TW200836745A - Chemical compounds 637 - Google Patents

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aryl
mmol
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Roger Victor Bonnert
Rhona Jane Cox
Sousa Simon De
Mark Dickinson
Simon Fraser Hunt
Premji Meghani
Austen Pimm
Hitesh Jayantilal Sanganee
Frank Burkamp
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Astrazeneca Ab
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Description

200836745 九、發明說明： I：發明所屬之技術領域u 發明領域 本發明關於具有醫藥活性之吼°定並喊咬 5 (pyridopyrimidine)衍生物、製備該些衍生物之方法、含有
JT 該些衍生物之醫藥組成物以及將該些衍生物當成活性治療 劑之用途。 • 【先前技術】 1〇 發明背景 醫藥上活性的吡哆嘧啶衍生物係如EP-A-0260817、WO 98/02162、W0 93/19068、W0 00/45800和 W0 2007/101213 所揭露。
醫藥上活性的1，4-二氫-1，8-萘啶係如WO 15 2007/050576、WO 2004/105698、US 2004/0102472、WO 2004/048374、WO 2004/047836、WO 02/094823 和 WO _ 99/07704所揭露。 石舞酸二酯酶(PDE)係經由將c AMP或cGMP轉換成AMP 及GMP來發揮作用，或轉成無法作動下游發訊徑路的惰性 20核苷酸形式。PDE之抑制結果導致camP或cGMP的堆積， .隨後活化下游徑路。PDE包含第二信使的一個大家族，共 有1H固家族和超過5〇種同質異形體。此外，對各種同質異 形體也已經說明多種剪接變異株。PDE可為cAMP特異性 (PDE4、7、8、1〇)、cGMP特異性(pDE5、6、9)或有雙重特 200836745 異性(PDE1、2、3、11)。 cAMP係從ATP，於漿膜的内小葉，透過GPCR調節之 腺苷酸環化酶的作用而產生。一旦產生cAMP，唯一結束信 號的方式係透過磷酸二酯酶作用，將cAMP分解成為 5 5 ’ —AMP來結束信號。cAMP之濃度增高主要係藉由cAMP相 依性蛋白質激酶(PKA)的作用來被轉譯成細胞反應。pka的 特異性活性部分係藉PKA之次細胞侷限來調節，ρκΑ的次 細胞侷限將PKA的磷酸化限制於其緊鄰附近的酶基質。由 於PKA活化所造成的下游事件顯然並未詳加說明，而涉及 10於發訊串級啟動中的多項組成元素。業已顯示PDE4於細胞 脫敏、調適、細胞交談、cAMP隔間化及回饋迴路上扮演豐 富的角色，PDE4為cAMP體内平衡的主要調節因子。 暗示有高cAMP濃度的生理現象包括：1}多種免疫功能 細胞活性廣泛受抑制；2)呼吸道平滑肌鬆弛的誘發；3)平滑 15肌有絲分裂的抑制；以及4)對肺臟神經作用具有有利的調 控效果。 ° 發現PDE4為免疫細胞和發炎細胞中的主要cAMp代謝 同功酶家族’PDE4隸連同咖3家_成於呼吸道平滑机 之cAMP代謝的主要促成因子。 過去20年卩4，有大^、力投注於發展咖4選擇性抑制 劑，用來治療感染病症及免疫病症 氣管一、關節炎及乾癖。已經報二 如羅里龐Mipram)、提白尼拉(tibendast)、及丹布 (―))麟發炎_為肺發炎的動物研究模式中具 20 200836745 有令人注目的功勞。
COOH
羅里龐 不幸此等抑制劑的臨床用途受到PDE4的相關副作用 所限，PDE4之相關副作用包括噁心、嘔吐及胃酸分泌。晚 近已經說明第二代PDE4抑制劑（例如希羅米拉 (cilomilast)、羅福米拉(n>flumilast)及 AWD 12-281)於動物的 嘔吐研究模式中具有嘔吐副作用風險顯著降低。
CL 10 希羅米拉 羅福米拉 AWD 12-281 本發明揭示屬於人類P D E 4抑制劑之新穎吡啶並嘧啶 衍生物，因而可用於治療。 15 【發明内容】 發明概要 本發明提供式(I)之化合物: (I) 200836745
A係N或CA1 ; E係N或CE1 ; 5 10 15 20 W 係(CH2)n ; Y 係(CH2)p ; n和p係獨立地為〇或1; R係芳基或雜芳基，其之任一可透過下列一個或多 個取代基所取代，包括c〇2H、芳基、雜芳基、（Ci 6烷 基)NR39R40、C(0)NH 芳基、C(0)N(Cl 6 烷基)(芳基(Ci 6 烧基））、C(0)NH雜芳基、C(0)NH雜環基、 C(0)NH(CH2)vNH2、C^CONI^CHOvNHCCMCk 烷基）、 CXCONHGCw 烷基)芳基）、烷基KCCm 烷基) 芳基）、（<^_6烷基)NHC^OXCu烷氧基）、雜環基(Cm烷 氧基）、CH=CH(芳基）、C.C(芳基）、芳基(Q_4烷基）、 雜芳基(Cm烷基）、芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳 硫基、CH=CH(雜芳基）或C.C(雜芳基）；且其之任一可 額外任意地被下列取代基所取代，包括i素、氰基、羥 基、Cm烷基、Cw烷氧基、CF3、OCF3、Cm烷硫 基、S(〇)(Cm 烷基）、S(〇)2(Cl·4 烷基)或 C〇2(Cl-4 烷 基）； 200836745 或R係芳基(Cm烧基)或雜芳基(c14燒基），其之 任一可任意地透過下列取代基所取代，包括_素、氛 基、經基、Ci_4烧基、Ci_4烧氧基、CF3、OCF3、Ci 4 烧石肢基、S(0)(Ci-4 烧基）、8(0)2((^4 烧基）、c〇2h、 5 C〇2(C!-4 烷基）、C(0)NH 芳基、C(0)NH(CH2) NH2、 C^CONHCCHOvNHCCMCk 烷基）、芳基、雜芳基、 CH-CH(方基）、C.C(^* 基）、CH=CH(雜芳基）或 c.c(雜 芳基）； 或者R1係C5—7環烧基’可任意地由經基、q 4烧 10 基、c〇2H，CCMQ·4烷基）、芳基或雜芳基所取代； 或者R1係CMG烷基； 或者R1係經NR47R48取代之Cu烷基； 或者R1係任意地經Ck烧基、芳基或雜芳基取代 的雜環基； 15 前提為R1非： 其中： X 係 S、S(O)或 s(0)2 ;且 m 係 0 或！； 其中R1之該芳基或雜芳基取代基可任意地透過丁 20 列取代基所取代，包括鹵素、氰基、經基、SH、Q 4烧 基、Cm 烷氧基、CF3、〇CF3、C(0)H、Cl_6 烷硫基、 3(0)((^.6 烷基）、8(0)2(<^·6 烷基）、C02H、c〇2(cK6 烧 9 200836745 基）、NR41R42、Cw烷基（任意地由鹵素、OH、C〇2H、 烧基)、o^omCm 燒基)或 雜環基所取代）、C!_6烷氧基（任意地由i素、OH、 C〇2H、NR35R36或雜環基所取代）、C3_6環烧基（任意地 5 由鹵素、OH、C02H、NR37R38或雜環基所取代)或雜環 基； V 係 1、2、3 或 4 ; R2 係 NR50C(O)R3 或 NR4R5 ; R3係Cw烷基{任意地由下列取代基所取代，包 10 括羥基、C!_6烷氧基、NR7R8、雜環基{任意地由下列取 代基所取代，包括側氧基、羥基、Cr_6烷基、COXCk烷 基)、芳基、雜芳基、芳基(Ci-4烷基）、雜環基或CXOXCw 烷基)苯基}、芳基、雜芳基、c3_7環烷基、c3_7環烷基 (Cw烷基h CC^H'CC^Cw烷基）、芳基(Cm烷氧基）、 15 芳基(Ci-4烷硫基）、SCOMCk烷基）、NHC(0)雜芳基或 NHC(0)R}、Ci_6烧氧基、C3-6環烧基{任意地由經基、 NR R或Ck烧基取代}、雜環基{任意地由下列取 代基所取代，包括側氧基、羥基、Cw烷基、胺基.、芳 基、雜芳基、芳基(Cm烷基）、雜芳基(Cl 4烷基）、雜 20 環基或c(〇)(Ci·4烷基)苯基}、芳基(Cu烷基）{由胺基 (C^4烷基)取代}、芳基或雜芳基； R4係氫、Ck烷基（任意地由芳基或雜芳基取 代）、芳基或雜芳基； R5係氫、Ck烧基（任意地由下列取代基所取代， 10 200836745 5 包括羥基、cv6烷氧基、芳基、芳氧基、苯基(cN6烷 氧基）、雜芳基、C3_1()環烷基、C02H、COXCk烷基）、 NHC^C^CKCk 烷基)或 NHC(0)R6)、Cw 烷氧基、c3_6 環烷基（任意地由羥基、Cw烷基、苯基、苯基(Cw烷 基）、雜芳基或雜芳基(Ci_6烧基)取代）、雜環基（任意地 由Cw烷基、C(0)NH2或苯基(Cu烷基)取代）、芳基 或雜芳基； • R6係Cw烷基或苯基； R7和R8係獨立地為氫、Ci_6烷基或苯基(Ci_4烷基）； 10 該前述之R3、R4、R5、R6、R7和R8的苯基、芳基 和雜芳基部分係獨立地、任意地由下列取代基所取代， 15 包括:南素〜氰基〜硝基〜羥基』…)^9…^。^!^^11、 NR12R13 , NR14C(0)R15 > NR16C(0)NR17R18 S(0)2NR19R2G、NR21S(0)2R22、c(o)nr23r24、c(o)r25、 CO2R26、NR27C02R28、OQOXCw 烷基）、Cw 烷基、 • 20 Cl-6羥基烷基、Q-6鹵烷基、Cm烷氧基(Cu)烷基、 胺基(Cw烷基）、雙(Cl_6)烷基胺基(Cl 6)烷基、Cl_6烷氧 基、Cw _烷氧基、羥基(Cl 6烷氧基）、雜環基(Ci 6烷 氧基）、Cw烷氧基(Cw)烷氧基、胺基(Ci_4烷氧基）、 Cl-4燒基胺基(Q-4烷氧基）（本身任意地透過苯基取 代）、雙(Ci_4烷基)胺基(Cl_4烷氧基）、Cl_6烷硫基、c2_6 缚基、C2_6炔基、Cug環烷基（本身任意地透過Cl_4烷 基或側氧基取代）、亞甲二氧基、二氟亞甲二氧基、雜環 基、雜環基(C〗-4烷基）、苯基、苯基(Cl 4)烷基、苯氧基、 11 200836745 苯硫基、苯基(Cw)烷氧基、雜芳基、雜芳基(Cw)烷基、 雜芳氧基或雜芳基(CK4)烷氧基；其中任一剛剛前述之笨 基和雜芳基部分係任意地以鹵素、羥基、硝基、scomcm 烷基）、S(0)2NH2、SiOhNI^CM 烷基）、3(0)2Ν(ίν4 烷 5 基）2、氰基、<^_4烷基、CM烷氧基、C(0)NH2、. 烷基hCCCONCCM 烷基)2、(：02Η、(：02((γ4 烷基）、NHCXOXCm 烷基）、NHSWMCm 烷基）、 〇(0)((^_4 烷基）、cf3 或 OCF3 取代； A1、E1和G1係獨立地為氫、i素、氰基、羥基、 10 Cm烷基、Cm烷氧基、CF3或〇CF3 ; q和r係獨立地為〇、1或2 ; 除非另行陳述，否則雜環基係任意地由下列取代基 取代，包括OH'Ck烷基、C3_7環烷基、 烷基)oh 或(cN6 烷基)nr33r34、nrMcoxcw 烷基）、 15 COJCw烷基hqOXCw烷基）、C(0)雜環基、雜芳基、 (Q-6 烷基)C(0)NR53R54、（Q-6 烷基)c(o)nr55r56、（cK6 烷基)c(o)雜環基或雜環基； R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、 R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、 2〇 R 和R係獨立地為Ci_6烧基{任意地由鹵素、經基 或Cw烷氧基取代}、CH2(C2_6烯基）、苯基{本身任意 地由鹵素、羥基、硝基、NH2、NI^Cm烷基）、NKm 烷基)2、3(0)2((^.4 烷基）、S(0)2NH2、SiOhNt^C^ 烷 基）、SiOhNCC^烷基)2、氰基、C!_4烷基、（^_4烷氧 12 200836745 基、CCC^NIVCXCONI^Cw 烷基)、CXCONCCw 烷基)2、 C02H、 CCMCh 烷基）、NHCXOXCm 烷基）、 NHSCOMCm 烧基）、CXOXCw 烷基）、CF3 或 ocf3 取代}或雜芳基{本身任意地由i素、羥基、硝基、 5 NH2、ΝΗ((^_4 烷基）、N(Cm 烷基)2、saMCM 烷 基）、S(0)2NH2、SCC^NHCCm 烷基）、SCOhNCCM 烷 基)2、氰基、Cm烷基、.Cm烷氧基、C(0)NH2、 C(0)NH(C"烷基）、α(0)Ν((^-4 烷基）2、co2H、 COXCm 院基)、烧基)、NHSiOMC^ & 10 基）、CCOXCw 烷基）、CF3 或 OCF3 取代}; R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、 Rl9、R20、r21、r23、r24、r25、r26、r27 和 r28 也 可為氫； R50係氫或Cw烷基（任意地由NR51R52取代）；
R30、R32、R34、r36、r38、r40、R42、R44 或 R係獨立地為氫、Ck烧基（任意地由經基、Ci_6 烧氧基、Cw烷硫基、c3_7環烷基（任意地由羥基 取代）或nr45r46取代）、C3_7環烷基（任意地由羥基 (Cw烧基）取代）或雜環基（任意地由Cl 6烷基取代）； R29、R31、R33、r35、r37、r39、r41、r43、 R45、R46、R47、R49、R51、R52、R53、R54、r55 和r56係獨立地為氫或Cm烷基； 或其之N-氧化物；或其之醫藥上可接受的鹽類。 若干本發明化合物可以異構形式（諸如對映異構物、非 13 200836745 對映異構物、幾何異構物或互變異構物)存在。本發明涵蓋 全部此等異構物以及全部比例之混合物。 式（I)化合物之醫藥上可接受鹽類包括製備自醫藥上可 接受之非毒性鹼之鹽類，如無機或有機鹼。衍生自無機鹼 5 之鹽類為，如，鋁鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈉鹽或鋅鹽。 衍生自有機驗之鹽類為，如，一級、二級或三級胺之鹽類， 如精胺酸、甜菜驗、苄星(benzathine)、咖啡因、膽驗、氯 普卡因（chloroprocaine)、環普卡因、n，，N，-二苄基乙二胺、 二乙醇胺、二乙基胺、2-二乙基·胺基乙醇、2-二甲基胺基 10 乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄 胺、葡萄醣胺、組胺酸、海巴青黴素、異丙胺、離胺酸、 葡甲胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普卡因（procaine)、 嗓呤、四級丁基胺、可可驗（theobromine)、三乙基胺、三 甲基胺、二丙基胺、丁三醇胺或乙醇胺(than〇iamine)。 15 式⑴化合物之醫藥上可接受鹽類亦包括四級銨鹽，例如 當式(I)化合物中之胺基與Cl_1〇烷基鹵化物(例如氯、溴或碘) 反應，形成四級銨鹽。 醫藥上可接受之鹽類亦包括醫藥上可接受之有機酸之 鹽類，如羧酸或磺酸，例如：醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸 2〇鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯基磺酸鹽(besylate)、 苯甲酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、 檸檬酸鹽、p-氯苯磺酸鹽、環戊酸鹽、2,5_二氣苯磺酸鹽、 二葡醣酸鹽、乙二績酸鹽（乙H，2_二續酸鹽或乙烧小(石黃 酸)-2-磺酸鹽）、乙磺酸鹽卜巧丨扣幻、乙烷磺酸鹽、反丁烯二 14 200836745 5 酸鹽、甲酸鹽、2-糠酸鹽、3-糠酸鹽、葡醣酸鹽、葡庚糖酸 鹽、麵胺酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸 鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽(hippurate)、2-經基乙烧磺酸鹽、乳 酸鹽、乳醣酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、 丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲基磺酸鹽、2-萘基磺酸鹽、萘二 磺酸鹽（萘基-1，5-二磺酸鹽或萘基-1-(磺酸)-5_磺酸鹽）、菸 • 鹼酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、泛酸鹽、樸酸鹽 (pamoate)、樸酸、果膠酸鹽(pectinate)、3-苯基丙酸鹽、特 戊酸鹽、丙酸鹽、pivolate、丙酮酸鹽、糖經鹽、水楊酸鹽、 10 硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、反式肉 桂酸鹽、三氟醋酸鹽、羥萘甲酸鹽、羥萘甲酸鹽 (xinofolate)、二甲苯磺酸鹽(p-二甲苯-2-磺酸）、十一酸鹽、 2-三甲苯磺酸鹽、2-萘基磺酸鹽、D-扁桃酸鹽、L-扁桃酸鹽、 2,5-二氯苯磺酸鹽、肉桂酸鹽或苯甲酸鹽；或無機酸之鹽 15 • 類，如氫漠si鹽、氫氯酸鹽、氫埃酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸 鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、半硫酸鹽、硫氰酸鹽、過硫酸鹽、 磷酸鹽或磺酸鹽。在本發明之另一觀點中，該鹽類之化學 計量為，如，半鹽、或單-或二-鹽。 式⑴化合物之醫藥上可接受鹽類可原位製備，在該化合 20 物最終分離與純化過程中，或單獨將化合物或N-氧化物與 適當之有機或無機酸反應，並分離出所形成之鹽類。 在本發明之一態樣中，酸添加鹽類為，如，氫氯酸鹽、 二氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、二醋 酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸 15 200836745 /酉石酸鹽、擰檬酸鹽、草酸鹽、甲確酸鹽，或片甲苯 磺酸鹽。另一酸添加鹽類為三氟醋酸鹽。 此外適當之鹽類可為四級銨鹽，由式（I)化合物中之一 級、二級或三級胺基團與，如，Ci 6烷基鹵化物(如甲基碘 5或甲基溴）反應。 本發明化合物可呈溶劑化物(諸如水合物)存在，且本發 明/函蓋全部此等溶劑化物。 _素包括氟、氣、漠及埃。幽素例如為氣或氯。 垸基部分為直鏈或分支鏈，院基部分例如為甲基、乙 基、正丙基、異丙基、或第三丁基。鹵烧基例如為c必、 cf3或chf2。烧氧基例如為甲氧基或乙氧基；以及齒燒氧 基例如為〇CF3或〇CHF2。 15 20 烯基例如為乙烯基或丙_2_烯基。炔基例如為丙炔基。 環烷基為單-或雙環系統，其為飽和或不飽和，但非芳 香族，可選擇性地與苯環融合。其為，如，環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、茚基，或雙環[m]庚烧。t環燒基 經含氮雜環基取代時，該二環可以螺合形式結合在一起 即，—碳位於該二環上）。Cp環烷基(Ci 4烷基）為，如，、 環戊基CH2。環烷基氧基為，如，環丙基氧基、環戊美气 基或環己基氧基。環烷基烷氧基為，如，（環丙基）甲氧二， 環丙基）乙氧基。 土 5 雜環基為一非-芳香族5-或6-元環，選擇性地融合至其 他非-芳香族環上，並選擇性地融合至一笨環上，包八至: —雜原子，選自於由氮、氧與硫組成之族群。雜環爲為夕 16 200836745 例如，十定基"比唆基、派淀基、派嗪基、異啊基、嗎 啉基、3,8_二吖雙環[3上1]辛基、8_吖雙環[2·2.2]辛基、2_ 嗔-6』丫雙％[5·4·〇]十一院-7,9，11-三烯基、7·σ惡]〇_〇丫雙環 [4·4·0]癸-1，3,5_三稀基或㈣·14〇丫雙環[3 3啦_4 7_二 5烯基、讀吼喃基、口丫雙環[3·2辛基、四氯啥琳 基、Μ-一吖庚因基、奎寧啶基(quimiclidinyl)、9-噁_2,8_ 二吖螺[4.4]壬-7-烯基、l，2-二氫喹唑啉、2,4，1〇_三吖雙環 [4.4.0]癸-1，3,5,8-四烯基，或 2-。惡-5』丫-雙卵 4 癸·7,911_ 三烯基。雜環基之其他範例包括氮雜卓基、高哌嗪基、硫 10嗎啉基、1,4-氧氮雜卓基或1-氮雜雙環[2·2·2]辛基。 羥基烷基為，如，CH2〇H ; Cw烷氧基(Ci 6)烷基為， 如，CHsOCHb ;以及h烷氧基（Ci6)烧氧基為，如， CH3〇CH2〇。一燒基胺基燒基為，如，（CH3)2NCH2或 (ch3)(ch3ch2)nch2。胺基(Cl 4 烧基）為，如，CH2NH2。 I5胺基(Cm烧氧基）為’如，〇CH2NH2。c"烷基胺基仏4 烧氧基）為，如，ch3nhch2o。 芳基為，如，苯基或萘基。在一觀點中，芳基為苯基。 芳基(C"烧基）為，如，节基。芳基(c"烧氧基）為，如， 苯基甲氧基。芳基(CK4燒基硫）為，如，苯基CH2S。 2〇 雜芳基例如為芳香族5或6員環，視需要可稠合至一個 或夕個其匕環（其可為碳環或雜環，以及芳香環或非芳香 %)’雜芳基包含至少-個選自包含氮、氧及硫所組成之組 群之雜原子；或其N氧化物或s氧化物或s二氧化物。雜 芳基例如為呋喃基、噻吩基(也稱作為硫苯基）、吼咯基、噻 17 200836745 唾基、異°塞0坐基、吼唾基、禮嗤基、異噁唾基、坐基、 [1，2,3]_嗟二唾基、[1，2,4]-三唑基、[1，2,3>三唑基、，比唆 基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、苯並问呋喃基(也 稱作為苯並呋喃基）、苯並[b]噻吩基(也稱作為苯並„塞吩基 5 或苯並硫苯基）、吲唑基、苯並咪唑基、1，2,3_苯並三唑基、 苯並噁唑基、1,3-苯並噻唑基、1，2,3-苯並噻二唑基、嗟吩 並[3,2-13]!1比淀-6-基、1，2,3-苯並°惡二唾基、苯並[1，2,3]-嗟二 唑基、2，1，3-苯並噻二唑基、苯並呋咱基(也稱作為2，ι，3-苯 並噁二唾基）、喧喔琳基、吼唾並吼σ定基（例如1H-吼唾並 10 [3,4-1)]0比°定基或°比唾並[1，5-&]°比咬基）、味唾並11比12定基(諸如 咪唑並[l，2-a]。比啶基、咪唑並[1，2-&]-5,6,7,8-四氫吡啶基）、 二氫°比咬並[2,3-d]哺咬（例如1，4_二氫吼唆並[2,3-d]嘴咬 基）、喹啉基、異喹啉基、萘啶基(例如[L6]萘啶基、[丨，？] 萘咬基或[1，8]萘咬基）、1，2,3-嗟二唾基、in』比洛並[2,3-b] 15 °比啶基、噻吩並[2,3-b]吼啶基、噻吩並[2,3-b]吼嗪基、[1，2,4]- 二唑並[l，5-a]嘧啶基或6,7-二氫-5H-[1，3]-噻唑並[3,2-a] %、啶基，或其N氧化物或S氧化物或s二氧化物。雜芳基 之另一範例係4,5,6,7-四氫苯並呋喃基。 在本發明之一態樣中，雜芳基係，例如，吡咯基、σ比唑 20基、咪唑基、[i、2、4]_三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡 嗪基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、喹喔 琳基、"比唾並吡啶（例如比唑並[3、4-b]吡啶基or吡 唾並[1、5_a]u比啶基）、咪唑吡啶（例如咪唑[丨、2_a]吼啶基 或咪唑[1、2、a]_5、6、7、8-四氫吡啶基）、二氫吡哆[2、 18 200836745 異喧琳基、萘唆基（例如Π、6]萘唆基、Π、7]萘咬基或 Π、8]萘淀基）、1Η•対[2、3仲比咬基或[卜2、4]三唾 並[1、5-a]嘧啶基；或者其•氧化物。 5 NHC(0)雜芳基係，例如，丽c(o)。比唆基。雜芳基(Cm 烧基)係，例如，。比σ定基ch2。 任M、、二取代的係，例如，一未經取代的部分或帶有1、 2或3取代基的部分。 本發明之一特別態樣中提供式(I)之化合物，其中·· A係 10 N 或 CA1 ; E 係 N 或 CE1 ; W 係(CH2)n ; Y 係(CH2)p ; n 和 Ρ係獨立地為〇或1 ; Rl係芳基或雜芳基，其之每一者係 由下列一或多個取代基所取代，包括c〇2H、芳基、雜芳基、 (Cw 烷基)NR39R40、C(0)NH 芳基、（:(0^((^-6 烷基)(芳基 (Ck烷基））、c(0)NH雜芳基、c(〇)NH雜環基、 15 C(0)NH(CH2)vNH2、CCCONI^CHOvNHCOXCw 烷基）、 Q^NHiXCi·4烷基)芳基)、雜環基(Ci4烷氧基)、CH=CH(芳 基）、c.c(芳基）、芳基(c!·4烷基）、雜芳基(Ci 4烷基）、芳 氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、CH=CH(雜芳基） 或C.C(雜芳基）；且其之任一可另外任意地由鹵素、氰基、 2〇經基、CV4烷基、Cl_4烷氧基、CF3、0CF3、Cl_4烷硫基、 8(0)((^-4烷基）、SiOMCM烷基)或c〇2(Cl 4烷基)取代； 或者R1係芳基(Cm烷基）或雜芳基(cN4烷基），其之每一 係任意地由下列取代基取代，包括！|素、氰基、羥基、Cl_4 烧基、Cm烷氧基、CP;、OCF3、Cw烷硫基、SCOXCm烷 19 200836745
基）、8(0)2((^.4 烷基）、c〇2H、CO/Cm 烷基）、C(0)NH 芳基、C(0)NH(CH2)vNH2、C(〇)丽(CHANHCCMCw 烷 基）、芳基、雜芳基、CH=CH(芳基）、c.C(芳基）、CH=CH(雜 芳基)或C.C(雜芳基）；或者Ri係任意地經羥基、4烷 5基、C〇2H、COKCm烷基）、芳基0Γ雜芳基取代之c5 7 環烷基；或者R1係經Nr47r48取代之Ci 6烷基；或者Rl係 任意地經Cw烷基、芳基或雜芳基取代之雜環基； 前提是R1非： 10 其中· X係S、S(O)或S(0)2 ;且m係0或1 ; 其中该R之芳基或雜芳基取代基係任意地由下列取代基所 取代，包括i素、氰基、羥基、SH、Ci 4烷基、Ci 4烷氧 基、CF3、〇CF3、C(0)H、Cw 烷硫基、SiOXCw 烷基）、 WOMCk 烷基XC^H'COXCm 烷基hNR41!^2、^ 烷 15基(任意地由鹵素、〇H、CC^H、NR29R30或雜環基取代）、 ci-6燒氧基（任意地由鹵素、oh、c〇2H、NR35R36或雜環 基取代）、C3-6環烷基(任意地由鹵素、〇H、c〇2H、NR37R38 或雜環基取代）或雜環基；v係1、2、3或4;R2係NR5GC(0)R3 或Nr r，r係Ck烧基{任意地由下列取代基取代，包 20括羥基、Cl-6烷氧基、NR7R8、雜環基[任意地由側氧基、 羥基、Cw烷基、芳基、雜芳基、芳基(Ci4烷基）、雜環 基或¢:(0)((^-4烷基)苯基取代]、芳基、雜芳基、7環烷 20 200836745 基、c3_7環烷基(Cl-4烷基）、c〇2H、c〇2(c“6烷基）、芳基 (Cl_4烷氧基）、芳基(C“4烷硫基）、S(〇)2(Ci 6烷基）、NHC(〇) 雜芳基或NHC(0)R6}、Cl·6烷氧基、&環絲{任意地 由羥基、nr43r44或Cl_6烷基取代}、雜環基{任意地由側 5氧基、羥基、Cl_6烷基、胺基、芳基、雜芳基、芳基(CK4烷 基）、雜芳基(Q_4烷基）、雜環基或C(0)(C14烷基)苯基取 代}、芳基(Cm烧基）{由胺基(Cm烧基)取代}、芳基或雜 芳基，R係氫、C!'烧基(任意地由芳基或雜芳基取代）、 芳基或雜芳基；R5係氫、Cm烷基(任意地由羥基、Ci6烷 10氧基、芳基、芳氧基、苯基(Cw烷氧基）、雜芳基、C31()環 烷基、C02H、COXCw 烧基）、NHC^CKCw 烷基）或 nhc(o)r6取代）、Cw烷氧基、Cs_6環烷基[任意地由羥 基、Cw烷基、苯基、笨基(Cy烷基）、雜芳基或雜芳基(Ci6 烷基)取代]、雜環基[任意地由C!_6烷基、C(0)NH2或苯 15基(Ci-6烧基）取代]、芳基或雜芳基；R6係Ck烧基或苯 基，R和R係獨立地為氫、Ck烧基或苯基(C1-4烧基）； 該前述之R3、R4、R5、R6、R7和R8的苯基、芳基和 雜芳基部分係獨立任意地由下列取代基取代，包括：_素、 氰基、硝基、羥基、S(〇)qR9、（XXCONRWr11、NR12R13、 20 nr14c(o)r15 、nr16c(o)nr17r18 、s(o)2NR19R20 、 NR21S(0)2R22、C(0)NR23R24、C(0)R25、C〇2R26、 NR27C〇2R28、Ci_6 烧基、Ck 經基炫基、CK6 1¾ 烧基、Ck 烷氧基(Ci_6)烷基、胺基(Ci·4烷基）、二(Ck)烷基胺基(Cl 6) 烧基、Ci·6烧氧基、Cu _烧氧基、Ck烧氧基(c16)烧氧 21 200836745 基、胺基((^_4烷氧基)或Cm烷基胺基(Cm烷氧基）（本身 任意地由苯基取代）、C!_6烷硫基、C2_6烯基、C2_6炔基、 C3_1()環烷基(本身任意地由Cm烷基或侧氧基取代）、亞甲 基二氧基、二氟亞甲基二氧基、雜環基、雜環基(Cm烷基）、 5 苯基、苯基(C!_4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(Cm)烷氧基、 雜芳基、雜芳基(Cm)烷基、雜芳氧基或雜芳基(Cm)烷氧 基；其中任何剛剛前述之苯基和雜芳基部分係任意地由下 列取代基取代，包括鹵素、羥基、硝基、s(o)r(cK4烷基）、 SiOhNHrSWhNI^CM 烷基）4(0)^((^4 烷基)2、氰基、 10 Cm 烷基、Cm 烷氧基、C(0)NH2、烷基）、 ¢:(0^((^4 烷基VCC^H'CXMCm 烷基hNHCXOXC^ 烷 基^NHSCOMCm 烷基）、(:(0)((^-4 烷基）、cf3 或 ocf3; A1、E1和G1係獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、Cl_4烷 基、Cm烧氧基、CF3或〇CF3 ; q和r係獨立地為0、1 15 或2 ;除非另外指明，否則雜環基係任意地由〇H、Cm烷 基、NR31R32、（Cw 烷基）〇h 或（Cu 烷基）NR33R34、 NWCMCw 烧基）、cOMCw 烧基）、（CN6 烷 基)C(0)NR53R54 或雜環基取代；r9、Rio、Rn、ri2、Rl3、 R14、R15、R16、R17、r18、r19 r2〇 r21、r22 r23、r24 20 r25、r20、r27和r28係獨立地為Cw烷基{任意地由鹵素、 羥基或Cw烷氧基取代}、Ch2(C26烯基）、苯基{本身任意 地由下列取代基取代，包括鹵素、羥基、頌基、NH2、NI^Cm 烷基）、N(Cr_4 烧基）2、yOMCw 烷基）、S(0)2NH2、 8(0)21^((^-4 烧基）、S(〇)2N(Ci 4 烷基)2、氰基、Cl 4 烷基、 22 200836745
Cm 烷氧基、¢:(0)1^11^0(0)1^1((^.4 烷基烧 基）2、C02H、CO^Cu 炫基）、NHC^OXCw 烧基）、 NHSCOMCm 烷基）、C^OXCm 烷基）、CF3 或 OCF3}或雜 芳基{本身任意地由下列取代基取代，包括鹵素、羥基、硝 5 基、ΝΗ2、ΝΗ((^·4 烷基）、N(C!-4 烷基)2、SPMCm 烷 ^ 基）、S(0)2NH2、S(0)2NH(Cm 烷基）、SCOhNCCM 烷基)2、 V- 氰基、Cm 烷基、Cm 烷氧基、C(0)NH2、C^CONKKCm 烷 基）、（：(0)Ν((^·4 烷基）2、C02H、COXCm 烷基）、 • NHCXOXCm 烷基）、NHSWMC"烷基）、c(o)(c"烷 10 基）、CF3 或 OCF3} ; R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、 R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27 和 R28 也可為氫；R5G係氫或Ci_6烷基(任意地由nr51r52取代）； R30、R33、R34、R36、R38、R40、R42、R44 或 R48 係 獨立地為氫、Q-6烷基（任意地由Cw烷氧基、c1-6燒石荒 15 基或NR45R46取代）、（Cw烷基)OH或未經取代之雜環基； - R29、R31、R33、R35、R37、R39、R41、R43、r45、r46、 • R47、R49、R51、R52、R53或R54係獨立地為氫或Cl_6烷 基；或其之N-氧化物；或其之醫藥上可接受的鹽類。
本發明之另一態樣係提供一種式(I)之化合物，其中.A 20 係 N 或 CA1 ; E 係 N 或 CE1 ; W 係(CH2)n ; Y 係(CH2) · n 和p係獨立地為0或1 ; R1係芳基或雜芳基，其之任— 由下列一種或多種取代基所取代，包括co2h、芳基、、 芳基、(Ck 烧基）NR39R40、c(〇)NH 芳義 C(0)NH(CH2)vNH2、CTONIKCHANHCC^Cw 燒基）、 23 200836745 C(0)NH(CH2)v(芳基(CM 烷基)）、CH=CH(芳基）、C.C(芳 基）、芳基(Cm烷基）、雜芳基(Cm烷基）、CH=CH(芳基）、 C.C(芳基）、CH=CH(雜芳基）或c.C(雜芳基）；且其之任一 可額外任意地由画素、氰基、羥基、Cm烷基、Cm烷氧 5 基、cf3、〇CF3、Cm 烷硫基、3(0)((^4 烷基）、SCOMCm 烷基)或COXCm烷基)取代；或r1係芳基(Cm烷基)或雜 芳基((^_4烷基），其之任一係任意地由下列取代基取代， 包括_素、氰基、羥基、Cw烷基、Cm烷氧基、CF3、 0CF3、Cw 烷硫基、StOXCw 烷基）、SCOMCm 烷基）、 10 C02H、C02(C"烷基）、C(0)NH 芳基、C(0)NH(CH2)vNH2、 CXCONI^CHOvNHCOXCw 烷基）、芳基、雜芳基、CH=CH(芳 基）、C.C(芳基）、CH=CH(雜芳基)或C.c(雜芳基）；R1係任 意地由羥基、Cm烷基、C02H、COXCm烷基）、芳基或 雜方基取代之C5-7環烧基；或R1係任意地由芳基或雜芳 15 基取代之雜環基；前提是R1非：
Lx」 其中：X係S、S(O)或S(0)2 ;且m係0或1 ;其中其中該 R1之芳基或雜芳基取代基係任意地由下列取代基所取代， 包括鹵素、氰基、羥基、SH、Q_4烷基、Cm烷氧基、CF3、 20 OCFrCXCOH'Cu 烷硫基、S(0)(CK6 烧基）4(0)2((^6 烷 基）、co2h、ccmCw 烧基）、nr41r42、Ci 6 烧基(任意地 由鹵素、OH、C02H、NR29R30或雜環基取代）、Cl_6烷氧 24 200836745 基（任意地由鹵素、OH、C〇2H、NR35R36或雜環基取代）、 C3-6 %烷基(任意地由鹵素、〇H、c〇2h、NR37R38或雜環 基取代）或雜環基；v係1、2、3或4 ; R2係NR5GC(0)R3或 NR R ’ R係c16烧基{任意地由下列取代基取代，包括 5經基、Cl·6烷氧基、NR7R8、雜環基[任意地由側氧基、羥 基、ci-6燒基、芳基、雜芳基、芳基(Cl 4烷基）、雜環基 或C(0)(CM烷基)苯基取代]、芳基、雜芳基、c3 7環烷基、 C3-7 環燒基(Cl_4 烷基）、C〇2h、CCMCw 烷基）、芳基(Cl_4 烧氧基）、芳基(CN4烷硫基)、SCOMCk烷基)、NHC(O) 10雜芳基或NHC(0)R6}、Cm烷氧基、c3_6環烷基{任意地 由經基、NR43R44或C!—6烷基取代}、雜環基{任意地由側 氧基、羥基、Cw烷基、胺基、芳基、雜芳基、芳基(Cl 4烷 基）、雜芳基(Cw烷基）、雜環基或¢(0)((^-4烷基)苯基取 代}、芳基(Cm烷基）{由胺基(Ci_4烷基)取代}、芳基或雜 15芳基；R4係氫、Ck烧基(任意地由芳基或雜芳基取代）、 芳基或雜芳基；R5係氫、Cu烷基(任意地由羥基、q_6烧 氧基、芳基、芳氧基、苯基(Cr6烧氧基）、雜芳基、c3_1()環 烷基、co2h、ctMCw 烷基）、nhco^ckc^ 烷基）或 NHC(0)R6取代）、Cw烷氧基、Cw環烷基[任意地由羥 20基、C!_6烷基、苯基、苯基(Cw烷基）、雜芳基或雜芳基(Ci 6 烷基)取代]、雜環基[任意地由Q_6烷基、c(o)nh2或笨 基(Ck烷基）取代]、芳基或雜芳基；R6係Ck烷基或笨 基；R7和R8係獨立地為氫、C〗_6烧基或苯基(Cw烧基); 該前述之R3、R4、r5、R6、R7和R8的苯基、芳基和 25 200836745 雜芳基部分係獨立任意地由下列取代基取代，包括：鹵素、 氰基、硝基、羥基、S(0)qR9、OCCC^NRWr11、NR12R13、 nr14c(o)r15 、nr16c(o)nr17r18 、s(0)2Nr19r2〇 、 nr21s(o)2r22、c(o)nr23r24、c(o)R25、C〇2R26、 5 NR27C02R28、Ci-6 烷基、Q_6 羥基烧基、Q-6 烷基、cK6 烧氧基(Ci—6)烧基、胺基(Q—4烧基）、二(Ci_6)烧基胺基(cK6) 院基、C〗—6烷氧基、C!-6鹵烷氧基' Cm烷氧基((^_6)烷氧 基、胺基(Cm烧氧基）或Cm烧基胺基(c1-4烧氧基）（本身 任意地由苯基取代）、Cw烷硫基、c2_6烯基、c2_6炔基、 10 Cho環炫基(本身任意地由Cm烧基或側氧基取代）、亞甲 基二氧基、二氟亞曱基二氧基、雜環基、雜環基(C14烷基）、 苯基、苯基(Q-4)烧基、苯氧基、苯硫基、苯基(Cm)烷氧基、 雜芳基、雜芳基(Ci-4)烷基、雜芳氧基或雜芳基(Cl_4)烷氧 基；其中任何剛剛前述之苯基和雜芳基部分係任意地由下 15 列取代基取代，包括鹵素、羥基、硝基、烷基）、 S(0)2NH2、SCC^NHCCm 烷基）、8(0)^((^-4 烷基)2、氰基、 Cm 烷基、Cm 烷氧基、C(0)NH2、（^(CON^Cm 烷基）、 <：(0)Ν((^·4 烷基VCC^H'COXCm 烷基^NHCCOXCm 烷 基^NHSCOMCm 烷基）1(:(0)((^-4 烷基）、cf3 或 OCF3 ; 20 A1、E1和G1係獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、Cm烷 基、Cm烷氧基、CF3或OCF3 ; q和r係獨立地為〇、1 或2 ;除非另外指明，否則雜環基係任意地由OH、（^_6烷 基、NR31R32、（Cu 烷基）OH 或（Cw 烷基）NR33R34、 Ni^CCMCw 烷基）、COXCw 烷基）、（Cw 烷 26 200836745 基)C(0)NR53R54 或雜環基取代；R9、rH)、RU、Rl2、Rl3、 R14、R15、R16、Rn、Rl8、r19、r20 r21 r22 r23、r24、 R25、R26、R27和R28係獨立地為Cm烷基{任意地由鹵素、 羥基或Cw烷氧基取代}、CH2(C2_6烯基）、苯基{本身任意 5 地由下列取代基取代，包括鹵素、羥基、硝基、NH2、ΝΗ((^4 ’ 烷基）、N(Ci_4 烷基）2、SCOMCm 烷基）、S(0)2NH2、 ^ s(〇)2NH(CM 烷基hSCOhNCCM 烷基)2、氰基、Cm 烷基、 Q-4 烷氧基、CXCONHyC^CONI^CM 烷基）烷 Φ 基）2、C02H、COXCm 烷基）、NHC^OXCm 烷基）、 10 NHSCOMCm 烷基）、(3(0)((^-4 烷基）、CF3 或 OCF3}或雜 芳基{本身任意地由下列取代基取代，包括鹵素、羥基、硝 基、NH2、NH(C“4 烷基)、烷基)2、8(0)2((^-4 烷 基）、S(0)2NH2、8(0)2ΝΗ((^·4 烷基）、SCOhNCCM 烷基)2、 氰基、Cm烷基、Cm烷氧基、C(0)NH2、qCONI^CM烷 15 基）、C^CONCCm 烷基）2、C02H、COKCw 烷基）、 ** NHC^OXCm 烷基）、NHS(0)2(Cm 烷基）、CXOXCm 烷 _ 基)、CF3 或 〇CF3} ; R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、
Rl7、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、r27 和 r28 也可為氫；R29、R31、R33、R35、R37、R39和 R41 係獨 20 立地為氫或（：丨_6 烷基；R30、R33、R34、R36、R38、R40 和 R42係獨立地為氫、Cw烷基、（Cw烷基)OH或未經取代 之雜環基；或或其之N-氧化物；或其之醫藥上可接受的鹽 類。 本發明之再另一態樣係提供式⑴之化合物，其中：A係 27 200836745 N 或 CA1 ; E 係 N 或 CE1 ; W 係(CH2)n ; Y 係(CH2)p ; n 和 p係獨立地為0或1 ; R1係芳基或雜芳基，其之任一係由 下列基團取代，包括 CC^H、C(0)NH苯基、 C(0)NH(CH2)vNH2、CCTN^CHANHCCMCm 烷基）、 5 c(0)nh(ch2)v(苯基(Ci-4 烷基)）、CH=CH(芳基）、c c(芳 基）、苯基(Q·4烷基）、雜芳基(Q-4烷基）、CH=CH(苯基）、 C.C(苯基）、CH=CH(雜芳基）或C.C(雜芳基）；且其之任一 可另外任意地由下列基團取代，包括鹵素、氰基、羥基、 Cm烷基、（^_4烷氧基、CF3、〇CF3、Cm烷硫基、 10 WOXCm 烷基）、8(0)2((^4 烷基)或 cO/Cw 烷基）；或 R1係芳基(Cm烷基）或雜芳基(Cl_4烷基），其之任一者係 任意地由下列基團取代，包括鹵素、氰基、羥基、Ci4燒 基、Cm 烷氧基、CF3、QCF3、Cm 烷硫基、S(0)(CM 烷基）、saMCu 烷基）、c〇2H、c〇2(Ci 4 烷基）、 15 C(0)NH 苯基、C(0)NH(CH2)vNH2 、 CXC^NHCCHOvNHCOXCk 烷基）、CHCH(芳基）、C.C(芳 基）、CH=CH(雜芳基)或C C(雜芳基）；或者R1係任意地 由羥基、CV4烷基、C02H或C〇2(Ci 4烷基)取代之C5 7環 烷基；其中該R1之芳基或雜芳基取代基係任意地由下列基 20團取代，包括_素、氰基、羥基、SH、Cm烷基' CM 烷氧基、CF3、OCF3、C(〇)H、烷硫基、 烷基）、spMCu 烷基）、c〇2H、c〇2(Ci 6 烷基）、 NR41R42、 Ci-6烷基（任意地由鹵素、〇H、c〇2H、 NR29R3G或雜環基取代）、ei_6烷氧基（任意地由鹵素、 28 200836745 =H、C〇2H、NR35R36或雜環基取代)或&環烧基（任 意地由_素、QH、C02H、NR37R38或雜環基取代）；v 係卜 2、3 或 4;R2 係 NHc(〇)r3 4Nr4r5; 烷 基{任意地由下列基團取代，包括羥基、Cm烷氧基: 5 NRV、雜環基（任意地由側氧基、經基、k烧基、芳 基、雜芳基、芳基(Gy烷基）、雜環基或c(〇)(Ci 4烷 基)苯基取代）、芳基、雜芳基、Cm環烷基、7環烷 基(Cl_4烷基）、c〇2H、co2(Cl_6烷基）、芳基(Ci4烷氧 基）、芳基((^_4烷硫基）、S(〇)2(Ci6烷基）、NHC(〇)雜 10方基或顧C(0)R6}、Cl6燒氧基、c36環烧基{任意地 由羥基或Cm烷基取代}、雜環基{任意地由侧氧基、羥 基、Cw烷基、胺基、芳基、雜芳基、芳基(c^烷 基）、雜芳基(Cm烷基）、雜環基或以⑺^^烷基)苯基 取代}、芳基(Cw烷基）{由胺基(Ci 4烷基)取代}、芳基或 15雜芳基；R4係氫、ci-6烷基（任意地由芳基或雜芳基取 代）、芳基或雜芳基；R5係氫、Ci 6烷基（任意地由羥基、 烷氧基、芳基、芳氧基、苯基(Ci 6烷氧基）、雜 芳基、C3_10環烷基、c〇2H、 COJCw烷基）、 NHC(0)0(Cu烷基）或NHC(0)R6取代）、Cw烷氧基、 2〇 環烷基（任意地由羥基、Cw烷基、苯基、苯基((^_6 燒基）、雜芳基或雜芳基(Ci6烧基)取代）、雜環基(任意 地由垸基、c(〇)NH2或苯基(Ci 6烷基)取代）、芳基 或雜芳基；R6係烷基或苯基；R7和R8係獨立地 為氫、Ci-6烷基或苯基(Ci 4烷基）；該前述r3、R4、y、 29 200836745 R6、R7和R8之苯基、芳基和雜芳基部分係獨立任意地由 下列基團取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、S(0)qR9、 0C(0)NR1GRu、nr12r13、nr14c(o)r15、nr16c(o)nr17r18、 s(o)2nr19r2Q、nr21s(o)2r22、c(o)nr23r24、C(0)R25、 5 C02R26、NR27C02R28、Cl-6 烷基、Cl_6 羥基烷基、Cl.6 鹵烷基、Cw烷氧基(Cw)烷基、胺基(Cl_4烷基）、二(Cl 6) 烷基胺基(Cw)烷基、Cw烷氧基、（^_6_烷氧基、cle6 烷氧基(Cw)烷氧基、胺基(Cl_4烷氧基）或Cl_4烷基胺基 (Ci-4烷氧基）（本身任意地由苯基取代）、cN6烷硫基、c2_6 10細基、C2_6炔基、Cho環烧基（本身任意地由Cm烧基 或側氧基取代）、亞曱基二氧基、二氟亞甲基二氧基、雜 環基、雜環基(Cj_4烷基）、苯基、苯基(Cl 4)烷基、笨 氧基、苯硫基、苯基(Ci-4)烷氧基、雜芳基、雜芳基(Cl 4) 烷基、雜芳氧基或雜芳基(CK4)烷氧基；其中剛剛前述之 15 苯基和雜芳基部分的任一者係任意地由下列基團取代，包 括鹵素、羥基、硝基、烷基）、s(o)2nh2、 烷基）、8(0)2Ν(<^4 烷基)2、氰基、Cl_4 烷 基、Cm 烷氧基、C(0)NH2、0(0)1^1((^.4 烷基）、 CXCONCCm 烷基)2、C02H、COXCm 烷基）、nHC^OMCm 2〇 烷基）、nhswmCm 烷基）、c^oxCm 烷基）、cf3 或 OCF3，A1、E1和G1係獨立地為氫、鹵素、氰基、經 基、Ci-4烧基、Cw烧氧基、CF3或0CF3 ; q和r係 獨立地為0、1或2;除非另外指明，否則雜環基係任意地 由 OH、C“4 院基、NR3 R32、（Cm 烧基)〇H 或(Cw 烧 30 200836745 基)NR33R34 取代；R9、R1G、R11、R12、R13、Rl4、R15、 r16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、 R26、R27和R28係獨立地為Ck烷基{任意地由鹵素、 羥基或Cm烷氧基取代}、CH2(C2_6烯基）、苯基{本身任 5 意地由下列基團取代，包括鹵素、羥基、硝基、NH2、 ΝΗ((^_4 烷基）、Ν((^_4 烷基）2、 SWMCm 烷基）、 S(0)2NH2、烷基）、SCOhNCCw 烷基)2、氰 基、Cw 烷基、Cw 烷氧基、C(0)NH2、 烷基）、烷基)2、C02H、CCMCw 烷基）、 10 NHCCCOCCm 烷基）、NHSPMCu 烷基）、CCOXCm 烷 基）、CF3或OCF3}或雜芳基{本身任意地由下列基團取 代，包括鹵素、羧基、硝基、NH2、NH(Ci_4烧基）、N(Ci_4 烷基)2、SiOMCM 烷基）、S(0)2NH2、烷 基）、3(0)^((^-4烷基)2、氰基、Q-4烷基、Ci_4烷氧 15 基、C(0)NH2、C(0)NH(C!_4 烷基）、CXCOisKCM 烷基)2、 C02H、 COXCm 烷基）、NHCCOXCw 烷基）、 NHSCOMCm 烧基）、CXOXCm 烷基）、CF3 或 〇CF3}; R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、 R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27 和 R28 也可為氫； 20 R29、R31、R33、R35、R37、R39 和 R41 係獨立地為氫 或 Cw 烷基；R30、R33、R34、R36、R38、R40 和 R42 係獨立地為氫、Cw烷基、(C^烷基)OH或未經取代的 雜環基；或其之N-氧化物；或其之醫藥上可接受的鹽類。 本發明之另一態樣中係提供式⑴之化合物，其中E係 31 200836745 CE1。例如E係CF。 另-態樣中，a、ei和〇1係獨立地為氫或 氟） 鹵素(例如 10 15 20 本發明之另一態樣中係提供式⑴之化人 CE1。Ε1係例如氫或鹵素(諸如氟）。 本發明之另一態樣中係提供式⑴之化合 氫或鹵素(諸如氟）。例如G1係氫。 再另一態樣中，本發明係提供式⑴之化合物， 係CH。 再另一態樣中，本發明係提供式⑴之化合物， 和Ρ係皆為1。 再另一態樣中，本發明係提供式⑴之化合物， 係CA1 ; Ε係CE1 ; W和Υ係皆為ch2 ;且g1、a1 1 A和£1 獨立地為氫或鹵素（諸如氟(例如和A1係皆為言 E1係氫或氟(例如E1係氟)）。 工 再另一態樣中，本發明係提供式⑴之化合物， 異中汉1 係苯基{由苯基、C〇2H、C(0)NH(CH2)vNH2 (其中v係 或 3)、C(0)NH(CH2)v(苯基(Cm 烷基)）（其中 V 係 i 2 承4 2)、 C.C-苯基、C.C-雜芳基或苯基(Cl-4烷基)取代}、 5·7環垸 基或本基(Ci_4烧基)(諸如苯並基）；其中苯基和雜芳基環係 任意地由鹵素（諸如氟）、Cm烷基、CF3、Cw烷氧基或 OCF3取代。 再另一態樣中，本發明係提供式(I)之化合物，其中Rl 係苯基（由苯基、C.C_雜芳基、C(0)NH(CH2)V(苯基(Cm烷
其中E 物’其中Q1 係 係 其中
A 其中 η 其中A 係 且 32 200836745 基)）（其中V係1或2)或苯基(Cm燒基)(諸如苯並基，其 中苯基和雜芳基環係任意地由鹵素（諸如氟）、q_4烧基、 CF3、Cm烷氧基或〇CF3取代)取代。 再另一態樣中，本發明係提供式(I)之化合物，其中R1 5係苯基’由苯基{其係任意地由鹵素、經基、、CC^H、 ^ Cl·4 烧基、Ci-4 烧基(ΝβΜ 烧基)2)、c〗.4 燒基(nh2)、Ci-4 烧基(ΝΗ((^·4烧基)）、C1-4經基烧基、CF3、q 4烧硫基、 Cl·4院基(雜環基)或Cm烧基NHCXCOC^Cw烧基)取代} # 或雜環基取代；且任一雜環基係任意地由羥基或烷基 10 取代。 再另一態樣中，本發明係提供式⑴之化合物，其中R1 係笨基，由苯基{其係任意地由鹵素、羥基、CH(0)、、 Ci-4 烷基、Cm 烷基(N(CK4 烷基)2) ' Ci 4 烷基(NH2)、 C1-4烷基(NE^Cm烷基)）、cU4羥基烷基、cf3、Cu烷硫 15基、Cm烷基(雜環基）或Cm烷基)取 - 代}或雜環基取代。 ® 再另一態樣中，本發明係提供式(I)之化合物，其中R1 係笨基，由苯基{其係任意地由羥基、烷基(N^Or6!) 或Cm烷基(雜環基)取代}取代；r6〇和r01係獨立地為 2〇虱、Cw羥基烧基、c“烷氧基(Ci 4烷基）、&烷基(本 身任意地由丽2、NH(Cl·4燒基)或N(Cm烧基)2取代）； 且雜環基係任意地由Cl_4燒基、c(〇) % 4炫基）、Cm經 基烷基或c3_7環烷基取代。 再另一態樣中，本發明係提供式(I)之化合物，其中R1 33 200836745 係苯基，由（例如位於第3位置）笨基{其係任意地由ci 4烷 基(雜％基）[諸如CHj雜環基)](例如從i或2取代）、經雜 環基[例如經雜環基取代之乙氧基]取代之Cm烷氧基、羥 基或(Cl-4 烷基)NH(C1-4 烷基)OH [諸如(CH2)3NH(CH2)3OH] 5取代}取代；其中雜環基係任意地由u基取代。 在另一態樣中，本發明係提供式(1)之化合物，其中R1 係經苯基{其係任意地經Ci_4烷基(雜環基）[諸如Ch2(雜 環基)]、經雜環基[例如_環基取代之乙氧基]取代之q 4 烷氧基、或（Cl_4烷基）NH(Ci_4烷基）〇H [諸如 H) (ch2)3nh(ch2)3〇h]取代}(例如於第3位置)取代之苯基。 再另-態樣中，本發明係提供式⑴之化合物，其中R1 係經苯基（經C1_4烧基(雜環基）[諸如CH2(雜環基取代以 及更任意地贿絲代)取狀苯基；娜環基餘意地經
Cl-6烷基取代。 15 ，4-氧氮雜卓基、i，4_ 旅啶基或哌嗪基。 吡咯烷基、嗎啉基、 更另一態樣中，雜環基係，例如，i 二氮雜環庚烷基、吡咯烷基、嗎啉基、 再更另一態樣中，雜環基係，例如， 旅°定基或旅嗪基。 20 再更另一態樣中，雜環基係， 哌嗪基. 例如，嗎啉基、哌啶基或 丞你，例如，0比咯烷基或哌嗪其 在另-態樣中，本發明係提供式⑴之化 ”土· 係咖(⑽且“Ci.4燒基{經卿、^其中^ 基取代！、C”環燒基（任意地經代 34 200836745 基，其中R、R、和R44係如上所定義(例如其等係獨 立地為氫或Cw提基）；雜芳基係任意地經函素、Cl_4烷 基、CF3、Cw烷氧基、〇CF3、雜環基(諸如吡咯烷基）或胺 基(CK4烷基)取代。 5 10 15 20 再另一態樣中，本發明係提供式⑴之化合物，其中R2 係nh2或nhc(o)r3 ;且R3係Cm烷基{經nr7r8、雜環 基或雜芳基取代}或雜芳基；其中R7和R8係如上所定 義，濉芳基係任意地經_素、Cm烷基、C]^、Cm烷氧基、 0CF3、雜環基(諸如鱗烧基)或胺基(CiΜ⑨基)取代。 ^在另一態樣中，本發明係提供式⑴之化合物，其中R2 係NHC(〇)R3、其中R3係雜芳基(例如咪唾基、咪唾Π 2_a] (^；σσΛ 咯燒基）' Cw烷氧基或c”環烧基(諸如環丙基）；雜芳 =任意地_ _如氟）、u細如竭或雜環基 取代；以及’雜縣係任意地經Cl.4炫基取代。 在另-態樣中，本發明係提供式⑴之化合物，其中r2 二nHC(0)r3，其t R3係雜芳基（例如咪邪，叫比唆 (諸如鱗崎c16絲基仏環峨諸 衣丙基）；雜芳基係任意地經齒素（諸如$^1 代·日/ 国京（啫如齓）或雜環基取 代，且雜絲係任意地經C14燒基取代。 # 1 另—態樣中，本發明係提供式⑴之化合物，並中R2 係 NHC(0)R3、其中 r3 ^ 基）、雜環美μ …、方基（例如咪唑n，2-a]吡啶 ，、衣基（啫如吡咯烷基）或C 基），·雜菩A / 3-7 ί衣烷基（諸如環丙 '、糸任意地經函素（諸如氟)取代；以及，雜 35 200836745 環基係任意地經Cm烷基取代。 再另一態樣中，本發明係提供式⑴之化合物，其中汉a 係NHC(0)R3、其中R3係任意地經鹵素(諸如氟)取代之 雜芳基（例如咪唑[1，2_a]吼啶基或咪唑[丨，2_a]-5,6,7,8_四气 5 吼啶基）。 在另一態樣中，本發明係提供式⑴之化合物，其中y 係NHCH2R3 ;且R3係烷基{經NR7r8、雜環基或 雜芳基取代}、Cp環烷基（任意地經NR43R44取代）或雜 芳基；其中R7、R8、R43和R44係如上所定義（例如其等係 10獨立地為氫或Cm烷基）；雜芳基係任意地經鹵素、Ci4烷 基、CF3、Cm烷氧基、OCR、雜環基(諸如吡咯烷基）或胺 基(Ci _4炫》基)取代。 再另一悲樣中，本發明係提供式⑴之化合物，其中r2 係NHCH2R3 ;且R3係Cl 4烷基{經nr7r8、雜環基或雜 15芳基取代}或雜芳基；其中R7和R8係如上所定義；雜芳基 係任意地經齒素、Cl_4烷基、CF3、Ci 4烷氧基、〇CF3、 雜環基(諸如吡咯烷基）或胺基(Ci4烷基)取代。 在另一態樣中，本發明係提供式⑴之化合物，其中R2 係NHCH2R3，其中R3係雜芳基(例如咪唑基、咪唑n，2_a] 2〇比°疋基或咪唑[1，24]_5,6,7,8_四氫吡啶基）、雜環基（諸如吡 咯烷基）烷氧基或Cy環烷基（諸如環丙基）；雜芳 基係任意地經_素(諸如氟）、u基(諸如甲基)或雜環基 取代；且’雜環基係任意地經L烧基取代。 再另一態樣中，本發明係提供式(I)之化合物，其中R2 36 200836745 你靴狀，其巾…係雜芳基（例如 !環基(諸如一或。3二 %丙基），料基係任意地經自素(諸域)或雜環^取代. 且’雜環基係任意地經cl4燒基取代。 ^ ’ 5 10 係^一^中中树明係提供式⑴之化合物’其中^ 如w，7環炫基(諸如二 ::::經一㈣且，雜環基一 C: 在另-態财，本發明係提供式(1)之化合物其中 =^、其中r3餘意地嶋(諸如氟)之雜芳基(例 υ似啦》定基或咪即，2_a]_5,6,7,8，氫D比絲）。 再另-態樣中，本發明係提供具有如下所示之立體 的式(I)化合物：
本發明之化合物係如實例中所述。該等實例中之每一化 ^物係本發明之更另―態樣。在另—態樣中，本發明提供 實例:之每一個別化合物 <其醫藥上可接受的鹽類。再 2〇者，當實例中之個別化合物為式⑴化合物之鹽類時，本發 月更提供式(I)之每一母化合物、或其之不同的醫藥上 37 200836745 受的鹽類。 讜些本發明之化合物可如同下述製備，藉由採用習知中 已知之方法，或藉由使用或採用實例中所述之製備法。 本發明之更另一態樣係提供製備其中R2係nhc(〇)r3 之式（I)化合物的方法，其包括自式(Η)化合物，其中r1、 G、E、A、γ和w係如式⑴中所定義，移除該B〇c保護 基(例如與一酸諸如三氟乙酸或氫氯酸反應）：
N L R 並將所形成的該產物與式(ΙΠ)之酸或酸衍生物反應:
LG——R 其中R3係如式(I)中所定義，且LG係一離基。該反應在 一適當的溫度，通常介於〇 與該溶劑之沸點之間，在一 適當的溶劑諸如二氯曱烷或N-甲基吡咯酮中完成。該反應 任意地在一鹼和/或一耦合劑諸如HATU、HOAT、HOBT或 15 DmA中存在下完成。適當的離基LG包括OH和鹵素，尤 其是〇H。 式(II)之化合物，其中R1、G1、E、A、Y和W係如式 (1)中所定義且其中R2係NHC(0)R3,可藉由以一適當的羰 化劑諸如羰基二咪唑或氯甲酸乙酯並存在一適當的鹼諸如 20氫化卸來縮合式(IV)之化合物來製備·· 38 200836745 ο G1人八ΝΗ Β Η ΝΎα W Ο ;三了基 flV) I. R· 其中R1、G1、Ε、A、Υ和W係如式(I)中所定義。該反應 在一適當的溫度，通常介於0 °C與該溶劑之沸點之間，在 一適當的溶劑諸如四氫呋喃中完成。 式(IV)化合物，其中R1、G1、E、A、Y和W係如式 ⑴中所定義，可藉由將式(V)化合物，其中R1、G1、E、和 A係如式(I)中所定義，與式(VI)之胺反應來製備：
G
Η ο
第三τ基 m 10 其中Y和W係如式(I)中所定義。該反應在一適當的溫度， 通常介於0 °c與該溶劑之沸點之間，在一適當的溶劑諸如 二氯甲烧中完成。該反應任意地在一驗和/或一摩馬合劑諸如 HATU、HOAT、HOBT 或 DIEA 存在下完成。 式(V)之化合物，其中R1、G1、E、和A係如式(I)中 所定義，可藉由將式(VII)之化合物，其中G1、E、和A係 39 15 200836745 如式⑴中所定義且Hal代表一鹵素原子，與苯胺(VIII)，其 中R1係如式(I)所定義，反應來製備： 〇
J (VI!) G1^N^Hal r « 5 R1-NH2(VIII) 該反應在一適當的溫度，通常介於50 °C與該溶劑之沸點 之間，在一適當的溶劑諸如二甲基甲醯胺中完成。該反應 · 任意地在一鹼諸如碳酸鉀存在下完成。 本發明之該等化合物也可使用下列流程圖中所示之製 10 備法來製備，其中R’係R1之苯基上的取代基：
40 200836745
Q種中間物之製備係如參考文獻所述，或可經由參考文 '斤述之方法藉例行性調整配合而製備。 於所述方法中，可能期望或需要保護酸基或羥基或其它 5可肖b的反應性基團。適當保護基以及增加或去除此等保護 基之處理程序之細節可參考「有機合成保護基」，第3版 (1999 年）’作者 Greene 及 Wuts。 於另一態樣中，本發明提供式⑴化合物之製法。 式⑴化合物具有用作為藥物之活性，特別係作為PDE4 10受體活性調控劑，且可用於治療發炎病、氣喘或COPD。 可使用本發明化合物治療之疾病狀態之實例包括： 1·呼吸道：呼吸道阻塞疾病包括：氣喘，包括支氣管 氣喘、過敏性氣喘、内因性氣喘、外因性氣喘、運動誘發 氣喘、藥物誘發（包括阿斯匹靈誘發及NSAID誘發）氣喘及灰 15塵誘發氣喘’包括間歇氣喘及持續性氣喘以及全部嚴重度 之氣％ ’及其它呼吸道高度反應性的起因；慢性阻塞性肺 疾(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎及嗜伊紅血球 41 200836745 性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊性纖維化；肉狀瘤 病；農夫肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括原 因不明的纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗腫瘤治療 及慢性感染併發纖維化，包括結核病及黑麴菌病及其它真 5菌感染併發纖維化；肺臟移植併發症；肺血管床之血管病 症及血栓病症，及肺性高血壓；止咳作用，包括治療與呼 吸道的發炎病症及分泌病症所引起的慢性咳嗷及幻咳；急 性鼻炎及慢性鼻炎包括藥性鼻炎及血管運動型鼻炎；常年 性過敏性鼻炎及季節性過敏性鼻炎包括神經性鼻炎（枯草 10熱），鼻息肉，急性病毒感染包括感冒以及因呼吸道融合病 毒、流感病毒、冠狀病毒（包括SARS)及腺病毒所引發的感 染； 15 20 2.骨骼及關節：與骨關節炎/骨關節病相關聯或包括 骨關節炎/骨關節病之關節炎疹，包括原發性及繼發於例如 先天性臀部發育不良之關節病；頸椎炎及腰椎炎，及下背 痛及頸痛；類風濕性關節炎及史提爾氏病（Still，sdisease); 血清反應陰性脊椎關節病變包括僵直性脊椎炎、乾癖性關 節炎、反應性關節炎、及未分化之脊椎關節病變；壞死性 關節炎及其它感染相關之關節病變及骨病症諸如結核包括 波特氏病（Potts’ disease)及旁賽特氏症候群（p〇ncet，s syndrome);急性及慢性晶體誘發滑膜炎包括尿酸炎性痛 風、焦磷酸鈣沈積病及磷灰石鈣引起的肌腱、滑囊及滑膜 發炎；貝歇特氏病（Behcet，s disease);原發性及繼發性修格 連氏症候群(Sjogren’s syndrome);系統性硬化及限制性硬 42 200836745
皮病；系統性紅斑性狼瘡、混合型結缔組織病及未分化史 結缔組織病；發炎型肌病變包括皮肌炎及多發性肌炎；風 濕性多發性肌痛；幼年型關節炎包括任一種分布於關節^ 與關節相關之症候群之特發性發炎性關節病、及風濕熱及 5其系統性併發症；血管炎疹包括巨細胞動脈炎、高安民動 脈炎（Takayasu’s arteritis)、恰吉-史特斯症候群 (Churg-Strauss syndrome)、結節性多發性動脈炎、以及病: 感染、過敏反應、冷凝球蛋白及副蛋白所引起的血管炎^ 下背痛·，家族性地中海型熱、馬可_威爾斯症候群 10 (Muckle-Wells syndrome)及家族性愛爾蘭熱、菊池 (Kikuchi disease);藥物誘發之關節痛、鍵炎疹及肌病變丙 15
20 3·由於受傷[運動傷害]或疾病造成的肌肉骨路病變之 疼痛及結締組織重建：關節炎疹(例如類風濕性關節炎、凡 關節炎、痛風性或晶體性關節病變）、其它關節疾病（諸如 間盤退化或顳顎關節退化）、骨骼重建病（諸如鬆骨病、班士 特氏病（Paget’s disease)或骨壞死）、多發性軟骨炎、硬皮〉 混合型結締組織病、脊椎關節病變或牙周病（諸如牙門>) 4·皮膚··乾癖、異位性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹 性皮炎、及延遲型過敏反應；植物性皮炎及光皮炎浐^ 性皮炎、疱疹樣皮炎、扁平苔癖、硬化與萎縮 ': 、广α 土。鮮、壞 ’且性版皮病、皮膚肉狀瘤病、圓盤型紅斑性 絲1 X頌、天皰瘡、 頒天皰瘡、大泡性表皮鬆解症、蓴麻疹、 火 g水腫、血管 九疹、毒性紅斑、表皮嗜伊紅血球增多、矢狀^ 史威特氏症候群(Sweet’s syndrome)、偉伯_古如4 兄利斯汀症候群 43 200836745 (Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎包括 感染性及非感染性蜂窩組織炎；脂肪層炎；表皮淋巴瘤、 非黑素瘤皮膚癌及其它發育不良病灶；藥物誘發之疾病包 括固定型藥物疹； 5 5·眼部：瞼緣炎；結膜炎包括長年型及春天型過敏性 結膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎及後葡萄膜炎；鞏膜炎；影 響視網膜的自體免疫病、退化病或發炎病症；眼炎包括交 感神經性眼炎，肉狀瘤病；感染包括病毒性、真菌性及細 菌性感染； 10 6·胃腸道：舌炎、齒齦炎、牙周病；食道炎包括回流 性食道炎；嗜伊紅金球增多性腸胃炎、肥大細胞病、克隆 氏病（Crohn’s disease)、結腸炎包括潰瘍性結腸炎、直腸炎、 肛門搔癢；腹腔病、激躁性腸症候群、及具有腸遠端效應 的食物引發的過敏(例如偏頭痛、鼻炎或濕療）； 15 7·腹部：肝炎，包括自體免疫性肝炎、酒精性肝炎及 病毒性肝炎；肝纖維化及肝硬化；膽囊炎；胰炎，包括急 性及慢性； 8·生殖泌尿道：腎炎包括間質性腎炎及腎小球腎炎； 腎病症後群；膀胱炎包括急性膀胱炎及慢性（間質性)膀胱炎 20及予能氏潰瘍(Hunner，s ulcer);急性尿道炎及慢性尿道炎、 攝護腺炎、副睪炎、卵巢炎及輸卵管炎；外陰陰道炎；裝 洛尼氏病（Peyronie’s disease);勃起功能障礙（包括男性及女 性）； 9. 同種異體移植片排斥：諸如於腎、心、肝、肺、骨 44 200836745 髓、皮膚或眼角膜移植後之急性排斥和慢性排斥，或輸血 後的急性排斥或慢性排斥；或慢性移植片對宿主病； l〇· CNS •阿茲海默氏病（Alzheimer，s disease)及其它癡 呆病症包括CJD及nvCJD;類澱粉蛋白病；多發性硬化及其 5它脫髓勒症候群；腦動脈粥狀硬化及血管&;顯動脈炎； 重症肌無力；急性疼痛和慢性疼痛（急性、間歇性或持續 性，包括中樞來源或周邊來源的疼痛）包括内臟痛、頭痛、 偏頭痛、三又神經痛、非典型顏面疼痛、關節及骨痛、因 癌症及腫瘤侵襲所導致的疼痛、神經病變疼痛症候群包括 10糖尿病性神經病變、疱疹後神經病變、及HIV引發之神經病 變；神經肉狀瘤病；惡性病、傳染病、或自體免疫病之7 樞神經系統及周邊神經系統併發症； 11.其它自體免疫病症及過敏病症包括橋本氏甲狀腺 炎、葛雷夫氏病（Graves，disease)、愛迪森氏病（Add異n，s 15 disease)、糖尿病、特發性血小板缺乏性紫瘢、嗜伊紅血球 性肌膜炎、IgE過高症候群、抗磷脂質症候群； 12·其它含有發炎成分或免疫成分之病症；包括後天免 疫缺乏症候群（AIDS)、麻風、希哲瑞症候群 syndrome)及腫瘤相關症候群； 20 I3·心血管方面：動脈粥狀硬化，影響冠狀循環及周邊 循環；心包炎；心肌炎，發炎性心肌病變及自體免疫性、、 肌病變，包括心肌肉狀瘤；缺血後再灌流傷害；心内膜炎、 心臟瓣膜炎、及主動膜炎包括傳染性(例如梅毒性）；血|炎 疹；近端靜脈及周邊靜脈病症包括靜脈炎及血栓，包括、、果 45 200836745 部靜脈血栓及靜脈曲張併發症； 14·腫瘤：治療常見癌症，包括攝護腺癌、乳癌、肺癌、 卵巢癌、胰癌、大腸及結腸癌、胃癌、皮膚癌及腦癌以及 景> 響骨髓（包括白血病）及淋巴增殖系統的惡性病，諸如何杰 5金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤；包括轉移癌及腫瘤復發 以及腫瘤相關症候群的預防及治療；或 15·胃腸道：腹腔疾病、直腸癌、嗜伊紅性腸胃炎、肥大細 胞病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、顯微結腸炎、不確定性 …腸炎、激踪性腸病症、激躁性腸症候群、非發炎性腹瀉、 具有腸道逖端效應之食物引發的過敏，諸如偏頭痛、鼻炎 及濕療。 很據本發明之又一特徵，提供 一 .，、芯另碌跌炳狀態或 患該疾病狀狀驗之錢_諸如人療PDE4媒 15 2疾病之方法’包含對需要此種治療之哺乳動物投予治 療有效量之式⑴化合物或其„上可接受之鹽。 本發明也提供一種式⑴仆人4 用於治療之用途。 。物或其醫藥上可接受之鹽 20 於另一態樣中 藥上可接受之鹽用於 之用途。 i本發明提供—種式⑴化合物或其醫 衣^治療㈣㈤如输PDE4酶活性) 提供—種式⑴化合物或其醫藥上可接受之-用於製造樂物之用途，用於治療下列疾病狀態：-1.呼吸逼：呼吸道阻塞疾 尸 氣喘、過敏性氣喘、内因性氣喘、喘，包括支氣管 外因性氧喘、運動誘發 46 200836745 氣喘、藥物誘發（包括阿斯匹靈誘發及NSAID誘發）氣喘及灰 塵誘發氣喘，包括間歇氣喘及持續性氣喘以及全部嚴重度 之氣喘，及其它呼吸道高度反應性的起因；慢性阻塞性肺 疾(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎及嗜伊紅血球 5性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊性纖維化；肉狀瘤 ^ 病；農夫肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括原 因不明的纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗腫瘤治療 及慢性感染併發纖維化，包括結核病及黑麴菌病及其它真 • 菌感染併發纖維化；肺臟移植併發症；肺血管床之血管病 10症及血栓病症，及肺性高血壓；止咳作用，包括治療與呼 吸道的發炎病症及分泌病症所引起的慢性咳嗷及幻咳；急 性鼻炎及慢性鼻炎包括藥性鼻炎及血管運動型鼻炎；常年 性過敏性鼻炎及季節性過敏性鼻炎包括神經性鼻炎（枯草 熱）；鼻息肉；急性病毒感染包括感冒以及因呼吸道融合病 15毒、流感病毒、冠狀病毒（包括SARS)及腺病毒所引發的感 ’ 染； ^ 2·骨路及關節：與骨關節炎/骨關節病相關聯或包括 骨關節炎/骨關節病之關節炎疹，包括原發性及繼發於例如 先天性臀部發育不良之關節病；頸椎炎及腰椎炎，及下背 20痛及頸痛；類風濕性關節炎及史提爾氏病（Still’s disease); 血清反應陰性脊椎關節病變包括僵直性脊椎炎、乾癣性關 節炎、反應性關節炎、及未分化之脊椎關節病變；壞死性 關節炎及其它感染相關之關節病變及骨病症諸如結核包括 波特氏病（Potts’ disease)及旁賽特氏症候群（poncet，s 47 200836745 syndrome);急性及慢性晶體誘發滑膜炎包括尿酸炎性痛 風、焦鱗酸妈沈積病及鱗灰石舞引起的机腱、滑囊及滑膜 發k ’貝歇特氏病（Behcet’s disease);原發性及繼發性修格 連氏症候群(Sjogren’s syndrome);系統性硬化及限制性硬 5皮病，系統性紅斑性狼瘡、混合型結締組織病及未分化之 結締組織病；發炎型肌病變包括皮肌炎及多發性肌炎；風 濕性多發性肌痛，幼年型關節炎包括任一種分布於關節且 與關節相關之症候群之特發性發炎性關節病、及風濕熱及 其系統性併發症；血管炎疹包括巨細胞動脈炎、高安氏動 10脈炎（Takayasu’s arteritis)、恰吉-史特斯症候群 (Churg-Stmiss syndrome)、結節性多發性動脈炎、以及病毒 感柒、過敏反應、冷/疑球蛋白及副蛋白所引起的血管炎療； 下背痛；家族性地中海型熱、馬可_威爾斯症候群 (Mudde-Wells syndrome)及家族性愛爾蘭熱、菊池病 15 (Kikuchidisease);藥物誘發之關節痛、鍵炎疹及肌病變； 3·由於受傷[運動傷害]或疾病造成的肌肉骨骼病變之 疼痛及結締組織重建：關節炎疹(例如類風濕性關節炎、骨 關節炎、痛風性或晶體性關節病變）、其它關節疾病（諸如椎 間盤退化或顳顎關節退化）、骨骼重建病（諸如鬆骨病、班吉 20特氏病（Pa§et’s disease)或骨壞死）、多發性軟骨炎、硬皮病、 混合型結締組織病、脊椎關節病變或牙周病（諸如牙周炎” 4.皮膚··乾癖、異位性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹 性皮k、及延遲型過敏反應，植物性皮炎及光皮炎；脂漏 性皮炎、皰療樣皮炎、扁平苔癖、硬化與萎縮性苔蘇、壞 48 200836745 症性腹皮病、皮膚肉狀瘤病、圓盤型紅斑性狼瘡天於产 類天皰瘡、大泡性表皮鬆解症、蓴麻疹、血总 风吕I腫、血管 炎疹、毒性紅斑、表皮嗜伊紅血球增多、矢狀禿、雄性禿、 史威特氏症候群(Sweet’s syndrome)、偉伯_克利斯汀疒候君, (Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎包括 感染性及非感染性蜂窩組織炎；脂肪層炎；表皮淋巴广 非黑素瘤皮膚癌及其它發育不良病灶；藥物誘發之疾病包 括固定型藥物療；
5·眼部：瞼緣炎；結膜炎包括長年型及春天型過敏性 10結膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎及後葡萄膜炎；鞏膜炎；影 響視網膜的自體免疫病、退化病或發炎病症；眼炎包括交 感神經性眼炎，肉狀瘤病；感染包括病毒性、真菌性及細 菌性感染； 6·胃腸道：舌炎、齒齦炎、牙周病；食道炎包括回流 15 性食道炎；嗜伊紅血球增多性腸胃炎、肥大細胞病、克隆 氏病（Crohn’s disease)、結腸炎包括潰瘍性結腸炎、直腸炎、 肛門搔癢；腹腔病、激躁性腸症候群、及具有腸遠端效應 的食物引發的過敏(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹）； 7·腹部：肝炎，包括自體免疫性肝炎、酒精性肝炎及 2〇 病毒性肝炎；肝纖維化及肝硬化；膽囊炎；胰炎，包括急 性及慢性； 8·生殖泌尿道：腎炎包括間質性腎炎及腎小球腎炎； 腎病症後群；膀胱炎包括急性膀胱炎及慢性（間質性)膀胱炎 及予能氏潰瘍(Hunner’s ulcer);急性尿道炎及慢性尿道炎、 49 200836745 攝護腺炎、副睪炎、卵巢炎及輸卵管炎；外陰陰道炎；裝 洛尼氏病（Peyronie’s disease);勃起功能障礙（包括男性及女 性）； 9.同種異體移植片排斥：諸如於腎、心、肝、肺、骨 5髓、皮膚或眼角膜移植後之急性排斥和慢性排斥，或輸血 後的急性排斥或慢性排斥；或慢性移植反宿主病； 10· CNS :阿茲海默氏病（Alzheimer’s disease)及其它療 呆病症包括CJD及nvCJD;類澱粉蛋白病；多發性硬化及其 它脫髓鞘症候群；腦動脈粥狀硬化及血管炎；顳動脈炎； 1〇重症肌無力；急性疼痛和慢性疼痛（急性、間歇性或持續 性，包括中樞來源或周邊來源的疼痛）包括内臟痛、頭痛、 偏頭痛、三叉神經痛、非典型顏面疼痛 '關節及骨痛、因 癌症及腫瘤侵襲所導致的疼痛、神經病變疼痛症候群包括 糖尿病性神經病變、疱疹後神經病變、及mv引發之神經病 15變；神經肉狀瘤病；惡性病、傳染病、或自體免疫病之中 樞神經系統及周邊神經系統併發症； 11·其它自體免疫病症及過敏病症包括橋本氏甲狀腺 炎、葛雷夫氏病（Graves’ disease)、愛迪森氏病（Add異n,s disease)、糖尿病、特發性血小板缺乏性紫瘋、嗜伊紅血球 20性肌膜炎、1找過高症候群、抗磷脂質症候群； 12·其它含有發炎成分或免疫成分之病症；包括後天免 疫缺乏症候群（AIDS)、麻瘋、希哲瑞症候群（Sezary syndrome)及腫瘤相關症候群； 13_心血官方面··動脈粥狀硬化，影響冠狀循環及周邊 50 200836745 #環；心包炎；心肌炎，發炎性心肌病變及自體免疫性心 肌病變，包括心肌肉狀瘤；缺血後再灌流傷害；心内膜炎、 心臟瓣膜炎、及主動膜炎包括傳染性(例如梅毒性）；血|炎 療；近端靜脈及周邊靜脈病症包括靜脈炎及血栓，包括深 5 部靜脈血栓及靜脈曲張併發症； 14·腫瘤·治療常見癌症，包括攝護腺癌、乳癌、肺癌' ㈣癌、胰癌、大腸及結腸癌、胃癌、皮膚癌及腦癌以及 影響骨髓（包括白血病）及淋巴增殖系統的惡性病，諸如何杰 金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤；包括轉移癌及腫瘤復發 10 以及腫瘤相關症候群的預防及治療；或 15·胃腸道··腹腔疾病、直腸癌、嗜伊紅性腸胃炎、肥大細 胞病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、顯微結腸炎、不確定性 結腸炎、激躁性腸病症、激躁性腸症候群、非發炎性腹瀉、 具有腸道遠端效應之食物引發的過敏，諸如偏頭痛、鼻炎 15 及濕疹。 於又一態樣中，本發明提供一種式⑴化合物或其醫 某上可接受之鹽用於治療氣喘{諸如支氣管氣喘、過敏性氣 喘、内因性氣喘、外因性氣喘、或灰塵誘發之氣喘，特別 為慢性氣喘或無脊椎動物誘發之氣喘（例如延遲型氣喘或 20呼吸道鬲度反應性）};或c〇pD。 於又另一態樣中，式(1)化合物或其醫藥上可接受之鹽 可用於治療COPD。 本發明也提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽 用於製造藥物之用途，該藥物可麟治療氣喘{諸如支氣管 51 200836745 ^喘、過敏性氣喘、内因性氣喘、外因性氣喘、或灰塵誘 舍之乳喘，特別為慢性氣喘或無脊椎動物誘發之氣喘(例如 延遲型氣喘或呼吸道高度反應性)丨；或c〇pD。 為了使用本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於哺 5 2動物諸如人類之治療性處理，該成分通常係根據標準製 藥規範而調配成為醫藥組成物。因此於另一態樣中，本發 明提供一種醫藥組成物，其包含式⑴化合物或其醫藥上可 接又之鹽（活性成分)及醫藥上可接受之辅劑、稀釋劑、或載 劑。 1〇 於又一態樣中，本發明提供一種製備該組成物之方 法，該方法包含將活性成分與醫藥上可接受之辅劑、稀釋 劑或載劑混合。依據投藥模式而定，醫藥組成物例如包含 0.05至99%w(重量百分比）諸如〇 〇5至s〇%w例如〇 1〇至 〇w诸如〇 1 〇至5〇%w活性成分，全部重量百分比皆係 15以總組成物為基準。 本發明之醫藥組成物可以標準方式投藥用於期望治療 之病情，例如可經由局部（諸如投予肺臟及/或呼吸道或投予 皮膚）、吸入、口服、直腸或腸道外投藥。供此等目的之用， 本杳明化合物可藉技藝界已知手段調配。本發明之適當醫 20藥組成物為適合以單位劑型口服投藥，例如以含有〇.丨毫克 至1¾克活性成分之錠劑或膠囊劑劑型口服投藥。 各病人可接受例如0.001毫克/千克至1〇〇毫克/千克例 如0.1毫克/千克至20毫克/千克範圍之活性成分劑量，例 如以每曰1至4次投藥。 52 200836745 明進κ相於—種組合治療，其中本發明化合 U藥上可接受之鹽或包含本發明化合物之藥學組成 物或調配物㈣或财_，衫與另—種治關或多種 治療劑的組合製劑投藥，田 Η又糸用來治療所列舉之一或多種病症。 …寺別田用於/Q療發炎疾病諸如（但非限於)類風濕性關 即人.卩X、氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾 (D)乾癬、及發炎性腸病時，本發明化合物可組合下 列治療劑。
非類固醇抗炎劑(後文稱作為NSAID)包括非選擇性環 1〇氧合酶C〇X-1/C〇X_2抑制劑，包括局部施用或系統性投藥 (諸如裝洛希康(piroxlcam)、待克菲納_硫腿）、丙酸類 諸士、、内波林(naproxen)、芙比波s(flurbipr〇fen)、菲諾波芬 (enoprofen)、肌托波芬（ket叩r〇化…及伊布波芬 (ibupr〇fen)、芬南酸類（fenamates)諸如美菲納米酸 (mefenamic acid)、引朵美沙辛（ind〇methacin)、蘇林達克 (sulindac)、阿哲波帕宗（azapr〇paz〇ne)、吼唑酮類諸如苯丁 酮、水楊酸類諸如阿斯匹靈(aspirin));選擇性c〇x_2抑制 劑（諸如美洛希康(meloxicam)、希雷可喜(celecoxib)、羅菲 可喜（rofecoxib)、法德可喜（valdec〇xib)、盧瑪洛 20 (lumarocoxib)、培瑞可喜（parecoxib)及伊托里可喜 (etoricoxib));環氧合酶抑制性氧化亞氮給予者(CIN〇D); 糖皮質激素類（無論藉局部、口服、肌肉、靜脈、或動脈内 途控投樂）；美索崔賽；雷芙諾麥(lefhmomide);經基氯楓； d-青黴胺；歐拉諾芬(auranofin)或其它腸道外金製劑或口服 53 200836745 金製劑；止痛劑；待塞靈(d“）；關節内治療諸如玻尿 酸衍生物；及營養補充品諸如葡萄糖胺。 本發明進-步係有關本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽連同下列之組合：細胞激素或細胞激素功能激動劑 5或括抗劑（包括作用於細胞激素發訊路徑之仙劑，諸如 SOCS系制㈣）包括α•顿素、β谓素、^干擾素； 仿胰島素生長因子M(IGF_1);介白素(IL)包括IL1至肋 及介白素拮抗劑和介自素_難如_金拉(anakinra); 腫瘤壞死因子a(TNF-a)抑制劑諸如抗TNF單株抗體(諸如 H)音菲喜麥（infliximab);阿達里牧麥（adalimumab)、及 CDP-870)及TNF受體拮抗劑包括免疫球蛋白分子(諸如伊 塔那赛(etanercept))及低分子量作用劑諸如戊氧菲林_ 氧基 fylline)。 此外，本發明係關於本發明化合物或其醫藥上可接受 15之鹽與鎖定單株抗體為目標之B-淋巴細胞（諸如cm〇(里 土希麥）、MRA视腹及τ_淋巴細胞、CTLA4_ig、刖跑 11-15)之組合。 20 本發明進-步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽與化學激素受體功能調控劑，[諸如CCRi、ccr2、 CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR5、CCR6、ccr7 c(：R8 CCR9、CCRH)及 CCR11 拮抗劑（用於 c_c 家族）；cxcri、 CXCR2、CXCR3、CXCR4 及 CXCR5 (用於 c x c 家族）及 對C-X3_C家族為CXsCRl之拮抗劑]之組合。 本發明進一步係有關本發明化合物或其醫藥上可接 54 200836745 受之鹽與基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑之組合，亦即基質 溶解素類⑽omelysins)、膠原_、及明膠_以及凝集 酶（aggrecanase);特別為膠原酶_丨（ΜΜρι)、膠原酶_2 (MMP-8)、朦原酶-3 (MMP-13)、基質溶解素](MMp_3)、 5基貝〉谷解素_2 (MMP_10)、及基質溶解素-3 (MMP-11)及 MMP-9及MMP_12,包括諸如去氧環素(d〇xycydine)等藥 劑。 本發明更進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可 接文之鹽與下列治療劑之組合：白三烯生物合成抑制劑、 10 5_脂氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白質(FLAp) 拮抗劑諸如：吉留騰（zileuton) ; ABT-761 ;芬留騰 (fenleuton);特波薩林(tep〇xalin);亞玻特(Abb⑽_79175 ; 亞玻特-85761 ; N-(5-經取代之)_噻吩烷基磺醯胺；2,6_ 二-第三-丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃類諸如吉納卡(Zeneca) 15 ZD-2138，化合物SB-210661 ;經吼。定基取代之2-氰基萘化 合物諸如L-739,010 ; 2-氰基萘化合物諸如L_746,53〇 ;或 吲哚化合物或萘化合物諸如MK-591、MK-886、及BAY X 1005 〇 · 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 20受之鹽與下列之組合：白三烯類（LT) B4、LTC4、LTD4、 及LTE4之受體拮抗劑選自於由啡嗟唤_3_1諸如l_651，392 所組成之組群；甲脒基化合物諸如CGS-25019c ;苯並乙二 胺類諸如昂塔佐雷（ontazolast);苯羧醯胺醯亞胺類諸如 BIIL 284/260，及諸如雜佛盧卡㈣仙流加卜阿布盧卡 55 200836745 (ablukast)、蒙特盧卡（montelukast)、盤盧卡（praniukast)、沃 盧卡（verlukast) (MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉岸 卡(iralukast)(CGP 45715A)、及 BAYx7195 等化合物。 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 5 受之鹽與下列之組合：磷酸二酯酶(PDE)抑制劑諸如甲基黃 嗓呤包括茶驗及胺基菲林(aminophylline);選擇性pde同 功酶抑制劑包括PDE4抑制劑、等型PDE4D抑制劑、或 PDE5抑制劑。 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 10受之鹽與下列組織胺I型受體拮抗劑之組合：諸如希提里 金（cetirizine)、洛拉塔丁（i〇rata(jine)、德洛拉塔丁 (desloratadine)、菲索菲納丁（fexafenadine)、阿里法斯、;丁 (acrivastine)、妥菲納丁（terfenadine)、阿特米佐 (astemizole)、阿兹雷汀（azeiastine)、雷佛卡巴汀 15 (levocabastine)、克弗尼拉明（chlorphenir胺基）、波美薩金 (promethazine)、賽克里金（CyCHzine)、或米佐雷；丁 (mizolastine);該組合可經口、經局部或經腸道外投藥。 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽與質子幫浦抑制劑（諸如歐美帕佐(〇mepraz〇le))或胃 20保護性組織胺2型受體拮抗劑之組合。 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽與組織胺4型受體拮抗劑之組合。 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 ^:之鹽與下列α-1/α·2腎上腺素受體激動劑、血管縮窄劑、 56 200836745 擬交感神經作用劑之組合··諸如波皮海塞真（丙基 hexedrine)、菲尼雷芙林(aminoephrine)、苯丙醇胺、麻黃素、 假麻黃素 '納法佐林（naphazoline)鹽酸鹽、歐喜塔佐林 (oxymetazoline)鹽酸鹽、特徹贺佐林（四氫z〇line)鹽酸鹽、 5希洛塔佐林(xylometaz〇line)鹽酸鹽、徹瑪佐林(tramaz〇line) ^ 鹽酸鹽或乙基正腎上腺素鹽酸鹽。 p 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽與下列包括蕈毒鹼受體(Ml、M2及M3)拮抗劑之抗 ❿ 膽驗激性劑的組合：諸如阿托平(atropine)、農菪驗、葛來 1〇可洛雷（glycopynrolate)、伊珀徹平(ipratropium)溴化物、提 歐徹平(tiotropium)漠化物、歐喜徹平(oxitr〇pium)漠化物、 匹蘭哲平(pirenzepine)或特蓮哲平(teienzepine)。 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽與下列β腎上腺素受體激動劑（包括β受體亞型丨_4) 15之組合.諸如伊索沛納林（異prenaline)、沙布塔摩 (salbutamol)、佛摩特洛(formoter〇1)、沙美特 & (salmeter〇1)、 _ 特布塔林(terbutaline)、偶希沛納林(orciprenaHne)、比托特 洛(bitolterol)曱石頁酸鹽、或拍布特洛(pirbuter〇i)、或其對掌 對映異構物。 20 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽與色S同諸如克摩乙醇酸(crom〇giyCate)鈉或尼多克迷 (nedocromil)鈉。 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽與下列糖皮質激素之組合，諸如芙尼索賴 57 200836745 (fhmisolide)、翠安喜諾隆(triamcinolone)丙酮化物、貝克美 沙松(beclomethasone)二丙酸鹽、布迪索奈(budesonide)、芙 提卡松(fluticasone)丙酸鹽、希克索奈(ciclesonide)或摩美特 松（mometasone)糠酸鹽。 5 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽與細胞核激素受體調控劑諸如PPAR之組合。 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽與免疫球蛋白（1§)或Ig製劑或調控Ig功能之拮抗劑 或抗體諸如抗IgE (例如歐瑪里足瑪(omalizumab))之組合。 10 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽與另一種系統施用的或局部施用的抗炎劑諸如沙里 朵麥(thalidomide)或其衍生物、維生素A酸、迪司拉諾 (dithranol)或卡希波翠歐(caicip〇tri〇i)之組合。 本發明更進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可 15接受之鹽與胺基水楊酸鹽及磺基吼啶諸如沙法塞拉金 (sulfasalazine)、美塞拉金（mesaiazine)、巴塞拉載 (balsalazide)、及歐塞拉金(〇isaiazine);以及免疫調節劑諸 如硫嘌呤類及皮質類固醇諸如布迪索奈之組合。 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 20受之鹽與下列治療劑之組合：抗菌劑諸如青黴素衍生物、 四環素、巨環抗生素、β内醯胺抗生素、氟喹喏酮、美車 尼達佐(metronidazole)、吸入型胺基糖苷；抗病毒劑包括阿 賽克佛（acyclovir)、芳希克佛（famcid〇vir)、法拉希克佛 (Valadcl〇vir)、甘希克佛（ganciclovir)、希多芙佛 58 200836745 (cidofovir)、阿滿塔定（amantadine)、里滿塔定 (rimantadine)、里巴維潤（ribavirin)、紮納瑪佛（zanamavir) 及歐绥塔瑪佛（oseltamavir);蛋白酶抑制劑諸如印迪納佛 (indinavir)、拿菲納佛(nelfinavir)、里托納佛(ritonavir)、及 5 沙葵納佛（saquinavir);核苷反錄酶抑制劑諸如迪達諾辛 • (didanosine)、拉米弗定(lamivudine)、史塔弗定(stavudine)、 •’ 紮希塔負（zalcitabine)或吉多弗定(zidovudine);或非核皆反 錄抑制劑諸如尼維拉平（nevirapine)或伊法維蘭 _ (efavirenz)。 10 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽與下列之組合：心血管治療劑諸如妈通道阻斷劑、卜 腎上腺素受體阻斷劑、升壓素轉換酶(ACE)抑制劑、升壓素 -2 ^:體拮抗劑；脂質下降劑諸如史塔汀(stadn)或費布雷特 (fibrate);血球型態調節劑諸如戊氧菲林；血栓溶解劑或抗 I5 凝血劑諸如血小板凝集抑制劑。 ' 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 _ 受之鹽與下列之組合：CNS作用劑諸如抗㈣|(諸如舍查林 (sertraline))、抗帕金森藥物(諸如帝培尼(deprenyl)、左多巴 (L-dopa)、羅皮尼柔（r〇pinir〇le)、琶米沛梭㈣响⑽㈤、 2〇 MAOB抑制劑諸如塞雷金（sdegine)、及拉沙吉林 (rasagiline)、ComP抑制劑諸如塔斯麻(tasmar)、A_2抑制劑、 多巴胺再吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、祕激動劑、多巴 胺激動d或神、、二元氧化亞氮合成酶抑制劑），或抗阿兹海默 氏藥物諸如多尼培吉(donepezil)、里法提明(d规咖㈣、 59 200836745 塔克潤(tacrine)、COX-2抑制劑、波番托菲林(propentofylline) 或美崔弗奈(metrifonate)。 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽與下列之組合：急性或慢性疼痛治療劑諸如中樞作 5用止痛劑或周邊作用止痛劑(例如鴆片類或其衍生物）、卡巴 瑪茲平（carbamazepine)、菲尼托音（phenytoin)、法波酸 (valproate)鈉、阿米翠提林(amitryptiline)或其它抗鬱劑、帕 拉希塔摩(paracetamol)或非類固醇抗炎劑。 本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接 10受之鹽與下列之組合：腸道外施用或局部施用（包括吸入型） 局部麻醉劑諸如利諾卡音(lign〇caine)或其衍生物。 本卷明化合物或其醫藥上可接受之鹽也可組合抗骨 質疏鬆劑包括荷爾蒙製劑諸如拉洛希芬(raloxifene)、或雙 膦酸鹽諸如阿連卓奈(alendronate)使用。 本發明進一步係關於本發明化合物 受之鹽與下列之組合顧蛋白酶抑制劑 化因子(PAF)拮抗劑；（iii)介白素轉化酶(ICE)抑制劑㈣ IMPDH抑制劑；（v)黏著分子抑制劑包括vla_4括抗劑； (vi)組織蛋白酶；⑽激酶抑制劑諸如酪胺酸激酶(諸如 驰魯址3或MAP，例如吉菲提尼(Gefitmib)或伊瑪提 尼㈣,甲石黃酸鹽）、絲胺酸/蘇胺酸激酶(諸如·激酶 抑制劑，諸如P38、皿、蛋白質激酶A、WC或職）、 或涉及細胞週期調節之激酶（諸如環素(咖)依賴型激 ㈣，（谓_糖·6餐去氫酶抑制劑；㈣激肽·Β1.或激 60 200836745 肽Β2·-受體拮抗劑；（x)抗痛風劑例如秋水仙素；（χί)黃嘌呤 氧化酶抑制劑例如別嘌呤醇(allopurinoi) ; (χϋ)利尿劑例如 波貝尼希(probenecid)、沙芬皮拉宗（suifinpyrazone)或班茲 玻瑪隆(benzobromarone) ; (xiii)生長激素分泌類似物；㈤v) 5轉形生長因子(TGFp) ; (xv)血小板衍生生長因子(pDGF); . (xvi)纖維母細胞生長因子，諸如驗性纖維母細胞生長因子 (bFGF) ; (χνϋ)粒狀細胞巨噬細胞群落刺激因子（GM_CSF); (xviii)辣椒辣素乳τ劑，（xix)速激肽(tachykinin) NK1或 # NK3受體拮抗劑諸如NKP-608C、SB-233412(塔尼坦特 10 (talnetant))或D-4418 ; (XX)彈力蛋白酶抑制劑諸如UT-77 或 ZD_〇892 ; (xxi) TNF-α轉化酶抑制劑(TACE) ; (χχϋ)誘導 氧化亞氮合成酶(iNOS)抑制劑；（xxiii)於TH2細胞上表現 的化學誘引劑受體同系分子(諸如CRTH2拮抗劑）；（xxiv) P38抑制劑；（xxv)Toll狀受體(TLR)之功能調控劑，如叫 15嘌呤激性受體活性調控劑諸如P2X7 ;或(xxvii)轉錄因子活 " 化抑制劑，諸如NFkB、API、或STATS ;或(xxviii)非類固 ® 醇糖皮質激素受體激動劑。 在又一實施例中，本發明係提供一種醫療產品，包含一 第一活性成分，其為前述之式(I)化合物或其醫藥上可接受 20之鹽類，與至少一其他活性成分之組合物，該其他活性成 分選自於： • β2-腎上腺素受器協同劑， •趨化素受器功能調節劑， •激酶功能抑制劑， 61 200836745 •蛋白酶抑制劑， •類固醇葡萄醣皮質素受器協同劑， • ^几膽驗試劑，以及 •非類固醇葡萄醣皮質素受器協同劑。 5本實施例之醫藥產品可為，如，-醫藥組成物，包含該 第一與另:活性成分之混合物。此外，該醫藥產品可為， 如，-醫藥組成物，包含該第一與另—活性成分各為單 獨之醫藥製劑，適用於同時、依序或單獨投藥至有需要之 病患。 10 本貝施例之醫藥產品特別適用於治療呼吸道疾病，如氣 喘、COPD或鼻炎。 依據本發明實施例，所使用β2_腎上腺素受體協同劑醫 藥產物之範例包括異丙喘寧（metaproterenol)、異丙腎上腺 素（isoproterenol)、異丙腎上腺素（isoprenaline)、歐布地羅 15 (albuterol)、沙丁胺醇（salbutamol)(例如，為磺酸鹽）、福莫 替羅（formoterol)(例如，為富馬酸鹽）、沙美地羅 (salmeterol)(例如，為羥萘甲酸鹽）、特布他林(terbutaline)、 歐西諾林(orciprenaline)、必妥替羅(bitolterol)(例如，為甲 石黃醯鹽）、普布替羅(pirbuterol)或印達替羅(indacaterol)。本 20 實施例之β2-腎上腺素受體協同劑可為長效型β2-協同劑，舉 例而言，沙丁胺醇(salbutamol)(例如，為經萘甲酸鹽）、福 莫替羅（formoterol)(例如，為富馬酸鹽）、巴布替羅 (bambuterol)(例如，為氯化氫形式）、卡莫替羅 (carmoterol)(TA 2005，化學式為 2(1H)-喹啉酮、8-羥基 62 200836745 -5-[l-羥基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)小甲基乙基]-胺基]乙基]一 單氣化氫，[R-(R*，R*)]，亦稱為 Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0，並揭示於美國專利號 4,579,854)、印達替羅（indacaterol)(CAS no 312753-06-3; 5 QAB-149)、甲醯替苯胺衍生物，例如 ·· 3-(4-{[6_({(2R)-2-[3-(甲醯基胺基)_4_羥基苯基]-2-羥基乙基}
