PT2189268E - Aparelho e método para formar e arrefecer aberturas expandidas em tubos constituídos por material termoplástico - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE HETEROARILPIPERIDINA SUBSTITUÍDOS COMO MODULADORES DO RECETOR 4 DE MELANOCORTINA"

Campo da invenção A presente invenção refere-se a derivados de heteroarilpiperidina substituídos como moduladores do recetor 4 de melanocortina. Dependendo da estrutura e da estereoquímica os compostos da invenção são agonistas seletivos ou antagonistas seletivos do recetor 4 de melanocortina humano (MC-4R). Os agonistas podem ser utilizados para o tratamento de distúrbios e doenças tais como obesidade, diabetes e disfunção sexual, enquanto os antagonistas são úteis para o tratamento de distúrbios e doenças tais como caquexia do cancro, perda de massa muscular, anorexia, esclerose lateral amiotrófica, ansiedade e depressão. Geralmente todas as doenças e distúrbios em que está envolvida a regulação do MC-4R podem ser tratados com os compostos da invenção.

Antecedentes da invenção

As melanocortinas (MCs) derivam de pro-opiomelanocortina (POMC) via dissociação proteolítica. Estes péptidos, a hormona adrenocorticotrópica (ACTH), a hormona estimulante de a-melanócitos (α-MSH), β-MSH e γ-MSH, variam em tamanho de 12 a 39 aminoácidos. 0 agonista endógeno mais importante de todos para ativação central de MC-4R parece ser o tridecapéptido α-MSH. Entre as MCs foi relatado que a a-MSH atua como um neurotransmissor ou neuromodulador no cérebro. Os péptidos de MC, em particular a α-MSH, têm uma grande gama de efeitos nas funções biológicas incluindo comportamento alimentar, pigmentação e função exócrina. Os efeitos biológicos da α-MSH são mediados por uma subfamília 2 de 7 recetores transmembranares acoplados a proteína G, chamados recetores de melanocortina (MC-Rs). A ativação de qualquer um destes MC-Rs resulta na estimulação de formação de cAMP.

Até à data foram identificados cinco tipos distintos de subtipos de recetor para a MC (MC-1R a MC-5R) e estes são expressados em tecidos diferentes. 0 MC-1R foi inicialmente encontrado em melanócitos. Foi demonstrado que variantes naturais do MC-1R em animais levam a alterações na pigmentação e a uma cor da pelagem subsequente mais clara através do controlo da conversão de feomelanina em eumelanina através do controlo da tirosinase. A partir destes e outros estudos é evidente que o MC-1R é um regulador importante da produção de melanina e cor da pelagem em animais e cor da pele em humanos. 0 MC-2R é expressado na glândula suprarrenal representando o recetor de ACTH. 0 MC-2R não é um recetor para a a-MSH mas é o recetor para a hormona adrenocorticotrópica I (ACTH I) . 0 MC-3R é expressado no cérebro (predominantemente localizado no hipotálamo) e tecidos periféricos como o intestino e placenta, e estudos de anulação revelaram que o MC-3R pode ser responsável por alterações no comportamento alimentar, peso corporal e termogénese. 0 MC-4R é expressado principalmente no cérebro. Dados esmagadores apoiam o papel do MC-4R na homeostasia energética. A anulação genética e manipulação farmacológica de MC-4R em animais mostraram que o agonismo de MC-4R provoca perda de peso e o antagonismo de MC-4R produz ganho 3 de peso (A. Kask et al., "Selective antagonist for the melanocortin-4 recetor (HS014) increases food intake in free-feeding rats," Biochem. Biophys. Res. Commun., 245: 90-93 (1998)). 0 MC-5R é expressado ubiquamente em muitos tecidos periféricos incluindo gordura branca, placenta e também é observado um nivel baixo de expressão no cérebro. No entanto, a sua expressão é a mais elevada nas glândulas exócrinas. A anulação genética deste recetor em ratinhos resulta numa regulação alterada da função da glândula exócrina, levando a alterações na repulsão de água e termorregulação. Ratos com MC-5R anulado revelaram também uma produção reduzida de lipidos da glândula sebácea (Chen et al., Cell, 91: 789-798 (1997)).

Tem-se focado atenção no estudo de moduladores de MC-3R e MC-4R e na sua utilização no tratamento de distúrbios do peso corporal, tais como obesidade e anorexia. No entanto, a evidência mostrou que os péptidos de MC têm efeitos fisiológicos potentes além do seu papel na regulação da pigmentação, comportamento alimentar e função exócrina. Em particular, foi recentemente demonstrado que a α-MSH induz um efeito anti-inflamatório potente em modelos agudos e crónicos da inflamação incluindo doença inflamatória do intestino, lesão de isquemia/reperfusão renal e hepatite induzida por endotoxinas. A administração de α-MSH nestes modelos resulta em redução substancial dos danos no tecido mediados por inflamação, uma diminuição significativa na infiltração de leucócitos e uma redução dramática nos níveis elevados de citocinas e outros mediadores para níveis próximos do valor de base. Estudos recentes demonstraram que as ações anti-inflamatórias de a-MSH são mediadas por MC-1R. O mecanismo pelo qual o agonismo de MC- 4 IR resulta numa resposta anti-inflamatória é provavelmente através da inibição do ativador de transcrição pró-inflamatório, NF-κΒ. 0 NF-κΒ é um componente essencial da cascata pró-inflamatória e a sua ativação é um evento central na iniciação de muitas doenças inflamatórias. Adicionalmente, as ações anti-inflamatórias da α-MSH podem ser, em parte, mediadas pelo agonismo de MC-3R e/ou MC-5R.

Ainda não foi identificado um MC-R único especifico que possa ser visado para o controlo da obesidade, embora tenha sido apresentada evidência que a sinalização do MC-4R é importante na mediação do comportamento alimentar (S.Q. Giraudo et ai., "Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 recetor ligands," Brain Research, 80: 302-306 (1998)). Outras evidências para o envolvimento de MC-Rs na obesidade incluem: 1) a cutia (Avy) que expressa etopicamente um antagonista de MC-1R, MC-3R e MC-4R é obesa, indicando que o bloqueio da ação destes três MC-R's pode levar a hiperfagia e distúrbios metabólicos; 2) ratos com MC-4R anulado (D. Huszar et ai., Cell, 88: 131-141 (1997)) repetem o fenótipo da cutia e estes ratos são obesos; 3) o heptapéptido cíclico melanotanina II (MT-II) (um agonista não seletivo de MC-1R, -3R, -4R e -5R) injetado por via intracerebroventricular (ICV) em roedores, reduz a ingestão de alimentos em vários modelos de comportamento alimentar em animais (NPY, ob/ob, cutia, em jejum) enquanto o SHU-9119 injetado por ICV (antagonista de MC-3R e 4R; agonista de MC-1R e -5R) inverte este efeito e pode induzir hiperfagia; 4) foi descrito que o tratamento intraperitoneal crónico de ratazanas gordas Zucker com um derivado de α-NDP-MSH (HP-228) ativa os MC-1R, -3R, -4R e -5R e atenua a ingestão de alimentos e ganho de peso corporal ao longo de um período de 12 semanas (I. Corços et al., "HP-228 is a potent agonist of melanocortin recetor-4 5 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats", Society for Neuroscience Abstracts, 23: 673 (1997)). 0 MC-4R também parece desempenhar um papel noutras funções fisiológicas, nomeadamente no controlo do comportamento alimentar, ereção e tensão arterial. Disfunção erétil denota a condição médica de incapacidade para alcançar uma ereção peniana suficiente para relações sexuais bem-sucedidas. 0 termo "impotência" é frequentemente utilizado para descrever esta condição predominante. Constatou-se que os agonistas sintéticos do recetor de melanocortina iniciam ereções em homens com disfunção erétil psicogénica (H. Wessells et al., "Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study", J. Urol., 160: 389-393, (1998)). A ativação de recetores de melanocortina do cérebro parece originar uma estimulação normal da excitação sexual. A evidência para o envolvimento de MC-R na disfunção sexual masculina e/ou feminina é detalhada na WO 00/74679. A diabetes é uma doença na qual a aptidão de um mamífero para regular os níveis de glucose no sangue está comprometida porque o mamífero tem uma aptidão diminuída para converter a glucose em glicogénio para armazenagem nas células do músculo e fígado. Na diabetes de tipo I, esta aptidão diminuída para armazenar glucose é provocada por uma menor produção de insulina. A "diabetes tipo II" ou "Diabetes Mellitus Não Insulino-Dependente " (NIDDM) é a forma de diabetes que é devida a um resistência profunda à estimulação pela insulina ou ao efeito regulador na glucose e metabolismo de lípidos nos tecidos principais sensíveis à insulina, músculo, fígado e tecido adiposo. Esta 6 resistência à sensibilidade à insulina resulta numa ativação da captação de glucose pela insulina, oxidação e armazenagem no músculo insuficientes, e numa regressão inadequada da lipólise pela insulina no tecido adiposo e da produção e secreção de glucose no fígado. Quando estas células se tornam dessensibilizadas à insulina, o corpo tenta compensar produzindo níveis anormalmente elevados de insulina e origina hiperinsulinemia. A hiperinsulinemia está associada a hipertensão e peso corporal elevados. Uma vez que a insulina está envolvida na promoção da captação celular de glucose, aminoácidos e triglicéridos a partir do sangue por células sensíveis a insulina, a insensibilidade à insulina pode originar níveis elevados de triglicéridos e LDL que são fatores de risco em doenças cardiovasculares. A constelação de sintomas que inclui hiperinsulinemia combinada com hipertensão, peso corporal elevado, triglicéridos elevados e LDL elevado, é conhecida como Síndrome X. Os agonistas de MC-4R podem ser úteis no tratamento de NIDDM e da Síndrome X.

Entre os subtipos de recetor de MC, o recetor de MC4 também é de interesse em termos da relação com o stress e a regulação do comportamento emocional, como baseado nas seguintes observações. 0 stress inicia uma cascata complexa de respostas que incluem eventos endócrinos, bioquímicos e comportamentais. Muitas destas respostas são iniciadas pela libertação de fator de libertação de corticotrofina (CRF) (M.J. Owen e C.B. Nemeroff, "Physiology and pharmacology of corticotrophin releasing factor." Pharmacol. Rev. 43: 425-473 (1991)) . Além da ativação do sistema de CRF do cérebro, existem várias linhas de evidência que as melanocortinas (MCs), que provêm da proopiomelanocortina por processamento enzimático, medeiam respostas comportamentais e bioquímicas importantes ao stress e, consequentemente, distúrbios 7 induzidos por stress como ansiedade e depressão (Shigeyuki Chaki et ai, "Anxiolytic-Like and Antidepressant-Like Activities of MCL0129 (1-[ (S)-2-(4-Fluorophenyl)-2-(4-isopropylpiperadin-l-yl)ethyl]-4- [4-(2-methoxynaphthalen-1-yl)butyl]piperazine), a Novel and Potent Nonpeptide Antagonist of the Melanocortin-4 Recetor", J. Pharm. Exp. Ther. 304(2), 818-826 (2003)).

As doenças crónicas, tais como os tumores ou infeções malignos, estão frequentemente associadas a caquexia resultante de uma associação de uma diminuição no apetite e uma perda de massa corporal magra. Uma perda vasta de massa corporal magra é frequentemente desencadeada por um processo inflamatório e está geralmente associada a níveis aumentados de citocinas no plasma (e. g. TNF-α), o que aumenta a produção de α-MSH no cérebro. A ativação de recetores de MC4 no hipotálamo pela α-MSH reduz o apetite e aumenta o consumo de energia. Evidências experimentais em ratos com tumores sugerem que a caquexia pode ser evitada ou invertida por anulação genética do recetor de MC4 ou bloqueio do recetor de MC4. O aumento de peso corporal nos ratos tratados é atribuível a uma maior quantidade de massa corporal magra, a qual consiste principalmente de músculo esquelético (D.L. Marks et al. "Role of the central melanocortin system in cachexia." Câncer Res. 61: 1432-1438 (2001) ) .

Observações clínicas indicam, que a progressão de esclerose lateral amiotrófica (ALS) pode estar inversamente correlacionada com peso corporal (por exemplo, Ludolph AC, Neuromuscul Disord. (2006) 16 (8):530-8). Por conseguinte, os inibidores de MC-4R poderiam ser utilizados para tratar doentes com ALS. 8

Os moduladores do recetor de melanocortina já são conhecidos da literatura. WO 2004/024720 AI descreve derivados de piperazina ureia que são agonistas seletivos do recetor 4 de melanocortina humano e como tal são reivindicados como sendo úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios relacionados com a obesidade. A WO 2005/047253 AI descreve derivados de piperidina 4,4-dissubstituídos que são postulados atuarem como agonistas do recetor de melanocortina.

Derivados de piperidina substituídos também são descritos em DE 103 00973, a qual refere-se a ácidos e ésteres carboxílicos possuindo um anel de piperidina ou um anel de piperazina como o núcleo central da molécula e em que o núcleo está ainda substituído na posição para com um heterociclo de 5-7 membros, um anel fenilo, um anel de piridina ou um anel de tiazole. Os referidos anéis estão opcionalmente substituídos com um grupo éster. Os compostos são utilizados na preparação de um medicamento para o tratamento de dores de cabeça, diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM), doenças cardiovasculares, tolerância à morfina, doenças da pele, inflamações, rinite alérgica, asma, doenças com dilatação vascular e, consequentemente, com circulação sanguínea diminuída nos tecidos, tratamento agudo ou preventivo de ondas de calor menopáusicas de mulheres com uma insuficiência de estrogénio ou para o tratamento de dor. A WO 2007/115798 AI refere-se a derivados de fenilpiperidina substituídos que atuam como moduladores do recetor 4 de melanocortina e, desse modo, são úteis no tratamento de doenças e distúrbios em que está envolvida a regulação do MC-4R. 9

Face às deficiências por resolver no tratamento de várias doenças e distúrbios como discutido acima, é um objetivo da presente invenção proporcionar novos derivados de heteroarilpiperidina substituídos com aptidão melhorada para atravessar o barreira hematoencefálica, os quais são úteis como moduladores do recetor 4 de melanocortina para tratar caquexia do cancro, perda de massa muscular, anorexia, ansiedade, depressão, obesidade, diabetes, disfunção sexual, esclerose lateral amiotrófica e outras doenças com envolvimento de MC-4R.

Sumário da invenção A presente invenção refere-se a derivados de heteroarilpiperidina substituídos de fórmula estrutural (I)

em que R1, R3, R4, R5, B, D, E e G são definidos como descrito abaixo.

Os derivados de heteroarilpiperidina de fórmula estrutural (I) são eficazes como moduladores do recetor de melanocortina e são particularmente eficazes como moduladores seletivos do recetor 4 de melanocortina (MC-4R) . Eles são por conseguinte úteis para o tratamento de distúrbios em que está envolvida a ativação ou inativação do MC-4R. Os agonistas podem ser utilizados para o tratamento de distúrbios e doenças tais como obesidade, diabetes e disfunção sexual, enquanto os antagonistas são úteis para o tratamento de distúrbios e doenças tais como caquexia do cancro, perda de massa muscular, anorexia, esclerose lateral amiotrófica (ALS), ansiedade e depressão. 10

Assim, as presentes invenções referem-se a compostos de fórmula (I) para o tratamento e/ou profilaxia de caquexia do cancro, perda de massa muscular, anorexia, esclerose lateral amiotrófica (ALS), ansiedade, depressão, obesidade, diabetes mellitus, disfunção sexual masculina ou feminina e disfunção erétil.

Num outro aspeto, a invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de caquexia do cancro, perda de massa muscular, anorexia, esclerose lateral amiotrófica (ALS), ansiedade, depressão, obesidade, diabetes mellitus, disfunção sexual masculina ou feminina e disfunção erétil. A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Descrição Detalhada da invenção A presente invenção refere-se a derivados de heteroarilpiperidina substituídos úteis como moduladores do recetor de melanocortina, em particular, agonistas seletivos de MC-4R e antagonistas de MC-4R.

Os compostos da presente invenção são representados pela fórmula estrutural (I)

e os seus enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis, 11 em que R1 é -N (R10) - (C (A6) 2) m-T - (C(R6)2)i-T, ou -0-C (R6) 2) m-T ; -0-C(R6)2) R6 é independentemente selecionado de H, F, OH, OCH3, alquilo-Ci-6f opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN, OH e OCH3, e cicloalquilo-C3-6/ opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN, OH e OCH3; T é NR7R8

m9\.

y

w

R7 e R8 são independentemente um do outro selecionados de H, 12 alquilo-Ci-6, alcenilo-C2-6, alcinilo-C2-6, e alquileno-C2-6_0-alquilo-Ci-6í em que cada alquilo, alcenilo e alcinilo está opcionalmente substituído com um ou mais átomos de haloqéneo, CN ou OH; R9 é independentemente selecionado de halogéneo, CN, OH, alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, e O-alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, alquileno-Ci-6~0-alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, ou NR12R13; R10 é H, ou alquilo-Ci-g; R11 é independentemente selecionado de halogéneo, CN, OH, alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, alcenilo-C2-6, alcinilo-C2-6, 13 O-alquilo-Ci-6/ opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, alquileno-Ci-6-0-alquilo-Ci-6f opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, alquil-C0-6-cicloalquilo-C3-6, -0C (O) alquilo-Ci-6, -nh2, -NH (alquilo-Ci-õ) , e -N (alquilo-Ci-õ) 2/ 12 13 R e R são independentemente um do outro selecionados de alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com OH, alcenilo-C2^6/ alcinilo-C2_6, alquileno-C2-6-0-alquilo-Ci-6, e alquileno-C2-6-N- (alquilo-Ci-6) 2; W é X é Y é Z é A é CH, 0 ou NR10; CH ou N; CH ou N; CH ou N; um anel saturado, insaturado ou aromático de 3-7 membros contendo 0-2 átomos de azoto; B é CR2 ou N; G é CR2 ou N; D é CR2 ou N; E é CR2 ou N; na condição de que uma ou duas das variáveis B, G, D e E têm de ser N; 14 R2 é independentemente selecionado de H, F,

Cl, CH3, OCH3, e CF3; R3 é H,

Cl, F, ou CH3; R4 é Cl, F ou CH3; R5 é

morfolina, opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes R14 iguais ou diferentes, heterociclo saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros contendo no anel um átomo de azoto e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de 0, Ne S, em que o heterociclo está opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes R11 iguais ou diferentes, ou NR12R13; R14 é alquilo-Ci-6, alquileno-Ci-6_0-alquilo-Ci_6, alquileno-Ci-6_0H, 15 alquileno-Ci-6-NH2, alquileno-Ci-6-NH-alquilo-Ci-6, ou alquileno-Ci-6_N (alquilo-Ci-6) 2; R15 é H ou alquilo-Ci-6; 1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; m é 0, 1, 2, 3, ou 4; 0 é 0, 1, ou 2; P é 0, 1, 2, 3, ou 4; r é 0, 1, 2, 3, ou 4; s é 1, ou 2 e t é 0 ou 1 .

Numa forma de realização preferida, os compostos de fórmula (I) são definidos como se segue:

R1 é -N (R10) - (C (R6) 2) m-T - (C(R6)2)i-T, ou -0- (C (R6) 2) m-T; R6 é independentemente selecionado de H, F, OH, 0CH3, alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN, OH e 0CH3, e cicloalquilo-C3-6/ opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN, OH e 0CH3; 16 T é NR7R8, morfolina, >< ^R1° /v(r9)p 'N 'S Ui /v(r9>p r10—n "S \ 7TV(R ^ ^_I ou % w R7 e R8 são independentemente um do outro selecionados de H, alquilo-Ci-6, alcenilo-C2-6f alcinilo-C2-6^ e alquileno-C2-6_0-alquilo-Ci-6í em que cada alquilo, alcenilo e alcinilo está opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, CN ou OH; R9 é independentemente selecionado de halogéneo, CN, OH, alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, e O-alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, 17 alquileno-Ci-6-0-alquilo-Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH; R10 é H, ou alquilo-Ci-Cõ; R11 é independentemente selecionado de halogéneo, CN, OH, alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, O-alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, alquileno-Ci-6-0-alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, -NH2, -NH (alquilo-Ci-6) , e -N (alquilo-Ci-6) 2; X é Y é Z é A é CH ou N; CH ou N; CH ou N; um anel saturado, insaturado ou aromático de 3-7 membros contendo 0-2 átomos de azoto; B é CR2 ou N; G é CR2 ou N; D é CR2 ou N; E é CR2 ou N; 18 na condição de que uma ou duas das variáveis B, G, D e E têm de ser N; R2 é independentemente selecionado de H, F,

Cl, CH3, OCH3, e CF3; R3 é H,

Cl, F, ou CH3; R4 é Cl ou F;

R

(R1')r morfolina, opcionalmente substituída com 1 a 3, substituintes R14 iguais ou diferentes, ou NR12R13 ; R12 e R13 são independentemente um do outro selecionados de alquilo-Ci-6, alcenilo-C2-6, alcinilo-C2-6, alquileno-C2-6_0-alquilo-Ci-6, e alquileno-C2-6_N- (alquilo-Ci-6) 2; 19 R14 é alquilo-Ci-6, alquileno-Ci-6_0-alquilo-Ci-6/ alquileno-Ci-6-0H, alquileno-Ci-6_NH2, alquileno-Ci-6_NH-alquilo-Ci-6/ ou alquileno-Ci-6_N (alquilo-Ci-6) 2; 1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; m é 0, 1, 2, 3, ou 4; 0 é 0, 1, ou 2; P é 0, i, 2, 3, ou 4; q é 0, 1, 2, ou 3; r é 0, 1, 2, 3, ou 4 e s é 1, ou 2 .

Preferencialmente, os compostos de acordo com fórmula (I) adotam a conformação estrutural da seguinte fórmula de estereoisómero (I1):

em que B, G, D, E, R1, R3, R4 e R5 são como definidos acima. A unidade r'

na fórmula geral (I) é selecionada das seguintes estruturas: 20

r'

R2 R2

Ali, a variável R2 é definida como acima. Numa forma de realização preferida da presente invenção, R2 representa H, Cl, F ou CH3. Mais preferida, R2 representa H ou CH3.

Formas de realização preferidas da unidade R1

são as seguintes estruturas:

Numa forma de realização preferida da presente invenção, a variável R1 representa -N (R10) - (C (R6) 2) m_T, -(C(R6)2)i-T ou -O-(C (R6) 2) m_T em que R6 e R10 são de um modo preferido 21 independentemente selecionados do grupo consistindo de H e alquilo-Ci-6. É ainda preferido que R3 represente H, Cl ou CH3, de um modo mais preferido Cl. Numa forma de realização alternativa, R3 representa preferencialmente F.

Preferencialmente, R4 representa Cl.

Numa forma de realização preferida da presente invenção, a variável R5 representa - w

'U em que r é preferencialmente 0 ou 1 e q assume preferencialmente o número 1 ou 2.

