BRPI0819188B1

BRPI0819188B1 - Uso de melanocortinas para a preparação de um medicamento para tratar resistência à insulina

Info

Publication number: BRPI0819188B1
Application number: BRPI0819188-3A
Authority: BR
Inventors: Heather A. Halem; Michael Dewitt Culler; Andrew A. Butler
Original assignee: Ipsen Pharma S.A.S.; Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agriculture And Mechanical College
Priority date: 2007-11-05
Filing date: 2008-11-05
Publication date: 2021-06-22
Also published as: EP2214693A4; CA2704651C; TW200932258A; TWI374030B; ES2690556T3; US9827286B2; KR20130065725A; KR20150013339A; CN103316345A; DK2214693T3; CN103316345B; CA2952095C; KR101662044B1; KR20100075680A; NZ585131A; ES2555522T3; EP2214693B1; PT2214693E; HK1146242A1; EP2979703B1

Abstract

uso de melanocortinas para travar sensibilidade à insulina. a presente invenção refere-se a ligantes de peptídeo dos receptores de melanocortina, em particular o receptor de melanocortina-4, e como tal, são úteis no tratamento de distúrbios responsivos à ativação deste receptor, tal como resistência à insulina.

Description

[001] Melanocortinas são uma família de peptídeos reguladoresque são formados por processo de pós-translacional de pró- opiomelanocortina de pró-hormônio (POMC; 131 aminoácidos em comprimento). POMC é processada em três classes de hormônios; as melanocortinas, hormônio adrenocorticotropina, e várias endorfinas (por exemplo, lipotropina) (Cone e outro, Recent Prog. Horm. Res., 51:287317, (1996); Cone e outro, Ann. N.Y. Acad. Sci., 31:342-363, (1993)).

[002] Cinco receptores de melanocortina (MC-R) foramcaracterizados até agora. Estes incluem receptor específicos de melanócito (MC1-R), receptor de ACTH específico de corticoadrenal (MC2-R), receptor de melacortina-3 (MC3-R), melanocortina-4 (MC4-R) e melanocortina-5 (MC5-R). Todos os receptores de melanocortina respondem à classe de hormônio de peptídeo de hormônios melanócito- estimulantes (MSH) (Cone e outro, Ann. N.Y. Acad. Sci., 680:342-363 (1993); Cone e outro, Recent Prog. Horm. Res., 51:287-318 (1996)).Houve grande interesse em receptores de melanocortina (MC-R) como alvos para o projeto de novos produtos terapêuticos para tratar distúrbios de peso corporal tais como obesidade e cachexia. Um dos receptores, MC4-R, é uma proteína de transmembrana de 332 aminoácidos expressa no cérebro bem como tecidos placentários e intestinais (Cone e outro, Ann. N.Y. Acad. Sci., 680:342-363 (1993); Cone e outro, Recent Prog. Horm. Res., 51:287-318 (1996)). Recente confirmação farmacológica estabeleceu que receptores MC4-R centrais são os mediadores principais dos efeitos anoréxicos e orexigênicos relatados para agonistas e antagonistas de melanocortina, respectivamente (Giraudo e outro, Brain Res., 809:302-306 (1998); Farooqi e outro, NE J Med., 348:1085-1095 (2003); MacNeil e outro, Eu. J. Pharm., 44:141-157 (2002); MacNeil e outro, Eu. J. Pharm., 450:93109 (2002); Kask e outro, NeuroReport, 10:707-711 (1999); Chen e outro Transgenic Res., 9:145-54, (2000); Marsh e outro., Nat Genet., 21:119-22, (1999); Balthasar e outro, Cell, 123:493-505 (2005)).

[003] Complicações de distúrbios de peso corporal geralmenteincluem uma incapacidade para produzir e utilizar insulina, frequentemente resultando em regulação de glicose defeituosa. A consequência do fracasso para controlar o metabolismo da glicose justamente afeta muitos aspectos de saúde global inclusive metabolismo de energia, neuropatia e cardiopatia. O progresso atual com ligantes de receptor de melanocortina seletivo de receptor comprova o potencial terapêutico da ativação de receptor de melanocortina, particularmente MC4-R, no tratamento de regulação de glicose, inclusive metabolismo de insulina.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[004] A presente invenção refere-se ao uso de peptídeos que sãoligantes de um ou mais dos receptores de melanocortina (MC-R), ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para tratar mamíferos que sofrem de resistência à insulina. Em uma modalidade, os ligantes são agonistas para o receptor de melanocortina 4. Em uma modalidade preferida, os ligantes de receptor de melanocortina estão de acordo com as fórmulas aqui descritas ou são selecionados a partir de peptídeos particulares aqui descritos.

[005] Os mamíferos objeto resistentes à insulina podem ficarobesos ou com sobrepeso e podem perder peso como resultado da administração dos peptídeos da invenção. Os mamíferos objeto resistentes à insulina podem ficar da mesma forma com peso normal ou magro. A condição resistente à insulina dos mamíferos objeto pode ser tratada independente da perda de peso. Além disso, os mamíferos objeto podem ser indivíduos humanos de qualquer idade, tal como um bebê, uma criança, um adulto ou um adulto ancião.

[006] Na primeira modalidade, a invenção fornece um método paratratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ligante de receptor de melanocortina 4 de acordo com a Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos ou profármacos dos mesmos (veja o Número de Publicação do Pedido de Patente Internacional WO 2007/008704, aqui incorporado por referência em sua totalidade):(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1 (I)

[007] em que:

[008] A1 é Acc, HN-(CH2)m-C(O), L- ou D-aminoácido ou deletado;

[009] A2 é Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp ou Glu;

[0010] A3 é Gly, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-aminoácido ou deletado;

[0011] A4 é His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi ou(X1,X2,X3,X4,X5)Phe;

[0012] A5 é D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe, L-Phe ouD-(Et)Tyr;

[0013] A6 é Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn ou HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O);

[0014] A7 é Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Bal ou D-Bip;

[0015] A8 é Gly, D-Ala, Acc, Ala, β-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2)s-C(O), ou deletado;

[0016] A9 é Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Ornou Lys;

[0017] A10 é Acc, HN-(CH2)t-C(O), L- ou D-aminoácido, ou deletado;

[0018] R1 é OH ou NH2;

[0019] cada um dentre R2 e R3 é, independentemente para cada ocorrência, selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C30)alquila, (C1-C30)heteroalquila, (C1-C30)acila, (C2-C30)alquenila, (C2- C30)alquinila, aril(C1-C30)alquila, aril(C1-C30)acila, (C1-C30)alquilasubstituída, (C1-C30)heteroalquila substituída, (C1-C30)acila substituída, (C2-C30)alquenila substituída, (C2-C30)alquinila substituída, aril(C1- C30)alquila substituída e aril(C1-C30)acila substituída;

[0020] cada um dentre R4 e R5 é, independentemente para cadaocorrência, H, (C1-C40)alquila, (C1-C40)heteroalquila, (C1-C40)acila, (C2- C40)alquenila, (C2-C40)alquinila, aril(C1-C40)alquila, aril(C1-C40)acila, (C1- C40)alquila substituída, (C1-C40)heteroalquila substituída, (C1-C40)acila substituída, (C2-C40)alquenila substituída, (C2-C40)alquinila substituída, aril(C1-C40)alquila substituída, aril(C1-C40)acila substituída, (C1- C40)alquilsulfonila ou -C(NH)-NH2;

[0021] m é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5,6 ou 7;

[0022] n é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4 ou5;

[0023] s é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5,6 ou 7;

[0024] t é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5, 6ou 7;

[0025] X1, X2, X3, X4 e X5 cada qual é, independentemente paracada ocorrência, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)alquila, (C1-10)alquila substituída, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquenila substituída,

[0026] (C2-10)alquinila, (C2-10)alquinila substituída, arila, arilasubstituída, OH, NH2, NO2 ou CN;

[0027] contanto que(I) . quando R4 for (C1-C40)acila, aril(C1-C40)acila, (C1- C40)acila substituída, aril(C1-C40)acila substituída, (C1-C40)alquilsulfonila ou -C(NH)-NH2, então R5 seja H ou (C1-C40)alquila, (C1- C40)heteroalquila, (C2-C40)alquenila, (C2-C40)alquinila, aril(C1 -C40)alquila, (C1-C40)alquila substituída, (C1-C40)heteroalquilasubstituída, (C2-C40)alquenila substituída, (C2-C40)alquinila substituída ou aril(C1-C40)alquila substituída;(II) . quando R2 for (C1-C30)acila, aril(C1-C30)acila, (C1- C30)acila substituída ou aril(C1-C30)acila substituída, então R3 seja H, (C1-C30)alquila, (C1-C30)heteroalquila, (C2-C30)alquenila, (C2-C30)alquinila, aril(C1-C30)alquila, (C1-C30)alquila substituída, (C1- C30)heteroalquila substituída, (C2-C30)alquenila substituída, (C2-C30)alquinila substituída ou aril(C1-C30)alquila substituída;(III) . ou A3 ou A8 ou ambos devem estar presentes no referido composto;(IV) . quando A2 for Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen ou D- Pen, então A9 seja Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen ou D-Pen;(V) . quando A2 for Asp ou Glu, então A9 seja Dab, Dap, Orn ou Lys;(VI) . quando A8 for Ala ou Gly, então A1 não seja Nle; e(VII) . quando A1 for deletado, então R2 e R3 não possam ambos ser H;

[0028] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0029] Em um aspecto da primeira modalidade, a invenção forneceum método para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um subgrupo de ligantes de receptor de melanocortina da Fórmula I antecedente imediata, em que:

[0030] A1 é A6c, Arg, D-Arg, Cha, D-Cha, hCha, Chg, D-Chg, Gaba,Ile, Leu, hLeu, Met, β-hMet, 2-Nal, D-2-Nal, Nip, Nle, Oic, Phe, D-Phe, hPhe, hPro, Val ou deletado;

[0031] A2 é Asp, Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Glu, Pen ou D-Pen;

[0032] A3 é D-Abu, Aib, Ala, β-Ala, D-Ala, D-Cha, Gaba, D-Glu, Gly, D-Ile, D-Leu, D-Tle, D-Val ou deletado;

[0033] A4 é His ou 3-Pal;

[0034] A5 é D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Trp ou D-(Et)Tyr;

[0035] A6 é Arg ou hArg;

[0036] A7 é Bal, Bip, 1-Nal, 2-Nal, Trp, D-Trp;

[0037] A8 é A6c, D-Ala, Aha, Ahx, Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly oudeletado;

[0038] A9 é Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Lys, Pen ou D-Pen;

[0039] A10 é Thr ou deletado;

[0040] em que pelo menos um dentre A3 ou A8 é deletado, porémnão ambos,

[0041] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0042] Compostos mais preferidos do grupo imediatamenteantecedente de ligantes de acordo com a Fórmula (I) úteis para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, são compostos da fórmula:

[0043] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 1

[0044] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 1

[0045] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 2

[0046] D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQID NO: 3

[0047] D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO:3

[0048] D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO: 3

[0049] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 2

[0050] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 4

[0051] Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 5

[0052] Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQID NO: 6

[0053] Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 6

[0054] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 6

[0055] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 7

[0056] Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 7

[0057] Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 7

[0058] Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7

[0059] Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7

[0060] Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 8

[0061] Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQID NO: 8

[0062] Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 8

[0063] Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQID NO: 8

[0064] Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 8

[0065] Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 8

[0066] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQID NO: 9

[0067] Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 9

[0068] Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQID NO: 9

[0069] Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 9

[0070] Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 9

[0071] Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQID NO: 10

[0072] Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQID NO:10

[0073] Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQID NO:10

[0074] Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQID NO: 10

[0075] Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQID NO: 10

[0076] Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[0077] Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[0078] Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[0079] Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQID NO: 11

[0080] Ac-Nip-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[0081] Ac-hPro-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[0082] Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[0083] Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[0084] Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[0085] Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQID NO: 11

[0086] Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQID NO: 11

[0087] n-butanoil-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;SEQ ID NO: 12

