PT1551834E - Compostos de quinazolinona substituídos - Google Patents

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PT1551834E
PT1551834E PT03738964T PT03738964T PT1551834E PT 1551834 E PT1551834 E PT 1551834E PT 03738964 T PT03738964 T PT 03738964T PT 03738964 T PT03738964 T PT 03738964T PT 1551834 E PT1551834 E PT 1551834E
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Rustum S Boyce
Natalia Aurrecoechea
Aaron Smith
Bryan Chang
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Novartis Vaccines & Diagnostic
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Description

ΡΕ1551834 1 DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE QUINAZOLINONA SUBSTITUÍDOS"
Esta invenção refere-se a agonistas do receptor da melanocortina-4 (MC4-R) e a métodos para a sua preparação. A invenção refere-se também a composições para o tratamento de doenças mediadas pelo receptor da melanocortina-4, tais como obesidade ou diabetes, através da activação do receptor da melanocortina-4 com compostos aqui proporcionados.
As melanocortinas são produtos peptídicos que resultam do processamento pós-traducional da pro-opiomela-nocortina e sabe-se que têm uma ampla gama de actividades fisiológicas. As melanocortinas naturais incluem os diferentes tipos de hormonas estimuladoras de melanócitos (a-MSH, β-MSH, γ-MSH). Destas, considera-se que α-MSH e ACTH são as melanocortinas endógenas principais.
As melanocortinas medeiam os seus efeitos através de receptores de melanocortina (MC-Rs), uma subfamilia de receptores acoplados à proteína G. Existem pelo menos cinco subtipos diferentes de receptor (MC1-R a MC5-R). MC1-R medeia a pigmentação do cabelo e da pele. MC2-R medeia os efeitos de ACTH na esteroidogénese na glândula adrenal. MC3-R e MC4-R são predominantemente expressos no cérebro. 2 ΡΕ1551834
Considera-se que MC5-R tem um papel no sistema das glândulas exócrinas. 0 receptor da melanocortina-4 (MC4-R) é um receptor com sete segmentos transmembranares. 0 MC4-R pode participar na modulação do fluxo de informação visual e sensorial, coordenar aspectos do controlo somatomotor, e/ou participar na modulação do efluxo autonômico para o coração. K. G. Mountjoy et al., Science, 257:1248-125 (1992). De modo significativo, a inactivação deste receptor por intermédio de "gene targeting" resultou em ratinhos que desenvolvem uma sindrome de obesidade em maturidade associado com hiperfagia, hiperinsulinemia, e hiper-glicemia. D. Husznar et al., Cell, 88(1): 131-41 (1997). MC4-R foi também implicado noutros estados de doença incluindo distúrbios erécteis, distúrbios cardiovasculares, lesões ou distúrbios neuronais, inflamação, febre, distúrbios cognitivos, e distúrbios do comportamento sexual. Μ. E. Hadley e C. Haskell-Luevano, The proopiome-lanocortin system, Ann. N. Y. Acad. Sei., 885:1 (1999).
Além disso, observações relacionadas com antagonistas de MC4-R endógenos indicam que o MC4-R está implicado na regulação de energia endógena. Por exemplo, uma proteina agouti é normalmente expressa na pele e é um antagonista do receptor cutâneo MC envolvido na pigmentação, MC1-R. Μ. M. Ollmann et al., Science, 278:135-138 (1997). No entanto, a sobrexpressão da proteina agouti em ratinhos conduz a uma cor de revestimento amarela devido 3 ΡΕ1551834 ao antagonismo de MC1-R e a um aumento da ingestão de alimento e do peso corporal devido ao antagonismo de MC4-R. L. L. Kiefer et al., Biochemistry, 36: 2084-2090 (1997); D. S. Lu et al., Nature, 371:799-802 (1994) . Uma proteína
relacionada com agouti (AGRP), uma proteína homóloga a agouti, antagoniza MC4-R mas não MC1-R T. M. Fong et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 237:629-631 (1997). A administração de AGRP em ratinhos aumenta a ingestão de alimentos e causa obesidade mas não altera a pigmentação. M. Rossi et al., Endocrinology, 139:4428-4431 (1998). No seu conjunto, esta investigação indica que MC4-R participa na regulação de energia, e como tal, identifica este receptor como um alvo para o desenho racional de fármacos para o tratamento da obesidade.
Em ligação ao MC4-R e ao seu papel descoberto na etiologia da obesidade e ingestão de alimentos, a técnica anterior inclui registos de compostos e composições que actuam como agonistas ou antagonistas de MC4-R. Como exemplos, a Patente U.S. No. 6,060,589 descreve poli-péptidos que são capazes de modular a actividade de sinalização de receptores de melanocortina. Igualmente, as Patentes Nos. 6,054,556 e 5,731,408 descrevem famílias de agonistas e antagonistas para receptores MC4-R que são heptapéptidos de lactama com uma estrutura anelar. WO 01/10842 apresenta compostos que se ligam a MC4-R com uma diversidade de estruturas e métodos que utilizam estes compostos para tratar distúrbios associados ao MC4-R. Alguns destes compostos descritos incluem arenos e heteroarenos contendo amidino e guanidino. 4 ΡΕ1551834 Várias outras classes de compostos foram apresentadas como tendo actividade agonista MC4-R. Por exemplo, WO 01/70708 e WO 00/74679 apresentam agonistas MC4-R que são compostos piperidina e seus derivados, enquanto que WO 01/70337 e WO 99/64002 apresenta agonistas MC-R que são derivados espiropiperidina. Outros agonistas do receptor da melanocortina conhecidos incluem compostos de amina aromáticos contendo resíduos de aminoácido, particularmente resíduos de triptofano, tal como apresentado em WO 01/55106. São apresentados agonistas semelhantes em WO 01/55107 que compreende compostos de aminas aromáticas contendo grupos de amina terciária ou de amina terciária. Finalmente, WO 01/055109 apresenta agonistas do receptor da melanocortina compreendendo aminas aromáticas que são geralmente bisamidas separadas por um agente de ligação alquilo contendo azoto. São também conhecidos na técnica anterior compostos contendo guanidina com uma variedade de actividades biológicas. Por exemplo, a Patente U.S. No. 4,732,916 concedida a Satoh et al. apresenta compostos de guanidina úteis como agentes anti-ulcerosos; Patente U.S. No. 4,874,864, Patente U.S. No. 4,949,891, e Patente U.S. No. 4,948,901 concedidas a Schnur et al. e EP 0343 894 apresentam compostos de guanidina úteis como inibidores de proteases e como agentes anti-plasmina e anti-trombina; e a Patente U.S. No. 5, 352,707 concedida a Okuyama et al. apresenta um composto de guanidina útil como agente 5 ΡΕ1551834 antiviral. São igualmente apresentados noutras referências compostos contendo guanidina. Por exemplo, a Patente U.S. No. 6,030,985 concedida a Gentile et al. apresenta compostos de guanidina úteis para o tratamento e a prevenção de condições nas quais a inibição da sintetase do monóxido de azoto é benéfica tais como acidente vascular cerebral, esquizofrenia, ansiedade, e dor. A Patente U.S. No. 5,952,381 concedida a Chen et al. apresenta certos compostos de guanidina para utilização na inibição ou antagonismo selectivo de integrinas ανβ3. Vários derivados l-azacarobocíclico-2-ilideno de 5, 6 e 7 membros totalmente saturados da guanidina são apresentados como tendo actividades anti-secretora e hipoglicémica pela Patente U.S. No. 4,211,867 concedida a Rasmussen. Tais compostos são também indicados como úteis para o tratamento de doenças cardiovasculares. Outros derivados de guanidina são apresentados pela Patente U.S. No. 5,885,985 concedida a Macdonald et al. como sendo úteis em terapias para tratar a inflamação. Vários compostos de guanidinobenzamida são apresentados em WO 02/18327. As guanidinobenzamidas são apresentadas como úteis para o tratamento da obesidade e da diabetes do tipo II.
No entanto, subsiste a necessidade de agonistas potentes e específicos de MC4-R que sejam moléculas de baixo peso molecular. São também particularmente desejáveis composições para o tratamento de uma doença mediada pelo receptor da melanocortina-4, tal como a obesidade. 6 ΡΕ1551834 A presente invenção proporciona agonistas potentes e específicos do MC4-R que são moléculas de baixo peso molecular. Assim, proporcionaram-se, de acordo com um aspecto da invenção, compostos de fórmula IA, IB ou IC:
O
O
em que Z1 é seleccionado do grupo que consiste em CR4 e N; Z2 é seleccionado do grupo que consiste em CR5 e N; Z3 é seleccionado do grupo que consiste em CR6 e N; R1 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, hetero-ciclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquil-alquilo, alcenilo, alcinilo, e alquilo substituídos e não substituídos; R2 é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos 7 ΡΕ1551834 _ ·τ -ι · ι -,..-1 . Ί _ η /~τι 1 ί 1 π 3. χ" ΐ 1 ο, hetero alquilo, alcem lo, alcinilo, cicloalquiio, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo e arilcarbonilo substituídos e não substituídos; R3 é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, ciclo-alquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo e alquilo substituídos e não substituídos; R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, e nos grupos alcoxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroaril-amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilamino-carbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, e heteroarilaminocarbonilo substituídos e não substituídos; W é um grupo de fórmula IIA ou IIB; R1
seleccionado do grupo que cops iste em H e nos grupos 8 ΡΕ1551834 alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; R2' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; ou R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído ou não substituído; R3' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos arilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; e R4' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e não substituídos.
Compostos proporcionados pela invenção incluem ainda sais, estereoisómeros, tautómeros, hidratos, hidre-tos, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula IA, IB ou IC. A invenção proporciona ainda compostos de fórmula IA e IC em que R3 é H. 9 ΡΕ1551834 A invenção proporciona ainda compostos de fórmula IA, IB e IC em que Z1 é um grupo CR4, Z2 é um grupo CR5, e Z3 é um grupo CR6. Nalgumas destas realizações, pelo menos um de R4, R5, ou R6 é um F. A invenção proporciona ainda compostos de fórmula IA, IB e IC em que pelo menos um de Z1, Z2, ou Z3 é N. Nalgumas destas realizações Z1 é N. Noutras destas realizações, Z2 é N. A invenção proporciona ainda compostos de fórmula IA, IB, e IC, em que R3 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos cicloalquilo, cicloalquilo policiclico, alcenilo, alquilo e arilo, substituídos e não substituídos. Noutras realizações de compostos de fórmula IA, IB, e IC, R3' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos ciclo-hexilo, 2-alquilciclo-hexilo, 2,2-dialquilciclo-hexilo, 2.3- dialquilciclo-hexilo, 2,4-dialquilciclo-hexilo, 2,5-dialquilciclo-hexilo, 2,β-dialquilciclo-hexilo, 3,4-dial-quilciclo-hexilo, 3-alquilciclo-hexilo, 4-alquilciclo-hexi-lo, 3,3,5-trialquilciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, 2-ami-nociclo-hexilo, 3-aminociclo-hexilo, 4-aminociclo-hexilo, 2.3- diaminociclo-hexilo, 2,4-diaminociclo-hexilo, 3,4-di-aminociclo-hexilo, 2,5-diaminociclo-hexilo, 2,6-diaminoci-clo-hexilo, 2,2-diaminociclo-hexilo, 2-alcoxiciclo-hexilo, 3-alcoxiciclo-hexilo, 4-alcoxiciclo-hexilo, 2,3-dialcoxi-ciclo-hexilo, 2,4-dialcoxiciclo-hexilo, 3,4-dialcoxiciclo-hexilo, 2,5-dialcoxiciclo-hexilo, 2,6-dialcoxiciclo-hexilo, 2,2-dialcoxiciclo-hexilo, 2-alquiltiociclo-hexilo, 3-al- 10 ΡΕ1551834 quiltiociclo-hexilo, 4-alquiltiociclo-hexilo, 2,3-dialquil-tiociclo-hexilo, 2,4-dialquiltiociclo-hexilo, 3,4-dialquil-tiociclo-hexilo, 2,5-dialquiltiociclo-hexilo, 2,6-dialquil-tiociclo-hexilo, 2,2-dialquiltiociclo-hexilo, fluorociclo-alquilo, fluoroalquilcicloalquilo, trifluorometilcicloal-quilo, ciclopentilo, ciclo-heptilo, ciclo-hexenilo, isopro-pilo, n-butilo, ciclo-octilo, 2-arilciclo-hexilo, 2-fenil-ciclo-hexilo, 2-arilalquilciclo-hexilo, 2-benzilciclo-hexi-lo, 4-fenilciclo-hexilo, adamantilo, isocanfenilo, care-nilo, 7,7-dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo, e deca-linilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações dos compostos de fórmula IA, IB e IC, R3 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos ciclo-hexilo, 2- metilciclo-hexilo, 2,2-dimetilciclo-hexilo, 2,3-dimetil-ciclo-hexilo, 2,4-dimetilciclo-hexilo, 2,5-dimetilciclo-hexilo, 2,6-dimetilciclo-hexilo, 3,4-dimetilciclo-hexilo, 3- metilciclo-hexilo, 4-metilciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, 3,3,5-trimetilciclo-hexilo, 4-t-butilciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, isopinocanfenilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclo-hexilo, 3-metilciclo-heptilo, 2-fluoro-4-metilciclo-hexilo, 4-fluoro-2-metilciclo-hexilo, 4,4-difluoro-2-metilciclo-hexilo, 4-trifluorometilciclo-hexilo, 2-metil-4-trifluorometilciclo-hexilo, 2-fluorometilciclo-hexilo, trifluorometil(cicloalquilo policíclico), fluoro-metil(cicloalquilo policíclico), e fluoro(cicloalquilo policíclico) substituídos e não substituídos. A invenção proporciona ainda compostos de fórmula IA, IB e IC nos quais R1 é H e R2 é seleccionado do grupo 11 ΡΕ1551834 que consiste nos grupos alquilo, arilalquilo, e heteroarilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações dos compostos de fórmula IA, IB e IC, R1 é H e R2 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos dialquil-aminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-dicloroben-zilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações dos compostos de fórmula IA, IB e IC, R1' e R2' podem ser os mesmos ou diferentes e cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações dos compostos de fórmula IA, IB e IC, R1' e R2' podem ser os mesmos ou diferentes e cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste nos grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluoroben-zilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno substituídos e não substituídos.
Ainda noutras realizações dos compostos de fórmula IA, IB e IC, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo substituído ou não substituído. Ainda noutras realizações dos compostos de fórmula IA, IB e IC, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo saturado substituído ou não substituído compreendendo pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em 0, S, e N, além do átomo de azoto ao 12 ΡΕ1551834 qual R1' e R2' estão ligados. Ainda noutras realizações dos compostos de fórmula IA, IB e IC, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopipera-zino, ou azepino. Ainda noutras realizações dos compostos de fórmula IA, IB e IC, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo. A invenção proporciona ainda compostos de fórmula IA, IB, e IC nas quais R1 é um grupo feniletilo 2,4-dissubstituído. Ainda noutras realizações de compostos de fórmula IA, IB, e IC, R1 é seleccionado do grupo que consiste em grupos 2,4-di-halofeniletilo e 2,4-dialquilfeniletilo. Ainda noutras realizações de compostos de fórmula IA, IB, e IC, R1 é seleccionado do grupo que consiste em grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ci-clo-hexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hi-droximetil)etilo, (heteroaril)(hidroximetil)etilo substi- 13 ΡΕ1551834 tuído e não substituído, grupos (aril)(hidroximetil)etilo substituídos e não substituídos, (aril)(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(heteroariloximetil)-etilo substituído e não substituído, (aril)(heteroci-cliloximetil)etilo substituído e não substituído, (hetero-aril)(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, e grupos (heteroaril)(heteroci-cliloximetil)etilo substituídos e não substituídos.
Ainda noutras realizações, a invenção proporciona compostos de fórmula IA, IB e IC em que R1 é um grupo alcenilo substituído e não substituído tal como um grupo alilo substituído ou não substituído ou um grupo vinilo substituído ou não substituído. A invenção proporciona ainda compostos de fórmula IB em que R2 é H.
Ainda noutras realizações, a invenção proporciona compostos de fórmula IA e IC em que R3 é um grupo alcenilo substituído ou não substituído tal como um grupo alilo substituído ou não substituído ou um grupo vinilo substituído ou não substituído. Nalgumas realizações, a invenção proporciona compostos em que R3 é um grupo 14 ΡΕ1551834 heteroarilo substituído ou não substituído, um grupo heterociclilo, um grupo alquilamino, ou um grupo ciclo-alquilamino. Nalgumas destas realizações, R3 é seleccionado de grupos 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazina, morfolinilo, piperazinilo, e ciclopropilamino substituídos ou não substituídos. A presente invenção proporciona um segundo grupo de agonistas específicos e potentes de MC4-R que são moléculas de baixo peso molecular. Assim, proporcionou-se, de acordo com um aspecto da invenção, compostos de fórmula IA e IC:
w
O
em que z1 é seleccionado do grupo que consiste em CR4 e N; z2 é seleccionado do grupo que consiste em CR5 e N; z3 é seleccionado do grupo que consiste em CR6 e N; R1 é seleccionado dc i grupo que consiste em H, nos grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, hetero ciclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilal-quilo, alcenilo, alcinilo, e alquilo substituídos e não substituídos ; R3 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos 15 ΡΕ1551834 arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, ariloxialquilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, hetero-ciclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquil-alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilo substituídos e não substituídos, e nos qrupos -C(=NH)-heterociclilo, e nos grupos de fórmula -LR7; R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, N02, e nos grupos alcoxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilami-no, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocar-bonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, he-terociclilaminocarbonilo, e heteroarilaminocarbonilo substituídos e não substituídos; W é um grupo de fórmula IIA ou IIB;
I IA IIB R1' é seleccionado do grupo que consi ^ em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloal m·,·; i ~ aquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não . · substituídos; 16 ΡΕ1551834 R2' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; ou R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído ou não substituído; R3 é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos arilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; R4' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e não substituídos; L é seleccionado do grupo que consiste numa ligação covalente, -CH2-, -0-, -S-, e -NH-; R7 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos arilaminoalquilo, arilo, e ariloxialquilo substituídos e não substituídos ou é seleccionado de um grupo de fórmula IIC;
R8
IIC 17 ΡΕ1551834 em que Y é seleccionado do grupo que consiste em CH2, 0, S, e NR9 em que R9 é seleccionado do grupo que consiste em H, e grupos alquilo substituídos ou não substituídos; R8 é seleccionado de um grupo constituído por H, um halo-géneo, hidroxilo, ácido carboxilico, e dos grupos alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, heterociclilo, alcoxilo, carbonilo, e aminocarbonilo substituídos e não substituídos; e m é um número inteiro seleccionado de 0, 1, e 2.
Nalguns aspectos da invenção, os compostos proporcionados no segundo grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R incluem ainda sais, estereoisómeros, tautómeros, hidratos, hidretos, ou solvatos farmaceutica-mente aceitáveis dos compostos de fórmula IA e IC.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do segundo grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula IA e IC em que R3 é H ou um grupo alquilo tal como metilo, etilo, propilo, butilo, ou pentilo. Nalgumas realizações, R1 é H enquanto que noutras tais realizações, R1 é um grupo metilo.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do segundo grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula IA e IC em que Z1 é um grupo CR4, Z2 é um grupo CR5, e Z3 é um grupo 18 ΡΕ1551834 CR6. Nalgumas destas realizações, pelo menos um de R4, R5, ou R6 é um F.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do segundo grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula IA e IC em que pelo menos um de Z1, Z2, ou Z3 é N. Nalgumas destas realizações Z1 é N. Noutras destas realizações, Z2 é N.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do segundo grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula IA e IC em que R3' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, alcenilo, alquilo e arilo, substituídos e não substituídos. Noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos ciclo-hexilo, 2-alquilciclo-hexilo, 2,2-dialquilciclo-hexilo, 2,3-dial-quilciclo-hexilo, 2,4-dialquilciclo-hexilo, 2,5-dialquil-ciclo-hexilo, 2,6-dialquilciclo-hexilo, 3,4-dialquilciclo-hexilo, 3-alquilciclo-hexilo, 4-alquilciclo-hexilo, 3,3,5-trialquilciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, 2-aminociclo-hexilo, 3-aminociclo-hexilo, 4-aminociclo-hexilo, 2,3-diaminociclo-hexilo, 2,4-diaminociclo-hexilo, 3,4-diamino-ciclo-hexilo, 2,5-diaminociclo-hexilo, 2,6-diaminociclo-hexilo, 2,2-diaminociclo-hexilo, 2-alcoxiciclo-hexilo, 3-alcoxiciclo-hexilo, 4-alcoxiciclo-hexilo, 2,3-dialcoxi-ciclo-hexilo, 2,4-dialcoxiciclo-hexilo, 3,4-dialcoxiciclo-hexilo, 2,5-dialcoxiciclo-hexilo, 2,6-dialcoxiciclo-hexilo, 19 ΡΕ1551834 2.2- dialcoxiciclo-hexilo, 2-alquiltiociclo-hexilo, 3-al-quiltiociclo-hexilo, 4-alquiltiociclo-hexilo, 2,3-dialquil-tiociclo-hexilo, 2,4-dialquiltiociclo-hexilo, 3,4-dialquil-tiociclo-hexilo, 2,5-dialquiltiociclo-hexilo, 2,6-dialquil-tiociclo-hexilo, 2,2-dialquiltiociclo-hexilo, fluorociclo-alquilo, fluoroalquilcicloalquilo, trifluorometilcicloal-quilo, ciclopentilo, ciclo-heptilo, ciclo-hexenilo, iso-propilo, n-butilo, ciclo-octilo, 2-arilciclo-hexilo, 2-fenilciclo-hexilo, 2-arilalquilciclo-hexilo, 2-benzilciclo-hexilo, 4-fenilciclo-hexilo, adamantilo, isocanfenilo, carenilo, 7,7-dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo, e decalinilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do segundo grupo dos compostos de fórmula IA e IC, R3' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos ciclo-hexilo, 2-metilciclo-hexilo, 2,2-dimetilciclo-hexilo, 2.3- dimetilciclo-hexilo, 2,4-dimetilciclo-hexilo, 2,5-di-metilciclo-hexilo, 2,6-dimetilciclo-hexilo, 3,4-dimetilciclo-hexilo, 3-metilciclo-hexilo, 4-metilciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, 3,3,5-trimetilciclo-hexilo, 4-t-butilciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, isopinocanfenilo, 7,7-dimetil-norbornilo, 4-isopropilciclo-hexilo, 3-metilciclo-heptilo, grupos 2-fluoro-4-metilciclo-hexilo, 4-fluoro-2-metilciclo-hexilo, 4,4-difluoro-2-metilciclo-hexilo, 4-trifluoro-metilciclo-hexilo, 2-metil-4-trifluorometilciclo-hexilo, 2-fluorometilciclo-hexilo, trifluorometil(cicloalquilo poli-cíclico), fluorometil(cicloalquilo policíclico) , e fluoro-(cicloalquilo policíclico) substituídos e não substituídos.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do 20 ΡΕ1551834 segundo grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula IA e IC nos quais R1' é H e R2' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, arilalquilo, e heteroarilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1 é H e R2 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos dialquil-aminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-dicloroben-zilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxi-benzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1' e R2' podem ser os mesmos ou diferentes e é cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1' e R2' podem ser os mesmos ou diferentes e é cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste nos grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno substituídos e não substituídos.
Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1’ e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo substituído ou não substituído. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual 21 ΡΕ1551834 estão ligados, formam um grupo heterociclilo saturado substituído ou não substituído compreendendo pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em 0, S, e N, além do átomo de azoto ao qual R1' e R2' estão ligados. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperazino, ou azepino. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do segundo grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula IA e IC nas quais R1 é um grupo feniletilo 2,4-dissubstituído. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1 é seleccionado do grupo que consiste em grupos 2,4-di-halofeniletilo e 2,4-dialquilfeniletilo. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1 é seleccionado do grupo que consiste em grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifenil-etilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfenil-etilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclo-hexe-niletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluoro-feniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tienil-etilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2- 22 ΡΕ1551834 cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofe-niletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hi-droximetil)etilo, (heteroaril)(hidroximetil)etilo substituído e não substituído, grupos (aril)(hidroximetil)etilo substituídos e não substituídos, (aril)(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril) (arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(heteroariloximetil)-etilo substituído e não substituído, (aril)(heteroci-cliloximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril) (alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, e grupos (heteroaril)(hete-rocicliloximetil)etilo substituídos e não substituídos.
Ainda noutras realizações, a invenção proporciona compostos de fórmula IA e IC em que R1 é um grupo alcenilo substituído e não substituído tal como um grupo alilo substituído ou não substituído ou um grupo vinilo substituído ou não substituído.
Ainda noutras realizações, a invenção proporciona compostos de fórmula IA e IC em que R3 é um grupo alcenilo 23 ΡΕ1551834 substituído ou não substituído tal como um grupo substituído ou não substituído ou um grupo vinilo tituído ou não substituído. Nalgumas realizações, a invenção proporciona compostos em que R3 é um grupo heteroarilo substituído ou não substituído, um grupo heterociclilo, um grupo alquilamino, ou um grupo cicloalquil amino. Nalgumas destas realizações, R3 é seleccionado de grupos 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazina, morfolinilo, piperazi-nilo, e ciclopropilamino substituídos ou não substituídos.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do segundo grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula IA e IC nas quais R3 é um grupo feniletilo 2,4-dissubstituído. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é seleccionado do grupo que consiste em grupos 2,4-di-halofeniletilo e 2,4-dialquilfeniletilo. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é seleccionado do grupo que consiste em grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifenil-etilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfenil-etilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclo-hexenil-etilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofe-niletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tienil-etilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4- 24 ΡΕ1551834 dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidro-ximetil)etilo, (heteroaril)(hidroximetil)etilo substituído e não substituído, grupos (aril)(hidroximetil)etilo substituídos e não substituídos, (aril)(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril) (ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril) (arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril) (heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril) (heterocicliloxi-metil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(alcoximetil ) etilo substituído e não substituído, (heteroaril) (ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, e grupos (heteroaril)(hetero-cicliloximetil)etilo substituídos e não substituídos. Nalgumas das realizações descritas neste parágrafo, R1 é H ou um grupo alquilo tendo de um a oito átomos de carbono. Nalgumas das realizações descritas neste parágrafo, R1 é H enquanto que noutras tais realizações R1 é um grupo metilo, etilo, ou propilo.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do segundo grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula IA e IC nas quais R3 é um grupo alquilo substituído, tal como um grupo ariloxialquilo substituído ou não substituído ou um grupo heteroariloxialquilo substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações, R3 é um grupo ariloximetilo 25 ΡΕ1551834 substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é seleccionado do grupo que consiste no grupo -CH2-0-arilo em que o grupo arilo é substituído por um ou mais grupos halogéneo tais como com um ou mais Cl ou F. Nalgumas tais realizações, o grupo arilo é adicionalmente substituído por um grupo alcoxi tal como um grupo metoxi ou etoxi. Nalgumas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é um grupo -CH2-0-arilo em que o grupo arilo é seleccionado do grupo que consiste nos grupos 2,4-difluo-rofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-meto-xifenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-clorofenilo, 2-clorofenilo, e 2-cloro-4-metoxifenilo. Noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é um grupo heterociclilalquilo. Nalgumas outras realizações dos compostos de fórmula IA e IC, R3 é um grupo arilalcoxialquilo substituído ou não substituído ou um grupo heteroarilalco-xilalquilo.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do segundo grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula IA e IC nas quais R3 é um grupo heterociclilalquilo substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações, R3 é um grupo heterociclilmetilo substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações, o grupo heterociclilo é escolhido do grupo que consiste em lH-tetrazole, piperazina, piperidina, imidazole, e morfolino substituídos ou não substituídos. Nalgumas destas realizações, R3 é um grupo-CH2-heterciclilo em que o grupo heterociclilo é um lH-tetrazole, um 26 ΡΕ1551834 imidazole, uma N-metilpiperazina, uma 4-hidroxipiperdina, uma 3-hidroxipiperidina, ou um morfolino. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é um grupo heterociclilo. Nalgumas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é um grupo piperazinilo substituído ou não substituído, tal como um grupo N-metilpiperazinilo, é um grupo piridina substituído ou não substituído, é um grupo tetrazole substituído ou não substituído, é um grupo cicloalquilo substituído ou não substituído tal como um grupo 4- metilciclo-hexilo, ou é um grupo fenilo substituído ou não substituído. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é um grupo alcoxialquilo tal como um grupo metoxialquilo ou um grupo etoxialquilo. Nalgumas realizações, R3 é um grupo alcoxialquilo tal como um grupo alcoximetilo tal como um grupo metoximetilo. A presente invenção proporciona um terceiro grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R que são moléculas de baixo peso molecular. Assim, proporcionou-se, de acordo com um aspecto da invenção, compostos de fórmula ID:
em que 27 ΡΕ1551834 ι _qte em H, nos grupos R é seleccionado do grupo que cont-J· arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroanlo, hetero-ciclilo, cicloalquilo, heterociclilalcíuil0' cicloalquil η η η η η . . η Ί , ή 1 Q SUbStítUldOS θ Π30 alquilo, alcenilo, alcinilo, e alquiJ-u substituídos; R2 e R3 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em -H, nos grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, ariloxialquilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclil-alquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo, alquilo substituídos e não substituídos, e nos grupos -C(=NH)-heterociclilo, e nos grupos de fórmula -LR7; R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, N02, e nos grupos alcoxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterocicliiamin0/ heteroaril-amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilamino- carbonilo, cicloalquilaminocarbonilo n ariiaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, e κβ+. teroarilaminocarbonilo substituídos e não substituídos; W é um grupo de fórmula IIA ou IIB;
R4'
I IA
IIB 28 ΡΕ1551834 R1' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; R2' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; ou R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído ou não substituído; R3' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos arilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; R4' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e não substituídos; L é seleccionado do grupo que consiste numa ligação covalente, -CH2-, -0-, -S-, e -NH-; R7 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos arilaminoalquilo, arilo, e ariloxialquilo substituídos e não substituídos ou é seleccionado de um grupo de fórmula IIC; ΡΕ1551834 29
R8
IIC em que Y é seleccionado do grupo que consiste em CH2, 0, S, e NR9 em que R9 é seleccionado do grupo que consiste em H, e grupos alquilo substituídos ou não substituídos; R8 é seleccionado de um grupo constituído por H, um halogéneo, hidroxilo, ácido carboxílico, e dos grupos alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoal-quilo, heterociclilo, alcoxilo, carbonilo, e aminocarbonilo substituídos e não substituídos; e m é um número inteiro seleccionado de 0, 1, e 2.