Numa outra forma de realização preferida pelo menos um de R7 e R8 é selecionado do grupo consistindo de alquilo-Ci-6, alcenilo-C2-6, alcinilo-C2-6 e alquileno-C2-6-0-alquilo-Ci-6, mais preferencialmente de alcenilo-C2-6, alcinilo-C2-6 e alquileno-C2-6_0-alquilo-Ci^6. É preferido que R9 seja independentemente selecionado do grupo consistindo de halogéneo, CN, OH, alquilo-Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, e O-alquilo-Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH. A variável 1 é preferencialmente selecionada de 2 ou 3. A variável m é preferencialmente selecionada de 2, 3 ou 4, mais preferencialmente de 2 ou 3. 22

Quanto aos compostos de fórmula (I), T é preferencialmente selecionado do grupo consistindo dos seguintes radicais: ό Φ Φ Φ Φ Φ Φ ò f F F F HO HO ~0 -θ' V,N>__ M cr tr Õ o oh cr°- a · ·

.N, N N il O u 0 0 <££>£> Q 0#

Ot f Φ Φ ποώ ?ώ ir* &°' OH 1 cír tr ôc ci A φ" P F Fp p p F HO "O 0 Ó Φ /' ?/S A X —z \ ! ! i > .NH -N. μ N Γ / /'/Ί

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Os compostos da fórmula (I) nos quais alguns ou todos os grupos supramencionados têm os significados preferidos ou mais preferidos também são um objeto da presente invenção.

Acima e no que se segue, os termos utilizados têm os significados como descritos abaixo:

Alquilo é um alquilo de cadeia linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo ou hexilo.

Alcenilo é um alquilo de cadeia linear ou ramificado possuindo 2 a 6 átomos de carbono e o qual contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, tal como vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, isopropenilo, pentenilo ou hexenilo.

Alcinilo é um alquilo de cadeia linear ou ramificado possuindo 2 a 6 átomos de carbono e o qual contém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, tal como etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, pentinilo ou hexinilo.

Um anel saturado, insaturado ou aromático de 3-7 membros contendo 0-2 átomos de azoto inclui um carbociclo saturado de 3-7 membros tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo. O referido termo inclui ainda carbociclos insaturados de 3-7 membros tal como ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, ciclo-hexa-1,4-dieno ou ciclo-heptadienos, ou anéis aromáticos tais como benzeno. Os heterociclos saturados, insaturados ou aromáticos de 3-7 membros contendo azoto são também abrangidos pelo termo acima. Exemplos destes incluem azetidina, pirrolidina, piperidina, 26 azepano, piperazina, piridina, pirimidina, pirazina, pirrole, imidazole e pirazole.

Os compostos de fórmula estrutural (I) são eficazes como moduladores do recetor de melanocortina e são particularmente eficazes como moduladores seletivos de MC-4R. Eles são por conseguinte úteis para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios sensíveis à ativação e inativação de MC-4R, tais como caquexia do cancro, perda de massa muscular, anorexia, esclerose lateral amiotrófica, ansiedade, depressão, obesidade, diabetes, disfunção sexual e outras doenças com o envolvimento de MC-4R.

Os compostos de fórmula estrutural (I) são particularmente úteis como antagonistas de MC-4R. Assim, eles são preferencialmente utilizados para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de caquexia do cancro, perda de massa muscular, anorexia, esclerose lateral amiotrófica, ansiedade e depressão.

Isómeros Óticos - Diastereómeros - Isómeros Geométricos -Tautómeros

Os compostos de fórmula estrutural (I) contêm um ou mais centros assimétricos e podem ocorrer como racematos e misturas racémicas, enantiómeros individuais, misturas diastereoméricas e diastereómeros individuais. A presente invenção destina-se a incluir todas essas formas isoméricas dos compostos de fórmula estrutural (I).

Os compostos de fórmula estrutural (I) podem ser separados nos seus diastereoisómeros individuais, por exemplo, por cristalização fracionada a partir de um solvente adequado, por exemplo metanol ou acetato de etilo ou uma mistura destes, ou via cromatografia quiral utilizando uma fase 27 estacionária oticamente ativa. A estereoquímica absoluta pode ser determinada por cristalografia de raios X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivatizados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida.

Alternativamente, qualquer estereoisómero de um composto da fórmula geral (I) pode ser obtido por síntese estereoespecífica utilizando materiais de partida ou reagentes oticamente puros de configuração absoluta conhecida.

Sais 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados de bases ou ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amónio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, sais mangânicos, manganosos, potássio, sódio, zinco e semelhantes. São particularmente preferidos os sais de amónio, cálcio, lítio, magnésio, potássio e sódio. Os sais derivados de bases orgânicas não tóxicas, farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas naturais, amina cíclicas e resinas básicas de troca iónica, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,Ν'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, 28 purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes.

Quando o composto da presente invenção é básico, os sais podem ser preparados de ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Esses ácidos incluem os ácidos acético, benzenossulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanossulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfónico, malónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfónico, trifluoroacético e semelhantes. São particularmente preferidos os ácidos cítrico, fumárico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico e tartárico.

Entender-se-á que, como aqui utilizadas, as referências aos compostos de fórmula (I) destinam-se também a incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis.

Utilidade

Os compostos de fórmula (I) são moduladores do recetor de melanocortina e como tal são úteis no tratamento, controlo ou prevenção de doenças, distúrbios ou condições sensíveis à inativação de um ou mais do recetores de melanocortina incluindo, mas não se restringindo a, MC-1R, MC-2R, MC-3R, MC-4R ou MC-5R. Tais doenças, distúrbios ou condições incluem, mas não se limitam a, caquexia do cancro, perda de massa muscular, anorexia, ansiedade, depressão, obesidade (reduzindo o apetite, aumentando a velocidade metabólica, reduzindo a captação de gordura ou reduzindo a carência de hidratos de carbono), diabetes mellitus (aumentando a tolerância à glucose, diminuindo a resistência à insulina) 29 e disfunção sexual masculina e feminina (incluindo impotência, perda de libido e disfunção erétil).

Os compostos de fórmula (I) podem ser ainda utilizados no tratamento, controlo ou prevenção de hipertensão, hiperlipidemia, osteoartrite, cancro, doença da vesícula biliar, apneia do sono, compulsão, neuroses, insónia/distúrbio do sono, abuso de substância, dor, febre, inflamação, modulação imunológica, artrite reumatoide, bronzeamento da pele, acne e outros distúrbios cutâneos neuroproteção e melhoramento cognitivo e da memória incluindo o tratamento da doença de Alzheimer.

Administração e Gamas de Dosagem

Pode utilizar-se qualquer via de administração adequada para proporcionar um mamífero, especialmente um humano, com uma dosagem eficaz de um composto da presente invenção. Por exemplo, pode utilizar-se a via oral, retal, tópica, parentérica, ocular, pulmonar, nasal e semelhantes. As formas de dosagem incluem comprimidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, pomadas, aerossoles e semelhantes. Preferencialmente, os compostos de fórmula (I) são administrados por via oral ou por via tópica. A dosagem eficaz do ingrediente ativo utilizado pode variar dependendo do composto particular utilizado, do modo de administração, da condição a ser tratada e da gravidade da condição a ser tratada. Essa dosagem pode ser facilmente determinada por um especialista na técnica.

Quando se trata caquexia do cancro, perda de massa muscular, esclerose lateral amiotrófica ou anorexia são geralmente obtidos resultados satisfatórios quando os 30 compostos da presente invenção são administrados a uma dosagem diária de cerca de 0,001 miligrama até cerca de 100 miligrama por quilograma de peso corporal, preferencialmente dada numa dose simples ou em doses divididas duas a seis vezes ao dia, ou na forma de libertação prolongada. No caso de um humano adulto com 70 kg, o dose diária total será geralmente desde cerca de 0,07 miligrama até cerca de 3500 miligrama. Este regímen de dosagem pode ser ajustado para proporcionar a resposta terapêutica ótima.

Quando se trata obesidade, em conjunto com diabetes e/ou hiperglicemia, ou sozinha, são geralmente obtidos resultados satisfatórios quando os compostos da presente invenção são administrados a uma dosagem diária de cerca de 0, 001 miligrama até cerca de 100 miligrama por quilograma de peso corporal, preferencialmente dada numa dose simples ou em doses divididas duas a seis vezes ao dia, ou na forma de libertação prolongada. No caso de um humano adulto com 70 kg, a dose diária total será geralmente desde cerca de 0,07 miligrama até cerca de 3500 miligrama. Este regímen de dosagem pode ser ajustado para proporcionar a resposta terapêutica ótima.

Quando se trata diabetes mellitus e/ou hiperglicemia, bem como outras doenças ou distúrbios para os quais os compostos de fórmula (I) são úteis, são geralmente obtidos resultados satisfatórios quando os compostos da presente invenção são administrados a uma dosagem diária de cerca de 0,001 miligrama até cerca de 100 miligrama por quilograma de peso corporal animal, preferencialmente dada numa dose simples ou em doses divididas duas a seis vezes ao dia, ou na forma de libertação prolongada. No caso de um humano adulto com 70 kg, a dose diária total será geralmente desde 31 cerca de 0,07 miligrama até cerca de 3500 miligrama. Este regímen de dosagem pode ser ajustado para proporcionar a resposta terapêutica ótima.

Para o tratamento de disfunção sexual, os compostos da presente invenção são administrados numa gama de dose de 0,001 miligrama até cerca de 100 miligrama por quilograma de peso corporal, preferencialmente como uma dose simples por via oral ou como uma formulação para pulverização nasal.

Formulação

Os compostos de fórmula (I) são preferencialmente formulados numa forma de dosagem antes da administração. Por conseguinte a presente invenção também inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) e um veículo farmacêutico adequado.

As atuais composições farmacêuticas são preparadas por procedimentos conhecidos utilizando ingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis. Ao preparar as formulações da presente invenção, o ingrediente ativo (um composto de fórmula (I)) é geralmente misturado com um veículo, ou diluído por um veículo, ou encerrado dentro de um veículo, o qual pode estar na forma de uma cápsula, saqueta, papel ou outro recipiente. Quando o veículo serve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semissólido ou líquido, o qual atua como um veículo, excipiente ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquetas, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossoles (como um sólido ou num meio líquido), cápsulas de gelatina mole e dura, 32 supositórios, soluções estéreis injetáveis e pós embalados estéreis.

Alguns exemplos de veículos, excipientes e diluentes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma-arábica, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanta, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água xarope, metilcelulose, metil- e propil-hidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio e óleo mineral. As formulações podem incluir adicionalmente lubrificantes, humectantes, emulsionantes e agentes de suspensão, conservantes, edulcorantes ou aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar libertação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao doente.

Preparação de Compostos da Invenção A seguir, quando se descreve a preparação dos atuais compostos de fórmula (I) são utilizados os termos "unidade A", "unidade B" e "unidade C". Este conceito de unidade é ilustrado abaixo:

A preparação dos compostos da presente invenção pode ser realizada através de vias de síntese sequenciais ou convergentes. 0 especialista reconhecerá que, em geral, as unidades A e B de um composto de fórmula (I) são ligadas através de ligações amida. Por conseguinte, o especialista pode idealizar um grande número de vias e métodos de ligar 33 as duas unidades através de condições correntes de reação de acoplamento de péptidos. A frase "condições correntes de reação de acoplamento de péptidos" significa acoplamento de um ácido carboxilico com uma amina utilizando um agente de ativação de ácido tal como EDCI, diciclo-hexilcarbodiimida e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)-fosfónio, num solvente inerte tal como DCM, na presença de um catalisador tal como HOBt. A utilização de grupos de proteção de aminas e ácidos carboxilicos para facilitar a reação desejada e minimizar reações indesejadas está bem documentada. As condições requeridas para remover grupos de proteção que possam estar presentes podem ser encontradas em Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991.

Grupos de proteção como Z, Boc e Fmoc são amplamente utilizados em síntese, e as condições da sua remoção são bem conhecidas dos especialistas na técnica. Por exemplo, a remoção de grupos Z pode ser conseguida por hidrogenação catalítica com hidrogénio na presença de um metal nobre ou um seu óxido, tal como paládio sobre carvão ativado num solvente prótico, tal como etanol. Nos casos em que a hidrogenação catalítica é contraindicada pela presença de outra funcionalidade potencialmente reativa, a remoção de Z também pode ser conseguida por tratamento com uma solução de brometo de hidrogénio em ácido acético, ou por tratamento com uma mistura de TFA e sulfureto de dimetilo. A remoção de grupos de proteção Boc é realizada num solvente tal como cloreto de metileno, metanol ou acetato de etilo com um ácido forte, tal como TFA ou HC1 ou cloreto de hidrogénio gasoso. 34

As unidades B e C de um composto de fórmula (I) são ligadas em conjunto via uma função ureia. Por conseguinte, o especialista pode idealizar prontamente um grande número de vias e métodos para ligar as duas unidades utilizando vários métodos bem conhecidos.

Os compostos de fórmula (I), quando existem como uma mistura diastereomérica, podem ser separados em pares diastereoméricos de enantiómeros por cristalização fracionada a partir de um solvente adequado tal como metanol, acetato de etilo ou uma mistura destes. 0 par de enantiómeros assim obtido pode ser separado em estereoisómeros individuais por meios convencionais utilizando um ácido oticamente ativo como um agente de resolução. Alternativamente, qualquer enantiómero de um composto da fórmula (I) pode ser obtido por síntese estereoespecífica utilizando materiais de partida ou reagentes oticamente puros de configuração conhecida.

Os compostos de fórmula (I) da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos esquemas e exemplos que se seguem, utilizando materiais apropriado e são ainda exemplificados pelos seguintes exemplos específicos. Além disso, ao utilizar os procedimentos aqui descritos, em conjunto com técnicas correntes na técnica, podem ser facilmente preparados outros compostos da presente invenção aqui reivindicada. No entanto, os compostos ilustrados nos exemplos não são para ser interpretados como constituindo o único género que é considerado como a invenção. Os exemplos ilustram ainda detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção. Os especialistas na técnica compreenderão facilmente que podem ser utilizadas variações conhecidas das condições e processos dos procedimentos preparativos 35 que se seguem para preparar estes compostos. Os atuais compostos são geralmente isolados na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles anteriormente descritos. As bases de amina livre correspondentes aos sais isolados podem ser geradas por neutralização com uma base adequada, tal como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio aquosos, e extração da base de amina livre libertada para um solvente orgânico, seguida de evaporação. A base de amina livre isolada deste modo pode ser ainda convertida noutro sal farmaceuticamente aceitável por dissolução num solvente orgânico, seguida de adição do ácido apropriado e evaporação, precipitação ou cristalização subsequente. Todas as temperaturas são em graus Celsius.

Nos esquemas, preparações e exemplos abaixo, os vários símbolos de reagentes e abreviaturas têm os significados seguintes:

Ac20 anidrido acético

AcOH acético ácido

Boc terc-butoxicarbonilo

Bu butilo

BuLi butil-lítio DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida DCE 1,2-dicloroetano DCM diclorometano DEAD azodicarboxilato de dietilo DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIC N,Ν'-diisopropilcarbodiimida DIEA etil-diisopropilamina DMA N,N-dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina

DMF N,N-dimetilformamida 36 DMS sulfureto de dimetilo DMSO dimetilsulfóxido dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno EDCI cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida Et20 éter dietilico AcOEt acetato de etilo EtOH etanol Fmoc 9-fluorenilmetiloxicarbonilo h hora(s) HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazole HTMP 2,2,6,6-tetrametilpiperidina MeCN acetonitrilo MeOH metanol pf. ponto de fusão NMM N-metilmorfolina PG grupo de proteção PPh3 trifenilfosfina TA temperatura ambiente TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano Z benziloxicarbonilo Z-OSu N-(benziloxicarboniloxi)succinimida

Os seguintes derivados de aminoácido foram sintetizados por medida por PepTech Corporation, 20 Mall Road, Suite 460, Burlington, MA 01803 EUA: cloridrato do éster metilico de D-2-cloro-4-fluorofenilalanina, cloridrato do éster metilico de D-4-cloro-2-fluorofenilalanina e cloridrato do éster metilico de D-2,4-difluoro-fenilalanina. Os cloridrato do éster metilico de D-2-Cloro-4-metilfenilalanina e cloridrato do éster metilico de D-4-cloro-2-metilfenilalanina foram obtidos de NetChem, Inc., 100 Jersey Ave, Suite A211, New Brunswick, NJ 08901 EUA. 37 0 cloridrato de cis-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano foi preparado como descrito em US4,183,857. A 2-fluoro-3-iodo-pirazina foi preparada como descrito em Tetrahedron 1998, 54, 4899-4912. A 4-fluoro-3-iodo-piridina foi preparada como descrito em Tetrahedron 1993, 49, 49-64.

Esquema reacional 1:

Orto-metalação direcionada

n-BuU

F

-78°C 0 material de partida para a síntese de heteroarilpiperidinas, orto-fluoro-iodopiridinas, -piridazinas e -pirazinas pode ser preparado como se mostra no Esquema reacional 1. Um heteroarilo substituído com flúor pode ser metalado com um amida preparado a partir de um reagente tal como n-butil-lítio e uma amina tal como diisopropilamina ou 2,2,6,6-tetrametilpiperidina a uma temperatura apropriada num solvente adequado tal como THF. Os derivados litiados resultantes podem ser subsequentemente feitos reagir com iodo para produzir os compostos desejados.

Esquema reacional 2: Acetilação 38

OH ACj,0 pífidifíâ 0^0 DCM Q"C At OH eL E As^O piridina O^O DCM <rc Ar V'G

Outro material de partida para a síntese de heteroarilpiperidinas, orto-acetoxi-bromopiridinas, -piridazinas e -pirazinas pode ser preparado como se mostra no Esquema reacional 2. Um bromo- ou cloro-heteroarilo contendo um grupo hidroxilo em posição orto em relação ao átomo de bromo pode ser feito reagir com um reagente de acetilação tal como anidrido acético na presença de uma base adequada tal como piridina num solvente apropriado como DCM a uma temperatura adequada.

Esquema reacional 3:

Reação de Acoplamento de Negishi de Heteroarilos

Substituídos com Bromo ou Iodo 39 F H »V' Cu! w Pc!(dppf)C!j x OCM DMA Zn) Λ F 0 j Βββ Β'^ν' V Cu! P<«dppf)CI* x DCM DMA 2nf

UOH HjO MeOH Zní

0*^0 ^7 Boc O· O rV ** Cu. * rV d.£,g Pd{dppf}Ct, x DCM N DMA

Boc

UOH -Boc

1' . «V» ,8oc >Boc H*° Ov .6 MeOH E'

Como se mostra no Esquema reacional 3, as orto-fluoro-bromopiridinas, piridazinas e -pirazinas podem ser submetidas a um acoplamento de Negishi com (1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il) (iodo)zinco (J. Org. Chem. 2004, _69, 5120-5123) na presença de iodeto de cobre (I) e produto de adição de dicloro(1,1'-bis(difenil-fosfino)-ferroceno)paládio(II) e DCM num solvente inerte tal como DMA para produzir a arilpiperidina resultante. É obtido o mesmo produto quando são utilizadas orto-fluoro-iodoopiridinas, -piridazinas e -pirazinas como material de partida. O acoplamento de Negishi pode ser alternativamente realizado utilizando as bromopiridinas, -piridazinas e -pirazinas orto-acetoxi-substituídas do Esquema reacional 2 como material de partida. 0 álcool livre é obtido por 40 saponificação do éster de ácido acético com uma base tal como hidróxido de litio num solvente adequado tal como mistura de água e metanol. A utilização de orto-acetoxi-cloropiridinas, -piridazinas e -pirazinas como materiais de partida resulta na formação dos mesmos produtos.

Esquema reacional 4:

Reação de Acoplamento de Negishi de Heteroarilos com uma Função Carboxaldeido ou Benzilamina

8r

,-Boc

Cu! Pd(típpf }Ctj x DCM DMA

Orto-carboxi-bromopiridinas, piridazinas e -pirazinas opcionalmente substituídas podem ser submetidas a um acoplamento de Negishi como representado no Esquema reacional 4. A reação com (1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il) (iodo)zinco na presença de iodeto de cobre (I) e produto de adição de dicloro(1,1'-bis(difenil-fosfino)-ferroceno)paládio(II) e DCM num solvente inerte tal como DMA leva à arilpiperidina resultante. A aminação redutiva com um grupo de terminação T-H na presença de um agente de redução tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio num solvente adequado tal comol,2-dicloroetano leva à unidade A protegida com Boc.

Alternativamente, as orto-carboxi-bromopiridinas, piridazinas e -pirazinas opcionalmente substituídas podem 41 ser inicialmente submetidas a um passo de aminação redutiva antes de ser realizado o acoplamento de Negishi.

As sequências reacionais descritas acima também podem ser realizadas utilizando orto-carboxi-cloropiridinas, piridazinas e -pirazinas opcionalmente substituídas.

Esquema reacional 5: Preparação de Aminoálcool

Os amino álcoois N-substituídos HO(C(R6) 2) m-T podem ser obtidos como descrito no Esquema reacional 5. A reação de um amino álcool HO(C(R6) 2) mNH2 opcionalmente substituído com uma mistura de ácido fórmico e formaldeído num solvente adequado tal como água a uma dada temperatura resulta na formação dos correspondentes amino álcoois N,N-dimetilados. Os análogos cíclicos desses amino álcoois podem ser obtidos fazendo reagir o amino álcool HO(C(R6) 2) mNH2 opcionalmente substituído com a,ω-dibromoalcanos na presença de uma base tal como carbonato de potássio num solvente apropriado como acetonitrilo.

Esquema reacional 6:

Epóxidos como Precursores de Aminoálcool

42

Como se mostra no Esquema reacional 6, epóxidos opcionalmente substituídos podem ser feitos reagir de um modo regiosselectivo com uma amina apropriada T-H num solvente adequado como água para formar β-aminoálcoois a-substituídos.

Esquema reacional 7:

Reação Nucleófila de Substituição Aromática

e'

Como se mostra no Esquema reacional 7, piridil-, piridazil-e pirazinil-piperidinas substituídas com flúor podem ser submetidas a uma reação nucleófila de substituição aromática com um alquilálcool terminado com T em posição ω na presença de uma base tal como hidreto de sódio num solvente tal como DMF a uma temperatura adequada para obter a unidade A protegida com Boc. Alternativamente, as heteroarilpiperidinas substituídas com flúor também podem ser feitas reagir com uma alquilamina primária ou secundária terminada com T em posição ω na presença de uma base como BuLi ou DIEA num solvente apropriado como THF ou sem um solvente a uma temperatura adequada para obter a unidade A protegida com Boc.

Esquema reacional 8

Sintese de Unidades A Contendo Amina Cíclicas 43

Como se mostra no Esquema reacional 8, o produto intermediário do Esquema reacional 3, fluoropiridinas, -piridazinas e -pirazinas opcionalmente substituídas, também podem ser submetidas a um reação nucleófila de substituição aromática com um álcool que contém uma unidade amina terciária cíclica, na presença de uma base tal como hidreto de sódio num solvente adequado tal como DMF para dar as unidades A protegidas com Boc.

