ES2690556T3 - Uso de melanocortinas para tratar la sensibilidad a la insulina - Google Patents

Uso de melanocortinas para tratar la sensibilidad a la insulina Download PDF

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Abstract

Un agonista del receptor 4 de melanocortina para su uso en el tratamiento de la insulinorresistencia en un sujeto mediante administración periférica, en donde dicho agonista del receptor 4 de melanocortina es: Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:278; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Uso de melanocortinas para tratar la sensibilidad a la insulina Antecedentes de la invención
Las melanocortinas son una familia de péptidos reguladores que se forman mediante procesamiento post- traduccional de la pro-hormona pro-opiomelanocortina (POMC; de 131 aminoácidos de longitud). La POMC se procesa en tres clases de hormonas; las melanocortinas, la hormona adrenocorticotropina y diversas endorfinas (p. ej., lipotropina) (Cone et al., Recent Prog. Horm. Res., 51: 287-317, (1996); Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 31: 342-363, (1993)).
Hasta ahora se han caracterizado cinco receptores de melanocortina (MC-R). Estos incluyen el receptor específico de melanocitos (MC1-R), el receptor ACTH específico corticoadrenal (MC2-R), el receptor de melanocortina-3 (MC3- R), melanocortina-4 (MC4-R) y melanocortina-5 (MC5-R). Todos los receptores de melanocortina responden a la clase de hormonas peptídicas de las hormonas estimuladoras de melanocitos (MSH) (Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 680: 342-363 (1993); Cone et al., Recent Prog. Horm. Res., 51: 287-318 (1996)).
Ha habido un gran interés en los receptores de la melanocortina (MC-R) como dianas para el diseño de nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos del peso corporal, tales como, obesidad y caquexia. Uno de los receptores, el MC4-R, es una proteína transmembrana de 332 aminoácidos expresada en el cerebro, así como en los tejidos de la placenta e intestino (Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 680: 342-363 (1993); Cone et al., Recent Prog. Horm. Res., 51: 287-318 (1996)). Recientes confirmaciones farmacológicas han establecido que los principales receptores MC4-R son los mediadores primarios de los efectos anoréxicos y orexigénicos descritos para los agonistas y antagonistas de la melanocortina, respectivamente (Giraudo et al., Brain Res., 809: 302-306 (1998); Farooqi et al., NE J Med., 348: 1085-1095 (2003); MacNeil et al., Eu. J. Pharm., 44: 141-157 (2002); MacNeil et al., Eu. J. Pharm., 450: 93-109 (2002); Kask et al., NeuroReport, 10: 707-711 (1999); Chen et al., Transgenic Res., 9: 145-54, (2000); Marsh et al., Nat Genet., 21: 119-22, (1999); Balthasar et al., Cell, 123: 493-505 (2005)).
Las complicaciones de trastornos relacionados con el peso corporal normalmente incluyen una incapacidad de producir y utilizar la insulina, a menudo resultante de una regulación defectuosa de la glucosa. La consecuencia de que el metabolismo del control de la glucosa no funcione adecuadamente afecta a muchos aspectos de salud general, que incluyen, metabolismo energético, neuropatía y cardiopatía. Los progresos actuales con ligandos de receptores de melanocortinas selectivos ponen de manifiesto el potencial terapéutico de la activación de los receptores de melanocortina, particularmente MC4-R, en el tratamiento de la regulación de la glucosa, incluyendo metabolismo de la insulina.
El documento WO 2007/008704 A2 se refiere a compuestos definidos que actúan como ligandos para uno o más de los receptores de melanocortina, así como a métodos de uso de los compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos.
El documento WO 2007/008684 A2 se refiere a compuestos definidos que actúan como ligandos para uno o más de los receptores de melanocortina, así como a métodos de uso de los compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos.
Fan W et al., "The Central Melanocortin System Can Directly Regulate Serum Inulin Levels", Endocrinology (2000) vol.141, n.° 9, pág. 3072-3079, informan que los agonistas de melanocortina administrados centralmente inhiben la liberación basal de insulina y alteran la tolerancia a la glucosa.
