JP2005531583A - 置換キナゾリノン化合物 - Google Patents
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Abstract
MC4-Rアゴニストとして作用することができる、様々な低分子量のグアニジノ含有分子を提供する。本化合物は、MC4-Rにより媒介される疾患を治療する際に有益である。本化合物は、化学式(IA)、(IB)、または(IC)の構造を有し、式中、変数の意義は本明細書で規定される。
Description
発明の分野
本発明は、メラノコルチン-4受容体(MC4-R)アゴニストおよびその調製方法に関する。本発明はまた、本明細書で提供した化合物によりメラノコルチン-4受容体を活性化することにより、メラノコルチン-4受容体媒介疾患、例えば、肥満および糖尿病を治療する方法に関する。
本発明は、メラノコルチン-4受容体(MC4-R)アゴニストおよびその調製方法に関する。本発明はまた、本明細書で提供した化合物によりメラノコルチン-4受容体を活性化することにより、メラノコルチン-4受容体媒介疾患、例えば、肥満および糖尿病を治療する方法に関する。
発明の背景
メラノコルチンはプロオピオメラノコルチンの翻訳後プロセシングから得られるペプチド産物であり、広範囲の生理学的活性を有することが知られている。天然のメラノコルチンには、異なる型のメラニン細胞刺激ホルモン(α-MSH、β-MSH、γ-MSH)およびACTHが含まれる。これらの中で、α-MSHおよびACTHが主な内因性メラノコルチンであると考えられる。
メラノコルチンはプロオピオメラノコルチンの翻訳後プロセシングから得られるペプチド産物であり、広範囲の生理学的活性を有することが知られている。天然のメラノコルチンには、異なる型のメラニン細胞刺激ホルモン(α-MSH、β-MSH、γ-MSH)およびACTHが含まれる。これらの中で、α-MSHおよびACTHが主な内因性メラノコルチンであると考えられる。
メラノコルチンは、メラノコルチン受容体(MC-R)、G-蛋白結合受容体のサブファミリーを介してその効果を仲介する。少なくとも5つの異なる受容体サブタイプ(MC1-R〜MC5-R)が存在する。MC1-Rは髪や皮膚の色素沈着を媒介する。MC2-Rは副腎でのステロイド産生に対するACTHの効果を媒介する。MC3-RおよびMC4-Rは脳で主に発現する。MC5-Rは外分泌腺系において役割を果たすと考えられる。
メラノコルチン-4受容体(MC4-R)は7回膜貫通型受容体である。MC4-Rは、視覚および知覚情報の流れの調節に関与し、体性調節(somatomotor control)の局面を調整し、および/または心臓への自律性流出の調節に関与する。K.G.Mountjoyら、Science、257:1248-125(1992)。重要なことに、標的遺伝子組み換えによりこの受容体を不活性化すると、過食症、高インスリン血症および高血糖と関連する成人発症型肥満症候群を発症するマウスとなる。D.Husznarら、Cell、88(1)：131-41(1997)。MC4-Rはまた、勃起障害、心血管障害、神経損傷または疾患、炎症、発熱、認識障害、および性行動障害を含む他の疾患状態にも関与する。M.E.HadleyおよびC.Haskell-Luevano、The proopiomelanocortin system、Ann. N.Y.Acad.Sci.、885:1(1999)。
さらに、内因性MC4-Rアンタゴニストに関する観察結果から、MC4-Rが内性的エネルギー調節に関与することが示される。例えば、アグーチ蛋白は、皮膚で正常に発現し、色素沈着に関与する皮膚MC受容体、MC1-Rのアンタゴニストである。M.M.Ollmannら、Science、278：135-138(1997)。しかしながら、マウスにおいてアグーチ蛋白が過剰発現すると、MC1-Rの拮抗作用により黄色のコートカラーとなり、MC4-Rの拮抗作用により食物摂取量および体重が増大する。L.L. Kieferら、Biochemistry、36：2084-2090(1997)；D.S.Luら、Nature、371：799-802(1994)。アグーチ蛋白同族体であるアグーチ関連蛋白(AGRP)は、MC1-RでなくMC4-Rに拮抗する。T.M.Fongら、Biochem.Biophys.Res.Commun.237：629-631(1997)。マウスにAGRPを投与すると、食物摂取量が増大し、肥満となるが、色素沈着に変化はない。M.Rossiら、Endocrinology、139：4428-4431(1998)。同時に、この調査により、MC4-Rがエネルギー調節に関与することが示され、そのため、この受容体が、肥満治療のための合理的な薬物設計のための標的と認識される。
MC4-Rと、その肥満および食物摂取の病因における未知の役割とに関して、従来技術として、MC4-Rのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する化合物および組成物の報告がある。例えば、米国特許第6,060,589号では、メラノコルチン受容体のシグナル伝達活性を調節することができるポリペプチドが記述されている。また、米国特許第6,054,556号および同第5,731,408号では、環構造を有するラクタムヘプタペプチドであるMC4-R受容体に対するアゴニストおよびアンタゴニストのファミリーが記述されている。国際公開公報第01/10842号では、多数の構造を有するMC4-R結合化合物およびそのような化合物を使用してMC4-R関連疾患を治療する方法が開示されている。記述されている化合物のうちのいくつかとしては、アミジノ-およびグアニジノ-含有アレーンおよびヘテロアレーンが挙げられる。
様々な他のクラスの化合物がMC4-Rアゴニスト活性を有するものとして開示されている。例えば、国際公開公報第01/70708号および国際公開公報第00/74679号では、ピペリジン化合物およびその誘導体であるMC4-Rアゴニストが開示されており、一方、国際公開公報第01/70337号および国際公開公報第99/64002号では、スピロピペリジン誘導体であるMC-Rアゴニストが開示されている。他の周知のメラノコルチン受容体アゴニストとしては、国際公開公報第01/55106号で開示されているように、アミノ酸残基、特にトリプトファン残基を含む芳香族アミン化合物が挙げられる。同様のアゴニストが国際公開公報第01/055107号で開示されており、第3アミドまたは第3アミン基を含む芳香族アミン化合物が含まれる。最後に、国際公開公報第01/055109号では、窒素含有アルキルリンカーにより分離された一般にビスアミドである芳香族アミンを含むメラノコルチン受容体アゴニストが開示されている。
様々な生物活性を有するグアニジン-含有化合物もまた従来技術で周知である。例えば、Satohらに付与された米国特許第第4,732,916号では抗潰瘍薬として有益なグアニジン化合物が開示されており；Schnurらに付与された米国特許第4,874,864号、米国特許第4,949,891号、および米国特許第4,948,901号ならびに欧州特許第0343894号では、プロテアーゼ阻害薬としてならびに抗プラスミンおよび抗トロンビン薬として有益なグアニジノ化合物が開示されており；Okuyamaらに付与された米国特許第5,352,704号では、抗ウイルス薬として有益なグアニジノ化合物が開示されている。グアニジン-含有化合物はまた、他の参照文献でも開示されている。例えば、Gentileらに付与された米国特許第6,030,985号では、一酸化窒素シンターゼの阻害が効果的な状態、例えば、脳卒中、統合失調症、不安および痛みの治療および予防に有益なグアニジン化合物が開示されている。Chenらに付与されている米国特許第5,952,381号では、αvβ3インテグリンを選択的に阻害しまたは拮抗させるのに使用するためのある一定のグアニジン化合物が開示されている。
グアニジンの様々な5-、6-、および7-員の完全飽和1-アザカルボサイクリック-2-イリデン誘導体が、Rasmussenに付与された米国特許第4,211,867号により、抗分泌活性および血糖降下活性を有するものとして開示されている。そのような化合物はまた、心血管疾患の治療に有益であると教示されている。他のグアニジン誘導体が、炎症を治療する療法において有益であるとして、Macdonaldらに付与された米国特許第5,885,985号により開示されている。様々なグアニジノベンズアミド化合物が国際公開公報第02/18327号において開示されている。グアニジノベンズアミドは肥満およびII型糖尿病を治療するのに有益であるとして開示されている。
それにも関わらず、低分子量小分子であるMC4-Rの強力で特異的なアゴニストが必要である。メラノコルチン-4受容体が媒介する疾患、例えば肥満をそのような非ペプチド薬で治療する方法もまた、特に望ましい。
発明の概要
本発明は、低分子量小分子であるMC4-Rの強力で特異的なアゴニストを提供する。このように、本発明の1つの局面によれば、化学式IA、IBまたはIC：
(式中、
Z1はCR4およびNからなる群より選択され；
Z2はCR5およびNからなる群より選択され；
Z3はCR6およびNからなる群より選択され；
R1は置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択され；
R2はH、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニル基からなる群より選択され；
R3はH、ならびに置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択され；
R4、R5、およびR6は、それぞれ、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および未置換アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
Wは化学式IIAまたはIIB：
の基であり；
R1’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R2’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
またはR1’およびR2’は、それらに結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
R3’は、H、ならびに置換および未置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；および、
R4’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される)
の化合物が提供される。
本発明は、低分子量小分子であるMC4-Rの強力で特異的なアゴニストを提供する。このように、本発明の1つの局面によれば、化学式IA、IBまたはIC：
Z1はCR4およびNからなる群より選択され；
Z2はCR5およびNからなる群より選択され；
Z3はCR6およびNからなる群より選択され；
R1は置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択され；
R2はH、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニル基からなる群より選択され；
R3はH、ならびに置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択され；
R4、R5、およびR6は、それぞれ、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および未置換アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
Wは化学式IIAまたはIIB：
R1’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R2’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
またはR1’およびR2’は、それらに結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
R3’は、H、ならびに置換および未置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；および、
R4’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される)
の化合物が提供される。
本発明により提供される化合物は、化学式IA、IBおよびICの化合物のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、水素化物、または溶媒和物をさらに含む。
本発明はさらに、R3がHである化学式IAおよびICの化合物を提供する。
本発明はさらに、Z1がCR4基であり、Z2がCR5基であり、Z3がCR6基である化学式IA、IBおよびICの化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R4、R5、またはR6の少なくとも1つはFである。
本発明はさらに、Z1、Z2、またはZ3の少なくとも1つがNである化学式IA、IBおよびICの化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、Z1がNである。別のそのような態様では、Z2がNである。
本発明はさらに、R3’が、置換および未置換シクロアルキル、多環式シクロアルキル、アルケニル、アルキルおよびアリール基からなる群より選択される化学式IA、IBおよびICの化合物を提供する。化学式IA、IBおよびICの化合物の別の態様では、R3’は、置換および未置換シクロヘキシル、2-アルキルシクロヘキシル、2,2-ジアルキルシクロヘキシル、2,3-ジアルキルシクロヘキシル、2,4-ジアルキルシクロヘキシル、2.5-ジアルキルシクロヘキシル、2,6-ジアルキルシクロヘキシル、3,4-ジアルキルシクロヘキシル、3-アルキルシクロヘキシル、4-アルキルシクロヘキシル、3,3,5-トリアルキルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2-アミノシクロヘキシル、3-アミノシクロヘキシル、4-アミノシクロヘキシル、2,3-ジアミノシクロヘキシル、2,4-ジアミノシクロヘキシル、3,4-ジアミノシクロヘキシル、2,5-ジアミノシクロヘキシル、2,6-ジアミノシクロヘキシル、2,2-ジアミノシクロヘキシル、2-アルコキシシクロヘキシル、3-アルコキシシクロヘキシル、4-アルコキシシクロヘキシル、2,3-ジアルコキシシクロヘキシル、2,4-ジアルコキシシクロヘキシル、3,4-ジアルコキシシクロヘキシル、2,5-ジアルコキシシクロヘキシル、2,6-ジアルコキシシクロヘキシル、2,2-ジアルコキシシクロヘキシル、2-アルキルチオシクロヘキシル、3-アルキルチオシクロヘキシル、4-アルキルチオシクロヘキシル、2,3-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、3,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,5-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,6-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,2-ジアルキルチオシクロヘキシル、フルオロシクロアルキル、フルオロアルキルシクロアルキル、トリフルオロメチルシクロアルキル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、イソプロピル、n-ブチル、シクロオクチル、2-アリールシクロヘキシル、2-フェニルシクロヘキシル、2-アリールアルキルシクロヘキシル、2-ベンジルシクロヘキシル、4-フェニルシクロヘキシル、アダマンチル、イソカムフェニル、カレニル、7,7-ジアルキルノルボルニル、ボルニル、ノルボルニル、およびデカリニル基からなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R3’は、置換および未置換シクロヘキシル、2-メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシクロヘキシル、2,3-ジメチルシクロヘキシル、2,4-ジメチルシクロヘキシル、2,5-ジメチルシクロヘキシル、2,6-ジメチルシクロヘキシル、3,4-ジメチルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、シクロヘキセニル、3,3,5-トリメチルシクロヘキシル、4-t-ブチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、イソピノカムフェニル、7,7-ジメチルノルボルニル、4-イソプロピルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘプチル基、2-フルオロ-4-メチルシクロヘキシル、4-フルオロ-2-メチルシクロヘキシル、4,4-ジフルオロ-2-メチルシクロヘキシル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシル、2-メチル-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル、2-フルオロメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチル(多環式シクロアルキル)、フルオロメチル(多環式シクロアルキル)、およびフルオロ(多環式シクロアルキル)基からなる群より選択される。
本発明はさらに、R1’がHであり、R2’が置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される化学式IA、IBおよびICの化合物を提供する。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R1’がHであり、R2’が置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。
化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリル基を形成する。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、R1’およびR2’に結合されている窒素の他にO、SおよびNからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換または未置換飽和ヘテロシクリル基を形成する。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、1または2のメチル基により選択的に置換されたピペラジノ基を形成する。
本発明はさらに、R1が2,4-二置換フェニルエチル基である化学式IA、IBおよびICの化合物を提供する。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R1は2,4-ジハロフェニルエチル、および2,4-ジアルキルフェニルエチル基からなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R1はフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル基、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、置換および未置換(アリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、ならびに置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基からなる群より選択される。
さらに別の態様では、本発明はR1が置換または未置換アルケニル基、例えば置換もしくは未置換アリル基または置換もしくは未置換ビニル基である化学式IA、IBおよびICの化合物を提供する。
本発明はさらに、R2がHである化学式IBの化合物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、R3が置換または未置換アルケニル基、例えば、置換もしくは未置換アリル基または置換もしくは未置換ビニル基である化学式IAおよびICの化合物を提供する。いくつかの態様では、本発明は、R3が置換または未置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基である化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R3は置換および未置換2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピラジン、モルホリニル、ピペラジニル、およびシクロプロピルアミノ基から選択される。
本発明は、低分子量小分子である強力で特異的なMC4-Rのアゴニストの第2群を提供する。このように、本発明の1つの局面によれば、化学式IAおよびIC：
(式中、
Z1はCR4およびNからなる群より選択され；
Z2はCR5およびNからなる群より選択され；
Z3はCR6およびNからなる群より選択され；
R1はH、置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択され；
R3は置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基、および-C(=NH)-ヘテロシクリル基、ならびに化学式-LR7の基からなる群より選択され；
R4、R5、およびR6は、それぞれ、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および未置換アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
Wは化学式IIAまたはIIB：
の基であり；
R1’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R2’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
またはR1’およびR2’は、それらに結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
R3’は、H、ならびに置換および未置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；および、
R4’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；
Lは共有結合、-CH2-、-O-、-S-、および-NH-からなる群より選択され；
R7は、置換および未置換アリールアミノアルキル、アリール、およびアリールオキシアルキル基からなる群より選択され、または化学式IIC：
の基から選択され；
式中、
Yは、CH2、O、S、およびNR9(R9はH、および置換または未置換アルキル基からなる群より選択される)からなる群より選択され；
R8は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボン酸、および置換または未置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボニル、およびアミノカルボニル基からなる群より選択され；
mは0、1、および2から選択される整数である)
の化合物が提供される。
Z1はCR4およびNからなる群より選択され；
Z2はCR5およびNからなる群より選択され；
Z3はCR6およびNからなる群より選択され；
R1はH、置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択され；
R3は置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基、および-C(=NH)-ヘテロシクリル基、ならびに化学式-LR7の基からなる群より選択され；
R4、R5、およびR6は、それぞれ、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および未置換アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
Wは化学式IIAまたはIIB：
R1’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R2’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
またはR1’およびR2’は、それらに結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
R3’は、H、ならびに置換および未置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；および、
R4’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；
Lは共有結合、-CH2-、-O-、-S-、および-NH-からなる群より選択され；
R7は、置換および未置換アリールアミノアルキル、アリール、およびアリールオキシアルキル基からなる群より選択され、または化学式IIC：
式中、
Yは、CH2、O、S、およびNR9(R9はH、および置換または未置換アルキル基からなる群より選択される)からなる群より選択され；
R8は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボン酸、および置換または未置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボニル、およびアミノカルボニル基からなる群より選択され；
mは0、1、および2から選択される整数である)
の化合物が提供される。
本発明のいくつかの局面では、MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第2群として提供される化合物は、化学式IAおよびICの化合物のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、水素化物、または溶媒和物をさらに含む。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第2群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R1がHまたはアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチル基である化学式IAおよびICの化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R1が水素であり、一方他の態様では、R1がメチル基である。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第2群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、Z1がCR4基であり、Z2がCR5基であり、Z3がCR6基である化学式IAおよびICの化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R4、R5、またはR6の少なくとも1つがFである。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第2群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、Z1、Z2、またはZ3の少なくとも1つがNである化学式IAおよびICの化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、Z1がNである。別のそのような態様では、Z2がNである。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第2群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R3’が、置換および未置換シクロアルキル、多環式シクロアルキル、アルケニル、アルキルおよびアリール基からなる群より選択される化学式IAおよびICの化合物を提供する。化学式IAおよびICの化合物の第2群の別の態様では、R3’は、置換および未置換シクロヘキシル、2-アルキルシクロヘキシル、2,2-ジアルキルシクロヘキシル、2,3-ジアルキルシクロヘキシル、2,4-ジアルキルシクロヘキシル、2,5-ジアルキルシクロヘキシル、2,6-ジアルキルシクロヘキシル、3,4-ジアルキルシクロヘキシル、3-アルキルシクロヘキシル、4-アルキルシクロヘキシル、3,3,5-トリアルキルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2-アミノシクロヘキシル、3-アミノシクロヘキシル、4-アミノシクロヘキシル、2,3-ジアミノシクロヘキシル、2,4-ジアミノシクロヘキシル、3,4-ジアミノシクロヘキシル、2,5-ジアミノシクロヘキシル、2,6-ジアミノシクロヘキシル、2,2-ジアミノシクロヘキシル、2-アルコキシシクロヘキシル、3-アルコキシシクロヘキシル、4-アルコキシシクロヘキシル、2,3-ジアルコキシシクロヘキシル、2,4-ジアルコキシシクロヘキシル、3,4-ジアルコキシシクロヘキシル、2,5-ジアルコキシシクロヘキシル、2,6-ジアルコキシシクロヘキシル、2,2-ジアルコキシシクロヘキシル、2-アルキルチオシクロヘキシル、3-アルキルチオシクロヘキシル、4-アルキルチオシクロヘキシル、2,3-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、3,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,5-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,6-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,2-ジアルキルチオシクロヘキシル、フルオロシクロアルキル、フルオロアルキルシクロアルキル、トリフルオロメチルシクロアルキル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、イソプロピル、n-ブチル、シクロオクチル、2-アリールシクロヘキシル、2-フェニルシクロヘキシル、2-アリールアルキルシクロヘキシル、2-ベンジルシクロヘキシル、4-フェニルシクロヘキシル、アダマンチル、イソカムフェニル、カレニル、7,7-ジアルキルノルボルニル、ボルニル、ノルボルニル、およびデカリニル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの化合物の第2群のさらに別の態様では、R3’は、置換および未置換シクロヘキシル、2-メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシクロヘキシル、2,3-ジメチルシクロヘキシル、2,4-ジメチルシクロヘキシル、2,5-ジメチルシクロヘキシル、2,6-ジメチルシクロヘキシル、3,4-ジメチルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、シクロヘキセニル、3,3,5-トリメチルシクロヘキシル、4-t-ブチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、イソピノカムフェニル、7,7-ジメチルノルボルニル、4-イソプロピルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘプチル基、2-フルオロ-4-メチルシクロヘキシル、4-フルオロ-2-メチルシクロヘキシル、4,4-ジフルオロ-2-メチルシクロヘキシル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシル、2-メチル-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル、2-フルオロメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチル(多環式シクロアルキル)、フルオロメチル(多環式シクロアルキル)、およびフルオロ(多環式シクロアルキル)基からなる群より選択される。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第2群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R1’がHであり、R2’が置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される化学式IAおよびICの化合物を提供する。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1’がHであり、R2’が置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。
