CN104147011A - 作为pde4抑制剂的吡啶并嘧啶二酮治疗眼的疾病的用途 - Google Patents

作为pde4抑制剂的吡啶并嘧啶二酮治疗眼的疾病的用途 Download PDF

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罗杰.V.邦纳特
弗兰克.伯坎普
罗纳.J.考克斯
西蒙.德索萨
马克.迪金森
西蒙.F.亨特
普雷姆吉.梅加尼
奥斯汀.皮姆
海特施.J.桑格尼
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Abstract

本发明涉及作为PDE4抑制剂的吡啶并嘧啶二酮治疗眼的疾病的用途，式中各变量如本文中所定义；以及这类化合物的制备方法。

Description

作为PDE4抑制剂的吡啶并嘧啶二酮治疗眼的疾病的用途
本申请是中国申请号为201110410645.9、发明名称为“化合物637：作为PDE4抑制剂的吡啶并嘧啶二酮”且申请日为2008年1月10日的专利申请(PCT申请号为PCT/GB2008/000061)的发明申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及具有药物活性的吡啶并嘧啶衍生物、制备这些衍生物的方法、包括这些衍生物的药物组合物和这些衍生物作为活性治疗剂的用途。
背景技术
药物活性的吡啶并嘧啶衍生物公开于EP-A-0260817、WO 98/02162、WO 93/19068、WO 0045800和WO 2007/101213中。
药活性的1,4-二氢-1,8-二氮杂萘公开于WO 2007/050576、WO2004/105698、US 2004/0102472、WO 2004/048374、WO 2004/047836、WO02/094823和WO 99/07704中。
磷酸二酯酶(PDEs)通过将cAMP或cGMP转化成AMP和GMP或不能活化下游信号传导路径的非活性核苷酸形式而发挥其作用。对PDEs的抑制引起了cAMP或cGMP的积聚，随后引起下游路径的活化。PDEs包括一大系列的第二信使，包括11个家族和50个以上的同工型。另外，已就每个同工型描述了剪接变体(splice variant)。PDEs可以是cAMP特异性的(PDE4、7、8、10)或cGMP特异性的(PDE5、6、9)，或具有双重特异性(PDE1,2,3,11)。
由于GPCR调节的腺苷酸环化酶的作用，在质膜的内叶(inner leaflet)由ATP生成cAMP。一旦生成cAMP，终止信号的唯一途径就是通过磷酸二酯酶作用，将cAMP降解成5’-AMP。浓度增加的cAMP主要通过cAMP依赖性的蛋白激酶(PKA)的活化来引起细胞的响应。PKA的特异性活性由PKA的亚细胞定位部分地调节，这限制了PKA对其附近底物的磷酸化。很难阐明由PKA活化所引起的下游事件，并且这些事件牵涉在信号级联放大(signalling cascade)开始时的多种组分。已显示的是，PDE4s在调节细胞脱敏、适应、信号沟通(cross-talk)、cAMP区划(compartmentalization)和反馈回路时发挥大量的作用，并且是cAMP稳态的主要调节剂。
cAMP水平提高所牵涉的生理作用包括：1)广泛抑制多种免疫组成细胞的活性；2)诱使气道平滑肌松弛；3)抑制平滑肌有丝分裂；和4)对肺神经活性具有有益的调节作用。
已发现的是，PDE4在免疫和炎症细胞中是主导的cAMP代谢同工酶家族，并且气道平滑肌中的cAMP代谢主要归结于PDE4家族及PDE3家族。
在过去的二十年中，已将很大的注意力集中于开发用于治疗炎症和免疫疾病的PDE4选择性抑制剂，所述疾病包括哮喘、鼻炎、支气管炎、COPD、关节炎和牛皮癣。已报道的是，多种化合物(例如咯利普兰(rolipram)、硫苯司特(tibenelast)和登布茶碱(denbufylline))在炎症动物模型(尤其是肺炎动物模型)中具有令人惊叹的作用。
不幸的是，这些抑制剂的临床用途受限于PDE4相关的副作用，包括恶心、呕吐和胃酸分泌。近来已描述的是，第二代PDE4抑制剂(例如西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)和AWD12-281)在呕吐动物模型中显著降低出现催吐副作用的风险，因而具有提高治疗比的潜力。
本发明公开了新的吡啶并嘧啶衍生物，所述吡啶并嘧啶衍生物为人PDE4的抑制剂，由此可用于治疗。
发明内容
本发明提供式(I)的化合物或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐：
式中：
A为N或CA1；
E为N或CE1；
W为(CH2)n；
Y为(CH2)p；
n和p独立地为0或1；
R1为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的任意一个被一个或多个下述基团所取代：CO2H、芳基、杂芳基、-(C1-6烷基)NR39R40、C(O)NH芳基、C(O)N(C1-6烷基)(芳基(C1-6烷基))、C(O)NH杂芳基、C(O)NH杂环基、C(O)NH(CH2)vNH2、C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6烷基)、C(O)NH((C1-4烷基)芳基)、C(O)N(C1-4烷基)((C1-4烷基)芳基)、(C1-6烷基)NHC(O)(C1-6烷氧基)、杂环基(C1-4烷氧基)-、-CH＝CH(芳基)、-C≡C(芳基)、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基(C1-4烷基)-、芳氧基、杂芳氧基、芳基硫基、杂芳基硫基、-CH＝CH(杂芳基)或-C≡C(杂芳基)；且其中任意一个基团还可以任选被下列基团所取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)或CO2(C1-4烷基)；
或者R1为芳基(C1-4烷基)-或杂芳基(C1-4烷基)-，所述芳基(C1-4烷基)-或杂芳基(C1-4烷基)-中任意一个还可以任选被下列基团所取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)NH芳基、C(O)NH(CH2)vNH2、C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6烷基)、芳基、杂芳基、-CH＝CH(芳基)、-C≡C(芳基)、-CH＝CH(杂芳基)或-C≡C(杂芳基)；
或者R1为C5-7环烷基，所述C5-7环烷基任选被羟基、C1-4烷基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、芳基或杂芳基所取代；
或者R1为C1-10烷基；
或者R1为被NR47R48取代的C1-6烷基；
或者R1为任选被C1-6烷基、芳基或杂芳基所取代的杂环基；
条件是R1不为：
式中：
X为S、S(O)或S(O)2；及m为0或1；
其中R1的芳基或杂芳基取代基任选被下列基团所取代：卤素、氰基、羟基、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C(O)H、C1-6烷硫基、S(O)(C1-6烷基)、S(O)2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NR41R42、C1-6烷基(任选被卤素、OH、CO2H、NR29R30、NHC(O)O(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)或杂环基取代)、C1-6烷氧基(任选被卤素、OH、CO2H、NR35R36或杂环基取代)、C3-6环烷基(任选被卤素、OH、CO2H、NR37R38或杂环基取代)或杂环基；
v为1、2、3或4；
R2为NR50C(O)R3或NR4R5；
R3为C1-6烷基{任选被羟基、C1-6烷氧基、NR7R8、杂环基{任选被氧代基、羟基、C1-6烷基、CO2(C1-6烷基)、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基取代}、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-4烷基)-、CO2H、CO2(C1-6烷基)、芳基(C1-4烷氧基)、芳基(C1-4烷硫基)、S(O)2(C1-6烷基)、杂芳基C(O)NH-或NHC(O)R6取代}、C1-6烷氧基、C3-6环烷基{任选被羟基、NR43R44或C1-6烷基取代}、杂环基{任选被氧代基、羟基、C1-6烷基、氨基、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基(C1-4烷基)-、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基取代}、芳基(C1-4烷基)-{被氨基(C1-4烷基)取代}、芳基，或者杂芳基；
R4为氢、C1-6烷基(任选被芳基或杂芳基取代)、芳基，或者杂芳基；
R5为氢、C1-6烷基(任选被羟基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、苯基(C1-6烷氧基)、杂芳基、C3-10环烷基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)或NHC(O)R6取代)、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选被羟基、C1-6烷基、苯基、苯基(C1-6烷基)、杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)取代)、杂环基(任选被C1-6烷基、C(O)NH2或苯基(C1-6烷基)取代)、芳基，或者杂芳基；
R6为C1-6烷基或苯基；
R7和R8独立地为氢、C1-6烷基或苯基(C1-4烷基)；
R3、R4、R5、R6、R7和R8的上述苯基、芳基和杂芳基部分任选独立地被下列基团所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、S(O)qR9、OC(O)NR10R11、NR12R13、NR14C(O)R15、NR16C(O)NR17R18、S(O)2NR19R20、NR21S(O)2R22、C(O)NR23R24、C(O)R25、CO2R26、NR27CO2R28、OC(O)(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、氨基(C1-4烷基)、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基(C1-6烷氧基)、杂环基(C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、氨基(C1-4烷氧基)、C1-4烷基氨基(C1-4烷氧基)(其自身任选被苯基取代)、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷氧基)、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基(其自身任选被C1-4烷基或氧代基取代)、亚甲二氧基、二氟亚甲二氧基、杂环基、杂环基(C1-4烷基)、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分中任何一个任选被下列基团所取代：卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3，或者OCF3；
A1、E1和G1独立地为氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3，或者OCF3；
q和r独立地为0、1或2；
除非另外说明，杂环基任选被下列基团所取代：OH、C1-6烷基、C3-7环烷基、NR31R32、(C1-6烷基)OH或(C1-6烷基)NR33R34、NR49CO2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、C(O)杂环基、杂芳基、(C1-6烷基)C(O)NR53R54、(C1-6烷基)C(O)NR55R56、(C1-6烷基)C(O)杂环基或杂环基；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和R28独立地为C1-6烷基{任选被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代}、CH2(C2-6链烯基)、苯基{其自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}，或者杂芳基{其自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}；
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27和R28也可以为氢；
R50为氢或C1-6烷基(任选被NR51R52取代)；
R30、R32、R34、R36、R38、R40、R42、R44或R48独立地为氢、C1-6烷基(任选被羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基(任选被羟基取代)或NR45R46所取代)、C3-7环烷基(任选被羟基(C1-6烷基)取代)或杂环基(任选被C1-6烷基取代)；
R29、R31、R33、R35、R37、R39、R41、R43、R45、R46、R47、R49、R51、R52、R53、R54、R55和R56独立地为氢或C1-6烷基。
本发明的某些化合物可以不同的异构体形成(如对映异构体、非对映异构体、几何异构体或互变异构体)存在。本发明包括所有这些异构体及其任何比例的混合物。特别可取的是对映异构体纯的形式。当其为固体结晶形式时，式(I)的化合物可以呈与其它化学个体的共晶(co-crystal)的形式，而本发明包括所有这类共晶。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无毒性碱如无机碱或有机碱制备的盐。源于无机碱的盐为，例如铝、钙、钾、镁、钠或锌盐。源于有机碱的盐为，例如伯、仲、叔胺的盐，这些胺的例子有精氨酸，甜菜碱，苄星腈，咖啡因，胆碱，氯普鲁卡因，环普鲁卡因，N',N'-二苄基乙二胺，二乙醇胺，二乙胺，2-二乙基-氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，葡甲胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，叔丁胺，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，缓血酸胺或乙醇胺(thanolamine)。
式(I)化合物的药学上可接受的盐还包括季铵盐，例如式(I)化合物中的胺基与C1-10烷基卤化物(例如氯化物、溴化物或碘化物)反应形成季铵盐。
药学上可接受的盐还包括药学上可接受的有机酸如羧酸或磺酸的盐，例如：乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐(besylate)，苯甲酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐(如[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐)，右旋樟脑磺酸盐(camsylate)，柠檬酸盐，对氯苯磺酸盐，环戊烷甲酸盐(cyclopentate)，2,5-二氯苯磺酸盐，葡萄糖酸盐，乙二磺酸盐(乙烷-1,2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)，乙磺酸盐，乙烷磺酸盐，延胡索酸盐，甲酸盐，2-糠酸盐，3-糠酸盐，葡萄糖酸盐，葡糖基庚酸盐，谷氨酸盐，戊二酸盐，甘油磷酸盐，乙醇酸盐，庚酸盐，己酸盐，马尿酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，萘二磺酸盐(萘-1,5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)，烟酸盐，油酸盐，乳清酸盐，草酸盐，泛酸盐，扑酸盐，双羟萘酸，果冻酸盐，3-苯基丙酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，特戊酸盐，丙酮酸盐，糖精盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，对甲苯磺酸盐，反式肉桂酸，三氟乙酸盐，昔萘酸盐，xinofolate，二甲苯磺酸(p-二甲苯-2-磺酸)，十一烷酸，2-荚磺酸盐，2-萘磺酸盐，D-扁桃酸盐，L-扁桃酸盐，2,5-二氯苯磺酸盐，肉桂酸盐或苯甲酸盐；或者无机酸的盐，如氢溴酸盐，盐酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，膦酸盐，硝酸盐，半硫酸盐，硫氰酸盐，过硫酸盐，磷酸盐或磺酸盐。在本发明的另一方面，盐的化学计量为例如半盐、一盐、二盐或三盐。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以在化合物的最终分离或纯化过程中现场制备，也可以单独地使化合物或N-氧化物与适宜的有机或无机酸反应并分离由此形成的盐。
在本发明的一个方面，酸加成盐为，例如盐酸盐，二盐酸盐，氢溴酸盐，膦酸盐，硫酸盐，乙酸盐，二乙酸盐，延胡索酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，樟脑磺酸盐(如[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐)。可供选择的酸加成盐为三氟乙酸盐。
可供选择的是，适宜的盐可以是式(I)化合物中的伯、仲、叔胺基团与例如C1-6烷基卤化物(如碘甲烷或溴甲烷)反应而形成的季铵盐。
本发明的化合物可以溶剂化物(如水合物)的形式存在，本发明包括所有这类溶剂化物。
卤素包括氟、氯、溴和碘。卤素为，例如氟或氯。
烷基部分是直链或支链的，并且为，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基或叔丁基。卤代烷基为，例如C2F5，CF3或CHF2。烷氧基为，例如甲氧基或乙氧基；及卤代烷氧基为，例如OCF3或OCHF2。
链烯基为，例如乙烯基或丙-2-烯基。炔基为，例如炔丙基。
环烷基为单环或双环环系，其是饱和或不饱和的但不是芳烃性的。其为，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或二环[3.1.1]庚烯基。C3-7环烷基(C1-4烷基)-为，例如环戊基CH2。环烷氧基为，例如环丙氧基，环戊氧基或环己氧基。环烷基烷氧基为，例如(环丙基)甲氧基或2-(环丙基)乙氧基。
杂环基为非芳香性的5-或6-员环，其任选稠合到一或多个其它非芳香性环上并任选稠合到苯环上，其包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基为，例如氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，异氮杂茚基(isoindolyl)，吗啉基，3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基，8-氮杂二环[2.2.2]辛基，2-氧杂-6-氮杂二环[5.4.0]十一碳-7,9,11-三烯基，7-氧杂-10-氮杂二环[4.4.0]十碳-1,3,5-三烯基，6-硫杂-1,4-二氮杂二环[3.3.0]辛-4,7-二烯基，四氢吡喃基，氮杂二环[3.2.1]辛基，1,2,3,4-四氢喹啉基，1,4-二氮杂庚因基(1,4-diazepinyl)，奎宁环基，9-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.4]壬-7-烯基，1,2-二氢喹唑啉基，2,4,10-三氮杂二环[4.4.0]十碳-1,3,5,8-四烯基或2-氧杂-5-氮杂-二环[4.4.0]十碳-7,9,11-三烯基。杂环基的进一步实例包括氮杂庚因基(azepinyl)，高哌嗪基(homopiperazinyl)，硫吗啉基，1,4-氧杂氮杂庚因基(1,4-oxazepinyl)或1-氮杂二环[2.2.2]辛基。杂环基更进一步的实例包括高吗啉基，1,4'-联哌啶基，4'-吗啉-4-哌啶基，4-吡咯烷-1-基哌啶基或高吗啉基。
羟基烷基为，例如CH2OH；C1-6烷氧基(C1-6)烷基为，例如CH3OCH2；及C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基为，例如CH3OCH2O。二烷基氨基烷基为，例如(CH3)2NCH2或(CH3)(CH3CH2)NCH2。氨基(C1-4烷基)为，例如CH2NH2。氨基(C1-4烷氧基)为，例如OCH2NH2。C1-4烷基氨基(C1-4烷氧基)为，例如CH3NHCH2O。
芳基为，例如苯基或萘基。一方面，芳基为苯基。芳基(C1-4烷基)-为，例如苄基。芳基(C1-4烷氧基)为，例如苯基甲氧基。芳基(C1-4烷硫基)为，例如苯基CH2S。
杂芳基为，例如芳香性的5-或6-员环，其任选稠合到一或多个其它环(该其它环可为碳环或杂环以及芳香性或非芳香性环)，包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子；或者其N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。杂芳基为，例如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，[1,2,3]-噻二唑基，[1,2,4]-三唑基，[1,2,3]-三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，1,2,3-苯并三唑基，苯并噁唑基，1,3-苯并噻唑基，1,2,3-苯并噻二唑基，噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基，1,2,3-苯并噁二唑基，苯并[1,2,3]噻二唑基，2,1,3-苯并噻二唑基，苯并呋咱(也称作2,1,3-苯并噁二唑基)，喹喔啉基，吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基或吡唑并[1,5-a]吡啶基)，咪唑并吡啶(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[1,2-a]-5,6,7,8-四氢吡啶基)，二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶(例如1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶基)，喹啉基，异喹啉基，二氮杂萘基(例如[1,6]二氮杂萘基、[1,7]二氮杂萘基或[1,8]二氮杂萘基)，1,2,3-噻二唑基，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，噻吩并[2,3-b]吡啶基，噻吩并[2,3-b]吡嗪基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基或6,7-二氢-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶基；或者其N-氧化物，或者其S-氧化物或S-二氧化物。杂芳基的进一步实例为4,5,6,7-四氢苯并呋喃基。
在本发明的一个方面，杂芳基为，例如吡咯基，噻唑基，吡唑基，咪唑基，[1,2,4]-三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，喹喔啉基，吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基或吡唑并[1,5-a]吡啶基)，咪唑并吡啶(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[1,2-a]-5,6,7,8-四氢吡啶基)，二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶(例如1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶基)，喹啉基，异喹啉基，二氮杂萘基(例如[1,6]二氮杂萘基、[1,7]二氮杂萘基或[1,8]二氮杂萘基)，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基；或者其N-氧化物。
杂芳基C(O)NH-为，例如吡啶基C(O)NH-。杂芳基(C1-4烷基)-为，例如吡啶基CH2。
“任选取代的”例如为未取代的部分或者具有1、2或3个取代基的部分。
在一具体方面，本发明提供式(I)的化合物或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐，式中：A为N或CA1；E为N或CE1；W为(CH2)n；Y为(CH2)p；n和p独立地为0或1；R1为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中任意一个被一个或多个下述基团所取代：CO2H、芳基、杂芳基、-(C1-6烷基)NR39R40、C(O)NH芳基、C(O)N(C1-6烷基)(芳基(C1-6烷基))、C(O)NH杂芳基、C(O)NH杂环基、C(O)NH(CH2)vNH2、C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6烷基)、C(O)NH((C1-4烷基)芳基)、杂环基(C1-4烷氧基)-、-CH＝CH(芳基)、-C≡C(芳基)、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基(C1-4烷基)-、芳氧基、杂芳氧基、芳基硫基、杂芳基硫基、-CH＝CH(杂芳基)或-C≡C(杂芳基)；且其中任意一个基团还可以任选被下列基团所取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)或CO2(C1-4烷基)；或者R1为芳基(C1-4烷基)-或杂芳基(C1-4烷基)-，所述芳基(C1-4烷基)-或杂芳基(C1-4烷基)-中任意一个还可以任选被下列基团所取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)NH芳基、C(O)NH(CH2)vNH2、C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6烷基)、芳基、杂芳基、-CH＝CH(芳基)、-C≡C(芳基)、-CH＝CH(杂芳基)或-C≡C(杂芳基)；或者R1为C5-7环烷基，所述C5-7环烷基任选被羟基、C1-4烷基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、芳基或杂芳基所取代；或者R1为被NR47R48取代的C1-6烷基；或者R1为任选被C1-6烷基、芳基或杂芳基所取代的杂环基；
条件是R1不为：
式中：X为S、S(O)或S(O)2；及m为0或1；
其中R1的芳基或杂芳基取代基任选被下列基团所取代：卤素，氰基，羟基，SH，C1-4烷基，C1-4烷氧基，CF3，OCF3，C(O)H，C1-6烷硫基，S(O)(C1-6烷基)，S(O)2(C1-6烷基)，CO2H，CO2(C1-6烷基)，NR41R42，C1-6烷基(任选被卤素、OH、CO2H、NR29R30或杂环基所取代)，C1-6烷氧基(任选被卤素、OH、CO2H、NR35R36或杂环基取代)，C3-6环烷基(任选被卤素、OH、CO2H、NR37R38或杂环基取代)或杂环基；v为1、2、3或4；R2为NR50C(O)R3或NR4R5；R3为C1-6烷基{任选被羟基，C1-6烷氧基。NR7R8，杂环基(任选被氧代基、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基所取代)，芳基，杂芳基，C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-4烷基)-，CO2H，CO2(C1-6烷基)，芳基(C1-4烷氧基)，芳基(C1-4烷硫基)，S(O)2(C1-6烷基)，杂芳基C(O)NH-或者NHC(O)R6所取代}，C1-6烷氧基，C3-6环烷基{任选被羟基、NR43R44或C1-6烷基取代}，杂环基{任选被氧代基、羟基、C1-6烷基、氨基、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基(C1-4烷基)-、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基取代}，芳基(C1-4烷基)-{被氨基(C1-4烷基)取代}，芳基，或者杂芳基；R4为氢，C1-6烷基(任选被芳基或杂芳基取代)，芳基，或者杂芳基；R5为氢，C1-6烷基(任选被羟基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、苯基(C1-6烷氧基)、杂芳基、C3-10环烷基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)或NHC(O)R6取代)，C1-6烷氧基，C3-6环烷基(任选被羟基、C1-6烷基、苯基、苯基(C1-6烷基)、杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)取代)，杂环基(任选被C1-6烷基、C(O)NH2或苯基(C1-6烷基)取代)，芳基，或者杂芳基；R6为C1-6烷基或苯基；R7和R8独立地为氢，C1-6烷基或苯基(C1-4烷基)；R3、R4、R5、R6、R7和R8的上述苯基、芳基和杂芳基部分任选独立地被下列基团所取代：卤素，氰基，硝基，羟基，S(O)qR9，OC(O)NR10R11，NR12R13，NR14C(O)R15，NR16C(O)NR17R18，S(O)2NR19R20，NR21S(O)2R22，C(O)NR23R24，C(O)R25，CO2R26，NR27CO2R28，C1-6烷基，C1-6羟基烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，氨基(C1-4烷基)，二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基，氨基(C1-4烷氧基)或C1-4烷基氨基(C1-4烷氧基)(其自身任选被苯基取代)，C1-6烷硫基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基(其自身任选被C1-4烷基或氧代基取代)，亚甲二氧基，二氟亚甲二氧基，杂环基，杂环基(C1-4烷基)，苯基，苯基(C1-4)烷基，苯氧基，苯硫基，苯基(C1-4)烷氧基，杂芳基，杂芳基(C1-4)烷基，杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分中任何一个任选被下列基团所取代：卤素，羟基，硝基，S(O)r(C1-4烷基)，S(O)2NH2，S(O)2NH(C1-4烷基)，S(O)2N(C1-4烷基)2，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C(O)NH2，C(O)NH(C1-4烷基)，C(O)N(C1-4烷基)2，CO2H，CO2(C1-4烷基)，NHC(O)(C1-4烷基)，NHS(O)2(C1-4烷基)，C(O)(C1-4烷基)，CF3，或者OCF3；A1、E1和G1独立地为氢，卤素，氰基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，CF3，或者OCF3；q和r独立地为0、1或2；除非另外说明，杂环基任选被下列基团所取代：OH，C1-6烷基，NR31R32，(C1-6烷基)OH或(C1-6烷基)NR33R34，NR49CO2(C1-6烷基)，CO2(C1-6烷基)，(C1-6烷基)C(O)NR53R54或杂环基；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27和R28独立地为C1-6烷基{任选被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代}，CH2(C2-6链烯基)，苯基{其自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}，或者杂芳基{其自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}；R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R23，R24，R25，R26，R27和R28也可以为氢；R50为氢或C1-6烷基(任选被NR51R52取代)；R30，R33，R34，R36，R38，R40，R42，R44或R48独立地为氢，C1-6烷基(任选被C1-6烷氧基，C1-6烷硫基或NR45R46所取代)，(C1-6烷基)OH或未取代的杂环基；R29，R31，R33，R35，R37，R39，R41，R43，R45，R46，R47，R49，R51，R52，R53或R54独立地为氢或C1-6烷基。
另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐，式中：A为N或CA1；E为N或CE1；W为(CH2)n；Y为(CH2)p；n和p独立地为0或1；R1为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中任意一个被一个或多个下述基团所取代：CO2H，芳基，杂芳基，-(C1-6烷基)NR39R40，C(O)NH芳基，C(O)NH(CH2)vNH2，C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6烷基)，C(O)NH(CH2)v(芳基(C1-4烷基)-)，CH＝CH(芳基)，C≡C(芳基)，芳基(C1-4烷基)-，杂芳基(C1-4烷基)-，CH＝CH(芳基)，C≡C(芳基)，CH＝CH(杂芳基)或-C≡C(杂芳基)；且其中任意一个基团还可以任选被下列基团所取代：卤素，氰基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，CF3，OCF3，C1-4烷硫基，S(O)(C1-4烷基)，S(O)2(C1-4烷基)或CO2(C1-4烷基)；或者R1为芳基(C1-4烷基)-或杂芳基(C1-4烷基)-，所述芳基(C1-4烷基)-或杂芳基(C1-4烷基)-中任意一个还可以任选被下列基团所取代：卤素，氰基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，CF3，OCF3，C1-4烷硫基，S(O)(C1-4烷基)，S(O)2(C1-4烷基)，CO2H，CO2(C1-4烷基)，C(O)NH芳基，C(O)NH(CH2)vNH2，C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6烷基)，芳基，杂芳基，CH＝CH(芳基)，C≡C(芳基)，CH＝CH(杂芳基)或-C≡C(杂芳基)；R1为C5-7环烷基，所述C5-7环烷基任选被羟基、C1-4烷基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、芳基或杂芳基所取代；或者R1为任选被芳基或杂芳基取代的杂环基；条件是R1不为：
式中：X为S、S(O)或S(O)2；及m为0或1；其中R1的芳基或杂芳基取代基任选被下列基团所取代：卤素，氰基，羟基，SH，C1-4烷基，C1-4烷氧基，CF3，OCF3，C(O)H，C1-6烷硫基，S(O)(C1-6烷基)，S(O)2(C1-6烷基)，CO2H，CO2(C1-6烷基)，NR41R42，C1-6烷基(任选被卤素、OH、CO2H、NR29R30或杂环基取代)，C1-6烷氧基(任选被卤素、OH、CO2H、NR35R36或杂环基取代)或C3-6环烷基(任选被卤素、OH、CO2H、NR37R38或杂环基取代)；v为1、2、3或4；R2为NHC(O)R3或NR4R5；R3为C1-6烷基{任选被羟基，C1-6烷氧基，NR7R8，杂环基(任选被氧代基、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基取代)，芳基，杂芳基，C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-4烷基)-，CO2H，CO2(C1-6烷基)，芳基(C1-4烷氧基)，芳基(C1-4烷硫基)，S(O)2(C1-6烷基)，杂芳基C(O)NH-或NHC(O)R6取代}，C1-6烷氧基，C3-6环烷基{任选被羟基或C1-6烷基取代}，杂环基{任选被氧代基、羟基、C1-6烷基、氨基、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基(C1-4烷基)-、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基取代}，芳基(C1-4烷基)-{被氨基(C1-4烷基)取代}，芳基，或者杂芳基；R4为氢，C1-6烷基(任选被芳基或杂芳基取代)，芳基，或者杂芳基；R5为氢，C1-6烷基(任选被羟基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、苯基(C1-6烷氧基)、杂芳基、C3-10环烷基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)或NHC(O)R6取代)，C1-6烷氧基，C3-6环烷基(任选被羟基、C1-6烷基、苯基、苯基(C1-6烷基)、杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)取代)，杂环基(任选被C1-6烷基、C(O)NH2或苯基(C1-6烷基)取代)，芳基，或者杂芳基；R6为C1-6烷基或苯基；R7和R8独立地为氢，C1-6烷基或苯基(C1-4烷基)；R3、R4、R5、R6、R7和R8的上述苯基、芳基和杂芳基部分任选独立地被下列基团所取代：卤素，氰基，硝基，羟基，S(O)qR9，OC(O)NR10R11，NR12R13，NR14C(O)R15，NR16C(O)NR17R18，S(O)2NR19R20，NR21S(O)2R22，C(O)NR23R24，C(O)R25，CO2R26，NR27CO2R28，C1-6烷基，C1-6羟基烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，氨基(C1-4烷基)，二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基，氨基(C1-4烷氧基)或C1-4烷基氨基(C1-4烷氧基)(其自身任选被苯基取代)，C1-6烷硫基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基(其自身任选被C1-4烷基或氧代基取代)，亚甲二氧基，二氟亚甲二氧基，杂环基，杂环基(C1-4烷基)，苯基，苯基(C1-4)烷基，苯氧基，苯硫基，苯基(C1-4)烷氧基，杂芳基，杂芳基(C1-4)烷基，杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分中任何一个任选被下列基团所取代：卤素，羟基，硝基，S(O)r(C1-4烷基)，S(O)2NH2，S(O)2NH(C1-4烷基)，S(O)2N(C1-4烷基)2，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C(O)NH2，C(O)NH(C1-4烷基)，C(O)N(C1-4烷基)2，CO2H，CO2(C1-4烷基)，NHC(O)(C1-4烷基)，NHS(O)2(C1-4烷基)，C(O)(C1-4烷基)，CF3，或者OCF3；A1、E1和G1独立地为氢，卤素，氰基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，CF3，或者OCF3；q和r独立地为0、1或2；除非另外说明，杂环基任选被下列基团所取代：OH，C1-4烷基，NR31R32，(C1-4烷基)OH或(C1-4烷基)NR33R34；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27和R28独立地为C1-6烷基{任选被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代}，CH2(C2-6链烯基)，苯基{其自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}，或者杂芳基{其自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}；R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R23，R24，R25，R26，R27和R28也可以为氢；R29，R31，R33，R35，R37，R39和R41独立地为氢或C1-6烷基；R30，R33，R34，R36，R38，R40和R42独立地为氢，C1-6烷基，(C1-6烷基)OH或未取代的杂环基。
另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐，式中：A为N或CA1；E为N或CE1；W为(CH2)n；Y为(CH2)p；n和p独立地为0或1；R1为芳基或杂芳基，二者中任意一个被下列基团所取代：CO2H，C(O)NH苯基，C(O)NH(CH2)vNH2，C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6烷基)，C(O)NH(CH2)v(苯基(C1-4烷基))，CH＝CH(芳基)，C≡C(芳基)，苯基(C1-4烷基)，杂芳基(C1-4烷基)-，CH＝CH(苯基)，C≡C(苯基)，CH＝CH(杂芳基)或-C≡C(杂芳基)；且其中任意一个基团还可以任选被下列基团所取代：卤素，氰基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，CF3，OCF3，C1-4烷硫基，S(O)(C1-4烷基)，S(O)2(C1-4烷基)或CO2(C1-4烷基)；或者R1为芳基(C1-4烷基)-或杂芳基(C1-4烷基)-，所述芳基(C1-4烷基)-或杂芳基(C1-4烷基)-中任意一个还可以任选被下列基团所取代：卤素，氰基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，CF3，OCF3，C1-4烷硫基，S(O)(C1-4烷基)，S(O)2(C1-4烷基)，CO2H，CO2(C1-4烷基)，C(O)NH苯基，C(O)NH(CH2)vNH2，C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6烷基)，CH＝CH(芳基)，C≡C(芳基)，CH＝CH(杂芳基)或-C≡C(杂芳基)；或者R1为C5-7环烷基，所述C5-7环烷基任选被羟基、C1-4烷基、CO2H或CO2(C1-4烷基)所取代；其中R1的芳基或杂芳基取代基任选被下列基团所取代：卤素，氰基，羟基，SH，C1-4烷基，C1-4烷氧基，CF3，OCF3，C(O)H，C1-6烷硫基，S(O)(C1-6烷基)，S(O)2(C1-6烷基)，CO2H，CO2(C1-6烷基)，NR41R42，C1-6烷基(任选被卤素、OH、CO2H、NR29R30或杂环基所取代)，C1-6烷氧基(任选被卤素、OH、CO2H、NR35R36或杂环基取代)或C3-6环烷基(任选被卤素、OH、CO2H、NR37R38或杂环基取代)；v为1、2、3或4；R2为NHC(O)R3或NR4R5；R3为C1-6烷基{任选被羟基，C1-6烷氧基，NR7R8，杂环基(任选被氧代基、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基所取代)，芳基，杂芳基，C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-4烷基)-，CO2H，CO2(C1-6烷基)，芳基(C1-4烷氧基)，芳基(C1-4烷硫基)，S(O)2(C1-6烷基)，杂芳基C(O)NH-或NHC(O)R6所取代}，C1-6烷氧基，C3-6环烷基{任选被羟基或C1-6烷基取代}，杂环基{任选被氧代基、羟基、C1-6烷基、氨基、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基(C1-4烷基)-、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基取代}，芳基(C1-4烷基)-{被氨基(C1-4烷基)取代}，芳基，或者杂芳基；R4为氢，C1-6烷基(任选被芳基或杂芳基取代)，芳基，或者杂芳基；R5为氢，C1-6烷基(任选被羟基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、苯基(C1-6烷氧基)、杂芳基、C3-10环烷基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)或NHC(O)R6取代)，C1-6烷氧基，C3-6环烷基(任选被羟基、C1-6烷基、苯基、苯基(C1-6烷基)、杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)取代)，杂环基(任选被C1-6烷基、C(O)NH2或苯基(C1-6烷基)取代)，芳基，或者杂芳基；R6为C1-6烷基或苯基；R7和R8独立地为氢，C1-6烷基或苯基(C1-4烷基)；R3、R4、R5、R6、R7和R8的上述苯基、芳基和杂芳基部分任选独立地被下列基团所取代：卤素，氰基，硝基，羟基，S(O)qR9，OC(O)NR10R11，NR12R13，NR14C(O)R15，NR16C(O)NR17R18，S(O)2NR19R20，NR21S(O)2R22，C(O)NR23R24，C(O)R25，CO2R26，NR27CO2R28，C1-6烷基，C1-6羟基烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，氨基(C1-4烷基)，二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基，氨基(C1-4烷氧基)或C1-4烷基氨基(C1-4烷氧基)(其自身任选被苯基取代)，C1-6烷硫基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基(其自身任选被C1-4烷基或氧代基取代)，亚甲二氧基，二氟亚甲二氧基，杂环基，杂环基(C1-4烷基)，苯基，苯基(C1-4)烷基，苯氧基，苯硫基，苯基(C1-4)烷氧基，杂芳基，杂芳基(C1-4)烷基，杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分中任何一个任选被下列基团所取代：卤素，羟基，硝基，S(O)r(C1-4烷基)，S(O)2NH2，S(O)2NH(C1-4烷基)，S(O)2N(C1-4烷基)2，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C(O)NH2，C(O)NH(C1-4烷基)，C(O)N(C1-4烷基)2，CO2H，CO2(C1-4烷基)，NHC(O)(C1-4烷基)，NHS(O)2(C1-4烷基)，C(O)(C1-4烷基)，CF3，或者OCF3；A1、E1和G1独立地为氢，卤素，氰基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，CF3，或者OCF3；q和r独立地为0、1或2；除非另外说明，杂环基任选被下列基团所取代：OH，C1-4烷基，NR31R32，(C1-4烷基)OH或(C1-4烷基)NR33R34；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27和R28独立地为C1-6烷基{任选被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代}，CH2(C2-6链烯基)，苯基{其自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}，或者杂芳基{其自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}；R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R23，R24，R25，R26，R27和R28也可以为氢；R29，R31，R33，R35，R37，R39和R41独立地为氢或C1-6烷基；R30，R33，R34，R36，R38，R40和R42独立地为氢，C1-6烷基，(C1-6烷基)OH或未取代的杂环基。
另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中E为CE1。例如E为CF。
另一方面，A1、E1和G1独立地为氢或卤素(例如氟)。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中E为CE1。E1为，例如氢或卤素(如氟)。
另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中G1为氢或卤素(如氟)。例如G1为氢。
又一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中A为CH。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中n和p均为1。
另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中A为CA1；E为CE1；W和Y均为CH2；及G1，A1和E1独立地为氢或卤素(如氟)(例如G1和A1均为氢，E1为氢或氟(例如E1为氟))。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R1为苯基{被苯基，CO2H，C(O)NH(CH2)vNH2(其中v为1、2或3)，C(O)NH(CH2)v(苯基(C1-4烷基))(其中v为1或2)，C≡C-苯基，C≡C-杂芳基或苯基(C1-4烷基)取代}，C5-7环烷基或苯基(C1-4烷基)(如苄基)；其中苯基和杂芳基环任选被卤素(如氟)，C1-4烷基，CF3，C1-4烷氧基或OCF3取代。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R1为苯基(被苯基，C≡C-杂芳基，C(O)NH(CH2)v(苯基(C1-4烷基))(其中v为1或2)或苯基(C1-4烷基)(如苄基取代)，其中苯基和杂芳基环任选被卤素(如氟)，C1-4烷基，CF3，C1-4烷氧基或OCF3取代。
另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R1为苯基，该苯基任选被苯基{其任选被卤素、羟基、CH(O)、CO2H、C1-4烷基、C1-4烷基(N(C1-4烷基)2)、C1-4烷基(NH2)、C1-4烷基(NH(C1-4烷基))、C1-4羟基烷基、CF3、C1-4烷硫基、C1-4烷基(杂环基)或C1-4烷基NHC(O)O(C1-4烷基)所取代}或杂环基取代；且任何杂环基任选被羟基或C1-6烷基取代。
又一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R1为苯基，该苯基被苯基{其任选被卤素、羟基、CH(O)、CO2H、C1-4烷基、C1-4烷基(N(C1-4烷基)2)、C1-4烷基(NH2)、C1-4烷基(NH(C1-4烷基))、C1-4羟基烷基、CF3、C1-4烷硫基、C1-4烷基(杂环基)或C1-4烷基NHC(O)O(C1-4烷基)所取代}或杂环基所取代。
另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R1为苯基，该苯基被苯基{其任选被羟基、C1-4烷基(NR60R61)或C1-4烷基(杂环基)取代}所取代；R60和R61独立地为氢，C1-4羟基烷基，C1-4烷氧基(C1-4烷基)，C1-4烷基(其本身任选被NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代)；及杂环基任选被C1-4烷基，C(O)(C1-4烷基)，C1-4羟基烷基或C3-7环烷基取代。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R1为苯基，该苯基(例如在3-位)被苯基{其任选被C1-4烷基(杂环基)[如CH2(杂环基)]，杂环基取代的C1-4烷氧基[例如杂环基取代的乙氧基]，羟基或(C1-4烷基)NH(C1-4烷基)OH[如(CH2)3NH(CH2)3OH](例如1或2)取代}所取代；其中杂环基任选被C1-6烷基取代。
另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R1为苯基，该苯基(例如在3-位)被苯基{其任选被C1-4烷基(杂环基)[如CH2(杂环基)]，杂环基取代的C1-4烷氧基[例如杂环基取代的乙氧基]，或者(C1-4烷基)NH(C1-4烷基)OH[如(CH2)3NH(CH2)3OH]取代}所取代。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R1为苯基，该苯基被苯基(其被C1-4烷基(杂环基)[如CH2(杂环基)]取代并任选被羟基进一步取代)所取代；所述杂环基任选被C1-6烷基取代。
再一方面，所述杂环基为，例如1,4-氧杂氮杂庚因基，1,4-二氮杂环庚烷基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，高吗啉基，或者1,4'-联哌啶基。
另一方面，所述杂环基为，例如吡咯烷基，吗啉基，哌啶基或哌嗪基。
又一方面，所述杂环基为，例如吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，高吗啉基，或者1,4'-联哌啶基。
另一方面，所述杂环基为，例如吗啉基，哌啶基或哌嗪基。
又一方面，所述杂环基为，例如吗啉基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，高吗啉基，或者1,4'-联哌啶基。
再一方面，所述杂环基为，例如吡咯烷基或哌嗪基。
再一方面，所述杂环基为，例如吡咯烷基或哌嗪基，高哌嗪基，高吗啉基，1,4'-联哌啶基。
另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R2为NHC(O)R3；及R3为C1-4烷基{被NR7R8、杂环基或杂芳基取代}，C3-7环烷基(任选被NR43R44取代)或杂芳基；其中R7，R8，R43和R44定义同上(例如它们独立地为氢或C1-6烷基)；杂芳基任选被下列基团所取代：羟基，卤素，C1-4烷基，CF3，C1-4烷氧基，OCF3，杂环基(如吡咯烷基)或氨基(C1-4烷基)。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R2为NH2或NHC(O)R3；及R3为C1-4烷基{被NR7R8、杂环基或杂芳基取代}或杂芳基；其中R7和R8定义同上；杂芳基任选被下列基团所取代：羟基，卤素，C1-4烷基，CF3，C1-4烷氧基，OCF3，杂环基(如吡咯烷基)或氨基(C1-4烷基)。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R2为NH2或NHC(O)R3；及R3为C1-4烷基{被NR7R8、杂环基或杂芳基取代}或杂芳基；其中R7和R8定义同上；杂芳基任选被下列基团所取代：卤素，C1-4烷基，CF3，C1-4烷氧基，OCF3，杂环基(如吡咯烷基)或氨基(C1-4烷基)。
另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R2为NHC(O)R3，其中R3为杂芳基(例如咪唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,2-a]-5,6,7,8-四氢吡啶基，噻唑基，吡啶基，喹喔啉基或喹啉基)，杂环基(如吡咯烷基)，C1-6烷氧基或C3-7环烷基(如环丙基)；杂芳基任选被卤素(如氟)，羟基，C1-4烷基(如甲基)或杂环基取代；且该杂环基任选被C1-4烷基取代。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R2为NHC(O)R3，其中R3为杂芳基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基)，杂环基(如吡咯烷基)，C1-6烷氧基或C3-7环烷基(如环丙基)；杂芳基任选被卤素(如氟)或杂环基取代；且该杂环基任选被C1-4烷基取代。
又一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R2为NHC(O)R3，其中R3为杂芳基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基)，杂环基(如吡咯烷基)或C3-7环烷基(如环丙基)；杂芳基任选被卤素(如氟)取代；且该杂环基任选被C1-4烷基取代。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R2为NHC(O)R3，其中R3为杂芳基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑基、吡啶基、喹喔啉基或喹啉基)，杂环基(如吡咯烷基)或C3-7环烷基(如环丙基)；杂芳基任选被卤素(如氟)，羟基或C1-4烷基取代；且该杂环基任选被C1-4烷基取代。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R2为NHC(O)R3，其中R3为杂芳基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]-5,6,7,8-四氢吡啶基、噻唑基、吡啶基、喹喔啉基或喹啉基))，其任选被卤素(如氟)、羟基或C1-4烷基所取代。
另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R2为NHCH2R3；及R3为C1-4烷基{被NR7R8、杂环基或杂芳基取代}，C3-7环烷基(任选被NR43R44取代)或杂芳基；其中R7，R8，R43和R44定义同上(例如它们独立地为氢或C1-6烷基)；杂芳基任选被下列基团所取代：卤素，C1-4烷基，CF3，C1-4烷氧基，OCF3，杂环基(如吡咯烷基)或氨基(C1-4烷基)。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R2为NHCH2R3；及R3为C1-4烷基{被NR7R8、杂环基或杂芳基取代}或杂芳基；其中R7和R8定义同上；杂芳基任选被下列基团所取代：卤素，C1-4烷基，CF3，C1-4烷氧基，OCF3，杂环基(如吡咯烷基)或氨基(C1-4烷基)。
另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R2为NHCH2R3，其中R3为杂芳基(例如咪唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[1,2-a]-5,6,7,8-四氢吡啶基)，杂环基(如吡咯烷基)，C1-6烷氧基或C3-7环烷基(如环丙基)；该杂芳基任选被卤素(如氟)、C1-4烷基(如甲基)或杂环基取代；且该杂环基任选被C1-4烷基取代。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R2为NHCH2R3，其中R3为杂芳基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基)，杂环基(如吡咯烷基)，C1-6烷氧基或C3-7环烷基(如环丙基)；该杂芳基任选被卤素(如氟)或杂环基取代；且该杂环基任选被C1-4烷基取代。
又一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R2为NHCH2R3，其中R3为杂芳基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基)，杂环基(如吡咯烷基)或C3-7环烷基(如环丙基)；该杂芳基任选被卤素(如氟)取代；且该杂环基任选被C1-4烷基取代。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R2为NHCH2R3，其中R3为杂芳基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[1,2-a]-5,6,7,8-四氢吡啶基)，其任选被卤素(如氟)取代。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物，其立体化学如下所示：
本发明的化合物描述于实施例中。实施例中的每个化合物均为本发明的再一方面。另外，本发明提供实施例的单个化合物或其药学上可接受的盐。而且，如果实施例的单个化合物为式(I)化合物的盐，则本发明还提供式(I)的各母体化合物或者其不同的药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供式(I)的化合物，该化合物为：
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例54)；
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例79)；
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(实施例96)；
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例246)；或
N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺(实施例308)；
或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可按如下所述制备，适用本领域公知的方法，或者适用或利用实施例中所述的制备方法。
再一方面，本发明提供其中R2为NHC(O)R3的式(I)化合物的制备方法，该方法包括从式(II)的化合物中除去叔丁氧基羰基保护基，以及使由此形成的产物与式(IIIa、IIIb或IIIc)的化合物反应，
式(II)的化合物：
式中R1，G1，E，A，Y和W如式(I)中所定义，(例如所采用的酸为三氟乙酸或盐酸)，其中tert-Bu为叔丁基，
式(IIIa、IIIb或IIIc)的化合物：
式中R3如式(I)中所定义，及LG为离去基团。采用式(IIIa)的方法(此时LG为例如卤素)在适宜温度，一般为0℃至溶剂的沸点，及适宜的溶剂如二氯甲烷或N-甲基吡咯烷酮中进行。采用式(IIIb)的方法任选在碱和/或偶联剂如HATU、HOAT、HOBT或DIEA情况下进行(当使用偶联剂时，LG为OH；当不使用偶联剂时，LG为例如卤素)。采用式(IIIc)的还原胺化法，在适宜的温度，一般在0℃至溶剂的沸点，于适宜的溶剂如1,2-二氯乙烷中，利用例如三乙酰氧基硼氢化钠和起催化作用的乙酸进行。
其中R1、G1、E、A、Y和W如式(I)中所定义且其中R2为-NHC(O)R3的式(II)化合物，可通过缩合式(IV)的化合物制备：
式中R1、G1、E、A、Y和W如式(I)中所定义，采用适宜的羰基化试剂如羰基二咪唑或氯甲酸乙酯，在适宜的碱如氢化钠存在下进行。该方法在适宜温度，一般为0℃至溶剂的沸点，于适宜溶剂如四氢呋喃中进行。
其中R1、G1、E、A、Y和W如式(I)中所定义的式(IV)的化合物，可通过式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应而制备：
式中R1、G1、E和A如式(I)中所定义，
式中Y和W如式(I)中所定义。该方法在适宜温度，一般为0℃至溶剂的沸点，于适宜溶剂如二氯甲烷中进行。该方法任选在临碱和偶联剂如HATU、HOAT、HOBT或DIEA的情况下进行。
其中R1、G1、E和A如式(I)中所定义的式(V)的化合物，可通过式(VII)的化合物与(VIII)的苯胺类反应制备：
式中G1、E和A如式(I)中所定义，Hal代表卤原子：
R1-NH2(VIII)
式中R1如式(I)中所定义。该方法在适宜温度，一般为50℃至溶剂沸点，于适宜溶剂如二甲基甲酰胺中进行。该方法任选在临碱如碳酸钾的情况下进行。
本发明的化合物也可以利用下面反应方案中所示的制备方法制得，其中R'为R1的苯基上的取代基：
各种中间体的制备方法如文献中所述，也可以利用常规修正的文献方法制备。
在上述方法中，保护酸基或羟基或者其它反应性基团，或许是可取或必要的。适宜的保护基以及增加和除去该保护基的具体方法可见Greene和Wuts的"Protective Groups in Organic Synthesis",3rd Edition(1999)。
另一方面，本发明提供制备式(I)的化合物的方法。
又一方面，本发明提供可用于制备本发明的化合物的中间体，例如式(II)的中间体：
或者式(IV)的中间体：
或者式(V)的中间体：
或者
或者
式中R1，R2，G1，E，A，Y和W如式(I)中所定义，及R'为R1的苯基上的取代基。
式(I)化合物具有作为药物，特别是作为PDE4受体活性调节剂的活性，因而可用于治疗炎症疾病、哮喘或COPD。
可用本发明化合物治疗的病症的实例有：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis)；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’sdisease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’ssyndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)，其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；或
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
本发明的另一个方面提供用于治疗患有PDE4介导的病症或面临所述病症风险的哺乳动物(例如人)的所述病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予需要这种治疗的哺乳动物。
本发明也提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
在另一个方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗(例如调节PDE4酶活性)的药物中的用途。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物(例如人)中下述疾病的药物中的用途：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病和蓬塞综合征；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病；原发性和继发性斯耶格伦综合征；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎、丘-施综合征、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征和家族性爱尔兰热、菊池病；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)，其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征、韦-克综合征、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、阿狄森病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；或
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
在另一个方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗以下疾病：哮喘{例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘性哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(例如迟发性哮喘或气道高反应性)}；或COPD。
在另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗COPD。
本发明也提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：哮喘{例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘性哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(例如迟发性哮喘或气道高反应性)}；或COPD。
为了将本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物(例如人)，通常按照标准的药学操作将所述成分配制成药物组合物。因此，在另一个方面，本发明提供包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐(活性成分)及药用辅料、稀释剂或载体的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供制备所述组合物的方法，所述方法包括混合活性成分与药用辅料、稀释剂或载体。取决于给药模式，药物组合物例如包括0.05至99％w(重量百分比)、例如0.05至80％w、例如0.10至70％w、例如0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于总组合物。
对于期望治疗的病症，本发明的药物组合物可按标准的方式例如通过局部(例如给药到肺和/或气道或给药到皮肤)、吸入、口服、直肠或非经肠给药来给予。为了这些目的，本发明的化合物可通过本领域已知的方法来配制。合适的本发明药物组合物为适于口服给药的单位剂型(例如片剂或胶囊剂)，所述单位剂型包含0.1mg至1g的活性成分。
每位患者可按例如1至4次/天来接受所给予的剂量例如为0.001mgkg-1至100mgkg-1的范围例如为0.1mgkg-1至20mgkg-1的活性成分。
本发明还涉及组合治疗，其中本发明的化合物或其药学上可接受的盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列出病症中的一种或多种。
具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下药物组合。
非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aILl6R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：趋化因子受体功能的调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(例如胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651,392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂或同工型PDE4D抑制剂，或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)，例如异丙去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)、茚达特罗(indacaterol)或吡布特罗(pirbuterol)或其手性对映异构体。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：调节核激素受体(例如PPARs)的药物。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS；或(xxviii)非甾类糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂。
在另一方面，本发明提供了一种药物产品(pharmaceutical product)，其包含第一活性成分，即如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与至少另一种选自下列的活性成分的组合：
·β2肾上腺素受体激动剂，
·趋化因子受体功能的调节剂，
·激酶功能的抑制剂，
·蛋白酶抑制剂，
·甾类糖皮质激素受体激动剂，
·抗胆碱能药，以及
·非甾类糖皮质激素受体激动剂。
本实施方案的药物产品例如可为药物组合物，其包含第一活性成分和另一种活性成分的混合物。可供选择地，药物产品例如可包含单独的药物制剂中的第一活性成分和另一种活性成分，以适于向需要所述治疗的患者同时、先后或顺序给药。
本实施方案的药物产品特别用于治疗呼吸系统疾病，诸如哮喘、COPD或鼻炎。
可用于本实施方案的药物产品的β2肾上腺素受体激动剂包括间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙去甲肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、舒喘灵(albuterol)、沙丁胺醇(例如为硫酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、特布他林、奥西那林、比托特罗(例如为甲磺酸盐)、吡布特罗或茚达特罗(indacaterol)。本实施方案的β2肾上腺素受体激动剂可为长效的β2激动剂，例如沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、班布特罗(例如为盐酸盐)、卡莫特罗carmoterol(TA2005，以化学方法鉴定为2(1H)-喹诺酮；8-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]-一盐酸盐，[R-(R*,R*)]也是通过化学摘要服务登记号(Chemical Abstract Service Registry Number)137888-11-0鉴定的，并公开于美国专利4,579,854中)、茚达特罗(CAS号312753-06-3；QAB-149)、甲酰氨基苯衍生物例如WO 2002/76933公开的3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺、苯磺酰胺衍生物例如WO 2002/88167公开的3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、如WO 2003/042164和WO 2005/025555中公开的芳基苯胺受体激动剂、如WO 2004/032921和US2005/222144中公开的吲哚衍生物，以及化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444和GSK 678007。
可用于本实施方案的药物产品的趋化因子受体功能的调节剂的实例包括CCR1受体拮抗剂。
可用于本实施方案的药物产品的激酶功能的抑制剂的实例包括p38激酶抑制剂和IKK抑制剂。
可用于本实施方案的药物产品的蛋白酶抑制剂的实例包括中性白细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase)抑制剂或MMP12抑制剂。
可用于本实施方案的药物产品的甾类糖皮质激素受体激动剂的实例包括布地奈德、氟替卡松(例如为丙酸酯)、莫米松(例如为糠酸酯)、倍氯米松(例如为17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯)、环索奈德、氯替泼诺(例如为依碳酸盐)、依替泼诺(etiprednol)(例如为二氯乙酸盐)、曲安西龙(例如为丙酮化合物)、氟尼缩松、zoticasone、氟莫奈德、罗氟奈德、布替可特(例如为丙酸酯)、泼尼松龙、泼尼松、替泼尼旦、甾类酯例如6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯和6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、DE 4129535公开的甾类酯、WO 2002/00679、WO 2005/041980中公开的甾类，或甾类GSK 870086,GSK 685698和GSK 799943。
可用于本实施方案的药物产品的抗胆碱能药的实例包括例如毒蕈碱受体拮抗剂(例如M1、M2和M3拮抗剂，诸如M3拮抗剂)；例如异丙托铵(例如异丙托溴铵)、噻托铵(例如为噻托溴铵)、氧托铵(例如为氧托溴铵)；托特罗定；哌仑西平；替仑西平；格隆溴铵(诸如R,R-格隆溴铵或R,S-和S,R-格隆溴铵的混合物)；溴美喷酯(例如为溴化物)；奎宁环衍生物，诸如US2003/0055080中公开的3(R)-(2-羟基-2,2-二噻烯-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；如WO 2003/087096和WO 2005/115467和DE 10050995中公开的奎宁环衍生物；或GSK 656398或GSK 961081。
可用于本实施方案的药物产品的非甾类糖皮质激素受体激动剂的实例包括WO2006/046916中公开的药物。
也可将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erb b2抗体曲妥单抗或抗erb b1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼,AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib),OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
本申请还涉及以下方面：