Nalguns aspectos da invenção, os compostos proporcionados no terceiro grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R incluem ainda sais, estereoisómeros, tautómeros, hidratos, hidretos, ou solvatos farmaceuti-camente aceitáveis dos compostos de fórmula ID.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do terceiro grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula ID em que R1 é H ou um grupo alquilo tal como metilo, etilo, propilo, butilo, ou pentilo. Nalgumas realizações, R1 é H enquanto que noutras tais realizações, R1 é um grupo metilo. 30 ΡΕ1551834
Nalguns aspectos da invenção de compostos do terceiro grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula ID em que R2 é H ou um grupo alquilo tal como metilo, etilo, propilo, butilo ou pentilo.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do terceiro grupo de agonistas potentes e especificos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula ID em que pelo menos um de R4, R5, ou R6 é um F.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do terceiro grupo de agonistas potentes e especificos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula ID em que R3' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos cicloalquilo, cicloalquilo policiclico, alcenilo, alquilo e arilo, substituídos e não substituídos. Noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R3' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos ciclo-hexilo, 2-alquilciclo-hexilo, 2,2-dialquilciclo-hexilo, 2,3-dial-quilciclo-hexilo, 2,4-dialquilciclo-hexilo, 2,5-dialquil-ciclo-hexilo, 2,6-dialquilciclo-hexilo, 3,4-dialquilciclo-hexilo, 3-alquilciclo-hexilo, 4-alquilciclo-hexilo, 3,3,5-trialquilciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, 2-aminociclo-hexilo, 3-aminociclo-hexilo, 4-aminociclo-hexilo, 2,3-diaminociclo-hexilo, 2,4-diaminociclo-hexilo, 3,4-diamino-ciclo-hexilo, 2,5-diaminociclo-hexilo, 2,6-diaminociclo-hexilo, 2,2-diaminociclo-hexilo, 2-alcoxiciclo-hexilo, 3- 31 ΡΕ1551834 alcoxiciclo-hexilo, 4-alcoxiciclo-hexilo, 2,3-dialcoxici-clo-hexilo, 2,4-dialcoxiciclo-hexilo, 3,4-dialcoxiciclo-hexilo, 2,5-dialcoxiciclo-hexilo, 2,6-dialcoxiciclo-hexilo, 2,2-dialcoxiciclo-hexilo, 2-alquiltiociclo-hexilo, 3-al-quiltiociclo-hexilo, 4-alquiltiociclo-hexilo, 2,3-dialquil-tiociclo-hexilo, 2,4-dialquiltiociclo-hexilo, 3,4-dialquil-tiociclo-hexilo, 2,5-dialquiltiociclo-hexilo, 2,6-dialquil-tiociclo-hexilo, 2,2-dialquiltiociclo-hexilo, fluorociclo-alquilo, fluoroalquilcicloalquilo, trifluorometilcicloal-quilo, ciclopentilo, ciclo-heptilo, ciclo-hexenilo, isopro-pilo, n-butilo, ciclo-octilo, 2-arilciclo-hexilo, 2-fenil-ciclo-hexilo, 2-arilalquilciclo-hexilo, 2-benzilciclo-hexilo, 4-fenilciclo-hexilo, adamantilo, isocanfenilo, carenilo, 7,7-dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo, e decalinilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R3' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos ciclo-hexilo, 2-metilciclo-hexilo, 2,2-dimetilciclo-hexilo, 2,3-dimetilciclo-hexilo, 2,4-dimetilciclo-hexilo, 2,5-dimetil-ciclo-hexilo, 2,6-dimetilciclo-hexilo, 3,4-dimetilciclo-hexilo, 3-metilciclo-hexilo, 4-metilciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, 3,3,5-trimetilciclo-hexilo, 4-t-butilciclo-hexi-lo, ciclo-hexilmetilo, isopinocanfenilo, 7,7-dimetilnorbor-nilo, 4-isopropilciclo-hexilo, 3-metilciclo-heptilo, grupos 2-fluoro-4-metilciclo-hexilo, 4-fluoro-2-metilciclo-hexilo, 4,4-difluoro-2-metilciclo-hexilo, 4-trifluorometilciclo-hexilo, 2-metil-4-trifluorometilciclo-hexilo, 2-fluorome-tilciclo-hexilo, trifluorometil(cicloalquilo policíclico), fluorometil(cicloalquilo policíclico), e fluoro(cicloalquilo policíclico) substituídos e não substituídos. 32 ΡΕ1551834
Nalguns aspectos da invenção de compostos do terceiro grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula ID nos guais R1' é H e R2' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, arilalquilo, e heteroarilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1 é H e R2 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos dialquilamino-etilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2- clorobenzilo e tiofeno substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1' e R2' podem ser os mesmos ou diferentes e é cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes e é cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste nos grupos dialquilami-noetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3- metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno substituídos e não substituídos.
Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo substituído ou não substituído. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, 33 ΡΕ1551834 R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo saturado substituído ou não substituído compreendendo pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em 0, S, e N, além do átomo de azoto ao qual R1' e R2' estão ligados. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperazino, ou azepino. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do terceiro grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula ID nas quais R1 é um grupo feniletilo 2,4-dissubstituído. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1 é seleccionado do grupo que consiste em grupos 2,4-di-halofeniletilo e 2,4-dialquilfeniletilo. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula ID, R1 é seleccionado do grupo que consiste em grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifenil-etilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfenil-etilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclo-hexenil-etilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofe-niletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tienil-etilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-clo- 34 ΡΕ1551834 ro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxi-feniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piri-dil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroxime-til)etilo, (heteroaril)(hidroximetil)etilo substituído e não substituído, grupos (aril)(hidroximetil)etilo substituídos e não substituídos, (aril)(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(heteroariloximetil)-etilo substituído e não substituído, (aril)(heteroci-cliloximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril) (alcoximetil) etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril) (heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, e grupos (heteroaril)-(heterocicliloximetil)etilo substituídos e não substituídos .
Ainda noutras realizações, a invenção proporciona compostos de fórmula ID em que R1 é um grupo alcenilo substituído e não substituído tal como um grupo alilo substituído ou não substituído ou um grupo vinilo substituído ou não substituído.
Ainda noutras realizações, a invenção proporciona 35 ΡΕ1551834 compostos de fórmula ID em que R2 e H ou um grupo alquilo substituído e não substituído.
Ainda noutras realizações, a invenção proporciona compostos de fórmula ID em que R3 é um grupo alcenilo substituído ou não substituído tal como um grupo alilo substituído ou não substituído ou um grupo vinilo substituído ou não substituído. Nalgumas realizações, a invenção proporciona compostos em que R3 é um grupo heteroarilo substituído ou não substituído, um grupo heterociclilo, um grupo alquilamino, ou um grupo cicloalquil amino. Nalgumas destas realizações, R3 é seleccionado de grupos 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazina, morfolinilo, piperazini-lo, e ciclopropilamino substituídos ou não substituídos.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do terceiro grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula ID nos quais R3 é um grupo feniletilo 2,4-dissubstituído. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula ID, R3 é seleccionado do grupo que consiste em grupos 2,4-di-halofeniletilo e 2,4-dialquilfeniletilo. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula ID, R3 é seleccionado do grupo que consiste em grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifenileti-lo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfenil-etilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclo-hexenil-etilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofe-niletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tienil- 36 ΡΕ1551834 etilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofenil-etilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidro-ximetil)etilo, (heteroaril)(hidroximetil)etilo substituído e não substituído, grupos (aril)(hidroximetil)etilo substituídos e não substituídos, (aril)(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril) (ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(heteroariloximetil)-etilo substituído e não substituído, (aril)(heterociclilo-ximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)-(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril) (ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, e grupos (heteroaril)(hetero-cicliloximetil)etilo substituídos e não substituídos. Nalgumas das realizações descritas neste parágrafo, R1 é H ou um grupo alguilo tendo de um a oito átomos de carbono. Nalgumas das realizações descritas neste parágrafo, R1 é H enguanto gue noutras tais realizações R1 é um grupo metilo, etilo, ou propilo.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do terceiro grupo de agonistas potentes e específicos de MC4- 37 ΡΕ1551834 R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula ID nas quais R3 é um grupo alquilo substituído, tal como um grupo ariloxialquilo substituído ou não substituído ou um grupo heteroariloxialquilo substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações, R3 é um grupo ariloximetilo substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula ID, R3 é seleccionado do grupo que consiste no grupo -CH2-0-arilo em que o grupo arilo é substituído por um ou mais grupos halogéneo tais como com um ou mais Cl ou F. Nalgumas tais realizações, o grupo arilo é adicionalmente substituído por um grupo alcoxi tal como um grupo metoxi ou etoxi. Nalgumas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula ID, R3 é um grupo -CH2-0-arilo em que o grupo arilo é seleccionado do grupo que consiste nos grupos 2,4-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-clorofenilo, 2-clorofenilo, e 2-cloro-4-metoxifenilo. Noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula ID, R3 é um grupo heterociclilalquilo. Nalgumas outras realizações dos compostos de fórmula ID, R é um grupo arilalcoxialquilo substituído ou não substituído ou um grupo heteroarilalcoxilalquilo.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do terceiro grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula ID nos quais R3 é um grupo heterociclilalquilo substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações, R3 é um grupo heterociclilmetilo substituído ou não substituído. Nalgumas 38 ΡΕ1551834 destas realizações, o grupo heterociclilo é escolhido do grupo que consiste em ΙΗ-tetrazole, piperazina, piperidina, imidazole, e morfolino substituídos ou não substituídos. Nalgumas destas realizações, R3 é um grupo-CH2-hetero-ciclilo em que o grupo heterociclilo é um lfí-tetrazole, um imidazole, uma N-metilpiperazina, uma 4-hidroxipiperdina, uma 3-hidroxipiperidina, ou um morfolino. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula ID, R3 é um grupo heterociclilo. Nalgumas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula ID, R3 é um grupo pipera-zinilo substituído ou não substituído, tal como um grupo N- metilpiperazinilo, é um grupo piridina substituído ou não substituído, é um grupo tetrazole substituído ou não substituído, é um grupo cicloalquilo substituído ou não substituído tal como um grupo 4-metilciclo-hexilo, ou é um grupo fenilo substituído ou não substituído. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula ID, R3 é um grupo alcoxialquilo tal como um grupo metoxialquilo ou um grupo etoxialquilo. Nalgumas realizações, R3 é um grupo alcoxialquilo tal como um grupo alcoximetilo tal como um grupo metoximetilo. A presente invenção proporciona um quarto grupo de agonistas específicos e potentes de MC4-R que são moléculas de baixo peso molecular. Assim, proporciona-se, de acordo com um aspecto da invenção, compostos de fórmula IE: ΡΕ1551834 39
R5
W IE em que R1 é seleccionado do grupo que consiste em H, nos grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, hetero-ciclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilal-quilo, alcenilo, alcinilo, e alquilo substituídos e não substituídos ; R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, N02, e nos grupos alcoxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dial-quilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroaril-amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilamino-carbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, e heteroarilaminocarbonilo substituídos e não substituídos; W é um grupo de fórmula IIA ou IIB;
I IA IIB 40 ΡΕ1551834 R1' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, hetero- arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; R2' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, hetero- arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; ou R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído ou não substituído; R3' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos arilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; e R4' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e não substituídos.
Nalguns aspectos da invenção, os compostos proporcionados no quarto grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R incluem ainda sais, estereoisómeros, tautómeros, hidratos, hidretos, ou solvatos farmaceutica-mente aceitáveis dos compostos de fórmula IE. 41 ΡΕ1551834
Nalguns aspectos da invenção de compostos do quarto grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula IE em que R1 é H ou um grupo alquilo tal como metilo, etilo, propilo, butilo, ou pentilo. Nalgumas realizações, R1 é H enquanto que noutras tais realizações, R1 é um grupo metilo.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do quarto grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula IE em que pelo menos um de R4, R5, ou R6 é um F. 3-alcoxiciclo-
Nalguns aspectos da invenção de compostos do quarto grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula IE em que R3' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, alcenilo, alquilo e arilo, substituídos e não substituídos. Noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R3' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos ciclo-hexilo, 2-alquilciclo-hexilo, 2,2-dialquilciclo-hexilo, 2,3-dialquil-ciclo-hexilo, 2,4-dialquilciclo-hexilo, 2,5-dialquilciclo-hexilo, 2,6-dialquilciclo-hexilo, 3,4-dialquilciclo-hexilo, 3-alquilciclo-hexilo, 4-alquilciclo-hexilo, 3,3,5-trial-quilciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, 2-aminociclo-hexilo, 3-aminociclo-hexilo, 4-aminociclo-hexilo, 2,3-diaminociclo-hexilo, 2,4-diaminociclo-hexilo, 3,4-diaminociclo-hexilo, 2,5-diaminociclo-hexilo, 2,6-diaminociclo-hexilo, 2,2-diaminociclo-hexilo, 2-alcoxiciclo-hexilo, 42 ΡΕ1551834 hexilo, 4-alcoxiciclo-hexilo, 2,3-dialcoxiciclo-hexilo, 2,4-dialcoxiciclo-hexilo, 3,4-dialcoxiciclo-hexilo, 2,5-dialcoxiciclo-hexilo, 2,6-dialcoxiciclo-hexilo, 2,2-dial-coxiciclo-hexilo, 2-alquiltiociclo-hexilo, 3-alquiltioci-clo-hexilo, 4-alquiltiociclo-hexilo, 2,3-dialquiltiociclo-hexilo, 2,4-dialquiltiociclo-hexilo, 3,4-dialquiltiociclo-hexilo, 2,5-dialquiltiociclo-hexilo, 2,6-dialquiltiociclo-hexilo, 2,2-dialquiltiociclo-hexilo, fluorocicloalquilo, fluoroalquilcicloalquilo, trifluorometilcicloalquilo, ci-clopentilo, ciclo-heptilo, ciclo-hexenilo, isopropilo, n-butilo, ciclo-octilo, 2-arilciclo-hexilo, 2-fenilciclo-hexilo, 2-arilalquilciclo-hexilo, 2-benzilciclo-hexilo, 4-fenilciclo-hexilo, adamantilo, isocanfenilo, carenilo, 7,7-dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo, e decalinilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R3' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos ciclo-hexilo, 2-metil-ciclo-hexilo, 2,2-dimetilciclo-hexilo, 2,3-dimetilciclo-hexilo, 2,4-dimetilciclo-hexilo, 2,5-dimetilciclo-hexilo, 2,6-dimetilciclo-hexilo, 3,4-dimetilciclo-hexilo, 3-metil-ciclo-hexilo, 4-metilciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, 3,3,5-trimetilciclo-hexilo, 4-t-butilciclo-hexilo, ciclo-hexil-metilo, isopinocanfenilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopro-pilciclo-hexilo, 3-metilciclo-heptilo, grupos 2-fluoro-4-metilciclo-hexilo, 4-fluoro-2-metilciclo-hexilo, 4,4-difluoro-2-metilciclo-hexilo, 4-trifluorometilciclo-hexilo, 2-metil-4-trifluorometilciclo-hexilo, 2-fluorometilciclo-hexilo, trifluorometil(cicloalquilo policíclico), fluoro-metil(cicloalquilo policíclico), e fluoro(cicloalquilo policíclico) substituídos e não substituídos. 43 ΡΕ1551834
Nalguns aspectos da invenção de compostos do quarto grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula IE nos quais R1' é H e R2' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, arilalquilo, e heteroarilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1' é H e R2' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos dialquilaminoetilo, 4-etil-benzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilben-zilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-cloro-benzilo e tiofeno substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1' e R2' podem ser os mesmos ou diferentes e é cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes e é cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste nos grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno substituídos e não substituídos.
Ainda noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo substituído ou não substituído. Ainda noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1' 44 ΡΕ1551834 e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo saturado substituído ou não substituído compreendendo pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em 0, S, e N, além do átomo de azoto ao qual R1' e R2' estão ligados. Ainda noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1’ e R2’, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperazino, ou azepino. Ainda noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1’ e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do quarto grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula IE nos quais R1 é um grupo feniletilo 2,4-dissubstituído. Ainda noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1 é seleccionado do grupo que consiste em grupos 2,4-di-halofeniletilo e 2,4-dialquilfeniletilo. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IE, R1 é seleccionado do grupo que consiste em grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifenil-etilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofe-nietilo, 4-etilfeniletilo, ciclo-hexeniletilo, 2-metoxi-feniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodo- 45 ΡΕ1551834 feniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-cloro-feniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxi-feniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-di-fluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxife-niletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)-etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil) (hidroximetil)-etilo, (heteroaril)(hidroximetil)etilo substituído e não substituído, grupos (aril)(hidroximetil)etilo substituídos e não substituídos, (aril)(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril) (heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(heterocicliloximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(alcoximetil)-etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(ariloximetil) etilo substituído e não substituído, (heteroaril)-(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, e grupos (heteroaril)(heterocicliloximetil)-etilo substituídos e não substituídos.
Ainda noutras realizações, a invenção proporciona compostos de fórmula IE em que R1 é um grupo alquilo substituído ou não substituído tal como um grupo alilo substituído ou não substituído ou um grupo vinilo substituído ou não substituído.
Proporciona-se ainda, de acordo com outro aspecto da invenção, uma composição tal como uma formulação 46 ΡΕ1551834 farmacêutica ou um medicamento compreendendo um composto de acordo com a presente invenção e um veiculo farmaceutica-mente aceitável. A invenção proporciona ainda a utilização de compostos da invenção para a preparação de um medicamento para utilização no tratamento de uma doença mediada pelo MC4-R. Nalgumas realizações, tal doença é obesidade ou diabetes do tipo II.
Proporcionou-se ainda, de acordo com outro aspecto da invenção, uma composição para o tratamento de uma doença mediada pelo MC4-R.
Numa realização, a doença a ser tratada por aquelas composições da presente invenção é a obesidade ou a diabetes do tipo II.
Numa realização, um composto ou composição da invenção é administrado por via intranasal.
Numa realização, um composto ou composição da invenção é administrado a um paciente humano.
Outros objectos, caracteristicas e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes através da descrição detalhada seguinte. A presente invenção refere-se a novas classes de pequenas moléculas agonistas do receptor da melanocortina-4 (MC4-R). Estes compostos podem ser formulados em composi- 47 ΡΕ1551834 ções que são úteis na activação de MC4-R, ou no tratamento de doenças mediadas por MC4-R, tais como obesidade, diabetes do tipo II, disfunção eréctil, doença poliquistica do ovário, complicações resultantes da ou associadas com a obesidade e a diabetes, e sindrome X.
As seguintes definições são utilizadas ao longo desta especificação.
Grupos alquilo incluem grupos alquilo lineares e ramificados com desde 1 a cerca de 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo de cadeia linear incluem grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, e octilo. Exemplos de grupos alquilo ramificados incluem, mas não limitados a, os grupos isopropilo, sec-butilo, t-butilo, e isopentilo. Grupos alquilo substituídos representativos podem ser substituídos uma ou mais vezes com, por exemplo, os grupos amino, tio, alcoxi, ou halo, tais como os grupos F, Cl, Br e I.
Grupos cicloalquilo são grupos alquilo cíclicos tais como, mas não limitados aos grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, e ciclo-octilo. Os grupos cicloalquilo também incluem anéis que são substituídos com grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada tais como definidos acima, e ainda incluem grupos que são substituídos por outros anéis incluindo anéis fundidos tais como, mas sem se limitar a, decalinilo, tetra-hidronaftanilo, e indanilo. Os grupos cicloalquilo 48 ΡΕ1551834 também incluem grupos cicloalquilo policíclicos tais como, mas sem se limitarem a, os grupos norbornilo, adamantilo, bornilo, canfenilo, isocanfenilo, e carenilo. Grupos cicloalquilo substituídos representativos podem ser monossubstituídos ou substituídos mais do que uma vez, tais como, mas sem limitação a, os grupos ciclo-hexilo 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- ou 2, 6-dissubstituídos, ou grupos norbornilo ou ciclo-heptilo mono-, di- ou trissubstituídos, os quais podem ser substituídos com, por exemplo, grupos alquilo, alcoxi, amino, tio, ciano, ou halo.
Grupos alcenilo são grupos alquilo inferiores de cadeia linear, ramificada ou cíclica com 2 a cerca de 8 átomos de carbono, e incluindo ainda pelo menos ma ligação dupla, como exemplificado, por exemplo, pelos grupos vini-lo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, ciclo-hexenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexadienilo, butadienilo, pentadienilo, e hexadienilo, entre outros.
Grupos alcinilo são grupos alquilo inferiores de cadeia linear com 2 a cerca de 8 átomos de carbono, e incluindo ainda pelo menos uma ligação tripla, como exemplificado pelos grupos, incluindo, mas não limitados a, os grupos etinilo, propinilo, e butinilo.
Grupos arilo são hidrocarbonetos aromáticos cíclicos que não contêm heteroátomos. Assim, estes grupos arilo incluem, mas não se limitam a, os grupos fenilo, azuleno, heptaleno, bifenileno, indaceno, fluoreno, fenan- 49 ΡΕ1551834 treno, trifenileno, pireno, neftaceno, criseno, bifenilo, antracenilo, e naftilo. Apesar destes "grupos arilo" incluírem grupos contendo anéis fundidos, tais como sistemas de anéis aromático-alifático fundidos, não inclui grupos arilo que têm outros grupos, tais como grupos alquilo ou halo, ligados a um dos membros anelares. Pelo contrário, grupos tais como tolilo são referidos como grupos arilo substituídos. Grupos arilo substituídos representativos podem ser monossubstituídos ou substituídos mais o que uma vez, tais como, mas sem se limitar a, grupos fenilo ou benzilo 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-substituídos, os quais podem ser substituídos com grupos incluindo, mas sem se limitarem a, amino, alcoxi, alquilo, ciano, ou halo.
Grupos cicloalquilalquilo são grupos alquilo tais como definidos acima nos quais uma ligação a um hidrogénio ou a um carbono de um grupo alquilo é substituída por uma ligação a um grupo cicloalquilo tal como definido acima.
Grupos arilalquilo são grupos alquilo tais como definidos acima nos quais uma ligação a um hidrogénio ou a um carbono de um grupo alquilo é substituída por uma ligação a um grupo arilo tal como definido acima.
Grupos heterociclilo são compostos anelares não aromáticos contendo 3 ou mais membros no anel, dos quais, um ou mais é um heteroátomo tal como, mas não limitado a, N, 0, e S. A frase "grupo heterociclilo" inclui espécies de anéis fundidos incluindo aquelas compreendendo grupos 50 ΡΕ1551834 aromáticos e não aromáticos fundidos. A frase inclui também sistemas anelares policiclicos contendo um heteroátomo tal como, mas não limitado a, quinuclidilo. No entanto, a frase não inclui grupos heterociclilo que têm outros grupos tais como grupos alquilo ou halo, ligados a um dos membros do anel. Pelo contrário, estes são referidos como "grupos heterociclilo substituídos". Grupos heterociclilo incluem, mas não se limitam a, grupos piperazino, morfolino, tiomorfolino, pirrolidino, piperidino e homopiperazino. Grupos heterociclilo substituídos representativos podem ser monossubstituídos ou substituídos mais do que uma vez, tal como, mas sem se limitar a, grupos morfolino ou piperazino, em que são 2-, 3-, 4-, 5-, ou β-substituídos, ou dissubstituídos com grupos que incluem, mas não se limitam a, amino, alcoxi, alquilo, ciano, ou halo.
Grupos heteroarilo são compostos com anel aromático contendo 3 ou mais membros do anel, dos quais, um ou mais são um heteroátomo tal como, mas não limitado a, N, O, e S. Os grupos heteroarilo incluem, mas não se limitam a, grupos tais como furano, tiofeno, pirrole, isopirrole, diazole, imidazole, isoimidazole, triazole, ditiole, oxatiole, isoxazole, oxazole, tiazole, isotiazole, oxadiazole, oxatriazole, dioxazole, oxatiazole, pirano, dioxina, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, oxazina, isoxazina, oxatiazina, azepina, oxepina, tiepina, diazepina, benzofurano, e isobenzofurano. Apesar da frase "grupos heteroarilo" incluir compostos de anéis fundidos, a frase não inclui grupos heteroarilo que têm 51 ΡΕ1551834 outros grupos ligados ao dos membros do anel, tais como grupos alquilo. Pelo contrário, grupos heteroarilo com tal substituição são referidos como "grupos heteroarilo substituídos". Grupos heteroarilo substituídos representativos podem ser substituídos uma ou mais vezes com grupos incluindo, mas sem se limitar a, amino, alcoxi, alquilo, ciano, ou halo.
Grupos heterociclilalquilo são grupos alquilo tais como definidos acima em que uma ligação a um hidrogénio ou a um carbono de um grupo alquilo é substituída por uma ligação a um grupo heterociclilo tal como definido acima.
Grupos heteroarilalquilo são grupos alquilo tais como definidos acima em que uma ligação a um hidrogénio ou a um carbono de um grupo alquilo é substituída por uma ligação a um grupo heteroarilo tal como definido acima.
Grupos aminocarbonilo são grupos de fórmula RR'NC(0)-, em que R ou R' podem ser o iguais ou diferentes, e cada um é independentemente seleccionado de H, ou de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo, tais como definidos acima.
Em geral, "substituído" refere-se a um grupo tal como definido acima no qual uma ou mais ligações a um átomo de hidrogénio nele contida é substituída por uma ligação a átomos diferentes de hidrogénio ou carbono, tais como, mas 52 ΡΕ1551834 não limitados a, um átomo de halogéneo tal como F, Cl, Br, e I; um átomo de oxigénio em grupos tais como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos tais como os grupos tiol, grupos sulfureto de alquilo e arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, e grupos sulfóxido; um átomo de azoto em grupos tais como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, e enaminas; um átomo de silicio em grupos tais como os grupos trialquilisililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, e grupos triarilsililo; e outros heteroátomos em vários outros grupos. Grupos alquilo substituídos e também grupos cicloalquilo substituídos e outros também incluem grupos nos quais uma ou mais ligações a átomo(s) de carbono ou hidrogénio é substituída por uma ligação a um heteroátomo tal como oxigénio em grupos carbonilo, carboxilo e éster; azoto em grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas, e nitrilos.