Analogamente, um álcool contendo uma unidade amina secundária cíclica protegida pode ser introduzido como elemento estrutural utilizando as condições descritas acima. 0 grupo de proteção tem de ser ortogonal ao grupo de proteção Boc utilizado para proteção da piperidina. Após acoplamento da unidade A como a unidade B-C, este grupo de proteção pode ser removido utilizando métodos correntes.

Esquema reacional 9:

Sintese Alternativa de Unidades A com Espaçador de Éter de Alquilo (R1 = -0(C(R6)2)m-T) 44

A síntese de Unidades A que têm um espaçador de éter de alquilo (R1 = -0(C(R6) 2) m-T) pode ser alternativamente realizada como representado no Esquema reacional 9. A piperidina protegida com Boc é feita reagir com um cloreto de alquilo ou brometo de alquilo que tem o grupo de terminação T na presença de uma base tal como CS2CO3 ou NaH num solvente apropriado tal como DMF para dar a unidade A protegida com Boc.

Esquema reacional 10:

Sintese de Unidades A com Espaçador de Éter de Alquilo (R1 = -0(C(R6) 2)m-T) Utilizando Condições de Mitsunobu

Como se mostra no Esquema reacional 10, o produto intermediário do Esquema reacional 3, (hidroxi-heteraoaril)piperidinas opcionalmente substituídas, também podem ser alquilado com um alquilálcool terminado com T em posição ω na presença de um reagente tal como DEAD ou DIAD 45 e uma fosfina tal como PPh3 num solvente adequado tal como THF para dar as unidades A protegidas com Boc.

Analogamente, o mesmo intermediário pode ser feito reagir com um ω-bromo-alquilálcool, utilizando as condições reacionais descritas acima, para dar acesso ao correspondente éter, o qual pode ser subsequentemente utilizado para alquilar o grupo de terminação T na presença de uma base adequada tal como K2CO3 ou NaH, num solvente apropriado tal como MeCN, THF ou DMF, a uma temperatura adequada, para produzir as unidades A protegidas com Boc.

Esquema reacional 11: Síntese de unidades A derivadas de 5-piperidin-4-il-pirimidina

N < Boc

xHCI

Ftn O H

MeCN W C!

NH

NaOMe Z-OSu

TEA ,jl DMF O

46

As unidades A derivadas de 5-piperidin-4-il-pirimidina podem ser sintetizadas como se mostra no Esquema reacional 11. A Boc-4-piperidona pode ser feita reagir com um diéster de ácido malónico na presença de um reagente tal como tetracloreto de titânio e uma base tal como piridina a uma temperatura apropriada. 0 produto desta reação pode ser hidrogenado utilizando um catalisador tal como paládio a 10% sobre carvão num solvente adequado tal como uma mistura de água e metanol para produzir o correspondente diéster de ácido Boc-2-piperidin-4-il-malónico. A reação com um cloridrato de amidina na presença de uma base tal como metóxido de sódio num solvente como metanol leva a 1H-pirimidina-4,6-diona opcionalmente substituída, a qual após troca do grupo de proteção Boc por um grupo de proteção Z pode ser convertida na 4,6-dicloro-pirimidina utilizando um reagente tal como P0C13 na presença de uma base adequada tal como sym-colidina num solvente apropriado como acetonitrilo. A 4,6-dicloro-pirimidina opcionalmente substituída pode ser feita reagir com um alquilálcool terminado com T em posição ω na presença de uma base tal como hidreto de sódio num solvente adequado como THF. A hidrogenação subsequente utilizando um catalisador tal como paládio a 10% sobre carvão na presença de óxido de cálcio num solvente apropriado como éter dietílico produz as unidades A derivadas de 5-piperidin-4-il-pirimidina.

Esquema reacional 12 Desproteção da Unidade A

Geralmente, o material de partida de heteroarilpiperidina (unidade A) protegido com Boc pode ser desprotegido na 47 presença de TFA/CH2CI2, HCl/AcOEt, HCl/dioxano ou HC1 em MeOH/dioxano com ou sem um armadilha de catiões, tal como sulfureto de dimetilo (DMS) antes de ser submetido ao procedimento de acoplamento. Pode ser convertido na base livre antes de ser submetido ao procedimento de acoplamento ou em alguns casos utilizado como o sal.

Esquema reacional 13 Síntese de Aminas H-R5 utilizando Reações de Grignard Reagente de Rupert rhx R^MgBr desproteção THF \ ΓμΛ F3C$iMe3 CsF THF - desproteção ^ cf3 0 Esquema Reacional 13 mostra a síntese de aminas H-R5 que têm um substituinte hidroxilo e um substituinte adicional no mesmo átomo de carbono. Tais aminas podem ser sintetizadas utilizando aminas oxo-substituídas protegidas com um grupo de proteção adequado. 0 grupo de proteção adequado inclui, mas não se restringe a, Boc, Z, benzilo e benzidrilo. As aminas oxo-substituídas protegidas podem ser feitas reagir com reagentes de Grignard num solvente inerte como THF ou éter dietílico a uma temperatura apropriada para produzir os correspondentes álcoois substituídos.

Alternativamente, a reação de aminas oxo-substituídas protegidas com reagente de Rupert (trifluorometiltrimetilsilano) na presença de um reagente tal como fluoreto de césio num solvente apropriado como THF a uma dada temperatura leva a álcoois trifluorometilados. 48

Os grupos de proteção de aminas protegidas H-R5 obtidas via os métodos de síntese descritos acima podem ser removidos utilizando condições correntes.

Esquema reacional 14:

Formação da Unidade B-C

As unidades B-C podem ser sintetizadas como se mostra no Esquema reacional 14. A fenilalanina opcionalmente substituída pode ser convertida no cloridrato do éster metílico correspondente utilizando um reagente de ativação tal como cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo em metanol. 0 cloridrato do éster metílico do aminoácido pode ser feito reagir com um reagente tal como trifosgénio na presença de uma base tal como NaHC03 (aq.) num solvente adequado tal como DCM para produzir o isocianato, o qual pode ser subsequentemente feito reagir com uma amina R5-H num solvente adequado tal como DCM ou DMF. Quando o R5-H é utilizado na forma de um cloridrato é ainda utilizada uma base adequada tal como DIEA para libertar a amina livre R5-H. A função éster pode ser hidrolisada com uma base tal como LiOH num solvente ou mistura solvente adequado tal como água/THF/metanol para dar acesso à unidade B-C.

Esquema reacional 15:

Síntese em Fase Sólida da Unidade B-C 49

Alternativamente, as unidades B-C também podem ser sintetizadas em fase sólida como se mostra no Esquema reacional 15. Resina de Wang pode ser carregada com fenilalanina protegida com Fmoc opcionalmente substituída utilizando um reagente tal como DIC ou DCC na presença de uma base tal como DMAP num solvente adequado tal como DMF ou DCM. A terminação de grupos OH que não reagiram no suporte sólido pode ser efetuada por reação subsequente com anidrido acético num solvente apropriado como DMF ou DCM. Depois de remover o grupo de proteção Fmoc com uma base tal como piperidina ou dietilamina num solvente como DCM, a amina livre pode ser convertida num carbamato ativado com cloroformato de p-nitrofenilo na presença de uma base tal como TEA num solvente apropriado como DCM. A reação do referido carbamato de p-nitrofenilo com uma amina R5-H num solvente adequado tal como DCM produz a unidade B-C desejada. Quando o R5-H é utilizado na forma de um cloridrato, utiliza-se ainda uma base adequada tal como DIEA para libertar a amina livre R5-H. A dissociação a partir do suporte sólido pode ser conseguida por tratamento 50 com TFA em DCM. As unidades B-C obtidas por esta via podem ser purificadas ou diretamente acopladas com uma unidade A apropriada.

Esquema reacional 16:

Acoplamento da Unidade A com a Unidade B-C e Formação do Sal

Como se mostra no Esquema reacional 16, as unidades A podem ser acopladas com unidades B-C na presença de EDCI/HOBt, uma base tal como N-metilmorfolina (NMM) e um solvente tal como diclorometano (DCM). Pode ser utilizado um solvente adequado, tal como DCM, DMF, THF ou uma mistura dos solventes acima, para o procedimento de acoplamento. Uma base adequada inclui trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), N-metilmorfolina (NMM), colidina ou 2,6-lutidina. Pode não ser necessária uma base quando se utiliza EDCI/HOBt.

Geralmente após conclusão da reação, a mistura reacional pode ser diluída com um solvente orgânico apropriado, tal como AcOEt, DCM ou Et20, o qual é em seguida lavado com soluções aquosas, tais como água, HC1, NaHS04, bicarbonato, NaH2P04, tampão de fosfato (pH 7), solução aquosa saturada 51 de cloreto de sódio ou qualquer associação destas. A mistura reacional pode ser concentrada e em seguida ser partilhado entre um solvente orgânico apropriado e uma solução aquosa. A mistura reacional pode ser concentrada e submetida a cromatografia sem processamento aquoso. 0 produto pode ser transferido para um sal farmaceuticamente aceitável tal como um cloridrato, utilizando HC1 num solvente ou mistura solvente tal como éter dietílico/acetona.

Esquema reacional 17:

Formação de Ureia via Intermediário de Formato de Nitrofenilo o

DCM

52

As três unidades também podem ser combinadas por passos, como se mostra no Esquema reacional 17. Uma unidade A apropriada é acoplada com uma unidade B protegida com Boc na presença de EDCI/HOBt, uma base tal como N-metilmorfolina (NMM) e um solvente tal como diclorometano (DCM), seguida de desproteção de Boc com a ajuda de cloreto de hidrogénio numa mistura de dioxano e metanol. 0 produto pode ser feito reagir com cloroformato de 4-nitrofenilo na presença de uma base tal como NMM num solvente apropriado tal como DCM para produzir o carbamato de 4-nitrofenilo, o qual pode ser subsequentemente tratado com uma amina H-R5 na presença de uma base tal como DIEA num solvente apropriado tal como THF para dar acesso ao composto alvo. 0 produto final pode ser convertido num sal farmaceuticamente aceitável como descrito acima.

Esquema reacional 18:

Formação de Ureia Utilizando Iodeto de l-metil-3-(amino-1-carbonil)-3H-imidazól-l-io como Reagente

O

H—R5

O u

Mel

MeCN THF Δ o

53

Como se mostra no Esquema reacional 18, 1,1'- carbonildiimidazole pode ser feito reagir com uma amina num solvente apropriado tal como THF a uma temperatura adequada. 0 produto desta reação é ainda feito reagir com iodeto de metilo num solvente adequado tal como acetonitrilo para produzir o iodeto de l-metil-3-(amino-1-carbonil)-3H-imidazól-l-io. Esta espécie ativada é feita reagir com uma unidade A-B desprotegida na presença de uma base tal como trietilamina num solvente adequado tal como THF para produzir o produto final. 0 produto final pode ser convertido num sal farmaceuticamente aceitável como descrito acima. LC—MS Analítica

Os compostos da presente invenção de acordo com fórmula (I) foram analisados via LC-MS analítica. As condições utilizadas no análise são resumidas a seguir.

Resumo das condições analíticas:

Bomba LClOAdvp (Shimadzu) com detetor de matriz de díodos UV/Vis SPD-MIOAvp e detetor de MS QP2010 no modo de ESI + com deteção no UV a 214 e 254 nm,

Coluna: Waters XTerra MS C18, 3,5 pm, 2,1 * 100 mm, gradiente linear com acetonitrilo em água (0,15% de HCOOH) Caudal de 0,4 mL/min;

Fase móvel A: água (0,15% HCOOH + 5% acetonitrilo Fase móvel B: acetonitrilo (0,15% HCOOH + 5% água Gradiente A: concentração inicial 1% acetonitrilo (0,15% HCOOH) 9,00 min Cone.B 30 10,00 min Curva.B 3 12,00 min Cone.B 99 15,00 min Cone.B 99 54

15,20 min Cone.B 1 18,00 min Bomba PARAR Gradiente B: concentração inicial 10% acetonitrilo 10,00 min Cone.B 60 11,00 min Curva.B 2 12,00 min Cone.B 99 15,00 min Cone.B 99 15,20 min Cone.B 10 18,00 min Bomba PARAR 0,00 min 5% B 5,00 min 95% B 5,10 min 99% B 6,4 0 min 99% B 6, 50 min 5% B 8,00 min Bomba PARAR (Ο,15% HCOOH)

Gradiente E: gradiente linear de 1% a 70% acetonitrilo em água (0,15% HCOOH)

0,00 min 1% B

5,00 min 70% B

99% B 5,10 min

Gradiente D: gradiente linear de 5% a 8 HCOOH) 0,00 min 5% B 5,00 min 80% B 5,10 min 99% B 6,4 0 min 99% B 6, 50 min 5% B 8,00 min PARAR Bomba acetonitrilo em água (0,15% 55 55 6,4 0 min 6, 50 min 8,00 min

99% B 5% B PARAR Bomba

Os quadros seguintes descrevem exemplos detalhados da invenção, os quais podem ser preparados de acordo com os Esquemas reacionais 1 a 18.

Quadro 1: HPLC MS Ns sal R1 R* tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H] + (encontrado) 1 2 x HC1 Os \ NH 4-Me 4,36 B 600 601 2 2 x HC1 Os \ w'"’ * * 4-Me 5,34 B 614 615 3 2x HCOOH CV V f 3-Me 3,99 B 614 615 4 2 x HC1 Φ 4-Me 5,60 B 586 587 5 2x HCOOH <X \ H 5,80 B 587 590 56 HPLC MS Ns sal R1 R2 (min) método PM (calc.) base livre [M+H] + (encontrado) 6 2 x HC1 α 9 i 4-Me 6,48 B 601 604 7 2x HCOOH o V-I+ < s H 6, 32 B 615 616 8 2x HCOOH Ck > 4-Me 6, 74 B 629 630 9 2x HCOOH Ol > 3-Me 6, 90 B 629 630 10 2 x HC1 Cu7 J/"o H 6, 14 B 599 602

Quadro 2: HPLC MS N° sal R1 tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 11 2 x HC1 α H 4,04 B 615 618 57

Quadro 3: HPLC MS N° sal R1 tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 12 2 x HC1 o. H 3, 64 B 615 618 13 2x HCOOH 1 ! H 6, 43 A 589 590

Quadro 4: HPLC MS N° sal R1 Rz tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 14 2 x HC1 G '0 H 7,48 A 587 588 15 2 x HC1 1 1 'Y H 4,18 B 575 576 16 2 x HC1 G H 4,47 B 601 602 58 HPLC MS Ν° sal R1 Rz tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 17 2 χ HC1 G H 4,73 B 615 618 18 i 1 T H 8,99 A 589 590 19 2 χ HC1 <XJ X 0 » H 4,66 B 615 617 20 s » H 5,15 A 589 590 21 2 x HC1 Cl0 t H 4,28 B 587 588 22 2x HCOOH 1 1 s H 8,72 A 589 590 23 2 x HC1 í y i f H 3,85 B 572 573 24 2x HCOOH GJ V 4- Me 7,84 A 629 630 25 HCOOH 1 X 9 H 7,76 A 575 576 26 2 x HC1 Çnj * H 4,49 B 599 600 59 HPLC MS Ν° sal R1 R2 tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 27 HCOOH 1 j > 4- Me 8,93 A 603 604 28 2x HCOOH i < H 3,81 B 586 294* 29 2x HCOOH H 4,54 B 599 600 30 HCOOH H 4,75 B 603 604 31 2 x HC1 cu x> < < H 2,82 C 615 618 32 2 x HC1 i Λ t H 2,95 D 589 590 33 2 x HC1 ΛyJ H 4,90 B 589 590 34 2 x HC1 I Ns^Aç 1 H 5,09 B 589 590 35 HCOOH —^ õ— —Z \ 5- Me 4,88 B 603 604 36 HCOOH i I ,N,J \ ? 4- OMe 5,41 B 619 620 60 HPLC MS Ν° sal R1 R2 tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 37 2χ HCOOH S H 3,33 B 616 617 38 2 χ HC1 1' H 3,72 B 587 588 39 HCOOH γ-Ί í: t l 4- C1 5, 96 B 620 621 40 2 x HC1 O J Y 4- C1 6, 78 B 649 652 41 2x HCOOH / P —o H 8,53 A 559 560 42 2x HCOOH \ <\ t H 4,12 B 573 574 43 2x HCOOH \ N-, aG t > H 4,31 B 573 574 44 2x HCOOH Ό » » H 4,45 B 587 588 45 2x HCOOH ^O \ ) H 4,33 B 587 588 46 HCOOH I ^°^·'· <D » H 4,68 B 605 606 61 HPLC MS Ν° sal R1 R2 tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 47 HCOOH s H 4,45 B 605 606 48 2x HCOOH / /-N H 4,29 B 603 604 49 2x HCOOH rf °T ψ H 3,80 B 603 604 50 HCOOH 'r-z 0 / H 4,20 B 614 615 51 HCOOH Γ \_/ H 4,19 B 587 588 52 2x HCOOH / /—M °^'"o } H 4,61 B 603 604 53 2x HCOOH \ C3""”s '“O o— H 3,91 B 603 604 54 2 x HC1 \ N—k Ό > H 4,59 B 587 588 55 HCOOH M J ---^'y V H 4,70 B 603 604 56 2x HCOOH / y—N H 4,13 B 616 617 62 HPLC MS Ν° sal R1 R2 tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 57 2χ HCOOH \ M^ a, t H 4,50 B 601 603 58 HCOOH t H 5,84 B 629 630 59 HCOOH j 4-F 5,74 B 604 605 60 2 x HC1 ^N .J \ 9 4-F 5,88 B 607 608 61 HCOOH i i 4-F 6,41 B 607 608 62 t H 4,21 B 589 590 * [Μ+2Η]

63

Quadro 5: HPLC MS N° sal R1 tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 63 2 x HC1 α H 6, 11 B 616 621

Quadro 6: HPLC MS N° sal R1 Rz tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 64 HCOOH 1 1 4-Me 3,93 B 604 605

Quadro 7: HPLC MS N° sal Rz RJ R’ tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 65 2 x HC1 4-Me F Cl 5,33 B 570 571 66 2 x HC1 4-Me Cl F 5,06 B 570 571 67 2 x HC1 4-Me F F 4,51 B 554 555 64

Quadro 8: HPLC MS N° sal R4 tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 68 HCOOH H Me Cl 4,45 B 595 596 69 HCOOH H Cl Me 4,33 B 595 596 70 HCOOH H Me Me 4,00 B 575 576 71 2x HCOOH 4-C1 Me Me 6, 83 B 609 611

Quadro 9: HPLC MS N° sal R4 RJ R4 tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 72 HCOOH 4-Me F Cl 8,35 A 587 588 73 HCOOH 4-C1 Me Me 5,91 B 583 585

65

Quadro 10: HPLC MS N° sal R4 R3 R4 tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 74 HCOOH 4-C1 Me Me 5,04 B 585 586 75 HCOOH 4-F Cl Cl 5,13 B 609 610

Quadro 11: HPLC MS N° sal R3 R4 tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 76 HCOOH ...nO H 4,83 B 601 602 77 HCOOH 1 H 4,59 B 589 590 78 r H 5,51 B 617 618 79 2 x HC1 r H 3,59 E 603 604 80 2 x HC1 ,.nO~oh H 8,12 A 631 632 81 ..nO~f H 5,02 B 633 634 82 Xf H 5,47 B 647 648 83 xl· H 5,74 B 665 666 84 2x HCOOH ryOH ,-N -J H 3,63 B 617 618 66 HPLC MS Ν° sal Rb Rk tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 85 HCOOH (A 2 -"—0- H 5,18 B 677 678 86 2 x HC1 1 H 4,66 E 619 620 87 2 x HC1 1 -N^o- H 3,52 E 633 634 88 Γ> ,,-Nv/ H 5,09 B 633 634 89 2 x HC1 ...nO'"0H H 2,97 E 631 632 90 HCOOH 0 TI H 4,79 B 633 634 91 2 x HC1 o .-Ό H 2,70 C 631 634 92 2 x HC1 ......o '—O H 2,79 C 645 646 93 2 x HC1 A H 2,90 C 659 660 94 2 x HC1 £> H 2,83 C 617 618 95 3 x HC1 N=\ H 2,70 C 614 615 96 2x HCOOH rr0H H 6, 69 B 645 646 97 2 x HC1 ,σ H 2,86 C 627 628 98 HCOOH / ο i3 H 4,14 B 631 632 67 HPLC MS N° sal Rb Rk tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 99 H 3,39 E 631 632 100 HCOOH rr°Y H 8,93 A 659 660

Quadro 12: HPLC MS N° sal Rb Rb tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 101 2 x HC1 r H 7,83 B 577 578 102 HCOOH rrOH H 3,46 B 591 592 103 2 x HC1 ,..nO"'oh H 4,10 B 605 606 104 2 x HC1 1 H 4,50 B 607 609 105 HCOOH -Ο-oh H 8,17 A 619 620 106 HCOOH X O Qr1 H 8,54 A 619 620 107 HCOOH ,Q ^OH H 4,16 B 619 620 108 2x HCOOH .-nO"^ H 4,05 B 619 620 109 2x HCOOH ,0-0, H 4,00 B 619 620 68 HPLC MS Ν° sal Rb Rb tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 110 2 χ HC1 H 7,85 A 619 620 111 HCOOH H 4,18 B 621 622 112 HCOOH -Cf" H 3,87 B 633 634 113 HCOOH -O-oh H 4,03 B 619 620 114 HCOOH £>.....\ OH H 7,77 A 619 620 115 HCOOH OH H 7,66 A 619 620 116 HCOOH .,.iO~0H H 3,40 B 605 606 117 HCOOH 0 H 4,58 B 647 648 118 HCOOH J „.nCToh H 3,79 B 615 616 119 HCOOH 1 H 4,54 B 621 622 120 HCOOH ..nO'0^ o H 4,35 B 647 648 121 HCOOH "C H 4,88 B 647 648 122 HCOOH ...nCT°h H 4,63 B 633 634 123 2x HCOOH ,.nCt°h H 4,44 B 631 632 124 M ^OH H 4,14 B 605 606 69 HPLC MS N° sal Rb Rz tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 125 HCOOH ,.nOvoh H 4,41 B 633 634 126 H0V x> H 5,31 B 647 648 127 X O H 4,05 B 605 606 128 rvcF 3 ,.N\/ OH H 5,15 B 673 674 129 .,A H 9,04 B 559 560 130 HCOOH o? H 4,92 B 659 660 131 ...nO~nh* H 3,00 B 604 605 132 2x HCOOH ,νΟ-^ H 7,43 A 632 633 133 2x HCOOH "Vo H 6, 94 B 605 606 134 2x HCOOH H 7,06 B 633 634

Quadro 13: HPLC MS N° sal Rb Rb tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 135 2 x HC1 r A H 7,76 B 577 578 70 HPLC MS N° sal Rb Rk tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 136 HCOOH ^r0H ,,.iw H 3,65 B 591 592 137 2 x HC1 ...nO"oh H 4,12 B 605 606 138 2 x HC1 1 -N—0" H 4,88 B 607 608 139 HCOOH ,.rO~0H H 3,56 B 605 606

Quadro 14: HPLC MS N° sal Rb Rb tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 140 HCOOH rrOH H 3,17 B 589 591 141 2 x HC1 ,..nO‘"oh H 3,52 B 603 604 142 2 x HC1 1 H 3,87 B 605 606 143 HCOOH .,·νΟ~·°η H 3,18 B 603 604

Quadro 15 71 HPLC MS N° sal Rs Rz tR (min) método PM (calc.) base livre [M+H]+ (encontrado) 144 HCOOH λτ°η 4-F 4,43 B 606 607

Os seguintes exemplos são proporcionados para ilustrar a invenção e não restringem o âmbito da invenção seja de que modo for.