项1.式(I)的化合物或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐：
式中：
A为N或CA1；
E为N或CE1；
W为(CH2)n；
Y为(CH2)p；
n和p独立地为0或1；
R1为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中任意一个被一个或多个下述基团所取代：CO2H、芳基、杂芳基、-(C1-6烷基)NR39R40、C(O)NH芳基、C(O)N(C1-6烷基)(芳基(C1-6烷基))、C(O)NH杂芳基、C(O)NH杂环基、C(O)NH(CH2)vNH2、C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6烷基)、C(O)NH((C1-4烷基)芳基)、C(O)N(C1-4烷基)((C1-4烷基)芳基)、(C1-6烷基)NHC(O)(C1-6烷氧基)、杂环基(C1-4烷氧基)-、-CH＝CH(芳基)、-C≡C(芳基)、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基(C1-4烷基)-、芳氧基、杂芳氧基、芳基硫基、杂芳基硫基、-CH＝CH(杂芳基)或-C≡C(杂芳基)；且其中任意一个基团还可以任选被下列基团所取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)或CO2(C1-4烷基)；
或者R1为芳基(C1-4烷基)-或杂芳基(C1-4烷基)-，所述芳基(C1-4烷基)-或杂芳基(C1-4烷基)-中任意一个还可以任选被下列基团所取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)NH芳基、C(O)NH(CH2)vNH2、C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6烷基)、芳基、杂芳基、-CH＝CH(芳基)、-C≡C(芳基)、-CH＝CH(杂芳基)或-C≡C(杂芳基)；
或者R1为C5-7环烷基，所述C5-7环烷基任选被羟基、C1-4烷基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、芳基或杂芳基所取代；
或者R1为C1-10烷基；
或者R1为被NR47R48取代的C1-6烷基；
或者R1为任选被C1-6烷基、芳基或杂芳基所取代的杂环基；
条件是R1不为：
式中：
X为S、S(O)或S(O)2；及m为0或1；
其中R1的芳基或杂芳基取代基任选被下列基团所取代：卤素、氰基、羟基、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C(O)H、C1-6烷硫基、S(O)(C1-6烷基)、S(O)2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NR41R42、C1-6烷基(任选被卤素、OH、CO2H、NR29R30、NHC(O)O(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)或杂环基取代)、C1-6烷氧基(任选被卤素、OH、CO2H、NR35R36或杂环基取代)、C3-6环烷基(任选被卤素、OH、CO2H、NR37R38或杂环基取代)，或者杂环基；
v为1、2、3或4；
R2为NR50C(O)R3或NR4R5；
R3为C1-6烷基{任选被羟基、C1-6烷氧基、NR7R8、杂环基{任选被氧代基、羟基、C1-6烷基、CO2(C1-6烷基)、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基取代}、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-4烷基)-、CO2H、CO2(C1-6烷基)、芳基(C1-4烷氧基)、芳基(C1-4烷硫基)、S(O)2(C1-6烷基)、杂芳基C(O)NH-或NHC(O)R6取代}、C1-6烷氧基、C3-6环烷基{任选被羟基、NR43R44或C1-6烷基取代}、杂环基{任选被氧代基、羟基、C1-6烷基、氨基、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基(C1-4烷基)-、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基取代}、芳基(C1-4烷基)-{被氨基(C1-4烷基)取代}、芳基，或者杂芳基；
R4为氢、C1-6烷基(任选被芳基或杂芳基取代)、芳基，或者杂芳基；
R5为氢、C1-6烷基(任选被羟基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、苯基(C1-6烷氧基)、杂芳基、C3-10环烷基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)或NHC(O)R6取代)、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选被羟基、C1-6烷基、苯基、苯基(C1-6烷基)、杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)取代)、杂环基(任选被C1-6烷基、C(O)NH2或苯基(C1-6烷基)取代)、芳基，或者杂芳基；
R6为C1-6烷基或苯基；
R7和R8独立地为氢、C1-6烷基，或者苯基(C1-4烷基)；
R3、R4、R5、R6、R7和R8的上述苯基、芳基和杂芳基部分任选独立地被下列基团所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、S(O)qR9、OC(O)NR10R11、NR12R13、NR14C(O)R15、NR16C(O)NR17R18、S(O)2NR19R20、NR21S(O)2R22、C(O)NR23R24、C(O)R25、CO2R26、NR27CO2R28、OC(O)(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、氨基(C1-4烷基)、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基(C1-6烷氧基)、杂环基(C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、氨基(C1-4烷氧基)、C1-4烷基氨基(C1-4烷氧基)(其自身任选被苯基取代)、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷氧基)、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基(其自身任选被C1-4烷基或氧代基取代)、亚甲二氧基、二氟亚甲二氧基、杂环基、杂环基(C1-4烷基)、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分中任何一个任选被下列基团所取代：卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3，或者OCF3；
A1、E1和G1独立地为氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3，或者OCF3；
q和r独立地为0、1或2；
除非另外说明，杂环基任选被下列基团所取代：OH、C1-6烷基、C3-7环烷基、NR31R32、(C1-6烷基)OH或(C1-6烷基)NR33R34、NR49CO2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、C(O)杂环基、杂芳基、(C1-6烷基)C(O)NR53R54、(C1-6烷基)C(O)NR55R56、(C1-6烷基)C(O)杂环基，或者杂环基；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和R28独立地为C1-6烷基{任选被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代}、CH2(C2-6链烯基)、苯基{其自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}，或者杂芳基{其自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}；
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27和R28也可以为氢；
R50为氢或C1-6烷基(任选被NR51R52取代)；
R30、R32、R34、R36、R38、R40、R42、R44或R48独立地为氢、C1-6烷基(任选被羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基(任选被羟基取代)或NR45R46所取代)、C3-7环烷基(任选被羟基(C1-6烷基)取代)，或者杂环基(任选被C1-6烷基取代)；
R29、R31、R33、R35、R37、R39、R41、R43、R45、R46、R47、R49、R51、R52、R53、R54、R55和R56独立地为氢或C1-6烷基。
项2.根据项1的式(I)的化合物，其中E为CE1，且E1如项1中所定义。
项3.根据项1或2的式(I)的化合物，其中A为CH。
项4.根据项1、2或3的式(I)的化合物，其中G1为氢或卤素。
项5.根据项1、2、3或4的式(I)的化合物，其中n和p均为1。
项6.根据项1的式(I)的化合物，其中A为CA1；E为CE1；W和Y均为CH2；及G1、A1和E1独立地为氢或卤素。
项7.根据前面项中任一项的式(I)的化合物，其中R1为苯基，该苯基被苯基{其任选被卤素、羟基、CH(O)、CO2H、C1-4烷基、C1-4烷基(N(C1-4烷基)2)、C1-4烷基(NH2)、C1-4烷基(NH(C1-4烷基))、C1-4羟基烷基、CF3、C1-4烷硫基、C1-4烷基(杂环基)或C1-4烷基NHC(O)O(C1-4烷基)所取代}或杂环基所取代；
及所述杂环基任选被C1-6烷基取代。
项8.根据前面项中任一项的式(I)的化合物，其中R2为NHC(O)R3；及R3为C1-4烷基{被NR7R8、杂环基或杂芳基取代}、C3-7环烷基(任选被NR43R44取代)，或者杂芳基；其中R7、R8、R43和R44如项1中所定义；所述杂芳基任选被下列基团所取代：卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、杂环基，或者氨基(C1-4烷基)。
项9.式(I)的化合物，其为：
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；或者
N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
项10.一种制备根据项1的式(I)的化合物的方法，该方法包括：
a)当R2为NHC(O)R3时，从式(II)的化合物除去叔丁氧基羰基保护基，并使所形成的产物与式(III)的酸或酸衍生物反应，
式(II)的化合物：
式中R1、G1、E、A、Y和W如项1中所定义，其中tert-Bu为叔丁基，
式(III)的酸或酸衍生物：
LG-R3      (III)
式中R3如式(I)中所定义，及LG为离去基团；或者
b)当下面的R'为作为R1的苯基上的取代基时，与酸R3C(O)OH或其适宜的衍生物进行下面的偶联：
或者
c)利用现有技术中已知的方法、进行下面的闭环反应：
项11.一种药物组合物，其包含根据项1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
项12.根据项1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
项13.根据项1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗的药物。
项14.根据项1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗PDE4介导的病症。
项15.治疗患有PDE4介导的病症或面临所述病症风险的哺乳动物的所述病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的项1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予需要这种治疗的哺乳动物。
项16.一种药物产品，其包含第一活性成分，即如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与至少另一种选自下列的活性成分的组合：
·β2肾上腺素受体激动剂、
·趋化因子受体功能的调节剂、
·激酶功能的抑制剂、
·蛋白酶抑制剂、
·甾类糖皮质激素受体激动剂、
·抗胆碱能剂，或者
·非甾类糖皮质激素受体激动剂。
项17.式(II)的中间体化合物：
或者
式(IV)的中间体化合物：
或者
式(V)的中间体化合物：
或者
下面各式的中间体化合物：
或者
或者
或者
式中R1、R2、G1、E、A、Y和W如项1中所定义，及R'为作为R1的苯基上的取代基，其中tert-Bu为叔丁基。
附图说明
图1至图75：本申请部分实施例化合物的X射线粉末衍射图；
图76：实施例145晶形A的XRPD；
图77：实施例177的多晶形物A的XRPD；
图78：实施例184的晶形A的XRPD；
图79：实施例189的晶形A的XRPD；
图80：实施例189的晶形B的XRPD；和
图81：实施例199的多晶形物A的XRPD。
具体的实施方式
除非另有说明，现通过以下非限制性实施例来解释本发明：
(i)若给出1H NMR数据，除非另有说明，则1H NMR数据呈主要特征质子的δ值形式并以所述形式引用，1H NMR数据以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出，使用全氘化(perdeuterio)DMSO-D6(CD3SOCD3)或CDCl3作为溶剂在300MHz或400MHz测定；
(ii)在化学电离(CI)模型中使用直接曝光探针(direct exposure probe)以70电子伏的电子能进行质谱(MS)实验；其中所述的电离化作用通过电喷射离子化(ES)，或大气压化学电离(APCI)，或多方式离子化，即ES离子化和APCI的组合进行；其中给出了m/z值，通常仅记录表示母体质量(parent mass)的离子，以及引用的质谱离子(mass ion)为阳性质谱离子或阴性质谱离子：[M]+、[M+H]+或[M-H]；
(iii)使用Advanced Chemistry Development Inc,version8.00的索引命名程序(index name program)，或使用Openeye的IUPAC命名程序来命名实施例的标题和副标题化合物及方法，并且手动加入立体化学描述符(参见www.eyesopen.com/products/applications/ogham.html)；
(iv)除非另外说明，逆相HPLC采用SymmetryTM，NovaPakTM或XterraTM，Sunfire，x-桥逆相硅胶柱进行，它们均得自Waters Corp.；
(v)使用下列简写：
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
NMP 1-N-甲基-2-吡咯烷酮
HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
DIEA N,N-二异丙基乙基胺
HATU O-(7-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
THF 四氢呋喃
DCM 二氯甲烷
BOC 叔丁氧基羰基
HPLC 高压液相色谱
d 天
h 小时
min 分钟
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
(vi)化学洗脱柱得自Varian Inc(http://www.varianinC≡Com/)或者Kinesis(http://www.kinesis.co.uk/)；
(vii)Gemini色谱柱得自Phenomenex(http://www.phenomenex.com)。
下面实施例的原料或者能够买到或者可以通过标准方法由已知的原料迅速地制得(化合物用得自Advanced Chemistry Development Inc，version8.00的IUPAC命名程序命名)。
实施例1
N-[顺式-4-(1-(联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环己基]-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)2-(联苯-3-基氨基)-5-氟烟酸
将2-氯-5-氟烟酸(1.83g，10.45mmol)和碳酸钾(1.74g，12.6mmol)加至无水DMF(20ml)中。加入铜(41mg)，溴化亚铜(I)(75mg)和3-氨基联苯(3.0g，17.8mmol)，并将反应混合物在150℃搅拌12小时。加入1M HCl，并滤集沉淀的产物，先后用1M HCl和水洗涤，并干燥，得到副标题化合物(1.98g，62％)。
APCI(-ve)：307(M-H)
步骤(b)[顺式-4-(1-(联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
将2-(联苯-3-基氨基)-5-氟烟酸(1.6g，5.2mmol)溶于无水DMF(20ml)并加入DIEA(4ml，23mmol)，接着加入HATU(1.97g，5.2mmol)，并将该混合物在室温搅拌10分钟。加入(顺式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(945mg，4.39mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。通过倒入水中使该混合物淬灭，并滤集沉淀的产物，然后经快速硅胶色谱纯化(采用乙酸乙酯:异己烷(1:2)作为洗脱液)，得到中间体(2.0g)。将该中间体(1.8g，3.6mmol)溶于无水NMP(10ml)并加入羰基二咪唑(1.83g，11.3mmol)，接着历时5分钟分份加入60％的氢化钠-矿物油悬浮液(450mg，11.25mmol)。将该混合物加热至70℃，保持15分钟。使混合物冷却至室温，然后小心的倒入水中，滤集沉淀出的固体，然后用快速硅胶色谱纯化(采用乙酸乙酯:异己烷(1:3)作为洗脱液)，得到副标题化合物(0.98g，36％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,1H),8.29(m,1H),7.56(m,9H),6.50(s,1H),4.77(t,1H),3.56(s,1H),2.58(t,2H),1.91(d,2H),1.42(m,13H)
步骤(c)3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(联苯-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将4.0M的氯化氢/二氧己环(20ml)加至[4-(1-(联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(830mg，1.56mmol)中，并使该混合物在室温搅拌2小时。将该混合物蒸干，残余物用乙腈研磨，得到副标题化合物(607mg，90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(t,1H),8.30(dt,1H),7.57(m,9H),4.75(t,1H),3.06(s,1H),2.72(q,2H),1.53(m,8H)
APCI(多模式)m/z：431[M+H]
步骤(d)N-[顺式-4-(1-(联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环己基]-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将6-氟-咪唑并[1,2a]吡啶-2-羧酸(80mg，0.43mmol)溶于无水DMF(5ml)并加入DIEA(0.2ml，1.15mmol)，接着加入HATU(167mg，0.43mmol)并将该混合物搅拌10分钟。加入3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(联苯-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(185mg，0.43mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倒入水中，滤集沉淀出的固体，然后通过反相HPLC进行纯化(25-95％乙腈/氨水)，得到标题化合物(117mg，46％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.60(s,1H),8.33(m,2H),7.58(m,10H),4.88(t,1H),4.17(s,1H),2.63(m,2H),1.67(m,4H),2.01(d,2H)
APCI(多模式)m/z：593[M+H]
实施例2
N-[顺式-4-(1-(联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环己基]-6-(1-甲基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a)6-(1-甲基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸
将5-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基胺(600mg，3mmol)和溴代丙酮酸乙酯(1.17g，6.0mmol)于乙醇(20ml)中的混合物在70℃加热2小时。将该混合物蒸干，残余物用乙腈(10ml)研磨。滤集粗酯，然后将其溶于水/二氧己环(1:1)的混合物(20ml)中。向该溶液中加入一水合氢氧化锂(0.3g，7.14mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物蒸干，残余物吸收于水(20ml)中，并通过加入乙酸调节pH至4-5。然后滤集固体并干燥，得到副标题化合物(310mg，42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.35(s,1H),7.55(d,1H),7.29(dd,1H),3.12(m,2H),2.50(m,3H),2.27(q,1H),2.17(m,1H),1.75(m,3H)
步骤(b)N-[顺式-4-(1-(联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环己基]-6-(1-甲基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将6-(1-甲基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(105mg，0.43mmol)溶于无水DMF(5ml)中并加入DIEA(0.2ml，1.15mmol)，接着加入HATU(167mg，0.43mmol)，并将该混合物搅拌10分钟。加入3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(联苯-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(185mg，0.43mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倒入水中，滤集沉淀出的固体，然后通过反相HPLC进行纯化(25-95％乙腈/氨水)，得到标题化合物(49mg，17.3％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(dd,1H),8.49(s,1H),8.32(m,2H),7.54(m,13H),7.54(m,1H),4.89(m,1H),4.18(s,1H),3.13(dt,2H),2.65(m,2H),2.27(m,1H),2.14(s,3H),1.82(m,8H)
APCI(多模式)m/z：658[M+H]
实施例3
N-[顺式-4-(1-(联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环己基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a){顺式-4-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基羰基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将咪唑并[1,2a]吡啶-2-羧酸(5g，30.8mmol)溶于NMP(200ml)并加入DIEA(11.96g，16.43ml)，接着加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸盐(14.07g，37mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(6.61g，30.8mmol)，并将该溶液在室温搅拌过夜。加水并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(无水硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到副标题化合物(8.5g，含一些NMP)。其没有进一步纯化就使用。
APCI(+ve)m/z：359[M+H]
步骤(b)N-(顺式-4-氨基环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向{顺式-4-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基羰基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯中加入HCl(4M的1,4-二氧己环溶液)(30ml)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。然后将其通过采用快速SCX进行纯化(甲醇为洗脱液，接着加入MeOH/10％氨水作为洗脱液)，得到纯的副标题化合物(3.2g，40％)，其为胶状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(dt,1H),8.39(d,1H),7.75(d,1H),7.61(dd,1H),7.35(ddd,1H),6.99(td,1H),3.74-3.96(m,3H),2.98(s,1H),1.52-1.87(m,8H)
APCI(+ve)m/z：259[M+H]
步骤(c)N-[顺式-4-({[2-(联苯-3-基氨基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)环己基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向2-(联苯-3-基氨基)-5-氟烟酸(0.298g，0.97mmol)中加入DMF(2ml)，N-(顺式-4-氨基环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.2498g，0.97mmol)，DIPEA(0.345g，0.441ml)，接着加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸盐(0.404g，1.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。加水，并将产物用乙酸乙酯和DCM萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗化合物。然后将该化合物用反相HPLC进行纯化(35-45％乙腈/氨水)。由此得到副标题化合物(0.126g，24％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,1H),8.16-8.14(m,2H),7.82(t,1H),7.70-7.68(m,1H),7.63-7.57(m,3H),7.50-7.32(m,7H),7.28-7.24(m,2H),6.87(t,1H),6.13(d,1H),4.20(d,2H),1.78-1.99(m,8H)
APCI(多模式)m/z:549[M+H]
步骤(d)N-[顺式-4-(1-(联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环己基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向N-[顺式-4-({[2-(联苯-3-基氨基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)环己基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.05g)和1,1'-羰基二咪唑(0.0517g)于NMP(2ml)中的溶液中加入氢化钠(矿物油的悬浮液)(0.01093g)。将该混合物在室温搅拌12小时。加水并将产物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗化合物。然后将该化合物用反相HPLC进行纯化(25-75％乙腈/氨水)。由此得到标题化合物(0.020g，38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.25-8.22(m,1H),8.11(d,2H),7.79-7.30(m,11H),7.22-7.18(m,1H),6.82(dd,1H),5.10-5.02(m,1H),4.45-4.43(m,1H),2.75-2.87(m,2H),2.14(d,2H),1.72-1.85(m,4H)
APCI(多模式)m/z:575[M+H]
实施例4
N-{顺式-4-[1-[3-(苯胺基羰基)苯基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a)3-[3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯
将4.0M氯化氢的1,4-二氧己环溶液(20ml，80mmol)加至3-[3-{顺式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯(2g，3.9mmol)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物缓慢倒在饱和的碳酸钠水溶液中，然后用DCM萃取(x3)。将有机萃取液合并，干燥(无水硫酸钠)，过滤和蒸发，得到副标题化合物(1.8g，100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,1H),8.29(dd,1H),8.08-7.98(m,2H),7.71-7.65(m,2H),4.73(qt,1H),3.87(s,3H),3.06(d,2H),2.69(qd,2H),1.67-1.60(m,2H),1.59-1.48(m,2H),1.47-1.39(m,2H),1.39-1.31(m,2H)
步骤(b)3-[6-氟-3-{顺式-4-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基羰基)氨基]环己基}-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯
将咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(660mg，4.07mmol)悬浮于NMP(30ml)中并加入DIEA(1.31g，1.77ml，10.17mmol)，接着加入HATU(1.55g，4.07mmol)，并将该混合物在室温搅拌10分钟。加入3-[3-(4-氨基-环己基)-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1-基]-苯甲酸甲酯(1.4g，3.39mmol)于DMF(10ml)中的溶液，并将该反应混合物在室温搅拌48小时。将反应混合物倒入水中，过滤收集沉淀出的固体，并干燥，得到副标题化合物(1.35g，72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,1H),8.56(d,1H),8.38(s,1H),8.33(dd,1H),8.06-8.03(m,1H),8.03-8.02(m,1H),7.71-7.68(m,3H),7.65(d,1H),7.34(ddd,1H),6.98(td,1H),4.85(t,1H),4.22-4.11(m,1H),3.87(s,3H),2.59(d,2H),2.00(d,2H),1.78-1.60(m,4H)
步骤(c)3-[6-氟-3-{顺式-4-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基羰基)氨基]环己基}-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸
将3-(6-氟-3-{4-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基)-氨基]-环己基}-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1-基)-苯甲酸甲酯(1.75g，3.14mmol)溶于1,4-二氧己环(100ml)，并加入氢氧化锂(150mg，6.29mmol)于水(20ml)中的溶液，且将反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用冰醋酸酸化，然后真空浓缩。残余物通过反相HPLC(25-95％乙腈/含水三氟乙酸)进行纯化，得到副标题化合物(440mg，26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.62(s,1H),8.57(d,1H),8.32(dd,1H),8.10(d,1H),8.04-8.01(m,1H),7.99-7.97(m,1H),7.74(d,1H),7.65(q,2H),7.59(t,1H),7.19(t,1H),4.86(t,1H),4.18-4.12(m,1H),2.70-2.59(m,2H),2.11-1.99(m,2H),1.78-1.58(m,4H)
步骤(d)N-{顺式-4-[1-[3-(苯胺基羰基)苯基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将3-(6-氟-3-{4-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基)-氨基]-环己基}-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1-基)-苯甲酸(220mg，0.41mmol)溶于DMF(3ml)并加入DIEA(157mg，212μl,1.22mmol)，接着加入HATU(185mg，0.49mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌10分钟。加入苯胺(41.6mg，41μl,0.45mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂并将残余物分配于乙酸乙酯和水之间。将有机萃取液合并，干燥(无水硫酸镁)，过滤并蒸发，残余物通过反相HPLC进行纯化(25-95％乙腈/氨水)，得到标题化合物(120mg，48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.58(d,2H),8.39(s,1H),8.34(dd,1H),8.08(d,1H),7.98(s,1H),7.77(d,2H),7.73-7.61(m,4H),7.39-7.30(m,3H),7.11(t,1H),6.98(t,1H),4.87(d,1H),4.18(s,1H),2.70-2.56(m,2H),2.01(d,2H),1.78-1.59(m,4H)
APCI(多模式)m/z:618[M+H]
实施例5
N-{顺式-4-[1-(3-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基}苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a)[2-({3-[6-氟-3-{顺式-4-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基羰基)氨基]环己基}-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将3-[6-氟-3-{顺式-4-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基羰基)氨基]环己基}-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸(220mg，0.41mmol)溶于DMF(3ml)并加入DIEA(157mg，212μl,1.22mmol)，接着加入HATU(201mg，0.53mmol)并将该反应混合物在室温搅拌10分钟。加入(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(72mg，71μl,0.45mmol)并将该反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂并将残余物分配于乙酸乙酯和水之间。将有机萃取液合并，干燥(无水硫酸镁)，过滤并蒸发。残余物通过反相HPLC进行纯化(25-95％乙腈/氨水)，得到副标题化合物(30mg，10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.55(m,2H),8.52(t,1H),8.38(s,1H),8.33(dd,1H),7.93(d,1H),7.83(s,1H),7.70(d,1H),7.67-7.63(m,1H),7.60(d,1H),7.56-7.53(m,1H),7.36-7.30(m,1H),6.98(td,1H),6.90(t,1H),4.86(s,1H),4.17(s,1H),3.29-3.19(m,2H),3.11(t,2H),2.64-2.54(m,2H),2.00(d,2H),1.70(dd,4H),1.35(s,9H)
APCI(多模式)m/z:685[M+H]
步骤(b)N-{顺式-4-[1-(3-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基}苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
将[2-({3-[6-氟-3-{顺式-4-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基羰基)氨基]环己基}-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.22mmol)溶于1,4-二氧己环(2ml)，加入4.0M氯化氢的1,4-二氧己环溶液(5ml，20mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物通过反相HPLC进行纯化(25-95％乙腈/氨水)，得到标题化合物(35mg，50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61-8.55(m,2H),8.46(t,1H),8.38(s,1H),8.33(dd,1H),7.95(d,1H),7.85(t,1H),7.70(d,1H),7.67-7.57(m,2H),7.56-7.52(m,1H),7.37-7.31(m,1H),6.98(ddd,1H),4.86(s,1H),4.17(s,1H),3.16-3.03(m,2H),2.67(t,2H),2.60(d,2H),2.00(d,2H),1.70(dd,4H)
APCI(多模式)m/z:585[M+H]
实施例6
N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a)5-氟-2-(3-碘苯基氨基)吡啶-3-羧酸
将2-氯-5-氟烟酸(4.68g，26.7mmol)，碳酸钾(4.43g，32.1mmol)，3-碘苯胺(8.8g，40.2mmol)，溴化亚铜(I)(192mg，1.34mmol)和铜(102mg，1.6mmol)称重于圆底烧瓶中并加入N-甲基吡咯烷酮(40ml)。将该混合物脱气之后，使其在氮气下和150℃加热4小时。将黑色的反应混合物倒入水中，并将该混合物搅拌过夜。过滤出所得固体，用水洗涤并于烧结过滤器上干燥，得到暗褐色固体(即副标题化合物)，其没有进一步纯化就用于后续步骤中。
APCI-MS m/z:358[MH+]。
步骤(b)3-(4-叔丁氧基羰基氨基环己基)-6-氟-1-[3-碘苯基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在环境温度，将5-氟-2-(3-碘苯基氨基)吡啶-3-羧酸(9.3g，26mmol)，顺式-4-氨基-1-叔丁氧基羰基氨基-环己烷(5.6g，26.1mmol)，HATU(11.86g，31.2mmol)和HOAT(4.25g，31.2mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30ml)。历时1分钟缓慢加入N-乙基-二异丙胺(13.3ml，77.7mmol)，同时发生放热反应。搅拌15小时之后，将该混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。有机相用3N盐酸、水、饱和碳酸钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并吸收在硅胶快速色谱(采用石油醚和乙酸乙酯混合物洗脱)上，得到3-(4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基-1-氨基羰基)-5-氟-2-(3-碘苯基氨基)吡啶(2.15g，3.9mmol)，其为红棕色固体，并将其溶于N-甲基吡咯烷酮(3ml)和四氢呋喃(2ml)的混合物中。加入羰基二咪唑(1.9g，11.7mmol)，接着一次性地加入氢化钠(60％)。将反应混合物在室温搅拌2小时，倒在水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并吸收在硅胶快速色谱(采用石油醚和乙酸乙酯混合物洗脱)上，得到副标题化合物(1.05g)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.58(1H,d)；8.28(1H,dd)；7.79-7.85(2H,m)；7.43(1H,ddd)；7.33(1H,ddd)；6.52(1H,brs)；4.72(1H,bt)；3.55(1H,bs)；2.50-2.64(2H,brm)；1.84-1.96(2H,brd)；1.37-1.56(4H,brm和9H,s)。
APCI-MS m/z:555[MH+]。
步骤(c)3-(4-叔丁氧基羰基氨基环己基)-6-氟-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将3-(4-叔丁氧基羰基氨基环己基)-6-氟-1-[3-碘苯基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.0g，1.72mmol)和吡啶-3-基乙炔(0.235g，2.28mmol)溶于四氢呋喃(5ml)。加入三乙胺(0.95ml，6.83mmol)，接着加入二(三苯基膦基)二氯化钯(II)(0.12g，0.17mmol)和碘化亚铜(I)(16mg，0.084mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，倒入水和二氯甲烷的混合物中。分出有机相并用水洗涤，用碳酸钾干燥，过滤并吸收在硅胶快速色谱(采用石油醚和乙酸乙酯混合物洗脱)上，得到副标题化合物，其为黄色固体(0.75g，79％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.77(1H,s)；8.58-8.62(2H,m)；8.29(1H,dd)；7.98(1H,d)；7.64-7.71(2H,m)；7.60(1H,t)；7.44-7.51(2H,m)；6.52(1H,brs)；4.75(1H,bt)；3.56(1H,bs)；2.52-2.67(2H,brm)；1.86-1.95(2H,brd)；1.42-1.56(4H,brm)；1.39(9H,s)。
APCI-MS m/z:555[MH+]。
步骤(d)3-(4-氨基环己基)-6-氟-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将3-(4-叔丁氧基羰基氨基环己基)-6-氟-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(700mg，1.26mmol)溶于二氧己环(5ml)并加入氯化氢(1.2ml4N的二氧己环溶液，4.8mmol)，且将该溶液在50℃加热24小时。待冷却至室温之后，加入乙醚以引发结晶。迅速过滤固体，用乙醚洗涤并于空气中干燥，得到目标化合物的二(盐酸盐)，其极易吸湿并立即用于后继步骤。
可供选择的是，将所得的盐分配于氯仿与饱和碳酸钠水溶液之间，并将有机相用水洗涤，用碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩，得到目标化合物，其为米色固体。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.76(1H,s)；8.57-8.62(2H,m)；8.30(1H,dd)；7.99(1H,ddd)；7.57-7.71(3H,m)；7.45-7.51(2H,m)；4.73(1H,bt)；3.06(1H,bs)；2.63-2.78(2H,brm)；1.60-1.69(2H,brd)；1.48-1.59(2H,brm)；1.37-1.47(2H,brm)。
APCI-MS m/z:455[MH+]。
步骤(e)N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(110mg，0.68mmol)，HATU(250mg，0.66mmol)和3-(4-氨基环己基)-6-氟-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮二(盐酸盐)(230mg，0.44mmol)于氯仿中的混合物中历时20秒加入乙基-二异丙胺(0.38ml，2.2mmol)。搅拌在室温持续15小时。加水至该澄清的溶液，并利用旋转蒸发仪减压浓缩该混合物。将所得固体过滤并溶于乙腈中。在制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体(45mg，17％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.75(1H,s)；8.55-8.62(3H,m)；8.38(1H,s)；8.34(1H,dd)；7.98(1H,ddd)；7.57-7.74(4H,m)；7.44-7.52(2H,m)；7.33(1H,brdd)；6.98(1H,brdd)；4.87(1H,bt)；4.18(1H,bs)；2.54-2.69(2H,brm)；2.00(2H,brd)；1.59-1.79(4H,m)。
APCI-MS m/z:599[MH+]。
实施例7
N-[顺式-4-(1-环戊基-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环己基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a)5-氟-2-(环戊基氨基)吡啶-3-羧酸
将2-氯-5-氟烟酸(10.45g，60mmol)，碳酸钾(9.9g，71.6mmol)，环戊胺(9ml，90.9mmol)，溴化亚铜(I)(430mg，3mmol)和铜(230mg，3.6mmol)称重于圆底烧瓶中并加入N-甲基吡咯烷酮(40ml)。将该混合物脱气之后将其在氮气下和150℃加热3天。将黑色的反应混合物倒入水中，并利用3N盐酸调节pH至5。将该混合物搅拌过夜，过滤出所得固体，用水洗涤并于烧结过滤器上干燥，得到副标题化合物，其为灰色固体(4.58g)，其没有进一步纯化就用于后续步骤中。
APCI-MS m/z:225[MH+]。
步骤(b)3-(4-叔丁氧基羰基氨基环己基)-6-氟-1-[环戊基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在室温，将5-氟-2-(环戊基氨基)吡啶-3-羧酸(3.15g，14.1mmol)，顺式-4-氨基-1-叔丁氧基羰基氨基-环己烷(3.16g，14.7mmol)，HATU(6.43g，16.9mmol)和HOAT(2.3g，16.9mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(50ml)。历时1分钟缓慢加入N-乙基-二异丙胺(7.3ml，42.6mmol)，同时发生放热反应。搅拌3小时之后，将该混合物倒入水中，并将该混合物在室温再搅拌1小时。过滤出所得固体，用水洗涤并于烧结过滤器上干燥，得到3-(4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基-1-氨基羰基)-5-氟-2-(环戊基氨基)吡啶(5.52g，13.1mmol)，其为橄榄绿色固体，并原样取走。将3-(4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基-1-氨基羰基)-5-氟-2-(环戊基氨基)吡啶(4.31g，10.3mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(12ml)和四氢呋喃(8ml)的混合物。加入羰基二咪唑(4.99g，30.8mmol)，接着一次性地加入氢化钠(60％，1.24g，31mmol)。将反应混合物在室温搅拌4天，倒入水中并过滤出所得固体，用水洗涤，在烧结过滤器上过滤，溶于二氯甲烷中，并吸收在硅胶快速色谱(采用石油醚和乙酸乙酯混合物洗脱)上，得到副标题化合物(3.01g，65％)，其为无色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.76(1H,d)；8.20(1H,dd)；8.03(2H,bs)；6.56(1H,bs)；5.79(1H,p)；4.73(1H,bt)；3.55(1H,bs)；2.49-2.67(2H,bm)；2.05-2.20(2H,bd)；1.73-2.01(6H,m)；1.34-1.67(16H,m)。
APCI-MS m/z:447[MH+]。
步骤(c)3-(4-氨基环己基)-1-环戊基-6-氟-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(4-叔丁氧基羰基氨基环己基)-6-氟-1-[环戊基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2530mg，5.67mmol)溶于二氧己环(15ml)并加入氯化氢(5.5ml4N的二氧己环溶液，22mmol)，将该溶液在55℃加热15小时。待冷却至环境温度之后，加入乙醚以引发结晶。迅速过滤固体，用乙醚洗涤并于空气中干燥，得到目标化合物(1.8g；83％)的盐酸盐，其立即用于后续步骤。
可供选择的是，将所得的盐分配于氯仿与饱和碳酸钠水溶液之间，有机相用水洗涤，用碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩，得到副标题化合物，其为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.78(1H,d)；8.21(1H,dd)；8.03(2H,bs)；5.80(1H,p)；4.74(1H,bt)；3.33-3.45(1H,bs)；2.47-2.64(2H,bm)；2.05-2.22(2H,bd)；1.51-2.01(12H,m)。
APCI-MS m/z:347[MH+]。
步骤(d)N-[顺式-4-(1-环戊基-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环己基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
历时20秒，向咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(89mg，0.55mmol)，HATU(220mg，0.55mmol)，HOAT(75mg，0.55mmol)和3-(4-氨基环己基)-1-环戊基-6-氟-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(176mg，0.46mmol)于N-甲基吡咯烷酮(10ml)中的混合物中加入乙基-二异丙胺(0.31ml，1.81mmol)。搅拌在室温持续3天，并将反应混合物倒入水中。过滤出所得固体，在烧结过滤器上过滤，溶于氯仿并吸收在硅胶快速色谱(采用石油醚和乙酸乙酯混合物洗脱)上，得到标题化合物(55mg，24％)，其为无色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.77(1H,d)；8.60(1H,ddd)；8.40(1H,s)；8.25(1H,dd)；7.78(1H,d)；7.68(1H,d)；7.38(1H,dd)；7.00(1H,dd)；5.80(1H,p)；4.84(1H,bt)；2.89(1H,bs)；2.50-2.70(2H,bm)；2.04-2.22(2H,bd)；1.41-2.04(12H,m)。
APCI-MS m/z:491[MH+]。
实施例8
反式-4-[3-{顺式-4-[(环丙基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]环己基羧酸甲酯。
步骤(a)反式-4-氨基环己基羧酸甲酯
向反式-4-氨基环己基羧酸盐酸盐(2g，11.13mmol)于甲醇(30ml)中的溶液中加入硫酸(0.7ml)。将该混合物在70℃回流过夜。蒸发溶剂，加水，并将该混合物用氨碱化。将该水溶液用总共500ml的CH2Cl2反复萃取。有机萃取液用Mg2SO4干燥，过滤并蒸发，得到具有一定杂质的副标题化合物(1.045g，59％)。
APCI-MS m/z:158[MH+]。
步骤(b)5-氟-2-{[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨基}烟酸
向2-氯-5-氟烟酸(640mg，3.65mmol)于DMF(9ml)中的溶液中加入反式-4-氨基环己基羧酸甲酯(860mg，5.47mmol)，铜(70mg，1.1mmol)，溴化亚铜(I)(105mg，0.73mmol)和碳酸钾(605mg，4.38mmol)。将该混合物在150℃加热1.5小时。加入HCl溶液，并将该混合物用EtOAc萃取。有机相用碳酸钾溶液萃取。水层用HCl酸化并用EtOAc萃取。有机相用Mg2CO3干燥，过滤并蒸发，得到副标题化合物(732mg，63％)。
APCI-MS m/z:297[MH+]。
步骤(c)反式-4-({3-[({顺式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)羰基]-5-氟吡啶-2-基}氨基)环己基羧酸甲酯
将5-氟-2-{[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨基}烟酸(732mg，2.47mmol)，顺式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(583mg，2.72mmol)，HATU(1125mg，2.96mmol)，HOAT(403mg，2.96mmol)和DIEA(1.27ml，7.41mmol)在NMP中搅拌1小时。加入EtOAc，并将该混合物用NaHCO3溶液洗涤，用Mg2CO3干燥，过滤并蒸发。剩余的油状物通过快速硅胶色谱纯化[丙酮:庚烷(2:3)]，得到副标题化合物(796mg，65％)。
APCI-MS m/z:493[MH+]。
步骤(d)反式-4-[3-{顺式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]环己基羧酸甲酯
向反式-4-({3-[({顺式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)羰基]-5-氟吡啶-2-基}氨基)环己基羧酸甲酯(400mg，0.81mmol)于氩气吹过洗的THF溶液中加入羰基二咪唑(395mg，2.44mmol)和NaH(50％油悬浮液，117mg，2.44mmol)。将该混合物在70℃回流过夜。加入NaHCO3水溶液并将该混合物用EtOAc萃取。粗残余物通过快速硅胶色谱[丙酮:庚烷(1:4)]纯化，得到副标题化合物(180mg，43％)。
APCI-MS m/z:419[MH+]。
步骤(e)反式-4-[3-{顺式-4-[(环丙基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]环己基羧酸甲酯
将反式-4-[3-{顺式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]环己基羧酸甲酯(50mg，0.096mmol)在4M HCl/二氧己环中搅拌3小时，得到游离胺。蒸发溶剂，粗产物直接用于下一步骤。加入环丙基羧酸(8.5μl，0.106mmol)，HATU(44mg，0.116mmol)，HOAT(16mg，0.116mmol)，DIEA(49μl，0.289mmol)和NMP(1ml)。将该混合物搅拌1小时，并通过制备性HPLC得到标题化合物(26mg，56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(1H,d)；8.22(1H,dd)；7.93(1H,d)；5.22(1H,s)；4.73(1H,t)；3.78(1H,s)；3.61(3H,s)；2.68-2.55(2H,m)；2.38-2.29(1H,m)；2.10-2.02(2H,m)；1.93-1.86(2H,m)；1.84-1.70(3H,m)；1.58-1.39(6H,m)；0.69-0.62(4H,m)。
APCI-MS m/z:487[MH+]。
实施例9
N-{顺式-4-[6-氟-1-(4-氟苄基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a)5-氟-2-((4-氟苄基)氨基)吡啶-3-羧酸
将2-氯-5-氟烟酸(7.57g，43.2mmol)，碳酸钾(7.2g，52.1mmol)，4-氟苄基胺(7.4g，59.1mmol)，溴化亚铜(I)(310mg，2.16mmol)和铜(165mg，2.6mmol)称重于圆底烧瓶中，并加入N-甲基吡咯烷酮(30ml)。将该混合物脱气之后，使其在氮气下和150℃加热2小时。将黑色的反应混合物倒入水中，并将该混合物搅拌过夜。过滤出所得固体，用水洗涤并于烧结过滤器上干燥，得到浅绿色固体(副标题化合物)，其没有进一步纯化就用于后续步骤中。
APCI-MS m/z:265[MH+]。
步骤(b)顺式-3-(4-叔丁氧基羰基氨基环己基)-6-氟-1-(4-氟苄基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在环境温度，将5-氟-2-(4-氟苄基氨基)吡啶-3-羧酸(3.18g，12mmol)，顺式-4-氨基-1-叔丁氧基羰基氨基-环己烷(2.72g，12.7mmol)，HATU(5.02g，13.2mmol)和HOAT(1.8g，13.3mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30ml)。历时1分钟缓慢加入N-乙基-二异丙胺(6.2ml，36.2mmol)，同时发生放热反应。搅拌15小时之后，将该混合物倒入水中，并用3N盐酸调节pH至6。将该混合物搅拌3小时，过滤出所得固体，用水洗涤并于烧结过滤器上干燥，得到3-(4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基-1-氨基羰基)-5-氟-2-(4-氟苄基氨基)吡啶棕色固体，将其溶于N-甲基吡咯烷酮(30ml)和四氢呋喃(20ml)的混合物。加入羰基二咪唑(5.84g，36mmol)，接着一次性地加入氢化钠(60％，1.44g，36mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，倒入水中，并用3N盐酸调节pH至pH＝7。将该混合物搅拌过夜，过滤出所得固体，用水洗涤，并于烧结过滤器上干燥。将该固体溶于氯仿并吸收在硅胶快速色谱(采用石油醚和乙酸乙酯混合物洗脱)上，得到副标题化合物s(3.6g，62％)，其为无色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.75(1H,d)；8.24(1H,dd)；7.39(2H,m)；7.11(2H,t)；6.57(1H,bs)；5.38(2H,s)；4.75(1H,m)；3.55(1H,bs)；2.52-2.65(2H,bm)；1.85-1.94(2H,bm)；1.36-1.56(13H,m)。
APCI-MS m/z:487[MH+]。
步骤(c)顺式-3-(4-氨基环己基)-6-氟-1-(4-氟苄基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(4-叔丁氧基羰基氨基环己基)-6-氟-1-(4-氟苄基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3.52g，7.2mmol)溶于二氧己环(10ml)并加入氯化氢(8ml4N的二氧己环溶液，32mmol)，且将该溶液在50℃加热3小时。待冷却至环境温度之后，加入乙醚以引发结晶。所得的盐倾析出来并分配于氯仿与饱和碳酸钠水溶液之间，有机相用水洗涤，用碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩，得到副标题化合物，其为无色固体(2.45g，88％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.75(1H,d)；8.25(1H,dd)；7.34-7.44(2H,m)；7.07-7.15(2H,m)；5.38(2H,s)；4.73(1H,m)；3.06(1H,bs)；2.62-2.78(2H,bm)；1.23-1.70(6H,bm)。
APCI-MS m/z:387[MH+]。
步骤(d)N-{顺式-4-[6-氟-1-(4-氟苄基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
于20秒内，向咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(91mg，0.56mmol)，HATU(mg，0.55mmol)和3-(4-氨基环己基)-6-氟-1-[4-氟苄基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(180mg，0.46mmol)于氯仿(5ml)中的混合物中加入乙基-二异丙胺(0.32ml，1.87mmol)。搅拌在室温持续15小时。向该澄清溶液中加水，并利用旋转蒸发仪减压浓缩该混合物。过滤出所得固体，用水洗涤并于烧结过滤器上干燥，得到标题化合物，其为灰白色固体(120mg，49％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.75(1H,d)；8.59(1H,ddd)；8.40(1H,s)；8.29(1H,dd)；7.75(1H,d)；7.69(1H,d)；7.34-7.43(2H,m)；7.08-7.17(2H,m)；6.99(1H,ddd)；5.39(2H,s)；4.86(1H,bt)；4.17(1H,bs)；2.45-2.69(2H,bm)；1.94-2.04(2H,bm)；1.54-1.80(4H,m)。
APCI-MS m/z:531[MH+]。
实施例12
N-{顺式-4-[1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a)5-氟-2-[(3-碘苯基)氨基]烟酸
将2-氯-5-氟烟酸(27g，153.8mmol)加至无水DMF(500ml)中。加入铜(977mg)，溴化亚铜(I)(2.20g)，碳酸钾(25.51g，184.6mmol)和3-碘-苯胺(27.7ml，230.7mmol)，并将反应混合物在110℃搅拌2.5小时。加入1M HCl，并将产物用乙酸乙酯萃取。有机相用1M HCl洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到副标题化合物，其是含2-氯-5-氟烟酸的混合物(21.64g)。其没有进一步纯化就使用。
APCI(多模式)m/z:357[M-H]
步骤(b)6-氟-N-{顺式-4-[({5-氟-2-[(3-碘苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向5-氟-2-[(3-碘苯基)氨基]烟酸(8.4g，23.4mmol)和N-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(7.34g，23.4mmol)中加入乙腈(85ml)和三乙胺(19.6ml，140.8mmol)。历时15分钟滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环-2,4,6-三氧化物(17.9ml，28.2mmol)(50wt％的乙酸丁酯溶液)，并将该反应混合物在室温搅拌5分钟。然后过滤收集固体，并用水洗涤。加入乙腈，加热该悬浮液，使之冷却，过滤收集固体，并干燥，得到副标题化合物(6.9g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(1H,s),8.80(1H,qd),8.53(1H,d),8.41(1H,d),8.37(1H,s),8.23-8.19(1H,m),7.81(1H,d),7.67(1H,t),7.53-7.43(2H,m),7.32-7.29(1H,m),7.08(1H,t),4.05-3.96(1H,m),3.42(1H,s),1.95-1.87(2H,m),1.81-1.64(6H,m)
APCI(多模式)m/z:617[M+H]
步骤(c)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向6-氟-N-{顺式-4-[({5-氟-2-[(3-碘苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(6.9g，11.2mmol)于NMP(35ml)中的悬浮液中加入1,1'-羰基二咪唑(6.35g，39.2mmol)。将该溶液在室温搅拌10分钟。加入氢化钠(60wt％的矿物油悬浮液)(806mg，33.6mmol)，并该混合物在40℃搅拌1.5小时。将该混合物倒在冰水上，并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物研磨于乙醚中，得到副标题化合物(4.50g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(1H,qd),8.59(1H,d),8.37(1H,d),8.32(1H,dd),7.86-7.80(2H,m),7.77(1H,dd),7.68(1H,d),7.49-7.41(2H,m),7.33(1H,t),4.84(1H,t),4.18(1H,s),2.63-2.53(2H,m),2.04-1.96(2H,m),1.76-1.60(4H,m)
APCI(多模式)m/z:642[M+H]
可供选择的是，步骤(c)的化合物[6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺]可按下面的途径A中所示制备。
步骤(d)N-{顺式-4-[1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将乙腈(2ml)加至乙酸钯(II)(3mg)和2-(二环己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(10mg)中，并将该混合物在室温搅拌10分钟。加入碳酸钾(97mg，0.70mmol)于水(1.6ml)中，二甲基-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苄基]-胺(104mg，0.35mmol)和6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(150mg，0.23mmol)，并将反应混合物加热回流2小时，且使之冷却过夜。将该混合物加载在Varian Bond Chemelut分离柱(得自Kinesis)上，产物用DCM洗脱并真空浓缩。残余物通过反相HPLC进行纯化(50-70％乙腈/氨水)并冻干，得到标题化合物(70mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(1H,dd),8.59(1H,d),8.36(1H,s),8.33(1H,dd),7.79-7.71(3H,m),7.68(1H,d),7.65-7.57(3H,m),7.47-7.41(1H,m),7.39-7.35(3H,m),4.92-4.82(1H,m),4.17(1H,s),3.41(2H,s),2.69-2.55(2H,m),2.15(6H,s),2.00(2H,d),1.77-1.63(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:650[M+H]
以类似的方式，利用上面实施例12步骤(d)中所述方法，由硼酸或硼酸酯以及6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺制备下列化合物(表3)。
表3
实施例31
N-{顺式-4-[1-[3'-(氨基甲基)联苯-3-基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐。
向({3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.21mmol)(实施例18)于1,4-二氧己环(2ml)中的溶液中加入4M氯化氢/1,4-二氧己环(1ml)，并将该反应混合物在室温搅拌30分钟。滤出所得固体并用乙醚洗涤，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，其为白色固体(130mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(1H,d),8.58(1H,d),8.49(1H,s),8.36(1H,s),8.32(1H,dd),7.88(1H,d),7.83(1H,s),7.81-7.74(2H,m),7.72(1H,t),7.67(1H,dt),7.63(1H,t),7.55(1H,td),7.52-7.44(1H,m),7.41-7.38(1H,m),4.85(1H,t),4.12(1H,s),4.06(2H,q),2.67-2.54(2H,m),2.02(2H,d),1.76-1.58(4H,m)
APCI(多模式)m/z:622[M+H]
实施例32
N-{顺式-4-[1-[4'-(氨基甲基)联苯-3-基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐。
向({3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.069mmol)(实施例21)于1,4-二氧己环(1ml)中的溶液中加入4M氯化氢/1,4-二氧己环(1ml)，并将该反应混合物在室温搅拌1小时。滤出所得固体并用乙醚洗涤，在真空的烘箱中干燥，得到标题化合物，其为白色固体(42mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(1H,s),8.59(1H,d),8.51(1H,s),8.42-8.36(2H,m),8.33(1H,dd),7.91(1H,d),7.82-7.72(4H,m),7.63(2H,t),7.58(2H,d),4.87(1H,t),4.18-4.02(5H,m),2.71-2.58(2H,m),2.08-2.00(2H,m),1.77-1.61(4H,m)
APCI(多模式)m/z:622[M+H]
实施例33
N-{顺式-4-[1-{2'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a){顺式-4-[1-{2'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将乙腈(3ml)加至乙酸钯(II)(4mg)和2-(二环己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(14mg)的混合物中，并将该混合物在室温搅拌10分钟。加入碳酸钾(143mg)的水(2ml)溶液，2-(N,N-二甲氨基甲基)苯基硼酸(90mg)和{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(200mg)，并将反应混合物加热回流2小时，且使之冷却过夜。将该混合物加载在Varian Bond Chemelut分离柱(得自Kinesis)上，用DCM洗脱产物并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱进行纯化(0.1％的三乙胺/乙酸乙酯洗脱产物)，得到副标题化合物，其为淡棕色固体(73mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(1H,d),8.28(1H,dd),7.61-7.44(3H,m),7.39-7.28(4H,m),6.48(1H,s),4.77(1H,t),3.58(1H,s),3.33(2H,s),2.62-2.55(2H,m),2.11(6H,s),1.94-1.84(2H,m),1.56-1.41(4H,m),1.44(9H,s)
APCI(多模式)m/z:588[M+H]
步骤(b)3-(顺式-4-氨基环己基)-1-{2'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐
向{顺式-4-[1-{2'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(70mg)于1,4-二氧己环(0.5ml)中的溶液中加入4M氯化氢的1,4-二氧己环溶液(0.5ml)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂，得到副标题化合物(70mg)。
APCI(多模式)m/z:525[M+H]
步骤(c)向6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(30mg，0.15mmol)，许尼希碱(Hunig base)(64mg，0.5mmol)于无水DMF(5ml)中的混合物中，加入HATU(57mg，0.15mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟。向该混合物中加入3-(顺式-4-氨基环己基)-1-{2'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(68mg，0.13mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将该混合物倒入水中，过滤收集固体，用HPLC(乙腈和0.1％氨水)纯化并冻干，得到标题化合物(30mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(1H,dd),8.60(1H,d),8.37(1H,s),8.34-8.31(1H,m),7.77-7.21(11H,m),4.87(1H,t),4.16(1H,s),3.31(2H,d),2.63(1H,m),2.00(9H,m),1.69(4H,m)
APCI(多模式)m/z:651[M+H]
实施例34
N-{顺式-4-[1-(3-苄基苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a)2-[(3-苄基苯基)氨基]-5-氟烟酸
将2-氯-5-氟烟酸(3.65g，21mmol)，碳酸钾(3.6g，26mmol)，3-苄基苯胺(5.4g，30mmol)，溴化亚铜(I)(155mg，1.2mmol)和铜(80mg，1.3mmol)称重于圆底烧瓶，并加入N-甲基吡咯烷酮(15mL)。将该混合物脱气之后，使其在氮气下和150℃加热2小时。将黑色的反应混合物倒入水中，并将该混合物搅拌过夜。过滤出所得固体，用水洗涤并于空气中干燥，得到副标题化合物，其为淡棕色固体(1.3g，18％)，其没有进一步纯化就用于后续步骤中。
APCI(多模式)m/z:323[M+H]。
步骤(b)N-{顺式-4-[({2-[(3-苄基苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向2-[(3-苄基苯基)氨基]-5-氟烟酸(1.22g，3.4mmol)和N-(顺式-4-氨基环己基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(1.07g，3.4mmol)中加入乙腈(20mL)和三乙胺(2mL，14mmol)。历时15分钟滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环-2,4,6-三氧化物(2.5mL，4mmol)(50wt％的乙酸丁酯溶液)，并将该反应混合物在室温搅拌5分钟，然后过滤收集固体并用水洗涤。加入乙腈，加热该悬浮液，使之冷却，过滤收集固体并干燥，得到副标题化合物(0.9g，47％)。
