KR20120092089A - 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드 - Google Patents

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Abstract

본 명세서에서 정의된 것으로서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 z가 있는 멜라노코르틴 수용체-특이적 고리환 펩티드, 상기 식의 펩티드를 포함하는 조성물 및 제형, 멜라노코르틴 수용체-매개 질병, 증후, 질환 및 증후군의 예방, 개선 또는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드{MELANOCORTIN RECEPTOR-SPECIFIC PEPTIDES}
본원은 2009년 6월 8일에 출원한 미국 특허 가출원 제61/184,929호, 발명의 명칭 "Melanocortin Receptor-Specific Peptides"에 대하여 우선권을 주장하고 이의 명세서 및 청구항을 본원에 참조로서 원용한다.
본 발명은 멜라노코르틴 수용체-매개 질병, 증후, 질환 및 증후군의 치료에 사용될 수 있는 멜라노코르틴 수용체-특이적 고리형 펩티드에 관한 것이다.
하기의 논의는 필자에 의한 다수의 공보 및 공보한 년도에 관한 것이고, 최근 공보 날짜로 인해 특정 공보는 본 발명에 관하여 선행 기술로서 고려될 수 없다. 본원에서 이러한 공보의 논의는 더 완전한 배경 기술에 의해 받아들여지고, 특허 결정 목적을 위한 선행 기술인 공보와 같은 허가로서 해석된다.
멜라노코르틴 수용체형 및 아류형의 과(family)는 정상 사람 멜라노사이트 및 멜라노마 세포에 발현되는 멜라노코르틴-1 수용체(MC1-R); 및 시상 하부, 중뇌 및 뇌간, 및 멜라노코르틴-5 수용체(MC5-R) 내의 세포에서 우선적으로 발현되는 부신샘, 멜라노코르틴-3 및 멜라노코르틴-4 수용체(MC3-R 및 MC4-R)의 세포에서 발현되고, 말초 조직의 넓은 분포에서 발현되는 ACTH(adrenocorticotropin)에 대한 멜라노코르틴-2 수용체(MC2-R) 포함하도록 나타나있다. MC1-R는 제안되어 머리카락과 피부 색소 및 염증에 관련되고, MC2-R은 스테로이드 합성을 중재하는 것으로 알려져 있고, MC3-R은 에너지 항상성, 식품 섭취 및 염증에 관해 제안되어 왔고, MC4-R은 섭식 행동, 에너지 항상성 및 성기능(예를 들면, 발기 기능)을 조절하는 것으로 알려져 있고, MC5-R은 외분비샘계 내에서 수반되는 것으로 제안되어 왔다.
상기 수용체를 인코딩하는 핵산 서열과 상기 수용체를 구성하는 아미노산 서열을 포함하는 멜라노코르틴 수용체의 구조를 결정하는 중요한 연구가 진행되었다. MC4-R은 뇌에서 우선적으로 발현된다고 알려져 있는 G단백질-결합 7-막 관통 수용체이다.
MC4-R 불활성화는 비만을 야기한다고 알려져있다(Hadley, 1999년, Ann N Y Acad Sci, 885: 1-21). 아구티-관련 단백질(AgRP)은 MC 길항제이거나 MC4-R에 반작용제로 제안되어온 내생 화합물이다. α-멜라노사이트 자극 호르몬(α-MSH)은 원칙적 내생 MC4-R 작용제로 알려져 있다.
또한, 말단에 위치해 있는 MC4-R 수용체는 제안되어 에너지 항상성의 제어에 수반되고, 미주 신경에서의 MC4-R 신호의 역할 및 비만과 당뇨의 치료에 대한 이것의 관련성은 Gautron 등의 문헌[The Journal of Comparative Neurology, 518:6-24(2010년)]에서 토론되어있다.
MC4-R에 대한 펩티드 특이성 및 MC3-R에 대한 부차적인 펩티드 특이성은 포유류 에너지 항상성의 조절에 유용하고, 식품 섭취 및 체중 증가를 악화시키는 시제(agent)로서 사용된다고 알려져 있다. MC4-R 작용제 펩티드는 남성의 발기 기능 장애를 포함하는 성기능 장애를 치료하고, 비만 치료와 같은 식품 섭취 및 체중 증가를 감소시키는데 유용하다고 알려져 있다. 이러한 펩티드는 자발적인 에탄올 소비, 약물 중독의 치료 등을 감소시키는데 적용될 수도 있다. MC3-R 작용제 펩티드와 같은 MC4-R 작용제 펩티드는 혈액 순환 쇼크, 허혈, 출혈성 쇼크, 염증 질병 및 관련 질병, 증후, 질환 및 증후군의 치료에 더 적용될 수 있다. 반대로, MC4-R 길항제 펩티드는 악액질, 근육 감소증, 소모성 증후군 또는 질병, 신경성 식욕 부진증의 치료에 사용과 같은 체중 증가 치료에 유용하다고 알려져 있다. 이러한 펩티드는 우울증 및 관련 장애 치료에 적용될 수도 있다(Wikberg 등, Nature Reviews, Drug Discovery , 7, 307, 2008년; Adan 등, British J. Pharm ., 149, 815-827, 2006년; Nogueiras 등, J. Clin ., Invest ., 117(11): 3475-3488, 2007년; Maaser 등, Ann . N. Y. Acad . Sci ., 1072, 123-134, 2006년; Giuliani 등, British J. Pharm ., 150, 595-603, 2007년; Balbani, Expert Opin . Ther . Patents , 17(3), 287-297, 2007년; 및 Navarro 등, Alcohol . Clin . Exp . Res., 29(6), 949-957, 2005년).
멜라노코르틴 수용체-특이적 고리형 펩티드는 Ac-Nle-시클로(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2(미국 특허 제5,674,839호 및 제5,576,290호 참조) 및 Ac-Nle-시클로(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH (미국 특허 제6,579,968호 및 제6,794,489호 참조)와 같은 고리형 α-멜라노사이트-자극 호르몬("α-MSH") 유사체 펩티드를 포함한다. 이들 및 다른 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드는 일반적으로 본래의 α-MSH의 중앙 테트라펩티드 서열, His6-Phe7-Arg8-Trp9(서열번호:1), 또는 Phe7을 대체하는 D-Phe와 같은 그것의 모방체 또는 변이체를 포함한다. 다른 펩티드 또는 펩티드형 화합물은 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체에 특이적이라고 주장되어 왔고, 이는 미국 특허 제5,731,408호, 제6,054,556호, 제6,350,430호, 제 6,476,187호, 제6,600,015호, 제6,613,874호, 제6,693,165호, 제6,699,873호, 제6,887,846호, 제6,951,916호, 제7,008,925호, 제7,176,279호 및 제7,517,854호; 미국 특허 출원 공보 제2001/0056179호, 제2002/0143141호, 제2003/0064921호, 제2003/0105024호, 제2003/0212002호, 제2004/0023859호, 제2005/0130901호, 제2005/0187164호, 제2005/0239711호, 제2006/0105951호, 제2006/0111281호, 제2006/0293223호, 제2007/0027091호, 제2007/0105759호, 제2007/0123453호, 제2007/0244054호, 제2008/0004213호, 제2008/0039387호 및 제2008/0305152호; 및 국제 특허 출원 WO 98/27113, WO 99/21571, WO 00/05263, WO 99/54358, WO 00/35952, WO 00/58361, WO 01/30808, WO 01/52880, WO 01/74844, WO 01/85930, WO 01/90140, WO 02/18437, WO 02/26774, WO 03/006604, WO 2004/046166, WO 2004/099246, WO 2005/000338, WO 2005/000339, WO 2005/000877, WO 2005/030797, WO 2005/060985, WO 2006/012667, WO 2006/048449, WO 2006/048450, WO 2006/048451, WO 2006/048452, WO 2006/097526, WO 2007/008684, WO 2007/008704, WO 2007/009894, WO 2008/025094 및 WO 2009/061411에 개시되어 있다. 상기 문헌들에 개시된 멜라노코르틴 수용체-특이성 고리형 펩티드는 일반적으로 Asp(아스파르트산) 및 Lys(리신)의 측쇄로 형성된 락탐 브릿지(bridge) 또는 대안적으로 두 개의 Cys(시스테인) 또는 다른 반응 티올 포함 잔기의 측쇄로 형성된 디설피드 브릿지를 통해서 고리화된다.
과학 문헌의 다수의 기사 및 다수의 특허 출원과 공개 특허로 증명된 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드에 대한 과학 및 약학에의 적극적인 관심에도 불구하고, 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드는 임의의 치료적 증후를 위한 약물로서 입증되지 않고 있다. 진행된 과거 제 2 단계 임상 실험을 한 임의의 치료적 증후에 대한 임의의 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드의 보고(report)가 없는 것이 사실이다. 약학적 적용에서의 사용을 위한 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드에 대한 현저하고 실질적인 필요성이 있다. 본원은 본 발명의 배경 기술을 배경으로 하여 만들어졌다.
본 발명은 멜라노코르틴 수용체-매개 질병, 증후, 질환 및 증후군을 치료하는데 사용될 수 있는 멜라노코르틴 수용체-특이적 고리형 펩티드를 제공하는 것을 목적으로 한다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 고리형 펩티드, 이의 모든 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H- 또는 C1 내지 C7 아실기이며, 상기 C1 내지 C7은 선형 또는 분지형 알킬 또는 시클로알킬, 또는 선형 알킬과 시클로알킬 모두를 포함하고;
R2는 -N(R15a)(R15b), -NH-(CH2)z-N(R15a)(R15b), NH-C(=NH)-N(R15a)(R15b), C(=O)-N(R15a)(R15b) 또는 NH-C(=O)-N(R15a)(R15b)이고;
R3은 -H, -CH3 또는 -CH2-이며, R3이 CH2인 경우에 R3은 R4와 함께 일반식
Figure pct00002
의 환을 형성하고;
R4는, R3이 -CH2-인 경우에, -H 또는 -(CH2)z-이며, R4가 -(CH2)z-인 경우에 R4는 R3과 함께 환을 형성하거나(여기서, R11이 H가 아니라면 R11이 결합하고 있는 탄소 원자는 -CH-임), 또는 R4는 -(CH2)w-R12-(CH2)w-R13이고(여기서, (CH2)w 중의 임의의 H는 -(CH2)w-CH3으로 선택적으로 치환됨),
다만, R1이 CH3-(C=O)-이며, R5가 비치환된 페닐이며, R6이 H이며, R7이 -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2이며, R8이 인돌이며, R9가 C(=O)-OH 또는 C(=O)-NH2인 경우에:
(i) R3이 -CH2-이며, R4와 R3이 함께 비치환된 피롤리딘환을 형성하며, R10이 -CH2-C(=O)-NH-(CH2)4, -(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)3 또는 -(CH2)3-NH-C(=O)-(CH2)2이라면, R4는 -(CH2)2가 아니며,
(ii) R10이 -CH2-C(=O)-NH-(CH2)4, -(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)3 또는 -(CH2)3-NH-C(=O)-(CH2)2이라면, R4는
Figure pct00003
가 아니며, 그리고
(iii) R10이 -CH2-C(=O)-NH-(CH2)3, -(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)3, -CH2-C(=O)-NH(CH2)4 또는 -(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)4이라면, R4는
Figure pct00004
가 아니고,
R5는 비치환된 페닐 또는 나프틸이고;
R6은 -H, -CH3 또는 -CH2-이며, R6이 -CH2-인 경우에 R6은 R7과 함께 일반식
Figure pct00005
의 환을 형성하고;
R7은, R6이 -CH2-인 경우에, -(CH2)z-이고, R7이 -(CH2)z-인 경우에 R7은 R6과 함께 환을 형성하거나, 또는 R7은 -(CH2)w-R14이고;
R8은 하나 이상의 환 치환기들로 선택적으로 치환된
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
이고, 하나 이상의 환 치환기들이 존재하는 경우에 이 치환기들은 서로 동일하거나 상이하며 독립적으로 히드록실, 할로겐, 설폰아미드, 알킬, -O-알킬, 아릴 또는 -O-아릴이고;
R9는 H, -C(=O)-OH , -C(=O)-N(R15a)(R15b), -C(=O)-(CH2)w-시클로알킬 또는 -C(=O)-R16이고;
R10은 -(CH2)x-C(=O)-NH-(CH2)y-, -(CH2)x-NH-C(=O)-(CH2)y-, -(CH2)x-C(=O)-(CH2)z-C(=O)-(CH2)y-, -(CH2)x-C(=O)-NH-C(=O)-(CH2)y- 또는 -(CH2)x-NH-C(=O)-NH-(CH2)y-이고;
R11은 -H 또는 -R12-(CH2)w-R13이고;
R12는 선택적으로 존재하며, 존재한다면 R12는 -O-, -S-, -NH-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -S(=O)2-NH-, -NH-S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- 또는 -C(=O)-NH-이고;
R13은 H, -CH3, -N(R15a)(R15b), -NH-(CH2)z-N(R15a)(R15b), -NH-CH(=NH)-N(R15a)(R15b), -NH-CH(=O)-N(R15a)(R15b), -O(R15a), -(R15a)(R15b), -S(=O)2(R15a), -C(=O)-O(R15a),
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
이고, 여기서 상기 R13 중의 임의의 환은 하나 이상의 환 치환기들로 선택적으로 치환되며, 하나 이상의 환 치환기들이 존재하는 경우에 환 치환기들은 동일하거나 상이하며 독립적으로 히드록실, 할로겐, 설폰아미드, 알킬, -O-알킬, 아릴, -O-아릴, C(=O)-OH 또는 C(=O)-N(R15a)(R15b)이고;
R14는 H, -N(R15a)(R15b), -NH-(CH2)z-N(R15a)(R15b), -NH-CH(=NH)-N(R15a)(R15b),
-NH-CH(=O)-N(R15a)(R15b), -O(R15a), 선형 또는 분지형 C1 내지 C17 알킬 쇄, -C(=O)-N(R15a)(R15b), -S(=O)2(R15a),
Figure pct00026
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
이며, 여기서 상기 R14 중 임의의 환은 하나 이상의 환 치환기들로 선택적으로 치환되며, 하나 이상의 환 치환기들이 존재하는 경우에 환 치환기들은 동일하거나 상이하며 독립적으로 히드록실, 할로겐, 설폰아미드, 알킬, -O-알킬, 아릴, 아랄킬, O-아랄킬 또는 -O-아릴이고;
R15a 및 R15b는 각각 독립적으로 H, 또는 C1 내지 C4 선형 또는 분지형 알킬 쇄이고;
R16은
Figure pct00029
이고;
R17은 H, -C(=O)-OH 또는 -C(=O)-N(R15a)(R15b)이고;
w는 각각의 경우에 독립적으로 0 내지 5이고;
x는 1 내지 5이고;
y는 1 내지 5이고;
z는 각각의 경우에 독립적으로 1 내지 5이다.
다른 양태에서, R10은 -(CH2)x-C(=O)-NH-(CH2)y-이며, 여기서 x는 4이고 y는 3이거나, 또는 x는 3이고 y는 2이거나, 또는 x는 2이고 y는 1인 상기 화학식 1의 고리형 펩티드가 제공된다. 다른 양태에서, R10은 -(CH2)x-NH-C(=O)-(CH2)y-이며, 여기서 x는 1이고 y는 2이거나, x는 2이고 y는 3이거나, 또는 x는 3이고 y는 4인 상기 화학식 1의 고리형 펩티드가 제공된다.
다른 양태에서, z는 3이며, R2는 NH-C(=NH)-NH2인 상기 화학식 1의 고리형 펩티드가 제공된다.
다른 양태에서, R16은
Figure pct00030
인 상기 화학식 1의 고리형 펩티드가 제공된다.
다른 양태에서, R16은
Figure pct00031
인 상기 화학식 1의 고리형 펩티드가 제공된다.
이러한 고리형 펩티드에서, R17은 -C(=O)=OH 또는 -C(=O)-NH2이다.
다른 양태에서, R3은 R4와 함께 일반식
Figure pct00032
을 형성하며, 여기서 z는 3인 상기 화학식 1의 고리형 펩티드가 제공된다.
다른 양태에서, 하기 화학식 2의 고리형 헵타펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
Figure pct00033
상기 식에서,
Z는 H 또는 N-말단기이고;
Xaa1는 하나 이상의 일차 아민, 구아니딘 또는 우레아기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산이고;
Xaa2 및 Xaa7은 아미노산이며, 상기 아미노산의 측쇄는 락탐-함유 고리형 브릿지를 형성하고;
Xaa3은 히드록실, 할로겐, 설폰아미드, 알킬, -O-알킬, 아릴, 알킬-아릴, 알킬-O-아릴, 알킬-O-알킬-아릴 또는 -O-아릴로 선택적으로 치환된 Pro이거나, 또는 하나 이상의 일차 아민, 이차 아민, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 에테르, 설파이드 또는 카르복실을 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산이고;
Xaa4는 비치환된 페닐 또는 나프틸을 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산이고;
Xaa5는 Pro이거나, 또는 하나 이상의 일차 아민, 이차 아민, 구아니딘, 우레아, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 에테르를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산이고;
Xaa6은 하나 이상의 환 치환기로 선택적으로 치환된 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산이며, 하나 이상의 치환기들이 존재하는 경우에 이 치환기들은 동일하거나 상이하며 독립적으로 히드록실, 할로겐, 설폰아미드, 알킬, -O-알킬, 아릴 또는 -O-아릴이고;
Y는 C-말단기이고;
단, 상기 고리형 펩티드는, Z가 Ac이며, Xaa1이 Arg이며, Xaa2 및 Xaa7은 모두 Glu...Orn, Orn...Glu 또는 Asp...Lys, Xaa3이 Pro 또는 Ser(Bzl)이며, Xaa4가 D-Phe이며, Xaa5가 Arg이며, Xaa6이 Trp이며, Y가 -OH 또는 -NH2인 경우를 제외한다.
다른 양태에서, Xaa1은 Dap, Dab, Orn, Lys, Cit 또는 Arg인 상기 화학식 2의 고리형 펩티드가 제공된다.
다른 양태에서, Xaa4는 D-Phe인 상기 화학식 2의 고리형 펩티드가 제공된다.
다른 양태에서, Xaa2 및 Xaa7 중 어느 하나가 Asp, hGlu 또는 Glu이고, Xaa2 및 Xaa7 중 다른 하나가 Lys, Orn, Dab 또는 Dap인 상기 화학식 2의 고리형 펩티드가 제공된다.
다른 양태에서, 상기 N-말단기는, C1 내지 C7 아실기, 선형 또는 분지형 C1 내지 C17 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알켄, 알케닐 또는 아랄킬 쇄, 또는 N-아실화된 선형 또는 분지형 C1 내지 C17 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알켄, 알케닐 또는 아랄킬 쇄인 상기 화학식 2의 고리형 펩티드가 제공된다.
다른 양태에서, 상기 Y는 히드록실, 아미드, 또는 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 C1 내지 C17 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 알켄, 알케닐 또는 아랄킬 쇄로 치환된 아미드인 상기 화학식 2의 고리형 펩티드가 제공된다.
다른 양태에서, 본 발명은 멜라노코르틴 수용체-매개 질병, 증후, 질환 또는 증후군을 치료하는데 사용하는 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드계 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 펩티드계 멜라노코르틴 수용체-특이적 약학 조성물을 제공하며, 여기서 상기 펩티드는 성기능 장애 및 다른 MC4-R 관련 장애의 치료에 사용되는 선택적인 MC4-R 리간드이다.
다른 양태에서, 본 발명은 멜라노코르틴 수용체 MC4-R에 특이적이고 작용제인 펩티드를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 비만, 섭식 행동 조절 및 다른 에너지 항상성 장애에 사용되는 펩티드계 멜라노코르틴 수용체-특이적 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유효한 복용량 범위에서 효과적인 특이적 MC4-R 고리형 펩티드를 제공한다.
다른 양태 및 신규성에서, 본 발명의 출원 범위는 이하의 상세한 설명에 기술될 것이고, 통상의 기술자는 이하의 실시예를 분명히 이해하여 실행할 것이다. 본 발명의 양태는 청구 범위에서 기술한 수단 및 조합으로 이해되고 달성될 수 있다.
1.0 정의
본 발명에 대한 설명을 시작하게 전에, 특정 용어를 본원에서 정의한다.
본 발명에 따른 펩티드에 대해 제공된 서열에서, 아미노산 잔기는 문헌[Manual of Patent Examining Procedure] 8판의 Chapter 2400에 기술된 그것의 종래 의미이다. 따라서, "Ala"는 알라닌, "Asn"는 아스파라긴, "Asp"는 아르파르트산, "Arg"는 아르기닌, "Cys"는 시스테인, "Gly"은 글리신, "Gln"은 글루타민, "Glu"는 글루탐산, "His"은 히스티딘, "Ile"는 이소루신, "Leu"는 루신, "Lys"는 리신, "Met"는 메티오닌, "Phe"는 페닐알라닌, "Pro"는 프롤린, "Ser"은 세린, "Thr"은 트레오닌, "Trp"는 트립토판, "Tyr"은 티로신 및 "Val"은 발린 등이다. "D" 이성질체는, 예를 들면 D-Phe가 D-페닐알라닌인 것과 같이 세 개의 문자 코드 또는 아미노산 명 앞에 오는 "D-"로 구성되는 것을 이해한다. 앞서 말한 것에 포함되지 않는 아미노산 잔기는 다음의 정의를 갖는다:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
"α-α-2치환된 아미노산"은 α-위치에서 추가 치환기를 갖는 임의의 α-아미노산을 의미하고, 여기서 치환기는 α-아미노산의 측쇄 부분과 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 α-아미노산의 측쇄 부분 이외에 적합한 치환기는 C1 내지 C6 선형 또는 분지형 알킬을 포함한다. Aib는 α,α-2치환 아미노산의 예이다. α,α-2치환 아미노산은 종래의 L- 및 D-이성질체 표준을 사용한다고 할 수 있고(이러한 표준은 편의에 따라 이해될 수 있음), α-위치에서의 상기 치환기들은 상이하고, 이러한 아미노산은 L- 또는 D-이성질체로부터 유도된 α,α-2치환 아미노산으로서 대체될 수 있고, 적합하게는 지정된 아미노산 측쇄 부분을 포함한 잔기로 대체될 수 있다. 따라서, (S)2-아미노-2-메틸-헥사노익산은 L-Nle로부터 유도된 α,α-2치환 아미노산 또는 D-Ala로부터 유도된 α,α-2치환 아미노산일 수 있다. 유사하게, Aib는 Ala로부터 유도된 α,α-2치환 아미노산일 수 있다. α,α-2치환 아미노산이 제공되는 경우에는 언제든지, 그것의 모든 (R) 및 (S)를 포함한다고 이해한다. 본원의 청구항 또는 명세서에서 "아미노산"과 같은 명칭을 말하는 경우에 "α,α-2치환 아미노산"에 제한되는 것은 아니다.
"N-치환된 아미노산"은 아미노산을 의미하고, 여기서 아미노산 측쇄 부분은 백본 아미노기에 공유결합되고, 선택적으로 α-탄소 위치에서 H 이외에 다른 치환기를 갖지 않는다. 사르코신은 N-치환된 아미노산의 예이다. 예로서 사르코신은 Ala의 N-치환된 아미노산 유도체라고 말할 수 있고, 그러한 점에서 사르코신 및 Ala의 아미노산 측쇄 부분은 동일하게 메틸이다. 본원의 청구항 또는 명세서에서 "아미노산"과 같은 명칭을 말하는 경우에 "N-치환된 아미노산"에 제한되는 것은 아니다.
용어 "알칸"은 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 포함한다. 선형 알칸기의 예로는 메탄, 에탄, 프로판 등을 들 수 있다. 분지형 또는 치환된 알칸기의 예로는 메틸부탄 또는 디메틸부탄, 메틸펜탄, 디메틸펜탄 또는 트리메틸펜탄 등을 들 수 있다. 일반적으로 임의의 알킬기는 알칸의 치환기일 수 있다.
용어 "알켄"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 불포화된 탄화수소를 포함한다.
용어 "알케닐"은 2개 내지 6개 탄소 원자의 선형 단일 탄화수소기 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 3개 내지 6개 탄소 원자의 분지형 단일 탄화수소기를 포함하고; 이들의 예로는 에테닐, 2-프로페닐 등을 들 수 있다.
본원에 명시된 "알킬"기는 선형 또는 분지형 구조로 정해진 길이의 알킬기를 포함한다. 이러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 들 수 있다.