Intermediários Comuns: l-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)(iodo)zinco:

Ativação do zinco. Um balão schlenk foi carregado com Celite (1,28 g) e seco por aquecimento in vacuo. Em seguida foram adicionados zinco em pó (6,51 g) e N,N-dimetilacetamida seca (15 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente enquanto era adicionada uma mistura 7:5 v/v de clorotrimetilsilano (1,14 mL) e 1,2-dibromoetano (0,80 mL) como solução em N, N-dimetilacetamida (1 mL) a uma velocidade para manter a temperatura abaixo de 65°C (~ 15 min) . A suspensão espessa resultante foi envelhecida durante 15 min.

Inserção do zinco. Uma solução de Boc-4-iodopiperidina (24,8 g) em N, N-dimetilacetamida (39 mL) foi lentamente adicionada à mistura descrita acima a uma velocidade para manter uma temperatura abaixo 65°C (~20 min) . A mistura reacional resultante foi em seguida envelhecida durante 30 min à temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada através de um vidro poroso sob árgon para remover todos os 72 sólidos. A solução amarela pálida resultante foi conservada à temperatura ambiente sob árgon e foi diretamente utilizada nas reações de acoplamento. Éster terc-butílico do ácido 3-Ffluoro-3',4',5',6'tetra-hidro-2Ή-[2, 4 ']bipiridinil-1'-carboxílico:

Um balão de 500 mL foi carregado com 2-bromo-3-fluoropiridina (10,0 g) , complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1,39 g) , iodeto de cobre (I) (0,65 g) e N,N-dimetilacetamida seca (80 mL) . A mistura resultante foi desgaseifiçada com purgas alternadas de vácuo/árgon. Em seguida foi adicionado l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(iodo)zinco (79,7 mmol). A mistura foi desgaseifiçada mais uma vez e em seguida aquecida até 80°C de um dia para o outro. A parte principal de N,N-dimetilacetamida foi em seguida evaporada e o remanescente foi refeito numa mistura de AcOEt e água (500 mL cada). Este foi em seguida filtrado através de Celite e transferido para uma ampola de decantação. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com AcOEt (3 x 250 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (500 mL cada) , seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia para fornecer o composto desejado na forma de um sólido castanho. (S)-l-Pirrolidin-l-il-butan-2-ol: 73

OH

Foi adicionada pirrolidina (5,76 mL) a uma mistura de (S)-(-)-1,2-epoxibutano (5,00 mL) e água (25 mL) . A mistura reacional foi vigorosamente agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Foi adicionada mais água (25 mL) e os materiais orgânicos foram extraídos com éter dietílico (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada in vacuo. Para eliminar as impurezas voláteis foram realizadas várias coevaporações com éter e tolueno (cada uma com 2 x 10 mL) para fornecer o composto desejado na forma de um líquido incolor. (R)-2-Pirrolidin—l—il—butan—l—ol:

A uma solução de (R)-(-)-2-amino-l-butanol (5,00 g) e 1,4-dibromobutano (6,61 mL) em CH3CN (60 mL) foi adicionado K2C03 (15,48 g) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura de refluxo durante 19 horas. A mistura reacional foi evaporada in vacuo e o resíduo foi dividido entre AcOEt e água. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As camadas aquosas foram extraídas com AcOEt. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 e evaporada in vacuo até à secura. O produto em bruto foi purificado por destilação de Kugelrohr (12 mbar, 106-150°C) para produzir um óleo transparente incolor. (S)-l-Dimetilamino-butan-2-ol: 74 \,

Uma mistura de (5) -(-)-1,2-epoxibutano (9,66) e água (40 mL) foi colocada num balão de 100 mL. Foi adicionada dimetilamina (solução a 40% em água, 20,3 mL) numa porção e a mistura reacional foi arrefecida durante alguns minutos com um banho de gelo e agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Foi adicionado NaCl sólido até à saturação e a mistura foi extraída com DCM (3 x 50 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL cada), seca (Na2SC>4) , filtrada e cuidadosamente evaporada (20 mbar / 25°C) para produzir um líquido incolor. (R)-2-Dimetilamino-butan-l-ol:

Foi adicionado (R)-(-)-2-amino-l-butanol (5,00 g) gota a gota a ácido fórmico arrefecido (11,0 mL). Foi adicionado formaldeído (36,5% aq., 10,73 mL) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h. Foi então aquecida a 90 °C durante 4 h. A reação foi evaporada in vacuo e o resíduo oleoso foi partilhado entre DCM (150 mL) e NaOH 1 N. A fase orgânica foi lavada com Na2CC>3 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase de DCM foi seca sobre MgSCu, filtrada e evaporada para produzir um óleo amarelo. Este foi purificado por destilação de Kugelrohr (60 mbar, 85-130°C). O produto foi obtido na forma de um óleo incolor. 2-Dimetilamino-2-metil-propan-l-ol: 75

Uma mistura de 2-amino-2-metil-l-propanol (5,00 g), solução de formaldeído, 36,5% em água (10,73 mL) e ácido fórmico (11,00 mL) em água (20 mL) foi agitada a 0 °C durante lhe em seguida aquecida até 90 °C durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo, o resíduo diluído com água (20 mL) e tornado alcalino (pH 14) por adição de NaOH 1 N. Além disso foi adicionado NaCl sólido até à saturação. A solução aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL) e a camada orgânica combinada foi seca (Na2SC>4) e concentrada in vacuo. A destilação sob pressão reduzida (40 mbar) proporcionou o composto desejado como óleo incolor. (S)-l-Metil-piperidin-3-ol:

Uma mistura de cloridrato de (S)-3-hidroxipiperidina (4,00 g), solução de formaldeído, 36,5% em água (3,73 mL) e ácido fórmico (2,19 mL) em água (20 mL) foi mantida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura reacional foi concentrada ín vacuo, o resíduo diluído com água (20 mL) e feito alcalino (pH 14) por adição de NaOH 1 N. Além disso, foi adicionado NaCl sólido até à saturação. A solução aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL) e a camada orgânica combinada foi seca (Na2S04) e concentrada in vacuo. A destilação sob pressão reduzida (10 mbar) proporcionou o composto desejado como líquido incolor. 76 Éster terc-butílico do ácido 3-((R)-2-dimetilamino-butoxi)-3’ ,4',5', 6'-tetra-hidro-2'H-[2, 4']bipiridinil-1 carboxílico:

Foi adicionado (R)-2-dimetilamino-butan-l-ol (1,004 g) sob árgon a 0°C a uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 240 mg) em DMF (30 mL) . 0 banho de arrefecimento foi retirado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida foi adicionado éster terc-butilico do ácido 3-fluoro-3',4',5',6'-tetra-hidro-2 Ή-[2, 4']bipiridinil-1'-carboxílico (1,200 g) e a mistura reacional foi aquecida até 120°C (temperatura do banho de óleo) . Depois de ter sido agitada a 120°C de um dia para o outro a mistura reacional foi concentrada in vacuo. 0 óleo castanho escuro remanescente foi dissolvido em acetato de etilo (150 mL) e a mistura foi lavada com Na2C03 1 N (2 x 60 mL) . A camada aquosa combinada foi reextraída com AcOEt (30 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca (MgSCq) , filtrada e evaporada para produzir um óleo castanho escuro. Este foi purificado por cromatografia em coluna.

[ (R) -1- (1 ', 2 ', 3 ', 4 ', 5 ', 6 ' -Hexa-hidro-[2, 4 ' ]bipiridinil-3-iloximetil)-propil]-dimetil-amina:

77 Éster terc-butilico do ácido 3-((R)-2-dimetilamino-butoxi)-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (788 mg) foi dissolvido numa mistura de dioxano (15 mL) e metanol (4 mL). Foi adicionado HC1 4 N em dioxano (15 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A evaporação de todos os voláteis incluindo a coevaporação com tolueno (4 x 30 mL) deu um semissólido bege, o qual foi adicionalmente seco em alto vácuo de um dia para o outro. O sólido remanescente foi triturado com 10 mL de éter dietilico seco. O solvente foi decantado e o produto foi seco in vacuo.

Sintese de Unidades B-C:

Unidade B-C 1:

Intermediário Al):

O

x HCI

A uma suspensão de D-2,4-diclorofenilalanina (10,00 g) em metanol (100 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de tionilo (9,39 mL) . No decorrer da adição formou-se uma solução transparente e a reação começou a refluxo. A mistura reacional foi mantida sob refluxo durante 2 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente a mistura foi evaporada até à secura a 40°C. O produto em bruto foi triturado em éter dietilico e o composto insolúvel foi filtrado, lavado com éter dietilico e finalmente seco in vacuo à temperatura ambiente sobre P2O5 de um dia para o outro. O produto foi obtido na forma de agulhas incolores. 78

Intermediário Bl):

Um balão de três tubuladuras com fundo plano de 350 mL foi munido com um agitador mecânico e carregado com DCM (80 mL) , solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (80 mL) e intermediário Al) (5,69 g) . A mistura bifásica foi arrefecida num banho de gelo e agitada mecanicamente enquanto era adicionado trifosgénio (1,96 g) numa única porção. A mistura reacional foi agitada no banho de gelo durante 45 min e em seguida vertida para uma ampola de decantação de 250 mL. A camada orgânica foi recolhida e a camada aquosa foi extraída com três porções de 20 mL de DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada in vacuo até à secura para produzir o produto em bruto como um semissólido. O resíduo foi purificado por destilação de Kugelrohr (200— 240°C, 0,04-0,08 mbar). 0 produto foi obtido como óleo transparente incolor.

Intermediário Cl) :

A uma solução gelada de intermediário Bl) (4,99 g) em DCM (50 mL) foi adicionada pirrolidina (4,56 mL). Depois de 10 minutos, o banho de gelo foi retirado e a agitação foi 79 prosseguida durante 4 h. A mistura reacional foi evaporada in vacuo. 0 resíduo foi redissolvido em AcOEt e a camada orgânica foi lavada com HC1 1 N, água, Na2CC>3 sat., água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Todas as camadas aquosas foram extraídas com AcOEt. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 e evaporada in vacuo até à secura.

Unidade B-C 1:

0 intermediário Cl) (6,28 g) foi dissolvido em MeOH (100 mL) e THF (30 mL) a 0°C. Foi adicionada, gota a gota ao longo de 5 min, uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (1,53 g) em água (30 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 60 min e em seguida acidificada adicionando HC1 0,5 Μ. A mistura reacional foi extraída duas vezes com AcOEt. A camada orgânica combinada foi lavada duas vezes com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04 e evaporada in vacuo. O resíduo sólido foi triturado em Et20, em seguida filtrado e lavado com Et20. O produto foi obtido como um sólido branco.

Unidade B—C 2:

Intermediário A2): 80

ry° H ο°γ^

\>-*VNH

A uma solução gelada de intermediário Bl) (200 mg) em DMF anidra (2,5 mL) foi adicionada uma solução de cloridrato de 3-hidroxiazetidina (160 mg) e trietilamina (205 pL) em DMF anidra (2,5 mL) sob Ar. A mistura foi deixada agitar a 0 °C durante 4 h 30 min. A mistura reacional foi evaporada in vacuo. O resíduo foi diluído com AcOEt frio (75 mL), a fase orgânica foi lavada com HC1 0,1 M (2 x 25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase aquosa foi reextraída com AcOEt e a fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. Foi obtido um óleo incolor que foi seco sob alto vácuo.

Unidade B-C 2:

HO

O Intermediário A2) (255 mg) foi dissolvido em MeOH (1,5 mL) e THF (4,0 mL) a 0°C. Foi adicionada uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (62 mg) em H2O (1,5 mL) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 4 h 30 min. A mistura reacional foi neutralizada por adição de HC1 1 N e os solventes foram evaporados in vacuo. A fase aquosa foi em seguida acidificada com HC1 1 N (pH ~ 1-2) . A fase 81 aquosa foi extraída com AcOEt (~1 x 20 mL) . A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fases aquosas foram reextraídas com AcOEt, a camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 e evaporada in vacuo para produzir um sólido incolor.

Unidade B-C 3:

Intermediário A3):

Foi adicionado (R)-3-pirrolidinol (1,43 g) a uma solução gelada de intermediário Bl) (1,50 g) em CH2C12 (25 mL) . Depois de 2 horas, o banho de gelo foi retirado e a agitação prosseguida durante 2 horas. A mistura reacional foi evaporada in vacuo. O resíduo foi redissolvido em AcOEt e a camada orgânica foi lavada com HC1 1 N, água, NaHC03 sat., água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Todas as camadas aquosas foram extraídas com AcOEt. A camada orgânica combinada foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada in vacuo até à secura.

Unidade B-C 3:

HO

82 0 Intermediário Α3) (1,78 g) foi dissolvido em MeOH (35 mL) e THF (9,5 mL) a 0°C. Foi adicionada, gota a gota ao longo de 5 minutos, uma solução do mono-hidrato de hidróxido de litio (0,41 g) em H20 (9,5 mL) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi acidificada adicionando HC1 0,5 M e foi em seguida extraída duas vezes com AcOEt. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 e evaporada in vacuo. O resíduo sólido foi triturado em Et20, em seguida filtrado e lavado com Et20 para produzir um sólido cristalino, incolor.

Unidade B-C 4:

Intermediário A4):

Foi adicionado (S)-3-pirrolidinol (1,43 g) a uma solução gelada do isocianato (1,50 g) em CH2C12 (25 mL). Depois de 20 minutos, o banho de gelo foi retirado e a agitação prosseguida durante 4 horas. A mistura reacional foi evaporada in vacuo. O resíduo foi redissolvido em AcOEt e a camada orgânica foi lavada com HC1 1 N, água, NaHC03 sat. e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Cada camada aquosa foi reextraída com AcOEt. A camada orgânica combinada foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada in vacuo até à secura. O produto foi obtido na forma de uma espuma incolor, estável.

Unidade B-C 4: 83

0 cyO"0H HO-V^

O Intermediário A4) (1,97 g) foi dissolvido em MeOH (35 mL) e THF (9,5 mL) a 0°C. Foi adicionada, gota a gota ao longo de 5 minutos, uma solução do mono-hidrato de hidróxido de litio (0,45 g) em H20 (9,5 mL) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi acidificada adicionando HC1 0,5 M e foi em seguida extraída duas vezes com AcOEt. As camadas orgânicas foram lavadas com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi refeito em éter dietílico e novamente evaporado. A espuma incolor remanescente foi seca in vacuo.

Sintese do Exemplo 2:

Intermediário 2a):

Um balão de Schlenk seco à chama foi carregado com 3-bromo-2-fluoro-6-picolina (434 mg), complexo de [1,1'- com bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano (56 mg), iodeto de cobre (I) (26 mg) e N,N- dimetilacetamida seca (3 mL) . A mistura resultante foi desgaseifiçada com purgas alternadas de vácuo/árgon. Em seguida foi adicionado l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(iodo)zinco (3,19 mmol, preparado como descrito acima). A mistura foi desgaseif içada mais uma vez e em seguida 84 aquecida a 80 °C de um dia para o outro. A maior parte da N, N-dimetilacetamida foi em seguida evaporada e o remanescente foi refeito numa mistura de AcOEt e água (50 mL cada) . A mistura foi em seguida filtrada através de

Celite e transferida para uma ampola de decantação. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 50 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL cada), seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto desejado na forma de um óleo incolor.

Intermediário 2b) :

Num tubo selado foram colocados intermediário 2a) (0,55 g), metil-(2-pirrolidin-l-il-etil)-amina (2,10 g) e N,N-diisopropiletilamina (286 pL) . A mistura reacional foi aquecida a 150 °C durante 4 d. A maior parte dos voláteis foi evaporada e o remanescente refeito em AcOEt (100 mL). A solução foi lavada com NaHC03 (2 x 25 mL) e a camada aquosa combinada foi reextraída com AcOEt (25 mL) . As camadas orgânicas foram misturadas e lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , secas (Na2SC>4) , filtradas e evaporadas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para isolar material de partida por reagir e uma fração mista contendo o produto desejado. 0 composto desejado foi finalmente isolado por HPLC 85 preparativa sob condições ácidas na forma de uma resina acastanhada.

Intermediário 2c):

NH

Ao intermediário 2b) protegido com Boc (69 mg) numa mistura de D CM (1 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio, sol. 4,0 M em 1,4-dioxano (2 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A evaporação de todos os voláteis e coevaporação com tolueno (2x5 mL) e acetona (5 mL) deu um sólido bege, que foi adicionalmente seco num excicador sobre Sicapent de um dia para o outro.

Exemplo 2:

Intermediário 2c) (68 mg) e Unidade B-C 1 (60 mg), hidrato

de 1-hidroxibenzotriazole (32 mg) e iV-metilmorfolina (58 pL) foram dissolvidos em DMF (3 mL) . Depois de terem sido agitados à temperatura ambiente durante 30 min foi adicionado cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N etilcarbodiimida (48 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de N-metilmorfolina (12 pL) e a agitação foi 86 prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com AcOEt (70 mL) , lavada com Na2CC>3 sat. (3 x 25 mL) , H2O e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 25 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SCu) e o solvente removido in vacuo. A purificação do produto em bruto por cromatografia em coluna forneceu a amina correspondente na forma de uma resina amarelada. Esta foi dissolvida em AcOEt (1 mL) e tratada com solução de cloreto de hidrogénio, 1,0 M em éter dietílico (114 pL). A suspensão resultante foi diluída com hexano (5 mL) para obter uma precipitação completa do correspondente dicloridrato. O sólido foi filtrado, lavado com hexano e seco num excicador sobre Sicapent de um dia para o outro para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido esbranquiçado.

Sintese do Exemplo 4: Intermediário 4a):

A uma solução arrefecida (0°C) de 1-metilpiperazina (257 pL) em THF seco (2 mL) foi adicionado n-butil-lítio, 2,5 M em hexano (0,50 mL) gota a gota via seringa. Depois de ter sido agitada à temperatura ambiente durante 15 min, a amida de lítio resultante foi em seguida adicionada gota a gota a uma solução de 2a) (387 mg) em THF seco (2 mL) a 0°C. Depois de 2,5 h, a mistura reacional foi hidrolisada com NH4CI sat. (2 mL) e diluída com AcOEt (70 mL) . A extração da camada orgânica com NaHC03 (2 x 25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL), 87 secagem sobre Na2SC>4, filtração e concentração in vacuo deu um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar o composto desejado na forma de uma resina amarelada.

Intermediário 4b):

Ao intermediário protegido com Boc 4a) (117 mg) numa mistura de DCM (1 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio, sol. 4,0 M em 1,4-dioxano (2 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A evaporação de todos os voláteis e coevaporação com tolueno (2x5 mL) e acetona (5 mL) deu um sólido bege, que foi adicionalmente seco num excicador sobre Sicapent de um dia para o outro.

Exemplo 4:

Intermediário 4b) (66 mg) e Unidade B-C 1 (70 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (37 mg) e N-metilmorfolina (68 pL) foram dissolvidos em DMF (3 mL) . Depois de terem sido agitados à temperatura ambiente durante 30 min foi adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (56 mg) e a agitação foi prosseguida 88 durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de N-metilmorf olina (14 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com AcOEt (70 mL) , lavada com Na2CC>3 sat. (3 x 25 mL) , H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 25 mL). A camada orgânica foi seca (Na2S04) e o solvente removido in vacuo. A purificação do produto em bruto por cromatografia em coluna forneceu a amina correspondente na forma de um sólido amarelado. Este foi dissolvido em AcOEt (1 mL) e tratado com solução de cloreto de hidrogénio, 1,0 M em éter dietílico (214 pL) . A suspensão resultante foi diluída com hexano (5 mL) para obter uma precipitação completa do correspondente dicloridrato. O sólido foi filtrado, lavado com hexano e seco num excicador sobre Sicapent de um dia para o outro para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido branco. Síntese do Exemplo 9: Intermediário 9a):

Um balão de Schlenk seco à chama foi carregado com 3-bromo-2-fluoro-5-picolina (1,00 g), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (129 mg), iodeto de cobre(I) (60 mg) e N,N-dimetilacetamida seca (7 mL) . A mistura resultante foi desgaseifiçada com purgas alternadas de vácuo/árgon. Em seguida foi adicionado l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(iodo)zinco (7,37 mmol, preparado como descrito acima). A mistura foi desgaseif içada mais uma vez e em seguida 89 aquecida até 80°C de um dia para o outro. A maior parte da N, N-dimetilacetamida foi em seguida evaporada e o remanescente foi refeito numa mistura de AcOEt e água (100 mL cada). A mistura foi em seguida filtrada através de Celite e transferida para uma ampola de decantação. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com AcOEt (3 x 50 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL cada) , seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto desejado na forma de um sólido branco.

Intermediário 9b) :

Uma solução de (S)-l-pirrolidin-l-il-butan-2-ol (191 mg) em DMF (1 mL) foi adicionada sob árgon a 0°C a uma suspensão de hidreto de sódio, dispersão a 60% em óleo mineral (36 mg) em DMF (1 mL). 0 banho de arrefecimento foi retirado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida foi adicionada uma solução de intermediário 9a) (158 mg) em DMF (1 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 1 h. A mistura reacional foi arrefecida até 0°C e foi em seguida hidrolisada com NH4C1 sat. (1 mL) . Foi adicionado AcOEt (70 mL) e a mistura foi lavada com NaHC03 (2 x 25 mL) . A camada aquosa combinada foi reextraída com AcOEt (25 mL) e a camada orgânica combinada em seguida lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , seca (Na2S04), filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por 90 HPLC preparativa para proporcionar o correspondente diformato na forma de um óleo amarelado.

Intermediário 9c):

Ao intermediário protegido com Boc 9b) (125 mg) numa mistura de DCM (2 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio, sol. 4,0 M em 1,4-dioxano (2 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A evaporação de todos os voláteis e coevaporação com tolueno, acetona e éter dietilico (5 mL cada) deu um sólido branco, que foi adicionalmente seco num excicador sobre Sicapent de um dia para o outro.

