ES2618315T3 - Ligandos del receptor de melanocortina modificados con hidantoína - Google Patents

Ligandos del receptor de melanocortina modificados con hidantoína Download PDF

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Abstract

Un compuesto agonista del receptor de melanocortina-4 (MC4) de fórmula:**Fórmula** en la que X se selecciona del grupo que consiste en -CH2-S-S-CH2-, -C(CH3)2-S-S-CH2-, -CH2-5 S-S-C(CH3)2-, -C(CH3)2-S-SC( CH3)2-, -(CH2)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-S-(CH2)2-, -C(CH3)2-S-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-S-C(CH3)2-, - (CH2)t-C(O)-NR8-(CH2)r- y -(CH2)r-NR8-C(O)-(CH2)t-; R1 y R2 cada uno es, independientemente para cada una de sus apariciones, H, alquilo (C1-C10) o alquilo (C1-C10) sustituido; R3 es -OH o -NH2; R4 y R5 cada uno es, independientemente para cada una de sus apariciones, H, alquilo (C1-C10) o alquilo (C1-C10) sustituido; X3 es**Fórmula** A1 es His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi, o suprimido; A2 es D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe; A3 es Arg, hArg, Dab, Dap, Lys u Orn; A4 es Bal, 1-Nal, 2-Nal, Phe o Trp; R6 y R7 cada uno es, independientemente para cada aparición de los mismos, H, alquilo (C1-C10), heteroalquilo (C1- C10), aril-alquilo (C1-C5), alquilo (C1-C10) sustituido, heteroalquilo (C1-C10) sustituido o aril-alquilo (C1-C5) sustituido o R6 y R7 se pueden unir entre sí para formar un resto cíclico; R8 es H, alquilo (C1-C10) o alquilo (C1-C10) sustituido; r es, independientemente para cada aparición del mismo, 1, 2, 3, 4 ó 5; y t es, independientemente para cada aparición del mismo, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Ligandos del receptor de melanocortina modificados con hidantoína
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una serie de nuevos ligandos agonistas del receptor de melanocortina-4, útiles en
5 el tratamiento de enfermedades sensibles a la modulación de dichos receptores. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos análogos peptídicos y a su uso en la prevención o el tratamiento de condiciones afectadas por tales receptores.
Antecedentes de la invención
Las melanocortinas son una familia de péptidos reguladores que se forman por el procesamiento post-traduccional
10 de la pro-hormona proopiomelanocortina (POMC; 131 aminoácidos de longitud). La POMC se procesa en tres clases de hormonas; las melanocortinas, incluyendo pero no limitada a -MSH (hormona estimulante de los melanocitos), -MSH y -MSH, hormona adrenocorticotropa (ACTH), varias endorfinas (por ejemplo lipotropin) (Cone, RD et al, Recent Prog. Horm. Res, 51: 287-317 (1996); y Cone, R. D. et al, Ann. N.Y. Acad. Sci, 31: 342-63 (1993)) y sus fragmentos peptídicos. Se han encontrado melanocortinas en una amplia variedad de tejidos humanos normales,
15 incluyendo el cerebro, adrenal, piel, testículos, bazo, riñón, ovario, pulmón, tiroides, hígado, colon, intestino delgado y páncreas (Tatro, JB et al, Endocrinol, 121: 1900-7 (1987); Mountjoy, KG et al, Science, 257: 1248-1251 (1992); Chhajlani, V. et al, FEBS Lett, 309: 417-20 (1992); Gantz, I. et. al., J. Biol Chem, 268: 8246-50 (1993) y Gantz, I. et al, J. Biol. Chem., 268: 15174-9 (1993)).
Se ha demostrado que los péptidos de melanocortina exhiben una amplia variedad de actividades fisiológicas,
20 incluyendo el control de la conducta y la memoria, que afectan a las propiedades neurotróficas y antipiréticas, así como que afectan a la modulación del sistema inmune. Aparte de sus efectos conocidos sobre las funciones de la corteza suprarrenal (hormona adrenocorticotrópica, ACTH) y en los melanocitos (hormona estimulante de melanocitos, MSH), también se ha demostrado que las melanocortinas controlan el sistema cardiovascular, la analgesia, la termorregulación y la liberación de otros agentes neurohumorales incluyendo la prolactina, la hormona
25 luteinizante y las aminas biogénicas (De Wied, D. et al, Methods Achiev. Exp. Pathol, 15: 167-199 (1991); De Wied,
D. et al, Physiol. Rev., 62: 977-1059 (1982); Guber, K. A. et al, Am. J. Physiol 257: R681-R94 (1989); Walker, J. M. et al, Science, 210: 1247-9 (1980); Murphy, M. T. et al, Science, 221: 192-3 (1983); Ellerkmann, E. et al, Endocrinol,
130: 133-8 (1992) y Versteeg, D. H. G. et al, Life Sci., 38: 835-40 (1986)).
También se ha demostrado que los sitios de unión para las melanocortinas se distribuyen en muchos tipos de tejidos
30 diferentes, incluyendo las glándulas lagrimales y submandibulares, páncreas, tejido adiposo, vejiga, duodeno, bazo, el cerebro y los tejidos gonadales, así como tumores de melanoma malignos. Cinco receptores de melanocortina (MC-R) se han caracterizado hasta la fecha. Estos incluyen al receptor específico de melanocitos (MC1-R), el receptor de ACTH específico corticoadrenal (MC2-R), el receptor de melanocortina-3 (MC3-R), de melanocortina-4 (MC4-R) y de melanocortina-5 (MC5-R). Todos los receptores de melanocortina responden a la clase de hormona
35 peptídica de las hormonas estimulantes de los melanocitos (MSH) (Cone, R. D. et al, Ann. N. Y. Acad. . Sci, 680: 342-63 (1993); y Cone, R. D. et al, Recent Prog. Horm. Res., 51: 287-318 (1996)).
El MC1-R, conocido en la técnica como receptor de la hormona estimulante de melanocitos (MSH-R), receptor de melanotropina o receptor de melanocortina-1, es una proteína transmembrana de 315 aminoácidos perteneciente a la familia de los receptores acoplados a la proteína G. El MC1-R es un receptor para tanto MSH como ACTH. La 40 actividad de MC1-R está mediada por proteínas G que activan la adenilato ciclasa. Los receptores MC1-R se encuentran en los melanocitos y en el tejido corticoadrenal, así como en diversos otros tejidos tales como la glándula suprarrenal, leucocitos, pulmón, ganglio linfático, ovario, testículos, hipófisis, placenta, bazo y útero. El MC2-R, también llamado receptor de la hormona adrenocorticotropa (ACTH-R), es una proteína transmembrana de 297 aminoácidos que se encuentra en los melanocitos y en el tejido corticoadrenal. El MC2-R media el efecto de la 45 corticotropina de ACTH. En los seres humanos, el MC3-R es una proteína transmembrana de 360 aminoácidos encontrada en el tejido cerebral; en ratones y ratas MC3-R es una proteína transmembrana de 323 aminoácidos. El MC4-R es una proteína transmembrana de 332 aminoácidos que también se expresa en el cerebro, así como en tejidos de la placenta y del intestino. El MC5-R es una proteína transmembrana de 325 aminoácidos que se expresa en las glándulas suprarrenales, estómago, pulmón y bazo y, a niveles muy bajos, en el cerebro. El MC5-R se
50 expresa también en las tres capas de la corteza adrenal, predominantemente en las células de la zona glomerular productoras de aldosterona.
Los cinco receptores de melanocortina conocidos difieren, sin embargo, en sus funciones. Por ejemplo, el MC1-R es un receptor acoplado a proteína G que regula la pigmentación en respuesta a -MSH, un potente agonista de MC1-
R. El agonismo de los receptores de MC1-R da como resultado la estimulación de los melanocitos, lo cual causa
55 eumelanina y aumenta el riesgo del cáncer de piel. El agonismo de MC1-R también puede tener efectos neurológicos. La estimulación de la actividad de MC2-R puede resultar en un carcinoma del tejido adrenal. La confirmación farmacológica reciente ha establecido que los receptores centrales de MC4-R son los mediadores principales de los efectos anoréxicos y orexigénicos reportados para agonistas y antagonistas de melanocortina,
imagen2
respectivamente. Los efectos del agonismo del MC3-R y MC5-R aún no se conocen.
Ha habido un gran interés en los receptores de melanocortina (MC-R) como dianas para el diseño de nuevas terapias para el tratamiento de trastornos del peso corporal, tales como la obesidad y la caquexia. Tanto la evidencia genética como la farmacológica apunta hacia los receptores centrales de MC4-R como el principal objetivo (Giraudo, 5 SQ et al, Brain Res, 809: 302-6 (1998); Farooqi, I.S. et al, N.E. J. Med, 348: 1085-95 (2003); MacNeil, DJ et al, Euro.
J. Pharm, 44: 141-57 (2002); MacNeil, D. J. et al, Euro. J. Pharm., 450: 93-109 (2002); Kask, A. et al, NeuroReport,
10: 707-11 (1999); Huszer, D. et al, Cell, 131-41 (1997); Klebig, M. L. et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 92: 4728-32 (1995); Karbon, E. et al, Abstr. 19th Ann. Winter Neuropeptide Conf, (1998); Fan, W. et al., Nature, 385: 165-8 (1997); Seely, R. J., Nature, 390: 349 (1997); Comuzzie, A. G., Nat. Gen., 15: 273-6 (1997); Chagnon, Y. C, Mol.
10 Med., 3 (10): 663-73 (1997); WO 97/47316 (Lee et al, 1997); y Shutter, J. R., Gen. & Dev, 11: 593-602 (1997)). La estimulación del receptor MC-4 por su ligando endógeno, -MSH, produce una señal de saciedad. Se cree que al proporcionar potentes agonistas de los receptores MC-4, el apetito puede ser suprimido y la consiguiente pérdida de peso conseguida.
El progreso actual con agonistas y antagonistas selectivos del receptor pone en evidencia el potencial terapéutico de 15 la activación del receptor de melanocortina, en particular MC4-R.
Agonistas, antagonistas u otros compuestos de ligando activadores de uno o más de los receptores de
melanocortina pueden ser útiles para el tratamiento de una amplia variedad de indicaciones en un sujeto en
necesidad del mismo o en riesgo del mismo, incluyendo las enfermedades inflamatorias agudas y crónicas tales
como la inflamación general (patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003); y Catania, A. et al, 20 Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)), enfermedad inflamatoria intestinal (patente de EE.UU. nº 6.713.487 (Yu et al, 2004));
y Catania, A. et al, Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)), la inflamación del cerebro (Catania, A. et al, Pharm. Rev., 56: 1-29
(2004)), sepsis (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003); patente de EE.UU. nº 6.713.487 (Yu
et al, 2004); y Catania, A. et al, Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)) y choque séptico (patente de EE.UU. Nº 6.613.874
(Mazur et al, 2003); y Catania, A. et al, Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)), enfermedades con un componente 25 autoinmune tales como la artritis reumatoide (patente de EE.UU. nº 6.713.487 (Yu et al, 2004); y Catania, A. et al,
Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)), la artritis gotosa (Catania, A. et al, Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004); y Getting, S. J. et
al., Curr. Opin. Investig. Drugs, 2: 1064-9 (2001)), y la esclerosis múltiple (Patente de Estados Unidos Nº 6.713.487
(Yu et al, 2004)), enfermedades metabólicas y condiciones médicas acompañados de aumento de peso tales como
la obesidad (patente de EE.UU. nº 6.613.874 (Mazur et al, 2003); patente de EE.UU. nº 6.600.015 (Chen et al, 30 2003); Fehm, HL et al., J. Clin. Endo. & Metab, 86: 1144-8 (2001); Hansen, M. J. et al., Brain Res, 1039: 137-45
(2005); Ye, Z. et al., Peptides, 26: 2017-25 (2005); Farooqi, I. S. et al, N.E. J Med, 348: 1085-1095 (2003); MacNeil,
D. J. et al, Eu. J. Pharm, 44: 141-57 (2002); MacNeil, D. J. et al, Euro. J. Pharm, 450: 93-109 (2002); Kask, A. et al, NeuroReport., 10: 707-11 (1999); Schwartz, M. W., J. Clin. Invest, 108: 963-4 (2001); Gura, T., Science, 287: 17381740 (2000); Raffin-Sanson, M. L., Euro. J. Endo, 144: 207-8 (2001); y Hamilton, B. S. et al, Obesity Res, 10: 182-7
35 (2002)), trastornos de la alimentación (Patente de EE.UU. No. 6.720.324 (Marzabadi et al, 2004); Fehm, H. L. et al,
J. Clin. Endo. & Metab, 86: 1144-8 (2001); y Pontillo, J. et al, Bioorganic & Med. Chem. Ltrs, 15: 2541-6 (2005)) y el Síndrome de Prader-Willi (GE, Y. et al., Brain Res, 957: 42-5 (2002)), enfermedades metabólicas y trastornos médicos acompañados de pérdida de peso, tales como la anorexia (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003); y Wisse, BR et al, Endocrinology, 142: 3292-301 (2001)), bulimia (Patente de Estados Unidos
40 No. 6.720.324 (Marzabadi et al, 2004)), emaciación del SIDA (Marsilje, TH et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 14: 37215 (2004); y Markison, S. et al, Endocrinology, 146: 2766-73 (2005)), caquexia (Patente de Estados Unidos No.
6.613.874 (Mazur et al, 2003); Lechan, R.M. et al, Endocrinology, 142: 3288-91 (2001); y Pontillo, J. et al, Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15: 2541-6 (2005)), caquexia por cáncer (Patente de Estados Unidos Nº 6.639.123 (Van der Ploeg et al, 2003)) y emaciación en ancianos frágiles (Patente de Estados Unidos No. 6.639.123 (Van der Ploeg et 45 al, 2003 )), la diabetes (patente de EE.UU. nº 6.713.487 (Yu et al, 2004)) y condiciones diabetalógicas relacionadas y complicaciones de la diabetes tales como retinopatía (patente de EE.UU. nº 6.525.019 (D'Amato, 2003), la proliferación neoplásica (Patente de Estados Unidos No. 6.713.487 (Yu et al, 2004)), tales como cáncer de piel (Sturm, R. A., Melanoma Res., 12:405-16 (2002); y Bastiens, M.T. et al, Am J. Hum. Genet., 68: 884-94 (2001)), y cáncer de próstata (Luscombe, C.J. et al, British J. Cancer, 85: 1504-9 (2001)), las condiciones médicas 50 reproductivas o sexuales tales como endometriosis (Patente de EE.UU. nº. 6.713.487 (Yu et al, 2004)) y sangrado uterino en mujeres (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)), la disfunción sexual (Patente de Estados Unidos No. 6.720.324 (Marzabadi et al, 2004); Van der Ploeg, LHT et al, PNAS, 99: 11381-6 (2002), Molinoff, PB et al, Ann. N. Y. Acad. Sci, 994: 96-102 (2003), y Hopps, C. V. et al, B.J.U. Int'l, 92: 534-8 (2003)), la disfunción eréctil ((Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003); Diamond, LE et al, Urology, 65:. 55 755-9 (2005); Wessells, H. et al, Int'l J. Impotence Res, 12: S74-9 (2000); Andersson, KE et al, Int'l J. Impotence Res, 14: S82-S92 (2002); Bertolini, A. et. al, Sexual Behavior: Pharmacology and Biochemistry, Raven Press, Nueva York, p 247-57 (1975); Wessells, H. et al., Neuroscience, 118: 755-62 (2003); Wessells, H. et al, Urology, 56: 641-6 (2000); Shadiack, A. M. et al, Soc.for Neuroscience Abst, (2003); Wessells, H. et al, J. Urology, 160: 389-93 (1998); Rosen, R. C. et al, Int'l. J. Impotence Res., 16: 135-42 (2004); y Wessells, H. et al., Peptides, 26: 1972-7 (2005)) y la
60 disminución de la respuesta sexual en las mujeres (Patente de Estados Unidos Nº 6.713.487 (Yu et al, 2004), y Fourcroy, JL, Drugs, 63: 1445-57 (2003)), las enfermedades o condiciones que resultan del tratamiento o insulto al organismo tales como el rechazo de trasplante de órganos (Patente de Estados Unidos No. 6.713.487 (Yu et al, 2004); y Catania, A. et al, Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)), isquemia y lesión por reperfusión (Mioni, C. et al, Euro. J.
imagen3
Pharm, 477: 227-34 (2003); y Catania, A. et al, Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)), el tratamiento de lesiones de la médula espinal y para acelerar la cicatrización de las heridas (Sharma H. S. et al, Acta. Nerochir. Suppl, 86: 399-405 (2003); Sharma H. S., Ann. N. Y. Acad. Sci., 1053: 407-21 (2005); y la patente de EE.UU. No. 6.525.019 (D'Amato, 2003)), así como la pérdida de peso causada por quimioterapia, terapia de radiación, inmovilización temporal o 5 permanente (Harris, R. B. et al, Physiol. Behav., 73: 599-608 (2001)) o diálisis, enfermedades o afecciones cardiovasculares tales como choque hemorrágico (Catania, A. et al, Pharm.. Rev., 56: 1-29 (2004)), choque cardiogénico (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)), choque hipovolémico (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)), trastornos cardiovasculares (Patente de Estados Unidos No.
6.613.874 (Mazur et al, 2003)) y la caquexia cardiaca (Markison, S. et al, Endocrinology, 146: 2766-73 (2005)), las
10 enfermedades o condiciones pulmonares tales como el síndrome de dificultad respiratoria aguda (patente de EE.UU. No. 6.350.430 (Dooley et al, 2002); y Catania, A. et al, Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Patente de Estados Unidos No. 6.713.487 (Yu et al, 2004)), asma (patente de EE.UU. nº
6.713.487 (Yu et al, 2004)) y fibrosis pulmonar, para mejorar la tolerancia inmune (Luger, TA et al, Pathobiology, 67: 318-21 (1999)) y para luchar contra los ataques al sistema inmune tales como los asociados con ciertas alergias 15 (Patente de Estados Unidos Nº 6.713.487 (Yu et al, 2004)) o el rechazo de trasplante de órganos (Patente de Estados Unidos Nº 6.713.487 (Yu et al, 2004)); y Catania, A. et al, Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)), el tratamiento de enfermedades y afecciones dermatológicas tales como psoriasis (Patente de Estados Unidos Nº 6.713.487 (Yu et al, 2004)), el agotamiento de pigmentación de la piel (Patente de Estados Unidos Nº 6.713.487 (Yu et al, 2004); y Ye, Z. et al., Peptides, 26: 2017-25 (2005)), el acné (Hatta, N. et al., J. Invest. Dermatol, 116: 564-70 (2001); y Bohm, M. et 20 al, J. Invest. Dermatol, 118: 533-9 (2002)), formación de queloides (Patente de Estados Unidos Nº 6.525.019 (D'Amato, 2003)) y cáncer de piel (Sturm, RA, Melanoma Res, 12: 405-16 (2002.); Y Bastiens, MT et al., Am. J. Hum. Genet., 68: 884-94 (2001)), el sistema nervioso de comportamiento, central o condiciones neuronales y trastornos tales como la ansiedad (Patente de Estados Unidos No. 6.720.324 (Marzabadi et al, 2003); y Pontillo, J. et al, Bioorganic & Med. Chem. Ltrs, 15: 2541-6 (2005)), depresión (Chaki, S. et al, Peptides, 26: 1952-1964 (2005), 25 Bednarek, M. A. et al, Expert Opinion Ther. Patens, 14: 327-36 (2004); y la patente de EE.UU. No. 6.720.324 (Marzabadi et al, 2003)), la memoria y la disfunción de la memoria (Patente de EE.UU. No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003); y Voisey, J. et al, Curr. Drug Targets, 4: 586-97 (2003)), modulación de la percepción del dolor (patente de EE.UU. Nº 6.613.874 (Mazur et al, 2003); Bertolini, A. et al, J. Endocrinol. Invest, 4: 241-51 (1981); y Vrinten, D. et al,. J. Neuroscience, 20: 8131-7 (2000)) y el tratamiento del dolor neuropático (Pontillo, J. et al, Bioorganic & Med.
30 Chem. . Ltrs, 15: 2541-6 (2005)), condiciones y enfermedades asociadas al consumo de alcohol, el abuso de alcohol y/o el alcoholismo (documento WO 05/060985 (Marsh et al, 2005); y Navarro, M. et al, Alcohol Clin. Exp. Res., 29: 949-57 (2005)), y condiciones renales o enfermedades tales como el tratamiento de la caquexia renal (Markison, S. et al, Endocrinology, 146: 2766-73 (2005)) o natriuresis (Patente de EE.UU. nº. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)).
Los compuestos de ligando activadores de uno o más receptores de melanocortina serían útiles para modular una
35 amplia variedad de actividades de la normalización u homeostáticas en un sujeto en necesidad de las mismas, incluyendo la liberación de la tiroxina (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)), la síntesis de aldosterona y la liberación (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)), la temperatura corporal (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)), la presión sanguínea (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)), la frecuencia cardíaca (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al,
40 2003)), el tono vascular (patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)), el flujo sanguíneo cerebral (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)), los niveles de glucosa en sangre (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)), el metabolismo óseo, la formación ósea o el desarrollo (Dumont,
L.M. et al, Peptides, 26: 1929-1935 (2005)), el peso del ovario (Patente de EE.UU. nº. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)), el desarrollo de la placenta (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)), secreción de 45 prolactina y FSH (Patente de EE.UU. nº. 6.613.874 (Mazur et al., 2003)), crecimiento fetal intrauterino (Patente de EE.UU. nº. 6,613,874 (Mazur et al, 2003)), el parto (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)), la espermatogénesis (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)), secreción de sebo y feromonas (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)), la neuroprotección (Patente de Estados Unidos Nº 6.639.123 (Van der Ploeg et al, 2003)) y crecimiento nervioso (patente de EE.UU. nº 6.613.874 (Mazur et
50 al, 2003)), así como la modulación de la motivación (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)), el aprendizaje (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)) y otros comportamientos (Patente de Estados Unidos No. 6.613.874 (Mazur et al, 2003)).
