ES2286345T3 - Derivados de piperidina y piperazina substituidos como moduladores del receptor de melanocortina-4. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de fórmula estructural (III) en la que R1 es hidrógeno, hidroxi, ciano, nitro, halo, alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificado, alcoxi C1-C8 de cadena lineal o ramificado o halo-alquilo(C1-C8) de cadena lineal o ramificado; Ar es arilo o heteroarilo que puede tanto no estar substituido como estar substituido con de uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, nitro, perfluoroalcoxi, halo, alquilo, (D)-cicloalquilo, alcoxi y haloalquilo, en donde el arilo es un resto mono- o poli-cíclico aromático con de 6 a 20 átomos de carbono y el heteroarilo es un resto aromático que tiene de 6 a 20 átomos de carbono con al menos un anillo saturado, insaturado o aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N y/o S y de 1 a 6 átomos de carbono; X es CH o N; n es 1-4; m es 0-3; o es 0-2; p es 0-2; y q es 1 ó 2; para el uso como un medicamento.

Description

Derivados de piperidina y piperazina substituidos como moduladores del receptor de melanocortina-4.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de derivados de piperidina y piperazina substituidos como moduladores del receptor de melanocortina-4. Dependiendo de la estructura y la estereoquímica, los compuestos de la invención bien son agonistas selectivos o bien son antagonistas selectivos del receptor de melanocortina-4 (MC-4R) humano. Los agonistas pueden usarse para el tratamiento de enfermedades y trastornos tales como obesidad, diabetes y disfunción sexual, mientras que los antagonistas son útiles para el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como caquexia provocada por cáncer, agotamiento muscular, anorexia, ansiedad y depresión. Generalmente, todas las enfermedades y trastornos en los que está indicada la regulación del MC-4R pueden ser tratados con los compuestos de la
invención.

Antecedentes de la invención

Las melanocortinas (MCs) derivan de la proopiomelanocortina (POMC) a través de segmentación proteolítica. Estos péptidos, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormona estimulante de melanocitos \alpha (\alpha-MSH), \beta-MSH y \gamma-MSH, varían en tamaño de 12 a 39 aminoácidos. El agonista endógeno más importante para la activación central de MC-4R parece ser el tridecapéptido \alpha-MSH. Entre las MCs, se presentó que la \alpha-MSH actúa como neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro. Los péptidos de las MCs, particularmente \alpha-MSH, tienen una amplia gama de efectos sobre funciones biológicas, incluyendo comportamiento alimenticio, pigmentación y función exocrina. Los efectos biológicos de la \alpha-MSH están mediados por una subfamilia de receptores acoplados a proteína G de transmembrana 7, denominados receptores de melanocortina (MC-Rs). La activación de cualquiera de estos MC-Rs da como resultado una estimulación de la formación de cAMP.

Hasta la fecha, se han identificado cinco tipos distintos de subtipo de receptor para MC (MC-1R a MC-5R), y estos se expresan en diferentes tejidos.

El MC-1R se encontró en primer lugar en melanocitos. Se observó que variantes inactivas presentes en la naturaleza de MC-1R en animales conducían a alteraciones en la pigmentación y a un color de pelo más claro subsiguiente controlando la conversión de feomelanina en eumelanina a través del control de tirosinasa. A partir de estos y otros estudios, es evidente que el MC-1R es un regulador importante de la producción de melanina y el color del pelo en animales y el color de la piel en seres humanos.

El MC-2R se expresa en la glándula adrenal representando el receptor de ACTH. El MC-2R no es un receptor para \alpha-MSH pero es el receptor para la hormona adrenocorticotrópica I (ACTH I).

El MCH-3R se expresa en el cerebro (predominantemente situado en el hipotálamo) y tejidos periféricos como el intestino y la placenta, y estudios de inactivación total de expresión ("knock-out") han revelado que el MC-3R puede ser responsable de alteraciones en el comportamiento alimenticio, el peso corporal y la termogénesis.

El MC-4R se expresa principalmente en el cerebro. Datos contundentes apoyan el papel del MC-4R en la homeostasis energética. Inactivaciones totales de la expresión ("knock-outs") genéticas y manipulación farmacéutica de MC-4R en animales han mostrado que agonizar el MC-4R provoca pérdida de peso y antagonizar el MC-4R produce ganancia del peso (A. Kask, y otros, "Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats", Biochem. Biophys. Res. Commun., 245:90-93 (1998)).

El MC-5R se expresa ubicuamente en muchos tejidos periféricos incluyendo grasa blanda, placenta, y también se observa un bajo nivel de expresión en el cerebro. Sin embargo, su expresión es la mayor en glándulas exocrinas. La inactivación total de la expresión ("knock-out") genética de este receptor en ratones da como resultado una regulación alterada de la función de las glándulas exocrinas, conduciendo a cambios en la repulsión al agua y la termorregulación. Ratones con eliminación total de expresión ("knock-out") de MC-5R también revelan producción reducida de lípidos de las glándulas sebáceas (Chen y otros, Cell, 91:789-798 (1997)).

La atención se ha enfocado al estudio de moduladores de MC-3R y MC-4R y su uso para tratar trastornos del peso corporal, tales como obesidad y anorexia. Sin embargo, la evidencia ha mostrado que los péptidos de MC tienen potentes efectos fisiológicos además de su papel para regular la pigmentación, el comportamiento alimenticio y la función exocrina. En particular, se ha mostrado recientemente que la \alpha-MSH induce un potente efecto antiinflamatorio en modelos tanto agudos como crónicos de inflamación, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, lesión por isquemia/reperfusión renal y hepatitis inducida por endotoxinas. La administración de \alpha-MSH en estos modelos da como resultado una reducción substancial del daño tisular mediado por inflamación, una disminución significativa en la infiltración de leucocitos y una reducción drástica en niveles elevados de citoquinas y otros mediadores hasta niveles cercanos a la línea de base. Estudios recientes han demostrado que las acciones antiinflamatorias de la \alpha-MSH están mediadas por MC-1R. El mecanismo por el que el agonismo de MC-1R da como resultado una respuesta antiinflamatoria es probablemente a través de la inhibición del activador de la transcripción proinflamatorio, NF-\kappaB. NF-\kappaB es un componente fundamental de la cascada proinflamatoria y su activación es un episodio fundamental para iniciar muchas enfermedades inflamatorias. Adicionalmente, las acciones antiinflamatorias de la \alpha-MSH pueden estar mediadas en parte por el agonismo de MC-3R y/o MC-5R.

Todavía no se ha identificado un solo MC-R específico que pueda orientarse para el control de la obesidad, aunque se ha presentado evidencia de que la señalización de MC-4R es importante para mediar el comportamiento alimenticio (S.Q. Giraudo y otros, "Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands", Brain Research, 80: 302-306 (1998)). Una evidencia adicional para la implicación de MC-Rs en la obesidad incluye: a) el ratón Agouti (A^{vy}) que expresa ectópicamente un antagonista del MC-1R, MC-3R y MC-4R es obeso, indicando que bloquear la acción de estos tres MC-Rs puede conducir a hiperfagia y trastornos metabólicos; 2) los ratones con inactivación total de la expresión ("knock-out") de MC-4R (D. Huszar y otros, Cell, 88: 131-141 (1997)) recapitulan el fenotipo de ratón Agouti y estos ratones son obesos; 3) el heptapéptido cíclico melanotanina II (MT-II) (un agonista de MC-1R, -3R, -4R y -5R no selectivo) inyectado intracerebroventricularmente (ICV) en roedores reduce la toma de alimento en varios modelos de alimentación de animales (NPY, ob/ob, Agouti, en ayunas), mientras que SHU-9119 (antagonista de MC-3R y -4R; agonista de MC-1R y -5R) inyectado ICV invierte este efecto y puede inducir hiperfagia; 4) se ha presentado que el tratamiento intraperitoneal crónico de ratas grasas de Zucker con un derivado de \alpha-NDP-MSH (HP-228) activa MC1-R, -3R, -4R y -5R y atenúa la toma de alimento y la ganancia de peso corporal a lo largo de un período de 12 semanas (I. Corcos y otros, "HP-228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats", Society for Neuroscience Abstracts, 23: 673 (1997)).