APCI(多模式)m/z:563[M+H]。
步骤(c)N-{顺式-4-[1-(3-苄基苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
在室温，向N-{顺式-4-[({2-[(3-苄基苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.116g，0.21毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，加入1,1'-羰基二咪唑(0.1672g，1.03毫摩尔)和60％w/w氢化钠(0.041g，1.03毫摩尔)于矿物油中的悬浮液。将反应混合物在70℃加热30分钟，并在冷却至室温之前再搅拌16小时。通过加水(50mL)使反应淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(6x50mL)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，其为淡棕色固体。残余物通过反相HPLC进行纯化成标题化合物，其为无色固体(0.051g，42％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.60-8.55(2H，m)，8.39(1H，s)，8.31-8.281H，m)，7.43(2H，t)，7.37-7.16(10H，m)，6.98(1H，m)，6.98(1H，t)，4.88-4.79(1H，m)，4.20-4.13(1H，m)，4.00(2H，s)，2.68-2.52(2H，m)，2.04-1.95(2H，m)，1.76-1.60(4H，m)。
APCI(多模式)m/z:589[M+H]
实施例35
N-{顺式-4-[1-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a)2-[(1-苄基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5-氟烟酸
将1-苄基-1H-吲唑-5-基胺(1.018g，4.56毫摩尔)，碳酸钾(0.378g，2.74毫摩尔)，铜(0.015g，0.23毫摩尔)和溴化亚铜(I)(0.033g，0.23毫摩尔)加至搅拌的2-氯-5-氟烟酸(0.4g，2.28毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将该溶液在120℃加热1小时，然后使反应混合物冷却并蒸发DMF。将所得固体料栓(solid plug)溶于1M HCl(50mL)并用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，然后将其合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，其为红棕色固体。将该粗产物重新溶于乙酸乙酯(50mL)，用1M HCl(50mL)洗涤三次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤一次。将有机层再次干燥和浓缩，得到副标题化合物，其为棕色膜状物(99mg，12％)。
APCI(多模式)m/z:362[M+H]。
步骤(b)N-{顺式-4-[({2-[(1-苄基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向2-[(1-苄基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5-氟烟酸(2.05g，3.4mmol)和N-(顺式-4-氨基环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(1.07g，3.4mmol)中加入乙腈(20mL)和三乙胺(2mL，14mmol)。历时15分钟滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环-2,4,6-三氧化物(2.5mL，4mmol)(50wt％的乙酸丁酯溶液)，并将该反应混合物在室温搅拌5分钟。然后过滤收集所得固体并用水洗涤。加入乙腈并加热该悬浮液，使之冷却，过滤收集固体，并干燥，得到副标题化合物(199mg10％)。
APCI(多模式)m/z:603[M+H]。
步骤(c)N-{顺式-4-[1-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
在室温，向N-{顺式-4-[({2-[(1-苄基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.122g，0.2毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中，加入1,1'-羰基二咪唑(0.1641g，1.01毫摩尔)和60％w/w氢化钠(0.0405g，1.01毫摩尔)于矿物油中的悬浮液。在氮气吹洗过的样品瓶中，将反应混合物在70℃加热30分钟，然后冷却至室温，并再搅拌48小时。通过加入盐水(50mL)使反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取(6x50mL)。有机相用水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，其为橙色油状物。残余物通过反相HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为无色固体(0.065g，51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.70(m,1H),8.58-8.50(m,2H),8.33-8.28(m,1H),8.19(m,1H),7.99(s,1H),7.83-7.77(m,2H),7.69(d,1H),7.52(t,1H),7.37-7.26(m,6H),7.17-7.11(m,1H),5.71(s,2H),4.87(t,1H),4.14(s,1H),2.70-2.57(m,2H),2.04(m,2H),1.77-1.60(m,4H)。
APCI(多模式)m/z:629[M+H]
实施例36
N-{顺式-4-[1-(1,5-二甲基己基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a)2-[(1,5-二甲基己基)氨基]-5-氟烟酸
将2-氨基-6-甲基庚烷(0.589g，4.56毫摩尔)，碳酸钾(0.378g，2.74毫摩尔)，铜(0.015g，0.23毫摩尔)和溴化亚铜(I)(0.033g，0.23毫摩尔)加至搅拌的2-氯-5-氟烟酸(0.4g，2.28毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将该溶液在120℃加热2小时。在水操作(aqueous workup)之前蒸发DMF。将所得固体栓料溶于1M HCl(50mL)，用乙酸乙酯萃取三次(50mL)，将其合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到副标题化合物，其为淡橙色固体(509mg，81％)。
APCI(多模式)m/z:269[M+H]。
步骤(b)N-{顺式-4-[({2-[(1,5-二甲基己基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向2-[(1,5-二甲基己基)氨基]-5-氟烟酸(0.153g，0.57毫摩尔)，三乙胺(0.346g，3.42毫摩尔)和6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(4-氨基-环己基)-酰胺(0.1961g，单盐酸盐加合物，0.63毫摩尔)于乙腈(0.5mL)中的溶液中，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环-2,4,6-三氧化物(0.2176g，0.436mL，50wt％的乙酸丁酯溶液，0.22毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加水(50mL)淬灭，水层用乙酸乙酯洗涤(3x50mL)。所得黄色油状粗产物用快速柱色谱纯化(用1:1的乙酸乙酯:石油醚-5％甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到副标题化合物，其为黄色固体(115mg，38％)。
APCI(多模式)m/z:528[M+H]。
步骤(c)N-{顺式-4-[1-(1,5-二甲基己基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
在室温，向N-{顺式-4-[({2-[(1,5-二甲基己基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.106g，0.2毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中，加入1,1'-羰基二咪唑(0.1632g，1毫摩尔)60％w/w氢化钠(0.040g，1毫摩尔)于矿物油中的悬浮液。在氮气吹洗过的样品瓶中，将反应混合物在70℃加热30分钟，然后冷却至室温，并再搅拌48小时。加入盐水(50mL)使反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。有机层再一次用盐水洗涤(50mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到橙色油状的粗产物。残余物通过反相HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为无色固体(0.042g，38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.96-8.76(m,1H),8.73-8.69(m,1H),8.40-8.36(1H,m),8.22-8.15(1H,m),7.77-7.68(2H,m),7.48-7.41(1H,m),5.56-5.40(1H,m),4.92-4.80(1H,m),4.24-4.16(1H,m),2.69-2.58(2H,m),2.21-2.11(1H,m),2.05-1.97(2H,m),1.87-1.68(2H,m),1.62-1.54(2H,m),1.51-1.40(5H,m),1.27-1.07(4H,m),0.82-0.72(6H,m)
APCI(多模式)m/z:553[M+H]
实施例37
N-{顺式-4-[1-(4-苄基苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a)2-[(4-苄基苯基)氨基]-5-氟烟酸
将4-氨基二苯基甲烷(0.835g，4.56毫摩尔)，碳酸钾(0.378g，2.74毫摩尔)，铜(0.015g，0.23毫摩尔)和溴化亚铜(I)(0.033g，0.23毫摩尔)加至搅拌的2-氯-5-氟烟酸(0.4g，2.28毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将该溶液在120℃加热2小时，然后在水操作之前蒸发DMF。将所得固体栓料溶于1M HCl(50mL)并用乙酸乙酯萃取三次(50mL)，将其合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，其为棕色固体。将粗产物重新溶于乙酸乙酯(50mL)，用1M HCl(50mL)洗涤三次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。将有机层再次干燥和浓缩，得到副标题化合物，其为棕色固体(603mg，82％)。
APCI(多模式)m/z:323[M+H]
步骤(b)N-{顺式-4-[({2-[(4-苄基苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向2-[(4-苄基苯基)氨基]-5-氟烟酸(0.184g，0.57毫摩尔)，三乙胺(0.346g，3.42毫摩尔)和6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(4-氨基-环己基)-酰胺(0.1961g，单盐酸盐加合物，0.63毫摩尔)于乙腈(1mL)中的悬浮液中滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环-2,4,6-三氧化物(0.2176g，0.436mL，50wt％的乙酸丁酯溶液，0.68毫摩尔)。将反应混合物搅拌30分钟在室温，然后真空除去乙腈，并将残余物分配于乙酸乙酯和水(各50mL)之间。水层进一步用乙酸乙酯洗涤(2x50mL)，然后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，得到副标题化合物，其为橙色油状物(222mg，67％)。
APCI(多模式)m/z:581[M+H]
步骤(c)N-{顺式-4-[1-(4-苄基苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
在室温，向N-{顺式-4-[({2-[(4-苄基苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.21g，0.36毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，加入1,1'-羰基二咪唑(0.2935g，1.81毫摩尔)和氢化钠的矿物油悬浮液(60％w/w，0.0724g，1.81毫摩尔)。在氮气吹洗过的样品瓶中，将反应混合物在70℃加热30分钟，然后冷却至室温，并再搅拌16小时。加入盐水(50mL)使反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合并的有机层用水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到很少的物质，且没有所需产物。LC分析表明，产物以悬浮液的形式保留在水层。将其过滤，并用大量去离子水洗涤淡棕色的滤液。该物质通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，其为淡黄色固体(57mg，27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.86(1H,m),8.55(1H,d),8.44(1H,s),8.29(1H,m),7.80-7.74(2H,m),7.54(1H,m),7.39-7.20(10H,m),4.84(1H,t),4.18(1H,s),4.01(2H,s),2.65-2.52(2H,m),2.04-1.96(2H,m),1.76-1.57(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:607[M+H]
实施例38
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a)5-氟-2-[(2-苯基乙基)氨基]烟酸
将2-苯基乙基胺(0.551g，4.56毫摩尔)，碳酸钾(0.378g，2.74毫摩尔)，铜(0.015g，0.23毫摩尔)和溴化亚铜(I)(0.033g，0.23毫摩尔)加至搅拌的2-氯-5-氟烟酸(0.4g，2.28毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将该溶液在120℃加热1小时。通过加入1M HCl(50mL)使反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次(50mL)，将其合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，其为黄色固体。将反应物再次溶于乙酸乙酯(50mL)，并依次用1M HCl(3x50mL)和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到副标题化合物，其为淡黄色油状物(236mg，40％)。
APCI(多模式)m/z:523[M+H]
步骤(b)6-氟-N-{顺式-4-[({5-氟-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向5-氟-2-[(2-苯基乙基)氨基]烟酸(0.184g，0.57毫摩尔)，三乙胺(0.429g，0.591mL，3.42毫摩尔)和6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(4-氨基-环己基)-酰胺(0.2432g，单盐酸盐加合物，0.62毫摩尔)于乙腈(1mL)中的悬浮液中滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环-2,4,6-三氧化物(0.270g，0.54mL，50wt％的乙酸丁酯溶液，0.684毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌60分钟，然后真空除去乙腈，将残余物分配于乙酸乙酯和水(各50mL)之间。水层进一步用乙酸乙酯洗涤(2x50mL)，然后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，得到副标题化合物，其为黄色油状物(253mg，69％)，其没有进一步纯化就用于下一步骤。
步骤(c)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
在室温，向6-氟-N-{顺式-4-[({5-氟-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.25g，0.48毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中，加入1,1'-羰基二咪唑(0.163g，2.41毫摩尔)和氢化钠的矿物油悬浮液(60％w/w，0.040g，2.41毫摩尔)。将反应混合物在70℃加热30分钟，然后冷却至室温，并再搅拌48小时。加入盐水(50mL)使反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。有机层再用盐水(50mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，其为黄色油状物。该物质通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，其为无色固体(72mg，27％)。
1H NMR(DMSO-d6)8.91-8.86(1H,m),8.81(1H,d),8.46(1H,s),8.29-8.24(1H,m),7.88-7.79(2H,m),7.60-7.53(1H,m),7.33-7.19(5H,m),4.84(1H,t),4.47-4.39(2H,m),4.20(1H,s),2.94(2H,t),2.66-2.54(2H,m),2.05-1.98(2H,m),1.77-1.51(4H,m)。APCI(多模式)m/z:545[M+H]
实施例39
N-{顺式-4-[1-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a)N-{顺式-4-[({2-[(1-苄基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向2-[(1-苄基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5-氟烟酸(0.104g，0.29毫摩尔)，三乙胺(0.174g，0.24mL，1.72毫摩尔)和6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(4-氨基-环己基)-酰胺(0.099g，单盐酸盐加合物，0.32毫摩尔)于乙腈(1mL)中的悬浮液中，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环-2,4,6-三氧化物(0.110g，0.219mL，50wt％的乙酸丁酯溶液，0.34毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌60分钟，然后真空除去乙腈，并将残余物分配于乙酸乙酯和水(各50mL)之间。水层进一步用乙酸乙酯洗涤(2x50mL)，然后合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，得到副标题化合物，其为棕色泡沫(175mg，98％)。
APCI(多模式)m/z:621[M+H]。
步骤(b)N-{顺式-4-[1-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
在室温，向N-{顺式-4-[({2-[(1-苄基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.162g，0.26毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中，加入1,1'-羰基二咪唑(0.163g，1.31毫摩尔)和氢化钠的矿物油悬浮液(60％w/w，0.040g，1.31毫摩尔)。将反应混合物在70℃加热30分钟，然后冷却至室温，并再搅拌48小时。加入盐水(50mL)使反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。然后用盐水(50mL)洗涤有机层两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，其为红色油状物。该物质通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，其为棕色固体(31mg，18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.85-8.82(1H,m),8.53-8.50(1H,m),8.43(1H,s),8.33-8.29(1H,m),8.17(1H,d),7.83-7.71(4H,m),7.53-7.46(1H,m),7.37-7.25(6H,m),5.71(2H,s),4.92-4.82(1H,m),4.19-4.12(1H,m),2.65-2.54(2H,m),2.05-1.97(2H,m),1.77-1.60(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:647[M+H]
实施例40
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a)5-氟-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]烟酸
将4-氨基-N-甲基哌啶(0.2602g，2.28毫摩尔)，碳酸钾(0.378g，2.74毫摩尔)，铜(0.015g，0.23毫摩尔)和溴化亚铜(I)(0.033g，0.23毫摩尔)加至搅拌的2-氯-5-氟烟酸(0.4g，4.56毫摩尔)于1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的溶液中。将该溶液在120℃加热3小时，然后使之冷却并搅拌48小时，接着直接施加至SCX分离柱上。该分离柱用200mL甲醇洗脱，然后用100mL3.5N的氨/甲醇洗脱，得到粗产物，其为黄色油状物。将该物质溶于甲醇(25mL)，加载在PE-AX树脂(4mL)上，用甲醇洗涤，然后用10％的乙酸/甲醇(50mL)洗脱。浓缩酸层，得到副标题化合物，其为无色固体(100mg，17％)。
APCI(多模式)m/z:254[M+H]。
步骤(b){顺式-4-[({5-氟-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
向5-氟-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]烟酸(0.1g，0.40毫摩尔)，三乙胺(0.120g，0.165mL，1.19毫摩尔)和(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.102g，0.47毫摩尔)于乙腈(0.5mL)中的悬浮液中，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环-2,4,6-三氧化物(0.151g，0.3019mL，50％的乙酸丁酯溶液，0.47毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌60分钟，然后加入3当量的三乙胺，并将反应混合物在室温搅拌过夜。加水(50mL)使反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，然后干燥并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱进行纯化(用5％的甲醇/DCM洗脱)，得到标题化合物，其为黄色油状物(53mg，30％)。
APCI(多模式)m/z:450[M+H]。
步骤(c){顺式-4-[6-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
在室温，向{顺式-4-[({5-氟-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.058g，0.13毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，加入1,1'-羰基二咪唑(0.105g，0.65毫摩尔)和氢化钠的矿物油悬浮液(60％w/w，0.026g，0.65毫摩尔)。将反应混合物在70℃加热30分钟，然后冷却至室温，并再搅拌48小时。加入盐水(50mL)使反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。然后用盐水(50mL)洗涤有机层两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，其为黄色油状物。残余物通过快速柱色谱进行纯化(用5％的甲醇/DCM洗脱)，得到副标题化合物，其为黄色油状物(45mg，77％)。
APCI(多模式)m/z:476[M+H]。
步骤(d)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
历时30分钟，将{顺式-4-[6-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.045g，0.09毫摩尔)悬浮于4M HCl/二氧己环(0.5mL，2毫摩尔)，然后将该溶液真空浓缩，溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并滴加至预搅拌(历时10分钟)的6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(0.017g，0.095毫摩尔)，N,N-二异丙基乙基胺(0.034g，0.38毫摩尔)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸盐(0.036g，0.095毫摩尔)于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中。使该溶液搅拌过夜，然后分配于乙酸乙酯和水(3x50mL，50mL)之间。将有机层干燥(硫酸镁)并真空浓缩，残余物通过反相HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为无色固体(6mg，12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.86-8.74(2H,m),8.39(1H,s),8.25(1H,m),8.28-8.21(1H,m),7.88-7.80(1H,m),7.75(1H,d),7.53-7.45(1H,m),5.24-5.13(1H,m),4.90-4.78(1H,m),2.92-2.70(4H,m),2.69-2.53(2H,m),2.03-1.93(4H,m),1.71(2H,t),1.57(4H,d),2.20(3H,s)。
APCI(多模式)m/z:538[M+H]。
实施例41
N-{顺式-4-[1-[3-(二甲氨基)丙基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a)2-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-5-氟烟酸
将3-二甲氨基丙基胺(0.233g，2.28毫摩尔)，碳酸钾(0.378g，2.74毫摩尔)，铜(0.015g，0.23毫摩尔)和溴化亚铜(I)(0.033g，0.23毫摩尔)加至搅拌的2-氯-5-氟烟酸(0.4g，4.56毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将该溶液在120℃加热2小时，然后冷却并分配于乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间。将有机层干燥，浓缩，溶于甲醇(50mL)，并施加至20g SCX分离柱上，用另外的甲醇(100mL)洗涤，用3.5N氨/甲醇洗脱，得到副标题化合物，其浓缩后为棕色油状物(423mg，77％)。
APCI(多模式)m/z:240[M+H]。
步骤(b)(顺式-4-{[(2-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-5-氟吡啶-3-基)羰基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
向2-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-5-氟烟酸(0.423g，1.75毫摩尔)，三乙胺(1.47mL，10.52mmol)和(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.451g，2.51毫摩尔)于乙腈(2mL)中的悬浮液中，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环-2,4,6-三氧化物(0.669g，1.34mL，50wt％的乙酸丁酯溶液，2.51毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌60分钟，然后又加入1当量的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环-2,4,6-三氧化物(0.669g，1.34mL，50wt％的乙酸丁酯溶液，2.51毫摩尔)，并将该混合物搅拌过夜。然后将反应分配在乙酸乙酯(3x50mL)和水(50mL)之间，得到粗产物，其为红色油状物。残余物通过快速柱色谱进行纯化(用5％-10％的甲醇/DCM洗脱)，得到副标题化合物，其为橙色油状物(320mg，41％)。
APCI(多模式)m/z:438[M+H]。
步骤(c){顺式-4-[1-[3-(二甲氨基)丙基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
在室温，向(顺式-4-{[(2-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-5-氟吡啶-3-基)羰基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.229g，0.523毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中，加入1,1'-羰基二咪唑(0.401g，2.62毫摩尔)和氢化钠的矿物油悬浮液(60％w/w，0.099g，2.62毫摩尔)。将反应混合物在70℃加热30分钟，然后冷却至室温，并再搅拌48小时。加入盐水(50mL)使反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。然后用盐水(50mL)洗涤有机层两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，其为黄色油状物。残余物通过快速柱色谱进行纯化(用5％的甲醇/DCM洗脱)，得到副标题化合物，其为黄色油状物(156mg，64％)。
APCI(多模式)m/z:464[M+H]。
步骤(d)N-{顺式-4-[1-[3-(二甲氨基)丙基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
历时30分钟，将{4-[1-(3-二甲氨基-丙基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.082g，0.177毫摩尔)悬浮于4M HCl/二氧己环(1mL，2毫摩尔)，然后真空浓缩，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，并滴加至预搅拌(历时10分钟)的6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(0.032g，0.177毫摩尔)，N,N-二异丙基乙基胺(0.069g，0.71毫摩尔)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸盐(0.067g，0.71毫摩尔)于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中。将所得溶液搅拌过夜，然后分配于乙酸乙酯(3x50mL)和水(50mL)之间。残余物通过反相HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为无色固体(20mg，22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.83-8.78(2H,m),8.39(1H,s),8.28-8.22(1H,m),7.82-7.70(2H,m),7.53-7.46(1H,m),4.85(1H,t),4.28-4.13(3H,m),2.69-2.52(2H,m),2.30(2H,t),2.12(6H,s),2.03-1.96(2H,m),1.82-1.66(4H,m),1.62-1.53(2H,m)。
APCI(多模式)m/z:526[M+H]。
实施例42
N-{顺式-4-[1-{3-[(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)羰基]苯基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a)3-氨基-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯甲酰胺乙酸盐
将(±)-3-氨基奎宁环二(盐酸盐)(10g，0.067摩尔)溶于水(20mL)并冷却至0℃，缓慢加入氢氧化钠(8g，0.22毫摩尔)。然后历时10分钟，以1mL等份量，加入3-硝基苯甲酰氯(11g，0.07摩尔)于无水乙腈(20mL)中的溶液，将该混合物搅拌20分钟，然后用水(50mL)稀释，并萃取于氯仿(3x25mL)中。有机层用碳酸钠溶液(pH10.5)洗涤并浓缩，得到粗产物，然后将其在乙醚(100mL)研磨，得到N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-硝基苯甲酰胺，其为无色的结晶固体(11.2g，74％)。该物质没有进一步纯化就用于下一步骤。
将3-氨基-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯甲酰胺乙酸盐(11g，0.45摩尔)溶于乙醇(150mL)，并在室温和5bar氢气压力下氢化。8小时之后，将冰醋酸加至已经形成的悬浮液中并将该混合物在3bar氢气压力下氢化18小时。将该混合物过滤，并真空浓缩滤液，得到油状的粗产物。然后将其在2:1的异己烷/乙醚中研磨，接着用乙醚研磨，再接着用异己烷单独研磨18小时。分离副标题化合物，其为无色固体(11.3g，99％)。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)8.09(1H,d),7.10-6.94(3H,m),6.67(1H,ddd),5.39-5.03(2H,m),3.93(1H,d),3.93(1H,d),3.15-3.04(1H,m),2.96-2.84(1H,m),1.95-1.73(5H,m),1.72-1.50(3H,m),1.43-1.21(1H,m)。
步骤(b)2-({3-[(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)羰基]苯基}氨基)-5-氟烟酸
该化合物按类似于实施例41步骤(a)中所述的方式，由2-氯-5-氟烟酸(0.4g)和3-氨基-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯甲酰胺制备，得到副标题化合物，其为灰白色固体(0.15g，17％)。
APCI(多模式)m/z:385[M+H]。
步骤(c)[顺式-4-({[2-({3-[(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)羰基]苯基}氨基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
该化合物按类似于实施例41步骤(b)中所述的方式，由2-({3-[(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)羰基]苯基}氨基)-5-氟烟酸(0.15g)制备，得到副标题化合物，其为黄色油状物(0.167g，73％)。
APCI(多模式)m/z:581[M+H]。
步骤(d){顺式-4-[1-{3-[(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)羰基]苯基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
该化合物按类似于实施例41步骤(c)中所述的方式，由[顺式-4-({[2-({3-[(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)羰基]苯基}氨基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.167g)制备，得到副标题化合物，其为黄色油状物(0.134g，78％)。
APCI(多模式)m/z:607[M+H]。
步骤(e)N-{顺式-4-[1-{3-[(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)羰基]苯基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
历时30分钟，将{顺式-4-[1-{3-[(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)羰基]苯基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.086g，0.14毫摩尔)悬浮于4M HCl/二氧己环(1mL，2毫摩尔)中，然后真空浓缩，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，并滴加至预搅拌(历时10分钟)的6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(0.026g，0.14毫摩尔)，N,N-二异丙基乙基胺(0.098mL，0.57毫摩尔)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸盐(0.054g，0.14毫摩尔)于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中。将所得溶液搅拌过夜，然后分配于乙酸乙酯(3x50mL)和水(50mL)之间。残余物通过反相HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为无色固体(10mg，11％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.84-8.76(3H,m),8.39(1H,s),8.25(1H,dd),7.83-7.70(3H,m),7.55-7.45(1H,m),4.85(1H,t),4.29-4.13(4H,m),2.69-2.52(2H,m),2.35-2.27(4H,m),2.03-1.96(4H,m),1.82-1.65(7H,m),1.62-1.53(3H,m)。
APCI(多模式)m/z:526[M+H]。
实施例43
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[3-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
步骤(a)5-氟-2-{[3-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基]氨基}烟酸
该化合物按类似于实施例41步骤(a)中所述的方式，由2-氯-5-氟烟酸(0.4g)和3-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯胺(得自Maybridge)制备，得到副标题化合物，其为淡黄色固体(0.131g，13％)。
APCI(多模式)m/z:362[M+H]。
步骤(b)(顺式-4-{[(5-氟-2-{[3-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基]氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
该化合物按类似于实施例41步骤(b)中所述的方式，由5-氟-2-{[3-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基]氨基}烟酸(0.131g)制备，得到副标题化合物，其为黄色油状物(0.098mg，48％)。
APCI(多模式)m/z:458[-叔丁氧基羰基，M+H]。
步骤(c)N-(顺式-4-氨基环己基)-5-氟-2-{[3-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基]氨基}烟酰胺
在室温，向(顺式-4-{[(5-氟-2-{[3-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基]氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.098g，0.176毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，加入1,1'-羰基二咪唑(0.142g，0.88毫摩尔)和氢化钠的矿物油悬浮液(60％w/w，0.035g，0.88毫摩尔)。将反应混合物在70℃加热30分钟，然后冷却至室温，并再搅拌48小时。LCMS分析指示主峰与叔丁氧基羰基脱保护的原料一致。加入盐水(50mL)使反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。然后用盐水(50mL)洗涤有机层两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到副标题化合物(0.07g，94％)，其为黄色油状物。
APCI(多模式)m/z:458[M+H]。
步骤(d)6-氟-N-(顺式-4-{[(5-氟-2-{[3-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基]氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(0.028g，0.15毫摩尔)和N,N-二异丙基乙基胺(0.079g，0.107mL，0.61毫摩尔)于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸盐(0.058g，0.15毫摩尔)。将该混合物在室温搅拌10分钟。向该混合物中加入溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的N-(顺式-4-氨基环己基)-5-氟-2-{[3-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基]氨基}烟酰胺(0.07g，0.15毫摩尔)，并将该混合物搅拌过夜。加水(50mL)使反应淬灭，然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机层干燥和浓缩，得到副标题化合物，其为黄色油状物(0.009g，47％)。
APCI(多模式)m/z:584[M+H]。
步骤(e)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[3-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
在室温，向6-氟-N-(顺式-4-{[(5-氟-2-{[3-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基]氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.093g，0.15毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，加入1,1'-羰基二咪唑(0.123g，0.75毫摩尔)和氢化钠的矿物油悬浮液(60％w/w，0.03g，0.75毫摩尔)。将反应混合物在70℃加热30分钟，然后冷却至室温，并再搅拌48小时。加入盐水(50mL)使反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。然后用盐水(50mL)洗涤有机层两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，其为黄色油状物。残余物通过反相HPLC进行纯化，得到标题化合物白色固体(12mg，12％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.65-8.13(4H,m),7.71-7.23(4H,m),7.14-6.78(4H,m),5.06-4.75(3H,m),4.27-4.08(4H,m),2.84-2.69(4H,m),2.61-2.49(4H,m),2.17-2.06(2H,m),1.87-1.64(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:646[M+H]。
实施例44
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[3-(苯硫基)苯基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
在氮气氛下，向搅拌的6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.05g，0.078毫摩尔)，碘化亚铜(I)(0.0015g，0.008毫摩尔)和碳酸钾(0.022g，0.16毫摩尔)的溶液中加入乙二醇(0.010g，0.009mL，0.16毫摩尔)，异丙醇(0.5mL)和苯硫酚(0.009g，0.008mL，0.078毫摩尔)。将反应混合物在80℃加热16小时然后冷却，并分配于乙酸乙酯和盐水(各50mL)之间。有机层进一步用1N碳酸钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，其为黄色油状物，其通过反相HPLC纯化，得到标题化合物无色固体(0.036g，62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.86-8.83(1H,m),8.60(1H,d),8.43(1H,s),8.32-8.27(1H,m),7.80-7.74(2H,m),7.55-7.48(2H,m),7.43-7.37(4H,m),7.36-7.29(3H,m),4.90-4.79(1H,m),4.20-4.10(1H,m),2.66-2.52(2H,m),2.05-1.95(3H,m),1.76-1.58(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:625[M+H]。
实施例45
{顺式-4-[6-氟-1-[2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯。
将乙酸钯(II)(0.0058g，0.026毫摩尔)和2-(二环己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(0.021g，0.052毫摩尔)在乙腈(2mL)中混合10分钟，然后加入水(1mL)和碳酸钾(0.107g，0.78毫摩尔)。接着将4-[2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苄基]-吗啉(0.078g，0.26毫摩尔)加至该混合物中，最后加入{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.26毫摩尔)，并使反应在80℃加热5小时。将反应物冷却，并通过Chemelut分离柱过滤，然后通过反相HPLC(Xterra色谱柱，60-40氨水/乙腈)纯化，得到标题化合物，其为无色固体(44mg，2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.59(1H,d),8.29(1H,m),7.67-7.54(2H,m),7.51-7.29(6H,m),6.47(1H,s),4.81-4.69(1H,m),3.58-3.52(1H,m),3.45-3.37(4H,m),3.35(2H,s),2.65-2.51(2H,m),2.34-2.20(4H,m),1.94-1.85(2H,m),1.56-1.34(13H,m)。
APCI(多模式)m/z:630[M+H]。
实施例46
3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将{顺式-4-[6-氟-1-[2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.65g，1.22毫摩尔)溶于0.25mL二氧己环，然后加入4.0M氯化氢的1,4-二氧己环溶液(5mL，10毫摩尔)。使该溶液搅拌过夜，然后真空除去溶剂/HCl，得到标题化合物，其为橙色固体(550mg，96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.57-8.50(1H,m),8.27-8.20(1H,m),7.78-7.30(12H,m),4.86-4.76(1H,m),3.78-3.64(1H,m),3.56-3.46(4H,m),2.66-2.43(6H,m),2.00-1.88(2H,m),1.86-1.73(2H,m),1.70-1.60(2H,m)。
APCI(多模式)m/z:630[M+H]。
实施例47
3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-(4'-甲基联苯-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
步骤(a){顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(0.010g，0.017毫摩尔)和(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)氯化物(0.013g，0.034毫摩尔)溶于二甲亚砜(0.5mL)，并搅拌10分钟，然后加入乙酸钾(0.102g，1.04毫摩尔)，二硼频哪醇酯(0.096g，0.38毫摩尔)和{4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.35毫摩尔)，接着用氮气吹洗。然后加入二甲亚砜(0.5mL)，并使该溶液温至80℃过夜，接着将该溶液冷却并分配于水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色油状的粗产物，其通过反相HPLC(Xterra柱，60-40氨水于乙腈中)，得到副标题化合物，其为无色固体(60mg，30％)。
APCI(多模式)m/z:581[M+H]。
步骤(b){顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将乙酸钯(II)(0.002g，0.01毫摩尔)和2-(二环己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(0.009g，0.02毫摩尔)在乙腈(0.5mL)中一起混合10分钟。向所得溶液中加入{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.06g，0.1毫摩尔)和于水(0.5mL)中的碳酸钾(0.043g，0.3毫摩尔)。然后加入4-溴甲苯(0.021g，0.12毫摩尔)，并将反应混合物在80℃加热1小时，然后冷却并分配于乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间。将有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，残余物通过反相HPLC(Xbridge柱，40:30氨水于乙腈中)进行纯化，得到副标题化合物，其为无色固体(18mg，34％)。
APCI(多模式)m/z:545[M+H]。
步骤(c)3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-(4'-甲基联苯-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.015g，0.028毫摩尔)悬浮于4.0M氯化氢的1,4-二氧己环溶液(0.5mL，2毫摩尔)中，并使之在室温静置30分钟。真空除去溶剂，得到标题化合物，其为无色固体(7mg，81％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.39(1H,d),8.27-8.23(1H,m),7.74-7.69(1H,m),7.61-7.48(4H,m),7.28-7.21(4H,m),5.05-4.94(1H,m),3.57-3.52(1H,m),2.67-2.54(2H,m),2.37(3H,s),2.09-1.85(4H,m),1.82-1.74(2H,m)。
APCI(多模式)m/z:630[M+H]。
实施例48
N-{顺式-4-[6-氟-1-[2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1-羟基环丙基甲酰胺。
将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸盐(0.079g，0.21毫摩尔)加至1-羟基-1-环丙基羧酸(0.021g，0.21毫摩尔)和N,N-二异丙基乙基胺(0.073g，0.099mL，0.57毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中并搅拌10分钟，然后加入3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.1g，0.19毫摩尔)。搅拌1小时之后，向反应中加入另一部分于DMF(0.2mL)中的被O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸盐(40mg，0.1毫摩尔)和二异丙基乙基胺(50μL，0.1毫摩尔)活化的1-羟基-1-环丙基羧酸(10mg，0.1毫摩尔)，并再将其搅拌1小时。将反应物分配于乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间，水层进一步用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色泡沫状的粗产物。残余物通过反相HPLC进行纯化(氨/Xterra70-50水溶液)，得到标题化合物，其为无色固体(34mg，25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.65-8.55(m,1H),8.35-8.29(m,1H),7.67-7.55(m,2H),7.52-7.30(m,6H),6.50-6.35(m,1H),4.89-4.79(m,1H),4.05-3.96(m,1H),3.46-3.38(m,4H),2.62-2.46(m,2H),3.35(s,2H),2.34-2.20(m,4H),1.84-1.74(m,2H),1.69-1.55(m,4H),1.06-0.99(m,2H),0.88-0.80(m,2H)。
APCI(多模式)m/z:614[M+H]。
实施例49
3-(顺式-4-氨基环己基)-1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
步骤(a){顺式-4-[1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将乙腈(7.5mL)加至乙酸钯(II)(0.017g，0.078毫摩尔)和2-(二环己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(0.064g，0.16毫摩尔)的混合物中，并将该混合物在室温搅拌10分钟，加入溶于水(5mL)中的碳酸钾(0.643g，4.65毫摩尔)，接着加入二甲基-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苄基]-胺(540mg，1.85毫摩尔)，最后加入{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.1毫摩尔)。将反应混合物在80℃加热过夜。然后冷却，并使该溶液经过Chemelut分离柱(用DCM(100mL)洗脱)，然后用10％甲醇/DCM洗脱。浓缩有机溶剂，得到副标题化合物，其为淡黄色泡沫状物(729mg，69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.58(1H,d),8.29(1H,d),7.79-7.69(2H,m),7.65-7.59(3H,m),7.40-7.33(3H,m),6.55-6.44(1H,m),4.81-4.71(1H,m),3.59-3.51(1H,m),3.43-3.41(2H,m),3.29-3.28(6H,m),2.65-2.52(2H,m),1.94-1.87(2H,m),1.55-1.44(4H,m),1.40-1.35(9H,m)。
APCI(多模式)m/z:588[M+H]。
步骤(b)3-(顺式-4-氨基环己基)-1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将{顺式-4-[1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.534g，0.91毫摩尔)溶于少量的二氧己环，然后加入4.0M氯化氢的1,4-二氧己环溶液(2.1g，2mL，5.9mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜，然后真空除去溶剂。残余物在乙醚(25mL)中搅拌1小时，然后过滤，并用乙醚进一步洗涤，得到标题化合物，其为无色固体(377mg，74％)。
1H NMR(40MHz,DMSO-d6)11.10(1H,s),8.67-8.53(1H,m),8.36-8.25(1H,m),8.19-7.98(3H,m),7.86-7.57(7H,m),7.47-7.34(1H,m),4.87-4.72(1H,m),4.38-4.22(2H,m),3.61-3.51(1H,m),2.74-2.64(6H,m),2.59-2.49(2H,m),2.04-1.93(2H,m),1.82-1.57(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:488[M+H]。
实施例50
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-(2-(吗啉-4-基)乙基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。
将乙腈(1mL)加至乙酸钯(II)(0.004g，0.016毫摩尔)和2-(二环己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(0.013g，0.031毫摩尔)的混合物中，并将该混合物在室温搅拌10分钟，加入溶于水(0.75mL)中的碳酸钾(0.065g，0.47毫摩尔)，接着加入4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-乙基}-吗啉(82mg，0.23毫摩尔)和{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.16毫摩尔)。将反应混合物在80℃加热过夜，然后冷却，并使之经过Chemelut分离柱，得到粗产物，其通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，其为无色固体(45mg，41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.78(1H,m),8.59(1H,d),8.39-8.30(2H,m),7.77-7.56(6H,m),7.47-7.30(4H,m),4.93-4.82(1H,m),4.20-4.06(2H,m),3.60-3.54(4H,m),2.81-2.73(2H,m),2.68-2.48(4H,m),2.45-2.39(4H,m),2.04-1.96(2H,m),1.78-1.61(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:706[M+H]。
实施例51
4-({3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.069g，0.11毫摩尔)，1-哌嗪羧酸叔丁酯(0.031g，0.17毫摩尔)和乙酸(2滴)于1,2-二氯乙烷(2mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.035g，0.17毫摩尔)，并将反应混合物搅拌1小时。然后将该溶液用DCM(50mL)稀释并用水(50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，其为无色的油状物，经反相HPLC纯化，得到标题化合物，其为无色固体(16mg，18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.82-8.76(1H,m),8.59(1H,d),8.38-8.30(2H,m),7.79-7.57(7H,m),7.47-7.35(4H,m),4.92-4.83(1H,m),4.20-4.13(1H,m),3.53-3.49(2H,m),3.33-3.28(4H,m),2.69-2.52(2H,m),2.36-2.30(4H,m),2.06-1.95(2H,m),1.78-1.60(4H,m),1.41-1.34(9H,m)。
APCI(多模式)m/z:791[M+H]。
实施例52
3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-(2'-甲基联苯-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤(a){顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
该化合物按类似于实施例47步骤(b)中所述方式，由2-溴甲苯(0.035g)和{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯制备，得到副标题化合物，其为淡黄色固体(0.022g，23％)。
APCI(多模式)m/z:444[M+H-叔丁氧基羰基]。
步骤(b)3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-(2'-甲基联苯-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
该化合物按类似于实施例47步骤(c)中所述方式，由{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯制备，得到标题化合物，其为无色固体(0.011g，73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.63(1H,s),8.33-8.25(1H,m),7.76-7.50(4H,m),7.46-7.18(7H,m),4.84-4.71(1H,m),3.42-3.35(1H,m),2.63-2.49(2H,m),2.28-2.24(3H,m),1.95-1.86(2H,m),1.84-1.69(2H,m),1.68-1.59(2H,m)。
APCI(多模式)m/z:445[M+H]。
实施例53
N-[顺式-4-(1-(联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环己基]-1-(二甲氨基)环丙基甲酰胺
将3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(联苯-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.04g，0.078毫摩尔)，甲醛(0.025g，0.025mL，0.333毫摩尔)于1,2-二氯乙烷(2mL)中的混合物搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.036g，毫摩尔)。将该混合物在室温搅拌16小时。加入另一份甲醛(0.025g，毫摩尔)，搅拌10分钟，再加入另一份三乙酰氧基硼氢化钠(0.036g，0.17毫摩尔)。将该悬浮液搅拌32小时，然后用DCM(50mL)稀释，并用水洗涤。将有机层干燥并真空浓缩，残余物通过反相HPLC(Xterra，60-400.2％氨水于乙腈中)，得到副标题化合物，其为无色固体(9mg，21％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.61-8.58(1H,m),8.34-8.28(1H,m),8.11-8.06(1H,m),7.80-7.58(4H,m),7.52-7.44(2H,m),7.42-7.35(2H,m),4.89-4.78(1H,m),3.98-3.91(1H,m),2.65-2.50(2H,m),1.82(2H,d),1.68-1.55(4H,m),0.98-0.90(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:542[M+H]。
实施例54
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
在25℃，将氯化氢于二氧己环中的溶液(4.0M，1.334mL，5.34mmol)滴加至搅拌的4-({3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(256mg，0.32mmol)于1,4-二氧己环(1.432mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃搅拌2小时。蒸干溶剂，得到标题化合物，其为无色固体(234mg，95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.96(1H,s),8.59(2H,d),8.55(2H,s),8.33(1H,dd),7.98(1H,s),7.84-7.73(8H,m),7.66-7.59(2H,m),7.44-7.39(1H,m),4.88(2H,s),4.76-4.48(11H,m),4.45-4.40(4H,m),4.17-4.11(1H,m),3.51-3.42(8H,m),2.69-2.58(2H,m),2.09-2.01(2H,m),1.77-1.61(6H,m)。
APCI(多模式)m/z:691[M+H]。
实施例55
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-(3-(吡啶-2-基)苯基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a){顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-(3-(吡啶-2-基)苯基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
该化合物按类似于实施例47步骤(b)中所述方式，由2-溴吡啶(0.037mL)和{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯制备，得到副标题化合物，其为无色固体(0.060g，44％)。
APCI(多模式)m/z:532[M+H]。
步骤(b)3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-(3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
该化合物按类似于实施例47步骤(c)中所述方式，由{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-(3-(吡啶-2-基)苯基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.06g)制备，得到副标题化合物，其为无色固体(0.046g，94％)。
APCI(多模式)m/z:432[M+H]。
步骤(c)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-(3-(吡啶-2-基)苯基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
在25℃，将3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-(3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(46mg，0.11mmol)加至搅拌的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸盐(45mg，0.12mmol)，6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(25mg，0.12mmol)和N-乙基二异丙胺(57μL，0.32mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(751μL)中的溶液中。将所得溶液在25℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(150mL)洗涤。水层用乙酸乙酯反萃取(1x50mL)，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。
粗产物通过制备性LCMS于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度60-40％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(24mg，59％)，其为无色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.84-8.79(1H,m),8.68-8.64(1H,m),8.59-8.55(1H,m),8.40(1H,s),8.35-8.30(1H,m),8.19-8.13(1H,m),8.01-7.97(1H,m),7.94-7.89(1H,m),7.77-7.71(2H,m),7.65(1H,t),7.50-7.42(2H,m),7.41-7.36(1H,m),4.93-4.83(1H,m),4.20-4.13(1H,m),2.68-2.54(2H,m),2.05-1.97(2H,m),1.77-1.62(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:594[M+H]。
实施例56
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(312mg，0.50mmol)和(R)-(+)-3-羟基吡咯烷(0.042mL，0.50mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)，然后将该溶液搅拌10分钟，在空气下历时10分钟加入三乙酰氧基硼氢化钠(160mg，0.75mmol)。将所得悬浮液在25℃搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。该粗产物通过制备性LCMS于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度60-40％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(141mg，41％)，其为无色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.78(1H,dd),8.59(1H,d),8.38-8.30(2H,m),7.79-7.57(6H,m),7.47-7.35(4H,m),4.92-4.83(1H,m),4.66(1H,d),4.23-4.13(2H,m),3.58(2H,d),3.31-3.27(1H,m),2.71-2.51(3H,m),2.45-2.38(1H,m),2.34-2.29(1H,m),2.04-1.95(3H,m),1.78-1.61(4H,m),1.58-1.49(1H,m)。
APCI(多模式)m/z:692[M+H]。
实施例57
N-{顺式-4-[1-(4'-{[叔丁基(甲基)氨基]甲基}联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(300mg，0.48mmol)和N-甲基-叔丁胺(0.055mL，0.46mmol)溶于1,2-二氯乙烷(4.6mL)，然后将该溶液搅拌10分钟，接着在空气下历时10分钟加入三乙酰氧基硼氢化钠(145mg，0.69mmol)。将所得悬浮液在25℃搅拌16小时。再加入1当量的N-甲基-叔丁胺(0.055mL，0.46mmol)以及原甲酸三甲酯(0.200mL，1.83mmol)。将反应物再搅拌1小时，然后再次加入三乙酰氧基硼氢化钠(145mg，0.69mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。将粗产物溶于甲醇(5mL)并加载在20g SCX分离柱上。杂质用甲醇(100mL)洗掉并弃去。产物用3.5N氨甲醇溶液(100mL)洗脱并于真空中蒸发，得到黄色残余物。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度60-40％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(47mg，15％)，其为无色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.79(1H,t),8.60(1H,t),8.40-8.29(2H,m),7.82-7.57(6H,m),7.50-7.32(4H,m),4.97-4.83(1H,m),4.22-4.11(1H,m),3.57-3.48(2H,m),2.69-2.49(2H,m),2.07-1.95(5H,m),1.79-1.61(4H,m),1.12(9H,s)。
APCI(多模式)m/z:692[M+H]。
实施例58
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-(2-羟基乙氧基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a){顺式-4-[6-氟-1-[4'-(2-羟基乙氧基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
该化合物按类似于实施例47步骤(b)中所述方式，由2-(4-溴苯氧基)乙醇(0.112g)和{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯制备，得到副标题化合物，其为无色固体(0.088g，43％)。
APCI(多模式)m/z:491[M+H-叔丁氧基羰基]。)
步骤(b)3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-(2-羟基乙氧基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
