ES2371626T3 - Derivados de heteroarilpiperidina sustituidos como moduladores del receptor 4 de la melanocortina. - Google Patents

Derivados de heteroarilpiperidina sustituidos como moduladores del receptor 4 de la melanocortina. Download PDF

Info

Publication number
ES2371626T3
ES2371626T3 ES08784892T ES08784892T ES2371626T3 ES 2371626 T3 ES2371626 T3 ES 2371626T3 ES 08784892 T ES08784892 T ES 08784892T ES 08784892 T ES08784892 T ES 08784892T ES 2371626 T3 ES2371626 T3 ES 2371626T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
halogen
mixture
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08784892T
Other languages
English (en)
Inventor
Holger Herzner
Michael Soeberdt
Philipp Weyermann
Sonja Nordhoff
Achim Feurer
Holger Deppe
Hervé SIENDT
Miroslav Terinek
Christian Rummey
Marco Henneböhle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santhera Pharmaceuticals Schweiz GmbH
Original Assignee
Santhera Pharmaceuticals Schweiz GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santhera Pharmaceuticals Schweiz GmbH filed Critical Santhera Pharmaceuticals Schweiz GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2371626T3 publication Critical patent/ES2371626T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Compuesto según la fórmula (I) y los enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1 es -N(R10)-(C(R6)2)m-T -(C(R6)2)l-T o -O-(C(R6)2)m-T; R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, OH y OCH3, y cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, OH y OCH3; T es NR7R8, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alquilen C2-6-O-alquilo C1-6, en los que cada alquilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, CN u OH; R9 se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, y O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquilen C1-6-O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, o NR12R13; R10 es H o alquilo C1-6; R11 se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquilen C1-6-O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquil C0-6-cicloalquilo C3-6, -OC(O)-alquilo C1-6, -NH2, -NH(alquilo C1-6) y -N(alquilo C1-6)2; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con OH, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilen C2-6-O-alquilo C1-6 y alquilen C2-6-N-(alquilo C1-6)2; W es CH, O o NR10; X es CH o N; Y es CH o N; Z es CH o N; A es un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-7 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno; B es CR2 o N; G es CR2 o N; D es CR2 o N; E es CR2 o N; con la condición de que una o dos de las variables B, G, D y E deben ser N; R2 se selecciona independientemente de morfolina, opcionalmente sustituida con de 1 a 3 sustituyentes R14 iguales o diferentes, heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 7 miembros, que contiene en el anillo un átomo de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando el heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes R11 iguales o diferentes, o NR12R13; R14 es alquilo C1-6, alquilen C1-6-O-alquilo C1-6, alquilen C1-6-OH, alquilen C1-6-NH2, alquilen C1-6-NH-alquilo C1-6 o alquilen C1-6-N(alquilo C1-6)2; R15 es H o alquilo C1-6; I es 0, 1, 2, 3 ó 4; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; o es 0, 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; r es 0, 1, 2, 3 ó 4; s es 1 ó 2, y t es 0 ó 1.

Description

Derivados de heteroarilpiperidina sustituidos como moduladores del receptor 4 de la melanocortina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de heteroarilpiperidina sustituidos como moduladores del receptor 4 de la melanocortina. Dependiendo de la estructura y la estereoquímica, los compuestos de la invención son o bien agonistas selectivos o bien antagonistas selectivos del receptor 4 de la melanocortina (MC-4R) humano. Los agonistas pueden usarse para el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como obesidad, diabetes y disfunción sexual, mientras que los antagonistas son útiles para el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como caquexia cancerosa, desgaste muscular, anorexia, esclerosis lateral amiotrófica, ansiedad y depresión. Generalmente, todas las enfermedades y trastornos en los que está implicada la regulación del MC-4R pueden tratarse con los compuestos de la invención.
Antecedentes de la invención
Las melanocortinas (MC) se derivan de la proopiomelanocortina (POMC) por medio de la escisión proteolítica. Estos péptidos, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormona estimuladora de melanocitos a (a-MSH), 1-MSH y y-MSH, oscilan en tamaño desde 12 hasta 39 aminoácidos. El agonista endógeno más importante para la activación central del MC-4R parece ser el tridecapéptido a-MSH. Entre las MC, se notificó que la a-MSH actúa como neurotransmisor
o neuromodulador en el cerebro. Los péptidos MC, particularmente a-MSH, tienen un amplio rango de efectos sobre las funciones biológicas incluyendo el comportamiento alimentario, la pigmentación y la función exocrina. Los efectos biológicos de a-MSH están mediados por una subfamilia de receptores acoplados a proteína G de 7 segmentos transmembrana, denominados receptores de la melanocortina (MC-R). La activación de cualquiera de estos MC-R da como resultado la estimulación de la formación de AMPc.
Hasta la fecha se han identificado cinco tipos diferentes de subtipo de receptor para las MC (MC-1R a MC-5R) y éstos se expresan en diferentes tejidos.
Se encontró MC-1R en primer lugar en melanocitos. Se demostró que las variantes inactivas de MC-1R que se producen de manera natural en animales conducían a alteraciones en la pigmentación y un posterior color de pelaje más claro controlando la conversión de la feomelanina en eumelanina a través del control de la tirosinasa. A partir de estos y otros estudios, resulta evidente que el MC-1R es un regulador importante de la producción de melanina y el color del pelaje en animales y el color de la piel en seres humanos.
El MC-2R se expresa en la glándula adrenal, representando el receptor de la ACTH. El MC-2R no es un receptor para la a-MSH pero es el receptor para la hormona adrenocorticotrópica I (ACTH I).
El MC-3R se expresa en el cerebro (ubicado predominantemente en el hipotálamo) y los tejidos periféricos como el intestino y la placenta, y estudios de desactivación han revelado que el MC-3R puede ser responsable de alteraciones en el comportamiento alimentario, el peso corporal y la termogénesis.
El MC-4R se expresa principalmente en el cerebro. Datos abrumadores soportan el papel del MC-4R en homeostasis de energía. Desactivaciones genéticas y la manipulación farmacológica de MC-4R en animales han demostrado que agonizar el MC-4R provoca pérdida de peso y antagonizar el MC-4R produce aumento de peso (A. Kask et al., “Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats”, Biochem. Biophys. Res. Commun., 245: 90-93 (1998)).
El MC-5R se expresa de manera ubicua en muchos tejidos periféricos incluyendo grasa blanca, placenta y también se observa un bajo nivel de expresión en el cerebro. Sin embargo su expresión es máxima en las glándulas exocrinas. La desactivación genética de este receptor en ratones da como resultado una regulación alterada de la función de las glándulas exocrinas, conduciendo a cambios en la repulsión de agua y la termorregulación. Los ratones con desactivación génica de MC-5R también revelaron una producción lipídica reducida de las glándulas sebáceas (Chen et al., Cell, 91: 789-798 (1997)).
Se ha centrado la atención en el estudio de los moduladores de MC-3R y MC-4R y su uso en el tratamiento de trastornos del peso corporal, tales como la obesidad y la anorexia. Sin embargo, la evidencia ha demostrado que los péptidos MC tienen efectos fisiológicos potentes además de su papel en la regulación de la pigmentación, el comportamiento alimentario y la función exocrina. En particular, recientemente se ha demostrado que la a-MSH induce un efecto antiinflamatorio potente en modelos tanto agudos como crónicos de inflamación incluyendo la enfermedad inflamatoria del intestino, lesión por reperfusión/isquemia renal y hepatitis inducida por endotoxinas. La administración de a-MSH en estos modelos da como resultado una reducción sustancial del daño tisular mediado por inflamación, una disminución significativa en la infiltración leucocitaria y una reducción drástica en los niveles altos de citocinas y otros mediadores hasta niveles casi iniciales. Estudios recientes han demostrado que las acciones antiinflamatorias de la a-MSH están mediadas por el MC-1R. El mecanismo mediante el que el agonismo de MC-1R da como resultado una respuesta antiinflamatoria es probablemente a través de la inhibición del activador de la transcripción proinflamatorio, NF-KB. El NF-KB es un componente fundamental de la cascada proinflamatoria, y su activación es un evento central en el inicio de muchas enfermedades inflamatorias. Adicionalmente, las acciones antiinflamatorias de la a-MSH pueden estar, en parte, mediadas por el agonismo de MC-3R y/o MC-5R.
Aún no se ha identificado un solo MC-R específico que pueda seleccionarse como diana para el control de la obesidad, aunque se han presentado evidencias de que la señalización de MC-4R es importante en la mediación del comportamiento alimentario (S.Q. Giraudo et al., “Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands”, Brain Research, 80: 302-306 (1998)). Evidencias adicionales de la implicación de los MC-R en la obesidad incluyen: 1) el ratón agouti (Avy) que expresa ectópicamente un antagonista de MC-1R, MC-3R y MC-4R es obeso, lo que indica que el bloqueo de la acción de estos tres MC-R puede conducir a hiperfagia y trastornos metabólicos; 2) los ratones con desactivación génica de MC-4R (D. Huszar et al., Cell, 88: 131-141 (1997)) repiten el fenotipo del ratón agouti y estos ratones son obesos; 3) el heptapéptido cíclico melanotanina II (MT-II) (un agonista de MC-1R, -3R, -4R y -5R no selectivo) inyectado por vía intracerebroventricular (i.c.v.) en roedores, reduce la ingesta de comida en diversos modelos de alimentación animal (NPY, ob/ob, agouti, en ayunas) mientras que SHU9119 inyectado i.c.v. (antagonista de MC-3R y 4R; agonista de MC-1R y -5R) revierte este efecto y puede inducir hiperfagia; 4) se ha notificado que el tratamiento intraperitoneal crónico de ratas obesas Zucker con un derivado de a-NDP-MSH (HP-228) activa MC-1R, -3R, -4R y -5R y atenúa la ingesta de comida y el aumento de peso corporal a lo largo de un periodo de 12 semanas (I. Corcos et al., “HP-228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats”, Society for Neuroscience Abstracts, 23: 673 (1997)).
El MC-4R parece desempeñar también un papel en otras funciones fisiológicas, concretamente controlando el comportamiento de limpieza, la erección y la tensión arterial. La disfunción eréctil designa el estado médico de la incapacidad de lograr una erección suficiente del pene para un coito satisfactorio. El término “impotencia” se emplea a menudo para describir este estado prevalente. Se ha encontrado que los agonistas de los receptores de melanocortina sintéticos inician las erecciones en los hombres con disfunción eréctil psicogénica (H. Wessells et al., “Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men with Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study”, J. Urol., 160: 389-393, (1998)). La activación de los receptores de melanocortina del cerebro parece provocar la estimulación normal de la excitación sexual. Evidencias de la implicación de los MC-R en la disfunción sexual masculina y/o femenina se detallan en el documento WO 00/74679.
La diabetes es una enfermedad en la que la capacidad de un mamífero para regular los niveles de glucosa en la sangre está alterada porque el mamífero tiene una capacidad reducida para convertir la glucosa en glicógeno para su almacenamiento en las células hepáticas y musculares. En la diabetes tipo I, esta capacidad reducida para almacenar glucosa está provocada por una producción reducida de insulina. La “diabetes tipo II” o “diabetes mellitus no insulinodependiente” (DMNID) es la forma de diabetes que se debe a una resistencia profunda al efecto regulador
o estimulante de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa o de los lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina, el tejido adiposo, hepático y muscular. Esta resistencia a la capacidad de respuesta a la insulina da como resultado una activación por insulina insuficiente de la captación, oxidación y almacenamiento de glucosa en el músculo, y una represión inadecuada por la insulina de la lipólisis en el tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado. Cuando estas células pasan a ser insensibles a la insulina, el cuerpo intenta compensarlo produciendo niveles de insulina anómalamente altos y se obtiene como resultado hiperinsulemia. La hiperinsulemia está asociada con la hipertensión y un peso corporal elevado. Dado que la insulina está implicada en promover la captación celular de glucosa, aminoácidos y triglicéridos de la sangre mediante las células sensibles a la insulina, la insensibilidad a la insulina puede dar como resultado niveles elevados de triglicéridos y LDL, que son factores de riesgo en enfermedades cardiovasculares. El conjunto de síntomas que incluyen la hiperinsulemia combinada con hipertensión, peso corporal elevado, niveles elevados de triglicéridos y niveles elevados de LDL, se conoce como síndrome X. Los agonistas de MC-4R pueden ser útiles en el tratamiento de la DMNID y el síndrome X.
Entre los subtipos de receptores de MC, el receptor de MC4 también es de interés en cuanto a la relación con el estrés y la regulación del comportamiento emocional, basándose en los siguientes hallazgos. El estrés inicia una cascada compleja de respuestas que incluyen eventos de comportamiento, bioquímicos y endocrinos. Muchas de estas respuestas se inician mediante la liberación del factor de liberación de corticotropina (CRF) (M.J. Owen y C.B. Nemeroff, “Physiology and pharmacology of corticotrophin releasing factor”. Pharmacol. Rev. 43: 425-473 (1991)). Además de la activación del sistema del CRF del cerebro, existen varias líneas de evidencia de que las melanocortinas (MC), que se derivan de la proopiomelanocortina mediante procesamiento enzimático, median en respuestas bioquímicas y de comportamiento importantes para el estrés y, por consiguiente, en trastornos inducidos por estrés como la ansiedad y depresión (Shigeyuki Chaki et al, “Anxiolytic-Like and Antidepressant-Like Activities of MCL0129 (1-[(S)-2-(4-Fluorophenyl)-2-(4-isopropylpiperadin-1-yl)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaphthalen-1yl)butyl]piperazine), a Novel and Potent Nonpeptide Antagonist of the Melanocortin-4 Receptor”, J. Pharm. Exp. Ther. 304(2), 818-826 (2003)).
Las enfermedades crónicas, tales como las infecciones o tumores malignos, van asociadas frecuentemente con caquexia que resulta de una combinación de una disminución en el apetito y una pérdida de masa corporal magra. La pérdida extensa de masa corporal magra está desencadenada a menudo por un proceso inflamatorio y está asociada habitualmente con un aumento de los niveles plasmáticos de citocinas (por ejemplo TNF-a), lo que aumenta la producción de a-MSH en el cerebro. La activación de receptores de MC4 en el hipotálamo por la a-MSH reduce el apetito y aumenta el gasto de energía. Las evidencias experimentales en ratones que portan tumores sugieren que la caquexia puede prevenirse o revertirse mediante la inactivación genética del receptor de MC4 o el bloqueo del receptor de MC4. El aumento de peso corporal en los ratones tratados puede atribuirse a una mayor
5 cantidad de masa corporal magra, que consiste principalmente en músculo esquelético (D.L. Marks et al. “Role of the central melanocortin system in cachexia”. Cancer Res. 61: 1432-1438 (2001)).
Las observaciones clínicas indican que la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) puede estar inversamente correlacionada con el peso corporal (por ejemplo Ludolph AC, Neuromuscul Disord. (2006) 16 (8):5308). Por consiguiente, pueden usarse inhibidores de MC-4R para tratar pacientes con ELA.
10 Los moduladores del receptor de la melanocortina ya se conocen de la bibliografía. El documento WO 2004/024720 A1 describe derivados de piperazinurea que son agonistas selectivos del receptor 4 de la melanocortina humana y como tales se asegura que son útiles en el tratamiento de la prevención de trastornos relacionados con la obesidad.
El documento WO 2005/047253 A1 describe derivados de piperidina 4,4-disustituidos que se postula que funcionan como agonistas de los receptores de la melanocortina.
15 También se describen derivados de piperidina sustituidos en el documento DE 103 00973 que se refiere a ácidos y ésteres carboxílicos que tienen un anillo de piperidina o un anillo de piperazina como núcleo central de la molécula y en los que el núcleo está sustituido adicionalmente en la posición para con un heterociclo de 5-7 miembros, un anillo de fenilo, un anillo de piridina o un anillo de tiazol. Dichos anillos están opcionalmente sustituidos con un grupo éster. Los compuestos se usan en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cefaleas, diabetes mellitus no
20 insulinodependiente (DMNID), enfermedades cardiovasculares, tolerancia a la morfina, enfermedades de la piel, inflamaciones, rinitis alérgica, asma, enfermedades con dilatación vascular y, por consiguiente, con circulación sanguínea reducida en los tejidos, el tratamiento agudo o preventivo de sofocos menopáusicos de mujeres con una deficiencia de estrógenos o para el tratamiento del dolor.
El documento WO 2007/115798 A1 se refiere a derivados de fenilpiperidina sustituidos que actúan como
25 moduladores del receptor 4 de la melanocortina y, por tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos en los que está implicada la regulación del MC-4R.
En vista de las deficiencias sin resolver en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos tal como se comentó anteriormente, es un objeto de la presente invención proporcionar derivados de heteroarilpiperidina sustituidos novedosos con una capacidad mejorada para cruzar la barrera hematoencefálica, que sean útiles como
30 moduladores del receptor 4 de la melanocortina para tratar la caquexia cancerosa, desgaste muscular, anorexia, ansiedad, depresión, obesidad, diabetes, disfunción sexual, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades con implicación del MC-4R.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a derivados de heteroarilpiperidina sustituidos de fórmula estructural (I)
en la que R1, R3, R4, R5, B, D, E y G se definen tal como se describe más adelante.
Los derivados de heteroarilpiperidina de fórmula estructural (I) son eficaces como moduladores de los receptores de la melanocortina y son particularmente eficaces como moduladores selectivos del receptor 4 de la melanocortina (MC-4R). Por tanto son útiles para el tratamiento de trastornos en los que está implicada la activación o inactivación
40 del MC-4R. Pueden usarse los agonistas para el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como obesidad, diabetes y disfunción sexual, mientras que los antagonistas son útiles para el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como caquexia cancerosa, desgaste muscular, anorexia, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ansiedad y depresión.
Por tanto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) para el tratamiento y/o la profilaxis de caquexia cancerosa, desgaste muscular, anorexia, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ansiedad, depresión, obesidad, diabetes mellitus, disfunción sexual masculina y/o femenina y disfunción eréctil.
En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de caquexia cancerosa, desgaste muscular, anorexia, esclerosis 5 lateral amiotrófica (ELA), ansiedad, depresión, obesidad, diabetes mellitus, disfunción sexual masculina y/o femenina y disfunción eréctil.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
10 La presente invención se refiere a derivados de heteroarilpiperidina sustituidos útiles como moduladores de los receptores de la melanocortina, en particular, agonistas de MC-4R y antagonistas de MC-4R selectivos.
Los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula estructural (I)
y los enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, 15 en la que R1 es -N(R10)-(C(R6)2)m-T
-
(C(R6)2)l-T o
-O-(C(R6)2)m-T; R6 se selecciona independientemente de
20 H, F, OH, OCH3, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, OH y
25 OCH3, y cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, OH y OCH3; T es NR7R8,
R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí de H,
alquilo C1-6,
alquenilo C2-6,
alquinilo C2-6 y
alquilen C2-6-O-alquilo C1-6, en los que cada alquilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, CN u OH;
R9 se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, y O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquilen C1-6-O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno,
CN y OH, o NR12R13
; R10
es H o alquilo C1-6;
R11 se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquenilo C2-6,
alquinilo C2-6, O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquilen C1-6-O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno,
CN yOH,
alquil C0-6-cicloalquilo C3-6, -OC(O)-alquilo C1-6, -NH2, -NH(alquilo C1-6) y -N(alquilo C1-6)2;
R12 y R13 se seleccionan independientemente entre sí de
alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con OH,
alquenilo C2-6,
alquinilo C2-6,
alquilen C2-6-O-alquilo C1-6 y
alquilen C2-6-N-(alquilo C1-6)2;
W es
CH, O o NR10;
X es
CH o N;
Y es
CH o N;
Z es
CH o N;
A es
un anillo saturado, insaturado o aromático, de 3-7 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno;
B es
CR2 o N;
G es
CR2 o N;
D es
CR2 o N;
E es
CR2 o N;
con la condición de que una o dos de las variables B, G, D y E deben ser N;
R2 se selecciona independientemente de H, F, Cl, CH3, OCH3 y CF3;
R3 es H, Cl, F o CH3;
R4 es Cl F o CH3;
R5 es morfolina, opcionalmente sustituida con de 1 a 3 sustituyentes R14 iguales o diferentes,
heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 7 miembros, que contiene en el anillo un átomo de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando el heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes R11 iguales o diferentes, o
NR12R13
; R14
es alquilo C1-6,
alquilen C1-6-O-alquilo C1-6,
alquilen C1-6-OH,
alquilen C1-6-NH2,
alquilen C1-6-NH-alquilo C1-6, o
alquilen C1-6-N(alquilo C1-6)2; R15
es H o
alquilo C1-6; I es 0, 1, 2, 3 ó 4; m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o es 0, 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; r es 0, 1, 2, 3 ó 4; s es 1 ó 2 y t es 0 ó 1. En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) se definen tal como sigue:
R1 es -N(R10)-(C(R6)2)m-T
-
(C(R6)2)l-T o
-O-(C(R6)2)m-T;
R6 se selecciona independientemente de H, F, OH, OCH3, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, OH y
OCH3, y cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, OH y OCH3;
T es NR7R8, morfolina,
R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí de H,
alquilo C1-6,
alquenilo C2-6,
alquinilo C2-6 y
alquilen C2-6-O-alquilo C1-6, en los que cada alquilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, CN u OH;
R9 se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, y O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquilen C1-6-O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno,
CN yOH; R10
es H o alquilo C1-C6;
R11 se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquilen C1-6-O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno,
CN yOH, -NH2,
-
NH(alquilo C1-6) y
-N(alquilo C1-6)2; X es CH o N; Y es CH o N;
5 Z es CH o N; A es un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-7 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno; B es CR2 o N; G es CR2 o N; D es CR2 o N;
10 E es CR2 o N; con la condición de que una o dos de las variables B, G, D y E deben ser N; R2 se selecciona independientemente de H, F,
15 Cl, CH3, OCH3 y CF3; R3 es H,
20 Cl, F o CH3; R4 es Cl o F; R5 es
morfolina, opcionalmente sustituida con de 1 a 3 sustituyentes R14 iguales o diferentes, o NR12R13
;
R12 y R13 se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilen C2-6-O-alquilo C1-6 y alquilen C2-6-N-(alquilo C1-6)2;
R14
es alquilo C1-6,
alquilen C1-6-O-alquilo C1-6,
alquilen C1-6-OH,
alquilen C1-6-NH2,
alquilen C1-6-NH-alquilo C1-6 o
5
alquilen C1-6-N(alquilo C1-6)2;
I es
0, 1, 2, 3 ó 4;
m es
0, 1, 2, 3 ó 4;
o es
0, 1 ó 2;
p es
0, 1, 2, 3 ó 4;
10
q es 0, 1, 2 ó 3;
r es
0, 1, 2, 3 ó 4 y
s es
1 ó 2.
