ES2304345T3 - Ligandos del receptor de melanocortina. - Google Patents
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Abstract
Ligandos del receptor de melanocortina. Se refiere a nuevos ligandos del receptor de melanocortina. Estos ligandos son análogos peptídicos cíclicos que preferiblemente presentan selectividad por los receptores MC-4 y/o MC-3 con respecto a los demás receptores de melanocortina (en particular el receptor MC-1). La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los análogos peptídicos y a su uso en las mismas.
Description
Ligandos del receptor de melanocortina.
La presente invención se refiere a nuevos
ligandos del receptor de melanocortina. Estos ligandos son análogos
peptídicos cíclicos que preferiblemente presentan selectividad por
los receptores MC-4 y/o MC-3 con
respecto a los demás receptores de melanocortina (en particular el
receptor MC-1). La invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden los análogos peptídicos y
a su uso en las mismas.
Los péptidos de la melanocortina
(melanocortinas) son hormonas peptídicas naturales presentes en
animales y humanos que se unen y estimulan los receptores MC.
Ejemplos de melanocortinas son \alpha-MSH (hormona
estimulante del melanocito), \beta-MSH,
\gamma-MSH, ACTH (hormona adrenocorticotrópica) y
sus fragmentos peptídicos. La MSH es principalmente conocida por su
capacidad para regular la pigmentación periférica (Eberle 1988)
mientras que se sabe que la ACTH induce la esteroidoneogénesis
(Simpson y Waterman, 1988). Los péptidos de la melanocortina
también median otros efectos fisiológicos. Se sabe que afectan a
aspectos de motivación, aprendizaje, memoria, comportamiento,
inflamación, temperatura corporal, percepción del dolor, presión
arterial, frecuencia cardiaca, tono vascular, natriuresis, flujo
sanguíneo cerebral, crecimiento y regeneración de los nervios,
desarrollo de la placenta, síntesis y liberación de la aldosterona,
liberación de tiroxina, espermatogénesis, peso ovárico, secreción
de prolactina y FSH, sangrado uterino en mujeres, secreción de sebo
y feromona, actividad sexual, erección del pene, niveles de glucosa
en sangre, crecimiento fetal intrauterino, comportamiento motivado
por los alimentos así como otros acontecimientos relacionados con el
parto.
La ACTH y los diferentes péptidos MSH comparten
el núcleo tetrapeptídico
His-Phe-Arg-Trp. En
US-5.731.408 se describen antagonistas cíclicos
MC-1, MC-3 y MC-4s
que comparten este núcleo
His-Phe-Arg-Trp.
Todos los péptidos se derivan del procesamiento proteolítico del
pro-péptido pre-opiomelanocortina
(POMC). En los últimos años se han identificado cinco subtipos
diferentes de receptores de melanocortina. Estos receptores MC
pertenecen a la clase de 7 receptores acoplados a proteínas G de
dominio transmembrano. Los cinco receptores MC, denominados
MC-1, MC-2, MC-3,
MC-4 y MC-5, se acoplan todos ellos
de forma estimulante a AMPc. De estos, el receptor
MC-2 es el receptor ACTH mientras que los demás
constituyen subtipos de receptores MSH. El receptor
MC-1 está presente en melanocitos y melanoma. El
receptor MC-2 está presente predominantemente en la
glándula suprarrenal. El ARNm para el receptor MC-3
ha sido descubierto en el cerebro así como en tejidos de la placenta
y del tracto digestivo (Gantz y col. 1993a, Desarnaud y col. 1994,
Roselli Rehfuss y col. 1993). El receptor MC-4 ha
sido descubierto principalmente en el cerebro (Gantz y col. 1993b;
Mountjoy y col. 1994). El receptor MC-5 se expresa
en el cerebro así como en varios tejidos periféricos (Chhajlani y
col. 1993; Gantz y col. 1994; Griffon y col. 1994; Labbu y col.
1994; Barrett y col. 1994; Fathi y col.1995). Datos más recientes en
humanos indican que todos los receptores MC clonados tienen una
distribución tisular más amplia (Chhajlani, 1996) de lo que
originalmente se creía.
Como se ha descrito anteriormente, los elementos
de la familia de receptores de la melanocortina pueden ser
diferenciados en base a su distribución tisular. Tanto el receptor
MC-4 como el receptor MC-3 han sido
localizados en el hipotálamo, una región del cerebro que se cree
está implicada en la modulación del comportamiento de la
alimentación. Los compuestos que muestran una selectividad por los
receptores MC-4/MC-3 han demostrado
alterar la ingesta de alimentos después de una inyección
intracerebroventricular y periférica en roedores. En particular,
los agonistas han demostrado reducir la alimentación mientras que
los antagonistas han demostrado aumentar la alimentación. Ver, Fan,
W. y col., "Role of Melanocortinergic Neurons in Feeding and the
Agouti Obesity Syndrome", Nature, 385(6612), págs.
165-8 (9 de enero de 1997).
El papel del subtipo de receptor
MC-4 ha sido más claramente definido en el control
de la comida y la regulación del peso en los mamíferos. Ver, p.
ej., Huszer, D. y col., "Targeted Disruption of the
Melanocortin-4 Receptor Results in Obesity in
Mice", Cell, págs. 131-141 (1997); Klebig,
M.L. y col., "Ectopic Expression of the Agouti Gene in Transgenic
Mice Causes Obesity, Features of Type II Diabetes, and Yellow
Fur", Proc. Natl Acad Sci., vol. 92, págs.
4728-32 (1995); Karbon, W. y col., "Expression and
Function of Argt, a Novel Gene Related to Agouti", Resumen de
la XIX Conferencia Invernal Anual sobre Neuropéptidos (1998);
Fan, W. y col., "Role of Melanocortinergic Neurons in Feeding and
the Agouti Obesity Syndrome", Nature, vol. 385, págs.
165-168 (1997); ver, R.J., "Melanocortin Receptors
in Leptin Effects", Nature, vol. 390, p. 349 (1997);
Comuzzie, A.G., "A Major Quantitative Trait Locus Determining
Serum Leptin Levels and Fat Mass is Located on Human Chromosome
2", Nat. Gen., vol. 15, págs. 273-276
(1997); Chagnon, Y.C. y col., "Linkage and Association Studies
Between the Melanocortin Receptors 4 and 5 Genes and
Obesity-Related Phenotypes in the Quebec Family
Study", Mol. Med., vol 3(10), págs.
663-673 (1997); Lee, F. y Huszar, D, "Screening
Methods for Compounds Useful in the Regulation of Body Weight",
patente mundial WO 97/47316 (1997); y Shutter, J.R. y col.,
"Hypothalamic Expression of ART, a Novel Gene Related to Agouti,
is Up-Regulated in Obese and Diabetic Mutant
Mice", Gen. & Dev. vol. 11, págs.
593-602 (1997). La estimulación del receptor
MC-4 por su ligando endógeno, \alphaMSH, produce
una señal de saciedad y puede ser el mediador corriente abajo de la
señal de saciedad de la leptina. Se cree que al proporcionar
potentes agonistas del receptor MC-4 se puede
suprimir el apetito y conseguirse ventajas de pérdida de peso.
Los solicitantes han descubierto una clase de
compuestos que de forma sorprendente tienen una elevada afinidad
por los subtipos del receptor MC-4 y/o
MC-3 y que son de forma típica selectivos por estos
receptores MC con respecto a los demás subtipos de receptor de
melanocortina, especialmente el subtipo MC-1. Es por
tanto, un objeto de esta invención proporcionar compuestos químicos
que activen o antagonicen los subtipos de receptor
MC-4 y/o MC-3. Otros objetos de la
invención resultarán evidentes tras leer la siguiente descripción de
la invención.
Los solicitantes han descubierto ciertos
requisitos estructurales para una clase de análogos peptídicos
cíclicos que son ligandos para receptores de los subtipos
MC-4 y/o MC-3. El requisito
estructural es un tamaño de anillo óptimo del ciclo del análogo
peptídico en la ubicación adecuada en el análogo, tal como se
describe más adelante. Por tanto, la presente invención se refiere
a un análogo peptídico cíclico que tiene una estructura según la
Fórmula (I):
en
donde
- (A)
- cada uno de m, n, y q se selecciona, independientemente entre sí, de 0 a aproximadamente 4 y p es de 0 a aproximadamente 5;
- (B)
- X, que representa los cuatro sustituyentes en el anillo fenilo que no sean E y (CH_{2})_{m}, se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno; halo; OR^{8}; -SR^{8}; -NR^{8}R^{8'}; -N(R^{8})SO_{2}R^{8''}; -SO_{2}R^{8''}; -SO_{2}-NR^{8}R^{8'}; -(CH_{2})_{r}-PO_{2}HR^{14} donde r es de 0 a aproximadamente 10 y R^{14} se selecciona de -OH, hidrógeno y alquilo; alquilo; alqueno; alquino; ciano; nitro; CF_{3}; arilo; heteroarilo; cicloalquilo y heterocicloalquilo; donde cada R^{8} y R^{8'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo y R^{8''} se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o dos restos X pueden juntos formar un anillo condensado con el anillo fenilo mostrado;
- (C)
- E se selecciona de hidrógeno; halo; -OR^{13}; -SR^{13}; -NR^{13}R^{13'}; -N(R^{13})SO_{2}R^{13''}; -SO_{2}R^{13''}; -SO_{2}-NR^{13}R^{13'}; -(CH_{2})_{r}-PO_{2}HR^{15} donde r es de 0 a aproximadamente 10 y R^{15} se selecciona de -OH, hidrógeno y alquilo; alquilo; alqueno; alquino; ciano; nitro; CF_{3}; arilo; heteroarilo; cicloalquilo y heterocicloalquilo; siempre que cuando cada X sea hidrógeno, E no sea hidrógeno; donde cada R^{13} y R^{13'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo y R^{13''} se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
- (D)
- Z es uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de hidrógeno, hidroxi, halo, tiol, -OR^{9}, -SR^{9}, -NR^{9}R^{9'}, alquilo, acilo, alqueno, alquino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; donde cada R^{9} y R^{9'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o algunos restos Z pueden formar un anillo condensado con el anillo fenilo mostrado;
- (E)
- D se selecciona de -N(R^{2})C(=NR^{3})NR^{4}R^{5},un anillo imidazol opcionalmente sustituido y -NR^{4}R^{5}, en donde
- (1)
- R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R^{2} y R^{3}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o R^{2} y R^{4}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o R^{3} y R^{4}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; y
- (2)
- R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R^{4} y R^{5}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo;
\global\parskip0.900000\baselineskip
- (F)
- cada R^{1} y R^{1'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo; o dos restos R^{1}, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, se unen para formar un cicloalquilo o anillo arilo; o un R^{1} y R^{2} (si está presente), junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o un R^{1} y R^{3} (si está presente), junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o un R^{1} y R^{4} (si está presente), junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo;
- (G)
- G se selecciona de un anillo arilo bicíclico opcionalmente sustituido y un anillo heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido;
- (H)
- cada R^{11} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; o un resto R^{11} puede unirse con un resto R adyacente para formar un anillo;
- (I)
- W se selecciona de enlace covalente, -CH_{2}- y -C(=O)-;
- (J)
- M' se selecciona de enlace covalente, -N- y -CH-; y
- (K)
- B es un resto puente opcionalmente sustituido que une M' y W para formar un anillo y comprende un enlace covalente o un enlace iónico, en donde cuando el resto puente comprende un enlace iónico, este no está sustituido o está sustituido con no más de 3 residuos de aminoácidos;
siempre que cuando el compuesto
comprenda menos de 25 átomos de anillo, entonces el anillo fenilo
sustituido con Z tiene la configuración D
("D-Phe" o "f") y también siempre que
cuando B comprenda dos o más residuos Cys que forman uno o más
enlaces disulfuro, dicho(s) enlace(s) disulfuro no son
necesarios para la existencia del análogo peptídico cíclico de la
Fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden los compuestos anteriores y al uso
de los compuestos en la fabricación de medicamentos para tratar o
prevenir problemas de disfunción sexual, disfunción eréctil,
obesidad, anorexia y caquexia.
"Aminoácido" se refiere a alanina (Ala; A),
arginina (Arg; R), asparagina (Asn; N), ácido aspártico (Asp; D),
cisteína (Cys; C), ácido glutámico (Glu; Q), glutamina (Gln; E),
glicina (Gly; G), histidina (His; H), isoleucina (Ile; I), leucina
(Leu; L), lisina (Lys; K), metionina (Met; M), fenilalanina (Phe;
F), prolina (Pro; P), serina (Ser; S), treonina (Thr; T),
triptófano (Trp; W), tirosina (Tyr; Y) y valina (Val; V). Entre
paréntesis se indican las abreviaturas comunes de 3 letras y 1
letra. Los aminoácidos modificados también útiles en la presente
invención son los siguientes (entre paréntesis se indica la
abreviatura de 3 letras para cada resto):
p-benzoil-fenilalanina (Bpa);
\beta-(2-naftil)-alanina (Nal);
\beta-ciclohexilalanina (Cha),
3,4-diclorofenilalanina (3,4-Dcp);
4-fluorofenilalanina (4-Fpa);
4-nitrofenilalanina (4-Npa);
2-tienilalanina (Tha);
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-ácido
carboxílico (Tic); 3-benzotienilalanina
(3-Bal); 4-cianofenilalanina
(4-Ypa); 4-yodofenilalanina
(4-lpa); 4-bromofenilalanina
(4-Rpa); 4,4'-bifenilalanina (Bip);
pentafluorofenilalanina (Pfp); y
\beta,\beta-difenilalanina (Dip). Con respecto a
los restos mostrados en la Fórmula (I) y la Fórmula (A), los restos
que se mencionan utilizando una denominación de una única letra son
según se ha definido anteriormente y no se refieren a los
aminoácidos de una única letra que corresponden a estas letras.
La letra "D" delante de estas abreviaturas
de tres letras, p. ej. como en "D-Nal" o
"D-Phe", representa la forma D del aminoácido.
La letra "L" delante de la abreviatura de tres letras de un
aminoácido representa la forma L natural del aminoácido. Para los
fines de esta descripción, salvo que se indique lo contrario, la
ausencia de una mención "D" o "L" indica que la
abreviatura se refiere a ambas formas D y L. Cuando se utiliza la
abreviatura de una única letra común, las mayúsculas se refieren a
la forma L y las minúsculas se refieren a la forma D, salvo que se
indique lo contrario.
"Ac" se refiere a acetilo (es decir,
CH_{3}C(=O)-).
"Alcoxi" es un radical oxígeno que tiene un
sustituyente de cadena hidrocarbonada, siendo la cadena
hidrocarbonada un alquilo o alqueno (es decir,
-O-alquilo u -O-alqueno). Los grupos
alcoxi preferidos incluyen (por ejemplo) metoxi (MeO), etoxi,
propoxi y aliloxi.
