CN1345335A - 黑素皮质素受体配体 - Google Patents

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Abstract

公开了MC－4和/或MC－3受体配体,具有式(I)的结构:其中B、X、Z、D、R、R1、R1’、R11、m、n、p和q如说明书中所述。化合物用于治疗MC－4和/或MC－3受体介导的疾病。因此,本发明针对治疗体重疾病,如肥胖、厌食和恶病质的方法。本发明还涉及中枢神经系统抑郁、行为相关的疾病、记忆相关的疾病、心血管功能、炎症、脓毒、脓毒性休克、心原性休克、低血容量性休克、性功能障碍、勃起功能障碍、肌肉萎缩、与神经生长和修复,以及胎儿宫内生长有关的疾病。还公开了含有式(I)的化合物的药物组合物。

Description

黑素皮质素受体配体
发明领域
本发明涉及新的黑素皮质素受体配体。这些配体是环状的肽类似物，优选显示相对于其它黑素皮质素受体(特别是MC-1受体)，对MC-4和/或MC-3受体的选择性。本发明还涉及含有肽类似物的药物组合物，及其预防或治疗受这些受体影响的动物(包括人)的疾病状况的用途。
发明背景
黑素皮质素肽(黑素皮质素melanocortin)是动物与人中与MC-受体结合并刺激它的天然肽激素。黑素皮质素的例子是α-MSH(促黑激素)、β-MSH、γ-MSH、ACTH(促肾上腺皮质激素)及其肽片段。已知MSH主要具有调节周围色素沉着的能力(Eberle，1988)，而ACTH诱导类固醇生成(Simpson和Waterman，1988)。黑素皮质素也介导许多其它生理作用。报道它们能影响运动、学习、记忆、行为、炎症、体温、疼痛感知、血压、心跳速率、血管紧张度、尿钠排泄、脑血流、神经生长和修复、胎盘发育、醛固醇合成和释放、甲状腺素释放、精液产生、卵巢重量、促乳素和FSH分泌、妇女中的子宫出血、皮脂和信息素分泌、性能力、阴茎勃起、血糖水平、子宫内胎儿生长、食物刺激行为、以及其它与分娩有关的事件。
ACTH和各种MSH肽都具有四肽核心His-Phe-Arg-Trp。全部这些肽都衍生自前肽前-阿黑皮素原(POMC)的蛋白水解加工。在过去几年中，已鉴定出了5种不同的黑素皮质素受体亚类。这些MC受体属于7跨膜功能域G-蛋白偶联受体类。5个MC受体(称为MC-1、MC-2、MC-3、MC-4和MC-5)都以刺激方式与cAMP偶联。其中，MC-2受体是ACTH受体，而其它构成了MSH受体亚类。MC-1受体存在于黑素细胞和黑色素瘤上。MC-2主要存在于肾上腺中。已在大脑中、胎盘和肠组织中发现了MC-3的mRNA(Gantz等，1993a，Desarnaud等，1994，Roselli Rehfuss等，1993)。MC-4受体主要在大脑中发现(Gantz等，1993b；Mountjoy等，1994)。MC-5受体在大脑和几个周围组织中表达(Chhajlani等，1993；Gantz等，1994；Griffon等，1994；Labbu等，1994；Barrett等，1994；Fathi等，1995)。从人得到的最近数据表明所有克隆的MC受体比原先猜想的组织分布更广泛(Chhajlani，1996)。
如上所述，可根据其组织分布甄别黑素皮质素受体家族的成员。MC-4和MC-3受体都已被定位在下丘脑中，相信大脑该区域与喂食行为的调节有关。已显示对MC-4/MC-3受体具有选择性的化合物能在通过脑室内和周围注射啮齿动物后改变食物摄取。特别是已显示促效剂减少进食，而已拮抗剂增加进食，见Fan，W.等，“黑素皮质素原性神经元在喂食和刺豚鼠肥胖综合征中的作用”，Nature，385(6612)，pp.165-8(Jan.9，1997)。
已更清楚的将MC-4受体亚型的作用限定为控制哺乳动物的进食和体重调节。见例如Huszer，D.等“黑素皮质素-4受体的靶向破坏导致小鼠肥胖”，Cell，pp.131-141(1997)；Klebig，M.L.等，“刺豚鼠基因在转基因小鼠中的异位表达导致肥胖，II型糖尿病和黄色毛皮特征”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol92，pp.4728-32(1995)；Karbon，W.等，“Argt，一种与刺豚鼠相关的新基因的表达和功能”Abstract from the Nineteenth Annual Winter NeuropeptideConference(1998)；Fan，W.等，“进食和刺豚鼠肥胖综合征中黑素皮质素原性神经元的作用”，Nature，Vol.390，p.349(1997)；Comuzzie，A.G.，“一个决定血清苗条蛋白水平和脂肪质量的主要定量性状基因座位于人2号染色体上”，Nat.Gen.，Vol.15，pp.273-276(1997)；Chagnon，Y.C.等，“魁北克家族研究中黑素皮质素受体4和5基因与肥胖相关表型之间的联锁和相关研究”，Mol.Med.，Vol3(10)，pp.663-673(1997)；Lee，F.和Huszar，D.，“用于体重调节的化合物的筛选方法”，Wold Patent Publication WO 97/47316(1997)；和Shuttler，J.R.等，“ART，一种与刺豚鼠相关的新基因的下丘脑表达在肥胖和糖尿病突变小鼠中被上调”Gen & Dev.Vol.11，pp.593-602(1997)。MC-4受体受到内源配体αMSH的刺激产生饱满感信号，可作为苗条蛋白饱满感信号的下游介体。相信提供有效的MC-4受体促效剂可抑制胃口，并可实现体重减少的好处。
申请人已发现一类化合物，它们对MC-4和/或MC-3受体亚型具有高度的亲合性，并通常对这些MC受体的选择性要比其它黑素皮质素受体亚型，尤其是MC-1亚型强。因此，本发明的一个目的是提供化合物，它们能激活或拮抗MC-4和/或MC-3受体亚型。本发明的另一个目的是提供将所述化合物施给动物或人的方法。本发明的下列公开内容将明确本发明的其它目的。
发明公开
申请人已发现了一类作为MC-4和/或MC-3亚型受体配体的环肽类似物的某些结构要求。该结构要求在类似物中的准确位置(如下所述)的构成环尺寸最佳的肽类似物环。因此，本发明涉及具有式(I)的结构的环肽类似物：
Figure A0080575400101
其中
(A)m、n、和q分别选自0-4，p选自0-5；
(B)X代表苯环上除了E和(CH2)m外的4个取代基，分别选自氢、卤素、OR8、-SR8、-NR8R8’、-N(R8)SO2R8”、-SO2R8”、-SO2-NR8R8’、-(CH2)r-PO2HR14(其中r是0-10，R14选自-OH、氢和烷基)、烷基、链烯基、炔基、氰基、硝基、CF3、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；其中R8和R8’分别选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，而R8”选自氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或两个X基团合起来与所述苯环形成稠合的环；
(C)E选自氢、卤素、-OR13、-SR13、-NR13R13’、-N(R13)SO2R13”、-SO2R13”、－SO2-NR13R13’、-(CH2)r-PO2HR15(其中r是0-10，R15选自-OH、氢和烷基)、烷基、链烯基、炔基、氰基、硝基、CF3、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；条件是当X都是氢时，E不是氢；而R13和R13’分别选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，R13”选自氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
(D)Z是一个或多个取代基，分别选自氢、羟基、卤素、巯基、-OR9、-SR9、-NR9R9’、烷基、酰基、链烯基、炔基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；其中各R9和R9’分别选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或某些Z基团可与所述苯环形成稠合的环；
(E)D选自-N(R2)C(＝NR3)NR4R5，可任选取代的咪唑环，和-NR4R5，其中
(1)R2和R3分别选自氢、烷基、链烯基和炔基；或R2和R3与它们键合的原子一起形成杂环烷基或杂芳基；或R2和R4与它们所键合的原子合起来连接形成杂环烷基或杂芳基；或R3和R4合起来与它们所键合的原子连接形成杂环烷基或杂芳基；和
(2)R4和R5分别选自氢、烷基、链烯基和炔基；或R4和R5合起来与它们键合的原子连接形成杂环烷基或杂芳基；
(F)各R1和R1’分别选自氢、烷基和杂烷基；或两个R1基团与它们所键合的碳原子合起来形成环烷基或芳基；或R1和R2(如果存在)与它们所键合的原子合起来形成杂环烷基或杂芳基；或R1和R3(如果存在)与它们所键合的原子合起来形成杂环烷基或杂芳基；或R1和R4(如果存在)，与它们所键合的原子合起来形成杂环烷基或杂芳基；
(G)G选自可任选取代的二环芳基环，和可任选取代的二环杂芳基环；
(H)各R11分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基；和各R分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基；或R11基团可与邻接的R基团形成环；
(I)W选自共价键、-CH2-和-C(＝O)-；
(J)M’选自共价键、-N-和-CH-；和
(K)B是可任选取代的桥联基团，连接M’和W形成环，并含有一共价键或离子键，其中当桥联基团含有离子键时，它是未取代的，或者被最多3个氨基酸残基取代；
条件是当化合物含有少于25个环上原子时，那么被Z取代的苯环是D-构型(“D-Phe”或“f”)，另一条件是当B含有形成一个或多个二硫键的两个或多个Cys残基时，所述二硫键不是式(I)的环肽类似物存在所必需的。
本发明还涉及含有上述化合物的药物组合物，和通过施用这些化合物治疗MC-3或MC-4受体介导的疾病的方法。
发明详述
I.定义：
“氨基酸”指丙氨酸(Ala；A)、精氨酸(Arg；R)、天冬酰胺(Asn；N)、天冬氨酸(Asp；D)、半胱氨酸(Cys；C)、谷氨酸(Glu；Q)、谷氨酰胺(Gln；E)、甘氨酸(Gly；G)、组氨酸(His；H)、异亮氨酸(Ile；I)、亮氨酸(Leu；L)、赖氨酸(Lys；K)、甲硫氨酸(Met；M)、苯丙氨酸(Phe；F)、脯氨酸(Pro；P)、丝氨酸(Ser；S)、苏氨酸(Thr；T)、色氨酸(Trp；W)、酪氨酸(Tyr；Y)和缬氨酸(Val；V)。在括号中标出了常用的3字母和1字母缩写。本文中可用的修饰的氨基酸如下(括号中标出了每个基团的3字母缩写)：对苯甲酰基-苯丙氨酸(Bpa)、β-(2-萘基)-丙氨酸(Nal)、β-环己基丙氨酸(Cha)、3，4-二氯苯丙氨酸(3，4-Dcp)、4-氟苯丙氨酸(4-Fpa)、4-硝基苯丙氨酸(4-Npa)；2-噻吩基丙氨酸(Tha)、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(Tic)、3-苯并噻吩基丙氨酸(3-Bal)、4-氰基苯丙氨酸(4-Ypa)、4-碘苯丙氨酸(4-Ipa)、4-溴苯丙氨酸(4-Rpa)、4，4’-联苯丙氨酸(Bip)、五氟苯丙氨酸(Pfp)、和β，β-二苯丙氨酸(Dip)。对于式(I)和式(A)中描述的基团，用1字母名称所指的基团如限定的，不代表对应于那些字母的1字母氨基酸。
上文三字母缩写之前的字母“D”，如“D-Nal”或“D-Phe”中的，指氨基酸的D-构型。上文三字母缩写之前的字母“L”指该氨基酸的天然L-构型。为了该公开内容，除非另外说明，缺少“D”或“L”名称表明缩写同时指D-和L-构型。在使用常用的1字母缩写的情况下，大写指L-构型而小写字母指D-构型，除非另外指明。
“Ac”指乙酰基(即CH3C(＝O)-)。