용어 "알킨"은 2개 내지 6개 탄소 원자의 선형 단일 탄화수소기 또는 하나 이상의 삼중결합을 포함하는 3개 내지 6개 탄소 원자의 분지형 단일 탄화수소기를 포함하고; 이들의 예로는 에틴, 프로핀, 부틴 등을 들 수 있다.
용어 "아릴"은 6개 내지 12개 환 원자의 단일 고리형 또는 이중 고리형의 방향족 탄화수소기를 포함하는데, 이는 선택적으로 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로, 니트로, 아실, 시아노, 아미노, 단일 치환된 아미노, 이중 치환된 아미노, 히드록시, 카복시 또는 알콕시-카보닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된 것이다. 아릴기의 예로는 페닐, 비페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸 및 이들의 유도체 등을 들 수 있다.
용어 "아랄킬"은 -RaRb를 포함하고, 여기서 Ra는 상기 정의된 알킬렌(2가 알킬)기이고 Rb는 아릴기이다. 아랄킬기의 예로는 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등을 들 수 있다.
용어 "지방족"은, 예를 들면 알칸, 알켄, 알킨 및 이들의 유도체와 같은 탄화수소쇄를 가진 화합물을 포함한다.
용어 "아실"은 R(C=O)-기를 포함하고, 여기서 R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴과 같은 유기기이다. 따라서, 본원에서 치환된 아실기에 표준(reference)이 만들어지는 경우, 이는 상기 유기기(R)가 치환되는 것을 의미한다. 본원에서 "Ac"라고 말할 수 있는 아세틸기 CH3-C(=O)는 아실의 한정되지 않는 예이다.
상기 언급된 알킬 또는 치환된 알킬기가 하나 이상의 카보닐기(-(C=O)-)를 통해서 결합되는 경우, 펩티드 또는 지방족 부분은 "아실화"된다. 펩티드는 가장 일반적으로 N-말단에서 아실화된다.
"오메가 아미노 지방족 쇄"는 말단 아미노기를 가진 지방족 부분을 포함한다. 오메가 아미노 지방족 쇄의 예로는 아미노헵타노일 및 오르니틴과 리신의 아미노산 측쇄 부분을 들 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 단일- 및 이중 고리형 방향족환을 포함한다. 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴은 단일 고리형 헤테로 방향족환이고; 이들의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 피라졸, 트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등을 들 수 있다. 이중 고리형 헤테로 방향족환으로는 벤조티아디아졸, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈이소옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 벤조트리아졸, 벤조옥사졸, 이소퀴놀린, 푸린, 푸로피리딘 및 티에노피리딘을 들 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "아미드"는 카보닐기, 즉 -C(=O)-NH2(즉, 일차 아미드), -C(=O)-NHRc 및 -C(=O)-NRcRd에 결합된 3가 질소를 갖는 화합물을 들 수 있고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 유기기를 나타낸다. 본원에서 치환된 아미드기에 표준이 만들어지는 경우, 이는 하나 이상의 유기기(Rc 및 Rd)가 치환된 것을 의미한다. 아미드의 예로는 메틸아미드, 에틸아미드, 프로필아미드 등을 들 수 있다.
"아민"은 아미노기 (-NH2), NHRa 및 -NRaRb를 포함하고, 여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 유기기를 나타낸다. 본원에서 치환된 아민기에 표준이 만들어지는 경우, 이는 하나 이상의 유기기(Ra 및 Rb)가 치환된 것을 의미한다.
"이미드"는 이미도기 (-C(=O)-NH-C(=O)-)를 포함하는 화합물을 포함한다.
"니트릴"은 유기기에 결합된 (-CN)기를 포함하는 화합물을 들 수 있다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 및 아이오딘과 같은 할로겐 원자 및 -CF3 등과 같은 하나 이상의 할로겐 원자를 포함하는 기를 포함한다고 의도된다.
약학 조성물에서와 같은 용어 "조성물"은 직접적으로 또는 간접적으로 임의의 두 개 이상 성분의 조합, 복합 또는 집합; 하나 이상 성분의 해리; 또는 하나 이상 성분의 다른 형태의 반응 또는 상호 반응으로부터 야기되는 임의의 산품 뿐만 아니라 활성 성분, 및 담체를 구성하는 불활성 성분을 포함하는 산품을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명에서 이용되는 상기 약학 조성물은 활성 성분과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 형성되는 임의의 조성물을 포함한다.
멜라노코르틴 수용체 "작용제"는 본 발명의 펩티드와 같은 화합물을 포함하는 내생 물질, 약물 또는 화합물을 의미하고, 이들은 멜라노코르틴 수용체와 상호반응하고 약학적 반응을 시작할 수 있지만, 아데닐시클라아제 활성, 멜라노코르틴 수용체의 특성에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 멜라노코르틴-4 수용체(MC4-R)에 작용제인 멜라노코르틴 수용체 작용제가 바람직하지만, 특정 적용에 있어서는 MC4-R 및 멜라노코르틴-1 수용체(MC1-R)에 작용제인 멜라노코르틴 수용체 작용제가 바람직하고, 다른 적용에 있어서는 하나 이상의 MC1-R, 멜라노코르틴-3 수용체(MC3-R), MC4-R 및 멜라노코르틴-5 수용체(MC5-R)가 바람직하다.
"α-MSH"는 펩티드 Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(서열번호:2) 및 NDP-α-MSH를 제한하지 않는 이들의 유사체 및 동족체를 의미한다.
"NDP-α-MSH"는 펩티드 Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2 및 이들의 유사체 및 동족체를 의미한다.
"EC50"은 부분적 작용제를 포함하는 작용제의 몰농도를 의미하고, 상기 작용제에 대해 최대 가능 반응률이 50%이다. 예를 들면, 72㎚ 농도에서 테스트 화합물은 MC4-R 세포 발현 시스템에서의 cAMP 검정(assay)에서 결정된 72㎚ 농도에서 EC50를 갖는 화합물에 대해 최대 가능 반응률 50%를 생성한다. 다른 언급이 없는 한, EC50 결정에 관련된 몰농도는 ㎚/ℓ이다.
"Ki(㎚)"은 평형 억제 해리 상수를 의미하고, 이는 방사성 리간드 또는 다른 경쟁기가 존재하지 않는 평형에서 수용체의 결합 부위의 절반에 결합하는 경쟁 화합물의 몰농도를 나타낸다. 일반적으로, Ki의 수치는 수용체에 대한 화합물의 친화도에 역비례하여 Ki가 낮으면 친화도는 높다. Ki는 Cheng과 Prusoff의 방정식을 사용하여 결정될 수 있다(Cheng Y., Prusoff W. H., 문헌[Biochem . Pharmacol.] 22: 3099-3108, 1973년).
Figure pct00037
여기서, "리간드"는 방사성 리간드의 농도이고, KD는 상기 방사성 리간드에 의해 0% 수용체 점유율을 생성하는 방사성 리간드에 대한 수용체 친화도의 역치(inverse measure)이다. 다른 언급이 없는 한, Ki 결정에 관한 몰농도는 ㎚으로 한다. Ki는 구체적 수용체(예를 들면, MC1-R, MC3-R, MC4-R 또는 MC5-R) 및 구체적 리간드(예를 들면, α-MSH 또는 NDP-α-MSH)로 표현될 수 있다.
상기 "억제"는 감쇠율 또는 기지의 기준에 비교한 경쟁적 억제 검정에서 수용체의 결합의 감소를 의미한다. 따라서, "1μM(NDP-α-MSH)에서의 억제"는 NDP-α-MSH의 결합의 감소율을 의미하고, 이것은 본원의 이하에 나타낸 검정 조건하에서와 같이 1μM의 시험 화합물과 같은 결정된 양의 화합물을 추가함으로써 시험된다. 예를 들면, NDP-α-MSH의 결합을 억제하지 않는 시험 화합물은 0%의 억제율을 갖고, NDP-α-MSH의 결합을 완전하게 억제하는 시험 화합물은 100%의 억제율은 갖는다. 일반적으로, 이하에 나타낸 것과 같이 방사 검정법은 I125-라벨링된 NDP-α-MSH와 같은 경쟁적 억제 시험에 사용되고, 란타나이드 킬레이트 형광 검정법은 Eu-NDP-α-MSH의 시험에 사용된다. 그러나, 방사성 동위 원소 보다 표시 및 태그(tag) 시스템의 사용을 포함하여 경쟁적 억제를 시험하는 다른 방법이 알려져 있고, 통상의 기술자에게 알려진 일반적인 경쟁적 억제의 시험에 대한 임의의 방법이 본 발명에 적용될 수 있다. 따라서, "억제"는 시험 화합물이 멜라노코르틴 수용체로의 α-MSH의 결합을 감쇠시키는지의 여부를 결정하는 하나의 척도로 보여질 수 있다.
"결합 친화도"란 생물학적 목표 대상에 결합하는 화합물 또는 약물의 능력을 의미하고, 이것은 본원에서 Ki(㎚)로서 표현된다.
"내재성 활성"란 아데니닐시클라제의 최대 자극과 같이 세포 시스템을 발현하는 특정화된 멜라노코르틴 수용체 내의 화합물에 의해 달성될 수 있는 최대 기능적 활동을 의미한다. α-MSH 또는 NDP-α-MSH에 의해 달성되는 최대 자극은 1.0(또는 100%)의 내재성 활성으로 지정되고, α-MSH 또는 NDP-α-MSH에 의해 달성되는 최대 활성의 반을 자극할 수 있는 화합물은 0.5(또는 50%)의 내재성 활성을 가진다고 지정된다. 본원에 나타낸 측정 조건하에서 0.7(70%) 이상의 내재성 활성을 갖는 본원의 화합물은 작용제로서 분류되고, 0.1(10%) 내지 0.7(70%)의 내재성 활성을 가진 화합물은 부분적 작용제로서 분류되고, 0.1(10%) 미만의 내재성 활성을 가진 화합물은 불활성 또는 내재성 활성을 갖지 않는 것으로서 분류된다. 일 양태에서, 본 발명의 상기 고리형 펩티드는 일반적으로 MC4-R에서 α-MSH 또는 NDP-α-MSH에 대한 부분적 작용제로서 특징화될 수 있다.
일반적으로, "기능성 활성"은 화합물에 의한 활성에서 수용체의 신호의 척도 또는 멜라노코르틴 수용체(특히, MC4-R 또는 hMC4-R)와 같은 수용체-관련 신호 변화의 척도이다. 멜라노코르틴 수용체는 헤테로트리메릭 G단백질의 활성을 통해 신호 변환을 시작한다. 일 형태에서, 멜라노코르틴 수용체는 Gαs를 통해 신호를 알리고 아데니닐시클라아제에 의해 cAMP의 생산을 촉진시킨다. 따라서, 아데니닐시클라아제의 최대 자극의 결정과 같은 아데니닐시클라아제의 자극의 결정은 기능성 활성의 한 척도이고, 본원에서 예시된 제 1 척도이다. 그러나, 기능성 활성의 다른 척도는 본 발명의 실시에서 적용될 수 있고 특히, 본 발명의 범위 내에서 고려되고 포함될 수 있다는 것이 이해된다. 따라서, 일례로 Mountjoy K.G. 등, 문헌[Melanocortin receptor - medicated mobilization of intracellular free calcium in HEK293 cells, 문헌[Physiol Genomics] 5:11-19, 2001년 또는 Kassack M.U. 등]에 개시된 방법으로 기록되고, 상기 방법을 사용하는 것과 같이 세포 내 유리칼슘은 측정될 수 있다. G단백질-연결 수용체의 기능성 검사는 형광 마이크로플래이트 판독기로 세포 내 칼슘을 측정함으로써 실행한다(문헌[Biomol Screening 7:233-246, 2002년]). 또한, 방사 측정법을 이용하여 이노시톨트리포스페이트 또는 포르파티딜리노시톨 4,5-비포스페이트로 부터 디아실글리세롤의 생산을 측정하여 활성을 측정할 수 있다. 그러나, 기능성 활성의 다른 측정법은 Nickolls S.A. 등에 개시된 방법을 사용하는 것과 같이 조절 경로의 활성이 원인이 되는 수용체 내재화이다. 멜라노코르틴 4 수용체 펩티드 및 비펩티드 작용제의 기능성 선택: 리간드 특이적 배좌 상태에 대한 증명, 문헌[J Pharm Exper Therapeutics 313:1281-1288, 2005년]. 기능성 활성의 다른 측정법은 G단백질 수용체의 활성과 관련된 뉴클레오티드의 교환, 교환율이고,(예를 들면, G단백질 α서브 유닛 상의 GTP(구아노신트리포스페이트)에 대한 GDP(구아노신디포스페이트)의 교환이고, 이것은 Manning D.R.에 개시된 구아노신 5'-(γ-[35S]티오)-트리포스페이트를 이용하는 방사 측정법을 포함하는 수단으로 임의의 횟수를 거쳐 측정될 수 있다. 종단점으로서 G단백질을 이용하는 효율 측정 단일 수용체를 통한 G단백질의 다른 개입, 문헌[Mol Pharmacol 62:451-452, 2002년]. 다양한 유전자-계 검정법은 Chen W. 등에 개시된 것들과 같은 G-연결 단백질의 활성을 측정을 위해 개발되어 왔다. 비색 측정법은 Gs- 및 Gq- 연결 신호 통로의 활성을 평가한다(문헌[Anal Biochem 226:349-354, 1995년]; Kent T.C 등). 포괄적 듀얼(dual)-수용체 유전자 검정법의 개발은 G단백질 연결 수용체를 검사한다(문헌[Biomol Screeing, 5:437-446, 2005]; 또는 Kotarsky K.등). 개선된 수용체 유전자 측정법은 희귀 7-막관통수용체에 리간드 활성을 나타낸다(문헌[Pharmacology & Toxicology 93:249-258, 2003년]). Chen 등의 비색 측정법은 멜라노코르틴 수용체 활성의 평가에 사용에 조정되어 있다(Hruby V.J. 등에 개시됨). 7위치에 부피가 큰 방향족 아미노산을 가진 Ac-Nle4-시클로[Asp5, D-Phe7, Lys10]α-멜라노사이트 자극 호르몬-(4-10)-NH2의 고리형 락탐 α-멜라노코르틴 유사체는 특이적 멜라노코르틴 수용체에서 고도의 효능 및 선택성을 보여준다(문헌[J Med Chem 38:3454-3461, 1995년]). 일반적으로 기능성 활성은 활성 결정 및/또는 G 연결 수용체의 신호의 방법; 및 본원의 하기에서 개발되고 기록될 수 있는 방법들을 더 포함하는 임의의 방법에 의해 평가될 수 있다. 이전의 각각의 문헌들 및 본원에 개시된 방법들의 전체는 본원에 참조로서 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "처리하다", "처리하는" 및 "처리"는 환자가 특정 질병 또는 장애로부터 고통받는 도중에 발생하는 활동을 고려하여, 상기 질병 또는 장애의 중증도를 감소시킨다.
본원에서 사용된 용어 "약물학적으로 효율적인 양"("약학적으로 효율적인 양"을 포함)은 바람직한 치료적 또는 생물학적 효과를 유도하는데 충분한 본 발명에 따른 펩티드의 양을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 의학 박사 또는 다른 임상의에 의해 치료되는 포유류에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해내는 본 발명의 펩티드를 포함하는 화합물의 양을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "예방적으로 효율적인" 또는 "예방적인"은 본 발명의 펩티드를 포함하는 화합물의 양이고, 상기 화합물은 환자가 특정 질병 또는 장애로부터 고통받기 시작하기 전에 의학 박사 또는 다른 임상의들이 이를 예방하고, 억제하거나 완화시키는 의학적 질환을 가진 포유류의 고통을 예방하거나 억제하고 완화시킬 것인 본 발명의 펩티드를 포함한다.
용어 "비만"은 성인들에 대한 문헌[National Institutes of Health Federal Obesity Clinical Guidelines]에 따른 예들을 포함하는 초과 체지방(지방 조직) 질환을 의미하고, 킬로그램 체중을 미터 제곱 신장으로 나누어서 계산된 신체 용적 지수(body mass index)가 25 이상이고, 과체중 질환, 유사 비만 및 아이들의 과체중 질환을 더 포함한다.
용어 "당뇨병"은 제1형 당뇨병을 포함하고, 이것은 문헌[Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus](Diabetes Care, Vol.24, Supp. 1, 2001년 1월)에서 공개된 기준에 따라 진단된 인슐린 의존 진성 당뇨병이고, 패스팅 플라즈마 글루코스 레벨은 126㎎/㎗ 이상이고, 이것의 제 1 원인은 췌장 베타 세포 파괴이고, 제2형 당뇨병은 문헌[Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus]에서 공개된 표준에 따라 진단된 비-인슐린-의존 진성 당뇨병이고, 패스팅 혈장 내 글루코스 레벨은 126㎎/㎗ 이상이고, 성인의 잠복 자가 면역 진성 당뇨병(LADA)이다.
용어 "대사 증후군"은 췌장 베타 세포에 의한 인슐린 저항 및 인슐린의 결함적인 분비를 포함하는 대사 장애, 특히 글루코스 및 지질 조절 장애를 말하고, 복부 비만, 이상지질혈증, 고혈압, 글루코스 비내성 또는 프로트롬빈 질환과 같은 조건 및 질환을 더 포함할 수 있고, 이것은 고지질혈증, 비만, 당뇨, 인슐린 저항, 글루코스 비내성, 과혈당 및 고혈압과 같은 장애를 더 야기할 수 있다.
"성기능 장애"는 성교를 포함하는 정상적인 성기능을 억제하거나 악화시키는 임의의 질환을 의미한다. 상기 용어는 생리학적 질환에만 제한되는 것이 아니고, 심인성 질환 또는 병리학이나 장애의 형식적인 진단 없이 지각된 악화를 포함한다. 성기능 장애는 수컷 포유류에서의 발기 기능 장애 및 암컷 포유류에서의 성기능 장애를 포함한다.
"발기 기능 장애"는 수컷 포유류가 기능적 발기, 사정 또는 둘 모두를 달성하는데 실패를 수반하는 장애이다. 발기 기능은 발기부전과 동의어이고, 성교를 위한 충분히 강직된 발기를 달성하거나 지속하는 불능력을 포함한다. 발기 기능 장애의 증상은 발기, 사정 실패, 조기 사정을 달성하거나 유지하는 불능력 또는 오르가즘을 달성하는 불능력을 포함한다. 발기 기능 장애의 증가는 종종 나이와 관련되고, 신체 질병 또는 약물 치료의 부작용으로 원인이 될 수 있다.
"암컷 성기능 장애"는 성적 흥분 장애를 포함하는 장애이다. 용어 "성적 흥분 장애"는 성적 활동의 완성에 이를 때까지 성적 흥분의 윤활 부분의 반응을 달성하거나 유지하는데 지속적이고 반복되는 실패를 포함한다. 암컷의 성기능 장애는 억제된 오르가즘 및 성교 통증을 포함할 수도 있고, 이는 고통스럽거나 어려운 성교이다. 암컷 성 기능 장애는 이에 제한되는 것은 아니지만, 성욕 감소 장애, 성적 쾌감 상실, 성적 흥분 장애, 성교 통증 및 질경을 포함하는 질병, 질환 및 장애의 다수의 질병의 범주를 포함한다. 성욕 감소 장애는 지속적으로 또는 반복적으로 감소하거나 소실되는 성적 환상 및 성적 활동에 대한 욕구에 대한 장애를 포함하고, 이는 뚜렷한 고통 또는 대인관계의 어려움을 야기한다. 성욕 감소 장애는 오래 지속되는 관계에서 지루함 또는 불행, 우울증, 음주 또는 정신병 약에의 의존, 처방약의 부작용 또는 호르몬 결핍으로 야기될 수 있다. 성적 쾌감 상실은 성적 활동에서 감소되거나 소실된 기쁨을 포함한다. 성적 쾌감 상실은 우울증, 약물 또는 개인 관계 요소들에 의해 야기될 수 있다. 성적 흥분 장애는 감소된 에스트로겐, 병 또는 이뇨 치료, 항히스타민제, 항우울제 또는 항고혈압제에 의해 야기될 수 있다. 성교 통증 및 질경은 삽입으로부터 야기되는 고통 및, 예를 들면 윤활유의 부족, 자궁 내막증, 골반 내 염증 질환, 염증성 장질환 또는 요로 문제의 약제에 의해 원인이될 수 있는 특징화된 성적 고통 장애이다.
"혈액 순환 쇼크"는 적당한 혈액의 흐름을 받지 못하는 피험자의 신체의 장기 및/또는 조직에의 일반적인 의학적 질환을 의미하고, 상기 피험자는 인간 또는 동물이 될 수 있다. 혈액 순환 쇼크는 저혈량증 쇼크, 심장성 쇼크, 보소딜레토리 쇼크 등과 같은 질환을 포함한다. 순환 내의 이러한 질환 또는 기능 장애는 박테리아 혈액 감염(패혈 쇼크 또는 감염), 심각한 알러지 반응(과민증 쇼크), 정신적 회상(정신적 부상 쇼크), 심각한 출혈 또는 혈액의 손실(출혈성 쇼크), 혈관의 비이상적 열림(신경성 쇼크) 또는 내분비 관련(내분비 쇼크)으로 원인이 되는 신경학 기능 장애와 같은 다른 원인을 차례로 가질 수 있다. 혈액 순환 쇼크는 신체 장기, 조직 세포 또는 부분에 허혈 및 허혈 손상을 더 야기할 수 있다. 재관류(reperfusion) 또는 혈액 흐름의 복원에서 허혈-재관류 부상이 발생할 수 있고, 신체 장기, 조직 또는 세포에 손상을 야기할 수도 있다.
종종 "염증 질환"으로 불리기도 하는 "염증 질환"은 염증 메커니즘에 의해 부분적으로 특징화되는 질병 또는 질환을 의미하고, 상기 염증 메커니즘은 염증 세포 및 이에 제한되는 것은 아니지만 사이토카인을 포함하는 내생 매개 화학체의 채용으로 야기되는 특정 T 림프구 반응 또는 항체-항원 상호작용이고, 상기 매개 화학체는 이에 제한되는 것은 아니지만, 하나 이상의 증가된 NF-kB활성, 증가된 TNF-α생산, 증가된 IL-1생산 및 증가된 IL-6생산을 포함한다
종종 "보상성 쇼크" 또는 "비-진행성 쇼크"라고도 불릴 수 있는 "1단계 쇼크"는 신체가 감소된 혈류 또는 관류(perfusion)를 감지하고 하나 이상의 심각한 반응 메커니즘을 활성화하기 시작하여 대부분의 필수 신체 장기에 관류 또는 직접적인 혈류를 복원하는 경우 발생하는 질환을 의미한다. 1단계 쇼크는 증상이 없을 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만 저혈류 또는 관류, 급진적 또는 증가된 심박동수, 얕거나 불규칙한 호흡, 저혈압, 고혈압, 창백 및 청색병과 같은 증상을 포함할 수도 있다.
종종 "비보상성 쇼크" 또는 "진행성 쇼크"라고도 불릴 수 있는 "2단계 쇼크"는 신체의 보상성 메커니즘이 실패하기 시작하고 장기 관류가 정상적으로 저장될 수 있거나 유지될 수 있는 경우 발생하는 질환을 의미한다. 2단계 쇼크의 증상은 이에 제한되는 것은 아니지만 혼란, 불안, 혼미 및 뇌의 산소 감소, 가슴 통증, 증가된 심박동수, 요로 감소증, 다중 장기 기능 장애, 혈압 감소(저혈압), 빠른 호흡, 동공 확장을 나타내는 다른 정신적 방해를 포함한다.
종종 "비가역성 쇼크"로도 불리는 "3단계 쇼크"는 감소된 관류의 질환 이후에 발생하고, 또는 혈류는 영구적으로 영향을 미치는 신체의 장기 및 조직의 범위에 존재하는 질환을 의미한다. 이러한 증상들은 이에 제한되는 것은 아니지만, 극단 및 사망에서 복합 장기 부전, 신부전, 코마, 혈액 풀링(pooling)을 포함한다.