化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリル基を形成する。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、R1’およびR2’に結合されている窒素の他にO、SおよびNからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換または未置換飽和ヘテロシクリル基を形成する。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、1または2のメチル基により選択的に置換されたピペラジノ基を形成する。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第2群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R1が2,4-二置換フェニルエチル基である化学式IAおよびICの化合物を提供する。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1は2,4-ジハロフェニルエチル、および2,4-ジアルキルフェニルエチル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1はフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル基、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、置換および未置換(アリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、ならびに置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基からなる群より選択される。
さらに別の態様では、本発明はR1が置換または未置換アルケニル基、例えば置換もしくは未置換アリル基または置換もしくは未置換ビニル基である化学式IAおよびICの化合物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、R3が置換または未置換アルケニル基、例えば、置換もしくは未置換アリル基または置換もしくは未置換ビニル基である化学式IAおよびICの化合物を提供する。いくつかの態様では、本発明は、R3が置換または未置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアミノ基、またはシクロアルキルアミノ基である化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R3は置換および未置換2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピラジン、モルホリニル、ピペラジニル、およびシクロプロピルアミノ基から選択される。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第2群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R3が2,4-二置換フェニルエチル基である化学式IAおよびICの化合物を提供する。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R3は2,4-ジハロフェニルエチル、および2,4-ジアルキルフェニルエチル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R3はフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル基、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、置換および未置換(アリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、ならびに置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基からなる群より選択される。この段落で記述されている態様のいくつかでは、R1はHまたは1〜8の炭素原子を有するアルキル基である。この段落で記述されている態様のいくつかでは、R1はHであり、一方、他のそのような態様では、R1はメチル、エチルまたはプロピル基である。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第2群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R3が置換アルキル基、例えば、置換もしくは未置換アリールオキシアルキル基または置換もしくは未置換ヘテロアリールオキシアルキル基である化学式IAおよびICの化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R3は置換または未置換アリールオキシメチル基である。化学式IAおよびICの第2群の化合物のいくつかのそのような態様では、R3は-CH2-O-アリール基(式中、アリール基は1または複数のハロゲン基で、例えば1または複数のClもしくはFで置換される)からなる群より選択される。いくつかのそのような態様では、アリール基はさらに、アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基により置換される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のいくつかの態様では、R3は-CH2-O-アリール基であり、ここでアリール基は、2,4-ジフルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロ-4-メトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、4-クロロフェニル、2-クロロフェニル、および2-クロロ-4-メトキシフェニル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物の別の態様では、R3はヘテロシクリルアルキル基である。化学式IAおよびICの化合物のいくつかの別の態様では、R3は置換または未置換アリールアルコキシアルキル基またはヘテロアリールアルコキシアルキル基である。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第2群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R3が置換または未置換ヘテロシクリルアルキル基である化学式IAおよびICの化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R3は置換または未置換ヘテロシクリルメチル基である。いくつかのそのような態様では、ヘテロシクリル基は、置換および未置換1H-テトラゾール、ピペラジン、ピペリジン、イミダゾール、およびモルホリン基からなる群より選択される。いくつかのそのような態様では、R3は-CH2-ヘテロシクリル基であり、ここでヘテロシクリル基は、1H-テトラゾール、イミダゾール、N-メチルピペラジン、4-ヒドロキシピペリジン、3-ヒドロキシピペリジン、またはモルホリンである。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R3はヘテロシクリル基である。化学式IAおよびICの第2群の化合物のいくつかの態様では、R3は置換もしくは未置換ピペラジニル基、例えばN-メチルピペラジニル基であり、置換もしくは未置換ピリジン基であり、置換もしくは未置換テトラゾール基であり、置換もしくは未置換シクロアルキル基、例えば4-メチルシクロヘキシル基であり、または置換もしくは未置換フェニル基である。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R3はアルコキシアルキル基、例えば、メトキシアルキル基またはエトキシアルキル基である。いくつかのそのような態様では、R3はアルコキシアルキル基、例えばアルコキシメチル基、例えばメトキシメチル基である。
本発明は、低分子量小分子であるMC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第3群を提供する。このように、本発明の1つの局面によれば、化学式ID：
(式中、
R1はH、置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択され；
R2およびR3はそれぞれ、-H、置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル基、および-C(=NH)-ヘテロシクリル基、および化学式-LR7の基からなる群より選択され；
R4、R5、およびR6は、それぞれ、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および未置換アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
Wは化学式IIAまたはIIB：
の基であり；
R1’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R2’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
またはR1’およびR2’は、それらに結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
R3’は、H、ならびに置換および未置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R4’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；
Lは共有結合、-CH2-、-O-、-S-、および-NH-からなる群より選択され；
R7は、置換および未置換アリールアミノアルキル、アリール、およびアリールオキシアルキル基からなる群より選択され、または化学式IIC：
の基から選択され；
ここで、
Yは、CH2、O、S、およびNR9(R9はH、および置換または未置換アルキル基からなる群より選択される)からなる群より選択され；
R8は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボン酸、および置換または未置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボニル、およびアミノカルボニル基からなる群より選択され；
mは0、1、および2から選択される整数である)
の化合物が提供される。
R1はH、置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択され；
R2およびR3はそれぞれ、-H、置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル基、および-C(=NH)-ヘテロシクリル基、および化学式-LR7の基からなる群より選択され；
R4、R5、およびR6は、それぞれ、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および未置換アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
Wは化学式IIAまたはIIB：
R1’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R2’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
またはR1’およびR2’は、それらに結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
R3’は、H、ならびに置換および未置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R4’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；
Lは共有結合、-CH2-、-O-、-S-、および-NH-からなる群より選択され；
R7は、置換および未置換アリールアミノアルキル、アリール、およびアリールオキシアルキル基からなる群より選択され、または化学式IIC：
ここで、
Yは、CH2、O、S、およびNR9(R9はH、および置換または未置換アルキル基からなる群より選択される)からなる群より選択され；
R8は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボン酸、および置換または未置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボニル、およびアミノカルボニル基からなる群より選択され；
mは0、1、および2から選択される整数である)
の化合物が提供される。
本発明のいくつかの局面では、MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第3群として提供される化合物は、化学式IDの化合物のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、水素化物、または溶媒和物をさらに含む。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第3群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R1がHまたはアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル基である化学式IDの化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R1が水素であり、一方他のそのような態様では、R1がメチル基である。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第3群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R2がHまたはアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチル基である化学式IDの化合物を提供する。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第3群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R4、R5、またはR6の少なくとも1つがFである化学式IDの化合物を提供する。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第3群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R3’が、置換および未置換シクロアルキル、多環式シクロアルキル、アルケニル、アルキルおよびアリール基からなる群より選択される化学式IDの化合物を提供する。化学式IDの化合物の第3群の別の態様では、R3’は、置換および未置換シクロヘキシル、2-アルキルシクロヘキシル、2,2-ジアルキルシクロヘキシル、2,3-ジアルキルシクロヘキシル、2,4-ジアルキルシクロヘキシル、2,5-ジアルキルシクロヘキシル、2,6-ジアルキルシクロヘキシル、3,4-ジアルキルシクロヘキシル、3-アルキルシクロヘキシル、4-アルキルシクロヘキシル、3,3,5-トリアルキルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2-アミノシクロヘキシル、3-アミノシクロヘキシル、4-アミノシクロヘキシル、2,3-ジアミノシクロヘキシル、2,4-ジアミノシクロヘキシル、3,4-ジアミノシクロヘキシル、2,5-ジアミノシクロヘキシル、2,6-ジアミノシクロヘキシル、2,2-ジアミノシクロヘキシル、2-アルコキシシクロヘキシル、3-アルコキシシクロヘキシル、4-アルコキシシクロヘキシル、2,3-ジアルコキシシクロヘキシル、2,4-ジアルコキシシクロヘキシル、3,4-ジアルコキシシクロヘキシル、2,5-ジアルコキシシクロヘキシル、2,6-ジアルコキシシクロヘキシル、2,2-ジアルコキシシクロヘキシル、2-アルキルチオシクロヘキシル、3-アルキルチオシクロヘキシル、4-アルキルチオシクロヘキシル、2,3-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、3,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,5-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,6-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,2-ジアルキルチオシクロヘキシル、フルオロシクロアルキル、フルオロアルキルシクロアルキル、トリフルオロメチルシクロアルキル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、イソプロピル、n-ブチル、シクロオクチル、2-アリールシクロヘキシル、2-フェニルシクロヘキシル、2-アリールアルキルシクロヘキシル、2-ベンジルシクロヘキシル、4-フェニルシクロヘキシル、アダマンチル、イソカムフェニル、カレニル、7,7-ジアルキルノルボルニル、ボルニル、ノルボルニル、およびデカリニル基からなる群より選択される。化学式IDの化合物の第3群のさらに別の態様では、R3’は、置換および未置換シクロヘキシル、2-メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシクロヘキシル、2,3-ジメチルシクロヘキシル、2,4-ジメチルシクロヘキシル、2,5-ジメチルシクロヘキシル、2,6-ジメチルシクロヘキシル、3,4-ジメチルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、シクロヘキセニル、3,3,5-トリメチルシクロヘキシル、4-t-ブチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、イソピノカムフェニル、7,7-ジメチルノルボルニル、4-イソプロピルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘプチル基、2-フルオロ-4-メチルシクロヘキシル、4-フルオロ-2-メチルシクロヘキシル、4,4-ジフルオロ-2-メチルシクロヘキシル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシル、2-メチル-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル、2-フルオロメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチル(多環式シクロアルキル)、フルオロメチル(多環式シクロアルキル)、およびフルオロ(多環式シクロアルキル)基からなる群より選択される。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第3群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R1’がHであり、R2’が置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される化学式IDの化合物を提供する。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1’がHであり、R2’が置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。
化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリル基を形成する。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、R1’およびR2’に結合されている窒素の他にO、SおよびNからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換または未置換飽和ヘテロシクリル基を形成する。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、1または2のメチル基により選択的に置換されたピペラジノ基を形成する。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第3群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R1が2,4-二置換フェニルエチル基である化学式IDの化合物を提供する。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1は2,4-ジハロフェニルエチル、および2,4-ジアルキルフェニルエチル基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1はフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル基、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、置換および未置換(アリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、ならびに置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基からなる群より選択される。
さらに別の態様では、本発明はR1が置換または未置換アルケニル基、例えば置換もしくは未置換アリル基または置換もしくは未置換ビニル基である化学式IDの化合物を提供する。
さらに別の態様では、R2がHまたは置換もしくは未置換アルキル基である化学式IDの化合物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、R3が置換または未置換アルケニル基、例えば、置換もしくは未置換アリル基または置換もしくは未置換ビニル基である化学式IDの化合物を提供する。いくつかの態様では、本発明は、R3が置換または未置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアミノ基、またはシクロアルキルアミノ基である化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R3は置換および未置換2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピラジン、モルホリニル、ピペラジニル、およびシクロプロピルアミノ基から選択される。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第3群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R3が2,4-二置換フェニルエチル基である化学式IDの化合物を提供する。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R3は2,4-ジハロフェニルエチル、および2,4-ジアルキルフェニルエチル基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R3はフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル基、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、置換および未置換(アリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、ならびに置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基からなる群より選択される。この段落で記述されている態様のいくつかでは、R1はHまたは1〜8の炭素原子を有するアルキル基である。この段落で記述されている態様のいくつかでは、R1はHであり、一方、他のそのような態様では、R1はメチル、エチルまたはプロピル基である。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第3群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R3が置換アルキル基、例えば、置換もしくは未置換アリールオキシアルキル基または置換もしくは未置換ヘテロアリールオキシアルキル基である化学式IDの化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R3は置換または未置換アリールオキシメチル基である。化学式IDの第3群の化合物のいくつかのそのような態様では、R3は-CH2-O-アリール基(式中、アリール基は1または複数のハロゲン基で、例えば1または複数のClもしくはFで置換される)からなる群より選択される。いくつかのそのような態様では、アリール基はさらに、アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基により置換される。化学式IDの第3群の化合物のいくつかの態様では、R3は-CH2-O-アリール基であり、ここでアリール基は、2,4-ジフルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロ-4-メトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、4-クロロフェニル、2-クロロフェニル、および2-クロロ-4-メトキシフェニル基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物の別の態様では、R3はヘテロシクリルアルキル基である。化学式IDの化合物のいくつかの別の態様では、R3は置換または未置換アリールアルコキシアルキル基またはヘテロアリールアルコキシアルキル基である。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第3群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R3が置換または未置換ヘテロシクリルアルキル基である化学式IDの化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R3は置換または未置換ヘテロシクリルアルキル基である。いくつかのそのような態様では、ヘテロシクリル基は、置換および未置換1H-テトラゾール、ピペラジン、ピペリジン、イミダゾール、およびモルホリン基からなる群より選択される。いくつかのそのような態様では、R3は-CH2-ヘテロシクリル基であり、ここでヘテロシクリル基は、1H-テトラゾール、イミダゾール、N-メチルピペラジン、4-ヒドロキシピペリジン、3-ヒドロキシピペリジン、またはモルホリンである。化学式IDの第3群の化合物さらに別の態様では、R3はヘテロシクリル基である。化学式IDの第3群の化合物のいくつかの態様では、R3は置換もしくは未置換ピペラジニル基、例えばN-メチルピペラジニル基であり、置換もしくは未置換ピリジン基であり、置換もしくは未置換テトラゾール基であり、置換もしくは未置換シクロアルキル基、例えば4-メチルシクロヘキシル基であり、または置換もしくは未置換フェニル基である。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R3はアルコキシアルキル基、例えば、メトキシアルキル基またはエトキシアルキル基である。いくつかのそのような態様では、R3はアルコキシアルキル基、例えばアルコキシメチル基、例えばメトキシメチル基である。
本発明は、低分子量小分子であるMC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第4群を提供する。このように、本発明の1つの局面によれば、化学式IE：
(式中、
R1はH、置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択され；
R4、R5、およびR6は、それぞれ、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および未置換アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
Wは化学式IIAまたはIIB：
の基であり；
R1’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R2’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
またはR1’およびR2’は、それらに結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
R3’は、H、ならびに置換および未置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R4’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される)
の化合物が提供される。
R1はH、置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択され；
R4、R5、およびR6は、それぞれ、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および未置換アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
Wは化学式IIAまたはIIB：
R1’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R2’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
またはR1’およびR2’は、それらに結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
R3’は、H、ならびに置換および未置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R4’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される)
の化合物が提供される。