“烷氧基”是一个具有烃链取代基的氧基，其中烃链是烷基或链烯基(如-O-烷基或-O-链烯基)。优选烷氧基包括(例如)甲氧基(MeO)、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“烷基”是饱和的烃链，具有1-15个碳原子，优选1-10个，更优选的1-4个碳原子。“链烯基”是烃链，具有至少一个(优选仅一个)碳-碳双键，并具有2-15个碳原子，优选2-10、更优选2-4个碳原子。“炔基”是有至少1个(优选1个)碳-碳三键的烃链，有2-15个碳原子，优选2-10个碳原子，更优选2-4个碳原子。烷基、链烯基和炔基链(统称为“烃链”)可以是直链也可以是支链，可以是未取代的或取代的。优选支链烷基、链烯基和炔基链具有一个或两个支链，优选一个支链。优选链是烷基。烷基、链烯基和炔基烃链分别可以是未取代或被1-4个取代基取代的；当被取代时，优选的链是一、二或三取代。烷基、链烯基和炔基烃链分别可被卤素、羟基、芳氧基(如苯氧基)、杂芳氧基、酰氧基(如乙酰氧基)、羧基、芳基(如苯基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环、氨基、酰氨基、酰基氨基(acylamino)、酮、硫酮、氰基或其任何组合取代。优选的烃基包括甲基(Me)、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和外亚甲基。
另外，如本文所述，“低级”烷基、链烯基或炔基(如“低级烷基”)是含有1-6，优选1-4个碳原子的烷基链，2-6个，优选2-4个碳原子的链烯基和炔基。
“烷硫基”是具有烃链取代基的硫基，其中烃链是烷基或链烯基(即-S-烷基或-S-链烯基)。优选的烷硫基包括(例如)甲硫基(MeS)和乙硫基。
“芳基”是芳族烃环。芳基环是单环或稠合的双环系统。单环芳基环在环上含有6个碳原子。单环芳基环也被称为苯环。双环芳环在环上含有约8-17个碳原子，优选约9-12个碳原子。双环芳环包括环系统，其中一个环是芳基，另一个是芳基、环烷基或杂环烷基。优选的双环芳环是与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。芳环可未取代或用1-4个取代基在环上取代。芳基可用卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、芳氧基、杂芳氧基、或任何它们的组合取代。优选的芳环包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最优选的芳环基团是苯基。
“芳氧基”是具有芳基取代基(即-O-芳基)的氧基团。优选的芳氧基包括(例如)苯氧基、萘氧基、甲氧基苯氧基和亚甲基二氧苯氧基。
如本文所用的，“碱性氨基酸”指His、Lys和Arg。
“Bc”指丁酰基(即CH3CH2CH2C(＝O)-)。
“环烷基”是饱和或不饱和的烃环。环烷基环不是芳族的。环烷基环是单环或稠合的、螺旋的或桥联的双环系统。单环环烷基环在环上含有3-9个碳原子，优选3-7非碳原子。双环环烷基环在环上含有7-17个碳原子，优选约7-12个碳原子。优选的双环环烷基环具有与5-、6-或7-元环稠合的4-、5-、6-或7-元环。环烷基可以是非取代或用1-4个取代基在环上取代的。环烷基可被卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、酮、羟基、羧基、氨基、酰氨基、芳氧基、杂芳氧基或任何它们的组合取代。优选环烷基环包括环丙基、环戊基和环己基。
“稠合的”指具有至少两个共同的环原子的环状基团，稠合环优选最大数目是3个。
“卤素”是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
“杂原子”是氮、硫或氧原子，其中根据杂原子的价数，可以连接一个或多个基团；就氮而言，一个氧原子可任选的通过供体或受体键与其连接，如形成N-氧化物。含有多于一个杂原子的基团可含有不同杂原子。
“杂烷基”是饱和或不饱和链，含有碳和至少一个杂原子，其中任何两个杂原子不相邻。杂烷基链在链上含有约2-15个原子(碳和杂原子)，优选2-10个，更优选2-5个。例如，烷氧基(即-O-烷基或-O-杂烷基)基团属于杂烷基。杂烷基链可以是直链或支链。优选的支链杂烷基具有一条或两条支链，优选1条支链。优选的杂烷基是饱和的。不饱和杂烷基具有一个或多个双键(也在本文中被称为“杂链烯基”)和/或一个或多个三键(也在本文中被称为“杂炔基”)。优选的不饱和杂烷基具有一个或两个双键或一个三键，更优选是一个双键。杂烷基链可以是未取代或被1-4个取代基取代的。优选的取代的杂烷基是一-、二-或三-取代的。杂烷基可用低级烷基、卤素、羟基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、羧基、单环芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环、氨基、酰基氨基、酰氨基、酮基、硫代酮基、氰基或任何它们的组合取代。
“杂环烷基”是饱和或不饱和的非芳族环，在环上含有碳和1-4个(优选1-3个)杂原子，其中任何两个环上杂原子不相邻，任何一个与杂原子在环上结合的碳都不和羟基、氨基或硫醇基团结合。杂环烷基环是单环或稠合、桥联、或螺旋双环系统。单环杂环烷基环在环上含有约4-9个原子(碳和杂原子)，优选5-7个原子。双环杂环烷基含有约7-17个原子，优选7-12个原子。双环杂环烷基环可以是稠合的、螺旋的或桥联的环系统。优选的双环杂环烷基是与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。杂环烷基可以是未取代的或在环上被1-4个取代基取代的。杂环烷基可以被卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、苯氧基或任何它们的组合取代。杂环烷基上优选的取代基包括卤素和卤代烷基。
“杂芳基”是芳族环，在环上含有碳和1-6个杂原子。杂芳基环是单环或稠合的双环系统。单环杂芳基环在环上含有约5-9个原子(碳和杂原子)，优选5-6个原子。双环杂芳基环在环上含有约8-17个原子，优选8-12个原子。双环杂芳基环包括环系统，其中一个环是杂芳基，另一个环是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。优选的双环杂芳基环系统是与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。杂芳基环可以是未取代或在环上被1-4个取代基取代的。杂芳基可以用卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、芳氧基、杂芳氧基或任何它们的组合取代。优选的杂芳基环包括噻吩基、噻唑基、咪唑基(imidazyl)、嘌呤基、嘧啶基、吡啶基和呋喃基。
本文所用的“MC-4促效剂”和“MC-3促效剂”指一种分别对MC-4受体或MC-3受体具有亲和力，在含有MC-4或MC-3受体的细胞、组织或生物体内导致可测量的生物活性的化合物。证明化合物MC-4/MC-3促效剂活性的试验是本领域熟知的。一种特别有用的试验是Amersham Pharmacia Biotech的BioTrak TM cAMP直接酶联免疫分析(EIA)系统，它能定量分析细胞对MC配体的cAMP反应。该系统能简单定量分析与选择性配体接触的细胞中总的细胞cAMP量度。简单说：将被MC-1、MC-3或MC-4稳定转染的HEK细胞置于96孔培养板中，培育过夜。对细胞定量给予合适的MC配体1小时，然后裂解。将一部分裂解细胞抽提物的组分转移到试验盘中。根据试剂盒说明书进行ELISA试验。每个盘含有一系列cAMP标准，用于计算标准曲线，和完全MC促效剂，作为每个MC受体的阳性对照。cAMP活性计算成完全MC促效剂对照的最大cAMP活性％。
本文所用的“MC-4拮抗剂”和“MC-3拮抗剂”指分别对MC-4受体或MC-3受体具有亲和力，并阻断已知MC促效剂刺激的化合物。证明化合物MC-4/MC-3拮抗剂活性的试验是本领域熟知的。
本文所用的“MC-3受体”和“MC-4受体”指已知MC-3和MC-4受体，它们的切割变体和未表述的受体。Gantz等，见上(人MC-3)；Desarnaud等，见上(小鼠MC-3)和L.Reyfuss等。“γ-促黑素和其它促阿黑皮素原肽受体在下丘脑和边缘系统中的鉴定”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.90，pp.8856-8860(1993)(大鼠MC-3)描述了MC-3。Gantz等，见上(人MC-4)，J.D.Alvaro等，“吗啡在介导阿片上瘾的大脑区域中下调黑素皮质素-4受体表达”，Mol-Pharmacol，Sep，vol.50(3)，pp.583-91(1996)(大鼠MC-4)和Takeuchi，S.和Takahashi，S.，“鸡组织分化中的黑素皮质素受体基因”，Gen-Comp-Endocrinol，vol.112(2)，pp.20-31(Nov，1998)(鸡MC-4)描述了MC-4。
本文所用的“可测量的”指生物学作用是可重现而且与试验的基线可变性显著不同。
“药物学上可接受的盐”是一种与任何酸性(羧酸)基团形成的阳离子盐，或与任何碱性(如氨基)基团形成的阴离子盐。许多这样的盐是本领域已知的，如世界专利出版物87/05297，Johnston等，1987年9月11日出版，在此引入以供参考。优选的阳离子盐包括碱金属盐(如钠和钾)，和碱土金属盐(如镁和钙)以及有机盐。优选的阴离子盐包括卤化物(如氯盐)、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。在这些盐中清楚考虑的盐是加成盐，克在本来没有光学中心的化合物中提供一个光学中心。例如，可从本发明的化合物制备手性酒石酸盐，而该定义包括这些手性盐。
本领域熟练技术人员可以良好的理解这些盐，而且根据本领域的知识可以制备任意数目的盐。另外，认识到本领域技术人员可以根据溶解度、稳定性、配方难易等选择一种盐而不选另一种。确定和优化这些盐在本领域熟练技术人员的实践范围内。
本文所用的“选择性”指作用偏好一种特定受体，而不是其它受体，可用全细胞、组织或生物体试验来定量分析，这些试验证明了受体活性，如上文的cAMP酶联免疫试验(EIA)系统。用与相关受体EC50的比较确定化合物的选择性。本文所用的术语“对于其它MC受体更具选择性”指关于所有MC-1、MC-2和MC-5受体的选择性。例如，一种化合物对于MC-4受体具有8nM的EC50，对于MC-1、MC-2和MC-5受体的EC50≥80nM，则它对于MC-4受体比对其它MC受体的选择性的比率至少是1∶10。另外，应认识到选择性可分别针对MC-1、MC-2或MC-5之一。例如，一种对于MC-4受体具有8nM的EC50，对于MC-1受体具有80nM的EC50的化合物的MC-4受体对MC-1受体的选择性比是1∶10。这样的化合物选择性超过MC-1受体，与它对MC-2或MC-5的EC50值无关。下文更详细的描述了选择性，并可用例如GraphPad，Inc.购得的软件Prism v2.0确定。
“螺环”是烷基或杂烷基的烷基或杂烷基二基团取代基，其中所述二基团取代基成对的结合，其中所述二基团取代基形成环，所述环含有约4-8元的原子(碳或杂原子)，优选5-6元原子。
“取代的”指一个或几个氢分别被烷基、卤化的烷基、链烯基、卤化链烯基、炔基、卤化炔基、环烷基、卤化环烷基、环杂烷基、卤化环杂烷基、环链烯基、卤化环链烯基、环杂链烯基、卤化的环杂链烯基、芳基、卤化芳基、杂芳基、卤化杂芳基和/或官能团取代。另外，如果“取代的”结构是与其它环状结构稠合的环状结构，这些其它环状结构也可以被取代。
“溶剂化物”是一种通过溶质(如本发明的环状MC-4/MC-3受体配体)和溶剂(如水)合并形成的复合物。见J.Hiong等，The Van Nostrand Chemist’sDictionary，p650(1953)。根据本发明使用的药物学上可接受的溶剂包括那些不干扰化合物生物活性的溶剂(如水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基二甲酰胺和其它已知或由本领域技术人员可轻易决定的那些)。
II.化合物
本发明的化合物是MC-4和、或MC-3受体配体，具有式(I)的结构：其中B、X、E、Z、D、G、R、R1、R1’、R11、m、n、p和q如发明公开中所述。
根据式(I)，可见化合物含有一条重要的骨架，基于天然氨基酸序列Tyr(或取代的Phe)-Phe-J-M(如上文所述的当第一个氨基酸是Phe，它应该是取代的，并优选是Tyr)，而J是侧链有含氮基团的氨基酸(如Arg、His或Lys)或其衍生物，M是二环芳族基团(如Trp或萘基丙氨酸，或其衍生物)。优选的是那些J是Arg或Arg的衍生物，M是Trp或Trp的衍生物的化合物。注意如式(I)中所述，天然氨基酸的替换可以不丧失MC-3/MC-4配体性质。就此，虽然本文中引用的是Phe(Tyr)-Phe-J-M序列，可理解的是在每个式(I)的描述中允许替换。
申请人已发现为了获得最高的促效剂或拮抗剂活性，本化合物的环基团优选含有25-27个环上原子。即含有所述残基和桥联基团、B的环优选含有25-27个环上原子。应认识到可包括其它氨基酸或其它化学实体，作为式(I)中所述的环状结构上的取代基，而不对MC-3/MC-4受体产生负面影响。