该化合物按类似于实施例47步骤(c)中所述方式，由{顺式-4-[6-氟-1-[4'-(2-羟基乙氧基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.088g)制备，得到副标题化合物，其为无色固体(0.064g，88％)。
APCI(多模式)m/z:491[M+H]。
步骤(c)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-(2-羟基乙氧基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
在25℃，将3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-(2-羟基乙氧基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(46mg，0.11mmol)加至搅拌的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸盐(45mg，0.12mmol)，6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(25mg，0.12mmol)和N-乙基二异丙胺(57μL，0.32mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(751μL)中的溶液中。将所得溶液在25℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并用水(150mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(1x50mL)反萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。该粗产物通过制备性LCMS于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度60-40％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(24mg，59％)，其为无色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.79(1H,dd),8.59(1H,d),8.36(1H,s),8.32(1H,dd),7.77-7.66(4H,m),7.63-7.54(3H,m),7.47-7.41(1H,m),7.31(1H,d),7.03(2H,d),4.93-4.83(2H,m),4.20-4.13(1H,m),4.03(2H,t),3.73(2H,q),2.68-2.53(2H,m),2.04-1.96(2H,m),1.78-1.62(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:653[M+H]。
实施例59
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-({[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(300mg，0.48mmol)和(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇(0.056mL，0.73mmol)溶于1,2-二氯乙烷(4.8mL)，然后将该溶液搅拌10分钟，接着在空气下历时10分钟加入三乙酰氧基硼氢化钠(154mg，0.73mmol)。将所得悬浮液在25℃搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。该粗产物通过制备性LCMS于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度为95-50％的0.2％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(57mg，17％)，其为无色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.81(2H,dd),8.74-8.65(1H,m),8.59(1H,d),8.39-8.33(2H,m),7.84-7.60(8H,m),7.48-7.41(2H,m),4.92-4.83(1H.m),4.25-4.14(2H,m),3.70-3.64(1H,m),3.56-3.50(1H,m),3.23-3.16(1H,m),2.68-2.56(2H,m),2.05-1.97(2H,m),1.78-1.63(4H,m),1.24(3H,d)。
APCI(多模式)m/z:680[M+H]。
实施例60
3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-2-羧酸
步骤(a)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将乙酸钯(II)(0.035g，0.16mmol)和2-(二(环己基)膦基)-2',6'-二甲氧基联苯(0.128g，0.31mmol)一起在乙腈(30mL)中搅拌10分钟，然后加入碳酸钾(1.291g，9.34mmol)于水(15mL)中的溶液。接着依次加入2-甲酰基苯基硼酸(0.467g，3.11mmol)和6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(2g，3.11mmol)。将所得悬浮液在80℃搅拌16小时，然后过滤分离，并用100mL乙腈洗涤，得到标题化合物(1.36g，70％)，其为棕褐色固体。
APCI(多模式)m/z:621[M+H]。
步骤(b)3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-2-羧酸
在空气下历时10分钟，将溶于水(0.5mL)中的亚氯酸钠(70.0mg，0.77mmol)，加至搅拌的6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(200mg，0.32mmol)和磷酸二氢钠(97mg，0.81mmol)于DMSO(2mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液中。将所得悬浮液在25℃搅拌3天。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Bridge柱上进行纯化(采用梯度为75-5％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(81mg，40％)，其为无色固体。
实施例61
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)[1-({3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}甲基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(300mg，0.48mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(155mg，0.73mmol)溶于1,2-二氯乙烷(4.576mL)，然后将该溶液搅拌10分钟，接着在空气下历时10分钟加入三乙酰氧基硼氢化钠(145mg，0.69mmol)。将所得悬浮液在25℃搅拌16小时。真空除去氯化了的溶剂，将粗产物溶于甲醇(5mL)，并加载在20g SCX分离柱上。杂质用甲醇(100mL)洗掉并弃去。产物用3.5N氨甲醇溶液洗脱(100mL)，并于真空中蒸发，得到副标题化合物，其为黄色残余物(396mg，100％)。
APCI(多模式)m/z:719[M+H-叔丁氧基羰基]。
步骤(b)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
在25℃，将氯化氢(4M的二氧己环，2.418mL，9.67mmol)滴加至搅拌的[1-({3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}甲基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(396mg，0.48mmol)于1,4-二氧己环(2mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃搅拌4天。蒸干溶剂，然后使之经过SCX柱(用甲醇(100mL)洗涤，并用3.5N氨甲醇溶液(50mL)洗脱)，得到粗产物，其为黄色油状物。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度为95-50％的0.2％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(70mg，20％)，其为无色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.96(2H,s),8.83(1H,dd),8.59(1H,d),8.42(1H,s),8.34(1H,dd),7.86-7.72(5H,m),7.66(1H,t),7.60(2H,d),7.51-7.42(2H,m),4.89(1H,t),4.35(2H,s),4.17(1H,s),3.55-3.48(2H,m),3.28-3.17(1H,m),3.08-2.97(2H,m),2.69-2.54(4H,m),2.27-2.17(2H,m),2.06-1.98(2H,m),1.81-1.62(4H,m),3.70-3.62(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:719[M+H]。
实施例62
N-{顺式-4-[6-氟-1-[2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}乙酰胺
在25℃和氮气氛下历时1分钟，将乙酸酐(0.060mL，0.64mmol)加至3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(169mg，0.32mmol)和N-乙基二异丙胺(0.111mL，0.64mmol)于甲醇(3.776mL)中的混合物中。将所得溶液在25℃搅拌30分钟，将反应混合物蒸干，并重新溶于乙酸乙酯(50mL)，然后用1M盐酸(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(135mg，74％)，其为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.60(1H，d)，7.44(1H，dd)，7.00(1H，d)，6.77(1H，t)，6.69-6.61(3H，m)，6.55-6.49(4H，m)，4.19-4.10(1H，m)，3.20-3.14(1H，m)，2.74-2.64(6H，m)，1.92-1.79(2H，m)，1.57-1.48(4H，m)，1.20-1.14(5H，m)，0.91-0.77(4H，m)。
APCI(多模式)m/z:572[M+H]。
实施例63
N-{顺式-4-[6-氟-1-[2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基苯甲酰胺
在25℃，将3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(182mg，0.34mmol)加至预搅拌(10分钟)的水杨酸(52mg，0.38mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸盐(144mg，0.38mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.180mL，1.03mmol)于DMF(1.7mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(150mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(1x50mL)反萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。该粗产物通过制备性LCMS于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度75-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(27mg，12％)，其为无色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.62-8.55(2H,m),8.33(1H,dd),7.96(1H,dd),7.74-7.34(7H,m),6.98-6.86(3H,m),4.90-4.80(1H,m),4.39-4.28(2H,m),4.18-4.10(1H,m),3.82-3.59(4H,m),3.22-3.05(4H,m),2.79-2.57(2H,m),2.09-1.94(2H,m),1.78-1.56(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:650[M+H]。
实施例64
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-({[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a){2-[({3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(200mg，0.32mmol)和叔丁氧基羰基-N-甲基乙二胺(0.053mL，0.29mmol)溶于1,2-二氯乙烷(3.5mL)，然后将该溶液搅拌10分钟，接着在空气下历时10分钟加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.48mmol)。将所得悬浮液在25℃搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到副标题化合物(251mg，100％)，其没有进一步纯化即可参与下一步反应。
APCI(多模式)m/z:679[M+H-叔丁氧基羰基]。
步骤(b)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-({[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
在25℃和空气下，将氯化氢(4M的二氧己环)(2.04mL，8.14mmol)滴加至搅拌的{2-[({3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(251mg，0.32mmol)于1,4-二氧己环(3mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃搅拌16小时。将粗产物溶于甲醇(50mL)，用乙酸(0.5mL)酸化，并加载在10g SCX分离柱上。杂质用甲醇(200mL)洗掉并弃去。产物用1N氨甲醇溶液(100mL)洗脱，并于真空中蒸发，得到粗产物，其为黄色油状物。该产物通过制备性LCMS于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度为75-5％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(114mg，42％)，其为无色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.16-9.00(2H,m),8.82-8.78(1H,m),8.69-8.56(3H,m),8.39-8.32(2H,m),7.85-7.71(4H,m),7.70-7.56(4H,m),7.49-7.41(2H,m),4.87(1H,s),4.27(2H,s),4.17(1H,s),3.32-3.19(4H,m),2.70-2.52(5H,m),2.06-1.97(2H,m),1.78-1.62(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:679[M+H]。
实施例65
N-[顺式-4-(1-(联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环己基]乙酰胺
向3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(联苯-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.2g，0.46mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入DIEA(0.5mL)，接着加入乙酰氯(0.04mL，0.46mmol)，并将该混合物搅拌过夜。将该混合物蒸干，并将残余物在水(10mL)中研磨，得到浅黄色固体，收集该固体，并用硅胶色谱纯化(采用乙酸乙酯:二氯甲烷(2:8)作为洗脱液)，得到标题化合物，其为无色固体(96mg，43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(1H,d),8.30(1H,dd),7.68(6H,m),7.48(2H,t),7.39(2H,t),4.77(1H,t),3.78(1H,s),2.62(2H,m),1.86(5H,m),1.53(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:473.2[M+H]
实施例66
1-(联苯-3-基)-3-[顺式-4-(二甲氨基)环己基]-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(联苯-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.15g，0.34mmol)于二氯乙烷(10mL)中的溶液中，加入38-40％甲醛水溶液(0.1mL)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.144mg，0.68mmol)。将该混合物搅拌2小时，蒸干，残余物用反相HPLC进行纯化(25-95％乙腈/氨水)，得到标题化合物(80mg，50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(1H,d),8.29(1H,dd),7.77(1H,m),7.71(1H,m),7.67(2H,dd),7.61(1H,t),7.48(2H,m),7.38(2H,m),4.82(1H,m),2.69(2H,dd),2.15(6H,s),2.04(2H,d),1.95(1H,s),1.39(4H,m)8.59(1H,d),8.30(1H,m),7.68(6H,m),7.48(2H,t),7.39(2H,t),4.77(1H,t),3.78(1H,s),2.62(2H,m),1.86(5H,m),1.53(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:459.2[M+H]。
实施例70
1-氨基-N-{顺式-4-[6-氟-1-[2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环戊基甲酰胺三氟乙酸盐
在室温，将1-(叔丁氧基羰基-氨基)环戊烷羧酸(0.082g，0.36mmol)，DIEA(0.063mL，0.36mmol)和HATU(0.136g，0.36mmol)于DMF(10mL)中搅拌10分钟。向该溶液中加入3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.190g，0.36mmol)，并将该混合物搅拌过夜。将该混合物倒在水(100mL)中，过滤收集粗产物中间体，并于真空中干燥。将该固体(0.210g)溶于4.0M氯化氢/二氧己环(10mL)，并使之静置1小时。将该混合物蒸干，并通过反相HPLC进行纯化(5-50％乙腈/含水三氟乙酸)，得到标题化合物(148mg，47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(1H,d),8.33(1H,dd),8.11(3H,s),7.77-7.38(9H,m),4.78(1H,d),4.44-2.55(16H,m),2.27(1H,t),2.02(2H,d),1.83(5H,s),1.66-1.47(3H,m)。
APCI(多模式)m/z:641.3[M+H]。
实施例71
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-羟基-2'-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤(a)5-羟基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲醛
在室温，将1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.009g，1.24mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(0.685g，1.24mmol)于DMSO(40mL)中搅拌10分钟，在氮气氛下加入2-溴-5-羟基苯甲醛(5.00g，24.87mmol)，乙酸钾(7.28g，74.18mmol)和二硼频哪醇酯(8.16g，32.14mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16小时，冷却，并倒在水(300mL)上。所得混合物萃取于乙醚中，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，得到标题化合物(6.7g，109％)，其为紫色胶状物。没有纯化或分析就用于下一步骤。
步骤(b)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向乙酸钯(8mg，0.04mmol)于乙腈(2mL)中的悬浮液中，加入2-(二(环己基)膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(0.032g，0.08mmol)，并将该混合在室温和氮气氛下搅拌10分钟。向所得溶液中加入溶于水(1.6mL)中的碳酸钾(0.323g，2.34mmol)，接着加入5-羟基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲醛(0.290g，1.17mmol)和6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.500g，0.78mmol)，并将所得混合物在70℃进一步加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，并用饱和盐水(10mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并通过硅胶色谱进行纯化(采用乙酸乙酯:二氯甲烷(1:9)作为洗脱液)，得到标题化合物，其为棕褐色固体(195mg，40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(1H,s),9.91(1H,s),8.79(1H,dd),8.60(1H,d),8.37(2H,s),8.32(Hz,2H,dd),7.75(2H,dd),7.54-7.39(4H,m),7.29(1H,d),7.17(1H,dd),4.85(1H,t),4.16(1H,s),2.71-2.54(2H,m),2.04-1.95(2H,m),1.75-1.59(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:637.1[M+H]。
步骤(c)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-羟基-2'-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐.
将1-甲基哌嗪(34.0mg，0.34mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(77mg，0.36mmol)加至6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(180mg，0.28mmol)于二氯乙烷(10mL)中溶液的中。将所得悬浮液搅拌过夜。将该混合物蒸干，并通过反相HPLC进行纯化(5-50％乙腈/含水三氟乙酸)，得到标题化合物(119mg，44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87-8.79(1H,m),8.60(1H,d),8.41(1H,s),8.34(1H,dd),7.81-7.70(2H,m),7.59-7.27(5H,m),7.14(1H,d),6.89-6.77(2H,m),4.85(1H,s),4.17(1H,s),3.60-3.16(4H,m),2.97-2.75(6H,m),2.72(4H,s),2.68-2.09(2H,m),2.09-1.93(2H,m),1.80-1.57(4H,m)
APCI(多模式)m/z:721.3[M+H]
实施例72
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-羟基-2'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(63.2mg，0.34mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(77mg，0.36mmol)加至6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(180mg，0.28mmol)于二氯乙烷(10mL)中的溶液中。将所得悬浮液搅拌过夜。将该混合物蒸干，将残余物溶于二氧己环(10mL)，接着加入4.0M氯化氢/二氧己环(10mL)，并将该混合物搅拌1小时。将该混合物蒸干，并通过反相HPLC进行纯化(5-50％乙腈/含水三氟乙酸)，得到标题化合物(106mg，40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(1H,dd),8.60(1H,d),8.53(2H,s),8.40(1H,s),8.34(2H,dd),7.80-7.69(2H,m),7.59-7.31(6H,m),7.16(1H,d),6.88(1H,s),6.82(1H,dd),4.87(3H,m),4.17(2H,s),3.52(1H,s),2.99(3H,s),2.69-2.52(2H,m),2.02(2H,d),1.79-1.57(4H,m)
APCI(多模式)m/z:707.3[M+H]
实施例73
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-羟基-2'-{[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐
将4-N-叔丁氧基羰基-4-N-甲基-氨基哌啶(78mg，0.36mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(77mg，0.36mmol)加至6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(180mg，0.28mmol)于二氯乙烷(10mL)中的溶液中。将所得悬浮液搅拌过夜。将该混合物蒸干，并将残余物溶于二氧己环(10mL)，着加入4.0M氯化氢/二氧己环(10mL)，并将该混合物搅拌1小时。将该混合物蒸干，并通过反相HPLC进行纯化(5-50％乙腈/含水三氟乙酸)，得到标题化合物(57mg，21％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03-9.73(2H,m),8.89(2H,s),8.82(1H,dd),8.61(1H,d),8.42-8.32(2H,m),7.77(1H,dd),7.70(1H,d),7.62(1H,t),7.51-7.45(1H,m),7.41(2H,dd),7.29-7.21(1H,m),7.13-7.05(1H,m),7.00-6.93(1H,m),4.85(3H,s),4.35-4.11(6H,m),3.34(1H,s),3.12(1H,s),2.69-2.48(2H,m),2.02(4H,d),1.69(6H,dd)
APCI(多模式)m/z:735.3[M+H]
实施例74
1-(联苯-3-基)-6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤(a)3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(联苯-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐
将{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(10g，17.3mmol)和HCl(43mL，173mmol)(4M的二氧己环溶液)于乙醚(150mL)中的悬浮液搅拌20小时。加入乙醚(200mL)，过滤固体，并用乙醚洗涤，得到副标题化合物(9.0g)。
APCI(多模式)m/z:431[M+H]
步骤(b)(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇
将6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(4g，22.21mmol)悬浮于THF(10mL)中，并加入硼烷四氢呋喃络合物(111mL，111mmol)。将该混合物加热回流3小时，然后冷却至室温，滴加甲醇(30mL)，并加热回流18小时。将反应混合物冷却并真空浓缩。将所得固体溶于甲醇，并经过SCX柱(用甲醇洗涤，然后用氨/甲醇(7M)洗脱产物)，蒸发之后得到副标题化合物，其为固体(3.5g，95％)。
APCI(多模式)m/z:167[M+H]
步骤(c)2-(氯甲基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
将(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(4.2g，25.3mmol)在60℃于亚硫酰氯(46.0mL，630mmol)中加热2小时。将所得溶液冷却并浓缩，得到固体，将该固体用乙醚研磨并于真空中干燥，得到副标题化合物，其为固体(3.45g，74％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(1H,t),8.54(1H,s),8.06(1H,dd),7.93(1H,ddd),4.99(2H,s)
GC184
步骤(d)6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-(3-碘苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将2-(氯甲基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(0.55g，2.98mmol)，3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-(3-碘苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(1.54g，2.98mmol)和许尼希碱(2.08mL，11.9mmol)于乙腈(5mL)中的悬浮液在80℃加热48小时。将反应混合物冷却，过滤，并真空浓缩。加入乙酸乙酯，过滤沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，并于真空中干燥，得到米色固体。滤液通过快速硅胶色谱进行纯化(用100％乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯洗脱)。将纯的馏分蒸干，又得到一定量的副标题化合物，其为白色固体(560mg，30％)。
ES+(M+H)629
步骤(e)1-(联苯-3-基)-6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将乙酸钯(II)(3.6mg，0.02mmol)和2-(二(环己基)膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(13mg，0.03mmol)一起在乙腈(5mL)中搅拌10分钟，然后加入碳酸钾(132mg，0.95mmol)于水(2mL)中的溶液。接着依次加入6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-(3-碘苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.32mmol)和苯基硼酸(39mg，0.32mmol)。将所得溶液在80℃搅拌16小时，然后冷却，浓缩，粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度75-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱液)。该粗产物通过制备性HPLC于Symmetry柱上进行纯化(采用梯度95-5％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体(21mg，11％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94-8.81(3H,m),8.61(1H,d),8.31(1H,dd),8.09(1H,s),7.81-7.71(2H,m),7.69-7.59(4H,m),7.53-7.43(2H,m),7.43-7.34(2H,m),4.88-4.77(1H,m),4.35(2H,s),3.42-3.32(2H,m),2.18-2.07(2H,m),1.84-1.60(6H,m)
APCI(多模式)m/z:579[M+H]
实施例75
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤(a){顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将乙酸钯(II)(3.6mg，0.02mmol)和2-(二(环己基)膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(13mg，0.03mmol)一起在乙腈(5mL)中搅拌10分钟，接着加入碳酸钾(132mg，0.95mmol)于水(2mL)中的溶液。然后依次加入6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-(3-碘苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.32mmol)和4-甲酰基苯硼酸(48mg，0.32mmol)。将所得溶液在80℃搅拌16小时，然后冷却，浓缩，将粗产物溶于二氯甲烷(10mL)并过滤。滤液用一缩二碳酸二叔丁酯(di-t-butyldicarbonate)(0.15mL，0.64mmol)处理，并在室温搅拌20小时。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用梯度70-100％的乙酸乙酯/异己烷洗脱)。将纯的馏分蒸干，得到副标题化合物，其为棕色固体(75mg，33％)。
APCI(多模式)m/z:707[M+H]
步骤(b)6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.21mmol)和1-哌嗪羧酸叔丁酯(79mg，0.42mmol)在DCM(15mL)中搅拌1小时，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(45mg，0.21mmol)。将该混合物搅拌20小时。加入甲醇并将该溶液真空浓缩。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度75-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，将其溶于DCM(10mL)和三氟乙酸(5mL)中，并搅拌18小时。将该溶液真空浓缩并将残余物用乙醚研磨，得到标题化合物，其为白色固体(70mg，49％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(1H,s),8.94-8.76(2H,m),8.60(1H,d),8.31(1H,dd),8.09(1H,s),7.79(1H,d),7.74-7.60(5H,m),7.50(2H,d),7.42(2H,d),4.85-4.76(1H,m),4.35(2H,s),3.97-3.88(1H,m),3.42-3.33(1H,m),3.21(3H,s),2.97-2.80(2H,m),2.17-2.07(2H,m),1.82-1.70(2H,m),1.69-1.61(2H,m),2.68-2.56(2H,m)
APCI(多模式)m/z:677[M+H]
实施例76
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-[4'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮二(三氟乙酸盐)
将乙酸钯(II)(3.6mg，0.02mmol)和2-(二(环己基)膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(13mg，0.03mmol)一起在乙腈(5mL)中搅拌10分钟，然后加入碳酸钾(132mg，0.95mmol)于水(2mL)中的溶液。接着依次加入6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-(3-碘苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.32mmol)和4-(吗啉-4-基甲基)-苯基硼酸频哪醇(96mg，0.32mmol)。将所得溶液在80℃搅拌48小时。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度为75-5％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。该粗产物通过制备性HPLC于SymmetrySunfire柱上进行纯化(采用梯度95-5％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体(12mg，6％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96-8.82(3H,m),8.61(1H,d),8.32(1H,s),8.09(1H,s,dd),7.85-7.73(4H,m),7.69-7.57(4H,m),7.47-7.36(2H,m),4.86-4.75(1H,m),4.38(4H,s),4.35(4H,s),3.70-3.59(3H,m),3.41-3.05(6H,m),2.31-2.07(2H,m),1.83-1.60(6H,m)
APCI(多模式)m/z:677[M+H]。
实施例77
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[2-(甲基氨基)乙氧基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)N-{顺式-4-[1-[4'-(2-氯乙氧基)联苯-3-基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(1g，0.82mmol)，三苯基膦(0.43g，1.64mmol)和2-氯乙醇(0.11mL，1.64mmol)于THF(50mL)中的溶液中，历时2分钟滴加偶氮二羧酸二异丙酯(0.33g，1.64mmol)，发生温和放热。将所得黄色溶液搅拌20小时，进一步加入三苯基膦(0.431g，1.64mmol)和2-氯乙醇(0.110mL，1.64mmol)，接着加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.332g，1.64mmol)，并将该溶液搅拌48小时。滤出奶油色固体，用乙醚洗涤，并于真空中干燥，得到副标题化合物(405mg，74％)。
APCI(多模式)m/z:671[M+H]
步骤(b)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[2-(甲基氨基)乙氧基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将N-{顺式-4-[1-[4'-(2-氯乙氧基)联苯-3-基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.2g，0.30mmol)，碘化钾(2.5mg，0.01mmol)和甲胺(1.0g，12.9mmol)在乙腈(5mL)中于70℃加热7小时。将反应混合物冷却，真空浓缩，通过SCX柱(用甲醇洗涤，并用氨(7M的MeOH溶液)洗脱)，得到固体，该固体通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度75-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体(65mg，33％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(1H,d),8.36(1H,s),8.33(1H,dd),7.78-7.71(2H,m),7.70-7.61(3H,m),7.58(1H,t),7.48-7.40(1H,m),7.33(1H,d),7.07(2H,d),4.93-4.82(1H,m),4.22-4.13(1H,m),4.19(2H,t),3.18(2H,t),2.55(3H,s),2.31-2.23(2H,m),2.05-1.95(2H,m),1.79-1.60(4H,m)
APCI(多模式)m/z:666[M+H]
实施例78
N-{顺式-4-[1-{4'-[2-(二甲氨基)乙氧基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.2g，0.33mmol)，碳酸铯(0.214g，0.66mmol)，碘化钾(5.46mg，0.03mmol)和2-二甲氨基乙基氯盐酸盐(47mg，0.33mmol)于NMP(4mL)中的溶液在80℃加热24小时。将反应混合物冷却，浓缩，粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度75-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱液，接着采用梯度75-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体(45mg，20％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.62(1H,s),8.81(1H,s),8.59(1H,d),8.38(1H,s),8.34(1H,dd),7.78-7.62(5H,m),7.59(1H,t),7.46(1H,dd),7.34(1H,d),7.11(2H,d),4.93-4.80(1H,m),4.36(2H,s),4.17(1H,s),3.53(2H,s),2.88(6H,d),2.84-2.75(6H,m),2.69-2.57(2H,m),2.53-2.39(2H,m),2.07-1.93(2H,m),1.79-1.58(4H,m)
APCI(多模式)m/z:680[M+H]
实施例79
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)1-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙基}吡咯烷
将1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)DCM络合物(0.135g，0.19mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(0.103g，0.19mmol)在DMSO(5mL)中于室温搅拌15分钟。加入乙酸钾(1.09g，11.1mmol)，二(频哪醇合)二硼(1.22g，4.81mmol)和1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷(1g，3.70mmol)，并将反应混合物在80℃加热20小时。将反应混合物冷却，加水，并用乙醚萃取。将醚相干燥(Na2SO4)并浓缩，得到副标题化合物，其为棕色油状物(560mg，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(2H，d)，6.91(2H，d)，4.19(2H，t)，3.00(2H，t)，2.78-2.70(2H，m)，2.68-2.50(2H，m)，1.89-1.81(4H，m)，1.28(12H，s)
步骤(b)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将乙酸钯(II)(3.5mg，0.02mmol)和2-(二(环己基)膦基)-2',6'-二甲氧基联苯(13mg，0.03mmol)一起在乙腈(15mL)中搅拌10分钟，之后加入碳酸钾(0.13g，0.93mmol)于水(10mL)中的溶液。然后依次加入6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.2g，0.31mmol)和1-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)乙基)吡咯烷(99mg，0.31mmol)。将所得溶液在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却，浓缩，粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度75-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱液，接着采用梯度75-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体(21mg，9％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.94-9.70(1H,m),8.81(1H,s),8.59(1H,d),8.39(1H,s),8.34(1H,dd),7.79-7.62(5H,m),7.59(1H,t),7.46(1H,dd),7.34(1H,d),7.11(2H,d),4.88(1H,t),4.34(2H,t),4.20-4.12(1H,m),3.68-3.53(4H,m),3.21-3.06(2H,m),2.74-2.36(2H,m),2.08-1.94(4H,m),1.92-1.84(2H,m),1.80-1.58(4H,m)
APCI(多模式)m/z:706[M+H]
实施例80
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-氟-2'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
根据实施例79步骤(b)进行制备
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(1H,d),8.25(1H,dd),8.11(1H,s),8.08-8.04(1H,m),7.73-7.64(2H,m),7.62-7.55(2H,m),7.45(1H,t),7.36(1H,dd),7.17(1H,ddd),6.75-6.66(2H,m),6.57-6.48(1H,m),5.08(1H,t),4.49-4.40(1H,m),2.88-2.65(2H,m),2.16-2.04(2H,m),1.93-1.66(4H,m)
APCI(多模式)m/z:627[M+H]
实施例81
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
根据实施例79步骤(b)进行制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82-8.74(1H,m),8.59(1H,d),8.37(1H,s),8.32(1H,dd),7.78-7.64(4H,m),7.64-7.52(2H,m),7.44(1H,t),7.31(1H,d),7.02(2H,d),4.94-4.81(1H,m),4.21-4.12(1H,m),4.05(2H,t),3.57(4H,t),2.64-2.24(8H,m),2.00(2H,d),1.88(2H,t),1.80-1.59(4H,m)
APCI(多模式)m/z:736[M+H]
实施例82和实施例83
N-{顺式-4-[1-{2'-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4'-氟联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；及N-{顺式-4-[1-{2'-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4'-氟联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-氟-2'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.2g，0.32mmol)，碳酸铯(0.208g，0.64mmol)，碘化钾(5.30mg，0.03mmol)和2-二甲氨基乙基氯盐酸盐(46mg，0.32mmol)于NMP(3mL)中的溶液在80℃加热24小时。将反应混合物冷却，浓缩，粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度75-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物：
N-{顺式-4-[1-{2'-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4'-氟联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(25mg，11％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(1H,s),8.61(1H,d),8.37(1H,s),8.33(1H,dd),7.75(1H,dd),7.69-7.51(4H,m),7.49-7.30(3H,m),7.06(1H,d),6.91-6.83(1H,m),4.95-4.78(1H,m),4.16(1H,s),4.13-4.08(2H,m),3.38-3.22(2H,m),2.74-2.58(2H,m),2.13(6H,s),2.04-1.95(2H,m),1.79-1.58(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:698[M+H]
N-{顺式-4-[1-{2'-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4'-氟联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(29mg，12％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84-8.78(1H,m),8.60(1H,d),8.39(1H,s),8.36(1H,dd),7.77(1H,dd),7.70(1H,d),7.60-7.53(2H,m),7.52-7.34(4H,m),7.15-7.07(1H,m),7.01-6.93(1H,m),4.91-4.76(1H,m),4.60-4.40(2H,m),4.23-4.11(1H,m),3.81(2H,s),3.65-3.42(4H,m),3.05(6H,s),2.76-2.58(2H,m),2.11-1.93(2H,m),1.79-1.61(4H,m)
APCI(多模式)m/z:769[M+H]
实施例84
N-{顺式-4-[1-{2'-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4'-氟联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
根据实施例82制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(1H,s),8.61(1H,s),8.38(1H,s),8.37-8.30(1H,m),7.81-7.72(1H,m),7.71-7.64(1H,m),7.63-7.55(1H,m),7.54-7.43(2H,m),7.40-7.28(2H,m),7.06(1H,d),6.95-6.85(1H,m),4.92-4.76(1H,m),4.22-4.08(1H,m),4.09(2H,s),3.06(2H,s),2.69(6H,s),2.53-2.28(2H,m),2.09-1.95(4H,m),1.78-1.56(4H,m)
APCI(多模式)m/z:712[M+H]
实施例85
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-氟-2'-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
根据实施例82制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(1H,s),8.79-8.68(1H,m),8.61(1H,d),8.39(1H,s),8.36-8.31(1H,m),7.77(1H,dd),7.70(1H,d),7.64-7.44(5H,m),7.41-7.32(2H,m),7.09(1H,d),6.94-6.86(1H,m),4.92-4.78(1H,m),4.66-4.22(3H,m),4.20(4H,s),3.09(4H,s),2.98(1H,s),2.81(2H,s),2.64-2.54(2H,m),2.06-1.96(2H,m),1.78-1.58(4H,m)
APCI(多模式)m/z:739[M+H]
实施例86
1-(联苯-3-基)-6-氟-3-{顺式-4-[(2-羟基乙基)氨基]环己基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(联苯-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(77mg，0.18mmol)和[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙醛(34.3mg，0.20mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(41.7mg，0.20mmol)，并将该反应混合物在80℃搅拌22小时。将该混合物用甲醇和稀HCl(1mL)淬灭，搅拌2小时，粗产物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度75-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(42mg，50％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(1H,d),8.21(1H,dd),7.74(1H,d),7.67-7.58(3H,m),7.56-7.51(1H,m),7.46(2H,t),7.41-7.34(1H,m),7.30(1H,d),5.29-5.22(1H,m),5.08-4.93(1H,m),3.98-3.89(2H,m),3.40(1H,s),3.17-3.08(2H,m),2.81-2.63(2H,m),2.48(2H,d),1.91-1.73(4H,m)
APCI(多模式)m/z:475[M+H]
实施例87
碘化{3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}-N,N,N-三甲基甲基铵
将N-{顺式-4-[1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(75mg，0.12mmol)和碘甲烷(0.014mL，0.23mmol)溶于乙腈(3mL)，并将该溶液在80℃搅拌24小时。将反应混合物浓缩，并通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度75-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体(26mg，32％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(1H,d),8.24(1H,dd),8.10(2H,s),8.08-8.03(2H,m),7.75-7.66(5H,m),7.58-7.51(2H,m),7.39-7.33(1H,m),7.19-7.11(1H,m),5.11-5.00(1H,m),4.97(2H,s),4.41(1H,s),3.35(9H,s),2.86-2.69(2H,m),2.13(2H,d),1.90-1.52(4H,m)
APCI(多模式)m/z:664[M+H]
实施例88
N-{顺式-4-[1-{2'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1-甲基-D-脯氨酰胺
步骤(a)N-{顺式-4-[1-{2'-[(3-碘苯基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1-甲基-D-脯氨酰胺
将HATU(0.243g，0.64mmol)加至1-甲基-吡咯烷-2-羧酸(82mg，0.64mmol)和许尼希碱(0.41mL，2.3mmol)在NMP(4mL)中的溶液中。搅拌10分钟，并加入3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-(3-碘苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(0.3g，0.58mmol)。在室温搅拌4小时。将反应混合物倒入水中，滤出固体，用水洗涤，并于真空中干燥，得到副标题化合物，其为棕褐色固体(0.2g，58％)。
APCI(多模式)m/z:592[M+H]
步骤(b)N-{顺式-4-[1-{2'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1-甲基-D-脯氨酰胺
将乙酸钯(II)(3mg，0.015mmol)和2-(二(环己基)膦基)-2',6'-二甲氧基联苯(10mg，0.03mmol)在乙腈(5mL)中一起搅拌10分钟，接着依次加入碳酸钾(105mg，0.76mmol)于水(3mL)中的溶液，N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1-甲基-D-脯氨酰胺(150mg，0.25mmol)和2-(N,N-二甲氨基甲基)苯基硼酸(45mg，0.25mmol)。将所得溶液在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却，浓缩，粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度75-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱液，接着采用梯度75-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体(2mg，2％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(1H,d),8.59(1H,s),8.30(1H,dd),7.89(1H,d),7.65(1H,d),7.58-7.50(1H,m),7.50-6.98(4H,m),4.86-4.70(1H,m),4.28(2H,s),4.17-4.05(1H,m),3.96-3.83(1H,m),3.57(3H,s),2.82(6H,d),2.65-2.53(2H,m),2.37-2.26(2H,m),2.14-1.81(6H,m),1.72-1.49(4H,m)
APCI(多模式)m/z:599[M+H]
实施例89
N-{顺式-4-[1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}乙酰胺
步骤(a){顺式-4-[1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将乙腈(10mL)加至乙酸钯(II)(0.025g，0.11mmol)和2-(二(环己基)膦基)-2',6'-二甲氧基联苯(0.092g，0.22mmol)的混合物中，并将该混合物在室温搅拌10分钟。加入碳酸钾(0.929g，6.72mmol)于水(3mL)中的溶液，接着加入N,N-二甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]甲胺(1.00g，3.36mmol)和{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.3g，2.24mmol)，并将反应混合物在80℃回流过夜。将反应混合物直接加载在Varian Bond Chemelut分离柱(得自Kinesis)上，用DCM洗脱产物并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用梯度1-5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，该洗脱剂中含有0.1％的5N氨甲醇溶液)。将纯的馏分蒸干，得到副标题化合物，其为淡黄色固体(1.32g，102％-含有一定量的溶剂)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(1H,d),8.29(1H,dd),7.77(1H,d),7.71(1H,d),7.64-7.57(3H,m),7.41-7.34(3H,m),6.54(1H,s),4.75(1H,t),3.91(2H,s),3.59(1H,s),2.65-2.55(2H,m),2.17(6H,s),1.94-1.86(2H,m),1.54-1.44(4H,m),1.38(9H,s)
APCI(多模式)m/z:588[M+H]
步骤(b)3-(顺式-4-氨基环己基)-1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮二(盐酸盐)
向{顺式-4-[1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.32g，2.25mmol)于1,4-二氧己环(6mL)中的溶液中，加入氯化氢于1,4-二氧己环中的溶液(4M,4mL，16.00mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌3小时。加入氯化氢于1,4-二氧己环中的溶液(4M,2mL，8.00mmol)，并将反应混合物于室温再搅拌2小时。加入氯化氢于1,4-二氧己环中的溶液(4M,4mL，16.00mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入乙醚(25mL)，并将该混合物搅拌1小时。过滤收集该固体，并用乙醚洗涤，得到副标题化合物，其为白色固体(1.17g，93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(1H,s),8.61(1H,d),8.31(1H,dd),8.03-7.97(3H,m),7.83(1H,d),7.79-7.77(2H,m),7.75(1H,s),7.68(1H,d),7.64(2H,t),7.43-7.40(1H,m),4.83-4.72(1H,m),4.31(2H,d),3.45-3.37(1H,m),2.76(6H,s),2.62-2.54(2H,m),2.00-1.91(2H,m),1.84-1.71(2H,m),1.70-1.60(2H,m)
APCI(多模式)m/z:488[M+H]
步骤(c)N-{顺式-4-[1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}乙酰胺
向3-(顺式-4-氨基环己基)-1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮二(盐酸盐)(0.2g，0.36mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.5mL，2.86mmol)，接着加入乙酰氯(0.025mL，0.36mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物在水(10mL)中研磨，且搅拌过夜，得到固体，过滤收集该固体，并通过快速硅胶色谱进行纯化(用梯度20％的甲醇/二氯甲烷洗脱)。蒸干纯的馏份，得到标题化合物，其为白色固体(0.045g，24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,1H),8.23(dd,1H),7.73(d,1H),7.70-7.65(m,2H),7.60-7.54(m,3H),7.36-7.28(m,3H),4.78-4.67(m,1H),3.77-3.72(m,1H),3.39(s,2H),2.59-2.52(m,2H),2.12(s,6H),1.86-1.83(m,2H),1.82(s,3H),1.53-1.45(m,4H)
APCI(多模式)m/z:530[M+H]
实施例90
N-{顺式-4-[1-(3-{[苄基(甲基)氨基]羰基}苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)3-[3-{顺式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸
向3-[3-{顺式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯(0.7g，1.37mmol)于1,4-二氧己环(10mL)中的溶液中，历时3天加入全部的氢氧化锂(0.046g，1.92mmol)在水(10.5mL)中的溶液。将反应混合物用乙酸淬灭并蒸发溶剂。向残余物中加水，过滤固体，并于烘箱中干燥，得到副标题化合物，其为淡黄色固体(0.322g，47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(1H,d),8.28(1H,dd),8.02(1H,dt),7.96(1H,d),7.65-7.60(2H,m),6.56-6.43(1H,m),4.81-4.67(1H,m),2.63-2.54(2H,m),1.93-1.85(2H,m),1.54-1.43(4H,m),1.41(9H,s)
APCI(多模式)m/z:460[M+H]
步骤(b){顺式-4-[1-(3-{[苄基(甲基)氨基]羰基}苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将N,N-二异丙基乙基胺(0.1167g，0.1572mL，0.90毫摩尔)和HATU(0.1373g，0.14mmol)加至3-[3-{顺式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸(0.15g，0.30毫摩尔)于DMF(3mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌10分钟，加入N-苄基甲胺(0.0401g，0.0427mL，0.33毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂并将残余物分配于乙酸乙酯和水之间，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱进行纯化(用30％乙酸乙酯:70％异己烷至50％乙酸乙酯:50％异己烷洗脱产物)，得到副标题化合物(0.07g，39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59-8.42(1H,m),8.27(1H,dd),7.62-7.46(3H,m),7.38-7.26(5H,m),7.20(1H,d),6.59(1H,s),4.70(2H,d),3.55(1H,s),2.88(3H,d),2.64-2.55(2H,m),1.89(2H,d),1.54-1.44(4H,m),1.39(9H,s)
APCI(多模式)m/z:602[M+H]
步骤(c)3-[3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]-N-苄基-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
向{顺式-4-[1-(3-{[苄基(甲基)氨基]羰基}苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.07g，0.116毫摩尔)于1,4-二氧己环(1mL)中的溶液中，加入4.0M氯化氢的1,4-二氧己环溶液(1mL，4毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，得到副标题化合物盐酸盐，其为灰白色泡沫状物(0.06g，96％)。
APCI(多模式)m/z:539[M+H]
步骤(d)N-{顺式-4-[1-(3-{[苄基(甲基)氨基]羰基}苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(0.027g，0.123毫摩尔)于DMF(2mL)中的溶液中，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.072g，0.097mL，0.558毫摩尔)和HATU(0.051g，0.134毫摩尔)，并将该混合物在室温搅拌10分钟。接着加入3-[3-(4-氨基-环己基)-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1-基]-N-苄基-N-甲基-苯甲酰胺(0.06g，0.112毫摩尔)，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。除去部分溶剂，并向残余物中加水。将所得固体过滤。加水(0.5mL)，并用空气加热枪加热该悬浮液，且使之冷却至室温。过滤固体，用冷水洗涤，并于烘箱中干燥，得到标题化合物，其为白色固体(0.050g，67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(1H,dd),8.57(1H,s),8.38(1H,s),8.31(2H,dd),7.76-7.65(3H,m),7.62-7.40(7H,m),7.38-7.28(5H,m),7.21-7.15(2H,m),4.84(1H,t),4.71(1H,s),4.22(0H,s),2.95(0H,s),2.00(3H,d),1.81-1.50(6H,m),2.65-2.54(76H,m)
APCI(多模式)m/z:664[M+H]
实施例91
3-[3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸
向3-[3-{顺式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸(0.07g，0.14毫摩尔)于1,4-二氧己环(0.5mL)中的溶液中，加入4.0M氯化氢的1,4-二氧己环溶液(0.5mL，3.2毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。进一步加入4.0M氯化氢的1,4-二氧己环溶液(0.3mL，1.92毫摩尔)，并将反应混合物于室温再搅拌4小时。过滤固体并用乙醚洗涤。残余物通过反相HPLC进行纯化(25-95％乙腈/氨水)并冻干，得到标题化合物，其为白色固体(0.02g，36％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.20(1H，s)，8.58(1H，d)，8.30(1H，dd)，8.05-8.00(1H，m)，7.98-7.97(1H，m)，7.82(2H，s)，7.67-7.64(2H，m)，4.79(1H，t)，3.46(1H，s)，2.61-2.51(2H，m)，1.95-1.77(4H，m)，1.65(2H，d)。
APCI(多模式)m/z:399[M+H]
实施例92
N-{顺式-4-[1-{3-[(苄基氨基)羰基]苯基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)3-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯
向6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(0.76g，4.22毫摩尔)于DMF(20mL)中的溶液中，加入N,N-二异丙基乙基胺(1.636g，2.205mL，12.66毫摩尔)和HATU(1.925g，5.06毫摩尔)，并将该反应混合物在室温搅拌10分钟。向其中加入3-[3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯(1.74g，4.22毫摩尔)于DMF(10mL)中的溶液，并将该反应混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物分配在水和乙酸乙酯之间。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到副标题化合物，其为淡棕色固体(2.43g，100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82-8.75(1H,m),8.56(1H,d),8.37(1H,s),8.33(1H,dd),8.07-8.01(2H,m),7.79-7.67(1H,m),7.52(2H,dd),7.45(2H,dd),4.86(1H,t),4.16(1H,s),3.88(3H,s),1.72-1.62(4H,m),1.28-1.24(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:575[M+H]
步骤(b)3-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸
向3-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯(2.4g，4.18毫摩尔)于1,4-二氧己环(100mL)中的溶液中，加入氢氧化锂(0.0901g，3.76毫摩尔)于水(50mL)中的溶液，并将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该混合物用乙酸酸化，然后真空浓缩。向残余物中加入4M HCl/二氧己环(300mL)，将反应混合物在70℃加热12小时，使之冷却并静置整个周末。蒸除溶剂，残余物通过反相HPLC进行纯化(25-95％乙腈/氨水)，得到副标题化合物(0.280g，12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(1H,dd),8.57(1H,d),8.45(1H,s),8.32(1H,dd),8.05-8.01(1H,m),7.98(1H,t),7.83-7.75(2H,m),7.65(2H,td),7.56-7.50(1H,m),4.94-4.77(1H,m),4.21-4.10(1H,m),2.70-2.55(2H,m),2.02(2H,d),1.77-1.59(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:559[M+H]
步骤(c)N-{顺式-4-[1-{3-[(苄基氨基)羰基]苯基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将N,N-二异丙基乙基胺(0.1729g，0.2331mL，1.338毫摩尔)和HATU(0.2035g，0.535毫摩尔)加至3-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸(0.25g，0.446毫摩尔)于DMF(3mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌10分钟。加入苄基胺(0.053g，0.054mL，0.491毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂并将残余物分配于乙酸乙酯和水之间，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过反相HPLC进行纯化(25-95％乙腈/氨水)并冻干，得到标题化合物，其为白色固体(0.174g，60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(1H,t),8.79(1H,dd),8.56(1H,d),8.37(1H,s),8.32(1H,dd),8.00(1H,d),7.90(1H,d),7.75(1H,dd),7.69-7.61(2H,m),7.56(1H,d),7.45(1H,ddd),7.32(4H,d),7.26-7.21(1H,m),4.90-4.82(1H,m),4.49(2H,d),4.19-4.13(1H,m),2.65-2.54(2H,m),2.00(2H,d),1.79-1.60(4H,m)
