MX2012005862A - Peptidos ciclicos especificos del receptor de melanocortina-1. - Google Patents

Abstract

Péptidos cíclicos específicos del receptor de la melanocortina de formula (I) donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como se definen en la memoria descriptiva, las composiciones y formulaciones que incluyen los péptidos de la fórmula anterior o las sales de estos, y los métodos para prevenir, mejorar o tratar enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes sensibles o mediados por el receptor de la melanocortina-1.

Description

PEPTIDOS CÍCLICOS ESPECÍFICOS DEL RECEPTOR DE MELA OCORTINA-1 REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA La presente solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de la presentación de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número de serie 61/263,490 titulada "Péptidos cíclicos específicos del receptor de la melanocortina-1" , presentada el 23 de noviembre de 2009 y la memoria descriptiva y reivindicaciones de esta se incorporan a la presente a modo de referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención (Campo técnico) : La presente invención se refiere a péptidos cíclicos específicos del receptor de la melanocortina, en particular a péptidos cíclicos selectivos y específicos para el receptor de la melanocortina-1, que pueden usarse en el tratamiento de enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes sensibles o mediados por el receptor de la melanocortina-1.

Descripción de la técnica relacionada: La siguiente discusión se refiere a un número de publicaciones por autor (es) y año de publicación y debido a sus fechas recientes de publicación no deben considerarse como técnica anterior respecto de la presente invención. Lo divulgado en estas publicaciones en la presente se proporciona con el fin de presentar antecedentes más completos y no debe interpretarse como admisión de que estas publicaciones pertenecen a la técnica anterior para fines de determinación de patentabilidad.

Se ha identificado una familia de tipos y subtipos de receptores de la melanocortina. Los tipos de receptores incluyen el receptor (MCR-1) de la melanocortina-1 (MC-1) que se sabe se exprésa en los melanocitos comunes de los humanos y en las células de melanoma, pero del que también se informa que expresa en diversas otras células, incluidas aquellas involucradas en las respuestas inmunes, por ejemplo, monocitos, neutrófilos, linfocitos, células dendríticas, células asesinas naturales (NK) y células endoteliales . Véase generalmente, Kang, L., et al., "A selective small molecule agonist of melanocortina-1 receptor inhibits lipopolysaccharide-induced cytokine accumulation and leukocyte infiltration in mice, " J. Leuk. Biol. 80:897-904 (2006), y las referencias citadas en este. Se conocen una variedad de subtipos y variantes de MCR-1 humanos, incluidos los difundidos en las patentes de los Estados Unidos números 6,693,184 y 7,115,393. Además del MCR-1, otros tipos de receptores de la melanocortina incluyen el receptor de la melanocortina-2 (MCR-2) para ACTH (adrenocorticotropina) , expresado en células de la glándula adrenal, receptores de la melanocortina-3 y melanocortina-4 (MC-4) (MCR-3 y MCR-4), expresados principalmente en las células del hipotálamo, cerebro medio y tronco encefálico, y el receptor de la melanocortina-5 ( CR-5) , expresado en una amplia distribución de tejidos periféricos .

El agonista de la melanocortina endógeno primario es el péptido cíclico de la hormona estimulante de los a-melanocitos (" -MSH"). Los péptidos específicos del receptor de la melanocortina contienen en general la secuencia de tetrapéptido central de a-MSH nativo, His6-Phe7-Arg8-Trp9 (SEQ ID NO : 1 ) , o un mimético o variación de estos, incluidas diversas sustituciones en una o más posiciones (véase, por ejemplo, Hruby, V. J., et al., "Alpha-Melanotropin: the minimal active sequence in the frog skin bioassay," J. Med. Chem. , 30:2126-2130 (1987); Castrucci, A. M. L., et al., "Alpha-melanotropin: the minimal active sequence in the lizard skin bioassay, " Gen. Comp. Endocrinol., 73:157-163 (1989); Haskell-Luevano, C, et al., "Discovery of prototype peptidomimetic agonists at the human melanocortin receptors MC1R and MC4R, " J. Med. Chem., 40:2133-2139 (1997); Holder, J. R. , et al., "Structure-activity relationships of the melanocortin tetrapeptide Ac-His-DPhe-Arg-Trp-NH2. 1. Modifications at the His position, " J". Med. Chem., 45:2801-2810 (2002); Abdel-Malek, Z. A., et al., "Melanoma prevention strategy based on using tetrapeptide -MSH analogs that protect human melanocytes from UV-induced DNA damage and cytotoxicity, " FASEB J., 20:E888-E896 (2006); Bednarek, M. A., et al., "Cyclic analogs of a-melanocyte-stimulating hormone (aMSH) with high agonist potency and selectivity at human melanocortin receptor Ib," Peptides, 29:1010-1017 (2008); Koikov, L. N. , et al., "Analogs of subnanomolar hMClR agonist LK-184 [Ph(CH2) 3CO-His-D-Phe-Arg-Trp-NH2] . An additional binding site with the human melanocortin receptor 1?" Bioorg. Med. Chem. Lett. 14:3997-4000 (2004); y Abdel-Malek, Z. A., et al . , "Alpha-MSH tripeptide analogs actívate the melanocortin 1 receptor and reduce UV-induced DNA damage in human melanocytes , " Pigment Cell Melano a Res. 22:635-44 (2009)).

Los péptidos o los compuestos tipo péptido que se afirma son específicos para uno o más receptores de melanocortina, se divulgan en las patentes de los Estados Unidos números 5,576,290, 5,674,839, 5,683,981, 5,714,576, 5,731,408, 6,051,555, 6,054,556, 6,284,735, 6,350,430, 6,476,187, 6,534,503, 6,600,015, 6,613,874, 6,693,165, 6,699,873, 6,887,846, 6,951,916, 7,008,925, 7,049,398, 7,084,111, 7,176,279, 7,473,760 y 7,582,610; en las publicaciones de la solicitud de patente publicadas de los Estados Unidos números 2001/0056179, 2002/0143141, 2003/0064921, 2003/0105024, 2003/0212002, 2004/0023859, 2005/0130901, 2005/0187164, 2005/0239711, 2006/0105951, 2006/0111281, 2006/0293223, 2007/0027091, 2007/0105759, 2007/0123453, 2007/0244054, 2008/0039387 y 2009/0069242; y en las solicitudes de patente internacionales números O 98/27113, WO 99/21571, WO 00/05263, WO 99/54358, WO 00/35952, WO 00/58361, WO 01/30808, WO 01/52880, WO 01/74844, WO 01/85930, WO 01/90140, WO 02/18437, WO 02/26774, WO 03/006604, WO 2004/046166, WO 2005/000338, WO 2005/000339, WO 2005/000877, WO 2005/030797, WO 2005/060985, WO2006/048449 , WO 2006/048450, WO 2006/048451, WO 2006/048452, WO 2006/097526, WO 2007/008684, WO 2007/008704, WO 2007/009894 y WO 2009/061411.

A pesar del gran interés científico y farmacéutico en los péptidos específicos del receptor de la melanocortina, todavía existe la necesidad de péptidos agonistas MCR-1 específicos y altamente selectivos para uso en aplicaciones farmacéuticas. La presente invención se formuló en este contexto.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención proporciona un péptido cíclico de fórmula (I) : incluidos todos los enantiómeros , estereoisómeros o diastereoisómeros de este, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, donde : Ri es -H, -NH-Rio, -NH-Rio-Rn o -NH-Rn ; R2 es -CH- o -N-; es -H, -CH3 o -CH2-, y si es -CH2- forma con R un anillo de estructura general ; R4 es -H, -(CH2)2~ si R3 es -CH2-, y si es -(CH2)2-forma el anillo con R3, donde cualquier H en -(CH2)Z- está opcionalmente sustituido con Ri2, o R4 es - (CH2)W-Ri3- (CH2)W-R14, donde cualquier H en una de las (CH2)W está opcionalmente sustituido con - (CH2 ) W-CH3 ; R5 es -(CH2)W-Ri5; R6 es -H, -CH3 o -CH2-, y si es -CH2- forma con R7 un anillo de estructura general ; R? es -(CH2)Z- si R6 es -CH2-, y si es -(CH2)Z- forma el anillo con R6( o R7 es - (CH2)W-Ri6; R8 es -R17-R18 o -Ríe; Rg es - (CH2 ) x-C ( =0) - H- (CH2 ) y- , -(CH2)x-NH-C(=0)-(CH2)y-, -(CHa)x-C(=0)- (CHa)8-C(=0) -(CH2)y-, - (CH2 ) X-C ( =0) -NH-C ( =0) - (CH2 ) y- , - (CH2 ) X-NH-C ( =0 ) -NH- (CH2 ) y- , - ( CH2 ) x-NH-C ( =0 ) - ( CH2 ) 2-C ( =0 ) -NH- (CH2 ) y- , o -(CH2)x-S-S-(CH2)y-; Rio es de uno a tres residuos de aminoácidos; R11 es H o un grupo acilo Ci - C17, donde el Ci -C17 comprende un alquilo, cicloalquilo , alquilcicloalquilo , arilo o alquilarilo lineal o ramificado; Ri2 se encuentra presente opcionalmente, y si se encuentra presente es en cada caso independientemente -R13- (CH2) W-Rl /' R13 se encuentra presente opcionalmente, y si se encuentra presente es en cada caso independientemente -0-, -S-, -NH-, -S(=0)a-.

-S(=0)-, -S(=0)2- H-, -NH-S(=0)2-, -C(=0)-, -C(=0)-0-, -0-C(=0)-, -NH-C (=0) -O-, -0-C(=0) -NH-, -NH-C(=0)-, o -C(=0) - H-; R14 es en cada caso independientemente -H, -CH3, -N(Ri9a) (Rl9b) , -NH-(CH2)2-N(Ri9a) (Rl9b) , -NH-CH(=NH) -N(Ri9a) (Ri9b) , -NH-CH (=0) -N (Ri9a) (R19b) . -0(Ri9a), "(Rl9a) (Rl9b) , -S(=0)2(Ri9a) , "C {=0) -0 (Ri9a) . donde cualquier anillo en R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en el anillo, y cuando se encuentran presentes uno o más sustituyentes, son iguales o diferentes e independientemente hidroxilo, halógeno, sulfonamida, alquilo, -O-alquilo, arilo, -O-arilo, C(=0)- OH, o C(=0)-N(Ri9a) (Ri9b) ; R15 es fenilo, naftilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquil ( C1 -C10 ) -halo, alquilo (Ci-C10 ) , alcoxi ( C1 -C10 ) , alquil ( C1-C10 ) tio, arilo, ariloxi, nitro, nitrilo, sulfonamida, amino, amino monosustituido, amino disustituido, hidroxi, carboxi y alcoxi-carbonilo ; Ríe eS -H, -N(Ri9a) (Rl9b) . -NH-(CH2)2-N(Ri9a) (Rl9b) , -NH-CH(=NH)-N(Ri9a) (R19b) , - H-CH(=0) -N(R19a) (Rigb) , -0(Ri9a), una cadena alquilo Ci - C17 lineal o ramificada, -C(=0)-N(Ri9a) (Rl9b) . -S(=0)2(Rl9a) , donde cualquier anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes opcionales de anillo, y cuando se encuentran presentes uno o más sustituyentes, son iguales o diferentes e independientemente hidroxilo, halógeno, sulfonamida, alquilo, -O-alquilo, arilo, aralquilo, 0-aralquilo u -O-arilo; R17 es de uno a tres residuos de aminoácidos; Ríe es -OH, -N(Ri9a) (Ri9b) , - N(Ri9a) (CH2)W- (Ci-C7)cicloalquilo, o -O- (CH2)W- (C1-C7) cicloalquilo; Ri9a y i9b son cada uno independientemente H o una cadena alquilo Ci - C lineal o ramificada; w es en cada caso independiente 0 a 5; x es 1 a 5; y es 1 a 5; y z es en cada caso independientemente 1 a 5.

En el péptido cíclico de fórmula (I) R17 puede ser un único residuo de aminoácido de la fórmula (CH2)W A H Ao donde R20 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en el anillo, y cuando uno o más se encuentran presentes, son iguales o diferentes e independientemente hidroxilo, halógeno, sulfonamida, alquilo, -O-alquilo, arilo, u -0-arilo .

En otro aspecto, se proporciona el péptido cíclico de donde las variables son como se designan para la fórmula (I) · En otro aspecto, se proporciona el péptido cíclico de fórmula (III) : donde R2ia. R2ib y R21C son independientemente en cada caso hidrógeno, halo, alquil (C1-C10) -halo, alquilo (C1-C10) , alcoxi (Ci-Cio) , alquil (Ci-Cio) tío, arilo, ariloxi, nitro, nitrilo, sulfonamida, amino, amino monosustituido, amino disustituido, hidroxi, carboxi o alcoxi-carbonilo y todas las otras variables son como se designan para la fórmula (I) .

En otro aspecto, se proporciona el péptido cíclico de donde R22 es H o un alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo Ci - Cg lineal o ramificado; R2ia ¾ib Y R-2ic son como se definen para la fórmula (III) ; y todas las otras variables son como se designan para la fórmula ( I ) .

En otro aspecto, se proporciona el péptido cíclico de fórmula (V) : donde las variables son como se designan para el péptido cíclico de fórmula (IV).

En otro aspecto, se proporciona el péptido cíclico de fórmula (VI) : donde las variables son como se designan para el péptido cíclico de fórmula (III) .

En el péptido cíclico de fórmula (I), R9 puede ser -(CH2)X-C (=0) -NH- (CH2)y- donde x es 4 e y es 3 , donde x es 3 e y es 2 , o donde x es 2 e y es 1. Alternativamente, R9 puede ser - (CH2)X-NH-C (=0) - (CH2)y- donde x es 1 e y es 2, donde x es 2 e y es 3 , o donde x es 3 e y es 4.

En el péptido cíclico de fórmula (I) , R3 puede formar con R4 un anillo de estructura general donde z es 3.

En el péptido cíclico de fórmula (I) , R17 puede ser un único residuo de aminoácido de la fórmula En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica a base de un péptido específico del receptor de la melanocortina para usar en tratamientos de enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes mediados por el receptor de la melanocortina.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un farmacéutico específico del receptor de la melanocortina, donde el péptido es un ligando MCR-1 selectivo, para usar en tratamientos de trastornos, enfermedades, indicaciones, afecciones y/o síndromes asociados con MCR-1.

En otro aspecto, la presente invención proporciona péptidos que son específicos para el receptor de la melanocortina MCR-1 y que son agonistas.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un farmacéutico específico del receptor de la melanocortina para usar en tratamientos donde la administración del tratamiento es vía administración pulmonar.

En otro aspecto, la presente invención proporciona péptidos cíclicos específicos para MCR-1 que son efectivos en un intervalo significativo de dosificación.

Incluso otro aspecto de la presente invención proporciona péptidos cíclicos específicos para MCR-1 que, dada su gran eficacia a bajas dosificaciones, pueden ser administrados por sistemas de administración distintos a las inyecciones intramusculares, subcutáneas o intravenosas de la técnica convencional, incluidos, de forma no taxativa, los sistemas de administración oral, sistemas de administración por inhalación, sistemas de administración pulmonares, sistemas de administración nasales y sistemas de administración de la membrana mucosa.

Otros aspectos y características novedosas y el alcance adicional de aplicabilidad de la presente invención se establecerán en parte en la descripción detallada que sigue y en parte se harán evidentes para los entendidos en la técnica al examinar lo siguiente o puede aprenderse poniendo en práctica la invención. Los aspectos de la invención pueden realizarse y alcanzarse mediante las instrumentalizaciones y combinaciones particularmente indicadas en las reivindicaciones adjuntas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 1.0 Definiciones.

Antes de proceder con la descripción de la invención, algunos términos se definen de la forma que se establece en la presente.

En las secuencias dadas para los péptidos de conformidad con la presente invención, los residuos aminoácidos tienen su significado convencional establecido en el capitulo 2400 del Manual of Patent Examining Procedure, 8a Edición. Por consiguiente, "Nle" es norleucina, "Asp" es ácido aspártico, "His" es histidina, "Phe" es fenilalanina, "Arg" es arginina, "Trp" es triptófano y "Lys" es lisina, y así sucesivamente. Debe entenderse que los isómeros "D" se designan mediante una "D-" antes del código de tres letras o del nombre del aminoácido, de forma tal que por ejemplo D-Phe es D-fenilalanina . Los residuos aminoácidos que no están incluidos en lo anterior, tienen las siguientes definiciones : Abreviatura Nombre común Cadena lateral o estructura de aminoácidos Aib ácido alfa- aminoisobutírico Cit citrulina Dab ácido diaminobutírico Dap ácido Abreviatura Nombre común Cadena lateral o estructura de aminoácidos diaminopropriónico Abreviatura Nombre común Cadena lateral o estructura de aminoácidos Pro(4-Bzl) 4-bencil-prolina Pro(4-NH2) 4-amino-prolina Sar sarcosina Un "aminoácido , a-disustituido" significa cualquier aminoácido oc que tiene un sustituyente adicional en la posición a, este sustituyente puede ser igual o diferente a la fracción de cadena lateral del aminoácido a. Los sustituyentes adecuados, además de la fracción de cadena lateral del aminoácido a, incluyen un alquilo Ci - C6 lineal o ramificado. Aib es un ejemplo de un aminoácido ex, a-disustituido. Si bien puede hacerse referencia a los aminoácidos a, a-disustituidos usando las referencias convencionales L- y D-isoméricas , debe entenderse que esas referencias son por conveniencia y que cuando los sustituyentes en la posición a son diferentes, puede hacerse referencia a estos aminoácidos intercambiadamente como un aminoácido , a-disustituido derivado de un isómero L o D, como corresponda, de un residuo con la fracción de cadena lateral de aminoácido designada. Por consiguiente, se puede hacer referencia al ácido (S) -2-Amino-2-metil-hexanoico como tanto un aminoácido , a-disustituido derivado de L-Nle o como un aminoácido , a-disustituido derivado de D-Ala. De manera similar, se puede hacer referencia a Aib como un aminoácido a, a-disustituido derivado de Ala. Cada vez que se proporciona un aminoácido , a-disustituido, debe entenderse que incluye todas las configuraciones {R) y {S) de este. Cada vez que una reivindicación o descripción de la presente hace referencia a un "aminoácido", esta designación incluye, de forma no taxativa, un "aminoácido , a-disustituido." Un "aminoácido N-sustituido" significa cualquier aminoácido donde una fracción de cadena lateral de aminoácido se enlaza covalentemente al grupo amino de la cadena principal, incluso opcionalmente donde no hay sustituyentes distintos a H en la posición a-carbono. La sarcosina es un ejemplo de un aminoácido N-sustituido. A modo de ejemplo, se puede hacer referencia a la sarcosina como un aminoácido N-sustituido derivado de Ala, en el que la fracción de cadena lateral de aminoácido de la sarcosina y Ala es la misma, metilo. Cada vez que una reivindicación o descripción de la presente hace referencia a un "aminoácido", esta designación incluye, de forma no taxativa, un "aminoácido N-sustituido." En algunos casos, los grupos pueden estar sustituidos por un aminoácido, por ejemplo en particular el uso de un ácido dicarbox lico en lugar de un aminoácido. Un ácido dicarboxílico particular utilizado en la presente es ácido succínico ácido, abreviado como "Suc", que tiene la fórmula estructural El término "alcano" incluye hidrocarburos saturados lineales o ramificados. Los ejemplos de grupos aléanos lineales incluyen metano, etano, propano y similares. Los ejemplos de grupos alcano sustituidos o ramificados incluyen metilbutano o dimetilbutano , metilpentano , dimetilpentano o trimetilpentano y similares. En general, cualquier grupo alquilo puede ser un sustituyente de un alcano .

El término "alqueno" incluye hidrocarburos insaturados que contienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de estos grupos alqueno incluyen etileno, propeno y similares.

El término "alquenilo" incluye un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble; los ejemplos de estos incluyen etenilo, 2-propenilo y similares .

Los grupos "alquilo" especificados en la presente incluyen aquellos radicales alquilo de la longitud designada tanto de configuración lineal como ramificada. Los ejemplos de estos radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares .

El término "alquino" incluye un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono que contiene al menos un enlace triple; los ejemplos de estos incluyen etino, propino, butino y similares .

El término "arilo" incluye un radical hidrocarburo aromático monociclico o bicíclico de 6 a 12 átomos del anillo, y opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquitio, halo, nitro, acilo, ciano, amino, amino monosustituido, amino disustituido, hidroxi, carboxi o alcoxi-carbonilo . Los ejemplos de un grupo arilo incluyen fenilo, bifenilo, naftilo, 1-naftilo y 2-naftilo, derivados de estos y similares .

El término "aralquilo" incluye un radical - RaRb donde Ra es un grupo alquileno (un alquilo bivalente) y Rb es un grupo arilo como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos aralquilo incluyen bencilo, feniletilo, 3- (3-clorofenil) -2-metilpentilo y similares.

El término "alifático" incluye compuestos con cadenas de hidrocarburos, por ejemplo, alcanos, alquenos, alquinos y derivados de estos.

El término "acilo" incluye un grupo R(C=0)-, donde R es un grupo orgánico. Un ejemplo es el grupo acetilo CH3-C(=0)-, denominado en la presente como "Ac". De la forma que se usa en la presente, R puede comprender un alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo , arilo o alquilarilo Ci -C17 lineal o ramificado.

Un péptido o una fracción alifática es "acilada" cuando un alquilo o un grupo alquilo sustituido como se definió anteriormente se liga a través de uno o más grupos carbonilo {-(C=0)-}. Un péptido es con mayor frecuencia acilado en la terminal N.

Una "cadena alifática de omega aminos" incluye una fracción alifática con un grupo amino terminal. Los ejemplos de cadenas alifáticas de omega aminos incluyen aminoheptanoilo y las fracciones de cadena lateral de los aminoácidos de la ornitina y lisina.

El término "heteroarilo" incluye anillos aromáticos mono y bicíclicos que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. Los heteroarilos de 5 o 6 miembros son anillos heteroaromáticos ; los ejemplos de estos incluyen tiazol, oxazol, tiofeno, furano, pirrol, imidazol, isoxazol, pirazol, triazol, tiadiazol, tetrazol, oxadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina y similares. Los anillos heteroaromáticos bic clicos incluyen, de forma no taxativa, benzotiadiazol , indol, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol , bencisoxazol , benzotiazol, quinolina, benzotriazol , benzoxazol, isoquinolina, purina, furopiridina y tienopiridina .

Una "amida" incluye compuestos que tienen un nitrógeno trivalente unido a un grupo carbonilo (-C (=0) - H2) , como por ejemplo metilamida, etilamida, propilamida y similares. Una "imida" incluye compuestos que contienen un grupo imido (-C(=0) - H-C(=0) -) .

Una "amina" incluye compuestos que contienen un grupo amino ( -NH2 ) .

Un "nitrilo" incluye compuestos que contienen un grupo (-CN) ligado a un grupo orgánico.

El término "halógeno" incluye los átomos de halógeno, flúor, cloro, bromo e yodo, y grupos que incluyen uno o más átomos de halógeno, por ejemplo -CF3 y similares.

El término "composición", como en composición farmacéutica, abraca un producto que comprende los ingredientes activos y los ingredientes inertes que conforman el vehículo, así como también cualquier producto que se obtenga, directa o indirectamente, a partir de la combinación, complejación o agregación de dos o más cualesquiera de los ingredientes, o a partir de la disociación de uno o más de los ingredientes o a partir de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, la composición farmacéuticas utilizada en la presente invención abarca cualquier composición preparada mediante la mezcla de un ingrediente activo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables .

Por "agonista" del receptor de la melanocortina se entiende una sustancia endógena, sustancia o compuesto fármaco, incluido un compuesto como por ejemplo el péptido de la presente invención, que puede interactuar con el receptor de la melanocortina e iniciar una respuesta farmacológica, incluida, de forma no taxativa, la activación de la adenil ciclasa, característica del receptor de la melanocortina. Para la presente invención, se prefiere un agonista del receptor de la melanocortina que es un agonista en MCR-1.