"Alquilo" es una cadena hidrocarbonada
saturada que tiene de 1 a 15, preferiblemente de 1 a 10 y más
preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono. "Alqueno" es una
cadena hidrocarbonada que tiene al menos un (preferiblemente
solamente un) enlace doble carbono-carbono y que
tiene de 2 a 15, preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de
2 a 4, átomos de carbono. "Alquino" es una cadena
hidrocarbonada que tiene al menos un (preferiblemente solamente un)
enlace triple carbono-carbono y que tiene de 2 a 15,
preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de 2 a 4, átomos de
carbono. Las cadenas alquilo, alqueno y alquino (mencionadas de
forma colectiva como "cadenas hidrocarbonadas") pueden ser
lineales o ramificadas y sustituidas o no sustituidas. Las cadenas
alquilo, alqueno y alquino ramificadas preferidas tienen una o dos
ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Las cadenas
preferidas son las alquilo. Cada cadena hidrocarbonada alquilo,
alqueno y alquino puede ser no sustituida o sustituida con de 1 a 4
sustituyentes; si son sustituidas, las cadenas preferidas son las
monosustituidas, disustituidas o trisustituidas. Las cadenas
hidrocarbonadas alquilo, alqueno y alquino pueden estar sustituidas,
cada una, por grupos halo, hidroxi, ariloxi (p. ej., fenoxi),
heteroariloxi, aciloxi (p. ej., acetoxi), carboxi, arilo (p. ej.,
fenilo), heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo,
amino, amido, acilamino, ceto, tioceto, ciano, o cualquier
combinación de los mismos. Los grupos hidrocarbonados preferidos
incluyen metilo (Me), etilo, propilo, isopropilo, butilo, vinilo,
alilo, butenilo y exometilenilo.
En la presente memoria, un resto alquilo,
alqueno o alquino "inferior" (p. ej., "alquilo inferior")
es una cadena que comprende de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4,
átomos de carbono en el caso del resto alquilo y de 2 a 6,
preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono en el caso de los restos
alqueno y alquino.
"Alquiltio" es un radical azufre que tiene
un sustituyente de cadena hidrocarbonada, siendo la cadena
hidrocarbonada un alquilo o alqueno (es decir,
-S-alquilo o -S-alqueno). Los grupos
alquiltio preferidos incluyen (por ejemplo) metiltio (MeS) y
etiltio.
"Arilo" es un anillo hidrocarbonado
aromático. Los anillos arilo son sistemas de anillo monocíclicos o
bicíclicos condensados. Los anillos arilo monocíclicos contienen 6
átomos de carbono en el anillo. Los anillos arilo monocíclicos
también reciben el nombre de anillos fenilo. Los anillos arilo
bicíclicos contienen de aproximadamente 8 a aproximadamente 17
átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 9 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, en el anillo. Los anillos
arilo bicíclicos incluyen sistemas de anillo en donde un anillo es
arilo y el otro anillo es arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
Los anillos arilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6
ó 7 elementos condensados con anillos de 5, 6 ó 7 elementos. Los
anillos arilo pueden no estar sustituidos o sustituidos con de 1 a
4 sustituyentes en el anillo. El arilo puede estar sustituido con
halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo,
heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ariloxi, heteroariloxi, o
cualquier combinación de los mismos. Los anillos arilo preferidos
incluyen naftilo, tolilo, xililo y fenilo. El radical del anillo
arilo más preferido es fenilo.
"Ariloxi" es un radical oxígeno que tiene
un sustituyente arilo (es decir, -O-arilo). Los
grupos ariloxi preferidos incluyen (p. ej.) fenoxi, naftiloxi,
metoxifenoxi y metilenodioxifenoxi.
En la presente memoria, "aminoácidos
básicos" se refiere a His, Lys y Arg.
"Bc" se refiere a butirilo (es decir,
CH_{3}CH_{2}CH_{2}C(=O)-).
"Cicloalquilo" es un anillo hidrocarbonado
saturado o insaturado. Los anillos cicloalquilo no son aromáticos.
Los anillos cicloalquilo son sistemas de anillo monocíclicos o
bicíclicos condensados, espiro o con puente. Los anillos
cicloalquilo monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a
aproximadamente 9, preferiblemente de 3 a 7, átomos de carbono en
el anillo. Los anillos cicloalquilo bicíclicos contienen de 7 a 17
átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 7 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, en el anillo. Los anillos
cicloalquilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 4, 5, 6 ó 7
elementos que están condensados con anillos de 5, 6 ó 7 elementos.
Los anillos cicloalquilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con
de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El cicloalquilo puede
sustituirse por halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo,
fenilo, ceto, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, ariloxi,
heteroariloxi, o por cualquier combinación de los mismos. Los
anillos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo
y ciclohexilo.
"Condensado" se refiere a restos cíclicos
que tienen al menos dos átomos comunes en el anillo, siendo tres el
número máximo preferido de ciclos condensados.
"Halo" es flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br)
o yodo (I).
"Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno,
azufre u oxígeno al que se pueden unir uno o más restos según la
valencia del heteroátomo; en el caso del nitrógeno, un átomo de
oxígeno puede ser opcionalmente unido a este mediante un enlace
dador o aceptor, tal como conformando un N-óxido. Los grupos que
contienen más de un heteroátomo pueden contener heteroátomos
diferentes.
"Heteroalquilo" es una cadena saturada o
insaturada que contiene carbono y al menos un heteroátomo, en donde
nunca dos heteroátomos son adyacentes. Las cadenas heteroalquilo
contienen de 2 a aproximadamente 15 átomos (carbono y heteroátomos)
en la cadena, preferiblemente de 2 a aproximadamente 10, más
preferiblemente de 2 a aproximadamente 5. Por ejemplo, los
radicales alcoxi (es decir, -O-alquilo o
-O-heteroalquilo) están incluidos en heteroalquilo.
Las cadenas heteroalquilo pueden ser lineales o ramificadas. Las
cadenas heteroalquilo ramificadas preferidas tienen una o dos
ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Las cadenas
heteroalquilo preferidas son saturadas. Los heteroalquilos
insaturados tienen uno o más enlaces dobles (también mencionados en
la presente memoria como "heteroalquenilo") y/o uno o más
enlaces triples (también mencionados en la presente memoria como
"heteroalquinilo"). Los heteroalquilos insaturados preferidos
tienen uno o dos enlaces dobles o un enlace triple, más
preferiblemente un enlace doble. Las cadenas heteroalquilo pueden no
estar sustituidas o sustituidas con de 1 a 4 sustituyentes. Las
cadenas heteroalquilo sustituidas preferidas son las
monosustituidas, disustituidas o trisustituidas. El heteroalquilo
puede estar sustituido con alquilo inferior, halo, hidroxi, ariloxi,
heteroariloxi, aciloxi, carboxi, arilo monocíclico, heteroarilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo, amino, acilamino,
amido, ceto, tioceto, ciano, o cualquier combinación de los
mismos.
"Heterocicloalquilo" es un anillo no
aromático saturado o insaturado que contiene carbono y de 1 a
aproximadamente 4 (preferiblemente de 1 a 3) heteroátomos en el
anillo, en donde nunca dos heteroátomos están adyacentes en el
anillo y ningún carbono en el anillo que tenga un heteroátomo unido
a él tampoco tiene un radical hidroxilo, amino, o tiol unido al
mismo. Los anillos heterocicloalquilo son sistemas de anillo
monocíclicos o sistemas de anillo bicíclicos condensados, con
puente o espiro. Los anillos heterocicloalquilo monocíclicos
contienen átomos de aproximadamente 4 a aproximadamente 9 átomos
(carbono y heteroátomos), preferiblemente de 5 a 7 átomos en el
anillo. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos contienen de
aproximadamente 7 a aproximadamente 17 átomos, preferiblemente de 7
a 12 átomos. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos pueden ser
sistemas de anillo condensados, espiro o con puente. Los anillos
heterocicloalquilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6
ó 7 elementos condensados con anillos de 5, 6 ó 7 elementos. Los
anillos heterocicloalquilo pueden ser no sustituidos o estar
sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El
heterocicloalquilo puede estar sustituido con halo, ciano, hidroxi,
carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, alquilo,
heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación
de los mismos. Los sustituyentes preferidos en la cadena
heterocicloalquilo incluyen halo y haloalquilo.
"Heteroarilo" es un anillo aromático que
contiene carbono y de 1 a aproximadamente 6 heteroátomos en el
anillo. Los anillos heteroarilo son sistemas de anillo monocíclicos
o bicíclicos condensados. Los anillos heteroarilo monocíclicos
contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 9 átomos (carbono y
heteroátomos), preferiblemente 5 ó 6 átomos, en el anillo. Los
anillos heteroarilo bicíclicos contienen de aproximadamente 8 a
aproximadamente 17 átomos, preferiblemente de aproximadamente 8 a
aproximadamente 12 átomos, en el anillo. Los anillos heteroarilo
bicíclicos incluyen sistemas de anillo en donde un anillo es
heteroarilo y el otro anillo es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o
heterocicloalquilo. Los sistemas de anillo heteroarilo bicíclicos
preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 elementos condensados con
anillos de 5, 6 ó 7 elementos. Los anillos heteroarilo pueden estar
no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el
anillo. El heteroarilo puede estar sustituido con halo, ciano,
nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo,
haloalquilo, fenilo, ariloxi, heteroariloxi, o cualquier
combinación de los mismos. Los anillos heteroarilo preferidos
incluyen tienilo, tiazolo, imidacilo, purinilo, pirimidilo, piridilo
y furanilo.
En la presente memoria" agonista
MC-4" y "agonista MC-3" se
refiere a un compuesto con afinidad por el receptor
MC-4 o el receptor MC-3,
respectivamente, que produce una actividad biológica medible en
celdas, tejidos o microorganismos que contienen el receptor
MC-4 o MC-3. Las determinaciones
para demostrar la actividad agonística
MC-4/MC-3 de compuestos son bien
conocidas en la técnica. Una determinación especialmente útil es el
sistema de inmunoensayo enzimático (EIA) directo BioTrak TM AMPc de
Amersham Pharmacia Biotech para cuantificar la respuesta AMPc de
células a los ligandos MC. Este sistema permite la simple
cuantificación de la medición del AMPc celular total en celdas
expuestas a ligandos selectivos. Resumiendo brevemente: Las celdas
HEK transfeccionadas de modo estable con los receptores
MC-1, MC-3 o MC-4
son colocadas en 96 pocillos de placas de microtitulación y
cultivadas durante la noche. Las células son dosificadas con el
ligando MC apropiado durante 1 hora y después lisadas. Una fracción
del extracto celular lisado es transferida a la placa. La
determinación ELISA se realiza de acuerdo con las instrucciones del
kit. Cada placa contiene una serie de patrones AMPc para calcular
una curva de valoración así como un agonista MC completo como
control positivo para cada receptor MC. La actividad AMPc se calcula
como % de la actividad AMPc máxima del control agonista MC
completo.
En la presente memoria "antagonista
MC-4" y "antagonista MC-3"
se refiere a compuestos con afinidad por el receptor
MC-4 o el receptor MC-3,
respectivamente, y a la estimulación del bloqueo mediante un
agonista MC conocido. Las determinaciones para calcular la
actividad antagonística MC-4/MC-3 de
compuestos son bien conocidas en la técnica.
En la presente memoria "receptor
MC-3" y "receptor MC-4"
significan los receptores MC-3 y
MC-4 conocidos, sus variantes de empalme y los
receptores no descritos. Los receptores MC-3 han
sido descritos por Gantz y col., supra (MC-3
de humanos); Desarnaud y col., supra (MC-3 de
ratones) y L. Reyfuss y col., ``Identification of a Receptor for
Gamma Melanotropin and Other Proopiomelanocortin Peptides in the
Hypothalamus and Limbic System, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
vol. 90, págs. 8856-8860 (1993)
(MC-3 de rata). Los receptores MC-4
han sido descritos por Gantz y col., supra
(MC-4 de humano), J.D. Alvaro y col., "Morphine
Down-Regulates Melanocortin-4
Receptor Expression in Brain Regions that Mediate Opiate
Addiction", Mol-Pharmacol. Sep, vol.
50(3), págs. 583-91 (1996)
(MC-4 de rata) y Takeuchi, S. y Takahashi, S.,
"Melanocortin Receptor Genes in the
Chicken-Tissue Distributions",
Gen-Comp-Endocrinol., vol.
112(2), págs. 220-31 (Nov. 1998)
(MC-4 de pollo).
En la presente memoria, "medible" significa
que el efecto biológico es reproducible y significativamente
diferente de la variabilidad basal de la determinación.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es
una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (ácido
carboxílico), o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico
(p. ej., amino). Muchas de estas sales son conocidas en la técnica,
como se describe en WO 87/05297, concedida a Johnston y col. el 11
de septiembre de 1987 e incorporada como referencia en la presente
memoria. Las sales catiónicas preferidas incluyen las sales de
metales alcalinos (tales como sodio y potasio), las sales de metales
alcalinotérreos (tales como magnesio y calcio) y las sales
orgánicas. Las sales aniónicas preferidas incluyen los haluros
(tales como las sales de cloruro), los sulfonatos, los
carboxilatos, los fosfatos y similares. Claramente contempladas en
estas sales se encuentran las sales de adición que pueden
proporcionar un centro óptico donde antes no existía ninguno. Por
ejemplo, se puede preparar una sal tartrato quiral a partir de los
compuestos de la invención, y esta definición incluye dichas sales
quirales.
Estas sales son bien conocidas por el experto en
la materia, que es capaz de preparar cualquier sal con la
información disponible en la técnica. Además, se admite que el
experto en la materia pueda preferir una sal a otra por razones de
solubilidad, estabilidad, facilidad de la formulación y similares.
La determinación y optimización de estas sales forma parte de la
práctica del experto en la materia.
En la presente memoria, "selectiva"
significa que tiene una preferencia de activación por un receptor
específico frente a otros receptores la cual puede ser cuantificada
mediante determinaciones de células completas, tejidos o
microorganismos para demostrar la actividad del receptor, tal como
el sistema de inmunoensayo enzimático (EIA) AMPc mencionado
anteriormente. La selectividad de un compuesto se determina
comparando sus valores EC_{50} en los receptores relevantes
referenciados. En la presente memoria, el uso de la expresión
"selectivo para los demás receptores MC" significa que es
selectivo para todos los receptores MC-1,
MC-2 y MC-5. Por ejemplo, un
compuesto que tiene un EC_{50} de 8 nM en el receptor
MC-4 y un EC_{50} de \geq 80 nM en los
receptores MC-1, MC-2 y
MC-5 tiene una relación de selectividad por el
receptor MC-4 por encima de por los demás receptores
MC de al menos 1:10. De forma adicional, se reconocerá que la
selectividad también puede referirse a uno de los receptores
MC-1, MC-2 o MC-5 de
forma individual. Por ejemplo, un compuesto que tiene un EC_{50}
de 8 nM en el receptor MC-4 y un EC_{50} de 80 nM
en el receptor MC-1 tiene una relación de
selectividad por el receptor MC-4 por encima de la
del receptor MC-1 de 1:10. Este compuesto es
selectivo por el receptor MC-1, independientemente
de su valor EC_{50} para MC-2 o
MC-5. La selectividad se describe en más detalle más
adelante y puede ser determinada utilizando, por ejemplo, el
software Prism v 2.0 comercializado por GraphPad, Inc.
