KR20060014444A

KR20060014444A - 멜라노코르틴 수용체 4 (ｍｃ4) 작용제 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20060014444A
Application number: KR1020057024261A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 벤자민 플로라; 마크 루이스 헤이만; 쟌느 엘. 헤르텔; 한센 맥스웰 슝; 존 필립 메이어; 데이비드 리 스마일리; 리안 쩡 얀; 리안샨 장
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2003-06-19
Filing date: 2004-06-17
Publication date: 2006-02-15
Also published as: JP2006527773A; WO2005000339A8; TW200514791A; CA2530024A1; ECSP056236A; WO2005000339A2; MXPA05013951A; AU2004251616A1; EP1644023A2; EA200600055A1; NO20060259L; PE20050284A1; WO2005000339A3; AR044824A1; BRPI0410731A; CR8159A; US20070105759A1; IL171931A0

Abstract

본 발명은 MC4 수용체의 펩타이드 작용제에 관한 것으로, 비만, 당뇨병, 및 남성 및(또는) 여성 성기능장애와 같이 이 수용체의 활성화에 반응성을 가진 질병의 치료에 유용하다.

멜라노코르틴 수용체 4, 비만, 당뇨병, 성기능장애

Description

멜라노코르틴 수용체 4 (ＭＣ4) 작용제 및 그의 용도 {MELANOCORTIN RECEPTOR 4 (MC4) AGONISTS AND THEIR USES}

프로피오멜라노코르틴(POMC) 유전자는 31-36 kDa 프리-프로호르몬을 인코딩하며, 이로부터 7가지의 성숙한 펩타이드 호르몬을 유도한다. POMC 처리공정은 4가지의 독특한 멜라노코르틴 펩타이드, 즉, 부신피질자극호르몬(ACTH), 알파멜라닌세포자극호르몬(α-MSH), 베타멜라닌세포자극호르몬(β-MSH), 및 감마멜라닌세포자극호르몬(γ-MSH)을 생성하는 조직특유의 방식에 따라 발생한다.

이제까지는 5가지의 멜라노코르틴 수용체가 규명되었고, 여기서는 MC1, MC2, MC3, MC4, 및 MC5라고 명명하기로 한다. MC1은 1차 내생 리간드가 a-MSH이며, 색소침착과 관련되어 있다. MC2는 1차 내생 리간드가 ACTH이며, 스테로이드 형성과 관련되어 있다. MC2는 기타 멜라노코르틴 수용체와는 뚜렷하게 다르며, ACTH 또는 그 유사체 이외의 내생 또는 합성 MSH와의 상호작용은 예상되지 않는다(Schioeth et al., Life Sciences 59(10):797-801, 1996). MC5는 2가지의 1차 리간드, α-MSH 및 ACTH가 있는 것으로 생각되며, 외분비의 어메난드(Amenand) 피지선 지질 분 비와 관련되어 있다.

설치류와 인간에서 입수한 유전자 및 약리학적 자료를 비롯한 다양한 방식의 증거자료는 에너지 항상성 특히, 음식섭취 및 대사작용의 조절과 관련하여 MC4 수용체에 대한 역할을 뒷받침한다. 뇌에서의 MC4 수용체의 분포는 멜라노코르틴 매개성 섭식 행동에 대한 민감성을 강하게 보이고 있는 뇌의 해당 영역과 상호 연관이 크게 이루어져 있다 (MacNeil et al., Eur . J. Pharm . 440(2-3):141-57, 2002). 이외에도, MC4 수용체는 Mc4r -/- 마우스들이 비만하고, 또한 멜라노코르틴 MC4 수용체 유전자에 돌연변이를 가진 인간도 비만하다는 사실로 입증되는 바와 같이, 체중조절에 뚜렷이 개입하는 것으로 생각된다. 따라서, MC4 수용체 작용제는 비만 치료에 유용할 수 있다.

멜라노코르틴 수용체에 대한 선택적 펩타이드 작용제의 개발은 여러 가지 멜라노코르틴 수용체 하위타입과 그의 인지된 1차 리간드의 규명과 밀접하게 관련되어 있다 (상기 문헌). α-MSH는 13-아미노산 펩타이드로서, 4가지 멜라노코르틴 수용체, MC1 및 MC3-MC5의 비선택적 작용제이다. NDPα-MSH는 더욱 강력한 단백효소 내성은 있으나, 여전히 α-MSH의 비선택적 유사체이다.

α-NDP-MSH의 4-10개의 단편에서 유도되어 MTII로 알려진 락탐은 생체 내에서는 NDP-α-MSH보다 더욱 강력하기까지 하지만, 비선택적이다. D-Phe를 MTII의 D-(2')NaI로 대체함으로써, MC1 및 MC5 수용체에 대한 작용제인 MC3 및 MC4에 대한 고친화성 길항제를 얻는다. 이 펩타이드는 SHU9119로 알려져 있다.

디술피드 다리를 통해 고리화(환화)된 많은 펩타이드가 MC4 수용체 작용제이 지만, 몇가지는 MC3 수용체에 대해 보통 수준의 선택도를 가진 MC4 수용체 길항제이다. 펩타이드 HS014는 MC1 및 MC5 수용체에서 부분적 작용제인 반면, 펩타이드 HSO24는 MC1 및 MC3 수용체에서는 작용제 활성을 나타내지 않는다. 이외에도, PCT 공개번호 WO　00/35952에서는 MC4 작용제로서 효용성이 있는 디술피드 다리를 통해, 고리화된 특정 펩타이드를 공개하고 있다.

상기 등에서 언급한 진행과정에도 불구하고, 특별히 비만 치료용 의약품으로서 사용하기 위해 제약상 바람직한 선택성, 효력 그리고 효능을 가진 MC4 작용제에 대한 요구는 계속되고 있다. 특히, 임상적으로 바람직한 약리작용 및 안전성 프로파일을 가진 MC4 작용제는 더욱 큰 기대를 모으고 있다.

비만

비만, 그 가운데서도 특히 상체 비만은 미국만이 아니라 전세계적으로도 보편적 현상이며 잘 알려진 매우 심각한 공공의 건강문제이다. 최근의 통계자료에 따르면, 미국 인구의 25％와 캐나다 인구의 27％를 상회하는 수가 과체중 상태라고 한다 (Kuczmarski, Amer . J. of Clin . Nutr . 55:495S-502S, 1992; Reeder et al., Can. Med . Assn . J., 23:226-33, 1992). 상체 비만은 제2형 당뇨병에게 더욱 무서운 위험요인으로 밝혀져 있으며, 심혈관계 질환 및 암에 대해서도 역시 무서운 위협요소가 되고 있다. 비만에 대한 최근 의료비용의 추산을 살펴보면, 전세계적으로 $150,000,000,000에 달한다고 한다. 문제가 심각해질 대로 심각해져, 급기야는 공중위생국 장관이 미국사회에 만연하며 증가일로에 있는 지방과다증과의 전쟁을 시작하기에 이르렀다.

남성 및(또는) 여성 성기능장애

MC4 수용체는 기타 생리학적 기능, 즉, 정용동작(整容動作), 발기, 및 혈압조절과 같은 기능면에서도 나름의 역할을 담당하고 있는 것으로 보인다. ＂여성 성기능장애＂는 성욕 부족 및 관련 흥분장애, 오르가즘 억제현상, 윤활문제, 및 질경련과 같은 증세를 포함하며, 이들로 한정되는 것은 아니다.

＂발기부전＂은 포유동물 남성이 발기, 사정, 또는 이들 양자가 원활하지 못한 경우를 포함한 장애이다. 발기부전의 증상에는 발기 또는 발기상태의 유지불능, 사정불능, 조루 및 오르가즘 도달불능이 포함된다. 발기부전이 심해지는 것은 나이와 관련되는 경우가 많으며, 일반적으로는 신체상 질병에 기인하거나 약물치료의 부작용으로 발생한다. ＂임포텐스(impotence)＂는 이러한 일반적인 증상을 설명하기 위해 자주 사용하는 용어이다. 합성 멜라노코르틴 수용체 작용제는 심인성 발기부전을 앓고 있는 남성의 발기를 야기시키는 것으로 발견되었다 (Wessells et al., "Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study," J. Urol., 160:389-93, 1998). 뇌의 멜라노코르틴 수용체 활성화는 성적 흥분에 대한 정상적인 자극을 유발하는 것으로 나타난다. 남성 및(또는) 여성 성기능장애에 있어서 MC4 수용체의 개입에 대한 증거는 WO　00/74670에 상세히 소개되 어 있다.

당뇨병

당뇨병은 포유류의 포도당을 글리코겐으로 전환, 근육 및 간장세포에 저장하는 능력이 저하함에 따라, 혈중의 포도당 수준을 조절하는 능력의 약화로 발생하는 포유류의 질병이다. 제1형 당뇨병에 있어서, 이와 같이 포도당의 저장능력이 감소하는 현상은 인슐린 생산이 줄어든 데 그 원인이 있다. ＂제2형 당뇨병＂ 또는 "비인슐린 의존형 당뇨명(NIDDM)＂은 인슐린 자극 또는 주요 인슐린 민감성 조직, 근육, 간장, 및 지방조직의 포도당과 지질대사에 대한 조절효과에 대한 격심한 내성에 기인한 당뇨병의 한 형태이다. 이러한 인슐린 반응성에 대한 내성은 포도당 섭취, 산화 및 근육내저장의 불충분한 인슐린 활성화, 및 지방조직의 지방분해 및 포도당 생산에 대한 부적절한 인슐린 억제 및 간장내의 분비를 일으킨다. 이들 세포가 인슐린에 대한 과민성이 감소한 경우, 인체는 비정상적으로 높은 수준의 인슐린 생산을 통해 보상하려 하며, 고인슐린혈증을 유발한다. 고인슐린혈증은 고혈압 및 체중 증가와 관련이 있다. 인슐린은 인슐린 민감성 세포에 의한 혈중의 포도당, 아미노산 및 트리글리세라이드의 세포섭취 촉진과 관련이 있기 때문에, 인슐린 비민감성은 심혈관계 질병의 위험요인인 트리글리세라이드 및 LDL 수준의 상승을 야기할 수 있다. 고혈압, 체중 증가, 트리글리세라이드 및 LDL의 증가와 결합된 고인슐린혈증을 비롯한 증상의 집합은 X 증후군이라고 알려져 있다.

본 출원인들은 MC4 수용체에 대해 예기치 못할 수준의 고친화성과 기타 멜라노코르틴 수용체 하위타입 이상의, MC4 수용체에 대한 선택성을 가진 화합물을 발 견하였다.

본 발명은 하기 화학식 I로 나타낸 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.

식 중에서,

W는 Glu, Gln, Asp, Asn, Ala, Gly, Thr, Ser, Pro, Met, Ile, Val, Arg, His, Tyr, Trp, Phe, Lys, Leu, Cya이거나, 또는 존재하지 않으며,

R¹는 -H, -C(O)CH₃, -C(O)(CH₂)_1-4CH₃ _, -C(O)(CH₂)_1-4NHC(NH)NH₂, Tyr-βArg-, Ac-Tyr-β-hArg-, 글루코노일-Tyr-Arg-, Ac-디아미노부티릴-, Ac-디아미노프로피오닐-, N-프로피오닐-, N-부티릴-, N-발레릴-, N-메틸-Tyr-Arg-, N-글루타릴-Tyr-Arg-, N-숙시닐-Tyr-Arg-, R⁶-SO₂NHC(O)CH₂CH₂C(O)-, R⁶-SO₂NHC(O)CH₂CH₂C(O)Arg-, R⁶-SO₂NHCH₂CH₂CH₂C(O)-, C₃-C₇ 시클로알킬카르보닐, 페닐술포닐, C₈-C₁₄ 비시클릭 아릴술 포닐, 페닐-(CH₂)_qC(O)-, C₈-C₁₄ 비시클릭 아릴-(CH₂)_qC(O)-,

이며,

R²는 -H, -NH₂, -NHC(O)CH₃, -NHC(O)(CH₂)_1-4CH₃, NH-TyrC(O)CH₃, R⁶SO₂NH-, Ac-Cya-NH-, Tyr-NH-, HO-(C₆H₅)-CH₂CH₂C(O)NH-, 또는 CH₃-(C₆H₅)-C(O)CH₂CH₂C(O)NH-이며,

R³는 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬, NH₂-CH₂-(CH₂)_q-, HO-CH₂-, (CH₃)₂CHNH(CH₂)₄-, R⁶(CH₂)_q-, R⁶SO₂NH-, Ser, Ile,

이며,

q는 0, 1, 2, 또는 3이며,

R⁶은 페닐 또는 C₈-C₁₄ 비시클릭 아릴이며,

m은 1 또는 2이며,

n은 1, 2, 3, 또는 4이며,

R⁹는 (CH₂)_p 또는 (CH₃)₂C-이며,

p는 1 또는 2이며,

R¹⁰은 NH-이거나, 또는 존재하지 않으며,

R⁷는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 R⁴로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며,

R⁴는 H, C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 벤질, 또는 (C₆H₅)-CH₂-O-CH₂-이며,

R⁸는 페닐, X로 임의로 치환된 페닐 고리, 또는 시클로헥실이며,

X는 H, Cl, F, Br, 메틸, 또는 메톡시이며,

R¹¹는 -C(O) 또는 -CH₂이며,

R⁵는 -NH₂, -OH, 글리시놀, NH₂-Pro-Ser-, NH₂-Pro-Lys-, HO-Ser-, HO-Pro-Ser-, HO-Lys-, -Ser 알콜, -Ser-Pro 알콜, -Lys-Pro 알콜, HOCH₂CH₂-O-CH₂CH₂NH-, NH₂-Phe-Arg-, NH₂-Glu-, NH₂CH₂RCH₂NH-, RHN-, 또는 RO- 이며, 여기서 R은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며,

L은 -S-S- 또는 -S-CH₂-S-이다.

바람직한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 II로 나타낸 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.

식 중에서,

W는 단일 결합, Glu, Gln, Asp, Asn, Ala, Gly, Thr, Ser, Pro, Met, Ile, Val, Arg, His, Tyr, Trp, 또는 Phe이며,

R¹는 -H, -C(O)CH₃, -C(O)(CH₂)_1-4CH₃ _, -C(O)(CH₂)_1-4NHC(NH)NH₂, Tyr-βArg-, 글루코노일-Tyr-Arg-, Ac-Dab, Ac-Dap, N-숙시닐-Tyr-Arg-, N-프로피오닐, N-발레릴, N-글루타릴-Tyr-Arg, N-부티릴,

이며,

R²는 -H, -NH₂, -NHC(O)CH₃, -NHC(O)(CH₂)_1-4CH₃, 또는 -NH-TyrC(O)CH₃이며,

R³는 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ser, Ile,

이며,

q는 0, 1, 2, 또는 3이며,

m은 1 또는 2이며,

p는 1 또는 2이며,

R⁴는 H 또는 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며,

X는 H, Cl, F, Br, 메틸, 또는 메톡시이며,

R⁵는 -NH₂, -OH, 글리시놀, -Ser-Pro-NH₂, -Lys-Pro-NH₂, -Ser-OH, -Ser-Pro- OH, -Lys-Pro-OH-Arg-Phe-NH₂, -Glu-NH₂, -NHR 또는 -OR이고, 여기서 R은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.

또다른 실시태양에서, 본 발명은 R₂=Tyr, R₃=Arg, W=Glu, R₄=H, X=H, m=1, p=1, 및 R₅=NH₂의 조합을 제외한 상기 화학식 II로 나타낸 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 실시태양은 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.

식 중에서,

R¹는 -H, -C(O)CH₃, -C(O)(CH₂)_1-4CH₃ _, -C(O)(CH₂)_1-4NHC(NH)NH₂, Tyr-βArg-, Ac-Tyr-β-hArg-, 글루코노일-Tyr-Arg-, Ac-디아미노부티릴-, Ac-디아미노프로피오닐-, N-프로피오닐-, N-부티릴-, N-발레릴-, N-메틸-Tyr-Arg-, N-글루타릴-Tyr-Arg-, N-숙시닐-Tyr-Arg-, R⁶-SO₂NHC(O)CH₂CH₂C(O)-, R⁶-SO₂NHC(O)CH₂CH₂C(O)Arg-, R⁶- SO₂NHCH₂CH₂CH₂C(O)-, C₃-C₇ 시클로알킬카르보닐, 페닐술포닐, C₈-C₁₄ 비시클릭 아릴술포닐, 페닐-(CH₂)_qC(O)-, C₈-C₁₄ 비시클릭 아릴-(CH₂)_qC(O)-,

이며,

이며,

q는 0, 1, 2, 또는 3이며,

R⁶는 페닐 또는 C₈-C₁₄ 비시클릭 아릴이며,

m은 1 또는 2이며,

p는 1 또는 2이며,

X는 H, Cl, F, Br, 메틸, 또는 메톡시이며,

R⁵는 -NH₂, -OH, 글리시놀, NH₂-Pro-Ser-, NH₂-Pro-Lys-, HO-Ser-, HO-Pro-Ser-, HO-Lys-, -Ser 알콜, -Ser-Pro 알콜, -Lys-Pro 알콜, HOCH₂CH₂-O-CH₂CH₂NH-, NH₂-Phe-Arg-, NH₂-Glu-, NH₂CH₂RCH₂NH-, RHN-, 또는 RO-이며, 여기서 R은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.

본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 W가 Glu 또는 단일 결합 (즉, 없음)이고, R⁴가 H 또는 CH₃이며, X가 H, Cl, F, 또는 Br이며, R⁵가 NH₂ 또는 OH인 상기 화학식 III의 화합물이다.

바람직한 실시태양은 W가 Glu이거나 또는 존재하지 않으며, R¹이 H-, AC-, Arg-, Ac-Arg-, 또는 Ac-D-Arg-이며, m이 1 또는 2이며, p가 1이며, R⁵가 NH₂ 또는 OH인 상기 화학식 III의 화합물이다.