Cicloalquilo substituído, arilo substituído, heterociclilo substituído e heteroarilo substituído também incluem anéis e sistemas de anéis fundidos nos quais uma ligação a um átomo de hidrogénio é substituída por uma ligação a um átomo de carbono. Deste modo, grupos cicloalquilo substituído, arilo substituído, heterociclilo substituído e heteroarilo substituído podem também ser substituídos com grupos alquilo tais como definidos acima.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem um sal 53 ΡΕ1551834 com uma base inorgânica, uma base orgânica, um ácido inorgânico, um ácido orgânico, ou um aminoácido básico ou acidico. Como sais de bases inorgânicas, a invenção inclui, por exemplo, metais alcalinos tais como sódio ou potássio, metais alcalino-terrosos tais como cálcio e magnésio ou alumínio, e amoníaco. Como sais de bases orgânicas, a invenção inclui, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanol-amina. Como sais de ácidos inorgânicos, a presente invenção inclui, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, e ácido fosfórico. Como sais de ácidos orgânicos, a presente invenção inclui, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacé-tico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, e ácido p-toluenossulfónico. Como sais de aminoácidos básicos, a presente invenção inclui, por exemplo, arginina, lisina e ornitina. Aminoácidos acídicos incluem, por exemplo, ácido aspártico e ácido glutâmico. 0 termo "protegido" em relação a grupos hidro-xilo, grupos amina, e grupos sulfidrilo refere-se a forma destas funções que são protegidas da reacção indesejada com um grupo protector conhecido dos peritos na técnica tais como aqueles apresentados em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, (3a Edição, 1999) que podem ser adicionados ou removidos utilizando os procedimentos aqui 54 ΡΕ1551834 apresentados. Exemplos de grupos hidroxilo protegidos incluem, mas não se limitam, a éteres de sililo tais como aqueles obtidos por reacção de um grupo hidroxilo com um reagente tal como, mas não limitado a, t-butildimetil-clorossilano; trimetilclorossilano, tri-isopropilcloros-silano, trietilclorossilano; ésteres de metilo e etilo substituídos tais como, mas não limitados a, éter metoxi-metílico, éter metiltiometilico, éter benziloximetilico, éter t-butoximetilico, éter de 2-metoxietoximetílico, éteres tetra-hidropiranílicos, éter 1-etoxietílico, éter alilico, éter benzílico; ésteres tais como, mas não limitados a, benzoilformato, formato, acetato, tricloroacetato e trifluoroacetato. Exemplos de grupos amina protegidos incluem, mas não se limitam a, amidas tais como formamida, acetamida, trifluoroacetamida, e benzamida; imidas, tais como ftalimida, e ditiossuccinimida; e outras. Exemplos de grupos slufidrilo protegidos incluem, mas não se limitam a, tioéteres tais com o tioéter de S-benzilo, e o tioéter de S-4-picolilo, derivados de S-metilo substituídos, tais como hemitio, ditio e acetais de aminotio; e outros.
Pro-fármacos, tal como utilizado no contexto da presente especificação, inclui aqueles derivados dos presentes compostos que sofrem uma biotransformação metabólica in vivo, através de processos enzimáticos ou não enzimáticos, tais como hidrólise. Os pro-fármacos podem ser utilizados para melhorar as propriedades biológicas ou farmacológicas, como por exemplo a solubilidade, o ponto de fusão, a estabilidade e as propriedades fisico-quimicas 55 ΡΕ1551834 relacionadas, a absorção, a farmacodinâmica e outras propriedades relacionadas com a administração. A presente invenção proporciona agonistas potentes e especificos de MC4-R que são moléculas de baixo peso molecular. De acordo com um aspecto da invenção, a invenção proporciona compostos de fórmula IA, IB e IC. Compostos da invenção incluem ainda sais farmaceuticamente estáveis, estereoisómeros, tautómeros, hidratos, hidretos, ou solvatos de compostos de fórmula IA, IB e IC.
Os compostos de fórmula IA, IB e IC têm a seguinte estrutura. o o
IC
Nos compostos de fórmula IA, IB e IC, Z1 é seleccionado do grupo que consiste em CR4 e N. Nalgumas realizações, Z1 é um grupo CR4 enquanto que noutras realizações, Z1 é um N. 56 ΡΕ1551834
Nos compostos de fórmula IA, IB e IC, Z2 é seleccionado do grupo que consiste em CR5 e N. Nalgumas realizações, Z2 é um grupo CR5 enquanto que noutras realizações, Z2 é um N.
Nos compostos de fórmula IA, IB e IC, Z3 é seleccionado do grupo que consiste em CR6 e N. Nalgumas realizações, Z3 é um grupo CR6 enquanto que noutras realizações, Z3 é um N.
Nalgumas realizações dos compostos de fórmula IA, IB e IC, Z1 é um grupo CR4, Z2 é um grupo CR5, e Z3 é um grupo CR6. Assim, nalgumas realizações de compostos de fórmula IA, IB e IC, o anel que inclui Z1, Z2, e Z3 pode ser um anel aromático carbociclico. Nalgumas realizações de compostos de fórmula IA, IB e IC, em que Z1 é um grupo CR4, Z2 é um grupo CR5, e Z3 é um grupo CR6, pelo menos um de R4, R5, ou R6 é um halogéneo tal como Cl ou F. Noutras destas realizações, pelo menos um de R4, R5, ou R6 é um F.
Nalgumas realizações de compostos de fórmula IA, IB, e IC, pelo menos um de Z1, Z2, ou Z3 é um N.
Em compostos de fórmula IA, IB e IC, R1 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo, e alquilo substituídos e não substi- 57 ΡΕ1551834 tuídos. Nalgumas realizações dos compostos de fórmula IA, IB e IC, R1 é um grupo feniletilo 2,4-dissubstituído. Noutras realizações de compostos de fórmula IA, IB, e IC, R1 é seleccionado do grupo que consiste em grupos 2,4-di-halofeniletilo e 2,4-dialquilfeniletilo. Ainda noutras realizações de compostos de fórmula IA, IB, e IC, R1 é seleccionado do grupo que inclui os grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclo-hexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluoro-metil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4-dime-tilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroxime-til)etilo, (fenil)(hidroximetil)etilo, (heteroaril)(hidro-ximetil)etilo substituído e não substituído, grupos (aril) (hidroximetil)etilo substituídos e não substituídos, (aril) (alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril) (ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(heterocicliloximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(arilalcoximetil)etilo 58 ΡΕ1551834 substituído e não substituído, (heteroaril)(hetero-ariloximetil)etilo substituído e não substituído, e grupos (heteroaril) (heterocicliloximetil)etilo substituídos e não substituídos.
Nalgumas realizações, a invenção proporciona compostos de fórmula IA, IB e IC em que R1 é um grupo alcenilo substituído e não substituído tal como um grupo alilo substituído ou não substituído ou um grupo vinilo substituído ou não substituído.
Em compostos de fórmula IB, R2 é seleccionado de um grupo que consiste em H, e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, alquil-carbonilo, e arilcarbonilo substituídos e não substituídos. Nalgumas realizações dos compostos de fórmula IB, R2 é H.
Em compostos de fórmula IA e IC, R3 é seleccionado de um grupo que consiste em H, e nos grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, alquilamino, dialquil-amino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo e alquilo substituídos e não substituídos. Nalgumas realizações dos compostos de fórmula IA e IC, R3 é H. Ainda noutras realizações, a invenção proporciona compostos de fórmula IA e IC em que R3 é um grupo alcenilo substituído ou não substituído tal como um grupo alilo substituído ou 59 ΡΕ1551834 não substituído ou um grupo vinilo substituído ou não substituído. Nalgumas realizações, a invenção proporciona compostos em que R3 é um grupo heteroarilo substituído ou não substituído, um grupo heterociclilo, um grupo alquil-amino, ou um grupo cicloalquil amino. Nalgumas destas realizações, R3 é seleccionado de grupos 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazina, morfolinilo, piperazinilo, e ciclopropilamino substituídos ou não substituídos.
Em compostos de fórmula IA, IB e IC, R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, N02, e nos grupos alco-xilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquil-amino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarboni-lo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, hetero-ciclilaminocarbonilo, e heteroarilaminocarbonilo substituídos e não substituídos. Nalgumas realizações dos compostos de fórmula IA, IB, e IC, R4, R5 e R6 são seleccionados de H ou um halogéneo tal como Cl ou F. Nalgumas realizações dos compostos de fórmula IA, IB, e IC, pelo menos um R4, R5 e R6 é um F enquanto que noutras realizações dos compostos de fórmula IA, IB, e IC, R4, R5 e R6 são todos H.
Em compostos de fórmula IA, IB e IC, W é um grupo de fórmula IIA ou IIB com a seguinte estrutura. 60 ΡΕ1551834
I ΙΑ ΙΙΒ
Em compostos de fórmula η, ^ ΙΒ e IC, R1 é selec- cionado do grupo que consiste em η ^ Ί e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cioloalquilo, aril0; heteroarilo, hete-rociclilo, arilalquilo, heteroarilalqull0/ 0 cicloalquil_ alquilo substituídos e não substituídos, e R2' é seleccio-nado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroci-clilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos. Em compostos de fórmula IA, IB e IC, R1 e R2 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem alternativamente formar um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído ou não substituído. Numa realização de compostos de fórmula IA, IB e IC, R1' é H e R2' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações de compostos de fórmula IA, IB e IC, R1' é H e R2' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzi-lo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tio- 61 ΡΕ1551834 feno, substituídos e não substituídos. Em ainda outras realizações de compostos de fórmula IA, IB e IC, R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes e cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações de compostos de fórmula IA, IB e IC, R1' e R2' podem ser iguais ou diferentes e são cada um independentemente seleccionados do grupo que consiste nos grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluoroben-zilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno, substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações de compostos de fórmula IA, IB e IC, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo substituído ou não substituído. Noutras realizações de compostos de fórmula IA, IB e IC, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo saturado substituído ou não substituído compreendendo pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em 0, S, e N, além do átomo de azoto ao qual R1' e R2' estão ligados. Noutra realização de compostos de fórmula IA, IB e IC, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclilo substituído ou não substituído contendo pelo menos dois átomos de azoto. Ainda noutra realização de compostos de fórmula IA, IB e IC, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclilo substituído ou não substituído contendo pelo menos um átomo de oxigénio e um átomo de 62 ΡΕ1551834 azoto. Ainda noutras realizações de compostos de fórmula IA, IB e IC, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, ou azepino substituído ou não substituído. Ainda noutras realizações de compostos de fórmula IA, IB e IC, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo ou numa realização por um ou dois grupos metilo.
Em compostos de fórmula IA, IB e IC, R3 é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos arilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, hetero-arilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos. Numa realização de compostos de fórmula IA, IB e IC, R3' é seleccionado do grupo que consiste em cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, alcenilo, alquilo e arilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações de compostos de fórmula IA, IB e IC, R3 é seleccionado do grupo que consiste em ciclo-hexilo, 2-alquilciclo-hexilo, 2,2-dialquilciclo-hexilo, 2,3-dialquil-ciclo-hexilo, 2,4-dialquilciclo-hexilo, 2,5-dialquilciclo-hexilo, 2,6-dialquilciclo-hexilo, 3,4-dialquilciclo-hexilo, 3-alquilciclo-hexilo, 4-alquilciclo-hexilo, 3,3,5-trial-quilciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, 2-aminociclo-hexilo, 3-aminociclo-hexilo, 4-aminociclo-hexilo, 2,3-diaminociclo-hexilo, 2,4-diaminociclo-hexilo, 3,4-diaminociclo-hexilo, 2,5-diaminociclo-hexilo, 2,6-diaminociclo-hexilo, 2,2- 63 ΡΕ1551834 diaminociclo-hexilo, 2-alcoxiciclo-hexilo, 3-alcoxiciclo-hexilo, 4-alcoxiciclo-hexilo, 2,3-dialcoxiciclo-hexilo, 2,4-dialcoxiciclo-hexilo, 3,4-dialcoxiciclo-hexilo, 2,5-dialcoxiciclo-hexilo, 2,6-dialcoxiciclo-hexilo, 2,2-dialco-xiciclo-hexilo, 2-alquiltiociclo-hexilo, 3-alquiltiociclo-hexilo, 4-alquiltiociclo-hexilo, 2,3-dialquiltiociclo-hexi-lo, 2,4-dialquiltiociclo-hexilo, 3,4-dialquiltiociclo-hexi-lo, 2,5-dialquiltiociclo-hexilo, 2,6-dialquiltiociclo-hexi-lo, 2,2-dialquiltiociclo-hexilo, fluorocicloalquilo, fluo-roalquilcicloalquilo, trifluorometilcicloalquilo, ciclopen-tilo, ciclo-heptilo, ciclo-hexenilo, isopropilo, n-butilo, ciclo-octilo, 2-arilciclo-hexilo, 2-fenilciclo-hexilo, 2-arilalquilciclo-hexilo, 2-benzilciclo-hexilo, 4-fenilciclo-hexilo, adamantilo, isocanfenilo, carenilo, 7,7-dialquil-norbornilo, bornilo, norbornilo, e decalinilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações dos compostos de fórmula IA, IB e IC, R3' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos ciclo-hexilo, 2-metilciclo-hexilo, 2,2-dimetilciclo-hexilo, 2,3-dimetilciclo-hexilo, 2,4-dimetil-ciclo-hexilo, 2,5-dimetilciclo-hexilo, 2,6-dimetilciclo-hexilo, 3,4-dimetilciclo-hexilo, 3-metilciclo-hexilo, 4-metilciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, 3,3,5-trimetilciclo-hexilo, 4-t-butilciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, isopino-canfenilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclo-hexilo, 3- metilciclo-heptilo, 2-fluoro-4-metilciclo-hexilo, 4-fluo-ro-2-metilciclo-hexilo, 4,4-difluoro-2-metilciclo-hexilo, 4- trifluorometilciclo-hexilo, 2-metil-4-trifluorometilciclo-hexilo, 2-fluorometilciclo-hexilo, trifluorometil(ci-cloalquilo policíclico), fluorometil(cicloalquilo policí- 64 ΡΕ1551834 clico), e fluoro(cicloalquilo policíclico) substituídos e não substituídos. A título de exemplo não limitativo, grupos R3' cicloalquilo, ciclo-hexilo, e cicloalquilo policíclico que incluem flúor, incluem, mas não se limitam, às estruturas seguintes:
Em compostos de fórmula IA, IB e IC, R4 é selec-cionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, ci-cloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-alquilo e heteroarilalquilo substituídos e não substituídos. Numa realização de compostos de fórmula IA, IB e IC, R4' é H.
Numa realização dos compostos de fórmula IA, os compostos de fórmula IA são seleccionados do grupo que consiste nos compostos com a fórmula IIIA, IIIB, IIIC, 65 ΡΕ1551834 IIID, IIIE, IIIF, e IIIG tais como aqueles apresentados abaixo, em que R1, W, R1', R2', R3', e R4' têm os mesmos valores que aqueles descritos acima em relação aos compostos e as várias realizações de fórmula IA, IB e IC.
IIIE IIIF 66 ΡΕ1551834 Ο Η
Numa realização d' compostos de fórmula IB si consiste nos compostos com ilustrado abaixo em que R1, mesmos valores que aqueles aos compostos de fórmula IA, )s compostos de fórmula IB, os io seleccionados do grupo que a fórmula IVA e IVB tais como W, R1', R2', R3', e R4' têm os descritos acima relativamente , e IC.
A presente invenção proporciona um segundo grupo de agonistas específicos e potentes de MC4-R que são moléculas de baixo peso molecular. Assim, de acordo com um aspecto da invenção, a invenção proporciona um segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC. Compostos da invenção incluem ainda sais, estereoisómeros, tautómeros, hidratos, hidretos, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula IA e IC. 67 ΡΕ1551834
Os compostos de fórmula IA e IC têm a seguinte estrutura.
No segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, Z1 é seleccionado do grupo que consiste em CR4 e N. Nalgumas realizações dos segundos compostos de fórmula IA e IC, Z1 é um grupo CR4 enquanto que noutras realizações, Z1 é um N.
No segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, Z2 é seleccionado do grupo que consiste em CR5 e N. Nalgumas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, Z2 é um grupo CR5 enquanto que noutras realizações, Z2 é um N.
No segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, Z3 é seleccionado do grupo que consiste em CR6 e N. Nalgumas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, Z3 é um grupo CR6 enquanto que noutras realizações, Z3 é um N.
Nalgumas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, Z1 é um grupo CR4, Z2 é um 68 ΡΕ1551834 grupo CR5 e Z3 é um grupo CR6. Assim, nalgumas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, o anel que inclui Z1, Z2, e Z3 pode ser um anel aromático carbociclico. Nalgumas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, em que Z1 é um grupo CR4, Z2 é um grupo CR5, e Z3 é um grupo CR6, pelo menos um de R4, R5, ou R6 é um halogéneo tal como Cl ou F. Noutras realizações, pelo menos um de R4, R5, ou R6 é um F.
Nalgumas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, pelo menos um de Z1, Z2, ou Z3 é um N.
No segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1 é seleccionado do grupo que consiste em H, nos grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, hetero-ciclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilal-quilo, alcenilo, alcinilo, e alquilo substituídos e não substituídos. Nalgumas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1 é um grupo feniletilo 2,4-dissubstituído. Noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1 é seleccionado do grupo que consiste em grupos 2,4-di-halofeniletilo e 2,4-dialquilfeniletilo. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1 é seleccionado do grupo que inclui os grupos feniletilo, 2,4-diclorofenil-etilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofe-niletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfe-niletilo, ciclo-hexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-cloro- 69 ΡΕ1551834 feniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4- bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluoro-metil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4-dime-tilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroxime-til)etilo, (fenil) (hidroximetil)etilo, (heteroaril)(hidro-ximetil)etilo substituído e não substituído, grupos (aril) (hidroximetil )etilo substituídos e não substituídos, (aril) (alcoximetil) etilo substituído e não substituído, (aril) (ariloximetil )etilo substituído e não substituído, (aril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril) (heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(heterocicliloximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(heteroariloximetil ) etilo substituído e não substituído, e grupos (heteroaril)(heterocicliloximetil)etilo substituídos e não substituídos. Nalgumas realizações do segundo grupo de compostos, R1 é H ou é um grupo alquilo com um a oito átomos de carbono. Nalgumas realizações, R1 é H enquanto que noutras realizações R1 é um grupo metilo, etilo ou propilo. Nalgumas realizações, R1 é um grupo metilo.
Ainda noutras realizações, a invenção proporciona 70 ΡΕ1551834 compostos de fórmula IA e IC em que R1 é um grupo alcenilo substituído ou não substituído tal como um grupo alilo substituído ou não substituído ou um grupo vinilo substituído ou não substituído.
No segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, ariloxialquilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, heteroci-clilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilal-quilo, alcenilo, alcinilo, alquilo substituídos e não substituídos, e nos grupos -C(=NH)-heterociclilo, e nos grupos de fórmula -LR7. Nalgumas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é um grupo feniletilo 2,4-dissubstituído. Noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R e seleccionado do grupo que consiste em grupos 2,4-di-halofeniletilo e 2,4-dialquilfeniletilo. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é seleccionado do grupo que consiste em grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclo-hexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4- 71 ΡΕ1551834 difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxi-feniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piri-dil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroxi-metil)etilo, (heteroaril)(hidroximetil)etilo substituído e não substituído, grupos (aril)(hidroximetil)etilo substituídos e não substituídos, (aril) (alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril) (ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril) (heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(heterocicliloxi-metil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)-(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril) (ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, e grupos (heteroaril)(heterocicliloxi-metil)etilo substituídos e não substituídos. Nalgumas realizações do segundo grupo de compostos, R3 tem qualquer um dos valores descritos neste parágrafo e R1 é H ou é um grupo alquilo substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações, R1 é H.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do segundo grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula IA e IC nas quais R3 é um grupo alquilo substituído, tal como um grupo ariloxialquilo substituído ou não substituído ou um grupo heteroariloxialquilo substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações, R3 é um grupo ariloximetilo 72 ΡΕ1551834 substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é seleccionado do grupo que consiste no grupo -CH2-0-arilo em que o grupo arilo é substituído por um ou mais grupos halogéneo tais como com um ou mais Cl ou F. Nalgumas tais realizações, o grupo arilo é adicionalmente substituído por um grupo alcoxi tal como um grupo metoxi ou etoxi. Nalgumas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é um grupo -CH2-0-arilo em que o grupo arilo é seleccionado do grupo que consiste nos grupos 2,4-difluo-rofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-meto-xifenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-clorofenilo, 2-clorofenilo, e 2-cloro-4-metoxifenilo. Noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é um grupo heterociclilalquilo. Nalgumas outras realizações dos compostos de fórmula IA e IC, R3 é um grupo arilalcoxialquilo substituído ou não substituído ou um grupo heteroarilal-coxilalquilo.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do segundo grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula IA e IC nas quais R3 é um grupo heterociclilalquilo substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações, R3 é um grupo heterociclilmetilo substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações, o grupo heterociclilo é escolhido do grupo que consiste em lH-tetrazole, piperazina, piperidina, imidazole, e morfolino substituídos ou não substituídos. Nalgumas destas realizações, R3 é um grupo-CH2-heteroci- 73 ΡΕ1551834 clilo em que o grupo heterociclilo é um lH-tetrazole, um imidazole, uma N-metilpiperazina, uma 4-hidroxipiperdina, uma 3-hidroxipiperidina, ou um morfolino. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é um grupo heterociclilo. Nalgumas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é um grupo piperazinilo substituído ou não substituído, tal como um grupo N-metilpiperazinilo, é um grupo piridina substituído ou não substituído, é um grupo tetrazole substituído ou não substituído, é um grupo cicloalquilo substituído ou não substituído tal como um grupo 4-metilciclo-hexilo, ou é um grupo fenilo substituído ou não substituído. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é um grupo alcoxialquilo tal como um grupo metoxialquilo ou um grupo etoxialquilo. Nalgumas realizações, R3 é um grupo alcoxialquilo tal como um grupo alcoximetilo tal como um grupo metoximetilo.
Noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é um grupo alcenilo substituído ou não substituído tal como um grupo alilo substituído ou não substituído ou um grupo vinilo substituído ou não substituído. Nalgumas realizações, a invenção proporciona compostos em que R3 é um grupo heteroarilo substituído ou não substituído, um grupo heterociclilo, um grupo alquil-amino, ou um grupo cicloalquil amino. Nalgumas destas realizações, R3 é seleccionado de grupos 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazina, morfolinilo, piperazinilo, e ciclopropilamino substituídos ou não substituídos. 74 ΡΕ1551834
Noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1 é um grupo arilalquilo tal como aqueles descritos acima para R3. Nalgumas destas realizações, R1 é um grupo feniletilo substituído ou não substituído e R3 é um grupo alquilo tal como um grupo metilo. Noutras realizações do segundo grupo de compostos, R1 é um grupo alquilo tal como um grupo metilo e R3 é seleccionado de grupos ariloxialquilo, grupos fenilaminoalquilo ou grupos -LR7 em que R7 é um grupo de fórmula IIC.
No segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, N02, e nos grupos alcoxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dial-quilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilami-no, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocar-bonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, e heteroarilaminocarbonilo substituídos e não substituídos. Nalgumas realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R4, R5, e R6 são seleccionados de H ou um halogéneo tal como Cl ou F. Noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, pelo menos um R4, R5, e R6 é um F enquanto que noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R4, R5, e R6 são todos H.
No segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, W é um grupo de fórmula IIA ou IIB com a seguinte estrutura . 75 ΡΕ1551834
I ΙΑ ΙΙΒ
No segundo grupo de comp0stos de fórmula IA e IC/ R1' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicl0aiquil0f aril0/ hetero-arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos, e R2' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos. No segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1 e R2 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ambos ligados, podem alternativamente formar um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído ou não substituído. Numa realização do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R é H e R2' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, r1' é H e R é seleccionado do grupo que consiste nos grupos dialquilaminoetilo, 4 etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3 metil 76 ΡΕ1551834 benzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno, substituídos e não substituídos. Em ainda outras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1' e R2' podem ser iguais ou diferentes e cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de formula IA e IC, R e R podem ser iguais ou diferentes e são cada um independentemente seleccionados do grupo que consiste nos grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno, substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1 e R2 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo substituído ou não substituído. Noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo saturado substituído ou não substituído compreendendo pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em 0, S, e N, além do átomo de azoto ao qual R1' e R2' estão ligados. Noutra realização do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclilo substituído ou não substituído contendo pelo menos dois átomos de azoto. Ainda noutra realização do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1' e R2', em conjunto com 77 ΡΕ1551834 o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclilo substituído ou não substituído contendo pelo menos um átomo de oxigénio e um átomo de azoto. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, ou azepino substituído ou não substituído. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo ou numa realização por um ou dois grupos metilo.
No segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos arilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, hetero-arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos. Numa realização do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3' é seleccionado do grupo que consiste em cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, alcenilo, alquilo e arilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3' é seleccionado do grupo que consiste em ciclo-hexilo, 2-alquilciclo-hexilo, 2,2-dialquilciclo-hexilo, 2,3-dialquilciclo-hexilo, 2,4-dialquilciclo-hexilo, 2,5-dialquilciclo-hexilo, 2, 6-dialquilciclo-hexilo, 3,4-dialquilciclo-hexilo, 3-alquilciclo-hexilo, 4-alquilciclo- 78 ΡΕ1551834 hexilo, 3,3,5-trialquilciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, 2-aminociclo-hexilo, 3-aminociclo-hexilo, 4-aminociclo-hexi-lo, 2,3-diaminociclo-hexilo, 2,4-diaminociclo-hexilo, 3,4-diaminociclo-hexilo, 2,5-diaminociclo-hexilo, 2,6-diamino-ciclo-hexilo, 2,2-diaminociclo-hexilo, 2-alcoxiciclo-hexi-lo, 3-alcoxiciclo-hexilo, 4-alcoxiciclo-hexilo, 2,3-dialco-xiciclo-hexilo, 2,4-dialcoxiciclo-hexilo, 3,4-dialcoxici-clo-hexilo, 2,5-dialcoxiciclo-hexilo, 2,6-dialcoxiciclo-hexilo, 2,2-dialcoxiciclo-hexilo, 2-alquiltiociclo-hexilo, 3-alquiltiociclo-hexilo, 4-alquiltiociclo-hexilo, 2,3-dialquiltiociclo-hexilo, 2,4-dialquiltiociclo-hexilo, 3,4-dialquiltiociclo-hexilo, 2,5-dialquiltiociclo-hexilo, 2,6-dialquiltiociclo-hexilo, 2,2-dialquiltiociclo-hexilo, fluo-rocicloalquilo, fluoroalquilcicloalquilo, trifluorometilci-cloalquilo, ciclopentilo, ciclo-heptilo, ciclo-hexenilo, isopropilo, n-butilo, ciclo-octilo, 2-arilciclo-hexilo, 2-fenilciclo-hexilo, 2-arilalquilciclo-hexilo, 2-benzilciclo-hexilo, 4-fenilciclo-hexilo, adamantilo, isocanfenilo, carenilo, 7,7-dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo, e decalinilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos ciclo-hexilo, 2-metilciclo-hexilo, 2,2-dimetilciclo-hexilo, 2,3-dimetilciclo-hexilo, 2,4-dimetilciclo-hexilo, 2,5-dime-tilciclo-hexilo, 2,6-dimetilciclo-hexilo, 3,4-dimetilciclo-hexilo, 3-metilciclo-hexilo, 4-metilciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, 3,3,5-trimetilciclo-hexilo, 4-t-butilciclo-hexi-lo, ciclo-hexilmetilo, isopinocanfenilo, 7,7-dimetilnor-bornilo, 4-isopropilciclo-hexilo, 3-metilciclo-heptilo, 2- 79 ΡΕ1551834 fluoro-4-metilciclo-hexilo, 4-fluoro-2-metilciclo-hexilo, 4,4-difluoro-2-metilciclo-hexilo, 4-trifluorometilciclo-hexilo, 2-metil-4-trifluorometilciclo-hexilo, 2-fluoro-metilciclo-hexilo, trifluorometil(cicloalquilo policicli-co) , fluorometil(cicloalquilo policiclico) , e fluoro(cicloalquilo policiclico) substituídos e não substituídos. A título de exemplo não limitativo, grupos R3 cicloalquilo, ciclo-hexilo, e cicloalquilo policiclico que incluem flúor, incluem, mas não se limitam a, as estruturas apresentadas acima em relação ao primeiro grupo de compostos de fórmula IA, IB e IC.
No segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R4' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilal-quilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heteroci-clilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e não substituídos. Numa realização do segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R4' é H.
No segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, L é seleccionado do grupo que consiste numa ligação covalente, -CH2-, -0-, -S-, e -NH-.
No segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R7 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos arilami-noalquilo, arilo, e ariloxialquilo substituídos e não substituídos ou é seleccionado de um grupo de fórmula IIC; ΡΕ1551834 80
R8
IIC
No segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, Y é seleccionado do grupo que consiste em CH2, O, S, e NR9 em que R9. Nalgumas realizações, Y é um grupo NR9 e nalgumas estas realizações m é 1. Nalgumas destas realizações, R9 é um grupo alquilo tal como um grupo metilo ou é um H.
No segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, R8 é seleccionado de um grupo constituído por H, um halogéneo, hidroxilo, ácido carboxílico, e dos grupos alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoal-quilo, heterociclilo, alcoxilo, carbonilo, e aminocarbonilo substituídos e não substituídos.
No segundo grupo de compostos de fórmula IA e IC, m é um número inteiro seleccionado de 0, 1, e 2. Nalgumas realizações, m é 1. A presente invenção proporciona um terceiro grupo de agonistas específicos e potentes de MC4-R que são moléculas de baixo peso molecular. Assim, de acordo com um aspecto da invenção, a invenção proporciona um terceiro grupo de compostos de fórmula ID. Compostos da invenção 81 ΡΕ1551834 incluem ainda sais, estereoisómeros, tautómeros, hidratos, hidretos, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula ID.
Os compostos de fórmula ID têm a seguinte estrutura.
Nalgumas realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, pelo menos um de R4, R5, ou R6 é um halogéneo tal como Cl ou F. Noutras realizações, pelo menos um de R4, R5, ou R6 é um F.
No terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R é seleccionado do grupo que consiste em H, nos grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, hetero-ciclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquil-alquilo, alcenilo, alcinilo, e alquilo substituídos e não substituídos. Nalgumas realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1 é um grupo feniletilo 2,4-dissubstituído. Noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1 é seleccionado do grupo que inclui os grupos 2,4-di-halofeniletilo e 2,4-dialquilfenil-etilo. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de 82 ΡΕ1551834 compostos de fórmula ID, R1 é seleccionado do grupo que consiste em grupos feniletilo, 2, 4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclo-hexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidro-ximetil)etilo, (heteroaril)(hidroximetil)etilo substituído e não substituido, grupos (aril)(hidroximetil)etilo substituídos e não substituídos, (aril) (alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(heterocicliloxime-til)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(alcoximetil) etilo substituído e não substituído, (heteroaril) (ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, e grupos (heteroaril)(hetero-cicliloximetil)etilo substituídos e não substituídos. Nalgumas realizações do terceiro grupo de compostos, R1 é H ou é um grupo alquilo com um a oito átomos de carbono. 83 ΡΕ1551834
Nalgumas destas realizações, R1 é H enquanto que noutras destas realizações R1 é um grupo metilo, etilo ou propilo. Nalgumas destas realizações, R1 é um grupo metilo.
Ainda noutras realizações, a invenção proporciona compostos de fórmula ID em que R1 é um grupo alcenilo substituído ou não substituído tal como um grupo alilo substituído ou não substituído ou um grupo vinilo substituído ou não substituído.
No terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R2 e R3 são independentemente seleccionados do grupo que consiste nos grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi-lo, ariloxialquilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclil-alquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo, alquilo substituídos e não substituídos, e nos grupos -C(=NH)-heterociclilo, e nos grupos de fórmula -LR7. Nalgumas realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R2 é -H ou um grupo alquilo substituído ou não substituído.
Nalgumas realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R3 é um grupo feniletilo 2, 4-dissubstituído. Noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R3 é seleccionado do grupo que consiste em grupos 2,4-di-halofeniletilo e 2,4-dialquilfeniletilo. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R3 é seleccionado do grupo que consiste em grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifenil-etilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfenil- 84 ΡΕ1551834 etilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclo-hexenil-etilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofe-niletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tienil-etilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-clo-ro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piri-dil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroxime-til)etilo, (heteroaril)(hidroximetil)etilo substituído e não substituído, grupos (aril)(hidroximetil)etilo substituídos e não substituídos, (aril)(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril) (ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(heteroariloximetil)-etilo substituído e não substituído, (aril)(heterociclilo-ximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)-(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril) (ariloximetil) etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, e grupos (heteroaril)(heterocicliloxi-metil)etilo substituídos e não substituídos. Nalgumas realizações do terceiro grupo de compostos, R3 tem qualquer um dos valores descritos neste parágrafo e R1 é H ou é um grupo alquilo substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações, R1 é H. Noutras destas realizações, R2 é H. 85 ΡΕ1551834
Nalguns aspectos da invenção de compostos do terceiro grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula ID nas quais R3 é um grupo alquilo substituído ou não substituído, tal como um grupo ariloxialquilo substituído ou não substituído ou um grupo heteroariloxialquilo substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações, R3 é um grupo ariloximetilo substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R3 é seleccionado do grupo que consiste no grupo -CH2-0-arilo em que o grupo arilo é substituído por um ou mais grupos halogéneo tais como com um ou mais Cl ou F. Nalgumas tais realizações, o grupo arilo é adicionalmente substituído por um grupo alcoxi tal como um grupo metoxi ou etoxi. Nalgumas realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R3 é um grupo -CH2-0-arilo em que o grupo arilo é seleccionado do grupo que consiste nos grupos 2,4-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-clorofenilo, 2-clorofenilo, e 2-cloro-4-metoxifenilo. Noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R3 é um grupo heterociclilalquilo. Nalgumas outras realizações dos compostos de fórmula ID, R3 é um grupo arilalcoxialquilo substituído ou não substituído ou um grupo heteroarilal-coxilalquilo.
Nalguns aspectos da invenção de compostos do terceiro grupo de agonistas potentes e específicos de MC4-R, a invenção proporciona ainda compostos de fórmula ID nos 86 ΡΕ1551834 quais R3 é um grupo heterociclilalquilo substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações, R3 é um grupo heterociclilmetilo substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações, o grupo heterociclilo é escolhido do grupo que consiste em lH-tetrazole, piperazina, piperidina, imidazole, e morfolino substituídos ou não substituídos. Nalgumas destas realizações, R3 é um grupo-CH2-heteroci-clilo em que o grupo heterociclilo é um lH-tetrazole, um imidazole, uma N-metilpiperazina, uma 4-hidroxipiperdina, uma 3-hidroxipiperidina, ou um morfolino. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R3 é um grupo heterociclilo. Nalgumas realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R3 é um grupo piperazinilo substituído ou não substituído, tal como um grupo N-metilpiperazinilo, é um grupo piridina substituído ou não substituído, é um grupo tetrazole substituído ou não substituído, é um grupo cicloalquilo substituído ou não substituído tal como um grupo 4-metilciclo-hexilo, ou é um grupo fenilo substituído ou não substituído. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R3 é um grupo alcoxialquilo tal como um grupo metoxialquilo ou um grupo etoxialquilo. Nalgumas realizações, R3 é um grupo alcoxialquilo tal como um grupo alcoximetilo tal como um grupo metoximetilo.
Noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R3 é um grupo alcenilo substituído ou não substituído tal como um grupo alilo substituído ou não substituído ou um grupo vinilo substituído ou não subs- 87 ΡΕ1551834 tituído. Nalgumas realizações, a invenção proporciona compostos em que R3 é um grupo heteroarilo substituído ou não substituído, um grupo heterociclilo, um grupo alquil-amino, ou um grupo cicloalquil amino. Nalgumas destas realizações, R3 é seleccionado de grupos 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazina, morfolinilo, piperazinilo, e ciclopropilamino substituídos ou não substituídos.
Nalgumas realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1 é um grupo arilalquilo tal como aqueles descritos acima para R3. Nalgumas destas realizações, R1 é um grupo feniletilo substituído ou não substituído e R3 é um grupo alquilo tal como um grupo metilo. Noutras realizações do terceiro grupo de compostos, R1 é um grupo alquilo tal como um grupo metilo e R3 é seleccionado de grupos ariloxialquilo, grupos fenilaminoalquilo ou grupos -LR7 em que R7 é um grupo de fórmula IIC.
No terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, N02, e nos grupos alcoxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dial-quilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilami-no, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocar-bonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, e heteroarilaminocarbonilo substituídos e não substituídos. Nalgumas realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R4, R5, e R6 são seleccionados de H ou um halogéneo tal como Cl ou F. 88 ΡΕ1551834
Noutras realizações do terceiro grupQ de compostos de fórmula ID, pelo menos um R4, R5, e R5 é um F enquanto que noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R4, R5, e R6 são todos
No terceiro grupo de comp0stos de fórmula ID, W é um grupo de fórmula IIA ou IIB com a seguinte estrutura. R'
IIA „4’ R j* i R1' | N?t R«^7 R4' IIB
No terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos, e R2' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroari-lo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos. No terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1 e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ambos ligados, podem alternativamente formar um grupo heterociclilo ou heteroarilo 89 ΡΕ1551834 substituído ou não substituído. Numa realização do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1 é H e R2 é selec-cionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, arilal-quilo e heteroarilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1' é H e R2' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno, substituídos e não substituídos. Em ainda outras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1 e R2' podem ser iguais ou diferentes e cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1’ e R2’ podem ser iguais ou diferentes e são cada um independentemente seleccionados do grupo que consiste nos grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno, substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1’ e R2’, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo substituído ou não substituído. Noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1’ e R2’, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo saturado substituído ou não substituído compreendendo pelo menos um heteroátomo seleccionado do 90 ΡΕ1551834 grupo que consiste em O, S, e N, além do átomo de azoto ao qual R1 e R2 estão ligados. Noutra realização do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclilo substituído ou não substituído contendo pelo menos dois átomos de azoto. Ainda noutra realização do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclilo substituído ou não substituído contendo pelo menos um átomo de oxigénio e um átomo de azoto. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, ou azepino substituído ou não substituído. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo ou numa realização por um ou dois grupos metilo.
No terceiro grupo de compostos de formula ID, R é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos arilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, hetero-arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos. Numa realização do terceiro grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3 é seleccionado do grupo que consiste em cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, 91 ΡΕ1551834 alcenilo, alquilo e arilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R3' é seleccionado do grupo que consiste em ciclo-hexilo, 2-alquilciclo-hexilo, 2,2-dialquilciclo-hexilo, 2,3-dialquilciclo-hexilo, 2,4-dialquilciclo-hexilo, 2.5- dialquilciclo-hexilo, 2,6-dialquilciclo-hexilo, 3,4-dialquilciclo-hexilo, 3-alquilciclo-hexilo, 4-alquilciclo-hexilo, 3,3,5-trialquilciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, 2-aminociclo-hexilo, 3-aminociclo-hexilo, 4-aminociclo-hexilo, 2,3-diaminociclo-hexilo, 2,4-diaminociclo-hexilo, 3,4-diaminociclo-hexilo, 2,5-diaminociclo-hexilo, 2,6-di-aminociclo-hexilo, 2,2-diaminociclo-hexilo, 2-alcoxiciclo-hexilo, 3-alcoxiciclo-hexilo, 4-alcoxiciclo-hexilo, 2,3-dialcoxiciclo-hexilo, 2,4-dialcoxiciclo-hexilo, 3,4-dial-coxiciclo-hexilo, 2,5-dialcoxiciclo-hexilo, 2,6-dialcoxi-ciclo-hexilo, 2,2-dialcoxiciclo-hexilo, 2-alquiltiociclo-hexilo, 3-alquiltiociclo-hexilo, 4-alquiltiociclo-hexilo, 2.3- dialquiltiociclo-hexilo, 2,4-dialquiltiociclo-hexilo, 3.4- dialquiltiociclo-hexilo, 2,5-dialquiltiociclo-hexilo, 2.6- dialquiltiociclo-hexilo, 2,2-dialquiltiociclo-hexilo, fluorocicloalquilo, fluoroalquilcicloalquilo, trifluorome-tilcicloalquilo, ciclopentilo, ciclo-heptilo, ciclo-hexe-nilo, isopropilo, n-butilo, ciclo-octilo, 2-arilciclo-hexilo, 2-fenilciclo-hexilo, 2-arilalquilciclo-hexilo, 2-benzilciclo-hexilo, 4-fenilciclo-hexilo, adamantilo, iso-canfenilo, carenilo, 7,7-dialquilnorbornilo, bornilo, nor-bornilo, e decalinilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R3' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos ciclo-hexilo, 2-metilciclo-hexilo, 2,2-dimetilciclo- 92 ΡΕ1551834 hexilo, 2,3-dimetilciclo-hexilo, 2,4-dimetilciclo-hexilo, 2,5-dimetilciclo-hexilo, 2,6-dimetilciclo-hexilo, 3,4-dimetilciclo-hexilo, 3-metilciclo-hexilo, 4-metilciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, 3,3,5-trimetilciclo-hexilo, 4-t-butilciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, isopinocanfenilo, 7,7-dimetil-norbornilo, 4-isopropilciclo-hexilo, 3-metilciclo-heptilo, 2-fluoro-4-metilciclo-hexilo, 4-fluoro-2-metilciclo-hexilo, 4,4-difluoro-2-metilciclo-hexilo, 4-trifluorometilciclo-hexilo, 2-metil-4-trifluorometilciclo-hexilo, 2-fluorome-tilciclo-hexilo, trifluorometil(cicloalquilo policiclico), fluorometil(cicloalquilo policiclico), e fluoro(cicloalquilo policiclico) substituídos e não substituídos. A título de exemplo não limitativo, grupos R3 cicloalquilo, ciclo-hexilo, e cicloalquilo policiclico que incluem flúor, incluem, mas não se limitam a, as estruturas apresentadas acima em relação ao primeiro grupo de compostos de fórmula IA, IB e IC.
No terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R4 é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclil-alquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heteroci-clilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e não substituídos. Numa realização do terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R4 é H.
No terceiro grupo de compostos de fórmula ID, L é seleccionado do grupo que consiste numa ligação covalente, -CH2-, -0-, -S-, e -NH-. 93 ΡΕ1551834
No terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R7 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos arilami-noalquilo, arilo, e ariloxialquilo substituídos e não substituídos ou é seleccionado de um grupo de fórmula IIC;
R8
IIC
No terceiro grupo de compostos de fórmula ID, Y é seleccionado do grupo que consiste em CH2, 0, S, e NR9 em que R9. Nalgumas realizações, Y é um grupo NR9 e nalgumas estas realizações m é 1. Nalgumas destas realizações, R9 é um grupo alquilo tal como um grupo metilo ou é um H.
No terceiro grupo de compostos de fórmula ID, R8 é seleccionado de um grupo constituído por H, um halogéneo, hidroxilo, ácido carboxílico, e dos grupos alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, heteroci-clilo, alcoxilo, carbonilo, e aminocarbonilo substituídos e não substituídos.
No terceiro grupo de compostos de fórmula ID, m é um número inteiro seleccionado de 0, 1, e 2. Nalgumas realizações, m é 1. 94 ΡΕ1551834 A presente invenção proporciona um quarto grupo de agonistas específicos e potentes de MC4-R que são moléculas de baixo peso molecular. Assim, de acordo com um aspecto da invenção, a invenção proporciona um quarto grupo de compostos de fórmula IE. Compostos da invenção incluem ainda sais, estereoisómeros, tautómeros, hidratos, hidre-tos, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula IE.
Os compostos de fórmula IE têm a seguinte estrutura
Nalgumas realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, pelo menos um de R4, R5, ou R6 é um halogéneo tal como Cl ou F. Noutras realizações, pelo menos um de R4, R5, ou R6 é um F.
No quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1 é seleccionado do grupo que consiste em H, nos grupos aril-alquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heteroci-clilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilal-quilo, alcenilo, alcinilo, e alquilo substituídos e não 95 ΡΕ1551834 substituídos. Nalgumas realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1 é um grupo feniletilo 2,4-dissubstituído. Noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1 é seleccionado do grupo que consiste em grupos 2,4-di-halofeniletilo e 2,4-dialquil-feniletilo. Ainda noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1 é seleccionado do grupo que inclui os grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ci-clo-hexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidro-ximetil)etilo, (heteroaril) (hidroximetil) etilo substituído e não substituído, grupos (aril)(hidroximetil)etilo substituídos e não substituídos, (aril)(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(heteroariloximetil)-etilo substituído e não substituído, (aril)(heterociclilo-ximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)-(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril) (ariloximetil)etilo substituído e não substituído, 96 ΡΕ1551834 (heteroaril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, e grupos (heteroaril)(heteroci-cliloximetil)etilo substituídos e não substituídos. Nalgumas realizações do quarto grupo de compostos, R1 é H ou é um grupo alquilo com um a oito átomos de carbono. Nalgumas destas realizações, R1 é H enquanto que noutras destas realizações R1 é um grupo metilo, etilo ou propilo. Nalgumas destas realizações, R1 é um grupo metilo.
Ainda noutras realizações, a invenção proporciona compostos de fórmula IE em que R1 é um grupo alcenilo substituído ou não substituído tal como um grupo alilo substituído ou não substituído ou um grupo vinilo substituído ou não substituído.
Ainda noutras realizações, a invenção proporciona compostos de fórmula IE em que R1 é um grupo alcenilo substituído ou não substituído tal como um grupo alilo substituído ou não substituído ou um grupo vinilo substituído ou não substituído.
No quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1 é H ou é um grupo alquilo substituído ou não substituído. Nalgumas destas realizações, R1 é H.
No quarto grupo de compostos de fórmula IE, R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, N02, e nos grupos 97 ΡΕ1551834 alcoxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dial-quilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroaril-amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilamino-carbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, e heteroarilaminocarbonilo substituídos e não substituídos. Nalgumas realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R4, R5, e R6 são seleccionados de H ou um halogéneo tal como Cl ou F. Noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, pelo menos um de R\ R5, e R6 é um F enquanto que noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R4, R5, e R6 são todos H.
No quarto grupo de compost-^ bt°s de fórmula IE, W é um grupo de fórmula IIA ou IIB com a seguinte estrutura.
IIA
IIB
No quarto grupo de compog Lo seleccionado do grupo que consis^ alquilo, alcenilo, alcinilo, CÍCl°sn arilo, heterociclilo, arilalquil0 / s de fórmula IE, R1' é em H e nos grupos ^uilo, arilo, hetero-heteroarilalquilo, e 98 ΡΕ1551834 cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos, e R2' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos. No quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1 e R2 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ambos ligados, podem alternativamente formar um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído ou não substituído. Numa realização do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1 é H e R2 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1’ é H e R2' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno, substituídos e não substituídos. Em ainda outras reali-zações do quarto grupo de compostos de formula IE, R e R podem ser iguais ou diferentes e cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1' e R2' podem ser iguais ou diferentes e são cada um independentemente seleccionados do grupo que consiste nos grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno, substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações 99 ΡΕ1551834 do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo substituído ou não substituído. Noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo saturado substituído ou não substituído compreendendo pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em 0, S, e N, além do átomo de azoto ao qual R1' e R2' estão ligados. Noutra realização do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclilo substituído ou não substituído contendo pelo menos dois átomos de azoto. Ainda noutra realização do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1' e R2’, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclilo substituído ou não substituído contendo pelo menos um átomo de oxigénio e um átomo de azoto. Ainda noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1’ e R2 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, ou azepino substituído ou não substituído. Ainda noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R1’ e R2 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo ou numa realização por um ou dois grupos metilo.
No quarto grupo de compostos de fórmula IE, R e 100 ΡΕ1551834 seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos arilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, hetero-arilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos. Numa realização do quarto grupo de compostos de fórmula IA e IC, R3' é seleccionado do grupo que consiste em cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, alcenilo, alquilo e arilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R3' é seleccionado do grupo que consiste em ciclo-hexilo, 2-alquilciclo-hexilo, 2,2-dialquilciclo-hexilo, 2.3- dialquilciclo-hexilo, 2,4-dialquilciclo-hexilo, 2,5-dialquilciclo-hexilo, 2,6-dialquilciclo-hexilo, 3,4-dialquilciclo-hexilo, 3-alquilciclo-hexilo, 4-alquilciclo-hexi-lo, 3,3,5-trialquilciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, 2-ami-nociclo-hexilo, 3-aminociclo-hexilo, 4-aminociclo-hexilo, 2.3- diaminociclo-hexilo, 2,4-diaminociclo-hexilo, 3,4-di-aminociclo-hexilo, 2,5-diaminociclo-hexilo, 2,6-diamino-ciclo-hexilo, 2,2-diaminociclo-hexilo, 2-alcoxiciclo-hexi-lo, 3-alcoxiciclo-hexilo, 4-alcoxiciclo-hexilo, 2,3-dial-coxiciclo-hexilo, 2,4-dialcoxiciclo-hexilo, 3,4-dialcoxi-ciclo-hexilo, 2,5-dialcoxiciclo-hexilo, 2,6-dialcoxiciclo-hexilo, 2,2-dialcoxiciclo-hexilo, 2-alquiltiociclo-hexilo, 3-alquiltiociclo-hexilo, 4-alquiltiociclo-hexilo, 2,3-dialquiltiociclo-hexilo, 2,4-dialquiltiociclo-hexilo, 3,4-dialquiltiociclo-hexilo, 2,5-dialquiltiociclo-hexilo, 2,6-dialquiltiociclo-hexilo, 2,2-dialquiltiociclo-hexilo, fluo-rocicloalquilo, fluoroalquilcicloalquilo, trifluorometil-cicloalquilo, ciclopentilo, ciclo-heptilo, ciclo-hexenilo, 101 ΡΕ1551834 isopropilo, n-butilo, ciclo-octilo, 2-arilciclo-hexilo, 2-fenilciclo-hexilo, 2-arilalquilciclo-hexilo, 2-benzilciclo-hexilo, 4-fenilciclo-hexilo, adamantilo, isocanfenilo, carenilo, 7,7-dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo, e decalinilo substituídos e não substituídos. Ainda noutras realizações do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R3' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos ciclo-hexilo, 2-metilciclo-hexilo, 2,2-dimetilciclo-hexilo, 2,3-dimetilciclo-hexilo, 2,4-dimetilciclo-hexilo, 2,5-dimetil-ciclo-hexilo, 2,6-dimetilciclo-hexilo, 3,4-dimetilciclo-hexilo, 3-metilciclo-hexilo, 4-metilciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, 3,3,5-trimetilciclo-hexilo, 4-t-butilciclo-hexi-lo, ciclo-hexilmetilo, isopinocanfenilo, 7,7-dimetil-norbornilo, 4-isopropilciclo-hexilo, 3-metilciclo-heptilo, 2-fluoro-4-metilciclo-hexilo, 4-fluoro-2-metilciclo-hexilo, 4,4-difluoro-2-metilciclo-hexilo, 4-trifluorometilciclo-hexilo, 2-metil-4-trifluorometilciclo-hexilo, 2-fluoro-metilciclo-hexilo, trifluorometil(cicloalquilo policícli-co) , fluorometil(cicloalquilo policíclico), e fluoro(cicloalquilo policíclico) substituídos e não substituídos. A título de exemplo não limitativo, grupos R3' cicloalquilo, ciclo-hexilo, e cicloalquilo policíclico que incluem flúor, incluem, mas não se limitam a, as estruturas apresentadas acima em relação ao primeiro grupo de compostos de fórmula IA, IB e IC.
No quarto grupo de compostos de fórmula IE, R4 é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilal- 102 ΡΕ1551834 quilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, hetero-ciclilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e não substituídos. Numa realização do quarto grupo de compostos de fórmula IE, R4' é H.
Nalgumas realizações de qualquer um dos compostos da invenção que inclui um grupo W da fórmula IIA ou IIB em que R1' e R2' são unidos com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um grupo heterocíclico, sendo o grupo heterocíclico substituído por um grupo -CN, um grupo -OH, um grupo -CF3, um grupo -CH2F, um grupo CHF2, um grupo -CH2CN, um grupo CH2OH, um grupo -CH20-alquilo, ou um grupo cicloalquilo tal como um grupo ciclopropilo. Nalguns destes compostos, o composto heterocíclico é uma piperidina ou uma piperazina. Nalguns destes compostos, R e R são unidos com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar uma piperazina na qual o átomo de azoto no anel da piperazina que não faz parte do grupo guanidina é substituído por um grupo -C=N, um grupo -OH, um grupo -CH2CN, ou um grupo cicloalquilo. Nalguns compostos nos quais R1' e R2 são unidos com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico, o heterociclo é uma estrutura bicíclica que inclui um centro espiro tal que o anel heterocíclico faz parte de uma estrutura espirocíclica. Nalguns compostos em que R1 e R2 são unidos com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico, o anel heterocíclico é substituído de tal modo que um átomo de carbono do anel heterocarbocíclico é um carbono carbonilo ou o carbono do anel heterocíclico é 103 ΡΕ1551834 substituído por um enxofre que está ligado a um ou mais átomos de oxigénio. Por exemplo, nalgumas realizações R1' e R2' são unidos com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um anel piperazina no qual um dos átomos de carbono do anel é um átomo de carbono carbonilo de tal modo que o composto piperazina é uma lactama que pode ser ainda substituída, por exemplo com um grupo alquilo tal como um grupo metilo.
Proporcionou-se também, de acordo com outro aspecto da invenção, uma composição tal como uma formulação farmacêutica ou um medicamente compreendendo um composto de acordo com a presente invenção e um veículo farmaceutica-mente aceitável. A invenção proporciona ainda a utilização dos compostos da invenção para a preparação de um medicamente tal como um medicamento para utilização no tratamento de uma doença mediada por MC4-R. Nalgumas realizações, tal doença é a obesidade ou a diabetes do tipo II.
Proporcionou-se ainda, de acordo com outro aspecto da invenção, uma composição para a activação de MC4-R num indivíduo. Nalgumas realizações, o composto ou a composição é adequado para administração a um paciente por via intranasal. Nalgumas realizações o paciente é humano.
Proporcionou-se ainda, de acordo com outro aspecto da invenção, uma composição para o tratamento de uma doença mediada por MC4-R. Nalgumas realizações, o composto ou composição é adequado para administração a um 104 ΡΕ1551834 paciente por via intranasal. Nalgumas realizações o paciente é humano.
Numa realização, a doença a ser tratada por tais composições da presente invenção é a obesidade, ou a diabetes de tipo I ou de tipo II.
Numa outra realização, uma condição a ser tratada por aquelas composições da presente invenção é uma condição associada com ou uma complicação derivada da obesidade ou da diabetes de tipo II.
Numa outra realização, uma condição a ser tratada por aquelas composições da presente invenção é a disfunção eréctil.
Numa outra realização, uma condição a ser tratada por aquelas composições da presente invenção é a doença poliquistica do ovário.
Numa outra realização, uma condição a ser tratada por aquelas composições da presente invenção é a Sindrome X. A invenção também inclui tautómeros dos presentes compostos. A presente invenção também inclui sais, estereoisómeros, hidratos, hidretos, e solvatos farmaceu-ticamente aceitáveis destes tautómeros. 105 ΡΕ1551834
Os presentes compostos podem existir na forma de um ou mais estereoisómeros. Os vários estereoisómeros incluem enantiómeros, diaestereoisómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. Nalguns casos, um estereoisómero pode ser mais activo e/ou pode apresentar efeitos benéficos em comparação com outro ou outros estereoisómeros ou quando separado do outro ou outros estereoisómeros. No entanto, a separação e/ou a preparação selectiva dos referidos estereoisómeros está no âmbito dos conhecimentos de um profissional na técnica. Deste modo, "estereoisómeros" da presente invenção inclui necessariamente misturas de estereoisómeros, estereoisómeros individuais, ou formas opticamente activas. A presente invenção também proporciona composições que podem ser preparadas através da mistura de um ou mais compostos da presente invenção, ou seus sais ou tautómeros farmaceuticamente aceitáveis, com veiculos, excipientes, aglutinantes, diluentes farmaceuticamente aceitáveis ou semelhantes, para tratar ou melhorar uma variedade de distúrbios. Exemplos de tais distúrbios incluem, mas não se limitam a, obesidade, distúrbios de disfunção eréctil, distúrbios cardiovasculares, distúrbios ou lesões neuronais, inflamação, febre, distúrbios cognitivos, distúrbios do comportamento sexual. Uma dose terapeuticamente eficaz refere-se ainda àquela quantidade de um ou mais compostos da presente invenção suficiente para resultar numa melhoria dos sintomas dos distúrbios. As 106 ΡΕ1551834 composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas por métodos bem conhecidos na técnica tais como a granulação, mistura, dissolução, encapsulação, liofili-zação, emulsificação e pulverização convencionais, entre outros. As composições podem estar na forma de, por exemplo, grânulos, pós, comprimidos, cápsulas, xaropes, supositórios, injecções, emulsões, elixires, suspensões ou soluções. As presentes composições podem ser formuladas através de várias vias de administração, por exemplo, através de administração oral, através de administração intranasal, através de administração transmucosal, através de administração rectal, através de administração subcutânea, assim como através de injecção intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intra-ocular ou intra-ventricular. O composto ou compostos da presente invenção podem também ser administrados de modo local em vez de sistémico, tal como injecção na forma de uma formulação de libertação controlada. As seguintes formas de dosagem são apresentadas a titulo de exemplo e não deverão ser interpretadas como limitativas para a presente invenção.
Para administração oral, bucal e sublingual, são aceitáveis como formas de dosagem sólida pós, suspensões, grânulos, comprimidos, pilulas, cápsulas, cápsulas de gel, e comprimidos em forma de cápsulas. Estas podem ser preparadas, por exemplo, através da mistura de um ou mais compostos da presente invenção, ou seus sais ou tautómeros 107 ΡΕ1551834 farmaceuticamente aceitáveis, com pelo menos um aditivo ou excipiente tal como amido ou outro aditivo. Aditivos ou excipientes adequados são sacarose, lactose, açúcar de celulose, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, amido, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma-arábica, gelatinas, colagénios, caserna, albumina; polímeros ou glicéridos sintéticos ou semi-sintéticos, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, e/ou polivinilpirrolidona. Opcionalmente, as formas de dosagem oral podem conter outros ingredientes para auxiliar a administração, tal como um diluente inactivo, ou um lubrificante tal como estearato de magnésio, ou conservantes como o parabeno ou o ácido sórbico, ou antioxi-dantes, tais como o ácido ascórbico, o tocoferol ou a cisteína, um agente desintegrante, agentes aglutinadores, espessantes, tamponizantes, adoçantes, aromatizantes ou perfumantes. Adicionalmente, podem ser adicionados corantes ou pigmentos para identificação. Os comprimidos e as pílulas podem ser adicionalmente tratadas com materiais de revestimento adequados conhecidos na técnica.
As formas de dosagem líquida para administração oral podem ser na forma de emulsões farmaceuticamente aceitáveis, xaropes, suspensões, misturas semilíquidas e soluções, que podem conter um diluente inactivo, tal como água. As formulações farmacêuticas podem ser preparadas na forma de suspensões ou soluções líquidas utilizando um líquido estéril, tal como, mas sem limitação a, um óleo, 108 ΡΕ1551834 água, um álcool, e combinações destes. Podem ser adicionados para administração oral ou parenteral surfactantes, agentes de suspensão, agentes emulsionantes farmaceuti-camente aceitáveis.