Por "OÍ-MSH" se entiende el péptido Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2 ( SEQ ID NO: 2) y análogos y homólogos de estos, incluidos de forma no taxativa NDP-a-MSH.

Por "NDP-a-MSH" se entiende el péptido Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2 (SEQ ID NO: 3) y análogos y homólogos de estos .

Por "EC50" se entiende la concentración molar de un agonista, incluido un agonista parcial, que produjo un 50% de la respuesta máxima posible para ese agonista. A modo de ejemplo, un compuesto de prueba que, a una concentración de 72 nM, produce un 50% de la respuesta máxima posible para ese compuesto como se determina en un ensayo de cAMP en un sistema de expresión celular MCR-1 tiene una EC50 de 72 nM. Salvo se especifique de otro modo, la concentración molar asociada con una determinación de EC5o es en nano moles por litro (nM) .

Por "Ki (nM) " se entiende la constante de disociación del inhibidor de equilibrio que representa la concentración molar de un compuesto inoculado que se liga a la mitad de los sitios de unión de un receptor en equilibrio en ausencia de radioligandos u otros competidores. En general, el valor numérico de Ki está inversamente correlacionado a la afinidad del compuesto para el receptor, de forma tal que si la Ki es baja, la afinidad es alta. La Ki puede determinarse usando la ecuación de Cheng and Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H. , Biochem.

Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973): K) = _EC^ ^ JIjgandol Ko donde el "ligando" es la concentración de radioligando y KD es una medida inversa de la afinidad del receptor para el radioligando que produce una ocupancia del receptor del 50% mediante el radioligando. Salvo se especifique de otro modo, la concentración molar asociada con la determinación de Ki es en nM. Ki puede expresarse en términos de receptores específicos (por ejemplo, MCR-1, MCR-3, MCR-4 o MCR-5) , especies específicas (por ejemplo, humanos o murinos) y ligandos específicos (por ejemplo, a-MSH o NDP-a-MSH) .

Por "inhibición" se entiende la atenuación porcentual, o disminución de la unión del receptor, en un ensayo de inhibición competitivo en comparación con un estándar conocido. Por consiguiente, por "inhibición en 1 µ? (NDP-a-MSH) " se entiende la disminución porcentual de la unión de NDP-a-MSH mediante adición de una cantidad determinada del compuesto que se somete a prueba, como por ejemplo 1 µ? de un compuesto de prueba, por ejemplo bajo las condiciones de ensayo que se describen a continuación. A modo de ejemplo, un compuesto de prueba que no inhibe la unión de NDP-a-MSH tiene una inhibición del 0% y un compuesto de prueba que inhibe completamente la unión de NDP-a-MSH tiene una inhibición del 100%. Típicamente, como se describe a continuación, un radio ensayo se usa para las pruebas de inhibición competitivas, como por ejemplo con NDP-a-MSH marcado I125, o un ensayo fluorescente quelato de lantánido, por ejemplo con Eu-NDP-a-MSH. Sin embargo, se conocen otros métodos de pruebas de inhibición competitiva, incluido el uso de sistemas de marcado o etiquetado distintos a los radioisótopos, y en general, en la presente invención puede usarse cualquier método conocido en la técnica para someter a prueba la inhibición competitiva. Por consiguiente puede verse que la "inhibición" es una medida para determinar si un compuesto de prueba atenúa la unión de a-MSH a los receptores de la melanocortina.

Por "afinidad de unión" se entiende la capacidad de un compuesto o fármaco para unirse a su objetivo biológico, expresado en la presente como Ki (nM) .

En general, la "actividad funcional" es una medida de la señalización de un receptor, o medida de un cambio en la señalización asociada al receptor, por ejemplo como un receptor de la melanocortina, y en particular MCR-1 o hMCR-1, al ser activado por un compuesto. Los receptores de la melanocortina inician la transducción de señales a través de la activación de las proteínas G heterotriméricas . En un aspecto, los receptores de la melanocortina señalan a través de Gas, que cataliza la producción de cAMP mediante adenilil ciclasa. Por consiguiente la determinación de la estimulación de adenilil ciclasa, como por ejemplo la determinación de estimulación máxima de adenilil ciclasa, es una medida de la actividad funcional y es la medida principal ejemplificada en la presente. Sin embargo, debe entenderse que en la práctica de la presente invención, pueden usarse medidas alternativas de actividad funcional, y se encuentran específicamente contempladas e incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por consiguiente, en un ejemplo el calcio libre intracelular puede medirse, de la forma que se indica y utilizando los métodos divulgados por Mountjoy, K. G. , et al., "Melanocortin receptor-medicated mobilization of intracellular free calcium in HEK293 cells," Physiol. Genomics 5:11-19 (2001) o Kassack, M. U. , et al., "Functional screening of G protein-coupled receptors by measuring intracellular calcium with a fluorescence microplate reader, " Biomol. Screening 7:233-246 (2002). También es posible medir la activación por medición de la producción de inositol trifosfato o diacilglicerol a partir de 4, 5-bifosfato de fosfatidilinositol , por ejemplo mediante el uso de radioensayos . Otra medida de actividad funcional es la internalización del receptor, que resulta de la activación de vías regulatorias , por ejemplo usando los métodos divulgados por Nickolls, S. A., et al., "Functional selectivity of melanocortin 4 receptor peptide and nonpeptide agonists: evidence for ligand specific conformational states, " J. Pharm. Exper. Therapeutics 313:1281-1288 (2005). Otra medida de la actividad funcional es el intercambio, y tasa de intercambio, de nucleótidos asociados con la activación de un receptor de la proteína G, por ejemplo el intercambio de GDP (difosfato de guanosina) para GTP (trifosfato de guanosina) en la subunidad a de la proteína G, que puede medirse por cualquier número de medios, incluido un radioensayo usando 5 '- (?- [35S] tio) -trifosfato de guanosina, como se divulga por Manning, D. R. , "Measures of efficacy using G proteins as endpoints : differential engagement of G proteins through single receptors," Mol. Phar acol. 62:451-452 (2002). Se han desarrollado diversos ensayos en base a genes para la medición de la activación de proteínas G acopladas, por ejemplo las divulgadas por Chen, W. , et al., "A colorimetric assay from measuring activation of Gs- and Gq-coupled signaling pathways," Anal. Biochem. 226:349-354 (1995); Kent, T. C, et al . , "Development of a generic dual-reporter gene assay for screening G-protein-coupled receptors," Biomol Screening 5:437-446 (2005); o Kotarsky, K. , et al . , "Improved receptor gene assays used to identify ligands acting on orphan seven-transmembrane receptors, " Pharmacology & Toxicology 93:249-258 (2003). Se ha adaptado el ensayo colorimétrico de Chen et al. para usarse en la medición de la activación del receptor de la melanocortina, como se divulga por Hruby, V. J. , et al., "Cyclic lactam a-melanocortin analogues of Ac-Nle4-ciclo [Asp5 , D-Phe7 , Lys101 a-melanocyte-stimulating hormone-(4-10) - H2 with bulky aromatic aminoácidos at position 7 shows high antagonist potency and selectivity at specific melanocortin receptors," J. Med. Chem. , 38:3454-3461 (1995). En general, la actividad funcional puede medirse mediante cualquier método, incluidos métodos de determinación de activación y/o señalización de un receptor G acoplado, y métodos adicionales que pueden desarrollarse o divulgarse de aquí en adelante. Cada uno de los artículos anteriores y los métodos divulgados en la presente, se incorporan a modo de referencia como si se establecieran en su totalidad.

Los términos "tratar," "tratado" y "tratamiento," de la forma que se usan en la presente, contemplan una acción que tiene lugar mientras que un paciente padece la enfermedad o trastorno específico, y que reduce la severidad de la enfermedad o trastorno.

Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto incluido un péptido de la invención que produce una respuesta médica o biológica en el mamífero que está siendo tratado por un médico u otro clínico.

Como se usa en la presente, el término "profilácticamente efectivo" o "preventivo" significa la cantidad de un compuesto incluido un péptido de la invención que prevendrá o inhibirá la aflicción o mitigará la aflicción de un mamífero con un estado médico que un médico u otro especialista están tratando de prevenir, inhibir o mitigar antes que un paciente comience a padecer la enfermedad o trastorno específico.

Por "shock circulatorio" se entiende la afección médica general en que los órganos y/o tejidos del cuerpo del individuo, el individuo puede ser un ser humano o animal, no están recibiendo un flujo adecuado de sangre. El shock circulatorio incluye estados, como por ejemplo, shock hipovolémico, shock cardiogénico, shock vasodilatador y similar. Estos estados o disfunciones de la circulación pueden tener a su vez diferentes causas, por ejemplo infección sanguínea bacteriana (shock séptico o infeccioso) , reacción alérgica severa (shock anafiláctico) , trauma (shock traumático) , sangrado severo o pérdida de sangre (shock hemorrágico) , disfunción neurológica que causa la apertura anormal de los vasos sanguíneos (shock neurogénico) o relacionado con endocrino (shock endocrino) . El shock circulatorio puede producir isquemia y daño isquémico a los órganos, tejidos, células y partes del cuerpo. Al tener lugar la reperfusion o restauración del flujo sanguíneo, puede tener lugar daño por isquemia-reperfusión, también produciendo daño a los órganos, tejidos o células del cuerpo.

Por "enfermedad inflamatoria, " también denominada a veces una "afección inflamatoria, " se entiende una enfermedad o afección caracterizada en parte por mecanismos inflamatorios, por ejemplo reacciones específicas de linfocito T o interacciones de anticuerpo-antígeno que causan el reclutamiento de células inflamatorias y mediadores químicos endógenos, incluidos de forma no taxativa, citosinas, cuyos mediadores químicos incluyen, de forma no taxativa, uno o más de la actividad NF-KB aumentada, producción TNF- aumentada, producción IL-1 aumentada y producción IL-6 aumentada. 2.0 Indicaciones clínicas y utilidad.

Las composiciones y métodos difundidos en la presente pueden usarse tanto para aplicaciones médicas como aplicaciones agropecuarias o veterinarias. Típicamente, los métodos se usan en humanos pero pueden usarse también en otros mamíferos. El término "paciente" denota un individuo mamífero, y se usa de este modo a lo largo de la memoria descriptiva y en las reivindicaciones. Las aplicaciones principales de la presente invención involucran pacientes humanos, pero la presente invención puede aplicarse a animales de laboratorio, de chacras, zoológicos, salvajes, mascotas, de competición y otros. Las indicaciones clínicas y utilidades específicas incluyen las siguientes: 2.1 Enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes inflamatorios.

Los péptidos, composiciones y métodos de la presente invención se dirigen al tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias en un individuo. Existe una cantidad de enfermedades y afecciones inflamatorias que pueden tratarse de este modo. En un aspecto, la afección inflamatoria es el resultado de una enfermedad que incluye una forma de artritis, incluidos de forma no taxativa, osteoartritis , artritis reumatoidea, artritis séptica, gota y pseudogota, artritis idiopática juvenil, enfermedad de Still y espondilitis anquilosante, así como también artritis secundaria a otras enfermedades, por ejemplo, artritis secundaria a lupus eritematoso, púrpura Henoch-Schónlein, artritis psoriática, artritis reactiva, haemocromatosis , hepatitis, granulomatosis de Wegener, síndromes vasculitis, enfermedad de Lyme, fiebre mediterránea familiar, hiperinmunoglobulinemia D con fiebre recurrente, síndrome periódico asociado al receptor TNF y enfermedad inflamatoria del intestino, incluida la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. En otro aspecto, la afección inflamatoria es el resultado de una enfermedad que incluye una forma de enfermedad inflamatoria del intestino, por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por diversión, síndrome de Behget, colitis infecciosa y colitis indeterminada. En otro aspecto, la afección inflamatoria es el resultado de una enfermedad autoinmune, incluidos de forma no taxativa, síndromes sistémicos, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjógren, escleroderma, artritis reumatoidea y polimiositis , o un síndrome que afecta únicamente un sistema corporal local, por ejemplo, el sistema endocrino (diabetes mellitus tipo 1, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Addison, etc.), el sistema dermatológico (pénfigo vulgar) , sistema hematológico (anemia hemolítica autoinmune) o el sistema neural (esclerosis múltiple) . Por consiguiente las enfermedades autoinmunes incluyen, aparte de los síndromes generales discutidos anteriormente, enfermedades y afecciones tales como encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpo antifosfolípido, anemia aplásica, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, enfermedad celiaca, enfermedad de Crohn, penfigoide gestacional, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad . de Hashimoto, púrpura idiopática trombocitopénica, enfermedad de Kawasaki , lupus eritematoso, enfermedad mixta del tejido conectivo, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de opsoclonia mioclonia, neuritis óptica, tiroiditis de Ord, pénfigo, anemia perniciosa, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, síndrome de Sjogren, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia autoinmune hemolítica y granulomatosis de Wegener.

En otro aspecto, la afección inflamatoria es el resultado o se encuentra relacionada con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , también conocida como enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, incluidas de forma no taxativa, enfermedades caracterizadas por la limitación patológica del flujo de aire en las vías respiratorias que no es completamente reversible, por ejemplo, bronquitis crónica, enfisema, neumoconiosis , neoplasmas pulmonares y otros trastornos pulmonares. Otras afecciones inflamatorias incluyen enfermedades y trastornos de las vías respiratorias superiores o inferiores, por ejemplo, asma alérgica, asma no alérgica, rinitis alérgica, rinitis vasomotora, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis no alérgica y similares, así como también enfermedades de las vías respiratorias relacionadas con toxinas o sustancias externas, como por ejemplo diversas formas de neumoconiosis (neumoconiosis de los mineros del carbón, asbestosis, silicosis, fibrosis bauxita, beriliosis o siderosis) , bisinosis o neumonitis por hipersensibilidad (pulmón del agricultor o pulmón del cuidador de aves) .

Otras enfermedades pulmonares que involucran una afección inflamatoria incluyen el síndrome de insuficiencia respiratoria agudo. Los péptidos y composiciones de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento de afecciones donde los glucocorticoides no son eficaces o no son adecuados para producir la respuesta farmacológica deseada, por ejemplo, COPD, asma en individuos fumadores y otras afecciones caracterizadas, total o parcialmente, por la acumulación de eosinófilos en los pulmones, infiltración y activación de los neutrofilos, reclutamiento y activación de los macrófagos alveolares, expresión celular epitelial de IL-8 o expresión aumentada de TNF-OÍ. Para los trastornos de las vías respiratorias o pulmonares, en un aspecto de la presente invención, los péptidos se administran de forma sistemática; en otro aspecto de la presente invención, los péptidos se administran de forma local, por ejemplo mediante administración por inhalación.

En otro aspecto, la afección inflamatoria es el resultado de o está relacionada con alguna forma de afección o síndrome relacionado con transplantes, por ejemplo, enfermedad del injerto-versus-huésped, rechazo hiperagudo, rechazo agudo o rechazo crónico. La enfermedad del in erto-versus-huésped es una complicación común de los transplantes de médula ósea alogénicos pero pueden tener lugar en otros transplantes, en particular, aquellos en que se encuentran presentes células T en el injerto, tanto como contaminantes como introducidos intencionalmente . Los rechazos hiperagudos, agudos o crónicos pueden tener lugar en órganos corporales, por ejemplo, ríñones, hígado, páncreas, bazo, útero, corazón, pulmones, así como también, trasplantes óseos, de córnea, facial, manos, pene o piel. En una realización, una composición farmacéutica que incluye uno o más de los péptidos de la presente invención se administra de forma profiláctica para limitar o prevenir una afección o síndrome relacionado con el trasplante, por ejemplo, inmediatamente antes, durante o después del trasplante de un fluido, órgano o parte corporal. En otra realización, el fluido, órgano o parte corporal que se transplantará se somete a perfusión con una solución de una composición farmacéutica que incluye uno o más de los péptidos de la presente invención. En otra realización, uno o más de los péptidos de la presente invención se administra en conjunto con, en combinación con o en serie con otro o más agentes para el rechazo de trasplante, por ejemplo, inhibidores de calcineurina, incluidos ciclosporina o tacrolimus, inhibidores de mTOR, incluidos sirolimus o everolimus, anti-proliferativos incluidos azatioprino o ácido micofenólico, corticosteroides incluidos prednisolona o hidrocortisona, anticuerpos por ejemplo, anticuerpos del receptor monoclonal anti-IL-2Ra, basiliximab o daclizumab, o anticuerpos policlonales anti células T, por ejemplo, globulina anti-timocito o globulina anti-linfocito . 2.2 Enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes fibróticos y escleróticos.

Los péptidos, composiciones y métodos de la presente invención se dirigen al tratamiento de enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes fibróticos y escleróticos en un individuo. Existen una serie de enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes fibróticos y escleróticos que pueden tratarse de este modo. Las enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes fibróticos y escleróticos incluyen con frecuencia un componente inflamatorio y por consiguiente muchas de ellas pueden categorizarse como enfermedad o afección inflamatoria y se enumeran en la sección 2.1 anterior. Las enfermedades y afecciones fibróticas y escleróticas, además de incluir un componente inflamatorio, pueden ser también trastornos idiopáticos, tóxicos, hereditarios y/o farmacológicamente inducidos. En general, los trastornos fibróticos se caracterizan por una producción excesiva de matrices extracelulares , colágeno principalmente tipo 1, que pueden producir la pérdida de funciones de órganos. Se cree, sin ánimo de ceñirse a ninguna teoría, que el agonismo de MCR-1 puede producir la supresión de la síntesis de colágeno inducida por el factor ß? del crecimiento transformador por fibroblastos dérmicos humanos, proporcionando así beneficios terapéuticos y/o profilácticos para las enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes fibróticos y escleróticos. Las enfermedades y afecciones fibróticas y escleróticas representativas que pueden tratarse de este modo incluyen, de forma no taxativa, escleroderma localizada, esclerosis sistémica, enfermedad esclerodermica del injerto versus el huésped de la piel, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, nefropatía inducida por ciclosporina, cirrosis del hígado, cicatrices hipertróficas, queloides y similares. 2.3 Enfermedades relacionadas con la expresión aumentada de la citosina y enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes relacionados.

La expresión de diversas citosinas se ve aumentada durante un proceso inflamatorio, incluido un proceso inflamatorio secundario a un shock circulatorio, isquemia, daño por reperfusión, y similares. La TNF-a es una citosina pleiotrópica producida principalmente por macrófagos, y también por otros tipos de células. Otras citosinas que aumentan durante un proceso inflamatorio, incluido un proceso inflamatorio secundario a un shock circulatorio, isquemia, daño por reperfusión y similares incluyen IL-1 e IL-6. Mientras que las citosinas como por ejemplo, las TNF-a tienen en muchos casos efectos beneficiosos, los niveles significativamente mayores, por ejemplo secundarios al shock circulatorio, isquemia, daño por reperfusión y similares, pueden tener efectos patológicos. En un aspecto, la reperfusión de tejidos hipóxicos o isquémicos, por ejemplo, secundarios al shock circulatorio, produce respuestas inflamatorias, incluidas la expresión aumentada de la citosina.

En una realización, la invención se dirige a métodos para usar uno o más de los péptidos de la presente invención para disminuir la producción y expresión de la citosina pro-inflamatoria, incluida la disminución de la producción y expresión de la citosina pro-inflamatoria secundaria al shock circulatorio, isquemia, daño por reperfusión y similares. La disminución de la producción y expresión de la citosina pro-inflamatoria, incluida, de forma no taxativa, una o más de TNF- , IL-1 y IL-6, tiene lugar de forma instantánea o dentro de un período de tiempo corto posterior a la administración de una composición que comprende uno o más de los péptidos de la presente invención, preferentemente en el correr de al menos aproximadamente 40 minutos siguientes a la administración, más preferiblemente en el correr de 1-20 minutos, más preferiblemente en el correr de 1-15 minutos y más preferiblemente en el correr de aproximadamente 1-10 minutos.

En una realización relacionada, la invención se dirige a métodos para usar uno o más de los péptidos de la presente invención para aumentar la producción y expresión de la citosina anti-inflamatoria. El aumento de la producción y expresión de la citosina anti-inflamatoria, incluida, de forma no taxativa IL-10, tiene lugar de forma instantánea o dentro de un período de tiempo corto posterior a la administración de una composición que comprende uno o más de los péptidos de la presente invención, preferentemente en el correr de al menos aproximadamente 40 minutos siguientes a la administración, más preferiblemente dentro de 1-20 minutes, más preferiblemente en el correr de 1-15 minutos y más preferiblemente en el correr de aproximadamente 1-10 minutos . 2.4 Enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes dermatológicos.

Los péptidos, composiciones y métodos de la presente invención están dirigidos además hacia el tratamiento de enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes dermatológicos y cosméticos. En un aspecto, los péptidos y las composiciones de la presente invención son agonistas de MCR-1 que estimulan los melanocitos y las células relacionadas para aumentar el nivel de melanina en la piel. Al aumentar el nivel de melanina en la piel, se obtiene protección contra la radiación ultravioleta (UVR) y la luz solar, incluida la protección contra la fototoxicidad y fotosensibilidad de la piel causada por la UVR, sol y luz.

En un aspecto, los péptidos, composiciones y métodos de la presente invención pueden ser utilizados para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes dermales, por ejemplo, acné vulgar (comúnmente denominado acné) , dermatitis atópica (comúnmente denominada eczema atópica o eczema) , erupción liviana polimorfa, psoriasis, rosácea, dermatitis seborreica, vitíligo, porfiria, porfiria cutánea tarda, protoporfiria eritropoiética, urticaria solar, urticaria pigmentosa o xeroderma pigmentosa. En otro aspecto, los péptidos, composiciones y métodos de la presente invención pueden utilizarse para prevenir, limitar o tratar infecciones virales fotosensibles o fotoreceptivas , por ejemplo, el virus herpes simplex (comúnmente denominado herpes y herpes genital, según el lugar de infección), virus del papiloma humano y virus de la varicela zóster. En otro aspecto, los péptidos, composiciones y métodos de la presente invención pueden utilizarse para prevenir, limitar o tratar cánceres de piel, incluido el uso en afecciones pre cancerosas e incluido el uso en queratosis actínica, carcinoma basal celular, melanoma o carcinoma celular escamoso. En otro aspecto, los péptidos, composiciones y métodos de la presente invención pueden utilizarse para prevenir o limitar los efectos adversos de diversas terapias, incluidas fototerapias, por ejemplo, terapia fotodinámica. En otro aspecto, los péptidos, composiciones y métodos de la presente invención pueden utilizarse para inducir un bronceado, disminuir las canas del cabello o para fines similares o relacionados relativos a la producción de melanina.

Los péptidos de la presente invención pueden administrarse mediante cualquiera de una variedad de medios, incluida la aplicación directa sobre la piel, por ejemplo, mediante aceites, ungüentos, cremas, geles, salvias y similares, o mediante administración sistémica, incluido los medios de implantes, por ejemplo, implantes de disolución subcutánea. 2.5 Citosina y/o cánceres sensibles al factor de crecimiento .

Se informa que ciertos cánceres, como por ejemplo mesotelioma, son muy sensibles a las influencias de promoción del crecimiento de las citosinas y factores de crecimiento y pueden tratarse mediante péptidos selectivos para MCR-1. Canania, A., et al., "Autocrine inhibitory influences of oí-melanocyte-stimulating hormone in malignant pleural mesothelioma, " J. Leukoc. Biol . 75:253-259 (2004). Los cánceres que pueden tratarse de este modo incluyen mesotelioma pleural, que se sabe expresa mRHA para MCR-1 y la proteína del receptor, así como también otros tumores que expresan MCR-1, incluidos, de forma no taxativa, adenocarcinoma, por ejemplo, adenocarcinoma pulmonaria. 2.6 Enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes oculares.