El MC-4R también parece representar un papel en otras funciones biológicas, a saber controlar el comportamiento de acicalamiento, la erección y la presión sanguínea. La disfunción eréctil indica el estado médico de incapacidad para alcanzar una erección suficiente del pene para la cópula satisfactoria. El término "impotencia" a menudo se emplea para describir esta condición predominante. Se ha encontrado que los agonistas de receptores de melanocortina sintéticos inician erecciones en hombres con disfunción eréctil psicogénica (H. Wessells y otros, "Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study", J. Urol., 160: 389-393, 1998). La activación de receptores de melanocortina del cerebro parece provocar una estimulación normal de la excitación sexual. Una evidencia de la implicación de MC-R en la disfunción sexual masculina y/o femenina se detalla en WO/0074679.

La diabetes es una enfermedad en la que la capacidad de un mamífero para regular los niveles de glucosa está deteriorada debido a que el mamífero tiene una capacidad reducida para convertir glucosa en glucógeno para el almacenamiento en células musculares y hepáticas. En la diabetes Tipo I, esta capacidad reducida para almacenar glucosa está provocada por una producción de insulina reducida. La "diabetes Tipo II" o "diabetes mellitus no insulinodependiente" (NIDDM) es la forma de diabetes que se debe a una profunda resistencia al efecto estimulante o regulador de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos en los principales tejidos sensibles a insulina, músculo, hígado y tejido adiposo. Esta resistencia a la sensibilidad a insulina da como resultado una activación por insulina insuficiente de la captación, la oxidación y el almacenamiento en el músculo de la glucosa y una represión por insulina inadecuada de la lipolisis en el tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado. Cuando estas células se desensibilizan a insulina, el cuerpo trata de compensarlo reduciendo niveles anormalmente altos de insulina y resulta una hiperinsulinemia. La hiperinsulinemia está asociada con la hipertensión y el peso corporal elevado. Puesto que la insulina está implicada en promover la captación celular de glucosa, aminoácidos y triglicéridos de la sangre por células sensibles a insulina, la insensibilidad a insulina puede dar como resultado niveles elevados de triglicéridos y LDL, que son factores de riesgo en enfermedades cardiovasculares. El conjunto de síntomas que incluye la hiperinsulinemia combinada con hipertensión, peso corporal elevado, triglicéridos elevados y LDL elevada se conoce como Síndrome X. Los agonistas de MC-4R podrían ser útiles en el tratamiento de la NIDDM y el Síndrome X.

Entre los subtipos de receptor de MC, el receptor de MC4 también es de interés en términos de la relación con el estrés y la regulación de comportamiento emocional, según se basa en los siguientes hallazgos. El estrés inicia una compleja cascada de respuestas que incluyen episodios endocrinos, bioquímicos y de comportamiento. Muchas de estas respuestas se inician con la liberación de factor liberador de corticotropina (CRF) (Owen MJ y Nemeroff CB (1991). Physiology and pharmacology of corticotrophin releasing factor. Pharmacol Rev 43: 425-473). Además de la activación del sistema de CRF cerebral, existen varias líneas de evidencia de que las melanocortinas (MCs), que se derivan de propiomelanocortina mediante procesamiento enzimático, median en importantes respuestas de comportamiento y bioquímicas al estrés y, por consiguiente, trastornos inducidos por estrés como ansiedad y depresión. (Anxiolytic-Like and Antidepressant-Like Activities of MCL0129 (1-[(S)-2-(4-Fluorophenyl)-2-(4-isopropylpiperadin-1-yl)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaphthalen-1-yl)butyl]piperazine), a Novel and Potent Nonpeptide Antagonist of the Melanocortin-4 Receptor; Shigeyuki Chaki y otros, J. Pharm. Exp. Ther. (2003)304(2), 818-26).

Enfermedades crónicas tales como tumores malignos o infecciones frecuentemente están asociadas con la caquexia que resulta de una combinación de una disminución en el apetito y una pérdida de masa corporal magra. La pérdida extensiva de masa corporal magra a menudo es activada por un proceso inflamatorio y está habitualmente asociada con niveles plasmáticos incrementados de citoquinas (por ejemplo, TNF-\alpha), que incrementan la producción de \alpha-MSH en el cerebro. La activación de receptores de MC4 en el hipotálamo por \alpha-MSH reduce el apetito e incrementa el gasto energético. Una evidencia experimental en ratones que tienen tumores sugiere que la caquexia puede prevenirse o invertirse mediante eliminación total de la expresión ("knock-out") del receptor de MC4 genética o bloqueo del receptor de MC4. El peso corporal incrementado en los ratones tratados es atribuible a una mayor cantidad de masa corporal magra, que consiste principalmente en músculo esquelético (Marks D.L. y otros, Role of the central melanocortin system in cachexia. Cancer Res. (2001) 61: 1432-1438).

WO 03/009847 A1 describe derivados de fenilpiperidinilfenilalanina para el tratamiento de la obesidad.

WO 02/070511 A1 describe fenilpiperazinilfenilalaninamidas, fenilpiperidinilfenilalaninamidas y ciclohexilfenilalaninamidas como moduladores de los receptores de melanocortina 1 y 4.

En vista de las deficiencias no resueltas en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos que se analizan anteriormente, un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de piperidina y piperazina substituidos con capacidad mejorada para cruzar la barrera sangre-cerebro, que sean útiles como moduladores del receptor de melanocortina-4 para tratar caquexia inducida por cáncer, agotamiento muscular, anorexia, ansiedad, depresión, obesidad, diabetes, disfunción sexual y otras enfermedades con implicación de MC-4R.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a derivados de piperidina y piperazina substituidos de la siguiente fórmula estructural general (III), para el uso como un medicamento.

\vskip1.000000\baselineskip

1

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de acuerdo con la fórmula (III) son productos intermedios en la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (II) que se muestran posteriormente. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (II) no son parte de la invención.

Estos derivados de piperidina y piperazina son eficaces como moduladores de receptores de melanocortina y son particularmente eficaces como moduladores selectivos del receptor de melanocortina-4 (MC-4R). Por lo tanto, son útiles para el tratamiento de trastornos en los que están implicadas la activación o la inactivación del MC-4R. Pueden usarse agonistas para el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como obesidad, diabetes y disfunción sexual, mientras que los antagonistas son útiles para el tratamiento de trastornos o enfermedades tales como caquexia provocada por cáncer, agotamiento muscular, anorexia, ansiedad y depresión.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a derivados de piperidina y piperazina substituidos de acuerdo con la fórmula (III) que son útiles como moduladores de receptores de melanocortina, en particular agonistas de MC-4R y antagonistas de MC-4R selectivos.