Como notado acima, suspensões podem incluir óleos. Tais óleos incluem, mas não se limitam a, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho e azeite. A preparação em suspensão também pode conter ésteres de ácidos gordos, tais como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos gordos e glicéridos de ácidos gordos acetilados. Formulações em suspensão podem incluir álcoois, tais como mas não limitados a, etanol, álcool isopropílico, álcool hexadecilico, glicerol e propileno glicol. Podem também ser utilizados em formulações de suspensões éteres tais como, mas não limitados a, poli(etilenoglicol), hidrocarbonetos de petróleo tais como óleo mineral e petrolatum; e água pode também ser utilizada em formulações de suspensão.
Para a administração intranasal (por exemplo, para administrar compostos ao cérebro), ou administração por inalação (por exemplo, para administrar compostos através dos pulmões), as formulações farmacêuticas podem ser uma solução, um spray, um pó seco, ou um aerossol contendo quaisquer solventes apropriados e opcionalmente outros compostos tais como, mas não limitados a, estabili-zantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modifica- 109 ΡΕ1551834 dores de pH, surfactantes, modificadores de biodisponi-bilidade e combinações destes. Exemplos de formulações intranasais e de métodos de administração podem ser encontrados em WO01/41782,WO00/33813,WO91/97947, Patente U.S. No. 6,180,603, e Patente U.S. No. 5,624,898. Um propulsor para uma formulação em aerossol pode também incluir um solvente de baixo ponto de ebulição baseado em hidrocarboneto e ar, azoto, dióxido de carbono, comprimidos. O composto ou compostos da presente invenção são convenientemente administrados na forma de uma apresentação em spray de aerossol a partir de um nebulizador ou semelhante.
Formas de dosagem injectáveis incluem geralmente suspensões aquosas ou suspensões em óleo que podem ser preparadas utilizando um dispersante adequado ou um agente molhante e um agente de suspensão. As formas injectáveis podem estar numa fase de solução ou na forma de uma suspensão, a qual é preparada com um solvente ou um diluente. Solventes ou veículos aceitáveis incluem água esterilizada, solução de Ringer, ou uma solução salina isotónica. Alternativamente, podem ser utilizados como solventes óleos estéreis ou agentes de suspensão. Preferentemente, o óleo ou o ácido gordo é não volátil, incluindo ácidos gordos, mono-, di- ou triglicéridos, óleos naturais ou sintéticos.
Para injecção, a formulação farmacêutica pode ser 110 ΡΕ1551834 um pó adequado para a reconstituição com uma solução apropriada tal como descrito acima. Exemplos destes incluem, mas não se limitam, a pós secos por liofilização, secos em secadores rotativos ou secos por atomização, grânulos, precipitados, partículas ou pós amorfos. Para injecção, as formulações podem opcionalmente conter estabilizantes, modificadores de pH, surfactantes, modificadores de biodisponibilidade e combinações destes. Os compostos podem ser formulados para administração paren-teral por injecção tal como por injecção de bolus ou por infusão contínua. Uma forma de dosagem única para injecção pode ser em ampolas ou em recipientes multi-dose.
Para a administração rectal, as formulações farmacêuticas podem estar na forma de um supositório, um unguento, um clister, um comprimido ou um creme para a libertação do composto nos intestinos, no cólon sigmóide e/ou no recto. Os supositórios rectais são preparados através da mistura de um ou mais compostos da presente invenção, ou sais ou tautómeros farmaceuticamente aceitáveis do composto, com veículos aceitáveis, por exemplo, manteiga de coco ou polietileno glicol, que está presente numa fase sólida às temperaturas normais de armazenamento, e presente numa fase líquida às temperaturas adequadas para libertar o fármaco no interior do corpo, tal como no recto. Os óleos podem também ser utilizados na preparação de formulações do tipo de gelatina mole e supositórios. Podem-se empregar água, solução salina, 111 ΡΕ1551834 dextrose aquosa e soluções de açúcar semelhantes, e gli-ceróis na preparação de formulações de suspensão que podem também conter agentes de suspensão tais como pectinas, carbómeros, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, ou carbo-ximetilcelulose, assim como tampões e conservantes.
Para além daquelas formas de dosagem representativas descritas acima, são geralmente conhecidos dos peritos na técnica excipientes e veiculos farmaceuticamente aceitáveis e são por isso incluídos na presente invenção. Tais excipientes e veiculos são descritos, por exemplo, em "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991), que é aqui incorporada por referência.
As formulações da invenção podem ser desenhadas para que tenham uma actuação curta, de libertação rápida, uma actuação longa, e de libertação prolongada tal como descrito abaixo. Assim, as formulações farmacêuticas podem também ser formuladas para libertação controlada ou para libertação lenta.
As presentes composições podem também compreender, por exemplo, micelas ou lipossomas, ou qualquer outra forma encapsulada, ou põem ser administradas numa forma de libertação prolongada para proporcionar um efeito de armazenamento e/ou administração prolongado. Deste modo, as formulações farmacêuticas podem ser comprimidas em pequenas bolas ou cilindros e ser implantadas intramus- 112 ΡΕ1551834 cularmente ou subcutaneamente como injecções de depósitos ou como implantes tais como stents. Tais implantes podem utilizar materiais inertes conhecidos tais como silicones e polimeros biodegradáveis.
Uma dose terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidade de composto que resulta na melhoria dos sintomas. Dosagens especificas podem ser ajustadas dependendo das condições da doença, da idade, do peso corporal, das condições gerais de saúde, do sexo, da idade do paciente, do intervalo entre doses, das vias de administração, da velocidade de excreção, e das combinações de fármacos. Quaisquer das formas de dosagem acima contendo quantidades eficazes estão bem no âmbito dos limites da experimentação rotineira e como tal, bem no âmbito da presente invenção. Uma dose terapeuticamente eficaz pode variar dependendo da via de administração da forma de dosagem. 0 composto, ou compostos, preferido da presente invenção é uma formulação que apresenta um elevado indice terapêutico. 0 indice terapêutico é a razão de doses entre os efeitos tóxicos e terapêuticos que podem ser expressos como a razão entre LD50 e ED50. A LD50 é a dose letal a 50% da população e ED50 é a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população. A L50 e ED50 são determinadas através de procedimentos farmacêuticos convencionais em culturas de células animais ou em animais experimentais. A presente invenção também proporciona composi- 113 ΡΕ1551834 ções para aumentar a actividade de MC4-R num animal humano ou não humano. As composições podem ser administradas numa quantidade eficaz de um composto, ou composição, da presente invenção ao referido mamifero ou animal não humano. Quantidades eficazes de compostos da presente invenção inclui aquelas quantidades que activam MC4-R que são detectáveis, por exemplo, através de um teste descrito abaixo nos Exemplos ilustrativos, ou qualquer outro teste conhecido pelos peritos na técnica que detecte um sinal de transdução, numa via bioquímica, através da activação de receptores acoplados à proteína-G, por exemplo, através da medição de um nível de cAMP elevado em comparação com um modelo controlo. Deste modo, "activação" siqnifica a capacidade de um composto em iniciar um sinal detectável. A designação quantidades eficazes pode também incluir aquelas quantidades que aliviam sintomas de um distúrbio MC4-R que pode ser tratado pela activação de MC4-R.
Um distúrbio MC4-R, ou uma doença mediada por MC4-R, que pode ser tratada por aquelas composições proporcionadas, inclui qualquer distúrbio biológico ou doença em que está implicado o MC4-R, ou cuja inibição do MC4-R potência um via bioquímica que é defeituosa no estado de distúrbio ou de doença. Exemplos de tais doenças são a obesidade, distúrbios de disfunção eréctil, distúrbios cardiovasculares, distúrbios ou lesões neuronais, inflamação, febre, distúrbios cognitivos, diabetes do tipo II, doença poliquística do ovário, síndrome X. complicações 114 ΡΕ1551834 resultantes da obesidade e da diabetes, e distúrbios do comportamento sexual. Numa realização preferida, a presente invenção proporciona compostos e composições eficazes para reduzir a assimilação de energia e o peso corporal; reduzir os níveis de glucose e insulina no soro; aliviar a resistência á insulina; e reduzir os níveis de ácidos gordos livres no soro. Deste modo, as composições da presente invenção são particularmente eficazes para o tratamento dagueles distúrbios ou doenças associados com a obesidade ou a diabetes de tipo II. "Tratamento", no contexto da presente invenção, significa assim um alívio dos sintomas associados com um distúrbio ou uma doença, uma paragem da progressão ou do agravamento daqueles sintomas, ou a prevenção ou profilaxia da doença ou do distúrbio. Por exemplo, no âmbito do contexto da obesidade, o tratamento com sucesso pode incluir um alívio dos sintomas ou uma paragem da progressão da doença, tal como medidos pela redução no peso corporal, ou uma redução na ingestão de alimento ou energia. Nesta mesma linha, o tratamento com sucesso da diabetes do tipo I ou do tipo II pode incluir um alívio dos sintomas ou uma paragem da progressão da doença, tal como medido por uma diminuição dos teores de glucose ou insulina no soro em, por exemplo, pacientes hiperinsulinémicos ou hipergli-cémicos.
Os compostos IA podem ser facilmente sintetizados 115 ΡΕ1551834 como ilustrado no Esquema la, cujas indicações específicas são apresentadas na secção dos Exemplos. Como também explicado na secção dos Exemplos, os compostos de fórmula IIIC, IIID, e IIIE podem ser preparados utilizando a metodologia ilustrada no Esquema lb utilizando um ácido 4-nitroantranílico apropriadamente substituído com flúor, em vez do composto (b) . Os compostos de fórmula IC podem ser preparados utilizando a metodologia apresentada no Esquema la utilizando um ácido 5-nitroantranílico apropriadamente substituído em vez do ácido 4-nitroantranílico. ESQUEMA, la
116 ΡΕ1551834
Como explicado na secção dos Exemplos, os compostos de fórmula IIIA, IIIB, IIIF, e IIIG podem ser preparados utilizando a metodologia apresentada no Esquema lb utilizando um ácido piridina, pirazina ou pirimidina carboxilico apropriadamente substituído, por exemplo o ácido 2-amino-6-azido-nicotínico, apresentado em (b) . A conversão do composto (d) a (e) , descrito em maior detalhe no Procedimento IA, ocorre através da adição inicial de trimetilfosfina para formar um intermediário reactivo iminofosforano, seguindo-se a adição de um isocianato substituído (preferentemente um isocianato carbociclo substituído) para produzir uma carbodiimida, e finalmente a formação de (e) ocorre através da reacção com uma amina (preferentemente uma piperazina substituída).
Esquema lb
Os compostos de fórmula IA podem também ser preparados utilizando a metodologia de síntese geral 117 ΡΕ1551834 apresentada no Esquema 2a. Esta metodologia é também adequada para a preparação de compostos de fórmula IC através da utilização de um ácido benzóico com o grupo nitro na posição correcta. ESQUEMA 2a
PQCI3, reflux
R3= H, Alquilo, Arilo, Arilalquilo, etc. 0 Esquema 2b apresenta uma via alternativa que pode ser utilizada para preparar vários compostos de fórmula IA. ESQUEMA 2b
0 esquema 2c apresenta uma via alternativa que pode ser utilizada para preparar vários compostos de 118 ΡΕ1551834 fórmula IA. Esta via também pode ser utilizada para preparar compostos de fórmula IC se for utilizado um material de partida com um grupo nitro na posição apropriada como será facilmente observado pelo perito na técnica. ESQUEMA. 2c
no2 O POCÈ3,160 *C, ΙΟϊπϊγϊ
A invenção proporciona vários métodos para a síntese de compostos de fórmula IA e IC, vários compostos intermédios, e sais dos compostos e dos compostos intermédios. Por exemplo, é proporcionado um método para a produção de um composto com a fórmula VA em que R1, R3, Z1, Z2, Z3, R4, R5, e R6 têm qualquer um dos valores descritos acima em relação aos compostos de fórmula IA e realizações de compostos de fórmula IA, e Y1 é seleccionado do grupo que consiste em NO2, um grupo amina protegido, um halogéneo tal como Cl, F, Br, ou I, um -NCS, e um grupo N3. Nalgumas realizações do método, R1 é um grupo arilalquilo substituído ou não substituído. Nalgumas realizações do método, R3 é H. Nalgumas realizações, Y1 é seleccionado de um F, NO2, ou um grupo N3. Nalgumas realizações do método, R1 é um grupo arilalquilo substituído ou não substituído, R3 é H, e Y1 é seleccionado de um F, NO2, ou um grupo N3. Nalgumas realizações, Z1, Z2, e Z3 são cada um átomos de 119 ΡΕ1551834
carbono e R4, R5 e R6 são cada um H. Compostos de fórmula VA podem ser facilmente convertidos em compostos de fórmula IA tal como apresentado no Esquema la e os procedimentos aqui apresentados. Tipicamente, um composto de fórmula VA em que Y1 é um -NCS é feito reagir com uma primeira amina e depois é feito reagir com uma segunda amina tal como descrito no Procedimento la. Pode ser usada qualquer uma das aminas definidas em R1', R2', e R3' dos compostos de fórmula IA. A versatilidade deste procedimento permite a preparação de uma grande gama de compostos de fórmula IA onde W é um grupo guanidina preparado a partir de compostos de fórmula VW em que Y1 é um grupo -NCS. Outro procedimento que pode ser utilizado para preparar compostos e fórmula IA a partir de compostos de fórmula VA em que Y1 é um grupo N3 é apresentado no Esquema lb em que podem ser utilizados compostos de azoto com quaisquer dos grupos R1 , R2 , eR3 dos compostos de fórmula IA.
Um método para a preparação de um composto de fórmula VA inclui tipicamente a ciclização de um composto de fórmula VB através da reacção com um carbono electrofilico que suporta um grupo R3 tal como ortoformato de trialquilo tal como ortoformato de trietilo, ortoformato 120 ΡΕ1551834 de trimetilo ou semelhantes em que R3 é um H; Reagente de Gold; um halogeneto de alcanoílo substituído ou não o substituído tal como cloreto de acetilo em que R é um grupo metilo; um ácido alcanóico substituído ou não substituído na presença de um agente produtor de um halogeneto ácido tal como o cloreto de tionilo, P0C13, vários halogenetos de fósforo, e semelhantes (por exemplo, um ácido alcanóico de fórmula R3CC>2H em combinação com POCI3) ; um cloreto de benzoílo ou um composto análogo cloreto ácido heteroarilo; ou um ácido benzóico substituído ou não substituído ou um composto análogo ácido carboxílico heteroarilo e um agente produtor de halogeneto ácido. A reacção proporciona o composto de fórmula VA. Os compostos de fórmula VB têm a seguinte fórmula.
Em compostos de fórmula VB, as variáveis podem ter qualquer um dos mesmos valores tais como descritos acima em relação aos compostos de fórmula VA. O método para a formação de um composto de fórmula VA pode incluir a reacção de um composto de fórmula VC com uma amina de fórmula R1-NH2 para produzir o composto de fórmula VB utilizando procedimentos de formação de amidas convencionais e onde R1 tem qualquer 121 ΡΕ1551834 um dos valores dos compostos de fórmula VA e VB e as variáveis no composto VC têm os valores de compostos de fórmula VA e VB e Y2 é um grupo hidroxilo ou é um seu equivalente. Compostos de fórmula VC têm a seguinte fórmula.
Um método alternativo para a síntese de compostos de fórmula IA é apresentado no Esquema 2a. Tal método inclui geralmente a reacção de um composto de fórmula VC com uma amina de fórmula R1-NH2 e um carbono electrofílico com um grupo R3 tal como um ácido carboxílico de fórmula R3-CC>2H. Compostos de fórmula IA podem ainda ser preparados de acordo com o procedimento no Esquema 2b através da reacção de um composto de fórmula VC com uma amida de fórmula R3-N(H)-C(=0)-R3 na presença de POCI3 ou um composto análogo.
Compostos de formula IE podem ser preparados a partir de compostos de fórmula VB em que Y1 é um grupo NO2 através da reacção do composto com NaNC>2 tal como descrito no Método 6 para produzir compostos em que Y1 é um grupo -N3 ou é um grupo -NCS. 122 ΡΕ1551834
Compostos de fórmula IB podem ser produzidos a partir de compostos de fórmula VB através da reacção do composto de fórmula VB com fosgénio ou um seu equivalente tal como descrito no Passo 2 do Exemplo 2 e subsequente conversão para compostos guanidina a partir dos compostos N3 ou -NCS utilizando os procedimentos convencionais. Finalmente, compostos de fórmula ID podem ser preparados utilizando os procedimentos descritos no Método 7 (Passos 1 e 2) utilizando os fragmentos com as variáveis descritas acima relativamente a compostos de fórmula ID.
Como evidenciado acima, a invenção também proporciona métodos para a sintese de compostos de fórmula IC, vários compostos intermédios, e sais dos compostos e dos compostos intermédios. Por exemplo, é proporcionado um método para a produção de um composto com a fórmula VIA em que R1, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, R4, e R6 têm qualquer um dos valores descritos acima em relação aos compostos de fórmula IC e realizações e compostos de fórmula IC, e Y1 é seleccionado do grupo que consiste em N02, um grupo amina protegida, um halogéneo tal como Cl, F, Br, ou I, um -NCS, e um grupo N3. Nalgumas realizações do método, R1 é um grupo arilalquilo substituído ou não substituído. Nalgumas realizações do método, R3 é H. Nalgumas realizações, Y1 é seleccionado de um F, N02, ou um grupo N3. Nalgumas realizações do método, R1 é um grupo arilalquilo substituído ou não substituído , R3 é H, e Y1 é seleccionado de um F, N02 , ou um grupo N3. Nalgumas destas realizações, Z1, Z2 e Z3 são cada um átomos de carbono e R4 , R5 e R6 são 123 ΡΕ1551834 cada um H. Compostos de fórmula VIA podem ser facilmente convertidos em compostos de fórmula IC tal como ilustrado no Esquema la e os procedimentos aqui apresentados. Tipicamente, um composto de fórmula VIA em que Y1 é um -NCS é submetido a reacção com uma primeira amina e depois é submetido a reacção com uma segunda amina tal como descrito no Procedimento la. Pode ser utilizada qualquer uma das aminas definidas por R1', R2', e R3' de compostos de fórmula IC. A versatilidade deste procedimento permite a preparação de uma larga gama de compostos de fórmula IC em que W é um grupo guanidina preparado a partir de compostos de fórmula VIA em que Y1 é um grupo -NCS. Outro procedimento que pode ser usado para preparar compostos de fórmula IC a partir de compostos de fórmula VIA em que Y1 é um grupo N3 é apresentado no Esquema lb em que se podem usar compostos de azoto com qualquer um dos grupos R1 , R2 , e R3 de compostos de fórmula IC.
Um método para a preparação de um composto de fórmula VIA inclui tipicamente a ciclização de um composto de fórmula VIB através da sua reacção com um carbono electrofilico que suporta um grupo R3 tal como ortoformato de trialquilo tal como ortoformato de trietilo, ortoformato 124 ΡΕ1551834 de trimetilo ou semelhantes em que R3 é um H; Reagente de Gold; um halogeneto de alcanoílo substituído ou não substituído tal como cloreto de acetilo em que R e um grupo metilo; um ácido alcanóico substituído ou não substituído na presença de um agente produtor de um halogeneto ácido tal como o cloreto de tionilo, P0C13, vários halogenetos de fósforo, e semelhantes (por exemplo, um ácido alcanóico de fórmula R3CC>2H em combinação com POCI3) ; um cloreto de benzoílo ou um composto análogo cloreto ácido heteroarilo; ou um ácido benzóico substituído ou não substituído ou um composto análogo ácido carboxílico heteroarilo e um agente produtor de halogeneto ácido. A reacção proporciona o composto de fórmula VIA. Os compostos de fórmula VIB têm a seguinte fórmula.
Em compostos de fórmula VIB, as variáveis podem ter qualquer um dos mesmos valores tais como descritos acima em relação aos compostos de fórmula VIA. 0 método para a formação de um composto de fórmula VIA pode incluir a reacção de um composto de fórmula VIC com uma amina de fórmula R1-]^ para produzir o composto de fórmula VIB utilizando procedimentos de formação de amidas convencio- 125 ΡΕ1551834 nais e onde R1 tem qualquer um dos valores dos compostos de fórmula VIA e VIB e as variáveis no composto VIC têm os valores de compostos de fórmula VIA e VIB e Y2 é um grupo hidroxilo ou é um seu equivalente. Compostos de fórmula VIC têm a seguinte fórmula.
O
Um método alternativo para a sintese de compostos de fórmula IC é apresentado para compostos análogos de fórmula IA no Esquema 2a. Tal método inclui geralmente a reacção de um composto de fórmula VIC com uma amina de fórmula R1-NH2 e um carbono electrofilico com um grupo R3 tal como um ácido carboxilico de fórmula R3-CC>2H. Compostos de fórmula IC podem ainda ser preparados de acordo com o procedimento análogo àquele apresentado no Esquema 2b através da reacção de um composto de fórmula VIC com uma amida de fórmula R3-N(H)-C (=0)-R3 na presença de POCI3 ou um composto análogo. A presente invenção, assim geralmente descrita, será mais facilmente percebida com referência aos seguintes exemplos, os quais são proporcionados a titulo de ilustração e não se pretendendo que limitem a presente invenção. 126 ΡΕ1551834
EXEMPLOS
Utilizam-se as seguintes abreviaturas e os seguintes termos ao longo dos Exemplos:
Boc: Grupo protector carbamato de t-butilo Celite®: Agente filtrante de terra de diatomáceas DAST: Trifluoreto de (dimetilamino)enxofre DCM: Diclorometano DIBAL: Hidreto de di-isobutilaluminio DIEA: N,N-Di-isopropiletilamina DMF: N,N-Dimetilformamida DMSO: Dimetilsulfóxido EDCI: Hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-di-imida
EtOAc: Acetato de etilo EtOH: Etanol
Reagente de Gold: Cloreto de (dimetilaminometilenoamino-metileno)di-metil amónio HOBt: Hidroxibenzotriazole HPLC: Cromatografia liquida de elevada eficiência HC1: Ácido clorídrico HBTU: Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,NΝ'- te trame ti lurónio KOH: Hidróxido de potássio LC: Cromatografia líquida MS: Espectrometria da massa
MeOH: Metanol mL: Mililitro 127 ΡΕ1551834 ΝΜΡ: l-Metil-2-pirrolidinona RMN: Espectroscopia de ressonância magnética nuclear TFA: Ácido trifluoroacético THF: Tetra-hidrofurano
SÍNTESE DE ciS—4—FLUOROCICLO—HEXILAMINA
Passo 1. Síntese da trans-(t-butoxi)-N-(4-hidroxiciclo-hexil)-carboxamida
H
Uma suspensão de trans-4-aminociclo-hexanol (1 equivalente) em THF (0,1 M) foi tratada com (Boc)20 (1 equivalente). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, dissolvida em clorofórmio, e lavada com água para resultar num sólido que foi utilizado sem qualquer purificação suplementar.
Passo 2. Síntese de cis—(t-butoxi)-N-(4-fluorociclo-hexil)carboxamida
H 128 ΡΕ1551834 A uma solução de (t-butoxi)-N-(4-hidroxiciclo-hexil) carboxamida (1 equivalente) em Ch2Cl2 (1 M) arrefecida a -78°C adicionou-se gota a gota uma solução de DAST (1 equivalente) em CH2C12 (0,5 M) . A mistura foi agitada a -78°C durante 4 horas, e depois deixa-se aquecer até à temperatura ambiente. A solução foi vertida em NaHC03 saturado e extraída com clorofórmio, seca, e evaporada. O produto em bruto resultante foi purificado em sílica gel, eluído com acetato de etilo/hexano 5:95.
Passo 3. Síntese de cis-4-fluorocilco-hexilamina
Tratou-se uma solução de eis-(t-butoxi)-N-(4-fluorociclo-hexil)carboxamida (6,51 mmol) em CH2C12 (20 mL) com TFA (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas, o solvente foi removido sob vácuo, e o produto em bruto foi dissolvido em água e lavado com clorofórmio. A fase aquosa acídica foi arrefecida a 0°C e tornada básica através da adição de KOH sólido. A mistura resultante foi extraída com CH2C12, seca e filtrada, resultando no composto do título que foi utilizado sem qualquer purificação suplementar e na forma de uma solução a 0,3 M em CH2C12. 129 ΡΕ1551834
SÍNTESE DE 4,4—DIFLUOROCICLO—HEXILAMINA
Passo 1. Síntese carboxamida
F
de N—(4,4—difluorociclo—hexil)(t-butoxi)-
F
F
Uma solução de (t-butoxi)-N-(4-oxociclo-hexil)-carboxamida (2,5 g, 11,7 mmol) em CH2CI2 (45 mL) foi tratada com uma solução de DAST (2,63 mL, 19,93 mmol) em CH2CI2 (6 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se EtOH (141 pL, 2,3 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi vertida em NaHCCp saturado e extraída com clorofórmio, seca e evaporada para resultar numa mistura 1:1 do composto do título e (t-butoxi)-N-(4-fluorociclo-hex-3-enil)carboxamida. Esta mistura foi dissolvida em CH2CI2 (40 mL) e MeOH (14 mL) e arrefecida a -78°C. Borbulhou-se ozono na solução durante 50 minutos até se tornar verde e adicionou-se Me2S (3 equivalentes) . Deixou- se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente, adicionou-se clorofórmio e a fase orgânica foi lavada com água, seca e evaporada para resultar no composto do título que foi utilizado sem qualquer purificação suplementar. 130 ΡΕ1551834
Passo 2. Síntese de 4,4-difluorociclo-hexilamina
F
H2N
Uma solução de N-(4,4-difluorociclo-hexil)(t-butoxi) carboxamida (6,51 inmol) em CH2CI2 (20 mL) foi tratada com TFA (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas, o solvente foi removido sob vácuo, e o produto em bruto foi dissolvido em água e lavado com clorofórmio. A fase aquosa acídica foi arrefecida a 0°C e tornada básica através da adição de KOH sólido. A mistura resultante foi extraída com CH2C12, seca e filtrada, resultando no composto do título que foi utilizado sem qualquer purificação suplementar na forma de uma solução a 0,3 M em CH2C12.
Procedimento 1 Síntese do análogo 6-fluoro da 7-azido-quinazolina-4-ona (1)
Passo 1: Síntese da (2-amino-4,5-difluorofenil)-N—[2-(4-fluorofenil)etil]-carboxamida 131 ΡΕ1551834
A uma solução de ácido 45-difluoro antranílico (2,0 g, 11,6 mmol) em THF anidro (30 mL) adicionou-se hidrato de hidroxibenzotriazole (HOBt) (1,56 g, 11,6 mmol), di-isopropiletil amina (2,01 mL, 11,6 mmol), e 4-fluorofeniletil amina (1,52 mL, 11,6 mmol). Após dissolução completa do HOBt, adicionou-se EDC1 (2,21 g, 11,6 mmol) e a solução laranja resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido, e o residuo foi submetido a cromatografia em silica eluindo com 155 de EtOAc em hexanos, resultando na benzamida desejada (2) na forma de cristais brancos (3,07 g, 10,4 mmol, 90%).
Passo 2: Síntese de 6,7-difluoro-3-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-hidroquinazolin-4-ona
A benzamida de partida (2) foi dissolvida em ortoformato de trimetilo (20 mL) e aquecida a 120°C sob uma corrente de azoto durante 3 horas. A solução foi arrefe- 132 ΡΕ1551834 cida, e o solvente foi removido num evaporador rotativo. 0 residuo foi triturado com hexanos, e os sólidos foram recolhidos por filtração, lavados com hexanos, e secos na bomba. A formamida intermediária foi isolada na forma de um sólido branco e confirmada por RMN. Este intermediário foi suspenso em P0C13 (10 mL) e aquecido a 140°C durante 3 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida, vertida sobre gelo picado, tornada ligeiramente alcalina com solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi recolhida e seca sobre sulfato de magnésio. O Produto (3) foi isolado na forma de um sólido branco (1,94 g, 6,28 mmol, 75% para 2 passos).
Passo 3: Síntese de 7-(azadiazomvinil)-6-fluoro-3-[2-(4-fluorofenil)etil]-hidroquinazolin-4-ona
Dissolveu-se difluoroquinazolina (3) (1,46 g, 4,6 mmol) em DMSO (10 mL) , e adicionou-se azida de sódio (3 g, 46,0 mmol) . A mistura resultante foi aquecida a 70°C com agitação durante 4 horas. A reacção foi monitorizada por RMN. A mistura reaccional foi arrefecida e diluída com água e o precipitado resultante recolhido por filtração e lavado com água. O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno e seco (MgS04) de modo a remover água residual. Isolou-se 133 ΡΕ1551834 produto (1) na forma de um sólido branco-sujo (1,43 g, 4,37 mmol, 95%).