[0088] Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[0089] Ac-β-hMet-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQID NO: 11

[0090] Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[0091] Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 13

[0092] Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 13

[0093] Ac-Leu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 13

[0094] Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 13

[0095] Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 13

[0096] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 14

[0097] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 14

[0098] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 14

[0099] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Aha-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 14

[00100] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 14

[00101] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 15

[00102] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQID NO: 15

[00103] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 15

[00104] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 15

[00105] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-NH2; SEQID NO: 15

[00106] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 16

[00107] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQID NO:16

[00108] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH2; SEQID NO:16

[00109] n-butanoil-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2;SEQ ID NO: 17

[00110] n-butanoil-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;SEQ ID NO: 17

[00111] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 18

[00112] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-1-Nal-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 18

[00113] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 18

[00114] Ac-Nle-c(Cys-D-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 61

[00115] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 19

[00116] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 20

[00117] Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 21

[00118] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ IDNO: 22

[00119] Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ IDNO: 22

[00120] D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO:23

[00121] D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO: 24

[00122] D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO: 25

[00123] D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO: 24

[00124] D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO: 26

[00125] D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO: 26

[00126] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:27

[00127] Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 28

[00128] Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 28

[00129] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; SEQ IDNO: 29

[00130] Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 30

[00131] Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 30

[00132] Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 30

[00133] Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 30

[00134] Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 30

[00135] Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 30

[00136] Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 31

[00137] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ IDNO: 32

[00138] Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ IDNO: 32

[00139] Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 33

[00140] Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 33

[00141] Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 33

[00142] Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 33

[00143] Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 33

[00144] Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 33

[00145] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:34

[00146] Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:34

[00147] Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 35

[00148] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ IDNO: 36

[00149] Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 37

[00150] Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 38

[00151] Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 38

[00152] Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 39

[00153] Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 39

[00154] Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQID NO: 40

[00155] Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 40

[00156] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-OH; SEQ IDNO: 41

[00157] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-OH; SEQ ID NO:42

[00158] D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-OH; SEQID NO: 43

[00159] D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-OH;SEQ ID NO: 43

[00160] D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-OH;SEQ ID NO:43

[00161] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-OH; SEQ ID NO:42

[00162] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-OH; SEQ ID NO:41

[00163] Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ IDNO: 44

[00164] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ IDNO: 44

[00165] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ IDNO: 29

[00166] Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ IDNO: 44

[00167] Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ IDNO: 44

[00168] Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ IDNO: 44

[00169] Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ IDNO: 44

[00170] Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ IDNO: 44

[00171] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-OH; SEQ IDNO: 45

[00172] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-OH; SEQ IDNO: 45

[00173] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-OH; SEQ IDNO: 45

[00174] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-OH; SEQ IDNO: 45

[00175] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ IDNO: 46

[00176] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-OH; SEQID NO:46

[00177] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-OH; SEQID NO:46

[00178] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-OH; SEQ IDNO: 46

[00179] Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ IDNO: 47

[00180] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; SEQ IDNO: 29

[00181] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH; SEQ IDNO: 48

[00182] Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 49

[00183] Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 50

[00184] Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQID NO: 50

[00185] Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQID NO: 51

[00186] Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQID NO: 52

[00187] Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ IDNO: 52

[00188] Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ IDNO: 51

[00189] Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 53

[00190] Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:53

[00191] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 7

[00192] D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO: 24

[00193] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:27

[00194] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ IDNO: 32

[00195] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:34

[00196] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 1

[00197] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 2

[00198] D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO: 3

[00199] D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO: 3

[00200] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 2

[00201] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 4

[00202] Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 6

[00203] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 6

[00204] Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[00205] Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[00206] Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQID NO: 11

[00207] Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[00208] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 15

[00209] Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 21

[00210] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ IDNO: 22

[00211] D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO: 23

[00212] D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO: 25

[00213] D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO: 24

[00214] D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO: 26

[00215] D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO: 26

[00216] Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 28

[00217] Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 28

[00218] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; SEQ IDNO: 29

[00219] Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 30

[00220] Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 30

[00221] Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 30

[00222] Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 30

[00223] Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 30

[00224] Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 30

[00225] Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 31

[00226] Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ IDNO: 32

[00227] Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 33

[00228] Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 33

[00229] Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 33

[00230] Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 33

[00231] Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 33

[00232] Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 33

[00233] Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:34

[00234] Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 35

[00235] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ IDNO: 36

[00236] Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 37

[00237] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 16

[00238] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQID NO: 16

[00239] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 20

[00240] Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 38

[00241] Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 38

[00242] Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 39

[00243] Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 39

[00244] Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQID NO: 40

[00245] Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 40 ou

[00246] Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 49

[00247] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00248] Na segunda modalidade, a invenção fornece um método para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ligante de receptor de melanocortina de acordo com a Fórmula (II) e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos ou pró-fármacos dos mesmos (veja o Número de Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2007/008704 aqui incorporado por referência em sua totalidade):(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-NH2 (II)

[00249] em que:

[00250] A1 é Nle ou deletado;

[00251] A2 é Cys ou Asp;

[00252] A3 é Glu ou D-Ala;

[00253] A4 é His;

[00254] A5 é D-Phe;

[00255] A6 é Arg;

[00256] A7 é Trp, 2-Nal ou Bal;

[00257] A8 é Gly, Ala, D-Ala, β-Ala, Gaba ou Apn;

[00258] A9 é Cys ou Lys;

[00259] cada um dentre R2 e R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H ou (C1-C6)acila;

[00260] contanto que(I). quando R2 for (C1-C6)acila, então R3 seja H; e(II). quando A2 for Cys, então A9 seja Cys,

[00261] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00262] Os mais preferidos do grupo imediatamente antecedente de compostos que são úteis para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, são compostos da fórmula:

[00263] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH2; SEQID NO:54

[00264] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH2;SEQ ID NO: 54

[00265] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH2;SEQ ID NO: 54

[00266] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;SEQ ID NO: 54

[00267] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQID NO: 54

[00268] Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:55

[00269] Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 55

[00270] Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 56

[00271] Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 56

[00272] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2; SEQID NO: 57

[00273] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH2;SEQ ID NO: 57

[00274] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;SEQ ID NO: 57 ou

[00275] Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)-NH2; SEQID NO: 58

[00276] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00277] Na terceira modalidade, a invenção fornece um método para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de receptor de melanocortina de acordo com a Fórmula (III), e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos ou pró-fármacos dos mesmos (veja o Número de Publicação de Aplicação Internacional WO 2007/008684, aqui incorporado por referência em sua totalidade):

[00278] (R2R3)-B1-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-A11-A12-A13-B2-B3-R1 (III)

[00279] em que:

[00280] B1 é uma porção de peptídeo que contém 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 aminoácidos, em que pelo menos 5 aminoácidos são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em L-Arg, D-Arg, L-hArg e D-hArg ou B1 é opcionalmente deletado;

[00281] A1 é Acc, HN-(CH2)m-C(O), L- ou D-aminoácido ou deletado;

[00282] A2 é Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp ou Glu;

[00283] A3 é Gly, Glu, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-aminoácido oudeletado;

[00284] A4 é His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi ou(X1,X2,X3,X4,X5)Phe;

[00285] A5 é D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe, D-(Et)Tyr, D-dip, D-Bip ou D-Bpa;

[00286] A6 é Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn ou HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O);

[00287] A7 é Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, Dip, Bpa, D-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Bal, D-Bip, D-dip ou D-Bpa;

[00288] A8 é Gly, D-Ala, Acc, Ala, β-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2)s-C(O) ou deletado;

[00289] A9 é Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn ou Lys;

[00290] A10 é Acc, HN-(CH2)t-C(O), Pro, hPro, 3-Hip, 4-Hip, Thr, um L- ou D-aminoácido ou deletado;

[00291] A11 é Pro, hPro, 3-Hip, 4-Hip ou deletado;

[00292] A12 é Lys, Dab, Dap, Arg, hArg ou deletado;

[00293] A13 é Asp, Glu ou deletado;

[00294] B2 é uma porção de peptídeo que contém 1, 2, 3, 4 ou 5 aminoácidos ou deletado,

[00295] B3 é uma porção de peptídeo que contém 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 aminoácidos, em que pelo menos 5 aminoácidos são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em L-Arg, D-Arg, L-hArg e D-hArg ou é deletado;

[00296] R1 é OH ou NH2;

[00297] R2 e R3 cada qual são, independentemente para cadaocorrência, selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1- C30)alquila, (C1-C30)heteroalquila, (C1-C30)acila, (C2-C30)alquenila, (C2- C30)alquinila, aril(C1-C30)alquila, aril(C1-C30)acila, (C1-C30)alquilasubstituída, (C1-C30)heteroalquila substituída, (C1-C30)acila substituída, (C2-C30)alquenila substituída, (C2-C30)alquinila substituída, aril(C1- C30)alquila substituída e aril(C1-C30)acila substituída;

[00298] R4 e R5 cada qual são, independentemente para cadaocorrência, H, (C1-C40)alquila, (C1-C40)heteroalquila, (C1-C40)acila, (C2- C40)alquenila, (C2-C40)alquinila, aril(C1-C40)alquila, aril(C1-C40)acila, (C1- C40)alquila substituída, (C1-C40)heteroalquila substituída, (C1-C40)acila substituída, (C2-C40)alquenila substituída, (C2-C40)alquinila substituída, aril(C1-C40)alquila substituída, aril(C1-C40)acila substituída, (C1-C40)alquilsulfonila ou C(NH)-NH2;

[00299] n é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4 ou 5;

[00300] m é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7;

[00301] s é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7;

[00302] t é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7;

[00303] X1, X2, X3, X4 e X5 cada qual são, independentemente para cada ocorrência, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)alquila, (C1-10)alquila substituída, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquenila substituída, (C2-10)alquinila, (C2-10)alquinila substituída, arila, arila substituída, OH, NH2, NO2 ou CN;

[00304] contanto que:(I) quando R4 for (C1-C40)acila, aril(C1-C40)acila, (C1-C40)acila substituída, aril(C1-C40)acila substituída, (C1-C40)alquilsulfonila ou C(NH)-NH2, então R5 seja H, (C1-C40)alquila, (C1-C40)heteroalquila, (C2- C40)alquenila, (C2-C40)alquinila, aril(C1-C40)alquila, (C1-C40)alquilasubstituída, (C1-C40)heteroalquila substituída, (C2-C40)alquenilasubstituída, (C2-C40)alquinila substituída ou aril(C1-C40)alquilasubstituída;(II) quando R2 for (C1-C30)acila, aril(C1-C30)acila, (C1- C30)acila substituída ou aril(C1-C30)acila substituída, então R3 seja H, (C1-C30)alquila, (C1-C30)heteroalquila, (C2-C30)alquenila, (C2-C30)alquinila, aril(C1-C30)alquila, (C1-C30)alquila substituída, (C1-C30)heteroalquila substituída, (C2-C30)alquenila substituída, (C2-C30)alquinila substituída ou aril(C1-C30)alquila substituída;(III) B1 nem B2 contenha uma ou mais das seguintes sequências de aminoácido: Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3, Tyr-Ala-Arg- Lys-Ala-(Arg)2-Gln-Ala-(Arg)2, Tyr-Ala-Arg-(Ala)2-(Arg)2-(Ala)2-(Arg)2,Tyr-Ala-(Arg)9, Tyr-(Ala)3-(Arg)7, Tyr-Ala-Arg-Ala-Pro-(Arg)2-Ala-(Arg)3 ou Tyr-Ala-Arg-Ala-Pro-(Arg)2-Pro-(Arg)2;(IV) ou B1 ou B2 ou ambos devem estar presentes no referido composto; (V) quando A2 for Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen ou D-Pen, então A9 seja Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen ou D-Pen; e(VI) quando A2 for Asp ou Glu, então A9 seja Dab, Dap, Orn ou Lys;

[00305] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00306] Em um aspecto da terceira modalidade, a invenção é direcionada ao uso de compostos de Fórmula (III) para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, em que