Exemplo 9:

Intermediário 9c) (55 mg) e Unidade B-C 1 (55 mg), hidrato

de 1-hidroxibenzotriazole (29 mg) e iV-metilmorf olina (54 pL) foram dissolvidos em DMF (3 mL) . Depois de terem sido agitados à temperatura ambiente durante 30 min, foi adicionado cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N etilcarbodiimida (44 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de N-metilmorfolina (11 pL) e a agitação foi 91 prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com AcOEt (70 mL) , lavada com Na2CC>3 sat. (3 x 25 mL), água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL cada) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) e o solvente removido in vacuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o correspondente diformato na forma de uma resina acastanhada. Síntese do Exemplo 11:

Intermediário 11a) :

Um balão de Schlenk seco à chama foi carregado com 3-fluoro-4-iodopiridina (1,00 g), complexo de [1,1'- com bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano (110 mg), iodeto de cobre (I) (51 mg) e N,N- dimetilacetamida seca (6 mL) . A mistura resultante foi desgaseifiçada com purgas alternadas de vácuo/árgon. Em seguida foi adicionado l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(iodo)zinco (6,28 mmol, preparado como descrito acima). A mistura foi desgaseif içada mais uma vez e em seguida aquecida a 80 °C de um dia para o outro. A maior parte da N,N- dimetilacetamida foi em seguida evaporada e o remanescente foi refeito numa mistura de AcOEt e água (cada uma com 100 mL). A mistura foi em seguida filtrada através de Celite e transferida para uma ampola de decantação. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com AcOEt (3 x 30 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 75 mL), seca (Na2S04) , filtrada e concentrada m vacuo. O produto em bruto foi purificado por 92 cromatografia em coluna para fornecer o composto desejado na forma de um sólido acastanhado.

Intermediário 11b):

Uma solução de (S)-l-pirrolidin-l-il-butan-2-ol (156 mg) em DMF (2 mL) foi adicionada sob árgon a 0°C a uma suspensão de hidreto de sódio, dispersão a 60% em óleo mineral (29 mg) em DMF (1 mL). O banho de arrefecimento foi retirado e a mistura agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida foi adicionada uma solução de intermediário 11a) (102 mg) em DMF (2 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 120°C de um dia para o outro. A mistura reacional foi arrefecida até 0°C e foi em seguida hidrolisada com NH4C1 sat. (1 mL) . Foi adicionado AcOEt (50 mL) e a mistura foi lavada com NaHC03 (2 x 25 mL) . A camada aquosa combinada foi reextraida com AcOEt (25 mL) e a camada orgânica combinada lavada em seguida com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL), seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o correspondente diformato na forma de uma resina amarelada.

Intermediário 11c) :

93

Ao intermediário protegido com Boc 11b) (111 mg) numa mistura de DCM (1 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio, sol. 4,0 M em 1,4-dioxano (2 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A evaporação de todos os voláteis e coevaporação com tolueno (2x5 mL) e acetona (5 mL) deu um sólido bege, que foi adicionalmente seco num excicador sobre Sicapent de um dia para o outro.

Exemplo 11:

Intermediário 11c) (69 mg) e Unidade B-C 1 (58 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (31 mg) e N-metilmorfolina (57 pL) foram dissolvidos em DMF (5 mL) . Depois de terem sido agitados à temperatura ambiente durante 30 min foi adicionado cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (47 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de N-metilmorfolina (12 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com AcOEt (70 mL) , lavada com Na2C03 sat. (3 x 25 mL) , H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 25 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) e o solvente removido in vacuo. A purificação do produto em bruto por cromatografia em coluna forneceu a amina correspondente na forma de uma resina amarelada. Esta foi dissolvida em AcOEt (1 mL) e tratada com solução de cloreto de hidrogénio, 1,0 M em éter dietílico (143 pL) . A suspensão resultante foi diluída com hexano (5 mL) para 94 obter uma precipitação completa do correspondente dicloridrato. 0 sólido foi filtrado, lavado com hexano e seco num excicador sobre Sicapent de um dia para o outro para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido bege.

Sintese do Exemplo 12: Intermediário 12a):

Um balão de Schlenk seco à chama foi carregado com 4-fluoro-3-iodo-piridina (1,00 g) , complexo de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (110 mg), iodeto de cobre (I) (51 mg) e N, N-dimetilacetamida seca (6 mL) . A mistura resultante foi desgaseifiçada com purgas alternadas de vácuo/árgon. Em seguida foi adicionado l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(iodo)zinco (6,28 mmol, preparado como descrito acima). A mistura foi desgaseif içada mais uma vez e em seguida aquecida até 80°C de um dia para o outro. A maior parte da N, N-dimetilacetamida foi em seguida evaporada e o remanescente foi refeito numa mistura de AcOEt e água (cada um com 100 mL) . A mistura foi em seguida filtrada através de Celite e transferida para uma ampola de decantação. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com AcOEt (3 x 30 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 75 mL), seca (Na2S04), filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto desejado na forma de um sólido acastanhado. 95

Intermediário 12b):

Uma solução de (S)-l-pirrolidin-l-il-butan-2-ol (187 mg) em DMF (2 mL) foi adicionada sob árgon a 0°C a uma suspensão de hidreto de sódio, dispersão a 60% em óleo mineral (35 mg) em DMF (1 mL). 0 banho de arrefecimento foi retirado e a mistura agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida foi adicionada uma solução de intermediário 12a) (122 mg) em DMF (2 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 1 h. A mistura reacional foi arrefecida até 0°C e foi em seguida hidrolisada com NH4C1 sat. (1 mL) . Foi adicionado AcOEt (70 mL) e a mistura foi lavada com NaHCCh (2 x 25 mL) . A camada aquosa combinada foi reextraida com AcOEt (25 mL) e a camada orgânica combinada em seguida lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL), seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o correspondente diformato na forma de uma resina amarelada.

Intermediário 12c) :

96

Ao intermediário protegido com Boc 12b) (151 mg) numa mistura de DCM (1 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio, sol. 4,0 M em 1,4-dioxano (2 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A evaporação de todos os voláteis e coevaporação com tolueno (2x5 mL), acetona e éter (5 mL cada) deu um sólido bege, que foi adicionalmente seco num excicador sobre Sicapent de um dia para o outro.

Exemplo 12:

Intermediário 12c) (68 mg) e Unidade B-C 1 (61 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (33 mg) e N-metilmorfolina (59 pL) foram dissolvidos em DMF (3 mL) . Depois de terem sido agitados à temperatura ambiente durante 30 min foi adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N etilcarbodiimida (49 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de N-metilmorfolina (12 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com AcOEt (70 mL) , lavada com Na2C03 sat. (3 x 25 mL) , água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 25 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) e o solvente removido in vacuo. A purificação do produto em bruto por cromatografia em coluna forneceu a amina correspondente na forma de uma resina acastanhada. Esta foi dissolvida em AcOEt (1 mL) e tratado com solução de cloreto de hidrogénio, 1,0 M em éter dietílico (178 pL). A suspensão resultante foi diluída com hexano (5 mL) para obter uma precipitação completa do correspondente 97 dicloridrato. 0 sólido foi filtrado, lavado com hexano e seco num excicador sobre Sicapent de um dia para o outro para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido esbranquiçado. Síntese do Exemplo 14:

Intermediário 14a):

O

Uma solução de 2-bromo-3-piridinol (1,04 g) em piridina (2,00 mL) e DCM seco (20 mL) foi arrefecida até 0°C. Foi adicionado anidrido acético (1,76 mL) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Todos os voláteis foram evaporados e o remanescente foi suspenso em água (30 mL) . Depois de ter sido agitada à temperatura ambiente durante 1 h, a suspensão foi diluída com NaHCC>3 1 N (50 mL) e extraída com AcOEt (3 x 50 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com NaHC03 1 N, e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL cada), seca (MgS04) , filtrada e evaporada para proporcionar o composto desejado na forma de um óleo âmbar.

Intermediário 14b):

Um balão de Schlenk seco à chama foi carregado com intermediário 14a) (2,00 g), complexo de [1,1'- com bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) 98 diclorometano (227 mg), iodeto de cobre(I) (106 mg) e N,N-dimetilacetamida seca (10 mL) . A mistura resultante foi desgaseifiçada com purgas alternadas de vácuo/árgon. Em seguida foi adicionado l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(iodo)zinco (13,0 mmol, preparado como descrito acima). A mistura foi desgaseif içada mais uma vez e em seguida aquecida até 80°C de um dia para o outro. A maior parte da N, N-dimetilacetamida foi em seguida evaporada e o remanescente foi refeito numa mistura de AcOEt e água (cada um com 200 mL) . A mistura foi em seguida filtrada através de Celite e transferida para uma ampola de decantação. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com AcOEt (3 x 7 5 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL cada), seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto desejado na forma de um sólido acastanhado.

Intermediário 14c):

Uma solução de intermediário 14b) (1,97 g) em MeOH (60 mL) foi arrefecida até 0°C. Foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (368 mg) em água (30 mL) e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 10 min. 0 pH foi ajustado a -7 pela adição gota a gota de HC1 0,5 M a 0°C. Foi adicionada água (100 mL) e foi realizada uma extração com AcOEt (3 x 100 mL) . Após lavagem com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL) , secagem (Na2S04) , 99 filtração e evaporação o composto desejado foi obtido como espuma acastanhada.

Intermediário 14d) :

Uma solução de intermediário 14c) (207 mg) , cloridrato de 1- (2-cloroetil)pirrolidina (190 mg) e carbonato de césio (969 mg) em DMF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Todos os voláteis foram evaporados e o resíduo foi partilhado entre AcOEt e NaHCC>3 sat. (50 mL cada) . A camada aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 25 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL cada) , seca (Na2S04) e evaporada para proporcionar o composto desejado as resina acastanhada.

Intermediário 14e):

Ao intermediário protegido com Boc 14d) (253 mg) numa mistura de DCM (2 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio, sol. 4,0 M em 1,4-dioxano (2 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A evaporação de todos os voláteis e coevaporação com tolueno, acetona e éter (5 mL cada) deu um sólido bege, que 100 foi adicionalmente seco num excicador sobre Sicapent de um dia para o outro.

Exemplo 14:

Intermediário 14e) (180 mg) e Unidade B-C 1 (201 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (107 mg) e N- metilmorfolina (195 pL) foram dissolvidos em DMF (5 mL) . Depois de terem sido agitados à temperatura ambiente durante 30 min foi adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N '-etilcarbodiimida (161 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de N-metilmorfolina (41 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com AcOEt (100 mL), lavada com Na2C03 sat. (3 x 50 mL) , água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 50 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) e o solvente removido in vacuo. A purificação do produto em bruto por cromatografia em coluna forneceu a amina correspondente na forma de uma resina acastanhada. Esta foi dissolvida em AcOEt (1 mL) e tratada com solução de cloreto de hidrogénio, 1,0 M em éter dietílico (564 pL) . A suspensão resultante foi diluída com hexano (5 mL) para obter uma precipitação completa do correspondente dicloridrato. 0 sólido foi filtrado, lavado com hexano e seco num excicador sobre Sicapent de um dia para o outro para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido branco.

Sintese do Exemplo 21: 101

Intermediário 21a):

x 2 HCOOH

O

Uma solução de (S)-l-metil-piperidin-3-ol (228 mg) em DMF (2 mL) foi adicionada sob árgon a 0°C a uma suspensão de hidreto de sódio, dispersão a 60% em óleo mineral (53 mg) em DMF (1 mL) . 0 banho de arrefecimento foi retirado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida foi adicionada uma solução de éster terc-butilico do ácido 3-fluoro-3',4',5',6'-tetra-hidro-2Ή- [2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (185 mg) em DMF (2 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 120°C de um dia para o outro. A mistura reacional foi arrefecida até 0°C e em seguida hidrolisada com NH4C1 sat. (1 mL) . Foi adicionado AcOEt (50 mL) e a mistura foi lavada com NaHCCU (2 x 25 mL). A camada aquosa combinada foi reextraida com AcOEt (25 mL) e a camada orgânica combinada em seguida lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o correspondente diformato na forma de uma resina amarelada.

Intermediário 21b):

Ao intermediário protegido com Boc 21a) (148 mg) numa mistura de DCM (1 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado cloreto 102 de hidrogénio, sol. 4,0 M em 1,4-dioxano (2 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A evaporação de todos os voláteis e coevaporação com tolueno (2x5 mL) e acetona (5 mL) deu um sólido bege, que foi adicionalmente seco num excicador sobre Sicapent de um dia para o outro.

Exemplo 21:

21b) (93 mg) e Unidade B-C 1 (83 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (44 mg) e iV-metilmorf olina (81 pL) foram dissolvidos em DMF (5 mL) . Depois de terem sido agitados à temperatura ambiente durante 30 min foi adicionado cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N etilcarbodiimida (67 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de N-metilmorfolina (17 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com AcOEt (70 mL) , lavada com Na2C03 sat. (3 x 25 mL) , água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 25 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) e o solvente removido in vacuo. A purificação do produto em bruto por cromatografia em coluna forneceu a amina correspondente na forma de uma resina amarelada. Esta foi dissolvida em AcOEt (1 mL) e tratada com solução de cloreto de hidrogénio, 1,0 M em éter dietílico (238 pL). A suspensão resultante foi diluída com hexano (5 mL) para obter uma precipitação completa do correspondente dicloridrato. O sólido foi filtrado, lavado com hexano e seco num excicador sobre Sicapent de um dia para o outro 103 para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido branco.

Sintese do Exemplo 28: Intermediário 28a):

Br

Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (1512 mg) a uma solução de 2-bromo-3-piridinacarboxaldeído (948 mg) e 1-metilpiperazina (566 pL) em 1,2-dicloroetano (20 mL) . Depois de ter sido agitada à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi diluída com AcOEt (100 mL) e lavada com NaHCCb sat. (2 x 50 mL) , H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 50 mL) . Após secagem sobre Na2S04, filtração e evaporação do solvente foi obtido um óleo acastanhado. A purificação por cromatografia proporcionou o composto desejado na forma de um óleo amarelado.

Intermediário 28b) :

Um balão de Schlenk seco à chama foi carregado com intermediário 28a) (729 mg), complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (66 mg), iodeto de cobre (I) (31 mg) e N,N- dimetilacetamida seca (4 mL) . A mistura resultante foi desgaseifiçada com purgas alternadas de vácuo/árgon. Em seguida foi adicionado l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4- 104 il) (iodo)zinco (3,78 mmol, preparado como descrito acima). A mistura foi desgaseifiçada mais uma vez e em seguida aquecida a 80°C de um dia para o outro. A maior parte da N,N- dimetilacetamida foi em seguida evaporada e o remanescente foi refeito numa mistura de AcOEt e água (cada um com 50 mL) . Esta foi em seguida filtrada através de Celite e transferida para uma ampola de decantação. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 50 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (75 mL) , seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia para fornecer o composto desejado na forma de um óleo castanho.

Intermediário 28c):

Ao intermediário protegido com Boc 28b) (383 mg) numa mistura de DCM (3 mL) e MeOH (3 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio, sol. 4,0 M em 1,4-dioxano (6 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A evaporação de todos os voláteis e coevaporação com tolueno e acetona (cada uma com 20 mL) deu um sólido castanho claro, que foi adicionalmente seco num excicador (Sicapent) de um dia para o outro.

Exemplo 28:

105

Intermediário 28c) (165 mg) e unidade B-C 1 (152 mg), hidrato de 1-hidroxi-benzotriazole (80 mg) e N-metilmorfolina (147 pL) foram dissolvidos em DMF (2 mL) . Depois de terem sido agitados durante 30 min à temperatura ambiente foi adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-iV-etilcarbodiimida (121 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de N-metilmorfolina (31 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com AcOEt (70 mL) , lavada com Na2CC>3 sat. (3 x 25 mL) , água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 25 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) e o solvente removido ín vacuo. A purificação do produto em bruto por HPLC preparativa forneceu o correspondente diformato como resina ligeiramente acastanhada.

Sintese do Exemplo 41:

Intermediário 41a) :

Uma solução de l-benzidrilazetan-3-ol (674 mg) em DMF (2 mL) foi adicionada sob árgon a 0°C a uma suspensão de hidreto de sódio, dispersão a 60% em óleo mineral (75 mg) em DMF (2 mL) . 0 banho de arrefecimento foi retirado e a mistura agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida foi adicionada uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-fluoro-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H- [2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (263 mg) em DMF (2 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 120°C de um dia para o outro. A mistura reacional foi arrefecida até 0°C e foi em 106 seguida hidrolisada com NH4C1 sat. (1 mL) . Foi adicionado AcOEt (50 mL) e a mistura foi lavada com NaHCC>3 (2 x 25 mL). A camada aquosa combinada foi reextraida com AcOEt (25 mL) e a camada orgânica combinada em seguida lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 25 mL) , seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia para proporcionar o produto desejado como espuma amarelada.

Intermediário 41b) :

Intermediário 41a) (122 mg) foi hidrogenado de um dia para o outro na presença de hidróxido de paládio, 20% em peso sobre carvão (10 mg) numa mistura de MeOH (2 mL) e AcOH (0,2 mL) sob 1 bar de hidrogénio à temperatura ambiente. A filtração através de um filtro de seringa e evaporação completa do solvente deu o composto desejado como óleo incolor.

Intermediário 41c) :

Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (72 mg) a uma solução de intermediário 41 b) (137 mg) e formaldeido, 36,5% em água (18,5 pL) em 1,2-dicloroetano (2 mL) . A mistura reacional foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Em seguida a mistura foi diluída com AcOEt (50 mL) e lavada com NaHC03 sat. (2 x 25 mL) e H20 (25 mL) . 107

As camadas aquosas foram combinadas e reextraidas com AcOEt (25 mL). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , secas (Na2S04) e evaporadas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia para proporcionar o produto desejado como óleo incolor.

Intermediário 41d):

Ao intermediário protegido com Boc 41c) (50 mg) numa mistura de DCM (1 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio, sol. 4,0 M em 1,4-dioxano (2 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A evaporação de todos os voláteis e coevaporação com tolueno e acetona (5 mL cada) deu um sólido branco, que foi adicionalmente seco num excicador (Sicapent) de um dia para o outro.

Exemplo 41:

Intermediário 41d) (51 mg) e unidade B-C 1 (62 mg), hidrato de 1-hidroxi-benzotriazole (33 mg) e N-metilmorfolina (60 pL) foram dissolvidos em DMF (2 mL) . Depois de terem sido agitados à temperatura ambiente durante 30 min foi adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (50 mg) e a agitação foi prosseguida 108 durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de iV-metilmorf olina (13 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com AcOEt (70 mL) e lavada com Na2C03 sat. (3 x 25 mL) , água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 25 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) e o solvente removido in vacuo. A purificação do produto em bruto por HPLC preparativa forneceu o correspondente diformato como sólido vítreo, incolor.

Sintese do Exemplo 57:

Intermediário 57a) : /

Uma mistura de cloridrato de cis-(IS,2R)-2- aminociclopentanol (6,55 g) , solução de formaldeído a 36,5% em água (12,2 mL) e ácido fórmico (7,18 mL) em água (30 mL) foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o remanescente foi tornado alcalino (pH 14) por adição de NaOH 1 N. Além disso foi adicionado NaCl sólido até à saturação. A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 30 mL) , em seguida seca (Na2S04) e concentrada in vacuo para proporcionar um líquido amarelado.

Intermediário 57b):

’OH 109

Intermediário 57a) (1,27 g) foi dissolvido em EtOH abs. (50 mL). Foi adicionado boro-hidreto de sódio (1,13 g) em pequenas porções à temperatura ambiente. Depois de ter sido agitado de um dia para o outro, foi adicionado NH4C1 sat. (10 mL) e a maior parte do EtOH foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com NaOH 0,25 N (50 mL) e foi adicionado NaCl sólido até à saturação. A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 25 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 25 mL) , em seguida seca (Na2S04) e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia para proporcionar o produto desejado na forma de cristais incolores.

Intermediário 57c):

Uma solução de intermediário 57b) (333 mg) em DMF (1 mL) foi adicionada sob árgon a 0°C a uma suspensão de hidreto de sódio, dispersão a 60% em óleo mineral (69 mg) em DMF (3 mL) . 0 banho de arrefecimento foi retirado e a mistura agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida foi adicionada uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-fluoro-3',4',5',6'-tetra-hidro-2Ή- [2, 4 ' ]bipiridinil-1'-carboxílico (241 mg) em DMF (1 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 120°C de um dia para o outro. A mistura reacional foi arrefecida até 0°C e foi em seguida desativada com NH4C1 sat. (1 mL) . Foi adicionado AcOEt (70 mL) e a mistura foi lavada com NaHC03 (2 x 30 mL) . A camada aquosa combinada foi reextraída com AcOEt (30 mL) e a camada orgânica combinada em seguida lavada com solução 110 aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia para proporcionar o produto desejado como óleo acastanhado.

Intermediário 57d):

Ao intermediário protegido com Boc 57c) (270 mg) numa mistura de DCM (1 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio, sol. 4,0 M em 1,4-dioxano (2 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A evaporação de todos os voláteis e coevaporação com tolueno e acetona (cada uma com 5 mL) deu um sólido bege, que foi adicionalmente seco num excicador (Sicapent) de um dia para o outro.

Exemplo 57:

x 2 HCOOH

»γ7 n-V"

Intermediário 57d) (110 mg) e unidade B-C 1 (100 mg), hidrato de 1-hidroxi-benzotriazole (53 mg) e N-metilmorfolina (97 pL) foram dissolvidos em DMF (2 mL) . Depois de terem sido agitados à temperatura ambiente durante 30 min foi adicionado cloridrato de N-{3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (80 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais uma hora. Foi adicionada uma 111 quantidade adicional de N-metilmorfolina (20 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com AcOEt (70 mL) e lavada com Na2C03 sat. (3 x 25 mL), água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 25 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) e o solvente removido in vacuo. A purificação do produto em bruto por HPLC preparativa forneceu o correspondente diformato como sólido vítreo, incolor.

Sintese do Exemplo 59:

Intermediário 59a):

Um balão de Schlenk seco à chama foi carregado com 2-cloro-5-fluoro-3-formilpiridina (1596 mg), complexo de [1,1'- com bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano (245 mg), iodeto de cobre(I) (114 mg) e N,N- dimetilacetamida seca (14 mL) . A mistura resultante foi desgaseifiçada com purgas alternadas de vácuo/árgon. Em seguida foi adicionado l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(iodo)zinco (14,0 mmol, preparado como descrito acima). A mistura foi desgaseif içada mais uma vez e em seguida aquecida a 8 0°C de um dia para o outro. A maior parte da N,N- dimetilacetamida foi em seguida evaporada e o remanescente foi refeito numa mistura de AcOEt e água (cada um com 75 mL) . Este foi em seguida filtrado através de Celite e transferido para uma ampola de decantação. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vacuo. O produto 112 112 em bruto fornecer amarela. foi purificado por cromatografia em coluna para o composto desejado na forma de uma resina

Intermediário 59b):

Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (585 mg) a uma solução de intermediário 59a) (607 mg) e 1- metilpiperazina (219 pL) em 1,2-dicloroetano (10 mL). Depois de ter sido agitada a temperatura ambiente durante 3 h, foi adicionado mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (209 mg) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura foi diluída com AcOEt (100 mL) e lavada com NaHCCb sat. (2 x 50 mL) , H20 (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (75 mL) . Após secagem sobre Na2SC>4, filtração e evaporação do solvente foi obtida uma resina acastanhada. A purificação por cromatografia proporcionou o composto desejado na forma de um óleo acastanhado.