Existen una serie de enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes oculares caracterizadas por la inflamación, incluida, de forma no taxativa, la mejor producción de citosina. Un ejemplo es la enfermedad del ojo seco, una enfermedad ocular que afecta aproximadamente entre un 10 y un 20% de la población. Esta enfermedad afecta progresivamente porcentajes más altos de la población más añosa, siendo la mayoría de estas pacientes mujeres. Además, casi todos experimentan irritación ocular o los síntomas y/o signos del ojo seco como una afección, cada determinado tiempo bajo ciertas condiciones, por ejemplo, realizar una tarea visual prolongada (por ejemplo, trabajo en computadora) , estar en un ambiente seco, emplear medicamentos que producen el secamiento ocular, etcétera. En los individuos que sufren del ojo seco, la capa protectora de lágrimas que normalmente protege la superficie ocular se ve comprometida, como resultado de una producción insuficiente o no saludable de uno o más componentes de las lágrimas. Esto puede conducir a la exposición de la superficie del ojo, promoviendo eventualmente la desecación y daño a las células superficiales. Los signos y síntomas del ojo seco incluyen, de forma no taxativa, la queratitis, tinción conjuntival y de la córnea, color rojo, visión borrosa, menor tiempo de interrupción de película lagrimal, menor producción de lágrimas, de volumen de lágrimas y de flujo de lágrimas, mayor enrojecimiento conjuntival o, exceso detritos en la película de lágrimas, sequedad ocular, sensación de arenilla ocular, quemazón ocular, sensación cuerpo extraño en el ojo, lagrimeo excesivo, fotofobia, escozor ocular, alteración refractiva, sensibilidad ocular e irritación ocular. Los pacientes pueden experimentar uno o más de estos síntomas. La respuesta con lagrimeo excesivo puede parecer contraria a la intuición pero es una respuesta de reflejo natural a la irritación y sensación extraña del cuerpo causado por el ojo seco. Algunos pacientes pueden experimentar escozor ocular como resultado de una combinación de alergia ocular y síntomas del ojo seco.

Existen muchas variables posibles que pueden incidir en los signos o síntomas de un paciente relacionados con el ojo seco incluidos los niveles de hormonas en circulación, diversas enfermedades autoinmunes (por ej . , Síndrome de Sjogren y lupus sistémico eritematoso) , cirugías oculares, incluidas, PRK o LASIK, muchos medicamentos, condiciones medioambientales, ocupación visual, por ejemplo, uso de una computadora, fatiga ocular, uso de lentes de contacto e influencias mecánicas, por ejemplo, sensibilidad de la córnea, cierre parcial del párpado, irregularidades superficiales (por ej . , pterigium) , e irregularidades de los párpados (por ej . , ptosis, entropión/ectropión, pingüécula) . Los ambientes con baja humedad, por e emplo los que causan deshidratación, pueden exacerbar o causar síntomas del ojo seco, por ejemplo conducir un auto con el desempañado encendido o habitar en una zona de clima seco. Además, las actividades visuales pueden exacerbar los síntomas. Las actividades que más inciden en los síntomas incluyen mirar televisión o usar una computadora durante períodos prolongados donde disminuye la cantidad de parpadeos .

La uveítis es una enfermedad ocular que involucra la inflamación de la capa media o úvea del ojo, y también se puede entender que incluye cualquier proceso inflamatorio que involucra el interior del ojo. La uveítis incluye las formas anterior, intermedia, posterior y panuveítica, teniendo la mayoría de los casos de uveítis una ubicación anterior, que involucran la inflamación del iris y de la cámara anterior. Esta afección puede tener lugar como un episodio único y retrocede con un tratamiento adecuado o puede tener una naturaleza recurrente o crónica. Los síntomas incluyen ojo rojo, conjuntiva inyectada, dolor y visión disminuida. Los signos incluyen vasos ciliares dilatados, presencia de células y protuberancias en la cámara anterior y precipitados queráticos sobre la superficie posterior de la córnea. La uveítis intermedia incluye inflamación y la presencia de células inflamatorias en la cavidad vidriosa y la uveítis posterior incluye la inflamación de la retina y coroide. La uveítis puede ser secundaria a cualquier serie de enfermedades y trastornos, incluidos, epiteliopatía aguda posterior multifocal del pigmento placoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Behget, retinocoroidopatía birdshot, brucelosis, herpes simplex, herpes zóster, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoidea juvenil, enfermedad de Kawasaki, leptospirosis , enfermedad de Lyme, esclerosis múltiple, artritis psoriática, síndrome de Reiter, sarcoidosis, sífilis, lupus sistémico eritematoso , toxocariasis , toxoplasmosis , tuberculosis, síndrome de vogt-Koyanagi-Harada, enfermedad de whipple o poliarteritis nodosa.

En una realización, la invención se dirige a métodos para usar uno o más de los péptidos de la presente invención para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes oculares anteriores. Este tratamiento puede incluir un tratamiento con gotas de ojos, ungüentos, geles, lavados, implantes, tapones u otros medios y métodos para administrar uno o más de los péptidos de la presente invención en una superficie ocular . 2.7 Isquemia y enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes relacionados.

La isquemia se refiere a cualquier disminución o detención del suministro de sangre a cualquier órgano, tejido, célula o parte del cuerpo, en particular donde esta disminución o detención produce un, o probablemente produciría, un daño isquémico en el órgano, tejido, célula o parte del cuerpo. Un "episodio isquémico" se refiere a cualquier período transitorio o permanente de isquemia. La isquemia puede ser el resultado de cualquier constricción u obstrucción de la vasculatura, o puede ser el resultado de un shock circulatorio, por ejemplo, shock hemorrágico, shock hipovolémico o similares. La disminución o falta de flujo de sangre produce una disminución o falta de oxígeno en la parte del cuerpo afectada y también puede producir un aumento de los químicos mediadores de la enfermedad inflamatoria, por ejemplo, diversas citosinas y otras sustancias. Durante algunos procedimientos quirúrgicos, por ejemplo, cirugía cardíaca y trasplante de órganos, el flujo de sangre se detiene temporariamente y luego se continúa (reperfusión) produciendo un daño por isquemia-reperfusión. Durante un ataque cardíaco, la sangre que suministra el corazón se detiene, produciendo también isquemia que puede evolucionar en un infarto. El tratamiento actual para aliviar ataques al corazón requiere reperfusión del área isquémica del corazón, por ejemplo, mediante el uso de fármacos trombolíticos o angioplasía coronaria.

La invención tiene aplicación particular en la prevención de daño debido a isquemia renal, incluido daño pulmonar secundario a isquemia renal, en prevenir o limitar daños al corazón isquémicos posteriores a un infarto del miocardio, en prevenir o limitar daños cerebrales isquémicos posteriores a una lesión cardiovascular, incluidos de forma no taxativa, infarto del miocardio, derrame cerebral o similares. La neuroprotección se proporciona mediante la administración de una composición de la invención a un paciente con isquemia cerebral o derrame cerebral, en particular los pacientes que son concurrentemente hipotensos . La invención también tiene particular aplicación en la prevención o limitación del daño orgánico isquémico en trasplantes de órganos, incluidos trasplantes al corazón, riñon, hígado, pulmones, páncreas o intestino delgado. En un aspecto, la composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse para perfusión de un trasplante de órganos, cuya perfusión puede ser anterior, simultánea o posterior al trasplante del órgano.

En una realización, la invención se dirige a métodos para usar uno o más de los péptidos de la presente invención para proteger el corazón, cerebro u otros órganos de un paciente contra el daño producido por la isquemia. El efecto protector contra la isquemia tiene lugar instantáneamente o dentro de un corto período de tiempo después de la administración de una composición que comprende uno o más de los péptidos de la presente invención, preferiblemente en el correr de al menos aproximadamente 40 minutos siguientes a la administración, más preferiblemente en el correr de 1-20 minutos, más preferiblemente en el correr de 1-15 minutos y más preferiblemente en el correr de aproximadamente 1-10 minutos.

La isquemia también puede ser el resultado de cualquiera de una variedad de enfermedades o afecciones y en una realización, la invención se dirige a métodos para usar uno o más de los péptidos de la presente invención para proteger los órganos de un paciente contra un daño producido por isquemia, una isquemia causada por una enfermedad o afección. Esta enfermedad o afección puede incluir, a modo de ejemplo no taxativo, enfermedades ateroescleróticas , por ejemplo, ateromata con trombosis, embolismo del corazón o de vaso sanguíneo de cualquier órgano, vasoespasmo, hipotensión debido a enfermedad del corazón, hipotensión debido a enfermedad sistémica incluidas reacciones infecciosas o alérgicas, o hipotensión producida por la administración, ingestión u otra exposición a uno o más compuestos tóxicos o fármacos. La isquemia puede ser también isquemia secundaria y, en otra realización, la invención se dirige a métodos para usar uno o más de los péptidos de la presente invención para proteger los órganos de un paciente contra los daños producidos por isquemia secundaria. Esta isquemia secundaria puede ser secundaria a una enfermedad o afección, por ejemplo, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, enfermedad de dislipidemia de Buerger, también denominada tromboangitis obliterante, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, enfermedad de Kawasaki, también denominada síndrome de nodo linfático, enfermedad del nodo mucocutáneo, poliarteritis infantil, sífilis cardiovascular y diversas enfermedades y trastornos del tejido conectivo. 2.8 Lesión por isquemia-reperfusión y enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes relacionados.

La isquemia-reperfusión es la interrupción del flujo sanguíneo a los tejidos corporales y la restauración posterior, y con frecuencia abrupta, del flujo sanguíneo a los tejidos. Si bien la restauración del flujo sanguíneo después de la isquemia es esencial para conservar el tejido funcional, se sabe que la reperfusión en si es dañina para el tejido. Se sabe que tanto la isquemia como la reperfusión son contribuyentes importantes de la necrosis de tejido. Diversos mecanismos parecen tener un rol causativo en la generación de daño tisular asociado con el daño por isquemia-reperfusión.

Se han descrito diversos métodos limitantes del daño por reperfusión, por ejemplo hipotermia inducida, reperfusión controlada y precondicionamiento isquémico. La hipotermia inducida es la inducción de hipotermia moderada, que se piensa suprime muchas de las reacciones químicas asociadas con el daño por reperfusión. La reperfusión controlada se refiere a el control del período inicial de la reperfusión mediante la reperfusión del tejido a una presión baja usando sangre que ha sido modificada para ser hiperosmolar , alcalótica y enriquecida con sustrato. El precondicionamiento isquémico es la causante significativa de que cortos eventos isquémicos tengan efectos protectores mediante el enlentecimiento del metabolismo celular durante un evento isquémico más largo. Si bien estos tratamientos pueden ser útiles en ámbitos quirúrgicos (por ejemplo, antes o después de una cirugía al corazón planificada) no son posibles en ámbitos de emergencia.

La invención tiene aplicación particular en prevenir o limitar la gravedad del daño renal por reperfusión, incluida lesión pulmonar secundaria a reperfusión renal, prevenir o limitar lesiones al corazón por reperfusión posteriores a infarto del miocardio, prevenir o limitar lesiones cerebrales por reperfusión posteriores a lesión cardiovascular, incluido a modo no taxativo, infarto del miocardio, derrame cerebral o similares. La invención tiene además aplicación particular en prevenir o limitar el daño en órganos por reperfusión en trasplantes de órganos, incluidos trasplante de corazón, riñon, hígado, pulmones, páncreas o intestino delgado. En un aspecto, la composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse para reperfusión de un órgano trasplantado, cuya perfusión puede ser anterior, simultánea o posterior, al trasplante del órgano.

En una realización, la invención se dirige a métodos para usar uno o más de los péptidos de la presente invención para proteger el corazón, cerebro u otros órganos de un paciente contra lesiones causadas mediante daño por isquemia-reperfusión, incluida lesión causada por o durante la reperfusion. El efecto protector contra el daño por isquemia-reperfusión tiene lugar de forma instantánea o dentro de un corto período de tiempo después de la administración de una composición que comprende uno o más de los péptidos de la presente invención, preferiblemente en el correr de al menos aproximadamente 40 minutos después de la administración, más preferiblemente en el correr de 1-20 minutos, más preferiblemente en el correr de 1-15 minutos, y más preferiblemente en el correr de aproximadamente 1-10 minutos. 2.9 Shock circulatorio y enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes relacionados.

Los péptidos, composiciones y métodos de la presente invención pueden emplearse para el tratamiento de shock circulatorio en un individuo. Las composiciones y métodos proporcionados en la presente pueden emplearse para tratar shock en Etapa I, shock en Etapa II o shock en Etapa III. En una realización particular, los métodos de la presente invención se usan para tratar la etapa inicial de shock, cuya etapa inicial de shock se caracteriza por un gasto cardíaco insuficiente para cumplir con las necesidades metabólicas del cuerpo, pero no de otro modo lo suficientemente bajo para producir síntomas significativos. El paciente puede estar nervioso y alerta, con respiración agitada.

Por "shock Etapa I", también denominado con frecuencia "shock compensado" o "shock no progresivo," se indica una afección que tiene lugar cuando el cuerpo detecta flujo sanguíneo disminuido o perfusión y comienza a activar uno o más de diversos mecanismos reactivos para restaurar perfusión o flujo sanguíneo directo a los órganos corporales más vitales. El shock en Etapa I puede ser asintomático, pero puede incluir, de forma no taxativa, síntomas como por ejemplo, flujo sanguíneo bajo o perfusión, latido corazón rápido o acelerado, respiración irregular o superficial, hipotensión, hipertensión, palidez y cianosis.

Por " shock Etapa II", también denominado con frecuencia "shock descompensado" o "shock progresivo, " se entiende una afección que tiene lugar cuando los mecanismos compensatorios del cuerpo comienzan a fallar y la perfusión de órganos no puede restaurarse o mantenerse normal . Los síntomas de shock Etapa II incluyen, pero de forma no taxativa, confusión, ansiedad, desorientación y otros trastornos mentales que indican falta de oxígeno en el cerebro, dolores de pecho, latidos del corazón acelerados, oliguria, disfunción de órganos múltiples, presión sanguínea caída (hipotensión) , respiración rápida, debilidad y dilatación pupilas.

Por "shock Etapa III", también denominado con frecuencia "shock irreversible, " se indica una afección que tiene lugar después que el estado de perfusión o flujo sanguíneo disminuido ha existido hasta el punto que los órganos y tejidos del cuerpo se afectan de forma permanente. Estos síntomas incluyen, pero de forma no taxativa, disfunción de órganos múltiples, disfunción del riñon, coma, acumulación de sangre en las extremidades y muerte .

La invención proporciona composiciones para uso y los métodos para tratar o prevenir shocks hemorrágicos en un paciente, que incluyen administrar una composición que incluye uno o más de los péptidos de la presente invención a un paciente con diagnóstico de sufrir pérdida de sangre. La pérdida de sangre puede, pero no necesariamente, medirse como un porcentaje del volumen de sangre del individuo, como por ejemplo, una pérdida de sangre mayor a aproximadamente un 15 % del volumen total de sangre o mayor al 20% , 25% , 30% , 35% , 40% o 50% del volumen total de sangre. Alternativamente, la pérdida de sangre puede, pero no necesariamente, medirse en términos de una disminución del volumen de sangre en cualquier cantidad suficiente para causar shock hemorrágico en un individuo particular, como por ejemplo, una pérdida de aproximadamente 750 mL, 1000 mL, de aproximadamente 1500 mL, o de aproximadamente 2000 mL o más en un individuo humano . La pérdida de sangre también puede medirse en términos de una disminución de la presión sanguínea sistólica, como por ejemplo, una gota en presión de sangre sistólica que es aproximadamente 20 mm Hg, 30 mm Hg, 40 mm Hg, 50 mm Hg, 60 mm Hg, 70 mm Hg, 80 mm Hg, 90 mm Hg o 100 mm Hg o más de 100 mm Hg por debajo de la presión sanguínea sistólica normal de un individuo. En realizaciones particulares, el individuo se está sometiendo, o ya se ha sometido, a un procedimiento médico, por ejemplo, pero de forma no taxativa, cirugía, transfusión o parto. En otras realizaciones particulares, el individuo ha sufrido una lesión traumática, por ejemplo, pero de forma no taxativa, producida por un accidente vehicular, una lesión industrial o una herida de bala.

En realizaciones adicionales de la presente invención, las composiciones y métodos se usan para tratar shocks cardiogénicos, shocks hipovolémicos y shocks vasodilatadores, cada uno de los cuales puede estar en cualquiera de las etapas de shock anteriormente mencionadas. En una realización particular de la presente invención, los métodos se usan para tratar shocks cardiogénicos. El shock cardiogénico es, en términos generales, flujo sanguíneo bajo o perfusión causada por malfuncionamiento del corazón donde el corazón no bombea la sangre adecuada. Las causas pueden incluir cualquier condición que interfiere con el llenado o vaciado ventricular, por ejemplo, pero de forma no taxativa, embolismo, isquemia, regurgitación y disfunción de válvulas. En otra realización particular de la presente invención, los métodos se usan para tratar shock vasodilatador. El shock vasodilatador es causado por dilatación arteriolar o venosa severa, que produce flujo sanguíneo inadecuado. Diversas causas contribuyen al shock vasodilatador, incluidos pero de forma no taxativa, trauma cerebral, toxicidad por fármaco o veneno, anafilaxis, insuficiencia hepática, bacteremia y sepsis. En otra realización más particular de la presente invención, los métodos se usan para tratar shocks producidos por sepsis o bacteremia. En una realización más particular, las composiciones y métodos se usan para tratar shocks sépticos o shocks bacterémicos en Etapa I, II o III. Incluso en otra realización, las composiciones y métodos de la presente invención se usan para tratar shock hipovolémico. El shock hipovolémico es, en términos generales, un menor volumen intravascular, esta disminución en el volumen intravascular puede ser relativo o absoluto. Las hemorragias de afecciones, por ejemplo, pero de forma no taxativa, úlceras, lesión gastrointestinal, traumas, accidentes, cirugías y aneurismas pueden causar shocks hipovolémico; pero la pérdida de otros fluidos corporales puede causar shock hipovolémico. Por ejemplo, la pérdida de fluido renal, pérdida de fluido intravascular, agua u otra pérdida peritoneal puede contribuir al shock hipovolémico. En una realización particular de la presente invención, las composiciones y métodos, incluida la administración de uno o más de los péptidos de la presente invención, se usan para tratar shock hipovolémico. En una realización incluso más particular, las composiciones y métodos se usan para tratar shock hipovolémico en Etapa I, Etapa II o Etapa III.

El shock circulatorio, incluido el shock hemorrágico, también puede producirse a partir de un sangrado parcialmente controlado o descontrolado dentro de uno o más órganos o vasos internos de un paciente. El sangrado puede producirse por cualquier causa, incluidos a modo de ejemplo, una ruptura aneurisma, aorta disecada, una úlcera, trauma u otro sangrado gastrointestinal. En algunos casos, el paciente exhibe signos de shock circulatorio o hipovolemia, que pueden incluir hipotensión, pero la fuente del sangrado interno se desconoce.

En una realización, la invención se dirige a métodos para usar uno o más de los péptidos de la presente invención para proteger el corazón, cerebro u otros órganos de un paciente contra la lesión causada por un shock circulatorio. El efecto protector contra el shock circulatorio tiene lugar instantáneamente o dentro de un corto período de tiempo después de la administración de una composición que comprende uno o más de los péptidos de la presente invención, preferiblemente en el correr de al menos aproximadamente 40 minutos después de la administración, más preferiblemente en el correr de 1-20 minutos, más preferiblemente en el correr de 1-15 minutos, y más preferiblemente en el correr de aproximadamente 1-10 minutos . 2.10 Diagnóstico por imagen dirigida y terapia citotóxica para el melanoma y otras indicaciones.

Los péptidos, composiciones y métodos de la presente invención pueden emplearse para diagnóstico por imagen de melanoma y otros cánceres o enfermedades o afecciones caracterizadas, en parte, por una expresión relativamente alta de CR-1, por ejemplo mediante diagnóstico por imagen usando un radionucleido en combinación con un péptido de la presente invención. Para el diagnóstico por imagen, típicamente, se conjuga un péptido de la presente invención con un radionucleido mediante el uso de un ligante, por ejemplo un agente reticulante que acopla el péptido de la presente invención a un radionucleido . El radionucleido es preferiblemente un emisor gamma que puede ser visualizado usando un detector gamma o cámara, por ejemplo tomografia computarizada por emisión de fotón único, o es un emisor de positrones que puede visualizarse usando tomografia de emisión de positrones. Los emisores gamma que pueden emplearse de este modo incluyen 99mTc, lnIn, 123I y 67Ga, entre otros. Los emisores de positrón que pueden emplearse de este modo incluyen "c , 13N, 150 y 18F.

En un aspecto relacionado, los péptidos, composiciones y métodos de la presente invención pueden emplearse para terapia citotóxica de melanoma, otros cánceres o enfermedades o afecciones caracterizadas, en parte, por una expresión relativamente alta de MCR-1, por ejemplo mediante la utilización de un agente quimioterapéutico, incluidas toxinas, o un agente de radiación terapéutico, en combinación con un péptido de la presente invención. Los agentes quimioterapéuticos incluyen cualquier fármaco o químico antineoplásico, como por ejemplo, agentes de alquilación, antimetabolitos , antraciclinas , alcaloides de plantas, inhibidores de topoisomerasa, y otros agentes antitumorales . Los ejemplos no taxativos de agentes de alquilación incluyen cisplatino, carboplatino , oxaliplatino , mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo e ifosfamida; los ejemplos de antimetabolitos incluyen azatioprino y mercaptopurina; los ejemplos de antraciclinas incluyen daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina y mitoxantrona; los ejemplos de alcaloides de plantas incluyen alcaloides vinca, por ejemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina y vindesina y taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel; los ejemplos de inhibidores de topoisomerasa incluyen camptotecinas, por ejemplo, irinotecan y topotecan y topoisomerasas tipo II, por ejemplo, amsacrina, etoposida, fosfato de etoposida y teniposida. Sin embargo, cualquier agente adecuado para uso en terapia citotóxica dirigida puede emplearse de este modo. Los ejemplos no restrictivos de agentes terapéuticos de radiación que pueden emplearse de este modo incluyen mI, 125I, 211At, 186Re, 188Re, 90Y, 153Sm, 212Bi y 32P, entre otros.

El diagnóstico por imagen o los agentes de terapia citotóxica pueden incorporarse en un péptido de la presente invención, por ejemplo mediante el uso de 1:LC, 13N, 150, entre otros, en lugar de isótopos no radioactivos; puede ligarse directamente a un péptido de la presente invención, como por ejemplo mediante halogenacion u otros métodos de complej ación directos; o pueden ligarse indirectamente a un péptido de la presente invención, por ejemplo conjugación mediante un ligante o unidad de quelación. Las unidades ligantes son bien conocidas en la técnica e incluyen, pero de forma no taxativa, conjugados químicamente ligados incluidos al menos un enlace disulfuro, enlace tioéter o enlace covalente entre los grupos reactivos libres. El reticulado representativo y los reactivos de conjugación se difunden en las patentes de los Estados Unidos números 7,169,603, 7,820,164 y 5,443,816 y en la publicación de los Estados Unidos número 2009/0297444, entre otras, incorporadas a la presente a modo de referencia. 3.0 Terapia de combinación para ciertas indicaciones. Los péptidos, composiciones y métodos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades, indicaciones, afecciones o síndromes anteriores o cualquier enfermedad, indicación, afección o síndrome que sea mediado o sensible a MCR-1, mediante la administración en combinación con otro o más compuestos farmacéuticamente activos. Esta administración en combinación puede ser mediante una forma de dosificación única que incluye tanto al péptido de la presente invención y otro compuesto más farmacéuticamente aceptable, esta forma de dosificación incluye un comprimido, cápsula, pulverizador, polvo para inhalación, líquido inyectable o similar. Alternativamente, la administración en combinación puede llevarse a cabo mediante la administración de dos formas de dosificación diferentes, conteniendo una forma de dosificación un péptido de la presente invención, y la otra forma de dosificación otro compuesto farmacéuticamente activo. En este caso, las formas de dosificación pueden ser iguales o diferentes. El término "coadministrar" indica que cada uno de al menos dos compuestos en la Terapia de combinación se administra durante un marco de tiempo donde los respectivos períodos de actividad biológica o efectos se solapan. Por lo tanto, el término incluye la administración secuencial así como también concurrente de compuestos donde un compuesto es uno o más de los péptidos de la presente invención. Si se coadministra más de un compuesto, las vías de administración de dos o más compuestos no necesitan ser las mismas. Sin ánimo de limitar las terapias de combinación, lo siguiente ejemplifica ciertas terapias de combinación que pueden emplearse. 3.1 Terapia de combinación con agentes antinflamatorios .