2.0 임상적 증후 및 유용성
본원에 개시된 조성물 및 방법은 의학적 적용과 축산업 또는 수의학적 적용에 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명은 인간에게 사용되지만, 다른 포유류에 사용될 수도 있다. 상기 용어 "환자"는 포유류 각각을 나타내는 것을 의도하고, 본 명세서 및 청구 범위에서도 그렇게 사용된다. 본 발명의 1차 적용은 사람 환자를 수반하지만, 본 발명은 실험실, 농장, 동물원, 야생, 애완 동물, 스포츠, 다른 동물들에 적용될 수 있다. 임상적 증후 및 특정 유용성은 이하를 포함한다:
2.1 비만 및 관련 대사 증후군
화학식 1 및 화학식 2의 펩티드는 MC4 수용체의 리간드로 알려져 있다. 이러한 펩티드는 MC4-R 기능, 특히 MC4-R의 활성의 조절에 관한 질병 치료, 장애 및/또는 질환에 유용하다고 믿어지고, 상기 질병, 장애 및/또는 질환은 MC4-R에서 아고니즘(agonism)(전체 또는 부분적 아고니즘 포함)으로부터 혜택을 받고, 상기 질병, 장애 및/또는 질환은 에너지 항상성 및 대사 관련(당뇨, 특히 제2형 당뇨병; 이상지질혈증; 지방간; 과콜레스테롤혈; 과트리글리세라이드혈; 과요산혈; 악화된 글루코스 내성; 악화된 패스팅 글루코스; 인슐린 저항 증후군 및 대사 증후군), 식품 섭취 관련(예를 들면, 이상 식욕 항진; 폭식; 과식증 및 강박적 섭취), 및/또는 에너지 균형 및 체중관련 질병, 장애 및/또는 질환, 특히 과체중 및/또는 과도한 식품 섭취에 의해 특성화되는 이러한 질병, 장애 및 질환을 포함한다.
이러한 펩티드는 과체중으로 특징화되는 체중 관련 질병, 장애 및/또는 질환의 치료에 유용하다고 특히 믿어지고, 상기 체중 관련 질병, 장애 및/또는 질환은 비만, 과체중(체중 감소의 증진, 체중 감소의 유지, 및/또는 약제 유도된 체중 증가 또는 흡연 중단으로 인한 계속적인 체중 증가), 및 인슐린 저항; 억제된 글루코스 내성; 제2형 당뇨병; 대사 증후군; 이상지질혈증(과지질혈증), 고혈압, 심장 장애(예를 들면, 관동맥성 심장병, 심근경색); 심혈관계 장애; 비알코올성 지방간 질병(비알코올성 지방간염을 포함); 관절 장애(2차 골관절염); 식도역류; 수면성 무호흡; 아테롬성 동맥경화증; 뇌졸중, 거대 및 미세 혈관 질병; 지방증(예를 들면, 간 내); 담석; 담낭 장애와 같은 비만 및/또는 과체중과 관련된 질병, 장애 및/또는 질환을 포함한다.
의학적으로 받아들여지는 비만 및 과체중의 정의가 있다는 것을 이해할 것이다. 환자는, 예를 들면 킬로그램 체중을 미터 제곱 신장으로 나누어서 계산된 신체 용적 지수를 평가하고 상기 정의의 결과를 비교함으로써 확인될 수 있다. 확인 상에서 문헌[Expert Panel] 및 문헌[Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults]에 의해 채용되고 건강 전문 단체를 주도함으로써 채용되는 인간상의 BMI에 대한 추천된 분류는 이하와 같다: 저체중은 18.5㎏/㎡ 미만이고, 정상 체중은 18.5㎏/㎡ 내지 24.9㎏/㎡이고, 과체중은 25㎏/㎡ 내지 29.9㎏/㎡이고, 비만(1군)은 30㎏/㎡ 내지 34.9㎏/㎡이고, 비만(2군)은 35㎏/㎡ 내지 39.9㎏/㎡이고, 고도 비만(3군)은 40㎏/㎡ 이상이다(문헌[Practical Guide to the Identification, Evaluation , and Treatment of Overweight and Obesity in Adults], 문헌[The North American Association for the Study of Obesity( NAASO )] 및 문헌[the National Heart , Lung and Blood Institute( NHLBI )] 2000년). 본 부류의 변경은 특정한 종족에 대해 사용될 수 있다. 과체중 및 비만을 평가하는 다른 대안은 허리 둘레를 측정하는 것이다. 종족을 기초로 하여 구분하는 여러 가지 제안된 분류 및 차이점들이 있다. 예를 들면, 문헌[International Diabetes Federation]에서의 분류에 따라, 허리 둘레 94㎝ 초과인 남성(유럽계) 및 허리 둘레 80㎝ 초과인 여성(유럽계)은 복부 지방으로 인해 당뇨, 이상지질혈증, 고혈압 및 심혈관 질병이 있다. 다른 분류는 문헌[Adult Treatment Panel Ⅲ]에서의 추천에 기초하고, 상기 추천된 구분은 남성은 102㎝이고, 여성은 88㎝이다. 그러나, 화학식 1의 펩티드는 자가 진단된 과체중의 감소 및, 생활 방식, 유전자 고려, 유전 및/또는 다른 요소들 때문에 비만이 되는 위험을 줄이는데 사용될 수도 있다.
2.2 성기능 장애
본 발명의 펩티드, 조성물 및 방법은 수컷의 발기 기능 장애 및 암컷의 성기능 장애 모두를 포함하는 성기능 장애의 치료에 적용될 수 있다. 일 특정 실시예에서, 본 발명의 펩티드, 조성물 및 방법은 수컷 환자에 사용되어 발기 기능을 증가시키고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 질 성교를 허가하기 위해서 발기 기능을 증가시킨다. 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 펩티드, 조성물 및 방법은 이에 제한되는 것은 아니지만 흥분 성공율, 욕구 성공율, 흥분 및 욕구 단계의 증가를 포함하는 암컷 성기능 장애를 치료하는데 사용된다. 암컷 성기능 장애에 대해 필요한 것은 아니지만 종단점은, 문헌[Female Sexual distress Scale], [Female Sexual Encounter Profile], [Female Sexual Function Index] 및 [Global Assessment Questionnaire]를 포함하는 다량의 입증된 문서에 의해 결정될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 암컷 성기능 장애에 대해 치료된 환자는 폐경 전 여성 또는 폐경 후 여성일 수 있다.
2.3 혈액 순환 쇼크 및 관련 질병, 증후, 질환 및 증후군
본 발명의 펩티드, 조성물 및 방법은 피험자의 혈액 순환 쇼크의 치료를 위해 적용될 수 있다. 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 적용되어 1 단계쇼크, 2 단계쇼크, 3 단계쇼크를 치료할 수 있다. 일 특정 실시예에서, 본 발명의 방법은 사용되어 쇼크의 초기 단계를 치료하고, 쇼크의 초기 단계는 불충분한 심박출량으로 신체의 대사 요구를 충족시키지 못하고, 그렇게 되면 심박출량은 낮아서 현저한 증상을 발생하기에 충분하다. 상기 환자는 증가된 호흡으로 불안하고 경계 태세일 수 있다.
본 발명은 조성물의 사용 및 환자의 출혈성 쇼크를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하고, 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 함유하는 조성물을 혈액 손실로부터 고통받는 진단된 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 필요한 것은 아니지만, 상기 혈액 손실은 피험자의 혈액량의 백분율로서 특정될 수 있고, 예를 들면 전체 혈액량의 약 15% 초과 손실, 또는 피험자의 전체 혈액량의 20%, 25%, 30%, 35%, 40% 또는 50% 초과 손실이다. 또한, 필요한 것은 아니지만, 혈액 손실은 임의의 충분한 양의 혈액량에서의 감소에 대해 측정될 수 있고, 인간 피험자에게 있어서 약 750㎖의 손실, 약 1,000㎖의 손실, 약 1,500㎖의 손실 또는 약 2,000㎖ 이상의 손실로 특정 피험자에 출혈성 쇼크를 야기한다. 상기 혈액 손실은 수축기 혈압에의 감소에 대해 측정될 수 있고, 수축기 협압에서의 감소는 피험자의 정상적 수축기 혈압보다 약 20㎜Hg, 30㎜Hg, 40㎜Hg, 50㎜Hg, 60㎜Hg, 70㎜Hg, 80㎜Hg, 90㎜Hg 또는 100㎜Hg 이상보다 낮다. 특정 실시예에서, 상기 피험자는 이에 제한되는 것은 아니지만, 수술, 수혈 또는 분만과 같은 시술을 겪고 있거나 겪은 적이 있다. 다른 특정 실시예에서, 상기 피험자는 이에 제한되는 것은 아니지만, 자동차 사고, 산업 부상 또는 총상과 같은 정신적 부상으로 고통받았다.
본 발명의 추가 실시예에서, 조성물 및 방법이 사용되어 이전 내용에서 언급한 임의의 쇼크 단계에 있을 수 있는 심장성 쇼크, 순환 혈액량 감소성 쇼크 및 혈관 확장 쇼크를 치료한다. 본 발명의 일 특정 실시예에서, 상기 방법은 사용되어 심장성 쇼크를 치료한다. 일반적으로 말하자면, 심장성 쇼크란 심장이 적절량의 혈액을 펌핑하지 않는 곳에서 심장 기능 부전으로 야기되는 저혈류 또는 관류이다. 원인은 이에 제한되는 것은 아니지만, 색전증, 허혈, 구토 및 판막 기능 부전과 같은 심실 충만 또는 심실 박출에 지장을 주는 임의의 질환을 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 특정 실시예에서, 상기 방법은 사용되어 혈관 확장 쇼크를 치료한다. 혈관 확장 쇼크는 극심한 정맥 또는 세동맥 확장으로 원인이 되고, 이는 부적합한 혈류를 야기한다. 혈관 확장 쇼크에 원인이 되는 몇몇의 알려진 원인들은 이에 제한되는 것은 아니지만 뇌의 정신적 부상, 약물 또는 독의 독성, 과민증, 간부전, 균혈증 및 염증을 포함한다. 본 발명의 다른 더 특정한 실시예에서, 상기 방법은 사용되어 염증 또는 균혈증으로부터 야기되는 쇼크를 치료한다. 훨씬 더 특정한 실시예에서, 상기 조성물 및 방법은 사용되어 1 단계, 2 단계 또는 3 단계의 염증 쇼크 또는 균혈증 쇼크를 치료한다. 또한 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 순환 혈액량 감소성 쇼크를 치료한다. 일반적으로 말하자면, 순환 혈액량 감소성 쇼크는 혈관 내 용적에서 감소하고, 혈관 내 용적에서의 감소는 상대적이거나 절대적일 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 궤양, 위장 부상, 정신적 부상, 사고, 수술 및 동맥류와 같은 질환으로부터 출혈은 순환 혈액량 감소성 쇼크를 야기할 수 있고; 다른 체액의 손실은 순환 혈액량 감소성 쇼크를 야기할 수도 있다. 예를 들면, 신장 유체 손실, 혈관 내 유체 손실, 물 또는 다른 복막의 유체 손실은 순환 혈액량 감소성 쇼크의 원인이 될 수 있다. 본 발명의 일 특정 실시예에서, 본 발명의 하나 이상의 펩티드의 투여를 포함하는 조성물 및 방법은 사용되어 순환 혈액량 감소성 쇼크를 치료한다. 훨씬 더 특정한 실시예에서, 상기 조성물 및 방법은 사용되어 1 단계, 2 단계 또는 3 단계의 순환 혈액량 감소성 쇼크를 치료한다.
출혈성 쇼크를 포함하는 혈액 순환 쇼크는 환자의 하나 이상의 내부 장기 또는 혈관 내에서 부분적으로 조절되거나 비조절된 출혈로부터 야기될 수도 있다. 출혈은 파열된 동맥류, 절개된 대동맥, 궤양, 정신적 부상 또는 다른 위장 출혈의 예를 포함하는 임의의 원인으로부터 야기될 수 있다. 일부 예에서, 환자는 혈액 순환 쇼크 또는 순환 혈액량 감소성의 신호를 나타내고, 이는 저혈압을 포함할 수 있지만, 내부 출혈의 근원지(source)는 알려지지 않았다.
일 실시예에서,본 발명은 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 이용하여 혈액 순환 쇼크에 원인이 되는 환자의 심장, 뇌 또는 다른 장기들을 부상으로부터 보호하는 것에 관한 것이다. 혈액 순환 쇼크로부터 보호하는 효과는, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물을 투여한 후 즉각적으로 또는 매우 짧은 시간 안에 발생하고, 바람직하게는 투여 후 적어도 약 40분 이내, 보다 바람직하게는 약 1분 내지 20분 이내, 더욱 바람직하게는 1분 내지 15분 이내, 가장 바람직하게는 약 1분 내지 10분 이내이다.
2.4 허혈 및 관련 질병, 증후, 질환 및 증후군
허혈은 임의의 신체 장기, 조직, 세포 또는 부위에 혈액 공급이 임의로 감소하거나 중단되는 것을 말하고, 특히 감소 또는 중단이 상기 신체 장기, 조직, 세포 또는 부위에 허혈 손상을 주도하거나 주도하기 쉬운 곳을 말한다. "허혈 에피소드"란 허혈의 임의의 일시적 또는 영구적인 기간을 말한다. 허혈은 맥관구조의 임의의 수축 또는 차단으로부터 야기될 수 있고, 또는 출혈성 쇼크, 순환 혈액량 감소성 쇼크 등과 같은 혈액 순환 쇼크로부터 야기될 수 있다. 혈류의 감소 또는 부족은 침범된 신체 부위에 산소의 감소 또는 부족을 야기하고, 다양한 사이토카인 및 다른 물질과 같은 염증 질병 매개 화학 물질의 증가를 야기할 수도 있다. 심장 수술 및 장기 이식과 같은 특정 수술 절차 도중에, 혈류가 일시적으로 중단되고 이어서 다시 시작(재관류)되어, 허혈-재관류 부상을 야기한다. 심장 마비 도중에, 심장에 공급하는 혈액이 중단되어 경색(infraction)으로 진전될 수도 있는 허혈을 야기하기도 한다. 심장 마비를 완화시키는 현재 통용되는 치료는 혈전을 용해하는 약물 또는 관상 동맥의 혈관 확장술을 이용하여 심장의 국소 영역의 관류를 필요로 한다.
본 발명은 특히, 신장 허혈에 기인하는 부상의 예방에 적용을 갖고, 신장 허혈에 부차적인 폐 부상을 포함하고, 심근 경색을 야기하는 허혈성 심장 손상을 예방하거나 또는 억제하고, 심혈관계 부상을 야기하는 허혈성 뇌 손상을 예방하거나 또는 억제하고, 심근 경색, 뇌졸증 등을 제한 없이 포함한다. 신경 보호는 뇌의 허혈 또는 뇌졸중을 가진 환자, 특히 동시에 저혈압인 환자에게 본 발명의 조성물을 투여함으로써 제공된다. 본 발명은 심장, 신장, 간, 폐, 췌장 또는 소장의 이식을 포함하는 장기 이식에 허혈성 장기 손상을 예방하거나 억제하는 특정 적용을 더 가진다. 일 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 이식 장기의 관류를 위해 이용될 수 있고, 관류는 상기 장기의 이식 전, 도중 또는 이후일 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 사용하여 허혈로 야기되는 손상으로부터 환자의 심장, 뇌 또는 다른 장기들을 보호하는 방법에 관한 것이다. 허혈로부터 보호하는 효과는 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물을 투여한 후 즉각적으로 또는 매우 짧은 시간 안에 발생하고, 바람직하게는 투여 후 적어도 약 40분 이내, 보다 바람직하게는 약 1분 내지 20분 이내, 더욱 바람직하게는 1분 내지 15분 이내, 가장 바람직하게는 약 1분 내지 10분 이내이다.
허혈은 임의의 다양한 질병 또는 질환으로부터 야기될 수도 있고, 일 실시예에서 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 이용하여 허혈로부터 야기되는 손상으로부터 환자의 장기를 보호하는 방법에 관한 것이고, 허혈은 질병 또는 질환으로 야기된다. 이러한 질병 또는 질환은 예로서 제한은 없지만, 혈전증을 가진 아테롬과 같은 아테롬성 질병; 심장으로부터 또는 임의의 장기의 혈관으로부터의 색전증; 혈관 경련; 심장 질병으로 인한 저혈압; 감염 또는 알러지성 반응을 포함하는 전신병으로 인한 저혈압; 또는 투여, 섭취 또는 하나 이상의 독성 화합물 또는 약물에의 노출로부터 야기되는 저혈압을 포함할 수도 있다. 허혈은 부차적인 허혈일 수도 있고, 다른 실시예에서 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 이용하여 부차적 허혈로부터 야기되는 손상으로부터 환자의 장기를 보호하는 방법에 관한 것이다. 이러한 부차적 허혈은 진성 당뇨병, 과지질혈증, 고리포단백혈증, 이상지질혈증 버거병(Buerger's), 폐색성혈전혈관염으로도 불릴 수 있고, 타까야수동맥염(Takayasu's), 동맥염 측두근, 가와사키병(Kawasaki's), 림프 마디 증후군으로도 불릴 수 있고, 점액 피부 마디 질병, 유아 다발성 동맥염, 심혈관계 매독, 다양한 연결 조직 질병 및 장애와 같은 질병 또는 상태에 부차적일 수 있다.
2.5 허혈-재관류 부상 및 관련 질병, 증후, 질환 및 증후군
허혈-재관류는 신체 조직에의 혈류 중단 및 이어서 이따금의 상기 조직에의 혈류의 갑작스런 회복이다. 허혈로 야기되는 혈류의 회복이 기능적 조직을 보존하는데 필수인 반면, 상기 재관류 그 자체는 상기 조직에 해롭다고 알려져 있다. 허혈 및 재관류 모두는 조직 괴사에 영향력 있는 기여라고 알려져 있다. 여러 가지 메커니즘은 허혈-재관류 부상에 관련된 조직 손상의 발생에 원인이 되는 역할을 한다고 나타낸다.
유도된 저체온증, 조절된 재관류 및 허혈 전조 질환과 같은 재관류 부상을 억제하는 다양한 방법들이 설명되었다. 유도된 저체온증은 보통의 저체온의 유도이고, 재관류 부상에 관련된 많은 화학 반응을 억제한다고 생각된다. 조절된 재관류란 저체온증, 고삼투압성 및 기질-강화로 조절되어온 혈액을 사용하여, 저혈압에서 상기 조직을 재관류함으로써 재관류의 초기 기간을 조정하는 것을 말한다. 허혈의 전조 질환은 장기의 허혈 사건(event) 도중에 세포 대사를 느리게 함으로써 보호적인 효과를 가지는 단기의 허혈 사건의 목적이 있는 이유가 된다. 비록 이러한 치료들이 수술 환경(예를 들면, 계획된 심장 수술 전 또는 후)에 유용할 수 있을지라도, 이들은 응급 환경에서는 가능하지 않다.
본 발명의 특히, 신장 재관류 부상의 심각성을 예방하거나 억제하는 특정의 적용을 갖고, 신장 재관류에 부차적인 폐 손상을 포함하고, 심근 경색을 야기하는 재관류 심장 손상을 예방하거나 또는 억제하고, 심혈관계 부상을 야기하는 재관류 뇌 손상을 예방하거나 또는 억제하고, 심근 경색, 뇌졸증 등을 제한 없이 포함한다. 본 발명은 심장, 신장, 간, 폐, 췌장 또는 소장의 이식을 포함하는 장기 이식에 재관류 장기 손상을 예방하거나 억제하는 특정 적용을 더 가진다. 일 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 이식 장기의 관류를 위해 이용될 수 있고, 관류는 상기 장기의 이식 전, 도중 또는 이후일 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 이용하여 재관류에 의해 또는 재관류 도중에 야기되는 손상을 포함하는 허혈-재관류 부상에서 야기되는 손상으로부터 환자의 심장, 뇌 또는 다른 장기들을 보호하는 방법에 관한 것이다. 허혈-재관류로부터 보호하는 효과는, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물을 투여한 후 즉각적으로 또는 매우 짧은 시간 안에 발생하고, 바람직하게는 투여 후 적어도 약 40분 이내, 보다 바람직하게는 약 1분 내지 20분 이내, 더욱 바람직하게는 1분 내지 15분 이내, 가장 바람직하게는 약 1분 내지 10분 이내이다.
2.6 증가된 사이토카인 발현에 관련된 질병 및 관련 질병, 증후, 질환 및 증후군
다양한 사이토카인의 발현은 혈액 순환 쇼크, 염증 진행, 허혈, 재관류 부상 등에 부차적인 염증 진행을 포함하는 염증 진행 도중에 증가한다. TNF-α는 대식 세포에 의해서 주로 생산되고 세포의 다른 형태에 의해서도 생산되는 다면 발현성 사이토카인이다. 혈액 순환 쇼크, 염증 진행, 허혈, 재관류 부상 등에 부차적인 염증 진행을 포함하는 염증 진행 도중에 증가하는 다른 사이토카인은 IL-1 및 IL-6을 포함한다. TNF-α와 같은 사이토카인은 많은 예에서 유익한 효과를 가지는 반면, 혈액 순환 쇼크, 허혈, 재관류 부상 등에 부차적인은 현저하게 증가된 단계는 병리학적 효과를 가질 수 있다. 일 형태에서, 혈액 순환 쇼크에 부차적인 저산소와 같은 저산소 또는 허혈 조직의 재관류는 증가된 사이토카인 발현을 포함하는 염증 반응을 야기한다.
일 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 이용하여 프로-염증 사이토카인 발생 및 발현을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 이는 프로-염증 사이토카인 발생 및 혈액 순환 쇼크, 허혈, 재관류 부상 등에 부차적인 발현을 감소시키는 것을 포함한다. 제한 없이 하나 이상의 TNF-α, IL-1 및 IL-6를 포함하는 프로-염증 사이토카인 발생 및 발현의 감소는 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물을 투여 한 다음 즉각적으로 또는 매우 짧은 시간 안에 발생하고, 바람직하게는 투여 후 적어도 약 40분 이내, 보다 바람직하게는 약 1분 내지 20분 이내, 더욱 바람직하게는 1분 내지 15분 이내, 가장 바람직하게는 약 1분 내지 10분 이내이다.
관련된 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 이용하여 항-염증 사이토카인 발생 및 발현을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 제한 없이 IL-10을 포함하는 항-염증 사이토카인 발생 및 발현의 증가는 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물을 투여 한 다음 즉각적으로 또는 매우 짧은 시간 안에 발생하고, 바람직하게는 투여 후 적어도 약 40분 이내, 보다 바람직하게는 약 1분 내지 20분 이내, 더욱 바람직하게는 1분 내지 15분 이내, 가장 바람직하게는 약 1분 내지 10분 이내이다.
2.7 혈액 투석의 이용
본 발명의 조성물 및 방법은 초과하는 액의 제거에 부차적인 저혈압 및 유사하고 관련된 증후를 예방하거나 감소시킴으로써, 혈액 투석 도중에 초과하는 세포 외 액의 제거에 대한 부속물에 대해서 피험자가 혈액 투석을 받는 동안 저혈압을 예방하는데 이용될 수 있고, 이는 초과하는 세포 외 액의 제거에 의해 혈액 투석 치료들 사이에서 높은 혈압을 안정화시킨다. 혈액 투석에서, 혈액은 투석기의 혈액 구획을 통해서 펌핑되어 반침투성 막에 노출된다. 이어서, 상기 세척된 혈액은 회로를 통해서 신체로 다시 돌아간다. 초미세 여과는 상기 투석기 막을 관통하는 정수압을 증가시키고, 일반적으로 상기 침투기의 투석물 다이알리시스 물질(dialysate) 구획에 네거티브 압력을 적용함으로써 발생한다. 이러한 압력 경도는 물 및 용해된 화학 용질을 야기하여 혈액을 상기 투석물 다이알리시스 물질에 이동시키고, 일반적인 3시간 내지 5시간 치료 도중에 수리터까지 초과하는 세포 외 액의 제거를 허락한다.
초과액의 만성적인 체적 팽창의 존재는 고혈압을 야기하기 때문에 장 기간 혈액 투석을 하고 있는 피험자의 초과 세포 외 액의 제거는 중요하다. 그러나, 투석중(투석 도중) 저혈압 때문에 혈액 투석 도중에 축적된 초과 액 모두를 제거하는 것은 자주 가능하지 않다. 투석중 저혈압은 수축기 혈압에서의 감소인 20㎜Hg 이상, 동맥 혈압에서의 감소인 10㎜Hg 초과로서 정의된다. 투석중 저혈압은 체한 경우, 멀미, 구토, 근육 경련, 어지럼증 또는 기절, 및 불안과 같은 증상에 관련된다. 투석중 저혈압은 심장 부정맥을 유도할 수 있고, 상기 피험자를 관상 동맥의 허혈 사건 또는 뇌의 허혈 사건에 취약하게 할 수 있다.