本発明のいくつかの局面では、MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第4群として提供される化合物は、化学式IEの化合物のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、水素化物、または溶媒和物をさらに含む。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第4群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R1がHまたはアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチル基である化学式IEの化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R1が水素であり、一方他の態様では、R1がメチル基である。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第4群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R4、R5、またはR6の少なくとも1つがFである化学式IEの化合物を提供する。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第4群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R3’が、置換および未置換シクロアルキル、多環式シクロアルキル、アルケニル、アルキルおよびアリール基からなる群より選択される化学式IEの化合物を提供する。化学式IEの第4群の化合物の別の態様では、R3’は、置換および未置換シクロヘキシル、2-アルキルシクロヘキシル、2,2-ジアルキルシクロヘキシル、2,3-ジアルキルシクロヘキシル、2,4-ジアルキルシクロヘキシル、2,5-ジアルキルシクロヘキシル、2,6-ジアルキルシクロヘキシル、3,4-ジアルキルシクロヘキシル、3-アルキルシクロヘキシル、4-アルキルシクロヘキシル、3,3,5-トリアルキルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2-アミノシクロヘキシル、3-アミノシクロヘキシル、4-アミノシクロヘキシル、2,3-ジアミノシクロヘキシル、2,4-ジアミノシクロヘキシル、3,4-ジアミノシクロヘキシル、2,5-ジアミノシクロヘキシル、2,6-ジアミノシクロヘキシル、2,2-ジアミノシクロヘキシル、2-アルコキシシクロヘキシル、3-アルコキシシクロヘキシル、4-アルコキシシクロヘキシル、2,3-ジアルコキシシクロヘキシル、2,4-ジアルコキシシクロヘキシル、3,4-ジアルコキシシクロヘキシル、2,5-ジアルコキシシクロヘキシル、2,6-ジアルコキシシクロヘキシル、2,2-ジアルコキシシクロヘキシル、2-アルキルチオシクロヘキシル、3-アルキルチオシクロヘキシル、4-アルキルチオシクロヘキシル、2,3-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、3,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,5-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,6-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,2-ジアルキルチオシクロヘキシル、フルオロシクロアルキル、フルオロアルキルシクロアルキル、トリフルオロメチルシクロアルキル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、イソプロピル、n-ブチル、シクロオクチル、2-アリールシクロヘキシル、2-フェニルシクロヘキシル、2-アリールアルキルシクロヘキシル、2-ベンジルシクロヘキシル、4-フェニルシクロヘキシル、アダマンチル、イソカムフェニル、カレニル、7,7-ジアルキルノルボルニル、ボルニル、ノルボルニル、およびデカリニル基からなる群より選択される。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R3’は、置換および未置換シクロヘキシル、2-メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシクロヘキシル、2,3-ジメチルシクロヘキシル、2,4-ジメチルシクロヘキシル、2,5-ジメチルシクロヘキシル、2,6-ジメチルシクロヘキシル、3,4-ジメチルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、シクロヘキセニル、3,3,5-トリメチルシクロヘキシル、4-t-ブチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、イソピノカムフェニル、7,7-ジメチルノルボルニル、4-イソプロピルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘプチル基、2-フルオロ-4-メチルシクロヘキシル、4-フルオロ-2-メチルシクロヘキシル、4,4-ジフルオロ-2-メチルシクロヘキシル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシル、2-メチル-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル、2-フルオロメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチル(多環式シクロアルキル)、フルオロメチル(多環式シクロアルキル)、およびフルオロ(多環式シクロアルキル)基からなる群より選択される。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第4群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R1’がHであり、R2’が置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される化学式IEの化合物を提供する。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1’がHであり、R2’が置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。
化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリル基を形成する。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、R1’およびR2’に結合されている窒素の他にO、SおよびNからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換または未置換飽和ヘテロシクリル基を形成する。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、1または2のメチル基により選択的に置換されたピペラジノ基を形成する。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第4群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R1が2,4-二置換フェニルエチル基である化学式IEの化合物を提供する。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1は2,4-ジハロフェニルエチル、および2,4-ジアルキルフェニルエチル基からなる群より選択される。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1はフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル基、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、置換および未置換(アリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、ならびに置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基からなる群より選択される。
さらに別の態様では、本発明はR1が置換または未置換アルケニル基、例えば置換もしくは未置換アリルまたは置換もしくは未置換ビニル基である化学式IEの化合物を提供する。
本発明の別の局面によれば、本発明による化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤または薬剤などの組成物も提供される。本発明はさらに、MC4-R媒介疾患を治療するのに使用するための薬剤を調製する際の本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの態様では、そのような疾患は肥満またはII型糖尿病である。
本発明の別の局面によれば、治療の必要のある対象に、本発明の化合物または組成物を投与する過程を含む、MC4-R媒介疾患を治療する方法もまた、提供される。
1つの態様では、本発明の方法により治療すべき疾患は肥満またはII型糖尿病である。
1つの態様では、本発明の化合物または組成物は鼻内投与される。
1つの態様では、本発明の化合物または組成物はヒト対象に投与される。
本発明の他の目的、特徴および利点は、下記の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい態様を示しているが、例示にすぎない。本発明の精神および範囲から逸脱しない様々な変更および改変は、この詳細な説明から当業者には明らかであるからである。
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、小分子メラノコルチン-4受容体(MC4-R)アゴニストの新規クラスに関する。これらの化合物は製剤化し組成物とすることができ、MC4-Rを活性化する、またはMC4-R媒介疾患、例えば、肥満、II型糖尿病、勃起障害、多嚢胞卵巣障害、肥満および糖尿病が原因となる、またはそれらに関連する合併症、ならびにX症候群を治療する際に有益である。
本発明は、小分子メラノコルチン-4受容体(MC4-R)アゴニストの新規クラスに関する。これらの化合物は製剤化し組成物とすることができ、MC4-Rを活性化する、またはMC4-R媒介疾患、例えば、肥満、II型糖尿病、勃起障害、多嚢胞卵巣障害、肥満および糖尿病が原因となる、またはそれらに関連する合併症、ならびにX症候群を治療する際に有益である。
下記規定を、この明細書全体を通して使用する。
アルキル基は、1〜約8の炭素原子を有する直鎖および分枝アルキル基を含む。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチル基が挙げられる。分枝アルキル基の例としては、イソプロピル、sec-ブチル、t-ブチル、およびイソペンチル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アルキルは、例えば、アミノ、チオ、アルコキシ、またはハロ基、例えば、F、Cl、BrおよびI基により1または数回置換されてもよい。
シクロアルキル基は、環状アルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基であるが、これらに限定されない。シクロアルキル基はまた、上記で規定される直鎖または分枝鎖アルキル基により置換された環を含み、さらに、縮合環、例えばデカリニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニル(これらに限定されない)を含む他の環により置換されたシクロアルキル基を含む。シクロアルキル基はまた、多環式シクロアルキル基、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カムフェニル、イソカムフェニル、およびカレニル基(これらに限定されない)を含む。代表的な置換シクロアルキル基は、一回置換されてもよく、または複数回置換されてもよく、例えば、2,2-、2,3-、2,4-、2,5-もしくは2,6-二置換シクロヘキシル基または一、二、または三置換ノルボルニルもしくはシクロヘプチル基であり(これらに限定されない)、これらは、例えば、アルキル、アルコキシ、アミノ、チオ、シアノ、ハロ基により置換されてもよい。
アルケニル基は2〜約8の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状低級アルキル基であり、さらに、少なくとも1つの二重結合を含み、例えば、特に、ビニル、プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、イソブテニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニル基が挙げられる。
アルキニル基は、2〜約8の炭素原子を有する直鎖または分枝低級アルキル基であり、さらに、少なくとも1つの三重結合を含み、例えば、エチニル、プロピニル、およびブチニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
アリール基は、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。このようにアリール基としては、フェニル、アズレン、ヘプタレン、ビフェニレン、インダセン、フルオレン、フェナントレン、トリフェニレン、ピレン、ナフタセン、クリセン、ビフェニル、アントラセニル、およびナフテニル基が挙げられるが、これらに限定されない。「アリール基」という句は、縮合環を含む基、例えば縮合芳香族-脂肪族環系を含むが、環員の1つに結合された他の基、例えばアルキルまたはハロ基を有するアリール基は含まない。むしろ、トリルなどの基は置換アリール基と呼ばれる。代表的な置換アリール基は、一置換であってもよく、または複数回置換されてもよく、例えば、2-、3-、4-、5-、または6-置換フェニルもしくはベンジル基が挙げられ(これらに限定されない)、これらは、アミノ、アルコキシ、アルキル、シアノ、またはハロを含む基(これらに限定されない)により置換されてもよい。
シクロアルキルアルキル基は、上記で規定されたアルキルであって、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で規定されたシクロアルキル基への結合で置換されたものである。
アリールアルキル基は、上記で規定されたアルキルであって、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で規定されたアリール基への結合で置換されたものである。
ヘテロシクリル基は、3またはそれ以上の環員を含む非芳香族環化合物であり、環員の1または複数が、N、OおよびSなど(これらに限定されない)のヘテロ原子である。「ヘテロシクリル基」という句は、縮合芳香族および非芳香族基を有する縮合環種を含む縮合環種を含む。この句はまた、キヌクリジル(quinuclidyl)など(これに限定されない)のヘテロ原子を含む多乾式環系を含む。しかしながら、この句は、環員の1つに結合された他の基、例えばアルキルまたはハロ基を有するヘテロシクリル基を含まない。むしろ、これらは「置換ヘテロシクリル基」と呼ばれる。ヘテロシクリル基としては、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノおよびホモピペラジノ基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換であってもよく、または複数回置換されてもよく、例えば、モルホリノまたはピペラジノ基が挙げられるがこれらに限定されず、これらはアミノ、アルコキシ、アルキル、シアノ、またはハロを含む(これらに限定されない)基により、2-、3-、4-、5-、または6-置換、または二置換される。
ヘテロアリール基は、3またはそれ以上の環員を含み、その1または複数が、N、O、およびSなどの(これらに限定されない)ヘテロ原子である芳香族環化合物である、ヘテロアリール基としては、フラン、チオフェン、ピロール、イソピロール、ジアゾール、イミダゾール、イソイミダゾール、トリアゾール、ジチオール、オキサチオール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、ジオキサゾール、オキサチアゾール、ピラン、ジオキシン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、イソキサジン、オキサチアジン、アゼピン、オキセピン、チエピン、ジアゼピン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフランなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール基」という句は縮合環化合物を含むが、その句は、アルキル基などの、環員の1つに結合された他の基を有するヘテロアリール基を含まない。むしろ、そのような置換基を有するヘテロアリール基は、「置換ヘテロアリール基」と呼ばれる。代表的な置換ヘテロアリール基は、アミノ、アルコキシ、アルキル、シアノまたはハロを含む(これらに限定されない)基により1または数回置換されてもよい。
ヘテロシクリルアルキル基は、上記で規定されたアルキル基であって、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で規定されたヘテロシクリル基への結合で置換されたものである。
ヘテロアリールアルキル基は、上記で規定されたアルキル基であって、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で規定されたヘテロアリール基への結合で置換されたものである。
アミノカルボニル基は、化学式RR’NC(O)-の基であり、式中、RまたはR’は、上記で規定したように、同じであっても異なってもよく、それぞれ、独立してH、または置換もしくは未置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、あるいはヘテロアリール基から選択される。
一般に、「置換された」という用語は、その中に含まれる水素原子への1または複数の結合が、非水素または非炭素原子への結合により置換された基を示す。非水素または非炭素原子としては、F、Cl、Br、およびIなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N-オキシド、イミド、およびエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子；および様々な他の基中の他のヘテロ原子などが挙げられるが、これらに限定されない。置換アルキル基、および置換シクロアルキル基、ならびにその他は、炭素または水素原子への1または複数の結合が、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基中の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基中の窒素などのヘテロ原子への結合により置換される。
置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクリルおよび置換ヘテロアリールはまた、水素原子への結合が、炭素原子への結合により置換された環および縮合環系を含む。そのため、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクリル、および置換ヘテロアリール基はまた、上記で規定したアルキル基により置換されてもよい。
薬学的に許容される塩は、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩を含む。無機塩基の塩としては、本発明は、例えば、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、またはアルミニウム、ならびにアンモニアを含む。有機塩基の塩としては、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンを含む。無機酸の塩としては、本発明は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。有機酸の塩としては、本発明は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸を含む。塩基性アミノ酸の塩としては、本発明は、例えば、アルギニン、リシンおよびオルニチンを含む。酸性アミノ酸は、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸を含む。
ヒドロキシル基、アミン基、およびスルフヒドリル基に対する「保護された」という用語は、当業者に周知の保護基により望ましくない反応から保護されたこれらの官能基の形態を示す。そのような保護基は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、Greene、T.W.;Wuts、P.G.M.、John Wiley & Sons、New York、NY、(第3版、1999)において記述されており、その中で記述されている手順を用いて付加または除去することができる。保護されたヒドロキシル基の例としては、シリルエーテル、例えばヒドロキシル基とt-ブチルジメチル-クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランなどの(これらに限定されない)試薬との反応により得られるもの；置換メチルおよびエチルエーテル、例えば、メトキシメチルエーテル、メチチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、t-ブトキシメチルエーテル、2-メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、1-エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル(これらに限定されない)；エステル、例えばギ酸ベンゾイル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、およびトリフルオロ酢酸エステル(これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない。保護されたアミン基の例としては、アミド、例えば、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミド；イミド、例えばフタルイミドおよびジチオスクシンイミド、などが挙げられるが、これらに限定されない。保護されたスルフヒドリル基の例としては、チオエーテル、例えば、S-ベンジルチオエーテル、およびS-4-ピコリルチオエーテル；置換S-メチル誘導体、例えはヘミチオ、ジチオおよびアミノチオアセタール；などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の本文中で使用されるように、プロドラッグは、酵素的または非酵素的過程、例えば加水分解により、インビボの代謝による生体内変化を受け、本発明の化合物を形成する本発明の化合物の誘導体を含む。プロドラッグは、薬学的または生物学的特性、例えば、溶解度、融点、安定性および関連する物理化学特性、吸収、薬力学ならびに他の送達関連特性を改善するために使用することができる。
本発明は、低分子量小分子であるMC4-Rの強力で特異的なアゴニストを提供する。本発明の1つの局面によれば、本発明は、化学式IA、IB、およびICの化合物を提供する。本発明の化合物は、本発明は、化学式IA、IB、およびICの化合物のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、水素化物、または水和物をさらに含む。
化学式IA、IBおよびICの化合物は下記構造を有する。
化学式IA、IBおよびICの化合物では、Z1はCR4およびNからなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物のいくつかの態様では、Z1はCR4であり、一方、他の態様では、Z1はNである。
化学式IA、IBおよびICの化合物では、Z2はCR5およびNからなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物のいくつかの態様では、Z2はCR5であり、一方、他の態様では、Z2はNである。
化学式IA、IBおよびICの化合物では、Z3はCR6およびNからなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物のいくつかの態様では、Z3はCR6であり、一方、他の態様では、Z3はNである。
化学式IA、IBおよびICの化合物のいくつかの態様では、Z1がCR4基、Z2がCR5基、およびZ3がCR6基である。このように、化学式IA、IBおよびICの化合物のいくつかの態様では、Z1、Z2、およびZ3を含む環は炭素環式芳香族環であってもよい。Z1がCR4基、Z2がCR5基、およびZ3がCR6基である化学式IA、IBおよびICの化合物のいくつかの態様では、R4、R5、またはR6の少なくとも1つがハロゲン、例えばClまたはFである。他のそのような態様では、R4、R5、またはR6の少なくとも1つがFである。
化学式IA、IBおよびICの化合物のいくつかの態様では、Z1、Z2、またはZ3の少なくとも1つがNである。
化学式IA、IBおよびICの化合物では、R1は置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物のいくつかの態様では、R1が2,4-二置換フェニルエチル基である。化学式IA、IBおよびICの化合物の別の態様では、R1は2,4-ジハロフェニルエチルおよび2,4-ジアルキルフェニルエチル基から選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R1はフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、置換および未置換(アリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、ならびに置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基を含む群から選択される。
いくつかの態様では、本発明は、R1が置換または未置換アルケニル基、例えば置換もしくは未置換アリル基または置換もしくは未置換ビニル基である化学式IA、IBおよびICの化合物を提供する。
化学式IBの化合物では、R2はH、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニル基からなる群より選択される。化学式IBの化合物のいくつかの態様では、R2はHである。
化学式IAおよびICの化合物では、R3はH、ならびに置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの化合物のいくつかの態様では、R3はHである。さらに別の態様では、本発明は、R3が置換または未置換アルケニル基、例えば置換もしくは未置換アリル基または置換もしくは未置換ビニル基である化学式IAおよびICの化合物を提供する。いくつかの態様では、本発明は、R3が置換もしくは未置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアミノ基、またはシクロアルキルアミノ基である化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R3は置換および未置換2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピラジン、モルホリニル、ピペラジニル、およびシクロプロピルアミノ基から選択される。
化学式IA、IBおよびICの化合物では、R4、R5、およびR6はそれぞれ、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および未置換アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物のいくつかの態様では、R4、R5、およびR6はHまたはハロゲン、例えばClもしくはFから選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物の別の態様では、R4、R5、またはR6の少なくとも1つがFであり、一方、化学式IA、IBおよびICの化合物の別の態様では、R4、R5、およびR6がすべてHである。
化学式IA、IBおよびICの化合物では、Wは下記の構造を有する化学式IIAまたはIIBの基である。
化学式IA、IBおよびICの化合物では、R1’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され、R2’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物では、R1’およびR2’は、それら両方に結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成してもよい。化学式IA、IBおよびICの化合物の1つの態様では、R1’がHであり、R2’が置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R1’がHであり、R2’が置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は、それらに結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリル基を形成する。化学式IA、IBおよびICの化合物の別の態様では、R1’およびR2’は、それらに結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリル基を形成する。化学式IA、IBおよびICの化合物の別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、R1’およびR2’に結合されている窒素の他にO、SおよびNからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換または未置換飽和ヘテロシクリル基を形成する。化学式IA、IBおよびICの化合物の別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、少なくとも2つの窒素原子を含む置換または未置換ヘテロシクリル基を形成する。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、少なくとも1つの酸素原子および1つの窒素原子を含む置換または未置換ヘテロシクリル環を形成する。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、1もしくは2のアルキル基、または1つの態様では1または2のメチル基により選択的に置換されたピペラジノ基を形成する。
化学式IA、IBおよびICの化合物では、R3’は、H、ならびに置換および未置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物の1つの態様では、R3’が、置換および未置換クロアルキル、多環式シクロアルキル、アルケニル、アルキルおよびアリール基からなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R3’は、置換および未置換シクロヘキシル、2-アルキルシクロヘキシル、2,2-ジアルキルシクロヘキシル、2,3-ジアルキルシクロヘキシル、2,4-ジアルキルシクロヘキシル、2,5-ジアルキルシクロヘキシル、2,6-ジアルキルシクロヘキシル、3,4-ジアルキルシクロヘキシル、3-アルキルシクロヘキシル、4-アルキルシクロヘキシル、3,3,5-トリアルキルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2-アミノシクロヘキシル、3-アミノシクロヘキシル、4-アミノシクロヘキシル、2,3-ジアミノシクロヘキシル、2,4-ジアミノシクロヘキシル、3,4-ジアミノシクロヘキシル、2,5-ジアミノシクロヘキシル、2,6-ジアミノシクロヘキシル、2,2-ジアミノシクロヘキシル、2-アルコキシシクロヘキシル、3-アルコキシシクロヘキシル、4-アルコキシシクロヘキシル、2,3-ジアルコキシシクロヘキシル、2,4-ジアルコキシシクロヘキシル、3,4-ジアルコキシシクロヘキシル、2,5-ジアルコキシシクロヘキシル、2,6-ジアルコキシシクロヘキシル、2,2-ジアルコキシシクロヘキシル、2-アルキルチオシクロヘキシル、3-アルキルチオシクロヘキシル、4-アルキルチオシクロヘキシル、2,3-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、3,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,5-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,6-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,2-ジアルキルチオシクロヘキシル、フルオロシクロアルキル、フルオロアルキルシクロアルキル、トリフルオロメチルシクロアルキル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、イソプロピル、n-ブチル、シクロオクチル、2-アリールシクロヘキシル、2-フェニルシクロヘキシル、2-アリールアルキルシクロヘキシル、2-ベンジルシクロヘキシル、4-フェニルシクロヘキシル、アダマンチル、イソカムフェニル、カレニル、7,7-ジアルキルノルボルニル、ボルニル、ノルボルニル、およびデカリニル基からなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物のさらに別の態様では、R3’は、置換および未置換シクロヘキシル、2-メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシクロヘキシル、2,3-ジメチルシクロヘキシル、2,4-ジメチルシクロヘキシル、2,5-ジメチルシクロヘキシル、2,6-ジメチルシクロヘキシル、3,4-ジメチルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、シクロヘキセニル、3,3,5-トリメチルシクロヘキシル、4-t-ブチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、イソピノカムフェニル、7,7-ジメチルノルボルニル、4-イソプロピルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘプチル基、2-フルオロ-4-メチルシクロヘキシル、4-フルオロ-2-メチルシクロヘキシル、4,4-ジフルオロ-2-メチルシクロヘキシル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシル、2-メチル-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル、2-フルオロメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチル(多環式シクロアルキル)、フルオロメチル(多環式シクロアルキル)、およびフルオロ(多環式シクロアルキル)基からなる群より選択される。限定されない例として、フッ素を含む適したR3’シクロアルキル、シクロヘキシル、および多環式シクロアルキル基としては、下記構造：
