JP2013144690A - インスリン過敏症を治療するためのメラノコルチン類の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】インスリン耐性を治療する必要がある被験体において、インスリン耐性を治療するための、有効量のメラノコルチン受容体4アゴニストを含む組成物。該メラノコルチン受容体4アゴニストとしては、環状構造を有する特定のペプチドである。
【選択図】なし
Description
131アミノ酸)の翻訳後プロセシングによって形成される制御ペプチドのファミリーで
ある。POMCは、3つのクラスのホルモン;メラノコルチン類、副腎皮質刺激ホルモン
、および多様なエンドルフィン類(例えばリポトロピン)にプロセシングされる(Con
eら, Recent Prog. Horm. Res., 51:287−317,
(1996); Coneら, Ann. N.Y. Acad. Sci., 31
:342−363, (1993))。
らには、メラノサイト特異的受容体(MC1−R)、副腎皮質特異的ACTH受容体(M
C2−R)、メラノコルチン−3受容体(MC3−R)、メラノコルチン−4受容体(M
C4−R)およびメラノコルチン−5受容体(MC5−R)が含まれる。メラノコルチン
受容体はすべて、メラノサイト刺激ホルモン(MSH)のペプチドホルモン・クラスに応
答する(Coneら, Ann. N.Y. Acad. Sci., 680:342
−363(1993); Coneら, Recent Prog. Horm. Re
s., 51:287−318(1996))。
して、メラノコルチン受容体(MC−R)には、多大な関心が持たれてきている。受容体
の1つ、MC4−Rは、脳ならびに胎盤および腸組織において発現されている、332ア
ミノ酸の膜貫通タンパク質である(Coneら, Ann. N.Y. Acad. S
ci., 680:342−363 (1993); Coneら, Recent P
rog. Horm. Res., 51:287−318(1996))。最近の薬理
学的確認によって、中枢MC4−Rは、それぞれメラノコルチン・アゴニストおよびアン
タゴニストに関して報告されている食欲抑制性および食欲促進性効果の主な仲介因子であ
ることが証明されてきている(Giraudoら, Brain Res., 809:
302−306(1998); Farooqiら, NE J Med., 348:
1085−1095(2003); MacNeilら, Eu. J. Pharm.
, 44:141−157(2002); MacNeilら, Eu. J. Pha
rm., 450:93−109(2002); Kaskら, NeuroRepor
t, 10:707−711(1999); Chenら, Transgenic R
es., 9:145−54, (2000); Marshら, Nat Genet
., 21:119−22, (1999); Balthasarら, Cell,
123:493−505(2005))。
しば不完全なグルコース制御を生じることが含まれる。グルコース代謝を適切に調節する
ことが出来ない結果、エネルギー代謝、神経障害および心臓疾患を含む、全体の健康状態
の多くの側面に影響が及ぶ。受容体選択性メラノコルチン受容体リガンドを用いての現在
の進展によって、メラノコルチン受容体、特にMC4−Rの活性化が、インスリン代謝を
含むグルコース制御の治療に療法的潜在能力を有することが証明された。
ン受容体(MC−R)のリガンドであるペプチド、またはその薬学的に許容されうる塩の
使用に関する。1つの態様において、リガンドは、メラノコルチン4受容体に対するアゴ
ニストである。好ましい態様において、メラノコルチン受容体リガンドは、本明細書に記
載する式にしたがうか、または本明細書に記載する特定のペプチドから選択される。
ペプチドの投与の結果として体重を失ってもよい。インスリン耐性被験体哺乳動物はまた
、正常体重であるかまたは痩せていてもよい。体重喪失とは独立に、被験体哺乳動物のイ
ンスリン耐性状態を治療してもよい。さらに、被験体哺乳動物は、いかなる年齢のヒト被
験体であってもよく、例えば乳児、小児、成人または老齢成人であってもよい。
ずに、式(I)にしたがったメラノコルチン受容体4リガンドおよびその薬学的に許容さ
れうる塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ(本明細書にその全体が援用される、国
際特許出願公報第WO 2007/008704号を参照されたい)の療法的有効量を投
与することによって、インスリン耐性を治療する方法を提供する:
(R2R3)−A1−c(A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−A9)−A10
−R1
(I)
式中:
A1は、Acc、HN−(CH2)m−C(O)、L−またはD−アミノ酸であるか、
あるいは欠失しており;
A2は、Cys、D−Cys、hCys、D−hCys、Pen、D−Pen、Asp
、またはGluであり;
A3は、Gly、Ala、β−Ala、Gaba、Aib、D−アミノ酸であるか、ま
たは欠失しており;
A4は、His、2−Pal、3−Pal、4−Pal、Taz、2−Thi、3−T
hi、または(X1,X2,X3,X4,X5)Pheであり;
A5は、D−Phe、D−1−Nal、D−2−Nal、D−Trp、D−Bal、D
−(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、L−PheまたはD−(Et)Tyrであ
り;
A6は、Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、またはHN−CH((
CH2)n−N(R4R5))−C(O)であり;
A7は、Trp、1−Nal、2−Nal、Bal、Bip、D−Trp、D−1−N
al、D−2−Nal、D−BalまたはD−Bipであり;
A8は、Gly、D−Ala、Acc、Ala、β−Ala、Gaba、Apn、Ah
x、Aha、HN−(CH2)s−C(O)であるか、または欠失しており;
A9は、Cys、D−Cys、hCys、D−hCys、Pen、D−Pen、Dab
、Dap、Orn、またはLysであり;
A10は、Acc、HN−(CH2)t−C(O)、L−またはD−アミノ酸であるか
、あるいは欠失しており;
R1は、OHまたはNH2であり;
R2およびR3の各々は、各出現に関して独立に、H、(C1−C30)アルキル、(
C1−C30)ヘテロアルキル、(C1−C30)アシル、(C2−C30)アルケニル
、(C2−C30)アルキニル、アリール(C1−C30)アルキル、アリール(C1−
C30)アシル、置換(C1−C30)アルキル、置換(C1−C30)ヘテロアルキル
、置換(C1−C30)アシル、置換(C2−C30)アルケニル、置換(C2−C30
)アルキニル、置換アリール(C1−C30)アルキル、および置換アリール(C1−C
30)アシルからなる群より選択され;
R4およびR5の各々は、各出現に関して独立に、H、(C1−C40)アルキル、(
C1−C40)ヘテロアルキル、(C1−C40)アシル、(C2−C40)アルケニル
、(C2−C40)アルキニル、アリール(C1−C40)アルキル、アリール(C1−
C40)アシル、置換(C1−C40)アルキル、置換(C1−C40)ヘテロアルキル
、置換(C1−C40)アシル、置換(C2−C40)アルケニル、置換(C2−C40
)アルキニル、置換アリール(C1−C40)アルキル、置換アリール(C1−C40)
アシル、(C1−C40)アルキルスルホニル、または−C(NH)−NH2であり;
mは、各出現に関して独立に、1、2、3、4、5、6または7であり;
nは、各出現に関して独立に、1、2、3、4または5であり;
sは、各出現に関して独立に、1、2、3、4、5、6または7であり;
tは、各出現に関して独立に、1、2、3、4、5、6または7であり;
X1、X2、X3、X4、およびX5の各々は、各出現に関して独立に、H、F、Cl
、Br、I、(C1−10)アルキル、置換(C1−10)アルキル、(C2−10)ア
ルケニル、置換(C2−10)アルケニル、(C2−10)アルキニル、置換(C2−1
0)アルキニル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2、またはCNであり;
但し
(I)R4が、(C1−C40)アシル、アリール(C1−C40)アシル、置換(C
1−C40)アシル、置換アリール(C1−C40)アシル、(C1−C40)アルキル
スルホニル、または−C(NH)−NH2である場合、R5は、Hあるいは(C1−C4
0)アルキル、(C1−C40)ヘテロアルキル、(C2−C40)アルケニル、(C2
−C40)アルキニル、アリール(C1−C40)アルキル、置換(C1−C40)アル
キル、置換(C1−C40)ヘテロアルキル、置換(C2−C40)アルケニル、置換(
C2−C40)アルキニル、または置換アリール(C1−C40)アルキルであり;
(II)R2が、(C1−C30)アシル、アリール(C1−C30)アシル、置換(
C1−C30)アシル、または置換アリール(C1−C30)アシルである場合、R3は
、H、(C1−C30)アルキル、(C1−C30)ヘテロアルキル、(C2−C30)
アルケニル、(C2−C30)アルキニル、アリール(C1−C30)アルキル、置換(
C1−C30)アルキル、置換(C1−C30)ヘテロアルキル、置換(C2−C30)
アルケニル、置換(C2−C30)アルキニル、または置換アリール(C1−C30)ア
ルキルであり;
(III)A3またはA8のいずれかまたは両方が前記化合物中に存在しなければなら
ず;
(IV)A2が、Cys、D−Cys、hCys、D−hCys、Pen、またはD−
Penである場合、A9は、Cys、D−Cys、hCys、D−hCys、Pen、ま
たはD−Penであり;
(V)A2が、AspまたはGluである場合、A9は、Dab、Dap、Orn、ま
たはLysであり;
(VI)A8が、AlaまたはGlyである場合、A1はNleではなく;そして
(VII)A1が欠失している場合、R2およびR3はどちらもHであることはできな
い;
またはその薬学的に許容されうる塩。
いまたは伴わずに、直前の式I、式中:
A1は、A6c、Arg、D−Arg、Cha、D−Cha、hCha、Chg、D−
Chg、Gaba、Ile、Leu、hLeu、Met、β−hMet、2−Nal、D
−2−Nal、Nip、Nle、Oic、Phe、D−Phe、hPhe、hPro、V
alであるか、または欠失しており;
A2は、Asp、Cys、D−Cys、hCys、D−hCys、Glu、Pen、ま
たはD−Penであり;
A3は、D−Abu、Aib、Ala、β−Ala、D−Ala、D−Cha、Gab
a、D−Glu、Gly、D−Ile、D−Leu、D−Tle、D−Valであるか、
または欠失しており;
A4は、Hisまたは3−Palであり;
A5は、D−Bal、D−1−Nal、D−2−Nal、D−Phe、D−Trp、ま
たはD−(Et)Tyrであり;
A6は、Arg、またはhArgであり;
A7は、Bal、Bip、1−Nal、2−Nal、Trp、D−Trpであり;
A8は、A6c、D−Ala、Aha、Ahx、Ala、β−Ala、Apn、Gab
a、Glyであるか、または欠失しており;
A9は、Cys、D−Cys、hCys、D−hCys、Lys、Pen、またはD−
Penであり;
A10は、Thr、または欠失している;
ここで、A3またはA8の少なくとも1つが欠失しているが、両方は欠失していない
またはその薬学的に許容されうる塩
のメラノコルチン受容体リガンドの下位群の療法的有効量を投与することによって、イン
スリン耐性を治療する方法を提供する。
のに有用な、式(I)にしたがった直前のリガンド群のより好ましい化合物は、式:
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−β−Ala−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:1
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−A6c−Lys)−
NH2; SEQ ID NO:1
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Ahx−Cys)−
NH2; SEQ ID NO:2
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Ala−D−Cys)
−Thr−NH2; SEQ ID NO:3
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−β−Ala−D−Cy
s)−Thr−NH2; SEQ ID NO:3
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−D−Cys
)−Thr−NH2; SEQ ID NO:3
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−
NH2; SEQ ID NO:2
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Lys)−
NH2; SEQ ID NO:4
Ac−A6c−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−NH2; SEQ ID NO:5
Ac−D−2−Nal−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−
Lys)−NH2; SEQ ID NO:6
Ac−Cha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−NH2; SEQ ID NO:6
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−NH2; SEQ ID NO:6
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:7
Ac−Nle−c(Cys−β−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:7
Ac−Nle−c(Cys−Gaba−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:7
Ac−Nle−c(Cys−Aib−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−
NH2; SEQ ID NO:7
Ac−Nle−c(Cys−Gly−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−
NH2; SEQ ID NO:7
Ac−Nle−c(D−Cys−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:8
Ac−Nle−c(D−Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:8
Ac−Nle−c(D−Cys−β−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:8
Ac−Nle−c(D−Cys−Gaba−His−D−Phe−Arg−Trp−Cy
s)−NH2; SEQ ID NO:8
Ac−Nle−c(D−Cys−Aib−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:8
Ac−Nle−c(D−Cys−Gly−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:8
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−D−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:9
Ac−Nle−c(Cys−β−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−D−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:9
Ac−Nle−c(Cys−Gaba−His−D−Phe−Arg−Trp−D−Cy
s)−NH2; SEQ ID NO:9
Ac−Nle−c(Cys−Aib−His−D−Phe−Arg−Trp−D−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:9
Ac−Nle−c(Cys−Gly−His−D−Phe−Arg−Trp−D−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:9
Ac−Nle−c(D−Cys−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−D−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:10
Ac−Nle−c(D−Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−D
−Cys)−NH2; SEQ ID NO:10
Ac−Nle−c(D−Cys−β−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−D
−Cys)−NH2; SEQ ID NO:10
Ac−Nle−c(D−Cys−Gaba−His−D−Phe−Arg−Trp−D−
Cys)−NH2; SEQ ID NO:10
Ac−Nle−c(D−Cys−Aib−His−D−Phe−Arg−Trp−D−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:10
Ac−Oic−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−Chg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−D−Cha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Ly
s)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−Nip−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−hPro−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−hLeu−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−Phe−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−D−Phe−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Ly
s)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−D−Chg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Ly
s)−NH2; SEQ ID NO:11
n−ブタノイル−Cha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba
−Lys)−NH2; SEQ ID NO:12
Ac−hPhe−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−β−hMet−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−L
ys)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−Gaba−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−Cha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Ala−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:13
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Ala−Ly
s)−NH2; SEQ ID NO:13
Ac−Leu−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Ala−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:13
Ac−hLeu−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Ala−Ly
s)−NH2; SEQ ID NO:13
Ac−Phe−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Ala−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:13
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−D−Ala−L
ys)−NH2; SEQ ID NO:14
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−β−Ala−L
ys)−NH2; SEQ ID NO:14
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Gaba−Ly
s)−NH2; SEQ ID NO:14
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Aha−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:14
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Apn−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:14
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Apn−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:15
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Gaba−Cy
s)−NH2; SEQ ID NO:15
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Ahx−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:15
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−β−Ala−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:15
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−D−Ala−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:15
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−2−Nal−Arg−Trp−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:16
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal
−Cys)−NH2; SEQ ID NO:16
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal
−Cys)−NH2; SEQ ID NO:16
n−ブタノイル−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−2−
Nal−Cys)−NH2; SEQ ID NO:17
n−ブタノイル−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Tr
p−Cys)−NH2; SEQ ID NO:17
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−2−Nal−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:18
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−1−Nal−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:18
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Bal−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:18
Ac−Nle−c(Cys−D−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:61
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−D−Ala−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:19
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−2−Nal−Arg−Bal−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:20
Ac−Nle−c(Pen−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:21
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−NH2; SEQ ID NO:22
Ac−Nle−c(Pen−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−NH2; SEQ ID NO:22
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−hArg−Trp−β−Ala−D−C
ys)−Thr−NH2; SEQ ID NO:23
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−Thr−NH2; SEQ ID NO:24
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Bip−β−Ala−D−Cy
s)−Thr−NH2; SEQ ID NO:25
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−NH2; SEQ ID NO:24
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−hArg−Bip−β−Ala−D−C
ys)−Thr−NH2; SEQ ID NO:26
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−NH2; SEQ ID NO:26
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−NH2
; SEQ ID NO:27
Ac−Nle−c(Asp−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:28
Ac−Nle−c(Asp−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Bal−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:28
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−OH; SEQ ID NO:29
Ac−Nle−c(Cys−D−Abu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Val−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Ile−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Tle−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Pen−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:31
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Pen)
−NH2; SEQ ID NO:32
Ac−Nle−c(Pen−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Pen)
−NH2; SEQ ID NO:32
Ac−Leu−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:33
Ac−Cha−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:33
Ac−Ile−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:33
Ac−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:33
Ac−Val−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:33
Ac−2−Nal−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cy
s)−NH2; SEQ ID NO:33
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−NH
2; SEQ ID NO:34
Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−NH
2; SEQ ID NO:34
Ac−Nle−c(Cys−3−Pal−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cy
s)−NH2; SEQ ID NO:35
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−OH; SEQ ID NO:36
Ac−Nle−c(Cys−His−Phe−Arg−D−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:37
Ac−Nle−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:38
Ac−Nle−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−β−Ala−L
ys)−NH2; SEQ ID NO:38
Ac−Nle−c(Cys−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Gaba−Cy
s)−NH2; SEQ ID NO:39
Ac−Nle−c(Cys−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ahx−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:39
Ac−hPhe−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Gaba−L
ys)−NH2; SEQ ID NO:40
Ac−Cha−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Gaba−Ly
s)−NH2; SEQ ID NO:40
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−β−Ala−Lys
)−OH; SEQ ID NO:41
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Ahx−Cys)−
OH; SEQ ID NO:42
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Ala−D−Cys)
−Thr−OH; SEQ ID NO:43
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−β−Ala−D−Cy
s)−Thr−OH; SEQ ID NO:43
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−D−Cys
)−Thr−OH; SEQ ID NO:43
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−
OH; SEQ ID NO:42
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Lys)−
OH; SEQ ID NO:41
Ac−Cha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−OH; SEQ ID NO:44
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−OH; SEQ ID NO:44
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−OH; SEQ ID NO:29
Ac−Chg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−OH; SEQ ID NO:44
Ac−D−Cha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Ly
s)−OH; SEQ ID NO:44
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−OH; SEQ ID NO:44
Ac−D−Chg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Ly
s)−OH; SEQ ID NO:44
Ac−hPhe−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−OH; SEQ ID NO:44
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Gaba−Cy
s)−OH; SEQ ID NO:45
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Ahx−Cys
)−OH; SEQ ID NO:45
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−β−Ala−C
ys)−OH; SEQ ID NO:45
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−D−Ala−C
ys)−OH; SEQ ID NO:45
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−2−Nal−Arg−Trp−C
ys)−OH; SEQ ID NO:46
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal
−Cys)−OH; SEQ ID NO:46
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal
−Cys)−OH; SEQ ID NO:46
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−2−Nal−Arg−Bal−C
ys)−OH; SEQ ID NO:46
Ac−Nle−c(Pen−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−OH; SEQ ID NO:47
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−OH; SEQ ID NO:29
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Pen)
−OH; SEQ ID NO:48
Ac−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−2−Nal−Arg−Trp−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:49
Ac−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:50
Ac−D−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:50
Ac−D−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−P
en)−NH2; SEQ ID NO:51
Ac−D−Arg−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Pe
n)−NH2; SEQ ID NO:52
Ac−Arg−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Pen)
−NH2; SEQ ID NO:52
Ac−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−NH2; SEQ ID NO:51
Ac−D−Arg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Ala−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:53
Ac−Arg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Ala−Lys)−
NH2; SEQ ID NO:53
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:7
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−Thr−NH2; SEQ ID NO:24
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−NH2
; SEQ ID NO:27
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Pen)
−NH2; SEQ ID NO:32
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−NH
2; SEQ ID NO:34
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−β−Ala−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:1
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Ahx−Cys)−
NH2; SEQ ID NO:2
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−β−Ala−D−Cy
s)−Thr−NH2; SEQ ID NO:3
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−D−Cys
)−Thr−NH2; SEQ ID NO:3
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−
NH2; SEQ ID NO:2
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Lys)−
NH2; SEQ ID NO:4
Ac−Cha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−NH2; SEQ ID NO:6
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−NH2; SEQ ID NO:6
Ac−Chg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−D−Chg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Ly
s)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−hPhe−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−β−Ala−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:15
Ac−Nle−c(Pen−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:21
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−NH2; SEQ ID NO:22
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−hArg−Trp−β−Ala−D−C
ys)−Thr−NH2; SEQ ID NO:23
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Bip−β−Ala−D−Cy
s)−Thr−NH2; SEQ ID NO:25
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−NH2; SEQ ID NO:24
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−hArg−Bip−β−Ala−D−C
ys)−Thr−NH2; SEQ ID NO:26
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−NH2; SEQ ID NO:26
Ac−Nle−c(Asp−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:28
Ac−Nle−c(Asp−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Bal−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:28
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−OH; SEQ ID NO:29
Ac−Nle−c(Cys−D−Abu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Val−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Ile−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Tle−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Pen−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:31
Ac−Nle−c(Pen−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Pen)
−NH2; SEQ ID NO:32
Ac−Leu−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:33
Ac−Cha−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:33
Ac−Ile−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:33
Ac−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:33
Ac−Val−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:33
Ac−2−Nal−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cy
s)−NH2; SEQ ID NO:33
Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−NH
2; SEQ ID NO:34
Ac−Nle−c(Cys−3−Pal−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cy
s)−NH2; SEQ ID NO:35
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−OH; SEQ ID NO:36
Ac−Nle−c(Cys−His−Phe−Arg−D−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:37
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−2−Nal−Arg−Trp−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:16
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal
−Cys)−NH2; SEQ ID NO:16
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−2−Nal−Arg−Bal−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:20
Ac−Nle−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:38
Ac−Nle−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−b−Ala−L
ys)−NH2; SEQ ID NO:38
Ac−Nle−c(Cys−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Gaba−Cy
s)−NH2; SEQ ID NO:39
Ac−Nle−c(Cys−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ahx−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:39
Ac−hPhe−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Gaba−L
ys)−NH2; SEQ ID NO:40
Ac−Cha−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Gaba−Ly
s)−NH2; SEQ ID NO:40または
Ac−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−2−Nal−Arg−Trp−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:49
あるいはその薬学的に許容されうる塩
にしたがった化合物である。
ずに、式(II)にしたがったメラノコルチン受容体リガンドおよびその薬学的に許容さ