Intermediário 59c) :

Ao intermediário protegido com Boc 59b) (504 mg) numa mistura de DCM (1,5 mL) e MeOH (3,5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio, sol. 4,0 M em 1,4-dioxano (3 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A evaporação de todos os voláteis e coevaporação com tolueno 113 (2 χ 10 mL) e acetona (15 mL) deu um sólido castanho, que foi adicionalmente seco num excicador (Sicapent) de um dia para o outro.

Exemplo 59:

0 Intermediário 59c) (150 mg) e unidade B-C 1 (129 mg), hidrato de 1-hidroxi-benzotriazole (69 mg) e N-metilmorfolina (125 pL) foram dissolvidos em DMF (5 mL) . Depois de terem sido agitados à temperatura ambiente durante 30 min foi adicionado cloridrato de N-[3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (103 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de iV-metilmorfolina (26 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com AcOEt (50 mL) e lavada com Na2CC>3 sat. (3 x 25 mL) . A camada aquosa combinada foi reextraída com AcOEt (25 mL) . Em seguida todas as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL). A camada orgânica foi seca (Na2S04) e o solvente removido in vacuo. A purificação do produto em bruto por HPLC preparativa forneceu o correspondente formato como resina amarelada. Síntese do Exemplos 60 e 61: Intermediário 60 e 61a): 114 Ο

F

Cl

Uma solução de 2-cloro-5-fluoropiridin-3-ol (2,50 g) e piridina (5,61 mL) em DCM (60 mL) foi arrefecida até 0°C. A isto foi adicionado anidrido acético (4,96 mL) gota a gota e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Todos os voláteis foram evaporados e o resíduo foi diluído com água (30 mL) e agitado durante 1 h para hidrolisar anidrido acético por reagir. Esta mistura foi diluída com AcOEt (100 mL) e NaHCC>3 0,5 M (150 mL) . Após separação das fases, a camada aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 100 mL) . A camada orgânica combinada foi reextraída com NaHC03 0,5 M e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL cada), seca sobre Na2S04 e evaporada. A purificação por cromatografia proporcionou o composto desejado na forma de um líquido incolor.

Intermediário 60 e 61b) :

Um balão de Schlenk seco à chama foi carregado com intermediário 60 e 61a) (2,38 g), complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (307 mg), iodeto de cobre(I) (143 mg) e N,N- dimetilacetamida seca (15 mL) . A mistura resultante foi desgaseifiçada com purgas alternadas de vácuo/árgon. Em seguida foi adicionado l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(iodo)zinco (17,6 mmol, preparado como descrito acima). 115 A mistura foi desgaseifiçada mais uma vez e em seguida aquecida a 80 °C de um dia para o outro. A maior parte da N,N-dimetilacetamida foi em seguida evaporada e o remanescente foi refeito numa mistura de AcOEt e água (cada um com 75 mL) . Esta foi em seguida filtrada através de Celite e transferida para uma ampola de decantação. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 50 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (75 mL cada) , seca (Na2S04) , filtrada e concentrada ín vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto desejado na forma de um óleo acastanhado.

Intermediário 60 e 61c) :

Uma solução de intermediário 60 e 61b) (1,82 g) em MeOH (50 mL) foi arrefecida até 0°C. Foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (0,32 g) em água (25 mL) de uma única vez e a agitação foi prosseguida a 0°C. Após 15 min o pH foi ajustado a -7 pela adição gota a gota de HC1 0,5 M. Em seguida a mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com AcOEt (3 x 100 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , seca (Na2S04) e evaporada para fornecer uma espuma acastanhada.

Intermediário 60 e 61d) : 116

F' Ρ1 F P2

Foi arrefecida sob árgon até 0°C uma solução de intermediário 60 e 61c) (375 mg), (R)-2-dimetilamino-butan- l-ol (297 mg) e trifenilfosfina (664 mg) em THF (15 mL) . A esta foi adicionado gota a gota azodicarboxilato de dietilo, 40% em tolueno (1,16 mL). 0 banho de arrefecimento foi retirado e a agitação foi prosseguida durante 3 h à temperatura ambiente. A evaporação de todos os voláteis forneceu um óleo castanho, que foi inicialmente purificado por cromatografia (remoção de Ph3P0) e em seguida por HPLC preparativa para separar os isómeros. Ambos isómeros foram obtidos como resinas acastanhadas.

Intermediário 60e):

Ao intermediário protegido com Boc 60 e 61d) PI (82 mg) numa mistura de DCM (1 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio, sol. 4,0 M em 1,4-dioxano (2 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A evaporação de todos os voláteis e coevaporação com tolueno e acetona (cada uma com 5 mL) deu o produto desejado como sólido branco.

Exemplo 60: 117

Intermediário 60e) (95 mg) e unidade B-C 1 (89 mg), hidrato de 1-hidroxi-benzotriazole (47 mg) e N-metilmorfolina (86 pL) foram dissolvidos em DMF (3 mL) . Depois de terem sido agitados durante 30 min à temperatura ambiente foi adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (71 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de N-metilmorfolina (18 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com AcOEt (50 mL) e lavada com Na2CC>3 sat. (3 x 25 mL) e água (25 mL) . Todas as camadas aquosas foram combinadas e reextraídas com AcOEt (25 mL) . Em seguida a camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , seca (Na2S04) e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar a amina correspondente como resina amarelada. Esta foi dissolvida em AcOEt (1 mL) e tratada com solução de cloreto de hidrogénio, 1,0 M em éter dietílico (207 pL) . A suspensão resultante foi diluída com hexano (5 mL) para obter uma precipitação completa do correspondente dicloridrato. O sólido foi filtrado, lavado com hexano e seco num excicador (Sicapent) de um dia para o outro para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido branco.

Intermediário 61e): 118

Ao intermediário protegido com Boc 60 e 61 d) P2 (40 mg) numa mistura de DCM (1 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio, sol. 4,0 M em 1,4-dioxano (2 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A evaporação de todos os voláteis e coevaporação com tolueno e acetona (cada uma com 5 mL) deu o produto desejado como sólido branco.

Exemplo 61:

Intermediário 61e) (48 mg) e unidade B-C 1 (43 mg), hidrato de 1-hidroxi-benzotriazole (23 mg) e N-metilmorfolina (42 pL) foram dissolvidos em DMF (3 mL) . Depois de terem sido agitados durante 30 min à temperatura ambiente foi adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (35 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de iV-metilmorf olina (9 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com AcOEt (50 mL) e lavada com Na2CC>3 sat. (3 x 25 mL) e água (25 mL) . Todas as camadas aquosas foram combinadas e reextraídas com AcOEt (25 mL) . Em seguida a camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa 119 saturada de cloreto de sódio (25 mL) , seca (Na2S04) e evaporada in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o correspondente formato como resina incolor.

Sintese do Exemplo 63:

Intermediário 63a):

F

Uma solução de n-butil-lítio, 2,5 M em hexano (8,97 mL) foi adicionada a THF arrefecido (-50°C), agitado, seco (200 mL) sob uma atmosfera de árgon. Em seguida foi adicionada 2,2, 6,6-tetrametilpiperidina (4,13 mL) . A mistura foi aquecida a 0 °C durante 20 minutos. A mistura foi em seguida levada até -78°C. A esta mistura foi adicionada uma solução de fluoropirazina (2,00 g) em THF (50 mL) . A agitação foi prosseguida a esta temperatura durante 5 minutos. Em seguida foi introduzida uma solução de iodo (10,4 g) em THF (50 mL) e a agitação foi prosseguida durante lha -78°C. Foi em seguida realizada hidrólise a -78°C utilizando uma solução de ácido clorídrico aquoso a 35% (20 mL) , EtOH (20 mL) e THF (50 mL) . A solução foi aquecida até à temperatura ambiente, tornada ligeiramente básica (pH 10) com NaHCC>3 sat.. A solução foi descorada com tiossulfato de sódio e evaporada para remover os solventes orgânicos. O resíduo foi diluído com água (150 mL) e extraído com DCM (3 x 200 mL) . O extrato orgânico foi seco (Na2SC>4) e evaporado. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto desejado como cristais amarelados (pf. 41-44°C).

Intermediário 63b): 120

Um balão de Schlenk seco à chama foi carregado com intermediário 63a) (1,00 g), complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (109 mg), iodeto de cobre (I) (51 mg) e N,N- dimetilacetamida seca (6 mL) . A mistura resultante foi desgaseifiçada com purgas alternadas de vácuo/árgon. Em seguida foi adicionado l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(iodo)zinco (6,25 mmol, preparado como descrito acima). A mistura foi desgaseif içada mais uma vez e em seguida aquecida a 8 0 °C de um dia para o outro. A maior parte da N,N- dimetilacetamida foi em seguida evaporada e o remanescente foi refeito numa mistura de AcOEt e água (100 mL cada). A mistura foi em seguida filtrada através de Celite e transferida para uma ampola de decantação. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com AcOEt (3 x 30 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (75 mL cada) , seca (NaaSCL) , filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto desejado na forma de um óleo acastanhado.

Intermediário 63c):

Uma solução de (S)-l-pirrolidin-l-il-butan-2-ol (211 mg) em DMF (2 mL) foi adicionada sob árgon a 0°C a uma suspensão 121 de hidreto de sódio, dispersão a 60% em óleo mineral (39 mg) em DMF (1 mL). 0 banho de arrefecimento foi retirado e a mistura agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida foi adicionada uma solução de intermediário 63b) (138 mg) em DMF (2 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 1 h . A mistura reacional foi arrefecida até 0°C e foi em seguida hidrolisada com NH4C1 sat. (1 mL) . Foi adicionado AcOEt (70 mL) e a mistura foi lavada com NaHC03 (2 x 25 mL) . A camada aquosa combinada foi reextraida com AcOEt (25 mL) e a camada orgânica combinada em seguida lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL), seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vácuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o correspondente formato na forma de uma resina amarelada.

Intermediário 63d) :

Ao intermediário protegido com Boc 63c) (181 mg) numa mistura de DCM (1 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio, sol. 4,0 M em 1,4-dioxano (2 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A evaporação de todos os voláteis e coevaporação com tolueno (2x5 mL) , acetona (5 mL) e éter (5 mL) deu um sólido bege, que foi adicionalmente seco num excicador sobre Sicapent de um dia para o outro.

Exemplo 63: 122

Intermediário 63d) (67 mg) e Unidade B-C 1) (68 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (36 mg) e N- metilmorfolina (66 pL) foram dissolvidos em DMF (3 mL) . Depois de terem sido agitados durante 30 min à temperatura ambiente foi adicionado cloridrato de N-{3- dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (54 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de N-metilmorfolina (14 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com AcOEt (70 mL), lavada com NaaCCU sat. (3 x 25 mL), água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 25 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) e o solvente removido in vacuo. A purificação do produto em bruto por cromatografia em coluna forneceu a amina correspondente na forma de uma resina acastanhada. Esta foi dissolvida em AcOEt (1 mL) e tratada com solução de cloreto de hidrogénio, 1,0 M em éter dietílico (178 pL). A suspensão resultante foi diluída com hexano (5 mL) para obter uma precipitação completa do correspondente cloridrato. 0 sólido foi filtrado, lavado com hexano e seco num excicador sobre Sicapent de um dia para o outro para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido esbranquiçado.

Sintese do Exemplo 64:

Intermediário 64a): 123

Um balão de três tubuladuras munido de um termómetro interno foi carregado com THF seco (80 mL) e arrefecido até -10°C sob uma atmosfera de árgon. Enquanto se agitava com um agitador magnético, foi adicionada gota a gota em menos de 30 min uma solução 1 M de tetracloreto de titânio (40 mL) para manter a temperatura entre -10°C e -5°C. Depois de agitar mais 30 min a -5°C foram adicionados malonato de dimetilo (2,286 mL) e N-Boc-piperidin-4-ona (4,384 g) a -15°C até -10°C. A mistura reacional transformou-se numa suspensão castanha. Foi adicionada uma solução de piridina anidra (6, 632 mL) em THF (14 mL) em menos de 30 min, enquanto se mantinha a temperatura abaixo de —100 C. A reação tornou-se uma solução castanha transparente. 0 banho de arrefecimento foi retirado e a agitação foi prosseguida à temperatura ambiente durante 46 h. 0 THF foi evaporado e o óleo remanescente foi suspenso em NaHCC>3 1 N. Os sais de titânio precipitados foram filtrados e lavados com acetato de etilo. 0 filtrado foi lavado com uma segunda porção de NaHC03 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase org. foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para produzir um óleo laranja. Este foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel.

Intermediário 64b): 124

Num balão de duas tubuladuras de 250 mL foi dissolvido o intermediário 64a) (3,16 g) numa mistura de metanol (70 mL) e água (0,5 mL) . O balão foi evacuado e purgado com árgon. Foi adicionado paládio a 5% sobre carvão ativado (400 mg) e o balão foi evacuado e purgado com hidrogénio. A mistura reacional foi vigorosamente agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio (1 atm). O catalisador foi filtrado através de Celite e o filtro foi lavado com metanol (150 mL) . O filtrado foi evaporado in vacuo. O produto em bruto foi refeito em DCM (15 mL) , filtrado através de um filtro de seringa de 0,45 pm e evaporado in vacuo. Foi obtido um óleo incolor, transparente que foi seco sob alto vácuo de um dia para o outro.

Intermediário 64c) :

O

Foi preparado metóxido de sódio dissolvendo sódio (306 mg) em metanol arrefecido (6,0 mL) . Foi adicionado cloridrato de acetamidina (415 mg) a esta mistura e o cloreto de sódio precipitado foi removido por filtração através de um filtro de seringa de 25 mm. Foi rapidamente adicionado o intermediário 64b) (1,40 g) à solução, mantida sob agitação. Formou-se uma solução ligeiramente turva que foi 125 mantida à temperatura ambiente durante 2 dias. Os solventes foram evaporados in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em água (10 mL) e a fase aquosa foi extraída com tolueno (6 mL). A fase orgânica foi rejeitada. A camada aquosa foi arrefecida até 0°C e foi adicionada HC1 6 N gota a gota até ser atingido pH 4. Precipitou um sólido incolor que foi recolhido através de filtração por sucção e lavado com água fria (4 mL). O produto foi seco in vácuo.

Intermediário 64d):

O O intermediário protegido com Boc 64c) foi suspenso numa mistura de dioxano (6 mL) e metanol (1 mL) . Foi adicionado HC1 4 N em dioxano (6 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A evaporação de todos os voláteis incluindo a coevaporação com tolueno (2 x 20 mL) forneceu um sólido branco, que foi seco em alto vácuo de um dia para o outro. O produto em bruto foi triturado com éter dietílico seco (6 mL). O solvente foi decantado e o produto foi seco in vacuo.

Intermediário 64e) :

Η P

O

Uma solução de Z-OSu (546 mg) em DMF (10 mL) foi tratada com trietilamina (0,55 mL). Foi adicionada uma suspensão do intermediário 64d) em DMF (3 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. O solvente foi evaporado in vácuo e o sólido esbranquiçado remanescente 126 foi triturado com éter dietilico (2 x) . 0 produto foi isolado por filtração e seco in vácuo.

Intermediário 64f):

Cl

Cl 0 Intermediário 64e) foi suspenso em acetonitrilo (4 mL) e tratado com sym-colidina (0,231 mL) . Foi adicionada uma solução de P0C13 (0,54 mL) em acetonitrilo (2 mL) gota a gota a 0°C e a reação foi agitada à temperatura de refluxo durante 8 h. O solvente e reagentes em excesso foram removidos por destilação in vácuo. 0 sólido castanho remanescente foi dissolvido em acetato de etilo gelado e extraído com água, NaHCCh 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre MgSCh, filtrada e evaporada in vácuo.

Intermediário 64g) :

Num balão seco à chama foi suspenso hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 18,9 mg) em THF (5 mL) sob uma atmosfera de árgon. Foi adicionado, gota a gota, (R)-2-dimetilamino-butan-l-ol (110 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h para formar o correspondente alcóxido de sódio. 0 intermediário de dicloropirimidina 64f) foi dissolvido em THF (3 mL) sob atmosfera de árgon. A solução foi arrefecida até 0°C e o alcoolato de sódio acima 127 preparado foi adicionado gota a gota em menos de 30 min. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Foram adicionados mais 0,15 equivalentes do alcóxido descrito acima a 0°C e a agitação foi prosseguida à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi evaporada ín vacuo para produzir um óleo viscoso âmbar que foi dissolvido em acetato de etilo. A solução foi lavada com NaHC03 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia.

Intermediário 64h):

0 Intermediário 64g) (115 mg) foi dissolvido em metanol (5 mL) . Foi adicionado óxido de cálcio (84 mg), seguido de paládio a 10% sobre carvão (100 mg). A mistura foi repetidamente desgaseifiçada in vácuo e purgada com árgon e finalmente com hidrogénio. A reação foi agitada sob um balão de hidrogénio de um dia para o outro. A reação foi filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com 80 mL de metanol. Os solventes foram evaporados e o resíduo branco turvo foi diluído com acetato de etilo e extraído com Na2C03 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para produzir o produto desejado como um óleo incolor.

Exemplo 64: 128

A unidade B-C 1 (84,5 mg), HOBt (42,8 mg), EDCI (76 mg) e N-metilmorfolina (56,4 pL) em DMF (2,6 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante uma hora. Foi adicionado o Intermediário 64h) (68,0 mg) à solução amarela brilhante e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A DMF foi evaporada in vácuo e o óleo amarelo remanescente foi dissolvido em acetato de etilo (100 mL). A solução orgânica foi extraída com Na2C03 1 N (2 x 30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Cada fase aquosa foi reextraída uma vez com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi seca (MgSCh) , filtrada e evaporada in vacuo. 0 produto foi purificado por HPLC preparativa.

Sintese do Exemplo 73: Intermediário 73a):

Cl 5-Cloro-3-fluoro-piridin-2-ol (1,04 g) foi dissolvido em piridina (13 mL) e arrefecido até 0°C sob árgon. Em seguida foi adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (1,36 mL) gota a gota via um seringa. Depois de ter sido agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura reacional foi concentrada in vacuo. 0 remanescente foi partilhado entre água e éter dietilico (100 mL cada). A camada aquosa foi extraída com éter dietilico (2 x 50 mL) e o extrato etéreo combinado foi lavado com água e solução 129 aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL cada). A secagem sobre Na2S04 e evaporação do solvente proporcionou um óleo castanho. A purificação por cromatografia em coluna deu o composto desejado na forma de um liquido amarelado.

ΛΧ

Um balão de Schlenk seco à chama foi carregado com intermediário 73a) (956 mg), complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (84 mg), iodeto de cobre (I) (39 mg) e N,N- dimetilacetamida seca (5 mL). A mistura resultante foi desgaseifiçada com purgas alternadas de vácuo/árgon. Em seguida foi adicionado l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)(iodo)zinco (4,89 mmol, preparado como descrito acima). A mistura foi desgaseif içada mais uma vez e em seguida aquecida a 80 °C de um dia para o outro. A maior parte da N,N-dimetilacetamida foi em seguida evaporada e o remanescente foi refeito numa mistura de AcOEt e água (cada um com 75 mL) . Esta foi em seguida filtrada através de Celite e transferida para uma ampola de decantação. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 50 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 50 mL), seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto desejado na forma de um sólido acastanhado.

Intermediário 73c): 130

Uma solução de (R)-2-dimetilamino-butan-l-ol (252 mg) em DMF (1 mL) foi adicionada sob árgon a 0°C a uma suspensão de hidreto de sódio, 60 % dispersão em óleo mineral (64 mg) em DMF (2 mL) . O banho de arrefecimento foi retirado e a mistura agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida foi adicionada uma solução do intermediário 73b) (338 mg) em DMF (2 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 120°C de um dia para o outro. A mistura reacional foi arrefecida até 0°C e foi em seguida hidrolisada com NH4C1 sat. (1 mL) . Foi adicionado AcOEt (50 mL) e a mistura foi lavada com NaHCCh (2 x 25 mL) . A camada aquosa combinada foi reextraida com AcOEt (25 mL) e a camada orgânica combinada em seguida lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia para proporcionar o produto desejado como óleo amarelado.

Intermediário 73d):

Ao intermediário protegido com Boc 73c) (380 mg) numa

mistura de DCM (1 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio, sol. 4,0 M em 1,4-dioxano (2 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A 131 evaporação de todos os voláteis e coevaporação com tolueno e acetona (cada uma com 5 mL) deu um sólido branco, que foi adicionalmente seco num excicador (Sicapent) de um dia para o outro.

Exemplo 73:

Intermediário 73d) (166 mg) e ácido (R)-3-(2,4-dimetil- fenil)-2-[(pirrolidina-l-carbonil)-amino]-propiónico (130 mg), hidrato de 1-hidroxi-benzotriazole (79 mg) e N-metilmorfolina (143 pL) foram dissolvidos em DMF (5 mL) . Depois de terem sido agitados à temperatura ambiente durante 30 min foi adicionado cloridrato de N-{3-dimetilaminopropil) -iV-etilcarbodiimida (118 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de N-metilmorfolina (30 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com AcOEt (50 mL) e lavada com Na2C03 sat. (3 x 25 mL) e água (25 mL). Todas as camadas aquosas foram combinadas e reextraída com AcOEt (2 x 25 mL). Em seguida a camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , seca (Na2S04) e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o correspondente formato como resina amarelada.

Sintese do Exemplo 85:

Intermediário 85a): 132

Resina de Wang (500 mg, Wang resin co. malha 100-200 (Nova, 01-64-5027), 1,1 mmol/g) foi tratada com uma solução de Fmoc-D-2,4-diclorofenilalanina (753 mg) ativada com DIC (255 pL) na presença de DMAP (5 mg) em DMF (5 mL) . A mistura foi feita reagir de um dia para o outro. O excesso dos reagentes foi removido por filtração. O resina foi lavada com DMF (3 x 4 mL) . Foi adicionada DMF (3 mL) seguida de anidrido acético (260 pL) . A mistura foi feita reagir durante 1 h. O excesso do reagente foi removido por filtração. O intermediário ligado à resina foi sucessivamente lavado com DMF (3x4 mL), MeOH (3x4 mL), THF (3x4 mL), DCM (3x4 mL) e éter dietilico (3x4 mL). A resina foi seca sob pressão reduzida.

Intermediário 85b) :

O

O Intermediário 85a) (200 mg) foi tratado com uma solução de 20% de piperidina em DCM (4 mL) . A mistura foi feita reagir durante 30 min. O excesso dos reagentes foi removido por filtração. O intermediário ligado à resina foi sucessivamente lavado com DMF (3x2 mL), MeOH (3x2 mL), THF (3x2 mL), DCM (3x2 mL) e éter dietilico (3x2 mL). A resina foi seca sob pressão reduzida.

Intermediário 85c) : 133

0 Intermediário 85b) (200 mg) foi tratado com uma solução fria de cloroformato de 4-nitrof enilo (222 mg) e trietilamina (216 pL) em DCM (2,5 mL). A mistura foi feita reagir à temperatura ambiente durante 2 h. O excesso dos reagentes foi removido por filtração. O intermediário ligado à resina foi sucessivamente lavado com DCM (3 x 2 mL), THF (3x2 mL), DCM (3x2 mL) e éter dietilico (3 x 2 mL). A resina foi seca sob pressão reduzida.