Após a formação do composto 1, as quinazilinonas de guanidino finais foram formadas seguindo o método de sintese descrito abaixo (Procedimento IA):
Procedimento IA A uma solução de (1) (1 equivalente) em THF, adicionou-se trimetilfosfina (1,5 equivalentes), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. À solução de iminofosforano, adicionou-se isocia-nato de (IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-ilo (1,6 equivalentes). A solução foi aquecida a 70°C durante a noite. A metade da solução de carboimida adicionou-se uma solução de (6S,2R)-2,6-dimetilpiperazina (2 equivalentes) em THF. Após se aquecer a 70°C durante 2 horas, o residuo foi submetido a purificação por HPLC para resultar no produto guanidina na forma do seu sal TFA.
Sintetizaram-se análogos 2-fluoro-4-metoxi, 2,4- difluoro e 2,4-dicloro através da mesma via descrita acima. Os compostos do grupo sintetizado através da via descrita acima incluem os Exemplos 42, 44, e 45. EXEMPLO 1. Sintese de (3R,5S)—N—(3—{2—[2—fluoro—4—(meti— loxi)-fenil]etil}-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il)—3,5-dimetil-N'-[(IS,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1] hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 134 ΡΕ1551834
Passo 1. Síntese de (c) : 2-amino-N-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-4-nitro-benzamida
Adiciona-se 2-fluoro-4-metoxifeniletilamina ((a): 1 equivalente), ácido 4-nitroantranílico ( (b) : 1 equiva lente) , HBTU (1,5 equivalentes), e THF anidro (0,5 M em (a)) a um balão de fundo redondo. Deixou-se a mistura agitar durante 10 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi então adicionada a seco a sílica gel e purificada através de cromatografia "flash" utilizando hexanos/acetato de etilo. As fracções puras foram combinadas e concentradas sob vácuo de modo a resultar no produto ( (c): 2-amino-N-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-4-nitro-benzamida) na forma de um sólido puro.
Passo 2. Síntese de (d): 3-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)- etil]-7-nitro—3H-quinazolin-4-ona 135 ΡΕ1551834
Adicionou-se o produto puro ( (c) : 1 equivalente) do Passo 1, reagente de Gold, e dioxano (0,5 M em (c)) a um balão de fundo redondo seco, equipado com um condensador, e aqueceu-se sob refluxo durante 16 horas. Uma vez verificada a conversão completa do produto por LC/MS, adicionou-se à mistura reaccional ácido acético (1 equivalente) e acetato de sódio (1 equivalente). A mistura subsequente foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Seguidamente, a mistura reaccional foi concentrada sob vácuo, tomada em acetato de etilo, e lavada com água. Após se isolar a fase orgânica, a fase aquosa foi extraída com mais duas porções de acetato de etilo. As fases orgânicas foram então combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas através de uma rolha de algodão, e concentradas. A mistura do produto em bruto foi purificada por cromatografia "flash" utilizando uma mistura de CíbC^/MeOH. As fracções puras foram combinadas e concentradas sob vácuo para resultar no produto puro ((d): 3-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-7- nitro-3H-quinazolin-4-ona) na forma de um sólido puro.
Passo 3. Síntese de (e) : 7-amino-3-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-3H-quinazolin-4-ona ΡΕ1551834 136
νη2 A uma solução de (d) , preparado como descrito no Passo 2, em MeOH (0,25 M em (d)), adicionou-se 10% de Pd/C (0,1 equivalentes). A mistura foi selada com um septo e desgaseifiçada com azoto durante 10 minutos. Borbulhou-se então hidrogénio através da solução durante 20 minutos. Uma vez dada por completa a reacção por verificação por LC/MS, a mistura reaccional foi desgaseifiçada com azoto durante 10 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite® e concentrada sob vácuo para resultar no produto ( (e) : 7- amino-3-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-3H-quinazolin-4-ona) . O produto foi utilizado na reacção seguinte sem qualquer purificação suplementar.
Passo 4. Síntese de (f) : 3-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)- etil]-7-isotiocianato-3H-quinazolin-4-ona
A uma mistura de (e), preparado como descrito no Passo 3, (1 equivalente) e NaHC03 (3 equivalentes) em acetona (0,1 M em (e)) adicionou-se gota a gota tiofosgénio (3 equivalentes). A mistura semilíquida resultante foi 137 ΡΕ1551834 agitada à temperatura ambiente durante três horas. Uma vez dada por completa a reacção por verificação por LC/MS, a mistura reaccional concentrada sob vácuo para remover o solvente e o excesso de tiofosgénio. A mistura foi então tomada em acetato de etilo e lavada com água. Após se isolar a fase orgânica, a fase aquosa foi extraida com mais duas porções de acetato de etilo. As fases orgânicas foram então combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas através de uma rolha de algodão e concentradas sob vácuo para resultar no produto ( (f) : 3-[2-(2-fluoro-4- metoxifenil)-etil]-7-isotiocianato-3H-quinazolin-4-ona). 0 produto em bruto foi utilizado na reacção seguinte sem qualquer purificação suplementar.
Passo 5. Síntese de (g): l-{3-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenyl)-etil]-4-OXO-3,4-di-hidro-quinazolin-7-il}-3-(2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-tioureia ís)
A uma solução de (f) , preparado como descrito no
Passo 4, (1 equivalente) em THF (0,5 M em (f)), adicionou- se (IS,2S,3S,5R) ( + )-isopinocanfenilamina (1,5 equiva lentes) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura do produto em bruto foi então concentrada sob vácuo, dissolvida em cloreto de 138 ΡΕ1551834 metileno, e purificada através de cromatografia "flash" utilizando hexanos/acetato de etilo. As fracções puras foram combinadas e concentradas sob vácuo para resultar no produto puro ((g) : 1—{3 —[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenyl) -etil] -4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-7-il}-3-(2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-tioureia).
Passo 6. Síntese de (h) : (3R,5S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4- (metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il)-3,5-dimetil-N'-[(IS,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1] hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida (g)
A uma solução de (g) , preparado tal como descrito no Passo 5, (1 equivalente) em THF anidro (0,1 M em (g) ) num balão de fundo redondo seco, adicionou-se hidrocloreto de 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodi-imida (2 equivalentes). Acoplou-se um condensador à mistura reaccional que foi aquecida a 80°C durante 1 hora. Deixou- 139 ΡΕ1551834 se a solução resultante arrefecer à temperatura ambiente durante 20 minutos. Foi então adicionada à mistura reaccional uma solução de cis-2, 6-dimetilpiperazina (2 equivalentes; 0,5 M em CH2CI2), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi então diluida com acetato de etilo e lavada com água. Após se isolar a fase orgânica, a fase aquosa foi extraia com mais duas porções de acetato de etilo. As fases orgânicas foram então combinadas e concentradas sob vácuo. A mistura em bruto foi dissolvida em DMSO e purificada a partir de HPLC preparativa utilizando água (0,1% TFA) / acetonitrilo (0,1% TFA). As fracções puras foram combinadas e concentradas sob vácuo para remover a maioria do acetonitrilo. Adicionou-se então carbonato de sódio (15 equivalentes) à solução aquosa resultante e deixou-se a mistura semilíquida repousar à temperatura ambiente durante 1 hora com leve agitação ocasional. A solução aquosa básica foi então extraida com 3 porções separadas de acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas através de uma rolha de algodão, e concentradas sob vácuo de modo a resultar no produto (h) na forma de uma base livre. O sólido resultante foi então dissolvido numa solução aquosa de HC1 (1 M; 15 equivalentes) e concentrada sob vácuo. A mistura resultante foi dissolvida numa mistura água/acetonitrilo 1:1 e liofilizada para resultar no produto sal Bis-HCl puro ((h): (3R,5S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo- 140 ΡΕ1551834 3,4-di-hidroquinazolin-7-il)-3,5-dimetil-N'-[(IS,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-1-carboximidamida).
Síntese de Compostos de Estrutura IIIA, IIIB, IIIF, e IIIG
Os compostos de fórmula IIIA, IIIB, IIIF, e IIIG são preparados utilizando a metodologia descrita acima utilizando, respectivamente um ácido benzóico de piridina, pirazina, ou pirimidina apropriadamente substituido, em vez do ácido 4-nitroantranilico (b) no Passo 1. Os Passos 2-6 podem ser então levados a cabo para resultar no produto final. Um perito na técnica também reconhecerá que a piridina pode ser ainda substituida para produzir compostos variadamente substituídos em que R4, R5, e/ou R6 são quaisquer dos grupos aqui descritos tais como, mas sem limitação a, flúor, cloro, alquilo, e alcarilo.
Síntese de Compostos de Estrutura IIIC, IIID, e IIIE
Os compostos de fórmula IIIC, IIID, e IIIE são preparados utilizando a metodologia descrita acima utilizando um ácido 4-nitroantranilico apropriadamente substituido com flúor em vez do ácido 4-nitroantranilico (b) no Passo 1. Os Passos 2-6 podem ser então levados a cabo para resultar no produto final. Um perito na técnica também reconhecerá que um ácido 4-nitroantranilico substituido com flúor pode ser utilizado incluindo ainda mais substituintes para produzir compostos variadamente substituídos em que 141 ΡΕ1551834 R4, R5, e/ou R6 são quaisquer dos grupos aqui descritos tais como, mas sem limitação a, flúor, cloro, alquilo, e alcarilo.
Síntese de Compostos de Estrutura IC
Os compostos de fórmula IC são preparados utilizando a metodologia descrita acima utilizando um ácido 5-nitroantranílico apropriadamente substituído em vez do ácido 4-nitroantraní lico (b) no Passo 1. Os Passos 2-6 podem ser então levados a cabo para resultar no produto final. Um perito na técnica também reconhecerá que um ácido 5-nitroantranílico substituído com flúor pode ser utilizado incluindo ainda mais substituintes para produzir compostos variadamente substituídos em que R4, R5, e/ou R6 são quaisquer dos grupos aqui descritos tais como, mas sem limitação a, flúor, cloro, alquilo, e alcarilo. EXEMPLO 2. Síntese de 7-{[1-((5S,3R)-3,5-dimetilpipera-zinil)-2-((2S,3S,IR,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)(1Z)-2-azavinil]amino}-3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona
142 ΡΕ1551834
Passo 1. Síntese de (c) : 2-amino-N-[2-(2,4-diclorofenil)- etil]-4-nitro-benzamida
Adicionou-se 2,4-diclorofeniletilamina ((a): 1 equivalente), ácido 4-nitroantranilico ((b): 1 equiva lente) , HBTU (1,5 equivalentes), e THF anidro (0,5 M em (a)) a um balão de fundo redondo seco. Deixou-se a mistura a agitar durante 10 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi então carregada a seco em sílica gel e purificada por cromatografia "flash" utilizando hexa-nos/acetato de etilo. As fracções puras foram combinadas e concentradas sob vácuo para resultar no produto ( (c) : 2- amino-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)etil]-4-nitrobenzamida) na forma de um sólido puro.
Passo 2. Síntese de (d): 3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-7- nitro-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona 143 ΡΕ1551834 (c)
A uma solução de 0,3 M de (c), preparado tal como descrito no Passo 1, (2,5 g, 7,5 mmol (c) ) em dioxano, adicionou-se 40 mL de uma solução de fosgénio a 20% em tolueno, seguida por 15 mL de trietilamina. Após se agitar durante 1 hora à temperatura ambiente, o solvente foi removido num evaporador rotativo seguindo-se por alto vácuo. O residuo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado três vezes com água. Após se secar com sulfato de sódio e em evaporador rotativo, obteve-se um sólido laranja-acastanhado ((d): 3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-7- nitro-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona) com um rendimento superior a 90%.
Passo 3. Síntese de (e) : 7-amino-3-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona 144 ΡΕ1551834
W
A uma solução de (d), preparado tal como descrito no Passo 2, em MeOH (0,25 M em (d)), adicionou-se 10% de Pd/C (0,1 equivalentes). A mistura foi selada com um septo e desgaseifiçada com azoto durante 10 minutos. Borbulhou-se então hidrogénio através da solução durante 20 minutos. Uma vez dada por completa a reacção por verificação por LC/MS, a mistura reaccional foi desgaseifiçada com azoto durante 10 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite® e concentrada sob vácuo para resultar no produto ( (e) : 7- amino-3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1,3-di.hidroquinazolina-2,4-diona). O produto foi utilizado na reacção seguinte sem qualquer purificação suplementar.
Passo 4. Síntese de (f) : 3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-2,4-dioxo-1,3-di-hidroquinazolin-7-isotiocianato 145 ΡΕ1551834 (β)
A uma mistura de (e), preparado tal como descrito no Passo 3, (1 equivalente) e NaHCCb (3 equivalentes) em acetona (0,1 M em (e) ) , adicionou-se gota a gota tiofos-génio (3 equivalentes). A mistura semilíquida resultante foi agitada à temperatura ambiente durante três horas. Uma vez dada por completa a reacção por verificação por LC/MS, a mistura reaccional concentrada sob vácuo para remover o solvente e o excesso de tiofosgénio. A mistura foi então tomada em acetato de etilo e lavada com água. Após se isolar a fase orgânica, a fase aquosa foi extraída com mais duas porções de acetato de etilo. As fases orgânicas foram então combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas através de uma rolha de algodão e concentradas sob vácuo para resultar no produto ((f) : 3-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-2,4-dioxo-l,3-di-hidroquinazolin-7-isotiocianato). O produto em bruto foi utilizado na reacção seguinte sem qualquer purificação suplementar. 146 ΡΕ1551834
Passo 5. Síntese de (g) : 7-({[((2S,3S,IR,5R)-2,6,6-tri- metilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)amino]tioxometil}amino)—3—[2— (2,4-diclorofenil)etil]-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona (0
A uma solução de (f), preparado como descrito no Passo 4 (1 equivalente) em THF (0,5 M em (f)), adicionou-se (IS,2S,3S,5R)-(+)-isopinocanfenilamina (1,5 equivalentes). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura do produto em bruto foi então concentrada sob vácuo, dissolvida em cloreto de metileno, e purificada através de cromatografia "flash" utilizando hexanos/acetato de etilo. As fracções puras foram combinadas e concentradas sob vácuo para resultar no produto puro ((g) 7-({[((2S,3S,lR,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept- 3-il)amino]tioxometil}amino)-3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona) . 147 ΡΕ1551834
Passo 6. Síntese de (h) : 7-{[1-((5S,3R)-3,5-dimetilpipe- razinil)-2-((2S,3S,IR,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)(1Z)-2-azavinilamino}-3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona (9)
A uma solução de (g) , preparado tal como descrito no Passo 5 (1 equivalente), em THF anidro (0,1 M em (g) ) num balão de fundo redondo seco adicionou-se hidrocloreto de 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodi-imida (2 equivalentes) . Acoplou-se um condensador à mistura reaccional que foi aquecida a 80°C durante 1 hora sob uma atmosfera de azoto. A solução resultante foi arrefecida até 0°C durante 20 minutos. Foi então adicionada à mistura reaccional uma solução de cis-2,6-dimetilpiperazina (2 equivalentes; 0,5 M em CH2CI2) , e a mistura resultante foi agitada a 0°C 148 ΡΕ1551834 durante 10 minutos. A mistura foi então diluída com acetato de etilo e lavada com água. Após se isolar a fase orgânica, a fase aquosa foi extraía com mais duas porções de acetato de etilo. As fases orgânicas foram então combinadas e concentradas sob vácuo. A mistura em bruto foi dissolvida em DMSO/acetonitrilo e purificada através de HPLC preparativa utilizando água (0,1% TFA)/ acetonitrilo (0,1% TFA). As fracções puras foram combinadas e concentradas sob vácuo para remover a maioria do acetonitrilo. Adicionou-se então hidróxido de sódio (10 equivalentes) à solução aquosa resultante e deixou-se a mistura semilíquida repousar à temperatura ambiente durante 1 hora com leve agitação ocasional. A solução aquosa básica foi então extraída com 3 porções separadas de acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas através de uma rolha de algodão, e concentradas sob vácuo de modo a resultar no produto (h) na forma de uma base livre. O sólido resultante foi então dissolvido numa solução aquosa de HC1 (1 M; 15 equivalentes) e concentrada sob vácuo. A mistura resultante foi dissolvida numa mistura água/acetonitrilo 1:1 e liofilizada para resultar no produto sal Bis-HCl puro ( (h) : 7-{[1-((5S,3R)-3,5-dimetil- piperazinil)-2-((2S,3S,1R,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1] — hept-3-il) (1Z)-2-azavinilamino}—3—[2—(2,4-diclorofenil)-etil]-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona).
Síntese de Compostos de Estrutura IVA e IVB
Os compostos de fórmula IVA e IVB são preparados 149 ΡΕ1551834 utilizando a metodologia descrita acima utilizando uma piridina apropriadamente substituída em vez do ácido 4-nitroantranílico (b) no Passo lb. 0 Procedimento IA pode então ser levado a cabo para resultar no produto final. Um perito na técnica também reconhecerá que a piridina pode ainda substituída para produzir compostos variadamente substituídos em que R4, R5, e/ou R6 são quaisquer dos grupos aqui descritos tais como, mas sem limitação a, flúor, cloro, alquilo, e alcarilo.
Os compostos são preparados utilizando a metodologia descrita acima no Procedimento A. 0 Procedimento IA pode então ser levado a cabo para resultar no produto final. Um perito na técnica também reconhecerá que pode ser usado um ácido 4-nitroantranílico substituído por flúor que inclua mais substituintes para produzir compostos variadamente substituídos em que R4, R5, e/ou R6 são quaisquer dos grupos aqui descritos tais como, mas sem limitação a, flúor, cloro, alquilo, e alcarilo. EXEMPLO 3. Síntese de 7-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-(4,4-difluorociclo-hexil)vinil]amino}-3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-3-hidroquinazolin-4-ona
F
150 ΡΕ1551834
Passo 1. Síntese de (b) : 7-({[(4,4-difluorociclo-hexil)- amino]-tioxometil}amino)-3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-etil]-3-hidroquinazolin-4-ona (a)
A uma solução de (a) , preparada como (f) descrito no Passo 4 do Exemplo 1, (1 equivalente) em THF (0,5 M em (a)) adicionou-se 4,4-difluorociclo-hexilamina preparada tal como descrito acima (1,5 equivalentes). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura do produto em bruto foi então concentrada sob vácuo, dissolvida em cloreto de metileno, e purificada através de cromatografia "flash" utilizando hexanos/acetato de etilo. As fracções puras foram combinadas e concentradas sob vácuo para resultar no produto puro ( (b) : 7— ({ [ (4,4 — difluorociclo-hexil)amino]-tioxometil}amino)-3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-3-hidroquinazolin-4-ona). 151 ΡΕ1551834
Passo 2. Síntese de (c) . 7-{[1-((3S)-3-metilpiperazi- nil)(1Z)-2-aza-2-(4,4-difluorociclo-hexil)vinil]amino}-3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-3-hidroquinazolin-4-ona (b)
A uma solução de (b) , preparado tal como descrito no Passo 1, (1 equivalente) em THF anidro (0,1 M em (b) ) num balão de fundo redondo seco, adicionou-se hidrocloreto de 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodi-imida (2 equivalentes). Acoplou-se um condensador à mistura reac-cional que foi aquecida a 80°C durante 1 hora. Deixou-se a solução resultante arrefecer à temperatura ambiente durante 20 minutos. Foi então adicionada à mistura reaccional uma solução de (S)-2-dimetilpiperazina (2 equivalentes; 0,5 M em CH2CI2) , e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi então diluida com acetato de etilo e lavada com água. Após se isolar a fase orgânica, a fase aquosa foi extraia com mais duas porções de acetato de etilo. As fases orgânicas foram então combinadas e concentradas sob vácuo. A mistura 152 ΡΕ1551834 em bruto foi dissolvida em DMSO e purificada a partir de HPLC preparativa utilizando água (0,1% TFA)/ acetonitrilo (0,1% TFA). As fracções puras foram combinadas e concentradas sob vácuo para remover a maioria do acetonitrilo. Adicionou-se então carbonato de sódio (15 equivalentes) à solução aquosa resultante e deixou-se a mistura semilíquida repousar à temperatura ambiente durante 1 hora com leve agitação ocasional. A solução aquosa básica foi então extraída com 3 porções separadas de acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas através de uma rolha de algodão, e concentradas sob vácuo de modo a resultar no produto (c) na forma de uma base livre. O sólido resultante foi então dissolvido numa solução aquosa de HC1 (1 M; 15 equivalentes) e concentrada sob vácuo. A mistura resultante foi dissolvida numa mistura água/acetonitrilo 1:1 e liofilizada para resultar no produto sal Bis-HCl puro ( (c) : 7 — { [ 1 — ((3 S)-3-metilpiperazinil) (1Z)-2-aza-2-(4,4-difluorociclo-hexil)vinil]amino}-3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-3-hidroquinazolin-4-ona). Método 1 Síntese de 3-[2-(4-fluorofenil)etil]-7-nitro-2-(4-piridil)-3-hidroquinazolin-4-ona
ΡΕ1551834 153
Agitou-se ácido piridina-4-carboxílico em P0C13 à temperatura ambiente durante cerca de 5 minutos. À solução agitada adicionou-se então 0,9 equivalentes de (2-amino-4-nitrofenil)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]carboxamida. A mistura resultante foi então agitada durante cerca de 15 minutos à temperatura ambiente num tubo de microondas, que foi então aquecido a 165°C num microondas durante 10 minutos. A análise por LC/MS indicou que a reacção estava completa. O POCI3 foi evaporado, e o residuo foi dissolvido em CH2CI2 e lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSo4 e concentradas sob vácuo e submetidas a cromatografia em silica gel, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos. O produto resultante, 3-[2-(4-fluorofenil)etil]-7-nitro-2-(4-piridil)-3-hidroquinazolin-4-ona, foi então convertido no composto do Exemplo 77 utilizando os procedimentos descritos no Esquema la. Método 2 Síntese de 2-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-3-metil-7-nitro-3-hidroquinazolin-4-ona
Sintetizou-se 3-(2 — fluoro-4-metoxi-fenil)-N-me-til-propionamida utilizando um acoplamento mediado por ácido EDC1 de 3-(2 — fluoro-4-metoxifenil)-N-metil-propiónico 154 ΡΕ1551834 e metilamina (solução a 2M em THF) . A amida foi então tomada em POCI3 num recipiente apropriado para microondas e a mistura foi agitada durante 3 minutos. Adicionou-se à mistura agitada cerca de 1 equivalente de ácido 4-nitro-antranílico. 0 recipiente não selado foi agitado durante 10 minutos até se observar uma alteração de cor de vermelho a amarelo. O recipiente foi então selado e realizou-se a reacção numa unidade de microondas a 165°C durante 600 segundos. Verificou-se que a reacção estava completa por LC/MS. Purificou-se então 2-[2-(2 — fluoro-4-metoxifenil) -etil]-3-metil-7-nitro-3-hidroquinazolin-4-ona por cromato-grafia em coluna, eluindo com EtOAc em hexanos. Converteu-se então 2-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-3-metil-7-nitro-3-hidroquinazolin-4-ona no composto do Exemplo 90 utilizando os procedimentos descritos acima através da tio-ureia correspondente (Esquema la). Método 3 Síntese de 3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-2-(4-metilpiperazinil)-7-nitro-3-hidroquinazolin-4-ona (B) e 3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-2-[imino(4-metilpipe-razinil)-metil]-7-nitro-3-hidroquinazolin-4-ona (C)
A B 155 ΡΕ1551834
A sintese do nitrilo A foi primeiramente levada a cabo tal como descrito em J. Heterocyclic Chem., 35, 659 (1998)) . 0 nitrilo A foi aquecido num excesso de N-metilpiperazina a 110°C num microondas durante 600 segundos e analisado por LC/MS para proporcionar B e C. Os produtos B e C foram separados por cromatografia em coluna em silica gel com eluição com 10% de MeOH em CH2CI2. O composto B foi o primeiro a sair da coluna. Os compostos B e C foram então respectivamente convertidos nos compostos dos Exemplos 99 e 71 utilizando os procedimentos aqui descritos. Método 4 Síntese de 3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-7-nitro-(1,2,3,4-tetra-azol-5-il)-3-hidroquinazolin-4-ona
O nitrilo 1 apresentado acima (0,9 g, 2,4 mmoles) foi dissolvido em DMF anidro (5 mL). Adicionou-se azida de sódio (0,8 g, 12,2 mmoles) e a mistura foi aquecida a 125°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida, 156 ΡΕ1551834 diluída com água (25 mL) , e filtrada. O sólido recolhido foi de novo dissolvido em THF/EtOAc 1:1 (25 mL), lavado com água (25 mL) , e seco sobre MgSCh. A filtração e a remoção de solvente resultaram em 650 mg de um sólido castanho. O espectro de ΧΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHz) foi consistente com a formação do produto formado. O produto foi convertido no composto do Exemplo 78 utilizando os procedimentos aqui descritos. Método 5 Síntese de 3-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-[(4-metil-piperazinil)-metil]-7-nitro-3-hidroquinazolin-4-ona (3)
Passo 1 Síntese de 2-cloro-N-[2-(4-fluoro-fenil)—etil]-acetamida (1)
1 A uma solução de 4-fluorofeniletilamina (1,0 equivalentes) em THF anidro adicionou-se base de Hunig (DIEA) (1 equivalente). A mistura foi então agitada durante 3 minutos a 0°C. Posteriormente, adicionou-se uma solução de cloreto de cloroacetilo (1,0 equivalentes) em THF através de uma seringa ao longo de um período de 7 minutos. A mistura reaccional foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 hora após o que a mistura reaccional foi condensada sob vácuo, a reacção foi parada com água, e a mistura extraída com acetato de etilo (3x) e seca sobre 157 ΡΕ1551834
Na2S04. Após concentração sob vácuo, foi obtido o composto 1 apresentado acima, que foi utilizado subsequentemente sem qualquer purificação suplementar. LC/MS= M+H 216,1 a 2,18 minutos.
Passo 2 Síntese de 2-clorometil-3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-7-nitro-3H-quinazolin-4-ona (2)
0 composto 1 (1,2 equivalentes) foi dissolvido em POCI3 puro e deixou-se a agitar sob N2 durante 5 minutos. Adicionou-se então ácido 4-nitroantranílico sólido (1,0 equivalentes) e deixou-se a mistura agitar à temperatura ambiente durante 10 minutos até à alteração de cor de amarelo a vermelho. Seguidamente, submeteu-se a mistura a refluxo a 100°C durante 2 horas, seguindo-se a remoção de POCI3 sob vácuo (adição de trietilamina ao condensador de rotavapor). 0 produto em bruto assim obtido foi neutra lizado com uma solução saturada de NaHCCb extraída com acetato de etilo (3 vezes), seca sobre Na2S04, e condensada sob vácuo. A purificação do produto em bruto foi levada a cabo com cromatografia em coluna em vários lotes utilizando um gradiente de EtOAc em hexanos. LC/MS = M+H 3,62 a 3,5 minutos. 158 ΡΕ1551834
Passo 3 Síntese de 3—[2-(4-fluorofenil)etil]-2-[(4-metil-piperazinil)-metil]-7-nitro-3-hidroquinazolin-4-ona (3)
Uma solução de 2 (1 equivalente) e 4-metil- piperazina (3 equivalentes) em 2 mL de NMP foi aquecida a 80°C. Após se agitar durante 18 horas, a solução castanho escura foi diluída com acetato de etilo e lavada duas vezes com água. A fase orgânica foi então seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo, e utilizada no passo seguinte sem qualquer purificação suplementar. 0 composto 3 foi então convertido no composto do Exemplo 69 utilizando os procedimentos aqui descritos. Este procedimento resultou num óleo escuro, e permanecem pequenas quantidades de NMP no produto. A formação de alguns compostos análogos necessita da adição de três equivalentes de di-isopropil etil amina. Utilizaram-se procedimentos químicos semelhantes para preparar os compostos dos Exemplos 67, 70, 72, 74, 75, 79, e 81, tal como identi ficados nas tabelas seguintes.
Passo 3a Síntese de 2-[(2,4-difluorofenoxi)metil]-3-metil-7-nitro-hidroquinazolin-4-ona 159 ΡΕ1551834
Adicionou-se 2,4-dilfuorofenol (2,5 equivalentes) a 2-(clorometil)-3-metil-7-nitro-3-hidroquinazolin-4-ona (2a) em acetona e submeteu-se a refluxo durante 8 horas. A solução foi então arrefecida à temperatura ambiente, lavada com bicarbonato de sódio aquoso, seca e filtrada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para resultar em 2-[(2,4-difluorofenoxi)metil]-3-metil-7-nitro-3-hidroqui-nazolin-4-ona em rendimentos quantitativos. 0 composto 3a foi então convertido no composto do Exemplo 88 utilizando os procedimentos aqui descritos. Utilizaram-se procedimentos quimicos semelhantes para preparar os compostos dos Exemplos 68, 89,92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, e 100, tal como identificados nas tabelas seguintes. MÉTODO 6 Síntese de 3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-7-nitrobenzo[d]1,2,3-triazin-4-ona
Arrefeceu-se num banho de gelo uma mistura de 160 ΡΕ1551834 benzamida (1) (3,42 mmol) , água (40 mL) , e HC1 concentrado (12 mL) , e adicionou-se gota a gota uma solução de NaNC>2 (3, 6 mmol) em água (5 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora, e adicionou-se 20 mL de NaOH a 10 N. A agitação foi continuada durante mais uma hora, e a mistura reaccional foi neutralizada com AcOH, extraida com cloreto de metileno, e seca sobre MgS04. O produto em bruto foi submetido a cromatografia em silica (30% EtOAc/hexanos) resultando no produto desejado na forma de um sólido amarelo. O composto purificado foi então convertido no composto do Exemplo 102 utilizando os procedimentos aqui descritos. Método 7 Síntese de 6-amino-2-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-etil]-2-hidroisoquinolin-l-ona
O diácido A (1 equivalente) foi adicionado a um balão equipado com um condensador de refluxo e uma armadilha de Dean Stark e carregado com tolueno anidro. A mistura foi aquecida até refluxo e depois adicionou-se 2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamina B (1 equivalente). A mistura reaccional foi mantida sob refluxo durante a noite, 161 ΡΕ1551834 e depois o tolueno foi removido em evaporação rotativa. A purificação por cromatografia "flash" utilizando acetato de etilo/hexanos proporcionou o produto C com um rendimento de 30%.