Para el tratamiento de enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes relacionados con inflamación, los péptidos de la presente invención pueden usarse en terapia combinada, incluido mediante la coadministración, con uno o más agentes antinflamatorios . Una clase de agentes antiinflamatorios es glucocorticoides , incluidos de forma no taxativa cortisona, incluidos acetato de cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, prednisona, acetato de fludrocortisona, acetato de deoxicorticosterona y aldosterona. Otros agentes antiinflamatorios que pueden usarse en terapia combinada, incluido mediante la coadministración, incluye aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) (por ejemplo, ibuprofeno y naproxeno) , inhibidores TNF-a (por ejemplo, tenidap y rapamicina o derivados de esta) , o antagonistas TNF-OÍ (por ejemplo, infliximab, OR1384) , inhibidores de ciclooxigenasa (es decir, inhibidores COX-1 y/o COX-2 por ejemplo Naproxen® o Celebrex®) , agonistas/antagonistas CTLA4-lg, antagonistas ligando CD40, inhibidores IMPDH, por ejemplo, micofenolato (CellCept®) , antagonistas integrina, antagonistas integrina alfa-4 beta-7, inhibidores adhesión celular, antagonistas gamma interferón, ICAM-1, inhibidores síntesis prostaglandina, budesónida, clofazimina, inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38, inhibidores de la proteína tirosina quinasa (PTK) , inhibidores IKK, terapias para el tratamiento de síndrome del intestino irritable (por ejemplo, agentes de apertura Zelmac® y Maxi-K® como los difundidos en la patente de los Estados Unidos número 6,184,231), u otros inhibidores NF-KB, por ejemplo corticosteroides , calfostina, CSAID, imidazo [1, 2-A] quinoxalinas 4-sustituidas como las difundidas en la patente de los Estados Unidos número 4,200,750; Interleuquina-10 , salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunosupresores ; e inhibidores de translocación nuclear, por ejemplo deoxispergualina (DSG) . 3.2 Terapia de combinación con inhibidores fosfodiesterasa.

Para ciertas aplicaciones e indicaciones, es deseable aumentar la producción y mantener los niveles de monofosfato de adenosina 3 ',5' cíclico (cAMP) , un mensajero nucleótido asociado con actividad celular inflamatoria. Los péptidos de la presente invención aumentan los niveles intracelulares de cAMP, y pueden coadministrarse con compuestos o sustancias que inhiben la degradación de cAMP. El cAMP se hidroliza en una forma inactiva por fosfodiesterasa (PDE); los compuestos o sustancias que inhiben PDE pueden por lo tanto producir el mantenimiento y/o aumento de cAMP disponible. Se ha estudiado exhaustivamente una clase de compuestos conocida como inhibidores PDE para usar en tratamientos de enfermedades inflamatorias, por ejemplo, asma, COPD y síndrome de dificultad respiratoria agudo. Se prefieren los inhibidores de PDE tipo 1, 2, 3, 4, 7, 8, 10 u 11; en un aspecto este incluye inhibidores cAMP-PDE que son inhibidores selectivos PDE tipo 4 o inhibidores que tienen selectividad para un tipo particular de isoenzima PDE 4, por ejemplo, a modo de ejemplo, rolipram, cilomilast, ibudilast y piclamilast. En general, los métodos y composiciones de la presente invención pueden comprender uno o más inhibidores cAMP-PDE descritos en uno o más de las siguientes patentes o solicitudes de patentes de los Estados Unidos, cada una de las cuales se incorpora a la presente a modo de referencia: solicitud de patente de los Estados Unidos número 20090221664, "Pharmaceutical Composition of Muscarinic Receptor Antagonists"; solicitud de patente de los Estados Unidos número 20090054382, "Compositions of Phosphodiesterase Type IV inhibitors"; solicitud de patente de los Estados Unidos número 20090017036, " Pharmaceutical Compositions for Treatment of Respiratory and Gastrointestinal Disorders"; solicitud de patente de los Estados Unidos número 20080292562, "Medicaments for Inhalation Comprising PDE IV Inhibitors and Enantiomerically Puré Glycopyrrolate Salts"; solicitud de patente de los Estados Unidos número 20080085858, "Pharmaceutical Composition" ; solicitud de patente de los Estados Unidos número 20080045718, "Process and intermediates for the synthesis of 2- (quinolin-5-yl) -4, 5 disubstituted-azole derivatives" ; solicitud de patente de los Estados Unidos número 20070287689, "Therapeutic and/or Preventive Agents for Chronic Skin Diseases"; solicitud de patente de los Estados Unidos número 20060239927, "Drug for airway administration" ; patente de los Estados Unidos número 7,544,675, "Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions"; patente de los Estados Unidos número 7,459,451, "Pyrazolopyridine derivatives"; patente de los Estados Unidos número 7,317,009, "Pyrrolopyridazine derivatives" ; patente de los Estados Unidos número 7,312,328, "Benzoylpyridazines" ; patente de los Estados Unidos número 7,153,854, "Pyrrolopyridazine derivatives"; patente de los Estados Unidos número 7,115,623, "PDE IV inhibitors"; patente de los Estados Unidos número 6,924,292, "Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof"; patente de los Estados Unidos número 6,872, 382 , "Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders"; patente de los Estados Unidos número 6,765,095, " 2 , 3 -disubstituted pyridine derivative, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermedíate therefor"; patente de los Estados Unidos número 6,740, 662 , "Naphthyridine derivatives" ; patente de los Estados Unidos número 6,683,186, "2 , 3 -Disubstituted pyridine derivative, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermedíate therefor"; patente de los Estados Unidos número 6 , 656 , 959 , "PDE IV inhibiting pyridine derivatives"; patente de los Estados Unidos número 6,642,250, "1, 8-naphthyridin-2 (1H) -one derivatives"; patente de los Estados Unidos número 6 , 555 , 557 , " 2 , 3 -disubstituted pyridine derivatives, process for the preparation thereof, drug compositions containing the same and intermediates for the preparation" ; patente de los Estados Unidos número 6,440, 979 , "Aryl isoguanines" ; patente de los Estados Unidos número 6,436,965, "PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment" ; patente de los Estados Unidos número 6,417,190, "Tricyclic nitrogen heterocycles as PDE iv inhibitors"; patente de los Estados Unidos número 6,413,975, "Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity" ; patente de los Estados Unidos número 6,403,805, " 1 , 3 -dihydro-1-(fenilalkyl) -2H-imidazol-2-one derivatives"; patente de los Estados Unidos número 6,372,770, "Benzoxazoles" ; patente de los Estados Unidos número 6,365,606, "6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity" ; patente de los Estados Unidos número 6,310,205, "Hypoxathine compounds"; patente de los Estados Unidos número 6,306,583, "Human brain phosphodiesterase"; patente de los Estados Unidos número 6,268,373, "Trisubstituted thioxanthines" ; patente de los Estados Unidos número 6,248,769, " Phenyl-triazole compounds for PDE-IV inhibition" ; patente de los Estados Unidos número 6,248,768, "Benzimidazole derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof"; patente de los Estados Unidos número 6,248,746, "3- (arylakyl) xanthines"; patentes de los Estados Unidos números 6,211,222 y 6,127,398, "Substituted indazole derivatives and related compounds"; patente de los Estados Unidos número 6,211,203, "Benzofuran-4-carboxamides" ; patente de los Estados Unidos número 6,200,993, "Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE4 inhibitors" ; patente de los Estados Unidos número 6,191,138, " Phenanthridines " ; patente de los Estados Unidos número 6,180,650, "Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE4 inhibitors"; patente de los Estados Unidos número 6,136,821, "Naphthyridine derivatives"; patente de los Estados Unidos número 6,054,475, "Substituted dihydrobenzofuran-based phosphodiesterase 4 Inhibitors useful for treating airway disorders"; patente de los Estados Unidos número 6,043,263, "(2,3- dihydrobenzofuranyl) -thiazoles as phosphodiesterase inhibitors"; patente de los Estados Unidos número 6,011,037, "Thiazole derivatives with phosphodiesterase-inhibiting action" ; patente de los Estados Unidos número 5,972,927, "Diazepinoindoles as phosphodiesterase 4 inhibitors"; patente de los Estados Unidos número 5,919,801, "N-substituted piperidines as PDE4 inhibitors"; patente de los Estados Unidos número 6,204,275, " PDE IV Inhibiting compounds, compositions and methods of treatment" ; patente de los Estados Unidos número 6,143,782, "Anti-inflammatory and anti-asthma treatment with reduced side effects"; patente de los Estados Unidos número 6,103,749, "Aryl imidazole compounds having phosphodiesterase IV activity" ; patente de los Estados Unidos número 6,096,768, "Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group"; patente de los Estados Unidos número 6,075,016, "6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity" ; patente de los Estados Unidos número 6,040,447, "Purine compounds having PDE IV inhibitory activity and methods of synthesis"; patente de los Estados Unidos número 6,034,089, "Aryl thiophene derivatives as PDE IV inhibitors"; patente de los Estados Unidos número 6,020,339, "Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors"; patente de los Estados Unidos número 5,935,978, "Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group" ; patente de los Estados Unidos número 5,935,977, "Substituted vinyl pyridine derivative and drugs containing same" ; patente de los Estados Unidos número 5,840,724, "Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group" ; patente de los Estados Unidos número 5,710,170, "Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibítors" ; patente de los Estados Unidos número 5,710,160, "Diphenyl pyridyl ethane derivatives as PDE IV inhibítors" ; patente de los Estados Unidos número 5,698,711, Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group"; patente de los Estados Unidos número 5,691,376, "Substituted biphenyl derivatives"; patente de los Estados Unidos número 5,679,696, "Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group"; patente de los Estados Unidos número 5,665,737, "Substituted benzoxazoles" ; patente de los Estados Unidos número 5,650,444, "Substituted biphenyl derivatives"; patente de los Estados Unidos número 5,616,614, "Naphthylalkylamines" ; patente de los Estados Unidos número 5,541,219, " l-Alkoxy-2- (alkoxy or cycloalkoxy) -4- (cyclothio- alkyl or cyclothioalkenyl ) benzenes as inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase and tumor necrosis factor" ; patente de los Estados Unidos número 5,502,072, "Substituted oxindoles"; patente de los Estados Unidos número 5,466,697, " 8-phenyl-l , 6-naphthyri- dine-5-ones"; patente de los Estados Unidos número 5,459,151, "N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and anti-inflammatory agents"; patente de los Estados Unidos número 5,393,788, "Phenylalkyl oxamides"; patente de los Estados Unidos número 5,356,923, " l-hydroxy-4 ( 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone and anti-hypertensive use thereof"; patente de los Estados Unidos número 5,250,700, "Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents"; patente de los Estados Unidos número 5,191,084, "Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents"; patente de los Estados Unidos número 5,124,455, "Oxime carbamates and oxime carbonates as bronchodilators and anti- inflammatory agents"; patente de los Estados Unidos número 6,180,791, "Synthesis of 8-substituted xanthines"; patente de los Estados Unidos número 6,057,369, "Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl ) hydroxamic acid compounds"; patente de los Estados Unidos número 5,541,219, "l-Alkoxy-2- (alkoxy or cycloalkoxy) -4- (cyclothioalkyl or cyclothioalkenyl ) bencenes as inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase and tumor necrosis factor"; patente de los Estados Unidos número 5,362,915, "Phenyl substituted cycloalkenyl compounds useful as PDE IV inhibitors"; patente de los Estados Unidos número 6,040,329, "Substituted indazole analogs"; patente de los Estados Unidos número 5,958,953, "Substituted indazole derivatives" ; patente de los Estados Unidos número 6,090,817, "Phenylpyridine derivatives useful as phosphodiesterase inhibítors"; patente de los Estados Unidos número 5,922,740, "Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranylureas" ; patente de los Estados Unidos número 5,866,571, " 9-substituted 2-2-n-alkoxyphenyl) -purin-6-ones-" ; patente de los Estados Unidos número 5,861,404, "2,9-disubstituted purin-6-ones" ; patente de los Estados Unidos número 5,861,396, "Purin-6-one derivatives"; patente de los Estados Unidos número 5,721,238, "2 , 8-disubstituted quinazolinones" ; patente de los Estados Unidos número 5,723,463, "Pyrido 3 , 2-Pyrazinones with Anti-asthmatic action and Processes for their Manufacture"; y Patente de los Estados Unidos número 5,596,013, "Dihydro pyrazolopyrroles . " 3.3 Terapia de combinación en indicaciones oculares. Para indicaciones oculares, una forma de dosificación oftálmica puede incluir uno o más ingredientes activos aparte de uno o más de los péptidos de la presente invención, como por ejemplo componentes de lágrimas artificiales, corticosteroides tópicos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, o inhibidores de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina-A (Restasis® Allergan) . También es posible que la coadministración incluya la administración de uno o más compuestos adicionales dados de forma separada al péptido de la presente invención, por ejemplo, administración separada de una forma de dosificación oftálmica incluidos un componente de lágrimas artificiales, un corticosteroide tópico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un inhibidor de calcineurina, por ejemplo, una ciclosporina-A, o una combinación de cualquiera de los anteriores.

Pueden emplearse soluciones oftálmicas combinadas, que incluyen soluciones que incluyen específicamente más de un ingrediente farmacéuticamente activo. En un aspecto, se emplea un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) en combinación con un péptido de la presente invención. Los NSAID adecuados para uso en soluciones oftálmicas combinadas incluyen agentes, sus ásteres y sales farmacéuticamente aceptables de estos que inhiben la enzima ciclooxigenasa (COX)-l y/o -2 incluidos, de forma no taxativa, compuestos de ácido propiónico, por ejemplo, naproxeno, flurbiprofeno, oxaprozino, ibuprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno; trometamina de ketorolaco; derivados de ácido acético, por ejemplo, sulindac, indometacina y etodolac; ácidos fenilacéticos , por ejemplo, diclofenac, bromfenac y suprofeno,- profármacos ariloacéticos , por ejemplo, nepafenac y amfenac; ácidos salicíclicos , por ejemplo, aspirina, salsalato, diflunisal, trisalicilato magnésico de colina; derivados de para-aminofenol, por ejemplo, acetaminofeno; naftilalcanonas , por ejemplo, nabumetona; derivados de ácido enólico, por ejemplo, piroxicam y meloxicam; femanatos, por ejemplo, ácido mefenámico, ácido flufenámico y meclofenamato; ácidos pirroleacéticos , por ejemplo, tolmetina; y pirazolonas, por ejemplo, fenilbutazona; e inhibidores selectivos de COX-2 , por ejemplo, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib y luaricoxib. Las soluciones oftálmicas pueden comprender adicionalmente otros ingredientes activos, incluidos, de forma no taxativa, vasoconstrictores, agentes antialergénicos, antiinfecciosos, esteroides, anestésicos, antinflamatorios , analgésicos, agentes para tratamiento del ojo seco (por ejemplo, secretagogos , mucomiméticos , polímeros, lípidos, antioxidantes) y similares, o puede administrase junto con (simultáneamente o secuencialmente) una composición farmacéutica que comprende otros ingrediente activos, incluidos, pero de forma no taxativa, vasoconstrictores, agentes antialergénicos, anti-infecciosos, esteroides, anestésicos, antinflamatorios, analgésicos, agentes para tratamiento del ojo seco (por ejemplo, secretagogos, mucomiméticos, polímeros, lípidos, antioxidantes) y similares. 3.4 Terapia de combinación en indicaciones relacionadas con shock Los métodos para tratar o prevenir shock circulatorio de la presente invención también se refieren a la coadministración de uno o más sustancias al individuo aparte de uno o más de los péptidos de la presente invención. Por ejemplo, uno o más de los péptidos de la presente invención pueden coadministrarse con androstenetriol , androstenediol o derivados de estos, diversos agonistas de vasopresina y otras sustancias farmacéuticamente activas, por ejemplo, catecolaminas u otros agonistas a adrenérgicos , agonistas OÍ2 adrenérgicos , agonistas ß adrenérgicos o agonistas ß2 adrenérgicos, incluidos, de forma no taxativa, epinefrina, norepinefriña, dopamina, isoproterenol, vasopresina y dobutamina. Alternativamente, uno o más de los péptidos de la presente invención puede coadministrarse con fluidos u otras sustancias que son capaces de aliviar, atenuar, prevenir o eliminar síntomas en un individuo que padece o exhibe los síntomas de, o se encuentra en riesgo de padecer shock hipovolémico, shock vasodilatador o shock cardiogénico. Los tipos de fluido que pueden coadministrarse con uno o más de los péptidos de la presente invención deben ser específicos de las circunstancias específicas que el individuo particular esté padeciendo, exhibiendo los síntomas de o en riesgo de padecer un shock. Por ejemplo, los fluidos que pueden coadministrarse con uno o más de los péptidos de la presente invención incluyen, pero de forma no taxativa, soluciones salinas (por ejemplo cloruro de sodio y bicarbonato de sodio) así como también sangre pura, sustitutos sanguíneos sintéticos, plasma, suero, albúmina de suero y soluciones coloidales. Las soluciones coloides incluyen, pero de forma no taxativa, soluciones que contienen hetaalmidón, albúmina o plasma. En una realización particular de la presente invención, los fluidos como uno o más de las soluciones salinas, soluciones coloidales, sangre pura, sustitutos sanguíneos sintéticos, plasma o suero se coadministran con uno o más de los péptidos de la presente invención en pacientes que padecen o exhiben los síntomas de un shock hipovolémico, por ejemplo, shock hemorrágico.

Realizaciones particulares de los métodos de coadministración de la presente invención incluyen métodos para llevar a cabo una transfusión en un individuo, comprendiendo estos métodos de transfusión, proporcionar sangre o sustitutos sanguíneos sintéticos que comprenden uno o más de los péptidos de la presente invención a un individuo. La sangre utilizada en los métodos de transfusión puede ser sangre pura, sustitutos sanguíneos sintéticos o cualquier porción fraccionada de sangre pura, por ejemplo, plasma, suero o glóbulos rojos. 4.0 Métodos de administración y uso.

El método de administración y uso varía en función de las características de los péptidos específicos de la presente invención, la enfermedad, indicación, afección o síndrome a tratarse y otros factores conocidos para los entendidos en la técnica. En general, puede emplearse cualquier método de administración y uso conocido en la técnica, o desarrollado a continuación, con los péptidos de la presente invención. Sin prejuicio de lo anterior, los siguientes métodos de administración y uso tienen aplicación específica. 4.1 Uso por inhalación.

En un aspecto, una composición que incluye uno o más péptidos de la presente invención se formula para la administración en el tracto respiratorio, por ejemplo en forma de un aerosol o solución para un nebulizador, o como un polvo microfino para insuflación o inhalación (por ejemplo, tópicamente en el pulmón y/o vías respiratorias) , solo o en combinación con uno o más vehículos inertes o ingredientes farmacéuticos activos adicionales, y en forma de una solución, una suspensión, un aerosol o una formulación de polvo seco. Véase generalmente, Cryan, S.-A. , "Carrier-based strategies for targeting protein and peptide drugs to the lungs," The AAPS Journal 7:E20-41 (2005). En general, los péptidos de la presente invención pueden emplear los dispositivos, formulaciones, composiciones y medios descritos en uno o más de las siguientes patentes o solicitudes de patente de los Estados Unidos, cada una de las cuales se incorpora a la presente a modo de referencia: solicitud de patente de los Estados Unidos número 20090241949, Dry powder inhalation system" ; solicitud de patente de los Estados Unidos número 20080066741, "Methods and systems of delivering medication via inhalation" ; solicitud de patente de los Estados Unidos número 20070298116, "Amorphous, spray-dried powders having a reduced moisture content and a high long term stability" ; solicitud de patente de los Estados Unidos número 20070140976, "Aqueous inhalation pharmaceutical composition" ; solicitud de patente de los Estados Unidos número 20060054166, "Inhalation nebulizer"; solicitud de patente de los Estados Unidos número 20050211244, "Dry powder preparations" ; solicitud de patente de los Estados Unidos número 20050123509. "Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins"; solicitud de patente de los Estados Unidos número 20040241232, "Dry powder medicament formulations" ; patente de los Estados Unidos número 7,582,284, "Particulate materials"; patente de los Estados Unidos número 7,481,212, "Increased dosage metered dose inhaler"; patente de los Estados Unidos número 7,387,794, "Preparation of powder agglomerate"; patente de los Estados Unidos número 7,258,873, "Preservation of bioactive materials by spray drying" ; patente de los Estados Unidos número 7,186,401, "Dry powder for inhalation"; patente de los Estados Unidos número 7,143,764, "Inhalation device"; patente de los Estados Unidos número 7,022,311, "Powdery inhalational preparations and process for producing the same"; patente de los Estados Unidos número 6,962,151, "Inhalation nebulizer"; patente de los Estados Unidos número 6,907,880, "Inhalation device"; patente de los Estados Unidos número 6,881,398, "Therapeutic dry powder preparation" ; patente de los Estados Unidos número 6,698,425, "Powder inhaler"; patente de los Estados Unidos número 6,655,380, "Inhalation device"; patente de los Estados Unidos número 6,645,466, "Dry powder for inhalation"; patente de los Estados Unidos número 6,632,456, "Compositions for inhalation"; patente de los Estados Unidos número 6,610,272, "Medicinal aerosol formulation" ; patente de los Estados Unidos número 6,596,261, "Method of administering a medicinal aerosol formulation" ; patente de los Estados Unidos número 6,585,957, "Medicinal aerosol formulation"; patente de los Estados Unidos numero 6,582,729, "Powered pharmaceutical formulations having improved dispersibility" ; patente de los Estados Unidos número 6,572,893, "Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients" ; patente de los Estados Unidos número 6,551,578, "Modulated reléase partióles for aerosol delivery" ; patente de los Estados Unidos número 6,520,179, "Inhalation device"; patente de los Estados Unidos número 6,518,239, "Dry powder compositions having improved dispersivity" ; patente de los Estados Unidos número 6,503,481, "Compositions for aerosolization and inhalation"; patente de los Estados Unidos número 6,358,530, "Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility"; patente de los Estados Unidos número 6,325,061, "Inhalation device"; patente de los Estados Unidos número 6,257,232, "Inhalation device"; patente de los Estados Unidos número 6,187,344, "Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility"; patente de los Estados Unidos número 6,116,237, "Methods of dry powder inhalation"; patente de los Estados Unidos número 5,934,272, "Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug"; y patente de los Estados Unidos número 5,558,085, " Intrapulmonary delivery of peptide drugs" .

Por consiguiente, la composición puede ser una composición de polvo seco para administración tópica al pulmón mediante inhalación. Típicamente la composición contendría una mezcla de polvos para inhalación de un péptido de la presente invención y una sustancia base, diluyente o vehículo en polvo adecuado, por ejemplo, lactosa, glucosa, dextrano, manitol u otra azúcar o almidón. La composición puede usarse en cualquiera de una variedad de dispositivos de polvo seco, por ejemplo, un inhalador de polvo seco de reservorio, un inhalador de polvo seco de dosificación múltiple o un inhalador de dosificación medida. La composición puede incluir excipientes adicionales, por ejemplo, un alcohol, un tensioactivo, un lubricante, un antioxidante o un agente de estabilización. Los propelentes adecuados incluyen propelentes de hidrocarburo, clorofluorocarbono e hidrofluoroalcano o mezclas de cualquiera de estos propelentes .