본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 W가 존재하지 않으며, R¹이 Ac-이며, m이 2이며, p가 1이며, R⁵가 NH₂인 상기 화학식 III의 화합물을 포함한다.

본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 W가 Glu이고, R¹이 Ac-Arg-이며, m이 1이며, p가 1이며, R⁵가 NH₂인 상기 화학식 III의 화합물을 포함한다.

본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 W가 존재하지 않으며, R¹이 H이며, m이 2이며, p가 1이며, R⁵가 NH₂인 상기 화학식 III의 화합물을 포함한다.

본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 W가 존재하지 않으며, R¹이 Arg-이며, m이 2이며, p가 1이며, R⁵가 OH인 상기 화학식 III의 화합물을 포함한다.

본 발명의 가장 바람직한 실시태양은 W가 Glu이며, R¹이 Ac-D-Arg-이며, m이 1이며, p가 1이며, R⁵가 NH₂인 상기 화학식 III의 화합물을 포함한다.

본 발명은 하기 표에 일람된 화합물을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명 범위내의 특정 화합물

번호	명칭
1	Ac-시클로[Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
2	Ac-Cya-Arg-시클로[Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
3	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
4	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Arg-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
5	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Asn-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
6	Ac-시클로[Cys-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
7	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
8	Ac-시클로[Cys-Gln-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
9	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Gln-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH
10	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Gln-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OMe
11	Tyr-Arg-시클로[Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
12	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
13	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-His-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
14	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
15	Ac-시클로[Cys-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
16	Ac-시클로[Cys-Lys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
17	N-메틸-Tyr-Arg-시클로[Cys-Met-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
18	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Met-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
19	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Phe-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
20	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Pro-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
21	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Ser-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
22	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Thr-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
23	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Trp-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
24	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Tyr-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
25	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
26	Ac-Arg-시클로[Cys-Cya-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
27	Ac-D-Arg-시클로[Cys-Cya-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
28	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Cya-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
29	시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
30	Ac-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂

31	Ac-시클로[Cys-Glu-His-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
32	Ac-시클로[Cys-Glu-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
33	Ac-시클로[Cys-Glu-His-(4-Br-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
34	Ac-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
35	Ac-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Lys-Pro-NH₂
36	Ac-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Ser-Pro-NH₂
37	N-프로피오닐-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
38	N-부티릴-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
39	N-발레릴-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
40	3-구아니디노프로피오닐-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
41	4-구아니디노부티릴-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
42	5-구아니디노발레릴-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
43	Ac-디아미노프로피오닐-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
44	Ac-디아미노부티릴-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
45	Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH
46	D-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
47	Ac-D-Arg-시클로[Cys-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
48	Ac-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
49	Ac-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH
50	Ac-Arg-시클로[Cys-Glu-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
51	Ac-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
52	Ac-D-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
53	Ac-D-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH
54	Ac-hArg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
55	Ac-Cit-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
56	Ac-Cit-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
57	Ac-Leu-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
58	Ac-Lys-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
59	Ac-Lys(ipr)-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
60	Ac-nLeu-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
61	Ac-nLeu-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Ser-Pro-NH₂
62	Ac-Orn-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
63	Ac-Val-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
64	N-(2-나프탈렌술포닐)-D-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
65	N-(2-나프탈렌술포닐아미노-4-옥소-부티릴)-D-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂

66	3-(4-히드록시페닐)프로피오닐-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
67	3-(4-메틸벤조일)프로피오닐-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
68	Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
69	Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH
70	Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH-(CH₂)₆-NH₂
71	Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Glu-NH₂
72	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
73	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH
74	N-숙시닐-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
75	N-글루타릴-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
76	N-글루타릴-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH
77	글루코노일-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
78	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys] 알콜
79	Ac-Tyr-D-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
80	Ac-Tyr-Arg-시클로[D-Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
81	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
82	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
83	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
84	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
85	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
86	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
87	Ac-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
88	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
89	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-(4-Br-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
90	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-(4-Br-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
91	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-(4-Br-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
92	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-(4-Me-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
93	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-(4-OMe-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
94	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-(4-OMe-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
95	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-(4-OMe-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
96	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(3-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
97	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(5-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
98	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(5-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
99	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-벤질-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
100	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-벤질-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂

101	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Bom-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
102	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-피라졸릴-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
103	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
104	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
105	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(2-피라진-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
106	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(β-(1,2,4-트리아졸-3-일))-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
107	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(β-(1,2,4-트리아졸-3-일))-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
108	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(β-((1-벤질)-1,2,4-트리아졸-3-일))-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
109	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(β-((1-벤질)-1,2,4-트리아졸-3-일))-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
110	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(β-(2-푸릴)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
111	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(β-(티엔-2-일)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
112	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(β-(1,3-티아졸-4-일)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
113	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(β-(피리딘-4-일)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
114	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-글리시놀
115	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-2-(2-아미노에톡시)에탄올
116	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Ser 알콜
117	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH-(CH₂)₆-NH₂
118	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Glu-NH₂
119	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Ser-Pro-NH₂
120	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Ser-Pro 알콜
121	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Lys-Pro-NH₂
122	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Lys-Pro 알콜
123	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Arg-Phe-NH₂
124	Ac-Tyr-Cit-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
125	Ac-Tyr-Cit-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
126	Ac-Tyr-hArg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
127	Ac-Tyr-(1-β-hArg)-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
128	Ac-Tyr-Lys-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
129	Ac-Tyr-Ser-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
130	Ac-Tyr-Val-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
131	N-숙시닐-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH
132	시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
133	시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH
134	시클로[hCys-His-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
135	시클로[hCys-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂

136	Ac-시클로[hCys-His-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
137	Ac-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
138	Ac-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH
139	Ac-시클로[hCys-His-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
140	Ac-시클로[hCys-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
141	N-시클로프로판카르보닐-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
142	N-시클로부탄카르보닐-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
143	N-시클로펜타카르보닐-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
144	N-시클로헥산카르보닐-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
145	N-헥사노일-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
146	N-벤조일-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
147	4-페닐부티릴-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
148	3-구아니디노프로피오닐-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
149	5-구아니디노발레릴-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
150	N-페닐술포닐-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
151	N-(2-나프탈렌술포닐)-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
152	N-(4-페닐술폰아미도-4-옥소-부티릴)-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
153	Arg-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
154	D-Arg-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
155	Arg-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH
156	Arg-시클로[hCys-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
157	Arg-시클로[hCys-(1-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
158	Ac-Arg-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
159	Ac-Arg-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
160	Ac-nLeu-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
161	페닐술포닐-Gly-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
162	Tyr-Arg-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
163	Tyr-Arg-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH
164	Ac-Tyr-Arg-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
165	Ac-Tyr-Arg-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH
166	Ac-Tyr-Arg-시클로[hCys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂
167	Ac-시클로[hCys-His-(β-시클로헥실-D-Ala)-Arg-Trp-Cys]-NH₂
168	Ac-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-페니실라민]-NH₂
169	Ac-시클로[hCys-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-페니실라민]-NH₂
170	N-헥사노일-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-페니실라민]-NH₂

171	N-시클로펜탄카르보닐-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-페니실라민]-NH₂
172	N-시클로헥산카르보닐-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-페니실라민]-NH₂
173	N-벤조일-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-페니실라민]-NH₂
174	4-페닐부티릴-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-페니실라민]-NH₂
175	N-페닐술포닐-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-페니실라민]-NH₂
176	(4-벤젠술폰아미드)부티릴-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-페니실라민]-NH₂
177	Ac-nLeu-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-페니실라민]-NH₂
178	N-페닐술포닐-Gly-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-페니실라민]-NH₂
179	시클로[3-티오프로피오닐-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH₂
180	시클로[Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH₂
181	시클로[Cys-His-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-hCys]-NH₂
182	시클로[Cys-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-hCys]-NH₂
183	Ac-시클로[Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH₂
184	Ac-시클로[Cys-His-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-hCys]-NH₂
185	Ac-시클로[Cys-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-hCys]-NH₂
186	Arg-시클로[Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH₂
187	Arg-시클로[Cys-His-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-hCys]-NH₂
188	Arg-시클로[Cys-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-hCys]-NH₂
189	Ac-Arg-시클로[Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH₂
190	Ac-Arg-시클로[Cys-His-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-hCys]-NH₂
191	Ac-Arg-시클로[Cys-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-hCys]-NH₂
192	Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH₂
193	Ac-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH₂
194	Arg-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH₂
195	Ac-Arg-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH₂
196	Ac-Tyr-Arg-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH₂
197	Ac-Tyr-Arg-시클로[hCys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH₂
198	Ac-시클로(S-CH₂-S)[Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂

본 발명의 바람직한 실시태양에는 화합물 번호 48, 52, 132, 137, 및 155가 포함된다. 화합물 번호 52 및 137으로 이루어진 군이 보다 바람직하다. 또다른 보다 바람직한 실시태양에는 화합물 번호 137이 포함되며, Ac-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂라는 명칭으로 표시된다. 본 발명의 가장 바람직한 실시태양에는 화합물 번호 52가 포함되며, Ac-D-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂라는 명칭으로 표시된다.

한 실시태양에서, 본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III으로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 염 유효량을 MC4 수용체의 작용화가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, MC4 수용체의 작용화 방법에 관한 것이다.

또다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 염의 제약상 유효량을 비만 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 비만 치료법에 관한 것이다.

또다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 염의 제약상 유효량을 당뇨병 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 당뇨병 치료법에 관한 것이다.

또다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 염의 제약상 유효량을 성기능장애 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 남성 및(또는) 여성 성기능장애 치료법에 관한 것이다.

또다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 염을 약제로서 사용하는 것에 관한 것이다.

또다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 염을 비만 치료용 약제를 제조할 때 사용하는 것에 관한 것이다.

또다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 염을 당뇨병 치료용 약제를 제조할 때 사용하는 것에 관한 것이다.

또다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 염을 성기능장애 치료용 약제를 제조할 때 사용하는 것에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 당뇨병 및 남성과 여성의 성기능장애의 치료 및 예방에 있어서도 효과적일 수 있다. 또한, 상기 화합물은 현재 이들 증상을 치료하는데 이용하는 화합물보다 더욱 호적한 안전성 프로파일과 관련있을 수 있다.

본 발명을 설명하기 위해 사용된 용어들은 본원에서 하기의 의미를 갖는다.

화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III으로 나타낸 화합물이 하나 이상의 키랄 치환기를 가지면, 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체 쌍은 당업자에게 알려진 방법 (예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화)으로 분리될 수 있으며, 각 쌍 중에서 개별 거울상 이성질체를 당업자에게 익숙한 방법을 사용하여 분리할 수 있다. 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 및 화학식 III의 화합물의 각 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

화학식 I, 화학식 II, 및 화학식 III의 특정 화합물은 서로 다른 안정한 배좌 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 분리될 수 있다. 비대칭 단일 결합 주위에서의 회전 제약, 예를 들어, 입체장애 또는 고리 스트레인으로 인한 비틀림 비대칭에 의해 상이한 이형태체를 분리할 수 있다. 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 및 화학식 III의 화합물의 각 형태 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

화학식 I, 화학식 II, 및 화학식 III의 특정 화합물은 양쪽성이온 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III 화합물의 각 양쪽성이온 형태, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본원에서 사용되는 "C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬"이란 완전히 포화되었고 비치환된, 1개 내지 4개의 탄소원자를 가진 직쇄 및 분지쇄 탄화수소를 의미한다. "C₃-C₇ 시클로알킬"은 3개 내지 7개의 탄소원자를 가진 포화되고 비치환된 탄화수소 고리를 지칭한다. "C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬"은 완전히 포화되었고 비치환되었으며, 또한 1개 이상의 "헤테로원자"를 함유하는, 1개 내지 4개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황이다. "C₃-C₇ 헤테로시클로알킬"은 또한 1개 이상의 "헤테로원자"를 함유하는, 3개 내지 7개의 탄소원자를 가진 포화되고 비치환된 탄화수소 고리를 지칭한다. C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C₃-C₇ 시클로알킬, C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 헤테로알킬, 및 C₃-C₇ 헤테로시클로알킬을 일반 개질제로 사용하여 카르보닐, 술포닐, 또는 술폰아미드와 같은 또다른 관능기에 대한 치환체의 부류를 설명할 수 있다. 예를 들어, "C₃-C₇ 시클로알킬카르보닐"은 카르보닐기와 결합하는 3개 내지 7개의 탄소원자를 가진 포화되고 비치환된 탄화수소 고리의 부류를 지칭한다.

"C₈-C₁₄ 비시클릭 아릴"은 나프탈렌과 같이, 8개 내지 14개의 탄소원자를 가진 2개 또는 3개의 탄화수소 고리가 접합된 것을 지칭한다. C₈-C₁₄ 비시클릭 아릴 고리계에는 1개 이상의 방향족 고리가 있다. "5원 내지 6원 헤테로아릴"은 5개 또는 6개의 원자를 가지며, 이들 중 1개 내지 4개의 원자가 헤테로원자인 모노시클릭 방향족 고리를 지칭한다. "8원 내지 14원 비시클릭 헤테로아릴" 고리는 8개 내지 14개의 원자, 1개 이상의 방향족 고리 및 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가진, 2개 또는 3개의 탄화수소 고리가 접합된 것을 지칭한다.

페닐, 벤질, 벤조일, C₈-C₁₄ 비시클릭 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 8원 내지 14원 비시클릭 헤테로아릴은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, -OH, 메톡시, 페닐, 벤질, 벤조일, 또는 벤질옥시메틸로 비치환 또는 치환될 수 있다. 또한, 페닐, 벤질, 벤조일, C₈-C₁₄ 비시클릭 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 8원 내지 14원 비시클릭 헤테로아릴을 일반 개질제로 사용하여 카르보닐, 술포닐, 또는 술폰아미드와 같은 또다른 관능기에 대한 치환체의 부류를 설명할 수 있다. 예를 들어, "C₈-C₁₄ 비시클릭 아릴술포닐"은 술포닐기에 결합하는 8개 내지 14개의 탄소원자를 가진 비시클릭 아릴 고리의 부류를 지칭한다.

변성 아미노산은 아미노산 및 그에 대한 변성을 괄호로 표시한다 (예, (4-Cl-D-Phe)는 페닐알라닌의 D-이성질체를 4-클로로에 의해 변성시킨 것임). 화학식 I, 화학식 II, 및 화학식 III에서 나타낸 잔기에 관해서, 단일 알파벳 명칭은 정의된 바와 같고, 이들 문자에 해당하는 단일 알파벳 아미노산을 지칭하지 않는다.

상기 3문자 약어 앞의 문자 "D", 예를 들어 "D-Phe"는 아미노산의 D-형태를 의미한다. 단일 알파벳 약어를 아미노산에 사용할 경우, "d"는 상기 알파벳 앞에서 아미노산의 D-형태를 나타낼 것이다 (예, dF = D-Phe).

"아미노 알콜"은 카르보닐기의 C-말단을 메틸기로 환원시킴으로써 변성된 아미노산이다. 아미노 알콜은 일반 명명법의 "Xaa 알콜"로 표시하며, Xaa는 카르보닐기가 제거된 특정 아미노산이다. 그 예로서, "Ser 알콜"은 H₂N-CH(CH₂OH)-COOH의 Ser 아미노산 구조와 달리 H₂N-CH(CH₂OH)-CH₂OH 구조를 갖는다.

본원에서 사용된 "단일 결합"은 명시한 위치에 아미노산을 함유하고 있지 않은 구조를 지칭한다. 이것을 사용하여, 아미노산이 해당 위치에 존재하지 않아서, 해당 위치의 한 쪽으로 인접한 카르보닐과 해당 위치의 나머지 한 쪽으로 인접한 아민이 상호 펩타이드 결합을 형성하고 있다는 것을 나타낸다.

"*"는 D- 및 L- 이성질체 둘 다 가능하다는 것을 의미한다.

"Ac"는 아세틸을 지칭한다 (즉, -C(O)CH₃).

"Orn"은 오르니틴을 지칭한다.

"hCys"는 호모시스테인을 지칭한다.

"hArg"는 호모아르기닌을 지칭한다.

"Lys(ipr)"은 리신(N-이소프로필)을 지칭한다.

"Cit"는 시트룰린을 지칭한다.

"nLeu"는 노르류신을 지칭한다.

"Me"는 메틸을 지칭한다.

"OMe"는 메톡시를 지칭한다.

"Cya"는 시스테인산을 지칭한다.

"Dap"는 디아미노프로피오닐을 지칭한다.

"Dab"는 디아미노부티릴을 지칭한다.

"MC4 작용제"는 MC4 수용체에 대해 친화성을 가진 화합물을 지칭하고, MC4 수용체를 함유하는 세포, 조직, 및 유기체에서 측정가능한 생물학적 활성을 초래한다. 이러한 활성을 측정하는 검정법은 당업계에 널리 알려져 있다.

"선택적"이라는 용어는 다른 수용체보다 특정 수용체에 대해 작용 선호도를 가진다는 것을 의미하며, 전체 세포, 조직, 또는 유기체에서의 수용체 활성을 실증하는 검정법에 근거하여 정량화될 수 있다. 선택성은 참고한 관련 수용체의 EC₅₀ 값을 비교함으로써 확인된다.

"제약상 허용가능한 염"이란 포유동물에게 실질적으로 비독성인 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 염을 지칭한다. 대표적인 제약상 허용가능한 염에는 본 발명의 화합물이 무기물 또는 유기산이나 유기 염기 또는 무기 염기와 반응함으로써 제조된 염이 포함된다. 이러한 염은 각각 산 부가 및 염기 부가 염으로 알려져 있다. 완전체로서의 염이 제약상 허용가능하고 반대이온이 바람직하지 않은 성질을 완전체로서의 염에 제공하지 않는 한, 본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 반대이온은 중요한 특성이 아니라는 것을 알 것이다.