Heijboer A C et al., "Intracerebroventricular administration of melanotan II increases insulin sensitivity of glucose disposal in mice." Diabetologia; Clinical and Experimental Diabetes and Metabolism, Springer, Berlín AL (2005) vol. 48, n.° 8, pág. 1621-1626, evalúan los efectos de la administración central de melanotán II, un agonista del receptor de melanocortina 3/4, sobre la sensibilidad hepática y de todo el cuerpo a la insulina, de forma independiente de la ingesta de alimentos y el peso corporal.
Banno R et al., "The melanocortin agonist melanotan II increases insulin sensitivity in OLETF rats." Peptides, Elsevier, Amsterdam (2004) vol. 25, n.° 8, pág. 1279-1286, examina los efectos de la administración periférica de melanotán II, un agonista de la melanocortina, sobre la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa en ratas OLETF.
El documento WO 2008/156677 A2 tiene la fecha anterior de prioridad antes de la fecha anterior de prioridad de la presente solicitud y se publicó después de la fecha de presentación de la presente solicitud. El documento se refiere a compuestos definidos que actúan como ligandos de uno o más de los receptores de melanocortina, así como a métodos de uso de los compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos.
El documento WO 2008/147556 A2 tiene la fecha anterior de prioridad antes de la fecha anterior de prioridad de la presente solicitud y se publicó después de la fecha de presentación de la presente solicitud. El documento se refiere a compuestos definidos que actúan como ligandos de uno o más de los receptores de melanocortina, así como a
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métodos de uso de los compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos.
El documento US 6.689.938 B2 se refiere a un método para identificar compuestos útiles para reducir la insulinorresistencia en un paciente, y a métodos para reducir la insulinorresistencia en un paciente mediante la administración de un compuesto así identificado.
Compendio de la invención
La presente descripción se dirige al uso de péptidos que son ligandos de uno o más de los receptores de melanocortina (MC-R), o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento de mamíferos que padecen insulinorresistencia. En un caso, los ligandos son agonistas del receptor 4 de melanocortina. En un caso, los ligandos de receptores de melanocortina son según la fórmula descrita en la presente memoria o se seleccionan a partir de péptidos particulares descritos en la presente memoria.
Los mamíferos con insulinorresistencia pueden ser obesos o tener sobrepeso y puede producirse pérdida de peso como resultado de la administración de los péptidos en cuestión. Los sujetos mamíferos con insulinorresistencia también pueden tener un peso normal o ser delgados. La afección de insulinorresistencia de los mamíferos puede tratarse independientemente de la pérdida de peso. Además, los sujetos mamíferos pueden ser sujetos humanos de cualquier edad, tal como un bebé, un niño, un adulto o una persona mayor.
Por consiguiente, en un aspecto la invención proporciona un agonista del receptor 4 de melanocortina para su uso en el tratamiento de la insulinorresistencia en un sujeto mediante administración periférica, en donde dicho agonista del receptor 4 de melanocortina es:
Hidantoin(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:278; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En las presentes reivindicaciones se describen aspectos adicionales de la invención.