Passo 2
A imida (C) foi dissolvida em CH2CI2 e arrefecida a -78°C. Adicionaram-se 3 equivalentes de DIBAL (1 M em CH2CI2) , e a mistura reaccional foi agitada a -78°C durante 1 hora quando a reacção foi dada como completa por análise com LC/MS. A solução foi então diluida com éter e 10 equivalentes de NaF e adicionou-se 4 equivalentes de água. A mistura reaccional foi então agitada durante uma hora. A mistura reaccional foi então filtrada através de Celite® para resultar na piridona amina (D) . O composto D foi convertido no composto do Exemplo 103 utilizando os procedimentos aqui descritos. Utilizaram-se procedimentos químicos semelhantes para preparar o Exemplo 104 tal como identificado na tabela final.
Tal como notado abaixo, os compostos das tabelas seguintes foram preparados utilizando a metodologia aqui 162 ΡΕ1551834 descrita a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que são facilmente reconhecíveis pelos peritos na técnica ou através da utilização de métodos de síntese conhecidos. Por exemplo, o Exemplo 11 foi preparado utilizando a metodologia descrita no Esquema 1 a e o amino indanol apropriado. Os Exemplos 14 e 18 que incluem grupos arilalquilo hidroximetil-substituídos foram também preparados utilizando a metodologia geral do Esquema 1 a com o amino álcool apropriado. 0 composto piperazina N-ciano substituído do Exemplo 36 foi preparado por: primeiro protegendo com mono-Boc a 2,6-trans dimetilpiperazina; segundo, tratando o composto protegido por mono-Boc com brometo de cianogénio (2,5 equivalentes) e base de Hunig (1,1 equivalente); terceiro, purificando o composto nitrilo piperazina em sílica gel; quarto, desprotegendo o produto purificado; e quinto, reagindo o composto nitrilo trans dimetil piperazina purificado resultante utilizando os métodos aqui descritos para produzir o composto do Exemplo 36. Compostos tais como aqueles dos Exemplos 73 e 76 foram preparados utilizando o procedimento do Método 2 com as amidas apropriadas de ácido metacrílico e de ácido acético.
Os compostos de fórmula IB em que R2 é um grupo alquilo tal como aquele do Exemplo 59 em que R2 é um grupo metilo podem ser preparados através da alquilação de uma diona em que R2 é H preparado tal como aqui descrito. Por exemplo, o Exemplo 59 foi preparado utilizando o procedimento de metilação apresentado abaixo (reacção de diona 163 ΡΕ1551834 com iodeto de metilo e carbonato de potássio (1:2:2) em DMF a 60°C para produzir o composto nitro que foi então convertido no composto do Exemplo 59 utilizando procedimentos convencionais aqui descritos.
Os compostos nas tabelas seguintes foram preparados utilizando a metodologia descrita nos Exemplos 1-3 e nos Métodos e Procedimentos acima. Os materiais de partida nas sínteses são reconhecíveis por alguém competente na técnica e estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados utilizando compostos conhecidos. A síntese de vários compostos guanidina é conhecida na técnica. Tal informação de síntese pode ser encontrada nas referências seguintes, cada uma das quais é aqui incorporada na sua totalidade: Publicação PCT WO02/18327; Pedido de Patente dos Estados Unidos No. de Série 09/945,384; Pedido de Patente dos Estados Unidos No. de Série 60/230,565; Pedido de Patente dos Estados Unidos No. de Série 60/245,579; Pedido Provisório dos Estados Unidos No. de Série 60/282,847; Pedido Provisório dos Estados Unidos No. de Série 60/353,183; e Pedido Provisório dos Estados Unidos No. de Série 60/353,188. ΡΕ1551834 164
Tabela dos Exemplos 4-66
No. Estrutura Nane MH+ 4 CH, A H,C CH, Π j? h-V^-ch, F H VNH H CHa quitai (3S)-N-(3—{2—[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil] etil}-4-oxo-3, 4-di-hidroquinazolin-7-il)-3-metil-N'-[(IS,2S,5R)-2,6,6-tri-metilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-1-carboximidamida 575,7 5 ?Η* CH. °XX^ j> “T>, F ^hX^hX^,ch, H Ιγϊκ ^H3 quiral (3S,5S)-N-(3—{2—[2-fluoro-4-(metiloxi)-fenil]etil}-4-oxo-3,4-di-hidroquinazo-lin-7-il)-3,5-dimetil-N'-[(IS, 2S, 3S, 5R) -2,6,6-trimetiUoiciclo [3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 589,8 6 ?H3 CH o H.cvd,3 TI ^ S ^ T-^CH, F ÇnH CH3 quitai (3R, 5S) -N- (3—{2— [2-fluoro-4- (metiloxi) -fenil]etil}-4-oxo-3,4-di-hidroquina-zolin-7-il)-3,5-dimetil-N'-[(IS,2S,5R)-2,6,6-trimetiUoiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 589,8 7 9h3 f f 0ri s χΤ F TnH rji-ri r-al (3S)-N-(3—{2—[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil] etil}-4-oxo-3, 4-di-hidroquinazolin-7-il)-3-metil-N'-[4-(trifluorometil)-ciclo-hexil]piperazina-l-carboximidamida 589,6 8 ?Π> CH. XX ^ x Λ X"Xch3 Ôr1 quiral N-[2-(dimetilamino)etil]-Ν'-(3-[2-[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]etil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il)-N-(fenilme-til) -Ν' ' - [ (IS, 2S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbici-clo[3.1.1]hept-3-il]guanidina 653,9 9 CH ju 73^ ^N-TTNl"N^\f.'CH3 H ^ (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3-metil-N'-[ (IS, 2S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo-[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboxi-midamida 545,7 10 Xu ju ^νΛΑ F XA^A^ch, H T.NH rji-ri r^1 (3S)-N-{3-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3-me-til-N'-[(IS,2S,5R)-2,6,6-trimetilbici-clo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 563,7 165 ΡΕ1551834 (continuação)
No. Estrutura Nane MH+ 11 °H o h3cvtÍH3 NK^CH3 YXXN''Y'''''Y'CH3 H ^NH ,==1 (3S)-N-{3-[(IR,2S)-2-hidroxi-2,3-di-hi-dro-lH-inden-l-il]-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-7-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetiIbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 555,7 12 Ç". F n. χχρ F k^NH rjiii yal (3S)-Ν'-(4,4-difluorociclo-hexil)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il)-3-metilpiperazina-l-carboximidamida 557,6 13 vV^i o kkf'F V^-N^Y^ N'-k^ H Oh (3S)-Ν'-(4-fluorociclo-hexil)-N-(3—{2— [2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]etilJ-4-οχο-3,4-di-hidroquinazolin-7-il)-3-metilpiperazina-l-carboximidamida 539,6 14 OH H3Í ,CH3 fMí 9 vnh H'CH’ ^ (3S)-N-{3-[(IS)-1-(hidroximetil)-3-me-tilbutil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,5R)-2, 6, 6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 523,7 15 h3c-°y^ 0 H3Cy~N T^N T^il nA^ H Ynh õh3 (3R, 5S) -N- (3—{2— [2-fluoro-4- (metiloxi) -fenil]etil}-4-oxo-3,4-di-hidroquinazo-lin-7-il)-3,5-dimetil-N'-(2-metilciclo-hexil)piperazina-l-carboximidamida 549,7 16 0 k. ><v /v aCHo H3C YY ο γγ 3 H OH, (3R, 5S) -N- (3—{2— [2-fluoro-4- (metiloxi) -fenil]etil]-4-oxo-3,4-di-hidroquina-zolin-7-il)-3,5-dimetil-N'-(4-metilci-clo-hexil)piperazina-l-carboximidamida 549,7 17 F>s#^s o F^cv'=S>ls XjL-XSjcH3 Nlf^l N F ^NA^kMAN^.,FCH3 H ^nh *H3 q.1^1 (3S, 5S) -N-{3- [2- (2,4-difluorofenil) -etil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6, 6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 577,7 166 ΡΕ1551834 (continuação)
No. Estrutura Nane MH+ 18 ?H3 ch 1 XXX i. XXch3 CH3 quitai (3R, 5S) -N-{3- [ (IS) -2- [2-fluoro-4- (meti-loxi)fenil]-1-(hidroximetil)etil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dime-til-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetiIbi-ciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-1-carboximidamida 619,8 19 ÇH3 CR °n λ ^ 9 ΙγΝΗ CHj quiral (3S,5S)-N-{3-[(IS)-2-[2-fluoro-4-(meti-loxi)fenil]-1-(hidroximetil)etil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dime-til-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbi-ciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-1-carboximidamida 619,8 20 F _ uC CH, Yi í H k^NH 6«, quijal (3R, 5S) -N-{3- [2- (4-fluorofenil) etil] -4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N'-[ (lS,2S,3S,5R)-2,6, 6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 559,7 21 «**XX í "•'•rf·™.' F kuA^NAM^ pH3 N N N V„N ^ CH,qiTÍi-a1 (3R) -3-(dimetilamino)-N-(3—{2—[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il)-Ν'-[(IS,2S,3S,5R) -2,6,6-trimetiIbiciclo[3.1.l]hept-3-il]pirrolidina-l-carboximidamida 589,8 22 "•C'°X1 i ^ "ίΦ*. Υ^νΛΛι Ν' F 'CHs N Í1 O^-CH ^ CH3quital (3S)-3-(dimetilamino)-N-(3—{2—[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il)-Ν'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetiIbiciclo[3.1.l]hept-3-il]pirrolidina-l-carboximidamida 589,8 23 °X i i^"n ri H L N X OH H CK, rji-i ra 1 (3S)-N-(3—{2—[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil] etil}-4-oxo-3, 4-di-hidroquinazolin-7-il)-4-hidroxi-3-metil-N'-[(IS,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 591,7 167 ΡΕ1551834 (continuação)
No. Estrutura Nane MH+ 24 CH, o H’VH- ΝΧχCH3 9 k^NH CH3 quiral (3S,5S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N'-[ (lS,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 559,7 25 Γ ur ÇHs 1 XX XXch3 F kNAJkNAN^.,CH3 H Onh ^ quicai (3R, 5S) -N-{3- [2- (2,4-difluorofenil) -etil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 577,7 26 "·°Όι » ' F V^.A-V5* H Çnh CH3 quicai (3R, 5S) -N-{3- [2- (2-fluoro-4-metilfenil) -etil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 573,8 27 PH ? vnik Ν'' F ^νΛΛνΛν^οη, H k^H quicai (3S,5S)-N-{3-[2-(2-fluoro-4-metilfenil)-etil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 573,8 28 *ojCu H Onh CH3 quiral (3R, 5S) -N-{3- [ (IS) -2- (4-fluorofenil) -1-(hidroximetil)etil]-4-oxo-3,4-di-hidroq-uinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N'-[(1S,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 589,8 29 c HsÇ CH, ' ^νΧανΛν^ν H VN-oh ^ rjiTi ra 1 (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-4-hidroxi-3-metil-N' - [ (IS, 2S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 561,7 30 Vi o ' u-,Vi "· kN-J^^kNAN^. .,0¾ H k^NH ^H3 quicai (3R, 5S) -N-{3- [2- (4-clorofenil) etil] -4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N' - (IS, 2S, 3S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3rl]piperazina-l-carboximidamida 576,2 168 ΡΕ1551834 (continuação)
No. Estrutura Nane MH+ 31 °'Ou ^ ci ^AJ^A^ch, H Oh CH, quitai (3R, 5S) -N-{3- [2- (2,4-diclorofenil) etil] -4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N' - [ (lS,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 610,6 32 H Oh quiral (3R, 5S)N-{3- [ (IS) -2- (4-clorofenil) -1-(hidroximetil)etil]-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N'-[(1S,2S, 5R)-2,6,6-trimetiIbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 606,2 33 cuCU 70 H Oh CH3 quitai (3R, 5S)-N-{3-[(IS)-2-hidroxi-l-(fenilme-til)etil]-4-OXO-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N'-[(1S,2S,5R)-2,6,6-trimetiibiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 571,8 34 Λμ < Cln ? T^N r^i nA^ F n Oh CH3 quitai (3R, 5S) -N-{3- [2- (4-cloro-2-fluorofe-nil)etil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N'-[(1S,2S, 5R)-2, 6, 6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 594,2 35 "'O F H k^NH A (3R, 5S) -N- (3—{2— [2-fluoro-4- (metiloxi) -fenil]etil}-4-oxo-3,4-di-hidropirido-[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,5-dimetil-N'-[ (IS, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo-[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboxi-midamida 590,8 36 0-0 Ψ' JT\_ K =V_ ? _.h^.p £*-/ On / £ £ “χ (3S,5S)-4-ciano-N-(3—{2—[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-7-il)-3,5-dimetil-N'-[(IS,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 614,8 169 ΡΕ1551834 (continuação)
No. Estrutura Nane MH+ 37 ÇH, CH °y\ 0 H/Vrã 3 S* XCTCH3 F CH3 ΙγΝΗ cHj quitai (3S,5S)-N-(3—{2—[2-fluoro-4-(metiloxi)-fenil]etil}-4-oxo-3,4-di-hidroquinazo-lin-7-il)-N,3,5-trimetil-N'-[(IS,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetiIbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 603,8 38 ?H CH H>c'°n ϊ VtA k^NH ^ al (3S)-N-(3—{2—[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil] etil}-4-oxo-3, 4-di-hidroquinazolin-7-il)-Ν'-[(IS,2S,3S,5R)-2-(hidroxime-til)-6,6-dimetiIbiciclo[3.1.1]hept-3-il]-3-metilpiperazina-l-carboximidamida 591,7 39 ΛΙ H,C CH, k^NH H'CH* ,==1 (3S)-N-{3-[2-(4-clorofenil)etil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R) -2,6,6-trimetilbiciclo-[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboxi-midamida 562,2 40 Yt /1 Ίλ^ H k^NH (3S)-N-{3-[(IS)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(fluorometil)etil]-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-7-il}-3-metil-N'-[(1S,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetiIbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 595,7 41 ,, Λ CH, < —Y'CH® NH gm ral (3S)-N-{6-fluoro-3-[2-(4-fluorofenil)-etil]-4-OXO-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3-metil-N' - [ (1S,2S, 3S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 563,7 42 XX-N w nXXCH3 ^ΛΥ-κ,ΑΝγ.Λ0Η3 H k> CHs quitai (3R, 5S) -N-{6-fluoro-3- [2- (4-fluorofenil) etil]-4-OXO-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N'-[(1S,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 577,7 43 9H3 HjC ch3 Xl 1^1 H-V^-CH, rl N'’kY F Wn^nAn^ch^ k^N» ^ (3S) -N- (3—{ (IR) -2- [2-fluoro-4- (metiloxi) fenil]-l-metiletil}-4-oxo-3,4-di-hi-droquinazolin-7-il)-3-metil-N'-[(IS,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 589,8 170 ΡΕ1551834 (continuação)
No. Estrutura Nane MH+ 44 AHj h,c ch, o H"Y^i-CH3 quixal (3S)-N-(6-fluoro-3-{2-[2-fluoro-4-(meti-loxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4-di-hidroqui-nazolin-7-il)-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetiIbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 593,7 45 h3c ch3 Vl 5? h-V>ch3 y^NVr" rA^ F 1^n'1í^n'JÍ'n'^t"CH3 H Çnh CH3 quicai (3R, 5S)-N-(6-fluoro-3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4-di-hi-droquinazolin-7-il)-3,5-dimetil-N'-[(IS, 2S,3S,5R)-2,6,6-trimetiIbiciclo[3.1.1]-hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 607,8 46 § ^rtfk ^NH quixal (3S)-N-{3-[2-(2-fluoro-4-metilfenil)-etil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3-metil-N' - [ (1S,2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 559,7 47 ?Ha ch °Y^ çh3 o ^CV1^-ch3 9 k>H CHa quiral (3R, 5S) -N- (3—{ (IR) -2- [2-fluoro-4- (meti-loxi)fenil]-l-metiletil}-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il)-3,5-dimetil-N'-[ (IS, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo-[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboxi-midamida 603,8 48 ?H3 CHj ' ΤΠΐ T3 1 ! YtfCH3 V^nV5 N',Jss^ F S kj.NH CH3 quicai (3S, 5S) -N- (3—{ (IR) -2- [2-fluoro-4- (meti-loxi)fenil]-l-metiletil}-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il)-3,5-dimetil-N'-[ (IS, 2S, 3S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo-[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboxi-midamida 603,8 49 "Ύι r-ι "Xtík F ^νΛ^Λ^Λν^,.οη3 k^NH (35)-N-{3-[(IR) -2-(2-fluoro-4-metilfe-nil)-1-metiletil]-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-7-il}-3-metil-N'-[(1S,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 573,8 171 ΡΕ1551834 (continuação)
No. Estrutura Nane MH+ 50 "Yl F-í "'YÍX F ^n^^n^n^Y'0"3 H ίγΝΗ CHJ quicai (3S,5S)-N-{3-[(IR)-2-(2-fluoro-4-metil-fenil)-1-metiletil]-4-axo-3,4-di-hidro-quinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N'-[(1S,2S, 3S,5R) -2,6,6-trimetiIbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 587,8 51 ch3 CIYY ch3 o h3c^CH3 ]ί;^Λ'Ν lí^l k' B «γίπ CH3 quicai (3R, 5S) -N-{3- [ (IR) -2- (2,4-diclorofenil) -1-metiletil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazo-lin-7-il}-3,5-dimetil-N'-[(1S,2S,3S,5R) -2,6,6-trimetiIbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 624,7 52 ch3 Cl γΥ ch3 o H3C^TCH3 iíJv'^n N' α ^ν^ν^νΛ·''™3 H k^NH v quira 1 (3S)-N-{3-[(IR) -2-(2,4-diclorofenil)-1-metiletil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3-metil-N' - [ (1S,2S, 3S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 610,6 53 xuyu 7^' H X-NH qn^al (3S) -N-{3- [ (IR) -2- (4-fluorofenil) -1-metiletil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3-metil-N' - [ (1S,2S, 3S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 559,7 54 CR ' "ou: ju 7S^ ^ΝΑ^ΛΝΑΝ^,ν0Η3 H Çnh CH3 quica 1 (3R, 5S) -N-{3- [ (IR) -2- (4-fluorofenil) -1-metiletil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 573,8 55 CH, 1 CIY^ ch3 ο UYVd » kNA^XN^N^,sCH3 H k> ^ al (3S) -N-{3- [ (IR) -2- (4-clorofenil) -1-metiletil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3-metil-N' - [ (1S,2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 576,2 56 ch3 Όίν,γ H ^NH CH3 giri ral (3R, 5S) -N-{3- [ (IR) -2- (4-clorofenil) -1-metiletil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N' - [ (IS, 2S, 3S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 590,2 172 ΡΕ1551834 (continuação)
No. Estrutura Nane MH+ 57 “Oje^JU H lJ-h qm ra 1 (3R, 5S) -N-{3- [ (IR) -2- (4-bromofenil) -1-metiletil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetiIbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 634,7 58 F ^ HC λ?Η· Y^i íi 3 ΎΤΉΗ" V^nV) qm ra 1 (3R, 5S) -N-{3- [2- (2,4-difluorofenil) -etil]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroqui-nazolin-7-il}-3,5-dimetil-N'-[(1S,2S, 5R)-2,6,6-trimetiIbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 593,7 59 CH* i XWU "25^ °AÍVor_ (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-me-til-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquina-zolin-7-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 575,7 60 "XjCíX^ ^ H ^NH ch3 (3R,5S)-N-{3-[(IS)-2-(2,4-diclorofenil)-1-(hidroximetil)etil]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N' - [ (IS, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbi-ciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 656,7 61 U f* CHg H-c-N-V% ^ ho^n-^^n^n^|"'CH3 H ^NH quiral (3S)-N-(2-hidroxi-3-metil-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il)-3-metil-N'-[(IS, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1]-hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 453,6 62 .JCr^O—Vi ^ chs quiral (3S) -N- [3- (2-[4- [ (4-fluorofenil) carbo-nil]piperidin-l-il}etil)-2,4-dioxo-l,2, 3,4-tetra-hidroquinazolin-7-il]-3-metil-N' - [ (IS, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbici-clo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 672,9 173 ΡΕ1551834 (continuação)
Nb. Estrutura Ncme MH+ 63 “XCjU "ÇpA' CHj riral (3S)-N-{3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-il}-3-metil-N' - [ (IS, 2S, 3S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il ] piperazina-l-ca2±oximidarnida 612,6 64 '"‘CCJU -vVçí, Cfjrral (3S)-N-(3—{2—[2-fluoro-4-(metiloxi)fe-nil]etil}-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-7-il)-3-metil-N'-[(IS,2S, 3S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 591,7 65 CHj rjtii ral (3R, 5S) -N- (3—{2— [2-fluoro-4- (metiloxi) -fenil]etil}-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hi-roquinazolin-7-il)-3,5-dimetil-N'-[(IS, 2S,3S.5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]— hept-3-il]piperazira-l-carboximidamida 605,8 66 ?H> F ' °lQ) I Cf* H (3S)-Ν'-(4,4-difluorociclo-hexil)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]etil]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-il)-3-metilpiperazina-l-carboximidamida 573,6
Os compostos na tabela seguinte foram preparados utilizando a metodologia descrita nos Exemplos e Métodos anteriores. Os materiais de partida utilizados nas sinteses são reconheciveis por alguém competente na técnica e estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados utilizando métodos conhecidos. ΡΕ1551834 174
Tabela dos Exemplos 67-101
No. Estrutura Nome MH+ 67 Ç”» .“f”3 1 i o 1^tSv^^nX|T^55íI n ú V I quiral (3R,5S)-N-{3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)-fenil}-etil-2-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-4-oxo-3,4-hi-hidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N'-[(IS,2S,3S,5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamina 701,9 68 rn i W IqvCXX,-, „0 L j!l X H quiral (3S)-N-{3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)fe-nil]etil}-2-[(metiloxi)metil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3-metil-N'-[(IS,2S,5R) -2,6,6-trimetiIbiciclo[3.1.1]-hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 619,8 69 FVbi o Ν-Ϊ3'’ ΛΝ^λ.Λιτ\ φ 9 ch, quiral (3S) -N-{3- [2- (4-fluorofenil) etil] -2- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3-metil-N'-[(IS,2S, 3S,5R) -2,6,6-trimetiIbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 657,9 70 'Υ'Ί ° 0 V ^-7 CH» qjlral (3S) -N- [3- [2- (4-fluorofenil) etil] -2- (1H-imidazol-l-ilmetil)-4-oxo-3,4-di-hidroqui-nazolin-7-il]-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R) -2,6,6-trimetiIbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 625,8 71 Γ Hfi «1 F ô li V qmral (3S)-N-{3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)fe-nil]etil]-2-[imino(4-metilpiperazin-l-il)metil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3-metil-N' - [ (1S,2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 700,9 72 Fv~ 0 φ V oh quiral (3S) -N-{3- [2- (4-fluorofenil) etil] -2- [ (4-hidroxipiperidin-l-il)metil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3-metil-N'-[(IS,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 658,9 ΡΕ1551834 175 (continuação)
No. Estrutura Nome MH+ 73 Xuju W A/'1'1 qjiral (3S) -N- [3- [2- (4-fluorofenil) etil] -2- (1-metiletenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il] -3-metil-N' - [ (IS, 2S, 3S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 585,8 74 Ηαώ ^ qjiral (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-[(3-hidroxipiperidin-l-il)metil]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3-metil-N'-[(IS,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetiIbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 658,9 75 Ρχ_ o 'ί55ϊ'/''Λ'>'Ν^^ Ν*Τν^ A l 1 V/ L N quiral (3S)-N-[3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-2-(2H-tetrazol-2-ilmetil)-3,4-di-hidroqui-nazolin-7-il]-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 627,8 76 ^ s νγτΑΑ Υ^ιΛίΛ Fp^ qjiral (3S)-N-(3—{2—[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]-etil}-2-metil-4-oxo-3,4-di-hidroquinazo-lin-7-il)-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 589,8 77 'TV »-#' ^aaX^v* NVJ^ qjiral (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-2-piridin-4-il-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3-metil-N'- [ (IS, 2S, 3S, 5R)-2, 6, 6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 622,8 78 CH, 1 ' ,.νΟΟ'Λ'^·"· V-n qjiral (3S)-N-[3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]etil]-4-oxo-2-(2H-tetrazol-5-il)-3,4-di-hidroquinazolin-7-il]-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 643,8 176 ΡΕ1551834 (continuação)
No. Estrutura Nome MH+ 79 'Y'». ο 1 0 P qjiral (3S) -N- [3- [2- (4-fluorofenil) etil] -2-(morfolin-4-ilmetil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il]-3-metil-N'-[ (IS, 2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-i)]piperazina-l-carboximidamida 644,8 80 ú V" ^ qjiral (3S) -N- [3- [2- (4-fluorofenil) etil] -2- (1H-imidazol-l-ilmetil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il]-3-metil-N'-[ (IS, 2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 625,8 81 & í" Λ “» qjiral (3S)-N-[3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-2-(lH-tetrazol-l-ilmetil)-3,4-di-hidroquinazolin-7-il]-3-metil-N'-[ (IS, 2S,3S,5R)-2,6,6-trimetiibiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 627,8 82 Jl1 ’ ’γχ x αΛν^Λν-Λ^ 1J ι 1 qjiral (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-2-fenil-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-3-metil-N'-[ (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 621,8 83 FXXt ^nA^nAn/^,,ch3 rcA-ch. A-^n ί uí qinral (3S) -N- [3- [2- (4-fluorofenil) etil] -2- (2-metilpropil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il]-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 601,8 84 XjuA^ Ίχί”' A” qjiral (3S) -N- (3- [2- (4-fluorofenil) etil] -2-{2- [4-(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-7-il)-3-metil-N'-[(IS,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 679,9 177 ΡΕ1551834 (continuação)
No. Estrutura Nome MH+ 85 Yl i (oAA^nVy011 JJ O ., ^ qmral (3S) -N- [3- [2- (4-fluorofenil) etil] -2- (4-metilciclo-hexil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-7-il]-3-metil-N1-[(IS,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetiIbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 641,9 86 “i Η,Ο. 0« . , a v F v qjaral (3S)-N-(2,3-bis{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)-fenil]etil}-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il)-3-metil-N'-[(IS,2S,5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 727,9 87 'Ççi *#' ιί^Ί N (^nA^nAn^...ch3 Cr °· qmral (3S)-N-[3-[2-4-(fluorofenil)etil]-4-oxo-2-(2-feniletil)-3,4-di-hidroquinazolin-7-il]-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 649,9 88 o *v\^Nc3 -JU f [^N'^ANA>i^q--CHs & *“... (3S)-N-(2—{[(2,4-difluorofenil)oxi]metil}-3-metil-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il) -3-metil-N'- [ (IS,2S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 580,7 89 , "XA (3S) -N- [2- ({ [2-fluoro-4- (metiloxi) fenil] -oxijmetil)-3-metil-4-oxo-3,4-di-hidroqui-nazolin-7-il]-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 592,7 90 t -ju^ A^AAAp^ k^N qjixal (3S)-N-(2—{2—[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil] etil}-3-metil-4-oxo-3,4-di-hidroqui-nazolin-7-il)-3-metil-N'-[(IS, 2S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 590,8 91 i XrtA Vv^ Λ ^ N—N qjiral (3S)-3-metil-N-[3-metil-4-oxo-2-(1H-tetrazol-l-ilmetil)-3,4-di-hidroquinazolin-7-il]-Ν'-[(IS,2S,5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 520,7 178 ΡΕ1551834 (continuação)
No. Estrutura Nome MH+ 92 jCT0 ^ qjiral (3S)-N-(2—{[(4-fluorofenil)oxi]metil}-3-metil-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il)-3-metil-N'- [ (IS,2S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 562,7 93 o 9 kA 9 α quiral (3S)-N-(2—{[(4-clorofenil)oxi]metil}-3-metil-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il)-3-metil-N'- [ (IS,2S, 3S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 579,2 94 |AnAAnAn^...ch, ,ja° V _ (3R, 5S) -N- (2— {[ (4-fluorofenil) oxi]metil}-3-metil-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il) -3,5-dimetil-N' - [ (IS, 2S, 3S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 576,7 95 rV V fAÍ qjlral (3R, 5S) -N- (2—{[ (2,4-difluorofenil) oxi] -metil}-3-metil-4-oxo-3,4-di-hidroquina-zolin-7-il)-3,5-dimetil-N'-[(IS,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 594,7 96 . AA Ατ-'^Α^ΑΑΑν^ν··0*· ^oU VN quiral (3R, 5S) -N- [2- ({[2-fluoro-4- (metiloxi) fen-il]oxijmetil)-3-metil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-7-il]-3,5-dimetil-N'-[(IS,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 606,8 97 „ AA Ar'o-A%AA-NA(J,<n ÁJ kj 1 (3S)-N-(2—{[(2,4-diclorofenil)oxi]metil}-3-metil-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il) -3-metil-N' - [ (IS, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 613,6 98 o Atf, α ...ch, η A Cr^55·''^ ^ qjlral (3R, 5S) -N- (2—{[ (2,4-diclorofenil) oxi] -metil}-3-metil-4-oxo-3,4-di-hidroquina-zolin-7-il)-3,5-dimetil-N'-[(IS,2S,5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 627,6 179 ΡΕ1551834 (continuação)
No. Estrutura Ncne MH+ 99 ÇH3 Hc Cu ' °T\ 1 H CH> quiral (3S)-N-[3—{2—[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]-etil}-2-(4-metilpiperazin-l-il)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-7-il]-3-metil-N1-[(IS, 2S,3S,5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1] — hept-3-il ] piperazina-l-carboximidaniida 673,9 100 HX.ULJ " t^-NH . o quiral (3S) -N- [2- ({[2-fluoro-4- (metiloxi) fenil] oxijmetil)-4-oxo-3-(fenilmetil)-3,4-di-hidroquinazolin-7-il]-3-metil-N1-[(IS, 2S,3S,5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1] — hept-3-il ] piperazina-l-carboximidamida 667,8 101 h3c ch3 .Nv H k^NH Γ J H* CH, N 1 quiral (3S)-3-metil-N-{2-[(4-metilpiperazin-l-il) metil]-4-oxo-3-prop-2-enil-3,4-di-hidroquinazolin-7-il}-N'-[(IS,2S,3S,5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 575,8
Os compostos na tabela seguinte foram preparados utilizando a metodologia descrita nos Exemplos e Métodos anteriores. Os materiais de partida utilizados nas sinteses são reconhecíveis por alguém competente na técnica e estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados utilizando métodos conhecidos.
