(s, 1H), 2.63 - 2.55(m, 2H), 2.54(d, J = 3.3 Hz, 3H), 2.33(d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.13(d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.77(d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.68 - 1.60(m, 2H), 1.09 - 1.01(m, 1H), 0.73 - 0.67(m, 2H)。
[M+H]+=696(Multimode+)
1−(2'−{[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]メチル}−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.42(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.67(dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 8.33(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.43(dd, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 7.37(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.11(m, 4H), 6.98(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.53(t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.90(m, 4H), 3.14(s, 1H), 2.67 - 2.59(m, 1H), 2.51 - 2.42(m, 1H), 2.42 - 2.27(m, 5H), 1.89(d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.50(t, J = 13.8 Hz, 2H), 1.40(d, J = 11.3 Hz, 2H), 0.65 - 0.58(m, 1H), 0.26(s, 2H), 0.10(s, 2H)。
[M+H]+=692(Multimode+)
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−(4'−ヒドロキシ−2'−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]メチル}ビフェニル−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.70(dd, J = 4.7, 2.4 Hz, 1H), 8.58(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.27(dd, J = 7.7, 2.9 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.58 - 7.47(m, 3H), 7.44(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.20(m, 2H), 7.11(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.70(m, 1H), 4.11 - 4.02(m, 1H), 3.80(d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.37(s, 2H), 2.89 - 2.80(m, 1H), 2.79 - 2.65(m, 2H), 2.33 - 2.19(m, 3H), 1.96 - 1.82(m, 2H), 1.81 - 1.71(m, 1H), 1.55 - 1.35(m, 4H)。
[M+H]+=694(Multimode+)
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−2−ピペリジン−1−イルアセトアミド
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.48(s, 1H), 8.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.26(dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.57(m, 1H), 7.54 - 7.50(m, 1H), 7.42(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.82(m, 1H), 4.02 - 4.00(m, 1H), 3.45 - 3.43(m, 4H), 3.28(s, 1H), 2.84(s, 2H), 2.55 - 2.52(m, 1H), 2.38(s, 4H), 2.28(s, 4H), 1.78 - 1.73(m, 2H), 1.65 - 1.57(m, 5H), 1.48(s, 4H), 1.24(s, 2H)。
[M+H]+=671(Multimode+)
6−フルオロ−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−3−(cis−4−{[(6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.09(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.57(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09(dd, 1H), 4.45(q, 2H), 2.33(d, 3H), 1.44(t, 3H)。
[M+H]+=205
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.87(s, 1H), 7.47 - 7.44(m, 2H), 7.02(dd, J = 9.1, 1.2 Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 2.31(s, 3H)。
[M+H]+=163
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.13(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.94(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 2.38(s, 3H)。
[M+H]=161
3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.25g、0.46mmol)に、DCE(20mL)およびNMP(1mL)を添加し、懸濁液を徹底的に1.5時間撹拌した。6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボアルデヒド(0.066g、0.41mmol)を添加し、反応混合物を環境温度で1時間撹拌した。4滴の酢酸を添加し、反応混合物を環境温度で17時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.194g、0.92mmol)を添加し、反応混合物を環境温度でさらに3時間撹拌し、環境温度で19時間静置した。反応混合物をDCMで希釈し、有機物を飽和水性重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液の75−5%勾配を溶離剤として使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(0.160g)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.58(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.30 - 8.23(m, 2H), 7.70(s, 1H), 7.59 - 7.49(m, 2H), 7.43 - 7.34(m, 2H), 7.31(d, 1H), 7.13(d, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.88(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 4.78(t, 1H), 3.77(d, 2H), 3.43(s, 4H), 3.28(s, 2H), 2.85(s, 1H), 2.80 - 2.67(m, 2H), 2.25(s, 7H), 1.92 - 1.85(m, 2H), 1.72(s, 1H), 1.53 - 1.38(m, 4H)。