式(I)的化合物对MC-4和/或MC-3受体具有亲和力是惊人的，因为线性化合物BIM-22015对任何黑素皮质素受体，包括MC-3和MC-4都完全不显示亲和力，虽然它与内源α-MSH的不同仅在6-9区域的6位用His取代了Tyr(用天然α-MSH编号)。见例如Schioth，H.B.等，“[Phe-17]、[Ala6]和[D-Ala4，Gln5，Tyr6]取代的ACTH(4-10)类似物对于黑素皮质素受体的选择性”，Peptides，vol.18(5)，pp.761-3(1997)。
人们也会预测申请人的化合物将对于这些受体缺乏亲和力，因为优选化合物与BIM-22015具有共同的-Tyr-Phe-Arg-Trp-结构域。即，逻辑上的结论是6位的His是关键的，或至少6位的His不能用Phe或Tyr代替。惊人的是，事实不是如此，因为申请人的化合物显示对于MC-3和MC-4受体之一或两者显著的亲和力。不受理论所限，申请人相信该化合物惊人的高亲和力是由于分子的环形造成的残基的形状。即，化合物的环状提供了刚性，使得它们能与MC-4/MC-3受体的相关结合位点有效的相互作用。另外，似乎维持优选Tyr-样残基的惊人能力提供了相对于其它MC受体，尤其是MC-1受体的选择性。
对于B，该桥可以是共价键或可包括由离子键形成的盐桥。桥联基团就其本性可以是完全肽性的(即仅含氨基酸)或非肽性的(即不含氨基酸)，或可以通过熟知的化学方法引入肽性和非肽性的基团。桥可以含有脂肪族残基、芳族残基或杂芳族残基，或它们的组合。桥优选含有至少2个氨基酸，因此，本发明的化合物至少含有6个氨基酸残基。优选B将不会具有3个都是碱性氨基酸的邻接氨基酸。另外，当B含有两个或多个Cys残基，形成一个或多个二硫键时，所述二硫键不是式(I)的环状分子存在所必须的。换言之，切割这些二硫键不破坏通过将式(I)的M’和W连接起来形成的环。
在一个实施例中，桥优选含有长链ω-氨基酸(其中氨基和羧基被约4-6个亚甲基或分开)或是所述ω-氨基酸和氨基苯甲酸的组合。
在另一个优选例中，桥联基团将含有所有共价键，如酰胺键。例如，桥可能含有一个通过氨基酸(如Lys或Orn)的侧链氨基和氨基酸残基(如Asp或Glu)的侧链羧基化学偶联形成的酰胺键。另外，桥联基团可包含在氨基和羧基之间形成的酰胺，它与桥联基团氨基酸的α-碳结合(本文下文称作氨基酸的“α-氨基”基团或氨基酸的“α-羧基”基团)。在另一种方法中，桥联基团可含有任何侧链氨基或侧链羧基的组合，α-氨基和α-羧基基团之间形成的酰胺。桥联残基可以是除了天然氨基酸外的含有氨基或羧基的结构，包括例如：6-氨基己酸作为含氨的残基和作为含羧基残基的琥珀酸。另外，本发明能够用其它类型的化学官能团桥联Tyr-Phe-Arg-Trp核心序列。就此，这些桥联残基可以含有各种基团和取代基，包括脂肪族、芳族和杂环基团。当共价连接时，可通过各种键，包括但不限于酰胺、酯、醚、硫醚、氨基烷基或氨基芳基键连接桥。当B是共价键时，优选的是具有24-30个环上原子的化合物，更优选是具有约25-27个环上原子的化合物。
桥联基团还可另选的是有利于环状结构的离子键/缔合。该“离子”桥由形成盐的碱性和酸性官能团构成。例如，桥可含有在氨基酸(如Lys或Orn)的侧链氨基、和氨基酸残基(如Asp或Glu)的侧链羧基之间形成的离子键。另外，桥联基团可能在与桥联基团氨基酸的α-碳结合的氨基和羧酸基团之间形成的离子键。另外，桥联基团还可包含在侧链氨基酸或侧链羧基和α-氨基及α-羧基基团之间形成的酰胺。由于离子键通常比共价键弱，扭曲基于这样的离子键的环状结构的外形比较容易。当额外基团与桥联基团结合时会发生这种扭曲，从而对与受体的相互作用产生负面影响。因此，当该基团是离子键形式时，桥联基团优选将不被3个以上的氨基酸残基取代。在一个具体优选方面，当B是离子键时，化合物将具有约26-29个环上原子。
将认识到任何与环形成无关的游离肽性α-羧酸和α-氨基(即氨基酸α-羧基和α-氨基)可任选的分别是羧酰胺或酰基氨基基团的形式。
除了式(I)所述化合物，预见可聚乙二醇化核心肽残基，以提供增强的疗效，如通过延长体内半衰期提高效力。肽的聚乙二醇化是文献中熟知的。例如在下列文献中描述了肽的聚乙二醇化，各公开内容在此引入以供参考：Lu，Y.A.等，“聚乙二醇化肽，II.氨基、羧基和侧链聚乙二醇化肽的固相合成”，Int.J.Pept.ProteinRes.，Vol.43(2)，pp.127-38(1994)；Lu，Y.A.等，“聚乙二醇化肽，I.用Fmoc法固相合成Nα-聚乙二醇化肽”，Pept.Res.，Vol.6(3)，pp.140-6(1993)；Felix，A.M.等，“聚乙二醇化肽IV.针对位点的聚乙二醇化GRF类似物的增强的生物学活性”，Int.J.Pept.Protein.Res.，Vol.46(3-4)，pp.253-264(1995)；Gaertner，H.F.等，“官能化聚(乙二醇)与蛋白质氨基末端的位点专一性结合”，BioconjugChem.Vol.7(1)，pp.38-44(1996)；Tsutsumi，Y.等，“白细胞介素6的PEG化有效提高其血小板生成性能”，Thromb Haemost，Vol.77(1)，pp.168-73(1997)；Francis，G.E.等，“细胞因子和其它治疗性蛋白质和肽的PEG化：偶联技术生物学优化的重要性”，Int.Hematol.，Vol.68(1)，pp.1-18(1998)；Roberts，M.J.等，“可降解聚乙二醇与蛋白质的结合能提高疗效”，J.Pharm.Sci，Vol 87(11)，pp.1440-45(1998)；和Tan，Y.等，“用于癌症治疗的重组甲硫氨酸酶的聚乙二醇偶联”，Protein Expr.Purif，Vol.12(1)，pp.45-52(1998)。式(I)的化合物可直接乙二醇化，或可在化合物上加上“接头臂”促进聚乙二醇化。
根据式(I)，下面列出了非限制性的优选取代基：
对于m、n和q，优选是1。对于p，优选是3。
对于X，优选取代基是氢、羟基、卤素、-OR8、-NR8R8’、烷基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；更优选的X是氢、羟基、卤素、-OR8、-NR8Ru8”、烷基、氰基或硝基；最优选的是X是氢。对于R8和R8’，优选是氢、烷基、酰基、芳基和环烷基；更优选的是R8是氢，R8’是氢、烷基或酰基。还优选的是两个X基团与所述苯环形成稠合的环。
对于E，优选的取代基是卤素，尤其是氟、氯或溴；-OH；-SH；-OR13；-SR13；-NHR13，其中R13优选是酰基；-NHSO2R13”；-(CH2)r-PO2HR15，其中r是约0-10，R15选自-OH、氢和烷基；烷基；氰基；硝基；和CF3。R13”优选选自氢和烷基。最优选是-OH。
对于Z，优选取代基是氢、羟基、卤素、-OR9、-NR9R9’、烷基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；更优选的是Z是氢、羟基、卤素、-OR9、-NR9R9’、烷基、氰基或硝基；最优选是Z是氢。对于R9和R9’优选是氢、烷基、酰基、芳基和环烷基；更优选是R9是氢而R9’是氢、烷基或酰基。还优选的两个Z基团与所述苯环形成稠合的环。
对于每个存在的R1和R1’，优选是氢和烷基。其它优选的化合物是其中R1和R2合起来与它们所键合的原子形成杂环烷基或杂芳基环。
对于D，优选的是-N(R2)C(＝NR3)NR4R5。
对于各R2和R3，如果存在，优选是氢和烷基，更优选是氢。另外优选的化合物是其中R2和R4与它们键合的原子合起来形成杂环烷基或杂芳基环。
对于各R4和R5，如果存在，优选氢和烷基，最优选是氢。
对于G，优选可任选取代的萘环和可任选取代的吲哚(即式(I)的残基是Trp)；更优选的是可任选取代的吲哚。
对于各R11优选的氢和烷基，更优选的是氢。
对于各R，优选的是氢、烷基和环烷基；最优选的氢。
对于B，优选的是B使得化合物具有25个以上的环上原子。在一方面，优选的是具有多于25个环上原子的化合物，而B由优选3-5个、更预选3或4个氨基酸(天然或非天然，如α、β、γ等)残基组成。优选的是B是共价键合的桥。最优选的是B包括3个氨基酸，其中通过氨基酸之一(如Lys或Orn)的侧链氨基与第二个氨基酸残基(如Asp或Glu)的侧链羧基化学偶联形成分子内酰胺。
式(I)化合物的优选亚类是式(A)的化合物，具有如下结构：
Figure A0080575400211
其中B、X、Z、M’、R、R1、R1’、R2、R3、R4、R5和R11如上所述；R6选自氢、烷基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、卤素和SOxR12，其中x是0、1或2，而R12是芳基；Y选自-NR7-、CR7’R7’、-CR7’＝CR7’、-CR7’＝N-和-N＝CR7’-，其中R7和R7’分别选自氢、烷基、芳基和杂芳基，或R7或R7’是共价键，它将Y和式(A)中所述的R6或-CH2-基团连接；Q是一个或多个取代基，分别选自氢、羟基、卤素、巯基、-OR10、-SR10、-NR10R10’、烷基、链烯基、炔基、氰基、硝基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；其中各R10和R10’分别选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或两个Q基团可与所述苯环形成稠合的环。根据式(I)，在式(A)的该亚类中，m、n和q全部是1，p是3，D是可任选取代的胍基，G是可任选取代的11或12元二环芳基或杂芳基。
其它优选的式(I)化合物亚类是式(B)的化合物，结构如下：
Figure A0080575400221
其中R、R11和B如上定义。
下列是式(A)化合物基团优选取代基的非限制性例子：
对于Q，优选的取代基是氢、羟基、卤素、-OR10、-NR10R10’、烷基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；更优选的氢、羟基、卤素、-OR10、-NR10R10’、烷基、氰基和硝基；最优选的是Q是氢。对于R10和R10’，优选是氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；更优选的是R10是氢而R10’是氢、烷基或酰基。还优选的是两个Q基团与所述双环形成稠合的环。
对于R6，优选是氢和烷基，更优选是氢。对于R7，优选是氢、烷基和芳基，更优选是氢。
下列是本发明的非限制性优选环状化合物。(用括号([])标出可能通过侧链基团环化的氨基酸位点。其中标出了典型的氨基酸末端封端基团，如Ac-或-NH2(羧酰胺封端基团)，这些封端基团用于肽性α-羧基或α-氨基)。在这张表中，“Nal”指萘基丙氨酸，“Orn”指鸟氨酸。
aDYfRWK-NH2   a[DYfRWK]-NH2a[DY(D-2-Nal)RWK]-NH2             Ac-aDYfRWK-NH2Ac-a[DYfRWK]-NH2                  Ac-a[DY(D-Phe(4-Cl))RWK]-NH2Ac-a[DY(D-1-Nal)RWK]-NH2          Ac-[EYfRWGK]-NH2Ac-a[EYfRWG(Orn)]-NH2             Ac-SYSa[DYfRWGK]-NH2Ac-GGGa[DYfRWGK]-NH2              Ac-[DY(D-1-Nal)RWGK]-NH2Ac-aEYfRWGK-NH2                   Ac-aDYfRWGK-NH2Ac-a[DYfRWGK]-NH2                 Ac-a[EYfRWGK]-NH2Ac-aDYfRWG(Orn)-NH2               Ac-a[DYfRWG(Orn)]-NH2Ac-aEYfRWG(Orn)-NH2               Ac-a[EYfRWG(Orn)]-NH2Ac-a[EFfRWGK]-NH2                 Ac-a[DFfRWGK]-NH2Ac-a[DyfRWGK]-NH2                 Ac-[DYfRWGK]-NH2Ac-a[DYyRWGK]-NH2                 Ac-a[DY(D-Phe(4-I))RWGK]-NH2Ac-[DY(D-Phe(4-I))RWGK]-NH2       Ac-a[EY(D-Phe(4-I))RWGK]-NH2Ac-a[DY(D-Phe(4-I))RWG(Orn)]-NH2  Ac-[EY(D-Phe(4-I))RWGK]-NH2Ac-[DY(D-Phe(4-I))RWG(Orn)]-NH2   Ac-[EYfRWGK]-NH2Ac-[EYfRWG(Orn)]-NH2              