투석중 저혈압은 모든 혈액 투석 기간의 약 25% 내지 50%에서 발생한다고 평가된다. 투석중 저혈압의 일차적인 원인은 혈액 투석 도중에 혈역학적 불안정화를 야기하는 혈액 순환 체적의 급속한 제거라고 믿어진다. 투석중 저혈압의 가장 일반적으로 통용되는 치료는 액 제거율을 감소시키거나 액을 주입하는 것이고, 상기 두 가지 방법은 불충분한 투석 및 체적 과부하를 야기한다. 미도드린, α-아드레날린제의 사용과 같은 약학적 개입이 고려된다. 그러나, 이는 앙와(supine) 수축성 고혈압의 유도를 포함하는 다수의 부작용에 관련된다. 또한, 다양한 바소프레신 수용체 작용제는 2007년 2월 27일에 공개된 미국 특허 제7,183,255호에 개시된 증후에 대해 고려되어왔다.
2.8 수술에 부차적인 급성 혈액 손실 및 관련 증후, 질환 및 증후군
본 발명의 약학 조성물 및 방법은 수술 도중에 일어나는 급성 혈액 손실된 피험자를 위해 이용될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 피험자는 급성 혈액 손실을 야기할 수 있는 수술을 받을 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 피험자는 급성 혈액 손실을 야기할 수 있는 수술을 받도록 계획될 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 피험자는 유전적 요소(예를 들면, 가족력) 및/또는 환경적 요소(예를 들면, 다이어트)들로 기인하여 급성 혈액 손실을 야기할 수 있는 수술의 필요의 고위험에 취약할 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "수술(surgery)"은 용어 "수술(operation)"과 교환하여 사용될 수 있다. 급성 혈액 손실을 야기하는 수술은 세포의 임의의 형태(예를 들면, 체세포, 생식세포, 배아세포, 줄기세포), 조직(예를 들면, 뼈, 근육, 관절, 혈액) 및/또는 장기(예를 들면, 뇌, 신장, 폐, 심장, 췌장, 전립선, 난소, 자궁, 위장관)를 수반할 수 있다. 급성 혈액 손실을 야기할 수 있는 수술의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만 대기수술(elective surgery)을 포함한다.
이에 제한되는 것은 아니지만 임의수술(optional surgery) 또는 대기수술, 요구수술(required surgery), 긴급수술 또는 응급수술을 포함하는 다수의 다른 형태의 수술들이 있다. 다수의 수술 절차는 출혈 또는 혈액 손실의 고위험과 연관된다. 이들은 심장 수술, 관상 동맥 바이패스 접합술(coronary artery bypass graft surgery), 복부 자궁절제술, 뇌의 아밀로이드 혈관증, 뇌동맥 시술, 동정맥 기형 방사성 수술, 후엽 또는 순환 동맥의 혈관 내 치료, 증식성 유리체망막병증, 지방종 제거 및 부비강 수술을 포함한다. 이와 같이, 상기 피험자는 이전의 수술 절차; 또는 출혈 또는 혈액 손실의 고위험을 가진 임의의 다른 수술 절차를 받고 있거나, 받을 예정이거나, 받은 적이 있는 사람일 수 있고, 임의의 수술 절차에서는 수술중 또는 수술후 출혈, 혈액 손실, 저혈량증 또는 저혈압이 있다.
일 양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 관상 동맥 바이패스 접합술과 같은 심장 수술에 특히 적용한다. 미국에서는 1년에 500,000건을 초과하는 바이패스 수술이 시행되지만, 심혈관계 사건 후-수술의 감소를 위한 입증된 심장 예방 약물은 없다. 추가적으로, 큰 비율의 바이패스 환자는 수술 이전 또는 도중에 고혈압이 있고, 현재에는 종래의 승압 약물이 투여된다.
상기 피험자는 상기 수술 이전, 도중 및/또는 이후에 본 발명의 방법에 의해 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물이 투여될 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 시기 및 양은, 예를 들면 피험자의 혈액 손실의 정도를 고려하는 일반적인 기술을 이용하여 숙련된 시행자에 의해 정해질 수 있다.
2.9 정신적 부상에 부차적인 급성 혈액 손실 및 관련 증후, 질환 및 증후군
본 발명의 약학 조성물 및 방법은 정신적 부상으로부터 급성 혈액 손실을 갖는 피험자에게 유용할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 피험자는 급성 혈액 손실을 야기할 수 있는 정신적 부상으로부터 고통받고 있거나, 정신적 부상을 가진다고 진단된다. 다른 실시예에서, 상기 피험자는 유전적 요소(예를 들면, 삼-염색체 증후군) 및/또는 환경적 요소(예를 들면, 높은 범죄율의 지역 생활)에 기인하는 급성 혈액 손실을 야기하는 정신적 부상에 취약하거나, 정신적 부상으로 고통받는 위험에 있을 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "정신적 부상"은 용어 "부상"과 교환하여 사용된다. 급성 혈액 손실을 야기하는 정신적 부상은 임의의 세포의 형태(예를 들면, 체세포, 생식세포, 배아세포, 줄기세포), 조직(예를 들면, 뼈, 근육, 관절, 혈액) 및/또는 장기(예를 들면, 뇌, 신장, 폐, 심장, 췌장, 전립선, 난소, 자궁, 위장관)들을 수반할 수 있다. 급성 혈액 손실을 야기할 수 있는 정신적 부상의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 화상, 총상 및 찔린 상처를 포함할 수 있다.
다수의 다른 정신적 부상은 이에 제한되는 것은 아니지만, 사고 부상 및 범죄 부상을 포함한다. 사고 부상은 사고의 임의의 형태(예를 들면, 교통 사고 부상, 채찍질, 익사, 추락, 운동 부상, 화상, 기계 사고, 질식, 자연 재해, 재해 안과 부상, 직업 관련 부상, 장난감 관련 부상)에서의 부상 지속이다. 범죄 부상은 범죄 활동(예를 들면, 유아 납치, 폭행) 및 특히 총상과 찔린 상처에 의해 원인이 된 손상이다.
정신적 부상은 전쟁터 정신적 부상을 포함한다. 전쟁터 정신적 부상은 이에 제한되는 것은 아니지만, 로켓, 박격포, 지뢰, 사제 폭발물 장치 등을 포함하는 총상 또는 폭발 장치에 부차적인 정신적 부상을 포함한다. 제어되지 않은 출혈은 예방할 수 있는 전투 관련 사망을 야기하는 원인이다. 부상된 환자들이 치료 시설로 옮겨지기 전에, 이러한 대다수의 죽음은 전쟁터에서 발생한다. 상기 전쟁터에서 예방할 수 있는 사망의 가장 일반적인 원인 하나는 극심한 부상의 출혈로 기인한다는 것이 추정되었다. 또한, 전쟁터 정신적 부상은 관통성 머리 상처 및 부상을 포함한다.
상기 피험자는 본 발명의 방법들에 의해 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물이 투여될 수 있고, 투여는 순환 혈액량 감소성 쇼크, 정신적 부상 쇼크 또는 출혈성 쇼크와 같은 질환의 증상의 시작 전일 수 있고, 또는 증상의 시작 후 일 수 있다. 투여되는 조성물의 시기 및 양은, 예를 들면 피험자의 혈액 손실의 정도를 고려하는 일반적인 기술을 이용하여 숙련된 시행자에 의해 정해질 수 있다.
2.10 안구 질병, 증후, 질환 및 증후군
건조성 각막염은 약 10% 내지 20%의 인구에 영향을 미치는 안구 질병이다. 상기 질병은 나이가 듦에 따라 큰 백분율의 인구에 점진적으로 영향을 미치고 다수의 이들 환자는 여성이다. 또한, 대부분 모두는 이따금의 연장된 시각적 업무(예를 들면, 컴퓨터 작업), 건조한 환경에서의 생활, 안구 건조를 야기하는 약제의 사용 등과 같은 특정 환경 하에서 안구 자극, 또는 증후로서 건조성 각막염의 증상 및/또는 신호를 경험한다. 건조 안구로부터 고통받는 개개인들에서, 일반적으로 안구 표면을 보호하는 눈물의 보호층은 손상되어, 하나 이상의 눈물 성분이 불충분하거나 비위생적인 생산의 결과를 낸다. 이것은 안구 표면의 노출을 야기하여, 궁극적으로 표면 세포의 건조 및 손상을 증가시킬 수 있다. 건조 안구의 신호 및 증상은, 이에 제한되는 것은 아니지만 각막염; 결막 및 각막 착색; 충혈; 흐릿한 시야; 감소된 눈물막 파괴시간; 감소된 눈물 생산, 눈물량 및 눈물 분비; 증가된 결막 충혈; 상기 눈물막의 과다한 잔해; 안구 건조; 안구 모래감; 안구 작열감; 안구 이물감; 과다한 눈물; 광선 공포; 안구 찌름; 굴절 장애; 안구 민감성 및 안구 자극을 포함한다. 환자들은 이들 증상들의 하나 이상을 경험할 수 있다. 상기 과다 눈물 반응은 반직관적일 수 있지만, 이것은 건조 안구에 의해 원인이 되는 자극 및 이물감에 자연적 반사 반응이다. 일부 환자들은 안구 알러지 및 건조 안구 증상의 조합 때문에 안구 가려움증을 경험할 수도 있다.
순환 호르몬의 정도; 다양한 자가면역 질병(예를 들면, Sjogren's 증후군 및 전신에 영향을 주는 홍반성 낭창); PRK 및 LASIK을 포함하는 안구 수술; 다수의 약제; 환경 조건; 컴퓨터 사용과 같은 시각적 업무; 안구 피로; 콘택트렌즈 착용; 각막 민감성, 부분적 눈꺼풀 덮임, 표면 불규칙(예를 들면, 익상편)과 같은 기계적 영향; 및 눈꺼풀 불규칙(예를 들면, 안검하수, 안검내번/안검외반, 결막황반)을 포함하는 환자의 건조 안구의 신호 또는 증상에 영향을 미칠 수 있는 다수의 가능한 변수가 있다. 서리제거장치를 켜 놓은 자동차 내에 앉아 있는 것 또는 건조 기후 지역에서 생활하는 것과 같은 탈수를 야기하는 저습도 환경은 안구 증상을 악화시키거나 야기할 수 있다. 또한, 시각적 업무는 증상을 악화시킬 수 있다. 증상에 중대하게 영향을 미치는 업무는 눈 깜박임 횟수가 감소하는 TV 시청 및 장시간 동안의 컴퓨터 사용을 포함한다.
포도막염은 안구의 중간층 또는 포도막의 염증을 수반하는 안구 질병이고, 이것은 안구의 내부를 수반하는 임의의 염증 과정을 포함한다고 이해될 수도 있다. 포도막염은 내부, 중간체, 후 및 전포도막 형태를 포함하고, 다수의 포도막염 경우는 전방 위치에서 홍채 및 전방의 염증을 수반한다. 이러한 질환은 한번 발생하고 적절한 치료로 진정될 수 있고, 또는 재발하거나 만성적인 성질을 띨 수 있다. 증상은 안구 충혈, 충혈된 결막, 고통 및 감소된 시야를 포함한다. 신호는 확장된 속눈썹 혈관, 전방에서의 세포 및 플래어의 존재, 각막 후 표면 상의 각막 후면 침전물을 포함한다. 중간체 포도막염은 염증 및 유리체 내에 염증 세포의 존재를 포함하고, 후면 포도막염은 망막 및 맥락막의 염증을 포함한다. 포도막염은 급성 후면 다발성 판모양 색소 상피증, 강직성 척수염, 베체트병(Behcet's), 버드샷 안맥락막질환(birdshot retinochoroidopathy), 브루셀라병, 단순 포진, 대상 포진, 염증성 장질환, 소아 류마티스 관절염, 카와사키 질병, 렙토스피라병, 라임병(Lyne's), 다발성 경화증, 건선성 관절염, 레이터(Reiter's) 증후군, 유육종증, 매독, 전신 홍반성 낭창, 톡소카라증, 톡소플라스마증, 폐결핵, 복트고야나기하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-Harada), 위플병(Whipple's) 또는 결절성 다발성 동맥염을 포함하는 임의의 많은 질병 및 장애에 부차적일 수 있다.
2.11 염증성 질병, 증후, 질환 및 증후군
본 발명의 펩티드, 조성물 및 방법은 환자의 염증성 질병 및 염증성 질환을 치료하는 것에 더 관련된다. 치료될 수 있는 많은 염증성 질병 및 염증성 질환이 있다. 일 양태에서, 염증성 질환은 골관절염, 류머티스성 관절염, 화농성관절염, 통풍 및 가통풍, 아동 특발성 관절염, 스틸병(Still's disease) 및 강직성 척추염 뿐만 아니라, 다른 질환의 2차 관절염, 예컨대 홍반성 낭창, 헤노흐-쇤라인자반병, 건선성관절염, 반응성관절염, 헤모크로마토시스, 간염, 베게너육아종증, 맥관염 증후군, 라임병, 가족성 지중해 열, 재귀열을 수반한 고면역글로불린혈증 D, TNF 수용기-관련 주기적 증후군, 및 크론병과 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장질병의 2차 관절염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 관절염의 형태를 포함하는 질환으로부터 유발된다. 다른 양태에서, 염증성 질환은 염증성 장질병, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 허혈성 대장염, 전환성 대장염, 베체트 증후군, 전염성 대장염 및 부정형 대장염의 형태를 포함하는 질환으로부터 유발된다. 다른 양태에서, 염증성 질환은, 예컨대 전신 홍반성 루프스, 쇼그렌증후군, 경피증, 류머티스성 관절염 및 다발성근육염과 같은 전신 증후군, 또는 내분비계(제2형 진성 당뇨병, 하시모토 갑상선염, 애디슨병 등), 피부계(심상성천포창), 순환계(자가면역성용혈성빈혈), 또는 신경계(다발성 경화증)와 같은 신체의 일부 계에만 영향을 미치는 증상을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 자기 면역 질환으로부터 유발된다. 따라서, 자기 면역 질환은 전술한 일반적인 증상에 추가하여, 급성산재성뇌척수염, 애디슨병, 강직성 척추염, 항인지질항체증후군, 재생 불량성 빈혈, 자가면역간염, 자가면역난소염, 소아 지방변증, 크론병, 임신성 유천포창(gestational pemphigoid), 굿파스튜어 증후군, 그레이브스병, 귈랑-바레 증후군, 하시모토병, 특발 혈소판감소 자색반증, 카와사키병, 홍반성 낭창, 혼합결합조직병, 다발성 경화증, 중증근무력증, 옵소클로누스 간대성 근경련 증후군, 시신경염, 오드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 수포창, 악성 빈혈, 원발담즙성간경변, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 타카야수 동맥염, 측두동맥염, 자가면역성용혈성빈혈 및 베게너육아종증과 같은 질병 및 질환을 포함한다.
다른 양태에서, 염증성 질환은 만성 폐쇄성 기도 질환으로도 알려진 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로부터 유발되거나 그와 관련되며, 상기 만성 폐쇄성 폐질환은 완전히 원상회복되지 않는 기도 내 공기흐름의 병리학적 제한을 특징으로 하는 질병, 예컨대 만성기관지염, 기종, 진폐증, 폐 종양 및 다른 폐 장애를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 다른 염증성 질환은 상부 또는 하부 기도 질병 및 장애, 예컨대 알러지성천식, 비-알러지성천식, 알러지성비염, 혈관신경성비염, 알러지성결막염, 비-알러지성결막염 등뿐만 아니라, 외부 독성 또는 물질에 관계된 기도 질병, 예컨대 다양한 형태의 진폐증(광부의 진폐증, 석면증, 규폐증, 보크사이트 섬유증, 베릴륨 중독 또는 철분 진폐증), 면폐증 또는 과민성폐렴(농부의 폐 또는 새 장수의 폐)을 포함한다.
다른 양태에서, 염증성 질환은 이식과 관련된 질환 또는 증후군의 일부 형태, 예컨대 대숙주성이식편병, 초급성 거부반응, 급성 거부반응 또는 만성 거부반응으로부터 유발되거나 그와 관련된다. 대숙주성이식편병은 동종골수이식의 흔한 합병증이지만 다른 이식에 대하여도 나타날 수 있으며, 특히 의도적으로 도입되거나 오염물질로서 이식편에 있는 T세포에 대하여 나타날 수 있다. 초급성, 급성 또는 만성 거부반응은 신체기관, 예컨대 신장, 간, 췌장, 비장, 자궁, 심장 또는 폐뿐만 아니라, 뼈, 각막, 얼굴, 손, 음경 또는 피부의 이식에서 나타날 수도 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 펩티드 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물은, 체액, 기관 또는 부위의 이식 바로 전, 이식 도중 또는 이식 후에 이식과 관련된 상태 또는 증후군을 제한하거나 방지하기 위해 예방 차원으로 제공된다. 다른 실시예에서, 이식되는 체액, 기관 또는 부위가 본 발명의 펩티드 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물의 용액으로 살포된다. 다른 실시예에서, 본 발명의 펩티드 중 하나 이상은, 이식 거부반응용의 하나 이상의 다른 물질, 예컨대 시클로스포린 또는 타크로리무스를 포함하는 칼시뉴린 억제제, 시로리무스 또는 에버로리무스를 포함하는 mTOR 억제제, 아자티오프린 또는 마이코페놀산을 포함하는 항증식성 물질, 프레드니솔론 또는 히드로코르티손을 포함하는 코르티코스테로이드, 단일클론성 항-IL-2Rα 수용기 항체, 바실릭시맵 또는 다크리주맵과 같은 항체, 또는 항-흉선 세포 글로불린 또는 항-림프부 글로불린과 같은 다중클론성 항-T-세포 항체와 함께, 결합하여, 또는 연속으로 투여된다.
2.12 중독 관련 질병, 증후, 질환 및 증후군
일 양태에서, 본 펩티드 중 하나 이상은 알코올 소비를 억제하거나, 알코올 소비를 줄이거나, 알코올중독을 치료 또는 예방하거나, 알코올 남용을 치료 또는 예방하거나, 알코올 관련 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 다른 관련된 양태에서, 본 펩티드 중 하나 이상은 남용 약물(drugs of abuse)의 소비를 억제하거나, 남용 약물의 소비를 줄이거나, 약물 남용을 치료 또는 예방하거나, 약물 남용과 관련된 질병을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 남용 약물은 일반적으로 규제 물질이다. 규제 물질은 자연으로부터 얻은 규제 물질, 예컨대 헤로인, 몰핀, 아편, 코카인, 마리화나 등뿐만 아니라, 합성 제조 약물, 예컨대 Vicodin？, Lortab？, Lorcet？, Percocet？, Percodan？, Tylox？, 히드로코돈(hydrocodone), OxyContin？, 메타돈, 트라마돌, 다양한 메탐페타민를 포함하고, 다른 안정제, 각성제 또는 남용되는 것으로 알려진 진정제뿐만 아니라, 어떠한 약학적 이용도 허가되지 않은 약물, 예컨대 엑스터시, LSD 또는 PCP를 포함한다.
3.0 특정 증후에 대한 복합 치료
본 발명의 펩티드, 조성물 및 방법은, 하나 이상의 다른 약학적으로 유효한 화합물과 함께 투여됨으로써, 전술한 질병, 증후, 질환 또는 증후군 중 어느 것 또는 멜라노코르틴 수용기로 매개되는 임의의 질병, 증후, 질환 또는 증후군의 치료를 위해 사용될 수 있다. 이러한 복합 투여는 본 발명의 펩티드 및 하나 이상의 다른 약학적으로 유효한 화합물 둘 모두를 포함하는 단일 복용 형태에 의해 수행될 수 있으며, 이러한 단일 복용 형태는 정제, 캡슐, 분무, 흡입용 파우더, 주사 가능한 액체 등을 포함한다. 대안적으로, 복합 투여는 두 가지 다른 복용 형태의 투여에 의해 수행될 수 있으며, 상기 복용 형태 중 일 복용 형태는 본 발명의 펩티드를 포함하고, 다른 복용 형태는 다른 약학적으로 유효한 화합물을 포함한다. 이 경우, 복용 형태는 동일하거나 상이할 수 있다. 복합 치료를 제한하지 않으면서, 이하의 내용은 사용될 수 있는 특정 복합 치료를 예시적으로 설명한다.
3.1 비만 및 관련 신진대사증후군을 위한 복합 치료
본 발명의 하나 이상의 펩티드는 다양한 체중 및 식품 섭취 관련 질병, 예컨대 비만 및/또는 과체중의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 약물학적으로 유효한 물질(들)과 결합될 수 있으며, 특히 에너지 소비, 당 분해, 글루코오스생성, 당원분해, 지방 분해, 지질 생성, 지방흡수, 지방 저장, 지방 배설, 배고픔 및/또는 포만감 및/또는 욕망 메커니즘, 식욕/동기부여, 식품 섭취 또는 위장운동에 영향을 미치는 다른 비만증 치료 약물과 결합될 수 있다. 에너지 섭취를 줄이는 약물은, 부분적으로, 식욕 감퇴 약물로 불리는 다양한 약제를 포함하며, 상기 식욕 감퇴 약물은 체중 감량 프로그램에서 행동 요법에 부가물(adjuncts)로 사용된다.
일반적으로, 이하 기술되는 비만 조절제 또는 약제의 총 복용량은, 본 발명의 하나 이상의 펩티드와 결합되어 사용되는 경우, 단일 복용 또는 2회 내지 4회 분할된 복용에서, 0.1mg/day 내지 3,000mg/day일 수 있으며, 바람직하게 약 1mg/day 내지 1,000mg/day일 수 있으며, 보다 바람직하게 약 1mg/day 내지 200mg/day일 수 있다. 그러나, 정확한 복용은 임상의를 방문함으로써 결정되고, 투여되는 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 질환 및 반응과 같은 팩터에 따라 결정된다.