* · 胺基）己基]氧基卜丁基）-苯磺醯胺，如揭示於WO 2002/76933、苯磺醯胺衍生物，例如，3-(4-{[6_({(2R)-2-羥 _ 基·2-[4·經基經基-甲基)苯基]乙基}胺基)-己基]氧基}丁 10 基)苯磺醯胺，如揭示於WO 2002/88167者、芳基苯胺受體 協同劑，如揭示於 WO 2003/042164 與 WO 2005/025555 者、吲哚衍生物，如揭示於WO 2004/032921與US 2005/222144 者，以及化合物 GSK 159797、GSK 159802、 GSK 597901、GSK 642444 與 GSK 678007。 15 可使用於本實施例醫藥產品之趨化素受器功能調節劑 ' 之範例包括CCR1受器拮抗劑。 ® 可使用於本實施例醫藥產品之激酶功能抑制劑範例包 括ρ38激酶抑制劑，及IKK抑制劑。 可使用於本實施例醫藥產品之蛋白酶抑制劑範例包括 20親中性彈性蛋白酶抑制劑，或MMP12抑制劑。 可使用於本實施例醫藥產品之類固醇葡萄糖皮質激素 受體協同劑範例包括布地所奈、福地卡松 (fluticasone)(例如，為丙醯酯）、莫美他松(m〇metas〇ne)(例 如’為糠酸酯類）、必羅美沙松(becl〇inethasone)(例如，為17· 63 200836745 丙酸鹽或17,21-二丙酸酯）、環索财得(ciclesonide)、氯替潑 諾（loteprednol)(例如，為以它酸鹽（etabonate))、依替潑語 (etiprednol)(例如，二氯醋酸鹽（dicloacetate))、曲安西諾 (triamcinolone)(例如，為丙S同酸酉旨（acetonide))、福尼索德 5 (flunisolide)、左替卡松（zoticasone)、福莫奈德 (flumoxynide)、羅福奈德（rofleponide)、布替可特 (butixocort)(例如，為丙酸醋）、潑尼索隆(prednisolone)、潑 尼松(prednisone)、替潑旦（tipredane)、固醇自旨類例如，6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基）氧基Ηΐβ-羥基-16α-甲基-3-氧 10 基-雄烷-1,4-二烯-17β-羧硫代酸S-氟甲酯、6α,9α-二氟-ΙΙβ-經基-16cx-甲基-3-氧基-17ot-丙氧基-雄烧-1，4 -二稀--17β-羧硫代酸S-(2-氧基-四氫-呋喃-3S-基）酯，以及6α，9α-二氟 -110-經基-16〇1-甲基-17〇1-[(4-甲基-1，3-1[1塞11坐-5_魏基）氧 基]_3-氧基-雄烷-1,4-二烯-17β-羧硫代酸S-氟甲酯、固醇酯 15 類，依據 DE 4129535,、固醇類，依據 WO 2002/00679、 WO 2005/041980，或固醇類 GSK 870086、GSK 685698 與 GSK 799943。 可使用於本實施例醫藥產品之抗膽驗激素藥劑醫藥產 物之範例包括，舉例而言，簟毒鹼(muscarinic)受體拮抗劑 20 (舉例而言，Ml、M2或M3拮抗劑，例如M3拮抗劑），舉 例而言，異丙托品（ipratropium)(例如，為溴化物）、噻托品 (tiotropium)(例如’為溴化物）、氧托品（oxitropium)(例如， 為漠化物）、托特羅定(tolterodine)、略奋西平(pirenzepine)、 替奋西平（telenzepine)、格隆漠銨（giyCOpyrroniuni 64 200836745 5 bromide)(例如R，R-格隆溴銨或R，S_與S，R_格隆溴銨混合 物）；米潘索鹽（mepensolate)(例如，為溴化物)、喹寧啶 (quinuclidine)衍生物，例如3(R)-(2-羥基-2,2-二噻嗯-2·基醋 酸基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-偶氮-雙環[2.2.2]辛烷溴化物，如 揭示於US 2003/0055080者、啥寧咬(quinuclidine)衍生物， 如揭示於 WO 2003/087096 與 WO 2005/115467 ，以及 DE 10050995 者；或揭示於 GSK 656398 或 GSK 961081 者。 可使用於本實施例醫藥產品之非類固醇葡萄糖皮質激 • 素受體協同劑醫藥產物之範例包括W02006/046916所揭示 10 部分。 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽也可組合既有 癌症治療劑使用，例如適當治療劑包括： (i)抗增殖/抗腫瘤藥物或其組合如同用於腫瘤之方式使 用，諸如烧化劑(例如希司-普拉丁(cis-platin)、卡玻普拉汀 15 • (carboplatin)、環粦醯胺、氮芥子氣、梅法連(melphalan)、 克洛蘭布席（chlorambucil)、布沙芳(busulphan)或亞補基尿 素）；抗代謝劑（例如抗葉酸鹽諸如含氟嘧啶諸如5-氟尿嘧 σ定或特佳佛（tegafur)、拉提翠細（ralitrexed)、美索翠賽 (methotrexate)、胞喊σ定阿拉伯糖苷、經基尿素、真希塔賓 20 (gemcitabine)或太平洋紫杉紛(paclitaxel);抗腫瘤抗生素(例 如喹環素(anthracycline)諸如亞里亞黴素（adriamycin)、布里 歐黴素(bleomycin)、多索盧比辛（doxorubicin)、島諾黴素 (daunomycin)、艾皮盧比辛（epirubicin)、伊達盧比辛 (idarubicin)、米托黴素（mitomycin)-C、達提諾黴素 65 200836745 (dactinomycin)或米司拉黴素(mithramycin);抗有絲分裂劑 (例如長春花生物鹼諸如文克里、;丁 (vincristine)、文普拉ί丁 (vinblastine)、文德信(vindesine)或維諾瑞賓（vinorelbine)、 或類紫杉（taxoid)諸如紫杉醇(taxol)或泰索帝(taxotere));或 5 拓樸異構酶抑制劑（例如鬼臼毒諸如伊托波賽(etoposide)、 特尼波賽（teniposide)、安薩克潤（amsacrine)、托波特肯 (topotecan)或喜樹鹼）； (ii)細胞抑制劑諸如抗雌激素（例如塔莫希芬 (tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、拉洛希芬、卓洛希芬 10 (droloxifene)或伊歐朵希芬(iodoxyfene))、雌激素受體向下 調節劑(例如芙維斯重（fulvestrant))、抗雄激素(例如比卡盧 塔麥(bicalutamide)、弗塔麥(flutamide)、尼盧塔麥(nilutamide) 或賽波特隆(cyproterone)乙酸鹽）、LHRH拮抗劑或LHRH激 動劑（例如句基瑞林(goserelin)、留波瑞林(leuprorelin)或布 15 塞瑞林（buserelin)、黃）、芳香體内泌素（例如美結斯绰 (megestrol)乙酸鹽化酶抑制劑（例如阿納史绰佐 (anastrozole)、雷绰佐（letrozole)、佛拉佐（vorazole)或艾克 美斯坦(exemestane))或5α_還原酶抑制劑諸如菲納史提賴 (finasteride)； 20 (W)抑制癌細胞入侵劑（例如金屬蛋白酶抑制劑例如 馬里馬史特（marimastat)或尿激酶胞質素原受體功能抑制 劑）； (iv)生長因子功能抑制劑例如：生長因子抗體(例如抗 erbb2抗體徹斯土足麥(trastuzumab)、或抗erbbl抗體賽土希 66 200836745 麥(cetuximab) [C225])、法尼基轉移酶抑制劑、路胺酸激酶 抑制劑或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、表皮生長因子抑制劑 家族[例如EGFR家族赂胺酸激酶抑制劑諸如叫3_氯4氣苯 基)-7-甲氧基-6-(3-嗎琳基丙氧基）喧唾琳_4_胺（吉菲尼提 5 (gefitinib)，AZD1839)、Ν_(3·乙炔基苯基)_6,7_雙(2 甲氧基 乙氧基）喹唑啉-4-胺（俄洛提尼（erl〇tinib)，〇SI_774)、或& 丙烯酸胺基-N-(3-氯氟苯基嗎啉基丙氧基)喹唑啉 -4-胺(CI 1033)]、血小板衍生之生長因子抑制劑家族、或肝 細胞生長因子抑制劑家族； ίο (ν)抗血管生成劑諸如可抑制血管内皮生長因子之功 效之治療劑（例如抗血管内皮生長因子抗體貝法希足麥 (bevadzmnab)、揭示於WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354之化合物）或藉另一種機轉發揮功 效之化合物（例如里諾麥(Hnomide)、整合素ανρ3功能抑制 15 劑、或血管抑制素）； (vi) 血管破壞劑诸如康柏抑制素（combretastatin) Α4 或 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或 WO 02/08213揭示之化合物； (vii) 反訊息治療用之治療劑諸如針對前文列舉之標的 2〇 之治療劑諸如ISIS 2503、anti_ras反訊息； .(viii)用於基因治療辦法之治療劑，例如置換畸變基 因，諸如畸變p53或畸變BRCA1或BRCA2、GDEPT (基因導 向之酶前藥治療)辦法，諸如使用胞°密°定去胺酶、胸線苷激 酶或細菌硝基還原酶之辦法，以及增加病人對化學治療或 67 200836745 放射線治療諸如多重藥物抗性基因治療的耐性之辦法；或 (ix)免疫治療辦法藥劑，諸如活體外辦法及活體内辦 法來提高病人腫瘤細胞之免疫原性，諸如使用細胞激素諸 如”白素2、介白素4或粒狀細胞-巨噬細胞群落刺激因子轉 5移感染之辦法；減少T細胞無活力之辦法；使用轉移感染免 疫細胞諸如細胞激素轉移感染樹狀細胞之辦法；使用轉移 感木免疫細胞諸如細胞激素轉移感染腫瘤細胞系之辦法； 及使用抗特應性抗體之辦法。 10 【戈^方包方式】 較佳實施例之詳細說明 本發明現在以下列非限制性範例說明，其中，除非另 有指出： (i) 當提供iNMR資料時，係以主要診斷蛋白質之改變值 15瓜式提供’其單位為百萬分之_(ppm)，相對於四甲基石夕烧 (TMS)，其為一内標準品，測定於3〇〇MHz或*⑼，使 用過jilDMSO-D6(CD3SOCD3)或CDC1Ht為溶劑，除非另 有指出； (ii) 質譜(MS)係於電子能量7〇電子伏特之化學離子化(α) 20核式下進订，使用直接暴露探針，係指離子化係以電灑式 冰子化(ES)，或大氣壓化學離子化(ApCI)，或多模式離子 化，或組合ES離子化與APCI方式進行。其中係提供m/z 值，-般僅有指示原始質量之離子被報導，所引用之質量 冰子為正或負質量離子：[ΜΓ、[M+H]+或[M-H]-; 68 200836745 (iii)範例與方法中之標題或副標題係使用指標命名程式命名，其 得自 Advanced Chemistry Development Inc，8·〇〇 版，或使 用IUPAC命名程式命名，得自openeye，空間化學指數係 以人 工加上 。 （請見 5 www.eyesopen.com/products/applications/ogham.html) * · (iv)除非另有指出，逆相11?1^係使用8>〇1111^1^™、 - NovaPak™或Xterra™逆相矽膠管柱，所有皆得自Waters
Corp 〇 • (v)係使用下列縮寫： DMF N，N-二甲基甲醯胺 DME 1，2-二曱氧基乙烷 NMP 1-N-甲基-2-°比洛酉同 HOAT 1-經基-7-疊氮苯並三σ坐 DIEA Ν，Ν_ 二 f 丙 ' HATU 0-(7-苯並三唑小基)_n，N，N，，N，-四曱基脲六氟磷酸酯 THF 四氫吱喃 DCM 二氣甲烷 BOC 第三丁氧基羰基 HPLC 高壓液相層析 d 天數 h 小時 min 分鐘 DMSO 二甲基亞颯 EtOAc 乙酸乙酯 69 200836745 (vi)化學洗提管柱(Chem elut cartridges)可從瓦里安公司 (Varian Inc) (http://www.varianinc.com/>> 或 卡威公司 (KinesisKhttp://www.kmesis.c〇.i】kA 辑得 5 (vii) Gemini 分析管柱可從 Phenonienex 公司 (http://www.phenomenex.corri^ 得
下列範例之起始材料可為商業上購得，或使用已知材 料，依據標準方法製備（該化合物使用指標名稱程式
Advanced Chemistry Development Inc，8.00版，命名）。 10 範例1 N-[順式-4-(1-聯苯-3-基-6-氟-2,4-二酮-1,4-二氫邛匕°多[2,3-d] 嘧啶-3(2H)-基)環己基]-6·氟咪唑[i，2-a]吼啶-2-羧醯胺
步驟（a) 2-(聯苯-3-基胺基)·5-就煙酸 70 200836745
將2-氯-5-氟煙酸（1·83克，1〇·45毫莫耳）和碳酸奸（ι·74 克，12.6毫莫耳)加入無水DMF (2〇毫升）中。加入銅(41 耄克）、溴化亞銅(75毫克)和3-胺基聯苯(3 〇克，17.8毫莫 耳）’並在150。(：將該反應混合物授拌12小時。加入1M HC1 並透過過濾收集沉殿的產物，以1M HC1然後水沖洗，並 經乾燥以產生該副標題化合物（1·98克，62%)。 APCI (-ve): 307 (M-H) 10步驟（b)[順式-4-(1-聯苯-3_基-6_1-2,4-二酮-1，4-二氫σ比哆 [2,3-d]嘧唆-3(2Η)-基)環己基]氨基甲酸第三丁酯
將2-(聯苯-3-基胺基)-5-氟煙酸(1.6克，5.2毫莫耳)溶於無 水DMF(20毫升）中並加入DIEA(4毫升，23毫莫耳），隨 15 後加入HATU(1.97克，5.2毫莫耳），然後將該混合物在室 71 200836745 溫攪拌10分鐘。添加(順式-4-胺基環己基)氨基甲酸第三丁 酯（945毫克，4.39毫莫耳），然後將該混合物在室溫攪拌整 夜。透過倒入水來終止該混合物，並透過過濾收集沉殿的 產物，然後透過在矽石上使用乙酸乙酯：異己烷（1:2)當成 5 洗提液之快速層析來純化以產生中間產物(2.0g)。將該中間 產物（1.8克，3.6毫莫耳)溶於無水NMP(10毫升），然後加 〜 入羰基二咪唑（1.83克，11.3毫莫耳），隨後逐部分加入60% -· 有氫化鈉之礦物油（450毫克，11.25毫莫耳)歷經5分鐘。 然後將該混合物加熱15分鐘至70 °C。將該混合物冷卻 鲁 10 至室溫，然後小心地倒入水中並透過過濾收集沉澱的固狀 物，然後在石夕石上使用乙酸乙S旨：異己烧（1:3)當作洗提液之 快速層析法來純化，以產生該副標題化合物(0.98克，36%)。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d5 1Η)5 8.29 (m9 1Η)5 7.56 (m，9Η)，6·50 (s，1Η)，4.77 (t，1Η), 3·56 (s，1Η)，2·58 (t， 15 2H)，1.91 (d，2H)，1.42 (m5 13H) 步驟（〇)3-(順式-4-胺基壞己基)-1_聯苯基-3-基_6-氣°比!?多 _ [2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
72 200836745 將4·0Μ氯化氫之二α惡烧溶液(2〇毫升)力〇入[4_(1_聯苯冬基 -6-氣-2,4- 一 綱-1，4-二鼠-2Η-11 比 σ多[2,3-d] ^密 π定 基）_環己 基]-氨基曱酸第三丁酯（830毫克，1.56毫莫耳）中並將該混 合物在室溫授拌2小時。將該混合物揮發至乾燥，然後以 5乙腈將該殘餘物磨碎以產生該副標題化合物（607毫克， 90%) 〇 · . iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.59 (t，1H)，8.30 (dt，1H)， 7·57 (m，9H)，4.75 (t，1H)，3.06 (s，1H)，2.72 (q，2H)，1·53 _ (m，8H) 10 APCI (多重模式）m/z: 431 [M+H] 步驟（d) N-[順式-4-(1-聯苯-3-基-6-氟-2,4-二酮-1，4_二氣吨 哆[2,3-d]嘧啶·3(2Η)_基)環己基]-6-氟咪唑[lj-a]%唆·2遏 醯胺 15將卜氟_味唑[l，2a]吡啶-2_羧酸(80毫克，0.43毫莫耳)溶於 無水DMF(5毫升）中，然後先加入DIEA(0.2毫升，1·15毫 _ 莫耳），之後再加入HATU(167毫克，0.43毫莫耳），並將 該混合物攪拌10分鐘。加入3-(順式-4-胺基環己基)聯笨 -3-基_6·氟吡哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)·二酮（185 毫克，〇 幻 20毫莫耳)並將該混合物在室溫攪拌整夜。將該混合物倒進水 中，藉由過濾收集沉澱的固狀物，然後透過逆相 HPLC(25-95%乙腈之氨水溶液）純化以產生該標題化合物 (117 毫克，46%)。 73 200836745 !H)5 2.63 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8.79 (s5 1H)，8.60 (s 8.33 (m，2H)，7·58 (m，10H)，4.88 (t，1H)，4·17 (s，iH)， (m，2H)，1.67 (m，4H)，2.01 (d，2H) APCI (多重模式）m/z: 593 [M+H] 範例2 N-[順式-4-(1•聯苯-3-基 _6-氟-2,4-二酮-ΐ，4·二氫吨0多[23 嘧啶-3(2H)-基）環己基]-6-(1-甲基吡咯烷_2_基）咪唑口 2 ] 吡啶-2-羧醯胺 Μ
1〇 步驟⑷
將5-⑴甲基令各龄基定_2_基胺_毫克，3 〇 〇 耳）和溴丙酮酸乙酯（1_17方，& Λ丄# 毛異 兄6.0耄莫耳）混合物之乙 液(2°毫升)在7〇°C加熱2小時。將該混合物揮發至；I: 並以乙腈(H)毫升)將該殘餘物磨碎。透過過濾收集該粗產卞 74 15 200836745
之酯類，然後將其溶於水/二噁烷（1:1)之混合溶液(2〇毫升） 中。在該溶液中加入單水氫氧化鋰(0.3克，7·14毫莫耳） 並將該混合物在室溫攪拌整夜。將該混合物揮發至乾燥並 將該殘餘物溶於水(2〇毫升）中，並透過添加醋酸來調整pH 5 值至4_5。然後透過過濾收集該固狀物，並乾躁以產生該副 標題化合物(31〇毫克，42%)。 4 NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) δ 8·46 (s，1H)，8.35 (s，1H)， 55 (d, 1Η)’ 7·29 (dd，1Η)，3.12 (m，2Η)，2.50 (m，3Η)， 2·27 (q，1H)，2.17 (m，1H)，1.75 (m，3H) 10 步驟（b) N-[順式-4-(1-聯苯-3·基-6-氟-2,4-二酮-1，4_二氫吡 哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)_基）環己基]·6_(1_甲基吼咯烷_2_基）咪 上[1，2_a]n比σ定-2-魏酿胺 將6-(1-甲基吡咯烷_2_基）咪唑u，2_a]吡啶_2•羧酸（ι〇5毫 15克，〇·43毫莫耳）溶於無水DMF(5毫升）中並加入DIEA(〇2 笔升’ I.I5毫莫耳），隨後加入HATU (167毫克，〇·43毫 莫耳)並將該混合物攪拌10分鐘。加入3_(順式胺基環己 基Η-聯苯各基-6鲁比吟[2,3_d]务定-2,4(1Η，3Η)-二酮（185 I克0·43 4»莫耳)並在至溫攪拌該混合物整夜。將該混合 2〇物倒進水中，透過過濾收集沉澱的固狀物，然後藉由逆柏 Η叫25视乙狀氨轉_以細標^ = (49 毫克，17.3%)。 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8.60 (dd，1Η)，8·49 (s，1Η) 8.32 (m，2Η)，7.54 (m，13Η)，7.54 (m，1Η)，4·89 (m，ιΗ)， 75 200836745 4.18 (s，1H)，3.13 (dt，2H)，2.65 (m，2H)，2.27 (m，1H)，2.14 (s，3H)，1·82 (m，8H) APCI (多重模式）m/z: 658 [M+H] 5 範例3 N-[順式-4-(1 -聯苯-3-基-6 -氣-2,4-二酉同-1，4-二氮 口比 ^多[2,3-d] 嘧啶-3(2H)-基)環己基]咪唑[l，2-a]吼啶-2-羧醯胺
步驟（a) {順式-4-[(咪唑[l，2-a]a比啶-2-基裁基)胺基]環己基} 10 氨基曱酸第三丁酯
〇 將咪唑[l，2a]吡啶_2_羧酸（5克，30.8毫莫耳）溶於 NMP(200毫升)並加入DIEA (11.96克，16.43毫升），隨後 加入0-(7-氮雜苯並三唑]-基)-N，N,N，，N，_四曱基脲六氟鱗 76 200836745 酸酉旨（14.07克，37毫莫耳）。將該反應攪拌5分鐘。然後加 入(4-胺基-環己基)-氨基甲酸第三丁酯（6·61克，30.8毫莫 耳），並在室溫攪拌該溶液一整夜。加入水並以乙酸乙酯萃 取該產物。乾燥有機相（無水硫酸鎂），過濾並在真空中濃縮 5 以產生該副標題化合物（8.5克，包含些許ΝΜΡ)。其可無經 純化即被使用。 APCI (+ve) m/z: 359 [M+H]
步驟（b) N-(順式-4-胺基環己基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-羧醯胺
〇
10 在{順式·4·[(咪唑[1，2_小比啶-2-基羰基）胺基]環己基}氨基 甲酸第三丁酯中加入HC1 (4M於1，4-二噁烷中）(30毫升） 並在室溫擾拌該反應一整夜。揮發溶劑。然後藉由Flash SCX純化，其使用甲醇當成洗提液，隨後將MeOHMO%NH3 15水溶液當成洗提液，以提供如膠狀之該純副標題化合物（3 2 克，40%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.59 (dt, 1H)，8.39 (d，1H) 7·75 (d，1H)，7.61 (dd，1H)，7·35 (ddd，1H)，6.99 (td ijj) 3.74 - 3.96 (m，3H)，2·98 (s，1H)，1.52 - 1.87 (m，8H) 20 APCI (+ve) m/z: 259 [M+H] 77 200836745 步驟（c) N-[順式·4-({[2·(聯苯_3·基胺基)-5•氟啦啶-3_基]羰 基}胺基)環己基]咪唑[l，2-a]吼啶-2-羧醯胺
5 在2-(聯苯-3-基胺基)-5-氟煙酸(0.298克，0.97毫莫耳）中 加入DMF(2毫升）、N-(順式-4-胺基環己基)咪唑[1，2-a]吼啶 2-羧醯胺（0.2498 克，0·97 毫莫耳）、DIPEA(0.345 克， 0.441毫升），隨後加入0-(7-氮雜苯並三唑_1_基)-n，N，N，，N，-四甲基脲六氟磷酸酯（0.404克，1·〇6毫莫耳）。將該反應在 10 室溫攪拌3小時。加入水，並以乙酸乙酯和DCM萃取該 產物。該有機相以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮 以產生該粗產化合物。然後透過逆相HPLC(35-45%乙腈 之氨水溶液）純化。如此得以產生該副標題化合物（0.126 克，24%)。 15 lB NMR (400 MHz5 CDC13) δ 8.25 (d? 1Η)5 8.16 - 8.14 (m? 2Η)，7·82 (t，1Η)，7·70 _ 7·68 (m，1Η)，7·63 _ 7·57 (m，3Η)， 7·50 - 7.32 (m，7Η)，7.28 - 7.24 (m，2Η)，6.87 (t，1Η)，6.13 (d， 1H)，4.20 (d，2H)，1.78 - 1.99 (m，8H) APCI (多重模式）m/z: 549 [M+H] 78 200836745 步驟（d) N-[順式-4-(1-聯苯-3-基-6-氟-2,4-二酮-1，4-二氫吼 °多[2,3-d]。密口定-3(2H)-基)環己基]口米峻[i，2-a]n比咬_2_叛驢胺 在N-[順式_4-({[2_(聯苯_3_基胺基)冬氟吡啶冬基]羰基}胺 5基)環己基]咪唑[以冲比啶士羧醯胺(〇·〇5克)和ι，ι，_羰基二 咪唑(0.0517克）之NMP溶液(2毫升）中加入氫化鈉(於礦物 油中）（0.01093克）。將該混合物於室溫攪拌12小時。加入 水並以乙酸乙酯萃取該產物。該有機相以無水硫酸鈉乾 燥，過濾並在真空中濃縮以產生該粗產化合物。然後透過 1〇逆相HPLC(25·75%:腈之氨水溶液）純化。如此得以產生 該標題化合物(0.020克，38%)。 咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.37 (s，1H)，8.25 _ 8·22 (m 1H)，8·11 (d，2H)，7·79 - 7.30 (m，11H)，7·22 - 7.18 (m，1Ή) 6.82 (dd，1H)，5.10 · 5·02 (m，1H)，4.45 - 4.43 (m，1H)，2 乃’ 15 - 2·87 (m，2H)，2.14 (d，2H)，1.72 - 1.85 (m，4H) APCI (多重模式）m/z: 575 [m+H] 範例4 順式-4-[l-[3-(苯胺幾基）苯基]_6-氟-2,4-二I同_i,4_二氣 20胺 * 79 200836745
步驟（a) 3-[3-(順式-4-胺基壞己基)-6-亂_2,4-二嗣-3,4-二氮 。比哆[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯
5 將4.0M氯化氫之1,4-二噁烷溶液(20毫升，80毫莫耳)加 入3-[3-{順式-4-[(第二丁乳基幾基)胺基]壞己基}-6-氣-2,4_ 二酮·3,4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯（2克， 3.9毫莫耳），並將該混合物在室溫攪拌1小時。將該反應 混合物緩慢地倒入飽和的碳酸鈉水溶液中，然後以DCM萃 10 取(x3)。該有機萃取物被化合、乾燥（無水硫酸鈉）、過濾並 揮發以產生該副標題化合物（1.8克，100%)。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d5 1Η)? 8.29 (dd? 1Η)? 8·08 - 7·98 (m，2Η)，7.71 7.65 (m，2Η)，4·73 (qt，1Η)，3.87 (s，3Η)，3.06 (d，2Η)，2·69 (qd，2Η)，1.67 - 1·60 (m，2Η)，1.59 15 - 1.48 (m? 2H)? 1.47 - 1.39 (m? 2H)? 1.39 - 1.31 (m? 2H) 80 200836745 步驟（b) 3-[6-氣-3 -{順式-4-[(味嗤[1，2_a]n比σ定-2-基援基)胺 基]環己基}-2,4-二酮-3,4-二氳吼哆[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯 曱酸甲酯
將咪唑[l，2-ap比啶-2-羧酸(660毫克，4.07毫莫耳）懸浮於 NMP(30毫升）中並加入DIEA(1.31克，1.77毫升，10.17毫 莫耳），隨後加入HATU(1.55克，4.07毫莫耳），並將該混 10 合物在室溫擾摔10分鐘。加入3-[3-(4-胺基-ί哀己基)-6-氣 -2,4-二酮-3,4·二氫-2H-吡哆[2,3-d]嘧啶-1-基]-苯甲酸甲酯 (1.4克，3.39毫莫耳)之DMF溶液（10毫升），並將該反應 混合物在室溫攪拌48小時。將該反應混合物倒入水中並透 過過濾及乾燥收集沉澱之固狀物，以產生該副標題化合物 15 (L35 克，72%) 〇 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.58 (d，1H)，8.56 (d，1H)， 8.38 (s，1H)，8·33 (dd，1H)，8.06 - 8.03 (m，1H)，8.03 - 8.02 (m，1H)，7·71 7.68 (m，3H)，7.65 (d，1H)，7.34 (ddd，1H)， 81 200836745 6-98 (td, 1H), 4-85(, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.59 (d, 2H)，2.00 (d，2H)，1.78 - 1.60 (m，4H) 步驟（C) 3-[6-氣-3-·[順式_4普米郊，2_φ比咬_2_基幾基)胺 5 基]環己基 甲酸
將H6-氟-3-{4-[(咪唑，2_a]吡啶-2-羰基）_胺基]•環己 土} 2’4 一酬1-3,4-一氫-2Η·σ比哆[2,3-dp密口定-1-基)_苯甲酸甲 酉曰（1.75克，3.14笔莫耳）溶於！，4_二噁烷（1〇〇毫升）中，並 加入氫氧化鋰（150耄克，6.29毫莫耳）之水溶液(2〇毫升）， 。後將違反應混合物在室溫攪拌一整夜。以冰醋酸酸化該 混合物，然後在真空中濃縮。透過逆相HPLC(25-95%乙腈 之三氟醋酸水溶液）純化該殘餘物以產生該副標題化合物 15 (440 毫克，26%)。 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s? 1Η)? 8.62 (s, 1Η), 8·57 (d，1H)，8.32 (dd，1H)，8·10 (d，1H)，8.04 8.01 (m，1Η)， 7·99 - 7.97 (m，1H)，7.74 (d，1H)，7.65 (q，2H)，7.59 (t，1H)， 82 200836745 7.19 (t，1H)，4.86 (t，1Η)，4·18 - 4.12 (m，1H)，2.70 - 2.59 (m， 2H)，2.11 - 1.99 (m，2H)，1.78 - 1.58 (m，4H) 步驟（d) Ν·{順式-4-[l-[3-(苯胺羰基）苯基]-6-氟-2,4-二酮 5山4-二氫°比哆[2,3_(1]嘧啶-3(211)-基]環己基}咪唑[1，24]口比 唆-2-魏驢胺 將M6-氟-3-{4_[(咪唑[i，2-a]吼啶羰基）-胺基]-環己 基}-2,4-二酮_3，4-二氫-2H^比哆[2,3-d]嘧啶小基）-苯甲酸 (220毫克，〇·4ΐ毫莫耳）溶於DMF (3毫升）中並加入 10 DIEA(157 毫克，212ul，1.22 毫莫耳），隨後加入 HATU(185 宅克’ 〇·49毫莫耳），並將該反應混合物在室溫攪拌1〇分 鐘。加入苯胺（41·6毫克，41111，〇.45毫莫耳)並將該反應 混合物在室溫攪拌一整夜。移除該溶劑且該殘餘物在乙酸 乙酯和水之間區分開來。該有機萃取物被化合、乾燥（無水 15硫酸鎂）、過濾和揮發，並透過逆相HPLC純化該殘餘物 (25-95/)乙猜之氨水溶液）’以產生該標題化合物（12Q毫 克，48%)。 iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.34 (s，1Η)，8.58 (d，2Η) 8·39 (s，1Η)，8.34 (dd，1Η)，8.08 (d，1Η)，7.98 (s，1Η)，7·77 20 (d，2H)，7.73 7.61 (m，4H)，7.39 - 7.30 (m，3H)，7·11 (t，lfj) 6.98 (t，1H)，4.87 (d，1H)，4.18 (s，1H)，2.70 - 2.56 (m，2H) 2.01 (d，2H)，1.78 - 1.59 (m，4H) APCI (多重模式）m/z: 618 [M+H] 範例5 83 200836745 N-{順式-4-[l-(3-{[(2-胺基乙基)胺基]羰基}苯基)-6-氟-2,4-二酮-1，4·二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[l，2-a] 吡啶-2-羧醯胺
5 步驟（a) [2-({3-[6 -亂-3-{順式-4-[(口米 ϋ坐[1，2-a]。比σ定-2 -基夢炭 基）胺基]環己基}-2,4-二酮_3,4_二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-1(2Η)· 基]苯甲醯基}胺基）乙基]氨基甲酸第三丁酯
將3-[6-氣-3 -{順式-4-1^米嗤[1，2-a]σ比σ定-2-基被基）胺基]環 10 己基}-2,4_二酮-3,4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-1(2Η)-基]苯甲酸 (220毫克，0.41毫莫耳）溶於DMF (3毫升）中並加入 DIEA(157 毫克，212 ul，1.22 毫莫耳），隨後加入 HATU (201 毫克，0.53毫莫耳），並將該反應混合物在室溫攪拌10分 鐘。加入(2-胺基-乙基)-氨基甲酸第三丁酯（72毫克，71 ul， 84 200836745 0·45毫莫耳），並將該反應混合物在室溫攪拌一整夜。移除 該溶劑且該殘餘物在乙酸乙酯和水之間區分開來。該有機 萃取物被化合、乾燥（無水硫酸镁）、過濾和揮發。透過逆相 HPLC純化該殘餘物（25-95%乙腈之氨水溶液）以產生該 5副標題化合物（30毫克，10%)。 ^ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 - 8.55 (m5 2H)5 8.52 (t? ·· 1H)，8·38 (s，1H)，8·33 (dd，1H)，7.93 (d，1H)，7.83 (s, 1H)， 7·7〇 (d，1H)，7.67 - 7.63 (m，1H)，7.60 (d，1H)，7.56 · 7.53 _ (m，1H)，7·36 - 7.30 (m，1H)，6.98 (td，1H)，6.90 (t，1H)，4.86 10(s，m)，4.l7(S，lH)，3.29-3J9(m，2H)，3.11(t，2H),2.64-2.54 (m，2H)，2·00 (d，2H)，1.70 (dd, 4H)，1·35 (s5 9H) APCI (多重模式）m/z: 685 [M+H] 步驟（b) N-{順式-4-[l-(3-{[(2-胺基乙基）胺基]羰基}笨 15基)_6_氟_2,4-二酮-i，‘二氫吡哆[2,3_d]嘧啶_3(2H)_基]環己 基}咪唾[1，2-&]°比咬-2-緩醯胺 將[2-({3-[6-氟-3-{順式_4_[(咪唑[nap比啶-2_基羰基)胺基] 裱己基}-2,4·二顯1-3,4_二氫吡哆[2,3_d]嘧啶_1(211)_基]苯甲 酉皿基}胺基）乙基]氨基甲酸第三丁酯（150毫克，0.22亳莫耳） 2〇 ’奋於丨，4-二噁烷(2毫升）中並加入4·0Μ氯化氫之1,4_二噁 烷洛液(5毫升，20毫莫耳），並將該反應混合物在室溫攪 拌2小時。揮發該溶劑並透過逆相Ηριχ純化該殘餘物 (25_95%乙腈之氨水溶液）以產生該標題化合物（35毫 克，50%)。 毛 85 200836745 巾 NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 8·61 - 8·55 (m，2H)，8.46 (t5 1H)，8.38 (s，1H)，8.33 (dd，1H)，7.95 (d，1H)，7.85 (t，1Η)， 7.70(d，lH)，7.67 - 7.57 (m，2H)，7.56 - 7.52 (m，lH)，7.37-7·31 (m，1H)，6.98 (ddd，1H)，4.86 (s，1H)，4.17 (s，1H)，3.16 5 - 3.03 (m，2H)，2.67 (t，2H)，2.60 (d，2H)，2.00 (d5 2H)，1.70 (dd，4H) APCI (多重模式）m/z: 585 [M+H] 範例6 N-{順式-4·[6-氟-2,4-二酮-l-[3-〇b啶-3-基乙炔基）苯 10 基]二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[1，2-4 吡啶-2-羧醯胺
步驟（a) 5-氟·2·(3_蛾苯基胺基)吼嚏_3_魏酸
86 15 200836745 將2-氯-5-氟煙酸(4.68克，26.7毫莫耳）、碳酸卸（4·43克， 32·1毫莫耳）、34苯胺（8.8克’ 4G 2毫莫耳）、漠化亞銅 (192毫克，1.34毫莫耳)和銅（1〇2毫克，i 6毫莫耳)种重 加入1底燒瓶並加人N_甲基轉酮⑽毫升)。將該混合 5物除氣後，在15代氮氣下加熱4小時。將該黑色反應混 合物倒入水中，並將該混合物授拌一整夜。所獲得的固狀 難·、、以水沖洗並錢結物上m生-暗標色固 狀物（其為該副標題化合物），其無經進—步純化即被用於接 ^ 下來的步驟。 10 APCI-MS m/z: 358 [MH+]. 步驟⑻3·㈣三丁氧基縣胺基環己基)_6_氟邻_破苯 基]吡 ^[2,3-d>密啶-2,4(1Η，3Η)_二酮
15
在常溫將5-氟-2-(3-峨苯基胺基)D比咬·3邊酸(9 3克，％毫 莫耳）、順式_4-胺基第三丁氧基羰基胺基-環己垸(56 克’ 26.1毫莫耳）、HATU (11.86克，3U毫莫耳)和Η〇ΑΤ (4.25克，31.2毫莫耳)溶於Ν_甲基吡咯酮(3〇毫升）中。在 -分鐘期間内緩慢地加人Ν_乙基二異丙胺（133毫升，π·? 毫莫耳），同時產生一放熱反應。攪拌15小時之後，將該 87 20 200836745 冰匕口物倒入水中並以二氯甲烧萃取。以3N鹽酸、水、飽 彳的反ϊ文鈉水洛液、水與鹽水沖洗該有機相，透過硫酸鈉 乾燥並吸附上石夕膠。使用含石油_和乙酸乙s旨之-混合物 的快速層析法來產生如一紅棕色固狀物之3_(4_(第三丁氧 5基叛基胺基)環己基-丨-胺基羰基)-5-氟-2-(3-碘苯基胺基)吼 定(2.15克’ 3.9耄莫耳），其被溶於甲基吡咯酮(3毫升) 和四氫σ夫喃（2耄升）之混合物中。先加入魏基二咪吐（19 克，丨1·7耄莫耳），隨後加入一份氫化鈉（60%)。在常溫攪 拌该反應2小時，倒入水中並以乙酸乙酯萃取。該有機相 10以水沖洗、透過硫酸鈉乾燥、過濾並吸附上矽膠。使用含 石油醚和乙酸乙酯之一混合物的快速層析法來產生如一黃 色固狀物之該副標題化合物（l .Q^g)。 H NMR (DMSO_d6): δ 8·58 (1H，d) ; 8.28 (1H，dd) ; 7.79 -7·85 (2H，m) ; 7·43 (1H，ddd) ; 7.33 (1H，ddd) ; 6.52 15 (1H，brs) ; 4·72 (1H，bt) ; 3.55 (1H，bs) ; 2.50 - 2.64 (2H，brm) ; 1.84 - 1.96 (2H，brd) ; 1·37 - 1·56 (4H，brm 和 9H，s). APCI-MS m/z: 555 [MH+]. 20步驟（c) 第三丁氧基羰基胺基環己基)-6-氟-l-[3-〇匕 °定-3-基乙快基）本基]°比17多[2,3_(1]1[1密咬-2,4(111，311)-二酮 88 200836745
·- 將3-(4-第三丁氧基羰基胺基環己基)-6-氟-l-[3-碘苯基]吼 哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（1.0 克，1.72 毫莫耳)和 3· Φ 吡啶基乙炔(0.235克，2.28毫莫耳）溶於四氳呋喃（5毫升） 5 中。添加三乙胺(0.95毫升，6.83毫莫耳），隨後加入含貳（三 苯基膦)鈀(II)二氯化物(0.12克，0.17毫莫耳)和碘化亞銅（16 毫克，0.084毫莫耳）之一混合物。將該混合物在常溫攪拌 1小時、倒入水和二氯甲烷之混合物中。該有機相被分離並 以水沖洗、透過碳酸鉀乾燥、過濾並吸附上矽膠。透過利 10 用石油醚和乙酸乙S旨之混合物的快速層析法來產生如一黃 ' 色固狀物之該副標題化合物（0.75克，79%)。 _ lR NMR (DMSO-d6)： δ 8.77 (1H? s) ； 8.58 - 8.62 (2Η? m) ； 8.29 (1Η，dd) ; 7·98 (1H，d) ; 7.64 - 7.71 (2H，m); 7.60 (1H，t) ; 7.44 - 7.51 (2H5 m) ； 6.52 (1H，brs) ; 4.75 15 (1H，bt) ; 3·56 (1H，bs) ; 2.52 - 2·67 (2H，brm) ; 1.86 - 1.95 (2H? brd) ； 1.42 - 1.56 (4H，brm) ; 1.39 (9H，s)· APCI-MS m/z: 555 [MH+]. 89 200836745 步驟⑷3-(4_胺基環己基)_6-氟_1_[3七比咬_3_基乙炔基)苯 基]t多[2,3-d]。密啶 _2,4(1H，3H)_二酮·
將3-(4-第二丁氧基羰基胺基環己基)_6_氟_丨_[3_(吼啶基 5乙炔基)苯基]吡啊2,3^㈣咬_2,4(111，311)-二_(7〇〇毫克， 1.26毫莫耳）溶於二噁烷(5毫升）中，並加入氯化氫（ι·2如 之4N溶液於二噁烷中，4.8毫莫耳），將該溶液在5〇〇c加 熱24小時。冷卻至常溫後，加入二乙醚來引發結晶反應。 該固狀物被快速過濾，以二乙醚沖洗並在空氣中乾燥，以 10獲得如同該二鹽酸鹽之目標化合物，其非常吸濕並立即用 於接下來的步驟。 或者’該獲得的鹽類在氯仿和飽和的破酸鈉水溶液之間被 區分開來，而且該有機相以水沖洗、透過碳酸鉀乾燥、過 濾並在減壓下以產生如一淺褐色固狀物之該目標化合物。 15 NMR (DMSO-d6): δ 8.76 (1H5 s) ； 8.57 - 8.62 (2Η
m) ; 8·30 (1H，dd) ; 7.99 (1H，ddd) ; 7.57 - 7.71 (3H m) ; 7.45 - 7.51 (2H? m) ； 4.73 (1H，bt) ; 3.06 (1H， bs) ； 2.63 - 2.78 (2H? brm) ； 1.60 - 1.69 (2H? brd)； 1.48 - 1.59 (2H? brm) ； 1.37 - 1.47 (2H? brm). 90 200836745 APCI-MS m/z: 455 [MH+]. 步驟（e) N-{4-[6-氟-2,4-二酮-1_[3-(吼啶_3_基乙炔基）苯 基]-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[ny 5 吡啶-2-羧醯胺 在咪唑[丨，2々]吡啶羧酸(110毫克，0.68毫莫耳）、HATU ·· (250毫克，0·66毫莫耳)和3-(4-胺基環己基)-6-氟处 啶-3基乙炔基)苯基]-吼啊2,3-d>密啶_2,4(1H，3H)-二酮二鹽 • 酸鹽(230毫克，0.44毫莫耳）之氯仿混合物中加入乙基-二- 10異丙胺(〇·38毫升，2.2毫莫耳），歷經2〇秒。在常溫持續攪 拌15小時。將水加入至該澄清溶液，並使用一旋轉揮發器 將該混合物在減壓下濃縮。所獲得的固狀物被過濾並溶於 乙腈中。透過製備型HPLC純化，以產生如一暗白色固狀 物之該標題化合物(45毫克，17%)。 15 4 NMR (DMSO-d6): δ 8.75 (1H，s) ; 8·55 - 8·62 (3Η， ， m) ； 8.38 (1Η? s) ； 8.34 (1Η? dd) ； 7.98 (1H, ddd)； _ 7.57 - 7.74 (4H，m) ; 7.44 — 7.52 (2H，m) ; 7.33 (1H， brdd) ; 6.98 (1H，brdd) ; 4·87 (1H，bt) ; 4.18 (1H, bs); 2.54 - 2·69 (2H，brm) ; 2.00 (2H，brd) ; 1.59 — 1.79 (4H， 20 m). APCI-MS m/z: 599 [MH+]. 範例7 N-[順式-4-(1-環戊基-6-氟-2,4_二酮-1,4-二氫口比 口多[2,3-d]口密 咬_3(2Η)-基)環己基]味♦[l，2··比唆·2_叛醯胺 91 200836745
步驟（a) 5-氟-2-(環戊基胺基)吼咬羧酸 將2-氯-5-氟煙酸(10·45克，60毫莫耳）、碳酸鉀(9·9克，71·6 5毫莫耳）、環戊基胺基(9毫升，90·9毫莫耳）' 溴化亞銅(430 宅克，3耄莫耳)和銅(230毫克，3.6毫莫耳)秤重加入一圓 底燒瓶，並加入Ν-甲基吡咯酮（40毫升）。將該混合物除氣 後，在150QC氮氣下加熱3天。將該黑色反應混合物倒入 水中，並使用3N鹽酸將pH值調至5。將該混合物攪拌一 10整仪，所獲得的固狀物被過濾、以水沖洗並在燒結物上乾 燥以產生如一灰色固狀物之該副標題化合物(458g)，其無 經純化即被使用於接下來的步驟。 APCI-MS m/z: 225 [MH+]. 15步驟作）3-(4-第三丁氧基羰基胺基環己基[環戊基] 吼哆[2,3-d]嘧啶_2,4(1H，3H)_二酮
92 200836745 在常溫將5·氟_2-(環戊基胺基)吡啶-3-羧酸(3.15克，14.1毫 莫耳）、順式-4-胺基-1-第三丁氧基羰基胺基_環己烷(316 克’ 14_7宅莫耳）、HATU (6 43克，16 9毫莫耳)和η〇ατ (2 3 克，16·9毛莫耳)溶於Ν-甲基吡咯酮(50毫升）中。1分鐘期 5間内緩慢地加入Ν-乙基-二異丙胺(7.3毫升，42·6毫莫耳）， 同％產生放熱反應。攪拌3小時後，將該混合物倒入水 中，亚在常溫將該混合物攪拌一額外的小時。所獲得的固 狀物被過濾、以水沖洗並在燒結物上乾燥以產生如一撖欖 綠色固狀物之3-(4·(第三丁氧基幾基胺基)環己基」·胺基幾 1〇基)-孓氟環戊基胺基)°比啶(5.52克，13.1毫莫耳），其以 此呈現。將3-(4-(第三丁氧基羰基胺基)環_己基小胺基羰 基)-5-氟-2-(環戊基胺基)吡啶（4.31克，1〇3毫莫耳)溶於 N-甲基吼㈣（12毫升）和四氫吱喃（8毫升）之混合溶液 中。先加入羰基二咪唑(4.99克，30·8毫莫耳），隨後加入一 U份氫化鈉(60%，h24克，31毫莫耳）。在常溫授摔該反應* 天，倒入水並將所獲得的固狀物過濾、以水沖洗、在在燒 結物上乾燥、溶於二氯甲烷並吸附上矽膠。透過利用石油 鱗和乙酸乙醋之混合物的快速層析法來產生如一無色固狀 物之該副標題化合物(3·〇ι克，65%)。 2〇 lU NMR (300MHz5 DMSO-d6): δ 8.76 (1Η? d) ； 8.20 (1Η, dd)； 8.03(2H?bs)； 6.56(lH?bs)； 5.79 (1H? p) ; 4.73 dH?bt)； 3.55(lH5bs)； 2.49 - 2.67 (2H? bm) ; 2.05-2.20(2H?bd)； 1.73 -2.01 (6H5 m); 1.34 ^ 1.67 (16^ m). 93 200836745 APCI-MS m/z: 447 [MH+]. 步驟⑷H4-胺基環己基環戊基_6备咐啊Μ脅密啶 -2,4(1H，3H)-二酮
將3_(4-第二丁氧基魏基胺基環己基)各氣小[環戊基]吼啤 [2,3-d]’咬 _2,4(111，311)_二酮(253〇毫克，5.67毫莫耳)溶於 二噁烷（15毫升）中並加入氯化氳(5·5 ml之4N溶液於二噁 烷中，22毫莫耳），然後將該溶液在55。〇加熱15小時。 10冷卻至常溫後，加入二乙鱗以引發結晶反應。該固狀物被 快速過濾，以二乙醚沖洗並在空氣中乾燥，以獲得該目標 化合物（1.8g ; 83%)，其如同該鹽酸鹽類並被立即用於接 下來的步驟。 或者，所獲得的鹽類在氯仿和飽和的碳酸鈉水溶液之間被 15區分開來，該有機相以水沖洗、透過碳酸鉀乾燥、過濾並 在減壓下濃縮以產生如一暗白色固狀物之該副標題化合 物。 !H NMR (300MHz5 DMSO-d6)： δ 8.78 (1Η? d) ； 8.21 (1Η dd) ; 8·03 (2Η，bs) ; 5·80 (1Η，ρ) ; 4·74 (1Η，bt); 20 3.33 - 3.45 (1H5 bs) ； 2.47 ^ 2.64 (2H? bm) ； 2.05 - 2.22 (2H，bd) ; 1.51 —2·01 (12H，m). 94 200836745 APCI-MS m/z: 347 [MH+]· 步驟（d) N-[4-(l-環戊基-6-氟-2,4-二酮-1，4-二氫σ比σ多[2,3-d] 嘧啶-3(2H)-基)環己基]味唑[i，2-a]吼啶-2_羧醯胺 5 在味ϋ坐[l，2-a]°k定-2-魏酸(89毫克，0.55毫莫耳）、HATU (220毫克，〇·55毫莫耳）、HOAT(75毫克，〇.55毫莫耳)和 ” 3-(4_胺基環己基）-1-環戊基-6-氟-吡哆[2,3-dp密咬 _2,4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽（Π6毫克，0.46毫莫耳）混合物之 • N_曱基吡咯酮溶液（1〇毫升）中加入乙基-二-異丙胺（〇.31 10毫升，1.81毫莫耳），歷經20秒。在常溫持續攪拌3天並 將該反應混合物倒入水中。所獲得的固狀物被過渡、在燒 結物上乾燥、溶於氯仿中並吸附上矽膠。使用含石油趟和 乙酸乙酯之一混合物的快速層析法來產生如一無色固狀物 之該標題化合物（55毫克，24%)。 15 4 NMR (300MHz，DMSO-d6): δ 8·77 (1H，d) ; 8·6〇 (1H ' ddd)； 8.40 (lH?s)； 8.25 (1H? dd) ； 7.78 (1H5 d) ； 7.68 _ (1H5 d) ； 7.38 (1H5 dd) ； 7.00 (1H? dd) ； 5.80 (iH? p); 4.84 (1H，bt) ; 2·89 (1H，bs” 2.50 — 2.70 (2H，bm); 2.04 - 2.22 (2H? bd) ； 1.41 — 2.04 (12H，m). 20 APCI-MS m/z: 491 [MH+]· 範例8 反式-4-[3-{順式-4-[(環丙基幾基)胺基]環己基}_6_氟_2,4-二 酮-3,4-二氫吡吟[2,3-dh密咬-1(2H)-基]環己烷羧酸甲酉旨 95 200836745
步驟（a)反式-4-胺基環己烷羧酸甲酯 〇
V=o
N 5 在反式-4-胺基環己烷羧酸鹽酸鹽(2克，11.13毫莫耳)之甲 醇溶液(30毫升）中加入硫酸(0.7毫升）。在70 °C迴流該混 合物一整夜。該溶劑被揮發、加入水、並以氨水將該混合 物調成鹼性。以總量500 ml之CH2C12重複萃取該水溶液。 該有機萃取物透過Mg2S04被乾燥、過濾並揮發，以產生 10 具些許不純物質之該副標題化合物（1.045克，59 %)。 APCI-MS m/z: 158 [MH+]. 步驟（b) 5-氟-2-{[反式-4-(甲氧基羰基)環己基]胺基}煙酸 96 200836745
在2'氯士氟煙酸(64〇毫克，3·65毫莫耳)之dmf溶液(9 毛升）中加入反式_4_胺基環己燒羧酸甲㈣86〇毫克，5.47 毫莫耳）、銅（70毫克，Μ毫莫耳）、漠化亞銅（1〇5毫克， 0.73毫莫耳)和碳酸鉀（6〇5毫克，4·38毫莫耳）。將該混 合物在150°C加熱1·5小時。加入HC1溶液並將該混合物 以EtOAc萃取。以碳酸鉀溶液將該有機相萃取。以Ηα酸 化該水層並以EtOAc萃取。該有機相透過Mg2C〇3乾燥、 過濾並揮發以產生該副標題化合物(732毫克，63%)。 APCI-MS m/z: 297 [MH+]. 步驟（c)反式-4_({3-[({順式-4-[(第三丁氧基羰基）胺基]環 己基}胺基)羰基]-5-氟吡啶-2-基}胺基)環己烷羧酸甲酯
15將5-氟-2-{[反式-4-(甲氧基羰基)環己基]胺基}煙酸(732毫 克，2.47毫莫耳）、順式-4-胺基環己基氨基甲酸第三丁酯 97 200836745 (583毫克，2.72毫莫耳）、HATU(U25毫克，2·96毫莫耳）、 ΗΟΑΤ(403毫克，2·%毫莫耳)和DIEA (1 2?毫升，7 w毫 莫耳)之NMP ’谷’夜授拌1小時。加入EtQAc並將該混合物 以NaHC〇3沖洗、透過Mg2C〇3乾燥、過濾並揮發。於矽 5石上透過快速層析法[丙酮：庚烷（2:3)]純化該殘餘的油狀 物以產生該副標題化合物(796毫克，65%)。 APCI-MS m/z: 493 [MH+]. 步驟（d)反式-4-[3-{順式_4_[(第三丁氧基羰基）胺基]環己 10 基}_6·氟_2,4-二酮_3,4_二氫°比哆[2,3_d]嘧啶-1(2h)-基]環己 烷羧酸甲酯
在反式-4-({3-[({順式-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]環己基}胺 15基)幾基氟σ比σ定-2-基}胺基)環己院羧酸甲酯(4⑽毫克， 〇·81毫莫耳）之氬氣充沛的THF溶液中加入幾基二味嗤 (395毫克，2.44毫莫耳)和NaH (50 %於油中，117毫克， 2.44毫莫耳）。該混合物在70 °C迴流整夜。加入NaHC〇3 水溶液’並將該混合物以EtOAc萃取。於秒石上透過快速 98 200836745 層析法[丙_··庚烧(1:句]純化該粗產殘餘物以產生該副標題 化合物（180毫克，43%)。 APCI-MS m/z: 419 [MH+]. 5步驟㈦反式-4-[3_{順式冰[(環丙基羰基)胺基]環己基}-6_ 氟·2,4-二酮·3,4-二氫吡哆[2,3_幻嘧啶_1(2Η)-基]環己烷羧酸 甲酯
將反式_4-[3-{順式-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]環己基}_6_氟 -2,4-二酮-3,4-二氫吡哆[2,3-d]嘧啶-i(2H)-基]環己烷羧酸甲 10酯（5〇耄克，〇·〇96毫莫耳)於4 ΜΗα之二噁烷溶液中攪拌 3小時以產生該游離胺。揮發該溶劑並將該粗產物直接用於 下一步驟。加入羧酸環丙酯（8·5 〇 1〇6毫莫耳)、haTU (44毫克，0.116毫莫耳）、η〇ΑΤ(16毫克，0·11ό毫莫耳）、 DIEA(49 μ卜0.289毫莫耳)和ΝΜΡ(1毫升）。將該混合物 15攪拌1小時並藉由製備型HPLC獲得該標題化合物(26毫 克，56%) 〇 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (1Η? d) ； 8·22 (1Η， dd) ; 7·93 (1Η，d) ; 5.22 (1H? s) ； 4·73 (1H，t) ; 3.78 (1H，s) ; 3.61 (3H，s) ; 2.68 - 2.55 (2H，m) ; 2.38 _ 2.29 20 (1H，m) ; 2.10 - 2.02 (2H5 m) ； 1.93 - 1.86 (2H? m)；
1·84 - 1.70 (3H，m)，1.58 - 1.39 (6H，m) ; 0.69 - 0.62 (4H m). APCI-MS m/z: 487 [MH+]. 範例9 99 200836745 ={順式邻_氟七(4_m基)_2,4_二酮 鳴咬_3(2H)-基]環己基}喃峻[1，2-φ比咬-2-¾醯胺
將2-氯-5-氟煙酸(7.57克，43 2毫莫耳）、碳酸鉀(7 2克， 5>2.1毫莫耳）、4_氟节胺(74克，591毫莫耳）、演化亞銅⑽ 耄克，2.16毫莫耳)和銅（165毫克，2 6毫莫耳)秤重加入— 圓底燒瓶，並加入N-甲基吡咯酮（30毫升）。將該混合物除 1〇氣後在I50 氮氣下加熱2小時。將該黑色反應混合物倒 入水中，並將該混合物攪拌一整夜。所獲得的固狀物被過 濾 '以水沖洗並在燒結物上乾燥以產生一淡綠色固狀物(該 副標題化合物），其無經純化即被使用於接下來的步驟。 APCI-MS m/z: 265 [MH+]. 步驟（1))3-(4-弟二丁氧基幾基胺基環己基)_6_氟-1-(4_氟节 基)吼哆[2,3-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)-二酮 100 15 200836745
在常溫將5-氟-2-(4-氟苄基胺基）吡啶-3-羧酸(3.18克，12 毫莫耳）、順式-4_胺基小第三丁氧基羰基胺基-環己烷(2 72 克，12.7 毫莫耳）、haTU(5.02 克，13.2 毫莫耳)和 η〇ΑΤ(1.8 5 克’ 13·3毫莫耳)溶於Ν-甲基吡咯酮(30毫升）中。1分鐘期 間内緩慢地加入沁乙基_二異丙胺(6 2毫升，36·2毫莫耳）， 同時產生一放熱反應。攪拌15小時後，將該混合物倒入水 中並使用3Ν鹽酸將ΡΗ值調整成pH 6。將該混合物擾拌3 小時’所獲得的固狀物被過濾、以水沖洗並在燒結物上乾 1〇燥以產生如一棕色固狀物之3-(4-(第三丁氧基羰基胺基)環 己基+胺基羰基)-5·氟-2-(4-氟节基胺基)啦啶，其被溶於含 有N-甲基吡咯酮(3〇毫升)和四氫呋喃（2〇毫升)之一混合物 中。先加入羰基二咪唑（5.84克，3ό毫莫耳），隨後加入一 伤氲化鈉(60%，1.44克，36毫莫耳）。在常溫攪拌該反應1 15小時、倒入水中並使用3N鹽酸將pH值調至PH = 7。將該 混合物攪拌一整夜，所獲得的固狀物被過濾、以水沖洗並 在燒結物上乾燥。將該固狀物溶於氯仿中並吸附上石夕膠。 使用含石油醚和乙酸乙酯之一混合物的快速層析法來產生 如一無色固狀物之該副標題化合物（3.6克，62%)。 20 lU NMR (400MHz5 DMSO-d6): δ 8.75 (1Η9 d) ； 8.24 (1Η? dd)； 7.39 (2H?m)； 7.11 (2H? t)； 6.57 (1H, bs) ； 5.38 101 200836745 (2H,s)； 4.75 (lH,m)； 3.55 (1H, bs) ； 2.52 - 2.65 (2H, bm)； 1.85 - 1.94 (2H,bm)； 1.36 - 1.56 (13H, m). ’ APCI-MS m/z: 487 [MH+]. 5步驟⑷3-(4-胺基環己基)各氟小⑷敦节基)*多[2,3骨密 啶-2,4(1H，3H)-二酮 w
將3-(4-第二丁氧基獄基胺基環己基Xu#·敦节基)』比 哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(3·52克，7 2毫莫耳)溶於二 10噁烷（1〇毫升）中並加入氣化氫(8 ml之4Ν溶液於二噁烷 中，32毫莫耳），然後將該溶液在5〇π加熱3小時。冷卻 至常溫後，加入二乙醚以引發結晶反應。將所獲得的鹽類 輕輕倒出並在氯仿和飽和的碳酸鈉水溶液之間區分開來， 將該有機相以水沖洗、透過碳酸鉀乾燥、過濾並在減壓下 15濃縮以產生如一無色固狀物之該副標題化合物(2·45克， 88%) 〇 lU NMR (300MHz5 DMSO-d6)： δ 8.75 (1Η? d) ； 8.25 (1Η dd) ； 7.34 - 7.44 (2H? m) ； 7.07 ~ 7.15 (2H? m) ； 5.38 (2H5s)； 4.73 (lH5m)； 3.06 (1H? bs) ； 2.62 - 2.78 (2H? 20 bm) ； 1.23 - 1·70 (6H，bm)· APCI-MS m/z: 387 [MH+]· 102 200836745 步驟⑷Nl[6·氟小(4-氟节基)-2,4-二酮-1，4_二氫吼,多 [2,3♦密唆-3(2H)-基]環己基卜米哇叩♦比嚏冬羧酸胺 在咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧酸(91毫克，〇·56毫莫耳）、HATU 5 (毫克，0.55毫莫耳）和3-(4_胺基環己基)_6_氣小[4_氣节 基]-吼哆[2,3-d]嘧啶_2,4(ih，3H)-二酮（180 毫克，0.46 毫莫 耳）混合物之氣仿溶液(5毫升）中加入乙基_二_異丙胺(〇 32 毫升，1.87毫莫耳）’歷經2〇秒。在常溫持續檀拌I〗小時。 將水加入該澄清溶液，並使用一旋轉揮發器將該混合物在 10減壓下濃縮。所獲得的固狀物被過濾、以水沖洗並在燒結 物上乾燥，以產生如一暗白色固狀物之該標題化合物（12〇 毫克，49%)。 4 NMR (300MHz，DMSO-d6): δ 8.75 (1H，d) ; 8.59 (1H， ddd) ; 8.40 (1H，s) ; 8·29 (1H，dd) ; 7.75 (1H? d) ； 7.69 15 (1H，d) ; 7.34 - 7·43 (2H，m) ; 7.08 - 7·17 (2H，m); 6.99 (1H? ddd) ； 5.39 (2H? s) ； 4.86 (1H，bt) ; 4.17 (1H， bs) ; 2.45 - 2.69 (2H? bm) ； 1.94 - 2.04 (2H? bm)； 1.54 - 1.80 (4H，m)· APCI-MS m/z: 531 [MH+]. 义{順式-4-[1-{4’-[(二甲基胺基）甲基]聯苯_3-基卜6_氟-2,4_ 二酮-1，4-二氫吼啊2,3-d]。密咬-3(2H)-基]環己基}·6·氟咪唑 [l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 103 200836745
步驟（a)5-氟-2-[(3-蛾苯基)胺基]煙酸
5將2_氯-5_氟煙酸(27克，153·8毫莫耳)加入無水DMF(500 耄升）中。加入銅（977毫克）、溴化亞銅（2·2〇克）、碳酸鉀 (25.51克，184.6毫莫耳)和3-碘-苯胺(27.7毫升，230.7毫 莫耳），並將該反應混合物在11〇 〇C攪拌2.5小時。加入 1M HC1，並以乙酸乙酯萃取該產物。該有機相以1M HC1 10沖洗，乾燥（無水硫酸鎂）、過濾並於真空中濃縮以產生該副 標題化合物，其為含有2-氣-5-氟煙酸之混合物(21.64克）。 其無經純化即被使用。 APCI (多重模式）m/z: 357 [M-H] 15步驟（b)卜氟-N_{順式4_[({5-氟-2-[(3-碘苯基）胺基]吡啶 104 200836745 -3-基}羰基)胺基]環己基}咪唑[l，2-a]吼啶-2-羧醯胺
0L, 在5-氟-2-[(3-碘苯基）胺基]煙酸(8·4克，23·4毫莫耳）和 Ν-(順式-4-胺基環己基)-6-氟咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺(7.34 5 克，23.4毫莫耳）中加入乙腈（85毫升）和三乙胺（19.6毫 升，140.8毫莫耳）。將2,4,6-三丙基_1，3,5,2,4,6-三氧雜三 磷口山-2,4,6-三氧化物（17.9毫升，28.2毫莫耳）（50% wt溶液 於乙酸丁酯中)逐滴加入，歷時15分鐘。將該反應混合物 在室溫攪拌5分鐘。然後透過過濾收集該固狀物並以水沖 10 洗。加入乙腈，加熱懸浮液，靜置至冷卻，並將該固狀物 過濾收集並乾燥，以產生該副標題化合物（6.9克）。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ10·70 (1H，s)，8.80 (1H，qd)， 8·53 (1H，d)，8.41 (1H，d)，8.37 (1H，s)，8.23 - 8.19 (1H，m)， 7·81 (1H，d)，7·67 (1H，t)，7.53 - 7.43 (2H，m)，7.32 - 7.29 15 (1H，m)，7.08 (1H，t)，4.05 - 3·96 (1H，m)，3·42 (1H, s)，1.95 -1.87 (2H，m)，1.81 - 1.64 (6H，m) APCI (多重模式）m/z: 617 [M+H] 步驟（c) 6 -氣-N- {順式-4-[6 -亂-1 - (3-峨苯基)-2,4-二嗣-1，4- 20 二氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[l，2-a]吡啶-2- 105 200836745 魏醯胺
在6_氟_N]順式-4_[({5-氟_2-[(3-峨苯基)胺基]吼啶-3-基}羰 基）胺基]環己基}咪唑[l，2_a]吡啶羧醯胺（69克，11·2 5毫莫耳）之ΝΜΡ懸浮液(35毫升）中加入1，1，_羰基二咪唑 (6.35克，39.2毫莫耳）。在室溫攪拌該溶液分鐘。加入 氫化鈉（60% wt於礦物油中）（806毫克，33.6毫莫耳），並 將該混合物在40 °C攪拌1.5小時。將該混合物倒入冰水中 並以乙酸乙酯萃取該產物。該有機相以水沖洗、透過無水 10硫酸鎂乾燥、過濾並在真空中濃縮。以二乙醚磨碎該殘餘 物以產生該副標題化合物(4.50g)。 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.80 (1H，qd)，8·59 (1H，d)， 8.37 (1H，d)，8·32 (1H，dd)，7.86 - 7·8〇 (2H，m)，7·77 (1H, dd)，7.68 (1H，d)，7.49 · 7.41 (2H，m)，7·33 (1H，t)，4_84 (1H, 15 t)，4.18 (1H，s)，2.63 - 2·53 (2H，m)，2·〇4 1.96 (2H，m)， 1.76 - 1.60 (4H? m) APCI (多重模式）m/z: 642 [M+H] 步驟⑷N-{順式-4-[H44(二甲基胺基）曱基]聯苯各 20基}-6-氟-2,4_二酮-1，4-二氫吼口多[2,3_d]，唆_3(叫基]環己 基} _6_亂11 米嗤[1，2-a]σ比咬-2-魏酸胺 106 200836745 將乙猜(2毫升)加入乙酸却毫克)和2-(二環己基膦）_2，，6L 氧基1，1 -聯笨（10笔克），並將該混合物在室溫檀拌 0里。加入碳酸鉀(97毫克，〇.7〇毫莫耳)之水溶液(U毫 升）、一甲基-[4_(4A5,5_四甲基·π，3,2]二雜氧戊硼烷基)_ 5节基]-胺(104毫克，〇·35毫莫耳)和6|喷却，2处比^_ 羧酸6-氟順式冰[6备Η3-峨苯基)·2,4-二酮 氫吼啊2,3-d]射·3(2Η).基]環己基}味唾[以小比以遗 醯胺⑽毫克，0.23毫莫耳），並將該反應混合物加熱〕小 時至迴流，然後靜置整夜至冷卻。將該混合物裝載至一 H) Varian Bond化學洗提管柱(可從卡威公司獲得），以dcm 洗提該產物，並在真空中濃縮。透過逆相HpLC純化該殘 餘物（50-70%乙腈之氨水溶液）並冷凍乾燥以產生該標題 化合物(70毫克）。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.79 (1H，dd)，8·59 (1H，d)， 15 8.36 (1H，s)，8.33 (1H，dd)，7.79 - 7.71 (3H，m)，7·68 (1H, d)， 7.65 - 7.57 (3H，m)，7.47 - 7.41 (1H，m)，7.39 - 7·35 (3H，m)， 4.92 - 4·82 (1H，m)，4.17 (1H，s)，3.41 (2H，s)，2.69 - 2.55 (2H，m)，2·15 (6H，s)，2·00 (2H，d)，1·77 _ 1·63 (4H，m) APCI (多重模式）m/z: 650 [M+H] 20 該些下列化合物（表3)以相似方法製備，使用先前範例 12步驟（d)中所述之方法，從適當的硼酸或酯類與6_氟 -N-{順式-4·[6-氟小(3-碘苯基）-2,4-二酮-1，4-二氫吼，多 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[i，2_ap比啶羧醯胺來 107 200836745 得到該些固狀物。
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6(n oe 200836745 ?ffi寸) 200836745 範例31 N-{順式-4_[1·[3’-(胺基甲基)聯苯-3-基]-6_氟-2,4_二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-6-氟咪唑[l，2-a]吼 啶-2-羧醯胺•鹽酸鹽
5 在（{3’·[6-氟-3_(順式-4-{[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-基）羰基] 胺基}環己基)_2,4_二酮-3,4·二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-1(2H)·基] 聯苯-3-基}甲基)氨基甲酸第三丁酯（150毫克，0.21毫莫耳) (範例18)之1，4-二噁烷溶液(2毫升）中加入4 Μ氯化氫之1，4-〜 10 二噁烷溶液（1毫升），並將該反應混合物在室溫攪拌30分 ® 鐘。將所產生的固狀物過濾出來，以醚沖洗，在爐中真空 下乾燥，以產生如一白色固狀物之該標題化合物（130毫克）。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.90 (1Η，d)，8.58 (1Η，d)， 8·49 (1H，s)，8.36 (1H，s)，8·32 (1H，dd)，7.88 (1H，d)，7·83 15 (1H，s)，7.81 - 7·74 (2H，m)，7.72 (1H，t)，7·67 (1H，dt)，7.63 (1H，t)，7.55 (1H，td)，7.52 - 7·44 (1H，m)，7.41 - 7.38 (1H， m)，4.85 (1H，t)，4.12 (1H，s)，4.06 (2H，q)，2.67 - 2·54 (2H， m)，2.02 (2H，d)，1.76 - 1.58 (4H，m) 127 200836745 APCI (多重模式）m/z: 622 [M+H] 範例32 N-{順式-4-[ 1 - [4’-(胺基甲基）聯苯-3-基]-6 -氣-2,4 -二嗣-1，4-5 二氫吼哆[2,3-d]嘧啶·3(2Η)_基]環己基}_6_氟咪唑[l，2-a]口比 啶-2-羧醯胺•鹽酸鹽
在（{3’-[6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-基）羰基] 胺基}環己基)-2,4-二酮-3,4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基] 10 聯苯-4-基}甲基）氨基甲酸第三丁酯（50毫克，0.069毫莫耳) (範例21)之1，4-二噁烷溶液（1毫升）中加入4 Μ氯化氫之 1，4-二噁烷溶液（1毫升），並將該反應混合物在室溫攪拌1 小時。將所產生的固狀物過濾出來，以醚沖洗，在爐中真 空下乾燥，以產生如一白色固狀物之該標題化合物(42毫 15 克）。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.92 (1Η，s)，8·59 (1Η，d)， 8.51 (1H，s)，8·42 - 8.36 (2H，m)，8·33 (1H，dd)，7·91 (1H，d)， 7.82 - 7.72 (4H，m)，7.63 (2H，t)，7.58 (2H，d)，4.87 (1H，t)， 128 200836745 4·18 - 4·02 (5H，m)，2·71 - 2.58 (2H，m)，2.08 - 2·00 (2H，m)， 1·77 - 1·61 (4Η，m) APCI (多重模式）m/z: 622 [Μ+Η] 範例33 义{順式-4-[1-{2’-[(二甲基胺基）曱基]聯苯冬基}-6-氟-2,4-二酮-1，4-二氫吼。多[2,3-吓密°定-3(211)-基]環己基}-6-氟口米唾 [l，2-ah比啶_2_羧醯胺
10步驟⑷{順式-4_[1-{2’-[(二甲基胺基）甲基]聯苯_3基卜6- 氟-2,4-二二氫°比17多[2,3_d], n定_3(2H)-基]環己基}氨 基甲酸第三丁酯 129 200836745
將乙腈（3毫升）加入乙酸I巴(4毫克）和2_(二環己基膦）_2’，6’-一甲氣基-1，1 聯苯（14毫克）之混合物中，姐將遠混合物在 至溫稅拌10分鐘。加入碳酸鉀（143毫克）之水溶液(2毫 5 升）、2-(N，N-二甲基胺基甲基）苯基硼酸(90毫克）和{順式 -4-[6_ 氟 _1_(3·碘苯基）-2,4-二酮-1，4-二氫吡哆[2,3_d]嘧啶 •3(2H)_基]環己基}氨基甲酸第三丁酯(200毫克），並將該反 應混合物加熱2小時至迴流，然後靜置整夜至冷卻。將該混 合物裝載至一 Varian Bond化學洗提管柱（可從卡威公司獲 10 得），以DCM洗提該產物，並在真空中濃縮。透過快速管柱 層析法，以0.1%三乙胺之乙酸乙酯洗提該殘餘物，來純化 該產物以產生如一淡棕色固狀物之該副標題化合物（73 $ 克）。 NMR (300 MHz? DMSO-d6) δ 8.59 (1H? d)? 8.28 (1Η dd) 15 7.61 - 7·44 (3H，m)，7.39 - 7·28 (4H，m)，6·48 (1H，s) 4 77 (1H，t)，3·58 (1H，s)，3.33 (2H，s)，2.62 - 2·55 (2H，2 u (6H，s)，1.94 - 1·84 (2H，m)，1·56 - 1·41 (4ϋ，叫，i 44 (9H s) APCI (多重模式）m/z: 588 [M+H] ’ 130 200836745 步驟（b) 3_(順式_4_胺基環己基)小{2，-[(二曱基胺基）曱基] 聯苯-3_基}-6-氟吡哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽
在{川員式-4_[卜{2，-[(二甲基胺基）甲基]聯苯-3_基}_6_氟-2,4-5二酮]，4_二氫吡_[2,3-d]喂咬-3(2H)-基]環己基}氨基甲酸 弟一 丁酉旨（70¾:克）之1，4-二σ惡烧溶液(〇·5毫升）中加入4M氯 化氫之1，4-二噁烷溶液(0.5毫升），然後將該反應混合物在 至溫攪拌一整夜。在真空下移除該溶劑以產生該副標題化 合物(70毫克）。 10 APCI (多重模式）m/z: 525 [Μ+Η] 步驟（c)在6-氟·咪唑[l，2-a]吼啶-2-羧酸(3〇毫克，〇·15毫 莫耳）、漢尼格式鹼(Hunigs base)(64毫克，〇·5毫莫耳)混合 物之無水DMF溶液(5毫升）中加入HATU (57毫克，〇·ΐ5毫莫 5耳)。將該混合物在室溫攪拌1〇分鐘。在該混合物中加入 (順式-4-胺基環己基)小{2，_[(二甲基胺基）曱基]聯苯冬 基}_6-氟吡哆[2,3_d]嘧啶_2,4(1Η，3Η)·二酮鹽酸鹽(68毫克， I莫耳）並將該反應混合物授拌一整夜。將該混合物 2〇倒入水中，收集並透過HPLC(乙腈和〇·1%氨水)純化該固狀 物，然後冷墩乾燥以產生該標題化合物(30毫克）。 131 200836745 lU NMR (300 MHz? DMSO-d6) δ 8.80 (1H? dd)? 8.60 (1H? d)? 8.37 (1H, s)，8.34 - 8.31 (1H，m)，7.77 - 7.21 (11H，m)，4.87 (1H，t)，4.16 (1H，s)，3.31 (2H，d)，2·63 (1H，m)，2.00 (9H， m)，1.69 (4H，m) 5 APCI (多重模式）m/z: 651 [M+H] 範例34 N- {順式-4-[ 1 -(3-苄基苯基）-6-氟-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[1，2-0比啶-2-羧醯胺
步驟（a) 2-[(3-节基苯基)胺基]-5 -氣煙酸
將2-氣-5-氟煙酸(3·65克，21毫莫耳）、碳酸鉀（3.6克， 15 26毫莫耳）、3-苄基苯胺（5.4克，30毫莫耳）、溴化亞銅（155 毫克，1.2毫莫耳)和銅(80毫克，1.3毫莫耳)秤重加入一 圓底燒瓶中並加入Ν-甲基吡咯酮（15毫升）。將該混合物除 132 200836745 氣後在150 °C氮氣下加熱2小時。該黑色反應混合物倒入 水中並將該混合物攪拌一整夜。所獲得的固狀物被過濾、 以水沖洗並在空氣中乾燥以產生如一暗淡棕色固狀物之該 副標題化合物（1·3克，18%)，其無經純化即被使用於接下 5 來的步驟。 APCI (多重模式）m/z: 323 [Μ+Η]. 步驟（b) Ν·{順式-4-[({2-[(3-苄基苯基）胺基]-5-氟叹啶 基潰基)胺基]環己基}味嗤[1，2—丑]吼0定_2_羧醯胺 10
在2_[(3_节基苯基)胺基]_5·氟煙酸(丨·22克，3·4毫莫耳)和 N-(順式-4-胺基環己基）_味σ坐[i，2_a]。比咬_2_鲮酿胺（ι.〇7 克，3.4毫莫耳）中加入乙腈(20毫升）和三乙胺(2毫升，14 15毫莫耳）。逐滴加入2,4,6-三丙基-1，3,5,2,4,6-三氧雜三磷 口山-2,4,6-三氧化物(2.5毫升，4毫莫耳）（50% wt溶液於乙 酸丁酯中），經過15分鐘。將該反應混合物在室溫攪拌5 分鐘。然後該固狀物透過過濾收集，並以水沖洗。加入乙 腈並將該懸浮液加熱，靜置至冷卻，然後透過過濾收集該 20 固狀物並乾餘’以產生該副標題化合物(0.9克，47%)。 133 200836745 APCI (多重模式）m/z: 563 [M+H]· 步(c) N-{順式·4_[ι·(3·苄基苯基)_6_氟_2,4_二酮_1，4_二 氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}咪唑[152<吼啶羧 5 醯胺 在室溫，將1，1，-羰基二咪唑(〇·1672克，1〇3毫莫耳)和6〇% W/W氫化鈉之礦物油（〇·〇41克，1〇3毫莫耳)加入Ν_{順式 -4-[({2-[(3-苄基苯基)胺基卜5-氟吼啶_3_基}羰基)胺基]環己 基}味唑[1，2-小比啶-2-羧醯胺(0.116克，〇·2ΐ毫莫耳)之况队 10二甲基甲醯胺溶液(5毫升）中。將該反應加熱3〇分鐘至7〇 °C，之後冷卻至室溫並另攪拌ι6小時。透過添加水(5〇毫 升)終止該反應，然後以乙酸乙酯（6 χ 5〇毫升）萃取。該有 機相被化合、透過無水硫酸鈉乾燥並濃縮以產生如一暗淡 棕色固狀物之該粗產物。透過逆相HPLC純化該殘餘物以 15 產生如一無色固狀物之該標題化合物(〇·〇5ΐ克，42%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·60 - 8·55 (2Η，m)，8 39 (1H，s)，8·31 8·28 (1H，m)，7·43 (2H，t)，7.37 - 7.16 (l〇H m)，6.98 (1H，m)5 6·98 (1H，t)，4·88 - 4.79 (1H，m)，4 20 4.13 (1H，m)5 4.00 (2H，s)5 2.68 - 2·52 (2H，m)，2.04 _ ! 95 20 (2H，m)，1.76 1·60 (4H，m)· APCI (多重模式）m/z·· 589 [M+H] 範例35 134 200836745 N-{順式-4-[l-(l-苄基-1H-吲唑-5-基)-6-氟-2,4-二酮-1，4-二 氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[l，2-a]吼啶-2-羧 醯胺
步驟（a) 2-[(1-苄基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5-氟煙酸
將1-苄基-1H-吲唑-5-基胺（1.018克，4.56毫莫耳）、碳酸鉀 (0.378克，2·74毫莫耳）、銅（0.015克，0.23毫莫耳)和溴 化亞銅（0.033克，0.23毫莫耳)加入至2-氯-5-氟煙酸(0.4 克，2.28毫莫耳)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺攪拌溶液(5毫升）中。 將該溶液加熱一小時120 °C，然後將該反應冷卻並揮發 135 200836745 DMF。所產生的固狀物溶於1M HCl (50毫升）中，並萃取 三次進入乙酸乙酯（50毫升）中，然後經化合並以無水硫酸 鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮以產生如一紅棕色固狀物之 該粗產物。將該粗產物再溶於乙酸乙酯（50毫升）中，以1M 5 HC1 (50毫升）沖洗三次，然後再以飽和的碳酸氳鈉水溶液 (50毫升）沖洗一次。該有機層再次乾燥並濃縮以產生如一 棕色薄膜之該副標題化合物(99毫克，12%)。 APCI (多重模式）m/z: 362 [M+H]· 10 步驟（b) N-{順式-4-[({2-[(l-苄基-1H-吲唑-5-基）胺基]-5-氟口比啶-3-基}羰基)胺基]環己基}咪唑[l，2-a]吼啶-2-羧醯胺
在2·[(1·苄基-1H-吲唑-5-基）胺基]-5-氟煙酸(2.05克，3.4 15 毫莫耳）和Ν-(順式-4-胺基環己基)咪唑[1,2-a]吼啶-2-羧醯 胺（1.07克，3.4毫莫耳）中加入乙腈（20毫升)和三乙胺(2 毫升，14毫莫耳）。將2,4,6-三丙基-1，3,5,2,4,6-三氧雜三磷 口山-2,4,6-三氧化物之(2.5毫升，4毫莫耳）.(50%\¥{溶液於 136 200836745 乙酸丁酯中）逐滴加入經過15分鐘。將該反應混合物在室 溫攪拌5分鐘。然後透過過濾收集所產生的固狀物並以水 沖洗。加入匕腈並將該懸浮液加熱，靜置至冷卻，然後透 過過濾收集該固狀物並乾燥，以產生該副標題化合物（199 5 毫克，10%) ° APCI (多重模式）m/z: 603 [M+H]· 步驟（c) 1^-{順式-4-[1-(1_ 节基-1H-口引唾-5-基)-6-默_2,4_二 # 酮-1，4-二氫°比哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[丨，2_a] 10 。比咬-2-魏S盤胺 在N-{順式-4-[({2-[(1_苄基-1H-吲唑-5-基）胺基]-5-氟吡咬 -3-基}魏基）胺基]環己基}味峻[1，2-&]°比咬-2-魏gf胺(0122 克，0.2毫莫耳)之N，N-二甲基曱醯胺溶液(3毫升）中，在室 溫加入Ι,Γ-羰基二咪唑(0.1641克，1.01毫莫耳)和6〇%w/w 15 氫化鈉之礦物油(0·04〇5克，1.01毫莫耳）。然後在一氣氣充 沛的樣品管中將該反應加熱30分鐘至70 QC，之後冷卻至 ® 室溫，然後再授拌48小時。透過添加鹽水(50毫升）終止該 反應，並以乙酸乙酯(6 X 5〇毫升）萃取。以水沖洗該有機相 一次，然後以無水硫酸鈉乾燥並濃縮以產生如一橘色油狀 20物之該粗產物。透過逆相HPLC純化該殘餘物以產生如一 無色固狀物之該標題化合物（0 065克，51%)。 lU NMR (400MHz, DMS〇-d6) 8.70 (m? 1H)5 8.58 - 8 50 (m 2H)，8.33 8.28 (m，1H)，8.19 (m，1H)，7.99 (s，1H) 7 83 _ 7-77 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 6H), 137 200836745 7·17 - 7.11 (m，1H)，5.71 (s，2H)，4·87 (t，1H)，4.14 (s，1H)， 2.70 - 2.57 (m，2H)，2.04 (m，2H)，1.77 - 1.60 (m，4H). APCI (多重模式）m/z: 629 [M+H] 5 範例36 N-{順式-4-[l-(l，5-二甲基己基）-6-氟-2,4-二酮-1，4-二氫吡 哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-羧 驢胺
F
10 步驟（a) 2-[(1，5-二甲基己基)胺基]-5 -氣煙酸
將2-胺基-6-曱基庚烷(0.589克，4.56毫莫耳）、碳酸鉀 (0.378克，2.74毫莫耳）、銅（0.015克，0.23毫莫耳)和溴 15 化亞銅（0.033克，0.23毫莫耳）加入2-氯_5·氟煙酸(0.4 克，2.28毫莫耳)之N，N-二甲基甲醯胺攪拌溶液(5毫升）中。 138 200836745 將該溶液加熱2小時至120 。在水相起作用前揮發 DMF。所產生的固狀物溶於1M HC1 (50毫升）中並萃取三 次進入乙酸乙酯（50毫升），然後經化合並以無水硫酸納乾 燥、過據並在真空中濃縮以產生如一暗淡橘色固狀物之該 5 副標題化合物(509毫克，81%)。 ’ APCI (多重模式）m/z: 269 [M+H]· 步驟（b) N-{順式-4-[({2-[(l,5-二甲基己基)胺基]_弘氟σ比啶 馨 -3-基}%基)胺基]環己基}-6-氟味唾[1，24]°比唆-2-幾酿胺
在2-[(1，5-二甲基己基)胺基]_5·氟煙酸(0.153克，〇·57毫莫 耳）、三乙基胺基(0.346克，3.42毫莫耳)和6-說-咪唑[u-a] 吡啶-2-羧酸(4-胺基-環己基)_醯胺(〇·ΐ961克，單鹽酸加合 15物，0·63毫莫耳)之乙腈溶液(0.5毫升）中逐滴加入2,4,6-三 丙基-1，3,5,2,4,6-三氧雜三磷仙·2,4,6-三氧化物之（0.2176 克，0.436毫升，50% wt溶液於乙酸丁酯中，〇·22毫莫耳）。 將該反應在室溫攪拌10分鐘，然後透過添加水(5〇毫升) 終止，並且該水層以乙酸乙酯（3 X 50毫升）沖洗。所獲得如 139 200836745 一黃色油狀物之粗產物透過快速管柱層析法純化，以ι:ι 乙酸乙S曰.石油5%甲醇/乙酸乙酯洗提，以產生如一黃 色固狀物之該副標題化合物（115毫克，38%)。 APCI (多重模式）m/z: 528 [M+H]· 5 步驟⑷N_{順式邻-(1，5_二甲基己基）_6_氣_2,4_二酮 •M-二氫啦哆[2,3_d]嘧啶_3(2H)_基]環己基卜卜氟咪唑 [l，2-a]吡啶-2·羧醯胺 在N-{順式-4-[({2·[(1，5-二甲基己基)胺基]_5_氟^比咬-3_基} 1〇羰基）胺基]環己基卜6_氟咪唑[U-a]吼啶-2-羧醯胺（0·106 克’ 0·2毫莫耳)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺溶液(3毫升）中，在室 溫加入U，·羰基二咪唑(0.1632克，i毫莫耳)和6〇% w/w 氫化鈉之礦物油(〇·〇4〇克，1毫莫耳）。然後將該反應在一 氮氣充沛的樣品管中加熱30分鐘至70 °C，之後冷卻至室 15溫並再攪拌48小時。透過添加鹽水(50毫升）終止該反應並 以乙酸乙酯（3 X 50毫升）萃取。有機層然後以鹽水(5〇毫升） 再多沖洗一次，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮， 以產生如一橘色油狀物之該粗產物。透過逆相Hplc純化 该殘餘物’以產生如一無色固狀物之該標題化合物（0.042 20 克，38%) 〇 iHNMR(4〇〇MHz，DMSO‘)8.96_8.76(m，lH)，8.73_ 8.69 (m? 1H)? 8.40 - 8.36 (1H, m)? 8.22 - 8.15 (1H5 m)? 7.77 -7.68 (2H? m)? 7.48 - 7.41 (1H? m)5 5.56 - 5.40 (1H5 m)5 4.92 - 4.80 (1H，m)，4.24 - 4.16 (1H，m)，2·69 - 2·58 (2H，m)，2.21 - 140 200836745 2.11 (1H? m)5 2.05 - 1.97 (2H? m)? 1.87 - 1.68 (2H? m)? 1.62 -1·54 (2H，m)，1.51 - 1.40 (5H，m)，1.27 - 1.07 (4H，m)，0.82 -0.72 (6H，m) APCI (多重模式）m/z: 553 [M+H] 範例37 N- {順式-4-[ 1 -(4-节基苯基）-6-氟_2,4-二酮-1，4-二氫吼哆 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-羧醯 胺
步驟（a) 2-[(4-苄基苯基)胺基]-5-氟煙酸 〇
141 200836745 將4-胺基聯苯甲燒(〇 835克，4 56毫莫耳）、碳酸卸㈣8 克，2.74毫莫耳）、銅（〇 〇15克，0.23毫莫耳)和演化亞銅 (0.033克，0.23毫莫耳)加入至2_氯_5-氟煙酸(〇 4克，2 28 毫莫耳)之N，N-二甲基甲醯胺攪拌溶液(5毫升）中。將該溶 5液加熱至120 °C，期間達2小時，然後在水層起作用前揮 發該DMF。所產生的固狀物溶於1M HC1 (50毫升）中並萃 取三次進入乙酸乙酯（50毫升），然後經化合並以無水硫酸 納乾燥，過渡並在真空中濃縮以產生如一棕色固狀物之該 粗產物。將該粗產物再溶於乙酸乙酯（5〇毫升）中，以ιΜ Ηα 10 (50毫升）沖洗三次，然後以飽和的碳酸氫鈉水溶液(5〇毫升） 沖洗一次。將該有機層乾燥並濃縮，以產生如一棕色固狀 物之該副標題化合物（603毫克，82%)。 APCI (多重模式）m/z: 323 [M+H]
15 步驟（b) N-{順式-4·[({2-[(4-苄基苯基）胺基]-5-氟处啶_3_ 基}魏基）胺基]環己基}-6-氟哺唾[lj-ap比咬-2-緩酿胺
F
142 200836745 在2-[(4-苄基苯基)胺基氟煙酸⑼184克，〇·57毫莫耳）、 三乙胺(0.346克，3.42毫莫耳)和6_氟咪唑[^^吡啶々· 羧酸(4-胺基-環己基)-醯胺(0·1961克，單鹽酸加合物，〇 63 毫莫耳）之乙腈懸浮溶液（1毫升）中逐滴加入2,4,6-三丙基 5 1，3,5,2,4,6-二氧雜二磷0山-2,4,6-三氧化物（〇.2176克，〇.436 毫升，50% wt溶液於乙酸丁酯，〇·68毫莫耳）。將該反應 在室溫攪拌30分鐘，然後在真空中移除乙腈，該殘餘物在 乙酸乙酯和水(每種50毫升）之間區分開來。該水層再以乙 酸乙酯（2x50毫升）沖洗，然後該有機相經化合後以無水硫 ίο酸鈉乾燥，以產生如一橘色油狀物之該副標題化合物(222 毫克，67%)。 APCI (多重模式）m/z: 581 [Μ+Η] 步驟（C) N-{順式苄基苯基)·6·氟_2,4·二酮·丨，4•二 15氫°比哆[2,3_d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-6-氟咪唑[l，2-a]D比啶 -2-羧醯胺 在>^-{順式-4-[({2-[(4-苄基苯基)胺基]_5_氟吡啶_3-基}羰基) 胺基]環己基}-6-氟咪唑[i，2-a]吡啶羧醯胺(〇·2ΐ克，0 36 笔莫耳)之N，N-二甲基甲醯胺溶液(5毫升）中，在室溫加入 20 U’_羰基二咪唑(0·2935克，1.81毫莫耳)和氫化鈉之礦物油 (60% w/w，0.0724克，1.81毫莫耳）。然後在一氮氣充沛的 樣品管中將該反應加熱30分鐘至70 °C，之後冷卻至室溫 並再攪拌16小時。透過添加鹽水(5〇毫升)將該反應終止， 並以乙酸乙酯（3x50毫升）萃取。該經化合的有機層以水沖 143 200836745 洗（50耄升）’透過無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮 後產生非常少量之物質，而且不含所期望之產物。分析 指出該產物仍然存在水層中，以一懸浮液的形式存在。經 過濾後，該淡棕色濾液以很多的去離子水沖洗。透過逆相 5 HPLC純化該物質以產生如一暗淡黃色固狀物之該標題化 合物(57毫克，27%)。 iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8·86 (1H，m)，8.55 (1H, d)， 8·44 (1H，s)，8·29 (1H，m)，7.80 - 7·74 (2H，m)，7·54 (1H，m)， 10 7.39 - 7.20 (10H，m)，4.84 (1H，t)，4.18 (1H，s)，4·01 (2H，s)， 2.65 - 2·52 (2H，m)，2.04 - 1.96 (2H，m)，1.76 - 1.57 (4H，m). APCI (多重模式）m/z: 607 [M+H] 範例38 6-敦_义{順式-4_[6-就-2,4-二酮-1-(2_苯基乙基)-154-二氫11比 15 哆[2,3-d]嘧啶_3(2H)_基]環己基}咪唑[1，2<吼啶-2-羧醯胺
步驟（a) 5-氣·2-[(2-苯基乙基)胺基]煙酸 144 200836745
^ 將2-苯乙胺(0.551克，4.56毫莫耳）、碳酸鉀(0.378克，2.74 -· 毫莫耳）、銅（0.015克，0.23毫莫耳)和溴化亞銅（0.033克， 5 0.23毫莫耳)加入至2-氯-5-氟煙酸(0.4克，2.28毫莫耳)之 • N，N-二甲基甲醯胺攪拌溶液(5毫升）中。將該溶液加熱1小 時至120 QC。透過添加1M HC1 (50毫升）終止該反應，並 萃取三次進入乙酸乙酯（50毫升），然後經化合並以無水硫 酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生如一黃色固狀物之 10 該粗產物。透過溶於乙酸乙酯（50毫升）中並依序地以1M HC1 (3 X 50毫升)和飽和的碳酸氫鈉溶液來啟動該反應。該 有機相透過無水硫酸鈉乾燥並濃縮以產生如一暗淡黃色油 ' 狀物之該副標題化合物（236毫克，40%)。 _ APCI (多重模式）m/z: 523 [M+H] 15 步驟（b) 6-氟-义{順式-4-[({5-氟-2-[(2-苯基乙基）胺基]吼 啶-3-基}羰基)胺基]環己基}咪唑[l，2-a]吼啶-2-羧醯胺 145 200836745
F
在5-氟-2-[(2-苯基乙基)胺基]煙酸(0.184克，0.57毫莫耳）、 三乙胺(0.429克，0.591毫升，3.42毫莫耳)和6-氟-咪唑 5 [l，2-a]吡啶-2-羧酸(4-胺基-環己基)-醯胺(0.2432克，單鹽酸 加合物，0.62毫莫耳）之乙腈懸浮液（1毫升）中，逐滴加入 2,4,6-三丙基-1，3,5,2,4,6-三氧雜三磷口山-2,4,6-三氧化物 (0.270克，0.54毫升，50% wt溶液於乙酸丁酯，0.684毫 莫耳）。在室溫攪拌該反應60分鐘，之後在真空中移除該 10 乙腈，並將該殘餘物在乙酸乙酯和水(每種50毫升）之間區 分開來。再以乙酸乙S旨（2 X 50毫升）沖洗該水層，然後該有 機相被化合，並以無水硫酸鈉乾燥以產生如一黃色油狀物 之該副標題化合物(253毫克，69%)，其無經純化即被用於 下一步驟。 步驟（c) 6-氣-N-{順式-4-[6-亂-2,4-二闕-1-(2-苯基乙 基)-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[1，2-&] 吡啶-2-羧醯胺 15 200836745 室溫下’在6-氟鼻{順式-4-[({5-氟-2-[(2·苯基乙基）胺基] °比啶-3-基}羰基）胺基]環己基}味唑[i,2-a]吼咬_2_羧醯胺 (0.25克，0.48毫莫耳)之n，N-二甲基甲醯胺溶液(3毫升) 中加入1，1 基一咪σ坐(0.163克，2.41毫莫耳)和氫化納之 5礦物油（60% w/w，〇·〇40克，2.41毫莫耳）。然後將該反應 加熱30分鐘至70 QC，之後冷卻至室溫，並再攪拌48小時。 透過添加鹽水(50毫升）終止該反應，並以乙酸乙酯（3 X 50 毫升）萃取。然後以鹽水(50毫升)再將該有機層沖洗兩次， 透過無水硫酸鈉乾燥，濾並在真空中濃縮以產生如一黃色 10油狀物之該粗產物。透過逆相HPLC純化該物質，以產生 如一無色固狀物之該標題化合物(72毫克，27%)。 4 NMR (DMSO-d6) 8.91 - 8·86 (1H，m)，8.81 (1H，d)，8.46 (1H，s)，8·29 - 8·24 (1H，m)，7·88 - 7·79 (2H，m), 7·60 - 7.53 (1H，m)，7·33 - 7·19 (5H，m)，4·84 (1H，t)，4.47 - 4·39 (2H， 15 m)，4.20(lH，s)，2.94(2H，t)，2.66 - 2.54 (2H，m)、2.05-1·98 (2H，m)，1·77 - 1.51 (4H，m)· APCI (多重模式）m/z: 545 [M+H] 範例39 20 N-{順式-4-[l-(l-苄基-1H-吲唑-5-基)·6_ 氟 _2,4-二酮-1，4-二 氫吼哆[2,3-dh密唆-3(2H)_基]環己基}_6_氣咪.坐[na]吼啶 -2-羧醯胺 147 200836745
步驟⑻沁{順式-4-[({2-[(1-苄基-1H-吲唑-5_基)胺基]_5_氟 吡啶-3-基}羰基)胺基]環己基}-6-氟咪唑[i，2_a]吡啶_2_羧醯
在2-[(1_节基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5-說煙酸(0.104克，0.29 10 耄莫耳）、三乙胺(0.174克，0.24毫升，1.72毫莫耳)和6-氟-咪唑[1，2-a]吡啶-2-羧酸（4-胺基-環己基）-醯胺（0.099 克，單鹽酸加合物，0.32毫莫耳)之乙腈懸浮液（1毫升）中， 148 200836745 逐滴加入2,4,6-三丙基-1，3,5,2,4,6_三氧雜三磷仙_2,4,6、三 氧化物（〇·11〇克，0.219毫升，50% wt溶液於乙酸丁醋中， 0.34毫莫耳）。將該反應攪拌60分鐘。然後在室溫真空令 移除乙腈，並將該殘餘物在乙酸乙酯和水(每種5()毫升）之 5間區分開來。該水層再以乙酸乙酯（2 X 50毫升）沖洗，然後 該有機相經化合，並以無水硫酸納乾燥以產生如一掠色泡 沫之該副標題化合物（175毫克，98%)。 APCI (多重模式）m/z: 621 [M+H]. 1〇 步驟（b) 順式-4-[l-(l-苄基-1HH5-基)-6-氟-2,4-二 酮_ 1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基} _6_氟味唾 [l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 室温下’在义{順式-4-[({2-[(1-苄基-1Η-σ弓卜坐-5·基)胺基]_5二 氟外b0疋-3-基} 基)胺基]J哀己基} -6-氟味。坐[1，2-a]吼咬_2_繞 15醯胺(〇·162克，〇·26毫莫耳)之N，N-二甲基甲醯胺溶液(3毫 升）中，加入1，Γ·羰基二咪唑(0.163克，1·31毫莫耳)和氫化 鈉之礦物油（60% w/w，0.040克，1.31毫莫耳）。然後將該 反應加熱30分鐘至70 °C，之後冷卻至室溫，並再攪拌48 小時。透過添加鹽水(50毫升）終止該反應並以乙酸乙酯（3 2〇 x 5〇毫升）萃取。該有機層然後以鹽水(50毫升)再沖洗兩 次，透過無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生 如/紅色油狀物之該粗產物。透過逆相HPLC純化該物質， 以產生如一棕色固狀物之該標題化合物（31毫克，18%)。 149 200836745 1HNMR(400 MHz，DMSO-d6) 8.85 - 8.82 (lH，m)，8.53· 8.50 (1H，m)，8.43 (1H，s)，8·33 8·29 (1Η，m)，8.17 (1H，d)， 7.83 - 7.71 (4H，m)，7.53 - 7.46 (1H，m)，7.37 - 7.25 (6H，m)， 5.71(2H，s)，4.92 - 4.82 (lH，m)，4.19-4.12(lH，m)，2.65-2.54 (2H，m)，2.05 - 1.97 (2H，m)，1.77 - 1.60 (4H，m). APCI (多重模式）m/z: 647 [M+H] 範例40 10 6-氣-1'^-{順式-4-[6-氣-1-(1-甲基派11定-4-基)-2,4-二酉同-1，4-二 氫。比哆[2,3_d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[1，2-a]吼啶-2-羧 醯胺