れうる塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ(本明細書にその全体が援用される、国
際特許出願公報第WO 2007/008704号を参照されたい)の療法的有効量を投
与することによって、インスリン耐性を治療する方法を提供する:
(R2R3)−A1−c(A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−A9)−NH2
(II)
式中:
A1は、Nleであるか、または欠失しており;
A2は、CysまたはAspであり;
A3は、GluまたはD−Alaであり;
A4はHisであり;
A5はD−Pheであり;
A6はArgであり;
A7は、Trp、2−NalまたはBalであり;
A8は、Gly、Ala、D−Ala、β−Ala、GabaまたはApnであり;
A9は、CysまたはLysであり;
R2およびR3の各々は、独立に、Hまたは(C1−C6)アシルからなる群より選択
される;
但し
(I)R2が、(C1−C6)アシルである場合、R3はHであり;そして
(II)A2がCysである場合、A9はCysである
またはその薬学的に許容されうる塩。
のに有用な直前の化合物群のうち、より好ましいのは、式:
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Gly
−Cys)−NH2; SEQ ID NO:54
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−D−A
la−Cys)−NH2; SEQ ID NO:54
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−β−A
la−Cys)−NH2; SEQ ID NO:54
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Gab
a−Cys)−NH2; SEQ ID NO:54
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn
−Cys)−NH2; SEQ ID NO:54
Ac−c(Cys−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Ala−Cys)−
NH2; SEQ ID NO:55
Ac−c(Cys−Glu−His−D−Phe−Arg−2−Nal−Ala−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:55
Ac−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Ala−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:56
Ac−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:56
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Ala
−Cys)−NH2; SEQ ID NO:57
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−β−A
la−Cys)−NH2; SEQ ID NO:57
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Gab
a−Cys)−NH2; SEQ ID NO:57または
Ac−Nle−c(Asp−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Bal−Ala
−Lys)−NH2; SEQ ID NO:58
あるいはその薬学的に許容されうる塩
の化合物である。
ずに、式(III)にしたがったメラノコルチン受容体化合物およびその薬学的に許容さ
れうる塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ(本明細書にその全体が援用される、国
際特許出願第WO 2007/008684号を参照されたい)の療法的有効量を投与す
ることによって、インスリン耐性を治療する方法を提供する:
(R2R3)−B1−A1−c(A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−A9)−
A10−A11−A12−A13−B2−B3−R1
(III)
式中:
B1は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15アミノ酸を
含有するペプチド部分であって、少なくとも5つのアミノ酸が、L−Arg、D−Arg
、L−hArgおよびD−hArgからなる群より独立に選択されるか、あるいはB1は
場合によって欠失しており;
A1は、Acc、HN−(CH2)m−C(O)、L−またはD−アミノ酸であるか、
あるいは欠失しており;
A2は、Cys、D−Cys、hCys、D−hCys、Pen、D−Pen、Asp
またはGluであり;
A3は、Gly、Glu、Ala、β−Ala、Gaba、Aib、D−アミノ酸であ
るか、または欠失しており;
A4は、His、2−Pal、3−Pal、4−Pal、Taz、2−Thi、3−T
hiまたは(X1,X2,X3,X4,X5)Pheであり;
A5は、D−Phe、D−1−Nal、D−2−Nal、D−Trp、D−Bal、D
−(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、D−(Et)Tyr、D−Dip、D−B
ipまたはD−Bpaであり;
A6は、Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、OrnまたはHN−CH((C
H2)n−N(R4R5))−C(O)であり;
A7は、Trp、1−Nal、2−Nal、Bal、Bip、Dip、Bpa、D−T
rp、D−1−Nal、D−2−Nal、D−Bal、D−Bip、D−DipまたはD
−Bpaであり;
A8は、Gly、D−Ala、Acc、Ala、β−Ala、Gaba、Apn、Ah
x、Aha、HN−(CH2)s−C(O)であるか、または欠失しており;
A9は、Cys、D−Cys、hCys、D−hCys、Pen、D−Pen、Dab
、Dap、OrnまたはLysであり;
A10は、Acc、HN−(CH2)t−C(O)、Pro、hPro、3−Hyp、
4−Hyp、Thr、L−またはD−アミノ酸であるか、あるいは欠失しており;
A11はPro、hPro、3−Hyp、4−Hypであるか、または欠失しており;
A12は、Lys、Dab、Dap、Arg、hArgであるか、または欠失しており
;
A13は、Asp、Gluであるか、または欠失しており;
B2は、1、2、3、4、または5アミノ酸を含有するペプチド部分であるか、あるい
は欠失しており、
B3は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15アミノ酸を含
有するペプチド部分であり、ここで少なくとも5つのアミノ酸は、L−Arg、D−Ar
g、L−hArgおよびD−hArgからなる群より独立に選択されるか、または欠失し
ており;
R1は、OHまたはNH2であり;
R2およびR3の各々は、各出現に関して独立に、H、(C1−C30)アルキル、(
C1−C30)ヘテロアルキル、(C1−C30)アシル、(C2−C30)アルケニル
、(C2−C30)アルキニル、アリール(C1−C30)アルキル、アリール(C1−
C30)アシル、置換(C1−C30)アルキル、置換(C1−C30)ヘテロアルキル
、置換(C1−C30)アシル、置換(C2−C30)アルケニル、置換(C2−C30
)アルキニル、置換アリール(C1−C30)アルキルおよび置換アリール(C1−C3
0)アシルからなる群より選択され;
R4およびR5の各々は、各出現に関して独立に、H、(C1−C40)アルキル、(
C1−C40)ヘテロアルキル、(C1−C40)アシル、(C2−C40)アルケニル
、(C2−C40)アルキニル、アリール(C1−C40)アルキル、アリール(C1−
C40)アシル、置換(C1−C40)アルキル、置換(C1−C40)ヘテロアルキル
、置換(C1−C40)アシル、置換(C2−C40)アルケニル、置換(C2−C40
)アルキニル、置換アリール(C1−C40)アルキル、置換アリール(C1−C40)
アシル、(C1−C40)アルキルスルホニルまたはC(NH)−NH2であり;
nは、各出現に関して独立に、1、2、3、4または5であり;
mは、各出現に関して独立に、1、2、3、4、5、6または7であり;
sは、各出現に関して独立に、1、2、3、4、5、6または7であり;
tは、各出現に関して独立に、1、2、3、4、5、6または7であり;
X1、X2、X3、X4、およびX5の各々は、各出現に関して独立に、H、F、Cl
、Br、I、(C1−10)アルキル、置換(C1−10)アルキル、(C2−10)ア
ルケニル、置換(C2−10)アルケニル、(C2−10)アルキニル、置換(C2−1
0)アルキニル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2またはCNであり;
但し
(I)R4が、(C1−C40)アシル、アリール(C1−C40)アシル、置換(C
1−C40)アシル、置換アリール(C1−C40)アシル、(C1−C40)アルキル
スルホニルまたはC(NH)−NH2である場合、R5は、H、(C1−C40)アルキ
ル、(C1−C40)ヘテロアルキル、(C2−C40)アルケニル、(C2−C40)
アルキニル、アリール(C1−C40)アルキル、置換(C1−C40)アルキル、置換
(C1−C40)ヘテロアルキル、置換(C2−C40)アルケニル、置換(C2−C4
0)アルキニルまたは置換アリール(C1−C40)アルキルであり;
(II)R2が、(C1−C30)アシル、アリール(C1−C30)アシル、置換(
C1−C30)アシルまたは置換アリール(C1−C30)アシルである場合、R3は、
H、(C1−C30)アルキル、(C1−C30)ヘテロアルキル、(C2−C30)ア
ルケニル、(C2−C30)アルキニル、アリール(C1−C30)アルキル、置換(C
1−C30)アルキル、置換(C1−C30)ヘテロアルキル、置換(C2−C30)ア
ルケニル、置換(C2−C30)アルキニルまたは置換アリール(C1−C30)アルキ
ルであり;
(III)B1またはB2のいずれも、1以上の以下のアミノ酸配列を含有せず: A
rg−(Lys)2−(Arg)2−Gln−(Arg)3、Tyr−Ala−Arg−
Lys−Ala−(Arg)2−Gln−Ala−(Arg)2、Tyr−Ala−Ar
g−(Ala)2−(Arg)2−(Ala)2−(Arg)2、Tyr−Ala−(A
rg)9、Tyr−(Ala)3−(Arg)7、Tyr−Ala−Arg−Ala−P
ro−(Arg)2−Ala−(Arg)3またはTyr−Ala−Arg−Ala−P
ro−(Arg)2−Pro−(Arg)2;
(IV)B1またはB2のいずれかまたは両方が前記化合物中に存在しなければならず
;
(V)A2が、Cys、D−Cys、hCys、D−hCys、PenまたはD−Pe
nである場合、A9は、Cys、D−Cys、hCys、D−hCys、PenまたはD
−Penであり;そして
(VI)A2が、AspまたはGluである場合、A9は、Dab、Dap、Ornま
たはLysである;
またはその薬学的に許容されうる塩。
いまたは伴わない、インスリン耐性を治療するための式(III)の化合物の使用に関し
、式中:
B1は、Arg−Lys−Gln−Lys−(Arg)5、Arg−(Lys)2−A
rg−Gln−(Arg)4、Arg−(Lys)2−(Arg)3−Gln−(Arg
)2、Arg−(Lys)2−(Arg)4−Gln−Arg、Arg−(Lys)2−
(Arg)5−Gln、Arg−(Lys)2−Gln−(Arg)5、Arg−Gln
−(Lys)2−(Arg)5、Arg−Gln−(Arg)7、Arg−Gln−(A
rg)8、(Arg)2−Gln−(Arg)6、(Arg)2−Gln−(Arg)7
、(Arg)3−Gln−(Arg)5、(Arg)3−Gln−(Arg)6、(Ar
g)4−Gln−(Arg)4、(Arg)4−Gln−(Arg)5、(Arg)5、
(Arg)5−Gln−(Arg)3、(Arg)5−Gln−(Arg)4、(Arg
)6、(Arg)6−Gln−(Arg)3、(Arg)7、(Arg)7−Gln−(
Arg)2、(Arg)8、(Arg)8−Gln−Arg、(Arg)9、(Arg)
9−Gln、(D−Arg)5、(D−Arg)6、(D−Arg)7、(D−Arg)
8、(D−Arg)9、Gln−Arg−(Lys)2−(Arg)5、Gln−(Ar
g)8、Gln−(Arg)9、Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg)2
−Gln−(Arg)3、Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg)2−Gl
n−(Arg)3−Docであるか;または欠失しており;
B2は、β−Ala、β−Ala−Gly、β−Ala−Tyr、β−Ala−Tyr
−Gly、(β−Ala)2、(β−Ala)2−Gly、(β−Ala)2−Tyr、
(β−Ala)2−Tyr−Gly、Doc、Doc−Gly、Doc−Tyr、Doc
−Tyr−Gly、(Doc)2、(Doc)2−Gly、(Doc)2−Tyr、Do
c)2−Tyr−Glyであるか、または欠失しており;
B3は、Arg−Lys−Gln−Lys−(Arg)5、Arg−Lys−(Arg
)3−Gln−(Arg)3、Arg−(Lys)2−Arg−Gln−(Arg)4、
Arg−(Lys)2−Gln−(Arg)5、Arg−(Lys)2−(Arg)2−
Gln−(Arg)3、Arg−(Lys)2−(Arg)3−Gln−(Arg)2、
Arg−(Lys)2−(Arg)4−Gln−Arg、Arg−(Lys)2−(Ar
g)5−Gln、Arg−Gln−(Lys)2−(Arg)5、Arg−Gln−(A
rg)7、Arg−Gln−(Arg)8、(Arg)2−Lys−(Arg)2−Gl
n−(Arg)3、(Arg)2−Gln−(Arg)6、(Arg)2−Gln−(A
rg)7、(Arg)3−Gln−(Arg)5、(Arg)3−Gln−(Arg)6
、(Arg)4−Gln−(Arg)4、(Arg)4−Gln−(Arg)5、(Ar
g)5、(Arg)5−Gln−(Arg)3、(Arg)5−Gln−(Arg)4、
(Arg)6、(Arg)6−Gln−(Arg)3、(Arg)7、(Arg)7−G
ln−(Arg)2、(Arg)8、(Arg)8−Gln−Arg、(Arg)9、(
Arg)9−Gln、(D−Arg)5、(D−Arg)6、(D−Arg)7、(D−
Arg)8、(D−Arg)9、Gln−Arg−(Lys)2−(Arg)5、Gln
−(Arg)8、Gln−(Arg)9であるか、または欠失しており;
A1は、A6c、Cha、hCha、Chg、D−Chg、hChg、Gaba、hL
eu、Met、β−hMet、D−2−Nal、Nip、Nle、Oic、Phe、D−
Phe、hPhe、hProであるか、または欠失しており;
A2はCysであり
A3は、D−Abu、Aib、Ala、β−Ala、D−Ala、D−Cha、Gab
a、Glu、Gly、D−Ile、D−Leu、D−Met、D−Nle、D−Phe、
D−Tle、D−Trp、D−Tyr、D−Valであるか、または欠失しており;
A4はHisであり;
A5は、D−Bal、D−1−Nal、D−2−Nal、D−Phe、D−(X1,X
2,X3,X4,X5)Phe、D−Trp、またはD−(Et)Tyrであり;
A6は、ArgまたはhArgであり;
A7は、Bal、Bip、1−Nal、2−Nal、Trp、またはD−Trpであり
;
A8は、A5c、A6c、Aha、Ahx、Ala、β−Ala、Apn、Gaba、
Glyであるか、または欠失しており;
A9は、Cys、D−Cys、hCys、D−hCys、Lys、Pen、またはD−
Penであり;
A10は、Pro、Thrであるか、または欠失しており;
A11は、Proであるか、または欠失しており;
A12は、arg、Lysであるか、または欠失しており;
A13は、Aspであるか、または欠失しており;
R2およびR3の各々は、独立に、Hまたはアシルである;
またはその薬学的に許容されうる塩。
のに有用な、式(III)にしたがった直前の化合物群の好ましい化合物は、式:
Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg)2−Gln−(Arg)3−Nle
−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Lys)−NH2; (SE
Q ID NO:60)
Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg)2−Gln−(Arg)3−Doc
−Nle−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Lys)−NH2;
(SEQ ID NO:61)
Nle−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Lys)−β−Ala
−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH
2; (SEQ ID NO:62)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Lys)−β−
Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg)2−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:62)
Nle−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Lys)−(Doc)
2−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg)2−Gln−(Arg)3−N
H2; (SEQ ID NO:63)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Lys)−(P
ro)2−Lys−Asp−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg)2−G
ln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:64)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Gly−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg
)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:65)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Lys)−(β
−Ala)2−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg)2−Gln−(Ar
g)3−NH2; (SEQ ID NO:66)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Lys)−(P
ro)2−Lys−Asp−Doc−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg
)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:67)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Gly−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−Doc−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−
(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:68)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)
2−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:69)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−Doc−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−
(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:69)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Lys)−(D
oc)2−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg)2−Gln−(Arg)
3−NH2; (SEQ ID NO:70)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Ly
s)2−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:71
)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:72)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Gly−(Arg)5−Gln−(A
rg)3−NH2; (SEQ ID NO:73)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gl
n−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:74)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)
2−Arg−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:75)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)
2−Gln−(Arg)5−NH2; (SEQ ID NO:76)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−Lys−G
ln−Lys−(Arg)5−NH2; (SEQ ID NO:77)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)
2−(Arg)4−Gln−Arg−NH2; (SEQ ID NO:78)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Aib−Arg−(Lys)
2−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:79)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:80)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:80)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)6−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:81)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:82)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:82)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)6−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:81)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)6−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:83)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:84)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)6−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:83)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)
2−(Arg)3−Gln−(Arg)2−NH2; (SEQ ID NO:85)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−Gln−(
Lys)2−(Arg)5−NH2; (SEQ ID NO:86)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)
2−(Arg)5−Gln−NH2; (SEQ ID NO:87)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Ly
s)2−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:71
)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)
2−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:71)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)2−Lys−(Arg
)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:88)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Arg−Lys−(Arg)3−
Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:89)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)2−Lys−(Arg
)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:88)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)2−
Lys−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:90
)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Gly−(Arg)2−Lys−
(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:91)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Gly−Arg−Lys−(Ar
g)3−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:92)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)2−Lys−(Arg
)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:93)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Arg−Lys−(Arg)3−
Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:94)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)2−
Lys−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:95
)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−Lys
−(Arg)3−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:96)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Gly−(Arg)2−Lys−
(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:97)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Gly−Arg−Lys−(Ar
g)3−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:92)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)2−Lys−(Arg
)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:98)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Arg−Lys−(Arg)3−
Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:99)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)2−
Lys−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:10
0)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−Lys
−(Arg)3−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:101)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Gly−(Arg)2−Lys−
(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:102)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Gly−Arg−Lys−(Ar
g)3−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:103)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)2−Lys−(Arg)2
−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:104)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Arg−Lys−(Arg)3−Gl
n−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:105)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)2−Ly
s−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:100)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−Lys−(
Arg)3−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:101)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Gly−(Arg)2−Lys−(A
rg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:102)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Gly−Arg−Lys−(Arg)
3−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:103)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)
2−Arg−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:106)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)
2−Gln−(Arg)5−NH2; (SEQ ID NO:107)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−Lys−G
ln−Lys−(Arg)5−NH2; (SEQ ID NO:108)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−Gln−(
Lys)2−(Arg)5−NH2; (SEQ ID NO:109)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)
2−(Arg)3−Gln−(Arg)2−NH2; (SEQ ID NO:110)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)
2−(Arg)4−Gln−Arg−NH2; (SEQ ID NO:111)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)
2−(Arg)5−Gln−NH2; (SEQ ID NO:112)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:113)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:113)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gl
n−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:114)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gl
n−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:114)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4
−NH2; (SEQ ID NO:115)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4
−NH2; (SEQ ID NO:115)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gl
n−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:116)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gl
n−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:116)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:117)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:117)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg
)4−NH2; (SEQ ID NO:118)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg
)4−NH2; (SEQ ID NO:118)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)6−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:119)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)6−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:119)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−
Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:120)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−
Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:120)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−
Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:121)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−
Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:121)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)6−
Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:122)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)6−
Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:122)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:123)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:123)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
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)3−NH2; (SEQ ID NO:124)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)6−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:124)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
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)4−NH2; (SEQ ID NO:125)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
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)4−NH2; (SEQ ID NO:125)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
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Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:126)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
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Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
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Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:127)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)6−
Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:127)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−
Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:128)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−
Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:128)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:129)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:129)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4
−NH2; (SEQ ID NO:130)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4
−NH2; (SEQ ID NO:130)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)6−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:131)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)6−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:131)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Gly−(Arg)5−Gln−(A
rg)3−NH2; (SEQ ID NO:132)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gl
n−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:133)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gl
n−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:133)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gl
n−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:134)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gl
n−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:134)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)6−Gl
n−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:135)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)6−Gl
n−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:135)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg)2−Gln−(
Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:136)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−Arg−Gln−(Arg)
4−NH2; (SEQ ID NO:137)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg)2−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:136)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:138)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:138)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:138)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:139)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ
ID NO:140)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)2−Lys−(Arg)2−Gln−(A
rg)3−NH2; (SEQ ID NO:141)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−Lys−(Arg)3−Gln−(Arg)
3−NH2; (SEQ ID NO:142)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Gly−(Arg)2−Lys−(Arg)2−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:141)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Gly−Arg−Lys−(Arg)3−Gln−(Arg)3−NH
2; (SEQ ID NO:142)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−(Arg)2−Lys−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2
; (SEQ ID NO:143)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Arg−Lys−(Arg)3−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:144)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−Arg−Gln−(Arg)
4−NH2; (SEQ ID NO:145)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg)2−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:146)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:148)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:147)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:147)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ I
D NO:148)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (S