En la presente memoria también se describe un método para tratar la insulinorresistencia en un sujeto mamífero, con o sin pérdida de peso, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando del receptor 4 de melanocortina según la Fórmula (I) y sales, hidratos, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos (véase la Solicitud de patente internacional número de publicación WO 2007/008704):
(R2R3)-A1 -c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1 (I)
en donde:
A1 es Acc, HN-(CH2)m-C(O), L- o D-aminoácido, o está delecionado; A2 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp o Glu; A3 es Gly, Ala, j6-Ala, Gaba, Aib, D-aminoácido o está delecionado; A4 es His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2- Thi, 3-Thi o (X1,X2,X3,X4,X5)Phe; A5 es D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe, L-Phe o D-(Et)Tyr; A6 es Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn o HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O); A7 es Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D- Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Bal o D-Bip; A8 es Gly, D-Ala, Acc, Ala, p-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2)s-C(O) o está delecionado ; A9 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn o Lys; A10 es Acc, HN-(cH2)t-C(O), L- o D-aminoácido o está delecionado; R1 es OH o NH2; cada uno de R2 y R3, independientemente, cada vez que esté presente, se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C30), heteroalquilo (C1-C30), acilo (C1-C30), alquenilo (C2-C30), alquinilo (C2-C30), aril alquilo (C1-C30), aril acilo (C1-C30), alquilo (C1-C30) sustituido, heteroalquilo (C1-C30) sustituido, acilo (C1-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2-C30) sustituido, alquil arilo (C1-C30) sustituido y acil arilo (C1-C30) sustituido; cada uno de R4 y R5 es, independientemente, cada vez que esté presente, H, alquilo (C1-C40), heteroalquilo (C1-C40), acilo (C1-C40), alquenilo (C2-C40), alquinilo (C2-C40), alquil arilo (C1-C40), acil arilo (C1-C40), alquilo (C1-C40) sustituido, heteroalquilo (C1-C40) sustituido, acilo (C1-C40) sustituido, alquenilo (C2-C40) sustituido, alquinilo (C2-C40) sustituido, alquil arilo (C1-C40) sustituido, acil arilo (C1-C40) sustituido, alquilsulfonilo (Ci- C40) o -C(NH)-NH2; m es, independientemente, cada vez que esté presente, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; n es, independientemente, cada vez que esté presente, 1, 2, 3, 4 o 5; s es, independientemente, cada vez que esté presente, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
t es, independientemente, cada vez que esté presente, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7;
X1, X2, X3, X4 y X5 cada uno es, independientemente, cada vez que esté presente, H, F, Cl, Br, I, alquilo (C1-10), alquilo (C1-10) sustituido, alquenilo (C2-10), alquenilo (C2-10) sustituido, alquinilo (C2-10), alquinilo (C2-10) sustituido, arilo, arilo sustituido, OH, NH2, NO2 o CN; siempre que
(I) . cuando R4 es acilo (C1-C40), acil arilo (C1-C40), acilo (C1-C40) sustituido, acil arilo (C1-C40) sustituido, alquilsulfonilo (C1-C40) o -C(NH)-NH2, entonces R5 es H o alquilo (C1-C40), heteroalquilo (C1-C40), alquenilo (C2- C40), alquinilo (C2-C40), alquil arilo (C1-C40), alquilo (C1-C40) sustituido, heteroalquilo (C1-C40) sustituido, alquenilo (C2-C40) sustituido, alquinilo (C2-C40) sustituido o alquil arilo (C1-C40) sustituido;
(II) . cuando R2 es acilo (C1-C30), acil arilo (C1-C30), acilo (C1-C30) sustituido o acil arilo (C1-C30) sustituido,
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entonces R3 es H, alquilo (C1-C30), heteroalquilo (C1-C30), alquenilo (C2-C30), alquinilo (C2-C30), alquil arilo (C1- C30), alquilo (C1-C30) sustituido, heteroalquilo (C1-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2-C30) sustituido o alquil arilo (C1-C30) sustituido;
(III) . A3 o A8, o ambos, deben estar presentes en dicho compuesto;
(IV) . cuando A2 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys Pen, o D-Pen, entonces A9 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen o D- Pen;
(V) . cuando A2 es Asp o Glu, entonces A9 es Dab, Dap, Orn o Lys;
(VI) . cuando A8 es Ala o Gly, entonces A1 no es Nle; y
(VII) . cuando A1 está delecionado, entonces R2 y R3 no pueden ser ambos H; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un caso, en la presente memoria se describe un método para tratar la insulinorresistencia en un sujeto mamífero, con o sin pérdida de peso, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un subgrupo de ligandos del receptor de melanorcotina de la Fórmula I anterior inmediata, en donde:
A1 es A6c, Arg, D-Arg, Cha, D-Cha, hCha, Chg, D-Chg, Gaba, Ile, Leu, hLeu, Met, jS-hMet, 2-Nal, D-2-Nal, Nip, Nle, Oic, Phe, D-Phe, hPhe, hPro, Val o está delecionado;
A2 es Asp, Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Glu, Pen o D-Pen;
A3 es D-Abu, Aib, Ala, ¿3-Ala, D-Ala, D-Cha, Gaba, D-Glu, Gly, D-Ile, D-Leu, D-Tle, D-Val o está delecionado;
A4 es His o 3-Pal;
A5 es D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Trp o D-(Et)Tyr;
A6 es Arg o hArg;
A7 es Bal, Bip, 1 -Nal, 2-Nal, Trp, D-Trp;
A8 es A6c, D-Ala, Aha, Ahx, Ala, j6-Ala, Apn, Gaba, Gly o está delecionado;
A9 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Lys, Pen o D-Pen;
A10 es Thr o está delecionado;
en donde al menos uno de A3 o A8 está delecionado, pero no ambos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos de compuestos del grupo de ligandos inmediatamente anterior según la Fórmula (I), útiles para tratar la insulinorresistencia en un sujeto mamífero, con o sin pérdida de peso, son compuestos de fórmula:
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:1
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c-Lys)-NH2; SEQ ID NO:1
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID NO:2
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:3
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:3
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:3