が挙げられるが、これらに限定されない。
化学式IA、IBおよびICの化合物では、R4’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。化学式IA、IBおよびICの化合物の1つの態様では、R4’はHである。
化学式IAの化合物の1つの態様では、化学式IAの化合物は、下記に示したような化学式IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、およびIIIGを有する化合物からなる群より選択され、ここで、R1、W、R1’、R2’、R3’、およびR4’は、化学式IA、IBおよびICの化合物および様々な態様に関して上述したものと同じ意義を有する。
化学式IBの化合物の1つの態様では、化学式IBの化合物は、下記に示したような化学式IVAおよびIVBを有する化合物からなる群より選択され、ここで、R1、W、R1’、R2’、R3’、およびR4’は、化学式IA、IBおよびICの化合物に関して上述したものと同じ意義を有する。
本発明は、低分子量小分子であるMC4-Rの強力で特異的なアゴニストである第2群の化合物を提供する。このように、本発明の1つの局面によれば、本発明は、化学式IAおよびICの第2群の化合物を提供する。本発明の化合物はさらに、化学式IAおよびICの化合物のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、水素化物、または水和物を含む。
化学式IAおよびICの化合物は下記構造を有する。
化学式IAおよびICの第2群の化合物では、Z1はCR4およびNからなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2の化合物のいくつかの態様では、Z1はCR4基であり、一方、他の態様では、Z1はNである。
化学式IAおよびICの第2群の化合物では、Z2はCR5およびNからなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のいくつかの態様では、Z2はCR5基であり、一方、他の態様では、Z2はNである。
化学式IAおよびICの第2群の化合物では、Z3はCR6およびNからなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のいくつかの態様では、Z3はCR6基であり、一方、他の態様では、Z3はNである。
化学式IAおよびICの第2群の化合物のいくつかの態様では、Z1がCR4基、Z2がCR5基、およびZ3がCR6基である。このように、化学式IAおよびICの第2群の化合物のいくつかの態様では、Z1、Z2、およびZ3を含む環は炭素環式芳香族環であってもよい。Z1がCR4基、Z2がCR5基、およびZ3がCR6基である化学式IAおよびICの第2群の化合物のいくつかの態様では、R4、R5、またはR6の少なくとも1つがハロゲン、例えばClまたはFである。他のそのような態様では、R4、R5、またはR6の少なくとも1つがFである。
化学式IAおよびICの第2群の化合物のいくつかの態様では、Z1、Z2、またはZ3の少なくとも1つがNである。
化学式IAおよびICの第2群の化合物では、R1はH、置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のいくつかの態様では、R1は2,4-二置換フェニルエチル基である。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1は2,4-ジハロフェニルエチル、および2,4-ジアルキルフェニルエチル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1はフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、置換および未置換(アリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロシクシクリルオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、ならびに置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基を含む群から選択される。いくつかのそのような態様では、R1はHであり、または1〜8の炭素原子を有するアルキル基である。いくつかのそのような態様では、R1はHであり、一方、他のそのような態様では、R1はメチル、エチル、またはプロピル基である。いくつかのそのような態様では、R1はメチル基である。
さらに別の態様では、本発明はR1が置換または未置換アルケニル基、例えば置換もしくは未置換アリル基または置換もしくは未置換ビニル基である化学式IAおよびICの化合物を提供する。
化学式IAおよびICの第2群の化合物では、R3は置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル基、および-C(=NH)-ヘテロシクリル基、ならびに化学式-LR7の基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のいくつかの態様では、R3は2,4-二置換フェニルエチル基である。化学式IAおよびICの第2群の化合物の別の態様では、R3は2,4-ジハロフェニルエチル、および2,4-ジアルキルフェニルエチル基から選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R3はフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、置換および未置換(アリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、ならびに置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基を含む群から選択される。第2群の化合物のいくつかの態様では、R3はこの段落で記述されている任意の意義を有し、R1はHまたは置換もしくは未置換アルキル基である。いくつかの態様では、R1はHである。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第2群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R3が置換または未置換アルキル基、例えば、置換もしくは未置換アリールオキシアルキル基または置換もしくは未置換ヘテロアリールオキシアルキル基である化学式IAおよびICの化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R3は置換または未置換アリールオキシメチル基である。化学式IAおよびICの第2群の化合物のいくつかのそのような態様では、R3は-CH2-O-アリール基(式中、アリール基は1または複数のハロゲン基で、例えば1または複数のClもしくはFで置換される)からなる群より選択される。いくつかのそのような態様では、アリール基はさらに、アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基により置換される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のいくつかの態様では、R3は-CH2-O-アリール基であり、ここでアリール基は、2,4-ジフルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロ-4-メトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、4-クロロフェニル、2-クロロフェニル、および2-クロロ-4-メトキシフェニル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物の別の態様では、R3はヘテロシクリルアルキル基である。化学式IAおよびICの化合物のいくつかの別の態様では、R3は置換または未置換アリールアルコキシアルキル基またはヘテロアリールアルコキシアルキル基である。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第2群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R3が置換または未置換ヘテロシクリルアルキル基である化学式IAおよびICの化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R3は置換または未置換ヘテロシクリルメチル基である。いくつかのそのような態様では、ヘテロシクリル基は、置換および未置換1H-テトラゾール、ピペラジン、ピペリジン、イミダゾール、およびモルホリン基からなる群より選択される。いくつかのそのような態様では、R3は-CH2-ヘテロシクリル基であり、ここでヘテロシクリル基は、1H-テトラゾール、イミダゾール、N-メチルピペラジン、4-ヒドロキシピペリジン、3-ヒドロキシピペリジン、またはモルホリンである。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R3はヘテロシクリル基である。化学式IAおよびICの第2群の化合物のいくつかの態様では、R3は置換もしくは未置換ピペラジニル基、例えばN-メチルピペラジニル基であり、置換もしくは未置換ピリジン基であり、置換もしくは未置換テトラゾール基であり、置換もしくは未置換シクロアルキル基、例えば4-メチルシクロヘキシル基であり、または置換もしくは未置換フェニル基である。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R3はアルコキシアルキル基、例えば、メトキシアルキル基またはエトキシアルキル基である。いくつかのそのような態様では、R3はアルコキシアルキル基、例えばアルコキシメチル基、例えばメトキシメチル基である。
化学式IAおよびICの第2群の化合物のいくつかの態様では、R3は置換または未置換アルケニル基、例えば、置換もしくは未置換アリル基または置換もしくは未置換ビニル基である。いくつかの態様では、本発明は、R3が置換または未置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基である化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R3は置換および未置換2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピラジン、モルホリニル、ピペラジニル、およびシクロプロピルアミノ基から選択される。
化学式IAおよびICの第2群の化合物のいくつかの態様では、R1はアリールアルキル基、例えばR3に対し上述したものである。いくつかの態様では、R1は置換または未置換フェニルエチル基であり、R3はアルキル基、例えばメチル基である。第2群の化合物の他の態様では、R1はアルキル基、例えばメチル基であり、R3は置換アリールオキシアルキル基、フェニルアミノアルキル基または-LR7(式中、R7は化学式IICの基である)の基から選択される。
化学式IAおよびICの第2群の化合物では、R4、R5、およびR6はそれぞれ、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および未置換アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のいくつかの態様では、R4、R5、およびR6はHまたはハロゲン、例えばClもしくはFから選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物の別の態様では、R4、R5、またはR6の少なくとも1つがFであり、一方、化学式IAおよびICの第2群の化合物の別の態様では、R4、R5、およびR6がすべてHである。
化学式IAおよびICの第2群の化合物では、Wは下記の構造を有する化学式IIAまたはIIBの基である。
化学式IAおよびICの第2群の化合物では、R1’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され、R2’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物では、R1’およびR2’は、それら両方に結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成してもよい。化学式IAおよびICの第2群の化合物の1つの態様では、R1’がHであり、R2’が置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1’がHであり、R2’が置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は、それらに結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリル基を形成する。化学式IAおよびICの第2群の化合物の別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、R1’およびR2’に結合されている窒素の他にO、SおよびNからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換または未置換飽和ヘテロシクリル基を形成する。化学式IAおよびICの第2群の化合物の別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、少なくとも2つの窒素原子を含む置換または未置換ヘテロシクリル環を形成する。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、少なくとも1つの酸素原子および1つの窒素原子を含む置換または未置換ヘテロシクリル環を形成する。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、1もしくは2のアルキル基、または1つの態様では1または2のメチル基により選択的に置換されたピペラジノ基を形成する。
化学式IAおよびICの第2群の化合物では、R3’は、H、ならびに置換および未置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物の1つの態様では、R3’が、置換および未置換クロアルキル、多環式シクロアルキル、アルケニル、アルキルおよびアリール基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R3’は、置換および未置換シクロヘキシル、2-アルキルシクロヘキシル、2,2-ジアルキルシクロヘキシル、2,3-ジアルキルシクロヘキシル、2,4-ジアルキルシクロヘキシル、2,5-ジアルキルシクロヘキシル、2,6-ジアルキルシクロヘキシル、3,4-ジアルキルシクロヘキシル、3-アルキルシクロヘキシル、4-アルキルシクロヘキシル、3,3,5-トリアルキルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2-アミノシクロヘキシル、3-アミノシクロヘキシル、4-アミノシクロヘキシル、2,3-ジアミノシクロヘキシル、2,4-ジアミノシクロヘキシル、3,4-ジアミノシクロヘキシル、2,5-ジアミノシクロヘキシル、2,6-ジアミノシクロヘキシル、2,2-ジアミノシクロヘキシル、2-アルコキシシクロヘキシル、3-アルコキシシクロヘキシル、4-アルコキシシクロヘキシル、2,3-ジアルコキシシクロヘキシル、2,4-ジアルコキシシクロヘキシル、3,4-ジアルコキシシクロヘキシル、2,5-ジアルコキシシクロヘキシル、2,6-ジアルコキシシクロヘキシル、2,2-ジアルコキシシクロヘキシル、2-アルキルチオシクロヘキシル、3-アルキルチオシクロヘキシル、4-アルキルチオシクロヘキシル、2,3-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、3,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,5-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,6-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,2-ジアルキルチオシクロヘキシル、フルオロシクロアルキル、フルオロアルキルシクロアルキル、トリフルオロメチルシクロアルキル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、イソプロピル、n-ブチル、シクロオクチル、2-アリールシクロヘキシル、2-フェニルシクロヘキシル、2-アリールアルキルシクロヘキシル、2-ベンジルシクロヘキシル、4-フェニルシクロヘキシル、アダマンチル、イソカムフェニル、カレニル、7,7-ジアルキルノルボルニル、ボルニル、ノルボルニル、およびデカリニル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物のさらに別の態様では、R3’は、置換および未置換シクロヘキシル、2-メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシクロヘキシル、2,3-ジメチルシクロヘキシル、2,4-ジメチルシクロヘキシル、2,5-ジメチルシクロヘキシル、2,6-ジメチルシクロヘキシル、3,4-ジメチルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、シクロヘキセニル、3,3,5-トリメチルシクロヘキシル、4-t-ブチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、イソピノカムフェニル、7,7-ジメチルノルボルニル、4-イソプロピルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘプチル基、2-フルオロ-4-メチルシクロヘキシル、4-フルオロ-2-メチルシクロヘキシル、4,4-ジフルオロ-2-メチルシクロヘキシル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシル、2-メチル-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル、2-フルオロメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチル(多環式シクロアルキル)、フルオロメチル(多環式シクロアルキル)、およびフルオロ(多環式シクロアルキル)基からなる群より選択される。限定されない例では、フッ素を含む適したR3’シクロアルキル、シクロヘキシル、および多環式シクロアルキル基としては、化学式IA、IBおよびICの第1群の化合物に関して上述した構造が挙げられるが、これらに限定されない。
化学式IAおよびICの第2群の化合物では、R4’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第2群の化合物の1つの態様では、R4’はHである。
化学式IAおよびICの第2群の化合物では、Lは共有結合、-CH2-、-O-、-S-、および-NH-からなる群より選択される。
化学式IAおよびICの第2群の化合物では、R7は、置換および未置換アリールアミノアルキル、アリール、およびアリールオキシアルキル基からなる群より選択され、または化学式IIC；
の基から選択される。
化学式IAおよびICの第2群の化合物では、Yは、CH2、O、S、およびNR9(R9は)からなる群より選択される。いくつかの態様では、YはNR9基であり、いくつかのそのような態様では、mは1である。いくつかのそのような態様では、R9はアルキル基、例えばメチル基であり、またはHである。
化学式IAおよびICの第2群の化合物では、R8は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボン酸、および置換または未置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボニル、およびアミノカルボニル基からなる群より選択される。
化学式IAおよびICの第2群の化合物では、mは0、1、および2からなる群より選択される整数である。いくつかの態様では、mは1である。
本発明は、低分子量小分子であるMC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第3群の化合物を提供する。このように、本発明の1つの局面によれば、本発明は、化学式IDの第3群の化合物を提供する。本発明の化合物は、化学式IDの化合物のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、水素化物、または溶媒和物をさらに含む。
化学式IDの化合物は下記の構造を有する。
化学式IDの第3群の化合物のいくつかの態様では、R4、R5、またはR6の少なくとも1つは、ハロゲン、例えばClまたはFである。他のそのような態様では、R4、R5、またはR6の少なくとも1つはFである。
化学式IDの第3群の化合物では、R1はH、置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物のいくつかの態様では、R1は2,4-二置換フェニルエチル基である。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1は2,4-ジハロフェニルエチル、および2,4-ジアルキルフェニルエチル基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1はフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、置換および未置換(アリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロシクシクリルオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、ならびに置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基を含む群から選択される。第3群の化合物のいくつかの態様では、R1はHまたは1〜8の炭素原子を有するアルキル基である。いくつかのそのような態様では、R1はHであり、一方、他のそのような態様では、R1はメチル、エチル、またはプロピル基である。いくつかのそのような態様では、R1はメチル基である。
さらに別の態様では、本発明はR1が置換または未置換アルケニル基、例えば置換もしくは未置換アリル基または置換もしくは未置換ビニル基である化学式IDの化合物を提供する。
化学式IDの第3群の化合物では、R2およびR3はそれぞれ、置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル基、および-C(=NH)-ヘテロシクリル基、ならびに化学式-LR7の基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物のいくつかの態様では、R2は-Hまたは置換もしくは未置換アルキル基である。化学式IDの第3群の化合物のいくつかの態様では、R3は2,4-二置換フェニルエチル基である。化学式IDの第3群の化合物の別の態様では、R3は2,4-ジハロフェニルエチルおよび2,4-ジアルキルフェニルエチル基から選択される。化学式IDの第3群の化合物の他の態様では、R3はフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、置換および未置換(アリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、ならびに置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基を含む群から選択される。第3群の化合物のいくつかの態様では、R3はこの段落で記述されている任意の意義を有し、R1またはR2はHまたは置換もしくは未置換アルキル基である。いくつかのそのような態様では、R1はHである。別のそのような態様では、R2はHである。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第3群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R3が置換または未置換アルキル基、例えば、置換もしくは未置換アリールオキシアルキル基または置換もしくは未置換ヘテロアリールオキシアルキル基である化学式IDの化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R3は置換または未置換アリールオキシメチル基である。化学式IDの第3群の化合物のいくつかのそのような態様では、R3は-CH2-O-アリール基(式中、アリール基は1または複数のハロゲン基で、例えば1または複数のClもしくはFで置換される)からなる群より選択される。いくつかのそのような態様では、アリール基はさらに、アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基により置換される。化学式IDの第3群の化合物のいくつかのそのような態様では、R3は-CH2-O-アリール基であり、ここでアリール基は、2,4-ジフルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロ-4-メトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、4-クロロフェニル、2-クロロフェニル、および2-クロロ-4-メトキシフェニル基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物の別の態様では、R3はヘテロシクリルアルキル基である。化学式IDの第3群の化合物のいくつかの別の態様では、R3は置換もしくは未置換アリールアルコキシアルキル基またはヘテロアリールアルコキシアルキル基である。
MC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第3群の化合物の本発明のいくつかの局面では、本発明はさらに、R3が置換または未置換ヘテロシクリルアルキル基である化学式IDの化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R3は置換または未置換ヘテロシクリルメチル基である。いくつかのそのような態様では、ヘテロシクリル基は、置換および未置換1H-テトラゾール、ピペラジン、ピペリジン、イミダゾール、およびモルホリン基からなる群より選択される。いくつかのそのような態様では、R3は-CH2-ヘテロシクリル基であり、ここでヘテロシクリル基は、1H-テトラゾール、イミダゾール、N-メチルピペラジン、4-ヒドロキシピペリジン、3-ヒドロキシピペリジン、またはモルホリンである。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R3はヘテロシクリル基である。化学式IDの第3群の化合物のいくつかの態様では、R3は置換もしくは未置換ピペラジニル基、例えばN-メチルピペラジニル基であり、置換もしくは未置換ピリジン基であり、置換もしくは未置換テトラゾール基であり、置換もしくは未置換シクロアルキル基、例えば4-メチルシクロヘキシル基であり、または置換もしくは未置換フェニル基である。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R3はアルコキシアルキル基、例えば、メトキシアルキル基またはエトキシアルキル基である。いくつかのそのような態様では、R3はアルコキシアルキル基、例えばアルコキシメチル基、例えばメトキシメチル基である。
化学式IDの第3群の化合物のいくつかの態様では、R3は置換または未置換アルケニル基、例えば、置換もしくは未置換アリル基または置換もしくは未置換ビニル基である。いくつかの態様では、本発明は、R3が置換または未置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアミノ基、またはシクロアルキルアミノ基である化合物を提供する。いくつかのそのような態様では、R3は置換および未置換2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピラジン、モルホリニル、ピペラジニル、およびシクロプロピルアミノ基から選択される。
化学式IDの第3群の化合物のいくつかの態様では、R1はアリールアルキル基、例えばR3に対し上述したようなものである。いくつかのそのような態様では、R1は置換または未置換フェニルエチル基であり、R3はアルキル基、例えばメチル基である。第3群の化合物の他の態様では、R1はアルキル基、例えばメチル基であり、R3は置換アリールオキシアルキル基、フェニルアミノアルキル基または-LR7(式中、R7は化学式IICの基である)の基から選択される。
化学式IDの第3群の化合物では、R4、R5、およびR6はそれぞれ、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および未置換アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物のいくつかの態様では、R4、R5、およびR6はHまたはハロゲン、例えばClもしくはFから選択される。化学式IDの第3群の化合物の別の態様では、R4、R5、またはR6の少なくとも1つがFであり、一方、化学式IDの第3群の化合物の別の態様では、R4、R5、およびR6がすべてHである。
化学式IDの第3群の化合物では、Wは下記の構造を有する化学式IIAまたはIIBの基である。
化学式IDの第3群の化合物では、R1’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され、R2’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物では、R1’およびR2’は、それら両方に結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成してもよい。化学式IDの第3群の化合物の1つの態様では、R1’がHであり、R2’が置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1’がHであり、R2’が置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は、それらに結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリル基を形成する。化学式IDの第3群の化合物の別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、R1’およびR2’に結合されている窒素の他にO、SおよびNからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換または未置換飽和ヘテロシクリル基を形成する。化学式IDの第3群の化合物の別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素原子と共に、少なくとも2つの窒素原子を含む置換または未置換ヘテロシクリル環を形成する。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素原子と共に、少なくとも1つの酸素原子および1つの窒素原子を含む置換または未置換ヘテロシクリル環を形成する。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、1もしくは2のアルキル基、または1つの態様では1または2のメチル基により選択的に置換されたピペラジノ基を形成する。