[00307] B1 é Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5, Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4, Arg- (Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2, Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg, Arg-(Lys)2-(Arg)5- Gln, Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5, Arg-Gln-(Lys)2-(Arg)5, Arg-Gln-(Arg)7, Arg- Gln-(Arg)8, (Arg)2-Gln-(Arg)6, (Arg)2-Gln-(Arg)7, (Arg)3-Gln-(Arg)5, (Arg)3- Gln-(Arg)6, (Arg)4-Gln-(Arg)4, (Arg)4-Gln-(Arg)5, (Arg)5, (Arg)5-Gln-(Arg)3, (Arg)5-Gln-(Arg)4, (Arg)6, (Arg)6-Gln-(Arg)3, (Arg)7, (Arg)7-Gln-(Arg)2, (Arg)8, (Arg)8-Gln-Arg, (Arg)9, (Arg)9-Gln, (D-Arg)5, (D-Arg)6, (D-Arg)7, (D-Arg)8, (D-Arg)9, Gln-Arg-(Lys)2-(Arg)5, Gln-(Arg)8, Gln-(Arg)9, Tyr-Gly- Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3, Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Doc; ou deletado;

[00308] B2 é β-Ala, β-Ala-Gly, β-Ala-Tyr, β-Ala-Tyr-Gly, (β-Ala)2, (β- Ala)2-Gly, (β-Ala)2-Tyr, (β-Ala)2-Tyr-Gly, Doc, Doc-Gly, Doc-Tyr, Doc- Tyr-Gly, (Doc)2, (Doc)2-Gly, (Doc)2-Tyr, Doc)2-Tyr-Gly ou deletado;

[00309] B3 é Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5, Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3, Arg- (Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4, Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5, Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3, Arg-(Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2, Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg, Arg- (Lys)2-(Arg)5-Gln, Arg-Gln-(Lys)2-(Arg)5, Arg-Gln-(Arg)7, Arg-Gln-(Arg)8, (Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3, (Arg)2-Gln-(Arg)6, (Arg)2-Gln-(Arg)7, (Arg)3- Gln-(Arg)5, (Arg)3-Gln-(Arg)6, (Arg)4-Gln-(Arg)4, (Arg)4-Gln-(Arg)5, (Arg)5, (Arg)5-Gln-(Arg)3, (Arg)5-Gln-(Arg)4, (Arg)6, (Arg)6-Gln-(Arg)3, (Arg)7, (Arg)7-Gln-(Arg)2, (Arg)8, (Arg)8-Gln-Arg, (Arg)9, (Arg)9-Gln, (D-Arg)5, (D- Arg)6, (D-Arg)7, (D-Arg)8, (D-Arg)9, Gln-Arg-(Lys)2-(Arg)5, Gln-(Arg)8, Gln-(Arg)9 ou deletado;

[00310] A1 é A6c, Cha, hCha, Chg, D-Chg, hChg, Gaba, hLeu, Met,β-hMet, D-2-Nal, Nip, Nle, Oic, Phe, D-Phe, hPhe, hPro ou deletado;

[00311] A2 é Cys

[00312] A3 é D-Abu, Aib, Ala, β-Ala, D-Ala, D-Cha, Gaba, Glu, Gly,D-Ile, D-Leu, D-Met, D-Nle, D-Phe, D-Tle, D-Trp, D-Tyr, D-Val ou deletado;

[00313] A4 é His;

[00314] A5 é D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe,D-Trp ou D-(Et)Tyr;

[00315] A6 é Arg ou hArg;

[00316] A7 é Bal, Bip, 1-Nal, 2-Nal, Trp ou D-Trp;

[00317] A8 é A5c, A6c, Aha, Ahx, Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly oudeletado;

[00318] A9 é Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Lys, Pen ou D-Pen;

[00319] A10 é Pro, Thr ou deletado;

[00320] A11 é Pro ou deletado;

[00321] A12 é arg, Lys ou deletado;

[00322] A13 é Asp ou deletado;

[00323] cada um dentre R2 e R3 é, independentemente, H ou acila;

[00324] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00325] Ligantes preferidos do grupo imediatamente antecedente de compostos de acordo com a Fórmula (III), úteis para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, são compostos da fórmula:

[00326] Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH2; (SEQ ID NO: 60)

[00327] Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Doc-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH2; (SEQ ID NO: 61)

[00328] Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 62)

[00329] Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 62)

[00330] Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 63)

[00331] Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Pro)2-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 64)

[00332] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 65)

[00333] Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 66)

[00334] Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Pro)2-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 67)

[00335] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 68)

[00336] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 69)

[00337] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 69)

[00338] Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 70)

[00339] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 71)

[00340] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 72)

[00341] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 73)

[00342] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 74)

[00343] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 75)

[00344] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5-NH2; (SEQ ID NO: 76)

[00345] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5-NH2; (SEQ ID NO: 77)

[00346] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg-NH2; (SEQ ID NO: 78)

[00347] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Aib-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 79)

[00348] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 80)

[00349] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 80)

[00350] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 81)

[00351] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 82)

[00352] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 82)

[00353] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 81)

[00354] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 83)

[00355] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 84)

[00356] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 83)

[00357] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2-NH2; (SEQ ID NO: 85)

[00358] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Gln-(Lys)2-(Arg)5-NH2; (SEQ ID NO: 86)

[00359] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)5-Gln-NH2; (SEQ ID NO: 87)

[00360] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 71)

[00361] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 71)

[00362] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 88)

[00363] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 89)

[00364] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 88)

[00365] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 90)

[00366] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 91)

[00367] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 92)

[00368] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 93)

[00369] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 94)

[00370] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 95)

[00371] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 96)

[00372] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 97)

[00373] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 92)

[00374] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 98)

[00375] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 99)

[00376] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 100)

[00377] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 101)

[00378] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 102)

[00379] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 103)

[00380] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 104)

[00381] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 105)

[00382] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 100)

[00383] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 101)

[00384] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 102)

[00385] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 103)

[00386] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 106)

[00387] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5-NH2; (SEQ ID NO: 107)

[00388] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5-NH2; (SEQ ID NO: 108)

[00389] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Gln-(Lys)2-(Arg)5-NH2; (SEQ ID NO: 109)

[00390] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2-NH2; (SEQ ID NO: 110)

[00391] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg-NH2; (SEQ ID NO: 111)

[00392] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)5-Gln-NH2; (SEQ ID NO: 112)

[00393] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 113)

[00394] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 113)

[00395] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 114)

[00396] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 114)

[00397] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 115)

[00398] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 115)

[00399] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 116)

[00400] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 116)

[00401] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 117)

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[00643] Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 255)

[00644] Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 256)

[00645] Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 257)

[00646] Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 258)

[00647] Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 257)

[00648] Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 258)

[00649] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 259)

[00650] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 260)

[00651] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 259)

[00652] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 260)

[00653] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 261)

[00654] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 262)

[00655] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 261)

[00656] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 262)

[00657] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 263)

[00658] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 264)

[00659] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 263)

[00660] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO: 264)

[00661] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 265)

[00662] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 266)

[00663] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 265) ou

[00664] Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO: 266);

[00665] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00666] Em uma quarta modalidade, a invenção fornece um método para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de receptor de melanocortina de acordo com a Fórmula (IV), e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e pró-fármacos dos mesmos, com um composto tendo a seguinte fórmula (fórmula (IV)):

[00667] Ac-c(Cys-Glu-His-A1-Arg-A2-A3-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2(IV)

[00668] em que:

[00669] A1 é o D-isômero de X-Phe ou 2-Nal onde X é halogênio;

[00670] A2 é Bal, 1-Nal, 2-Nal ou Trp; e

[00671] A3 é Aib, Ala, β-Ala ou Gly,

[00672] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00673] Compostos preferidos da fórmula imediatamente antecedente descobertos para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, incluem o seguinte:

[00674] Ac-c(Cys-Glu-His-D-4-Br-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO: 268)

[00675] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO: 269)

[00676] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO: 269)

[00677] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO: 269)

[00678] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO: 2690)

[00679] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-β-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO: 270) ou

[00680] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Aib-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO: 270)

[00681] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00682] A invenção adicionalmente fornece um método para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de receptor de melanocortina modificado com uma porção de hidantoína de acordo com a Fórmula, (V), (VI) ou (VII), e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos ou pró-fármacos dos mesmos.

[00683] De acordo com uma quinta modalidade, a invenção fornece um método para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ligante de receptor de melanocortina de acordo com a seguinte fórmula (Fórmula (V)), sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e/ou pró-fármacos dos mesmos (veja o Número de Pedido de Patente Internacional PCT/US08/06675 aqui incorporado por referência em sua totalidade):

[00684] em que

[00685] X é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2-S-S- CH2-, -C(CH3)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-C(CH3)2-, -C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-, - (CH2)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-S-(CH2)2-, -C(CH3)2-S-S- (CH2)2-,-(CH2)2-S-S-C(CH3)2-,-(CH2)t-C(O)-NR8-(CH2)r- e -(CH2)r-NR8- C(O)-(CH2)t-;

[00686] R1 e R2 cada qual é, independentemente, H, (C1-C10)alquilaou (C1-C10)alquila substituída;

[00687] R3 é -OH ou-NH2;

[00688] R4 e R5 cada qual é, independentemente, H, (C1-C10)alquilaou (C1-C10)alquila substituída;

[00689] A1 é His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, Taz, 2-Thi,3-Thi ou é deletado;

[00690] A2 é D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe ou D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe;

[00691] A3 é Arg, hArg, Dab, Dap, Lys ou Orn;

[00692] A4 é Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe ou Trp;

[00693] R6 e R7 cada qual é, independentemente para cada ocorrência dos mesmos, H, (C1-C10)alquila, (C1-C10)heteroalquila, aril(C1-C5)alquila, (C1-C10)alquila substituída, (C1-C10)heteroalquila substituída ou aril(C1-C5)alquila substituída contanto que possam ser unidos R6 e R7 para formar um anel;

[00694] R8 é H, (C1-C10)alquila ou (C1-C10)alquila substituída;

[00695] r é, independentemente para cada ocorrência dos mesmos, 1, 2, 3, 4 ou 5; e

[00696] t é, independentemente para cada ocorrência dos mesmos, 1 ou 2.

[00697] Preferivelmente, um composto de acordoo com a fórmula antecedente constatado útil para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, inclui compostos em que X1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:

[00698] Modalidades representativas da classe antecedente de compostos úteis para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, é como segue:

[00699] c[Hidantoin(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 271)

[00700] c[Hidantoin(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]- NH2; (SEQ ID NO: 271)

[00701] c[Hidantoin(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 272) ou

[00702] c[Hidantoin(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 272)

[00703] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 273)

[00704] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2; (SEQ ID NO: 273)

[00705] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2; (SEQ ID NO: 273) ou

[00706] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2; (SEQ ID NO: 273)

[00707] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 275)

[00708] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (SEQID NO: 274)

[00709] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-A3c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 274)

[00710] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-A5c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 274)

[00711] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-A6c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 274)

[00712] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 275)

[00713] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 275)

[00714] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 275)

[00715] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-Aic))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO: 274)

[00716] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-Apc))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 274)

[00717] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 275)

[00718] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 275)

[00719] c[Hidantoin-(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO: 275)

[00720] c[Hidantoin-(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO: 275)

[00721] c[Hidantoin(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2;(SEQ ID NO:276)

[00722] c[Hidantoin(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2; (SEQ ID NO: 276) ou

[00723] c[Hidantoin(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2, (SEQ ID NO: 276)

[00724] c[Hidantoin(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2 (SEQID NO: 277)

[00725] De acordo com uma sexta modalidade, a invenção forneceum método para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de receptor de melanocortina de acordo com a Fórmula (VI), sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e/ou pró-fármacos dos mesmos (veja o Número de Pedido de Patente Internacional PCT/US08/06675 que está aqui incorporado por referência em sua totalidade):

Legenda da Figura:

[00726] - ciclo

[00727] em que

[00728] A1 é Asp, Cys, D-Cys, Dab, Dap, Glu, Lys, Orn, Pen ou D- Pen;