제약기술백과사전 (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 편집자 James Swarbrick 및 James C. Boylan, Vol. 13 (1996), "Preservation of Pharmaceutical Products to Salt Forms of Drugs and Absorption")에 기술된 바와 같이 제약상 "산 부가 염"은 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태가 제약상 산과 반응함으로써 형성된 염이다. 특정 염의 형태로는 다음이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다: 아세테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 4-클로로벤젠술포네이트, 시트레이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, d-글루코네이트, d-글루쿠로네이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 2-히드록시에탄술포네이트, dl-락테이트, 말리에이트, d-말레이트, l-말레이트, 말로네이트, d-만델레이트, l-만델레이트, 메탄술포네이트, 1,5-나프탈렌디술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 포스페이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, d-타르트레이트, l-타르트레이트, 및 p-톨루엔술포네이트.

상기 제약기술백과사전에 기술된 바와 같이, 제약상 "염기 부가 염"은 화학식 I의 화합물의 유리 산의 형태가 제약상 염기와 반응함으로써 형성된 염이다. 특정 염의 형태로는 다음이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다: 칼슘, 디에탄올아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 리신, 마그네슘, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 및 트로메타민 (트리스, 트리즈마) 염.

"활성 성분"이란 용어는 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III으로 일반적으로 기술한 화합물 뿐만 아니라, 이러한 화합물의 염을 의미한다.

"제약상 허용가능한"이란 용어는 담체, 희석제, 부형제 및 염이 조성물의 기타 성분과 상용성이어야 하고, 그 수용자에게 임상적으로 해롭지 않다는 것을 의미한다. 본 발명의 제약 조성물은 널리 알려져 있고 용이하게 입수가능한 성분을 사용하여 알려진 절차에 의해 제조된다.

본원에서 사용되는 "치료"라는 용어는 일반적으로 받아들여지는 의미, 즉, 본원에 기술된 병리학적 증상, 또는 그 후유증을 완화, 개선, 관리, 예방, 방지, 억제, 지연, 중지, 또는 역전시키는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물로 치료하기에 유용한 질병, 장애 또는 증상에는 (1) 비만, (2) 당뇨병, 및 (3) 남성 및(또는) 여성 성기능장애가 포함된다.

"예방"이란 수용자에게 본원에서 기술한 임의의 병리학적 증상이 유발되거나 진행될 가능성을 감소시키는 것을 의미한다. "예방"이란 용어는 의학적 진단에 따라 판정된 특정한 병리학적 증상에 걸리기 쉬운 환자에게 특히 적용된다.

"제약상 유효량"이란 조직, 계, 또는 포유동물의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하고(하거나) 본원에서 기술한 증상을 치료할 수 있거나, MC3 및(또는) MC4 수용체를 작용화할 수 있는 화합물 또는 그의 염의 양을 의미한다. 대상체에게 투여되는 펩타이드의 "유효량" 또한 질환 또는 증상의 유형 및 심각성과 보편적인 건강, 나이, 성별, 체중 및 약물내성과 같은 대상체의 특성에 좌우될 것이다. 수용 환자의 담당의사는 관련 상황을 고려하여, 치료에 따른 투여량을 결정해야 한다.

제약상 유효량은 질병 또는 증상이 진행되기 쉬운 것으로 생각되는 환자에게 예방용으로 투여될 수 있다. 이러한 양은, 예방용으로 환자에게 투여되었을 때, 또한 매개된 증상을 예방하거나 그 심각성 정도를 경감시키는 데에도 효과적일 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용하는 투여 방법은 제한사항 없이 투여 경로, 수용자의 사전 병력, 치료 중인 병리학적 증상 또는 징후, 치료 중인 증상/징후의 심각성, 및 수용 환자의 나이와 성별을 비롯한 다양한 인자를 고려하여, 의학 또는 수의학 분야의 숙련인에 의해 선택된다. 그러나, 치료를 위한 투여량은 담당의사가 관련 상황을 고려하여 결정할 것이라는 것이 이해될 것이다.

일반적으로, 본 발명의 화합물의 1일 최소 유효 투여량은 약 0.01　mg을 초과할 것이다. 전형적으로는, 1일 최대 유효 투여량은 약 1000　mg를 초과하지 않을 것이다. 보다 바람직하게는, 1일 최소 유효 투여량은 약 0.05　mg 내지 50　mg일 것이고, 보다 더 바람직하게는, 0.1　mg 내지 10　mg일 것이다. 가장 바람직하게는, 본 발명에서 MC4R 작용제 펩타이드의 1일 최소 유효 투여량이 약 2　㎍/kg을 초과할 것이고, 약 20　㎍/kg을 초과하지 않을 것이다. 정확한 투여량은 의학 분야에서의 표준 지침에 따라 수용자에 대하여 "투여량 적정", 즉, 초기에는 화합물의 적은 투여량을 투여하고 목적하는 치료 효과가 관찰될 때까지 서서히 투여량을 증가시킴으로써 결정될 수 있다. 목적하는 투여량은 단일 투여량으로 또는 적절한 간격으로 투여하는 나눠진 투여량으로 제시될 수 있다.

"포유동물"은 분류학상 포유류 강의 구성원인 각 동물이다. 포유류 강에는 인간, 원숭이, 침팬지, 고릴라, 소, 돼지, 말, 양, 개, 고양이, 마우스, 및 래트가 포함된다. 당해 기술분야의 통상적 지식을 가진 담당의사는 본 발명의 화합물 및 조성물을 투여함으로써, 이점을 얻게 될 인간을 확인할 수 있다.

"환자"라는 용어에는 인간 및 반려 동물(개 및 고양이 등), 가축, 및 실험실 동물과 같은 비-인간 동물이 포함된다.

본원에서 형용사로 사용되는 "제약상"이란 용어는 실질적으로 수용 환자에게 무해하다는 것을 의미한다.

화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 제약상 유효량은 비만, 당뇨병 및 남녀 성기능장애의 체중 감량 치료용으로 유용한 약제의 제조에 유용할 수 있다.

제형:

본 발명의 제약 조성물은 널리 알려져 있고 용이하게 입수가능한 성분을 사용하여 알려진 절차에 의해 제조된다. 이러한 절차에는 예를 들어, 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 동질 혼합, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조의 과정이 포함될 수 있다.

본 발명의 화합물이 산성 잔기 (즉, 카르복시)를 함유하기 때문에, 본 발명의 화합물은 그의 제약상 염기 부가 염, 예를 들어, 나트륨 염으로서 제형화될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물이 염기성 잔기 (즉, 아미노)를 함유하기 때문에, 상기 화합물은 제약상 산 부가 염, 예를 들어, 아세테이트 염으로서 제형화될 수 있다.

본 발명의 조성물을 제조할 때, 활성 성분 (본 발명의 화합물)은 통상적으로 담체와 혼합되거나, 또는 담체로 희석되거나, 또는 담체 내에 둘러싸이게 된다. 담체가 희석제로서 작용할 때, 담체는 비히클, 부형제, 또는 활성 성분을 위한 매질로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 예를 들어, 현탁물, 용액, 또는 멸균성 주사액의 형태가 될 수 있다.

주사용 제형물, 예를 들어, 멸균성 주사가능한 수성 또는 유성 현탁물은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제제할 수 있다. 멸균 주사 제형은 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 용액 또는 현탁물, 예를 들면 1,3-부탄디올의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 멸균된 주사용수(WFI), 정균 주사용수(BWFI), 링거액, 및 등장성 식염수가 있다. 또한, 멸균된 불휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로 통상 사용된다. 올레인산과 같은 불휘발성 오일 및 지방산이 주사가능한 제형의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 염은 가치있는 약리학적 성질을 가지며, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제약상 유효량을 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물에 사용될 수 있다. 부형제에는 담체, 희석제, 충전제, 향미료, 감미료, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 습윤제, 결합제, 붕해제, 밀봉재, 항균제, 및 기타 통상의 보조제와 같은 물질이 포함될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로 뿐만 아니라, 부형제간의 상호작용에 좌우된다. 제약 조성물은 전형적으로 본 발명의 화합물인 활성 성분 약 1 내지 약 99 중량％를 함유한다.

고형 제형에는 분말, 정제, 및 캡슐이 포함될 수 있다. 고형 담체는 또한 향미료, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제, 및 밀봉재로서도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.

멸균액 제형에는 현탁액, 에멀션, 시럽, 및 엘릭시르가 포함될 수 있다. 활성 성분은 멸균수, 멸균 유기 용매, 또는 이들 양자의 혼합물과 같은 제약상 허용가능한 담체에 용해 또는 현탁될 수 있다. 주사가능한 제형은 예를 들어, 세균 또는 바이러스 보류 필터를 통한 여과법, 방사선 조사에 의해, 또는 사용하기 직전에 멸균수나 기타 멸균된 주사가능한 멸균 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 고형 멸균 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써, 멸균될 수 있다.

본 발명의 화합물은 수용 환자에게 투여하기 전에, 단위 투여량 형태로 제형될 수 있다. "단위 투여량 형태"는 인간 또는 다른 포유동물에게투여하기에 적합한, 단위 투여량을 함유한 물리적으로 별개의 단위이다. 예를 들면, 단위 투여량 형태는 캡슐제 또는 정제이거나, 또는 다량의 캡슐제 또는 정제일 수 있다. "단위 투여량"은 사전결정한 본 발명의 활성 화합물의 활성량이며, 일반적으로 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 초래하도록 계산된 것이다. 단위 투여량의 활성 성분의 양은 변화될 수있거나, 특정 관련 치료법에 따라 약 0.01 내지 약 1000 밀리그램으로 조정될 수 있다.

본 발명의 화합물은 1일 1회 투여량으로 투여될 수 있거나, 또는 1일 총 투여량을 1일 2회, 3회, 또는 그 이상의 횟수로, 또는지속적인 주입을 통해 나누어서 투여할 수 있다. 경피성 형태를 통해 전달하는 경우에는, 투여는 물론 지속적이다.

본 발명의 화합물은 경구, 피하, 국소, 비경구(예를 들면, 정맥내 및 근육내), 기관지, 또는 비강 경로를 비롯한, 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물의 "지속적 주입"은 연장된 시간 동안 환자에게 펩타이드를 제어하며 비경구 전달하는 것을 지칭한다. 지속적인 주입을 통한 투여는, 예를 들어, 피하, 근육내, 복강내, 정맥내, 뇌내, 또는 동맥내 투여를 사용하여, 펌프, 데포(depot), 좌약, 페사리(Pessary), 경피용 패치, 또는 기타 국소 투여 (예컨대, 협측, 설하, 분무, 연고, 크림, 또는 젤)를 통해 이루어질 수 있으며, 이들로 한정되는 것은 아니다.

체내에 본 발명의 화합물을 전달하는 펌프는 환자 체내에 이식될 수 있다. 별법으로, 환자는 외장형 펌프를 착용할 수도 있으며, 이것은 카테터, 주사바늘, 또는 몇몇의 기타 연결 수단을 통해환자의 인체에 부착된다. 환자에게 약물을 전달하는 데 적합한 임의의 펌프가 사용될 수 있다. 그 예로는 미국 특허 제6,659,982호에 개시된 것과 같은 펌프가 포함된다.

데포는 본 발명의 화합물을 함유하고 시간이 경과함에 따라 펩타이드를 전달하는 생체적합성 중합체 시스템이다. 그 예로는,미소구체, 마이크로캡슐, 나노입자, 리포좀, 히드로겔, 또는 기타중합체 이식물이 포함된다. 작용제의 바람직한전달 기간으로는 1주, 2주, 및 1개월의 기간이 포함된다. 필요에 따라, 펩타이드를 지속적으로 전달하기 위해서는 또다른 데포를 환자에게 전달할 것이다.

반감기를 연장하기 위한 본 발명의 화합물의 가공은 또한 MC4수용체 작용제를 수용체에 지속적으로 전달하는 결과를 초래한다. 이러한 변형에는 알부민, 항체 및 항원과 같은 보다 큰 단백질과의 콘쥬게이션 또는 지방산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 중합체, 및 기타 제제와 연결함으로써 반감기를 연장할 수 있는 화학적개질이 포함된다.

본 발명의 화합물은 목적하는 표적 요법에 따라 단독으로 또는 1종 이상의 추가 활성 제제와 함께 효과적으로 사용할 수 있다_.조합형 요법에는 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물및 1종 이상의 추가의 활성 제제를 함유하는 제약상 단일 투여량 조성물의 투여 뿐만 아니라, 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물 및 자체의 개별적인 제약상 투여 제형의 각 활성 제제의 투여가 포함된다. 개별적인 투여 제형이 사용되는 경우, 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 및 1종 이상의 추가 활성 제제는 본질적으로 동시에, 즉, 함께 투여되거나, 또는 개별적으로 시간차를 두고, 즉 순차적으로 투여될 수 있고, 조합형 요법은 이들 요법 모두를 포함하는 것으로 이해된다.

바람직한 비만 치료를 위한 조합형 요법은 본 발명의 화합물을 시부트라민 (또는 시부트라민의 활성 대사물질, 예를 들어, 데스메틸 시부트라민 및 디-데스메틸 시부트라민), 바람직하게는 시부트라민 히드로클로라이드 일수화물과 함께 사용하는 것이다. 또다른 바람직한 조합은 본 발명의 화합물을 오를리스타드(Orlistat)와 함께 사용하는 것이다.

성기능장애 (발기부전)를 치료하기 위한 바람직한 또다른 조합형 요법은 본 발명의 화합물을 실데나필 시트레이트(Sildenafil Citrate)와 함께 사용하는 것이다. 또다른 바람직한 조합은 본 발명의 화합물을 타달라필(Tadalafil)과 함께 사용하는 것이다. 또다른 바람직한 조합은 본 발명의 화합물을 바르데나필(Vardenafil), 바람직하게는 바르데나필 히드로클로라이드와 함께 사용하는 것이다.

하기 실시예는 어떤 식으로든 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니다. 본 발명의 모든 펩타이드는 수동식 또는 자동식 합성 기술을 사용하는 고상 합성법 (Merrifield, J. Am. Chem . Soc. 85:2149-54, 1963)으로 합성될 수 있다. 자동화 어셈블리는 ABI 431A 또는 433A 합성장치를 사용하여 수행될 수 있다.

실시예 1

화합물 번호 48: Ac- Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

서열 Arg-Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys를 하기에 소개한 반응식 A에 따라, ABI 431 계기를 사용하여 표준 Fmoc 화학법을 통해 어셈블링하였다. 자동화 어셈블리를 표준 어플라이드 바이오시스템즈 (Applied Biosystems) 1회 1.5　시간 디시클로헥실카르보디이미드/히드록시벤조트리아졸 (DCC/HOBt) 활성화 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 사용한 고형 지지체는 Rink MBHA 수지 (Rink, Tet . Lett . 28:3787-90, 1987)이며, 측쇄 보호기 배치는 다음과 같았다: Arg(Pbf), Cys(Trt), Glu(OtBu), Gln(Trt), His(Trt), Trp(Boc), Tyr(tBu). 보호된 아미노산 및 Rink 수지는 노바 바이오켐 (Nova Biochem) 또는 미드웨스트 바이오테크 (Midwest Biotech)로부터 구입할 수 있었다. 쇄 어셈블리 후에, α-아미노기의 아세틸화를 무수 DMF 또는 NMP 중의 5 당량의 무수 아세트산, 10 당량의 DIEA로, 실온에서 1시간 동안 오프라인 (off-line) 수행하였다. 완성된 펩타이드를 실온에서 2시간 동안 TFA/H₂O/TIS/EDT (95/2/1/2, v/v), 또는 TFA/H₂O/TIS/아니솔 (92/2/4/2, v/v)의 스캐빈저 칵테일을 사용하여 동시에 탈보호 및 수지로부터 분리하였다. 그 후에, 용매를 진공하에 증발시키고, 펩타이드를 침전시키며, 저온의 디에틸 에테르로 3회 세척하여 스캐빈저를 제거하였다. 조 생성물을 고리화 반응에서 직접 사용하였다.

고리화 프로토콜

유리 시스테인 술프히드릴기의 산화를 pH 7.0에서 20％의 디메틸 술폭시드 (DMSO)를 함유하는 0.2　M의 암모늄 아세테이트 완충액에서 공기 산화시킴으로써, 또는 30％의 DMSO를 함유하는 2.7　M의 구아니딘 완충액에서 2,2'-피리딜디술피드로 처리함으로써 수행하였다. 각각의 경우에, 최종 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 단리하였다.

정제

정제를 표준 정제용 HPLC 기술을 사용하여 수행하였다. 고리화 직후에, 펩타이드를 희석시키고 HPLC 컬럼에 로딩하고, 214　nm에서 모니터링하면서 수성 0.1％의 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 구배로 용리하였다. 적절한 분획물을 풀링하고 이를 동결건조시켰다. 최종 생성물의 추가적인 특성 표시는 당업계에 알려진 분석용 HPLC 및 질량 분광 분석법을 사용하여 실시하고, 그의 데이타를 하기 표 2에 요약하였다.

아세테이트 염으로 전환

펩타이드를 2.1 x 25　cm Zorbax C18 정제용 컬럼에 흡착시키고, 0.1％ TFA/H₂O로 평형을 유지하였다. 그 후에, 컬럼을 0.1　M의 암모늄 아세테이트/5％의 아세토니트릴 2 부피, 이어서 물 2 컬럼 부피로 세척하였다. 펩타이드를 2％ 아세트산을 사용하여 용리하고, 동결건조시켰다.

하기 화합물은 설명만을 목적으로 하여 예시되며, 어떤 방식으로든 본 발명을 한정하는 것으로 생각되어서는 안된다.

실시예 2

화합물 번호 1: Ac- 시클로 [ Cys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

각각 6 단계 및 8 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 3

화합물 번호 2: Ac- Cya - Arg - 시클로 [ Cys -Ala-His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu)를 Fmoc-Ala로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 8 단계와 9 단계 사이에, Fmoc-Cya (Fmoc-시스테인 산)의 첨가 단계 하나를 더하였다. 또한, 펩타이드 고리화 (디술피드 결합 형성)를 실온에서 2시간 동안 수지로 DMF 중의 요오드 10당량을 사용하여 수행하였다.