化学式IDの第3群の化合物では、R3’は、H、ならびに置換および未置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第3群の化合物の1つの態様では、R3’が、置換および未置換シクロアルキル、多環式シクロアルキル、アルケニル、アルキルおよびアリール基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R3’は、置換および未置換シクロヘキシル、2-アルキルシクロヘキシル、2,2-ジアルキルシクロヘキシル、2,3-ジアルキルシクロヘキシル、2,4-ジアルキルシクロヘキシル、2,5-ジアルキルシクロヘキシル、2,6-ジアルキルシクロヘキシル、3,4-ジアルキルシクロヘキシル、3-アルキルシクロヘキシル、4-アルキルシクロヘキシル、3,3,5-トリアルキルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2-アミノシクロヘキシル、3-アミノシクロヘキシル、4-アミノシクロヘキシル、2,3-ジアミノシクロヘキシル、2,4-ジアミノシクロヘキシル、3,4-ジアミノシクロヘキシル、2,5-ジアミノシクロヘキシル、2,6-ジアミノシクロヘキシル、2,2-ジアミノシクロヘキシル、2-アルコキシシクロヘキシル、3-アルコキシシクロヘキシル、4-アルコキシシクロヘキシル、2,3-ジアルコキシシクロヘキシル、2,4-ジアルコキシシクロヘキシル、3,4-ジアルコキシシクロヘキシル、2,5-ジアルコキシシクロヘキシル、2,6-ジアルコキシシクロヘキシル、2,2-ジアルコキシシクロヘキシル、2-アルキルチオシクロヘキシル、3-アルキルチオシクロヘキシル、4-アルキルチオシクロヘキシル、2,3-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、3,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,5-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,6-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,2-ジアルキルチオシクロヘキシル、フルオロシクロアルキル、フルオロアルキルシクロアルキル、トリフルオロメチルシクロアルキル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、イソプロピル、n-ブチル、シクロオクチル、2-アリールシクロヘキシル、2-フェニルシクロヘキシル、2-アリールアルキルシクロヘキシル、2-ベンジルシクロヘキシル、4-フェニルシクロヘキシル、アダマンチル、イソカムフェニル、カレニル、7,7-ジアルキルノルボルニル、ボルニル、ノルボルニル、およびデカリニル基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物のさらに別の態様では、R3’は、置換および未置換シクロヘキシル、2-メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシクロヘキシル、2,3-ジメチルシクロヘキシル、2,4-ジメチルシクロヘキシル、2,5-ジメチルシクロヘキシル、2,6-ジメチルシクロヘキシル、3,4-ジメチルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、シクロヘキセニル、3,3,5-トリメチルシクロヘキシル、4-t-ブチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、イソピノカムフェニル、7,7-ジメチルノルボルニル、4-イソプロピルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘプチル基、2-フルオロ-4-メチルシクロヘキシル、4-フルオロ-2-メチルシクロヘキシル、4,4-ジフルオロ-2-メチルシクロヘキシル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシル、2-メチル-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル、2-フルオロメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチル(多環式シクロアルキル)、フルオロメチル(多環式シクロアルキル)、およびフルオロ(多環式シクロアルキル)基からなる群より選択される。限定されない例では、フッ素を含む適したR3’シクロアルキル、シクロヘキシル、および多環式シクロアルキル基としては、化学式IA、IBおよびICの第1群の化合物に関して上述した構造が挙げられるが、これらに限定されない。
化学式IDの第3群の化合物では、R4’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。化学式IDの第3群の化合物の1つの態様では、R4’はHである。
化学式IDの第3群の化合物では、Lは共有結合、-CH2-、-O-、-S-、および-NH-からなる群より選択される。
化学式IDの第3群の化合物では、R7は、置換および未置換アリールアミノアルキル、アリール、およびアリールオキシアルキル基からなる群より選択され、または化学式IIC；
の基から選択される。
化学式IDの第3群の化合物では、Yは、CH2、O、S、およびNR9(R9は)からなる群より選択される。いくつかの態様では、YはNR9基であり、いくつかのそのような態様では、mは1である。いくつかのそのような態様では、R9はアルキル基、例えばメチル基であり、またはHである。
化学式IDの第3群の化合物では、R8は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボン酸、および置換または未置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボニル、およびアミノカルボニル基からなる群より選択される。
化学式IDの第3群の化合物では、mは0、1、および2からなる群より選択される整数である。いくつかの態様では、mは1である。
本発明は、低分子量小分子であるMC4-Rの強力で特異的なアゴニストの第4群の化合物を提供する。このように、本発明の1つの局面によれば、本発明は、化学式IEの第4群の化合物を提供する。本発明の化合物は、化学式IEの化合物のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、水素化物、または溶媒和物をさらに含む。
化学式IEの化合物は下記の構造を有する。
化学式IEの第4群の化合物のいくつかの態様では、R4、R5、またはR6の少なくとも1つは、ハロゲン、例えばClまたはFである。他のそのような態様では、R4、R5、またはR6の少なくとも1つはFである。
化学式IEの第4群の化合物では、R1はH、置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択される。化学式IEの第4群の化合物のいくつかの態様では、R1は2,4-二置換フェニルエチル基である。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1は2,4-ジハロフェニルエチル、および2,4-ジアルキルフェニルエチル基からなる群より選択される。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1はフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、置換および未置換(アリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロシクシクリルオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、ならびに置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基を含む群から選択される。第4群の化合物のいくつかの態様では、R1はHまたは1〜8の炭素原子を有するアルキル基である。いくつかのそのような態様では、R1はHであり、一方、他のそのような態様では、R1はメチル、エチル、またはプロピル基である。いくつかのそのような態様では、R1はメチル基である。
さらに別の態様では、本発明はR1が置換または未置換アルケニル基、例えば置換もしくは未置換アリル基または置換もしくは未置換ビニル基である化学式IEの化合物を提供する。
化学式IEの第4群の化合物では、R1はHまたは置換もしくは未置換アルキル基である。いくつかのそのような態様では、R1はHである。
化学式IEの第4群の化合物では、R4、R5、およびR6はそれぞれ、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および未置換アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択される。化学式IEの第4群の化合物のいくつかの態様では、R4、R5、およびR6はHまたはハロゲン、例えばClもしくはFから選択される。化学式IEの第4群の化合物の別の態様では、R4、R5、またはR6の少なくとも1つがFであり、一方、化学式IEの第4群の化合物の別の態様では、R4、R5、およびR6がすべてHである。
化学式IEの第4群の化合物では、Wは下記の構造を有する化学式IIAまたはIIBの基である。
化学式IEの第4群の化合物では、R1’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され、R2’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択される。化学式IEの第4群の化合物では、R1’およびR2’は、それら両方に結合された窒素原子と共に、置換または未置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成してもよい。化学式IEの第4群の化合物の1つの態様では、R1’がHであり、R2’が置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1’がHであり、R2’が置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’は、それらに結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリル基を形成する。化学式IEの第4群の化合物の別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、R1’およびR2’に結合されている窒素原子の他にO、SおよびNからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換または未置換飽和ヘテロシクリル基を形成する。化学式IEの第4群の化合物の別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素原子と共に、少なくとも2つの窒素原子を含む置換または未置換ヘテロシクリル環を形成する。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素原子と共に、少なくとも1つの酸素原子および1つの窒素原子を含む置換または未置換ヘテロシクリル環を形成する。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R1’およびR2’はそれらに結合されている窒素と共に、1もしくは2のアルキル基、または1つの態様では1または2のメチル基により選択的に置換されたピペラジノ基を形成する。
化学式IEの第4群の化合物では、R3’は、H、ならびに置換および未置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択される。化学式IAおよびICの第4群の化合物の1つの態様では、R3’が、置換および未置換シクロアルキル、多環式シクロアルキル、アルケニル、アルキルおよびアリール基からなる群より選択される。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R3’は、置換および未置換シクロヘキシル、2-アルキルシクロヘキシル、2,2-ジアルキルシクロヘキシル、2,3-ジアルキルシクロヘキシル、2,4-ジアルキルシクロヘキシル、2,5-ジアルキルシクロヘキシル、2,6-ジアルキルシクロヘキシル、3,4-ジアルキルシクロヘキシル、3-アルキルシクロヘキシル、4-アルキルシクロヘキシル、3,3,5-トリアルキルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2-アミノシクロヘキシル、3-アミノシクロヘキシル、4-アミノシクロヘキシル、2,3-ジアミノシクロヘキシル、2,4-ジアミノシクロヘキシル、3,4-ジアミノシクロヘキシル、2,5-ジアミノシクロヘキシル、2,6-ジアミノシクロヘキシル、2,2-ジアミノシクロヘキシル、2-アルコキシシクロヘキシル、3-アルコキシシクロヘキシル、4-アルコキシシクロヘキシル、2,3-ジアルコキシシクロヘキシル、2,4-ジアルコキシシクロヘキシル、3,4-ジアルコキシシクロヘキシル、2,5-ジアルコキシシクロヘキシル、2,6-ジアルコキシシクロヘキシル、2,2-ジアルコキシシクロヘキシル、2-アルキルチオシクロヘキシル、3-アルキルチオシクロヘキシル、4-アルキルチオシクロヘキシル、2,3-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、3,4-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,5-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,6-ジアルキルチオシクロヘキシル、2,2-ジアルキルチオシクロヘキシル、フルオロシクロアルキル、フルオロアルキルシクロアルキル、トリフルオロメチルシクロアルキル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、イソプロピル、n-ブチル、シクロオクチル、2-アリールシクロヘキシル、2-フェニルシクロヘキシル、2-アリールアルキルシクロヘキシル、2-ベンジルシクロヘキシル、4-フェニルシクロヘキシル、アダマンチル、イソカムフェニル、カレニル、7,7-ジアルキルノルボルニル、ボルニル、ノルボルニル、およびデカリニル基からなる群より選択される。化学式IEの第4群の化合物のさらに別の態様では、R3’は、置換および未置換シクロヘキシル、2-メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシクロヘキシル、2,3-ジメチルシクロヘキシル、2,4-ジメチルシクロヘキシル、2,5-ジメチルシクロヘキシル、2,6-ジメチルシクロヘキシル、3,4-ジメチルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、シクロヘキセニル、3,3,5-トリメチルシクロヘキシル、4-t-ブチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、イソピノカムフェニル、7,7-ジメチルノルボルニル、4-イソプロピルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘプチル基、2-フルオロ-4-メチルシクロヘキシル、4-フルオロ-2-メチルシクロヘキシル、4,4-ジフルオロ-2-メチルシクロヘキシル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシル、2-メチル-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル、2-フルオロメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチル(多環式シクロアルキル)、フルオロメチル(多環式シクロアルキル)、およびフルオロ(多環式シクロアルキル)基からなる群より選択される。限定されない例では、フッ素を含む適したR3’シクロアルキル、シクロヘキシル、および多環式シクロアルキル基としては、化学式IA、IBおよびICの第1群の化合物に関して上述した構造が挙げられるが、これらに限定されない。
化学式IEの第4群の化合物では、R4’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。化学式IEの第4群の化合物の1つの態様では、R4’はHである。
化学式IIAまたはIIBのW基を含む本発明の任意の化合物のいくつかの態様では、R1’およびR2’は一緒になりそれらに結合された窒素と共に、複素環基を形成し、複素環基は、-CN基、-OH基、-CF3基、-CH2F基、-CHF2基、-CH2CN基、-CH2OH基、-CH2O-アルキル基、またはシクロプロピル基などのシクロアルキル基により置換される。いくつかのそのような化合物では、複素環化合物はピペリジンまたはピペラジンである。いくつかのそのような化合物では、R1’およびR2’は一緒になりそれらに結合された窒素と共に、ピラジンを形成し、ここでグアニジン基の一部でないピペラジン環中のN原子は、-C≡N基、-OH基、-CH2CN基、またはシクロアルキル基により置換される。R1’およびR2’が一緒になりそれらに結合された窒素と共に複素環を形成するいくつかの化合物では、複素環はスピロ中心を含む二環構造であり、そのため、複素環はスピロ環構造の一部である。R1’およびR2’が一緒になりそれらに結合された窒素と共に複素環を形成するいくつかの化合物では、複素環は置換され、そのため複素環の環炭素原子はカルボニル炭素であり、または複素環の炭素は1または複数の酸素原子に結合された硫黄と置換される。例えば、いくつかの態様では、R1’およびR2’は一緒になりそれらに結合された窒素と共にピペラジン環を形成し、ここで、環炭素原子の1つはカルボニル炭素であり、そのため、ピペラジン化合物はラクタムであり、さらに、例えばメチル基などのアルキル基により置換されてもよい。
本発明の別の局面によれば、本発明による化合物および薬学的に許容される担体を含む製剤または薬剤などの組成物もまた提供される。本発明はさらに、MC4-R媒介疾患を治療する際に使用するための薬剤などの薬剤を調製する際における発明の化合物の使用を提供する。いくつかの態様では、そのような疾患は肥満またはII型糖尿病である。
本発明の別の局面によれば、治療の必要のある対象に、本発明の化合物または組成物を有効量投与する過程を含む、対象においてMC4-Rを活性する方法もまた提供される。いくつかの態様では、化合物または組成物は対象に鼻内投与される。いくつかの態様では、対象はヒトである。
本発明の別の局面によれば、治療の必要のある対象に、本発明の化合物または組成物を投与する過程を含む、MC4-R媒介疾患を治療する方法もまた提供される。いくつかの態様では、化合物または組成物は対象に鼻内投与される。いくつかの態様では、対象はヒトである。
1つの態様では、本発明の方法により治療すべき疾患は肥満、またはI型もしくはII型糖尿病である。
別の態様では、本発明の方法により治療すべき状態は、肥満またはII型糖尿病に関連する状態、またはそれに起因する合併症である。
別の態様では、本発明の方法により治療すべき疾患は勃起障害である。
別の態様では、本発明の方法により治療すべき疾患は多嚢胞性卵巣疾患である。
別の態様では、本発明の方法により治療すべき疾患はX症候群である。
本発明はまた、本発明の化合物の互変異性体を含む。本発明はまた、これらの互変異性体のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物、水素化物、および溶媒和物を含む。
本発明の化合物は1または複数の立体異性体として存在してもよい。様々な立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体が含まれる。いくつかの場合において、1つの立体異性体は他の立体体に比べ、または、他の立体異性体から分離すると、より活性が高く、および/または有益な効果を示すことがある。しかしながら、そのような立体異性体を分離する、および/または選択的に調製することは当業者には周知である。したがって、本発明の「立体異性体」は必ず、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性形態を含む。
本発明はまた、1または複数の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと共に混合することにより調製することができる、様々な疾患を治療または改善するための組成物を提供する。そのような疾患の例としては、肥満、勃起不全、心血管疾患、神経損傷または疾患、炎症、発熱、認識力障害、性行動障害などが挙げられるが、これらに限定されない。治療上有効な用量はさらに、疾患の症状が改善されるのに十分な本発明の1または複数の化合物の量を示す。本発明の薬学的組成物は、当技術分野において周知の方法、例えば、とりわけ従来の粒状化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化または粉末化により製造することができる。組成物は、例えば、顆粒、粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐薬、注入薬、エマルジョン、エリキシル、懸濁液または溶液の形態とすることができる。本発明の組成物は、例えば、経口投与、鼻内投与、粘膜投与、直腸投与、または皮下投与ならびにくも膜下、静脈内、筋内、腹腔内、鼻内、眼内または脳質内注射など、様々な投与経路用に製剤化することができる。本発明の化合物または複数の化合物はまた、全身様式ではなく局所様式で、例えば持続性放出製剤としての注入により、投与することができる。下記投与形態は例示にすぎず、本発明を制限するものとして解釈すべきでない。
経口、口腔内、および舌下投与のために、粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、ピル、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットが固体投与形態として許容される。これらは、例えば、本発明の1または複数の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、少なくとも1つの添加剤または賦形剤、例えばデンプンまたは他の添加剤と共に混合することにより調製することができる。適した添加剤または賦形剤はショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギナート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーまたはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、および/またはポリビニルピロリドンである。選択的に、経口剤形は、投与を助ける他の成分、例えば不活性希釈剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、またはパラベンもしくはソルビン酸などの保存剤、またはアスコルビン酸、トコフェノールもしくはシステインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤または芳香剤を含むことができる。さらに、染料または顔料を識別用に添加してもよい。錠剤およびピルはさらに、当技術分野で周知の適したコーティング材料で処理してもよい。
経口投与用の液体剤形はまた、薬学的に許容されるエマルジョン、シロップ、エリキシル、懸濁液、スラリー、および溶液の形態としてもよく、不活性希釈剤、例えば水を含んでもよい。製剤は、滅菌液、例えば、油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせ(これらに限定されない)を用いて液体懸濁液または溶液として調製してもよい。薬学的に適した界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤を経口または非経口投与用に添加してもよい。
上述したように、懸濁液は油を含んでもよい。そのような油としては、ピーナッツ油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油が挙げられるが、これらに限定されない。懸濁液調製物はまた、脂肪酸のエステルを含んでもよく、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドである。懸濁液製剤はアルコール、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコール(これらに限定されない)を含んでもよい。エーテル、例えばポリ(エチレングリコール)(これらに限定されない)、石油炭化水素、例えば鉱物油およびワセリン；ならびに水もまた、懸濁液製剤において使用してもよい。
鼻内投与(例えば、化合物を脳に送達させる)、または吸入による投与(例えば、化合物を、肺を通して送達させる)のためには、製剤は任意の適当な溶媒および選択的に他の化合物、例えば、安定化剤、抗菌剤、抗酸化剤、pH調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤およびこれらの組み合わせ(これらに限定されない)を含む溶液、スプレー、乾燥粉末、エアロゾルとしてもよい。鼻内製剤および投与方法の例は、国際公開公報第01/41782号、同第00/33813号、同第91/97947号、米国特許第6,180,603号および同第5,624,898号において見られる。エアロゾル製剤用の噴射剤としては、圧縮空気、窒素、二酸化炭素、または炭化水素系低沸点溶媒が挙げられる。本発明の1または複数の化合物は、噴霧器などからエアロゾル噴霧提示の形態として都合良く送達される。
注射可能な剤形は一般に、水溶性懸濁液または油性懸濁液を含み、これらは適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して調製してもよい。注射可能な形態は、溶液相または懸濁液形態としてもよく、溶媒または希釈剤を用いて調製される。許容される溶媒またはビヒクルとしては滅菌水、リンガー液、または等張生理食塩水が挙げられる。また、滅菌油もまた溶媒または懸濁化剤として使用してもよい。好ましくは、油または脂肪酸は不揮発性であり、例えば天然または合成油、脂肪酸、モノ、ジ、またはトリグリセリドが挙げられる。
注射用に、製剤は上記のような適当な溶液で再構成するのに適した粉末としてもよい。これらの例としては、凍結乾燥、回転乾燥または噴霧乾燥させた粉末、アモルファス粉末、顆粒、沈澱、または微粒子が挙げられるが、これらに限定されない。注射用に、製剤は選択的に安定化剤、pH調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤およびそれらの組み合わせを含んでもよい。化合物は、注射、例えばボーラス注射または連続注入より、非経口投与する様に製剤化されてもよい。注射用の単位剤形はアンプルまたは複数回投与用容器内に入れてもよい。
直腸投与用に、製剤は腸、S字結腸曲および/または直腸で化合物が放出されるように、坐薬、軟膏、浣腸、錠剤またはクリームの形態としてもよい。直腸坐薬は、1または複数の本発明の化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、許容されるビヒクル、例えばココアバターまたはポリエチレングリコール(これらは標準の保存温度では固体であり、体内、例えば直腸内で薬剤を放出するのに適した温度では液体で存在する)と共に混合することにより調製される。ソフトゼラチン型の製剤および坐薬の調製では油を使用してもよい。水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液、ならびにグリセロールを、懸濁液製剤の調製において使用してもよく、懸濁液製剤はまた、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース、ならびに緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
上記代表的な剤形の他に、薬学的に許容される賦形剤および担体は一般に当業者には周知であり、本発明に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、“Remingtons Pharmaceutical Sciences”Mack Pub.Co.、New Jersey(1991)(参照により本明細書に組み込まれる)において記述されている。
本発明の製剤は、下記で記述されるように短時間作用型、高速放出型、長時間作用型および持続放出型となるように設計してもよい。このように、製剤はまた、制御放出または持続放出用に製剤化されてもよい。
本発明の組成物はまた、例えば、ミセルもしくはリポソーム、またはいくつかの他のカプセル化形態を含んでもよく、または持続放出形態で投与されてもよく、長期保存および/または送達効果が得られる。そのため、製剤は圧縮されてペレットまたは円柱とされ、筋内または皮下にデポー注射剤としてまたはステントなどのインプラントとして埋め込まれてもよい。そのようなインプラントは、シリコーンなどの周知の不活性材料および生物分解性ポリマーを使用してもよい。
治療上有効な用量は、症状の改善が得られる化合物の量を示す。特定の用量は、疾患の状態、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与間隔、投与経路、排せつ率、および薬物の組み合わせにより調整されてもよい。有効量含む上記剤形は全て、ルーチン実験の範囲内であり、そのため、本発明の範囲内である。治療上有効な用量は、投与経路および剤形により変動してもよい。本発明の好ましい1つのまたは複数の化合物は、高い治療指数を示す製剤である。治療指数は、LD50とED50との間の比率として表すことができる毒性と治療効果との間の用量比である。LD50は群の50%致死用量であり、ED50は群の50%で治療上効果的な用量である。LD50およびED50は、動物細胞培養物または実験動物において標準的な薬学的手順により決定される。
本発明はまた、ヒトまたはヒト以外の動物においてMC4-R活性を増強させる方法を提供する。本方法は、本発明の、有効量の化合物または組成物を哺乳類またはヒト以外の動物に投与する過程を含む。本発明の有効量の化合物は、例えば、例示的な実施例において下記で記述されているアッセイ法、または、G-蛋白結合受容体の活性化による生化学経路での信号伝達を検出する当業者に周知の任意の他のアッセイ法により、例えば、対照モデルと比較した場合に上昇したcAMPレベルを測定することにより、検出可能なMC4-Rを活性化する量を含む。したがって、「活性化する」という用語は検出可能な信号を開始する化合物の能力を意味する。有効量はまた、MC4-Rを活性化することにより治療することができるMC4-R疾患の症状を軽減する量を含んでもよい。
提供した方法により治療することができるMC4-R障害、またはMC4-R媒介疾患としては、MC4-Rが関係し、またはMC4-Rの阻害により、障害または疾患状態で欠陥のある生化学経路が可能となる任意の生物学的な障害または疾患が挙げられる。そのような疾患の例は肥満、勃起障害、心血管疾患、神経損傷または疾患、炎症、発熱、認識力障害、II型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、X症候群、肥満および糖尿病による合併症、ならびに性行動異常である。好ましい態様では、本発明は、エネルギー摂取量および体重を減少させる；血清インスリンおよび血糖値を減少させる；インスリン抵抗性を緩和する；および遊離脂肪酸の血清濃度を減少させるのに効果的な化合物、組成物、および方法を提供する。したがって、本発明は、肥満またはII型糖尿病に関連する障害または疾患を治療するのに特に効果的である。
そのため、本発明の中では「治療」という用語は、障害もしくは疾患に関連する症状の緩和、またはそのような症状のさらなる進行または悪化の阻止、または疾患もしくは症状の防止もしくは予防を意味する。例えば、肥満の文脈の中では、成功した治療には、体重の減少、または食物もしくはエネルギー摂取の量の減少により測定されるような、症状の緩和、または疾患の進行の阻止が含まれる。この同じ点において、IまたはII型糖尿病の成功した治療には、例えば、インスリン過剰または高血糖患者における血清血糖値またはインスリン濃度の減少により測定されるような、症状の緩和、または疾患の進行の阻止が含まれる。
化学式IAの化合物はスキーム1aで示されるように容易に合成することができる。その詳細は実施例部分で示す。実施例部分で説明されているように、化学式IIIC、IIIDおよびIIIEの化合物は、化合物(b)の代わりに適当にフッ素置換した4-ニトロアントラニル酸を用いてスキーム1bで示した方法を用いて調製してもよい。化学式ICの化合物は、4-ニトロアントラニル酸の代わりに適当に置換した5-ニトロアントラニル酸を用いてスキーム1aで示した方法を用いて調製してもよい。
スキーム1a
スキーム1a
実施例部分で説明するように、化学式IIIA、IIIB、IIIFおよびIIIGの化合物は、(b)で示した、適当に置換したピリジン、ピラジン、またはピリミジンカルボン酸、例えば2-アミノ-6-アジド-ニコチン酸を用いて、スキーム1bで示した方法を用いて調製してもよい。手順1Aでさらに詳細に記述した化合物(d)から(e)への変換は、トリメチルホスフィンの最初の添加により進行し、反応性イミノホスホラン中間体が形成され、続いて、置換イソシアナート(好ましくは置換炭素環イソシアナート)を添加すると、カルボジイミドが生成し、最後に、アミン(好ましくは置換ピペラジン)との反応により(e)の形成が起こる。
スキーム1b
スキーム1b
化学式IAの化合物はまた、スキーム2aで説明した一般合成法を用いて調製してもよい。この方法はまた、正しい位置にニトロ基を有する安息香酸を用いることにより化学式ICの化合物を調製するのに適している。