Mayer et al, (2005) Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society, US, Vol 48, p 3095-3098 han publicado el descubrimiento de un agonista selectivo de MC-4R derivado de β-MSH.
55 La hidantoína (C3H2N2O2), también conocida como urea glicolil o por su nombre IUPAC imidazol-2,4(3H, 5H)-diona es un compuesto orgánico heterocíclico y cristalino que puede ser pensado como un producto cíclico de "reacción de condensación doble" de ácido glicólico y urea o alantoína, un producto de oxidación (C4H6N4O3) de ácido úrico que es el producto final del metabolismo de oxidación de las purinas de los vertebrados. La hidantoína que tiene la siguiente estructura química:
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y es similar a la imidazolidina, el análogo saturado de hidrógeno de imidazol, excepto que tiene grupos carbonilo en las posiciones 2ª y 4ª en el anillo. Tiene un peso molecular de 100.076 g/mol, es ligeramente soluble en agua y tiene un punto de fusión de 216-224ºC. La hidantoína y sus derivados tienen propiedades antibacterianas, antifúngicas,
5 antiprotozoarias y propiedades antihelmínticas. La hidantoína ha sido tradicionalmente un ingrediente en los anticonvulsionantes que se utilizaban en el tratamiento de las convulsiones asociadas con la epilepsia. Se cree que las hidantoínas deprimen las descargas neuronales anormales en el sistema nervioso central. La fenitoína, otro anticonvulsivo sintetizado a partir de la hidantoína, se utiliza como relajante muscular esquelético y para el tratamiento de la neuralgia del trigémino severa.
10 Los solicitantes han descubierto una clase de compuestos que tienen una alta afinidad por los receptores de melanocortina, particularmente selectivos para el subtipo MC-4 con respecto al otro subtipo de receptor, especialmente el subtipo MC-5. Específicamente, los solicitantes descubrieron que los péptidos modificados con hidantoína exhibían una mayor afinidad por el subtipo de receptor MC-4. Es, por tanto, un objetivo de esta invención proporcionar compuestos químicos que activan el subtipo de receptor MC-4. Es además un objetivo proporcionar
15 ligandos para los receptores de melanocortina que exhiben una mayor estabilidad y selectividad por los receptores de melanocortina que los ligandos del receptor de melanocortina nativos. Todavía otro objetivo es proporcionar medios para la administración de dichos compuestos para el tratamiento de diversas dolencias y/o condiciones asociadas con la sub-producción de péptidos de melanocortina.
Sumario de la invención
20 Los solicitantes han descubierto una nueva clase de análogos peptídicos cíclicos modificados con un resto de hidantoína que son ligandos para los receptores de melanocortina y son selectivos para el subtipo del receptor MC
4. Una de las características estructurales únicas de esta nueva clase es el uso de residuos de aminoácidos no naturales o sintéticos de la región N-terminal. Tales sustituciones contribuyen no sólo a la selectividad del compuesto, sino también a la afinidad de unión al receptor diana. Estos nuevos compuestos se unen al receptor de
25 MC-4 con baja afinidad nanomolar y exhiben una vida media en plasma prolongada en comparación con -MSH. Los estudios que utilizan ratas macho Sprague-Dawley indican que estos nuevos compuestos suprimen eficazmente la ingesta de alimentos e inducen una pérdida de peso corporal.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos agonistas del receptor MC4 según la fórmula (I), (II) o (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, útiles como moduladores de uno o más receptores de
30 melanocortina. La invención también abarca los usos de los mismos, en particular como agentes medicinales en el tratamiento de ciertas enfermedades y/o condiciones identificables como se describe en este documento después. Se describe en este documento un compuesto de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y/o profármacos de los mismos
imagen5
35 en donde el resto de hidantoína se forma a partir de la fusión del grupo amino de X1, es decir, con los grupos amino y carboxilo de uno de los aminoácidos que comprende X, es decir,
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imagen7
junto con un grupo carbonilo, es decir,
imagen8
5 En la nomenclatura utilizada por los solicitantes para identificar al compuesto de fórmula (I), por ejemplo ciclo [hidantoína(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, "hidantoína(C(O)-(AA1-AA2)" se refiere a los aminoácidos que forman la estructura de hidantoína. En el compuesto antes mencionado, "C(O)" se refiere al grupo carbonilo situado entre los dos nitrógenos del anillo imidazolinilo heterocíclico. El primer aminoácido enumerado
10 "AA1" en el ejemplo dado es Cys, contribuye tanto a sus grupos amino N-terminal y carboxilo C-terminal para formar la sección resaltada de la fracción de hidantoína como se indica a continuación:
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(La sección del resto de hidantoína no parte de AA1 se ha roto). En el ejemplo ilustrativo, AA2 es D-AIa en el que su extremo amino N-terminal comprende parte de la estructura de hidantoína, como se indica en negrita a continuación,
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R7 es metilo y R6 es un hidrógeno.
En los compuestos según la fórmula (I), en lo sucesivo en este documento denominados compuestos del Grupo I, X se selecciona del grupo que consiste en -CH2-S-S-CH2-, -C(CH3)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-C(CH3)2-, -C(CH3)2-S-S5 C(CH3)2-, -(CH2)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-S-(CH2)2-, -C(CH3)2-S-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-S-C(CH3)2-, (CH2)t-C(O)-NR8-(CH2)r-y -(CH2)r-NR8-C(O)-(CH2)t-; R1 y R2 cada uno es, independientemente, H, alquilo (C1-C10) o alquilo (C1-C10) sustituido; R3 es -OH o -NH2; R4 y R5 cada uno es, independientemente, H, alquilo (C1-C10) o alquilo (C1-C10) sustituido; X1
10 es
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A1 es His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Taz, 2-Thi, 3-Thi o está eliminado; A2 es D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, o D-Phe; A3 es Arg, hArg, Dab, Dap, Lys u Orn;
15 A4 es Bal, 1-Nal, 2-Nal, o Trp; R6 y R7 cada uno es, independientemente para cada caso de los mismos, H, alquilo (C1-C10), heteroalquilo (C1-C10),
aril-alquilo (C1-C5), alquilo (C1-C10) sustituido, heteroalquilo (C1-C10) sustituido o aril-alquilo (C1-C5) sustituido con la condición de que R6 y R7 se pueden unir entre sí para formar un resto cíclico; R8 es H, alquilo (C1-C10) o alquilo (C1-C10) sustituido;
20 r es, independientemente para cada caso de los mismos, 1, 2, 3, 4 ó 5; y t es, independientemente para cada aparición del mismo, 1 ó 2. Un caso de un compuesto de la fórmula anterior, se denomina en lo sucesivo como compuestos del Grupo I (A), es
cuando X se selecciona del grupo que consiste en -CH2-S-S-CH2-y -(CH2)2-S-S-CH2-; r es, independientemente para cada caso de los mismos, 1, 2, 3, 4 ó 5; 25 t es, independientemente para cada aparición del mismo, 1 ó 2; R1, R2, R4 y R5 cada uno es H;
imagen12
X1 se selecciona del grupo que consiste en
y
A1 es His o está eliminado; A2 es D-1-Nal, D-2-Nal o D-Phe; A3 es Arg; y A4 es Bal, 1-Nal, 2-Nal o Trp. Un caso de un compuesto del Grupo IA, en adelante en este documento denominado un compuesto del Grupo I (B),
es cuando X1 es:
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10 A2 es D-Phe o D-2-Nal; y
A4 Trp; Los ejemplos representativos de la clase del grupo IB de compuestos, en lo sucesivo en este documento denominados compuestos del Grupo I(C), son los siguientes:
15 ciclo[hidantoína(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2; o
ciclo[hidantoína(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2; También se describen en este documento una clase de compuestos denominados en lo sucesivo en este documento
compuestos del Grupo I(D), en los que X se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)tC(O)-NR6-(CH2)r-y (CH2)rNR6-C(O)-(CH2)t-. r es, independientemente para cada caso de los mismos, 1, 2, 3, 4 ó 5; t es, independientemente para cada caso de los mismos, 1 ó 2; R1, R2, R4 y R5 cada uno es H;
R3 es NH2;
X1 se selecciona del grupo que consiste en
imagen14
A1 es His o está eliminado; A2 es D-1-Nal, D-2-Nal o D-Phe; A3 es Arg; y
15 A4 es Bal, 1-Nal, 2-Nal o Trp;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una subclase de los compuestos del Grupo I(D), los compuestos del Grupo I(E) son aquellos en los que X es (CH2)t-C(O)-NR6-(CH2)r-; t es 1; y
20 r es 1; X1 se selecciona del grupo que consiste en: A1 es His;
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A2 es D-Phe;
A3 es Arg; y A4 es Bal, 1-Nal, 2-Nal o Trp o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una subclase de los compuestos de grupo I(E), en lo sucesivo denominado en este documento compuestos del
Grupo I (F), son los compuestos según la fórmula (I) en la que X1 es:
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10 y R6 es un grupo metilo, etilo, propilo o butilo, preferiblemente o bien un grupo metilo o propilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos específicos, clasificados como compuestos Grupo I(G), incluyen: ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; 15 ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2; o
ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra subclase del Grupo I, X1 es:
imagen17
5
A2 es D-2-Nal o D-Phe;
R6 es metilo, etilo, propilo o butilo, preferiblemente propilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se conocen como compuestos del Grupo I(H) que incluyen los siguientes compuestos del Grupo 1(1): ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-His)) -D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; o ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]
10 NH2; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un caso de los compuestos del grupo I(D), A2 es D-2-Nal (Grupo I(J)) tal como se encuentra en el ejemplo, ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-His))-D-2-Na]-Arg-Trp-Lys]-NH2 (Grupo 1(K)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En todavía otra subclase de los compuestos del Grupo I, conocidos como los compuestos del Grupo I(L),
15 X1 se selecciona del grupo que consiste en:
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A2 es D-2-Nal o D-Phe; y R6 es metilo, etilo, propilo o butilo, preferiblemente un propilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos específicos de los compuestos del Grupo IH, o los compuestos del Grupo I(M) son los siguientes:
20 ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-A3c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-A5c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-A6c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; o
25 ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros casos son aquellos en los que A2 es D-2-Nal y R6 es un grupo metilo, etilo, propilo o butilo, preferiblemente un propilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (el Grupo I(N) de clase), que incluyen los ejemplos del grupo I(O) siguiente:
ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; o ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro subgrupo (Grupo 1(P)) de los compuestos del Grupo I, X1 se selecciona del grupo que consiste en:
imagen20
A2 es D-2-Nal o D-Phe; R6 es metilo, etilo, propilo o butilo, preferiblemente un propilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los siguientes compuestos del Grupo I(Q) son los ejemplos:
10 ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-Aic))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-Apc))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; o ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con los compuestos que tienen D-2-Nal en A2 y R6 un metilo 15 (Grupo I(R)) como se encuentra en ciclo[hidantoína-(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; y ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2 (Grupo I(S)) siendo ejemplos de esta subclase. En aún otro caso de los compuestos de fórmula (I) (la clase del Grupo I(T)), X es -(CH2)t-C(O)-NR6-(CH2)r-; t es 1; y
20 r es 2; X1 es:
imagen21
A1 es His; A2 es D-Phe; 25 A3 es Arg; A4 es Trp; y
imagen22
R6 es metilo, etilo, propilo o butilo;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ejemplos específicos (Grupo I(U)) incluyen: ciclo[hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2; o ciclo[hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular ciclo[hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2 (Grupo I(V)) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra subclase (Grupo 1(W)),
X1 es:
imagen23
10 A1 se suprime; A2 es D-Phe;
A3 es Arg; y
R6 es metilo, etilo, propilo o butilo;
15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con ciclo[hidantoína(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2 (Grupo 1 (X)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un ejemplo particular.
La invención proporciona un compuesto del agonista del receptor MC4 de la fórmula I anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando entre 20 sí soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitarse de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente.
También se describe en este documento un compuesto de fórmula (II), sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y/o profármacos de los mismos
imagen24
25 en donde el resto de hidantoína se forma a partir de la fusión del grupo amino de X1, es decir,
con lo siguiente
imagen25
para formar la estructura de hidantoína de la siguiente manera:
imagen26
En los compuestos según la fórmula (II), en lo sucesivo en este documento como compuestos del grupo II,
imagen27
A1 es Asp, Cys, D-Cys, Dab, Dap, Glu, Lys, Orn, Pen o D-Pen; A2 es un L-o D-aminoácido;
10 A3 es His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Taz, 2-Thi o 3-Thi; A4 es D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal o D-Phe; A5 es Arg, hArg, Dab, Dap, Lys u Orn; A6 es Bal, 1-Nal, 2-Nal, Phe o Trp; A7 es Asp, Cys, D-Cys, Dab, Dap, Glu, Lys, Orn, Pen o D-Pen;
15 R1 es H, alquilo (C1-C10) o alquilo (C1-C10) sustituido; R2 y R3 cada uno es, independientemente, H, alquilo (C1-C10), heteroalquilo (C1-C10), aril-alquilo (C1-C5), alquilo (C1-
C10) sustituido, heteroalquilo (C1-C10) sustituido o aril-alquilo (C1-C10) sustituido o R2 y R3 pueden estar condensados juntos para formar un resto cíclico; R4 es OH o NH2;
R5 y R6 cada uno es, independientemente, H, alquilo (C1-C10), heteroalquilo (C1-C10), aril-alquilo (C1-C5), alquilo (C1-C10) sustituido, heteroalquilo (C1-C10) sustituido o aril-alquilo (C1-C5) sustituido o R5 y R6 pueden estar condensados juntos para formar un resto cíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una clase de compuestos de acuerdo con la fórmula (II), denominados a partir de aquí en este documento ejemplos del grupo II(A), son aquellos compuestos en los que A2 es D-Ala, Asn, Asp, Gln o Glu;
R5 y R6 cada uno es, independientemente, H, alquilo (C1-C10), heteroalquilo (C1-C10), alquilo (C1-C10) sustituido o heteroalquilo (C1-C10) sustituido o R5 y R6 pueden fusionarse juntos para formar un resto cíclico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. R1, R2, R3, y R9, cada uno es, independientemente, H; y
R4 es NH2;
A1 es Cys; A2 es D-AIa o Glu; A3 es His; A4 es D-2-Nal o D-Phe; A5 es Arg;
A6 es Trp; y A7 es Cys o Pen;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una subclase preferida de los compuestos del Grupo IIA (Grupo II(B)), son los que tienen R1, R2, R3, y R9, cada uno es, independientemente, H;
R4 es NH2;
R5 y R6 cada uno es, independientemente, H, metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo o (CH2)-NH-C(N)-NH2; R7 es H;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos del grupo IIB (Grupo II(C)) incluyen: Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Ala-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(D-Ala-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Aib-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Val-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Ile-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Leu-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;
imagen28
Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp CyS)-NH2;
5 Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; o Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; o sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos. El Grupo II(D) son los compuestos del Grupo IIC en los que A4 es D-Phe, tal como se encuentra en los ejemplos
10 siguientes (Grupo II(E)): Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
15 Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Ala-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(D-Ala-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Aib-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
20 Hidantoína(C(O)-(Val-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Ile-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Leu-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
25 Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; o Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; o una sus sales farmacéuticamente
aceptables, en particular hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (Grupo II(F)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La subclase de fórmula (II) Grupo II(G) son aquellos compuestos en donde
30 R1, R2, R3, y R9, cada uno es, independientemente, H; y
R4 es NH2;
R5 y R6 cada uno es, independientemente, H, metilo, isopropilo, isobutilo o se fusionan entre sí para formar ciclohexilo o CH2-ciclohexilo; A1 es Cys;
35 A2 es D-AIa o Glu; A3 es His; A4 es D-2-Nal o D-Phe; A5 es Arg;
A6 es Trp; y
imagen29
A7 es Cys o Pen;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ejemplos de la subclase, se hace referencia como los compuestos del Grupo II(H), incluyen los siguientes: Hidantoína(C(O)-(Ala-Nle))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 5 Hidantoína(C(O)-(Val-Nle))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Nle))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(A6c-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Ala-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 10 Hidantoína(C(O)-(D-Ala-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Val-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Leu-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Cha-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; o Hidantoína(C(O)-(Aib-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; o sales farmacéuticamente aceptables de 15 los mismos. Los ejemplos de los compuestos del Grupo (II)(H) (en lo sucesivo en este documento Grupo II(I)) son
aquellos ejemplos en los que: A2 es D-Ala;
A4 D-Phe; y
A7 es Cys;
20 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos específicos de esta clase (Grupo II(J)) incluyen: Hidantoína(C(O)-(A6c-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(D-Ala-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Val-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
25 Hidantoína(C(O)-(Leu-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Cha-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; o Hidantoína(C(O)-(Aib-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; o sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos. Una tercera subclase de compuestos según la fórmula (II) son la clase del grupo II(K) que tiene los siguientes
30 requisitos: A1 es Cys; A2 es D-AIa o Glu; A3 es His;
A4 es D-2-Nal o D-Phe;
35 A5 es Arg; A6 es Trp; y A7 es Cys o Pen; R1, R2, R3, R6, cada uno es, independientemente, H; a condición de que R4 sea NH2 y R5 sea H o R5 sea C(O)NH2 y R4 es H; o sales farmacéuticamente aceptables de
40 los mismos. Los compuestos del grupo II(L) que caen dentro de esta subclase incluyen:
imagen30
Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;
5 Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; y Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; o sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
10 La subclase del grupo II(M) son aquellos compuestos del grupo II en los que A4 es D-Phe como se encuentra en los siguientes ejemplos (Grupo II(N)): Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; y
15 Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; o sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos. Sin embargo, otro compuesto de fórmula (II), conocido como el grupo II(O), es hidantoína(C(O)-(Nle-Ala))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona un compuesto del agonista del receptor MC4 de fórmula II anterior, o a su sal
20 farmacéuticamente aceptable. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (II) puede prepararse fácilmente mezclando entre sí soluciones de un compuesto de fórmula (II) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitarse de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente.
Además se describe en este documento una clase de análogos peptídicos cíclicos que son ligandos para los 25 receptores de melanocortina que tienen una estructura según la fórmula (III) como se muestra a continuación:
imagen31
en donde el resto de hidantoína se forma a partir de la fusión del grupo amino de uno de los aminoácidos que componen X, es decir, "AA2"
imagen32
con un segundo aminoácido, es decir, "AA1" que compone X, "X" aminoácido AA1
imagen33
junto con un grupo carbonilo, es decir, C(O), como sigue:
imagen34
"X" aminoácido "AA1" carbonilo "X" "X" aminoácido "AA2"
En la nomenclatura utilizada para identificar un compuesto de fórmula (III), tal como ciclo[hidantoína(C(O)-(Ala-Cys))D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 , "hidantoína(C(O)-(AA1-AA2)" identifica los aminoácidos que constituyen la estructura de hidantoína. El grupo carbonilo situado entre los dos nitrógenos del anillo imidazolinilo heterocíclico se
10 indica como "C(O)". "AA1" es parte de la estructura de hidantoína, ya sea con R2 o R3 (dependiendo de la estereoisomería del ejemplo) como cadena lateral mientras que el otro es el hidrógeno que se encuentra en el carbono. "AA2" es el aminoácido que contribuye con su N-terminal a la estructura de hidantoína. Para el ejemplo dado, ciclo[hidantoína(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, la hidantoína se forma como sigue:
Ala carbonilo Cys
En cuanto a las variables de la fórmula (III), X se selecciona del grupo que consiste en -CH2-S-S-CH2-, -C(CH3)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-C(CH3)2-, -C(CH3)2-S-SC(CH3)2-, -(CH2)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-(CH2)2, -(CH2)2-S-S-(CH2)2-, -C(CH3)2-S-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-S-C(CH3)2-,
5 (CH2)tC(O)-NR8-(CH2)r-y -(CH2)r-NR8-C(O)-(CH2)t-; R1 y R5 cada uno es, independientemente, H, alquilo (C1-C10) o alquilo (C1-C10) sustituido; R4 es -OH o -NH2;
R6 y R7 cada uno es, independientemente, H, alquilo (C1-C10) o alquilo (C1-C10) sustituido; R2 y R3 cada uno es, independientemente, H, alquilo (C1-C10), heteroalquilo (C1-C10), aril-alquilo (C1-C5), alquilo (C1
10 C10) sustituido, heteroalquilo (C1-C10) sustituido o aril-alquilo (C1-C5) sustituido o R2 y R3 pueden fusionarse entre sí para formar un anillo; A1 es un L-o D-aminoácido o está eliminado; A2 es His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Taz, 2-Thi o 3-Thi; A3 es D-Bai, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe;
15 A4 es Arg, hArg, Dab, Dap, Lys u Orn; A5 es Bal, 1-Nal, 2-Nal, Phe o Trp; r es, independientemente para cada caso del mismo, 1, 2, 3, 4 ó 5; y t es, independientemente para cada caso del mismo, 1 ó 2;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20 En un caso de los compuestos según la fórmula (III), en lo sucesivo en este documento como compuestos del grupo III, A1 es Ala, D-AIa, Asn, Asp, Gln, Glu o Gly; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro caso (la subclase del Grupo III(A)), X se selecciona del grupo que consiste en -CH2-S-S-CH2-, -C(CH3)2-S-S-CH2-y -(CH2)2-S-S-CH2-; A1 es D-AIa o Glu;
25 A2 es His; A3 es D-Phe;
A4 es Arg;
A5 es Trp;
5
10
15
20
25
30
35
40
R1, R5, R6 y R7, cada uno es, independientemente, H;
R2 y R3 cada uno es, independientemente, H, alquilo (C1-C10), heteroalquilo (C1-C10), alquilo (C1-C10) sustituido o heteroalquilo (C1-C10) sustituido o R2 y R3 pueden fusionarse juntos para formar un resto cíclico; y
R4 es NH2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un subgrupo del grupo III(A) (la subclase del Grupo III (B)), R2 y R3 cada uno es, independientemente, H, metilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo o (CH2)-NH-C(N)-NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos específicos del grupo III(B), son los compuestos del Grupo III(C): ciclo[hidantoína(C(O)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; o ciclo[hidantoína(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos. En otra subclase de Grupo III, R2 y R3 cada uno es, independientemente, H, metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo o pueden estar condensados juntos para formar un ciclohexilo (en adelante en este documento la subclase del grupo
III(D)); o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de los que son ejemplos los siguientes de los mismos (Grupo III(E)): ciclo[hidantoína(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[hidantoína(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; o ciclo[Hydantom (C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En aún otra subclase del Grupo III, de aquí en adelante en este documento el Grupo III(F), A1 es Glu y R2 y R3 cada uno es, independientemente, H, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con el siguiente compuesto (Grupo III(G)) ciclo[hidantoína(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un ejemplo del mismo.