Los compuestos están representados por la siguiente fórmula estructural (III)

2

en la que R_{1} es

hidrógeno,

hidroxi,

ciano,

nitro,

halo,

alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificado,

alcoxi C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificado o

halo-alquilo(C_{1}-C_{8}) de cadena lineal o ramificado;

\vskip1.000000\baselineskip

Ar es arilo o heteroarilo que puede tanto no estar substituido como estar substituido con de uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, nitro, perfluoroalcoxi, halo, alquilo, (D)-cicloalquilo, alcoxi y haloalquilo, en donde

el arilo es un resto mono- o poli-cíclico aromático con de 6 a 20 átomos de carbono y el heteroarilo es un resto aromático que tiene de 6 a 20 átomos de carbono con al menos un anillo saturado, insaturado o aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N y/o S y de 1 a 6 átomos de carbono;

X es CH o N;

n es 1-4;

m es 0-3;

o es 0-2;

p es 0-2; y

q es 1 ó 2.

Los compuestos de acuerdo con la fórmula estructural (I) se definen como sigue.

\vskip1.000000\baselineskip

3

\vskip1.000000\baselineskip

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde

Ar es:

arilo o heteroarilo que pueden estar tanto substituidos como no substituidos;

\vskip1.000000\baselineskip

R_{1} es independientemente:

hidrógeno,

hidroxi,

ciano,

nitro,

halo,

alquilo,

alcoxi o

haloalquilo;

\vskip1.000000\baselineskip

R_{2} es:

\vskip1.000000\baselineskip

4

\vskip1.000000\baselineskip

cada R_{3} es independientemente:

hidrógeno,

halo,

alquilo,

haloalquilo,

alcoxi,

(D)-cicloalquilo,

(D)-arilo,

(D)-heteroarilo o

(D)-heterociclilo,

en donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que contiene un solo nitrógeno,

\quad

en donde el arilo, el heteroarilo, el heterociclilo, el alquilo y/o el cicloalquilo pueden estar substituidos o no substituidos;

\vskip1.000000\baselineskip

R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente:

hidrógeno,

alquilo o

cicloalquilo, o

R_{7} y R_{8} junto con el nitrógeno al que están ligados forman un anillo de 5 a 8 miembros,

en donde el alquilo y el cicloalquilo tanto no están substituidos como están substituidos;

D es un enlace o alquilo;

X es CH o N;

Y es O o NR_{7};

n es 1-4;

m es 0-3;

o es 0-2;

p es 0-2;

q es 1 ó 2;

s es 0-5.

Los compuestos de acuerdo con la fórmula (II) se definen como sigue.

\vskip1.000000\baselineskip

5

\vskip1.000000\baselineskip

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde

Ar es:

arilo o heteroarilo que puede estar tanto substituido como no substituido;

\vskip1.000000\baselineskip

R_{1} es independientemente:

hidrógeno,

hidroxi,

ciano,

nitro,

halo,

alquilo,

alcoxi o

haloalquilo;

\vskip1.000000\baselineskip

R_{2} es:

6

60

\vskip1.000000\baselineskip

cada R_{3} es independientemente:

hidrógeno,

halo,

alquilo,

haloalquilo,

alcoxi,

(D)-cicloalquilo,

(D)-arilo,

(D)-heteroarilo o

(D)-heterociclilo,

en donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que contiene un solo nitrógeno,

\quad

en donde el arilo, el heteroarilo, el heterociclilo, el alquilo y/o el cicloalquilo pueden estar substituidos o no estar substituidos;

\vskip1.000000\baselineskip

cada R_{4} es independientemente:

hidrógeno,

alquilo,

C(O)alquilo,

SO_{2}alquilo,

SO_{2}arilo,

(D)-arilo o

cicloalquilo;

\vskip1.000000\baselineskip

cada R_{5} es independientemente:

hidrógeno,

alquilo,

(D)-arilo,

(D)-heteroarilo,

(CH_{2})_{t}N(R_{7})_{2},

(CH_{2})_{t}NR_{7}C(O)alquilo,

(CH_{2})_{t}NR_{7}SO_{2}alquilo,

(CH_{2})_{t}SO_{2}N(R_{7})_{2},

(CH_{2})_{t}(O)_{r}alquilo(C_{1}-C_{8}),

(CH_{2})_{t}(O)_{r}(CH_{2})_{t}NR_{7}COR_{7},

(CH_{2})_{t}(O)_{r}(CH_{2})tNR_{7}SO_{2}R_{7},

(CH_{2})_{t}(O)_{r}-heterociclilo o

(CH_{2})_{t}(O)_{r}(alquilen)-heterociclilo;

\vskip1.000000\baselineskip

cada R_{6} es independientemente:

hidrógeno,

alquilo,

(D)-fenilo,

C(O)alquilo,

C(O)fenilo,

SO_{2}-alquilo o

SO_{2}-fenilo;

\vskip1.000000\baselineskip

R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente:

hidrógeno,

alquilo o

cicloalquilo, o

R_{7} y R_{8} junto con el nitrógeno al que están ligados forman un anillo de 5 a 8 miembros,

en donde el alquilo y el cicloalquilo tanto no están substituidos como están substituidos;

\vskip1.000000\baselineskip

R_{11} es:

hidrógeno o

alquilo;

\vskip1.000000\baselineskip

Cy es:

arilo,

heteroarilo,

heterociclilo o

carbociclilo;

\vskip1.000000\baselineskip

A es un enlace, O, S(O)_{u}, NR_{6} o CH_{2};

D es un enlace o alquilo;

E es O, S o NR_{6};

X es C o N;

Y es O o NR_{7};

n es 1-4;

m es 0-3;

o es 0, 1 ó 2, con la condición de que si o es 0, entonces p sea 1 ó 2;

p es 0, 1 ó 2, con la condición de que si p es 0, entonces o sea 1 ó 2;

q es 1 ó 2;

r es 0 ó 1;

s es 0-5;

t es 0-8;

u es 0-2.

En lo anterior, cualquiera de las definiciones preferidas para cada variante puede combinarse con la definición preferida de las otras variantes.

En lo anterior y lo siguiente, los términos empleados tienen el significado que se describe posteriormente:

El arilo es un resto aromático mono- o poli-cíclico con de 6 a 20 átomos de carbono que se selecciona preferiblemente de fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indenilo y fenantrenilo, más preferiblemente de fenilo y naftilo.

El heteroarilo es un resto aromático que tiene de 6 a 20 átomos de carbono con al menos un heterociclo y se selecciona preferiblemente de tienilo, benzotienilo, naftotienilo, furanilo, benzofuranilo, cromenilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo y quinazolinilo, más preferiblemente de tienilo, furanilo, benzotienilo, benzofuranilo e indolilo.

El heterociclilo es un anillo saturado, insaturado o aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N y/o S y de 1 a 6 átomos de carbono y se selecciona preferiblemente de tienilo, furilo, piperidinilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isotiazolilo e isoxazilo, más preferiblemente de piridilo, piperidinilo, imidazolilo y pirazinilo.

El carbociclilo es un sistema anular monocíclico o policíclico de 3 a 20 átomos de carbono que puede ser saturado, insaturado o aromático.

El alquilo es alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo o heptilo, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.

El cicloalquilo es un anillo alquílico que tiene preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono.

El alcoxi es O-alquilo en el que el alquilo es como se define anteriormente y tiene preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono.

El halo o halógeno es un átomo de halógeno seleccionado preferiblemente de F, Cl, Br e I, más preferiblemente de F, Cl y Br.