スキーム2a
R3=H、アルキル、アリール、アリールアルキル、など
スキーム2a
スキーム2bは、化学式IAの様々な化合物を調製するために使用してもよい別の経路を示す。
スキーム2b
スキーム2b
スキーム2cは、化学式IAの様々な化合物を調製するために使用してもよい別の経路を示す。この経路はまた、当業者には容易に観察できるように、開始材料として、適当な位置にニトロ基を有するものを使用すれば、化学式ICの化合物を調製するのに使用することができる。
スキーム2c
スキーム2c
本発明は、化学式IAおよびICの化合物、様々な中間体化合物、ならびにそれらの化合物および中間体化合物の塩を合成するための様々な方法を提供する。例えば、化学式VAを有する化合物を製造するための方法が提供され、ここで、R1、R3、Z1、Z2、Z3、R4、R5およびR6は化学式IAの化合物および化学式IAの化合物の態様に関して上述した任意の意義を有し、Y1はNO2、保護アミン基、Cl、F、BrまたはIなどのハロゲン、-NCS、およびN3基からなる群より選択される。方法のいくつかの態様では、R1は置換または未置換アリールアルキル基である。方法のいくつかの態様では、R3はHである。いくつかの態様では、Y1はF、NO2、またはN3基から選択される。方法のいくつかの態様では、R1は置換または未置換アリールアルキル基であり、R3はHであり、Y1はF、NO2、またはN3基から選択される。いくつかのそのような態様では、Z1、Z2およびZ3は、それぞれ炭素原子であり、R4、R5およびR6はそれぞれHである。化学式VAの化合物は、スキーム1aおよび本明細書で記述して手順で示されるように、容易に化学式IAの化合物に変換することができる。典型的には、化学式VA(式中、Y1は-NCSである)の化合物は、手順1aで記述されるように、第1アミンと反応し、その後第2アミンと反応する。化学式IAの化合物のR1’、R2’およびR3’により規定される任意のアミンを使用してもよい。この手順の融通性により、化学式IAの広範囲にわたる化合物が調製され、ここでWは化学式VAの化合物から調製されるグアニジン基であり、式中Y1は-NCSである。化学式VA(式中、Y1はN3基である)の化合物から化学式IAの化合物を調製するのに使用してもよい別の手順をスキーム1bに示す。ここで、化学式IAの化合物の任意のR1’、R2’およびR3’を有する窒素化合物を使用してもよい。
化学式VAの化合物を調製するための方法は典型的には、R3基を有する求電子炭素、例えば、オルトギ酸トリアルキル、例えばオルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチルなど(ここで、R3はHである)；ゴールド試薬；置換または未置換ハロゲン化アルカノイル(例えば、塩化アセチル)(式中、R3はメチル基である)；酸ハロゲン化物生成剤、例えば塩化チオニル、POCl3、様々なリンハロゲン化物、などの存在下の置換または未置換アルカン酸(例えば、POCl3と組み合わせた化学式R3CO2Hのアルカン酸)；塩化ベンゾイルまたは類似ヘテロアリール酸塩化物化合物；または置換もしくは未置換安息香酸または類似ヘテロアリールカルボン酸化合物および酸ハロゲン化物生成剤と反応させることにより化学式VBの化合物を環化する過程を含む。反応により化学式VAの化合物が得られる。化学式VBの化合物は下記の化学式を有する。
化学式VBの化合物では、変数は化学式VAの化合物に関し上述したものと同じ任意の意義を有してもよい。化学式VAの化合物を形成する方法は、標準アミド形成手順を用い、化学式VCの化合物を化学式R1-NH2のアミンと反応させ、化学式VBの化合物を生成する過程を含んでもよく、ここで、R1は化学式VAおよびVBの化合物の任意の意義を有し、化学式VCの化合物の変数は化学式VAおよびVBの化合物の意義を有し、Y2はヒドロキシル基またはその等価物である。化学式VCの化合物下記の化学式を有する。
化学式IAの化合物を合成するための別の方法をスキーム2aに示す。そのような方法は一般に、化学式VCの化合物を化学式R1-NH2のアミンおよびR3基を有する求電子炭素、例えば化学式R3-CO2Hのカルボン酸と反応させる過程を含む。化学式IAの化合物はさらに、化学式VCの化合物をPOCl3または類似化合物の存在下で化学式R1-N(H)-C(=O)-R3のアミドと反応させることにより、スキーム2bの手順に従い調製してもよい。
化学式IEの化合物は、化学式VB(式中、Y1はNO2基である)の化合物から調製してもよく、方法6で記述されているようにその化合物をNaNO2と反応させることにより化学式VAの化合物の類似体を生成させ、その後、化合物から化学式IEの化合物に変換してもよく、この場合Y1が-N3基または-NCS基である。
化学式IBの化合物は、化学式VBの化合物から製造してもよく、実施例2の過程2で記述したように化学式VBの化合物をホスゲンまたはその等価物と反応させ、その後、標準手順を用い、-N3または-NCS化合物からグアニジン化合物に変換される。最後に、化学式IDの化合物は、化学式IDの化合物に関して上述した変数を有するフラグメントを用いて、方法7(過程1および2)で記述した手順を用いて調製してもよい。
上述したように、本発明はまた、化学式ICの化合物、様々な中間体化合物、ならびにそれらの化合物および中間体化合物の塩を合成するための方法を提供する。例えば、化学式VIAを有する化合物を製造するための方法が提供され、ここで、R1、R3、Z1、Z2、Z3、R4、R5およびR6は化学式ICの化合物および化学式ICの化合物の態様に関して上述した任意の意義を有し、Y1はNO2、保護アミン基、Cl、F、BrまたはIなどのハロゲン、-NCS、およびN3基からなる群より選択される。方法のいくつかの態様では、R1は置換または未置換アリールアルキル基である。方法のいくつかの態様では、R3はHである。いくつかの態様では、Y1はF、NO2、またはN3基から選択される。方法のいくつかの態様では、R1は置換または未置換アリールアルキル基であり、R3はHであり、Y1はF、NO2、またはN3基から選択される。いくつかのそのような態様では、Z1、Z2およびZ3は、それぞれ炭素原子であり、R4、R5およびR6はそれぞれHである。化学式VIAの化合物は、スキーム1aおよび本明細書で記述して手順で示されるように、容易に化学式ICの化合物に変換することができる。典型的には、化学式VIA(式中、Y1は-NCSである)の化合物は、手順1aで記述されるように、第1アミンと反応し、その後第2アミンと反応する。化学式ICの化合物のR1’、R2’およびR3’により規定される任意のアミンを使用してもよい。この手順の融通性により、化学式ICの広範囲にわたる化合物が調製され、ここでWは化学式VIAの化合物から調製されるグアニジン基であり、式中Y1は-NCSである。化学式VIA(式中、Y1はN3基である)の化合物から化学式ICの化合物を調製するのに使用してもよい別の手順をスキーム1bに示す。ここで、化学式ICの化合物の任意のR1’、R2’およびR3’基を有する窒素化合物を使用してもよい。
化学式VIAの化合物を調製するための方法は典型的には、R3基を有する求電子炭素、例えば、オルトギ酸トリアルキル、例えばオルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチルなど(ここで、R3はHである)；ゴールド試薬；置換または未置換ハロゲン化アルカノイル、例えば、塩化アセチル(式中、R3はメチル基である)；酸ハロゲン化物生成剤、例えば塩化チオニル、POCl3、様々なリンハロゲン化物、などの存在下の置換または未置換アルカン酸(例えば、POCl3と組み合わせた化学式R3CO2Hのアルカン酸)；塩化ベンゾイルまたは類似のヘテロアリール酸塩化物化合物；または置換もしくは未置換安息香酸または類似ヘテロアリールカルボン酸化合物および酸ハロゲン化物生成剤と反応させることにより化学式VIBの化合物を環化する過程を含む。反応により化学式VIAの化合物が得られる。化学式VIBの化合物は下記の化学式を有する。
化学式VIBの化合物では、変数は化学式VIAの化合物に関し上述したものと同じ任意の意義を有してもよい。化学式VIAの化合物を形成する方法は、標準アミド形成手順を用い、化学式VICの化合物を化学式R1-NH2のアミンと反応させ、化学式VIBの化合物を生成する過程を含んでもよく、ここで、R1は化学式VIAおよびVIBの化合物の任意の意義を有し、化学式VICの化合物の変数は化学式VIAおよびVIBの化合物の意義を有し、Y2はヒドロキシル基またはその等価物である。化学式VICの化合物は下記の化学式を有する。
化学式ICの化合物を合成するための別の方法をスキーム2aにおける化学式IAの類似化合物に対し示す。そのような方法は一般に、化学式VICの化合物を化学式R1-NH2のアミンおよびR3基を有する求電子炭素、例えば化学式R3-CO2Hのカルボン酸と反応させる過程を含む。化学式ICの化合物はさらに、スキーム2bで示した手順と類似の手順に従い、化学式VICの化合物をPOCl3または類似化合物の存在下で化学式R1-N(H)-C(=O)-R3のアミドと反応させることにより、調製してもよい。
本発明についてこのように一般的に記述してきたが、下記実施例を参照すればより容易に理解されると思われる。実施例は例示として示したものであり、本発明を制限しようとするものではない。
実施例
下記の略語および用語を、実施例全体を通して使用する：
Boc：t-ブチルカルバメート保護基
セライト(Celite)(登録商標)：珪藻土フィルタ剤
DAST：三フッ化(ジメチルアミノ)硫黄
DCM：ジクロロメタン
DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム
DIEA：N,N-ジイソプロイルエチルアミン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
EDCl：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc：酢酸エチル
EtOH：エタノール
ゴールド試薬：(ジメチルアミノメチレンアミノメチレン)ジメチルアンモニウムクロリド
HOBt：ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC：高速液体クロマトグラフィ
HCl：塩酸
HBTU：O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
KOH：水酸化カリウム
LC：液体クロマトグラフィ
MS：質量分析
MeOH：メタノール
mL：ミリリットル
NMP：1-メチル-2-ピロリジノン
NMR：核磁気共鳴分光法
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
下記の略語および用語を、実施例全体を通して使用する：
Boc：t-ブチルカルバメート保護基
セライト(Celite)(登録商標)：珪藻土フィルタ剤
DAST：三フッ化(ジメチルアミノ)硫黄
DCM：ジクロロメタン
DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム
DIEA：N,N-ジイソプロイルエチルアミン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
EDCl：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc：酢酸エチル
EtOH：エタノール
ゴールド試薬：(ジメチルアミノメチレンアミノメチレン)ジメチルアンモニウムクロリド
HOBt：ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC：高速液体クロマトグラフィ
HCl：塩酸
HBTU：O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
KOH：水酸化カリウム
LC：液体クロマトグラフィ
MS：質量分析
MeOH：メタノール
mL：ミリリットル
NMP：1-メチル-2-ピロリジノン
NMR：核磁気共鳴分光法
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
cis-4-フルオロシクロヘキシルアミンの合成
過程1. trans-(t-ブトキシ)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-カルボキサミドの合成
THF(0.1M)に溶解したtrans-4-アミノシクロヘキサノール(1当量)の懸濁液を(Boc)2O(1当量)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、クロロホルムに溶解し、水で洗浄すると、固体が得られ、これをさらに精製せずに使用した。
過程2. cis-(t-ブトキシ)-N-(4-フルオロシクロヘキシル)カルボキサミドの合成
-78℃まで冷却した、CH2Cl2(1M)に溶解した(t-ブトキシ)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-カルボキサミド(1当量)の溶液に、CH2Cl2(0.5M)に溶解したDAST(1当量)の溶液を滴下した。混合物を-78℃で4時間撹拌し、その後、室温まで上昇させた。溶液を飽和NaHCO3に注ぎ入れ、クロロホルムで抽出し、乾燥、蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲル上で精製し、酢酸エチル/ヘキサン 5:95で溶離した。
過程3. cis-4-フルオロシクロヘキシルアミンの合成
CH2Cl2(20mL)に溶解したcis-(t-ブトキシ)-N-(4-フルオロシクロヘキシル)カルボキサミド(6.51mmol)の溶液を、室温で、TFA(10mL)で処理した。反応混合物を2時間撹拌し、溶媒を真空除去し、粗生成物を水に溶解し、クロロホルムで洗浄した。酸性水相を0℃まで冷却し、固体KOHを添加し塩基性とした。得られた混合物をCH2Cl2で抽出し、乾燥、濾過すると、標題化合物が得られた。さらに精製することなく、0.3MのCH2Cl2溶液として使用した。
4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミンの合成
過程1. N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(t-ブトキシ)カルボキサミドの合成
CH2Cl2(45mL)に溶解した(t-ブトキシ)-N-(4-オキソシクロヘキシル)カルボキサミド(2.5g、11.7mmol)の溶液を、室温で、CH2Cl2(6mL)に溶解したDAST(2.63mL、19.93mmol)の溶液で処理した。EtOH(141μl、2.3mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を飽和NaHCO3に注ぎ入れ、クロロホルムで抽出し、乾燥、蒸発させると、標題化合物と(t-ブトキシ)-N-(4-フルオロシクロヘキス-3-エニル)カルボキサミドの1:1混合物が得られた。この混合物をCH2Cl2(40mL)およびMeOH(14mL)に溶解し、-78℃まで冷却した。溶液が緑色に変わるまでオゾンを50分間溶液中で発泡させ、Me2S(3当量)を添加した。反応混合物を室温まで温め、クロロホルムを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥、蒸発させると、標題化合物が得られた。さらに精製せずに使用した。
過程2. 4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミンの合成
CH2Cl2(20mL)に溶解したN-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(t-ブトキシ)カルボキサミド(6.51mmol)の溶液を、室温で、TFA(10mL)で処理した。反応混合物を2時間撹拌し、溶媒を真空除去し、粗生成物を水に溶解し、クロロホルムで洗浄した。酸性の水相を0℃で冷却し、固体KOHを添加し塩基性とした。得られた混合物をCH2Cl2で抽出し、乾燥、濾過すると、標題化合物が得られた。さらに精製することなく、0.3MのCH2Cl2溶液として使用した。
手順1 7-アジド-キナゾリン-4-オンの6-フルオロ類似体(1)の合成
過程1：(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-カルボキサミドの合成
無水THF(30mL)に溶解した4,5-ジフルオロアントラニル酸(2.0g、11.6mmol)の撹拌溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(1.56g、11.6mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.01mL、11.6mmol)および4-フルオロフェニルエチルアミン(1.52mL、11.6mmol)を添加した。HOBtがすべて完全に溶解した後、EDCl(2.21g、11.6mmol)を添加し、得られた橙色の溶液を室温で16時間、撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカ上でクロマトグラフにかけ、15%のEtOAcを含むヘキサンで溶離すると、所望のベンズアミド(2)が白色結晶(3.07g、10.4mmol、90%)として得られた。
過程2：6,7-ジフルオロ-3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-ヒドロキナゾリン-4-オンの合成
開始ベンズアミド(2)をオルトギ酸トリメチル(20mL)に溶解し、窒素流下、3時間、120℃で加熱した。溶液を冷却し、回転蒸発により溶媒を除去した。残渣をヘキサンと共に粉砕し、固体を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、ポンプ上で乾燥させた。ホルムアミド中間体を白色固体として単離し、NMRにより確認した。この中間体をPOCl3(10mL)に懸濁させ、140℃まで3分間加熱した。反応物を冷却し、クラッシュアイス上に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でわずかにアルカリ性とし、EtOAcにより抽出した。有機層を収集し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。生成物(3)を白色固体として単離した(1.94g、6.38mmol、過程2に対し75%)。
過程3：7-(アザジアゾムビニル)-6-フルオロ-3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-ヒドロキナゾリン-4-オンの合成
ジフルオロキナゾリン(3)(1.46g、4.6mmol)をDMSO(10mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(3g、46.0mmol)を添加した。得られた混合物を撹拌しながら4時間、70℃まで加熱した。反応をNMRでモニタした。反応物を冷却し水で希釈し、得られた沈澱を濾過により収集し、水で洗浄した。固体を塩化メチレンに溶解し、乾燥させ(MgSO4)、微量の水を除去した。生成物(1)をオフホワイトの固体として単離した(1.43g、4.37mmol、95%)。
化合物1の形成に続き、最終グアニジノキナゾリノンを、下記合成法(手順1A)に従い形成した。
手順1A
THFに溶解した(1)(1当量)の溶液に、トリメチルホスフィン(1.5当量)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。イミノホスホラン溶液に、(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イルイソシアナート(1.6当量)を添加した。溶液を70℃で一晩加熱した。カルボイミド溶液の半分に(6S,2R)-2,6-ジメチルピペラジン(2当量)のTHF溶液を添加した。70℃で2時間加熱した後、残渣をHPLCにより精製すると、グアニジン生成物がそのTFA塩として得られた。
THFに溶解した(1)(1当量)の溶液に、トリメチルホスフィン(1.5当量)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。イミノホスホラン溶液に、(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イルイソシアナート(1.6当量)を添加した。溶液を70℃で一晩加熱した。カルボイミド溶液の半分に(6S,2R)-2,6-ジメチルピペラジン(2当量)のTHF溶液を添加した。70℃で2時間加熱した後、残渣をHPLCにより精製すると、グアニジン生成物がそのTFA塩として得られた。
2-フルオロ-4-メトキシ、2,4-ジフルオロおよび2,4-ジクロロ類似体を、上記同じ経路を介して合成した。上記経路を介して合成した群の化合物は実施例42、44、および45を含む。
実施例1.
(3R,5S)-N-(3-{2-[2-フルオロ-4-(メチルオキシ)-フェニル]エチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-3,5-ジメチル-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル]ピペラジン-1-カルボキシミドアミドの合成
過程1. (c)：2-アミノ-N-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ニトロ-ベンズアミドの合成
2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチルアミン((a)：1当量)、4-ニトロアントラニル酸((b)：1当量)、HBTU(1.5当量)、および乾燥THF((a)中0.5M)を乾燥丸底フラスコに添加した。混合物を10時間、室温で撹拌させた。反応物をその後、シリカゲル上に乾燥充填し(dry loaded)、ヘキサン/酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製した。純粋画分を合わせ、真空で濃縮すると、生成物((c)：2-アミノ-N-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ニトロ-ベンズアミド)が純粋固体として得られた。
(3R,5S)-N-(3-{2-[2-フルオロ-4-(メチルオキシ)-フェニル]エチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-3,5-ジメチル-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル]ピペラジン-1-カルボキシミドアミドの合成
過程2. (d)：3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-ニトロ-3H-キナゾリン-4-オンの合成
過程1の純粋生成物((c)：1当量)、ゴールド試薬、およびジオキサン((c)中0.5M)を、凝縮器を備えた乾燥丸底フラスコに添加し、16時間、加熱しながら還流させた。完全な生成物変換がLC/MSにより確認されると直ちに、酢酸(1当量)および酢酸ナトリウム(1当量)を反応物に添加した。その後、混合物を3時間、加熱して還流させた。その後、反応物を真空で濃縮し、酢酸エチルに添加し、水で洗浄した。有機層を単離した後、水層をさらに2ポーション(portion)の酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、綿栓を通して濾過し、濃縮した。粗生成物混合物をCH2Cl2/MeOHの混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空で濃縮すると、純粋な生成物((d)：3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-ニトロ-3H-キナゾリン-4-オン)が純粋な固体として得られた。
過程3. (e)：7-アミノ-3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オンの合成
過程2で記述したように調製した(d)の、MeOH((d)中0.25M)の溶液に、10% Pd/C(0.1当量)を添加した。混合物を隔壁で密閉し、窒素で10分間脱ガスした。その後、水素を、溶液を通して20分間発泡させた。反応の完了をLC/MSで確認すると直ちに、反応物を窒素で10分間脱ガスした。混合物を、セライト(登録商標)を通して濾過し、真空で濃縮すると、生成物((e)：7-アミノ-3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン)が得られた。生成物をさらに精製せずに次の反応で使用した。
過程4. (f)：3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-イソチオシアナト-3H-キナゾリン-4-オンの合成
アセトン((e)中0.1M)に溶解した過程3で記述したように調製した(e)(1当量)およびNaHCO3(3当量)の混合物に、チオホスゲン(3当量)を滴下した。得られたスラリーを室温で3時間、撹拌した。反応の完了をLC/MSで確認すると直ちに、反応物を真空で濃縮し溶媒および過剰のチオフォスゲンを除去した。その後、混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を単離した後、水層をさらに2ポーションの酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、綿栓を通して濾過し、真空で濃縮すると生成物((f)：3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-イソチオシアナト-3H-キナゾリン-4-オン)が得られた。粗生成物をさらに精製せずに次の反応で使用した。
過程5. (g)：1-{3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-7-イル}-3-(2,6,6-トリメチル-ビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル)-チオ尿素の合成
過程4で記述したように調製した(f)(1当量)のTHF((f)中0.5M)溶液に、(1S,2S,3S,5R)-(+)-イソピノカムフェニルアミン(1.5当量)を添加した。反応物を室温で10時間撹拌した。その後、粗生成物を真空で濃縮し、塩化メチレンに溶解し、ヘキサン/酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製した。純粋画分を合わせ、真空で濃縮すると、純粋生成物((g)：1-{3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-7-イル}-3-(2,6,6-トリメチル-ビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル)-チオ尿素)が得られた。
過程6. (h)：(3R,5S)-N-(3-{2-[2-フルオロ-4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-7-イル)-3,5-ジメチル-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル]ピペラジン-1-カルボキシミドアミドの合成
乾燥丸底フラスコ内の、過程5で記述したように調製した(g)(1当量)の乾燥THF((g)中0.1M)溶液に、1-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2当量)を添加した。反応物には凝縮器をとりつけ、80℃まで1時間加熱した。得られた溶液を室温まで20分間冷却した。その後、cis-2,6-ジメチルピペラジン(2当量；0.5MのCH2Cl2溶液)の溶液を反応物に添加し、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を単離した後、さらに2ポーションの酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を合わせ、真空で濃縮した。粗混合物をDMSOに溶解し、水(0.1% TFA)/アセトニトリル(0.1% TFA)を用いて分取HPLCにより精製した。純粋画分を合わせ、真空で濃縮し、大部分のアセトニトリルを除去した。その後、得られた水溶液に炭酸ナトリウム(15当量)を添加し、スラリーを室温で1時間、時々撹拌しながら静置した。その後、塩基性水溶液を3つの別個のポーションの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、綿栓を通して濾過し、真空で濃縮すると、生成物(h)が遊離塩基として得られた。得られた固体をその後、HCl水溶液(1M：15当量)に溶解し、真空で濃縮した。得られた混合物を1:1の水/アセトニトリル混合物に溶解し、凍結乾燥すると、純粋なBis-HCl塩生成物((h)：(3R,5S)-N-(3-{2-[2-フルオロ-4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-7-イル)-3,5-ジメチル-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル]ピペラジン-1-カルボキシミドアミド)が得られた。
構造IIIA、IIIB、IIIF、およびIIIGの化合物の合成
化学式IIIA、IIIB、IIIFおよびIIIGの化合物を、過程1で4-ニトロアントラニル酸(b)の代わりに、それぞれ、適当に置換したピリジン、ピラジン、またはピリミジン安息香酸を用いて上記方法を用い調製する。その後、過程2〜6を実施し最終生成物を得てもよい。当業者であれば、ピリジンをさらに置換してもよく、様々な置換化合物が生成されることも認識されるであろう。ここで、R4、R5、および/またはR6は本明細書で記述した任意の基であり、例えばフルオロ、クロロ、アルキルおよびアルカリールであるが、これらに限定されない。
化学式IIIA、IIIB、IIIFおよびIIIGの化合物を、過程1で4-ニトロアントラニル酸(b)の代わりに、それぞれ、適当に置換したピリジン、ピラジン、またはピリミジン安息香酸を用いて上記方法を用い調製する。その後、過程2〜6を実施し最終生成物を得てもよい。当業者であれば、ピリジンをさらに置換してもよく、様々な置換化合物が生成されることも認識されるであろう。ここで、R4、R5、および/またはR6は本明細書で記述した任意の基であり、例えばフルオロ、クロロ、アルキルおよびアルカリールであるが、これらに限定されない。
構造IIIC、IIID、およびIIIEの化合物の合成
構造IIIC、IIID、およびIIIEの化合物を、過程1で4-ニトロアントラニル酸(b)の代わりに適当にフッ素置換した4-ニトロアントラニル酸を用い、上記方法を用いて調製する。その後、過程2〜6を実施し最終生成物を得てもよい。当業者であれば、さらに置換基を含むフッ素置換4-ニトロアントラニル酸を使用してもよく、様々な置換化合物が生成されることは認識されるであろう。ここで、R4、R5、および/またはR6は本明細書で記述した任意の基であり、例えばフルオロ、クロロ、アルキルおよびアルカリールであるが、これらに限定されない。
構造IIIC、IIID、およびIIIEの化合物を、過程1で4-ニトロアントラニル酸(b)の代わりに適当にフッ素置換した4-ニトロアントラニル酸を用い、上記方法を用いて調製する。その後、過程2〜6を実施し最終生成物を得てもよい。当業者であれば、さらに置換基を含むフッ素置換4-ニトロアントラニル酸を使用してもよく、様々な置換化合物が生成されることは認識されるであろう。ここで、R4、R5、および/またはR6は本明細書で記述した任意の基であり、例えばフルオロ、クロロ、アルキルおよびアルカリールであるが、これらに限定されない。
構造ICの化合物の合成
化学式ICの化合物を、過程1で4-ニトロアントラニル酸(b)の代わりに適当に置換した5-ニトロアントラニル酸を用い、上記方法を用いて調製する。その後、過程2〜6を実施し最終生成物を得てもよい。当業者であれば、さらに置換基を含むフッ素置換5-ニトロアントラニル酸を使用してもよく、様々な置換化合物が生成されることは認識されるであろう。ここで、R4、R5、および/またはR6は本明細書で記述した任意の基であり、例えばフルオロ、クロロ、アルキルおよびアルカリールであるが、これらに限定されない。
化学式ICの化合物を、過程1で4-ニトロアントラニル酸(b)の代わりに適当に置換した5-ニトロアントラニル酸を用い、上記方法を用いて調製する。その後、過程2〜6を実施し最終生成物を得てもよい。当業者であれば、さらに置換基を含むフッ素置換5-ニトロアントラニル酸を使用してもよく、様々な置換化合物が生成されることは認識されるであろう。ここで、R4、R5、および/またはR6は本明細書で記述した任意の基であり、例えばフルオロ、クロロ、アルキルおよびアルカリールであるが、これらに限定されない。
実施例2.