[M+H]+=690(MultiMode+)
6−フルオロ−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−3−(cis−4−{[(5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.49(s, 1H), 8.58(d, 1H), 8.27(dd, 1H), 7.71(s, 1H), 7.58 - 7.49(m, 2H), 7.44 - 7.35(m, 2H), 7.33 - 7.29(m, 1H), 7.18 - 7.11(m, 2H), 6.88(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 4.80(t, 1H), 3.83(s, 2H), 3.42(t, 4H), 3.27(s, 2H), 2.89(s, 1H), 2.84 - 2.71(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.26(s, 4H), 1.90(d, 2H), 1.77(d, 1H), 1.54 - 1.38(m, 4H)。
[M+H]+=690(Multimode+)
6−フルオロ−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−3−(cis−4−{[(3−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.91(dd, 1H), 7.68 - 7.63(m, 1H), 7.27 - 7.19(m, 1H), 6.90(tdd, 1H), 4.47(q, 2H), 4.00(s, 3H), 2.81(s, 3H), 1.46(t, 3H)。
[M+H]+=191(メチルエステルに対応);[M+H]+=204(エチルエステルに対応)
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.83(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.15(ddd, 1H), 6.82(td, 1H), 4.85(s, 2H), 2.49(s, 3H)。
[M+H]+=163
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.26(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.30 - 7.25(m, 1H), 6.94(dd, 1H), 2.80(s, 3H)。
[M+H]+=161
3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.25g、0.46mmol)のDCE(20mL)溶液に、3−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボアルデヒド(0.066g、0.41mmol)および4滴の酢酸を添加した。反応混合物を環境温度で19時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.194g、0.92mmol)を添加し、反応混合物を環境温度で5時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、有機物を飽和水性重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液の75−5%勾配を溶離剤として使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た(0.120g)。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.50(s, 1H), 8.58(d, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.19(d, 1H), 7.57 - 7.45(m, 3H), 7.41(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.19 - 7.11(m, 2H), 6.91 - 6.86(m, 2H), 6.76(dd, 1H), 4.77(t, 1H), 3.79(s, 2H), 3.43(t, 4H), 3.28(s, 2H), 2.83(s, 1H), 2.79 - 2.68(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.27(s, 4H), 1.93 - 1.85(m, 2H), 1.64(s, 1H), 1.53 - 1.38(m, 4H)。
[M+H]+=690(Multimode+)
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−[5'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.87(s, 1H), 8.33 - 8.27(m, 1H), 8.13(dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.70(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.42(m, 1H), 7.33(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 6.90 - 6.81(m, 2H), 4.99 - 4.80(m, 2H), 3.84(s, 1H), 2.59 - 2.40(m, 2H), 1.90 - 1.71(m, 2H), 1.65 - 1.46(m, 4H), 1.35(s, 9H)。
[M+H]+=646
[M+H]+=546
3'−(3−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)−5−ヒドロキシビフェニル−2−カルボアルデヒド(250mg、0.53mmol)および6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボアルデヒド(104mg、0.63mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を15分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(134mg、0.63mmol)を添加し、2時間撹拌した。メタノール(1ml)を添加し、2時間撹拌し、真空で濃縮して、固体を得た。粗生成物を溶離剤として水性0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の83%勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(79mg)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.19 - 10.00(m, 1H), 9.01 - 8.82(m, 2H), 8.59(s, 1H), 8.33(dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.71 - 7.59(m, 2H), 7.55 - 7.40(m, 5H), 6.91(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 4.84 - 4.71(m, 1H), 4.37(s, 2H), 4.21(s, 2H), 3.83 - 3.67(m, 2H), 3.65 - 3.49(m, 2H), 3.43 - 3.32(m, 1H), 3.21 - 3.03(m, 2H), 2.72 - 2.53(m, 4H), 2.19 - 2.04(m, 2H), 1.85 - 1.59(m, 4H)。