步驟（a) 5-氟-2-[(l-甲基哌啶-4-基)胺基]煙酸
150 200836745 2·28毫莫耳）、碳酸
將4-胺基_N_曱基哌啶(〇·26〇2克， (〇·378 克，2.74 毫 化亞銅(0.033克， 克，4.56毫莫耳)之1-甲基_2_ 〜…且土々七卜业復祥48 後直接施用至一 SCX管柱。以200 mLf醇沖洗 然後以100mL之3.5N氨/甲醇洗提，以產生如一 將該溶液加熱3小時至120 CC，然後 小時’然後直接施用至一 SCX管柱。 該管柱，然後以1〇〇 mL之3 5N /田
黃色油狀物之該粗產物。將該物質溶於甲醇(25毫升），裝 載至PE-ΑΧ樹脂(4毫升）上，以甲醇沖洗，然後使用10% 醋酸之甲醇溶液(50毫升）洗提。該酸性層被濃縮以產生如 一無色固狀物之該副標題化合物（1〇〇毫克，17%)。 APCI (多重模式）m/z: 254 [M+H]· 步驟（b) {順式-4-[({5-氟_2_[(1_甲基哌啶-4-基）胺基比啶 _3-基}羰基)胺基]環己基}氨基甲酸第三丁酯
在5-氟-2-[(l-甲基哌啶-4-基)胺基]煙酸(0·1克’ 0·40毫莫 耳）、三乙胺(0.120克，0.165毫升’ 1.19毫莫耳)和(4-胺基 -環己基)-氨基甲酸第三丁酯（〇·1〇2克，〇·47毫莫耳)之乙腈 151 20 200836745 懸浮液(0·5毫升）中，逐滴加入2,4,6-三丙基-1，3,5,2,4,6_三 氧雜三磷吡-2,4,6-三氧化物(〇·151克，0.3019毫升，5〇%溶 液於乙酸丁 S旨中，0.47毫莫耳）。在室溫將該反應擾拌6〇 分鐘，然後添加三當量之三乙胺，並在室溫攪拌該反應一 整夜。透過添加水(50毫升)終止該反應，並以乙酸乙醋（3 χ 50毫升）萃取，然後乾燥，並在真空中濃縮。透過快速管柱 層析法，以5%甲醇之DCM溶液洗提，來純化該殘餘物， 以產生如一黃色油狀物之該標題化合物(53毫克，3〇%)。 APCI (多重模式）m/z: 450 [M+H]. 步驟（c) {順式-4-[6-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-2,4_二酮_14· 二氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}氨基甲酸第三丁酯
15 在{順式-4-[({5-氟-2-[(1-甲基哌啶_4_基)胺基]吡啶_3_基》羰 基)胺基]環己基}氨基甲酸第三丁酯（0·058克，〇13毫莫耳) 之Ν，Ν-二甲基甲醯胺溶液（1毫升）中，室溫下加入^，-羰 基二咪唑(0.105克，0_65毫莫耳）和氫化鈉之礦物油(6〇% 20 w/w ’ 0·026克，0·65毫莫耳）。然後將該反應加熱30分鐘 152 200836745 至70 °C，之後冷卻至室溫並再攪拌48小時。透過添加鹽 水(50毫升）終止該反應，並以乙酸乙酯（3 x 5〇毫升）萃取。 然後以鹽水(50毫升)再沖洗有機層兩次，透過無水硫酸鈉 乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生如一黃色油狀物之該 5粗產物。透過快速管柱層析法，以5%甲醇之DCM溶液洗 提’來純化該殘餘物，以產生如一黃色油狀物之該副標題 ” 化合物(45毫克，77%)。 APCI (多重模式）ηι/ζ: 476 [M+H]· 10步驟（c) 6_氟-N_{順式-4-[6-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-2,4-二 酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[1，2-a] 吼σ定-2-叛驢胺 酮-1，4·二氫吼 15
20 將{順式_4-[6-氣小(1 _甲基哌啶_4_基)-2，丰 吟[2,3♦密咬-3(2Η)-基]環己基}氨基甲酸第三丁醋（〇 〇45 克，〇_〇9宅莫耳）懸浮於4Μ HC1/二噁烷(0.5毫升，2毫莫 耳）中’期間持_ 30分鐘，然後在真空巾濃縮該溶液，溶 於Ν，Ν-二甲基甲驢胺(〇·5毫升）中並逐滴加入至6备味唾 Π，2♦终2-紐_17克，_毫莫耳）、ν,ν·二異丙基 乙&_34克’ 〇‘38毫莫耳）和叫氮雜苯並三嗤_卜 基）_Ν，Ν，Ν’,Ν’-四甲基腽丄㈢r来從 尿'、氣磷酉夂酉旨（〇·〇36克，0.095毫莫耳） 之預攪拌（經過10分鐘）的 _ )妁無水N，N-二甲基甲醯胺混合物 (1耄升）中。將該溶液欖採一 _ 見件正仪，然後在乙酸乙酯和水(3 X 50毫升，50毫升）之門从m 用。將該有機層乾燥(硫酸鎮）並 153 200836745 在真空中濃縮，然後透過逆相HPLC純化該殘餘物，以產 生如一無色固狀物之該標題化合物（6毫克，12%)。 lR NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.86 - 8.74 (2H? m), 8.39 (1H，s)，8.25 (1H，m)，8.28 - 8.21 (1H，m)，7.88 - 7.80 (1H， 5 m)，7.75 (1H，d)，7·53 7·45 (1H，m)，5.24 5.13 (1H，m)， 4·90 - 4·78 (1H，m)，2.92 - 2.70 (4H，m)，2.69 - 2·53 (2H，m)， 2.03 1.93 (4H，m)，1.71 (2H，t)，1.57 (4H，d)，2.20 (3H，s)· APCI (多重模式）m/z: 538 [M+H]· 10 範例41 N-{順式-4-[ 1 -[3-(二曱基胺基）丙基]-6-氣-2,4-二嗣-1，4-二 氫口比哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)_基]環己基}-6-氟咪唑[l，2-a]吼啶 -2-羧醯胺
步驟（a)2-{[3-(二曱基胺基）丙基]胺基}-5-氟煙酸 15 200836745
將3-二曱基胺基丙胺(0.233克，2.28毫莫耳）、碳酸鉀(0.378 克，2.74毫莫耳）、銅(0.015克，0.23毫莫耳)和溴化亞銅 (0.033克’ 〇·23毫莫耳)力口入至2-氯-5-氟煙酸(〇·4克’ 4.56 毫莫耳)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺攪拌溶液(5毫升）中。將該溶 液加熱2小時至120。〇然後冷卻，並在乙酸乙酯（50毫升) 和水(50毫升)之間區分開來。將該有機層乾燥，濃縮，溶 於甲醇(50毫升）中，並施加至一 20克SCX管柱，再以甲 醇（100毫升）沖洗，並以3·5 Ν氨之甲醇溶液洗提，濃縮後 產生如一棕色油狀物之該副標題化合物(423毫克，77%)。 APCI (多重模式）m/z: 240 [Μ+Η]· 步驟（b)(順式·4-{[(2·{[3-(二甲基胺基）丙基]胺基}_5_氟吼 啶-3-基)羰基]胺基}環己基)氨基甲酸第三丁酯
155 200836745 在2-{[3-(二甲基胺基）丙基]胺基卜5_氟煙酸(〇·423克，i 75 毫莫耳）、三乙胺（1.47毫升，10.52毫莫耳)和(4_胺基_環己 基)-氨基甲酸第三丁酯（0.451克，2.51毫莫耳)之乙腈懸浮 液(2耄升）中，逐滴加入2,4,6_三丙基-1，3,5,2,4,6-三氧雜二 5如山-2,4，卜三氧化物(0.669克，1_34毫升，50% wt溶液於 乙酸丁酯中，2.51毫莫耳）。將該反應攪拌60分鐘。然後 在室溫加入等當量之2,4,6-三丙基·^。。/力-三氧雜三碟 口山-2,4,6-三氧化物（0.669克，1.34毫升，50%別溶液於乙 酸丁酯中，2.51毫莫耳），並將該混合物攪拌一整夜。然後 10將該反應在乙酸乙酯（3 X 50毫升)和水(50毫升）之間區分開 來，以產生如一紅色油狀物之該粗產物。透過快速管柱層 析法，以5% - 10%曱醇之DCM溶液洗提，來純化該殘餘 物，以產生如一橘色油狀物之該副標題化合物(32〇毫克， 41%) 〇 15 ApCI (多重模式）m/z: 438 [M+H]· 步驟（c) {順式-4-[1-[3-(二甲基胺基）丙基]-6_氟-2,4_二酮 -1，4_二氫吼哆p，3_d]嘧啶_3(2Η)_基]環己基}氨基甲酸第三 丁酉旨
156 200836745 在(順式-4-{[(2-{[3-(二甲基胺基）丙基]胺基}-5-氟吼n定-3-基) 羰基]胺基}環己基)氨基甲酸第三丁酯（0.229克，0.523毫莫 耳)之N，N-二曱基甲醯胺溶液(3毫升）中，室溫下加入i，；^ 5魏基二味唾(0.401克，2·62毫莫耳）和氫化鈉之礦物油（6〇% w/w，0.099克，2.62毫莫耳）。然後將該反應加熱3〇分鐘 至70 QC ’之後冷卻至室溫，並再擾摔48小時。透過添加 鹽水(50毫升）終止該反應，並以乙酸乙酯（3 & 5〇毫升）萃 取。然後以鹽水(50毫升)再沖洗有機層兩次，透過無水硫’ 10酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生如一黃色油狀物之 該粗產物。透過快速管柱層析法，以5%甲醇/Dcm洗提， 來純化该殘餘物，以產生如一黃色油狀物之該副標題化合 物（156 毫克，64%)。 APCI (多重模式）m/z: 464 [M+H]· 15 步驟（d) N-{順式4-[1-[3-(二甲基胺基）丙基]_6_氟-2,4_二 酮-1，4-二氫吡哆[2,3_d]嘧啶_3(2Η)_基]環己基}冬氟咪唑 [l，2_a]吡啶-2-羧醯胺 20將{HH3-—甲基胺基-丙基)_6_氟-2,4·二酮-1,4-二氫_2H_ 比哆[2,3-d]嘧啶-3-基]環己基卜氨基曱酸第三丁酯（〇 〇82 克’〇_Π7毫莫耳)懸浮於4MHC1/二噁烷(1毫升，2毫莫耳） 中3〇分鐘，然後在真空中濃縮，溶於N,N_二甲基甲醯胺〇 笔升）中，並逐滴加入至一預攪拌(經過1〇分鐘）之6_氟-咪 157 200836745 嗤[l，2-aK啶_2_羧酸(〇 〇32克，〇177毫莫耳）、N，N_二異丙 基乙胺(0.069克，〇·71毫莫耳)和〇_(7_氮雜苯並三唑βΐ_ 基)-ν，ν，ν’，ν’-四甲基脲六氟磷酸醋(0·067克，〇·71毫莫耳) 混合物之無水Ν，Ν-二甲基曱醯胺溶液(1亳升）中。將所產生 的溶液攪拌一整夜，然後在乙酸乙酯（3 χ 5 古1、 笔升）和水（50 笔升)之間作用。透過逆相HPLC純化該殘餘物 無色固狀物之該標題化合物(20毫克，22<y) ' 巾 NMR (400 MHz，DMSO_d6) 8·83 - 8·78 (说，8 39 (1H，s)，8.28 - 8.22 (1H，m)，7·82 - 7·70 (2H · 10 ，m)，7.53 _ 7 46 2.52 (2H， 叫，1.82 -
(1H，m)，4·85 (1H，t)，4·28 - 4.13 (3H，m)，2 69 · m)，2.30 (2H, t)，2.12 (6H，s)，2.03 - 1·96 (2h L66 (4H，m)，1.62 - 1.53 (2H，m)· APCI (多重模式）m/z: 526 [M+H]· 15 範例42
順式-4-[l-{3-[(l-氮雜雙環[2.2.2]辛基胺義）> 美]“ 基卜6-氟-2,4-二酮-1，4-二氫吡哆[2,3-d]嘧喷Λ ^ 使w斤 （2Η)、基]環己 基}-6-氟咪唑[i，2-a]吡啶-2-羧醯胺
158 200836745 步驟（a) 3-胺基-N-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基苯甲醯胺醋酸 鹽
將(士)-3-胺基奎寧環二鹽酸(10克，〇 〇67 moles)溶於水(20 毫升)並冷卻至〇°C，然後緩慢地加入氫氧化鈉（8克，〇.22 毫莫耳）。之後分整數份每次1 mL將3-硝基苯曱醯氯（11 克，0.07 moles)之無水乙腈溶液(20毫升）加入，歷經1〇分 鐘。將該混合物攪拌20分鐘，然後以水(5〇毫升)稀釋，並 被萃取入氣仿(3 X 25毫升）中。該有機層然後以碳酸鈉溶液 (pH 1〇·5)沖洗’並浪細以產生該粗產物，其隨後在醚（1〇〇 毫升)中被磨碎以產生如一無色結晶固狀物之Νβ1_氮雜雙 環[2.2.2]辛-3-基_3_梢基苯甲醯胺（11 ·2克，74%)。其無經 純化即被用於下一步驟。 將3-胺基-Ν-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基苯甲醯胺醋酸鹽（u 克，0·45 moles)溶於乙醇（150毫升）中，並在室溫和5巴氣 氣壓下進行氫化反應。8小時之後，將冰醋酸加入該形成之 懸浮液中，並將該混合物在3巴氫氣壓下再次氫化達18 小時。該混合物被過濾、且該濾液在真空中濃縮以產生如一 粗產物之油狀物。其然後先以2:1異己烷/醚磨碎，再以醚， 159 200836745 達丨8小時。被分離出之該副標 然後再單獨以異己烧磨碎，達18小時。承 題化合物如一無色固狀物（U.3克，99%)
NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8.09 (1H, d), 7.10 - 6.94 (3H
(5H，m)，1·72 - 1·50 (3H，m)，M3 • 2.84 (1Η，m)，1.95 - 1·73 -1.21 (1Η，m)· 步驟（b) 2-({3-[(1-氮雜雙環[2.2.2]辛冬基胺基)幾基]苯基} 10 胺基)-5-氟煙酸
此化合物自2-氯-5-氟煙酸(〇·4克)和3-胺基-N-1-氮雜雙環 [2·2·2]辛-3-基苯甲醯胺，以相似於範例41步驟(a)中所述之 15方法製備，以產生如一暗白色固狀物之該副標題化合物 (0.15 克，17%)。 APCI (多重模式）m/z: 385 [M+H]. 步驟（c)[順式-4-({[>({3-[(l-氮雜雙環[2·2·2]辛_3_基胺基) 20 幾基]苯基}胺基)-5-氟°比咬_3-基]魏基}胺基)環己基]氨基甲 酸第三丁酯 160 200836745
Η F
此化合物自2-({3-[(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基胺基)羰基]苯 基}胺基)-5-氟煙酸(0.15克），以相似於範例41步驟(b)中所 5 述之方法製備，以產生如一黃色油狀物之該副標題化合物 (0.167 克，73%)。 APCI (多重模式）m/z: 581 [M+H]· 步驟（d) {順式-4-[1-{3-[(1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基胺基)羰 10 基]苯基卜6-氟_2,4·二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基] 環己基}氨基曱酸第三丁酯
此化合物自[順式-4-({[2-({3-[(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基胺 15 基）魏基]苯基}胺基)-5-氟吼咬-3-基]幾基}胺基）環己基]氨 基曱酸第三丁酯（0.167克），以相似於範例41步驟(c)中所 161 200836745 述之方法製備’以產生如-黃色油狀物之軸標題化合物 (0.134 克，78%)。 APCI (多重模式）m/z: 607 [M+H]· 5步驟⑷仏丨順式冬^沙…—氮雜雙環[2 2 2]辛基胺基) 艘基]苯基}-6-1-2,4-二酮-1，4-二氫口比今[2,3哥密咬-3(2Η)· 基]環己基} -6-氟咪唑[1，2_a]吡啶-2-羧醯胺 將{順式叫叩.氮雜雙環[η2]辛，3姻基)細苯 基}-6·氟-2,4-二酮-M-二氫t多[2,3_d]喷咬_3㈣-基]環己 H)基}氨基甲酸第三丁醋（0.086克，0·14毫莫耳）懸浮於彻 HQ/二魏(1毫升，2毫莫耳）中，期間達％分鐘，然後於 真空中濃縮，溶於N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）中，並逐滴加 入至-預先祕（經過1G分鐘)之6_氟·咪。印，2外比咬-2· 缓酸(0.026克，0.14毫莫耳）、N,N-二異丙基乙胺(〇 〇98毫 15升’ 0.57宅莫耳）和〇·(7-氮雜苯並三。坐基)_n,n，n，，n,_ 四甲基脲六氟磷酸酯（0.054克，〇·14毫莫耳）混合物之無水 Ν，Ν_二甲基曱醯胺溶液（1毫升）中。將所產生的溶液攪拌一 整夜，然後在乙酸乙醋(3 X 5〇毫升)和水(5〇毫升)之間作 用。透過逆相肌C純化該殘餘物，以產生如—無色· 2〇 物之該標題化合物（10毫克，11%丨。
lH NMR _ 馳，DMS〇, 8.84 8·76 (3H，m)，8 39 (1H, s), 8.25 (1H, dd), 7.83 - 7.7〇 (3H, m), 7.55 - 7.45 (1H 补 4.85 (1H，认 4.29 - 4.13 (驚叫，2.69 - 2.52 (2H，叫 162 200836745 2.35 - 2·27 (4H，m)，2.03 - 1·96 (4H，m)，1·82 - 1.65 (7H，m)， 1.62 - 1·53 (3Η，m)· APCI (多重模式）m/z·· 526 [Μ+Η]· 5 範例43 6-亂-Ν·{順式-4-[6-氣-1-[3-(2 -嗎琳-4_基乙氧基）苯基]-2,4_ 二酮_1，4·二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}咪唑[l，2-a] 吡啶-2-羧醯胺
10 步驟（a) 5-氟-2-{[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基）苯基]胺基}煙酸
此化合物自2_氯-5_氟煙酸(0.4克)和3-(2-嗎啉-4-基乙氧基) 15 苯胺（可自Maybridge取得），以相似於範例41步驟⑻中所 述之方法製備，以產生如一暗淡黃色固狀物之該副標題化 合物(0.131 克，13%)。 163 200836745 APCI (多重模式）m/z: 362 [M+H]. 步雜（b)(順式-4_{[(5-氟-2-{[3_(2-嗎咐基乙氧基）苯美] 胺基比啶-3·基)羰基]胺基}環己基)氨基甲酸第三丁酉旨
此化合物自5-氟-2-{P-(2-嗎琳-4-基乙氧基）苯基]胺基》煙 酸(0.131克），以相似於範例41步驟(b)中所述之方法製備， 以產生如一黃色油狀物之該副標題化合物（〇 〇98毫克， 1〇 48%)。 APCI (多重模式）m/z: 458 [-Boc，M+H]. 步驟（c) N-(順式-4-胺基環己基)-5-氟_2-{[3-(2-嗎啉-4-基 乙氧基）苯基]胺基}於醯胺
在（項式-4-{[(5_氟-2-{[3-(2-嗎琳-4-基乙氧基）苯基]胺基卜比 咬_3_基）羰基]胺基}環己基）氨基甲酸第三丁酯（〇〇98克， 164 200836745 ，N-二甲基甲醯胺溶潘η盒„、.
熱30分鐘至70 °C，之後冷卻至室溫並再攪拌48小時。 0.176毫莫耳)之N，N-J1 5 LCMS分析指出該主波峰與B〇c去保護之起始物質一致。 透過添加鹽水(50毫升)終止該反應 ，並以乙酸乙酯（3 X 50 毫升）萃取。然後以鹽水(5〇毫升)再沖洗有機層兩次，透過 無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生如一黃色 油狀物之該副標題化合物(〇 〇7克，94%)。 10 APCI (多重模式）m/z: 458 [M+H]· 步驟⑷6-氟(順式_4-{[(5-氟_2-{[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基) 苯基]胺基}吼啶-3_基）魏基]胺基}環己基）味唑[l，2-ap比啶 -2-魏醯胺
在6-氟-味唑[l，2-a]吡啶-2·羧酸(0.028克，0.15毫莫耳)和 Ν，Ν·二異丙基乙胺(〇〇79克，0.107毫升，0.61毫莫耳）混 合物之無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺溶液（1毫升）中加入0-(7-氮 20 雜苯並三唑-1-基）-N，N，N，，N，_四甲基脲六氟磷酸酯（0.058 165 200836745 克，0.15毫莫耳）。將該混合物在室溫攪拌1〇分鐘。在該 混合物中加入N-(順式-4-胺基環己基)_5_氟_2_{[3_(2_嗎啉 -4-基乙氧基)苯基]胺基}於醯胺(〇·〇7克，〇 Μ毫莫耳），、、容 於無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫升），並將該混合物攪拌一整 5夜。透過加入水(5()毫升）終止該反應，然後使用乙酸乙酯 (3 X 50宅升）萃取。乾無该有機層並濃縮，以產生如一黃色 油狀物之該副標題化合物（0.009克，47%)。 APCI (多重模式）m/z: 584 [Μ+Η]. 10步驟（e) 6_氟_^-{順式-4-[6-氟-l-[3_(2-嗎琳_4_基乙氧基)苯 基]-2,4-一酮-1，4-二氫吼°多[2,3-d]口密咬_3(2H)-基]環己基}口米 嗤[1，2-a] °比咬_2_鲮醯胺 在6-氟-：^-(順式-4-{[(5-氟-2-{[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基] 胺基}吼啶_3_基）幾基]胺基}環己基)味唑[u—a]吡啶_2_羧醯 15胺(0·093克，0」5毫莫耳）之N，N-二甲基曱醯胺溶液(2毫升) 中’在室溫加入1，1，-羰基二咪唑(0·123克，〇 75毫莫耳)和 氫化鈉之礦物油（60% w/w，0.03克，〇·75毫莫耳）。將該反 應加熱30分鐘至70 °C，之後冷卻至室溫並再授拌48小 時。透過添加鹽水(50毫升）終止該反應並以乙酸乙酯（3χ5〇 2〇宅升）萃取。然後以鹽水(50毫升)再沖洗有機層兩次，透過 無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生如一黃色 油狀物之該粗產物。透過逆相HPLC純化該殘餘物，以產 生如一白色固狀物之該標題化合物（12毫克，12%)。 166 200836745 !H NMR (400 MHz? CD3OD) 8.65 - 8.13 (4H? m)? 7.71 - 7.23 (4H，m)，7.14 - 6.78 (4H，m)，5.06 - 4.75 (3H，m)，4.27 - 4.08 (4H，m)，2.84 - 2·69 (4H，m)，2.61 - 2.49 (4H，m)，2.17 - 2.06 (2H，m)，1.87 - 1.64 (4H，m). 5 APCI (多重模式）m/z: 646 [M+H]· … 範例44 6-氟氟-2,4-二酮-l-[3-(苯硫基）苯基]-l，4-二 # 氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[1,2-4吼啶-2-羧 10 醯胺
F
一氛氣壓下’在6-氣-N-{順式-4-[6-氣-1-(3-姨苯基)-2,4-二 酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)·基]環己基}咪唑[1，2-a] 15 吡啶-2-羧醯胺(0.05克，0.078毫莫耳）、碘化亞銅（1)(0.0015 克，0.008毫莫耳)和碳酸鉀(0.022克，0.16毫莫耳)之攪拌 溶液中加入乙二醇(0.010克，0.009毫升，0.16毫莫耳)、 異丙醇(0.5毫升)和苯硫酚(0.009克，0.008毫升，0.078毫 莫耳）。將該反應加熱16小時至80。0然後冷卻並在乙酸 20 乙酯和鹽水(每種50毫升)之間作用。該有機層再以1N碳 167 200836745 酸鈉溶液沖洗，然後以硫酸鈉乾燥並濃縮以產生如一黃色 油狀物之該粗產物，其透過逆相HPLC純化以產生如一無 色固狀物之該標題化合物(0.036克，62%)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.86 - 8.83 (1H? m)? 8.60 5 (1H，d)，8·43 (1H，s)，8.32 - 8·27 (1H, m)，7.80 - 7·74 (2H， m)，7.55 - 7.48 (2H，m)，7.43 7·37 (4H，m)，7.36 7.29 (3H， m)，4.90 4.79 (1H，m)，4.20 - 4.10 (1H，m)，2.66 - 2·52 (2H， m)，2.05 - 1.95 (3H，m)，1.76 - 1.58 (4H，m). APCI (多重模式）m/z: 625 [M+H]· 0 範例45 {順式-4·[6-氣-1 -[2f-(嗎淋-4-基甲基）聯苯-3-基]-2,4-二晒 -1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第三 丁酯
將乙酸鈀(0.0058克，0.026毫莫耳)和2-(二環己基膦)-2’，6’-二甲氧基-1，Γ-聯苯(0.021克，0.052毫莫耳）於乙腈(2毫升) 混合10分鐘，之後添加水（1毫升)和碳酸鉀(0.107克，0.78 168 200836745 毫莫耳）。然後將4-[2-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二雜氧戊硼烷 -2_基)-苄基]-嗎啉(0.078克，0.26毫莫耳)加入至該混合物， 隨後加入{順式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二酮-1，4-二氫口比 哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第三丁酯（0.15 5 克，0.26毫莫耳），並將該反應加熱5小時至80°C。將該反 應冷卻並透過Chemelut管柱過濾，然後藉由逆相HPLC (Xterra管柱，60-40含氨水之乙腈）純化，以產生如一無色 固狀物之該標題化合物(44毫克，2%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 8·59 (1H，d)，8·29 (1H，m), 10 7.67 - 7.54 (2H，m)，7.51-7_29(6H，m)，6.47(lH，s)，4.81- 4.69 (1H，m)，3.58 - 3.52 (1H，m)，3.45 - 3.37 (4H，m)，3.35 (2H，s)，2.65 - 2·51 (2H，m)，2.34 - 2.20 (4H，m)，1.94 - 1.85 (2H，m)，1.56 - 1.34 (13H，m). APCI (多重模式）m/z·· 630 [M+H]· 15
範例46 3-(順式-4-胺基環己基)-6_氟-1-[2’-(嗎啉-4-基甲基）聯苯-3-基]口比哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮.
169 200836745 將{順式-4-[6-氟-1-[2’-(嗎啉-4-基甲基)聯苯-3-基]-2,4-二酮 -1，4-二氫吼哆[2,3 -d]嘧啶-3 (2H)-基]環己基}氨基甲酸第三 丁酯（0.65克，1.22毫莫耳)溶於0.25毫升二噁烷，然後加 5 入4.0M氯化氫之1，4-二噁烷溶液(5毫升，10毫莫耳）。將 該溶液攪拌一整夜，然後在真空中移除該溶劑/HC1，以產 生如一橘色固狀物之該標題化合物（550毫克，96%)。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.57 - 8.50 (1H? m)? 8.27 -8·20 (1H, m)，7·78 7.30 (12H，m)，4.86 4·76 (1H，m)，3.78 · 10 - 3.64 (1H，m)，3.56 - 3·46 (4H，m)，2.66 - 2.43 (6H，m)，2.00 -1.88 (2H，m)，1.86 - 1.73 (2H，m)，1.70 - 1.60 (2H，m)· APCI (多重模式）m/z: 630 [M+H]· 範例47 15 3-(順式-4-胺基ί哀己基）-6-氣-1 -(4’-甲基聯苯-3 -基）^比°多 [2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)_ 二酮 …
170 200836745
步驟⑻（順式邻_氟_2,4·:酮]识4,4,5,5_四甲基 -1，3,2-二雜氧戊佩_2_基）苯基]_Mn多〇♦密咬 -3(2H)·基]環己基}氨基曱酸第三丁酿
將二苯基膦）二茂鐵_0克，〇〇17毫莫耳)和 (1，1’_采（二苯基膦）二茂鐵)峰)氯化物_3克，〇咖真 莫耳傅於二、甲絲石風(〇·5毫升）中，並1〇分鐘，之i 在以氮氣充沛前添加醋酸鉀(〇1〇2克，1〇4毫莫耳）、二硼 鳳梨醇醋（0.096克，〇·38毫莫耳）和{恨氣小&峨苯 基)-2,4-二酮-1，4-二氫t多[2,3脅密〇定_3(211)_基]環己基》氨 基甲酸第二丁醋(0.2克，〇·35毫莫耳）。然後添加二甲基亞
砜(0.5毫升）並將該溶液加溫一整夜至8〇，隨後冷卻該 溶液並在水(50毫升)和乙酸乙酯（5〇毫升）之間區分開來。 15該有機相透過無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以 產生如一棕色油狀物之該粗產物，其透過逆相HPLC(Xterra 官柱，60 - 40含氨水之乙腈）純化，以產生如一無色固狀物 之該副標題化合物(60毫克，30%)。
ApCI (多重模式）m/z: 581 [M+H]· 171 20 200836745 步驟⑻{順式氣-H4，-甲基聯苯-3-基)-2,4-二_]，4-二氫。比哆[2,3-d]嘧啶_3(2H)_基]環己基}氨基曱酸第三丁酯
5將乙酸鈀(0·002克，〇·〇ι毫莫耳)和2-(二環己基膦)·2，，6，_ 二甲氧基-1，Γ_聯笨（0.009克，0.02毫莫耳)一起在乙腈(〇 5 毫升）中混合10分鐘。在所產生的溶液中加入{順式· 氣-2,4-二酉同-1-[3-(4,4,5,5_四曱基_1，3,2_二雜氧戊硼烷_2_基) 苯基]-1，4-二氫t多[2,3-d]务定_3(2Η)_基]環己基}氨基甲酸 10第三丁酯（〇·〇6克，〇」毫莫耳)和碳酸鉀(〇 〇43克，〇 3毫莫 耳)之水溶液(0.5毫升）。然後加入4-溴甲苯(0.021克，0.12 宅莫耳），並將該反應加熱1小時至80 ，之後冷卻並在 乙酸乙醋（50毫升)和水(50毫升）之間區分開來。該有機層 被乾燥（硫酸鈉）並濃縮，且透過逆相HPLC(Xbridge管柱， 15 40:30含氨水之乙腈）純化該殘餘物，以產生如一無色固狀 物之該副標題化合物（18毫克，34%)。 APCI (多重模式）m/z: 545 [M+H]· 步驟（c) 3-(順式-4-胺基環己基)-6-氟小(4’·甲基聯苯-3-基） 20 吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)_:_ 172 200836745 將{順式-4-[6 -氣-1 - (4，-甲基聯苯-3-基)-2,4 -二酉同-1，4-二氮口比 哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}氨基甲酸第三丁酯（0·015 克，0.028毫莫耳）懸浮於4.0Μ氯化氫之1,4-二噁烷溶液(0.5 毫升，2毫莫耳）中，並在室溫靜置30分鐘。然後在真空 5 中將該溶劑移除以產生如一無色固狀物之該標題化合物（7 毫克，81%)。 ❿ 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 8.39 (1Η，d)，8.27 - 8·23 (1Η， m)，7.74 - 7.69 (1H，m)，7·61 - 7.48 (4H，m)，7.28 - 7.21 (4H， m)，5.05 - 4·94 (1H，m)，3.57 - 3.52 (1H，m)，2.67 - 2.54 (2H， 10 m)，2.37 (3H，s)，2.09 1.85 (4H，m)，1.82 - 1.74 (2H，m). APCI (多重模式）m/z: 630 [M+H]· 範例48 N-{順式-4-[6-氟(嗎啉-4-基甲基)聯苯-3-基]-2,4-二酮 15 -1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)_基]環己基}-l-羥基環丙烷 羧醯胺
173 200836745 將0-(7-氮雜苯並三唑· 1 _基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸 酯（0.079克，0.21毫莫耳）加入至1-羥基-1-環丙烷羧酸 (0.021克，0.21毫莫耳)和N，N_二異丙基乙胺(0.073克，〇·〇99 毫升，0.57毫莫耳)之N，N-二甲基甲醯胺溶液（1毫升）中， 5 並攪拌1〇分鐘，之後添加3-(順式-4-胺基環己基)-6-氟 (嗎啉-4-基甲基）聯苯-3-基]吼哆[2,3-d]嘧啶 -2,4(1H，3H)-二酮(〇·1克，〇·19毫莫耳）。在攪拌1小時之後， 將以0-(7-氮雜苯並三唑小基)-N，N，N’，N，-四甲基脲六氟磷 酸酯(40毫克，0.1毫莫耳)和二異丙基乙胺（50升，0.1毫 10 莫耳)之DMF溶液(0.2毫升）活化之另一份1-羥基-1-環丙烷 羧酸（10毫克，0·1毫莫耳)加入至該反應，並再攪拌一小時。 該反應在乙酸乙酯（50毫升)和水(50毫升)之間作用，再以 乙酸乙酯（50毫升）萃取該水層。該有機相透過無水硫酸鈉 乾燥，過濾並在真空中濃縮，以如一黃色泡沫之產生該粗 15 產物。透過逆相HPLC純化該殘餘物（氨/Xterra 70-50水 性），以產生如一無色固狀物之該標題化合物（34毫克， 25%)。 !H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) 8.65 - 8.55 (m? 1H)5 8.35 - 8.29 (m，1H)，7.67 - 7·55 (m，2H)，7.52 _ 7·30 (m，6H)，6.50 _ 20 6.35 (m，1H)，4.89 - 4.79 (m，1H)，4.05 - 3.96 (m，1H)，3.46 _ 3.38 (m，4H)，2.62 2.46 (m，2H)，3.35 (s，2H)，2.34 - 2.20 (m，4H)，1.84 1.74 (m，2H)，1.69 - 1.55 (m，4H)，1.06 - 〇·99 (m，2H)，0.88 - 0·80 (m，2H)· APCI (多重模式）m/z: 614 [M+H]· 174 200836745 範例49 3-(順式-4-胺基環己基)-1-{4’-[(二甲基胺基）甲基]聯苯-3-基}-6-氟吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮.
步驟（a) {順式_4_[1-{4’-[(二甲基胺基）甲基]聯苯-3-基}-6-氟-2,4-二酮·1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶_3(2Η)_基]環己基}氨 基甲酸第三酯
將乙腈(7.5毫升)加入在乙酸鈀(0.017克，0.078毫莫耳)和 2-(二環己基膦)-2、6’-二甲氧基-1，Γ-聯苯(0.064克，0.16毫 莫耳)之一混合物中，並將該混合物在室溫攪拌10分鐘， 15 然後加入已溶於水(5毫升）之碳酸鉀(0.643克，4.65毫莫 耳)，隨後加入二甲基-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二雜氧戊硼 175 200836745 烷-2-基)-苄基]-胺(540毫克，1.85毫莫耳），最後加入{順式 -4-[6-氟·1-(3_ 峨苯基）·2,4-二酮 _1，4_ 二氫吼哆[2,3-d]嘧啶 •3(2H)_基]環己基}氨基甲酸第三丁酯（1.5克，3.1毫莫耳）。 將該反應混合物加熱一整夜至80 °C。之後冷卻並將該溶液 5 通過一 Chemelut管柱，先以DCM(100毫升）洗提，然後再 以10%甲醇/DCM洗提。將該有機溶劑濃縮以產生如一暗 淡黃色泡洙之該副標題化合物(729毫克，69%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.58 (1H5 d)5 8.29 (1H5 d)5 7.79 - 7·69 (2H，m)，7.65 7.59 (3H，m)，7.40 - 7.33 (3H，m)， 10 6.55 - 6.44 (1H，m)，4.81 - 4·71 (1H，m)，3.59 - 3.51 (1H，m)， 3.43 3.41 (2H，m)，3.29 - 3·28 (6H，m)，2.65 - 2·52 (2H，m)， 1.94 - 1.87 (2H，m)，1.55 - 1·44 (4H，m)，1.40 - 1·35 (9H，m). APCI (多重模式）m/z: 588 [M+H]· 15 步驟（b) 3-(順式-4-胺基環己基)-l_{4’-[(二甲基胺基）甲基] 聯苯-3-基}-6-氟吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮 將{順式-4-[1-{4’·[(二甲基胺基）甲基]聯苯-3-基}-6-氟-2,4· 二酮-1，4-二氫。比哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}氨基甲酸 第三丁酯（0.534克，0.91毫莫耳）溶於少量之二噁烷中，然 20 後加入4.0M氯化氫之1，4-二噁蜣溶液(2.1克，2毫升，5.9 毫莫耳）。將該溶液在室溫攪拌一整夜，然後在真空中移除 該溶劑。將該殘餘物在醚(25毫升）中攪拌1小時，然後透 過過濾收集，並以醚沖洗來產生如一無色固狀物之該標題 化合物(377毫克，74%)。 176 200836745 iHNMR (40 MHz，DMSO-d6) 11·10 (1H，s)，8.67 8·53 (1H， m)，8.36 - 8.25 (1H，m)，8·19 - 7·98 (3H，m)，7.86 - 7·57 (7H， m)，7.47 - 7.34 (1H，m)，4.87 - 4.72 (1H，m)，4.38 4·22 (2H， m)，3.61 - 3.51 (1H，m)，2.74 - 2.64 (6H，m)，2·59 - 2·49 (2H， 5 m)，2·04 - 1·93 (2H，m)，1.82 - 1·57 (4H，m). ^ APCI (多重模式）m/z: 488 [M+H]. 範例50 # 6-氟-凡{順式-4-[6-氟-l-[4’-(2-嗎啉-4-基乙基）聯苯-3- 10 基]_2,4_二酮_1，4_二氫吨哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪 唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺
將乙腈（1毫升）加入在乙酸鈀(0.004克，0.016毫莫耳）和 15 2-(二環己基膦)_2’，6’_二曱氧基-1，Γ-聯苯（0.013 克，0.031 毫莫耳）之一混合物中，並將該混合物在室溫攪拌1〇分 鐘，加入已溶於水(0.75毫升）之碳酸鉀（0.065克，0.47毫 莫耳），隨後加入4-{2_[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二雜氧戊硼 177 200836745 烧-2-基)-本基]-乙基卜嗎淋(82毫克’ 〇·23毫莫耳)和{順式 -4-[6-氟-1-(3-碘苯基）_2,4_ 二酮·1，4_ 二氫吡哆[2,3-d]嘧啶 -3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第三丁酯⑴丨克，〇16毫莫 耳）。將該反應混合物加熱一整夜至80。(：，然後冷卻並通 5 過一 Chemehit管柱以產生該粗產物，其透過逆相HpLC純 化以產生如一無色固狀物之該標題化合物(45亳克，41%)。 iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 8·78 (1H，m)5 8.59 (1H，d)， 8.39 _ 8.30 (2H，m)，7·77 · 7.56 (6H，m)，7.47 - 7·30 (4H，m)， 4.93 - 4·82 (1H，m)，4.20 - 4.06 (2H，m), 3.60 - 3·54 (4H，m)， 10 2.81 - 2.73 (2H，m)，2·68 - 2.48 (4H，m)，2·45 - 2.39 (4H，m)， 2.04 - 1.96 (2H，m)，1.78 - 1.61 (4H，m). APCI (多重模式）m/z: 706 [M+H]· 範例51 15 4-({3’-[6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-基）羰基] 胺基}環己基)-2,4-二酮-3,4-二氫啦哆[2,3-(1]嘧啶_1(211)-基] 聯苯-4-基}甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
200836745 將6-敗4{順式邻-氟-Η4,-甲醯基聯苯-3-基)-2,4-二_ -1，4-二氫M [2,3_d]㈣·3⑽—基]環己基}咪卻，2_小比 咬-2-㈣胺(0._克，G u毫莫耳）、^嗪舰第三丁醋 (〇.(m克，〇.17毫莫耳)和醋酸(2滴）之口二氯乙烧溶液(2 5毫升)在室溫攪拌30分鐘。加入三乙氧基爛氯化納（娜 克’ 0·17毫莫耳)並將該反應混合物授拌1小時。然後以 DCM (50毫升)稀釋該溶液’並以水沖洗(5〇冑升）。該有機 相透過無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生如一 無色油狀物之該粗產物，其透過逆相HPLC純化以產生如 10 一無色固狀物之該標題化合物（16毫克，18%)。 iH NMR (400 MHz，DMSO_d6) 8.82 _ 8·76 (1H, m)，8.59 (1H，d)，8_38 - 8.30 (2H，m)，7·79 _ 7·57 (7H，m)，7·47 · 7·35 (4Ή，m)，4·92 - 4·83 (1H，m)，4·20 - 4·13 (1H，m)，3·53 _ 3.49 (2H，m)，3·33 - 3.28 (4H，m)，2.69 - 2·52 (2H，m)，2.36 _ 2·3〇 15 (4H，m)，2·06 - 1.95 (2H，m)，1·78 - 1·60 (4H，m)，1.41 - 1.34 (9Η，m)· APCI (多重模式）m/z: 791 [M+H]· 範例52 2〇 3-(順式-4-胺基環己基）-6-氟-1-(2*-甲基聯苯-3-基）u比σ多 [2,3-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮 179 200836745
步驟（a) {順式、4-[6_氟-i_(2，-曱基聯苯-3-基)-2,4-二酮-Μ-二氫吨"多^外密唆-犯办基博己基丨氨基甲酸第三丁酯
此化合物自2-溴甲苯(0.035克）和{順式_4_[6_氟_2,冬二酮 -l_[3-(4,4,5,5-四甲基-ΐ，3,2·二雜氧戊硼烧-2-基）苯基]-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)·基]環己基}氨基甲酸第三丁 10 酯，以相似於範例47步驟(b)中所述之方法製備，以產生如 一暗淡黃色固狀物之該副標題化合物(0.022克，23%)。 APCI (多重模式）m/z: 444 [M+H - Boc]· 步驟（b) 3-(順式-4-胺基環己基)-6-氟-l-(2’-甲基聯苯-3-基) 15 吡哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮 180 200836745 此化合物自{順式-4-[6-氟-l-(2，-甲基聯苯_3_基）_2,4_二酉同 -M-二氫吡哆[2,3-d]嘧啶_3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第三 丁酯，以相似於範例47步驟（c)中所述之方法製備，以產 生如一無色固狀物之該標題化合物(〇·〇11克，73%)。 5 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.63 (1H? s)? 8.33 - 8.25 (1H? ’ m)，7·76 - 7.50 (4H，m)，7.46 - 7·18 (7H，m)，4.84 - 4.71 (1H， … m)，3·42 - 3.35 (1H，m)，2·63 - 2.49 (2H，m)，2.28 - 2.24 (3H， m)，1.95 - 1·86 (2H，m)，1.84 1·69 (2H，m)，1·68 - 1.59 (2H， 春 m). 10 APCI (多重模式）m/z: 445 [M+H]· 範例53 N-[順式-4-(1-聯苯-3·基-6-氟-2,4·二酮-1，4-二氫吼啤[2,3-d] 嘧啶-3(2H)-基)環己基]-1-(二甲基胺基)環丙烧羧醯胺
將3-(順式-4-胺基環己基)-1-聯苯-3-基各氟咐^多[2,3-d]嘧 啶-2,4(1H，3H)-二酮（0.04 克，0.078 毫莫耳）、甲醛(0.025 克， 20 0·025毫升，〇·333毫莫耳)混合物之1，2-二氯乙烷溶液(2毫 181 200836745 升)授拌30分鐘’隨後添加三乙氧基爛氯化納(〇 〇36克，毫 莫耳）。將該混合物在室溫授摔16小時。再加入另—份甲 路(0.025克，毫莫耳），齡1G分鐘，然後也加人較多的三 乙氧基硼氫化鈉(0.036克，0.17亳莫耳）。將該懸浮液麟 5 32小日守，然後以DCM(50毫升）稀釋並以水沖洗。乾燥該有 機層並在真空中濃縮，透過逆相Hplc (Xterra，60-40 0.2% 氨水之乙腈溶液)純化該殘餘物，以產生如一無色固狀物之 該副標題化合物(9毫克，21%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 8.61 - 8.58 (1H，m)，8.34 10 8.28 (lH，m)，8.11-8.06(lH，m)，7.80 - 7.58 (4H，m)，7.52- 7.44(2H，m)，7.42 - 7.35 (2H，m)，4.89 - 4.78 (lH，m)，3.98· 3.91 (1H，m)，2.65 - 2·50 (2H，m)，1·82 (2H，d)，1.68 - 1.55 (4H，m)，0.98 _ 0.90 (4H，m). APCI (多重模式）m/z: 542 [M+H]· 15 範例54 6-氟_义{順式-4-[6-氟-2,4-二酮-l-[4，-(哌嗪-1-基甲基）聯苯 •3-基] 1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)·基]環己基}咪唑 [l，2-a]吡啶_2_羧醯胺 200836745
F
於25 °C，將氯化氫之二噁烷溶液(4.0M，1.334毫升，5.34 # 毫莫耳）逐滴加入至4-({3’_[6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑 5 [1，2-&]。比啶-2-基）羰基]胺基}環己基）-2,4-二酮-3,4-二氫口比 哆[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]聯苯-4-基}曱基）哌嗪-1-羧酸第三 丁酯（256毫克，0.32毫莫耳）之1，4-二噁烷攪拌溶液（1.432 毫升）中。所產生的溶液在25 °C攪拌2小時。將該溶劑揮 發至乾燥以產生如一無色固狀物之該標題化合物（234毫 10 克，95 %) 〇 〜 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 8·96 (1H，s)，8·59 (2H，d)， _ 8_55 (2H，s)，8.33 (1H，dd)，7·98 (1H，s)，7·84 - 7_73 (8H，m)， 7.66 - 7.59 (2H，m)，7.44 - 7.39 (lH，m)，4.88(2H，s)，4.76-4.48 (11H，m)，4.45 - 4.40 (4H，m)，4.17 - 4·11 (1H，m)，3.51 15 - 3·42 (8H，m)，2.69 2·58 (2H, m)5 2.09 - 2.01 (2H，m)，1.77 -1·61 (6H，m)· APCI (多重模式）m/z·· 691 [M+H]· 範例55 183 200836745 6-氟順式_4-[6-氟-2,4·二酮小(3-吼啶-2_基笨基4 一 氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)·基]環己基}味唑[1，2-a]。比嗅_2_魏 醯胺
步驟⑻{順式-4-[6-氟_2,4_二酮小(3-吼淀-2-基笨基)]，4_ 二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨基曱酸第三丁酉旨
F
10 此化合物自2-溴吡啶(0.037毫升)和{順式-4-[6-氟-2,4-二酮 -1-[3-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二雜氧戊棚烧-2-基）苯基]-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第三丁 酯，以相似於範例47步驟(b)中所述之方法製備，以產生如 15 一無色固狀物之該副標題化合物(0.060克，44%)。 184 200836745 APCI (多重模式）m/z: 532 [M+H]· 步驟（b) 3-(順式-4-胺基壞己基)-6 -氣-1 - (3- °比°定-2-基苯基) 口比哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
此化合物自{順式-4-[6-氣-2,4-二嗣-1-(3- °比°定-2-基苯 基)-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第 三丁酯（0.06克），以相似於範例47步驟(c)中所述之方法製 10 備，以產生如一無色固狀物之該副標題化合物（0.046克， 94%) 〇 APCI (多重模式）m/z: 432 [M+H]· 步驟（c) 6-氣-N-{順式-4-[6-氣-2,4-二嗣-1-(3-°比11定-2-基苯 15 基)-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[l，2-a] 吡啶-2_羧醯胺 在25 °C，將3-(順式-4-胺基環己基)-6-氟-1-(3-吡啶-2-基苯 基)吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（46毫克，0.11毫莫 耳)加入至0-(7-氮雜氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基 20 脲六氟磷酸酯（45毫克，0.12毫莫耳）、6-氟咪唑[l，2-a]。比 185 200836745 啶-2-羧酸(25毫克，0·12毫莫耳)和N-乙基二異丙基胺(57 μί，〇·32毫莫耳)之N，N-二甲基甲醯胺攪拌溶液(751 μί) 中。所產生的溶液在25 °C攪拌2小時。該反應混合物然 後以乙酸乙酯（50毫升)稀釋，並以水沖洗（150毫升）。以乙 5 酸乙酯（1 X 50毫升）萃取回該水層，並將經化合的有機層透 過硫酸鈉乾燥，過濾並揮發，以產生該粗產物。 該粗產物透過製備型LCMS純化，其在一 Waters X-Terra 管柱上使用60-40%梯度之0.2%氨之乙腈水溶液當作洗提 液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一無 10 色固狀物之該標題化合物(24毫克，59 。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.84 . 8.79 (1H5 m)? 8.68 - 8.64 (1H，m)，8.59 - 8·55 (1H，m)，8·4〇 (ih，s)，8·35 _ 8·3〇 (1H，m)，8·19 - 8·13 (1H，m)，8·01 _ 7·97 (1H，m)，7.94 _ 7·89 (1H，m)，7·77 - 7·71 (2H，m)，7.65 (1H，t)，7·50 - 7·42 (2H， 15 ^ 7.41 - 7.36 (1H, m), 4.93 - 4.83 (1H, m), 4.20 - 4.13 (1H, m), 2.68 - 2.54 (2H, m), 2.05 - 1.97 (2H, m), 1.77 - 1.62 (4H, m). APCI (多重模式）m/z: 594 [M+H]· 20 範例56 6_氟1{順式+[6_氟-H4，_{[(3R)_3_羥基n比咯烷小基]甲基} 聯苯_3_基)-2,4-二酮]，4_二氫吡吟[2,3-d>密啶-3(2H)-基]環 己基}咪唑[l，2-a]°比啶-2-羧醯胺 200836745
將6-氣-Ν·{順式_4_[6_氟小(4，_甲醯基聯苯各基)_2,4_二酉同 -1，4-二氫吡。多[2,3介密咬-3(2Η)-基]環己基”米唾口二外比 5啶·2_賴胺(312毫克，〇.5〇毫莫耳)和(RM外3老基吼略 烷（0.042毫升，〇·50毫莫耳）溶於丨，2_二氯乙烷(5毫升) 中，並將忒该洛液檀拌10分鐘。隨後在大氣下加入三乙氧 基硼氫化鈉（160毫克，0.75毫莫耳），期間為1〇分鐘。所 產生的懸浮液在25 QC攪拌16小時。該反應混合物以二氯 10甲烷(5〇毫升)稀釋，並以水沖洗(50毫升）。該有機物透過 硫酸鈉乾燥，過濾並揮發以產生粗產物。該粗產物透過製 備型LCMS純化，其在Waters X-Terra管柱上使用60-40% 梯度之0.2%氨之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化合 物之部分被揮發至乾燥，以產生如一無色固狀物之該標題 15 化合物（141毫克，41 %)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 8·78 (1H，dd)，8.59 (1H，d)， 8·38 - 8.30 (2H，m)，7·79 - 7.57 (6H，m)，7·47 7.35 (4H，m)， 4.92 - 4·83 (1H，m)，4.66 (1H，d)，4.23 - 4·13 (2H，m)，3.58 (2H，d)，3·31 - 3·27 (1H，m)，2·71 - 2.51 (3H，m)，2.45 - 2·38 187 200836745 (1H，m)，2.34 - 2.29 (1H，m)，2·04 - 1.95 (3H，m)，1.78 - 1.61 (4H，m)，1.58 1·49 (1H，m)· APCI (多重模式）m/z: 692 [M+H]· 5 範例57 N-{順式-4-[l-(4’-{[第三丁基（甲基）胺基]甲基}聯苯-3-基)_6_氟-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己 基} _6_氟味唾[1，2-a] °比咬-2·魏酿胺
10 將6_氟-N_{順式-4-[6-氟-1-(4’-甲醯基聯苯-3-基)-2,4·二酮 -1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[1，2-a]吼 啶-2-羧醯胺(300毫克，0.48毫莫耳)和N-甲基-第三丁胺 (0.055毫升，0.46毫莫耳)溶於1，2-二氯乙烷(4.6毫升）中， 15 並將該溶液攪拌10分鐘。隨後在大氣下加入三乙氧基硼氫 化鈉（145毫克，0.69毫莫耳），期間為10分鐘。所產生 的懸浮液在25 〇C攪拌16小時。另一當量之N-甲基-第三 丁胺（0.055毫升，0.46毫莫耳）連同加入原甲酸三甲酯 (0.200毫升，1.83毫莫耳）一起被加入。將該反應再攪拌一 188 200836745 /日守…、後加入更多的三乙氧基石朋氫化鈉（145毫克，0.69毫 莫耳）並將w亥反應授拌小時。將該粗產物溶於甲醇^ *升）中並裝載至一 20克SCX管柱。以甲醇(100毫升)將 才隹貝〆月洗出並拾棄。該產物以3·5Ν甲醇氨（1〇〇毫升)洗提， 並在真工中揮發以產生一黃色殘餘物。該粗產物透過製備 ! HPLC、、、屯化’其於一 Waters 管柱上使肖.仰/〇 梯度之0.2/〇氨之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化合物 之部分被揮發至乾燥，以產生如一無色固狀物之該標題化 合物(47毫克，15 %)。 10 lH NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) 8.79 (1H，t)，8.60 (1H，t) 8.40 - 8·29 (2H，m)，7.82 - 7·57 (6H，m)，7.50 _ 7.32 (4H，m)， 4·97 - 4.83 (1H，m)，4.22 4·11 (1H，m)，3.57 - 3.48 (2H， 2·69 - 2.49 (2H，m)，2.07 - 1.95 (5H，m)5 1.79 - 1·61 (4H， U2 (9H，s)· 15 APCI (多重模式）m/z·· 692 [M+H]· 範例58 6_氟->1-{順式_4_[6-氟-1-[4’-(2-經基乙氧基)聯苯冬基]j 4 一酮_1，4_二氫吼17多Od],"1 定-3(2H)-基]環己基》味峻[1 2、 ，aj 20 吡啶-2-羧醯胺 189 200836745
F
步驟（a) {順式-4-[6-氣-1-[4’-(2-經基乙乳基）聯苯-3- _ 5 基]_2,4_二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨 基甲酸第三丁酯
此化合物自2-(4-溴苯氧基）乙醇(0.112克)和{順式_4-[6-氟 10 _2,4·二酮-l-[3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二雜氧戊硼烷-2-基）苯 基]-1，4-二氳吼哆[2,3-d]嘧啶·3(2Η)_基]環己基}氨基甲酸第 三丁酯，以相似於範例47步驟(b)中所述之方法製備，以產 生如一無色固狀物之該副標題化合物（0.088克，43%)。 APCI (多重模式）m/z: 491 [M+H -Boc]· 190 15 200836745 步驟（b) 3-(順式-4-胺基環己基)-6-氟-1-[4^(2-每基乙氧基） 聯苯_3·基]吼哆[2,3-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)-二酮
此化合物自{順式-4-[6_氟-1-[4’_(2_羥基乙氧基）聯苯-3-基]_2,4_二酮-1,4-二氫啦哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}氨 基甲酸第三丁 S旨（0.088克），以相似於範例47步驟(c)中所 述之方法製備，以產生如一無色固狀物之該副標題化合物 (0.064 克，88%)。 10 15 APCI (多重模式)m/z: 491 [Μ+Η]. 步驟（c) 6-氟->1-{順式-4-[6-氟小[4，-(2-羥基乙氧基）聯苯 -3-基]-2,4_二酮·1，4-二氫。比哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)·基]環己基} 咪唑[l，2_a]吡啶_2·羧醯胺 在25 °C，將3-(順式·4_胺基環己基)_6_氟小[4，-(2-經基乙氧 基)聯苯基]吡哆[2,3-d]嘧啶_2,4(1Η，3Η)-二酮(奶毫克， 0.11毫莫耳）加入至〇_(7_氮雜氮雜苯並三唑小 基)-Ν，Ν，Ν’，Ν，-四曱基脲六氟磷酸酯（45毫克，0.12毫莫 耳）、6-氟咪唑[1，2-冲比啶-2-羧酸(25毫克，0.12毫莫耳)和 Ν-乙基二異丙胺(57 Ml，〇.32毫莫耳)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺 191 20 200836745 攪拌溶液(751 pL)中。所產生的溶液在25 攪拌2小時。 该反應混合物然後以乙酸乙酯（5〇毫升)稀釋，並以水沖洗 (150耄升）。以乙酸乙酯（1 x 5〇毫升）萃取回該水層，並將 經化合的有機層透過硫酸鈉乾燥，過濾並揮發，以產生該 5粗產物。該粗產物透過製備型LCMS純化，其在一 Waters X-Teira管柱上使用60-40%梯度之0·2〇/〇氨之乙腈水溶液 當作洗提液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產 生如一無色固狀物之該標題化合物(24毫克，59 %)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 8.79 (1Η，dd)，8.59 (1Η d)
10 8·36 (1H，s)，8.32 (1H，dd)，7·77 - 7·66 (4H，m)，7·63 _ 7 M (3H，m)，7.47 _ 7.41 (1H，m)，7·31 (1H，d)，7.03 (2H，d) 4 93 -4·83 (2H，m)，4·20 - 4.13 (1H，m)，4.03 (2H，t)，3·73 (2H q) 2·68 _ 2·53 (2H，m)，2.04 - 1·96 (2H，m)5 1.78 - 1 62 (4H，m) APCI (多重模式）m/z: 653 [M+H]· 15 範例59 6-氟->^-{順式-4-[6-氟-l-[4’-({[(lR)-2-羥基小甲基乙基]胺 基}甲基）聯苯-3-基]-2,4-二酮-1，4-二氫吡哆[2,3_d]t定 _3(2H)_基]環己基}口米吐[l，2-a]。比咬_2_緩酿胺 192 200836745
F
將6-氟-义{順式-4-[6-氟-l-(4’-甲醯基聯苯-3-基)-2,4-二酮 # -1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶·3(2H)-基]環己基}咪唑[1，2-a]咬 5 啶-2-羧醯胺(300毫克，0.48毫莫耳)和(R)-㈠-2_胺基-1-丙 醇(0.056毫升，0·73毫莫耳）溶於1，2-二氯乙烷（4.8毫升) 中並將該溶液攪摔10分鐘。隨後在大氣下加入三乙氧基硼 氫化鈉（154毫克，0.73毫莫耳），期間為10分鐘。所產生 的懸浮液在25 °C攪拌16小時。以二氣甲烷(50毫升)稀釋 10 該反應混合物，並以水沖洗(50毫升）。該有機物透過硫酸 ^ 鈉乾燥，過濾並揮發以產生粗產物。該粗產物透過製備型 ® LCMS純化，其於Waters X-Terra管柱上使用95-50%梯度 之0.2%三氟醋酸之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化合 物之部分被揮發至乾燥以產生如一無色固狀物之該標題化 15 合物(57毫克，17 %)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.81 (2H? dd)? 8.74 - 8.65 (1H，m)，8·59 (1H，d)，8·39 - 8.33 (2H，m)，7.84 - 7.60 (8H， m)，7.48 - 7.41 (2H，m)，4.92 - 4.83 (1H. m)，4.25 - 4.14 (2H， m)，3.70 - 3.64 (1H，m)，3.56 - 3.50 (1H，m)，3.23 - 3.16 (1H， 193 200836745
m)，2·68 - 2.56 (2H，m)，2·05 - 1·97 (2H，m)，1 78 - ι·63 (4H m)，1.24 (3Η，d)· APCI (多重模式）m/z: 680 [Μ+Η]· 範例60 3’-[6·氟_3_(順式-Μ[(6-氟咪唑[丨，2·^]吡啶_2_基)幾基]胺基} 環己基)·2,4-二酮-3,4-二氫°比°多[2,3-(1]。密12定-1(2只)-基]聯苯 -2-羧酸
步驟（a) 6-氟-：^-{順式-4-[6-氟-1-(2^甲醯基聯苯_3_基)-2,4-二酮-1，4·二氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)_基]環己基}咪唑[i，2-a] 吡啶-2-羧醯胺
194 200836745 將乙酸#巴(〇.〇35克’ 0.16毫莫耳)和2-二環己基膦-2，，6，-二 甲氧基聯苯（0.128克，0.31毫莫耳)於乙腈(30毫升)中一 起攪拌10分鐘，隨後添加碳酸鉀（1291克，9.34毫莫耳） 5之水溶液（15宅升）。然後依序加入2-甲醢基苯基蝴酸(0.467 克’3.11毫莫耳)和6-氟以-{順式-4-[6-氟-1-(3-峨笨基)_2,4-二__1，4_二氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基卜米唑⑴^^ 吼啶-2-羧醯胺(2克，3.11毫莫耳）。所產生的懸浮液在8〇 攪拌16小時，然後透過過濾分離並以ι〇〇毫升乙腈沖洗， 10 以產生如一棕褐色固狀物之該標題化合物（1.36克，70 %)。 APCI (多重模式）m/z: 621 [M+H]· 步驟〇3)3’-[6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟味唾[1，2-3]°比咬_2-基） 罗炭基]胺基}環己基）-2,4-二麵I 二氫σ比哆[2,3_d]。密咬 15 -1(2H)-基]聯苯-2-魏酸 大氣下，將溶於水(〇·5毫升）之氯化鈉（70·〇毫克，〇·77毫 莫耳）加入至6-氟-N-丨順式-4-[6-氟甲醯基聯苯_3_ 基)-2,4·二酮-1，4-二氫吡吟[2,3-d]嘧啶-3(2Η)·基]環己基}咪 唾[1，2-化比啶-2-羧醯胺(200毫克，〇·32毫莫耳)和鱗酸二氯 20鈉（97毫克，〇·81毫莫耳)混合物之DMS〇(2毫升)和水(〇 2 毫升）的攪拌溶液中，期間為10分鐘。所產生的懸浮液在 25 C攪拌3天。以乙酸乙_(5〇 4:升)稀釋該反應混合物， 並以水和飽和的鹽水(50毫升）沖洗(50毫升）。該有機物透 過硫酸鎂乾燥，過濾並揮發以產生粗產物。該粗產物透過 195 200836745 製備型HPLC純化，其於一 Waters X-Bridge管柱上使用 75-5%梯度之0.1%三氟醋酸之乙腈水溶液當做洗提液。含 有所欲化合物之部分被揮發至乾燥以產生如一無色固狀物 之該標題化合物（81毫克，40%)。
6_氟-N-{順式_4-[6-氟-1-(4’-{[4-(甲基胺基)哌啶-1-基]甲基} 聯苯_3基)-2,4-二酮-1，4-二氫。比哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環 己基}咪唑[1，2-&]吼啶-2-羧醯胺
步驟（a) [1-({3’-[6-氟-3-(順式_4_{[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-基）羰基]胺基}環己基)-2,4-二酮-3，4-二氫吼哆[2,3_d]嘧啶 -1(2H)-基]聯苯-4-基}甲基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸第三丁 15 酯 196 200836745
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將6-氟巾-{順式-4-[6-氟-l-(4’-甲醯基聯苯-3-基)-2,4-二酮 _ -1，4_二氫吼哆[2,3-d]嘧啶_3(2H)-基]環己基}咪唑[1，2_a]吼 5 啶-2-羧醯胺(300毫克，0.48毫莫耳)和（哌啶-4-基）氨基甲 酸第三丁甲酯（155毫克，0.73毫莫耳）溶於1,2-二氯乙烷 (4.576毫升）中，並將該溶液攪拌10分鐘。隨後在大氣下加 入三乙氧基硼氫化鈉（145毫克，0.69毫莫耳），期間為10分 鐘。在25 °C將所產生的懸浮液攪拌16小時。在真空中移 10 除該綠色的溶劑並將該粗產物溶於甲醇(5毫升）中，然後裝 ' 載至一 20克SCX管柱。雜質以甲醇（100毫升）沖洗出並丟 ® 棄。以3.5N曱醇氨（100毫升)洗提該產物並在真空中揮發 以產生如一黃色殘餘物之該副標題化合物（396毫克， 100%) 〇 15 APCI (多重模式）m/z: 719 [M+H Boc]· 步驟（b) 6-氟以-{順式-4-[6-氟-l-(4’-{[4-(甲基胺基）哌啶 -1 -基]甲基}聯苯_3_基)-2,4-二酉同_ 1，4_二鼠ϋ比σ多[2,3-d]。密〇定 -3(2H)-基]壞己基}味ΰ坐[1，2-a]σ比唆-2-竣酿胺 197 200836745 在25 QC將含有氯化氫之溶液(4M/二噁烷，2.418毫升，9.67 笔莫耳）逐滴加入至胺基}環己基）-2,4_二酮_3,4_二氫吡,多 [2,3'd]嘧啶基]聯苯-4-基}甲基)旅啶基]甲基氨基 甲酸鹽（396毫克，0.48毫莫耳）之l，4-二噁烷攪拌溶液(2 笔升）中。所產生的溶液在25 °C攪拌4天。將該溶劑揮發 至乾燥，然後通過一 SCX管柱，以甲醇（1〇〇毫升）沖洗並 、 以3·5Ν氨甲醇(50毫升）洗提，以產生如一黃色油狀物之該 … 粗產物。透過製備型HPLC純化該粗產物，其在一 Waters X-Teira管柱上使用95-50%梯度之〇·2%三氟醋酸之乙腈水 鲁 10溶液當作洗提液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥， 以產生如一無色固狀物之該標題化合物(7〇毫克，2〇%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 8·96 (2H，s)，8.83 (1H，dd)， 8·59 (1H，d)，8·42 (1H，s)，8·34 (1H，dd)，7·86 - 7·72 (5H，m)， 7·66 (1H，t)，7·60 (2H，d)，7·51 - 7·42 (2H，m)，4·89 (1H，t)， Ϊ5 4.35 (2H，s)，4.17 (1H，s)，3·55 - 3·48 (2H，m)，3.28 - 3.17 (1H，m)，3·08 - 2·97 (2H，m)，2.69 - 2.54 (4H，m)，2.27 - 2.17 〜 (2H，m)，2.06 - 1·98 (2H，m)，1.81 - 1.62 (4H，m)，3.70 3.62 參 (4H，m). APCI (多重模式）m/z: 719 [M+H]. 20 範例62 N-{順式-4-[6-氟-1-[2’-(嗎啉-4-基甲基)聯苯_3_基]_2,4_二酮 -1，4-二氫吡。多[2,3-d]，咬_3(2Η)_基]環己基}乙醯胺 198 200836745
於25 °C氮氣下，將乙酸酐(0.060毫升，0·64毫莫耳)加入 至3-(順式-4-胺基ί哀己基)-6 -亂(嗎琳-4-基甲基）聯苯 5 -3-基]。比哆[2,3-(1]嘧啶-2,4(111，311)-二酮（169毫克，0.32毫 莫耳)和N-乙基二異丙胺(0.111毫升，0.64毫莫耳)混合物 之甲醇溶液(3.776毫升）中，歷經1分鐘。所產生的溶液在 25 °C攪拌30分鐘。將該反應混合物揮發乾燥並再溶於乙 酸乙酯（50毫升）中，然後以1M鹽酸(50毫升）、飽和的碳 10 酸氫鈉水溶液(50毫升）、和水(50毫升）沖洗。該有機層透 ^ 過硫酸鎂乾燥，過濾並揮發以產生如一無色固狀物之該標 _ 題化合物（135毫克，74 %)。 咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 7.60 (1H，d)，7.44 (1H，dd)， 7.00 (1H, d)，6.77 (1H，t)，6·69 - 6.61 (3H，m)，6.55 - 6·49 15 (4H，m)，4.19 - 4·10 (1H，m)，3.20 - 3·14 (1H，m)，2.74 - 2.64 (6H，m)，1.92 - 1.79 (2H，m)，1.57 - 1.48 (4H，m)，1.20 - 1.14 (5H，m)，0.91 0.77 (4H，m)· APCI (多重模式）m/z: 572 [M+H]· 199 200836745 範例63 N-{順式-4·[6-氟(嗎啉-4-基甲基)聯苯-3-基]-2,4-二酮 -1,4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-2-羥基苯甲醯 胺
在25 〇C將3-(順式-4-胺基ί哀己基)-6-氣-1-[2’-(嗎琳-4-基甲 基)聯苯-3-基]吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（182毫克， 〇·34毫莫耳)加入至水楊酸(52毫克，0.38毫莫耳）、0-(7-10 氮雜氮雜苯並三唑-1·基）-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯 (144毫克，0.38毫莫耳)和N，N-二異丙基乙胺(0.180毫升， 1.03毫莫耳)之預先攪拌（10分鐘）的DMF溶液（1.7毫升) 中。所產生的溶液在25 °C攪拌2小時。將該反應混合物 以乙酸乙酯（50毫升）稀釋，並以水沖洗（150毫升）。以乙酸 15 乙酯（1 X 50毫升）將該水層萃取回，並透過硫酸鈉乾燥該經 化合的有機層，過濾和揮發以產生該粗產物。該粗產物透 過製備型LCMS純化，其在一 WatersX-Terra管柱上使用 75-5%梯度之0.2%氨之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲 200 200836745 化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一無色固狀物之該 標題化合物(27毫克，12 %)。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.62 - 8.55 (2H? m), 8.33 (1H，dd)，7.96 (1H，dd)，7.74 7.34 (7H，m)，6.98 - 6·86 (3H， 5 m)，4.90 - 4.80 (1H，m)，4.39 - 4·28 (2H，m)，4.18 - 4.10 (1H， • m)，3.82 - 3.59 (4H，m)，3.22 - 3.05 (4H，m)，2·79 - 2·57 (2H， … m)，2.09 - 1.94 (2H，m)，1·78 - 1.56 (4H，m). APCI (多重模式）m/z: 650 [M+H]. 10 範例64
F 6-氟-N- {順式-4- [6-氟-1 - [4’-( {[2-(甲基胺基）乙基]胺基}甲 基)聯苯-3-基]-2,4_二酮-1，4_二氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基] 環己基}咪唑[1，2-a] °比咬-2-魏醯胺
步驟⑻{2-[({3’-[6·氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶 _2-基）羰基]胺基}環己基)-2,4_二酮-3,4-二氫。比哆[2,3-引嘧 咬-1(2H)-基]聯苯_4-基}甲基）胺基]乙基}甲基氨基甲酸第 三丁酯 201 200836745
5 10 將順式_4_[6_氣小(4，_甲酿基聯苯·3_基)J4·二綱 -MdV比佩3-d]㈣_3(聊基]環己基}咪即,2= 咬-2-幾醯胺(細毫克，㈣毫莫耳)和B。^甲基乙 (〇.053毫升，〇.29亳莫耳)溶於1，2_二氯乙烧（3.5毫升）中， 並將該溶液猜1G分鐘。織在大氣下加人三乙氧基 化納（102毫克，〇 古# 父 … 見.48笔莫耳），歷經10分鐘。所產生的懸 洋液在25 %娜1M、時。以二氯甲⑽毫物釋該反 應混合物，並以树洗⑼毫升）。财機物透過硫酸納乾 燥，過滤和揮發，以產生該副標題化合物(251毫克，_%)， 其無經進一步純化即被取用於該反應之下一階段。 APCI (多重模式）m/z·· 679 [M+H - Boc]· 15步驟（b) 6德例順式邻遗小[4L(叫甲基胺旬乙基] 胺基}甲基）聯苯冬基]_2,4-二酮从二氯心多旧介密咬 -3(2H)-基]環己基丨味^[i，2_a]n比咬_2_幾驢胺 202 200836745 在25 °C大氣下’將氯化氫(4M/二噁烷）（2.〇4毫升，&14毫 莫耳）逐滴地加入至{2_[({3，_[6_氟_3_(順式氣味唑 [U-a]吡啶基）羰基]胺基}環己基)_2,4_二酮_3,4_二氫吡 啊2,3-d]嘧d(2H)_基]聯苯冰基}甲基)胺基]乙基}甲基氨 5基甲酸第三丁醋(251毫克，0.32毫莫耳^认二魏㈣ 溶液(3毫升）中。所產生的溶液在25攪拌i6小時。該 粗產物溶於曱醇(50毫升）中，以醋酸(〇5毫升)酸化並裝載 至一 10克SCX管柱。雜質以甲醇(200毫升）沖洗出並丟 I以1N曱醇氨（1〇〇毫升)洗提該產物並在真空中揮發， 10以產生如一黃色油狀物之該粗產物。然後透過製備型 LCMS純化，其在一 waters X-Terra管柱上使用75-5%梯度 之0.1%三氟醋酸之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化合 物之部分被揮發至乾燥，以產生如一無色固狀物之該標題 化合物（114毫克，42 %)。 15 lHNMR(40〇MHz，DMSO-d6)9.16-9.00(2H，m)，8.82- 8.78(lH，m)，8.69 - 8.56 (3H，m)，8.39 - 8.32 (2H，m)，7.85-7·71 (4H，m)，7.70 _ 7·56 (4H, m)，7.49 - 7·41 (2H，m)，4·87 (lH，s)，4.27(2H，S)，4.17(lH，s)，3.32-3.19(4H，m)，2.70-2·52 (5H，m)，2·〇6 · 1·97 (2H，m)，1·78 - 1.62 (4H，m)· 20 APCI (多重模式）m/z· 679 [Μ+Η]· 範例65 Ν [順式-4-(1«聯本_3·基-6 -氣-2,4·二酉同-1，4-二氮 °比 °多[2,3-d] 言疋_3(211)-基)環己基]乙醢胺 203 200836745
在3-(順式_4_胺基環己基)小聯笨_3_基錢 啶-2,4(1H，3H)-二酮(0.2 克，〇.46 毫莫 * L，3'd]〇^ 5 10 毫升）中加入DIEA(0.5毫升），隨德' 氟甲烷/谷液（10 J 1讀加入乙酿氯（0.04亳升， 0.46毫莫耳），並將該混合物授拌_整夜。將該混合物揮發 至乾燥，並以水（10毫升）將該殘餘物磨碎，以產生一淺黃 色固狀物，其被收集並在矽石上透過色層分析純化，以乙 酸乙酯：二氯甲烷（2:8)當作洗提液，以產生如一無色固狀 物之該標題化合物(96毫克，43%)。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.59 (1H，d)，8·30 (1H，dd) 7·68 (6H，m)，7·48 (2H，t)，7·39 (2H，t)，4·77 (1H，t)，3·78 (1H，s)，2·62 (2H，m)，1·86 (5H，m)，1·53 (4H，m) 15 APCI (多重模式）m/z: 473.2 [M+H] 範例66 1-聯苯-3-基-3-[順式-4-(二甲基胺基）環己基]-6-1。比, [2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)·二酮 204 200836745
在3-(順式-4-胺基環己基)-1-聯苯-3-基-6-氟吼哆[2,3-d]嘧 #· 啶-2,4(1H，3H)-二酮(0.15克，0.34毫莫耳）之二氯乙烷溶液 - (10毫升）中加入38-40%甲醛水溶液(0.1毫升），隨後加入三 5 乙氧基硼氫化鈉(0.144毫克，0.68毫莫耳）。將該混合物攪 # 拌2小時，揮發至乾燥，並透過逆相HPLC (25-95%乙腈 之氨水溶液)將該殘餘物純化，以產生該標題化合物（80毫 克，50%)。 10 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·58 (1H，d)，8·29 (1H，dd)， 7·77 (1Η，m)，7.71 (1Η，m)，7·67 (2Η，dd)，7.61 (1Η，t)，7.48 (2H，m)，7·38 (2H，m)，4·82 (1H，m)，2.69 (2H，dd)，2.15 (6H， 一 s)，2·04 (2H，d)，1·95 (1H，s)，1.39 (4H，m) 8·59 (1H，d)，8·30 ® (1H，m), 7·68 (6H，m)，7·48 (2H，t)，7·39 (2H，t)，4·77 (1H，t)， 15 3·78 (1H，s)，2.62 (2H，m)，1.86 (5H，m)，1.53 (4H，m) APCI (多重模式）m/z: 459.2 [M+H] 範例70 1-胺基-1^{順式-4-[6-氟-l-[2’-(嗎啉-4-基甲基）聯苯-3-20 基]-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}環 戊烷羧醯胺三氟醋酸鹽 205 200836745
在至溫將l-(Boc-胺基）環戊烧魏酸(〇.〇82克，〇·36毫莫 耳）、DIEA (0.063 毫升，〇·36 毫莫耳)和 HATU(0.136 克， 0.36宅莫耳)之DMF溶液（1〇毫升)攪拌1〇分鐘。在該溶 5液中加入3_(順式冬胺基環己基)-6-氟小[2，-(嗎啉冬基甲基) 聯苯-3-基]吡哆[2,3-d]嘧啶_2,4(1H，3H)-二酮(〇·ΐ9〇 克，〇·36 耄莫耳），並將該混合物攪拌一整夜。將該混合物倒入水（1〇〇 毫升）中，並將該粗產中間產物透過過濾收集，並在真空中 乾燥。將該固狀物(0.210克）溶於4.0Μ氯化氫之二嚼燒溶 10液（1()毫升）中，並靜置1小時。將該混合物揮發至乾燥， 並透過逆相HPLC(5_50%乙腈於三氟醋酸水溶液中）純 化，以產生該標題化合物（148毫克，47%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·59 (1H，d)，8·33 (1H dd) 8·11 (3H，s)5 7.77 - 7.38 (9H，m)，4.78 (1H，d)，4·44 _ 2 55 15 (16H，m)，2·27 (1H，t)，2·02 (2H，d)，1.83 (5H，s)，166 _ i 47 (3H，m) APCI (多重模式）m/z: 641.3 [M+H] 範例71 206 200836745 6-鼠-則順式_4·[6·氟·；u{4’_經基々，供甲基派嗪小基” 細苯絲}_2,4·二二氫蝴2,3-d㈣_3⑽.基] ί衣己基}味吐[l，2-a]%。定么羧醯胺三氟醋酸鹽
F
5四曱基-1，3,2-一雜氧戊侧烧-2- 步驟（a) 5-經基·2-(4,4 5 基)苯甲醛
10在室溫，將U’-家（二苯基膦)二茂鐵二氣七⑻二氯甲烧複 合物（1.〇〇9克，I.24毫莫耳）和^(:苯基麟仁茂鐵 (0.685克，1.24毫莫耳)於DMS〇(4〇毫升）攪拌1〇分鐘。氮 氣下加入2-溴-5-羥基苯甲醛(5 〇〇克，24·87毫莫耳）、醋酸 钟(7.28克’74.18宅莫耳)和二棚鳳梨醇g旨（8.16克，32.14毫 15 莫耳）。將該反應於70°C攪拌16小時，冷卻並倒入水(300 毫升）中。所產生的混合物被萃取入二乙醚中，並以沖洗鹽 207 200836745 水，透過硫酸鈉乾燥，以產生如一紫色膠狀物之該標題化 合物(6.7g，109%)。其無經純化或分析即被用於下一步驟。 步驟（b) 6-氣-N-{順式-4-[6 -氣-1-(2’-甲酿基-4’ -經基聯苯 5 -3-基)-2,4-二酮-1,4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基} 口米嗤[1，2-a]σ比唆-2-魏if胺
F
氮氣下在乙酸鈀(8毫克，0.04毫莫耳)之乙腈懸浮液(2毫升) 10 中加入2·二環己基膦_2’，6’·二甲氧基-1，Γ-聯苯(0.032克， 0.08毫莫耳），並將該混合物在室溫攪拌，歷經10分鐘。 在所產生的溶液中加入碳酸鉀(0.323克，2.34毫莫耳）之水 溶液（1.6毫升），隨後加入5-羥基-2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 雜氧戊硼烷-2-基）苯甲醛（0.290克，1·17毫莫耳）和6-氟 15 ·Ν_{順式 _4·[6-氟-1_(3·峨苯基）-2,4-二酮-1，4-二氫 σ比哆 [2,3-d]嘧咬·3(2Η)_基]環己基}咪唑[1，2-a]吡啶-2-羧醯胺 (0.500克，0.78毫莫耳），並將所產生的混合物在70 °C再加 熱2小時。以乙酸乙酯（15毫升）稀釋該反應混合物，並以飽 和的鹽水（10毫升）沖洗。該有機層透過硫酸鈉燥，並在矽石 20 上透過色層分析純化，以乙酸乙酯：二氯甲烷（1:9)當作洗提 208 200836745 液，以產生如一棕褐色固狀物之該標題化合物（195毫克， 40%)。 i：H NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 10·07 (1H，s)，9·91 (1H，s)， 8·79 (1Η，dd)，8·60 (1Η，d)，8.37 (2Η，s)，8.32 (Ηζ，2Η，dd), 5 7·75 (2H，dd), 7·54 - 7.39 (4H，m)，7·29 (1H，d)，7·17 (1H， dd)，4.85(lH，t)，4.16(lH，s)，2.71-2.54(2H，m)，2.04-1.95 (2H，m)，1.75 - 1.59 (4H，m) APCI (多重模式）m/z: 637.1 [M+H] 10步驟⑷6·氟|{順式-4-[6-氟-l-{4，-輕基-2，-[(4-甲基哌嗓 1-基）甲基]聯苯-3-基}-2,4_二酮-1，4_二氫11比17多[2,3_(1]嘴12定 -3(2H)_基]環己基}咪唑[i，2_a]u比啶_2·羧醯胺三i醋酸鹽 將1-甲基哌嗪(34.0毫克，〇·34毫莫耳)和三乙氧基硼氫化 鈉（77毫克，〇·36毫莫耳）加入至6-氟小-{順式-4-[6-氟 15 .Η2’·甲醯基冲-羥基聯苯-3·基）-2,4-二酮·ι，4-二氳吡哆 [2,3-d]嘧啶·3(2Η)-基]環己基}咪唑[1，2-a]吼啶羧醯胺 (180毫克，0.28毫莫耳)之二氯乙烷溶液（1〇毫升）中。將所 產生的懸浮液攪拌一整夜。將該混合物揮發至乾燥，並透 過逆相HPLC(5_50%乙腈之三氟醋酸水溶液）純化，以產生 20 該標題化合物（119毫克，44%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·87 - 8·79 (1H，m)，8.60 (1H，d)，8·41 (1H，s)，8.34 (1H，dd), 7·81 - 7·70 (2H，m)，7·59 -7·27 (5H，m)，7·14 (1H，d)，6·89 _ 6·77 (2H，m)，4.85 (1H， 209 200836745 s)，4.17 (1H，s)，3·60 _ 3·16 (4H，m)，2·97 2·75 (6H，m)， 2.72(4H，s)，2.68 - 2.09 (2H，m)，2.09 - 1.93 (2H，m)，1.80-1·57 (4H，m) APCI (多重模式）m/z: 721.3 [M+H] 範例72 6-氟-N-{順式-4-[6-氟羥基-2’·(哌嗪-1-基甲基)聯苯-3-基]-2,4-二酮·1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪 唑[1，2-a]吡啶-2-羧醯胺三氟醋酸鹽
η 將哌嗪-1-羧酸第三丁酯（63.2毫克，0.34毫莫耳)和三乙氧 基硼氫化鈉（77毫克，0.36毫莫耳）加入至6-氟-N-丨順式 _4·[6-氟甲醯基-4’·羥基聯苯-3-基)-2,4-二酮-1，4-二氫 口比哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[l，2-a]吼啶-2-羧醯 15 胺（180毫克，0.28毫莫耳)之二氯乙烷溶液（10毫升）中。將 所產生的懸浮液攪拌一整夜。該混合物被揮發至乾燥，並 將該殘餘物溶於二噁烷（10毫升）中，隨後溶於4.0M氯化氫 之二噁烷溶液（10毫升），並將該混合物攪拌1小時。該混 210 200836745 合物被揮發至乾燥並透過逆相HPLC(5-50%乙腈之三氟醋 酸水溶液)純化，以產生該標題化合物（106毫克，40%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.83 (1H，dd)，8.60 (1H，d)， 5 8.53 (2H，s)，8.40 (1H，s)，8.34 (2H，dd)，7.80 - 7.69 (2H，m)， ’ 7.59 7.31 (6H，m)，7.16 (1H，d)，6·88 (1H，s)，6·82 (1H，dd)， -· 4.87 (3H，m)，4.17(2H，s)，3.52(m，s)，2.99(3H，s)，2.69- 2·52 (2H，m)，2·02 (2H，d)，1.79 - 1.57 (4H，m) # APCI (多重模式）m/z: 707.3 [M+H] 範例73 6-氟-N-{順式-4-[6-氟-l-(4’-羥基-2’-{[4-(甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}聯苯-3-基）-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-(1]嘧啶 -3(2H)-基]環己基}咪唑[l，2-a]吼啶-2-羧醯胺三氟醋酸鹽
將4-N-Boc-4-N·甲基-胺基哌啶(78毫克，0.36毫莫耳)和三 乙氧基硼氫化鈉(77毫克，0.36毫莫耳)加入至6-氟-1^-{順 式-4-[6-氟-l-(2f-甲醯基-4’-羥基聯苯-3-基)-2,4-二酮-1，4-二 211 200836745 氫吡哆[2,3_d]嘧啶-3(2H)-基]環己基丨咪唑丨^^吡啶_2_羧 醯胺（180毫克，0.28毫莫耳)之二氯乙烷溶液（1〇毫升）中。 所產生的懸浮液攪拌一整夜。該混合物被揮發至乾燥，並 將殘餘物溶於二噁烷（10毫升），隨後溶於4 〇M氯化氫之二 5 17惡烧溶液（10毫升），並將該混合物攪拌1小時。該混合物 被揮發至乾燥，並透過逆相HPLC(5-50%乙腈之三氟醋酸水 溶液)純化，以產生該標題化合物（57毫克，21%)。 iH NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 10.03 _ 9·73 (2H，m), 8.89 (2Η，s)，8·82 (1Η，dd)，8·61 (1Η，d)，8·42 - 8·32 (2Η，m)，7.77 l〇 (1H，dd)，7.70 (1H，d)，7·62 (1H，t)，7·51 - 7·45 (1H，m)，7·4ΐ (2H，dd)，7.29-7.21(lH，m)，7.13-7.05(lH，m)，7.00_ 6·93 (1H，m)，4·85 (3H，s)，4.35 4·11 (6H，m)，3.34 (1H，s)， 3·12 (1H，s)，2.69 _ 2.48 (2H，m)，2.02 (4H，d)，1.69 (6H，dd) APCI (多重模式）m/z: 735.3 [M+H] 範例74 1-%本-3-基-6-氟-3_(順式-4_{[(6-氟味嗤[l，2-a]°比咬-2-基) 甲基]胺基}環己基户比哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酉同
212 20 200836745 步驟（a) 3-(順式-4-胺基環己基)聯苯_3_基_6_氟1}比哆 [2,3-d]嘧咬·2,4(1Η，3Η)-二酮鹽酸鹽
將{順式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二酮-1，4-二氫。比哆[2,3_0] 嘧啶-3(2Η)-基]環己基}氨基甲酸第三丁酯（1〇克，173真 莫耳)和HC1 (43毫升，173毫莫耳）（4Μ於二噁烷中）之二 乙6€懸浮液（150宅升)槐拌20小時。添加_(2〇〇毫升)並過 濾該固狀物，以醚沖洗，以產生該副標題化合物（9 〇克）。 APCI (多重模式）m/z: 431 [Μ+Η] 步驟（b)(6_氟口米嗤[ι，2·α]σ比唆_2_基）甲醇
將6_氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-羧酸(4克，22.21毫莫耳）懸浮於 THF(10耄升）中，並加入硼烷四氫呋喃複合物（111毫升， 111毫莫耳）。將該混合物在迴流加熱3小時，然後冷卻至 常溫，逐滴加入甲醇(30毫升），以及在迴流加熱18小時。 將該反應冷卻並在真空中濃縮。所產生的固狀物溶於甲醇 亚通過一 SCX管柱，以甲醇沖洗，然後以含氨之甲醇(7M) 213 20 200836745 洗提該產物，在揮發後，產生如一固狀物之該副標題化合 物(3.5 克，95%)。 APCI (多重模式）m/z: 167 [M+H] 5 步驟（c)2-(氯甲基)-6-氟咪唑[l，2-a]吼啶
將(6-氟咪唑[l，2-ap比啶-2-基）甲醇(4.2克，25.3毫莫耳)在 60 °C亞硫醯氯(46.0毫升，630毫莫耳）中加熱2小時。將 所產生的溶液冷卻並濃縮以產生一固狀物，其被二乙醚磨 10 碎並在真空中乾燥，以產生如一固狀物之該副標題化合物 (3.45 克，74%)。 lR NMR (300 MHz? DMSO-d6) δ 9.25 (1Η? t)5 8.54 (1Η? s)5 8.06 (1Η，dd)，7·93 (1Η，ddd)，4·99 (2Η，s) GC 184 步驟（(1)6-氣-3-(順式-4-{[(6-氣1[3米°坐[1，2-3]17比11定-2-基）甲基] 胺基}環己基)-1-(3-碘苯基）吼哆[2,3-引嘧啶-2,4(111，311)-二 酮 214 200836745
將2-(氯甲基）-6-氟咪唾[1，24]°比咬(0.55克，2.98毫莫 耳）、3-(順式-4-胺基環己基)-6-氟-1-(3-破苯基”比今[2,3_d] 嘧唆·2,4(1Η，3Η)_二酮鹽酸鹽（1.54克，2.98毫莫耳)和漢尼 5 格式驗(Hunig’s Base)(2.08毫升，11.9毫莫耳)之乙腈懸浮 液(5毫升），在80 °C加熱48小時。將該反應冷卻，過濾並 在真空中濃縮。加入乙酸乙酯並將該沉殿物過濾，以乙酸 乙酯沖洗並在真空中乾燥以產生淺褐色之固狀物。透過快 速矽石色層分析法純化該濾液，以梯度1〇〇%乙酸乙酷至 10 5%甲醇之乙酸乙酯洗提。純化部份被揮發至乾燥以產生更 多量之如一白色固狀物的該副標題化合物（56〇毫克， 30%) 〇 ES+ (M+H) 629 15步驟⑷丨-聯苯_3_基-6-氟-3-(順式-4][(6-氟咪唑[^十比 "定士基）甲基]胺基}環己基)°比哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二 酮 將乙酸絶(11)(3.6毫克，〇·〇2毫莫耳)和2-二環己基膦心 一甲氧基·1，Γ-聯苯（13毫克，〇·〇3宅莫耳）一起於乙腈(5毫 20升）中攪拌1〇分鐘，之後添加碳酸鉀（132毫克，〇.95毫莫 215 200836745 耳)之水溶液(2毫升）。之後依序加入6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟嗦σ坐[l，2-a]n比咬_2_基）甲基]胺基}環己基)·1-(3-破苯基)σ比 哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)_二酮(200毫克，0.32毫莫耳)和 苯硼酸(39毫克，〇·32毫莫耳）。所產生的溶液在80QC擾 5 拌16小時，然後冷卻，濃縮，並透過製備型HPLC純化該 粗產物’其於一 Waters X-Terra管柱上使用75-5%梯度之 0.2%氨之乙腈水溶液當作洗提液。透過製備型HPLC純化 該粗產物，其於一 Symmetry管柱上使用95-5%梯度之 0.1%三氟醋酸之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化合物 10 之部分被揮發至乾燥，以產生如一白色固狀物之該標題化 合物(21毫克，11%)。 iH NMR (300 MHz，DMSO-d6)讦8·94 _ 8·81 (3H，m)，8.61 (1H，d)5 8·31 (1H，dd)，8·09 (1H，s)，7.81 - 7·71 (2H，m)，7·69 -7.59 (4H，m)，7.53 7·43 (2H，m)，7·43 - 7.34 (2H，m)，4.88 15 - 4.77 (1H，m)，4.35 (2H，s)，3.42 - 3·32 (2H，m)，2.18 _ 2·07 (2H, m)，1·84 - 1·60 (6H，m) APCI (多重模式）m/z: 579 [m+H] 範例75 20 6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-基）甲基]胺基}環 己基）-1 - [4 -(派嗓-1 -基甲基）聯本-3 -基]σ比σ多[2,3-d]σ密σ定 -2,4(1Η，3Η)_ 二酮 216 200836745
步驟（a) {順式-4-[6-氟-l-(4’-甲醯基聯苯-3-基)-2,4-二酮 • -1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基} [(6-氟咪唑 5 [l，2-a]吡啶-2-基）甲基]氨基甲酸第三丁酯