EQ ID NO:149)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2
; (SEQ ID NO:149)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
151)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:150)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:150)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:151)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:152)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:152)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID N
O:154)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ
ID NO:153)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (
SEQ ID NO:153)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ I
D NO:154)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (S
EQ ID NO:155)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2
; (SEQ ID NO:155)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:
157)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:156)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SE
Q ID NO:156)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:157)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ
ID NO:158)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2;
(SEQ ID NO:158)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (S
EQ ID NO:159)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO
:160)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Ala−Lys)−
β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:161)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Ala−Lys)−
β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
162)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−β−Al
a−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:164)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−β−Al
a−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
163)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−β−Al
a−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:163)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(β−A
la)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:164)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(β−A
la)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:165)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(β−A
la)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:1
65)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−Doc−
Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:166)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−Doc−
Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:16
6)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−Doc−
(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:168)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(Doc
)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ I
D NO:167)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(Doc
)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO
:167)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(Doc
)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:168
)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−β−Al
a−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:170)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−β−Al
a−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:
169)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−β−Al
a−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:169)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(β−A
la)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ
ID NO:170)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(β−A
la)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:171)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(β−A
la)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:1
71)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−Doc−
Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID N
O:173)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−Doc−
Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:17
2)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−Doc−
(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:172)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(Doc
)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ I
D NO:173)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(Doc
)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO
:174)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(Doc
)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:174
)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−β−Ala−Lys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:175)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−β−Ala−Lys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:176)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Ahx−Cys)−
β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:177)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Ahx−Cys)−
β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
178)
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−β−Ala−D−Cy
s)−Thr−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−N
H2; (SEQ ID NO:179)
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−β−Ala−D−Cy
s)−Thr−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:180)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−
β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:181)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−
β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
182)
Ac−Cha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (S
EQ ID NO:183)
Ac−Cha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO
:184)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (S
EQ ID NO:183)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO
:185)
Ac−Chg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (S
EQ ID NO:186)
Ac−Chg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO
:185)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:186)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:188)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2
; (SEQ ID NO:187)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ I
D NO:188)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:189)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
190)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:189)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:190)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (
SEQ ID NO:191)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID N
O:192)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2
; (SEQ ID NO:191)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ I
D NO:192)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SE
Q ID NO:193)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:
194)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2;
(SEQ ID NO:193)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:194)
Ac−D−Chg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Ly
s)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:195)
Ac−D−Chg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Ly
s)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:196)
Ac−hPhe−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:197)
Ac−hPhe−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:198)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Apn−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:199)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Apn−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:200)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Ahx−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:199)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Ahx−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:200)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−β−Ala−C
ys)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:201)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−β−Ala−C
ys)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:202)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:203)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−β−Ala−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:203)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:205)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2
; (SEQ ID NO:204)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−(β−Ala)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (S
EQ ID NO:204)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ I
D NO:205)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:207)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−Doc−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:206)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
206)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:207)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−(Doc)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:208)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:208)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−N
H2; (SEQ ID NO:209)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:210)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−β−Ala−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:209)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ
ID NO:211)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)
3−NH2; (SEQ ID NO:212)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:213)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−(β−Ala)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH
2; (SEQ ID NO:213)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (
SEQ ID NO:267)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2
; (SEQ ID NO:214)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ I
D NO:216)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−Doc−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (S
EQ ID NO:214)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ I
D NO:217)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−
NH2; (SEQ ID NO:215)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:216)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−(Doc)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:215)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SE
Q ID NO:217)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Ar
g)3−NH2; (SEQ ID NO:218)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:219)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−
(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:218)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−N
H2; (SEQ ID NO:219)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)
3−NH2; (SEQ ID NO:221)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:220)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(A
rg)3−NH2; (SEQ ID NO:221)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Ar
g)4−NH2; (SEQ ID NO:222)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2;
(SEQ ID NO:223)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−
(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:222)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−N
H2; (SEQ ID NO:223)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)
4−NH2; (SEQ ID NO:224)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (
SEQ ID NO:225)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(A
rg)4−NH2; (SEQ ID NO:224)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2
; (SEQ ID NO:225)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Ar
g)3−NH2; (SEQ ID NO:227)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Ar
g)4−NH2; (SEQ ID NO:226)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:228)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−
(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:227)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−N
H2; (SEQ ID NO:228)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)
3−NH2; (SEQ ID NO:229)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)
4−NH2; (SEQ ID NO:230)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:232)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(A
rg)3−NH2; (SEQ ID NO:231)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2
; (SEQ ID NO:232)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Gly
−Cys)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH
2; (SEQ ID NO:233)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Gly
−Cys)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:234)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−β−A
la−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ I
D NO:235)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−β−A
la−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:236
)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−(β−
Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:235)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−(β−
Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
236)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−β−A
la−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ I
D NO:237)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−β−A
la−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:238
)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−(β−
Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SE
Q ID NO:237)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−(β−
Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:
238)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−Doc
−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:239)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−Doc
−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:240)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−(Do
c)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:239)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−(Do
c)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:24
0)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−Doc
−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:241)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−Doc
−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:242)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−(Do
c)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ
ID NO:241)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−(Do
c)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:24
2)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:243)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:244)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2
; (SEQ ID NO:243)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ I
D NO:244)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:245)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
246)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:245)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:246)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (
SEQ ID NO:247)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID N
O:248)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2
; (SEQ ID NO:247)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ I
D NO:248)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SE
Q ID NO:249)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:
250)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2;
(SEQ ID NO:249)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:250)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:251)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:252)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2
; (SEQ ID NO:251)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ I
D NO:252)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:253)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
254)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:253)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:254)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (
SEQ ID NO:255)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID N
O:256)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2
; (SEQ ID NO:255)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ I
D NO:256)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SE
Q ID NO:257)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:
258)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2;
(SEQ ID NO:257)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:258)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−β−
Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:259)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−β−
Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:26
0)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−(β
−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (S
EQ ID NO:259)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−(β
−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO
:260)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−β−
Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ
ID NO:261)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−β−
Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:26
2)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−(β
−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (S
EQ ID NO:261)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−(β
−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO
:262)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−Do
c−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:263)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−Do
c−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:264)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−(D
oc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:263)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−(D
oc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:2
64)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−Do
c−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:265)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−Do
c−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:266)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−(D
oc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ
ID NO:265)または
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−(D
oc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:2
66);
あるいはその薬学的に許容されうる塩
の化合物である。
ずに、式(IV)にしたがったメラノコルチン受容体化合物、ならびにその薬学的に許容
されうる塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグの療法的有効量を投与することによっ
て、インスリン耐性を治療する方法を提供し、化合物は、以下の式(式(IV))を有す
る:
Ac−c(Cys−Glu−His−A1−Arg−A2−A3−Cys)−(Pro)
2−Lys−Asp−NH2
(IV)
式中:
A1は、X−Pheまたは2−NalのD−異性体であり、ここでXはハロゲンである
;
A2は、Bal、1−Nal、2−Nal、またはTrpであり;そして
A3は、Aib、Ala、β−AlaまたはGlyである、
またはその薬学的に許容されうる塩。
ことが発見された、直前の式の好ましい化合物には、以下が含まれる:
Ac−c(Cys−Glu−His−D−4−Br−Phe−Arg−Trp−Gly−
Cys)−(Pro)2−Lys−Asp−NH2; (SEQ ID NO:268)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−NH2; (SEQ ID NO:269)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−NH2; (SEQ ID NO:269)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−NH2; (SEQ ID NO:269)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−NH2; (SEQ ID NO:2690)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−β−Ala
−Cys)−(Pro)2−Lys−Asp−NH2; (SEQ ID NO:270
)または
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Aib−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−NH2; (SEQ ID NO:270)
あるいはその薬学的に許容されうる塩。
、(VI)または(VII)にしたがって、ヒダントイン部分で修飾されたメラノコルチ
ン受容体化合物、およびその薬学的に許容されうる塩、水和物、溶媒和物またはプロドラ
ッグの療法的有効量を投与することによって、インスリン耐性を治療する方法を提供する
。
伴わずに、以下の式(式(V))にしたがったメラノコルチン受容体リガンド、その薬学
的に許容されうる塩、水和物、溶媒和物および/またはプロドラッグ(本明細書にその全
体が援用される、国際特許出願第PCT/US08/06675号を参照されたい)の療
法的有効量を投与することによって、インスリン耐性を治療する方法を提供する:
式中、
Xは、−CH2−S−S−CH2−、−C(CH3)2−S−S−CH2−、−CH2
−S−S−C(CH3)2−、−C(CH3)2−S−S−C(CH3)2−、−(CH
2)2−S−S−CH2−、−CH2−S−S−(CH2)2−、−(CH2)2−S−
S−(CH2)2−、−C(CH3)2−S−S−(CH2)2−、 −(CH2)2−
S−S−C(CH3)2−、 −(CH2)t−C(O)−NR8−(CH2)r−およ
び−(CH2)r−NR8−C(O)−(CH2)t−からなる群より選択され;
R1およびR2の各々は、独立に、H、(C1−C10)アルキルまたは置換(C1−
C10)アルキルであり;
R3は、−OHまたは−NH2であり;
R4およびR5の各々は、独立に、H、(C1−C10)アルキルまたは置換(C1−
C10)アルキルであり;
X1は;
A1は、His、2−Pal、3−Pal、4−Pal、(X1,X2,X3,X4,
X5)Phe、Taz、2−Thi、3−Thiであるか、または欠失しており;
A2は、D−Bal、D−1−Nal、D−2−Nal、D−PheまたはD−(X1
,X2,X3,X4,X5)Pheであり;
A3は、Arg、hArg、Dab、Dap、LysまたはOrnであり;
A4は、Bal、1−Nal、2−Nal、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe
またはTrpであり;
R6およびR7の各々は、各出現に関して独立に、H、(C1−C10)アルキル、(
C1−C10)ヘテロアルキル、アリール(C1−C5)アルキル、置換(C1−C10
)アルキル、置換(C1−C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1−C5)ア
ルキルであり、但し、R6およびR7は一緒に連結されて環を形成してもよく;
R8は、H、(C1−C10)アルキルまたは置換(C1−C10)アルキルであり;
rは、各出現に関して独立に、1、2、3、4または5であり;そして
tは、各出現に関して独立に、1または2である。
性を治療するのに有用であることが見出された前述の式にしたがった化合物には、X1が
:
または伴わずに、インスリン耐性を治療するのに有用である化合物の前述のクラスの代表
的な態様は、以下の通りである:
c[ヒダントイン(C(O)−(Cys−D−Ala))−His−D−Phe−Arg
−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO: 271)
c[ヒダントイン(C(O)−(hCys−D−Ala))−His−D−Phe−Ar
g−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:271)
c[ヒダントイン(C(O)−(Cys−D−Ala))−His−D−2−Nal−A
rg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:272)または
c[ヒダントイン(C(O)−(hCys−D−Ala))−His−D−2−Nal−
Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:272)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−D−Ala))−His−D−Phe−Arg
−Trp−Lys]−NH2; (SEQ ID NO:273)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−D−Ala))−His−D−Phe−Arg
−Trp−Orn]−NH2; (SEQ ID NO:273)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−D−Ala))−His−D−Phe−Arg
−Trp−Dab]−NH2; (SEQ ID NO:273)または
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−D−Ala))−His−D−Phe−Arg
−Trp−Dap]−NH2; (SEQ ID NO:273)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−His))−D−2−Nal−Arg−Trp
−Lys]−NH2; (SEQ ID NO:275)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−His))−D−Phe−Arg−Trp−L
ys]−NH2 (SEQ ID NO: 274)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−A3c))−D−Phe−Arg−Trp−L
ys]−NH2; (SEQ ID NO:274)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−A5c))−D−Phe−Arg−Trp−L