Las soluciones para inhalación también pueden formularse en un propelente licuado para administrarse en aerosol, por ejemplo con un inhalador de dosificación medida presurizado. En otra formulación, las soluciones pueden ser en forma de una suspensión o solución acuosa nebulizada, con o sin un ajuste adecuado de pH o tonicidad, tanto como un dispositivo de dosificación única como de dosificación múltiple. 4.2 Uso de inyección subcutánea.

En un aspecto, se formula una composición que incluye uno o más péptidos de la presente invención para inyección subcutánea y se da una inyección subcutánea una o más veces por día, preferiblemente antes de las comidas, más preferiblemente entre aproximadamente uno y aproximadamente tres horas antes de las comidas. En otro aspecto, se formula la composición como una formulación de liberación sostenida inyectable. En una realización, se formula un péptido de la presente invención con un polietileno glicol, por ejemplo polietilenglicol 3350, y opcionalmente uno o más excipientes y conservantes adicionales, incluidos, de forma no taxativa, excipientes por ejemplo sales, polisorbato 80, hidróxido de sodio o ácido clorhídrico para ajustar el pH y similares. En otra realización, se formula un péptido de la presente invención con un poli (orto éster) , que puede ser un poli (orto éster) auto-catalizado con cualquiera de un porcentaje variable de ácido láctico en la cadena principal polimérica, y opcionalmente uno o más excipientes adicionales. En una realización se emplea polímero poli (D, L-láctido-co-glicólido) (polímero PLGA), preferiblemente un polímero PLGA con un grupo de extremo hidrófilo, por ejemplo PLGA RG502H de Boehringer Ingelheim, Inc. (Ingelheim, Alemania). Estas formulaciones pueden prepararse, por ejemplo, combinando un péptido de la presente invención en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol, con una solución de PLGA en cloruro de metileno y agregándole a ésta, una solución de fase continua de alcohol polivinílico bajo condiciones de mezclado adecuadas en un reactor. En general, pueden emplearse cualquiera de una serie de polímeros inyectables y biodegradables, que son preferiblemente también polímeros adhesivos, en una formulación inyectable de liberación sostenida. Las enseñanzas de las patentes de los Estados Unidos números 4,938,763, 6,432,438 y 6,673,767, y los polímeros biodegradables y método de formulación difundidos en estas, se incorporan a la presente a modo de referencia. La formulación puede ser tal, que requiera una inyección semanal, mensual o con otra base periódica, en función de la concentración y cantidad del péptido, la tasa de biodegradación del polímero y otros factores conocidos para los entendidos en la técnica. 4.3 Métodos de administración y uso para shock circulatorio y enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes relacionados.

En otro aspecto, la invención incluye métodos que involucran opcionalmente el seguimiento del individuo respecto a síntomas de shock circulatorio tanto antes como después de la administración de una composición farmacéutica incluidos uno o más de los péptidos de la presente invención. Por consiguiente, puede administrarse a un individuo uno o más de los péptidos de la presente invención mediante uno de los métodos de la invención después de padecer una lesión factible de inducir un shock circulatorio pero después de la manifestación de los síntomas evidentes de shock cardiovascular, incluidos previo a la manifestación de shock circulatorio en la Etapa I, Etapa II o Etapa III.

Cuando la administración se lleva a cabo con el fin de tratamiento, uno o más de los péptidos de la presente invención se proporcionan en, o al producirse, un síntoma de shock. La administración terapéutica de uno o más de los péptidos de la presente invención puede servir también para atenuar cualquier síntoma, o prevenir síntomas adicionales que puedan surgir. Cuando la administración tiene el fin de prevenir el shock ("administración profiláctica"), uno o más de los péptidos de la presente invención se proporcionan con anterioridad a cualquier síntoma visible o detectable. La administración profiláctica de uno o más de los péptidos de la presente invención sirve para atenuar síntomas que puedan surgir posteriormente o prevenir que surjan síntomas. La vía de administración de uno o más de los péptidos de la presente invención incluye, pero de forma no taxativa, tópica, transdérmica, intranasal, pulmonar, vaginal, rectal, oral, subcutánea, intravenosa, intraarterial , intramuscular, intraósea, intraperitoneal , epidural e intratecal . 4.4 Métodos de administración y uso para terapia profiláctica.

La invención también se refiere a métodos para prevenir expresiones de citosina indeseadas mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los péptidos de la presente invención al individuo, antes o al momento de producirse los primeros síntomas. De la forma que se usa en la presente, el término "prevenir, " cuando se refiere a un shock, indica que una sustancia de la presente invención se administra a un individuo para prohibir que aparezcan uno o más síntomas detectables de shock o para atenuar los efectos de uno o más síntomas de shock. El término "prevenir" también abarca la prohibición o restricción de la expresión de citosina indeseada o excesiva, por ejemplo, con una "tormenta de citosinas". Por consiguiente, un individuo puede "tratarse previamente, " por ejemplo, un individuo en un entorno quirúrgico, usando las sustancias de la presente invención para prevenir que surja una expresión o shock indeseado de citosina. La frase "prevenir el progreso," cuando se refiere a un shock, se usa para indicar un procedimiento diseñado para prohibir la aparición detectable de uno o más síntomas de shock adicionales en un paciente que ya exhibe uno o más síntomas de shock, y también se usa para indicar la prohibición de que los síntomas de shock existentes en el individuo empeoren. Los síntomas de shock que se incluyen en los métodos preventivos de la presente invención incluyen, pero de forma no taxativa, los síntomas de shock destacados en la presente, por ejemplo, taquicardia, respiración superficial o errática y muerte. Puede detectarse un individuo que corre el riesgo de shock en base a circunstancias específicas que rodean al individuo. De manera similar, un paciente con una infección bacteriana o viral o que presente fiebre o baja presión sanguínea también puede correr el riesgo de una expresión excesiva de citosina, shock o una enfermedad o afección inflamatoria.

En realizaciones adicionales de la presente invención, los métodos se usan para prevenir un shock cardiogénico, un shock hipovolémico y un shock vasodilatador, cada uno de los cuales puede estar en cualquiera de las tres etapas de shock anteriormente mencionadas. En una realización particular de la presente invención, los métodos se usan para prevenir un shock cardiogénico. En otra realización particular de la presente invención, los métodos se usan para prevenir un shock vasodilatador. En otra realización más particular de la presente invención, los métodos se usan para prevenir un shock producido por sepsis o bacteremia. En otra realización más particular, los métodos se usan para prevenir un shock séptico o shock bacteriémico en Etapa I, II o III de shock. En otra realización, los métodos de la presente invención se usan para prevenir un shock hipovolémico.

De manera similar a los métodos para tratar los shocks descritos en la presente, una realización de los métodos para prevenir un shock de la presente invención comprende la administración conjunta de otra sustancia con uno o más de los péptidos de la presente invención o un derivado de esta. El alcance de la invención no se limita a la identidad de la sustancia que puede coadministrarse con uno o más de los péptidos de la presente invención para prevenir un shock. Por ejemplo, uno o más de los péptidos de la presente invención puede coadministrarse con androstenetriol , androstenediol o derivados de este, diversos agonistas de la vasopresina u otras sustancias farmacéuticamente activas, por ejemplo, catecolaminas u otros agonistas cx-adrenérgicos , agonistas OÍ2 adrenérgicos , agonistas ß adrenérgicos o agonistas ß2 adrenérgicos, incluidos de forma no taxativa, epinefrina, norepinefriña, dopamina, isoproterenol , vasopresina y dobutamina, para prevenir un shock.

Alternativamente, uno o más de los péptidos de la presente invención pueden coadministrarse con fluidos u otras sustancias capaces de prevenir o eliminar los síntomas en un individuo con riesgo de sufrir un shock hipovolémico, shock vasodilatador o shock cardiogénico . Los tipos de fluidos que pueden coadministrarse con uno o más de los péptidos de la presente invención para prevenir un shock deben ser específicos a cada circunstancia específica del individuo particular en riego de sufrir un s ock. Por ejemplo, los fluidos que pueden coadministrarse con uno o más de los péptidos de la presente invención incluyen, pero de forma no taxativa, soluciones salinas, por ejemplo, cloruro de sodio y bicarbonato de sodio, asi como también sangre pura, sustitutos sintéticos de sangre, plasma, suero, albúmina de suero y soluciones coloides. Las soluciones coloides incluyen, pero de forma no taxativa, soluciones que contienen hetaalmidón, albúmina o plasma. En una realización particular de la presente invención, los fluidos que incluyen uno o más de las soluciones salinas, soluciones coloidales, sangre pura, sustitutos sintéticos de sangre, plasma o suero se coadministran con uno o más de los péptidos de la presente invención o un derivado de este en individuos que corren el riesgo de sufrir un shock hipovolémico, por ejemplo, un shock hemorrágico. 4.5 Métodos de administración y uso para aplicaciones, enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes relacionados con inflamación.

Incluso en otro aspecto, la invención incluye métodos que incluyen opcionalmente monitorear los signos o síntomas de inflamación, enfermedades inflamatorias o afecciones inflamatorias del individuo tanto antes como después de la administración de uno o más de los péptidos de la presente invención. Por consiguiente puede administrarse uno o más de los péptidos de la presente invención a un individuo mediante uno de los métodos de la invención después de ser diagnosticado con una afección, enfermedad o síndrome factible de inducir una factible de inducir una respuesta inflamatoria, pero antes de la manifestación de síntomas de inflamación, enfermedad inflamatoria o afección inflamatoria evidentes. Los métodos para tratar o prevenir inflamación, enfermedades inflamatorias o afecciones inflamatorias descritos en la presente comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los péptidos de la presente invención a un individuo. De la forma que se usa en la presente, el término "administrar" y "administrando" se usan para indicar que se introduce al menos un compuesto en un individuo. Cuando la administración tiene como fin un tratamiento, la sustancia se suministra en, o después de producirse, un signo o síntoma de inflamación, enfermedad inflamatoria o afección inflamatoria. La administración terapéutica de esta sustancia sirve para atenuar cualquier síntoma, o prevenir que surjan síntomas adicionales. Cuando la administración es una administración profiláctica que tiene como fin prevenir o limitar una inflamación, enfermedad inflamatoria o una afección inflamatoria, se proporciona una composición farmacéutica que incluye uno o más de los péptidos de la presente invención antes que aparezca cualquier síntoma visible o detectable. La administración profiláctica de uno o más de los péptidos de la presente invención sirve para atenuar síntomas que puedan surgir posteriormente o prevenir todo tipo de síntomas. La vía de administración de uno o más de los péptidos de la presente invención incluye, pero de forma no taxativa, tópica, transdérmica, intranasal, pulmonar, vaginal, rectal, oral, subcutánea, intravenosa, intraarterial , intramuscular, intraósea, intraperitoneal , epidural e intratecal. 4.6 Métodos de administración y uso para enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes oculares .

Para aplicaciones oculares, en un aspecto, uno o más de los péptidos de la presente invención se formulan en una forma de dosificación oftalmológica y se administran en forma de gotas de ojos, lavados de ojos o mediante los sistemas de administración oculares. También pueden emplearse emulsiones, ungüentos, geles, implantes oculares, implantes oculares biodegradables , liposomas, micropartículas , nanopartículas , nanoesferas o formulaciones de pares iónicos, que pueden, en algunos casos, producir un aumento de los tiempos de residencia ocular de un péptido de la presente invención. En una realización, la formulación oftálmica es una solución que incluye entre aproximadamente un 0,0000001% y aproximadamente un 5% (p/v) de un péptido de la presente invención o una sal de este, alternativamente entre aproximadamente un 0,000001% y aproximadamente un 0,2% (p/v) de un péptido de la presente invención o una sal de este, o alternativamente entre aproximadamente un 0.00001% y aproximadamente un 0,2% (p/v) de un péptido de la presente invención o una sal de este. 5.0 Métodos de preparación.

En general, los péptidos de la presente invención pueden sintetizarse mediante síntesis de fase sólida y purificarse de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Puede usarse cualquiera de una serie de procedimientos bien conocidos que utilizan una variedad de resinas y reactivos para preparar los péptidos de la presente invención.

Los péptidos cíclicos de la presente invención pueden sintetizarse fácilmente mediante los procedimientos convencionales para la formación de una unión de péptidos entre los aminoácidos. Estos procedimientos convencionales incluyen, por ejemplo, cualquier procedimiento con fase de solución que permita una condensación entre el grupo alfa amino libre de un aminoácido o residuo de este que tenga su grupo carboxilo u otros grupos reactivos protegidos y el grupo carboxilo primario libre de otro aminoácido o residuo de este que tenga su grupo amino u otros grupos reactivos protegidos. En un procedimiento convencional preferido, los péptidos cíclicos de la presente invención pueden sintetizarse mediante síntesis de fase sólida y purificarse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Puede usarse cualquiera de una serie de procedimientos bien conocidos que utilizan una variedad de resinas y reactivos para preparar los péptidos de la presente invención.

El proceso para sintetizar los péptidos cíclicos pueden llevarse a cabo mediante un procedimiento donde cada aminoácido en la secuencia deseada se agrega de a uno sucesivamente a otro aminoácido o residuo de este o mediante un procedimiento en el que los fragmentos de péptido con la secuencia de aminoácido deseada se sintetizan primero de forma convencional y luego se condensan para proporcionar el péptido deseado. El péptido resultante después puede ciclizarse para proporcionar un péptido cíclico de la invención.

Los métodos de síntesis de fase sólida de péptidos son bien conocidos y se practican en la técnica. En estos métodos, la síntesis de métodos de los péptidos de la invención pueden llevarse a cabo de manera secuencial incorporando los residuos aminoácidos deseados de a uno en la cadena de péptido en crecimiento de acuerdo con los principios generales de los métodos de fase sólida. Estos métodos se divulgan en numerosas referencias, incluidas Merrifield, R.B. , "Solid phase synthesis (Nobel lecture) , " Angew Chem 24 : 799 - 810 ( 1985 ) and Barany et al., The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology, Vol . 2 , Gross, E. and Meienhofer, J., Eds . Academic Press 1 -284 ( 1980 ) .

En la síntesis sólida de péptidos, los grupos de cadena lateral reactiva de los diversos residuos aminoácidos se protegen con los grupos protectores adecuados, que previenen que tenga lugar una reacción química en el lugar hasta que se retira el grupo protector.

También es común la protección del grupo alfa amino de un residuo o fragmento aminoácido mientras que esa entidad reacciona en el grupo carboxilo, seguido por la remoción selectiva del grupo protector alfa amino para permitir que ocurra una reacción posterior en el lugar. Los grupos protectores específicos han sido divulgados y son conocidos en los métodos de síntesis en fase sólida y en los métodos de síntesis en fase de solución.

Los grupos alfa amino pueden protegerse mediante un grupo protector adecuado, incluido un grupo protector tipo uretano, por ejemplo, benciloxicarbonilo (Z) y benciloxicarbonilo sustituido, por ejemplo, p-clorobenciloxicarbonilo , p-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, p-bifenil-isopropoxicarbonilo , 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y p-metoxibenciloxicarbonilo (Moz) y grupos protectores tipo uretano alifático, por ejemplo, t-butiloxicarbonilo (Boc) , diisopropilmetoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y aliloxicarbonilo (Alloc) . Se prefiere Fmoc para la protección alfa amino.

Los grupos guanidino pueden protegerse mediante un grupo protector adecuado, por ejemplo, nitro, p-toluensulfonilo (Tos), Z, pentametilcromanesulfonilo (Pmc) , adamantiloxicarbonilo, pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo (Pbf) y Boc. Pbf y Pmc son los grupos protectores preferidos para Arg.

Los péptidos de la invención descritos en la presente se prepararon usando síntesis en fase sólida, por ejemplo mediante un sintetizador de péptidos automático Symphony Multiplex Peptide Synthesizer (Rainin Instrument Company) usando módulos de programación de la forma prevista por el fabricante y de conformidad con los protocolos establecidos en el manual de fabricación.

La síntesis en fase sólida comienza desde el extremo de la terminal C del péptido acoplando un alfa aminoácido protegido a una resina adecuada. Este material de partida se prepara uniendo un aminoácido protegido por un alfa amino mediante un enlace amídico a una resina 9-Fmoc-aminoxanten-3-iloxi-Merrifield resina de Amida Sieber) o a una resina de 4- (2 ' , 4 ' -Dimetoxifenil-Fmoc-aminometil ) fenoxi (resina de Amida Rink) , o mediante un enlace de éster a una resina de alcohol p-benciloxibencílico (Wang) , una resina de cloruro de 2-clorotritilo o una resina de oxima o mediante otros medios bien conocidos en la técnica. Las resinas se pasan a través de los ciclos repetitivos necesarios para agregar aminoácidos de forma secuencial. Los grupos protectores Fmoc alfa amino se retiran bajo condiciones básicas. También pueden usarse la piperidina, piperazina, dietilamina o morfolina (20-40% v/v) en N,N-dimetilformamida (D F) para este fin.

Después de la remoción del grupo protector alfa amino, los aminoácidos posteriormente protegidos se acoplan en etapas según el orden deseado para obtener un intermediario péptido-resina protegido. Los reactivos activadores usados para acoplar los aminoácidos en la síntesis de fase sólida de los péptidos son bien conocidos en la técnica. Después de sintetizar el péptido, si se desea, los grupos protectores de cadena lateral ortogonalmente protegida pueden retirarse usando métodos bien conocidos en la técnica para derivatización adicional del péptido.

Típicamente, los grupos protectores ortogonales se usan como corresponda. Por ejemplo, los péptidos de la invención contienen múltiples aminoácidos con una cadena lateral que contiene un grupo amino. En un aspecto, se emplea un esquema de protección Allyl-Alloc, formando los aminoácidos un puente de lactama a través de sus cadenas laterales y los grupos protectores ortogonales, escindibles bajo distintas condiciones reactivas, se usan para otros aminoácidos con cadenas laterales que contienen grupos amino. Por consiguiente, por ejemplo, pueden emplearse los aminoácidos Fmoc-Lys (Alloc) -OH, Fmoc-Orn (Alloc ) -OH, Fmoc-Dap(Alloc) -OH, Fmoc-Dab(Alloc) -OH, Fmoc-Asp(OAll) -OH o Fmoc-Glu (OAll) -OH para las posiciones que forman un puente de lactama al cristalizarse, mientras que otros aminoácidos cadenas laterales que contienen grupos amino tienen un grupo protector ortogonal diferente, por ejemplo, con Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Lys (Boc ) -OH, Fmoc-Da (Boc ) -OH o similares. Otros grupos protectores pueden emplearse de forma similar; a modo de ejemplo y no taxativo, puede emplearse tt/OPp ( 4-metiltritil/ 2-fenilisopropilo) formando las cadenas laterales un puente de lactama al cristalizarse, utilizando grupos protectores ortogonales para otras posiciones que no son hendibles con condiciones adecuadas para escisión de Mtt/OPp.

Los grupos reactivos en un péptido pueden modificarse de forma selectiva, tanto durante la síntesis en fase sólida como después de retirados de la resina. Por ejemplo, los péptidos pueden modificarse para obtener modificaciones en las terminales N, por ejemplo, acetilación, mientras están en la resina, o pueden retirarse de la resina mediante el uso de un reactivo para escisión y después modificarse. De forma similar, los métodos para modificar las cadenas laterales de los aminoácidos son bien conocidos para los entendidos en la técnica de síntesis de péptidos. La elección de modificaciones realizadas a los grupos reactivos presentes en el péptido se determinarán, en parte, por las características que se deseen en el péptido.

En los péptidos de la presente invención, en una realización se modifica el grupo terminal N, mediante la introducción de un grupo N-acetilo. En un aspecto, se emplea un método donde después del retiro del grupo protector en la terminal N, el péptido ligado a la resina se hace reaccionar con anhídrido acético en N,N-dimetilformamida (DMF) en presencia de una base orgánica, por ejemplo piridina. En la técnica se conocen otros métodos de acetilación en la terminal N, incluida la acetilación de fase en solución y puede usarse.

El péptido puede, en una realización, ciclizarse antes de la escisión de la resina del péptido. Para la ciclización a través de fracciones de cadenas laterales reactivas, las cadenas laterales deseadas se desprotegen y el péptido se suspende en un disolvente adecuado y se agrega un agente de acoplamiento cíclico. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo D F, diclorometano (DCM) o l-metil-2-pirrolidona (NMP) . Los reactivos de acoplamiento cíclicos adecuados incluyen, por ejemplo, tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio (TBTU) , hexafluorofosfato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio (HBTU) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris (dimetilamino) fosfonio (BOP) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris (pirrolidino) fosfonio (PyBOP) , tetrafluoroborato de 2-(7-aza-lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3, 3-tetrametiluronio (TATU), tetrafluoroborato de 2- (2-oxo-l (2H) -piridil) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (TPTU) o ?,?'-diciclohexilcarbodiimida/l-hidroxibenzotriazol (DCCl/HOBt) . El acoplamiento se inicia convencionalmente mediante el uso de una base adecuada, por ejemplo, N, -diisopropiletilamina (DIPEA) , sim-colidina o N-metilmorfolina (NMM) .

Para los péptidos que no tienen un puente de lactama cíclico, por ejemplo los péptidos que contienen el puente: -(CH2)x-NH-C(=0) - (CH2)z-C(=0) -NH- (CH2)y-, donde x, y, y z son cada uno independientemente 1 a 5, los péptidos pueden prepararse usando síntesis de fase sólida que emplea un aminoácido diamina de cadena lateral para las posiciones a ser ciclizadas. Particularmente en estas posiciones se prefieren Dap, Dab o Lys, preferentemente con un grupo protector de amina, por ejemplo, Alloc, Mtt, Mmt (metoxitritilo) , Dde ( 1- ( , -dimetil-2 , 6-dioxociclohex-l-ilideno) ) etilo) , ivDde ( 1- ( 4 , 4-dimetil-2 , 6-dioxociclohex-l-ilideno) -3-metilbutilo) o cualquier otro grupo protector de escisión ortogonal. Típicamente, se retira en primer lugar un grupo protector de cadena lateral, por ejemplo el retiro de Mtt usando TFA al 2% en diclorometano. Después del lavado de la resina, se acila la amina desprotegida resultante ligada, por ejemplo con 0,5 M de solución de un anhídrido cíclico, por ejemplo, anhídrido succínico o anhídrido glutárico en diclorometano/piridina 1:1. Después de los pasos de lavado adicionales, el grupo protector de escisión ortogonal del segundo aminoácido diamino se escinde, por ejemplo retirando Alloc con el uso de tetrakis ( trifenilfosfino) aladio (0) y silano fenílico en diclorometano. Después de lavar con diclorometano y DMF el péptido ligado a la resina se cicliza usando reactivos de acoplamiento estándares como por ejemplo TBTU y una base. Alternativamente, un aminoácido diamino ligado a la resina protegida ivDde puede desprotegerse usando una solución al 5% de hidracina en DMF, y después del lavado con DMF, la amina resultante ligada a la resina puede o bien acilarse con un anhídrido cíclico o bien ciclizarse con un ácido carboxílico ligado a la resina.

Los péptidos ciclizados después pueden escindirse de la fase sólida, usando cualquier reactivo adecuado, por ejemplo, etilamina en DCM o diversas combinaciones de agentes, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) , tri-isopropilsilano (TIS) , dimetoxibeneceno (DMB) , agua y similares. El péptido bruto resultante se seca y los grupos protectores de cadena lateral de aminoácidos remanentes, de existir, se escinden usando cualquier reactivo adecuado, por ejemplo (TFA) en presencia de agua, TIS, 2-mercaptopetano (ME) y/o 1 , 2-etanoditiol (EDT) . El producto final se precipita agregando éter frío y se recoge por filtración. La purificación final se realiza mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (RP-HPLC) , usando una columna adecuada, por ejemplo una columna Ci8, u otros métodos de separación o purificación, por ejemplo también pueden emplearse métodos en base al tamaño o carga del péptido. Una vez purificado, el péptido puede caracterizarse mediante cualquier número de métodos, por ejemplo cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) , análisis de aminoácidos, espectrometría de masa y similares .