실시예 4

화합물 번호 3: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys -Ala-His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Ala를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 5

화합물 번호 4: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Arg -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Arg(Pbf)를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)는 8 단계와 9 단계 사이에 사용하였다.

실시예 6

화합물 번호 5: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Asn -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Asn을 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가 하였다.

실시예 7

화합물 번호 6: Ac- 시클로 [ Cys -Asp-His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

Fmoc-Arg(Pbf)를 8 단계에서 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 6 단계에서 Fmoc-Asp를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하였다.

실시예 8

화합물 번호 7: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys -Asp-His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Asp를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 9

화합물 번호 8: Ac- 시클로 [ Cys - Gln -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

Fmoc-Arg(Pbf)를 8 단계에서 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 6 단계에서 Fmoc-Gln을 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하였다.

실시예 10

화합물 번호 9: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Gln -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-OH의 합성

1 단계에서 Fmoc-Cys(Trt)를 사용하지 않고, 6 단계에서 Fmoc-Gln(Trt)를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 사전에 로딩한 Fmoc-Cys(Trt)-Wang 수지 (Wang, J. Am. Chem . Soc. 95:1328-33, 1972)를 Rink 수지 대신 사용하였다.

실시예 11

화합물 번호 10: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Gln -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- OMe 의 합성

실시예 10에 따라 제조할 수 있었다. 분할, 고리화, 및 정제 후에, 펩타이드(화합물 번호 9)를 무수 메탄올에 용해시켰다. 그 후에, 히드로클로라이드 기체를 약 30초 동안 메탄올 용액으로 버블링하였다. 실온에서 10분 동안 반응시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 최종 생성물을 실시예 1에 명시된 바와 같이 정제하였다.

실시예 12

화합물 번호 11: Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Gly -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Gly를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계 후에 첨가하였다. 9 단계의 무수 아세트산으로의 아세틸화를 생략하였다.

실시예 13

화합물 번호 12: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Gly -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Gly를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계 및 9 단계 사이에 사용하였다.

실시예 14

화합물 번호 13: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys -His-His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-His를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 사용하였다.

실시예 15

화합물 번호 14: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Ile -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Ile를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 사용하였다.

실시예 16

화합물 번호 15: Ac- 시클로 [ Cys -Leu-His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

Fmoc-Arg(Pbf)를 8 단계에서 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따 라 제조할 수 있었다. 6 단계에서 Fmoc-Leu를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하였다.

실시예 17

화합물 번호 16: Ac- 시클로 [ Cys - Lys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

Fmoc-Arg(Pbf)를 8 단계에서 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Lys(Boc)를 6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하였다.

실시예 18

화합물 번호 17: N- 메틸 - Tyr - Arg - 시클로 [ Cys -Met-His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

9 단계의 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-N-메틸-Tyr를 8 단계 후에 사용하였다. 또한, 6 단계에서 Fmoc-Met를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하였다.

실시예 19

화합물 번호 18: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys -Met-His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Met를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 사용하였다.

실시예 20

화합물 번호 19: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Phe -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Phe를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 사용하였다.

실시예 21

화합물 번호 20: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys -Pro-His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Pro를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 사용하였다.

실시예 22

화합물 번호 21: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Ser -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Ser를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 사용하였다.

실시예 23

화합물 번호 22: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Thr -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Thr를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 사용하였다.

실시예 24

화합물 번호 23: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys -Trp-His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Trp를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 사용하였다.

실시예 25

화합물 번호 24: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Tyr -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Tyr(tBu)를 Fmoc-Glu(OtBu) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 26

화합물 번호 25: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys -Val-His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Val을 Fmoc-Glu(OtBu)를 대신해 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 사용하였다.

실시예 27

화합물 번호 26: Ac- Arg - 시클로 [ Cys - Cya -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu)를 Fmoc-Cya로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 펩타이드 고리화 (디술피드 결합 형성)를 DMF 중 요오드 10 당량을 사용하여 실온에서 2시간 동안 수지 상에서 수행하였다.

실시예 28

화합물 번호 27: Ac-D- Arg - 시클로 [ Cys - Cya -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서의 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서의 Fmoc-Arg(pbf)를 각각 Fmoc-Cya 및 Fmoc-D-Arg(pbf)로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 펩타이드 고리화를 DMF 중 요오드 10 당량을 사용하여 실온에서 2시간 동안 수지 상에서 수행하였다.

실시예 29

화합물 번호 28: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Cya -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu)를 Fmoc-Cya로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr (tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다. 또한, 펩타이드 고리화를 DMF 중 요오드 10 당량을 사용하여 실온에서 2시간 동안 수지 상에서 수행하였다.

실시예 30

화합물 번호 29: 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계 및 9 단계를 생략한 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 31

화합물 번호 30: Ac- 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

Fmoc-Arg(Pbf)를 8 단계에서 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 32

화합물 번호 31: Ac- 시클로 [ Cys - Glu -His-(4-F-D- Phe )- Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

Fmoc-Arg(Pbf)를 8 단계에서 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따 라 제조할 수 있었다. 또한, 4 단계에서 Fmoc-4-F-D-Phe를 Fmoc-D-Phe 대신 사용하였다

실시예 33

화합물 번호 32: Ac- 시클로 [ Cys - Glu -His-(4-Cl-D- Phe )- Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

4 단계에서 Fmoc-D-Phe 대신 Fmoc-4-Cl-D-Phe를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Arg(Pbf)를 8 단계에서 사용하지 않았다.

실시예 34

화합물 번호 33: Ac- 시클로 [ Cys - Glu -His-(4-Br-D- Phe )- Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-Arg(Pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-4-Br-D-Phe를 Fmoc-D-Phe 대신 사용하였다.

실시예 35

화합물 번호 34: Ac- 시클로 [ Cys - Glu -(1-Me-His)-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Fmoc-1-Me-His를 Fmoc-His(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 8 단계에서 Fmoc-Arg(Pbf)를 생략하였다.

실시예 36

화합물 번호 35: Ac- 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- Lys -Pro- NH ₂ 의 합성

Fmoc-Lys(Boc) 및 Fmoc-Pro를 1 단계 전에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Arg(Pbf)를 8 단계에서 사용하지 않았다.

실시예 37

화합물 번호 36: Ac- 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- Ser -Pro- NH ₂ 의 합성

Fmoc-Ser 및 Fmoc-Pro를 1 단계 전에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Arg(Pbf)를 8 단계에서 사용하지 않았다.

실시예 38

화합물 번호 37: N- 프로피오닐 - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계를 수행하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 9 단계를 무수 아세트산 대신 프로피온산/DCC/HOBt를 사용하여 수행하였다.

실시예 39

화합물 번호 38: N- 부티릴 - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합 성

8 단계를 수행하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 9 단계를 무수 아세트산 대신 부티르산/DCC/HOBt를 사용하여 수행하였다.

실시예 40

화합물 번호 39: N- 발레릴 - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계를 수행하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 9 단계를 무수 아세트산 대신 발레르산/DCC/HOBt를 사용하여 수행하였다.

실시예 41

화합물 번호 40: 3- 구아니디노프로피오닐 -시클로[ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

펩타이드 수지 Cys(Trt)Glu(OtBu)His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)Trp(Boc)Cys(Trt)-Rink-PS를 상기 기술한 바와 같이 표준 Fmoc 화학법으로 어셈블링하였다. 그 후에, 수지를 DMF 중 DCC/HOBt로 활성화된 FmocHNCH₂CH₂COOH (시판용)로 3배 과량으로 1.5시간 동안 처리하였다. Fmoc기를 DMF 중 30％의 피페리딘으로 제거하고, 수지를 추가의 DMF 및 DCM으로 세척하였다. 그 후에 수지를 NMP에 현탁시키고, NMP 중 N,N-di(Boc)-1-구아닐피라졸 2.0 당량 및 DIEA 2.0당량으로 처리하고, 실온에서 밤 새 진탕시켰다 (Bernatowicz, Wu, and Matsueda, J. Org . Chem . 57(8):2497-2502, 1992).

수지를 NMP, DCM, 및 MeOH으로 철저하게 세척하였다. 그 후에 유리 아민에 대한 닌하이드린 시험의 결과는 음성이었다. 수지를 분리, 탈보호하고, 생성된 펩타이드를 전술한 바와 같이 고리화 및 정제하였다.

실시예 42

화합물 번호 41: 4- 구아니디노부티릴 -시클로[ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

FmocHNCH₂CH₂CH₂COOH를 Fmoc-HNCH₂CH₂COOH 대신 사용하는 것을 제외하고는, 펩타이드를 상기 실시예 40과 같이 제조하였다.

실시예 43

화합물 번호 42: 5- 구아니디노발레릴 -시클로[ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

FmocHNCH₂CH₂CH₂CH₂COOH를 Fmoc-HNCH₂CH₂COOH 대신 사용하는 것을 제외하고는, 펩타이드를 상기 실시예 40과 같이 제조하였다.

실시예 44

화합물 번호 43: Ac- Dap - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

ArgCysGluHis-D-PheArgTrpCys 수지를 무수 아세트산으로 처리하지 않고, 대 신 DCC/HOBt로 활성화된 N-α-Fmoc-N-β-tBoc-L-디아미노프로피온산 3.0 당량으로 처리하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. N-말단 Fmoc기를 DMF 중 30％의 피페리딘으로 처리함으로써 제거하였다. 유리 N-말단을 무수 DMF 중 무수 아세트산 5 당량 및 DIEA 10 당량으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 수지 분리, 고리화, 및 정제를 실시예 1과 같이 수행하였다.

실시예 45

화합물 번호 44: Ac-Dab- 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

Arg-Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys 수지를 무수 아세트산으로 처리하지 않고, 대신 DCC/HOBt로 활성화된 N-α-Fmoc-N-γ-tBoc-L-디아미노부티르산 3.0 당량으로 처리하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. N-말단 Fmoc기를 DMF 중 30％의 피페리딘으로 처리함으로써 제거하였다. 유리 N-말단을 무수 DMF 중 무수 아세트산 5 당량 및 DIEA 10 당량으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 수지 분리, 고리화, 및 정제를 실시예 1과 같이 수행하였다.

실시예 46

화합물 번호 45: Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-OH의 합성

9 단계에서 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Wang 수지를 Rink 수지 대신 사용 하였다.

실시예 47

화합물 번호 46: D- Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 Fmoc-D-Arg(pbf)로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 9 단계의 무수 아세트산으로의 아세틸화를 수행하지 않았다.

실시예 48

화합물 번호 47: Ac-D- Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

4 단계에서의 Fmoc-D-Phe 및 8 단계에서의 Fmoc-Arg(pbf)를 각각 Fmoc-Phe 및 Fmoc-D-Arg(pbf)로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 49

실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 50

화합물 번호 49: Ac- Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-OH의 합성

Wang 수지를 Rink 수지 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제 조할 수 있었다.

실시예 51

화합물 번호 50: Ac- Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-(4-Cl-D- Phe )- Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

4 단계에서 Fmoc-4-Cl-D-Phe를 Fmoc-D-Phe 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 52

화합물 번호 51: Ac- Arg - 시클로 [ Cys - Glu -(1-Me-His)-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성 및 Ac- Arg - 시클로 [ Cys - Glu -(1-Me-D-His)-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Fmoc-(1-Me-His)를 Fmoc-His(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-(1-Me-His)의 비보호 측쇄로 인해, 이 잔기는 커플링 중에 라세미화되어, 2가지의 펩타이드를 제공하였다:

Ac-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂ 및

Ac-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂

2가지 펩타이드 이성질체를 HPLC로 용이하게 분리하였다. 각 펩타이드의 1-Me-His 잔기의 절대 입체형상구조를 적절한 표준 펩타이드 및 대조를 사용하는 2차원 NMR 기술로 규정하였다.

실시예 53

화합물 번호 52: Ac-D- Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-D-Arg(Pbf)를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 54

화합물 번호 53: Ac-D- Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-OH의 합성

8 단계에서 Fmoc-D-Arg(Pbf)를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Wang 수지를 Rink 수지 대신 사용하였다.

실시예 55

화합물 번호 54: Ac- hArg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-hArg(Pbf)를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 56

화합물 번호 55: Ac- Cit - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-Cit를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 57

화합물 번호 56: Ac- Cit - 시클로 [ Cys - Glu -(1-Me-His)-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성 및 Ac- Cit - 시클로 [ Cys - Glu -(1-Me-D-His)-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Fmoc-1-Me-His를 Fmoc-His(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 8 단계에서 Fmoc-Cit를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 시용하였다. Fmoc-(1-Me-His)의 비보호 측쇄로 인해, 이 잔기는 커플링 중에 라세미화되어, 2가지 펩타이드를 제공하였다:

Ac-Cit-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂ 및

Ac-Cit-시클로[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂.

실시예 58

화합물 번호 57: Ac-Leu- 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-Leu를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 59

화합물 번호 58: Ac- Lys - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-Lys(Boc)를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 60

화합물 번호 59: Ac- Lys ( ipr )- 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-Lys(ipr)(Boc)를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 61

화합물 번호 60: Ac- nLeu - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-nLeu를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 62

화합물 번호 61: Ac- nLeu -시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Ser-Pro-NH ₂ 의 합성

Fmoc-Ser 및 Fmoc-Pro를 1 단계 전에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 8 단계에서 Fmoc-nLeu를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용 하였다.

실시예 63

화합물 번호 62: Ac- Orn - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-Orn를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 64

화합물 번호 63: Ac-Val- 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-Val을 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 65

화합물 번호 64: N-(2- 나프탈렌술포닐 )-D- Arg -시클로[ Cys - Glu -His-D- Phe -Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

8 단계에서의 Fmoc-Arg(pbf) 및 9 단계에서의 무수 아세트산을 각각 Fmoc-D-Arg(pbf) 및 2-나프탈렌술포닐클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 66

화합물 번호 65: N-(4-(2- 나프탈렌술폰아미도 )-4-옥소- 부티릴 )-D- Arg -시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

8 단계에서의 Fmoc-Arg(pbf) 및 9 단계에서의 무수 아세트산을 Fmoc-D- Arg(pbf) 및 무수 숙신산으로 각각 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 나프탈렌 2'-술폰아미드를 부착하는 것을 하기와 같이 수행하였다: 9 단계 후에, 수지를 DCM에서 팽윤시키고 무수 DMF로 수차례 세척하였다. 그 후에, 무수 DMF 중 나프탈렌 2'-술폰아미드 5 당량, PyBOP 10 당량, 및 DIEA 10 당량을 수지에 DMAP (4-N,N'-디메틸아미노)피리딘)의 촉매량과 함께 첨가하였다. 커플링 반응을 실온에서 3시간 동안 일으키고, 수지를 세척하고 건조시켰다.

실시예 67

화합물 번호 66: 3-(4- 히드록시페닐 ) 프로피오닐 - Arg -시클로[ Cys - Glu -His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

Arg-Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys 수지를 무수 아세트산으로 처리하지 않고, 대신 DCC/HOBt로 활성화된 과량의 3-(4-히드록시페닐)프로피온산으로 처리하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 고리화 및 정제를 실시예 1에서와 같이 수행하였다.

실시예 68

화합물 번호 67: 3-(4- 메틸벤조일 ) 프로피오닐 - Arg -시클로[ Cys - Glu -His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

Arg-Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys 수지를 무수 아세트산으로 처리하지 않고, 대신 DCC/HOBt로 활성화된 과량의 3-(4-메틸벤조일)프로피온산으로 처리하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 고리화 및 정제를 실시예 1 에서와 같이 수행하였다.

실시예 69

화합물 번호 68: Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

9 단계에서 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계 후에 첨가하였다.

실시예 70

화합물 번호 69: Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-OH의 합성

9 단계에서 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계 후에 첨가하였다. 또한 Wang 수지를 Rink 수지 대신 사용하였다.

실시예 71

화합물 번호 70: Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-NH-( CH ₂ ) ₆ -NH ₂ 의 합성

1,6-디아미노헥산 트리틸 수지 (Nash, Bycroft, and Chan, Tet . Lett. 37(15):2625-28, 1996)를 Rink 수지 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 9 단계를 수행하지 않았다.

실시예 72

화합물 번호 71: Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- Glu - NH ₂ 의 합성

Fmoc-Glu를 1 단계 전에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계 후에 첨가하였다. 단계 9에서 무수 아세트산으로의 아세틸화를 생략하였다.

실시예 73

화합물 번호 72: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 74

화합물 번호 73: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-OH의 합성

Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Wang 수지를 Rink 수지 대신 사용하였다.

실시예 75

화합물 번호 74: N- 숙시닐 - Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-NH ₂ 의 합성

9 단계를 무수 아세트산 대신 무수 숙신산을 사용하여 수행하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이 에 첨가하였다.

실시예 76

화합물 번호 75: N- 글루타릴 - Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

9 단계를 무수 아세트산 대신 무수 글루타르산을 사용하여 수행하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 77

화합물 번호 76: N- 글루타릴 - Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-OH의 합성

9 단계를 무수 아세트산 대신 무수 글루타르산을 사용하여 수행하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다. Wang 수지를 Rink 수지 대신 사용하였다.

실시예 78

화합물 번호 77: N- 글루코노일 - Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

9 단계를 수행하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다. 펩타이드를 DMF에 용해시키고 글루코노락톤/DMAP와 밤새 반응시켰다. 그 후에 최종 생성물을 정제하였 다.