[M+H]+=694(Multimode+)
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−[4'−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.18(dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 10.0, 4.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.62(m, 3H), 7.59(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.45(m, 4H), 7.29 - 7.27(m, 1H), 5.13 - 4.98(m, 1H), 4.55(s, 2H), 4.29(s, 2H), 3.96 - 3.85(m, 2H), 3.82(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.60 - 3.52(m, 1H), 2.78 - 2.62(m, 2H), 2.45 - 2.34(m, 3H), 1.92 - 1.76(m, 4H)。他のプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
[M+H]+=692(Multimode+)
3−(cis−4−{ビス[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−6−フルオロ−1−[4'−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.49(s, 2H), 8.40(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.26(dd, J = 6.9, 3.1 Hz, 1H), 8.19(s, 2H), 7.90 - 7.83(m, 3H), 7.74(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.59(m, 1H), 7.53(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47(dt, J = 2.1, 8.7 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.26 - 5.14(m, 1H), 4.29(s, 2H), 4.14(s, 4H), 3.96 - 3.89(m, 2H), 3.83(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97 - 2.91(m, 1H), 2.89 - 2.75(m, 2H), 2.32(d, J = 14.6 Hz, 3H), 1.79 - 1.58(m, 5H)。
[M+H]+=840(Multimode+)
N−{4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}アセトアミド
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22(dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H), 7.74(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.64(m, 4H), 7.55 - 7.48(m, 4H), 7.40 - 7.30(m, 1H), 7.14(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 - 6.73(m, 3H), 5.17 - 5.06(m, 1H), 4.86(s, 2H), 4.35(s, 2H), 4.25(s, 2H), 3.79 - 3.41(m, 12H), 3.40 - 3.17(m, 4H), 2.64 - 2.45(m, 2H), 2.15 - 1.93(m, 4H), 1.82 - 1.60(m, 4H), 1.42 - 1.30(m, 12H)。
[M+H]+=818(Multimode+)
3−(cis−4−{ビス[(1−アセチル−1H−インドール−3−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−6−フルオロ−1−{4'−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.93 - 9.84(m, 1H), 8.64 - 8.58(m, 1H), 8.33(dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 8.27 - 8.19(m, 1H), 8.13 - 8.03(m, 2H), 7.93 - 7.84(m, 1H), 7.83 - 7.66(m, 7H), 7.57 - 7.43(m, 3H), 7.37 - 7.26(m, 2H), 7.16 - 7.07(m, 1H), 7.05 - 6.99(m, 1H), 5.11 - 4.99(m, 1H), 4.80 - 4.68(m, 1H), 4.68 - 4.58(m, 1H), 3.24 - 2.99(m, 6H), 2.84 - 2.61(m, 2H), 2.35 - 2.20(m, 1H), 2.17 - 1.99(m, 4H), 1.23(d, J = 6.4 Hz, 6H)。他の共鳴はDMSOおよび水シグナルにより不明瞭。
[M+H]+=913(Multimode+)
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[2−(イソプロピルアミノ)エトキシ]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 8.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.66(s, 2H), 8.59(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.34(dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.65(m, 5H), 7.59(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 18.4, 2.0 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.88(t, J = 11.9 Hz, 1H), 4.28(t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.16(d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.34(m, 3H), 2.66 - 2.57(m, 2H), 2.02(d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.63(m, 4H), 1.27(d, J = 6.3 Hz, 6H)。
[M+H]+=694(Multimode+)
1−{4'−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−3−{cis−4−[(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメチル)アミノ]シクロヘキシル}ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.08(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.68(d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.61(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.87 - 7.74(m, 4H), 7.67 - 7.56(m, 4H), 7.46 - 7.37(m, 2H), 7.04(t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82(t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.27(m, 4H), 3.40(s, 1H), 2.76(d, J = 3.7 Hz, 6H), 2.67 - 2.52(m, 3H), 2.20 - 2.07(m, 2H), 1.84 - 1.58(m, 4H)。