Tabela dos Exemplos 102-112
Nb. Estrutura Ncme MH+ 102 Vil t "Hk F Λν^.ΧΗ3 H Çnh CH, qjiraL (3R, 5S) -N- (3—{2— [2-fluoro-4- (metiloxi) fenil] etil}-4-oxo-3,4-di-hidro-l,2,3-benzo-triazin-7-il)-3,5-dimetil-N'-[(1S,2S,3S,5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,l]hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 590,8 180ΡΕ1551834 (continuação)
181 ΡΕ1551834 (continuação)
No. Estrutura Ncme MH+ 110 'OcJU ^ ”3° quiral (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-(5-metilpirazin-2-il)-4-oxo-3,4-di-hidroqui-nazolin-7-il]-3-metil-N'-[(IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetifoiciclo[3,1,1]-hept-3-il]piperazina-l-carboximidamida 637,8 111 9ti H.C CH, í F g-—'F ^—NH quiral (3R) -3-(fluorometil)-N-(3—{2—[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-7-il)-Ν'-[(IS,2S,3S,5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,l]hept-3-il]piperazina-1-carboximidamida 593,7 112 9Hj H.C CH, £ H-V^CK, T^il F F ί—·ΝΗ quitai (3R) -N- (3- (2- [2-fluoro-4- (metiloxi) fenil] -etil}-4-oxo-3,4-di-hidroquinzolin-7-il)-3-(trifluoronetil) -Ν'- [ (IS,2S, 3S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,l]hept-3-il]piperazina-l-carbaximidaniida 629,7
Os valores EC5o dos compostos em teste foram determinados através do tratamento de células que expressam MC4-R com o composto em teste e lisando as células e medindo a concentração de cAMP intracelular através de um kit RPA-559 cAMP Scintillation Proximity Assay (SPA) da Amersham-Pharmacia. Os compostos descritos acima foram sintetizados e testados de acordo com este teste. Cada um dos compostos nomeados dos Exemplos 1-104 apresentou valores de -log EC5o acima de cerca de 3. Verificar-se-á que os Exemplos 105-112 apresentam valores de -log EC5o acima de cerca de 3. Por esta razão, cada um dos compostos dos exemplos são individualmente preferidos e são preferidos como um grupo. Além disso, os grupos correspondendo a R1 até R9, R1' até R4', L, Y, e W para cada um dos compostos 182 ΡΕ1551834 nomeados dos Exemplos 1-112 são também preferidos. A nomenclatura para estes compostos foi proporcionada utilizando o programa informático ACD Name, versão 5.07 (14 de Novembro de 2001) disponível junto da Advanced Chemistry Develo-pment, Inc e da marca de programa informático NamExpert + Nomenclator™ disponível junto da Chemlnnovation Software, Inc. Alguns dos compostos de partida foram nomeados utilizando nomenclatura IUPAC convencional. Os compostos dos exemplos 1-112 são ilustrativos e não deverão ser considerados como limitando a presente invenção.
Estudos In Vivo de Agonistas de MC4-R na Assimilação de Energia, no Peso Corporal, na Hiperinsulinemia, e nos Níveis de Glucose
Realizam-se estudos in vivo para observar o efeito de agonistas de MCR-4 na assimilação de energia, no peso corporal na hiperinsulinemia, e nos niveis de glucose. Todos os estudos são realizados com ratinhos macho ob/ob com 9-10 semanas de idade que apresentam uma incidência precoce de obesidade, resistência à insulina e diabetes devido a deficiência em leptina. Os ratinhos são aclimatizados na unidade durante 1 semana antes dos estudos e são enjaulados individualmente. São sempre levados a cabo em paralelo estudos com ratinhos tratados com o veiculo (controlo) e tratados com o fármaco. Em estudos ao longo de vários dias, os ratinhos (8-15 por grupo) são monitorizados relativamente aos niveis basais de peso corporal, niveis de glucose em jejum, insulina, lipidos no sangue e dispêndio 183 ΡΕ1551834 de energia e são injectados duas vezes por dia (9 horas da manhã e 5 horas da tarde) com 3 mg/kg de um agonista do MC4-R da presente invenção durante 4 semanas. 0 peso corporal assim como a ingestão de alimentos e de água são monitorizados diariamente. Os animais são submetidos a jejum durante a noite para realizar medições dos niveis de glucose em jejum, insulina, e lipidos uma vez por semana até ao fim do estudo. 0 dispêndio de energia (taxa metabólica em repouso, por exemplo, consumo de O2 e produção de C02) é monitorizado em câmaras hermeticamente fechadas no fim do estudo em animais alimentados. Mede-se o consumo de 02 e a produção de C02 utilizando sistemas Oxymax (Columbus Instruments). Realiza-se a prova de tolerância oral à glucose (PTOG - um teste de rotina para diabetes e intolerância à glucose) em ratinhos submetidos a jejum durante a noite no final do estudo. Medem-se a glucose no sangue e a tolerância oral à glucose utilizando um monitor de glucose (Onetouch, vendido pela Lifescan). Os ácidos gordos livres são medidos utilizando um teste enzimático de ácidos gordos livres não esterifiçados (Waco Chemicals) . Os niveis de insulina no soro são medidos por um teste imunológico (Alpco).
Resultados
0 efeito dos compostos da presente invenção na ingestão de alimentos é determinado através da medição de gramas/ratinho/dia ao longo de um estudo de 4 semanas. A quantidade de alimento é monitorizada todas as manhãs. A 184 ΡΕ1551834 ingestão acumulada de alimento representa a quantidade total em gramas de consumo dos ratinhos durante o estudo. Verifica-se uma redução significativa da ingestão de alimentos nos ratinhos tratados IP com os compostos da presente invenção. 0 efeito dos compostos da presente invenção no peso corporal é determinado através da medição de gramas/ratinho ao longo de um estudo de 4 semanas. Os ratinhos são pesados todas as manhãs. Verifica-se uma redução significativa do peso corporal nos ratinhos tratados IP com os compostos da presente invenção. 0 efeito dos compostos da presente invenção nos niveis de glucose no sangue é determinado através da medição dos niveis de glucose representados como mg de glucose/dL de sangue. Os ratinhos são submetidos a jejum durante a noite e os niveis de glucose são medidos na manhã seguinte. Os ratinhos tratados com o veiculo apresentam uma diminuição na glucose no sangue consistente com a rápida progressão da diabetes nesta linhagem de ratinhos, enquanto que a diabetes é consideravelmente retardada nos ratinhos tratados com o fármaco. Verifica-se uma redução significativa nos niveis de glucose após jejum naqueles ratinhos tratados IP com os compostos desta invenção. 0 efeito dos compostos da presente invenção nos niveis de glucose durante a prova de tolerância oral à 185 ΡΕ1551834 glucose (PTOG) é determinado através da medição da glucose no sangue em ratinhos submetidos a jejum durante uma noite. A glucose no sangue é representada como mg de glucose/dL de sangue. Os niveis de glucose são medidos na manhã seguinte. A glucose administrada oralmente eleva rapidamente a glucose no sangue, do modo semelhante a uma refeição, e a resposta a esta glucose exógena proporciona uma medida de quão bem o corpo regula a homeostasia da glucose. Os ratinhos tratados com o veiculo apresentam uma resposta elevada à glucose consistente com o seu estado diabético, enquanto que os ratinhos tratados com o fármaco apresentam uma eliminação de glucose muito melhorada. 0 efeito dos compostos da presente invenção nos niveis dos ácidos gordos livres (AGL) é determinado através da medição de mmoles de AGL/L de soro. Os ratinhos são submetidos a jejum durante uma noite e os niveis de ácidos gordos livres são medidos na manhã seguinte. Os ratinhos tratados com o veiculo apresentam niveis elevados de AGL ao longo do estudo consistente com o seu estado obeso, enquanto que nos ratinhos tratados com o fármaco se observa um decréscimo notável da diabetes. 0 efeito dos compostos da presente invenção nos niveis de insulina no soro é determinado através da medição dos niveis de insulina no soro uma hora após uma única dosagem IP de 1 e 3 mg/kg em ratinhos ob/ob submetidos a jejum durante uma noite. Os niveis de insulina no soro são 186 ΡΕ1551834 representados como ng de insulina/mL de soro. Os ratinhos tratados com fármaco apresentam uma diminuição dependente da dose em relação àqueles tratados com o veiculo.
Entende-se que a invenção não está limitada às realizações aqui apresentadas para ilustração, mas abarca todas as suas formas que se encontram no âmbito das seguintes reivindicações.
Lisboa, 23 de Setembro de 2010

Claims (22)

  1. ΡΕ1551834 1 REIVINDICAÇÕES
    em que Z1 é seleccionado do grupo que consiste em CR4 e N; Z2 é seleccionado do grupo que consiste em CR5 e N; Z3 é seleccionado do grupo que consiste em CR6 e N; R1 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos arilal- quilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heteroci-clilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilal-quilo, alcenilo, alcinilo, e alquilo substituídos e não substituídos; R2 é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos 2 ΡΕ1551834 alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquil0' arilo, hetero arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo e arilcarbonilo substi tuidos e não substituídos; R3 é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloal-quilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo e alquilo substituídos e não substituídos; R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, N02, e nos grupos alcoxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroaril-amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilamino-carbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, e heteroarilairiinocarbonilo substituídos e não substituídos; W é um grupo de fórmula IIA ou IIB; R ,4‘ *1’
    R1' 1 N R4' IIB R1 é seleccionado do grupo que cons^ ste em H e nos grupos 3 ΡΕ1551834 alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; R2' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; ou R1' e R2 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído ou não substituído; R3' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos arilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; e R4' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e não substituídos; e os seus sais, os seus estereoisómeros, os seus tautómeros, os seus hidratos, os seus hidretos, ou os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que o termo "substituído" refere-se a um grupo no qual uma ou mais ligações a um átomo de hidrogénio nele contida é substituída por uma ligação a um átomo de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, e grupos éster; grupos tiol, grupos sulfureto de alquilo e arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, e grupos sulfóxido; aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, 4 ΡΕ1551834 alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, e enaminas; grupos trialquilisililo, grupos dialquilaril-sililo, grupos alquildiarilsililo, e grupos triarilsililo; grupos alquilo substituídos e também grupos cicloalquilo substituídos também incluem grupos nos quais uma ou mais ligações a átomo(s) de carbono ou hidrogénio é substituída por uma ligação a um oxigénio em grupos carbonilo, carboxilo e éster; os azoto em iminas, oximas, hidrazonas, e nitrilos; cicloalquilo substituído, arilo substituído, heterociclilo substituído e heteroarilo substituído também incluem anéis e sistemas de anéis fundidos nos quais uma ligação a um átomo de hidrogénio é substituída por uma ligação a grupos alquilo. 2. 0 composto da reivindicação 1, em que R3 é H. 3. 0 composto da reivindicação 1, em que Z1 é um grupo CR4, Z2 é um grupo CR5, e Z3 é um grupo CR1. 4. 0 composto da reivindicação 3, em que pelo menos um de R4, R5, ou R1 é um F. 5. 0 composto da reivindicação 1, em que pelo menos um de Z1, Z2, ou Z3 é N. 1 0 composto da reivindicação 1, em que R é seleccionado do grupo que consiste nos grupos cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, alcenilo, alquilo e arilo, substituídos e não substituídos. 2_ / 2_ / 5 ΡΕ1551834 7. Ο composto da reivindicação 1, em que R e um grupo feniletilo 2,4-dissubstituido. 8. 0 composto da reivindicação 1, em que R e seleccionado do grupo que consiste em grupos feniletilo, 2.4- diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxife-niletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofe-niletilo, 4-etilfeniletilo, ciclo-hexeniletilo, 2-metoxi-feniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-meto-xifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxife-niletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2.4- dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piri-dil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)-(hidroximetil)etilo, e (fenil) (hidroximetil)etilo. 9. 0 composto da reivindicação 1, em que R1 é seleccionado do grupo que consiste em grupos (heteroaril)-(hidroximetil)etilo, grupos (aril)(hidroximetil)etilo, (aril) (alcoximetil)etilo, (aril) (ariloximetil)etilo, (aril)-(arilalcoximetil)etilo, (aril)(heteroariloximetil)etilo, (aril) (heterocicliloximetil)etilo, (heteroaril) (alcoxime-til)etilo, (heteroaril)(ariloximetil)etilo, (heteroaril)-(arilalcoximetil), (heteroaril) (heteroariloximetil)etilo, e (heteroaril)(heterocicliloximetil)etilo substituídos e não substituídos. ΡΕ1551834 6
  2. 10. O composto composto tem a fórmula IB e
  3. 11. Um composto da reivindicação 1, em que o R2 é H. de fórmula IA ou IC
    em que Z1 é seleccionado do grupo que consiste em CR4 e N; Z2 é seleccionado do grupo que consiste em CR5 e N; Z3 é seleccionado do grupo que consiste em CR6 e N; R1 é seleccionado do grupo que consiste em H, nos grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, hetero-ciclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilal-quilo, alcenilo, alcinilo, e alquilo substituídos e não substituídos; R3 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, ariloxialquilo, al-quilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, heterocicli-lo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo, alquilo substituídos e não substituídos, e nos grupos -C(=NH)-heterociclilo, e nos grupos de fórmula -LR7; 7 ΡΕ1551834 R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, e nos grupos alcoxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dial-quilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroaril-amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquil-aminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbo-nilo, heterociclilaminocarbonilo, e heteroarilaminocarbo-nilo substituídos e não substituídos; W é um grupo de fórmula IIA ou IIB;
    HA UB R1' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; R2' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; ou R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído ou não substituído; ΡΕ1551834 R3' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos arilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, hetero-arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; R4' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e não substituídos ; L é seleccionado do grupo que consiste numa ligação covalente, -CH2-, -0-, -S-, e -NH-; R7 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos arilaminoalquilo, arilo, e ariloxialquilo substituídos e não substituídos ou é seleccionado de um grupo de fórmula IIC;
    R® IIC em que Y é seleccionado do grupo que consiste em CH2, 0, S, e NR9 em que R9 é seleccionado do grupo que consiste em H, e grupos alquilo substituídos ou não substituídos; R8 é seleccionado de um grupo constituído por H, um halogéneo, hidroxilo, ácido carboxílico, e dos grupos alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoal- 9 ΡΕ1551834 quilo, heterociclilo, alcoxilo, carbonilo, e aminocarbonilo substituídos e não substituídos; e m é um número inteiro seleccionado de 0, 1, e 2; e os seus sais, os seus estereoisómeros, os seus tautómeros, os seus hidratos, os seus hidretos, ou os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que o termo "substituído" refere-se a um grupo no qual uma ou mais ligações a um átomo de hidrogénio nele contida é substituída por uma ligação a um átomo de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, e grupos éster; grupos tiol, grupos sulfureto de alquilo e arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, e grupos sulfóxido; aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, e enaminas; grupos trialquilisililo, grupos dialquilaril-sililo, grupos alquildiarilsililo, e grupos triarilsililo; grupos alquilo substituídos e também grupos cicloalquilo substituídos também incluem grupos nos quais uma ou mais ligações a átomo(s) de carbono ou hidrogénio é substituída por uma ligação a um oxigénio em grupos carbonilo, carboxilo e éster; os azoto em iminas, oximas, hidrazonas, e nitrilos; cicloalquilo substituído, arilo substituído, heterociclilo substituído e heteroarilo substituído também incluem anéis e sistemas de anéis fundidos nos quais uma ligação a um átomo de hidrogénio é substituída por uma ligação a grupos alquilo.
  4. 12. O composto da reivindicação 11, em que R1 é H. 10 ΡΕ1551834
  5. 13. O composto da reivindicação 11, em que R1 é um grupo alquilo.
  6. 14. O composto da reivindicação 11, em que R1 é um grupo alquilo escolhido do grupo que consiste em metilo, etilo, propilo, butilo e pentilo. 15. 0 composto da reivindicação 11, em que R1 é um grupo alcenilo substituído ou não substituído. 16. 0 composto da reivindicação 11, em que Z1 é um grupo CR4, Z2 é um grupo CR5, e Z3 é um grupo CR6.
  7. 17. O composto da reivindicação 16, em que pelo menos um de R4, R5, ou R6 é um F.
  8. 18. O composto da reivindicação 11, em que pelo menos um de Z1, Z2, ou Z3 é N. 19. 0 composto da reivindicação 11, em que R3 é um grupo -CH2-0-arilo substituído ou não substituído.
  9. 20. O composto da reivindicação 19, em que o grupo -CH2-0-arilo R3 é substituído com pelo menos um grupo halogéneo.
  10. 21. O composto da reivindicação 19, em que o grupo -CH2-0-arilo R3 é substituído com pelo menos um grupo alcoxi. 11 ΡΕ1551834 22. 0 composto da reivindicação 11, em que R3 é um grupo -CH2-0-arilo em que o grupo arilo é seleccionado dos grupos 2,4-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 4- clorofenilo, 2-clorofenilo, ou 2-cloro-4-metoxifenilo. 23. 0 composto da reivindicação 11, em que R3 é um grupo -CH2-heterociclilo substituído ou não substituído. 24. 0 composto da reivindicação 23, em que o grupo -CH2-heterociclilo é seleccionado do grupo que consiste nos grupos ltf-tetrazole, piperazina, piperidina, imidazole, e morfolino substituídos ou não substituídos.
  11. 25. Um composto de fórmula ID:
    cicloalquilo, heterociclilalquilo, em que R1 é seleccionado do grupo que arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilo, consiste em H, nos grupos arilo, heteroarilo, hetero-cicloalquil- 12 ΡΕ1551834 alquilo, alcenilo, alcinilo, e alquilo substituídos e não substituídos; R2 e R3 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, nos grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, ariloxialquilo, alquilamino, dialquilamino, ari-lo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclil-alquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo, alquilo substituídos e não substituídos, e nos grupos -C (=NH)-heterociclilo, e nos grupos de fórmula -LR7; R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, N02, e nos grupos alcoxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroaril-amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilamino-carbonilo, cicloalquilaminocarbonil0, arilaminocarbonilo, e heterociclilaminocarbonilo heteroarilaminocarbonilo substituídos e não substituídos; W é um grupo de fórmula IIA ou IIB;
    r3*/ N
    IIB IIA R1' é seleccionado do grupo que cong-^ alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo lste em H e
    e nos grupos arilalquilo ' hete hetero- roarilalquilo, e 13 ΡΕ1551834 cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; R2' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; ou R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído ou não substituído; R3' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos arilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; R4' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e não substituídos; L é seleccionado do grupo que consiste numa ligação covalente, -CH2-, -0-, -S-, e -NH-; R7 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos arilaminoalquilo, arilo, e ariloxialquilo substituídos e não substituídos ou é seleccionado de um grupo de fórmula IIC;
    R® IIC 14 ΡΕ1551834 em que Y é seleccionado do grupo que consiste em CH2, 0, S, e NR9 em que R9 é seleccionado do grupo que consiste em H, e grupos alquilo substituídos ou não substituídos; R8 é seleccionado de um grupo constituído por H, um halogéneo, hidroxilo, ácido carboxílico, e dos grupos alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilamin-alquilo, heterociclilo, alcoxilo, carbonilo, e aminocar-bonilo substituídos e não substituídos; e m é um número inteiro seleccionado de 0, 1, e 2; e os seus sais, os seus estereoisómeros, os seus tautómeros, os seus hidratos, os seus hidretos, ou os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que o termo "substituído" refere-se a um grupo no qual uma ou mais ligações a um átomo de hidrogénio nele contida é substituída por uma ligação a um átomo de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, e grupos éster; grupos tiol, grupos sulfureto de alquilo e arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, e grupos sulfóxido; aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, e enaminas; grupos trialquilisililo, grupos dialquilaril-sililo, grupos alquildiarilsililo, e grupos triarilsililo; grupos alquilo substituídos e também grupos cicloalquilo substituídos também incluem grupos nos quais uma ou mais ligações a átomo(s) de carbono ou hidrogénio é substituída por uma ligação a um oxigénio em grupos carbonilo, carboxilo e éster; os azoto em iminas, oximas, hidrazonas, e nitrilos; cicloalquilo substituído, arilo substituído, 15 ΡΕ1551834 heterociclilo substituído e heteroarilo substituído também incluem anéis e sistemas de anéis fundidos nos quais uma ligação a um átomo de hidrogénio é substituída por uma ligação a grupos alquilo. 26 0 composto da reivindicação 25, em que R é H, 27. 0 composto da reivindicação 25, em que R1 é um grupo alquilo. 2 / 28. 0 composto da reivindicação 25, em que R e H. 29. 0 composto da reivindicação 25, em que R2 é um grupo alquilo substituído ou não substituído.
  12. 30. O composto da reivindicação 25, em que pelo menos um de R4, R5, ou R6 é um F. 31. 0 composto da reivindicação 11 ou 25, em que R3 é um grupo alcenilo substituído ou não substituído.
  13. 32. O composto da reivindicação 11 ou 25, em que R3 é um grupo um grupo feniletilo 2,4-dissubstituído.
  14. 33. O composto da reivindicação 11 ou 25, em que R3 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4- 16 ΡΕ1551834 clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclo-hexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodo-feniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-cloro-feniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxi-feniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piri-dil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroxime-til)etilo, (heteroaril)(hidroximetil)etilo substituído e não substituído, grupos (aril)(hidroximetil)etilo substituídos e não substituídos, (aril)(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(heteroariloximetil)-etilo substituído e não substituído, (aril)(heterociclilo-ximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)-(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril) (ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, e grupos (heteroaril)(heteroci-cliloximetil)etilo substituídos e não substituídos. 34. 0 composto da reivindicação 11 ou 25, em que R3 é um grupo alquilo substituído, seleccionado dos grupos ariloxialquilo substituído ou não substituído ou dos grupos heteroariloxialquilo substituído ou não substituído. 17 ΡΕ1551834 35. 0 composto da reivindicação 11 ou 25, em que R3 é um grupo heterociclilalquilo substituído ou não substituído. 36. 0 composto da reivindicação 11 ou 25, em que R3 é seleccionado de um grupo heterociclilo substituído ou não substituído, um grupo cicloalquilo substituído ou não substituído, um grupo fenilo substituído ou não substituído, ou um grupo alcoxialquilo substituído ou não substituído.
    em que R1 é seleccionado do grupo que consiste em H, nos grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilal-quilo, alcenilo, alcinilo, e alquilo substituídos e não substituídos; R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, N02, e nos grupos 18 ΡΕ1551834 alcoxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, aiquiiamino, dial-quilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilami-no, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocar-bonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, he-terociclilaminocarbonilo, e heteroariiaminocarbonilo substituídos e não substituídos; W é um grupo de fórmula IIA ou IIB;
    I IA IIB R1' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; R2' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; ou R1' e R2', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído ou não substituído; R3' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos 19 ΡΕ1551834 arilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, hetero-arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, e cicloalquilalquilo substituídos e não substituídos; e R4' é seleccionado do grupo que consiste em H e nos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e não substituídos; e os seus sais, os seus estereoisómeros, os seus tautómeros, os seus hidratos, os seus hidretos, ou os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que o termo "substituído" refere-se a um grupo no qual uma ou mais ligações a um átomo de hidrogénio nele contida é substituída por uma ligação a um átomo de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, e grupos éster; grupos tiol, grupos sulfureto de alquilo e arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, e grupos sulfóxido; aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, e enaminas; grupos trialquilisililo, grupos dialquilaril-sililo, grupos alquildiarilsililo, e grupos triarilsililo; grupos alquilo substituídos e também grupos cicloalquilo substituídos também incluem grupos nos quais uma ou mais ligações a átomo(s) de carbono ou hidrogénio é substituída por uma ligação a um oxigénio em grupos carbonilo, carboxilo e éster; os azoto em iminas, oximas, hidrazonas, e nitrilos; cicloalquilo substituído, arilo substituído, heterociclilo substituído e heteroarilo substituído também incluem anéis e sistemas de anéis fundidos nos quais uma 20 ΡΕ1551834 ligação a um átomo de hidrogénio é substituída por uma ligação a grupos alquilo.
  15. 38. O composto da reivindicação 37, em que R1 é H.
  16. 39. O composto da reivindicação 37, em que R1 é um grupo alquilo.
  17. 40. O composto da reivindicação 37, em que pelo menos um de R4, R5, ou R6 é um F.
  18. 41. O composto da reivindicação 25 ou 37, em que R3' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos cicloalquilo, cicloalquilo policiclico, alcenilo, alquilo e arilo, substituídos e não substituídos. 42 . 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 11, 25 ou 37, em que R1’ é H e R2' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos alquilo, arilalquilo, e heteroarilo substituídos e não substituídos. 43. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 11, 25 ou 37, em que R1’ é H e R2' é seleccionado do grupo que consiste nos grupos dialquilami-noetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno substituídos e não substituídos. 21 ΡΕ1551834 44. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 11, 25 ou 37, em que R1' e R2' podem ser os mesmos ou diferentes e é cada um independentemente seleccionado do qrupo que consiste nos grupos alquilo, arilalquilo e heteroarilalquilo substituídos e não substituídos . 45. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 11, 25 ou 37, em que R1' e R2' podem ser os mesmos ou diferentes e é cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste nos grupos dialquilami-noetilo, 4-etilbenzilo, 3-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metilbenzilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-clorobenzilo e tiofeno substituídos e não substituídos. 46. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 11, 25 ou 37, em que R1 e R2 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo substituído ou não substituído. 47. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 11, 25 ou 37, em que R1 e R2 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperazino, ou azepino. 48. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 11, 25 ou 37, em que R1 é um grupo feniletilo 2,4-dissubstituído. 22 ΡΕ1551834 49. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 11, 25 ou 37, em que R1 é um grupo que consiste nos grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ci-clo-hexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hi-droximetil)etilo, (heteroaril)(hidroximetil)etilo substituído e não substituído, grupos (aril)(hidroximetil)etilo substituídos e não substituídos, (aril)(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(ariloximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (aril)(heteroariloximetil)-etilo substituído e não substituído, (aril)(heterociclilo-ximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)-(alcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril) (ariloximetil) etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(arilalcoximetil)etilo substituído e não substituído, (heteroaril)(heteroariloximetil)etilo substituído e não substituído, e grupos (heteroaril)(hete-rocicliloximetil)etilo substituídos e não substituídos. 23 ΡΕ1551834
  19. 50. O composto da reivindicação 25 ou 27, em que R1 é um grupo alcenilo substituido ou não substituído.
  20. 51. Uma composição compreendendo o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  21. 52. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 50 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da obesidade ou da diabetes de tipo II.
  22. 53. A composição de acordo com a reivindicação 51 para o tratamento da obesidade ou da diabetes de tipo II. Lisboa, 23 de Setembro de 2010
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