실시예 79

화합물 번호 78: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- 알콜의 합성

시판되고 있는 Fmoc-Cys(Trt) 알콜을 공개된 절차에 따라 시판되고 있는 트리클로로아세트이미데이트 유도체화된 Wang 수지에 부착하였다 (Yan and Mayer, J. Org. Chem . 68(3):1161-62, 2003). 그 후에 펩타이드 쇄를 통상의 방식으로 연장시켜 수지 결합된 Tyr-Arg-Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys 알콜 서열을 얻었다. α-아미노산의 아세틸화를 무수 DMF 중 무수 아세트산 5 당량 및 DIEA 10 당량으로 1시간 동안 실온에서 상기와 같이 수행하였다. 수지 분리, 고리화 및 정제를 상기 실시예와 같이 수행하였다.

실시예 80

화합물 번호 79: Ac- Tyr -D- Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-D-Arg(Pbf)를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 81

화합물 번호 80: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ dCys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

7 단계에서 Fmoc-D-Cys를 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 82

화합물 번호 81: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(1-Me-His)-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성 및 화합물 번호 82: Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Fmoc-(1-Me-His)를 Fmoc-His(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다. Fmoc-(1-Me-His)의 비보호 측쇄로 인해, 이 잔기는 커플링 중에 라세미화되어, 2가지 펩타이드를 제공하였다:

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂ 및

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂

실시예 83

화합물 번호 84: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(1-Me-His)-(4-F-D- Phe )- Arg - Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성 및 화합물 번호 85: Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Fmoc-1-Me-His를 Fmoc-His(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-4-F-D-Phe를 4 단계에서 Fmoc-D-Phe 대신 시용하였다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다. Fmoc-(1-Me-His)의 비보호 측쇄로 인해, 이 잔기는 커플링 중에 라세미화되어, 2가지 펩타이드를 제공하였다:

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂ 및

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂.

실시예 84

화합물 번호 86: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -His-(4-Cl-D- Phe )- Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

4 단계에서 Fmoc-4-Cl-D-Phe를 Fmoc-D-Phe 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 85

화합물 번호 87: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(1-Me-His)-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성 및 화합물 번호 88: Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

각각 4 단계에서 Fmoc-4-Cl-D-Phe를 Fmoc-D-Phe 대신 사용하고, 5 단계에서 Fmoc-(1-Me-His)를 Fmoc-His(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다. Fmoc-(1-Me-His)의 비보호 측쇄로 인해, 이 잔기는 커플링 중에 라세미화되어, 2가지 펩타이드를 제공하였다:

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂ 및

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-DHis)-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂.

2가지 펩타이드 이성질체를 HPLC로 용이하게 분리하였다. 각 펩타이드의 1-Me-His 잔기의 절대 입체형상구조를 적절한 표준 펩타이드 및 대조를 사용하는 2차 NMR 기술로 규정하였다

실시예 86

화합물 번호 89: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -His-(4-Br-D- Phe )- Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

4 단계에서 Fmoc-4-Br-D-Phe를 Fmoc-D-Phe 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 87

화합물 번호 90: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(1-Me-His)-(4-Br-D- Phe )- Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성 및 화합물 번호 91: Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-(4-Br-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

각각 4 단계에서 Fmoc-4-Br-D-Phe를 Fmoc-D-Phe 대신 사용하고, 5 단계에서 Fmoc-(1-Me-His)를 Fmoc-His(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다. Fmoc-(1-Me-His)의 비보호 측쇄로 인해, 이 잔기는 커플링 중에 라세미화되어, 2가지 펩타이드를 제공하였다:

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-(4-Br-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂ 및

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-(4-Br-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂.

실시예 88

화합물 번호 92: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -His-(4-Me-D- Phe )- Arg -Trp- Cys]-NH ₂ 의 합성

4 단계에서 Fmoc-4-Me-D-Phe를 Fmoc-D-Phe 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 89

화합물 번호 93: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -His-(4- OMe -D- Phe )- Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

4 단계에서 Fmoc-4-OMe-D-Phe를 Fmoc-D-Phe 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 90

화합물 번호 94: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(1-Me-His)-(4- OMe -D- Phe )- Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성 및 화합물 번호 95: Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-(4-OMe-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Fmoc-1-Me-His를 Fmoc-His(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 4 단계에서 Fmoc-4-OMe-D-Phe를 Fmoc-D-Phe 대신 시용하였다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다. Fmoc-(1-Me-His)의 비보호 측쇄로 인해, 이 잔기는 커플링 중에 라세미화되어, 2가지 펩타이드를 제공하였다:

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-(4-OMe-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂ 및

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-(4-OMe-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH₂.

2가지 펩타이드 이성질체를 HPLC로 용이하게 분리하였다. 각 펩타이드의 1-Me-His 잔기의 절대 입체형상구조를 적절한 표준 펩타이드 및 대조를 사용하는 2차원 NMR 기술을 사용하여 규정하였다.

실시예 91

화합물 번호 96: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(3-Me-His)-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Fmoc-3-Me-His를 Fmoc-His(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 92

화합물 번호 99: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(1- Bzl -His)-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성 및 화합물 번호 100: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(1- Bzl -D-His)-DPhe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Fmoc-1-Bzl-His를 Fmoc-His(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다. Fmoc-(1-Bzl-His)의 비보호 측쇄로 인해, 이 잔기는 커플링 중에 라세미화되어, 2가지 펩타이드를 제공하였다:

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Bzl-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂ 및

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Bzl-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂

2가지 펩타이드 이성질체를 HPLC로 용이하게 분리하였다. 각 펩타이드의 1-Bzl-His 잔기의 절대 입체형상구조를 적절한 표준 펩타이드 및 대조를 사용하는 2차원 NMR 기술로 규정하였다.

실시예 93

화합물 번호 101: Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-Bom-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Fmoc-1-Bom-His를 Fmoc-His(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 94

화합물 번호 110: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(β-(2- 푸릴 )-Ala)-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Fmoc-β-(2-푸릴)-Ala를 Fmoc-His(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 95

화합물 번호 111: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(β-(티엔-2-일)-Ala)-D- Phe -Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Fmoc-β-(티엔-2-일)-Ala를 Fmoc-His(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 96

화합물 번호 112: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(β-(1,3-티아졸-4-일)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Fmoc-β-(1,3-티아졸-4-일)-Ala를 Fmoc-His(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 97

화합물 번호 113: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(β-(피리딘-4-일)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Fmoc-β-(피리딘-4-일)-Ala를 Fmoc-His(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 98

화합물 번호 114: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-글리신의 합성

글리시놀-2-클로로트리틸 수지 (Barlos, Chatzi, Gatos, and Stavropoulos, Int. J. Pept . Protein Res. 37(6):513-20, 1991)를 Rink 수지 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 99

화합물 번호 115: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-2-(2-아미노에톡시)에탄올의 합성

2-(2-아미노에톡시) 에탄올 2-클로로트리틸 수지 (Barlos, Chatzi, Gatos, and Stavropoulos, Int . J. Pept . Protein Res. 37(6):513--20, 1991)를 Rink 수지 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 100

화합물 번호 116: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- Ser 알콜의 합성

Wang 수지를 Rink 수지 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Wang 수지를 공개된 방법 (Yan and Mayer, J. Org . Chem. 68:1161-62, 2003)에 따라 1 단계 전에 Fmoc-세리놀(tBu)로 예비충전하였다. Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 사용하였다.

실시예 101

화합물 번호 117: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-NH-(CH ₂ ) ₆ -NH ₂ 의 합성

1,6-디아미노헥산 트리틸 수지 (Nash, Bycroft, and Chan, Tet . Lett. 37(15):2625--28, 1996)를 Rink 수지 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조하였다.

실시예 102

화합물 번호 118: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- Glu -NH ₂ 의 합성

1 단계 전에 Fmoc-Glu(OtBu)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 103

화합물 번호 119: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- Ser -Pro-NH ₂ 의 합성

Fmoc-Ser 및 Fmoc-Pro를 1 단계 전에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr를 8 단계와 9 단계 사이에 사용하였다.

실시예 104

화합물 번호 120: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- Ser - Pro 알콜의 합성

Wang 수지를 Rink 수지 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Wang 수지를 공개된 방법 (Yan and Mayer, J. Org . Chem. 68:1161-62, 2003)에 따라 1 단계 전에 Fmoc-프롤리놀로 예비충전하고, 그 후에 Fmoc-Ser(tBu)를 첨가하였다. 또한, Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 사용하였다.

실시예 105

화합물 번호 121: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- Lys -Pro-NH ₂ 의 합성

Fmoc-Lys(Boc) 및 Fmoc-Pro를 1 단계 전에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 사용하였다.

실시예 106

화합물 번호 122: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- Lys -Pro 알콜의 합성

Wang 수지를 Rink 수지 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Wang 수지를 공개된 방법 (Yan and Mayer, J. Org . Chem. 68:1161-62, 2003)에 따라 1 단계 전에 Fmoc-프롤리놀로 예비충전하고, 그 후에 Fmoc-Lys(Boc)를 첨가하였다. 또한, Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 사 용하였다.

실시예 107

화합물 번호 123: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- Arg -Phe-NH ₂ 의 합성

Fmoc-Arg(Pbf) 및 Fmoc-Phe를 1 단계 전에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 사용하였다.

실시예 108

화합물 번호 124: Ac- Tyr - Cit - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-Cit를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하고, Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 109

화합물 번호 125: Ac-Tyr-Cit-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성 및 Ac- Tyr - Cit - 시클로 [ Cys - Glu -(1-Me-D-His)-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Fmoc-1-Me-His를 Fmoc-His(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 8 단계에서 Fmoc-Cit를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하였다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다. Fmoc-(1-Me-His)의 비보호 측쇄로 인해, 이 잔기는 커플링 중에 라세미화되어, 2가지 펩타이드를 제공하였다:

Ac-Tyr-Cit-시클로[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂ 및

Ac-Tyr-Cit-시클로[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂.

실시예 110

화합물 번호 126: Ac- Tyr - hArg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-hArg(Pbf)를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr (OtBu)를 8 단계와 9단계 사이에 첨가하였다.

실시예 111

화합물 번호 127: Ac- Tyr -(l-β- hArg )-시클로[ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-l-β-hArg(Pbf)를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사 이에 사용하였다.

실시예 112

화합물 번호 128: Ac- Tyr - Lys - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-Lys(Boc)를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 사용하였다.

실시예 113

화합물 번호 129: Ac- Tyr - Ser - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-Ser를 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9단계 사이에 사용하였다.

실시예 114

화합물 번호 130: Ac- Tyr -Val- 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-Val을 Fmoc-Arg(Pbf) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 사용하 였다.

실시예 115

화합물 번호 131: N- 숙시닐 - Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-OH의 합성

9 단계를 무수 아세트산 대신 무수 숙신산을 사용하여 수행하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다. Wang 수지를 Rink 수지 대신 사용하였다.

실시예 116

화합물 번호 132: 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

각각 6 단계 및 8 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 9 단계에서 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않았다. 최종적으로, 7 단계에서 호모시스테인을 시스테인 대신 사용하였다.

실시예 117

화합물 번호 133: 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-OH의 합성

6 단계에서의 Fmoc-Glu(OtBu), 8 단계에서의 Fmoc-Arg(pbf) 및 9 단계에서의 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 7 단계에서 호모시스테인을 시스테인 대신 사용하였다. Wang 수지를 Rink 수지 대신 사용하였다.

실시예 118

화합물 번호 134: 시클로 [ hCys -His-(4-F-D- Phe )- Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서의 Fmoc-Glu(OtBu), 8 단계에서의 Fmoc-Arg(pbf), 및 9 단계에서의 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않았다. 또한, 7 단계에서 Fmoc-hCys(Trt)를 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하고, 4 단계에서 Fmoc-(4-F-D-Phe)를 Fmoc-D-Phe 대신 사용하였다.

실시예 119

화합물 번호 135: 시클로 [ hCys -His-(4-Cl-D- Phe )- Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서의 Fmoc-Glu(OtBu), 8 단계에서의 Fmoc-Arg(pbf), 및 9 단계에서의 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 7 단계에서 Fmoc-hCys(Trt)를 사용하고, 4 단계에서 Fmoc-4-Cl-D-Phe를 Fmoc-D-Phe 대신 사용하였다.

실시예 120

화합물 번호 136: Ac- 시클로 [ hCys -His- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서의 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서의 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 4 단계에서의 Fmoc-D-Phe 및 7 단계에서의 Fmoc-Cys(Trt)를 각각 Fmoc-Phe 및 Fmoc-hCys(Trt)로 대체하였다.

실시예 121

화합물 번호 137: Ac- 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

각각 6 단계 및 8 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 7 단계에서 호모시스테인을 시스테인 대신 사용하였다.

실시예 122

화합물 번호 138: Ac- 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-OH의 합성

7 단계에서 호모시스테인을 시스테인 대신 사용하고, Fmoc-Arg(Pbf)를 8 단계에서 생략하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Wang 수지를 Rink 수지 대신 사용하였다.

실시예 123

화합물 번호 139: Ac- 시클로 [ hCys -His-(4-F-D- Phe )- Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-(4-F-D-Phe)를 각각 7 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신, 4 단계에서 Fmoc-D-Phe 대신 사용하였다.

실시예 124

화합물 번호 140: Ac- 시클로 [ hCys -His-(4-Cl-D- Phe )- Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계 및 8 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 4 단계 및 7 단계에서 각각 Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-4-Cl-D-Phe를 Fmoc-Cys(Trt) 및 Fmoc-D-Phe 대신 사용하였다.

실시예 125

화합물 번호 141: N- 시클로프로판카르보닐 -시클로[ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 7 단계에서 Fmoc-Cys(Trt)를 Fmoc-hCys(Trt)로 대체하였다. 또한, 9 단계에서는, 무수 아세트산을 DIC (1,3-디이소프로필카르보디이미드)/HOBt (1-히드록실벤조트리아졸)로 예비활성화된, 시클로프로판 카르복실산으로 대체하였다.

실시예 126

화합물 번호 142: N- 시클로부탄카르보닐 -시클로[ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 7 단계에서 Fmoc-hCys(Trt) 를 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다. 또한, 9 단계에서 무수 아세트산을 DIC (1,3-디이소프로필카르보디이미드)/HOBt (1-히드록실벤조트리아졸)로 예비활성화된, 시클로부탄 카르복실산으로 대체하였다.

실시예 127

화합물 번호 143: N- 시클로펜탄카르보닐 -시클로[ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

6 단계의 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 7 단계에서 Fmoc-Cys(Trt)를 Fmoc-hCys(Trt)로 대체하였다. 또한, 9 단계에서는, 무수 아세트산을 DIC (1,3-디이소프로필카르보디이미드)/HOBt (1-히드록실벤조트리아졸)로 예비활성화된, 시클로펜탄 카르복실산으로 대체하였다.

실시예 128

화합물 번호 144: N- 시클로헥산카르보닐 -시클로[ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 7 단계에서 Fmoc-hCys(Trt)를 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다. 또한, 9 단계에서는, 무수 아세트산을 DIC (1,3-디이소프로필카르보디이미드)/HOBt (1-히드록실벤조트리아졸)로 예비활성화된, 시클로헥산 카르복실산으로 대체하였다.

실시예 129

화합물 번호 145: N- 헥사노일 - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 7 단계에서 Fmoc-hCys(Trt)를 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다. 또한, 9 단계에서는 무수 아세트산을 DIC (1,3-디이소프로필카르보디이미드)/HOBt (1-히드록실벤조트리아졸)로 예비활성화된 n-헥사노산으로 대체하였다.

실시예 130

화합물 번호 146: N- 벤조일 - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 7 단계에서 Fmoc-hCys(Trt)를 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다. 또한, 9 단계에서 무수 아세트산을 DIC (1,3-디이소프로필카르보디이미드)/HOBt (1-히드록실벤조트리아졸)로 예비활성화된 벤조산으로 대체하였다.

실시예 131

화합물 번호 147: 4- 페닐부티릴 - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 7 단계에서 Fmoc-hCys(Trt)를 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다. 또한, 9 단계에서는, 무수 아세트산을 DIC (1,3-디이소프로필카르보디이미드)/HOBt (1-히드록실벤조트리아졸)로 예비활성화된, 4-페닐부티르산으로 대체하였다.

실시예 132

화합물 번호 148: 3- 구아니디노프로피오닐 -시클로[ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 7 단계에서의 Fmoc-Cys(Trt) 및 8 단계에서의 Fmoc-Arg(pbf)를 각각 Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-β-Ala (Fmoc-3-아미노 프로피온산)으로 대체하였다. 또한, 9 단계에서, 아세틸화를 하기 처리로 대체하였다: (구아니딜화): Fmoc 탈보호 후에, 수지를 NMP (N-메틸피롤리돈) 중 N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘 10 당량 및 DIEA 10 당량과 함께 밤새 실온에서 인큐베이션하였다.

실시예 133

화합물 번호 149: 5- 구아니디노발레릴 - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 7 단계에서의 Fmoc-Cys(Trt) 및 8 단계에서의 Fmoc-Arg(pbf)를 각각 Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-5-아미노 발레르산으로 대체하였다. 또한, 9 단계에서, 아세틸화를 하기 처리로 대체하였다: (구아니딜화): Fmoc 탈보호 후에, 수지를 NMP (N-메틸피롤리돈) 중 N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘 10 당량 및 DIEA 10 당량과 함께 밤새 실온에서 인큐베이션하였다.

실시예 134

화합물 번호 150: N- 페닐술포닐 - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 7 단계에서 Fmoc-hCys(Trt)를 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다. 9 단계에서 무수 아세트산을 페닐술포닐클로라이드로 대체하였다.

실시예 135

화합물 번호 151: N-(2- 나프탈렌술포닐 )-시클로[ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 7 단계에서 Fmoc-hCys(Trt)를 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다. 9 단계에서 무수 아세트산을 2-나프탈렌술포닐클로라이드로 대체하였다.