본 발명의 하나 이상의 펩티드는 당뇨병의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 약물학적으로 유효한 물질(들), 예컨대 다른 당뇨병 치료 약물과 결합될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 펩티드는 비만 및/또는 과체중과 관련된 질병, 장애 및/또는 질환, 예컨대 인슐린 저항; 장애가 있는 포도당 내성; 제2형 당뇨병병; 신진대사증후군; 이상지방혈증(고지질혈증을 포함); 고혈압; 심장질환(예컨대, 관동맥성심장병, 심근경색); 심혈관 질환; 비-알코올성 지방간 질환(비-알코올성 지방간성 간염을 포함); 관절장애(2차 골관절염을 포함); 식도역류; 수면성 무호흡; 아테롬성 동맥 경화증; 뇌졸중; 매크로 및 마이크로 관다발병; 지방증(예컨대 간에서의 지방증); 담석; 및 담낭질환의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 약물학적으로 유효한 물질(들)과 추가적으로 또는 대안적으로 더 결합될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라서, 이하의 것으로 선택되는 하나 이상의 시제를 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하면서, 선택적으로, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 본 발명에 따른 약학적으로 효과적인 펩티드 양 또는 상기 펩티드의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는 병행 치료가 제공되거나:
- 인슐린 및 인슐린 유사체;
- 인슐린 분비촉진제, 설포닐우레아(예를 들면, 글리피지드) 및 프란디얼 글루코스 조정제(때때로 "짧은 작용 분비촉진제"라 칭함), 예를 들면 메글리티나이드(예를 들면, 레파글리나이드 및 나테글리나이드)를 포함하는 인슐린 분비촉진제;
- 인크레틴 작용을 개선시키는 시제, 예를 들면 디펩티딜펩티다아제 IV (DPP-4) 억제제(예를 들면, 빌다글립틴, 삭사글립틴 및 시타글립틴), 및 글루카곤과 유사한 펩티드-1(GLP-1) 작용제(예를 들면, 엑세나타이드);
- 페록시좀 급증 활성 수용체 감마(PPARγ) 작용제, 예를 들면 티아졸리딘디온(예를 들면, 피로글리타존 및 로시글리타존)을 포함하는 인슐린 자극제, 및 PPAR 알파, 감마 및 델타 활성제의 조합을 가진 시제;
- 헵틱 글루코스 밸런스를 조절하는 시제, 예를 들면 비구아나이드(예를 들면, 메트폴민), 프록토오스 1,6-비스포스파타아제 억제제, 글리코겐 포스포리아제 억제제, 글리코겐 신타아제 키나아제 억제제, 및 글루코키나아제 활성화제;
- 장으로부터 글루코스의 흡수를 감소/늦추기 위해 구성된 시제, 예를 들면 알파-글루코시다아제 억제제(예를 들면, 미글리톨 및 아카보스;
- 글루카곤, 예를 들면 아밀린 유사체(예를 들면, 프람린타이드)의 작용을 적대시하거나, 상기 글루카곤의 분비를 감소시키는 시제);
- 신장에 의해 글루코스의 재흡수를 방지하는 시제, 예를 들면 나트륨-의존성 글루코스 이동제2(SGLT-2) 억제제(예를 들면, 다파글리플로진);
- 장기적인 과혈당증의 합병증을 치료하기 위해 구성된 시제, 예를 들면 알도스 환원효소 억제제(예를 들면, 에팔레스타트 및 라니레스타트); 및 미세-맥관장애에 관련된 합병증을 치료하기 위해 사용되는 시제;
- 항이상지질혈증제, 예를 들면 HMG-CoA 환원효소 억제제(스타틴, 예를 들면 로수바스타틴 및 다른 클레스테롤-강하제; PPARα 작용제(피브레이트, 예를 들면 젬피브로질 및 페노피브레이트); 담즙산 제거제(예를 들면, 콜레스티라민; 클레스테롤 흡수 억제제(예를 들면, 식물 스테롤(즉, 파이토스테롤, 합성 억제제); 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제; 회장 담즙산 운반 시스템(IBAT) 억제제; 담즙산 결합 수지; 니코틴산(니아신) 및 그의 유사체; 항-산화제, 예를 들면 프로부콜; 및 오메가-3 지방산;
- 아드레날린성 수용체 길항제, 예를 들면 베타 차단제(예를 들면, 아테놀올), 알파 차단제(예를 들면, 독사조신), 및 혼합 알파/베타 차단제(예를 들면, 라베탈올)를 포함하는 항고혈압제; 알파-2 시제(예를 들면, 클로니딘)를 포함하는 아드레날린성 수용체 시제; 앤지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(예를 들면, 리시노프릴), 칼슘 채널 차단제, 예를 들면 디하이드로프리딘(예를 들면, 니페디핀), 펜닐알킬라민(예를 들면, 베라파밀), 및 벤조티아제핀(예를 들면, 딜티아젬); 안지오텐신 II 수용체 길항제(예를 들면, 칸데사르탄); 알도스테론 수용체 길항제(예를 들면, 에플레레논); 중심적으로 작용하는 아드레날린성 약제, 예를 들면 중심 알파 시제(예를 들면, 클로니딘); 및 이뇨제(예를 들면, 푸로세미드);
- 항혈소판제를 포함하는 헤모스타시스 조절제, 예를 들면 섬유소용해의 활성화제; 트롬빈 길항제; 팩터 비라 억제제(factor Vila inhibitors); 혈액응고 방지제, 예를 들면 비타민 K 길항제(예를 들면, 와파린), 헤파린 및 그의 저 분자량 유사체, 팩터 Xa 억제제, 및 직접 트롬빈 억제제(예를 들면, 항응고제); 항혈전제, 예를 들면 시클로옥시게나아제 억제제(예를 들면, 아스피린), 아데노신 디포스페이트(ADP) 수용체 억제제(예를 들면, 클로피도그렐), 포스포디에스테라제 억제제(예를 들면, 실로스타졸), 당단백질 IIB/IIA 억제제(예를 들면, 티로피반), 및 아데노신 재흡수 억제제(예를 들면, 디피리다몰);
- 비만증 지료제, 예를 들면 노르아드레날린성 시제(예를 들면, 펜터민) 및 세로토닌제(예를 들면, 시부트라민), 췌장 리파아제 억제제(예를 들면, 오리스타트)), 마이크로솜 전달 단백질(MTP) 조절제, 디아실글리세롤아실트랜스퍼아제(DGAT) 억제제 및 카나비노이드(CB1) 수용체 길항제(예를 들면, 리모나반트)를 포함하는 식용 억제제(예를 들면, 에페드린);
- 공급 작용 변형제, 예를 들면 오레신 수용체 조절제 및 멜라닌
- 농축 호르몬(MCH) 조절제;
- 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 조절제;
- 뉴로펩티드 Y(NPY)/NPY 수용체 조절제;
- 비루베이트 데히드로게나아제 키나아제(PDK) 조절제;
- 세로토닌 수용체 조절제;
- 렙틴/렙틴 수용체 조절제;
- 그렐린/그렐린 수용체 조절제; 또는
- 모노아민 전달-조절제, 예를 들면 선택적 세로토닌재흡수억제제(SSRI)(예를 들면, 플록세틴), 노르아드레날린재흡수억제제(NARI), 노르아드레날린-세로토닌 재흡수억제제(SNRI), 트리플모노아민재흡수차단제(예를 들면, 테소펜신), 및 모노아민옥시다아제억제제(MAOI)(예를 들면, 톨록산톤 및 아미플아민),
또는, 선택적으로 이러한 치료를 필요로 할 시에, 포유류, 예를 들면 인간에게 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 상기 염의 용매 화합물 또는 그의 프로드러그(prodrug)와 같은 용매 화합물의 투여를 포함하는 병행 치료가 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라서, 초저열량 식이요법(VLCD) 또는 저열량 식이요법(LCD)을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하면서 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 병행 치료가 제공된다.
3.2 성기능 장애의 조합 치료
예를 들면 성기능 장애의 치료와 같은 다른 약제 또는 시제와 조합하여, 본 발명의 고리형 펩티드를 사용하는 것이 가능하고 고려될 수 있다. 이러한 다른 약제 및 시제는, 포스포디에스테라제-5(PDE-5) 억제제, 테스토스테론, 프로스타글란딘 등을 포함하는 발기성 활성제를 초래하는 시제를 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 본 발명의 고리형 펩티드는 고리형-GMP-특정 포스포디에스테라제 억제제 또는 알파-아드레날린성 수용체 길항제의 치료적 유효량으로 결합하여 사용된다. 명칭은 문헌[Multiple Agent Therapy for Sexual Dysfunction], 미국 특허 출원 제7,235,625호의 교시 및 개시는 이의 전체를 본원에 참조로서 포함된다.
이로써, 본 발명은 성기능 장애의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 제 2 성기능 장애 약학 시제의 치료적 유효량으로 결합하여, 본 발명의 고리형 펩티드의 치료적 유효량을, 성기능 장애를 가진 환자 또는 성기능 장애를 앓을 위험이 있는 집단에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 고리형 펩티드는 제 2 성기능 장애 약학 시제의 치료적 유효량을 동시에 투여되거나, 상기 고리형 펩티드는 상기 제 2 성기능 장애 약학 시제의 치료적 유효량을 투여하기 전에 또는 투여한 다음에 투여될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 제 2 성기능 장애 약학 시제의 치료적 유효량을 투여한 후 1시간 내에, 바람직하게는 30분 내에 투여된다. 그러나, 예를 들면 호르몬 또는 호르몬에 관련된 성기능 장애 약학 시제의 치료적 유효량과 결합과 같은 병행 치료의 특정 형태에 있어서, 호르몬 또는 호르몬에 관련된 성기능 장애 약학 시제는 독립적인 계획에 따라 투여될 수 있음으로써, 본 발명의 펩티드와 호르몬 또는 호르몬에 관련된 성기능 장애 약학 시제의 투여 사이에서는 설정 또는 특정 시간적 전후 관계성(specific temporal relationship)이 없다. 이로써, 예를 들면 호르몬 또는 호르몬에 관련된 성기능 장애 약학 시제는, 환자에게 필요하거나 환자가 요구하는 경우에 본 발명의 펩티드의 투여와 함께, 매일 또는 다른 약과 함께, 또는 패치(patches) 또는 다른 연속적인 투여 계획에 따라 투여될 수 있다.
이로써, 본 발명은 성기능 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 성기능 장애를 가진 환자 또는 성기능 장애를 가진 위험한 집단에게 성기능 장애의 치료에 사용되는 또 다른 복합체와 함께 본 발명의 고리형 펩티드의 치료적 유효량을 투여하는 방법을 포함한다. 병행 치료의 바람직한 실시예에서, 성기능 장애는 여성 성기능 장애이다. 특히, 병행 치료의 바람직한 실시예에서, 성기능 장애는 발기성 장애이다.
본 발명은 본 발명의 고리형 펩티드 및 성기능 장애의 치료에 사용되는 제 2 복합체를 포함한 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물의 실시예에서, 성기능 장애의 치료에 사용되는 추가적인 복합체는, 포스포디에스테라제 억제제; 고리형-GMP-특정 포스포디에스테라제 억제제; 프로스타글란딘; 아포모르핀; 옥시토신 조절제; α-아드레날린성 길항제; 안드로겐; 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARMs); 부프로프리온; 혈관작동성장펩티드(VIP); 중성엔도펩티다아제억제제(NEP); 및 뉴로펩티드 Y 수용체 길항제(NPY)로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하지만, 이에 제한되지 않는다.
방법 및 조성물의 실시예에서, 제 2 성기능 장애 약학 시제는 테스토스테론이다.
병행 치료의 또 다른 실시예에서, 제 2 성기능 장애 약학 시제는 포스포디에스테라제-5(PDE-5) 억제제이다. 예를 들면, PDE-5 억제제는 Viagra？, 실데나필의 브랜드, Levitra？, 바데나필의 모노하이드로클로라이드 염의 브랜드, 또는 Cialis？, 타다라필의 브랜드일 수 있다. 다른 PDE-5 억제제는, 문헌명[Multiple Agent Therapy for Sexual Dysfunction]으로 2007년 6월 22일에 출원된 미국 특허 제7,235,625호에 개시되고, 이 미국 특허는 본원에 참조로서 병합된다.
상기의 조성물의 또 다른 실시예에서, 성기능 장애의 치료에 사용되는 복합체는 에스트로겐 작용제/길항제이다. 일 실시예에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 (-)-시스-6-페닐-5-[-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올(라소폭시펜으로도 알려져 있음) 또는 광학 이성질체 또는 그의 기하학적 이성질체; 약학적으로 허용가능한 염, N-산화물, 에스테르, 4차 암모늄염; 또는 그의 프로드러그이다. 보다 바람직하게, 에스트로겐 작용제/길항제는 D-타르타르산염로 형성된다.
상기의 조성물의 또 다른 실시예에서, 에스트로겐 작용제/길항제는, 타목시펜, 4-히드록시 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 토레미펜, 센트크로만, 이도시펜, 6-(4-히드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메탄온, EM-652, EM-800, GW 5368, GW 7604, TSE-424 및 광학 이성질체 또는 그의 기하학적 이성질체; 및 약학적으로 허용가능한 염, N-산화물, 에스테르, 4차 암모늄염; 또는 그의 프로드러그로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 고리형 펩티드는 알려진 기계장치의 원조 또는 장치들과 결합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 성기능 장애(발기성 장애를 포함)의 치료를 위한 키트를 제공하기도 하고, 상기 키트는: 본 발명의 고리형 펩티드를 포함한 제 1 약학 조성물; 성기능 장애의 치료를 위해 사용되는 제 2 복합체를 포함한 제 2 약학 조성물; 및 제 1 및 제 2 조성물용 용기를 포함한다.
4.0 투여 및 사용 방법
투여 및 사용 방법은 본 발명에 따른 특정 펩티드, 치료될 질병, 증후, 질환 및 증후군의 특징 및 당해 분야에 통상의 기술자에게 알려진 다른 요인들에 따라 달라진다. 일반적으로, 당해 분야에 알려진 임의의 투여 및 사용 방법 또는 차후의 개발에는 본 발명에 따른 펩티드가 이용될 수 있다. 상술한 것에 한정되지 않고, 이어지는 투여 및 사용 방법은 제시된 증후에 대하여 구체적인 적용을 갖는다.
4.1 비만 및 이와 관련된 대사 증후군에 있어서 투여 및 사용 방법
본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물은 비만 및 대사 증후군의 치료법으로 예방 치료법을 포함하는 임의의 적합한 치료 방식으로 투여될 수 있다. 일 양태에서, 상기 조성물은 전신 주사용으로 제형화되며, 전신 주사는 매일, 바람직하게는 식사 전에, 더 바람직하게는 식사하기 1시간 내지 3시간 전에 한번 이상 주어진다. 또 다른 양태에서, 조성물은 주사가능한 서방형 제제로 제형화된다. 일 실시예에서, 본 발명에 따른 펩티드는 폴리에틸렌글리콜 3350과 같은 폴리에틸렌글리콜 및 선택적으로 하나 이상의 추가 부형제 및 보존제와 함께 제형화되며, 이는 염과 같은 부형제, 폴리소르베이트 80, pH를 조정하기 위한 수산화나트륨 또는 염산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 펩티드는 폴리(오쏘 에스테르)로 제형화되며, 상기 폴리(오쏘 에스테르)는 중합 백본에서 락트산의 임의의 가변 비율을 갖고, 선택적으로 하나 이상의 추가 부형제를 갖는 자동-촉매화된 폴리(오쏘 에스테르)일 수 있다. 일 실시예에서, 폴리(D,L-락티드-공-글리콜리드)폴리머(PLGA 폴리머)가 사용되고, 바람직하게는 Boehringer Ingelheim, Inc.(Ingelheim, 독일)에서 제조된 PLGA RG502H와 같은, 친수성 말단기를 갖는 PLGA 폴리머가 사용된다. 이러한 제제는 예를 들면, 메탄올과 같은 적합한 용매 중의 본 발명에 따른 펩티드를 메틸렌클로라이드 중의 PLGA 용액과 혼합하고, 여기에 반응기 내, 적합한 혼합 조건 하에서 폴리비닐알코올 연속상 용액을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 접착성 폴리머인 것이 바람직한 많은 주사용 및 생분해성 폴리머 중 어느 것은 서방성 주사용 제제에 사용될 수 있다. 미국 특허 제4,938,762호, 제6,432,438호 및 제6,673,767호의 교시, 및 상기 문헌에서 설명된 생분해성 폴리머 및 제제의 방법은 본원에 참조로 포함된다. 상기 제제는 매주, 매달 또는 다른 일정 주기로 주사가 필요로 할 수 있으며, 이는 펩티드의 농도 및 양, 펩티드의 생체 내 분해 속도, 및 당해 분야의 통상의 기술자에게 알려진 다른 요인에 의존한다.
본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 개별 제형으로 경구 투여될 수 있다. 일 바람직한 양태로, 개별 제형은 장 코팅을 포함하며, 선택적으로는 체내 흡수를 증가시키고, 프로티아제의 분해를 감소시키고, 세포 침투성을 증가시키는 등을 위해 하나 이상의 물질을 포함한다.
4.2 성기능 장애에 있어서 투여 및 사용 방법
성기능 장애에 대하여, 바람직한 양태로, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드는 기대된 성생활의 약 1시간 미만, 약 2시간 미만 또는 약 4시간 미만의 시간 이전에 필요에 따라 투여될 수 있도록 제형화된다. 일 실시예에서, 조성물은 피하 주사용으로 제형화된다. 또 다른 실시예에서, 조성물은 구강 투여, 비강 투여, 흡입 투여 등을 포함하는 투여의 다양한 경피성 경로 중 어느 하나를 위해 제형화된다. 특히, 조성물이 비강 투여용, 예를 들면 침투 증진제를 포함하여 다른 다양한 물질들 중 어느 것을 포함하는 약 20μL 내지 약 200μL 부피의 수성 조성물을 전달하는 계량 분사 장치의 방식으로 제형화된다.
4.3 혈액순환 쇼크 및 관련된 질병, 증후, 질환 및 증후군에 있어서 투여 및 사용 방법
또 다른 양태로, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 포함하는 약학 조성물을 투여하기 전 및 후에 혈액순환 쇼크 증상에 대하여 피험자를 모니터링하는 단계를 포함한다. 따라서, 피험자는 혈액순환 쇼크를 일으킬 수 있는 부상을 입은 후이지만, 1단계, 2단계 또는 3단계의 혈액순환 쇼크의 징후(manifestation)를 포함하여 심혈관 쇼크의 명시적인 증상 징후를 보이기 이전에 본 발명에 따른 방법 중 하나로 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 투여받을 수 있다.
본원에서 설명된 쇼크를 치료하거나 방지하는 방법은 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 설명된 바와 같이, 용어 "투여" 및 "투여 단계"는 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 환자에게 주입하는 것을 의미하도록 사용된다. 치료의 목적으로 투여되는 경우에, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드는 쇼크 증상의 개시 시점에 또는 개시 후에 제공된다. 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드의 치료상의 투여는 임의의 증상을 약화시키는 역할을 하거나 추가적인 증상의 발생을 방지한다. 쇼크를 방지할 목적("예방 투여")으로 투여되는 경우에, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드는 임의의 가시적인 또는 감지가능한 증상의 발달 이전에 제공된다. 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드의 예방 투여는 이후의 발생하는 증상을 약화시키거나 증상이 발생하는 것을 전적으로 방지하는 역할을 한다. 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드의 투여 경로는 국부적, 경피적, 비강 내, 질 내, 직장, 경구, 피하, 정맥 내, 동맥 내, 근육 내, 골 내, 복강 내, 경막 외 및 척추강 내를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
나아가, 본 발명에 따른 혈액 순환 쇼크를 치료하거나 방지하는 방법은 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드에 추가하여 하나 이상의 성분을 피험자에게 공동투여하는 것과도 관련이 있다. 용어 "공동투여"는 생물학적 활성 또는 효과의 기간이 각각 겹쳐지는 기간 동안에 적어도 두 개의 화합물 각각이 투여되는 것을 지시한다. 따라서, 상기 용어는 화합물의 병행 투여뿐만 아니라 순차적 투여를 포함하며, 이 중 하나의 화합물은 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드이다. 만일 하나 이상의 화합물이 공동투여되면, 두 개 이상의 화합물의 투여 경로는 동일할 필요는 없다. 본 발명에 따른 범위는 공동투여될 수 있는 화합물의 독자성에 의해 제한되지 않는다. 예를 들면, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드는 안드로스텐트리올, 안드로스텐디올 또는 이들의 유도체, 카테콜아민과 같은 다른 약학적 활성 성분, 또는 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민, 이소프로테레놀, 바소프레신 및 도부타민을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 α 아드레날린성 작용제, α2 아드레날린성 작용제, β 아드레날린성 작용제 또는 β2 아드레날린성 작용제와 함께 공동투여될 수 있다. 대안으로, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드는 저혈량성 쇼크, 혈관 확장성 쇼크 또는 심장성 쇼크를 앓는 위험에서 또는 이런 증상을 보이는 피험자의 증상을 완화, 약화, 방지 또는 없앨 수 있는 다른 성분 또는 유체와 함께 공동투여될 수 있다. 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드와 함께 공동투여될 수 있는 유체의 유형은 쇼크를 앓을 위험에 있는 또는 이런 증상을 보이는 특정 환자 주변 정황에 특이적일 것이다. 예를 들면, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드와 함께 공동투여될 수 있는 유체는 염용액 -- 예를 들면, 염화나트륨 및 이탄산나트륨 -- 뿐만 아니라 전혈, 인공 혈액 대체제, 혈장, 혈청 알부민 및 콜로이드 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 콜로이드 용액은 히드록시에틸 녹말, 알부민 또는 혈장을 함유하는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 일 특정 실시예에서, 하나 이상의 염 용액, 콜로이드성 용액, 전혈, 인공 혈액 대체제, 혈장 또는 혈청과 같은 유체는 출혈성 쇼크와 같은 저혈량성 쇼크의 증상을 보이거나 이를 앓는 환자에게 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드와 함께 공동투여된다.
본 발명에 따른 공동투여 방법의 특정 실시예는 피험자에게 수혈을 행하는 방법을 포함하며, 수혈 방법은 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 포함하는 인공 혈액 대체제 또는 혈액을 피험자에게 제공하는 단계를 포함한다. 수혈 방법에서 사용된 혈액은 전혈, 인공 혈액 대체제, 또는 혈장, 혈청 또는 적혈구와 같은 전혈의 임의의 단리 부분일 수 있다.
4.4 혈액 순환 쇼크 및 관련된 질병, 증후, 질환 및 증후군의 예방 치료법에 대한 투여 및 사용 방법
본 발명은 최초 쇼크 증상의 개시 시점에 또는 이전에, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드의 치료적 유효량을 피험자에게 투여함으로써 피험자가 쇼크를 앓을 위험에서 쇼크의 진행을 방지하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 쇼크와 관련하여 용어 "방지"는 본 발명에 따른 성분이 피험자에게 투여되어 외관상 드러나는 쇼크의 하나 이상의 증상을 제지시키거나 쇼크의 하나 이상의 증상의 영향을 약화시키는 것을 지시한다. 또한, 상기 용어 "방지"는 외관상 드러나는 전체 쇼크 또는 이에 수반된 임의의 증상을 제지시키는 것을 아우른다. 따라서, 피험자는 예를 들면, 외과적 환경에서 본 발명에 따른 성분을 사용하여 "예비치료"되어 쇼크의 발생을 방지할 수 있다. 쇼크와 관련하여 구문 "진행을 방지함"은 이미 하나 이상의 쇼크 증상을 보이는 환자에게서 하나 이상의 추가적인 쇼크 증상을 외관상 보이는 것을 제지시키도록 구성된 절차를 의미하도록 사용되고, 또한 피험자에게서 이미 존재하는 쇼크 증상을 더 악화시키는 것을 제지시키는 것을 의미하도록 사용된다. 본 발명에 따른 예방 방법에 포함되는 쇼크 증상은 빈맥, 얕거나 불규칙한 호흡 및 죽음과 같은 본원에서 강조된 쇼크 증상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "쇼크의 위험"에 있는 피험자는 피험자 주변의 특정 정황에 따라 인지될 수 있다. 예를 들면, 상처를 입고 혈액을 소실하기 시작하는 수술 환자 또는 피험자는 쇼크의 위험에 있을 것이다. 이와 유사하게, 세균에 감염되고 고열 또는 저혈압을 보이는 환자는 쇼크 또는 염증성 질병 또는 질환의 위험에 있을 수 있다.
본 발명에 따른 추가적인 실시예에서, 방법은 심장성 쇼크, 저혈양성 쇼크 및 혈관 확장성 쇼크를 방지하는데에 사용되며, 이러한 쇼크 각각은 앞서 언급한 쇼크의 세가지 단계 중 어느 단계에 있을 수 있다. 본 발명에 따른 일 구체적인 실시예에서, 방법은 심장성 쇼크를 방지하는데에 사용된다. 본 발명에 따른 또 다른 구체적인 실시예에서, 방법은 혈관 확장성 쇼크를 방지하는데에 사용된다. 본 발명에 따른 또 다른 구체적인 실시예에서, 방법은 패혈증 또는 균혈증에서 야기되는 쇼크를 방지하는데에 사용된다. 보다 더 구체적인 실시예에서, 방법은 1단계, 2단계 또는 3단계의 패혈증 쇼크 또는 균혈증 쇼크를 방지하는데에 사용될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 방법은 저혈양성 쇼크를 방지하는데에 사용된다. 본 발명에 따른 일 구체적인 실시예에서, 방법은 출혈성 쇼크를 방지하는데에 사용된다. 보다 더 구체적인 실시예에서, 방법은 1단계, 2단계 또는 3단계의 출혈성 쇼크를 방지하는데에 사용된다.
본원에서 설명된 쇼크 치료 방법과 유사하게, 본 발명에 따른 쇼크를 방지하는 방법의 일 실시예는 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드 또는 이의 유도체를 갖는 또 다른 성분과 공동투여되는 단계를 포함한다. 본 발명에 따른 범위는 쇼크를 방지하기 위해 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드와 함께 공동투여될 수 있는 성분의 독자성에 의해 제한되지 않는다. 예를 들면, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드는 쇼크를 방지하기 위해, 안드로스텐트리올, 안드로스텐디올 또는 이들의 유도체, 카테콜아민과 같은 다른 약학적 활성 성분, 또는 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민, 이소프로테레놀, 바소프레신 및 도부타민을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 α 아드레날린성 작용제, α2 아드레날린성 작용제, β 아드레날린성 작용제 또는 β2 아드레날린성 작용제와 함께 공동투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드는 저혈양성 쇼크, 혈관 확장성 쇼크 또는 심장성 쇼크를 앓을 위험에 있는 환자의 증상을 방지하거나 없앨 수 있는 유체 또는 다른 성분과 함께 공동투여될 수 있다.