El haloalquilo es un resto alquilo como el definido anteriormente que tiene preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, en donde al menos uno, preferiblemente 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de halógeno. Ejemplos preferidos son -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3} y -CF_{2}CF_{3}.

Los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (II) son eficaces como moduladores de receptores de melanocortina y son particularmente eficaces como moduladores selectivos de MC-4R. Por lo tanto, son útiles para el tratamiento y/o la prevención de trastornos sensibles a la activación e inactivación de MC-4R, tales como caquexia provocada por cáncer, agotamiento muscular, anorexia, ansiedad, depresión, obesidad, diabetes, disfunción sexual y otras enfermedades con implicación del MC-4R.

Isómeros Ópticos - Diastereoisómeros - Isómeros Geométricos - Tautómeros

Los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (II) contienen uno o más centros asimétricos y pueden presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoisómeras y diastereoisómeros individuales. La presente invención pretende abarcar todas estas formas isómeras de los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (II).

Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir como tautómeros tales como tautómeros cetoenólicos. Los tautómeros individuales, así como las mezclas de los mismos, son abarcados dentro de los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (II).

Los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (II) pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales mediante, por ejemplo, cristalización fraccionada en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos, o a través de cromatografía quiral usando una fase estacionaria ópticamente activa. La estereoquímica absoluta puede determinarse mediante cristalografía de rayos X de productos cristalinos o productos intermedios cristalinos que se derivan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida.

Alternativamente, cualquier estereoisómero de un compuesto de las fórmulas generales (I) y (II) puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida o reactivos ópticamente puros de configuración absoluta conocida.

Sales

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos atóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, litio, magnesio, potasio y sodio. Sales derivadas de bases atóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas substituidas, incluyendo aminas substituidas presentes en la naturaleza, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripopilamina, trometamina y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos atóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, malónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico, toluenosulfónico, trifluoroacético y similares. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico, fumárico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.

Se comprenderá que, según se usan aquí, se entiende que las referencias a los compuestos de fórmulas (I) y (II) también incluyen las sales farmacéuticamente aceptables.

Utilidad

Los compuestos de fórmulas (I) y (II) son moduladores de receptores de melanocortina y, como tales, son útiles en el tratamiento, el control o la prevención de enfermedades, trastornos o estados sensibles a la activación o inactivación de uno o más de los receptores de melanocortina, incluyendo, pero no limitados a, MC-1R, MC-2R, MC-3R, MC-4R y MC-5R. Tales enfermedades, trastornos o estados incluyen, pero no se limitan a, caquexia provocada por cáncer, agotamiento muscular, anorexia, ansiedad, depresión, obesidad (reduciendo el apetito, incrementado el gasto metabólico, reduciendo la toma de alimento o reduciendo el deseo de carbohidratos), diabetes mellitus (potenciando la tolerancia a la glucosa, disminuyendo la resistencia a insulina), hipertensión, hiperlipidemia, osteoartritis, cáncer, enfermedad de la vejiga urinaria, apnea del sueño, depresión, ansiedad, compulsión, neurosis, insomnio/trastorno del sueño, abuso de substancias, dolor, disfunción sexual masculina y femenina (incluyendo impotencia, pérdida de libido y disfunción eréctil), fiebre, inflamación, modulación inmunitaria, artritis reumatoide, bronceado de la piel, acné y otros trastornos de la piel, potenciación neuroprotectora y cognitiva y de memoria, incluyendo el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Algunos compuestos abarcados por las fórmulas (I) y (II) muestran una afinidad altamente selectiva para el receptor de melanocortina-4 con relación a MC-1R, MC-2R, MC-3R y MC-5R, lo que los hace especialmente útiles en la prevención y el tratamiento de caquexia provocada por cáncer, agotamiento muscular, anorexia, ansiedad, depresión, obesidad, así como disfunción sexual masculina y femenina, incluyendo disfunción eréctil. La "disfunción sexual masculina" incluye impotencia, pérdida de libido y disfunción eréctil. La "disfunción sexual femenina" puede observarse como la resultante de múltiples componentes, incluyendo disfunción en el deseo, la excitación sexual, la receptividad sexual y el orgasmo.

Administración e Intervalos de Dosis

Puede emplearse cualquier ruta de administración para proporcionar a un mamífero, especialmente un ser humano, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, puede emplearse la oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Formas de dosificación incluyen tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, pomadas, aerosoles y similares. Preferiblemente, los compuestos de fórmulas (I) y (II) se administran oralmente o tópicamente.

La dosificación eficaz de ingrediente activo empleada puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, el estado que se trate y la gravedad del estado que se trate. Tal dosificación puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica.

Cuando se trata caquexia provocada por cáncer, agotamiento muscular o anorexia, generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran en una dosificación diaria de aproximadamente 0,001 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, preferiblemente administrados en una sola dosis o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. En el caso de un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total generalmente será de aproximadamente 0,07 miligramos a aproximadamente 3500 miligramos. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.

Cuando se trata la obesidad, junto con diabetes y/o hiperglucemia, o sola, se obtienen generalmente resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran en una dosificación diaria de aproximadamente 0,001 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, preferiblemente administrados en una sola dosis o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. En el caso de un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente de aproximadamente 0,07 miligramos a aproximadamente 3500 miligramos. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.

Cuando se trata la diabetes mellitus y/o la hiperglucemia así como otras enfermedades o trastornos para los que son útiles los compuestos de fórmulas (I) y (II), se obtienen generalmente resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran a una dosificación diaria de aproximadamente 0,001 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, preferiblemente administrados en una sola dosis o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o en una forma de liberación sostenida. En el caso de un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente de aproximadamente 0,07 miligramos a aproximadamente 3500 miligramos. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.

Para el tratamiento de la disfunción sexual, los compuestos de la presente invención se administran en un intervalo de dosis de 0,001 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, preferiblemente como una sola dosis oralmente o como una pulverización nasal.

Formulación

El compuesto de fórmulas (I) y (II) se formula preferiblemente como una forma de dosificación antes de la administración. De acuerdo con esto, la presente invención también incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y (II) y un portador farmacéutico adecuado.

Las presentes composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Al elaborar las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo (un compuesto de las fórmulas (I) y (II)) se mezcla habitualmente con un portador o se diluye mediante un portador o se encierra dentro de un portador, que puede estar en la forma de una cápsula, un saquito, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, píldoras, polvos, grageas, saquitos, cachets, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosol (como un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, suspensiones inyectables estériles o polvos envasados estériles.

Algunos ejemplos de portadores, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato magnésico y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes saboreantes. Las composiciones de la invención pueden formularse a fin de proporcionar la liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente.

Preparación de Compuestos de la Invención

Cuando se describe la preparación de los compuestos de fórmulas (I) y (II), se usan posteriormente los términos "resto A", "resto B" y "resto C". Este concepto de restos se ilustra posteriormente:

\vskip1.000000\baselineskip

7

\vskip1.000000\baselineskip

La preparación de los compuestos de la presente invención puede llevarse a cabo a través de rutas sintéticas secuenciales o convergentes. El experto sabrá que, en general, los tres restos de un compuesto de las fórmulas (I) y (II) están conectados a través de enlaces amida. Por lo tanto, el experto puede prever fácilmente numerosas rutas y métodos para conectar los tres restos a través de condiciones de reacción de acoplamiento de péptidos estándar.