APCI(多模式)m/z:650[M+H]
实施例93
N-[顺式-4-(1-(联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环己基]-4-(二甲氨基)丁酰胺
向4-二甲氨基-丁酸(0.0337g，0.257毫摩尔)于DMF(2mL)中的溶液中，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.1107g，0.1492mL，0.857毫摩尔)和HATU(0.098g，0.257毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(联苯-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.1g，0.214毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。在单独的容器中，将N,N-二异丙基乙基胺(0.055g，0.075mL，0.426毫摩尔)和HATU(0.049g，0.129毫摩尔)加至4-二甲氨基-丁酸(0.013g，0.099毫摩尔)于DMF(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后将该溶液加至最初的反应混合物中，并将该混合物在室温再搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物搅拌于水中。滤除固体并通过快速柱色谱进行纯化(用5％的7N氨甲醇溶液/95％DCM洗脱)，得到标题化合物，其为白色固体(0.055g，47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(1H,d),8.29(1H,dd),7.79-7.76(1H,m),7.73(1H,t),7.70-7.65(3H,m),7.61(1H,t),7.48(2H,t),7.41-7.36(2H,m),4.79(1H,t),3.79(1H,s),2.67-2.55(4H,m),2.45(6H,s),2.20(2H,t),1.91(2H,d),1.73(2H,五重峰),1.58-1.47(4H,m)。
APCI(多模式)m/z:544[M+H]
实施例94
N-{顺式-4-[1-{4'-[(二甲氨基)甲基]-2'-羟基联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.285g，0.39mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(0.216g，0.39mmol)在室温于二甲亚砜(25mL)中搅拌10分钟。加入6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(5g，7.78mmol)，二(频哪醇合)二硼(2.57g，10.12mmol)和乙酸钾(2.292g，23.35mmol)，并将反应混合物在80℃加热过夜。冷却之后，加水并将该混合物搅拌3小时，然后过滤固体。残余物通过快速硅胶色谱进行纯化(用梯度100％的乙酸乙酯洗脱)，得到副标题化合物，其为棕色的胶状物(4.21g，84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(ddd,1H),8.55(d,1H),8.37(s,1H),8.30(dd,1H),7.78-7.73(m,2H),7.69-7.65(m,2H),7.57-7.49(m,2H),7.44(ddd,1H),4.85(t,1H),4.22(s,1H),2.64-2.55(m,2H),2.03-2.00(m,2H),1.77-1.63(m,4H),1.33(s,12H)
APCI(多模式)m/z:643[M+H]
步骤(b)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基-2'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将乙腈(30mL)加至乙酸钯(II)(0.105g，0.47mmol)和2-(二(环己基)膦基)-2',6'-二甲氧基联苯(0.383g，0.93mmol)的混合物中，并将该混合物在室温搅拌10分钟。向其中依次加入碳酸钾(1.936g，14.01mmol)于水(15mL)中的溶液，6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(3g，4.67mmol)和3-羟基-4-碘苯甲醛(1.737g，7.00mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜。将反应混合物直接加载在VarianBond Chemelut分离柱(得自Kinesis)上，产物用DCM洗脱并真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱进行纯化(用30％乙酸乙酯/70％二氯甲烷洗脱)，得到黄色固体(0.282g，10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.03(s,1H),8.57(d,1H),8.32(dd,1H),7.96(dd,1H),7.85(dd,2H),7.63(d,1H),7.54-7.45(m,6H),7.41-7.36(m,2H),4.86(t,1H),4.11-4.06(m,1H),2.63-2.57(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.74-1.59(m,4H)
APCI(多模式)m/z:637[M+H]
步骤(c)N-{顺式-4-[1-{4'-[(二甲氨基)甲基]-2'-羟基联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基-2'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.28g，0.44mmol)于1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中，加入二甲胺于叔丁基甲基醚中的溶液(2M,0.660mL，1.32mmol)和乙酸(0.101mL，1.76mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.140g，0.66mmol)。进一步加入二甲胺于叔丁基甲基醚中的溶液(2M,0.660mL，1.32mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于甲醇(5mL)，并加载在10g SCX分离柱上。杂质用甲醇(70mL)洗掉并弃去。产物用1N氨甲醇溶液(100mL)洗脱，并于真空中蒸发。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用梯度2-5％的甲醇/二氯甲烷洗脱)。该化合物通过反相HPLC(梯度95-50％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)进一步纯化，得到标题化合物，其为白色固体(0.034g，10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.65(s,1H),8.58(d,1H),8.31(dd,1H),7.91(dd,1H),7.84(dd,2H),7.55-7.46(m,5H),7.39-7.37(m,2H),7.08(s,1H),7.05(d,1H),4.85(t,1H),4.30(s,2H),4.11(s,1H),2.81(d,6H),2.62-2.54(m,2H),2.03-1.90(m,2H),1.73-1.63(m,4H)。
APCI(多模式)m/z:666[M+H]
实施例95
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[3-(异丙基氨基)丙基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)甲磺酸3-{3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}丙基酯
向6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-(3-羟基丙基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.77mmol)和三乙胺(0.389g，3.84mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0.066mL，0.85mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时。倒入水中并用二氯甲烷萃取。有机部分用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到副标题化合物(0.550g，98％)，其为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(d,1H),8.23(dd,1H),8.10(s,1H),8.06(t,1H),7.75-7.71(m,2H),7.64(t,1H),7.60-7.53(m,4H),7.32-7.24(m,2H),7.15(ddd,1H),5.06(s,1H),4.42(s,1H),4.25(t,2H),3.00(s,3H),2.83-2.76(m,4H),2.70-2.60(m,2H),2.16-2.08(m,4H),1.86-1.71(m,2H)
步骤(b)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[3-(异丙基氨基)丙基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将甲磺酸3-{3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}丙基酯(0.2g，0.27mmol)，异丙基胺(1mL，11.74mmol)和碳酸钾(0.379g，2.74mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在70℃加热5小时。将反应混合物冷却，倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯萃取。将有机部分合并，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Bridge色谱柱上进行纯化(采用梯度50-30％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(9mg，5％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.18(2H,s),8.35(1H,d),8.22(1H,dd),8.12(1H,s),8.05(1H,t),7.76-7.55(4H,m),7.51-7.45(3H,m),7.30-7.25(1H,m),7.21-7.13(3H,m),5.06(1H,t),4.41(1H,s),3.28-3.16(1H,m),2.93-2.70(4H,m),2.68-2.59(2H,m),2.17-2.09(2H,m),2.06-1.98(2H,m),1.87-1.69(4H,m),1.27(6H,d)
APCI(多模式)m/z:692.3[M+H]
实施例96
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将甲磺酸3-{3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}丙基酯(0.2g，0.27mmol)，3-氨基-1-丙醇(1mL，0.27mmol)和碳酸钾(0.379g，2.74mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在70℃加热5小时。将反应混合物冷却，倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机部分合并，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Bridge柱上进行纯化(采用梯度60-40％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(35mg，36％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,1H),8.23(dd,1H),8.10(d,1H),8.07-8.04(m,1H),7.76-7.71(m,2H),7.66-7.51(m,5H),7.30-7.22(m,3H),7.14(ddd,1H),5.06(s,1H),4.43(s,1H),3.81(t,2H),2.88(t,2H),2.79(d,2H),2.72-2.63(m,4H),2.17-2.08(m,2H),1.88-1.65(m,6H)
APCI(多模式)m/z:708.3[M+H]
实施例97
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将甲磺酸3-{3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}丙基酯(0.15g，0.21mmol)，碳酸钾(0.29g，2.10mmol)和N-叔丁氧基羰基-哌嗪(0.2g，1.07mmol)一起在乙腈(10mL)中于70℃加热12小时。将反应混合物冷却，倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机部分合并，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。残余物用盐酸(10mL，40.00mmol)于二氧己环中进行处理并搅拌16小时。蒸发溶剂。粗产物通过制备性HPLC于Sunfire色谱柱进行纯化(采用梯度95-50％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(0.050g，34％)，其为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.78(dd,1H),8.55(d,1H),8.37(s,1H),8.30(dd,1H),7.75-7.67(m,4H),7.62-7.56(m,3H),7.46-7.40(m,1H),7.35-7.29(m,2H),4.84(t,1H),4.16(s,1H),3.63-3.31(m,8H),3.11(t,2H),2.67-2.55(m,4H),2.01-1.91(m,4H),1.73-1.60(m,4H)
APCI(多模式)m/z:719[M+H]
实施例98
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[2-(异丙基氨基)乙基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-(2-羟基乙基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
按类似于实施例79步骤(b)的方式制备
ES+(M+H)621
步骤(b)甲磺酸2-{3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}乙基酯
按类似于实施例95步骤(a)的方式制备
ES+(M+H)715
步骤(c)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[2-(异丙基氨基)乙基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将甲磺酸2-{3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}乙基酯(0.15g，0.21mmol)，异丙基胺(1mL，11.74mmol)和碳酸钾(0.29g，2.10mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在70℃加热5小时。将反应混合物冷却，倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机部分合并，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Bridge柱上进行纯化(采用梯度50-30％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(0.026g，18％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.47(s,2H),8.36(d,1H),8.23(dd,1H),8.13(s,1H),8.06(t,1H),7.76-7.48(m,7H),7.31-7.24(m,2H),7.18-7.10(m,1H),5.06(t,1H),4.41(s,1H),3.38-3.28(m,1H),3.18-3.03(m,4H),2.84-2.72(m,2H),2.12(d,2H),1.87-1.69(m,4H),1.38(d,6H)
APCI(多模式)m/z:678[M+H]
实施例99
N-{顺式-4-[1-{4'-[2-(二甲氨基)乙基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将甲磺酸2-{3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}乙基酯(0.15g，0.21mmol)，二甲胺(于MTBE中，2.07M)(10mL，20.70mmol)和碳酸钾(0.29g，2.10mmol)于乙腈(5mL)中的溶液在70℃加热3小时。将反应混合物冷却，倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机部分合并，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。粗产物通过制备性HPLC于Xterra柱上进行纯化(采用梯度65-45％的0.1％氨水/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(0.014g，10％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,1H),8.24(dd,1H),8.11(s,1H),8.07(t,1H),7.72(d,2H),7.67-7.51(m,5H),7.33-7.26(m,2H),7.16(dd,1H),5.06(t,1H),4.44(s,1H),3.29-3.22(m,2H),3.15-3.09(m,2H),2.87(s,6H),2.83-2.76(m,2H),2.13(d,2H),1.88-1.70(m,4H)
APCI(多模式)m/z:664.3[M+H]
实施例100
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将甲磺酸2-{3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}乙基酯(0.15g，0.21mmol)以及1-甲基哌嗪(1mL，9.02mmol)和碳酸钾(0.29g，2.10mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在70℃加热2小时。将反应混合物冷却，倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机部分合并，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。粗产物通过制备性HPLC于Sunfire色谱柱进行纯化(采用梯度95-60％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(0.022g，15％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,1H),8.24(dd,1H),8.13(s,1H),8.08(s,1H),7.77-7.57(m,5H),7.51(s,1H),7.33-7.17(m,3H),5.11-5.01(m,1H),4.41(s,1H),3.57-2.72(m,15H),2.18-2.10(m,2H),1.87-1.70(m,4H)
APCI(多模式)m/z:719.3[M+H]
实施例101
N-{顺式-4-[1-(4'-{2-[叔丁基(甲基)氨基]乙基}联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将甲磺酸2-{3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}乙基酯(0.15g，0.21mmol)以及N-甲基-叔丁胺(1mL，8.34mmol)和碳酸钾(0.29g，2.10mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在70℃加热5小时。将反应混合物冷却，倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机部分合并，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。粗产物通过制备性HPLC于Sunfire色谱柱进行纯化(采用梯度95-50％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(0.043g，29％)，其为白色固体。
1H NMR(399.824MHz,CDCl3)δ8.37(d,1H),8.23(dd,1H),8.14(s,1H),8.08(d,1H),7.77-7.69(m,2H),7.64(t,1H),7.58(d,2H),7.50(t,1H),7.31(d,2H),7.25-7.20(m,1H),5.10-5.01(m,1H),4.40(s,1H),3.59-3.52(m,1H),3.34-3.26(m,1H),3.06(td,1H),2.87-2.75(m,6H),2.15-2.12(m,2H),1.85-1.70(m,4H),1.46(s,9H)
APCI(多模式)m/z:706.3[M+H]
实施例102
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-(哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将甲磺酸2-{3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}乙基酯(0.15g，0.21mmol)，碳酸钾(0.29g，2.10mmol)和N-叔丁氧基羰基-哌嗪(0.2g，1.07mmol)一起在乙腈(10mL)中于70℃加热12小时。将反应混合物冷却，倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机部分合并，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。残余物用盐酸(10mL，40.00mmol)于二氧己环中的溶液进行处理，并搅拌16小时。蒸发溶剂。粗产物通过制备性HPLC于Sunfire色谱柱进行纯化(采用梯度95-50％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(0.015g，10％)，其为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(dd,1H),8.59(d,1H),8.40(s,1H),8.34(dd,2H),7.79-7.59(m,8H),7.49-7.43(m,4H),7.41-7.37(m,4H),4.88(m,1H),4.16(s,1H),4.09-3.83(m,2H),3.44-3.32(m,8H),3.04-2.99(m,2H),2.68-2.56(m,4H),2.02(d,2H),1.77-1.63(m,4H)
APCI(多模式)m/z:705[M+H]
实施例103
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)[4-羟基-2-(吗啉-4-基甲基)苯基]硼酸
向4-溴-3-(吗啉代甲基)苯酚(0.5g，1.84mmol)于THF(10mL)中的溶液中，加入叔丁基锂(3.67mL，5.51mmol)，并将反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后升温至0℃，保持15分钟。接着将反应混合物冷却至-78o并加入硼酸三异丙酯(1.272mL，5.51mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1小时。加入饱和的NH4Cl，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到副标题化合物(0.442g，97％)。其没有进一步纯化就使用。
ES(-)m/z:236[M-H]
步骤(b)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将乙酸钯(II)(6.99mg，0.03mmol)和2-(二(环己基)膦基)-2',6'-二甲氧基联苯(0.026g，0.06mmol)一起在乙腈(1.5mL)中搅拌10分钟，然后加入碳酸钾(0.129g，0.93mmol)于水(1.5mL)中的溶液。接着依次加入4-羟基-2-(吗啉代甲基)苯基硼酸(0.074g，0.31mmol)和6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.2g，0.31mmol)。将所得悬浮液在80℃搅拌16小时。粗反应混合物经过Chemelut分离柱(用DCM洗脱)，真空浓缩后得到棕色油状物。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Bridge柱上进行纯化(采用梯度95-50％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(39mg，18％)，其为白色固体。
1H NMR(399.824MHz,CDCl3)δ8.39(d,1H),8.24(dd,1H),8.17(s,1H),8.13(t,1H),7.82(dd,1H),7.72-7.71(m,1H),7.65(t,2H),7.48(d,1H),7.37-7.28(m,3H),7.18(t,1H),7.00(dd,1H),5.05-4.98(m,1H),4.38(s,1H),4.29(s,2H),3.79-3.73(m,4H),2.81-2.73(m,2H),2.37(s,4H),2.19-2.16(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.72-1.69(m,2H)
APCI(多模式)m/z:708[M+H]
实施例104
N-{顺式-4-[1-{2'-[(二甲氨基)甲基]-4'-羟基联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a){2-[(二甲氨基)甲基]-4-羟基苯基}硼酸
向4-溴-3-((二甲氨基)甲基)苯酚(2.05g，8.91mmol)于THF(40mL)中的溶液中，加入叔丁基锂(17.82mL，26.73mmol)，并将反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后升温至0℃，保持15分钟。然后将反应混合物冷却至-78o并加入硼酸三异丙酯(6.17mL，26.73mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1小时。加入饱和的NH4Cl，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和的盐水(200mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到副标题化合物2-((二甲氨基)甲基)-4-羟基苯基硼酸(1.40g，81％)，其为胶状物，没有进一步纯化就使用。
ES(-)m/z:294[M-H]
步骤(b)N-{顺式-4-[1-{2'-[(二甲氨基)甲基]-4'-羟基联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将乙酸钯(II)(11mg，0.05mmol)和2-(二(环己基)膦基)-2',6'-二甲氧基联苯(0.038g，0.09mmol)一起在乙腈(3mL)中搅拌10分钟，然后加入碳酸钾(0.258g，1.87mmol)于水(3mL)中的溶液。接着依次加入2-((二甲氨基)甲基)-4-羟基苯基硼酸(0.182g，0.93mmol)和6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.3g，0.47mmol)。将所得悬浮液在80℃搅拌16小时。使粗反应混合物经过Chemelut分离柱(用DCM洗脱)，真空浓缩之后得到棕色油状物。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Bridge柱上进行纯化(采用梯度95-50％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到仍然不纯的白色固体产物。该化合物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度95-5％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(31mg，10％)，其为白色固体。
1H NMR(399.824MHz,CDCl3)8.37-8.36(m,1H),8.22-8.20(m,1H),8.13(s,1H),8.06(s,1H),7.77-7.75(m,1H),7.60-7.56(m,2H),7.46(d,1H),7.33(s,1H),7.28-7.26(m,1H),7.18-7.13(m,2H),6.99(d,1H),6.77(dd,,1H),5.04(t,1H),4.42(s,1H),3.37(s,2H),2.79(dd,2H),2.12(s,8H),1.83-1.69(m,4H)
APCI(多模式)m/z:666[M+H]
实施例105
4-(2-{[顺式-4-(1-(联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环己基]氨基}-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向4-羧甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.125g，0.51毫摩尔)于DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(0.2404g，0.331mL，1.86毫摩尔)，接着加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸盐(0.1945g，0.51毫摩尔)。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(联苯-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.2g，0.47毫摩尔)，并将反应混合物搅拌12小时。加水并过滤产物，得到标题化合物(0.176g，71％)。
1H NMR(399.824MHz,CDCl3)δ8.38(1H,d),8.17(1H,dd),7.84(1H,d),7.73(1H,dt),7.64-7.60(3H,m),7.49(1H,t),7.45-7.42(2H,m),7.38-7.34(1H,m),7.27-7.25(1H,m),5.03(1H,s),4.28(1H,d),3.45(4H,s),3.02(2H,s),2.64-2.60(2H,m),2.49(4H,s),1.91(2H,d),1.72-1.65(4H,m),1.47(9H,s)
APCI(多模式)m/z:657[M+H]
实施例106
N-[顺式-4-(1-(联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环己基]-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺
向4-(2-{[顺式-4-(1-(联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环己基]氨基}-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.176g，0.27毫摩尔)于二氧己环(2mL)中的溶液中，加入HCl(4M的1,4-二氧己环溶液)(3mL，12毫摩尔)，并将反应混合物搅拌10小时。蒸发溶剂。粗产物通过制备性HPLC于Xterra柱上进行纯化(采用梯度75-5％的氨水(0.1％)/乙腈作为洗脱液)，得到标题化合物(0.071g，44％)。
APCI(多模式)m/z:557[M+H]
实施例107
1-(联苯-3-基)-6-氟-3-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向2-(联苯-3-基氨基)-5-氟烟酸(0.065g，0.21毫摩尔)于DMF(1.5mL)中的溶液中，加入1,1'-羰基二咪唑(0.051g，0.32毫摩尔)，并将反应混合物搅拌10分钟。加入(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.0432g，0.23毫摩尔)，并将反应混合物在35℃搅拌1小时。加入1,1'-羰基二咪唑(0.1196g，0.74毫摩尔)，接着加入氢化钠(60％的矿物油悬浮液)(0.015g，0.63毫摩尔)，并将反应混合物在50℃搅拌30分钟。加水并过滤产物。残余物通过快速柱色谱进行纯化(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)。加入4M HCl/二氧己环(10mL)并搅拌24小时。蒸发溶剂。残余物通过快速柱色谱进行纯化(用5％MEOH/DCM(含0.2％氨水))，由此得到标题化合物(0.006g，7％)，其为固体。
1H NMR(400MHz,at90℃ in DMSO-d6)2.26-2.17(2H,m),3.24-3.17(2H,m),3.41-3.34(2H,m),5.61(1H,s),7.37(2H,t),7.46(2H,t),7.68-7.58(5H,m),7.74(1H,d),8.26-8.23(1H,m),8.54(1H,s)
APCI(多模式)m/z:403[M+H]
实施例108
N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤(a)N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
利用类似于实施例38步骤(b)的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(联苯-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(6.85g，14.27mmol)和1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(2g，14.27mmol)制备N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，得到副标题化合物，其为白色固体(4.6g)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,1H),8.31(dd,1H),7.85-7.81(m,2H),7.44(dt,1H),7.33(t,1H),7.21(d,1H),6.42(d,1H),4.82(t,1H),4.08(s,1H),3.77(s,3H),2.58-2.51(m,2H),2.27(s,3H),1.98-1.91(m,2H),1.71-1.55(m,4H)。
步骤(b)N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
按类似于实施例49步骤(a)的方法，由步骤(a)的产物(4.5g，7.47mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(1.680g，11.21mmol)制备N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，得到副标题化合物，其为奶油色固体(3.75g)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),8.59(d,1H),8.33(dd,1H),8.01(dd,2H),7.94-7.86(m,4H),7.67(t,1H),7.47(dtd,1H),7.21(d,1H),6.41(d,1H),4.85(s,1H),4.08(s,1H),3.74(s,3H),2.60-2.54(m,2H),2.25(s,3H),1.98-1.93(m,2H),1.72-1.60(m,4H)。
步骤(c)N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
按类似于实施例51的方法，由步骤(b)的产物(400mg，0.69mmol)制备N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，得到标题化合物，其为白色固体(二(三氟乙酸盐))(142mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),8.59(d,1H),8.34(dd,1H),7.85-7.77(m,4H),7.67-7.59(m,3H),7.43(ddd,1H),7.20(d,1H),6.42(s,1H),4.85(t,1H),4.39(s,2H),4.08(s,1H),3.98-3.92(m,2H),3.75(s,3H),3.70-3.59(m,2H),3.33-3.23(m,2H),3.19-3.08(m,2H),2.63-2.53(m,2H),2.25(s,3H),1.96(d,2H),1.72-1.59(m,4H)。
[M+H]+＝652(多模式+)
实施例109
N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
利用类似于实施例38步骤(b)的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(联苯-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(6.53g，13.60mmol)和5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸盐酸盐(2.87g，14.16mmol)制备N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺，得到副标题化合物，其为白色固体(2.598g)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,1H),8.31(dd,1H),7.84-7.82(m,2H),7.49(s,1H),7.45-7.42(m,1H),7.33(t,1H),7.29(d,1H),4.81(t,1H),4.10-4.07(m,1H),3.96(t,2H),2.75(t,2H),2.57-2.52(m,2H),1.92-1.83(m,6H),1.69-1.59(m,4H)。
步骤(b)N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
利用类似于实施例49步骤(a)的方法，由步骤(a)的产物(3.70g，5.89mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(1.324g，8.83mmol)制备N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺，得到副标题化合物，其为奶油色固体(2.28g)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),8.59(d,1H),8.33(dd,1H),8.01(d,2H),7.91-7.86(m,4H),7.67(t,1H),7.48-7.46(m,2H),7.29(d,1H),4.84(t,1H),4.11-4.07(m,1H),3.95(t,2H),2.72(t,2H),2.60-2.52(m,2H),1.93-1.79(m,6H),1.71-1.61(m,4H)。
步骤(c)N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
利用类似于实施例51的方法，由步骤(b)的产物(306mg，0.50mmol)制备N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺，得到标题化合物，其为白色固体(二(三氟乙酸盐))(334mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.59(d，1H)，8.31(dd，1H)，8.16-8.12(m，2H)，7.84-7.77(m，4H)，7.65(t，1H)，7.60(d，2H)，7.42(d，1H)，4.84(t，1H)，4.39(s，2H)，4.11-4.09(m，2H)，4.03-4.00(m，1H)，3.27-3.14(m，8H)，2.92-2.89(m，2H)，2.69-2.60(m，2H)，2.07(d，2H)，1.97-1.86(m，4H)，1.71-1.57(m，4H)。
[M+H]+＝678(多模式+)
实施例110
1-(二甲氨基)-N-{顺式-4-[1-(4'-{[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙基甲酰胺
步骤(a)1-(二甲氨基)-N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙基甲酰胺
利用类似于实施例38步骤(b)的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(联苯-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.83g，16.30mmol)和1-(二甲氨基)环丙基羧酸(2.00g，15.49mmol)制备1-(二甲氨基)-N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙基甲酰胺，得到副标题化合物，其为泡沫状物(7.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,1H),8.19(dd,1H),7.86-7.81(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.31-7.27(m,2H),5.02-4.92(m,1H),4.20-4.14(m,1H),2.73-2.60(m,2H),2.26(s,6H),2.00-1.82(m,3H),1.73-1.58(m,3H),1.18(dd,2H),0.96(dd,2H)。
步骤(b)1-(二甲氨基)-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙基甲酰胺
由溶于乙醇(7.2mL)和甲苯(12mL)中的步骤(a)的产物(2.66g，4.5mmol)制备1-(二甲氨基)-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙基甲酰胺，并加入4-甲酰基苯硼酸(0.675g，4.50mmol)和2M aq Na2CO3(6mL)。加入四(三苯基膦)钯(0)(60mg)，并将该混合物在85℃加热过夜。将反应混合物浓缩，溶于乙酸乙酯，用水洗涤，并于SCX分离柱上进行纯化。浓缩含产物的馏分，并于丙酮(30mL)和2M aq HCl(1mL)中搅拌3天。浓缩并共沸蒸馏，得到副标题化合物，其为泡沫状物(2.1g)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),8.60(d,1H),8.32(dd,1H),8.02(d,2H),7.92(d,2H),7.88(d,2H),7.68(t,1H),7.47(d,1H),4.88-4.77(m,1H),3.96-3.53(m,7H),3.88-3.84(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.64-1.49(m,4H),1.40-1.22(m,4H)。共振被水和DMSO峰所掩蔽。
步骤(c)1-(二甲氨基)-N-{顺式-4-[1-(4'-{[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙基甲酰胺
利用类似于实施例51的方法，由步骤(b)的产物(300mg，0.53mmol)制备1-(二甲氨基)-N-{顺式-4-[1-(4'-{[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙基甲酰胺，得到标题化合物，其为白色固体(为二(三氟乙酸盐))(43mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),8.41-8.27(m,1H),7.91-7.68(m,4H),7.69-7.59(m,1H),7.59-7.50(m,2H),7.47-7.37(m,1H),4.92-4.72(m,1H),4.25-3.93(m,1H),3.93-3.79(m,1H),2.81(s,6H),2.09(s,3H),1.99-1.85(m,2H),1.67-1.46(m,4H),1.43-1.13(m,4H)。其它共振被DMSO所掩蔽。
[M+H]+＝656(多模式+)
实施例111
N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
利用类似于实施例38步骤(b)的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(联苯-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.820g，1.71mmol)和5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(0.342g，1.94mmol)制备N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺，得到副标题化合物，其为奶油色固体(0.823g)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,1H),8.32(dd,1H),8.27(s,1H),7.84-7.82(m,2H),7.74(d,1H),7.58(d,1H),7.45-7.43(m,1H),7.35-7.31(m,2H),6.86(d,1H),4.85(t,1H),4.21-4.17(m,1H),2.67-2.55(m,5H),2.01(d,2H),1.76-1.63(m,4H)。
步骤(b)N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
利用类似于实施例49步骤(a)的方法，由步骤(a)的产物(0.823g，1.29mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(0.290g，1.93mmol)制备N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺，得到副标题化合物，其为奶油色固体(0.611g)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),8.60(d,1H),8.34(dd,1H),8.26(s,1H),8.02-8.00(m,2H),7.94-7.91(m,2H),7.91-7.87(m,2H),7.74(d,1H),7.67(t,1H),7.55(d,1H),7.49-7.47(m,1H),7.33-7.29(m,1H),6.85(d,1H),4.89(t,1H),4.21-4.17(m，1H)，2.68-2.58(m，5H)，2.02(d，2H)，1.77-1.66(m，4H)。
步骤(c)N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
利用类似于实施例51的方法，使步骤(b)的产物(300mg，0.49mmol)与哌嗪-1-羧酸叔丁酯(181mg，0.97mmol)反应，得到油状的粗产物。利用类似于实施例54的方法，对该粗产物进行去保护，得到标题化合物，其为白色固体(为二(三氟乙酸盐))(0.253g)。
1H NMR(400MHz,DMS)δ8.81-8.69(m,1H),8.59(d,1H),8.47-8.43(m,1H),8.34(dd,1H),7.95-7.89(m,1H),7.80-7.79(m,1H),7.74-7.71(m,3H),7.65-7.58(m,2H),7.52-7.40(m,3H),6.99(d,1H),4.88(t,1H),4.19-4.15(m,1H),4.01-2.60(m,15H),2.05(d,2H),1.77-1.65(m,4H)。
[M+H]+＝687(多模式+)
下面的化合物(表4)全部按类似的方式，利用上面实施例51中所述的方法，由适宜的醛和胺制备。
表4
下面实施例的原料或者可从商业上得到，或者容易由本领域的技术人员利用标准方法由已知的或前述实施例中提及的原料制得。
粉末X-射线衍射(XRPD)由PANalytical CubiX PRO(X-射线的波长为1.5418源，电压45kV，灯丝发射40mA)。对样品的扫描范围为2-40°2q，采用0.02°步长和100秒计时，并利用X'celerator探测器(扫描工作长度2.54°2q)。
实施例139
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺单甲磺酸盐
向升温至50℃的6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.341g，0.49mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中，加入甲磺酸(0.032mL，0.49mmol)。使该混合物冷却至室温过夜。通过过滤分离沉淀出的固体，得到白色固体。其在40℃和真空干燥过夜，得到标题化合物(214mg)。
元素分析：测量值：C，55.47；H，5.58；N，13.31
C38H36F2N8O3.1.35CH3SO3H.1.8H2O要求C，55.47；H，5.32；N，13.14％
实施例140
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺二(甲磺酸盐)
向升温至50℃的6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.8g，1.16mmol)于EtOH(25mL)中的溶液中，加入甲磺酸(0.075mL，1.16mmol)。使该混合物历时1小时冷却至室温。通过过滤分离沉淀出的固体，并于真空下和40℃干燥整个周末，得到标题化合物(470mg)。
元素分析：测量值：C，52.62；H，5.37；N，12.54。
C38H36F2N8O3.1.99CH3SO3H.1.51H2O要求C，52.83；H，5.21；N，12.32％
实施例141
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺三(甲磺酸盐)
向升温至50℃的6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.8g，1.16mmol)于乙醇(25mL)中的溶液中，加入甲磺酸(0.150mL，2.32mmol)，历时1小时使该混合物冷却至室温，但没有发生固体沉淀。将该混合物搅拌48小时，这次之后发生固体沉淀。通过过滤分离该固体沉淀，并于40℃和真空干燥过夜，得到标题化合物(620 mg)。
元素分析：测量值：C，49.29；H，5.21；N，11.46。
C38H36F2N8O3.2.95CH4O3S.1.1H2O要求C，49.48；H，5.07；N，11.27％
实施例142
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺苯甲酸盐
向升温至50℃的6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.8g，1.16mmol)于EtOH(25mL)中的溶液中，加入苯甲酸(0.141g，1.16mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜但不发生固体沉淀。减压蒸发乙醇，得到标题化合物(940mg)。
实施例143
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺单1,2-乙二磺酸盐
向升温至50℃的6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.72mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中，加入1,2-乙烷二磺酸(0.138g，0.72mmol)。历时1小时使该混合物冷却至室温，然后在室温搅拌48小时。通过过滤分离沉淀出的固体，并于真空下和40℃干燥，得到标题化合物(480mg)。
元素分析：测量值：C，53.56；H，5.29；N，11.96。
C38H36F2N8O3.0.9C2H6O6S2.1.7H2O.0.8乙醇要求C，53.5；H，5.38；N，12.06％。
实施例144
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺半-1,2-乙二磺酸盐
向升温至50℃的6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.72mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中，加入1,2-乙烷二磺酸(0.069g，0.36mmol)。历时1小时使该混合物冷却至室温，然后在室温搅拌48小时。通过过滤分离沉淀出的固体，并于真空下和40℃干燥，得到标题化合物(440mg)。
元素分析：测量值：C，58.11；H，5.58；N，14.2。
C38H36F2N8O3.0.45C2H6O6S2.1.7H2O要求C，57.9；H，5.26；N，13.89％
实施例145
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺1-羟基-萘-2-甲酸盐
将溶于1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中的1-羟基-萘-2-甲酸(0.027g，0.14mmol)的溶液加至6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.1g，0.14mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液中，并将该溶液搅拌16小时。通过过滤分离所得沉淀并干燥，得到晶形A的标题化合物(0.089g)。
实施例146
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺DL-扁桃酸盐
将DL-扁桃酸(0.033g，0.22mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中的溶液加至6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.15g，0.22mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中的溶液中，并将该溶液搅拌72小时。通过过滤分离所得沉淀并干燥，得到标题化合物，其为无色固体(96mg)。
实施例147
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺L-酒石酸盐
将L-酒石酸(0.043g，0.29mmol)溶于甲醇(2mL)中的溶液加至6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.20g，0.29mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中。将所得悬浮液加热至沸，然后冷却并搅拌16小时。通过过滤分离所得沉淀并干燥，得到标题化合物，其为无色固体(154mg)。
实施例148
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺对甲苯磺酸盐
将对甲苯磺酸(0.05g，0.29mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液加至6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.20g，0.29mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液中。将所得悬浮液加热至沸，然后使之冷却并搅拌16小时。通过过滤分离所得沉淀并干燥，得到标题化合物，其为无色固体(167mg)。
实施例149
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺烟酸盐
将烟酸(0.036g，0.29mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和甲醇(0.1mL)中的溶液，加至6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.20g，0.29mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将所得悬浮液搅拌16小时然后浓缩，得到标题化合物，其为无色固体(171mg)。
实施例150
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺己二酸盐
将己二酸(0.042g，0.29mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液，加至6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.20g，0.29mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液中。将所得悬浮液搅拌48小时，然后通过过滤分离，得到标题化合物，其为无色固体(143mg)。
实施例151
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺三(盐酸盐)
将浓盐酸(2.2mL)加至6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(1.6g，2.32mmol)溶于乙醇(20mL)中的溶液中。将所得悬浮液用另外的乙醇(750mL)稀释，并于该溶剂中重结晶，然后使之浆化48小时。接着过滤收集固体沉淀，用乙醇(200mL)洗涤，并于真空中干燥，得到标题化合物，其为无色固体(1.45g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89-9.59(m,2H),8.84(dd,1H),8.60(d,1H),8.42(s,1H),8.34(dd,1H),7.86-7.59(m,9H),7.54-7.38(m,2H),4.88(t,1H),4.51-4.27(m,2H),4.16(s,1H),3.97-3.34(m,8H),2.69-2.55(m,2H),2.02(d,2H),1.79-1.60(m,4H)。
氯离子分析：测量值：Cl，12.83％；C38H36F2N8O3.3HCl要求Cl，13.20％
实施例152
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺硫酸盐
通过加热，将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.72mmol)溶于乙醇(7mL)，并使该溶液冷却至室温。加入过量的硫酸(50％)(15滴)，并使该混合物在室温搅拌过夜。滤出沉淀并干燥，得到标题化合物，其为白色固体(0.35g)。
实施例153
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺单苯磺酸盐
通过加热，使6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.3g，0.43mmol)溶于乙醇(3mL)，并使之冷却至室温。加入苯磺酸(0.069g，0.43mmol)，并将该混合物在室温搅拌2天。过滤收集固体并干燥，得到标题化合物，其为白色固体(0.26g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(1H，dd)，8.59(1H，d)，8.49(1H，s)，8.37(1H，s)，8.34(1H，dd)，7.79-7.71(3H，m)，7.68-7.63(3H，m)，7.62-7.58(3H，m)，7.47-7.37(4H，m)，7.34-7.28(2H，m)，4.87(1H，t)，4.20(1H，s)，3.59(2H，s)，3.30-3.29(2H，s)3.10-3.07(4H，m)，2.59-2.54(4H，m)，2.04-1.96(2H，m)，1.76-1.62(4H，m)
实施例154
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺2,5-二氯苯磺酸盐
通过加热，使6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.72mmol)溶于乙醇(3mL)，并使之冷却至室温。加入2,5-二氯苯磺酸(0.164g，0.72mmol)，并将该混合物在室温搅拌48小时。过滤收集固体并干燥，得到标题化合物，其为白色固体(0.289g)。
实施例155
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺单丙二酸盐
通过加热，使6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.3g，0.43mmol)溶于乙醇(3mL)，并使之冷却至室温。加入丙二酸(0.045g，0.43mmol)，并将该混合物在室温搅拌14天。过滤收集固体并干燥，得到标题化合物，其为白色固体(0.192g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81-8.77(1H，m)，8.59(1H，d)，8.37(1H，s)，8.34(1H，dd)，7.79-7.70(3H，m)，7.68-7.58(4H，m)，7.47-7.36(4H，m)，4.87(1H，t)，4.20(1H，s)，3.60(2H，s)，3.07(4H，d)，2.71(2H，s)，2.63-2.54(4H，m)，2.49-2.45(4H，m)，2.03-1.96(2H，m)，1.77-1.61(4H，m)
实施例156
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺三(2,5-二氯苯磺酸盐)
通过加热，使6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.72mmol)溶于乙醇(20mL)。趁热加入2,5-二氯苯磺酸(0.562g，2.48mmol)于乙醇(5mL)中的溶液，并使该混合物在室温搅拌过夜。过滤收集固体并干燥，得到标题化合物，其为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(1H，s)，8.78(1H，s,)，8.59(1H，d)，8.53(1H，s)，8.34(1H，dd)，7.96-7.92(1H，m)，7.84(2H，dd)，7.82-7.76(5H，m)，7.68-7.58(5H，m)，7.45-7.38(6H，m)，4.88(1H，t)，4.18(1H，s)，4.60-3.93(12H，m)，2.68-2.58(2H，m)，2.08-2.01(2H，m)，1.77-1.61(4H，m)
实施例157
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺二(2,5-二氯苯磺酸盐)
通过加热，使6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.72mmol)溶于乙醇(20mL)。趁热加入2,5-二氯苯磺酸(0.562g，2.48mmol)于乙醇(5mL)中的溶液，并使该混合物在室温搅拌过夜。过滤收集固体并干燥加入乙醇(50mL)，并将该悬浮液在室温搅拌过夜，得到标题化合物，其为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δd8.87(1H，s)，8.80(1H，s)，8.59(1H，d)，8.46(1H，s)，8.34(1H，dd)，7.85-7.73(7H，m)，7.68-7.50(4H，m)，7.45-7.37(5H，m)，4.88(1H，t)，4.20(1H，s)，3.92-3.59(12H，m)2.69-2.55(2H，m)，2.07-2.00(2H，m)，1.77-1.61(4H，m)
实施例158
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺硬脂酸盐
通过温和加热，使6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(500mg，0.724mmol)溶于MeOH(14ml)，并加入硬脂酸(453mg，1.59mmol)，且继续加热直至所有物质溶于溶液为止。放置该混合物使之冷却至室温。收集沉淀出的固体，用MeOH洗涤，并空干，得到标题化合物，其为固体。
实施例159
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺2,4,6-三甲基苯磺酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(400mg，0.58mmol)和2,4,6-三甲基苯磺酸(116mg，0.58mmol)混合于THF(10ml)中，升温以形成溶液，然后搅拌10分钟，接着蒸干，得到标题化合物，其为固体。
实施例160
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺2,4,6-三甲基苯磺酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(400mg，0.58mmol)和2,4,6-三甲基苯磺酸(232mg，1.16mmol)混合于THF(10ml)中，加入MeOH(5ml)以形成溶液，然后搅拌10分钟，接着蒸干，得到标题化合物，其为固体。
实施例161
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺2,4,6-三甲基苯磺酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(400mg，0.58mmol)和2,4,6-三甲基苯磺酸(348mg，1.74mmol)混合于THF(10ml)中，加入MeOH(5ml)，升温直至溶于溶液，然后搅拌10分钟，接着蒸干，得到标题化合物，其为固体。
实施例162
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺三(磷酸盐)
通过温和加热，将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(500mg，0.724mmol)溶于MeOH(14ml)，并加入磷酸(85wt％，14.7M，0.25ml，3.6mmol)。搅拌该混合物，出现大量白色沉淀。继续在室温搅拌4天，滤出固体，用少量MeOH洗涤并空干，得到标题化合物，其为白色粉末。
元素分析：测量值：C，45.48；H，4.97；N，11.25％；C38H36F2N8O3.3.19H3PO4要求C，45.49；H，4.58；N，11.17％
实施例163
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺磷酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(230mg，0.33mmol)溶于甲醇(10mL)，并用1M磷酸(0.11ml，1/3当量)处理，放置该混合物以进行蒸发，得到标题化合物，其为白色固体。
实施例164
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺磷酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(230mg，0.33mmol)溶于甲醇(10mL)，并用1M磷酸(0.33ml，1当量)处理，进行蒸发，得到标题化合物，其为白色固体。
实施例165
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺磷酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(230mg，0.33mmol)溶于甲醇(10mL)，并用1M磷酸(0.66ml，2当量)处理，进行蒸发，得到标题化合物，其为白色固体。
实施例166
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺1.5当量柠檬酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.501g，0.73mmol)悬浮于乙醇(16ml)中并升温至60℃。30分钟之后，进一步加入乙醇(10mL)。15分钟之后，将溶液自余下的粘性固体中倾析到另一个烧瓶中，并于60℃进行加热。加入柠檬酸(0.139g，0.73mmol)以引发沉淀，该沉淀逐渐溶解，得到白色悬浮液和黄色胶状固体。倾析该悬浮液，并使之冷却至室温，然后浓缩，得到标题化合物，其为奶油色固体(0.390g)。
元素分析：测量值：C，55.19；H，5.31；N，10.82％。
C38H36F2N8O3.1.50C6H8O7.2.55H2O要求C，55.08；H，5.22；N，10.93％。
实施例167
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺二(柠檬酸盐)
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.506g，0.73mmol)悬浮于乙醇(5ml)中，并加入二氯甲烷(2ml)。将该溶液加至60℃的乙醇(20ml)中，然后加入柠檬酸(0.563g，2.93mmol)于2:3的水:乙醇(5mL)中的溶液中。使该混合物冷却至室温，同时形成沉淀。将其在室温搅拌过夜，然后过滤，得到标题化合物，其为奶油色固体(0.636g)。
元素分析：测量值：C，55.19；H，4.99；N，10.42％。
C38H36F2N8O3.1.90C6H8O7.1.05H2O要求C，55.21；H，5.00；N，10.43％。
实施例168
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺三(氢溴酸盐)
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.501g，0.73mmol)悬浮于乙醇(5ml)中并加入二氯甲烷(2ml)。加入温乙醇(20ml)，并将该溶液加热至60℃。滴加氢溴酸(48％的水溶液)(0.3ml，2.65mmol)，并使该溶液冷却至室温。滤出所形成的沉淀，得到标题化合物，其为淡黄色固体(0.527g)。
元素分析：测量值：C，45.63；H，4.80；N，11.23％。
C38H36F2N8O3.2.85HBr.4.35H2O要求C，45.63；H，4.79；N，11.21％。
实施例169
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺萘-2-磺酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.248g，0.36mmol)悬浮于乙醇(1ml)中并加入二氯甲烷(2ml)。将该溶液加至60℃的乙醇(10ml)中，然后加入萘-2-磺酸一水合物(0.081g，0.36mmol)于乙醇(2ml)中的溶液。使该混合物冷却至室温并真空浓缩，得到标题化合物，其为非均质的米色泡沫/玻璃状物(0.324g)。
实施例170
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺萘-2-磺酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.238g，0.34mmol)悬浮于乙醇(1ml)中并加入二氯甲烷(2ml)。将该溶液加至60℃的乙醇(10ml)中，并加入萘-2-磺酸一水合物(0.156g，0.69mmol)于乙醇(4ml)中的溶液。该混合物在60℃立即形成胶状固体，并使之冷却至室温，然后真空浓缩，得到标题化合物，其为奶油色半固体凝胶(0.376g)。
实施例171
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺萘-2-磺酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.225g，0.33mmol)悬浮于乙醇(1ml)中并加入二氯甲烷(2ml)。将该溶液加至60℃的乙醇(10ml)中，然后加入萘-2-磺酸一水合物(0.221g，0.98mmol)于乙醇(4ml)中的溶液。在60℃形成沉淀，并使该混合物冷却至室温。真空除去挥发物，得到标题化合物，其为奶油色粉末(0.434g)。
实施例172
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺L-苹果酸盐
向6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(400mg，0.58mmol)于甲醇(20mL)和二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入L-苹果酸(78mg，0.58mmol)。将所得溶液真空浓缩，得到标题化合物，其为固体(478mg)。
实施例173
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺L-乳酸盐
向6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(400mg，0.58mmol)于甲醇(20mL)和二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入L-乳酸(52mg，0.58mmol)。将所得溶液真空浓缩，得到标题化合物，其为固体(452mg)。
实施例174
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺琥珀酸盐
向6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(400mg，0.58mmol)于甲醇(20mL)和二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入琥珀酸(68mg，0.58mmol)。将所得溶液在真空中蒸发，得到标题化合物，其为固体(468mg)。
实施例175
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺反式-丁烯二酸盐
将反式-丁烯二酸(8.40mg，0.07mmol)溶于乙醇(1ml)，并向该溶液中加入预先溶于乙醇(1ml)中的6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.05g，0.07mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。加入另一等份的乙醇(2ml)，以帮助沉淀出的固体浆化。然后将该混合物浆化48小时。过滤收集沉淀，并在室温于真空中干燥，得到标题化合物。
实施例176
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺呋喃-2-羧酸盐