쇼크를 방지하기 위해 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드와 함께 공동투여될 수 있는 유체의 유형은 쇼크를 앓을 위험에 있는 특정 환자 주변 정황에 특이적일 것이다. 예를 들면, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드와 함께 공동투여될 수 있는 유체는 염용액 -- 예를 들면 염화나트륨 및 이탄산나트륨 -- 뿐만 아니라 전혈, 인공 혈액 대체제, 혈장, 혈청 알부민 및 콜로이드 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 콜로이드 용액은 히드록시에틸 녹말, 알부민 또는 혈장을 함유하는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 일 구체적인 실시예에서, 하나 이상의 염 용액, 콜로이드성 용액, 전혈, 인공 혈액 대체제, 혈장 또는 혈청을 포함하는 유체는 출혈성 쇼크와 같은 저혈량성 쇼크를 앓을 위험에 있는 피험자에게 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드 또는 이의 유도체와 함께 공동투여된다.
4.5 염증 관련 응용, 질병, 증후, 질환 및 증후군에 대한 투여 및 사용 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 투여하기 전과 후에, 염증, 염증성 질병 또는 염증성 질병의 증상 또는 신호에 대해 피험자를 모니터링하는 단계를 포함한다. 따라서, 염증 반응을 유도할 것 같은 질환, 질병 또는 증후군으로 진단된 후에, 하지만 염증, 염증성 질병 또는 염증성 질병의 명시적인 증상 징후 이전에, 피험자는 본 발명에 따른 방법 중 하나에 의해 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 투여받을 수 있다. 본원에서 설명된 염증, 염증성 질병 또는 염증성 질환을 치료하거나 방지하는 방법은 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 설명된 바와 같이, 용어 "투여" 및 "투여하는"은 적어도 하나의 화합물을 피험자 안으로 도입시키는 것을 의미하도록 사용된다. 치료의 목적으로 투여되는 경우에, 성분은 염증, 염증성 질병 또는 염증성 질환의 신호 또는 증상의 개시 후에 또는 개시 시점에 제공된다. 이런 성분의 치료상의 투여는 임의의 증상을 약화시키거나, 추가적인 증상의 발생을 방지하는 역할을 한다. 투여가 염증, 염증성 질병 또는 염증성 질환을 방지하거나 제한하기 위한 목적의 예방 투여의 경우, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 포함하는 약학 조성물은 임의의 가시적인 또는 감지가능한 증상의 발달 이전에 제공된다. 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드의 예방 투여는 차후의 발생하는 증상을 약화시키거나 함께 발생하는 증상을 방지하는 역할을 한다. 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드의 투여 경로는 국부적, 경피적, 비강 내, 질 내, 직장 내, 경구, 피하, 정맥 내, 동맥 내, 근육 내, 골 내, 복강 내, 경막 외 및 척추강 내를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
4.6 안구 질병, 증후, 질환 및 증후군에 대한 투여 및 사용 방법
안구 적용에 있어서, 일 양태로, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드는 점안 제형으로 제형화되고, 점안액, 안약의 형태로 투여되거나, 다른 안구 전달 시스템의 방식에 의해 투여된다.
4.7 출혈성 또는 외상성 쇼크에 대한 투여용 장치
특정 양태에서, 특별한 장치는 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 포함하는 약학 조성물의 전달 및 투여를 위해 제공될 수 있다. 따라서, 일 양태에서 미리 채워진 주사기는 전쟁터에서 외상의 치료와 같은, 전쟁 상황 하에서 응급 치료를 위해 군용으로 사용하거나, 외상 환자에 대처하는 의무병에 의해 사용되기에 적합할 수 있다. 상기 미리 채워진 주사기는 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 포함하는 동결건조된 구성성분 및 수성 가용화 구성성분을 포함할 수 있어서, 약학 조성물은 사용 직전에 원상태로 복원할 수 있다. 이에 따라 원상태로 복원된 약학 조성물은 등장액 또는 고장액일 수 있다. 관련된 양태에서, 미리 채워진 주사기는 하나 이상의 보존제 또는 안정화제를 포함하는 약학 조성물과 함께 용액 중에 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 포함할 수 있어서, 상기 미리 채워진 주사기는 실온과 같은 주변 온도에서 상당수 분해되지 않고 일정 기간 동안 저장될 수 있다.
5.0 제조 방법
일반적으로, 본 발명의 펩티드는 고체상 합성에 의해 합성되고, 공지된 방법에 따라 정제될 수 있다. 본 발명의 펩티드를 제조하기 위해 다양한 수지 및 시약을 이용하는 임의의 수의 공지된 절차가 사용될 수 있다.
본 발명의 고리형 펩티드는 아미노산들 간의 펩티드 결합의 형성을 위해 공지된 종래의 절차에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 그러한 종래의 절차는, 예컨대 카복실기 및 다른 보호된 반응기를 갖는 아미노산의 유리 알파 아미노기 또는 잔기와 아미노기 또는 보호된 다른 반응기를 갖는 또 다른 아미노산의 유리 1차 카복실기 또는 잔기 사이에 축합을 허용하는 임의의 용액상 절차를 포함한다. 바람직한 종래의 절차에서, 본 발명의 고리형 펩티드는 고체상 합성에 의해 합성되고, 공지된 방법에 따라 정제될 수 있다. 본 발명의 펩티드를 제조하기 위해 다양한 수지 및 시약을 이용하는 임의의 수의 공지된 절차가 사용될 수 있다.
고리형 펩티드를 합성하는 프로세스는, 요구되는 시퀀스에서 각각의 아미노산이 한번에 하나가 추가되고 계속해서 또 다른 아미노산 또는 그것의 잔기가 추가되는 절차에 의해, 또는 아미노산 시퀀스를 갖는 펩티드 단편이 우선 일반적으로 합성되고, 그 후 요구되는 펩티드를 제공하도록 축합되는 절차에 의해 수행될 수 있다. 그 후, 결과적인 펩티드는 본 발명의 고리형 펩티드를 만들기 위해 고리화된다.
고체상 펩티드 합성 방법은 기술분야에 공지되고 사용되고 있다. 그러한 방법에서, 본 발명의 펩티드 합성은 고체상 방법의 일반적인 원리에 따라 성장한 펩티드쇄에 한번에 하나식 요구되는 아미노산 잔기를 연속적으로 혼입시키는 단계에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법은 다수의 참조문헌에 개시되며, 그러한 참조문헌은 Merrifield, R.B., Solid pahse synthesis (Nobel lecture), Angew Chem 24:799-810(1985) 및 Barany 등의 The Peptides , Analysis , Synthesis and Biology, Vol.2, Gross E. 및 Meienhofer, J., Eds. Academic Press 1-284(1980)을 포함한다.
펩티드의 화학적 합성에서, 다양한 아미노산 잔기의 반응성 측쇄기는 적합한 보호기를 사용하여 보호되어, 보호기가 제거될 때까지 화학적 반응이 조직에서 발생하는 것을 방지한다. 또한, 전체가 카복실기에서 반응하는 동안 아미노산 잔기 또는 단편의 알파 아미노기를 보호하는 것이 일반적이며, 그 후 반응이 그러한 부위에서 일어나도록 알파 아미노 보호기가 선택적으로 제거된다. 특정 보호기는 고체상 합성 방법에 개시되어 있고, 공지되어 있다.
알파 아미노기는 적합한 보호기에 의해 보호될 수 있으며, 상기 적합한 보호기는, 우레탄형 보호기, 예컨대, 벤질옥시카보닐(Z) 및 치환된 벤질옥시마르보닐, 예컨대 클로로벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, p-비페닐-이소프로폭시카보닐, 9-플로레닐메톡시카보닐(Fmoc) 및 p-메톡시벤질옥시카보닐(Moz); 및 지방족 우레탄형 보호기, 예컨대 t-부틸옥시카보닐(Boc), 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐 및 알릴옥시카보닐(Alloc)을 포함한다. Fmoc는 알파 아미노 보호를 위해 바람직하다.
구아니디노기는 적합한 보호기에 의해 보호될 수 있으며, 그러한 적합한 보호기는 예컨대 니트로, p-톨루엔설포닐(Tos), Z, 펜타메틸크로만설포닐(Pmc), 아다만틸옥시카보닐, 펜타메틸디히드로벤조푸란-5-설포닐(Pbf) 및 Boc이다. Pdf 및 Pmc는 Arg를 위한 바람직한 보호기이다.
여기에 서술된 본 발명의 펩디드는 고체상 합성을 사용하여, 예컨대 펩티드 합성 장치를 자동화하고, 제조업자에 의해 제공되는 바와 같은 프로그래밍 모듈을 사용하며, 그에 따라 프로토콜이 제조업자의 매뉴얼에 개시된 Symphony Multiplex Peptide Synthesizer(Rainin Instrument Company)를 사용하여 제조되었다.
고체상 합성은 적합한 수지에 보호된 알파 아미노산을 결합시킴으로써 펩티드의 C-말단으로부터 시작된다. 그러한 시작 물질은 에스테르 결합에 의해 알파 아미노-보호된 아미노산을 p-벤질옥시벤질 알코올(Wang) 수지, 2-클로로트리틸 클로라이드 수지 또는 옥심(oxyme) 수지에 부착시킴으로써; p-[(R,S)-α[1-(9H-플루오르-en-9-yl)-메톡시포름아미도]-2,4-디메틸옥시벤질]-페녹시아세트산(Rink 링커)와 같은 Fmoc-링커와 벤즈히드릴아민(BHA) 수지 간의 아미드 결합에 의해; 또는 다른 공지된 수다에 의해 제조된다. Fmoc-링커-BHA 수지 지지체는 상업적으로 이용 가능하고, 일반적으로 실현 가능한 경우 사용된다. 수지는 연속적으로 아미노산을 첨가하는 것이 필요함에 따라 각각의 고리를 통해 수송된다. 알파 아미노 Fmoc 보호기는 기본적인 조건 하에서 제거된다. N,N-디메틸포름아미드(DMF) 내의 피페리딘, 피페라딘, 디에틸아민 또는 모르폴린(20%v/v 내지 40%v/v)는 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다.
다음으로, 알파 아미노 보호기가 제거되며, 그 후 보호된 아미노산은 중간 보호된 펩티드-수지를 얻기 위해 요구되는 순서로 단계적으로 결합된다. 펩티드의 고체상 합성에서 아미노산의 결합에 사용되는 활성화 시약은 공지되어 있다. 펩티드가 합성된 후, 요구되는 경우, 직교로 보호된 측쇄 보호기는 펩티드의 추가적인 유도체화를 위해 공지된 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
일반적으로, 직교 보호기는 적절히 사용된다. 예컨대, 본 발명의 펩티드는 측쇄를 포함하는 아미노기를 갖는 다수의 아미노산을 포함한다. 일 양태에서, 알릴-알록(Allyl-Alloc) 보호 구성은 측쇄를 통해 락탐 가교를 형성하는 아미노산과 함께 사용되며, 서로 다른 반응 조건 하에서 절단 가능한 직교 보호기는 측쇄를 포함하는 아미노기를 갖는 다른 아미노산을 위해 사용한다. 따라서, 예컨대 Fmoc-Lys(Alloc)-OH, Fmoc-Orn(Alloc)-OH, Fmoc-Dap(Alloc)-OH, Fmoc-Dab(Alloc)-OH, Fmoc-Asp(OAll)-OH or Fmoc-Glu(OAll)-OH 아미노산은 고리화되는 경우 락탐 가교를 형성하는 위치에 대해 사용될 수 있고, 동시에 측쇄를 포함하는 아미노기를 갖는 아미노산은 Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Lys(Pbf)-OH, Fmoc-Dab(Pbf)-OH 등과 같은 상이한 직교 보호기를 갖는다. 유사하게, 다른 보호기가 사용될 수 있으며; 예로서 제시되며, 이에 제한되지 않으며, 예컨대 Mtt/OPp(4-메틸트리틸/2-페닐이소프로필)은 고리화되는 경우 락탐 가교를 형성하는 측쇄와 함께 사용될 수 있으며, 직교 보호기는 Mtt/OPp를 절단하는데 적합한 조건을 사용하여 절단 가능하지 않은 다른 위치에 대해 이용된다.
펩티드 내의 반응기는 고체상 합성 중 또는 수지로부터 제거된 후, 어느 때나 선택적으로 변경될 수 있다. 예컨대, 펩티드는 아세틸화와 같은 N-말단 변경을 얻도록 수정될 수 있거나, 반면에 수지 상에서, 절단 시약의 사용에 의해 수지로부터 제거되고 그 후 변경될 수 있다. 유사하게, 아미노산의 측쇄를 변경하는 방법은 펩티드 합성의 기술분야에 공지되어 있다. 펩티드 상에 존재하는 반응기에 발생되는 변경의 선택은 펩티드 내에 요구되는 특성에 의해 부분적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 펩티드에 있어서, 일 실시예에서, N-말단기는 N-아세틸기의 도입에 의해 변경된다. 일 양태에서, 방법은 N-말단에서 보호기가 제거된 후, 수지-결합된 펩티드는 아스피리딘(aspyridine) 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기가 있는 DMF 내의 아세트산 무수물과 반응되도록 사용된다. N-말단 아세틸화의 다른 방법은 고체상 아세틸화를 포함하여 공지되어 있으며, 그러한 방법이 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 펩티드는 펩티드 수진으로부터 절단되기 전 고리화될 수 있다. 반응성 측쇄 일부를 통한 고리화를 위해, 요구되는 측쇄는 비보호되고, 적합한 용매 및 고리형 결합제 내에 부유하는 펩티드가 첨가된다. 적합한 용매는,예컨대 DMF, 이클로로메탄(DCM) 또는 1-메틸-2-피롤리돈(㎚P)을 포함한다. 적합한 고리형 결합제는, 예컨대 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오르보레이트(TBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오르포스페이트(HBTU), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오르포스페이트(BOP), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄헥사플로오르포스페이트(PyBOP), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오르보레이트(TATU), 2-(2-옥소-1(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플로오르보레이트(TPTU) 또는 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(DCCI/HOBt)를 포함한다. 결합은 일반적으로 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), sym-콜리딘 또는 N-메틸모르폴린(㎚M)과 같은 적합한 염기를 사용하여 시작된다.
가교를 포함하는 펩티드와 같은 비-락탐 고리형 가교를 갖는 펩티드는 다음과 같고:
-(CH2)x-NH-C(=O)-(CH2)z-C(=O)-NH-(CH2)y-
여기에서, x, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 5의 값을 갖고, 펩티드는 고리화되는 위치에 대해 측쇄 보호된 디아민 아미노산을 사용하여 고체상 결합을 이용하여 제조된다. 구체적으로, 그러한 바람직한 위치는 Dap, Dab 또는 Lys이고, 바람직하게는 Alloc, Mtt, Mmt(메톡시트리틸), Dde(1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리딘))에틸), ivDde(1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리딘)-3-메틸부틸) 또는 임의의 다른 직교 절단 가능한 보호기와 같은 아민 보호기이다. 일반적으로 일 측쇄 보호기가 디클로로메탄 내의 2% TFA를 사용한 Mtt의 제거와 같이 우선적으로 제거된다. 다음으로, 수지를 세척하고, 결과적인 수지 결합 비보호 아민은, 예컨대 디클로로메탄/피리딘 1:1 내의 숙신산 무수물, 글루타릭산 무수물과 같은 고리형 무수물의 0.5M 용액을 사용하여 아실화된다. 다음으로, 추가적인 세척 단계 후, 제 2 디아미노 아미노산의 직교 절단 가능한 보호기가 절단되며, 예컨대 디클로로메탄 내의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 페닐 실라인을 사용하여 Alloc을 제거한다. 디클로로메탄 및 DMF를 사용한 세척 단계 후, 결과적인 수지 결합 아민은 고리형 무수물과 함께 아실화되거나, 수지 결합 카복시산과 함께 고리화될 수 있다.
그 후, 고리화된 펩티드는 임의의 적합한 시약을 사용하여 고체상으로부터 절단될 수 있으며, 상기 임의의 적합한 시약에는, 예컨대 DCM 내의 에틸아민 또는 다양한 물질의 조합, 예컨대 트리플루오르아세트산(TFA), 트리이소프로필실란(TIS), 디메톡시벤젠(DMB), 물 등이 있다. 결과적인 조단백질은 건조되고, 잔여 아미노산 측쇄 보호기가 존재하는 경우, 그러한 잔여 아미노산 측쇄 보호기는 임의의 적합한 시약을 사용하여 절단되며, 그러한 임의의 적합한 시약에는 물에 존재하는 (TFA), TIS, 2-머캅토페탄(ME) 및/또는 1,2-에탄디티올(EDT)가 있다. 최종 생산물은 차가운 에테르를 첨가함으로써 침전되고, 여과에 의해 수집된다. 최종 정제는 C18 컬럼과 같은 적합한 컬럼을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래프(RP-HPLC)에 의해 수행되거나, 다른 분별 또는 정제 방법, 예컨대 펩티드의 사이즈 또는 전하를 기반으로 하는 방법 또한 사용될 수 있다. 정제되는 경우, 펩티드는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 아미노산 분석, 질량 분광광도법 등과 같은 임의의 수의 방법에 의해 특징지어질 수 있다.
C-말단이 치환된 아미드 유도체 또는 N-알킬기를 갖는 본 발명의 펩티드를 위해, 합성은 적합한 수지에 보호된 알파 아미노산을 결합시킴으로써 펩티드의 C-말단으로부터 시작되는 고체상 합성에의해 진행될 수 있다. 그러한 고체상에 치환된 아미드 유도체를 제조하는 방법은 기술분야에 알려져 있다. 예컨대, Barn D.R. 등의 문헌[Synthesis of an array of amides by aluminum chloride assisted cleavage on resin bound esters], Tetrahedron Letter, 37:3213-3216(1996년); DeGrado W.F 및 Kaiser E.T.의 문헌[Solid-phase synthesis of potected peptides on a polymer bound oxime]: [Preparation of segments comprising the sequences of a cytotoxic 26-peptide analogue], J. Org . Chem ., 47:3258-3261(1982년)를 참고한다. 그러한 시작 물질은 p-벤질옥시벤질알코올(Wang) 수지 또는 공지된 수단에 의한 옥심 수지에, 에스테르 결합에 의해 알파 아미노-보호된 아미노산에 부착됨으로써 제조될 수 있다. 펩티드쇄는 적합한 아민(예컨대, 메틸 아민, 디메틸 아민, 에틸아민 등) 용액을 사용하여 처리되는 아미노산, 고리화된 펩티드 및 펩티드-수지의 요구되는 시퀀스를 사용하여 성장된다. p-벤질옥시벤질 알코올(Wang) 수지를 사용하는 펩티드는 DCM 내의 알루미늄 클로라이드에 의해 수지로부터 절단될 수 있고, 옥심 수지를 사용하는 펩티드는 DCM에 의해 절단될 수 있다.
합성이 고체상 Fmoc 화학 반응을 참조하여 주로 설명되는 반면에, 다른 화학 반응 및 합성 방법이 본 발명의 고리형 펩티드를 제조하기 위해 사용될 수 있음이 이해되며, 그러한 다른 화학 반응 및 합성 방법은 Boc 화학 반응, 용액 화학 반응 및 다른 화학 반응 및 합성 방법을 제한 없이 포함한다.
6.0 제제
소정의 투여 경로에 따라서, 본 발명에 따른 하나 이상의 고리형 펩티드를 포함하는 조성물의 제제는 변화할 수 있다. 따라서, 제제는 국부 적용, 안구 적용, 비강 분무 적용, 흡입 적용, 다른 경피적 적용 등을 위한 피하 주사 또는 정맥 내 주사에 적합할 수 있다.
6.1 본 발명에 따른 고리형 펩티드의 염 형태
본 발명에 따른 고리형 펩티드는 임의의 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 무-독성의 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(II), 철(I), 리튬, 마그네슘, 말간염, 망간(I), 칼륨, 나트륨 및 나트륨 염을 포함한다. 특히 바람직하게는 암모늄, 갈슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨 나트륨 염이다. 약학적으로 허용가능한 유기 무-독성의 염기로부터 유래된 염은 일차, 이차 및 삼차 아민의 염, 자연 치환된 아민, 고리형 아민을 포함하는 치환된 아민, 및 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 염기성 이온교환수지를 포함한다.
본 발명에 따른 고리형 펩티드가 염기성인 경우에, 산 첨가 염은 무기 및 염기 산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 무-독성의 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포설폰산, 카복실산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 말론산, 점액산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 프로피온산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 등을 포함한다. 본 발명에 따른 펩티드의 산 첨가 염은 염산, 히드로브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 숙신산 또는 메탄설폰산과 같은 산의 초과량 및 펩티드에 적합한 용매에서 제조된다. 아세테이트, 암모늄아세테이트 및 트리플루오로아세트산 염 형태는 특별히 유용하다. 본 발명에 따른 펩티드가 산 부분을 포함하는 곳에서, 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 염, 또는 알칼리 토 금속 염, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘 염을 포함할 수 있다. 화학식 1의 특정 펩티드는 유리 펩티드의 용매 화합물 또는 화합물 염의 용매 화합물을 포함하는 용매 화합물 형태로 존재할 수 있을 뿐만 아니라 비-용매 화합물의 형태로도 존재할 수 있다고 이해될 것이다. 용어 "용매 화합물"은 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들면 에탄올을 포함하는 분자 착물을 설명하기 위해 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다. 상이한 동소체의 혼합물을 포함하여, 모든 동소체는 청구된 펩티드의 범위 내에 포함된다.
6.2. 약학 조성물
본 발명은, 본 발명에 따른 고리형 펩티드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 담체는 액체 제형일 수 있고, 바람직하게는 완충성의 등장 수용액이다. 약학적으로 허용가능한 담체는 또한 이하에서 기술되는 부형제(예를 들면, 희석제, 캐리어 등), 그리고 첨가제(예를 들면, 안정화제, 보존제, 용해제, 완충제 등)를 포함한다.
본 발명에 따른 고리형 펩티드 구성 성분들은 하나 이상의 본 발명에 따른 고리형 펩티드와 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로 혼합하여 제조되거나 제형화될 수 있는데, 상기 약학적으로 허용가능한 담체로 부형제(예를 들면, 희석제, 캐리어 등), 그리고 첨가제(예를 들면, 안정화제, 보존제, 용해제, 완충액 등)를 필요에 따라 포함한다. 제형 부형제로는 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록실 프로필 셀룰로스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 및 시트르산나트륨을 포함한다. 주사 또는 다른 액체 투여용 제형을 위하여, 하나 이상의 완충 성분을 포함하는 물이 바람직하고, 안정화제, 보존제 및 용해제가 또는 사용될 수 있다. 고체 투여용 제형을 위하여, 임의의 다양한 증점 첨가제, 충전제, 벌킹 첨가제, 캐리어 첨가제가 사용될 수 있는데, 이들의 예로는 전분(starches), 당(sugars), 셀룰로스 유도체, 지방산 등이 있다. 국소 투여용 제형을 위하여, 임의의 다양한 크림, 연고, 젤, 로션 등이 사용될 수 있다. 대부분의 약학 조성물을 위하여, 비활성 성분들이 제제의 중량 또는 부피상 더 큰 부분을 구성할 것이다. 약학 조성물을 위하여, 임의의 다양한 측정된-방출형 (measured-release), 서방성-방출형 또는 지속성 방출형 제형과 첨가제가 사용되어, 일정 시간 동안 본 발명에 따른 펩티드가 전달되기 위한 투여 형태로 제형화될 수 있다.
일반적으로, 환자에게 투여되는 본 발명의 고리형 펩티드의 실제 양은, 투여 형태, 사용되는 제형, 그리고 원하는 반응에 따라, 매우 넓은 범위에서 다양하게 변화될 것이다.
실제 사용에서, 본 발명에 따른 고리형 펩티드는, 통상적인 약학 조제 기술에 따른 약학 담체와의 혼합물 중의 활성 성분으로 혼합될 수 있다. 상기 담체는 투여(예를 들면, 경구 투여, 비경구 투여(정맥 투여를 포함), 요도 투여, 질 투여, 비강 투여, 구강 투여, 설하 투여 등)에 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조에 있어서, 임의의 통상적인 약학 매질이 사용될 수 있는데, 경구용 액체 제제(예를 들면, 분산액, 엘리시르 및 용액 등)의 경우에는 예를 들면 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 보존제, 착색제 등이 사용될 수 있고, 경구용 고체 제제(예를 들면, 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제)의 경우에는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 그래뉼화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 편리한 경구용 투여 단위 형태이다. 원한다면, 정제는 표준의 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물 중의 활성 펩티드의 양은 유효 투여량에 도달하는 양이다. 다른 투여 단위 형태로서 설하용 형태가 사용될 수 있는데, 이의 예로는 시트, 웨이퍼, 정제 등이 있다.