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:2
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2; SEQ ID NO:4
Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:5
Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:6
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:6
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:6
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Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7 Ac-Nle-c(Cys-p-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2i SEQ ID NO:7 Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7 Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7 Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7 Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8 Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8 Ac-Nle-c(D-Cys-p-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8 Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8 Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8 Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:9 Ac-Nle-c(Cys-p-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:9 Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:9 Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:9 Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:9 Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:10 Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:10 Ac-Nle-c(D-Cys-p-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:10 Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:10 Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:10 Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 Ac-Nip-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 Ac-hPro-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 n-butanoil-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:12 Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 Ac-p-hMet-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:13
5
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Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:13 Ac-Leu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:13 Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:13 Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:13 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:14 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-p-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:14 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:14 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Aha-Lys)-NH2; SEQ ID NO:14 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Lys)-NH2; SEQ ID NO:14 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:15 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:15 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID NO:15 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-p-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:15 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:15 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:16 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:16 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:16 n-butanoil-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:17 n-butanoil-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:17 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:18 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-1-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:18 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 18 Ac-Nle-c(Cys-D-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:61 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:19 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:20 Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:21 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO:22 Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO:22 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:23 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:24 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:25 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:24 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:26 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:26 Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:27 Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2; SEQ ID NO:28 Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2; SEQ ID NO:28
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Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; SEQ ID NO:29 Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30 Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30 Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30 Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30 Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30 Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30 Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:31 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID NO:32 Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID NO:32 Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33 Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33 Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33 Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33 Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33 Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33 Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:34 Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:34 Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:35 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:36 Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:37 Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:38 Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-p-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:38 Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:39 Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID NO:39 Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:40 Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:40 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-Lys)-OH; SEQ ID NO:41 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-OH; SEQ ID NO:42 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID NO:43 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID NO:43 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID NO:43 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-OH; SEQ ID NO:42 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-OH; SEQ ID NO:41 Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:29