La expresión "condiciones de reacción de acoplamiento de péptidos estándar" significa acoplar un ácido carboxílico con una amina usando un agente activante ácido tal como EDC, diciclohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, en un disolvente inerte tal como DCM, en presencia de un catalizador tal como HOBt. Los usos de grupos protectores para amina y ácidos carboxílicos para facilitar la reacción deseada y minimizar reacciones no deseadas están bien documentados. Condiciones requeridas para retirar grupos protectores que pueden estar presentes pueden encontrarse en Greene y otros, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, NI 1991.

Grupos protectores como Z, Boc o Fmoc se usan extendidamente en la síntesis, y sus condiciones de retirada son bien conocidas para los expertos en la técnica. Por ejemplo, la retirada de grupos Z puede alcanzarse mediante hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un metal noble o su óxido, tal como paladio sobre carbono activado, en un disolvente prótico tal como etanol. En los casos en los que la hidrogenación catalítica está contraindicada por la presencia de otra funcionalidad potencialmente reactiva, la retirada de Z también puede alcanzarse mediante el tratamiento con una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético o mediante el tratamiento con una mezcla de TFA y dimetilsulfóxido. La retirada de grupos protectores Boc se lleva a cabo en un disolvente, tal como cloruro de metileno, metanol o acetato de etilo, con un ácido fuerte, tal como TFA, HCl o cloruro de hidrógeno
gaseoso.

Los compuestos de las fórmulas (I) y (II), cuando existen como una mezcla diastereoisómera, pueden separarse en pares diastereoisómeros de enantiómeros mediante cristalización fraccionada en un disolvente adecuado tal como metanol, acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de enantiómeros, así obtenido, puede separarse en esteroisómeros individuales por medios convencionales usando un ácido ópticamente activo como un agente de resolución. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de las fórmulas (I) y (II) puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida o reactivos ópticamente puros de configuración cono-
cida.

Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de los siguientes esquemas y ejemplos usando materiales apropiados y se ejemplifican además mediante los siguientes ejemplos específicos. Por otra parte, utilizando los procedimientos descritos aquí, junto con la experiencia normal en la técnica, pueden prepararse fácilmente compuestos adicionales de la presente invención. Sin embargo, no debe considerarse que los compuestos ilustrados en los ejemplos formen el único género que se considera como la invención. Los ejemplos ilustran además detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y los procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos. Los presentes compuestos se aíslan generalmente en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como las descritas previamente. Las bases de amina libre correspondientes a las sales aisladas pueden generarse mediante neutralización con una base adecuada, tal como hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, hidróxido sódico o hidróxido potásico acuoso, y extracción de la base libre de amina liberada en un disolvente orgánico, seguido por evaporación. La base libre de amina, aislada de esta manera, puede convertirse adicionalmente en otra sal farmacéuticamente aceptable mediante disolución en un disolvente orgánico, seguido por adición del ácido apropiado y evaporación, precipitación o cristalización subsiguientes. Todas las temperaturas son grados Celsius. Los espectros de masas (MS) se midieron mediante espectroscopía de masa iónica con pulverización electrónica.

En los esquemas, las preparaciones y los ejemplos posteriores, los diversos símbolos y abreviaturas de reactivos tienen los siguientes significados:

BINAP

2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo

Boc

t-butoxicarbonilo

Bz_{2}O_{2}

peróxido de dibenzoílo

DCM

diclorometano

DIPEA

diisopropiletilamina

DMAP

4-dimetilaminopiridina

DME

dimetoxietano

DMF

N,N-dimetilformamida

EDC

hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

Et

etilo

EtOAc

acetato de etilo

Fmoc

carbamato de 9-fluorenilmetilo

HOAc

ácido acético

HOAt

1-hidroxi-7-azabenzotriazol

HOBt

1-hidroxibenzotriazol

h

hora(s)

NBS

N-bromosuccinimida

NMM

N-metilmorfolina

Me

metilo

Ms

metanosulfonilo

Pd_{2}(dba)_{3}

tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)

Phe

fenilalanina

TFA

ácido trifluoroacético

TEA

trietilamina

Tic

ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico

TMOF

ortoformiato de trimetilo

Z

benciloxicarbonilo

\newpage

Esquema de Reacción 1

Técnicas de Acoplamiento

8

\vskip1.000000\baselineskip

9

\vskip1.000000\baselineskip

10

\vskip1.000000\baselineskip

En la técnica de acoplamiento 1, un "resto A" apropiado (por ejemplo, 1-(2-piperazin-1-ilbencil)-pirrolidin-2-ona) se acopla al "resto B" (por ejemplo, L-Boc-p-Cl-Phe-OH) en presencia de EDC/HOBt, seguido por desprotección de Boc. El compuesto AB acoplado se acopla a continuación a un "resto C" apropiado, seguido por la desprotección del grupo Boc y la formación de sal. Alternativamente, cuando el "resto C" no está protegido con el grupo Boc, el compuesto final puede obtenerse sin la etapa de desprotección.

En la técnica de acoplamiento 2, un "resto AB" apropiado se acopla a un "resto C" apropiado en presencia de EDC/HOBt, seguido por desprotección del grupo Boc y formación de sal. Alternativamente, cuando el "resto C" no está protegido con el grupo Boc, el compuesto final puede obtenerse sin la etapa de desprotección.

En la técnica de acoplamiento 3, un "resto BC" apropiado se acopla a un "resto A" apropiado en presencia de EDC/HOBt, seguido por la desprotección del grupo Boc y la formación de sal. Alternativamente, cuando el "resto C" no está protegido con el grupo Boc, el compuesto final puede obtenerse sin la etapa de desprotección.

Para el acoplamiento de A con Boc-B-OH, pueden usarse EDC/HOAt, EDC/HOBt o DCC/HOBt.

Generalmente, el material de partida de la piperazina o piperidina (resto A) protegida con Boc puede desprotegerse en presencia de TFA/CH_{2}Cl_{2}, HCl/EtOAc, HCl/dioxano o HCl en MeOH/Et_{2}O, con o sin un eliminador de cationes, tal como sulfuro de dimetilo (DMS), antes de someterse al procedimiento de acoplamiento. Puede convertirse en base libre antes de someterse al procedimiento de acoplamiento o, en algunos casos, usarse como la sal.

Un disolvente adecuado, tal como CH_{2}Cl_{2}, DMF, THF o una mezcla de los disolventes anteriores, puede usarse para el procedimiento de acoplamiento. Una base adecuada incluye trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina (NMM), colidina y 2,6-lultidina. Puede no ser necesaria una base cuando se usa EDC/HOBt.

Generalmente, después de que la reacción se complete, la mezcla de reacción puede diluirse con un disolvente orgánico apropiado, tal como EtOAc, CH_{2}Cl_{2} o Et_{2}O, y a continuación se lava con soluciones acuosas, tales como agua, HCl, NaHSO_{4}, bicarbonato, NaH_{2}PO_{4}, tampón de fosfato (pH 7), salmuera o cualquier combinación de los mismos. La mezcla de reacción puede concentrarse y a continuación someterse a reparto entre un disolvente orgánico apropiado y una solución acuosa. La mezcla de reacción puede concentrarse y someterse a cromatografía sin tratamiento acuoso.