Para los péptidos de la presente invención que tienen un derivado amida sustituido en la terminal C o un grupo N-alquilo, la síntesis puede proceder mediante síntesis de fase sólida iniciada a partir del extremo de la terminal C del péptido mediante el acoplamiento de un alfa aminoácido protegido en una resina adecuada. Estos métodos para preparar derivados amida sustituidos en fase sólida han sido descritos en la técnica. Véase, por ejemplo, Barn, D. R. , et al., "Synthesis of an array of amides by aluminum chloride assisted cleavage on resin bound esters," Tetrahedron Letters, 37:3213-3216 (1996); DeGrado, . F. and Kaiser E. T. , "Solid-phase synthesis of protected peptides on a polymer bound oxime: Preparation of segments comprising the sequences of a cytotoxic 26-peptide analogue," J. Org. Chem. , 47:3258-3261 (1982). Este material de partida puede prepararse uniendo un aminoácido protegido con alfa amino mediante un enlace de éster a una resina de alcohol p-benciloxibencílico (Wang) o una resina de oxima mediante medios bien conocidos. La cadena del péptido se desarrolla con la secuencia deseada de aminoácidos, se cicliza el péptido y el péptido resina se trata con una solución de amina apropiada (por ejemplo, metil amina, dimetil amina, etilamina, etc.). Los péptidos que emplean una resina de alcohol p-benciloxibencilo (Wang) pueden escindirse de la resina mediante cloruro de aluminio en DC , y los péptidos que emplean una resina de oxima pueden escindirse mediante DCM. Otro método para preparar un péptido con una amida sustituida en la terminal C es unir una alquilamina mediante una aminación reductiva a una resina de formilo, por ejemplo, una resina de 4-(4-Formil-3-metoxifenoxi)butiril-AM (resina FMPB AM) , y después incorporar secuencialmente los residuos aminoácidos deseados utilizando los principios generales de la síntesis de fase sólida.

Si bien la síntesis se ha descrito principalmente con referencia a la química Fmoc de fase sólida, debe entenderse que otras químicas y métodos sintéticos pueden emplearse para preparar los péptidos cíclicos de la invención, a modo de ejemplo y no taxativo, métodos que emplean química Boc, químicas en solución y otras químicas y métodos sintéticos. 6.0 Formulaciones.

En función de la vía de administración, puede variarse la formulación de una composición que incluye uno o más péptidos cíclicos de la presente invención. Por consiguiente la formulación puede ser adecuada para inyección subcutánea o inyección intravenosa, para aplicaciones tópicas, para aplicaciones oculares, para aplicaciones por pulverización nasal, para aplicaciones por inhalación, para otras aplicaciones transdérmicas y similares . 6.1 Forma de sales de los péptidos cíclicos de la presente invención.

Los péptidos cíclicos de la presente invención pueden ser en forma de cualquier sal farmacéuticamente aceptable.

El término "sales farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluidos bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, litio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluidas aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básico, por ejemplo, arginina, betaina, cafeína, colina, ?,?' -dibencil etilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamiria, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.

Cuando el péptido cíclico de la presente invención es básico, pueden prepararse sales de adición ácidas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos ácidos inorgánicos y orgánicos. Estos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, carboxílico, cítrico, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hidrobrómico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, malónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, trifluoroacético y similares. Las sales de adición de ácido de los péptidos de la presente invención se preparan en un disolvente adecuado del péptido y en exceso de un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico, hidrobrómico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, cítrico, tartárico, maleico, succínico o metanosulfónico . Las formas de sal de acetato, acetato de amonio y ácido trifluoroacético son especialmente útiles. Cuando los péptidos de la presente invención incluyen una fracción acídica, las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales metálicas alcalinas, por ejemplo sales de sodio o potasio o sales metálicas alcalinotérreas , por ejemplo, sales de calcio o magnesio. 6.2 Composiciones farmacéuticas.

La invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un péptido cíclico de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede ser una formulación líquida, y es preferiblemente una solución tamponada, isotónica, acuosa. El vehículo farmacéuticamente aceptable también incluye excipientes, por ejemplo diluyentes, vehículos y similares, y aditivos, por ejemplo agentes estabilizantes, conservantes, agentes solubilizantes , tampones y similares, como los que se describen a continuación.

Las composiciones de péptido cíclico de la presente invención pueden formularse o conformarse en composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un péptido cíclico de la presente invención junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, incluidos excipientes, por ejemplo, diluyentes, vehículos y similares, y aditivos, como agentes estabilizantes, conservantes, agentes solubilizantes , tampones y similares, como se desee. La formulación de excipientes puede incluir polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxi celulosa, acacia, polietilenglicol , manitón, cloruro de sodio y citrato de sodio. Para las inyecciones u otras formulaciones de administración líquida, se prefiere agua que contenga al menos uno o más constituyentes tamponados, y también pueden emplearse agentes estabilizantes, conservantes y agentes solubilizantes. Para las formulaciones de administración sólida, pueden emplearse cualquiera de una variedad de aditivos espesantes, de relleno, volumétricos y portadores, por ejemplo, almidones, azúcares, ácidos grasos y similares. Para las formulaciones de administración tópica, pueden emplearse cualquiera de una variedad de cremas, ungüentos, geles, lociones y similares. Para la mayoría de las formulaciones farmacéuticas, los ingredientes no activos constituirán la parte más grande, en peso o volumen, de la preparación. Para las formulaciones farmacéuticas, también se contempla que se use cualquiera de una variedad de formulaciones de liberación medida, liberación lenta o liberación sostenida y aditivos, de forma tal que la dosificación se formule para efectuar la administración de un péptido de la presente invención en un determinado tiempo.

En general, la cantidad real de péptidos cíclicos de la presente invención administrada a un paciente variará dentro de un rango de intervalo bastante amplio en función del modo de administración, la formulación usada y la respuesta deseada.

En la práctica, los péptidos cíclicos de la invención pueden combinarse como el ingrediente activo en una mezcla con un vehículo farmacéutico de conformidad con técnicas de composición farmacéuticas convencionales . El vehículo puede adoptar una gran variedad de formas en función de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral, parenteral (incluida intravenosa), uretral, vaginal, nasal, bucal, sublingual o similares. Al preparar las composiciones para forma de dosificación oral, pueden usarse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservantes, agentes de coloración y similares en el caso de preparaciones líquidas, como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o vehículos como por ejemplo, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y similares en el caso de preparaciones sólidas orales, como por ejemplo, polvos, cápsulas duras y blandas y comprimidos .

Dada su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan una forma unitaria de dosificación oral ventajosa. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándares. La cantidad de péptido activo en estas composiciones terapéuticamente útiles es la correspondiente para obtener una dosificación efectiva. En otra forma unitaria de dosificación efectiva, se pueden emplear constructos sublinguales, por ejemplo, láminas, obleas, comprimidos o similares.

Los comprimidos, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante por ejemplo, tragacanto de goma, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes por ejemplo, fosfato dicálcico; un agente disgregante, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa o ácido algínico; un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio; y un agente edulcorante, por ejemplo, sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, pueden contener, además de los materiales antes mencionados, un vehículo líquido con un aceite graso.

Pueden utilizarse diversos otros materiales como recubrimiento o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, aparte del ingrediente activo, sacarosa como un agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservantes, una tintura y un saborizante, por ejemplo, sabor a cereza o naranja.

Los péptidos cíclicos también pueden administrarse de forma parenteral. Pueden prepararse soluciones o suspensiones de estos péptidos activos en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo como hidroxi-propilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, glicoles de polietileno líquido y mezclas de estos en aceites. Estas preparaciones pueden contener opcionalmente un conservante para prevenir el crecimiento microorganismos .

Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser lo suficientemente fluida para que pueda administrarse con jeringa. La forma debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse de la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un medio disolvente o de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, un poliol, por ejemplo, glicerol, propileno glicol o polietilenglicol líquido, mezclas adecuadas de estos y a aceites vegetales.

Los péptidos cíclicos de la presente invención pueden aplicarse terapéuticamente mediante administración nasal. Por "administración nasal" se indica cualquier forma de administración intranasal de cualquiera de los péptidos cíclicos de la presente invención. Los péptidos pueden estar en una solución acuosa, por ejemplo, una solución incluida solución salina, citrato u otros excipientes o conservantes comunes. Los péptidos también pueden estar en una formulación seca o en polvo.

Los péptidos cíclicos de la presente invención pueden formularse con cualquiera de una variedad de agentes que aumentan la absorción nasal de fármacos, incluidos fármacos de péptidos. Estos agentes deben aumentar la absorción nasal sin dañar de manera inaceptable la membrana mucosa. Las patentes de los Estados Unidos números 5,693,608, 5,977,070 y 5,908,825, entre otras, divulgan una serie de composiciones farmacéuticas que pueden emplearse, incluidos potenciadores de absorción, y las enseñanzas de cada una de las anteriores y todas las referencias y patentes citadas en ellas, se incorporan a modo de referencia.

Si los péptidos cíclicos se encuentran en una solución acuosa, pueden tamponarse de manera adecuada mediante agentes de tamponado como solución salina, acetato, fosfato, citrato, acetato u otros, que pueden estar en cualquier pH fisiológicamente aceptable, en general entre aproximadamente pH 4 y aproximadamente pH 7. También puede emplearse una combinación de agentes de tamponado, por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato, una solución salina y un tampón acetato y similares. En el caso de salina, puede emplearse una solución salina al 0,9%. En el caso de acetato, fosfato, citrato y similares, puede emplearse una solución de 50 mM. Aparte de los agentes de tamponado, puede emplearse un conservante adecuado para prevenir o limitar el crecimiento de bacterias y otros microbios. Uno de estos conservantes que puede emplearse es cloruro de benzalconio al 0,05%.

En una realización alternativa, los péptidos cíclicos de la presente invención pueden administrarse directamente en los pulmones. La administración intrapulmonar puede llevarse a cabo mediante un inhalador de dosificación medida, un dispositivo que permita la auto administración de un bolo medido de un péptido de la presente invención al ser activado por el paciente durante la aspiración. En un aspecto de esta realización, el péptido cíclico puede estar en forma seca y particulada, por ejemplo partículas entre aproximadamente 0,5 y 6,0 um, de forma tal que las partículas tengan masa suficiente para asentarse en la superficie del pulmón y no se exhalada, pero lo suficientemente pequeñas para no depositarse sobre las superficies de los pasajes de aire antes de alcanzar el pulmón. Cualquiera de una variedad de técnicas diferentes puede usarse para preparar micropartículas de polvo secas, incluidas, de forma no taxativa, micro-molido, secado por pulverización y un aerosol de rápida congelación seguido por liofilización . Con micro-partículas, los péptidos pueden depositarse en lo profundo del pulmón, proporcionando de esta forma una absorción rápida y efectiva en la corriente sanguínea. Asimismo, con este enfoque, no se requieren potenciadores de penetración, como es a veces el caso en las vías de administración transdérmica, nasal u mucoso oral. Puede emplearse cualquiera de una variedad de inhaladores, incluidos aerosoles en base a un propulsor, nebulizadores , inhaladores de polvo seco de dosificación única e inhaladores de polvo seco de dosificación múltiple. Los dispositivos comunes de uso corriente incluyen inhaladores de dosificación medida, que se usan para administrar medicamentos para el tratamiento de asma, una enfermedad pulmonar obstructiva crónica y similares. Los dispositivos preferidos incluyen inhaladores de polvo seco, diseñados para formar una nube o un aerosol de polvo fino con un tamaño de partícula que es siempre menor a aproximadamente 6,0 µp?.

El tamaño de las micropartículas, incluida la distribución de tamaño medio, puede controlarse mediante el método de fabricación. Para la micro molienda, el tamaño de micropartícula se controla mediante el tamaño de la cabeza de molido, la velocidad del rotor, el tiempo de procesamiento y similares. Para el secado por pulverización, el tamaño de la micropartícula se controla mediante el tamaño de boquilla, velocidad de flujo, calor de secador y similares. Para la preparación por aerosol de rápido enfriamiento seguido por liofilización, el tamaño de la micropartícula se controla mediante el tamaño de boquilla, velocidad de flujo, concentración de la solución del aerosol y similares. Estos y otros parámetros pueden emplearse para controlar el tamaño de micropartículas .

Los péptidos cíclicos de la presente invención pueden administrarse terapéuticamente mediante una inyección de una formulación de liberación sostenida. En una realización, un péptido cíclico de la presente invención se formula para una inyección intramuscular profunda, por ejemplo en el músculo glúteo o deltoide, de una formulación con un polietileno glicol, por ejemplo, polietilenglicol 3350, y opcionalmente uno o más excipientes y conservantes adicionales, incluidos de forma no taxativa, excipientes como sales, polisorbato 80, hidróxido de sodio o ácido clorhídrico para ajustar el pH y similares. En otra realización un péptido cíclico de la presente invención se formula con un poli (orto éster) , que puede ser un poli (orto éster) auto-catalizado con cualquiera de un porcentaje variable de ácido láctico en la cadena principal polimérica y opcionalmente uno o más excipientes adicionales. En una realización se emplea poli (D, L-láctido-co-glicólido) . En general, puede usarse cualquiera de una serie de polímeros inyectables y bioerosionables, que son también preferiblemente polímeros adhesivos, en una formulación inyectable de liberación sostenida. Alternativamente pueden usarse otras formulaciones de liberación sostenida, incluidas formulaciones que permiten la inyección subcutánea, que otras formulaciones pueden incluir uno o más de nano/microesferas (por ejemplo, composiciones incluidos los polímeros PLGA) , liposomas, emulsiones (por ejemplo, emulsiones de agua en aceite), geles, sales insolubles o suspensiones en aceite. La formulación puede ser tal que requiera una inyección diaria, semanal, mensual o cada otro intervalo de tiempo, en función de la concentración y cantidad de péptido cíclico, la tasa de liberación sostenida de los materiales empleados y otros factores conocidos para los entendidos en la técnica. 6.3 Formulaciones orales de péptidos de la presente invención .

En un aspecto, los péptidos de la presente invención se formulan para administración oral. El péptido se formula y prepara preferiblemente de forma tal que se incluye en un protector entérico, más preferiblemente de forma tal que no se libera hasta que el comprimido o cápsula haya transitado hasta el estómago, y opcionalmente haya transitado una porción del intestino delgado. En el contexto de la presente solicitud se entenderá que el término recubrimiento o material entérico se refiere a un recubrimiento o material que pasará a través del estómago esencialmente intacto pero se desintegrará rápidamente en el intestino delgado para liberar la sustancia activa del fármaco. Una solución de recubrimiento entérico que puede usarse incluye ftalato acetato de celulosa y opcionalmente otros ingredientes, por ejemplo, hidróxido de amonio, triacetina, alcohol etílico, azul de metileno y agua purificada. El ftalato acetato de celulosa es un polímero que se ha usado en la industria farmacéutica para recubrimiento entérico de formas de dosificación individuales por ejemplo, comprimidos y cápsulas, y no es soluble en agua a un pH menor a aproximadamente 5,8. Los recubrimientos entéricos incluido el ftalato acetato de celulosa proporcionan protección contra el ambiente acídico del estómago pero comienzan a disolverse en el ambiente del duodeno (pH de aproximadamente 6-6,5), y se disuelven por completo al momento que la forma de dosificación alcanza el íleo (pH de aproximadamente 7-8). Aparte del ftalato acetato de celulosa, se conocen y pueden usarse otros materiales de recubrimiento entérico con los péptidos de la presente invención, incluidos de forma no taxativa, succinato de hidroxipropilmetiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo y copolímero de metacrilato metilo - ácido metacrílico. El recubrimiento entérico empleado promueve la disolución de la forma de dosificación principalmente en un sitio fuera del estómago y puede seleccionarse de forma tal que el recubrimiento entérico se disuelva a un pH de aproximadamente al menos 6,0, más preferiblemente a un pH de entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 8,0. En un aspecto preferido, el recubrimiento entérico se disuelve y disgrega próximo al íleo.

Cualquiera de una variedad de potenciadores de permeabilidad puede emplearse para aumentar la absorción en los intestinos al diluirse el recubrimiento entérico. En un aspecto, los potenciadores de permeabilidad aumentan los sistemas paracelulares y transcelulares . Un aumento en el transporte paracelular puede lograrse abriendo las fuertes uniones celulares; un aumento en el transporte transcelular puede lograrse aumentando la fluidez de la membrana celular. Los ejemplos representativos, no taxativos de estos potenciadores de permeabilidad incluyen quelantes de calcio, sales biliares, (por ejemplo, colato de sodio) y ácidos grasos. Los péptidos de la presente invención pueden estar en una forma de dosificación individual recubierta entérica que incluye un ácido graso, como por ejemplo oleato, palmitato, estearato, caprato de sodio o ácido linoleico conjugado, en una cápsula recubierta entérica, para aumentar el transporte paracelular.

En un aspecto, la forma de dosificación individual, por ejemplo, un comprimido o cápsula, incluye opcionalmente además aglutinantes farmacéuticos comunes, por ejemplo, povidona, diluyentes, deslizantes, rellenos, por ejemplo, celulosa microcristalina, lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, disgregantes, por ejemplo, croscarmelosa sódica, conservantes, colorantes y similares en sus tamaños y cantidades usuales conocidas. En algunas realizaciones, se agregan además péptidos o polipéptidos que actúan como sustratos para proteasas intestinales. 6.4 Formulaciones oftálmicas.

En una realización, enfermedades, indicaciones, afecciones y síndromes oculares, como por ejemplo la enfermedad del ojo seco o uveítis, pueden tratarse con una forma de dosificación oftálmica incluidos uno o más de los péptidos de la presente invención. La forma de dosificación oftálmica puede incluir uno o más ingredientes activos además de uno o más de los péptidos de la presente invención, como por ejemplo componentes de lágrimas artificiales, corticosteroides tópicos, fármacos no-esteroideos antinflamatorios o inhibidores de calcineurio, como ciclosporina-A (Restasis® - Allergan) . En una realización relacionada, uno o más compuestos adicionales pueden darse de forma separada de uno o más de los péptidos de la presente invención, por ejemplo administración separada de una forma de dosificación oftálmica incluidos un componente de lágrimas artificiales, un corticosteroide tópico, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo, un inhibidor de calcineurio, por ejemplo, una ciclosporina-A, o una combinación de cualquiera de los anteriores.

Las soluciones oftálmicas se mantienen preferiblemente en un intervalo de pH entre aproximadamente pH 3,5 y 9,0, y preferiblemente aproximadamente pH 6,5 y pH 7,2, con un tampón adecuado. El pH puede ajustarse de cualquier forma conocida, por ejemplo mediante el uso de HCl o NaOH. Los tampones pueden incluir acetato, ácido bórico, borato sodio, citrato potasio, ácido cítrico, bicarbonato de sodio, TRIS, diversos tampones de fosfato mixtos (como combinaciones de Na2HP04, NaH2P04 y KH2P04) y mezclas de estos. En general, los tampones se usarán en cantidades comprendidas entre aproximadamente un 0,05% y un 2,5% (p/v) , y preferiblemente entre aproximadamente un 0,1% y un 1,5%; los tampones deben estar tan cerca de las concentraciones iónicas fisiológicas como sea posible para minimizar una irritación potencial pero manteniendo el pH del producto fármaco más allá de la vida útil del producto.

Las soluciones oftálmicas empleadas en la presente invención pueden prepararse a partir de agua purificada, y en un aspecto preferiblemente a partir de una solución salina fisiológica. Pueden emplearse agentes potenciadores de tonicidad adicionales, incluidos agentes potenciadores de tonicidad iónicos o no iónicos, o ambos. Los agentes potenciadores de tonicidad iónica incluyen haluros de metales alcalinos o alcalinotérreos , por ejemplo, CaCl2, KBr, KC1, LiCl, Nal, NaBr, NaCl, Na2S0 o pacido bórico. Los agentes potenciadores de tonicidad no iónica incluyen urea, glicerol, so bitol, manitol, propileno glicol, o dextrosa. Las soluciones acuosas de la presente invención se ajustan típicamente con agentes de tonicidad para acercarse a una presión osmótica equivalente a una solución al 0,9% (p/v) de cloruro de sodio o una solución al 2,5% de glicerol. Sin embargo, los intervalos de tonicidad comprendidos entre un 0,7% y un 1,5% de NaCl en general, no se consideran aceptables.

Las soluciones también pueden contener conservantes, estabilizadores, cosolventes y/o potenciadores de penetración convencionales convencional farmacéuticamente aceptables así como también sustancias visco elásticas incluidas en preparaciones de lágrimas artificiales. Los conservantes farmacéuticamente aceptables incluyen compuestos de amonio cuaternario por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de benzoxonio o similares; sales de alquilo-mercurio de ácido tiosalicílico, por ejemplo, tiomersal, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico o borato fenilmercúrico; perborato de sodio; clorito de sodio; parabenos, como metilparabeno o propilparabeno; alcoholes, por ejemplo, clorobutanol , alcohol de bencilo o etanol de fenilo; derivados de guanidina, por ejemplo, clorohexidina o polihexametileno biguanida; ácido sórbico; ácido bórico; o peróxidos formando conservantes, o combinaciones de dos o más de los anteriores. Pueden usarse antioxidantes y agentes quelantes farmacéuticamente aceptables, incluidos diversos sulfitos (por ejemplo, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio o sulfito de sodio) , a-tocoferol , ácido ascórbico, acetil cisteína, 8-hidroxiquinoloma, antipirina, hidroxianisol butiládo o hidroxi olueno butilado, EDTA y otros. También pueden usarse cosolventes, por ejemplo, alcoholes y otros . También pueden usarse diversas sustancias para mejorar la estabilidad de la formulación, por ejemplo ciclodextrinas .

Pueden emplearse potenciadores de penetración en soluciones oftálmicas, incluidos compuestos por ejemplo tensioactivos , ciertos disolventes orgánicos, por ejemplo, dimetilsulfóxido y otros sulfóxidos, dimetilacetamida y pirrolidina, ciertas amidas de aminas heterocíclicas , glicoles (por ejemplo, propileno glicol) , propileno carbonato, ácido oleico, alquilaminas y derivados, diversos tensioactivos catiónicos, aniónicos y no-iónicos, tensioactivos anfotéricos y similares. Potenciadores de penetración adicionales que pueden emplearse incluyen cloruro de cetilpiridinio , ionóforos, por ejemplo, lasalocida, cloruro de benzalconio, polisorbatos , por ejemplo, polisorbato 20 (Tween® 20) , parabenos, saponinas, diversos compuestos de éter polioxietileno por ejemplo, Brij® 35, Brij® 78 o Brij® 98, ácido etilenodiaminatetraacetico (EDTA) , sales biliares y ácidos biliares (por ejemplo, colato de sodio, taurocolato de sodio, glicodeoxicolato de sodio, taurodeoxicolato de sodio, ácido taurocólico, ácido chenodeoxicólico y ácido ursodeoxicólico) , ácido cáprico, azona, ácido fucídico, lauramida de hexametileno, saponinas, octanamida de hexametileno y decilmetil sulfóxido. También pueden emplearse formulaciones de pares de iones que utilizan excipientes cargados o contra iones para proteger/neutralizar grupos cargados en moléculas de fármacos para disminuir la lipofilicidad del compuesto para aumentar la penetración en la córnea. Estas formulaciones incluyen, pero de forma no taxativa, iones como ácido sórbico, ácido bórico y ácido maleico, entre otros agentes de formación de pares de iones cargados.