5
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Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44 Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44 Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44 Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44 Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-OH; SEQ ID NO:45 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-OH; SEQ ID NO:45 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-p-Ala-Cys)-OH; SEQ ID NO:45 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-OH; SEQ ID NO:45 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:46 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-OH; SEQ ID NO:46 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-OH; SEQ ID NO:46 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-OH; SEQ ID NO:46 Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:47 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; SEQ ID NO:29 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH; SEQ ID NO:48 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:49 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:50 Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:50 Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO:51 Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID NO:52 Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID NO:52 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO:51 Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:53 Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:53 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:24 Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:27 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID NO:32 Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:34 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:1 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID NO:2 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:3 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:3 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:2 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2; SEQ ID NO:4 Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:6
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Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:6 Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-p-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:15 Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:21 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO:22 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:23 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:25 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:24 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:26 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:26 Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2; SEQ ID NO:28 Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2; SEQ ID NO:28 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; SEQ ID NO:29 Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30 Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30 Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30 Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30 Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30 Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30 Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:31 Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID NO:32 Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33 Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33 Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33 Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33 Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33 Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33 Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:34 Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:35 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:36 Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:37 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:16 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:16 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:20
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Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:38 Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-p-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:38 Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:39 Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID NO:39 Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:40 Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:40 o
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:49 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la presente memoria también se describe un método para tratar la insulinorresistencia en un sujeto mamífero, con o sin pérdida de peso, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando del receptor de melanocortina según la Fórmula II y sales, hidratos, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos (véase la Publicación de solicitud de patente internacional número WO 2007/008704):
(R2-R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-NH2 (II)
en donde:
A1 es Nle o está delecionado; A2 es Cys o Asp; A3 es Glu o D-Ala; A4 es His; A5 es D-Phe; A6 es Arg; A7 es Trp, 2- Nal o Bal; A8 es Gly, Ala, D-Ala, p-Ala, Gaba o Apn; A9 es Cys o Lys; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H o acilo (C1-C6); siempre que (I). cuando R2 es acilo (C1-C6), entonces R3 es H; y (II). cuando A2 es Cys, entonces A9 es Cys o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los ejemplos del grupo de compuestos inmediatamente anterior que son útiles para tratar la insulinorresistencia en un sujeto mamífero, con o sin pérdida de peso, son compuestos de fórmula: Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp- Gly-Cys)-NH2; SEQ ID NO:54 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:54 Ac-Nle-c(Cys- D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:54 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:54 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:54 Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg- Trp-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:55 Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:55 Ac-c(Cys-D-Ala- His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:56 Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:56 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:57 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-3-Ala- Cys)-NH2; SEQ ID NO:57 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:57 o Ac-Nle-c(Asp-D- Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:58 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Además, en la presente memoria se describe un método para tratar la insulinorresistencia en un sujeto mamífero, con o sin pérdida de peso, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto receptor de melanocortina según la Fórmula (III), y sales, hidratos, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos (véase la Solicitud internacional número de publicación WO 2007/008684):
(R2R3)-B1-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-A11 -A12-A13-B2-B3-R1 (III)
En donde: B1 es una fracción de péptido que contiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 aminoácidos, en donde al menos 5 aminoácidos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en L-Arg, D-Arg, L-hArg y D- hArg, o B1 opcionalmente está delecionado; A1 es Acc, HN-(CH2)m-C(O), L- o D-aminoácido o está delecionado; A2 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp o Glu; A3 es Gly, Glu, Ala, j6-Ala, Gaba, Aib, D-aminoácido o está delecionado; A4 es His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi o (X1,X2,X3,X4,X5)phe; A5 es D-Phe, D-1-Nal, D- 2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe, D-(Et)Tyr, D-Dip, D-Bip o D-Bpa; A6 es Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn o HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O);
A7 es Trp, 1 -Nal, 2-Nal, Bal, Bip, Dip, Bpa, D-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Bal, D-Bip, D-Dip o D-Bpa;
A8 es Gly, D-Ala, Acc, Ala, j6-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2)s-C(O) o está delecionado;
A9 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn o Lys;
A10 es Acc, HN-(CH2)t-C(O), Pro, hPro, 3-Hyp, 4-Hyp, Thr, un L- o D-aminoácido o está delecionado;
A11 es Pro, hPro, 3-Hyp, 4-Hyp o está delecionado;
A12 es Lys, Dab, Dap, Arg, hArg o está delecionado;
A13 es Asp, Glu o está delecionado;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
B2 es una fracción de péptido que contiene 1, 2, 3, 4, o 5 aminoácidos o está delecionada,
B3 es una fracción de péptido, la cual contiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 aminoácidos, en donde al menos 5 aminoácidos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en L-Arg, D-Arg, L-hArg y D- hArg, o está delecionada;
R1 es OH o NH2;
R2 y R3 se selecciona cada uno, independientemente, cada vez que esté presente, del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C30), heteroalquilo (C1-C30), acilo (C1-C30), alquenilo (C2-C30), alquinilo (C2-C30), alquil arilo (C1-C30), acil arilo (C1-C30), alquilo (C1-C30) sustituido, heteroalquilo (C1-C30), acilo (C1-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2-C30) sustituido, alquil arilo (C1-C30) sustituido y acil arilo (C1-C30) sustituido;
R4 y R5 son cada uno, independientemente, cada vez que esté presente, H, alquilo (C1-C40), heteroalquilo (C1- C40), acilo (C1-C40), alquenilo (C2-C40), alquinilo (C2-C40), alquil arilo (C1-C40), acil arilo (C1-C40), alquilo (C1-C40) sustituido, heteroalquilo (C1-C40) sustituido, acilo (C1-C40) sustituido, alquenilo (C2-C40) sustituido, alquinilo (C2- C40) sustituido, alquil arilo (C1-C40) sustituido, acil arilo (C1-C40) sustituido, alquilsulfonilo (C1-C40) o C(NH)-NH2;
n es, independientemente, cada vez que esté presente, 1, 2, 3, 4 o 5;
m es, independientemente, cada vez que esté presente, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
s es, independientemente, cada vez que esté presente, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
t es, independientemente, cada vez que esté presente, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
X1, X2, X3, X4 y X5 es cada uno, independientemente, cada vez que esté presente, H, F, Cl, Br, I, alquilo (C1-10), alquilo (C1-10) sustituido, alquenilo (C2-10), alquenilo (C2-10) sustituido, alquinilo (C2-10), alquinilo (C2-10) sustituido, arilo, arilo sustituido, OH, NH2, NO2 o CN; siempre que:
(I) cuando R4 es acilo (C1-C40), acil arilo (C1-C40), acilo (C1-C40) sustituido, acil arilo (C1-C40) sustituido, alquilsulfonilo (C1-C40) o C(NH)-NH2, entonces R5 es H, alquilo (C1-C40), heteroalquilo (C1-C40), alquenilo (C2- C40), alquinilo (C2-C40), alquil arilo (C1-C40), alquilo (C1-C40) sustituido, heteroalquilo (C1-C40) sustituido, alquenilo (C2-C40) sustituido, alquinilo (C2-C40) sustituido o alquil arilo (C1-C40) sustituido;
(II) cuando R2 es acilo (C1-C30), acil arilo (C1-C30), acilo (C1-C30) sustituido o acil arilo (C1-C30) sustituido, entonces R3 es H, alquilo (C1-C30), heteroalquilo (C1-C30), alquenilo (C2-C30), alquinilo (C2-C30), alquil arilo (C1- C30), alquilo (C1-C30) sustituido, heteroalquilo (C1-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2- C30) sustituido o alquil arilo (C1-C30) sustituido;