Grupos protectores tales como Boc, Z, Fmoc o CF_{3}CO pueden desprotegerse en presencia de H_{2}/Pd-C, TFA/DCM, HCl/EtOAc, HCl/dioxano, HCl en MeOH/Et_{2}O, NH_{3}/MeOH o TBAF con o sin un eliminador de cationes, tal como tioanisol, etanotiol o sulfuro de dimetilo (DMS). Las aminas desprotegidas pueden usarse como la sal resultante o convertirse en base libre disolviendo en DCM y lavando con bicarbonato acuoso o NaOH acuoso. Las aminas desprotegidas también pueden convertirse en base libre mediante cromatografía de intercambio iónico.

Esquemas de Reacción para la Preparación del "resto A"

Los "restos A" de la presente invención, en general, pueden preparase a partir de materiales de partida disponibles comercialmente a través de transformaciones químicas conocidas. La preparación del "resto A" del compuesto de la presente invención se ilustra en el esquema de reacción posterior.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema de Reacción 2

Reacción de Buchwald

11

X = halo y R es arilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Según se muestra en el Esquema de Reacción 2, el "resto A" de los compuestos de la presente invención puede prepararse acoplando el arilo substituido con halo 2 (X-R) con la 1-Boc-piperazina 1 en presencia de tri(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd_{2}(dba)_{3}), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) y terc-butóxido sódico (NaOtBu) o carbonato de cesio (Cs_{2}CO_{3}) en un disolvente orgánico, tal como tolueno, a una temperatura adecuada. Ejemplos más detallados de la preparación del "resto A" se describen posteriormente.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema de Reacción 3

Bromación de Toluenos, Substitución con Lactamas Seguida por Buchwald

12

\vskip1.000000\baselineskip

Según se muestra en el Esquema de Reacción 3, el "resto A" de los compuestos de la presente invención puede prepararse haciendo reaccionar diversos metilbencenos 4 con NBS en presencia de un iniciador de radicales, tal como Bz_{2}O_{2}, seguido por la reacción con fosfito de dietilo en presencia de una base, tal como DIPEA; para dar bromuros de bencilo 5, que pueden usarse para alquilar lactamas como 6, en presencia de una base apropiada, tal como KF/alúmina. Los bromobencenos substituidos pueden someterse a continuación a condiciones de Buchwald, seguido por desprotección usando un reaccionante apropiado, tal como TFA.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema de Reacción 4

Reducción de Ácidos Omega-(2-bromofenil)carboxílicos, Substitución con Lactamas Seguida por Buchwald

\vskip1.000000\baselineskip

13

v = 0,2

\vskip1.000000\baselineskip

Según se muestra en el Esquema de Reacción 4, los ácidos carboxílicos 10 pueden reducirse hasta los alcoholes 11 correspondientes usando un reactivo apropiado, tal como BH_{3}THF, que se transfiere subsiguientemente hasta los bromuros de alquilo 12 correspondientes con reactivos tales como CBr_{4} o PPh_{3}. Los bromuros de alquilo pueden usarse a continuación para alquilar lactamas como 6 en presencia de una base apropiada tal como KF/alúmina. Los bromobencenos substituidos pueden someterse a continuación a condiciones de Buchwald seguido por desprotección usando un reaccionante apropiado tal como TFA.

\newpage

Esquema de Reacción 5

Acoplamiento de Suzuki

\vskip1.000000\baselineskip

14

Br-R es el compuesto 7 ó 13

\vskip1.000000\baselineskip

Como se muestra en el Esquema de Reacción 5, el éster 3,6-dihidro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,1-dimetiletílico de ácido 1-(2(H)-piridincarboxílico 16 (Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3705-3708) puede hacerse reaccionar con haloaromatos tales como 7 ó 13 en presencia de una base, tal como K_{2}CO_{3}, y un catalizador, tal como aducto de dicloro (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II)-DCM, en un disolvente orgánico, tal como DMF, a una temperatura adecuada. Las tetrahidropiridinas pueden hidrogenarse en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, para dar las piperidinas protegidas 19 que subsiguientemente pueden desprotegerse con un reactivo tal como TFA para dar las piperidinas 20.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquemas de Reacción para la Preparación del "resto C"

Esquema de Reacción 6

Ácidos Cromenocarboxílicos

\vskip1.000000\baselineskip

15

\vskip1.000000\baselineskip

Según se muestra en el Esquema de Reacción 6, el 3-bromo-4-oxocromeno-2-carboxilato de etilo 21 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1986, 1643-1649) puede hacerse reaccionar con aminas con o sin una base, tal como K_{2}CO_{3}, en un disolvente apropiado, tal como MeCN, para formar los productos 22 que subsiguientemente se tratan con un reactivo, tal como HBr/HOAc, para formar los ácidos carboxílicos 23. Cuando R_{8} es hidrógeno, la amina libre puede protegerse con un reactivo tal como Boc_{2}O en presencia de TEA y DMAP en un disolvente apropiado.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema de Reacción 7

Ácidos 4-Oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílicos

\vskip1.000000\baselineskip

16

\vskip1.000000\baselineskip

Según se muestra en el Esquema de Reacción 7, los 4-oxo-1,4-dihidroxiquinolin-2-carboxilatos de etilo 25 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1487-1490) pueden convertirse en los correspondientes ácidos 26 mediante un reaccionante apropiado tal como HBr/HOAc.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema de Síntesis para el Ejemplo 1

\vskip1.000000\baselineskip

17

\newpage

Esquema de Síntesis para el Ejemplo 2

18

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención y no limitan el alcance de la invención de ningún modo.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1

Producto intermedio 1a)

19

A una solución de bromuro de 2-bromobencilo (3,05 g) y 2-pirrolidinona (0,85 g) en DME (20 ml) se añadió KF-alúmina (0,45 g) y la mezcla se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Los materiales inorgánicos se separaron por filtración y el disolvente se retiró para proporcionar el compuesto deseado.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 1b)

20

Al producto intermedio 1a) (623 mg) en DMF (20 ml) se añadió éster 3,6-dihidro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,1-dimetiletílico de ácido 1-(2(H)-piridincarboxílico (909 mg), aducto de dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno)paladio(II)-DCM (108 mg) y K_{2}CO_{3} (1002 mg). La reacción se calentó hasta aproximadamente 90ºC durante la noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con DMC y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró hasta sequedad y el residuo resultante se recogió en EtOAc (50 ml). Los materiales orgánicos se lavaron con agua, salmuera y se concentraron hasta sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 1c)

21

Al producto intermedio 1b) (422 mg) en EtOH (20 ml) se añadió una suspensión de Pd/C al 10% en EtOH (20 ml). La mezcla se agitó rápidamente bajo H_{2} (1 atmósfera) durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre un bloque de Celite y se lavó con EtOAc (100 ml). El filtrado se concentró hasta sequedad para dar el compuesto final.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 1d)

22

A la amina protegida con Boc de 1c) (190 mg) en DCM (5 ml) se añadió TFA (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se añadió TFA adicional (1 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se basificó cuidadosamente vertiendo en solución acuosa de carbonato sódico al 10% (20 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente tres veces con DCM. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar un sólido blanco.

Para el almacenamiento prolongado, la base libre se convirtió en el correspondiente hidrocloruro. La base libre se disolvió en DMC (5 ml) y se añadió HCl aproximadamente 1 M en éter (10 ml). El precipitado se filtró y el residuo se lavó tres veces con éter y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto deseado.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 1e)

23

A Boc-L-4-clorofenilalanina (82 mg) en DCM (5 ml) se añadieron el hidrocloruro de amina de 1d) (42 mg), N-metilmorfolina (42 \mul), HOBt (48 mg) y se agitaron durante 20 min. Se añadió EDC (72 mg) y la agitación se continuó durante 1 h. Una cantidad adicional de N-metilmorfolina (20 \mul) se añadió y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 0,5 N y solución saturada de bicarbonato sódico, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna daba el compuesto del título.