"Espirociclo" es un sustituyente diradical
alquilo o heteroalquilo de un alquilo o heteroalquilo, en donde
dicho sustituyente diradical está unido geminalmente y en donde
dicho sustituyente diradical forma un anillo, conteniendo dicho
anillo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 átomos (carbono o
heteroátomos), preferiblemente 5 ó 6 átomos.
"Sustituido" se refiere a uno o varios
hidrógenos sustituidos, independientemente entre sí, por alquilo,
alquilo halogenado, alquenilo, alquenilo halogenado, alquinilo,
alquinilo halogenado, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado,
cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo halogenado, cicloalquenilo,
cicloalquenilo halogenado, cicloheteroalquenilo,
cicloheteroalquenilo halogenado, arilo, arilo halogenado,
heteroarilo, heteroarilo halogenado y/o grupo funcional. Además, si
una estructura "sustituida" es una estructura cíclica
condensada con otra(s) estructura(s)
cíclica(s), esta(s) última(s)
estructura(s) cíclica(s) también puede(n) ser
sustituida(s).
Un "solvato" es un complejo formado por la
combinación de un soluto (p. ej., un ligando de receptor
MC-4/MC-3 cíclico de la presente
invención) y un disolvente (p. ej., agua). Véase J. Honig y col.,
The Van Nostrand Chemist's Dictionary, pág. 650 (1953). Los
disolventes farmacéuticamente aceptables utilizados según esta
invención incluyen aquellos que no interfieren con la actividad
biológica del compuesto (p. ej., agua, etanol, ácido acético,
N,N-dimetilformamida y otros conocidos o fácilmente
determinados por el experto en la materia).
Los compuestos de la presente invención son
ligandos del receptor MC-4 y/o MC-3
que tienen una estructura según la Fórmula (I):
en donde B, X, E, Z, D, G, R,
R^{1}, R^{1'}, R^{11}, m, n, p, y q son como se describe en la
sección anterior Descripción de la
invención.
Con respecto a la Fórmula (I), se observa que
los compuestos comprenden una importante cadena principal basada en
la secuencia natural de aminoácidos Tyr (o Phe
sustituido)-Phe-J-M
(según la descripción anterior, cuando el primer aminoácido es Phe
debería estar sustituido y ser preferiblemente Tyr), en donde J es
un aminoácido cuya cadena lateral es un grupo que contiene
nitrógeno (p. ej., Arg, His o Lys) o un derivado del mismo, y M es
un resto aromático bicíclico (p. ej., Trp o naftilalanina, o un
derivado del mismo). Se prefieren aquellos compuestos en los que J
es Arg o un derivado de Arg y M es Trp o un derivado de Trp. Cabe
destacar, según se muestra en la Fórmula (I), que pueden
sustituirse los aminoácidos naturales sin que se pierdan las
propiedades del ligando MC-3/ MC-4.
A este respecto, aunque se hace referencia en la presente memoria a
la secuencia
Phe(Tyr)-Phe-J-M,
se entiende que pueden realizarse sustituciones de acuerdo con la
descripción de la Fórmula (I).
Los solicitantes han descubierto que para
conseguir una actividad agonística o antagonística óptima, el resto
anillo del compuesto preferiblemente comprenderá de 25 a 27 átomos
de anillo. Es decir, el anillo que comprende los residuos mostrados
y el resto de unión con puente, B, preferiblemente contiene de 25 a
27 átomos de anillo. Se reconocerá que pueden incluirse aminoácidos
adicionales u otras entidades químicas como sustituyentes en la
estructura cíclica mostrada en la Fórmula (I) sin por ello afectar
negativamente a la interacción con el receptor
MC-3/MC-4.
El hecho de que los compuestos de la Fórmula (I)
tengan afinidad por el receptor MC-4 y/o
MC-3 resulta sorprendente dado que el compuesto
lineal BIM-22015 no presenta prácticamente afinidad
por ninguno de los receptores de la melanocortina, incluidos
MC-3 y MC-4, difiriendo del
\alpha-MSH endógeno en la región
6-9 solamente en la sustitución de Tyr por His en
la posición 6 (utilizando la numeración de
\alpha-MSH natural). Ver, p. ej., Schioth, H.B. y
col., "Selectivity of [Phe-17], [Ala6] and
[D-Ala4,Gln5,Tyr6] Substituted ACTH
(4-10) Analogues for the Melanocortin Receptors",
Peptides, vol. 18(5), págs. 761-3 (1997).
También se podría haber predicho que los
compuestos de los solicitantes no presentarían afinidad por estos
receptores dado el dominio común
-Tyr-Phe-Arg-Trp-
que los compuestos preferidos comparten con
BIM-22015. Es decir, la conclusión lógica es que el
His en la posición 6 es crítico o como mínimo que His en la posición
6 no puede ser sustituido con un Phe o Tyr sustituido. De forma
sorprendente, este no es el caso, dado que los compuestos de los
solicitantes presentan una significativa afinidad por uno o por los
dos receptores MC-3 y MC-4. Sin
pretender imponer ninguna teoría, los solicitantes creen que la
afinidad sorprendentemente elevada de los presentes compuestos es
debida a la forma de estos residuos inducida por la naturaleza
cíclica de las moléculas. Es decir, el aspecto cíclico de los
compuestosproporciona una rigidez que les permite interactuar de
forma eficaz con los sitios de unión relevantes del receptor
MC-4/MC-3. Además, parece que la
sorprendente capacidad para conservar el residuo tipo Tyr preferido
proporciona la deseada selectividad con respecto a los otros
receptores MC, especialmente el receptor MC-1.
Con respecto a B, este puente puede estar en
forma de uniones de enlace covalente o de forma alternativa puede
incluir un puente de sal resultante de la formación de enlaces
iónicos. El resto de unión con puente puede ser totalmente
peptídico (es decir, que sólo contiene aminoácidos), no peptídico
(es decir, que no contiene aminoácidos) o puede incluir restos
peptídicos y no peptídicos introducidos utilizando una química bien
conocida. El puente puede comprender residuos alifáticos, residuos
aromáticos o residuos heteroaromáticos, o cualquier combinación de
los mismos. El puente preferiblemente comprende al menos 2
aminoácidos, de manera que los compuestos de la presente invención
comprenden al menos 6 residuos de aminoácidos. Preferiblemente, B no
contendrá 3 aminoácidos adyacentes que sean todos aminoácidos
básicos. Además, cuando B comprende dos o más residuos Cys que
forman uno o más enlaces disulfuro, dichos enlaces disulfuro no son
necesarios para la existencia de la molécula cíclica de la Fórmula
(I). En otras palabras, la escisión de estos enlaces disulfuro no da
lugar a la pérdida del anillo formado uniendo M' y W de la Fórmula
(I).
En una realización, el puente preferiblemente
comprenderá omega-aminoácidos de cadena larga en
donde los grupos amino y carboxilo están separados por de
aproximadamente 4 a aproximadamente 6 grupos metileno o una
combinación de dichos omega-aminoácidos y ácidos
aminobenzoicos.
En otra realización, que es una realización
preferida, el resto de unión con puente contendrá todos los enlaces
covalentes, tal como un enlace amida. Por ejemplo, el puente puede
comprender una amida formada por acoplamiento químico de un grupo
amino de cadena lateral de aminoácidos tales como Lys u Orn, y un
grupo carboxilo de cadena lateral del residuo aminoácido tal como
Asp o Glu. De forma alternativa, el resto de unión con puente puede
comprender una amida formada entre los grupos amino y carboxilato
unidos al \alpha-carbono del resto de unión con
puente de aminoácidos (en adelante mencionado como el resto
"\alpha-amino" de un aminoácido o el resto
"\alpha-carboxilo" de un aminoácido). En otra
alternativa, el resto de unión con puente puede comprender una
amida formada por cualquier combinación del grupo amino de cadena
lateral o el grupo carboxilo de cadena lateral y los restos
\alpha-amino y \alpha-carboxilo.
Los residuos de unión con puente pueden ser estructuras que
contengan amina o carboxilo que no sean aminoácidos naturales,
incluyendo, p. ej., el ácido 6-aminohexanoico como
un residuo que contiene amina y el ácido succínico como un residuo
que contiene carboxilo. Además, la invención permite unir con
puente la secuencia núcleo
Tyr-Phe-Arg-Trp
utilizando otros tipos de funcionalidades químicas. En este caso,
estos residuos de unión con puente pueden contener diferentes grupos
y sustituyentes, incluidos restos alifáticos, aromáticos y
heterocíclicos. Cuando está covalentemente unido, el puente puede
estar unido a través de diferentes uniones incluyendo de forma no
excluyente enlaces amida, éster, éter, tioéter, aminoalquilo o
aminoarilo. Cuando B es un enlace covalente, se prefieren los
compuestos que tienen de aproximadamente 24 a aproximadamente 30
átomos de anillo y más preferidos son los compuestos que tienen de
aproximadamente 25 a aproximadamente 27 átomos de anillo.
El resto de unión con puente puede de forma
alternativa ser un enlace/asociación iónica que favorezca una
estructura cíclica. Este puente "iónico" comprende
funcionalidades básicas y ácidas formadoras de sales. Por ejemplo,
el puente puede comprender un enlace iónico formado entre el grupo
amino de cadena lateral de aminoácidos tales como Lys u Orn, y el
grupo carboxilo de cadena lateral del residuo aminoácido tal como
Asp o Glu. De forma alternativa, el resto de unión con puente puede
comprender un enlace iónico formado entre los grupos amino y
carboxilato unidos al \alpha-carbono del resto de
unión con puente de los aminoácidos. En otra alternativa, el resto
de unión con puente puede comprender una amida formada entre
cualquier combinación del grupo amino de cadena lateral o carboxilo
de cadena lateral y los restos \alpha-amino y
\alpha-carboxilo. Dado que un enlace iónico es de
forma típica más débil que un enlace covalente, resulta más fácil
deformar la topografía de una estructura cíclica basada en este
enlace iónico. Esta distorsión puede producirse cuando se unen
grupos adicionales al resto de unión con puente, afectando así
negativamente a la interacción con el receptor. Por tanto, el resto
de unión con puente preferiblemente no estará sustituido con más de
3 residuos de aminoácidos cuando este resto está en forma de un
enlace iónico. En un aspecto especialmente preferido, cuando
B es un enlace iónico, los compuestos tendrán de aproximadamente 26 a aproximadamente 29 átomos de anillo.
B es un enlace iónico, los compuestos tendrán de aproximadamente 26 a aproximadamente 29 átomos de anillo.
Se reconocerá que cualquier grupo peptídico
libre \alpha-carboxi y
\alpha-amino (es decir, grupos
\alpha-carboxi y \alpha-amino
de aminoácidos) no implicados en la formación del anillo pueden
opcionalmente estar en forma de un resto carboxiamida o un resto
acilamino, respectivamente.
Además de los compuestos descritos por la
Fórmula (I), se contempla que los residuos del núcleo del péptido
puedan ser pegilados para proporcionar mayores ventajas terapéuticas
tales como, por ejemplo, mayor eficacia al prolongar la semivida
in vivo. Los métodos de pegilación de péptidos son bien
conocidos en la bibliografía. Por ejemplo, la pegilación de
péptidos se describe en las siguientes referencias cuyas
descripciones se encuentran incorporadas como referencia en la
presente memoria: Lu, Y.A. y col., "Pegylated peptides. II.
Solid-phase synthesis of amino-, carboxy- and
side-chain pegylated peptides", Int. J. Pept.
Protein Res., vol. 43(2), págs. 127-38
(1994); Lu, Y.A. y col., "Pegylated peptides. I.
Solid-phase synthesis of N
alpha-pegylated peptides using Fmoc strategy",
Pept. Res., vol. 6(3), págs. 140-6
(1993); Felix, A.M. y col., "Pegylated peptides. IV. Enhanced
biological activity of site-directed pegylated GRF
analogs"., Int. J. Pept. Protein Res., vol.
46(3-4), págs. 253-64 (1995);
Gaertner, H.F. y col., "Site-specific attachment
of functionalized poly(ethylene glycol) to the amino
terminus of proteins", Bioconjug Chem., vol. 7(1),
págs. 38-44 (1996); Tsutsumi, Y. y col.,
"PEGylation of interleuken-6 effectively increases
its thrombopoietic potency", Thromb Haemost, vol.
77(1), págs. 168-73 (1997); Francis, G.E. y
col., "PEGylation of cytokines and other therapeutic proteins and
peptides: the importance of biological optimisation of coupling
techniques", Int. J. Hematol., vol. 68(1), págs.
1-18 (1998); Roberts, M.J. y col., "Attachment of
degradable poly(ethylene glycol) to proteins has the
potential to increase therapeutic efficacy", J. Pharm.
Sci., vol 87(11), págs. 1440-45 (1998);
y Tan, Y. y col., "Polyethylene glycol conjugation of recombinant
methioninase for cancer therapy", Protein Expr. Purif.,
vol. 12(1), págs. 45-52 (1998). Los
compuestos de la Fórmula (I) pueden ser pegilados directamente o
también puede añadirse un "brazo conector" a los compuestos
para facilitar la pegilación.
Con respecto a la Fórmula (I), a continuación se
presenta una lista no limitativa de sustituyentes preferidos:
Para m, n, y q, se prefiere 1. Para p se
prefiere 3.
Para X, los sustituyentes preferidos son
hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8'}, alquilo,
ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
más preferido es cuando X es hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{8},
-NR^{8}R^{8'}, alquilo, ciano o nitro, siendo lo más preferido
cuando X es hidrógeno. Para R^{8} y R^{8'} los preferidos son
hidrógeno, alquilo, acilo, arilo y cicloalquilo; más preferido es
cuando R^{8} es hidrógeno y R^{8'} es hidrógeno, alquilo o
acilo. También se prefiere que dos restos X formen un anillo
condensado con el anillo fenilo mostrado.
Para E, los sustituyentes preferidos son halo,
especialmente flúor, cloro y bromo; -OH; -SH; -OR^{13};
-SR^{13}; -NHR^{13}, donde R^{13} es preferiblemente acilo;
-NHSO_{2}R^{13''};
-(CH_{2})_{r}-PO_{2}HR^{15} donde r
es de 0 a aproximadamente 10 y R^{15} se selecciona de -OH,
hidrógeno y alquilo; alquilo; ciano; nitro; y CF_{3}. R^{13''}
se selecciona preferiblemente de hidrógeno y alquilo. El más
preferido es -OH.
Para Z, los sustituyentes preferidos son
hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{9}, -NR^{9}R^{9'}, alquilo,
ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
más preferido es cuando Z es hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{9},
-NR^{9}R^{9'}, alquilo, ciano o nitro; siendo lo más preferido
cuando Z es hidrógeno. Para R^{9} y R^{9'} los preferidos son
hidrógeno, alquilo, acilo, arilo y cicloalquilo; más preferido es
cuando R^{9} es hidrógeno y R^{9'} es hidrógeno, alquilo o
acilo. También se prefiere que dos restos Z formen un anillo
condensado con el anillo fenilo mostrado.