ys]−NH2; (SEQ ID NO:274)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−A6c))−D−Phe−Arg−Trp−L
ys]−NH2; (SEQ ID NO:274)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−A3c))−D−2−Nal−Arg−Trp
−Lys]−NH2; (SEQ ID NO:275)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−A5c))−D−2−Nal−Arg−Trp
−Lys]−NH2; (SEQ ID NO:275)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−A6c))−D−2−Nal−Arg−Trp
−Lys]−NH2; (SEQ ID NO:275)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−Aic))−D−Phe−Arg−Trp−L
ys]−NH2; (SEQ ID NO:274)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−Apc))−D−Phe−Arg−Trp−L
ys]−NH2; (SEQ ID NO:274)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−Aic))−D−2−Nal−Arg−Trp
−Lys]−NH2; (SEQ ID NO:275)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−Apc))−D−2−Nal−Arg−Trp
−Lys]−NH2; (SEQ ID NO:275)
c[ヒダントイン−(C(O)−(Asp−Aic))−D−2−Nal−Arg−Tr
p−Lys]−NH2(SEQ ID NO:275)
c[ヒダントイン−(C(O)−(Asp−Apc))−D−2−Nal−Arg−Tr
p−Lys]−NH2 (SEQ ID NO:275)
c[ヒダントイン(C(O)−(Glu−D−Ala))−His−D−Phe−Arg
−Trp−Orn]−NH2; (SEQ ID NO:276)
c[ヒダントイン(C(O)−(Glu−D−Ala))−His−D−Phe−Arg
−Trp−Dab]−NH2; (SEQ ID NO:276)または
c[ヒダントイン(C(O)−(Glu−D−Ala))−His−D−Phe−Arg
−Trp−Dap]−NH2, (SEQ ID NO:276)
c[ヒダントイン(C(O)−(Glu−His))−D−Phe−Arg−Trp−D
ap]−NH2 (SEQ ID NO:277)。
伴わずに、式(VI)にしたがったメラノコルチン受容体化合物、その薬学的に許容され
うる塩、水和物、溶媒和物および/またはプロドラッグ(本明細書にその全体が援用され
る、国際特許出願第PCT/US08/06675号を参照されたい)の療法的有効量を
投与することによって、インスリン耐性を治療する方法を提供する:
式中、
X1は
X2は
A1は、Asp、Cys、D−Cys、Dab、Dap、Glu、Lys、Orn、P
enまたはD−Penであり;
A2は、L−またはD−アミノ酸であり;
A3は、His、2−Pal、3−Pal、4−Pal、(X1,X2,X3,X4,
X5)Phe、Taz、2−Thiまたは3−Thiであり;
A4は、D−Bal、D−1−Nal、D−2−Nal、D−PheまたはD−(X1
,X2,X3,X4,X5)Pheであり;
A5は、Arg、hArg、Dab、Dap、LysまたはOrnであり;
A6は、Bal、1−Nal、2−Nal、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe
またはTrpであり;
A7は、Asp、Cys、D−Cys、Dab、Dap、Glu、Lys、Orn、P
enまたはD−Penであり;
R1は、H、(C1−C10)アルキルまたは置換(C1−C10)アルキルであり;
R2およびR3の各々は、独立に、H、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)
ヘテロアルキル、アリール(C1−C5)アルキル、置換(C1−C10)アルキル、置
換(C1−C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1−C5)アルキルであるか
、あるいはR2およびR3は一緒に融合されて環状部分を形成してもよく;
R4は、CO2HまたはC(O)NH2であり;
R5およびR6の各々は、独立に、H、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)
ヘテロアルキル、アリール(C1−C5)アルキル、置換(C1−C10)アルキル、置
換(C1−C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1−C5)アルキルであるか
、あるいはR5およびR6は一緒に融合されて環状部分を形成してもよく;
R7およびR8の各々は、独立に、H、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)
ヘテロアルキル、アリール(C1−C5)アルキル、置換(C1−C10)アルキル、置
換(C1−C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1−C5)アルキルであるか
;あるいはR7およびR8は一緒に融合されて環状部分を形成してもよく;
R9は、H、(C1−C10)アルキルまたは置換(C1−C10)アルキルであり;
そして
nは、各出現に関して独立に、1、2、3、4、5、6または7である;
またはその薬学的に許容されうる塩。
のに有用な式(VI)にしたがった化合物の好ましいクラスは:
A1は、Cysであり;
A2は、D−Ala、Asn、Asp、Gln、GluまたはD−Pheであり;
A3は、Hisであり;
A4は、D−2−NalまたはD−Pheであり;
A5は、Argであり;
A6は、Trpであり;そして
A7は、CysまたはPenであり;
R1、R2、R3、およびR9の各々は、独立に、Hであり;
R4は、C(O)NH2であり;
R5およびR6の各々は、独立に、H、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)
ヘテロアルキル、置換(C1−C10)アルキルまたは置換(C1−C10)ヘテロアル
キルであるか、あるいはR5およびR6は一緒に融合されて環状部分を形成してもよく;
そして
R7およびR8の各々は、独立に、H、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)
ヘテロアルキル、置換(C1−C10)アルキルまたは置換(C1−C10)ヘテロアル
キルである;
またはその薬学的に許容されうる塩
の化合物である。
のに有用な直前の式(式(VI))の好ましい化合物には:
ヒダントイン(C(O)−(Arg−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:278)
ヒダントイン(C(O)−(Nle−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:278)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:278)
ヒダントイン(C(O)−(Nle−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Nle−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Pen)−NH2; (SEQ ID NO:280)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Pen)−NH2; (SEQ ID NO:280)
ヒダントイン(C(O)−(Ala−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(D−Ala−Gly))−c(Cys−D−Ala−His
−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Aib−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Val−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Ile−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Leu−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−2
−Nal−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:281)
ヒダントイン(C(O)−(Nle−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−2
−Nal−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:281)
ヒダントイン(C(O)−(D−Arg−Gly))−c(Cys−Glu−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:278)
ヒダントイン(C(O)−(Arg−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:278)
ヒダントイン(C(O)−(D−Arg−Gly))−c(Cys−D−Ala−His
−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Arg−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(D−Arg−Gly))−c(Cys−D−Ala−His
−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:28
2)
ヒダントイン(C(O)−(Arg−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−2−Nal−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:282)
ヒダントイン(C(O)−(Nle−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:278)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:278)
ヒダントイン(C(O)−(Nle−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Nle−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Pen)−NH2; (SEQ ID NO:280)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Pen)−NH2; (SEQ ID NO:280)
ヒダントイン(C(O)−(Ala−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(D−Ala−Gly))−c(Cys−D−Ala−His
−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Aib−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Val−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Ile−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Leu−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(D−Arg−Gly))−c(Cys−Glu−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:278)
ヒダントイン(C(O)−(Arg−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:278)
ヒダントイン(C(O)−(Arg−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)また
は
ヒダントイン(C(O)−(D−Arg−Gly))−c(Cys−D−Ala−His
−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Ala−Nle))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:283)
ヒダントイン(C(O)−(Val−Nle))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:283)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Nle))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:283)
ヒダントイン(C(O)−(A6c−Nle))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:284)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Nle))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:284)
ヒダントイン(C(O)−(Ala−Nle))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:284)
ヒダントイン(C(O)−(D−Ala−Nle))−c(Cys−D−Ala−His
−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:284)
ヒダントイン(C(O)−(Val−Nle))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:284)
ヒダントイン(C(O)−(Leu−Nle))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:284)
ヒダントイン(C(O)−(Cha−Nle))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:284)また
は
ヒダントイン(C(O)−(Aib−Nle))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:284)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Arg))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:285)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Arg))−c(Cys−Glu−His−D−2
−Nal−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:285)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Arg))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:286)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Arg))−c(Cys−D−Ala−His−D
−2−Nal−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:286)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−D−Arg))−c(Cys−Glu−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:287)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−D−Arg))−c(Cys−Glu−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:287)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−D−Arg))−c(Cys−D−Ala−His
−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:288)
および
ヒダントイン(C(O)−(Gly−D−Arg))−c(Cys−D−Ala−His
−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:28
8)
ヒダントイン(C(O)−(Nle−Ala))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2 (SEQ ID NO:289);
またはその薬学的に許容されうる塩
が含まれる。
伴わずに、以下に示すような式(VII)にしたがった構造を有するメラノコルチン受容
体リガンドである、環状ペプチド類似体クラスに属するメラノコルチン受容体リガンド(
本明細書にその全体が援用される、国際特許出願第PCT/US08/06675号を参
照されたい)の療法的有効量を投与することによって、インスリン耐性を治療する方法を
提供する:
式中、
Xは、−CH2−S−S−CH2−、−C(CH3)2−S−S−CH2−、−CH2
−S−S−C(CH3)2−、−C(CH3)2−S−S−C(CH3)2−、−(CH
2)2−S−S−CH2−、−CH2−S−S−(CH2)2、−(CH2)2−S−S
−(CH2)2−、−C(CH3)2−S−S−(CH2)2−、 −(CH2)2−S
−S−C(CH3)2−、−(CH2)t−C(O)−NR8−(CH2)r−および−
(CH2)r−NR8−C(O)−(CH2)t−からなる群より選択され;
R1およびR5の各々は、独立に、H、(C1−C10)アルキルまたは置換(C1−
C10)アルキルであり;
R2およびR3の各々は、独立に、H、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)
ヘテロアルキル、アリール(C1−C5)アルキル、置換(C1−C10)アルキル、置
換(C1−C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1−C5)アルキルであるか
、あるいはR2およびR3は一緒に融合されて環を形成してもよく;
R4は、OHまたはNH2であり;
R6およびR7の各々は、独立に、H、(C1−C10)アルキルまたは置換(C1−
C10)アルキルであり;
A1は、L−またはD−アミノ酸であるか、あるいは欠失しており;
A2は、His、2−Pal、3−Pal、4−Pal、(X1,X2,X3,X4,
X5)Phe、Taz、2−Thiまたは3−Thiであり;
A3は、D−Bal、D−1−Nal、D−2−Nal、D−PheまたはD−(X1
,X2,X3,X4,X5)Pheであり;
A4は、Arg、hArg、Dab、Dap、LysまたはOrnであり;
A5は、Bal、1−Nal、2−Nal、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe
またはTrpであり;
rは、各出現に関して独立に、1、2、3、4または5であり;そして
tは、各出現に関して独立に、1または2である;
またはその薬学的に許容されうる塩。
のに有用な式(VII)にしたがった化合物の好ましい側面において、
A1は、Ala、D−Ala、Asn、Asp、Gln、GluまたはGlyである;
またはその薬学的に許容されうる塩である。
ましい化合物には、以下の化合物が含まれる:
c[ヒダントイン(C(O)−(Nle−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Ala−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(D−Ala−Cys))−D−Ala−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Aib−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Val−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Abu−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Leu−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Ile−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Cha−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(A6c−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Phe−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Gly−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)または
c[ヒダントイン(C(O)−(Gly−Cys))−Glu−His−D−Phe−A
rg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:291)または
c[ヒダントイン(C(O)−(Gly−Cys))−Glu−His−D−Phe−A
rg−Trp−Cys]−NH2 (SEQ ID NO:291);
またはその薬学的に許容されうる塩。
ずに、式(VIII)にしたがったメラノコルチン受容体リガンド(本明細書にその全体
が援用される、国際特許出願第PCT/US08/07411号を参照されたい)の療法
的有効量を投与することによって、インスリン耐性を治療する方法に関する:
(R2R3)−A0−A1−c(A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−A9)
−A10−R1
(VIII)
式中:
A0は、芳香族アミノ酸であり
A1は、Acc、HN−(CH2)m−C(O)、L−またはD−アミノ酸であり;
A2は、Asp、Cys、D−Cys、hCys、D−hCys、Glu、Pen、ま
たはD−Penであり;
A3は、Aib、Ala、β−Ala、Gaba、GlyまたはD−アミノ酸であり;
A4は、His、2−Pal、3−Pal、4−Pal、(X1,X2,X3,X4,
X5)Phe、Taz、2−Thi、または3−Thiであり;
A5は、D−Bal、D−1−Nal、D−2−Nal、D−Phe、L−Phe、D
−(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、L−Phe、D−TrpまたはD−(Et
)Tyrであり;
A6は、Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、またはHN−CH((
CH2)n−N(R4R5))−C(O)であり;
A7は、Bal、D−Bal、Bip、D−Bip、1−Nal、D−1−Nal、2
−Nal、D−2−Nal、またはD−Trpであり;
A8は、Acc、Aha、Ahx、Ala、D−Ala、β−Ala、Apn、Gab
a、Gly、HN−(CH2)s−C(O)であるか、または欠失しており;
A9は、Cys、D−Cys、hCys、D−hCys、Dab、Dap、Lys、O
rn、Pen、またはD−Penであり;
A10は、Acc、HN−(CH2)t−C(O)、L−またはD−アミノ酸であるか
、あるいは欠失しており;
R1は、OH、またはNH2であり;
R2およびR3は、各出現に関して独立に、H、(C1−C30)アルキル、(C1−
C30)ヘテロアルキル、(C1−C30)アシル、(C2−C30)アルケニル、(C
2−C30)アルキニル、アリール(C1−C30)アルキル、アリール(C1−C30
)アシル、置換(C1−C30)アルキル、置換(C1−C30)ヘテロアルキル、置換
(C1−C30)アシル、置換(C2−C30)アルケニル、置換(C2−C30)アル
キニル、置換アリール(C1−C30)アルキル、および置換アリール(C1−C30)
アシルからなる群より選択され;
R4およびR5の各々は、各出現に関して独立に、H、(C1−C40)アルキル、(
C1−C40)ヘテロアルキル、(C1−C40)アシル、(C2−C40)アルケニル
、(C2−C40)アルキニル、アリール(C1−C40)アルキル、アリール(C1−
C40)アシル、置換(C1−C40)アルキル、置換(C1−C40)ヘテロアルキル
、置換(C1−C40)アシル、置換(C2−C40)アルケニル、置換(C2−C40
)アルキニル、置換アリール(C1−C40)アルキル、置換アリール(C1−C40)
アシル、(C1−C40)アルキルスルホニル、または−C(NH)−NH2であり;
mは、各出現に関して独立に、1、2、3、4、5、6または7であり;
nは、各出現に関して独立に、1、2、3、4または5であり;
sは、各出現に関して独立に、1、2、3、4、5、6、または7であり;
tは、各出現に関して独立に、1、2、3、4、5、6、または7であり;
X1、X2、X3、X4、およびX5の各々は、各出現に関して独立に、H、F、Cl
、Br、I、(C1−10)アルキル、置換(C1−10)アルキル、(C2−10)ア
ルケニル、置換(C2−10)アルケニル、(C2−10)アルキニル、置換(C2−1
0)アルキニル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2、またはCNであり;
但し
(I)R4が、(C1−C40)アシル、アリール(C1−C40)アシル、置換(C
1−C40)アシル、置換アリール(C1−C40)アシル、(C1−C40)アルキル
スルホニル、または−C(NH)−NH2である場合、R5は、Hまたは(C1−C40
)アルキル、(C1−C40)ヘテロアルキル、(C2−C40)アルケニル、(C2−
C40)アルキニル、アリール(C1−C40)アルキル、置換(C1−C40)アルキ
ル、置換(C1−C40)ヘテロアルキル、置換(C2−C40)アルケニル、置換(C
2−C40)アルキニル、または置換アリール(C1−C40)アルキルであり;
(II)R2が、(C1−C30)アシル、アリール(C1−C30)アシル、置換(
C1−C30)アシル、または置換アリール(C1−C30)アシルである場合、R3は
、H、(C1−C30)アルキル、(C1−C30)ヘテロアルキル、(C2−C30)
アルケニル、(C2−C30)アルキニル、アリール(C1−C30)アルキル、置換(
C1−C30)アルキル、置換(C1−C30)ヘテロアルキル、置換(C2−C30)
アルケニル、置換(C2−C30)アルキニル、または置換アリール(C1−C30)ア
ルキルであり;
(III)A2が、Cys、D−Cys、hCys、D−hCys、Pen、またはD
−Penである場合、A9は、Cys、D−Cys、hCys、D−hCys、Pen、
またはD−Penであり;
(IV)A2が、AspまたはGluである場合、A9は、Dab、Dap、Orn、
またはLysであり;
(V)A8が、AlaまたはGlyである場合、A1はNleではない;または
その薬学的に許容されうる塩。
のに有用な直前の式の好ましい化合物群は
A0は、1−Nal、2−Nal、His、Pff、Phe、Trp、またはTyrで
あり;
A1は、Argであり;
A2は、Cysであり;
A3は、D−Alaであり;
A4は、Hisであり;
A5は、D−Pheであり;
A6は、Argであり;
A7は、Trpであり;
A8は、欠失しており;
A9は、Cysであり;そして
A10は、欠失している;
またはその薬学的に許容されうる塩
である。
のに有用な直前の化合物群の好ましい化合物は、式:
Ac−Tyr−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp
−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac−2−Nal−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−T
rp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac−1−Nal−Arg−c(Cys−D−Ala−His−DPhe−Arg−Tr
p−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac−Phe−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp
−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac−Trp−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp
−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac−Pff−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp
−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
H−His−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−
Cys)−NH2; (SEQ ID NO:293)または
Ac−His−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp
−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
あるいはその薬学的に許容されうる塩
のものである。
わずに、インスリン耐性を治療するのに有用な、上に定義するような式(I)、(II)
、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の単数また
は複数の化合物を、薬学的に許容されうるキャリアーまたは希釈剤を含む組成物中で、そ
の必要がある前記被験体に提供する。
て、インスリン耐性を治療する方法であって、有効量のメラノコルチン受容体4アゴニス
トを末梢投与して、こうした必要がある被験体において、インスリン耐性を治療する工程
を含む、前記方法を提供する。
体重減少を伴いまたは伴わずに、インスリン耐性を治療するのに有用なメラノコルチン受
容体4アゴニストは:
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−β−Ala−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:1
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−A6c−Lys)−
NH2; SEQ ID NO:1
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Ahx−Cys)−
NH2; SEQ ID NO:2
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Ala−D−Cys)
−Thr−NH2; SEQ ID NO:3
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−b−Ala−D−Cy
s)−Thr−NH2; SEQ ID NO:3
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−D−Cys
)−Thr−NH2; SEQ ID NO:3
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−
NH2; SEQ ID NO:2
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Lys)−
NH2; SEQ ID NO:4
Ac−A6c−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−NH2; SEQ ID NO:5
Ac−D−2−Nal−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−
Lys)−NH2; SEQ ID NO:6
Ac−Cha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−NH2; SEQ ID NO:6
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−NH2; SEQ ID NO:6
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:7
Ac−Nle−c(Cys−b−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:7
Ac−Nle−c(Cys−Gaba−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:7
Ac−Nle−c(Cys−Aib−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−
NH2; SEQ ID NO:7
Ac−Nle−c(Cys−Gly−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−
NH2; SEQ ID NO:7
Ac−Nle−c(D−Cys−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:8
Ac−Nle−c(D−Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:8
Ac−Nle−c(D−Cys−β−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:8
Ac−Nle−c(D−Cys−Gaba−His−D−Phe−Arg−Trp−Cy
s)−NH2; SEQ ID NO:8
Ac−Nle−c(D−Cys−Aib−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:8
Ac−Nle−c(D−Cys−Gly−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:8
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−D−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:9
Ac−Nle−c(Cys−β−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−D−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:9
Ac−Nle−c(Cys−Gaba−His−D−Phe−Arg−Trp−D−Cy
s)−NH2; SEQ ID NO:9
Ac−Nle−c(Cys−Aib−His−D−Phe−Arg−Trp−D−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:9
Ac−Nle−c(Cys−Gly−His−D−Phe−Arg−Trp−D−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:9
Ac−Nle−c(D−Cys−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−D−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:10
Ac−Nle−c(D−Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−D
−Cys)−NH2; SEQ ID NO:10
Ac−Nle−c(D−Cys−β−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−D
−Cys)−NH2; SEQ ID NO:10
Ac−Nle−c(D−Cys−Gaba−His−D−Phe−Arg−Trp−D−
Cys)−NH2; SEQ ID NO:10
Ac−Nle−c(D−Cys−Aib−His−D−Phe−Arg−Trp−D−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:10
Ac−Oic−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−Chg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−D−Cha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Ly
s)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−Nip−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−hPro−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−hLeu−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−Phe−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−D−Phe−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Ly
s)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−D−Chg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Ly
s)−NH2; SEQ ID NO:11
n−ブタノイル−Cha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba
−Lys)−NH2; SEQ ID NO:12
Ac−hPhe−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−β−hMet−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−L
ys)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−Gaba−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:11
Ac−Cha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Ala−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:13
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Ala−Ly
s)−NH2; SEQ ID NO:13
Ac−Leu−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Ala−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:13
Ac−hLeu−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Ala−Ly
s)−NH2; SEQ ID NO:13
Ac−Phe−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Ala−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:13
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−D−Ala−L
ys)−NH2; SEQ ID NO:14
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−β−Ala−L
ys)−NH2; SEQ ID NO:14
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Gaba−Ly
s)−NH2; SEQ ID NO:14
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Aha−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:14
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Apn−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:14
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Apn−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:15
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Gaba−Cy
s)−NH2; SEQ ID NO:15
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Ahx−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:15
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−β−Ala−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:15
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−D−Ala−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:15
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−2−Nal−Arg−Trp−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:16
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal
−Cys)−NH2; SEQ ID NO:16
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal
−Cys)−NH2; SEQ ID NO:16
n−ブタノイル−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−2−
Nal−Cys)−NH2; SEQ ID NO:17
n−ブタノイル−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Tr
p−Cys)−NH2; SEQ ID NO:17
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−2−Nal−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:18
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−1−Nal−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:18
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Bal−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:18
Ac−Nle−c(Cys−D−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:61
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−D−Ala−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:19
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−2−Nal−Arg−Bal−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:20
Ac−Nle−c(Pen−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:21
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−NH2; SEQ ID NO:22
Ac−Nle−c(Pen−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−NH2; SEQ ID NO:22
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−hArg−Trp−β−Ala−D−C
ys)−Thr−NH2; SEQ ID NO:23
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−Thr−NH2; SEQ ID NO:24
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Bip−β−Ala−D−Cy
s)−Thr−NH2; SEQ ID NO:25
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−NH2; SEQ ID NO:24
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−hArg−Bip−β−Ala−D−C
ys)−Thr−NH2; SEQ ID NO:26
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−NH2; SEQ ID NO:26
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−NH2
; SEQ ID NO:27
Ac−Nle−c(Asp−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:28
Ac−Nle−c(Asp−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Bal−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:28
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−OH; SEQ ID NO:29
Ac−Nle−c(Cys−D−Abu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Val−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Ile−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Tle−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Pen−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:31