[00729] A2 é um L- ou D-aminoácido;

[00730] A3 é His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, Taz, 2-Thiou 3-Thi;

[00731] A4 é D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe ou D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe;

[00732] A5 é Arg, hArg, Dab, Dap, Lys ou Orn;

[00733] A6 é Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe ou Trp;

[00734] A7 é Asp, Cys, D-Cys, Dab, Dap, Glu, Lys, Orn, Pen ou D-Pen;

[00735] R1 é H, (C1-C10)alquila ou (C1-C10)alquila substituída;

[00736] R2 e R3 cada qual é, independentemente, H, (C1-C10)alquila,(C1-C10)heteroalquila, aril(C1-C5)alquila, (C1-C10)alquila substituída, (C1- C10)heteroalquila substituída ou aril(C1-C5)alquila substituída ou R2 e R3 podem ser fundidos juntos para forma uma porção cíclica;

[00737] R4 é CO2H ou C(O)NH2;

[00738] R5 e R6 cada qual é, independentemente, H, (C1-C10)alquila, (C1-C10)heteroalquila, aril(C1-C5)alquila, (C1-C10)alquila substituída, (C1- C10)heteroalquila substituída ou aril(C1-C5)alquila substituída ou R5 e R6 podem ser fundidos juntos para forma uma porção cíclica;

[00739] R7 e R8 cada qual é, independentemente, H, (C1-C10)alquila,(C1-C10)heteroalquila, aril(C1-C5)alquila, (C1-C10)alquila substituída, (C1- C10)heteroalquila substituída ou aril(C1-C5)alquila substituída; ou R7 e R8 podem ser fundidos juntos para forma uma porção cíclica;

[00740] R9 é H, (C1-C10)alquila ou (C1-C10)alquila substituída; e

[00741] n é, independentemente para cada ocorrência dos mesmos, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7;

[00742] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00743] Uma classe preferida de compostos de acordo com a Fórmula (VI) útil para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, é aqueles compostos em que:

[00744] A1 é Cys;

[00745] A2 é D-Ala, Asn, Asp, Gln, Glu ou D-Phe;

[00746] A3 é His;

[00747] A4 é D-2-Nal ou D-Phe;

[00748] A5 é Arg;

[00749] A6 é Trp; e

[00750] A7 é Cys ou Pen;

[00751] cada um dentre R1, R2, R3 e R9 é, independentemente, H;

[00752] R4 é C(O)NH2;

[00753] cada um dentre R5 e R6 é, independentemente, H, (C1- C10)alquila, (C1-C10)heteroalquila, (C1-C10)alquila substituída ou (C1- C10)heteroalquila substituída ou R5 e R6 podem ser fundidos juntos para forma uma porção cíclica; e

[00754] cada um dentre R7 e R8 é, independentemente, H, (C1- C10)alquila, (C1-C10)heteroalquila, (C1-C10)alquila substituída ou (C1- C10)heteroalquila substituída;

[00755] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00756] Compostos preferidos da fórmula imediatamente antecedente (Fórmula (VI)) úteis para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, incluem:

[00757] Hidantoin(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 278)

[00758] Hidantoin(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 278)

[00759] Hidantoin(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 278)

[00760] Hidantoin(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00761] Hidantoin(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00762] Hidantoin(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; (SEQ ID NO: 280)

[00763] Hidantoin(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; (SEQ ID NO: 280)

[00764] Hidantoin(C(O)-(Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00765] Hidantoin(C(O)-(D-Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00766] Hidantoin(C(O)-(Aib-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00767] Hidantoin(C(O)-(Val-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00768] Hidantoin(C(O)-(Ile-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00769] Hidantoin(C(O)-(Leu-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00770] Hidantoin(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 281)

[00771] Hidantoin(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 281)

[00772] Hidantoin(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 278)

[00773] Hidantoin(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 278)

[00774] Hidantoin(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00775] Hidantoin(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00776] Hidantoin(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 282)

[00777] Hidantoin(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 282)

[00778] Hidantoin(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 278)

[00779] Hidantoin(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 278)

[00780] Hidantoin(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00781] Hidantoin(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00782] Hidantoin(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; (SEQ ID NO: 280)

[00783] Hidantoin(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; (SEQ ID NO: 280)

[00784] Hidantoin(C(O)-(Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00785] Hidantoin(C(O)-(D-Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00786] Hidantoin(C(O)-(Aib-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00787] Hidantoin(C(O)-(Val-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00788] Hidantoin(C(O)-(Ile-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00789] Hidantoin(C(O)-(Leu-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00790] Hidantoin(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 278)

[00791] Hidantoin(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 278)

[00792] Hidantoin(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279) ou

[00793] Hidantoin(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[00794] Hidantoin(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 283)

[00795] Hidantoin(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 283)

[00796] Hidantoin(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 283)

[00797] Hidantoin(C(O)-(A6c-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 284)

[00798] Hidantoin(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 284)

[00799] Hidantoin(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 284)

[00800] Hidantoin(C(O)-(D-Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 284)

[00801] Hidantoin(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 284)

[00802] Hidantoin(C(O)-(Leu-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 284)

[00803] Hidantoin(C(O)-(Cha-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 284) ou

[00804] Hidantoin(C(O)-(Aib-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 284)

[00805] Hidantoin(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 285)

[00806] Hidantoin(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 285)

[00807] Hidantoin(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 286)

[00808] Hidantoin(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 286)

[00809] Hidantoin(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 287)

[00810] Hidantoin(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 287)

[00811] Hidantoin(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 288) e

[00812] Hidantoin(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 288)

[00813] Hidantoin(C(O)-(Nle-Ala))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 289);

[00814] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00815] Em uma sétima modalidade, a invenção fornece um método para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ligante de receptor de melanocortina que pertence a uma classe de análogos de peptídeo cíclicos que sãos ligantes para os receptores de melanocortina que têm uma estrutura de acordo com a Fórmula (VII) como descrito abaixo (veja o Número de Pedido de Patente Internacional PCT/US08/06675 que está aqui incorporado por referência em sua totalidade):

[00816] em que

[00817] X é selecionado a partir do grupo que consiste em, -CH2-S- S-CH2-, -C(CH3)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-C(CH3)2-, -C(CH3)2-S-S-C(CH3)2- , -(CH2)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-(CH2)2, -(CH2)2-S-S-(CH2)2-, -C(CH3)2-S- S-(CH2)2-,-(CH2)2-S-S-C(CH3)2-,-(CH2)t-C(O)-NR8-(CH2)r- e -(CH2)r-NR8- C(O)-(CH2)t-;

[00818] cada um dentre R1 e R5 é, independentemente, H, (C1-C10)alquila ou (C1-C10)alquila substituída;

[00819] cada um dentre R2 e R3 é, independentemente, H, (C1-C10)alquila, (C1-C10)heteroalquila, aril(C1-C5)alquila, (C1-C10)alquilasubstituída, (C1-C10)heteroalquila substituída ou aril(C1-C5)alquilasubstituída ou R2 e R3 podem ser fundidos juntos para formar um anel;

[00820] R4 é OH ou NH2;

[00821] cada um dentre R6 e R7 é, independentemente, H, (C1- C10)alquila ou (C1-C10)alquila substituída;

[00822] A1 é um L- ou D-aminoácido ou deletado;

[00823] A2 é His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, Taz, 2-Thiou 3-Thi;

[00824] A3 é D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe ou D- (X1,X2,X3,X4,X5)Phe;

[00825] A4 é Arg, hArg, Dab, Dap, Lys ou Orn;

[00826] A5 é Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe ou Trp;

[00827] r é, independentemente para cada ocorrência dos mesmos, 1, 2, 3, 4 ou 5; e

[00828] t é, independentemente para cada ocorrência dos mesmos, 1 ou 2;

[00829] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00830] No aspecto preferido dos compostos de acordo com a Fórmula (VII) úteis para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso,

[00831] A1 é Ala, D-Ala, Asn, Asp, Gln, Glu ou Gly;

[00832] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00833] Compostos preferidos de acordo com a Fórmula (VII) úteis no tratamento de resistência à insulina em um indivíduo mamífero, incluem os seguintes compostos:

[00834] c[Hidantoin(C(O)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[00835] c[Hidantoin(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[00836] c[Hidantoin(C(O)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[00837] c[Hidantoin(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[00838] c[Hidantoin(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[00839] c[Hidantoin(C(O)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp- Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[00840] c[Hidantoin(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp- Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[00841] c[Hidantoin(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[00842] c[Hidantoin(C(O)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[00843] c[Hidantoin(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[00844] c[Hidantoin(C(O)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[00845] c[Hidantoin(C(O)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290) ou

[00846] c[Hidantoin(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 291) ou

[00847] c[Hidantoin(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 291);

[00848] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00849] Em uma oitava modalidade, a presente invenção é direcionada a um método para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ligante de receptor de melanocortina de acordo com a Fórmula (VIII) (veja o Número de Pedido de Patente Internacional PCT/US08/07411, aqui incorporado por referência em sua totalidade):

[00850] (R2R3)-A0-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1 (VIII)

[00851] em que:

[00852] A0 é um aminoácido aromático

[00853] A1 é Acc, HN-(CH2)m-C(O), um L- ou D-aminoácido;

[00854] A2 é Asp, Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Glu, Pen ou D-Pen;

[00855] A3 é Aib, Ala, β-Ala, Gaba, Gly ou um D-aminoácido;

[00856] A4 é His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, Taz, 2-Thiou 3-Thi;

[00857] A5 é D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, L-Phe, D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe, L-Phe, D-Trp ou D-(Et)Tyr;

[00858] A6 é Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn ou HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O);

[00859] A7 é Bal, D-Bal, Bip, D-Bip, 1-Nal, D-1-Nal, 2-Nal, D-2-Nal ouD-Trp;

[00860] A8 é Acc, Aha, Ahx, Ala, D-Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly, HN-(CH2)s-C(O) ou deletado;

[00861] A9 é Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Dab, Dap, Lys, Orn, Pen ouD-Pen;

[00862] A10 é Acc, HN-(CH2)t-C(O), L- ou D-aminoácido ou deletado;

[00863] R1 é OH ou NH2;

[00864] cada um dentre R2 e R3 é, independentemente para cada ocorrência, selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C30)alquila, (C1-C30)heteroalquila, (C1-C30)acila, (C2-C30)alquenila, (C2- C30)alquinila, aril(C1-C30)alquila, aril(C1-C30)acila, (C1-C30)alquilasubstituída, (C1-C30)heteroalquila substituída, (C1-C30)acila substituída, (C2-C30)alquenila substituída, (C2-C30)alquinila substituída, aril(C1- C30)alquila substituída e aril(C1-C30)acila substituída;

[00865] cada um dentre R4 e R5 é, independentemente para cada ocorrência, H, (C1-C40)alquila, (C1-C40)heteroalquila, (C1-C40)acila, (C2- C40)alquenila, (C2-C40)alquinila, aril(C1-C40)alquila, aril(C1-C40)acila, (C1- C40)alquila substituída, (C1-C40)heteroalquila substituída, (C1-C40)acila substituída, (C2-C40)alquenila substituída, (C2-C40)alquinila substituída, aril(C1-C40)alquila substituída, aril(C1-C40)acila substituída, (C1-C40)alquilsulfonila ou -C(NH)-NH2;

[00866] m é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7;

[00867] n é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4 ou 5;

[00868] s é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7;

[00869] t é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7;

[00870] X1, X2, X3, X4 e X5 cada qual é, independentemente para cada ocorrência, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)alquila, (C1-10)alquila substituída, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquenila substituída,

[00871] (C2-10)alquinila, (C2-10)alquinila substituída, arila, arilasubstituída, OH, NH2, NO2 ou CN;