Ac-[DYfRWG(Orn)]-NH2[GYfRWGGG]                         [GGYfRWGGG][GGYfRWGGGG]                       [GGYfRWGK]-NH2[GGYfRWGK]-OH                      [GGYfRWGGAG][GGYfRWGLAG]                       [GGYfRWGFAG][AGYfRWGGG]                        [GGYfRWAAA]Ac-[D(Tyr(3-OH)fRWGK]-NH2         Ac-[DF(D-Phe(4-I))RWGK]-NH2Ac-DYfRWK-NH2                     Ac-DYfRWGK-NH2Ac-EYfRWGOrn-NH2                  Ac-a[DY(D-Phe(4-I))RWGK]-NH2Ac-[DY(D-Phe(4-Cl))RWK]-NH2       Ac-[D(Tyr(3-OH))fRWGK]-NH2Ac-[DY(D-Phe(4-Cl)))RWGK]-NH2     Ac-a[D(Tyr(Me))fRWGK]-NH2Ac-a[DYfR(Trp(5-Br)GK]-NH2        Ac-a[DYfR(Trp(5-F)GK]-NH2Ac-a[DYfR(Trp(5-OMe)GK]-NH2       Ac-a[DYfR(Trp(5-Me)GK]-NH2Ac-a[DYfR(Trp(6-F)GK]-NH2         Ac-a[DYfR(Trp(1-Me)GK]-NH2Ac-a[DYfR(Trp(4-F)GK]-NH2         Ac-a[DYfR(Trp(6-Br)GK]-NH2Ac-a[DYfR(Trp(7-Me)GK]-NH2        Ac-a[EYfR(Trp(5-OH))G(Orn)]-NH2Ac-a[EYfR(Trp(6-OH))G(Orn)]-NH2   Ac-a[EYfR(Trp(6-Cl))G(Orn)]-NH2Ac-a[F(Tyr(Me))fRWG(Orn)]-NH2     Ac-a[E(Tyr(CH2Ph))fRWG(Orn)]-NH2Ac-[E(Tyr(2-Br))fRWG(Orn)]-NH2    Ac-[E(Tyr(3-F))fRWG(Orn)]-NH2Ac-[E(Tyr(3-I))fRWG(Orn)]-NH2       Ac-[E(Tyr(2，5-OH))fRWG(Orn)]-NH2Ac-[D(ryr(3-NO2))fRWGK]-NH2        Ac-[D(Tyr(3-NH2))fRWGK]-NH2Ac-[D(Tyr(3-MeO))fRWGK]-NH2         Ac-[D(Tyr(3-Cl))fRWGK]-NH2Ac-a[DY(D-Phe(5-Br))RWGK]-NH2       Ac-a[DY(D-Phe(4-NH2))RWGK]-NH2Ac-a[DY(D-Phe(4-NO2))RWGK]-NH2     Ac-[DY(D-Phe(4-F))RWGK]-NH2Ac-[DY(D-Phe(2，5-OH))RWGK]-NH2     Ac-[DY(D-Phe(3-F))RWGK]-NH2Ac-[DY(D-Phe(5-F))RWGK]-NH2         Ac-[EY(D-Phe(3-MeO))RWGOrn]-NH2Ac-[EY(D-Phe(3-NH2))RWGOrn]-NH2    Ac-[EY(D-Phe(3-NO2))RWGOrn]-NH2Ac-[EY(D-Phe(3-I))RWGOrn]-NH2       Ac-[D(Phe(4-Cl))fRWGK]-NH2Ac-[DYfRW(Gly-(NCH3))K]-NH2        Ac-[D(Phe(4-NH2))fRWGK]-NH2Ac-[E(Phe(4-Br))fRWGK]-NH2          Ac-a[D(Phe(4-Cl))fRWGK]-NH2Ac-a[DYFRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2      Ac-[DYFRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Ac-a[D(Phe(4-Cl))FRWGK]-NH2         Ac-[D(Phe(4-Cl))FRWGK]-NH2Ac-[D(Phe(4-Br))FRWGK]-NH2          Ac-[D(Phe(4-CN))fRWGK]-NH2Ac-[D(Phe(4-F))fRWGK]-NH2           Ac-[E(Phe(4-F))fRWG(Orn)]-NH2Ac-[D(Phe(4-F))fRWGK]-NH2           Ac-[DYf(Arg-(N-CH3))WGK]-NH2Ac-[D(Phe(4-NO2))fRWGK]-NH2        Bc-[DYfRWGK]-NH2Ac-[D(Phe(4-NH2))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2   Bc-DYfRWGK-NH2Ac-[D(Phe(4-Cl))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2    Bc-[DYfRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Ac-[D(Phe(4-NO2))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2 Bc-aEYfRWGK-NH2Ac-[D(Phe(4-NHCOCH3))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Ac-a[E(Phe(4-Cl))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Ac-a[E(Phe(4-Cl))fRW(Gly-(N-CH3))(Orn)]-NH2Ac-[E(Phe(4-Cl))fRW(Gly-(N-CH3))(Orn)]-NH2Ac-a[D(Phe(4-F))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Ac-a[D(Phe(4-F))FRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Bc-DYfRW(Gly-(N-CH3))K-NH2Bc-EYfRW(Gly-(N-CH3))K-NH2Bc-EYfRWGK-NH2Bc-D(Phe(4-Cl))fRW(Gly-(N-CH3))K-NH2Bc-D(Phe(4-Cl))fRWGK-NH2Bc-E(Phe(4-Cl))fRW(Gly-(N-CH3))K-NH2Bc-[D(Phe(4-Cl))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Bc-[DY(D-2-Nal)RWGK]-NH2Bc-[DY(L-2-Nal)RWGK]-NH2Bc-[DY(D-1-Nal)RWGK]-NH2Bc-[DY(Phe(4-Br))RWGK]-NH2Ac-[DY(D-2-Nal)RWGK]-NH2Bc-EY(D-2-Nal)RWGK-NH2Bc-EY(D-2-Nal)RW(Gly-(N-CH3))K-NH2Ac-[DYf(homo-Arg)WGK]-NH2Ac-[DYyRWGK]-NH2Ac-[DYYRWGK]-NH2DYfRWGK-NH2Ac-a[DY(D-2-Nal)RWGK]-NH2Ac-DYfRWGK-NH2Ac-EYfRWGK-NH2Ac-EY(D-2-Nal)RWGK-NH2Ac-[EY(D-2-Nal)RWGK]-NH2Ac-a[DY(D-2-Nal)RWK]-NH2a[DY(D-1-Nal)RWK]-NH2在本发明化合物的下列具体实施例中，“D”或“L”不存在时指L-构型。
Figure A0080575400261
Figure A0080575400291
N-{3-[9-苄基-12-(4-羟基-苄基)-3-(1H-吲N-{3-[9-苄基-12-(4-羟基-苄基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2，5，8，11-四氧代-1-噁-哚-3-基甲基)-2，5，8，11-四氧代-1-噁-4，7，10-三氮杂-环十九烷-6-基]-丙基}-胍4，7，10-三氮杂-环十六-6-基]-丙基}-胍
Figure A0080575400292
N-{3-[2-苄基-24-(4-羟基-苄基)-8-(1H-吲N-{3-[2-苄基-24-(4-羟基-苄基)-10-甲基-哚-3-基甲基)-10-甲基-3，6，11，25-四氧代-8-萘-2-基甲基-3，6，11，25-四氧代-1，4，7，10-1，4，7，10-四氮杂-环二十五-5-基]-丙基}-四氮杂-环二十五-5-基]-丙基}-胍胍
Figure A0080575400293
N-{3-[2-苄基-24-(4-羟基-苄基)-10-甲基-N-{3-[9-苄基-12-(4-羟基-苄基)-3-萘-2-8-萘-1-基甲基-3，6，11，25-四氧代-1，4，7，10-基甲基-2，5，8，11-四氧代-1-噁-4，7，10-三氮四氮杂-环二十五-5-基]-丙基}-胍杂-环二十五-6-基]-丙基}-胍
Figure A0080575400301
9-苄基-6-(3-胍基-丙基)-12-(4-羟基-苄10-苄基-7-(3-胍基-丙基)-13-(4-羟基-苄基)-5，8，11-三氧代-1-噁-4，7，10-三氮杂-环基)-6，9，12-三氧代-1-噁-5，8，11-三氮杂-环十六-3-羧酸萘-1-基酰胺十七-4-羧酸萘-1-基酰胺
Figure A0080575400302
2-苄基-5-(3-胍基-丙基)-13-(4-羟基-苄2-苄基-5-(3-胍基-丙基)-12-(4-羟基-苄基)-3，6，14-三氧代-1，4，7-三氮杂-环十四-基)-3，6，13-三氧代-1，4，7-三氮杂-环十三-8-羧酸萘-1-基酰胺8-羧酸萘-1-基酰胺
Figure A0080575400303
12-苯甲酰基氨基-9-苄基-6-(3-胍基-丙3-苯甲酰基氨基-6-苄基-9-(3-胍基-丙基)-基)-5，8，11-三氧代-1-噁-4，7，10-三氮杂-环4，7，10-三氧代-1-噁-5，8，11-三氮杂-环十十五-3-羧酸萘-1-酰胺五烷-12-羧酸萘-1-酰胺
Figure A0080575400311
12-苯甲酰基氨基-9-苄基-6-(3-胍基-丙12-苯甲酰基氨基-9-苄基-6-(3-胍基-丙基)-5，8，11-三氧代-1，14-二噁-4，7，10-三氮基)-5，8，11-三氧代-1，15-二噁-4，7，10-三氮杂-环十八烷-3-羧酸萘-1-酰胺杂-环十九烷-3-羧酸萘-1-酰胺
Figure A0080575400312
13-苯甲酰基氨基-10-苄基-7-(3-胍基-丙13-苯甲酰基氨基-2-苄基-5-(3-胍基-丙基)-6，9，12-三氧代-1，16-二噁-5，8.11-三氮基)-3，6，14-三氧代-1，4，7-三氮杂-环十四-杂-环二十烷-4-羧酸萘-1-酰胺8-羧酸萘-1-酰胺
Figure A0080575400313
13-苯甲酰基氨基-10-苄基-7-(3-胍基-丙12-苯甲酰基氨基-2-苄基-5-(3-胍基-丙基)-6，9，12-三氧代-1，15-二噁-5，8，11-三氮基)-3，6，13-三氧代-1，4，7-三氮杂-环十三-杂-环十九烷-4-羧酸萘-1-酰胺8-羧酸萘-1-酰胺
Figure A0080575400321
11-苯甲酰基氨基-2-苄基-5-(3-胍基-丙基)-3，6，12-三氧代-1，4，7-三氮杂-环十二烷-8-羧酸萘-1-酰胺
III.化合物的合成
本发明的化合物可用各种方法制备。用于制备本发明化合物的起始材料是已知的，用已知方法制备，或可作为商品购得。下文列出了制备这些化合物的通用反应。实施例1-18公开了合成本发明代表性化合物的代表性实施例。
根据一通用流程，用Fmoc(9-芴基甲氧基羰基作为α-NH2的保护基团)化学法合成了所要求的肽，然后去保护，液相环化并详细表征和纯化。下文列出了所要求化合物的一通用合成流程：
Figure A0080575400322
上述流程中的R-基团不对应于用于限定式(I)化合物的R基团。