[M+H]+=618(Multimode+)
1−アミノ−N−[cis−4−(1−ビフェニル−3−イル−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)シクロヘキシル]シクロプロパンカルボキサミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.68(m, 2H), 8.60(m1H), 8.32(m,1H), 7.70(m, 4H), 7.49(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.12(s, 1H), 4.82(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.41(m, 3H), 2.61(m, 2H), 2.02(d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.54(m, 4H), 1.28(m, 2H)。
[M+H]+=514(Multimode+)
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペリジン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
[M+H]+ = 790(MultiMode+)
tert−ブチル4−({3'−[6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル]ビフェニル−4−イル}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートのDCM(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml、25.96mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。粗生成物を、溶離剤として水性0.2%TFAのアセトニトリル溶液の95−5%勾配を使用し、ACEカラムの逆相分取HPLC(Highchrom Limitedから入手可能 - www.highchrom.co.uk)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、固体を得て、それを一夜、40℃で真空下に乾燥させて、表題化合物を得た(15mg)。
[M+H]+ = 690(MultiMode+)
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−[3'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
GCMS [M] 284
[M+H]+ = 356(MultiMode+)
[M+H]+ = 342(MultiMode+)
[M+H]+ = 646(MultiMode+)
[M+H]+ = 546(MultiMode+)
3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−1−[3'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.420g、0.77mmol)および6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボアルデヒド(0.063g、0.39mmol)のジクロロメタン(20mL)を30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.082g、0.39mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。さらに6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボアルデヒド(0.063g、0.39mmol)を添加し、5分後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.082g、0.39mmol)を添加した。2時間撹拌し、メタノール(1ml)を添加した。1時間撹拌し、真空で濃縮した。粗生成物を溶離剤として85%アイソクラチック水性0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液を使用し、Waters X-Terraカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(30mg)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.97 - 8.86(m, 3H), 8.63 - 8.58(m, 1H), 8.37 - 8.30(m, 1H), 8.12 - 8.08(m, 1H), 7.71 - 7.62(m, 2H), 7.51 - 7.36(m, 5H), 7.08 - 7.01(m, 1H), 6.88 - 6.81(m, 1H), 4.85 - 4.71(m, 1H), 4.37(s, 2H), 4.23(s, 2H), 3.67(s, 5H), 3.44 - 3.34(m, 2H), 2.64 - 2.55(m, 4H), 2.20 - 2.08(m, 2H), 1.83 - 1.59(m, 4H)
[M+H]+ = 694(MultiMode+)
N−{cis−4−[1−{2'−[(ジメチルアミノ)メチル]−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 8.59(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.49(m, 2H), 7.44 - 7.42(m, 3H), 7.33 - 7.28(m, 2H), 7.11(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.83(t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.08(s, 1H), 3.98 - 3.94(m, 2H), 3.25(s, 2H), 2.76 - 2.72(m, 3H), 2.07(s, 6H), 1.93 - 1.80(m, 6H), 1.71 - 1.58(m, 4H)
[M+H]+ = 652(MultiMode+)
N−{cis−4−[1−{2'−[(ジメチルアミノ)メチル]−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル}−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 9.47(s, 1H), 8.62 - 8.61(m, 1H), 8.34 - 8.30(m, 1H), 7.54(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.43(m, 2H), 7.34(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.43(s, 1H), 4.90 - 4.82(m, 1H), 4.10(s, 1H), 3.78(s, 3H), 3.27(s, 2H), 2.62 - 2.58(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.08(s, 6H), 1.98 - 1.94(m, 2H), 1.71 - 1.59(m, 4H)
[M+H]+ = 626(MultiMode+)