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Pen)
−NH2; SEQ ID NO:32
Ac−Nle−c(Pen−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Pen)
−NH2; SEQ ID NO:32
Ac−Leu−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:33
Ac−Cha−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:33
Ac−Ile−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:33
Ac−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:33
Ac−Val−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:33
Ac−2−Nal−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cy
s)−NH2; SEQ ID NO:33
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−NH
2; SEQ ID NO:34
Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−NH
2; SEQ ID NO:34
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s)−NH2; SEQ ID NO:35
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−OH; SEQ ID NO:36
Ac−Nle−c(Cys−His−Phe−Arg−D−Trp−Gaba−Cys)
−NH2; SEQ ID NO:37
Ac−Nle−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Lys
)−NH2; SEQ ID NO:38
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ys)−NH2; SEQ ID NO:38
Ac−Nle−c(Cys−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Gaba−Cy
s)−NH2; SEQ ID NO:39
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)−NH2; SEQ ID NO:39
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Ac−Cha−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Gaba−Ly
s)−NH2; SEQ ID NO:40
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−β−Ala−Lys
)−OH; SEQ ID NO:41
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Ahx−Cys)−
OH; SEQ ID NO:42
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Ala−D−Cys)
−Thr−OH; SEQ ID NO:43
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s)−Thr−OH; SEQ ID NO:43
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−D−Cys
)−Thr−OH; SEQ ID NO:43
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OH; SEQ ID NO:42
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Lys)−
OH; SEQ ID NO:41
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−OH; SEQ ID NO:44
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−OH; SEQ ID NO:44
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−OH; SEQ ID NO:44
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s)−OH; SEQ ID NO:44
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)−OH; SEQ ID NO:44
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s)−OH; SEQ ID NO:44
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)−OH; SEQ ID NO:44
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s)−OH; SEQ ID NO:45
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)−OH; SEQ ID NO:45
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ys)−OH; SEQ ID NO:45
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ys)−OH; SEQ ID NO:45
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ys)−OH; SEQ ID NO:46
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−Cys)−OH; SEQ ID NO:46
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−Cys)−OH; SEQ ID NO:46
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ys)−OH; SEQ ID NO:46
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)−OH; SEQ ID NO:47
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−OH; SEQ ID NO:48
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ys)−NH2; SEQ ID NO:49
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)−NH2; SEQ ID NO:50
Ac−D−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−C
ys)−NH2; SEQ ID NO:50
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en)−NH2; SEQ ID NO:51
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n)−NH2; SEQ ID NO:52
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−NH2; SEQ ID NO:52
Ac−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−NH2; SEQ ID NO:51
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)−NH2; SEQ ID NO:53
Ac−Arg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Ala−Lys)−
NH2; SEQ ID NO:53
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s)−NH2; SEQ ID NO:35
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−Cys)−NH2; SEQ ID NO:54
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la−Cys)−NH2; SEQ ID NO:54
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la−Cys)−NH2; SEQ ID NO:54
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a−Cys)−NH2; SEQ ID NO:54
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−Cys)−NH2; SEQ ID NO:54
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NH2; SEQ ID NO:55
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)−NH2; SEQ ID NO:55
Ac−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Ala−Cys
)−NH2; SEQ ID NO:56
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ys)−NH2; SEQ ID NO:56
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−Cys)−NH2; SEQ ID NO:57
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la−Cys)−NH2; SEQ ID NO:57
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Q ID NO:60)
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(SEQ ID NO:61)
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−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH
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−NH2; (SEQ ID NO:62)
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)−(Pro)2−Lys−Asp−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg
)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:65)
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Ac−Nle−c(Asp−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Lys)−(P
ro)2−Lys−Asp−Doc−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg
)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:67)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Gly−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−Doc−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−
(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:68)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)
2−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:69)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−Doc−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−
(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:69)
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3−NH2; (SEQ ID NO:70)
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ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Ly
s)2−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:71
)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:72)
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)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Gly−(Arg)5−Gln−(A
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)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)
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ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:80)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
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)3−NH2; (SEQ ID NO:81)
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ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:82)
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ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:82)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
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)3−NH2; (SEQ ID NO:81)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)6−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:83)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:84)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)6−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:83)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)
2−(Arg)3−Gln−(Arg)2−NH2; (SEQ ID NO:85)
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)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−Gln−(
Lys)2−(Arg)5−NH2; (SEQ ID NO:86)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)
2−(Arg)5−Gln−NH2; (SEQ ID NO:87)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Ly
s)2−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:71
)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)
2−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:71)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)2−Lys−(Arg
)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:88)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Arg−Lys−(Arg)3−
Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:89)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)2−Lys−(Arg
)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:88)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)2−
Lys−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:90
)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Gly−(Arg)2−Lys−
(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:91)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Gly−Arg−Lys−(Ar
g)3−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:92)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)2−
Lys−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:95
)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−Lys
−(Arg)3−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:96)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Gly−(Arg)2−Lys−
(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:97)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Gly−Arg−Lys−(Ar
g)3−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:92)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)2−Lys−(Arg
)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:98)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Arg−Lys−(Arg)3−
Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:99)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−Lys
−(Arg)3−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:101)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)2−Lys−(Arg)2
−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:104)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Arg−Lys−(Arg)3−Gl
n−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:105)
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)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)2−Ly
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)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−Lys−(
Arg)3−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:101)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Gly−(Arg)2−Lys−(A
rg)2−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:102)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Gly−Arg−Lys−(Arg)
3−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:103)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:113)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:113)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gl
n−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:114)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gl
n−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:114)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4
−NH2; (SEQ ID NO:115)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4
−NH2; (SEQ ID NO:115)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gl
n−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:116)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gl
n−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:116)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg
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Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg
)4−NH2; (SEQ ID NO:118)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
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)3−NH2; (SEQ ID NO:119)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
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Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
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Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−
Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:121)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−
Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:121)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
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Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
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Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
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)3−NH2; (SEQ ID NO:124)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
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Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
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)4−NH2; (SEQ ID NO:125)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
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Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:126)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−
Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:126)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)6−
Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:127)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)6−
Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:127)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−
Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:128)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−
Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:128)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4
−NH2; (SEQ ID NO:130)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4
−NH2; (SEQ ID NO:130)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gl
n−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:133)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gl
n−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:134)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gl
n−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:134)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)6−Gl
n−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:135)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Arg−Asp−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)6−Gl
n−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:135)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg)2−Gln−(
Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:136)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−Arg−Gln−(Arg)
4−NH2; (SEQ ID NO:137)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Tyr−Gly−Arg−(Lys)2−(Arg)2−Gln−(Arg
)3−NH2; (SEQ ID NO:136)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:138)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:138)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:139)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ
ID NO:140)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)2−Lys−(Arg)2−Gln−(A
rg)3−NH2; (SEQ ID NO:141)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−Arg−Lys−(Arg)3−Gln−(Arg)
3−NH2; (SEQ ID NO:142)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Gly−(Arg)2−Lys−(Arg)2−Gln−(Arg)3
−NH2; (SEQ ID NO:141)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Gly−Arg−Lys−(Arg)3−Gln−(Arg)3−NH
2; (SEQ ID NO:142)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−(Arg)2−Lys−(Arg)2−Gln−(Arg)3−NH2
; (SEQ ID NO:143)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Arg−Lys−(Arg)3−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:144)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:148)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ I
D NO:148)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (S
EQ ID NO:149);
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2
; (SEQ ID NO:149)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
151)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:150)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:150)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:151)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:152)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:152)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID N
O:154)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (
SEQ ID NO:153)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ I
D NO:154)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (S
EQ ID NO:155)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2
; (SEQ ID NO:155)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:
157)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:156)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SE
Q ID NO:156)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:157)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ
ID NO:158)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2;
(SEQ ID NO:158)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (S
EQ ID NO:159)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)
−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO
:160)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Ala−Lys)−
β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:161)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Ala−Lys)−
β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
162)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−β−Al
a−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:164)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−β−Al
a−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
163)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−β−Al
a−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:163)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(β−A
la)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:164)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(β−A
la)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:165)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(β−A
la)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:1
65)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−Doc−
Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:166)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−Doc−
Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:16
6)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−Doc−
(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:168)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(Doc
)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ I
D NO:167)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(Doc
)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO
:167)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(Doc
)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:168
)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−β−Al
a−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:170)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−β−Al
a−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID N
O:169)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−β−Al
a−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:169)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(β−A
la)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ
ID NO:170)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(β−A
la)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:171)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(β−A
la)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:1
71)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−Doc−
Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID N
O:173)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−Doc−
Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:17
2)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−Doc−
(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:172)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(Doc
)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ I
D NO:173)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(Doc
)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO
:174)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys)−(Doc
)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:174
)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−β−Ala−Lys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:175)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−β−Ala−Lys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:176)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Ahx−Cys)−
β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:177)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Ahx−Cys)−
β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
178)
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−β−Ala−D−Cy
s)−Thr−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−N
H2; (SEQ ID NO:179)
D−Phe−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−β−Ala−D−Cy
s)−Thr−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:180)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−
β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:181)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−
β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
182)
Ac−Cha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (S
EQ ID NO:183)
Ac−Cha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO
:184)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (S
EQ ID NO:183)
Ac−Nle−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO
:185)
Ac−Chg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (S
EQ ID NO:186)
Ac−Chg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys)
−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO
:185)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:186)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:188)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2
; (SEQ ID NO:187)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ I
D NO:188)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:189)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