將乙酸鈀(11)(3.6毫克，0.02毫莫耳)和2-二環己基膦-2’，6’-二甲氧基-1，Γ-聯苯（13毫克，0.03毫莫耳）一起於乙腈(5毫 10 升）中攪拌10分鐘，之後添加碳酸鉀（132毫克，0.95毫莫 耳）之水溶液(2毫升）。之後依序加入6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-基）甲基]胺基}環己基)-1-(3-碘苯基)口比 哆[2,3-(1]嘧啶-2,4(111，311)-二酮(200 毫克，0.32毫莫耳)和 4-甲醯基苯硼酸(48毫克，0.32毫莫耳）。所產生的溶液在 217 200836745 8〇°C攪拌16小時，然後冷卻，濃縮，並將該粗產物溶於 一氯甲烧（10耄升）中並過濾。該滤液以二碳酸二第三丁酯 (0.15毫升，0.64毫莫耳)處理並在常溫攪拌2〇小時。該粗 產物透過快速矽石色層分析法純化，以梯度7〇至i⑼❻/〇乙 5酸乙酯之異己烷洗提。純化部份被揮發至乾燥，以產生如 棕色固狀物之該副標題化合物(75毫克，33%)。 APCI (多重模式）m/z: 707 [M+H] 10步驟（b) 613·(順式斗{[(6鲁米却，2♦比啶1基）甲基] 胺基}環己基)小[4，-(派嗪基甲基)聯苯_3·基]σ比哆[2,3_d] 嘧啶-2,4(1H，3H)·二酮 將{順式_4_[6-氟小(4，-甲醯基聯苯_3_基)_2,4-二酮]，4_二氫 口比口多[2,3♦密咬_3(叫基]環己基}[(6_氟口米却，2♦比= I5 _2_基）甲基]氨基甲酸第三丁酯（15〇毫克，〇21毫莫耳)和 1-哌嗪羧酸第三丁酯（79毫克，〇·42毫莫耳)於DCM (15毫 升）中攪1小時，然後加入三乙氧基硼氫化鈉(45毫克，〇2ι 宅莫耳）。將該混合物攪拌20 +時。加入甲醇並將該溶液 在真空中濃縮。透過製備型HPLC純化該粗產物，其於_ 2〇 Waters Χ·Τ_管柱上使用Μ%梯度之〇·2%氨之乙猜水 溶液當作洗提液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥， 溶於DCM (10耄升)和三氟醋酸(5毫升）中並攪拌a小時。 在真空中濃縮該溶液，並以二乙醚磨碎該殘餘物，以產生 如一白色固狀物之該標題化合物(70亳克，49%)。 218 200836745 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (1H? s)? 8.94 - 8.76 (2H，m)，8.60 (1H，d)，8.31 (1H，dd)，8.09 (1H，s)，7·79 (1H， d)，7.74 - 7.60 (5H，m),7.50(2H，d)，7.42(2H，d)，4.85-4.76 (1H，m)，4.35 (2H，s)，3.97 - 3.88 (1H，m)，3.42 - 3.33 5 (1H，m)，3.21 (3H，s)，2.97 - 2.80 (2H，m)，2.17 - 2.07 (2H， 〆 m)，1.82 - 1.70 (2H，m)，1.69 - 1·61 (2H，m)，2·68 2.56 (2H， … m) APCI (多重模式）m/z·· 677 [M+H] 10 範例76 6-氟-3_(順式-4-{[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-基）甲基]胺基}環 己基）_1_[4’_(嗎啉-4-基曱基）聯苯-3-基]吼哆[2,3-d]嘧啶 -2,4( 1 H，3H)-二酮雙三氟醋酸
15 將乙酸鈀(11)(3.6毫克，0.02毫莫耳)和2-二環己基膦-2’，6’- 二曱氧基-1，1’_聯苯（13毫克，0.03毫莫耳）一起於乙腈(5毫 升）中攪拌10分鐘，之後添加碳酸鉀（132毫克，0.95毫莫 耳)之水溶液(2毫升）。之後依序加入6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑[1,2-a]吼啶-2-基）甲基]胺基}環己基)-1-(3-碘苯基比 219 200836745 哆[2,3-d]嘧啶_2,4(1H，3H)_二酮(200毫克，0.32毫莫耳)和 4-(4-嗎啉甲基)_苯硼酸頻哪醇(pinacol)(96毫克，〇·32毫莫 耳）。所產生的溶液在80°C攪拌48小時。透過製備型HPLC 純化該粗產物，其於一 Waters X-Terra管柱上使用75-5% 5 梯度之〇·1%三氟醋酸之乙腈水溶液當作洗提液。透過製備 型HPLC純化該粗產物，其於一 Symmetry Sunfire管柱上 使用95-5%梯度之0.1%三氟醋酸之乙腈水溶液當作洗提 液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一白 色固狀物之該標題化合物（12毫克，6°/〇)。 10 lU NMR (300 MHz? DMSO-d6) δ 8.96 - 8.82 (3Η5 m)? 8.61 (1Η，d)，8·32 (1Η，s)，8·09 (1Η，s，dd)，7.85 7·73 (4Η，m)， 7.69 7·57 (4H，m)，7.47 - 7.36 (2H，m)，4·86 - 4·75 (1H，m)， 4.38 (4H，s)，4.35 (4H，s)，3.70 - 3·59 (3H，m)，3.41 - 3.05 (6H，m)，2.31 - 2·07 (2H，m)，1.83 - 1·60 (6H，m) 15 APCI (多重模式）m/z: 677 [M+H] 範例77 6-氟-N-{順式·4-[6-氟-l-{4’-[2-(甲基胺基）乙氧基]聯苯-3-基}-2,4-二酮-1,4-二氫吼哆[2,3-(1]嘧啶-3(211)-基]環己基}咪 20 唾[1，2-a] °比咬-2-羧醯胺 220 200836745
步驟（a) N-{順式-4-[l-[4，-(2-氯乙氧基）聯苯-3_基]H -2,4_二二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)_基]環己基卜6-氟 5 咪唑[1，2-a]吡啶-2-羧醯胺
在6-氟-]^_{順式-4-[6_氟-1-(4’-經基聯笨-3_基）_2,4_二酮 -1，4-二氫σ比哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[1，2-a] η比 σ定-2-綾醯胺（1克，0.82毫莫耳）、三苯膦(〇·43克，1.64毫 10莫耳）和2-氯乙醇（〇·11毫升，1.64毫莫耳)之THF溶液 (50毫升）中逐滴加入偶氮二曱酸二異丙g旨（〇·33克，1.64毫 莫耳）經過2分鐘，產生溫和之放熱。所產生的黃色溶液被 攪拌20小時，再加入三苯膦(0.431克，1.64毫莫耳)和2-氯乙醇（0.110毫升，1.64毫莫耳），隨後加入偶氮二甲酸 221 200836745 二異丙酯（0.332克，1·64毫莫耳），並將該溶液授拌48小 時。該米色固狀物被過濾出，以醚沖洗，並在真空中乾燥 以產生該副標題化合物(405毫克，74%)。 APCI (多重模式）m/z: 671 [M+H] 5 步驟（b) 6_氟|{順式_4-|>氟-l-{4，-[2_(甲基胺基）乙氧基] 聯苯-3-基卜2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶·3(2Η)_基]環 己基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺 10 15 20 將則順式冰[Η4’_(2·氯乙氧基)聯苯氺基>6_氟_2,4_二酮 -1，4-二氫η比哆[2,3_d]嘧啶_3(2Η)_基]環己基}-6_氟咪唑 [l，2-a]吡啶-2-羧醯胺(0.2克，0·30毫莫耳）、碘化鉀(2 5毫 克’ 〇.〇1毫莫耳)和曱胺(1.〇克，12.9毫莫耳)之乙猜溶液 (5毫升)在70 〇C加熱7小時。將該反應冷卻，在真空中濃 縮並通過- SCX管柱，以甲醇沖洗並以氨(谓於他⑽中） 洗提以產生-固狀物，其透過製備型肌c純化，在一 Waters X-Terra管柱上使用75_5%梯度之〇 2%氨之乙腈水 溶液當作洗減。含有所欲化合物之部分被職至乾燥， 以產生如-白色固狀物之該標題化合物(65毫克，33%)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 8 so /t 6j08·59 (1H? d)? 8.36 (1H? s)? 8·33 (1H，dd)，7_78 - 7.71 (2H m) 7 V n，m)，7·7〇 _ 7·61 (3H，m)，7·58 (1H，t)，7.48 - 7.40 (1H，m) 7 33 Htr j、 、’ ；，/」3(1H，d)，7.07(2H5d)，4.93_ 4·82 (1H，m)，4.22 - 4·13 (1H 4 in , U，叫，4·Β (2H，t)，3·18 (2H，t)5
2.55 (3H5 s)? 2.31 - 2.23 (2H 、，m)，2.〇5-1.95(2H，m)，1.79- 1.60 (4H，m) 222 200836745 APCI (多重模式）m/z: 666 [M+H] 範例78 順式-4-[l-{4，-[2-(二甲基胺基）乙氧基]聯苯_3_基卜6_氟 5 _2,4_二酉同-1，4-二氫吡哆[2,3-d]嘧啶_3(2H)_基]環己基}_6氟 咪唑[1，2-a]吡啶-2-羧醯胺 參
將6-氟-Ν· {順式_4_[6_氟小(4，_經基聯苯冬基）_2,4_二酮 10 15 -M-二氫吼Dm3_d]a密唆_3(叫基]環己基卜米即，2仲比 啶-2-羧醯胺(0.2克’ 〇·33毫莫耳)、碳酸鉋(〇 214克，〇別 毫莫耳）、硤化卸(5.46毫克，〇.03毫莫耳)和2_二甲氨域 乙炫鹽酸鹽(47毫克，〇.33毫莫耳)之_溶液(4毫升土)在 8〇 T加熱24小時。將該反應混合物冷卻，濃縮，並透過 製備型HPLC將該粗產物純化，其於—watersx·—管 柱上使用75-5%梯度之〇.2%氨之乙腈水溶液當作洗提液， =後以75·5%梯度之G.2%TFA之乙腈水溶液#作洗提液。 3有所欲化合物之部分被揮發至乾燥喊生如—白色固 狀物之該標題化合物(45毫克，2〇%卜 223 200836745 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 9.62 (1H，s)，8·81 (1H，s)， 8·59 (1H，d)，8·38 (1H，s)，8·34 (1H，dd)，7.78 - 7.62 (5H，m)， 7.59(lH，t)，7.46(lH，dd)，7.34(lH，d)，7.11(2H，d)，4.93-4.80 (1H，m)，4·36 (2H，s )，4.17 (1H，s)5 3·53 (2H，s)，2.88 5 (6H，d)，2.84 - 2.75 (6H，m)，2.69 - 2.57 (2H，m)，2.53 - 2.39 (2H，m)，2.07 - 1·93 (2H，m)，1.79 - 1·58 (4H，m) APCI (多重模式）m/z: 680 [M+H] 範例79 10 6-氟小-{順式-4-[6-氟-2,4-二酮-l-[4’-(2-吡咯烷-1-基乙氧基) 聯苯-3-基]·1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶·3(2Η)_基]環己基}咪 唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺
15步驟（a) HWM4,4,5,四甲基·1，3,2_二雜氧戊硼烷-2-基) 苯氧基]乙基比略院
224 200836745 將1，1’-家（二苯基膦）二茂鐵二氯鈀⑼DCM複合物(o.w 克’〇·19 *莫耳)和i，1’-貳（二苯基膦）二茂鐵(0.103克，0.19 笔莫耳)之DMSO溶液(5毫升)在常溫攪拌15分鐘。加入醋 酸鉀（1.09克，11.1毫莫耳）、雙戊醯二硼（122克，4 81毫 5莫耳）和1-(2-(4-溴苯氧基）乙基）σ比咯烷（1克，3.70毫莫 •耳）’並將該反應在80 °C加熱20小時。加入水並以二乙醚 萃取。該醚相被乾燥（NajO4)並濃縮，以產生如一棕色油 狀物之該副標題化合物（560毫克，48%)。 ^ NMR (300 MHz? CDC13) δ 7.75 (2H? d)? 6.91 (2Η? d)? 10 4.19 (2Η，t)，3.00 (2Η，t)，2·78 - 2.70 (2Η，m)，2·68 _ 2.50 (2H，m)，1.89 - 1·81 (4H，m)，1.28 (12H，s) 步驟（b) 6-氟->1-{順式-4-[6-氟-2,4-二®g-l-[4，-(2-°比略烧-i· 基乙氧基)聯苯-3-基]一氣吼17多[2,3-d]c密咬-3(2H)-基]環 15 己基}咪唑[l，2-a]吡啶羧醯胺 將乙酸鈀(3.5毫克，〇·02毫莫耳)和2-二環己基膦-2，，6，-二 甲氧基聯苯(13毫克，0·03毫莫耳)在乙腈（15毫升）中攪拌 10分鐘，之後加入碳酸鉀(0·13克，〇·93毫莫耳）之水溶液 20 (10毫升）。隨後依序加入6_氟_义{順式-4-[6·氟-1-(3-碘苯 基)-2,4-二酮-1，4;二氫°比吟[2,3_d]嘧啶·3(2Η)-基]環己基}咪 °垒[l，2-a] σ比咬-2-魏醯胺（〇·2克，〇·31毫莫耳）和 1-(2·(4·(4,4,5,5-四甲基―1，3,2·二雜氧戍硼烷-2_基）苯氧基) 乙基)吡咯烷(99毫克’ 0·31毫莫耳）。將所產生的溶液在 225 200836745 80°C攪拌16小時。冷卻該反應混合物，濃縮並藉由製備 型HPLC純化該粗產物，其在一 Waters X-Terra管柱上使 用75-5%梯度之0.2%氨之乙腈水溶液當作洗提液，隨後以 75-5%梯度之0.2%TFA之乙腈水溶液當作洗提液。含有所 5 欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一白色固狀物之 該標題化合物(21毫克，9%)。 咕 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 9.94 9·70 (1H，m)，8.81 (1Π, s)5 8.59 (1H? d)? 8.39 (1H? s)? 8.34 (1H? dd)? 7.79 - 7.62 (5H，m)，7.59 (1H，t)，7.46 (1H，dd)，7.34 (1H，d)，7.11 (2H， 10 d)，4·88 (1H，t)，4.34 (2H，t)，4.20 - 4.12 (1H，m)，3.68 - 3.53 (4H，m)，3.21 - 3.06 (2H，m)，2·74 - 2·36 (2H，m)，2.08 1.94 (4H，m)，1.92 - 1·84 (2H，m)，1.80 - 1·58 (4H，m) APCI (多重模式）m/z: 706 [M+H] 15 範例80 6-氣_N- {順式-4-[6-氣-1 - (4’-氣-2’ -控基聯本-3-基）-2,4 -二酉同 1，4_二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[1，2-a]吼 啶-2-羧醯胺 20
HCT F 226 200836745 根據範例79步驟(1))製造。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8·38 (1H，d)，8·25 (1H，dd) 8.11 (1H，s)，8·08 - 8·04 (1H，m)，7.73 7.64 (2H，m)，7 62 7.55 (2H，m)，7·45 (1H，t)，7·36 (1H，dd)，7.17 (1H，ddd) 5 6.75 - 6·66 (2H，m)，6·57 - 6·48 (1H，m)，5.08 (1H，t)，4·49 4·40 (1H，m)，2·88 - 2.65 (2H，m)，2J6 - 2.04 (2H，m)，！ ％ 1·66 (4H，m) APCI (多重模式）m/z: 627 [M+H]
l〇 範例81 6-氟-N-丨順式-4·[6-氟-1-[4’-(3·嗎琳-4_基丙氧基）聯笨3 基]-2,4-二酮-1，4·二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}味 唑[1，2-a]吡咬-2-羧醯胺
根據範例79步驟(b)製造。 屯 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8.82 - 8.74 (1H，m)，8.59 (1H，d)，8·37 (1H，s)，8.32 (1H，dd)，7.78 - 7·64 (4H，m)，7.64 -7·52 (2H，m)，7·44 (1H，t)，7.31 (1H，d)，7·02 (2H，d)，4.94 - 227 200836745 4·81 (1H，m)，4.21 - 4.12 (1H，m)，4.05 (2H，t)，3·57 (4H，t)， 2.64 - 2.24 (8H，m)，2·00 (2H，d)，1.88 (2H，t)，1.80 - 1.59 (4H，m) APCI (多重模式）m/z: 736 [M+H] 5 範例82和簸例83 N-{順式-4-[M2’-[2-(二甲基胺基）乙氧基]-4’·氟聯苯-3-基}-6_氟-2,4-二酮·1，4_二氫吼哆[2,3-d]嘧啶·3(2Η)_基]環己 基}-6-氟咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺和 N-{順式 10 -4-[1- {2’-[2-(二甲基胺基）乙氧基]-4’-氟聯苯-3-基卜6-氟 -2,4·二酮-1,4-二氫吼哆[2,3_d]嘧啶-3(2H)-基]環己 基}-!^-[2-(二甲基胺基）乙基]-6-氟咪峻[l，2-a]吼咬-2·魏醯 胺
15將6-氟-N-{順式_4-[6-氟小(4，·氟-2，-經基聯苯_3_基)-2,4-二 酮-1，4-二氫σ比σ多[2,3-d]口密咬-3(2H)-基]環己基}口米ϋ坐[i，2_a] 吡啶-2·羧醯胺(0·2克，0.32毫莫耳）、碳酸鉋(〇·2〇8克，〇·64 毫莫耳）、碘化鉀(5.30毫克，0.03毫莫耳)和2-二甲氨基氯 乙烷鹽酸鹽(46毫克，0·32毫莫耳)之ΝΜΡ溶液(3毫升)在 228 200836745 80 T加熱24小時。該反應混合物冷卻，濃縮並將該粗產 物透過製備型HPLC純化，其於一 Waters x_Terra管柱上 使用乃-5%梯度之〇·2%氨之乙腈水溶液當作洗提液。含有 所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生該標題化合物： 5 順式(二甲基胺基）乙氧基]-4，-氟聯苯-3- 基}-6-氟_2,4-二酮-1，4-二氫吡哆[2,3-(1]嘧啶-3(211)-基]環己 基}-6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-羧醯胺(25毫克，11%)。 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8·79 (1H，s)，8·61 (1H，d)， 8·37 (1Η，s)，8·33 (1Η，dd)，7·75 (1Η，dd)，7·69 - 7.51 (4Η， 1〇 m)，7·49 - 7·3〇 (3H，m)，7.06 (1H，d)，6.91 _ 6·83 (1H，m)， 4.95 - 4.78 (lH，m)，4.16(lH，s)，4.13-4.08(2H，m),3.38_ 3·22 (2H，m)，2.74 - 2.58 (2H，m)，2·13 (6H，s)，2.04 - 1.95 (2H，m)，1.79 - 1.58 (4H，m) APCI (多重模式）m/z: 698 [M+H] 順式-4-[1-Ρ’·[2-(二甲基胺基）乙氧基]-4’-氟聯苯-3· 基}-6-氟-2,4-二酮-1，4-二氫呢哆[2,3-(1]嘧啶-3(211)-基]環己 基}-Ν-[2_(二甲基胺基)乙基]-6-氟*。米σ坐[l，2-a]°itσ定-2-叛酿 胺（29毫克，12%) Ή NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8.84 - 8.78 (1Η，m)，8.60 (1Η，d)，8·39 (1Ή，s)，8·36 (1Η，dd)，7·77 (1Η，dd)，7.70 (1Η， d)，7·60 - 7·53 (2H，m)，7.52 - 7·34 (4H，m)，7.15 - 7.07 (1H， m)，7.01 - 6.93 (1H，m)，4.91 - 4·76 (1H，m)，4.60 - 4·40 (2H， in)，4·23 - 4.11 (1H, m)，3·81 (2H，s)，3.65 3·42 (4H，m)， 229 200836745 3.05(6H，s)，2.76 - 2.58 (2H，m)，2.11-1.93(2H，m)，1.79- 1·61 (4H，m) APCI (多重模式）m/z: 769 [M+H] 5 範例84 N-丨順式-4-[1-{243-(二甲基胺基）丙氧基]氟聯苯_3_ 基}-6-氟-2,1_二酮-1，1-二氫吡哆[2,3-(1]嘧啶-3(211)-基]環己 基}-6-氟咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺
230 1 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8·81 (1H，s)，8.61 (1H，s)， 8.38(lH，s)，8.37 - 8.30 (lH，m)，7.81-7.72(lH，m)，7.71-7·64 (1Η，m)，7.63 - 7.55 (1Η，m)，7·54 - 7·43 (2Η，m)，7·40 -15 7·28 (2H，m)，7.06 (1H，d)，6·95 - 6.85 (1H，m)，4·92 4·76 (1H，m)，4·22 - 4.08 (1H，m)，4.09 (2H，s)，3.06 (2H，s)，2.69 (6H，s)，2.53 2·28 (2H，m)，2.09 - 1.95 (4H，m)，1.78 - 1.56 (4H，m) APCI (多重模式）m/z: 712 [M+H] 200836745 範例85 6-氟-义{順式-4-[6-氟-l-[4’-氟-2’-(2-旅嘻-1-基乙氧基)聯苯 -3·基]·2,4·二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d>密口定-3(2H)-基]環己基} 5 咪唑[1，2-a]吡啶-2-羧醯胺
根據範例82製造。 巾 NMR (300MHz，DMSO-d6) δ 8.84 (1H，s)，8·79 - 8·68 (1Η，m)，8·61 (1Η，d)，8·39 (1Η，s)，8·36 - 8·31 (1Η，m)，7.77 10 (1Η，dd)，7·70 (1Η，d)，7·64 - 7·44 (5Η，m)，7·41 - 7·32 (2Η， m)，7·09 (1Η，d)，6_94 - 6·86 (1Η，m)，4·92 - 4·78 (1Η，m)， 4·66 - 4.22 (3Η，m)，4.20 (4Η，s)，3·09 (4Η，s)，2·98 (1Η，s)5 2.81(2H，s)，2.64 - 2.54 (2H，m)，2.06 - 1.96 (2H，m)，1.78-1.58 (4Η5 m) 15 APCI (多重模式）m/z: 739 [Μ+Η] 範例86 1-聯苯-3_基_6-氟-3-{順式-4·[(2-羥基乙基）胺基]環己基匕 哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮 231 200836745
在3-(順式_4_胺基ί哀己基)-1-聯苯-3-基-6 -氣°比°多[2,3-d]。密 啶-2,4(1H，3H)-二酮(77毫克，0.18毫莫耳)和[[(1，1-二曱基 乙基)二甲基甲矽烷基]氧基]乙醛(34.3毫克，0.20毫莫耳） 5 之DCM溶液(3毫升）中加入三乙氧基硼氫化鈉(41.7毫克， 0.20毫莫耳），並將該反應在80 QC攪拌22小時。以攪拌2 小時之甲醇和稀釋的HC1(1毫升）終止該混合物，並透過製 備型HPLC純化該粗產物，其於一 Phenomenex Gemini管 柱上使用75-5%梯度之0.2%氨之乙腈水溶液當作洗提液。 10 含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一白色固 狀物之該標題化合物(42毫克，50 %)。 lU NMR (300MHz? CDC13) δ 8.41 (1Η? d)5 8.21 (1Η? dd)5 7·74 (1Η，d)，7.67 - 7·58 (3Η，m)，7·56 - 7·51 (1Η，m)，7·46 (2Η，t)，7·41 7.34 (1Η，m)，7.30 (1Η，d)，5.29 - 5·22 (1Η，m)， 15 5.08 - 4.93 (1H? m)? 3.98 - 3.89 (2H, m)5 3.40 (1H? s)5 3.17 - 3.08 (2H，m)，2.81 - 2.63 (2H，m)，2.48 (2H，d)，1.91 - 1.73 (4H，m) APCI (多重模式）m/z: 475 [M+H] 20 範例87 232 200836745 {3’-[6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-基)羰基]胺基} 環己基)-2,4-二酮-3，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-1 (2H)-基]聯苯 -4-基卜N，N，N-三甲基甲銨碘化物
5 將N-{順式-4-[1-{4’-[(二甲基胺基）甲基]聯苯-3-基}-6-氟 -2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-6-氟 咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺(75毫克，0.12毫莫耳)和碘曱烷 (0.014毫升，0.23毫莫耳)之溶液溶於乙腈(3毫升）中，並 將該溶液在80 %攪拌24小時。將該反應濃縮並透過製備 10 型HPLC純化，其於一 Phenomenex Gemini管柱上使用 75-5%梯度之0.2%氨之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲 化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一白色固狀物之該 標題化合物(26毫克，32%)。 !H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8·37 (1H，d)，8.24 (1H，dd)， 15 8.10(2H，s)，8.08 - 8.03 (2H，m)，7.75 - 7.66 (5H，m)，7.58- 7.51(2H，m)，7.39 - 7.33 (lH，m)，7.19-7.11(lH，m)，5.11-5.00(lH，m)，4.97(2H，s)，4.41(lH，s)，3.35(9H，s)，2.86-2.69 (2H，m)，2.13 (2H，d)，1.90 - 1.52 (4H，m) APCI (多重模式)m/z: 664 [M+H] 233 200836745 範例88 1^{順式-4-[1-{2’-[(二甲基胺基）曱基]聯苯-3-基}-6_氟-2,4-二酮_ 1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基卜1 _甲基 5 -D-脯氨醯胺
步驟（&)1^-{順式-4-[1-{2’-[(3-埃苯基}-6-氣-2,4-二嗣_1，4-二氳咐哆[2,3-d]嘧啶·3(2Η)_基]環己基}_1_甲基-D-脯氨醯 10 胺
將HATU(0.243克，0.64毫莫耳)加入至含有1-甲基-吡咯 烷-2-羧酸（82毫克，0.64毫莫耳）和漢尼格氏鹼(Hunig’s Base)(0.41毫升，2.3毫莫耳)之NMP(4毫升）中。攪拌10 15 分鐘並加入3-(順式-4-胺基ί哀己基)-6 -氣-1 -(3-埃苯基)ϋ比17多 [2,3-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮鹽酸鹽(0.3 克，0.58 毫莫耳）。 在室溫攪拌4小時。將該反應倒入水中並將該固狀物過濾 234 200836745 出，以水沖洗並在真空中乾燥以產生如一棕褐色固狀物之 該副標題化合物(0.2克，58%)。 APCI (多重模式）m/z: 592 [M+H] 5步驟（b) N-{順式-4·[1-{2’-[(二甲基胺基）甲基]聯苯_3_ 基}-6-氟-2,4·二酮_1，4_二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己 基}-1-曱基-D-膽氨酿胺 將乙酸鈀(3毫克，0.015毫莫耳)和2-二環己基膦-2，，6，-二甲 1〇氧基聯苯(1〇毫克，〇.〇3毫莫耳)一起在乙腈(5毫升）中攪拌 10分鐘，之後加入碳酸鉀（105毫克，0.76毫莫耳）之水溶 液(3毫升），隨後依序加入Ν·{順式-4-[6-氟-1-(3-峨苯 基)-2,4·二酮-1，4·二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}小 甲基-D-脯氨醯胺（150毫克，0.25毫莫耳)和2-(N，N-二曱基 15 胺基曱基)苯基硼酸(45毫克，0.25毫莫耳）。將所產生的溶 液在80°C攪拌16小時。冷卻該反應混合物，濃縮，並藉 由製備型HPLC將該粗產物純化，其於一 Waters X-Terra 管柱上使用75-5%梯度之0.2%氨之乙腈水溶液當作洗提 液，隨後以75-5%梯度之〇.2%TFA之乙腈水溶液當作洗提 20 液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一白 色固狀物之該標題化合物(2毫克，2%) · NMR (300MHz，DMSO-d6) δ 8·69 (1H，d)，8·59 (1H，s)， 8·30 (1Η, dd)，7·89 (1Η，d)，7·65 (1Η，d)，7·58 - 7·50 (1Η，m), 7.50 - 6.98 (4H，m)，4.86 - 4·70 (1H, m)，4.28 (2H，s)，4·17 - 235 200836745 4.05 (1H，m)，3·96 - 3·83 (1H，m)，3·57 (3H，s)，2·82 (6H，d)， 2.65 - 2·53 (2H，m)，2.37 - 2·26 (2H，m)，2.14 - 1.81 (6H，m)， 1.72 - 1.49 (4H，m) APCI (多重模式）m/z: 599 [M+H] 5 範例89 乂{順式-4-[1-{4’-[(二甲基胺基）甲基]聯苯-3-基}各氟-2,4· 二酮-1，4·二氫吼哆[2,3-d]嘧啶·3(2Η)·基]環己基}乙醯胺
步驟（a) {順式-4-[1-{4’-[(二甲基胺基）曱基]聯苯_3_基卜6_ 氟_2,4-二酮-I，4-二氫°比哆[2,3_d]嘧啶_3(2H)-基]環己基[氨 基甲酸第三丁酯 236 200836745
一 將乙腈（10毫升)加入乙酸鈀(11)(0.025克，o.i丨毫莫耳)和 2-二環己基膦_2’，6’-二甲氧基聯苯(〇〇92克，〇·22毫莫耳) • 之混合物中，並將該混合物在室溫攪拌10分鐘。加入碳 5酸鉀(〇·929克，6·72毫莫耳)之水溶液(3毫升），隨後加入 Ν，Ν-二曱基-1·[4-(4,4,5,5-四甲基-U，2_二雜氧戊魏1基) 苯基]甲胺（1.00克，3.36毫莫耳)和{順式-4_[6_氟小仏蛾苯 基)_2,4_一酮_1，4_二氫,比啊Hd]嘴咬_3(2H)_基]環己基》氨 基甲酸第三丁_(1.3克，2·24毫莫耳），並將該反應混合物 10在80〇C迴流一整夜。將該混合物直接裝載至一 〜 Bond化學洗提管柱(可從卡威公司獲得），以DCM洗提該 _ I物，並在真空中濃縮。透過快切石色層分析法純化該 粗產物，以梯度1至5%甲醇之二氯甲烧和〇1%5N甲醇 氨洗提。純化部份被揮發至乾燥，以產生如一暗淡黃色固 !5狀物之該副標題化合物（1·32克，102%-含有些許溶劑）。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·58 (1Η，d)，8·29 (1Η，dd) 7·77 (1H，d)，7.7i (1H，d)，7.64 _ 7.57 (3H，m)，7 41 _’7 %’ (3H，m)，6·54 (1H，s)，4·75 (1H，t)，3.91 (2H，s)，3.59 (1H，s)， 237 200836745 2.65 - 2.55 (2H5 m)? 2.17 (6H? s), L94 ^ 1.86 (2H? m)5 L54 ^ 1.44 (4H，m)，1.38 (9H，s) APCI (多重模式）m/z: 588 [M+H] 5步驟⑼3-(順式_4-胺基環己基)-1·{4’-[(二甲基胺基）甲基] 聯苯_3-基}-6-氟吡啤[2,3-dp密啶_2,4(111，31'1)-二_二鹽酸鹽
在{順式_4-[ι-{4’-[(二甲基胺基）甲基]聯苯冬基}_6_氣_2 4_ 10二酮-1，‘二氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)·基]環己基}氨基甲酸 第二丁酯（1.32克，2.25毫莫耳）之i，4-二噁烷溶液(6亳升) 中加入氯化氫之1，4-二噁烷溶液(4M)(4毫升，16.00毫莫 耳），並將該反應混合物在室溫攪拌3小時。加入含氯化氫 溶液之1，4-二噁烷(4M) (2毫升，8.00毫莫耳），並將該反 15應混合物在室溫另攪拌2小時。加入氯化氫之1，4-二噁烷 溶液(4M) (4毫升，16.00毫莫耳），並將該反應混合物在室 溫攪拌一整夜。加入二乙醚（25毫升），並將該混合物攪拌 1小時。透過過濾收集該固狀物並以醚沖洗，以產生如一白 色固狀物之該副標題化合物（1 · 17克，93 %)。 238 200836745 iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.96 (1H，s)，8.61 (1H，d)， 8.31 (1H，dd)，8.03 _ 7.97 (3H，m)，7.83 (1H，d)，7.79 - 7.77 (2H，m)，7·75 (1H，s)，7.68 (1H，d)，7_64 (2H，t)，7.43 - 7.40 (1H，m)，4.83 - 4.72 (1H，m)，4.31 (2H，d)，3.45 - 3·37 (1H， 5 m)，2.76 (6H，s)，2.62 - 2·54 (2H，m)，2.00 - 1.91 (2H，m)， 1·84 - 1·71 (2H，m)，1.70 - 1·60 (2H，m) APCI (多重模式）m/z: 488 [M+H] 步驟（c) N-{順式-4-[l-{4’-[(二甲基胺基）甲基]聯苯冬 10 基}_6-氟-2,4-二酮-1，4-二氳吼哆[2,3_d]嘧啶·3(2Η)、基]環己 基}乙醯胺 在3_(順式-4-胺基環己基)小{4，-[(二甲基胺基）甲基]聯苯_3_ 基}-6-氟吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮二鹽酸鹽⑴·2 15克，0·36毫莫耳)之二氣甲烷溶液(1〇毫升）中加入Ν，Ν-二異 丙基乙胺(0.5毫升，2.86毫莫耳），隨後加入乙酸氯(〇〇25 毫升，0.36毫莫耳），然後將該反應混合物在室溫授摔一整 夜。揮發該溶劑並以水(10毫升)將該殘餘物磨碎，缺後 -整夜以產生-固狀物，其透過喊收集並透過快速石夕石 色層分析法純化，以梯度20%甲醇之二氯甲炫洗提。純化 部分被揮發至乾燥，以產生如-白色固狀物之該標題化合 物(0.045克，24 %)。 4 NMR (獅 MHz，DMS0_d6) δ ⑸（d，m) 8 η ⑽邱 7.73 7.70 - 7.65 7.60 - 7.54 (m53H)?；36； 239 200836745 7·28 (m，3H)，4·78 - 4.67 (m，1H)，3.77 - 3.72 (m5 1Η)，3·39 (s，2H)，2.59 - 2.52 (m，2H), 2·12 (s，6H)，1.86 1·83 (m，2H)， 1.82 (s5 3H)，1.53 - 1.45 (m，4H) APCI (多重模式）m/z: 530 [M+H] 5 範例90 N-{順式-4-[1-(3-{[节基（甲基)胺基]羰基}苯基)-6-氟-2,4-二 酮-1，4-二氫ΰ比哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-6-氟咪唑 [l，2-ap比啶·2-羧醯胺
10 步驟（a) 3书十丨員式冰[(第三丁氧基羰基)胺基]環己基卜6_ 敦-2,4-二酮-3,4_二氫吼口多[2,3-d]口密唆_ 1 (2H)·基]苯甲酸
240 15 200836745 在3-[3-{順式-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]環己基卜6_氟_2,4_ 一酮-3,4-二氳吡哆[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯（〇.7 克1 ·37 I莫耳)之1，4_一。惡力元〉谷液（1 〇毫升）中加入總量含 氫氧化鋰(0.046克，1.92毫莫耳)之水溶液（10.5毫升），歷 經3天。以醋酸終止該反應混合物，並將該溶劑揮發。將 水加入至該殘餘物並過濾、該固狀物，在烤箱中乾燥，以產 生如一暗淡黃色固狀物之該副標題化合物(0.322克，47 %)。 lH NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 8.56 (1Η, d)5 8.28 (1H5 dd),
8.02 (1H，dt)，7·96 (1H，d)，7.65 - 7·60 (2H，m)，6.56 6.43 (1H，m)，4.81 - 4.67 (1H，m)，2.63 - 2·54 (2H，m)，1·93 1.85 (2H，m)，1.54 - 1·43 (4H，m)，1.41 (9H，s) APCI (多重模式）m/z: 460 [M+H] 步驟（b) {順式-4-[1-(3-{[苄基（甲基)胺基]羰基丨苯基)_6_氣 _2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨其 甲酸第三丁酯
將N，N-二異丙基乙胺(0.1167克，0.1572毫升，〇·9〇毫莫耳) 和HATU (0.1373克，0.14毫莫耳)加入3-[3-{順式·4_[(第 241 200836745 三丁氧基幾基)胺細己基}_6•氟_2,4_二鲷_3,4_二气〇比〇多 W♦密⑹(叫基]苯㈣((U5克，㈣毫莫耳)之· 溶液(3毫升）中。將該混合物在室溫授拌H)分鐘，加入N_ 节基f錄剛克，0.0427毫升，〇 33毫莫耳），然後將 5該反應混合物在室溫授拌一整夜。移除該溶劑並將該殘餘 物在乙酸乙酯和水之間區分開來，該有機物被化合，透過 無水硫酸鎮乾燥，過渡並在真空中漠縮。透過快速管柱層 析法純化該殘餘物，以30 %乙酸乙酿：7〇 %異己燒升高 至50 /〇乙酉夂乙西曰.5〇 〇/〇異己烧洗提，以產生該副標題化 [〇 合物(0.07 克，39 %)。 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·59 - 8·42 (1H，m)，8·27 (1Η，dd)，7·62 - 7·46 (3Η，m)，7·38 - 7·26 (5Η，m)，7·20 (1Η， d), 6.59 (1Η, s), 4.70 (2Η, d), 3.55 (1Η, s), 2.88 (3H, d), 2.64 -2·55 (2H，m)，1.89 (2H，d)，1.54 _ 1·44 (4h，m)，ΐ·39 (9h, 15 s) APCI (多重模式）m/z: 602 [M+H] 步驟（〇)3-[3-(順式-4-胺基環己基)-6-氟_2,4-二酮-3,4-二氫 吼哆[2,3-d]♦定_1(2H)_基]-Ν·节基-N-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽
242 20 200836745 在{順式-4-[l-(3-{[节基（甲基)胺基]羰基}苯基)-6-氟_2,4-二 酮-1，4-二氫,比哆[2,3-d]嘧啶·3(2H)-基]環己基}氨基曱酸第 二丁酯（0.07克，0.116毫莫耳)之1，4_二°惡烧溶液（1毫升) 5中加入4·0Μ氯化氫之1，4-二噁烷溶液（1毫升，4毫莫耳) 中並將該反應混合物在室溫攪拌一整夜。將該反應混合物 在真空中濃縮，以產生如一暗白色泡沫狀之鹽酸鹽的該副 標題化合物(0.06克，96 %)。 APCI (多重模式）m/z: 539 [Μ+Η] 10 步驟（d) N-{順式-4-[l-(3-{[苄基（甲基)胺基]羰基}苯基)-6_ 氟-2,4-二酮-l，4-二氫啦哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}·6_ 氟咪唑[l，2_a]吡啶-2_羧醯胺 在6-氟-味唑[i，2_a]。比啶-2·羧酸(〇 〇27克，〇123毫莫耳)之 15 DMF溶液(2毫升）中加入n，N-二異丙基乙胺(0.072克，0.097 宅升，0.558宅莫耳）和HATU(0.051克，0.134毫莫耳）， 並將該混合物在室溫攪拌10分鐘。隨後加入3_[3_(4_胺基 環己基）-6-氟-2,4_二酮_3,4-二氫·2Η-吡哆[2,3-d]嘧啶小 基]-N-节基曱基-苯甲醯胺(〇 〇6克，〇112毫莫耳），並將 20該反應混合物在室溫攪拌一整夜。部分地移除該溶劑並將 水加入該殘餘物。所產生的固狀物被過濾。加入水(〇·5毫 升）’並以熱風搶將該懸浮液加熱，然後冷卻至室溫。該固 狀物被過濾、以冷水沖洗並在烤爐中乾燥，以產生如一白 色固狀物之該標題化合物(〇 〇5〇克，67 0/〇)。 243 200836745 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·79 (1H，dd)，8.57 (1H，s)， 8.38 (1H，s)，8.31 (2H，dd)，7.76 - 7.65 (3H，m)，7.62 - 7·4〇 (7H，m)，7.38 - 7·28 (5H，m)，7.21 - 7·15 (2H，m)，4.84 (1Ή， t)，4.71 (1H，s)，4·22 (0H，s)，2·95 (0H，s)，2·00 (3H，d)，1·81 5 - 1.50 (6H，m)，2.65 - 2·54 (76H，m) APCI (多重模式）m/z: 664 [M+H] 範例91 3-[3-(順式-4-胺基環己基）-6-氟-2,4-二酮-3,4-二氫°比"多 10 [2,3-d]嘧啶-1(2Η)-基]苯曱酸
在3-[3-{順式-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]環己基}-6-氟_2,4-二酮-3,4-二氫吡。多[2,3-d]嘧啶-ΐ(2Η)-基]苯甲酸(0.07克， 15 0·14毫莫耳)之丨，4-二噁烷溶液(0·5毫升）中加入氯化氫，4·0 Μ於1，4-二噁烷(〇·5毫升，3·2毫莫耳）中，然後將該反應混 合物在室溫攪拌一整夜。加入更多的氯化氫，4 〇厘於丨，4_ 二魏(G·3毫升，I·92毫莫耳）巾，並將觀應混合物在室 溫再攪拌4小時。過濾該固狀物並以二乙㈣洗。透過逆 2〇相HPLC純化該殘餘物(25_95%乙腈之氨水溶液），並冷康 244 200836745 乾燥以產生如一白色固狀物之該標題化合物（〇·〇2克，36 °/〇) 〇 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 13.20 (1Η，s)，8·58 (1Η，d)， 8·30 (1Η，dd)，8·05 - 8.00 (1Η，m)，7·98 - 7·97 (1Η，m)，7.82 5 (2H，s)，7.67 - 7.64 (2H，m)，4.79(lH，t)，3.46(lH，s)，2.61- 2.51 (2H，m)，1·95 - 1·77 (4H，m)，1·65 (2H，d). APCI (多重模式）m/z: 399 [M+H] • 範例92 10义{順式-4-[1-{3-[(苄基胺基）羰基]苯基}-6_氟-2,4-二酮 -1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-6-氟咪唑 [l，2-a]吡啶-2-羧醯胺
F
15步驟⑻甲基3-[6_氟-3_(順式_4_{[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶 -2-基）羰基]胺基}環己基)-2,4-二酮_3,4-二氫吡哆[2,3-d]嘧 啶-1(2H)-基]苯甲酸酯 245 200836745
在6-氟-咪唑[l，2-a]吼啶-2-羧酸(0.76克，4.22毫莫耳）之 DMF溶液(20毫升）中加入N，N-二異丙基乙胺（1.636克， 2.205毫升，12.66毫莫耳)和HATU(1.925克，5.06毫莫耳）， 5 並將該反應混合物在室溫攪拌10分鐘。之後在其中加入含 3-[3-(順式-4-胺基壞己基）-6-氣-2,4-二嗣-3,4-二氮。比°多 [2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯（1.74克，4.22毫莫耳)之 DMF (10毫升），並將該反應混合物在室溫攪拌2小時。揮 發該溶劑並將該殘餘物在水和乙酸乙酯之間區分開來。該 10 經化合的有機相透過無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃 縮，以產生如一暗淡棕色固狀物之該副標題化合物（2.43 克，100 %)〇 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.82 8_75 (1H，m)，8.56 (1H，d)，8.37 (1H，s)，8.33 (1H，dd)，8.07 8·01 (2H，m)，7·79 15 7·67 (1H，m)，7·52 (2H，dd)，7·45 (2H，dd)，4·86 (1H，t)， 4.16 (1H，s)，3·88 (3H，s)，1.72 - 1·62 (4H，m)，1.28 - 1.24 (4H，m). APCI (多重模式）m/z: 575 [M+H] 246 200836745 步驟（b) 3_[6_氟_3-(順式-4-{[(6-氟咪唾Π，2却比。定_2_基)幾 基]胺基}環己基以斗-工酮-从：氫吡啊2,34]^^)· 基]苯甲酸
在3-[6|3-(順式-4-{[(6-氣咪嗤Π，2却比咬1基)幾基]胺 基}環己基)-2,4-二S同-3,4-二氫.比,多[2,3骨密咬](聊基]苯 甲酸甲醋(2·4 中加入氫氧化鋰(0.0901克，3·76毫莫耳）之水溶液(5〇毫 10升），並將該反應混合物在室溫攪拌1小時。該混合物以 醋酸酸化，然後在真空中濃縮。至該殘餘物中加入4MHC1 之二噁烧溶液(300毫升），並將該反應混合物在70加熱 12小時，靜置至冷卻經過一星期。透過揮發移除該溶劑並 透過逆相HPLC純化該殘餘物（25-95 %乙腈之氨水溶 15 液），以產生該副標題化合物（0.280克，12 %)。 巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.87 (1H，dd)，8·57 (1H，d)， 8·45 (1H，s)，8·32 (1H，dd)，8.05 - 8·01 (1H，m)，7·98 (1H，t)， 7·83 - 7.75 (2H，m)，7.65 (2H，td)，7.56 - 7.50 (1H，m)，4.94 - 247 200836745 4.77 (1H5 m)? 4.21 - 4.10 (iH? m)5 2.70 - 2.55 (2H? m)5 2.02 (2H，d)，1.77 - 1.59 (4H，m). APCI (多重模式）m/z: 559 [m+h] 5步驟（c) 順式[(苄基胺基)羰基]苯基}_6_氟_2,4_ 二_-l，4-二氫呢哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-6_氟咪唑 [l，2-a]吡啶-2·羧醯胺 將 N，N-二I 而其 λ 脸，η · λ 士 .· . — _ _
w _工卜—疋v岙；規暴j胺基}環己基）_2,4_二 酮-3,4-二氫吼。多[2,3♦密咬](叫基]苯甲酸(〇25克， 0.446毫莫耳)之DMF溶液(3毫升）中。將該混合物在室溫 授拌10分鐘’加入节胺(0.053克，〇 〇54毫升，〇 491毫莫 耳)並將該反應混合物在室溫祕—整夜。移_溶劑並將
7·45 (1H，ddd)，7.32 (4H，d)，7·26 - 248 200836745 (1H，m)，4.49 (2H，d)，4.19 - 4.13 (1H，m)，2·65 - 2.54 (2H， m)，2·00 (2H，d)，1.79 - 1.60 (4H，m) APCI (多重模式）m/z: 650 [M+H] 箢例93
N-[順式-4-(1 -聯苯-3-基-6-氣-2,4-二酉同-1，4-一 氣ϋ比啤[2,3-d] 嘧啶-3(2H)-基)環己基]-4-(二甲基胺基）丁醯胺
10 在4-二甲基胺基-丁酸(0.0337克，0.257毫莫耳）之DMF溶 液(2毫升）中加入N，N-二異丙基乙胺(0.1107克，0.1492毫 升，0.857毫莫耳）和HATU (0.098克，0.257毫莫耳）。將 該反應混合物在室溫攪拌10分鐘，加入3_(順式-4-胺基環 己基）-1-聯苯_3-基-6-氟。比哆[2,3-dp密咬-2,4(1H，3H)-二g同 15 (0·1克’ 0·214毫莫耳），然後將該反應混合物在室溫攪拌一 整夜。在另一容器中，將N，N-二異丙基乙胺(〇·055克，〇〇75 毫升，0.426毫莫耳)和HATU(0 049克，〇·129毫莫耳)加入 4_二甲基胺基-丁酸(〇·〇13克，0.099毫莫耳)之DMF溶液（1 毫升）中，並將該混合物在室溫攪拌10分鐘。然後將該溶 249 200836745 液加入至該原始反應中，並將該混合物在室溫再攪拌^小 時。將該反應混合物在真空中濃縮，並將該殘餘:在水中' 攪拌。透過過濾移除該固狀物，並透過快速管柱層析法純 化，以5 % 7Ν甲醇氨之95 % DCM溶液洗提，以產生如 5 一白色固狀物之該標題化合物(0.055克，47 %)。 1η NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·59 (1Η，d)，8·29 (1Η，dd)， 7.79 7·76 (1H，m)，7·73 (1H，t)，7·70 - 7·65 (3H，m)，7·61 (1H，t)，7·48 (2H，t)，7·41 - 7·36 (2H，m)，4·79 (1H t) 3 79 (1H，s)，2.67 2·55 (4H，m)，2·45 (6H，s)，2·2〇 (2H，t)，1.91 10 (2H，d)，1.73 (2H，quintet)，1.58 - 1.47 (4H，m)· APCI (多重模式）m/z·· 544 [M+H] 範例94 5 &{順式-4-[1-{4’-[(二曱基胺基）甲基]-2’_經基聯苯_3胃基卜6- 氟-2,4_二酮-1，4-二氫吼啤[2,3-(!]°密°定-3(2H)-基]環己基卜 氟咪唑[1，2-a]吼淀-2-叛醯胺
250 200836745
F 步驟⑻6|N-{順式-4如氣_2,4-二綱小[3_(4,4,5,5_四甲 基-1，3,2-二雜氧戊硼烷_2_基）苯基Η，4_二氫吼哆[2,3_引嘧 5啶-3(2Η)-基]環己基卜米唾吼唆_2·舰胺
將1，1-貳（一笨基膦）二茂鐵二氯鈀（π)二氯甲烷複合物 (0.285克’ 0.39¾莫耳）和u，_貳（二苯基膦）二茂鐵(〇 216 克，〇·39耄莫耳)在室溫於二甲基亞砜(乃毫升）中攪拌1〇分 鐘。加入6-氟-N_{順式_φ·[6_氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二酮-1，4-二氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[i,2-a]吡啶-2-級酸胺（5克’7.78毫莫耳）、雙戊醯二硼(2·57克，1012毫 莫耳)和醋酸鉀(2.292克，23.35毫莫耳），並將該反應在80 °c加熱一整夜。冷卻後，加入水並將該混合物攪拌3小時， 之後過濾該固狀物。透過快速矽石色層分析法純化該殘餘 物，以100 %梯度之乙酸乙酯洗提，以產生如一棕色膠狀之 該副標題化合物(4.21克，84 %)。 251 200836745 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.79 (ddd，1H)，8.55 (d， lH)，8.37(s，lH)，8.30(dd，lH)，7.78 - 7.73 (m，2H)，7.69-7.65 (m，2H)，7.57 - 7·49 (m，2H)，7.44 (ddd，1H)，4.85 (t， 1H)，4.22 (s，1H)，2.64 - 2.55 (m，2H)，2·03 - 2.00 (m，2H)， 5 1.77 - 1.63 (m，4H)，1.33 (s，12H) APCI (多重模式）m/z: 643 [M+H] 步驟（b) 6-氟-义{順式-4-[6-氟甲醯基-2’-羥基聯苯 -3-基)-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基} 10 咪吐[1，24]°比唆-2-魏驢胺
將乙腈(30毫升)加入乙酸鈀(11)(0.105克，0.47毫莫耳)和 2-二環己基膦-2’，6’-二甲氧基聯苯（0.383克，0.93毫莫耳) 之混合物中，並將該混合物在室溫攪拌10分鐘。在其中依 15 序加入碳酸鉀（1.936克，14.01毫莫耳)之水溶液（15毫升）、 6-氟->^{順式-4-[6-氟-2,4-二酮·1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2· 二雜氧戊硼烷-2-基）苯基]-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)- 252 200836745 基]環己基}咪嗤[l，2-a]n比咬-2-綾醯胺(3克，4.67毫莫耳） 和3-羥基-4_碘苯曱醛（1.737克，7.00毫莫耳）。將該反應 混合物加熱整夜至80。0將該反應混合物直接加入至一 Varian Bond化學洗提管柱(可從卡威公司獲得)上，該產物 5以DCM洗提並在真空中濃縮。透過快速矽石色層分析法純 化泫殘餘物，以含30 %乙酸乙酯之7〇 %二氯曱烷洗提以產 生如一黃色固狀物(0.282克，1〇 %)。 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1〇·5〇 (s，1H)，10.03 (s，1H)， 8·57 (d，1Η)，8·32 (dd，1Η)，7·96 (dd，1Η)，7.85 (dd, 2Η)， 10 7·63 (d，1Η)，7·54 - 7.45 (m，6Η)，7.41 - 7.36 (m，2Η)，4·86 (t， 1H)，4·11 - 4.06 (m，1H)，2.63 - 2·57 (m，2H)，1.97 - 1·88 (m， 2H)，1·74 - 1.59 (m，4H) APCI (多重模式）m/z: 637 [M+H] 15步驟⑷叫順式-叫-叫(二甲基胺基）甲基]_2，邊基聯苯 各基}-6-氟-2,4-二酮-1，4-二氫^多旧脅密唆以聊基]環 己基}-6-氟咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧酿胺 在6-氟-N-{順式-4-[6·氟小(4，·甲酿基·2，•經基聯苯_3_ 基)-2,4-二酮-1,4-二虱"比。多[2,3_d]哺。定_3(2Η)_基]環己基卜米 20唑[1，2-a]吡啶_2·羧醯胺（0.28克，0.44毫莫耳）之！ 2_二氯 乙炫溶液（1〇毫升）中加入二甲胺之第三丁基甲基_液 (2M)(0.660毫升’ L32毫莫耳)和醋酸(〇 ι〇ι毫升，i %毫 莫耳）。將該反應混合物_10分鐘，之後加入三乙氧基蝴 氮化鈉（0.H0克，0.66毫莫耳）。加入更多二甲胺溶液之第 253 200836745 三丁基甲基醚溶液(2Μ)(0·660毫升，u2毫莫耳），然後將 該反應混合物在室溫攪拌一整夜。該溶劑被揮發並將該殘 餘物溶於甲醇(5毫升）中，然後裝載至一 1〇克scx管柱上。 以甲醇(70¾升）將雜質洗出並丟棄。以in曱醇氨（1⑽毫升) 5洗提該產物並在真空中揮發。透過快速矽石色層分析法純 化該粗產物，以梯度2至5%之含甲醇的二氯甲烷洗提。該 化合物再透過逆相HPLC(95-50 %梯度之〇·ι %三氣醋酸^ 乙腈）純化，以產生如一白色固狀物之該標題化合物（〇〇料 克，10 %) 〇 10 咕 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10·21 (s，1H)，9 65 (s，1H) 8.58 (d，1H)，8·31 (dd5 1H)，7.91 (dd，1H)，7 84 (dd，2h)， 7.55 - 7.46 (m，5H)，7.39 - 7.37 (m，2H)，7.08 (s，1H)，7.05 (d，1H)，4·85 (t，1H)，4.30 (s，2H)，4.U (s，1H)，2.81 (d，6H)， 2.62 - 2.54 (m，2H)，2.03 - 1.90 (m，2H)，1.73 - 1.63 (m，4H). 15 APCI (多重模式）m/z: 666 [M+H] 範例95 6-氟·Ν_{順式-4·[6-氟-1-{4’·[3-(異丙基胺基）丙基]聯苯各 基}-2,4-二酮-1，4-二氫吡哆[2,3-d]嘧啶_3(2Η)-基]環己基}味 20 吐[1，2-a]吼唆-2-魏醯胺 254 200836745
羰基]胺基}環己基）-2,4-二ϋμ3,4_二氫σ比哆卩，3_引嘧啶 5 -1 (2H)-基]聯苯-4-基}甲磺酸丙酯
在6-氟-N-{順式-4-[6-氟-1·[4，·(3·經基丙基)聯苯_3-基]_2,4_ 二酮-1，4-二氫t多[2,3青密嚏_3(叫基]環己基}味即， 10吡"疋_2-羧醯胺（〇·5克，〇·77毫莫耳）和三乙胺（〇·389克，3·84 笔莫耳)之二氯甲烷溶液（1〇毫升）中加入甲磺醯氯(〇〇66毫 升，〇·85宅莫耳）之二氣曱烷溶液（1()毫升）。將該反應混合 物在室溫攪拌2小時。倒入水並以二氯甲烷萃取。有機部 分以鹽水沖洗並透過硫酸鎂乾燥，過濾和揮發，以產生如 15 一暗白色固狀物之該副標題化合物（0.550克，98 %)。 255 200836745 !H NMR (300 MHz? CDCls) δ 8.38 (d? 1H), 8.23 (dd? 1H)? 8.10 (s，1H)，8.06 (t，1H)，7·75 7.71 (m，2H)，7.64 (t，1H)， 7.60 - 7.53 (m，4H)，7.32 - 7.24 (m，2H)，7.15 (ddd，1H)，5.06 (s，1H)，4.42 (s，1H)，4.25 (t，2H)，3.00 (s，3H)，2.83 - 2.76 5 (m，4H)，2·70 - 2.60 (m，2H)，2.16 - 2.08 (m，4H)，1.86 - 1.71 (m，2H) 步驟（b) ) 6-氟-N-{順式-4-[6-氟-l-{4’-[3·(異丙基胺基）丙 基]聯苯-3-基}_2,4-二酮-1，4-二氳"比哆[2,3-(1]嘧啶-3(211)-基] 1〇 環己基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺 將3_{3，-[6-氟-3-(順式冰{[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-基)羰基] 胺基}環己基)-2,4_二酮-3,4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基] 聯苯-4-基}曱磺酸丙酯（0.2克，〇·27毫莫耳）、異丙胺（1毫 15 升，11.74毫莫耳)和碳酸鉀(0.379克，2.74毫莫耳)之乙腈 溶液（10毫升)在70 °C加熱5小時。將該反應混合物冷卻， 倒入水(50毫升)並以乙酸乙酯萃取。該有機部分被化合， 乾燥（硫酸鎂），過濾和揮發。透過製備型HPLC純化該粗 產物，其於一 Waters X-Bridge管柱上使用50-30%梯度之 氣之乙猜水溶液當作洗提液。含有所欲化合物之部分 被揮發至乾燥’以產生如一白色固狀物之該標題化合物（9 毫克，5 %)。 200836745 lU NMR (300 MHz? CDC13) δ 9.18 (2H? s)5 8.35 (1H? d)? 8.22 (1H，dd)，8.12 (1H，s)，8.05 (1H，t)，7.76 - 7·55 (4H，m)，7.51 -7·45 (3H，m)，7.30 _ 7·25 (1H，m)，7.21 - 7.13 (3H，m)，5.06 (1H，t)，4.41 (1H，s)，3.28 - 3.16 (1H，m)，2.93 - 2.70 (4H，m)， 5 2·68 - 2.59 (2H，m)，2.17 - 2·09 (2H，m)，2.06 - 1.98 (2H，m)， 1.87 - 1·69 (4H，m)，1.27 (6H，d) APCI (多重模式）m/z: 692.3 [M+H] 範例96 10 6-氟-义{順式-4-[6-氟-l-(4’-{3-[(3-羥基丙基）胺基]丙基}聯 苯-3-基)-2,4-二酮-1，4_二氫。比哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)·基]環己 基}咪唑[1，2-a] °比啶-2-羧醯胺
將3-{3’-[6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-基）羰基] 15 胺基}環己基)-2,4-二酮_3,4_二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-1(2H)·基]
聯苯_4-基}甲磺酸丙酯（0.2克，0.27毫莫耳）、3-胺基-1-丙 醇（1毫升，0.27毫莫耳)和碳酸鉀(0.379克，2.74毫莫耳) 之乙腈溶液（10毫升）在70 °C加熱5小時。冷卻該反應混合 物，倒入水(50毫升)並以乙酸乙酯萃取。該有機物部分被化 20 合，乾燥(硫酸鎂），過濾並揮發。該粗產物透過製備型HPLC 257 200836745 純化，其於一 Waters X-Bridge管柱上使用60-40%梯度之 0.2%氨之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化合物之部分 被揮發至乾燥，以產生如一白色固狀物之該標題化合物（35 毫克，36%)。 5 lR NMR (300 MHz? CDC13) δ 8.37 (d5 1Η)5 8.23 (dd5 1Η)5 8.10(d，lH)，8.07 - 8.04 (m，lH)，7.76-7.71(m，2H)，7.66-7.51 (m，5Η)，7.30 7.22 (m，3Η)，7.14 (ddd，1Η)，5.06 (s， 1H)，4.43 (s，1H)，3·81 (t，2H)，2.88 (t，2H)，2.79 (d，2H)， 2.72 2.63 (m，4H)，2.17 2.08 (m，2H)，1.88 - 1.65 (m，6H) 10 APCI (多重模式）m/z: 708.3 [M+H] 範例97 6-氟-N-{順式-4-[6-氟-2,4-二酮-l-[4f-(3-哌嗪-1-基丙基）聯 苯-3-基]-1,4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑 15 [l，2-a]吡啶-2-羧醯胺
將3-{3’-[6-氟-3-(順式-4·{[(6-氟咪唑[l，2_a]吼啶-2_基)羰基] 胺基}環己基)-2,4-二酮-3,4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶_1(2H)_基] 聯苯-4-基}曱磺酸丙酯(0.15克，0.21毫莫耳）、碳酸鉀(0.29 20 克，2.10毫莫耳）和N-BOC-哌嗪(0.2克，1.07毫莫耳)於 258 200836745 70。(： 一起在乙腈（1〇毫升）中力執 熟丨2小時。冷卻該反應混 合物，倒入水(50毫升）中並以7酿 乙酉欠乙酯萃取。該有機物部 分被化合，乾燥(硫輔，過據和揮發。以含鹽酸(1〇毫升， 40.00毫莫耳)之二鳴烧處理該殘餘物，並檀拌μ小時。揮 發該溶劑。透過製備型HPLC純化該粗產物，其於一-細 管柱上使用95-50%梯度之〇.1%二急祕純 〇一鼠醋酸之乙腈當作洗提 液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一白 色固狀物之該標題化合物（〇·〇5〇克，34 0/^ lR NMR (400 MHz? DMSO-D6) δ 9 20 r〇 1 (s，1H)，8.78 (dd，1H)， 10 8.55 (d，1H)，8·37 (s，1H)，8.30 (dd，1H) 7 ^ A /.75 _ 7.67 (m，4h)， 7.62 - 7.56 (m, 3H), 7.46 - 7.40 (m，1H)，7 % _ 7 29 加，2h) 4.84 (t，1H)，4.16 (s，1H)，3.63 - 3.31 (m，8H)，3 u (t，’ 2h)’ 2.67 - 2.55 (m，4H)，2.01 - 1.9i (m，4H)，！ 73 ’i 6〇 (m，’ 4h)’ APCI (多重模式）m/z: 719 [M+H] 15 範例98 6-氟-N-{順式-4-[6-氟-l-{4’-[2-(異丙基胺基）乙基]聯苯_3_ 基}-2,4-二酮-1，4-二氫t多[2,3-d]’咬·3(叫基]環己基卜米 唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺
259 200836745 步驟⑷6-氟-N_{順式·4_[6|Η4，_(2·經基乙基)聯苯_3_ 基]_2,4_一酮_1，4-二氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}咪 唑[1，2-a]吼啶-2-羧醯胺
5以範例79步驟（b)相似之方法製造。 ES+ (M+H) 621 步驟（b) 2_{3’·[6_ 氟_3-(順式 _4_{[(6_ 氟口米嗅[1，2"^]°比°定-2-基）魏基]胺基}環己基)_2,4_二明-3 4•二氫。比哆[2,3_d]嘧啶 10 基]聯苯冰基}甲石黃酸乙能
以範例95步驟(a)相似之方法製造。 ES+ (M+H) 715 260 200836745 乂驟（c) 6-氟-N_{順式_4_[6备h4，_[2_(異丙基胺基）乙基] 1外苯3_基}_2,4-二+二氫π比哆[2,3_引嘧啶-3(2H)_基]環 己基}咪唑[1，2—a]吡啶羧醯胺
將2 {3-[6-氟-3-(順式-4-{[(6·貌口米唾[i，2_a]外[^定-2-基)魏基] 胺基}%己基口/二綱-认工氫吡哆^-幻嘧务叩印-基] 耳外苯-4-基}甲磺酸乙醋(〇15克，〇·2ι $莫尋)和異丙胺〇 毛升11.74耄莫耳)和碳酸鉀(〇·29克，21〇毫莫耳)之乙 腈/合液（10耄升)在7〇 cC加熱5小時。冷卻該反應混合物， 〇倒入水（50耄升）中並以乙酸乙酯萃取。該有機部分被化 合’乾無(硫酸鎂），過濾並揮發。透過製備型HPLC純化 该粗產物，其於一 Waters X-Bridge管柱上使用50-30%梯 度之0.2%氨之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化合物之 部分被揮發至乾燥，以產生如一白色固狀物之該標題化合 b 物(〇·〇26 克，18 %)。 巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ 9.47 (s，2H)，8.36 (d，1H)，8.23 (dd，1H)，8·13 (s，1H), 8.06 (t，1H), 7.76 - 7.48 (m，7H)，7·31 -7.24 (m，2H)，7.18 - 7.10 (m，1H)，5·06 (t，1H)，4.41 (s，1H)， 3.38 - 3·28 (m，1H)，3.18 - 3.03 (m，4H)，2·84 _ 2.72 (m，2H)， 2〇 2.12 (d，2H)，1.87 - 1.69 (m，4H)，1.38 (d，6H) 261 200836745 APCI (多重模式）m/z: 678 [M+H] 範例99 N-{順式-4-[l-{4’-[2-(二甲基胺基）乙基]聯苯_3-基》_6_氟 5 -2,4-二酮_1，4-二氫11比哆[2,3-(!]嘧啶-3(211)_基]環己基}_6-氟 口米σ坐[1，2-a]a比唆-2-致酿胺
將2-{3’-[6-鼠-3-(順式-4-{[(6-氟喃唾[1，2-&>比咬_2-基)獄基] 胺基}環己基)-2,4-二酮-3,4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-i(2H)-基] 10聯苯-4-基}甲磺酸乙酯（0.15克，0.21毫莫耳)和二甲胺(於 MTBE中）2 ·07Μ (1〇毫升，2〇.7〇毫莫耳)和碳酸奸(〇 29 克’ 2.10毫莫耳)之乙腈溶液(5毫升)在7〇 %加熱3小時。 冷卻該反應混合物，取水(5G毫升）巾独乙酸乙醋萃取 物。該有機部分被&合，乾燥(硫酸鎂），過濾並揮發。透過 I5製備型HPLC純化該粗產物，其於—沿咖管柱上使用 65·45/。梯度之0.1%氨之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲 化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一白色固狀物之該 標題化合物(0.014克，10 %)。 NMR (300 MHz，CDCl3) δ 8.37 (d，1H)，8 24 (dd，m)， 2〇 8.11 (S, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.67 - 7.51 (m, 5H)! 262 200836745 7·33 · 7·26 (m，2H)，7.16 (dd，1Η)，5·06 (t，1Η)，4.44 (s，1H)， 3-29 - 3.22 (m，2H)，3J5-3.09(m，2H)，2.87(s，6H)，2.83- 2·76 (m，2H)，2.13 (d，2H)，1.88 - 1.70 (m，4H) APCI (多重模式）m/z: 664·3 [M+H] 範例100 6_氟·Ν·{順式-4-[6-氟-1-{4，-[2·(4-甲基哌嗪-1-基）乙基]聯苯 冬基卜2,4·二酮-1，4·二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基} 味唾[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺
將2]3L[6遗_3-(順式-4·{[(6_氟咪唑[l，2_a]吡啶基）羰基] 胺基}環己基)_2,4_二酮_3,4_二氫吡哆[2,3_d]嘧咬·1(2办基] 聯苯4-基}甲磺酸乙酯（0·15克，0.21毫莫耳)和1-曱基哌嗪 15 (1宅升’ 9·〇2毫莫耳)和碳酸鉀(〇·29克，2.10毫莫耳）之乙 猜溶液(10毫升)在70 〇c加熱2小時。冷卻該反應混合物，倒 入水(50毫升）中，並以乙酸乙酯萃取。該有機部分被化合， 乾燥(硫酸鎂），過濾並揮發。透過製備型HPLC純化該粗產 物，其於一Sunfire管柱上使用95-60%梯度之0.1%三氟醋酸 263 200836745 之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化合物之部分被揮發 至乾燥，以產生如一白色固狀物之該標題化合物(0 022克， 15 〇 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.37 (d? 1Η)? 8.24 (dd? 1Η)5 8·13 (s，1Η)，8.08 (s，1Η)，7·77 - 7·57 (m，5Η)，7,51 (s5 1Η)， 7.33-7.17(m，3H)，5.11-5.01(m，lH)，4.41(s，lH)，3.57-2.72 (m，15H)，2.18 - 2.10 (m，2H)，1.87 - 1.70 (m，4H) APCI (多重模式）m/z: 7i9 3 [m+h] 範例101 Ν·{順式_4-[l-(4’-{2-[第三丁基（甲基）胺基]乙基}聯苯_3_ 基)_6_氟-2,4-二酮-1，4_二氫吡哆[2,3-d]嘧啶·3(2Η)_基]環己 基} -6-氟咪唑[1，2-a]吡啶-2-羧醯胺
15將2-{3’-[6-說-3-(順式-4][(6-氟咪嗤[i，2-a]吼淀-2-基)幾基] 胺基}環己基)_2,4-二酮_3,4二氫吼哆[2,3_d]嘧咬基] 聯苯-4-基}甲磺酸乙酯(〇15克，〇·21毫莫耳）、&甲基·第 二丁胺（1宅升，8.34毫莫耳)和碳酸鉀⑴·29克，21〇毫莫 耳)之乙腈溶液（10毫升)在7〇 〇c加熱5小時。冷卻該反應 264 200836745 混合物，倒入水(50毫升）中，並以乙酸乙醋萃取。該有機 部分被化合’乾燥(硫酸鎂），過濾並揮發。透過製備型HpLc 純化該粗產物，其於一 Sunfire管柱上，使用95_5〇%梯度 之0.1%三氟醋酸之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化合 5物之部分被揮發至乾燥，以產生如一白色固狀物之該標題 ’ 化合物(0.043 克，29%)。 … lH NMR (399.824 MHz，CDC13) δ 8.37 (d，1H)，8.23 (dd， 1H)，8·14 (s，1H)，8.08 (d，1H)，7.77 - 7·69 (m，2H)，7.64 (t， • 1H)，7.58 (d，2H)，7.50 (t，1H)，7.31 (d，2H)，7.25 - 7.20 (m， l〇 1H)，5.10 - 5.01 (m，1H)，4.40 (s，1H)，3.59 - 3.52 (m，1H)， 3.34 - 3.26 (m5 1H)? 3.06 (td? 1H)? 2.87 - 2.75 (m9 6H)? 2.15 -2.12 (m，2H)，1·85 - 1.70 (m，4H)，1.46 (s，9H) APCI (多重模式）m/z: 706.3 [M+H] 15 SiU〇2 > 6-氟小-{順式-4-[6-氟-2,4-二酮小[4’-(2-哌嗪-1-基乙基）聯 ••苯-3-基]-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑 [l，2-a]吡啶-2-羧醯胺
265 200836745 10 15
胺基}% 己基）2,4·—乡[n啦咬_i(2h)_基] 聯苯-4-基}甲魏乙障15克，Q2i毫莫耳）、碳酸離29 克’ 2.10 *莫耳)和N_B〇C4嗪（G.2克，L07毫莫耳)-起於乙細毫粉在”加熱12价冷卻該反應混 物倒入水(50笔升）中並以乙酸乙醋萃取。該有機部分 被化合，乾燥(硫酸鎂），過據並揮發。以鹽酸(1〇毫升，40.00 ^莫耳)之二姚溶液處理該殘餘物，並 16小時。揮 發該溶劑。透過製備型HPLC純化該粗產物其於一—如 官柱上，使用95-50%梯度之〇1%三氟醋酸之乙腈水溶液當 作洗提液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生 如一白色固狀物之該標題化合物（〇〇15克，1〇%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ 8.82 (dd，1H)，8.59 (d，1H)， 8.40 (s，1H)，8·34 (dd，2H)，7.79 _ 7.59 (m，8H)，7·49 _ 7·43 (m，4H)，7.41 - 7.37 (m，4H)，4.88 (m，1H)，4.16 (s，1H)，4.09 -3.83 (m，2H)，3.44 - 3.32 (m，8H)，3.04 - 2.99 (m，2H)，2.68
-2.56 (m，4H)，2.02 (d，2H)，1.77 - 1.63 (m，4H) APCI (多重模式）m/z: 705 [M+H] 20 μμλ〇ι 6-氟-N-{順式_4-[6-氟輕基_2’_(嗎啉-4-基甲基)聯苯冬 基]-2,4-二酮-1，4-二氫吡哆[2,3_d]嘧啶_3(2H)·基]環己基卜米 唾[1，2_a]σ比咬-2-魏醯胺 266 200836745
F
在4-溴-3-(嗎啉基甲基)酚(0·5克，1.84毫莫耳)之THF(10 5 毫升）溶液中加入第三丁鋰(3.67毫升，5.51毫莫耳），並將
該反應混合物在-78 °C攪拌10分鐘，然後加溫15分鐘達0 °C。然後將該反應冷卻至-78°，並加入硼酸三異丙酯（1.272 毫升，5.51毫莫耳）。將該反應加溫至室溫並攪拌1小時。 加入飽和的NH4C1，並將該反應在室溫攪拌2小時。以乙 10 酸乙酯（200毫升）稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該 產物。該經化合的有機萃取物以飽和的鹽水（50毫升）沖 洗。該有機物透過硫酸鎮乾燥，過濾和揮發以產生該副標 題化合物(0.442克，97%)。其無經純化即被使用。 ES (-) m/z: 236 [M-H] 步驟（b) 6-氟-义{順式-4-[6_氟羥基-2’-(嗎啉-4-基甲 基)聯苯-3-基]-2,4-二酮·1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基] 環己基}咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 267 15 200836745 將乙酸鈀(6.99毫克，〇·〇3毫莫耳)和2-二環己基膦_2，，6，_ 二甲氧基聯苯（0.026克，〇·〇6毫莫耳)一起於乙腈（15毫 升）中攪拌10分鐘，之後添加碳酸鉀(0.129克，〇·93毫莫 耳)之水溶液（1.5毫升）。然後依序加入4-羥基-2-(嗎啉基甲 5 基)苯基硼酸(0.074克，〇·31毫莫耳)和6-氟->1-{順式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二酮-1，4-二氫。比哆[2,3_d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}咪唑[l，2-a]吼啶-2·羧醯胺（0.2克，0.31毫莫 耳）。所產生的懸浮液在80 °C攪拌16小時。將該粗產反 應混合物通過一化學洗提管柱，其以DCM洗提，並在真空 10 中濃縮後獲得一棕色油狀物。透過製備型HPLC純化該粗 產物，其於一 Waters X-Bridge管柱上使用95_50%梯度之 0.1%三氟醋酸之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化合物 之部分被揮發至乾燥，以產生如一白色固狀物之該標題化 合物(39毫克，18%)。 15 lH NMR (399.824 MHz, CDC13) δ 8.39 (d9 1Η)? 8.24 (dd? 1Η)，8.17 (s，1Η)，8·13 (t，1Η)，7·82 (dd，1Η)，7.72 - 7·71 (m， 1H)，7.65 (t，2H)，7·48 (d，1H)，7.37 - 7.28 (m，3H)，7·18 (t， 1H)，7.00 (dd，1H)，5.05 - 4.98 (m，1H)，4.38 (s，1H)，4.29 (s， 2H)，3.79 - 3_73 (m，4H)，2.81 - 2.73 (m，2H)，2.37 (s，4H)， 2〇 2·19 - 2.16 (m，2H)，1.85 - 1.78 (m，2H)，1.72 - 1·69 (m，2H) APCI (多重模式）m/z: 708 [M+H] 筑例104 N_{順式-4-[l-{2f-[(二甲基胺基）甲基]-4’-羥基聯苯-3_基}各 25 氟-2,4-二酮-1，4·二氫口比哆[2,3-d]嘧啶_3(2H)_基]環己基卜6- 氟咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 268 200836745
步驟⑻{2-[(二甲基胺基）甲基]冬經基苯基}石朋酸
在4-H((二甲基胺基）甲基)紛(2·〇5克，8.91毫莫耳)之 5 THF溶液(40毫升）中加入第三丁鋰（17·82毫升，26·73毫莫 耳），並將該反應混合物在_78。(：攪拌1〇分鐘，然後加溫 15分鐘至〇°C。隨後冷卻該反應至_78。並加入硼酸三異丙 酯（6.17毫升，26.73毫莫耳）。將該反應加溫至室溫並攪拌 1小時。加入飽和的NH4C1並在室溫攪拌該反應2小時。 10以乙酸乙醋（200毫升)稀釋該反應混合物，以乙酸乙酯萃取 該產物。該經化合的有機萃取物以飽和的鹽水(2〇〇毫升) 沖洗。該有機物透過硫酸鎂乾燥，過濾並揮發以產生如一 膠狀之該副標題化合物2_((二甲基胺基）甲基)-4-羥基苯基 硼酸(1.40克，81%)。其無經純化即被使用。 15 ES (-) m/z: 294 [M-H] 步驟（b)义{順式-4-[1-{2，-[(二甲基胺基）甲基]-4’-羥基聯苯 -3-基}-6-氟-2,4-二酮-1，4_二氫13比哆[2,3-(1]11密17定-3(211)-基]環 己基} _6_氟咪唑[1，2_a]吡啶羧醯胺 269 200836745 將乙酸把⑴毫克，㈣毫莫耳)和2_二環己基膦_2，，6l二甲 氧基％苯（〇·〇38克，0·09耄莫耳)一起於乙腈(3毫升）中攪 拌ίο分鐘，之後加入碳酸鉀(0‘258克，187毫莫耳)之水 溶液(3毫升）。隨後依序加入2_((二甲基胺基）甲基)羥基 5苯基侧_·182克，〇·93毫莫耳)和6_氟1{順式冰[6^ -H3-蛾苯基)_2,4_ 二酮-1，4_ 二氫吼 $[2,3-d] 口密咬-3(2H)_ 基] 環己基}咪唾[1，2-Η]σΛσ定-2-魏醯胺(〇·3克，〇·47毫莫耳）。 所產生的懸浮液在80 °C攪拌16小時。將該粗產物反應混 合物通過一化學洗提管柱洗提，其以DCM洗提，並在真空 10中濃縮後獲得一棕色油狀物。透過製備型HPLC純化該粗 產物，其於一 Waters X_Bridge管柱上使用95_50%梯度之 0.1%三氟醋酸之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化合物 之部分被揮發至乾燥，以產生如一白色固狀物之仍為非純 之產物。該化合物透過製備型HPLC被進一步純化，其於 15 — Phenomenex Gemini管柱上使用95-5%梯度之0.2%氨之 乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化合物之部分被揮發至 乾燥，以產生如一白色固狀物之該標題化合物（31毫克， 10%) 〇 lR NMR (399.824 MHz? CDC13) δ 8.37 - 8.36 (m5 1Η)? 8.22 -20 8·20 (m，1Η)，8.13 (s，1Η)，8·06 (s，1Η)，7·77 - 7.75 (m，1Η)， 7.60 - 7.56 (m，2H)，7.46 (d，1H)，7.33 (s，1H)，7.28 - 7.26 (m，1H)，7.18 7.13 (m，2H)，6.99 (d，1H)，6.77 (dd，，1H)， 5.04 (t，1H), 4.42 (s，1H)，3·37 (s，2H)，2.79 (dd，2H)，2.12 (s， 8H)，1.83 - 1.69 (m，4H) 25 APCI (多重模式）m/z: 666 [M+H] 範例l〇g_ 270 200836745 4-(2- {[順式-4-( 1 -聯苯-3-基-6-氟-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基）環己基]胺基}-2-侧氧乙基)哌嗪-1-羧 酸第三丁酯
在4·羧甲基-裱嗪-1-羧酸第三丁酯（0.125克，0.51毫莫耳） 之DMF溶液(3毫升）中加入DIPEA(0.2404克，0.331毫升， 1.86毫莫耳），隨後加入0-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-队>1，1^，况-四甲基脲六氟磷酸酯（0.1945克，0.51毫莫 耳）。將該反應攪拌10分鐘。然後加入3-(順式-4-胺基環己 基)-1-聯苯-3-基-6-氟吼哆[2,3-d]嘧啶_2,4(1H，3H)_二酮（0.2 克，0.47毫莫耳），並將該反應攪拌12小時。加入水並過 濾該產物，以產生該標題化合物（0.176克，71%)。 !H NMR (399.824 MHz, CDC13) δ 8.38 (1Η? d)? 8.17 (1Η5 dd)，7·84 (1Η，d)，7.73 (1Η，dt)，7.64 - 7.60 (3Η，m)，7·49 (1H，t)，7.45 - 7.42 (2H，m)，7·38 - 7.34 (1H，m)，7.27 - 7.25 (1H，m)，5.03 (1H，s)，4.28 (1H, d)，3.45 (4H, s)，3.02 (2H，s)， 2.64 - 2.60 (2H，m)，2·49 (4H，s)，1·91 (2H, d)，1.72 - 1.65 (4H，m)，1.47 (9H，s) APCI (多重模式）m/z: 657 [M+H] 範例106 N·[順式-4-( 1 -聯苯-3-基-6-氣- 2,4·二酉同-1，4 -二鼠吼σ多[2,3-d] 271 200836745 嘧啶-3(2H)-基)環己基]-2-哌嗪-1-基乙醯胺
在4-(2-{[順式-4-(1-聯苯-3-基-6-氟-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)環己基]胺基卜2-側氧乙基)哌嗪-1-羧 5 酸第三丁酯（0.176克，0.27毫莫耳)之二噁烷溶液(2毫升) 中加入HC1 (4M於1，4-二噁烷中）（3毫升，12毫莫耳），並 將該反應攪拌10小時。揮發溶劑。透過製備型HPLC純化 該粗產物，其於一 Xterra管柱上使用75-5%梯度之含氨水 (0.1%)之乙腈當作洗提液，以產生該標題化合物(0.071克， 10 44%)。 APCI (多重模式）m/z: 557 [M+H] 範例107 1 ·聯苯-3-基-6-氟-3-[(3R)-吼咯烷-3-基]吼哆[2,3-d]嘧啶 15 -2,4(1H，3H)·二酮
在2-(聯苯-3-基胺基)-5-氟煙酸(0.065克，0.21毫莫耳)之 272 200836745 一'合液（1.5笔升）中加入l1’-幾基二咪唾(0.051克，0.32 毫莫耳），將該反應_ 1〇分鐘。加入(3R)-3·胺基吼錢 e-l-叛酸第三丁克，G 23毫莫耳)並在％ 將該 反應授拌1小時。加入u，省基二味。坐⑽⑽克，〇 74毫 5莫耳），隨後加入氫化鈉(6〇°/〇於礦物油中）（0.015克，〇 63 毫莫耳），並將該反應在50 X攪拌3〇分鐘。加入水並過遽 該產物。透過快速管柱層析法純化該殘餘物，其以ι〇%乙 酸乙酯/己烷洗提。加入4M HC1之二噁烷溶液（1〇毫升）並 攪拌24小時。揮發溶劑。透過快速管柱層析法純化該殘餘 1〇物，其以5%MEOH/DCM (含〇.2%丽3水溶液)洗提，以產 生如一固狀物之該標題化合物(0.006克，7%)。 4 NMR (400 MHz，在 90°C 於 DMSO-D6 中）δ 2·26 - 2 17 (2Η，m)，3·24 - 3·17 (2Η，m)，3·41 - 3.34 (2Η，m)，5·61 (1Η s)，7·37 (2Η，t)，7·46 (2Η，t)，7·68 - 7·58 (5Η，m)，7·74 (1Η 15 d)，8·26 - 8.23 (1Η，m)，8·54 (1Η，s) ’ APCI (多重模式）m/z: 403 [M+H] 範例108 义{順式-4-[6-氟-1-[4’-(嗎琳-4-基甲基）聯苯_3_基』_2,4_二_ 2〇 _1，4-二氫口比哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基卜15·二甲基 "lH-nfcb0坐-3-魏酿胺 273 200836745
步驟（a) N-{順式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,‘二酮4,4-二氫 吡哆[2,3_d]嘧啶·3(2Η)_基]環己基二甲基_1H_吡唑_3_ 5 羧醯胺
使用範例38步驟（b)之相似方法，自3_(順式_4_胺基環己 基）小聯苯-3_基-6-氟吼啊2,3_d]嘧啶_2,4(1Η，3Η)-二酮 (6·85克’ 14.27毫莫耳）和155-二甲基_1Η_吡唑_3_羧酸(2 10克，14.27耄莫耳）製備Ν_{順式-4·[6_氣小(3_礙苯基)_2,4_ 二酮-1，4-二氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基卜匕孓二曱 基-1Η-吡唑-3-羧醯胺，以產生如一白色固狀物之該副標題 化合物(4.6克）。 4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.59 (d，1Η)，8.31 (dd，1Η)， 15 7·85 - 7.81 (m，2H)，7.44 (dt，1H)，7·33 (t，1H)，7.21 (d，1H)， 274 200836745 6.42(d，lH)，4.82(t，lH)，4.08(s，lH)，3.77(s，3H)，2.58_ 2.51 (m? 2H)5 2.27 (s? 3H)? 1.98 - 1.91 (m? 2H)5 1.71 - 1.55 (m，4H). 5步驟（b) ^-{順式-冬^-氟-l-(4，-甲酿基聯苯_3_基)_2,4_二酮 -1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基卜丨，^二甲基 -1H-吡唑-3-羧醯胺
使用範例49步驟(a)之相似方法，自步驟(a)(4.5克，7.47毫 1〇 莫耳)之產物與4-甲醯基苯基棚酸(1.680克，11.21毫莫耳) 製備1^{順式-4-[6-氟甲醯基聯苯-3-基)-2,4-二酉同]，4_ 二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}·1,5-二甲基-1H-吡 唑-3-羧醯胺，以產生如一奶油狀固狀物之該副標題化合物 (3.75克）。 15 4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 10.06 (s，1Η)，8.59 (d，1Η)， 8.33 (dd，1H)，8.01 (dd，2H)，7·94 - 7.86 (m，4H)，7·67 (t， 1H)，7.47 (dtd，1Η)，7.21 (d，1H)，6.41 (d，1H)，4.85 (s，1H)， 4·08 (s，1H)，3·74 (s，3H)，2.60 - 2·54 (m，2H)，2.25 (s，3H)， 275 200836745 1·98 - 1·93 (m，2H)，1·72 - 1.60 (m，4H). 步驟（c) Ν·{順式冰[6-氟小[4，-(嗎啉冰基甲基）聯苯_3_ 基]-2,4-二酮- l，4-二氫吼哆[2,3_d]嘧啶_3(2Η)_基]環己 5基Η，5-二甲基_1Η_σ比唑羧醯胺 使用範例51之相似方法，自步驟(b)之產物(4〇〇毫克，〇·69 宅莫耳）‘備N-丨順式-4-[6-敦-1-[4’-(嗎琳-4-基甲基)聯苯_3_ 基]·2,4-二酮-l，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)_基]環己 基}-1，5_二甲基-1Η·吡唑各羧醯胺，以產生如一白色固狀物 10 之該標題化合物（如同該二-三氟醋酸鹽類）（142毫克）。 iH NMR (400 MHz，DMSO) δ 10.27 (s，1Η)，8.59 (d，1Η)， 8.34 (dd，1H)，7·85 - 7.77 (m，4H)，7·67 - 7.59 (m，3H)，7.43 (ddd，lH)，7·20 (d，1H)，6·42 (s，1H)，4·85 (t，1H)，4.39 (s， 2H)，4.08 (s，1H)，3.98 - 3·92 (m，2H)，3.75 (s，3H)，3·70 -15 3.59 (m? 2H)? 3.33 - 3.23 (m, 2H)? 3.19 - 3.08 (m5 2H)? 2.63 - 2.53 (m，2H)，2.25 (s，3H)，1.96 (d，2H)，1.72 - 1.59 (m，4H). [M+H]+=652 (多重模式+) 銳例109 20 ]^-{川貝式-4-[6-敗-1-[4’-(嗎淋-4-基甲基)聯苯-3-基]-2,4-二酮 -1，4-二氫。比哆[2,3-d]嘧17定-3(2H)-基]環己基}-5,6,7,8-四氫咪 唑[1，2-a]吡啶-2-羧醯胺 276 200836745
步 ~ (a) 順式 _4-[6-氟-1-(3-峨苯基)_2,4_二酿]-1，4-二氫 口比哆[2,3_d]嘧啶-3(2H)_基]環己基卜5,6,7,8_四氫咪唑[1，24] 5 比咬-2-竣隨胺
使用範例38步驟(b)之相似方法，自3-(順式-4-胺基環己 基）-1-聯苯-3-基各氟吼哆[2,3-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)-二酮 10 (6·53克’ 13.60毫莫耳)和5,6,7,8-四氫喃唾[1，24]吼唆-2· 羧酸鹽酸鹽(2.87克，14.16毫莫耳)製備]^-{順式-4-[6-氟 -1-(3·碘苯基)-2,4-二酮·1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基] 環己基}-5,6,7,8-四氫咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺，以產生如 一白色固狀物之該副標題化合物(2.598克）。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d? 1Η)? 8.31 (dd5 1Η)5 277 15 200836745 7·84 - 7.82 (m，2H)，7·49 (s，1H)，7.45 - 7.42 (m，1H)，7.33 (t， 1H)，7·29 (d，1H)，4.81 (t，1H)，4.10 - 4.07 (m，1H)，3·96 (t， 2H)，2.75 (t，2H)，2.57 - 2.52 (m，2H)，1.92 - 1.83 (m，6H)， 1.69 - 1.59 (m? 4H). 步驟（b) N-{順式-4-[6_氟-1-(C曱醯基聯苯-3-基)-2水二酮 -1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶·3(2Η)_基]環己基}·5,6,7,8_四氫咪 〇坐[1，2-a]ϋ比°定-2-竣酿胺
10 使用範例49步驟（a)之相似方法，自步驟（a)之產物（3.、70 克，5.89毫莫耳）與4-甲醯基苯基硼酸(1.324克，8.83毫 莫耳）製造N-{順式-4·[6-氟甲醯基聯苯-3-基)-2,4-二 酮-1，4-二氫吼哆[2,3_d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}·5,6,7,8-四氫 味°坐[1，2-a] °比σ定-2-魏酿胺，以產生如一奶油狀固狀物之該 15 副標題化合物(2.28克）。 NMR (400 MHz5 DMSO) δ 10.06 (s? 1Η)? 8.59 (d5 1Η)5 8.33 (dd，1Η)，8.01 (d，2Η)，7.91 - 7·86 (m，4Η)，7·67 (t，1Η)， 7.48 7·46 (m5 2H)，7.29 (d，1H)，4.84 (t，1H)，4.11 4.07 (m， lH)，3.95(t，2H)，2_72(t，2H)，2.60 - 2.52 (m，2H)，1.93-20 1.79 (m，6H)，1.71 - 1.61 (m，4H). 278 200836745 步驟（c) N]順式-4·[6-氟小[4’-(嗎啉-4-基曱基）聯苯-3-基]-2,4-二酮-1,4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己 基}_5,6,7,8_四氫口米唾[1，24]吼唆-2-敌酸胺 使用範例51之相似方法，自步驟(b)之產物(306毫克，〇.5〇 5 毫莫耳)製備順式-4-[6-氟-1-[4，-(嗎啉-4-基甲基)聯苯-3- 基]-2,4-二酮-1，4-二氫σ比哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己 基}-5,6,7,8-四氫咪唑[1,24]吡啶-2-羧醯胺，以產生如一白 色固狀物之該標題化合物（如同該二-三氟醋酸鹽類）（334 毫克）。 10 4 NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d，1H)，8.31 (dd，1H)， 8.16 - 8.12 (m，2H)，7·84 _ 7.77 (m，4H)，7.65 (t，1H)，7.60 (d， 2H)，7·42 (d，1H)，4.84 (t，1H)，4·39 (s，2H)，4.11 - 4.09 (m， 2H)，4.03 - 4.00 (m，1H)，3.27 - 3.14 (m，8H)，2.92 - 2·89 (m， 2H)，2.69 - 2.60 (m，2H)，2·07 (d，2H)，1.97、1·86 (m，4H)， 15 1.71 - 1.57 (m，4H).