Para cada R^{1} y R^{1'} los preferidos son
hidrógeno y alquilo. Compuestos alternativos preferidos son
aquellos donde un R^{1} y R^{2}, junto con los átomos con los
que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un
anillo heteroarilo.
Para D se prefiere
-N(R^{2})C(=NR^{3})NR^{4}R^{5}.
Para cada R^{2} y R^{3}, si están presentes,
se prefiere hidrógeno y alquilo, siendo el más preferido hidrógeno.
Los compuestos alternativos preferidos son aquellos donde R^{2} y
R^{4}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen
para formar un heterocicloalquilo o un anillo heteroarilo.
Para cada R^{4} y R^{5}, si están presentes,
se prefieren hidrógeno y alquilo, siendo el más preferido
hidrógeno.
Para G, se prefieren anillos naftilénicos
opcionalmente sustituidos e índoles opcionalmente sustituidos (es
decir, el residuo de la Fórmula (I) es Trp); más preferido es un
indol opcionalmente sustituido.
Para cada R^{11} se prefiere hidrógeno y
alquilo, siendo más preferido hidrógeno.
Para cada R, se prefiere hidrógeno, alquilo y
cicloalquilo, siendo el más preferido hidrógeno.
Para B se prefiere que B produzca un compuesto
con más de 25 átomos en el anillo. En un aspecto, se prefieren los
compuestos que tienen más de 25 átomos de anillo y en donde B
consiste en residuos aminoácido (naturales o no naturales, p. ej.,
\alpha, \beta, \gamma, etc.), preferiblemente de 3 a 5
residuos y más preferiblemente 3 ó 4 residuos. Se prefieren los
compuestos donde B es un puente covalentemente unido. Lo más
preferido es cuando B comprende tres aminoácidos en donde una amida
intramolecular se forma por el acoplamiento químico de un grupo
amino de cadena lateral de uno de los aminoácidos (p. ej. Lys u Orn)
y un grupo carboxilo de cadena lateral de un segundo residuo
aminoácido (p. ej. Asp o Glu).
Una subclase preferida de compuestos de Fórmula
(I) son los compuestos que tienen una estructura de Fórmula (A) de
la forma siguiente:
donde B, X, Z, M', W, R, R^{1},
R^{1'}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{11} son como se
ha descrito anteriormente; R^{6} se selecciona de hidrógeno,
alquilo, hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, halógeno, y
SO_{x}R^{12} donde x es 0, 1 ó 2 y R^{12} es arilo; Y se
selecciona de -NR^{7}-, -CR^{7'}R^{7'}, -CR^{7'}=CR^{7'},
-CR^{7'}=N- y -N=CR^{7'}-, en donde R^{7} y R^{7'} se
seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo,
arilo y heteroarilo, o R^{7} o R^{7'} es un enlace covalente
que une Y al resto R^{6} o -CH_{2}- mostrado en la fórmula (A);
y Q es uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente
entre sí, de hidrógeno, hidroxi, halo, tiol, -OR^{10}, -SR^{10},
-NR^{10}R^{10'}, alquilo, alqueno, alquino, ciano, nitro,
arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; donde cada
R^{10} y R^{10'} se selecciona, independientemente entre sí, de
alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y
heterocicloalquilo; o dos restos Q pueden formar un anillo
condensado con el anillo fenilo mostrado. Con respecto a la Fórmula
(I), en esta subclase de la Fórmula (A), m, n y q son todos 1, p es
3, D es un resto guani-
dino opcionalmente sustituido y G es un arilo bicíclico o heteroarilo opcionalmente sustituido de 11 ó 12 elementos.
dino opcionalmente sustituido y G es un arilo bicíclico o heteroarilo opcionalmente sustituido de 11 ó 12 elementos.
Otra subclase preferida de compuestos de la
Fórmula (I) son los compuestos que tienen una estructura según la
Fórmula (B), de la forma siguiente:
donde R, R^{11} y B son según se
ha definido
anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A continuación se presenta una lista no
limitativa de sustituyentes preferidos para los restos de los
compuestos de fórmula (A):
Para Q, los sustituyentes preferidos son
hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{10}, -NR^{10}R^{10'}, alquilo,
ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
más preferidos son hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{10},
-NR^{10}R^{10'}, alquilo, ciano, y nitro; siendo lo más
preferido cuando Q es hidrógeno. Para R^{10} y R^{10'}, los
preferidos son hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; más preferido es
cuando R^{10} es hidrógeno y R^{10'} es hidrógeno, alquilo o
acilo. También se prefiere que dos restos Q formen un anillo
condensado con el anillo bicíclico mostrado.
Para R^{6}, los preferidos son hidrógeno y
alquilo, siendo más preferido hidrógeno.
Para R^{7}, los preferidos son hidrógeno,
alquilo y arilo, siendo más preferido hidrógeno.
A continuación se presenta una lista no
limitativa de compuestos cíclicos preferidos en la presente
invención (el uso de corchetes ([ ]) representa puntos de
ciclización de aminoácidos, si es posible a través de restos de
cadena lateral). Cuando se indican grupos de protección terminal de
terminales de aminoácido típicos, p. ej., Ac- o -NH_{2} (grupo
carboxamida de protección terminal), estos grupos de protección
terminal son utilizados en los grupos peptídicos
\alpha-carboxi o \alpha-amino).
En esta lista, "Nal" se refiere a naftilalanina y "Orn" se
refiere a ornitina.
\vskip1.000000\baselineskip
En los siguientes ejemplos específicos de
compuestos de la presente invención, la ausencia de una denominación
"D" o "L" se refiere a la forma L.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
utilizando diferentes procedimientos. Las materias primas
utilizadas para preparar los compuestos de la invención son
conocidas, se preparan mediante métodos conocidos o son productos
comerciales. A continuación se presenta una reacción general para
fabricar los compuestos. Ejemplos representativos para sintetizar
compuestos representativos de la presente invención se describen en
los Ejemplos 1-18.
Según un esquema general, los péptidos
reivindicados son sintetizados utilizando química de Fmoc
(9-fluorenilmetoxicarbonilo como grupo de
protección para alfa NH_{2}) seguida de desprotección, ciclización
de la fase de solución e identificación y purificación detalladas.
Un esquema de síntesis general para los compuestos reivindicados es
el siguiente:
Los nombres del grupo R en el esquema anterior
no se corresponden con los grupos R utilizados para definir los
compuestos de la Fórmula (I).
Síntesis de péptidos lineales: Los
compuestos lineales son sintetizados con un sintetizador automático
modelo 433 de Perkin-Elmer Applied Biosystem
Division (PE-ABD). Todos los reactivos utilizados
para la síntesis de péptidos, los aminoácidos Fmoc (salvo
Fmoc-L-Arg-Pbf, que
es de AnaSpec) y resinas pueden ser adquiridos a
PE-ABD. Se utiliza la química FastMoc estándar de
0,1 mmol con acoplamiento simple. El protocolo de química Fmoc
general para SPPS (síntesis de péptidos en fase sólida) incluye: 1)
escisión de los grupos de protección Fmoc con piperidina; 2)
activación del grupo carboxilo de aminoácidos y 3) acoplamiento de
los aminoácidos activados al terminal amino de la cadena peptídica
unida a la resina para formar enlaces peptídicos. Ciclos FastMoc en
donde se activan aminoácidos con hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HBTU). Se disuelve un aminoácido seco protegido en un cartucho
(1,0 mmol) en una solución de HBTU,
N,N-diisopropiletilamina (DIEA) y
1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en
N,N-dimetilformamida (DMF) añadiéndose
adicionalmente N-metilpirrolidona (NMP). El
aminoácido Fmoc activado se forma casi instantáneamente y la
solución se transfiere directamente al vaso de reacción. La etapa
de desprotección del Fmoc se monitoriza y se controla mediante
mediciones de la conductividad. La cadena peptídica se construye
sobre una resina Rink Amida dado que se necesita la amida
C-terminal. El grupo acetilo se agrega en el
N-terminal del péptido después de obtener la
longitud completa de la cadena peptídica. Esto se realiza haciendo
reaccionar anhidrita acética (4,75% V:V de anhidrita acética, 0,2%
de HOBt W:V, 2,25% de DIEA en NMP) con el grupo
\alpha-amino en el N-terminal del
residuo. El producto de síntesis final se lava exhaustivamente con
NMP y diclorometano (DCM).
Desprotección: Las resinas que contienen
péptidos sintetizados se descargan del sintetizador y se secan
brevemente al aire. Utilizando 1,5-2,0 ml de la
combinación de escisión (93% de ácido trifluoroacético (TFA), 2,3%
de etanoditiol en agua) durante 1,5-3,0 horas a
temperatura ambiente, los péptidos son escindidos de la resina y,
simultáneamente, los grupos de protección de cadena lateral
[O-t-butil (OtBu) para Asp, Glu, Tyr
y Ser,
pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo
(Pbf) para Arg, t-butoxicarbonilo (Boc) para Trp,
Orn, Lys] son retirados en condiciones de desprotección. La
solución de escisión se separa de la resina mediante filtración. El
filtrado se diluye a continuación con 15 ml de agua. Se realizan
seis de extracción en éter para purificar el producto peptídico. El
péptido es liofilizado y almacenado a -20ºC antes de su
ciclización.
Ciclización de la fase de solución: El
péptido es caracterizado mediante cromatografía de líquidos de alta
resolución en fase inversa (RP-HPLC) y
espectrometría de masas (MS) antes de realizar el proceso de
ciclización. El péptido liofilizado se disuelve en DMF frío
agregando fosfato potásico dibásico. La relación molar entre la
difenilfosforil azida (DPPA, de Sigma), que es el reactivo de
ciclización, y el péptido es de 4:1. El vaso de reacción se enfría
con hielo seco cuando se introduce el DPPA. La reacción de
ciclización general se realiza a 4ºC durante 24 horas añadiendo más
DPPA a las 4 horas de iniciar la reacción. El análisis
RP-HPLC y la EM con electropulverización se utiliza
para monitorizar la reacción de ciclización. Se utiliza un sistema
HP1090 HPLC con una columna Vadyc C-8 de 2,1 mm ID,
15 cm de longitud, 300 \ring{A} de tamaño de poro y 10 \mum de
tamaño de partículas. Se utiliza un detector UV para detectar el
proceso de ciclización. Utilizando el protocolo de ciclización
descrito, la reacción se completa en 24 horas.
Purificación e identificación: El
producto peptídico ciclizado es después liofilizado para eliminar el
disolvente DMF. El polvo de péptido junto con la sal fosfato, el
DPPA y otros subproductos son disueltos de nuevo en 50% de solución
de ácido acético e inyectados en una columna C-8
Vydac 1,0 cm D.I., 25 cm de longitud, un tamaño de partículas de 5
\mum y un tamaño de poro de 300 \ring{A} para su purificación.
Se utiliza un sistema Beckman System Gold HPLC con detector UV de
doble longitud de onda. Se programa el gradiente lineal de
acetonitrilo y se introduce en la columna para separar el producto
peptídico cíclico de las demás sustancias. El eluato se recoge con
un colector de fracciones Pharmacia y las fracciones de separación
individuales se someten a análisis HPLC, EM con
electropulverización para su identificación con el fin de garantizar
la identidad y la pureza.
Pueden prepararse diferentes compuestos
adicionales utilizando la guía del esquema anterior.
Se admite que es preferible utilizar un grupo
protector para cualquier funcionalidad reactiva tal como un
carboxilo, hidroxilo y similares. Esta es una práctica convencional
en la práctica normal del experto en la materia.
Pueden variarse las etapas indicadas para
aumentar el rendimiento del producto deseado. El experto en la
materia sabrá realizar una elección juiciosa de reactivos,
disolventes y temperaturas como factores importante para el éxito
de cualquier síntesis. La determinación de las condiciones óptimas,
etc., es una cuestión de rutina. Por tanto, el experto en la
materia puede preparar diferentes compuestos utilizando la guía de
la descripción general anterior.
Está reconocido que el experto en la materia de
química orgánica puede realizar fácilmente manipulaciones estándar
de compuestos orgánicos sin otra guía; es decir, la realización de
estas manipulaciones se encuentra dentro del ámbito y de la
práctica del experto en la materia. Estas manipulaciones incluyen,
aunque no de forma limitativa, la reducción de compuestos carbonilo
a sus correspondientes alcoholes, las oxidaciones de hidroxilos y
similares, las acilaciones, las sustituciones aromáticas tanto
electrófilas como nucleófilas, las eterificaciones, las
esterificaciones, las saponificaciones y similares. Ejemplos de
estas manipulaciones se discuten en textos convencionales tales
como Advanced Organic Chemistry (Wiley) de March, Advanced
Organic Chemistry (vol. 2) de Carey y Sundberg y otros
documentos conocidos por el experto en la materia.
El experto en la materia también se dará cuenta
fácilmente de que la forma óptima de realizar ciertas reacciones es
cuando las posibles funcionalidades reactivas en la molécula están
enmascaradas o protegidas para evitar cualquier reacción secundaria
no deseada y/o aumentar el rendimiento de la reacción. A menudo el
experto en la materia utiliza grupos protectores para obtener estos
rendimientos superiores o para evitar las reacciones no deseadas.
Estas reacciones se encuentran descritas en la bibliografía y
también se encuentran dentro del ámbito de conocimientos del
experto en la materia. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones
pueden encontrarse, p. ej., en T. Greene, Protecting Groups in
Organic Synthesis. Lógicamente, los aminoácidos con cadenas
laterales reactivas utilizados como materias primas son
preferiblemente bloqueados para evitar reacciones secundarias no
deseadas.
La actividad funcional puede ser evaluada
utilizando diferentes métodos conocidos en la técnica. Ejemplos de
estos métodos son la medición de las respuestas del segundo
mensajero, en particular AMPc, el uso de sistemas celulares
modificados que proporcionan una reacción de color cuando se
acumulan elementos del segundo mensajero tales como AMPc, p. ej.
como describen Chen y col. 1995 (Anal Biochem. 1995, 226,
349-54), Cytosensor Microphysiometer techniques
(ver Boyfield y col. 1996), o puede aplicarse el estudio de los
efectos fisiológicos causados por los compuestos de la invención
utilizando los compuestos de la invención solos o junto con péptidos
MSH- naturales o sintéticos.
Los compuestos de la presente invención
interactuarán preferentemente (es decir, selectivamente) con
MC-4 y/o MC-3 con respecto a los
demás receptores de melanocortina. La selectividad es especialmente
importante cuando los compuestos son administrados a humanos o a
otros animales con el fin de minimizar el número de efectos
adversos asociados a su administración. La selectividad
MC-3/MC-4 de un compuesto se define
en la presente memoria como la relación entre el EC_{50} del
compuesto por un receptor MC-1
("EC_{50}-MC-1") y el
EC_{50} del compuesto por el receptor MC-3
(EC_{50}-MC-3) /
MC-4
(EC_{50}-MC-4), siendo los valores
EC_{50} medidos como se ha descrito anteriormente. Las fórmulas
son las siguientes:
Selectividad
MC-3 =
[EC_{50}-MC-1] /
[EC_{50}-MC-3]
Selectividad
MC-4 =
[EC_{50}-MC-1] /
[EC_{50}-MC-4]
Un compuesto se define en la presente memoria
como que es "selectivo por el receptor MC-3"
cuando la relación "selectividad MC-3" antes
mencionada es de al menos aproximadamente 10, preferiblemente de al
menos aproximadamente 100, y más preferiblemente de al menos
aproximadamente 500.