N−{cis−4−[1−[4'−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz, CDCL3) δ 8.37(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21(dd, J = 3.3, 7.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.72(m, 1H), 7.67 - 7.62(m, 1H), 7.59 - 7.53(m, 2H), 7.53 - 7.49(m, 1H), 7.41 - 7.26(m, 16H), 5.14(s, 4H), 5.04 - 4.93(m, 2H), 3.97 - 3.89(m, 1H), 2.97 - 2.80(m, 5H), 2.73 - 2.52(m, 7H), 2.06(s, 2H), 1.97 - 1.57(m, 16H), 1.43(s, 9H), 1.26(t, J = 7.1 Hz, 3H)。スペクトルは1mole EtOAcおよび約Imole N−Cbz−ホモピペラジンの存在を示す。
[M+H]+ = 677(MultiMode+)
ベンジル4−({3'−[3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル]ビフェニル−4−イル}メチル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(300mg、0.44mmol)および2−メチルチアゾール−4−カルボン酸(63.5mg、0.44mmol)のアセトニトリル(5mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.309mL、2.22mmol)を添加した。室温で10分間撹拌後、THF中1−プロパンホスホン酸環状無水物1.57M溶液(0.296mL、0.47mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(水性)に注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、蒸発させて、粗生成物を得た。これを酢酸2mlに溶解し、33%HBrの酢酸溶液(2ml)を添加した。反応物を10分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を、溶離剤として水性0.2%TFAのアセトニトリル溶液の95−5%勾配を使用し、ACEカラムの逆相分取HPLC(Highchrom Limitedから入手可能 - www.highchrom.co.uk)で精製した。適当なフラクションを合わせ、蒸発乾固し、エーテルでトリチュレートして、白色固体を得た。固体を濾過により単離し、一夜、真空下、40℃で乾燥させた。これにより、表題化合物を得た(111mg)
1H NMR(400 MHz, CDCL3) δ 8.36(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.22(dd, J = 7.0, 2.9 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.72(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.68 - 7.64(m, 3H), 7.55 - 7.50(m, 3H), 7.34(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.03(t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.32(m, 1H), 4.25(s, 2H), 3.73 - 3.64(m, 4H), 3.46 - 3.36(m, 4H), 2.76 - 2.65(m, 5H), 2.34 - 2.26(m, 2H), 2.08(d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.68(m, 4H)
[M+H]+ = 668(MultiMode+)
3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)−6−フルオロ−1−{4'−ヒドロキシ−2'−[(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
[M+H]+ = 673(MultiMode+)
トリフルオロ酢酸(25mL、324.49mmol)およびジクロロメタン(25mL)の混合物を、tert−ブチル{cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−ヒドロキシ−2'−[(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(2.21g、3.29mmol)に添加し、混合物を室温で1時間静置させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、水性アンモニアの添加により塩基性化した。沈殿を濾過し、オーブンで40℃で16時間乾燥させて、粗表題生成物(1.19g)を得た。粗生成物(0.1g)を、溶離剤として水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液の95−5%勾配を使用し、Phenomenex Geminiカラムの分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(0.088g)。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 8.56(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.48(m, 2H), 7.46(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.74(ddd, J = 12.2, 8.6, 3.7 Hz, 1H), 3.43 - 3.38(m, 2H), 3.06(s, 1H), 2.96(s, 2H), 2.70(td, J = 12.8, 9.3 Hz, 2H), 2.39(s, 4H), 2.23(d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.64(d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.53(t, J = 13.1 Hz, 2H), 1.42(d, J = 10.3 Hz, 2H)
[M+H]+ = 573(MultiMode+)
ヒトホスホジエステラーゼB2アルファスクリーンアッセイ
本アッセイは、社内で製造され(PrAZL0133)、−20℃で貯蔵した組み換えヒトホスホジエステラーゼB2(PDE4B2)を使用する。基質は、アルファスクリーンcAMPキット(Perkin Elmer, Cat# 6760625M)の一部であり、4℃で貯蔵したcAMPを使用する。アルファスクリーンはまたビオチニル化cAMP、アクセプターおよびドナービーズも含む。
ヒトホスホジエステラーゼB2放射分析アッセイ
本アッセイは、社内で製造され(PrAZL0163)、−20℃で貯蔵した組み換えヒトホスホジエステラーゼB2(PDE4B2)を使用する。本アッセイは、PDE4により触媒される反応の生成物である5'AMPが、基質cAMPと比較して、優先的にイットリウムシリケートSPAビーズ(Amersham Biosciences, UK)に結合するとの観察に基づく。適当な濃度の化合物を、30℃で30分間、50mM HEPES(pH7.5)、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.01%(w/v)Brij(登録商標)35および0.1μg/mL 組み換えPDE4B2を含むアッセイ緩衝液とインキュベートした。反応を、[3H]環状AMPが最終濃度8nMとなるように添加することにより開始し、基質添加20分後、18mM ZnSO4を含むイットリウムシリケートSPAビーズの添加により停止させた。結合した[3H]環状AMPを、Topcount NXT(Packard Bioscience, UK)を使用して測定した。pIC50値(表15に示す)は、モデル205を使用したXlfit3カーブフィッティングにより決定した。
Claims (17)
- 式(I):
AはNまたはCA1であり;
EはNまたはCE1であり;
Wは(CH2)nであり;
Yは(CH2)pであり;