La invención proporciona un compuesto del agonista del receptor MC4 de la fórmula III anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (III) puede prepararse fácilmente mezclando entre sí soluciones de un compuesto de fórmula (III) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitarse de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente.
imagen35
Los ejemplos específicos de los compuestos agonistas del receptor MC4 de la invención de acuerdo con la fórmula I,
II o III son: ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2;
5 ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;
10 ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2; Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
15 Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hydantom(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Ala-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
20 Hidantoína(C(O)-(D-Ala-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Aib-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Val-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Ile-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Leu-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
25 Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(A6c-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
30 Hidantoína(C(O)-(D-Ala-Nle))-cydo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Val-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Leu-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Aib-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
35 Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;
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ciclo[Hidatoína(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;
ciclo[Hidantoína(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;
5 o ciclo[Hidantoína(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;
o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Ejemplos de compuestos específicos de la invención de acuerdo con la fórmula II se exponen en las reivindicaciones 5 y6.
10 Para evitar dudas, a no ser que se indique de otra manera, el término sustituido significa sustituido por uno o más grupos definidos. En el caso en el que los grupos se puedan seleccionar de un número de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes. Para evitar dudas, el término independientemente significa que cuando se selecciona más de un sustituyente de un número de posibles sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
15 Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención que contienen un centro básico son, por ejemplo, sales de adición de ácidos no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, con carboxílicos o con ácidos organo-sulfónicos. Los ejemplos incluyen las sales de HCl, HBr, HI, sulfato o bisulfato, nitrato, fosfato o hidrógenofosfato, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, metanosulfonato, etanosulfonato,
20 bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. Los compuestos de la invención también pueden proporcionar sales metálicas farmacéuticamente aceptables, en particular sales de metales alcalinos y alcalinotérreos no tóxicas, con bases. Los ejemplos incluyen las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y dietanolamina (Berge, S. M. et al, J. Pharm. Sci, 66: 1-19 (1977); Gould, P. L., Int'l J. Pharmaceutics, 33: 201-17 (1986); y Bighley,
L.D. et al., Encyclo. Pharma. Tech, Marcel Dekker Inc, Nueva York, 13: 453-97 (1996).
25 Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen los hidratos de los mismos. También se incluyen dentro del alcance de la invención y diversas sales de la invención los polimorfos de los mismos. De aquí en adelante en este documento, los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos o polimorfos, definidos en cualquier aspecto de la invención (excepto los compuestos intermedios en los procesos químicos) se denominan los "compuestos de la invención".
30 Los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y así existir en un número de formas estereoisómeras. Todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención. Los compuestos racémicos pueden o bien separarse usando HPLC preparativa y una columna con una fase estacionaria quiral o resolverse para producir enantiómeros individuales utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Además, los compuestos intermedios quirales pueden resolverse y utilizarse para preparar
35 los compuestos quirales de la invención.
Los compuestos de la invención pueden existir en una o más formas tautoméricas. Todos los tautómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención. Por ejemplo, una reivindicación de 2hidroxipiridinilo cubriría también su forma tautómera, -piridonilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
40 eficaz de un compuesto agonista del receptor de MC4 de la invención de fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto agonista del receptor de MC4 de la invención de fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en el que
45 dicho compuesto es un agonista del receptor de melanocortina-4 selectivo.
En otro aspecto, en dicha composición farmacéutica (I), dicho compuesto es un agonista del receptor de melanocortina-4 selectivo con una actividad funcional caracterizada por un EC50 al menos 15 veces más selectivo para el receptor humano de melanocortina-4 que por el receptor de melanocortina-1 humano, el receptor de melanocortina-3 humano y el receptor de melanocortina-5 humano, o una sal farmacéuticamente aceptable.
50 También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en el que dicho compuesto es un agonista del receptor de melanocortina-4 selectivo con una actividad funcional caracterizada por un EC50 al menos 17 veces más selectivo para el receptor de melanocortina-4 humano que por el receptor de melanocortina-3 humana, un EC50 al menos 90 veces más selectivo para el receptor de melanocortina-4 humano que por el receptor de melanocortina-3 humano, un EC50 al menos 200 veces más selectivo para el receptor de melanocortina-4 humano que por el receptor de melanocortina-5 humano, o un EC50 al menos 3000 veces más selectivo para el receptor de melanocortina-4
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5 humano que por el receptor de melanocortina-5 humano.
Se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria aguda o crónica o condición médica, tal como una inflamación general, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación del cerebro,
10 sepsis y choque séptico.
También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para tratar una enfermedad o condición médica con un componente autoinmune tal como artritis reumatoide, artritis gotosa y la esclerosis múltiple.
15 También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para el tratamiento de una enfermedad metabólica o condición médica acompañada por el aumento del peso tal como la obesidad, trastornos de la alimentación y el Síndrome de Prader-Willi. En un aspecto adicional, la enfermedad o condición tratada es la obesidad. En aún un
20 aspecto adicional, la enfermedad o condición tratada es un trastorno de la alimentación.
También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para disminuir la ingesta de alimentos, para la disminución del peso corporal, o una combinación de los mismos.
25 También se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable útil para disminuir la ingesta de alimentos sin comprometer el peso corporal. En aún otro aspecto, se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente
30 farmacéuticamente aceptable, útil para disminuir el consumo de alimentos cuando aumenta el peso corporal.
También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para el tratamiento de una enfermedad metabólica o condición médica acompañada de pérdida de peso, tal como anorexia, bulimia, emaciación del SIDA, caquexia,
35 caquexia por cáncer y emaciación en ancianos frágiles.
También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para aumentar la ingesta de alimentos, para el aumento de peso corporal, o una combinación de los mismos.
40 También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para el tratamiento de una enfermedad neoplásica o condición médica, tal como el cáncer de piel y la caquexia por cáncer.
También se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de
45 fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para el tratamiento de una condición médica reproductiva o sexual tal como endometriosis, hemorragia uterina, disfunción sexual, disfunción eréctil y disminución de la respuesta sexual en mujeres.
También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
50 compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para el tratamiento de una enfermedad o condición médica que resulta del tratamiento o insulto a un organismo tal como el rechazo del trasplante de órganos, la isquemia y la lesión por reperfusión, daños y lesión de la médula espinal, y pérdida de peso debido a un procedimiento médico seleccionado del grupo que consiste en quimioterapia, radioterapia, inmovilización temporal o permanente y diálisis.
55 También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular o condición médica tal como choque hemorrágico, choque cardiogénico, choque hipovolémico, trastornos cardiovasculares y caquexia cardiaca.
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También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
5 vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para el tratamiento de una enfermedad pulmonar o condición médica, tal como el síndrome de dificultad respiratoria aguda, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma.
También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un 10 vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para mejorar la tolerancia inmune y el tratamiento de alergias.
También se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para el tratamiento de una enfermedad dermatológica o condición médica tal como la psoriasis, el agotamiento de la pigmentación de la piel, el acné y la formación de queloides.
15 También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para el tratamiento del comportamiento o del sistema nervioso central o enfermedad neuronal o condición médica, tal como la ansiedad, depresión, disfunción de la memoria y dolor neuropático.
20 También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para el tratamiento de una enfermedad renal o condición médica, tal como la caquexia renal y la natriuresis.
También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
25 compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para modular el peso del ovario, el desarrollo de la placenta, la secreción de prolactina, la secreción de FSH, el crecimiento fetal intrauterino, el parto, la espermatogénesis, la liberación de tiroxina, la síntesis de aldosterona y la liberación, la temperatura corporal, la presión sanguínea, el ritmo cardíaco, el tono vascular, el flujo sanguíneo cerebral, los niveles de glucosa en la sangre, la secreción de
30 sebo, la secreción de feromonas, la motivación, el aprendizaje y el comportamiento, la percepción del dolor, la neuroprotección y de crecimiento nervioso.
También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para modular el metabolismo óseo, la formación de hueso y el
35 desarrollo de los huesos.
También se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para inhibir el consumo de alcohol, para reducir el consumo de alcohol, para tratar el alcoholismo, o para superar el abuso del alcohol. En un aspecto, el compuesto de la composición útil para inhibir 40 el consumo de alcohol, para reducir el consumo de alcohol, para tratar el alcoholismo, o para el tratamiento del abuso de alcohol es un agonista selectivo del receptor de melanocortina-4. En aún un aspecto adicional, el compuesto de la composición útil para inhibir el consumo de alcohol es un agonista selectivo del receptor de melanocortina-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una actividad funcional caracterizada por un EC50 de al menos 15 veces más selectivo para el receptor humano de melanocortina-4 que para el receptor 45 humano de melanocortina-1, el receptor de melanocortina-3 humano y el receptor de melanocortina-5 humano. En aún otro aspecto, el compuesto de la composición útil para inhibir el consumo de alcohol es un agonista selectivo del receptor de melanocortina-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una actividad funcional caracterizada por un EC50 de al menos 17 veces más selectivo para el receptor humano de melanocortina-4 que por el receptor de melanocortina-3 humano, un EC50 de al menos 90 veces más selectivo para el receptor de
50 melanocortina-4 humano que por el receptor de melanocortina-3 humano, un EC50 de al menos 200 veces más selectivo para el receptor de melanocortina-4 humano que por el receptor de melanocortina-5 humano, o un EC50 de al menos 3.000 veces más selectivo para el receptor de melanocortina-4 humano que por el receptor de melanocortina-5 humana.
En un aspecto, la presente invención proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
55 agonista del receptor de melanocortina-4 de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir el consumo de alcohol, para reducir el consumo de alcohol, para tratar el alcoholismo, o para el tratamiento del abuso de alcohol en un sujeto en necesidad de tal tratamiento.
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Se describe en este documento un método para provocar un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II ) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un método para provocar un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto es un agonista selectivo del receptor de melanocortina-4.
También se describe un método para provocar un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto es un agonista del receptor de melanocortina-4 selectivo con una actividad funcional caracterizada por un EC50 de al menos 15 veces más selectivo para el receptor de melanocortina-4 humano que para el receptor humano de melanocortina-1, el receptor de melanocortina-3 humano y el receptor de melanocortina-5 humano.
También se describe un método para provocar un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II ) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto es un agonista del receptor de melanocortina-4 selectivo con una actividad funcional caracterizada por un EC50 de al menos 17 veces más selectivo para el receptor de melanocortina-4 humano que para el receptor de melanocortina-3 humano, un EC50 de al menos 90 veces más selectivo para el receptor de melanocortina-4 humano que por el receptor de melanocortina-3 humano, un EC50 de al menos 200 veces más selectivo para el receptor de melanocortina-4 humano que para el receptor de melanocortina-5 humano, o un EC50 de al menos 3.000 veces más selectivo para el receptor de melanocortina-4 humano que por el receptor de melanocortina-5 humano.
También se describe en este documento un método para tratar una enfermedad inflamatoria aguda o crónica o condición médica, tal como la inflamación general, la enfermedad inflamatoria del intestino, la inflamación del cerebro, sepsis y choque séptico mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un método para tratar una enfermedad o condición médica con un componente autoinmune tal como artritis reumatoide, artritis gotosa y la esclerosis múltiple mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un método para tratar una enfermedad metabólica o condición médica acompañada por el aumento de peso tal como la obesidad, trastornos de la alimentación y el síndrome de Prader-Willi mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional del método anterior, la enfermedad o condición tratada es la obesidad. En todavía un aspecto adicional del método anterior, la enfermedad o condición tratada es un trastorno de la alimentación.
También se describe en este documento un método para disminuir la ingesta de alimentos, la disminución del peso corporal, o una combinación de los mismos, mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe en este documento un método para disminuir la ingesta de alimentos sin comprometer el peso corporal mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto del método anterior, la presente invención proporciona un método para disminuir la ingesta de alimentos mientras aumenta el peso corporal mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe en este documento un método para aumentar la ingesta de alimentos, el aumento del peso corporal o una combinación de los mismos, mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un método para tratar una enfermedad metabólica o condición médica acompañada de pérdida de peso, tal como anorexia, bulimia, emaciación por SIDA, caquexia, caquexia por cáncer y emaciación en ancianos frágiles mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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También se describe un método para tratar una enfermedad neoplásica o condición médica, tal como el cáncer de piel y la caquexia del cáncer mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5 También se describe un método de tratamiento de una condición médica reproductiva o sexual tal como endometriosis, hemorragia uterina, disfunción sexual, disfunción eréctil y la disminución de la respuesta sexual en mujeres mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina por la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10 También se describe un método para tratar una enfermedad o condición médica que resulta del tratamiento o insulto a un organismo tal como el rechazo del trasplante de órganos, la isquemia y la lesión por reperfusión, daño y lesión de la médula espinal, y la pérdida de peso debida a un procedimiento médico seleccionado del grupo que consiste en quimioterapia, radioterapia, o inmovilización temporal o permanente y diálisis mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz
15 de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un método para tratar una enfermedad cardiovascular o condición médica, tal como el choque hemorrágico, choque cardiogénico, choque hipovolémico, trastornos cardiovasculares y la caquexia cardíaca mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal
20 farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un método para tratar una enfermedad pulmonar o condición médica, tal como el síndrome de dificultad respiratoria aguda, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable
25 del mismo.
También se describe un método para mejorar la tolerancia inmunitaria o el tratamiento de alergias mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30 También se describe un método de tratamiento de una enfermedad dermatológica o condición médica tal como la psoriasis, el agotamiento de la pigmentación de la piel, el acné y la formación de queloides mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un método de tratamiento del comportamiento o del sistema nervioso central o enfermedad
35 neuronal o condición médica, tal como ansiedad, depresión, disfunción de la memoria y el dolor neuropático mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina por administración de una eficaz cantidad de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un método para tratar una enfermedad renal o condición médica, tales como caquexia renal y
40 natriuresis mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un método para modular una normalización o actividad homeostática tales como el peso ovárico, desarrollo de la placenta, la secreción de prolactina, la secreción de FSH, crecimiento fetal intrauterino, 45 parto, la espermatogénesis, la liberación de tiroxina, la síntesis de aldosterona y la liberación, la temperatura corporal, la presión arterial, frecuencia cardiaca, tono vascular, flujo sanguíneo cerebral, los niveles de glucosa en sangre, secreción de sebo, la secreción de feromonas, la motivación, el aprendizaje y el comportamiento, la percepción del dolor, la neuroprotección y de crecimiento nervioso mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
50 (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un método para modular una normalización o actividad homeostática tales como el metabolismo óseo, la formación de hueso y el desarrollo de los huesos mediante la obtención de un efecto agonista
o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
55 También se describe un método para inhibir el consumo de alcohol, para reducir el consumo de alcohol, para tratar el alcoholismo, o para el tratamiento del abuso de alcohol mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional del método anterior, el compuesto es un agonista selectivo del receptor de melanocortina-4. En todavía un aspecto adicional del método inmediatamente anterior, el compuesto de la composición útil para inhibir el consumo de alcohol es un agonista selectivo del receptor de melanocortina-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una
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5 actividad funcional caracterizada por un EC50 de al menos 15 veces más selectivo para el receptor de melanocortina4 humano que para el receptor de melanocortina-1 humano, el receptor de melanocortina-3 humano y el receptor de melanocortina-5 humano. En otro aspecto del método anterior, el compuesto de la composición útil para inhibir el consumo de alcohol es un agonista selectivo del receptor de melanocortina-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una actividad funcional caracterizada por un EC50 de al menos 17 veces más selectivo para el receptor de melanocortina-4 humano que por el receptor de melanocortina-3 humano, un EC50 de al menos 90 veces más selectivo para el receptor de melanocortina-4 humano que por el receptor de melanocortina-3 humano, un EC50 al menos 200 veces más selectivo para el receptor de melanocortina-4 humano que por el receptor de melanocortina-5 humano, o un EC50 de al menos 3.000 veces más selectivo para el receptor de melanocortina-4 humano que por el receptor de melanocortina-5 humana.
15 En un aspecto, la invención proporciona un compuesto o una composición farmacéutica de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica mediante la obtención de un efecto agonista del receptor de melanocortina-4, en el que dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad metabólica o trastorno médico acompañado de un aumento de peso, obesidad, trastornos de la alimentación y el Síndrome de Prader-Willi; y la bulimia. En un aspecto, se trata la obesidad o un trastorno de la alimentación. En un aspecto, se disminuye el apetito, se disminuye el peso corporal, o el apetito y el peso corporal disminuyen. En un aspecto, se trata la bulimia.
La invención también proporciona un compuesto o una composición farmacéutica de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica mediante la obtención de un efecto agonista del receptor de melanocortina-4, en el que el tratamiento de dicha
25 enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en la inhibición del consumo de alcohol, la reducción del consumo de alcohol, el tratamiento del alcoholismo, o el tratamiento del abuso del alcohol.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor de melanocortina-4 de acuerdo con la fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad y/o condición médica seleccionada del grupo que consiste en enfermedades metabólicas y trastornos médicos acompanados por la ganancia de peso tal como la obesidad, trastornos de la alimentación y el síndrome de Prader-Willi; y bulimia.
En un aspecto, la invención proporciona dicho uso, en el que el medicamento disminuye el apetito, disminuye el peso corporal o disminuye el apetito y disminuye el peso corporal.
35 Se apreciará que también se contemplan intervenciones terapéuticas que tratan ambos procesos fisiológicos y fisiopatológicos normales que utilizan los receptores de melanocortina.
Los objetos adicionales, ventajas y características de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas, tomadas en conjunción con las figuras adjuntas.
Los compuestos de fórmula (I), fórmula (II) y fórmula (III) son ligandos para al menos uno de los receptores de melanocortina (MC1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R y MC5-R), preferiblemente MC4-R, y una selección de los mismos se ensayaron para determinar su capacidad para actuar como ligandos en el ensayo in vitro descrito a continuación.
Breve descripción de los dibujos:
Figura 1. Media acumulada de la diferencia de la ingesta de alimentos respecto al vehículo en ratas 1 hora y 4 horas después de la administración de diversas concentraciones del Compuesto A.
45 Figura 2A. Media acumulada de la diferencia de la ingesta de alimentos respecto al vehículo en ratas después de la administración de diversas concentraciones de los compuestos C y D.
Figura 2B. Media acumulada de la diferencia de la ingesta de alimentos respecto al vehículo en ratas después de la administración de diversas concentraciones de los compuestos A, B, C, D, E y F.
Figura 3A. Media acumulada de la diferencia de la ingesta de alimentos respecto al vehículo en ratas después de la administración de 4,5 moles/Kg/día del Compuesto A.
Figura 3B. Media acumulada de la diferencia de la ingesta de alimentos respecto al vehículo en ratas después de la administración de 4,5 moles/Kg/día del Compuesto A.
Figura 4A. Media acumulada de la diferencia de la ingesta de alimentos respecto al vehículo en ratas después de la administración de 300 ƞmoles/Kg/día de los Compuestos A, C y D.
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La Figura 4B. Media acumulada de la diferencia de la ingesta de alimentos respecto al vehículo en ratas después de la administración de 300 ƞmoles/Kg/día de los Compuestos A, C y D.
Leyenda para la figura 1 a la figura 4B:
Código de letra
Fórmula de compuesto
A
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2
B
Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
C
Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
D
Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
E
Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
F
Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
5 Descripción detallada de la invención
Definiciones de términos, abreviaturas y acrónimos
Las siguientes son definiciones de los términos utilizados en esta memoria descriptiva. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se aplica a ese grupo o término a lo largo de la presente memoria descriptiva, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique lo contrario. A
10 menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por cualquier experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta invención.
El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior, es decir, los grupos alquilo de 1 a
15 4 átomos de carbono, son los más preferidos. Cuando se usa un subíndice con referencia a un alquilo u otro grupo, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo puede contener.
La expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que tiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, ciano, ceto (=O), -ORa, -SRa, NRaRb, -(C=O) Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, NRaCO2Rb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, NRaSO2Rd, SO2Rd, 20 SO3Rd, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclo, en el que los grupos Ra, Rb, y Rc se seleccionan de hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o alquilo (C1-C6) sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, nitro, amino, ciano, -(C=O)H, -CO2H, -(C=O)alquilo, -CO2alquilo, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi, acilo, -C(=O)H, -C(=O)fenilo, -CO2-alquilo, cicloalquilo, -(C=O)NH2, -(C=O)NH(alquilo), -(C=O)NH(cicloalquilo), (C=O)N(alquilo)2, -C(=O)-(CH2)1-2NH2, -C(=O)-(CH2)1-2NH(alquilo), -C(=O)-(CH2)1-2N(alquilo)2, -NH-CH2-carboxi, -NH
25 CH2-CO2-alquilo, fenilo, bencilo, feniletilo, o feniloxi. El grupo Rd se puede seleccionar de los mismos grupos que Ra, Rb y Rc, pero no es hidrógeno. Alternativamente, los grupos Ra y Rb pueden formar juntos un anillo de heterociclo o heteroarilo. Debe entenderse que cuando un grupo alquilo sustituido está sustituido con un arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo, tales anillos son como se definen a continuación y por lo tanto pueden tener de uno a tres sustituyentes como se establece a continuación en las definiciones de estos términos.