Los potenciadores de viscosidad o lubricantes pueden emplearse como sea necesario o apropiado. En un aspecto, el potenciador de viscosidad incluye un polímero soluble en agua, por ejemplo polioles, incluidos alcohol polivinílico, a polietileno glicol, o combinaciones de polímeros solubles en agua. En un aspecto, se emplea polietilenglicol 300 o 400. Los contenidos de polímeros solubles en agua pueden ser entre aproximadamente un 0,25% y aproximadamente un 4,0% (p/v) . por consiguiente una solución oftálmica puede incluir, a modo taxativo, un 1% de alcohol polivinílico, un 1% de polietilenglicol 300 o 400, o ambos. Pueden emplearse otros polioles, incluidos glicerol, glicerina, polisorbato 80, propileno glicol, etileno glicol, povidona y polivinilpirrolidona. También pueden emplearse otros lubricantes, denominados con frecuencia también sustitutos de lágrimas, incluidos derivados de celulosa como hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y metilcelulosa; dextranos como dextrano 70; proteínas solubles en agua, por ejemplo, gelatina; carbómeros por ejemplo carbómeros 934P, carbómero 941, carbómero 940 y carbómero 974P; y gomas, por ejemplo, HP-guar, goma xantana o combinaciones de estas.

Otros potenciadores de viscosidad que pueden emplearse incluyen compuestos polisacáridos , por ejemplo compuestos de glicosaminoglicanos sulfatados o no sulfatados. En un aspecto, el compuesto polisacarido es un glicosaminoglicano no sulfatado por ejemplo, un ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, por ejemplo, hialuronato de sodio. Puede usarse cualquier intervalo de peso molecular disponible a nivel comercial de ácido hialurónico o sales de este. Puede emplearse entre aproximadamente un 0,05% y aproximadamente un 0,4% (p/v) de ácido hialurónico o una sal de este en una solución oftálmica. En otro aspecto, el compuesto polisacárido es un glicosaminoglicano no sulfatado por ejemplo dextrano. En otro aspecto, el polisacárido es un glicosaminoglicano sulfatado por ejemplo sulfato de condroitina.

Pueden emplearse formulaciones semisólidas para administración oftálmica para aumentar los tiempos de residencia en la córnea de las moléculas de los fármacos. Pueden usarse ungüentos que contienen polietilenglicoles , alcoholes de lanolina, ozoquerita, ceresina, cera microcristalina, tensioactivos , conservantes, monolaurato de sorbitán, petrolato blanco y petrolato líquido liviano (aceite mineral) u otras bases tipo petrolato. También pueden usarse suspensiones acuosas o no acuosas. Para los péptidos hidrófilos, pueden usarse suspensiones que usan aceites o petrolatos farmacéuticamente aceptables. Las suspensiones pueden contener microesferas o microparticulados , nanoparticulados , partículas mucoadhesivas , agentes con viscosidad aumentada, tensioactivos y otros agentes. Los compuestos mucoadhesivos incluyen polímeros sintéticos, por ejemplo ácido poliacrílico y policarbófilo; biopolímeros por ejemplo, ácido hialurónico o carboximetilcelulosa de sodio (CMC) ; polímeros polianiónicos por ejemplo, ácido poliacrílico (PAA) ; ácidos poliacrílicos , por ejemplo, Carbopol® 934P, policarbófilo y CMC o PAA con éteres de polioxalquileno Pluronic®; o polímeros policatiónico, por ejemplo quitosano. También pueden emplearse emulsiones (aceite en agua o agua en aceite) , incluidas microemulsiones , que se componen de aceites farmacéuticamente aceptables junto con uno o más de los agentes aumentadores de la viscosidad, conservantes, cosolventes, tensioactivos y otros agentes. Los aceites farmacéuticamente aceptables incluyen aceites minerales y aceites orgánicos, incluidos aceites que comprenden ácidos grasos saturados o insaturados de cadena larga o media o ésteres de estos. Por consiguiente los aceites farmacéuticamente aceptables que incluyen cualquiera de una serie de triglicéridos de cadena media, así como también aceites como aceite de almendra, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, glicerina (glicerol), aceite de maní, aceite mineral, polietilenglicol , aceite de semilla de amapola, propilenglicol , aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de oliva y aceite vegetal.

También pueden emplearse un tensioactivo, por ejemplo, un polioxietileno alquilo éter, aceite de ricino polioxilo, tiloxapol, alquil aril éter sulfonato, lecitina, ésteres de sorbitán, glicerol monoestearato, alcohol cetílico, octoxinol-9, nonoxinol-9, estearatos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán, por ejemplo, polisorbato 20, 60 y 80 u otros. También pueden usarse geles acuosos, conformados con frecuencia de polímeros, por ejemplo, alcohol polivinílico (PVA) , poliacrilamida, poloxamer, hidroxipropil metilcelulosa (HP C) , carbómero, anhídrido maleico polimetilviniléter e hidroxipropil etilcelulosa . Pueden utilizarse hidrogeles que contienen polímeros hinchables, insolubles en agua que tienen polímeros, como por ejemplo, poli (ácido acrílico) , poli(ácidos acrílicos) , poli (acrilamida) y etileno anhídrido maleico y gelatinas químicamente o térmicamente tratadas. También pueden usarse implantes oculares, liposomas, discomas, niosomas, dendrímeros, nanosuspensiones , nanopartículas y micropartículas para proporcionar una liberación controlada del fármaco. Los liposomas y otros agentes de liberación controlada pueden cargarse positivamente para aumentar los tiempos de residencia a través de las interacciones iónicas con la superficie de la córnea cargada negativamente. Las nanopartículas pueden estar compuestas por polímeros biodegradables , por ejemplo, poliáctidos (PLA) , acrilatos policiano, poli (D, L-láctidos) , polímeros naturales, por ejemplo, quitosano, gelatina, alginato de sodio, albúmina y otros . 6.5 Vías de administración de las formulaciones.

Si una formulación que incluye uno o más péptidos de la presente invención se administra por inyección, la inyección puede ser intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o por otros medios conocidos en la técnica. Los péptidos de la presente invención pueden formularse mediante cualquiera de los medios conocidos en la técnica, incluidos, de forma no taxativa, formulaciones como comprimidos, cápsulas, comprimido oblongo, suspensiones, polvos, preparaciones liofilizadas , supositorios, gotas oculares, parches para la piel, formulaciones orales solubles, sprays, aerosoles y similares, y puede mezclarse y formularse con tampones, aglutinantes, excipientes, estabilizadores, antioxidantes y otros agentes conocidos en la técnica. En general, puede usarse cualquier vía de administración mediante la cual se introduzcan los péptidos de la invención a través de la capa epidérmica de las células. Los medios de administración incluyen por lo tanto formulaciones para administración a través de las membranas mucosas, administración bucal administración, administración oral, administración dérmica, administración por inhalación, administración nasal, administración uretral, administración vaginal y similares. 6.6 Cantidad terapéuticamente efectiva.

En general, la cantidad real de péptido cíclico de la presente invención administrada a un paciente varía en un amplio intervalo dependiendo del modo de administración, la formulación usada y : la respuesta deseada. La dosificación para el tratamiento es la administración, mediante cualquiera de los medios anteriores o cualquiera de los medios conocidos en la técnica, de una cantidad suficiente para producir un efecto terapéutico deseado. Por consiguiente, una cantidad terapéuticamente efectiva incluye una cantidad de un péptido o una composición farmacéutica de la presente invención que es suficiente para aliviar terapéuticamente una disfunción sexual en un paciente, o para prevenir o demorar la ocurrencia o recurrencia de la disfunción sexual.

En general, los péptidos cíclicos de la presente invención son altamente activos. Por ejemplo, el péptido cíclico puede administrarse sistemáticamente a aproximadamente 0,1, 0,5, 1,5, 50, 100, 500, 1000 o 5000 µg/k;g peso corporal, dependiendo del péptido específico seleccionado, la respuesta terapéutica deseada, la vía de administración, la formulación y otros factores conocidos para los entendidos en la técnica. 7.0 Péptidos de la presente invención.

En un aspecto, la invención proporciona un péptido cíclico que contiene una secuencia principal derivada de His-Phe-Arg dentro de la porción cíclica, pero que no incluye Trp en la porción cíclica, y donde Trp, o un derivado o mimético de este (definido como un residuo aminoácido con una cadena lateral que incluye al menos un arilo o heteroarilo, incluidos, de forma no taxativa, Nal 1 o Nal 2), es el residuo aminoácido inmediatamente externo a la porción cíclica del lado de la terminal C. por consiguiente la secuencia deriva de His-Phe-Arg-Xaa6-Trp, donde Xaa6 es un aminoácido donde la cadena lateral de este forma un puente cíclico o bien con la cadena lateral de otro aminoácido o bien con el grupo terminal N del péptido.

La secuencia principal derivada de His-Phe-Arg-Xaa6- Trp puede incluir una serie de sustituciones. La posición de His position puede ser His, o puede ser un Pro sustituido o no sustituido o un aminoácido con una cadena lateral que incluye al menos una amina primaria, amina secundaria, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, alcohol, éter, sulfuro, sulfona, sulfóxido, carbomilo o carboxilo. El Pro sustituido Pro incluye, pero de forma no taxativa, aminoácidos por ejemplo, Hyp, Hyp(Bzl), Pro(4R-Bzl) o Pro(4R-NH2). La posición Phe puede ser Phe, pero es más típicamente -Phe, D-Nal 1, D-Nal 2 sustituido o no sustituido o un aminoácido con una cadena lateral que incluye piridilo. La posición Arg puede ser Arg, Lys, Orn, Dab o Dap, o un Pro o Cit sustituido o no sustituido, o puede ser un aminoácido con una cadena lateral que incluye al menos una amina primaria, una amina secundaria, guanidina, urea, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo o éter. Xaa6 puede ser un aminoácido con una cadena lateral que incluye una amina primaria, por ejemplo, Lys, Orn, Dab, Dap, un aminoácido con un grupo carboxilo, por ejemplo, Asp, Glu o hGlu, o un aminoácido con un grupo disulfuro, por ejemplo Cys o Pen, todo en función de la naturaleza del puente cíclico. La posición Trp puede ser un aminoácido con una cadena lateral que incluye al menos un arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, por ejemplo Trp, Nal 1 o Nal 2.

La invención por lo tanto proporciona un péptido cíclico de fórmula (VII) : Z-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa-Xaa5-Xaa6-Xaa-Y (VII) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: Z es H o un grupo terminal N; Xaa1 se encuentra opcionalmente presente, y si se encuentra presente es de uno a tres residuos de aminoácidos de isómero L o D; Xaa2 y Xaa5 son aminoácidos de isómero L o D donde la cadena lateral de estos comprende un puente cíclico; Xaa3 es L- o D-Pro, opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, sulfonamida, alquilo, -O-alquilo, arilo, alquilo-arilo, alquilo-O-arilo , alquilo-O-alquilo-arilo u -O-arilo, o Xaa3 es un isómero L o D de un aminoácido con una cadena lateral que incluye al menos una amina primaria, una amina secundaria, un alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, éter, sulfuro o carboxilo; Xaa4 es un aminoácido de isómero L o D con una cadena lateral que incluye fenilo, naftilo o piridilo, donde el anillo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquil ( C1 -C10 ) -halo, alquilo ( C1 -C10 ) , alcoxi ( C1 -C10 ) , alquil ( C1 -C10 ) tio, arilo, ariloxi, nitro, nitrilo, sulfonamida, amino, amino monosustituido, amino disustituido, hidroxi , carboxi y alcoxi-carbonilo; Xaa5 es L- o D-Pro o Xaa5 es un aminoácido de isómero L o D con una cadena lateral que incluye al menos una amina primaria, una amina secundaria, guanidina, urea, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo o éter; Xaa7 se encuentra opcionalmente presente, y si se encuentra presente es de uno a tres residuos de aminoácidos de isómero L o D; y Y es un grupo terminal C .

En un aspecto, Xaa4 puede ser D-Phe, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquil (Ci-Cio) -halo, alquilo (Ci- Cio) , alcoxi (Ci-Cio) , alquil (Ci-Cio) tio, arilo, ariloxi, nitro, nitrilo, sulfonamida, amino, amino monosustituido, amino disustituido, hidroxi, carboxi y alcoxi-carbonilo .

En otro aspecto, uno de Xaa2 y Xaa6 puede ser un isómero L o D de Asp, hGlu o Glu y el otro de Xaa2 y Xaa6 es un isómero L o D de Lys , Orn, Dab o Dap. En un aspecto alternativo, cada Xaa2 y Xaa6 puede ser Cys, D-Cys, Pen o D-Pen.

En otro aspecto, Xaa1 puede ser un aminoácido con una cadena lateral que incluye un alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo lineal o ramificado .

En otro aspecto, Xaa7 puede ser un aminoácido con una cadena lateral que incluye al menos un arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en el anillo, y cuando se encuentran presentes uno o más sustituyentes, son iguales o diferentes e independientemente hidroxilo, halógeno, sulfonamida, alquilo, -O-alquilo, arilo u -O-arilo.

En otro aspecto, el grupo terminal N puede ser un grupo acilo Ci - Ci7, donde Ci - Ci7 comprende un alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo lineal o ramificado, una cadena alquilo, arilo, heteroarilo, alqueno, alquenilo o aralquilo Ci - Ci7 lineal o ramificada o una cadena alquilo, arilo, heteroarilo, alqueno, alquenilo o aralquilo Ci - Ci7 lineal o ramificada N-acilada .

En otro aspecto, Y puede ser un hidroxilo, una amida o una amida sustituida con una o dos cadenas alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilo cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, alqueno, alquenilo o aralquilo Ci - Ci7 lineales o ramificadas.

La invención por lo tanto proporciona en otro aspecto un péptido cíclico de fórmula (VII) como se define anteriormente, pero donde Xaa4 es D-Phe, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquil ( C1 -C10 ) -halo, alquilo ( C1 -C10 ) , alcoxi ( C1 -C10 ) , alquil ( C1 -C10 ) tio, arilo, ariloxi, nitro, nitrilo, sulfonamida, amino, amino monosustituido, amino disustituido, hidroxi, carboxi y alcoxi-carboniIcxaa5 es un L- o D- isómero de Arg, Lys, Orn, Dab o Dap; y Xaa7 es un L- o D- isómero de Trp, Nal 1 o Nal 2.

En lo anterior, en un aspecto Xaa3 puede ser un isómero L o D de His, y en otro aspecto Z puede ser un grupo acilo Ci -C17 y Xaa1 puede ser un isómero L o D de Nle.

En lo anterior, y en la fórmula (I) , Pro sustituido puede ser, por ejemplo, Hyp, Hyp(Bzl) , Pro(4-Bzl) y Pro(4-NH2) .

Los péptidos abarcados por las fórmulas (I) a (VII) contienen uno o más elementos asimétricos, por ejemplo, centros estereogénicos , ejes estereogénicos y similares, de forma tal que los péptidos abarcados por la fórmula (I) pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas . Se pretende que la presente abarque, tanto para los péptidos descritos de forma específica como genérica, incluidos los péptidos abracados por las fórmulas (I) a (VI), todas las formas de isómeros en todos los centros quirales u otros centros isoméricos, incluidos enantiómeros y diastereómeros . Los péptidos de la invención tienen cada uno centros quirales múltiples, y pueden usarse como una mezcla racémica o una mezcla enantioméricamente enriquecida, aparte del uso de los péptidos de la invención en preparaciones enantiopuras . Típicamente, los péptidos de la invención se sintetizarán con el uso de reactivos quiralmente puros, por ejemplo, L- o D- aminoácidos específicos, utilizando reactivos, condiciones y métodos de forma tal de mantener la pureza enantiomérica, pero es posible y se contempla, que puedan prepararse mezclas racémicas. Estas mezclas racémicas pueden separarse opcionalmente usando técnicas bien conocidas y puede usarse un enantiómero individual solo. En -casos y bajo condiciones específicas de temperatura, los disolventes y el pH donde pueden existir péptidos en formas tautoméricas, se contempla que cada forma tautomérica esté incluida dentro de la invención tanto si existe en forma equilibrada o predominantemente en una forma. Por consiguiente, un único enantiómero de un péptido de la fórmula (I), que es una forma ópticamente activa, puede obtenerse mediante síntesis asimétrica, síntesis a partir de precursores ópticamente puros o mediante resolución de los racematos .

Asimismo, la invención pretende incluir los profármacos de los péptidos presentes, los cuales al ser administrados se someten a una conversión química mediante procesos metabólicos antes de convertirse en péptidos farmacológicamente activos. En general, estos profármacos serán derivados funcionales de los péptidos presentes, que se convierten fácilmente in vivo en un péptido de fórmula (I) a (VII) . Los profármacos son un compuesto covalentemente ligado, que libera el fármaco péptido original activo de fórmula (I) a (VII) in vivo. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los ejemplos típicos de profármacos tienen grupos protectores biológicamente lábiles en una fracción funcional, como por ejemplo mediante esterificación de funciones hidroxilo, carboxilo o amino. Por lo tanto, a modo de ejemplo y no taxativo, un profármaco incluye péptidos de fórmula (I) donde se emplea una forma de forma de profármaco de éster como, por ejemplo, ésteres de alquilo inferiores de un grupo R de fórmula (I), por ejemplo donde R es -OH, cuyos ésteres alquilo inferiores pueden incluir de 1-8 carbonos en un radical alquilo o ésteres aralquilo que tienen de 6-12 carbonos en un radical aralquilo. En términos generales, los profármacos incluyen compuestos que pueden oxidarse, reducirse, aminarse, desaminarse, hidroxilarse, deshidroxilarse, hidrolizarse, deshidrolizarse, alquilarse, desalquilarse, acilarse, desacilarse, fosforilarse o desfosforilarse para producir un fármaco activo péptido original de fórmula (I) in vivo.

El objeto de la invención también puede incluir péptidos que son idénticos a los mencionados de la fórmula (I) a (VI) , salvo por el hecho que uno o más átomos ilustrados de la fórmula (I) a (VI) se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o número atómico encontrada con frecuencia en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de .hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180 y 170, respectivamente. Los péptidos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de estos compuestos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos, por ejemplo, 3H y 14C, pueden tener uso en una variedad de ensayos, por ejemplo en ensayos de distribución del tejido de sustrato y/o fármaco. La sustitución con isótopos más pesados, por ejemplo, sustitución con uno o más átomos de hidrógeno con deuterio (2H) , puede proporcionar ventajas farmacológicas en algunos casos, incluida estabilidad metabólica aumentada. Los péptidos isotópicamente marcados de fórmula (I) a (VI) pueden prepararse en general mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo marcado no isotópicamente . 8.0 Pruebas y ensayos empleados en la evaluación de los péptidos de la presente invención.

Los péptidos específicos del receptor de la melanocortina de la presente invención pueden someterse a prueba mediante una variedad de sistemas de ensayo y modelos animales para determinar el enlace, el estatus funcional y la eficacia. 8.1 Ensayo de inhibición competitiva usando [I125]- NDP-a-MSH.

Se llevó a cabo un ensayo de inhibición competitiva usando homogenatos de membrana preparados a partir de células HEK-293 que expresan hMCR-la o hMCR-4 recombinante (en cada caso donde el prefijo h se refiere a un humano) , o alternativamente homogenatos de membrana a partir de células de melanoma de ratones B16-F10 que contienen MCR-1 murino endógeno. En los ejemplos que siguen, todos los valores MCR-1 yMCR-4 pertenecen a receptores recombinantes humanos, salvo se especifique de otro modo. Los ensayos se llevaron a cabo placas de fondo redondeado de polipropileno de 96 pocilios (VWR número de catálogo 12777-030) . Los homogenatos de membrana se incubaron con 0,1 nM [I125]-NDP-OÍ- SH (Perkin Elmer) y concentraciones en aumento de péptidos de prueba de la presente invención en tampón que contiene 25 mM HEPES de tampón (pH 7,5) con 100 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 0,3 mM 1 , 10-fenantrolina y 0,2% de albúmina de suero bovino. Después de la incubación durante 90 minutos a 37 °C, la mezcla de ensayo se filtró en placas GF/B Unifilter (Perkin-Elmer número catálogo 6005177) y se lavó con 3 mL en tampón congelado por pocilio. Los filtros se secaron con aire y se agregaron 35 de cóctel de centelleo en cada pocilio. Las placas se contaron en un contador Microbeta para radioactividad ligada. No se midió ninguna unión específica por inhibición de unión de [I125] -NDP-OÍ-MSH en presencia de 1 µ? NDP-a-MSH . La unión específica máxima (100%) se definió como la diferencia en radioactividad (cpm) ligada a las membranas celulares en ausencia y presencia de 1 µ? NDP-OÍ-MSH. Cada ensayo se llevó a cabo en duplicado y se describen los valores medios reales, con los resultados inferiores a 0% informados como 0%. Los valores Ki para los péptidos de la presente invención se determinaron usando software de cálculo de ajuste a la curva Graph-Pad Prism®. 8.2 Ensayo de actividad agonista.

La acumulación de cAMP intracelular se examinó como una medida de la capacidad de los péptidos de la presente invención para producir una respuesta funcional en una línea celular de melanoma humano, HBL, que expresa hMCR-1 (véanse Kang, L., et al., "A selective small molecule agonist of melanocortin-1 receptor inhibits lipopolysaccharide-induced cytokine accumulation and leukocyte infiltration in mice, " J. Leuk. Biol . 80:897-904 (2006)) o células HEK-293 que expresan h CR-4. Las células HBL confluentes que expresan células hMCR-1 o HEK-293 que expresan hMCR-4 recombinante se separaron de las placas de cultivo mediante incubación en tampón de disociación celular libre de enzimas. Las células dispersas se suspendieron en solución salina balanceada de Earle que contenía 10 mM HEPES (pH 7,5), 1 mM MgCl2, lmM glutamina, 0,5% albúmina y 0,3 mM 3-isobutil-l-metil-xantina (IBMX) , un inhibidor fosfodiesterasa . Las células se colocaron en placas de 96 pocilios a una densidad de 0,4 x 105 células por pocilio para células HBL y 0,5 x 105 células por pocilio para células HEK-293 y se preincubaron durante 10 minutos. Las células se expusieron durante 15 minutos a 37° C a los péptidos de la presente invención disueltos en DMSO (concentración final de DMSO al 1%) en un intervalo de concentración de 0,05 - 5000 nM en un volumen de ensayo total de 200 µL. Se usó NDP-a-MSH como el agonista de referencia. Los niveles cAMP se determinaron mediante un sistema de ensayo a base de células cAMP HTRF® de Cisbio Bioassays utilizando anti-cAMP marcadas criptato y cAMP marcadas d2, con placas leídas en un lector de placas Perkin-Elmer Víctor a 665 y 620nM. El análisis de datos se llevó a cabo mediante análisis de regresión no lineal con software Graph-Pad Prism®. Los valores de eficacia máxima (Emax) se determinaron para cada péptido de prueba de la presente invención, en comparación con los alcanzados por el agonista NDP-a-MSH de la melanocortina de referencia. 9.0 Ejemplos.