(III) ni B1 ni B2 contengan una o más de las siguientes secuencias de aminoácidos: Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln- (Arg)3, Tyr-Ala-Arg-Lys-Ala-(Arg)2-Gln-Ala-(Arg)2, Tyr-Ala-Arg-(Ala)2-(Arg)2-(Ala)2-(Arg)2, Tyr-Ala-(Arg)g, Tyr- (Ala)3-(Arg)7, Tyr-Ala-Arg-Ala-Pro-(Arg)2-Ala-(Arg)3 o Tyr-Ala-Arg-Ala-Pro-(Arg)2-Pro-(Arg)2;
(IV) B1 o B2, o ambos, estén presenten en dicho compuesto;
(V) cuando A2 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen o D-Pen, entonces A9 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen o D-Pen; y
(VI) cuando A2 es Asp o Glu, entonces A9 es Dab, Dap, Orn o Lys; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un caso, se describe en la presente memoria el uso de compuestos de Fórmula (III) para tratar la insulinorresistencia en un sujeto mamífero, con o sin pérdida de peso, en donde
B1 es Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5, Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4, Arg-(Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2, Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg, Arg- (Lys)2-(Arg)5-Gln, Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5, Arg-Gln-(Lys)2-(Arg)5, Arg-Gln-(Arg)7, Arg-Gln-(Arg)s, (Arg)2-Gln-(Arg)a, (Arg)2-Gln-(Arg)7, (Arg)3-Gln-(Arg)5, (Arg)3-Gln-(Arg)a, (Arg)4-Gln-(Arg)4, (Arg)4-Gln-(Arg)5, (Arg)5, (Arg)5-Gln-(Arg)3, (Arg)5-Gln-(Arg)4, (Arg)a, (Arg)a-Gln-(Arg)3, (Arg)7, (Arg)7-Gln-(Arg)2, (Arg)a, (Arg)s-Gln-Arg, (Arg)9, (Arg)9-Gln, (D- Arg)5, (D-Arg)a, (D-Arg)7, (D-Arg)s, (D-Arg)9, Gln-Arg-(Lys)2-(Arg)5, Gln-(Arg)8, Gln-(Arg)9, Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2- Gln-(Arg)3, Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Doc; o está delecionado;
B2 es ¿8-Ala, ^S-Ala-Gly, ^S-Ala-Tyr, ^S-Ala-Tyr-Gly, (6-Ala)2, (6-Ala)2-Gly, (6-Ala)2-Tyr, (6-Ala)2-Tyr-Gly, Doc, Doc-Gly, Doc-Tyr, Doc-Tyr-Gly, (Doc)2, (Doc)2-Gly, (Doc)2-Tyr, Doc)2-Tyr-Gly, o está delecionado;
B3 es Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5, Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3, Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4, Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5, Arg-(Lys)2- (Arg)2-Gln-(Arg)3, Arg-(Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2, Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg, Arg-(Lys)2-(Arg)5-Gln, Arg-Gln-(Lys)2-(Arg)5, Arg-Gln-(Arg)7, Arg-Gln-(Arg)s, (Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3, (Arg)2-Gln-(Arg)a, (Arg)2-Gln-(Arg)7, (Arg)3-Gln-(Arg)5, (Arg)3-Gln-(Arg)a, (Arg)4-Gln-(Arg)4, (Arg)4-Gln-(Arg)5, (Arg)5, (Arg)5-Gln-(Arg)3, (Arg)5-Gln-(Arg)4, (Arg)a, (Arg)a-Gln-
5
10
15
20
25
(Arg)3, (Arg)7, (Arg)7-Gln-(Arg)2, (Arg)8, (Arg)s-Gln-Arg, (Arg)9, (Arg)grGln, (D-Arg)a, (D-Arg)6, (D-Arg)7, (D-Arg)8, (D- Arg)9, Gln-Arg-(Lys)2-(Arg)5, Gln-(Arg)8, Gln-(Arg)9, o está delecionado;
A1 es A6c, Cha, hCha, Chg, D-Chg, hChg, Gaba, hLeu, Met, S-hMet, D-2-Nal, Nip, Nle, Oic, Phe, D-Phe, hPhe, hPro, o está delecionado;
A2 es Cys
A3 es D-Abu, Aib, Ala, S-Ala, D-Ala, D-Cha, Gaba, Glu, Gly, D-Ile, D-Leu, D-Met, D-Nle, D-Phe, D-Tle, D-Trp, D-Tyr, D-Val, o está delecionado;
A4 es His;
A5 es D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe, D-Trp o D-(Et)Tyr;
A6 es Arg o hArg;
A7 es Bal, Bip, 1-Nal, 2-Nal, Trp o D-Trp;
A8 es A5c, A6c, Aha, Ahx, Ala, S-Ala, Apn, Gaba, Gly, o está delecionado;
A9 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Lys, Pen o D-Pen;
A10 es Pro, Thr o está delecionado;
A11 es Pro o está delecionado;
A12 es arg, Lys, o está delecionado;
A13 es Asp o está delecionado;
Cada uno de R2 y R3 es, independientemente, H o acilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos de ligandos del grupo de compuestos inmediatamente anterior de Fórmula (III), útiles para tratar la insulinorresistencia en un sujeto mamífero, con o sin pérdida de peso, son compuestos de fórmula:
Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH2; (SEQ ID NO:60)
Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Doc-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)- NH2; (SEQ ID NO:61)
Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-/kAla-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3- NH2; (SEQ ID NO:62)
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-/j-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln- (Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:62)
Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3- NH2; (SEQ ID NO:63)
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Pro)2-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2- Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:64)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2- (Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:65)
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(/i-Ala)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln- (Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:66)

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1. Un agonista del receptor 4 de melanocortina para su uso en el tratamiento de la insulinorresistencia en un sujeto mediante administración periférica, en donde dicho agonista del receptor 4 de melanocortina es:
    Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:278;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El agonista del receptor 4 de melanocortina para su uso según la reivindicación 1, en donde dicho sujeto es obeso o tiene sobrepeso.
  3. 3. El agonista del receptor 4 de melanocortina para su uso según la reivindicación 1, en donde dicho sujeto tiene un peso normal o es delgado.
  4. 4. El agonista del receptor 4 de melanocortina para su uso según la reivindicación 2 o 3, en donde dicho sujeto obeso, con sobrepeso, con peso normal o delgado padece diabetes de tipo II.
  5. 5. El agonista del receptor 4 de melanocortina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde dicha administración periférica es oral, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, rectal, transdérmica o intranasal.