将呋喃-2-羧酸(8.11mg，0.07mmol)溶于乙醇(1ml)，并向该溶液中加入预先溶于乙醇(1ml)中的6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.05g，0.07mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。加入另一等份的乙醇(2ml)，以帮助沉淀出的固体浆化。然后将该混合物浆化48小时。过滤收集沉淀，并在室温于真空中干燥，得到标题化合物。
实施例177
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.72mmol)溶于乙醇(10ml)，并使之静置，期间沉淀出无色固体。过滤收集该固体，并在室温于真空中干燥，然后用乙腈(3ml)浆化48小时，接着滤出并在室温和真空中干燥，得到标题化合物，其为多晶形物A。
实施例178
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺柠檬酸盐
将柠檬酸(无水)(0.014g，0.07mmol)溶于乙醇(1ml)，并向该溶液中加入预先溶于乙醇(1ml)中的6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.05g，0.07mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。加入另一等份的乙醇(2ml)，以帮助沉淀出的固体浆化。然后将该混合物浆化48小时。过滤收集沉淀，并在室温于真空中干燥，得到标题化合物。
实施例179
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺马来酸盐
将马来酸(8.40mg，0.07mmol)溶于乙醇(1ml)，并向该溶液中加入预先溶于乙醇(1ml)中的6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.05g，0.07mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。加入另一等份的乙醇(2ml)，以帮助沉淀出的固体浆化。然后将该混合物浆化48小时。过滤收集沉淀，并在室温于真空中干燥，得到标题化合物。
实施例180
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺反式-肉桂酸盐
将反式-肉桂酸(0.012ml，0.07mmol)溶于乙醇(1ml)，并向该溶液中加入预先溶于乙醇(1ml)中的6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.05g，0.07mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。加入另一等份的乙醇(2ml)，以帮助沉淀出的固体浆化。然后将该混合物浆化48小时。过滤收集沉淀，并在室温于真空中干燥，得到标题化合物。
实施例181
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺苯磺酸盐
通过加温，将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.05g，0.07mmol)溶于甲醇(1ml)，并向该溶液中加入溶于乙醇(1.000ml)中的苯磺酸(0.023g，0.14mmol)。将该混合物搅拌过夜。过滤收集该固体，得到标题化合物。
实施例182
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺苯磺酸盐
通过加温，将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.72mmol)溶于乙醇(10ml)，并向该溶液中加入苯磺酸(0.343g，2.17mmol)。将该混合物搅拌过夜，搅拌期间沉淀出胶状物。倾析掉溶剂，并将残余物用温的乙酸乙酯研磨，得到无色固体。过滤该固体并干燥，得到标题化合物。
实施例183
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺1,5-萘二磺酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.05g，0.07mmol)在回流下溶于甲醇(20mL)。向该溶液中加入1,5-萘二磺酸(0.021g，0.07mmol)。将该混合物蒸干，并将残余物在回流下重新溶于水/乙醇混合物。将该混合物在0-5℃冷却过夜，过滤收集结晶的产物，并于真空中干燥，得到标题化合物。
实施例184
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺2,5-二氯苯磺酸盐
将实施例154的产物(5mg)用乙醇重结晶。使溶液冷却至室温，并通过离心分离收集沉淀，得到标题化合物，其为晶形A。
实施例185
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺，其为单[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐
向6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(2.00g，2.90mmol)于乙醇(80mL)中的溶液中(加热溶解的)，加入[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(0.673g，2.90mmol)(加热溶解的)于EtOH(12mL)中的溶液。溶剂在氮气氛下蒸发48小时，得到标题化合物(2.68g)。
1H NMR(499.914MHz，DMSO)d8.80-8.79(m，1H)，8.59(d，1H)，8.48(s，2H)，8.37(s，1H)，8.34(dd，1H)，7.78-7.60(m，7H)，7.46-7.38(m，4H)，4.90-4.85(m，1H)，4.17(t，1H)，3.59(s，2H)，3.10(s，4H)，2.86(d，1H)，2.72-2.57(m，7H)，2.36(d，1H)，2.26-2.20(m，1H)，2.00(d，2H)，1.93(t，1H)，1.87-1.82(m，1H)，1.79(d，1H)，1.75-1.64(m，4H)，1.30-1.24(m，2H)，1.05(s，3H)，0.74(s，3H)
实施例186
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺L-扁桃酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g)溶于EtOH(10mL)(需要加热)，并加入溶于乙醇中的L-扁桃酸(0.110g，0.72mmol)。过滤所生成的固体，得到标题化合物，其为固体。
然后将上面指出的一些盐在下表所示条件下浆化，以得到晶形物或多晶形物，如X-射线粉末衍射所确认的(见图)。除非另外指出，所述盐以大约20mg/ml溶剂进行浆化。
实施例187
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.4g，0.57mmol)溶于甲醇(10ml)和二氯甲烷(2ml)中。加入甲磺酸(54mg，0.57mmol)，并将该溶液真空浓缩，得到标题化合物，其为固体(454mg)。
实施例188
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺柠檬酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.4g，0.57mmol)溶于甲醇(10ml)和二氯甲烷(2ml)中。加入柠檬酸(109mg，0.57mmol)，并将该溶液真空浓缩，得到标题化合物，其为固体(509mg)。
实施例189
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺，其为1,5-萘二磺酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.4g，0.57mmol)溶于甲醇(10ml)和二氯甲烷(2ml)中。加入1,5-萘二磺酸(163mg，0.57mmol)，并将该溶液搅拌15分钟，同时生成固体。过滤，得到标题化合物固体(350mg)，其为晶形B。浓缩滤液，得到另外的标题化合物固体(110mg)，其为晶形A。
实施例190
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺苯磺酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.4g，0.57mmol)溶于甲醇(10ml)和二氯甲烷(2ml)中。加入苯磺酸(89mg，0.57mmol)，并将该溶液真空浓缩，得到标题化合物，其为固体(489mg)。
实施例191
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺，其为1-羟基-萘-2-甲酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(260mg，0.37mmol)溶于DME(2.5mL)，并向该溶液中加入1-羟基-萘-2-甲酸(69mg，0.37mmol)于DME(2.5mL)中的溶液。将所得悬浮液搅拌4天，然后过滤收集，并于真空中干燥，得到标题化合物，其为无色固体(201mg)。
实施例192
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺，其为对甲苯磺酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(514mg，0.73mmol)溶于DME(5mL)，并向该溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(125mg，0.73mmol)于DME(5mL)中的溶液。将所得悬浮液搅拌2天，然后过滤收集，并于真空中干燥，得到标题化合物，其为无色固体(481mg)。
实施例193
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(250mg，0.35mmol)溶于DME(5mL)，并向该溶液中加入浓盐酸(0.2ml，2mmol)。将所得悬浮液搅拌4天，然后浓缩，并于四氢呋喃(5mL)中浆化9天。将所得悬浮液过滤，固体于真空中干燥，得到标题化合物，其为无色固体(196mg)。
实施例194
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺硫酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(500mg，0.71mmol)溶于DME(10mL)，并向该溶液中加入浓硫酸(0.038ml，0.71mmol)。将所得悬浮液搅拌2小时，然后过滤，固体于真空中干燥，得到标题化合物，其为无色固体(465mg)。
实施例195
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺D-扁桃酸盐
向6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.4g，0.57mmol)于DME(5mL)中的溶液中(加热溶解的)，加入D-扁桃酸(0.086g，0.57mmol)于DME(3mL)中的溶液，并将反应(暴露于空气)在30℃搅拌2小时(白色泡沫状物崩解)，然后将该溶液加热至40℃，并使大气吹过溶液，直至溶剂蒸发为止(20小时)，得到标题化合物，其为固体。
实施例196
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺，其为2,5-二氯苯磺酸盐
向6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.4g，0.57mmol)于DME(5mL)中的溶液中(加热溶解的)，加入2,5-二氯苯磺酸(0.128g，0.57mmol)(加热溶解的)于DME(3mL)中的溶液，并将反应(暴露于空气)在30℃搅拌2小时(白色泡沫状物崩解)，然后将该溶液加热至40℃，并使大气吹过溶液，直至溶剂蒸发为止(20小时)，得到标题化合物，其为固体。
实施例197
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺氢溴酸盐
通过加热回流，使6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(300mg，0.42mmol)溶于少量的乙醇(30mL)。向该溶液中加入几滴48％氢溴酸水溶液至酸性(pH1)。使该混合物冷却过夜。未观察到沉淀，然后将该混合物在冰箱中放置24小时，期间沉淀出淡棕褐色固体，滤出该固体并干燥，得到标题化合物，其为固体。
实施例198
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺苯甲酸盐
通过回流加热，将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(300mg，0.42mmol)溶于最小量的乙醇(30mL)。向该溶液中加入溶于EtOH(2mL)中的苯甲酸(51.8mg，0.42mmol)，并使该混合物冷却过夜。未观察到沉淀，于是将该混合物蒸干，残余物用乙腈(10ml)研磨，搅拌几分钟之后，得到无色固体，将该固体过滤和干燥，得到标题化合物，其为固体。
实施例199
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
通过加热，将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(3.64g)溶于乙醇(350mL)，将该溶液冷却至室温，得到标题化合物，其为白色固体(2.37g)
然后将上面指出的一些盐在下表所示条件下浆化，以得到所示晶形，如X-射线粉末衍射所确认的(见图)。除非另外指出，所述盐以大约20mg/ml溶剂进行浆化。
实施例200
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺硫酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.82mmol)在甲醇(10ml)和乙腈(10ml)中浆化。加入硫酸(81mg，0.82mmol)，并将所得溶液真空浓缩，得到标题化合物，其为固体(581mg)。
实施例201
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺富马酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.82mmol)在甲醇(10ml)和乙腈(10ml)中浆化。加入富马酸(95mg，0.82mmol)，并将所得溶液真空浓缩，得到标题化合物，其为固体(595mg)。
实施例202
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺，其为1-羟基-萘-2-甲酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.82mmol)在甲醇(10ml)和乙腈(10ml)中浆化。加入1-羟基-萘-2-甲酸(155mg，0.82mmol)，并将所得溶液真空浓缩，得到标题化合物，其为固体(655mg)。
实施例203
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.82mmol)在甲醇(10ml)和乙腈(10ml)中浆化。加入甲磺酸(79mg，0.82mmol)，并将所得溶液真空浓缩，得到标题化合物，其为固体(579mg)。
实施例204
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.82mmol)在甲醇(10ml)和乙腈(10ml)中浆化。加入氢氯酸(10M，82μl，0.82mmol)，并将所得溶液真空浓缩，得到标题化合物，其为固体(582mg)。
实施例205
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺乙酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(500mg，0.71mmol)和乙酸(85mg，1.42mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中并搅拌，然后蒸发，得到标题化合物，其为松脆的泡沫状物(580mg)。
实施例206
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺，其为L-(+)-酒石酸盐
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.502g，0.71mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和甲醇(5mL)的混合物。加入L-(+)-酒石酸(0.107g，0.71mmol)于甲醇(6mL)中的溶液，得到澄清的黄色溶液。3小时之后，真空除去溶剂，得到淡黄色泡沫状物(0.600g)。
然后将上面指出的一些盐在下表所示条件下浆化，以得到所示晶形，如X-射线粉末衍射所确认的(见图)。除非另外指出，所述盐以大约20mg/ml溶剂进行浆化。
下面的化合物(表5)按类似的方式，利用类似于实施例51的方法制备。
表5
实施例229
N-{顺式-4-[1-[2'-溴-4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a){顺式-4-[1-(2'-溴-4'-甲酰基联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
向乙酸钯(0.035g,0.16mmol)溶于乙腈(10ml)中的溶液中，加入2-(二(环己基)膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(0.127g，0.31mmol)，并将该混合物在室温和氮气氛下搅拌10分钟。向所得溶液中加入溶于水(2ml)中的碳酸钾(1.286g，9.30mmol)，接着加入3,4-二溴苯甲醛(0.818g，3.10mmol)和{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.8g，3.10mmol)，并将所得混合物在70℃再搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，并用饱和盐水(10mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用梯度30-50％的乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到副标题化合物，其为黄色胶状物(0.60g)。
[M-叔丁氧基羰基]+＝537/539(多模式+)
步骤(b)4-({2-溴-3'-[3-{顺式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯
将{顺式-4-[1-(2'-溴-4'-甲酰基联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.6g，0.94mmol)和1-哌嗪羧酸苄酯(228mg，1.04mmol)在DCM(20mL)中搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.259g，1.22mmol)，并将该混合物搅拌4小时。加水并将该混合物再搅拌15小时。分相。水相进一步用DCM萃取，将合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用梯度40-60％的乙酸乙酯/异己烷洗脱)。将纯的馏分蒸干，得到副标题化合物，其为无色的胶状物(0.60g)。
[M-叔丁氧基羰基]+＝741/743(多模式+)
步骤(c)4-({2-溴-3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯
将4-({2-溴-3'-[3-{顺式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(0.6g，0.71mmol)在甲酸(16.67ml，434.54mmol)中搅拌5小时。将该溶液用甲醇(20mL)稀释并于真空中蒸发。残余物吸收于饱和的碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到无色的胶状物(0.33g)。在室温，用6-氟-咪唑并[1,2a]吡啶-2-羧酸(0.098g，0.54mmol)和三乙胺(0.412mL，2.96mmol)将该胶状物溶于乙腈(5mL)。历时5分钟滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环-2,4,6-三氧化物(1.57M的THF溶液，0.376mL，0.59mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后浓缩并用水浆化。过滤固体，并于真空中干燥。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用梯度20-50％的乙酸乙酯/异己烷洗脱)，然后通过反相HPLC Symmetry C8(19mm x50mm色谱柱)进行纯化(用TFA/MeOH55％有机等度液洗脱)，得到副标题化合物(130mg)。
[M+H]+＝903/905(多模式+)
步骤(d)N-{顺式-4-[1-[2'-溴-4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将4-({2-溴-3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(80mg，0.09mmol)在盐酸(5M，5ml，25.00mmol)中于80℃加热3小时。将该溶液冷却并真空浓缩，得到标题化合物，其为固体(70mg)。
[M+H]+＝769(多模式+)
实施例230
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[5-甲基-4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)2-[(3-溴-5-甲基苯基)氨基]-5-氟烟酸
通过实施例246步骤(a)的方法，由2-氯-5-氟烟酸(8.65g，49.29mmol)和3-溴-5-甲基苯胺(9.17g，49.29mmol)制备产物，得到副标题化合物，其为暗褐色固体(10.50g)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.37(s，1H)，8.51(d，J＝3.0Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.9，3.2Hz，1H)，8.00(d，J＝12.0Hz，1H)，7.26(d，J＝9.7Hz，1H)，7.03(s，1H)，2.30(s，3H)。
步骤(b){顺式-4-[({2-[(3-溴-5-甲基苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
通过实施例246步骤(b)的方法，由2-[(3-溴-5-甲基苯基)氨基]-5-氟烟酸(5g，15.38mmol)和(顺式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.30g，15.38mmol)制备产物，得到副标题化合物(6.40g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.24(d，J＝2.9Hz，1H)，7.84(d，J＝1.7Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.3，2.9Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.96(s，1H)，6.14(s，1H)，4.61(s，1H)，4.13-4.01(m，1H)，3.68(s，1H)，2.30(s，3H)，1.90-1.59(m，8H)，1.46(s，9H)。
步骤(c){顺式-4-[1-(3-溴-5-甲基苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
按实施例246步骤(c)的方法，通过在70℃加热30分钟，由{顺式-4-[({2-[(3-溴-5-甲基苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(6.4g，12.27mmol)和1,1'-羰基二咪唑(3.98g，24.55mmol)制备产物，得到副标题化合物，其为白色固体(5.00g)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.59(d，J＝3.1Hz，1H)，8.28(dd，J＝7.7，2.9Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.46(s，1H)，7.23(s，1H)，6.51(s，1H)，4.73(t，J＝18.0Hz，1H)，3.55(s，1H)，2.63-2.53(m，2H)，2.36(s，3H)，1.95-1.86(m，2H)，1.55-1.42(m，4H)，1.40(s，9H)。
步骤(d)3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(3-溴-5-甲基苯基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将氯化氢(4M的二氧己环溶液，10mL，40.00mmol)加至{顺式-4-[1-(3-溴-5-甲基苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.0g，1.83mmol)于二氧己环(40mL)中的溶液中，并将反应混合物搅拌12小时。蒸发溶剂并将残余物干燥，得到副标题化合物盐酸盐，其为二氧己环溶剂化物(0.980g)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.61(d，J＝2.9Hz，1H)，8.29(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.97(s，3H)，7.52(s，1H)，7.46(s，1H)，7.24(s，1H)，4.77(t，J＝16.1Hz，1H)，3.42-3.36(m，1H)，2.60-2.53(m，2H)，2.36(s，3H)，1.99-1.57(m，6H)。
步骤(e)N-{顺式-4-[1-(3-溴-5-甲基苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
按实施例246步骤(b)的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(3-溴-5-甲基苯基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.98g，2.03mmol)和6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(0.438g，2.43mmol)制备产物，得到副标题化合物，其为灰白色固体(0.97g)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.80(dd，J＝3.8，2.5Hz，1H)，8.60(d，J＝2.9Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.32(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.77(dd，J＝10.0，5.4Hz，1H)，7.67(d，J＝7.3Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.24(s，1H)，4.85(t，J＝17.9Hz，1H)，4.16(s，1H)，2.66-2.54(m，2H)，2.36(s，3H)，2.05-1.96(m，2H)，1.78-1.59(m，4H)。
步骤(f)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基-5-甲基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
按实施例71步骤(b)的方法，通过在80℃加热过夜，由N-{顺式-4-[1-(3-溴-5-甲基苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.897g，1.47mmol)和4-甲酰基苯硼酸(0.331g，2.21mmol)制备产物，得到副标题化合物，其为米色固体(1.0g)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.05(s，1H)，8.79(dd，J＝4.2，2.5Hz，1H)，8.60(d，J＝2.9Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.33(dd，J＝7.8，3.0Hz，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，2H)，7.91(d，J＝8.3Hz，2H)，7.78-7.63(m，4H)，7.44(dd，J＝18.3，2.3Hz，1H)，7.29(s，1H)，4.95-4.79(m，1H)，4.20-4.12(m，1H)，2.70-2.53(m，2H)，2.45(s，3H)，2.07-1.94(m，2H)，1.80-1.56(m，4H)。
步骤(g)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[5-甲基-4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基-5-甲基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.79mmol)和1-哌嗪羧酸叔丁酯(0.176g，0.95mmol)一起在DCM(15mL)和乙酸(0.047g，0.79mmol)中搅拌1小时。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.250g，1.18mmol)，并将反应混合物搅拌16小时，然后倒入水中，并用DCM(2x20ml)萃取。合并萃取液并蒸干。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用梯度3-6％的甲醇/DCM洗脱)。将该产物溶于二氧己环(10mL)并加入氯化氢(4M的二氧己环溶液，5mL，20.00mmol)。将反应混合物搅拌2小时，蒸发溶剂，粗产物通过制备性HPLC于Sunfire色谱柱进行纯化(采用梯度75-50％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物三氟乙酸盐，其为白色固体(80mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.80(dd，J＝4.4，2.5Hz，1H)，8.59(d，J＝2.9Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.33(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.79-7.66(m，4H)，7.61(s，1H)，7.52-7.44(m，4H)，7.21(s，1H)，4.94-4.81(m，1H)，4.23-4.10(m，1H)，3.94-3.72(m，4H)，3.25-3.11(m，4H)，2.95-2.76(m，2H)，2.66-2.52(m，2H)，2.43(s，3H)，2.06-1.95(m，2H)，1.81-1.59(m，4H)。
[M+H]+＝705(多模式+)
实施例231
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[5-甲基-4'-({[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
按实施例230步骤(g)的方法，由6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基-5-甲基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.79mmol)和叔丁氧基羰基-N-甲基乙二胺(0.165g，0.95mmol)制备产物，得到标题化合物三氟乙酸盐，其为白色固体(0.220g)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.33(s，2H)，9.10-8.80(m，2H)，8.86-8.81(m，1H)，8.61(d，J＝2.9Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.36-8.31(m，1H)，7.81-7.71(m，4H)，7.68-7.55(m，4H)，7.48(dd，J＝18.3，2.1Hz，1H)，7.24(s，1H)，4.95-4.85(m，1H)，4.34(s，2H)，4.22-3.96(m，2H)，3.37-3.24(m，3H)，2.72-2.56(m，5H)，2.46(s，3H)，2.11-1.95(m，2H)，1.82-1.62(m，4H)。
[M+H]+＝693(多模式+)
实施例232
N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}乙酰胺
步骤(a){顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
按实施例71步骤(b)的方法，由{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(10.00g，17.23mmol)和4-甲酰基苯硼酸(3.88g，25.84mmol)制备产物，得到副标题化合物，其为非常淡的黄色固体(8.44g)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.06(s，1H)，8.59(d，J＝2.9Hz，1H)，8.30(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，8.04-8.00(m，2H)，7.94-7.85(m，4H)，7.67(t，J＝7.9Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，6.53-6.49(m，1H)，4.81-4.73(m，1H)，3.58-3.53(m，1H)，2.67-2.54(m，2H)，1.91(br d，J＝13.1Hz，2H)，1.55-1.46(m，4H)，1.39(s，9H)。
步骤(b){顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
按实施例51的方法，由{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(2.60g，4.66mmol)和1-异丙基哌嗪(1mL，6.99mmol)制备产物，得到副标题化合物，其为泡沫状物(2.55g)。
[M+H]+＝671(多模式+)
步骤(c)3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-{4'-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例230步骤(d)的方法，由{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(2.55g，3.80mmol)制备产物，得到副标题化合物三(盐酸盐)，其为白色固体(2.5g)。
[M+H]+＝571(多模式+)
步骤(d)N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}乙酰胺
向3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-{4'-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.29mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中，加入乙酸(0.017mL，0.29mmol)和三乙胺(298mg，2.94mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟，之后加入丙烷膦酸酐(1.57M的THF溶液，0.2mL，0.29mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将该混合物倒入饱和的碳酸氢钠中，并将有机物萃取于乙酸乙酯(x3)中。将乙酸乙酯萃取液合并、蒸发，残余物通过反相HPLC进行纯化(洗脱液TFA(aq)/MeCN)。将适宜的馏分合并，蒸发，并用乙醚研磨，得到标题化合物三氟乙酸盐，其为白色固体(132mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.51(d，J＝3.1Hz，1H)，8.23(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68-7.64(m，3H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(s，1H)，4.79(t，J＝13.1Hz，1H)，3.84(s，1H)，3.73(s，2H)，3.44-3.36(m，1H)，3.20-3.07(m，5H)，2.85-2.72(m，2H)，2.67-2.55(m，2H)，1.90(d，J＝12.0Hz，2H)，1.85(s，3H)，1.59-1.48(m，5H)，1.25(d，J＝6.7Hz，6H)。
[M+H]+＝613(多模式+)
下面的化合物(表6)以完全类似的方式，利用实施例232步骤(d)的上述方法，由适宜的羧酸进行制备。
表6
实施例246
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤(a)5-氟-2-[(3-碘苯基)氨基]烟酸
向5L容器中加入2-氯-5-氟烟酸(130g，740.55mmol)和3-碘苯胺(0.089L，740.55mmol)于甲苯(2.5L)中，得到棕色悬浮液。将反应加热至轻微回流，由此得到溶液。然后历时6小时分份加入对甲苯磺酸(113g，592.44mmol)。然后将反应回流54小时。将反应混合物冷却至室温，并加入另外量的对甲苯磺酸(21g)和另外量的甲苯(1L)，将产物在105℃加热过夜。过滤所得悬浮液。加水(7.3L)并浆化16小时。将其过滤，并用水洗涤。然后将固体在真空中干燥，得到副标题化合物(192g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.32(s，1H)，8.50(d，1H)，8.23(t，1H)，8.11(q，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.36(d，1H)，7.11(t，2H)。
步骤(b){顺式-4-[({5-氟-2-[(3-碘苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将5-氟-2-[(3-碘苯基)氨基]烟酸(187g，522.19mmol)，(顺式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(140g，652.74mmol)和三乙胺(0.524L，3759.77mmol)溶于DMF(1.5L)，并将该溶液冷却至5℃。在氮气氛下历时1小时滴加50％的丙烷膦酸酐/THF(0.416L，652.74mmol)。再加入丙烷膦酸酐50％于THF中的溶液(40mL)和三乙胺(30mL)。在10℃又1小时之后，将所得溶液在室温搅拌18小时。将该溶液倒在3％乙醚/水混合物(7.5L)中并搅拌过夜。将所得沉淀物过滤并用水洗涤且于真空中干燥，得到副标题化合物(250g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.48(d，1H)，8.39(d，1H)，8.21(t，1H)，8.15(q，1H)，7.51(d，1H)，7.30(dt，1H)，7.07(t，1H)，6.64(s，1H)，3.84(s，1H)，3.43(s，1H)，1.78-1.72(m，4H)，1.62-1.50(m，4H)，1.40(s，9H)。
步骤(c){顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
在10L容器中加入{顺式-4-[({5-氟-2-[(3-碘苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(250g，450.94mmol)于NMP(2.3L)中的溶液，得到棕色溶液。加入1,1'-羰基二咪唑(146g，901.88mmol)，并将该溶液冷却至5℃。历时2小时分份加入氢化钠(36.1g，901.88mmol)，同时保持内部温度始终低于10℃。在15℃搅拌1小时，然后倒入水(4L)中。将该混合物在室温搅拌过夜。滤出固体，滤饼用水(0.5L)和2:1的t-BME/异己烷(1L)洗涤。然后将固体产物真空干燥，得到副标题化合物(254g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.58(d，1H)，8.28(dd，1H)，7.84-7.81(m，2H)，7.44-7.41(m，1H)，7.33(t，1H)，6.51(s，1H)，4.73(t，1H)，3.55(s，1H)，2.62-2.53(m，2H)，1.92-1.88(m，2H)，1.48(m，4H)，1.40(s，9H)。
步骤(d){顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
按实施例229步骤(a)的方法，由{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(13.90g，23.94mmol)和5-羟基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲醛(9g，23.94mmol)，制备{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯，得到副标题化合物(5g)。
[M-叔丁氧基羰基]+＝475(多模式+)
步骤(e){顺式-4-[6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
在25℃，将{顺式-4-[6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(8g，13.92mmol)和吗啉(1.457mL，16.71mmol)溶于DCM(100mL)，并将该溶液搅拌1小时。然后在空气下历时10分钟加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.43g，20.88mmol)。将所得悬浮液搅拌2小时，然后通过加水(200mL)使其淬灭，分出有机层，用少量甲醇(20mL)稀释，干燥(硫酸钠)并浓缩，得到副标题化合物，其为棕色固体(8.6g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝3.1Hz，1H)，8.21(dd，J＝7.2，3.1Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.31-7.18(m，2H)，7.00(d，J＝2.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，5.52-5.34(m，1H)，5.06-4.91(m，2H)，3.93(s，1H)，3.58(t，J＝4.4Hz，4H)，3.39(s，2H)，2.58(d，J＝12.0Hz，2H)，2.39(s，4H)，1.93(d，J＝13.3Hz，2H)，1.75-1.51(m，4H)，1.44(s，9H)。
步骤(f)3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将{顺式-4-[6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.5g，2.32mmol)在甲酸(8.33ml，217.27mmol)中于室温搅拌5小时。将该溶液用甲醇(20mL)稀释，并于真空中蒸发。残余物吸收于饱和的碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到副标题化合物，其为无色的胶状物(0.81g)。
[M+H]+＝546(多模式+)
步骤(g)6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛
在25℃和氮气氛下，历时5分钟，将锰(IV)氧化物(1.990ml，115.03mmol)逐份地加至(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(1.79g，10.77mmol)于DCM(108ml)中的溶液中。将所得悬浮液在40℃搅拌30分钟。然后滤出固体氧化剂，浓缩滤液并用乙醚研磨，分离并用冷乙醚洗涤，得到副标题化合物，其为浅色固体(0.605g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.03(s，1H)，8.86-8.81(m，1H)，8.62(d，J＝0.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝10.1，5.3Hz，1H)，7.51(dddd，J＝0.1，10.3，8.2，2.2Hz，1H)。
步骤(h)6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.75g，3.21mmol)和6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(0.684g，4.17mmol)在DCM(20mL)中搅拌30分钟，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.884g，4.17mmol)。将该混合物搅拌1小时，然后用水淬灭。分相，水相用DCM萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度95-5％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为棕褐色固体(1.3g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(dd，J＝4.4，2.3Hz，1H)，8.58(d，J＝2.8Hz，1H)，8.28(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.58-7.49(m，3H)，7.41(d，J＝7.7Hz，1H)，7.33-7.23(m，2H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝2.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，4.77(t，J＝13.6Hz，1H)，3.80(d，J＝6.4Hz，2H)，3.42(s，4H)，3.41-3.34(m，1H)，3.27(s，2H)，2.85(s，1H)，2.79-2.65(m，2H)，2.26(s，4H)，1.89(d，J＝12.8Hz，2H)，1.76(s，1H)，1.56-1.35(m，4H)。
[M+H]+＝694(多模式+)
实施例247
6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-3-(顺式-4-{[(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}环己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在25℃，将3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.37mmol)和1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(61.4mg，0.33mmol)溶于1,2-二氯乙烷(4mL)，然后将该溶液搅拌10分钟。将NMP(1mL)加至反应混合物中，并将该溶液再搅拌40分钟。然后在空气下和历时10分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(117mg，0.55mmol)。将所得悬浮液在25℃搅拌16小时。然后加入又一部分三乙酰氧基硼氢化钠(117mg，0.55mmol)，并将该溶液再搅拌4小时，之后溶于甲醇(30mL)中并加载在10g SCX柱上。用甲醇(50mL)洗脱杂质，并用3.5N氨甲醇溶液(75mL)洗涤，以分离产物。真空除去溶剂，所得粗产物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度95-5％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为无色固体(77mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.51(s，1H)，8.82(s，1H)，8.59(d，J＝3.0Hz，1H)，8.29(dd，J＝7.7，3.0Hz，1H)，7.92-7.50(m，5H)，7.45-7.08(m，5H)，6.88(d，J＝2.3Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，4.80(t，J＝11.9Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.74-3.48(m，2H)，3.42(s，4H)，3.27(s，2H)，2.78-2.74(m，3H)，2.25(s，4H)，2.02-1.81(m，2H)，1.71-1.24(m，4H)。
[M+H]+＝716(多模式+)
实施例248
6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-3-{顺式-4-[(3-苯基丙基)氨基]环己基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例247的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.37mmol)和3-苯基丙醛(0.044mL，0.33mmol)制备产物，只是通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度95-50％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为无色固体(113mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.07-9.95(m，2H)，8.60(d，J＝2.8Hz，1H)，8.36-8.22(m，3H)，7.62(s，1H)，7.46-7.35(m，2H)，7.35-7.27(m，2H)，7.25-7.18(m，4H)，7.13-7.06(m，1H)，7.01-6.94(m，1H)，4.79(s，1H)，4.34-4.20(m，1H)，3.81-3.70(m，2H)，3.62-3.39(m，8H)，3.26-3.13(m，2H)，3.04-2.91(m，2H)，2.65(t，J＝8.1Hz，2H)，2.10-1.90(m，2H)，1.79(d，J＝14.1Hz，2H)，1.64(d，J＝11.0Hz，2H)。
[M+H]+＝664(多模式+)
实施例249
3-{顺式-4-[(环丙基甲基)氨基]环己基}-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例248的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.37mmol)和环丙烷甲醛(0.027mL，0.37mmol)制备产物，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为无色固体(29mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.59(d，J＝2.8Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.7，3.1Hz，3H)，7.61(s，1H)，7.40(d，J＝7.4Hz，3H)，7.21(s，1H)，7.10(d，J＝5.9Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.79(d，J＝12.0Hz，1H)，4.27(s，1H)，3.74(s，2H)，3.60-3.39(m，8H)，2.89(d，J＝5.6Hz，2H)，2.09(d，J＝14.1Hz，2H)，1.83-1.73(m，2H)，1.65(d，J＝10.5Hz，2H)，1.13-1.03(m，1H)，0.65-0.55(m，2H)，0.40-0.34(m，2H)。
[M+H]+＝600(多模式+)
实施例250
3-{顺式-4-[(5-氯-2-羟基苄基)氨基]环己基}-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例248的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.37mmol)和5-氯-2-羟基苯甲醛(57.4mg，0.37mmol)制备产物，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为无色固体(0.226g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.66(s，1H)，8.63-8.39(m，3H)，8.31(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50-7.37(m，4H)，7.30(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，4.80(t，J＝11.7Hz，1H)，4.26(s，1H)，4.13(s，2H)，3.81-3.46(m，8H)，3.33(s，2H)，2.64-2.55(m，2H)，2.14(d，J＝14.1Hz，2H)，1.80(t，J＝13.7Hz，2H)，1.66(d，J＝10.8Hz，2H)。
[M+H]+＝686(多模式+)
实施例251
3-(顺式-4-{[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}环己基)-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤(a)1,2-二甲基-1H-咪唑-4-甲醛
在氮气氛下和25℃，历时5分钟，将锰(IV)氧化物(3.446g，39.64mmol)逐份地加至(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(500mg，3.96mmol)于DCM(39.600mL)中的溶液中。将所得悬浮液在40℃搅拌30分钟，然后利用玻璃纤维垫滤出固体氧化剂，浓缩滤液，得到副标题化合物，其为淡黄色油状物，并在静置时固化成无色的针状物(0.480g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.88(s，1H)，6.56(s，1H)，3.89(d，J＝5.1Hz，3H)，2.32(d，J＝0.5Hz，3H)。
步骤(b)3-(顺式-4-{[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}环己基)-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例247的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.37mmol)和1,2-二甲基-1H-咪唑-4-甲醛(45.5mg，0.37mmol)制备产物，得到标题化合物，其为无色固体(0.117g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.47(s，1H)，8.58(d，J＝3.1Hz，1H)，8.28(dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)，7.59-7.48(m，2H)，7.41(d，J＝7.7Hz，1H)，7.35-7.25(m，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝2.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，5.94(s，1H)，4.83-4.69(m，1H)，3.63(s，3H)，3.53(s，2H)，3.43(s，4H)，3.29(s，2H)，2.77(s，1H)，2.68(d，J＝9.7Hz，2H)，2.27(s，4H)，2.19(s，3H)，1.84(d，J＝12.8Hz，2H)，1.54-1.32(m，4H)。
[M+H]+＝654(多模式+)
实施例252
6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-3-{顺式-4-[(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)氨基]环己基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤(a)5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲醇
将5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(230mg，1.38mmol)悬浮于THF(2.287mL)中，并加入硼烷-四氢呋喃络合物(6.92mL，6.92mmol)。将该混合物加热回流3小时，然后在2天内冷却至室温，接着再回流16小时。滴加甲醇(10mL)，并将反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。将粗产物溶于甲醇(5mL)，并经过SCX柱(用甲醇(100mL)洗涤，用3.5N氨甲醇溶液(75mL)洗脱)。浓缩碱性的有机层，得到副标题化合物，其为黄色油状物(134mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.72(s，1H)，4.55(s，2H)，3.91(t，J＝5.9Hz，2H)，2.85(t，J＝6.3Hz，2H)，2.01-1.87(m，4H)。
步骤(b)5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛
在25℃和氮气氛下，历时5分钟，将二氧化锰(765mg，8.80mmol)逐份地加至5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲醇(134mg，0.88mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。将所得悬浮液在40℃搅拌30分钟。利用玻璃纤维垫滤出固体氧化剂，浓缩滤液，得到副标题化合物，其为无色的油状物，静置时结晶(75mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.83(s，1H)，7.51(d，J＝9.7Hz，1H)，4.04(t，J＝5.9Hz，2H)，2.93(t，J＝6.4Hz，2H)，2.09-1.93(m，4H)。
步骤(c)6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-3-{顺式-4-[(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)氨基]环己基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例247的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(215mg，0.39mmol)和5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(53mg，0.35mmol)制备产物，得到标题化合物，其为无色固体(34mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.48(s，1H)，8.58(d，J＝3.1Hz，1H)，8.27(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，6.80-6.72(m，2H)，4.76(t，J＝11.8Hz，1H)，3.90-3.76(m，1H)，3.51-3.38(m，7H)，3.29-3.25(m，4H)，2.75-2.60(m，4H)，2.35-2.19(m，4H)，1.90-1.74(m，5H)，1.52-1.32(m，4H)。
[M+H]+＝680(多模式+)
实施例253
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-[4'-羟基-2'-(硫吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤(a)[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将2-(氯甲基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(2g，10.83mmol)，{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(5.20g，10.83mmol)和许尼希碱(7.57mL，43.34mmol)于乙腈(20mL)中的悬浮液在80℃加热48小时。将反应混合物冷却，过滤并真空浓缩。残余物溶于DCM(50ml)，并加入一缩二碳酸二叔丁酯(2.52mL，10.83mmol)。将该混合物搅拌24小时，然后真空浓缩，用快速硅胶色谱进行纯化(用梯度50％的乙酸乙酯/异己烷洗脱)。将纯的馏分蒸干，得到副标题化合物，其为棕褐色胶状物(2.62g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝2.9Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.3，3.1Hz，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.84(dt，J＝7.0，1.8Hz，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.47(dd，J＝9.8，5.2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.33-7.24(m，2H)，7.04(dd，J＝7.7，2.1Hz，1H)，5.09-4.96(m，1H)，4.79(s，2H)，4.21-4.08(m，1H)，2.69-2.48(m，2H)，2.28-2.16(m，2H)，1.79-1.62(m，4H)，1.43(s，9H)。
步骤(b){顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
按实施例229步骤(a)的方法，由[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.75g，1.03mmol)和5-羟基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲醛(0.255g，1.03mmol)制备产物，得到副标题化合物，其为棕褐色固体(0.625g)。
[M+H]+＝723
步骤(c)6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-[4'-羟基-2'-(硫吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.21mmol)和硫吗啉(28mg，0.27mmol)在DCM(20mL)中搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(57mg，0.27mmol)。将该混合物搅拌1小时，然后加入三氟乙酸(1ml)。将该混合物搅拌2小时，然后用水淬灭。分相，水相用DCM萃取。将有机相合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度95-5％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)，得到标题化合物，其为固体(25mg)。
1H NMR(399.826MHz，DMSO)δ8.70(d，J＝4.4Hz，1H)，8.59(d，J＝2.8Hz，1H)，8.28(dd，J＝7.7，2.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.55-7.45(m，3H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(dd，J＝18.2，2.3Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，6.86(d，J＝2.3Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，4.83-4.72(m，1H)，3.80(d，J＝6.2Hz，2H)，3.31(s，4H)，2.85(s，1H)，2.80-2.67(m，2H)，2.55-2.39(m，4H)，1.93-1.85(m，2H)，1.80-1.73(m，1H)，1.55-1.39(m，5H)。
[M+H]+＝710(多模式+)
实施例254
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-[4'-羟基-2'-(1,4-氧杂氮杂庚环-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例253步骤(c)的方法，由{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.21mmol)和高吗啉盐酸盐(29mg，0.21mmol)制备产物，得到标题化合物，其为黄色固体(18mg)。
1H NMR(399.826MHz，DMSO)δ9.49(s，1H)，8.70(dd，J＝4.5，2.4Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.28(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.56-7.48(m，3H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝2.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.83-4.73(m，1H)，3.80(d，J＝5.6Hz，2H)，3.57(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45(d，J＝7.7Hz，4H)，3.31(s，2H)，2.85(s，1H)，2.79-2.65(m，2H)，1.94-1.84(m，2H)，1.81-1.72(m，1H)，1.67-1.58(m，2H)，1.54-1.37(m，5H)。
[M+H]+＝708(多模式+)
实施例255
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-[4'-羟基-2'-(哌啶-1-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例253步骤(c)的方法，由{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.21mmol)和哌啶(0.021mL，0.21mmol)制备产物，得到标题化合物，其为黄色固体(16mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，8.59(s，1H)，8.28(d，J＝4.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.63(s，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.45-7.36(m，1H)，7.34-7.19(m，3H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.73(d，J＝7.4Hz，1H)，4.85-4.69(m，1H)，3.80(s，2H)，3.19(s，2H)，2.85(s，1H)，2.80-2.66(m，2H)，2.28-2.15(m，5H)，1.95-1.82(m，2H)，1.81-1.71(m，1H)，1.55-1.37(m，3H)，1.36-1.20(m，5H)。
[M+H]+＝692(多模式+)
实施例256
1-(2'-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4'-羟基联苯-3-基)-6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例253步骤(c)的方法，由{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.21mmol)和顺式-2,6-二甲基吗啉(23.90mg，0.21mmol)制备产物，得到标题化合物，其为棕褐色固体(38mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.50(s，1H)，8.70(dd，J＝4.5，2.2Hz，1H)，8.60(d，J＝3.1Hz，1H)，8.29(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.60(t，J＝1.8Hz，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.25(ddd，J＝9.9，8.5，2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，6.86(d，J＝2.6Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.82-4.72(m，1H)，3.80(s，2H)，3.43-3.18(m，4H)，2.85(s，1H)，2.81-2.66(m，2H)，2.65-2.56(m，1H)，1.89(d，J＝12.6Hz，2H)，1.83-1.74(m，1H)，1.58-1.37(m，6H)，0.91(d，J＝38.2Hz，6H)。
[M+H]+＝722(多模式+)
实施例257
乙酸5-[({顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯
将3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-{4'-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.35mmol)于1,2-二氯乙烷(2mL)加至乙酸5-甲酰基-2-甲氧基苯基酯(102mg，0.53mmol)中，并在室温搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(149mg，0.70mmol)，并将反应混合物在室温放置过夜。加入水(2ml)、饱和的碳酸氢钠溶液(3mL)和DCM(2mL)，并将该混合物搅拌15分钟，分后分离。蒸发有机溶液，残余物用反相HPLC进行纯化(ACE5C8，0.2％aq TFA-MeCN95％-5％梯度液)。蒸发含有产物的馏分，用乙醚研磨，并在真空中干透，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为白色粉末(70mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.79-8.64(m，1H)，8.60(s，1H)，8.35-8.25(m，1H)，7.82-7.56(m，4H)，7.54-7.25(m，5H)，7.23-7.12(m，1H)，4.89-4.74(m，1H)，4.48-3.83(m，11H)，3.79(s，3H)，3.54-2.94(m，8H)，2.26(s，3H)，2.15-1.98(m，2H)，1.88-1.55(m，4H)，1.24(d，J＝6.0Hz，6H)。余下的共振部分被溶剂峰所掩蔽。
[M+H]+＝749(多模式+)
实施例258
3-{顺式-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]环己基}-6-氟-1-[4'-(1,4-氧杂氮杂庚环-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤(a){顺式-4-[6-氟-1-[4'-(1,4-氧杂氮杂庚环-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
在室温，将于1,2-二氯乙烷(30mL)中的{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(2.234g，4mmol)用1,4-氧杂氮杂庚环盐酸盐(0.826g，6.00mmol)处理15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.39g，16.00mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发，接着将残余物重新溶于DCM，并用稀HCl水溶液洗涤。蒸发DCM溶液，得到副标题化合物，其为白色泡沫状物(2.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.66-12.55(m，1H)，8.38(d，J＝2.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.2，3.1Hz，1H)，7.81-7.72(m，2H)，7.72-7.64(m，3H)，7.55-7.51(m，1H)，7.37(s，2H)，5.09-4.91(m，2H)，4.40-4.12(m，2H)，3.96-3.72(m，3H)，3.61-3.48(m，1H)，3.23-2.77(m，2H)，2.66-2.52(m，6H)，2.09-1.87(m，2H)，1.74-1.59(m，4H)，1.42(s，9H)。
步骤(b)3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-(1,4-氧杂氮杂庚环-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将于DCM(20mL)中的{顺式-4-[6-氟-1-[4'-(1,4-氧杂氮杂庚环-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(2.300g，3.57mmol)用三氟乙酸(3mL，38.94mmol)处理，并在室温搅拌过夜。在真空中蒸除全部挥发物，将残余物重新溶于DCM，并用饱和的碳酸氢钠水溶液充分洗涤。用Na2SO4干燥并蒸发，得到副标题化合物，其为白色泡沫状物(2.0g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.58(d，J＝2.8Hz，1H)，8.30(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(t，J＝1.8Hz，1H)，7.66-7.57(m，3H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36(d，J＝9.7Hz，1H)，4.76(t，J＝11.7Hz，1H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.63-3.58(m，2H)，3.13(s，1H)，2.75-2.57(m，6H)，1.85-1.76(m，2H)，1.74-1.65(m，2H)，1.65-1.53(m，2H)，1.52-1.43(m，2H)。余下的共振部分被溶剂峰所掩蔽。