Preferiblemente, los compuestos según
la fórmula (I) adoptan la conformación estructural del siguiente
estereoisómero de fórmula (I’):
en la que B, G, D, E, R1, R3, R4 y R5 son tal como se definieron anteriormente.
El resto
en la fórmula general (I) se selecciona de las siguientes estructuras:
En las mismas, la variante R2 se define tal como anteriormente. En una realización preferida de la presente invención, R2 representa H, Cl, F o CH3. Más preferiblemente, R2 representa H o CH3.
Realizaciones preferidas del resto
son las siguientes estructuras:
En una realización preferida de la presente invención, la variante R1 representa -N(R10)-(C(R6)2)m-T, -(C(R6)2)l-T o -O-(C(R6)2)m-T en los que R6 y R10 se seleccionan preferiblemente de manera independiente del grupo que consiste en H y alquilo C1-6.
Se prefiere adicionalmente que R3 represente H, Cl o CH3, más preferiblemente Cl. En una realización alternativa, R3 preferiblemente representa F.
Preferiblemente, R4 representa Cl.
En una realización preferida de la presente invención, la variante R5 representa
10 en el que r preferiblemente es 0 ó 1 y q preferiblemente asume el número 1 ó 2.
En una realización preferida adicional al menos una de R7 y R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alquilen C2-6-O-alquilo C1-6, más preferiblemente de alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alquilen C2-6-O-alquilo C1-6.
Se prefiere que R9 se seleccione independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, OH, alquilo C1-6 15 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, y O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH.
La variante I se selecciona preferiblemente de 2 ó 3.
La variante m se selecciona preferiblemente de 2, 3 ó 4, más preferiblemente de 2 ó 3.
En lo que respecto a los compuestos de fórmula (I), T se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en los 20 siguientes radicales:
En una realización preferida adicional, R5 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en
Los compuestos de fórmula (I) en los que algunos o todos los grupos mencionados anteriormente tienen los significados preferidos o más preferidos son también un objeto de la presente invención. En lo anterior y lo siguiente, los términos empleados tienen el significado descrito a continuación: Alquilo es un alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo.
Alquenilo es un alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, tal como vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, isopropenilo, pentenilo o hexenilo.
Alquinilo es un alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, tal como etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, pentinilo o hexinilo.
Un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-7 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno abarca un carbociclo saturado de 3-7 miembros tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Dicha expresión abarca además carbociclos insaturados de 3-7 miembros tales como ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclohexa-1,4-dieno o cicloheptadienos, o anillos aromáticos tales como benceno. Los heterociclos aromáticos, saturados o insaturados, de 3-7 miembros, que contienen nitrógeno están abarcados adicionalmente por el término anterior. Los ejemplos de los mismos incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina, azepán, piperazina, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, imidazol y pirazol.
Los compuestos de fórmula estructural (I) son eficaces como moduladores de los receptores de melanocortina y son particularmente eficaces como moduladores selectivos de MC-4R. Por tanto son útiles para el tratamiento y/o la prevención de trastornos que responden a la activación e inactivación de MC-4R, tal como caquexia cancerosa, desgaste muscular, anorexia, esclerosis lateral amiotrófica, ansiedad, depresión, obesidad, diabetes, disfunción sexual y otras enfermedades con implicación de MC-4R.
Los compuestos de fórmula estructural (I) son particularmente útiles como antagonistas de MC-4R. Por tanto, se usan preferiblemente para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de caquexia cancerosa, desgaste muscular, anorexia, esclerosis lateral amiotrófica, ansiedad y depresión.
Isómeros ópticos - Diastereómeros - Isómeros geométricos - Tautómeros
Los compuestos de fórmula estructural (I) contienen uno o más centros asimétricos y pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. La presente invención pretende comprender todas de tales formas isoméricas de los compuestos de fórmula estructural (I).
Los compuestos de fórmula estructural (I) pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales mediante, por ejemplo, cristalización fraccionada a partir de un disolvente adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos, o por medio de cromatografía quiral usando una fase estacionaria ópticamente activa. La estereoquímica absoluta puede determinarse mediante cristalografía de rayos X de productos cristalinos o productos intermedios cristalinos que se derivatizan, si fuera necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida.
Alternativamente, cualquier estereoisómero de un compuesto de fórmula general (I) puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración absoluta conocida.
Sales
La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases orgánicas o inorgánicas y ácidos orgánicos o inorgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, zinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, litio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, malónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, trifluoroacético y similares. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico, fumárico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Se entenderá que, tal como se usan en el presente documento, las referencias a los compuestos de fórmula (I) pretenden incluir también las sales farmacéuticamente aceptables.
Utilidad
Los compuestos de fórmula (I) son moduladores de los receptores de melanocortina y como tales son útiles en el tratamiento, el control o la prevención de enfermedades, trastornos o estados que responden a la inactivación de uno o más de los receptores de melanocortina incluyendo, pero sin limitarse a, MC-1R, MC-2R, MC-3R, MC-4R o MC-5R. Tales enfermedades, trastornos o estados incluyen, pero se limitan a, caquexia cancerosa, desgaste muscular, anorexia, ansiedad, depresión, obesidad (mediante reducción del apetito, aumento de la tasa metabólica, reducción de la ingesta de grasas o reducción de la ansias por hidratos de carbono), diabetes mellitus (mediante potenciación de la tolerancia a la glucosa, disminución de la resistencia a la insulina) y disfunción sexual masculina y femenina (incluyendo impotencia, pérdida de libido y disfunción eréctil).
Los compuestos de formulas (I) pueden usarse adicionalmente en el tratamiento, el control o la prevención de hipertensión, hiperlipidemia, osteoartritis, cáncer, colecistopatía, apnea del sueño, compulsiones, neurosis, insomnio/trastorno del sueño, toxicomanía, dolor, fiebre, inflamación, inmunomodulación, artritis reumatoide, bronceado de la piel, acné y otros trastornos de la piel, neuroprotectores y cognitivos y de potenciación de la memoria incluyendo el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Administración e intervalos de dosis
Puede emplearse cualquier vía de administración adecuada para proporcionar a un mamífero, especialmente a un ser humano, una dosificación eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, pueden emplearse la oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas farmacéuticas incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, disoluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles y similares. Preferiblemente los compuestos de fórmula (I) se administran por vía oral o por vía tópica.
La dosificación eficaz de principio activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, el estado que está tratándose y la gravedad del estado que está tratándose. Tal dosificación puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica.
Cuando se trata caquexia cancerosa, desgaste muscular, esclerosis lateral amiotrófica o anorexia generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran a una dosificación diaria de desde aproximadamente 0,001 miligramos hasta aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, preferiblemente administrada en una sola dosis o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. En el caso de un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente de desde aproximadamente 0,07 miligramos hasta aproximadamente 3500 miligramos. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Cuando se trata obesidad, junto con diabetes y/o hiperglucemia, o sola, generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran a una dosificación diaria de desde aproximadamente 0,001 miligramos hasta aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, administrada preferiblemente en una sola dosis o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. En el caso de un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente de desde aproximadamente 0,07 miligramos hasta aproximadamente 3500 miligramos. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Cuando se trata diabetes mellitus y/o hiperglucemia, así como otras enfermedades o trastornos para los que son útiles los compuestos de fórmula (I), generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran a una dosificación diaria de desde aproximadamente 0,001 miligramos hasta aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, administrada preferiblemente en una sola dosis o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. En el caso de un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente de desde aproximadamente 0,07 miligramos hasta aproximadamente 3500 miligramos. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Para el tratamiento de la disfunción sexual, los compuestos de la presente invención se administran en un intervalo de dosis de 0,001 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, preferiblemente como una sola dosis por vía oral o como un pulverización nasal.
Formulación
Los compuestos de fórmula (I) se formulan preferiblemente en una forma farmacéutica antes de su administración. Por consiguiente la presente invención también incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Las presentes composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos usando componentes muy conocidos y fácilmente disponibles. En la preparación de las formulaciones de la presente invención, el principio activo (un compuesto de fórmula (I)) se mezcla habitualmente con un portador, o se diluye mediante un portador, o se encierra dentro de un portador, que puede estar en forma de una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el principio activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos,
5 pastillas, polvos, pastillas para chupar, sobres, cachets, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosol (como un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, disoluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de portadores, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa
10 microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato magnésico y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes de suspensión y emulsionantes, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo después de su administración al paciente.
15 Preparación de compuestos de la invención
Cuando se describe la preparación de los presentes compuestos de fórmula (I), se usan más adelante las expresiones “resto A”, “resto B” y “resto C”. Este concepto de resto se ilustra a continuación:
La preparación de los compuestos de la presente invención puede llevarse a cabo por medio de rutas sintéticas
20 secuenciales o convergentes. El experto en la técnica reconocerá que, en general, los restos A y B de un compuesto de fórmula (I) están conectados por medio de enlaces amida. Por tanto, el experto en la técnica puede prever fácilmente numerosas rutas y métodos de conexión de los dos restos por medio de condiciones de reacción de acoplamiento peptídico convencionales.
La frase “condiciones de reacción de acoplamiento peptídico convencionales” significa acoplar un ácido carboxílico
25 con una amina usando un agente activador de ácido tal como EDCI, diciclohexilcarbodiimida y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio, en un disolvente inerte tal como DCM, en presencia de un catalizador tal como HOBt. Los usos de grupos protectores para amina y ácidos carboxílicos para facilitar la reacción deseada y minimizar las reacciones no deseadas están bien documentados. Las condiciones requeridas para eliminar los grupos protectores que pueden estar presentes pueden encontrarse en Greene et al., Protective Groups in Organic
30 Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, NY 1991.
Grupos protectores tales como Z, Boc y Fmoc se usan ampliamente en la síntesis, y sus condiciones de eliminación son muy conocidas para los expertos en la técnica. Por ejemplo, la eliminación de grupos Z puede conseguirse mediante hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un metal noble o su óxido, tal como paladio sobre carbono activado en un disolvente prótico, tal como etanol. En los casos en los que la hidrogenación catalítica está
35 contraindicada por la presencia de otra funcionalidad potencialmente reactiva, la eliminación de Z también puede lograrse mediante tratamiento con una disolución de bromuro de hidrógeno en ácido acético, o mediante tratamiento con una mezcla de TFA y dimetilsulfuro. La eliminación de los grupos protectores Boc se lleva a cabo en un disolvente tal como cloruro de metileno, metanol o acetato de etilo con un ácido fuerte, tal como TFA o HCl o gas de cloruro de hidrógeno.
40 Los restos B y C de un compuesto de fórmula (I) están ligados entre sí por medio de una función urea. Por tanto, el experto en la técnica puede prever fácilmente numerosas rutas y métodos de conexión de los dos restos usando diferentes métodos muy conocidos.
Los compuestos de fórmula (I), cuando existen como una mezcla diastereomérica, pueden separarse en pares diastereoméricos de enantiómeros mediante cristalización fraccionada en un disolvente adecuado tal como metanol, 45 acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de enantiómeros así obtenidos pueden separarse en estereoisómeros individuales mediante medios convencionales usando un ácido ópticamente activo como agente de
resolución. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de fórmula (I) puede obtenerse mediante
síntesis estereoespecífica usando reactivos o materiales de partida ópticamente puros de configuración conocida. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse según los procedimientos de los siguientes esquemas y ejemplos, usando materiales apropiados y se muestran a modo de ejemplo adicionalmente
5 mediante los siguientes ejemplos específicos. Además, utilizando los procedimientos descritos en el presente documento, junto con habilidades ordinarias en la técnica, pueden prepararse fácilmente compuestos adicionales de la presente invención reivindicada en el presente documento. Los compuestos ilustrados en los ejemplos no deben interpretarse, sin embargo, como que forman el único género que se considera como la invención. Los ejemplos ilustran además detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica
10 entenderán fácilmente que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos. Los presentes compuestos se aíslan generalmente en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como las descritas anteriormente. Las bases de amina libre correspondientes a las sales aisladas pueden generarse mediante la neutralización con una base adecuada, tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio acuoso, y la
15 extracción de la base libre de amina liberada en un disolvente orgánico seguida por evaporación. La base libre de amina aislada de esta manera puede convertirse adicionalmente en otra sal farmacéuticamente aceptable mediante disolución en un disolvente orgánico seguida por adición del ácido apropiado y la posterior evaporación, precipitación o cristalización. Todas las temperaturas son en grados Celsius.
En los esquemas, preparaciones y ejemplos a continuación, los diversos símbolos y abreviaturas de los reactivos 20 tienen los siguientes significados: Ac2O anhídrido acético AcOH ácido acético Boc terc-butoxicarbonilo Bu butilo BuLi butil-litio DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC N,N’-diciclohexilcarbodiimida DCE 1,2-dicloroetano DCM diclorometano DEAD azodicarboxilato de dietilo DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIC N,N’-diisopropilcarbodiimida DIEA etil-diisopropilamina DMA N,N-dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMS dimetilsulfuro DMSO dimetilsulfóxido dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno EDCI clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida Et2O dietil éter EtOAc acetato de etilo EtOH etanol
Fmoc 9-fluorenilmetiloxicarbonilo h hora(s) HOBt 1-hidroxibenzotriazol hidratado HTMP 2,2,6,6-tetrametilpiperidina MeCN acetonitrilo MeOH metanol
p.f. punto de fusión NMM N-metilmorfolina PG grupo protector PPh3 trifenilfosfina TA temperatura ambiente TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Z benciloxicarbonilo Z-OSu N-(benciloxicarboniloxi)succinimida
Los siguientes derivados de aminoácido se sintetizaron de manera personalizada por PepTech Corporation, 20 Mall Road, Suite 460, Burlington, MA 01803 EE.UU.: clorhidrato de éster metílico de D-2-cloro-4-fluorofenilalanina, clorhidrato de éster metílico de D-4-cloro-2-fluorofenilalanina y clorhidrato de éster metílico de D-2,4-difluorofenilalanina. Se obtuvieron clorhidrato de éster metílico de D-2-cloro-4-metilfenilalanina y clorhidrato de éster metílico
5 de D-4-cloro-2-metilfenilalanina de NetChem, Inc., 100 Jersey Ave, Suite A211, New Brunswick, NJ 08901 EE.UU.
Se preparó clorhidrato de cis-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano tal como se describe en el documento US 4.183.857. Se preparó 2-fluoro-3-yodo-pirazina tal como se describe en Tetrahedron 1998, 54, 4899-4912. Se preparó 4-fluoro-3yodo-piridina tal como se describe en Tetrahedron 1993, 49, 49-64.
Esquema de reacción 1: 10 Orto-metalación dirigida
El material de partida para la síntesis de heteroarilpiperidinas, orto-fluoro-yodopiridinas, -piridazinas y -pirazinas, puede prepararse tal como se muestra en el esquema de reacción 1. Un heteroarilo fluoro-sustituido puede metalarse con una amida preparada a partir de un reactivo tal como n-butil-litio y una amina tal como
15 diisopropilamina o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina a una temperatura apropiada en un disolvente adecuado tal como THF. Los derivados de litio resultantes pueden hacerse reaccionar posteriormente con yoduro para dar los compuestos deseados.
Esquema de reacción 2:
Acetilación
Otro material de partida para la síntesis de heteroarilpiperidinas, orto-acetoxi-bromopiridinas, -piridazinas y -pirazinas, puede prepararse tal como se muestra en el esquema de reacción 2. Un bromo- o cloroheteroarilo que contiene un grupo hidroxilo en posición orto con respecto al átomo de bromo puede hacerse reaccionar con un reactivo de acetilación tal como anhídrido acético en presencia de una base adecuada tal como piridina en un disolvente apropiado tal como DCM a una temperatura adecuada.
Esquema de reacción 3:
Reacción de acoplamiento de Negishi de heteroarilos bromo- o yodosustituidos
10 Tal como se muestra en el esquema de reacción 3, pueden someterse orto-fluoro-bromopiridinas, piridazinas y
-
pirazinas a un acoplamiento de Negishi con (1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(yodo)zinc (J. Org. Chem. 2004, 69, 5120-5123) en presencia de yoduro de cobre(I) y el aducto de dicloro(1,1’-bis(difenil-fosfino)-ferroceno)paladio(II)-DCM en un disolvente inerte tal como DMA para dar la arilpiperidina resultante. Se obtiene el mismo producto, cuando se usan orto-fluoro-yodopiridinas, -piridazinas y -pirazinas como material de partida.
5 El acoplamiento de Negishi puede realizarse alternativamente usando las bromopiridinas, -piridazinas y -pirazinas orto-acetoxisustituidas del esquema de reacción 2 como material de partida. El alcohol libre se obtiene mediante la saponificación del éster de ácido acético con una base tal como hidróxido de litio en un disolvente adecuado tal como mezcla de agua y metanol. La utilización orto-acetoxi-cloropiridinas, -piridazinas y –pirazinas como materiales de partida da como resultado la formación de los mismos productos.
10 Esquema de reacción 4:
Reacción de acoplamiento de Negishi de heteroarilos con una función carboxaldehído o bencilamina
Pueden someterse orto-carboxi-bromopiridinas, piridazinas y -pirazinas opcionalmente sustituidas a un acoplamiento de Negishi tal como se muestra en el esquema de reacción 4. La reacción con (1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4
15 il)(yodo)zinc en presencia de yoduro de cobre(I) y el aducto de dicloro(1,1’-bis(difenil-fosfino)-ferroceno)paladio(II)-DCM en un disolvente inerte tal como DMA conduce a la arilpiperidina resultante. La aminación reductora con un grupo de terminación T-H en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como 1,2-dicloroetano conduce al resto A protegido con Boc.
Alternativamente, las orto-carboxi-bromopiridinas, piridazinas y –pirazinas opcionalmente sustituidas pueden 20 someterse en primer lugar a una etapa de aminación reductora antes de realizar el acoplamiento de Negishi.
Las secuencias de reacción descritas anteriormente también pueden realizarse usando orto-carboxi-cloropiridinas, piridazinas y –pirazinas opcionalmente sustituidas.
Esquema de reacción 5:
Preparación de aminoalcoholes
Pueden obtenerse aminoalcoholes N-sustituidos HO(C(R6)2)m-T tal como se describió en el esquema de reacción 5. La reacción de un aminoalcohol opcionalmente sustituido HO(C(R6)2)m-NH2 con una mezcla de ácido fórmico y formaldehído en un disolvente adecuado tal como agua a una temperatura dada da como resultado la formación de los aminoalcoholes N,N-dimetilados correspondientes. Pueden obtenerse análogos cíclicos de tales aminoalcoholes haciendo reaccionar el aminoalcohol opcionalmente sustituido HO(C(R6)2)m-NH2 con a,O-dibromoalcanos en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo.
Esquema de reacción 6: Epóxidos como precursor de aminoalcoholes
Tal como se muestra en el esquema de reacción 6, pueden hacerse reaccionar epóxidos opcionalmente sustituidos de un modo regioselectivo con una amina apropiada T-H en un disolvente adecuado tal como agua para formar 1-aminoalcoholes a-sustituidos.
10 Esquema de reacción 7:
Reacción de sustitución aromática nucleofílica
Tal como se muestra en el esquema de reacción 7, pueden someterse piridil-, piridazil- y pirazinilpiperidinas fluorosustituidas a una reacción de sustitución aromática nucleofílica con un alcohol alquílico terminado en O-T en
15 presencia de una base tal como hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF a una temperatura adecuada para obtener el resto A protegido con Boc.
Alternativamente, también pueden hacerse reaccionar las heteroarilpiperidinas fluoro-sustituidas con una alquilamina primaria o secundaria terminada en O-T en presencia de una base tal como BuLi o DIEA en un disolvente apropiado tal como THF o sin un disolvente a una temperatura adecuada para obtener el resto A protegido con Boc.
20 Esquema de reacción 8
Síntesis de restos A que contienen aminas cíclicas
Tal como se muestra en el esquema de reacción 8, el producto intermedio del esquema de reacción 3, fluoropiridinas, -piridazinas y –pirazinas opcionalmente sustituidas, también puede someterse a una reacción de sustitución aromática nucleofílica con un alcohol que contiene un resto de amina terciaria cíclica, en presencia de
5 una base tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como DMF para dar los restos A protegidos con Boc.
De manera similar, puede introducirse un alcohol que contiene un resto de amina secundaria cíclica protegido como bloque de construcción usando las condiciones descritas anteriormente. El grupo protector debe ser ortogonal con respecto al grupo protector Boc usado para la protección de la piperidina. Tras el acoplamiento del resto A con el
10 resto B-C este grupo protector puede eliminarse usando métodos convencionales.
Esquema de reacción 9:
Síntesis alternativa de restos A con un espaciador de alquil éter (R1 = -O(C(R6)2)m-T)
La síntesis de restos A que portan un espaciador de alquil éter (R1 = -O(C(R6)2)m-T) puede realizarse
15 alternativamente tal como se representa en el esquema de reacción 9. La piperidina protegida con Boc se hace reaccionar con un cloruro de alquilo o bromuro de alquilo que porta el grupo de terminación T en presencia de una base tal como Cs2CO3 o NaH en un disolvente apropiado tal como DMF para dar el resto A protegido con Boc.
Esquema de reacción 10:
Síntesis de restos A con un espaciador de alquil éter (R1 = -O(C(R6)2)m-T) usando condiciones de Mitsunobu
Tal como se muestra en el esquema de reacción 10, el producto intermedio del esquema de reacción 3, (hidroxiheteraoaril)piperidinas opcionalmente sustituidas, también pueden alquilarse con un alcohol alquílico terminado en O-T en presencia de un reactivo tal como DEAD o DIAD y una fosfina tal como PPh3 en un disolvente
5 adecuado tal como THF para dar los restos A protegidos con Boc.