정제, 알약, 캡슐 등은 또한 포비돈, 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 희석제; 미세결정질 셀룰로스와 같은 충진제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분 및 알긴산과 같은 붕해제; 보존제; 착색제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 수크로스, 락토스, 사카린과 같은 감미제를 포함할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형에 추가해서 지방 오일과 같은 액체 담체를 포함할 수 있다.
다양한 다른 물질들이, 코팅제로서 사용되거나 투여 단위의 물리적인 형태를 변형시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 정제는 셸락(shellac), 당 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘리시르는, 활성 성분에 추가하여, 감미제로 수크로스를, 보존제로 프로필파라벤를, 염료를, 그리고 체리 또는 오렌지 향으로 향미제를 포함할 수 있다.
고리형 펩티드는 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 활성 펩티드들의 용액 및 분산액들은, 히드록시-프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중의 이들의 혼합물 중에서 제조될 수 있다. 이러한 제제들은 선택적으로 보존제를 포함하여 미생물의 증식을 막을 수 있다.
주사 용도에 적합한 약학 제형은, 멸균된 수용액 또는 분산액, 그리고 멸균된 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제제화를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 있어서 그 제형은 멸균화되어야 하며, 주사기로 투여될 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 상기 제형은 제조 및 저장 환경하에서 안정해야 하며, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보호되어야 한다. 담체는 용매 또는 분산액 매질일 수 있는데, 이들의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적절한 혼합물, 그리고 야채유 등이 있다.
본 발명의 고리형 펩티드는 비강 투여에 의해 치료학적으로 적용될 수 있다. "비강 투여"는 본 발명에 따른 펩티드들의 비강 투여를 위한 임의의 형태를 의미한다. 상기 펩티드들은, 식염수, 시트레이트 또는 다른 통상적인 부형제 또는 보존제를 포함하는 용액과 같은 수용액 중에 존재할 수 있다. 상기 펩티드들은 또한 건조된 제형 또는 분말 형태의 제형 중에 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 고리형 펩티드들은, 펩티드 약물을 포함하는 약물의 비강 흡수를 효율적으로 증가시키는 다양한 임의의 제제와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제제들은, 점막에 허용될 수 없는 손상 없이, 비강 투여를 증가시켜야 한다. 미국 특허 제5,693,608호, 제5,977,070호 및 제5,908,825호는 사용될 수 있는 수많은 약학 조성물을 교시하며, 이 조성물은 흡수 증진제를 포함하는데, 본원에서 인용되는 특허 문헌 및 참고문헌 각각 그리고 모두 본원에 참조로 포함된다.
고리형 펩티드는 수용액 중에 있다면, 식염수, 아세테이트, 포스페이트, 시트레이트 또는 다른 완충제를 사용하여 완충화될 수 있는데, 이는 생리학적으로 허용가능한 pH, 일반적으로 약 pH 4 내지 약 pH 7이 될 수 있다. 완충제의 혼합물이 또한 사용될 수 있는데, 이의 예로는 포스페이트 완충화된 식염수, 식염수 및 아세테이트 완충액 등이 있다. 식염수의 경우는 0.9% 식염수 용액이 사용될 수 있다. 아세테이트, 포스페이트, 시트레이트 등의 경우는 50mM 용액이 사용될 수 있다. 완충제 이외에, 적당한 보존제가 사용되어 박테리아 또는 다른 미생물의 성장을 막거나 제한할 수 있다. 사용될 수 있는 이러한 보존제는 0.05% 벤즈알코늄 클로라이드이다.
다른 실시예에서, 본 발명에 따른 고리형 펩티드는 폐로 직접 투여될 수 있다. 폐내 투여는 투여는 계량화된 용량 흡입기에 의해 이루어질 수 있는데, 이러한 흡입기는 환자에 의해 작동된다면 흡입 동안 본 발명에 따른 계량화된 1회 용량을 자가-투여할 수 있는 기구이다. 이 실시예의 일 양태에서, 고리형 펩티드는 건조된 미립자 형태일 수 있는데, 예를 들면 이러한 형태는 약 0.5 내지 6.0㎛의 입자로 폐 표면에 안착하기 충분하고 내뿜어지지 않기에 충분한 질량을 갖지만, 폐에 도달하기 전에 공기 통로의 표면에 놓여지지 않을 정도로 충분히 작아야 한다. 임의의 다양한 여러 기술들이 건조 분말 미립자를 만드는 데에 사용될 수 있는데, 이러한 기술들의 예로는 미세 밀링법, 분무 건조법, 및 급속 냉각 에어로졸 후 동결 건조법이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 펩티드들은 미립자로서 폐 깊숙히 놓여질 수 있고, 이에 의해 빠르고 효율적인 혈류로의 흡수가 이루어진다. 나아가, 이러한 접근에 따르면 침투 증진제(경피, 비강 또는 구강 점막을 통한 전달 경로의 경우에 종종 요구됨)가 요구되지 않는다. 임의의 다양한 흡입기가 사용될 수 있는데, 이들의 예로는 추진제 계열 에어로졸, 네블라이저, 1회 용량 건조 분말 흡입기, 다용량 건조 분말 흡입기가 있다. 일반적인 이용에서 통상적인 기구는 계량화된 용량 흡입기인데, 이는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 등의 치료를 위한 약제의 전달에 사용된다. 바람직한 기구의 예로는, 항상 약 6.0㎛ 미만인 입자 크기를 갖는 미세 분말의 클라우드 또는 에어로졸을 형성하도록 설계된 건조 분말 흡입기이다.
평균 크기 분포를 포함하는 미립자 크기는 제조 방법에 의해 조절될 수 있다. 미세-밀링법의 경우, 밀링 헤드, 로터의 속도, 가공 시간 등으로 미립자 크기를 조절한다. 분무 건조법의 경우, 노즐 크기, 유동 속도(flow rate), 건조기 열 등으로 미립자 크기를 조절한다. 급속 냉각 에어로졸 후 동결 건조법에 의한 제조의 경우, 노즐 크기, 유동 속도, 에어로졸화된 용액의 농도 등으로 미립자 크기를 조절한다. 이러한 파라미터들 등은 미립자 크기를 조절하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 고리형 펩티드는 지속형 방출 제형의 주사에 의해 치료학적으로 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명에 따른 고리형 펩티드는 근육 내에 깊숙히 주사하기 위하여 제형화되는데, 예를 들면 둔부 근육 또는 어깨 3각 근육내로의 주사를 위하여, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 3350) 그리고 선택적으로 하나 이상의 추가적인 부형제 및 보존제와 함께 제형화될 수 있는데, 상기 부형제로는 염, 폴리소르베이트 80, pH를 조절하기 위한 수산화나트륨 또는 염산 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 고리형 펩티드는 폴리(오르토 에스테르)와 함께 제형화되는데, 이는 폴리머의 골격에 다양한 퍼센티지의 락트산 및 선택적으로 하나 이상의 추가적인 임의의 부형제를 갖는 자체-촉매형 폴리(오르토 에스테르)일 수 있다. 일 실시예에서, 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드) 폴리머가 사용된다. 일반적으로, 수많은 주사용 생분해성(bioerodible) 폴리머, 바람직하게는 임의의 점착성 폴리머가 사용될 수 있다. 다르게는, 다른 지속형 방출 제형이 사용될 수 있는데, 이의 예로는 피하 주사를 가능하게 하는 제형이 있고, 이러한 제형들은 하나 이상의 나노/미세구(예를 들면, PLGA 폴리머를 포함하는 조성물), 리포좀, 에멀젼(예를 들면, 오일 중의 물(water in oil) 에멀젼), 겔, 불용성 염 또는 오일 중의 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 제형은, 고리형 펩티드의 양과 농도, 사용된 물질의 지속성 방출 속도, 그리고 통상의 기술자에게 알려진 다른 요소들에 따라, 주사가 매일, 매주, 매월 또는 다른 주기로 요구될 수 있다.
6.3 본 발명에 따른 펩티드의 경구용 제형
일 양태에 있어서, 본 발명에 따른 펩티드는 경구 전달용으로 제형화된다. 펩티드는 장 보호제로 감싸지는데, 더 바람직하게는 정제 또는 캡슐이 위를 이동할 때까지, 선택적으로는 소장의 일부까지 더 이동할 때까지 방출되지 않도록 제형화되고 제조된다. 본원에서 사용되는 장의 코팅 또는 물질이란 용어는, 본질적으로 변하지 않은 상태로 위장을 통과하나, 소장에서 빠르게 붕괴하여 활성 약물 물질을 방출하는 것을 가리키는 것으로 이해될 것이다. 사용될 수 있는 하나의 장 코팅 용액은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 그리고 선택적으로 다른 성분(예를 들면, 수산화암모늄, 트리아세틴, 에틸 알코올, 메틸렌 블루, 그리고 정제수)를 포함한다. 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트는 장 코팅의 개별적인 투여 형태를 위해 약학 산업에서 사용되는 폴리머로서, 수불용성이며 약 5.8 미만의 pH를 갖는다. 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하는 장 코팅은 위장의 산성 환경을 견디며, 그러나 십이지장의 환경(약 6-6.5의 pH)에서 분해되기 시작하여 투여 형태가 회장(약 7-8의 pH)에 도달할 때까지 완전히 분해된다. 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 이외에, 다른 장 코팅 물질들이 알려져 있으며, 이들은 본 발명에 따른 펩티드들과 함께 사용될 수 있는데, 이들의 예로는 히드록시프로필메틸에틸셀룰로스 숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 사용되는 장 코팅은, 우선적으로 위장 외부의 위치에서 투여 형태의 분해를 촉진하고, 장 코팅은 약 6.0 이상의 pH, 더 바람직하게는 약 6.0 내지 약 8.0의 pH에서 분해되도록 선택된다. 바람직한 양태에 있어서, 장 코팅은 회장 근처에서 분해되고 붕괴된다.
장 코팅이 분해되는 경우, 장 내에서의 흡수를 증가시키기 위하여, 임의의 다양한 침투 증진제가 사용될 수 있다. 일 양태에서, 침투 증진재는 세포간(paracellular) 또는 세포횡단(transcellular) 이동 시스템 중 어느 하나를 증가시킨다. 세포간 이동에서의 증가는 세포들 사이의 밀착 연접들(tight junctions)을 개방함으로써 달성될 수 있고, 세포횡단 이동에서의 증가는 세포막의 유동성을 증가시킴으로써 달성될 수 있다. 이러한 침투 증진제의 대표적인, 그러나 제한되지 않는 예로서, 칼슘 킬레이터, 담즙산염(예를 들면, 콜레산나트륨), 그리고 지방산이 있다. 본 발명에 따른 펩티드는 장 코팅의 개별적인 투여 형태일 수 있는데, 이는 장 코팅의 캡슐 중에 지방산(예를 들면 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 카포르산나트륨(sodium caprate), 컨쥬게이트된 리놀레산)을 포함하여 세포간 이동을 증가시킨다.
일 양태에 있어서, 정제 또는 캡슐과 같은 개별적인 투여 형태는, 선택적으로 포비돈과 같은 일반적인 약학 결합제; 희석제; 활택제(glidants); 미세결정질의 셀룰로스와 같은 충진제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium)과 같은 붕해제; 보존제; 착색제 등을 그들의 통상적으로 알려진 크기와 양으로 더 포함한다. 일부 실시예에서는, 장 프로테아제를 위한 물질로 작용하는 펩티드 또는 폴리펩티드가 추가로 첨가된다.
6.4 안과용 제형
일 실시예에서, 안구 건조증 또는 포도막염과 같은 안과 질환, 증후, 증상 및 증후군은, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 포함하는 안과용 투여 형태로 치료될 수 있다. 안과용 투여 형태는, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드 이외에, 하나 이상의 활성 성분, 예를 들면 인공 눈물 성분, 국소용 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항 염증 약물 또는 칼시뉴린 저해제(예를 들면, 시클로스포린-A(Restasis？ - Allergan))를 포함할 수 있다. 이와 관련된 실시예에서, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드와 별도로 하나 또는 추가적인 화합물이 제공될 수 있는데, 이의 예로는 인공 눈물 성분, 국소용 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항 염증 약물 또는 칼시뉴린 저해제(예를 들면, 시클로스포린-A) 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
6.5 투여 경로
본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물이 주사에 의해 투여된다면, 이 주사는 정맥 내, 피하 내, 근육 내, 복강 내 또는 이 분야에 공지된 다른 수단일 수 있다. 본 발명에 따른 펩티드는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 제형화될 수 있는데, 이의 예로는 정제, 캡슐, 캐플릿, 현탁액, 분말, 동결 건조 제제, 좌약, 점안제, 피부 패치, 경구 용해성 제형, 분무기, 에어로졸 등을 포함하나 이에 제한되지 않고, 완충제, 결합제, 부형제, 안정화제, 항산화제 그리고 당업계에 공지된 다른 제제와 함께 혼합되고 제형화될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 펩티드가 세포의 표피 층을 통과하여 도입되기 위한 임의의 투여 경로가 사용될 수 있다. 그러므로, 투여 수단은 점막을 통한 투여, 구강 투여, 경구 투여, 경피 투여, 흡입 투여, 비강 투여, 요도 내 투여, 질 내 투여 등을 포함한다.
6.6 치료적 유효량
일반적으로, 환자에게 투여된 본 발명에 따른 고리형 펩티드의 실질적인 양은 투여 방식, 사용된 제제 그리고 요구되는 반응에 따라서 상당히 넓은 범위로 변화될 것이다. 치료를 위한 투여량은 대략적으로 요구되는 치료효과를 가져오기에 충분한 양의, 임의의 상술한 방식에 의해 또는 당해 분야에 달려진 다른 방법에 의한 투여이다. 따라서, 치료적 유효량은 환자의 성기능 장애를 치료적으로 완화하거나 성기능 장애의 발병 또는 재발을 방지하거나 늦추기에 충분한 본 발명에 따른 펩티드 또는 약학 조성물의 양을 포함한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 고리형 펩티드는 매우 활성이다. 예를 들면, 선택된 특정 펩티드, 요구되는 치료적 반응, 투여 경로, 제제 및 당업계에 알려진 다른 요인들에 따라 약 0.1μg/체중, 0.5μg/체중, 1μg/체중, 5μg/체중, 50μg/체중, 100μg/체중, 500μg/체중, 1,000μg/체중 또는 5,000μg/체중의 고리형 펩티드가 투여될 수 있다.
7.0 본 발명의 펩티드
일 양태로, 본 발명은 고리형 부분 내에 His-Phe-Arg-Trp로부터 유래된 중심 서열을 함유하는 고리형 헵타펩티드를 제공하고, 첫 번째 위치에 있는 아미노산은 고리형 부분의 바깥쪽에 있고 적어도 하나의 일차 아민기, 구아닌기 또는 유레아기를 포함하는 측쇄를 갖는다. 첫 번째 위치에 있을 수 있는 대표적인 아미노산은 Dap, Dab, Orn, Lys, Cit 또는 Arg를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
His-Phe-Arg-Trp로부터 유래된 중심 서열은 Phe 위치에서 비-치환된 D-Phe, D-Nal 1 또는 D-Nal 2를 포함할 것이지만, 일반적으로 다양한 아미노산이 중심 서열 내의 잔류 아미노산에 대하여 사용될 수 있다. 일반적으로, His 위치는 치환되거나 비-치환된 Pro일 수 있거나, 적어도 하나의 일차 아민, 이차 아민, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알코올, 에테르, 황화물, 설폰, 서폭시드, 카보밀 또는 카복실을 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산일 수 있다. Arg 위치는 치환되거나 비-치환된 Pro일 수 있거나, 적어도 하나의 일차 아민, 이차 아민, 구아니딘, 유레아, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 에테르를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산일 수 있다. Trp 위치는 적어도 하나의 치환된 또는 비-치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산일 수 있다.
화학식 1 및 화학식 2로 나타내지는 펩티드는 입체 중심, 입체 축 등과 같은 하나 이상의 비대칭 원소을 함유하여, 화학식 1로 나타내지는 펩티드는 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 1 및 화학식 2로 나타내지는 펩티드를 포함하여, 구체적이고 일반적으로 설명된 펩티드 모두에 있어서, 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하여 모든 비대칭 중심 또는 다른 이성체 중심에서의 이성질체 형태 모두는 본원에 포함되도록 의도된다. 본 발명에 따른 펩티드 각각은 다수의 비대칭 중심을 포함하고, 본 발명에 따른 펩티드를 광학적으로 순수한 제제에 사용하는 것에 더하여, 라세믹 혼합물 또는 광학적으로 풍부한 혼합물로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 펩티드는 광학적 순도가 유지되지만 라세믹 혼합물이 만들어질 수 있다고 고려되는 시약, 조건 및 방법을 사용하여, 명시된 L- 또는 D-아미노산과 같은 비대칭적으로 순수한 시약을 사용하여 합성될 수 있다. 이러한 라세믹 혼합물은 잘 알려진 기술을 사용하여 선택적으로 분리될 수 있고 개개의 거울상 이성질체는 단독으로 사용될 수 있다. 펩티드가 토토머형으로 존재할 수 잇는 특정 온도, 용매 및 pH 조건 하에서, 각각의 토토머형은 평형상태 또는 어느 한 형태로 두드러지게 존재하여 본 발명 내에 포함되는 것으로 생각된다. 따라서, 광학적으로 활성 형태인 화학식 1의 펩티드 중 하나의 거울상 이성질체는 비대칭합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 또는 라세믹체의 분리에 의해 수득 될 수 있다.
본 발명은 활성 약리학 펩티드가 되기 이전에 대사 과정에 의해 화학적 변환을 거치는 투여를 위해, 본 펩티드의 프로드러그를 포함하도록 추가적으로 의도된다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 본 펩티드의 기능적 유도체일 것이며, 이는 생체 내에서 용이하게 화학식 1 또는 화학식 2의 펩티드로 변환가능하다. 프로드러그는 임의의 공유결합된 화합물이며, 이는 화학식 1 또는 화학식 2의 활성 모체 펩티드 약물을 생체 내에서 방출한다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 종래의 절차가 예를 들면, 문헌[Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에서 설명된다. 프로드러그의 일반적인 예는 히드록실, 카복실 또는 아미노 작용기의 에스테르화와 같은 것에 의해 기능성 부분 상에 생물학적으로 불안정한 보호기를 가진다. 따라서, 제한되지 않는 예로, 프로드러그는 화학식 1의 펩티드를 포함하며, 이 때 에스테르 프로드러그 형태가 사용되며, 예를 들면 화학식 1의 R기의 저급 알킬 에스테르(R은 -OH임), 상기 저급 알킬 에스테르는 알킬 라디칼 내에 1 내지 8개의 탄소를 포함하거나 아랄킬 라디칼 내에 6 내지 12의 탄소를 갖는 아랄킬 에스테르를 포함할 수 있다. 대체로, 프로드러그는 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 히드록실화, 탈히드록실화, 가수분해, 탈가수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화 또는 탈인산화하여 생체 내에서 화학식 1의 활성 모체 펩티드 약물을 생산할 수 있는 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 1에서 언급된 것과 동일한 펩티드를 포함하지만, 실질적으로는 화학식 1에서 기재된 하나 이상의 원자는 자연계에서 일반적으로 발견된 원자량 또는 원자 번호와 다른 원자량 또는 원자 번호를 갖는 원자에 의해 대체된다. 본 발명에 따른 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 탄소의 동위원소, 질소의 동위원소 및 산소의 동위원소, 예를 들면 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O 및 17O를 포함한다. 본 발명에 따른 펩티드 및 약학적으로 허용가능한 염 또는 앞서 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 상기 화합물의 용매 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명에 따른 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소를 포함하는 상기 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정(substrate tissue distribution assay)와 같은 다양한 검정에서 사용될 수 있다. 하나 이상의 수소 원자를 중수소(2H)로 치환하는 것과 같은 중동위원소로의 치환은 일부의 경우에서 증가된 대사 안정성을 포함하는 약리학적 장점을 제공할 수 있다. 화학식 1의 동위원소 라벨링된 펩티드는 동위원소로 라벨링되지 않은 시약을 동위원소로 라벨링된 시약으로 교체함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
8.0 본 발명에 따른 펩티드의 평가에 사용된 시험 및 검정
본 발명에 따른 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드는 결합, 기능적 중요도 및 효능을 결정하기 위해 다양한 검정 시스템 및 동물 모델에 의해 시험될 수 있다.
8.1 [I125]-NDP-α-MSH를 사용하는 경쟁적 억제 검정
경쟁적 억제 결합 검정은 재조합 hMC4-R, hMC3-R 또는 hMC5-R을 발현하고, B-16 마우스 흑색종 세포(내인성 MC1-R을 함유)로부터 발현되는 HEK-293으로부터 제조된 막 파쇄액(membrane homogenate)을 사용하여 수행된다. 일부의 경우에, 재조합 hMC1-R을 발현하는 HEK-293 세포가 사용된다. 이어지는 예에서, 모든 MC3-R, MC4-R 및 MC5-R 값은 인간 재조합 수용체에 대한 것이다. MC1-R 값은 "hMC1-R"이 아닌 한, B-16 마우스 흑색종 세포에 대한 것이며, 이 경우에 값은 인간 재조합 MC1-R에 대한 것이다. 0.5% 소 혈청 알부민(분획 V)으로 기-코팅된(pre-coated) 96 웰 GF/B Millipore multiscreen filtration plates(MAFB NOB10)에서 검정을 수행했다. (hMC4-R에 대하여) 0.2㎚, (MC3-R 및 MC5-R에 대하여) 0.4㎚ 또는 (마우스 B16 MC1-R 또는 hMC1-R에 대하여) 0.1㎚의 [I125]-NDP-α-MSH(Perkin Elmer) 및 100mM NaCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2, 0.3mM 1,10-페난트롤린을 갖는 25mM HEPES 완충액(pH 7.5) 및 0.2%의 소 혈청 알부민을 함유하는 완충액 내에 본 발명의 시험 펩티드의 증가한 농도와 함께 막 파쇄액을 배양했다. 37℃에서 60분 동안의 배양 후에, 검정 혼합물을 여과했고, 막을 냉각 완충액으로 3회 세척했다. 필터를 결합 방사능에 대한 감마 카운터에서 건조했고 세었다. 1 μM NDP-α-MSH의 존재하에서 [I125]-NDP-α-MSH의 결합 억제에 의해 비-특이적 결합을 측정했다. 1 μM NDP-α-MSH의 존재 및 비존재 하에서 세포막에 결합된 방사능(cpm)의 차이로서 최대 특이적 결합(100%)을 정의했다. [I125]-NDP-α-MSH 결합의 퍼센트 억제를 결정하기 위해 100% 특이적 결합에 대하여 시험 화합물의 존재하에서 얻어진 방사능(cpm)을 정규화했다. 각각의 검정을 세 번 시행했고, 실제 평균값을 설명했으며, 0%보다 낮은 값은 0%로 나타냈다. 본 발명에 따른 시험 펩티드에 대한 Ki 값을 Graph-Pad Prism？ 곡선 접합(curve-fitting) 소프트웨어를 사용하여 결정했다.
8.2 Eu-NDP-α-MSH를 사용하는 경쟁적 결합 검정
대안으로, 란탄족원소 킬레이트의 시간-분해 형광정량법(TRF)에 의해 측정되는 Eu-NDP-α-MSH(PerkinElmer Life Sciences catalog No. AD0225)를 사용하여 경쟁적 억제 결합 검정을 수행했다. [I125]-NDP-α-MSH를 사용한 비교 실험으로, 실험 오차 범위 내의 동일한 값을 퍼센트 억제 및 Ki에 대하여 얻었다. 일반적으로, 100mM NaCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2 및 0.3mM 1,10-펜안트롤린을 갖는 25mM HEPES 완충액을 함유하는 용액 중의 2㎚의 Eu-NDP-α-MSH 및 9개의 상이한 농도를 갖는 관심 있는 시험 화합물과 함께 재조합 hMC4-R을 발현하는 HEK-293 세포로부터 제조된 막 파쇄액을 배양함으로써 Ki 값을 결정하기 위한 경쟁 실험을 수행했다. 37℃에서 90분 동안 배양한 후에, 반응을 AcroWell 96-웰 필터 플레이트(Pall Life Sciences)로 여과하여 멈췄다. 상기 필터 플레이트를 200μL의 냉각 인산-완충 식염수로 4회 세척했다. DELFIA Enhancement 용액(PerkinElmer Life Science)를 각각의 웰에 첨가했다. 상기 플레이트를 셰이커에서 15분 동안 배양했고, 340㎚ 여기 및 615㎚ 방출 파장에서 기록했다. 각각의 검정을 2회 실시했고, 평균값을 사용했다. Ki 값을 일-부위 고정-경사 경쟁적 결합 모델(one-site fixed-slope competition binding model)을 사용하는 Graph-Pad Prism？ curve-fitting 소프트웨어로 곡선 접합에 의해 결정했다.