7-{[1-((5S,3R)-3,5-ジメチルピペラジニル)-2-((2S,3S,1R,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル)(1Z)-2-アザビニル]アミノ}-3-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-1,3-ジヒドロキナゾリン-2,4-ジオンの合成
過程1. (c)：2-アミノ-N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-エチル]-4-ニトロ-ベンズアミドの合成
2,4-ジクロロフェニルエチルアミン((a)：1当量)、4-ニトロアントラニル酸((b)：1当量)、HBTU(1.5当量)、および乾燥THF((a)中0.5M)を乾燥丸底フラスコに添加した。混合物を10時間室温で撹拌した。その後、反応物をシリカゲル上に乾燥充填し、ヘキサン/酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空で濃縮すると、生成物((c)：2-アミノ-N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-4-ニトロベンズアミド)が純粋な固体として得られた。
7-{[1-((5S,3R)-3,5-ジメチルピペラジニル)-2-((2S,3S,1R,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル)(1Z)-2-アザビニル]アミノ}-3-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-1,3-ジヒドロキナゾリン-2,4-ジオンの合成
過程2. (d):3-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-7-ニトロ-1,3-ジヒドロキナゾリン-2,4-ジオンの合成
過程1で記述したように調製した(c)(2.5g、7.5mmol(c))の0.3Mジオキサン溶液に、20%のホスゲンを含むトルエン溶液40mL、続いてトリエチルアミン15mLを添加した。1時間室温で撹拌した後、溶媒を回転蒸発、その後に高真空により除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で3度洗浄した。硫酸ナトリウムおよび回転蒸発により乾燥させた後、橙-茶色の固体((d):3-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-7-ニトロ-1,3-ジヒドロキナゾリン-2,4-ジオン)が90%を超える収率で得られた。
過程3. (e)：7-アミノ-3-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-1,3-ジヒドロキナゾリン-2,4-ジオンの合成
過程2で記述したように調製した(d)のMeOH溶液((d)中0.25M)に、10% Pd/C(0.1当量)を添加した。混合物を隔壁で密閉し、窒素で10分間脱ガスした。その後、水素を、溶液を通して20分間発泡させた。反応の完了をLC/MSで確認すると直ちに、反応物を窒素で10分間脱ガスした。混合物を、セライト(登録商標)を通して濾過し、真空で濃縮すると、生成物((e)：7-アミノ-3-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-1,3-ジヒドロキナゾリン-2,4-ジオン)が得られた。生成物をさらに精製せずに次の反応で使用した。
過程4. (f)：3-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2,4-ジオキソ-1,3-ジヒドロキナゾリン-7-イソチオシアナートの合成
アセトン((e)中0.1M)に溶解した、過程3で記述したように調製した(e)(1当量)およびNaHCO3(3当量)の混合物に、チオホスゲン(3当量)を滴下した。得られたスラリーを室温で3時間、撹拌した。反応の完了をLC/MSで確認すると直ちに、反応物を真空で濃縮し溶媒および過剰のチオホスゲンを除去した。その後、混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を単離した後、水層をさらに2ポーションの酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、綿栓を通して濾過し、真空で濃縮すると生成物((f)：3-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2,4-ジオキソ-1,3-ジヒドロキナゾリン-7-イソチオシアナート)が得られた。粗生成物をさらに精製せずに次の反応で使用した。
過程5. (g)：7-({[((2S,3S,1R,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)-3-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-1,3-ジヒドロキナゾリン-2,4-ジオンの合成
過程4で記述したように調製した(f)(1当量)のTHF((f)中0.5M)溶液に、(1S,2S,3S,5R)-(+)-イソピノカムフェニルアミン(1.5当量)を添加した。反応物を室温で10時間撹拌した。その後、粗生成物混合物を真空で濃縮し、塩化メチレンに溶解し、ヘキサン/酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製した。純粋画分を合わせ、真空で濃縮すると、純粋生成物((g)：7-({[((2S,3S,1R,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル)アミノ]チオキソメチル}アミノ)-3-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-1,3-ジヒドロキナゾリン-2,4-ジオン)が得られた。
過程6. (h)：7-{[1-((5S,3R)-3,5-ジメチルピペラジニル)-2-((2S,3S,1R,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル)(1Z)-2-アザビニル]アミノ}-3-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-1,3-ジヒドロキナゾリン-2,4-ジオンの合成
乾燥丸底フラスコ内の、過程5で記述したように調製した(g)(1当量)の乾燥THF((g)中0.1M)溶液に、1-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2当量)を添加した。反応フラスコには水冷凝縮器をとりつけ、80℃まで1時間、窒素雰囲気下で加熱した。得られた溶液を0℃まで20分間冷却した。その後、cis-2,6-ジメチルピペラジン(2当量；0.5M含むCH2Cl2溶液)の溶液を反応物に添加し、得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を単離した後、さらに2ポーションの酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を合わせ、真空で濃縮した。粗混合物をDMSO/アセトニトリルに溶解し、水(0.1% TFA)/アセトニトリル(0.1% TFA)を用いて分取HPLCにより精製した。純粋画分を合わせ、真空で濃縮し、大部分のアセトニトリルを除去した。その後、得られた水溶液に水酸化ナトリウム(10当量)を添加し、スラリーを室温で1時間、時々撹拌しながら静置した。その後、塩基性水溶液を3つの別個のポーションの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、綿栓を通して濾過し、真空で濃縮すると、生成物(h)が遊離塩基として得られた。得られた固体をその後、HCl水溶液(1M：15当量)に溶解し、真空で濃縮した。得られた混合物を1:1の水/アセトニトリル混合物に溶解し、凍結乾燥すると、純粋なBis-HCl塩生成物((h)：7-{[1-((5S,3R)-3,5-ジメチルピペラジニル)-2-((2S,3S,1R,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル)(1Z)-2-アザビニル]アミノ}-3-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-1,3-ジヒドロキナゾリン-2,4-ジオン)が得られた。
構造IVAおよびIVBの化合物の合成
化学式IVAおよびIVBの化合物を、過程1bで4-ニトロアントラニル酸(b)の代わりに、適当に置換したピリジンを用いて上記方法を用い調製する。その後、手順1Aを実施し最終生成物を得てもよい。当業者であれば、ピリジンをさらに置換してもよく、様々な置換化合物が生成されることも認識されるであろう。ここで、R4、R5、および/またはR6は本明細書で記述した任意の基であり、例えばフルオロ、クロロ、アルキルおよびアルカリールであるが、これらに限定されない。
化学式IVAおよびIVBの化合物を、過程1bで4-ニトロアントラニル酸(b)の代わりに、適当に置換したピリジンを用いて上記方法を用い調製する。その後、手順1Aを実施し最終生成物を得てもよい。当業者であれば、ピリジンをさらに置換してもよく、様々な置換化合物が生成されることも認識されるであろう。ここで、R4、R5、および/またはR6は本明細書で記述した任意の基であり、例えばフルオロ、クロロ、アルキルおよびアルカリールであるが、これらに限定されない。
手順Aで上述した方法を用いて化合物を調製する。その後、手順1Aを実施し最終生成物を得てもよい。当業者であれば、さらに置換基を含むフッ素置換4-ニトロアントラニル酸を使用してもよく、様々な置換化合物が生成されることは認識されるであろう。ここで、R4、R5、および/またはR6は本明細書で記述した任意の基であり、例えばフルオロ、クロロ、アルキルおよびアルカリールであるが、これらに限定されない。
実施例3.
7-{[1-((3S)-3-メチルピペラジニル)(1Z)-2-アザ-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル]アミノ}-3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキナゾリン-4-オンの合成
過程1. (b)：7-({[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]-チオキソメチル}アミノ)-3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキナゾリン4-オンの合成
実施例1の過程4で記述した(f)のように調製した(a)(1当量)のTHF((a)中0.5M)溶液に、上記のように調製した4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミン(1.5当量)を添加した。反応物を室温で10時間撹拌した。その後、粗生成物混合物を真空で濃縮し、塩化メチレンに溶解し、ヘキサン/酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空で濃縮すると、純粋な生成物((b)：7-({[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]-チオキソメチル}アミノ)-3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキナゾリン4-オン)が得られた。
7-{[1-((3S)-3-メチルピペラジニル)(1Z)-2-アザ-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル]アミノ}-3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキナゾリン-4-オンの合成
過程2. (c)：7-{[1-((3S)-3-メチルピペラジニル)(1Z)-2-アザ-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル]アミノ}-3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-エチル]-3-ヒドロキナゾリン-4-オンの合成
乾燥丸底フラスコ内の、過程1で記述したように調製した(b)(1当量)の乾燥THF((b)中0.1M)の溶液に1-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2当量)を添加した。反応物には凝縮器を取り付け、80℃まで1時間加熱した。得られた溶液を室温まで20分間冷却した。その後、(S)-2-メチルピペラジン(2当量；0.5M含むCH2Cl2溶液)の溶液を反応物に添加し、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を単離した後、水層をさらに2ポーションの酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を合わせ、真空で濃縮した。粗混合物をDMSOに溶解し、水(0.1% TFA)/アセトニトリル(0.1% TFA)を用いて分取HPLCにより精製した。純粋画分を合わせ、真空で濃縮し、大部分のアセトニトリルを除去した。その後、得られた水溶液に炭酸ナトリウム(15当量)を添加し、スラリーを室温で1時間、時々撹拌しながら静置した。その後、塩基性水溶液を3つの別個のポーションの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、綿栓を通して濾過し、真空で濃縮すると、生成物(c)が遊離塩基として得られた。得られた固体をその後、HCl水溶液(1M：15当量)に溶解し、真空で濃縮した。得られた混合物を1:1の水/アセトニトリル混合物に溶解し、凍結乾燥すると、純粋なBis-HCl塩生成物((c)：7-{[1-((3S)-3-メチルピペラジニル)(1Z)-2-アザ-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル]アミノ}-3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキナゾリン-4-オン)が得られた。
方法1
3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-7-ニトロ-2-(4-ピリジル)-3-ヒドロキナゾリン-4-オンの合成
ピリジン4-カルボン酸をPOCl3中、室温で、約5分間、撹拌した。その後、撹拌溶液に、0.9当量の(2-アミノ-4-ニトロフェニル)-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]カルボキサミドを添加した。その後、得られた混合物を約15分間、室温で、マイクロ波管内で撹拌し、その後、マイクロ波内で165℃まで10分間加熱した。LC/MSにより反応の完了が示された。POCl3を蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を合わせMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフにかけ、ヘキサン中のEtOAc勾配で溶離した。その後、得られた生成物、3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-7-ニトロ-2-(4-ピリジル)-3-ヒドロキナゾリン-4-オンを、スキーム1aで記述した手順を用いて、実施例77に変換した。
3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-7-ニトロ-2-(4-ピリジル)-3-ヒドロキナゾリン-4-オンの合成
方法2
2-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-メチル-7-ニトロ-3-ヒドロキナゾリン-4-オンの合成
3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオン酸およびメチルアミン(2MのTHF溶液)のEDCl媒介カップリングを用いて、3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミドを合成した。その後、アミドをマイクロ波容器中のPOCl3に溶解し、混合物を約3分、撹拌した。撹拌溶液に約1当量の4-ニトロアントラニル酸を添加した。密閉していないガラス瓶を10分間、色が赤色から黄色に変化するまで撹拌した。その後、ガラス瓶を密閉し、マイクロ波ユニットで、165℃で、600秒間反応させた。LC/MSにより反応の完了を確認した。2-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-メチル-7-ニトロ-3-ヒドロキナゾリン-4-オンを、カラムクロマトグラフィにより、EtOAcを含むヘキサンを用いて溶離し、精製した。その後、対応するチオ尿素を介して上記手順を用いて(スキーム1a)、2-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-メチル-7-ニトロ-3-ヒドロキナゾリン-4-オンを実施例90に変換した。
2-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-メチル-7-ニトロ-3-ヒドロキナゾリン-4-オンの合成
方法3
3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-2-(4-メチルピペラジニル)-7-ニトロ-3-ヒドロキナゾリン-4-オン（B）および3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-2-[イミノ(4-メチルピペラジニル)-メチル]-7-ニトロ-3-ヒドロキナゾリン-4-オン(C)の合成
ニトリルAの合成を、最初に、J.Heterocyclic Chem.、35、659(1998)に記述されているように実施した。ニトリルAを過剰のN-メチルピペラジン中で、110℃まで、マイクロ波で600秒間加熱し、LC/MSにより分析すると、BおよびCが得られた。生成物BおよびCをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、10%のMeOHを含むCH2Cl2を用いて溶離し、分離した。化合物Bが最初にカラムから溶離した。その後、化合物BおよびCをそれぞれ、本明細書で記述した手順を用いて実施例99および71に変換した。
3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-2-(4-メチルピペラジニル)-7-ニトロ-3-ヒドロキナゾリン-4-オン（B）および3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-2-[イミノ(4-メチルピペラジニル)-メチル]-7-ニトロ-3-ヒドロキナゾリン-4-オン(C)の合成
方法4
3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-7-ニトロ-2-(1,2,3,4-テトラアゾール-5-イル)-3-ヒドロキナゾリン-4-オンの合成
上記で示したニトリル1(0.9g、2.4mmol)を乾燥DMF(5mL)に溶解した。アジ化ナトリウム(0.8g、12.2mmol)を添加し、混合物を125℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、水(25mL)で希釈し、濾過した。収集した固体をTHF/EtOAc 1:1(25mL)に再溶解し、水(25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過し溶媒を除去すると650mgの褐色固体が得られた。1H NMR(DMSO-d6、300MHz)は所望の生成物生成と一致した。生成物を、本明細書で記述した手順を用いて実施例78に変換した。
3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-7-ニトロ-2-(1,2,3,4-テトラアゾール-5-イル)-3-ヒドロキナゾリン-4-オンの合成
方法5
3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-[(4-メチルピペラジニル)-メチル]-7-ニトロ-3-ヒドロキナゾリン-4-オン(3)の合成
過程1
2-クロロ-N-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アセトアミド(1)の合成
乾燥THFに溶解した4-フルオロフェニルエチルアミン(1.0当量)の溶液に、Hunig塩基(DIEA)(1当量)を添加した。その後、混合物を3分間0℃で撹拌した。その後、クロロアセチルクロリド(1.0当量)のTHF溶液を、シリンジを介して7分にわたり添加した。その後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、反応混合物を真空で凝縮し、水でクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。真空で濃縮した後、上記化合物1が得られた。さらに精製せずに続行した。LC/MS=M+H 216.1(2.18分)
3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-[(4-メチルピペラジニル)-メチル]-7-ニトロ-3-ヒドロキナゾリン-4-オン(3)の合成
過程1
2-クロロ-N-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アセトアミド(1)の合成
過程2
2-クロロメチル-3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-7-ニトロ-3H-キナゾリン-4-オン(2)の合成
化合物1(1.2当量)をニート（neat）POCl3に溶解し、N2下で5分撹拌させた。固体4-ニトロアントラニル酸(1.0当量)をその後添加し、混合物を室温で10分間、色が黄色から赤色に変化するまで静置した。その後、反応混合物を100℃で2時間還流させ、つづいて、真空でPOCl3を除去した(rotovap凝縮器へのトリエチルアミンの添加)。そのように得られた粗生成物をNaHCO3の飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し(3回)、Na2SO4上で乾燥させ、真空で凝縮させた。粗生成物の精製を、カラムクロマトグラフィを用いて複数のバッチで、ヘキサン中のEtOAc勾配を用いて実施した。LC/MS=M+H 3.62(3.5分)
2-クロロメチル-3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-7-ニトロ-3H-キナゾリン-4-オン(2)の合成
過程3
3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-[(4-メチルピペラジニル)-メチル]-7-ニトロ-3-ヒドロキナゾリン-4-オン(3)の合成
2mLのNMPに溶解した2(1当量)および4-メチルピペラジン(3当量)の溶液を80℃で加熱した。18時間撹拌した後、暗褐色の溶液を酢酸エチルで希釈し、2回、水で洗浄した。その後、有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、さらに精製せずに次の過程に引き継いだ。その後、化合物3を、本明細書で記述した手順を用いて実施例69に変換した。この手順により、暗色の油が得られ、少量のNMPが生成物に残っているかもしれない。いくつかの類似化合物の形成には、3当量のジイソプロピルエチルアミンの添加が必要であった。同様の化学薬品を使用して、下記表で識別したように実施例67、70、72、74、75、79および81を調製した。
3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-[(4-メチルピペラジニル)-メチル]-7-ニトロ-3-ヒドロキナゾリン-4-オン(3)の合成
過程3a
2-[(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-3-メチル-7-ニトロ-3-ヒドロキナゾリン-4-オンの合成
アセトンに溶解した2-(クロロメチル)-3-メチル-7-ニトロ-3-ヒドロキナゾリン-4-オン(2a)に2,4-ジフルオロフェノール(2.5当量)を添加し、8時間還流させた。その後、溶液を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、硫酸ナトリウム上で濾過し、真空で濃縮すると、2-[(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-3-メチル-7-ニトロ-3-ヒドロキナゾリン-4-オンが定量的収率で得られた。化合物3aをその後、本明細書で記述した手順を用いて実施例88に変換した。同様の化学薬品を使用して、下記表で識別したように実施例68、89、92、93、94、95、96、97、98および100を調製した。
2-[(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-3-メチル-7-ニトロ-3-ヒドロキナゾリン-4-オンの合成
方法6
3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-7-ニトロベンゾ[d]1,2,3-トリアジン-4-オンの合成
ベンズアミド(1)(3.42mmol)、水(40mL)、および濃HCl(12mL)の混合物を氷浴で冷却し、NaNO2(3.6mmol)の水(5mL)溶液を滴下した。混合物を1時間撹拌し、10N NaOH 20mLを添加した。撹拌をさらに1時間続け、反応物をAcOHで中和し、塩化メチレンで抽出し、MgSO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカクロマトグラフ(30%) EtOAc/ヘキサン)にかけると、所望の生成物が黄色固体として得られた。精製した化合物をその後、本明細書で記述した手順を用いて実施例102に変換した。
3-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-7-ニトロベンゾ[d]1,2,3-トリアジン-4-オンの合成
方法7
6-アミノ-2-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-2-ヒドロイソキノリン-1-オンの合成
過程1
二価酸A(1当量)を還流凝縮器およびディーンスタークトラップ(dean stark trap)を備え、乾燥トルエンを充填したフラスコに添加した。混合物を加熱して還流させ、その後、2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチルアミンB(1当量)を添加した。反応物を一晩還流し続け、その後、回転蒸留によりトルエンを除去した。酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィによる精製により、生成物Cが30%の収率で得られた。
6-アミノ-2-[2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-2-ヒドロイソキノリン-1-オンの合成
過程1
過程2
イミド(C)をCH2Cl2に溶解し、-78℃まで冷却した。3当量のDIBAL(1MのCH2Cl2溶液)を添加し、反応物を-78℃で1時間撹拌すると、LC/MSが反応の完了を示した。その後、溶液をエーテルで希釈し、10当量のNaFおよび4当量の水を添加した。その後、反応物を1時間、撹拌した。その後、反応物を、セライト(登録商標)を通して濾過すると、粗ピリドンアミン(D)が得られた。その後、本明細書で記述した手順を用いて、化合物Dを実施例103に変換した。同様の化学薬品を使用して、最終表で識別したように実施例104を調製した。
下記のように、下記表の化合物を、本明細書で記述した方法を用いて、当業者が容易に認識できる、または周知の合成法を用いることによる市販の開始材料から、調製した。例えば、スキーム1aで記述した方法および適当なアミノインダノールを用い実施例11を調製した。ヒドロキシメチル置換アリールアルキル基を含む実施例14および18もまた、スキーム1aの一般的方法および適当なアミノアルコールを用いて調製した。N-シアノ置換ピペラジン化合物、実施例36は、第1に、モノ-Boc保護2,6-transジメチルピペラジン；第2に、モノ-Boc保護化合物を臭化シアン(2.5当量)およびHunig塩基(1.1当量)で処理し；第3に、得られたニトリルピペラジン化合物をシリカゲル上で精製し；第4に、精製化合物を脱保護し；第5に、得られた精製ニトリルtransジメチルピペラジン化合物を本明細書で記述した方法を用いて反応させ実施例36を生成させることにより、調製した。実施例73および76などの化合物を、方法2の手順、およびメタクリル酸および酢酸の適当なアミドを用いて調製した。
化学式IB(式中、R2はアルキル基であり、例えば実施例59ではR2はメチル基である)の化合物は、本明細書で記述されているように調製したジオン(式中、R2はHである)をアルキル化することにより調製してもよい。例えば、下記で示したメチル化手順を使用して実施例59を調製した(ジオンをヨウ化メチルおよび炭酸カリウム(1:2:2)を含むDMFと、60℃で反応させると、ニトロ化合物が生成し、これを本明細書で記述した標準手順を用いて実施例59に変換した)。
下記表の化合物を、実施例1〜3で記述した方法、ならびに上記方法および手順を用いて調製した。合成で使用した開始材料は、当業者に認識可能であり、市販されており、または周知の方法を用いて調製してもよい。様々なグアニジン化合物の合成が当技術分野で周知である。そのような合成の情報は、下記参考文献で見出すことができる。これらの参考文献の各々が本明細書で全体として引用される：PCT公開国際公開公報第02/18327号；米国特許出願第09/945,384号；米国特許仮出願第60/230,565号；米国特許仮出願第60/245,579号；米国特許仮出願第60/282,847号；米国特許仮出願第60/353,183号；および米国特許仮出願第60/353,188号。
実施例4〜66の表
実施例4〜66の表
下記表の化合物は、前の実施例および方法において記述した方法を用いて調製した。合成で使用した開始材料は当業者には認識可能であり、市販されており、または周知の方法を使用して調製してもよい。
実施例67〜101の表
実施例67〜101の表
下記表の化合物は、前の実施例および方法において記述した方法を用いて調製した。合成で使用した開始材料は当業者には認識可能であり、市販されており、または周知の方法を使用して調製してもよい。
実施例102〜112の表
実施例102〜112の表
試験化合物のEC50値を、MC4-Rを発現する細胞を試験化合物で処理し、細胞を溶解し、Amersham-Pharmacia RPA-559 cAMPシンチレーション近接アッセイ法(SPA)キットを用いて細胞内cAMP濃度を測定することにより決定した。上記化合物を合成し、このアッセイ法に従い試験した。実施例1〜104の指定化合物の各々は、約3を超える-log EC50値を示した。実施例105〜112は、約3を超える-log EC50値を示すことがわかるであろう。こういうわけで、例示的な化合物は単独で好ましく、群として好ましい。さらに、実施例1〜112の指定した化合物の各々に対するR1〜R9、R1’〜R4’、L、Y、およびWに対応する基もまた好ましい。これらの化合物に対する学名は、Advanced Chemistry Development, Inc.から入手可能なACD命名バージョン5.07ソフトウエア(2001年11月14日)およびChemInnovation Software, Inc.から入手可能なChemInnovation NamExpert + Nomenclator(商標)ブランドソフトウエアを用いて提供した。開始材料のいくつかは標準IUPAC命名法を用いて命名した。実施例化合物1〜112は例示であり、本発明を制限するものと解釈すべきでない。