De manera similar, puede hacerse reaccionar el mismo producto intermedio con un O-bromoalcohol alquílico, usando las condiciones de reacción descritas anteriormente, para dar acceso al éter correspondiente que puede usarse posteriormente para alquilar el grupo de terminación T en presencia de una base adecuada tal como K2CO3 o NaH, en un disolvente apropiado tal como MeCN, THF o DMF, a una temperatura adecuada, para dar los restos A
10 protegidos con Boc.
Esquema de reacción 11:
Síntesis de restos A derivados con 5-piperidin-4-il-pirimidina
Pueden sintetizarse restos A derivados con 5-piperidin-4-il-pirimidina tal como se muestra en el esquema de reacción 11. Puede hacerse reaccionar Boc-4-piperidona con un diéster de ácido malónico en presencia de un reactivo tal como tetracloruro de titanio y una base tal como piridina a una temperatura apropiada. Puede 5 hidrogenarse el producto de esta reacción usando un catalizador tal como paladio al 10% sobre carbón en un disolvente adecuado tal como una mezcla de agua y metanol para dar el diéster de ácido Boc-2-piperidin-4-ilmalónico correspondiente. La reacción con un clorhidrato de amidina en presencia de una base tal como metóxido de sodio en un disolvente tal como metanol conduce a 1H-pirimidin-4,6-diona opcionalmente sustituida que tras intercambiar el grupo protector Boc con un grupo protector Z pueden convertirse en la 4,6-dicloro-pirimidina usando
10 un reactivo tal como POCl3 en presencia de una base adecuada tal como sim-colidina en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo. Puede hacerse reaccionar 4,6-dicloro-pirimidina opcionalmente sustituida con un alcohol alquílico terminado en O-T en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un disolvente tal como THF. La posterior hidrogenación usando un catalizador tal como paladio al 10% sobre carbón en presencia de óxido de calcio en un disolvente apropiado tal como dietil éter da los restos A derivados con 5-piperidin-4-il-pirimidina.
15 Esquema de reacción 12
Desprotección de restos A
Generalmente, puede desprotegerse el material de partida de heteroarilpiperidina protegida con Boc (resto A) en presencia de TFA/CH2Cl2, HCl/EtOAc, HCl/dioxano o HCl en MeOH/dioxano con o sin un colector de cationes, tal 20 como dimetilsulfuro (DMS) antes de someterse al procedimiento de acoplamiento. Puede convertirse en la base libre antes de someterse al procedimiento de acoplamiento o en algunos casos usarse como la sal.
Esquema de reacción 13 Síntesis de aminas H-R5 usando reacciones de Grignard o reactivos de Rupert
El esquema de reacción 13 muestra la síntesis de aminas H-R5 que portan un sustituyente hidroxilo y un sustituyente adicional en el mismo átomo de carbono. Pueden sintetizarse tales aminas usando aminas oxo-sustituidas
5 protegidas con un grupo protector adecuado. El grupo protector adecuado incluye, pero sin limitarse a, Boc, Z, bencilo y benzhidrilo. Pueden hacerse reaccionar aminas oxo-sustituidas protegidas con reactivos de Grignard en un disolvente inerte tal como THF o dietil éter a una temperatura apropiada para dar los alcoholes sustituidos correspondientes.
Alternativamente, la reacción de aminas oxo-sustituidas protegidas con reactivo de Rupert
10 (trifluorometiltrimetilsilano) en presencia de un reactivo tal como fluoruro de cesio en un disolvente apropiado tal como THF a una temperatura dada conduce a los alcoholes trifluorometilados.
Los grupos protectores de aminas protegidas H-R5 obtenidas por medio de los métodos sintéticos descritos anteriormente pueden eliminarse usando condiciones convencionales.
Esquema de reacción 14:
15 Formación de restos B-C
Pueden sintetizarse los restos B-C tal como se muestra en el esquema de reacción 14. Puede convertirse fenilalanina opcionalmente sustituida en el clorhidrato de metil éster correspondiente usando un reactivo de activación tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en metanol. Puede hacerse reaccionar el clorhidrato de 20 metil éster del aminoácido con un reactivo tal como trifosgeno en presencia de una base tal como NaHCO3 (ac.) en un disolvente adecuado tal como DCM para dar el isocianato que puede hacerse reaccionar posteriormente con una amina R5-H en un disolvente adecuado tal como DCM o DMF. Cuando se usa R5-H en forma de un clorhidrato, se usa además una base adecuada tal como DIEA para liberar la amina libre R5-H. Puede hidrolizarse la función éster con una base tal como LiOH en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes tal como agua/THF/metanol para
25 dar acceso al resto B-C.
Esquema de reacción 15:
Síntesis en fase sólida de restos B-C
Alternativamente, también pueden sintetizarse restos B-C en fase sólida tal como se muestra en el esquema de reacción 15. Puede cargarse una resina de Wang con fenilalanina protegida con Fmoc opcionalmente sustituida usando un reactivo tal como DIC o DCC en presencia de una base tal como DMAP en un disolvente adecuado tal 5 como DMF o DCM. La ocupación de grupos OH sin reaccionar en el soporte sólido puede llevarse a cabo mediante una reacción posterior con anhídrido acético en un disolvente apropiado tal como DMF o DCM. Tras eliminar el grupo protector Fmoc con una base tal como piperidina o dietilamina en un disolvente tal como DCM, puede convertirse la amina libre en un carbamato activado con cloroformiato de p-nitrofenilo en presencia de una base tal como TEA en un disolvente apropiado tal como DCM. La reacción de dicho carbamato de p-nitrofenilo con una
10 amina R5-H en un disolvente adecuado tal como DCM da el resto B-C deseado. Cuando se usa R5-H en forma de un clorhidrato, se usa además una base adecuada tal como DIEA para liberar la amina libre R5-H. La escisión del soporte sólido puede conseguirse mediante tratamiento con TFA en DCM. Los restos B-C obtenidos mediante esta ruta pueden o bien purificarse o bien acoplarse directamente con un resto A apropiado.
Esquema de reacción 16:
15 Acoplamiento de un resto A con un resto B-C y formación de una sal
Tal como se muestra en el esquema de reacción 16, pueden acoplarse restos A con restos B-C en presencia de EDCI/HOBt, una base tal como N-metilmorfolina (NMM) y un disolvente tal como diclorometano (DCM). Puede
usarse un disolvente adecuado, tal como DCM, DMF, THF o una mezcla de los disolventes anteriores, para el procedimiento de acoplamiento. Una base adecuada incluye trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), N-metilmorfolina (NMM), colidina o 2,6-lutidina. Puede no necesitarse una base cuando se usa EDCI/HOBt.
Generalmente tras completarse la reacción, puede diluirse la mezcla de reacción con un disolvente orgánico
5 apropiado, tal como EtOAc, DCM o Et2O, que se lava entonces con disoluciones acuosas, tales como agua, HCl, NaHSO4, bicarbonato, NaH2PO4, tampón fosfato (pH 7), salmuera o cualquier combinación de los mismos. Puede concentrarse la mezcla de reacción y repartirse entonces entre un disolvente orgánico apropiado y una disolución acuosa. Puede concentrarse la mezcla de reacción y someterse a cromatografía sin tratamiento final acuoso.
Puede transferirse el producto a una sal farmacéuticamente aceptable tal como un clorhidrato, usando HCl en un 10 disolvente o mezcla de disolventes tal como dietil éter/acetona.
Esquema de reacción 17:
Formación de urea por medio del producto intermedio formiato de nitrofenilo
También pueden combinarse los tres restos por etapas, tal como se muestra en el esquema de reacción 17. Se
15 acopla un resto A apropiado con un resto B protegido con Boc en presencia de EDCl/HOBt, una base tal como N-metilmorfolina (NMM) y un disolvente tal como diclorometano (DCM) seguido por desprotección de Boc con la ayuda de cloruro de hidrógeno en una mezcla de dioxano y metanol. Puede hacerse reaccionar el producto con cloroformiato de 4-nitrofenilo en presencia de una base tal como NMM en un disolvente apropiado tal como DCM para dar el carbamato de 4-nitrofenilo que puede tratarse posteriormente con una amina H-R5 en presencia de una
20 base tal como DIEA en un disolvente apropiado tal como THF para dar acceso al compuesto objetivo. Puede convertirse el producto final en una sal farmacéuticamente aceptable tal como se describió anteriormente.
Esquema de reacción 18:
Formación de urea usando yoduro de 1-metil-3-(amino-1-carbonil)-3H-imidazol-1-io como reactivo
Tal como se muestra en el esquema de reacción 18 puede hacerse reaccionar 1,1’-carbonildiimidazol con una amina en un disolvente apropiado tal como THF a una temperatura adecuada. Se hace reaccionar adicionalmente el
5 producto de esta reacción con yoduro de metilo en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo para dar el yoduro de 1-metil-3-(amino-1-carbonil)-3H-imidazol-1-io. Se hace reaccionar esta especie activada con un resto A-B desprotegido en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente adecuado tal como THF para dar el producto final. Puede convertirse el producto final en una sal farmacéuticamente aceptable tal como se describió anteriormente.
10 CL-EM analítica
Se analizaron los compuestos de la presente invención según la fórmula (I) por medio de CL-EM analítica. A continuación se resumen las condiciones usadas en el análisis. Resumen de las condiciones analíticas: Bomba LC10Advp (Shimadzu) con detector por red de diodos UV/Vis SPD-M10Avp y detector QP2010 MS en modo
15 ESI+ con detección de UV a 214 y 254 nm, columna: Waters XTerra MS C18, 3,5 !m, 2,1 * 100 mm, gradiente lineal con acetonitrilo en agua (HCOOH al 0,15%) velocidad de flujo de 0,4 ml/min.; fase móvil A: agua (HCOOH al 0,15% + acetonitrilo al 5%)
20 fase móvil B: acetonitrilo (HCOOH al 0,15% + agua al 5%)
Gradiente A:
Concentración inicial acetonitrilo al 1% (HCOOH al 0,15%) 9,00 min. Conc. B 30 10,00 min. Curva B 3 12,00 min. Conc. B 99
15,00 min. Conc. B 99 15,20 min. Conc. B 1 18,00 min. Bomba PARAR
Gradiente B:
Concentración inicial acetonitrilo al 10% (HCOOH al 0,15%) 10,00 min. Conc. B 60 11,00 min. Curva B 2 12,00 min. Conc. B 99 15,00 min. Conc. B 99 15,20 min. Conc. B 10 18,00 min. Bomba PARAR 0,00 min. B al 5% 5,00 min. B al 95% 5,10 min. B al 99% 6,40 min. B al 99% 6,50 min. B al 5% 8,00 min. Bomba PARAR
Gradiente D:
Gradiente lineal de acetonitrilo desde al 5% hasta al 80% en agua (HCOOH al 0,15%) 0,00 min. B al 5% 5,00 min. B al 80% 5,10 min. B al 99% 6,40 min. B al 99% 6,50 min. B al 5% 8,00 min. Bomba PARAR
Gradiente E:
Gradiente lineal de acetonitrilo desde al 1% hasta al 70% en agua (HCOOH al 0,15%) 0,00 min. B al 1% 5,00 min. B al 70% 5,10 min. B al 99% 6,40 min. B al 99% 6,50 min. B al 5% 8,00 min. Bomba PARAR
Las siguientes tablas describen ejemplos detallados de la invención que pueden prepararse según los esquemas de reacción 1 a 18.
Tabla 1: Tabla 2:
HPLC
EM
N.º
sal R1 R2 tR (min.) método PM (calc.) base libre [M+H]+ (hallado)
1
2 x HCl 4-Me 4,36 B 600 601
2
2 x HCl 4-Me 5,34 B 614 615
3
2 x HCOOH 3-Me 3,99 B 614 615
4
2 x HCl 4-Me 5,60 B 586 587
5
2 x HCOOH H 5,80 B 587 590
6
2 x HCl 4-Me 6,48 B 601 604
7
2 x HCOOH H 6,32 B 615 616
8
2 x HCOOH 4-Me 6,74 B 629 630
9
2 x HCOOH 3-Me 6,90 B 629 630
10
2 x HCl H 6,14 B 599 602
HPLC
EM
N.º
sal R1 R2 tR (min.) método PM (calc.) base libre [M+H]+ (hallado)
11
2 x HCl H 4,04 B 615 618
Tabla 3: Tabla 4:
HPLC
EM
N.º
sal R1 R2 tR (min.) método PM (calc.) base libre [M+H]+ (hallado)
12
2 x HCl H 3,64 B 615 618
13
2 x HCOOH H 6,43 A 589 590
HPLC
EM
N.º
sal R1 R2 tR (min.) método PM (calc.) base libre [M+H]+ (hallado)
14
2 x HCl H 7,48 A 587 588
15
2 x HCl H 4,18 B 575 576
16
2 x HCl H 4,47 B 601 602
17
2 x HCl H 4,73 B 615 618
18
- H 8,99 A 589 590
19
2 x HCl H 4,66 B 615 617
20
- H 5,15 A 589 590
21
2 x HCl H 4,28 B 587 588
22
2 x HCOOH H 8,72 A 589 590
23
2 x HCl H 3,85 B 572 573
24
2 x HCOOH 4-Me 7,84 A 629 630
25
HCOOH H 7,76 A 575 576
26
2 x HCl H 4,49 B 599 600
27
HCOOH 4-Me 8,93 A 603 604
28
2 x HCOOH H 3,81 B 586 294*
29
2 x HCOOH H 4,54 B 599 600
30
HCOOH H 4,75 B 603 604
31
2 x HCl H 2,82 C 615 618
32
2 x HCl H 2,95 D 589 590
33
2 x HCl H 4,90 B 589 590
34
2 x HCl H 5,09 B 589 590
35
HCOOH 5-Me 4,88 B 603 604
36
HCOOH 4-OMe 5,41 B 619 620
37
2 x HCOOH H 3,33 B 616 617
38
2 x HCl H 3,72 B 587 588
39
HCOOH 4-Cl 5,96 B 620 621
40
2 x HCl 4-Cl 6,78 B 649 652
41
2 x HCOOH H 8,53 A 559 560
42
2 x HCOOH H 4,12 B 573 574
43
2 x HCOOH H 4,31 B 573 574
44
2 x HCOOH H 4,45 B 587 588
45
2 x HCOOH H 4,33 B 587 588
46
HCOOH H 4,68 B 605 606
47
HCOOH H 4,45 B 605 606
48
2 x HCOOH H 4,29 B 603 604
49
2 x HCOOH H 3,80 B 603 604
50
HCOOH H 4,20 B 614 615
51
HCOOH H 4,19 B 587 588
52
2 x HCOOH H 4,61 B 603 604
53
2 x HCOOH H 3,91 B 603 604
54
2 x HCl H 4,59 B 587 588
55
HCOOH H 4,70 B 603 604
56
2 x HCOOH H 4,13 B 616 617
57
2 x HCOOH H 4,50 B 601 603
58
HCOOH H 5,84 B 629 630
59
HCOOH 4-F 5,74 B 604 605
60
2 x HCl 4-F 5,88 B 607 608
61
HCOOH 4-F 6,41 B 607 608
62
- H 4,21 B 589 590
*[M+2H]2+
Tabla 5: Tabla 6:
HPLC
EM
N.º
sal R1 R2 tR (min.) método PM (calc.) base libre [M+H]+ (hallado)
63
2 x HCl H 6,11 B 616 621
HPLC
EM
N.º
sal R1 R2 tR (min.) método PM (calc.) base libre [M+H]+ (hallado)
64
HCOOH 4-Me 3,93 B 604 605
Tabla 7: Tabla 8:
HPLC
EM
N.º
sal R2 R3 R4 tR (min.) método PM (calc.) base libre [M+H]+ (hallado)
65
2 x HCl 4-Me F Cl 5,33 B 570 571
66
2 x HCl 4-Me Cl F 5,06 B 570 571
67
2 x HCl 4-Me F F 4,51 B 554 555
HPLC
EM
N.º
sal R2 R3 R4 tR (min.) método PM (calc.) base libre [M+H]+ (hallado)
68
HCOOH H Me Cl 4,45 B 595 596
69
HCOOH H Cl Me 4,33 B 595 596
70
HCOOH H Me Me 4,00 B 575 576
71
2 x HCOOH 4-Cl Me Me 6,83 B 609 611
Tabla 9:
HPLC
EM
N.º
sal R2 R3 R4 tR (min.) método PM (calc.) base libre [M+H]+ (hallado)
72
HCOOH 4-Me F Cl 8,35 A 587 588
73
HCOOH 4-Cl Me Me 5,91 B 583 585
Tabla 10:
HPLC
EM
N.º
sal R2 R3 R4 tR (min.) método PM (calc.) base libre [M+H]+ (hallado)
74
HCOOH 4-Cl Me Me 5,04 B 585 586
75
HCOOH 4-F Cl Cl 5,13 B 609 610
Tabla 11: Tabla 12:
HPLC
EM
N.º
sal R5 R2 tR (min.) método PM (calc.) base libre [M+H]+ (hallado)
76
HCOOH H 4,83 B 601 602
77
HCOOH H 4,59 B 589 590
78
- H 5,51 B 617 618
79
2 x HCl H 3,59 E 603 604
80
2 x HCl H 8,12 A 631 632
81
- H 5,02 B 633 634
82
- H 5,47 B 647 648
83
- H 5,74 B 665 666
84
2 x HCOOH H 3,63 B 617 618
85
HCOOH H 5,18 B 677 678
86
2 x HCl H 4,66 E 619 620
87
2 x HCl H 3,52 E 633 634
88
- H 5,09 B 633 634
89
2 x HCl H 2,97 E 631 632
90
HCOOH H 4,79 B 633 634
91
2 x HCl H 2,70 C 631 634
92
2 x HCl H 2,79 C 645 646
93
2 x HCl H 2,90 C 659 660
94
2 x HCl H 2,83 C 617 618
95
3 x HCl H 2,70 C 614 615
96
2 x HCOOH H 6,69 B 645 646
97
2 x HCl H 2,86 C 627 628
98
HCOOH H 4,14 B 631 632
99
- H 3,39 E 631 632
100
HCOOH H 8,93 A 659 660
HPLC
EM
N.º
sal R5 R2 tR (min.) método PM (calc.) base libre [M+H]+ (hallado)
101
2 x HCl H 7,83 B 577 578
102
HCOOH H 3,46 B 591 592
103
2 x HCl H 4,10 B 605 606
104
2 x HCl H 4,50 B 607 609
105
HCOOH H 8,17 A 619 620
106
HCOOH H 8,54 A 619 620
107
HCOOH H 4,16 B 619 620
108
2 x HCOOH H 4,05 B 619 620
109
2 x HCOOH H 4,00 B 619 620
110
2 x HCl H 7,85 A 619 620
111
HCOOH H 4,18 B 621 622
112
HCOOH H 3,87 B 633 634
113
HCOOH H 4,03 B 619 620
114
HCOOH H 7,77 A 619 620
115
HCOOH H 7,66 A 619 620
116
HCOOH H 3,40 B 605 606
117
HCOOH H 4,58 B 647 648
118
HCOOH H 3,79 B 615 616
119
HCOOH H 4,54 B 621 622
120
HCOOH H 4,35 B 647 648
121
HCOOH H 4,88 B 647 648
122
HCOOH H 4,63 B 633 634
123
2 x HCOOH H 4,44 B 631 632
124
- H 4,14 B 605 606
125
HCOOH H 4,41 B 633 634
126
- H 5,31 B 647 648
127
- H 4,05 B 605 606
128
- H 5,15 B 673 674
129
- H 9,04 B 559 560
130
HCOOH H 4,92 B 659 660
131
- H 3,00 B 604 605
132
2 x HCOOH H 7,43 A 632 633
133
2 x HCOOH H 6,94 B 605 606
134
2 x HCOOH H 7,06 B 633 634
Tabla 13:
HPLC
EM
N.º
sal R5 R2 tR (min.) método PM (calc.) base libre [M+H]+ (hallado)
135
2 x HCl H 7,76 B 577 578
136
HCOOH H 3,65 B 591 592
137
2 x HCl H 4,12 B 605 606
138
2 x HCl H 4,88 B 607 608
139
HCOOH H 3,56 B 605 606
Tabla 14:
HPLC
EM
N.º
sal R5 R2 tR (min.) método PM (calc.) base libre [M+H]+ (hallado)
140
HCOOH H 3,17 B 589 591
141
2 x HCl H 3,52 B 603 604
142
2 x HCl H 3,87 B 605 606
143
HCOOH H 3,18 B 603 604
Tabla 15:
HPLC
EM
N.º
sal R5 R2 tR (min.) método PM (calc.) base libre [M+H]+ (hallado)
144
HCOOH 4-F 4,43 B 606 607
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención y no limitan el alcance de la invención de ninguna manera.
Productos intermedios comunes:
1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)(yodo)zinc:
Activación del zinc. Se cargó un matraz Schlenk con Celite (1,28 g) y se secó calentándolo a vacío. Se añadieron entonces polvo de zinc (6,51 g) y N,N-dimetilacetamida seca (15 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
10 mientras se añadía una mezcla 7:5 v/v de clorotrimetilsilano (1,14 ml) y 1,2-dibromoetano (0,80 ml) como disolución en N,N-dimetilacetamida (1 ml) a una tasa para mantener la temperatura por debajo de 65ºC (�15 min.). Se envejeció la suspensión resultante durante 15 min.
Inserción del zinc. Se añadió lentamente una disolución de Boc-4-yodopiperidina (24,8 g) en N,N-dimetilacetamida (39 ml) a la mezcla descrita anteriormente a una tasa para mantener una temperatura por debajo de 65ºC (�20 min.).
15 Entonces se envejeció la mezcla de reacción resultante durante 30 min. a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión a través de una frita bajo argón para eliminar todos los sólidos. Se almacenó la disolución amarilla pálida resultante a temperatura ambiente bajo argón y se usó directamente para las reacciones de acoplamiento.
Éster terc-butílico del ácido 3-fluoro-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico
20 Se cargó un matraz de 500 ml con 2-bromo-3-fluoropiridina (10,0 g), complejo de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1,39 g), yoduro de cobre(I) (0,65 g) y N,Ndimetilacetamida seca (80 ml). Se desgasificó la mezcla resultante con purgas de vacío/ argón alternantes. Entonces se añadió 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(yodo)zinc (79,7 mmol). Se desgasificó la mezcla una vez más y se calentó hasta 80ºC durante la noche. Entonces se evaporó la mayor parte de la N,N-dimetilacetamida y se llevó el
25 residuo a una mezcla de EtOAc y agua (500 ml de cada uno). Entonces se filtró esto a través de Celite y se transfirió a un embudo de decantación. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 250 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera (500 ml de cada una), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido marrón.