[M+H]+=678 (多重模式+) 蓺例110 H二曱基胺基順式-4-[l-(4’-{[[2-(二曱基胺基）乙 20 基](曱基）胺基]甲基}聯苯-3-基)-6-氟-2,4-二酮_1，4-二氫η比 哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)·基]環己基}環丙烷羧醯胺 279 200836745
步驟（a) 1 _(二甲基胺基）-N-{順式-4-[6-氣-1 -(3-峨苯 基)-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶_3(2H)·基]環己基}環 丙烷羧醯胺
使用範例38步驟(b)之相似方法，自3-(順式-4-胺基環己 基）_1_聯苯_3·基-6-氟吼哆[2,3-d]嘧啶_2,4(1H,3H)_二酮 (7.83克，16.30毫莫耳)和1-(二甲基胺基)環丙烷羧酸(2.00 克，15.49毫莫耳）製備1-(二甲基胺基)-N-{順式-4-[6-氟 10 -1·(3-碘苯基)-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)_基] 環己基}環丙烷羧醯胺，以產生如一泡沫狀之該副標題化 合物(7·5克）。 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.36 (d5 1Η)5 8.19 (dd5 1Η)? 7·86 - 7·81 (m，1Η)，7·68 7·65 (m，1Η)，7·31 - 7·27 (m， 280 200836745 2H)，5·02 - 4·92 (m，1Η)，4·20 - 4.14 (m，1H)，2.73 - 2.60 (m，2H)，2.26 (s，6H)，2.00 - 1.82 (m，3H)，1·73 - 1.58 (m， 3H)，1.18 (dd，2H)，0.96 (dd，2H)· 步驟（b) 1-(二甲基胺基)-义{順式-4-[6-氟-l-(4，-甲醯基聯 苯-3-基)-2,4-二酮-1，4-二氫吡哆[2,3_d]嘧啶_3(2H)_基]環己 基}環丙烷羧醯胺
自步驟⑻之產物(2·66克，4.5毫莫耳），將其溶於乙醇(7·2 1〇笔升）和甲苯（12耄升）中，並加入4-曱醯基苯硼酸(0.675 克’ 4.50毫莫耳)和2M NafOs水溶液(6毫升）製備ι_(二 甲基胺基)善{順式-4-[6遗小(4，_甲醯基聯苯·3·基)-2,4-二 酉同_1，4-二氫t多[2,3-d>密唆-3(2Η)_基]環己基}環丙烷羧醯 胺。加入四（三苯基膦)把(〇) (6〇mg)並將該混合物在85 〇c 15加熱一整夜。濃縮該反應混合物，溶於乙酸乙酯中，以水 沖洗並在上SCX純化。包含數部分之該產物被濃縮並於 丙酮(30毫升)和2MHC1水溶液（1毫升)攪拌3天。濃縮和 共沸後產生如一泡沫狀之該副標題化合物(2.1克）。 iH NMR (400 MHz，DMSO) δ 10.06 (s，1Η)，8·60 (d，1H)， 20 8.32 (dd，1Η)，8·02 (d，2Η)，7·92 (d，2Η)，7.88 (d，2Η)，7.68 (t，1H)，7·47 (d, 1H), 4.88 - 4.77 (m，1H)，3.96 - 3·53 (m，7H)， 3.88 - 3.84 (m，2H)，1·99 - 1.90 (m5 2H)，1.64 - 1.49 (m，4H)， 281 200836745 1·40 - L22 (m，4H)水與DMSO波峰造成共振結果模糊。 步驟（c) 1-(二甲基胺基)-N-{順式-4-〇(4，-{[[2-(二曱基胺 基）乙基](甲基)胺基]甲基}聯苯-3-基)-6-氟-2,4-二顚1-1，4-二 5氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}環丙烷羧醯胺 使用如範例51之相似方法，自步驟(b)之產物(300毫克， 〇·53毫莫耳）製備1-(二曱基胺基）-N-{順式 -4-[1-(4’-{[[2-(二甲基胺基）乙基](曱基）胺基]甲基}聯苯_3· 基)-6-氟-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己 10 基}環丙烷羧醯胺，以產生如一白色固狀物之該標題化合物 (如同該雙-三氟醋酸鹽類）（43毫克）。 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.59 (s，1H)，8.41 _ 8·27 (m， 1H)5 7.91 - 7.68 (m5 4H)5 7.69 - 7.59 (m? 1H)5 7.59 - 7.50 (m5 2H)，7.47 - 7.37 (m，1H)，4.92 - 4.72 (m5 1H)，4·25 3.93 (m， 15 lH)，3.93 - 3.79 (m，lH),2.81(s，6H)，2.09(s，3H)，1.99- 1.85 (m，2H)，1.67 - 1.46 (m，4H)，1.43 - 1.13 (m，4H)· DMSO波峰造成其他共振模糊不清。· [M+H]、656 (多重模式+) 20 範例111 N-{順式-4-[6-氟·2,4-二酮(旅唤-1-基甲基）聯苯-3-基]-1，4-二氫吨17多[2,3-(1]1?密°定_3(211)-基]環己基}-5-甲基口米 唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 282 200836745
步驟⑷Ν-{Κ4-[6|Η3_蛾苯基)·2,4_二酮],4_二氮
t多[2,3♦密咬-3(2Η)_基]環己基}_5_甲基嗦唾冲比啶 -2-魏Sf胺
使用範例38步驟(b)之相似方法，自3-(順式-4-胺基環己 基）小聯苯_3-基各氟吡哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮 (〇·820克’丨.7〗毫莫耳)和5-甲基咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧酸 10 (0·342克’ 1·94毫莫耳）製備N-{順式-4-[6-氟-1-(3-碘苯 基）-2,4-二二氫π比哆[2,3_引嘧啶_3(2H>基]環己 基}-5_甲基咪唑[i，2-a]吡啶羧醯胺，以產生如一米色固 狀物之該副標題化合物(0.823克）。 ifi NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.59 (d, 1H)，8.32 (dd，1H)， 283 200836745 8.27 (s，1H)，7.84 - 7.82 (m，2H)，7.74 (d，1H)，7.58 (d，1H)， 7·45 - 7.43 (m，1H)，7.35 - 7·31 (m，2H)，6·86 (d，1H)，4.85 (t， 1H)，4.21 - 4.17 (m，1H)，2.67 - 2.55 (m，5H)，2.01 (d，2H)， 1.76 - 1.63 (m，4H)· 步驟（b) N-{順式-4-[6-氟甲醯基聯苯-3-基)-2,4-二 酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-5-甲基咪 嗤[1，2-a]吼咬-2-魏醯胺
10 使用範例49步驟（a)之相似方法，自步驟(a)之產物(0.823 克，1.29毫莫耳）與4-甲醯基苯基硼酸(0.290克，1.93毫 莫耳）製備义{順式-4-[6-氟-1-(4’-甲醯基聯苯-3-基)-2,4-二 酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶_3(2H)_基]環己基}_5_甲基咪 15 唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺，以產生如一米色固狀物之該副標 題化合物(0.611克）。 4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 10.06 (s，1H)，8.60 (d，1H)， 8·34 (dd，1H)，8.26 (s，1H)，8.02 - 8.00 (m，2H)，7·94 - 7·91 (m，2H)，7·91 - 7·87 (m，2H)，7.74 (d，1H)，7·67 (t，1H)， 20 7.55 (d，1H)，7.49 - 7·47 (m，1H)，7.33 - 7.29 (m，1H)，6.85 284 200836745 (d，1Η), 4·89 (t，1Η)，4·21 - 4.17 (m，1Η)，2·68 - 2.58 (m， 5H)，2·02 (d，2H)，1.77 - 1.66 (m，4H)· 步驟（c) N-{順式-4-[6-氟-2,4-二酮(哌嗪-1-基甲基） 5 聯苯-3-基]-l，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-5-甲基咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 使用範例51之相似方法，將步驟(b)之產物（300毫克，0.49 毫莫耳)與哌嗪-1-羧酸第三丁酯（181毫克，0.97毫莫耳)反 應，以產生一粗產油狀物。使用範例54之相似方法將其去 10 保護，以產生如一白色固狀物之該標題化合物（如同該雙-三氟醋酸鹽類）（0.253克)。 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 - 8.69 (m5 1Η)5 8.59 (d? 1Η)，8·47 - 8.43 (m，1Η)，8.34 (dd，1Η)，7.95 - 7.89 (m，1Η)， 7.80 - 7.79 (m，1H)，7.74 - 7.71 (m，3H)，7.65 - 7.58 (m，2H)， 15 7.52 - 7·40 (m，3H)，6.99 (d，1H)，4.88 (t，1H)，4.19 - 4.15 (m， 1H)，4.01 - 2.60 (m，15H)，2.05 (d，2H)，1.77 - 1.65 (m，4H). [M+H]+=687 (多重模式+)
該下列化合物（表4)以相似方法製備，其如同使用上 20 述範例51中之方法自適當的醛類和胺類得到之固狀物。 285 25 200836745
M+H 1 1 650 NMR 4 NMR (400 MHz，DMSQ)讦 9.52 (s，1H)，8.59 (d，1H)，8.34 (dd，1H)， 7·85 7·77 (m，4H)，7.67 _ 7.58 (m， 3H)，7.42 (dd，1H)，7.20 (d，1H)， 6.42 (s，1H)，4.85 (t，1H)，4.33 (d， 2H)，4.08 (s，1H)，3.75 (s，3H)，2.94 -2.84 (m，2H)，2.62 - 2.52 (m，2H)， 2.25 (s，3H)，1.96 (d，2H)，1.82 (d， 2H)，1.71 - 1.59 (m，8H)，1.41 - 1.33 (m，2H)· 名稱 1 ^ ^ 1籥^ Μ 夺Ϊ s ? ^ ^ s ^ ^ ^ ^ rJ ^ 4 : 减齡澈 ^ I \l ^ 2 ^ y 3 d ΐ r v e w 化學 九Q LL 範例編 號 (N \ < H 200836745
卜 Ό cn 4 NMR (90oC，400 MHz, DMSO) 讦8.51 (d，1H)，8.24 (dd，1H)，7·76 (d，1H)，7.70 - 7·66 (m，3H)，7·60 (t， 1H)，7.47 (d，2H)，7.37 (d，1H)，7.11 (d，1H)，6.39 (s，1H)，4.92 - 4.82 (m， 1H)，4·12 (s，2H)，3.80 (s，1H)，3·73 (s，3H)，3.26 (t，2H)，2·88 (t，2H)， 2.77 (d，6H)，2.63 - 2·52 (m，2H)， 2·34 (s，3H)，2.25 (s，3H)，1.96 (d， 2H)，1.73-1.61 (m，4H). 虫 NMR (400 MHz，DMSQ)讦 8.59 (d，1H)，8.33 (dd，1H)，7.78 (d，1H)， 7.73 (d，1H)，7.69 (d，2H)，7.62 (t， 1H)，7.46 (d，2H)，7·39 (d，1H)，7.20 (d，1H)，6.42 (s，1H)，4.84 (t，1H)， 4·08 (s，1H), 3.75 (s，3H)，3.65 - 3·37 _鍪碱祕隸 w ^ , ^ a 5 i s έ V③方智械1 T t ^ ί M ϊ ^ s a z 沐1 < 替硝 肊 7 譽卜 呼$ ? Μ v ^ a ^ ¥ s y | J 5 5； S 7 Λ ^ ^ 。參露（Ν 4 V- s /=〇 ——z V LL 1。 ο V U- m t-H 寸 τ-Η ^—Η L%1 200836745
(N (m，7H)，3.08 - 3.03 (m，4H)，2.58-2.52 (m，2H)，2.25 (s，3H)，1.96 (d， 2H)，1·71 - 1.59 (m，4H)，1.23 (d， 6H). 4 NMR (400 MHz，DMSO·)讦 8.74 (s，2H)，8.59 (d5 1H)，8.34 (dd，1H)， 7.82 (d5 1H)，7.79 - 7.76 (m，3H)， 7.64 (t，1H)，7.59 (d，2H)，7.42 (d， 1H)，7.20 (d，1H)，6.42 (s，1H)，4.87 -4.81 (m，1H)，4·20 (s，2H)，4.08 (s， 1H)，3.75 (s，3H)，2.96 (s，2H)，2.60 -2.52 (m，2H)，2.26 (s，3H)，1.96 (d， 2H)，1.24 (s，1H)，1.71 - 1.59 (m， 4H)，1.55 - 1.48 (m，2H)5 0.89 (d， 6H). ί 6福亏1 1-1 1 二 1 cn i/^ S ^ ^ 7： ϊ ^蝴绪 5 ^ ^ ^ S \ \ V U- in r·^ H 88(n
200836745 0OC9
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911 200836745 ο On ^ H 卜 4 NMR (400 MHz，DMSQ)讦 8·99 (s，2H)，8·59 (d，1H)，8·33 (dd，1H)， 7.82 (d，1H)，7.78 - 7.75 (m5 3H)， 7.66 - 7.58 (m，3H)，7.42 (dd，1H)， 7.20 (d，1H)，6.42 (s，1H)，4.85 (t， 1H)，4·21 (s，2H)，4.08 (s，1H)，3.75 (s，3H)，3.59 (t，2H)，3.31 (s，3H)， 3.13 - 3.10 (m? 2H), 2.62 - 2.53 (m? 2H)，2.25 (s，3H)，1.96 (d，2H)，1.71 -1.59(m,4H). 1H NMR (400 MHz，DMSO·)讦 10.45 - 10·23 (m，2H)，8.59 (d，1H)， 8.34 (dd，1H)，7.85 - 7_77 (m，4H)， 7.65 (t，1H)，7.60 (d，2H)，7.43 (d， 1H)，7·20 (d，1H)，6.42 (s，1H)，4.85 (t，1H)，4.36 (s，2H)，4.08 (s，1H)， rn S簽亭3 Y — 眷丄 ί _ i ¥ ? ^ Π κ ΐ i ^ ^ ^ ± 二tO父萝： g _ 穿4 N-{順式-4-[6-氣-2,4-二酉同 -l-{4’-[(4』比咯烷-1-基哌啶-1-基） 甲基]聯苯-3-基}-1，4-二氮°比π多 [2,3-d]嘧啶4(2Η)-基]環己 基}-1，5-二甲基-1Η-吡唑-3-羧醯 )° S )=〇 工 z V U- V、 Q U- 卜 H H 0C \ ^ \ ui 06<n
200836745
3·78 - 3·50 (m，4H)，3·75 (s，3H)， 3·31 (s，1Η)，3·09 - 2.93 (m，4Η)， 2·62 - 2·52 (m，2Η)，2·31 - 2.27 (m， 2H)，2·25 (s，3Η)，2.03 - 1·81 (m， 8H)，1.71-1.59(m，4H). ............................_.._...._..___...._ 虫 NMR (300 MHz，DMSQ)讦 9·72 (br s，1H)，8·60 - 8.59 (m，1Η)，8.34 -8·29 (m，1H)，8·19 - 8·16 (m，2H)， 7·85 - 7·78 (m，4H)，7·68 7.59 (m， 3H)，7·42 (d，1H)，4.85 (t，1H)，4·33 (s，2H)，4.12-4.09(m，2H)，4.04-3.99(m，lH)，3.35(d，2H)，2.94-2·85 (m，4H)，2·72 - 2.59 (m，2H)， 2.09 (d，2H)，1.97 - 1.81 (m，6H)， 1.71 - 1.58 (m，6H)，1·43 _ 1_35 (m， 2H). ® rA ^ ^ 、1 4 警 0 ,鍪石A ^ ^ a 11 .^ ^ (Ν ^ ^ 5 ^ ^ y ά πί '-W Sli r^-1 Q %』 u. On r-H 200836745
rs 1 1 NMR (400 MHz，DMSO·)讦 8.58 (d，1H)，8.30 (dd，1H)，8·23 - 8.21 (m，2H)，7.82 (d，1H)，7·76 - 7·73 (m，3H)，7.64 (t，1H)，7·56 (d，2H)， 7.40 (d，1H)，4.85 (t，1H)，4.17 - 3.99 (m，5H)，3.74 (t，2H)，3.50 - 3.40 (m， 4H)，3.25 - 3·16 (m，6H)，2.93 (t， 2H)? 2.71 - 2.61 (m? 2H)? 2.12 - 2.08 (m，2H)，1.98 - 1.87 (m，4H)，1.71-1.58 (m? 4H). NMR (300 MHz，DMSQ)讦 9.21 (br s，1H)，8.60 - 8.59 (m，1H)，8.34 » 8.29 (m，1H)，8.17 - 8·13 (m，2H)， 7.87 - 7.78 (m5 4H)? 7.71 - 7.63 (m5 3H)，7.42 (d，1H)，4.85 (t，1H)，4.39 (s，2H)，4.13 - 4.08 (m，2H)，4.04 - ^ rn 〇〇 Ψ ^ S S: ^ ? ί t ^ 1 s ^ ^ τ # ^ έ a V®( ^ g tO _ 學 0 域4 Q ^淫 ά ί 5 ， 4 Z A 地 a 工5；鲜n3 a | ^ E i ,^ ^ ^ Cd Y 福 士 A J 5 n s s ® ^ % Z ^ 耸tO _麥 0 a \ %。 o V LL U- r-H 200836745
oc 3·99 (m，1H)，3.30 - 2·89 (m，7H)， 2·72 - 2·59 (m，2H)，2·08 (d，2H)， 1·99 - 1·85 (m，4H)，1·72 - 1·58 (m， 4H)，1.38 - 1.29 (m，6H). 虫 NMR (400 MHz，DMSO.)讦8·78 (br s，2H)，8.59 (d，1H)，8.31 (dd， 1H)，8.08 - 7.99 (m，2H)，7.83 - 7.76 (m，4H)，7.66 - 7.58 (m，3H)，7.41 (d，1H)，4.84 (t，1H)，4.20 (t，2H)， 4.10 - 4.01 (m，3H)，2.98 - 2.93 (m， 2H)，2.90 - 2.86 (m，2H)，2.68 - 2.61 (m，2H)，2.06 - 2.03 (m，2H)，1.96-1·85 (m，4H)，1.72 - 1·49 (m，7H)， 0.89(d，J = 6.4Hz，6H). N-{順式-4-[6-氟-l-(4’-{[(3·甲基 丁基)胺基]甲基}聯苯-3-基)-2,4· 二酉同-1,4-二氫。比哆[2,3-d]ϋ密口定 _3(2Η)_基]環己基}-5,6,7,8-四氫 咪唑[1，2_a]吼咬-2-羧醯胺 U- r—H1
e6(N 200836745 0009 •(Ηε"0 5ΓΓ(Η^ε)8「Ι -IZ/IZHts) 92 - 96·.(κ(ν3 卜 οτ^η(ν巨)09(ν_ οϊ>·(ν^η(ν^ο οοοο.ΓΝΙ-ζότχΗ^ε) 60·ε -rnrrnxffi(Nc?) ere^HCN^s.rnZH.日)〇〇·寸 _ s.^(h(n.s)ooo·寸丨(ΝΓ 寸。(h(n€) 0Γ 寸-寸(ν·^(ηι"0178>χηι3017·δ r(He 巨)6SI-:_ ς9·/^(Η 寸百) _ £8·Ζ/(Η(Ν巨)0Γ8 丨卜 Γ°°.(ΗΓΡΡ) Iroo,(HI36s06xffi(N^o ϊ 6·οο· oooCKH-icoswaNHsoo 寸Η 一
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S6CSI 200836745 卜 tn 波峰造成其他共振核糊不清。 它 NMR (400z，DMSO·)讦 9.13 (s， 1Η)，8·59 (d，1H)，832 (dd，1H)， 7.84 (d，1H)，7.82 - 7.76 (m，2H)， 7·71 - 7.65 (m，2H)，7.64 (d，1H)， 7.42 (d，1H)，4.87 - 4.76 (m，1H)， 4.43 - 4.32 (m? 2H)? 3.09 - 2.98 (m? H)，2·02 - 1.90 (m，2H)，1.66 - 1.49 (m，4H)，1.36 (d，3H)，1.31 (d，3H)· DMSO和水波峰造成其他共振模糊 不清 Φ 5 S V〇aC ^^^ c^) ^ ^ ^ ^ ^ ^ ¥ i 械ά ^亭$ ¢-宁械1 # 雙 ί s ϊ； έ 5 工彳 4 丨丨rO %r U- \ i 96(n 200836745 LZ9 ^^?Foswa •(ΗοοΑεΓΝΙσΙ - sri XH'S) 9Ι·Ι - 6ΓΙ XH.S) 6ΓΙ 丨 0寸· r(H寸巨)02 α9·Γ(Η(Ν^π) 62 - lo.^OH^s)寸『(Ν- oh^ffi寸 巨)εο·£ 丨卜 re ^Hl^oooc.e ^ί(Ν s卜£> ZHI巨)寸卜>_06.寸。(5 Θ)卜e·卜-9寸·卜XHrn巨)00「卜-69·卜 ΧΗ 寸 ^ΙΟΓΝΙΖ;卜 _ 6οο·/^(Η.日)8Γ8 丨 9rooXH.s) 09·°°.(Η.日)I 寸·6 丨 1796ih--koss1q1nhfj 00 寸)MSNLffl ¢fί (W 绪硪δ-Μ) -1 - {_rofί【_ _(Η(Ν)ε-^^【ρΛ(Ν】^f^M-气 I 丨 1M -寸^減-9-{^^-蝣籥【1^ (_绪_to-r )】-s- Ι〕-κϊ .κ 卜 6(n
200836745 699 •(H 寸Gn)寸 6oXH^s) ΙΓΙ - 0ΓΓ(Η 寸百)ΙΓΙ _8ΓΓ(Η 寸 θ) 92 Δ9·Γ(ΗΓε)α·Ι _ αΐ ^Η(Ν^Ι)卜卜· I · 9oo_.(H(Nrs)oooo_I 丨 66·Γ(Η^ε)οοζ/(Ν·卜 SH ZHrslcr) Ι6τ^Η9 巨)S 寸·ε _00『^(3巨) 6οο·ε -οο6·εχΗΐ^0 Sr 寸 ε寸.寸。(5 巨)85 68>ZHSoorz/(Hrnd:(N9.z/(Hrs) u.zz(Hrp)卜卜.「(HI 380·οοΧΗΓΡ) 0ΓΟΟΧΗΓ 旦 9S.S-siQOlH-lcosscrNHW 00 寸)u_La rJfi【w-(s)e-^sp-rnoidl。^ 【^_II^#(w^^t!4rs_I· ^—9l· 寸νΝΚΫ 樊^®-M )-1 86(n
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oc 5H)，2.25 (s，3H)，1.96 (d，2H)，1.71 -1.59(m，4H)，1.45(s，9H). NMR (400 MHz，DMSO·)讦 8.59 (d，1H)，8·31 (dd，1H)，8·17 - 8·11 (m，2H)，7·84 (d，1H)，7.80 - 7.79 (m，3H)，7.66 - 7.60 (m，3H)，7.41 (d，1H)，4.84 (t，1H)，4.45 - 4·41 (m， 1H)，4·29 - 4.24 (m，1H)，4.|2 _ 4.08 (m,2H)，4.03 - 3.99 (m，lH)，3.15-2.88 (m，4H)，2.70 - 2.60 (m，5H)， 2.07 (d，2H)，1_96 - 1.85 (m，4H)， 1.71 - 1.58 (m，6H)，1.31 (sextet， 2H)，0.90 (t，3H)· N_{順式-4-[l_(4’_{[丁基（甲基)胺 基]甲基}聯苯-3-基)-6-氣-2,4-二 酮_1，4_二氫0比σ多[2,3-d]嘴σ定 -3(2Η)·基]環己基}-5,6,7,8·四氫 咪嗤[1，2^]吼唆_2_叛酸胺 α ) >〇 〇 %』 U- (Ν m 200836745 rn69
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eu 寸ei 200836745 Μ 694 1 (t，lH)，4.11-4.07(m，2H)，4.03-3.99 (m，1Η)，3·80 - 3·02 (m，11Η)， 2.92 - 2·88 (m，2H)，2.70 - 2.59 (m， 2H)，2.06 (d，2H)，1·96 - 1.85 (m， 4H)，L71 - 1·57 (m，4H)，1.23 (d， 6H). ^ NMR (400 MHz，DMSQ)讦 8·59 (d? 1H)? 8.31 (dd? 1H)? 8.20 - 8.14 (m，2H)，7.84 (d，1H)，7.80 - 7.78 (m，3H)，7.64 (t，1H)，7.61 (d, 2H)， 7.42 (d，1H)，4.85 (t，1H)，4.41 (s， 2H)，4.12 - 4.08 (m，2H)，4.03 - 3·99 (m，lH)，3.56 - 3.47 (m，8H)，2.94-,2.88 (m，2H)，2·70 - 2.60 (m，2H)， 2.08 (d，2H)，1.98 - 1.85 (m，4H)， 1.71 - 1.57(m，4H). 咪唾[1，24]°比唆-2-魏酿胺 N-{順式-4-[6-氟-2,4·二酮 (硫嗎淋-4-基曱基)聯苯-3· 基]-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶 -3(2H)-基]環己基}-5,6,7,8-四氫 咪唑[1，2-a]吡啶-2-羧醯胺 α ' 〇 V ϋ_ m Η Γηοε 200836745 oo卜 9 .(Η6β) 9寸· r(H 寸巨)92 - U.I XH 寸巨 >lr>oo.I 丨 96·.(Η(Νθ)εο·(Ν I SXZHrn^o 卜 s.<n_oos.(nzh(n^o I9H -οο9·^(Η(Ν^0Α8·(Ν- ι6·(νζηι θρ) 96T~s) 〇〇·寸丨 eo.寸，(h<n 巨)!>0·寸 ΙΓ寸 ΖΚΙ3ς9·寸〆 HI "0 寸 8·寸.(HIS(N寸·"(Ηε€)(Ν9·卜 —卜9·Ζ/(Η 寸巨)6卜·卜-^·Ζ/(Η(Ν沒) sod- eroo^H.psrslrocZHIs ^ioolHrCOSI^alNHIAt oosewN Η, xsrs) ϊο_ε -寸6·ε xs 巨)66·£ - (νγ'(ηι "017οο·^(ηγρ)6γ^(η(ν 巨)ool^.rnln^ZHros^ZHrsl^o0Ζ；卜 _ ςζ/£ΖΗ(Ν30οο·卜 ΧΗ(Ν巨) eroo- 6Ι.οο.(Η.ρρ) Ιε·°°.(ΗΙ3 8『IQOj40OSMlQINHS00t01ilsNHy
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9U 200836745
706 2.94 - 2.87 (m，2H)，2.93 (s，3H)， 2.88 (s，3H)，2.70 - 2.59 (m，2H)， 2.07 (d，2H)，1.97 - 1.85 (m，4H)， 1.71-1.57 (m? 4H). lH NMR (400 MHz，DMSO)讦 8.59 (d，1H)，8.32 (dd，1H)，8·08 - 7.98 (m，2H)，7.85 - 7.77 (m，4H)，7.65 (t， 1H)，7.60 (d，2H)，7.42 (d，1,H)，4.84 (t，1H)，4.35 (s，2H)，4.10 - 4.01 (m， 3H)，3.83 - 3.76 (m，2H)，3.32 - 3.24 (m，2H)，2.89 - 2.85 (m，2H)，2.73-2.61(m，4H)，2.04(d，2H)，1.96-1.84 (m，4H)，1.71 - 1.58 (m，4H)， 1.13 (d? 6H). 啶-2-羧醯胺 N- {順式-4- [ 1 _(4’_ {[(2R，6S)-2,6-二 甲基嗎琳-4-基]曱基}聯苯-3_ 基)-6-氟-2,4-二酮-1，4-二氫σ比哆 [2,3-d]嘧啶_3(2Η)-基]環己 基}-5,6,7,8-四氫咪唑[1，24]°比啶 -2_羧醯胺 ψ \ -d U- 〇〇 Η soe 200836745 下列範例中之起始物質可自商業上取得或使用熟習此藝者所習知 之標準方法，自已知之起始物質或先前較早範例中所述之物質來完全製 備。 5 以 PANalytical CubiX PRO (X 射線之波長 1.5418 A Cu 源，電壓 45kV， 絲極發射40 mA)來記錄X光粉末繞射(XRPD)。應用一 X，celerat〇r侦測 儀(有效長度2.54。2q)，使用〇·〇2°步階寬度與1〇〇秒時間計數，來將樣品 自2-40° 2q掃描。
10 範例139 6-氟"^-{順式冰[6-氟-2,4-二酮小[4’-(哌嗪小基甲基)聯苯-3-基]-1，4-二氯 吡哮[2,3-(1]嘧咬-3(2H)-基]環己基}咪峻[1，24吡啶-2-羧醯胺，如同一單甲 磺酸鹽 15
將6·氟-N-{順式_4-[6-氟-2,4-二酮-1-[4’-(哌嗪小基甲基)聯苯-3-基]-1斗二 氫吡哆[2,3-d]嘧啶_3(2H)_基]環己基}咪唑[l，2-a]吡啶_2_羧醯胺（0.341 克，0.49毫莫耳)之EtOH溶液(10毫升)加溫至50 QC，加入甲磺酸(0.032 毫升，0.49毫莫耳）。將該混合物冷卻一整夜至室溫。該固狀物被沉職， 20 透過過濾被分離出，以產生一白色固狀物。然後在40 °C真空下乾燥一 整夜以產生該標題化合物(214毫克）。 微量元素平衡性分析：實測值：C，55.47 ; H，5.58 ; N，13.31. C38H36F2N803.1.35CH3S03H.1.8H20 求定值：C，55.47 ; H，5·32 ; N， 25 13.14% 306 200836745 蓺例140 6-氟·Ν-{順式-4-[6-氟-2,4-二酮小[4，-(旅嗪-1-基甲基)聯苯-3-基Η，4-二氫 吡11 多[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}咪嗤[l，2_a]吡啶-2-羧醯胺，如同二曱磺 酸鹽 5 將6-氟_队{順式-4-[6-氟-2,4_二酮小[4，-(旅嗪小基甲基)聯苯_3_基]-M-二 氫口比啊2,3_d]嘧咬-3(2H)-基]環己基}♦坐[l，2_a]吼啶-2-羧醯胺（〇·8克， U6毫莫耳)之EtOH溶液(25毫升)加溫至50 °C，加入甲磺酸(⑼75毫 升，1.16毫莫耳)。將該混合物冷卻至室溫經過1小時。該固狀物被沉澱， 10透過過濾被分離出，在真空下40 °C整個星期乾燥，以產生該標題化合物 (470毫克）。 微量元素平衡性分析：實測值：C，52.62 ; H，5.37 ; N，12.54· C38H36F2N803.1.99CH3S03H.1.51H20 求定值：C，52.83 ; Η，5·21 ; N， 15 12.32% —輯例141 6H{順式-4_[6_氟_2,4_二酮小[4’-(旅嗪·1-基曱基)聯苯各基]4,4-二氫 °比°多[2,3_d]嘧啶·3(2Η)_基]環己基}咪唾[l，2-a]吡啶_2_羧醯胺，如同三-甲磺 20 酸鹽 將6_氟-队{順式-4_[6-氟_2,4-二酮-1-[4’-(旅嗪-1-基甲基)聯苯各基]-1，4-二 氫11比啊2,3-d]嘧咬-3(2H)·基]環己基}咪唾[1，2-小比啶_2·羧醯胺(0.8克， U6亳莫耳)之乙醇溶液(25毫升)加溫至50 °C，加入甲磺酸(0.150毫升， 25 2·32毫莫耳）。將該混合物冷卻至室溫經過1小時，但無固狀物沉澱。將 307 200836745 該混合物攪拌經過48小時，此時有固狀物之沉澱。其透過過濾被分離出， 並在40 °C在真空下乾燥一整夜，以產生該標題化合物(62〇毫克）。 微量元素平衡性分析：實測值：C，49·29 ; H，5.21 ; N，11.46. 5 C38H36f2N8〇3.2.95CH4〇3S.1.1H20 求定值：C，49.48 ; H，5·07 ; N， 11.27% 蔽例142 6-氣-N_{順式冰[6-氟-2,4-二酮小[4，-(旅嗪-1-基甲基)聯苯-3-基]-1，4-二氫 1〇 °比°多[2,3_d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}喃峻[l，2-a]吡啶-2_羧醯胺，如同一苯甲 酸鹽 將64_N-{順式-4_[6-氟-2,4·二酮小[4，-(派嗪-1-基甲基)聯苯-3_基]-1，4-二 氫多[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唾[1，24吡啶-2-羧醯胺（〇·8克， 15 U6毫莫耳)之ΚΟΗ溶液(25毫升)加溫至50 °C，加入苯甲酸(0.141克， 1.16毫莫耳）。將該溶液在室溫攪拌一整夜，但無固狀物沉澱。將乙醇在 真空下揮發以產生該標題化合物(940毫克）。 範例143 20卜氟-N_{順式斗[6_氟_2,4·二酮-1-[4，-(旅嗪-1-基甲基)聯苯-3-基]-Μ-二氫 处17多[2,3_d]嘧咬·3(2Η)_基]環己基}咪唾[i，2-a]吡啶-2-羧醯胺，如同一單 1，2-乙二石黃酸鹽 將6H{順式-4-[6-就-2,4-二酮_1-[4，-(旅嗓小基甲基)聯苯各基]-1，4-二 25氫°比啊2,3-d]嘧啶·3(2Η)_基]環己基}咪唾[1，2冲比啶-2-羧醯胺(0·5克， 〇·72毫莫耳)之EtOH溶液(10毫升)加溫至50。〇加入1，2-乙二磺酸(0.1% 308 200836745 克，0.72毫莫耳）。將該混合物冷卻至室溫經過1小時，然後在室溫攪拌 48小時，該固狀物被沉澱，透過過濾被分離出，並在40 °C真空下乾燥 以產生該標題化合物(480毫克）。 5 微量元素平衡性分析：實測值：C，53.56 ; H，5.29 ; N，11.96. C38H36F2N8O3.0.9C2H6O6S2.1.7H2O.0.8 乙醇求定值：C，53·5 ; H，5.38 ; N，12.06% 範例144 10 6-氣 _N-{順式-4-[6-氣-2,4-二 S同-l-[4f-(略σ秦-1-基甲基)聯苯-3-基]-1，4-二氮 。比哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[l，2-a]吼啶-2-羧醯胺，如同半-1，2-乙二磺酸鹽 將6-氣-N-{順式-4-[6-氣_2,4_二嗣(旅σ秦-1-基甲基)聯苯-3-基]-1，4-二 15 氫吼哆[2,3-d]嘧啶·3(2Η)-基]環己基}咪唑[l，2-a]啦啶-2-羧醯胺（0.5克， 0.72毫莫耳)之EtOH溶液(10毫升)加溫至50 °C，加入1，2-乙二磺酸(0.069 克，0.36毫莫耳）。將該混合物冷卻至室溫經過1小時，然後在室溫攪拌 φ 48小時。該固狀物被沉澱，透過過濾被分離出，並在40 °C真空下乾燥， 以產生該標題化合物(440毫克）。 20 微量元素平衡性分析：實測值：C，58.11 ; H，5.58 ; N，14.2. C38H36F2N8O3.0.45C2H6O6S2.1.7H2O 求定值：C，57·9 ; Η，5·26 ; N， 13.89% 25 範例145 309 200836745 6-氟-N-{順式-4-[6_氣-2,4-二酮-l-[4’-(旅嗪4-基甲基)聯苯-3-基]-1，4·二氫 吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}咪唾[1，2叫吡啶_2·羧醯胺，如同一 1- 羥基-2-萘酸鹽 5將1_羥基-2-萘酸(0.027克，0.14毫莫耳)之i，2_二甲氧基乙烷溶液(2毫升) 加入6-敦-N-{順式-4_[6-氟-2,4-一酮-1-[4’-(旅嗓-1-基甲基)聯苯_3_基]_1，4_ 二氫°比°多[2,3 _d]σ密σ定·3 (2H)-基]環己基}啼峻[1，2-a] °比咬-2-魏醯胺（〇 · 1 克，0.14毫莫耳)之1,2-二甲氧基乙烷溶液(2毫升)中，並將該溶液攪拌 16小時。所產生的沉澱物透過過濾被分離出，並乾燥以產生如一結晶型 10 A之該標題化合物(〇·〇89克）。
範例145結晶型A之XRPD
HJU46 15 6-氟其{順式-4_[6-氟-2,4-二酮小[4,移嗪小基甲基)聯苯_3_基]-1，4-二氫 吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪嗤[丨，24]吡啶_2_羧醯胺，如一 DL-扁 桃酸鹽 310 200836745 將溶於1，2-二甲氧基乙烷（3毫升)中之DL-扁桃酸(0.033克，〇·22毫莫耳) /容液加入6-氟-化{順式冬[6-氟-2,4-二酮(派嗪基甲基)聯苯3 基]_1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧咬ΜΗ)-基]環己基唑[1，2外比啶丨緩酿胺 (〇‘15克，0.22毫莫耳)之1，2-二曱氧基乙烷溶液(3亳升)中，並將該溶液 5攪拌72小時。所產生的沉澱物透過過濾被分離出，並乾燥以產生如一盔 色固狀物之該標題化合物(96毫克）。 … 蓺例147 6-氣1{順式冰[6-氟-2,4-二酮小[4’-(旅嗪-1-基曱基)聯苯冰基]_14-二氣 t多[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪峻[1，24吡啶-2脅醯胺，如一 L•酒石 10 酸鹽類 將溶於甲醇(2毫升)中之L-酒石酸(0.043克，0.29毫莫耳)溶液加入在含 有6_氟-N_{順式-4-[6-就-2,4-二酮-1-[4，-(旅嗪-1-基甲基)聯笨；基]_1,4-二 氫°比!1多[2,3-(1]嘧咬-3(211)-基]環己基}咪唾[1，2-&]11比啶-2-羧醯胺（〇.2〇克， 15 〇·29耄莫耳)於甲醇(2毫升)中之一溶液中。所產生的懸浮液被加熱至沸 騰’然後冷卻並攪拌16小時。所產生的沉澱物透過過濾被分離出，並乾 燥以產生如一無色固狀物之該標題化合物(154毫克）。 範例148 20 6_氟1{順式-4-[6·氟-2,4_二酮_1-[4，-(派嗪-1-基甲基)聯苯各基]」斗二氫 t多[2,3-d]嘧啶_3(2Η)-基]環己基}咪唾[1，24]吡啶_2_羧醯胺，如一對位_ 甲苯磺酸鹽 將溶於i，2·二甲氧基乙烷（2毫升)中之對位-甲苯磺酸(0.05克，〇·29毫莫 耳)’谷液加入6-氟-N-{順式-4-[6-氟-2,4-二酮-1-[4^(旅嗓-1-基甲基)聯苯各 基]4,4_二氫吡°多[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[l52_a]吡啶么羧醯胺 311 200836745 (0.20克，〇·29毫莫耳)之ι，2_二曱氧基乙烷溶液(2毫升)中。將所產生的 懸浮液加熱至沸騰，然後冷卻並攪拌16小時。所產生的沉澱物透過過濾 被分離出，並乾燥以產生如一無色固狀物之該標題化合物(167毫克）。 5 範例149 6-氟-N-{順式冰[6—敗_2,4-二酮小[4’_(派嗪小基曱基)聯苯·3_基]·μ二氫 。比哆[2,3-d]嘧咬-3(2H)-基]環己基}咪峻[1，2却比咬-2-羧醯胺，如一煙酸鹽 , 類 - °將’谷於一氯甲院(2宅升)和甲醇(〇·1毫升)中之含煙酸(0.036克，0.29毫莫 馨 耳)的一溶液加入6-氟->1-{順式-4-[6-氟-2,4-二酮-1-[4，_(哌嗪-1-基甲基)聯 笨-3-基]4,4-二氫咐^多[2,3-d]嘧啶-3(2H)_基]環己基}味唾[口处比啶-2_羧 酉皿月女（0.20克，0.29毫莫耳)之二氯甲烧溶液(2毫升)中。將所產生的懸浮 液攪拌16小時，然後濃縮以產生如一無色固狀物之該標題化合物(171 15毫克）。 範例150 6·敦1{順式冬[6-氟-2,4_二酮_1-[4’-(旅嗪-1-基甲基)聯苯_3_基]·丨，4•二氫 比哆[2,3-d]咕咬-3(2H)-基]環己基}口米嗤[i，2-a]。比唆-2-幾酸胺，如一種己二 20酸鹽類 將溶於1，2-二甲氧基乙烧(2毫升)中之含己二酸(〇·〇42克，〇·29毫莫耳) 的一溶液加入6-氟-1^{順式-4-[6-氟-2,4-二酮-1-[4，-(哌嗪—μ基甲基)聯苯 I基]-1,4-二氫吡啊2,3♦密啶-3(2Η)-基]環己基丨咪刮丨，24]吡啶_2_羧醯 25胺（0·2〇克，0·29毫莫耳)之1，2-二甲氧基乙烷溶液(2毫升)中。將所產生 312 200836745 的懸浮液攪拌48小時，然後透過過濾分離，以產生如一無色固狀物之該 標題化合物(143毫克）。 ~ 6-氟善{順式-4-[6-氟-2,4-二酮小[4’十辰m甲基)聯苯冰基]_i4-二氡 吡哆[2,3-d]♦定-3(2H)-基]環己基}味吐[以冲比切脅醯胺，如一種三2 酸鹽類 15 20 將濃鹽酸(2.2毫升)加入6|N-{順式-4-[6-氟-2,4-二酮小[4，十辰噪小基甲 基)聯苯各基]-1，4_二氫吼饿㈣射^⑽⑷環己基卜米哇似却比唆 -2顧胺(L6克，2.32毫莫耳)之乙醇溶液(2〇毫升)中。將所產生的縣浮 液更進-步以乙醇(750毫升)稀釋，並在此溶劑中再結晶，之後經過牝小 時形成泥E。沉麟SJ狀物，额透過過魏#，以乙醇(毫升)沖洗， 亚在真空中乾燥，以產生如1色固狀物之該標題化合物(145克）。 NMR (400 MHz, 〇MSO-d6) δ ,89 . ,59 (m? 2Ηχ g 84 ικχ §^ (，),8.42 (s, 1H), 8.34 (dd, lH), 7.86 - 7.59 (m, 9H), 7.54 - 7.38 fm m 4.88 (UH), 4.51-4.27 (m, 2H),4.16(s, 1H), 3.97 - 3.34 (m 2-69-2.55 (m, 2H), 2.02 (d, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 4H). ， ’ 氯離子分析：實離:CU2.83%C38H36F2N8〇3.3HC1 求定值:CU3 2〇% 範例152 6 IN {順式_4·[6·氟_2,4_二[钟辰嗪+基甲基)聯苯_3_基]十心二氯 多[2,3钔噹啶_3(2办基]環己基}咪唑[込㈣吡啶_2_羧醯胺，如 石至 酸鹽類. 313 25 200836745 將6-氟，順式邻鲁2,4_二酮邮，♦秦基甲基)聯苯*二 氯吼银3♦密咬-3(2H)-基]環己基}味唾似朴定_2_麵胺（〇5克， 0.72笔莫耳)溶於乙醇(7冑升）巾並伴隨加熱，然後將該溶液冷卻至室 5溫。加入過多的硫續酸(50%)(15滴），然後將該混合物在室溫檀摔一整夜。 透過過渡移除鮮ϋ«，並賴以產生如—自色账物之該標題化合物 (〇·35 克）。
Sill53 吡口多[2,3-d]♦定-聊)-基]環己基}咪唾[u♦略2細胺^ 磺酸鹽類 將6-氟善{順式-4-[6-衫，4-二酮+[4，-(旅备r基甲基)聯苯各基卜^二 15氫吼啊2,3-d]资咬-3(2H)-基]環己基}味唾似伞岭㈣醯胺（〇3克， 〇·43毫莫耳)溶於乙醇(3 *升)中並伴隨加熱，然後冷卻至室溫。加入苯 磺酸(0.069克，0.43毫莫耳)並將該混合物在室溫攪拌2天。透過過濾收 集該固狀物，並乾燥以產生如一白色固狀物之該標題化合物(〇26克）。 2〇 1h NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8_79 (1H，dd)，8.59 (1H，d)，8·49 (1H，s), 8.37(lH，s)，8.34(lH，dd)，7.79-7.71(3H，m)，7.68 - 7.63 (3H，m)，7.62-7·58 (3H，m)，7.47 7.37 (4H，m)，7.34 - 7_28 (2H，m)5 4·87 (1H，t)，4·20 (1H， s)，3·59 (2H，s)，3.30 _ 3·29 (2H，s) 3.10 - 3.07 (4H，m)，2.59 - 2.54 (4H，m)，’ 2.04 - 1 ·96 (2H，m)，1.76 - 1 ·62 (4H，m) ’ 範例154 314 25 200836745 一 {顺式冰[6-歎-2,4·二終1-[4’-(旅嗪小基甲基)聯苯各基]」，4_二氫 一 =’3 d]%(3(2H)-基]環己基}啦坐[i，2_a]吼咬_2_竣醯胺，如一種之5- 氣本確酸鹽類 =6氟順式冰[6_氟_2,4_二酉同小[4，_(旅嗪*基甲基)聯苯各基] =比=，3_d]，咬_3(2H)_基]環己基}♦坐[u♦比{續 2 Γ莫耳)溶於乙醇(3毫升)中並伴隨加熱，然後冷卻至室溫。加入2,5· 、氯笨成(〇164克’ 〇·72耄莫耳)並將該混合物在室溫攪拌48小時。 、H濾收集賴狀物，並乾燥以產生如—白色固狀物之該標題化合物 (〇·289 克）。 範例155 6 鼠-Ν-{順式邻 15 丙 °比°多[2,3-d]♦定_3(2H).基]環己基咐叫抑定领醯胺，如一種單 酸鹽類 將6-氣·Ν·{順式邮似^終咖(岭丨·基甲基)聯苯别^ .3笔莫耳)溶於乙酵(3宅升)中並伴隨加熱然後冷卻至室溫。加入丙 :酸_克，㈣毫莫耳)並將該混合物在室溫鮮Μ天。透過過滤 收集該物，並乾燥以產生如—白色_物之該標題化合物(識克)。 1咖R _ MHz，D娜d6) δ 8.81 _ 8 77 (ih, _ & ^焉 7.79 - 7.7_，m)，7_68 _ 7 邪H,叫，7 47 _ 7 (1^ ^ 4·2° (1^ SX 3·6° ^ ^ 3.07 (4H, d), 2.71 (2H, s), 2, - 2,4 啤 m), 2.49 - 2·45 (4H，m)，2.03 · h96 (2H，m)，i 77 _ “ 315 25 200836745 範例156 6-氟-N]順式邻似4_二則卿蛛卜基甲綱笨 蝴2,3·(1]錢基]環己基^即场岭蚪，--虱 -2,5-二氯笨續酸鹽類 j恥，如一種三 將 6-祕{順式·4·[6|2,4_二酮_H4，侦牡基甲 氫吼佩3-d]皆定基]環己基•邮，I抑定广]丄4-二 ㈣毫莫耳)溶於乙醇㈤毫升)中並伴隨加熱。在尚未冷^ (〇.5克’ 二^猶_克，2.48毫莫耳)之乙醇溶液(5毫升)，然後^該 在室溫攪拌一整夜。透過過濾收集該固狀物，並乾燥以產生如一白色固 狀物之該標題化合物。 h NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·93 (1Η，s)，8.78 (1Η，s，)，8·59 (1Η，d)， 15 8·53 (1Η, s)，8.34 (1Η，dd)，7·96 - 7·92 (1Η，m), 7·84 (2Η，dd)，7.82 - 7.76 (5H，m)，7.68 - 7·58 (5H，m)，7.45 - 7.38 (6H，m)，4.88 (1H，t)，4·18 (1H，s)， 4.60-3.93 (12H，m)，2.68 - 2,58 (2H，m)，2·08 - 2·01 (2H，m)，1·77 1·61 (4H， m) 20 •备‘例 157 6-氟_N_{順式_4_[6·氟·2,4_二|同-1-[4’-(旅σ秦小基甲基)聯苯-3·基]_1，4-二氫 吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺，如一種二 -2,5-二氯苯績酸 25將6-氟-N-{順式_4-[6-乳-2,4-二酮小[4，-(略嗪小基曱基)聯苯_3_基]-M-二 氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑H，2-a]吡啶-2-羧醯胺(0·5克， 316 200836745 0.72毫莫耳)溶於乙_毫升)中並伴隨加熱。在尚未冷卻時，加入π =氯苯卿，562克，2.48毫莫耳)之乙醇溶師毫升），然後將該混合物 在至皿勝-整夜。透過縣絲狀物並錄。加人乙醇⑼毫升) 並將該懸浮液在室溫齡-整夜，以產生如—白色固狀物之該標題化合 物。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ d 8.87 (1Η, s), 8.80 (1H, s) 8 59 (1H d) 8-46 (1H, s), 8.34 (1H, dd), 7.85 - 7.73 (7H, m), 7.68 - 7.50 (4H m) 7 45 ^ 7.37 (5H, m), 4.88 (1H, t), 4.20 (1H, s), 3.92-3.59 (12H, m) 2.69 - 2.55 (2H, 10 m)，2.07 2.00 (2H，m)，1.77 1_61 (4H, m) 範例158 6-氟界{順式·4#-氣-2,4-二酮-1-[4’-(口辰唤小基甲基)聯笨_3_基]]，4_二氫 吼別2,3♦密咬_3(聊基]環己基}咖坐[丨㈣吡。定_2_竣醯胺，如一種硬月土旨 15 酸鹽類 將6-氟·Ν_{順式斗[6-氟_2,4-二酮小[4’-(口辰嗪+基甲基)聯苯各基]]，4-二 氫t多[2,3-d]嘧咬-3(2Η)·基]環己基}味嗤[1，2却比啶_2_羧醯胺（5〇〇毫 克，0.724毫莫耳)溶於Me0H(i4毫升)中並伴隨徐緩加溫，隨後加入硬脂 20酸(453毫克，1·59毫莫耳)並持續加溫直到每一物均在溶液中。將該混合 物冷卻至室溫。收集該沉澱之固狀物，以MeOH沖洗，並風乾以產生如 一固狀物之該標題化合物。 里例159 317 200836745 6-氟-N-{順式-4-[6-氟_2,4-二酮(旅嗓-1-基甲基)聯苯各基]]，4-二氫 °比°多[2,3-(1]會定-3(211)_基]環己基}味唾[1，2_&]°比唆-2-缓酸胺，如一種 2.4.6- 三甲基苯石黃酸鹽類 5將6_氟孙{順式-4-[6-就_2,4-二酮小[4’-(旅务1-基曱基)聯笨各基]-1，4_二 氫吼啤[2,3-d]嘧咬-3(2H)-基]環己基}咪嗤[1，2-a]吡啶-2-羧醯胺(4〇〇毫 克’0.58毫莫耳)和2,4,6-三甲基苯績酸(116毫克，0.58毫莫耳)於thf(10 毫升)中混合，加溫該溶液，然後攪拌10分鐘，並揮發至乾燥以產生如一 固狀物之該標題化合物。 10
SiL16〇 6-氟-N-{順式-4-[6-氟-2,4-二嗣-l-[4’-(略嘻-1_基甲基)聯笨-3-基]-1 4- -氮 吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺，如一種 2.4.6- 三甲基苯磺酸鹽類 15 將6-氟-乂{順式-4-[6-氟-2,4-二酮小[4’-(哌嗪小基甲基)聯苯各基]-1，4_二 氫吼哆[2,3 -d]嘧啶-3 (2H)-基]環己基}咪唑[1，2-a]吼啶-2-鲮醯胺(4〇〇毫 克，0.58毫莫耳)和2,4,6_三甲基苯填酸(232毫克，1.16毫莫耳)於THF(1〇 毫升)中混合，然後加入MeOH(5毫升），並攪拌1〇分鐘，揮發至乾燥以 20 產生如一固狀物之該標題化合物。 塑歹_J 161 6-氟-N-{順式-4-[6-氟-2,4-二酮小[4’-(旅嗪_1-基曱基)聯苯_3-基]-1，4-二氫 吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[U-a]吡啶-2-羧醯胺，如一種 25 2,4,6-三甲基苯磺酸鹽類 200836745 將6-氟善{順式-4_[6_氟-2,4-二酮小[4，-(旅嗪_1_基甲基)聯苯！基]-1，4-二 氫°比哆[2,3-d]嘧咬-3(2H)-基]環己基}咪峻[1，2-幻。比。定_2_細藍胺（400毫 克’0.58毫莫耳)和2,4,6-三甲基苯石黃酸(348毫克，1.74毫莫耳)於THF(10 耄升)中混合，加入MeOH (5毫升），加溫至全數溶於溶液中，隨後攪拌 5 10分鐘並揮發至乾燥以產生如一固狀物之該標題化合物。 範例162 6_氟善{順式冬[6-氟-2,4-二酮小[4’-(派嗪-1-基甲基)聯苯_3_基]_1，4-二氫 吡°多[2,3^嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪嗤[1，2啕吡啶-2_緩醯胺，如一種三磷 響1〇酸麵 將6-氟-N-{順式_4_[6-說-2,4-二酉同-1-[4，-(旅唤-1-基甲基)聯苯_3_基]_i，4_二 氫°比。多[2,3♦密咬-3(2H)-基]環己基}咪唑[1，2<吡啶冬羧醯胺（毫 克’ 0.724毫莫耳)溶於MeOH(14毫升)中並伴隨徐緩加溫，隨後加入填酸 15 (85 wt%，14·7Μ，0.25毫升，3.6毫莫耳）。攪拌該混合物並出現一大量白 色沉殿物。在室溫持續攪拌4天並過濾掉該固狀物，以些許河6〇11沖洗 - 並風乾以產生如一白色粉末狀之該標題化合物。 微量元素平衡性分析：實測值：C，45.48 ; Η, 4.97 ; Ν，11.25% ; 20 C38H36F2N8〇3.3.19H3P04 求定值：C，45.49 ; Η，4.58 ; Ν，11.17% 範例163 6_氟|{順式斗[6-氟-2,4-二酮-1-[4，-(旅嗪小基曱基)聯苯各基]_M二氫 °比°多[2,3骨密啶_3(2H)-基]環己基}咪嗤[1，2叫吡啶-2_羧醯胺，如一種碟酸 25 鹽類 319 200836745 將氟N {順式-4-[6·氟-2,4-二酮-1-[4’-(旅嗓-1_基曱基)聯苯_3_基]_1,4-二 氫吡哆[2,3母密啶_3(2办基]環己基}咪唑[1，2外比啶_2_羧醯胺（230毫 克，0·33毫莫耳)溶於甲醇(1〇毫升)中，以1Μ磷酸(〇11毫升三分之一 等仏)處理，並揮發該混合物，以產生如一白色固狀物之該標題化合物。 5 範例164 6-氟-Ν-{順式_4_[6-氟_2,4_二酮_1_[4，_(旅嗓]_基甲基)聯苯各基]_1，4_二氫 。比啤[2,34务定_3(2Η)-基]環己基}咪峻[1，24吡啶冬羧醯胺，如一種磷酸 鹽類 10 將6_氣順式-4-[6-氟_2,4-二酮4-[4，-(娘唤-1-基甲基)聯苯-3-基]-1，4-二 氯"比σ多[2,3-d]嘧啶_3(2Η)·基]環己基}味唾[1，2七]吡啶_2·羧醯胺（230毫 克’ 〇·33爱莫耳)溶於甲醇(10毫升)中，並以1Μ磷酸(0.33毫升，1等價） 處理與揮發，以產生如一白色固狀物之該標題化合物。 15 範例165 順式^Κ6-氟-2,4-二酮-1-[4，_(哌嗪小基甲基)聯苯-3-基]-1，4_二氫 〇比°多[2,3_d]嘧$3(2Η)-基]環己基}咪唾[1，2<吡啶-2-羧醯胺，如一種磷酸 鹽類 20 將順式斗[6-氟-2,4-二酮小[4’-(旅嗪-1-基甲基)聯苯-3-基]-Μ-二 氫°比"多[2,3_d]嘧咬_3(2Η)_基]環己基}^^[l，2-a]吼啶-2-羧醯胺（23〇毫 克’ 0·33毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)中，並以1Μ磷酸(0.66毫升，2等 價)處理和揮發，以產生如一白色固狀物之該標題化合物。 簸例166 320 25 200836745 6-氣-N]順式冰[6_氟·2,4^酮小[4’·(旅嗪基曱基)聯苯各基从心二氫 t多[2,3-d]嘧啶-3(2H)_基]環己基}咪唾[丨以]吡啶冬羧醯胺，如一種15 等價之檸檬酸鹽類 5將6H⑽式斗[6-氟-2,4-二酮小[4，-(旅嗓-1-基甲基)聯苯各基]_1，4_二 氯°比啊2,3青密咬_3(2H)_基]環己基}啦坐[1»比啶-2囔醯胺(0·501克， 〇·73宅莫耳)懸浮於乙醇(16毫升)中並加溫至60 °C。30分鐘之後再加入 乙醇(10毫升）。15分鐘之後，從仍呈黏狀之固狀物中輕倒出該溶液至另 φ 一燒瓶中，並在60 °C加熱。加入檸檬酸(0.139克，0.73毫莫耳)形成沉 0贏其之後逐漸溶化形成一白色懸浮液以及一黃色黏性固狀物。將該懸 ~ 浮液輕倒出並冷卻至室溫，然後濃縮以產生如一米色狀固狀物之該標題 化合物(0.390克）。 微量元素平衡性分析：實測值：c, 55.19 ; H，5.31 ; N，10.82%.