8.3 [I125]-AgRP(83-132)를 사용하는 경쟁적 결합 검정
[I125]-AgRP(83-132)를 사용하는 경쟁적 결합 연구를 hMC4-R을 발현하는 세포로부터 단리된 막 파쇄액을 사용하여 수행한다. 0.5% 소 혈청 알부민(분획 V)으로 기-코팅된 96 웰 GF/B Millipore multiscreen filtration plates(MAFB NOB10)에서 검정을 수행했다. 검정 혼합물은 100mM NaCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2, 0.3mM 1,10-페난트롤린, 0.5% 소 혈청 알부민, 막 파쇄액, 방사성 리간드(radioligand)[I125]-AgRP(83-132)(Perkin Elmer)을 갖는 25mM HEPES 완충액(pH 7.5) 및 본 발명의 증가한 농도의 펩티드를 총 200μL의 부피로 함유했다. 0.2㎚의 방사성 리간드 농도에서 결합을 측정했다. 1시간 동안 37℃에서 배양한 후에, 반응 혼합물을 여과했고, 500mM NaCl을 함유하는 검정 완충액으로 세척했다. 건조된 디스크를 플레이트로부터 쳐서 떼어내고 감마 카운터 상에서 세었다. 본 발명에 따른 시험 펩티드에 대한 Ki 값을 Graph-Pad Prism？ curve-fitting 소프트웨을 사용하여 결정했다.
8.4 작용제 활성에 대한 검정
MC4-R을 발현하는 HEK-293 세포의 기능성 반응을 이끌어내기 위한 본 발명에 따른 펩티드의 능력을 측정함으로써 세포 내 축적을 조사했다. 재조합 hMC4-R을 발현하는 융합성 HEK-293 세포를 효소가 없는 세포 해리 완충액에서 배양함으로써 배양 플레이트로부터 분리했다. 10mM HEPES(pH 7.5), 1mM MgCl2, 1mM 글루타민, 0.5% 알부민 및 0.3mM 3-이소부틸-1-메틸-크산틴(IBMX), 포스포디에스테라아제 억제제를 함유하는 Earle's Balanced 식염수 내에 분산된 세포를 현탁시켰다. 세포를 웰 당 0.5x105 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 놓았고, 10분 동안 기-배양(pre-incubated)했다. 총 검정 부피가 200μL가 되도록 0.05㎚ 내지 5,000㎚의 농도로 DMSO에 용해된 본 발명에 따른 펩티드에 세포를 15분 동안 37℃에서 노출시켰다. NDP-α-MSH를 기준 작용제로서 사용했다. cAMP 수준을 크립테이트 라벨링된 항-cAMP 및 d2 라벨링된 cAMP를 활용하고, Perkin Elmer Victor 플레이트 리더상의 665㎚ 및 620㎚에서 플레이트를 기록하는 Cisbio Bioassays로부터의 HTRF？cAMP 세포-기반 검정 시스템에 의해 결정했다. Graph-Pad Prism？ 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 데이터 분석을 수행했다. 본 발명에 따른 시험 펩티드의 최대 효능을 기준 멜라노코르틴 작용제 NDP-α-MSH에 의해 달성되는 것과 비교했다.
8.5 식품 섭취 및 체중 변화
식품 섭취 및 체중의 변화는 정맥 내(IV) 또는 피하 주입 루트에 의해 투여된 선택된 펩티드로 평가되었다. 수컷 Sprague-Dawley 랫트를 Hilltop Lab Animals, Inc.(Scottsdale, PA)으로부터 얻었다. 동물들은 각각 종래의 폴리스티렌 걸이용 우리에 넣어 가정 내 보관되고, 12시간 불빛 점멸로 조절하며 유지했다. 물 및 적은 양의 음식을 임의로 공급했다. 랫트에 비히클(vehicle) 또는 선택된 펩티드(30㎎/kg까지의 복용량)를 정맥 내 복용시키거나, 비히클 또는 선택된 펩티드(30㎎/kg까지의 복용량)를 피하 복용시켰다. 복용 후 24시간의 기간 동안 체중 및 식품 섭취의 변화는 결정되었다. 또한, 복용 후 48시간 및 72시간의 기간 동안 체중 및 식품 섭취의 변화는 측정되어 체중 및 바셀린 레벨로 돌아가는데 효과를 주는 식품 섭취를 결정한다.
8.6 음경 발기 유도
수컷 랫트에서 음경 발기(PE)를 유도하기 위한 본 발명의 펩티드의 능력은 선택된 펩티드로 평가된다. 250g 내지 300g의 수컷 Sprague-Dawley 랫트는 임의로 음식 및 물로 12시간 빛순환을 유지했다. 모든 행동적 연구는 오전 9시부터 오후 4시까지 시행했다. 6마리 내지 8마리 랫트의 군에 정맥 내 루트를 통해 다양한 복용량의 펩티드를 투여했다. 행동 관찰을 위해 치료 후 즉각적으로 랫트를 개별적 폴리스티렌 우리(길이 27㎝, 폭 16㎝ 및 높이 25㎝)에 넣어 일반적인 원거리 비디오 감시를 했다. 랫트를 한 시간 동안 관찰하고, 10분 간격으로 하품, 그루밍(grooming) 및 PE의 횟수를 기록했다.
9.0 실시예
본 발명은 하기 제한되지 않는 실시예를 통해 추가로 예를 든다:
9.1 하기 구조의 펩티드를 상술된 일반적인 방법에 의해 합성했고, 펩티드에 대한 평균 MC4-R Ki 값을 상술한 바와 같이 결정했다. "*"로 표시하지 않는 한, 모든 Ki 값을 [I125]-NDP-α-MSH를 사용하여 결정했으며, "*"로 표시된 값은 Eu-NDP-α-MSH를 사용하여 결정한 것이다. "ND"로 표시된 키트 값은 결정되지 않았다.
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9.2 126번 펩티드 내지 129번 펩티드를 기능성 검정에서 시험했다. NDP-α-MSH가 100%인 MC4-R에서 101%의 내재성 활성을 갖고, 0.047 ㎚(세 번 연구의 평균)의 EC50을 갖는 126번 펩티드를 MC4-R에서 작용제로 결정했다. NDP-α-MSH가 100%인 MC4-R에서 98%의 내재성 활성을 갖고, 0.06㎚(두 번 연구의 평균)의 EC50을 갖는 127번 펩티드를 MC4-R에서 작용제로 결정했다. NDP-α-MSH가 100%인 MC4-R에서 95%의 내재성 활성을 갖고, 0.073㎚(세 번 연구의 평균)의 EC50을 갖는 128번 펩티드를 MC4-R에서 작용제로 결정했다. NDP-α-MSH가 100%인 MC4-R에서 96%의 내재성 활성을 갖고, 0.065㎚(두 번 연구의 평균)의 EC50을 갖는 129번 펩티드를 MC4-R에서 작용제로 결정했다. 따라서, 일련의 네 개의 펩티드에 있어서, EC50 값은 Ki 값에 비해 10배, 101.5배 내지 102배 작았다.
9.3 Eu-라벨링된 NDP-α-MSH를 사용하는 경쟁적 연구에서 1번 펩티드가 MC1-R, MC3-R 및 MC4-R에 결합하는 것에 대하여 평가했고, MC4-R에서 4㎚의 Ki 값을(6회 연구의 평균), MC1-R에서 4㎚의 Ki 값을(4회 연구의 평균) 그리고 MC3-R에서 103㎚의 Ki 값을(5회 연구의 평균)을 갖는 것으로 밝혀졌다. [I125]-NDP-α-MSH를 사용하는 경쟁적 연구에서, 1번 펩티드는 MC4-R에서 2㎚의 Ki 값을(1회 연구), MC3-R에서 25㎚의 Ki 값을(1회 연구) 그리고 MC1-R에서 3㎚의 Ki 값을(1회 연구) 갖는 것으로 밝혀졌다. 기능성 연구에서, NDP-α-MSH가 100%인 MC4-R에서 91%의 내재성 활성을 갖고, 1㎚(세 번 연구의 평균)의 EC50을 갖는 1번 펩티드를 작용제로 결정했다.
양성 대조군으로서 브레멜라노티드(화학식 Ac-NIe-시클로(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH)의 비-특이적 MC4-R 작용제)를 사용하는 랫트 배급 연구에서, 1번 펩티드는 음식 섭취를 줄이고 체중의 변화율을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 상술된 방법을 사용하여, 8마리의 랫트로 구성된 군에서 각각의 랫트는 브레멜라노티드 1mg/kg, 1번 펩티드 0.3mg/kg, 1번 펩티드 1mg/kg 또는 비히클 대조군을 수용했다. 0-2시간, 0-4시간 및 0-20시간 동안, 1번 펩티드를 0.3mg/k 또는 1mg/kg 수용한 랫트의 음식 소비 감소는 대조군에 비해 통계학적으로 유의했다. 0-20시간 동안 체중의 변화율은 1번 펩티드를 1mg/kg 수용한 군에서 대조군에 비해 통계학적으로 유의했다.
랫트 음경 발기력 연구에서, 다시 브레멜라노티드를 양성 대조군으로 사용하였고, 자발적인 발기 관찰에서 1번 펩티드는 0.3mg/k 또는 1mg/kg의 투여량으로 정맥 내 투여하는 경우에 비히클에 비해 통계학적으로 유의한 증가를 가져오는 것으로 밝혀졌다.
9.4 Eu-라벨링된 NDP-α-MSH를 사용하는 경쟁적 연구에서 16번 펩티드가 MC1-R, MC3-R 및 MC4-R에 결합하는 것에 대하여 평가했고, MC4-R에서 25㎚의 Ki 값을(2회 연구의 평균), MC1-R에서 323㎚의 Ki 값을(1회 연구) 그리고 MC3-R에서 1055㎚의 Ki 값을(1회 연구)을 갖는 것으로 밝혀졌다. 기능성 연구에서, NDP-α-MSH가 100%인 MC4-R에서 42%의 내재성 활성을 갖고, 40㎚(5회 연구의 평균)의 EC50을 갖는 16번 펩티드를 부분적인 작용제로 결정했다.
양성 대조군으로서 브레멜라노티드를 사용하는 랫트 배급 연구에서, 1번 펩티드는 음식 섭취를 줄이고 체중의 변화율을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 상술된 방법을 사용하여, 8마리의 랫트로 구성된 군에서 각각의 랫트는 브레멜라노티드 1mg/kg, 16번 펩티드 0.3mg/kg, 16번 펩티드 1mg/kg 또는 비히클 대조군을 수용했다. 0-2시간, 0-4시간 및 0-20시간 동안, 16번 펩티드를 0.3mg/kg 또는 1mg/kg 수용한 랫트의 음식 소비 감소는 대조군에 비해 통계학적으로 유의했고, 0-2시간 및 0-4 시간 동안, 16번 펩티드 0.3mg/kg을 수용하는 랫트의 음식 소비 감소는 대조군에 비해 통계적으로 유의했다. 0-20시간 동안 체중의 변화율은 1번 펩티드를 1mg/kg 수용한 군에서 대조군에 비해 통계학적으로 유의했다.
9.5 Eu-라벨링된 NDP-α-MSH를 사용하는 경쟁적 연구에서 32번 펩티드가 MC1-R 및 MC4-R에 결합하는 것에 대하여 평가했고, MC4-R에서 24㎚의 Ki 값을(6회 연구의 평균) 그리고 MC1-R에서 673㎚의 Ki 값을(3회 연구의 평균) 갖는 것으로 밝혀졌다. [I125]-NDP-α-MSH를 사용하는 경쟁적 연구에서, 32번 펩티드는 MC4-R에서 13㎚의 Ki 값을(2회 연구), MC3-R에서 340㎚의 Ki 값을(1회 연구) 그리고 MC1-R에서 133㎚의 Ki 값을(2회 연구) 갖는 것으로 밝혀졌다. 기능성 연구에서, NDP-α-MSH가 100%인 MC4-R에서 98%의 내재성 활성을 갖고, 17㎚(8회 연구의 평균)의 EC50을 갖는 32번 펩티드를 작용제로 결정했다.
랫트 음경 발기력 연구에서, 다시 브레멜라노티드를 양성 대조군으로 사용하였지만, 32번 펩티드를 피하 투여했고, 32번 펩티드가 1mg/kg, 3mg/kg 또는 10mg/kg의 투여량으로 투여되는 경우에 자발적인 발기의 관찰에서 증가를 가져오지만, 브레멜라노티드를 1.0mg/kg의 투여량으로 정맥 내 투여하는 경우에 관찰된 자발적인 발기에 비해 적었다.
본 발명이 특정 대상을 이러한 바람직한 실시예을 통해 구체적으로 설명하였지만, 다른 실시예도 동일한 결과를 달성할 수 있다. 본 발명의 변형 및 수정은 당해 분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이고, 이는 이러한 수정물 및 등가물을 모두 포함하도록 의도된다. 상기 언급된 모든 참조 문헌, 출원서, 특허 및 간행물의 전체 공개 문헌은 참조로 본원에 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> MORPHOSYS AG <120> TREATMENT FOR MULTIPLE SCLEROSIS <130> MS093PCT <140> PCT/EP2010/056012 <141> 2010-05-04 <150> 61/175,471 <151> 2009-05-05 <160> 57 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 140 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Met Glu Leu Ile Met Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly Val His 1 5 10 15 Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly 20 25 30 Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp 35 40 45 Tyr Asn Ile His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Asp Trp 50 55 60 Ile Gly Tyr Ile Ala Pro Tyr Ser Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Gln Glu 65 70 75 80 Phe Lys Asn Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala 85 90 95 Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr 100 105 110 Cys Ala Arg Arg Asp Arg Phe Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 115 120 125 Gly Thr Thr Leu Arg Val Ser Ser Val Ser Gly Ser 130 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Claims (17)

  1. 하기 화학식 1의 고리형 펩티드, 이의 모든 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00092

    상기 식에서,
    R1은 H- 또는 C1 내지 C7 아실기이며, 상기 C1 내지 C7은 선형 또는 분지형 알킬 또는 시클로알킬, 또는 선형 알킬과 시클로알킬 모두를 포함하고;
    R2는 -N(R15a)(R15b), -NH-(CH2)z-N(R15a)(R15b), NH-C(=NH)-N(R15a)(R15b), C(=O)-N(R15a)(R15b) 또는 NH-C(=O)-N(R15a)(R15b)이고;
    R3은 -H, -CH3 또는 -CH2-이며, R3이 CH2인 경우에 R3은 R4와 함께 일반식
    Figure pct00093
    의 환을 형성하고;
    R4는, R3이 -CH2-인 경우에, -H 또는 -(CH2)z-이며, R4가 -(CH2)z-인 경우에 R4는 R3과 함께 환을 형성하거나(여기서, R11이 H가 아니라면 R11이 결합하고 있는 탄소 원자는 -CH-임), 또는 R4는 -(CH2)w-R12-(CH2)w-R13이고(여기서, (CH2)w 중의 임의의 H는 -(CH2)w-CH3으로 선택적으로 치환됨),
    다만, R1이 CH3-(C=O)-이며, R5가 비치환된 페닐이며, R6이 H이며, R7이 -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2이며, R8이 인돌이며, R9가 C(=O)-OH 또는 C(=O)-NH2인 경우에:
    (i) R3이 -CH2-이며, R4와 R3이 함께 비치환된 피롤리딘환을 형성하며, R10이 -CH2-C(=O)-NH-(CH2)4, -(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)3 또는 -(CH2)3-NH-C(=O)-(CH2)2이라면, R4는 -(CH2)2가 아니며,
    (ii) R10이 -CH2-C(=O)-NH-(CH2)4, -(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)3 또는 -(CH2)3-NH-C(=O)-(CH2)2이라면, R4는
    Figure pct00094
    가 아니며, 그리고
    (iii) R10이 -CH2-C(=O)-NH-(CH2)3, -(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)3, -CH2-C(=O)-NH(CH2)4 또는 -(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)4이라면, R4는
    Figure pct00095
    가 아니고,
    R5는 비치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    R6은 -H, -CH3 또는 -CH2-이며, R6이 -CH2-인 경우에 R6은 R7과 함께 일반식
    Figure pct00096
    의 환을 형성하고;
    R7은, R6이 -CH2-인 경우에, -(CH2)z-이고, R7이 -(CH2)z-인 경우에 R7은 R6과 함께 환을 형성하거나, 또는 R7은 -(CH2)w-R14이고;
    R8은 하나 이상의 환 치환기들로 선택적으로 치환된
    Figure pct00097
    ,
    Figure pct00098
    ,
    Figure pct00099
    , ,
    Figure pct00101
    ,
    Figure pct00102
    ,
    Figure pct00103
    또는
    Figure pct00104
    이고, 하나 이상의 환 치환기들이 존재하는 경우에 이 치환기들은 서로 동일하거나 상이하며 독립적으로 히드록실, 할로겐, 설폰아미드, 알킬, -O-알킬, 아릴 또는 -O-아릴이고;
    R9는 H, -C(=O)-OH , -C(=O)-N(R15a)(R15b), -C(=O)-(CH2)w-시클로알킬 또는 -C(=O)-R16이고;
    R10은 -(CH2)x-C(=O)-NH-(CH2)y-, -(CH2)x-NH-C(=O)-(CH2)y-, -(CH2)x-C(=O)-(CH2)z-C(=O)-(CH2)y-, -(CH2)x-C(=O)-NH-C(=O)-(CH2)y- 또는 -(CH2)x-NH-C(=O)-NH-(CH2)y-이고;
    R11은 -H 또는 -R12-(CH2)w-R13이고;
    R12는 선택적으로 존재하며, 존재한다면 R12는 -O-, -S-, -NH-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -S(=O)2-NH-, -NH-S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- 또는 -C(=O)-NH-이고;
    R13은 H, -CH3, -N(R15a)(R15b), -NH-(CH2)z-N(R15a)(R15b), -NH-CH(=NH)-N(R15a)(R15b), -NH-CH(=O)-N(R15a)(R15b), -O(R15a), -(R15a)(R15b), -S(=O)2(R15a), -C(=O)-O(R15a),
    Figure pct00105
    ,
    Figure pct00106
    ,
    Figure pct00107
    ,
    Figure pct00108
    ,
    Figure pct00109
    ,
    Figure pct00110
    ,
    Figure pct00111
    ,
    Figure pct00112
    ,
    Figure pct00113
    ,
    Figure pct00114
    ,
    Figure pct00115
    또는
    Figure pct00116
    이고, 여기서 상기 R13 중의 임의의 환은 하나 이상의 환 치환기들로 선택적으로 치환되며, 하나 이상의 환 치환기들이 존재하는 경우에 환 치환기들은 동일하거나 상이하며 독립적으로 히드록실, 할로겐, 설폰아미드, 알킬, -O-알킬, 아릴, -O-아릴, C(=O)-OH 또는 C(=O)-N(R15a)(R15b)이고;
    R14는 H, -N(R15a)(R15b), -NH-(CH2)z-N(R15a)(R15b), -NH-CH(=NH)-N(R15a)(R15b),
    -NH-CH(=O)-N(R15a)(R15b), -O(R15a), 선형 또는 분지형 C1 내지 C17 알킬 쇄, -C(=O)-N(R15a)(R15b), -S(=O)2(R15a),
    Figure pct00117
    Figure pct00118
    또는
    Figure pct00119
    이며, 여기서 상기 R14 중 임의의 환은 하나 이상의 환 치환기들로 선택적으로 치환되며, 하나 이상의 환 치환기들이 존재하는 경우에 환 치환기들은 동일하거나 상이하며 독립적으로 히드록실, 할로겐, 설폰아미드, 알킬, -O-알킬, 아릴, 아랄킬, O-아랄킬 또는 -O-아릴이고;
    R15a 및 R15b는 각각 독립적으로 H, 또는 C1 내지 C4 선형 또는 분지형 알킬 쇄이고;
    R16은
    Figure pct00120
    이고;
    R17은 H, -C(=O)-OH 또는 -C(=O)-N(R15a)(R15b)이고;
    w는 각각의 경우에 독립적으로 0 내지 5이고;
    x는 1 내지 5이고;
    y는 1 내지 5이고;
    z는 각각의 경우에 독립적으로 1 내지 5이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R10은 -(CH2)x-C(=O)-NH-(CH2)y-이며, 여기서 x는 4이고 y는 3이거나, 또는 x는 3이고 y는 2이거나, 또는 x는 2이고 y는 1인 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R10은 -(CH2)x-NH-C(=O)-(CH2)y-이며, 여기서 x는 1이고 y는 2이거나, x는 2이고 y는 3이거나, 또는 x는 3이고 y는 4인 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드.
  4. 제 1 항에 있어서,
    z는 3이며, R2는 NH-C(=NH)-NH2인 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R16은
    Figure pct00121
    인 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R16은
    Figure pct00122
    인 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R17은 -C(=O)=OH 또는 -C(=O)-NH2인 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3은 R4와 함께 일반식
    Figure pct00123
    을 형성하며, 여기서 z는 3인 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드.
  9. 제 1 항에 따른 고리형 펩티드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 인간 또는 비-인간 포유류의 멜라노코르틴 수용체-매개 질병, 증후, 질환 또는 증후군을 치료하는 방법.
  11. 제 9 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 인간 또는 비-인간 포유류의 멜라노코르틴 수용체 기능의 변화에 따른 질환을 치료하는 방법.
  12. 하기 화학식 2의 고리형 헵타펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Z-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Y
    상기 식에서,
    Z는 H 또는 N-말단기이고;
    Xaa1는 하나 이상의 일차 아민, 구아니딘 또는 우레아기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산이고;
    Xaa2 및 Xaa7은 아미노산이며, 상기 아미노산의 측쇄는 락탐-함유 고리형 브릿지(bridge)를 형성하고;
    Xaa3은 히드록실, 할로겐, 설폰아미드, 알킬, -O-알킬, 아릴, 알킬-아릴, 알킬-O-아릴, 알킬-O-알킬-아릴 또는 -O-아릴로 선택적으로 치환된 Pro이거나, 또는 하나 이상의 일차 아민, 이차 아민, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 에테르, 설파이드 또는 카르복실을 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산이고;
    Xaa4는 비치환된 페닐 또는 나프틸을 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산이고;
    Xaa5는 Pro이거나, 또는 하나 이상의 일차 아민, 이차 아민, 구아니딘, 우레아, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 에테르를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산이고;
    Xaa6은 하나 이상의 환 치환기로 선택적으로 치환된 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산이며, 하나 이상의 치환기들이 존재하는 경우에 이 치환기들은 동일하거나 상이하며 독립적으로 히드록실, 할로겐, 설폰아미드, 알킬, -O-알킬, 아릴 또는 -O-아릴이고;
    Y는 C-말단기이고;
    단, 상기 고리형 펩티드는, Z가 Ac이며, Xaa1이 Arg이며, Xaa2 및 Xaa7은 모두 Glu...Orn, Orn...Glu 또는 Asp...Lys, Xaa3이 Pro 또는 Ser(Bzl)이며, Xaa4가 D-Phe이며, Xaa5가 Arg이며, Xaa6이 Trp이며, Y가 -OH 또는 -NH2인 경우를 제외한다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    Xaa1은 Dap, Dab, Orn, Lys, Cit 또는 Arg인 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드.
  14. 제 12 항에 있어서,
    Xaa4는 D-Phe인 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드.
  15. 제 12 항에 있어서,
    Xaa2 및 Xaa7 중 어느 하나가 Asp, hGlu 또는 Glu이고, Xaa2 및 Xaa7 중 다른 하나가 Lys, Orn, Dab 또는 Dap인 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드.
  16. 제 12 항에 있어서,
    상기 N-말단기는, C1 내지 C7 아실기, 선형 또는 분지형 C1 내지 C17 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알켄, 알케닐 또는 아랄킬 쇄, 또는 N-아실화된 선형 또는 분지형 C1 내지 C17 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알켄, 알케닐 또는 아랄킬 쇄인 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드.
  17. 제 12 항에 있어서,
    상기 Y는 히드록실, 아미드, 또는 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 C1 내지 C17 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 알켄, 알케닐 또는 아랄킬 쇄로 치환된 아미드인 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드.
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