nおよびpは、独立して0または1であり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも1個以上のCO2H、アリール、ヘテロアリール、(C1−6アルキル)NR39R40、C(O)NHアリール、C(O)N(C1−6アルキル)(アリール(C1−6アルキル))、C(O)NHヘテロアリール、C(O)NHヘテロシクリル、C(O)NH(CH2)vNH2、C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1−6アルキル)、C(O)NH((C1−4アルキル)アリール)、C(O)N(C1−4アルキル)((C1−4アルキル)アリール)、(C1−6アルキル)NHC(O)(C1−6アルコキシ)、ヘテロシクリル(C1−4アルコキシ)、CH=CH(アリール)、C.C(アリール)、アリール(C1−4アルキル)、ヘテロアリール(C1−4アルキル)、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、CH=CH(ヘテロアリール)またはC.C(ヘテロアリール)で置換されており;そして、そのいずれも、さらに所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)またはCO2(C1−4アルキル)で置換されていてよく;
またはR1はアリール(C1−4アルキル)またはヘテロアリール(C1−4アルキル)であり、そのいずれも、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、C(O)NHアリール、C(O)NH(CH2)vNH2、C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1−6アルキル)、アリール、ヘテロアリール、CH=CH(アリール)、C.C(アリール)、CH=CH(ヘテロアリール)またはC.C(ヘテロアリール)で置換されていてよく;
またはR1は所望によりヒドロキシ、C1−4アルキル、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよいC5−7シクロアルキルであり;
またはR1はC1−10アルキルであり;
またはR1はNR47R48で置換されたC1−6アルキルであり;
またはR1は所望によりC1−6アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよいヘテロシクリルである;
ただしR1は:
XはS、S(O)またはS(O)2であり;そしてmは0または1である)
ではなく;
ここで、R1のアリールまたはヘテロアリール置換基は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、SH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、C(O)H、C1−6アルキルチオ、S(O)(C1−6アルキル)、S(O)2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、NR41R42、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、OH、CO2H、NR29R30、NHC(O)O(C1−6アルキル)、OS(O)2(C1−6アルキル)またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、C1−6アルコキシ(所望によりハロゲン、OH、CO2H、NR35R36またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、C3−6シクロアルキル(所望によりOH、CO2H、NR37R38またはヘテロシクリルで置換されていてよいハロゲン、)またはヘテロシクリルで置換されていてよく;
vは1、2、3または4であり;
R2はNR50C(O)R3またはNR4R5であり;
R3はC1−6アルキル{所望によりヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NR7R8、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、CO2(C1−6アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−4アルキル)、ヘテロシクリルまたはC(O)(C1−4アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、アリール(C1−4アルコキシ)、アリール(C1−4アルキルチオ)、S(O)2(C1−6アルキル)、NHC(O)ヘテロアリールまたはNHC(O)R6で置換されていてよい}、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル{所望によりヒドロキシル、NR43R44またはC1−6アルキルで置換されていてよい}、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−4アルキル)、ヘテロアリール(C1−4アルキル)、ヘテロシクリルまたはC(O)(C1−4アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール(C1−4アルキル){アミノ(C1−4アルキル)で置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり;
R4は水素、C1−6アルキル(所望によりアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり;
R5は水素、C1−6アルキル(所望によりヒドロキシル、C1−6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、フェニル(C1−6アルコキシ)、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、NHC(O)O(C1−6アルキル)またはNHC(O)R6で置換されていてよい)、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル(所望によりヒドロキシ、C1−6アルキル、フェニル、フェニル(C1−6アルキル)、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1−6アルキル)で置換されていてよい)、ヘテロシクリル(所望によりC1−6アルキル、C(O)NH2またはフェニル(C1−6アルキル)で置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり;
R6はC1−6アルキルまたはフェニルであり;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはフェニル(C1−4アルキル);
R3、R4、R5、R6、R7およびR8の前記フェニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、所望により:ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、S(O)qR9、OC(O)NR10R11、NR12R13、NR14C(O)R15、NR16C(O)NR17R18、S(O)2NR19R20、NR21S(O)2R22、C(O)NR23R24、C(O)R25、CO2R26、NR27CO2R28、OC(O)(C1−6アルキル)、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、アミノ(C1−4アルキル)、ジ(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシル(C1−6アルコキシ)、ヘテロシクリル(C1−6アルコキシ)、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシ、アミノ(C1−4アルコキシ)、C1−4アルキルアミノ(C1−4アルコキシ)(それ自体所望によりフェニルで置換されていてよい)、ジ(C1−4アルキル)アミノ(C1−4アルコキシ)、C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル(それ自体所望によりC1−4アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−4アルキル)、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(C1−4)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−4)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(C1−4)アルコキシで置換されていてよく;ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれもが所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)r(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されていてよく;