Un compuesto se define en la presente memoria
como "selectivo por el receptor MC-4" cuando la
relación "selectividad para MC-4" antes
mencionada es de al menos aproximadamente 10, preferiblemente de al
menos aproximadamente 100, y más preferiblemente de al menos
aproximadamente 500.
Los siguientes datos muestran la actividad
agonística y la selectividad de los compuestos representativos de la
presente invención.
Los siguientes datos muestran la ausencia de
selectividad por el receptor MC-1 cuando el residuo
Tyr de los presentes compuestos es sustituido por His en la cadena
principal tetrapeptídica.
Basándose en su capacidad para agonizar o
antagonizar el receptor MC-4 y/o
MC-3, la presente invención también se refiere al
uso de los ligandos de la presente invención para fabricar
medicamentos para tratar la obesidad y otros trastornos del peso,
incluyendo la anorexia y la caquexia. Los medicamentos también
pueden ser utilizados para tratar trastornos relacionados con la
disfunción sexual y la erección del pene.
Los términos tratar y tratamiento se utilizan en
la presente memoria para indicar que, como mínimo, la administración
de un compuesto de la presente invención alivia una patología
actuando a través del receptor MC-3 o
MC-4. Por tanto, los términos incluyen: evitar que
se produzca una patología en un mamífero, especialmente cuando el
mamífero está predispuesto a adquirir la enfermedad, pero todavía no
ha sido diagnosticado con la enfermedad; evitar la progresión de la
patología y/o aliviar o invertir la patología.
Por tanto, los compuestos de la invención pueden
ser formulados en composiciones farmacéuticas para usar en el
tratamiento o profilaxis de estas condiciones. Se utilizan técnicas
de formulación farmacéutica convencionales, como las descritas en
Pharmaceutical Sciences de Remington, Mack Publishing
Company, Easton, Pa., última edición y Peptide and Protein Drug
Delivery, Marcel Dekker, NY, 1991.
Las composiciones de la invención
comprenden:
- a.
- una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la Fórmula (I); y
- b.
- un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La expresión "una cantidad segura y eficaz"
de un compuesto de la Fórmula (I) es una cantidad que es eficaz
para interactuar con el receptor MC-4 y/o
MC-3, en un animal, preferiblemente un mamífero, más
preferiblemente un ser humano, sin que se produzcan efectos
adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta
alérgica) y que presenta un relación ventaja/riesgo razonable cuando
se utiliza según la presente invención. La "cantidad segura y
eficaz" específica variará, obviamente, en función de factores
tales como la enfermedad particular que es tratada, la condición
física del paciente, la duración del tratamiento, el tipo de terapia
concomitante (si la hubiera), la forma de dosificación específica
utilizada, el excipiente utilizado, la solubilidad del compuesto de
la Fórmula (I) de la invención y la pauta posológica deseada para la
composición.
Además del compuesto de la invención, las
composiciones de la presente invención contienen uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión
"excipiente farmacéuticamente aceptable" en la presente memoria
significa uno o más ingredientes sólidos o líquidos compatibles y
adecuados para su administración a un animal, preferiblemente a un
mamífero, más preferiblemente a un ser humano. El término
"compatible", en la presente memoria, significa que los
componentes de la composición pueden ser mezclados con el compuesto
de la invención y entre sí de manera que no existan interacciones
que prácticamente podrían reducir la eficacia farmacéutica de la
composición en las condiciones de uso habituales. Los excipientes
farmacéuticamente aceptables deben, lógicamente, tener una pureza
suficientemente elevada y una toxicidad suficientemente baja como
para que resulten adecuados para su administración a un animal,
preferiblemente a un mamífero, más preferiblemente a un ser humano,
que debe ser tratado.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir
como excipientes o componentes de los mismos farmacéuticamente
aceptables son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa;
almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa
y sus derivados, tales como carboximetil celulosa de sodio, etil
celulosa de sodio y metil celulosa de sodio; polvo tragacanto;
malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos tales como ácido
esteárico y estearato de magnesio; aceites vegetales tales como
aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de
sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma;
polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y
polietilenglicol; agar; ácido algínico; agentes humectantes y
lubricantes tales como lauril sulfato de sodio; agentes colorantes;
agentes saborizantes; agentes de compresión, estabilizantes;
antioxidantes; conservantes; agua apirógena; solución isotónica
salina; y tampones tales como fosfato, citrato y acetato.
La elección de excipientes farmacéuticamente
aceptables para ser utilizados junto con el compuesto de la
invención está básicamente determinada por la manera en que el
compuesto debe ser administrado. Si el compuesto de la invención
debe ser inyectado, el excipiente farmacéuticamente aceptable
preferido es agua estéril, solución salina fisiológica, o mezclas
de los mismos, debiendo ser ajustado el pH preferiblemente a un
valor de aproximadamente 4 a 10 con un tampón farmacéutico; también
puede ser deseable utilizar un agente de suspensión compatible.
En particular, los excipientes farmacéuticamente
aceptables para la administración sistémica incluyen azúcares,
almidones, celulosas y sus derivados, malta, gelatina, talco, calcio
sulfato, lactosa, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles,
ácido algínico, fosfato, soluciones tampón de acetato y citrato,
emulsionantes, solución isotónica salina y agua apirógena. Los
excipientes preferidos para la administración parenteral incluyen
propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de
sésamo. Preferiblemente, el excipiente farmacéuticamente aceptable,
en las composiciones para administración parenteral, comprende al
menos aproximadamente 90% en peso de la composición total.
Las composiciones de la presente invención se
proporcionan preferiblemente en forma farmacéutica unitaria. En la
presente memoria, una "forma farmacéutica unitaria" es una
composición de esta invención que contiene una cantidad de un
compuesto de la Fórmula (I) que es adecuado para ser administrado a
un animal, preferiblemente a un mamífero, más preferiblemente a un
ser humano, en una dosis única, según las buenas prácticas médicas.
Estas composiciones preferiblemente contienen de aproximadamente 1
mg a aproximadamente 750 mg, más preferiblemente de aproximadamente
3 mg a aproximadamente 500 mg, aún más preferiblemente de
aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg, de un compuesto de la
Fórmula (I).
Las composiciones de esta invención pueden tener
cualquier forma que sea adecuada (por ejemplo) para administración
oral, rectal, tópica, nasal, ocular, transdérmica, pulmonar o
parenteral. Se pueden usar diferentes excipientes farmacéuticamente
aceptables bien conocidos en la técnica dependiendo de la vía de
administración concreta deseada. Estos incluyen cargas, diluyentes,
hidrótropos, tensioactivos y sustancias encapsulantes sólidas o
líquidas. Pueden incluirse productos farmacéuticamente activos
opcionales que prácticamente no interfieran con la actividad
inhibidora del compuesto de la fórmula (I). La cantidad de
excipiente utilizado con el compuesto de la Fórmula (I) es
suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para
la administración por dosis unitaria del compuesto. En las
siguientes referencias se describen técnicas y composiciones para
hacer formas de dosificación útiles en los métodos de esta
invención: Modern Pharmaceutics, caps. 9 y 10 (Banker &
Rhodes editores, 1979); Lieberman y col., Pharmaceutical Dosage
Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to
Pharmaceutical Dosage Forms 2ª ed. (1976).
Pueden utilizarse diferentes formas
farmacéuticas orales, incluidas formas sólidas tales como
comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos a granel. Estas formas
orales comprenden una cantidad segura y eficaz, normalmente de al
menos aproximadamente un 5% y preferiblemente de aproximadamente un
25% a aproximadamente un 50%, del compuesto de la fórmula (I). Los
comprimidos pueden tratarse mediante compresión, trituración,
recubrimiento entérico, recubrimiento de azúcar, recubrimiento
pelicular o mediante compresión múltiple, y pueden contener
aglutinantes, lubricantes, diluyentes, disgregantes, colorantes,
aromatizantes, fluidificantes y agente fusionantes adecuados. Las
formas farmacéuticas líquidas orales incluyen soluciones acuosas,
emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones
reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones
efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes,
que contienen disolventes, conservantes, emulsionantes, agentes
suspensores, diluyentes, edulcorantes, agentes fusionantes, agentes
colorantes y agentes aromatizantes adecuados.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables
adecuados para preparar formas farmacéuticas unitarias para
administración oral son bien conocidos en la técnica. Las pastillas
de forma típica comprenden adyuvantes farmacéuticamente compatibles
convencionales como diluyentes inertes tales como carbonato de
calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa;
aglutinantes tales como almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y
sacarosa; disgregantes tales como almidón, ácido algínico y
croscarmelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido
esteárico y talco. Pueden utilizarse agentes deslizantes tales como
dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la
mezcla en polvo. Pueden añadirse agentes colorantes, tales como los
colorantes FD&C, para mejorar el aspecto. Los edulcorantes y
los agentes aromatizantes, tales como el aspartamo, la sacarina, el
mentol, la hierbabuena y los aromas de fruta son adyuvantes útiles
para comprimidos masticables. Las cápsulas comprenden de forma
típica uno o más de los diluyentes sólidos descritos anteriormente.
La selección de los componentes de excipiente depende de
consideraciones secundarias, tales como sabor, coste y estabilidad
durante el almacenamiento, que no son críticos para los fines de la
presente invención y puede ser fácilmente realizada por un experto
en la materia.
Las composiciones orales también incluyen
soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los
excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la
preparación de estas composiciones son bien conocidos en la
técnica. Los componentes típicos de excipientes para jarabes,
elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol,
propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua.
Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen
metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, Avicel®
RC-591, tragacanto y alginato de sodio; los agentes
humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los
conservantes típicos incluyen metilparabeno, propilparabeno y
benzoato de sodio. Las composiciones líquidas orales también pueden
contener uno o más componentes tales como los edulcorantes, agente
aromatizantes y colorante descritos anteriormente.
Estas composiciones también pueden recubrirse
mediante métodos convencionales, de forma típica con recubrimientos
dependientes del pH o del tiempo, de forma que el compuesto de la
invención es liberado en el tracto gastrointestinal cerca de la
aplicación tópica deseada o en veces sucesivas para extender a lo
largo del tiempo la acción deseada. Estas formas de dosificación de
forma típica incluyen, aunque no de forma limitativa, uno o más de
acetato-ftalato de celulosa,
ftalato-poli(acetato de vinilo), ftalato de
hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos Eudragit®,
ceras y goma laca.
Dado que los compuestos de la presente invención
son de tipo peptídico, un modo de administración preferido es el
parenteral (más preferiblemente la inyección intravenosa) o la
administración nasal, en forma de dosis unitaria. Las formas de
dosis unitaria preferidas incluyen suspensiones y soluciones que
comprende una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la
Fórmula I. Cuando la forma de dosis unitaria se administra por vía
parenteral, con máxima preferencia comprenderá de aproximadamente 3
mg a aproximadamente 300 mg de compuesto de la Fórmula (I).
Las composiciones de la presente invención
también pueden incluir otros principios activos.
Otras composiciones útiles para conseguir una
administración sistémica de los compuestos de la presente invención
incluyen formas farmacéuticas sublinguales, bucales y nasales. Estas
composiciones comprenden de forma típica una o más sustancias de
carga solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y
aglutinantes tales como goma arábiga, celulosa microcristalina,
carboximetilcelulosa y hidroxipropil metilcelulosa. También pueden
incluirse los agentes deslizantes, lubricantes, edulcorantes,
colorantes, antioxidantes y aromatizantes descritos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha indicado, las composiciones de esta
invención pueden ser administradas por vía tópica o sistémica. La
aplicación sistémica incluye cualquier método para introducir un
compuesto de la Fórmula (I) en los tejidos del cuerpo, p. ej.,
administración intra-articular, intratecal,
epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa,
intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal, nasal, pulmonar, y
oral. Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención son
preferiblemente administrados sistémicamente, más preferiblemente
por vía parenteral y con máxima preferencia mediante inyección
intravenosa.
La dosificación específica del compuesto que
debe administrarse y la duración del tratamiento y también si el
tratamiento es tópico o sistémico son factores que están
interrelacionados. La dosificación y el régimen de tratamiento
también dependerán de estos factores al igual que el compuesto
específico de la fórmula (I) utilizado, la indicación del
tratamiento, la capacidad del compuesto de la fórmula (I) para
alcanzar las concentraciones inhibitorias mínimas en el sitio de la
metaloproteasa que se desea inhibir, las características personales
del sujeto (tales como el peso), el cumplimiento con el régimen de
tratamiento y la presencia y gravedad de cualquier efecto adverso
del tratamiento.
De forma típica, a un adulto humano (con un peso
aproximado de 70 kilogramos), se le administran al día de
aproximadamente 0,003 mg a aproximadamente 300 mg, más
preferiblemente de aproximadamente 0,03 mg a aproximadamente 100
mg, del compuesto de la Fórmula (I) en caso de administración
sistémica. Se sobreentiende que estos intervalos de dosis se
indican únicamente a título ilustrativo y que la administración
diaria puede ajustarse en función de los factores anteriores.
Como es conocido y practicado en la técnica,
todas las formulaciones para administración parenteral deben ser
estériles. En el caso de los mamíferos, especialmente en los humanos
(con un peso vivo aproximado de 70 kilogramos) se prefieren dosis
individuales de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100
mg.
Un método de administración sistémica preferido
es el intravenoso. Se prefieren las dosis individuales de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg, cuando se utiliza
este modo de administración.
En lo anteriormente expuesto, lógicamente, los
compuestos de la invención pueden ser administrados solos o como
mezclas y las composiciones pueden incluir también otras sustancias
activas o excipientes según resulte adecuado para la indicación.
El compuesto de la invención puede ser
suministrado al sitio preferido del cuerpo utilizando un sistema de
suministro de medicamentos adecuado. Los sistemas de suministro de
medicamentos son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, una
técnica de suministro de medicamentos útil para el compuesto de la
presente invención es la conjugación del compuesto a una molécula
activa capaz de ser transportada a través de una barrera biológica
(ver p. ej. Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Research, vol. 12,
págs. 1395-1406 [1995]). Un ejemplo específico es
el acoplamiento del compuesto de la invención a fragmentos de
insulina para conseguir su transporte a través de la barrera
sangre-cerebro (Fukuta, M. y col. Pharmaceutical
Res., vol. 11, págs. 1681-1688 [1994]). Para
una revisión general de tecnologías para una administración
medicamentosa adecuada para los compuestos de la invención véase
Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Res., vol. 12, págs.
1395-1406 (1995) y Pardridge, WM, Pharmacol.
Toxicol., vol. 71, págs. 3-10 (1992).