(S)-1-Pirrolidin-1-il-butan-2-ol:
5 Se añadió pirrolidina (5,76 ml) a una mezcla de (S)-(-)-1,2-epoxibutano (5,00 ml) y agua (25 ml). Se agitó vigorosamente la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió más agua (25 ml) y se extrajeron los materiales orgánicos con dietil éter (2 x 100 ml). Se secó la fase orgánica combinada (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Con el fin de deshacerse de las impurezas volátiles se llevaron a cabo varias evaporaciones conjuntas con éter y tolueno (cada una con 2 x 10 ml) para proporcionar el compuesto deseado en
10 forma de un líquido incoloro.
(R)-2-Pirrolidin-1-il-butan-1-ol:
A una disolución de (R)-(-)-2-amino-1-butanol (5,00 g) y 1,4-dibromobutano (6,61 ml) en CH3CN (60 ml) se le añadió K2CO3 (15,48 g) y se agitó la suspensión resultante a temperatura de reflujo durante 19 horas. Se evaporó la mezcla
15 de reacción a vacío y se dividió el residuo entre EtOAc y agua. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Se extrajeron las fases acuosas con EtOAc. Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se evaporó a vacío hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante destilación de Kugelrohr (12 mbar, 106-150ºC) para dar un aceite incoloro transparente.
(S)-1-Dimetilamino-butan-2-ol:
Se colocó una mezcla de (S)-(-)-1,2-epoxibutano (9,66) y agua (40 ml) en un matraz de 100 ml. Se añadió dimetilamina (disolución al 40% en agua, 20,3 ml) en una porción y se enfrió la mezcla de reacción durante unos pocos minutos con un baño de hielo y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió NaCl sólido hasta saturación y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua y
25 salmuera (30 ml de cada una), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó cuidadosamente (20 mbar / 25ºC) para dar un liquido incoloro.
(R)-2-Dimetilamino-butan-1-ol:
Se añadió gota a gota (R)-(-)-2-amino-1-butanol (5,00 g) a ácido fórmico enfriado (11,0 ml). Se añadió formaldehído
30 (ac. al 36,5%, 10,73 ml) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 h. Entonces se calentó hasta 90ºC durante 4 h. Se evaporó la reacción a vacío y se repartió el residuo aceitoso entre DCM (150 ml) y NaOH 1 N. Se lavó la fase orgánica con Na2CO3 1 N y salmuera. Se secó la fase de DCM sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar un aceite amarillo. Se purificó mediante destilación de Kugelrohr (60 mbar, 85-130ºC). Se obtuvo el producto en forma de un aceite incoloro.
35 2-Dimetilamino-2-metil-propan-1-ol:
Se agitó una mezcla de 2-amino-2-metil-1-propanol (5,00 g), disolución de formaldehído, al 36,5% en agua (10,73 ml) y ácido fórmico (11,00 ml) en agua (20 ml) a 0ºC durante 1 h y entonces se calentó hasta 90ºC durante 4 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, se diluyó el residuo con agua (20 ml) y se hizo alcalino (pH 14) mediante la adición de NaOH 1 N. Además, se añadió NaCl sólido hasta saturación. Se extrajo la disolución acuosa con diclorometano (3 x 50 ml) y se secó la fase orgánica combinada (Na2SO4) y se concentró a vacío. La destilación a presión reducida (40 mbar) proporcionó el compuesto deseado como un aceite incoloro.
(S)-1-Metil-piperidin-3-ol:
10 Se mantuvo a reflujo una mezcla de clorhidrato de (S)-3-hidroxipiperidina (4,00 g), disolución de formaldehído, al 36,5% en agua (3,73 ml) y ácido fórmico (2,19 ml) en agua (20 ml) durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, se diluyó el residuo con agua (20 ml) y se hizo alcalino (pH 14) mediante la adición de NaOH 1 N. Además, se añadió NaCl sólido hasta saturación. Se extrajo la disolución acuosa con diclorometano (3 x 50 ml) y se secó la fase orgánica combinada (Na2SO4) y se concentró a vacío. La destilación a presión reducida (10 mbar)
15 proporcionó el compuesto deseado como un líquido incoloro.
Éster terc-butílico del ácido 3-((R)-2-dimetilamino-butoxi)-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[2,4’]bipiridinil-1’carboxílico:
Se añadió (R)-2-dimetilamino-butan-1-ol (1,004 g) bajo argón a 0ºC a una suspensión de hidruro de sodio (al 60% en
20 aceite mineral, 240 mg) en DMF (30 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Entonces se añadió éster terc-butílico del ácido 3-fluoro-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico (1,200 g) y se calentó la mezcla de reacción hasta 120ºC (temperatura del baño de aceite). Tras agitarse a 120ºC durante la noche, se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se disolvió el aceite marrón oscuro restante en acetato de etilo (150 ml) y se lavó la mezcla con Na2CO3 1 N (2 x 60 ml). Volvió a
25 extraerse la fase acuosa combinada con EtOAc (30 ml) y se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó para dar un aceite marrón oscuro. Se purificó mediante cromatografía en columna.
[(R)-1-(1’,2’,3’,4’,5’,6’-Hexahidro-[2,4’]bipiridinil-3-iloximetil)-propil]-dimetil-amina:
30 Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-((R)-2-dimetilamino-butoxi)-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[2,4’]bipiridinil-1’carboxílico (788 mg) en una mezcla de dioxano (15 ml) y metanol (4 ml). Se añadió HCl 4 N en dioxano (15 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 h. La evaporación de todos los volátiles incluyendo la evaporación conjunta con tolueno (4 x 30 ml) dio un semisólido beis, que se secó adicionalmente a alto vacío durante la noche. Se trituró el sólido restante con 10 ml de dietil éter seco. Se decantó el disolvente y se secó el
35 producto a vacío.
Síntesis de los restos B-C:
Resto B-C 1:
Producto intermedio A1):
5 A una suspensión de D-2,4-diclorofenilalanina (10,00 g) en metanol (100 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (9,39 ml). Durante el transcurso de la adición se formó una disolución transparente y la reacción inició reflujo. Se mantuvo la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente se evaporó la mezcla hasta sequedad a 40ºC. Se trituró el producto bruto en dietil éter, y se separó por filtración el compuesto insoluble, se lavó con dietil éter y finalmente se secó a vacío a temperatura ambiente sobre P2O5 durante la noche.
10 Se obtuvo el producto en forma de agujas incoloras.
Producto intermedio B1):
Se equipó un matraz de fondo plano, de tres bocas de 350 ml con un agitador mecánico y se cargó con DCM (80 ml), disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (80 ml), y el producto intermedio A1) (5,69 g). Se enfrió la 15 mezcla bifásica en un baño de hielo y se agitó mecánicamente mientras se añadía trifosgeno (1,96 g) en una única porción. Se agitó la mezcla de reacción en el baño de hielo durante 45 min. y entonces se vertió en un embudo de decantación de 250 ml. Se recogió la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con tres porciones de 20 ml de DCM. Se lavó la fase orgánica combinada con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a vacío hasta sequedad para dar el producto bruto como un semisólido. Se purificó el residuo mediante destilación de Kugelrohr (200-240ºC,
20 0,04-0,08 mbar). Se obtuvo el producto como un aceite incoloro transparente.
Producto intermedio C1):
A una disolución enfriada con hielo del producto intermedio B1) (4,99 g) en DCM (50 ml) se le añadió pirrolidina (4,56 ml). Tras 10 minutos se retiró el baño de hielo y se continúo la agitación durante 4 h. Se evaporó la mezcla de
25 reacción a vacío. Volvió a disolverse el residuo en EtOAc y se lavó la fase orgánica con HCl 1 N, agua, Na2CO3 sat., agua y salmuera. Se extrajeron todas las fases acuosas con EtOAc. Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se evaporó a vacío hasta sequedad.
Resto B-C 1:
Se disolvió el producto intermedio C1) (6,28 g) en MeOH (100 ml) y THF (30 ml) a 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de hidróxido de litio monohidratado (1,53 g) en agua (30 ml) durante el transcurso de 5 min. Se agitó la
5 mezcla a 0ºC durante 60 min. y entonces se acidificó añadiendo HCl 0,5 M. Se extrajo la mezcla de reacción dos veces con EtOAc. Se lavó la fase orgánica combinada dos veces con agua y con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a vacío. Se trituró el residuo sólido en Et2O, entonces se separó por filtración y se lavó con Et2O. Se obtuvo el producto como un sólido blanco.
Resto B-C 2:
10 Producto intermedio A2):
A una disolución enfriada con hielo del producto intermedio B1) (200 mg) en DMF anhidra (2,5 ml) se le añadió una disolución de clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (160 ml) y trietilamina (205 µl) en DMF anhidra (2,5 ml) bajo Ar. Se dejó que se agitara la mezcla a 0ºC durante 4 h 30 min. Se evaporó la mezcla a vacío. Se diluyó el residuo con
15 EtOAc frío (75 ml), se lavó la fase orgánica con HCl 0,1 M (2 x 25 ml) y salmuera. Volvió a extraerse la fase acuosa con EtOAc y se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. Se obtuvo un aceite incoloro que se secó a alto vacío.
Resto B-C 2:
20 Se disolvió el producto intermedio A2) (255 mg) en MeOH (1,5 ml) y THF (4,0 ml) a 0ºC. Se añadió una disolución de hidróxido de litio monohidratado (62 mg) en H2O (1,5 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 4 h 30 min. Se neutralizó la mezcla de reacción mediante la adición de HCl 1 N y se evaporaron los disolventes a vacío. Entonces se acidificó la fase acuosa con HCl 1 N (pH 1-2). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc ( 1 x 20 ml). Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Volvieron a extraerse las fases acuosas con EtOAc, se secó la fase orgánica combinada sobre
25 Na2SO4 y se evaporó a vacío para dar un sólido incoloro.
Resto B-C 3:
Producto intermedio A3):
Se añadió (R)-3-pirrolidinol (1,43 g) a una disolución enfriada con hielo del producto intermedio B1) (1,50 g) en CH2Cl2 (25 ml). Tras 2 horas, se retiró el baño de hielo y se continuó con la agitación durante 2 horas. Se evaporó la mezcla de reacción a vacío. Volvió a disolverse el residuo en EtOAc y se lavó la fase orgánica con HCl 1 N, agua, NaHCO3 sat., agua y salmuera. Volvieron a extraerse todas las fases acuosas con EtOAc. Se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO4 se filtró y se evaporó a vacío hasta sequedad.
Resto B-C 3:
Se disolvió el producto intermedio A3) (1,78 g) en MeOH (35 ml) y THF (9,5 ml) a 0ºC. Se añadió gota a gota una
10 disolución de hidróxido de litio monohidratado (0,41 g) en H2O (9,5 ml) durante el transcurso de 5 minutos. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 horas. Se acidificó la mezcla de reacción añadiendo HCl 0,5 M y entonces se extrajo dos veces con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas dos veces con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se evaporó a vacío. Se trituró el residuo sólido en Et2O, entonces se separó por filtración y se lavó con Et2O para dar un sólido cristalino, incoloro.
15 Resto B-C 4:
Producto intermedio A4):
Se añadió (R)-3-pirrolidinol (1,43 g) a una disolución enfriada con hielo de isocianato (1,50 g) en CH2Cl2 (25 ml). Tras 20 minutos se retiró el baño de hielo y se continuó con la agitación durante 4 horas. Se evaporó la mezcla de
20 reacción a vacío. Volvió a disolverse el residuo en EtOAc y se lavó la fase orgánica con HCl 1 N, agua, NaHCO3 sat. y salmuera. Volvió a extraerse cada fase acuosa con EtOAc. Se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO4 se filtró y se evaporó a vacío hasta sequedad. Se obtuvo el producto en forma de una espuma estable, incolora.
Resto B-C 4:
Se disolvió el producto intermedio A4) (1,97 g) en MeOH (35 ml) y THF (9,5 ml) a 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de hidróxido de litio monohidratado (0,45 g) en H2O (9,5 ml) durante el transcurso de 5 minutos. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 horas. Se acidificó la mezcla de reacción añadiendo HCl 0,5 M y entonces se extrajo dos veces con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se evaporó a vacío. Se llevó el residuo a dietil éter y se evaporó de nuevo. Se secó la espuma incolora restante a vacío.
Síntesis del ejemplo 2:
Producto intermedio 2a):
10 Se cargó un matraz Schlenk secado a la llama con 3-bromo-2-fluoro-6-picolina (434 mg), complejo de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (56 mg), yoduro de cobre(I) (26 mg) y N,Ndimetilacetamida seca (3 ml). Se desgasificó la mezcla resultante con purgas de vacío/argón alternantes. Entonces se añadió 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(yodo)zinc (3,19 mmol, preparado tal como se describió anteriormente). Se desgasificó la mezcla una vez más y entonces se calentó hasta 80ºC durante la noche. Entonces se evaporó la
15 mayor parte de la N,N-dimetilacetamida y se llevó el residuo a una mezcla de EtOAc y agua (50 ml de cada uno). Entonces se filtró la mezcla a través de Celite y se transfirió a un embudo de decantación. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera (100 ml de cada una), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro.
20 Producto intermedio 2b):
En un tubo sellado se colocaron el producto intermedio 2a) (0,55 g), metil-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina (2,10 g) y N,Ndiisopropiletilamina (286 µl). Se calentó la mezcla de reacción hasta 150ºC durante 4 d. Se evaporó la mayor parte de los volátiles y se llevó el residuo a EtOAc (100 ml). Se lavó la disolución con NaHCO3 (2 x 25 ml) y volvió a
25 extraerse la fase acuosa combinada con EtOAc (25 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna para aislar el material de partida sin reaccionar y una fracción mixta que contenía el producto deseado. Finalmente se aisló el compuesto deseado mediante HPLC preparativa en condiciones ácidas en forma de una resina de color pardo.
30 Producto intermedio 2c):
A un producto intermedio 2b) protegido con Boc (69 mg) en una mezcla de DCM (1 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno, disolución 4,0 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 h. La evaporación de todos los volátiles y la evaporación conjunta con tolueno (2 x 5 ml) y acetona (5 ml)
35 condujeron a un sólido beis, que se secó adicionalmente en un desecador sobre Sicapent durante la noche.
Ejemplo 2:
Se disolvieron el producto intermedio 2c) (68 mg) y el resto B-C 1 (60 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (32 mg) y N-metilmorfolina (58 µl) en DMF (3 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 30 min. se añadió clorhidrato 5 de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (48 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió una cantidad adicional de N-metilmorfolina (12 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (70 ml), se lavó con Na2CO3 sat. (3 x 25 ml), H2O y salmuera (en cada caso con 25 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación del producto bruto mediantecromatografía en columna proporcionó la amina correspondiente en forma de una resina amarillenta. Ésta se disolvió
10 en EtOAc (1 ml) y se trató con disolución de cloruro de hidrógeno, 1,0 M en dietil éter (114 µl). Se diluyó la suspensión resultante con hexano (5 ml) con el fin de obtener una precipitación completa del diclorhidrato correspondiente. Se separó por filtración el sólido, se lavó con hexano y se secó en un desecador sobre Sicapent durante la noche para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanquecino.
Síntesis del ejemplo 4:
15 Producto intermedio 4a):
A una disolución enfriada (0ºC) de 1-metilpiperazina (257 µl) en THF seco (2 ml) se le añadió n-butil-litio, 2,5 M en hexano (0,50 ml) gota a gota por medio de una jeringa. Tras agitarse a temperatura ambiente durante 15 min., se añadió entonces gota a gota la amida de litio resultante a una disolución de 2a) (387 mg) en THF seco (2 ml) a 0ºC.
20 Tras 2,5 h se hidrolizó la mezcla de reacción con NH4Cl sat. (2 ml) y se diluyó con EtOAc (70 ml). La extracción de la fase orgánica con NaHCO3 (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), el secado sobre Na2SO4, la filtración y la concentración a vacío condujeron a un aceite amarillo. Éste se purifico mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto deseado en forma de una resina amarillenta.
Producto intermedio 4b):
Al producto intermedio 4a) protegido con Boc (117 mg) en una mezcla de DCM (1 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno, disolución 4,0 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 h. La evaporación de todos los volátiles y la evaporación conjunta con tolueno (2 x 5 ml) y acetona (5 ml) condujeron a un sólido beis, que se secó adicionalmente en un desecador sobre Sicapent durante la noche.
30 Ejemplo 4:
Se disolvieron el producto intermedio 4b) (66 mg) y el resto B-C 1 (70 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (37 mg) y N-metilmorfolina (68 µl) en DMF (3 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 30 min. se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (56 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió 5 una cantidad adicional de N-metilmorfolina (14 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (70 ml), se lavó con Na2CO3 sat. (3 x 25 ml), H2O y salmuera (en cada caso con 25 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación del producto bruto mediantecromatografía en columna proporcionó la amina correspondiente en forma de un sólido amarillento. Ésta se disolvió en EtOAc (1 ml) y se trató con disolución de cloruro de hidrógeno, 1,0 M en dietil éter (214 µl). Se diluyó la
10 suspensión resultante con hexano (5 ml) con el fin de obtener una precipitación completa del diclorhidrato correspondiente. Se separó por filtración el sólido, se lavó con hexano y se secó en un desecador sobre Sicapent durante la noche para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco.
Síntesis del ejemplo 9:
Producto intermedio 9a):
Se cargó un matraz Schlenk secado a la llama con 3-bromo-2-fluoro-5-picolina (1,00 g), complejo de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (129 mg), yoduro de cobre(I) (60 mg) y N,Ndimetilacetamida seca (7 ml). Se desgasificó la mezcla resultante con purgas de vacío/argón alternantes. Entonces se añadió 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(yodo)zinc (7,37 mmol, preparado tal como se describió anteriormente). 20 Se desgasificó la mezcla una vez más y entonces se calentó hasta 80ºC durante la noche. Entonces se evaporó la mayor parte de la N,N-dimetilacetamida y se llevó el residuo a una mezcla de EtOAc y agua (100 ml de cada uno). Entonces se filtró la mezcla a través de Celite y se transfirió a un embudo de decantación. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera (100 ml de cada una), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante
25 cromatografía en columna para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco.
Producto intermedio 9b):
Se añadió una disolución de (S)-1-pirrolidin-1-il-butan-2-ol (191 mg) en DMF (1 ml) bajo argón a 0ºC a una
suspensión de hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (36 mg) en DMF (1 ml). Se retiró el baño de 30 enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces se añadió una disolución del
producto intermedio 9a) (158 mg) en DMF (1 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60ºC durante 1 h. Se
enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y entonces se hidrolizó con NH4Cl sat. (1 ml). Se añadió EtOAc (70 ml) y se
lavó la mezcla con NaHCO3 (2 x 25 ml). Volvió a extraerse la fase acuosa combinada con EtOAc (25 ml) y entonces
se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se 35 purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa para proporcionar el diformiato correspondiente en forma de
un aceite amarillento.
Producto intermedio 9c):
Al producto intermedio 9b) protegido con Boc (125 mg) en una mezcla de DCM (2 ml) y MeOH (0,5 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno, disolución 4,0 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 30 min. La evaporación de todos los volátiles y la evaporación conjunta con tolueno, acetona y dietil éter (5 ml de cada uno) condujeron a un sólido blanco, que se secó adicionalmente en un desecador sobre Sicapent durante la noche.
Ejemplo 9:
10 Se disolvieron el producto intermedio 9c) (55 mg) y el resto B-C 1 (55 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (29 mg) y N-metilmorfolina (54 µl) en DMF (3 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 30 min., se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (44 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió una cantidad adicional de N-metilmorfolina (11 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (70 ml), se lavó con Na2CO3 sat. (3 x 25 ml), agua y salmuera (25 ml de cada una).
15 Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa para proporcionar el diformiato correspondiente en forma de una resina de color pardo.
Síntesis del ejemplo 11:
Producto intermedio 11a):
20 Se cargó un matraz Schlenk secado a la llama con 3-fluoro-4-yodopiridina (1,00 g), complejo de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (110 mg), yoduro de cobre(I) (51 mg) y N,Ndimetilacetamida seca (6 ml). Se desgasificó la mezcla resultante con purgas de vacío/argón alternantes. Entonces se añadió 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(yodo)zinc (6,28 mmol, preparado tal como se describió anteriormente). Se desgasificó la mezcla una vez más y entonces se calentó hasta 80ºC durante la noche. Entonces se evaporó la
25 mayor parte de la N,N-dimetilacetamida y se llevó el residuo a una mezcla de EtOAc y agua (en cada caso con 100 ml). Entonces se filtró la mezcla a través de Celite y se transfirió a un embudo de decantación. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 30 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera (en cada caso con 75 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color pardo.
30 Producto intermedio 11b):
Se añadió una disolución de (S)-1-pirrolidin-1-il-butan-2-ol (156 mg) en DMF (2 ml) bajo argón a 0ºC a una suspensión de hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (29 mg) en DMF (1 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Entonces se añadió una disolución del 5 producto intermedio 11a) (102 mg) en DMF (2 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 120ºC durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y entonces se hidrolizó con NH4Cl sat. (1 ml). Se añadió EtOAc (50 ml) y se lavó la mezcla con NaHCO3 (2 x 25 ml). Volvió a extraerse la fase acuosa combinada con EtOAc (25 ml) y entonces se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa para proporcionar el diformiato correspondiente en
10 forma de una resina amarillenta.
Producto intermedio 11c):
Al producto intermedio 11b) protegido con Boc (111 mg) en una mezcla de DCM (1 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno, disolución 4,0 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 15 min. La evaporación de todos los volátiles y la evaporación conjunta con tolueno (2 x 5 ml) y acetona (5 ml) condujeron a un sólido beis, que se secó adicionalmente en un desecador sobre Sicapent durante la noche.