エネルギー摂取、体重、高インスリン血症、および血糖値に対するMC4-Rアゴニストのインビボ研究
エネルギー摂取、体重、高インスリン血症、および血糖値に対するMC4-Rアゴニストの効果を観察するためにインビボ研究を実施する。研究はすべて、肥満、インスリン耐性、およびレプチン欠乏症による糖尿病の早期発症を示す雄の9〜10週齢ob/obマウスを用いて実施する。マウスは研究前1週間、施設で順応させ、個々のケージに入れる。ビヒクル処理(対照)および薬物処理マウス研究を常に平行して実施する。複数の日数の研究では、マウス(1群あたり8〜15匹)の基本体重、空腹時の血糖値、インスリン、血中脂質およびエネルギー消費をモニタし、その後、1日2回(午前9時および午後5時)3mg/kgの本発明のMC4-Rアゴニストを4週間注入する。体重ならびに食物および水の摂取も毎日モニタする。動物は、研究が終わるまで、1週間に1度、空腹時の血糖値、インスリン、および脂質を測定するために一晩断食させる。エネルギー消費(安静代謝率、すなわち、O2消費量およびCO2生産量)を、飼育動物に対する研究の終わりに気密チャンバ内でモニタする。Oxymaxシステム(Columbus Instruments)を用いてO2消費およびCO2生産量を測定する。経口的ブドウ糖負荷試験(OGTT-糖尿病および耐糖能異常に対するルーチン試験)を、研究の終わりに一晩断食させたマウスに実施する。血糖値および経口的耐糖能をブドウ糖モニタ(Lifescanにより販売されているOnetouch)を用いて測定する。非エステル化遊離脂肪酸酵素アッセイ法(Waco Chemicals)を用いて遊離脂肪酸を測定する。血清インスリン濃度を免疫アッセイ法(Alpco)により測定する。
エネルギー摂取、体重、高インスリン血症、および血糖値に対するMC4-Rアゴニストの効果を観察するためにインビボ研究を実施する。研究はすべて、肥満、インスリン耐性、およびレプチン欠乏症による糖尿病の早期発症を示す雄の9〜10週齢ob/obマウスを用いて実施する。マウスは研究前1週間、施設で順応させ、個々のケージに入れる。ビヒクル処理(対照)および薬物処理マウス研究を常に平行して実施する。複数の日数の研究では、マウス(1群あたり8〜15匹)の基本体重、空腹時の血糖値、インスリン、血中脂質およびエネルギー消費をモニタし、その後、1日2回(午前9時および午後5時)3mg/kgの本発明のMC4-Rアゴニストを4週間注入する。体重ならびに食物および水の摂取も毎日モニタする。動物は、研究が終わるまで、1週間に1度、空腹時の血糖値、インスリン、および脂質を測定するために一晩断食させる。エネルギー消費(安静代謝率、すなわち、O2消費量およびCO2生産量)を、飼育動物に対する研究の終わりに気密チャンバ内でモニタする。Oxymaxシステム(Columbus Instruments)を用いてO2消費およびCO2生産量を測定する。経口的ブドウ糖負荷試験(OGTT-糖尿病および耐糖能異常に対するルーチン試験)を、研究の終わりに一晩断食させたマウスに実施する。血糖値および経口的耐糖能をブドウ糖モニタ(Lifescanにより販売されているOnetouch)を用いて測定する。非エステル化遊離脂肪酸酵素アッセイ法(Waco Chemicals)を用いて遊離脂肪酸を測定する。血清インスリン濃度を免疫アッセイ法(Alpco)により測定する。
結果
本発明の化合物の食物摂取に対する効果は、4週間の研究にわたるg/マウス/日を測定することにより決定する。食物は毎朝モニタする。食物摂取蓄積量は、研究中にマウスが消費した総グラム量を示す。本発明の化合物によりIP処理したマウスでは、食物摂取の有意の減少が証明されている。
本発明の化合物の食物摂取に対する効果は、4週間の研究にわたるg/マウス/日を測定することにより決定する。食物は毎朝モニタする。食物摂取蓄積量は、研究中にマウスが消費した総グラム量を示す。本発明の化合物によりIP処理したマウスでは、食物摂取の有意の減少が証明されている。
本発明の化合物の体重に対する影響は、4週間の研究にわたるg/マウスを測定することにより決定する。毎朝マウスの体重測定を実施する。本発明の化合物によりIP処理したマウスでは、有意の体重減少が証明されている。
本発明の化合物の血糖値に対する効果は、mgのブドウ糖/dLの血液として表される血糖値を測定することにより決定する。マウスを一晩断食させ、次の朝、血糖値を測定する。ビヒクル処理したマウスでは、このマウスの系統での糖尿病の急速な進行と一致する血糖値の増加を示し、一方、薬物処理したマウスでは、糖尿病の進行がかなり遅くなる。本発明の化合物によりIP処理したマウスでは、空腹時血糖値の有意の減少が証明されている。
経口的ブドウ糖負荷試験(OGTT)中の血糖値に対する本発明の化合物の効果は、一晩断食させたマウスにおける血糖値を測定することにより決定する。血糖値はmgのブドウ糖/dLの血液として表される。次の朝、血糖値を測定する。経口的に投与されたブドウ糖は、食事と同様に、直ちに血糖値を上昇させ、この外因性ブドウ糖に対する応答は、どれくらいうまく身体がグルコース恒常性を調節するかの測定値を示す。ビヒクル処理したマウスでは、糖尿病状態と一致する上昇したブドウ糖応答を示し、一方、薬物処理したマウスは非常に改善されたブドウ糖処理を示す。
遊離脂肪酸(FFA)濃度に対する本発明の化合物の効果は、mmolのFFA/Lの血清を測定することにより決定される。マウスを一晩断食させ、次の朝、遊離脂肪酸濃度を測定する。ビヒクル処理したマウスでは、糖尿病状態と一致して、研究中、上昇したFFA濃度を示し、一方、薬物処理した糖尿病マウスは劇的な減少を示す。
血清インスリン濃度に対する本発明の化合物の効果は、一晩断食させたob/obマウスに1および3mg/kgを1回IP投与した後1時間での血清インスリン濃度を測定することにより、決定する。血清インスリン濃度はngのインスリン/mLの血清として表される。薬物処理したマウスは、ビヒクルに対し用量に依存する減少を示す。
本発明は説明のために本明細書で記述した態様に限定されず、添付の請求の範囲内にあるそのような全ての形態を含むことが理解される。
Claims (92)
- 化学式IA、IBまたはIC：
(式中、
Z1はCR4およびNからなる群より選択され；
Z2はCR5およびNからなる群より選択され；
Z3はCR6およびNからなる群より選択され；
R1は置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択され；
R2はH、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニル基からなる群より選択され；
R3はH、ならびに置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択され；
R4、R5、およびR6は、それぞれ、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および未置換アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
Wは化学式IIAまたはIIB：
の基であり；
R1’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R2’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
またはR1’およびR2’は、それらに結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
R3’は、H、ならびに置換および未置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；および、
R4’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される)
の化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、水素化物、または溶媒和物。 - R3がHである、請求項1記載の化合物。
- Z1がCR4基であり、Z2がCR5基であり、Z3がCR6基である、請求項1記載の化合物。
- R4、R5、またはR6の少なくとも1つがFである、請求項3記載の化合物。
- Z1、Z2、またはZ3の少なくとも1つがNである、請求項1記載の化合物。
- R3’が、置換および未置換シクロアルキル、多環式シクロアルキル、アルケニル、アルキルおよびアリール基からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R1’がHであり、R2’が置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R1’がHであり、R2’が置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R1’およびR2’が同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R1’およびR2’が同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R1’およびR2’がそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリル基を形成する、請求項1記載の化合物。
- R1’およびR2’がそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する、請求項1記載の化合物。
- R1が2,4-二置換フェニルエチル基である、請求項1記載の化合物。
- R1がフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、インドリルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、および(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル基からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R1が置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、(アリール)(アルコキシメチル)エチル、(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、(アリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル、（ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、および(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- 化合物が化学式IBを有し、R2がHである、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 治療の必要のある対象に、請求項1記載の化合物を投与する過程を含む、MC4-R媒介疾患を治療する方法。
- 疾患が肥満またはII型糖尿病である、請求項18記載の方法。
- 化学式IAまたはIC：
(式中、
Z1はCR4およびNからなる群より選択され；
Z2はCR5およびNからなる群より選択され；
Z3はCR6およびNからなる群より選択され；
R1はH、置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択され；
R3は置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル基、および-C(=NH)-ヘテロシクリル基、ならびに化学式-LR7の基からなる群より選択され；
R4、R5、およびR6は、それぞれ、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および未置換アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
Wは化学式IIAまたはIIB：
の基であり；
R1’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R2’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
またはR1’およびR2’は、それらに結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
R3’は、H、ならびに置換および未置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；および、
R4’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；
Lは共有結合、-CH2-、-O-、-S-、および-NH-からなる群より選択され；
R7は、置換および未置換アリールアミノアルキル、アリール、およびアリールオキシアルキル基からなる群より選択され、または化学式IIC：
の基から選択され；
式中、
Yは、CH2、O、S、およびNR9(式中、R9はH、ならびに置換および未置換アルキル基からなる群より選択される)からなる群より選択され；
R8は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボン酸、ならびに置換および未置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボニル、およびアミノカルボニル基からなる群より選択され；
mは0、1、または2から選択される整数である)
の化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、水素化物、または溶媒和物。 - R1がHである、請求項20記載の化合物。
- R1がアルキル基である、請求項20記載の化合物。
- R1がメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチル基からなる群より選択されるアルキル基である、請求項20記載の化合物。
- R1が置換または未置換アルケニル基である、請求項20記載の化合物。
- Z1がCR4基であり、Z2がCR5基であり、Z3がCR6基である、請求項20記載の化合物。
- R4、R5、またはR6の少なくとも1つがFである、請求項25記載の化合物。
- Z1、Z2、またはZ3の少なくとも1つがNである、請求項20記載の化合物。
- R1’がHであり、R2’が置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、請求項20記載の化合物。
- R1’がHであり、R2’が置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される、請求項20記載の化合物。
- R1’およびR2’が同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、請求項20記載の化合物。
- R1’およびR2’が同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される、請求項20記載の化合物。
- R1’およびR2’がそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリル基を形成する、請求項20記載の化合物。
- R1’およびR2’がそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する、請求項20記載の化合物。
- R1が2,4-二置換フェニルエチル基である、請求項20記載の化合物。
- R1がフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル基、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、置換および未置換(アリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、ならびに置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基からなる群より選択される、請求項20記載の化合物。
- R3が置換または未置換アルケニル基である、請求項20記載の化合物。
- R3が2,4-二置換フェニルエチル基である、請求項20記載の化合物。
- R3がフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル基、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、置換および未置換(アリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、ならびに置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基からなる群より選択される、請求項20記載の化合物。
- R3が置換もしくは未置換アリールオキシアルキル基または置換もしくは未置換ヘテロアリールオキシアルキル基から選択される置換アルキル基である、請求項20記載の化合物。
- R3が置換または未置換-CH2-O-アリール基である、請求項20記載の化合物。
- R3-CH2-O-アリール基が少なくとも1つのハロゲン基により置換される、請求項40記載の化合物。
- R3-CH2-O-アリール基が少なくとも1つのアルコキシ基により置換される、請求項40記載の化合物。
- R3が-CH2-O-アリール基であり、ここで、アリール基は、2,4-ジフルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロ-4-メトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、4-クロロフェニル、2-クロロフェニル、または2-クロロ-4-メトキシフェニル基から選択される、請求項20記載の化合物。
- R3が置換または未置換ヘテロシクリルアルキル基である、請求項20記載の化合物。
- R3は置換または未置換-CH2-ヘテロシクリル基である、請求項20記載の化合物。
- R3-CH2-ヘテロシクリル基のヘテロシクリル基が、置換および未置換1H-テトラゾール、ピペラジン、ピペリジン、イミダゾール、およびモルホリン基からなる群より選択される、請求項45記載の化合物。
- R3が置換もしくは未置換ヘテロシクリル基、置換もしくは未置換シクロアルキル基、置換もしくは未置換フェニル基、または置換もしくは未置換アルコキシアルキル基から選択される、請求項20記載の化合物。
- 請求項20記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 治療の必要のある対象に、請求項20記載の化合物を投与する過程を含む、MC4-R媒介疾患を治療する方法。
- 疾患が肥満またはII型糖尿病である、請求項49記載の方法。
- 化学式ID：
(式中、
R1はH、置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択され；
R2およびR3はそれぞれ、H、置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル基、および-C(=NH)-ヘテロシクリル基、および化学式-LR7の基からなる群より選択され；
R4、R5、およびR6は、それぞれ、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および未置換アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
Wは化学式IIAまたはIIB：
の基であり；
R1’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R2’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
またはR1’およびR2’は、それらに結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
R3’は、H、ならびに置換および未置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R4’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；
Lは共有結合、-CH2-、-O-、-S-、および-NH-からなる群より選択され；
R7は、置換および未置換アリールアミノアルキル、アリール、およびアリールオキシアルキル基からなる群より選択され、または化学式IIC：
の基から選択され；
ここで、
Yは、CH2、O、S、およびNR9(R9はH、ならびに置換および未置換アルキル基からなる群より選択される)からなる群より選択され；
R8は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボン酸、および置換または未置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボニル、およびアミノカルボニル基からなる群より選択され；
mは0、1、または2から選択される整数である)
の化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、水素化物、または溶媒和物。 - R1がHである、請求項51記載の化合物。
- R1がアルキル基である、請求項51記載の化合物。
- R2がHである、請求項51記載の化合物。
- R2が置換または未置換アルキル基である、請求項51記載の化合物。
- R4、R5、またはR6の少なくとも1つがFである、請求項51記載の化合物。
- R3’が置換および未置換シクロアルキル、多環式シクロアルキル、アルケニル、アルキル、およびアリール基からなる群より選択される、請求項51記載の化合物。
- R1’がHであり、R2’が置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、請求項51記載の化合物。
- R1’がHであり、R2’が置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される、請求項51記載の化合物。
- R1’およびR2’が同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、請求項51記載の化合物。
- R1’およびR2’が同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される、請求項51記載の化合物。
- R1’およびR2’がそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリル基を形成する、請求項51記載の化合物。
- R1’およびR2’がそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する、請求項51記載の化合物。
- R1が2,4-二置換フェニルエチル基である、請求項51記載の化合物。
- R1がフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル基、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、置換および未置換(アリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、ならびに置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基からなる群より選択される、請求項51記載の化合物。
- R1が置換または未置換アルケニル基である、請求項51記載の化合物。
- R3が置換または未置換アルケニル基である、請求項51記載の化合物。
- R3が2,4-二置換フェニルエチル基である、請求項51記載の化合物。
- R3がフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル基、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、置換および未置換(アリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、ならびに置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基からなる群より選択される、請求項51記載の化合物。
- R3が置換もしくは未置換アリールオキシアルキル基または置換もしくは未置換ヘテロアリールオキシアルキル基から選択される置換アルキル基である、請求項51記載の化合物。
- R3が置換または未置換ヘテロシクリルアルキル基である、請求項51記載の化合物。
- R3が置換もしくは未置換ヘテロシクリル基、置換もしくは未置換シクロアルキル基、置換もしくは未置換フェニル基、または置換もしくは未置換アルコキシアルキル基から選択される、請求項51記載の化合物。
- 請求項51記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 治療の必要のある対象に、請求項51記載の化合物を投与する過程を含む、MC4-R媒介疾患を治療する方法。
- 疾患が肥満またはII型糖尿病である、請求項74記載の方法。
- 化学式IE：
(式中、
R1はH、置換および未置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキル基からなる群より選択され；
R4、R5、およびR6は、それぞれ、H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、ならびに置換および未置換アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
Wは化学式IIAまたはIIB：
の基であり；
R1’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R2’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
またはR1’およびR2’は、それらに結合された窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
R3’は、H、ならびに置換および未置換アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
R4’は、H、ならびに置換および未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される)
の化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、水素化物、または溶媒和物。 - R1がHである、請求項76記載の化合物。
- R1がアルキル基である、請求項76記載の化合物。
- R4、R5、またはR6の少なくとも1つがFである、請求項76記載の化合物。
- R3’が置換および未置換シクロアルキル、多環式シクロアルキル、アルケニル、アルキル、およびアリール基からなる群より選択される、請求項76記載の化合物。
- R1’がHであり、R2’が置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、請求項76記載の化合物。
- R1’がHであり、R2’が置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される、請求項76記載の化合物。
- R1’およびR2’が同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、請求項76記載の化合物。
- R1’およびR2’が同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、置換および未置換ジアルキルアミノエチル、4-エチルベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3-メチルベンジル、ベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロベンジル、およびチオフェン基からなる群より選択される、請求項76記載の化合物。
- R1’およびR2’がそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ヘテロシクリル基を形成する、請求項76記載の化合物。
- R1’およびR2’がそれらに結合されている窒素と共に、置換または未置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成する、請求項76記載の化合物。
- R1が2,4-二置換フェニルエチル基である、請求項76記載の化合物。
- R1がフェニルエチル、2,4-ジクロロフェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル、4-フェノキシフェニルエチル、4-ブロモフェニルエチル、4-メチルフェニルエチル、4-クロロフェニルエチル、4-エチルフェニルエチル、シクロヘキセニルエチル、2-メトキシフェニルエチル、2-クロロフェニルエチル、2-フルオロフェニルエチル、3-メトキシフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、チエニルエチル、4-ヒドロキシフェニルエチル、3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-クロロ-4-ヨードフェニルエチル、2-フルオロ-4-メチルフェニルエチル、2-フルオロ-4-クロロフェニルエチル、2-フルオロ-4-ブロモフェニルエチル、2-フルオロ-4-メトキシフェニルエチル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエチル、2,4-ジメチルフェニルエチル、2,4-ジメトキシフェニルエチル基、(2-ピリジル)エチル、(3-ピリジル)エチル、(4-ピリジル)エチル、(ピリジル)(ヒドロキシメチル)エチル、(フェニル)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヒドロキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヒドロキシメチル)エチル基、置換および未置換(アリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(アリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールオキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(アリールアルコキシメチル)エチル、置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロアリールオキシメチル)エチル、ならびに置換および未置換(ヘテロアリール)(ヘテロシクリルオキシメチル)エチル基からなる群より選択される、請求項76記載の化合物。
- R1が置換または未置換アルケニル基である、請求項76記載の化合物。
- 請求項76記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 治療の必要のある対象に、請求項76記載の化合物を投与する過程を含む、MC4-R媒介疾患を治療する方法。
- 疾患が肥満またはII型糖尿病である、請求項91記載の方法。
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