Se sintetizaron los péptidos de las siguientes estructuras y se determinaron los valores MCR-1 y MCR-4 Ki medios de la forma indicada. Todos los valores Ki se determinaron usando [I125] -NDP- -MSH. Todos los resultados se expresan en nM salvo para los valores En,ax, que son valores porcentuales. Los péptidos con la secuencia primaria referida se sintetizaron y purificaron de la forma descrita en la Sección 5 anterior, teniendo el péptido resultante la estructura indicada. Después de la síntesis y purificación, cada péptido se sometió a prueba de la forma descrita en la Sección 8 anterior, obteniendo los resultados indicados. 9.1 Ac-Nle-ciclo(Glu-His-D-Phe-Arg-Lys) -Trp-NH2 ( SEQ Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 45 MC-1 Ki (promedio) 0, 01 (promedio; cAMP HBL) 0, 007 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 97% 9.2 Ac-Nle-ciclo(Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) -Trp-NH2 ¡SEQ Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 110 MC-1 Ki (promedio) 0, 012 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0, 006 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 95% 9.3 Ac-Nle-cicIo (Glu-His-D-Phe-Arg-Dap) -Trp-NH2 (SEQ ID NO:6) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 358 MC-1 Ki (promedio) 0,04 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,008 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 91% MC-4 Ki (promedio) 1325 C-1 Ki (promedio) 2 C-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,195 MC-1 En,aX (promedio; cAMP HBL) 88% 9.5 Ac-Nle-ciclo(Cys-His-D-Phe-Arg-Cys) -Trp-NH2 (SEQ Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 540 MC-1 Ki (promedio) 0,35 MC-1 EC50 (promedio MC-1 Emax (promedio 9.6 Ac-Nle-ciclo(Glu-His-D-Phe-Arg-Orn) -Trp-NH2 (SEQ ID NO: 9) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 295 MC-1 Ki (promedio) 0,07 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,014 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 91% MC-4 Ki (promedio) 33 C-1 Ki (promedio) 0,55 MC-1 ECso (promedio; cA P HBL) 0,025 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 93% 9.8 Ac-Nle-ciclo (Glu-His-Phe-Arg-Dab) -Trp-NH2 (SEQ Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 2 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,052 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 88% 9.9 Ac-Nle-ciclo (Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) -D-Nal 1-NH2 (SEQ ID NO:12) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 2 MC-1 Ki (promedio) 0,1 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0, 008 MC-1 Emax (promedio; CAMP HBL) 73% Ac-Nle-ciclo(Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) -Nal 2-NH2 Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 3 MC-1 Ki (promedio) 0,01 MC-1 EC50 (promedio; cA P HBL) 0,004 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 83% 9.11 Ac-Nle-ciclo (Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) -D-Nal 2-NH2 Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 0,095 MC-1 Ki (promedio) 0,02 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,005 MC-1 ?p,^ (promedio; CAMP HBL) 69% 9.12 Ac-D-Phe-cicIo(Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) -Trp-NH2 (SEQ ID NO: 15) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 535 MC-1 Ki (promedio) 0,35 MC-1 EC50 (promedio; cA P HBL) 0,015 MC-1 ?p,^ (promedio; cAMP HBL) 75% MC-4 Ki (promedio) 510 MC-1 Ki (promedio) 0,195 MC-1 EC50 (promedio; CAMP HBL) 0,01 MC-1 Emax (promedio; CAMP HBL) 75% 9.14 ciclo ( Suc-His-Phe-Arg-Dab) -Trp-NH2 (SEQ ID NO:17) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 310 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 31 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 80% 9.15 CH3-(CH2)2-C(=0)-ciclo(Glu-His-D-Phe-Arg-Dab)-Trp- EQ ID NO: 18) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 890 MC-1 Ki (promedio) 0,65 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,012 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 91% 9.16 CH3- (CH2) 3-C (=0) -ciclo (Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) -Trp- Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 365 C-1 Ki (promedio) 0,12 C-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,005 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 89% 9.17 CH3- (CH2) 4-C (=0) -ciclo (Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) -Trp- NH2 (SEQ ID NO:20) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 110 MC-1 Ki (promedio) 0,025 MC-1 EC50 (promedio; CAMP HBL) 0,004 MC-1 Emax (promedio; CAMP HBL) 90% 9.18 CH3- (CH2) 5-C (=0) -ciclo (Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) -Trp- Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 100 MC-1 Ki (promedio) 0,015 MC-1 ECso (promedio; cAMP HBL) 0,003 MC-1 Emax (promedio; CAMP HBL) 87% 9.19 ciclo-propanoil-ciclo(Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) -Trp- NH2 (SEQ ID NO:22) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 640 MC-1 Ki (promedio) 3 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,031 MC-1 ?p,^ (promedio; cAMP HBL) 83% Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 165 MC-1 Ki (promedio) 0,025 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,004 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 79% 9.21 ciclopentil acetil-ciclo (Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 93 MC-1 Ki (promedio) 0, 01 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,004 MC-1 Emax (promedio; CAMP HBL) 83 % 9.22 ciclohexil acetil-ciclo (Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) Trp-NH2 (SEQ ID NO: 25) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 63 MC-1 Ki (promedio) 0,01 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,004 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 85% Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 205 MC-1 Ki (promedio) 0,04 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,007 MC-1 En,ax (promedio; cAMP HBL) 82% 9.24 fenil propanoil-ciclo (Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) -Trp- Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 285 MC-1 Ki (promedio) 0,03 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,006 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 83% 9.25 Ac-Nle-ciclo (Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) -Ala-N¾ (SEQ ID NO: 28) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 7475 MC-1 Ki (promedio) 2 C-1 EC5o (promedio; cAMP HBL) 0,08 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 97% Ac-Nle-ciclo(Glu-His-D-Phe-Arg-Dap) -Trp-OH (SEQ Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 4700 MC-1 Ki (promedio) 1 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,107 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 81% .27 Ac-Nle-cido (Dab-His-D-Phe-Arg-Dab) -Trp-NH2 (SEQ : 30 ) LC(=0) -(CH2)2-C(=0)-l Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 380 MC-1 Ki (promedio) 0,015 MC-1 EC5o (promedio; cAMP HBL) 0,009 MC-1 En,ax (promedio; cAMP HBL) 92% .28 Ac-Nle-ciclo(Dap-His-D-Phe-Arg-Dap) -Trp-NH2 (SEQ :31) LC(=0)-(CH2)2-C(=0)J Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 680 C-1 Ki (promedio) 0,03 MC-1 EC5o (promedio; cAMP HBL) 0,007 MC-1 En,ax (promedio; cAMP HBL) 70% Ac-Nle-cicIo(Dab-His-D-Phe-Arg-Dap) -Trp-NH2 LC(=0)-(CH2)2-C(=0) -I Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 325 MC-1 Ki (promedio) 0,025 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,006 MC-1 E (promedio; cAMP HBL) 78% 9.30 Ac-Nle-ciclo(Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) -Nal 1-NH2 Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 0,75 MC-1 Ki (promedio) 0,005 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,002 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 72% 9.31 Ac-Nle-ciclo(Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) -Trp-OH (SEQ ID NO: 34) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 2 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,095 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 79% 9.32 Ac-Nle-ciclo(Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) -NH2 (SEQ ID Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 7 MC-1 EC50 (promedio; cA P HBL) 0,32 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 85% Ac-Nle-ciclo(Glu-His-D-Phe-Ala-Dab) -NH2 (SEQ Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 645 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 44 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 73% Ac-Nle-ciclo(Glu-His-D-Phe-Gly-Dab) -Trp-NH2 Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 9 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 4 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 59% .35 Ac-Nle-cicIo(Glu-His-D-Phe-Ala-Dab) -Trp-NH2 (SEQ Ensayo Resultado C-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 0,8 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,115 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 72% 9.36 Ac-Nle-ciclo(Glu-Ala-D-Phe-Arg-Dab) -Trp-N¾ (SEQ Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 455 MC-1 Ki (promedio) 4 MC-1 EC50 (promedio; CAMP HBL) 0,21 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 86% 9.37 Ac-Nle-ciclo(Glu-Arg-D-Phe-Arg-Dab) -Trp-NH2 ( SEQ ID NO: 40) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 20 C-1 Ki (promedio) 0,014 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,003 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 100% .38 Ac-Nle-ciclo(Glu-Cit-D-Phe-Arg-Dab) -Trp- H2 (SEQ Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 98 MC-1 Ki (promedio) 0,45 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,065 MC-1 Emax (promedio; CAMP HBL) 97% 9.39 Ac-Nle-ciclo(Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) -Lys- H2 (SEQ Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 7375 MC-1 Ki (promedio) 2 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,175 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 91% 9.40 Ac-Nle-ciclo(Glu-Lys-D-Phe-Arg-Dab) -Trp-NH2 ( SEQ ID NO: 43) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 95 MC-1 Ki (promedio) 0,04 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,006 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 108% Ac-Nle-ciclo(Glu-Dab-D-Phe-Arg-Dab) -Trp-NH2 Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 98 MC-1 Ki (promedio) 0, 05 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0, 008 MC-1 Emax (promedio; CAMP HBL) 108% 9.42 Ac-Nle-ciclo(Glu-Orn-D-Phe-Arg-Dab) -Trp- H2 (SEQ Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 45 MC-1 Ki (promedio) 0,015 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,002 MC-1 (promedio; cAMP HBL) 109% 9.43 Ac-Nle-ciclo(Dap-His-D-Phe-Arg-Dab) -Trp-NH2 ( SEQ ID NO: 46) LC(=0)-(CH2)2-C(=0)-I Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 860 MC-1 Ki (promedio) 0,065 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,016 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 85% Ac-Nle-ciclo(Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) -NH2 (SEQ ID Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 7 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,32 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 85% .45 Ac-Nle-ciclo(Glu-His-D-Phe-Ala-Dab) (SEQ ID Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 645 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 44 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 73% 9.46 Ac-Nle-ciclo(Glu-His-D-Phe-Dab) - H2 (SEQ ID : 9) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 C-1 Ki (promedio) 10000 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) NA MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 51% 9.47 Ac-Nle-cicIo(Glu-His-D-Phe-Gly-Dab) -Trp-NH2 ( SEQ Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 9 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 4 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 59% 9.48 Ac-Nle-ciclo (Glu-His-D-Phe-Ala-Dab) -Trp-NH2 (SEQ Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 0,8 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,115 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 72% 9.49 Ac-Nle-ciclo (Glu-Ala-D-Phe-Arg-Dab) -Trp-NH2 ( SEQ ID NO: 52) Resultado MC-4 Ki (promedio) 455 MC-1 Ki (promedio) 4 C-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,21 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 86% 9.50 Ac-Nle-ciclo (Glu-Arg-D-Phe-Arg-Dab) -Trp-NH2 ;SEQ Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 20 MC-1 Ki (promedio) 0, 014 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0, 003 MC-1 Eraax (promedio; cAMP HBL) 100% 9.51 Ac-Nle-ciC-Zo(Glu-Cit-D-Phe-Arg-Dab) -Trp-NH2 (SEQ ID NO:54) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 98 MC-1 Ki (promedio) 0,45 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,065 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 97% .52 Ac-Nle-ciclo(Glu-His-D-Phe-Arg-Dab) -Lys- H2 (SEQ Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 7375 MC-1 Ki (promedio) 2 MC-1 EC50 (promedio; CAMP HBL) 0,175 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 91% Ac-Nle-ciclo(Glu-Lys-D-Phe-Arg-Dab) -Trp-NH2 (SEQ Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 95 MC-1 Ki (promedio) 0, 04 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0, 006 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 108% 9.54 Ac-Nle-cicIo(Glu-Dab-D-Phe-Arg-Dab) -Trp-NH2 (SEQ Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 98 C-1 Ki (promedio) 0,05 C-1 EC50 (promedio; cA P HBL) 0,008 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 108% 9.55 Ac-Nle-cicIo(Glu-Orn-D-Phe-Arg-Dab) -Trp-NH2 ( SEQ ID NO:58) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 45 MC-1 Ki (promedio) 0, 015 MC-1 EC50 (promedio; CAMP HBL) 0,002 MC-1 Emax (promedie- CAMP HBL) 109% 9.56 Ac-Nle-ciclo(Glu-Orn-D-Phe-Arg-Dab) -NH2 (SEQ ID Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 3625 C-1 Ki (promedio) 4 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,5 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 102% 9.57 Ac-Nle-ciclo(Glu-0rn-D-Phe(2-Cl) -Arg-Dab) - H2 Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 30 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 1 MC-1 En,ax (promedio; cAMP HBL) 88% 9.58 Ac-Nle-cicIo(Glu-Orn-D-Phe(3-Cl) -Arg-Dab) -NH2 (SEQ ID NO: 61) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 35 C-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 2 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 86% 9.59 Ac-Nle-cicIo(Glu-Orn-D-Phe(4-Cl) -Arg-Dab) -NH2 Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 1235 MC-1 Ki (promedio) 2 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,1 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 100% 9.60 Ac-Nle-ciclo (Glu-Orn-D-Phe (2-F) -Arg-Dab) - ¾ ( SEQ Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 18 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,8 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 95% 9.61 Ac-Nle-cicIo(Glu-Orn-D-Phe (4-F) -Arg-Dab) -NH2 (SEQ ID NO:64) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC- 1 Ki (promedio) 20 C- 1 EC50 (promedio; CAMP HBL) 1 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 102 % 9 . 62 Ac-Nle-ciclo(Glu-Orn-D-Phe ( 3 , -F) -Arg-Dab) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 40 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 1 MC-1 En,ax (promedio; cAMP HBL) 97% 9.63 Ac-Nle-ciclo(Glu-Orn-D-Phe(4-Me) -Arg-Dab) -NH2 Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 3 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,076 MC-1 ?p,^ (promedio; cAMP HBL) 96% 9.64 Ac-Nle-ciclo(Glu-Orn-D-Phe (4-OMe) -Arg-Dab) - H2 (SEQ ID NO: 67) Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 2 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 0,12 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 99% 9.65 Ac-Nle-ciclo (Glu-Pro-D-Phe-Arg-Dab) -NH2 (SEQ ID Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 10000 MC-1 Ki (promedio) 2250 MC-1 EC50 (promedio; cAMP HBL) 332 MC-1 Emax (promedio; cAMP HBL) 102% .66 Ac-Nle-ciclo(Glu-Pro-D-Phe-Arg-Dab) -Trp-NH2 Ensayo Resultado MC-4 Ki (promedio) 185 MC-1 Ki (promedio) 3 MC-1 EC5o (promedio; cAMP HBL) 0,18 MC-1 ?-,^ (promedio; cAMP HBL) 97% Si bien la invención se ha descrito en detalle haciendo particular referencia a estas realizaciones preferidas, otras realizaciones pueden alcanzar los mismos resultados. Las variaciones y modificaciones de la presente invención serán evidentes para los entendidos en la técnica y se pretende que todas estas modificaciones y equivalencias se encuentren cubiertas. La totalidad de las definiciones de todas las referencias, solicitudes, patentes y publicaciones citadas anteriormente se incorporan a la presente a modo de referencia.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un peptido cíclico de fórmula incluidos todos los enantiómeros , estereoisómeros o diastereoisómeros de este, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, donde : Ri es -H, -NH-Rio, -NH-Rio-Rn o -NH-Ru; R2 es -CH- o -N-; R3 es -H, -CH3 o -CH2-, y si es -CH2- forma con R4 un anillo de estructura general R es -H, -(CH2)Z- si R3 es -CH2-, y si es -(CH2)Z-forma el anillo con R3, donde cualquier H en -(CH2)Z- está opcionalmente sustituido con R12, o R4 es - (CH2)„-Ri3- (CH2)W-Ri4, donde cualquier H en una de las (CH2)W está opcionalmente sustituido con - (CH2 ) W-CH3 ,· R5 es - (CH2)W-R15; R6 es -H, -CH3 o -CH2-, y si es -CH2- forma con R7 un anillo de estructura general R7 es -(CH2)2- si R6 es -CH2-, y si es -(CH2)Z- forma el anillo con R6, o R7 es -(CH2)W-Ri6; R8 es -R17-R18 o -Ría; R9 es -(CH2)x-C(=0)-NH-(CH2)y-, -(CH2)x-NH-C(=0) -(CH2)y-, - ( CH2 ) x-C (=0) - ( CH2 ) z -C (=0) - ( CH2 ) y- , -(CH2)x-C(=0) - H-C(=0) - (C¾)y-, - ( CHa ) x-NH-C ( =0) -NH- ( CH2 ) y- , -(CHa)x-NH-C(=0)-(CH2)z-C(=0)-NH-(CHa)y-, o -(CH2)x-S-S-(CH2)y-; Rio es de uno a tres residuos de aminoácidos; R11 es H o un grupo acilo Ci - C17, donde el Ci -C17 comprende un alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo lineal o ramificado; R12 se encuentra presente opcionalmente, y si se encuentra presente es en cada caso independientemente -R13 - (CH )W-Ri4; R13 se encuentra presente opcionalmente, y si se encuentra presente es en cada caso independientemente -0-, -S-, -NH-, -S(=0)2-, -S(=0)-# -S(=0)2-NH-, -NH-S(=0)2-, -C(=0)-, -C(=0) -0-, -0-C(=0)-, -NH-C(=0)-0-, -0-C(=0) -NH-, -NH-C(=0)-, o -C (=0) -NH-; Ri4 es en cada caso independientemente -H, -CH3< -N(Ri9a) (R19b) , -NH-(CH2)z-N(Ri9a) (R19b) , - H-CH(=NH)-N(Ri9a) (Ri9b) , -NH-CH ( =0) -N (Ri9a) (R19b) , -0(Ri9a), -(Rl9a) (Rl9b) , -S(=0)2(Ri9a) , -C ( =0 ) -0 (Ri9a) , donde cualquier anillo en Ri4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en el anillo, y cuando se encuentran presentes uno o más sustituyentes, son iguales o diferentes e independientemente hidroxilo, halógeno, sulfonamida, alquilo, -0-alquilo, arilo, -0-arilo, C(=0)-OH, o C(=0)-N(R19a) (Ri9b) ; Ris es fenilo, naftilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquil (Ci-Cio) -halo, alquilo (Ci-Cio), alcoxi (Ci-Cio) , alquil (Ci-Cio) tio, arilo, ariloxi, nitro, nitrilo, sulfonamida, amino, amino monosustituido , amino disustituido, hidroxi, carboxi y alcoxi-carbonilo; Ríe es -H, -N(Ri9a) (Ri9b) . -NH- (CH2) z-N(R19a) (R19b) , -NH-CH(=NH)-N(Ri9a) (Risb) , - H-CH(=0) -N(Riga) (Rigb) » -0(Ri9a) , una cadena alquilo Ci - C17 lineal o ramificada, -C(=0)-N(Ri9a) ( l9b) , -S(=0)2(Rl9a) - donde cualquier anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes opcionales en el anillo, y cuando se encuentran presentes uno o más sustituyentes, son iguales o diferentes e independientemente hidroxilo, halógeno, sulfonamida, alquilo, -O-alquilo, arilo, aralquilo, O-aralquilo u -O-arilo; R17 es de uno a tres residuos de aminoácidos; Ríe es -OH, -N(R19a) (Ri9b) , - N(R19a) (CH2)W- (Ci-C7) cicloalquilo, o -O- (CH2)„- (C1-C7) cicloalquilo; i9a y i9 son cada uno independientemente H o una cadena alquilo Ci - C4 lineal o ramificada; w es en cada caso independiente 0 a 5; x es 1 a 5; y es 1 a 5; y z es en cada caso independientemente 1 a 5. 2. El péptido cíclico de la reivindicación 1 donde R17 es un único residuo aminoácido de la fórmula donde R20 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en el anillo, y cuando uno o más se encuentran presentes, son iguales o diferentes e independientemente hidroxilo, halógeno, sulfonamida, alquilo, -O-alquilo, arilo u -0-arilo . 3. El péptido cíclico de la reivindicación 2 de fórmula ( II) : donde R2ia R2ib y R21C son independientemente en cada caso hidrógeno, halo, alquil (C1-C10) -halo, alquilo (C1-C10) , alcoxi (C1.-C10) , alquil (C1-C10) tio, arilo, ariloxi, nitro, nitrilo, sulfonamida, amino, amino monosustituido, amino disustituido, hidroxi, carboxi o alcoxi-carbonilo . 5. El péptido cíclico de la reivindicación 4 de fórmula (IV) : donde R22 es H o un alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo Ci - C9 lineal o ramificado . 6. El péptido cíclico de la reivindicación 5 de fórmula (V) : i87 12. Una composición farmacéutica que comprende un péptido cíclico o sal farmacéuticamente aceptable de este, de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable . 13. Un método para tratar una enfermedad, indicación, afección o síndrome mediado por el receptor de la melanocortina en un mamífero humano o no humano, que comprende la etapa de administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 12. 14. Un método para tratar una afección sensible a los cambios en la función del receptor de la melanocortina en un mamífero humano o no humano, que comprende la etapa de administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 12. 15. Un péptido cíclico de fórmula (VII): Z-Xaa^Xaa^Xaa^Xaa^Xaa^Xaa^Xaa7-^ (VII ) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: Z es H o un grupo terminal N; Xaa1 se encuentra opcionalmente presente, y si se encuentra presente es de uno a tres residuos de aminoácidos de isómero L o D; Xaa2 y Xaa6 son aminoácidos de isómero L o D donde la cadena lateral de estos comprende un puente cíclico; Xaa3 es L- o D-Pro, opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, sulfonamida, alquilo, -0-alquilo, arilo, alquilo-arilo, alquilo-O-arilo, alquilo-O-alquilo-arilo u -O-arilo, o Xaa3 es un isómero L o D de un aminoácido con una cadena lateral que incluye al menos una amina primaria, una amina secundaria, un alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, éter, sulfuro o carboxilo; Xaa4 es un aminoácido de isómero L o D con una cadena lateral que incluye fenilo, naftilo o piridilo, donde el anillo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquil (C1-C10) -halo, alquilo (C1-C10) , alcoxi (C1-C10 ) , alquil (C1-C10) tio, arilo, ariloxi, nitro, nitrilo, sulfonamida, amino, amino monosustituido, amino disustituido, hidroxi, carboxi y alcoxi-carbonilo; Xaa5 es L- o D-Pro o Xaa5 es un aminoácido de isómero L o D con una cadena lateral que incluye al menos una amina primaria, una amina secundaria, guanidina, urea, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo o éter; Xaa7 se encuentra opcionalmente presente, y si se encuentra presente es de uno a tres residuos de aminoácidos de isómero L o D; e Y es un grupo terminal C. 16. El péptido cíclico de la reivindicación 15, donde Xaa4 es D-Phe, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquil (Ci-Cio) -halo, alquilo (Ci-Ci0) , alcoxi (Ci -Cío) , alquil (Ci-Cio) tio, arilo, ariloxi, nitro, nitrilo, sulfonamida, amino, amino monosustituido, amino disustituido, hidroxi, carboxi y alcoxi-carbonilo. 17. El péptido cíclico de la reivindicación 15, donde uno de Xaa2 y Xaa6 es un isómero L o D de Asp, hGlu o Glu y el otro de Xaa2 y Xaa6 es un isómero L o D de Lys, Orn, Dab o Dap. 18. El péptido cíclico de la reivindicación 15, donde cada Xaa2 y Xaa6 puede ser Cys, D-Cys, Pen o D-Pen. 19. El péptido cíclico de la reivindicación 15, donde Xaa1 es un aminoácido con una cadena lateral que incluye un alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo lineal o ramificado. 20. El péptido cíclico de la reivindicación 15, donde Xaa7 es un aminoácido con una cadena lateral que incluye al menos un arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en el anillo, y cuando se encuentran presentes uno o más sustituyentes, son iguales o diferentes e independientemente hidroxilo, halógeno, sulfonamida, alquilo, -O-alquilo, arilo u -O-arilo. 21. El péptido cíclico de la reivindicación 15, donde el grupo terminal N es un grupo acilo Ci - C17, donde Ci -Ci7 comprende un alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo lineal o ramificado, una cadena alquilo, arilo, heteroarilo, alqueno, alquenilo o aralquilo Ci - Ci7 lineal o ramificada o una cadena alquilo, arilo, heteroarilo, alqueno, alquenilo o aralquilo Ci - Ci7 lineal o ramificada N-acilada. 22. El péptido cíclico de la reivindicación 15, donde Y es un hidroxilo, una amida o una amida sustituida con una o dos cadenas alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilo cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, alqueno, alquenilo o aralquilo Ci - C17 lineales o ramificadas. 23. El péptido cíclico de la reivindicación 15, donde : Xaa4 es D-Phe, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquil (C1-C10) -halo, alquilo (C1-C10 ) , alcoxi (C1-C10) , alquil (C1-C10) tio, arilo, ariloxi, nitro, nitrilo, sulfonamida, amino, amino monosustituido, amino disustituido, hidroxi, carboxi y alcoxi-carbonilo; Xaa5 es un isómero L o D de Arg, Lys, Orn, Dab o Dap; y Xaa7 es un isómero L o D de Trp, Nal 1 o Nal 2. 24. El péptido cíclico de la reivindicación 23, donde Xaa3 es un isómero L o D de His. 25. El péptido cíclico de la reivindicación 23, donde Z es un grupo acilo Ci - C7 y Xaa1 es un isómero L o D de Nle.