\newpage

Compuesto 1

24

A la amina protegida con Boc de 1e) (154 mg) en DCM (5 ml) se añadió TFA (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 90 min. Se añadió TFA adicional (1 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se basificó cuidadosamente vertiendo en solución acuosa de carbonato sódico al 10% (20 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente tres veces con DCM. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar un sólido blanco.

Para el almacenamiento prolongado, la base libre se convirtió en el hidrocloruro correspondiente. La base libre se disolvió en DCM (5 ml) y se añadió HCl aproximadamente 1 M en éter (10 ml). El precipitado se filtró y el residuo se lavó tres veces con éter y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto deseado.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2

Producto intermedio 2a)

25

Boc-piperazina (895 mg), el producto intermedio 1a) (1004 mg), Pd_{2}(dba)_{3} (235 mg), BINAP (442 mg) y carbonato de cesio (3 g) se mezclaron conjuntamente en tolueno (20 ml). La mezcla se desgasificó y se calentó hasta 100ºC durante 3 d. La mezcla se diluyó con éter (100 ml) y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró y a continuación se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 2b)

26

A la amina protegida con Boc de 2a) (680 mg) en DCM (10 ml) se añadió TFA (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se añadió TFA adicional (2 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se basificó cuidadosamente vertiendo en solución acuosa de carbonato sódico al 10% (40 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente tres veces con DCM. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar un sólido blanco.

Para el almacenamiento prolongado, la base libre se convirtió en el hidrocloruro correspondiente. La base libre se disolvió en DCM (10 ml) y se añadió HCl aproximadamente 1 M en éter (20 ml). El precipitado se filtró y el residuo se lavó tres veces con éter y se secó bajo presión reducida para dar el producto deseado.

\newpage

Producto intermedio 2c)

27

A Boc-L-4-clorofenilalanina (82 mg) en DCM (5 ml) se añadieron el hidrocloruro de amina de 2b) (61 mg), N-metilmorfolina (42 \mul), HOBt (48 mg) y se agitaron durante 20 min. Se añadió EDC (72 mg) y la agitación se continuó durante 1 h. Una cantidad adicional de N-metilmorfolina (20 \mul) se añadió y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 0,5 N y solución saturada de bicarbonato sódico, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía en columna.

\vskip1.000000\baselineskip

Compuesto 2

28

A la amina protegida con Boc de 2c) (78 mg) en DCM (5 ml) se añadió TFA (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 90 min. Se añadió TFA adicional (1 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se basificó cuidadosamente vertiendo en solución acuosa de carbonato sódico al 10% (20 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente tres veces con DCM. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar un sólido blanco.

Para el almacenamiento prolongado, la base libre se convirtió en el hidrocloruro correspondiente. La base libre se disolvió en DCM (5 ml) y se añadió HCl aproximadamente 1 M en éter (10 ml). El precipitado se filtró y el residuo se lavó tres veces con éter y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto deseado.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación de los ácidos carboxílicos

29

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema de Síntesis para el Ácido Carboxílico 1 Ácido Carboxílico 1

A una solución del producto intermedio CA1a) (0,4 g) en THF (10 ml) se añadieron TEA (670 \mul), DMAP (20 mg) y Boc_{2}O (384 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se extrajo con agua, HCl 1 M y NaHCO_{3} saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró bajo presión reducida para dar el compuesto del título.

Producto intermedio CA1a)

30

3-Metilamino-4-oxocromeno-2-carboxilato de etilo (0,8 g) se hidrolizó calentando con ácido bromhídrico (4 ml) y ácido acético (3 ml) durante 4 h para dar el compuesto deseado después de la evaporación del disolvente.

31

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema de Síntesis para el Ácido Carboxílico 2 Ácido carboxílico 2

3-Piperidino-4-oxocromeno-2-carboxilato de etilo (0,8 g) se hidrolizó calentando con ácido bromhídrico (4 ml) y ácido acético (3 ml) durante 4 h para dar el compuesto deseado después de la evaporación del disolvente.

32

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema de Síntesis para el Ácido Carboxílico 3 Ácido carboxílico 3

33

El producto intermedio CA3c) (0,1 g) se hidrolizó calentando con ácido bromhídrico (2 ml) y ácido acético (1,5 ml) durante 3 h para dar el compuesto deseado después de la evaporación del disolvente.

Producto Intermedio CA3a)

34

A una solución de 2'-aminoacetofenona (709 mg) en metanol (10 ml) se añadieron propionaldehído (580 \mul) y TMOF (482 \mul) y la solución se agitó durante la noche. Los materiales volátiles se retiraron bajo presión reducida y el residuo se redisolvió en metanol (10 ml). Se añadieron ácido acético (115 \mul) y cianoborohidruro sódico (126 mg) y la reacción se agitó durante la noche. Después de la basificación con NaOH 1 M, los materiales volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró bajo presión reducida para dar el compuesto del título.

Producto intermedio CA3b)

35

A una solución del producto intermedio CA3a) (681 mg) en THF seco (10 ml) se añadió TEA (670 \mul) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. A esta temperatura, se añadió gota a gota cloruro de etiloxalilo (470 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se retiraron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua, NaHCO_{3} saturado y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4} para dar el compuesto deseado.

Producto Intermedio CA3c)

36

El producto intermedio CA3b) (555 mg) se disolvió en etanol (10 ml). Se añadió K_{2}CO_{3} (276 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró para dar el compuesto del título.

Ensayos biológicos A. Ensayo de Unión

Se usa un ensayo de unión a membrana para identificar inhibidores competitivos de NDP-alfa-MSH marcada con fluorescencia que se une a preparaciones de membranas de células HEK293 que expresan receptores de melanocortina humanos.

El compuesto de prueba o NDP-alfa-MSH no marcada se aporta a concentraciones variables a una placa de microvaloración en 384 pocillos. NDP-alfa-MSH marcada con fluorescencia se aporta a una sola concentración, seguido por la adición de preparaciones de membrana. La placa se incuba durante de 60 a 90 min a temperatura ambiente.

El grado de polarización de fluorescencia se determina con un lector de microplacas de polarización de fluorescencia.

B. Ensayo Funcional

Un ensayo celular funcional, basado en la competición entre cAMP no marcado y una cantidad fija de cAMP marcado con fluorescencia para un número limitado de sitios de unión en un anticuerpo específico para cAMP, se usa para discriminar agonistas de antagonistas de receptores de melanocortina mediante polarización de fluorescencia.

Células HEK293 que expresan uno de los receptores de melanocortina humanos se hacen crecer en placas de microvaloración de 384 pocillos y se estimulan a concentraciones diferentes del compuesto de prueba para efectuar la producción de cAMP. Las células se someten a lisis y un conjugado de cAMP marcado con fluorescencia se aporta seguido por la adición de anticuerpo anti-cAMP usado para detectar el cAMP producido. La placa se lee en un vector de microplacas de polarización de fluorescencia y la cantidad de cAMP producida como una respuesta a un compuesto de prueba se compara con la producción de cAMP resultante de la estimulación con NDP-alfa-MSH.