15 C38H36F2N8〇3 l.50C6H8O7· 2·55Η2〇 求定值：C，55·08 ; η 5.22 ; N 10.93%. ? 着 Hi列167 氟順式-4-[6_1-2,4-二酮-1-[4，_(旅嗪_1-基甲基)聯苯-3-基]-1，4-二氫 20吡°多[2,3♦密啶-3(2H)-基]環己基}咪唾[1，24吡啶么羧醯胺，如一種雙- 檸檬酸鹽類 將6-氟I{順式斗[6-氟-2,4-二酮七[4,_(派唤小基甲基)聯苯各基]-!，4_二 氫t多[2,3-d]嘧啶_3(2H)_基]環己基}咪唑[1，2-幻吡啶-2-羧醯胺（〇.5〇6 25克，0·73毫莫耳)懸浮於乙醇(5毫升)中並加入二氯甲烷（2毫升)。將該 溶液在60°C加入至乙醇（20毫升)，隨後加入含檸檬酸(〇·563克，2.93毫 321 200836745 莫耳)於比例2:3水:乙醇(5毫升)中之一溶液。將該混合物冷卻至室溫形 成一沉澱物。將其在室溫攪拌一整夜然後過濾，以產生如一米色固狀物 之該標題化合物(0.636克）。 微量元素平衡性分析：實測值：C，55.19 ; Η，4·99 ; N，10.42%. C38H36F2N8O3.1.90C6H8O7· 1·〇5Η20 求定值：C，55.21 ; Η，5.00 ; Ν， 10.43%. 範例168 10 順式冬[6-氟-2,4-二酮-1-[4，·(旅嗪小基曱基)聯苯-3-基]-1，4·二氫 t多[2,3-d]嘧啶_3(2Η)-基]環己基}味唾[1，2七]吡啶_2_羧醯胺，如一種三_ 氫溴酸鹽類 將6_氟善{順式_4_[6_氟_2,4_二酮小[4，_(旅嗪小基甲基)聯苯；基]·μ二 15氫吼σ多[2,3_d]嘧务3(2Η)-基]環己基} 0米唑[1，2-a]吡啶-2-羧醯胺（0.501 克’ 0.73宅莫耳)懸浮於乙醇(5毫升)中並加入二氯甲烧（2毫升）。加入 溫乙醇(20毫升)並將該溶液加熱至6〇。(：。逐滴加入氫溴酸(48%於水中) (〇·3毫升，2.65毫莫耳)並將該溶液冷卻至室溫。將所產生的沉澱物過濾 出以產生如一暗淡黃色固狀物之該標題化合物(0.527克）。 20 微量元素平衡性分析：實測值·· c，45·63 ; Η，4·8〇 ; Ν，1123%· C38H36F2N8032.85HBr.4.35H20 求定值 C，45.63 ; H，4.79; N，11.21%. 範例169 322 200836745
6 i. N 吼佩3♦密咬_3(2H)_基]環己基卜㈣叫比衫魏胺如二 萘磺酸鹽 將6敦N-{順式-4·[6-氟-2,4-二終1-[4，-(旅嗪+基甲基)聯 二36。«耳)懸浮於乙醇π毫升)中並力认二氯甲烧(2毫升）。將該溶 2 〇 ^加入至乙醇⑼毫升)中，隨後加入含2_蔡續酸單水合物轉丄 > 1〇 ,*Γ6Γ莫耳)於乙醇(2毫升)中之—溶液。將該混合物冷卻至室溫並 …工下/辰、’，以產生如—非均相淺褐色泡沐/玻璃該標題化合物(0·似 範例170 6氣-Ν-{順式斗[6-敗-2,4-二酮_1_[4’-(旅备μ基曱基)聯苯 15比’[2,3-d]錢-3(2Η)·基]環己基}味唾[以]。比咬_2邊酿胺，如一種2_ 萘磺酸鹽 將6_氟-Ν-{順式-4-[6-氟部二酮_叩，.嗓小基甲基赠笨_3·基]丄心二 氫呲哆[2,3♦密咬-3(2Η)-基]環己基}咪。坐[丨糾吡啶冬羧醯胺（〇.23一8 2〇克，〇.34耄莫耳)懸浮於乙醇(1毫升)中並加入二氯甲烷（2毫升）。將該 溶液在60T加入至乙醇(10毫升)中，隨後加入2_萘磺酸單水合物(〇1弘 克，0.69毫莫耳)之乙醇溶液(4毫升）。該混合物在6〇 〇c立即形成一膠狀 固狀物，並冷卻至室溫，在真空下濃縮以產生如一米色半固態膠之該標 題化合物(0.376克）。 Μμλίι 323 25 200836745 6_氟·Ν·{順式+[6-氟-2,4-二酮-l-[4，-(哌嗪-1-基甲基)聯苯-3-基]-1，4-二氫 吼吟[2,3-d]嘧啶_3(2H)-基]環己基}咪吐[l，2-a]吡啶-2·羧醯胺，如一種2_ 萘磺酸鹽 5 將6_氟·Ν·{順式-4-[6-氟-2,4_二酮-1-[4，-(哌嗪-1-基曱基)聯苯_3-基]-1，4-二 氫吼哆[2,3-d]嘧啶_3(2H)-基]環己基}咪唑[1，2-小比啶-2-羧醯胺（〇·225 克’ 0.33耄莫耳)懸浮於乙醇(1毫升)中並加入二氯甲烧（2毫升）。將該 溶液在60 〇C加入至乙醇(10毫升)中，隨後加入孓萘磺酸單水合物(〇 221 克，0.98毫莫耳)之乙醇溶液(4毫升）。沉澱物於60 T形成並將該混合物 10 冷卻至室溫。在真空中移除該揮發物以產生如一米色粉末狀之該標題化 合物(0.434克）。 範例172 6-氟-N_{順式_4·[6_氟-2,4-二酮-1-[4’-(哌嗪-1_基甲基)聯苯_3_基]_14_二氫 I5吡哆[2,3-d]嘧咬·3(2Η)_基]環己基}咖坐[1，24]吡嚏-2-竣醯胺，如一種L- 蘋果酸鹽類 在含有6-氟-N-{順式冰[6_氣-2,4-二酮-1-[4’-(旅嗪_1_基甲基)聯苯各 基]-1，4-二氫吼佩3-d]錢_3(2H)_基]環己基}味唾叫啦咬^娜胺 20 (400毫克，〇·58毫莫耳)於甲醇(2〇毫升)和二氯甲烷(5毫升)中加入乙_蘋 果酸(78毫克，0.58毫莫耳）。所產生的溶液在真空中濃縮以^如一固 狀物之該標題化合物(478毫克）。 薇例173 324 200836745 。比啊2,3♦终3(2η)_基]環己基}咪 乳酸鹽類 J比疋-2-竣fe胺，如一#L_ tr^r挪-’二綱小㈣如-基™ 香0 58 ^ 酵(20毫升)和二氯甲院(5毫升)中加入L-乳酸(52毫 克，0_58笔莫耳）。所產生的溶液在直空 標題化合物(452毫克）。 〜 以產生如—固狀物之該 勤丨J 174 口卜卜口文「，2 n * '、土甲基)耳外苯-3-基]-1,4-二氫 t多[2,3♦妒定-3(：2H)_基]環己基}ϋ米 酸鹽類 ，a]比"疋_2_羧醯胺，如一種琥珀 15 氳賴·2= 二糾[4，_(°蛛丨·基曱基)聯苯·3·基]批 ==终料基]環己基}蝴 $ 耳)之甲_毫升)和二氯甲郎毫升)中 20 祕屬物之該標 MMJJ5 325 25 200836745 將反式β丁烯二酸(8·40毫克，〇·〇7毫莫耳)溶於乙醇(1毫升)中，並在該溶 液中加入預先溶於乙醇(1毫升）中之6-氟-N_{順式-4-[6-氟-2,4-二酮 Η4’十底嘻·1-基甲基)聯苯-3-基]-1，4-二氫。比哆[2,3-d]嘧咬-3(2H)_基]環己 基}咪唾[1，2-幻吡啶-2-羧醯胺(0.05克，〇.〇7毫莫耳）。將該混合物在室溫 5 授拌1小時。加入另一等份之乙醇(2毫升)以助益任何沉澱固狀物之泥漿 化。然後將該混合物泥漿化48小時。透過過濾收集該沉澱物並在真空室 溫中乾燥，以產生該標題化合物。 - 範例176 1〇 6_氟1{順式斗[6-氟-2,4-二酮小[4，-(派嗓_1-基甲基)聯苯-3_基]-1，4-二氫 · °比哆[2,3-(1]嘧啶-3(2H)_基]環己基}味嗤[1，2七]吡啶-2-鲮醯胺，如一種呋喃 羧酸鹽類 將呋喃-2-羧酸(8.11毫克，〇·〇7毫莫耳)溶於乙醇(1毫升)中，並在該溶液 15中加入預先溶於乙醇(1毫升)之6-氟1{順式-4-[6-氟_2,4-二酮小[4，-(旅嗪 +基甲基)聯苯-3-基]-M-二氫咐^多[2,3-d]嘧唆_3(2Η)-基]環己基}味唾 [1，2坤比咬-2-魏醯胺（0.05克’ 0.07毫莫耳）。將該混合物在室溫攪拌1 小時。加入另一等份之乙醇（2毫升)以助益任何沉澱固狀物之泥漿化。 鲁 然後將該混合物泥漿化48小時。透過過濾收集該沉澱物並在真空室溫中 20 乾燥，以產生該標題化合物。 勤j 177 6·氟-N-{順式冰[6·氟-2,4-二酮-1-[4’-(娘嗪-1-基曱基)聯苯-3-基]-1，4-二氫 °比0多[2,3_(1]會定-3(況)-基]環己基}咪嗤[1，2冲比。定-2-羧酿胺 326 200836745 將6-氣善{順式-4-[6-氟-2,4-二酮]-[4,十辰嗪小基甲基)聯苯}基]]，4-二 氫口比啊2,3_d]♦定_3(2H)-基]環己基丨咪唑叩♦比啶冬羧醯胺(〇5克， 0.72 1莫耳)洛於乙醇(1〇耄升)中並靜置，期間形成一無色固狀沉殿物。 该固狀物透過過滤收集，並在真空室溫中乾燥，然後以乙猜(3毫升)泥裝 化48小時’再過濾出並於真空室溫中乾燥以產生如多形體a之該標題 化合物。
範例177之多形體的XRPD
6-氟-叫順式-4-[6|2,4-二酮+[4,十辰嗓小基甲基)聯笨3 猶-测-基]環己基}咪即，2♦岭2韻胺 -基]-1，4-二氫 ，如一種檸檬 ，並在該溶液 二酉同-1-[4’-(α辰 將擰檬酸(無水）_4克，_毫莫耳)溶於乙醇(1毫 中加入預先溶於乙醇(1毫升)中之6备N_{順式邻·氣从 327 15 200836745 禾1基甲基)聯苯_3_基]κ二氫吡哆[2,3青密嚏-3(2H)_基]環己基》咪唑 [i’2 aK唆_2_綱胺_5克，_毫莫耳）。將該混合物在室溫授掉1 I η 士 守加入另一等份之乙醇（2毫升)以助益任何沉澱固狀物之泥漿化。 八、;、後將4此合物泥漿化48小時。透過過濾收集該沉澱物並在真空室溫中 乾燥’以產生該標題化合物。 範例179 6-氣-Ν-{順式_4_[6_氟2,4_二酮-1-[4，-(痕唤_1_基甲基)聯苯_3-基]_1，4-二氫 ， t多[2,3骨密啶-3(2Η)-基]環己基}咪唾[1，2响吡啶—2·羧醯胺，如一種順丁 10 烯二酸鹽類 · 將順丁烯二酸(8.40毫克，〇.07毫莫耳)溶於乙醇(1毫升)中，並在該溶液 中加入預先溶於乙醇(1毫升)中之6-氟1{順式斗[6-氟-2,4-二(旅 嗪-1-基甲基)聯苯_3_基]-I，4-二氫t多[2,3_d]嘧咬_3(2Η)_基]環己基}咪唑 15 [1，2_小比°定-2-魏酿胺(0.〇5克，0.07毫莫耳）。將該混合物在室溫攪拌1 小時。加入另一等份之乙醇（2毫升)以助益任何沉澱固狀物之泥漿化。 然後將該混合物泥漿化48小時。透過過濾收集該沉澱物並在真空室溫中 乾燥，以產生該標題化合物。 i 20 j反例180 6-氟-乂{順式冬[6-氟-2,4-二酮小[4’-(哌嗪-1-基甲基)聯苯_3_基w，.二氫 °比哆[2,3-(1]嘧唆-3(2H)-基]環己基}咪°坐[l，2-a]吡啶_2_羧醯胺，如一種反式 -肉桂酸鹽類 25將反式-肉桂酸(〇·〇12毫升，〇·〇7毫莫耳)溶於乙醇(1毫升)中，並在此溶 液中加入預先溶於乙醇(1毫升）中之6-氟_^^-{順式-4-[6-敦-2,4-二酮 328 200836745 小[4’-(哌嗪小基甲基)聯苯-3-基]·1，4_二氫吼哆[2,3_d]嘧咬-3(2H)-基]環己 基}咪唾[l，2-a]%b淀-2-魏S!胺(0.05克，0.07毫莫耳）。將該混合物在室溫 攪掉1小時。加入另一等份之乙醇（2毫升)以助盈任何沉殿固狀物之泥 漿化。然後將該混合物泥漿化48小時。透過過濾收集該沉殿物並在真空 5 室溫中乾燥，以產生該標題化合物。 範例181 6-氟-N]順式-4-[6-氟-2,4-二酮小[4，-(哌嗪小基甲基)聯苯_3_基]]+二氫 °比°多[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唾[1，2<吡啶羧醯胺，如一種苯石黃 1〇 酸鹽類 將6_氟_队{順式-4-[6-敗-2,4-二_-1-[4，-(旅嗪-1 -基甲基)聯苯_3_基]]，4•二 氫。比哆[2,3_d]嘧唆-3(2H)-基]環己基}咪峻[1，2<吼啶-2-羧醯胺(〇〇5克， 0.07毫莫耳)溶於曱醇(1毫升)中並加溫，隨後在該溶液中加入含苯石备酸 I5 (0.023克，0.14毫莫耳)之乙醇（1._毫升）。將該混合物檀拌一整夜。 透過過濾收集該固狀物以產生該標題化合物。 範例182 6-氟-N]順式_4_[6_敗-2,4_二酮小[4，-(哌嗪小基甲基)聯笨_3_基]_14二氮 2〇 °比°多[2,3_d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪峻[1，2-〇]吡啶_2_羧醯胺，1 一括二二 酸鹽類 種本只 將6-氟順式_4-[6-iX2,4-二酮小[4’-(哌嗪-1_基甲基)聯笨美]μ 一 氣吼啊2,3♦密唆-3(2Η)-基]環己基}哺峻[I，2♦比包脅辟 υ·/2宅莫耳)溶於乙醇(10毫升）中並加溫，隨後在該溶液 〜^ (〇_343克，2.17毫莫耳）。將該混合物勝-整夜，期間_形成=膠狀 329 200836745 沉澱。將該溶劑輕緩倒出，並以乙酸乙酯磨碎該殘餘物以產生一無色固 狀物。該固狀物被過濾並乾燥以產生該標題化合物。 範例183 5 6_氟-N-{順式斗[6_氟-2,4-二酮小[4，-(哌嗪小基甲基)聯苯_3_基]_14_二氣 吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唾[1，2_&]吡啶么羧醯胺，如一種以 萘二磺酸鹽類 ^ 將6-氟-Ν-{順式-4-[6-氟-2,4-二酮小[4，-(哌嗪小基甲基)聯苯_3-基]]4_二 10氫吼吟[2,3-(1]嘧咬-3(2Η)·基]環己基}啦坐[1，2-小比啶_2囔醯胺（〇 〇5克， 0.07毫莫耳)在迴流下溶於甲醇(2〇毫升)中。在該溶液中加入w•蔡二綠 酸(0.021克，0·07毫莫耳）。將該混合物在迴流下被揮發至乾燥並將該殘 餘物再溶於水/乙醇混合物中。將該混合物冷卻整夜至〇_5度之間，並透 過過濾收集該結晶產物，在真空中乾燥以產生該標題化合物。 15 範例184 6_亂-Ν-{順式_4_[6_氟_2,4_二酮小μ,七辰唤基甲基)聯苯冬基]],4_二氫 口比口多[2,3-d城咬_3(2Η)_基]環己基}〇米唾叩♦比。定_2_叛醯胺，如一種2,5_ -一氣本〗I?酸鹽類. 範例之產物(5耄克)係自乙醇再結晶而來。將該溶液冷卻至室溫，並 透過離錢集該沉澱物，域生如晶形Α之該標題化合物。 範例184晶形A之Xrpd 330 200836745
範例185 6-氟-N-{順式-4-[6·氟-2,4-二酮-l-[4’-(哌嗪小基甲基)聯苯-3-基]-1，4-二氫 5 吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[l，2-a]吼啶-2-羧醯胺，如一種單 [(lS，4R)-7,7_二甲基-2-側氧雙環[2.2.1]庚小基]甲磺酸鹽類 在6-氟以-{順式-4-[6-氟-2,4-二酮4-[4’-(哌嗪-1-基甲基)聯苯-3-基]-1，4-二 ** 氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[1，2<吼啶-2-羧醯胺（2.00克， 馨 10 2.90毫莫耳)之乙醇溶液(80毫升)(加熱至溶化）中加入[(lS，4R)-7,7-二甲 基-2-側氧雙環[2·2·1]庚-1-基]曱磺酸(0.673克，2.90毫莫耳）之EtOH溶 液（12毫升)(加熱至溶化）。在氮氣下將該溶劑揮發經過48小時。此產生 該標題化合物(2.68克）。 15 !H NMR (499.914 MHz? DMSO) d 8.80 - 8.79 (m5 1H), 8.59 (d5 1H)5 8.48 (s5 2H)，8.37 (s，1H)，8.34 (dd，1H)，7.78 - 7.60 (m，7H)，7·46 - 7.38 (m，4H)， 4.90 - 4.85 (m，1H)，4.17 (t，1H)，3.59 (s，2H)，3.10 (s，4H)，2.86 (d，1H)，2.72 -2.57 (m，7H)，2.36 (d，1H)，2.26 - 2.20 (m，1H)，2.00 (d，2H)，1.93 (t，1H), 331 200836745 1.87 _ 1.82 (m，1H)，1·79 (d，1H)，1.75 - 1.64 (m，4H)，1·30 - 1·24 (m，2H), 1.05 (s，3H)，0.74 (s，3H) 範例186 5 10 6_氟-N-{順式-4-[6-氟-2,4-二酮小[4，-(哌嗪-1-基甲基)聯苯-3-基H，4-二氫 口比哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[1，2-幻吼啶-2-羧醯胺，如一種L- 扁桃酸鹽類 將6-氟-：^-{順式-4-[6_氟-2,4_二酮_1-[4’-(哌嗪-1-基甲基)聯苯-3-基]_1，4_二 氫口比哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[l，2-a]吼啶-2-羧醯胺(0.5克)溶 於EtOH(10毫升）（需要加熱)中，並加入L-扁桃酸(0·110克，0·72毫莫耳) 之乙醇溶液。所產生的固狀物被過濾以產生如一固狀物之該標題化合 物。 332
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(N <N m (N (N ^s〇 (N (N oc (Ν ®-鮏毗1 卜滅夺 tO 、1 tO 喊 A ^Φ *^l ^ tO ^ 畹 衾 拽齊# #餵 杜、1 β 4φ鲧 私續减 tO 4φ 5^ 僅tO 4喻辑 諡0 4潜 m 嚤硪If諡w 玫肊嬸辦tO鉍 唆〒tO辑 唆夺 ^ ^ ® Θ畹盔、丨嘁辑 餵 ψ tO Μ 鮏 验 樂 鮏 tO tO ο tO 0 (N m V〇 (Ν (N 〇 oc 朗 賴 賴 朗 賴 輕 U^ m <te < < c < m < < <〇 r-H ^—H Η r-H VO 〇〇 iT) ^Τ) IT) ^T) 1 < Μ 寞 盔 齧 潜 m ^―H Ί M % Q ffi ffi 1
200836745 σ\ Ol (N m m m m «餵tO m ^ Ψ ^1 S鮏嘁鮏 也得自存於乙醇 中之泥漿 肊碳0卜諡 蛛避喊tO 衾tO諡、丨嘁 埤齧d嘁鮏 弧tO喻f &- 歡 四氫呋喃 乙醇 ί 1 ί tO 無 tO 曱醇 樂 tO (N (Ν Ό 寸 寸 寸 賴 m 朗 in m 朗 泛古δ 嫩啭$ 3爾㈢ 漱贺^ C PQ < < < PQ < τ—Η ^―Η r-H § τ—Η ^―Η 寸 σ\ cn m 〇 τ-Η 三甲基苯磺酸 三曱基苯磺酸 三曱基苯磺酸 甲烷磺酸 甲烷磺酸 甲烷磺酸 甲烷磺酸 1
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ΓΟ P； 00 m 〇> m 〇 ^―Η 鮏 S tO、1 食潜嘁鉍 4φ絲 你tO验辑 •m ^ 吹W 竑f畹夺 夺 ^ ^ ^ 樂 鮏 鮏 禽 諡 鮏 tO 丨1 tO tO 〇 r-H Ό ν〇 朗 朗 ?1 m m IT) m m $ 1 $资 4¾ ^ 4¾ ^ $ 1 辦啭$ ^ ^ ^ 嫩啭$ 爾啭$ 吴古δ 沄古δ 沄古鉍 3爾辑 3椒€ < m < < 0Q C Q On r-H S (N Ό r-H ΙΑ> Ό r-H ^Τ) ^〇 r-H m v〇 1—Η 〇〇 r—Η 齧 键 餾 盤 齧 毽 餿 替 黉 替 聲 替 yte> 200836745 in tO 餵 Ο 餾 盤 δ- tO tO 〇 6- Μ ο ^Τ) ο CO m 賴 朗 賴 <〇Ε- @气 椒啭$ 啭$ ^ 1W ^ 沄古鲧 沄古鉍 沄古5 PQ U < < PQ 〇〇 Η 〇〇 u^ r-H 〇〇 ^Τ) r-H 〇〇 oc 盤 盤 齊 齊 毽 Μ 蚪 鎪 xSlJ W ifttJ w vfli> W 叙 叙
200836745 範例187 6_氟-N-{順式冰[6-氟_ 1 _(4’]3-[(3-經基丙基)胺基]丙基}聯苯_3·基)_2,4_二 酮-L4-二氫吡哆[2,3-d]嘧啶_3(211)_基]環己基丨咪唑吡啶羧醯 胺，如一種甲石黃酸鹽類 5 • 將6-氟-N]順式冬[6養H4L{H(3·經基丙基)胺基]丙基}聯苯-3-基)-2,4_ 二酮]，4_二氫°比啤[2,3_d]嘧唆-3(2H)-基]環己基}味唾[u-a]吼唆_2邊醯 • 胺（0·4克，0·57毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)和二氯甲烷(2毫升)中。加入 甲續酸(54毫克，〇_57毫莫耳)並將該溶液在真空中濃縮，以產生如一固 馨10狀物之該標題化合物(物毫克）。 範例188 6-氟1{順式-4-[6-氟小(4，-{3-[(3-經基丙基)胺基]丙基}聯苯各基)_2，冬二 酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[i，2-a]吡啶_2-羧醯 15 胺，如一種檸檬酸鹽類 • 將6_氟-N_{順式·4·[6-氟小(4，-{3·[(3-經基丙基)胺基]丙基}聯苯-3_基)_2,‘ φ 二_-1，4-二氫吡°多[2,3_即密啶-3(211)-基]環己基}咪唾[1，2纠吡啶冬羧醯 胺（0.4克，0.57毫莫耳)溶於甲醇(1〇毫升)和二氣曱烷(2毫升)中。加入 20檸檬酸(109毫克，〇·57毫莫耳)並將該溶液在真空中濃縮，以產生如一固 狀物之該標題化合物(509毫克）。 薇例189 6-氟-Ν- {順式-4-[6_氟-1 _(4’_ {3-[(3-羥基丙基)胺基]丙基}聯苯-3-基)·2,4-二 25酮-1，4_二氫吡嗅[2,3 -d]嘧唆-3(2H)-基]環己基}咪唑[1，2-a]吡啶_2_魏醯 胺，如一種1，5-萘二磺酸鹽類 339 200836745 將6_氟善{順式邻·氟_! W3_[(3·絲丙基)胺基]丙基}聯苯_3每 一酮1，4 一氫口比口多[2,3骨密唆_3(2印-基]環己基}咪0坐[L2♦比淀_2_幾醯 胺（0.4克，0.57毫莫耳)溶於甲醇(1〇毫升)和二氣甲燒(2毫升)中。加入 5丨，5-萘二磺酸(163毫克，0·57毫莫耳)並將該溶液攪拌I5分鐘，其中形成 一固狀物。過濾後產生如晶形B固狀物之該標題化合物(35〇毫克）。濃縮 該濾液後更產生如晶形固狀物之標題化合物(110毫克）。
範例189晶形A之XRPD
範例189晶形B之XRPD 340 200836745
範例190 6'氟| {順式_4暑氟小(4L {3-[(3-經基丙基)胺基]丙基}聯苯_3·基)_2,4-二 酉同-1，4-二氫被咬[2,3 4]嘧啶-3 (2H)-基]環己基}咪唑[1，2-a]吡啶-2-羧醯 鞍，如一種苯磺酸鹽類 將6、氟1 {順成冰[6德小(4，-{3-[(3-經基丙基)胺基]丙基}聯苯_3_基)-2,4-二綱H二氫池σ多[2,3哥密啶-3(2办基]環己基卜米唑⑴2♦比啶·2•羧醯 胺(0·4克，0.57毫莫耳)溶於曱醇(1〇毫升)和二氣甲烷(2毫升)中。加入苯 〜酸⑽毫克，〇·57毫莫耳)並將該溶液在真空中濃縮，以產生如一固狀 物之該標題化合物(489毫克）。 範例191 氣妹{順式冰[6養Η4’-{Η(3_經基丙基)胺基]丙基}聯苯-3·基)-2,4-二 购、1，4、二氫°比°多[2,3♦密啶-3(2Η>基]環己基丨喃唑[i，2_a]吡啶冬羧醯 胺’如一種μ羥基_2•萘酸鹽類 341 200836745 將6_氟-N·{順式-4_[6_氟_ 1-(4，_柯玲基丙基赚基]丙基}聯苯 二__1，4-二氫吡哆[2,3脅密啶_3(211)_基]環己基}味唑[丨，^吡啶念鲮醯 胺（260毫克，α·37毫莫耳)溶於DME(2 5毫升)中，並在該溶液中加入 5 1-經基_2_萘酸⑽毫克，〇·37毫莫耳)之DME溶液(Μ毫升）。將所產生 的懸洋液授拌4天，然後透過過濾收集並在真空中乾燥，以產生如一無 色固狀物之該標題化合物(201毫克）。 範例192 1〇 6_氟-N- {順式_4_[6-氟_i_(4’_{3-[(3-經基丙基)胺基]丙基}聯苯_3_基)_2,4_二 綱_1，4_二氫吼。多[2,3_d]嘧咬·3(2Η)_基]環己基}咪唑[以小比啶冬致酿 胺’如一對位-甲苯磺酸鹽類 將卜氟{順式冰[6-氟_ 1-(4，-{3-[(3-經基丙基)胺基]丙基}聯笨-3_基)_2,4_ 15二終认二氫吡啊2,3-d]嘧唆_3(2Η)_基]環己基}味唑[1»比唆_2邊酿 胺(514毫克，〇·73毫莫耳)溶於DME(5毫升)中，並在該溶液中加入對位 -甲苯磺酸單水合物(125毫克，0.73毫莫耳)之DME溶液(5毫升）。將所 產生的懸浮液攪拌兩天，然後透過過濾收集並在真空中乾燥，以產生如 一無色固狀物之該標題化合物(481毫克）。 6-氟_队{順式-4-[6-氟-1_(4’_{3-[(3_羥基丙基)胺基]丙基}聯苯-3-基)_2,4_二 酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[1，2-a]。比唆_2•魏醯 胺’如一種鹽酸鹽類 將6_氟順式-4-[6·氟-1-(4’-{3-[(3-沒基丙基)胺基]丙基}聯笨、3_基)_2 ‘ 342 200836745 5 气多[M-d] 口密口定-3 (2Ή)-基]環己基} 口米嗤[1，2-a] 口比口定-2-魏醯 胺(250宅克，ο%真曾甘、 _ ·毛莫耳)溶DME(5毫升)中，並在該溶液中加入濃鹽酸 ( 毛升2毛莫耳）。將所產生的懸浮液攪拌四天，然後濃縮姐在四氫 夫南（毛升)中泥漿化達9天。所產生的懸浮液被過濾，並將該固狀物在 真工中乾‘，以產生如_無色固狀物之該標題化合物(觸毫克）。 範例194
6|N-{順式邻-氟邻，，.·經基丙基)胺基]丙基}聯苯_3_基)_2,4-二 嗣-1，4-二氫吼口多[2,3-d]，咬·3(2Η)·基]環己基}味嗤[1，2-小比.0 10 胺，如一種硫磺酸鹽類 將6-氟-Ν-{順式_4-[6-氟-1-(4，-{3-[(3-經基丙基)胺基]丙基}聯苯_3_基)_2,4_ 二酮-1，4· 一氫°比σ多[2,3-d]嘧咬-3(2Η)·基]環己基}咪唑[1，2-a] °比咬-2_羧醯 胺(500毫克，〇·71毫莫耳)溶於DME(10毫升)中，並在該溶液中加入濃 15硫績酸(〇·038毫升，0·Β毫莫耳）。所產生的懸浮液被攪拌兩小時，然後 過濾並將該固狀物在真空中乾燥，以產生如一無色固狀物之該標題化合 物(465毫克）° 範例195 20 6-氟-ΝψΚ$-4·[6υ·(4’-{Η(3_ 經基丙基)胺基]丙基}聯苯-3-基)-2,4-二 酮_ 1，4-二氫批哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}咪唑[1，2-a]吡啶-2-羧醯 胺，如一種1>扁桃酸鹽類 在含有6-氣養{順式_4·[6ϋ(4’_{3_[(3·經基丙基)胺基]丙基丨聯苯_3_ 25基)-2,4-二酮]，4_二氫吡°多[2,3_(1]嘧咬-3(2Η)-基]環己基丨咪哇⑴^]吡咬 -2-羧醯胺（〇·4克，0·5?毫莫耳)於DME(5毫升）（加熱至溶化)中之一溶液 343 200836745 中加入含D-扁桃酸(〇·〇86克，0.57毫莫耳)之DME (3毫升），並將該反應 在30 °C授拌(接觸空氣)達2小時(白色泡沫瓦解），然後將該溶液加熱至 40，並供應氮氣通過該溶液直到溶劑揮發(2〇小時）。如此一來產生 如一固狀物之該標題化合物。 5 範例196 6-說-N- {順式-4-[卜氟七(4，-{3-[(3-經基丙基)胺基]丙基}聯苯各基)_2,4_二 酮-1，4-二氫吨啤[2,3 -d]嘧啶-3 (2H)-基]環己基}咪唑[1，2-a]咄啶-2-幾酿 胺，如一種2,5_二氯苯續酸鹽類 10 在6_氟-N-{順式_4_[6_氟w4，]3·，羥基丙基)胺基]丙基}聯苯_3_基)_2,4_ 二終1，4-二氫t多[2,3-d]嘧啶_3(2H)-基]環己基}喃唑[1，2-幻吡啶-2緩醯 胺(0.4克，0.57毫莫耳)之DM E溶液(5毫升X加熱至溶化)中加入2，孓二 氯苯磺酸(0.128克，〇·57毫莫耳)之DME溶液(3毫升）（加熱至溶化），並 I5將該反應在30 °C攪拌(接觸空氣)2小時(白色泡沫瓦解)，然後將該溶液加 熱至40 °C，並供應氮氣通過該溶液直到溶劑揮發(2〇小時）。如此一來產 生如一固狀物之該標題化合物。 範例197 2〇 6|N-{順式-4-[6|H4L{H(玲基丙基)胺基]丙基}聯苯j基)_2,4·二 綱_ 1，4_二氫t多[2,3_d]嘧咬_3(2H)_基]環己基}咪部，2♦匕咬J遍醯 胺，如一種氫溴酸鹽類 將6ΙΝ·{順式冰[6_氟_1_(4，_{3_[(3-經基丙基)胺基]丙基}聯笨各基)_2,4_ 25二嗣·1，4-二氫吡哆[2,3_d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[l，2-a]吡啶_2_羧醯 月女（300 ¾克，0.42毫莫耳)透過在迴流下加熱以溶於極少量之乙醇(3〇毫 344 200836745 升)中。在該溶液中加入少數幾滴之48%氫溴酸水溶液直至酸化(pH G。 將該混合物冷卻一整夜。無沉澱被觀察到，然後將該混合物置入冰箱中 達24小時，期間沉積一暗淡棕褐色固狀物，將其過濾除並乾燥，以產 生如一固狀物之該標題化合物。 範例198 6_氟1{順式-4-[6-1_1_(4，-{3-[(3-經基丙基)胺基]丙基}聯苯-3-基)-2,4-二 酉同_ 1，4_二氫吡啤[2,3 -d]嘧啶·3 (2Η)_基]環己基}咪唑[1，2-a]咣啶-2-鲮酿 胺’如一種苯甲酸鹽類 10 將6-氟-N-{順式-4H1-(4，-{3-[(3-經基丙基)胺基]丙基}聯苯各基)Ί 二酮]，4_二氫吡哆[2,3-d]嘧咬-3(2H)-基]環己基}咪唑[1，24吡啶_2_竣酿 胺(300 ¾克，〇·42毫莫耳）透過在迴流下加熱以溶於極少量之乙醇(3〇毫 升)中。在該溶液中加入苯甲酸(51 8毫克，〇·42毫莫耳)之EtOH溶液(2 15宅升）’並將該混合物冷卻一整夜。無沉澱被觀察到因此將該混合物揮發 至乾燥並以乙腈(1〇毫升)將該殘餘物磨碎，在數分鐘攪拌後產生一無色 固狀物。其被過濾並乾燥以產生如一固狀物之該標題化合物。 範例199 2〇 6·氟-N]順式斗[6_氟-l-(4’-{3_[(3-經基丙基)胺基]丙基}聯苯_3-基)-2,4-二 氫吡σ多[2,3-d]嘧咬-3(2H)-基]環己基}咪唾[1，2<吡啶-2-羧醯胺 將6_氟1{順式斗[6-就-1-(4，-{3-[(3-輕基丙基)胺基]丙基}聯苯各基)-2,4_ 二胸-M-二氫π比啊2,3_d]嘧唆·3(2Η)_基]環己基}咪唾比啶_2_缓酿 胺（3.64g)溶於乙醇中(350毫升)並加熱，然後將該溶液冷卻至室溫以產 生如一白色固狀物之該標題化合物(2.37克）。 345 200836745
範例199多形體A之XRPD
346 2 74 6 3 8 總結 泥漿化溶劑 哞W 夺 ^ ^ 皿分；B-夺 $ 0 Μ ‘ 絲 衾tO夺 啤硪諡 ΌΠ B- 马、丨璲 泥漿化時間 (天 ) 鮏 異丙醇 鮏 tO 異己烷 泥漿化溫 度（常溫 或0C), 寸 r-H 寸 寸 卜 額外實驗 <0^ 朗 多形體形 _1 晶形名稱 Q W U < 孤骧 顴♦ 189 (自晶 形A) 189 (自晶 形A) mg 孤 2玲 鹽類名稱 1，5-秦二確酸 1，5-奈二績酸 1，5-奈二確酸 1_經基-2-奈酸 200836745 (N m m tn in VO 〇〇 On in 之泥漿 衾錯tO綠 —蛛轉Ό 4 tO嘁無 ‘喻tO ^ tO絲 ^ (N ^ @ ^ ^ h ^ ^ ^ <21半匾 今）0 h辑 丁-2-酮 硝基甲烷 二甲氧基乙 烷 乙醇 二噁烷 tO 四氫呋喃 乙醇 〇〇 〇〇 寸 寸 r-H 寸 寸 Η 賴 <00- 賴 <0^ 朗 敏 ,ΓΟ 钕-荽 m < PQ 0Q < U 〇 < ^―Η VO On 〇 On 〇 σ\ 〇 On 〇〇 OC 〇〇 〇〇 1-經基-2-奈酸 2,5-二氯苯磺酸 2,5-二氣苯磺酸 苯石黃酸 苯磺酸 苯磺酸 檸檬酸 檸檬酸 200836745 § r-H (N CO ^T) 〇〇 'sO 衾9-嬸W 哞、丨域+ <ni ^ tO ® Θ &滅h辑 峰e tO糕 畹潜β 玫饈ν3 Θ -^) tO 也得自存於 丁-2-酮中之 泥漿 也付自存於 丁-2-酮中之 泥漿 也付自存於 四氫呋喃中 二噁烷 硝基曱烷 四氫吱喃 乙醇 樂 tO 四氫吱喃 Ο 乙醇 寸 〇〇 〇〇 〇〇 oc 寸 寸 寸 'P—H 常溫 <t€- 常溫 PQ PQ Q < U CQ C U PQ 〇〇 〇〇 On 〇\ in 〇\ r—Η u^i 〇\ ^-H r—Η (N 〇\ y—^ 擰檬酸 D-扁桃酸 D-扁桃酸 D-扁桃酸 D-扁桃酸 甲烷磺酸 甲烧石黃酸 甲烷磺酸 p-甲苯績酸 6寸ε 200836745 a\ VO 〇 之泥漿 哞《域碳 g m ^ ψ ^ ^ ^ 唆潜、丨rO — + 4 n3嘁畹$械 二甲氧基乙 烷 〇 賴 < 〇 (N 0's T-H (N 〇\ ^-Η p-甲苯確酸 ρ-甲苯續酸 200836745 藏例200 6-氟-N-{順式_4-[6-氟_2,4-二嗣-H4’-(2-吡咯烷-1 -基乙氧基）聯笨各 基H，4-二氫t多[2,3_d]嘧咬以2^基]環己基}咪唑[丨如]吡啶么竣醯 胺，如一種硫續酸鹽類 5 . 將6-氟具{順式1[6-氟-2,4-二酮小[4’-(2-吼咯燒小基乙氧基)聯苯各 基]-1，4-二氫外卜多[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}味嗤[1，2啕吡啶-2-羧醯胺 (〇·5克，0.82毫莫耳)於甲醇(1〇毫升)和乙腈(1〇毫升)中泥漿化。加入硫 磺酸(81毫克，0·82毫莫耳)並將所產生的溶液在真空中濃縮，以產生如 10 一固狀物之該標題化合物(581毫克）。 範例201 6-氟-Ν- {順式-4-[6-氟-2,4_二|同小[4，-(2-吡咯烷]-基乙氧基）聯苯各 基]_1，本二氫吡啤[2,3-d]喷啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[丨叫吡啶冬羧醯 15胺，如一種富馬酸鹽類 •將 6备N]順式 • 辭以二^比祁㈣如定^㈣-基博己基舛唾叫啦^ (〇·5克，0.82毫莫耳)於甲醇(1〇毫升)和乙腈(1〇毫升)中泥聚化。加入富 2〇馬酸(95毫克，〇·82冑莫耳)並將所產生的溶液在真空中濃縮，以產生如 一固狀物之該標題化合物(595毫克）。 範例202 6-氟-Ν-{順式邻-氟-2,4-二_ -1-[4，-(2-吼咯烧]_基乙氧基）聯苯_3· 25基]-1,4-二氫t多[2,3♦密咬·3(2Η)_基]環己基卜米唾似·小比咬-域醯 胺，如一種1_羥基-2_萘酸鹽類 351 200836745 將6-氟-N-{順式-4_[6-氟-2,4-二酮-1 -[4’-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)聯苯_3 基]-1，4-二氫吼。多[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑[U却比啶冬竣酸胺 (〇·5克，0·82毫莫耳)於甲醇(10毫升)和乙腈(10毫升)中泥裝化。加入^ 5羥基_2_萘酸(155毫克，〇·82毫莫耳)並將所產生的溶液在真空中濃縮，以 產生如一固狀物之該標題化合物(655毫克）。 範例203 6-氟_Ν-{順式斗[6-氟_2,4_二酮小[4，-(2-吡咯烷4-基乙氧基）聯苯-3一 、基Η，4-二氫吼哆[2,3_d]嘧咬_3(2Η)_基]環己基卜米唾似小比咬_2_幾醯 胺，如一種甲石黃酸鹽類 將6-氟-Ν-{順式-4-[6-氟-2,4-二酮-1-[4’-(2-吡咯烷-1 -基乙氧基)聯苯-3_ 基]_1，4-二氫咐^多[2,3-d]嘧啶-3(2Η)_基]環己基}咪唑[丨知]吡啶冬羧醯胺 15 (〇·5克，0.82毫莫耳)於甲醇(1〇毫升)和乙腈(1〇毫升)中泥漿化。加入甲 磺酸(79毫克，〇·82毫莫耳)並將所產生的溶液在真空中濃縮，以產生如 一固狀物之該標題化合物(579毫克）。 IIM2Q4 20卜氟-Ν-丨順式斗[6_氟二酮-Η4’_(2-吡咯烷小基乙氧基）聯苯-3·- 〜 基]以—工氫。比17多[2,3骨密啶·3(2Η)_基]環己基}味唑叩-幻吡啶_2_羧醯 胺，如一種鹽酸鹽類 將6-氣-Ν- {順式冰[6_氟_2,4_二酮小[4L(2_吡咯烷小基乙氧基)聯苯各 25基]-1，4—二氫。比π多p，3_d]嘧啶_3(211)_基]環己基丨咪唑似·幻吡啶·2•羧醯胺 (0.5克，0·82毫莫耳)於甲醇(1〇毫升)和乙腈(1〇毫升)中泥漿化。加入鹽 352 200836745 酸(10M，82 μΐ，0.82毫莫耳)並將所產生的溶液在真空中濃縮，以產生 如一固狀物之該標題化合物(582毫克）。 範例205 5 6-氟-N-{順式斗[6_氟_2,4_二酮小[4，·(2-吡咯烷小基乙氧基）聯苯！ • 基]-1，4-二氫。比^多[2,3♦密咬_3(2Η)·基]環己基}咪啥似♦比啶冬羧醯 胺，如一種醋酸鹽類 將6-氟善{順式邻_氟从二酮小[4，_(2』比略烧+基乙氧基)聯苯！ ⑩10基叫工氫吼口肋脅密私㈣-基博己基㈣唾叫^^ (5〇0笔克’ 0/71宅莫耳)和醋酸(8S毫克，i A毫莫耳)於讯。柳毫升) 中化口並攪拌然後揮發，以產生如一易破泡沐之該標題化合物(剔毫 克)。 15 範例206 6_氣善{順式_4_[6-氟从二酮小[4，-(2-料烧-1-基乙氧基）聯苯_3· •基]-M_二氫°比°多[2,3_d]♦定_3(2H)_基]環己基}味唾似♦比咬冬叛醯 ⑩ 胺，如一種M+),石酸鹽類 將6-氟_队{順式邻養2,4_二酮小[4，_(2_鱗烧4-基乙氧基)聯苯 2〇 -3-基]-1，4_ 一氫多[2,3骨密咬_3(叫基]環己基}咪唾[U啦 胺（0.502克，0·71毫莫耳)溶於含二氯甲烧(I5毫升)與甲醇(5毫升)之-混 0物中力入L(+)_’酉石酸(〇1〇7克，〇 71毫莫耳)之曱醇溶液(6毫升），以 產生…月貝色溶液。3小時後，在真空中移除該溶劑以產生一暗淡黃色 泡沐(0.600克）。 353 200836745 。^鲧^资啭冢钕》古«/^$0〇<|贫¥^騄龋刮辉蝱哞-驭羿杷哎桊迤二^®%^) 泥漿化溶劑 1—Η 卜 ΓΊ ι> 泥漿化時間（天） ¢- νδ： 歡硪辑 tO錯々 矣tO备 你韶樂 όπ tO 〇 睫嘁嘁 Θ鮏盤 也得自存於乙腈中之 泥漿 也得自存於乙醇中之 泥漿 泥漿化溫度 (常溫或Gc) ο 乙酸乙酯 乙酸乙酯 乙酸乙酯 甲醇 額外實驗 r-H »Τ) 卜 鹳 賴 朗 朗 <〇Ε- 常溫 染t 缠 K ^ Ρ3 C < < < 檢體取 自範例 編號 ^-Η S (N (Ν 鹽類名稱 富馬酸 1-說基-2-蔡酸 醋酸 富馬酸 L-酒石酸 寸ςε 200836745 I寸9 。散Κ·孽鹚一Hf^^^ ??#^t、.(H's6rl -(N寸一 XH6 巨)(N寸·Ι -00寸 ν(Η^ε) 02 ε9·Ι ^ΗΓΝΙΘ) Ι6.Ι - ΙΟΗΧΗ 寸。ε) er(N _ 09·<ΝΧΗ0ΓδS9T _ 寸3·寸 ΧΗΓΝΗ ΟΟΗΙ Η Γ399·寸 XHrs) f寸 _ 卜°°.寸^ffilNffi Γ8 H f3(N寸·卜 zffie 廷) 19·卜-οο9·":(Η 寸巨)卜/;卜，卜00.//(5 ΝΚ 寸·卜二·£ H^psrNIe^ffilNmooriH ΓΡ) 6「°°.(Hrs) ςο·6 - er6 j4 (OSS1QINHS 00 寸Hy iz
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οο(Ν(Ν 200836745 範例229 N-{順式-4-[卜[2’-溴-4L(旅噢基甲基）聯苯-3-基]-6_氟 -2,4-二酮-1，4-二氫峨ϋ多[2,3_d]务定_3(2H)_基]環己基}-6-氣 味唾[1，2-a] °比σ定羧醢胺
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步驟（a) {順式-4-[l-(2f-溴-4’-甲醯基聯苯-3-基)-6-氟-2,4· 二酮-1，4-二氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}氨基甲酸 第三丁酯
〇 1〇 在乙酸鈀(0.035克，0.16毫莫耳）之乙腈溶液（10毫升）中加 入2-二環己基膦-2’，6’-二甲氧基-1，Γ-聯苯(0·127克，0.31毫 莫耳）’並將混合物在室溫氮氣下授摔經過10分鐘。在所 產生的溶液中加入碳酸鉀（1.286克，9.30毫莫耳）之水溶液 (2毫升），隨後加入3,4·二溴苯甲醛(0.818克，3.10毫莫耳) 15 以及{順式-4-[6·氟-2,4_二酮-1_[3-(4,4,5,5·四甲基-ΐ，3,2-二 雜氧戊硼烷-2-基）苯基]-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基] 377 200836745 環己基}氨基甲酸第三丁酯（1·8克，3·10毫莫耳），並將所 產生的混合物在70°C另加熱2小時。將該反應混合物以乙 酸乙酯（15毫升)稀釋，並以飽和的鹽水(1〇毫升）沖洗。該 有機層透過硫酸鈉乾燥。透過快速矽石色層分析法純化該 5粗產物，以梯度30至50%之含乙酸乙酯的異己烷洗提，以 產生如一黃色膠狀之該副標題化合物(〇·6〇克）。 [M-Boc]+=537/539 (多重模式+) 步驟（b)苄基-4-({2-溴-3’-[3-{順式-4-[(第三丁氧基羰基) 10胺基]環己基}-6-氟-2,4-二酮_3,4-二氫吡哆[2,3-d],唆 -1(2H)_基]聯苯-4-基}曱基)旅嗪-1-羧酸酉旨
-V 將{順式-4-[ 1 -(2，-漠-4，-甲醯基聯苯_3_基）冬氣_2 4_二嗣 -M-二氫t多[2,3-d]射-3(叫基]環己基}氨基甲酸第三 丁醋(0.6克，0.94毫莫耳)和i♦秦魏节酿(228毫克，i 免拌30分鐘，然後加入三乙氧 耄莫耳），並將該混合物攪拌4 导授拌15小時。相被分離。該 基硼氫化鈉(0.259克，1.22 小時。加入水並將該混合物 毫莫耳)在DCM(2〇毫升）中授拌3〇分鐘，然後加入三乙
。透過快切石色層分析法純化該粗產 20 以及在真空中濃縮。 物，
。純化部 378 200836745 分被揮發至乾燥以產生如/無色膠狀之該副標題化合物 (0.60 克）。 [M-Boc]+=741/743 (多重模式+) 5 步驟（c)苄基-4-({2-溴-3’-[6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑 [1，2-a]°比σ定-2-基）罗炭基]胺基}環己基)-2,4-二酮-3,4-二氫〇比 哆[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]聯苯-4-基}甲基)哌嗪-1-羧酸酯
將苄基·4_({2#-3，-[3-{順式-4-[(第三丁氧基羰基）胺基]環 1〇己基卜6-氟-2,4_二酮_3,4_二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-1(2Η)-基]聯 苯-4-基}甲基)哌嗪小羧酸酯（〇·6克，〇.7ι毫莫耳)在蟻酸 (16.67毫升，434.54毫莫耳）中攪拌5小時。以甲醇(20毫 升)稀釋該溶液，並在真空中揮發。該殘餘物被吸收入飽和 的碳酸氫鈉水溶液中並以乙酸乙酯萃取。該經化合的萃取 15物透過硫酸鈉乾燥，過濾並揮發，以產生一無色橡膠(0.33 克）。其在室溫與6-氟-味唾[l,2a]^^-2-魏酸(0.098克， 〇·54 *莫耳)和三乙胺(0.412毫升，2.96毫莫耳)溶於乙腈 (5 *升）中。逐滴加入2,4,6_三丙基_；1，3,5,2,4,6_三氧雜三磷 "山_2,4,6_三氧化物（υ·於THF中，〇·376毫升，〇·59毫 379 200836745 莫耳）’經過5分鐘。將該反應混合物擾拌μ分鐘，然後 濃縮並以水泥化。將該固狀物過濾、並在真空中乾燥。透過 快速石夕石色層分析法純化該粗產物，以梯度2〇至50%之含 乙酸乙醋的異己烧洗提’然後透過逆相HPLC Symmetry C8 5 (19毫米x50毫米管柱)純化，以TFA/MeOH 55%有機等位 梯度洗提，以產生該副標題化合物（130mg)。 [M+H]+=903/905 (多重模式+) 步驟（d) N-{順式-4-[1-[2’_溴-4’-(哌嗪-1-基曱基）聯苯-3-10 基]-6-氟-2,4-二酮·1，4·二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己 基} -6-氟咪峻[1，2-a]吼咬-2-魏醯胺 將苄基-4-({2-溴-3，-[6-氟-3-(順式·4-{[(6·氟咪唑[l，2-a]。比啶 -2-基）羰基]胺基}環己基)-2,4_二酮-3,4-二氫。比哆[2,3-d]嘧 啶-1(2H)-基]聯苯-4_基}甲基)哌嗪-1-羧酸酯（80毫克，0.09 15 毫莫耳)於鹽酸(5M，5毫升，25.00毫莫耳）中在80 °C加 熱3小時。冷卻該溶液並在真空中濃縮，以產生如一固狀 物之該標題化合物（7〇毫克）。 [M+H]+=769 (多重模式+) 20 範例230 6_氣-N- {順式-4-[6-氣-l-[5 -甲基-4f-(旅唤-1-基甲基)聯苯-3· 基]-2,4-二 ig-l，4-二氫。比哆 基]環己基}口米 唑[1，2-a]吡啶-2-羧醯胺 200836745
步驟（a)2-[(3-溴-5_甲基苯基)胺基]-5-氟煙酸
F
透過範例246步驟(a)之方法，自2-氯-5-氟煙酸(8.65克， 49.29毫莫耳)和3-漠-5-甲苯胺（9.17克，49.29毫莫耳）製 備該產物，以產生如一暗棕色固狀物之該副標題化合物 (10.50 克）。 10 4 NMR (500 MHz，DMSO) δ 10.37 (s，1H)，8.51 (d，J = 3.0
Hz，1Η)，8·11 (dd，J = 8.9, 3·2 Hz，1H)，8·00 (d，J = 12·0 Hz， 1H)，7.26 (d，J = 9·7 Hz，1H)，7.03 (s，1H)，2.30 (s，3H). 步驟（b) {順式-4-[({2-[(3-溴-5-甲基苯基）胺基]-5-氟吼啶 15 -3-基}幾基)胺基]環己基}氣基甲酸第二丁酉旨 381 200836745
透過範例246步驟(b)之方法’自2-[(3->臭-5_甲基苯基)胺 基]-5-氟煙酸(5克，15.38毫莫耳)和（順式-4-胺基環己基） 5 氨基甲酸第三丁酯（3.30克，15.38毫莫耳）製備該產物，以 產生該副標題化合物(6·40克）。 巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ 10.21 (s，1Η)，8.24 (d，J = 2.9 Hz，1Η)，7.84 (d，J = 1.7 Hz，1H)，7.44 (dd，J = 8.3, 2.9 Hz， 1H)，7.22 (s，1H)，6.96 (s，1H)，6.14 (s，1H)，4·6卜(s，1H)， 10 4.13 - 4.01 (m，1H)，3.68 (s，1H)，2.30 (s，3H)，1.90 - 1.59 (m， 8H)，1.46 (s，9H)· 步驟（c) {順式-4-[1-(3->臭-5 -甲基苯基)-6-氣-2,4-二嗣-1，4_ 二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨基曱酸第三丁酯
透過範例246步驟(c)之方法，並伴隨加熱30分鐘至70QC， 自{順式-4-[({2-[(3_溴-5-甲基苯基)胺基]-5-氟吼啶-3-基}羰 基)胺基]環己基}氨基甲酸第三丁酯（6.4克，12.27毫莫耳) 和U’-羰基二咪唑(3.98克，24.55毫莫耳）製備該產物，以 382 200836745 產生如一白色固狀物之該副標題化合物（5.00克）。 ^NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.59 (d5 J - 3.1 Hz? 1H)? 8.28 (dd，J = 7.7, 2.9 Hz，1H)，7.52 (s，1H)，7·46 (s，1H)，7.23 (s， 1H)，6.51 (s，1H)，4.73 (t，J = 18.0 Hz，1H)，3.55 (s，1H)， 5 2.63 - 2.53 (m，2H)，2.36(s，3H)，1.95 - 1.86 (m，2H)，1.55- 1·42 (m，4H)，1.40 (s，9H). 步驟（d) 3-(順式-4-胺基環己基)-1-(3-溴-5-甲基苯基)-6-氟 吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
將氯化氫(4M於二噁烷中，10毫升，40.00毫莫耳)加入{順 式-4-[1·(3-漠-5-甲基苯基）-6-氟-2,4_二酮-1，4-二氫〇比°多 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨基曱酸第三丁酯（1.〇克， φ 15丨.83毫莫耳）之二噁烷溶液(40毫升）中，並將該反應混合物 攪拌12小時。揮發該溶劑並乾燥該殘餘物，以產生如同該 二噁烧溶劑化物之該副標題化合物鹽酸鹽類（0.980克）。 NMR (300 MHz5 DMSO) δ 8.61 (d? J - 2.9 Hz5 1H)? 8.29 (dd，J = 7.7, 3·1 Hz，1H)，7.97 (s，3H)，7.52 (s，1H)，7.46 (s， 20 1H)，7.24 (s，1H)，4.77 (t，J = 16.1 Hz, 1H)，3.42 - 3.36 (m， 1H)，2.60 - 2.53 (m，2H)，2.36 (s，3H)，1.99 - 1.57 (m，6H). 步驟（e) N_{順式-4-[l-(3-溴-5_甲基苯基)_6_氟-2,4-二酮 -1，4--一氮0比σ多[2,3-d]吻、ϋ疋-3(2H)-基]環己基卜6-氣口米唾 383 200836745 [l，2-a]吡啶-2-羧醯胺
A 透過範例246步驟（b)之方法，自3-(順式·4_胺某環己 基)-1-(3-溴-5-甲基苯基)_6_氟吡哆[2,3_d]嘧 ^_2,4(1Η 3Η)-5二酮(〇·98克，2.03毫莫耳)和6-氟-咪唑吡唆_2_魏酸 (0.438克，2.43毫莫耳）製備該產物，以產生如一暗白固狀 物之該副標題化合物（0.97克）。 lU NMR (300 MHz5 DMSO) δ 8.80 (dd5 J - 3.8, 2.5 Hz 1H) 8.60 (d，J = 2·9 Hz，1H)，8.37 (s，1H)，8.32 (dd，J =： 7·9, 3 ^ 10 Hz，1H)，7·77 (dd，J = 10.0, 5·4 Hz，1H)，7·67 (d，J == 7·3 Hz 1H)，7.52 (s，1H)，7.50 - 7.42 (m，2H)，7.24 (s，1H)，4.85 (t，j =17.9 Hz，1H)，4.16 (s, 1H)，2.66 - 2.54 (m，2H)，2.36 (s 3H)，2.05 _ 1.96 (m，2H)，1.78 - 1.59 (m，4H)· ’ 15 步驟（f) 6-氟-N-{順式甲醢基-5-甲基聯笨 基)-2,4-二S同-1，4-二氫吨哆[2,3_d]嘧啶·3(2Η)·基]環己基卜未 唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 384 200836745
透過範例71步驟（b)之方法，但在加熱一整夜，自 N-{順式-4-[l-(3-溴-5-甲基苯基)_6_氟_2,4_二酮-丨，4_二氫吡 哆[2,3-d]%^-3(2H)-基]環己基卜6_氟咪唾 5醯胺（0.897克’ 1.47毫莫耳)和4-甲酿基苯硼酸(0.331克， 2.21耄莫耳）製備產物，以產生如一淺褐色固狀物之該副標 題化合物（1.0克）。
If! NMR (300 MHz，DMSO) δ 10.05 (s，1H)，8.79 (dd，J = 10 4.2, 2.5 Hz，1H)，8·60 (d，J = 2.9 Hz，1H)，8.36 (s，1H)，8.33 (dd，J = 7.8, 3.0 Hz，1H)，8.00 (d，J = 8.,3 Hz，2H)，7.91 (d，J =8.3 Hz，2H)，7·78 - 7·63 (m，4H)，7.44 (dd，J = 18.3, 2.3 Hz， 1H)，7.29 (s，1H)，4.95 - 4.79 (m，1H)，4.20 - 4.12 (m，1H)， 2.70 - 2.53 (m，2H)，2.45 (s, 3H)，2.07 - 1·94 (m，2H)，1.80 - 15 1.56 (m，4H). 步驟（g) 6-氟-N]順式斗[6-氟-l-[5-甲基-4，-(哌嗪-1-基甲 基)聯苯-3-基]-2,4_二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基] 環己基}味唾[1，2骨比啶-2_魏醯胺 20將6_氟順式-4-[6-氟小(4，-甲醯基-5-甲基聯苯-3· 基)-2,4_二’·ΐ，4·二氫吼哆[2,3_d]嘧啶_3(2H)基]環己基”米 385 200836745 即，2咖岭2-鏡胺(0·5克，〇·79亳莫耳)和卜辰嗪羧酸 第三丁醋(0.176克，0.95毫莫耳)一起於DCM(15毫升）和 醋酸(〇·〇47克，0.79毫莫耳）中授掉i小時。在其中加入三 乙氧基棚氫化鈉（〇·25〇克，l ls毫莫耳），並將該反應擾 5拌丨6小日寸然後倒入水，以DCM (2 X 20毫升）萃取。該萃取 物被化合和揮發至乾燥。透過快速矽石色層分析法純化該 粗產物’以梯度3至6%之含甲醇的DCM洗提。將該產物 溶於二噁烷（10毫升）中，並加入氣化氫(4M於二噁烷中，5 毫升，20.00毫莫耳）。將該反應混合物攪拌2小時，揮發 10 該溶劑，並透過製備型HPLC純化該粗產物，其於一 Sunfire 管柱上使用75-50%梯度之0.1%三氟醋酸之乙腈水溶液當 作洗提液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生 如一白色固狀物之該標題化合物三氟醋酸鹽類（80毫克）。 15 lU NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.80 (dd, J = 4.4? 2.5 Hz, 1H)5 8.59 (d，J = 2·9 Hz，1H)，8.38 (s，1H)，8.33 (dd，J = 7.9, 3.1 Hz，1H)，7·79 7·66 (m，4H)，7.61 (s，1H)，7.52 - 7.44 (m， 4H)，7.21 (s，1H)，4·94 - 4.81 (m，1H)，4.23 - 4.10 (m，1H), 3.94 - 3.72 (m，4H)，3.25 - 3.11 (m5 4H)，2.95 - 2.76 (m，2H)， 20 2.66 - 2.52 (m? 2H)5 2.43 (s? 3H)5 2.06 - 1.95 (m? 2H)5 1.81 - 1.59 (m，4H)· [M+H]+=705 (多重模式+) 窺例231 25 6-氟-N-{順式-4-[6-氟甲基-4’-({[2-(甲基胺基）乙基]胺 基}甲基）聯苯-3-基]-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶 -3(2H)-基]環己基}咪唑[1，2<吼啶_2_羧醯胺 386 200836745
F
透過例230步驟（g)之方法，自6|N_{順式_4_[6_氟 • _H4’-甲醯基甲基聯苯-3-基）-2,4-二酮-M-二氫吡哆 [2,3-d]。密唆-3(2H)_基]環己基卜米唾p，2_a]0比咬-2-魏聽胺 5 (〇·5克’ 〇·79宅莫耳）和Boc-N-曱基乙二胺（〇 165克，0.95 毫莫耳）製備該產物，以產生如一白色固狀物之該標題化合 物三氟醋酸鹽類(0.220克）。 lU NMR (300 MHz? DMSO) δ 9.33 (s? 2Η)5 9.10 - 8.80 (m5 10 2Η)，8.86 - 8·81 (m，1Η)，8·61 (d，J = 2.9 Hz, 1Η)，8·42 (s， 1H)，8.36 8·31 (m，1H)，7·81 - 7.71 (m，4H)，7 68 _ 7 55 (m， 馨 4H)，7.48 (dd，J = 18.3, 2.1 Hz，1H)，7·24 (s，1H)，4·95 _ 4.85 (m，1H)，4·34 (s，2H)，4.22 3.96 (m，2H)，3.37 - 3.24 (m, 3H)，2.72 - 2·56 (m，5H)，2.46 (s，3H)，2.11 1.95 (m，2H)， 15 1.82 - 1.62 (m，4H).
[M+H]+=693 (多重模式+) 範例231 N-{順式-4-[6-氟-l-{4’-[(4-異丙基哌嗪小基）甲基]聯苯冬 基}-2,4_二酮-1，4-二氫°比哆[2,3-d]嘧啶_3(2H)·基]環己基}乙 387 20 200836745 醯胺 Η
步驟（a) {順式-4-[6-氟-1-(4’-甲醯基聯苯-3-基）-2,4-二酮 -1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}氨基甲酸第三 5 丁酯 Η
透過範例71步驟（b)之方法’自{順式-4-[6-氣-1-(3-埃苯 基)_2,4_二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)·基]環己基}氨 基甲酸第三丁酯（10.00克，17.23毫莫耳)和4-甲醯基苯硼 10 酸(3.88克，25.84毫莫耳）製造該產物，以產生如一極暗淡 黃色固狀物之該副標題化合物（8.44克）。 !H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.06 (s? 1Η)5 8.59 (d5 J = 2.9 Hz，1H)，8.30 (dd，J = 7.9, 3.1 Hz，1Η)，8.04 - 8.00 (m，2H), 7.94 - 7.85 (m，4H)，7.67 (t，J = 7.9 Hz，1H)，7.48 - 7.45 (m， 15 1H)，6.53 - 6.49 (m，1H)，4·81 - 4.73 (m，1H)，3.58 3.53 (m， 1H)，2.67 - 2.54 (m，2H)，1.91 (br d，J = 13·1 Hz，2H)，1.55 - 388 200836745 1.46 (m，4H)，1·39 (s，9H)· 步驟（b) {順式-4-[6-亂-l-{4’-[(4-異丙基旅嘻-1-基）曱基]聯 苯-3_基}-2,4-二酮-1,4·二氫吼哆[2,3-d]嘧啶·3(2Η)_基]環己 基}氨基甲酸第三丁酯
透過範例51之方法，自{順式-4-[6-氟甲醯基聯苯-3_ 基)-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}氨 基甲酸第三丁酯(2.60克，4.66毫莫耳)和1-異丙基哌嗪（1 毫升，6.99毫莫耳）製備該產物，以產生如一泡沫狀之該副 標題化合物(2.55克）。 [Μ+Η]+ = 671 (多重模式+) 步驟（c) 3-(順式-4-胺基環己基)-6-氟_1_{4’-[(4-異丙基哌嗪 -1-基）曱基]聯苯-3-基}吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
389 200836745 透過範例230步驟（d)之方法，自{順式_4_[6_氟_卜{4，-[(4-異丙基哌嗪-1-基）甲基]聯苯冬基卜2,4-二酮4,4-二氫吡哆 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第三丁酯(2 55克， 3.80毫莫耳）製備該產物，以產生如一白色固狀物之該副標 5 題化合物三鹽酸鹽類(2.5克）。 [M+H]+=571 (多重模式+) 步驟（d) N-{順式-4-[6-氟-l-{4，-[(4-異丙基派嗓-1-基）甲基] 聯苯-3-基}-2,4-二 _-1，4-二氫咐^多[2,3_d]哺 π定·3(2H)-基]環 10 己基}乙醯胺 在含有3-(順式-4-胺基環己基)-6-氟-1 - {4，-[(4-異丙基哌嗪 1·基）甲基]聯苯-3_基}吼哆[2,3-d]嘴唆_2,4(1H，3H)-; ®同 (200毫克，0.29毫莫耳)於乙腈（5毫升）中之一溶液中加 入醋酸(0.017毫升，0.29毫莫耳)和三乙胺(298毫克，2·94 15 毫莫耳）。將該混合物在室溫攪拌10分鐘，之後加入丙嫁 膦酸酐（1.57 Μ於THF中，0.2毫升，0.29毫莫耳），旅將 該混合物在室溫攪拌加熱2小時。將該混合物倒入飽和的 碳酸氫鈉中並將該有機物萃取入乙酸乙酯(X 3)中。該乙酸 乙酯萃取物被化合和揮發，以產生一殘餘物，其透過逆相 20 HPLC(洗提液TFA(aq)/MeCN)純化。該適當的部分被化合， 揮發並以醚磨碎，以產生如一白色固狀物之該標題化合物 三氟醋酸鹽類（132毫克）。 巾 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.51 (d，J = 3·1 hz，1H)，8 23 (dd，J = 7.7, 3·1 Hz，1H)，7.75 (d，J = 7·9 Hz，1H)，7 68 _ 25 7.64 (m，3H)，7.59 (t，J = 7·8 Hz，1H)，7.44 (d，j = 8 2 Hz， 2H)，7.35 (d，J = 8·2 Hz，1H)，7.30 (s，1H)，4·79 (t，J = 13.1
Hz，1Ή)，3.84 (s，1H)，3·73 (s，2H)，3·44 - 3.36 (m，lH)，3 2〇 390 200836745 -3.07 (m，5H)，2·85 - 2·72 (m, 2H)，2·67 - 2.55 (m，2H)，1·90 (d，J = 12·0 Ηζ，2Η)，1·85 (s，3Η)，1·59 - 1.48 (m，5Η)，1·25 (d，J = 6·7 Ηζ，6Η).
[Μ+Η]+=613 (多重模式+) 該下列化合物（表5)以相似方法製備，其如同使用上述 範例232步驟（d)中之方法自適當的羧酸得到之固狀物。
391 200836745 6rn9 •(η(ν 沒)卜2 _ Ι9·°(Η(Ν巨)S9O - 0卜Όxffi9NH17CN-i9nJrpp)sr.(l·^ 巨)ΙΓΙ - I9.I Xm see η^ρρ)<νζ/.(η<ννη 8.ΙΙ π ί3 ε6·Ι ^η(ν巨)65Γ4- u(n.(h(n^o ει·ε - ere XHrs) se.e - ς 寸.e xffi6 Θ) 〇z；e 88·^(ΗΓΝΗ ο·(ΝΙ H r "0 0〇〇·寸 ζηινη ζ；卜 π ί39Γη·ζ/(Ηε Θ)(Ν寸·/,-卜寸·//(ffilNffi Γ^οο.卜= Γδ09·^(Η'曰)179.卜-89·":(ΗΙ νη 6Ζ, Π fsfL ΧΗΐΝΗ 9(ν clsn f3)rnroozmNffi 寸·cnih f l(N「8 91QSS1QINHW 00 寸)^AtNLa
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(Ν寸 Ζ 200836745 § <〇 JH NMR (400 MHz? CDC13) δ 8.37 (d，J = 3·1 Hz，1H)，8.23 (dd，J = 7.3, 2.9 Hz，1H)，7.75 - 7.64 (m，4H)， 7.52 - 7.48 (m，3H)，7.33 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.16 (d，J = 7·4 Hz，1H)， 6.40 (s，1H)，5.07 - 4.99 (m，1H)， 4.39 - 4.34 (m，1H)，4.14 (s，2H)， 3.61 - 3.45 (m，9H)，2.77 - 2.64 (m， 2H)，2.46 (s，3H)，2.08 (d，J = Π·8 Hz，2H)，1.82 - 1.68 (m，4H)，1·38 (d，J = 6·7 Hz，6H)· aH NMR (400 MHz? CDC13) δ 8.38 (d，J = 3·1 Hz，1H)，8·23 (dd，J = 7.2, 3·1 Hz，1H)，7.91 (s，1H)，7.75 - 7.72 (m，2H)，7.69 - 7.65 (m，3H)，7.53-7.48 (m，3H)，7.37 - 7.34 (m，1H)， rA ^ nJ ^喬减7 % 午s、丨，_ ^ 4 —a 二巴 f &硪‘不嗲 7二s辦邮 ^ ί 4 ^ ^ 5 i X 1 ^ ^ £± ^ 畹…於rO ± ύ f ^ ?Ιίΐ i !; 5 S 'ό ^ Gs7 ^ ·—j * m * * 4 V ^ ^ ‘Id ^ ^ -< v/i Q y u_ 〇 y Li- m 寸 (N0 寸 200836745 τ—Η 〇〇 5·09 - 5·00 (m，1H)，4.40 - 4.35 (m， 1Η)，4.14 (s，2H)，3.61 - 3·45 (m， 9H)，2·79 - 2.68 (m，2H), 2.68 (s， 3H)，2.09(d，J=14.1Hz，2H)，1.84-1.69 (m，4H)，08 (d，J = 6.7 Hz， 6H). [Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.39 (d，J = 2·8 Ηζ，1Η)，8.24 (dd，J = 7.2, 3.1 Ηζ，1Η)，7·96 (s，1Η)，7·75 (dd，J =7.8, 1·2 Ηζ，1Η)，7.71 - 7.66 (m， 3Η)，7.54 - 7.47 (m，4Η)，7.37 - 7.33 (m，1Η)，7·31 - 7.28 (m，1Η)，6·67 (d，J = 8.5 Hz，1H)，5.15 5.06 (m， 1H)，4.48 - 4.42 (m，1H)，4.22 (s， 2H)，3.71 3.45 (m，9H)，2.73 _ 2.60 (m，2H)，2.02 (d，J = 13.1 Hz，2H)， 基}-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧醯胺 ^ ^ Ϊ - ^ ^ a ^ t 4 Ψ f 些 \ ri ^ —^福一' rA 舍 έ v? Ο LL 245 200836745 1·80 - 1.69 (m，4H)，1.38 (d，J = 6.7 Hz，6H)· 200836745 範例246 6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑[l，2_ah比啶-2-基）曱基]胺基}環 己基)-1_[4’·羥基-2’-(嗎啉-4-基甲基）聯苯-3-基]吼哆[2,3-d] 嘧啶 _2,4(1H，3H)_ 二酮
F
步驟（a) 5-亂-2-[(3-埃苯基)胺基]煙酸
在一 5 L容器中裝滿2-氯-5-氟煙酸（130克，740.55毫莫耳) 和3-碘苯胺(0.089升，740.55毫莫耳）之甲苯溶液(2.5升) 10 以產生一棕色懸浮液。將該反應加熱直到溫和地迴流，其 中獲得一溶液。隨後逐份加入對甲苯磺酸(113克，592.44毫 莫耳)經過6小時。然後將該反應迴流54小時。將該反應 冷卻至室溫，然後加入更多量之對甲苯磺酸(21克），之後 405 200836745 再加入更多量之甲苯（1升），並將該產物在105 °C加熱一整 夜。過濾所產生的懸浮液。加入水(7.3L)並泥化16小時。 其被過濾並以水沖洗。然後在在真空下乾燥該固狀物，以 產生該副標題化合物（192克）。 5 4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 10.32 (s，1H)，8.50 (d，1H)， 8·23 (t，1H)，8.11 (q，1H)，7.59 - 7.57 (m，1H)，7·36 (d，1H)， 7.11 (t，2H)· 步驟（b) {順式-4-[({5-氟-2-[(3-碘苯基)胺基]吼啶-3-基}罗炭 10 基)胺基]環己基}氨基甲酸第三丁酯
-V
將5-氟-2-[(3-碘苯基)胺基]煙酸(187克，522.19毫莫耳）、 (順式-4-胺基環己基)氨基甲酸第三丁酯（14〇克，652.74毫 15莫耳)和三乙胺(0.524升，3759.77毫莫耳）溶於DMF(15升) 中，並將該溶液冷卻至5。在氮氣下逐滴加入丙烷膦酸 酐50%之THF溶液(0.416升，652.74毫莫耳），歷經丄小 時。加入更多丙烷膦酸酐50%之THF溶液(40毫升)和二 胺(30毫升）。在10 γ再經過i小時後，將所產生的= 20在室溫攪拌18小時。將該溶液倒入3%二乙醚/水之混人 406 200836745 物(7.5L)並授拌-整仪。過濾所產生的沉殿，以水沖洗並在 真空中乾燥。如此一來產生該副標題化合物(25〇克）。 b NMR _ MHz，DMS04) δ 1〇 的（s，m)，8 仙队 ih), 8.39 (d? 1H)? 8.21(, 1H)? 8.15(^ 1H)? 7.51 (d ? 1H)? 7.30 (dt，1H)，7.07 (t，1H)，6·64 (s，1H)5 3.84 (s，1H)，3·43 (s，1H)， 1.78 - 1.72 (m，4H)，1.62 - 1.5G (m，4H)，i 4〇 (s，9H)
步驟⑷{順式-4-[6-氟小(3,笨基)_2,4二酮]，4_二氯口比 口多[2,3-d]♦定-3(2H)·基]環己基}氨基甲酸第三丁酯
在- ίο升容器中裝滿{順式·4_[({5ϋ[(3_蛾苯基)胺基] 比°疋-3-基}|^基)胺基]環己基}氨基甲酸第三丁酯克， 450.94毫莫耳)之雇㈣液㈤升），以產生一棕色溶液。 加入U，·羰基二咪唑（146克，901·88毫莫耳）並將該溶液 15冷卻至5 °C。逐部份加入氫化鈉（36.1克，901.88毫莫耳) 經過2小時，維持整個過程中之内溫度低於1〇〇c。在15。^ 攪拌1小時，之後倒入水(4升）中。將該混合物在室溫攪拌 一整夜。隨後將該固狀物過濾出並將該濾餅以水(〇·5升)和 2:1 t-BME/異-己烷（1升）沖洗。之後將該固狀物在真空中乾 20 燥以產生該副標題化合物(254克）。 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (d ? 1Η)? 8.28 (dd? 1Η) 407 200836745 7.84 - 7.81 (m，2H)，7·44 - 7.41 (m，1H)，7.33 (t，1H)，6.51 (s，1H)，4·73 (t，1H)，3·55 (s，1H)，2·62 - 2·53 (m，2H)，1·92 -1.88 (m，2H)，1.48 (m，4H)，1·40 (s，9H)· 5步驟（d) {順式-4-[6-氟- 甲酿基-4’-經基聯苯_3_ 基)-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨 基曱酸第三丁酯
透過範例229步驟(a)之方法，自{順式-4-[6-氟_1-(3_碘苯 10 基)-2,4-二酮-M-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨 基甲酸第三丁酯（13.90克，23·94毫莫耳）和5-羥基 -2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二雜氧戊石朋烧·2·基）苯甲酸（9 克，23.94毫莫耳）製備{順式-4·[6-氟甲醯基-4’-羥基 聯苯_3_基)-2,4-二酮二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η>基]環 15 己基}氨基甲酸第三丁酯，以產生該副標題化合物(5克）。 [M_Boc]+=475 (多重模式+) 步驟（e) {順式-4-[6-敷-1-[4’-經基-2’-(嗎琳-4-基甲基)聯苯 -3-基]-2,4-二3同-1，4-二氮11比17多[2,3-(1]11密咬_3(211)-基]壤己基} 20 氨基甲酸第三丁醋 408 200836745
在25 °C將{順式-4-[6-氟-l-[4’-羥基-2’·(嗎啉-4-基甲基)聯 苯-3-基]-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己 基}氨基甲酸第三丁酯（8克，13.92毫莫耳)和嗎啉（1.457毫 5 升，16.71毫莫耳)溶於DCM(100毫升）中，並將該溶液攪 拌1小時。隨後在大氣下加入三乙氧基硼氫化鈉(4.43克， 20.88毫莫耳），歷經10分鐘。將所產生的懸浮液攪拌2小 時，然後透過添加水(200毫升)將其終止，該有機層分離， 以少量之甲醇(20毫升)稀釋，乾燥（硫酸鈉）並濃縮，以產生 10 如一棕色固狀物之該副標題化合物（8.6克）。 !H NMR (400 MHz? CDC13) δ 8.37 (d5 J = 3.1 Hz? 1H)? 8.21 (dd，J = 7.2, 3.1 Hz，1H)，7.59 (t，J = 7.7 Hz，1H)，7.50 (d，J =7·9 Hz，1H)，7.42 (s，1H)，7.31 - 7.18 (m，2H)，7.00 (d，J = 2.8 Hz，1H)，6.79 (dd，J = 8.3, 2.7 Hz，1H)，5.52 - 5.34 (m， 15 1H)，5.06 - 4.91 (m，2H)，3.93 (s，1H)，3.58 (t, J = 4.4 Hz， 4H)，3.39 (s，2H)，2.58 (d，J = 12.0 Hz，2H)，2.39 (s, 4H)， 1·93 (d，J = 13.3 Hz，2H)，1.75 - 1.51 (m，4H)，1.44 (s，9H)· 步驟（f) 3-(順式-4-胺基壤己基)-6 -氣-1 - [4’-經基-2’-(嗎琳 409 200836745 "定'2,4(111，311)-二酮 -4·基甲基)聯苯_3_基]吡哆[2,3_印密
CT 將{順式-4_[6-氟-ΐ'[4，_羥基_2，-(唯 其1 , 、馬却-4_基甲基）聯苯-3- ，4_二氯州2,3秦定烟)姻己基}氨 基甲酉夂弟三丁酯（1.5克，2.32毫II、 札毛異耳）之蟻酸溶液(8.33毫 升’ 217.27耄莫耳)在室溫攪拌5 t 士 舰兮〜 小時。以甲醇（20毫升） 在真空中㈣D將該殘餘物吸收人飽和的碳 酉夂虱鈉水溶液，並以乙酸乙s旨萃取。經化合料取物透過 10 硫酸納乾燥，過濾、和揮發，以產生如_無色膠狀之該副標 題化合物(0.81克）。 [M+H]+=546 (多重模式+) 步驟（g)6-氟咪唑[i，2-a]吡啶-2-甲醛
在25 °C氮氣下，將氧化錳(IV) (1.990毫升，115.03毫莫 耳)逐部份加入至(6-氟咪唑[l,2-a]吼啶-2-基）甲醇（1.79克， 10·77毫莫耳)之DCM溶液（108毫升），歷經5分鐘。所產 410 200836745 生的懸浮液在40 °C擾拌30分鐘，然後將該固狀氧化劑過 濾出’並將該濾液濃縮以及以鱗磨碎，分離並以冷二乙鍵 沖洗，以產生如一暗淡固狀物之該副標題化合物（〇·6〇5克）。 JH NMR (400 MHz, DMSO) δ 1〇.〇3 (s5 1Η)? 8.86 - 8.81 (m? 5 1Η)，8·62 (d，J = 0·5 Ηζ，1Η)，7.77 (dd，J = l(U，5 3 Ηζ 1Η) 7.51 (dddd，J = 0.1，10.3，8.2, 2.2 Ηζ，1Η). 步驟（h) 6-氟·3-(順式-4-{[(6-氟咪唑[i，2_a]n比啶基）甲基] 胺基}環己基)-1-[4’-羥基-2’-(嗎啉-4-基甲基)聯苯基]吡 10 哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮 將3-(順式_4-胺基環己基)-6-氟羥基-2，-(嗎啉_4_基甲 基）聯苯-3_基]吼哆[2,3_d]嘧啶_2,4(1H，3H)-二酮（ι·75 克， 3.21毫莫耳)和6-氟咪唑[l，2-a]吡啶-2-甲醛(0.684克，4.17 毫莫耳)於DCM(20毫升）中攪拌3〇分鐘，並加入三乙氧基 15硼氫化鈉（0·884克，4.17毫莫耳）。該混合物被攪拌i小 時，然後以水終止。相被分離並以DCM萃取該水相。該有 機相被化合，乾燥(Na2S〇4)和濃縮。透過製備型HpLC純 化該粗產物，其於一 Waters X-Terra管柱上使用95-5。/。梯度 之0.2%氨之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化合物之部 20分被揮發至乾燥，以產生如一棕褐色固狀物之該標題化合 物（1.3克）。 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.70 (dd，J = 4.4, 2.3 Hz，1H)， 8.58 (d，J = 2·8 Hz，1H)，8.28 (dd，J = 7.7, 3·1 Hz，1H)，7·83 (s，1H)，7.58 - 7.49 (m，3H)，7·41 (d，J = 7·7 Hz，1H)，7·33 _ 25 7.23 (m，2H)，7.12 (d，J = 8·2 Hz，1H)，6.88 (d，卜 2·6 Hz， 1H)，6.75 (dd，J = 8.3, 2.4 HZ，1H)，4.77 (t，卜 13·6 Hz，1H)， 3.80 (d，J = 6·4 Hz，2H)，3.42 (s，4H)，3.41 _ 3.34 (m，1H)， 411 200836745 3.27 (s，2H)，2.85 (s，1Η)，2·79 - 2·65 (m，2H)，2.26 (s，4H)， 1.89 (d，J = 12·8 Hz，2H)，1.76 (s，1H)，1.56 1·35 (m，4H). [M+H]+=694 (多重模式+) 劍241 6-氣- l-[4’-經基-2f-(嗎你-4-基曱基）聯苯-3-基]_3-(順式 -4-{[(1 -曱基-3-苯基基）曱基]胺基}環己基)n比σ多 [2,3-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮
10將3_(順式-4-胺基環己基)-6-氟-1-[4，-羥基-2，-(嗎啉-Φ·基甲 基)聯苯-3-基]。比哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(2〇0毫克， 〇·37毫莫耳）和1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(61.4毫克， 0.33耄莫耳)在25 °C溶於1，2-二氯乙烧（4毫升）中，並將該 溶液攪拌10分鐘。將NMP(1毫升)加入至該反應混合物，並 15將該溶液另攪拌40分鐘。隨後在大氣下加入三乙氧基硼氫 化鈉（117毫克，0.55毫莫耳），歷經10分鐘。所產生的懸浮 液在25 °C攪拌16小時。然後加入另一份之三乙氧基硼氫化 鈉（1Π毫克，0.55毫莫耳），並將該溶液再攪拌4小時，之 後溶於甲醇(30毫升）中並裝載至一 1〇克scx管柱上。使用 412 200836745 5 曱醇（50毫升）將雜質洗提出，並透過以3·5Ν氨甲醇(75毫 升）沖洗來分離出產物。在真空中移除該溶劑，並透過製備 型HPLC純化所產生的粗產物，其於一PhenomenexGemini 管柱上使用95-5%梯度之0.2%氨之乙腈水溶液當作洗提 液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一無 色固狀物之該標題化合物(77毫克）。 lR NMR (500 MHz5 DMSO) δ 9.51 (s5 1Η)? 8.82 (s? 1Η)? 8.59 (d，J = 3.0 Ηζ，1Η)，8.29 (dd，J = 7.7, 3·0 Ηζ，1Η)，7.92 10 -7.50 (m，5H)，7·45 - 7.08 (m，5H)，6·88 (d，J = 2·3 Hz，1H)， 6.76 (dd，J 二 8.4, 2·3 Hz，1H)，4.80 (t，J = 11·9 Hz，1H)，3.86 (s，3H)，3.74 - 3.48 (m，2H)，3.42(s，4H)，3.27(s，2H)，2.78-2.74 (m，3H)，2.25 (s，4H)，2.02 - 1.81 (m，2H)，1.71 - 1.24 (m，4H). 15 [M+H]+=716 (多重模式+) 20 範例248 6-氟羥基-2’-(嗎啉_4-基甲基）聯苯-3-基]-3-{順式 -4-[(3-苯基丙基)胺基]環己基}吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮 413 200836745
該產物自3-(順式-4-胺基ί哀己基)-6-氣-l-[4’-經基-2’-(嗎淋 -4-基甲基）聯苯-3-基]吼哆[2,3-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)_二酮 (200毫克，0.37毫莫耳)和3-苯丙醛(0.044毫升，0.33毫 5 莫耳）製備，其透過範例247之方法，但透過製備型HPLC 純化，於一 Waters X-Terra管柱上使用95-50%梯度之0.1% 三氣醋酸之乙腈水溶液當作洗提液，以產生如一無色固狀 物之該標題化合物雙三氟醋酸鹽類（113毫克）。 NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 - 9.95 (m，2H)，8.60 (d， 10 J = 2.8 Hz，1H)，8·36 _ 8·22 (m，3H)，7·62 (s，1H)，7.46 - 7.35 (m，2H)，7.35 7.27 (m，2H)，7.25 - 7.18 (m，4H)，7.13 - 7.06 (m，1H)，7.01 - 6.94 (m，1H)，4.79 (s，1H)，4.34 - 4.20 (m， 1H)5 3.81 - 3.70 (m? 2H)9 3.62 - 3.39 (m? 8H)? 3.26 - 3.13 (m9 2H)，3.04 - 2.91 (m，2H)，2.65 (t，J = 8·1 Hz，2H)，2.10 - 1.90 15 (m，2H)，1.79 (d5 J = 14·1 Hz，2H)，1.64 (d，J = 11.0 Hz，2H).
[M+H]+=664 (多重模式+) 範例249 3-{順式-4-[(環丙基甲基）胺基]環己基}-6-氟-l-[4’-羥基 20 -2’-(嗎啉-4-基甲基)聯苯-3-基]吼哆[2,3-(1]嘧啶-2,4(1H，3H)- 二酮 414 200836745
该產物自3-(順式_4_胺基環己基)氟_1-[4，_羥基_2L(嗎啉 基曱基)聯苯-3-基]0比σ多[2,3-d]。密啶-2,4(1H，3H)-二酮(200 毫克，0.37毫莫耳)和環丙烷甲醛（〇 〇27毫升，〇.37毫莫 5耳）製備，其透過範例248之方法，以產生如一無色固狀物 之該標題化合物雙三氟醋酸鹽類(29毫克）。 !H NMR (400 MHz? DMSO) δ 8.59 (d? J = 2.8 Hz, 1H)? 8.32 (dd，J = 7.7, 3.1 Hz，3H)，7.61 (s，1H)，7.40 (d，J = 7.4 Hz， 3H)，7.21 (s，1H)，7.10 (d，J = 5.9 Hz，1H)，6.98 (s，1H)，4.79 10 (d，J = 12·0 Hz，1H)，4.27 (s，1H)，3.74 (s，2H)，3·60 - 3.39 (m，8H)，2.89 (d，J = 5·6 Hz，2H)，2.09 (d，J = 14.1 Hz，2H)， 1.83 - 1.73 (m，2H)，1.65 (d，J = 10·5 Hz，2H)，1.13 - 1.03 (m， 1H)，0·65 0.55 (m，2H)，0.40 - 0.34 (m，2H)· [M+H]+=600 (多重模式+) 15 例 250 3-{順式-4-[(5-氯-2-羥基苄基）胺基]環己基}-6-氟小[4’-羥 基-2，-(嗎啉-4-基甲基）聯苯-3-基]吼哆[2,3-d]嘧啶 2,4(1H，3H)-二酮 415 200836745
Cl
該產物自3-(順式-4_胺基環己基)-6-氟-l-[4，-羥基-24嗎啉 -4-基曱基)聯苯-3-基]吼哆[2,3_d]嘧啶-2,4(111，311)_二酮(2〇〇 毫克，0.37毫莫耳)和5-氯-2-羥基苯甲醛（57.4毫克，0.37 5 毫莫耳）製備，其透過範例248之方法，以產生如一無色固 狀物之該標題化合物雙三氟醋酸鹽類(0.226克）。 lU NMR (400 MHz5 DMSO) δ 10.66 (s9 1Η)5 8.63 - 8.39 (m? 3Η)，8·31 (dd，J = 7·7, 3·1 Ηζ，1Η)，7.62 (t5 J = 7.7 Ηζ，1Η)， 7.50 - 7·37 (m5 4H)，7.30 (dd，J = 8.7, 2·6 Hz，1H)，7·22 (d，J 10 = 8.5 Hz，1H)，7.09 (s，1H)，6.95 (d，J = 8.7 Hz, 2H)，4·80 (t， J = 11·7 Hz，1H)，4.26 (s，1H)，4.13 (s，2H)，3.81 - 3.46 (m， 8H)，3·33 (s，2H)，2.64 - 2.55 (m，2H)，2.14 (d，J = 14.1 Hz， 2H)，1·80 (t，J = 13.7 Hz，2H)，1.66 (d，J = 10·8 Hz，2H)· [M+H]+=686 (多重模式+) 15 範例251 3-(順式-4-{[(l，5-二甲基-1H-吡唑-3-基）甲基]胺基}環己 基）-6-貌-1 -[4’-經基-2’-(嗎琳-4-基甲基）聯苯-3-基]°比°多 [2,3-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)-二酮 416 200836745
在25 °C氮氣下，逐滴將氧化錳(IV) (3.446克，39.64毫莫 5 耳)加入至含（1，2-二甲基-1H-咪唑1-4-基）甲醇（500毫克， 3.96毫莫耳)之DCM (39.600毫升）中，歷經5分鐘。將所 產生的懸浮液在40 Y攪拌30分鐘，然後使用一玻璃纖維 墊將該固狀氧化劑過濾出，並濃縮該濾液以產生如一暗淡 黃色油狀物之該副標題化合物，其固化成無色針狀物備用 10 (0.480 克）。 巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.88 (s，1Η)，6.56 (s，1Η)，3.89 (d，J = 5.1 Ηζ，3Η)，2.32 (d，J = 0.5 Ηζ，3Η). 步驟（b) 3-(順式-4-{[(l，5-二甲基-1H-吼唑-3-基）甲基]胺基} 15 環己基)-6-氟-1-[4’·羥基-2'-(嗎啉-4-基曱基)聯苯-3-基]。比哆 [2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮 該產物透過範例247之方法自3-(順式-4-胺基環己基)-6-氟 -1-[[羥基-2’-(嗎啉-4-基甲基）聯苯-3-基]吼哆[2,3-d]嘧啶 -2,4(1H，3H)-二酮(200 毫克，0.37 毫莫耳)和 1,2-二甲基-1H- 417 200836745 口米唾-4-甲醛(45.5毫克，〇·37毫莫耳）製備，以產生如一無 色固狀物之該標題化合物(0.117克）。 lR NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (s? 1H)? 8.58 (d5 J = 3.1 Hz，1H)，8.28 (dd，J = 7.8, 2·9 Hz，1H)，7.59 7.48 (m，2H)， 5 7.41 (d，J = 7·7 Hz，1H)，7.35 - 7.25 (m，1H)，7.13 (d，J = 8.2 Hz，1H)，6.88 (d，J = 2.6 Hz，1H)，6.75 (dd，J = 8.5, 2.6 Hz， 1H)，5.94 (s，1H)，4.83 - 4.69 (m，1H)，3·63 (s，3H)，3·53 (s， . 2H)，3·43 (s，4H)，3.29 (s，2H)，2.77 (s5 1H)，2·68 (d，J = 9.7 ， Hz，2H)，2.27 (s，4H)，2.19 (s，3H)，1·84 (d，J = 12.8 Hz，2H)， ’ 10 1.54 - 1.32 (m5 4H).
[M+H]+=654 (多重模式+) · 靝例252 6-氟小[4’-羥基-2’·（嗎啉-4-基甲基）聯苯-3-基]_3-{順式 15 _4-[(5,6,7,8-四氫咪唑[1，2-十比啶-2-基甲基)胺基]環己基^比 哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)_二酮
步驟（a) 5,6,7,8·四氫口米峻[1，2_3]°比°定-2-基甲醇
200836745 將5,6,7,8-四氫咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧酸(230毫克，1·38毫 莫耳)懸浮於THF(2.287毫升）中，並加入硼烷-四氫咦喃複 合物(6.92毫升，6.92毫莫耳）。將該混合物在迴流加熱3 小時’然後冷卻至室溫，歷經兩天，隨後再加熱16小時至 5迴流。然後逐滴加入甲醇（10毫升）並將該反應搜拌一小 時，然後在真空中濃縮。將該粗產物溶於甲醇(5毫升）中並 通過一 SCX管柱，其以曱醇（100毫升）沖洗並以3·5Ν氨甲 醇(75毫升)洗提。該鹼性有機層被濃縮以產生如一黃色油 狀物之該副標題化合物（134毫克）。 10 屯 NMR (400 MHz，CDC13) δ 6.72 (s，1Η)，4·55 (s，2Η)，3 91 (t，J = 5.9 Ηζ，2Η)，2·85 (t，J = 6.3 Ηζ，2Η)，2·01 - 1·87 (m 4Η). ， 步驟（b) 5,6,7,8-四氫味嗤[l，2-a]°比咬-2-甲酸 °χ〇 15 Η 將二氧化錳(765毫克，8.80毫莫耳)在25氮氣下逐部份 加入至含5,6,7,8-四氫咪唑[l，2-a]吡啶-2-基甲醇（134毫克， 〇·88毫莫耳)之DCM(5毫升）中，歷經5分鐘。所產生的懸 浮液在40。(：攪拌30分鐘。隨後使用一破璃纖維墊將該固 20狀氧化劑過濾出，並將該濾液濃縮以產生如一無色油狀物 之該副標題化合物，其被結晶備用（75毫克）。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.83 (s, 1Η), 7.51 (d, J . 9 ?
Hz, 1Η), 4.04 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93 (t, j = 6.4 Hz, 2m 2.09 - 1.93 (m? 4H). ’ 步驟（c) 6-氟羥基-2’-(嗎琳_4_基甲基）聯笨j 419 25 200836745 基]-3-{順式_4-[(5,6,7,8-四氫咪唑[1，2-小比啶-2-基甲基）胺 基]環己基比哆[2,3_d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮 透過範例247之方法，自3-(順式-4-胺基環己基)-6-氟-1-[4匕 經基-2^(嗎琳-4-基曱基）聯苯-3-基]吼ϋ多[2,3-d]嘴〇定 5 -2,4(1H，3H)_二酮(215 毫克，0.39 毫莫耳)和 5,6,7,8-四氫咪
唑[l，2-a]吡啶_2_曱醛(53毫克，0.35毫莫耳）製備產物，以 產生如一無色固狀物之該標題化合物（34毫克）。 lU NMR (400 MHz? DMSO) δ 9.48 (s? 1Η)? 8.58 (d, J = 3.1 Hz，1H)，8.27 (dd，J = 7.7, 3.1 Hz，1H)，7·56 7.48 (m，2H)， 10 7.41 (d，J = 7·9 Hz，1H)，7·30 (d，J = 8·2 Hz，1H)，7.12 (d，J =8·5 Hz，1H)，6·80 6·72 (m，2H)，4·76 (t，J = 11.8 Hz，1H)， 3.90 - 3.76 (m5 1H)，3.51 - 3.38 (m，7H)，3.29 - 3.25 (m，4H)， 2.75 · 2.60 (m，4H)，2·35 - 2.19 (m，4H)，1.90 - 1.74 (m，5H)， 1.52 - 1.32 (m? 4H). 15 [M+H]+=680 (多重模式+) 範例253 &氟-3_(順式-4-{[(6·氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-基）甲基]胺基}環 己基）小[4，-羥基-2，-(硫嗎啉-4-基甲基）聯苯-3-基]吡哆 20 [2,3-d]嘧啶 _24(1H3H)_ 二酮 420 200836745
F
丫、
步驟（a) [(6-氟咪唑[l，2-a]吨啶-2-基）甲基]{順式-4-[6-氟 -1-(3-碘苯基)-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基] 環己基}氨基甲酸第三丁酯
將2-(氯曱基)-6-氟咪唑[l，2-a]啦啶（2克，10.83毫莫耳）、 {順式 _4·[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二酮-1,4-二氫吼哆[2,3-d] 嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第三丁酯（5.20克，10.83 毫莫耳)和Hiinig’s鹼(7.57毫升，43.34毫莫耳)之乙腈懸浮 液(20毫升)在80叱加熱48小時。冷卻該反應，過濾並在 真空中濃縮。將該殘餘物溶於DCM (50毫升）中並加入碳酸 二叔丁酯(2.52毫升，10.83毫莫耳）。將該混合物攪拌24 421 200836745 小時’然後在真空中濃縮並透過快速矽石色層分析法純 化’以梯度50%乙酸乙酯之異己烧洗提。純化部分被揮發 至乾燥’以產生如一棕褐色膠狀之該副標題化合物（262 克）。 5 lH NMR (300 MHz? CDC13) δ 8.34 (d? J = 2.9 Hz? 1H)? 8.16 (dd，J = 7.3, 3·1 Hz，1H)，7.99 7.95 (m, 1H)，7.84 (dt，J = 7.0, 1.8 Hz，1H)，7.63 _ 7.61 (m，1H)，7.47 (dd，J = 9.8, 5.2 Hz，1H)，7.44 (s，1H)，7.33 - 7.24 (m，2H)，7.04 (dd，J = 7.7, 2.1 Hz，1H)，5.09 - 4.96 (m，1H)，4.79 (s，2H)，4.21 4.08 (m， 10 1H)，2.69 - 2.48 (m，2H)，2.28 2.16 (m, 2H)，1.79 1.62 (m， 4H)，1·43 (s，9H). 步驟（b) {順式-4-[6-氟-l-(2，-甲醯基-4，-羥基聯苯-3-基）-2,4-二酮-i，4-二氫吼哆[2 3-d]嘧啶·3(2Η)_基]環己 15基}[(6_氟咪唑[Hah比啶-2_基）曱基]氨基甲酸第三丁酯
透過範例229步驟（a)之方法，自[(6_氟咪唑[^-a]吡啶-2-基）曱基]{順式_4_[6-氟_ 1 _(3_碘苯基)_2,4-二酮-1,4-二氫吡 哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)_基]環己基}氨基甲酸第三丁酯（〇_75 422 200836745 克，1·〇3毫莫耳）和5_經基-2_(4,4,5,5_四甲基心从二雜氧 戊魏1基)苯曱_·255克，1〇3毫莫耳)製備產物，以 產生如一棕褐色固狀物之該副標題化合物(〇·625克）。 [Μ+Η]+=723 5 步驟⑷6-氟-3-(順式_4·{[(6_㈣唾[ny吼咬_2_基）甲基] 胺基}環己基H_[4，-羥基-2，-(硫嗎啉_4_基曱基)聯苯_3_基] °比哆[2,3-(1]嘧啶-2,4(111，31^)-二酉同 將{順式-4-[6-氟-1-(2’-曱酿基-4，，基聯苯-3_基）_2,4-二酮 10 -1，4-二氫。比哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)_基]環己基} [(6-氟咪唑 [l，2-a]吼啶-2-基）甲基]氨基甲酸第三丁酯（15〇毫克，〇21 毫莫耳)和硫嗎啉(28毫克，〇·27毫莫耳)於DCM(2〇毫升） 中攪拌30分鐘，然後加入三乙氧基硼氫化鈉（57毫克，〇 27 宅莫耳）。將该混合物攪拌1小時，然後加入三氟醋酸（丨毫 15升）。將該混合物攪拌2小時，然後以水終止。該等相間被 分離，並以DCM萃取該水相。該經化合的有機相被化合， 乾燥(Na2S〇4)和濃縮。透過製備型HPLC純化該粗產物， 其於一 Waters X-Tenra管柱上使用95-5%梯度之0.2%氨之 乙腈水溶液當作洗提液，以產生如一固狀物之該標題化合 20 物(25毫克）。 4 NMR (399.826 MHz，DMSO) δ 8.70 (d，J = 4.4 Hz，1H)， 8.59 (d，J = 2.8 Hz，1H)，8.28 (dd，J = 7.7, 2.8 Hz，1H)，7·83 (s，1H)，7.55 - 7.45 (m，3H)，7.38 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.30 (d， 25 J = 8·4 Hz，1H)，7.25 (dd，J = 18.2, 2.3 Hz，1H)，7.10 (d，J = 8·5 Hz，1H)，6.86 (d，J = 2.3 Hz，1H)，6.74 (dd，J = 8.3, 2.4 Hz，1H)，4·83 - 4.72 (m，1H)，3.80 (d，J = 6.2 Hz，2H)，3·3ΐ 423 200836745 (s，4H)，2.85 (s，1Η)，2·80 - 2·67 (m，2H)，2·55 - 2.39 (m，4H)， 1·93 - 1.85 (m，2H)，1.80 - 1.73 (m5 1H)，1.55 1·39 (m，5H). [M+H]+=710 (多重模式+) 5 簸例254 6-H-3-(順式-4-{[(6-氟米吐[1，2"^]°比咬基）甲基]胺基}環 己基)小[4’-羥基-2’-(l，4-去曱羥基安定_4_基曱基)聯苯_3_基] 吼哆[2,3_d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
10 透過範例253步驟(c)之方法，自{順式_4·[6_氟小(2，甲醉 基-4，-經基聯苯-3-基）-2,4·二嗣-1，4-二氫吡哆[2,3_d]，咬 3(2H)_基]環己基}[(6_氟咪唑[l，2_a]吡啶1基）甲基]氨二$ 酸第三丁酯（150毫克，0.21毫莫耳)和高嗎啉鹽酸鹽 克，〇·21毫莫耳）製備產物’以產生如一黃色固狀物^該S 15 題化合物（18毫克）。 ^ ^ α0Η
F iH NMR (399.826 MHz，DMSO) δ 9.49 (s，1H)，8.7〇 (dd 4.5, 2·4 Hz，1H)，8.58 (s，1H)，8.28 (dd，J = 77”u ’·’，幻 Hz，in) 7.83 (s，1H)，7.56 - 7.48 (m，3H)，7.39 (d，J = 7 Q w ’ / y Hz，1出 7.30 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7.28 - 7.22 (m，1H)，7.10 (d 卜 8 = 424 20 200836745 Ηζ，1Η)，6·95 (d，J = 2.6 Hz，1H)，6.73 (dd，J = 8·5, 2·6 Hz， 1H)，4.83 - 4.73 (m，1H)，3·80 (d5 J u Hz，2H)，3 57 (t，j =6.0 Hz，2H)，3.45 (d，J = 7.7 Hz，4H)，3·31 (s，2H)，2.85 (s， 1H)，2.79 - 2.65 (m，2H)，1·94 - 1.84 (m，2H)，1.81 - 1.72 (m， 5 1H)，1.67 - 1.58 (m，2H)，1.54 - 1.37 (m，5H) [M+H]+=708 (多重模式+) ^ 範例255 6-氟-3-(順式-4_{[(6-氟咪唑[l，2-a]ii比啶基）甲基]胺基}環 • 10己基)-1-[心羥基哌啶-1·基甲基）聯苯-3-基]吡哆[2,3-d] 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
透過範例253步驟⑷之方法，自{順式邻_氟小(2，-甲醯 基-㈣基聯苯_3基)m 1，4_二氫π比卵，3♦密唆 15 -3(2Η)-基]環己基}[(6-氟口米唾[U♦比咬士基）甲基]氨基甲 酸第二丁醋（150宅克’0.21晕莫耳)和0辰咬(〇 〇21毫升，〇·2ι 毫莫耳）製備產物，以產生如-黃色固狀物之該標題化合物 (16毫克）。 b NMR (400 MHz，DMS0) δ 8·7〇 (s，1Η)，8 % (s，ιη) 20 8·28 (d，J = 4.4 Ηζ，1Η)，7.83 (s，1Η)，7.63 (s，1Η)，7·56 425 200836745 7·47 (m，2H)，7·45 - 7·36 (m，1Η)，7·34 - 7·19 (m，3H)，7·12 (d，J = 7·9 Ηζ，1Η)，6.85 (s，1Η)，6.73 (d，J = 7.4 Ηζ，1Η)， 4·85 - 4·69 (m，1Η)，3.80 (s，2Η)，3.19 (s，2Η)，2·85 (s，1Η), 2.80 - 2.66 (m，2Η)，2·28 - 2.15 (m，5Η)，1.95 - 1·82 (m，2Η)， 5 1.81 - 1.71 (m? 1Η)? 1.55 - 1.37 (m? 3Η)5 1.36 - 1.20 (m? 5Η).
[Μ+Η]+=692 (多重模式+) 範例256 1-(2’-{[(211，63)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲基}-4’-羥基聯苯-3-10 基)-6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-基）甲基]胺基} 環己基)°比哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
透過範例253步驟（c)之方法，自{順式-4-[6-氟-1-(2’-甲醯 15 基-4’-羥基聯苯-3-基）·2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶 -3(2H)-基]環己基}[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-基）甲基]氨基甲 酸第三丁酯（150毫克，0.21毫莫耳)和順式_2,6_二甲基嗎啉 (23.90毫克，0.21毫莫耳）製備產物，以產生如一棕褐色固 狀物之該標題化合物（38毫克）。 20 4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 9·50 (s，1H)，8.70 (dd，J = 4.5, 426 200836745 2·2 Hz，1H)，8.60 (d，J = 3·1 Ηζ，1Η)，8·29 (dd，J = 7.7, 3.1 Hz，1H)，7.84 (s，1H)，7.60 (t，J = 1.8 Hz，1H)，7.55 - 7.49 (m， 2H)，7.41 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.32 - 7.29 (m，1H)，7.25 (ddd， J = 9.9, 8.5, 2.4 Hz，1H)，7·13 (d，J = 8.5 Hz，1H)，6.86 (d，J 5 = 2.6 Hz, 1H)，6.76 (dd，J = 8.5, 2.6 Hz，1H)，4.82 - 4.72 (m， 1H)，3.80 (s，2H)，3.43 - 3.18 (m，4H)，2.85 (s，1H), 2.81 -. 2.66 (m，2H)，2.65 2.56 (m，1H)，1.89 (d，J = 12·6 Hz，2H)， 1·83 - 1.74 (m，1H)，1.58 - 1.37 (m，6H)，0.91 (d，J = 38.2 Hz， * 6H). 10 [M+H]+=722 (多重模式+) 範例257 5-[({順式-4-[6-氟-l-{4’-[(4-異丙基哌嗪小基）甲基]聯苯-3-基}-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)_基]環己基}胺 15 基）甲基]-2-乙酸甲氧基苯酯
427 200836745 將3-(順式-4-胺基環己基)_6_氟-；1_{4，^4_異丙基哌嗪-；μ基) 甲基]聯苯-3-基}吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4( 1 H，3H)-二酮(200毫 克0.35 I莫耳）之1，2-一氣乙烧溶液(2毫升）加入至乙酸 5-甲醯基-2-甲氧基苯酯（1〇2毫克，〇·53毫莫耳）中，並在 5室溫攪拌丨5分鐘。加入三乙氧基硼氫化鈉（149毫克，0.70 宅莫耳）並將該反應置於室溫一整夜。加入水(2毫升）、飽 和的碳酸氫鈉溶液(3毫升)和DCM(2毫升），並將該混合物 攪拌15分鐘，然後分離。該有機溶液被揮發，並透過逆相 HPLC(ACE 5C8, 0.2% aq TFA_MeCN 95%-5%梯度）純化該 10 殘餘物。含有數部分之產物被揮發，以醚研碎並在真空中 乾燥，以產生如一白色粉末狀之該標題化合物雙三氟醋酸 鹽類(70毫克）。 iH NMR (300 MHz，DMSO) δ 8.79 _ 8·64 (m，1H)，8.60 (s， 1Η)，8.35 8.25 (m，1Η)，7·82 - 7·56 (m，4Η)，7.54 - 7·25 (m， 15 5H)，7·23 - 7.12 (m，1H)，4.89 - 4.74 (m，1H)，4.48 - 3.83 (m， HH)? 3.79 (s5 3H)? 3.54 - 2.94 (m? 8H)? 2.26 (s5 3H)5 2.15 - 1·98 (m，2H)，1.88 - 1.55 (m，4H)，1·24 (d，J = ό·0 Hz，6H). 溶劑波峰部分地造成殘餘共振模糊不清。 [M+H]+=749 (多重模式+) 3_{順式-4-[(3-氯-4-曱氧基苄基）胺基]環己基卜卜氟 1_[4’_(1，4-去甲羥基安定·4_基甲基）聯苯_3_基]。比哆[2,3_d] 嘧啶-2,4(1H，3H> 二酮 20 200836745
步驟（a) {順式-4-[6-氣- l- [4’-(l，4-去甲經基安定-4-基甲基) 聯苯-3-基]-2,4-二酮-1,4-二氳吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環 己基}氨基甲酸第三丁酯
Η
以1，4-去甲羥基安定鹽酸鹽（0.826克，6.00毫莫耳)在室溫 處理含{順式-4-[6 -氣-1 - (4’-甲酿基聯苯-3基)-2,4 -二嗣-1，4_ 二氳吨哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}氨基甲酸第三丁酯 429 200836745 (2.234克，4毫莫耳)之1，2-二氯乙烷溶液(30毫升)達15分 鐘，然後加入三乙氧基硼氫化鈉(3.39克，16.00毫莫耳）， 並將該反應在室溫攪拌一整夜。以飽和的碳酸氫鈉溶液沖 洗該反應混合物，乾燥和揮發，然後再將該殘餘物溶於 5 DCM中，並以稀釋的HC1水溶液沖洗。揮發該DCM溶液 以產生如一白色泡沫之該副標題化合物(2.3克）。 lR NMR (400 MHz? CDC13) δ 12.66 - 12.55 (m? 1Η)5 8.38 (d? J = 2.8 Ηζ，1Η)，8.22 (dd，J = 7.2, 3·1 Ηζ，1Η)，7.81 - 7·72 (m，2H)，7·72 7.64 (m，3H)，7·55 - 7.51 (m，1H)，7.37 (s， 10 2H), 5·09 - 4.91 (m，2H)，4.40 - 4.12 (m，2H)，3.96 - 3·72 (m， 3H)，3.61 - 3.48 (m，1H)，3.23 2.77 (m，2H)，2.66 - 2_52 (m， 6H)，2.09 - 1.87 (m, 2H)，1.74 - 1.59 (m，4H)，1.42 (s，9H)· 步驟（b) 3-(順式-4·胺基環己基)-6-就-1 - [4’-( 1，4-去甲經基 15 安定-4-基甲基）聯苯-3-基]吼哆[2,3-(1]嘧啶-2,4(1H，3H)-二 酮
430 200836745 以三氟醋酸(3毫升，38.94毫莫耳）處理含{順式_4-[6•氟 小[4’-(1，4-去甲羥基安定冰基甲基）聯苯冰基]_2,4_二酮 -1，4_二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}氨基甲酸第三 丁酉旨（2·300克’ 3.57耄莫耳）之DCM(20毫升），並在室溫擾 5拌一整夜。所有易揮發物質在真空中揮發，並將該殘餘物 再溶於DCM中，然後以飽和的礙酸氫鈉水溶液徹底沖洗。 透過NaAO4乾燥並揮發以產生如一白色泡床之該副標題化 合物（2.0克）。 • NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.58 (d，J = 2·8 Hz，1H), 8.30 10 (dd，J = 7·7, 3·1 Hz, 1H), 7·76 (d, J = 7.9 Hz, 1H)，7.71 (t，J 二 1·8 Hz，1H)，7.66 - 7.57 (m，3H)，7.42 (d，J = 8.2 Hz, 2H)， 7.36 (d，J = 9.7 Hz，1H)，4·76 (t，J = 11.7 Hz，1H)，3.70 (t，J =6.0 Hz，2H)，3.66 (s，2H)，3.63 - 3.58 (m，2H)，3.13 (s，ih)， 2.75 - 2.57 (m，6H)，1.85 - 1.76 (m，2H)，1.74 - 1.65 (m，2H)， 15 1·65 - 1.53 (m，2H)，1·52 - 1·43 (m，2H)·溶劑波♦部分地造 成殘餘共振模糊不清。 步驟（c) 3-{順式-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)胺基]環己基卜6_ 氟小[4’-(1，4-去甲沒基安定-4-基甲基)聯苯-3-基]ϋ比σ多[2,3_d] 嘧啶 _2,4(1H，3H)-二酮 透過範例257之方法，自3-(順式-4-胺基環己基氟 、1-[4’-(1，4-去曱經基安定-4-基甲基）聯苯-3_基]11比17多[2,3-(1] °治°定-2,4(111，311)-二酮(200毫克，0.37毫莫耳)和3-氣_4-甲 25氣基苯甲醛(94毫克，0·55毫莫耳）製備產物，以產生如一 431 200836745 白色粉末狀之該標題化合物雙三氟醋酸鹽類(69毫克）。 NMR (400 MHz5 DMSO) δ 10.29 - 10.15 (m? 1Η)? 8.82 -8·66 (m，2Η)，8·61 (d，J = 2·8 Ηζ，1Η)，8.31 (dd，J = 7.7, 2.8 Hz? 1H)? 7.86 - 7.81 (m5 1H)? 7.80 - 7.75 (m? 2H)? 7.70 - 7.67 5 (m，1H)，7.67 7.61 (m，2H)，7.50 (d，J = 6·9 Hz，1H)，7.42 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.21 (d，J = 8.7 Hz，1H)，4.82 (t，J = 11.3 Hz，1H)，4.45 (s，2H)，4.17 (s，2H)，3.57 3.16 (m，2H)，2.68 -2.54 (m，2H)，2.22 - 1.98 (m，4H)，1·86 - 1·71 (m，2H)，1.71 -1.59 (m，2H). DMSO和水波峰造成其他共振核糊不清· 10 [M+H]+=698 (多重模式+) 該下列化合物（表6)以相似方法製備，其如同使用上述 範例257中之方法自適當的胺和醛類得到之固狀物。 15 20 432 200836745 9009 。嘥κ-孽鹚鹰^^H^^^^^v^oswa .(H9Nffi 寸·9 Π fs寸Γ.(ίί<Ν运)09.1 丨寸卜·.(H'is) RI 丨008· Γ(Η"1ε) 9σ(Ν- o(n(nxh(n^o 寸 SH- 99·^(ηγνι 巨)ΙΓ£ -(Ν寸·ΓηΧΗ^ε) 0 寸.e _οοΓε ^Η(Ν^Ι)卜Γ 寸 I ar 寸 XH.S) Zi；寸 I 6οο·^(ηινη 6·卜=Γρ) 0 寸·^(h(n 巨)8寸.卜丨卜『匕(11^日)6『卜_9卜.卜 xffilNH Ζ/Α Π fxr) 6卜卜 r(H(NNffi 6·卜"Γ306.^(ΗΓδ) s.oo-zxroc ^ΗΙΝΗ ζ;^οο·(ΝΗ ΓΡΡ) Ir^ffiI ΝΗΟΟΗΠ fxr) 09·οο^Η(Ν^Ι) 9 卜·οο- ascoo震 aNHS 00 寸)Ή 菱 Ητ
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範例268 6_氟县{順式_4_[6-氟_2,4-二酮[(旅唆冰基胺基）甲基] 聯苯-3_基}-1，4_一氫°比哆[2,3_d]f定_3(2H)-基]環己基}味 唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺
將6·氟-N-{順式冰[6_氟小(4，-甲醯基聯苯冬基)〜2,4_二酮 -1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶·3(2H)-基]環己基}咪唑[丨，2_a]吡 啶-2-羧醯胺(〇·8克，1·29毫莫耳）和4_胺基哌啶羧酸第 三丁酯（0_310克，1.55毫莫耳)之DCM溶液(3〇毫升)攪拌 30分鐘，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉（0·328克，155毫 莫耳）。將該混合物在室溫攪拌24小時。將TFA(1毫升)加 入至該反應中，攪拌2小時，然後以水和甲醇(〇·5毫升）終 止，並在真空中濃縮。加入水然後攪拌5小時，並過濾以 產生一棕色固狀物。透過快速矽石色層分析法純化該粗產 物，以梯度〇至4%甲醇之乙酸乙酯洗提。純化部分被揮發 至乾燥’以產生該標題化合物(q.230克）。 4 NMR (300 MHz，DMSO) δ 9.02 (s，1Η)，8.80 (s，1Η)， 443 200836745 8·59 (s，1H)，8.39 - 8.33 (m，2H)，7.85 -7.72(m，5H)，7.70-7.58(m,4H)，7.49 - 7.40 (m，2H)，4.95 - 4.79 (m，lH)，4.29-4.21 (m? 2H)? 4.21 - 4.13 (m? 1H)5 3.03 - 2.85 (m? 2H), 2.65 -2.53 (m，2H)，2.32 - 2.20 (m，4H)，2.08 - 1.96 (m，3H)，1.80 1.61 (m，6H)· [M+H]+=705 (多重模式+) 範例269 6-氟-N-{順式-4_[6_氣-l-{4’-[(4_甲基旅嗓-1_基）甲基]聯苯 _3-基}-2,4-二酮-1,4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基} 口米σ坐[1，2-a] 0比°定-2-鲮醯胺
透過範例56之方法，自6-氟-1{順式-4-[6-氟甲醯基 聯苯-3-基)-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶·3(2Η)_基]環 己基}咪唑[1，2々]吡啶-2-羧醯胺（250毫克，0.40毫莫耳) 和1-甲基哌嗪(44·7 μ卜0.40毫莫耳）製備產物，以產生如 一無色固狀物之該標題化合物(0.191克）。 10 咕 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.83 (dd，J = 4.0, 2.2 Ηζ，1Η)， 8·59 (d，J = 2·8 Ηζ，1Η)，8.42 (s，1Η)，8·34 (dd，J = 7.7, 3·1 444 20 200836745
Hz，lH)，7.83-7.70(m，6H)，7.64(t，J:7.8Hz，lH)，7.55-7.45 (m，4H)，7.41 (d，J = 7·7 Hz，1H)，4.88 (t，j 二 12.0 Hz， 1H)，4.17 (s, 1H)，4.02 (s，1H)，3.49 - 3.06 (m，4H), 2.82 (s， 3H)，2·61 (dd，J 二 35.5, 11·9 Hz，6H)，2.02 (d，j 二 12.8 Hz， 5 2H)，1.78 - 1.61 (m，4H).