  6. 6. El agonista del receptor 4 de melanocortina para su uso según la reivindicación 5, en donde dicha administración es continua, cada hora, cuatro veces al día, tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, una vez cada dos días, dos veces a la semana, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes o una vez cada dos meses.
  7. 7. El agonista del receptor 4 de melanocortina para su uso según la reivindicación 6, es continua.
  8. 8. El agonista del receptor 4 de melanocortina para su uso según la reivindicación 6, es una vez al día.
  9. 9. El agonista del receptor 4 de melanocortina para su uso según la reivindicación 6, es una vez a la semana.
  10. 10. El agonista del receptor 4 de melanocortina para su uso según la reivindicación 6, es una vez cada dos semanas.
  11. 11. El agonista del receptor 4 de melanocortina para su uso según la reivindicación 6, es una vez al mes o una vez cada dos meses.
  12. 12. El agonista del receptor 4 de melanocortina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde dicha administración periférica de agonista del receptor 4 de melanocortina para tratar dicha insulinorresistencia en un sujeto que lo necesite también reduce el peso corporal de dicho sujeto que lo necesite.
    en donde dicha administración en donde dicha administración en donde dicha administración en donde dicha administración en donde dicha administración
    imagen1
    2 4 6
    Tiempo (horas)
    409
    Aumento de peso corporal (g)
    -o- Vehículo
    -v- 75 nmol/kg/día Compuesto A -o- 300 nmol/kg/día Compuesto A -O-1200 nmol/kg/día Compuesto A
    Dieta normal
    imagen2
    0 12 3 4 5 6?
    Día
    imagen3
    410
    Ingesta de alimento acumulativa (g)
    -o- Vehículo
    -v- 75 nmol/kg/día Compuesto A -o- 300 nmol/kg/día Compuesto A ■O- 1200 nmol/kg/día Compuesto A
    Dieta normal
    Dieta rica en grasas
    imagen4
    imagen5
    Día
    411
    Insulina (ng/l)
    -o- Vehículo
    •v- 75 nmol/kg/día Compuesto A -o- 300 nmol/kg/día Compuesto A -O- 1200 nmol/kg/día Compuesto A
    Dieta normal
    Dieta rica en grasas
    imagen6
    imagen7
    412
    Glucosa (mg/dl )
    -o- Vehículo
    -v- 75 nmol/kg/día Compuesto A -o- 300 nmol/kg/día Compuesto A -C- 1200 nmol/kg/día Compuesto A
    Dieta normal Dieta rica en grasas
    imagen8
    Tiempo (min)
    Tiempo (min)
    413
    Aumento de peso corporal (g)
    -o Vehículo
    -v- 75 nmol/kg/día Compuesto B -o- 300 nmol/kg/día Compuesto B -O- 1200 nmol/kg/día Compuesto B
    Dieta normal Dieta rica en 9rasas
    imagen9
    imagen10
    414
    Ingesta de alimento acumulativa (g)
    -o- Vehículo
    -v 75 nmol/kg/día Compuesto B -o- 300 nmol/kg/día Compuesto B -O- 1200 nmol/kg/día CompuestoB
    imagen11
    415
    Insulina(jug/l)
    -o- Vehículo
    75 nmol/kg/día Compuesto B -o- 300 nmol/kg/día Compuesto B -O- 1200 nmol/kg/día CompuestoB
    Dieta normal
    Dieta rica en grasas
    imagen12
    416
    Glucosa (mg/dl )
    -o- Vehículo
    -v- 75 nmol/kg/día Compuesto B -o- 300 nmol/kg/día Compuesto B -O- 1200 nmol/kg/día Compuesto B
    Dieta normal Dieta rica en grasas
    imagen13
    imagen14
    417
    Glucosa (mg/dl )
    -» Vehículo
    200 nmol/kg/día Compuesto Á -o- 600 nmol/kg/día Compuesto A -O- 1800 nmol/kg/día Compuesto A
    Dieta normal Dieta rica en grasas
    imagen15
    imagen16
    418
    T3
    'ü>
    £
    cu cn O
    o CD
    500
    450-
    400-
    350 -
    300-
    250-
    200 -
    imagen17
    -15 0 30 60
    Tiempo (min)
    Vehículo
    Compuesto A
    * P<0,05, n=6
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