La capacidad de un compuesto para bloquear la producción de cAMP, en respuesta a NDP-alfa-MSH, se mide para definir la actividad antagonista de un compuesto de prueba. El porcentaje de inhibición se determina comparando la cantidad de cAMP producida en presencia con la producida en ausencia de compuesto de prueba.

C. Modelos de Toma de Alimentos In Vivo 1. Paradigma de la Alimentación Espontánea

La toma de alimentos en ratas se mide después de la administración i.p. o p.o. del compuesto de prueba (véase, por ejemplo Chen, A.S. y otros, Transgenic Res 2000 Apr 9(2):145-54).

2. Modelo de Caquexia Inducida por LPS y Tumores

La prevención o el alivio de la caquexia inducida bien por la administración de lipopolisacárido (LPS) o bien por crecimiento tumoral se determina durante la administración i.p. o p.o. de compuestos de prueba a ratas (véanse, por ejemplo, Marks, D.L.; Ling, N y Cone, R.D. Cancer Res 2001 Feb 15;61(4):1432-8).

D. Ensayo Excópula en Ratas

Ratas Sprague Dawley (CD) macho obtenidas por cesaria sexualmente maduras (más de 60 días de edad) se usan con el ligamento suspensor quirúrgicamente extirpado para prevenir la retracción del pene de nuevo a la envuelta del pene durante las evaluaciones excópula. Los animales reciben alimento y agua a voluntad y se mantienen con un ciclo de luz/oscuridad normal. Los estudios se efectúan durante el ciclo de luz.

1. Acondicionamiento a la Restricción Supina para Pruebas Reflejas Excópula

Este acondicionamiento lleva aproximadamente 4 días. El día 1, los animales se ponen en un restringidor oscuro y se dejan durante 15-30 minutos. El día 2, los animales se restringen en una posición supina en el restringidor durante 15-30 minutos. El día 3, los animales son restringidos en la posición supina con la envuelta del pene retraída durante 15-30 minutos. El día 4, los animales son restringidos en la posición supina con la envuelta del pene retraída hasta que se observan respuestas en el pene. Algunos animales requieren días adicionales de acondicionamiento antes de que se aclimaten completamente a los procedimientos; los que no responden se retiran de una evaluación adicional. Después de cualquier manejo o evaluación se les da a los animales un tratamiento para asegurar un refuerzo positivo.

2. Pruebas Reflejas Excópula

Las ratas son restringidas suavemente en una posición supina con su torso anterior situado dentro de un cilindro de tamaño adecuado para permitir el acicalamiento normal de la cabeza y las patas. Para una rata de 400-500 gramos, el diámetro del cilindro es aproximadamente 8 cm. El torso inferior y las patas traseras se restringen con un material no adhesivo (Vetrap). Un trozo adicional de Vetrap con un orifico en él, a través del cual se pasará el glande, se asegura sobre el animal para mantener la envuelta prepucial en una posición retraída. Se observarán las respuestas del pene, denominadas típicamente pruebas reflejas genitales excópula. Típicamente, una serie de erecciones del pene se producirá espontáneamente en unos pocos minutos después de la retirada de la envuelta. Los tipos de respuestas eréctiles reflexogénicas normales incluyen alargamiento, engrosamiento, encopamiento y basculación. Un alargamiento se clasifica como una extensión del cuerpo del pene. Un engrosamiento es una dilatación del glande. Un encopamiento se define como una erección intensa en la que el margen distal del pene momentáneamente sobresale para formar una copa. Una basculación es una dorsiflexión del cuerpo del pene.

Se efectuaron evaluaciones de la línea de base y/o el vehículo para determinar cómo respondía un animal y si lo hacía. Algunos animales tienen una duración prolongada hasta la primera respuesta mientras que otros son totalmente insensibles. Durante esta evaluación de la línea de base se registran la latencia hasta la primera respuesta, el número y el tipo de respuestas. El espacio de tiempo de la prueba es 15 minutos después de la primera respuesta.

Después de un mínimo de 1 día entre evaluaciones, a estos mismos animales se les administra el compuesto de prueba en 20 mg/kg y se evalúan con respecto a reflejos del pene. Todas las evaluaciones se graban en video y se puntúan más tarde. Los datos se recogen y se analizan usando pruebas t de 2 colas pareadas, para comparar evaluaciones de línea de base y/o vehículo con evaluaciones tratadas con fármaco para animales individuales. Grupos de un mínimo de 4 animales se utilizan para reducir la variabilidad.

Se incluyen controles de referencia positivos en cada estudio para asegurar la validez del estudio. Los animales pueden ser dosificados mediante un número de rutas de administración dependiendo de la naturaleza del estudio que ha de realizarse. Las rutas de administración incluyen intravenosa (IV), intraperitoneal (IP), subcutánea (SC) e intracerebroventricular (ICV).

E. Modelos de Disfunción Sexual Femenina

Ensayos en roedores, relativos a la receptividad sexual femenina, incluyen el modelo de comportamiento de lordosis y observaciones directas de la actividad copulatoria. También existe un modelo de reflejo uretrogenital en ratas espinalmente transectadas anestesiadas para medir el orgasmo en ratas tanto macho como hembra. Estos y otros modelos animales establecidos de disfunción sexual femenina se describen en McKenna KE y otros, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30): R1276-R1285, 1991; McKenna KE y otros, Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40:151-156, 1991; y Takahashi LK y otros, Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359:194-207, 1985.

Compuestos representativos de la presente invención se probaron y se encontró que se unían al receptor de melanocortina-4. Se encuentra generalmente que estos compuestos tienen valores de IC50 menores que 2 \muM. Compuestos representativos de la presente invención también se probaron en el ensayo funcional y se encontró generalmente que activaban el receptor de melanocortina-4 con valores de EC50 menores que 1 \muM.

Claims (11)

1. Los compuestos de fórmula estructural (III)

\vskip1.000000\baselineskip

37

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R_{1} es

hidrógeno,

hidroxi,

ciano,

nitro,

halo,

alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificado,

alcoxi C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificado o

halo-alquilo(C_{1}-C_{8}) de cadena lineal o ramificado;

\vskip1.000000\baselineskip

Ar es arilo o heteroarilo que puede tanto no estar substituido como estar substituido con de uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, nitro, perfluoroalcoxi, halo, alquilo, (D)-cicloalquilo, alcoxi y haloalquilo, en donde

el arilo es un resto mono- o poli-cíclico aromático con de 6 a 20 átomos de carbono y el heteroarilo es un resto aromático que tiene de 6 a 20 átomos de carbono con al menos un anillo saturado, insaturado o aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N y/o S y de 1 a 6 átomos de carbono;

X es CH o N;

n es 1-4;

m es 0-3;

o es 0-2;

p es 0-2; y

q es 1 ó 2;

para el uso como un medicamento.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, para el uso en el tratamiento o la prevención de trastornos, enfermedades o estados sensibles a la inactivación o activación del receptor de melanocortina-4 en un mamífero.

3. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, para el uso en el tratamiento o la prevención de la caquexia provocada por cáncer.

4. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, para el uso en el tratamiento o la prevención del agotamiento muscular.

5. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, para el uso en el tratamiento o la prevención de la anorexia.

6. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, para el uso en el tratamiento o la prevención de la ansiedad y/o la depresión.

7. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, para el uso en el tratamiento o la prevención de la obesidad.

8. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, para el uso en el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus.

9. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, para el uso en el tratamiento o la prevención de la disfunción sexual masculina o femenina.

10. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, para el uso en el tratamiento o la prevención de la disfunción eréctil.

11. Una composición farmacéutica que comprende los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.