실시예 136

화합물 번호 152: N-(4- 페닐술폰아미도 -4-옥소- 부티릴 )-시클로[ hCys -His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 7 단계에서 Fmoc-hCys(Trt)를 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다. 9 단계에서, 무수 아세트산을 무수 숙신산으로 대체하였다. 또한, 9 단계 후에 한 단계가 더 추가되었다. 페닐술폰아미드를 부착하는 것은 하기와 같다: 9 단계 후에, 수지를 DCM에서 팽윤시키고 무수 DMF로 수차례 세척하였다. 그 후에, 무수 DMF 중 페닐술폰아미드 5 당량, PyBoP 10 당량, 및 DIEA 10 당량을 DMAP (4-(N,N'-디메틸아미노)피리딘)의 촉매량과 함께 수지에 첨가하였다. 커플링 반응을 실온에서 3시간 동안 일으키고, 그 후에 수지를 세척하고 건조시켰다.

실시예 137

화합물 번호 153: Arg - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계 및 9 단계에서 각각 Fmoc-Glu(OtBu) 및 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 7 단계에서 호모시스테인을 시스테인 대신 사용하였다.

실시예 138

화합물 번호 154: D- Arg - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 Fmoc-D-Arg(pbf) 및 Fmoc-Glu(OtBu)로 대체하고, 6 단계 및 9 단계에서 각각 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 최종적으로, 호모시스테인을 단계 7에서 시스테인 대신 사용하였다.

실시예 139

화합물 번호 155: Arg - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-OH의 합성

6 단계 및 9 단계에서 각각 Fmoc-Glu(OtBu) 및 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Wang 수지를 Rink 수지 대신 사용하였다. 최종적으로, 호모시스테인을 시스테인 대신 사용하였다.

실시예 140

화합물 번호 156: Arg - 시클로 [ hCys -(1-Me-His)-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성 및 화합물 번호 157: Arg - 시클로 [ hCys -(1-Me-D-His)-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Fmoc-(1-Me-His)를 Fmoc-His(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 6 단계에서 Fmoc-hCys(Trt)를 Fmoc- Cys(Trt) 대신 사용하였다. 또한, 9 단계의 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않았다. Fmoc-(1-Me-His)의 비보호 측쇄로 인해, 이 잔기는 커플링 중에 라미세화되어, 2가지 펩타이드를 제공하였다:

Arg-시클로[hCys-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂ 및

Arg-시클로[hCys-(1-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂.

실시예 141

화합물 번호 158: Ac- Arg - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 7 단계에서 호모시스테인을 시스테인 대신 사용하였다.

실시예 142

화합물 번호 159: Ac- Arg - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-OH의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 7 단계에서 시스테인 대신 호모시스테인을 사용하 였다. 최종적으로, Wang 수지를 Rink 수지 대신 사용하였다.

실시예 143

화합물 번호 160: Ac- nLeu - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 7 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 각각 Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-nLeu로 대체하였다.

실시예 144

화합물 번호 161: N- 페닐술포닐 - Gly - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 7 단계 및 8 단계에서 각각 Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-Gly를 Fmoc-Cys(Trt) 및 Fmoc-Arg(pbf) 대신 사용하였다. 9 단계에서 무수 아세트산을 페닐술포닐클로라이드로 대체하였다.

실시예 145

화합물 번호 162: Tyr - Arg - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계 및 9 단계에서 각각 Fmoc-Glu(OtBu) 및 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다. 최종적으로, 7 단계에서 호 모시스테인을 시스테인 대신 사용하였다

실시예 146

화합물 번호 163: Tyr - Arg - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-OH의 합성

9 단계에서 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않고, 7 단계에서 호모시스테인을 시스테인 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계 후에 첨가하였다. 최종적으로, Wang 수지를 Rink 수지 대신 사용하였다.

실시예 147

화합물 번호 164: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

7 단계에서 호모시스테인을 시스테인 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Glu(OtBu)를 6 단계에서 사용하지 않았다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 148

화합물 번호 165: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]-OH의 합성

Fmoc-Glu(OtBu)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 7 단계에서 호모시스테인을 시스테인 대신 사용하였다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계 후에 첨가하였다. 최종적으로, Wang 수지를 Rink 수지 대신 사 용하였다.

실시예 149

화합물 번호 166: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ hCys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 7 단계에서 호모시스테인을 시스테인 대신 사용하였다.

실시예 150

화합물 번호 167: Ac- 시클로 [ hCys -His-(β- 시클로헥실 -D-Ala)- Arg -Trp- Cys ]-NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-(β-시클로헥실-D-Ala)를 각각 7 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신, 4 단계에서 Fmoc-D-Phe 대신 사용하였다.

실시예 151

화합물 번호 168: Ac- 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- 페니실라민 ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-페니실라민(Trt) 및 Fmoc-hCys(Trt)를 각각 1 단계 및 7 단계에서 각각 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다.

실시예 152

화합물 번호 169: Ac- 시클로 [ hCys -His-(4-Cl-D- Phe )- Arg -Trp- 페니실라민 ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 1 단계 및 7 단계의 Fmoc-Cys(Trt), 4 단계의 Fmoc-D-Phe를 각각 Fmoc-페니실라민(Trt), Fmoc-hCys(Trt), 및 Fmoc-4-Cl-D-Phe 대신 사용하였다.

실시예 153

화합물 번호 170: N- 헥사노일 - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- 페니실라민 ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-페니실라민(Trt)를 각각 7 단계 및 1 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다. 또한, 9 단계에서는, 무수 아세트산을 DIC (1,3-디이소프로필카르보디이미드)/HOBt (1-히드록실벤조트리아졸)로 예비활성화된, n-헥사노산으로 대체하였다.

실시예 154

화합물 번호 171: N- 시클로펜탄카르보닐 -시클로[ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- 페 니실라민 ]-NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 1 단계 및 7 단계에서 Fmoc-Cys(Trt)를 각각 Fmoc-페니실라민(Trt) 및 Fmoc-hCys(Trt)로 대체하였다. 또한, 9 단계에서는, 무수 아세트산을 DIC (1,3-디이소프로필카르보디이미드)/HOBt (1-히드록실벤조트리아졸)로 예비활성화된 시클로펜탄 카르복실산으로 대체하였다.

실시예 155

화합물 번호 172: N- 시클로헥산카르보닐 -시클로[ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- 페니실라민 ]-NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-페니실라민(Trt)를 각각 7 단계 및 1 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다. 또한, 9 단계에서는 무수 아세트산을 DIC (1,3-디이소프로필카르보디이미드)/HOBt (1-히드록실벤조트리아졸)로 예비활성화된, 시클로헥산 카르복실산으로 대체하였다.

실시예 156

화합물 번호 173: N- 벤조일 - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- 페니실라민 ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-페니실라민(Trt)를 각각 7 단계 및 1 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다. 또한, 9 단계에서는, 무수 아세트산을 DIC (1,3-디이소프로필카르보디이미드)/HOBt (1-히드록실벤조트리아졸)로 예비활성화된, 벤조산으로 대체하였다.

실시예 157

화합물 번호 174: 4- 페닐부티릴 - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- 페니실라민 ]-NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-페니실라민(Trt)를 각각 7 단계 및 1 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다. 또한, 9 단계에서는, 무수 아세트산을 DIC (1,3-디이소프로필카르보디이미드)/HOBt (1-히드록실벤조트리아졸)로 예비활성화된, 4-페닐부티르산으로 대체하였다.

실시예 158

화합물 번호 175: N-( 페닐술포닐 )-시클로[ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- 페니실라민 ]-NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-페니실라민(Trt)를 각각 7 단계 및 1 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 사용하였다. 9 단계에서 무수 아세트산을 페닐술포닐클로라이드로 대체하였다.

실시예 159

화합물 번호 176: (4- 벤젠술폰아미드 ) 부티릴 -시클로[ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp-페니실라민]-NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 8 단계에서, Fmoc-Arg(Pbf)를 Fmoc-γ-아미노 부티르산으로 대체하였다. 또한, Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-페니실라민(Trt)를 각각 7 단계 및 1 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다. 9 단계에서 무수 아세트산을 페닐술포닐클로라이드로 대체하였다.

실시예 160

화합물 번호 177: Ac- nLeu - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- 페니실라민 ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 1 단계 및 7 단계에서 Fmoc-Cys(Trt), 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 각각 Fmoc-페니실라민(Trt), Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-nLeu로 대체하였다.

실시예 161

화합물 번호 178: N- 페닐술포닐 - Gly -시클로[ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- 페니실 라 민 ]-NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-페니실라민(Trt), Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-Gly를 각각 1, 7 및 8 단계에서 Fmoc-Cys(Trt), Fmoc-Cys(Trt), 및 Fmoc-Arg(pbf) 대신 사용하였다. 9 단계의 무수 아세트산을 페닐술포닐클로라이드로 대체하였다.

실시예 162

화합물 번호 179: 시클로 [3- 티오프로피오닐 -His-D- Phe - Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu), 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf), 및 9 단계에서 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-hCys(Trt) 및 (S-Trt)-3-티오프로피온산을 각각 1 단계 및 7 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다.

실시예 163

화합물 번호 180: 시클로 [ Cys -His-D- Phe - Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계 및 8 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 9 단계에서 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않았다. 또한, 1 단계에서 Fmoc-hCys(Trt)를 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다.

실시예 164

화합물 번호 181: 시클로 [ Cys -His-(4-F-D- Phe )- Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu), 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf), 및 9 단계에서 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-(4-F-D-Phe)를 각각 1 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신, 4 단계에서 Fmoc-D-Phe 대신 사용하였다.

실시예 165

화합물 번호 182: 시클로 [ Cys -His-(4-Cl-D- Phe )- Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계 및 8 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조하였다. 9 단계에서 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않았다. 또한, Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-4-Cl-D-Phe를 각각 1 단계 및 4 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 및 Fmoc-D-Phe 대신 사용하였다.

실시예 166

화합물 번호 183: Ac- 시클로 [ Cys -His-(4-Cl-D- Phe )- Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계 및 8 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-4-Cl-D-Phe를 각각 1 단계 및 4 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 및 Fmoc-D-Phe 대신 사용하였다.

실시예 167

화합물 번호 184: Ac- 시클로 [ Cys -His-(4-F-D- Phe )- Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-4-F-D-Phe를 각각 1 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신, 4 단계에서 Fmoc-D-Phe 대신 사용하였다.

실시예 168

화합물 번호 185: Ac- 시클로 [ Cys -His-(4-Cl-D- Phe )- Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-4-Cl-D-Phe를 각각 1 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신, 4 단계에서 Fmoc-D-Phe 대신 사용하였다.

실시예 169

화합물 번호 186: Arg - 시클로 [ Cys -His-D- Phe - Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 9 단계에서 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 1 단계에서 Fmoc-hCys(Trt)를 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다.

실시예 170

화합물 번호 187: Arg - 시클로 [ Cys -His-(4-F-D- Phe )- Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 9 단계에서 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-4-F-D-Phe를 각각 1 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신, 4 단계에서 Fmoc-D-Phe 대신 사용하였다.

실시예 171

화합물 번호 188: Arg - 시클로 [ Cys -His-(4-Cl-D- Phe )- Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 9 단계에서 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-4-Cl-D-Phe를 각각 1 단계 및 4 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 및 Fmoc-D-Phe 대신 사용하였다.

실시예 172

화합물 번호 189: Ac- Arg - 시클로 [ Cys -His-D- Phe - Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 1 단계에서 Fmoc-hCys(Trt)를 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하였다.

실시예 173

화합물 번호 190: Ac- Arg - 시클로 [ Cys -His-(4-F-D- Phe )- Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-4-F-D-Phe를 각각 1 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신, 4 단계에서 Fmoc-D-Phe 대신 사용하였다.

실시예 174

화합물 번호 191: Ac- Arg - 시클로 [ Cys -His-(4-Cl-D- Phe )- Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, Fmoc-hCys(Trt) 및 Fmoc-4-Cl-D-Phe를 각각 1 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신, 4 단계에서 Fmoc-D-Phe 대신 사용하였다.

실시예 175

화합물 번호 192: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

1 단계에서 Fmoc-hCys(Trt)를 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계 및 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 176

화합물 번호 193: Ac- 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

Fmoc-hCys(Trt)를 1 단계 및 7 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Glu(OtBu)를 6 단계에서 사용하지 않았다. Fmoc-Arg(Pbf)를 8 단계에서 사용하지 않았다.

실시예 177

화합물 번호 194: Arg - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

Fmoc-hCys(Trt)를 1 단계 및 7 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Glu(OtBu)를 6 단계에서 사용하지 않았다. 9 단계에서 무수 아세트산으로의 아세틸화를 사용하지 않았다.

실시예 178

화합물 번호 195: Ac- Arg - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

Fmoc-hCys(Trt)를 1 단계 및 7 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Glu(OtBu)를 6 단계에서 사용하지 않았다.

실시예 179

화합물 번호 196: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ hCys -His-D- Phe - Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

Fmoc-hCys(Trt)를 1 단계 및 7 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Glu(OtBu)를 6 단계에서 사용하지 않았다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 180

화합물 번호 197: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ hCys - Glu -His-D- Phe - Arg -Trp- hCys ]- NH ₂ 의 합성

Fmoc-hCys(Trt)를 1 단계 및 7 단계에서 Fmoc-Cys(Trt) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. Fmoc-Tyr(tBu)를 8 단계와 9 단계 사이에 첨가하였다.

실시예 181

화합물 번호 198: Ac- 시클로 (s- CH2 )-S)[ Cys -His-D- Phe - Arg -Trp- Cys ]- NH ₂ 의 합성

6 단계에서 Fmoc-Glu(OtBu) 및 8 단계에서 Fmoc-Arg(pbf)를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1에 따라 제조할 수 있었다. 또한, 선형 펩타이드를 수지로부터 분리 및 탈보호한 후에, 디술피드 결합을 형성하는 고리화를 일으키지 않았다. 그 대신, 조 펩타이드 (200　mg)를 1.0　M의 TBAF (THF 중 테트라부틸 암모늄 플루오라이드) 3　mL를 함유하는 디클로로메탄/아세토니트릴 (1:1 v/v) 200　mL에서 현탁시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 빙초산 3 mL를 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다.

실시예 182

화합물 번호 83: Ac- Tyr - Arg - 시클로 [ Cys - Glu -His-(4-F-D- Phe )- Arg -Trp- Cys ]-NH ₂ 의 합성

아미노산의 측쇄 보호 방식은 하기 반응식 B에 도시된 바와 같이, 표준 t-부틸옥시카르보닐 tBoc 화학법에 부합한다: Cys(4-MeBzl), Trp(CHO), 4-F-D-Phe, His(3-bom), Glu(O-cHx), Cys(4-MeBzl), Arg(p-Tos), Tyr(2-BrZ). 시판되고 있는 MBHA 수지 (미드웨스트 바이오테크(Midwest Biotec))를 고형 지지체로서 사용하였다. 커플링을 각 잔기를 CDD/HOBt로 활성화된, 3배 과량의 아미노산과 단일 커플링시킴으로써 수동식으로 또는 제조업자의 표준 t-Boc 프로토콜에 따라 프로그램화된 ABI 431A 또는 ABI 433A 합성기를 사용하는 자동화된 방법으로 수행하였다. N-말단 아세틸화를 무수 DMF 중 무수 아세트산 5 당량, DIEA 10 당량을 사용하여 1시간 동안 실온에서 행하였다. 트립토판 포르밀기를, DMF 중 20％의 피페리딘으로 수지-결합 펩타이드를 처리한 후에, DMF 및 디클로로메탄으로 세척함으로써 탈보호하였다. 펩타이드를 m-크레졸 및 티오크레졸 스캐빈저의 존재하에 0 ℃에서 1시간 동안 액체 플루오르화 수소로 처리함으로써 동시에 수지로부터 제거하고 탈보호하였다. 펩타이드를 에테르 침전에 의해 회수하고, 에테르로 세척하고, 수성 아세트산으로 추출하고, 동결건조시켰다.

고리화 프로토콜

유리 시스테인 술프하이드릴기의 산화를 pH 7.0에서 20％의 디메틸 술폭시드 (DMSO)를 함유하는 0.2 M의 암모늄 아세테이트 완충액 중에서 공기 산화시킴으로써, 또는 30％의 DMSO를 함유하는 2.7 M의 구아니딘 완충액 중 2,2'-피리딜디술피드로 처리함으로써 행하였다. 각각의 경우에, 최종 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 단리하였다.

정제

정제를 표준 정제용 HPLC 기술을 사용하여 행하였다. 고리화 직후에, 펩타 이드를 희석시키고 HPLC 컬럼에 로딩하고 214 nm에서 모니터링하면서 수성 0.1％의 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 구배로 용리하였다. 적합한 분획물을 풀링하고 이를 동결건조시켰다. 최종 생성물의 추가적인 특성 표시는 분석용 HPLC 및 질량 분광 분석법을 사용하여 행하였다.

아세테이트 염으로의 전환

펩타이드를 2.1 x 2.5 cm Zorbax C18 정제용 컬럼에 흡착시키고, 0.1％ TFA/H₂O로 평형을 유지하였다. 그 후에 컬럼을 0.1 M의 암모늄 아세테이트/5％의 아세토니트릴 2 부피로, 이어서 물 2 컬럼 부피로 세척하였다. 펩타이드를 2％의 아세트산을 사용하여 용리하고 동결건조시켰다.

생성물을 질량 분광학 및 당업계에서 허용되는 방법을 사용하여 검출된 HPLC 순도를 사용하여 그 특성을 표시하였고 하기 표 2에 요약하였다.

실시예 183

화합물 번호 97: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(5-Me-His)-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성 및 화합물 번호 98: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(5-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Boc-5-Me-(D/L)-His(3-Boc)를 Boc-His(3-Bom) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 182에 따라 제조할 수 있었다. 2가지 펩타이드 이성질체를 HPLC로 용이하게 분리하였고, 다음을 제공하였다:

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(5-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂ 및

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(5-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂.

각 펩타이드의 5-Me-His 잔기의 절대 입체형상구조를 적절한 표준 펩타이드 및 대조를 사용하는 2차원 NMR 기술로 규정하였다.