Ejemplo 11:
Se disolvieron el producto intermedio 11c) (69 mg) y el resto B-C 1 (58 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (31 mg)
20 y N-metilmorfolina (57 µl) en DMF (5 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 30 min. se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (47 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió una cantidad adicional de N-metilmorfolina (12 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (70 ml), se lavó con Na2CO3 sat. (3 x 25 ml), H2O y salmuera (en cada caso con 25 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación del producto bruto mediante
25 cromatografía en columna proporcionó la amina correspondiente en forma de una resina amarillenta. Ésta se disolvió en EtOAc (1 ml) y se trató con disolución de cloruro de hidrógeno, 1,0 M en dietil éter (143 µl). Se diluyó la suspensión resultante con hexano (5 ml) con el fin de obtener una precipitación completa del diclorhidrato correspondiente. Se separó por filtración el sólido, se lavó con hexano y se secó en un desecador sobre Sicapent durante la noche para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido beis.
30 Síntesis del ejemplo 12:
Producto intermedio 12a):
Se cargó un matraz Schlenk secado a la llama con 4-fluoro-3-yodo-piridina (1,00 g), complejo de [1,1’
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (110 mg), yoduro de cobre(I) (51 mg) y N,N
dimetilacetamida seca (6 ml). Se desgasificó la mezcla resultante con purgas de vacío/argón alternantes. Entonces
5 se añadió 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(yodo)zinc (6,28 mmol, preparado tal como se describió anteriormente).
Se desgasificó la mezcla una vez más y entonces se calentó hasta 80ºC durante la noche. Entonces se evaporó la
mayor parte de la N,N-dimetilacetamida y se llevó el residuo a una mezcla de EtOAc y agua (en cada caso con 100
ml). Entonces se filtró la mezcla a través de Celite y se transfirió a un embudo de decantación. Se separaron las
fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 30 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera 10 (en cada caso con 75 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante
cromatografía en columna para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color pardo.
Producto intermedio 12b):
Se añadió una disolución de (S)-1-pirrolidin-1-il-butan-2-ol (187 mg) en DMF (2 ml) bajo argón a 0ºC a una
15 suspensión de hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (35 mg) en DMF (1 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Entonces se añadió una disolución del producto intermedio 12a) (122 mg) en DMF (2 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y entonces se hidrolizó con NH4Cl sat. (1 ml). Se añadió EtOAc (70 ml) y se lavó la mezcla con NaHCO3 (2 x 25 ml). Volvió a extraerse la fase acuosa combinada con EtOAc (25 ml) y entonces
20 se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa para proporcionar el diformiato correspondiente en forma de una resina amarillenta.
Producto intermedio 12c):
25 Al producto intermedio 12b) protegido con Boc (151 mg) en una mezcla de DCM (1 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno, disolución 4,0 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 2 h. La evaporación de todos los volátiles y la evaporación conjunta con tolueno (2 x 5 ml), acetona y éter (5 ml de cada uno) condujeron a un sólido beis, que se secó adicionalmente en un desecador sobre Sicapent durante la noche.
30 Ejemplo 12:
Se disolvieron el producto intermedio 12c) (68 mg) y el resto B-C 1 (61 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (33 mg) y N-metilmorfolina (59 µl) en DMF (3 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 30 min. se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (49 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió 5 una cantidad adicional de N-metilmorfolina (12 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (70 ml), se lavó con Na2CO3 sat. (3 x 25 ml), agua y salmuera (en cada caso con 25 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación del producto bruto mediantecromatografía en columna proporcionó la amina correspondiente en forma de una resina de color pardo. Ésta se disolvió en EtOAc (1 ml) y se trató con disolución de cloruro de hidrógeno, 1,0 M en dietil éter (178 µl). Se diluyó la
10 suspensión resultante con hexano (5 ml) con el fin de obtener una precipitación completa del diclorhidrato correspondiente. Se separó por filtración el sólido, se lavó con hexano y se secó en un desecador sobre Sicapent durante la noche para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanquecino.
Síntesis del ejemplo 14:
Producto intermedio 14a):
Se enfrió una disolución de 2-bromo-3-piridinol (1,04 g) en piridina (2,00 ml) y DCM seco (20 ml) hasta 0ºC. Se añadió anhídrido acético (1,76 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporaron todos los volátiles y se suspendió el residuo en agua (30 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó la suspensión con NaHCO3 1 N (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavó la fase
20 orgánica combinada con NaHCO3 1 N y salmuera (50 ml de cada uno), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite ámbar.
Producto intermedio 14b):
Se cargó un matraz Schlenk secado a la llama con el producto intermedio 14a) (2,00 g), complejo de [1,1’
25 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (227 mg), yoduro de cobre(I) (106 mg) y N,Ndimetilacetamida seca (10 ml). Se desgasificó la mezcla resultante con purgas de vacío/argón alternantes. Entonces se añadió 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(yodo)zinc (13,0 mmol, preparado tal como se describió anteriormente). Se desgasificó la mezcla una vez más y entonces se calentó hasta 80ºC durante la noche. Entonces se evaporó la mayor parte de la N,N-dimetilacetamida y se llevó el residuo a una mezcla de EtOAc y agua (en cada caso con 200
30 ml). Entonces se filtró la mezcla a través de Celite y se transfirió a un embudo de decantación. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 75 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera (150 ml de cada una), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color pardo.
Producto intermedio 14c):
Se enfrió una disolución del producto intermedio 14b) (1,97 g) en MeOH (60 ml) hasta 0ºC. Se añadió una disolución de hidróxido de litio (368 mg) en agua (30 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 10 min. Se ajustó el pH a 7 mediante la adición gota a gota de HCl 0,5 M a 0ºC. Se añadió agua (100 ml) y se llevó a cabo una extracción con EtOAc (3 x 100 ml). Tras el lavado con salmuera (150 ml), el secado (Na2SO4), la filtración y la evaporación se obtuvo el compuesto deseado como una espuma de color pardo.
Producto intermedio 14d):
Se agitó una disolución del producto intermedio 14c) (207 mg), clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (190 mg) y
10 carbonato de cesio (969 mg) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporaron todos los volátiles y se repartió el residuo entre EtOAc y NaHCO3 sat. (50 ml de cada uno). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 25 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera (25 ml de cada una), se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el compuesto deseado como una resina de color pardo.
Producto intermedio 14e):
Al producto intermedio 14d) protegido con Boc (253 mg) en una mezcla de DCM (2 ml) y MeOH (0,5 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno, disolución 4,0 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 min. La evaporación de todos los volátiles y la evaporación conjunta con tolueno, acetona y éter (5 ml de cada uno) condujeron a un sólido beis, que se secó adicionalmente en un desecador sobre Sicapent durante la noche.
20 Ejemplo 14:
Se disolvieron el producto intermedio 14e) (180 mg) y el resto B-C 1 (201 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (107 mg) y N-metilmorfolina (195 µl) en DMF (5 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 30 min. se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (161 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. 25 Se añadió una cantidad adicional de N-metilmorfolina (41 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (100 ml), se lavó con Na2CO3 sat. (3 x 50 ml), agua y salmuera (en cada caso con 50 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación del producto bruto mediante cromatografía en columna proporcionó la amina correspondiente en forma de una resina de colorpardo. Ésta se disolvió en EtOAc (1 ml) y se trató con disolución de cloruro de hidrógeno, 1,0 M en dietil éter (564
µl). Se diluyó la suspensión resultante con hexano (5 ml) con el fin de obtener una precipitación completa del diclorhidrato correspondiente. Se separó por filtración el sólido, se lavó con hexano y se secó en un desecador sobre Sicapent durante la noche para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco.
Síntesis del ejemplo 21:
Producto intermedio 21a):
Se añadió una disolución de (S)-1-metil-piperidin-3-ol (228 mg) en DMF (2 ml) bajo argón a 0ºC a una suspensión de hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (53 mg) en DMF (1 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces se añadió una disolución de éster terc-butílico del 10 ácido 3-fluoro-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico (185 mg) en DMF (2 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 120ºC durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y entonces se hidrolizó con NH4Cl sat. (1 ml). Se añadió EtOAc (50 ml) y se lavó la mezcla con NaHCO3 (2 x 25 ml). Volvió a extraerse la fase acuosa combinada con EtOAc (25 ml) y entonces se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa para
15 proporcionar el diformiato correspondiente en forma de una resina amarillenta.
Producto intermedio 21b):
Al producto intermedio 21a) protegido con Boc (148 mg) en una mezcla de DCM (1 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno, disolución 4,0 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 20 15 min. La evaporación de todos los volátiles y la evaporación conjunta con tolueno (2 x 5 ml) y acetona (5 ml) condujeron a un sólido beis, que se secó adicionalmente en un desecador sobre Sicapent durante la noche.
Ejemplo 21:
Se disolvieron el producto intermedio 21b) (93 mg) y el resto B-C 1 (83 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (44 mg)
25 y N-metilmorfolina (81 µl) en DMF (5 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 30 min. se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (67 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió una cantidad adicional de N-metilmorfolina (17 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (70 ml), se lavó con Na2CO3 sat. (3 x 25 ml), agua y salmuera (en cada caso con 25 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación del producto bruto mediante
30 cromatografía en columna proporcionó la amina correspondiente en forma de una resina amarillenta. Ésta se disolvió en EtOAc (1 ml) y se trató con disolución de cloruro de hidrógeno, 1,0 M en dietil éter (238 µl). Se diluyó la suspensión resultante con hexano (5 ml) con el fin de obtener una precipitación completa del diclorhidrato correspondiente. Se separó por filtración el sólido, se lavó con hexano y se secó en un desecador sobre Sicapent durante la noche para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco.
Síntesis del ejemplo 28:
Producto intermedio 28a):
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1512 mg) a una disolución de 2-bromo-3-piridincarboxaldehído (948 mg) y 1-metilpiperazina (566 µl) en 1,2-dicloroetano (20 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó la mezcla con EtOAc (100 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. (2 x 50 ml), H2O y salmuera (en cada caso con 50 ml). Tras el secado sobre Na2SO4, la filtración y la evaporación del disolvente se obtuvo un aceite de color pardo. La purificación mediante cromatografía proporcionó el compuesto deseado en forma de un aceite amarillento.
Producto intermedio 28b):
Se cargó un matraz Schlenk secado a la llama con el producto intermedio 28a) (729 mg), complejo de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (66 mg), yoduro de cobre(I) (31 mg) y N,Ndimetilacetamida seca (4 ml). Se desgasificó la mezcla resultante con purgas de vacío/argón alternantes. Entonces se añadió 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(yodo)zinc (3,78 mmol, preparado tal como se describió anteriormente). 15 Se desgasificó la mezcla una vez más y entonces se calentó hasta 80ºC durante la noche. Entonces se evaporó la mayor parte de la N,N-dimetilacetamida y se llevó el residuo a una mezcla de EtOAc y agua (en cada caso con 50ml). Ésta se filtró entonces a través de Celite y se transfirió a un embudo de decantación. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (75 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía para proporcionar el
20 compuesto deseado en forma de un aceite marrón.
Producto intermedio 28c):
Al producto intermedio 28b) protegido con Boc (383 mg) en una mezcla de DCM (3 ml) y MeOH (3 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno, disolución 4,0 M en 1,4-dioxano (6 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 25 1 h. La evaporación de todos los volátiles y la evaporación conjunta con tolueno y acetona (en cada caso con 20 ml) condujeron a un sólido marrón claro, que se secó adicionalmente en un desecador (Sicapent) durante la noche.
Ejemplo 28:
Se disolvieron el producto intermedio 28c) (165 mg) y el resto B-C 1 (152 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (80 mg) y N-metilmorfolina (147 µl) en DMF (2 ml). Tras agitarse durante 30 min. a temperatura ambiente se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (121 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió una cantidad adicional de N-metilmorfolina (31 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (70 ml), se lavó con Na2CO3 sat. (3 x 25 ml), agua y salmuera (en cada caso con 25 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación del producto bruto mediante HPLC preparativa proporcionó el diformiato correspondiente como una resina de color ligeramente pardo.
Síntesis del ejemplo 41:
Producto intermedio 41a):
Se añadió una disolución de 1-benzhidrilazetan-3-ol (674 mg) en DMF (2 ml) bajo argón a 0ºC a una suspensión de hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (75 mg) en DMF (2 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Entonces se añadió una disolución de éster terc-butílico del ácido 3-fluoro-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico (263 mg) en DMF (2 ml) y se calentó la mezcla de
15 reacción hasta 120ºC durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y entonces se hidrolizó con NH4Cl sat. (1 ml). Se añadió EtOAc (50 ml) y se lavó la mezcla con NaHCO3 (2 x 25 ml). Volvió a extraerse la fase acuosa combinada con EtOAc (25 ml) y entonces se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera (en cada caso con 25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía para proporcionar el producto deseado como una espuma amarillenta.
20 Producto intermedio 41b):
Se hidrogenó el producto intermedio 41a) (122 mg) durante la noche en presencia de hidróxido de paladio, al 20% en peso sobre carbono (10 mg) en una mezcla de MeOH (2 ml) y AcOH (0,2 ml) a 1 bar de hidrógeno a temperatura ambiente. La filtración a través de un filtro de jeringa y la evaporación completa del disolvente condujeron al
25 compuesto deseado como un aceite incoloro.
Producto intermedio 41c):
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (72 mg) a una disolución del producto intermedio 41b) (137 mg) y formaldehído, al 36,5% en agua (18,5 !l) en 1,2-dicloroetano (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a
30 temperatura ambiente. Entonces se diluyó la mezcla con EtOAc (50 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. (2 x 25 ml) y H2O (25 ml). Se combinaron las fases acuosas y volvieron a extraerse con EtOAc (25 ml). Se combinaron todas las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro.
Producto intermedio 41d):
Al producto intermedio 41c) protegido con Boc (50 mg) en una mezcla de DCM (1 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno, disolución 4,0 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 h. La evaporación de todos los volátiles y la evaporación conjunta con tolueno y acetona (5 ml de cada uno) condujeron a un sólido blanco, que se secó adicionalmente en un desecador (Sicapent) durante la noche.
Ejemplo 41:
Se disolvieron el producto intermedio 41d) (51 mg) y el resto B-C 1 (62 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (33 mg) y N-metilmorfolina (60 µl) en DMF (2 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 30 min. se añadió clorhidrato
10 de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (50 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió una cantidad adicional de N-metilmorfolina (13 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (70 ml) y se lavó con Na2CO3 sat. (3 x 25 ml), agua y salmuera (en cada caso con 25 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación del producto bruto mediante HPLC preparativa proporcionó el diformiato correspondiente como un sólido vítreo, incoloro.
15 Síntesis del ejemplo 57:
Producto intermedio 57a):
Se calentó hasta reflujo una mezcla de clorhidrato de cis-(1S,2R)-2-aminociclopentanol (6,55 g), disolución de formaldehído al 36,5% en agua (12,2 ml) y ácido fórmico (7,18 ml) en agua (30 ml) durante la noche. Se concentró la
20 mezcla de reacción a vacío y se hizo el residuo alcalino (pH 14) mediante la adición de NaOH 1 N. Además, se añadió NaCl sólido hasta saturación. Se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 50 ml) y se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera (en cada caso con 30 ml), entonces se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío para proporcionar un líquido amarillento.
Producto intermedio 57b):
Se disolvió el producto intermedio 57a) (1,27 g) en EtOH abs. (50 ml). Se añadió borohidruro de sodio (1,13 g) en pequeñas porciones a temperatura ambiente. Tras agitarse durante la noche, se añadió NH4Cl sat. (10 ml) y se eliminó la mayor parte del EtOH a vacío. Se diluyó el residuo con NaOH 0,25 N (50 ml) y se añadió NaCl sólido hasta saturación. Se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 25 ml) y se lavó la fase orgánica combinada con agua y
30 salmuera (en cada caso con 25 ml), entonces se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Producto intermedio 57c):
Se añadió una disolución del producto intermedio 57b) (333 mg) en DMF (1 ml) bajo argón a 0ºC a una suspensión de hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (69 mg) en DMF (3 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Entonces se añadió una disolución de éster terc-butílico del 5 ácido 3-fluoro-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico (241 mg) en DMF (1 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 120ºC durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y entonces se extinguió con NH4Cl sat. (1 ml). Se añadió EtOAc (70 ml) y se lavó la mezcla con NaHCO3 (2 x 30 ml). Volvió a extraerse la fase acuosa combinada con EtOAc (30 ml) y entonces se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía para proporcionar el
10 producto deseado como un aceite de color pardo.
Producto intermedio 57d):
Al producto intermedio 57c) protegido con Boc (270 mg) en una mezcla de DCM (1 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno, disolución 4,0 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 10 min. La evaporación de todos los volátiles y la evaporación conjunta con tolueno y acetona (en cada caso con 5 ml) condujeron a un sólido beis, que se secó adicionalmente en un desecador (Sicapent) durante la noche.
Ejemplo 57:
Se disolvieron el producto intermedio 57d) (110 mg) y el resto B-C 1 (100 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (53
20 mg) y N-metilmorfolina (97 µl) en DMF (2 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 30 min. se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (80 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió una cantidad adicional de N-metilmorfolina (20 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (70 ml) y se lavó con Na2CO3 sat. (3 x 25 ml), agua y salmuera (en cada caso con 25 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación del producto
25 bruto mediante HPLC preparativa proporcionó el diformiato correspondiente como un sólido vítreo, incoloro.
Síntesis del ejemplo 59:
Producto intermedio 59a):
Se cargó un matraz Schlenk secado a la llama con 2-cloro-5-fluoro-3-formilpiridina (1596 mg), complejo de [1,1’
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (245 mg), yoduro de cobre(I) (114 mg) y N,N
dimetilacetamida seca (14 ml). Se desgasificó la mezcla resultante con purgas de vacío/argón alternantes. Entonces
5 se añadió 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(yodo)zinc (14,0 mmol, preparado tal como se describió anteriormente).
Se desgasificó la mezcla una vez más y entonces se calentó hasta 80ºC durante la noche. Entonces se evaporó la
mayor parte de la N,N-dimetilacetamida y se llevó el residuo a una mezcla de EtOAc y agua (en cada caso con 75
ml). Ésta se filtró entonces a través de Celite y se transfirió a un embudo de decantación. Se separaron las fases y
se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (100 ml), se 10 secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna
para proporcionar el compuesto deseado en forma de una resina amarilla.
Producto intermedio 59b):
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (585 mg) a una disolución del producto intermedio 59a) (607 mg) y
15 1-metilpiperazina (219 µl) en 1,2-dicloroetano (10 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 3 h, se añadió más triacetoxiborohidruro de sodio (209 mg) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc (100 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. (2 x 50 ml), H2O (50 ml) y salmuera (75 ml). Tras el secado sobre Na2SO4, la filtración y la evaporación del disolvente se obtuvo una resina de color pardo. La purificación mediante cromatografía proporcionó el compuesto deseado en forma de un aceite de color pardo.
20 Producto intermedio 59c):
Al producto intermedio 59b) protegido con Boc (504 mg) en una mezcla de DCM (1,5 ml) y MeOH (3,5 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno, disolución 4,0 M en 1,4-dioxano (3 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1,5 h. La evaporación de todos los volátiles y la evaporación conjunta con tolueno (2 x 10 ml) y acetona (15
25 ml) condujeron a un sólido marrón, que se secó adicionalmente en un desecador (Sicapent) durante la noche.
Ejemplo 59:
Se disolvieron el producto intermedio 59c) (150 mg) y el resto B-C 1 (129 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (69 mg) y N-metilmorfolina (125 µl) en DMF (5 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 30 min. se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (103 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió una cantidad adicional de N-metilmorfolina (26 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se
5 diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (50 ml) y se lavó con Na2CO3 sat. (3 x 25 ml). Volvió a extraerse la fase acuosa combinada con EtOAc (25 ml). Entonces se combinaron todas las fases orgánicas y se lavaron con salmuera (25 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación del producto bruto mediante HPLC preparativa proporcionó el formiato correspondiente como una resina amarillenta.
Síntesis de los ejemplos 60 y 61:
10 Producto intermedio 60 y 61a):
Se enfrió una disolución de 2-cloro-5-fluoropiridin-3-ol (2,50 g) y piridina (5,61 ml) en DCM (60 ml) a 0ºC. A esto se le añadió gota a gota anhídrido acético (4,96 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporaron todos los volátiles y se diluyó el residuo con agua (30 ml) y se agitó durante 1 h para hidrolizar
15 el anhídrido acético sin reaccionar. Se diluyó esta mezcla con EtOAc (100 ml) y NaHCO3 0,5 M (150 ml). Tras la separación de las fases, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 100 ml). Volvió a extraerse la fase orgánica combinada con NaHCO3 0,5 M y salmuera (100 ml de cada uno), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. La purificación mediante cromatografía proporcionó el compuesto deseado en forma de un líquido incoloro.
Producto intermedio 60 y 61b):
Se cargó un matraz Schlenk secado a la llama con el producto intermedio 60 y 61a) (2,38 g), complejo de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (307 mg), yoduro de cobre(I) (143 mg) y N,Ndimetilacetamida seca (15 ml). Se desgasificó la mezcla resultante con purgas de vacío/argón alternantes. Entonces se añadió 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(yodo)zinc (17,6 mmol, preparado tal como se describió anteriormente). 25 Se desgasificó la mezcla una vez más y entonces se calentó hasta 80ºC durante la noche. Entonces se evaporó la mayor parte de la N,N-dimetilacetamida y se llevó el residuo a una mezcla de EtOAc y agua (en cada caso con 75ml). Ésta se filtró entonces a través de Celite y se transfirió a un embudo de decantación. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera (75 ml de cada una), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía
30 en columna para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite de color pardo.
Producto intermedio 60 y 61c):
Se enfrió una disolución del producto intermedio 60 y 61b) (1,82 g) en MeOH (50 ml) hasta 0ºC. Se añadió de una vez una disolución de hidróxido de litio (0,32 g) en agua (25 ml) y se continuó con la agitación a 0ºC. Tras 15 min. se 35 ajustó el pH a 7 mediante la adición gota a gota de HCl 0,5 M. Entonces se diluyó la mezcla con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4) y se
evaporó para proporcionar una espuma de color pardo.
Producto intermedio 60 y 61d):
Se enfrió bajo argón una disolución del producto intermedio 60 y 61c) (375 mg), (R)-2-dimetilamino-butan-1-ol (297
5 mg) y trifenilfosfina (664 mg) en THF (15 ml) hasta 0ºC. A esto se le añadió gota agota azodicarboxilato de dietilo, al 40% en tolueno (1,16 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se continuó con la agitación durante 3 h a temperatura ambiente. La evaporación de todos los volátiles proporcionó un aceite marrón, que se purificó en primer lugar mediante cromatografía (eliminación de Ph3PO) y luego mediante HPLC preparativa para separar los isómeros. Se obtuvieron ambos isómeros como resinas de color pardo.