A1、E1およびG1は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3またはOCF3であり;
qおよびrは、独立して、0、1または2;
特記しない限りヘテロシクリルは所望によりOH、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、NR31R32、(C1−6アルキル)OHまたは(C1−6アルキル)NR33R34、NR49CO2(C1−6アルキル)、CO2(C1−6アルキル)、C(O)(C1−6アルキル)、C(O)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C1−6アルキル)C(O)NR53R54、(C1−6アルキル)C(O)NR55R56、(C1−6アルキル)C(O)ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルで置換されていてよく;
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27およびR28は、独立して、C1−6アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよい}、CH2(C2−6アルケニル)、フェニル{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されていてよい}またはヘテロアリール{それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されていてよい}であり;
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27およびR28は水素でもよく;
R50は水素またはC1−6アルキル(所望によりNR51R52で置換されていてよい);
R30、R32、R34、R36、R38、R40、R42、R44またはR48は、独立して、水素、C1−6アルキル(所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C3−7シクロアルキル(所望によりヒドロキシで置換されていてよい)またはNR45R46で置換されていてよい)、C3−7シクロアルキル(所望によりヒドロキシ(C1−6アルキル)で置換されていてよい)またはヘテロシクリル(所望によりC1−6アルキルで置換されていてよい)であり;
R29、R31、R33、R35、R37、R39、R41、R43、R45、R46、R47、R49、R51、R52、R53、R54、R55およびR56は、独立して、水素またはC1−6アルキルである。〕
の化合物またはそのN−オキシド;またはその薬学的に許容される塩。 - EがCE1であり、そしてE1が請求項1で定義の通りである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- AがCHである、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- G1が水素またはハロゲンである、請求項1、2または3に記載の式(I)の化合物。
- nおよびpが両方とも1である、請求項1、2、3または4に記載の式(I)の化合物。
- AがCA1であり;EがCE1であり;WおよびYが両方ともCH2であり;そしてG1、A1およびE1は、独立して、水素またはハロゲンである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1が、フェニル{それは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、CH(O)、CO2H、C1−4アルキル、C1−4アルキル(N(C1−4アルキル)2)、C1−4アルキル(NH2)、C1−4アルキル(NH(C1−4アルキル))、C1−4ヒドロキシアルキル、CF3、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキル(ヘテロシクリル)またはC1−4アルキルNHC(O)O(C1−4アルキル)で置換されていてよい}またはヘテロシクリルで置換されているフェニルであり;そしてヘテロシクリルが所望によりC1−6アルキルで置換されていてよい、請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- R2がNHC(O)R3であり;そしてR3がC1−4アルキル{NR7R8、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されている}、C3−7シクロアルキル(所望によりNR43R44で置換されていてよい)またはヘテロアリールであり;ここで、R7、R8、R43およびR44が請求項1で定義の通りであり;ヘテロアリールが所望によりハロ、C1−4アルキル、CF3、C1−4アルコキシ、OCF3、ヘテロシクリルまたはアミノ(C1−4アルキル)で置換されていてよい、請求項1〜7のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 次のものである、式(I)の化合物:
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−2,4−ジオキソ−1−[4'−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−{cis−4−[6−フルオロ−1−(4'−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}ビフェニル−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−3−(cis−4−{[(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)−1−[4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−3−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;または
N−{cis−4−[6−フルオロ−1−{4'−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]ビフェニル−3−イル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]シクロヘキシル}−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 治療に使用するための医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- PDE4介在疾患状態の処置のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- PDE4介在疾患状態を有する、またはリスクのある哺乳動物における該疾患状態の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 前記の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である第一成分、および:−
・ β2アドレナリン受容体アゴニスト、
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
・ キナーゼ機能の阻害剤、
・ プロテアーゼ阻害剤、
・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、
・ 抗コリン剤、または
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される、少なくとも1個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品。
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