190)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:189)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:190)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (
SEQ ID NO:191)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID N
O:192)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2
; (SEQ ID NO:191)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ I
D NO:192)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SE
Q ID NO:193)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:
194)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2;
(SEQ ID NO:193)
Ac−hCha−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:194)
Ac−D−Chg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Ly
s)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:195)
Ac−D−Chg−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Ly
s)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:196)
Ac−hPhe−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:197)
Ac−hPhe−c(Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Lys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:198)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Apn−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:199)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Apn−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:200)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Ahx−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:199)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−Ahx−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:200)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−β−Ala−C
ys)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:201)
Ac−Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−D−Trp−β−Ala−C
ys)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:202)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:203)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−β−Ala−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:203)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:205)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2
; (SEQ ID NO:204)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−(β−Ala)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (S
EQ ID NO:204)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ I
D NO:205)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:207)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−Doc−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:206)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
206)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:207)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−(Doc)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:208)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Pen
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:208)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−N
H2; (SEQ ID NO:209)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:210)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−β−Ala−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:209)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ
ID NO:211)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)
3−NH2; (SEQ ID NO:212)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:213)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−(β−Ala)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH
2; (SEQ ID NO:213)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (
SEQ ID NO:267)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2
; (SEQ ID NO:214)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ I
D NO:216)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−Doc−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (S
EQ ID NO:214)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ I
D NO:217)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−
NH2; (SEQ ID NO:215)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:216)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−(Doc)2−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:215)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−Arg−Trp−β−Ala−
D−Cys)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SE
Q ID NO:217)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Ar
g)3−NH2; (SEQ ID NO:218)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:219)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−
(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:218)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−N
H2; (SEQ ID NO:219)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)
3−NH2; (SEQ ID NO:221)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:220)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(A
rg)3−NH2; (SEQ ID NO:221)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Ar
g)4−NH2; (SEQ ID NO:222)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2;
(SEQ ID NO:223)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−
(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:222)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−N
H2; (SEQ ID NO:223)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)
4−NH2; (SEQ ID NO:224)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (
SEQ ID NO:225)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(A
rg)4−NH2; (SEQ ID NO:224)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Trp−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2
; (SEQ ID NO:225)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Ar
g)3−NH2; (SEQ ID NO:227)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Ar
g)4−NH2; (SEQ ID NO:226)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:228)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−
(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:227)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−N
H2; (SEQ ID NO:228)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)
3−NH2; (SEQ ID NO:229)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)
4−NH2; (SEQ ID NO:230)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:232)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(A
rg)3−NH2; (SEQ ID NO:231)
D−Phe−c(Cys−His−D−(Et)Tyr−hArg−Bip−β−Ala
−D−Cys)−Thr−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2
; (SEQ ID NO:232)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Gly
−Cys)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH
2; (SEQ ID NO:233)
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Gly
−Cys)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:234)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−β−A
la−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ I
D NO:235)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−β−A
la−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:236
)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−(β−
Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:235)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−(β−
Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
236)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−β−A
la−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ I
D NO:237)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−β−A
la−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:238
)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−(β−
Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SE
Q ID NO:237)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−(β−
Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:
238)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−Doc
−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:239)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−Doc
−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:240)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−(Do
c)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:239)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−(Do
c)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:24
0)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−Doc
−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:241)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−Doc
−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:242)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−(Do
c)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ
ID NO:241)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Apn−Cys)−(Do
c)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:24
2)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:243)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:244)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2
; (SEQ ID NO:243)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ I
D NO:244)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:245)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
246)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:245)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:246)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (
SEQ ID NO:247)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID N
O:248)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2
; (SEQ ID NO:247)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ I
D NO:248)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SE
Q ID NO:249)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:
250)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2;
(SEQ ID NO:249)
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:250)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (
SEQ ID NO:251)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID N
O:252)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2
; (SEQ ID NO:251)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ I
D NO:252)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SE
Q ID NO:253)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:
254)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2;
(SEQ ID NO:253)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:254)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (
SEQ ID NO:255)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−β−Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID N
O:256)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2
; (SEQ ID NO:255)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(β−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ I
D NO:256)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SE
Q ID NO:257)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−Doc−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:
258)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2;
(SEQ ID NO:257)
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys
)−(Doc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:258)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−β−
Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:259)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−β−
Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:26
0)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−(β
−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (S
EQ ID NO:259)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−(β
−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO
:260)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−β−
Ala−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ
ID NO:261)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−β−
Ala−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:26
2)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−(β
−Ala)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (S
EQ ID NO:261)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−(β
−Ala)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO
:262)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−Do
c−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID
NO:263)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−Do
c−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:264)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−(D
oc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ
ID NO:263)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−(D
oc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)3−NH2; (SEQ ID NO:2
64)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−Do
c−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID
NO:265)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−Do
c−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:266)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−(D
oc)2−Tyr−Gly−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ
ID NO:265)
Nle−c(Cys−His−D−Phe−Arg−Trp−Gaba−Cys)−(D
oc)2−(Arg)5−Gln−(Arg)4−NH2; (SEQ ID NO:2
66)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−4−Br−Phe−Arg−Trp−Gly−
Cys)−(Pro)2−Lys−Asp−NH2; (SEQ ID NO:268)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Trp−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−NH2; (SEQ ID NO:269)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−NH2; (SEQ ID NO:269)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−1−Nal−Ala−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−NH2; (SEQ ID NO:269)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−Bal−Ala−Cys
)−(Pro)2−Lys−Asp−NH2; (SEQ ID NO:269)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−β−Ala
−Cys)−(Pro)2−Lys−Asp−NH2; (SEQ ID NO:270
)
Ac−c(Cys−Glu−His−D−2−Nal−Arg−2−Nal−Aib−C
ys)−(Pro)2−Lys−Asp−NH2; (SEQ ID NO:270)
c[ヒダントイン(C(O)−(Cys−D−Ala))−His−D−Phe−Arg
−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:271)
c[ヒダントイン(C(O)−(hCys−D−Ala))−His−D−Phe−Ar
g−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:271)
c[ヒダントイン(C(O)−(Cys−D−Ala))−His−D−2−Nal−A
rg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:272)
c[ヒダントイン(C(O)−(hCys−D−Ala))−His−D−2−Nal−
Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:272)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−D−Ala))−His−D−Phe−Arg
−Trp−Lys]−NH2; (SEQ ID NO:273)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−D−Ala))−His−D−Phe−Arg
−Trp−Orn]−NH2; (SEQ ID NO:273)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−D−Ala))−His−D−Phe−Arg
−Trp−Dab]−NH2; (SEQ ID NO:273)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−D−Ala))−His−D−Phe−Arg
−Trp−Dap]−NH2; (SEQ ID NO:273)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−His))−D−2−Nal−Arg−Trp
−Lys]−NH2; (SEQ ID NO:275)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−His))−D−Phe−Arg−Trp−L
ys]−NH2; (SEQ ID NO:274)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−A3c))−D−Phe−Arg−Trp−L
ys]−NH2; (SEQ ID NO:274)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−A5c))−D−Phe−Arg−Trp−L
ys]−NH2; (SEQ ID NO:274)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−A6c))−D−Phe−Arg−Trp−L
ys]−NH2; (SEQ ID NO:274)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−A3c))−D−2−Nal−Arg−Trp
−Lys]−NH2; (SEQ ID NO:275)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−A5c))−D−2−Nal−Arg−Trp
−Lys]−NH2; (SEQ ID NO:275)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−A6c))−D−2−Nal−Arg−Trp
−Lys]−NH2; (SEQ ID NO:275)
c[ヒダントイン (C(O)−(Asp−A5c))−D−2−Nal−Arg−Tr
p−Lys]−NH2; (SEQ ID NO:275)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−Aic))−D−Phe−Arg−Trp−L
ys]−NH2; (SEQ ID NO:274)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−Apc))−D−Phe−Arg−Trp−L
ys]−NH2; (SEQ ID NO:274)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−Aic))−D−2−Nal−Arg−Trp
−Lys]−NH2; (SEQ ID NO:275)
c[ヒダントイン(C(O)−(Asp−Apc))−D−2−Nal−Arg−Trp
−Lys]−NH2; (SEQ ID NO:275)
c[ヒダントイン−(C(O)−(Asp−Aic))−D−2−Nal−Arg−Tr
p−Lys]−NH2; (SEQ ID NO:275)
c[ヒダントイン−(C(O)−(Asp−Apc))−D−2−Nal−Arg−Tr
p−Lys]−NH2; (SEQ ID NO:275)
c[ヒダントイン(C(O)−(Glu−D−Ala))−His−D−Phe−Arg
−Trp−Orn]−NH2; (SEQ ID NO:276)
c[ヒダントイン(C(O)−(Glu−D−Ala))−His−D−Phe−Arg
−Trp−Dab]−NH2; (SEQ ID NO:276)
c[ヒダントイン(C(O)−(Glu−D−Ala))−His−D−Phe−Arg
−Trp−Dap]−NH2; (SEQ ID NO:276)
c[ヒダントイン(C(O)−(Glu−His))−D−Phe−Arg−Trp−D
ap]−NH2; (SEQ ID NO:277)
ヒダントイン(C(O)−(Arg−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:278)
ヒダントイン(C(O)−(Nle−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:278)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:278)
ヒダントイン(C(O)−(Nle−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Nle−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Pen)−NH2; (SEQ ID NO:280)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Pen)−NH2; (SEQ ID NO:280)
ヒダントイン(C(O)−(Ala−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(D−Ala−Gly))−c(Cys−D−Ala−His
−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Aib−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Val−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Ile−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Leu−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−2
−Nal−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:281)
ヒダントイン(C(O)−(Nle−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−2
−Nal−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:281)
ヒダントイン(C(O)−(D−Arg−Gly))−c(Cys−Glu−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:278)
ヒダントイン(C(O)−(D−Arg−Gly))−c(Cys−D−Ala−His
−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Arg−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(D−Arg−Gly))−c(Cys−D−Ala−His
−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:28
2)
ヒダントイン(C(O)−(Arg−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D
−2−Nal−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:282)
ヒダントイン(C(O)−(Ala−Nle))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:283)
ヒダントイン(C(O)−(Val−Nle))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:283)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Nle))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:283)
ヒダントイン(C(O)−(A6c−Nle))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:284)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Nle))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:284)
ヒダントイン(C(O)−(Ala−Nle))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:284)
ヒダントイン(C(O)−(D−Ala−Nle))−c(Cys−D−Ala−His
−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:284)
ヒダントイン(C(O)−(Val−Nle))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:284)
ヒダントイン(C(O)−(Leu−Nle))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:284)
ヒダントイン(C(O)−(Cha−Nle))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:284)
ヒダントイン(C(O)−(Aib−Nle))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:284)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Arg))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:285)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Arg))−c(Cys−Glu−His−D−2
−Nal−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:285)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Arg))−c(Cys−D−Ala−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:286)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Arg))−c(Cys−D−Ala−His−D
−2−Nal−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:286)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−D−Arg))−c(Cys−Glu−His−D
−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:287)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−D−Arg))−c(Cys−D−Ala−His
−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:288)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−D−Arg))−c(Cys−D−Ala−His
−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:28
8)
ヒダントイン(C(O)−(Nle−Ala))−c(Cys−Glu−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:289)
c[ヒダントイン(C(O)−(Ala−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2, (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Nle−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(D−Ala−Cys))−D−Ala−His−D−P
he−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Aib−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Val−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Abu−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Leu−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Ile−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Cha−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(A6c−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Phe−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Gly−Cys))−D−Ala−His−D−Phe
−Arg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:290)
c[ヒダントイン(C(O)−(Gly−Cys))−Glu−His−D−Phe−A
rg−Trp−Cys]−NH2; (SEQ ID NO:291)
Ac−Tyr−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp
−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac−2−Nal−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−T
rp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac−1−Nal−Arg−c(Cys−D−Ala−His−DPhe−Arg−Tr
p−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac−Phe−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp
−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac−Trp−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp
−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac−Pff−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp
−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
H−His−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−
Cys)−NH2; (SEQ ID NO:293)および
Ac−His−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp
−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
またはその薬学的に許容されうる塩
からなる群より選択される。
インスリン耐性を治療するのに有用なメラノコルチン受容体4アゴニストは、Ac−Ar
g−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2
(SEQ ID NO:50)またはその薬学的に許容されうる塩である。別の好ましい
側面において、インスリン耐性を治療する必要がある被験体において、インスリン耐性を
治療するのに有用なメラノコルチン受容体4アゴニストは、ヒダントイン(C(O)−(
Arg−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cy
s)−NH2(SEQ ID NO:278)またはその薬学的に許容されうる塩である
。
るいは化合物または化合物の薬学的塩を含む組成物の投与は、連続、毎時間、1日4回、
1日3回、1日2回、1日1回、1日おきに1回、週2回、週1回、2週に1回、月1回
、または2ヶ月に1回、またはそれより長い期間ごとに1回である。
重、正常体重または痩せている被験体は、II型糖尿病に罹患していてもよい。インスリ
ン耐性を治療するのに有用な本発明の化合物、あるいは化合物または化合物の薬学的塩を
含む組成物の好ましい投与は、末梢投与である。末梢投与の例には、経口、皮下、腹腔内
、筋内、静脈内、直腸、経皮または鼻内投与形式が含まれる。
な、深刻でそして費用が掛かる健康上の問題に苦しんでいることが報告されてきている。
世界保健機構によれば(Kouris−Blazosら, Asia Pac. J.