10 Producto intermedio 60e):
Al producto intermedio 60 y 61d) protegido con Boc P1 (82 mg) en una mezcla de DCM (1 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno, disolución 4,0 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 10 min. La evaporación de todos los volátiles y la evaporación conjunta con tolueno y acetona (en cada caso
15 con 5 ml) condujeron al producto deseado como un sólido blanco.
Ejemplo 60:
Se disolvieron el producto intermedio 60e) (95 mg) y el resto B-C 1 (89 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (47 mg) y N-metilmorfolina (86 µl) en DMF (3 ml). Tras agitarse durante 30 min. a temperatura ambiente, se añadió 20 clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (71 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió una cantidad adicional de N-metilmorfolina (18 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (50 ml) y se lavó con Na2CO3 sat. (3 x 25 ml) y agua (25 ml). Se combinaron todas las fases acuosas y volvieron a extraerse con EtOAc (25 ml). Entonces se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa
25 para proporcionar la amina correspondiente como una resina amarillenta. Ésta se disolvió en EtOAc (1 ml) y se trató con disolución de cloruro de hidrógeno, 1,0 M en dietil éter (207 µl). Se diluyó la suspensión resultante con hexano (5 ml) con el fin de obtener una precipitación completa del diclorhidrato correspondiente. Se separó por filtración el sólido, se lavó con hexano y se secó en un desecador (Sicapent) durante la noche para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco.
30 Producto intermedio 61e):
Al producto intermedio 60 y 61d) protegido con Boc P2 (40 mg) en una mezcla de DCM (1 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno, disolución 4,0 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 10 min. La evaporación de todos los volátiles y la evaporación conjunta con tolueno y acetona (en cada caso con 5 ml) condujeron al producto deseado como un sólido blanco.
Ejemplo 61:
Se disolvieron el producto intermedio 61e) (48 mg) y el resto B-C 1 (43 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (23 mg) y N-metilmorfolina (42 µl) en DMF (3 ml). Tras agitarse durante 30 min. a temperatura ambiente se añadió clorhidrato 10 de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (35 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió una cantidad adicional de N-metilmorfolina (9 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (50 ml) y se lavó con Na2CO3 sat. (3 x 25 ml) y agua (25 ml). Se combinaron todas las fases acuosas y volvieron a extraerse con EtOAc (25 ml). Entonces se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa para
15 proporcionar el formiato correspondiente como una resina incolora.
Síntesis del ejemplo 63:
Producto intermedio 63a):
Se añadió una disolución de n-butil-litio, 2,5 M en hexano (8,97 ml) a THF seco, agitado y enfriado (-50ºC) (200 ml)
20 bajo una atmósfera de argón. Entonces se añadió 2,2,6,6-tetrametilpiridina (4,13 ml). Se calentó la mezcla hasta 0ºC durante 20 minutos. Entonces se llevó la mezcla hasta -78ºC. A esta mezcla se le añadió una disolución de fluoropirazina (2,00 g) en THF (50 ml). Se continuó con la agitación a esta temperatura durante 5 minutos. Entonces se introdujo una disolución de yodo (10,4 g) en THF (50 ml) y se continuó con la agitación durante 1 h a -78ºC. Entonces se llevó a cabo la hidrólisis a -78ºC usando una disolución de ácido clorhídrico acuoso al 35% (20 ml),
25 EtOH (20 ml) y THF (50 ml). Se calentó la disolución hasta temperatura ambiente, se hizo ligeramente básica (pH 10) con NaHCO3 sat. Se decoloró la disolución con tiosulfato de sodio y se evaporó para eliminar los disolventes orgánicos. Se diluyó el residuo con agua (150 ml) y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Se secó el extracto orgánico (Na2SO4) y se evaporó. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto deseado como cristales amarillentos (p.f. 41-44ºC).
30 Producto intermedio 63b):
Se cargó un matraz Schlenk secado a la llama con el producto intermedio 63a) (1,00 g), complejo de [1,1’
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (109 mg), yoduro de cobre(I) (51 mg) y N,N
dimetilacetamida seca (6 ml). Se desgasificó la mezcla resultante con purgas de vacío/argón alternantes. Entonces
5 se añadió 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(yodo)zinc (6,25 mmol, preparado tal como se describió anteriormente).
Se desgasificó la mezcla una vez más y entonces se calentó hasta 80ºC durante la noche. Entonces se evaporó la
mayor parte de la N,N-dimetilacetamida y se llevó el residuo a una mezcla de EtOAc y agua (100 ml de cada uno).
Entonces se filtró la mezcla a través de Celite y se transfirió a un embudo de decantación. Se separaron las fases y
se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 30 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera (75 ml de 10 cada una), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía
en columna para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite de color pardo.
Producto intermedio 63c):
Se añadió una disolución de (S)-1-pirrolidin-1-il-butan-2-ol (211 mg) en DMF (2 ml) bajo argón a 0ºC a una
15 suspensión de hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (39 mg) en DMF (1 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Entonces se añadió una disolución del producto intermedio 63b) (138 mg) en DMF (2 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y entonces se hidrolizó con NH4Cl sat. (1 ml). Se añadió EtOAc (70 ml) y se lavó la mezcla con NaHCO3 (2 x 25 ml). Volvió a extraerse la fase acuosa combinada con EtOAc (25 ml) y entonces
20 se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa para proporcionar el formiato correspondiente en forma de una resina amarillenta.
Producto intermedio 63d):
25 Al producto intermedio 63c) protegido con Boc (181 mg) en una mezcla de DCM (1 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno, disolución 4,0 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 2 h. La evaporación de todos los volátiles y la evaporación conjunta con tolueno (2 x 5 ml), acetona (5 ml) y éter (5 ml) condujeron a un sólido beis, que se secó adicionalmente en un desecador sobre Sicapent durante la noche.
Ejemplo 63:
Se disolvieron el producto intermedio 63d) (67 mg) y el resto B-C 1 (68 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (36 mg) y N-metilmorfolina (66 µl) en DMF (3 ml). Tras agitarse durante 30 min. a temperatura ambiente se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (54 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió una cantidad adicional de N-metilmorfolina (14 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (70 ml), se lavó con Na2CO3 sat. (3 x 25 ml), agua y salmuera (en cada caso con 25 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación del producto bruto mediantecromatografía en columna proporcionó la amina correspondiente en forma de una resina de color pardo. Ésta se disolvió en EtOAc (1 ml) y se trató con disolución de cloruro de hidrógeno, 1,0 M en dietil éter (178 µl). Se diluyó la suspensión resultante con hexano (5 ml) con el fin de obtener una precipitación completa del clorhidrato correspondiente. Se separó por filtración el sólido, se lavó con hexano y se secó en un desecador sobre Sicapent durante la noche para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanquecino.
Síntesis del ejemplo 64:
Producto intermedio 64a):
Se cargó un matraz de tres bocas equipado con un termómetro interno, con THF seco (80 ml) y se enfrió hasta -10ºC bajo una atmósfera de argón. Mientras se agitaba con un agitador magnético, se añadió gota a gota una disolución 1 M de tetracloruro de titanio (40 ml) en un plazo de 30 min. para mantener la temperatura entre -10ºC y -5ºC. Tras agitar 30 min. adicionales a -5ºC, se añadieron malonato de dimetilo (2,286 ml) y N-Boc-piperidin-4-ona (4,384 g) a de -15ºC a -10ºC. La mezcla de reacción se convirtió en una suspensión marrón. Se añadió una disolución de piridina anhidra (6,632 ml) en THF (14 ml) en un plazo de 30 min. mientras se mantenía la temperatura por debajo de -10ºC. La reacción pasó a ser una disolución marrón transparente. Se retiró el baño de enfriamiento y se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 46 h. Se evaporó el THF y se suspendió el aceite restante en NaHCO3 1 N. Se separaron por filtración las sales de titanio que precipitaron y se lavaron con acetato de etilo. Se lavó el filtrado con una segunda porción de NaHCO3 1 N y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar un aceite naranja. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
Producto intermedio 64b):
En un matraz de 250 ml de dos bocas, se disolvió el producto intermedio 64a) (3,16 g) en una mezcla de metanol (70 ml) y agua (0,5 ml). Se evacuó el matraz y se enjuagó con argón. Se añadió paladio al 5% sobre carbón activado (400 mg) y se evacuó el matraz y se enjuagó con hidrógeno. Se agitó vigorosamente la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm.). Se filtró el catalizador a través de Celite y se lavó el filtro con metanol (150 ml). Se evaporó el filtrado a vacío. Se llevó el producto bruto a DCM (15 ml), se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,45 µm y se evaporó a vacío. Se obtuvo un aceite incoloro, transparente, que se secó a alto vacío durante la noche.
Producto intermedio 64c):
Se preparó metóxido de sodio disolviendo sodio (306 mg) en metanol enfriado (6,0 ml). Se añadió clorhidrato de acetamidina (415 mg) a esta mezcla y se eliminó el cloruro de sodio que precipita mediante filtración a través de un filtro de jeringa de 25 mm. Se añadió el producto intermedio 64b) (1,40 g) a la disolución agitada enérgicamente. Se formó una disolución ligeramente turbia que se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 días. Se evaporaron los
10 disolventes a vacío. Se disolvió el residuo en agua (10 ml) y se extrajo la fase acuosa con tolueno (6 ml). Se desechó la fase orgánica. Se enfrió la fase acuosa hasta 0ºC y se añadió gota a gota HCl 6 N hasta que se alcanzó pH 4. Precipitó un sólido incoloro que se recogió mediante filtración por succión y se lavó con agua fría (4 ml). Se secó el producto a vacío.
Producto intermedio 64d):
Se suspendió el producto intermedio 64c) protegido con Boc en una mezcla de dioxano (6 ml) y metanol (1 ml). Se añadió HCl 4 N en dioxano (6 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 h. La evaporación de todos los volátiles incluyendo la evaporación conjunta con tolueno (2 x 20 ml) proporcionó un sólido blanco, que se secó a alto vacío durante la noche. Se trituró el producto bruto con dietil éter seco (6 ml). Se decantó el disolvente y se secó
20 el producto a vacío.
Producto intermedio 64e):
Se trató una disolución de Z-OSu (546 mg) en DMF (10 ml) con trietilamina (0,55 ml). Se añadió una suspensión del producto intermedio 64d) en DMF (3 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 15 horas. Se evaporó 25 el disolvente a vacío y se trituró el sólido blanquecino restante con dietil éter (2 x). Se aisló el producto mediante filtración y se secó a vacío.
Producto intermedio 64f):
Se suspendió el producto intermedio 64e) en acetonitrilo (4 ml) y se trató con sim-colidina (0,231 ml). Se añadió gota 30 a gota una disolución de POCl3 (0,54 ml) en acetonitrilo (2 ml) a 0ºC y se agitó la reacción a temperatura de reflujo durante 8 h. Se eliminaron el disolvente y los reactivos en exceso mediante destilación a vacío. Se disolvió el sólido
marrón restante en acetato de etilo enfriado con hielo y se extrajo con agua, NaHCO3 1 N y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío.
Producto intermedio 64g):
5 En un matraz secado a la llama, se suspendió hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 18,9 mg) en THF (5 ml) bajo una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota (R)-2-dimetilamino-butan-1-ol (110 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h para formar el alcóxido de sodio correspondiente. Se disolvió el producto intermedio 64f) de dicloropirimidina en THF (3 ml) bajo una atmósfera de argón. Se enfrió la disolución hasta 0ºC y se añadió gota a gota el alcoholato de sodio preparado anteriormente en un plazo de 30 min. Se dejó que se
10 calentara la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadieron 0,15 equivalentes adicionales del alcóxido descrito anteriormente a 0ºC y se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporó la mezcla de reacción a vacío para dar un aceite viscoso, ámbar, que se disolvió en acetato de etilo. Se lavó la disolución con NaHCO3 1 N y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía.
15 Producto intermedio 64h):
Se disolvió el producto intermedio 64g) (115 mg) en metanol (5 ml). Se añadió óxido de calcio (84 mg), seguido por paladio al 10% sobre carbono (100 mg). Se desgasificó repetidamente la mezcla a vacío y se enjuagó con argón y finalmente con hidrógeno. Se agitó la reacción bajo un globo de hidrógeno durante la noche. Se filtró la reacción a
20 través de Celite y se lavó el filtro con 80 ml de metanol. Se evaporaron los disolventes y se diluyó el residuo blanco turbio con acetato de etilo y se extrajo con Na2CO3 1 N y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto deseado como un aceite incoloro.
Ejemplo 64:
25 Se agitaron el resto B-C 1 (84,5 mg), HOBt (42,8 mg), EDCl (76 mg) y N-metilmorfolina (56,4 µl) en DMF (2,6 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió el producto intermedio 64h) (68,0 mg) a la disolución amarilla brillante y se continuó con la agitación durante la noche. Se evaporó la DMF a vacío y se disolvió el aceite amarillo restante en acetato de etilo (100 ml). Se extrajo la disolución orgánica con Na2CO3 1 N (2 x 30 ml) y salmuera. Volvió a extraerse una vez cada fase acuosa con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica combinada (MgSO4), se filtró y
30 se evaporó a vacío. Se purificó el producto mediante HPLC preparativa.
Síntesis del ejemplo 73:
Producto intermedio 73a):
Se disolvió 5-cloro-3-fluoro-piridin-2-ol (1,04 g) en piridina (13 ml) y se enfrió hasta 0ºC bajo argón. Entonces se
5 añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (1,36 ml) por medio de una jeringa. Tras agitarse a temperatura ambiente durante la noche se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se repartió el residuo entre agua y dietil éter (100 ml cada uno). Se extrajo la fase acuosa con dietil éter (2 x 50 ml) y se lavó el extracto de éter combinado con agua y salmuera (50 ml de cada una). El secado sobre Na2SO4 y la evaporación del disolvente proporcionaron un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía en columna condujo al producto deseado
10 en forma de un líquido amarillento.
Producto intermedio 73b):
Se cargó un matraz Schlenk secado a la llama con el producto intermedio 73a) (956 mg), complejo de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (84 mg), yoduro de cobre(I) (39 mg) y N,N15 dimetilacetamida seca (5 ml). Se desgasificó la mezcla resultante con purgas de vacío/argón alternantes. Entonces se añadió 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(yodo)zinc (4,89 mmol, preparado tal como se describió anteriormente). Se desgasificó la mezcla una vez más y entonces se calentó hasta 80ºC durante la noche. Entonces se evaporó la mayor parte de la N,N-dimetilacetamida y se llevó el residuo a una mezcla de EtOAc y agua (en cada caso con 75 ml). Entonces se filtró la mezcla a través de Celite y se transfirió a un embudo de decantación. Se separaron las
20 fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera (en cada caso con 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color pardo.
Producto intermedio 73c):
25 Se añadió una disolución de (R)-2-dimetilamino-butan-1-ol (252 mg) en DMF (1 ml) bajo argón a 0ºC a una suspensión de hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (64 mg) en DMF (2 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Entonces se añadió una disolución del producto intermedio 73b) (338 mg) en DMF (2 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 120ºC durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y entonces se hidrolizó con NH4Cl sat. (1 ml). Se añadió EtOAc (50 ml) y
30 se lavó la mezcla con NaHCO3 (2 x 25 ml). Volvió a extraerse la fase acuosa combinada con EtOAc (25 ml) y entonces se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillento.
Producto intermedio 73d):
Al producto intermedio 73c) protegido con Boc (380 mg) en una mezcla de DCM (1 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno, disolución 4,0 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 h. La evaporación de todos los volátiles y la evaporación conjunta con tolueno y acetona (en cada caso con 5 ml) condujeron a un sólido blanco, que se secó adicionalmente en un desecador (Sicapent) durante la noche.
Ejemplo 73:
Se disolvieron el producto intermedio 73d) (166 mg) y el ácido (R)-3-(2,4-dimetil-fenil)-2-[(pirrolidin-1-carbonil)
amino]-propiónico (130 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (79 mg) y N-metilmorfolina (143 µl) en DMF (5 ml). Tras 10 agitarse a temperatura ambiente durante 30 min. se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’
etilcarbodiimida (118 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió una cantidad adicional de
N-metilmorfolina (30 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc
(50 ml) y se lavó con Na2CO3 sat. (3 x 25 ml) y agua (25 ml). Se combinaron todas las fases acuosas y volvieron a
extraerse con EtOAc (2 x 25 ml). Entonces se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (25 ml), se secó 15 (Na2SO4) y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar el formiato
correspondiente como resina amarillenta.
Síntesis del ejemplo 85:
Producto intermedio 85a):
20 Se trató la resina de Wang (500 mg, Wang resin co. 100-200 mesh (Nova, 01-64-5027), 1,1 mmol/g) con una disolución de Fmoc-D-2,4-diclorofenilalanina (753 mg) activada con DIC (255 µl) en presencia de DMAP (5 mg) en DMF (5 ml). Se hizo reaccionar la mezcla durante la noche. Se eliminó el exceso de los reactivos mediante filtración. Se lavó la resina con DMF (3 x 4 ml). Se añadió DMF (3 ml) seguida por anhídrido acético (260 µl). Se hizo reaccionar la mezcla durante 1 h. Se eliminó el exceso del reactivo mediante filtración. Se lavó sucesivamente el
25 producto intermedio unido a resina con DMF (3 x 4 ml), MeOH (3 x 4 ml), THF (3 x 4 ml), DCM (3 x 4 ml) y dietil éter (3 x 4 ml). Se secó la resina a presión reducida.
Producto intermedio 85b):
Se trató el producto intermedio 85a) (200 mg) con una disolución de piperidina al 20% en DCM (4 ml). Se hizo reaccionar la mezcla durante 30 min. Se eliminó el exceso de los reactivos mediante filtración. Se lavó sucesivamente el producto intermedio unido a resina con DMF (3 x 2 ml), MeOH (3 x 2 ml), THF (3 x 2 ml), DCM (3 x 2 ml) y dietil éter (3 x 2 ml). Se secó la resina a presión reducida.
Producto intermedio 85c):
Se trató el producto intermedio 85b) (200 mg) con una disolución fría de cloroformiato de 4-nitrofenilo (222 mg) y trietilamina (216 µl) en DCM (2,5 ml). Se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó 10 el exceso de los reactivos mediante filtración. Se lavó sucesivamente el producto intermedio unido a resina con DCM (3 x 2 ml), THF (3 x 2 ml), DCM (3 x 2 ml) y dietil éter (3 x 2 ml). Se secó la resina a presión reducida.
Producto intermedio 85d):
Se trató el producto intermedio 85c) (200 mg) con una disolución de bis(2-metoxietil)-amina (322 µl) en DCM (2 ml).
15 Se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el exceso del reactivo mediante filtración. Se lavó sucesivamente el producto intermedio unido a resina con DMF (3 x 3 ml), MeOH (3 x 3 ml), THF (3 x 3 ml), DCM (3 x 3 ml) y dietil éter (3 x 3 ml). Se secó la resina a presión reducida. Se añadió TFA al 20 % en DCM (3 ml) a la resina y se hizo reaccionar la mezcla durante 30 min. Se separó por filtración el producto y se eliminó el disolvente.
20 Ejemplo 85:
Al producto intermedio 85d) (95 mg) en DMF (2 ml) se le añadieron el producto intermedio triclorhidrato de 3-((R)-2pirrolidin-1-il-butoxi)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[2,4’]bipiridinilo (91 mg), N-metilmorfolina (109 µl) y HOBt (37 mg) y se agitó la mezcla durante 20 min. Se añadió EDCl (46 mg) y se continuó con la agitación durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en salmuera (20 ml), se diluyó con acetato de etilo y se separó la fase orgánica. Se extrajo la
5 fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas dos veces con disolución de bicarbonato de sodio saturada, dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el producto bruto con CL-EM preparativa y se liofilizó posteriormente de tBuOH al 80% en agua para dar un sólido amarillo pálido.
Síntesis del ejemplo 88:
10 Producto intermedio 88a):
Se trató el producto intermedio 85c) (200 mg) con una disolución de tiazolidina (172 µl) en DCM (2 ml). Se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió DBU (164 µl) y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminó el exceso de los reactivos mediante filtración. Se lavó sucesivamente
15 el producto intermedio unido a la resina con DMF (3 x 3 ml), MeOH (3 x 3 ml), THF (3 x 3 ml), DCM (3 x 3 ml) y dietil éter (3 x 3 ml). Se secó la resina a presión reducida. Se añadió TFA al 20 % en DCM (3 ml) a la resina y se hizo reaccionar la mezcla durante 30 min. Se separó por filtración el producto y se eliminó el disolvente.
Ejemplo 88:
20 Al producto intermedio 88a) (60 mg) en DMF (2 ml) se le añadieron triclorhidrato de 3-((R)-2-pirrolidin-1-il-butoxi)1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[2,4’]bipiridinilo (66 mg), N-metilmorfolina (79 µl) y HOBt (28 mg), y se agitó la mezcla durante 20 min. Se añadió EDCl (35 mg) y se continuó con la agitación durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en salmuera (20 ml), se diluyó con acetato de etilo y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas dos veces con disolución de bicarbonato
25 de sodio saturada, dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el producto bruto con CL-EM preparativa y se liofilizó posteriormente de tBuOH al 80% en agua para dar un sólido blanco.
Síntesis del ejemplo 99:
Producto intermedio 99a):
30 En un matraz secado a la llama, se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-oxo-azetidin-1-carboxílico (500 mg) en THF (6 ml) bajo argón y se enfrió la disolución hasta 0ºC. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (disolución 3 M en dietil éter, 1,95 ml) y se agitó la suspensión lechosa durante 3 h. Se hidrolizó cuidadosamente la reacción con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (80 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre
Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar el producto como un sólido incoloro.
Producto intermedio 99b):
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (4 ml) a una disolución del producto intermedio 99a) en DCM (40 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 90 min. Se evaporó la mitad del disolvente, entonces se añadió tolueno y se continuó la evaporación. Se repitió este procedimiento de evaporación conjunta dos veces antes de evaporar todo el disolvente. Se secó todo el producto restante a alto vacío durante la noche.