30 Cuando el término "alquilo" se utiliza como un sufijo siguiendo a otro grupo específicamente denominado, por ejemplo, arilalquilo o heteroarilalquilo, el término define, con más especificidad, por lo menos uno de los sustituyentes que contendrá el alquilo sustituido. Por ejemplo, arilalquilo se refiere a un grupo arilo unido a través de un grupo alquilo, o en otras palabras, un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y al menos un sustituyente que es arilo (por ejemplo, bencilo o bifenilo). "Arilalquilo inferior" se refiere a grupos alquilo
35 sustituidos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y al menos un sustituyente arilo.
El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace. Son los más preferidos los grupos alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen un doble enlace.
El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de
40 carbono y al menos un triple enlace. Los más preferidos son los grupos alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen un triple enlace. Un alquenilo o alquinilo sustituido contendrá uno, dos, o tres sustituyentes como se definió anteriormente para los grupos alquilo.
El término "alquileno" se refiere a grupos hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, {-CH2-}n, donde n es de 1 a 12, preferiblemente de 1 a 8. Los grupos alquileno inferior, es decir, los grupos alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, son los más preferidos. Los términos "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a radicales bivalentes de grupos alquenilo y alquinilo, respectivamente, como se define anteriormente. Los grupos alquileno sustituido, alquenileno, y alquinileno pueden tener sustituyentes como se ha definido anteriormente para los grupos alquilo sustituidos.
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5 El término "alcoxi" se refiere al grupo ORc en el que Rc es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heterociclo, o cicloalquilo. Por lo tanto, un alcoxi incluye grupos tales como metoxi, etoxi, ciclopropiloxi, pirrolidiniloxi, y así sucesivamente. El término "ariloxi" se refiere a los grupos O(arilo) o O(heteroarilo), en el que arilo y heteroarilo son como se definen a continuación.
El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se define anteriormente unido a través de 10 uno o más átomos de azufre (-S-), por ejemplo, -S(alquilo) o -S(alquil-Ra).
El término "alquilamino" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente unido a través de uno o más grupos de nitrógeno (-NRf-), en el que Rf es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, o cicloalquilo.
El término "acilo" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se define anteriormente unido a través de uno o más grupos de carbonilo {-C(=O)-}. Cuando el término acilo se utiliza en conjunción con otro grupo, como en
15 acilamino, esto se refiere al grupo carbonilo {-C(=O)} vinculado al segundo grupo nombrado. Por lo tanto, acilamino se refiere a -C(=O)NH2, acilamino sustituido se refiere al grupo -C(=O)NRR, y acilarilo se refiere a -C(=O) (arilo).
El término "aminoacilo" se refiere al grupo –NRfC(=O)Rg, en el que Rg es hidrógeno, alquilo, o alquilo sustituido, y Rf es como se define anteriormente para los grupos alquilamino.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a cloro, bromo, fluoro y yodo. A menos que se indique lo contrario, cualquier
20 grupo haloalquilo, haloalcoxi o haloalquiltio contiene uno o más átomos de halógeno, cuyos átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes.
El término "carboxi" cuando se usa solo se refiere al grupo CO2H. Carboxialquilo se refiere al grupo CO2R, en el que R es alquilo o alquilo sustituido.
El término "sulfonilo" se refiere a un grupo sulfóxido (es decir, -S(O)1-2-) unido a un radical orgánico que incluye un
25 grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido o alquinilo sustituido, como se define anteriormente . El radical orgánico al que el grupo sulfóxido se une puede ser monovalente (por ejemplo, -SO2alquilo), o bivalente (por ejemplo, -SO2-alquileno, etc.)
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos o bicíclicos sustituidos y no sustituidos de 3 a 9 átomos de carbono que están, respectivamente, totalmente saturados o parcialmente insaturados, que incluyen un 30 anillo arilo condensado, por ejemplo, un indano. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido por uno o más (tal como de uno a tres) sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, aminoalquilo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alquilamino, sulfonilo, -SO2(arilo),-CO2H, -CO2-alquilo, -C(=O)H, ceto, -C(=O)-(CH2)12NH2, -C(=O)-(CH2)1-2NH(alquilo), -C(=O)-(CH2)1-2N(alquilo)2, acilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, u otro anillo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono. El término "cicloalquileno" se refiere a un cicloalquilo que forma un enlace o 35 espaciador entre otros dos grupos, es decir, un cicloalquileno es un cicloalquilo que está unido a al menos otros dos grupos. El término cicloalquilo incluye anillos carbocíclicos saturados o parcialmente insaturados que tienen un puente carbono-carbono de tres a cuatro átomos de carbono o que tienen un anillo de benceno unido al mismo. Cuando el grupo cicloalquilo está sustituido con un anillo adicional, dicho otro anillo puede tener de uno a dos sustituyentes seleccionados de Rk, en el que Rk es alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, halógeno, ciano,
40 trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, y alquilo inferior sustituido con uno a dos hidroxi, alcoxi inferior, amino, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, y/o nitro.
El término "arilo" se refiere a fenilo sustituido y no sustituido, 1-naftilo y 2-naftilo, siendo preferido el fenilo. El arilo puede tener cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, sulfonilo, -SO2(arilo), -NH(alquilo), 45 NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi, acilo, -C(=O)H, -C(=O)fenilo, -CO2-alquilo, cicloalquilo, -(C=O)NH2, (C=O)NH(alquilo), -(C=O)NH(cicloalquilo), -(C=O)N(alquilo)2, -NH-CH2-carboxi, -NH-CH2-CO2-alquilo, -C(=O)-(CH2)12NH2, -C(=O)-(CH2)1-2NH(alquilo), -C(=O)-(CH2)1-3N(alquilo)2, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi, feniltio, heterociclo, heteroarilo, o un anillo cicloalquilo (C3-C7). El término "arileno" se refiere a un arilo como se define arriba que forma un enlace o espaciador entre otros dos grupos, es decir, un arileno es un grupo arilo que está unido a al menos otros
50 dos grupos. Cuando el grupo arilo está sustituido con un anillo adicional, dicho otro anillo puede tener de uno a dos sustituyentes seleccionados de Rk, en el que Rk se define como anteriormente.
El término "heterociclo" o "heterociclo" se refiere a grupos monocíclicos de 3 a 7 miembros no aromáticos, sustituidos y no sustituidos, grupos bicíclicos de 7 a 11 miembros, y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros que tienen al menos un heteroátomo (o, S o N) en al menos uno de los anillos. Cada anillo del grupo heterociclo que 55 contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos, y además siempre que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener sólo átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados, o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible. El anillo heterociclo puede contener uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste 5 en halo, amino, ciano, alquilo, alquilo sustituido, trifluorometilo, trifluorometoxi, sulfonilo, -SO2(arilo), -NH(alquilo), NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, alcoxi, alquiltio, hidroxi, nitro, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi, feniltio, carboxi, -CO2alquilo, cicloalquilo, -C(=O)H, acilo, -(C=O)NH2, -(C=O)NH(alquilo), -(C=O)NH(cicloalquilo), -(C=O)N(alquilo)2, -NHCH2-carboxi, -NH-CH2-CO2-alquilo, -C(=O)-(CH2)1-2NH2, -C(=O)-(CH2)1-2NH(alquilo), -C(=O)-(CH2)1-2N(alquilo)2, heterociclo, heteroarilo, un anillo cicloalquilo (C3-C7), ceto, = N-OH, =N-O-alquilo inferior, o un cetal de cinco o seis miembros, es decir, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano. Cuando el grupo heterociclo está sustituido con un anillo adicional, dicho otro anillo puede tener de uno a dos sustituyentes seleccionados de Rk, en el que Rk se define como anteriormente. Los grupos monocíclicos ejemplares incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo,
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15 tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo y similares. Los grupos heterociclo bicíclicos ejemplares incluyen quinuclidinilo.
El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos sustituidos y no sustituidos aromáticos de 5 ó 6 miembros, grupos bicíclicos de 9 ó 10 miembros, y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener sólo átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados, o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los grupos 25 heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo totalmente aromático pero el otro anillo fusionado o anillos pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de cualquier anillo. El sistema de anillos heteroarilo puede contener uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, ciano, alquilo, alquilo sustituido, trifluorometilo, trifluorometoxi, sulfonilo, -SO2(arilo), -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, alcoxi, alquiltio, hidroxi, nitro, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxo, feniltio, carboxi, -CO2-alquilo, cicloalquilo, -C(=O)H, acilo, -(C=O)NH2, -(C=O)NH(alquilo), -(C=O)NH(cicloalquilo), -(C=O)N(alquilo)2, -NH-CH2-carboxi, -NH-CH2-CO2-alquilo, -C(=O)(CH2)1-2NH2, -C(=O)-(CH2)1-2NH(alquilo), -C(=O)-(CH2)1-2N(alquilo)2, heterociclo, heteroarilo, o un anillo cicloalquilo (C3-C7). El anillo heterociclo puede tener un heteroátomo de azufre que está sustituido con uno o más átomos de oxígeno (=O). Los grupos heteroarilo monocíclicos ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo,
35 oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Los grupos heteroarilo bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxaxolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares. Los grupos heteroarilo tricíclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
Cuando se hace referencia en el presente documento a un grupo heterocíclico o heteroarilo particularmente llamado, tal como azetidinilo, imidazolilo, piperazinilo, y así sucesivamente, el denominado anillo puede contener opcionalmente uno o más (preferiblemente de uno a tres) sustituyentes seleccionados de los sustituyentes citados anteriormente para los grupos heteroarilo y heterociclo, según sea apropiado.
45 Cuando se hace referencia a un grupo particularmente denominado que tiene al menos un heterociclo, heteroarilo, o un anillo carbocíclico "unido" al mismo, se quiere decir que dos sustituyentes unidos a los mismos, adyacentes o no adyacentes, átomos del grupo particularmente denominado pueden unirse para formar un segundo o tercer anillo (es decir, el anillo adicional puede estar fusionado, en puente o unido de una forma espiro). Cada anillo de estos grupos bicíclicos o tricíclicos puede estar opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan entre aquellos mencionados anteriormente para los grupos cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo. Por lo tanto, un imidazol que tiene al menos un anillo unido al mismo puede incluir un imidazol condensado con arilo tal como bencimidazol que tiene uno o más (preferiblemente de uno a tres sustituyentes), a un imidazol fusionado con heteroarilo tal como un piridoimidazol que tiene de uno o más (preferiblemente de uno a tres) sustituyentes, y así sucesivamente.
Adicionalmente, un experto en el campo puede hacer sustituciones apropiadas para los diversos grupos de
55 compuestos de fórmula (I), (II) o (III) en el presente documento. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden elegirse para proporcionar restos y compuestos estables.
Los compuestos de fórmula (I), (II) o (III) forman sales que también están dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I), (II) o (III) en el presente documento se entiende que incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", como se emplea en este documento, denota sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Además, cuando un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I), (II) o (III) contiene tanto un resto básico, tal como, pero no limitado a una amina o un anillo de piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como pero no limitado a un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y están incluidos dentro del término "sal(es)" como se usa en el presente documento. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) de acuerdo con la invención, aunque también se contemplan otras sales dentro del alcance de la descripción, por ejemplo, que pueden ser útiles en las etapas de aislamiento o purificación que se
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5 pueden emplear durante la preparación. Las sales de los compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I), (II) o (III) se pueden formar, por ejemplo, por reacción de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que precipite la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Los compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I), (II) o (III) que contienen un resto básico, tal como, pero no
10 limitados a una amina o un anillo de piridina o imidazol, pueden formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético
o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, 15 heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), hidrobromuros (formados con bromuro de hidrógeno), hidroyoduros, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los mencionados en este documento),
20 tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.
Los compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I), (II) o (III) que contienen un resto ácido, tal como, pero no limitado a un ácido carboxílico, pueden formar sales con una variedad de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, 25 aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas [formadas con N,Nbis(deshidroabietilo)etilendiamina], N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil-aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros de metilo, etilo, propilo, y butilo, bromuros y yoduros), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros
30 de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de esta invención también se contemplan en el presente documento. El término "profármaco", como se emplea en este documento, denota un compuesto que, tras la administración a un sujeto, experimenta una conversión química por procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de
35 una cualquiera de las fórmulas (I), (II) o (III), y/o una sal y/o solvato del mismo. Los solvatos de los compuestos de fórmula (I), (II) o (III) son preferiblemente hidratos.
Los compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I), (II) o (III) y sus sales pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como un éter de amida o imino). Todas estas formas tautoméricas se contemplan en este documento como parte de la presente invención.
40 Todos los estereoisómeros de los presentes compuestos, tales como los que, por ejemplo, pueden existir debido a carbonos asimétricos, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos) y formas diastereoméricas, se contemplan y están dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de esta invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás u otros
45 estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las recomendaciones de la IUPAC 1974.
Los términos "polipéptido", "péptido" y "proteína" se usan indistintamente en el presente documento para referirse a un polímero de residuos de aminoácidos. Los términos se aplican a polímeros de aminoácidos en los que uno o más residuos de aminoácidos son miméticos químicos artificiales de un correspondiente aminoácido natural, así como a
50 polímeros de origen natural de aminoácidos y polímeros de aminoácidos de origen no natural. La nomenclatura utilizada para definir los péptidos es la que normalmente se utiliza en la técnica en la que el grupo amino en el extremo N-terminal aparece a la izquierda y el grupo carboxilo en el extremo C-terminal aparece a la derecha.
El término "aminoácido" se refiere a los aminoácidos que aparecen naturalmente y a los sintéticos, así como a análogos de aminoácidos y miméticos de aminoácidos que funcionan de una manera similar a los aminoácidos de
55 origen natural. A menos que se indique lo contrario, con la excepción del aminoácido N-terminal, todas las abreviaturas (por ejemplo, Ala) de los aminoácidos en esta descripción representan la estructura de
-NH-C(R)(R')-CO-, en el que R y R' cada uno es, independientemente, hidrógeno o la cadena lateral de un aminoácido (por ejemplo, R = CH3 y R' = H para Ala), o R y R' pueden estar unidos para formar un sistema de anillo. Para el aminoácido N-terminal, la abreviatura representa la estructura de:
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Los aminoácidos de origen natural son los codificados por el código genético, así como aquellos aminoácidos que se modifican más tarde. La expresión "análogo de aminoácido" se refiere a un compuesto que tiene la misma estructura química básica que un aminoácido de origen natural, es decir, un -carbono que está unido a un hidrógeno, un
5 grupo carboxilo, un grupo amino, y un grupo R, por ejemplo, homoserina y norleucina. Tales análogos tienen grupos R modificados (por ejemplo, norleucina) o esqueletos peptídicos modificados, pero conservan la misma estructura química básica que un aminoácido de origen natural. Los "miméticos de aminoácidos" se refieren a compuestos químicos que tienen una estructura que es diferente de la estructura química general de un aminoácido, pero que funcionan de una manera similar a un aminoácido de origen natural.
10 Los aminoácidos pueden ser referidos en la presente memoria por cualquiera de sus comúnmente conocidos símbolos de tres letras o por los símbolos de una letra recomendados por la Comisión de Nomenclatura Bioquímica IUPAC-IUB.
Nomenclatura y abreviaturas Símbolo Significado 15 Abu ácido aminobutírico [alfa]
Acc ácido 1-amino-1-cicloalquil (C3-C9) carboxílico tal como: A3c ácido 1-amino-1-ciclopropanocarboxílico A4c ácido 1-amino-1-ciclobutanocarboxílico A5c ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico
20 A6c ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico Aha ácido 7-aminoheptanoico Ahx ácido 6-aminohexanoico AIB ácido -aminoisobutírico Aic ácido 2-aminoindano-2-carboxílico
25 Ala o A alanina -Ala beta-alanina Apc denota la estructura:
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30 Apn ácido 5-aminopentanoico (HN-(CH2)4-C(O)) Arg o R arginina
imagen47
hArg
homoarginina
Asn o N
asparagina
Asp o D
ácido aspártico
Bal
3-benzotienilalanina
5
Bip 4,4'-bifenilalanina, representado por la estructura
imagen48
Bpa
4-benzoilfenilalanina
4-Br-Phe
4-bromo-fenilalanina
Cha
-ciclohexilalanina
10
hCha homo-ciclohexilalanina
Chg
ciclohexilglicina
Cys o C
cisteína
hCys
homocisteína
Dab
ácido 2,4-diaminobutırico
15
Dap ácido 2,3-diaminopropiónico
Dip
,-Difenilalanina
Doc
ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico con la estructura de:
imagen49
2-Fua
-(2-furil)-alanina
20
Gaba 4-aminobutírico ácido
Gln o Q
glutamina
Glu o E
ácido glutámico
Gly o G
glicina
His o H
histidina
25
3-Hyp trans-3-hidroxi-L-prolina, es decir, ácido (2S, 3S)-3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico
4-Hyp
4-hidroxiprolina, es decir, ácido (2S,4R)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico
Ile o I
isoleucina
imagen50
Leu o L
leucina
hLeu
homoleucina
Lys o K
lisina
Met o M
metionina
5
-hMet -homometionina
1-Nal
-(1-naftil)alanina
2-Nal
-(2-naftil)alanina
Nip
ácido nipecótico
NIe
norleucina
10
Oic ácido octahidroindol-2-carboxílico
Orn
ornitina
2-PAL
-(2-piridil)alanina
3-PAL
-(3-piridil)alanina
4-PAL
-(4-piridil)alanina
15
Pen penicilamina
Phe o F
fenilalanina
hPhe
homofenilalanina
Pro o P
prolina
hPro
homoprolina
20
Ser o S serina
Tle
terc-leucina
Taz
-(4-tiazolil)alanina
2-Thi
-(2-tienil)alanina
3-Thi
-(3-tienil)alanina
25
Thr o T treonina
Trp o W
triptófano
Tyr o Y
tirosina
D-(Et)Tyr
tiene una estructura de
imagen51
30 Val o V valina
imagen52
La letra "D" que precede a las abreviaturas de tres letras anteriores, por ejemplo, como en "D-NaI" o "D-Phe", se refiere a la forma D del aminoácido. La letra "L" que precede a una abreviatura del aminoácido de tres letras indica la forma L natural del aminoácido. Para los fines de esta descripción, a menos que se indique lo contrario, la ausencia de una designación "D" o "L" indica que la abreviatura se refiere a la forma L. Cuando se utilice la abreviatura común
5 de una sola letra, la mayúscula se refiere a la forma L y la designación de minúscula se refiere a la forma D, a menos que se indique lo contrario.
La designación "NH2" en, por ejemplo, Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, indica que el C-terminal del péptido está amidado. Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys), o alternativamente Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-DPhe-Arg-Trp-Cys)-OH, indica que el C-terminal es el ácido libre.
10 "-c(Cys-Cys)-" o "-ciclo(Cys-Cys)-" se refiere a la estructura:
imagen53
"-c(Cys-Pen)-" o "-ciclo(Cys-Pen)-" denota la estructura:
imagen54
"-c(Asp-Lys)-" o "-ciclo(Asp-Lys)-" se refiere a la estructura:
imagen55
Los solicitantes han ideado la siguiente abreviatura utilizada en el nombramiento de las realizaciones y/o especies específicas:
“HidantoínaC(O)-(Aa-Ab)" se refiere a la estructura:
imagen56
20 donde el aminoácido "Aa" tiene la estructura:
imagen57
y el aminoácido "Ab" la estructura:
imagen58
Por ejemplo, un compuesto representado como "ciclo[hidantoína(C(O)-(Cys-Ab))-A1-A2-A3-A4-Cys]-" tendría la siguiente estructura:
imagen59
mientras que un compuesto representado como "ciclo[hidantoína(C(O)-(Ab-Cys))-A1-A2-A3-A4-Cys]-" haría tienen la estructura:
imagen60
10 Para mayor orientación, "ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-Ab))-A1-A2-A3-A4-Lys]-" representa el siguiente compuesto: mientras que "ciclo[hidantoína(C(O)-(Dap-Ab-A1-A2-A3-A4-Asp]-" tiene la siguiente fórmula:
imagen61
imagen62
Como se usa en este documento, el "agonista MC-3", "agonista MC-4", "agonista MC-5" se refiere a un compuesto
5 con afinidad por el receptor de MC-3, receptor MC-4 o receptor MC-5, respectivamente, que da como resultado la actividad biológica medible en las células, tejidos, u organismos que contienen el receptor de MC-3, MC-4 o MC-5. Los ensayos que demuestran actividad agonista MC-3/MC-4/MC-5 de los compuestos son bien conocidos en la técnica.
Como se usa en este documento, el "antagonista MC-3", "antagonista MC-4" y "antagonista MC-5" se refiere a
10 compuestos con afinidad por el receptor de MC-3, receptor MC-4 o receptor MC-5, respectivamente, y bloquea la estimulación por un agonista de MC conocido. Los ensayos usados para determinar la actividad antagonista MC3/MC-4/MC-5 de un compuesto son conocidos por cualquier experto en la técnica.
Como se usa en el presente documento, el "receptor de MC-3", "receptor de MC-4" y "receptor de MC-5" significa los receptores de MC-3, MC-4 y MC-5 conocidos, sus variantes de empalme, y receptores no descritos. Los receptores 15 MC-3 son descritos por Gantz et al, supra (MC-3 humano); Desarnaud et al, supra (MC-3 de ratón); y Reyfuss, L. et al., "Identification of a Receptor for Gamma Melanotropin and Other Proopiomelanocortin Peptides in the Hypothalamus and Limbic System", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 8856-60 (1993). Los receptores MC-4 son descritos por Gantz et al, supra (MC-4 humano); Alvaro, J. D. et al, "Morphine Down-Regulates Melanocortin-4 Receptor Expression in Brain Regions that Mediate Opiate Addition", Mol-Pharmacol, 50 (3): 583-91 (1996); y
20 Takeuchi, S. et al., "Melanocortin Receptor Genes in the Chicken-Tissue Distributions", Gen-Comp-Endocrinol, 112 (2): 220-31 (1998).