[M+H]+=705 (多重模式+) 範例270 N-{順式-4-[1_(4，-{|；(3尺，58)-3,5-二曱基哌嗪、1-基]甲基}聯 10 苯·3-基)_6氟-2,4·二酮·1，4-二氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基] 環己基} -6-氟味哇[1，2-a]σ比咬-2-魏醯胺
透過範例56之方法，自6·氟-Ν-{順式-4-[6_氟-1-(4，-甲醯基 聯苯-3-基)-2,4_二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)·基]環 15己基}味唑H，2-a]吡啶-2-羧醯胺(0.5克，0.81毫莫耳)和順 式-2,6-二甲基哌嗪(〇·〇92克，0.81毫莫耳）製備產物，以產 生如一無色固狀物之該標題化合物(0.379克）。 'H NMR (400 MHz，DMSO) δ 9.33 (br s，1H)，8.83 (dd，J = 4.1，2·8 Hz，1H)，8.59 (d，J = 2·8 Hz，2H)，8.41 (s，1H)，8·34 445 200836745 (dd，J = 7.7,3.1Hz，lH)，7.81(d，J = 7.9Hz，lH)，7.78· 7.69 (m，6H)，7.63 (t，J = 7.8 Hz, 1H)，7·49 (td，J = 12·1，8.2 Hz, 3H)，7·43 - 7.38 (m，1H)，4·88 (t，J = 12.0 Hz，1H)，4.17 (s5 1H)，3·99 (s，2H)，3.43 (s5 2H)，3.26 (d，J = 11.3 Hz，2H)， 5 2.72 - 2.38 (m，4H)，2.02 (d，J = 13.1 Hz，2H)，1.79 - 1.59 (m， 4H)，1.20(d，J = 6.7Hz，6H)· [M+H]+=719(多重模式+) 範例271 10 6-氟-N-{順式-4-[6_氟-l-(4’-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基} 聯苯-3-基)-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環 己基}咪唑[1，2-a]吡啶-2-羧醯胺
透過範例56之方法，自6-氟-义{順式-4-[6-氟-1-(4，-甲醯基 15聯苯基)_2,4_二酮二氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環 己基}味唾[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺（〇·5克，〇·81毫莫耳）和 (2S)-2-甲基哌嗪小羧酸第三丁酯⑴16ι克，〇81毫莫耳) 製備產物’以產生如一無色固狀物之該標題化合物（〇49〇 克）。 446 200836745
4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 9.30 (br s，1Η)，8·96 - 8.76 (m， 2H)，8.59 (d，J = 3.1 Hz，1H)，8.41 (s，1H)，8.34 (dd，J = 7.7, 3·1 Hz，1H)，7.84 - 7.37 (m，10H)，4.88 (t，J = 11·9 Hz，1H)， 4.12 (d，J = 37·7 Hz，3H)，3.51 3.06 (m，5H)，2·86 - 2.55 (m， 5 4H)，2.02 (d，J = 13.1 Hz，2H)，1.78 _ 1.57 (m，4H)，1.21 (d，J =6·7 Hz，3H)· [M+H]+=705 (多重模式+) 範例272 10 N-{順式-4-[l-{4’-[(二甲基胺基）甲基]聯苯·3_基卜6-氟·2,4_ 二酮-I，4-二氫吼哆[2,3'd]嘧啶-3(2Η)_基μ衰己基卜2_(2雀基 乙氧基）苯甲醯胺
步驟（a) Ν-{順式-4-[ΐ-μ，_[(二甲基胺基）甲基]聯苯冬 15基}_6_氟-2,4-二酮-1’二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η>基]環己 基}-2-[2-(四氫-211-吼喃-2-基氧基）乙氧基]苯甲醯胺 447 200836745
在3-(順式-4-胺基壞己基)-1-{4’-[(二甲基胺基）甲基]聯苯-3-基}-6_氟吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮二鹽酸鹽（0.2 克，0.36毫莫耳）之DMF攪拌溶液(4毫升）中加入2-[2-(四 5 氫-2H-吼喃_2_基氧基）乙氧基]苯甲酸(0.114克，0.43毫莫 耳）、minig’s鹼(0.187毫升，1.07毫莫耳)並最後加入HATU (0.163克，0.43毫莫耳）。將該反應混合物在室溫攪拌一整 夜。以乙酸乙酯（20毫升）稀釋該反應混合物，並以水沖洗 (2 X 30毫升）。將該水層萃取回乙酸乙酯（30毫升），並將該 10 經化合的有機物以飽和的鹽水(30毫升）沖洗，透過硫酸鎂 乾燥，過濾和揮發，以產生如一暗淡黃色固狀物之該副標 題化合物（0.296克）。 lH NMR (400 MHz5 DMSO) δ 8.59 (d5 J = 2.8 Hz, 1H)? 8.36 (d，J = 6·0 Hz，1H)，8.32 (dd，J = 7.8, 2.9 Hz，1H)，7.98 15 7.93 (m，2H)，7.82 (d，J = 14.2 Hz，1H)，7.78 - 7.75 (m，3H)， 7.63 (t，J = 7.9 Hz，1H)，7.55 (d，J = 8·2 Hz，1H)，7.48 (s， 1H)，7.40 (d，J = 13.0 Hz，1H)，7.21 (d，J = 11.1 Hz，1H)， 7.06 (t，J = 9·5 Hz，1H)，4.91 4.79 (m，1H)，4.60 (s，1H)， 4.42 - 4.33 (m，2H)，4.21 - 4.11 (m，2H)，3·96 - 3.76 (m，2H)， 20 3.70 - 3.61 (m，1H)，3.34 (s，2H)，2.88 (s，6H)，2.65 - 2.60 (m， 448 200836745 6H)，1·73 - 1·59 (m，4H)，1·46 - 1.33 (m，4H)· 步驟（b) Ν]順式_4-[ΐ-{4，-[(二曱基胺基）甲基]聯苯-3-基卜6-敗_2,4-二酮-I，4·二氩吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)_基]環己 5基卜2-(2-羥基乙氧基）苯甲醯胺 在Ν-{順式二甲基胺基）甲基]聯苯_3-基}-6-氟 -2,4-二酮_1，‘二氫π比哆[2 3 d]嘧啶_3(2Η)•基]環己
基}-2-[2-(四氫_2Η_Π比喃_2-基氧基）乙氧基]苯甲醯胺（〇·29 1〇克’0·39毫莫耳)之THF(2毫升)和水(1毫升）混合溶液中加 入醋酸(4.5毫升，78·6ι毫莫耳），並將該反應混合物在8〇 C加…、18小日守。將該反應冷卻至室溫並倒入飽和的碳酸 氫鈉溶液(5〇毫升）。以DCM(150毫升）萃取該產物。揮發 該DCM，並將該殘餘物溶於甲醇中。透過在真空中揮發移 15除t合劑，亚將該殘餘物於鱗中授掉一整夜。透過製備型 HPLC純化該粗產物，其於_伽⑽管柱上使用 65-45 %梯度之〇·2%氨之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲 化合物之部分被冷;東乾燥，以產生如一白色固狀物之 題化合物（44毫克）〇 20
= = ::DMS0)“58((U = 28Hz，ih)，843 ，· Z，），8·30 (d4 J = 7.7, 3.1 Hz，1H)，7 94 (d J = 6.2Hz,lH),7.76(d,J = 7.9Hz?1HX771(s> ?6 ^ ^7.9Ηζ,3Η),7.47(ΐ,Ι = 7.〇Ηζ?1Η)?74〇_73 m ^ 7.20(d,J = 8.2HZ,1H),7.〇5(t?J = 74Hz?1H)5Ji：J6 (m，2H)，4·27 (s，2H)，4·16 (S，1H)，3.84 · 3.77 (m5 2H) 3.46 (S，2H)，2·73 2.60 (m，2H)，2.19 (s，6H)，2.08 - 1.99 (m 2H) 1.71 - 1.59(m，4H)· 叩，zh)， 449 25 200836745 [M+H]+=652 (多重模式+) 範例273 N-{順式-4_[l-{2’-[(二甲基胺基）甲基]-4’-氟聯苯-3-基}-6-氟 5 -2,4-二酮-1，4·二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}·6-氟 口米嗤[1，2-a] °比咬-2-魏醯胺
F
_2,4·二酮_1，4·二氫咕哆[2,3-d]嘧啶·3(2Η)_基]環己基卜6·氟 10 咪唾[1，2-a] °比咬-2-叛酷胺
將乙腈(4毫升)加入至乙酸鈀(11)(10.48毫克，0.05毫莫耳) 450 200836745 和2-二環己基膦_2’，心二甲氧基聯笨(〇 〇38克，〇 〇9毫莫耳) 中，並將該混合物在室溫攪拌1〇分鐘。加入含碳酸鉀 (0.194克’ 1 40毫莫耳)之水(2毫升）、順式_4_[6-氟峨苯基)_2,4-二m二氫。比。多[2,3_d]嘧唆_3(2Η)、 土]衣己基}口米唾[l，2-a]〇比σ定魏酸胺（〇·3克，〇·47毫莫 耳）和(2-{[(第二丁氧基羰基）胺基]甲基卜4_氟苯基)硼酸 (0.126克，〇·47耄莫耳），並將該反應混合物在8〇。匚加熱 一整夜。將該反應混合物直接裝載至一化學洗提管柱上， 並將该產物以DCM洗提。揮發該溶劑並將該殘餘物溶於 10 1，4·二魏(5毫升）中。加入氯化氫之二魏溶液(彻川毫 升，20.00毫莫耳），並將該反應混合物在室溫攪拌$小時。 在真空中移除該溶劑並將該殘餘物於醚中磨碎一整夜。透 過過濾移除該固狀物，以產生如一淺褐色固狀物之該副標 題化合物(0.363克）。 15 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8·94 (s，1Η)，8.70 (d，卜 3 !
Hz，1H)，8·54 - 8.47 (m，3H)，8·33 (d，卜 16」Hz，1H)，7 9〇 -7·85 (m，1H)，7·82 - 7.78 (m，1H)，7.68 - 7.56 (m，2H) 7 50 7.40 (m，2H)，7.32 (d，J = 13·7 Hz，2H)，4·87 (t，卜 14·7 Hz 1H)，4.17 - 4·11 (m，1H)，4.04 - 3.99 (m，2H)，2·64 - 2 59 (m 2〇 2H)，2.03 (d，J = 29.8 Hz，2H)，1.74 - 1·61 (m，4H) ’ 步驟（b) N]順式-4-[l-{2’-[(二甲基胺基）甲基Μ，_氣聯苯 -3-基}-6-氟·2,4-二酮-1，4-二氫吼啊2,3部密唆_3(叫基]環 己基卜6-氣咪嗤[l，2-a]々b°定-2-綾醯胺 25將順式胺基甲基)_4，-氟聯苯基]冬氟_2 4· [1，2♦比咬-2-羧醯胺(0.363克，〇.57毫莫耳)和甲搭(37加％ 451 200836745 \ t升2·69毫莫耳）混合物之I2·二氯乙炫溶 ⑺Ml笔升)授拌分鐘。在其中加入三乙氧基硼氫化鈉 克〗·14宅莫耳），並將該反應混合物在室溫授拌！ ^日守。將該反應混合物在真空中濃縮。將該殘餘物溶於甲 5醇(5耄升）中，並裝載至一 1〇克sex管柱上。以甲醇(7〇 笔升)將雜質沖洗掉並丟棄。以1N甲醇氨（1〇〇毫升)洗提該 產物並在真空中揮發。透過製備型HPLC純化該粗產物， 其於一 Waters X-Bridge管柱上使用55-35%梯度之〇 2%气 之乙腈水溶液當作洗提液，然後透過快速石夕石色声八析 10法，以5%甲醇之DCM洗提。純化部分被揮發至乾燥，以 產生如一白色固狀物之該標題化合物（60毫克）。 4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.80 (ddt，J = 4.1，2 6 〇 1 η 1Η)，8·60 (d，卜 2·8 Ηζ，1Η)，8·37 (s，1Η)，8·32 (dd，’ 】·= 7 3.1 Ηζ，1Η)，7.74 (dd，J = 9.9, 5·3 Ηζ，1Η)，7·67 (d，j = 7 j 15 Hz，lH)，7.59(t，J = 8.lHz，lH)，7.49 - 7.38 (m，4H)，7 37 _ 7.28 (m，2H)，7.18 (td，J 二 ll·1，5·〇 Hz，1H)，4·88 (t，j = 16 5
Hz，1H)，4.19 (s，1H)，2.69 - 2.55 (m，2H)，2.08 -工 98 (m, 8H)，1.76- 1.61 (m，4H)·水波峰造成其他共振模糊不清。 [M+H]+=668 (多重模式+) 20 274 6-氟-1^{順式-4-[6-氟羥基_4’_(哌嗪-1-基甲基)聯苯_3_ 基]_2,4-二酮-1，4-二氫11比17多[2”密°定_3(211)-基]環己基}咪 唑[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 200836745
Η 步驟⑻4-({3’-[6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-基）羰基]胺基}環己基）-2,4-二酮-3，4-二氫啦哆[2,3-d]嘧啶 -1(2H)-基]-2-羥基聯苯-4-基}甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
F 453 200836745 在6-氟_N-{順式-4-[6-氟-1·(2，-甲醯基-4，-羥基聯苯各 基)_2,4-二酮-I，4·二氫吡4[2,3_d]务定·3(2η)_基]環己基}咪 唾[l，2-a]吼唆-2-魏醯胺(0.25克，0.39毫莫耳)之ι，2-二氯 乙烷溶液（10毫升）中加入1_哌嗪羧酸第三丁酯（〇11〇克， 5 〇·59毫莫耳)和醋酸(0.045毫升，〇·79亳莫耳）。將該反應 此合物攪拌10分鐘，之後加入三乙氧基硼氫化鈉（〇125 克’ 〇·59毫莫耳）。將該反應混合物在室溫攪拌一整夜，然 後在真空中濃縮。將該殘餘物溶於甲醇(5毫升）中，並裝載 至一 10克SCX管柱上。以甲醇(70毫升)將雜質沖洗掉並 10丟棄。以1Ν甲醇氨（100毫升）洗提該產物並在真空中揮 發。將該殘餘物置於高真空整夜，以產生該副標題化合物 (0.156 克）。 [Μ+Η]+=807 15步驟（b) 6-氟-Ν]順式經基派嗓+基甲 環己基}咪唑[1，2-a]吡啶-2-羧醯胺 將氯化氫之丨，‘二噁烷溶液(4M) (1毫升，4·〇〇毫莫耳)加 入4 ({3 [6_氟_3_(順式β4-{[(6-貌味唾[l，2-a]吼π定_2_基)辦芙1 2〇胺基}環己基）从二酮_3,4_二氯吼m3_d]哺咬巧 基]-2-經基聯苯|基}甲基)旅嗪+賴第三丁 __15克， 0.19毫莫耳)之im容液(10毫升）中，然後將該反應 混合物在室溫攪拌一整夜。揮發該溶劑並透過製備型 HPLC純化該殘餘物，其於一 Sunfire管柱上使用9〇·觀梯 25度之0.1%三氟醋酸之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化 。物之心被東乾燥，以產生如一白色固狀物之該標題 454 200836745 化合物(27毫克）。 巾 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.70 (s，1H)，8.58 (d，J = 3.1 Hz，1H)，8.31 (dd，J = 7_7, 3_1 Hz，1H)，7·86 - 7.78 (m，3H)， 7.55 7.49 (m，3H)，7.49 - 7.43 (m，1H)，7·40 - 7.36 (m，2H)， 5 7·03 (s，1H)，6·94 (d，J = 19.2 Hz，1H)，4.86 (t，J = 22.2 Hz， 1H)，4.11 (s，1H)，3.63 (s，2H)，3.26 - 3.16 (m，4H)，2.90 -^ 2.71 (m，4H)，2.04 - 1.90 (m，4H)，1.75 - 1.57 (m，4H). _ [M+H]+=707 (多重模式+) • 10 範例275 ^-{順式-4-[6-氣(嗎淋-4-基甲基）聯苯-3-基]-2,4-二酉同 -1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基卜1-(丙基胺基) 環戊烷羧醯胺
15 以三乙氧基硼氫化鈉（0.214克，1.01毫莫耳）處理1-胺基 -N- {順式-4-[6-氣-1 - [2’-(嗎琳-4 -基甲基）聯苯-3-基]-2,4 -二 酮-1，4-二氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}環戊烷羧醯 胺(0.54克，0.84毫莫耳)和丙醛(0.049克，0.84毫莫耳）之 455 200836745 1，2-二氯乙燒溶液(2〇毫升），並將所產生的混合物授摔一敕 夜。該混合物轉發至麟錢料備型HpLc純化該= 產物，其於一Waters X-Terra管杈Ρ &今王上’使用95-50%梯度之 0.1%三氟醋酸之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化合物 5之部分被揮發至乾燥，以產生如—無色固狀物之該標題化 合物(0.372克）。 4 NMR (400 MHz，DMSO) δ UUo (s，1H)，9 〇7 (s 2H) 8.59 (d，J = 2·8 Hz，1H)，8·31 (dd，J = 7.7, 2 8 Hz 1H) 7.71 (s，1H)，7.67 (t，J - 7·9 Hz，1H)，7·58 · 7·5〇 (m，3H), 7.49 輯 10 7·44 (m，1H)，7.44 - 7.39 (m，1H)，4.81 (t，j = ii 8 Hz，1H)， 4.33 (s，2H)，3.89 (s，1H)，3.79 · 3.53 (m，4H)，3.27 - 3.06 (m， 2H)，2.81 2.55 (m，6H)，2.37 - 2.23 (m，2H)，2.05 - 1.91 (m， 4H)，1.85 _ 1.69 (m，5H)，1.68 - 1.51 (m，7H)，〇·9〇 (t，J = 7.3
Hz，3H)· 15 [Μ+Η]+=683 (多重模式+) 範例277 l-{2f-[(二甲基胺基）甲基]-4’-羥基聯苯_3-基}-6_氟-3-(順式 -4- {[(6-氟咪唑[1，2_a]"比啶-2-基）甲基]胺基}環己基）吼哆 20 [2,3-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮 456 200836745
F
步驟（a) {順式-4-[1-{2’、[(二甲基胺基）甲基]-4，—羥基聯苯 -3-基}-6·氟-2,4-二酮-1，4、二氫。比吟[2,3脅密务3(211)-基]環 己基}氨基甲酸第三丁鹽
透過範例274步驟⑻之方法，自{順式冬[6_氟小(2L甲酿 基-4’-羥基聯苯-3-基）-2,4-二|同·丨，4_二氫吡哆[2,3-d]嘧啶 -3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第三丁鹽（〇 5克，〇 87毫莫耳) 和一曱胺（1.305宅升，2.61耄莫耳）製備產物，以產生該副 10 標題化合物(0.50克）。 [M+H]+=604 457 200836745 步驟（b) 3-(順式-4-胺基壞己基）-1 - {2’-[(二曱基胺基）曱 基]_4’_羥基聯苯-3-基}-6-氟吼哆[2,3_d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二 酮
5 透過範例230步驟(d)之方法，自{順式[(二曱基胺 基）甲基]-4’-經基聯苯-3 -基} -6-氣-2,4-二闕-1，4-二氣〇比°多 [2,3-d]嘧啶-3(2H)_基]環己基}氨基甲酸第三丁酯（0.5克， 0.83毫莫耳）製備產物，以產生該副標題化合物(0.410克）。 [M+H]+-604 10 步驟（c) 1-{2’-[(二甲基胺基）甲基]-4’-羥基聯苯-3-基}-6-氟 _3_(順式-4-{[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-基）甲基]胺基}環己基) 吼哆[2,3_d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)_二酮 在6·氟咪唑[l，2-ap比啶-2-甲醛(0.082克，0.50毫莫耳）之 15 1，2-二氯乙烧溶液中加入3-(順式-4-胺基ί哀己基)-1 - {2’-[(二 甲基胺基）曱基]-4’-羥基聯苯-3-基}-6-氟吼哆[2,3-d]嘧啶 -2,4(1H,3H)-二酮(0.263 克，0.52 毫莫耳)和醋酸(0.038 克， 0.63毫莫耳），並將該反應混合物在25 °C攪拌10分鐘。 加入三乙氧基硼氫化鈉（0.111克，0.52毫莫耳)並將該反應 20 攪拌14小時。將該粗產物溶於甲醇(5毫升）中，並裝載至 458 200836745 一 20克SCX管柱上。以甲醇(250毫升）將雜質沖洗出並丟 棄。以1N甲醇氨(250毫升)洗提該產物並在揮發。透過製 備型HPLC純化該粗產物’其於一 Waters X-Terra管柱上 使用95-50%梯度之〇·ΐ%三氟醋酸之乙腈水溶液當作洗提 5液’然後再透過製備型HPLC純化，其於一 Waters X-Terra ί柱上使用95-5%梯度之0.1%醋酸錢之甲醇當作洗提液。 含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥以產生該標題化合物 (0.104 克）。 4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.71 - 8.70 (m，1Η)，8·59 10 8·58 (m，1Η)，8·29 - 8·26 (m，1Η)，7.84 (s，1Η)，7.55 - 7·50 (m，2H)，7.43 - 7.41 (m，2H)，7.32 - 7.23 (m，2H)，7.10 (d，J =8.2 Hz，1H)，6.92 (d，J = 2.6 Hz，1H)，6.73 (dd，J = 8.2, 2.6 Hz，1H)，4·81 - 4·75 (m，1H)，3·80 (s，2H)，3.24 (s，2H)，2.85 2.67 (m，3H)，2.54 (s，1H)，2.06 (s，3H) 1.90 _ 1.87 (m，7H)， 15 1.51 - 1.40 (m? 4H).
[M+H]+=652 (多重模式+) 該下列化合物（表7)以相似方法製備，其如同使用上述 範例247中所述之方法自3-(順式-4-胺基環己基)-6·氟-1-[4，-20經基嗎啉冰基甲基）聯苯_3_基]吡哆[2,3-d]嘧啶 -2,4(1H,3H)-一顯1和適當的酸類得到之固狀物。 459 25 200836745 Μ+Η 〇 ν〇 NMR }Η NMR (400 MHz? DMSO) δ 9.48 (s，1H)，8.58 (d，J = 3·1 Hz，1H)， 8.29(dd，J = 7.7,3.1Hz，lH)，7.60-7.46 (m，2H)，7.41 (d，J = 7.7 Hz， 1H)，7.31 (d，J = 7·9 Hz，1H)，7.24 (d5 J - 7.9 Hz? 2H)5 7.12 (dd? J -1U，8.1 Hz，3H)，6·88 (d，J = 2.6 Hz，1H)，6.76 (dd，J = 8.3, 2.4 Hz， 1H)，4.76 (t，J = 12-0 Hz，1H)，3.66 (s，2H)，3.43 (s，4H)，3.28 (s，4H)， 2.79 - 2.64 (m，4H)，2.27 (s，4H)， 1.85 (d，J = 13.1 Hz，2H)，1.50 _ 1·35 名稱 6-氟-1 - [4’-羥基-2’-(嗎啉-4-基 甲基）聯苯-3-基]·3-{順式 _4-[(4-甲基苄基)胺基]環己基} 口比哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)- 二酉同 化學 工）〈。] S U. 範例編 號 〇〇 09寸 200836745 676 1 (m，4H). ^ NMR (400 MHz，DMSO) δ 9.48 (s，1H)，8.58 (d，J = 3.1 Hz，1H)， 8.29(dd，J = 7.7,3.1Hz，lH)，7.59-7.47 (m，3H)，7.41 (d，J = 7.7 Hz， 1H)，7.31 (d，J 二 7.9 Hz，1H)，7.27 - i 7.09 (m，3H)，6.88 (d，J = 2.6 Hz， 1H)，6.78 - 6.72 (m，2H)，4.77 (t，J = 12.3 Hz，1H)，3.87 (d，J = 4.4 Hz， 2H)，3·43 (s，4H)，3.29 (d，J = 6.7 Hz，2H)，2·85 - 2.65 (m，3H)，2.27 (s，4H)，1.98 - 1.83 (m，3H)，1.53-1.37(m，4H). 3-{順式-4-[(1-苯並〇咬喃-2-基 甲基)胺基]環己基}-6-氟小[4’_ 羥基-2’-(嗎啉-4-基甲基)聯苯 -3-基]°比哆[2,3-d]嘧啶 2,4(1H，3H)_ 二酮 工、〇 LL 279 200836745 § •(H'日)寸寸 Ί -(Ν9·Γ(Η(ΝΝΗ 9HI π Γ3(Ν6.ι ΧΗ 寸 β)οο(Ν·(ΝΧΗ(ΝΙ.ε) f(N· 卜卜·(Ν^Η(ΝΝΗ ΟΌΙ = Γρ)卜 Γε .(Η 寸ΝΗ 0·寸=Γ"0 ει/^κίΝ^ο^εχΗΐΝΗΟΗΙΠί 4-Γ) 6Ζ；寸 XH°iss9.9 - 8/；9 χη<ν^ι) 9οοϋ6·9 XHrsu6.9 ,Ιησζ/(ΗΙ ΝΗ ΓΟΟΗ ί^ΓηΓΖ,ΖΗΪΝΗ 6·卜 Η ΓΡ)(ΝΓΖ/(ΗΓΝΗ /；卜"rp)(N寸卜 ΧΗ(Ν巨)6 寸·卜丨 09·卜 ΧΗΙΝΗ re ^:r-=rpp) Ir^ffiiNffi t.e = fs6soososwaNHS oosΉ1ΛΙΝ _(HeffiIV(N-^^【p-ed:fLl。 【讀-e-械審(福®-^-寸-tsvh- _敏 i-I-{_rofi【_鍥(^沪(Nid】寸^Ml-rrni^
0003 200836745 0卜9 •(Η寸巨) ΟΟΓΙ — 9『ιχη<ννη 3 - f3卜OC.I ΖΗ 寸巨)6ι·(ν丨寸 Γ(ΝΖΗ^ε) 179η I (Noc."l(H(N^oore ZHt^el/e^HrNI β) ατ ΖΗΙΝΗ Γ<ΝΙ Η f "0 δζ;寸 ΧΗΙΝκ(Ν·ΙΓΤΓ·οοΗ f^p) 9 卜·9 .(HI soos ^ΗΙΝΗΓΟΟΗ fser 卜 C(H9 θ)οοΓ 卜-α寸·卜 XH(N百)OS·卜 _ 6『z/(ffiINffi Ι·(Νι>·卜= ΓΧΓΡ) 6(ν·8 zhinh eHH f3oc『8 XHIOO) 6 寸·6 gloSPNtaINHW qo 寸)ή 讀La sM-(HemI)i/(N-^¥【p-eri〕 二硪-^蚪籥(^卜砩-寸-tsvlrsl·^^4】，I—"i—9· {^rofi【硪鍥^-寸)】-寸-ΥΜΙ-τε
Ιοο(Ν 200836745 § •(Η寸/)rn寸· r(H°is) ςοο·Γ(Η 寸^^^^ NH rs = ί36(Ν·^(κ 寸νη ΓΙΙ =fss 寸·'(H^s) εζ/ΓηΧΗΓδΓΝΙ/;寸 -tnoo·寸 ΧΗΙΝΗ 9·^Γ8 Η Γρρ) SZ/9 ^ηινη 9(ν= ί38οο·9 ζηγνινηwoon ΓΡ)(ΝΙ·卜 xffi(NNH /；卜=Γρ) Ir'ffirslNH 卜sn f3I 寸·"(ffi(N 巨)OS·卜-6『r-xffiINH 6(ν^:δ Η ίΧΓρ) 6<ν·8 XH.S) 65.^(3^ 8 寸·6 9 (oswaNHW 00 寸)ΉΝΝffi 1U -(ΗεκΙ)1/(Ν-^¥【ρΛ(Ν】^# 鬥^-e-^審(^^_4-tsvN· wt}-2L-I-^-9-{wrofi【_鸽(硪驴鳊 “-.s-KMI-f Η 寸9寸
(νοογνι 200836745 oc卜 9 •(H9 NH 6·9 Π fxr)oorI。(11寸 ^ΟΟΟΓΙ -(ν『γ(η(ννηο·(νιηγρ)ι>8·γ(η々 /)卜r(Nr(H 寸巨)99·(ν- 06·(νζη(ν Nffi Γοοπ fsSTZH 寸Nffi γ寸 π fd:e 寸·^(H^s) ΙΖ；寸 — εοο·寸 ΧΗΓΝΗ z/rslnooH ΓΡΡ) f 9 zffilNffi 9ΗΗ ί3οο8·9 .(me 巨) 60·卜-oor^ffi^s)寸Γ 卜-rnr":(HI nh 卜卜 Π J^p) I 寸·卜^H(N,S) 6寸·卜丨 09·ζ/(κγν;η 6ΗΟΧΓ·/, Η Γρρ) 6Γ00 xhinh rrnH f3oo「ooZHI^ loo寸·6 g (OSS1Q1NHS 00 寸)ΉΝΝ H 一 lM-(HeffiI)气(Ν_ %¥【p-ecsf】妒穿{ W rjfi【_鸽(砩沪Ϋ肊毗sl·寸-Y婪τεηιη^-ε-蚪籥(4S-寸-举^ν(Ν-Ϋ澈-·寸 Η -滅_9 S9寸
εοο(Ν 200836745 IS9 χη(ννηΓηΤΙ Η ί39οο·Γ(ΗΙΝΗ 6·寸 Η f'p) 66.1 ΖΗ 寸 e)zrz^(He co)rnt7."i(H^s179T-IooTXH(N^ oor'ffi寸νη 寸·寸 Η γ3(ν寸· ε ΧΗίΝ νη 6·9 = f3s 卜·e JH ocsiI =ί β 卜dffiINH 9·(Νοί·8 = Γρρ) SZ/9 .(ηϊνη 9·(νπ f3卜οο·9 ζηγνι νη 8·ι>το(ΝΗ Γρρ) ογζ/(η(ν巨) 17Γ7·κ·ζ/(ΗΓΝΗ6·ζ,"Γ3Ιΐ^ XHrn€) 8^ι>-々9·ζ^(ΗΙΝΗΓε π Γρρ) 8(Ν·8 xffiINffi I.ΓηΗ rp) IQOSIQOg (OSWCTN— 00 寸)Ητ lu-(ffiemI)1/(N-^i二 p-eri】 fiA^vofi {_鍥 5®-(_-si 硪s--9)】}-寸-^Mlo-e-t^-ε-蚪籥( ^丨寸-举嚷)-巧^澈4】-1-滅丨9 99寸
寸003 200836745 *(H寸巨)se.I _々「Γ(Η(ΝΝΗ£·εΙ=ί398·Γ(Η々 xurrsli e πΗ Ι·9Ι = r3£s ^Η(Ν^οο(Ν·^(Η 寸ΝΗΓ 寸 Η ΓΪ) e寸τ xffirNINK 寸·9 H fxr)寸卜 T.(ffiIG<r) 卜卜·寸。(KINK 9·(Ν-ίοοΗ fxrp) ς 卜 _9 zffilNffi 9.ΓΝΙΗ Γ3οοοο·9 ΖΗε €) 60·卜-6ΓΖ/(Η(Ν巨)er 卜-ee·卜 C(HI 巨)00£·/, - 3·、(Η£ A曰)8 寸·卜 6S XHINffi 6HW·卜 H fxrp) 6Γοο^Ι1ΐ NffiocHn Γ3οοΓ°°,(ΗΓδ) I 寸.6 , 9S g (oswcrNHW 00寸)Ή菱 H一 lM-(HeffiI)寸ri-替警【p-eri 妒#【^-"?蚪_(^^^-寸-^ 嘧)|^-_瓛-SL· H^rofi【_鍥(Ϋ驴^ά〕-5 Ml-rei _9 卜9寸
SOCCNI 200836745 範例286 6-氟-3-{順式-4-[[(6-氟咪唑[l，2-a]呢啶-2-基）甲基](甲基)胺 基]環己基卜1-[4’-羥基-2’-(嗎啉-4-基曱基）聯苯-3-基]吼哆 [2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
將3-(順式-4-胺基壞己基)-6-氣-1-[4’-輕基-2f-(嗎琳-4-基甲 基)聯苯-3-基]吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮（184毫克， 〇·34毫莫耳)和6_氟咪唑[l，2-a]吡啶-2-甲醛(55.4毫克，0.34 毫莫耳)在25 °C溶於1,2-二氯乙烷(4毫升)和N-甲基-2-吡 10 咯酮（1毫升）中，並將該溶液攪拌1小時。之後在大氣下加 入三乙氧基硼氫化鈉（117毫克，0.55毫莫耳），歷經10分 鐘。所產生的懸浮液在25 °C攪拌16小時，然後加入甲醛 (41毫克，0.51毫莫耳），並將該懸浮液再攪拌16小時。然 後將該粗產物懸浮液裝載至一 10克SCX管柱上，以甲醇 15 (100毫升）沖洗，並以3.5N氨甲醇（75毫升)洗提。在真 空中濃縮後以及透過製備型HPLC純化後，其於一 Phenomenex Gemini管柱上使用75-5%梯度之0.2%氨之乙 468 200836745 猜水浴液當作洗提液’獲得該粗產物化合物。含有所欲化 合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一無色固狀物之該標 題化合物(0.134克）。 iH NMR (400 MHz，DMSO) δ 9.48 (s，1H)，8.66 _ 8.56 (m， 5 2H)，8·34 (dd，J = 7.8, 2·9 Hz，1H)，7.91 (s，1H)，7·61 _ 7·5〇 - (m，3H)，7.43 (d，J = 7·9 Hz，1H)，7·35 _ 7·29 (m，1H)，7·29 _ 麵 7.20 (m，1H)，7.14 (d，J = 8.5 Hz，1H)，6.88 (d，J = 2·6 Hz， 1H)，6.76 (dd，卜 8.2, 2.6 Hz，1H)，4.91 - 4.81 (m，1H)，3.81 • (s，2H)，3.43 (t，J = 4.1 Hz，4H)，3.29 (s，2H)，2·80 (dd，J = 10 24.9, 11.5 Hz，2H)，2.42 - 2·35 (m，1H)，2·31 - 2.15 (m，9H)， 1.42 (s，4H).
[M+H]+二708 (多重模式+) 範例287
15 N-{順式-4-[6-氟-l-{4’-[(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷小基）甲 基]聯苯各基}-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3_d]嘧啶-3(2H)-基] 環己基}-N2，N2-二甲基甘氨酸醯胺
步驟⑻{順式-4-[6_氟小{4’-[(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷 469 200836745 土）甲基]聯苯_3-基}_2,4_二__1，4-二氫口比口多[2,3脅密口定 _3(叫基]環己基}氨基甲酸第三丁酯
5將甲基-1，4-二氮雜環庚烷(〇·7毫升，5·63毫莫耳)加入{順 式[6-氟-1-(4’·甲醯基聯苯-3_基>2，忝二酮_ j，4_二氫吡哆 [2’3 d] %、啶-3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第三丁酯（2 〇〇9 克3.60毫莫耳)之dcm溶液(40毫升）中。加入無水硫酸鈉 (〜0.5克）。將該混合物在室溫攪拌5〇分鐘，之後加入三乙氧 1〇基硼氫化鈉（1.143克，5·39毫莫耳），並將該混合物在室溫 攪拌一整夜。以DCM稀釋該反應混合物，以飽和的碳酸氫 鈉、水和飽和的鹽水沖洗，透過硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。 將該粗產物溶於甲醇中並裝載至一預沖洗過之scx管杈 上。透過以曱醇沖洗來移除該中性雜質，然後以1〇-2〇%7is} 15 氣曱醇之曱醇洗提該產物’以產生如一暗淡黃色泡沫之談 副標題化合物（1.66克）。 [M+H]+ = 657 步驟（b) 3-(順式-4-胺基環己基)-6-氟小{4，-[(4_曱基-1A二 470 200836745 氮雜環庚烷七基）甲基]聯苯-3-基}呢哆[2,3-d]嘧啶 -2,4(1Η，3Η)-二酉同
5將{順式_4-[6-氟_1_{4，-[(4-曱基-1，4-二氮雜環庚烷_1_基）甲 基]聯笨-3-基卜2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d>密啶·3(2Η)·基] 環己基}氨基甲酸第三丁酯（1.661克，2.53毫莫耳）溶於1，4-二噁烷（10毫升）中，並在冰上冷卻。加入氯化氫（〜4Μ於 l4-—°惡烧中）（12·64毫升，50.58毫莫耳），並將該反應混 10合物在〜5°C攪拌1小時，然後在室溫4小時，之後在真 空中》辰縮以產生如一白色固狀物之該副標題化合物三鹽酸 鹽類（1.985克）。 [M+H]+=557 (多重模式+) 15步驟（c) N_{順式-4_[6-氟-l-{4，-[(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷 -1-基）曱基]聯苯冬基}-2,4-二@同]，4-二氫ϋ比哮[2,3_d]。密唆 _3(2H)-基]ί辰己基卜N，N -—甲基甘氨酸醢胺 將3-(順式-4-胺基環己基)_6-氣小{4’-[(4-曱基-1，4-二氮雜 環庚烧基）甲基]聯苯-3-基}口比吟[2,3-d]^^-2,4(lH，3H)- 471 200836745 二酮(0.243克，〇.36毫莫耳）、N,N_二甲基甘氨酸(幢〇克， 0.38毫莫耳)和三乙胺(θα毫升，Μ6毫莫耳)之乙猜溶液 (1〇毫升)授拌30分鐘，然後逐滴加入1-丙烧膦酸環酐 (Τ3Ρ，U7M於THF中）（θα毫升，〇 39毫莫耳）。將該 5反應此&物攪拌一整仪’然後倒入飽和的碳酸氫納（10毫升） 並以乙ϊ欠乙酯（X 3)萃取。該經化合的有機萃取物以水沖 _ 洗，濃縮並透過製備型HPLC純化，其於—WatersX_Bridge 管柱上使用95-5%梯度之0.2%三氟醋酸之乙腈水溶液當作 洗提液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如 · 10 一白色泡沐之該標題化合物雙三氟酷酸鹽(〇·2ΐ2克）。 iH NMR (400 MHz，DMSO) δ 9.66 (br s，1H)，8.59 (d，J = 3.1 Hz，1H)，8.45 (d，J = 5.6 Hz，1H)，8.30 (dd，J = 7.7, 3·1 Hz，1H)，7.83 - 7.74 (m，4H)，7.66 - 7.58 (m，3H)，7.41 (d，J =7·7 Hz，1H)，4.79 (t，J = 12.0 Hz，1H)，4·34 - 4.28 (m，1H), 15 3.96 - 3.90 (m，2H)，2.84 (s，3H)，2.80 (s，6H)，2.67 - 2.58 (m， 2H)，2.14 _ 2.07 (m，2H)，1.90 (d，J = 12·5 Hz，2H)，1.67 _ 臂 1·55 (m，4H)·溶劑波峰造成殘餘質子模糊不清。 · [M+H]+=642 (多重模式+) 20 288 N_{順式_4-[l_{4’-[(4-環戊基哌嗪-1-基）曱基]聯苯-3-基}-6-氟-2,4-二酮-1，4-二氫。比哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-5-曱基吡嗪-2-羧醯胺 472 200836745
X) 步驟（a) {順式-4_[1-{4’-[(4-環戊基哌嗪-1-基）甲基]聯苯-3-基}-6-氟-2,4_二酮-1，4·二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己 基}氨基甲酸第三丁酯
透過範例287步驟（a)之方法，自{順式-4-[6-氟-1-(4’-甲醯 基聯苯-3-基)-2,4-二酮_1，4_二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)·基] 環己基}氨基甲酸第三丁酯（2.074克，3.71毫莫耳)和1-環 戊基哌嗪(0.859克，5.57毫莫耳）製備產物，以產生如一暗 淡黃色泡沫之該副標題化合物(2.393克）。 [M+H]+=697 步驟（b) 3-(順式-4-胺基環己基)-1-{4’-[(4_環戊基哌嗪-1-基) 473 200836745 甲基]聯苯-3-基}-6-氟吼哆[2,3-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)-二酮
透過範例287步驟（b)之方法，自{順式-4-[1-{44(4_環戊 基旅嗓-1 基）甲基]聯苯-3-基}-6-氣-2,4·二嗣-1，4·二鼠°比多 5 [2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}氨基甲酸第三丁酯（2.393 克，3.43毫莫耳）製備產物，以產生如一暗淡黃色固狀物之 該副標題化合物三鹽酸鹽類(2.998克）。 [Μ+Η]+=597 10 步驟（c) Ν-{順式-4-[1-{4’-[(4-壞戊基旅嗓_1_基）甲基]聯苯 -3-基}-6-氟·2,4·二酮·1，4·二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環 己基}-5-甲基吡嗪_2-羧醯胺 透過範例287步驟（c)之方法，自3-(順式_4_胺基環己 基)-1-{4’-[(4-環戊基哌嗪-1-基）曱基]聯苯-3-基}-6-氟吼哆 15 [2,3-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮(0.296 克，0.42 毫莫耳)和 5- 甲基吡嗪-2-羧酸(0.069克，0.50毫莫耳）製備產物，以產生 如一白色泡沫之該標題化合物雙三氟醋酸鹽類(95毫克）。 !H NMR (400 MHz5 DMSO) δ 9.07 (s? 1Η)? 8.64 - 8.59 (m? 2Η)，8·33 (dd，J = 7.7, 3.1 Ηζ，1Η)，8·18 (d，J = 7·2 Ηζ，1Η)， 474 200836745 7·82 - 7·72 (m，3H)，7.64 (t，卜 7·8 Hz，1H)，7.52 (d，J = 7.9 HZ，2H)，7·41 (d，J = 7·9 Hz，1H)，《89 (t，J = 12.2 Hz，1H)， 4.21 - 4.17 (m，1H)，3.56 - 3.49 (m，2H)，3.30 3.08 (m，4H)， 2·67 2.54 (m，5H)，2.04 - 1.97 (m，4H)，177 _ 154 (m， 5 10H)·溶劑波峰造成殘餘質子模糊不清。 [M+H]+=717(多重模式+)
N-{順式-4-[1_[4’-(1，4’-1^哌啶-1，-基曱基）聯苯_3_基]-6-氟 10 _2,4_二酮-1，4-二氫吡哆[2,3-d]嘧啶·3(2Η)·基]環己基}-1，5- 一甲基-1Η-17比ϋ坐-3-魏驗胺
步驟（a) {順式-4-[1-[4’-(1，4’如哌啶-1，-基甲基）聯苯_3_ 基]各氟-2,4-二酮-1，4-二氫nt哆[2,3_d]嘧啶-3(2H)-基]環己 15 基}氨基甲酸第三丁酯 475 200836745 Η
透過範例287步驟（a)之方法，自{順式-4-[6-氟甲醯 基聯苯-3-基)-2,4_二酮·1，4·二氫吼哆[2,3_d]嘧啶-3(2Η)-基] 環己基}氨基甲酸第三丁酯（1.500克，2.69毫莫耳)和1，4’-5 二哌啶(0.565克，3.36毫莫耳）製備產物，以產生如一暗淡 黃色泡沫之該副標題化合物（1.585克)。 [Μ+Η]+=711 步驟（b) 3-(順式-4-胺基壞己基)-1-[4’-(1，4’-二旅^-lf-基甲 10 基)聯苯-3-基]-6-氟吨哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)·二酮
透過範例287步驟(b)之方法，自{順式-4-[1-[4’-(1，4’-二哌 啶_Γ_基甲基)聯苯-3-基]-6-氟-2,4_二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d] 476 200836745 嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第三丁酯（1.585克，2.23 毫莫耳）製備產物，以產生如一米色固狀物之該副標題化合 物三鹽酸鹽類（1.944克）。 [M+H]+=611 5 - 步驟（c) N-{順式-4-[l-[4’-(l,4’-二哌啶-Γ_基甲基）聯苯-3- • 基]·6·氟-2,4-二酮-1,4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己 基} -1，5 -二甲基-1 Η-σ比唾-3 竣龜胺 # 透過範例287步驟（c)之方法，自3-(順式-4-胺基環己 10 基)-l-[4’-(l，4’_bi 哌啶-Γ-基甲基)聯苯-3-基]-6-氟。比哆[2,3_d] 嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(0.221克，0·31毫莫耳)和1，5-二曱基 -1H-吡唑-3-羧酸(0.052克，0.37毫莫耳）製備產物，以產生 如一白色泡沫之該標題化合物雙三氟醋酸鹽類（0.164克）。 咕 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.58 (d，J = 3·1 Hz，1H)，8.34 15 (dd，J = 7.8, 2·9 Hz，1H)，7.84 - 7.77 (m，4H)，7.65 (t，J = 7.8 ^ Hz，1H)，7.60 (d，J = 7.4 Hz，2H)，7.43 (d，J = 8.5 Hz，1H)， • 7.20 (d，J = 6·9 Hz，1H)，6.42 (s，1H)，4.88 - 4.81 (m5 1H)， 4.37 - 4.32 (m，2H)，4.10-4.07(m，lH)，3.75(s，3H)，3.02-2.88 (m，4H)，2.57 2.51 (m，2H)，2.25 - 2.21 (m，5H)，1.98 - 20 1.83 (m，6H)，1.72 - 1·60 (m，6H)，L44 - 1.27 (m，2H).溶劑 波峰造成殘餘質子模糊不清。 [M+H]+=733 (多重模式+) 範例290 477 200836745 N_{順式冰[1-(4，-{[(311，58)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}聯 苯_3·基)-6-氟_2,4_二酮氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基] 環己基曱基吡啶-2-羧醯胺
5 步驟（a) {順式-4-[1-(4，-{[(311，53)-3,5-二甲基哌嗪-1_基]曱 基}聯苯-3-基）·6-氟·2,4-二酮-1,4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶 -3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第三丁酯
透過範例287步驟（a)之方法，自{順式_4_[6_氟-i-G，-甲醯 10 基聯本冬基)_2,4-二酮-1，4-二氫°比°多[2,3-d]^〇^-3(2H)·^] 環己基}氨基甲酸第三丁酯(2.000克，3.58毫莫耳)和順式 •2,6-二甲基哌嗪（0.409克，3.58毫莫耳）製備產物，以產 生如一泡沫狀之該副標題化合物（1.92克）。 478 200836745 [M+H]+=657 (多重模式+) 步驟（b) 3-(順式_4-胺基環己基)小(4，-{[(3R，5S)-3,5-二甲 基娘嗪小基]曱基}聯苯-3-基）-6-氟吼哆[2,3-d]嘧啶 5 -2,4(1H，3H)-二酉同
透過範例287步驟 （b)之方法，自{順式
-4-[l-(4’-{[(3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}聯苯·3_ 基)-6-氟-2,4-二酮_ι，4·二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己 10基}氨基甲酸第三丁酯（1.88克，2.86毫莫耳）製備產物，以 產生如一白色固狀物之該副標題化合物三鹽酸鹽類（2 〇5 克）。 [M+H]+=557 15步驟（c) N_{順式-4-[1-(4，-{[(3艮58)-3,5-二甲基哌嗓小基] 曱基}和笨-3-基)-6-氟-2,4-二酮-1，4-二氫D比哆[2,34]哺唆 -3(2H)-基]環己基卜6_甲基吼啶·2_羧醯胺 透過範例287步驟（c)之方法，自3_(顺式_4_胺基環己 基）-l-(4，-{[(3R，5S)-3,5-二甲基派嗓-1-基]甲基}聯苯-3_ 479 200836745 基)-6-氟吼哆[2,3_d]嘧啶_2,4(1H，3H)_二酮（0.200 克，0.34 毫莫耳)和6-甲基吡啶甲酸(46毫克，0.34毫莫耳）製備產 物，以產生如一白色固狀物之該標題化合物雙三氟醋酸鹽 類(98毫克）。 5 巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.77 (d，J = 8.7 Hz，1H)，8.37 (d，J = 3·1 Hz，1H)，8.23 (dd，J = 7.2, 3.1 Hz，1H)，7·95 (d，J =7.7 Hz，1H)，7·75 - 7.63 (m，5H)，7.53 (t，J = 1·8 Hz，1H)， 7.47 (d，J = 8·2 Hz，2H)，7.34 (ddt，J = 7.8, 0.2, 1·3 Hz，1H)， 7.26 7.22 (m，1H)，5.13 - 5.03 (m，1H)，4.43 - 4.39 (m，1H)， 10 4.05 (s，2H)，3.71 - 3.65 (m，2H)，3.24 (d，J = 10.3 Hz，2H)， 3.05 (t，J = 12.0 Hz，2H)，2.84 - 2.74 (m，2H)，2.49 (s，3H)， 2.07 (d，J = 13·3 Hz，2H)，1.82 - 1.71 (m，4H)，1.32 (d，J = 6.4 Hz? 6H).
[M+H]+=676 (多重模式+) 15 該下列化合物（表8)以相似方法製備，其如同使用上述 範例範例287步驟（c)中之方法自適當的胺和酸得到之固 狀物。 20 480 200836745 M+H <〇 NMR 安V5二寸喇 Ο χΓ w xT , 含萃一 —缺 Μ- od · II g ^ II · 0 Κς?芝 嗽 S 5 s - ^ ^ x 3 ^ ^ i £臣旦芩旦7 ^岑旦f 妄二萃 Pi;二 ^ ΐ 1 ιι ffi 3 * ^ ^ ® . ^ 5 ^ ^ Ν ^ ^ ^ cT 52 ^ 名稱 Ν-{順式-4-[6-氟小{44(4-甲 基-1，4-二鼠雜ί哀庚烧_1-基）甲 基]聯苯-3-基}-2,4-二酮-1，4-二 氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基] 壞己基}-2·(4-甲基旅唤-1-基） 乙醯胺 化學 c〇 ο V LL 範例編 號 τ—Η 200836745 § ^#^冢姨.(1101巨)寸2-卜卜1 ΧΗ(ΝΝΗ 9·π U ί306·Γ(ίκ 巨) ΟΙΤ - 5Ι.^(Η"1ε) f(N_ ζ,9·^(ΗΓη β)寸οοτ ΖΗ'ε)(Ν6·(Ν- ornTtH 寸 θ) 6οο·ε 寸 6·^(Η^日)οΓη>-^·^(ΗΙ ΝΗ「π π ί "0 0〇〇·寸 χκΐΝΗ /；卜 "ΓΡ)Ι 寸·卜 XH^S6SS - 99·卜。(11寸 。日)- εοο·//(ΗΙΝΗ rrn7;卜 π Γρρ) 0Γ8 zmlNffi 寸·ς π f3寸寸odXHINH re = f36'8 ^Hrsjq) 寸 g,6 9 (OSWIQINHI/Ni oolsiLffi
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60S 200836745
66寸 200836745 範例311 N-{順式-4-[6-氟-l-{4’_[(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基）甲 基]聯苯_3-基}-2,4·二酮-1，4-二氫呢哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)_基] 環己基}-2-甲基丙氨醯胺
步驟（a) [2-({順式-446_氟-1-{44(4-甲基-1，4-二氮雜環庚 烷-1-基）甲基]聯苯-3-基}-2,4_二酮-1，4-二氫吼哆[2,3_d]嘧 啶-3(2H)-基]環己基}胺基)-1，1-二甲基-2-側氧乙基]氨基甲 10 酸第三丁酯
透過範例287步驟（c)之方法，無經HPLC純化，自3-(順 式-4-胺基壞己基)-6 -氣-1-{4f-[(4-曱基-1，4-二氛雜ί哀庚烧-1_ 基）甲基]聯苯-3-基}吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮(0.245 500 200836745 克，0.37毫莫耳)和2-(第三丁氧基羰基胺基厶曱基丙酸 (〇·〇78克，〇·39毫莫耳）製備產物，以產生如一白色泡沫之 該副標題化合物(0.226克）。 [M+H]+=742 5 • 步驟（b) N_{順式_4·[6_氟-l_{4，-[(4-甲基·1，4-二氮雜環庚烷 - 基）甲基]聯苯-3-基}-2,4_二酮-1，4-二氫吡哆[2,3-d]嘧啶 -3(2H)-基]環己基甲基丙氨醯胺 籲 將氣化氫(4M於M-二噁烷中）（1.5毫升，6.00毫莫耳）逐 10滴加入至[2-({順式-4-[6-氟-1_{4，_[(4-甲基-1，4-二氮雜環庚 烷-1-基）甲基]聯苯-3-基}-2,4-二酮-1，4-二氫吡哆[2,3-d]嘧 咬_3(2H)-基]環己基}胺基)_1，1_二甲基_2_側氧乙基]氨基甲 酸第三丁酯（0.226克，0.30毫莫耳）之1,4-二噁烷攪拌溶液 (3毫升）中。所產生的混合物在室溫攪拌6小時，然後在真 15空下濃縮。透過製備型HPLC純化該粗產物，其於一 Waters ‘ X-Bridge管柱上使用一 85-15%梯度之0.2%三氟醋酸之乙 ® 腈水溶液當作洗提液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾 燥，以產生如一白色泡沫之該標題化合物雙三氟醋酸鹽類 (60毫克）。 20 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.59 (d，J = 2·8 Hz，1H)，8.32 (dd，J = 7.7, 3.1 Hz，1H)，8.14 - 8.09 (m，3H)，7·83 (d，J = 8·3 Hz，1H)，7.78 - 7.75 (m，3H)，7.69 - 7.58 (m，5H)，7.41 (d， J = 7·7 Hz，1H)，4·81 (t，J = 11·7 Hz，1H)，4.36 - 4.30 (m， 1H)，3.83 · 3.79 (m，1H)，2.84 (s，3H)，2.70 - 2.62 (m，2H)， 501 200836745 2·14 2·01 (m，4H)，1·64 - 1.53 (m，10H)·溶劑波峰造成殘 餘質子模糊不清。 [M+H]+=642 (多重模式+) 5 範例312
化{順式-4-[6·氟小{4’-[(4-甲基-1，4·二氮雜環庚烷小基）甲 基]聯苯_3-基}_2,4-二酮-1,4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基] 環己基}-L-苯基丙氨醯胺
10 步驟（a) [(1S)-1-苄基-2-({順式-4-[6-氟-1-{4’-[(4·甲基 _1，4-二氮雜環庚烧-1-基）甲基]聯苯-3-基}-2,4-二嗣-1，4-二氮ϋ比 哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}胺基)-2-側氧乙基]氨基曱 酸第三丁酯 502 200836745
使用範例311步驟(a)之方法，自3-(順式-4-胺基環己基)-6-氟-l-{4’-[(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基）甲基]聯苯-3-基} 吡哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（0.244 克，0.37 毫莫耳) 和（S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-苯基丙酸(0.097克，0.37 毫莫耳）製備產物，以產生如一無色玻璃狀之該副標題化合 物（0.249 克）。 [M-Boc]+=704 10 步驟（b) N-{順式-4-[6-氟-l-{4’-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷 -1-基）甲基]聯苯-3-基}-2,4-二酉同-1，4 -二氮〇比。多[2,3-d]^a定 -3(2H)-基]環己基}-L-苯基丙氨醯胺 使用範例311步驟(b)之方法，自[(1S)-1·苄基-2-({順式 -4-[6 -氟·1-{4’-[(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烧-1-基）甲基]聯苯 15 -3-基}-2,4-二酮-1，4-二氫啦哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基} 胺基)-2-侧氧乙基]氨基甲酸第三丁酯（0.249克，0.31毫莫 耳）製備產物，以產生如一白色泡沫之該標題化合物雙三氟 503 200836745 醋酸鹽類(0.192克）。 巾 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.59 (d，J = 2·8 Hz，1H)，8.30 (dd，J = 7.8, 2·9 Hz，1H), 8·21 - 8.11 (m，4H)，7.83 - 7.73 (m， 4H)，7.66 - 7.54 (m，3H)，7·41 (d，J = 7.2 Hz，1H)，7.31 -5 7.20 (m，5H)，4.79 - 4.70 (m，lH)，4.36-4.13(m，2H)，3.87- 3.82 (m，1H)，3.07 - 2.97 (m，4H)，2.83 (s，3H)，2.67 - 2.61 (m, 2H)，2.14 - 2.05 (m，2H)，1.87 (d，J = 14.1 Hz，2H)，1.70 -1.44 (m，4H).溶劑波峰造成殘餘質子模糊不清。 [M+H]+=704 (多重模式+) 10 範例313 N-{順式-4-[6·氟-1-{4’-[(4·甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基）甲 基]聯苯-3-基}-2,4-二酮-1,4-二氫吼哆[2,3-引嘧啶-3(211)-基] 環己基}-D-纈氨醯胺
步驟⑻{(1^-1-[({順式-4-[6-氟-1-{4’-[(4_ 甲基-1,4-二氮 雜壞庚烧-1-基）甲基]聯苯-3-基} -2,4-二嗣-1，4-二氮ϋ比咳 [2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}胺基)羰基]-2-甲基丙基}氨基 504 15 200836745 曱酸第三丁醋
使用範例311步驟（a)之方法，自3_(順式胺基環己 基)-6-氟-l-{4f-[(4-甲基-1，4-二氮雜環庚燒_丨_基）甲基]聯苯 5 各基}°比哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)_二酮（0,242 克，〇 36 毫 莫耳）和（R)-2-(第三丁氧基魏基胺基）_3·曱基丁酸（〇 克，0.38毫莫耳）製備產物，以產生如一無色油狀物之該副 標題化合物(0.240克）。 [M+H]+=756 10 步驟（b) N_{順式-4-[6-氟-l-{4，-[(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷 -1-基）甲基]聯苯-3-基}-2,4-二酮-1，4-二氫口比哆[2,3-(1]嘧啶 •3(2H)-基]環己基卜D-纈氨酿胺 使用範例311步驟(b)之方法，自順式氟 15小{44(4-甲基-1，4·二氮雜環庚烷小基）甲基]聯苯-3-基}-2,4-二i同-1，4-二氫吡哆[2χ嘧啶-3(2H)_基]環己基）胺 基)幾基]_2_甲基丙基}氨基甲酸第三丁酯⑴·275克，〇·31毫 莫耳）製備產物，以產生如一白色泡沫之該標題化合物雙 505 200836745 三氟醋酸鹽類(0.159克）。 lU NMR (400 MHz? DMSO) δ 8.59 (d? J = 2.8 Hz? 1H)? 8.31 -8.27 (m，2H)，8.10 - 8.04 (m，3H)，7·82 (d，J = 7·9 Hz，1H)， 7.78 - 7.75 (m5 2H)，7.66 - 7.58 (m，3H)，7.41 (d，J = 7.9 Hz， 5 1H)5 4.82 - 4.76 (m? 1H)? 4.36 - 4.28 (m? 1H)5 3.94 - 3.89 (m? 1H)，3.74 3.69 (m，1H)，2.84 (s，3H)，2.71 - 2.58 (m，2H)， 2.15 - 2.05 (m，2H)，1.95 - 1.84 (m，2H), 1.72 - 1.53 (m，4H)， 0.95 (d，J = 6.4 Hz，6H).溶劑波峰造成殘餘質子模糊不清。 [M+H]+=656 (多重模式+) 10 範例314 1^{順式-4-[6-氟-1-{4’-[(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基）甲 基]聯苯-3-基}-2,4-二酮-1,4-二氳吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基] 玉哀己基} -L-結員氣酿胺
步驟⑻{(13)-1-[({順式-4-[6-氟小{4’-[(4-甲基-1,4-二氮雜 壞庚烧基）甲基]聯苯-3-基}-2,4-二嗣-1，4-二氮^比°多[2,3-d] 嘧啶-3(2H)-基]環己基}胺基）羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸 506 15 200836745 第三丁酯
使用範例311步驟（a)之方法，自3-(順式-4-胺基環己 基)-6-氟-l-{4’-[(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷基）甲基μ葬苯 5 _3-基}°比哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮(〇·248 克，〇·37 毫 莫耳）和（S)-2-(第三丁氧基羰基胺基）_3_曱基丁酸（〇〇85 克，〇·39毫莫耳）製備產物，以產生如一無色油狀物之該副 標題化合物(0.247克）。 [M+H]+=756 10 步驟（b) &{順式-4-[6-氟-l-{4’-[(4-甲基-M_二氮雜環庚烷 -1-基）甲基]聯苯-3-基}-2,4-二酮-i，4-二氫吡哆[2,3_d]嘧啶 -3(2H)-基]環己基}-L-纈氨醯胺 使用範例311步驟（b)之方法，自{(1S)_H({順式冰[6_氟 I5小{4 -[(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷小基）甲基]聯苯_3_ 基}-2,4-二酮·1，4-二氫t多[2,3♦密七3(2办基]環己基}胺 基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸第三丁酯（〇·28ι克，〇·37毫 莫耳）製備產物，以產生如一白色泡床之該標題化合物雙 507 200836745 三氟醋酸鹽類(0.181克）。 4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.59 (d，J = 3.1 Hz, 1H)，8.31 -8.27 (m，2H)，8.09 - 8·04 (m，3H)，7.82 (d，J = 7·4 Hz，1H)， 7.78 7.75 (m，2H)，7·66 7.58 (m，3H)，7.41 (d，J = 7.4 Hz， 5 1H)，4.82 - 4.76 (m，1H)，4.33 - 4·23 (m，1H)，3.94 - 3.89 (m， 1H)，3.74 3.69 (m，1H)，2.84 (s，3H)，2.71 - 2.58 (m，2H)， 2.09 (m，2H)，1.96 - 1.84 (m，2H)，1.72 - 1.53 (m，4H)，0.96 (d，J = 6·7 Hz，6H).溶劑波峰造成殘餘質子模糊不清。 [M+H]+=656 (多重模式+) 範例315 6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪嗤[l，2-a]吼唆-2-基）甲基]胺基}環 己基)-1-(4^羥基-2’-{[[(lS)-2-甲氧基甲基乙基](甲基）胺 基]甲基}聯苯-3-基)吼嘴[2,3-d]。密淀-2,4(1H，3H)-二酮
將⑶小甲氧基丙1胺（140毫克，1.57毫莫耳）、{順式
508 200836745 吼口多[2,3♦密咬-3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第三丁醋（6〇〇 毫克，1.04毫莫耳)和三乙氧基硼氫化鈉(332毫克，157毫 莫耳)之一混合物在DCE(20毫升）中攪拌一整夜。在該溶液 中加入甲卿.288毫升，4·18毫莫耳），隨後再加入一整份 ‘ 5之三乙氧基石朋氫化納(332毫克，157毫莫耳卜然後將該混 合物攪拌2小時。該反應混合物以1〇%碳酸氫鈉溶液（3〇 «升）沖洗並透過硫酸鈉乾燥。該有機物被過濾以及被揮 • 發至乾燥。隨後將該殘餘物吸收入50:50 DCM:三氟醋酸 (10耄升)並靜置2小日守。將該混合物揮發至乾燥，被萃取 1〇入DCM，以10%碳酸氫鈉溶液（30毫升）沖洗，並透過 石iSsL鈉乾燥。该有機物被過渡並揮發至乾燥。該殘餘物被 吸收入DCE(20毫升），並在該溶液中加入6-氟咪唑[12^] 吡啶-2-甲醛(206毫克，1.25毫莫耳），然後將該混合物攪 拌1小時，隨後添加三乙氧基硼氫化鈉（332毫克，157毫 15莫耳），並將所產生的混合物攪拌一整夜。該有機物以10% Φ 碳酸氫鈉溶液（30毫升）沖洗並透過硫酸鈉乾燥。透過製 備型HPLC純化该粗產物’其於一 phenomenex Gemini管 柱上使用75-5%梯度之〇·2%氨之乙腈水溶液當作洗提 液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一無 20 色固狀物之該標題化合物(0.176克）。 i：H NMR (400 MHz，DMSO) δ 9·42 (s，1H)，8.70 (dd，J = 4.6, 2.6 Ηζ，1Η)，8.57 (d，J = 3·1 Ηζ，1Η)，8.28 (dd，J = 7.8, 2.9 Hz，1H)，7.83 (s，1H)，7.52 (dd，J = 15.2, 1.9 Hz，3H)，7.39 (d， J = 7.9 Hz, 1H)，7·33 - 7.20 (m，2H)，7.12 (d，J = 8.5 Hz，1H)， 509 200836745 6.92 (d，J = 2·6 Hz，1H)，6.73 (dd，J = 8.5, 2·6 Hz，1H)，4.77 (t, J = 37·6 Hz，1H)，3.80 (s，2H)，3.42 (s，2H)，3.32 (s，3H)， 3.24(dd，J = 9.6,6.3Hz，lH)，3.12_2.95(m，4H)，2.88-2·64 (m，4H)，2.00 (s，3H)，1.89 (d，J = 13.1 Hz，2H)，1·46 5 (dd，J = 29.3, 13·7 Hz，4H)，0.77 (d，J = 6·7 Hz，3H)· [M+H]+=710 (多重模式+) 銳例316 6-氟-3-(順式-4_ {[(6-氟咪唑[1,2-a]吼啶-2-基）甲基]胺基}環 10 己基)-1-(4’-羥基-2’-{[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲基}聯苯-3- 基户比哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
在{順式-4-[6-氟甲醯基羥基聯苯-3-基)-2,4-二酮 -1，4-二氫吼哆[2,3·(!]嘧啶_3(2H)-基]環己基}氨基曱酸第三 15 丁酯（568毫克，0·99毫莫耳）和（R)_3·甲基嗎啉鹽酸鹽之 (200毫克，1.98毫莫耳）混合物2DCE溶液（1〇毫升）中加入 二乙胺(0.276¾升，1.98毫莫耳），並將該混合物在室溫攪 510 200836745 拌1小時。然後在該混合物中加入 二乙氧基石朋氫化鈉(419毫
合物’即含有6-敗咪嗤[1，2外比咬_2-甲即38毫克，〇·84毫 莫耳)和三乙氧基减化鈉（178毫克，G84毫莫耳）KDCE
氫鈉溶液沖洗且該有機層被分離，並透過硫酸納乾燥。透 過製備型HPLC純化該粗產物，其於一WatersX_Terra管柱 上’使用95-50%梯度之〇·1 %三氟醋酸之乙腈水溶液當作洗 提液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一 15 無色固狀物之該標題化合物雙三氟醋酸鹽類（0.247克）。 4 NMR (299.947 MHz，DMSO) d 8.78 (ddd，J = 4.6, 2.5, 0.8 Hz，1H)，8·52 (d，J = 3.1 Hz，1H)，8·23 (dd，J = 7·7, 3·1
Hz，1H)，8.06 (s，1H)，7·65 - 7.53 (m，2H)，7.43 - 7.30 (m， 4H)，7.16 (d，J 二 8·3 Hz，1H)，7.06 (1，J = 2.3 Hz，1H)，6.89 20 (d, J = 7·5 Hz，1H)，4.83 (t, J = 11.4 Hz，2H)，4.34 (S，5H)， 3·77 - 3.26 (m，5H)，2.86 - 2.52 (m， 5H)，2.15 (d，J = 14.6
Hz，2H)，1.87 - 1.58 (m， 4H)，1.03 (d，J = 5.6 Hz，3H) [M+H]+=708 (多重模式+) 511 200836745 範例317 6_氟冬(順式糾[(6_氟味唾[仏]対I基）甲基]胺基）環 己基)_1_(4^基·2’-，)·3-曱基嗎琳-4-基]曱基}聯苯_3_ 基)° 比口多[2,3-d]鳴咬 _2,4(1η，3η)_ 二酮
F
透過範例316之方法，自{K4-[6H_(2，_甲酿基_4，.經 基聯苯-3-基)-2,4-二酮-1，4-二氫t多[2,3_d]D密咬_3⑽_基] 環己基}氨基曱酸第三丁酯(0.450克，0.78毫莫耳)和(s)_3_ 曱基嗎淋鹽酸鹽⑽毫克，L57毫莫耳)製備產物，但該粗 1〇產物係透過逆相HPLC純化，其於—Phen〇menex Gemini 管柱上使用95-5%梯度之〇·2%氨之乙腈水溶液當作洗提 液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一無 色固狀物之該標題化合物(0.143克）。
NMR (400 MHz，DMSO) δ 9·43 (s，1Η)，8.70 (dd，J = 4.6, 15 2·3 Ηζ，1Η)，8.56 (d5 J = 2·8 Hz, 1Η)5 8.28 (dd，J = 7.7, 3.1 Hz，1H)，7.83 (s5 1H)，7.57 7.48 (m5 2H)，7.43 - 7.35 (m， 3H)，7.33 - 7.21 (m，2H)，7.07 (d，J = 8·5 Hz，1H)，6.97 (d，J 512 200836745 =2·6 Ηζ，1Η)，6·71 (dd，J = 8.2, 2.6 Hz，1H), 4.78 (t，J = 29·6 Hz，1H)，3.79 (d，J=12.8Hz，3H)，3.49(s，2H)，3.41-3.27 (m，1H)，3.07 (d，卜 13.3 HZ，2H)，2.85 (s，1H)，2.74 (d， J = 12.6 Hz9 2H)? 2.36 - 2.24 (m? 1H)? 1.97 (m? 1H)5 1.89 (d5 5 J = 13.1 Hz，2H)，1.55 - 1.39 (m，4H)，〇·8〇 (s，3H).
[M+H]+=708 (多重模式+) 範例 613-(順式-4_{[(6·氟咪唾π，2_φ比咬_2_基）甲基]胺基}環 Π)己基)小(4，-經基_2，_{[[(2S)_2_經基丙基](甲基）胺基]甲基} 聯苯-3-基)吼啊2,3-d]。密唆·2,4(1Η，3Η)·二酮
透過範例315之方法，自（s)-^胺基丙醇(78毫克，1〇4毫 莫耳)和{順式-4-[6-氟甲醯基羥基聯苯_3_基)_2,4_ 15二酮-1，4·二氫°比哆[2,3_d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨基甲酸 第二丁酯(600耄克，1.04毫莫耳)製備產物。其透過製備型 HPLC純化该粗產物，其於一 Gemini管柱上使 513 200836745 用95-5%梯度之〇·1%三氟㈣之乙腈水溶液當作洗提 液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生該標題 化合物雙三氟醋酸鹽類(0.130克）。 !H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.2 (s5 1Η)5 8.91 (dd5 J = 4.65 5 2·5 HZ，3H)，8·61 (d，J = 2.7 Hz，1H)，8.31 (dd，J = 7.6, 3·0
Hz，出)，8·12 (d，J = 9·0 Hz，1H)，7.71 - 7·58 (m，2H)，7.48 - ^ 7.34 (m，4H)，7.25 7.15 (m，2H)，6.97 (dd，J = 8.4, 2.2 Hz， ， 1H)，4.78 (t5 J = 20.4 Hz, 1H)，4.36 (s，3H)，3.92 (s，1H)， 3.38 (s，1H)，2.67 - 2.52 (m，9H)，2.19 - 2.06 (m，2H)，1.81 - 籲 10 1.56 (m? 4H)? 1.10 - 0.85 (m? 3H).
[M+H]+=696 (多重模式+) 銥例319 6-氟冬(順式氟咪唑[l，2-a]口比啶·2-基）曱基]胺基}環 己基)七(4，-羥基-2，-{[[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基](甲基)胺基] 甲基}聯笨-3-基)吼哆[2,3-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)-二酮
200836745 透過範例315之方法，自（R)_2_胺基丙-；1-醇(78毫克，1〇4毫 莫耳)和{順式-4-[6-氟-1-(2，-甲醯基-4，-羥基聯苯-3-基)_2,4_ 二酮义4-二氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨基甲酸 第三丁酯（600毫克，L04毫莫耳）製備產物。其透過製備型 5 HpLC純化该粗產物，其於一 phen〇menex Gemini管柱上使 用95-5%梯度之〇·ι%三氟醋酸之乙腈水溶液當作洗提 液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一無 色固狀物之該標題化合物雙三氟醋酸鹽類（0.163克）。 4 NMR (300 MHz，DMSO) δ 8·90 (dd，J = 4.5, 2.4 Ηζ，3Η)， 10 8.57 (s，1H)，8·31 (dd，J = 7.7, 2·9 Hz，1H)，8.10 (s，1H), 7·71 - 7.57 (m，2H)，7.47 - 7.32 (m，4H)，7.22 (d，J = 8.3 Hz， 2H)，6_97 (dd，J = 8.3, 2.3 Hz，2H)，4.79 (s，1H)，4.41 - 4.18 (m，4H)，3·41 (d，J = 26.3 Hz，3H)，2.65 - 2·26 (m，8H)，2.13 (d，J = 14·4 Hz，1H)，1.83 - 1·56 (m，5H)，1.10 〇·98 (d，1H)， 15 0.69 (d，2H)· [M+H]+=696 (多重模式+) JUL320 6·氟-3-(順式-4-{[(6_氟咪吐[1，2-小比咬1基）甲基]胺基}環 20己基)-1-(4，-經基-2，-{[[(2R)-2-羥基丙基](甲基）胺基]曱基} 聯苯-3-基)吼哆[2,3-d]嘧啶_2,4(1η，3Η)_二酮 515 200836745
F
透過範例315之方法，自（R)-l-胺基丙-2·醇(78毫克，1.04毫 莫耳）和{順式-4-[6-氟甲醯基-4’-羥基聯苯-3-基)-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨基甲酸 5 第三丁酯（600毫克，1.04毫莫耳）製備產物。透過製備型 HPLC純化該粗產物，其於一 Phenomenex Gemini管柱上使 用95-5%梯度之0.1%三氟醋酸之乙腈水溶液當作洗提 液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一無 色固狀物之該標題化合物雙三氟醋酸鹽類(0.114克）。 10 巾 NMR (300 MHz，DMSO) δ 9·2 (s，1H)，8.91 (dd，J = 4.6, 2·5 Hz，3H)，8.61 (d，J = 2.7 Hz，1H)，8.31 (dd，J = 7.6, 3.0 Hz，lH)，8.12(d，J = 9.0Hz，lH)，7.71-7.58(m，2H)，7.48-7.34 (m，4H)，7.25 7.15 (m，2H)，6.97 (dd，J = 8.4, 2.2 Hz， 1H)，4.78 (t，J = 20·4 Hz，1H)，4.36 (s，3H)，3.92 (s，1H)， 15 3.38 (s? 1H)9 2.67 - 2.52 (m5 9H), 2.19 - 2.06 (m? 2H)9 1.81 - 1.56 (m，4H)，1.10 - 0.85 (m，3H)· [M+H]+=696 (多重模式+) 516 200836745
鮮321 6-氟·3-(順式-4-{[(6-氟咪唑[l，2-ap比啶-2-基）甲基]胺基}環 己基)小(4，_羥基-2，-{[[i-(羥基甲基）環丙基](甲基）胺基]甲 基}聯苯-3-基)吼哆[2,3_d]嘧啶-2,4(1H，3H)_二酮
透過範例315之方法，自（1_胺基環丙基）曱醇(91毫克，1〇4 毫莫耳）和{順式-4-[6-氟- M2，-曱醯基-4，-羥基聯苯-3-基)-2,4-二酮]，4_二氫吡哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨 基甲酸第三丁酯(600毫克，：l〇4毫莫耳）製備產物。透過製 備型HPLC純化該粗產物，其於一 Phen〇menex Gemini管 柱上使用95-5%梯度之〇·ι%醋酸銨之乙腈水溶液當作洗 提液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一 無色固狀物之該標題化合物(41毫克）。 4 NMR (300 MHz，DMSO) δ 9.35 (s，1H)，8.71 (s，1H)， 8.59 (d，J = 1.9 Ηζ，1Η)，8.32 - 8.23 (m，1Η)，7.84 (s，1Η)， 7.57 - 7.47 (m5 2H)? 7.37 - 7.21 (m? 3H)? 7.01 (d5 J = 8.3 Hz? 1H)，6·87 (s，1H)，6.67 (d，J = 8·1 Hz，1H)，4.78 (t，J = 27.2 517 200836745 Ηζ，1Η)，4·36 (d，J = 5.0 Hz，1H)，3.79 (d，J = 8.3 Hz，4H)， 2.88 - 2.80 (m，2H)，2·72 (s, 2H)，2·15 (s，3H)，1.90 (d，J = 12.3 Hz，3H)，1·49 (d，J 二 23·5 Hz，4H)，0.43 (d, J = 26.0 Hz， 4H). 5 [M+H]+=708 (多重模式+) 歹丨J 322 6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑[U-a]17比啶-2-基）甲基]胺基}環 己基)-1_(4’-羥基-2’-{[[(l-羥基環丙基）甲基](曱基）胺基]甲 1〇 基}聯苯-3-基)吡哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
透過範例315之方法，自1-(胺基甲基)環丙醇(〇136克，157 耄莫耳）和{順式-4-[6-氟-1-(2，-甲醯基_4，_羥基聯苯-3-基)-2,4-二酮-1，4-二氫吡哆[2,3-d]嘧啶_3(2h)_基]環己基}氨 基甲酸第二丁|旨_毫克，ι·〇4毫莫耳)製備產物。透過製 備型HPLC純化該粗產物，其於一凡⑽⑽腦Gemini管 柱上使用9(MG %梯度之〇 2%TFA的乙腈水溶液當作洗 518 200836745 提液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生該標 題化合物雙三氟醋酸鹽類(20毫克）。 4 NMR _ MHz，DMS0) δ 10·Ό3 (s，1H)，9 49 (s，1H)， 9.00 - 8.86 (m? 2H)? 8.59 (d? J = 2.8 Hz5 1H)? 8.31 (dd? J = 5 7.7? 2.8 Hz? 1H)? 8.10 (s? 1H), 7.71 - 7.57 (m? 2H)? 7.45 - 7.33 (m，4H)，7·25 _ 7·08 (m，2H)，6.97 (dd，J = 8.5, 2.3 Hz， ， 1H)，4·81 - 4·72 (m，1H)，4.36 (s，2H)，4.29 - 4.20 (m，1H)， 3.40 - 3.35 (m，3H)，3.07 (d，J = 27.1 Hz，1H)，2.78 · 2.69 (m， ® 1H)，2.59 (s，3H)，2.13 (d，J = 14.1 Hz，2H)，1.78 1.60 (m， 10 4H)，1.25 (s，1H)，0.78 - 0.56 (m，4H)· [M+H]+=708 (多重模式+) 範例323 [環丙基（甲基）胺基]甲基}_4f-羥基聯苯-3_基）-6-氟 15 -3-(順式-4-{[(6-氟咪唑[l，2-a]咐啶-2-基）甲基]胺基}環己基) 口比哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
519 200836745 透過範例315之方法，自環丙胺(〇·_克，1β57毫莫耳) 和{順式-41氟小(2，-甲«-4，-經基聯苯-3-基)-2,4-二酮 -Μ-二氫t多[2,3♦密唆_3(2Η)_基]環己基}氨基甲酸第三 丁酉曰(600¾克’丨.04毫莫耳)製備產物。透過製備型腿^ 5 、、、屯化β亥粗產物’其於一 ph⑽㈤㈣又管柱上使用 90-40%梯度之〇.2%TFA之乙腈水溶液當作洗提液。含有 所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生該標題化合物雙 三氟醋酸鹽類(25毫克）。 4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 9.05 8.92 (m，2H)，8.66 (d，J 10 = 3·1 Hz，1H)，8·36 (dd，J = 7.7, 3.1 Hz，1H)，8.16 (s，1H)， 7.76 - 7.63 (m，2H)，7.52 7.43 (m，3H)，7.28 (d5 J = 8·5 Hz， 1H)，7.12 (s，1H)，7.03 (d，J = 6.9 Hz，1H)，4.84 (t，J = 13.9 Hz，1H)，4.50 - 4.39 (m，3H)，3.48 (s，1H)，2.74 _ 2.59 (m， 5H)，2.48 _ 2.40 (m, 1H)，2.19 (d，J = 14.1 Hz，2H)，1·81 (t，J 15 = 14·2 Hz，2H)，1·70 (d，J = 10.5 Hz，2H)，〇·92 - 〇·48 (m， 5H).
[M+H]+=678 (多重模式+) 範例324 20 6·氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-基）甲基]胺基}環 己基)-1-(4，-羥基-2’_{[[(lS)-2-羥基-1-甲基乙基](甲基)胺基] 甲基}聯苯-3-基)吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)_二酮 520 200836745
F
透過範例315之方法，自（S)-2-胺基丙-1-醇(0.118克，1.57 毫莫耳）和{順式-4-[6-氟甲醯基-4’-羥基聯苯-3-基)-2,4-二酮-1，4-二氫。比哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨 5 基甲酸第三丁酯（600毫克，1.04毫莫耳）製備產物。透過製 備型HPLC純化該粗產物，其於一 Phenomenex Gemini管 柱上使用90_40 %梯度之0.2%TFA之乙腈水溶液當作洗 提液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生該標 題化合物雙三氟醋酸鹽類（0.132克）。
10 NMR (400 MHz? DMSO) δ 10.03 (s9 1Η)5 8.90 (dd? J = 4.4, 2·3 Hz，2H)，8·63 - 8.53 (m，1H)，8·31 (d，J = 4.9 Hz， 1H)，8.10 (s，1H)，7.70 - 7.58 (m，2H)，7.47 - 7.39 (m，3H)， 7.35 (s，1H)，7.26 7.19 (m，2H)，6.97 (dd，J = 8.5, 2.3 Hz， 1H)，4.78 (t，J = 16.2 Hz，1H)，4.39 (s，3H)，3.52 - 3·30 (m， 15 4H)，3.04 (s，1H)，2.63 - 2.55 (m，2H)，2.54 (d，J = 3.3 Hz， 3H)，2.33 (d，J = 1.8 Hz，1H)，2.13 (d，J = 14.6 Hz，2H)，1.77 (d，J = 14.6 Hz，2H)，1.68 1.60 (m，2H)，1.09 - 1.01 (m，1H)， 521 200836745 0.73 - 0.67 (m? 2H). [M+H]+=696 (多重模式+) 範例325 5 1-(2’-{[(環丙基甲基）（甲基）胺基]甲基}-4’-羥基聯苯-3- 基)-6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑[l，2-a]吼啶_2_基）甲基]胺基} 環己基)吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
透過範例315之方法，自環丙基甲胺(0.111克，1.57毫莫 10 耳）和{順式-4·[6-氟甲醯基-4’-羥基聯苯-3-基)-2,4_二 酮_1，4_二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}氨基甲酸第 三丁酯（600毫克，1.04毫莫耳）製備產物。透過製備型 HPLC純化該粗產物，其於一 Phenomenex Gemini管柱上使 用90-40 %梯度之0.2%TFA之乙腈水溶液當作洗提液。 15 含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生該標題化合 物雙三氟醋酸鹽類（0.130克）。 lR NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.42 (s5 1Η)5 8.82 (s5 1Η)? 522 200836745 8.67 (dd，J = 4.4, 2.6 Ηζ，1Η)，8·33 (d，J = 2.8 Ηζ，1Η)，8·05 (dd，J = 7.7, 3.1 Hz，1H)，7·87 (s，1H)，7.43 (dd，J = 9.9, 5.3 Hz，1H)，7.37 (t，J = 7·7 Hz，1H)，7.23 - 7.11 (m，4H)，6.98 (d， J = 8.5 Hz，1H)，6.86 (d，J = 2·3 Hz，1H)，6.73 (dd，J = 8.5, 5 2·3 Hz，1H)，4.53 (t，J = 11.7 Hz, 1H)，4.07 3.90 (m，4H)， 、 3.14 (s，1H)，2.67 - 2.59 (m，1H)，2.51 - 2·42 (m，1H)，2.42 - - 2.27 (m，5H)，1.89 (d，J = 13·8 Hz，2H)，1.50 (t，J = 13.8 Hz， 2H)，1.40 (d，J = 11·3 Hz，2H)，〇_65 - 0.58 (m，1H)，0.26 (s， _ 2H)? 0.10 (s9 2H). 10 [M+H]+=692 (多重模式+) S1L326 6-就-3-(順式-4-{[(6-氟味峻[1，2-狂]°比°定-2-基）甲基]胺基}譬 己基)-1-(4’-羥基-2’-{[(3R)-3-羥基吼咯烷-1-基]甲基}聯笨 15 -3-基)吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
523 200836745 將{順式-4-[6_氟小(2，_甲醯基_4，_經基聯苯_3•基)乂心二嗣 Mt•二氣°比啊2,3_d]射-3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第三 丁商曰⑽$克，〇.52毫莫耳)和(R)-0比嘻院-3-醇(50.0毫克， 〇.57毫莫耳)在室溫於DCM (2〇毫升）中授拌15分鐘，然 5後加入二乙氧基蝴氫化納（133毫克，0.63毫莫耳）。將該混 :物在至溫授拌2〇小時，然後加入tfa(2毫升，25.96毫 莫耳）。將該混合物祕3小日寺，並在真空中濃縮。加入飽 和的碳酸氫鈉，並將該混合物以乙酸乙醋萃取，其透過硫 酸鈉乾燥並濃縮以產生固狀物⑽毫克）。將其在室溫與卜 10 ^_1，2·抑定_2_甲啊3()毫克，_毫莫耳)於顧(2〇 宅升）中半I5分鐘，然後加入三乙氧基爛氫化鈉(π毫 克，0.22毫莫耳）。授拌該混合物3小時，並在真空中濃縮。 加入水並將該混合物以乙酸乙醋萃取，其透過硫酸納乾燥 並在真空中濃縮。透過製備型HPLC純化該粗產物，其於 15 — WaterS X-Terra管柱上使用乃-5%梯度之〇.2%氨之乙腈 水溶液當作洗|^液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾 燥，以產生如一固狀物之該標題化合物（56毫克）。 iH NMR (300 MHz，DMSO) δ 8·70 (dd5 J = 4.7, 2·4 Hz，1H)， 8.58 (d，J - 3·1 Hz，1H)，8.27 (dd，J = 7 7, 2·9 HZ，1H)，7·83 20 (s，1H)，7.58 _ 7.47 (m，3H)，7.44 (d，J = 7.7Hz，1H) 7 32 - 7·20 (m，2H)，7.11 (d，J = 8·5 Hz，1H)5 6.89 (d，J = 2·3 Hz， 1H)，6.72 (dd，J - 8.4, 2.4 Hz，1H)，4.86 » 4·7〇 (m，ih)，4.11 •4.02(m，lH)，3.80(d，J = 6.7Hz，2H)，3.37(s，2H)，2.89-2.80 (m，1H)，2.79 - 2.65 (m，2H)，2.33 - 2.19 (m，3H) 1.96 524 200836745 1.82 (m，2H)，1·81 1.71 (m，1Η)，1·55 _ ! % & 4h) [M+H]+=694 (多重模式+) 該下列化合物(表9)以相似方法製備，其如同使用上述 _326中之方法自{順式邻-氟小(2，甲醯基术經基聯 苯I基)-2,4-二酮-1，4_二氫吡哆[2,3_(1]嘧啶_3(211)_基]環己 基}氨基曱酸第三丁酯、6_氟咪唑吡啶_2_甲醛和適當 的胺類得到之固狀物。 525 200836745 M+H 696 NMR 1 1 1 rH NMR (300 MHz5 DMSO) δ 8.70 (dd，J = 4.3,2.2Hz，lH)，8.58(d，J = 2.9 Hz，1H)，8.28 (dd，J = 7.7, 3.1 Hz，1H)，7.83 (s，1H)，7.56 - 7.46 (m，3H)，7.40 (d5 J = 7·9 Hz，1H)， 7.31 - 7.23 (m，2H)，7.09 (d，J = 8.5 Hz，1H)，6.86 (d，J = 2·3 Hz，1H)， 6.70 (dd，J = 8.3, 2·5 Hz，1H)，4.85 _ 4.72 (m，1H)，3.80 (d，J = 6.9 Hz， 2H)，3.35 - 3.22 (m，4H)，3.05 (s， 3H)，2.85 (s，1H)，2.80 - 2.65 (m， 2H)，2·44 _ 2.33 (m，2H), L95 - 1.84 名稱 6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑 [l，2-a]吼啶-2-基）甲基]胺基} ί哀己基)-1 -(4’-控基-2’- {[(2-曱 氧基乙基)(甲基)胺基]甲基}聯 苯-3-基）吼哆[2,3_d]嘧啶 -2,4(1H，3H)-二酮 化學 u_ 範例編 號 m
9CNIS 200836745 735 (m，2H)，1.81-1.71(m，lH)，1.56- 1.37(m，4H). NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.71 (dd，J = 4.6, 2.3 Hz，1H)，8.57 (d，J = 3.1 Hz，1H)，8.28 (dd，J = 7.8, 3·0 Hz，1H)，7.84 (s，1H)，7.57 - 7·48 (m，3H)，7.39 (d，J = 7·7 Hz，1H)， 7.32 - 7.21 (m，2H)，7.11 (d，J 二 8.3 Hz，1H)，6·88 (d，J = 2·5 Hz，1H)， 6.75(dd，J = 8.4,2.4Hz，lH)，4.83-4.71 (m，1H)，3.80 (d，卜 5.0 Hz， 2H)，3.41 - 3.16 (m，6H)，2.85 (s， 1H)? 2.80 - 2.65 (m? 2H)? 2.32 - 2.15 (m，4H)，1.91 (s，3H)，1·87 (s，1H)， 1.80 - 1·72 (m，1H)，1.56 - 1.36 (m， 4H). l-{2’-[(4-乙S藍基旅ϋ秦-1-基）甲 基]-4’-經基聯苯-3·基}-6-亂 -3-(順式 _4-{[(6-氟咪唑[l，2-a] 吼啶-2-基）甲基]胺基}環己基） 口比哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮 "α s〜/ 七〇 j LL 〇〇 (N ro δ 200836745 (N009 •(Η7ε) 09·Ι - 69·γ(η(ν^0 ΙΖ/ΐ - £οο·γ(η(ν 巨)0Ι·(Ν-卜 rCNZH^s) 9ς(ΝΧΗ^ε) 6 寸·(Ν_ 99Τ ZHra) εζ;(Ν- 6οο.(νχηι θ) e6T· 60·ε XH.S) 6ε·ε ,(η(ν β) Ι9·ε χηγνι巨)ι(ν·寸 _(Νε·寸 χη(ν /)ΟΟΓ 寸〆 Η.ε) ez；寸，900·寸《(HI NH 2 Η ί3οο6·9 i.s) el.卜 ΧΗΙΝΗΓΟΟΗ fsrslrz, 巨) 寸ΓΖ, · ος·ζ/(ΗΙΝΗοο1<π f"0(N9*< XH.S) ss - ερ XH.s)(Nroo xffirNH Z/(N^卜 π Γρρ) ΙΓ8 nhΟΟΗΠ irp) 09·8£6·οο 豸巨)ε6·οο卜0·6 ΧΗΙ 巨)ς 寸·6 09.6 9 (oswaNHW 00 寸)iffi lu_(HeffiI)1/(N丨 智德二 ΡΛ(Ν〕妒 f (__ε_ ^isK(N-^t!-s-I-(wn3fi {_鍥【_®-(^-(N·^眷?f I】 tl^TI -9)】}-寸-^13-"?^,9 8(ns
6(Ne 200836745 蒙 •(Η^ε)6'Ι 丨(Νοο.Γ(ΗΓε)ΓηοοΊ -ln6*r(H"is) 6σ<Ν-(ΝΓ(ΝΧΗ^ε) ςς·(Ν- €) oz/(N-(NooHZHrs)oore -οο(ν·£ χη(ν巨)6(Ν·ε -寸寸 Τ ζη(ννη e.rn Η iseN^^ffiCN^o寸·寸 ΧΗ<Ν巨) (ΝΓ 寸-oc寸·'(Hr 日)卜/;寸-ςοο> .(HI νη ΐτ^οοπ^ρρ)^^^ffilNffi 8·ϊ π f3寸 Ι·^(ΗΙΝΗ Γοοπ Γ3 <νγζ^(η(νθ) 9e·卜丨 Α寸·卜 χηινη e.^rocI = Γρρ) 6 寸·//(KINffi Η ί "0 ε9·^(ΚΓΝΗ ΓςρΟΙ Η Γρρ) (NA.^(Krs) 9Γ°°.(ΙίΙΝκοο·<Νκ_£ π Γρρ) IrooXHrs) O9.ocxffirs) 96.8 C(H^S) 00·6 _ 寸 Γ6 Α(ΗΓε)寸 Γ6 - 卜寸·6co(oswaNHW 00 寸)ΉΡΝίΝ Ητ 1Μ_(ΗεκΙ)寸rs-^警【p-eri〕 你iA^-e-蚪 _{_卜【硪-I-娱^穿(砩^砩 s-(N-(sar(N- W 澈-S-I人 wrofi {_鸽【砩卜(砩^-^#741】 fl^TI -9)〕}-寸-^ΜΙΟΓΑ-^—9 6<Νς
ΗΡ oern 200836745 寸69 •(H9 巨)Ι9·Ι - οοο·γ(η(νθ) 卜οο·ι · 90Τ f(H^s) 80·(ν_ 6γ(ν.(η<ν Θ)^·(Ν丨 59·^(η(νθ) ΙΖ/ΓΝΙ- e6H ΧηΓ 日)90·ε -寸 IT ZH^ls) 6ΓΓη_ s.rnZH^s) οε·寸〆 H°is)卜 e·寸《(HI Θ)寸5 - SS V(HINH 9·(Ν-ί8 = Γ θρ) W6.9 ΧΚΪΝΗ ε·(ΝοΙ(Ν= fxrp) ιγζ/κινη(ν·8 Η ί3ΙΓΖ/(Η 寸 巨)9Γ卜丨卜寸·/Ζ(Η(ΝΝΗ £.卜=f "0Ι9·ζ/6ΰ(ΝΝΗ ΓςρΟΙ π Γρρ) Δ9·卜 XHIeorooXH.s)卜 Γοο-寸2 ^HINHrenfsas.^ffiINH Γ(Νν 寸 Η Γρρ) 06·οοΧΗ(Ν巨)900.00- IQQ6IQQ9IOSS1QINHS 00 寸)IC^WNLa lM-(HcnEI)1/(N丨 智警【p-erL^aJM^rA· rAKSsrr^l^^ls-x^to^^ X,-- 1^#^-9)】}-寸-^1|0-£-^_9
ιεε 200836745
I 巨)εοο.Ι - xh(n巨)goH 丨(νγ(νχη(ν巨)prsi·卜νοΗ^ΗΙ θ) 0卜·(ν_(νοο·(νχηι 巨)8Γ£ _οογ£ χηγνι^Ι)σΝ(Ν·ΓΟ寸寸.Γηζκ(ΝΝΗ ε·ε π fsrsls.e β(Η(Ν40寸·寸 d(h(n^oeNr 寸丨003 贫1 巨) 卜/;寸-SS·寸 XHrNffi Γ(ΝΙΤΓ·οοπ ΓΡΡ) 86·9ΖΗΙΝΗ8·ΙΗί3々Ι·"(ΗΙ νη rocn fsrNIr^ffirNI,ε) 9e·卜 _ s 寸·z^ffiINH eHtodI Η fxrp) 6 寸·r-^HINHoc.z, Π f β) e9k ZHI NH Γαροϊ H rpp)(Ns .(HI ,s) 9Γ8 xmlNKocH^卜 π Γρρ) ΙΓ8ίΙ/)09·8 χηι/)96·'(ηζ θ) 00·6 I 寸Ι·6 r(HI 巨)寸s -卜寸·6 P (OSW1Q1NHS OOSUWN Η 一 υ-(ΗεκΙν(Ν-^¥【ρΛ(Ν】 fiA_-e-蚪籥{w M^_I-^^>cffr-f^)-(N-ca(N)】K(N-福澈-s-I-(^"3 1ϊ {_鍥【w^(_-(Ν·^#ι>^Ι〕 fi^TI -9)T寸-^ΜΙΟΓΑ-ΊΙ —9
(Νεε 200836745 1H)，1.82- 1.59 (m， 7H) 200836745 範例333 順式-4-[6-氟-1-[4^羥基-24嗎啉-4-基甲基）聯苯-3-基]-2,4-二酮-M-二氫。比哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基卜2_ 哌啶-1-基乙醯胺
在2-(派啶-1-基)醋酸(0.052克，0.37毫莫耳)之NMP溶液 (4毫升）中加入N-乙基二異丙胺(0.190毫升，l10毫莫 耳），隨後加入HATU (0.167克，0.44毫莫耳），並將該反 10應攪拌5分鐘。之後加入3-(順式冰胺基環己基)_6_氟-1-[4，-私基-2f-(嗎琳-4-基曱基）聯苯-3-基]σ比σ多[2,3-d] u密唆 -2,4(1H，3H)-二酮（0.2克，0.37毫莫耳），並將該反應在室 溫攪拌3小時。加入水(20毫升)並將該反應攪拌5分鐘。 所產生的沉殿物透過過濾被分離出。透過製備型HPLC純 15 化該粗產物，其於一 Phenomenex Gemini管柱上使用 95·5%梯度之0.2%氨之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲 化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如一固狀物之該標題 化合物(70毫克）。 !H NMR (400 MHz? DMSO) δ 9.48 (s? 1Η)? 8.59 (d5 J = 2.8 533 200836745
Hz，1H)，8.26 (dd，J = 7·7, 2.8 Ηζ，1Η)，7·76 (d，J = 8.2 Hz， 1H)，7.58 7.57 (m，1H)，7·54 - 7.50 (m，1H)，7.42 (d，J = 7·7 Hz，1H)，7.31 (dd，J = 8·1，1·4 Hz，1H)，7.11 (d，J = 8.2 Hz， 1H)，6.88 (d，J = 2·6 Hz，1H)，6.75 (dd，J = 8.5, 2.6 Hz，1H)， 5 4.88 - 4.82 (m，1H)，4.02 - 4.00 (m，1H)，3.45 - 3.43 (m，4H)， 3.28 (s，1H)，2.84 (s，2H)，2.55 - 2·52 (m，1H)，2.38 (s，4H)， 2.28 (s，4H)，1.78 - 1.73 (m，2H)，1-65 - 1.57 (m，5H)，1.48 (s， 4H)，1.24 (s，2H)· [M+H]+=671 (多重模式+) 10 範例334 6-氟-l-[4’-羥基-2’_(嗎啉-4-基曱基）聯苯-3-基]-3-(順式 _4-{[(6-甲基咪唑[l，2-a]吼啶-2-基）甲基]胺基}環己基）吼哆 [2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)·二酮
步驟（a) 6-甲基咪唑[i，2_a]吡啶-2-羧酸乙酯 534 200836745
〇 在常溫緩慢地將溴丙酮酸乙酯（10.04克，55 48毫莫耳)加 入至5-甲基吡啶-2-胺(4克，36.99毫莫耳）之乙醇溶液(6〇 毫升）中。將該反應混合物在迴流攪拌19小時。加入溴丙 5 S同酸乙酯(2.321 *升，18.49毫莫耳)並將該反應混合物再 迴流另19小時。將該溶劑揮發並將1Nhci(1〇〇毫升)加入 至該殘餘物。以乙酸乙g旨沖洗該水層，以飽和的碳酸氫鈉 水溶液驗化，並將該產物萃取入乙酸乙酯。該經化合的有 機相以沖洗鹽水並透過無水硫酸鈉乾燥，過滤和揮發。透 10過快速石夕石色層分析法純化該粗產物殘餘物，以梯度4〇% 乙酸乙酯之DCM洗提。純化部分被揮發至乾燥，以產生如 一黃色固狀物之該副標題化合物（1.1克）。 iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.09 (s，1H)，7.9〇 (d，1H) 7 57 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.09 (dd，1H)，4.45 (q，2H)，2·33 (d 3H) 15 1.44 (t? 3H).