\vskip1.000000\baselineskip
En los siguientes ejemplos se describirá la
invención con mayor detalle haciendo referencia a una serie de
realizaciones preferidas que sólo se presentan a título ilustrativo
y no deberían ser consideradas como limitativas en cualquier manera
de la invención.
En los ejemplos se utilizan las siguientes
abreviaturas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Basado en la tasa de sustitución de 0,55 mmol/g
para la resina Rink amida, se pesan 0,182 g de la resina para una
síntesis a escala de 0,1 mmol. Se comprueba el rendimiento del
sintetizador de péptidos PE-ABD 433 antes del ciclo
con diferentes ensayos de flujo para garantizar un aporte exacto de
reactivo. Aminoácidos Fmoc: Asp-OtBu,
Tyr-OtBu, Arg-Pbf,
Trp-Boc, Lys-Boc y Gly se adquieren
en el mercado en cartuchos de 1 mmol. Fmoc-ala (311
mg, 1 mmol) y Fmoc-phe (387 mg, 1 mmol) se miden y
se añaden a los cartuchos de síntesis. La solución de anhídrido
acético recién preparada se carga en el instrumento en la posición
de 4 frascos. Otros reactivos y disolventes de síntesis son
adquiridos en el mercado y cargados en el instrumento según las
instrucciones del instrumento. Para sintetizar este péptido se
utiliza un programa químico denominado NAc-0,1 mmol
MonPrePk. La desprotección de Fmoc es monitorizada y controlada
midiendo la conductividad con criterios fijados a una conductividad
del 5% o inferior con respecto al ciclo de desprotección anterior.
El rendimiento general de la síntesis para esta serie de péptidos
(lineales) es superior al 90%, determinado mediante análisis
HPLC.
La resina se seca al aire y se transfiere a un
vial de vidrio y se añade un reactivo de escisión recién preparado
(2 ml). La reacción de desprotección se realiza durante 2 horas a
temperatura ambiente manteniendo una agitación constante. El
sobrenadante es después separado de la resina por filtración. La
resina es lavada de forma secuencial con TFA (2x2 ml) y agua
bidestilada. Las soluciones de lavado combinadas son extraídas con
éter (3x20 ml). La capa superior (éter) es desechada después de
cada extracción. La solución peptídica es liofilizada durante la
noche. La identidad del péptido lineal se determina mediante MS y
HPLC. Se calcula el peso molecular esperado del péptido. El perfil
del análisis HPLC indica que la pureza del péptido es superior al
90%.
El polvo del péptido se disuelve en DMF (15 ml)
y se agrega K_{2}HPO_{4} (60 mg). La mezcla de reacción se
enfría en hielo seco, se trata con DPPA (70 \mul) agitado durante
20 min y se calienta hasta 4ºC. Después de 2 horas se agrega otra
parte igual de DPPA. La reacción de ciclización total se prolonga
durante 24 horas. A continuación se retira el DMF mediante vacío.
El péptido cíclico se vuelve a disolver en 50% de ácido acético y
se purifica mediante HPLC en fase inversa C8 utilizando un gradiente
lineal de 0-70% de disolvente B con disolvente A en
70 minutos a un caudal de 3 ml/min. La composición de los
disolventes A y B es la siguiente: A: 0,1% de TFA, 2% de
acetonitrilo en agua; B: 0,1% de TFA en 95% de acetonitrilo. Las
fracciones se recogen cada 0,5 min. Alícuotas de cada fracción son
analizadas mediante MS y análisis RP-HPLC. Las
fracciones que contienen un único pico a 220 nm de absorbencia UV
con una unidad de masa esperada para el péptido ciclizado
([M+H]^{+}: 1066,2) son mezcladas y liofilizadas. La pureza
final (95%) del péptido se determina mediante análisis
RP-HPLC de las fracciones combinadas.
Los péptidos cíclicos indicados a continuación
son fácilmente sintetizados con el mismo protocolo que el del
Ejemplo 1 pero con las modificaciones señaladas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que no se
utiliza Fmoc-D-Ala.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza
Fmoc-D-Tyr-OtBu en
lugar de
Fmoc-L-Tyr-OtBu.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utilizan
Fmoc-L-Glu-OtBu y
Fmoc-L-Orn-Boc en
lugar de Fmoc-Asp-OtBu y
Fmoc-Lys-Boc, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza
Fmoc-L-Glu-OtBu en
lugar de
Fmoc-L-Asp-OtBu.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza
Fmoc-D-Tyr-OtBu en
lugar de Fmoc-D-Phe.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza Fmoc-D-Phe(pCl) en
lugar de Fmoc-D-Phe.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utilizan tres aminoácidos adicionales
(Fmoc-L-Ser-OtBu,
Fmoc-L-Tyr-OtBu y
Fmoc-L-Ser-OtBu) en
el terminal-N del péptido del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza
Fmoc-L-Glu-OtBu en
lugar de
Fmoc-L-Asp-OtBu y no
se utiliza Fmoc-D-Ala.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza Fmoc-D-Nal en lugar de
Fmoc-D-Phe y no se utiliza
Fmoc-L-Gly.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que no se
utiliza Fmoc-L-Gly.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utilizan tres aminoácidos adicionales
(Fmoc-L-Gly,
Fmoc-L-Gly y
Fmoc-L-Gly) en el
terminal-N del péptido del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza Fmoc-D-Nal en lugar de
Fmoc-D-Phe y no se utiliza
Fmoc-D-Ala.
Los péptidos lineales descritos en los Ejemplos
14-17 siguientes se sintetizan según el mismo
protocolo que el del Ejemplo 1 pero sin las etapas de
ciclización.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que no se
utiliza Fmoc-L-Gly.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza
Fmoc-L-Glu-OtBu en
lugar de
Fmoc-L-Asp-OtBu.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto es el mismo que el del Ejemplo 1
sin ciclización.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza
Fmoc-L-Orn-Boc en
lugar de Fmoc-Lys-Boc.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1. Se utilizaron los
siguientes aminoácidos protegidos Fmoc: Y, f, R, W,
5-Ave; no se utilizaron los aminoácidos protegidos
Fmoc D, a, G, K.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1. Se utilizaron los
siguientes aminoácidos protegidos Fmoc: Y, f, R, W,
5-Ave; no se utilizaron los aminoácidos protegidos
Fmoc D, a, G, K.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1. Se utilizaron los
siguientes aminoácidos protegidos Fmoc: Y, f, R, W,
6-Ahx. No se utilizaron los aminoácidos protegidos
Fmoc D, a, G, K.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza
Fmoc-L-Orn-Boc en
lugar de Fmoc-Lys-Boc y no se
utiliza Fmoc-D-Ala.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza Fmoc- homoArg-(Pmc) en lugar de
Fmoc-L-Arg-Pbf y no
se utiliza Fmoc-D-Ala.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que no se
utilizan Fmoc-D-Ala,
Fmoc-Asp-OtBu,
Fmoc-Lys-Boc y se utilizan dos
aminoácidos adicionales (Fmoc-Gly,
Fmoc-Gly) en el terminal-N y el
terminal-C del péptido, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza
Fmoc-L-His-Trt en
lugar de
Fmoc-L-Arg-Pbf y no
se utiliza Fmoc-D-Ala.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza Fmoc-D-Nal en lugar de
Fmoc-L-Trp y no se utiliza
Fmoc-D-Ala.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1 salvo que se
utiliza Fmoc-L-Nle en lugar de
Fmoc-D-Ala.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza
Fmoc-L-His-Trt en
lugar de
Fmoc-L-Tyr-OtBu.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza
Fmoc-L-homoTyr-OtBu
en lugar de
Fmoc-L-Tyr-OtBu.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza Fmoc-L-Phe en lugar de
Fmoc-L-Tyr-OtBu.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza Fmoc-Nle en lugar de
Fmoc-D-Ala, se utiliza
Fmoc-His-Trt en lugar de
Fmoc-L-Tyr-OtBu y no
se utiliza Fmoc-L-Gly.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se
utiliza
Fmoc-L-Orn-Boc en
lugar de
Fmoc-L-Lys-Boc.
Muchos compuestos de esta invención, incluidos
aquellos descritos en los ejemplos específicos anteriores, pueden
ser realizados sobre un soporte sólido con la ayuda de un
sintetizador de péptidos automático tal como PE-ABD
433. Sin embargo, otras estructuras pueden requerir una metodología
que no puede ser fácilmente realizada por el sintetizador. Para los
últimos productos resulta más apropiada la síntesis de fase de
solución. El ejemplo de síntesis descrito a continuación muestra la
aplicación de la síntesis automática soportada por sólido y la
preparación en solución.
\vskip1.000000\baselineskip
(a). Etapa
1
Una mezcla de dipéptido (1) (0,233 g, 0,5 mmol),
L-triptófano metil éster (2) (0,127 g, 0,5 mmol),
HOBt (0,135 g, 1,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,17
ml, 1,5 mmol) en dimetilformamida (1 ml) se trata con EDCI (0,115 g,
0,6 mmol) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. El
tratamiento de la mezcla de reacción con agua (30 ml) produce la
precipitación de un producto bruto que se separa decantando el
líquido. El producto bruto se mezcla de nuevo con agua, se filtra,
se lava con agua y se purifica en una columna de sílice con una
solución 20:1 de diclorometano:metanol como eluyente. El rendimiento
del tripéptido (3) es de 0,26 g.
\vskip1.000000\baselineskip
(b). Etapa
2
El tripéptido (3) (0,26 g) es tratado con 25%
(v/v) de solución de ácido trifluoroacético en diclorometano (2 ml)
durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluye con 1,2-dicloroetano (10 ml), se trata con
ácido p-toluenosulfónico hidratado (95 mg, 0,5 mmol)
y se evapora a presión reducida para obtener 0,34 g del producto
(4).
\vskip1.000000\baselineskip
(c). Etapa
3
Un procedimiento análogo al aplicado para
preparar (3) se aplica para la reacción de (4) (0,344 g 0,46 mmol)
con (5) (0,262 g, 0,46 mmol). El producto bruto se purifica en una
columna de sílice utilizando una solución 9:1 de acetato de
etilo:metanol como eluyente para obtener 0,21 g de (6).
\vskip1.000000\baselineskip
(d). Etapa
4
El tetrapéptido (6) (0,233 g, 0,21 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml) se agita con NaOH 1 N (0,5 ml) a temperatura
ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se acidifica con HCl 1
N a pH 2 y se fracciona entre agua y acetato de etilo. La capa
acuosa se extrae repetidamente con acetato de etilo recién
preparado, los extractos orgánicos combinados se lavan con HCl 0,1
N, se secan con sulfato de magnesio anhidro y se filtran. La
concentración a presión reducida produjo 0,226 g del producto
(7).
El residuo bruto de (7) se agita con una
solución al 25% (v/v) de ácido trifluoroacético en diclorometano (2
ml) durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluye con 1,2-dicloroetano (10 ml) y se evapora a
presión reducida. El residuo se purifica en una columna C4 de HPLC
en fase inversa utilizando un gradiente lineal de 0,1% de ácido
trifluoroacético acuoso y acetonitrilo para obtener 0,155 g de
(8).
\newpage
(e). Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tetrapéptido (8) (100 mg, 0,1 mmol), HATU (46
mg, 0,12 mmol) y HOAt (14 mg, 0,1 mmol) se vierten en un matraz
seco en atmósfera de argón. Se agrega dimetilformamida (100 ml) y el
matraz se enfría a aproximadamente 0ºC en un baño de hielo. Se
agrega DIPEA (0,053 ml, 0,3 mmol) y la mezcla de reacción se agita
en el baño de hielo durante 3 h. Tras la evaporación del disolvente
a presión reducida se separa el material bruto en una columna de
sílice utilizando una solución 15:1 de diclorometano:metanol como
eluyente para obtener 90 mg del producto macrocíclico (9).
\vskip1.000000\baselineskip
(f). Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto macrocíclico (9) (0,09 g) es
hidrogenado en etanol (20 ml) con 20% de Pd(OH)_{2}
a 0,31 MPa (45 psi) durante 48 h. Se retira el catalizador por
filtración a través de celita. Tras la evaporación del filtrado, el
producto bruto es purificado en HPLC utilizando una columna C4 en
fase inversa y un gradiente lineal de 0,1% de ácido
trifluoroacético acuoso y acetonitrilo para obtener el producto
final
N-{3-[9-bencil-12-(4-hidroxi-bencil)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2,5,8,11,14-pentaoxo-1,4,7,10,13pentaaza-ciclopentacos-6-il]-propil}-guanidina
(10).
\newpage
(a) Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega una solución de
Boc-Ser-OH (1, 2,05 g, 10 mmol) en
DMF (30 ml) a una suspensión agitada de hidruro sódico (60% en peso
en aceite mineral, 880 mg, 22 mmol) en DMF (30 ml) a 0ºC. Una vez
que ha cesado la evolución del gas de hidrógeno se agrega bromuro
de alilo (0,95 ml, 11 mmol) a la solución color leche. La mezcla
resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 h para obtener
una solución transparente. Se retira el disolvente in vacuo,
se agrega agua (50 ml) y la solución acuosa se extrae con éter (2 x
20 ml). La solución acuosa es después acidificada a pH 3,0 con HCl
1,0 N y extraída con acetato de etilo (5 x 20 ml). Los
extractos combinados de acetato de etilo se lavan con agua (20 ml),
salmuera (20 ml), se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentran para obtener
Boc-Ser(alil)-OH bruto (1,96
g) como un aceite amarillo claro. Se trata una solución de este
aceite en éter (30 ml) con diciclohexilamina (1,594 ml, 8,0 mmol),
se retira el disolvente y se tritura el residuo con una mezcla 1:9
de acetato de etilo:hexano para obtener 2 (2,26 g) como un sólido
incoloro. Se aísla una cantidad adicional de 2 (0,58 g) de la
solución de trituración también como un sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una mezcla de dipéptido (3, 1,382 g,
2,5 mmol), sal
Boc-Ser(alil)-OH \cdot DCA
(2, 1,067 g, 2,5 mmol), HOBt (0,338 g, 2,5 mmol) y
Nmetilmorfolina (0,6 ml, 5,5 mmol) en DMF (40 ml) con EDCI
(0,527 g, 2,75 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 16
h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (300 ml) y
se lava sucesivamente con agua (50 ml), 5% de ácido cítrico acuoso
(2 x 25 ml), 5% de bicarbonato de sodio acuoso (2 x 25 ml) y
salmuera (25 ml). La solución de acetato de etilo se seca sobre una
combinación de sulfatos de sodio y magnesio anhidros y se concentra
para obtener 4 (1,519 g) como un jarabe incoloro.
\newpage
(c) Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega ácido trifluoroacético (6,0 ml) a
temperatura ambiente a una mezcla bien agitada de
Boc-Ser(alil)-D-Phe-Arg(NO_{2})-OMe
(4, 1,519 g, 2,5 mmol), diclorometano (30 ml) y agua (0,6 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se agrega
ácido p-toluenosulfónico hidratado (0,380 g, 2,00 mmol) y los
ingredientes volátiles son retirados in vacuo. La
trituración del residuo con éter (50 ml) proporcionó 5 (1,46 g) como
un sólido blanquecino.