线性肽合成：用Perkin Elmer Applied Biosystem Division(PE-ABD)433型自动合成仪合成化合物的线性形式。所有肽合成所用的试剂、Fmoc氨基酸(除了Fmoc-L-Arg-Pbf来自AnaSpec)、和树脂购自PE-ABD。使用了具有单偶联的标准0.1毫摩尔FastMoc化学药品。SPPS(固相肽合成)的通用Fmoc化学方法包括：1)用哌啶切割Fmoc保护基团；2)激活氨基酸的羧基；和3)将激活的氨基酸与树脂结合的肽链偶联，形成肽键。循环进行FastMoc，其中用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸盐(HBTU)活化氨基酸。将置于药筒中的1.0毫摩尔干燥的保护的氨基酸溶于HBTU、N，N-二异丙基乙基胺(DIEA)和1-羟基苯并三唑(HOBt)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，另外加入N-甲基吡咯烷酮(NMP)。几乎立即形成活化的Fmoc氨基酸，将溶液直接转移到反应容器中。监视Fmoc去保护步骤，并用导电率测量值控制。由于需要C-末端酰胺，在Rink Amide树脂上构建肽链。在制备了全长的肽链后，在肽的N-末端一侧加上乙酰基团。这是通过乙酸酐(4.75％V∶V乙酸酐，0.2％HOBt W∶V，2.25％DIEA的NMP溶液)与残基N-末端侧的α-氨基反应完成的。用NMP和二氯甲烷(DCM)充分洗涤最终合成产物。
去保护：从合成仪上取下含有合成的肽的树脂，并简单风干。在室温下使用1.5-2.0毫升切割混合物(93％三氟乙酸(TFA)、2.3％乙二硫醇的水溶液)1.5-3.0小时从树脂上切下肽，同时在去保护条件下除去侧链保护基团[Asp、Glu、Tyr和Ser的O-叔丁基(OtBu)，Arg的五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)、Trp、Orm、Lys的叔丁氧基羰基(Boc)]。用过滤从树脂上除去切割溶液。然后用15毫升水稀释滤液。进行6轮乙醚抽提来清洁肽产物。冻干肽，在环化前保存在-20℃。
液相环化：用反相高效液相层析(RP-HPLC)和质谱(MS)在环化过程前确定肽的特征。将冻干的肽溶于冷DMF中，并加入磷酸二氢钾。环化试剂二苯基磷酸叠氮(DPPA，sigma)与肽的摩尔比是4∶1。当加入DPPA时，用干冰冷冻反应容器。在反应开始4小时后，另加入DPPA，整个环化反应在4℃进行24小时。用分析级RP-HPLC和电喷MS监测环化反应。HP1090HPLC系统具有VadycC-8柱，ID2.1毫米，长15厘米，孔径300，粒径10微米。用紫外光检测器检测环化过程。用所述环化法，在24小时内完成反应。
纯化和特征确定：然后冻干环化的肽产物，除去DMF溶剂。将肽粉末和磷酸盐、DPPA和其它副产物重新溶于50％乙酸中，并注射到Vydac内径1.0厘米，25厘米长C-8柱(粒径5微米，孔径300)中，进行纯化。使用具有双波长紫外光检测仪的Beckman System Gold HPLC系统。程序控制乙腈的线性梯度并引入柱，将环化的肽产物与其它物质分开。用Pharmacia组分收集器收集洗脱液，对各分离组分进行分析级HPLC和电喷MS确定特征，以确保同一性和纯度。
可根据上述流程产生各种其它化合物。
已认识到优选用保护基团保护任何反应性官能团，如羧基、羟基等。这是标准措施，在熟练技术人员的正常实践范围内。
可改变标出的步骤以提高所要产物的产率。熟练技术人员将认识到反应物、溶剂和温度的明智选择在任何成功的合成中是重要的部分。最佳条件的确定等是常规的。因此熟练技术人员能根据上述一般描述制备各种化合物。
应认识到有机化学领域的熟练技术人员能在没有进一步指导的情况下轻易的进行标准有机化合物操作，即进行这种操作是在本领域技术人员的范围和实践之内的。这些包括但不限于：羰基化合物还原成对应的醇，羟基的氧化等，酰化，芳族取代(亲电和亲核)，醚化、酯化和皂化等。在标准教科书如March，AdvancedOrganic Chemistry(Wiley)，Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry(Vol.2)和其它熟练技术人员关注的领域中描述了这些操作的例子。
熟练技术人员还易于理解，某些反应最好在遮蔽或保护分子上的可能反应性官能团的情况下进行，从而避免任何不良副反应和/或提高反应产率。技术人员常利用保护基团来实现产率的提高或用于避免不良反应。在文献中可找到这些反应，它们也在熟练技术人员的能力范围内。可在T.Greene，Protecting Groups in OrganicSynthesis中找到许多这些操作的例子。当然，优选封闭用作起始材料的具有反应性侧链的氨基酸，以防止不良副反应。
IV.黑素皮质素功能活性和选择性
可用各种本领域已知的方法评估功能活性。这些方法的例子是第二信使反应，尤其是cAMP的测量值，用改良细胞系统对第二信使如cAMP聚集得到显色反应，如Chen等1995(Anal Biochem，1995，226，349-54)所述，CytosensorMicrophysiometer techniques(见Boyfield等，1996)，或可单用本发明的化合物，或联合天然或合成的MSH-肽应用研究本发明的化合物导致的生理作用。
较之其它黑素皮质素受体，本发明的化合物将优先(即选择性的)与MC-4和/或MC-3相互作用。当化合物被施给人或其它动物来缩小与其施用相关的副作用时，选择性特别重要。本文中一种化合物的MC-3/MC-4选择性定义为该化合物对于MC-1受体的EC50(“EC50-MC-1”)比化合物对于MC-3的EC50(EC50-MC-3)/MC-4(EC50-MC-4)受体，EC50值如上所述测量。公式如下：
MC-3选择性＝[EC50-MC-1]/[EC50-MC-3]
MC-4选择性＝[EC50-MC-1]/[EC50-MC-4]
当上述比率“MC-3选择性”至少约10，优选至少约100，更优选至少约500时，在此将该化合物定义为“对于MC-3受体具有选择性”。
当上述比率“MC-4选择性”至少约10，优选至少约100，更优选至少约500时，在此将该化合物定义为“对于MC-4受体具有选择性”。
下数据显示了了本发明代表性化合物的促效剂活性和选择性。
Figure A0080575400351
Figure A0080575400361
Figure A0080575400371
下列数据显示，当本发明化合物的Tyr残基被His在四肽骨架中取代时，缺乏高于MC-1受体的选择性。
Figure A0080575400381
V.使用方法和组合物：
根据它们促效或拮抗MC-4和/或MC-3受体的能力，本发明还涉及在治疗肥胖和其它体重紊乱，包括厌食和恶病质的方法中本发明的配体的用途。本发明还涉及治疗与行为、记忆(包括学习)、心血管功能、炎症、败血症和脓毒性心血管和低血容量性休克、性功能障碍、阴茎勃起、肌肉萎缩、神经生长和修复、子宫内胎儿生长等相关的疾病。
本文所用的术语和治疗方法指施用本发明的化合物通过MC-3或MC-4受体作用至少减轻了一种疾病状态。因此，术语包括：预防疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当哺乳动物预定获得该疾病但还未被诊断出患有该疾病；抑制疾病状态的发展；和/或减轻或逆转疾病状态。
因此，本发明的化合物可配制成药物组合物，用于治疗或预防这些状态。使用了标准药物制剂技术，如那些在Remington′s pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，Pa.，最新版和Peptide and Protein Drug Delivery，MarcelDekker，NY，1991。
本发明的组合物包含：
a.式(I)化合物的安全和有效量；和
b.一种药物学上可接受的赋形剂。
式(I)化合物的“安全有效量”是能在动物，优选哺乳动物，更优选人对象中与MC-4和/或MC-3受体相互作用，但没有不良的副作用(如中毒、刺激或过敏反应)，当按本发明的方法使用时，同样具有合理的益处/风险比。特别的“安全有效量”明显将随这些因素(如具体治疗的状况，病人的生理状况，治疗持续时间，同时治疗(如果有的话)的性质、所用的特定剂量，使用的赋形剂、式(I)化合物在其中的溶解度和对于组合物理想的剂量方案)变化。
除了主题化合物，本发明的组合物还含有一种或多种药物学上可接受的赋形剂。本文所用的术语“药物学上可接受的赋形剂”指一种或多种相容的固体或液体成分，它们适合施给动物，优选哺乳动物，更优选人。本文所用的术语“相容性”意味着组合物的组分能与主题化合物和彼此相互混合，而彼此之间没有相互作用，使得在一般使用状态下不会降低组合物的药效。当然，药物学上可接受的赋形剂必须纯度足够高，毒性足够低，从而适用于施给要治疗的动物，优选哺乳动物，更优选人。
可作为药物学上可接受的赋形剂或其组分的物质的一些例子是：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末状西黄蓍胶；麦芽糖；明胶；滑石；固态润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；植物油，如花生油，棉籽油，芝麻油，橄榄油、玉米油和可可油；多醇如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；琼脂；藻酸；湿润剂和润滑剂，如十二烷基磺酸钠；着色剂；香味剂；成片剂，稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和缓冲液，如磷酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。
基本上用化合物要施用的途径来确定与主题化合物联用的药物学上可接受的赋形剂。如果要注射主题化合物，优选的药物学上可接受的赋形剂是无菌水、生理盐水或其混合物，其pH优选用药物学缓冲液调节到约4-10；相容的悬浮剂也是理想的。
特别是，全身施用的药物学上可接受的赋形剂包括蔗糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽糖、明胶、滑石、硫酸钙、乳糖、植物油、合成油、多醇、藻酸、磷酸盐、乙酸盐和柠檬酸盐缓冲液、乳化剂、等渗盐水和无热原质水。胃肠外施用的优选赋形剂包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。优选药物学上可接受的赋形剂在胃肠外施用的组合物中占总组合物重量至少约90％。
优选以单位剂型提供本发明的组合物。本文所用的“单位剂型”是本发明含有一定量的式(I)化合物的组合物，适用于根据良好的医学实践以单剂施给动物，优选哺乳动物，更优选人。这些组合物优选含有约1-750毫克，更优选约3-500毫克，更优选5-300毫克式(I)化合物。
本发明的组合物可以是任何适用于口腔、直肠、局部、鼻部、眼部、透皮、肺部或胃肠外施药的形式。视所需的特定施药途径决定，可使用各种本领域所熟知的各种药物学上可接受的赋形剂。这些包括固体和液体填充剂、稀释剂、助溶剂、表面活性剂和包裹剂。可包括可任选基本不影响式(I)化合物的抑制活性的药物学活性物质。与式(I)化合物联用的赋形剂量足够对施用每单位剂量化合物提供实际质量。在下列参考文献中描述了在本发明方法中制备有用剂型的技术和组合物，全部在此引入以供参考：Modern Pharmaceutics，第9和10章(Banker & Rhodes编，1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(1981)；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d版(1976)。
可使用各种口服剂型，包括固态形式如片剂、胶囊、丸剂和容积粉末。这些口服剂型含有安全有效量，通常至少约5％，优选从25％-50％的式(I)化合物。可压制、研制、用肠衣包裹、糖衣包裹、薄膜包裹或多重压缩片剂，它可含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、引流剂和融化剂。液态口服剂型包括水溶液、乳剂、悬液、用无泡腾的颗粒重建的溶液和/或悬液、和用泡腾颗粒重建的泡腾制剂，它们含有合适的容积、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、香味剂、融化剂、着色剂和调味剂。
适用于制备口服施药的单位剂型的药物学上合适的赋形剂是本领域熟知的。片剂通常含有常规的药物学上相容的辅助剂作为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂如淀粉、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮和蔗糖；崩解剂如淀粉、藻酸和交联甲羧纤维素；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可用助流剂如二氧化硅促进粉末混合物的流动特征。可加入着色剂如FD&C染料改善外观。香味剂和调味剂如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果味是可咀嚼片剂的有用辅助剂。胶囊通常含有一种或多种上述固态稀释剂。赋形剂组分的选择依赖于次要考虑，如味道、成本和储藏稳定性，对于本发明的目的不是关键的，但是可由本领域技术人员轻易制备。
口服组合物还包括液态溶液、乳剂、悬液等。适用于制备这些组合物的药物学上可接受的赋形剂是本领域熟知的。用于糖浆、酏剂、乳剂和悬液的典型赋形剂组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液态蔗糖、山梨醇和水。对于悬液，通常悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AvicelRC-591、西黄蓍胶和藻酸钠；典型湿润剂包括卵磷脂和polysorbate 80；而典型防腐剂包括对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可含有一种或多种组分，如上文公开的香味剂、调味剂、色素。
可用常规方法，通常用pH或时间依赖性涂层包裹这些组合物，从而使主题化合物可以在胃肠道内在所要局部涂用的附近释放，或在各不同时间释放以延长所要的作用。这些剂型通常包括但不限于一种或多种醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit涂层、石蜡和胶。
由于本发明的化合物性质是肽性的，一种优选施药模式是以单剂形式胃肠外(更优选静脉注射)或鼻部施用。优选单剂形式包括悬液和溶液，含有安全有效量的式I化合物。当胃肠外施药时，单剂形式最优选将含有约3-300毫克式(I)化合物。
本发明的组合物还可任选的含有其它药物活性成分。
获得全身性传递主题化合物的其它组合物包括舌下、颊和鼻部剂型。这些组合物通常含有一种或多种可溶性填充物质，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合剂如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可包括上述的助流剂、润滑剂、调味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
VI.施药方法
如指出的，本发明的组合物可局部或全身性施用。全身性应用包括任何将式(I)化合物引入身体组织的方法，如关节内、鞘内、硬膜外、肌肉内、透皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠、鼻部、肺部和口腔给药。本发明式(I)的化合物优选全身性施用，更优选胃肠外施用和最优选通过静脉注射。
要施用的化合物的特定剂量、治疗持续时间和治疗是局部还是全身性的是彼此相关的。剂量和治疗方案还将由所用的特定式(I)化合物、治疗指标、式(I)化合物在要抑制金属蛋白酶的位点达到最小抑制浓度的能力，病人的个人特征(如重量)、治疗方案的符合性、和任何治疗副作用的存在和严重程度决定。
通常对于一个成年人(体重约70公斤)，全身性给药每日可施用0.003-300毫克，更优选约0.03-100毫克的式(I)化合物。应理解这些剂量范围仅是用于举例，每日给药可根据上文列出的因素调节。
如本领域已知和实践的，所有胃肠外施药的制剂必须是无菌的。对于哺乳动物尤其是人(假定大约体重为70公斤)优选单独剂量为约0.001-100毫克。
全身性施药的优选方法是静脉内传递。当使用该传递模式时，独立剂量是约0.01-100毫克，优选约0.1-100毫克。
在所有前述内容中，当然本发明的化合物可单独或作为混合物施用，组合物还可包含其它对指出的合适的药物或赋形剂。
可将本发明化合物用合适的药物传递系统传递体内达到优选位点。药物传递系统是本领域熟知的。例如，对本发明化合物有用的药物传递技术是化合物与能转移通过生物屏障的活性分子的偶联物(见例如Zlokovic，B.V.，PharmaceuticalResearch，Vol.12 pp.1395-1406(1995))。一具体实施例是将本发明的化合物与胰岛素片段偶联，从而实现运输通过血脑屏障(Fukuta，M.等，Pharmaceutical Res，Vol.11，pp.1681-1688(1994))。对于适用于本发明化合物的药物传递的技术综述，见Zlokovic，B.V.Pharmaceutical Research，Vol.12 pp.1395-1406(1995)和Pardridge，WM，Pharmacol.Toxicol.Vol.71，pp.3-10(1992)。
VII.代表性实施例
在下列实施例中将更详细的根据许多优选例描述本发明，这些优选例仅用于说明，不应看做是以任何方式限制本发明的范围。
在实施例中使用了下列缩写：
OtBu：叔丁氧基[-O-C(CH3)3] tBu：叔丁基[-C(CH3)3]
Pbf：五氟苯基 Boc：叔丁氧基羰基
TFA：三氟乙酸 DMF：N，N-二甲基甲酰胺
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基 DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物
HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑 HOBt：N-羟基苯并三唑
EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′，-四甲基六氟磷酸
Pbf：2，2，4，6，7-五甲基-苯并二氢呋喃-5-磺酰基
Pmc：2，2，5，7，8-五甲基-苯并二氢吡喃-6-磺酰基
Trt：三苯甲基
A.合成实施例
实施例1
Ac-a[DYfRWGK]-NH2的合成[M+H]+：1065.2
对于0.1毫摩尔批量合成，称量出了0.182克0.55毫摩尔/克换算率的RinkAmide树脂。在开始前用各种流式检验检查PE-ABD 433肽合成仪的表现，以确保准确的试剂传递。以1毫摩尔盒购得Fmoc氨基酸：Asp-OtBu、Tyr-OtBu、Arg-Pbf、Trp-Boc、Lys-Boc和Gly。称量Fmoc-ala(311毫克，1毫摩尔)和Fmoc-phe(387毫克，1毫摩尔)，分别加到合成盒中。新鲜制备的乙酸酐溶液以4瓶位置加到仪器上。其它合成试剂和溶剂商品购得，根据仪器说明书加到仪器上。用称为NAc-0.1毫摩尔MonPrePK的化学程序合成该肽。监测Fmoc去保护并通过测量导电率控制，设置导电率标准为5％或小于上一去保护循环。对于该系列肽(线性)的整个合成产率用分析级HPLC测定高于90％。
风干树脂，转移到玻璃试管中并加入新鲜制备的切割试剂(2毫升)。去保护反应在室温下一边搅拌一边进行2小时。然后从树脂中通过过滤分离出上清液。用TFA(2×2毫升)和双蒸水依次洗涤树脂。用乙醚(3×20毫升)洗涤合并的洗液。每次抽提后丢弃上层(乙醚)层。冻干肽溶液过夜。用MS和HPLC测定线性肽的一致性。检测到预期的肽分子量。分析级HPLC图谱表明肽纯度高于90％。
将肽粉末溶于DMF(15毫升)加入K2HPO4(60毫克)。用干冰冷却反应混合物，并用DPPA(70微升)处理，搅拌20分钟，温至4℃。2小时后，再加入等比例的DPPA。整个环化反应进行24小时。然后真空除去DMF。将环化肽重新溶解在50％乙酸中，并用C8反相HPLC纯化，用0-70％溶剂B和溶剂A的线性梯度在70分钟内以流速3毫升/分钟洗脱。溶剂A和B的组成如下：A：0.1％TFA、2％乙腈的水溶液；B：0.1％TFA的95％乙腈水溶液。每0.5分钟收集组分。用MS和分析级RP-HPLC分析各组分的等份。合并含有一个紫外220纳米吸收峰，具有环化肽预期质量单位([M+H]+：1066.2)的组分并冻干。用合并组分的分析级RP-HPLC测定肽的最终纯度(95％)。
下文列出的环化肽可根据实施例1的相同方法轻易制备，标出了某些修改。
实施例2
Ac-[DYfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+：995.1
根据实施例1制备，但未使用Fmoc-D-Ala。
实施例3
Ac-[DyfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+：1066.2
根据实施例1制备，但用Fmoc-D-Tyr-OtBu代替Fmoc-L-Tyr-OtBu。
实施例4
Ac-[EYfRWG(Orn)]-NH2的合成，[M+H]+：1052.1
根据实施例1制备，除了用Fmoc-L-Glu-OtBu和Fmoc-L-Orn-Boc分别代替Fmoc-Asp-OtBu和Fmoc-Lys-Boc。
实施例5
Ac-a[EYfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+：1080.2
根据实施例1制备，除了用Fmoc-L-Glu-OtBu代替Fmoc-L-Asp-OtBu。
实施例6
Ac-a[DYyRWGK]-NH2的合成，[M+H]+：1082.2
根据实施例1制备，除了Fmoc-D-Tyr-OtBu代替Fmoc-D-Phe。
实施例7
Ac-a[DY(D-Phe(pCl))RWK]-NH2的合成，[M+H]+：1061.7
根据实施例1制备，除了Fmoc-D-Phe(pCl)代替Fmoc-D-Phe。
实施例8
Ac-SYSa[DYfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+：1403.5
根据实施例1制备，除了在实施例1肽的N-末端使用了3个额外的氨基酸(Fmoc-L-Ser-OtBu、Fmoc-L-Tyr-OtBu和Fmoc-L-Ser-OtBu)。
实施例9
Ac-[EYfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+：1009.2
根据实施例1制备，除了Fmoc-L-Glu-OtBu代替Fmoc-L-Asp-OtBu，而不使用Fmoc-D-Ala。
实施例10
Ac-a[DY(D-Nal)RWK]-NH2的合成，[M+H]+：1060.2
根据实施例1制备，除了用Fmoc-D-Nal代替Fmoc-D-Phe，不使用Fmoc-D-Ala。
实施例11
Ac-a[DYfRWK]-NH2的合成，[M+H]+：1009.1
根据实施例1制备，除了不使用Fmoc-L-Gly。
实施例12
Ac-GGGa[DYfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+：1237.3
根据实施例1制备，除了在实施例1肽的N-末端使用了3个额外的氨基酸(Fmoc-L-Gly、Fmoc-L-Gly和Fmoc-L-Gly)。
实施例13
Ac-[DY(D-Nal)fRWGK]-NH2的合成，[M+H]+：1045.1
根据实施例1制备，除了用Fmoc-D-Nal代替Fmoc-D-Phe，不使用Fmoc-D-Ala。
下文实施例14-17描述的线性肽是根据实施例1的相同方法合成的，但没有环化步骤。
实施例14
Ac-aDYfRWK-NH2的合成，[M+H]+：1010.1
根据实施例1制备，除了不使用Fmoc-L-Gly。
实施例15
Ac-aEYfRWGK-NH2的合成，[M+H]+：1098.2
根据实施例1制备，除了用Fmoc-L-Glu-OtBu代替Fmoc-L-Asp-OtBu。
实施例16
Ac-aDYfRWGK-NH2的合成，[M+H]+：1084.2
与实施例1相同的化合物，但没有环化。
实施例17
Ac-aDYfRWG(Orn)-NH2的合成，[M+H]+：1070.1
根据实施例1制备，除了用Fmoc-L-Orn-Boc代替Fmoc-Lys-Boc。
实施例18
[(5-Ava)YfRW(5-Ava)]，[M+H]+：
如实施例1制备。使用了下列Fmoc保护的氨基酸：Y、f、R、W、5-Ave；未使用Fmoc-保护的氨基酸D、a、G、K。
实施例19
[(5-Ava)YfRW]的合成，[M+H]+：
Figure A0080575400461
如实施例1制备。使用了下列Fmoc保护的氨基酸：Y、f、R、W、5-Ave；未使用Fmoc-保护的氨基酸D、a、G、K。
实施例20
[(6-Ahx)YfRW]的合成，[M+H]+：
Figure A0080575400462
如实施例1制备。使用了下列Fmoc保护的氨基酸：Y、f、R、W、6-Ahx；未使用Fmoc-保护的氨基酸D、a、G、K。
实施例21