Como se usa en este documento, "medible" significa que el efecto biológico es a la vez reproducible y significativamente diferente de la variabilidad de referencia del ensayo.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (ácido carboxílico), o
25 una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (por ejemplo, amino) y son conocidas en la técnica, como se describe en el documento WO 87/05297 (Johnston et al., 1987), incorporado por referencia en el presente documento. Las sales catiónicas preferidas incluyen las sales de metales alcalinos (tales como sodio y potasio), y sales de metales alcalinotérreos (tales como magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las sales aniónicas preferidas incluyen los haluros (tales como sales de cloruro), sulfonatos, carboxilatos, fosfatos, y similares. Es evidente que se
30 contempla en estas sales las sales de adición que pueden proporcionar un centro óptico donde no había ninguno. Por ejemplo, una sal de tartrato quiral se puede preparar a partir de los compuestos de la invención, y esta definición incluye tales sales quirales. El experto en la técnica es capaz de preparar cualquier número de sales dado el conocimiento en la técnica. Además, el experto en la materia puede preferir una sal a otra por razones de solubilidad, estabilidad, facilidad de formulación y similares. La determinación y optimización de dichas sales se encuentra dentro del ámbito de la práctica del experto en la materia.
imagen63
La frase "específicamente (o selectivamente) se une" al receptor de melanocortina cuando se hace referencia a una proteína o un péptido, se refiere a una reacción de unión que es determinante de la presencia de la proteína en una población heterogénea de proteínas y otros productos biológicos. Por lo tanto, en condiciones de inmunoensayo
5 designadas, los péptidos especificados se unen a un receptor de melanocortina particular, a una tasa mayor que la línea de fondo y no se unen sustancialmente en una cantidad significativa a otras proteínas presentes en la muestra. Típicamente, una reacción específica o selectiva será al menos dos veces la señal de fondo o ruido y más típicamente más de 10 a 100 veces el fondo.
En la presente memoria, "selectivo" significa que tiene una preferencia de activación por un receptor específico
10 sobre otros receptores que se pueden cuantificar en base a ensayos de células, tejidos u organismo enteros que demuestran la actividad del receptor, tal como el sistema de inmunoensayo de enzima cAMP (EIA). La selectividad del compuesto se determina a partir de una comparación de sus valores EC50 en los receptores pertinentes que se hace referencia. Tal como se usa en el presente documento, el uso de la expresión "selectivo sobre los otros receptores MC" significa selectivo con respecto a todos los otros receptores MC-R. Por ejemplo, un compuesto que
15 tiene un EC50 de 8 nM en el receptor MC-4 y un EC50 de > 80 nM en los receptores MC-1, MC-2, MC-3 y MC-5 tiene una relación de selectividad para el receptor MC-4 sobre los otros receptores MC de al menos 1:10. Además, se reconocerá que la selectividad también puede referirse a uno de los receptores MC-1, MC-2 o MC-5 individualmente. Por ejemplo, un compuesto que tiene un EC50 de 8 nM en el receptor MC-4 y un EC50 de 80 nM en el receptor MC-1 tiene una relación de selectividad por el receptor MC-4 sobre el receptor MC-1 de 1:10. Tal
20 compuesto es selectivo por el receptor MC-1, independientemente de su valor EC50 para MC-2 o MC-5.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" incluyen el tratamiento paliativo, curativo y profiláctico.
Métodos de preparación
Los péptidos de esta invención se pueden preparar mediante síntesis de péptidos en fase sólida estándar. Véase,
25 por ejemplo, Stewart, J. M., et al., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2ª ed. 1984). Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente por alguien de experiencia ordinaria en la técnica usando métodos conocidos. Los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden ser fácilmente seleccionados por un experto normal en la técnica.
Los sustituyentes R2 y R3 de la fórmula genérica anterior se pueden unir a la amina libre del aminoácido N-terminal
30 mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, los grupos alquilo, por ejemplo, alquilo (C1-C30), puede unirse usando alquilación reductora. Los grupos hidroxialquilo, por ejemplo, hidroxialquilo (C1-C30), también se pueden unir usando alquilación reductora en la que el grupo hidroxi libre está protegido con un éster de tbutilo. Los grupos acilo, por ejemplo, COE1, pueden estar adheridos por acoplamiento del ácido libre, por ejemplo, E1COOH, a la amina libre del aminoácido N-terminal mezclando la resina completada con 3 equivalentes molares
35 tanto del ácido libre como de la diisopropilcarbodiimida en cloruro de metileno durante una hora. Si el ácido libre contiene un grupo hidroxi libre, por ejemplo, el ácido p-hidroxifenilpropiónico, entonces el acoplamiento debe realizarse con 3 equivalentes molares adicionales de HOBT.
Cuando R1 es -NH2, la síntesis del péptido se inicia con un aminoácido Fmoc-que se acopla a la resina Rink Amide MBHA. Si R1 es -OH, la síntesis del péptido se inicia con un ácido Fmoc-amino que está acoplado a la resina de
40 Wang.
En la síntesis de un péptido de esta invención que contiene A6c y/o Aib, el tiempo de acoplamiento es de 2 horas para estos residuos y el residuo inmediatamente después de ellos.
Los pasos indicados pueden variarse para aumentar el rendimiento del producto deseado. El experto en la materia reconocerá que la elección juiciosa de reactivos, disolventes, y temperaturas es un componente importante en
45 cualquier síntesis exitosa. La determinación de las condiciones óptimas es de rutina, por lo tanto, el experto en la materia puede hacer una variedad de compuestos utilizando la orientación de las descripciones siguientes.
Se reconoce que el técnico experto en la técnica de la química orgánica puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones estándar de compuestos orgánicos sin más dirección; es decir, que está bien dentro del alcance y la práctica del experto en la técnica llevar a cabo tales manipulaciones. Estas incluyen, pero no se limitan a, la
50 reducción de compuestos carbonilo a sus correspondientes alcoholes, oxidaciones de hidroxilos y similares, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrofílicas como nucleofílicas, eterificación, esterificación y saponificación y similares.
El experto en la técnica también apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando están enmascaradas o protegidas funcionalidades potencialmente reactivas en la molécula, evitando así cualquier 55 reacción secundaria indeseable y/o aumentando el rendimiento de la reacción. Se reconoce que es preferible usar un grupo protector para cualquier funcionalidad reactiva tal como un carboxilo, hidroxilo y similares. Esta es una práctica estándar, aceptable dentro de la práctica normal del experto en la materia. Estas reacciones se encuentran
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en la literatura y también están bien dentro del alcance del técnico experto.
Ciertas abreviaturas utilizadas en la descripción de la síntesis de los ejemplos representativos que siguen se definen como sigue: Ac: grupo acilo, es decir, CH3C(= O)
5 Boc: terc-butiloxicarbonilo BzI: bencilo DCM: diclorometano DIC: N,N-diisopropilcarbodiimida DIPEA: diisopropiletilamina
10 Dmab: 4-{N-(1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexilideno)-3-metilbutil)amino}bencilo DMAP: 4-(dimetilamino)piridina DMF: dimetilformamida DNP: 2,4-dinitrofenilo TDT: ditiotreitol
15 Fm: fluorenilmetilo Fmoc: fluorenilmetiloxicarbonilo For: formilo HATU: hexafluorofosfato de O-C7-azabenzothiazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HBTU hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il) -1,1,3,3-tetrametiluronio
20 cHex: ciclohexilo HOAT: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio HOBT: hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol MBHA: 4-metilbenzhidrilamina Mmt: 4-metoxitritilo
25 Mtt: N-e-4-metiltritilo NMP: N-metilpirrolidona ODmab: 4{N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclohexilideno)-3-metilbutil]-amino}benciloxi O-tBu: oxi-terc-butilo Pbf: 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo
30 PyAoP: hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio PyBroP: hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio tBu: terc-butilo TIS: triisopropilsilano TOS: tosilo
35 Trt: tritilo TFA: ácido trifluoroacético TFFH: hexafluorofosfato de trametilfluoroforamidinio
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Z: benciloxicarbonilo
Ejemplos representativos para sintetizar compuestos representativos de la presente descripción se describen en los Ejemplos 1-5. Los métodos descritos para la fabricación de un péptido emplean métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Otros métodos son también conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos se proporcionan con el propósito de ilustración y no están destinados a limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera.
Ejemplo 1: ciclo[Hidantoína(C(O)-(CyS-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
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La hidantoína que contiene la amida del péptido cíclico ciclo[hidantoína(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]
10 NH2 se ensambló usando la química Fmoc en un sintetizador de péptidos Apex (AAPPTEC; Louisville, KY, EE.UU.). Para empezar, 135 mg de 0,78 mmol/g (0,105 mmoles) de resina Rink Amide MBHA (Novabiochem San Diego, CA, EE.UU.) se colocaron en un pocillo de reacción y se pre-hincharon en 1,5 ml de dimetilformamida (DMF) antes de la síntesis. Ciclo 1: La resina se trató con dos porciones de 1,5 ml de 25% de piperidina en DMF durante 5 minutos y 25 minutos, respectivamente, seguido de 4 lavados de 1,5 ml de DMF; cada lavado consiste en la adición de 1,5 ml
15 de disolvente, mezclando durante 1 minuto y luego vaciado durante 1 minuto. Las soluciones madre de aminoácidos se preparan en N-metilpirrolidinona (NMP) como soluciones 0,45 M que contienen N-hidroxibenzotriazol (HOBT) 0,45 M. La diisopropilcarbodiimida (DIC) se preparó como una solución 1,3 M en NMP. Se añadió a la resina desbloqueada 1,45 ml (0,7 mmoles) del primer aminoácido, Fmoc-cisteína(Trt)-OH (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.), junto con 0,5 ml (0,65 mmol) de DIC. Después de una hora de agitación constante se drenaron los
20 reactivos de la resina y la etapa de acoplamiento se repitió. Después de la acilación de aminoácidos, la resina se lavó con dos alícuotas de 1,5 ml de DMF; cada lavado una duración de 1 minuto de duración. El proceso de ensamblaje del péptido (desbloquear/lavar/acilato/lavar) se repitió durante los ciclos 2-7, que se llevaron a cabo con el mismo procedimiento descrito para el ciclo 1. En particular, se utilizaron los siguientes aminoácidos, Ciclo 2: Fmoc-Trp(Boc)-OH (Genzyme; Cambridge, MA, EE.UU.); Ciclo 3: Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Novabiochem, San Diego, CA,
25 EE.UU.); Ciclo 4; Fmoc-D-Phe-OH (Genzyme, Cambridge, MA, EE.UU.); Ciclo 5: Fmoc-His(Trt)-OH (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.); Ciclo 6: Fmoc-D-AIa-OH (Genzyme, Cambridge, MA, EE.UU.); y Ciclo 7: Fmoc-Cys(Trt)-OH, (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.). El Fmoc N-terminal se eliminó con 25% de piperidina en DMF que fue seguido por cuatro lavados de 1,5 ml de DMF que duraban 1 minuto por lavado.
El péptido-resina se acondicionó con varios ml de 1,4-dioxano/agua (9:1), se escurrió, y después se trató con 5,6 ml
30 (80 eq) de diisopropiletilamina (DIPEA) 1,5 M en dioxano/agua (9:1) seguido de 1 ml de 0,32 M (3,0 eq) de cloroformiato de fenilo en dioxano/agua (9:1). La solución se mezcló durante 1 hora, se escurrió y se lavó con dioxano/agua varias veces seguido de éter de etilo varias veces. Después, la resina se trató con 0,5 M de DIPEA en DMF y se mezcló durante dos horas. La resina se lavó de nuevo con dioxano/agua, seguido de un éter etílico.
Al péptido-resina resultante, se añadieron 5 ml de la siguiente reactivo: 2% de triisopropilsilano (TIS), 5% de agua,
35 5% (p/v) de ditiotrieitol (DTT), ácido trifluoroacético 88% (TFA); y la mezcla se dejó mezclar durante 3,5 horas. El filtrado que se formó se recogió en 40 ml de éter etílico anhidro frío. El precipitado se sedimentó durante 10 minutos a 3500 rpm en una centrífuga refrigerada. El éter se decantó y el péptido se re-suspendió en éter fresco. La preparación del éter se llevó a cabo un total de 3 veces. Tras el último lavado del éter, el péptido se dejó secar al aire para eliminar cualquier éter residual.
40 El péptido se disolvió en 10% de acetonitrilo y se analizó por espectrometría de masas y HPLC de fase inversa empleando una columna C18 de 30 x 4,6 cm (Vydac; Hesperia, CA, EE.UU.) con un gradiente de 2-60% de acetonitrilo (0,1% TFA) durante 30 minutos. Este análisis identificó un producto con > 42% de pureza, siendo el resto principalmente el producto que no contiene la hidantoína. El análisis de masas empleando ionización por electrospray identificó un producto principal que contenía una masa de 947,42 da que corresponde al producto
45 reducido deseado. El producto bruto (~ 95 mg) se diluyó a una concentración de 2 mg/ml en ácido acético 5%. A esta solución se añadió 0,5 M de yodo/metanol gota a gota con agitación vigorosa hasta que se consiguió un color amarillo pálido. La solución se agitó vigorosamente durante otros 10 minutos. El exceso de yodo se inactivó mediante la adición de tiosulfato de sodio 1,0 M bajo mezcla continua hasta que la mezcla se hizo incolora. El péptido se re-examinó por análisis de espectrometría de masas y HPLC. El análisis de espectrometría de masas identificó una especie principal con una masa de 944,44, lo que sugiere una oxidación exitosa del péptido. La solución del péptido se concentró a -10 ml usando un evaporador centrífugo y después se purificó en una HPLC preparativa equipada con una columna C18 utilizando un gradiente de elución similar. El producto purificado se volvió a analizar por HPLC para la pureza (> 95%) y espectrometría de masas (945,1 da) y posteriormente se liofilizó. Después de la liofilización se obtuvieron 13,6 mg de producto purificado lo que representaba un rendimiento del 13,7%.
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Ejemplo 2: ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-DAP1-NH2
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El péptido lactama que contiene hidantoína ciclo-[hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2 fue
10 ensamblado usando la química Fmoc en un sintetizador de péptidos Apex (AAPFTEC; Louisville, KY, EE.UU.). Para empezar, 135 mg de 0,78 mmol/g (0,105 mmol) de resina Rink Amide MBHA (Novabiochem San Diego, CA, EE.UU.) se colocaron en un pocillo de reacción y se pre-hincharon en 1,5 ml de dimetilformamida (DMF). Ciclo 1: La resina se trató con dos porciones de 1,5 ml de 25% de piperidina en DMF durante 5 y 10 minutos, respectivamente, seguido de 4 lavados de 1,5 ml de DMF; cada lavado consiste en la adición de 1,5 ml de disolvente, mezclando
15 durante 1 minuto y luego vaciando durante 1 minuto. Las soluciones madre de los aminoácidos se preparan en Nmetilpirrolidinona (NMP) como soluciones 0,45 M que contienen 0,45 M de N-hidroxibenzotriazol (HOBT). La diisopropilcarbodiimida (DIC) se preparó como una solución 1,3 M en NMP. A la resina des-bloqueada, se añadió 1,45 ml del primer aminoácido (0,62 mmoles), es decir, Fmoc-Dap(Mtt)-OH (Novabiochem; San Diego, CA, EE.UU.), junto con 0,5 ml (0,62 mmoles) de DIC. Después de una hora de agitación constante, los reactivos se drenaron y la
20 etapa de acoplamiento se repitió. Después de la acilación del aminoácido, la resina se lavó con dos alícuotas de 1,5 ml de DMF durante 1 minuto por lavado. El proceso de ensamblaje del péptido (desbloquear/lavar/acilato/lavar) se repitió para los ciclos de 2-7 que eran idénticos al ciclo 1, como se describe anteriormente. Se utilizaron los siguientes aminoácidos, respectivamente, para los ciclos que se indican: Ciclo 2: Fmoc-Trp(Boc)-OH (Genzyme; Cambridge, MA, EE.UU.); Ciclo 3: Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Genzyme, Cambridge, MA, EE.UU.); Ciclo 4: Fmoc-D-Phe
25 OH (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.): Ciclo 5: Fmoc-His(Trt)-OH (Genzyme, Cambridge, MA, EE.UU.); Ciclo
6: Fmoc-D-AIa-OH, (Genzyme, Cambridge, MA, EE.UU.); y Ciclo 7: Fmoc-Glu(O-2-PhiPr)-OH (Bachem, King of Prussia, PA). El Fmoc N-terminal se eliminó con 25% de piperidina en DMF, seguido de cuatro lavados de 1 minuto con 1,5 ml de DMF, a continuación tres lavados, 1 minuto con diclorometano (DCM).
La resina se acondicionó con 80 equivalentes de 1,5 M de diisopropiletilamina (DIPEA) en DCM seguido de 2,0 eq
30 de cloroformiato de p-nitrofenilo en DCM. La solución se mezcló durante 2 horas, se drenó y se lavó con DMF varias veces. Después, la resina se trató con 10 eq de DIPEA en DMF y se mezcló durante 30 minutos. La resina se lavó con DMF y después con DCM.
El grupo protector de la cadena lateral Mtt (metiltritilo) del ácido diaminopropiónico (Dap), así como el grupo protector de la cadena lateral O-2-PhiPr (O-2-fenilisopropil) del ácido glutámico (Glu) fueron retirados ambos 35 después de 10 lavados de 5 ml de 5% de triisopropilsilano (TIS) y 1% de ácido trifluoroacético (TFA) en DCM durante 3-5 minutos cada uno. Tras el último lavado, la resina se lavó de nuevo primero con DCM y después dos veces con DMF. La resina se trató dos veces con DIPEA (10 eq) en DMF durante tratamientos de 2 minutos seguido de 4 lavados con DMF. Una alícuota de resina (<1 mg) dio una prueba Kaiser positiva (control positivo: el color azul oscuro). Después, la resina se trató con 10 eq de HOBT 0,5 M, 10 eq de PyAOP 0,5 M, 20 eq de DIPEA 2 M y 0,5 40 eq de DMAP 0,45 M durante 8 horas con agitación constante. La prueba de Kaiser de seguimiento fue ligeramente más positiva lo que indica la formación de la lactama incompleta. Se empleó una segunda ronda de condiciones de formación de la lactama usando 10 eq de HOAT 0,5 M, 2 eq de HATU 0,5 M, 20 eq de DIPEA 1 M, y 0,5 eq de DMAP 0,45 M con agitación constante durante 4 horas. La prueba de Kaiser de seguimiento fue negativa (no había color azul visible) para la presencia de una amina libre. La resina se lavó una vez con DMF luego tres veces con
45 DCM.
Se añadieron aproximadamente 5 ml del siguiente reactivo a la resina: 2% de TIS, 5% de agua, 5% (p/v) ditiotrieitol (DTT) y 88% de TFA; que se dejó mezclar durante 3,5 horas. El filtrado se recogió en 40 ml de éter etílico anhidro frío. El precipitado se sedimentó durante 10 minutos a 3500 rpm en una centrífuga refrigerada. El éter se decantó y el péptido se re-suspendió en éter fresco. La preparación del éter se lleva a cabo un total de 3 veces. Tras el último 50 lavado con éter, el péptido se dejó secar al aire para eliminar el éter residual. El péptido resultante se disolvió en
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10% de acetonitrilo y se analizó por espectrometría de masas. Se identificó un solo producto con una masa de 938,7 Da, que corresponde al producto de péptido de hidantoína-lactama deseada. El producto bruto (~ 90 mg) se purificó en una HPLC preparativa equipada con una columna C18 usando un gradiente de elución adecuado. El producto purificado se volvió a analizar por HPLC para la pureza (> 95%) y se liofilizó dando como resultado 24 mg del producto obtenido lo que representa un rendimiento del 25%.
Ejemplo 3: ciclo[Hidantoína(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
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La hidantoína que contiene la amida del péptido cíclico ciclo[hidantoína(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 fue ensamblada usando la química Fmoc en un sintetizador de péptidos Apex (AAPPTEC, Louisville, KY, 10 EE.UU.). Antes del comienzo de la síntesis, 220 mg de 0,91 mmol/g (0,20 mmoles) de resina Rink Amide MBHA (Polymer Laboratories, Amherst, MA, EE.UU.) se colocaron en un pocillo de reacción y se pre-hincharon en 3,0 ml de dimetilformamida (DMF). Ciclo 1; La resina se trató con dos porciones de 3 ml de 25% de piperidina en DMF durante intervalos de 5 y 10 minutos, respectivamente, que fue seguido por 4 lavados de 3 ml de DMF; cada lavado que consiste en la introducción de 3 ml de disolvente, mezclando durante 1 minuto y vaciado durante 1 minuto. Las 15 soluciones madre de aminoácidos se preparan en N-metilpirrolidinona (NMP) como soluciones 0,45 M que contienen 0,45 M de N-hidroxibenzotriazol (HOBT). HBTU [hexafluorofosfato de 2-(1H-benzo-triazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio] se preparó como una solución 0,45 M en NMP y diisopropiletilamina (DIPEA) se preparó como una solución 2,73 M en NMP. A la resina des-bloqueada, se añadieron 2 ml del primer aminoácido (0,9 mmoles), FmocCys(Trt)-OH (Novabiochem San Diego, CA, EE.UU.) junto con 2 ml (0,9 mmoles) de HBTU y 1,5 ml (4,1 mmoles) de 20 DIPEA. Después de una hora de agitación constante, los reactivos se drenaron y la etapa de acoplamiento se repitió. Después de la acilación del aminoácido, el lavado de la resina se lavó con dos partes de alícuotas de 3 ml de DMF para intervalos de 1 minuto. El proceso de ensamblaje del péptido (desbloquear/lavar/acilato/lavar) se repitió para los ciclos de 2-8 que eran idénticos al ciclo 1 que se describe anteriormente. Se utilizaron los siguientes aminoácidos: Ciclo 2: Fmoc-Trp(Boc)-OH (Genzyme; Cambridge, MA, EE.UU.); Ciclo 3: Fmoc-Arg(Pbf)-OH
25 (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.); Ciclo 4: Fmoc-D-Phe-OH (Genzyme, Cambridge, MA, EE.UU.); Ciclo 5: Fmoc-His(Trt)-OH (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.); Ciclo 6: Fmoc-Glu-OH (Genzyme, Cambridge, MA, EE.UU.); Ciclo 7: Fmoc-Cys(Trt)-OH, (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.); y Ciclo 8: Fmoc-Gly-OH (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.). El Fmoc N-terminal se eliminó con piperidina al 25% en DMF como se ha discutido anteriormente seguido por cuatro lavados de 1 minuto de 3 ml de DMF.