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Etapa
4
Se trata una mezcla de tripéptido (5, 1,46 g,
2,15 mmol), ácido benzoico (0,263 g, 2,15 mmol), HOBt (0,291 g,
2,15 mmol) y N-metilmorfolina (0,52 ml, 4,7 mmol) en DMF (22
ml) con EDCI (0,454 g, 2,37 mmol) y se agita a temperatura ambiente
durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo
(220 ml) y se lava sucesivamente con agua (50 ml), HCl 1 N
(2 x 25 ml), bicarbonato de sodio acuoso 1 N (2 x 25 ml) y
salmuera (25 ml). La solución de acetato de etilo se seca sobre una
combinación de sulfatos de sodio y magnesio anhidros y se concentra
para obtener 6 (1,10 g) como un sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
(e) Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega hidróxido sódico acuoso (1,0 N, 3,0
ml, 3,0 mmol) a una solución bien agitada del éster del
benzoil-tripéptido (6, 1,10 g, 1,80 mmol) en
metanol (18 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se
agita a temperatura ambiente durante 2,5 h y los ingredientes
volátiles se retiran mediante evaporación giratoria. El residuo se
disuelve en agua (20 ml), la solución se acidifica a pH 3 con HCl 1
N (3,2-3,5 ml) y la solución se extrae con
acetato de etilo (1 x 70 ml, 2 x 25 ml). Los extractos combinados de
acetato de etilo se secan sobre sulfato sódico anhidro y se
concentran in vacuo. La trituración del residuo con éter
produce 7 (0,884 g) como un sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
(f) Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega N-metilmorfolina (0,33 ml, 3,0
mmol) gota a gota a una mezcla bien agitada de sal
Boc-Ser(alil)-OH \cdot DCA
(2, 1,067 g, 2,5 mmol), 1-naftilamina (8, 0,358 g,
2,5 mmol), HOBt (0,338 g, 2,5 mmol) y EDCI (0,527 g, 2,75 mmol) en
DMF (28 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se agita a 0ºC durante 0,5 h
y después a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de
reacción es después diluida con acetato de etilo (200 ml) y lavada
sucesivamente con agua (50 ml), HCl 1 N (2 x 25 ml),
bicarbonato de sodio acuoso 1 N (2 x 25 ml) y salmuera (20
ml). La solución de acetato de etilo se seca sobre sulfato sódico
anhidro y se concentra hasta obtener un aceite marrón que en el
análisis HPLC/MS consiste en una mezcla de 8 y 9. Este producto
bruto es purificado en una columna C4 de HPLC en fase inversa
utilizando un gradiente lineal de 0,1% de ácido trifluoroacético
acuoso y acetonitrilo para obtener 0,26 g de 9.
\vskip1.000000\baselineskip
(g) Etapa
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega ácido trifluoroacético (1,0 ml) a
temperatura ambiente a una mezcla bien agitada de
Boc-Ser(alil)-1-naftamida
(9, 0,26 g, 0,702 mmol), diclorometano (5,0 ml) y agua (0,1 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 88 h, se agrega
ácido p-toluenosulfónico hidratado (0,133 g, 0,7 mmol) y se
retiran los ingredientes volátiles in vacuo. La trituración
del residuo con éter/hexano (1:1, 25 ml) proporcionó 10 (0,311 g)
como un sólido marrón.
\newpage
(h) Etapa
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega N-metilmorfolina (0,18 ml, 1,61
mmol) gota a gota a una mezcla bien agitada del ácido del
benzoil-tripéptido (7, 0,436 g, 0,73 mmol), la sal
p-TSA de
H-Ser(alil)-1-naftamida
(10, 0,322 g, 0,73 mmol), HOBt (0,099 g, 0,73 mmol) y EDCI (0,154
g, 0,803 mmol) en DMF (6 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se agita a
0ºC durante 0,5 h y después a temperatura ambiente durante 16 h. La
mezcla de reacción es después diluida con acetato de etilo (100 ml)
y lavada sucesivamente con agua (15 ml), HCl 1 N (2 x 10 ml),
agua (15 ml), bicarbonato de sodio acuoso 1 N (2 x 10 ml) y
salmuera (2 x 10 ml). La solución de acetato de etilo se seca sobre
una combinación de sulfatos de sodio y magnesio anhidros, se
concentra al vacío y después el residuo se tritura con éter (50 ml)
para obtener 11 (0,531 g) como un sólido de color marrón claro.
\vskip1.000000\baselineskip
(i) Etapa
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución desgasificada de catalizador de
Grubb (12, 0,0504 g, 0,061 mmol) en cloroformo (5,0 ml) se agrega a
una solución bien agitada y desgasificada del dieno (11, 0,260 g,
0,306 mmol) en cloroformo (20 ml) a temperatura ambiente. La
solución púrpura resultante se agita a temperatura ambiente bajo
argón durante 22 h. Se agrega más catalizador (0,0504 g) en
cloroformo (5,0 ml), se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 5 h y se añade de nuevo más catalizador (0,0504 g) en
cloroformo (5,0 ml). Tras agitar durante 60 h a temperatura
ambiente, se agrega trietilamina (3,0 ml) y la solución se concentra
mediante evaporación giratoria. El residuo es cromatografiado sobre
gel de sílice utilizando acetato de etilo y acetato de etilo/metanol
1:9 como eluyentes para obtener un producto bruto (0,125 g) que es
purificado adicionalmente en una columna C4 de HPLC en fase inversa
utilizando un gradiente lineal de 0,1% de ácido trifluoracético
acuoso y acetonitrilo para obtener 13 (8 mg) como una mezcla 1:1 de
isómeros E y Z.
\newpage
(j) Etapa
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del macrociclo (13, 8 mg, 0,097
mmol) en metanol (10 ml) se trata con 10% de paladio sobre sulfato
de bario (sin reducir, 1 mg) y se agita en atmósfera de hidrógeno
(0,28 MPa [40 psi]) durante 48 h. El catalizador es retirado por
filtración a través de celita y el disolvente es retirado in
vacuo para obtener 14 como un vidrio incoloro. El tratamiento
de este vidrio en metanol con ácido trifluoroacético seguido de la
retirada de los ingredientes volátiles y la liofilización del
residuo de una mezcla al 5% de acetonitrilo/agua produce la sal TFA
de 14 (8 mg) como un polvo blanquecino.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mujer obesa que pesa 130 kg es tratada con
este método para perder peso. En particular, una vez al día durante
un período de 6 meses se le administra a la mujer, mediante
inyección intravenosa, 15 ml de una solución acuosa que
comprende:
Al final del período de tratamiento la paciente
presenta una pérdida de peso medible.
Claims (14)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. Un análogo peptídico cíclico que tiene una estructura según la Fórmula (I):35 que se caracteriza porque- (A)
- cada uno de m, n, y q se selecciona, independientemente entre sí, de 0 a 4 y p es de 0 a 5;
- (B)
- X, que representa los cuatro sustituyentes en el anillo fenilo que no sean E y -(CH_{2})-_{m}, se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno; halo; OR^{8}; -SR^{8}; -NR^{8}R^{8'}; -N(R^{8})SO_{2}R^{8''}; -SO_{2}R^{8''}; -SO_{2}-NR^{8}R^{8'}; alquilo; alqueno; alquino; ciano; nitro; CF_{3}; arilo; heteroarilo; cicloalquilo; heterocicloalquilo; y -(CH_{2})_{r}-PO_{2}HR^{14} donde r es de 0 a 10 y R^{14} se selecciona de -OH, hidrógeno y alquilo; donde cada R^{8} y R^{8'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo y R^{8''} se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o dos restos X pueden juntos formar un anillo condensado con el anillo fenilo mostrado;
- (C)
- E se selecciona de hidrógeno; halo; -OR^{13}; -SR^{13}; -NR^{13}R^{13'}; -N(R^{13})SO_{2}R^{13''}; -SO_{2}R^{13''}; -SO_{2}-NR^{13}R^{13'}; -(CH_{2})_{r}-PO_{2}HR^{15} donde r es de 0 a 10 y R^{15} se selecciona de -OH, hidrógeno y alquilo; alquilo; alqueno; alquino; ciano; nitro; CF_{3}; arilo; heteroarilo; cicloalquilo y heterocicloalquilo; siempre que cuando cada X sea hidrógeno, E no sea hidrógeno; donde cada R^{13} y R^{13'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo y R^{13''} se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
- (D)
- Z es uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de hidrógeno, hidroxi, halo, tiol, -OR^{9}, -SR^{9}, -NR^{9}R^{9'}, alquilo, acilo, alqueno, alquino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; donde cada R^{9} y R^{9'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o algunos restos Z pueden formar un anillo condensado con el anillo fenilo mostrado;
- (E)
- D se selecciona de -N(R^{2})C(=NR^{3})NR^{4}R^{5},un anillo imidazol opcionalmente sustituido, y -NR^{4}R^{5}, caracterizado porque
- (1)
- R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R^{2} y R^{3}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o R^{2} y R^{4}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o R^{3} y R^{4}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; y
- (2)
- R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R^{4} y R^{5}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo;
- (F)
- cada R^{1} y R^{1'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo; o dos restos R^{1}, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, se unen para formar un cicloalquilo o anillo arilo; o un R^{1} y R^{2} (si está presente), junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o un R^{1} y R^{3} (si está presente), junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o un R^{1} y R^{4} (si está presente), junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo;
- (G)
- G se selecciona de un anillo arilo bicíclico opcionalmente sustituido y un anillo heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido;
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (H)
- cada R^{11} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; o un resto R^{11} puede unirse con un resto R adyacente para formar un anillo;
- (I)
- W se selecciona de enlace covalente, -CH_{2}- y -C(=O)-;
- (J)
- M' se selecciona de enlace covalente, -N- y -CH-; y
- (K)
- B es un resto puente opcionalmente sustituido que une M' y W para formar un anillo y comprende un enlace covalente o un enlace iónico, caracterizado porque cuando el resto puente comprende un enlace iónico no está sustituido o está sustituido con no más de 3 residuos de aminoácidos;
siempre que cuando el compuesto comprende menos de 25 átomos de anillo, el anillo fenilo sustituido con Z tiene la configuración D ("D-Phe" o "f") y además siempre que cuando B comprende dos o más residuos Cys que forman uno o más enlaces disulfuro, dicho(s) enlace(s) disulfuro no es necesario para la existencia del análogo peptídico cíclico de la Fórmula (I). - 2. El análogo de la reivindicación 1, caracterizado porque D es -N(R^{2})C(=NR^{3})NR^{4}R^{5}.
- 3. El análogo de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno y alquilo.
- 4. El análogo de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque G se selecciona de naftileno opcionalmente sustituido e indol opcionalmente sustituido.
- 5. El análogo de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque cada X se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8'}, alquilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo (preferiblemente X se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8'}, alquilo, ciano y nitro); y Z se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{9}, -NR^{9}R^{9'}, alquilo, ciano y nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo (preferiblemente hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{9}, -NR^{9}R^{9'}, alquilo, ciano y nitro).
- 6. El análogo de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque cada R^{1} y R^{1'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno y alquilo.
- 7. El análogo de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque cada R^{11} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno y alquilo; y cada R se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo.
- 8. El análogo de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque B comprende sólo enlaces covalentes, preferiblemente B comprende de 25 a 27 átomos de anillo.
- 9. El análogo de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque B comprende tres aminoácidos que se caracterizan porque se forma una amida intramolecular a través del acoplamiento químico de un grupo amino de cadena lateral de uno de los aminoácidos y un grupo carboxilo de cadena lateral de un segundo aminoácido.
- 10. El análogo de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque B comprende un enlace iónico, preferiblemente B comprende de 26 a 29 átomos de anillo.
- 11. Un análogo peptídico cíclico que tiene una estructura según la Fórmula (A):
36 que se caracteriza porque- (A)
- X, que representa los cuatro sustituyentes en el anillo fenilo que no sean -OH y -CH_{2}-, se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno; halo; OR^{8}; -SR^{8}; -NR^{8}R^{8'}; -N(R^{8})SO_{2}R^{8''}; -SO_{2}R^{8''}; -SO_{2}-NR^{8}R^{8'}; -(CH_{2})_{r}-PO_{2}HR^{14} donde r es de 0 a 10 y R^{14} se selecciona de -OH, hidrógeno y alquilo; alquilo; alqueno; alquino; ciano; nitro; CF_{3}; arilo; heteroarilo; cicloalquilo y heterocicloalquilo; donde cada R^{8} y R^{8'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo y R^{8''} se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o dos restos X pueden juntos formar un anillo condensado con el anillo fenilo mostrado;
- (B)
- Z es uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de hidrógeno, hidroxi, halo, tiol, -OR^{9}, -SR^{9}, -NR^{9}R^{9'}, alquilo, acilo, alqueno, alquino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; donde cada R^{9} y R^{9'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o algunos restos Z pueden formar un anillo condensado con el anillo fenilo mostrado;
- (C)
- Q es uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de hidrógeno, hidroxi, halo, tiol, -OR^{10}, -SR^{10}, -NR^{10}R^{10'}, alquilo, alqueno, alquino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; donde cada R^{10} y R^{10'} se selecciona, independientemente entre sí, de alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o dos restos Q pueden formar un anillo condensado con el anillo fenilo mostrado;
- (D)
- Y se selecciona de -NR^{7}-, -CR^{7'}R^{7'}, -CR^{7'}=CR^{7'}, -CR^{7'}=N- y -N=CR^{7'}-, caracterizado porque R^{7} y R^{7'} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo, o R^{7} o R^{7'} es un enlace covalente que une Y con el resto R^{6} o -CH_{2}- mostrado en la Fórmula (A);
- (E)
- R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R^{2} y R^{3}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o R^{2} y R^{4}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o R^{3} y R^{4}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo;
- (F)
- cada R^{1} y R^{1'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo; o dos restos R^{1}, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, se unen para formar un cicloalquilo o anillo arilo; o un R^{1} y R^{2}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o un R^{1} y R^{3}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o un R^{1} y R^{4}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo;
- (F)
- R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R^{4} y R^{5}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo;
- (G)
- R^{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, halógeno y SO_{x}R^{12} donde x es 0, 1 ó 2 y R^{12} es arilo;
- (H)
- cada R^{11} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; o un resto R^{11} puede unirse con un resto R adyacente para formar un anillo;
- (I)
- W se selecciona de enlace covalente, -CH_{2}- y -C(=O)-;
- (J)
- M' se selecciona de enlace covalente, -N- y -CH-; y
- (K)
- B es un resto puente opcionalmente sustituido que une los aminoácidos Tyr y Trp mostrados en la Fórmula (I) para formar un anillo, caracterizado porque dicho resto puente comprende un enlace covalente o un enlace iónico, caracterizado porque además cuando el resto puente comprende un enlace iónico, no está sustituido o está sustituido con no más de 3 residuos de aminoácidos;
siempre que cuando el compuesto comprende menos de 25 átomos de anillo, después el anillo fenilo sustituido con X tiene la configuración D ("D-Phe" o "f") y además siempre que cuando B comprende dos o más residuos Cys que forman uno o más enlaces disulfuro, dicho(s) enlace(s) disulfuro no es(son) necesario(s) para la existencia del análogo peptídico cíclico de la Fórmula (A).\newpage
- 12. Un análogo peptídico cíclico que tiene una estructura según la Fórmula (B)
37 370 que se caracteriza porque- (A)
- cada R^{11} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; o un resto R^{11} puede unirse con un resto R adyacente para formar un anillo; y
- (B)
- B es un resto puente opcionalmente sustituido que une los aminoácidos Tyr y Trp mostrados en la Fórmula (I) para formar un anillo, caracterizado porque dicho resto puente comprende un enlace covalente o un enlace iónico, caracterizado porque además cuando el resto puente comprende un enlace iónico este no está sustituido o está sustituido con no más de 3 residuos de aminoácidos;
siempre que cuando el compuesto comprende menos de 25 átomos de anillo, entonces el anillo fenilo no sustituido tiene la configuración D ("D-Phe" o "f") y además siempre que cuando B comprende dos o más residuos Cys que forman uno o más enlaces disulfuro, dicho(s) enlace(s) disulfuro no es(son) necesario(s) para la existencia del análogo peptídico cíclico de la Fórmula (B). - 13. Una composición farmacéutica que comprende:
- (a)
- una cantidad segura y eficaz de un análogo peptídico cíclico de cualquiera de las reivindicaciones 1-12; y
- (b)
- un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 14. El uso de un análogo peptídico cíclico de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la disfunción sexual, la disfunción eréctil, la obesidad, la anorexia o la caquexia.