Ac-[DYfRWG(Om)]-NH2的合成，[M+H]+：980.2
根据实施例1制备，除了用Fmoc-L-Orn-Boc代替Fmoc-Lys-Boc，不使用Fmoc-D-Ala。
实施例22
Ac-[DYf(homoArg)WGK]-NH2的合成，[M+H]+：1008.6
根据实施例1制备，除了用Fmoc-homoArg-(Pmc)代替Fmoc-L-Arg-Pbf，不使用Fmoc-D-Ala。
实施例23
[GGYfRWGGG]的合成，[M+H]+：938.5
根据实施例1制备，除了未使用Fmoc-D-Ala、Fmoc-Asp-OtBu、Fmoc-Lys-Boc，两个额外的氨基酸(FmocGly、Fmoc-Gly)被分别用在肽的N-末端和C-末端。
实施例24
Ac-[DYfHWGK]-NH2的合成，[M+H]+：975.5
根据实施例1制备，除了用Fmoc-L-His-Trt代替Fmoc-L-Arg-Pbf，不使用Fmoc-D-Ala。
实施例25
Ac-[DYfR(D-Nal)GK]-NH2的合成，[M+H]+：1043.4
根据实施例1制备，除了用Fmoc-D-Nal代替Fmoc-L-Trp，不使用Fmoc-D-Ala。
实施例26
Ac-Nle[DYfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+：1191.7
根据实施例1制备，除了用Fmoc-L-Nle代替Fmoc-D-Ala。
实施例27
Ac-a[DHfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+：1039.4
根据实施例1制备，除了用Fmoc-L-His-Trt代替Fmoc-L-Tyr-OtBu。
实施例28
Ac-a[D(homoTyr)fRWGK]-NH2的合成，[M+H]+：1079.2
根据实施例1制备，除了用Fmoc-L-homoTyr-OtBu代替Fmoc-L-Tyr-OtBu。
实施例29
Ac-a[DFfRWGK]-NH2的合成，[M+H]+：1049.5
根据实施例1制备，除了用Fmoc-L-Phe代替Fmoc-L-Tyr-OtBu
实施例30
Ac-Nle[DHyRWK]-NH2的合成，[M+H]+：1040.6
根据实施例1制备，除了用Fmoc-Nle代替Fmoc-D-Ala，用Fmoc-His-Trt代替Fmoc-L-Tyr-OtBu，不使用Fmoc-L-Gly。
实施例31
Ac-a[DYfRWG(Orn)]-NH2的合成，[M+H]+：1051.5
根据实施例1制备，除了用Fmoc-L-Orn-Boc代替Fmoc-L-Lys-Boc。
可在固相载体上，用自动化肽合成仪(如PE-ABD 433)的制备本发明的许多化合物，包括那些在上文具体实施例中描述的。然而，其它结构需要合成仪不能接受的方法。对于下列产物，液相合成更合适。下文描述的合成实施例说明了固相载体自动化合成和溶液中的制备。
实施例32
N-{3-[9-苄基-12-(4-羟基-苄基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2，5，8，11，14-五氧代-1，4，7，10，13五氮杂-环二十五-6-基]-丙基}-胍(a)步骤1：
Figure A0080575400481
用EDCI(0.115克，0.6毫摩尔)处理二肽(1)(0.233克，0.5毫摩尔)、L-色氨酸甲酯(2)(0.127克，0.5毫摩尔)、HOBt(0.135克，1.0毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.17毫升，1.5毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1毫升)混合物并在室温下搅拌过夜。用水(30毫升)处理反应混合物得到粗产物沉淀，通过倾析液体分离。在此将粗产物再与水混合，过滤并用水洗涤，在二氧化硅柱上用20∶1的二氯甲烷和甲醇作为洗脱液纯化。三肽(3)的产率是0.26克。
(b)步骤2：
Figure A0080575400482
用25％(v/v)的三氟乙酸的二氯甲烷溶液(2毫升)在室温下处理三肽(3)(0.26克)2小时。用1，2-二氯乙烷(10毫升)稀释反应混合物，用对甲苯磺酸水合物(95毫克，0.5毫摩尔)处理并减压蒸发，得到0.34克产物(4)。
(c)步骤3：
将类似于制备(3)的方法用于(4)(0.344克，0.46毫摩尔)和(5)(0.262克，0.46毫摩尔)的反应。在二氧化硅柱上用9∶1的乙酸乙酯和甲醇溶液作为洗脱液纯化粗产物，得到0.21克(6)。
(d)步骤4：
在室温下搅拌四肽(6)(0.233克，0.21毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液和1NNaOH(0.5毫升)3小时。用1N HCl将反应混合物酸化到pH2，在水和乙酸乙酯之间分配。用新鲜乙酸乙酯重复抽提水层，用0.1N HCl洗涤合并的有机抽提物，用无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩得到0.226克产物(7)。
在室温下(7)的粗剩余物和25％(v/v)三氟乙酸溶液的二氯甲烷(2毫升)溶液搅拌2小时。用1，2-二氯乙烷(10毫升)稀释反应混合物并减压蒸发。在HPLC C4反相柱上用0.1％三氟乙酸和乙腈的线性梯度纯化剩余物得到0.155克(8)。
(e)步骤5：
Figure A0080575400501
四肽(8)(100毫克，0.1毫摩尔)、HATU(46毫克、0.12毫摩尔)和HOAt(14毫克，0.1毫摩尔)被置于氩气下的干燥烧瓶中。加入二甲基甲酰胺，在冰浴中将烧瓶冷至约0℃。加入DIPEA(0.053毫升，0.3毫摩尔)并在冰浴中搅拌反应混合物3小时。减压蒸发溶剂后，在二氧化硅柱上用15∶1的二氯甲烷和甲醇溶液洗脱，分离粗产物，得到90毫克大环产物(9)。
(f)步骤6：
Figure A0080575400502
在乙醇(20毫升)中用20％Pd(OH)2在45psi下氢化大环化合物(9)(0.09克)48小时。滤过硅藻土除去催化剂。滤液蒸发后，在HPLC上用C4反相柱，使用0.1％三氟乙酸水溶液和乙腈的线性梯度纯化粗产物，得到最终产物N-{3-[9-苄基-12-(4-羟基-苄基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2，5，8，11，14-五氧代-1，4，7，10，13-五氮杂-环二十五-6-基]-丙基}-胍(10)。
实施例33
12-苯甲酰基氨基-9-苄基-6-(3-胍基-丙基)-5，8，11-三氧代-1，14-二噁-4，7，10-三氮杂-环十八烷-3-羧酸萘-1-基酰胺的合成
(a)步骤1：
在氢化钠(60wt％的矿物油中，880毫克，22毫摩尔)的DMF(30毫升)搅拌悬液中在0℃加入Boc-Ser-OH(1，2.05克，10毫摩尔)的DMF(30毫升)。氢气产生停止后，在牛奶色的溶液中加入烯丙基溴(0.95毫升，11毫摩尔)。室温搅拌得到的混合物5小时，产生澄清溶液。真空除去溶剂，加入水(50毫升)，用乙醚(2×20毫升)抽提水溶液。然后用1.0N HCl酸化水溶液至pH3.0，再次用乙酸乙酯(5×20毫升)抽提。用水(20毫升)、盐水(20毫升)洗涤合并的乙酸乙酯抽提物，用无水硫酸镁干燥并浓缩得到淡黄色油状的粗Boc-Ser(烯丙基)-OH(1.96克)。用二环己胺(1.594毫升，8.0毫摩尔)处理该油的乙醚溶液，除去溶剂，用1∶9乙酸乙酯/己烷研磨剩余物得到2(2.26克)无色固体。在研磨溶液中分离出另一部分无色固态2(0.58克)。
(b)步骤2：
Figure A0080575400512
用EDCI(0.527克，2.75毫摩尔)处理二肽(3，1.382克，2.5毫摩尔)、Boc-Ser(烯丙基)-OH·DCA盐(2，1.067克，2.5毫摩尔)、HOBt(0.338克，2.5毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.6毫升，5.5毫摩尔)的DMF(40毫升)混合物，并在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯(300毫升)稀释反应混合物，并用水(50毫升)、5％柠檬酸水溶液(2×25毫升)、5％碳酸氢钠(2×25毫升)和盐水(25毫升)连续洗涤。用无水硫酸钠和硫酸镁干燥乙酸乙酯溶液并浓缩，得到无色糖浆状的4(1.519克)。
(c)步骤3：
Figure A0080575400521
在充分搅拌的Boc-Ser(烯丙基)-D-Phe-Arg(NO2)-OMe(4，1.519克，2.5毫摩尔)、二氯甲烷(30毫升)和水(0.6毫升)混合物中加入三氟乙酸(6.0毫升)。在室温下搅拌3小时后，加入对甲苯磺酸水合物(0.380克，2.00毫摩尔)并真空除去挥发物。用乙醚(5毫升)研磨剩余物得到米色固体5(1.46克)。
(d)步骤4：
用EDCI(0.454克，2.37毫摩尔)处理三肽(5，1.46克，2.15毫摩尔)、苯甲酸(0.263克，2.15毫摩尔)、HOBt(0.291克，2.15毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.52毫升，4.7毫摩尔)的DMF(22毫升)，并在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯(220毫升)稀释反应混合物，并连续用水(50毫升)、1N HCl(2×25毫升)、1N碳酸氢钠(2×25毫升)和盐水(25毫升)洗涤。用无水硫酸钠和硫酸镁干燥乙酸乙酯溶液，浓缩得到无色固体6(1.10克)。
(e)步骤5：
Figure A0080575400523
在充分搅拌好的苯甲酰基-三肽酯(6，1.10克，1.80毫摩尔)的甲醇(18毫升)中室温下加入氢氧化钠水溶液(1.0N，3.0毫升，3.0毫摩尔)。室温搅拌得到的混合物2.5小时，旋转蒸发除去挥发性物。将剩余物溶于水(20毫升)，用1N HCl(3.2-3.5毫升)将溶液酸化到pH3，并用乙酸乙酯(1×70毫升，2×25毫升)抽提溶液。用无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯抽提物，并真空浓缩。用乙醚研磨剩余物得到无色固体7(0.884克)。
(f)步骤6：
Figure A0080575400531
在充分混合的Boc-Ser(烯丙基)-OH·DCA盐(2，1.067克，2.5毫摩尔)、1-萘基胺(8，0.358克，2.5毫摩尔)、HOBt(0.338克，2.5毫摩尔)和EDCI(0.527克，2.75毫摩尔)的DMF(28毫升)混合物中在0℃滴加N-甲基吗啉。在0℃搅拌得到的混合物0.5小时，然后在室温下搅拌16小时。然后用乙酸乙酯(200毫升)稀释反应混合物，连续用水(50毫升)、1N HCl(2×25毫升)、1N碳酸氢钠水溶液(2×25毫升)和盐水(20毫升)洗涤。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯溶液，浓缩成棕色油，HPLC/MS分析显示由8和9的混合物组成。在HPLC C4反相柱上用线性梯度的0.1％三氟乙酸水溶液和乙腈洗脱，纯化粗产物得到0.26克9。
(g)步骤7：在室温下，在充分搅拌的Boc-Ser(烯丙基)-1-萘基胺(9，0.26克，0.702毫摩尔)、二氯甲烷(5.0毫升)和水(0.1毫升)中加入三氟乙酸(1.0毫升)。室温搅拌88小时后，加入对甲苯磺酸水合物(0.133克，0.7毫摩尔)，真空除去挥发物。用乙醚/己烷(1∶1，25毫升)研磨剩余物得到棕色固态的10(0.311克)。
(h)步骤8：
Figure A0080575400541
在充分搅拌的苯甲酰基-三肽酸(7，0.436克，0.73毫摩尔)、H-Ser(烯丙基)-1-萘基胺的p-TSA盐(10，0.322克，0.73毫摩尔)、HOBt(0.099克，0.73毫摩尔)和EDCI(0.154克，0.803毫摩尔)的DMF(6毫升)混合物中在0℃加入N-甲基吗啉(0.18毫升，1.61毫摩尔)。0℃搅拌得到的混合物0.5小时然后在室温下搅拌16小时。然后用乙酸乙酯(100毫升)稀释反应混合物，并用水(15毫升)、1N HCl(2×10毫升)、水(15毫升)、1N碳酸氢钠水溶液(2×10毫升)和盐水(2×10毫升)连续洗涤。用混合的硫酸钠和硫酸镁干燥乙酸乙酯溶液，真空浓缩，然后用乙醚(50毫升)研磨剩余物得到浅棕色固体11(0.531克)。
(i)步骤9：
Figure A0080575400542