[00872] contanto que(I) . quando R4 for (C1-C40)acila, aril(C1-C40)acila, (C1- C40)acila substituída, aril(C1-C40)acila substituída, (C1-C40)alquilsulfonila ou -C(NH)-NH2, então R5 seja H ou (C1-C40)alquila, (C1- C40)heteroalquila, (C2-C40)alquenila, (C2-C40)alquinila, aril(C1-C40)alquila, (C1-C40)alquila substituída, (C1-C40)heteroalquilasubstituída, (C2-C40)alquenila substituída, (C2-C40)alquinila substituída ou aril(C1-C40)alquila substituída;(II) . quando R2 for (C1-C30)acila, aril(C1-C30)acila, (C1- C30)acila substituída ou aril(C1-C30)acila substituída, então R3 seja H, (C1-C30)alquila, (C1-C30)heteroalquila, (C2-C30)alquenila, (C2-C30)alquinila, aril(C1-C30)alquila, (C1-C30)alquila substituída, (C1- C30)heteroalquila substituída, (C2-C30)alquenila substituída, (C2 - C30)alquinila substituída ou aril(C1-C30)alquila substituída;(III) . quando A2 for Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen ou D-Pen, então A9 seja Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen ou D-Pen;(IV) . quando A2 for Asp ou Glu, então A9 seja Dab, Dap, Orn ou Lys; (V) . quando A8 for Ala ou Gly, então A1 não seja Nle; ou

[00873] sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00874] Um grupo preferido de compostos da fórmula antecedenteimediária útil para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, é em que

[00875] A0 é 1-Nal, 2-Nal, His, Pff, Phe, Trp ou Tyr;

[00876] A1 é Arg;

[00877] A2 é Cys;

[00878] A3 é D-Ala;

[00879] A4 é His;

[00880] A5 é D-Phe;

[00881] A6 é Arg;

[00882] A7 é Trp;

[00883] A8 é deletado;

[00884] A9 é Cys; e

[00885] A10 é deletado;

[00886] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00887] Compostos preferidos do grupo imediatamente antecedentede compostos são, os quais são úteis para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero, com ou sem perda de peso, da fórmula,:

[00888] Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 292)

[00889] Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;(SEQ ID NO: 292)

[00890] Ac-1-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2;(SEQ ID NO: 292)

[00891] Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;(SEQ ID NO: 292)

[00892] Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;(SEQ ID NO: 292)

[00893] Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQID NO: 292)

[00894] H-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQID NO: 293) ou

[00895] Ac-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQID NO: 292)

[00896] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00897] Em ainda outra modalidade preferida, o composto ou compostos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII) como aqui anteriormente definido(s), que é(são) útil(eis) para tratar resistência à insulina em um indivíduo mamífero com ou sem perda de peso ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é(são) fornecido(s) ao referido indivíduo em necessidade de uma composição com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00898] Em modalidade preferida, a invenção fornece um método de tratar resistência à insulina em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administração periférica de uma quantidade eficaz de um agonista do receptor de melanocortina 4 para tratar a resistência à insulina no indivíduo em necessidade do mesmo.

[00899] Em um aspecto, o agonista do receptor de melanocortina 4 útil para tratar resistência à insulina com ou sem uma redução acompanhante no peso corporal no indivíduo em necessidade do mesmo, é selecionado a partir do grupo que consiste em:

[00900] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 1

[00901] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 1

[00902] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 2

[00903] D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO: 3

[00904] D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO:3

[00905] D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2;SEQ ID NO: 3

[00906] Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 2

[00907] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 4

[00908] Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 5

[00909] Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQID NO: 6

[00910] Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 6

[00911] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 6

[00912] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 7

[00913] Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 7

[00914] Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 7

[00915] Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 7

[00916] Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7

[00917] Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 8

[00918] Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 8

[00919] Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 8

[00920] Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQID NO: 8

[00921] Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 8

[00922] Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 8

[00923] Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQID NO: 9

[00924] Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 9

[00925] Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQID NO: 9

[00926] Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 9

[00927] Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ IDNO: 9

[00928] Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQID NO: 10

[00929] Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQID NO:10

[00930] Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQID NO:10

[00931] Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQID NO: 10

[00932] Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQID NO: 10

[00933] Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO: 11

[00934] Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[00935] Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[00936] Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQID NO: 11

[00937] Ac-Nip-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[00938] Ac-hPro-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[00939] Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[00940] Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[00941] Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQID NO: 11

[00942] Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQID NO: 11

[00943] n-butanoil-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;SEQ ID NO: 12

[00944] Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[00945] Ac-β-hMet-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQID NO: 11

[00946] Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 11

[00947] Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 13

[00948] Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO: 13

[00949] Ac-Leu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 13

[00950] Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 13

[00951] Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 13

[00952] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 14

[00953] Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; SEQ IDNO: 14

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[001367] Ac-c(Cys-Glu-His-D-4-Br-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO: 268)

[001368] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp- NH2; (SEQ ID NO: 269)

[001369] Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO: 269)

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[001379] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2; (SEQ ID NO: 273)

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[001389] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 275)

[001390] c[Hidantoína (C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 275)

[001391] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-Aic))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQID NO: 274)

[001392] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-Apc))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 274)

[001393] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 275)

[001394] c[Hidantoin(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 275)

[001395] c[Hidantoin-(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 275)

[001396] c[Hidantoin-(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;(SEQ ID NO: 275)

[001397] c[Hidantoin(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2;(SEQ ID NO: 276)

[001398] c[Hidantoin(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]- NH2; (SEQ ID NO: 276)

[001399] c[Hidantoin(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2; (SEQ ID NO: 276)

[001400] c[Hidantoin(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2; (SEQID NO: 277)

[001401] Hidantoin(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 278)

[001402] Hidantoin(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 278)

[001403] Hidantoin(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 278)

[001404] Hidantoin(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[001405] Hidantoin(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[001406] Hidantoin(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; (SEQ ID NO: 280)

[001407] Hidantoin(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; (SEQ ID NO: 280)

[001408] Hidantoin(C(O)-(Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[001409] Hidantoin(C(O)-(D-Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[001410] Hidantoin(C(O)-(Aib-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[001411] Hidantoin(C(O)-(Val-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[001412] Hidantoin(C(O)-(Ile-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[001413] Hidantoin(C(O)-(Leu-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp- Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[001414] Hidantoin(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 281)

[001415] Hidantoin(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 281)

[001416] Hidantoin(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 278)

[001417] Hidantoin(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[001418] Hidantoin(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 279)

[001419] Hidantoin(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 282)

[001420] Hidantoin(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 282)

[001421] Hidantoin(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 283)

[001422] Hidantoin(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 283)

[001423] Hidantoin(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 283)

[001424] Hidantoin(C(O)-(A6c-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 284)

[001425] Hidantoin(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 284)

[001426] Hidantoin(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 284)

[001427] Hidantoin(C(O)-(D-Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 284)

[001428] Hidantoin(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp- Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 284)

[001429] Hidantoin(C(O)-(Leu-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 284)

[001430] Hidantoin(C(O)-(Cha-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 284)

[001431] Hidantoin(C(O)-(Aib-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 284)

[001432] Hidantoin(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 285)

[001433] Hidantoin(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 285)

[001434] Hidantoin(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 286)

[001435] Hidantoin(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 286)

[001436] Hidantoin(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 287)

[001437] Hidantoin(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 288)

[001438] Hidantoin(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 288)

[001439] Hidantoin(C(O)-(Nle-Ala))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 289)

[001440] c[Hidantoin(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 290)

[001441] c[Hidantoin(C(O)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[001442] c[Hidantoin(C(O)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[001443] c[Hidantoin(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]- NH2; (SEQ ID NO: 290)

[001444] c[Hidantoin(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[001445] c[Hidantoin(C(O)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[001446] c[Hidantoin(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[001447] c[Hidantoin(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[001448] c[Hidantoin(C(O)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[001449] c[Hidantoin(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[001450] c[Hidantoin(C(O)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[001451] c[Hidantoin(C(O)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 290)

[001452] c[Hidantoin(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 291)

[001453] Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQID NO: 292)

[001454] Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;(SEQ ID NO: 292)

[001455] Ac-1-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2;(SEQ ID NO: 292)

[001456] Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;(SEQ ID NO: 292)

[001457] Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;(SEQ ID NO: 292)

[001458] Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO: 292)

[001459] H-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQID NO: 293) e

[001460] Ac-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQID NO: 292)

[001461] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[001462] Em um aspecto preferido, o agonista do receptor de melanocortina 4 útil para tratar resistência à insulina no indivíduo em necessidade do mesmo, é Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp- Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 50) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outro aspecto preferido, o agonista do receptor de melanocortina 4 útil para tratar resistência à insulina no indivíduo em necessidade do mesmo, é Hidantoin(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D- Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 278) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[001463] Em outros aspectos da invenção, administração de um composto ou composição que compreende um composto ou sal farmacêutico de um composto da invenção útil para tratar resistência à insulina, é contínua, de hora em hora, quatro vezes ao dia, três vezes ao dia, duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez a cada dois dias, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez por mês ou uma vez a cada dois meses ou por mais tempo.

[001464] O indivíduo em necessidade de tratamento pode estar obeso, sobrepeso, de peso normal ou magro. O indivíduo obeso, com sobrepeso, normal ou magro podem sofrer de diabetes tipo II. A administração preferida de um composto ou composição que compreende um composto ou sal farmacêutico de um composto da invenção útil para tratar resistência à insulina, é administração periférica. Exemplos de administração periférica incluem formas de administração oral, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, retal, transdérmica ou intranasal.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS:

[001465] Figura 1: Alimento consumido em ratos jejuados 6 horas depois da administração de 100 nmol/Kg de compostos selecionados.

[001466] Figura 2. Efeito da administração subcutânea de 75, 300 ou 600 nmol/kg/dia de Composto A em (A) peso corporal, (B) ingestão de alimento cumulativa, (C) níveis de insulina e (D) níveis de glicose em ratos.

[001467] Figura 3. Efeito da administração subcutânea de 75, 300 ou 600 nmol/kg/dia de Composto B em (A) peso corporal, (B) ingestão de alimento cumulativa, (C) níveis de insulina e (D) níveis de glicose em ratos.

[001468] Figura 4. Efeito da administração subcutânea de 200, 600 ou 1800 nmol/kg/dia de Composto A em níveis de glicose no sangue em ratos.

[001469] Figura 5. Efeito da administração intraperitoneal de 6,4 μmol/kg de Composto A em níveis de glicose no sangue em ratos obesos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[001470] Recentes estudos relataram que números assustadores de pessoas no mundo está com sobrepeso e sofrendo de uma ampla variedade de problemas de saúde sérios e caros. De acordo com a World Health Organization (como relatado em Kouris-Blazos e outro, Asia Pac. J. Clin. Nutr., 2007, 16:329-338), um estimado de 1 bilhão de pessoas por todo o mundo está com sobrepeso e um estimado de 300 milhões deste está obeso. Um estimado de 22 milhões de crianças abaixo da 5 anos de idade está severamente com sobrepeso e na União Européia apenas, é esperado que o número de crianças que estão com sobrepesos suba por 1,3 milhão de crianças por ano (Kosti e outro, 2006, Cent. Eur. J. Public Health, 14:151-159). Obesidade, como definido pelo Boletim Estatístico fornecido por Metropolitan Life Insurance, (1959, 40:1), é uma condição na qual uma pessoa está aproximadamente 20-25% acima do peso corporal normal. Alternativamente, um indivíduo é considerado obeso se tiver um índice de massa corporal maior do que 25% acima do normal ou maior do que 30% acima do normal com fatores de risco (veja Bray e outro, Diabetes/Metabolism Review, 1988, 4:653-679 ou Flynn e outro, Proc. Nutritional Society, 1991, 50:413). Um das causas principais paraobesidade é o consumo de uma dieta calórica alta (Riccardi e outro, Clin. Nutr., 2004, 23:447-456).