Producto intermedio 99c):
10 A la disolución enfriada con hielo del producto intermedio 99b) (4,451 g) y trietilamina (2,34 ml) en DMF (30 ml) se le añadió una disolución del éster metílico del ácido (R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-isocianato-propiónico (3,048 g) en DMF anhidra (50 ml) bajo Ar. Se dejó que se agitara la mezcla a 0ºC durante 4 h. Se evaporó la mezcla de reacción a vacío. Se diluyó el residuo en EtOAc (300 ml), se lavó la fase orgánica con HCl 0,1 N (2 x 90 ml), NaOCH3 0,1 N y salmuera. Volvió a extraerse la fase acuosa con EtOAc, se secaron las fases orgánicas combinadas bajo Na2SO4, se
15 filtraron y se evaporaron. Se purificó el producto bruto con cromatografía en columna para obtener una espuma estable, incolora.
Producto intermedio 99d):
Se disolvió el producto intermedio 99c) en una mezcla de MeOH (2 ml) y THF (6 ml) a 0ºC. Se añadió una disolución
20 de hidróxido de litio monohidratado (73 mg) en H2O (2 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 3 h. Se neutralizó la mezcla de reacción mediante la adición de HCl 1 N y se evaporaron el MeOH y THF a vacío. Se acidificó la fase acuosa con HCl 1 N (pH 1-2). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (30 ml). Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Volvieron a extraerse las fases acuosas con EtOAc, se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. Se secó el producto bruto a alto vacío para dar una espuma blanca.
25 Ejemplo 99:
Se agitaron el producto intermedio 99d) (2,523 mg), HOBt (1,113 g), EDCl (1,974 g) y NMM (1,47 ml) en DMF (50 ml) durante una hora a temperatura ambiente. Se añadieron triclorhidrato de 3-((R)-2-pirrolidin-1-il-butoxi)1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[2,4’]bipiridinilo (2,050 g) y una segunda porción de NMM (1,33 ml) y se continuó con la agitación durante la noche. Se evaporó la DMF a vacío y se disolvió el aceite naranja restante en acetato de etilo (300 ml). Se lavó la disolución orgánica con Na2CO3 1 N (2 x 150 ml) y salmuera. Volvió a extraerse una vez cada fase acuosa con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa.
Síntesis del ejemplo 125:
Producto intermedio 125a):
Se disolvió acetato de mercurio (1,625 g) en agua (6 ml). Se añadió gota a gota una disolución de 3-metileno-N-Bocpiperidina (0,986 g) en THF (6 ml) a temperatura ambiente. Tras 20 min. se había disuelto el acetato de mercurio y la disolución inicialmente amarilla se volvió transparente e incolora. Se agitó la mezcla otros 40 min. a temperatura ambiente. Se enfrió la reacción en agua con hielo y se añadió una disolución de hidróxido de sodio 3 N (5 ml). 15 Apareció un color marrón. Entonces se añadió una disolución de borohidruro de sodio (0,19 g) en NaOH 3 N (5 ml) y se agitó la mezcla durante 15 min. Se añadió ácido acídico hasta que se alcanzó pH 6 y cesó el desprendimiento de hidrógeno. Se decantó la mezcla del mercurio precipitado y se evaporó. Se repartió el residuo entre agua y acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. Quedó un aceite amarillo pálido que se purificó mediante cromatografía en columna. Se obtuvo el producto en forma de un aceite
20 viscoso, incoloro, transparente que se secó a alto vacío.
Producto intermedio 125b):
Se disolvió el producto intermedio 125a) (846 mg) en dioxano (30 ml). Se añadió HCl 4 N en dioxano (30 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se evaporaron los disolventes y se sometió a 25 evaporación conjunta el residuo varias veces con tolueno. Se lavó el sólido amarillo pálido restante y se secó a alto vacío durante la noche.
Producto intermedio 125c):
A una disolución enfriada con hielo del éster metílico del ácido (R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-isocianato-propiónico (271
30 mg) en DMF (2,5 ml) se le añadió una disolución del producto intermedio 125b) (300 mg) y Et3N (279 µl) en DMF (3 ml). Se dejó que se agitara la mezcla a 0ºC durante 4 h. Se evaporó la mezcla de reacción a vacío. Se diluyó el residuo con EtOAc (50 ml), se lavó la fase orgánica con HCl 0,1 N (2 x 20 ml) y salmuera. Volvió a extraerse la fase acuosa con EtOAc y se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó.
Producto intermedio 125d):
Se disolvió el producto intermedio 125c) (404 mg) en MeOH (1,5 ml) y THF (5,0 ml) a 0ºC. Se añadió una disolución de hidróxido de litio monohidratado (83 mg) en H2O (1,5 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1,5 h. Se neutralizó la mezcla de reacción mediante la adición de HCl 1 N y se evaporaron el MeOH y THF a vacío. Se acidificó la fase acuosa con HCl 1 N (pH 1-2). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml). Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Volvieron a extraerse las fases acuosas con EtOAc, se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se evaporó a vacío para dar una espuma incolora.
Ejemplo 125:
10 Se agitaron el producto intermedio 125d) (190 mg), HOBt (64,7 mg), EDCl (138 mg) y NMM (102 µl) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron triclorhidrato de [(R)-1-(1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro[2,4’]bipiridinil-3-iloximetil)-propil]-dimetil-amina (163 mg) y una segunda porción de NMM (93 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se evaporó la DMF a vacío y se disolvió el aceite amarillo restante en acetato de etilo (100 ml). Se lavó la disolución orgánica con Na2CO3 1 N (2 x 30 ml) y salmuera. Volvió a extraerse una vez cada
15 fase acuosa con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa.
Síntesis del ejemplo 127:
Producto intermedio 127a):
20 Al Boc-(S)-1-azetidin-2-il-metanol (J.Med.Chem. 2005, 48, 7637-7647) (1,47 g) en DCM (20 ml) se le añadió TFA (10 ml) a 0ºC y se agitó la disolución a dicha temperatura durante 1,5 h. La evaporación de todos los volátiles y la evaporación conjunta con tolueno (2 x 20 ml) condujeron al compuesto deseado como un aceite amarillo turbio.
Producto intermedio 127b):
A una disolución enfriada con hielo del éster metílico del ácido (R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-isocianato-propiónico (síntesis descrita anteriormente) (587 mg) en DCM abs. (6 ml) se le añadió una disolución del producto intermedio 127a) (1,51 g) y trietilamina (0,90 ml) en DMF abs. (4 ml) bajo argón. Se dejó que se agitara la mezcla a 0ºC durante
5 5 h, antes de que se evaporaran todos los volátiles. Se diluyó el residuo con EtOAc (100 ml) y se lavó la fase orgánica con HCl 0,1 M (2 x 50 ml) y agua (50 ml). Se combinaron todas las fases acuosas y volvieron a extraerse con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía para proporcionar el éster deseado como un sólido blanco.
10 Producto intermedio 127c):
Se añadió una disolución de hidróxido de litio (36 mg) en agua (0,9 ml) bajo argón a 0ºC a una disolución del producto intermedio 127b) (274 mg) en MeOH (2,0 ml) y THF (4,3 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 2 h. Se neutralizó la mezcla mediante la adición de HCl 1 M y se eliminó la mayor parte de MeOH y THF a vacío.
15 Entonces se acidificó el residuo con HCl 1 M hasta pH 3-4 y se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 25 ml). Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera (en cada caso con 25 ml). Volvieron a extraerse las fases acuosas con EtOAc (25 ml), se secó la fase orgánica combinada (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el ácido correspondiente como espuma incolora.
Ejemplo 127:
Se disolvieron triclorhidrato de [(R)-1-(1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[2,4’]bipiridinil-3-iloximetil)-propil]-dimetil-amina (125 mg) y el producto intermedio 127c) (123 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (62 mg) y N-metilmorfolina (114 µl) en DMF (5 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 30 min. se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)N’-etilcarbodiimida (94 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió una cantidad adicional de N
25 metilmorfolina (24 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (50 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. (3 x 25 ml). Se combinaron todas las fases acuosas y volvieron a extraerse con EtOAc (25 ml). Entonces se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar la amina deseada como resina amarillenta.
30 Síntesis del ejemplo 129: Producto intermedio 129a):
Se añadieron trifluorometiltrimetilsilano (0,93 ml) y fluoruro de cesio (0,96 g) a una disolución de benzhidril-azetidin3-ona (1,00 g) en THF (12.5 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 1 h, se añadieron NH4Cl sat. (12,5 ml) y fluoruro de tetrabutilamonio (498 mg) y se continuó con la agitación durante otras 6 h. Se extrajo la mezcla con dietil éter (3 x 50 ml) y se secó la fase orgánica sobre MgSO4. La concentración a vacío proporcionó un aceite naranja, que se purificó mediante cromatografía para proporcionar el alcohol deseado en forma de un aceite amarillo.
Producto intermedio 129b):
Se añadieron hidróxido de paladio, al 20% en peso sobre carbono (202 mg) y HCl 1 M (1,52 ml) a una disolución del producto intermedio 129a) (466 mg) en MeOH. Se hidrogenó la mezcla de reacción a 1 bar de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. Se filtró el catalizador a través de Celite y se lavó con metanol. Se concentró y se secó el filtrado a vacío. Entonces se lavó el residuo con hexanos. Se decantó la fase orgánica y se obtuvo un sólido
15 beis.
Producto intermedio 129c):
A una disolución enfriada con hielo del éster metílico del ácido (R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-isocianato-propiónico (síntesis descrita anteriormente) (178 mg) en DCM abs. (3 ml) se le añadió una disolución del producto intermedio
20 129b) (230 mg) y trietilamina (0,27 ml) en DMF abs. (2 ml) bajo argón. Se dejó que se agitara la mezcla a 0ºC durante 3 h. Entonces se diluyó la mezcla con EtOAc (50 ml) y se lavó la fase orgánica con HCl 0,1 M (2 x 25 ml) y agua (25 ml). Se combinaron todas las fases acuosas y volvieron a extraerse con EtOAc (2 x 50 ml). Entonces se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía para proporcionar el éster deseado como una espuma incolora.
Producto intermedio 129d):
Se añadió una disolución de hidróxido de litio (17 mg) en agua (0,5 ml) bajo argón a 0ºC a una disolución del producto intermedio 129c) (151 mg) en MeOH (0,9 ml) y THF (2,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 3 h. Se neutralizó la mezcla mediante la adición de HCl 1 M y se eliminó la mayor parte del MeOH y THF a vacío. Entonces se acidificó el residuo con HCl 1 M hasta pH 3-4 y se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 25 ml). Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera (en cada caso con 25 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el ácido correspondiente como una resina incolora.
Ejemplo 129:
Se disolvieron triclorhidrato de [(R)-1-(1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[2,4’]bipiridinil-3-iloximetil)-propil]-dimetil-amina (111 mg) y el producto intermedio 129d) (125 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (55 mg) y N-metilmorfolina (100 µl) en DMF (5 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 30 min. se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)N’-etilcarbodiimida (82 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió una cantidad adicional de N
15 metilmorfolina (100 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (50 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. (3 x 25 ml). Se combinaron todas las fases acuosas y volvieron a extraerse con EtOAc (25 ml). Entonces se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar la amina deseada como una resina amarillenta.
20 Síntesis del ejemplo 130:
Producto intermedio 130a):
En un matraz secado a la llama se suspendieron yoduro de trimetilsulfoxonio (2,57 g) e hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 476 mg) en DMSO (8,8 ml) a 10ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se
25 añadió gota a gota una disolución de terc-butil-3-oxopirrolidin-1-carboxilato (2,00 g) en DMSO (2,2 ml) en un plazo de 15 min. Se continuó con la agitación durante 1 hora. Se hidrolizó la reacción mediante la adición de agua con hielo (50 ml) y salmuera (50 ml). Se extrajo la suspensión acuosa con dietil éter (2 x 50 ml). Se lavó la disolución de éter combinada con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. Se evaporó el filtrado a vacío para dar un aceite marrón viscoso que se purificó mediante destilación de Kugelrohr. Se obtuvo el producto como un aceite incoloro.
Producto intermedio 130b):
En un matraz secado a la llama se suspendió cianuro de cobre(I) (105 mg) en THF anhidro (2 ml). Se enfrió la suspensión hasta -76ºC y se añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M en THF, 9,34 ml). Se agitó la mezcla
5 durante 1 hora, seguido por la adición lenta de una disolución del producto intermedio 130a) (155 mg) en THF anhidro (1 ml). Se calentó lentamente la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se repartió la mezcla entre NH4Cl acuoso saturado y dietil éter. Se lavó la fase de éter con agua y salmuera. Volvió a extraerse cada fase acuosa una vez con dietil éter. Se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna.
10 Producto intermedio 130c):
Se disolvió el producto intermedio 130b) (116 mg) en dioxano (6 ml). Se añadió HCl 4 N en dioxano (6 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se evaporaron los disolventes y se sometió a evaporación conjunta el residuo varias veces con tolueno. Se secó el sólido rojo pálido restante a alto vacío.
15 Producto intermedio 130d):
A una disolución enfriada con hielo del éster metílico del ácido (R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-isocianato-propiónico (125 mg) en DMF (4 ml) se le añadió una disolución del producto intermedio 130c) (89 mg) y trietilamina (134 µl) en DMF anhidra (2 ml) bajo argón. Se dejó que se agitara la mezcla a 0ºC durante 2 horas y 2 horas adicionales a
20 temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla de reacción a vacío. Se diluyó el residuo con DCM (80 ml), se lavó la fase orgánica con HCl 0,1 N (20 ml), NaHCO3 1 N (20 ml) y salmuera. Volvió a extraerse cada fase acuosa con DCM, entonces se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. Se obtuvo un aceite marrón pálido y se secó a alto vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna.
Producto intermedio 130e):
Se disolvió el producto intermedio 130d) (171 mg) en MeOH (1 ml) y THF (5 ml) a 0ºC. Se añadió una disolución de hidróxido de litio monohidratado (34,6 mg) en H2O (1 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 4 h. Se neutralizó la mezcla de reacción mediante la adición de HCl 1 N y se evaporaron el MeOH y THF a vacío. Se acidificó la fase acuosa con HCl 1 N (pH 1-2) y se extrajo con EtOAc (1 x 20 ml). Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Volvieron a extraerse las fases acuosas con EtOAc, se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se evaporó a vacío para dar una espuma blanca. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna.
Ejemplo 130:
Se mezclaron triclorhidrato de [(R)-1-(1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[2,4’]bipiridinil-3-iloximetil)-propil]-dimetil-amina (123 mg), el producto intermedio 130e) (165 mg) y HOBt (73 mg) en DCM (6 ml). Se añadieron EDCl (73 mg) y NMM (132 µl). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió una segunda porción de NMM (28 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc (50 ml) y se lavó con Na2CO3 1 N (3 x
15 25 ml) y salmuera. Volvió a extraerse una vez cada fase acuosa con EtOAc. Se secó la fase orgánica combinada (Na2SO4), se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa.
Síntesis del ejemplo 133:
Producto intermedio 133a):
20 Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (5,88 g) a una disolución de 3-oxetanona (1,00 g) y N-bencil-metilamina (2,52 g, 2,7 ml) en 1,2-dicloroetano (300 ml), seguido inmediatamente por la adición de ácido acético (1,6 ml). Tras agitarse vigorosamente durante 18 h a temperatura ambiente, se enfrió la suspensión fina resultante hasta 0ºC y se extinguió la reacción mediante la adición cuidadosa de 200 ml de agua. Se dejó que se agitara el sistema durante 1 h hasta alcanzar la hidrólisis completa del reactivo que quedaba. Entonces se recogió la fase orgánica y se extrajo
25 adicionalmente la fase acuosa con DCM (2 x 50 ml). Entonces se lavó la fase orgánica combinada con NaHCO3 sat. (2 x 50 ml), H2O (50 ml) y salmuera (75 ml). Tras el secado sobre Na2SO4, la filtración y la evaporación del disolvente, se obtuvo el compuesto como un jarabe naranja bruto. La purificación mediante cromatografía proporcionó el compuesto deseado en forma de un aceite amarillento.
Producto intermedio 133b):
Se hidrogenó el producto intermedio 133a) (1,94 g) en disolución en EtOAc (25 ml) durante la noche en presencia de hidróxido de paladio, al 20% en peso sobre carbono (195 mg) a 1 bar de hidrógeno a temperatura ambiente. La filtración a través de un filtro de jeringa del sobrenadante y el lavado adicional del catalizador con EtOAc (5 ml) dieron una disolución pura del compuesto deseado en 30 ml de EtOAc.
Producto intermedio 133c):
A una disolución enfriada con hielo del éster metílico del ácido (R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-isocianato-propiónico
10 (síntesis tal como se describió anteriormente) (450 mg) en DCM abs. (10 ml) se le añadió una disolución del producto intermedio 133b) en EtOAc (6 ml; 2,62 mmol). Se dejó que se agitara la mezcla a 0ºC durante 1 h, entonces se dejó que volviera hasta temperatura ambiente durante 17 h. En ese momento se evaporaron todos los volátiles y se secó exhaustivamente la cera incolora resultante a vacío para eliminar el exceso del producto intermedio 133b) y dar el éster deseado en una forma pura.
15 Producto intermedio 133d):
Se añadió una disolución de hidróxido de litio (80 mg) en agua (1,5 ml) bajo argón a 0ºC a una disolución del producto intermedio 133c) (698 mg) en MeOH (9,0 ml) y THF (1,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 2 h. Se neutralizó la mezcla mediante la adición de ácido trifluoroacético (380 mg; 260 µl) y se eliminó la mayor parte
20 de MeOH y THF a vacío. Entonces se diluyó el residuo con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el ácido correspondiente como una espuma incolora tras un secado exhaustivo a alto vacío.
Ejemplo 133:
25 Se disolvieron el triclorhidrato de [(R)-1-(1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[2,4’]bipiridinil-3-iloximetil)-propil]-dimetil-amina (120 mg) y el producto intermedio 133d) (153 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (61 mg) y N-metilmorfolina (119 µl) en DMF (15 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 30 min. se añadió clorhidrato de N-(3dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (88 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió una cantidad adicional de N-metilmorfolina (26 µl) y se continuó con la agitación durante la noche. Se evaporaron los volátiles y se repartió el residuo entre EtOAc (50 ml) y NaHCO3 sat. (25 ml). Se recogió la fase orgánica y se lavó
5 adicionalmente con NaHCO3 sat. (2 x 25 ml). Se combinaron las fases acuosas y se extrajeron de nuevo con DCM (10 ml). Entonces se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar la sal de bis-formiato del derivado deseado como una resina amarillenta.
Síntesis del ejemplo 134:
10 Producto intermedio 134a)
Se añadió N-bencil-metilamina (1,05 g, 1,12 ml) a una disolución de p-tosilato de 3-hidroximetil-3-metiloxetano (2,23 g) en acetonitrilo (35 ml), en presencia de Na2CO3 anhidro sólido (2,00 g). Entonces se agitó vigorosamente la suspensión a temperatura ambiente durante 6 días, momento en el cual no pudo observarse ningún progreso más
15 en la conversión. Se evaporaron todos los volátiles y se repartió el residuo entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). Se recogió la fase orgánica y se lavó adicionalmente con agua y salmuera (25 ml cada una). Se extrajo de nuevo la fase orgánica combinada con DCM (25 ml). Entonces se seco la fase orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar un jarabe bruto parcialmente cristalizado. La purificación mediante cromatografía proporcionó el compuesto deseado en forma de un aceite amarillento.
20 Producto intermedio 134b)
Se hidrogenó el producto intermedio 134a) (360 mg) en disolución en EtOAc (10 ml) durante la noche en presencia de hidróxido de paladio, al 20% en peso sobre carbono (60 mg) a 1 bar de hidrógeno a temperatura ambiente. La filtración a través de un filtro de jeringa y el lavado adicional del catalizador con EtOAc (5 ml) dieron una disolución
25 pura del compuesto deseado en 15 ml de EtOAc.
Producto intermedio 134c)
A una disolución enfriada con hielo de éster metílico del ácido (R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-isocianato-propiónico (síntesis tal como se describió anteriormente) (300 mg) en DCM abs. (9 ml) se le añadió una disolución del producto
30 intermedio 134b) en EtOAc (15 ml; 1,75 mmol). Se dejó que se agitara la mezcla a 0ºC durante 1 h, entonces se dejó que volviera a temperatura ambiente durante 17 h. En ese momento se evaporaron todos los volátiles para dar una cera/jarabe amarillo pálido. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía para proporcionar el éster deseado como un jarabe transparente que cristalizaba al almacenarlo a temperatura ambiente.
Producto intermedio 134d)
Se añadió una disolución de hidróxido de litio (42 mg) en agua (0,8 ml) bajo argón a 0ºC a una disolución del producto intermedio 134c) (305 mg) en MeOH (5,0 ml) y THF (0,8 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 2 h. Se neutralizó la mezcla mediante la adición de ácido trifluoroacético (200 mg; 135 !l) y se eliminó la parte principal de MeOH y THF a vacío. Entonces se diluyó el residuo con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el ácido correspondiente como un jarabe viscoso incoloro que forma una espuma inestable a alto vacío.
Ejemplo 134:
Se disolvieron clorhidrato de [(R)-1-(1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[2,4’]bipiridinil-3-iloximetil)-propil]-dimetil-amina (100 mg) y el producto intermedio 134d) (115 mg), 1-hidroxi-benzotriazol hidratado (52 mg) y N-metilmorfolina (100 !l) en DCM (15 ml). Tras agitarse a temperatura ambiente durante 30 min. se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (75 mg) y se continuó con la agitación durante otra hora. Se añadió una 15 cantidad adicional de N-metilmorfolina (22 !l) y se continuó con la agitación durante la noche. Se evaporaron los volátiles y se repartió el residuo entre EtOAc (50 ml) y NaHCO3 sat. (25 ml). Se recogió la fase orgánica y se lavó adicionalmente con NaHCO3 sat. (2 x 25 ml). Se combinaron las fases acuosas y se extrajeron de vuelta con DCM (10 ml). Entonces se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar la sal de bis-formiato del derivado deseado
20 como una resina amarillenta.
A continuación se muestran, a modo de ejemplo, ejemplos adicionales:
Ensayos biológicos
A. Ensayo de unión
Se usó un ensayo de unión a membrana para identificar los inhibidores competitivos de NDP-alfa-MSH marcada con fluorescencia que se une a preparaciones de membrana celular de HEK293 que expresan receptores de melanocortina humanos.