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JP2003505435A (ja) | 1999-06-04 | 2003-02-12 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | メラノコルチン−4受容体ゴニストとしての置換ピペリジン |
US7235625B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-26 | Palatin Technologies, Inc. | Multiple agent therapy for sexual dysfunction |
CA2396307A1 (en) | 2000-01-18 | 2001-07-26 | Merck & Co., Inc. | Cyclic peptides as potent and selective melanocortin-4 receptor antagonists |
DE60126624T2 (de) | 2000-08-30 | 2007-11-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Zyklische peptide als agonisten für den melanocortin-4-rezeptor |
WO2002026774A2 (en) * | 2000-09-27 | 2002-04-04 | The Procter & Gamble Company | Melanocortin receptor ligands |
AU2002238106A1 (en) | 2001-02-13 | 2002-08-28 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin metallopeptides for treatment of sexual dysfunction |
US7345144B2 (en) * | 2001-07-11 | 2008-03-18 | Palatin Technologies, Inc. | Cyclic peptides for treatment of cachexia |
US7342089B2 (en) * | 2001-07-11 | 2008-03-11 | Palatin Technologies, Inc. | Cyclic peptides for treatment for cachexia |
AU2002322466B2 (en) | 2001-07-11 | 2007-08-30 | Palatin Technologies, Inc. | Linear and cyclic melanocortin receptor-specific peptides |
US20030195187A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-10-16 | Chiron Corporation | Guanidino compounds |
US7034004B2 (en) * | 2002-05-07 | 2006-04-25 | University Of Florida | Peptides and methods for the control of obesity |
US7323462B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
EP1644022A1 (en) * | 2003-06-19 | 2006-04-12 | Eli Lilly And Company | Uses of melanocortin-3 receptor (mc3r) agonist peptides |
MXPA05013951A (es) * | 2003-06-19 | 2006-02-24 | Lilly Co Eli | Agonsita del receptor de la melanocortina 4 (mc4) y sus usos. |
MXPA06003474A (es) * | 2003-09-30 | 2006-06-05 | Novo Nordisk As | Agonistas de receptores de melanocortina. |
AU2015201062B2 (en) * | 2003-11-05 | 2017-03-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized alpha helical peptides and uses thereof |
CN1906209A (zh) | 2003-11-05 | 2007-01-31 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 稳定的α螺旋肽及其用途 |
CA2552043A1 (en) | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Novo Nordisk A/S | Transglutaminase mediated conjugation of peptides |
US6974187B2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-12-13 | Tachi-S Co., Ltd. | Vehicle seat structure |
US20070123453A1 (en) * | 2004-03-29 | 2007-05-31 | Heiman Mark L | Uses of melanocortin-4 receptor (mc4r) agonist peptides administered by continuous infusion |
EP1804798A4 (en) * | 2004-10-05 | 2008-01-23 | Merck & Co Inc | METHODS OF TREATING AN ABUSE OF A SUBSTANCE OF AN ADDICTION TO THAT SUBSTANCE |
WO2006060873A1 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Prince Henry's Institute Of Medical Research | Method for restoring reproductive function |
WO2006073772A1 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Eli Lilly And Company | Polyethylene glycol linked mc4r or mc3r agonist peptides |
WO2006073771A2 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Eli Lilly And Company | Polyethylene glycol linked mc4r or mc3r agonist peptides |
US20070021433A1 (en) | 2005-06-03 | 2007-01-25 | Jian-Qiang Fan | Pharmacological chaperones for treating obesity |
US7754691B1 (en) | 2005-07-07 | 2010-07-13 | Palatin Technologies, Inc. | Linear melanocortin receptor-specific peptides for cachexia |
EP2236151B1 (en) | 2005-07-08 | 2012-05-23 | Ipsen Pharma | Melanocortin receptor ligands |
EP1915168A4 (en) * | 2005-07-08 | 2010-03-31 | Ipsen Pharma | LIGANDS OF MELANOCORTIN RECEPTORS |
EP1968995A1 (en) * | 2005-12-30 | 2008-09-17 | F. Hoffmann-la Roche AG | Methods for the synthesis of arginine-containing peptides |
AU2007255366B2 (en) | 2006-06-09 | 2013-07-18 | Synact Pharma Aps | Phenyl pyrrole aminoguanidine derivatives |
US7981998B2 (en) | 2006-12-14 | 2011-07-19 | Aileron Therapeutics, Inc. | Bis-sulfhydryl macrocyclization systems |
CA2686827C (en) | 2006-12-14 | 2014-09-16 | Aileron Therapeutics, Inc. | Bis-sulfhydryl macrocyclization systems |
DK2118123T3 (en) | 2007-01-31 | 2016-01-25 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Stabilized p53 peptides and uses thereof |
WO2008104000A2 (en) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole macrocycle systems |
ES2610531T3 (es) | 2007-03-28 | 2017-04-28 | President And Fellows Of Harvard College | Polipéptidos cosidos |
CA2689016C (en) | 2007-05-25 | 2014-08-12 | Ipsen Pharma S.A.S. | Melanocortin receptor ligands modified with hydantoin |
US20090275519A1 (en) * | 2008-02-08 | 2009-11-05 | Aileron Therapeutics, Inc. | Therapeutic peptidomimetic macrocycles |
US20110144303A1 (en) * | 2008-04-08 | 2011-06-16 | Aileron Therapeutics, Inc. | Biologically Active Peptidomimetic Macrocycles |
EP2310407A4 (en) * | 2008-04-08 | 2011-09-14 | Aileron Therapeutics Inc | BIOLOGIC EFFECTIVE PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES |
CN102131514B (zh) | 2008-06-09 | 2014-08-20 | 帕拉丁科技公司 | 用于治疗性功能障碍的黑皮质素受体特异性肽 |
US20090305960A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-10 | Palatin Technologies, Inc | Melanocortin Receptor-Specific Peptides for Treatment of Obesity / 669 |
EP2356139A4 (en) | 2008-07-23 | 2013-01-09 | Harvard College | LIGATURE OF STAPLED POLYPEPTIDES |
CA2737921C (en) | 2008-09-22 | 2019-01-15 | Aileron Therapeutics, Inc. | Methods for preparing purified alpha-helical peptidomimetic macrocycle compositions with low metal ppm levels |
CA2744088A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
CN102458436B (zh) | 2009-06-08 | 2015-06-03 | 帕拉丁科技公司 | 黑皮质素受体特异性肽 |
UY32690A (es) | 2009-06-08 | 2011-01-31 | Astrazeneca Ab | Péptidos específicos para receptores de melanocortina |
WO2010144341A2 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Palatin Technologies, Inc. | Lactam-bridged melanocortin receptor-specific peptides |
EP2453908B1 (en) | 2009-07-13 | 2018-03-14 | President and Fellows of Harvard College | Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof |
US20130072439A1 (en) | 2009-09-22 | 2013-03-21 | Huw M. Nash | Peptidomimetic macrocycles |
CN102686601A (zh) * | 2009-11-16 | 2012-09-19 | 益普生制药股份有限公司 | 合成Ac-Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的方法 |
MX2012005859A (es) | 2009-11-23 | 2012-12-17 | Palatin Technologies Inc | Peptidos lineales especificos del receptor de melanocortina-1. |
EA021897B1 (ru) | 2009-11-23 | 2015-09-30 | Палатин Текнолоджиз, Инк. | Циклические пептиды, специфичные к рецептору меланокортина-1 |
CN101824415A (zh) * | 2010-03-31 | 2010-09-08 | 华东师范大学 | 黑素皮质1型受体基因的snp及其应用 |
ES2711526T3 (es) | 2010-08-13 | 2019-05-06 | Aileron Therapeutics Inc | Macrociclos peptidomiméticos |
US8957026B2 (en) | 2010-09-22 | 2015-02-17 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-catenin targeting peptides and uses thereof |
US9018395B2 (en) | 2011-01-27 | 2015-04-28 | Université de Montréal | Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
US9487562B2 (en) | 2011-06-17 | 2016-11-08 | President And Fellows Of Harvard College | Stabilized polypeptides as regulators of RAB GTPase function |
RU2639523C2 (ru) | 2011-10-18 | 2017-12-21 | Эйлерон Терапьютикс, Инк. | Пептидомиметические макроциклы и их применение |
JP6450192B2 (ja) | 2012-02-15 | 2019-01-09 | エイルロン セラピューティクス,インコーポレイテッド | トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物 |
MX362492B (es) | 2012-02-15 | 2019-01-21 | Aileron Therapeutics Inc | Macrociclos peptidomiméticos. |
WO2014052647A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | President And Fellows Of Harvard College | Proline-locked stapled peptides and uses thereof |
AU2013337388B2 (en) | 2012-11-01 | 2018-08-02 | Aileron Therapeutics, Inc. | Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof |
US10081654B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-09-25 | President And Fellows Of Harvard College | Stapled and stitched polypeptides and uses thereof |
KR20160019547A (ko) | 2013-06-14 | 2016-02-19 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 안정화된 폴리펩티드 인슐린 수용체 조절제 |
CN106573032B (zh) | 2014-05-21 | 2022-03-18 | 哈佛大学的校长及成员们 | Ras抑制肽和其用途 |
SG11201702175YA (en) | 2014-09-24 | 2017-04-27 | Aileron Therapeutics Inc | Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof |
KR20170058424A (ko) | 2014-09-24 | 2017-05-26 | 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 펩티드모방 거대고리 및 이의 용도 |
EP3294318A4 (en) | 2015-03-20 | 2019-04-03 | Aileron Therapeutics, Inc. | PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES AND USES THEREOF |
US10059741B2 (en) | 2015-07-01 | 2018-08-28 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
JP2018528217A (ja) | 2015-09-10 | 2018-09-27 | エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドAileron Therapeutics,Inc. | Mcl−1のモジュレーターとしてのペプチド模倣大環状分子 |
CN110681362B (zh) * | 2019-09-26 | 2020-09-11 | 浙江大学 | 以羧基和吲哚基为功能基团的混合模式层析介质 |
US11932628B2 (en) | 2021-01-04 | 2024-03-19 | Regents Of The University Of Minnesota | Selective small molecule peptidomimetic melanocortin ligands |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5462927A (en) | 1985-04-30 | 1995-10-31 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Peptides aiding nerve regeneration |
ATE109793T1 (de) | 1987-05-22 | 1994-08-15 | University Patents Inc | Lineare und zyklische analoge von alpha-msh- fragmenten mit ausserordentlicher wirkung. |
JP2795449B2 (ja) | 1987-09-24 | 1998-09-10 | ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・ツーレイン・エデュケイショナル・ファンド | 治療用ペプチド |
ZA908610B (en) | 1989-11-03 | 1991-08-28 | Univ Tulane | Peptides aiding nerve regeneration |
DE69212011T2 (de) | 1991-02-15 | 1997-01-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Endothelin Antagoniste |
DK0528312T3 (da) | 1991-08-13 | 1997-12-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cykliske peptider og anvendelse deraf |
ES2133295T3 (es) | 1991-11-19 | 1999-09-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Peptidos ciclicos y su uso. |
EP0547317A1 (en) | 1991-12-19 | 1993-06-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Endothelin antagonists |
DE9203901U1 (de) | 1992-03-24 | 1992-07-16 | Croon & Lucke Maschinenfabrik Gmbh, 7947 Mengen | Gestell zum Lagern von flächigen Werkstücken |
US5569741A (en) | 1992-07-27 | 1996-10-29 | Biomeasure, Inc. | Cyclic octapeptide neuromedin B receptor antagonists |
CA2118588A1 (en) | 1992-07-27 | 1994-02-03 | David H. Coy | Neuromedin b receptor antagonists |
AU673731B2 (en) | 1993-06-03 | 1996-11-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel endothelin antagonistic peptide |
EP0714909A1 (en) | 1994-12-01 | 1996-06-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition for prophylaxis or treatment of pulmonary circulatory diseases |
US6054556A (en) * | 1995-04-10 | 2000-04-25 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Melanocortin receptor antagonists and agonists |
US5731408A (en) * | 1995-04-10 | 1998-03-24 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Peptides having potent antagonist and agonist bioactivities at melanocortin receptors |
CA2215737A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Koichi Kato | Lh-rh receptor antagonists |
US5817750A (en) | 1995-08-28 | 1998-10-06 | La Jolla Cancer Research Foundation | Structural mimics of RGD-binding sites |
EP0896544B1 (en) | 1996-06-11 | 2003-02-26 | Novartis AG | Combination of a somatostatin analogue and a rapamycin |
CA2258487A1 (en) | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Cyclic depsipeptides and drugs containing the same as the active ingredient |
EP0815870A3 (en) | 1996-06-27 | 2000-05-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition for prohylaxis or treatment of cerebral infarction |
US5770380A (en) | 1996-09-13 | 1998-06-23 | University Of Pittsburgh | Synthetic antibody mimics--multiple peptide loops attached to a molecular scaffold |
IT1288388B1 (it) | 1996-11-19 | 1998-09-22 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Uso di sostanze che attivano il recettore del cntf ( fattore neurotrofico ciliare) per la preparazione di farmaci per la terapia |
CN1246868A (zh) | 1996-12-17 | 2000-03-08 | 扇形支撑剑桥有限公司 | 黑皮素 |
SE9700620D0 (sv) * | 1997-02-21 | 1997-02-21 | Wapharm Ab | Cykliska peptider med selektivitet för MSH-receptor subtyper |
GB9827500D0 (en) | 1998-12-14 | 1999-02-10 | Wapharm Ab | Compounds for control of eating, growth and body weight |
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