[001471] Diabetes é uma doença crônica, debilitante que aflige muitos pessoas com sobrepesos e obesas. Estima-se que 20,8 milhões de pessoas apenas nos Estados Unidos tenham diabetes e mais de 6 milhões de casos mais adicionais permanecem não diagnosticados (Cornell, Manag. Care Pharm., 2007, 13:S11-5). Diabetes Tipo 2 (da mesma forma referido aqui como diabetes tipo II) é uma doença crônica caracterizada por resistência à insulina, secreção de insulina prejudicada e hiperglicemia. Mundialmente, acredita-se que o diabetes tipo II afete aproximadamente 171 milhões de pessoas, conferindo numerosas complicações microvasculares e macrovasculares que resultam em morbidez e mortalidade (Mudaliar, Indian J. Med. Res., 2007, 125:275-296). Mudaliar também observa que apesar dadisponibilidade de agentes anti-hiperglicêmicos disponíveis, o controle de glicose permanece evasivo em muitos pacientes.

[001472] Resistência à insulina, da mesma forma chamada sensibilidade à insulina reduzida, é uma condição na qual a quantidade de insulina necessária para limpar a glicose do sangue de um indivíduo é aumentada quando comparada à quantidade de insulina necessária para clarear a mesma quantidade de glicose do sangue de um indivíduo normal, não sensível à insulina. Resistência à insulina é considerada como a ligação principal entre obesidade e diabetes tipo II (veja Obici e outro, J. Clin. Inv., 2001, 108:1079-1085 e referências a esse respeito). Sabe-se que ratos alimentados com uma dieta com alto teor de gordura mostram um aumento no peso corporal (obesidade induzida por dieta ou DIO) e uma diminuição na sensibilidade à insulina. Tais ratos DIO fornecem um modelo animal para estudar os mecanismos de resistência à insulina devido a obesidade (veja, por exemplo, Banno e outro, FEBS letters, 2007, 581:1131-1136). O tamanho e peso de tecidos adiposos são aumentados em ratos DIO e acredita-se que a hipertrofa acompanhante de adipócitos leva às alterações na liberação de adipocitocinas tal como leptina e adiponectina, que são conhecidas para regular a sensibilidade à insulina; acredita-se que alterações morfológicas no tecido adiposo, bem como alterações nos níveis de plasma de adipocitocinas estão entre as causas de resistência à insulina em ratos DIO (resumido em Banno, e outro, FEBS letters, 2007, 581:1131-1136 e referências nesse sentido).

[001473] São propostas melanocortinas para desempenhar um um grande papel no metabolismo de energia e homeostasia. Melanocortinas clivadas a partir do precursor de POMC exercem seus efeitos ligando-se aos membros da família de receptor de melanocortina localizados no cérebro. O efeito principal da melanocortina no cérebro é reduzir a ingestão de alimento, entretanto, também foi mostrado que agonistas ou antagonistas de melanocortina injetados diretamente no ventrículo cerebral afetam as ações da insulina na periferia, enquanto o alimento foi retirado ou enquanto ingestão de alimento foi mantida constante (veja Schwartz e outro, Nature, 2000, 404:661-671; Seeley e outro, Ann. Rev. Nutr., 2004, 24:133-149; Cone e outro., Recent Prog. Horm. Res., 1996, 51:287-317; Heijbor e outro, Diabetologia, 2005, 48:1621-1626; Obici e outro, J. Clin. Inv., 2001, 108:1079-1085). Tomados juntos, estes dados sugerem que a administração central de melanocortinas afeta a sensibilidade à insulina e pode afetar tão independentemente do equilíbrio de energia. Banno e outro, (FEBS letters, 2007, 581:1131-1136) demonstrou que as injeçõesintracerebrais de um agonista de melanocortina em ratos DIO melhoraram a sensibilidade à insulina na periferia, diminuiram o tamanho de e aumentaram o número de adipócitos no tecido adiposo branco e diminuiram o teor de triglicerídeos no fígado.

[001474] Considerando o grande número de indivíduos com sobrepeso e/ou resistentes à insulina em necessidade de tratamento, a administração intracerebral é um meio improvável para dispersar medicamentos aos pacientes. Há uma necessidade na técnica, portanto, de identificar agonistas e antagonistas de melanocortina adequados para administração periférica para afetar parâmetros de ação de insulina e metabolismo de energia tais como sensibilidade à insulina, características celulares de tecido adiposo branco, níveis de triglicerídeo e similares.

Nomenclatura e Abreviações

[001475] Como aqui usado, um "indivíduo obeso" ou mamífero é caracterizado como tendo um peso corporal aproximadamente 20% ou maior do que o peso corporal normal para o referido indivíduo. O peso corporal normal pode ser determinado por uma comparação do peso do indivíduo em um ponto anterior no tempo, tal como quando o metabolismo de insulina tiver sido normal, ou por uma comparação do peso do indivíduo quando comparado às médias de outros indivíduos de uma condição e/ou idade similar.

[001476] Quando aqui usado, um "indivíduo com sobrepeso" ou mamífero, é caracterizado como tendo um peso corporal aproximadamente 5% maior a aproximadamente 20% maior do que o peso corporal normal para o referido indivíduo. O peso corporal normal pode ser determinado por uma comparação do peso do indivíduo em um ponto anterior no tempo, tal como quando o metabolismo de insulina tiver sido normal ou por uma comparação do peso do indivíduo quando comparado às médias de outros indivíduos de uma condição e/ou idade similar.

[001477] Quando aqui usado, um "indivíduo normal" ou mamífero é caracterizado como tendo um peso corporal até aproximadamente 5% maior do que a aproximadamente 5% menor do que o peso corporal normal para o referido indivíduo. O peso corporal normal pode ser determinado por uma comparação do peso do indivíduo em um ponto anterior no tempo, tal como quando o metabolismo de insulina tiver sido normal ou por uma comparação do peso do indivíduo quando comparado às médias de outros indivíduos de uma condição e/ou idade similar.

[001478] Quando aqui usado, um "indivíduo magro" ou mamífero é caracterizado como tendo um peso corporal aproximadamente 5% a 30% ou até mesmo a 50% menor do que o peso corporal normal para o referido indivíduo. O peso corporal normal pode ser determinado por uma comparação do peso do indivíduo em um ponto anterior no tempo, tal como quando o metabolismo de insulina tiver sido normal ou por uma comparação do peso do indivíduo quando comparado às médias de outros indivíduos de uma condição e/ou idade similar.

[001479] Quando aqui usado, os termos tratar", "tratando" e "tratamento" inclui tratamento paliativo, curativo e profilático.

[001480] Quando aqui usado, "mensurável" significa o efeito biológico é reproduzível e significativamente diferente da variabilidade de referência do ensaio.

[001481] Quando aqui usado, administração periférica inclui todas as formas da administração de um composto ou uma composição que compreendem um composto da presente invenção que exclui, administração intracraniana. Exemplos da administração periférica incluem, porém não são limitados a, injeção oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa ou subcutânea, implante e similares), rotinas nasais, vaginais, retais, sublinguais ou tópicas de administração, incluindo aplicações de emplastros transdérmicos e similares.

[001482] Um "indivíduo", quando aqui usado e ao longo deste pedido, refere-se a um animal mamífero ou não mamífero incluindo, por exemplo, e sem limitação, um humano, um rato, um camundongo ou animal de fazenda. Referência para um indivíduo não indica necessariamente a presença de uma doença ou distúrbio. Por exemplo, o termo "indivíduo" inclui um animal mamífero ou não mamífero que é dosado com um análogo de melanocortina como parte de uma experiência, um animal mamífero ou não mamífero que é tratado para ajudar alivia uma doença ou distúrbio, e um animal mamífero ou não mamífero que é tratado profilaticamente para retardar ou prevenir o começo de uma doença ou distúrbio. Mamíferos objeto podem ser indivíduos humanos de qualquer idade, tal como um bebê, uma criança, um adulto ou um adulto ancião.

[001483] Uma "quantidade terapeuticamente aceitável" de um composto ou composição da invenção, independente da formulação ou rotina de administração, é aquela quantidade que extrai uma resposta biológica desejada em um indivíduo. O efeito biológico da quantidade terapêutica pode ocorrer e ser medido em muitos níveis em um organismo. Por exemplo, o efeito biológico da quantidade terapêutica pode ocorrer e ser medido ao nível celular medindo-se a resposta a um receptor que liga-se a melanocortina e/ou um análogo de melanocortina ou o efeito biológico da quantidade terapêutica pode ocorrer e ser medido ao nível de sistema, tal como efetuar um aumento/diminuição nos níveis de insulina. O efeito biológico da quantidade terapêutica pode ocorrer e ser medido ao nível de organismo, tal como o alívio de um sintoma(s) ou progressão de uma doença ou condição em um indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto ou composição da invenção, diferente da formulação ou rotina da administração, pode resultar em uma ou mais respostas biológicas em um indivíduo. No evento que o composto ou composição da invenção é submetido ao teste em um em sistema in vitro, um quantidade terapeuticamente aceitável do composto ou composição pode ser vista como aquela quantidade na qual produz uma resposta mensurável no sistema in vitro de escolha.

[001484] A nomenclatura usada para definir os peptídeos é aquela tipicamente usada na técnica em que o grupo amino no terminal N aparece à esquerda e o grupo carboxila no terminal C aparece à direita. Onde o aminoácido tem formas isoméricas de D e L, é a forma de L do aminoácido que é representada, a menos que de outra maneira explicitamente indicado.

[001485] Os compostos da invenção úteis para o tratamento de resistência à insulina, com ou sem perda de peso, podem possuir um ou mais centros quirais e desse modo existem em várias formas estereoisoméricas. Todos os estereoisômeros e misturas dos mesmos no escopo da presente invenção. Compostos racêmicos podem ser separados usando HPLC preparativa e uma coluna com uma fase estacionária quiral ou resolvidos produzir enantiômeros individuais que utilizam métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Além disso, compostos intermediários quirais podem ser resolvidos e usados para preparar compostos quirais da invenção.

[001486] Os compostos da invenção úteis para o tratamento de resistência à insulina, com ou sem perda de peso, podem existir em uma ou mais formas tautoméricas. Todos os tautômeros e misturas dos mesmos estão incluídos no escopo da presente invenção. Por exemplo, uma reivindicação para 2-hidroxipiridinila cobriria da mesma forma sua forma tautomérica α-piridonila.

[001487] A menos que de outra maneira definidos, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como geralmente entendido por alguém de experiência ordinária na técnica, a qual esta invenção pertence. Da mesma forma, todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências aqui mencionadas estão incorporadas por referência em sua totalidade.

[001488] Outras certas abreviações aqui usadas são definidas comosegue:

[001489] A menos que de outra maneira indicado, com a exceção doaminoácido de terminal N, todas as abreviações (por exemplo, Ala) de aminoácidos nesta descrição representa a estrutura de -NH-C(R)(R')- CO-, em que R e R' cada qual é, independentemente, hidrogênio ou a cadeia lateral de um aminoácido (por exemplo, R = CH3 e R’ = H para Ala) ou R e R’ podem ser unidos para formar um sistema de anel.

[001490] Para o aminoácido de terminal N, a abreviação representa a estrutura de:

[001491] A designação "NH2" em por exemplo, Ac-Nle-c(Cys-D-Ala- His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 7), indica que o terminal C do peptídeo é amidado. Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) (SEQ ID NO: 36) ou alternativamente Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe- Arg-Trp-Cys)-OH (SEQ ID NO: 36), indica que o terminal C é o ácido livre.