Intermediário 85d) :

O Intermediário 85c) (200 mg) foi tratado com uma solução de bis(2-metoxietil)-amina (322 pL) em DCM (2 mL). A mistura foi feita reagir à temperatura ambiente durante 2 h. O excesso do reagente foi removido por filtração. O intermediário ligado à resina foi sucessivamente lavado com DMF (3x3 mL), MeOH, (3x3 mL), THF (3x3 mL), DCM (3 x 3 mL) e éter dietilico (3x3 mL) . A resina foi seca sob pressão reduzida. Foi adicionada TFA a 20% em DCM (3 mL) à resina e a mistura foi feita reagir durante 30 min. 0 produto foi filtrado e o solvente removido.

Exemplo 85: 134 134

,U

Ao intermediário 85d) (95 mg) em DMF (2 mL) foi adicionado o intermediário tricloridrato de 3- ( (R)-2-pirrolidin-l-il-butoxi)-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinilo (91 mg), N-metilmorf olina (109 pL) e HOBt (37 mg) e a mistura foi agitada durante 20 min. Foi adicionado EDCI (46 mg) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi vertida para solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) , diluída com acetato de etilo e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio, duas vezes com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e concentradas. O produto em bruto foi purificado com LC-MS preparativa e subsequentemente liofilizado de tBuOH a 80% em água para produzir um sólido amarelo pálido.

Sintese do Exemplo 88:

Intermediário 88a):

HO

0 Intermediário 85c) (200 mg) foi tratado com uma solução de tiazolidina (172 pL) em DCM (2 mL) . A mistura foi feita reagir à temperatura ambiente durante 3 h. Foi adicionado DBU (164 pL) e a mistura foi feita reagir à temperatura 135 ambiente durante 1 h. 0 excesso dos reagentes foi removido por filtração. 0 intermediário ligado à resina foi sucessivamente lavado com DMF (3x3 mL), MeOH, (3x3 mL), THF (3x3 mL), DCM (3x3 mL) e éter dietilico (3x3 mL). A resina foi seca sob pressão reduzida. Foi adicionado TFA a 20% em DCM (3 mL) à resina e a mistura foi feita reagir durante 30 min. O produto foi filtrado e o solvente removido.

Exemplo 88:

Ao intermediário 88a) (60 mg) em DMF (2 mL) foi adicionado tricloridrato de 3-((R)-2-pirrolidin-l-il-butoxi)-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinilo (66 mg), N-metilmorf olina (79 pL) e HOBt (28 mg) e a mistura foi agitada durante 20 min. Foi adicionado EDCI (35 mg) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi vertida para solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) , diluída com acetato de etilo e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio, duas vezes com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e concentradas. O produto em bruto foi purificado com LC-MS preparativa e subsequentemente liofilizado de tBuOH a 80% em água para produzir um sólido branco. Síntese do Exemplo 99: 136

Intermediário 99a):

Num balão seco à chama, éster terc-butílico do ácido 3-oxo-azetidina-l-carboxílico (500 mg) foi dissolvido em THF (6 mL) sob árgon e a solução foi arrefecida até 0°C. Foi adicionado gota a gota brometo de metilmagnésio (solução 3 M em éter dietilico, 1,95 mL) e a suspensão leitosa foi agitada durante 3 h. A reação foi cuidadosamente hidrolisada com NH4C1 aquoso saturado e extraída com AcOEt (80 mL) . A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada para produzir o produto como um sólido incolor.

Intermediário 99b):

Foi adicionado ácido trifluoroacético (4 mL) gota a gota a uma solução do intermediário 99a) em DCM (40 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 90 min. Metade do solvente foi evaporado, em seguida foi adicionado tolueno e a evaporação foi prosseguida. Este procedimento de coevaporação foi repetido duas vezes antes de se evaporar todo o solvente. O produto remanescente foi seco sob alto vácuo de um dia para o outro.

Intermediário 99c) : 137

A uma solução gelada do intermediário 99b) (4,451 g) e trietilamina (2,34 mL) em DMF (30 mL) foi adicionada uma solução de éster metilico do ácido (R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-isocianato-propiónico (3,048 g) em DMF anidra (50 mL) sob Ar. A mistura foi deixada agitar a 0 °C durante 4 h. A mistura reacional foi evaporada in vacuo. O resíduo foi diluído em AcOEt (300 mL) , a fase orgânica foi lavada com HC1 0,1 N (2 x 90 mL) , NaHC03 0, 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase aquosa foi reextraída com AcOEt, as fases orgânicas combinadas foram secas sob Na2S04, filtradas e evaporadas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para obter um espuma incolor, estável.

Intermediário 99d):

0 Intermediário 99c) foi dissolvido numa mistura de MeOH (2 mL) e THF (6 mL) a 0°C. Foi adicionada uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (73 mg) em H20 (2 mL) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 3 h. A mistura reacional foi neutralizada por adição de HC1 1 N e o MeOH e THF foram evaporados in vacuo. A fase aquosa foi acidificada com HC1 1 N (pH - 1-2) . A fase aquosa foi extraída com AcOEt 138 (30 mL) . A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fases aquosas foram reextraidas com AcOEt, a camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. O produto em bruto foi seco sob alto vácuo para produzir uma espuma branca.

Exemplo 99:

O Intermediário 99d) (2,523 g), HOBt (1,113 g), EDCI (1,974 g) e NMM (1,47 mL) em DMF (50 mL) foram agitados durante uma hora à temperatura ambiente. Foram adicionados tricloridrato de 3-((R)-2-pirrolidin-l-il-butoxi)- 1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinilo (2,050 g) e um segunda porção de NMM (1,33 mL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A DMF foi evaporada in vacuo e o óleo laranja remanescente foi dissolvido em acetato de etilo (300 mL) . A solução orgânica foi lavada com Na2C03 1 N (2 x 150 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Cada fase aquosa foi reextraida uma vez com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) , filtrada e evaporada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa.

Sintese do Exemplo 125: Intermediário 125a):

OH 139

Acetato de mercúrio (1,625 g) foi dissolvido em água (6 mL) . Foi adicionada gota a gota uma solução de 3- metileno-N-Boc-piperidina (0, 986 g) em THF (6 mL) à temperatura ambiente. Depois de 20 min o acetato de mercúrio tinha-se dissolvido e a solução inicialmente amarela ficou transparente e incolor. A mistura foi agitada mais 40 min à temperatura ambiente. A reação foi arrefecida em água gelada e foi adicionada solução de hidróxido de sódio 3 N (5 mL). Apareceu uma cor castanha. Foi em seguida adicionada uma solução de boro-hidreto de sódio (0,19 g) em NaOH 3 N (5 mL) e a mistura foi agitada durante 15 min. Foi adicionado ácido acidico até ser atingido pH 6 e ter parado a libertação de hidrogénio. A mistura foi decantada do precipitado de mercúrio e evaporada. 0 resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSCL, filtrada e evaporada. Permaneceu um óleo amarelo pálido que foi purificado por cromatografia em coluna. 0 produto foi obtido na forma de um óleo viscoso, transparente, incolor que foi seco em alto vácuo.

Intermediário 125b):

0 Intermediário 125a) (846 mg) foi dissolvido em dioxano (30 mL) . Foi adicionado HC1 4 N em dioxano (30 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi coevaporado várias vezes com tolueno. 0 sólido amarelo pálido remanescente foi lavado e seco sob alto vácuo de um dia para o outro.

Intermediário 125c): 140

A uma solução gelada de éster metílico do ácido (R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-isocianato-propiónico (271 mg) em DMF (2,5 mL) foi adicionada uma solução de intermediário 125b) (300 mg) e EtsN (279 pL) em DMF (3 mL) . A mistura foi deixada agitar a 0 °C durante 4 h. A mistura reacional foi evaporada in vacuo. O resíduo foi diluído com AcOEt (50 mL), a fase orgânica foi lavada com HC1 0,1 N (2 x 20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase aquosa foi reextraída com AcOEt e a fase orgânica combinada foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada.

Intermediário 125d):

HO

O intermediário 125c) (404 mg) foi dissolvido em MeOH (1,5 mL) e THF (5,0 mL) a 0°C. Foi adicionada uma solução de mono-hidrato de hidróxido de litio (83 mg) em H20 (1,5 mL) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 1,5 h. A mistura reacional foi neutralizada por adição de HC1 1 N e o MeOH e THF foram evaporados in vacuo. A fase aquosa foi acidificada com HC1 1 N (pH - 1-2) . A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fases aquosas foram reextraída com AcOEt, a 141 camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 e evaporada in vacuo para produzir uma espuma incolor.

Exemplo 125:

0 Intermediário 125d) (190 mg), HOBt (64,7 mg), EDCI (138 mg) e NMM (102 pL) em DMF (3 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante uma hora. Foram adicionados tricloridrato de [(R)-1-(1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-iloximetil)-propil]-dimetil-amina (163 mg) e uma segunda porção de NMM (93 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A DMF foi evaporada in vácuo e o óleo amarelo remanescente foi dissolvido em acetato de etilo (100 mL) . A solução orgânica foi lavada com Na2CC>3 1 N (2 x 30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Cada fase aquosa foi reextraida uma vez com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) , filtrada e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa. Síntese do Exemplo 127: Intermediário 127a):

A Boc-(S)-l-azetidin-2-il-metanol (J.Med.Chem. 2005, 48,

7637-7647) (1,47 g) em DCM (20 mL) foi adicionado TFA (10 mL) a 0°C e a solução foi agitada à referida temperatura durante 1,5 h. A evaporação de todos os 142 voláteis e coevaporação com tolueno (2 x 20 mL) deu o composto desejado como óleo amarelo turvo.

Intermediário 127b):

A uma solução gelada de éster metilico do ácido (R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-isocianato-propiónico (síntese descrita acima) ( 58 7 mg) em DCM abs. (6 mL) foi adicionada uma solução de intermediário 127a) d, 51 g) e trietilamina (0,90 mL ) em DMF abs. ( 4 mL) sob árgon. A mistura foi deixada agitar a 0 °C durante 5 h, antes de todos os voláteis terem sido evaporados. O remanescente foi diluído com AcOEt (100 mL) e a fase orgânica foi lavada com HC1 0,1 M (2 x 50 mL) e água (50 mL). Todas as fases aquosas foram combinadas e reextraidas com AcOEt (2 x 50 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia para proporcionar o desejado éster como sólido branco.

Intermediário 127c):

Uma solução de hidróxido de litio (36 mg) em água (0,9 mL) foi adicionada sob árgon a 0°C a uma solução de 143

intermediário 127b) (274 mg) em MeOH (2,0 mL) e THF (4,3 mL) . A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 2 h. A mistura foi neutralizada por adição de HC1 1 M e a maior parte do MeOH e THF foram removidos in vacuo. Em seguida o remanescente foi acidificado com HC1 1 M até pH 3-4 e a mistura foi extraída com AcOEt (2 x 25 mL) . A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 25 mL). As fases aquosas foram reextraidas com AcOEt (25 mL) , a camada orgânica combinada foi seca (Na2S04) e evaporada para proporcionar o correspondente ácido como espuma incolor.

Exemplo 127:

Tricloridrato de ((R)-1-(1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-iloximetil)-propil]-dimetil-amina (125 mg) e o intermediário 127c) (123 mg), hidrato de 1-

hidroxi-benzotriazole (62 mg) e N-metilmorfolina (114 pL) foram dissolvidos em DMF (5 mL) . Depois de terem sido agitados à temperatura ambiente durante 30 min foi adicionado cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (94 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de N-metilmorfolina (24 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com AcOEt (50 mL) e lavada com NaHC03 sat. (3 x 25 mL) . Todas as camadas aquosas foram combinadas e reextraidas com AcOEt (25 mL). Em seguida a camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , seca (Na2S04) e evaporada in vacuo. O 144 resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar a amina desejada como resina amarelada. Síntese do Exemplo 129:

Intermediário 129a):

Foram adicionados trifluorometiltrimetilsilano (0,93 mL) e fluoreto de césio (0,96 g) a uma solução de benzidril-azetidina-3-ona (1,00 g) em THF (12,5 mL) . Depois de ter sido agitada à temperatura ambiente durante 1 h, foram adicionados NH4C1 sat. (12,5 mL) e fluoreto de tetrabutilamónio (498 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais 6 h. A mistura foi extraída com éter dietílico (3 x 50 mL) e a camada orgânica foi seca sobre MgS04. A concentração in vacuo proporcionou um óleo laranja, que foi purificado por cromatografia para proporcionar o álcool desejado na forma de um óleo amarelo.

Intermediário 129b):

x HCI

Foram adicionados hidróxido de paládio, 20% em peso sobre carvão (202 mg) e HC1 1 M (1,52 mL) a uma solução de intermediário 129 a) (466 mg) em MeOH. A mistura reacional foi hidrogenada sob 1 bar de hidrogénio à temperatura ambiente durante 3 h. O catalisador foi filtrado através de Celite e lavado com metanol. 0 filtrado foi concentrado e seco sob vácuo. O resíduo foi em seguida lavado com 145 hexanos. A camada orgânica foi decantada e foi obtido um sólido bege.

Intermediário 129c):

F F

"o-VH

A uma solução gelada de éster metilico do ácido (R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-isocianato-propiónico (síntese descrita acima) (178 mg) em DCM abs. (3 mL) foi adicionada uma solução de intermediário 129b) (230 mg) e trietilamina (0,27 mL) em DMF abs. (2 mL) sob árgon. A mistura foi deixada agitar a 0 °C durante 3 h. Em seguida a mistura foi diluída com AcOEt (50 mL) e a fase orgânica foi lavada com HC1 0,1 M (2 x 25 mL) e água (25 mL) . Todas as fases aquosas foram combinadas e reextraídas com AcOEt (2 x 50 mL) . Em seguida a camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia para proporcionar o éster desejado como espuma incolor.

Intermediário 129d):

F F

HO

146

Uma solução de hidróxido de litio (17 mg) em água (0,5 mL) foi adicionada sob árgon a 0°C a uma solução de intermediário 129c) (151 mg) em MeOH (0,9 mL) e THF (2,0 mL) . A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 3 h. A mistura foi neutralizada por adição de HC1 1 M e a maior parte do MeOH e THF foram removidos in vacuo. Em seguida o remanescente foi acidificado com HC1 1 M até pH 3-4 e a mistura foi extraída com AcOEt (2 x 25 mL) . A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (cada uma com 25 mL) , seca (Na2S04) e evaporada para proporcionar o ácido correspondente como resina incolor.

Exemplo 129:

Tricloridrato de [(R)-1-(1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-iloximetil)-propil]-dimetil-amina (111 mg) e o intermediário 129d) (125 mg), hidrato de 1-hidroxi-benzotriazole (55 mg) e N-metilmorfolina (100 pL) foram dissolvidos em DMF (5 mL) . Depois de terem sido agitados à temperatura ambiente durante 30 min foi adicionado cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N- etilcarbodiimida (82 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de N-metilmorfolina (100 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com AcOEt (50 mL) e lavada com NaHC03 sat. (3 x 25 mL) . Todas as camadas aquosas foram combinadas e reextraídas com AcOEt (25 mL). 147

Em seguida a camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , seca (Na2S04) e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar a amina desejada como resina amarelada. Síntese do Exemplo 130:

Intermediário 130a):

Num balão seco à chama iodeto de trimetilsulfoxónio (2,57 g) e hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 476 mg) foram suspensos em DMSO (8,8 mL) a 10°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Foi adicionada gota a gota uma solução de 3-oxopirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (2,00 g) em DMSO (2,2 mL) em 15 min. A agitação foi prosseguida durante 1 hora. A reação foi hidrolisada por adição de água gelada (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) . A suspensão aquosa foi extraída com éter dietílico (2x 50 mL). A solução etérea combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e filtrada. O filtrado foi evaporado in vacuo para produzir um óleo castanho viscoso que foi purificado por destilação de Kugelrohr. 0 produto foi obtido como óleo incolor.

Intermediário 130b): 148

Ν Ο ΗΟ

Num balão seco à chama foi suspenso cianeto de cobre (I) (105 mg) em THF anidro (2 mL). A suspensão foi arrefecida até -76°C e foi adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (0,5 M em THF, 9,34 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora, seguida da adição lenta de uma solução do intermediário 130a) (155 mg) em THF seco (1 mL) . A reação foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura foi partilhada entre NH4C1 aquoso saturado e éter dietilico. A fase etérea foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Cada fase aquosa foi reextraida uma vez com éter dietilico. A fase orgânica combinada foi seca sobre MgSC>4, filtrada e evaporada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna.

Intermediário 130c):

x HCI

0 Intermediário 130b) (116 mg) foi dissolvido em dioxano (6 mL). Foi adicionado HC1 4 N em dioxano (6 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi coevaporado várias vezes com tolueno. O sólido vermelho pálido remanescente foi seco sob alto vácuo. 149

Intermediário 130d):

A uma solução gelada de éster metílico do ácido (R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-isocianato-propiónico (125 mg) em DMF (4 mL) foi adicionada uma solução de intermediário 130c) (89 mg) e trietilamina (134 pL) em DMF anidra (2 mL) sob árgon. A mistura foi deixada agitar a 0 °C durante 2 horas e mais 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi evaporada in vacuo. 0 resíduo foi diluído com DCM (80 mL) , a fase orgânica foi lavada com HC1 0,1 N (20 mL),

NaHCC>3 1 N (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Cada fase aquosa foi reextraída com DCM, em seguida a fase orgânica combinada foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. Foi obtido um óleo castanho pálido e seco sob alto vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna.

Intermediário 130e):

0 Intermediário 130d) (171 mg) foi dissolvido em MeOH (1 mL) e THF (5 mL) a 0°C. Foi adicionada uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (34,6 mg) em H20 (1 mL) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 4 h. A mistura reacional foi neutralizada por adição de HC1 1 N e o MeOH e THF foram evaporados in vacuo. A fase aquosa foi 150 acidificada com HC1 1 N (pH - 1-2) e foi extraída com AcOEt (1 x 20 mL) . A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fases aquosas foram reextraídas com AcOEt, a camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 e evaporada in vacuo para produzir uma espuma branca. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna.

Exemplo 130:

x HCOOH

Tricloridrato de [(R)-1-(1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-iloximetil)-propil]-dimetil-amina (123 mg), o intermediário 130e) (165 mg) e HOBt (73 mg) foram misturados em DCM (6 mL) . Foram adicionados EDCI (73 mg) e NMM (132 pL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Foi adicionada uma segunda porção de NMM (28 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. A mistura foi diluída com AcOEt (50 mL) e lavada com Na2C03 1 N (3x 25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Cada uma e todas as fases aquosas foram reextraídas uma vez com AcOEt. A camada orgânica combinada foi seca (Na2S04) , filtrada e evaporada in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa. Síntese do Exemplo 133:

Intermediário 133a):

O 151

Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (5,88 g) a uma solução de 3-oxetanona (1,00 g) e N-benzil-metilamina (2,52 g, 2,7 mL) em 1,2-dicloroetano (300 mL) , seguida pouco depois da adição de ácido acético (1,6 mL). Depois de ter sido vigorosamente agitada durante 18 h à temperatura ambiente, a suspensão fina resultante foi arrefecida até 0°C e a reação foi desativada pela adição cuidadosa de 200 mL de água. O sistema foi deixado agitar durante 1 h até se atingir uma hidrólise completa do reagente deixado. A fase orgânica foi em seguida recolhida e a fase aquosa foi ainda extraída com DCM (2 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi em seguida lavada com NaHC03 sat. (2 x 50 mL) , H20 (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (75 mL). Após secagem sobre Na2S04, filtração e evaporação do solvente, o composto foi obtido como um xarope laranja em bruto. A purificação por cromatografia proporcionou o composto desejado na forma de um óleo amarelado.

Intermediário 133b):

I

HN

em solução em AcOEt 0 Intermediário 133a) (1,94 g) em solução em AcOEt (25 mL) foi hidrogenado de um dia para o outro na presença de hidróxido de paládio, 20% em peso sobre carvão (195 mg) sob 1 bar de hidrogénio à temperatura ambiente. A filtração através de um filtro de seringa do sobrenadante e a lavagem posterior do catalisador com AcOEt (5 mL) produziu uma solução pura do composto desejado em 30 mL de AcOEt.

Intermediário 133c): 152

A uma solução gelada de éster metílico do ácido (R)-3-(2,4- como dicloro-fenil)-2-isocianato-propiónico (síntese descrita acima) (450 mg) em DCM abs. (10 mL) foi adicionada uma solução do intermediário 133b) em AcOEt (6 mL; 2,62 mmol). A mistura foi deixada agitar a 0 °C durante 1 h, em seguida deixada regressar até à temperatura ambiente durante 17 h. Nesta altura todos os voláteis foram evaporados e a cera incolor resultante foi extensivamente seca in vacuo para remover o excesso de intermediário 133b) e produzir o éster desejado numa forma pura.

Intermediário 133d):

Uma solução de hidróxido de litio (80 mg) em água (1,5 mL) foi adicionada sob árgon a 0°C a uma solução de intermediário 133c) (698 mg) em MeOH (9,0 mL) e THF (1,5 mL) . A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 2 h. A mistura foi neutralizada por adição de ácido trifluoroacético (380 mg; 260 pL) e a maior parte do MeOH e THF foram removidos in vacuo. Em seguida o remanescente foi diluído com água (10 mL) e extraído com AcOEt (3 x 25 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , seca (Na2S04) e evaporada para 153 proporcionar o ácido correspondente como espuma incolor após uma secagem exaustiva sob alto vácuo.

Exemplo 133:

x 2 HCOOH

Tricloridrato de [(R)-1-(1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-iloximetil)-propil]-dimetil-amina (120 mg) e o intermediário 133d) (153 mg), hidrato de 1- hidroxi-benzotriazole (61 mg) e N-metilmorfolina (119 pL) foram dissolvidos em DCM (15 mL) . Depois de terem sido agitados à temperatura ambiente durante 30 min foi adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N- etilcarbodiimida (88 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de N-metilmorfolina (26 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi partilhado entre AcOEt (50 mL) e NaHC03 sat. (25 mL) . A fase orgânica foi recolhido e adicionalmente lavada com NaHC03 sat. (2 x 25 mL) . As camadas aquosas foram combinadas e retro-extraídas com DCM (10 mL). Em seguida a camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL), seca (Na2SC>4) e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o sal de bis-formiato do derivado desejado como resina amarelada. Síntese do Exemplo 134:

Intermediário 134a): 154

Foi adicionada N-benzil-metilamina (1,05 g, 1,12 mL) a uma solução de p-tosilato de 3-hidroximetil-3-metiloxetano (2,23 g) em acetonitrilo (35 mL) , em presença de Na2C03 anidro sólido (2,00 g). A suspensão foi em seguida vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 6 dias, altura em que não era observado qualquer progresso adicional na conversão. Todos os voláteis foram evaporados e o resíduo foi partilhado entre AcOEt (50 mL) e água (50 mL) . A fase orgânica foi recolhida e ainda lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL cada) . A fase aquosa combinada foi retro-extraída com DCM (25 mL) . A fase orgânica combinada foi em seguida seca sobre Na2SC>4, filtrada e evaporada para produzir um xarope em bruto parcialmente cristalizado. A purificação por cromatografia proporcionou o composto desejado na forma de um óleo amarelado.