실시예 184

화합물 번호 102: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(1- 피라졸릴 -Ala)-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성 및 Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-피라졸릴-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]- NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Boc-1-피라졸릴-(D/L)Ala를 Boc-His(3-Bom) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 182에 따라 제조할 수 있었다. 2가지 펩타이드 이성질체를 HPLC로 용이하게 분리하였고, 다음을 제공하였다:

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-피라졸릴-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂ 및

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(1-피라졸릴-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂

각 펩타이드의 이 His 잔기의 절대 입체형상구조를 적절한 표준 펩타이드 및 대조를 사용하는 2차원 NMR 기술로 규정하였다.

실시예 185

화합물 번호 103: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성 및 화합물 번호 104: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys -Glu-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Boc-4-페닐-1H-이미다졸릴-(D/L)Ala를 Boc-His(3-Bom) 대신 사용 하는 것을 제외하고는, 실시예 182에 따라 제조할 수 있었다. 2가지 펩타이드 이성질체를 HPLC로 용이하게 분리하였고, 다음을 제공하였다.

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂ 및

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂.

실시예 186

화합물 번호 105: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(2-피라진-Ala)-D- Phe - Arg -Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성 및 Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(2-피라진-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]- NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Boc-2-피라진-(D/L)Ala를 Boc-His(3-Bom) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 182에 따라 제조할 수 있었다. 2가지 펩타이드 이성질체는 HPLC로 용이하게 분리하였고, 다음을 제공하였다:

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(2-피라진-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂ 및

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(2-피라진-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂

각 펩타이드의 이 His 잔기의 절대 입체구조형상을 적절한 표준 펩타이드 및 대조를 사용하는 2차원 NMR 기술로 규정하였다.

실시예 187

화합물 번호 106: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(β-(1,2,4- 트리아졸 -3-일)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성, 화합물 번호 107: Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys- Glu -(β-(1,2,4-트리아졸-3-일)-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성, 화합물 번호 108: Ac- Tyr - Arg -시클로[ Cys - Glu -(β-((1-벤질)-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성 및 화합물 번호 109: Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(β-((1-벤질)-1,2,4-트리아졸-3-일)-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH ₂ 의 합성

5 단계에서 Boc-(β-((1-벤질)-1,2,4-트리아졸-3-일)-(D/L)Ala를 Boc-His(3-Bom) 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 182에 따라 제조할 수 있었다. HF 분리 중에, 벤질 보호기를 부분적으로 제거하고, 4가지 펩타이드 이성질체 합성물을 다음과 같이 얻었다:

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(β-((1-벤질)-1,2,4-트리아졸-3-일)-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂,

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(β-(1,2,4-트리아졸-3-일)-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂,

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(β-((1-벤질)-1,2,4-트리아졸-3-일)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂, 및

Ac-Tyr-Arg-시클로[Cys-Glu-(β-(1,2,4-트리아졸-3-일)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂.

각 펩타이드의 이 히스티딘 잔기 배치의 절대 입체형상구조를 적절한 펩타이드 표준 및 대조를 사용하는 2차원 NMR 기술로 규정하였다.

실시예 188

MC 수용체 발현 플라스미드의 구축

인간 MC1 발현 플라스미드의 구축: 인간 MC1 cDNA를 인간 게놈 DNA (Clontech Cat.　#　6550-1)를 주형으로 사용하여 PCR에 의해 클로닝하였다. 개시 코돈(ATG) 및 EcoRI 부위를 함유하는 전방향 hMC1 유전자 특이적 프라이머와 정지 코돈 및 XbaI 부위를 함유하는 역방향 hMC1 유전자 특이적 프라이머를 PCR에서 사용하였다. PCR에 의해 생성된 전장 hMC1 cDNA를 pUC18/SmaI 플라스미드 (Pharmacia Cat.　#　27-5266-01)로 클로닝하고, 정확한 hMC1 cDNA를 DNA 서열분석으로 확인하였다. 서열분석한 pUC18hMC1을 EcoRI 및 XbaI로 소화시키고, hMC1 cDNA 단편을 그 후에 pcDNA3.1 (Invitrogen Cat.　#　V790-20)로 서브클로닝하여, 발현 플라스미드 pCDNA3-hMC1을 생성하였다.

인간 MC3 발현 플라스미드의 구축: 인간 MC3 cDNA를 인간 게놈 DNA (Clontech Cat.　#　6550-1)를 주형으로 사용하여 PCR에 의해 클로닝하였다. 개시 코돈(ATG) 및 EcoRI 부위를 함유하는 전방향 hMC3 유전자 특이적 프라이머와 정지 코돈 및 XbaI 부위를 함유하는 역방향 hMC3 유전자 특이적 프라이머를 PCR에서 사용하였다. PCR에 의해 생성된 전장 hMC3 cDNA를 pUC18/SmaI 플라스미드 (Pharmacia Cat.　#　27-5266-01)로 클로닝하고, 정확한 hMC3 cDNA를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다. 서열분석한 pUC18hMC3을 EcoRI 및 XbaI로 소화시키고, hMC3 cDNA 단편을 그 후에 pcDNA3.1 (Invitrogen Cat.　#　V790-20)로 서브클로닝하여, 발현 플라스미드 pCDNA3-hMC3을 생성하였다.

인간 MC4 발현 플라스미드의 구축: 인간 MC4 (hMC4) cDNA를 인간 태아 뇌 cDNA (Clontech Cat.　#　7402-1)를 주형으로 사용하여 PCR에 의해 hMC3 cDNA와 유사한 방법으로 클로닝하였다. hMC4 cDNA PCR 생성물을 EcoRI/XbaI로 소화시키고, 그 후에 pCIneo (Promega Cat.　#　E1841)으로 서브클로닝하고 서열분석하였다. 생성된 hMC4R 플라스미드에는 2가지 돌연변이가 일어났으며, 그 후에 정확한 hMC4 단백질을 인코딩하는 hMC4 cDNA를 형성하도록 수정되었다. 수정된 hMC4 cDNA를 그 후에 pcDNA3.1로 서브클로닝하여 발현 플라스미드 pCDNA3-hMC4를 생성하였다.

인간 MC5 발현 플라스미드의 구축: 인간 MC5 cDNA를 인간 게놈 DNA (Clontech Cat.　#　6550-1)를 주형으로 사용하여 PCR에 의해 클로닝하였다. 개시 코돈(ATG) 및 HindIII 부위를 함유하는 전방향 hMC5 유전자 특이적 프라이머와 정지 코돈 및 XbaI 부위를 함유하는 역방향 hMC5 유전자 특이적 프라이머를 PCR에서 사용하였다. PCR에 의해 생성된 전장 hMC5 cDNA를 pUC18/SmaI 플라스미드 (Pharmacia Cat.　#　27-5266-01)로 클로닝하고, 정확한 hMC5 cDNA를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다. 서열분석한 pUC18hMC5를 EcoRI 및 XbaI로 소화시키고, hMC5 cDNA 단편을 그 후에 pcDNA3.1 (Invitrogen Cat.　#　V790-20)로 서브클로닝하여, 발현 플라스미드 pCDNA3-hMC5를 생성하였다.

인간 MCR을 발현하는 안정한 HEK-293 세포: 모든 hMCR을 발현하는 안정한 293 세포를 리포펙타민 플러스 시약(Lipofectamine Plus Reagent, Invitrogen, Cat.　#　10964-013)의 프로토콜에 이어 pCDNA3-hMC4R 및 CRE-루시퍼라제 리포터 플라스미드로 HEK-293 세포를 공-형질감염시킴으로써 생성하였다. 안정한 형질감염체를 선택하기 위해, 형질감염 개시 48시간 후에 젠티신(Genticin) (G418)을 300 ㎍/mL의 농도로 배지에 첨가하였다. 2-3주 후, 단리된 클론 40-50개를 선택, 증식시키고, 루시퍼라제 리포터 유전자 검정 키트 (Luciferase Reporter Gene Assay kit) (Roche, Cat.　#　1814036)를 사용하여 루시퍼라제 활성을 검정하였다. 10　nM NDP-aMSH에 대해 매우 강력한 루시퍼라제 활성을 갖는 약 5개의 안정한 클론이 확인되었다.

실시예 189

멜라노코르틴 수용체 전세포 cAMP 누적 검정

페놀 레드를 함유하지 않는 HBSS-092 (Hank's Balanced Salt Soultion), 1　M의 HEPES, DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Media), 태 소 혈청 (FBS), 항생제/항진균제 용액, 및 나트륨 아세테이트를 킵코BRL (GibcoBRL)로부터 입수하였다. 트리톤 X-100, 아스코르브산, cAMP, 및 3-이소부틸-1-메틸-크산틴 (IBMX)을 시그마 (Sigma)로부터 구입하였다. 소 혈청 알부민 (BSA)을 로쉐(Roche)로부터 입수하였다. SPA-PVT 항체-결합 비드 제II형 항-양 비드 및 ¹²⁵IcAMP를 아머샴 (Amersham)으로부터 입수하였다. 항-염소 cAMP 항체를 ICN으로부터 입수하였다. Hank's 기재의 효소 무함유 세포 해리 용액을 스페셜티 미디아 (Specialty Media)로부터 입수하였다. NDH-αMSH를 칼비오켐 (Calbiochem)으로부터 입수하였다. 디메틸술폭시드 (DMSO)를 알드리치 (Aldrich)로부터 입수하였다.

화합물 제조

작용제 검정법에서, 화합물을 100％ DMSO 중 33 μM의 저장 용액으로서 10 mM의 NDP-α-MSH (대조)로 제조하였다. 이들 용액을 100％의 DMSO에서 연속적으로 희석시켰다. 화합물 플레이트를 화합물 희석 완충액 (HBSS-092, 1 mM의 아스코르브산, 1 mM의 IBMX, 0.6％의 DMSO, 0.1％의 BSA)으로 추가로 희석시켜 검정법에서의 최종 농도 범위가 0.5％ DMSO 중에서 화합물은 600 nM 내지 6 pM이고 NDP-αMSH 대조는 100 nM 내지 1 pM이도록 하였다. 화합물 용액 20 μL를 이 플레이트로부터 4개의 PET 96-웰 플레이트에 옮겼다 (모든 검정법은 각 수용체에 대하여 이중으로 행해졌다).

세포 배양물 및 세포 자극

인간 MC3R 또는 MC4R로 안정하게 형질감염된 HEK 293 세포를 10％의 FBS 및 1％의 항균제/항진균제 용액을 함유하는 DMEM에서 성장시켰다. 검정법을 시행할 때, 세포를 효소 무함유 세포 해리 용액으로 이동시키고 세포 완충액 (HBSS-092, 0.1％ BSA, 10 mM HEPES)에 1 × 10⁶ 세포/mL로 재현탁시켰다. 웰마다 세포 현탁액 40 μL를 희석된 화합물 또는 대조 화합물 20 μL를 함유하는 PET 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 37 ℃ 수조에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 검정법을 Quench 완충액 (50 mM 나트륨 아세테이트, 0.25％ 트리톤 X-100)을 첨가함으로써 중지하였다.

cAMP 농도의 측정

방사능표지물질 결합 검정법을 SPA 완충액 (50 mM 나트륨 아세테이트, 0.1％ BSA)에서 행하였다. 비드, 항체, 및 방사능표지물질을 SPA 완충액에서 희석시켜 각 96-웰 플레이트마다 충분한 부피를 제공하였다. 각 Quench 검정법 웰에 비드 33.33 μL, 항체 33.33 μL, 및 ¹²⁵I-cAMP 33.33 μL를 함유하는 칵테일 100 μL를 첨가하였다. 이것은 최종 검정 부피 210 μL 중에서 비드 6.3 mg/mL, 항-염소 항체 0.65 ％, 및 ¹²⁵I-cAMP 61 pM의 최종 농도를 기준으로 한다. 플레이트를 12 시간 인큐베이션한 후에 왈락 마이크로베타 계수기 (Wallac MicroBeta counter)로 계수하였다.

데이타를 동일한 조건하에서 검정한 표준 곡선을 사용하여 cAMP의 pmol로 전환하였다. 데이타를 Activity Base 소프트웨어를 사용하여 분석하고 작용제 효력 (EC50) 및 NDP-αMSH와 비교한 상대적인 효능의 ％에 관한 데이타를 얻었다.