步骤(c)3-{顺式-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]环己基}-6-氟-1-[4'-(1,4-氧杂氮杂庚环-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例257的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-(1,4-氧杂氮杂庚环-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.37mmol)和3-氯-4-甲氧基苯甲醛(94mg，0.55mmol)制备产物，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为白色粉末(69mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.29-10.15(m，1H)，8.82-8.66(m，2H)，8.61(d，J＝2.8Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.7，2.8Hz，1H)，7.86-7.81(m，1H)，7.80-7.75(m，2H)，7.70-7.67(m，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.50(d，J＝6.9Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，4.82(t，J＝11.3Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.17(s，2H)，3.57-3.16(m，2H)，2.68-2.54(m，2H)，2.22-1.98(m，4H)，1.86-1.71(m，2H)，1.71-1.59(m，2H)。其它共振被DMSO和水峰所掩蔽。
[M+H]+＝698(多模式+)
下面的化合物(表7)以完全类似的方式利用实施例257的上述方法由适宜的胺和醛制得。
表7
实施例268
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-{4'-[(哌啶-4-基氨基)甲基]联苯-3-基}-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.8g，1.29mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.310g，1.55mmol)于DCM(30mL)中的溶液搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.328g，1.55mmol)。将该混合物在室温搅拌24小时。向反应中加入TFA(1ml)，将其搅拌2小时，用水和甲醇(0.5ml)使之淬灭，并真空浓缩。加水，然后搅拌5小时并过滤，得到棕色固体。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用梯度0-4％的甲醇/乙酸乙酯洗脱)。蒸干纯的馏份，得到标题化合物(0.230g)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.02(s，1H)，8.80(s，1H)，8.59(s，1H)，8.39-8.33(m，2H)，7.85-7.72(m，5H)，7.70-7.58(m，4H)，7.49-7.40(m，2H)，4.95-4.79(m，1H)，4.29-4.21(m，2H)，4.21-4.13(m，1H)，3.03-2.85(m，2H)，2.65-2.53(m，2H)，2.32-2.20(m，4H)，2.08-1.96(m，3H)，1.80-1.61(m，6H)。
[M+H]+＝705(多模式+)
实施例269
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
按实施例56的方法，由6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(250mg，0.40mmol)和1-甲基哌嗪(44.7μl，0.40mmol)制备产物，得到标题化合物，其为无色固体(0.191g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.83(dd，J＝4.0，2.2Hz，1H)，8.59(d，J＝2.8Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.34(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.83-7.70(m，6H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.45(m，4H)，7.41(d，J＝7.7Hz，1H)，4.88(t，J＝12.0Hz，1H)，4.17(s，1H)，4.02(s，1H)，3.49-3.06(m，4H)，2.82(s，3H)，2.61(dd，J＝35.5，11.9Hz，6H)，2.02(d，J＝12.8Hz，2H)，1.78-1.61(m，4H)。
[M+H]+＝705(多模式+)
实施例270
N-{顺式-4-[1-(4'-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
按实施例56的方法，由6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.81mmol)和顺式-2,6-二甲基哌嗪(0.092g，0.81mmol)制备产物，得到标题化合物，其为无色固体(0.379g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.33(br s，1H)，8.83(dd，J＝4.1，2.8Hz，1H)，8.59(d，J＝2.8Hz，2H)，8.41(s，1H)，8.34(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78-7.69(m，6H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(td，J＝12.1，8.2Hz，3H)，7.43-7.38(m，1H)，4.88(t，J＝12.0Hz，1H)，4.17(s，1H)，3.99(s，2H)，3.43(s，2H)，3.26(d，J＝11.3Hz，2H)，2.72-2.38(m，4H)，2.02(d，J＝13.1Hz，2H)，1.79-1.59(m，4H)，1.20(d，J＝6.7Hz，6H)。
[M+H]+＝719(多模式+)
实施例271
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
按实施例56的方法，由6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，0.81mmol)和(2S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.161g，0.81mmol)制备产物，得到标题化合物，其为无色固体(0.490g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.30(br s，1H)，8.96-8.76(m，2H)，8.59(d，J＝3.1Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.34(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.84-7.37(m，10H)，4.88(t，J＝11.9Hz，1H)，4.12(d，J＝37.7Hz，3H)，3.51-3.06(m，5H)，2.86-2.55(m，4H)，2.02(d，J＝13.1Hz，2H)，1.78-1.57(m，4H)，1.21(d，J＝6.7Hz，3H)。
[M+H]+＝705(多模式+)
实施例272
N-{顺式-4-[1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺
步骤(a)N-{顺式-4-[1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰胺
向搅拌的3-(顺式-4-氨基环己基)-1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮二(盐酸盐)(0.2g，0.36mmol)于DMF(4mL)中的溶液中，加入2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯甲酸(0.114g，0.43mmol)，许尼希碱(0.187mL，1.07mmol)，最后加入HATU(0.163g，0.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(20mL)并用水(2x30mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(30mL)反萃取，合并的有机相用饱和的盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到副标题化合物，其为淡黄色固体(0.296g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.59(d，J＝2.8Hz，1H)，8.36(d，J＝6.0Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.82(d，J＝14.2Hz，1H)，7.78-7.75(m，3H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.40(d，J＝13.0Hz，1H)，7.21(d，J＝11.1Hz，1H)，7.06(t，J＝9.5Hz，1H)，4.91-4.79(m，1H)，4.60(s，1H)，4.42-4.33(m，2H)，4.21-4.11(m，2H)，3.96-3.76(m，2H)，3.70-3.61(m，1H)，3.34(s，2H)，2.88(s，6H)，2.65-2.60(m，6H)，1.73-1.59(m，4H)，1.46-1.33(m，4H)。
步骤(b)N-{顺式-4-[1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺
向N-{顺式-4-[1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰胺(0.29g，0.39mmol)于THF(2mL)和水(1ml)中的混合物中，加入乙酸(4.5ml，78.61mmol)，并将该反应混合物在80℃加热18小时。使反应混合物冷却至室温，并倒入饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)中。产物用DCM(150mL)萃取。蒸发DCM，并将残余物溶于甲醇。在真空中蒸除溶剂，残余物在乙醚中搅拌过夜。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Bridge柱上进行纯化(采用梯度65-45％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)。冻干包含所要化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体(44mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.58(d，J＝2.8Hz，1H)，8.43(d，J＝6.2Hz，1H)，8.30(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.94(d，J＝6.2Hz，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.60(q，J＝7.9Hz，3H)，7.47(t，J＝7.0Hz，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，4.91-4.76(m，2H)，4.27(s，2H)，4.16(s，1H)，3.84-3.77(m，2H)，3.46(s，2H)，2.73-2.60(m，2H)，2.19(s，6H)，2.08-1.99(m，2H)，1.71-1.59(m，4H)。
[M+H]+＝652(多模式+)
实施例273
N-{顺式-4-[1-{2'-[(二甲氨基)甲基]-4'-氟联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)N-{顺式-4-[1-[2'-(氨基甲基)-4'-氟联苯-3-基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将乙腈(4mL)加至乙酸钯(II)(10.48mg，0.05mmol)和2-(二(环己基)膦基)-2',6'-二甲氧基联苯(0.038g，0.09mmol)中，并将该混合物在室温搅拌10分钟。加入碳酸钾(0.194g，1.40mmol)于水(2mL)中的溶液，6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(3-碘苯基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.3g，0.47mmol)，及(2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-4-氟苯基)硼酸(0.126g，0.47mmol)，并将反应混合物在80℃加热过夜。将反应混合物直接加载在ChemElut分离柱上，并用DCM洗脱产物。蒸发溶剂，并将残余物溶于1,4-二氧己环(5mL)。加入氯化氢/二氧己环(4M,5ml，20.00mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌5小时。真空除去溶剂，残余物在乙醚中研磨过夜。滤除固体，得到副标题化合物，其为米色固体(0.363g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.94(s，1H)，8.70(d，J＝3.1Hz，1H)，8.54-8.47(m，3H)，8.33(d，J＝16.1Hz，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.68-7.56(m，2H)，7.50-7.40(m，2H)，7.32(d，J＝13.7Hz，2H)，4.87(t，J＝14.7Hz，1H)，4.17-4.11(m，1H)，4.04-3.99(m，2H)，2.64-2.59(m，2H)，2.03(d，J＝29.8Hz，2H)，1.74-1.61(m，4H)。
步骤(b)N-{顺式-4-[1-{2'-[(二甲氨基)甲基]-4'-氟联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将N-{顺式-4-[1-[2'-(氨基甲基)-4'-氟联苯-3-基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.363g，0.57mmol)和甲醛(37％wt％的水溶液，0.2mL，2.69mmol)于1,2-二氯乙烷(10mL)中的混合物在室温搅拌10分钟。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.241g，1.14mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于甲醇(5mL)，并加载在10g SCX分离柱上。杂质用甲醇(70mL)洗掉并弃去。产物用1N氨甲醇溶液(100mL)洗脱，并于真空中蒸发。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Bridge柱上进行纯化(采用梯度55-35％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)；然后通过快速硅胶色谱进行纯化(用5％的甲醇/DCM洗脱)。蒸干纯的馏份，得到标题化合物，其为白色固体(60mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.80(ddt，J＝4.1，2.6，0.1Hz，1H)，8.60(d，J＝2.8Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.32(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.74(dd，J＝9.9，5.3Hz，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59(t，J＝8.1Hz，1H)，7.49-7.38(m，4H)，7.37-7.28(m，2H)，7.18(td，J＝11.1，5.0Hz，1H)，4.88(t，J＝16.5Hz，1H)，4.19(s，1H)，2.69-2.55(m，2H)，2.08-1.98(m，8H)，1.76-1.61(m，4H)。其它共振被水峰掩蔽。
[M+H]+＝668(多模式+)
实施例274
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[2'-羟基-4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)4-({3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]-2-羟基联苯-4-基}甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.25g，0.39mmol)于1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中，加入1-哌嗪羧酸叔丁酯(0.110g，0.59mmol)和乙酸(0.045mL，0.79mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.125g，0.59mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物溶于甲醇(5mL)，并加载在10g SCX分离柱上。杂质用甲醇(70mL)洗掉并弃去。产物用1N氨甲醇溶液(100mL)洗脱，并于真空中蒸发。残余物在高真空过夜，得到副标题化合物(0.156g)。
[M+H]+＝807
步骤(b)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-[2'-羟基-4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将氯化氢/1,4-二氧己环(4M,1mL，4.00mmol)加至4-({3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]-2-羟基联苯-4-基}甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.15g，0.19mmol)于1,4-二氧己环(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物通过制备性HPLC于Sunfire色谱柱上纯化(采用梯度90-70％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。将含所需化合物的馏分冻干，得到标题化合物，其为白色固体(27mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，8.58(d，J＝3.1Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.86-7.78(m，3H)，7.55-7.49(m，3H)，7.49-7.43(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.03(s，1H)，6.94(d，J＝19.2Hz，1H)，4.86(t，J＝22.2Hz，1H)，4.11(s，1H)，3.63(s，2H)，3.26-3.16(m，4H)，2.90-2.71(m，4H)，2.04-1.90(m，4H)，1.75-1.57(m，4H)。
[M+H]+＝707(多模式+)
实施例275
N-{顺式-4-[6-氟-1-[2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1-(丙基氨基)环戊基甲酰胺
将1-氨基-N-{顺式-4-[6-氟-1-[2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环戊基甲酰胺(0.54g，0.84mmol)和丙醛(0.049g，0.84mmol)在1,2-二氯乙烷(20ml)中用三乙酰氧基硼氢化钠(0.214g，1.01mmol)处理，并将所得混合物搅拌过夜。将该混合物蒸干，粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度95-50％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为无色固体(0.372g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.40(s，1H)，9.07(s，2H)，8.59(d，J＝2.8Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.7，2.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.67(t，J＝7.9Hz，1H)，7.58-7.50(m，3H)，7.49-7.44(m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，4.81(t，J＝11.8Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.89(s，1H)，3.79-3.53(m，4H)，3.27-3.06(m，2H)，2.81-2.55(m，6H)，2.37-2.23(m，2H)，2.05-1.91(m，4H)，1.85-1.69(m，5H)，1.68-1.51(m，7H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。
[M+H]+＝683(多模式+)
实施例277
1-{2'-[(二甲氨基)甲基]-4'-羟基联苯-3-基}-6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤(a){顺式-4-[1-{2'-[(二甲氨基)甲基]-4'-羟基联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
按实施例274步骤(a)的方法，由{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.5g，0.87mmol)和二甲胺(1.305ml，2.61mmol)制备产物，得到副标题化合物(0.50g)。
[M+H]+＝604
步骤(b)3-(顺式-4-氨基环己基)-1-{2'-[(二甲氨基)甲基]-4'-羟基联苯-3-基}-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例230步骤(d)的方法，由{顺式-4-[1-{2'-[(二甲氨基)甲基]-4'-羟基联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.5g，0.83mmol)制备产物，得到副标题化合物(0.410g)。
[M+H]+＝604
步骤(c)1-{2'-[(二甲氨基)甲基]-4'-羟基联苯-3-基}-6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(0.082g，0.50mmol)于1,2-二氯乙烷中的溶液中，加入3-(顺式-4-氨基环己基)-1-{2'-[(二甲氨基)甲基]-4'-羟基联苯-3-基}-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.263g，0.52mmol)和乙酸(0.038g，0.63mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.111g，0.52mmol)，并将反应混合物搅拌14小时。将粗产物溶于甲醇(5mL)，并加载在20g SCX分离柱上。杂质用甲醇(250mL)洗掉并弃去。产物用1N氨甲醇溶液(250mL)洗脱并蒸发。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度95-50％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)，然后通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进一步纯化(采用梯度95-5％的0.1％乙酸铵水溶液/甲醇作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(0.104g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.71-8.70(m，1H)，8.59-8.58(m，1H)，8.29-8.26(m，1H)，7.84(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.43-7.41(m，2H)，7.32-7.23(m，2H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝2.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.81-4.75(m，1H)，3.80(s，2H)，3.24(s，2H)，2.85-2.67(m，3H)，2.54(s，1H)，2.06(s，3H)1.90-1.87(m，7H)，1.51-1.40(m，4H)。
[M+H]+＝652(多模式+)
下面的化合物(表8)以一致的方式，利用上面实施例247的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和适当的醛制备。
表8
实施例286
6-氟-3-{顺式-4-[[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基](甲基)氨基]环己基}-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在25℃，将3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(184mg，0.34mmol)和6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(55.4mg，0.34mmol)溶于1,2-二氯乙烷(4mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中，并将该溶液搅拌1小时。然后在空气下和历时10分钟加入三乙酰氧基硼氢化钠(117mg，0.55mmol)。将所得悬浮液在25℃搅拌16小时，然后加入甲醛(41mg，0.51mmol)，并将该悬浮液再搅拌16小时。然后将粗产物悬浮液加载在10g SCX柱上(用甲醇(100mL)洗涤，并用3.5N氨甲醇溶液(75mL)洗脱)。真空浓缩后，得到粗产物化合物，并将其通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度75-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为无色固体(0.134g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.48(s，1H)，8.66-8.56(m，2H)，8.34(dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.61-7.50(m，3H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.29-7.20(m，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(d，J＝2.6Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.91-4.81(m，1H)，3.81(s，2H)，3.43(t，J＝4.1Hz，4H)，3.29(s，2H)，2.80(dd，J＝24.9，11.5Hz，2H)，2.42-2.35(m，1H)，2.31-2.15(m，9H)，1.42(s，4H)。
[M+H]+＝708(多模式+)
实施例287
N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-N2,N2-二甲基甘氨酰胺
步骤(a){顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将1-甲基-1,4-二氮杂庚环(0.7mL，5.63mmol)加至{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(2.009g，3.60mmol)于DCM(40mL)中的溶液中。加入无水硫酸钠(～0.5g)。将该混合物在室温搅拌50分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.143g，5.39mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用饱和的碳酸氢钠、水和饱和的盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于甲醇并加载在预洗过的SCX分离柱上。通过用甲醇洗涤除去中性杂质，然后用10-20％的7N(氨/甲醇)于甲醇中的溶液洗脱产物，得到副标题化合物，其为淡黄色泡沫状物(1.66g)。
[M+H]+＝657
步骤(b)3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.661g，2.53mmol)溶于1,4-二氧己环(10ml)，并冷却于冰中。加入氯化氢(～4M的1,4-二氧己环溶液)(12.64ml，50.58mmol)，并将反应混合物在～5℃搅拌1小时，然后在室温搅拌4小时，接着真空浓缩，得到副标题化合物三(盐酸盐)，其为白色固体(1.985g)。
[M+H]+＝557(多模式+)
步骤(c)N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-N2,N2-二甲基甘氨酰胺
将3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.243g，0.36mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(0.040g，0.38mmol)和三乙胺(0.55ml，3.96mmol)于乙腈(10ml)中的溶液搅拌30分钟，然后滴加1-丙烷膦酸环酐(T3P，1.57(0.25ml，0.39mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后倒入饱和的碳酸氢钠(10ml)中，并用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机萃取液用水洗涤，浓缩，并通过制备性HPLC于Waters X-Bridge色谱柱上纯化(采用梯度95-5％的0.2％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为白色泡沫状物(0.212g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.66(br s，1H)，8.59(d，J＝3.1Hz，1H)，8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，8.30(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.83-7.74(m，4H)，7.66-7.58(m，3H)，7.41(d，J＝7.7Hz，1H)，4.79(t，J＝12.0Hz，1H)，4.34-4.28(m，1H)，3.96-3.90(m，2H)，2.84(s，3H)，2.80(s，6H)，2.67-2.58(m，2H)，2.14-2.07(m，2H)，1.90(d，J＝12.5Hz，2H)，1.67-1.55(m，4H)。其余质子被溶剂峰掩蔽。
[M+H]+＝642(多模式+)
实施例288
N-{顺式-4-[1-{4'-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺
步骤(a){顺式-4-[1-{4'-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
按实施例287步骤(a)的方法，由{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(2.074g，3.71mmol)和1-环戊基哌嗪(0.859g，5.57mmol)制备产物，得到副标题化合物，其为淡黄色泡沫状物(2.393g)。
[M+H]+＝697
步骤(b)3-(顺式-4-氨基环己基)-1-{4'-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例287步骤(b)的，由{顺式-4-[1-{4'-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(2.393g，3.43mmol)制备产物，得到副标题化合物三(盐酸盐)，其为淡黄色固体(2.998g)。
[M+H]+＝597
步骤(c)N-{顺式-4-[1-{4'-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺
按实施例287步骤(c)的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-1-{4'-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.296g，0.42mmol)和5-甲基吡嗪-2-羧酸(0.069g，0.50mmol)制备产物，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为白色泡沫状物(95mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.07(s，1H)，8.64-8.59(m，2H)，8.33(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，8.18(d，J＝7.2Hz，1H)，7.82-7.72(m，3H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，2H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，4.89(t，J＝12.2Hz，1H)，4.21-4.17(m，1H)，3.56-3.49(m，2H)，3.30-3.08(m，4H)，2.67-2.54(m，5H)，2.04-1.97(m，4H)，1.77-1.54(m，10H)。其余质子被溶剂峰掩蔽。
[M+H]+＝717(多模式+)
实施例289
N-{顺式-4-[1-[4'-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)联苯-3-基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤(a){顺式-4-[1-[4'-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)联苯-3-基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
按实施例287步骤(a)的方法，由{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.500g，2.69mmol)和1,4'-联哌啶(0.565g，3.36mmol)制备产物，得到副标题化合物，其为淡黄色泡沫状物(1.585g)。
[M+H]+＝711
步骤(b)3-(顺式-4-氨基环己基)-1-[4'-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)联苯-3-基]-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例287步骤(b)的方法，由{顺式-4-[1-[4'-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)联苯-3-基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.585g，2.23mmol)制备产物，得到副标题化合物三(盐酸盐)，其为奶油色固体(1.944g)。
[M+H]+＝611
步骤(c)N-{顺式-4-[1-[4'-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)联苯-3-基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
按实施例287步骤(c)的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-1-[4'-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)联苯-3-基]-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.221g，0.31mmol)和1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(0.052g，0.37mmol)制备产物，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为白色泡沫状物(0.164g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.58(d，J＝3.1Hz，1H)，8.34(dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)，7.84-7.77(m，4H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(d，J＝6.9Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.88-4.81(m，1H)，4.37-4.32(m，2H)，4.10-4.07(m，1H)，3.75(s，3H)，3.02-2.88(m，4H)，2.57-2.51(m，2H)，2.25-2.21(m，5H)，1.98-1.83(m，6H)，1.72-1.60(m，6H)，1.44-1.27(m，2H)。其余质子被溶剂峰掩蔽。
[M+H]+＝733(多模式+)
实施例290
N-{顺式-4-[1-(4'-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
步骤(a){顺式-4-[1-(4'-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
按实施例287步骤(a)的方法，由{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(2.000g，3.58mmol)和顺式-2,6-二甲基哌嗪(0.409g，3.58mmol)制备产物，得到副标题化合物，其为泡沫状物(1.92g)。
[M+H]+＝657(多模式+)
步骤(b)3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(4'-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}联苯-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例287步骤(b)的方法，由{顺式-4-[1-(4'-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.88g，2.86mmol)制备产物，得到副标题化合物三(盐酸盐)，其为白色固体(2.05g)。
[M+H]+＝557
步骤(c)N-{顺式-4-[1-(4'-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
按实施例287步骤(c)的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(4'-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}联苯-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.200g，0.34mmol)和6-甲基吡啶甲酸(46mg，0.34mmol)制备产物，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为白色固体(98mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(d，J＝8.7Hz，1H)，8.37(d，J＝3.1Hz，1H)，8.23(dd，J＝7.2，3.1Hz，1H)，7.95(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75-7.63(m，5H)，7.53(t，J＝1.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(ddt，J＝7.8，0.2，1.3Hz，1H)，7.26-7.22(m，1H)，5.13-5.03(m，1H)，4.43-4.39(m，1H)，4.05(s，2H)，3.71-3.65(m，2H)，3.24(d，J＝10.3Hz，2H)，3.05(t，J＝12.0Hz，2H)，2.84-2.74(m，2H)，2.49(s，3H)，2.07(d，J＝13.3Hz，2H)，1.82-1.71(m，4H)，1.32(d，J＝6.4Hz，6H)。
[M+H]+＝676(多模式+)
下面的化合物(表9)以完全类似的方式利用实施例287步骤(c)的上述方法由合适的胺和酸制备。
表9
实施例311
N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-甲基丙氨酰胺
步骤(a)[2-({顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基)-1,1-二甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
按实施例287步骤(c)的方法，无需HPLC纯化，由3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.245g，0.37mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸(0.078g，0.39mmol)制备产物，得到副标题化合物，其为白色泡沫状物(0.226g)。
[M+H]+＝742
步骤(b)N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-甲基丙氨酰胺
将氯化氢(4M的1,4-二氧己环溶液)(1.5mL，6.00mmol)滴加至搅拌的[2-({顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基)-1,1-二甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.226g，0.30mmol)于1,4-二氧己环(3mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌6小时，然后真空浓缩。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Bridge柱上进行纯化(采用梯度85-15％的0.2％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为白色泡沫状物(60mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.59(d，J＝2.8Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，8.14-8.09(m，3H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78-7.75(m，3H)，7.69-7.58(m，5H)，7.41(d，J＝7.7Hz，1H)，4.81(t，J＝11.7Hz，1H)，4.36-4.30(m，1H)，3.83-3.79(m，1H)，2.84(s，3H)，2.70-2.62(m，2H)，2.14-2.01(m，4H)，1.64-1.53(m，10H)。其余质子被溶剂峰掩蔽。
[M+H]+＝642(多模式+)
实施例312
N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-L-苯基丙氨酰胺
步骤(a)[(1S)-1-苄基-2-({顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
利用实施例311步骤(a)的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.244g，0.37mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.097g，0.37mmol)制备产物，得到副标题化合物，其为无色的玻璃状物(0.249g)。
[M-叔丁氧基羰基]+＝704
步骤(b)N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-L-苯基丙氨酰胺
利用实施例311步骤(b)的方法，由[(1S)-1-苄基-2-({顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.249g，0.31mmol)制备产物，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为白色泡沫状物(0.192g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.59(d，J＝2.8Hz，1H)，8.30(dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)，8.21-8.11(m，4H)，7.83-7.73(m，4H)，7.66-7.54(m，3H)，7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.31-7.20(m，5H)，4.79-4.70(m，1H)，4.36-4.13(m，2H)，3.87-3.82(m，1H)，3.07-2.97(m，4H)，2.83(s，3H)，2.67-2.61(m，2H)，2.14-2.05(m，2H)，1.87(d，J＝14.1Hz，2H)，1.70-1.44(m，4H)。其余质子被溶剂峰掩蔽。
[M+H]+＝704(多模式+)
实施例313
N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-D-缬氨酰胺
步骤(a){(1R)-1-[({顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯
利用实施例311步骤(a)的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.242g，0.36mmol)和(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.083g，0.38mmol)制备产物，得到副标题化合物，其为无色的油状物(0.240g)。
[M+H]+＝756
步骤(b)N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-D-缬氨酰胺
利用实施例311步骤(b)的方法，由{(1R)-1-[({顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(0.275g，0.31mmol)制备产物，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为白色泡沫状物(0.159g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.59(d，J＝2.8Hz，1H)，8.31-8.27(m，2H)，8.10-8.04(m，3H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78-7.75(m，2H)，7.66-7.58(m，3H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，4.82-4.76(m，1H)，4.36-4.28(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.74-3.69(m，1H)，2.84(s，3H)，2.71-2.58(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.95-1.84(m，2H)，1.72-1.53(m，4H)，0.95(d，J＝6.4Hz，6H)。其余质子被溶剂峰掩蔽。
[M+H]+＝656(多模式+)
实施例314
N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-L-缬氨酰胺
步骤(a){(1S)-1-[({顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯
利用实施例311步骤(a)的方法，由3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.248g，0.37mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.085g，0.39mmol)制备产物，得到副标题化合物，其为无色的油状物(0.247g)。
[M+H]+＝756
步骤(b)N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-L-缬氨酰胺
利用实施例311步骤(b)的方法，由{(1S)-1-[({顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(0.281g，0.37mmol)制备产物，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为白色泡沫状物(0.181g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.59(d，J＝3.1Hz，1H)，8.31-8.27(m，2H)，8.09-8.04(m，3H)，7.82(d，J＝7.4Hz，1H)，7.78-7.75(m，2H)，7.66-7.58(m，3H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，4.82-4.76(m，1H)，4.33-4.23(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.74-3.69(m，1H)，2.84(s，3H)，2.71-2.58(m，2H)，2.09(m，2H)，1.96-1.84(m，2H)，1.72-1.53(m，4H)，0.96(d，J＝6.7Hz，6H)。其余质子被溶剂峰掩蔽。
[M+H]+＝656(多模式+)
实施例315
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-(4'-羟基-2'-{[[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基](甲基)氨基]甲基}联苯-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将(S)-1-甲氧基丙-2-胺(140mg，1.57mmol)，{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.04mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(332mg，1.57mmol)的混合物在DCE(20mL)中搅拌过夜。向该溶液中加入甲醛(0.288mL，4.18mmol)，接着加入又一等份的三乙酰氧基硼氢化钠(332mg，1.57mmol)。然后将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用10％碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机相过滤并蒸发至干。残余物吸收在50:50的DCM:三氟乙酸(10ml)中，并使之静置2小时。将该混合物蒸干，萃取于DCM中，用10％碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机相过滤并蒸发至干。将该残余物吸收在DCE(20mL)，并向该溶液中加入6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(206mg，1.25mmol)，将该混合物搅拌1小时，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(332mg，1.57mmol)，并将所得混合物搅拌过夜。有机相用10％碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。粗产物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度75-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为无色固体(0.176g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.42(s，1H)，8.70(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)，8.57(d，J＝3.1Hz，1H)，8.28(dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.52(dd，J＝15.2，1.9Hz，3H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33-7.20(m，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(d，J＝2.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.77(t，J＝37.6Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.42(s，2H)，3.32(s，3H)，3.24(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.12-2.95(m，4H)，2.88-2.64(m，4H)，2.00(s，3H)，1.89(d，J＝13.1Hz，2H)，1.46(dd，J＝29.3，13.7Hz，4H)，0.77(d，J＝6.7Hz，3H)。
[M+H]+＝710(多模式+)
实施例316
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-(4'-羟基-2'-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}联苯-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(568mg，0.99mmol)和(R)-3-甲基吗啉盐酸盐(200mg，1.98mmol)于DCE(10mL)中的混合物中加入三乙胺(0.276mL，1.98mmol)，并将该混合物在室温搅拌1小时。然后向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(419mg，1.98mmol)，并将该混合物搅拌过夜。将该混合物用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机相蒸干，并将残余物吸收在DCM(20ml)中。向该溶液中加入TFA(10mL)，并使该混合物在室温静置1小时，然后蒸干。残余物溶于水(30ml)，用0.88氢氧化铵中和。滤出固体并干燥。将该粗产物，6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(138mg，0.84mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(178mg，0.84mmol)溶剂DCE(20mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用10％碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机层，并用硫酸钠干燥。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度95-50％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为无色固体(0.247g)。
1H NMR(299.947MHz，DMSO)d8.78(ddd，J＝4.6，2.5，0.8Hz，1H)，8.52(d，J＝3.1Hz，1H)，8.23(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.65-7.53(m，2H)，7.43-7.30(m，4H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(1，J＝2.3Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，4.83(t，J＝11.4Hz，2H)，4.34(s，5H)，3.77-3.26(m，5H)，2.86-2.52(m，5H)，2.15(d，J＝14.6Hz，2H)，1.87-1.58(m，4H)，1.03(d，J＝5.6Hz，3H)
[M+H]+＝708(多模式+)
实施例317
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-(4'-羟基-2'-{[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}联苯-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例316的方法，由{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.450g，0.78mmol)和(S)-3-甲基吗啉盐酸盐(158mg，1.57mmol)制备产物，只是粗产物通过反相HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度95-5％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为无色固体(0.143g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.43(s，1H)，8.70(dd，J＝4.6，2.3Hz，1H)，8.56(d，J＝2.8Hz，1H)，8.28(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.43-7.35(m，3H)，7.33-7.21(m，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97(d，J＝2.6Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.78(t，J＝29.6Hz，1H)，3.79(d，J＝12.8Hz，3H)，3.49(s，2H)，3.41-3.27(m，1H)，3.07(d，J＝13.3Hz，2H)，2.85(s，1H)，2.74(d，J＝12.6Hz，2H)，2.36-2.24(m，1H)，1.97(m，1H)，1.89(d，J＝13.1Hz，2H)，1.55-1.39(m，4H)，0.80(s，3H)。
[M+H]+＝708(多模式+)
实施例318
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-(4'-羟基-2'-{[[(2S)-2-羟基丙基](甲基)氨基]甲基}联苯-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例315的方法，由(S)-1-氨基丙-2-醇(78mg，1.04mmol)和{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.04mmol)制备产物。粗产物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度95-5％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)(0.130g)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.2(s，1H)，8.91(dd，J＝4.6，2.5Hz，3H)，8.61(d，J＝2.7Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.6，3.0Hz，1H)，8.12(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71-7.58(m，2H)，7.48-7.34(m，4H)，7.25-7.15(m，2H)，6.97(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，4.78(t，J＝20.4Hz，1H)，4.36(s，3H)，3.92(s，1H)，3.38(s，1H)，2.67-2.52(m，9H)，2.19-2.06(m，2H)，1.81-1.56(m，4H)，1.10-0.85(m，3H)。
[M+H]+＝696(多模式+)
实施例319
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-(4'-羟基-2'-{[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基](甲基)氨基]甲基}联苯-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例315的方法，由(R)-2-氨基丙-1-醇(78mg，1.04mmol)和{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.04mmol)制备产物。粗产物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度95-5％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为无色固体(0.163g)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.90(dd，J＝4.5，2.4Hz，3H)，8.57(s，1H)，8.31(dd，J＝7.7，2.9Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.71-7.57(m，2H)，7.47-7.32(m，4H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，6.97(dd，J＝8.3，2.3Hz，2H)，4.79(s，1H)，4.41-4.18(m，4H)，3.41(d，J＝26.3Hz，3H)，2.65-2.26(m，8H)，2.13(d，J＝14.4Hz，1H)，1.83-1.56(m，5H)，1.10-0.98(d，1H)，0.69(d，2H)。
[M+H]+＝696(多模式+)
实施例320
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-(4'-羟基-2'-{[[(2R)-2-羟基丙基](甲基)氨基]甲基}联苯-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例315的方法，由(R)-1-氨基丙-2-醇(78mg，1.04mmol)和{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.04mmol)制备产物。粗产物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度95-5％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为无色固体(0.114g)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.2(s，1H)，8.91(dd，J＝4.6，2.5Hz，3H)，8.61(d，J＝2.7Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.6，3.0Hz，1H)，8.12(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71-7.58(m，2H)，7.48-7.34(m，4H)，7.25-7.15(m，2H)，6.97(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，4.78(t，J＝20.4Hz，1H)，4.36(s，3H)，3.92(s，1H)，3.38(s，1H)，2.67-2.52(m，9H)，2.19-2.06(m，2H)，1.81-1.56(m，4H)，1.10-0.85(m，3H)。
[M+H]+＝696(多模式+)
实施例321
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-(4'-羟基-2'-{[[1-(羟基甲基)环丙基](甲基)氨基]甲基}联苯-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例315的方法，由(1-氨基环丙基)甲醇(91mg，1.04mmol)和{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.04mmol)制备产物。粗产物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度95-5％的0.1％乙酸铵水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为无色固体(41mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.35(s，1H)，8.71(s，1H)，8.59(d，J＝1.9Hz，1H)，8.32-8.23(m，1H)，7.84(s，1H)，7.57-7.47(m，2H)，7.37-7.21(m，3H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，4.78(t，J＝27.2Hz，1H)，4.36(d，J＝5.0Hz，1H)，3.79(d，J＝8.3Hz，4H)，2.88-2.80(m，2H)，2.72(s，2H)，2.15(s，3H)，1.90(d，J＝12.3Hz，3H)，1.49(d，J＝23.5Hz，4H)，0.43(d，J＝26.0Hz，4H)。
[M+H]+＝708(多模式+)
实施例322
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-(4'-羟基-2'-{[[(1-羟基环丙基)甲基](甲基)氨基]甲基}联苯-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例315的方法，由1-(氨基甲基)环丙醇(0.136g，1.57mmol)和{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.04mmol)制备产物。粗产物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度90-40％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)(20mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.03(s，1H)，9.49(s，1H)，9.00-8.86(m，2H)，8.59(d，J＝2.8Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.7，2.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.71-7.57(m，2H)，7.45-7.33(m，4H)，7.25-7.08(m，2H)，6.97(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.81-4.72(m，1H)，4.36(s，2H)，4.29-4.20(m，1H)，3.40-3.35(m，3H)，3.07(d，J＝27.1Hz，1H)，2.78-2.69(m，1H)，2.59(s，3H)，2.13(d，J＝14.1Hz，2H)，1.78-1.60(m，4H)，1.25(s，1H)，0.78-0.56(m，4H)。
[M+H]+＝708(多模式+)
实施例323
1-(2'-{[环丙基(甲基)氨基]甲基}-4'-羟基联苯-3-基)-6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例315的方法，由环丙胺(0.089g，1.57mmol)和{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.04mmol)制备产物。粗产物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度90-40％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)(25mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.05-8.92(m，2H)，8.66(d，J＝3.1Hz，1H)，8.36(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.76-7.63(m，2H)，7.52-7.43(m，3H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.03(d，J＝6.9Hz，1H)，4.84(t，J＝13.9Hz，1H)，4.50-4.39(m，3H)，3.48(s，1H)，2.74-2.59(m，5H)，2.48-2.40(m，1H)，2.19(d，J＝14.1Hz，2H)，1.81(t，J＝14.2Hz，2H)，1.70(d，J＝10.5Hz，2H)，0.92-0.48(m，5H)。
[M+H]+＝678(多模式+)
实施例324
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-(4'-羟基-2'-{[[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基](甲基)氨基]甲基}联苯-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例315的方法，由(S)-2-氨基丙-1-醇(0.118g，1.57mmol)和{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.04mmol)制备产物。粗产物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度90-40％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)(0.132g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.03(s，1H)，8.90(dd，J＝4.4，2.3Hz，2H)，8.63-8.53(m，1H)，8.31(d，J＝4.9Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.70-7.58(m，2H)，7.47-7.39(m，3H)，7.35(s，1H)，7.26-7.19(m，2H)，6.97(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.78(t，J＝16.2Hz，1H)，4.39(s，3H)，3.52-3.30(m，4H)，3.04(s，1H)，2.63-2.55(m，2H)，2.54(d，J＝3.3Hz，3H)，2.33(d，J＝1.8Hz，1H)，2.13(d，J＝14.6Hz，2H)，1.77(d，J＝14.6Hz，2H)，1.68-1.60(m，2H)，1.09-1.01(m，1H)，0.73-0.67(m，2H)。
[M+H]+＝696(多模式+)
实施例325
1-(2'-{[(环丙基甲基)(甲基)氨基]甲基}-4'-羟基联苯-3-基)-6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按实施例315的方法，由环丙基甲胺(0.111g，1.57mmol)和{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.04mmol)制备产物。粗产物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度90-40％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)(0.130g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.42(s，1H)，8.82(s，1H)，8.67(dd，J＝4.4，2.6Hz，1H)，8.33(d，J＝2.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.43(dd，J＝9.9，5.3Hz，1H)，7.37(t，J＝7.7Hz，1H)，7.23-7.11(m，4H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，6.86(d，J＝2.3Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.53(t，J＝11.7Hz，1H)，4.07-3.90(m，4H)，3.14(s，1H)，2.67-2.59(m，1H)，2.51-2.42(m，1H)，2.42-2.27(m，5H)，1.89(d，J＝13.8Hz，2H)，1.50(t，J＝13.8Hz，2H)，1.40(d，J＝11.3Hz，2H)，0.65-0.58(m，1H)，0.26(s，2H)，0.10(s，2H)。
[M+H]+＝692(多模式+)
实施例326
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-(4'-羟基-2'-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}联苯-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.52mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(50.0mg，0.57mmol)在室温于DCM(20mL)中搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(133mg，0.63mmol)。将该混合物在室温搅拌20小时，然后加入TFA(2mL，25.96mmol)。将该混合物搅拌3小时，并真空浓缩。加入饱和的碳酸氢钠，并将该混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并浓缩，得到固体(100mg)。在室温，将该固体与6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(30mg，0.18mmol)于DCM(20mL)中搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(47mg，0.22mmol)。将该混合物搅拌3小时并真空浓缩。加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度75-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为固体(56mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.70(dd，J＝4.7，2.4Hz，1H)，8.58(d，J＝3.1Hz，1H)，8.27(dd，J＝7.7，2.9Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.58-7.47(m，3H)，7.44(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32-7.20(m，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.3Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.86-4.70(m，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.80(d，J＝6.7Hz，2H)，3.37(s，2H)，2.89-2.80(m，1H)，2.79-2.65(m，2H)，2.33-2.19(m，3H)，1.96-1.82(m，2H)，1.81-1.71(m，1H)，1.55-1.35(m，4H)。