[001492] "-c(Cys-Cys)-" ou "-ciclo(Cys-Cys)-" denota a estrutura:

[001493] "-c(Cys-Pen)-" ou "-ciclo(Cys-Pen)-" denota a estrutura:

[001494] "-c(Asp-Lys)-" ou "-ciclo(Asp-Lys)-" denota a estrutura:

[001495] Os requerentes planejaram a seguinte taquigrafia usada nanomeação das espécies e/ou modalidades específicas:

[001496] "HidantoinC(O)-(Aa-Ab)" denota a estrutura:

[001497] em que aminoácido "Aa" tem a estrutura:

[001498] aminoácido "Ab" a estrutura:

[001499] Por exemplo, um composto representado como "c[Hidantoin(C(O)-(Cys-Ab))-A1-A2-A3-A4-Cys]-" teria a seguinteestrutura:

[001500] considerando que um composto representado como "c[Hidantoin(C(O)-(Ab-Cys))-A1-A2-A3-A4-Cys]-" teria a estrutura:

[001501] Para orientação adicional, "c[Hidantoin(C(O)-(Asp-Ab))-A1-A2-A3-A4-Lys]-" representa o seguinte composto:

[001502] considerando que "c[Hidantoin(C(O)-(Dap-Ab))-A1-A2-A3-A4-Asp]-" tem a seguinte fórmula:

[001503] "Acila" refere-se a R"-C(O)-, onde R" é H, alquila, alquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, alquenila, alquenila substituída, arila, alquilarila ou alquliarila substituída, e é indicado na fórmula geral de uma modalidade particular como "Ac".

[001504] "Alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto que contém um ou mais átomos de carbono onde átomos de carbono múltiplos se presente são unidos por ligações simples. O grupo hidrocarboneto alquila pode ser cadeia linear ou conter uma ou mais ramificações ou grupos cíclicos.

[001505] "Hidroxialquila" refere-se a um grupo alquila em que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo hidrocarboneto são substituídos com um ou mais radicais de hidróxi, tais como hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila, hidroxipentila, hidroxihexila e similares.

[001506] "Alquila substituída" refere-se a uma alquila em que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo hidrocarboneto são substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, (isto é, flúor, cloro, bromo e iodo), -OH, -CN, - SH,-NH2,-NHCH3,-NO2 e -C1-20 alquila, em que a referida -C1-20 alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados, independentemente para cada ocorrência, a partir do grupo que consiste em halogênios, -CF3, -OCH3, -OCF3 e -CH2)0-20- COOH. Em modalidades diferentes 1, 2, 3 ou 4 substituintes estão presentes. A presença de -(CH2)0-20-COOH resulta na produção de um ácido de alquila. Exemplos não limitantes de ácidos de alquila contendo ou consistindo em -(CH2)0-20-COOH, incluem ácido 2-norbornano acético, ácido terc-butírico, ácido 3-ciclopentil propiônico, e similares.

[001507] O termo "halo" abrange fluoro, cloro, bromo e iodo.

[001508] "Heteroalquila" refere-se a uma alquila, em que um dentre mais dos átomos de carbono no grupo hidrocarboneto é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: amino, amido, -O-, -S- ou carbonila. Em modalidades diferentes, 1 ou 2 heteroátomos estão presentes.

[001509] "Heteroalquila substituída" refere-se a uma heteroalquila em que, um ou mais átomos de hidrogênio do grupo hidrocarboneto são substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, (isto é, flúor, cloro, bromo e iodo), - OH, -CN, -SH,-NH2,-NHCH3,-NO2 e -C1-20 alquila, em que a referida C120 alquila podem ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados, independentemente para cada ocorrência, a partir do grupo que consiste em halogênios, -CF3, -OCH3, -OCF3 e - (CH2)0-20-COOH. Em modalidades diferentes 1, 2, 3 ou 4 substituintes estão presentes.

[001510] "Alquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto composto de dois ou mais carbonos, onde uma ou mais ligações duplas carbono- carbono estão presentes. O grupo hidrocarboneto alquenila pode ser cadeia linear ou conter uma ou mais ramificações ou grupos cíclicos.

[001511] "Alquenila substituída" refere-se a uma alquenila, em que um ou mais hidrogênios são substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio (isto é, flúor, cloro, bromo e iodo), -OH, -CN, -SH,-NH2,-NHCH3,-NO2 e -C1-20 alquila, em que a referida -C1-20 alquila podem ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados, independentemente para cada ocorrência, a partir do grupo que consiste em halogênios, -CF3, - OCH3, -OCF3 e -(CH2)0-20-COOH. Em modalidades diferentes 1, 2, 3 ou 4 substituintes estão presentes.

[001512] "Arila" refere-se a um grupo aromático opcionalmente substituído com pelo menos um anel que tem um sistema de pi-elétron conjugado, contendo até três sistemas de anel conjugados ou fundidos. Arila inclui arila carbocíclica, arila heterocíclica e grupos biarila. Preferivelmente, a arila é um anel de 5 ou 6 membros. Átomos preferidos para uma arila heterocíclica são um ou mais enxofre, oxigênio e/ou nitrogênio. Exemplos não limitantes de arila incluem fenila, 1- naftila, 2-naftila, indol, quinolina, 2-imidazol, 9-antraceno, e similares. Substituintes de arila são selecionados a partir do grupo que consiste em -C1-20 alquila, -C1-20 alcóxi, halogênio (isto é, flúor, cloro, bromo e iodo), -OH, -CN, -SH,-NH2,-NO2, -C1-20 alquila substituída com halogênios, -CF3, -OCF3 e -(CH2)0-20-COOH. Em modalidades diferentes a arila contém 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes.

[001513] "Alquilarila" refere-se a uma "alquila" unida a uma "arila".

[001514] O termo "porção de (C1-C12)hidrocarboneto abrange alquila, alquenila e alquinila, e no caso de alquenila e alquinila há C2-C12.

[001515] Para a evitação de dúvida, a menos que de outra maneira indicado, o termo substituído significa substituído por um ou mais grupos definidos. No caso onde os grupos podem ser selecionados a partir de vários grupos alternativos, os grupos selecionados podem ser os mesmos ou diferentes. Para a evitação de dúvida, o termo independentemente significa que onde mais de um substituinte é selecionado a partir de vários possíveis substituintes, esses substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.

[001516] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção que contém um centro básico são, por exemplo, sais de adição de ácido não tóxicos formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, hiodrídico, sulfúrico e fosfórico, com ácidos carboxílicos ou com ácidos organo-sulfônicos. Os exemplos incluem HCl, HBr, HI, sulfato ou bissulfato, nitrato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartarato, gliconato, cansilato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e sais de pamoato. Os compostos da invenção podem da mesma forma fornecer sais de metal farmaceuticamente aceitáveis, em particular sais de metal alcalino terroso ou de álcali não tóxico, com bases. Os exemplos incluem os sais de sódio, potássio, alumínio, cálcio, magnésio, zinco e dietanolamina (Berge, S. M. e outro, J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977); Gould, P.L., Int'l J. Pharmaceutics, 33:201-17 (1986); e Bighley, L.D. e outro, Encyclo. Pharma. Tech., Marcel Dekker Inc, New York, 13:45397 (1996).

[001517] Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem os hidrato dos mesmos. Da mesma forma incluídos dentro do escopo da invenção os vários sais da invenção são polimorfos dos mesmos. Em seguida, os compostos de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos ou polimorfos, definidos em qualquer aspecto da invenção (salvo compostos intermediários em processos químicos) são chamados "compostos da invenção." Estudos in vitro

[001518] Os compostos da presente invenção podem ser e foram testados quanto a atividade comos ligantes de um ou mais dosreceptores de melanocortina de acordo com os seguintesprocedimentos. Alguém versado na técnica saberia que procedimentos similares a aqueles aqui descritos podem ser usados ensaiar as atividades de ligação dos compostos da invenção às moléculas de receptor de melanocortina.

Ensaios de Ligação de Radioligante

[001519] Membranas celulares usadas para os ensaios de ligação de receptor in vitro foram obtidas de células CHO-K1 transgênicas estavelmente expressando subtipos de receptor de hMC-R 1, 3, 4 ou 5. As células CHO-K1 que expressam o tipo de receptor de hMC-R desejado foram sonicadas (Branson® ajuste 7, aproximadamente 30 segundos) em Tris-HCl a 50 mM gelado em pH 7,4 e em seguida centrifugadas a 39.000 g durante 10 minutos a aproximadamente 4°C. Os péletes foram ressuspensos no mesmo tampão e centrifugados em 50.000 g durante 10 minutos a aproximadamente 4°C. Os péletes lavados que contêm as membranas celulares foram armazenados a aproximadamente - 80°C.

[001520] A inibição competitiva da ligação de [125I](Tyr2)-(Nle4-D- Phe7)α-MSH ([125I]-NDP-α-MSH, Amersham Biosciences®) foi realizada placas de 96 cavidades de polipropileno. Membranas celulares (1-10 μg de proteína/cavidade) preparadas como descrito acima foram incubadas em Tris-HCl a 50 mM em pH 7,4 que contém albumina de soro bovino a 0,2% (BSA), MgCl2 a 5 mM, CaCl2 a 1 mM e 0,1 mg/mL de bacitracina, com concentrações crescentes do composto teste e [125I]-NDP-α-MSH a 0,1-0,3 nM durante aproximadamente 90-120 minutos a aproximadamente 37°C. O ligante de [125I]-NDP-α-MSH ligado foi separado de [125I]-NDP-α-MSH livre por filtração através de placas de filtro de fibra de vidro de GF/C (Unifilter®; Packard) pré-embebidas com polietilenimina a 0,1% (p/v) (PEI), usando uma colheitadeiraPackard Filtermate®. Os filtros foram lavados três vezes com Tris-HCl a 50 mM em pH 7,4 a uma temperatura de aproximadamente 0-4°C e em seguida ensaiado quanto a radioatividade usando um contador de cintilação Packard Topcount®. Os dados de ligação foram analisados por análise por regressão não linear assistida por computador (ajuste por XL; IDBS). Uma seleção das modalidades preferidas foi testada usando o ensaio discutido acima e as constantes de ligação (Ki em nM) são relatados nas Tabelas 5, 6, 7 e 8.TABELA 5 - Dados de Ensaio de Ligação de Radioligante para Compostos Selecionados

Atividade Funcional de Melanocortina e Seletividade

[001521] Os compostos da presente invenção interagirãopreferencialmente (isto é, seletivamente) com MC-4 em relação aosoutros receptores de melanocortina. A seletividade é particularmenteimportante quando os compostos são administrados a humanos ououtros animais para minimizar o número de efeitos colateraisassociados com sua administração. A seletividade de MC-4 de umcomposto é aqui definida como a relação de EC50 do composto a umreceptor de MC-1 (EC50 - MC-1) sobre a EC50 do composto para oreceptor de MC-3 (EC50 - MC-3)/MC-4 (EC50 - MC-4), o valor de EC50 aser medido como descrito acima. As fórmulas são como segue:Seletividade de MC-3 = [EC50-MC-1]/[EC50-MC-3]Seletividade de MC-4 = [EC50-MC-1]/[EC50-MC-4]

[001522] Um composto é aqui definido como sendo "seletivo para o "receptor de MC-3 quando a relação supracitada "seletividade de MC3" é pelo menos cerca de 10, preferivelmente pelo menos cerca de 100, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 500.

[001523] Um composto é aqui definido como sendo "seletivo para o receptor de MC-4" quando a relação supracitada "seletividade de MC- 4-seletividade" é pelo menos cerca de 10, preferivelmente pelo menos cerca de 100, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 500.

[001524] Alguém versado na técnica saberia que procedimentos similar àqueles descritos aqui podem ser usados para analisar as atividades de ligação dos compostos da invenção às moléculas do receptor de melanocortina.