Clin. Nutr., 2007, 16:329−338に報告されるように)、
世界中で推定10億人が過体重であり、そしてこれらのうち推定3億人が肥満である。推
定2200万人の5歳未満の小児が深刻な過体重であり、そして欧州連合のみで、過体重
の小児の数は年間1300万人上昇していると予測される(Kostiら, 2006,
Cent. Eur. J. Public Health, 14:151−159
)。Metropolitan Life Insurance社(1959, 40:
1)によって提供されたStatistical Bulletinによって定義される
ような肥満は、ヒトが正常体重をおよそ20〜25%超えている状態である。あるいは、
ヒトが正常より25%高い、またはリスク因子を抱えて正常より30%高い体格指数を有
する場合、個体は肥満と見なされる(Brayら, Diabetes/Metabol
ism Review, 1988, 4:653−679またはFlynnら, Pr
oc. Nutritional Society, 1991, 50:413を参照
されたい)。肥満の主な原因の1つは、高カロリー食餌の消費である(Riccardi
ら, Clin. Nutr., 2004, 23:447−456)。
国のみで2080万の人々が糖尿病を有し、そしてさらに600万を超える症例が診断さ
れないままであると推定される(Cornell, Manag. Care Phar
m., 2007, 13:S11−5)。2型糖尿病(本明細書においてII型糖尿病
とも称される)は、インスリン耐性、インスリン分泌低下および高血糖症によって特徴付
けられる慢性疾患である。世界中で、II型糖尿病はおよそ1億7100万人の人々に影
響を及ぼし、多くの微小血管および大血管合併症をもたらし、病的状態および死亡を生じ
ると考えられる(Mudaliar, Indian J. Med. Res., 2
007, 125:275−296)。Mudaliarはさらに、抗高血糖剤が入手可
能になっているにもかかわらず、多くの患者において、グルコースの調節は理解しにくい
ままであることにも注目している。
掃するのに必要なインスリンの量が、正常の非インスリン感受性被験体の血液からグルコ
ースの同じ量を一掃するのに必要なインスリンの量と比較した際に、増加している状態で
ある。インスリン耐性は、肥満およびII型糖尿病間の主なつながりと見なされている(
Obiciら, J. Clin. Inv., 2001, 108:1079−10
85およびその中の参考文献を参照されたい)。高脂肪食餌を給餌されたラットが、体重
増加(食餌誘導性肥満またはDIO)およびインスリン感度減少を示すことが知られてい
る。こうしたDIOラットは、肥満によるインスリン耐性の機構を研究する動物モデルを
提供する(例えば、Bannoら, FEBS letters, 2007, 581
:1131−1136を参照されたい)。脂肪組織のサイズおよび体重は、DIOラット
で増加し、そして脂肪細胞の付随する肥大によって、インスリン感度を制御することが知
られるレプチンおよびアディポネクチンなどのアディポサイトカインの放出に変化が生じ
ると考えられる;脂肪組織の形態学的変化、ならびにアディポサイトカインの血漿レベル
の変化が、DIOラットにおけるインスリン耐性の原因の中の1つである(Bannoら
, FEBS letters, 2007, 581:1131−1136およびその
中の参考文献に要約される)。
と提唱される。POMC前駆体から切断されるメラノコルチンは、脳に位置するメラノコ
ルチン受容体ファミリーメンバーに結合することによって、その効果を発揮する。脳にお
けるメラノコルチンの主な効果は、食物摂取を減少させることであるが、食物が取り除か
れるかまたは食物摂取が一定に維持される間、脳室内に直接注入されたメラノコルチン・
アゴニストまたはアンタゴニストは、末梢においてインスリン作用に影響を及ぼすことが
示されてきている(Schwartz ら, Nature, 2000, 404:6
61−671; Seeleyら, Ann. Rev. Nutr., 2004,
24:133−149; Coneら, Recent Prog. Horm. Re
s., 1996, 51:287−317; Heijborら, Diabetol
ogia, 2005, 48:1621−1626; Obiciら, J. Cli
n. Inv., 2001, 108:1079−1085を参照されたい)。総合す
ると、これらのデータによって、メラノコルチンの中枢投与は、インスリン感度に影響を
及ぼし、そしてエネルギー平衡とは独立に影響を及ぼしうることが示唆される。Bann
oら(FEBS letters, 2007, 581:1131−1136)は、D
IOラットへのメラノコルチン・アゴニストの脳内注入が、末梢におけるインスリン感度
を改善し、白色脂肪組織における脂肪細胞のサイズを減少させ、そして数を増加させ、そ
して肝臓におけるトリグリセリド含量を減少させることを立証した。
すると、脳内投与は患者に薬剤を広める手段となるとは考えにくい。したがって、当該技
術分野には、インスリン作用およびエネルギー代謝のパラメーター、例えばインスリン感
度、白色脂肪組織の細胞特性、トリグリセリドレベル等に影響を及ぼす、末梢投与に適し
たメラノコルチン・アゴニストおよびアンタゴニストを同定する必要がある。
本明細書において、「肥満被験体」または哺乳動物は、前記被験体の正常体重よりおよ
そ20%以上の体重を有するとして特徴付けられる。正常体重は、以前の時点、例えばイ
ンスリン代謝が正常であった時点の被験体の体重の比較によって、または類似の年齢およ
び/または条件の他の被験体の平均に比較した際の被験体の体重の比較によって、決定可
能である。
よそ5%多い体重からおよそ20%多い体重を有するとして特徴付けられる。正常体重は
、以前の時点、例えばインスリン代謝が正常であった時点の被験体の体重の比較によって
、または類似の年齢および/または条件の他の被験体の平均に比較した際の被験体の体重
の比較によって、決定可能である。
よそ5%多い体重からおよそ5%少ない体重を有するとして特徴付けられる。正常体重は
、以前の時点、例えばインスリン代謝が正常であった時点の被験体の体重の比較によって
、または類似の年齢および/または条件の他の被験体の平均に比較した際の被験体の体重
の比較によって、決定可能である。
りおよそ5%〜30%またはさらに50%少ない体重を有するとして特徴付けられる。正
常体重は、以前の時点、例えばインスリン代謝が正常であった時点の被験体の体重の比較
によって、または類似の年齢および/または条件の他の被験体の平均に比較した際の被験
体の体重の比較によって、決定可能である。
治癒および予防治療が含まれる。
本明細書において、「測定可能」は、生物学的影響が、アッセイのベースライン変動と
は、再現可能にそして有意にの両方で異なることを意味する。
含む組成物の投与のすべての形が含まれる。末梢投与の例には、限定されるわけではない
が、経口、非経口(例えば筋内、腹腔内、静脈内または皮下注射、移植等)、鼻、膣、直
腸、舌下または局所投与経路が含まれ、経皮パッチ適用等が含まれる。
物を指し、例えばそして限定なしに、ヒト、ラット、マウスまたは農場動物が含まれる。
被験体への言及は、必ずしも疾患または障害の存在を示さない。用語「被験体」には、例
えば、実験の一部としてメラノコルチン類似体を投与されている哺乳動物または非哺乳動
物動物、疾患または障害を軽減するのを補助するように治療されている哺乳動物または非
哺乳動物動物、および疾患または障害の開始を遅らせるかまたは防止するために予防的に
治療されている哺乳動物または非哺乳動物動物が含まれる。被験体哺乳動物は、いかなる
年齢のヒト被験体であってもよく、例えば、乳児、小児、成人または老齢の成人であって
もよい。
にかかわらず、被験体において望ましい生物学的応答を誘発する量である。療法量の生物
学的影響は、生物において、多くのレベルで起こり、そして測定されうる。例えば、療法
量の生物学的影響は、細胞レベルで起こり、そしてメラノコルチンおよび/またはメラノ
コルチン類似体に結合する受容体での反応を測定することによって、測定されうるし、あ
るいは、療法量の生物学的影響は、インスリンレベルの増加/減少を達成するなど、系の
レベルで起こり、そして測定されうる。療法量の生物学的影響は、生物レベルで、例えば
被験体における疾患または状態の症状(単数または複数)または進行の軽減として起こり
、そして測定されうる。本発明の化合物または組成物の療法的に許容されうる量は、配合
または投与経路にかかわらず、被験体において1以上の生物学的応答を生じうる。本発明
の化合物または組成物が、in vitro系における試験の対象である場合、療法的に
許容されうる量の化合物または組成物は、選択されるin vitro系で測定可能な応
答を生じる量と見なされうる。
ものであり、N末端のアミノ基を左に、そしてC末端のカルボキシ基を右に示す。アミノ
酸がDおよびL異性体型を有する場合、別に明らかに示さない限り、示されるのはL型の
アミノ酸である。
以上のキラル中心を所持し、そしてしたがっていくつかの立体異性体の形で存在しうる。
すべての立体異性体およびその混合物が、本発明の範囲内に含まれる。ラセミ化合物を、
分離用HPLCおよびキラル固定相を持つカラムを用いて分離するか、または当業者に知
られる方法を利用して分離して、個々のエナンチオマーを生じてもよい。さらに、キラル
中間体化合物を分離して、そして本発明のキラル化合物を調製するのに用いてもよい。
以上の互変異性体型で存在してもよい。すべての互変異性体およびその混合物が本発明の
範囲に含まれる。例えば、2−ヒドロキシピリジニルに対する請求は、互変異性体型、α
−ピリドニルも含むであろう。
属する技術分野の一般的な当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。ま
た、本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全
体が本明細書に援用される。
記号 意味
Abu α−アミノ酪酸
Ac アシル基
Acc 1−アミノ−1−シクロ(C3−C9)アルキルカルボン酸
A3c 1−アミノ−1−シクロプロパンカルボン酸
A4c 1−アミノ−1−シクロブタンカルボン酸
A5c 1−アミノ−1−シクロペンタンカルボン酸
A6c 1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸
Aha 7−アミノヘプタン酸
Ahx 6−アミノヘキサン酸
Aib α−アミノイソ酪酸
Aic 2−アミノインダン−2−カルボン酸
AlaまたはA アラニン
β−Ala β−アラニン
Apc 構造:
Apn 5−アミノペンタン酸(HN−(CH2)4−C(O)
ArgまたはR アルギニン
hArg ホモアルギニン
AsnまたはN アスパラギン
AspまたはD アスパラギン酸
Bal 3−ベンゾチエニルアラニン
Bip 4,4’−ビフェニルアラニン、構造
Bpa 4−ベンゾイルフェニルアラニン
4−Br−Phe 4−ブロモ−フェニルアラニン
Cha β−シクロヘキシルアラニン
hCha ホモ−シクロヘキシルアラニン
Chg シクロヘキシルグリシン
CysまたはC システイン
hCys ホモシステイン
Dab 2,4−ジアミノ酪酸
Dap 2,3−ジアミノプロピオン酸
Dip β,β−ジフェニルアラニン
Doc 8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸、構造:
2−Fua β−(2−フリル)−アラニン
Gaba 4−アミノ酪酸
GlnまたはQ グルタミン
GluまたはE グルタミン酸
GlyまたはG グリシン
HisまたはH ヒスチジン
3−Hyp トランス−3−ヒドロキシ−L−プロリン、すなわち(2S,3S)−3
−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸
4−Hyp 4−ヒドロキシプロリン、すなわち(2S,4R)−4−ヒドロキシピロ
リジン−2−カルボン酸
IleまたはI イソロイシン
LeuまたはL ロイシン
hLeu ホモロイシン
LysまたはK リジン
MetまたはM メチオニン
β−hMet β−ホモメチオニン
1−Nal β−(1−ナフチル)アラニン:
2−Nal β−(2−ナフチル)アラニン
Nip ニペコチン酸
Nle ノルロイシン
Oic オクタヒドロインドール−2−カルボン酸
Orn オルニチン
2−Pal β−(2−ピリジル)アラニン
3−Pal β−(3−ピリジル)アラニン
4−Pal β−(4−ピリジル)アラニン
Pen ペニシラミン
Pff (S)−ペンタフルオロフェニルアラニン
PheまたはF フェニルアラニン
hPhe ホモフェニルアラニン
ProまたはP プロリン
hPro ホモプロリン
SerまたはS セリン
Tle tert−ロイシン
Taz β−(4−チアゾリル)アラニン
2−Thi β−(2−チエニル)アラニン
3−Thi β−(3−チエニル)アラニン
ThrまたはT スレオニン
TrpまたはW トリプトファン
TyrまたはY チロシン
D−(Et)Tyr 構造
ValまたはV バリン
本明細書で用いる特定の他の略語を以下のように定義する:
Boc: tert−ブチルオキシカルボニル
Bzl: ベンジル
DCM: ジクロロメタン
DIC: N, N−ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA: ジイソプロピルエチルアミン
Dmab: 4−{N−(1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリ
デン)−3−メチルブチル)−アミノ}ベンジル
DMAP: 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DNP: 2,4−ジニトロフェニル
Fm: フルオレニルメチル
Fmoc: フルオレニルメチルオキシカルボニル
For: ホルミル
HBTU: 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
cHex シクロヘキシル
HOAT: O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テト
ラメチルメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt: 1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
MBHA 4−メチルベンズヒドリルアミン
Mmt: 4−メトキシトリチル
NMP: N−メチルピロリドン
O−tBu オキシ−tert−ブチル
Pbf: 2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル
PyBroP ブロモ−tris−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート
tBu: tert−ブチル
TIS: トリイソプロピルシラン
TOS: トシル
Trt トリチル
TFA: トリフルオロ酢酸
TFFH: テトラメチルフルオロホラミジニウム(foramidinium)ヘキ
サフルオロホスフェート
Z: ベンジルオキシカルボニル
別に示さない限り、N末端アミノ酸を例外として、本開示中のアミノ酸のすべての略語
(例えばAla)は、−NH−C(R)(R’)−CO−、式中、RおよびR’は、各々
、独立に、Hまたはアミノ酸の側鎖である(例えば、Alaに関しては、R=CH3、そ
してR’=H)か、あるいはRおよびR’は連結されて環系を形成してもよい、の構造を
示す。
例えば、Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Tr
p−Cys)−NH2(SEQ ID NO:7)中の表示「NH2」は、ペプチドのC
末端がアミド化されていることを示す。Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His
−D−Phe−Arg−Trp−Cys)(SEQ ID NO:36)、またはあるい
はAc−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cy
s)−OH(SEQ ID NO:36)は、C末端が遊離酸であることを示す。
「−c(Cys−Pen)−」または「−シクロ(Cys−Pen)−」は、構造:
「−c(Asp−Lys)−」または「−シクロ(Asp−Lys)−」は、構造:
出願者らは、特定の態様および/または種を命名する際に、以下の表記を考案した:
「ヒダントインC(O)−(Aa−Ab)」は、構造:
例えば、「c[ヒダントイン(C(O)−(Cys−Ab))−A1−A2−A3−A
4−Cys]−」と示される化合物は、以下の構造:
−A4−Cys]−」と示される化合物は、構造:
b))−A1−A2−A3−A4−Lys]−」は、以下の化合物:
−A4−Asp]−」は以下の式:
「アシル」は、R”−C(O)−を指し、式中、R”は、H、アルキル、置換アルキル
、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、アル
キルアリール、または置換アルキルアリールであり、そして特定の態様の一般式において
、「Ac」と示される。
合、多数の炭素原子は単結合によって連結される。アルキル炭化水素基は、直鎖であって
もよいし、あるいは1以上の分枝または環状基を含有してもよい。
カルで置換されているアルキル基、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロ
キシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル等を指す。
塩素、臭素、およびヨウ素)、−OH、−CN、−SH、−NH2、−NHCH3、−N
O2、および−C1−20アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換され
ている、アルキルを指し、式中、前記−C1−20アルキルは、各出現に関して独立に、
ハロゲン、−CF3、−OCH3、−OCF3、および−(CH2)0―20−COOH
からなる群より選択される、1以上の置換基で場合によって置換されていてもよい。異な
る態様において、1、2、3または4の置換基が存在する。−(CH2)0−20−CO
OHの存在は、アルキル酸の産生を生じる。−(CH2)0−20−COOHを含有する
かまたは−(CH2)0−20−COOHからなるアルキル酸の限定されない例には、2
−ノルボルナン酢酸、tert−酪酸、3−シクロペンチルプロピオン酸等が含まれる。
「ヘテロアルキル」は、炭化水素基中の1以上の炭素原子が1以上の以下の基:アミノ
、アミド、−O−、−S−またはカルボニルで置換されているアルキルである。異なる態
様において、1または2のヘテロ原子が存在する。
ッ素、塩素、臭素、およびヨウ素)、−OH、−CN、−SH、−NH2、−NHCH3
、−NO2、および−C1−20アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置
換されている、ヘテロアルキルを指し、式中、前記−C1−20アルキルは、各出現に関
して独立に、ハロゲン、−CF3、−OCH3、−OCF3、および−(CH2)0―2
0−COOHからなる群より選択される、1以上の置換基で場合によって置換されていて
もよい。異なる態様において、1、2、3または4の置換基が存在する。
・炭素二重結合が存在する。アルケニル炭化水素基は、直鎖であってもよいし、あるいは
1以上の分枝または環状基を含有してもよい。
、およびヨウ素)、−OH、−CN、−SH、−NH2、−NHCH3、−NO2、およ
び−C1−20アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されている、ア
ルケニルを指し、式中、前記−C1−20アルキルは、各出現に関して独立に、ハロゲン
、−CF3、−OCH3、−OCF3、および−(CH2)0―20−COOHからなる
群より選択される、1以上の置換基で場合によって置換されていてもよい。異なる態様に
おいて、1、2、3または4の置換基が存在する。
ト化パイ電子系を有する少なくとも1つの環を持つ、場合によって置換された芳香族基を
指す。アリールには、炭素環アリール、複素環アリールおよびビアリール基が含まれる。
好ましくは、アリールは、5員または6員環である。複素環アリールに好ましい原子は、
1以上のイオウ、酸素、および/または窒素である。アリールの限定されない例には、フ
ェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インドール、キノリン、2−イミダゾール、9−
アントラセン等が含まれる。アリール置換基は、−C1−20アルキル、−C1−20ア
ルコキシ、ハロゲン(すなわちフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素)、−OH、−CN、
−SH、−NH2、−NO2、−C1−20アルキルであって、ハロゲン、−CF3、−
OCF3、および−(CH2)0―20−COOHで置換された前記−C1−20アルキ
ルからなる群より選択される。異なる態様において、アリールは、0、1、2、3、また
は4置換基を含有する。
用語「(C1−C12)炭化水素部分」は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルを
含み、そしてアルケニルおよびアルキニルの場合、C2−C12がある。
基によって置換されたことを意味する。基がいくつかの別の基より選択されてもよい場合
、選択される基は同じであってもまたは異なってもよい。疑いを回避するため、用語「独
立に」は、1より多い置換基がいくつかのありうる置換基より選択される場合、これらの
置換基が同じであってもまたは異なってもよいことを意味する。
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸で、カルボン酸で、または有機
スルホン酸で形成される、非毒性の酸付加塩である。例には、HCl、HBr、HI、硫
酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハ
ク酸塩、サッカラート、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グ
ルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が含まれる。本発明の化合物はまた、
塩基を用いた薬学的に許容されうる金属塩、特に非毒性アルカリおよびアルカリ土類金属
塩も提供する。例には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウ
ム、亜鉛およびジエタノールアミン塩が含まれる(Berge, S. M.ら, J.
Pharm. Sci., 66:1−19(1977); Gould, P.L.