Intermediário 134b):

BN O em sòiução Btn AcOEt 0 Intermediário 134a) (360 mg) em solução em AcOEt (10 mL) foi hidrogenado de um dia para o outro na presença de hidróxido de paládio, 20% em peso sobre carvão (60 mg) sob 1 bar de hidrogénio à temperatura ambiente. A filtração através de um filtro de seringa e lavagem posterior do catalisador com AcOEt (5 mL) produziu uma solução pura do composto desejado em 15 mL de AcOEt.

Intermediário 134c): 155

A uma solução gelada de éster metílico do ácido (R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-isocianato-propiónico (síntese como descrita acima) (300 mg) em DCM abs. (9 mL) foi adicionada uma solução do intermediário 134b) em AcOEt (15 mL; 1,75 mmol). A mistura foi deixada agitar a 0 °C durante 1 h, em seguida deixada regressar até à temperatura ambiente durante 17 h. Nesta altura todos os voláteis foram evaporados para produzir um xarope/cera amarelo pálido. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia para proporcionar o éster desejado como um xarope transparente que cristaliza durante a conservação à temperatura ambiente.

Intermediário 134d):

Uma solução de hidróxido de lítio (42 mg) em água (0,8 mL) foi adicionada sob árgon a 0°C a uma solução do

intermediário 134c) (305 mg) em MeOH (5,0 mL) e THF (0,8 mL) . A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 2 h. A mistura foi neutralizada por adição de ácido trifluoroacético (200 mg; 135 pL) e a maior parte do MeOH e THF foram removidos in vacuo. Em seguida o remanescente foi diluído com água (10 mL) e extraído com AcOEt (3 x 25 mL). 156 A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , seca (Na2S04) e evaporada para proporcionar o ácido correspondente como um xarope viscoso incolor que forma uma espuma instável sob alto vácuo.

Exemplo 134:

HCOOH

Tricloridrato de [(R)-1-(1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-iloximetil)-propil]-dimetil-amina (100 mg) e o intermediário 134d) (115 mg), hidrato de 1- hidroxi-benzotriazole (52 mg) e N-metilmorfolina (100 pL) foram dissolvidos em DCM (15 mL) . Depois de terem sido agitados à temperatura ambiente durante 30 min foi adicionado cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N etilcarbodiimida (75 mg) e a agitação foi prosseguida durante mais uma hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de iV-metilmorf olina (22 pL) e a agitação foi prosseguida de um dia para o outro. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi partilhado entre AcOEt (50 mL) e NaHC03 sat. (25 mL) . A fase orgânica foi recolhida e ainda lavada com NaHC03 sat. (2 x 25 mL) . As camadas aquosas foram combinadas e retro-extraídas com DCM (10 mL) . Em seguida a camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , seca (Na2SC>4) e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o sal de bis-formiato do derivado desejado como resina amarelada. 157 A seguir são ilustrados outros exemplos. O vO aXAa Ογ 0 cy Ο ^νΧνη ογΝ^· ο 0ΤΟ °Λ ^νΑ^νη χχ dX XX γ* ο °γΟ*ΟΗ XX cy j«YO,0„ ko ^A^nh χχ o ovaOH \ pA> Ò* JXX ο °γΟ-, \ r αΑ Οϊΐγ 0 Ογθ-OH Υ> yNVNH α^Χ Λ r-v \-·Νγ ο °γΝ^>-ΟΗ òl aXH-.Q Ad γ-—^ΟΗ V'N'r'·" Ο °γΝ^ \) |^νΧνη ο^Ο-α W ο ν'^ X X A o vO>OH X ΓχΤΗ rX'1 Srx c,XXc, Α Ο °γθ'0Η X fíV^ χ Λ χΧ ν^ο (^n-S-nh íX X, οΧα α χΧ ’ώ' cXa, ά ΓχΧ ύ*· cXX, ι!ι „ γΧοη d d Ο °γΝ'-' \Α0 ι^Ν-ΧνΗ X α^Χ Α'"^ ο ko X'"1 ff ν% '0 ° ό* α^Ο-α Α···1 ο °γθΡ Υ^νΧ^η αΧΧα Ύ ko Υ'ν'Χ-ν» χχ

Ensaios Biológicos A. Ensaio de Ligação É utilizado um ensaio de ligação a membrana para identificar inibidores competitivos da ligação da NDP-alfa- 158 MSH marcada com fluorescência a preparações de membranas de células HEK293 que expressam recetores de melanocortina humanos. 0 composto de ensaio ou NDP-alfa-MSH marcada é fornecida a várias concentrações numa placa microtitulo de 384 poços. A NDP-alfa-MSH marcada com fluorescência é fornecida a uma concentração única, seguida da adição de preparações das membranas. A placa é incubada durante 5 h à temperatura ambiente. 0 grau de polarização da fluorescência é determinado com um leitor de polarização de fluorescência para microplacas. B. Ensaio Funcional A atividade agonista dos recetores de melanocortina humanos é determinada num ensaio com base em membranas homogéneas. A competição entre cAMP não marcado e uma quantidade fixa de cAMP marcado com fluorescência para um número limitado de sítios de ligação num anticorpo específico para cAMP é revelada por polarização de fluorescência. 0 composto de ensaio ou NDP-alfa-MSH não marcada é fornecido a várias concentrações a uma placa microtitulo de 384 poços. São adicionadas as preparações de membranas de células HEK293 que expressam os recetores de melanocortina humanos. Após um período de pré-incubação curto é adicionada uma quantidade apropriada de ATP, GTP e o anticorpo contra o cAMP e a placa é ainda incubada antes de ser fornecido o conjugado de cAMP marcado com fluorescência. A placa é incubada durante 2 h a 4°C, antes de ser lida num leitor de polarização de fluorescência para microplacas. A quantidade de cAMP produzido como uma 159 resposta a um composto de ensaio é comparada com a produção de cAMP resultante da estimulação com NDP-alfa-MSH.

Os compostos representativos da presente invenção foram testados e constatou-se que se ligam ao recetor 4 de melanocortina. Verificou-se que estes compostos têm valores de IC50 inferiores a 2 μΜ.

Quadro 16: Dados biológicos para exemplos selecionados da invenção

No quadro são listados os valores de IC50 do ensaio de ligação a hMC-4R e os valores de EC50 do ensaio funcional. Os valores de IC50 e EC50 foram agrupados em 3 classes: a < 0,1 μΜ; b > 0,1 μΜ e ^ 1,0 μΜ; c > 1,0 μΜ

Exemplo Ensaio de ligação a hMC-4R ICso/μΜ Ensaio funcional de hMC-4R EC50/pM % de ativação no ensaio funcional SHU-9119 a - 7 NDP-oí-MSH a a 100 1 a - 0 2 a - 0 3 b - 0 4 a - 0 5 a - 0 6 a - 0 7 a - 0 8 a - 0 9 a - 0 10 b - 0 11 a - 0 12 a - 0 13 b - 0 14 b - 0 15 a - 0 16 a - 0 17 a - 0 18 a - 0 160

Exemplo Ensaio de ligação a hMC-4R ICso/μΜ Ensaio funcional de hMC-4R EC50/pM % de ativação no ensaio funcional 19 a - 0 20 a - 0 21 a - 0 22 a - 0 23 b - 0 24 a - 0 25 a - 0 26 b - 0 27 a - 0 28 b - 0 29 b - 0 30 a - -8 31 a - -3 32 a c 36 33 b - 0 34 c - -3 35 b - 7 36 a - 8 37 b - -2 38 b - -5 39 a - -13 40 a - -11 41 b - -1 42 b - -1 43 b - 0 44 b - -4 45 a b -27 46 c - -13 47 a b -36 48 a - 0 49 b - -3 50 a - 0 51 b - 0 52 b - 4 53 c - 1 54 b - 10 55 b - 2 161

Exemplo Ensaio de ligação a hMC-4R ICso/μΜ Ensaio funcional de hMC-4R EC50/pM % de ativação no ensaio funcional 56 a - -5 57 a - 5 58 b - 4 59 a - -1 60 a - -12 61 a - 1 62 a - -10 63 a - 0 64 a - 13 65 a - 0 66 b - 0 67 c c 33 68 a - -5 69 a - -7 70 a - -2 71 a - -4 72 a - 0 73 a - -15 74 a - -5 75 a - -1 76 a - 0 77 a - 0 78 a - 0 79 a - 0 80 a - 0 81 a - 0 82 a - 0 83 a - 0 84 a - 0 85 a - 0 86 a - 0 87 a - 0 88 a - 0 89 a - 0 90 a - 0 91 a - 0 92 a - 0 162

Exemplo Ensaio de ligação a hMC-4R ICso/μΜ Ensaio funcional de hMC-4R EC50/pM % de ativação no ensaio funcional 93 a - 0 94 a - 0 95 a - 0 96 a - 0 97 a - 8 98 a - 13 99 a - 0 100 a - -7 101 a - 5 102 a - -1 103 a a -9 104 a - 3 105 a - -3 106 a - -1 107 a - -2 108 a - 0 109 a - -11 110 a - 0 111 a - -23 112 a - -8 113 a - -14 114 a - -3 115 a - -8 116 a - -1 117 a - 0 118 a - 11 119 a - 11 120 a - 5 121 a - -6 122 a - 0 123 a - 3 124 a - -2 125 a - -8 126 a - -8 127 a - -3 128 a - -8 129 a - -5 163

Exemplo Ensaio de ligação a hMC-4R ICso/μΜ Ensaio funcional de hMC-4R EC50/rM % de ativação no ensaio funcional 130 a - -2 131 a - -2 132 a - -4 133 a - -6 134 a - -2 135 a - 3 136 a - 10 137 a - 8 138 a - 9 139 a - -10 140 a - 6 141 a - -3 142 a a -32 143 a - -1 144 a - 2 C. Modelos de Ingestão de Alimentos In Vivo 1. Paradigma da Alimentação Espontânea A ingestão de alimentos em ratazanas é medida após administração i.p., s.c. ou p.o. do composto de ensaio (ver por exemplo A.S. Chen et al. Transgenic Res 2000 Apr; 9(2):145-154) . 2. Modelo de Anorexia Induzida por LPS e Caquexia Induzida por Tumor A prevenção ou melhoramento de anorexia induzida pela administração de lipopolissacárido (LPS) ou caquexia induzida pelo crescimento do tumor é determinado por administração i.p. ou p.o. de compostos de ensaio a ratazanas (ver por exemplo D.L. Marks, N. Ling, e R.D. Cone, Câncer Res 2001 Feb 15; 61(4) :1432-1438). D. Ensaio Ex-Cópula em Ratazana 164

Utiliza-se ratazanas Sprague Dawley Provenientes de Cesariana (CD) masculinas sexualmente maduras (com mais de 60 dias de idade) com o ligamento suspensor retirado cirurgicamente para impedir a retração do pénis para o invólucro peniano durante as avaliações ex-cópula. Os animais receberam alimentos e água ad lib e são mantidos em ciclos de luz/escuro normais. Os estudos são realizados durante o ciclo de luz. 1. Condicionamento a Restrição em Decúbito Dorsal para os Ensaios de Reflexo Ex-cópula

Este condicionamento demora cerca de 4 dias. Dia 1, os animais são colocados num dispositivo de contenção escurecido e deixado durante 15 - 30 minutos. Dia 2, os animais são mantidos em decúbito dorsal no dispositivo de contenção durante 15 - 30 minutos. Dia 3, os animais são mantidos em decúbito dorsal com o invólucro peniano recolhido durante 15 - 30 minutos. Dia 4, os animais são mantidos em decúbito dorsal com o invólucro peniano recolhido até serem observadas respostas penianas. Alguns animais precisam de mais dias de condicionamento antes de estarem completamente aclimatados aos procedimentos; aqueles que não respondem são removidos para avaliação adicional. Após qualquer manipulação ou avaliação, os animais recebem um tratamento para garantir um reforço positivo. 2. Ensaios de Reflexo Ex-cópula

As ratazanas são cuidadosamente mantidas em decúbito dorsal com o seu torso anterior colocado dentro de um cilindro de tamanho adequado para permitir a limpeza normal da cabeça e patas. Para uma ratazana de 400 - 500 grama, o diâmetro do cilindro é de aproximadamente 8 cm. O torso inferior e patas traseiras são presas com um material não adesivo 165 (vetrap) . Uma peça adicional de vetrap com um orifício na mesma, através do qual será passada a glande do pénis, é presa sobre o animal para manter o invólucro prepucial numa posição retraída. Serão observadas as respostas penianas, tipicamente designadas por ensaios de reflexo genital ex-cópula. Tipicamente, ocorrerão espontaneamente uma série de ereções penianas dentro de alguns minutos após retração do invólucro. Os tipos de respostas eréteis reflexogénicas normais incluem alongamento, ingurgitamento, taça e safanão. Um alongamento é classificado como uma extensão do corpo peniano. Ingurgitamento é uma dilatação da glande do pénis. Uma taça é definida como uma ereção intensa em que a borda distai da glande do pénis abre-se momentaneamente para formar um taça. Um safanão é um flexão dorsal do corpo peniano. São realizadas avaliações de base e ou veículo para determinar o modo como, e se, um animal responderá. Alguns animais têm uma duração prolongada até à primeira resposta enquanto outros não respondem de todo. Durante esta avaliação de base são registadas a latência até à primeira resposta, o número e o tipo de respostas. 0 tempo de duração do ensaio é de 15 minutos após a primeira resposta.

Após um mínimo de 1 dia entre avaliações, estes mesmos animais são administrados com o composto de ensaio a 20 mg/kg e avaliados em relação aos reflexos penianos. Todas as avaliações são registadas em vídeo e classificadas posteriormente. Os dados são recolhidos e analisados utilizando testes t emparelhados bilaterais para comparar as avaliações de base e/ou veículo com as avaliações tratadas com fármaco para animais individuais. São utilizados grupos com um mínimo de 4 animais para reduzir a variabilidade. 166 São incluídos controlos de referência positivos em cada estudo para garantir a validade do estudo. Os animais podem ser administrados através de um número de vias de administração dependendo da natureza do estudo a ser realizado. As vias de administração incluem intravenosa (IV), intraperitoneal (IP), subcutânea (SC) e intracerebral ventricular (ICV). E. Modelos de Disfunção Sexual Feminina

Os ensaios em roedores relevantes para a recetividade sexual feminina incluem o modelo comportamental de lordose e observações diretas de atividade de copulação. Existe também um modelo de reflexo uretrogenital em ratazanas com transecção espinal anestesiadas para medir o orgasmo em ratazanas masculinas e femininas. Estes e outros modelos animais estabelecidos de disfunção sexual feminina são descritos em K.E. McKenna et al, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Anel And Female Rats, Am. J. Physiol. (Reguladory Integrative Comp. Physiol 30): R1276-R1285, 1991; K.E. McKenna et al, Modulation By

Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40:151-156, 1991; e L.K. Takahashi et al, Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359: 194-207, 1985.

Exemplos de uma Composição Farmacêutica

Como um forma de realização específica de uma composição oral de um composto da presente invenção, 23 mg do Exemplo 6 é formulada com lactose finamente dividida suficiente para proporcionar uma quantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gelatina dura de tamanho 0. 167

Como outra forma de realização especifica de uma composição oral de um composto da presente invenção, 28 mg do Exemplo 14 é formulada com lactose finamente dividida suficiente para proporcionar uma quantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gelatina dura de tamanho 0.

Embora a invenção tenha sido descrito e ilustrada por referência a certas formas de realização preferidas daquela, os especialistas na técnica compreenderão que podem ser ali feitas várias alterações, modificações e substituições sem que se saia do espírito e âmbito da invenção. Por exemplo, podem ser aplicadas dosagens eficazes, diferentes das doses preferidas como definidas acima, em consequência de respostas farmacológicas específicas observadas e podem variar dependendo do composto ativo particular selecionado, bem como do tipo de formulação e modo de administração utilizado, e essas variações ou diferenças esperadas nos resultados são consideradas de acordo com os objetos e prática da presente invenção. Por conseguinte, pretende-se qua a invenção seja restringida apenas pelo âmbito das reivindicações que se seguem.

Lisboa, 21 de Novembro de 2011

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES Composto de acordo com fórmula (I)

   e os seus enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 é -N(R10)- (C (R6) 2) m-T - (C(R6)2)i-T, ou -0- (C (R6) 2) m-T/ R6 é independentemente selecionado de H, F, OH, 0CH3, alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN, OH e 0CH3, e cicloalquilo-C3-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN, OH e OCH3; 2/

   R7 e R8 são independentemente um do outro selecionados de H, alquilo-Ci-6, alcenilo-C2-6/ alcinilo-C2-6^ e alquileno-C2-6_0-alquilo-Ci-6, em que cada alquilo, alcenilo e alcinilo está opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, CN ou OH; R9 é independentemente selecionado de halogéneo, CN, OH, alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, e O-alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, alquileno-Ci-6-0-alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, ou NR12R13; 3/ R10 é H, ou alquilo-Ci-6; R11 é independentemente selecionado de halogéneo, CN, OH, alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, alcenilo-C2-6, alcinilo-C2-6, O-alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, alquileno-Ci-6_0-alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, alquil-Co-6-cicloalquilo-C3-6/ -0C (0) alquilo-Ci-6, -nh2, -NH (alquilo-Ci-6) , e -N (alquilo-Ci-6)
2. 2; R12 e R13 são independentemente um do outro selecionados de alquilo-Ci-6^ opcionalmente substituído com OH, alcenilo-C2-6, alcinilo-C2-6, alquileno-C2-6-0-Ci-6alquilo, e alquileno-C2-6-N- (alquilo-Ci-6) 2; W é CH, 0 ou NR10; X é CH ou N; 4/ Y é CH ou N; Zé CH ou N; A é um anel saturado, insaturado ou aromático de 3-7 membros contendo 0-2 átomos de azoto; B é CR2 ou N; G é CR2 ou N; D é CR2 ou N; E é CR2 ou N; na condição de que uma ou duas das variáveis B, G, D e E têm de ser N; R2 é independentemente selecionado de H, F, Cl, CH3, OCH3, e CF3; R3 é H, Cl, F, ou CH3; R4 é Cl, F ou CH3;
3. 3. Composto de reivindicação 1 ou 2 de acordo com fórmula (I 1 ) 10/

   em que B, G, D, E, R1, R3, R4 e R5 são como definidos na reivindicação 1 ou 2.
4. 4. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que pelo menos um de R7 e R8 é selecionado de alcenilo-C2-6f alcinilo-C2-6/ e alquileno-C2-6_0-alquilo-Ci-6 ·
5. 5. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R2 é selecionado de H, F, Cl e CH3.

   5/ morfolina, opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes R14 iguais ou diferentes, heterociclo saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros contendo no anel um átomo de azoto e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de 0, Ne S, em que o heterociclo está opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes R11 iguais ou diferentes, ou NR12R13; R14 é alquilo-Ci-6, alquileno-Ci-6_0-alquilo-Ci-6, alquileno-Ci-6_0H, alquileno-Ci-6_NH2, alquileno-Ci-6_NH-alquilo-Ci-6^ ou alquileno-Ci-6_N (alquilo-Ci-6) 2; R15 é H ou alquilo-Ci-6,· 1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; m é 0, 1/ 2, 3, ou 4; 0 é 0, 1/ ou 2; P é 0, 1/ 2, 3, ou 4; r é 0, 1/ 2, 3, ou 4; s é 1, ou 2 e t é 0 ou 1. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é -N(R10)-(C(R6)2)m-T - (C(R6)2)i-T, ou 2. 6/ -0- (C(R6)2)m-T; R6 é independentemente selecionado de H, F, OH, OCH3, alquilo-Ci-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN, OH e OCH3, e cicloalquilo-C3-6, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN, OH e OCH3; T é NR7R8, morfolina,

   R7 e R8 de são independentemente um do outro selecionados H, alquilo-Ci-6, alcenilo-C2-6, alcinilo-C2-6, e alquileno-C2-6_0-alquilo-Ci-6, 7/ em que cada alquilo, alcenilo e alcinilo está opcionalmente substituído com um ou mais átomos de haloqéneo, CN ou OH; R9 é independentemente selecionado de halogéneo, CN, OH, alquilo-Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, e O-alquilo-Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, alquileno-Ci-6_0-alquilo-Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH; R10 é H, ou alquilo-Ci-C6; R11 é independentemente selecionado de halogéneo, CN, OH, alquilo-Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, O-alquilo-Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, alquileno-Ci-6-0-alquilo-Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halogéneo, CN e OH, 8/ -νη2, -ΝΗ (alquilo-Ci-õ) , e -Ν (alquilo-Ci-6) 2; X é CH ou N; Y é CH ou N; Zé CH ou N; A é um anel saturado, insaturado ou aromático de 3-7 membros contendo 0-2 átomos de azoto; B é CR2 ou N; G é CR2 ou N; D é CR2 ou N; E é CR2 ou N; na condição de que uma ou duas das variáveis B, G, D e E têm de ser N; R2 é independentemente selecionado de H, F, Cl, CH3, OCH3, e CF3; R3 é H, Cl, F, ou CH3; R4 é Cl ou F; R5 é 9/

   morfolina, opcionalmente substituída com 1 a 3, substituintes R14 iguais ou diferentes, ou NR12R13 ; R12 e R13 são independentemente um do outro selecionados de alquilo-Ci-6, alcenilo-C2-6/ alcinilo-C2-6/ alquileno-C2-6_0-alquilo-Ci-6/ e alquileno-C2-6_N- (alquilo-Ci-6) 2; R14 é alquilo-Ci-6, alquileno-Ci-6_0-alquilo-Ci-6; alquileno-Ci-6_0H, alquileno-Ci-6_NH2, alquileno-Ci-6-NH-alquilo-Ci-6, ou alquileno-Ci-6_N (alquilo-Ci-6) 2; 1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; m é 0, 1, 2, 3, ou 4; 0 é 0, 1, ou 2; P é 0, 1, 2, 3, ou 4; q é 0, 1, 2, ou 3; r é 0, 1, 2, 3, ou 4 s é 1, ou 2 .
6. 6. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em que 1 é 2 ou 3, ou m é 2 ou 3.
7. 7. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 como medicamento.
8. 8. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para o tratamento ou profilaxia de caquexia do cancro, perda de massa muscular, anorexia, esclerose lateral amiotrófica (ALS), ansiedade e/ou depressão.
9. 9. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para o tratamento ou profilaxia de obesidade, diabetes 11/ mellitus, disfunção sexual masculina ou feminina e/ou disfunção erétil.
10. 10. Utilização do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de caquexia do cancro, perda de massa muscular, anorexia, esclerose lateral amiotrófica (ALS), ansiedade e/ou depressão.
11. 11. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de obesidade, diabetes mellitus, disfunção sexual masculina ou feminina e/ou disfunção erétil.
12. 12. Composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 21 de Novembro de 2011