将Grubb′s催化剂(12，0.0504克，0.061毫摩尔)的脱气氯仿(5.0毫升)溶液在室温下加到充分搅拌和脱气的二烯(11，0.260克，0.306毫摩尔)的氯仿(20毫升)溶液中。室温下在氩气下搅拌得到的紫色溶液22小时。加入更多催化剂(0.0504克)的氯仿(5.0毫升)溶液，室温搅拌5小时，再次加入催化剂(0.0504克)的氯仿(5.0毫升)溶液。室温搅拌60小时后，加入三乙胺(3.0毫升)并旋转蒸发浓缩溶液。用乙酸乙酯和1∶9乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，在硅胶上层析剩余物，得到粗产物(0.125克)，将其在HPLC C4反相柱上用线性梯度0.1％的三氟乙酸水溶液和乙腈纯化，得到13(8毫克)，它是1∶1的E和Z异构体的混合物。
(j)步骤10：
Figure A0080575400551
用10％钯/硫酸钡(未还原，1毫克)处理大环(13，8毫克，0.097毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液，并在氢气(40psi)下振摇48小时。滤过硅藻土除去催化剂，真空除去溶剂，得到无色玻璃状14。在甲醇中用三氟乙酸处理该玻璃，然后除去挥发物，剩余物从5％乙腈/水混合物中冻干，得到米色粉末状的14的TFA盐(8毫克)。
B.组合物和方法实施例
实施例A
用该方法治疗重130公斤的肥胖人类女性病人，来引起体重下降。具体说，在6个月的每日通过静脉注射施给病人15毫升水溶液，含有下列：
    组分     浓度(毫克/毫升)
    实施例1的化合物     5
    硫酸氢钠     1
    氯化钠     7
    氯丁醇     5
    柠檬酸     10
    无菌水     加至1毫升
    氢氧化钠     调节到pH5
在处理期终点，病人显示可测量的体重下降。

Claims (15)

1.一种环肽类似物，其特征在于，该环肽类似物具有式(I)结构：
Figure A0080575400021
其中
(A)m、n、和q分别选自0-4，p选自0-5；
(B)X代表苯环上除了E和-(CH2)-m外的4个取代基，分别选自氢；卤素；OR8；-SR8；-NR8R8’；-N(R8)SO2R8”；-SO2R8”；-SO2-NR8R8’；烷基；链烯基；炔基；氰基；硝基；CF3；芳基；杂芳基；环烷基；杂环烷基；和-(CH2)r-PO2HR14，其中r是0-10，而R14选自-OH、氢和烷基；其中R8和R8’分别选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，而R8”选自氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或两个X基团合起来与所述苯环形成稠合的环；
(C)E选自氢、卤素、-OR13；-SR13；-NR13R13’；-N(R13)SO2R13”；-SO2R13”；-SO2-NR13R13’；-(CH2)-PO2HR15其中r是0-10，R15选自-OH、氢和烷基；烷基；链烯基；炔基；氰基；硝基；CF3；芳基；杂芳基；环烷基和杂环烷基；条件是当X都是氢时，E不是氢；而R13和R13’分别选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，R13”选自氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
(D)Z是一个或多个取代基，分别选自氢、羟基、卤素、巯基、-OR9、-SR9、-NR9R9’、烷基、酰基、链烯基、炔基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；其中各R9和R9’分别选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或某些Z基团可与所述苯环形成稠合的环；
(E)D选自-N(R2)C(＝NR3)NR4R5，可任选取代的咪唑环，和-NR4R5，其中
(1)R2和R3分别选自氢、烷基、链烯基和炔基；或R2和R3与它们键合的原子一起形成杂环烷基或杂芳基；或R2和R4与它们所键合的原子合起来连接形成杂环烷基或杂芳基；或R3和R4合起来与它们所键合的原子连接形成杂环烷基或杂芳基；和
(2)R4和R5分别选自氢、烷基、链烯基和炔基；或R4和R5合起来与它们键合的原子连接形成杂环烷基或杂芳基；
(F)各R1和R1’分别选自氢、烷基、芳基和杂芳基；或两个R1基团与它们所键合的碳原子合起来形成环烷基或芳基环；或如果存在R2，R1和R2与它们所键合的原子合起来形成杂环烷基或杂芳基；或如果存在R3，R1和R3与它们所键合的原子合起来形成杂环烷基或杂芳基；或如果存在R4，R1和R4与它们所键合的原子合起来形成杂环烷基或杂芳基；
(G)G选自可任选取代的二环芳基环，和可任选取代的二环杂芳基环；
(H)各R11分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基；和各R分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基；或R11基团可与邻接的R基团形成环；
(I)W选自共价键，-CH2-和-C(＝O)-；
(J)M’选自共价键，-N-和-CH-；和
(K)B是可任选取代的桥联基团，连接M’和W形成环，并含有一共价键或离子键，其中当桥联基团含有离子键时，它是未取代的，或者被最多3个氨基酸残基取代；
条件是当化合物含有少于25个环上原子时，那么被Z取代的苯环是D-构型，即“D-Phe”或“f”，另一条件是当B含有形成一个或多个二硫键的两个或多个Cys残基时，所述二硫键不是式(I)的环肽类似物存在所必需的。
2.如权利要求1所述的类似物，其特征在于，D是-N(R2)C(＝NR3)NR4R5。
3.如权利要求1或2所述的类似物，其特征在于，R2、R3、R4和R5分别选自氢和烷基。
4.如权利要求1-3任一所述的类似物，其特征在于，G选自可任选取代的萘基和可任选取代的吲哚基。
5.如权利要求1-4任一所述的类似物，其特征在于，各X选自氢、羟基、卤素、-OR8、-NR8R8’、烷基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，优选X选自氢、羟基、卤素、-OR8、-NR8R8’、烷基、氰基和硝基；和Z选自氢、羟基、卤素、-OR9、-NR9R9’、烷基、氰基和硝基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，优选是氢、羟基、卤素、-OR9、-NR9’R9’、烷基、氰基和硝基。
6.如权利要求1-5任一所述的类似物，其特征在于，各R1和R1’分别选自氢和烷基。
7.如权利要求1-6任一所述的类似物，其特征在于，各R11分别选自氢和烷基；各R分别选自氢、烷基和环烷基。
8.如权利要求1-7任一所述的类似物，其特征在于，B仅含有共价键，优选B含有25-27个环上原子。
9.如权利要求1-8任一所述的类似物，其特征在于，B含有三个氨基酸，它们的特征是所述氨基酸之一的侧链氨基与第二个氨基酸的侧链羧基通过化学偶联形成分子内酰胺。
10.如权利要求1-7任一所述的类似物，其特征在于，B含有离子键，优选B含有26-29个环上原子。
11.一种环肽类似物，其特征在于，该类似物具有式(A)的结构：
Figure A0080575400041
其中
(A)X代表苯环上除了-OH-和-CH2-外的4个取代基，分别选自氢；卤素；OR8；-SR8；-NR8R8’；-N(R8)SO2R8”；-SO2R8”；-SO2-NR8R8’；-(CH2)r-PO2HR14，其中r是0-10，而R14选自-OH、氢和烷基；烷基；链烯基；炔基；氰基；硝基；CF3；芳基；杂芳基；环烷基；杂环烷基；其中R8和R8’分别选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，而R8”选自氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或两个X基团合起来与所述苯环形成稠合的环；
(B)Z是一个或多个取代基，分别选自氢、羟基、卤素、巯基、-OR9、-SR9、-NR9R9’、烷基、酰基、链烯基、炔基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；其中各R9和R9’分别选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或某些Z基团可与所述苯环形成稠合的环；
(C)Q是一个或多个取代基，分别选自氢、羟基、卤素、巯基、-OR10、-SR10、-NR10R10’、烷基、链烯基、炔基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；其中各R10和R10’分别选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或两个Q基团可与所述苯环形成稠合的环；
(D)Y选自-NR7、-CR7R7’、-CR7’＝CR7’、-CR7’＝N-和-N＝CR7’-，它们的特征是R7和R7’分别选自氢、烷基、芳基和杂芳基，或R7或R7’是共价键，连接Y和R6或式(A)中所述的-CH2-基团；
(E)R2和R3分别选自氢、烷基、链烯基和炔基；或R2和R3与它们键合的原子一起形成杂环烷基或杂芳基；或R2和R4与它们所键合的原子合起来连接形成杂环烷基或杂芳基；或R3和R4合起来与它们所键合的原子连接形成杂环烷基或杂芳基；
(F)各R1和R1’分别选自氢、烷基、芳基和杂烷基；或两个R1基团与它们所键合的碳原子合起来形成环烷基或芳基环；或R1和R2与它们所键合的原子合起来形成杂环烷基或杂芳基；或R1和R3与它们所键合的原子合起来形成杂环烷基或杂芳基；或R1和R4，与它们所键合的原子合起来形成杂环烷基或杂芳基；
(F)R4和R5分别选自氢、烷基、链烯基、炔基；或R4和R5与它们所键合的原子一起形成杂环烷基和杂芳基；
(G)R6选自氢、烷基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、卤素和SOxR12，其中x是0、1或2，而R12是芳基；
(H)各R11分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基；和各R分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基；或R11基团可与邻接的R基团连接形成环；
(I)W选自共价键，-CH2-和-C(＝O)-；
(J)M’选自共价键，-N-和-CH-；和
(K)B是可任选取代的桥联基团，连接或(I)所示的Tyr和Trp氨基酸形成环，其特征是所述桥联基团含有一共价键或离子键，其中当桥联基团含有离子键时，它是未取代的，或者被最多3个氨基酸残基取代；
条件是当化合物含有少于25个环上原子时，那么被取代的苯环是D-构型，即“D-Phe”或“f”，另一条件是当B含有形成一个或多个二硫键的两个或多个Cys残基时，所述二硫键不是式(A)的环肽类似物存在所必需的。
12.一种环肽类似物，其特征在于，该类似物具有式(B)的结构：
Figure A0080575400061
其中
(A)各R11分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基；和各R分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基；或R11基团可与邻接的R基团连接形成环；
(B)B是可任选取代的桥联基团，连接式(I)所示的Tyr和Trp氨基酸形成环，其特征在于所述桥联基团含有一共价键或离子键，其中当桥联基团含有离子键时，它是未取代的，或者被最多3个氨基酸残基取代；
条件是当化合物含有少于25个环上原子时，那么未取代的苯环是D-构型，即“D-Phe”或“f”，另一条件是当B含有形成一个或多个二硫键的两个或多个Cys残基时，所述二硫键不是式(B)的环肽类似物存在所必需的。
13.一种药物组合物，其特征在于，该化合物含有：
(a)安全有效量的权利要求1-12任一所述的环肽类似物，和
(b)药物学上可接受的赋形剂。
14.一种药剂的制备，该药剂用于在哺乳动物体内治疗选自体重异常、中枢神经系统抑郁、行为相关的疾病、记忆相关疾病、心血管功能、炎症、脓毒、脓毒性休克、心原性休克、低血容量性休克、性功能障碍、勃起功能障碍、肌肉萎缩、神经生长和修复有关的疾病，和胎儿宫内生长的疾病，其特征在于，该药剂含有权利要求1-12任一所述的环肽类似物。
15.如权利要求14所述的药剂的制备，其特征在于，该药剂用于治疗选自肥胖、厌食和恶病质的体重失调。
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