, Int’l J. Pharmaceutics, 33:201−17(1986
);およびBighley, L.D.ら, Encyclo. Pharma. Te
ch., Marcel Dekker Inc, New York, 13:453
−97(1996))。
の範囲内および本発明の多様な塩にやはり含まれるのは、その多形体である。以後、本発
明の任意の側面において定義される化合物、その薬学的に許容されうる塩、その溶媒和物
または多形体(化学プロセス中の中間体化合物を除く)は、「本発明の化合物」と称され
る。
以下の方法にしたがって、本発明の化合物を、1以上のメラノコルチン受容体のリガン
ドとして、活性に関して試験してもよいし、そして試験した。当業者は、本明細書に記載
するものと類似の方法を用いて、メラノコルチン受容体分子への本発明の化合物の結合活
性をアッセイしてもよいことを理解するであろう。
hMC−R受容体サブタイプ1、3、4または5を安定に発現しているトランスジェニ
ックCHO−K1細胞から、in vitro受容体結合アッセイに用いる細胞膜を得た
。pH7.4の氷冷50mM Tris−HCl中、望ましいhMC−R受容体型を発現
しているCHO−K1細胞を超音波処理し(Branson(登録商標)、設定7、およ
そ30秒間)、そして次いで、39,000gで、およそ4℃で10分間遠心分離した。
同じ緩衝液中にペレットを再懸濁して、そして50,000gで、およそ4℃で10分間
遠心分離した。細胞膜を含有する、洗浄したペレットをおよそ−80℃で保存した。
−Phe7)α−MSH([125I]−NDP−α−MSH、Amersham Bi
osciences(登録商標))結合の競合阻害を行った。増加する濃度の試験化合物
および0.1〜0.3nMの[125I]−NDP−α−MSHとともに、0.2%ウシ
血清アルブミン(BSA)、5mM MgCl2、1mM CaCl2および0.1mg
/mLバシトラシンを含有する、pH7.4の50mM Tris−HCl中、上述のよ
うに調製した細胞膜(1〜10μgタンパク質/ウェル)をおよそ37°Cでおよそ90
〜120分間インキュベーションした。Packard Filtermate(登録商
標)採取装置を用いて、0.1%(w/v)ポリエチレンイミン(PEI)にあらかじめ
浸しておいたGF/Cガラス繊維フィルタープレート(Unifilter(登録商標)
; Packard)を通じたろ過によって、結合した[125I]−NDP−α−MS
Hリガンドを、遊離[125I]−NDP−α−MSHから分離した。pH 7.4の5
0mM Tris−HClを用いて、およそ0〜4°Cの温度で、フィルターを3回洗浄
し、そして次いで、Packard Topcount(登録商標)シンチレーションカ
ウンターを用いて、放射能に関してアッセイした。コンピュータ補助非線形回帰分析(X
L fit; IDBS)によって、結合データを分析した。上に論じるアッセイを用い
て、選択した好ましい態様を試験し、そして結合定数(nMのKi)を表5、6、7およ
び8に報告する。
表5A
表6A
表7A
本発明の化合物は、他のメラノコルチン受容体に比較してMC−4に優先的に(すなわ
ち選択的に)相互作用するであろう。選択性は、化合物がヒトまたは他の動物に投与され
て、投与に関連する副作用の数を最小限にする際に特に重要である。化合物のMC−4選
択性は、本明細書において、MC−3受容体に関する化合物のEC50(EC50−MC
−3)/MC−4受容体に関する化合物のEC50(EC50−MC−4)に対するMC
−1受容体に関する化合物のEC50(EC50−MC−1)の比として定義され、EC
50値は上記のように測定される。式は以下の通りである:
MC−3選択性=[EC50−MC−1]/[EC50−MC−3]
MC−4選択性=[EC50−MC−1]/[EC50−MC−4]
上述の比「MC−3選択性」が少なくとも約10、好ましくは少なくとも約100、そ
してより好ましくは少なくとも約500である場合、本明細書において、化合物を「MC
−3受容体に関して選択性」と定義する。
してより好ましくは少なくとも約500である場合、本明細書において、化合物を「MC
−4受容体に関して選択性」と定義する。
する本発明の化合物の結合活性をアッセイしてもよい。
環状AMPバイオアッセイ
電気化学発光(ECL)アッセイ(Meso Scale Discovery(登録
商標)、メリーランド州ガイザーズバーグ;以後、MSDと称する)によって、細胞内環
状AMP(cAMP)レベルを決定した。hMC受容体サブタイプを安定に発現している
CHO−K1細胞をRPMI1640(登録商標)アッセイ緩衝液(RPMI1640緩
衝液は、0.5mMイソブチルメチルキサンチン(IBMX)、および0.2%タンパク
質カクテル(MSDブロッカーA)を含有する)中に懸濁した。組込み炭素電極(int
egrated carbon electrode)を含有し、そして抗cAMP抗体
でコーティングされた384ウェルMulti−Array(登録商標)プレート(MS
D)中、およそ7,000細胞/ウェルの密度で、hMC受容体サブタイプ1、3、4ま
たは5を安定に発現しているトランスジェニックCHO−K1細胞を分配した。増加する
濃度の試験化合物を添加し、そしておよそ37℃でおよそ40分間、細胞をインキュベー
ションした。このインキュベーション後、0.2%タンパク質カクテルおよび2.5nM
TAGTMルテニウム標識cAMP(MSD)を含有する溶解緩衝液(pH 7.3の
MgCl2およびTriton X−100(登録商標)を含むHEPES緩衝生理食塩
水溶液)を添加し、そして室温でおよそ90分間、細胞をインキュベーションした。第二
のインキュベーション期間終了時、読み取り緩衝液(pH 7.8の、ECL共反応物お
よびTriton X−100を含有するTris緩衝溶液)を添加し、そしてSect
or Imager 6000読み取り装置(登録商標)(MSD)を用いたECL検出
によって、細胞溶解物中のcAMPレベルを直ちに決定した。コンピュータ補助非線形回
帰分析(XL fit; IDBS)を用いてデータを分析し、そしてEC50値または
Kb値のいずれかとして報告した。
Pの最大レベルの50%を得るのに必要なアゴニスト化合物の濃度を示す。Kb値は、ア
ンタゴニストの強度を反映し、そしてSchild分析によって決定される。簡潔には、
増加する濃度のアンタゴニストの存在下で、アゴニストの濃度−反応曲線を実行する。K
b値は、アゴニストに関する濃度−反応曲線における2倍のシフトを生じるアンタゴニス
ト濃度である。この値は、y軸上、Schildプロット上の線をゼロに外挿することに
よって計算される。
1、および12に報告する。
表9−選択した化合物に関するcAMPバイオアッセイデータ
表9A
表9B
表9C
表10B
表10D
表11A
以下の方法にしたがって、本発明の化合物を、インスリン耐性および/または体重に対
する影響に関して試験してもよいし、そして試験した。当業者は、本明細書に記載するも
のと類似の方法を用いて、インスリン耐性および/または体重に対する本発明の化合物の
影響をアッセイしてもよいことを理解するであろう。
以下の通りであった(表13):
表13
雄のスプレーグ・ドーリー・ラット(250g)を個々のケージ中で飼育し、そして1
2:12時間明期:暗期条件下で維持した。実験開始前に、水を自由に与えつつ、ラット
を18時間絶食させた。0時間で、100nmole/kgの用量で、またはビヒクルと
ともに、選択した化合物をラットに皮下注射し(sc)、そして食物を提供した。注射約
2時間、4時間および6時間後に、個々の食物消費を測定した。本発明の選択した化合物
に関するデータを図1に報告する。
実験開始前に、通常の食餌(300g; Research Diets 12450
)または高脂肪食餌(400g; Research Diets 12451)のいず
れかを10週間給餌しておいた雄のスプレーグ・ドーリー・ラットを、個々のケージ中で
飼育し、そして食物および水の両方を自由に与えつつ、12:12時間明期:暗期条件下
で維持した。ラットを麻酔し、そして浸透圧ミニポンプ(Alzet、カリフォルニア州
キュパーチノ)を皮下移植した。ポンプは、75、300または1200nmole/k
g/日の用量の化合物Aまたは化合物Bのいずれかを、あるいはビヒクルを7日間送達し
た。個々の体重および食物消費を毎日測定した。
グルコース耐性試験を実行し、そして−10〜0時間に、血液試料をヘパリン処理したシ
リンジ内に抜き取った。0時間の血液試料を採取した直後、留置カニューレを介して、ラ
ットにグルコース(1g/kg)を注射した。2.5、5、10、20および40分後に
、続く血液試料を抜き取った。グルコースの血漿レベル(Diagnostic Che
micals Limited)およびインスリン(Alpco)を、商業的に入手可能
なキットによって決定した。結果を図2A〜Dおよび3A〜Dに示す。
実験開始前に、通常の食餌(30g: Research Diets 12450)
または高脂肪食餌(45g; Research Diets 12452)のいずれか
を12週間給餌しておいた雄のC57BL/6マウスを、個々のケージ中で飼育し、そし
て食物および水の両方を自由に与えつつ、12:12時間明期:暗期条件下で維持した。
マウスを麻酔し、そして浸透圧ミニポンプ(Alzet、カリフォルニア州キュパーチノ
)を皮下移植した。ポンプは、200、600または1800nmole/kg/日の用
量の化合物Aあるいはビヒクルを14日間送達した。第14日、マウスを18時間または
一晩絶食させた。第15日、グルコース(2g/kg)をマウスにip注射することによ
って、グルコース耐性試験を実行した。尾を突き刺すことによって、グルコース注射の0
、15、30、60および180分後に血液試料を採取し、そしてAccu−Chek血
糖値計(glucometer)を用いて血中グルコースレベルを測定した。結果を図4
に示す。
水の両方を自由に与えつつ、12:12時間明期:暗期条件下で維持した。マウスを18
時間または一晩絶食させ、そしてipグルコース耐性試験を実行した。−15分の時点で
、マウスに6.4μmole/kgの用量の化合物Aをip注射し、そして尾を突き刺す
ことによって血液試料を採取した。0時点でマウスにグルコース(1g/kg)をip注
射し、そして尾を突き刺すことによって、0、15、30、60および90分後に血液試
料を採取し、そして血糖値計Elite XL(Bayer社)を用いて、血中グルコー
スレベルを測定した。結果を図5に示す。
本発明のペプチドを薬学的に許容されうる塩の形で提供してもよい。こうした塩の例に
は、限定されるわけではないが、有機酸(例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リ
ンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸
、またはパモ酸)、無機酸(例えば塩酸、硫酸、またはリン酸)、およびポリマー酸(例
えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポ
リ乳酸−グリコール酸のコポリマー)で形成されるものが含まれる。本発明のペプチドの
塩を作製する典型的な方法が当該技術分野に周知であり、そして塩交換の標準的方法によ
って達成可能である。したがって、本発明のペプチドのTFA塩(TFA塩は、分離用H
PLCを用い、TFA含有緩衝溶液で溶出させることによるペプチド精製から生じる)を
別の塩に変換してもよく、例えば少量の0.25N酢酸水溶液中にペプチドを溶解するこ
とによって、酢酸塩に変換してもよい。生じた溶液を半調製HPLCカラム(Zorba
x(登録商標)、300SB、C−8)に適用する。カラムを:(1)0.1N酢酸アン
モニウム水溶液で0.5時間;(2)0.25N酢酸水溶液で0.5時間;そして(3)
直線勾配(20%〜100%の溶液Bで30分間に渡る)、流速4ml/分で(溶液Aは
、0.25N酢酸水溶液であり;溶液Bは、アセトニトリル/水、80:20中の0.2
5N酢酸である)溶出した。ペプチドを含有する分画を収集し、そして乾燥するまで凍結
乾燥した。
タゴニスト活性を持つペプチドの既知のおよび潜在的な使用は、多様であり、そして非常
に多く、したがって、アゴニスト効果を誘発する目的のための本発明の化合物の投与は、
メラノコルチン自体と同じ効果および使用を有しうる。
、活性成分としての少なくとも1つの式(I)の化合物を含む薬学的組成物が含まれる。
本発明の組成物中の活性成分の投薬量は多様であってもよい;しかし、活性成分の量が
、適切な投薬型が得られるようなものである必要がある。選択される投薬量は、所望の療
法効果、投与経路、および治療期間に応じる。一般的に、本発明の活性のための有効投薬
量は、1x10−7〜200mg/kg/日、好ましくは1x10−4〜100mg/k
g/日の範囲内であり、これを単回用量として、または多数の用量に分けて、投与しても
よい。
るいは移植物)、鼻、膣、直腸、舌下または局所投与経路によって投与してもよく、そし
て各投与経路に適した投薬型を提供するよう、薬学的に許容されうるキャリアーとともに
配合してもよい。
。こうした固形投薬型において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプ
ンなどの少なくとも1つの不活性な薬学的に許容されうるキャリアーと混合される。こう
した投薬型はまた、通常の実行と同様に、こうした不活性希釈剤以外のさらなる物質、例
えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も含んでもよい。カプセル、錠剤および丸剤
の場合、投薬型はまた、緩衝剤も含んでもよい。溶腸コーティングを用いて、錠剤および
丸剤をさらに調製してもよい。
不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容されうるエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ
、エリキシル剤が含まれる。こうした不活性希釈剤に加えて、組成物にはまた、湿潤剤、
乳化剤および懸濁剤、ならびに甘味剤、フレーバー剤および芳香剤などの佐剤も含まれて
もよい。
物、またはエマルジョンが含まれる。非水性媒体またはビヒクルの例は、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油およびコーン油、ゼラチン
、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルである。こうした投薬型はまた
、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの佐剤も含有してもよい。例えば、細菌保
持フィルターを通じたろ過によって、組成物内への滅菌剤の取り込みによって、組成物の
放射線照射によって、または組成物の加熱によって、調製物を滅菌してもよい。また、無
菌固形組成物の形で調製物を製造してもよく、これを、使用直前に、無菌水または他の何
らかの無菌注射可能媒体に溶解してもよい。
座薬ワックス(suppository wax)などの賦形剤を含有してもよい、座薬
である。
される。
さらに、本発明の化合物を、以下の特許および特許出願に記載されるものなどの持続放
出組成物中で投与してもよい。米国特許第5,672,659号は、生理活性剤およびポ
リエステルを含む、持続放出組成物を解説する。米国特許第5,595,760号は、ゲ
ル化可能型中に生理活性剤を含む持続放出組成物を解説する。米国特許第5,821,2
21号は、生理活性剤およびキトサンを含む、ポリマー性持続放出組成物を解説する。米
国特許第5,916,883号は、生理活性剤およびシクロデキストリンを含む持続放出
組成物を解説する。前述の特許および出願の解説は本明細書に援用される。
Claims (34)
- 有効量のメラノコルチン受容体4アゴニストを含む、インスリン耐性を治療する必要がある被験体において、インスリン耐性を治療する組成物であって、末梢投与に適しており、前記メラノコルチン受容体4アゴニストが:
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; SEQ ID NO:7
Ac−Nle−c(Cys−β−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; SEQ ID NO:7
Ac−Nle−c(Cys−Gaba−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; SEQ ID NO:7
Ac−Nle−c(Cys−Aib−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; SEQ ID NO:7
Ac−Nle−c(Cys−Gly−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; SEQ ID NO:7
n−ブタノイル−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; SEQ ID NO:17
Ac−Nle−c(Cys−D−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; SEQ ID NO:59
Ac−Nle−c(Cys−D−Abu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Val−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Ile−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Tle−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Cha−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; SEQ ID NO:30
Ac−Nle−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−OH; SEQ ID NO:36
Ac−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; SEQ ID NO:50
Ac−D−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; SEQ ID NO:50
ヒダントイン(C(O)−(Arg−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:278)
ヒダントイン(C(O)−(Nle−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:278)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:278)
ヒダントイン(C(O)−(Nle−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
ヒダントイン(C(O)−(Gly−Gly))−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:279)
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Ac−Tyr−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac−2−Nal−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac−1−Nal−Arg−c(Cys−D−Ala−His−DPhe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac−Phe−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac−Trp−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac−Pff−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
H−His−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:293)
Ac−His−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2; (SEQ ID NO:292)
またはその薬学的に許容されうる塩
からなる群より選択される、前記組成物。 - 前記化合物が、Ac−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2 (SEQ ID NO:50)またはその薬学的に許容されうる塩である、請求項1記載の組成物。
- 前記化合物が、ヒダントイン(C(O)−(Arg−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2 (SEQ ID NO:278)またはその薬学的に許容されうる塩である、請求項1記載の組成物。
- 前記被験体が肥満である、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
- 前記被験体が過体重である、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
- 前記被験体が正常体重である、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
- 前記被験体が痩せている、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
- 前記肥満被験体がII型糖尿病に罹患している、請求項4記載の組成物。
- 前記過体重被験体がII型糖尿病に罹患している、請求項5記載の組成物。
- 前記正常体重被験体がII型糖尿病に罹患している、請求項6記載の組成物。
- 前記の痩せている被験体がII型糖尿病に罹患している、請求項7記載の組成物。
- 前記末梢投与が、経口、皮下、腹腔内、筋内、静脈内、直腸、経皮または鼻内である、請求項1記載の組成物。
- 前記投与が、連続、毎時間、1日4回、1日3回、1日2回、1日1回、1日おきに1回、週2回、週1回、2週に1回、月1回、または2ヶ月に1回である、請求項12記載の組成物。
- 前記投与が連続である、請求項13記載の組成物。
- 前記投与が1日1回である、請求項13記載の組成物。
- 前記投与が週1回である、請求項13記載の組成物。
- 前記投与が2週に1回である、請求項13記載の組成物。
- 前記投与が月1回である、請求項13記載の組成物。
- 前記投与が2ヶ月に1回である、請求項13記載の組成物。
- インスリン耐性を治療する必要がある被験体において、前記インスリン耐性を治療するための、メラノコルチン受容体4アゴニストの有効量の前記末梢投与がまた、こうした必要がある被験体の体重を減少させる、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
- 前記化合物が、Ac−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2 (SEQ ID NO:50)またはその薬学的に許容されうる塩である、請求項20記載の組成物。
- 前記化合物が、ヒダントイン(C(O)−(Arg−Gly))−c(Cys−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH2 (SEQ ID NO:278)またはその薬学的に許容されうる塩である、請求項20記載の組成物。
- 前記被験体が肥満である、請求項20〜22のいずれか一項記載の組成物。
- 前記被験体が過体重である、請求項20〜22のいずれか一項記載の組成物。
- 前記肥満被験体がII型糖尿病に罹患している、請求項23記載の組成物。
- 前記過体重被験体がII型糖尿病に罹患している、請求項24記載の組成物。
- 前記末梢投与が、経口、皮下、腹腔内、筋内、静脈内、直腸、経皮または鼻内である、請求項20記載の組成物。
- 前記投与が、連続、毎時間、1日4回、1日3回、1日2回、1日1回、1日おきに1回、週2回、週1回、2週に1回、月1回、または2ヶ月に1回である、請求項27記載の組成物。
- 前記投与が連続である、請求項28記載の組成物。
- 前記投与が1日1回である、請求項28記載の組成物。
- 前記投与が週1回である、請求項28記載の組成物。
- 前記投与が2週に1回である、請求項28記載の組成物。
- 前記投与が月1回である、請求項28記載の組成物。
- 前記投与が2ヶ月に1回である、請求項28記載の組成物。
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