Bioensaio de AMP cíclico

[001525] Níveis de AMP cíclico intracelular (cAMP) foram determinados por um ensaio de eletroquimioluminescência (ECL) (Meso Scale Discovery®, Gaitersburg, MD; referida em seguida como MSD). Células de CHO-K1 estavelmente expressando os subtipos de receptor de hMC foram suspensos em tampão de ensaio de RMPI 1640® (tampão de RMPI 1640 contém isobutilmetilxantina a 0,5 mM (IBMX), e coquetel de proteína a 0,2% (bloqueador A de MSD)). Células de CHO- K1 transgênicas estavelmente expressando subtipos de receptor de hMC 1, 3, 4 ou 5 foram distribuídas em uma densidade de cerca de 7.000 células/cavidade em placas Multi-Array® de 384 cavidades (MSD) contendo eletrodos de carbono integrados e revestidas com anticorpo anti-cAMP. Concentrações crescentes dos compostos teste foram adicionadas e as células foram incubadas durante aproximadamente 40 minutos a cerca de 37°C. Após esta incubação, tampão de lise (solução salina tamponada por HEPES com MgCl2 e Triton X-100® em pH 7,3) contendo coquetel de proteína a 0,2% e cAMP rotulada por rutênio TAGTM a 2,5 nM (MSD) foi adicionado e as células foram incubadas durante aproximadamente 90 minutos em temperatura ambiente. No final do segundo período de incubação, o tampão lido (solução tamponada por Tris contendo um co-reagente de ECL e Triton X-100 em pH 7,8) foi adicionado e os níveis de cAMP nos lisados celulares foram imediatamente determinados por detecção de ECL com um Sector Imager 6000 reader® (MSD). Os dados foram analisados usando uma análise de regressão não linear auxiliada por computador (ajustamento de XL; IDBS) e relatados como um valor de EC50 ou um valor de Kb.

[001526] EC50 representa a concentração de um composto de agonista necessária para obter 50% da resposta de reação máxima, por exemplo, 50% do nível máximo de cAMP como determinado usando o ensaio descrito acima. O valor de Kb reflete a potência de um antagonista e é determinado por análise de Schild. Em resumo, a curva concentração-resposta de um agonista é realizada na presença de concentrações crescentes de um antagonista. O valor de Kb é a concentração de antagonista que produziria uma mudança de 2 vezes a curva concentração-resposta para um agonista. É calculado extrapolando-se a linha em um plote de Schild em zero no eixo y.

[001527] Uma seleção de compostos foi testado usado os ensaios discutidos acima e os resultados são relatados nas Tabelas 9, 10, 11, e 12.TABELA 9 - Dados de Bioensaio de cAMP Compostos Selecionados

Estudos In vivo

[001528] Compostos da presente invenção podem ser e foramtestados quanto a um efeito em resistência à insulina e/ou peso corporalde acordo com os seguintes procedimentos. Alguém versado na técnicasaberia que procedimentos similar àqueles aqui descritos podem serusados para analisar o efeito dos compostos da invenção em resistênciaà insulina e/ou peso corporal.

[001529] Compostos de ligante ativando receptores de melanocortinatestados nos estudos in vivo foram como segue (Tabela 13):

Experiência com alimentação agudas (jejum)

[001530] Ratos Sprague Dawley machos (250g) foram alojado em gaiolas individuais e mantidos sob condições de luz:escuro por 12:12 horas. Os ratos foram jejuados durante 18 horas antes do começo da experiência com água disponível ad libitum. No tempo 0, os ratos foram subcutaneamente injetados (sc) com compostos selecionados em doses de 100 nmol/kg ou com veículo, e foram fornecidos com alimento. Consumo alimentar individual foi medido a cerca de 2, 4 e 6 horas depois da injeção. Dados para compostos selecionados da invenção são relatados na Figura 1.

Experiências de alimentação crônicas

[001531] Ratos Sprague Dawley machos que tinham sido alimentados com uma dieta normal (300g; Research Diets 12450) ou uma dieta com alto teor de gordura (400g; Research Diets 12451) durante 10 semanas antes do começo da experiência foram alojados em gaiolas individuais e mantidos sob condições de luz:escuro por 12:12 horas com alimento e água disponível ad libitum. Os ratos foram anestesiados e implantados subcutaneamente com uma mini bomba osmótica (Alzet, Cupertino, CA). As bombas liberaram o Composto A ou B em doses de 75, 300 ou 1200 nmol/kg/dia ou veículo durante 7 dias. O peso corporal individual e o consumo alimentar foram medidos diariamente.

[001532] No dia 7, os ratos foram anestesiados e ajustados com uma cânula atrial direita jugular. No dia 8, um teste de tolerância à glicose iv foi realizado e amostras de sangue foram retiradas em seringas heparinizadas no tempo -10 e 0. Imediatamente depois das amostras de sangue no tempo 0, os ratos foram injetados com glicose (1g/kg) pela cânula de demora. Amostras de sangue subsequentes foram retiradas em 2,5, 5, 10, 20 e 40 minutos depois. Níveis de plasma de glicose (Diagnostic Chemicals Limited) e insulina (Alpco) foram determinados por kits comercialmente disponíveis. Os resultados são mostrados nas Figuras 2A-D e 3A-D.

Testes de tolerância à glicose

[001533] Ratos C57BL/6, machos que tinham sido alimentados com uma dieta normal (30g; Research Diets 12450) ou uma dieta com alto teor de gordura (45g; Research Diets 12452) durante 12 semanas antes do começo da experiência foram alojados em gaiolas individuais e mantidos sob condições de luz:escuro por 12:12 horas com alimento e água disponível ad libitum. Os ratos foram anestesiados e implantados subcutaneamente com uma mini bomba osmótico (Alzet, Cupertino, CA). As bombas liberaram Composto A em doses de 200, 600 ou 1800 nmol/kg/dia ou veículo durante 14 dias. No dia 14, os ratos foram jejuados durante 18 horas ou durante a noite. No dia 15, um teste de tolerância à glicose foi realizado injetando-se os ratos com glicose (2g/kg) ip. Amostras de sangue foram retiradas por bastão da cauda em 0, 15, 30, 60 e 180 minutos depois da injeção de glicose e o nível de glicose de sangue foi medido usando um glicômetro de Accu-Chek. Os resultados são mostrados na Figura 4.

[001534] Ratos Lepob/Lepob, machos (50g) foram alojados em grupo mantidos sob condições de luz:escuro por 12:12 horas com alimento e água disponível ad libitum. Os ratos foram jejuados durante 18 horas ou durante a noite e um teste de tolerância à glicose ip foi realizado. Os ratos foram injetados com Composto A ip em uma dose de 6,4 μmol/kg em -15 minutos e uma amostra de sangue foi retirada por bastão da cauda. No tempo 0, os camundongos foram injetado ip com glicose (1g/kg) e amostras de sangue foram retiradas por bastão da cauda em 0, 15, 30, 60 e 90 minutos depois e o nível de glicose de sangue foi medido usando Glucometer Elite XL (Bayer Corporation). Os resultados são mostrados na Figura 5.

Administração e Uso

[001535] Os peptídeos desta invenção podem ser fornecidos na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem, porém não são limitado àqueles formados com ácidos orgânicos (por exemplo, ácido acético, lático, maleico, cítrico, málico, ascórbico, sucínico, benzoico, metanossulfônico, toluenossulfônico ou pamoico), ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico), e ácidos poliméricos (por exemplo, ácido tânico, carboximetil celulose, polilático, poliglicólico, ou copolímeros de ácidos polilatico-glicólico). Um método típico de preparar um sal de um peptídeo da presente invenção é bem conhecido na técnica e pode ser realizado por métodos padrões da troca de sal. Consequentemente, o sal de TFA de um peptídeo da presente invenção (o sal de TFA resulta da purificação do peptídeo usando HPLC preparativa, eluindo com TFA contendo soluções de tampão) pode ser convertido em outro sal, tal como um sal de acetato, dissolvendo o peptídeo em uma quantidade pequena de solução aquosa de ácido acético a 0,25 N. A solução resultante é aplicada a uma coluna de HPLC semi-prep (Zorbax®, 300 SB, C-8). A coluna é eluída com: (1) solução aquosa de acetato de amônio a 0,1N durante 0,5 hora; (2) solução aquosa de ácido acético a 0,25N durante 0,5 horas; e (3) um gradiente linear (20% a 100% de solução B durante 30 minutos) em uma taxa de fluxo de 4 ml/min (solução A é solução aquosa de ácido acético a 0,25N; solução B é ácido acético a 0,25N em acetonitrila/água, 80:20). As frações contendo o peptídeo são coletadas e liofilizadas até a secura.

[001536] Como é bem conhecido por aqueles versados na técnica, os usos conhecidos e potenciais de peptídeos com atividade de agonista ou antagonista do receptor de melanocortina (MC-R) são variados e numerosos, desse modo a administração dos compostos desta invenção para propósitos de eliciar um efeito de agonista pode ter os mesmos efeitos e usos como a prórpia melanocortina.

[001537] Consequentemente, a presente invenção inclui dentro de seu escopo, composições compreendendo farmacêutico, como um ingrediente ativo, pelo menos um dos compostos de fórmula (I) em associação com um portador farmaceuticamente aceitável.

[001538] A dosagem de ingrediente ativo nas composições desta invenção pode ser variada; entretanto, é necessário que a quantidade do ingrediente ativo seja tal que uma forma de dosagem adequada é obtida. A dosagem selecionada depende do efeito terapêutico desejado, da rotina da administração, e da duração do tratamento. Em geral, uma dosagem eficaz para as atividades desta invenção está na faixa de 1x10-7 em 200 mg/kg/dia, preferivelmente 1x10-4 em 100 mg/kg/dia que pode ser administrada como uma dose única ou dividida em doses múltiplas.

[001539] Os compostos desta invenção podem ser administrados por rotinas oral, parenteral (por exemplo, injeção intramuscular, intraperitoneal, intravenosa ou subcutânea, ou implante), nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica de administração e podem ser formulados com veículos farmaceuticamente aceitáveis para fornecer formas de doagem apropriadas para cada rotina de administração.

[001540] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tal forma de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem da mesma forma compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferente de tais diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes tal como estearato de magnésio. No caso de cápsulas, os comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem da mesma forma compreender os agentes de tamponamento. Comprimidos e pílulas podem adicionalmente ser preparadas com camadas entéricas.

[001541] Formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes, os elixires que contêm diluente inertes geralmente usados na técnica, tal como água,. Além de tais diluentes inertes, as composições podem da mesma forma incluir adjuvantes, tais como agentes de umectação, agentes de emulsificando e suspensão, e agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes.

[001542] Preparações de acordo com esta invenção para administração parenteral incluem soluções aquosas ou não aquosas estéreis, suspensões ou emulsões. Exemplos de veículos ou solventes não aquosos são propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, tais como azeite de oliva e óleo de milho, gelatina, e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila. Tais formas de dosagem podem da mesma forma conter adjuvantes tais como agentes de preservação, umectação, emulsificação e dispersão. Preparações podem ser esterilizadas, por exemplo, filtrando-se através de um filtro de retenção de bactéria, incorporando-se agentes de esterilização nas composições, irradiando-se as composições ou aquecendo-se as composições. As preparações podem da mesma forma ser fabricadas na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes de uso.

[001543] Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem conter, além da substância ativa, excipientes tal como manteiga de cacau ou uma cera de supositório.

[001544] Composições para administração nasal ou sublingual são da mesma forma bem preparadas com excipientes padrões conhecidos na técnica.

[001545] Além disso, um composto desta invenção pode ser administrado em uma composição de liberação prolongada tal como aquelas descritas nas seguintes patentes e pedidos de patente. Patente dos Estados Unidos n° 5.672.659 ensina as composições de liberação prolongada compreendendo agente bioativo e um poliéster. Patente dos Estados Unidos n° 5.595.760 ensina composições de liberação prolongada compreendendo um agente bioativo em uma forma gelada. Patente dos Estados Unidos n° 5.821.221 ensina composições de liberação prolongada poliméricas compreendendo agente bioativo e quitosana. Patente dos Estados Unidos n° 5.916.883 ensina composições de liberação prolongada compreendendo agente bioativo e ciclodextrina. Os ensinamentos das patentes e pedidos antecedentes estão aqui incorporados por referência. 1/1

Claims

1. Uso de um composto de Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe- Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:50), caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar resistência à insulina em um indivíduo.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto de Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg- Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:50) é formulado como uma composição farmacêutica.

3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a referida composição farmacêutica é uma composição de liberação sustentada.