[M+H]+=205 步驟（b)6-甲基咪唑[l，2-a]吼啶_2-基）甲醇
535 200836745 在5 °C將6-甲基咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（1.11克，5·44 毫莫耳）之四氫呋喃溶液(20毫升)逐滴加入至氫化鋁鋰（1Μ 於THF中）（5.44毫升，5.44毫莫耳）中，並將該反應混合 物在5 °C攪拌1小時。透過逐滴加入乙酸乙酯終止該反 5 應。在回溫至室溫後，該混合物在DCM和水之間區分開 來。該有機層透過無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，以產生 如一暗淡棕色固狀物之該副標題化合物(0.84克）。 巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.87 (s5 1H)，7.47 - 7.44 (m， 2H)，7.02 (dd，J = 9.1，1·2 Hz，1H)，4.82 (s，2H)，2·31 (s， 10 3H).
[M+H]+=163 步驟（c) 6_甲基咪唑[l，2-a]吼啶_2-甲醛
15 在(6·甲基咪唑[l，2-a]吼啶_2·基）甲醇(〇·84克，518毫莫耳） 之DCM溶液（I5毫升）中加入二氧化链(〇 45〇克，$ μ毫 莫耳）’並將該反應混合物在氮氣常溫下授掉1 5丨日^贫 後再靜置18小時。將反應混合物加埶3 ' …、J吋至迴流，隨後 再加入二氧化錳（2.5克，28.76亳簟且 毛旲耳）从及Dcm(15〇〇
毫升）。將該反應混合物在迴流攪拌3小梓 L 守，然後在室溫靜 置67小時。將該混合物透過矽藻土過濟， c u DCM沖洗。 536 20 200836745 將該滤液濃縮，以磨碎並過濾，以產生如一淺褐色固狀 物之該次標題化合物(0.283克）。 NMR (400 MHz? CDC13) δ 1〇.ι3 (s? 1Η)? 8.07 (s? 1Η)?
7·94 (d，J = 1·3 Ηζ，1Η)，7·58 (d，J = 9.5 Ηζ，1Η)，7.14 (dd，J 5 = 9.5, 1·5 Ηζ，1Η)，2·38 (s，3Η).
[Μ+Η]二161 步驟⑷6-氟小[4，-羥基-2，_(嗎啉_4_基甲基）聯苯_3_ 基]-3-(順式-4- {[(6-甲基咪唑[1，2-a]吡啶基）甲基]胺基} 10 環己基)° 比哆[2,3-d]嘧啶-2,4(111，311)_二酮 在3-(順式-4-胺基環己基)_6_氟_丨_[[羥基-2，_(嗎啉_4_基甲 基）聯苯-3-基]吼。多[2,3命密啶_2,4( 1 H，3H)_二i同（0 25克， 0.46毫莫耳）中加入DCE(2〇毫升)*NMp〇毫升），並將該懸 浮液劇烈攪拌1.5小時。加入6-甲基咪唑[i，2_a]吡啶甲醛 15 (〇·066克，0·41毫莫耳）並將該反應混合物在常溫攪拌工小 時。加入四滴醋酸並將該反應混合物在常溫攪拌17小時。 加入三乙氧基硼氫化鈉(0.194克，0.92毫莫耳）並將該反應 混合物在常溫攪拌另外3小時，然後靜置常溫19小時。以 DCM稀釋該反應混合物並以飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹽水 20沖洗遠有機物，透過硫酸鎮乾燥，過濾並將該溶劑揮發。 透過製備型HPLC純化該粗產物，其於一 Phenomenex Gemini管柱上使用75-5%梯度之0.2%氨之乙腈水溶液當作 洗提液。含有所欲化合物之部分被冷凍乾燥以產生如一白 色固狀物之該標題化合物(0.160克）。 537 200836745 lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (d5 J = 3.1 Hz? 1H)? 8.30 -8·23 (m，2H)，7.70 (s，1H)，7.59 - 7.49 (m，2H)，7.43 7·34 (m，2H)，7.31 (d，1H)，7·13 (d，1H)，7.03 (dd，1H)，6·88 (d， 1H)，6.75 (dd，1H)，4.78 (t，1H)，3.77 (d，2H)，3.43 (s，4H)， 5 3.28 (s，2H)，2.85 (s，1H)，2.80 - 2.67 (m，2H)，2.25 (s，7H)， 1.92 - 1.85 (m，2H)，1.72 (s，1H)，1·53 - 1.38 (m，4H)· [M+H]+=690 (多重模式+) 1 例 335 10 6-氟呈基-2*-(嗎琳-4-基甲基）聯苯-3-基]-3-(順式 -4-{[(5-甲基咪唑[l，2-a；h比啶-2-基）甲基]胺基}環己基户比哆 [2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
在3-(順式-4-胺基環己基)-6-氟-1 _[4’_經基-2’-(嗎琳-4-基甲 15 基）聯苯-3·基]吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（0.25克， 538 200836745 〇·46毫莫耳）之DCE溶液(20毫升）中加入5-甲基咪唑Dj-a] °比咬-2·曱酸(〇·〇66克，0.41毫莫耳）以及四滴醋酸。將該反 應混合物在常溫攪拌17小時。加入三乙氧基硼氫化鈉（0.194 克，0.92毫莫耳）並將該反應混合物在常溫攪拌6.5小時。 5 以DCM稀釋該反應混合物，並將以飽和的碳酸氫納水溶 液、鹽水沖洗該有機物，透過硫酸鎂乾燥並將該溶劑揮發。 透過製備型HPLC純化該粗產物，其於一 Phenomenex Gemini管柱上使用75-5%梯度之〇·2%氨之乙腈水溶液當作 洗提液。含有所欲化合物之部分被冷凍乾燥，以產生如一 10 白色固狀物之該標題化合物（0.161克）。 巾 NMR (400 MHz，DMSO) δ 9.49 (s，1Η), 8·58 (d，1Η)， 8.27 (dd，1Η)，7.71 (s，1H)，7·58 _ 7.49 (m，2H)，7.44 - 7·35 (m，2H)，7.33 - 7.29 (m，1H)，7.18 - 7.11 (m，2H)，6·88 (d， 1H)，6.75 (dd，1H)，6.70 (d，1H)，4.80 (t5 1H)，3.83 (s，2H)， 15 3.42 (t，4H)，3·27 (s，2H)，2_89 (s，1H)，2.84 - 2.71 (m，2H)， 2.53 (s，3H)，2·26 (s，4H)，1.90 (d，2H)，1·77 (d，1H)，1.54 -1.38 (m，4H).
[M+H]+=690 (多重模式+) 20 赛例336 6-氟-1-[4’-羥基-2’-(嗎琳-4-基甲基）聯苯-3·基]-3-(順式 -4-{[(3-甲基咪唑[1,2-ap比啶-2-基）甲基]胺基}環己基）吼哆 [2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮 539 200836745
步驟（a) 3-甲基咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧酸曱酯以及乙酯
5 在3-溴-2-氧丁酸甲酯（6.23克，31.95毫莫耳)之乙醇溶液(50 毫升）中加入吡啶-2-胺(2.506克，26.62毫莫耳），並將該混 合物在迴流加熱6小時，隨後在常溫攪拌2天。將該懸浮液 在迴流加熱另6小時，隨後在常溫攪拌17小時。將該溶劑揮 發並透過快速矽石色層分析法純化該粗產物，其透過 10 3%(10%甲醇氨於90%甲醇中）之97% DCM洗提。純化部 分被揮發至乾燥，以產生如一橙色油狀物之該副標題化合 物，猶如甲酯和乙酯之混合物（2.48克）。 540 200836745 巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.91 (dd，1Η)，7·68 - 7.63 (m， 1H)，7.27 - 7·19 (m，1H)，6.90 (tdd，1H)，4.47 (q，2H)，4.00 (s， 3H)，2.81 (s，3H)，1.46 (t，3H).
[M+H]+=191對應至甲酯；[M+H]+=204對應至乙酯 步驟（b) (3-甲基咪唑[l，2-a]吼啶-2-基）甲醇
將3-甲基咪唑[l，2-a]吡啶-2_羧酸甲酯和乙酯（2.48克，12.14 毫莫耳）之四氫呋喃溶液(40毫升），在5。(3逐滴加入至氫化 10 鋁鋰（1M於THF中）(12.14毫升，12.14毫莫耳)中，並將該反 應混合物在5 °C攪拌1小時。將一飽和的Rochelle氏鹽水溶 液逐滴加入至該反應混合物中，並將該混合物過濾。透過 硫酸鎂乾燥該濾液，過濾並將該溶劑揮發以產生該次標題 化合物（1.590克）。 15 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.83 (d，1H)，7.56 (d，1H)， 7.15 (ddd，1H)，6.82 (td，1H)，4.85 (s，2H)，2·49 (s，3H)· [M+H]+=163 步驟（c)3-甲基咪唑[l，2-ap比啶-2-曱醛
541 20 200836745 亂氣下，將二氧化經(8·52克，98.03毫莫耳)逐部份加入(3_ 甲基咪唑[l，2-a]咄啶-2-基）甲醇（1 59克，98〇毫莫耳）之 DCM溶液(100毫升）中，歷、經5分鐘。將該反應混合物加 熱至迴流達3小時。將該混合物透過秒藻土過渡，隨後再透 5過3個玻璃纖維過渡器過濾、，以沉⑷中洗。將該渡液濃縮以 產生如一黃色固狀物之該次標題化合物（12〇克）。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.26 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 2.80 (s, 3H). [M+H]+=161 10 步驟⑷6-氟-H4，-羥基·2Η嗎啉-4_基甲基）聯苯冬 基]·3-(順式-4- {[(3-甲基咪唑[1，2_a] u比啶_2·基）甲基]胺基} 環己基)吼。多[2,3_d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮 在（順式-4-胺基環己基)-6-氟-1-[4’-輕基_2，_(嗎琳-4-基甲基) 15 聯苯-3-基ρ比哆[253脅密口定-2,4(1H，3H)-二酮(〇·25克，0.46 毫莫耳）之DCE溶液(20毫升）中加入3_甲基咪唑吡啶 -2-甲醛(0.066克，0.41毫莫耳）和4滴醋酸。將該反應混合 物在常溫攪拌19小時。加入三乙氧基爛氫化鈉（〇194克， 0.92耄莫耳)並將該反應混合物在常溫攪拌5小時。以DCM 20稀釋該反應混合物並將該有機物以飽和的碳酸氫鈉水溶 液、鹽水沖洗，透過硫酸鎂乾燥，並將該溶劑揮發。透過 製備型HPLC純化該粗產物，其於一Phen〇menex Gemini 官柱上使用75-5%梯度之0.2%氨之乙腈水溶液當作洗提 液。含有所欲化合物之部分被冷凍乾燥，以產生如一暗白 542 200836745 色固狀物之該標題化合物(0.120g)。 NMR (400 MHz，DMSO) δ 9·50 (s，1H)，8.58 (d，1H)， 8.27 (dd，1Η)，8.19 (d，1Η)，7·57 - 7.45 (m，3Η)，7·41 (d，1Η)， 7·30 (d，1H)，7.19 - 7.11 (m，2H)，6.91 - 6.86 (m，2H)，6.76 5 (dd，1H)，4.77 (t，1H)，3.79 (s，2H)，3.43 (t，4H)，3.28 (s，2H)， • 2.83 (s，1H)，2.79 - 2.68 (m，2H)，2.46 (s，3H)，2.27 (s，4H)， ， 1.93 - 1.85 (m，2H)，1.64 (s，1H)，1.53 1.38 (m，4H).
[M+H]+=690 (多重模式+) 10 蓺例337 6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟味吐[1，2-3]11比°定-2-基）甲基]胺基}壞 己基)-1-[5’-羥基-2’-(嗎琳-4-基甲基）聯苯-3-基]°比σ多[2,3-d] 嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
F
15步驟⑻{順式"Ή6-氟-H2’-曱醯基經基聯苯-3· 基)-2,4-二酮-:^-二氫11比吟[2,3-d]喊咬-3(2H)-基]環己基}氨 基甲酸第三丁酯 543 200836745
OH 將醋酸把(19毫克，0·09毫莫耳)和二環己基(2，，6,_二甲氧基 聯苯-2-基)膦(71毫克，0.17毫莫耳)之一混合物在一無水 5乙腈溶劑（16毫升）中授拌1〇分鐘。接著在該混合物中加入 含碳酸鉀(0.357克’ 2.58毫莫耳)之水(5毫升)、2_氯冰羥 基苯甲_.135克，〇·86毫莫耳)和{順式邱备2,4_二嗣 -[3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二雜氧戊爛院_2_基）苯基]_1，4 二虱吼佩3♦密咬-3(2Η)_基]環己基}氨基甲酸第三丁酿 1〇 (〇.5克，〇.86毫莫耳)之一溶液。所產生的混合物被授拌並 在70 〇C加熱4小時。將該混合物冷部至室溫並在真空中 濃縮。將該粗產物加入至-石夕膠管抵並以3〇%至·之乙 酸乙醋：異己烧混合物洗提。該純化部分被化合並揮發至乾 燥，以產生如-暗淡黃色固狀物之該副標題化合 15 克）。 · 咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 9.87 (s m、… h 1H)，8.33 - 8.27 (m， 1H)? 8.13 (dd? J = 6.8, 2.6 Hz, 1H) 7 7〇 /j /•70(d，J = 7.5Hz，1H)， 544 200836745 7.59 (t，J = 7·7 Hz，1H)，7.49 - 7.42 (m，1H)，7.33 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.27 - 7.22 (m，1H)，6.90 - 6.81 (m，2H)，4.99 - 4.80 (m，2H)，3.84 (s，1H)，2.59 - 2.40 (m，2H)，1.90 - 1.71 (m， 2H)，1.65 - 1.46 (m，4H)，1.35 (s，9H)· 5 [M+H]+=646 步驟（b) 3-(順式-4-胺基環己基)-6-氟_1-[5’-羥基-2’-(嗎啉 -4-基甲基)聯苯-3-基]口比哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
將{順式-4-[6-氟甲醯基-5’-羥基聯苯-3-基)-2,4-二酮 -1，4-二氫吼哆[2,3_d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第三 丁酯（250毫克，0.44毫莫耳)和嗎啉(0.042毫升，0.48毫 莫耳)之一溶液攪拌15分鐘，然後加入三乙氧基硼氫化鈉 15 (101毫克，0.48毫莫耳）。該混合物被攪拌2小時。加入 嗎琳(20毫克)並在15分鐘之後加入三乙氧基棚氳化鈉（50 毫克）。將該反應混合物攪拌1小時。加入三氟醋酸（1毫升， 12.98毫莫耳)並將該混合物再攪拌2小時，然後在真空中 濃縮以產生一固狀物（0.280克)。 20 [M+H]+=546 545 200836745
胺基}環己基）-1-[5’-羥基-2，-(嗎琳_4 哆[2,3_d]嘧啶-2,4(1H，3H>二酉同 將 3’*"(3-(Yls.4sV4-胺某環 p 苴、，^ U，ta]吡啶基）甲基] -基甲基）聯苯·3_基]吼
Gemini官柱上使用83%梯度之〇_!%三氟醋酸之乙腈水溶 液當作洗提液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以 產生如一白色固狀物之該標題化合物（79毫克）。 !H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.19 - 1〇.〇〇 (m5 1Η)? 9.01 - 15 8·82 (m，2Η)，8.59 (s，1Η)，8·33 (dd，J = 7·7, 1.2 Ηζ，1Η)， 8·11 (s，1Η)，7.71 - 7·59 (m，2Η)，7·55 - 7·40 (m，5Η)，6.91 (d， J = 8·7 Ηζ，1Η)，6.78 (s，1Η)，4·84 - 4.71 (m，1Η)，4·37 (s， 2H)，4.21 (s，2H)，3.83 - 3.67 (m，2H)，3.65 - 3.49 (m，2H)， 3.43 - 3.32 (m，1H)，3.2卜 3.03 (m，2H)，2.72 - 2.53 (m，4H)， 20 2.19 - 2.04 (m，2H)，1.85 - 1·59 (m，4H)· [M+H]+=694 (多重模式+) HJL138 6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟味峻[1，2-&]11比11定-2-基）甲基]胺基}環 25 己基）-l-[4’-(l，4-去甲羥基安定-4-基甲基）聯苯-3-基]吡哆 546 200836745 [2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
以6-氟咪唑[l，2-ap比啶-2-曱醛(75毫克，0.46毫莫耳）處理 5 含3-(順式-4-胺基環己基)-6-氟小[4’-(1，4-去甲羥基安定-4-基甲基)聯苯-3-基]吼哆[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(200毫 克，0.37毫莫耳)之DCE(2毫升），然後在室溫攪拌15分鐘。 加入三乙氧基硼氫化鈉（156毫克，0.74毫莫耳)並將該反 應在室溫攪拌一整夜。以DCM(3毫升)和水(2毫升)稀釋該反 10 應，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液（3毫升），並將該混合物劇 烈攪拌15分鐘。該有機相被分離並揮發。該殘餘物被吸收 入些許乙腈中，過濾並透過製備型HPLC純化，其於一ACE 5C8管柱上使用95-25%梯度之0.2%三氟醋酸之乙腈水溶 液當作洗提液。含數部份之產物被化合和揮發，以產生如 15 一蓬鬆米色粉末狀之該標題化合物雙三氟醋酸鹽類（78毫 克）。 屯 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.37 (d，J = 3·1 Hz，1H)，8.31 (s，1Η)，8.24 (s，1H)，8.18 (dd，J = 7.2, 3·1 Hz，1H)，7.78 (dd， 547 200836745 J = 10.0, 4·6 Ηζ，1Η)，7·69 - 7·62 (m，3H)，7.59 (t，J = 7·8 Hz， 1H)，7.52 - 7.45 (m，4H)，7.29 - 7.27 (m，1H)，5·13 - 4.98 (m， 1H)，4.55 (s，2H)，4.29 (s，2H)，3·96 3·85 (m，2H)，3.82 (t，J =6·3 Hz，2H)，3.60 - 3.52 (m，1H)，2.78 - 2.62 (m，2H)，2.45 5 2.34 (m，3H)，1.92 - 1·76 (m，4H)·溶劑波峰造成其他質子 相:糊不清。 [M+H]+=692 (多重模式+) 範例339 10 3-(順式-4- {雙[(6-氟咪唑[1，2-a]吼啶-2-基）甲基]胺基}環己 基)-6-氟小[4’-(1，4-去甲羥基安定-4-基甲基)聯苯-3-基]吼哆 [2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
如一白色粉末狀之該標題化合物雙三氟醋酸鹽類（19毫克) 15 亦自該用以製備範例338之反應分離出。 548 200836745 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·49 (s，2H)，8.40 (d，J = 3·1 Hz? 1H)? 8.26 (dd? J = 6.9? 3.1 Hz? 1H)? 8.19 (s? 2H)? 7.90 -7.83 (m，3H)，7.74 (t，J = 7·6 Hz，1H), 7·71 (d，J = 8.2 Hz， 2H)，7.61 - 7.59 (m，1H)，7.53 (d，J = 8·2 Hz，2H)，7.47 (dt，J 5 = 2.1，8·7 Hz，2H)，7_39 (d，J = 8·5 Hz，1H)，5·26 - 5.14 (m， 1H)，4.29 (s，2H)，4.14 (s，4H)，3.96 - 3.89 (m，2H)，3.83 (t，J =6.3 Hz, 2H)，2·97 - 2.91 (m，1H)，2.89 - 2·75 (m，2H)，2.32 (d，J = 14.6 Hz，3H)，1.79 - 1·58 (m，5H)· [M+H]+=840 (多重模式+) 0 範例340 Ν-{4·[2-(二乙基胺基）乙氧基]苄基}-N-{順式-4-[6-氟 _1_{44(4•異丙基哌嗪基）甲基]聯苯-3-基}-2,4-二酮-1，4-二氫吼哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}乙醯胺
在至’孤以4-(2-(二乙基胺基）乙氧基）苯甲酸(97毫克，〇·44毫 莫耳）處理含有3-(順式-4-胺基環己基)-6·氟-1-{4，-[(4-異丙 基旅嗪-1-基）甲基]聯苯冬基}吡哆[2,3_d]嘧啶_2,4(1Η，3Η)_ 二酮(200毫克，〇·35毫莫耳)之DCE (2毫升)達15分鐘，然 549 200836745 後加入三乙氧基硼氫化鈉（149毫克，0·7〇毫莫耳），嚴將敕 個混合物在室溫攪拌3天。以DCM(3毫升)和水(2毫升)稀^ 該反應，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(3毫升”並將該混人 物劇烈攪拌15分鐘。該有機相被分離並揮發，且該殘餘2 5被吸收入乙腈(3毫升），然後以乙醯氯(〇·〇31毫升，〇·44毫 莫耳)和三乙胺(0.073毫升，0.53毫莫耳)處理。將該混合物 在室溫攪拌24小時，然後以DCM稀釋，並充分以水和飽和 的碳酸氫鈉水溶液攪拌。該有機相被分離並揮發。透過製 備型HPLC純化該粗產物，其於一 ACE 5C8管柱上使用 10 95-5%梯度之〇·2%氨水之乙腈水溶液當作洗提液，然後透 過製備型HPLC純化，其於一 ACE 5C8管柱上使用95-25%梯 度之0.2%三氟醋酸之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化 合物之部分被揮發，以產生如一白色固狀物之該標題化合 物雙三氟醋酸鹽類(36毫克）。 15 lR NMR (400 MHz5 CDC13) δ 8.37 (d? J = 2.8 Hz? 1H)? 8.22 (dd，J = 7.2, 3.1 Hz，1H)，7.74 (d，J = 7·9 Hz，1H)，7.72 _ 7·64 (m，4H)，7.55 - 7·48 (m，4H)，7.40 7.30 (m，1H)，7.14 (d，J = 8·2 Hz，2H)，6.91 - 6.73 (m，3H)，5.17 - 5.06 (m，1H)， 4.86 (s，2H)，4.35 (s，2H)，4.25 (s，2H)，3.79 - 3·41 (m，12H)， 20 3.40 3.17 (m，4H)，2.64 - 2.45 (m，2H)，2.15 - 1.93 (m，4H)， 1·82 - 1.60 (m，4H)，1.42 - l·30 (m，12H).
[M+H]+=818 (多重模式+) gJiJAi 25 3-(順式·4· {雙[(1 乙醯基-1H-吲哚-3-基）甲基]胺基}環己 550 200836745 基)-6-氟-1-{4L[(4-異丙基哌嗪基）甲基]聯苯·3-基”比哆 [2,3-d]嘧啶 _2,4(111，311)_二酮
將3-(順式I胺基環己基)冬氟-l-{4，-[(4-異丙基★嗪-1·基) 5甲基]耳即苯-3-基多[23-d]a密n4(1H3H)-二酮⑽〇毫 克，〇·35耄莫耳）之DCE溶液(2毫升)加入至1-乙醯基-1H_ 引木-3_甲酸(98毫克，〇·53毫莫耳），並在室溫攪拌15分 鐘。加入三乙氧基硼氫化鈉（149毫克，0.70毫莫耳)並將 "亥反應在室溫靜置一整夜。加入水(2毫升）、飽和的碳酸氫 10鈉水溶液(3毫升）以及DCM(2毫升），並將該混合物攪拌15 为鐘’然後分離。該有機溶液被揮發，並透過製備型HPLC 純化該粗產物，其於一 ACE 5C8管柱上使用75_5%梯度之 0.2%三氟醋酸之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化合物 551 200836745 之部分被揮發，以產生如一暗淡粉紅固狀物之該標題化合 物雙三氟醋酸鹽類(51毫克）。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 - 9.84 (m5 1Η)5 8.64 - 8·58 (m，1Η)，8.33 (dd，J = 7·7, 2·8 Ηζ，1Η)，8.27 8.19 (m， 5 1H)，8·13 - 8.03 (m，2H)，7·93 7.84 (m，1H)，7.83 - 7.66 (m， 7H)，7.57 - 7.43 (m，3H)，7.37 - 7.26 (m，2H)，7.16 - 7.07 (m， 1H)，7·05 - 6.99 (m，1H)，5.11 - 4.99 (m，1H)，4·80 - 4.68 (m， 1H)，4.68 4.58 (m，1H)，3_24 - 2.99 (m，6H)，2·84 - 2.61 (m， 2H)，2·35 2.20 (m，1H)，2.17 - 1.99 (m，4H)，1·23 (d，J = 6.4 10 Hz, 6H). DMSO和水之訊號造成其他共振模糊不清。 [M+H]+=913 (多重模式+) 範例342 6-氟-N- {順式-4-[6-氟-1 - {4’-[2-(異丙基胺基）乙氧基]聯苯 15 _3-基}_2,4-二酮-1，4-二氫说哆[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基} 咪唑[1，2-a]吡啶-2-羧醯胺
將N-{順式_4·[ΐ-[4，·(2_氯乙氧基)聯苯_3_基]各氟_2,4-二酮 -1，4-二氫。比哆[2,3-d]嘧啶-3(2Η)-基]環己基}_6_氟咪唑 20 [1，2-&]°比°定-2_叛醯胺(〇.2克，〇.30毫莫耳）、碳酸鉀(〇.412 克，2.98毫莫耳）、碘化鉀（〇 〇5克，〇.3〇毫莫耳)和2_胺 基丙烷（1毫升，11.74毫莫耳）懸浮於乙腈(5毫升）中並加熱 552 200836745 至80 達5小時。再加入一份2-胺基丙烷（1毫升，lle74 毫莫耳）並將該反應再加熱另16小時，然後倒入水並以乙 酸乙酯萃取。該經化合的萃取物以鹽水沖洗並將該溶劑揮 發。透過製備型HPLC純化該粗產物，其於一 sunfire管枉 5 上，使用95-50%梯度之0.1%三氟醋酸之乙腈水溶液當作洗 提液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生如〆 暗淡粉紅固狀物之該標題化合物三氟醋酸鹽類（30毫克）。 lU NMR (500 MHz? DMSO) δ 8.82 (d? J = 2.3 Hz? 1H)9 8.66 (s，2H)，8·59 (d，J = 3.0 Hz，1H)，8.40 (s，1H)，8.34 (dd，J < 10 7.7, 3·0 Hz，1H)，7.76 - 7.65 (m，5H)，7·59 (t，J = 7.9 Hz，lH)， 7.48 (dd，J = 18.4, 2.0 Hz，1H)，7.34 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7·1〇 (d，J = 8·7 Hz，2H)，4.88 (t，J = 11·9 Hz，1H)，4·28 (t，J = 5·〇 Hz，2H), 4·16 (d，J = 3.0 Hz，1H)，3·44 - 3·34 (m，3H)，2.66 -2.57 (m，2H)，2.02 (d，J = 13.0 Hz，2H)，1.76 - 1.63 (m，4H)， 15 1.27(d，J = 6.3 Hz，6H)· [M+H]+=694 (多重模式+) 範例343 l-{4’-[(二甲基胺基）甲基]聯苯-3-基卜6-氟-3-{順式-4-[(咪咬 20 [l，2-a]吡啶-2-基甲基）胺基]環己基}吡哆[2,3-d]嘧啶 -2,4(1H，3H)-二酮 553 200836745
溶 10 在口米峻[I，2外比咬_2_甲酸毫克 液㈣物加幻佩·4箱咐 基）甲基]聯苯-3-基卜6-l°_2,3-d]务定_2,4(1Η，3Η)_二嗣 (0.238克，0.49毫莫耳）’隨後加入三乙氧基硼氫化鈉(〇1〇3 克’ 0.49宅莫耳）。所產生的混合物在室溫攪拌4小時。以 DCM (10毫升)稀釋該反應混合物，並以飽和的鹽水(2〇毫 升)沖洗。該有機層透過硫酸鈉乾燥，過濾並揮發以產生粗 產物。透過製備型HPLC純化該粗產物，其於一 Waters X-Terra管柱上使用50-5%梯度之0.1%三氟醋酸之乙腈水 溶液當作洗提液。含有所欲化合物之部分被揮發至乾燥， 以產生如一無色固狀物之該標題化合物雙三氟醋酸鹽類 (0.351 克）。 lH NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.08 (s? 1Η)? 8.96 (s? 1Η)?
15 8.68 (d，J = 6.9 Ηζ，1Η)，8·61 (d，J = 3·1 Ηζ，1Η)，8.31 (dd，J = 7.7,3.1Hz，lH)，8.13(s，lH)，7.87 - 7.74 (m，4H)，7.67-7.56 (m，4H)，7.46 - 7.37 (m5 2H)，7_04 (t，J = 6.8 Hz，1H)， 4.82 (t，J 二 11.5 Hz，1H)，4.44 - 4.27 (m，4H)，3.40 (s，1H)， 554 200836745 2.76 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 2.67 - 2.52 (m, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 2H)，1.84 - 1.58 (m，4H)· [M+H]+=618 (多重模式+) MJL144
1-胺基-N-[順式-4-(1-聯苯-3-基-6-氟-2,4-二酮-Μ—二氫吡 哆[2,3-d]嘧啶-3(211)_基)環己基]環丙烷羧醯胺
在1-BOC-胺基-環丙烷羧酸（68毫克，〇·34毫莫耳）和 10 HUnigs驗(0· 194克’ 1.5毫莫耳）混合物之無水dmf溶液（5 毫升）中加入HATU(128毫克，0.34毫莫耳）。將該混合物在 室溫攪拌10分鐘。在該混合物中加入3-(順式_4_胺基環己 基）-1-聯苯-3-基-6-氟 ϋ比哆[2,3-d]哺 η定·2,4(ιη 3H)-二嗣 (115¾克，0.31毫莫耳）’並將該混合物攪拌一整夜。將該 15混合物倒入水中並收集該固狀物。然後將上述固狀物溶於 4N HC1/二噁烷(2宅升）中並靜置1小時，揮發至乾燥並透過 製備型HPLC純化該粗產物，其於— WatersX-Terra管柱上 使用70-50%梯度之〇·ι%氨之乙腈水溶液當作洗提液。含有 555 200836745 所欲化合物之部分被揮發至乾燥，以產生該標題化合物(65 毫克）。 lH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,68 (m? 2Η)5 8.60 (mlH)5 8·32 (m，lH)，7.70 (m，4Η)，7.49 (m，2Η)，7·39 (m，2Η)，7·12 5 (s，1H)，4·82 (m，1Η)，3.80 (m，1H)，3.41 (m，3H), 2.61 (m， 2H)，2.02 (d，J = 13.1 Hz，2H)，1.54 (m，4H)，1.28 (m，2H). [M+H]+=514 (多重模式+) 範例345 6·氟-乂{順式-4-[6-氟-2,4-二酮小[4’-(哌啶-4-基甲基）聯苯 10 -3_基]-1，4-二氫吼啶並[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}咪唑 [l，2-a]吡啶-2-羧醯胺
步驟⑻4-({3’·[6-氟-3-(順式-4-{[(6·氟咪唑[l，2-a]吼啶-2-15 基）搂基]胺基}壞己基）-2,4-二嗣-3，4-二氮°比ϋ定並[2,3-d]。密 啶-1(2H)-基]聯苯-4-基}甲基)哌啶小羧酸第三丁酯 556 200836745
在醋酸把(Π)(〇·〇35克，ο」6毫莫耳)之乙猜懸浮液(1S毫升) 中加入2-(二環己基膦）-2，，4，，6，_三異丙基巧，广聯苯(〇 149 5克，〇.31宅莫耳）。將該混合物在氮氣下攪拌10分鐘。然 後加入含碳酸鉀(0.282毫升，4.68毫莫耳)於水（1〇毫升) 中之-溶液’隨後加入6-氟|{順式，氟*二酮 二氫㈣並[2,3·_^3(2Η)·基]環己基}q米即,2·啦咬 1〇 -2-羧醯胺(1.002克，1·56毫莫耳），然後加入4_(4-漠节基) t定小紐第三丁_.663克，187毫莫耳）。將該混合物 加熱至80°C達4小時。_混合物冷卻並在室溫授摔一整 夜。然後將該混合物倒入水中。以乙酸乙醋萃取然後形成 -乳狀液。減賴It混合物，將其分離，並將該有機層 Μ揮發以形成-粗產物。透過管柱色層分析法將其純化，使 用乙酸乙醋當作洗提液以產生該副標題化合物(45〇毫克）。 [Μ+Η]+ = 790 (多重模式+) 步驟⑻6备Ν·{順式_4_[6|2,4_二_小[4，_(旅唆|基甲 557 200836745 基)聯苯-3-基]i，4-二氫吼啶並[2,3-d]嘧啶_3 (2H)-基]環己 基}咪唾[l，2-a]ti比唆-2缓酸胺 在4-({3L[6·氟-3-(順式斗{[(6-氟咪唑[l，2-a]吡啶-2yl)羰 基]胺基}環己基）_2,4_二酮-3,4-二氫吼啶並[2,3-d]嘧啶 5 -1(2H)yl]聯苯_4-基}甲基)旅啶小羧酸第三丁酯之DCM溶 液(2毫升）中加入三氟醋酸(2毫升，25.96毫莫耳）。將該混 合物在室溫攪拌2小時。在真空中移除該溶劑。該粗產物 透過逆相製備型HPLC純化，其於一 ACE管柱（可自 Highchrom Limited www.highchrom.rn nl· ψ 得）上使用 10 95_5%梯度之〇.2%TFA之乙腈水溶液當作洗提液。含有所 欲化合物之該部份被揮發至乾燥以產生一固狀物，其在真 空下40QC被乾燥一整夜，以產生該標題化合物（15毫克）。 [M+H]+ = 690 (多重模式+) 15 j泛例346 6-氣-3-(順式_4-{[(6-氟哺tr坐[l，2-a]%t^_2-基）曱基]胺基}環 己基)-1-[3*-經基-2’-(嗎琳-4-基甲基)聯苯_3_基]吼咬並 [2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)_ 二酮 558 200836745
步驟（a)2-甲酸基_3_甲氧基苯基三氟甲磺酸鹽
在2-羥基-6-曱氧基苯甲醛（2.70克，17.72毫莫耳）和吼啶 (1.720毫升，21.27毫莫耳）之二氯甲烷溶液(50毫升）中， 0°C加入三氟甲基磺酸酐(2.98毫升，17.72毫莫耳）。將該 橙色懸浮液緩慢加溫並攪拌20小時。加入水並以HC1水溶 10 液（1M)酸化。分離該有機物並以飽和的碳酸氫鈉水溶液沖 洗。該有機物被乾燥（硫酸鈉）並濃縮以產生該副標題化合物 (3.5克）。 GCMS [M]284 559 200836745 步驟（b) 3-甲氧基-2-(嗎啉-4-基甲基)苯基三氟甲磺酸鹽
將2-甲酸基_3_甲氧基苯基三氟甲磺酸鹽(216毫克，〇·76毫 5莫耳)和嗎琳(0.079毫升，〇·91毫莫耳)於室溫二氣甲烷(2〇 笔升）中攪拌15分鐘，其中加入三乙氧基硼氫化鈉（193毫 克’ 0.91毫莫耳）。將該混合物在室溫攪拌2〇小時並加入 二氣醋酸(2毫升，25.96毫莫耳）。將該混合物攪拌3小時 並在真空中濃縮。加入飽和的碳酸氫鈉並以乙酸乙醋萃 10取，其被乾燥並濃縮以產生一固狀物。透過快速矽膠色層 分析法純化該粗產物，以梯度70%乙酸乙酯之異己烷洗 提。純化部份被揮發至乾燥以產生如一黃色油狀物之該副 標題化合物（100毫克）。 [Μ+Η]+ = 356 (多重模式+) 15 步驟（c) 3-羥基-2-(嗎啉-4-基甲基)苯基三氟甲磺酸鹽 560 200836745
將三溴化石朋(7.60毫升，7·60毫莫耳，1M於dcm中）加入 甲氧基-2-(嗎琳甲基)苯基三氟甲續酸鹽(a·?克，7·⑹毫 莫耳)之二氯曱少完溶液(20毫升）中，並麟24小時。加入 5 HC1(2M)並攪拌2小時。相被分離並以dcm萃取該水相。 該經化合之有機相被乾燥(硫酸鈉）和濃縮;透過快速矽膠色 層分析法純化該粗產物，其以1〇%乙酸乙酯之異己烷洗 提純化部份被禪發至乾燥以產生如一掠褐色固狀物之該 副標題化合物（1·1〇克）。 10 [Μ+Η]+ = 342 (多重模式+) 步驟（d) {順式^_[6_氟小[3，_羥基_2，_(嗎啉_4_基甲基)聯苯 -3yl]-2,4-二酮_1，4、二氫吡啶並[2,3_d]嘧啶_3(2H)_基]環己基} 氨基甲酸第三丁酉旨 561 200836745
將二乙醯氧纪(0.039 {，〇17毫莫耳)和二環己基(Π 甲氧基聯苯-2-基)膦(〇.⑷克，〇34毫莫耳)混合物在無水 5乙腈溶劑中（16毫升_半10分鐘。在該混合物中連續地加 入碳酸m〇.7H克，5.17毫莫耳)之水溶液(5毫升）、3_經 基-2(嗎啉甲基)苯基三氟甲磺酸鹽(〇·588克，172毫莫耳） 和{4-[6-敦-2,4-二酮-1 -[3_(4,4,5,5,甲基]，3,2二雜氧戊硼 燒-2_基）苯基]-1，4_二氫.比啶並Ο#密t3(2H)·基]環己基$ 1〇氨基甲酸第三丁醋（1克].72健耳）。攪拌所產生的辟 色混合物並在70 °C加熱4小時。將該混合物冷卻至室溫 並在真空中濃縮。將該粗產物加入至一矽膠管柱，並以 至50 /)之乙S文乙S曰·異己烧混合物洗提。該純化部份被化 合並揮發至乾燥以產生該副標題化合物（1.〇克）。 15 [M+H]+ = 646 (多重模式+) 步驟（e) 3-(順式-4-胺基環己基)-6-氟]-[3，·經基·2，_(嗎n 基甲基)聯苯-3-基]吡啶並[2,3-d]嘧啶_2,4(111，311)_二酮 562 200836745
將三氟醋酸(3毫升，38.94毫莫耳)加入{順式-4-[6-氟小[3，- 5羥基_2’-(嗎啉-4-基甲基）聯苯基]-2,4-二酮-1,4-二氫吡咬 並[2,3-d]务定_3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第三丁酯（5〇〇毫 克，0.77毫莫耳)之二氯甲烷溶液（1〇毫升)並攪拌3小時。 在真空中濃縮以產生如一橙色油狀物之該副標題化合物 (600毫克）。 φ 10 [M+H]+= 546 (多重模式+) 步驟（e)卜氟冬(順式-4-{[(6_氟咪。坐[12_a]吡啶士基）甲基] 胺基}環己基)-1-[3，-經基-2，-(嗎琳冰基甲基)聯苯_3_基]〇比 啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酉同 將3-(順式胺基環己基)_6_氟小[3，_經基_2，_(嗎琳冰基甲 基）聯苯_3-基]吼唆並[2,3♦密„定_2,4(1η，3Η)_二嗣（〇.42〇 克’ 0.77毫莫耳)和6·氟味唾[u外比衫甲_偏克， 563 15 200836745 0·39毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升）中攪拌3〇分鐘。加入三 乙氧基硼氫化鈉(0.082克，〇·39 nimol)並將該混合物攪拌2 小時。再加入6-氟咪唑[l，2-a]吡啶-2-甲醛(0.063克，0.39毫 莫耳)並在5分鐘後加入三乙氧基硼氫化鈉(〇 〇82克，〇 5毫莫耳）。攪拌2小時後加入甲醇（1毫升）。攪拌丨小時並 在真空中濃縮。透過製備型HPLC純化該粗產物，其於一 Waters X-Terra管柱上使用85%等位0.1%三氟醋酸之乙腈 水溶液當作洗提液。將含有所欲化合物之該部份揮發至乾 無以產生該標題化合物（30毫克）。 10 !H NMR (300 MHz? DMSO) S 8.97 - 8.86 (m5 3H), 8 63 -8.58 (m，1H)，8.37 · 8.30 (m，1H)，8.12 - 8.08 (m，1H)，7 71 7.62 (m，2H)，7.51 - 7.36 (m，5H)，7.08 - 7.01 (m，1H)，6 88 _ 6.81 (m5 1H)，4.85 - 4.71 (m，1H)，4.37 (s，2H)，4.23 (s，2H) 15 3.67 (s，5H)，3.44 3.34 (m，2H)，2.64 - 2.55 (m，4H),2.20- 2.08 (m，2H)，1.83 - 1.59 (m，4H) [M+H]+ = 694 (多重模式+) 辛备例347 2〇 1{順式-4-[ l-{2，-[(二甲基胺基）甲基]-4匕羥基聯苯I 基}-6·氟·2,4·二酮-1,4-二氫11 比11 定並[2,3-d]哺咬 _3(2H)·基]環 己基}-5,6,7,8-四氫咪唑[1，2- a]吡啶-2-羧醯胺 564 200836745
在5,6,7,8_四氫口米唾[l，2-a]吡啶_2_羧酸(〇.〇99克，0·60 I5毫 莫耳)之DMF溶液(5毫升）中加人N，N_:異丙基乙胺(〇.311 5毛升’ h79耄莫耳)和0-C7-疊氮苯並三唑-1·基)-N，N，N，，N，-四曱基脲六氟磷酸酯（〇·272克，〇·71毫莫耳），並將該反應 攪拌5分鐘。隨後加入3_(順式_4_胺基環己基)_卜{2，_[(二曱 基胺基）曱基]-4 - ¾基聯苯_3_基}_6_氟ί2比ϋ定並[2,3-d]ϊί密咬 — 2,4(lH，3H)-二酮(o·3克，0·60毫莫耳），並將該反應攪拌5 1〇小0守。加入水並將所產生的棕褐色沉澱物過濾，然後乾燥。 透過製備型HPLC純化該粗產物，其於一 phen〇menex Gemini管柱上使用95_5%梯度之〇·2%氨之乙腈水溶液當作 洗k液。含有所欲化合物之該部份被揮發至乾燥，以產生 一固狀物。該化合物隨後在醚中被泥化48小時，過濾並乾 15燥以產生該標題化合物(0.083克）。 !H NMR (299.947 MHz, DMSO) δ 8.59 (d? J - 2.9 Hz? 1H), 8·30 (dd，J = 7.8，3.0 Hz，1H)，7.56 - 7.49 (m，2H)，7.44 _ 565 200836745 7.42 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d，J = 2.7 Hz，1H)，6.73 (dd，J = 8.4, 2.6 Hz，1H)，4·83 (t，J = 11·7 Hz，1H)，4·08 (s，1H)，3.98 - 3.94 (m，2H)，3·25 (s， 2H)，2.76 2·72 (m5 3H)，2.07 (s，6H)，1.93 - 1.80 (m，s 6H)， 5 1.71 - 1.58 (m? 4H) [M+H]+ = 652 (多重模式+) 範例348 N-{順式-4-[l-{2’-[(二甲基胺基）甲基]·4’_羥基聯笨_3_ 10 基}-6-氟-2,4-二酮-1，4-二氫吼啶並[2,3-(1]嘧啶-3(211)-基]環 己基}-l，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺
在1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(0.083克，0.60毫莫耳）之 15 DMF溶液(5毫升）中加入N，N_二異丙基乙胺(〇·311毫升， 1.79毫莫耳）和0-(7-疊氮苯並三唑小基)-N，N,N，,NL四甲 基脲六氟磷酸酯(0.272克，〇·71毫莫耳），並將該反應攪拌 5分鐘。隨後加入3-(順式_4·胺基環己基)小{2，-[(二甲基胺 566 200836745 基）甲基]冬减聯苯_3_基}_6_氣n比咬並[2,3_d]喷唆_ 2,4(1H，3H)·二_·3克，〇·6()毫莫耳），並將該反應攪摔$ 小日年加人水並將所產生之棕褐色沉澱物過慮，乾燥。透 過製備型HPLC純化該粗產物，其於—心讓· 5管柱上使用95-5%梯度之〇.2%氨之乙猜水溶液當作洗提 液。含有所欲化合物之該部份被揮發至乾燥，以產生該標 題化合物（0.045克）。 巾 NMR (299.947 MHz，DMSO) δ 9 47 (s，1H) 8 & _ 10 8.61 (m，1H)，8.34 _ 8.30 (m，1H)，7·54 (d，j = 81 Hz， 1H)，7·46 - 7.43 (m，2H), 7·34 (d，J =1 〇 hz，iH) 7 21 (d J = 7.1 Hz，1H)，7.13 (d，J = 8·3 Hz，1H)，6.94 (d j = 2 3
Hz，1H)，6.77 (s，1H)，6.43 (s，1H)，4·9〇 - 4.82 (m m) 4.10 (s，111)，3.78 (s，3H)，3.27 (s，2H)，2.62 _ 2.58 (m 15 2H)，2.28 (s，3H)，2.08 (s，6H)，1.98 · ΐ·94 (m，2H)，171 -1.59 (m，4H) [M+H]+ = 626 (多重模式+) 鮮349 20 N- {順式-4-[ l-[4’-(l，4-二乳雜環庚燒丄基曱基）聯苯_3_ 基]-6-氟-2,4·二酮-M_二氫吡啶並[2,3〇,唆-3(2H)-基]環 己基}-2-曱基-1，3-噻唑-4-羧醯胺 567 200836745
步驟（a) 4-({3’_[3-{順式-4-[(第三丁氧基羰基）胺基]環己 基}-6-氟-2,4-二酮-3,4_二氫吼啶並[2,3-(1]嘧啶-1(211)-基]聯 5 苯-4-基}甲基)-1，4-二氮雜環庚烷-1-羧酸苄酯
在{川員式-4-[6-氣甲酸基聯苯-3-基)-2,4-二酉同-1，4-二氮 吼啶並[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第三丁酯 10 (3.013克，5.39毫莫耳)之DCM溶液(60毫升）中加入硫酸 鈉（無水)(0.766克，5·39毫莫耳）和1,4-二氮雜環庚烷小 羧酸苄酯（1.789毫升，8.63毫莫耳）。將該混合物在室溫攪 568 200836745 拌30分鐘，然後加入三乙氧基硼氫化鈉（1143克，5·39毫 莫耳），並將該反應在常溫攪拌一整夜。以二氯甲烷(54毫 升)稀釋該反應，以飽和的碳酸氫鈉水溶液徹底沖洗，並在 40°C揮發以產生一灰色的泡沫材料。該泡沫材料（溶於 5 Me0H中）被置入一大型的SCX管柱(預先以Mc〇H沖洗) 上’以MeOH充分沖洗並以MeOH-7N含氨之MeOH (41) 洗提已產生該副標題化合物（3·〇3克）。其無經純化即被使 用0 10 'Η NMR (400 MHz5 CDCL3) δ 8.37 (d? J = 2,8 Hz, 1H)? 8.21(dd，J = 3.3,7.2Hz5lH)，7.77 - 7.72 (m，lH)，7.67-7.62 (m，ih)，7.59 - 7.53 (m，2H)，7.53 - 7.49 (m，IH), 7.41-7.26(in，16H)，5.14(s，4H)，5.04 - 4.93 (in，2H)，3.97- 3.89 (m5 1H)? 2.97 - 2.80 (m5 5H)? 2.73 - 2.52 (m9 7H)? 2.06 15 (s? 2H)? 1.97 - 1.57 (in5 16H)? 1.43 (s? 9H)? 1.26 (t? J = 7.1 着 Hz，3H)光譜顯示存在丄m〇leiEt〇Ac和大約！ 之 N-Cbz-而旅嘻 步驟（b) ‘({3，-[3-(順式_4_胺基環己基)-6_氟-2,‘二酮_3,4 _ 2〇二氫°比啶並[2,3_d]嘧啶·1(2Η)_基]聯苯_4-基}甲基)-i，4-二 氮雜環庚烷小羧酸苄酯 569 200836745
在4-({3’-[3-{順式-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]環己基}-6氟 _2,4_二酮-3,4-二氫吼啶並[2,3-d]嘧啶_1(2H)_基]聯苯-4-基} 5 甲基)-1，4-二氮雜環庚烷-1-羧酸苄酯（2.3克，2.96毫莫耳) 之1，4-二噁烷溶液（10毫升）中加入4.0M鹽酸之1，4二噁烷 溶液（10毫升，40.00毫莫耳）。將該反應在室溫攪拌一整 夜。將該混合物揮發至乾燥以產生一白色固狀物（3克），其 無經純化即被使用。 10 [M+H]+ = 677 (多重模式+) 步驟（c) N-{順式-4-[l-[4’-(l，4-二氮雜環庚烷_1_基曱基)聯 苯-3-基]-6-氣·2,4-二 S同-1，4-二氮 °比 σ定並[2,3-d]哺淀-3 15 (2H)-基]環己基} -2-甲基-1，3 -噻唑-4羧醯胺 在4-({3f-[3-(順式-4-胺基壞己基)-6 -氣-2,4-二嗣-3,4-二鼠〇比 啶並[2,3-d]嘧啶-1(211)-基]聯苯-4-基}甲基)-1，4-二氮雜環 庚烷-1-羧酸苄酯（300毫克，0.44毫莫耳）和2-甲基噻唑-4- 200836745 羧酸(63.5毫克，0.44毫莫耳)之乙腈懸浮液(5毫升）中加入 二乙胺(0.3G9*升，2.22毫莫耳）。在室溫授拌1()分鐘後， 加入1.57M 1-丙烷膦酸環酐之THE溶液(〇·296毫升，〇 47 毫莫耳），並將該混合物攪拌2小時。將該混合物倒入飽和 5的石反酸鼠納（水/谷液)並將该有機物萃取入乙酸乙酷。該乙酸 乙醋萃取物被化合並揮發以產生該粗產物。其被溶於醋酸 2ml中，並加入33%HBr之醋酸(2毫升）。將該反應攪拌1〇 分鐘。在真空中移除該溶劑。透過逆相製備型HPLC純化 该粗產物’其於一 ACE管柱（可自Highchrom Limited -10 ^^w.highchr_Qm.Q〇.uk獲得）上使用 95-5% 梯度之 0.2%TFA 之乙猜水》谷液當作洗提液。該適當之部分被化合，揮發至 乾燥並以醚類磨碎以產生一白色固狀物。該固狀物透過過 濾被分離並在真空下40°C乾燥一整夜。如此以產生該標題 化合物（111毫克）。 15 巾 NMR (400 MHz，CDCL3) δ 8.36 (d，J = 3.1 Hz，1H)，8.22 (dd5 J = 7.0, 2.9 Hz，1Η)，7.90 (s，1H)，7.72 (d，J = 7.9 Hz， 2H)，7.68 - 7·64 (m，3H)，7.55-7.50(m，3H)，7.34 (d，J= 7.7 Hz，1H)，5.03 (t，J =12.0 Hz，1H)，4.37 4·32 (m，1H)，4.25 20 (s，2H)，3.73-3.64(m，4H)，3.46-3.36(m，4H)，2.76 - 2.65 (m， 5H)，2.34-2.26(m，2H)，2.08 (d，J = 13·1 Hz，2H)，1.81 - 1·68 (m，4H) [M+H]+= 668 (多重模式+) 571 200836745 Οί ϊ 'β 參一謂纖 |翁_ 爾.f 柃w+.(3)齡 #elewftTB-iiiI:為棘：寒辆 ι 衿筹嬰«0If>f+42will 5 % 00 〇\ m ^r. jH NMR (400 MHz, CDCL3) δ 8.96 (4 J -8.7 Hz, IE), 836 (d3 J - 3Λ Hz, 1H), 8.29 - &23 (m，3H)，8.07 · 8.02 (x^ 1H)， 7,83 (d，J = 8·2 Hz，1H)，7*76 (4 J = Bzy \H)f 7.71 - 7,60 (m, 4H)5 7.59 - 7.53 (m，2H), 7.50 (d，J = 8·2 Ηζ，2ΗΧ 7·38 (d， J = 7.7 Hz, 1H)? 5.15^ 5.07 (m, 1H), 4.50 * 445 (m, 1Ά% 4,26 (s, 2H), 3.73 - 3,68 (m，4H)，3.44 U8 (m，4H>，2,94 - 2.81 (m，2H>, 2J 2·26 (m，2H)，2· 11 (d, J = 13‘3 Hz，2H)，1*85，L74 (m，4H) 寒 々孫< ' 1 *χυ 1緣 、l T A « 1 _............1 1 .......... 1 J 4够訾 、\S5 • ^=〇 Ο IL· 讜 參 ο 572 200836745 2 《ΗΓΝΗ 寸-卜一f 1) ζ6Ό^κκε π i:嗲 gr ΐ ικεNH 9KH Γφ 09,二(H 寸廷)69，7£rr(HnNH 9X1" r3orr(H"Is)sx ·RXXHZ KBUK = f 1) S9T XHS ,δ)ο£τ M8CI χκ寸 esgrc 丨9哧 t ti;8wse£ -fafn 0 SS0 41 ΓΠ 1 ri) gwIHlJ3、u-i -11>) s,ixM£ ^o I rppr9l-*XH£:g)sx - 69〆 xmKH ” 6K Η Γ3 zn \HIW116*卜"-ΓΡ) 9(rg tHIKH l-n-rppuTDCtHr'NU ri‘=fssrs 1Η136Γ8 tH lKH 6r-= r’p) 5009 (nuQHssooeoiHN El 雄織隸—f>J—¥1‘M 蝴fosit^AS) el¥¥〔pl£:^;^¥吉 _ “ 1μ-^CNI—H ! 9— twl?^lli^A W—I 丨 丨 IVTeI3l〒wh—？
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o£ 578 200836745 η }Η NMR (400 MH2s CDCU) S 9.21 (s, Oft 8 J3 親 J = 14 1Η)，8J0 (¾ 1H);S 良 37 (d，J = 2,8 ffe，m)s 8,25 {dd, 2,6 llz,! 11), 8 J4 p, I - 7 J1¾ l.：H), 7.98 1 (d, J - 7.9 Hz, 1H), 7,80 ^ 7.65 (m, 6H)? 75S 7,51 (m, 3H), 737 id, 1 - 6J Ez, I IH), 5.07 (t5 J 10.2 Hz? 1H), 4,52 ^ 4.44 (mT lH),429(s, 2H), 401 ^ 3.20(e), 9H), 2JO (s? 3H), 2J8 » 2.74 (m, 211¾ 156 赢 2J32H), 2 JH1.1 (親，2H:X ΙΜ-ΙΜξίΒ, 4H) lE NMR (400 MHz, DMSO f CDC13) δ 9,91 - 9 J6 (m, 1H), 8.57 « 8,48 (m, IH), S32-8.J4(m, 2H), 7,94 * 7J7 (m, 1H)5 7J4^7J0(oi? 9H)? 7,43 - 7J3 (¾ 3H)? ^ 4J6*4J4(m, IH), 4,32 ^409 (m, 4H), 2,85(b, 3H), 2,77 ^ Z60 (ni? 2H),2J8» 丨 L95(m，4HQ, L84« L60(m3 4HU.60」 1,41 (m, IH) 1 , Μ—ι丨1糊 ^^71fQT A 3隸續邮 ;| ^ i 耆1 鲦、l 纖 一 Ά· 1 啦 J Γ™1 I » \ mw \ 〇〇 m, j j -Jl3 I 1 ㈣ « Μ 1 w 1 1 ^ 4Ht Λιΐ ，紐的 i ，y_._.M,合 | (=卜> r』y 、一《〆厂 V #义 八〆 这 产十祕.¾ ：ΐ h / (w 、一C P V:y 》ϋ o / cn s m. 579 200836745 ★i ΓΟ = fs2nw£.e£rr· ,SU97 - 6£Z tHrNH 21 “ Γ0 061 tHENH 01! H lsilt tHrsgrm tIK.⑼锻)96mtHI 鹿 6£.f. 4rt XHlNH rn " nK0n(H,grr£ -»x es^z 堇 θοοI Γ3ίφ.-;©1rfH:齡一 -ιβ£ΓΓ(Η.ε *ssr£^ 69 弋(HI #圏 ri _ iss.卜一 tm>H C£ - Γρ) 81Έ tHr,、H 6xrn"卜-ΓΡΒ RgtHl±rlQOfM is£rs 1m-e05 Xhi cr T ΓΡΉΓ6 g (nucoNHM oosHKKIi 镳翻丨z—#^·^®-ιι?ι^ ίοϊί〔^ΛΗΖ0?>ψ Lprrg:1F¥^^nlKI — kulf *〒滅|9|〔^丨2 丨埏霽{_1〔蝴-7#. wiMIreAsloode)：} 丨，lYI 】lt^l:iTx
19£ 580 200836745
对. oo 卜 〇 Os lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (<J, J -3.1 Hz, 1H)5 830 (dd? J = 7 J, 3 J Hz, 1H)9 7M (d9 J = 7 J Hz, Μ% 7,78 (4 J - ΊΠ Hz, 1H), 7.71 ^ 7.70 (m, 1H), 7.63 ^ 7.58 (m，3H)，7,37 (d5 J = 8·2 Hz，3H)，6,98 (s， IH)，6·91 (s，1H), 4*98 - 4,91 (m，1H)，4.24 »4.20 (m9 1H)? 3,46 (s? 2H), 3.29 (s, 1H), 2.87 * 2,82 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2·44 239 (m，2H)，2.19(m，4H)， L76 * L62 (m, 6H), 1.49 ^ 133 (m, 8H), 波峰邊成殘铪質子模裨不清： ㈣十^織 么士 心"ΊΤ龄T A ” ， 去d、一〆1门 **"-**^< 1 ，、― 丫嚇, ，+ Φ 〒是 i 1 cx· cry ; 77'· Η秀 | e^' 一一〜,i-cr; m Ψ 蝴滅"Τ ΊΓ c^> 丨 和· 、一/ Ο。（G^j — ，一—v 1 ..............· I J裤謂域 ι7. =喊丄 了 t M肩 气,辑·^ t\3 .膂丄二奢 «—- | | r~~-1 YY Q 1/ h >〇 Q IL· r、z —' …， W i \ :卜〇 ή v J () () V->rvr.：.w.>v.V Ν ~ 一 / W /=/ 〇二\ r 一 \ / >;:蕊/ ii m S m 1 581 200836745 & 4C5〇 f〇 :卜 丨脅 , 1 . #1 1 1 . L CTO I CO 呀，' Μ ! *j^j 了」爾 1 1 mjL 丄露辦c0 1*' d各 丨丨瞻l MaJ ί i >id S'—*1 i 丄#_謂，- Ml 丨 <,fi7 V 丄一T# 二、1蝴4 ro、蝴 1 寸 1 ♦ ί>Ί 1 Z Η ςΜ 1 I \U ^φ. w备謂_ 1 j !-f 層 r~Ί ^ 丨.,1 T cd^ Wpo 1“5二 1 j CO I 二X硝芍丄硝 i你i艦1 I ^ ' 1 c-jjtJ ^ i i L^ lf> ； \ Ί W h, d ?-夂 r '\ °n f V / 〇" uf P \ j \ / 的’S \ w< n c > )=〇 、—Z )')1 广 Λ Z' i 》 \ ：,：/ \ # i ，vz： 、卜 irj %L· 1 \ ) U严 /Λ )Λ f\ \ ； ' ) f^、 r ^ 〇=< 子、\、 } y< '」 \ r s s m 582 200836745
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步驟（a) {順式-4- [6-氟-1 - {4’·羥基-2f- [(5-側氧基-1，4-二 氣雜ϊ哀庚烧-1-基）甲基]聯苯-3-基}-2,4-二嗣-1，4-二鼠0比咬 10 並[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}氨基甲酸第三丁酯 584 200836745
在{順式-4_[6·氟小(2L甲酸基-4，-羥基聯苯-3-基)-2,4二酮 -I，4-二氫吼啶並[2,3♦密唆_3(2H)-基]環己基}氨基曱酸第 5三丁酯（2·5克，屯35毫莫耳）之二氯乙烷溶液(3〇毫升） 中加入1，4-二氮雜環庚烷_5_酮(〇·596克，5·22毫莫耳)和醋 酸(0.249笔升，4.35毫莫耳），並將該反應混合物在常溫攪 拌4小時。先加入三乙氧基硼氫化鈉（1 844克，8·7〇毫莫 耳），隨後加入1，2-二氯乙烷(3〇毫升），並將該反應混合物 10在常溫授拌24小時。該混合物以飽和的破酸氫鈉溶液、鹽 水沖洗，並透過硫酸鈉乾燥。該有機物被揮發至乾燥。透 過快速矽膠色層分析法純化該粗產物，以梯度3至5% (7Ν 甲醇氨）内含於二氯甲烷洗提。純化部分被揮發至乾燥，以 產生該副標題化合物(2.21克）。 15 [Μ+Η]+ = 673 (多重模式+) 步驟（b) (順式-4-胺基環己基)-6·氟小{4，-經基-2，-[(5-側 氧基-1，4_二氮雜環庚烷小基）甲基]聯苯-3-基}吡啶並[2,3-d] 585 200836745 嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮 將三«s_毫升，324·49毫莫耳)和二氯甲炫(25毫升) 之混合物加入至{順式+[6_氟小{4，_羥基_24(5_侧氧基 -1，4-一氮雜ί哀庚烷小基）甲基]聯苯基 5氳t定亚[2,3-d]，唆_3(2H)_基]環己基}氨基甲酸第三丁醋 (2.21克’ 3.29毫莫耳），並將該混合物在室溫靜置i小時。 將该溶劑揮發並將該殘餘物溶於水中以及透過添加氨水溶 液鹼化。過濾沉澱物並在烤箱中4〇 〇c乾燥16小時，以產 生該粗產標題產物（1.19克)。透過製備型HPLC純化該粗 10 產物（〇」g) ’其於一 Phenomenex Gemini管柱上使用95-5% 梯度之0.2%氣之乙腈水溶液當作洗提液。含有所欲化合物 之该部份被揮發至乾燥，以產生如一白色固狀物之該標題 化合物（0.088g)。 15 lU NMR (399.826 MHz? DMSO) δ 8.56 (d? J - 2.8 Hz? 1H)?
8.29 (dd，J = 7.7, 3.1 Hz，1H)，7.55 - 7·48 (m，2H)，7·46 (t，J =5.4 Hz，1H)，7·38 (d，J = 7.7 Hz，1H)，7.30 (d，J = 7 9 Hz， 1H)，7·11 (d，J = 8·2 Hz，1H)，6.90 (d，J = 2.6 Hz，1H)，6.75 (dd，J = 8.3, 2·4 Hz，1H)，4.74 (ddd，J = 12·2, 8.6, 3.7 Hz， 20 1H)，3.43 - 3.38 (m，2H)，3.06 (s，1H)，2.96 (s，2H)，2.70 (td， J= 12.8, 9·3 Hz，2H)，2.39 (s，4H)，2.23 (d，J = 4·6 Hz，2H)， 1.64 (d，J =12.0 Hz，2H)，1.53 (t，J = 13.1 Hz，2H)，1.42 (d，J =10.3 Hz5 2H) [M+H]+ = 573 (多重模式+) 586 25 200836745
^ $ .¾ I ten sv kwn- fir Φ ^ ,s- dr ik. Λ N H 4· V s^t ΑΨ. hMT· .f.
a 1 ο Os v〇 i jH NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.50 (s, 1H)5 8.64 (d，J 二 6,5 Ηζ，1H)，8,59 (d，J = I 2,9 Hz，1H)9 8.31 (ckU = 7.8,3X) Hz，1H)， 7.61 - 7,51 (m5 2H), 7,47 - 737 (m5 3H), 7·33 (d，J = 7·71¾ 1H)，7Λ7 - 7,07 (m， 2HX 6*88 (d，J ; 2·5 Hz3 1H>，6,76 (dd，J = 8.4, 2Λ Hz? 1H), 6.73 ^ 6.65 (m5 1H), 4.88 ： -4.75 (m，1H)，3·99 (s，2H)，3*46 - 3,39 (m，2H)，3.28 (s，1H)，2;5 - 2.72 (m， 4H), 233 (s, 3H)? 230 - 2,2! (m, 4H), L89 (d, J - 123 Hz, 2H)? L55 « L39 (m, 6H) _ 4_ , c^r- ^ , gg S3 %νΛ.ννννΛ.* I--% ^^^4 、一〆 t _ ·礙一 O-I 1 1 '片，-、-々V 總丫丄>· i eO i 二。丄、 . :¾¾^ d 1 1 ··-"·-v-v-v- 1 , j械oi〆〆 了赞里 木 *03 f T〇、\ iJ ， JO Ί o b (5 0 y=/ _ z—/^r{ z 〇 O w 1 齡 滿？ CO 587 200836745 g (H寸亘oorl Arrsz 廷)6ΓΙ、£r..{H^s£.rl‘ηΑΗ^ΒδΤΑηκι?」县.ire: -;grn雾0,9 Η I. e §re ImKe olveIeif 1hi^rH p.s/fs.I ΓΖ "e,i: o、r6 -Jrps6rr.(》rNil rnrs 丨 ί ,¾ssotHreH 9C4- is sT9 tm,NH rg - rpurrEfssTi lin 0 V61WX - fpppkex il HH 5 - fslrz/CH^gus %Γ^ ΓΓΓ.£ Λ"ρρ} wootlsWHTi -rstrg tHlNH IT = fB6s-{H I eiK6 9os wasloosm\zKr ISMIQgll}f.CNI-^¥rpl^z】1i¥ 1Μ.·_"21Ϊ〔^·【^®-.^ 丨?¥言^^:广梦爹}丨 丨t—^wTe-〔¥-e-游II (_i¥-T^^_^i_ )丨 J丨ilj*'ll —f9
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s 9¾ 591 200836745 s (dd，J - 4·4, 2·6 Hz，1H)，6,73 (dd，J = 8 J， 2,4 Hz, 1H), 4,81 - 4 J5 (m, 1H>? 3.80 (d, J - 5,6 Hzf 2H), 3.46 (d, J = 5,9 Hz? 2H)? 3.29 - 3 J 7 (m, 4H), 2.88 ^ 2.83 (m, 1H)? 2,78 ^ 2.66 (m? 2H), 2,46 »2.41 (m, 4H), L92 ^ L86 (m, 2H), L79 - L72 (m, 1H), 1.63 ^ L56 (m, 2H)? 1.52 * L40 (m, 4H) 1H NMR (299.947 MHz, DMSO) d 8,91 (dd, J - 4.5； 2A Hz, 2H), 8.61 (d, J - 3.1 Ηζ，1H)，831 (dd，J = 7,6,3*0 Hz，1H)， 8 J1 (s，1H)5 7·68 (dd，J = 9·δ, 5*2 Hz， ffl)，7.59 (t, J = 7.8 Hz，1H)，7,49 - 7.33 (m, 4H), 7.20 (d, J - 8.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H)9 6.89 (d? J - 7.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J -11 ·5 Hz, 1H)，437 2H)，4‘13.64 (m， 2H)? 3.44 ^ 2.92 (m5 4H), 2.61 (t, J = 11,7 Hz, 1H)? 2.13 (d, J - 13.1 Hz, 2H)S IM -1.55 (m，3H) 幾徐波峰曝藏在.漆麵之下 麵 _> ”丄 e<i' 督 tO 丁 A 戰备 1 一一 i制 ^ Ba- ® vjmc 〆一、、、一，v . i 喔 l 晒 严〜、 e-^i o-i oo E=s=5 I I 1 1 C^D ^ ^ ^ ^ M ‘督總裘Γ二 XX \ / } Λ 。 bV^/ tu 592 200836745
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594 200836745
Hi!LA 人類磷酸二酯酶Β2α篩選試驗 該試驗使用實驗室内製造(PfAZLO 13 3)之重組人類碟 酉夂-酉日酶B2 (PDE4B2)，其儲存於_2(rc。基質使用ςΑΜρ， 5部份地該α篩選cAMp試劑組（perkhi mmer，以拚 6760625M)，儲存於4。〇。該α筛選試劑組也包括生物素標 記之cAMP、接受器以及供體顆粒珠。 該試驗之添加物係如下列：將待測化合物和控制組加 入至白色384-井之平底盤(Greiner，Cat#781〇75)中，〇 2… 10於100% DMSO中，隨後加入10 μ1含PDE4B2之反應緩衝 液。该反應緩衝液之組成為：50 mM Tris (pH 7.5)、8.3 mM MgC12、1.7 mM EGTA 和 〇·〇ΐ% (w/v) Brif35。將該酶與該 化合物在室溫孵育15分鐘。隨後加入ι〇 μΐ含cAMp之反 應緩衝液。在室溫衅育60分鐘之後，透過加入1〇 μΐ含接 15受器顆粒珠之具有40 mMEDTA的偵測緩衝液來終止該試 驗。該偵測緩衝液之組成為：5 mM Tris (pH 7.5)，0.1% (w/v) BSA和〇·1% (v/v) Tween 20。隨後添加10 μΐ含供體顆粒 珠之偵測緩衝液，具有生物素標記之cAMP。之後孵育該 些盤於室溫黑暗下5小時，隨後在FusioiT-α分析儀上測 20 量。使用模式205並使用Xlfit曲線適化(Xlfit3Curvefitting) 來測定pIC5〇值(於表1中呈現）。 595 200836745 表 1 範例 PDE4B2 pIC5〇 7 9.2 8 7.3 9 8.5
5 範例B 人類磷酸二酯酶B2放射線標定試驗 該試驗使用實驗室内製造(PrAZL0163)之重組人類填 酸二酯酶B2 (PDE4B2)，其儲存於-20°C。該試驗主要是觀 察相較於基質cAMP，優先與釔矽酸鹽SPA顆粒珠 10 (Amersham Biosciences，UK)結合之透過PDE4催化之該反 應產物5’AMP。適當濃度之該化合物在30C°C先與含有50 mM HEPES (pH 7.5)、8·3 mM MgC12、1.7 mM EGTA、0.01% (w/v) Brij’35和0.1 pg/mL重組PDE4B2之試驗緩衝液被 預先孵育30分鐘。該反應開始於[3H]環AMP之添加，以 15 產生8 nM之最終濃度，並在添加基質後20分鐘終止，其 係透過添加含18mM Zn S04之釔矽酸鹽SPA顆粒珠。使用 一 TopcountNXT(Packard Bioscience ’ UK)測量結合之[3H] 環AMP。使用模式205並使用Xlfit曲線適化(Xlfit3curve fitting)來測定PIC50值pIC5〇值(於表2中呈現）。 20 200836745 表2 範例編號 PDE4B2 pIC50 範例編號 PDE4B2 pIC50 1 10.6 209 11.2 2 9.8 210 10.7 3 10.5 211 10.8 4 10.4 212 10.9 5 7.4 213 10.8 6 11.1 214 10.6 12 10.0 215 10.5 13 10.2 216 10.9 14 9.7 217 10.5 15 10.9 218 11.2 16 9.6 219 11.3 17 11.1 220 11.1 18 10.2 221 11.0 19 11.5 222 11.2 20 10.7 223 11.0 21 10.3 224 11.0 22 10.6 225 10.8 23 10.4 226 10.3 24 11.1 227 11.1 25 10.6 228 10.6 26 10.3 229 11.2 27 9.6 230 10.5 28 10.9 231 9.9 29 10.1 232 9.6 30 10.8 233 10.3 31 9.3 234 10.0 32 9.8 235 9.9 33 11.0 236 9.9 34 9.9 237 10.4 35 8.2 238 9.7 36 8.2 239 9.5 37 8.2 240 9.3 38 8.5 241 10.1 39 8.0 242 11.2 40 50% 在 0.32uM 243 10.4 41 6.8 244 11.0 597 200836745 42 7.7 245 10.7 43 9.0 246 10.7 44 10.2 247 9.7 45 9.5 248 8.9 46 8.7 249 8.2 47 8.7 250 9.7 48 9.4 251 10.0 49 7.9 252 9.4 50 11.1 253 10.8 51 10.4 254 10.5 52 8.6 255 9.9 53 10.8 256 10.8 54 10.8 257 9.1 55 10.0 258 8.7 56 10.6 259 9.2 57 10.0 260 9.3 58 10.8 261 9.2 59 9.8 262 9.1 60 8.2 263 8.8 61 10.7 264 8.6 62 9.5 265 8.7 63 10.1 266 9.0 64 10.1 267 8.8 65 9.4 268 10.9 66 7.2 269 10.7 70 8.7 270 11.2 71 10.1 271 11.1 72 10.3 272 9.1 73 10.6 273 11.4 74 9.1 274 10.2 75 9.5 275 8.4 76 9.5 277 9.1 77 10.6 278 9.1 78 10.4 279 10.4 79 10.7 280 9.1 80 10.1 281 9 81 11.2 282 9.1 82 9.7 283 8.9 83 8.2 284 10.1 84 9.7 285 9.1 85 9.5 286 8.7 86 7.5 287 9.2 87 9.5 288 10.3 598 200836745 88 7.3 289 10.9 89 8.7 290 11 90 8.9 291 9.7 91 8.1 292 10.5 92 9.2 293 8.7 93 8.3 294 10.8 94 9.5 295 10 95 10.7 296 11 96 10.9 297 10.5 97 11.2 298 10.5 98 9.9 299 10.8 99 9.9 300 10.5 100 11.1 301 10.4 101 10.0 302 10 102 11.1 303 10.7 103 11.8 304 10.3 104 11.5 305 10.3 105 10.6 306 9.6 106 8.5 307 8.6 107 7.0 308 10.2 108 11.1 309 10 109 10.8 310 9.9 110 11.1 311 9 111 10.9 312 9.7 112 10.3 313 9.4 113 10.9 314 9.4 114 11.1 315 9.8 115 10.4 316 10.5 116 10.3 317 11 117 9.9 318 8.7 118 10.6 319 9.2 119 9.5 320 9.7 120 10.5 321 10 121 9.8 322 9.6 122 10.3 323 9.6 123 10.4 324 9.3 124 11.2 325 8.7 125 9.8 326 9.4 126 10.2 327 9.6 127 9.7 328 11 128 9.8 329 9.9 129 10.4 330 8.6 130 10.6 331 9.4 599 200836745 131 9.9 332 10.3 132 10.6 333 8.7 133 11.0 334 10.2 134 11.1 335 11.1 135 11.5 336 10.5 136 10.5 337 10 137 10.9 338 9.6 138 11.5 339 10.4 207 9.5 340 8.8 208 10.9 341 9.3 342 10.5 343 8.7 344 9.4 麗侧編魏 PDE4B2 範ί?!編魏 PDE4B2 pICSO prC50 撕 10.5 3S0 10.4 348 m 361 9.7 I 348 10.6 362 10,3 349 10,7 369 82 360 10.8 !.............................…、一—— 观.. 9, 3§1 10J 371 9.4 352 10.B 372 9,2 363 1㈣ 373 9«8 354 10.4 374 10,2 355 10.3 375 1㈣ 356 10.2 376 WA 357 i〇3 377 102 368 10.9 378 BM 359 ms 600 200836745 L圖式簡單說明3 第1圖-第75圖係選定之鹽類樣品於特定實驗條件下進 行X-射線粉末繞射之結果。 【主要元件符號說明】 (無）
601

Claims (1)

  1. 200836745 十、申請專利範圍： 1· 一種式(I)之化合物：
    A係N或CA1 ; E係N或CE1 ; W 係(CH2)n ; Y 係(CH2)p ; η和p係獨立地為〇或i ; R係芳基或雜芳基，其之任一可透過下列一個或多 個取代基所取代，包括c〇2H、芳基、雜芳基、（c^烷 基)NR39R40、C(0)NH 芳基、C(0)N(Cl_6 烷基)(芳基(q 6 烷基））、C(0)NH雜芳基、C(0)NH雜環基、 C(0)NH(CH2)vNH2、qcONI^CHOvNHCC^Cw 烷基）、 C^NHKQ-4 烷基)芳基）、C(0)N(Cl_4 烷基)((c"烷基) 芳基烷基)NHC^OXCm烷氧基）、雜環基(Ci4烷 氧基）、CH=CH(芳基）、C.C(芳基）、芳基(c1-4烷基）、 雜芳基(Cm烧基）、芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳 硫基、CH=CH(雜芳基）或C.C(雜芳基）；且其之任一可 領外任意地被下列取代基所取代，包括南素、氰基、輕 基、Cw烧基、Ci_4烧氧基、CF3、OCF3、C〗_4烧硫基、 602 200836745 SCOXCm 烷基）、S(0)2(Cm 烷基）或 CCMCm 烷基）； 或R1係芳基(Cm烷基)或雜芳基(Ci_4烷基），其之 任一可任意地透過下列取代基所取代，包括i!素、氰 基、羥基、Cw烷基、CM烷氧基、CF3、〇CF3、CN4 5 烷硫基、3(0)((^-4 烷基）、SWMCm 烷基）、C02H、 COdCw 烷基）、C(0)NH 芳基、C(0)NH(CH2)vNH2、 C^NHfHANHCCMCw烷基）、芳基、雜芳基、 CH=CH(芳基）、C.C(芳基）、CH=CH(雜芳基）或C.C(雜 芳基）； 10 或者Rl係C5-7環烧基，可任意地由羥基、Ci-4 ：)：完基、 CC^H^COJCi·4烧基）、芳基或雜芳基所取代； 或者R1係C 1-10 烧基； 或者R1係經NR47R48取代之Cl_6烷基； 或者R係任意地M Ck烧基、芳基或雜芳基取代 15 的雜環基； 前提為R1非： "Tl)m 其中： X 係 S、s(o)或 s(0)2 ;且〇1係 〇 或 n 20 其中r1之該芳基或雜芳基取代基可任意地透過下 列取代基所取代’包括_素、氰基、經基、4少完 基、Cm 烷氧基、CF3、OCR、C(0)H、Ci 6 烷硫基、 603 200836745 8(0)((^.6 炫基）、s(〇)2(Cl-6 炫基）、c〇2H、C〇2(Cl_6 垸 基）、NR41R42、Ci-6烷基（任意地由鹵素、〇H、C02H、 NR29R30 " NHC(0)〇(Ci.6 ' 〇S(0)2(Ci_6 ^ 雜環基所取代）、Ci_6炫氧基（任意地由ώ素、OH、 5 CO2H、NR35R36或雜壞基所取代）、C3-6壞烧基（任意地 由鹵素、OH、C〇2H、NR37R38或雜環基所取代）或雜環 基； V 係 1、2、3 或 4 ; R2 係 NR5GC(0)R3 或 NR4R5 ; 10 R3係Cw烷基{任意地由下列取代基所取代，包 括經基、Ci_6烧氧基、NR7R8、雜環基{任意地由下列取 代基所取代，包括側氧基、羥基、Cw烷基、COXCk垸 基）、芳基、雜芳基、芳基(Q-4烷基）、雜環基或0(0)((:^ 烧基)苯基}、芳基、雜芳基、（：3_7環院基、C3_7環院基 15 (Ci-4烷基烷基）、芳基(c1-4烷氧基）、 芳基(Ci-4烷硫基）4(0)2((^-6烷基）、NHC(0)雜芳基或 NHC^COR6}^·6烷氧基、Cl6環烷基{任意地由羥基、 NR 3R44或Ck烷基取代}、雜環基{任意地由下列取 代基所取代，包括側氧基、羥基、Ci 6烷基、胺基、芳 2〇 基、雜芳基、芳基(Cl·4烷基）、雜芳基(Cm烷基）、雜 %基或cxoxCm烷基)苯基}、芳基(Ci 4烷基）{由胺基 (Cm烷基)取代}、芳基或雜芳基； R係氫、Cw烷基（任意地由芳基或雜芳基取 代）、芳基或雜芳基； 604 200836745 r5係氫、cv6烷基（任意地由下列取代基所取代， 包括經基、烷氧基、芳基、芳氧基、苯基(Cl_6烷 氧基）、雜芳基、C3-10環烷基、C02H、C02(Ci_6烷基）、 NHC(0)0(c“6 烷基)或 NHC(0)R6)、Ci.6 烷氧基、c3_6 5 環烧基（任意地由羥基、Cw烷基、苯基、苯基(Ci_6烷 基）、雜芳基或雜芳基((^_6烷基)取代）、雜環基（任意地 由C!·6烷基、C(0)Nh2或苯基(Cl-6烷基)取代）、芳基 或雜芳基； R6係cle6烷基或苯基； 10 R7和R8係獨立地為氫、Cw烷基或苯基(Ci_4烷 基）； 該前述之R3、R4、R5、R6、R7和R8的苯基、芳基 和雜芳基部分係獨立地、任意地由下列取代基所取代， 包括:鹵素、氰基、硝基、羥基、S(0)qR9、OC(O)NR10Rn、 15 NR12R13 、NR14C(0)R15 、NR16C(0)NR17R18 、 S(0)2NR19R2Q、NR21S(0)2R22、C(0)NR23R24、C(0)R25、 C02R26、NR27C02R28、OCXOXCk 烧基)、Cw 烧基、 Ci_6經基烧基、Ci_6函烧基、Ci_6烧氧基(Ci-6)烧基、 胺基(Ci-4烷基）、雙(Cw)烷基胺基(Cw)烷基、Ck烷氧 20 基、Cw鹵烷氧基、羥基(Ck烷氧基）、雜環基((^_6烷 氧基）、Cw烷氧基(Cw)烷氧基、胺基(Cm烷氧基）、 Cl _4烧基胺基(Cl-4烧乳基）（本身任意地透過苯基取 代）、雙(Cm烷基)胺基(Cu烷氧基）、(^_6烷硫基、C2-6 烯基、C2_6炔基、C3_i〇環烷基（本身任意地透過Cw烷 605 200836745 基或側氧基取代）、亞甲二氧基、二氟亞甲二氧基、雜環 基、雜環基(Ci_4烷基）、苯基、苯基(Cm)烷基、苯氧基、 苯硫基、苯基(Cm)烷氧基、雜芳基、雜芳基(C^)烷基、 雜芳氧基或雜芳基((^_4)烷氧基；其中任一剛剛前述之苯 基和雜芳基部分係任意地以鹵素、羥基、硝基、 烷基）、S(〇)2NH2、SiOhNI^CM 烷基）' 8(0)^((^-4 烷 基）2、氰基、匕4烷基、Cm烷氧基、C(0)NH2、 QCONHCCw 烷基）4(0)1^((^-4 烷基VCC^H'CC^Cm 烧基）、NHCXOXCw 烷基）、NHSiOMCM 烷基）、 CCOXCw 烷基）、CF3 或 ocf3 取代； A1、E1和G1係獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、 Q-4烷基、（^·4烷氧基、CF3或OCF3 ; q和r係獨立地為〇、1或2 ; 除非另行陳述，否則雜環基係任意地由下列取代基 取代’包括OH'Ck烷基、C3_7環烷基、 烧基)〇H 或(匕6 烷基)NR33r34、nr49c〇2(Ci_6 烷基）、 c〇2(Cl_6燒基）、c(0)(c!_6烷基）、c(o)雜環基、雜芳基、 (Cb6 烷基)c(〇)NR53R54、（Cl 6 烷基)c(〇)nr55r56、（Ci_6 烷基)c(o)雜環基或雜環基； R9、R10、R11、R12、R13、r14、R15、r16、r17、 R18、R19、R' R2i、r22、r23、r24 r25 r26 R和R係獨立地為Ck烧基{任意地由鹵素、羥基或 Cl-0烷氧基取代}、CH2(C2-6烯基）、苯基{本身任意地 由鹵素、經基、硝基、Nh2、NH(Ci4烷基）、n(Cm 606 200836745 烷基)2、SCOMCw 烷基）、s(o)2nh2、S(0)2NH(Ci.4 烷 基hSCOhNfM烷基)2、氰基、Cm烷基、Cw烷氧 基、（3(0^1^(:(0)1^11((^4 烷基)、QCONew 烷基)2、 C02H、 COJCm 烷基）、NHCCOXCm 烷基）、 5 NHSCOMCm 烧基）、CXOXCm 烷基）、cf3 或 ocf3 取代}或雜芳基{本身任意地由鹵素、羥基、硝基、 ΝΗ2、ΝΗ((^_4 烷基）、N(Ci_4 烷基)2、WOMCm 烷 基）、S(0)2NH2、8(0)2ΝΗ((^_4 烷基）、SPhNCCM 烷 基)2、氧基、Ci_4烧基、Ci_4烧氧基、C(〇)NH2、 10 C^CONI^Cm 烷基）、（:(0^((^-4 烷基）2、C02H、 co2(c!-4 烷基)、nhqokCm 烷基)、nhscomCm 烷 基）、0(0)((^4 烷基）、CF3 或 OCF3 取代}; R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、 R19、R20、R21、R23、r24、r25、R26、R27 和 R28 也 15 可為氫； R50係氫或Cw烷基（任意地由NR51R52取代）； R30、R32、R34、R36、r38、R40、R42、R44 或 R48係獨立地為氫、烷基（任意地由羥基、CK6烷 氧基、C〗-6烷硫基、c3_7環烷基（任意地由羥基取 2〇 代）或nr45R46取代）、C3_7環烷基（任意地由羥基((^·6 烷基）取代）或雜環基（任意地由Cw烷基取代）； R29、R31、、R35、r37、r39、RW、r43 r45、 r46、 R47、 r49 r51、 r52、 r53、 r54、 r55 和R56係獨立地為氫或Q_6烷基； 607 200836745 或其之N-氧化物；或其之醫藥上可接受的鹽類。 2·如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中E係CE1， 且E1係如申請專利範圍第1項中所定義。 3·如申請專利範圍第1項或第2項中任一項之式(I)化合 5 物，其中A係CH。 4·如申請專利範圍第1項、第2項或第3項中任一項之式 ⑴化合物，其中G1係氫或鹵素。 5·如申請專利範圍第1項、第2項、第3項或第4項中任 一項之式(I)化合物，其中η和p皆為1。 1〇 6·如申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中Α係CA1 ; E係CE1 ; W和γ皆為CH2 ;且G1、A1和E1係獨立 地為氣或_素。 7.如前述申請專利範圍中任一項之式(I)化合物，其中R1 係經苯基{其係任意地經鹵素、羥基、CH(O)、C02H、 15 Cl·4烧基、Cw烷基(N(Cm烷基hhCM烷基(NH2)、 ci-4燒基(ΝΗΚμ烷基)）、C!_4羥基烷基、CFyCu烷 硫基、Cm烷基(雜環基）或Cl_4烷基nhQOKXCm烷 基）取代}或雜環基取代之苯基；且雜環基係任意地經 ci-6燒基取代。 2〇 8.如前述申請專利範圍中任一項之式(I)化合物，其中R2 係nhc(o)r3 ;且r3係Ci 4烷基{經nr7r8、雜環基 或雜芳基取代}、C3_7環烷基（任意地經NR43R44取代） 或雜芳基；其中R7、R8、R43和R44係如申請專利範圍 第1項中所定義；雜芳基係任意地經鹵素、Ci4烧基、 608 200836745 CF3、Cw烷氧基、OCF3、雜環基或胺基(Cw烷基) 取代。 9. 一種製備如申請專利範圍第1項之式（I)化合物的方 法，該方法包括： 5 a)當R2係NHC(0)R3時，自式(II)化合物，其中R1、 G1、E、A、Y和W係如申請專利範圍第1項所 定義，移除該Boc保護基：
    並將所形成的該產物與式(III)之酸或酸衍生物反 10 應： LG——R3 (111) 其中R3係如式(I)中所定義，且LG係一離基；或 b)當下列R’係R1之苯基上的一取代基時，與一酸 15 R3C(0)0H或其之適當的衍生物進行該下列的耦 合反應 609 200836745
    或 C)使用習知中已知之方法進行下列環閉合反應:
    5 10. —種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1項之式⑴ 化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，以及一醫藥上可 接受的佐劑、稀釋液或載劑。 11.如申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其之醫藥上可 接受的鹽類，其係用於治療。 10 12.如申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其之醫藥上可 接受的鹽類，其係用於製造一用於治療之藥劑。 13. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其之醫藥上可 接受的鹽類，其係用於治療PDE 4所媒介之疾病狀態。 14. 一種使用治療上有效量之如申請專利範圍第1項的式(I) 15 化合物或其之醫藥上可接受的鹽類於製造一藥劑，來 治療哺乳類中PDE 4所媒介之疾病狀態。 610 200836745 15. —種醫藥產品，包含一第一活性成分，其為前述之式(I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，與至少一其他活性 成分之組合，該其他活性成分選自於： • β2-腎上腺素受器協同劑， 5 •趨化素受器功能調節劑， •激酶功能抑制劑， •蛋白酶抑制劑， •類固醇葡萄醣皮質素受器協同劑， •抗膽鹼試劑，以及 10 •非類固醇葡萄醣皮質素受器協同劑。 611
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