30 La resina se acondicionó con 80 eq de 1,5 M de DIPEA en diclorometano (DCM) seguido por la adición de 1,1 eq de p-nitrofenilcloroformiato en DCM. La solución se mezcló durante 2 horas, se drenó y se lavó con DMF varias veces. Después, la resina se trató con 10 eq de DIPEA en DMF y se mezcló durante 30 minutos. La resina se lavó de nuevo con DMF seguido de un lavado de DCM.
A la resina, se añadieron 5 ml del siguiente reactivo y se dejaron mezclar durante 3 horas y media: 2% de
35 triisopropilsilano (TIS), 5% de agua, 5% (p/v) de ditiotrieitol (DTT) y ácido trifluoroacético 88% (TFA ). El filtrado que se formó se recogió en 40 ml de éter etílico anhidro frío. El precipitado se sedimentó durante 10 minutos a 3500 rpm en una centrífuga refrigerada. El éter se decantó y el péptido recogido se suspendió en éter fresco. La preparación de éter se llevó a cabo 3 veces. Tras el último lavado con éter, el péptido se secó al aire para eliminar el éter residual.
40 El péptido seco se disolvió en 10% de acetonitrilo y se analizó por espectrometría de masa análisis y HPLC de fase inversa usando una columna de C18 de 30 x 4,6 cm (Vydac; Hesperia, CA, EE.UU.) con un gradiente de 2-60% de acetonitrilo (0,1% de TFA) durante un período de 30 minutos. El análisis HPLC identifica un producto que era 30% puro. El producto que no contiene la hidantoína representó el porcentaje restante. El análisis de masas empleando ionización por electrospray identificó un producto principal que contiene una masa de 1062 da correspondiente al
45 producto reducido deseado. El producto bruto (aprox. 200 mg) se diluyó a una concentración de 2 mg/ml en ácido acético 5%. A esta solución, se añadió gota a gota con agitación vigorosa 0,5 M de yodo/metanol hasta que se consiguió un color amarillo pálido. La solución se agitó vigorosamente durante otros 10 minutos. El exceso de yodo se inactivó mediante la adición de tiosulfato de sodio 1,0 M bajo mezcla continua hasta que la mezcla se hizo incolora. El péptido se re-examinó por análisis de espectrometría de masas y HPLC. El análisis de espectrometría de masas identificó una especie principal con una masa de 1060,4 da lo que sugiere una oxidación exitosa del péptido. La solución de péptido se concentró a aprox. 10 ml usando un evaporador centrífugo y después se purificó en una HPLC preparativa equipada con una columna C18 usando un gradiente de elución similar. El producto purificado se volvió a analizar por HPLC para la pureza (> 95%) y espectrometría de masas (1059.7 da) y posteriormente se liofilizó. Después de la liofilización, se recogieron 16,8 mg del producto purificado; un rendimiento del 7,9%.
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Ejemplo 4: Hidantoina(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
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La amida del péptido cíclico que contiene hidantoína, Hidantoína(C(O)-(D-Gly-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH , se ensambló usando química Fmoc en un sintetizador de péptidos Apex (APAPPTEC; Louisville, KY, 10 EE.UU.). Antes del comienzo de la síntesis del compuesto del título, 220 mg de 0,91 mmol/g (0,20 mmoles) de resina Rink Amide MBHA (Polymer Laboratories, Amherst, MA, EE.UU.) se colocaron en un pocillo de reacción para el pre-hinchado en 3,0 ml de dimetilformamida (DMF). Ciclo 1: La resina se trató con dos porciones de 3 ml de 25% de piperidina en DMF durante intervalos de 5 y 10 minutos, respectivamente, que fueron seguidos por 4 lavados de 3 ml de DMF; cada lavado que consiste en las etapas de añadir 3 ml de disolvente, mezclando durante 1 minuto y 15 luego vaciando durante 1 minuto. Las soluciones madre de aminoácidos se preparan de N-metilpirrolidinona (NMP) como soluciones 0,45 M que contienen 0,45 M de N-hidroxibenzotriazol (HOBT). El HBTU [hexafluorofosfato de 2(1H-benzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] se preparó como una solución 0,45 M en NMP. La diisopropiletilamina (DIPEA) se preparó como una solución 2,73 M en NMP. A la resina des-bloqueada, se añadieron 2 ml del primer aminoácido (0,9 mmoles), es decir, Fmoc-Cys(Trt)-OH; (Novabiochem San Diego, CA, EE.UU.) junto con 2 ml (0,9 20 mmoles) de HBTU y 1,5 ml (4,1 mmoles) de DIPEA. Después de una hora de agitación constante, los reactivos se drenaron y la etapa de acoplamiento se repitió. Tras el proceso de acilación de aminoácidos, el lavado de la resina se lavó con dos partes alícuotas de 3 ml de DMF durante períodos de 1 minuto. El proceso de ensamblaje del péptido, es decir, de des-bloqueo, lavado, acilación y lavado como se describió anteriormente para el ciclo 1, se repitió para los ciclos de 2-9. En cada ciclo particular, se utilizaron los siguientes aminoácidos, tal como se indica: 25 Ciclo 2: Fmoc-Trp (Boc)-OH (Genzyme; Cambridge, MA, EE.UU.); Ciclo 3: Fmoc-Arg (Pbf)-OH (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.); Ciclo 4: Fmoc-D-Phe-OH (Genzyme, Cambridge, MA, EE.UU.); Ciclo 5: Fmoc-His(Trt)-OH (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.); Ciclo 6: Fmoc-Glu-OH (Genzyme, Cambridge, MA, EE.UU.); Ciclo 7: FmocCys(Trt)-OH, (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.); Ciclo 8: Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH (Genzyme, Cambridge, MA, EE.UU.); y Ciclo 9: Fmoc-Gly-OH (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.). El grupo protector Fmoc del extremo N
30 terminal se eliminó con una solución de 25% de piperidina en DMF, como se describe anteriormente, seguido de cuatro lavados de 3 ml de DMF de 1 minuto de duración cada uno.
La resina se acondicionó con 80 eq de 1,5 M de DIPEA en diclorometano (DCM) seguido por la adición de 1,1 eq de p-nitrofenilcloroformiato en DCM. La reacción se mezcló durante 2 horas, el disolvente se drenó y el producto resultante se lavó con DMF varias veces. La resina se trató con 10 eq de DIPEA en DMF y se mezcló durante
35 aproximadamente 30 minutos. La resina se lavó con DMF seguido de DCM.
A la resina se añadieron 5 ml del siguiente reactivo: 2% de triisopropilsilano (TIS), 5% de agua, 5% (p/v) de ditiotrieitol (DTT) y 88% de ácido trifluoroacético (TFA). La solución se mezcló durante 3,5 horas. El filtrado se recogió en 40 ml de éter etílico anhidro frío. El precipitado se sedimentó durante 10 minutos a 3500 rpm en una centrífuga refrigerada. El éter se decantó y el péptido se re-suspendió en éter fresco. La preparación de éter se
40 repitió 3 veces más. Tras el último lavado con éter, el péptido se secó al aire para eliminar el éter residual.
El péptido se disolvió en 10% de acetonitrilo y se analizó por espectrometría de masas y HPLC de fase inversa usando una columna C18 de 30 x 4,6 cm (Vydac; Hesperia, CA, EE.UU.) con un gradiente de 2-60% de acetonitrilo (0,1% TFA) durante un período de 30 minutos. El análisis descrito indicó que el producto resultante tenía aprox. un 30% de pureza, siendo el resto principalmente el producto que no contenía hidantoína. El análisis espectral de 45 masas por ionización por electrospray indicó que la masa del producto principal era 1218 da lo que era consistente con el producto reducido que se esperaba. El producto bruto (~ 200 mg) se diluyó a una concentración de 2 mg/ml en ácido acético 5%. A esta solución, se añadió gota a gota con agitación vigorosa una mezcla de 0,5 M de yodo/metanol hasta que se consiguió un color amarillo pálido. La solución se agitó vigorosamente durante 7,0 minutos. El exceso de yodo se inactivó mediante la adición de tiosulfato de sodio 1,0 M, bajo mezcla continua, a la
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mezcla hasta que se volvió incolora. El péptido se re-examinó por análisis de espectrometría de masas y HPLC. El análisis de espectrometría de masas identificó una especie principal con una masa de 1216,4 da lo que sugiere la oxidación exitosa del péptido. La solución de péptido se concentró a aprox. 10 ml usando un evaporador centrífugo y se purificó en una HPLC preparativa equipada con una columna C18 utilizando un gradiente de elución similar. El producto purificado se volvió a analizar por HPLC para la pureza (> 95%) y espectrometría de masas (1216,4 da) y posteriormente se liofilizó. Después de la liofilización, se obtuvieron 18,4 mg del producto purificado lo que representaba un rendimiento del 7,5%.
Ejemplo 5: Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
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10 El péptido hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 se ensambló usando la química Fmoc en un sintetizador de péptidos Apex (AAPPTEC; Louisville, KY, EE.UU.). En diez pocillos de reacción separados del sintetizador, fueron añadidos unos 270 mg de 0,74 mmol/g (0,20 mmol) de resina Rink Amide MBHA (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.) y fueron pre-hinchados en 3,0 ml de dimetilformamida (DMF). Ciclo 1: La resina se trató con dos porciones de 3,0 ml de 25% de piperidina en DMF durante intervalos de 5 y 10 minutos,
15 respectivamente, seguido de 4 lavados de 3,0 ml de DMF. Cada lavado consistió en la adición de 3,0 ml de disolvente, mezclando durante 1 minuto y vaciado durante 1 minuto. Las soluciones madre de aminoácidos se preparan de N-metilpirrolidinona (NMP) como soluciones 0,45 M que contienen 0,45 M de N-hidroxibenzotriazol (HOBT). La diisopropilcarbodiimida (DIC) se preparó como una solución 0,5 M en NMP. A la resina des-bloqueada, se añadieron 2,25 ml del primer aminoácido (1,0 mmoles), es decir, Fmoc Cys (Trt)-OH (Novabiochem; San Diego,
20 CA, EE.UU.), junto con 2,0 ml (1,0 mmoles) de DIC. Después de una hora de agitación constante, se drenaron los reactivos y la etapa de acoplamiento se repitió. Después de la acilación del aminoácido, la resina se lavó con dos alícuotas de 3,0 ml de DMF cada lavado una duración de 1 minuto. Los pasos del proceso descrito anteriormente para el ciclo 1, es decir, des-bloqueo, lavado, acilación y lavado, se repitieron para los ciclos de 2-9 con los siguientes aminoácidos: ciclo 2: Fmoc-Trp(Boc)-OH (Genzyme; Cambridge, MA, EE.UU.); Ciclo 3: Fmoc-Arg(Pbf)
25 OH (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.); Ciclo 4: Fmoc-D-Phe-OH (Genzyme, Cambridge, MA, EE.UU.); Ciclo 5: Fmoc-His(Trt)-OH (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.); Ciclo 6: Fmoc-Glu(OtBu)-OH (Genzyme, Cambridge, MA, EE.UU.) Ciclo 7: Fmoc-Cys(Trt)-OH, (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.); ciclo 8: Fmoc-Gly-OH (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.); y ciclo 9: Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Genzyme, Cambridge, MA, EE.UU.). El grupo protector Fmoc-del extremo N-terminal se eliminó con una solución de 25% de piperidina en DMF, seguido de
30 cuatro lavados de 1 minuto con 3,0 ml de DMF. La resina se lavó cuatro veces con 3,0 ml de DCM; cada lavado con una duración aproximada de 1 minuto de duración. Se combinaron las resinas de cada uno de los 10 pozos. Se obtuvo una pequeña alícuota de la resina combinada y el péptido unido a él se desprotegió y escindió de manera que la integridad del conjunto de la cadena principal del péptido lineal se pudiera determinar por HPLC y análisis de MS.
35 El péptido-resina se transfirió a un recipiente de reacción de 500 ml equipado con una frita de filtro en la parte inferior. La resina se acondicionó con varios decilitros de DMF durante varios minutos, que fueron drenados. Una solución que comprendía 45 ml (86 eq) de 3,8 M de diisopropiletilamina (DIPEA) en diclorometano (DCM) se añadió seguido de la adición gota a gota de 15,5 ml de 0,3 M (2,3 eq) de cloroformiato de fenilo en DCM. El recipiente de reacción se mezcló suavemente en un agitador orbital durante 3 horas con burbujeo de nitrógeno suave. Se añadió
40 DCM periódicamente durante las 3 horas de la mezcla para reemplazar la pérdida de DCM debido a la evaporación. A continuación, la porción líquida se drenó. La resina se lavó con DMF varias veces y se trató durante 10 minutos con una solución de DIPEA 10 eq en DMF que más tarde fue drenada. El tratamiento de base (DIPEA) formó el resto de hidantoína con la liberación concomitante de p-nitrofenol, evidente por la presencia de disolvente de color amarillo. El tratamiento de base 10 minutos fue repetido hasta que ya no hubo evidencia de que se liberaba p
45 nitrofenol. La resina se lavó con DMF seguido de DCM.
A la resina de hidantoína-peptidilo resultante se añadieron 80 ml del siguiente reactivo: 6% de triisopropilsilano (TIS), 2% de agua, 5% (p/v) de ditiotrieitol (DTT) y 87% de ácido trifluoroacético (TFA) que se dejó mezclar durante 4,5 horas. Un filtrado se recogió en 1000 ml de éter etílico anhidro frío, que se sedimentó durante 30 minutos en una centrífuga refrigerada a 4200 RPM. El éter se decantó. El péptido se resuspendió en éter fresco y se sometió a una
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segunda centrifugación. El éter se decantó y el péptido se secó al aire para eliminar el éter residual.
El péptido se disolvió en 10% de acetonitrilo para el análisis por espectrometría de masas y el HPLC de fase inversa, que se realizó en un período de 30 minutos con detección UV a 220 nm mediante una columna C18 (2), 5 100Å 250 x 4,6 mm de columna (Phenomenex; Torrance, CA, EE.UU.) con un gradiente de 2 -80% de acetonitrilo (TFA al 5 0,1%). Este análisis identificó un solo producto principal que tenía más del 70% de pureza. El producto que no contiene la hidantoína representó el resto del producto. La masa se analizó con técnicas de ionización por electrospray identificando los iones de 407,2, 610,0 y 1218,4 correspondientes a los iones MH+3, MH+2 y MH+1, respectivamente, de la masa de 1218,4 Da, lo que era consistente con el producto lineal deseada. El producto bruto (~ 2,4 g) se diluyó hasta una concentración de 2 mg/ml en ácido acético 5%. A esta solución, se añadió gota a gota 10 con agitación vigorosa 0,5 M de yodo/metanol hasta que se observó un color amarillo pálido. La solución se agitó vigorosamente durante 10 minutos. El exceso de yodo se inactivó mediante la adición de 1,0 M de tiosulfato de sodio gota a gota con mezcla continua hasta que se observó que la mezcla era incolora. El péptido se re-examinó por espectrometría de masas, que identifica las principales especies que tienen una masa de 1216,4 Da, lo que evidencia la oxidación con éxito del péptido para el producto disulfuro. La solución del péptido se concentró hasta 15 500 ml usando un evaporador centrífugo y después se purificó en una HPLC preparativa equipada con una columna C18 (2), 5 100Å 250 x 21,2 mm de HPLC preparativa (Phenomenex; Torrance, CA, EE.UU.) que tenía un gradiente de elución de 10 -50% acetonitrilo (0,1% TFA) durante 40 minutos con detección UV a 290 nm. El producto purificado se volvió a analizar por HPLC para la pureza (> 99%). El análisis de espectrometría de masa adicional indicó un producto con una masa de 1216,2 da consistente con el peso molecular calculado del deseado péptido
20 1216,4 Da. Después de la liofilización, se obtuvieron 334 mg del producto purificado lo que representaba un rendimiento del 14%.
Los compuestos adicionales pueden ser sintetizados utilizando la guía de los ejemplos que se detalla anteriormente, incluyendo, pero no limitados a, los siguientes compuestos:
ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
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ciclo[hidantoína(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, que tiene la siguiente estructura: ciclo[hidantoína(C(O)-(Cys-D-Ala)-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
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ciclo[hidantoína(C())-(Asp-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
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ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-Aic))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, que tiene la siguiente estructura: ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-A5c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
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ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-A6c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen82
ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-APC))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, que tiene la siguiente estructura: ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-A3c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
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ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2/(SEQ ID NO: 9), que tiene la siguiente estructura:
imagen85
ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, que tiene la siguiente estructura: ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen86
imagen87
ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-APC))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, que tiene la siguiente estructura: ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen88
imagen89
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ciclo[hidantoína(C)(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
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[Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen92
[Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura: [Hidantoína(C(O)-(Ala-Nle))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene que tiene la siguiente estructura:
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imagen94
[Hidantoína(C(O)-(Val-Nle))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen95
[Hidantoína(C(O)-(Nle-Ala))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen96
[Hidantoína(C(O)-(Gly-Nle))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura: ciclo[hidantoína(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys) -NH2, que tiene la siguiente estructura:
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ciclo[hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
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Ciclo[Hidantoína((C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2, que tiene la siguiente estructura: ciclo[hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
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ciclo[hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
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ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, que tiene la siguiente estructura: ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
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imagen104
ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen105
ciclo[hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2, que tiene la siguiente estructura: [Hidantoína(C(O)-(A6c-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp Cys) ]-NH2 que tiene la siguiente estructura:
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Ciclo[Hidantoína(C(O)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, que tiene la siguiente estructura :
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ciclo[hidantoína(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, que tiene la siguiente estructura: ciclo[Hidantoína(C(O)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-CyS]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
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ciclo[hidantoína(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
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ciclo[hidantoína(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, que tiene la siguiente estructura: ciclo[hidantoína(C(O)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
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ciclo[Hydantoína(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 51) que tiene la siguiente estructura:
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ciclo[Hidantoína(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, que tiene la siguiente estructura: ciclo[Hidantoína(C(O)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-CyS]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen115
imagen116
ciclo[hidantoína(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen117
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-CyS]-NH2, que tiene la siguiente estructura: [Hidantoína(C(O)-(Gly-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen118
imagen119
[Hidantoína(C(O)-(Ala-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen120
[Hidantoína(C(O)-(D-Ala-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura: [Hidantoína(C(O)-(Val-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp Cys)]-NH2 que tiene la siguiente estructura:
imagen121
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imagen126
[Hidantoína(C(O)-(Leu-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura: [Hidantoína(C(O)-(Cha-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp Cys)]-NH2 que tiene la siguiente estructura:
[Hidantoína(C(O)-(Aib-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
ciclo[hidantoína(C(O)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura: [Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen127
imagen128
[Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen129
[Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen130
[Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)]-NH2, que tiene la siguiente estructura: [Hidantoína(C(O)-(Ala-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen131
imagen132
[Hidantoína(C(O)-(D-Ala-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen133
[Hidantoína(C(O)-(Aib-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen134
[Hidantoína(C(O)-(Val-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura: [Hidantoína(C(O)-(Ile-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2 que tiene la siguiente estructura:
imagen135
imagen136
[Hidantoína(C(O)-(Leu-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen137
[Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen138
[Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Nal-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura: [Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen139
imagen140
ciclo[hidantoína(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-CyS]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen141
[Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp Cys) ]-NH2, que tiene la siguiente estructura: [Hidantoína(C)(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura :
imagen142
imagen143
imagen144
quiral
[Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen145
[Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen146
[Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen147
[Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen148
[Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen149
y [Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)]-NH2, que tiene la siguiente estructura:
imagen150
imagen151
Una selección de tales compuestos se sometieron tanto a HPLC analítica y espectrometría de masas por electropulverización para la caracterización de garantizar la identidad y la pureza; los resultados se proporcionan en la Tabla 1 representados a continuación.