SEQUENCE LISTING <110> Eli Lilly and Company <120> MELANOCORTIN RECEPTOR 4 (MC4) AGONISTS AND THEIR USES <130> X15871M <140> PCT/US2004/016625 <141> 2004-06-17 <150> US 60/479,740 <151> 2003-06-19 <150> US 60/557,347 <151> 2004-03-29 <150> US 60/570,676 <151> 2004-05-13 <150> US 60/570,737 <151> 2004-05-13 <160> 201 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 1 Cys His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Cysteic acid <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 2 Xaa Arg Cys Ala His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 3 Tyr Arg Cys Ala His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 4 Tyr Arg Cys Arg His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 5 Tyr Arg Cys Asn His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 6 Cys Asp His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 7 Tyr Arg Cys Asp His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 8 Cys Gln His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 9 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <400> 9 Tyr Arg Cys Gln His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 10 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Methoxy substituted for OH <400> 10 Tyr Arg Cys Gln His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 11 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 11 Tyr Arg Cys Gly His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 12 Tyr Arg Cys Gly His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 13 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 13 Tyr Arg Cys His His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 14 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 14 Tyr Arg Cys Ile His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 15 Cys Leu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 16 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 16 Cys Lys His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 17 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> METHYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 17 Tyr Arg Cys Met His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 18 Tyr Arg Cys Met His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 19 Tyr Arg Cys Phe His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 20 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 20 Tyr Arg Cys Pro His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 21 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 21 Tyr Arg Cys Ser His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 22 Tyr Arg Cys Thr His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 23 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 23 Tyr Arg Cys Trp His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 24 Tyr Arg Cys Tyr His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 25 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 25 Tyr Arg Cys Val His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 26 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = cysteic acid <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 26 Arg Cys Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 27 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D form <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = cysteic acid <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 27 Arg Cys Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 28 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = cysteic acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 28 Tyr Arg Cys Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 29 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 29 Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 30 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 30 Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 31 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> 4-fluoro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 31 Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 32 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> 4-chloro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 32 Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 33 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> 4-bromo substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 33 Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 34 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 1-methyl substituted <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 34 Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 35 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 35 Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Lys Pro 1 5 <210> 36 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 36 Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Ser Pro 1 5 <210> 37 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-propionyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 37 Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 38 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-butyryl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 38 Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 39 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-valeryl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 39 Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 40 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 3-guanidinopropionyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 40 Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 41 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4-guanidinobutyryl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 41 Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 42 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 5-guanidinovaleryl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 42 Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 43 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetyl-diaminopropionyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 43 Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 44 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetyl-diaminobutyryl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 44 Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 45 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <400> 45 Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 46 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D form <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 46 Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 47 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D form <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 47 Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 48 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 48 Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 49 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <400> 49 Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 50 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 4-chloro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 50 Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 51 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> 1-methyl substituted <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 51 Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 52 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D form <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 52 Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 53 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D form <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <400> 53 Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 54 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homoarginine <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 54 Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 55 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = citrulline <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 55 Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 56 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = citrulline <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> 1-methyl substituted <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 56 Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 57 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 57 Leu Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 58 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 58 Lys Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 59 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = N(epsilon)-isopropyl lysine <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 59 Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 60 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = norleucine <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 60 Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 61 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = norleucine <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 61 Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Ser Pro 1 5 10 <210> 62 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Ornithine <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 62 Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 63 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 63 Val Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 64 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-(2-naphthalenesulfonyl) substituted, D form <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 64 Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 65 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-(2-naphthalenesulfonylamino-4-oxo-butyryl) substituted <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D form <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 65 Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 66 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 3-(4-hydroxyphenyl)propionyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 66 Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 67 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 3-(4-methylbenzoyl)propionyl) substituted <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 67 Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 68 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 68 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 69 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <400> 69 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 70 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> NH-(CH2)6-NH2 substituted <400> 70 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 71 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 71 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Glu 1 5 10 <210> 72 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 72 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 73 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <400> 73 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 74 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-succinyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 74 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 75 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-glutaryl substituted <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 75 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 76 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-glutaryl substituted <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <400> 76 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 77 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> gluconoyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 77 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 78 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Cys reduced from amino acid to amino alcohol <400> 78 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 79 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D form <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 79 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 80 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 80 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 81 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 1-methyl substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 81 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 82 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 1-methyl substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 82 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 83 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> 4-fluoro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 83 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 84 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 1-methyl substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> 4-fluoro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 84 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 85 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 1-methyl substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> 4-fluoro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 85 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 86 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> 4-chloro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 86 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 87 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> 1-methyl substituted <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 4-chloro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 87 Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 88 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 1-methyl substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> 4-chloro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 88 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 89 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> 4-bromo substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 89 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 90 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 1-methyl substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> 4-bromo substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 90 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 91 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 1-methyl substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> 4-bromo substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 91 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 92 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> 4-methyl substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 92 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 93 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> 4-methoxy substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 93 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 94 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 1-methyl substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> 4-methoxy substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 94 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 95 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 1-methyl substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> 4-methoxy substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 95 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 96 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 3-methyl substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 96 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 97 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 5-methyl substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 97 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 98 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 5-methyl substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 98 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 99 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 1-benzyl substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 99 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 100 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 1-benzyl substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 100 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 101 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 1-benzyloxymethyl substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 101 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 102 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 1-pyrazolyl substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 102 Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 103 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 4-phenyl-1H-imidazol-2-yl substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 103 Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 104 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 4-phenyl-1H-imidazol-2-yl substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 104 Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 105 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 2-pyrazine substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 105 Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 106 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> beta-(1,2,4-triazol-3-yl) substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 106 Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 107 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> beta-(1,2,4-triazol-3-yl) substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 107 Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 108 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> beta-((1-benzyl)-1,2,4-triazol-3-yl) substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 108 Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 109 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> beta-((1-benzyl)-1,2,4-triazol-3-yl) substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 109 Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 110 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> beta-(2-furyl) substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 110 Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 111 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> beta-(thien-2-yl) substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 111 Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 112 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> beta-(1,3-thiazol-4-yl) substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 112 Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 113 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> beta-(pyridin-4-yl) substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 113 Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 114 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> glycinol substituted <400> 114 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 115 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> 2-(2-aminoethoxy)ethanol substituted <400> 115 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 116 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Ser reduced from amino acid to amino alcohol <400> 116 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Xaa 1 5 10 <210> 117 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> NH-(CH2)6-NH2 substituted <400> 117 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 118 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 118 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Glu 1 5 10 <210> 119 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> AMIDATION <400> 119 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Ser Pro 1 5 10 <210> 120 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = Pro reduced from amino acid to amino alcohol <400> 120 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Ser Xaa 1 5 10 <210> 121 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> AMIDATION <400> 121 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Lys Pro 1 5 10 <210> 122 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = Pro reduced from amino acid to amino alcohol <400> 122 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Lys Xaa 1 5 10 <210> 123 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> AMIDATION <400> 123 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Arg Phe 1 5 10 <210> 124 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = citrulline <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 124 Tyr Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 125 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = citrulline <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 1-methyl substituted <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 125 Tyr Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 126 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = homoarginine <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 126 Tyr Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 127 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = 1-beta-homoarginine <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 127 Tyr Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 128 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 128 Tyr Lys Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 129 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 129 Tyr Ser Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 130 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 130 Tyr Val Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 131 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-succinyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <400> 131 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 132 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 132 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 133 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <400> 133 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 134 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 4-fluoro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 134 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 135 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 4-chloro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 135 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 136 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 136 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 137 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 137 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 138 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <400> 138 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 139 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 4-fluoro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 139 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 140 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 4-chloro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 140 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 141 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-cyclopropanecarbonyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 141 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 142 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-cyclobutanecarbonyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 142 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 143 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-cyclopentanecarbonyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 143 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 144 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-cyclohexanecarbonyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 144 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 145 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-hexanoyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 145 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 146 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-benzoyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 146 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 147 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4-phenylbutyrylsubstituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 147 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 148 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 3-guanidinopropionyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 148 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 149 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 5-guanidinovaleryl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 149 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 150 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-phenylsulfonyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 150 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 151 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-(2-naphthalenesulfonyl) substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 151 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 152 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-(4-phenylsulfonamido-4-oxo-butyryl) substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 152 Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 153 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 153 Arg Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 154 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D form <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 154 Arg Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 155 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <400> 155 Arg Xaa His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 156 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> 1-methyl substituted <220> <221> MOD_RES 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D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 167 Xaa His Ala Arg Trp Cys 1 5 <210> 168 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = penicillamine <400> 168 Xaa His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 169 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 4-chloro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = penicillamine <400> 169 Xaa His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 170 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-hexanoyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = penicillamine <400> 170 Xaa His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 171 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-cyclopentanecarbonyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = penicillamine <400> 171 Xaa His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 172 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-cyclohexanecarbonyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = penicillamine <400> 172 Xaa His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 173 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-benzoyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = penicillamine <400> 173 Xaa His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 174 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4-phenylbutyryl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = penicillamine <400> 174 Xaa His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 175 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-phenylsulfonyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = penicillamine <400> 175 Xaa His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 176 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (4-benzenesulfonamide)butyryl substituted <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = penicillamine <400> 176 Xaa His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 177 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = norleucine <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = penicillamine <400> 177 Xaa Xaa His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 178 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-phenylsulfonyl substituted <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = penicillamine <400> 178 Gly Xaa His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 179 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = desamino Cys <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = homocysteine <400> 179 Xaa His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 180 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = homocysteine <400> 180 Cys His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 181 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 4-fluoro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = homocysteine <400> 181 Cys His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 182 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 4-chloro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = homocysteine <400> 182 Cys His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 183 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = homocysteine <400> 183 Cys His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 184 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 4-fluoro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = homocysteine <400> 184 Cys His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 185 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 4-chloro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = homocysteine <400> 185 Cys His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 186 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = homocysteine <400> 186 Arg Cys His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 187 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> 4-fluoro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = homocysteine <400> 187 Arg Cys His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 188 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> 4-chloro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = homocysteine <400> 188 Arg Cys His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 189 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = homocysteine <400> 189 Arg Cys His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 190 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> 4-fluoro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = homocysteine <400> 190 Arg Cys His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 191 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> 4-chloro substituted, D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = homocysteine <400> 191 Arg Cys His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 192 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = homocysteine <400> 192 Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 193 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = homocysteine <400> 193 Xaa His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 194 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = homocysteine <400> 194 Arg Xaa His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 195 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = homocysteine <400> 195 Arg Xaa His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 196 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = homocysteine <400> 196 Tyr Arg Xaa His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 197 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (3)..(9) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = homocysteine <400> 197 Tyr Arg Xaa Glu His Phe Arg Trp Xaa 1 5 <210> 198 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (1)..(6) <223> S-CH2-S linkage <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D form <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 198 Cys His Phe Arg Trp Cys 1 5 <210> 199 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Arg, Tyr-Arg, Tyr-beta-Arg, or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = a modified amino acid including Arg, citrulline, homoarginine, Leu, Lys, N-isopropyl-Lys, norleucine, ornithine, or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = a modified group including Tyr-Arg, Tyr-citrulline, Cya-Arg, Tyr-homoarginine, Tyr-1-beta-homoarginine, Tyr-Lys, Tyr-Ser, or Tyr-Val <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <223> S-S or S-CH2-S disulfide bridge <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Cys, homocysteine, or desamino-cysteine; may be D or L form <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Glu, Gln, Asp, Asn, Ala, Gly, Thr, Ser, Pro, Met, Ile, Val, Arg, His, Tyr, Trp, Phe, Lys, Leu, cysteic acid, or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = His, modified His, or modified Ala; D or L form <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Phe, modified Phe, or modified Ala; D or L form <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Arg or modified Arg; D or L form <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Cys, homocysteine, or modified cysteine or homocysteine (such as amide, alcohol, or penicillamine) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Ser-Pro-NH2, Lys-Pro-NH2, Ser-OH, Ser-Pro-OH, Lys-OH, Ser alcohol, Ser-Pro alcohol, Arg-Phe-NH2, Glu-NH2, or is absent <400> 199 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Xaa 1 5 <210> 200 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Arg, Tyr-Arg, Tyr-beta-Arg, or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = a modified amino acid including Arg, citrulline, homoarginine, Leu, Lys, N-isopropyl-Lys, norleucine, ornithine, or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = a modified group including Tyr-Arg, Tyr-citrulline, Cya-Arg, Tyr-homoarginine, Tyr-1-beta-homoarginine, Tyr-Lys, Tyr-Ser, or Tyr-Val <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Cys or homocysteine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Glu, Gln, Asp, Asn, Ala, Gly, Thr, Ser, Pro, Met, Ile, Val, Arg, His, Tyr, Trp, Phe, Lys, Leu, cysteic acid, or is absent <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> His may be optionally substituted, D or L form <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Phe may be optionally substituted, D or L form <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Cys, homocysteine, or modified cysteine or homocysteine such as amide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Ser-Pro-NH2, Lys-Pro-NH2, Ser-OH, Ser-Pro-OH, Lys-OH, Ser alcohol, Ser-Pro alcohol, Arg-Phe-NH2, Glu-NH2, or is absent <400> 200 Xaa Xaa Xaa His Phe Arg Xaa Xaa 1 5 <210> 201 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Arg, Tyr-Arg, Tyr-beta-Arg, or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = a modified amino acid including Arg, citrulline, homoarginine, Leu, Lys, N-isopropyl-Lys, norleucine, ornithine, or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = a modified group including Tyr-Arg, Tyr-citrulline, Tyr-homoarginine, Tyr-1-beta-homoarginine, Tyr-Lys, Tyr-Ser, or Tyr-Val <220> <221> DISULFID <222> (2)..(8) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Cys or homocysteine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Glu, Gln, Asp, Asn, Ala, Gly, Thr, Ser, Pro, Met, Ile, Val, Arg, His, Tyr, Trp, Phe, or is absent <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> His may be optionally substituted, D or L form <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Phe may be optionally substituted, D or L form <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Cys, homocysteine, or modified cysteine or homocysteine such as amide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Ser-Pro-NH2, Lys-Pro-NH2, Ser-OH, Ser-Pro-OH, Lys-Pro-OH, Arg-Phe-NH2, Glu-NH2, or is absent <400> 201 Xaa Xaa Xaa His Phe Arg Trp Xaa Xaa 1 5

Claims

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.

<화학식 I>

식 중에서,

W는 Glu, Gln, Asp, Asn, Ala, Gly, Thr, Ser, Pro, Met, Ile, Val, Arg, His, Tyr, Trp, Phe, Lys, Leu, Cya이거나, 또는 존재하지 않으며,

R¹는 -H, -C(O)CH₃, -C(O)(CH₂)_1-4CH₃ _, -C(O)(CH₂)_1-4NHC(NH)NH₂, Tyr-βArg-, Ac-Tyr-β-hArg-, 글루코노일-Tyr-Arg-, Ac-디아미노부티릴-, Ac-디아미노프로피오닐-, N-프로피오닐-, N-부티릴-, N-발레릴-, N-메틸-Tyr-Arg-, N-글루타릴-Tyr-Arg-, N-숙시닐-Tyr-Arg-, R⁶-SO₂NHC(O)CH₂CH₂C(O)-, R⁶-SO₂NHC(O)CH₂CH₂C(O)Arg-, R⁶-SO₂NHCH₂CH₂CH₂C(O)-, C₃-C₇ 시클로알킬카르보닐, 페닐술포닐, C₈-C₁₄ 비시클릭 아릴술 포닐, 페닐-(CH₂)_qC(O)-, C₈-C₁₄ 비시클릭 아릴-(CH₂)_qC(O)-,

이며,

R²는 -H, -NH₂, -NHC(O)CH₃, -NHC(O)(CH₂)_1-4CH₃, NH-TyrC(O)CH₃, R⁶SO₂NH-, Ac-Cya-NH-, Tyr-NH-, HO-(C₆H₅)-CH₂CH₂C(O)NH-, 또는 CH₃-(C₆H₅)-C(O)CH₂CH₂C(O)NH-이며,

R³는 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬, NH₂-CH₂-(CH₂)_q-, HO-CH₂-, (CH₃)₂CHNH(CH₂)₄-, R⁶(CH₂)_q-, R⁶SO₂NH-, Ser, Ile,

이며,

q는 0, 1, 2, 또는 3이며,

R⁶은 페닐 또는 C₈-C₁₄ 비시클릭 아릴이며,

m은 1 또는 2이며,

n은 1, 2, 3, 또는 4이며,

R⁹는 (CH₂)_p 또는 (CH₃)₂C-이며,

p는 1 또는 2이며,

R¹⁰은 NH-이거나, 또는 존재하지 않으며,

R⁷는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 R⁴로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며,

R⁴는 H, C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 벤질, 또는 (C₆H₅)-CH₂-O-CH₂-이며,

R⁸는 페닐, X로 임의로 치환된 페닐 고리, 또는 시클로헥실이며,

X는 H, Cl, F, Br, 메틸, 또는 메톡시이며,

R¹¹는 -C(O) 또는 -CH₂이며,

R⁵는 -NH₂, -OH, 글리시놀, NH₂-Pro-Ser-, NH₂-Pro-Lys-, HO-Ser-, HO-Pro-Ser-, HO-Lys-, -Ser 알콜, -Ser-Pro 알콜, -Lys-Pro 알콜, HOCH₂CH₂-O-CH₂CH₂NH-, NH₂-Phe-Arg-, NH₂-Glu-, NH₂CH₂RCH₂NH-, RHN-, 또는 RO- 이며, 여기서 R은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며,

L은 -S-S- 또는 -S-CH₂-S-이다.
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.

<화학식 II>

식 중에서,

W는 단일 결합, Glu, Gln, Asp, Asn, Ala, Gly, Thr, Ser, Pro, Met, Ile, Val, Arg, His, Tyr, Trp, 또는 Phe이며,

R¹는 -H, -C(O)CH₃, -C(O)(CH₂)_1-4CH₃ _, -C(O)(CH₂)_1-4NHC(NH)NH₂, Tyr-βArg-, 글루코노일-Tyr-Arg-, Ac-Dab, Ac-Dap, N-숙시닐-Tyr-Arg-, N-프로피오닐, N-발레릴, N-글루타릴-Tyr-Arg, N-부티릴,

이며,

R²는 -H, -NH₂, -NHC(O)CH₃, -NHC(O)(CH₂)_1-4CH₃, 또는 -NH-TyrC(O)CH₃이며,

R³는 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ser, Ile,

이며,

q는 0, 1, 2, 또는 3이며,

m은 1 또는 2이며,

p는 1 또는 2이며,

R⁴는 H 또는 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며,

X는 H, Cl, F, Br, 메틸, 또는 메톡시이며,

R⁵는 -NH₂, -OH, 글리시놀, -Ser-Pro-NH₂, -Lys-Pro-NH₂, -Ser-OH, -Ser-Pro- OH, -Lys-Pro-OH-Arg-Phe-NH₂, -Glu-NH₂, -NHR 또는 -OR이고, 여기서 R은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
제2항에 있어서, 구체적으로 R₂=Tyr, R₃=Arg, W=Glu, R₄=H, X=H, m=1, p=1, 및 R₅=NH₂의 조합을 제외하는 것을 조건으로 하는 화합물.
화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.

<화학식 III>

식 중에서,

W는 Glu, Gln, Asp, Asn, Ala, Gly, Thr, Ser, Pro, Met, Ile, Val, Arg, His, Tyr, Trp, Phe, Lys, Leu, Cya이거나, 또는 존재하지 않으며,

R¹는 -H, -C(O)CH₃, -C(O)(CH₂)_1-4CH₃ _, -C(O)(CH₂)_1-4NHC(NH)NH₂, Tyr-βArg-, Ac-Tyr-β-hArg-, 글루코노일-Tyr-Arg-, Ac-디아미노부티릴-, Ac-디아미노프로피오닐-, N-프로피오닐-, N-부티릴-, N-발레릴-, N-메틸-Tyr-Arg-, N-글루타릴-Tyr- Arg-, N-숙시닐-Tyr-Arg-, R⁶-SO₂NHC(O)CH₂CH₂C(O)-, R⁶-SO₂NHC(O)CH₂CH₂C(O)Arg-, R⁶-SO₂NHCH₂CH₂CH₂C(O)-, C₃-C₇ 시클로알킬카르보닐, 페닐술포닐, C₈-C₁₄ 비시클릭 아릴술포닐, 페닐-(CH₂)_qC(O)-, C₈-C₁₄ 비시클릭 아릴-(CH₂)_qC(O)-,

이며,

R²는 -H, -NH₂, -NHC(O)CH₃, -NHC(O)(CH₂)_1-4CH₃, NH-TyrC(O)CH₃, R⁶SO₂NH-, Ac-Cya-NH-, Tyr-NH-, HO-(C₆H₅)-CH₂CH₂C(O)NH-, 또는 CH₃-(C₆H₅)-C(O)CH₂CH₂C(O)NH-이며,

R³는 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬, NH₂-CH₂-(CH₂)_q-, HO-CH₂-, (CH₃)₂CHNH(CH₂)₄-, R⁶(CH₂)_q-, R⁶SO₂NH-, Ser, Ile,

이며,

q는 0, 1, 2, 또는 3이며,

R⁶는 페닐 또는 C₈-C₁₄ 비시클릭 아릴이며,

m은 1 또는 2이며,

p는 1 또는 2이며,

R⁴는 H, C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 벤질, 또는 (C₆H₅)-CH₂-O-CH₂-이며,

X는 H, Cl, F, Br, 메틸, 또는 메톡시이며,

R⁵는 -NH₂, -OH, 글리시놀, NH₂-Pro-Ser-, NH₂-Pro-Lys-, HO-Ser-, HO-Pro-Ser-, HO-Lys-, -Ser 알콜, -Ser-Pro 알콜, -Lys-Pro 알콜, HOCH₂CH₂-O-CH₂CH₂NH-, NH₂-Phe-Arg-, NH₂-Glu-, NH₂CH₂RCH₂NH-, RHN-, 또는 RO-이며, 여기서 R은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
제4항에 있어서,

W가 Glu이거나, 또는 존재하지 않으며,

R¹이 H-, Ac-, Arg-, Ac-Arg-, 또는 Ac-D-Arg-이며,

m이 1 또는 2이며,

p가 1이며,

R⁵가 NH₂ 또는 OH인 화합물.
제4항에 있어서, W가 Glu이며, R¹이 Ac-D-Arg-이며, m이 1이며, p가 1이며, R⁵가 NH₂인 화합물.
제4항에 있어서, W가 존재하지 않으며, R¹이 Ac-이며, m이 2이며, p가 1이며, R⁵가 NH₂인 화합물.
제4항에 있어서, W가 Glu이며, R¹이 Ac-Arg-이며, m이 1이며, p가 1이며, R⁵가 NH₂인 화합물.
제4항에 있어서, W가 존재하지 않으며, R¹이 H이며, m이 2이며, p가 1이며, R⁵가 NH₂인 화합물.
제4항에 있어서, W가 존재하지 않으며, R¹이 Arg-이며, m이 2이며, p가 1이 며, R⁵가 OH인 화합물.
화합물 번호 1 내지 198의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제11항에 있어서, 화합물 번호 48, 52, 132, 137, 또는 155의 화합물.
제12항에 있어서, Ac-D-Arg-시클로[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂인 화합물.
제12항에 있어서, Ac-시클로[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
제약상 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화합물을 MC4 수용체의 작용화가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, MC4 수용체의 작용화 방법.
제약상 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화합물을 비만 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 비만 치료법.
제약상 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화합물을 당뇨병 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 당뇨병 치료법.
제약상 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화합물을 성기능장애 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 남성 및(또는) 여성의 성기능장애 치료법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
비만 치료용 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
당뇨병 치료용 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
성기능장애 치료용 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.