[M+H]+＝694(多模式+)
下面的化合物(表10)以完全类似的方式，利用上述实施例326中所述的方法，由{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯，6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛和合适的胺制备。
表10
实施例333
N-{顺式-4-[6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-哌啶-1-基乙酰胺
向2-(哌啶-1-基)乙酸(0.052g,0.37mmol)于NMP(4mL)中的溶液中，加入N-乙基二异丙胺(0.190mL,1.10mmol)，接着加入HATU(0.167g,0.44mmol)，并将反应混合物搅拌5分钟。然后加入3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.2g,0.37mmol)，并将反应混合物搅拌3小时在室温。加水(20ml)，并将反应混合物搅拌5分钟。通过过滤分离所生成的沉淀。粗产物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度95-5％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为固体(70mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.48(s，1H)，8.59(d，J＝2.8Hz，1H)，8.26(dd，J＝7.7，2.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝2.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.88-4.82(m，1H)，4.02-4.00(m，1H)，3.45-3.43(m，4H)，3.28(s，1H)，2.84(s，2H)，2.55-2.52(m，1H)，2.38(s，4H)，2.28(s，4H)，1.78-1.73(m，2H)，1.65-1.57(m，5H)，1.48(s，4H)，1.24(s，2H)。
[M+H]+＝671(多模式+)
实施例334
6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-3-(顺式-4-{[(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤(a)6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
在室温，将溴代丙酮酸乙酯(10.04g，55.48mmol)缓慢地加至5-甲基吡啶-2-胺(4g，36.99mmol)于乙醇(60ml)中的溶液中。将反应混合物在回流下搅拌19小时。加入溴代丙酮酸乙酯(2.321ml，18.49mmol)，并将反应混合物在回流下再搅拌19小时。蒸发溶剂，并将1N HCl(100mL)加至残余物中。水层用乙酸乙酯洗涤，用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化，并将产物萃取于乙酸乙酯中。合并的有机相用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗残余物通过快速硅胶色谱进行纯化(用梯度40％的乙酸乙酯/DCM洗脱)。将纯的馏分蒸干，得到副标题化合物，其为黄色固体(1.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.90(d，1H)，7.57(d，J＝9.2Hz，1H)，7.09(dd，1H)，4.45(q，2H)，2.33(d，3H)，1.44(t，3H)。
[M+H]+＝205
步骤(b)6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇
在5℃，将6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.11g，5.44mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液滴加至氢化铝锂(1M的THF溶液)(5.44mL，5.44mmol)中，并将反应混合物在5℃搅拌1小时。通过滴加乙酸乙酯使反应淬灭。待升温至室温后，将该混合物分配于DCM和水之间。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到副标题化合物，其为淡棕色固体(0.84g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.02(dd，J＝9.1，1.2Hz，1H)，4.82(s，2H)，2.31(s，3H)。
[M+H]+＝163
步骤(c)6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛
向(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(0.84g，5.18mmol)于DCM(15ml)中的溶液中，加入二氧化锰(0.450g，5.18mmol)，并将反应混合物在氮气和室温下搅拌1.5小时，并使之再静置18小时。将反应混合物加热回流3小时，之后进一步加入二氧化锰(2.5g，28.76mmol)和DCM(15.00ml)。将反应混合物在回流下搅拌3小时，并于室温静置67小时。将该混合物用硅藻土垫过滤，用DCM洗涤。浓缩滤液，用乙醚研磨并过滤，得到副标题化合物，其为米色固体(0.283g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(s，1H)，8.07(s，1H)，7.94(d，J＝1.3Hz，1H)，7.58(d，J＝9.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.5，1.5Hz，1H)，2.38(s，3H)。
[M+H]＝161
步骤(d)6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-3-(顺式-4-{[(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.25g，0.46mmol)中加入DCE(20mL)和NMP(1mL)，并将该悬浮液剧烈搅拌1.5小时。加入6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(0.066g，0.41mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。加入四滴乙酸，并将反应混合物在室温搅拌17小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.194g，0.92mmol)，并将反应混合物在室温再搅拌3小时，且使之在室温静置19小时。将反应混合物用DCM稀释，有机相用饱和的碳酸氢钠述溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。粗产物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度75-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱液)。将含所需化合物的馏分冻干，得到标题化合物，其为白色固体(0.160g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.58(d，J＝3.1Hz，1H)，8.30-8.23(m，2H)，7.70(s，1H)，7.59-7.49(m，2H)，7.43-7.34(m，2H)，7.31(d，1H)，7.13(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.75(dd，1H)，4.78(t，1H)，3.77(d，2H)，3.43(s，4H)，3.28(s，2H)，2.85(s，1H)，2.80-2.67(m，2H)，2.25(s，7H)，1.92-1.85(m，2H)，1.72(s，1H)，1.53-1.38(m，4H)。
[M+H]+＝690(多模式+)
实施例335
6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-3-(顺式-4-{[(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向于DCE(20mL)中的3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.25g，0.46mmol)中加入5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(0.066g，0.41mmol)和四滴乙酸。将反应混合物在室温搅拌17小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.194g，0.92mmol)，并将反应混合物在室温搅拌6.5小时。将反应混合物用DCM稀释，有机相用饱和的碳酸氢钠述溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂。粗产物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度75-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱液)。将含所需化合物的馏分冻干，得到标题化合物，其为白色固体(0.161g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.49(s，1H)，8.58(d，1H)，8.27(dd，1H)，7.71(s，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.44-7.35(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.18-7.11(m，2H)，6.88(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.70(d，1H)，4.80(t，1H)，3.83(s，2H)，3.42(t，4H)，3.27(s，2H)，2.89(s，1H)，2.84-2.71(m，2H)，2.53(s，3H)，2.26(s，4H)，1.90(d，2H)，1.77(d，1H)，1.54-1.38(m，4H)。
[M+H]+＝690(多模式+)
实施例336
6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-3-(顺式-4-{[(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤(a)3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯和乙酯
向3-溴-2-氧代丁酸甲酯(6.23g，31.95mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中加入吡啶-2-胺(2.506g，26.62mmol)，并将该混合物加热回流6小时，接着在室温搅拌2天。将该悬浮液再加热回流6小时，接着在室温搅拌17小时。蒸发溶剂，粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用3％(10％氨甲醇溶液于90％甲醇中)/97％DCM洗脱)。将纯的馏分蒸干，得到副标题化合物，其为橙色油状物，是甲酯和乙酯的混合物(2.48g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(dd，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.27-7.19(m，1H)，6.90(tdd，1H)，4.47(q，2H)，4.00(s，3H)，2.81(s，3H)，1.46(t，3H)。
[M+H]+＝191对应于甲酯；[M+H]+＝204对应于乙酯
步骤(b)(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇
在5℃，将3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯和乙酯(2.48g，12.14mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液滴加至氢化铝锂(1M的THF溶液)(12.14mL，12.14mmol)中，并将反应混合物在5℃搅拌1小时。向反应混合物中滴加Rochelle盐的饱和水溶液，并将该混合物过滤，滤液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂，得到副标题化合物(1.590g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，1H)，7.56(d，1H)，7.15(ddd，1H)，6.82(td，1H)，4.85(s，2H)，2.49(s，3H)。
[M+H]+＝163
步骤(c)3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛
在氮气下历时5分钟，将二氧化锰(8.52g，98.03mmol)逐份地加至(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(1.59g，9.80mmol)于DCM(100mL)中的溶液中。将反应混合物加热回流3小时。将该混合物用硅藻土垫过滤，用3个玻璃纤维过滤器将滤液进一步过滤，并用DCM洗涤。浓缩滤液，得到副标题化合物，其为黄色固体(1.20g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.26(s，1H)，7.95(d，1H)，7.66(d，1H)，7.30-7.25(m，1H)，6.94(dd，1H)，2.80(s，3H)。
[M+H]+＝161
步骤(d)6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-3-(顺式-4-{[(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向于DCE(20mL)中的(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.25g，0.46mmol)中加入3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(0.066g，0.41mmol)和4滴乙酸。将反应混合物在室温搅拌19小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.194g，0.92mmol)，并将反应混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物用DCM稀释，有机相用饱和的碳酸氢钠述溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂。粗产物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度75-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱液)。将含所需化合物的馏分冻干，得到标题化合物，其为灰白色固体(0.120g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.50(s，1H)，8.58(d，1H)，8.27(dd，1H)，8.19(d，1H)，7.57-7.45(m，3H)，7.41(d，1H)，7.30(d，1H)，7.19-7.11(m，2H)，6.91-6.86(m，2H)，6.76(dd，1H)，4.77(t，1H)，3.79(s，2H)，3.43(t，4H)，3.28(s，2H)，2.83(s，1H)，2.79-2.68(m，2H)，2.46(s，3H)，2.27(s，4H)，1.93-1.85(m，2H)，1.64(s，1H)，1.53-1.38(m，4H)。
[M+H]+＝690(多模式+)
实施例337
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-[5'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤(a){顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-5'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将二乙酸钯(19mg，0.09mmol)和二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(71mg，0.17mmol)的混合物于干燥的乙腈溶剂(16ml)中搅拌10分钟。向该混合物中连续加入碳酸钾(0.357g，2.58mmol)于水(5ml)中的溶液，2-氯-4-羟基苯甲醛(0.135g，0.86mmol)，及{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.5g，0.86mmol)。搅拌所得混合物，并将其在70℃加热4小时。使该混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗产物加至硅胶柱上，并以30％至50％的乙酸乙酯:异己烷混合物洗脱。合并纯的馏分并蒸干，得到副标题化合物，其为淡黄色固体(0.255g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.87(s，1H)，8.33-8.27(m，1H)，8.13(dd，J＝6.8，2.6Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.49-7.42(m，1H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.90-6.81(m，2H)，4.99-4.80(m，2H)，3.84(s，1H)，2.59-2.40(m，2H)，1.90-1.71(m，2H)，1.65-1.46(m，4H)，1.35(s，9H)。
[M+H]+＝646
步骤(b)3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[5'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-5'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.44mmol)和吗啉(0.042mL，0.48mmol)的溶液搅拌15分钟，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(101mg，0.48mmol)。将该混合物搅拌2小时。加入吗啉(20mg)，并于15分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg)。将反应混合物搅拌1小时。加入三氟乙酸(1mL，12.98mmol)，并将该混合物再搅拌2小时，然后真空浓缩，得到固体(0.280g)。
[M+H]+＝546
步骤(c)6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-[5'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将3'-(3-((1s,4s)-4-氨基环己基)-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-5-羟基联苯-2-甲醛(250mg，0.53mmol)和6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(104mg，0.63mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌15分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(134mg，0.63mmol)，并搅拌2小时。加入甲醇(1ml)，搅拌2小时并真空浓缩，得到固体。粗产物通过制备性HPLC于PhenomenexGemini柱上进行纯化(采用梯度83％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体(79mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.19-10.00(m，1H)，9.01-8.82(m，2H)，8.59(s，1H)，8.33(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.71-7.59(m，2H)，7.55-7.40(m，5H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.84-4.71(m，1H)，4.37(s，2H)，4.21(s，2H)，3.83-3.67(m，2H)，3.65-3.49(m，2H)，3.43-3.32(m，1H)，3.21-3.03(m，2H)，2.72-2.53(m，4H)，2.19-2.04(m，2H)，1.85-1.59(m，4H)。
[M+H]+＝694(多模式+)
实施例338
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-[4'-(1,4-氧杂氮杂庚环-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将于DCE(2mL)中的3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[4'-(1,4-氧杂氮杂庚环-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.37mmol)用6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(75mg，0.46mmol)处理，并在室温搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(156mg，0.74mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应用DCM(3ml)和水(2ml)稀释，并加入饱和的碳酸氢钠水溶液(3ml)，且将该混合物剧烈搅拌15分钟，分离有机相并蒸发。残余物吸收于少量乙腈中，过滤，并通过制备性HPLC于ACE5C8柱上进行纯化(采用梯度95-25％的0.2％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。合并含产物的馏分并蒸发，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为蓬松的奶油色粉末(78mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝3.1Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.24(s，1H)，8.18(dd，J＝7.2，3.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝10.0，4.6Hz，1H)，7.69-7.62(m，3H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.45(m，4H)，7.29-7.27(m，1H)，5.13-4.98(m，1H)，4.55(s，2H)，4.29(s，2H)，3.96-3.85(m，2H)，3.82(t，J＝6.3Hz，2H)，3.60-3.52(m，1H)，2.78-2.62(m，2H)，2.45-2.34(m，3H)，1.92-1.76(m，4H)。其它质子被溶剂峰掩蔽。
[M+H]+＝692(多模式+)
实施例339
3-(顺式-4-{二[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-6-氟-1-[4'-(1,4-氧杂氮杂庚环-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
同样从制备实施例338的反应中分离出来的是标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为白色粉末(19mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，2H)，8.40(d，J＝3.1Hz，1H)，8.26(dd，J＝6.9，3.1Hz，1H)，8.19(s，2H)，7.90-7.83(m，3H)，7.74(t，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61-7.59(m，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(dt，J＝2.1，8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，5.26-5.14(m，1H)，4.29(s，2H)，4.14(s，4H)，3.96-3.89(m，2H)，3.83(t，J＝6.3Hz，2H)，2.97-2.91(m，1H)，2.89-2.75(m，2H)，2.32(d，J＝14.6Hz，3H)，1.79-1.58(m，5H)。
[M+H]+＝840(多模式+)
实施例340
N-{4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苄基}-N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}乙酰胺
将于DCE(2mL)中的3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-{4'-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.35mmol)用4-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯甲醛(97mg，0.44mmol)在室温处理15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(149mg，0.70mmol)，并将整个混合物在室温搅拌3天。将反应用DCM(3ml)和水(2ml)稀释，并加入饱和的碳酸氢钠水溶液(3ml)，将该混合物剧烈搅拌15分钟，分离有机相并蒸发，残余物吸收于乙腈(3mL)中，并用乙酰氯(0.031mL，0.44mmol)和三乙胺(0.073mL，0.53mmol)处理。将该混合物在室温搅拌24小时，然后用DCM稀释，并用水和饱和的碳酸氢钠水溶液充分搅拌。分离有机相并蒸发。粗产物通过制备性HPLC于ACE5C8柱上进行纯化(采用梯度95-5％的0.2％氨水于乙腈中作为洗脱液)，然后通过制备性HPLC于ACE5C8柱上进行纯化(采用梯度95-25％的0.2％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸发含所需化合物的馏分，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为白色固体(36mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝2.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.2，3.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72-7.64(m，4H)，7.55-7.48(m，4H)，7.40-7.30(m，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，6.91-6.73(m，3H)，5.17-5.06(m，1H)，4.86(s，2H)，4.35(s，2H)，4.25(s，2H)，3.79-3.41(m，12H)，3.40-3.17(m，4H)，2.64-2.45(m，2H)，2.15-1.93(m，4H)，1.82-1.60(m，4H)，1.42-1.30(m，12H)。
[M+H]+＝818(多模式+)
实施例341
3-(顺式-4-{二[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}环己基)-6-氟-1-{4'-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将于DCE(2mL)中的3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-{4'-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]联苯-3-基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.35mmol)加至1-乙酰基-1H-吲哚-3-甲醛(98mg，0.53mmol)中，并在室温搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(149mg，0.70mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水(2ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(3ml)和DCM(2ml)，并将该混合物搅拌15分钟，然后分离。蒸发有机溶液，粗产物通过制备性HPLC于ACE5C8柱上进行纯化(采用梯度75-5％的0.2％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸发含所需化合物的馏分，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为浅桃红色固体(51mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.93-9.84(m，1H)，8.64-8.58(m，1H)，8.33(dd，J＝7.7，2.8Hz，1H)，8.27-8.19(m，1H)，8.13-8.03(m，2H)，7.93-7.84(m，1H)，7.83-7.66(m，7H)，7.57-7.43(m，3H)，7.37-7.26(m，2H)，7.16-7.07(m，1H)，7.05-6.99(m，1H)，5.11-4.99(m，1H)，4.80-4.68(m，1H)，4.68-4.58(m，1H)，3.24-2.99(m，6H)，2.84-2.61(m，2H)，2.35-2.20(m，1H)，2.17-1.99(m，4H)，1.23(d，J＝6.4Hz，6H)。其它共振被DMSO和水信号掩蔽。
[M+H]+＝913(多模式+)
实施例342
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[2-(异丙基氨基)乙氧基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
将N-{顺式-4-[1-[4'-(2-氯乙氧基)联苯-3-基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.2g，0.30mmol)，碳酸钾(0.412g，2.98mmol)，碘化钾(0.05g，0.30mmol)和2-氨基丙烷(1mL，11.74mmol)悬浮于乙腈(5mL)中，并于80℃加热5小时。加入另一份2-氨基丙烷(1mL，11.74mmol)，再将反应加热16小时，然后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤并蒸发溶剂。粗产物通过制备性HPLC于Sunfire色谱柱进行纯化(采用梯度95-50％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物三氟乙酸盐，其为浅桃红色固体(30mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.82(d，J＝2.3Hz，1H)，8.66(s，2H)，8.59(d，J＝3.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.34(dd，J＝7.7，3.0Hz，1H)，7.76-7.65(m，5H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.48(dd，J＝18.4，2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，4.88(t，J＝11.9Hz，1H)，4.28(t，J＝5.0Hz，2H)，4.16(d，J＝3.0Hz，1H)，3.44-3.34(m，3H)，2.66-2.57(m，2H)，2.02(d，J＝13.0Hz，2H)，1.76-1.63(m，4H)，1.27(d，J＝6.3Hz，6H)。
[M+H]+＝694(多模式+)
实施例343
1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟-3-{顺式-4-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)氨基]环己基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(71mg，0.49mmol)溶于DCE(20ml)中的溶液中，加入3-(顺式-4-氨基环己基)-1-{4'-[(二甲氨基)甲基]联苯-3-基}-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.238g，0.49mmol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.103g，0.49mmol)。将所得混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并用饱和的盐水(20mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度50-5％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物二(三氟乙酸盐)，其为无色固体(0.351g)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.08(s，1H)，8.96(s，1H)，8.68(d，J＝6.9Hz，1H)，8.61(d，J＝3.1Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.87-7.74(m，4H)，7.67-7.56(m，4H)，7.46-7.37(m，2H)，7.04(t，J＝6.8Hz，1H)，4.82(t，J＝11.5Hz，1H)，4.44-4.27(m，4H)，3.40(s，1H)，2.76(d，J＝3.7Hz，6H)，2.67-2.52(m，3H)，2.20-2.07(m，2H)，1.84-1.58(m，4H)。
[M+H]+＝618(多模式+)
实施例344
1-氨基-N-[顺式-4-(1-(联苯-3-基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环己基]环丙基甲酰胺
向1-叔丁氧基羰基-氨基-环丙基羧酸(68mg，0.34mmol)和许尼希碱(0.194g，1.5mmol)于无水DMF(5ml)中的混合物中，加入HATU(128mg，0.34mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟。向该混合物中加入3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(联苯-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(115mg，0.31mmol)，并将该混合物搅拌过夜。将该混合物倒入水中，并收集固体。将该固体溶于4N HCl/二氧己环(2ml)并放置1小时，蒸干，粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度70-50％的0.1％氨水/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(65mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.68(m，2H)，8.60(m1H)，8.32(m,1H)，7.70(m，4H)，7.49(m，2H)，7.39(m，2H)，7.12(s，1H)，4.82(m，1H)，3.80(m，1H)，3.41(m，3H)，2.61(m，2H)，2.02(d，J＝13.1Hz，2H)，1.54(m，4H)，1.28(m，2H)。
[M+H]+＝514(多模式+)
实施例345
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌啶-4-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)4-({3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向乙酸钯(II)(0.035g，0.16mmol)于乙腈(15mL)中的悬浮液中，加入2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯(0.149g，0.31mmol)。将该混合物在氮气下搅拌10分钟。然后加入碳酸钾(0.282mL，4.68mmol)于水(10mL)中的溶液，接着加入6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(1.002g，1.56mmol)，再接着加入4-(4-溴苄基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.663g，1.87mmol)。将该混合物在80℃加热4小时。将该混合物冷却，并在室温搅拌过夜。然后将该混合物倒入水中。尝试用乙酸乙酯萃取，然后形成乳液。接着将该混合物过滤，分离，并蒸发有机层，得到粗产物。该粗产物通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯作为洗脱液)，得到副标题化合物(450mg)。
[M+H]+＝790(多模式+)
步骤(b)6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌啶-4-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向4-({3'-[6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯于DCM(2mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(2ml，25.96mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂。粗产物通过反相制备性HPLC于ACE柱(得自Highchrom Limited-www.highchrom.co.uk)上进行纯化(采用梯度95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到固体，该固体在40℃和真空干燥过夜，得到标题化合物(15mg)。
[M+H]+＝690(多模式+)
实施例346
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-[3'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤(a)三氟甲磺酸2-甲酰基-3-甲氧基苯基酯
在0℃，向2-羟基-6-甲氧基苯甲醛(2.70g，17.72mmol)和吡啶(1.720mL，21.27mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入三氟甲磺酸酐(2.98mL，17.72mmol)。将该橙色悬浮液缓慢升温并搅拌20小时。加水并用HCl水溶液(1M)酸化。将有机相分离，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，得到副标题化合物(3.5g)。
GCMS[M]284
步骤(b)三氟甲磺酸3-甲氧基-2-(吗啉-4-基甲基)苯基酯
在室温，将三氟甲磺酸2-甲酰基-3-甲氧基苯基酯(216mg，0.76mmol)和吗啉(0.079mL，0.91mmol)于二氯甲烷(20mL)中搅拌15分钟，期间加入三乙酰氧基硼氢化钠(193mg，0.91mmol)。将该混合物在室温搅拌20小时，并加入三氟乙酸(2mL，25.96mmol)。将该混合物搅拌3小时并真空浓缩。加入饱和的碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取，且干燥和浓缩，得到固体。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用梯度70％乙酸乙酯/异己烷洗脱)。将纯的馏分蒸干，得到副标题化合物，其为黄色油状物(100mg)
[M+H]+＝356(多模式+)
步骤(c)三氟甲磺酸3-羟基-2-(吗啉-4-基甲基)苯基酯
将三溴化硼(7.60mL，7.60mmol，1M于DCM中)加至三氟甲磺酸3-甲氧基-2-(吗啉代甲基)苯基酯(2.7g，7.60mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并搅拌24小时。加入HCl(2M)并搅拌2小时。分相，水相用DCM萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用10％的乙酸乙酯/异己烷洗脱)。将纯的馏分蒸干，得到副标题化合物，其为棕褐色固体(1.10g)
[M+H]+＝342(多模式+)
步骤(d){顺式-4-[6-氟-1-[3'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将二乙酰氧基钯(0.039g，0.17mmol)和二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.141g，0.34mmol)的混合物于干燥的乙腈溶剂(16ml)中搅拌10分钟。向该混合物中连续加入碳酸钾(0.714g，5.17mmol)于水(5ml)中的溶液，三氟甲磺酸3-羟基-2-(吗啉代甲基)苯基酯(0.588g，1.72mmol)，及{4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1g，1.72mmol)。搅拌所得混合物，并将其在70℃加热4小时。使该混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗产物加至硅胶柱上，并用30％至50％的乙酸乙酯:异己烷混合物洗脱。合并纯的馏分并蒸干，得到副标题化合物(1.0g)。
[M+H]+＝646(多模式+)
步骤(e)3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[3'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将三氟乙酸(3mL，38.94mmol)加至{顺式-4-[6-氟-1-[3'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.77mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并搅拌3小时。真空浓缩，得到副标题化合物，其为橙色油状物(600mg)
[M+H]+＝546(多模式+)
步骤(e)6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-[3'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-[3'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.420g，0.77mmol)和6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(0.063g，0.39mmol)于二氯甲烷(20mL)中搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.082g，0.39mmol)，并将该混合物搅拌2小时。进一步加入6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(0.063g，0.39mmol)，并于5分钟之后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.082g，0.39mmol)。搅拌2小时并加入甲醇(1ml)。搅拌1小时并真空浓缩。粗产物通过制备性HPLC于Waters X-Terra柱上进行纯化(采用梯度85％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(30mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.97-8.86(m，3H)，8.63-8.58(m，1H)，8.37-8.30(m，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.51-7.36(m，5H)，7.08-7.01(m，1H)，6.88-6.81(m，1H)，4.85-4.71(m，1H)，4.37(s，2H)，4.23(s，2H)，3.67(s，5H)，3.44-3.34(m，2H)，2.64-2.55(m，4H)，2.20-2.08(m，2H)，1.83-1.59(m，4H)
[M+H]+＝694(多模式+)
实施例347
N-{顺式-4-[1-{2'-[(二甲氨基)甲基]-4'-羟基联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(0.099g，0.60mmol)于DMF(5mL)中的溶液中，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.311mL，1.79mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸盐(0.272g，0.71mmol)，并将反应混合物搅拌5分钟。然后加入3-(顺式-4-氨基环己基)-1-{2'-[(二甲氨基)甲基]-4'-羟基联苯-3-基}-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.3g，0.60mmol)，并将反应混合物搅拌5小时。加水，过滤所形成的沉淀并干燥。粗产物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度95-5％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到固体。然后将化合物在乙醚中浆化48小时，过滤并干燥，得到标题化合物(0.083g)。
1H NMR(299.947MHz，DMSO)δ8.59(d，J＝2.9Hz，1H)，8.30(dd，J＝7.8，3.0Hz，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.44-7.42(m，3H)，7.33-7.28(m，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(d，J＝2.7Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，4.83(t，J＝11.7Hz，1H)，4.08(s，1H)，3.98-3.94(m，2H)，3.25(s，2H)，2.76-2.72(m，3H)，2.07(s，6H)，1.93-1.80(m，6H)，1.71-1.58(m，4H)
[M+H]+＝652(多模式+)
实施例348
N-{顺式-4-[1-{2'-[(二甲氨基)甲基]-4'-羟基联苯-3-基}-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
向1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(0.083g，0.60mmol)于DMF(5mL)中的溶液中，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.311mL，1.79mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸盐(0.272g，0.71mmol)，并将反应混合物搅拌5分钟。然后加入3-(顺式-4-氨基环己基)-1-{2'-[(二甲氨基)甲基]-4'-羟基联苯-3-基}-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.3g，0.60mmol)，并将反应混合物搅拌5小时。加水，过滤所形成的沉淀并干燥。粗产物通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度95-5％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物(0.045g)
1H NMR(299.947MHz，DMSO)δ9.47(s，1H)，8.62-8.61(m，1H)，8.34-8.30(m，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.34(d，J＝1.0Hz，1H)，7.21(d，J＝7.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94(d，J＝2.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.43(s，1H)，4.90-4.82(m，1H)，4.10(s，1H)，3.78(s，3H)，3.27(s，2H)，2.62-2.58(m，2H)，2.28(s，3H)，2.08(s，6H)，1.98-1.94(m，2H)，1.71-1.59(m，4H)
[M+H]+＝626(多模式+)
实施例349
N-{顺式-4-[1-[4'-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)联苯-3-基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺
步骤(a)4-({3'-[3-{顺式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}甲基)-1,4-二氮杂庚环-1-羧酸苄酯
向{顺式-4-[6-氟-1-(4'-甲酰基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(3.013g，5.39mmol)于DCM(60mL)中的溶液中，加入硫酸钠(无水)(0.766g，5.39mmol)和1,4-二氮杂庚环-1-羧酸苄酯(1.789mL，8.63mmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.143g，5.39mmol)，并使反应在室温搅拌过夜。将反应用CH2Cl2(50ml)稀释，用饱和的NaHCO3水溶液充分洗涤，干燥并于40℃蒸发，得到灰色泡沫状物。将该泡沫状物(溶于MeOH中)应用于大的SCX分离柱(用MeOH预洗)，用MeOH充分洗涤，并以MeOH-7N氨/MeOH(4:1)洗脱，得到副标题化合物(3.03g)。其没有进一步纯化就使用。
1H NMR(400MHz，CDCL3)δ8.37(d，J＝2.8Hz，1H)，8.21(dd，J＝3.3，7.2Hz，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.53-7.49(m，1H)，7.41-7.26(m，16H)，5.14(s，4H)，5.04-4.93(m，2H)，3.97-3.89(m，1H)，2.97-2.80(m，5H)，2.73-2.52(m，7H)，2.06(s，2H)，1.97-1.57(m，16H)，1.43(s，9H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。光谱表明存在1摩尔的EtOAc和大约1摩尔的N-Cbz-高哌嗪。
步骤(b)4-({3'-[3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}甲基)-1,4-二氮杂庚环-1-羧酸苄酯
向4-({3'-[3-{顺式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}甲基)-1,4-二氮杂庚环-1-羧酸苄酯(2.3g，2.96mmol)于1,4-二氧己环(10mL)中的溶液中，加入4.0M氯化氢/1,4-二氧己环(10mL，40.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物蒸干，得到白色固体(3g)，其没有进一步纯化就使用。
[M+H]+＝677(多模式+)
步骤(c)N-{顺式-4-[1-[4'-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)联苯-3-基]-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺
向4-({3'-[3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]联苯-4-基}甲基)-1,4-二氮杂庚环-1-羧酸苄酯(300mg，0.44mmol)和2-甲基噻唑-4-羧酸(63.5mg，0.44mmol)于乙腈(5mL)中的悬浮液中，加入三乙胺(0.309mL，2.22mmol)。在室温搅拌10分钟之后，加入1.57M的1-丙烷膦酸环酐于THF中的溶液(0.296mL，0.47mmol)，并将该混合物搅拌2小时。将该混合物倒入饱和的NaHCO3(aq)中，并将有机物萃取于乙酸乙酯中。合并乙酸乙酯萃取液并蒸发之，得到粗产物。将该粗产物溶于乙酸(2ml)并加入33％的HBr/乙酸(2ml)。将反应混合物搅拌10分钟。真空除去溶剂，粗产物通过反相制备性HPLC于ACE柱(得自Highchrom Limited-www.highchrom.co.uk)上进行纯化(采用梯度95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱液)。合并合适的馏分，蒸干，并用乙醚研磨，得到白色固体。通过过滤分离该固体，并将其在40℃和真空干燥，得到标题化合物(111mg)。
1H NMR(400MHz，CDCL3)δ8.36(d，J＝3.1Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.0，2.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，2H)，7.68-7.64(m，3H)，7.55-7.50(m，3H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，5.03(t，J＝12.0Hz，1H)，4.37-4.32(m，1H)，4.25(s，2H)，3.73-3.64(m，4H)，3.46-3.36(m，4H)，2.76-2.65(m，5H)，2.34-2.26(m，2H)，2.08(d，J＝13.1Hz，2H)，1.81-1.68(m，4H)
[M+H]+＝668(多模式+)。
下面的化合物(表11)以完全类似的方式，利用实施例349步骤(c)中所述的方法，由适宜的羧酸制备。
表11
下面的化合物(表12)利用实施例232中所述的方法以类似的方式制备。
表12
实施例369
3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-{4'-羟基-2'-[(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤(a){顺式-4-[6-氟-1-{4'-羟基-2'-[(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
向{顺式-4-[6-氟-1-(2'-甲酰基-4'-羟基联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(2.5g,4.35mmol)于1,2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中，加入1,4-二氮杂环庚烷-5-酮(0.596g,5.22mmol)和乙酸(0.249mL,4.35mmol)，并将反应混合物在室温搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.844g,8.70mmol)，随后加入1,2-二氯乙烷(30mL)，并将反应混合物在室温搅拌24小时。将该混合物用饱和的碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。可有机相蒸干。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(用梯度3-5％的7N氨甲醇溶液/二氯甲烷洗脱)。将纯的馏分蒸干，得到副标题化合物(2.21g)。
[M+H]+＝673(多模式+)
步骤(b)3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-{4'-羟基-2'-[(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将三氟乙酸(25mL，324.49mmol)和二氯甲烷(25mL)的混合物加至{顺式-4-[6-氟-1-{4'-羟基-2'-[(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(2.21g，3.29mmol)中，并使该混合物在室温静置1小时。蒸发溶剂，残余物溶于水，并通过加入氨水碱化。过滤收集沉淀，并于40℃烘箱干燥16小时，得到标题化合物的粗产物(1.19g)。该粗产物(0.1g)通过制备性HPLC于Phenomenex Gemini柱上进行纯化(采用梯度95-5％的0.2％氨水于乙腈中的溶液作为洗脱液)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体(0.088g)。
1H NMR(399.826MHz，DMSO)δ8.56(d，J＝2.8Hz，1H)，8.29(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.46(t，J＝5.4Hz，1H)，7.38(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30(d，J＝7.9Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.90(d，J＝2.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，4.74(ddd，J＝12.2，8.6，3.7Hz，1H)，3.43-3.38(m，2H)，3.06(s，1H)，2.96(s，2H)，2.70(td，J＝12.8，9.3Hz，2H)，2.39(s，4H)，2.23(d，J＝4.6Hz，2H)，1.64(d，J＝12.0Hz，2H)，1.53(t，J＝13.1Hz，2H)，1.42(d，J＝10.3Hz，2H)
[M+H]+＝573(多模式+)
下面的化合物(表13)按类似的方式利用实施例246的方法制备。
表13
实施例A
人磷酸二酯酶B2α筛选试验
试验使用自制(PrAZL0133)并贮存于-20℃的重组人磷酸二酯酶B2(PDE4B2)。底物采用cAMP，即贮存于4℃的Alpha Screen cAMP试剂盒(Perkin Elmer,Cat#6760625M)的一部分。Alpha Screen试剂盒还包括生物素标记的cAMP、受体和供体珠。
试验加入步骤如下：将试验化合物和对照加至白色384-孔平底板(Greiner,Cat#781075)，0.2μl于100％DMSO，接着加入10μl PDE4B2/反应缓冲液。该反应缓冲液的成分为：50mM Tris(pH7.5)，8.3mM MgCl2，1.7mMEGTA，及0.01％(w/v)35。将酶和化合物在室温培养15分钟。然后加入10μl cAMP/反应缓冲液。在室温培养60分钟之后，通过加入10μl于含有40mM EDTA的检测缓冲液中的受体珠，使试验停止。检测缓冲液的成分为：5mM Tris(pH7.5)，0.1％(w/v)BSA，及0.1％(v/v)Tween20。在该加入之后，加入10μl于含生物素标记之cAMP的检测缓冲液中的供体珠。然后将滴板在黑暗和室温下培养5小时，接着在FusionTM-α分析仪上进行测量。通过采用205型的Xlfit曲线拟合，确定pIC50值(见表14)。
表14
实施例B
人磷酸二酯酶B2辐射测量试验
试验采用自制(PrAZL0163)并贮存于-20℃的重组人磷酸二酯酶B2(PDE4B2)。该试验基于如下观测：5'AMP即PDE4催化的反应产物，优先于底物即cAMP，结合到硅酸钇SPA珠(Amersham Biosciences,UK)上。将化合物在合适浓度下于30℃预培养30分钟，试验缓冲液包含：50mM HEPES(pH7.5)，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA，0.01％(w/v)35，及0.1μg/mL重组的PDE4B2。反应通过加入[3H]环状AMP至8nM终浓度而开始，并在加入底物20分钟之后，通过加入含18mM ZnSO4的硅酸钇SPA珠而停止。利用Topcount NXT(Packard Bioscience,UK)测量结合的[3H]环状AMP。通过采用205型的Xlfit3曲线拟合，确定pIC50值(见表15)。
表15
实施例序号 PDE4B2pIC50 实施例序号 PDE4B2pIC50
1 10.6 209 11.2
2 9.8 210 10.7
3 10.5 211 10.8
4 10.4 212 10.9
5 7.4 213 10.8
6 11.1 214 10.6
12 10.0 215 10.5
13 10.2 216 10.9
14 9.7 217 10.5
15 10.9 218 11.2
16 9.6 219 11.3
17 11.1 220 11.1
18 10.2 221 11.0
19 11.5 222 11.2
20 10.7 223 11.0
21 10.3 224 11.0
22 10.6 225 10.8
23 10.4 226 10.3
24 11.1 227 11.1
25 10.6 228 10.6
26 10.3 229 11.2
27 9.6 230 10.5
28 10.9 231 9.9
29 10.1 232 9.6
30 10.8 233 10.3
31 9.3 234 10.0
32 9.8 235 9.9
33 11.0 236 9.9
34 9.9 237 10.4
35 8.2 238 9.7
36 8.2 239 9.5
37 8.2 240 9.3
38 8.5 241 10.1
39 8.0 242 11.2
40 50％，0.32μM 243 10.4
41 6.8 244 11.0
42 7.7 245 10.7
43 9.0 246 10.7
44 10.2 247 9.7
45 9.5 248 8.9
46 8.7 249 8.2
47 8.7 250 9.7
48 9.4 251 10.0
49 7.9 252 9.4
50 11.1 253 10.8
51 10.4 254 10.5
52 8.6 255 9.9
53 10.8 256 10.8
54 10.8 257 9.1
55 10.0 258 8.7
56 10.6 259 9.2
57 10.0 260 9.3
58 10.8 261 9.2
59 9.8 262 9.1
60 8.2 263 8.8
61 10.7 264 8.6
62 9.5 265 8.7
63 10.1 266 9.0
64 10.1 267 8.8
65 9.4 268 10.9
66 7.2 269 10.7
70 8.7 270 11.2
71 10.1 271 11.1
72 10.3 272 9.1
73 10.6 273 11.4
74 9.1 274 10.2
75 9.5 275 8.4
76 9.5 277 9.1
77 10.6 278 9.1
78 10.4 279 10.4
79 10.7 280 9.1
80 10.1 281 9
81 11.2 282 9.1
82 9.7 283 8.9
83 8.2 284 10.1
84 9.7 285 9.1
85 9.5 286 8.7
86 7.5 287 9.2
87 9.5 288 10.3
88 7.3 289 10.9
89 8.7 290 11
90 8.9 291 9.7
91 8.1 292 10.5
92 9.2 293 8.7
93 8.3 294 10.8
94 9.5 295 10
95 10.7 296 11
96 10.9 297 10.5
97 11.2 298 10.5
98 9.9 299 10.8
99 9.9 300 10.5
100 11.1 301 10.4
101 10.0 302 10
102 11.1 303 10.7
103 11.8 304 10.3
104 11.5 305 10.3
105 10.6 306 9.6
106 8.5 307 8.6
107 7.0 308 10.2
108 11.1 309 10
109 10.8 310 9.9
110 11.1 311 9
111 10.9 312 9.7
112 10.3 313 9.4
113 10.9 314 9.4
114 11.1 315 9.8
115 10.4 316 10.5
116 10.3 317 11
117 9.9 318 8.7
118 10.6 319 9.2
119 9.5 320 9.7
120 10.5 321 10
121 9.8 322 9.6
122 10.3 323 9.6
123 10.4 324 9.3
124 11.2 325 8.7
125 9.8 326 9.4
126 10.2 327 9.6
127 9.7 328 11
128 9.8 329 9.9
129 10.4 330 8.6
130 10.6 331 9.4
131 9.9 332 10.3
132 10.6 333 8.7
133 11.0 334 10.2
134 11.1 335 11.1
135 11.5 336 10.5
136 10.5 337 10
137 10.9 338 9.6
138 11.5 339 10.4
207 9.5 340 8.8
208 10.9 341 9.3
342 10.5 343 8.7
344 9.4 359 10.6
345 10.5 360 10.4
346 9.9 361 9.7
348 10.6 362 10.3
349 10.7 369 8.2
350 10.8 370 9.3
351 10.5 371 9.4
352 10.8 372 9.2
353 10.5 373 9.8
354 10.4 374 10.2
355 10.3 375 10.9
356 10.2 376 10.4
357 10.5 377 10.2
358 10.9 378 9.5
途径A

Claims (10)

1.式(I)的化合物或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐在制备用于治疗眼的疾病的眼药中的用途：
式中：
A为N或CA1；
E为N或CE1；
W为(CH2)n；
Y为(CH2)p；
n和p独立地为0或1；
R1为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中任意一个被下述基团所取代：CO2H、C(O)NH苯基、C(O)NH(CH2)vNH2、C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6烷基)、C(O)NH(CH2)v(苯基C1-4烷基))、-CH＝CH(芳基)、-C≡C(芳基)、-CH＝CH(苯基)、-C≡C(苯基)、苯基(C1-4烷基)-、杂芳基(C1-4烷基)-、-CH＝CH(杂芳基)或-C≡C(杂芳基)；且其中任意一个基团还可以任选被下列基团所取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)或CO2(C1-4烷基)；
或者R1为芳基(C1-4烷基)-或杂芳基(C1-4烷基)-，所述芳基(C1-4烷基)-或杂芳基(C1-4烷基)-中任意一个还可以任选被下列基团所取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)NH苯基、C(O)NH(CH2)vNH2、C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6烷基)、-CH＝CH(芳基)、-C≡C(芳基)、-CH＝CH(杂芳基)或-C≡C(杂芳基)；
或者R1为C5-7环烷基，所述C5-7环烷基任选被羟基、C1-4烷基、CO2H、CO2(C1-4烷基)所取代；
v为1、2、3或4；
R2为NHC(O)R3或NR4R5；
R3为C1-6烷基{任选被羟基、C1-6烷氧基、NR7R8、杂环基{任选被氧代基、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基取代}、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-4烷基)-、CO2H、CO2(C1-6烷基)、芳基(C1-4烷氧基)、芳基(C1-4烷硫基)、S(O)2(C1-6烷基)、杂芳基C(O)NH-或NHC(O)R6取代}、C1-6烷氧基、C3-6环烷基{任选被羟基或C1-6烷基取代}、杂环基{任选被氧代基、羟基、C1-6烷基、氨基、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基(C1-4烷基)-、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基取代}、芳基(C1-4烷基)-{被氨基(C1-4烷基)取代}、芳基，或者杂芳基；
R4为氢、C1-6烷基(任选被芳基或杂芳基取代)、芳基，或者杂芳基；
R5为氢、C1-6烷基(任选被羟基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、苯基(C1-6烷氧基)、杂芳基、C3-10环烷基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)或NHC(O)R6取代)、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选被羟基、C1-6烷基、苯基、苯基(C1-6烷基)、杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)取代)、杂环基(任选被C1-6烷基、C(O)NH2或苯基(C1-6烷基)取代)、芳基，或者杂芳基；
R6为C1-6烷基或苯基；
R7和R8独立地为氢、C1-6烷基，或者苯基(C1-4烷基)；
R3、R4、R5、R6、R7和R8的上述苯基、芳基和杂芳基部分任选独立地被下列基团所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、S(O)qR9、OC(O)NR10R11、NR12R13、NR14C(O)R15、NR16C(O)NR17R18、S(O)2NR19R20、NR21S(O)2R22、C(O)NR23R24、C(O)R25、CO2R26、NR27CO2R28、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、氨基(C1-4烷基)、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、氨基(C1-4烷氧基)、C1-4烷基氨基(C1-4烷氧基)(其自身任选被苯基取代)、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基(其自身任选被C1-4烷基或氧代基取代)、亚甲二氧基、二氟亚甲二氧基、杂环基、杂环基(C1-4烷基)、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分中任何一个任选被下列基团所取代：卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3，或者OCF3；
A1、E1和G1独立地为氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3，或者OCF3；
q和r独立地为0、1或2；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和R28独立地为C1-6烷基{任选被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代}、CH2(C2-6链烯基)、苯基{其自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}，或者杂芳基{其自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}；
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27和R28也可以为氢。
2.根据权利要求1的用途，其中E为CE1，且E1如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2的用途，其中A为CH。
4.根据权利要求1、2或3的用途，其中G1为氢或卤素。
5.根据权利要求1、2、3或4的用途，其中n和p均为1。
6.根据权利要求1的用途，其中A为CA1；E为CE1；W和Y均为CH2；及G1、A1和E1独立地为氢或卤素。
7.根据前面权利要求中任一项的用途，其中R2为NHC(O)R3；及R3为C1-4烷基{被NR7R8、杂环基或杂芳基取代}、C3-6环烷基，或者杂芳基；其中R7、R8如权利要求1中所定义；所述杂芳基任选被下列基团所取代：卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、杂环基，或者氨基(C1-4烷基)。
8.根据权利要求1的用途，其中所述化合物为：
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2,4-二氧代-1-[4'-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4'-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-[4'-羟基-2'-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；或者
N-{顺式-4-[6-氟-1-{4'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
9.根据前面权利要求中任一项的用途，其中所述眼的疾病选自睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染。
10.式(II)的中间体化合物：
或者
式(IV)的中间体化合物：
或者
式(V)的中间体化合物：
或者
下面各式的中间体化合物：
或者
或者
或者
式中R1、R2、G1、E、A、Y和W如权利要求1中所定义，及R'为作为R1的苯基上的取代基，其中tert-Bu为叔丁基。
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