TABLA 1 -Peso molecular y la pureza para los compuestos seleccionados
Secuencias
Peso molecular calculado Peso molecular experimental Pureza
FÓRMULA I
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2
945,05 944,60 96,0%
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
945,1 944,5 99,9%
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
980,1 979,46 99,9%
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2
966,07 965,47 99,9%
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2
952,04 951,55 95,5%
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2
938,02 937,70 99,9%
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2
952,04 951,55 98,7%
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2
923,99 923,40 97,0%
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2
967,10 966,60 99,9%
FÓRMULA I
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2
919,05 918,60 98,5%
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2
933,08 932,50 96,3%
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2
934,07 933,50 98,7%
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2
891,00 890,50 95,8%
FÓRMULA II
Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1173,34 1172,65 95,6%
Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1117,23 1116,54 98,2%
Hidantoína(C(O)-(A6c-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1183,42 1182,58 99,9%
Hidantoína(C(O)-(D-Ala-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1129,33 1128,57 99,9%
Hidantoína(C(O)-(Val-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1157,39 1156,61 97,9%
imagen152
Hidantoína(C(O)-(Leu-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cvs)-NH2
1171,41 1170,66 95,5%
Hidantoína(C(O)-(Cha-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1211,48 1210,70 95,9%
Hidantoína(C(O)-(Aib-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1143,36 1142,80 99,9%
Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1115,31 1114,43 95,2%
Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1059,20 1058,55 99,9%
Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
1143,36 1142,55 95,9%
Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
1087,25 1086,55 99,9%
Hidantoína(C(O)-(Ala-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1073,22 1072,55 99,9%
Hidantoína(C(O)-(D-Ala-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1073,22 1073,00 98,2%
Hidantoína(C(O)-(Aib-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1087,25 1086,55 99,9%
Hidantoína(C(O)-(Val-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1101,28 1100,65 96,9%
FÓRMULA II
Hidantoína(C(O)-(Ile-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1115,31 1114,55 98,7%
Hidantoína(C(O)-(Leu-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1115,31 1114,75 98,0%
Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1216,37 1216,10 97,7%
Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1216,37 1216,30 95,2%
Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1216,37 1216,20 99,9%
Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1276,37 1216,10 99,0%
Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1158,33 1158,70 99,0%
Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1158,33 1158,70 97,0%
Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1158,33 1158,70 95,0%
Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1158,33 1158,70 98,0%
Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2
1208,39 1208,00 99,9%
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FÓRMULA III
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
1030,20 1029,43 99,9%
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
1044,23 1043,46 95,4%
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
1058,25 1057,52 99,9%
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
1058,25 1057,46 99,9%
ciclo[Hidantoína(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
1070,26 1069,60 99,9%
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
1060,18 1059,70 99,9%
Actividad funcional y selectividad de la melanocortina
Los compuestos de la presente invención interactuarán preferentemente (es decir, selectivamente) con MC-4 con relación a los otros receptores de melanocortina. La selectividad es especialmente importante cuando los
5 compuestos se administran a humanos u otros animales para reducir al mínimo el número de efectos secundarios asociados con su administración. La selectividad de MC-4 de un compuesto se define en este documento como la relación de la EC50 del compuesto para un receptor de MC-1 (EC50 -MC-1) respecto al EC50 del compuesto para el receptor de MC-3 (EC50-MC-3)/MC-4 (EC50-MC-4), siendo medidos los valores de EC50 como se describe anteriormente. Las fórmulas son las siguientes:
10 Selectividad de MC-3 = [EC50-MC-1]/[EC50-MC-3]
Selectividad de MC-4 = [EC50-MC-1]/[EC50-MC-4]
Se define que un compuesto en este documento es "selectivo para el receptor MC-3" cuando la relación antes mencionada "selectividad de MC-3" es al menos aproximadamente 10, preferiblemente al menos aproximadamente 100, y más preferiblemente al menos aproximadamente 500.
15 Se define que un compuesto en este documento es "selectivo para el receptor MC-4" cuando la relación antes mencionada "selectividad de MC-4" es al menos aproximadamente 10, preferiblemente al menos aproximadamente 100, y más preferiblemente al menos aproximadamente 500.
Un experto en la técnica sabrá que los procedimientos similares a los descritos en el presente documento pueden usarse para ensayar las actividades de unión de los compuestos respecto a las moléculas del receptor de
20 melanocortina.
Bioensayo de AMP cíclico
Los niveles de AMP cíclico (AMPc) intracelulares se determinaron por un ensayo de electroquimioluminiscencia (ECL) (Meso Scale Discovery®, Gaithersburg, MD; denominado en lo sucesivo en este documento como "MSD"). Células CHO-Kl que expresan de forma estable los subtipos de receptores hMC se suspendieron en tampón de 25 ensayo RPMI 1640® (el tampón RPMI 1640 contiene isobutilmetilxantina 0,5 mM (IBMX) y 0,2% de cóctel de proteína (bloqueador A de MSD)). Células transgénicas CHO-Kl que expresan de forma estable los subtipos de los receptores de hMC 1, 3, 4 ó 5 se dispensaron a una densidad de aproximadamente 7000 células/pocillo en 384 pocillos de placas Multi-Array® (MSD) que contiene electrodos de carbono integrados y recubiertos con anticuerpo anti-cAMP. Se añadieron concentraciones crecientes de los compuestos de ensayo y se incubaron las células 30 durante aproximadamente 40 minutos a aproximadamente 37ºC. Después de esta incubación, se añadió tampón de lisis (HEPES-solución salina tamponada con MgCl2 y Triton X-100® a pH 7,3) que contiene 0,2% de cóctel de proteína y 2,5 nM de cAMP marcado con rutenio TAGTM y las células se incubaron durante aproximadamente 90 minutos a temperatura ambiente. Al final del segundo período de incubación el búfer de lectura (solución tamponada con Tris que contiene un ECL co-reactivo y Triton X-100 a pH 7,8) se añadió y los niveles de cAMP en los lisados de
35 células se determinaron inmediatamente por detección ECL con un Imager Sector 6000 reader® (MSD). Los datos se analizaron mediante un análisis de regresión no lineal asistido por ordenador (ajuste XL; IDBS) y se expresaron como un valor EC50 o bien como un valor de Kb.
EC50 representa la concentración de un compuesto agonista necesaria para obtener el 50% de la respuesta máxima de reacción, por ejemplo, el 50% del nivel máximo de cAMP como se determina utilizando el ensayo descrito
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anteriormente.
Una selección de los compuestos se ensayó usando los ensayos anteriormente expuestos y los datos de los bioensayos de cAMP para los compuestos seleccionados se presentan en las Tablas 2A, 2B y 2C. TABLA 2A – Niveles de AMP cíclico intracelular (AMPc) para los Ejemplos de la fórmula (I)
Compuestos de Fórmula(I)
EC50 hMC1 EC50 hMC3 EC50 hMC4 EC50 hMC5
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
- 218 5,42 -
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
- 22,3 3,62 -
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2
- 39,2 4,94 -
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2
56,7 18,2 0,182 >10000
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2
56,6 88,6 4,50 9300
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2 TABLA 2B -intracelular de AMP cíclico (AMPc) para la fórmula
-(U) Ejemplos 49,3 2,12 -
Compuestos de Fórmula(I) EC50 EC50 EC50 EC50 hMC1 hMC3 hMC4 hMC5
Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
54,3 12,2 0,177 >10000
Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
124 8,05 0,214 >10000
Hidantoína(C(O)-(A6c-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
- 4,89 1,80 –
Hidantoína(C(O)-(D-Ala-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
- 2,56 1,47 -
Hidantoína(C(O)-(Val-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
- 4,61 0,977 -
Hidantoína(C(O)-(Len-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
- 9,68 1,83 -
Hidantoína(C(O)-(Cha-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
- 9,97 13,9 -
Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
14,2 2,46 0,336 201
Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
17,0 21,5 0,584 352
Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
40,2 8,90 0,495 8300
Hidantoína(C(O)-(Ala-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
17,6 2,23 0,241 516
imagen155
Hidantoína(C(O)-(D-Ala-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
4,70 2,22 0,309 355
Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
18,0 17,1 0,160 2710
Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
12,9 10,3 0,125 7440
Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
8,83 7,86 0,0979 4010
Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
9,97 3,63 0,0687 335
Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
8,81 18,2 0,503 3560
Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
11,5 23,2 0,513 3950
Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
7,53 11,6 0,435 9840
Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
8,85 5,17 0,599 3610
Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2
96,6 13,1 21,2 103
TABLA 2C -intracelular de AMP cíclico (AMPc) para la fórmula (III) Ejemplos
Compuestos de Fórmula(I)
EC50 hMC1 EC50 hMC3 EC50 hMC4 EC50 hMC5
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
- 6,28 0,407 -
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
- 3,77 0,214 -
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
- 4,72 0,428 -
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
- 8,51 1,85 -
ciclo[Hidantoína(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Aro-Trp-Cys]-NH2
- 5,66 1,72 -
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
14,5 21,8 0,576 1780
Ensayos de unión de radioligando
5 Las membranas celulares utilizadas para los ensayos de unión al receptor in vitro se obtuvieron a partir de células CHO-Kl transgénicas que expresaban de forma estable los subtipos de los receptores hMC-R 1, 3, 4 ó 5. Las células CHO-Kl que expresaban el receptor de tipo hMC-R deseado se sometieron a ultrasonidos (Branson® ajuste 7, aproximadamente 30 segundos) en Tris-HCl 50 mM enfriado en hielo a pH 7,4 y luego se centrifugó a 39.000 g durante 10 minutos a aproximadamente 4ºC. Los sedimentos se resuspendieron en el mismo tampón y se
10 centrifugaron a 50.000 g durante 10 minutos a aproximadamente 4ºC. Los sedimentos lavados que contenían las membranas celulares se almacenaron a aproximadamente –80ºC.
La inhibición competitiva de la unión de [125I](Tyr2)-(Nle4-D-Phe7)-MSH([125I]-NDP--MSH, Amersham Biosciences®) se llevó a cabo en placas de polipropileno de 96 pocillos. Las membranas celulares (1-10 g proteína/pocillo), preparadas como se describe anteriormente se incubaron en Tris-HCl 50 mM a pH 7,4 que contenía 0,2% de albúmina de suero bovino (BSA), MgCl2 5 mM, CaCl2 1 mM y 0,1 mg/ml de bacitracina, con concentraciones crecientes del compuesto de ensayo y [125I]-NDP--MSH 0,1-0,3 nM durante aproximadamente 90 a 120 minutos a aproximadamente 37ºC. El ligando [125I]-NDP--MSH unido se separó del [125I]-NDP--MSH libre
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5 por filtración a través de placas de filtro de fibra de vidrio GF/C (Unifilter®; Packard) previamente empapados con 0,1% (p/v) de polietilenimina (PEI), utilizando una cosechadora Packard Filtermate®. Los filtros se lavaron tres veces con Tris-HCl 50 mM a pH 7,4 a una temperatura de aproximadamente 0-4ºC y luego se ensayaron para la radiactividad utilizando un contador de centelleo Packard Topcount®. Los datos de unión se analizaron mediante análisis de regresión no lineal asistido por ordenador (ajuste XL; IDBS).
10 Una selección de los compuestos se puso a prueba utilizando el ensayo anteriormente discutido y las constantes de unión (Ki en nM) se presentan en las Tablas 3A, 3B y 3C.
TABLA 3A -Constantes de unión para los Ejemplos de Fórmula (I)
Compuestos de Fórmula (I)
Ki hMC1 Ki hMC3 Ki hMC4 Ki hMC5
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Cys-D-Ala)-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
230 7590 126 7020
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala)-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
72,6 1920 45,2 >10000
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2
60,4 2840 52,4 >10000
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala)-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2
28 90,5 12,7 877
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2
16,4 863 4,97 >10000
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2
37,7 576 7,81 6400
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2
66,6 1820 19,9 >10000
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-His))-D-2-Na]-Arg-Trp-Lys]-NH2
200 68,8 6,63 142
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2
9028 2628 35,8 1156
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2
9938 2390 44,6 1103
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2
2170 1479 16,5 451
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2
1276 2756 266 1096
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2
7567 1922 420 2879
TABLA 3B -Constantes de unión para los Ejemplos de Fórmula (II) TABLA 3C -Constantes de unión para los Ejemplos de Fórmula (III)
Compuestos de Fórmula (I)
Ki hMC1 Ki hMC3 Ki hMC4 Ki hMC5
Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
14,3 198 5,76 67,8
Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
11,9 311 5,41 73,9
Hidantoína(C(O)-(A6c-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
31,6 224 19,6 2500
Hidantoína(C(O)-(D-Ala-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
16,0 63,9 8,64 1820
Hidantoína(C(O)-(Val-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
33,7 132 40,2 3210
Hidantoína(C(O)-(Leu-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
48,3 534 74,1 3290
Hidantoína(C(O)-(Cha-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
40,8 870 137 3560
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Hidantoína(C(O)-(Aib-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
17,7 73,6 8,40 2120
Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
7,92 46,4 6,70 21,3
Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
20,9 69,7 8,32 50,0
Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
12,9 38,5 3,53 27,1
Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
127 811 10,4 381
Hidantoína(C(O)-(Ala-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
13,9 38,4 5,73 18,9
Hidantoína(C(O)-(D-Ala-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
11,7 73,1 4,28 34,7
Hidantoína(C(O)-(Aib-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
36,8 290 13,7 133
Hidantoína(C(O)-(Val-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
15,3 160 8,66 33,4
Hidantoína(C(O)-(Ile-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
11,6 194 11,5 28,9
Hidantoína(C(O)-(Leu-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
19,3 331 26,7 44,6
Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
9,49 124 2,95 2260
Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
4,30 78,0 1,77 4540
Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
8,59 94,1 2,44 7760
Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
5,68 55,5 2,44 4220
Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
2,65 41,3 4,17 650
Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
3,52 48,7 5,78 872
Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
3,51 29,2 6,04 914
Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1,14 01,7 4,53 783
Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2
11,9 7,43 0,195 14,6
Compuestos de Fórmula (I)
Ki hMC1 Ki hMC3 Ki hMC4 Ki hMC5
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
47,6 1100 47,1 >10000
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
21,2 730 34,5 >10000
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
47,4 1550 27,9 >10000
imagen158
ciclo[Hydantoin-(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
53,4 1760 41,6 >10000
ciclo[Hidantoína(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
38,5 1760 53,2 9270
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
15,6 305 8,92 3070
Ensayos in vivo
Los ligandos para los receptores de melanocortina de la presente descripción se pueden probar y se ensayaron para determinar un efecto sobre la ingesta de alimentos y/o el peso corporal de acuerdo con los siguientes
5 procedimientos. Cualquier experto en la técnica conocerá procedimientos similares a los descritos en el presente documento que pueden usarse para ensayar el efecto de los compuestos de la invención sobre la ingesta de alimentos y/o el peso corporal.
Experimentos de alimentación aguda (en ayunas)
Ratas macho Sprague Dawley (250 g) se alojaron en jaulas individuales y se mantuvieron bajo condiciones de luz
10 oscuridad de 12:12 horas. Las ratas se mantuvieron en ayunas durante 18 horas antes del comienzo del experimento con agua ad libitum disponible. En el tiempo 0, las ratas se inyectaron por vía subcutánea (sc) con los compuestos seleccionados a las dosis seleccionadas, por ejemplo, 500 o 100 nmol/kg, o con vehículo, y se les proporcionaron los alimentos. El consumo de alimentos individual se mide a aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5 y 6 horas después de la inyección.
15 Experimentos de alimentación aguda (no en ayunas)
Ratas macho Sprague Dawley (250 g) fueron alojadas en jaulas individuales y se mantuvieron bajo condiciones de luz:oscuridad 12:12 horas. Los alimentos y el agua estuvieron disponibles ad libitum durante todo el experimento. En el tiempo 0, las ratas fueron inyectadas sc con el compuesto en una dosis de 8 mol/kg, o con vehículo. El consumo de alimentos individual se midió a aproximadamente 0,5, 1, 1,5, 2, 3 y 4 horas después de la inyección. Los datos
20 para los compuestos seleccionados se presentan en la Figura 1.
Experimentos de alimentación crónica
Ratas macho Sprague Dawley (250 g) fueron alojadas en jaulas individuales y se mantuvieron bajo de condiciones de luz: oscuridad 12:12 horas con alimento y agua ad libitum. Las ratas se inyectaron 3x/día (0800, 1200, y 1600 h), sc, con el compuesto a diferentes dosis o con vehículo durante 7 días. El peso corporal individual y el consumo de
25 alimentos se midieron diariamente. Los datos para los compuestos seleccionados se presentan en las Figuras 2A, 2B, 3A, 3B, 4A y 4B.
Métodos de uso y composiciones
Basado en su capacidad para agonizar o antagonizar el receptor MC-4 y/o MC-3, la presente descripción también se refiere al uso de los ligandos de la presente invención en métodos para tratar la obesidad, así como otros trastornos 30 del peso corporal (por ejemplo, la anorexia, la bulimia, emaciación por SIDA, emaciación en ancianos frágiles, síndrome de Prader-Willi) y caquexia (por ejemplo, la caquexia por cáncer, caquexia renal, caquexia cardiaca). La descripción se refiere además al tratamiento de trastornos relacionados con el comportamiento (por ejemplo, la motivación, la ansiedad, la depresión, el dolor neuropático), la memoria (incluyendo el aprendizaje), la función cardiovascular (por ejemplo, la caquexia cardiaca), los trastornos pulmonares (por ejemplo, síndrome de dificultad 35 respiratoria aguda, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma), la inflamación (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis gotosa, esclerosis múltiple), sepsis y choque séptico, choque cardiogénico e hipovolémico, la disfunción sexual (por ejemplo, endometriosis, sangrado uterino), la erección del pene, atrofia muscular, desarrollo de los huesos, crecimiento nervioso, protección y reparación (lesiones de la médula espinal), crecimiento fetal intrauterino, y similares. Además, los compuestos de fórmula (I), (II) o (III) pueden mejorar el insulto a un paciente 40 (por ejemplo, rechazo de transplante de órganos, la isquemia y lesión por reperfusión o heridas) o causa la pérdida de peso mediante un régimen medicinal (por ejemplo, quimioterapia, terapia de radiación, inmovilización temporal o permanente, diálisis). La modulación de las funciones normales del cuerpo (por ejemplo, el desarrollo de ovario y la placenta, la prolactina y la secreción de FSH, el parto, la espermatogénesis, la liberación de tiroxina, la síntesis de aldosterona, la temperatura corporal, la presión arterial, la frecuencia cardiaca, el tono vascular, el flujo sanguíneo
45 cerebral, los niveles de glucosa en la sangre, el sebo y la secreción de feromonas) es posible con los compuestos de este documento.
Se describe en este documento un método para inhibir el consumo de alcohol, para reducir el consumo de alcohol, para tratar el alcoholismo, o para el tratamiento del abuso del alcohol mediante la obtención de un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de 50 fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula (I), (II) o (III) son útiles para inhibir el consumo de alcohol, son un agonista selectivo de melanocortina-4 receptor, o una sal
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farmacéuticamente aceptable del mismo, con una actividad funcional caracterizada por un EC50 al menos 15 veces más, al menos 17 veces más, al menos 90 veces más, al menos 200 veces más o por lo menos 3.000 veces más selectivo para el receptor de melanocortina-4 humano que por el receptor de melanocortina-1 humano, el receptor humano de melanocortina-3 y el receptor de melanocortina-5 humano.
Los términos tratar y tratamiento se utilizan en este documento para significar que, como mínimo, la administración de un compuesto mitiga un estado de enfermedad, actuando a través del receptor MC-3 o MC-4. Por lo tanto, los términos incluyen: la prevención de que se produzca un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente cuando el mamífero está predispuesto a adquirir la enfermedad, pero que aún no ha sido diagnosticado con la enfermedad; la inhibición de la progresión del estado de enfermedad; y/o aliviar o invertir el estado de enfermedad.
Por tanto, los compuestos de la invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento o la profilaxis de estas condiciones. Se utilizan técnicas de formulación farmacéutica estándar, tales como las descritas en Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., última edición y Pepide and Protein Drug Delivery, Marcel Dekker, N.Y., 1991.
Las composiciones de este documento comprenden:
a.
una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III); y
b.
un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una "cantidad segura y eficaz" de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) es una cantidad que es eficaz para interactuar con el receptor de MC-4 y/o MC-3, en un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un sujeto humano, sin los indebidos efectos secundarios adversos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica), acorde con una relación beneficio/riesgo razonable cuando se utiliza en la manera de esta invención. La "cantidad segura y eficaz" específica, por supuesto, variará con factores tales como la afección particular a tratar, la condición física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si existe), la forma de dosificación específica a utilizar, el excipiente utilizado, la solubilidad del compuesto de fórmula (I), (II) o (III) en la misma, y el régimen de dosificación deseado para la composición.
Además del compuesto objeto, las composiciones de la presente invención contienen uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, significa uno o más ingredientes compatibles sólidos o líquidos que son adecuados para la administración a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano. El término "compatible", como se usa en este documento, significa que los componentes de la composición son capaces de mezclarse con el compuesto objeto, y entre sí, de tal manera que no hay interacción que reduzca sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición en situaciones de uso ordinarias. Los excipientes farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, ser de pureza suficientemente alta y toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para la administración a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente a un ser humano que esté siendo tratado.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como excipientes o componentes aceptables farmacéuticamente de los mismos son los azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de theobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; agar; ácido algínico; agentes humectantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes aromatizantes; agentes de formación de comprimidos, estabilizadores; antioxidantes; conservantes; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; y tampones, tales como fosfato, citrato y acetato.
La elección de los excipientes farmacéuticamente aceptables que se usen en conjunción con el compuesto objeto se determina básicamente por la forma en la que el compuesto se va a administrar. Si el compuesto objeto es para ser inyectado, el excipiente farmacéuticamente aceptable preferido es agua estéril, solución salina fisiológica, o mezclas de los mismos, cuyo pH preferiblemente se ha ajustado a aproximadamente 4-10 con un tampón farmacéutico; también puede ser deseable un agente de suspensión compatible.
En particular, los excipientes farmacéuticamente aceptables para la administración sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales lactosa, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, fosfato, acetato y soluciones de tampón de citrato, emulsionantes, solución salina isotónica y agua libre de pirógenos. Los excipientes preferidos para la administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo. Preferiblemente, el excipiente farmacéuticamente aceptable, en composiciones para administración parenteral, comprende al menos aproximadamente 90% en peso de la composición total.
Las composiciones de esta invención se proporcionan preferiblemente en forma de dosificación unitaria. Tal como se utiliza en este documento, una "forma de dosificación unitaria" es una composición de esta invención que contiene una cantidad del compuesto de fórmula (I), (II) o (III) que es adecuado para la administración a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un sujeto humano, en una dosis única, de acuerdo con la buena práctica médica. Estas composiciones contienen preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 750 mg, más preferiblemente de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 500 mg, aún más preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg, de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III).
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Las composiciones de esta invención pueden estar en cualquiera de una variedad de formas, adecuada (por ejemplo) para la administración oral, rectal, tópica, nasal, ocular, transdérmica, pulmonar o parenteral. Dependiendo de la vía particular de administración deseada, se puede utilizar una variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Estos incluyen cargas sólidas o líquidas, diluyentes, hidrotropos, agentes tensioactivos, y sustancias encapsulantes. Pueden ser incluidos materiales farmacéuticamente activos opcionales, que no interfieran sustancialmente con la actividad inhibidora del compuesto de fórmula (I), (II) o (III). La cantidad de excipiente empleado en conjunción con los compuestos de fórmula (I), (II) o (III) es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto. Técnicas y composiciones para hacer formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias, todas incorporadas por referencia en el presente documento: Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker y Rhodes, editores, 1979); Lieberman et al, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2ª edición (1976).
Diversas formas de dosificación orales se pueden utilizar, incluyendo formas sólidas tales como comprimidos, cápsulas, multi-particulados, geles, películas, óvulos, elixires, gránulos y polvos a granel. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y eficaz, habitualmente al menos aproximadamente 5%, y preferiblemente de aproximadamente 25% a aproximadamente 50%, del compuesto de fórmula (I), o (II) (III). Los comprimidos pueden ser comprimidos, triturados de tabletas, con recubrimiento entérico, recubiertos con azúcar, recubiertos con películas, o múltiple-comprimidos, que contienen aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión. Las formas de dosificación oral líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes, que contienen disolventes adecuados, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes colorantes y agentes aromatizantes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosificación unitarias para administración peroral son bien conocidos en la técnica. Los comprimidos comprenden típicamente adyuvantes convencionales farmacéuticamente compatibles como diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, carbonato de sodio, citrato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), goma arábiga y sacarosa; disgregantes tales como almidón (preferentemente maíz, patata o tapioca), almidón de sodio, glicolato, ácido algínico, silicatos complejos y croscarmelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. Agentes deslizantes, tales como el dióxido de silicio, pueden ser utilizados para mejorar las características de flujo de la mezcla de polvos. Los agentes colorantes, tales como los colorantes FD & C, se pueden añadir para mejorar la apariencia. Los edulcorantes y agentes saborizantes, tales como aspartamo, sacarina, mentol, menta y sabores de frutas, son adyuvantes útiles para los comprimidos masticables.
Las cápsulas comprenden típicamente uno o más diluyentes sólidos dados a conocer anteriormente. La selección de los componentes del excipiente depende de consideraciones secundarias como el sabor, el coste y la estabilidad de almacenamiento, que no son críticas para los propósitos de la presente invención, y se puede preparar fácilmente por cualquier persona experta en la técnica.
Las composiciones orales también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, y similares. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tales composiciones son bien conocidos en la técnica. Los componentes típicos de excipientes para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, goma de tragacanto y alginato de sodio; agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservantes típicos incluyen metilparabeno, propilparabeno y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes tales como edulcorantes, agentes aromatizantes y los colorantes descritos anteriormente.
Las formas de dosificación de liberación modificada y de liberación pulsátil pueden contener excipientes tales como los detallados para liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada en el tracto gastrointestinal en las proximidades de la aplicación tópica deseada, o en varios momentos para extender la acción deseada, junto con excipientes adicionales que actúan como modificadores de la velocidad de liberación, estando éstos recubiertos por métodos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, y/o incluidos en el cuerpo del dispositivo. Los modificadores de la velocidad de liberación incluyen, pero no se limitan exclusivamente a, hidroxipropil metil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, metil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, óxido de polietileno, goma de xantano, carbómero, copolímero de metacrilato de amonio, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba, cera de parafina, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico y mezclas de los mismos. Las formas de dosificación de liberación modificada y de liberación pulsátil pueden contener uno o una combinación de excipientes modificadores de la velocidad de liberación. Los excipientes modificadores de la velocidad de liberación pueden estar presentes tanto dentro de la forma de dosificación, es decir, dentro de la matriz, y/o en la forma de dosificación, es decir, sobre la superficie o recubrimiento.
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Los compuestos de la invención también se pueden administrar como formas de dosificación de dispersión rápida o disolución rápida (FDDF). Tales formulaciones pueden contener los siguientes ingredientes: aspartamo, acesulfamo de potasio, ácido cítrico, croscarmelosa de sodio, crospovidona, ácido diascórbico, acrilato de etilo, etil celulosa, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metilo, aromatizantes de menta, polietilenglicol, sílice de pirólisis, dióxido de silicio, almidón glicolato de sodio, estearil fumarato de sodio, sorbitol, xilitol. Los términos "dispersión" o "disolución", como se usan en el presente documento para describir FDDF, dependen de la solubilidad de la sustancia fármaco usada, es decir, cuando la sustancia fármaco es insoluble una forma de dosificación de dispersión rápida se puede preparar y cuando la sustancia fármaco es soluble una forma de dosificación de disolución rápida se puede preparar.
Debido a que los compuestos de la presente invención son péptidos en su naturaleza, un modo preferido de administración es el parenteral (inyección más preferiblemente intravenosa) en forma de una forma de dosis unitaria. Las formas de dosis unitarias preferidas incluyen suspensiones y soluciones, que comprenden una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula I, (II) o (III). Para dicha administración parenteral, se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
Otras composiciones útiles para lograr la liberación sistémica de los compuestos en cuestión incluyen formas farmacéuticas sublinguales, bucales y nasales. Tales composiciones comprenden típicamente una o más sustancias de relleno solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y hidroxipropil metil celulosa. Los deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes aromatizantes descritos anteriormente también pueden ser incluidos. Cuando se administran por vía intranasal o por inhalación, los compuestos de fórmula (I), (II) o (III) se administran convenientemente en la forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulosas, con o sin el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A®) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA®), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo usando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones de aerosol o de polvo seco están dispuestas preferiblemente de modo que cada dosis medida o "puff" contiene de 1 a 50 mg de un compuesto de la invención para el suministro al paciente. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 1 a 50 mg que se puede administrar en una sola dosis o, más usualmente, en dosis divididas durante todo el día.
Alternativamente, los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de un supositorio o pesario o pueden ser aplicados tópicamente en forma de un polvo de gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento o polvo. Los compuestos de la invención también pueden ser administrados vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un parche para la piel. También se pueden administrar por las vías pulmonar, vaginal o rectal.
También se pueden administrar por la vía ocular, particularmente para tratar trastornos del ojo. Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, opcionalmente en combinación con un conservante tal como el cloruro de benzalconio. Alternativamente, pueden ser formulados en una pomada tal como la vaselina.
Para la aplicación tópica a la piel, los compuestos de la invención se pueden formular como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxipropileno polioxietileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, se pueden formular como una loción o crema adecuada, ser suspendidos o disueltos en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
imagen162
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas se conocen que forman complejos de inclusión y de no inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de formas de dosificación y vías de administración. Como una alternativa a la complejación directa con el fármaco la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, por ejemplo, como un vehículo, diluyente
o solubilizante. Alfa, beta y gamma-ciclodextrinas se usan más comúnmente y se describen ejemplos adecuados en los documentos WO 91/11172 (Steua et al, 1991), WO 94/02518 (Stella et al, 1994) y WO 98/55148 (Vandecruys, 1998).
Para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, en particular la hipertensión, los compuestos de la invención se pueden combinar con uno o más ingredientes activos seleccionados de la lista:
a) bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB), tales como losartan, valsartan, telmisartan, candesartan, irbesartan, eprosartán y olmesartán;
b) antagonistas del calcio (CCB), como amlodipina;
c) estatinas, tales como atorvastatina;
d) inhibidores de PDE5, tales como sildenafil, tadalafil, vardenafil, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il] 3-etil-2-[2 -metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona; 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil) -3-etil-2-(1-etil-3azetidinilo)-2,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona y; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento WO 00/27848, particularmente N-[[3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-lH-pirazolo[ 4,3-d]pirimidin-5-il)-4propxyphenyl]sulfonil]-1-metil-2-pirrolidinpropanamida [DA-8159 (Ejemplo 68 del documento WO 00/27848 (Yoo et al, 2000))];
e) bloqueadores beta, como atenolol o carvedilol;
f) inhibidores de ACE, tales como quinapril, enalapril y lisinopril;
g) alfa-bloqueantes tales como doxazosina;
h) antagonistas de los receptores de aldosterona selectivos (SARA), tales como eplerenona o espironolactona;
i) agonistas de imidazolina I1, tales como rilmenidina o monoxidina; y
j) antagonistas del receptor de endotelina e inhibidores de la enzima convertidora de endotelina.
Las composiciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente otros fármacos activos. Si se administra una combinación de agentes activos, entonces, se pueden administrar simultáneamente, separadamente o secuencialmente.
Métodos de administración
Como se ha indicado, las composiciones de esta invención pueden administrarse por vía tópica o sistémica. La aplicación sistémica incluye cualquier método de introducción de un compuesto fórmula (I), (II) o (III) en los tejidos del cuerpo, por ejemplo, la administración intra-articular, intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal, nasal, pulmonar, y oral. Los compuestos de fórmula (I),
(II) o (III) de la presente invención se administran preferiblemente por vía sistémica, más preferiblemente por vía parenteral y con máxima preferencia mediante inyección intravenosa.
La dosis específica de compuesto a administrar, así como la duración del tratamiento, y si el tratamiento es tópico o sistémico son interdependientes. El régimen de dosificación y tratamiento dependerá también de factores tales como el compuesto de la fórmula específica (I), (II) o (III) utilizado, la indicación del tratamiento, la capacidad del compuesto de fórmula (I), (II) o (III) para alcanzar concentraciones inhibitorias mínimas en el lugar de la metaloproteasa a inhibir, los atributos personales del sujeto (como el peso), el cumplimiento del régimen de tratamiento, y la presencia y gravedad de los efectos secundarios del tratamiento.
Típicamente, para un adulto humano (que pesa aproximadamente 70 kilogramos), de aproximadamente 0,003 mg a aproximadamente 300 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,03 mg a aproximadamente 100 mg, del compuesto de fórmula (I), (II) o (III) se administran por día para la administración sistémica. Se entiende que estos intervalos de dosificación son sólo a modo de ejemplo, y que la administración diaria se puede ajustar dependiendo de los factores mencionados anteriormente.
Como es conocido y practicado en la técnica, todas las formulaciones para la administración parenteral deben ser estériles. Para los mamíferos, especialmente los seres humanos, (suponiendo un peso corporal aproximado de 70 kilogramos) las dosis individuales de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg son las preferidas.

Claims (16)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto agonista del receptor de melanocortina-4 (MC4) de fórmula:
    imagen2
    en la que
    5 X se selecciona del grupo que consiste en -CH2-S-S-CH2-, -C(CH3)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-C(CH3)2-, -C(CH3)2-S-SC(CH3)2-, -(CH2)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-S-(CH2)2-, -C(CH3)2-S-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-S-C(CH3)2-, (CH2)t-C(O)-NR8-(CH2)r-y -(CH2)r-NR8-C(O)-(CH2)t-;
    R1 y R2 cada uno es, independientemente para cada una de sus apariciones, H, alquilo (C1-C10) o alquilo (C1-C10) sustituido;
    10 R3 es -OH o -NH2;
    R4 y R5 cada uno es, independientemente para cada una de sus apariciones, H, alquilo (C1-C10) o alquilo (C1-C10) sustituido;
    X3 es
    imagen3
    15 A1 es His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi, o suprimido;
    A2 es D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe;
    A3 es Arg, hArg, Dab, Dap, Lys u Orn;
    A4 es Bal, 1-Nal, 2-Nal, Phe o Trp;
    R6 y R7 cada uno es, independientemente para cada aparición de los mismos, H, alquilo (C1-C10), heteroalquilo (C1
    20 C10), aril-alquilo (C1-C5), alquilo (C1-C10) sustituido, heteroalquilo (C1-C10) sustituido o aril-alquilo (C1-C5) sustituido o
    R6 y R7 se pueden unir entre sí para formar un resto cíclico;
    R8 es H, alquilo (C1-C10) o alquilo (C1-C10) sustituido;
    r es, independientemente para cada aparición del mismo, 1, 2, 3, 4 ó 5; y
    t es, independientemente para cada aparición del mismo, 1 ó 2; o 25 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto agonista del receptor de MC4 de fórmula (II):
    imagen4
    en donde X1 es:
    imagen5
    10 A6 es Bal, 1-Nal, 2-Nal, Phe o Trp; A7 es Asp, Cys, D-Cys, Dab, Dap, Glu, Lys, Orn, Pen o D-Pen; R1 es H, alquilo (C1-C10) o alquilo (C1-C10) sustituido; R2 y R3 cada uno es, independientemente, H, alquilo (C1-C10), heteroalquilo (C1-C10), aril-alquilo (C1-C5), alquilo (C1-
    C10) sustituido, heteroalquilo (C1-C10) sustituido o aril-alquilo (C1-C10) sustituido o R2 y R3 pueden estar condensados 15 juntos para formar un resto cíclico;
    R4 es OH o NH2; y R5 y R6 cada uno es, independientemente, H, alquilo (C1-C10), heteroalquilo (C1-C10), aril-alquilo (C1-C5), alquilo (C1-C10) sustituido, heteroalquilo (C1-C10) sustituido o aril-alquilo (C1-C5) sustituido o R5 y R6 pueden estar condensados juntos para formar un resto cíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    20 3. Un compuesto agonista del receptor de MC4 de fórmula (III): en donde:
    imagen6
    X se selecciona del grupo que consiste en -CH2-S-S-CH2-, -C(CH3)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-C(CH3)2-, -C(CH3)2-S-SC(CH3)2-, -(CH2)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-(CH2)2, -(CH2)2-S-S-(CH2)2-, -C(CH3)2-S-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-S-C(CH3)2-, (CH2)tC(O)-NR8-(CH2)r-y -(CH2)r-NR8-C(O)-(CH2)t-;
    R1 y R5 cada uno es, independientemente, H, alquilo (C1-C10) o alquilo (C1-C10) sustituido;
    R2 y R3 cada uno es, independientemente, H, alquilo (C1-C10), heteroalquilo (C1-C10), aril-alquilo (C1-C5), alquilo (C1-
    C10) sustituido, heteroalquilo (C1-C10) sustituido o aril-alquilo (C1-C5) sustituido o R2 y R3 pueden estar condensados juntos para formar un anillo; R4 es -OH o -NH2; R6 y R7 cada uno es, independientemente, H, alquilo (C1-C10) o alquilo (C1-C10) sustituido; A1 es un L-o D-aminoácido o está eliminado; A2 es His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Taz, 2-Thi o 3-Thi; A3 es D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe; A4 es Arg, hArg, Dab, Dap, Lys u Orn; A5 es Bal, 1-Nal, 2-Nal, Phe o Trp; r es, independientemente para cada caso del mismo, 1, 2, 3, 4 ó 5; y t es, independientemente para cada caso del mismo, 1 ó 2;
    o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  3. 4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 3 en el que dicho compuesto es: ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2; Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Ala-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(D-Ala-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Aib-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Val-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Ile-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Leu-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(D-Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(A6c-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(D-Ala-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Val-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Leu-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Alb-Nle))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Hidantoína(C(O)-(Gly-D-Arg))-ciclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Alb-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;
    imagen7
    o ciclo(Hidantoína(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de fórmula:
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5
    imagen13
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  5. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que dicho compuesto es Hidantoína(C(O)-(Arg-Gly))ciclo(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 representado por la fórmula:
    imagen14
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 8.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicho compuesto es un agonista selectivo del receptor de melanocortina-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 9.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicho compuesto es un agonista del receptor de melanocortina-4 selectivo con una actividad funcional caracterizada por un EC50 de al menos 15 veces más selectivo para el receptor de melanocortina-4 humano que por el receptor de melanocortina-1 humano, el receptor de melanocortina-3 humano y el receptor de melanocortina-5 humano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 10.
    Un compuesto de las reivindicaciones1-6 o una composición de las reivindicaciones 7-9, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o condición médica que provoca un efecto agonista a partir de un receptor de melanocortina, en el que dicha enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en:
    una enfermedad metabólica o condición médica acompañada de ganancia de peso, obesidad, trastornos de la alimentación y el síndrome de Prader-Willi; y
    bulimia.
  10. 11.
    Un compuesto de las reivindicaciones 1-6 o una composición de las reivindicaciones 7-9, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde se trata la obesidad o un trastorno de la alimentación.
  11. 12.
    Un compuesto de las reivindicaciones 1-6 o una composición de las reivindicaciones 7-9, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 que disminuye el apetito, que disminuye el peso corporal o que disminuye el apetito y el peso corporal.
  12. 13.
    Un compuesto de las reivindicaciones 1-6 o una composición de las reivindicaciones 7-9, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde se trata la bulimia.
  13. 14.
    Un compuesto de las reivindicaciones 1-6 o una composición de las reivindicaciones 7-9, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o condición médica que provoca un efecto agonista a partir de un receptor de melanocortina, en el que el tratamiento de dicha enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en inhibir el consumo de alcohol, reducir el consumo de alcohol, tratar el alcoholismo, o tratar el abuso del alcohol.
  14. 15.
    El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor de melanocortina-4 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste en:
    imagen15
    una enfermedad metabólica o condición médica acompañada de ganancia de peso, obesidad, trastornos de la alimentación y el síndrome de Prader-Willi; y
    bulimia.
  15. 16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho medicamento disminuye el apetito, disminuye el peso 5 corporal, o disminuye el apetito y disminuye el peso corporal.
  16. 17. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor de melanocortina-4 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir el consumo de alcohol, reducir el consumo de alcohol, tratar el alcoholismo, o tratar el abuso del alcohol.
    10
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101662044B1 (ko) * 2007-11-05 2016-10-04 입센 파마 에스.에이.에스. 인슐린 민감성을 치료하기 위한 멜라노코르틴의 용도
CN101987865B (zh) * 2009-07-29 2014-07-30 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 含有乙内酰脲结构的促黄体生成素释放激素拮抗剂
CA2769883A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Ipsen Pharma S.A.S. Use of melanocortins to treat dyslipidemia
MX341642B (es) 2011-06-14 2016-08-29 Ipsen Pharma Sas Composicion de liberacion sostenida que contiene peptidos como ingredientes activos.
US9505730B2 (en) 2011-10-13 2016-11-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
ES2592818T3 (es) 2011-10-13 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas del receptor de mineralocorticoides
EP2765860B1 (en) * 2011-10-13 2016-08-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
ES2897559T3 (es) 2011-12-29 2022-03-01 Rhythm Pharmaceuticals Inc Método para tratar trastornos asociados con el receptor de melanocortina-4 en portadores heterocigotos
EP2705835A1 (en) 2012-06-08 2014-03-12 Ipsen Pharma S.A.S. Aqueous gelling compositions of soluble active pharmaceutical peptides providing modified release
US10232018B2 (en) 2013-03-14 2019-03-19 Mallinckrodt Ard Ip Limited ACTH for treatment of acute respiratory distress syndrome
RU2725150C2 (ru) 2013-03-15 2020-06-30 Ритм Фармасьютикалз, Инк. Пептидные композиции
BR112015023409B1 (pt) 2013-03-15 2023-11-28 Rhythm Metabolic, Inc. Complexo iônico, composição farmacêutica compreendendo o referido complexo, seu uso e métodos de produção do referido complexo
JP6940853B2 (ja) 2015-09-30 2021-09-29 リズム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド メラノコルチン４受容体経路関連障害を治療する方法
BR112020009648A2 (pt) 2017-11-15 2020-11-10 Rhythm Pharmaceuticals, Inc. formulações peptídicas de liberação prolongada
CN108107103B (zh) * 2017-12-14 2020-10-16 华中师范大学 谷氨酸受体的质谱探针及其在脑组织中的空间分布规律检测方法
CA3096055A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Rhythm Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating kidney disease

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5932779A (en) 1996-06-10 1999-08-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Screening methods for compounds useful in the regulation of body weight
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
AU7464998A (en) 1997-10-27 1999-05-17 Trega Biosciences, Inc. Melanocortin receptor ligands and methods of using same
AU775289B2 (en) 1998-08-21 2004-07-29 Children's Medical Center Corporation Use of melanin for inhibition of angiogenesis and macular degeneration
KR100353014B1 (ko) 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
KR100558131B1 (ko) 1999-03-29 2006-03-10 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 멜라노코르틴 수용체 리간드를 함유하는 약제학적 조성물및 멜라노코르틴 수용체 리간드를 함유하는 약제의제조방법
AU1758401A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Merck & Co., Inc. Melanocortin-3 receptor deficient cells, non-human transgenic animals and methods of selecting compounds which regulate body weight
US6600015B2 (en) 2000-04-04 2003-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Selective linear peptides with melanocortin-4 receptor (MC4-R) agonist activity
BR0111567A (pt) 2000-06-28 2003-05-06 Pfizer Prod Inc Ligandos do receptor de melanocortina
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
CA2416654A1 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Lion Bioscience Ag Bicyclic hydantoin derivatives and combinatorial libraries thereof
PT1315750E (pt) * 2000-08-30 2007-05-31 Hoffmann La Roche Péptidos cíclicos com actividade agonista para o receptor 4 de melanocortina
JP2005511475A (ja) 2001-03-02 2005-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー メラノコルチン受容体のモジュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物
US7345144B2 (en) * 2001-07-11 2008-03-18 Palatin Technologies, Inc. Cyclic peptides for treatment of cachexia
CA2530024A1 (en) 2003-06-19 2005-01-06 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor 4(mc4) agonists and their uses
AU2004267044B8 (en) 2003-08-20 2009-12-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (GLP)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (MC4) agonist peptide
EP1694348A4 (en) * 2003-12-10 2009-07-01 Merck & Co Inc VOLUNTARY INHIBITION OF CONSUMPTION OF ETHANOL USING MELANOCORTIN RECEPTOR 4 RECEPTOR AGONISTS
PL2236151T3 (pl) 2005-07-08 2012-10-31 Ipsen Pharma Ligandy receptora melanokortyny
KR101662044B1 (ko) * 2007-11-05 2016-10-04 입센 파마 에스.에이.에스. 인슐린 민감성을 치료하기 위한 멜라노코르틴의 용도

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WO2008147556A2 (en) 2008-12-04
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