Se dispensa el compuesto de prueba o NDP-alfa-MSH sin marcar a diversas concentraciones a una placa de microtitulación de 384 pocillos. Se dispensa NDP-alfa-MSH marcada con fluorescencia a una sola concentración, seguido por la adición de preparaciones de membrana. Se incuba la placa durante 5 h a temperatura ambiente.
Se determina el grado de polarización de fluorescencia con un lector de microplacas de polarización de fluorescencia.
B. Ensayo funcional
Se determina la actividad agonística de los receptores de melanocortina humanos en un ensayo a base de
5 membranas homogéneas. Se revela la competición entre AMPc sin marcar y una cantidad fija de AMPc marcado con fluorescencia para un número limitado de sitios de unión en un anticuerpo específico para AMPc mediante polarización de fluorescencia.
Se dispensa el compuesto de prueba o NDP-alfa-MSH sin marcar a diversas concentraciones a una placa de microtitulación de 384 pocillos. Se añaden preparaciones de membrana de células HEK293 que expresan los
10 receptores de melanocortina humanos. Tras un corto periodo de preincubación, se añade una cantidad apropiada de ATP, GTP y el anticuerpo de AMPc y se incuba adicionalmente la placa antes de dispensar el conjugado de AMPc marcado con fluorescencia. Se incuba la placa durante 2 h a 4ºC antes de someterla a lectura en un lector de microplacas de polarización de fluorescencia. La cantidad de AMPc producida como respuesta a un compuesto de prueba se compara con la producción de AMPc que resulta de la estimulación con NDP-alfa-MSH.
15 Se sometieron a prueba compuestos representativos de la presente invención y se encontró que se unían al receptor 4 de la melanocortina. Generalmente se encontró que estos compuestos tienen valores de CI50 inferiores a 2 !M.
En la tabla se listan los valores de CI50 del ensayo de unión a MC-4Rh y los valores de CE50 del ensayo funcional. Se agruparon los valores de CI50 y CE50 en 3 clases:
20 a � 0,1 !M; b > 0,1 !M y � 1,0 !M; c > 1,0 !M

Tabla 16: Datos biológicos para ejemplos seleccionados de la invención
Ejemplo
Ensayo de unión a MC-4Rh CI50/µM Ensayo funcional de MC-4Rh CE50/µM % de activación del ensayo funcional
SHU-9119
a - 7
NDP-a-MSH
a a 100
1
a - 0
2
a - 0
3
b - 0
4
a - 0
5
a - 0
6
a - 0
7
a - 0
8
a - 0
9
a - 0
10
b - 0
11
a - 0
12
a - 0
13
b - 0
14
b - 0
15
a - 0
16
a - 0
17
a - 0
18
a - 0
19
a - 0
20
a - 0
21
a - 0
22
a - 0
23
b - 0
24
a - 0
25
a - 0
26
b - 0
27
a - 0
28
b - 0
29
b - 0
30
a - -8
31
a - -3
32
a c 36
33
b - 0
34
c - -3
35
b - 7
36
a - 8
37
b - -2
38
b - -5
39
a - -13
40
a - -11
41
b - -1
42
b - -1
43
b - 0
44
b - -4
45
a b -27
46
c - -13
47
a b -36
48
a - 0
49
b - -3
50
a - 0
51
b - 0
52
b - 4
53
c - 1
54
b - 10
55
b - 2
56
a - -5
57
a - 5
58
b - 4
59
a - -1
60
a - -12
61
a - 1
62
a - -10
63
a - 0
64
a - 13
65
a - 0
66
b - 0
67
c c 33
68
a - -5
69
a - -7
70
a - -2
71
a - -4
72
a - 0
73
a - -15
74
a - -5
75
a - -1
76
a - 0
77
a - 0
78
a - 0
79
a - 0
80
a - 0
81
a - 0
82
a - 0
83
a - 0
84
a - 0
85
a - 0
86
a - 0
87
a - 0
88
a - 0
89
a - 0
90
a - 0
91
a - 0
92
a - 0
93
a - 0
94
a - 0
95
a - 0
96
a - 0
97
a - 8
98
a - 13
99
a - 0
100
a - -7
101
a - 5
102
a - -1
103
a a -9
104
a - 3
105
a - -3
106
a - -1
107
a - -2
108
a - 0
109
a - -11
110
a - 0
111
a - -23
112
a - -8
113
a - -14
114
a - -3
115
a - -8
116
a - -1
117
a - 0
118
a - 11
119
a - 11
120
a - 5
121
a - -6
122
a - 0
123
a - 3
124
a - -2
125
a - -8
126
a - -8
127
a - -3
128
a - -8
129
a - -5
130
a - -2
131
a - -2
132
a - -4
133
a - -6
134
a - -2
135
a - 3
136
a - 10
137
a - 8
138
a - 9
139
a - -10
140
a - 6
141
a - -3
142
a a -32
143
a - -1
144
a - 2
C. Modelos de ingesta de comida in vivo
1. Paradigma de alimentación espontánea
Se mide la ingestión de comida en ratas tras la administración i.p., s.c. o p.o. del compuesto de prueba (véase por ejemplo A.S. Chen et al. Transgenic Res 2000 Apr; 9(2):145-154).
5 2. Modelo de anorexia inducida por LPS y caquexia inducida por tumor
Se determina la prevención o mejora de la anorexia inducida por la administración de lipopolisacárido (LPS) o la caquexia inducida por el crecimiento tumoral tras la administración i.p. o p.o. de compuestos de prueba a ratas (véase por ejemplo D.L. Marks, N. Ling, y R.D. Cone, Cancer Res 2001 15 de febrero;61 (4):1432-1438).
D. Ensayo ex copula en ratas
10 Se usan ratas Sprague Dawley derivadas de cesárea (CD) macho sexualmente maduras (más de 60 días de edad) con el ligamento suspensorio retirado quirúrgicamente para evitar la retracción del pene de vuelta al prepucio durante las evaluaciones ex copula. Los animales reciben comida y agua a voluntad y se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad normal. Se realizan los estudios durante el ciclo de luz.
1. Acondicionamiento a la restricción supina para las pruebas de reflejos ex copula
Este acondicionamiento dura aproximadamente 4 días. Día 1, se colocan los animales en un restrictor a oscuras y se dejan durante 15 - 30 minutos. Día 2, se limitan los animales en posición supina en el restrictor durante 15 - 30 minutos. Día 3, se limitan los animales en posición supina con el prepucio retraído durante 15 - 30 minutos. Día 4, se limitan los animales en posición supina con el prepucio retraído hasta que se observan respuestas del pene. Algunos animales requieren días adicionales de acondicionamiento antes de estar completamente aclimatados a los procedimientos; los que no responden se eliminan de la evaluación posterior. Después de cualquier manipulación o evaluación, se les administra a los animales una recomensa para garantizar un refuerzo positivo.
2. Pruebas de reflejos ex copula
Se limitan suavemente las ratas en posición supina con su torso anterior ubicado dentro de un cilindro de tamaño adecuado para permitir una limpieza normal de las patas y de la cabeza. Para una rata de 400 - 500 gramos, el diámetro del cilindro es de aproximadamente 8 cm. Se limitan el torso inferior y las extremidades posteriores con un material no adhesivo (vetrap). Se sujeta un trozo adicional de vetrap con un orificio en el mismo, a través del que se hará pasar el glande, sobre el animal para mantener el prepucio en una posición retraída. Se observarán las respuestas del pene, denominadas normalmente pruebas de reflejos genitales ex copula. Normalmente, se producirán espontáneamente una serie de erecciones del pene en el plazo de unos pocos minutos tras la retracción del prepucio. Los tipos de respuestas eréctiles reflexogénicas normales incluyen alargamiento, engrosamiento, encopamiento y basculación. Un alargamiento se clasifica como una extensión del cuerpo del pene. Un engrosamiento es una dilatación del glande. Un encopamiento se define como una erección intensa en la que el margen distal del glande se ensancha momentáneamente formando una copa. Una basculación es una dorsiflexión del cuerpo del pene.
Se realizan evaluaciones de referencia y/o con vehículo para determinar cómo, y si, un animal responderá. Algunos animales tienen una duración larga hasta la primera respuesta mientras que otros no responden en general. Durante esta evaluación de referencia se registran la latencia hasta la primera respuesta, el número y el tipo de respuestas. El marco de tiempo de prueba es de 15 minutos tras la primera respuesta.
Tras un mínimo de 1 día entre evaluaciones, se les administra a estos mismos animales el compuesto de prueba a 20 mg/kg y se evalúan para determinar los reflejos del pene. Todas las evaluaciones se graban en vídeo y se puntúan posteriormente. Se recogen los datos y se analizan usando pruebas de la t de 2 colas para datos apareados para comparar las evaluaciones de referencia y/o con vehículo con respecto a las evaluaciones tratadas con fármaco para animales individuales. Se utilizan grupos de un mínimo de 4 animales para reducir la variabilidad.
Se incluyen controles de referencia positiva en cada estudio para garantizar la validez del estudio. Se les puede dosificar a los animales mediante varias vías de administración dependiendo de la naturaleza del estudio que vaya a realizarse. Las vías de administración incluyen intravenosa (i.v.), intraperitoneal (i.p.), subcutánea (s.c.) e intracerebroventricular (i.c.v.).
E. Modelos de disfunción sexual femenina
Los ensayos en roedores relevantes para la receptividad sexual femenina incluyen los modelos de comportamiento de lordosis y las observaciones directas de la actividad copulatoria. También hay un modelo de reflejos uretrogenitales en ratas con sección medular completa anestesiadas para medir el orgasmo en ratas tanto macho como hembra. Estos y otros modelos animales establecidos de disfunción sexual femenina se describen en K.E. McKenna et al, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30): R1276-R1285, 1991; K.E. McKenna et al, Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40:151-156, 1991; y L.K. Takahashi et al, Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359: 194-207, 1985.
Ejemplos de una composición farmacéutica
Como realización específica de una composición oral de un compuesto de la presente invención, se formulan 23 mg del ejemplo 6 con lactosa dividida de manera suficientemente fina para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño 0.
Como otra realización específica de una composición oral de un compuesto de la presente invención, se formulan 28 mg del ejemplo 14 con lactosa dividida de manera suficientemente fina para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño 0.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado en referencia a ciertas realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la técnica apreciarán que pueden realizarse diversos cambios, modificaciones y sustituciones en las mismas sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, pueden ser aplicables dosificaciones eficaces distintas de las dosis preferidas tal como se expusieron anteriormente, como consecuencia de las respuestas farmacológicas específicas observadas y pueden variar dependiendo del compuesto activo particular seleccionado, así como del tipo de formulación y modo de administración empleados, y tales variaciones o diferencias en los resultados esperadas están contempladas según los objetos y las prácticas de la presente invención. Por tanto, se pretende que la invención esté limitada solamente por el alcance de las reivindicaciones a continuación.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto según la fórmula (I)
    y los enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables del 5 mismo, en la que R1 es -N(R10)-(C(R6)2)m-T
    -
    (C(R6)2)l-T o
    -O-(C(R6)2)m-T;
    10 R6 se selecciona independientemente de H, F, OH, OCH3,
    15 alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN,
    OH yOCH3, y cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, OH y OCH3;
    T es NR7R8,
    R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí de
    H,
    alquilo C1-6,
    alquenilo C2-6,
    alquinilo C2-6 y
    alquilen C2-6-O-alquilo C1-6, en los que cada alquilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, CN u OH;
    R9 se selecciona independientemente de
    halógeno,
    CN,
    OH,
    alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y
    OH, y
    O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquilen C1-6-O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
    halógeno, CN y OH, o NR12R13
    ; R10
    es H o
    alquilo C1-6; R11 se selecciona independientemente de
    halógeno,
    CN,
    OH,
    alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y
    OH,
    alquenilo C2-6,
    alquinilo C2-6,
    O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquilen C1-6-O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
    halógeno, CN y OH,
    alquil C0-6-cicloalquilo C3-6,
    -
    OC(O)-alquilo C1-6,
    -
    NH2,
    -
    NH(alquilo C1-6) y
    -
    N(alquilo C1-6)2; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre sí de
    alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con OH,
    alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilen C2-6-O-alquilo C1-6 y alquilen C2-6-N-(alquilo C1-6)2;
    5 W es CH, O o NR10; X es CH o N; Y es CH o N; Z es CH o N; A es un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-7 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno;
    10 B es CR2 o N; G es CR2 o N; D es CR2 o N; E es CR2 o N; con la condición de que una o dos de las variables B, G, D y E deben ser N;
    15 R2 se selecciona independientemente de H, F, Cl, CH3,
    20 OCH3 y CF3;
    R3 es H, Cl, F o
    25 CH3;
    R4 es Cl F o CH3;
    R5 es
    morfolina, opcionalmente sustituida con de 1 a 3 sustituyentes R14 iguales o diferentes,
    heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 7 miembros, que contiene en el anillo un átomo de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando el heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes R11 iguales o diferentes, o
    NR12R13
    35 ;
    R14
    es alquilo C1-6,
    alquilen C1-6-O-alquilo C1-6,
    alquilen C1-6-OH,
    alquilen C1-6-NH2,
    alquilen C1-6-NH-alquilo C1-6 o
    alquilen C1-6-N(alquilo C1-6)2; R15
    es H o
    alquilo C1-6; I es 0, 1, 2, 3 ó 4; m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
    o es 0, 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; r es 0, 1, 2, 3 ó 4; s es 1 ó 2, y t es 0 ó 1.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es -N(R10)-(C(R6)2)m-T
    -
    (C(R6)2)l-T o
    -O-(C(R6)2)m-T;
    R6 se selecciona independientemente de H, F, OH, OCH3, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN,
    OH yOCH3, y cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, OH y OCH3;
    T es NR7R8,
    morfolina, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí de
    H,
    alquilo C1-6,
    alquenilo C2-6,
    alquinilo C2-6 y
    alquilen C2-6-O-alquilo C1-6, en los que cada alquilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, CN u OH;
    R9 se selecciona independientemente de
    halógeno,
    CN,
    OH,
    alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y
    OH, y
    O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquilen C1-6-O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
    halógeno, CN y OH; R10
    es H o
    alquilo C1-C6; R11 se selecciona independientemente de
    halógeno,
    CN,
    OH,
    alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y
    OH, O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH,
    alquilen C1-6-O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, -NH2, -NH(alquilo C1-6) y
    5 -N(alquilo C1-6)2; X es CH o N; Y es CH o N; Z es CH o N; A es un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-7 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno;
    10 B es CR2 o N; G es CR2 o N; D es CR2 o N; E es CR2 o N; con la condición de que una o dos de las variables B, G, D y E deben ser N;
    15 R2 se selecciona independientemente de H, F, Cl, CH3,
    20 OCH3 y CF3;
    R3 es H, Cl, F o
    25 CH3; R4 es Cl o F;
    R5 es morfolina, opcionalmente sustituida con de 1 a 3 sustituyentes R14 iguales o diferentes, o NR12R13
    30 ;
    R12 y R13 se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6,
    alquilen C2-6-O-alquilo C1-6 y
    alquilen C2-6-N-(alquilo C1-6)2;
    R14 es
    alquilo C1-6,
    alquilen C1-6-O-alquilo C1-6,
    5
    alquilen C1-6-OH,
    alquilen C1-6-NH2,
    alquilen C1-6-NH-alquilo C1-6 o
    alquilen C1-6-N(alquilo C1-6)2;
    I es
    0, 1, 2, 3 ó 4;
    10
    m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
    o es
    0, 1 ó 2;
    p es
    0, 1, 2, 3 ó 4;
    q es
    0, 1, 2 ó 3;
    r es
    0, 1, 2, 3 ó 4 y
    15
    s es 1 ó 2.
  3. 3.
    Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 según la fórmula (I’)
    en la que B, G, D, E, R1, R3, R4 y R5 son tal como se definieron en la reivindicación 1 ó 2.
  4. 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que al menos uno de R7 y R8 se 20 selecciona de
    alquenilo C2-6,
    alquinilo C2-6 y
    alquilen C2-6-O-alquilo C1-6.
  5. 5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que 25 R2 se selecciona de H, F, Cl y CH3.
  6. 6.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que I es 2 ó 3, o m es 2 ó 3.
  7. 7.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como medicamento.
    30 8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento o la profilaxis de caquexia cancerosa, desgaste muscular, anorexia, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ansiedad y/o depresión.
  8. 9.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento o la profilaxis de obesidad, diabetes mellitus, disfunción sexual masculina o femenina y/o disfunción eréctil.
  9. 10.
    Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento
    para el tratamiento o la profilaxis de caquexia cancerosa, desgaste muscular, anorexia, esclerosis lateral 5 amiotrófica (ELA), ansiedad y/o depresión.
  10. 11. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de obesidad, diabetes mellitus, disfunción sexual masculina
    o femenina y/o disfunción eréctil.
  11. 12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 10 un portador farmacéuticamente aceptable.
ES08784892T 2007-07-19 2008-07-18 Derivados de heteroarilpiperidina sustituidos como moduladores del receptor 4 de la melanocortina. Active ES2371626T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95067607P 2007-07-19 2007-07-19
US950676P 2007-07-19
EP07014219 2007-07-19
EP07014219A EP2019100A1 (en) 2007-07-19 2007-07-19 Substituted heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2371626T3 true ES2371626T3 (es) 2012-01-05

Family

ID=38728783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08784892T Active ES2371626T3 (es) 2007-07-19 2008-07-18 Derivados de heteroarilpiperidina sustituidos como moduladores del receptor 4 de la melanocortina.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20100249093A1 (es)
EP (2) EP2019100A1 (es)
JP (1) JP2010533666A (es)
KR (1) KR20100033541A (es)
CN (1) CN101801950A (es)
AT (1) ATE530541T1 (es)
AU (1) AU2008277916B2 (es)
BR (1) BRPI0814382A2 (es)
CA (1) CA2694480C (es)
DK (1) DK2176250T3 (es)
ES (1) ES2371626T3 (es)
HR (1) HRP20110860T1 (es)
IL (1) IL202797A0 (es)
NZ (1) NZ582153A (es)
PL (1) PL2176250T3 (es)
PT (1) PT2176250E (es)
RU (1) RU2452734C2 (es)
SI (1) SI2176250T1 (es)
WO (1) WO2009010299A1 (es)
ZA (1) ZA201000153B (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009129097A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Angus Chemical Company Nitrated hydrocarbons, derivatives, and processes for their manufacture
CN102007093B (zh) * 2008-04-16 2014-07-02 安格斯化学公司 用于制备硝基丙烷的方法
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2794627B1 (en) 2011-12-22 2018-09-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
RS62701B1 (sr) 2011-12-29 2022-01-31 Rhythm Pharmaceuticals Inc Postupak lečenja poremećaja u vezi sa melanokortin-4 receptorom u heterozigotnim nosiocima
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2871547C (en) 2012-05-25 2021-05-25 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
EP2922823B1 (en) * 2012-11-20 2018-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine pde10 inhibitors
AU2013361200A1 (en) 2012-12-21 2015-07-23 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CN108601816A (zh) 2015-09-30 2018-09-28 节奏制药公司 治疗黑皮质素-4受体路径相关联病症的方法
US20210169969A1 (en) 2018-04-06 2021-06-10 Leonardus H.T. Van Der Ploeg Compositions for treating kidney disease
TWI721623B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
TWI721624B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
CN109879766A (zh) * 2019-03-02 2019-06-14 台州保灵药业有限公司 一种3-(nn-二甲基)氨基丁醇的合成方法
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2247298T3 (es) * 2001-01-23 2006-03-01 Eli Lilly And Company Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
US6977264B2 (en) * 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
US20040010010A1 (en) * 2002-04-30 2004-01-15 Ebetino Frank Hallock Melanocortin receptor ligands
JP2006505531A (ja) * 2002-09-11 2006-02-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン−4受容体作働薬としてのピペラジン尿素誘導体
WO2005047253A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Lg Life Sciences Ltd. Melanocortin receptor agonists
US7649002B2 (en) * 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US8138188B2 (en) * 2006-02-23 2012-03-20 Pfizer Inc. Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
EP1842846A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-10 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Phenylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009147775A (ru) 2011-08-27
AU2008277916A1 (en) 2009-01-22
US20100249093A1 (en) 2010-09-30
NZ582153A (en) 2011-09-30
EP2019100A1 (en) 2009-01-28
IL202797A0 (en) 2010-06-30
SI2176250T1 (sl) 2012-01-31
JP2010533666A (ja) 2010-10-28
WO2009010299A1 (en) 2009-01-22
CA2694480A1 (en) 2009-01-22
EP2176250B1 (en) 2011-10-26
WO2009010299A8 (en) 2009-04-02
AU2008277916B2 (en) 2012-02-02
ATE530541T1 (de) 2011-11-15
PT2176250E (pt) 2011-12-15
PL2176250T3 (pl) 2012-03-30
RU2452734C2 (ru) 2012-06-10
CN101801950A (zh) 2010-08-11
CA2694480C (en) 2012-05-15
BRPI0814382A2 (pt) 2015-01-27
KR20100033541A (ko) 2010-03-30
DK2176250T3 (da) 2012-02-13
HRP20110860T1 (hr) 2011-12-31
ZA201000153B (en) 2010-09-29
EP2176250A1 (en) 2010-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2371626T3 (es) Derivados de heteroarilpiperidina sustituidos como moduladores del receptor 4 de la melanocortina.
ES2360883T3 (es) Derivados de fenilpiperidina sustituida como moduladores del receptor de melanocortina-4.
JP2010522224A (ja) メラノコルチン−4受容体アンタゴニストとしての置換イミダゾピリジン誘導体
US20070155783A1 (en) Substituted cyclohexyl and piperidinyl derivates as melanocortin-4 receptor modulators
AU2004222090B2 (en) Substituted piperidine and piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
PT2189268E (pt) Aparelho e método para formar e arrefecer aberturas expandidas em tubos constituídos por material termoplástico
WO2005054278A1 (en) Substituted n-benzyl-lactam derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2010081666A1 (en) Substituted heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP2020405A1 (en) Substituted aryl or heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1460070B1 (en) Substituted piperidine and piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US20060241123A1 (en) Substituted piperidine and piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1826201A1 (en) Substituted phenylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators