ES2592818T3 - Antagonistas del receptor de mineralocorticoides - Google Patents

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ES2592818T3
ES2592818T3 ES12839780.9T ES12839780T ES2592818T3 ES 2592818 T3 ES2592818 T3 ES 2592818T3 ES 12839780 T ES12839780 T ES 12839780T ES 2592818 T3 ES2592818 T3 ES 2592818T3
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Abstract

Un compuesto de Formula I:**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que X es NH u O; Cada R1 es independientemente halo, CF3, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 u OR, en donde dichos alquilo y cicloalquilo estan opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre halo, OR, CF3 o CN; Cada R es independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 o CF3 en donde dichos alquilo y cicloalquilo estan opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre halo, OH, alcoxi C1-C6, CF3 o CN; Cada Ra es independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 o CF3 en donde dichos alquilo, cicloalquilo y arilo estan opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre halo, OR, CF3 o CN; Cada Rb es independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, CF3 o arilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo y arilo estan opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre halo, OR, CF3 o CN; R2 es triazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo u oxazolilo, donde triazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo u oxazolilo estan opcionalmente sustituidos con uno a dos grupos de R5; R4 es H, alquilo C1-C6, arilo o cicloalquilo C3-C10, donde dichos alquilo, arilo o cicloalquilo estan opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos seleccionados entre halo u OR; Cada R5 es independientemente OR, (CRc 2)0-3-CF3, alquilo C1-C6, (CRc 2)0-3-cicloalquilo C3-C10, (CRc 2)0-3-arilo, (CRc 2)0-3-heteroarilo o (CRc 2)0-3-halo, donde dichos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, OR, halo, CF3 o NH2; y en donde dichos arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido estan opcionalmente sustituidos de una a cuatro veces con halo, CF3, NH2 u OR. Cada Rc es independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10, en donde dichos alquilo y cicloalquilo estan opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre halo, OR, CF3 o CN; m es 0, 1, 2 o 3; y p es 0, 1, 2 o 3.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
Número de compuesto
Nombre IUPAC
1
5Bencil5[5(3,Sdimetoxifenil)4H1,2,4triazol3il]3[(1R)1(4fluorofenil)etil]1,3oxazolidin2,4diona
2
(5R)5Bencil5[5(3,Sdimetoxibencil)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
3
(5R)5Bencil5(5bencil1,3,4oxadiazol2il)3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
4
(5R)5Bencil5[5(3,5dimetoxifenil)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
5
(5R)5Bencil5[5(1fenilciclopropil)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
6
(5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5(3fenil1,2,4oxadiazol5il)1,3oxazolidin2,4diona
7
(5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5(5piridin4il1,3,4oxadiazol2il)1,3oxazolidin2,4diona
8
(5R)5Bencil5[5(4,6dimetoxipirimidin2il)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
9
(5R)5Bencil5{5[1(3,5difluorofenil)ciclopropil]1,3,4oxadiazol2il}3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
10
(5R)5[5(3Amino5metoxifenil)1,3,4oxadiazol2il]5Bencil3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
11
(5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5[5(2,2,2trifluoroetil)1,3,4oxadiazo12il]1,3oxazolidin2,4diona
12
(5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5{5[1(trifluorometil)ciclopropil]1,3,4oxadiazol2il}1,3oxazolidin2,4diona
13
(5R)5Bencil5[5(ciclopropilmetil)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
14
(5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5[5(1piridin4ilciclopropil)1,3,4oxadiazol2il]1,3oxazolidin2,4diona
15
(5R)5Bencil5[4(3,Sdimetoxifenil)1Himidazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
16
(5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5(5fenil1Himidazol2il)1,3oxazolidin2,4diona
17
(5R)5Bencil5(5bencil1Himidazol2il)3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
18
(5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5(4fenil1,3oxazol2il)1,3oxazolidin2,4diona
19
(5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5(5fenil1,3oxazol2il)1,3oxazolidin2,4diona
20
(5R)5Bencil5(5bencil1,3oxazol2il)3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
21
(5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5(3fenil1H1,2,4triazol5il)1,3oxazolidin2,4diona
22
(5R)5Bencil5[5(3,5dimetoxifenil)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]imidazolidin2,4diona
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización adicional, un compuesto que es
Número de compuesto
Nombre IUPAC
1
5Bencil5[5(3,5dimetoxifenil)4H1,2,4triazol3il]3[(1R)1(4fluorofenil)etil]1,3oxazolidin2,4diona
6
2
(5R)5Bencil5[5(3,5dimetoxibencil)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
3
(5R)5Bencil5(5bencil1,3,4oxadiazol2il)3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
4
(5R)5Bencil5[5(3,5dimetoxifenil)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
5
(5R)5Bencil5[5(1fenilciclopropil)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
8
(5R)5Bencil5[5(4,6dimetoxipirimidin2il)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
13
(5R)5Bencil5[5(ciclopropilmetil)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
15
(5R)5Bencil5[4(3,5dimetoxifenil)1Himidazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
22
(5R)5Bencil5[5(3,5dimetoxifenil)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]imidazolidin2,4diona
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como se usa en el presente documento excepto cuando se indique, se pretende que "alquilo" incluya grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tengan el número especificado de átomos de carbono. El término "cicloalquilo" significa carbociclos que no contienen heteroátomos. Los ejemplos de 5 cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decahidronaftilo y similares. En una realización, cicloalquilo es ciclopropilo. En toda la memoria descriptiva se usan abreviaturas utilizadas habitualmente para los grupos alquilo, por ejemplo, el metilo pueden estar representado por abreviaturas convencionales
incluyendo "Me" o CH3 o un símbolo que es un enlace prolongado sin grupo terminal definido, por ejemplo, " el etilo puede estar representado por "Et "o CH2CH3, el propilo puede estar representado por "Pr" o CH2CH2CH3, el
10 butilo puede estar representado por "Bu" o CH2CH2CH2CH3, etc. "Alquilo C16" (o "alquil C1-C6"), por ejemplo, significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, incluyendo todos los isómeros, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Alquilo C1-6 incluye todos los isómeros de hexilalquilo y pentilalquilo, así como n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. "Alquilo C1-4" significa n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. Si no se especifica ningún número, se pretenden 1-10 átomos de carbono para grupos alquilo lineales o
15 ramificados. La frase "alquilo C1-6, en el que el grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con 1-3 átomos de flúor" se refiere a grupos alquilo que tienen 0, 1, 2 o 3 átomos de flúor unidos a uno o más átomos de carbono. El grupo "CF3", por ejemplo, es un grupo metilo que tiene tres átomos de flúor unidos al mismo átomo de carbono.
Como se usa en el presente documento, "alcoxi C1-6" se refiere a un grupo alquilo unido a un oxígeno. Por ejemplo, 20 alcoxi C1 es un grupo metoxi (-OCH3), alcoxi C2 es un grupo etoxi (-OCH2CH3) y similares.
"Arilo", a menos que se indique lo contrario, significa anillos aromáticos mono-y bicíclicos que contienen 6-12 átomos de carbono. Los ejemplos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, indenilo y similares. "Arilo" también incluye anillos monocíclicos condensados con un grupo arilo. Los ejemplos incluyen dihidroindenilo,
25 tetrahidronaftilo, indanilo y similares. En una realización, el arilo es fenilo.
"Heteroarilo", a menos que se indique lo contrario, significa un anillo o sistema de anillo aromático mono- o bicíclico que tiene de 5 a 10 átomos y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S y N. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 30 tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y similares. Heteroarilo también incluye grupos heterocíclicos aromáticos condensados con heterociclos que no son aromáticos o son parcialmente aromáticos, y grupos heterocíclicos aromáticos condensados con anillos de cicloalquilo. Los ejemplos adicionales de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, indazolilo, tienopirazolilo, imidazopiridazinilo, pirazolopirazolilo, pirazolopiridinilo, imidazopiridinilo e imidazotiazolilo. Heteroarilo también
35 incluye dichos grupos en forma cargada, por ejemplo, piridinio. En una realización, heteroarilo es oxadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, piridinilo e imidazolilo.
"Heterociclilo", a menos que se indique lo contrario, significa un anillo saturado monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S y O, en el que el punto de unión puede ser carbono o 40 nitrógeno. Los ejemplos de "heterociclilo" incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, 2,3-dihidrofuro(2,3-b)piridilo, benzoxazinilo y similares. El término incluye también anillos monocíclicos parcialmente insaturados que no son aromáticos, tales como 2- o 4piridonas unidas a través del nitrógeno o (1H,3H)-pirimidin-2,4-dionas N-sustituidas (uracilos N-sustituidos).
imagen5
7
Heterociclilo incluye, además, dichos restos en forma cargada, por ejemplo, piperidinio. En una realización, heterociclilo es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y oxazolidinilo.
"Halógeno (o halo)", a menos que se indique lo contrario, incluye flúor (fluoro), cloro (cloro), bromo (bromo) y yodo 5 (yodo). En una realización, halo es fluoro o cloro.
Por "oxo" se quiere decir el grupo funcional "=O", que es un átomo de oxígeno conectado a la molécula a través de un doble enlace, tal como, por ejemplo, (1) "C=(O)", es decir un grupo carbonilo; (2) "S=(O)", es decir, un grupo sulfóxido; y (3) "N=(O)", es decir, un grupo N-óxido, tal como N-óxido de piridilo.
A menos que se indique expresamente lo contrario, se permite la sustitución con un sustituyente nombrado en cualquier átomo de un anillo (por ejemplo, arilo, un anillo heteroarilo o un anillo heterocíclico saturado) siempre que dicha sustitución del anillo esté permitida químicamente y dé como resultado un compuesto estable. Un compuesto "estable" es un compuesto que puede prepararse y aislarse y cuya estructura y propiedades permanecen, o puede
15 provocarse que permanezcan esencialmente sin cambios durante un período de tiempo suficiente para permitir el uso del compuesto para los fines descritos en el presente documento (por ejemplo, la administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
La referencia a los compuestos de fórmula estructural I incluye los compuestos de otras Fórmulas estructurales genéricas que pertenecen al alcance de la Fórmula I, incluyendo pero no limitadas a la Fórmula II.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R, Ra,R1, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si dichas combinaciones dan como resultado
25 compuestos estables.
Con la nomenclatura convencional utilizada en toda la presente divulgación, se describe primero la porción terminal de la cadena lateral señalada, seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, un sustituyente alquilcarbonilamino C1-5-alquilo C1-6 es equivalente a
imagen6
En la elección de los compuestos de la presente invención, un experto habitual en la técnica reconocerá que los diversos sustituyentes, es decir, Ra,Rb,R1,R2, etc., deben elegirse de conformidad con principios bien conocidos de
35 conectividad y estabilidad de estructuras químicas.
Se considerará que el término "sustituido" incluye múltiples grados de sustitución con un sustituyente nombrado. Cuando se desvelan o se reivindican múltiples restos sustituyentes, el compuesto sustituido puede estar sustituido independientemente con uno o más de los restos sustituyentes desvelados o reivindicados, individualmente o pluralmente. Por independientemente sustituido, se quiere decir que los (dos o más) sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Cuando un sustituyente o variable tiene múltiples definiciones, se entiende que el sustituyente o variable se define como que está seleccionado entre el grupo que consiste en la definiciones indicadas.
45 Isómeros ópticos – Diastereoisómeros - Isómeros geométricos - Tautómeros - Atropisómeros:
Los compuestos de Fórmula estructural I pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden, por tanto, presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoisoméricas y diastereoisómeros individuales. La presente invención tiene por objeto comprender todas las formas isoméricas de este tipo de los compuestos de Fórmula estructural I.
Los compuestos de Fórmula estructural I pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales mediante, por ejemplo, cristalización fraccionada en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla
55 de los mismos, o mediante cromatografía quiral usando una fase estacionaria ópticamente activa. La estereoquímica absoluta puede determinarse mediante cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivatizan, en caso necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida.
Como alternativa, cualquier estereoisómero o isómero de un compuesto de Fórmula estructural general I puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración absoluta conocida.
8
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
aceptables. La preparación de las preparaciones farmacéuticas puede realizarse de una manera conocida en sí. Para este fin, uno o más compuestos de Fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con una o más sustancias de vehículo y/o aditivos (o sustancias auxiliares) farmacéuticos sólidos o líquidos y, si se desea, en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos que tienen acción terapéutica o profiláctica, se llevan
5 a una forma de administración o forma de dosificación adecuada que después puede usarse como un producto farmacéutico en medicina humana o veterinaria.
Para la producción de píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos con azúcar y cápsulas de gelatina dura es posible usar, por ejemplo, lactosa, almidón, por ejemplo almidón de maíz o derivados de almidón, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Son vehículos para cápsulas de gelatina blanda y supositorios, por ejemplo, las grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o hidrogenados, etc. Son vehículos adecuados para la preparación de soluciones, por ejemplo de soluciones para inyección, o de emulsiones o jarabes, por ejemplo, el agua, solución fisiológica de cloruro de sodio, alcoholes tales como etanol, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, manitol, aceites vegetales, etc. También es posible liofilizar los compuestos de Fórmula I y sus
15 sales farmacéuticamente aceptables y usar los liofilizados resultantes, por ejemplo, para preparar preparaciones para inyección o infusión. Son vehículos adecuados para microcápsulas, implantes o varillas, por ejemplo, los copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico.
Además de los compuestos activos y vehículos, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener aditivos habituales, por ejemplo cargas, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, dispersantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tampón, disolventes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto de depósito, sales para alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes.
25 La dosificación del compuesto activo de Fórmula I y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se administra depende del caso individual y, como es habitual, debe adaptarse a las circunstancias individuales para conseguir un efecto óptimo. Por tanto, depende de la naturaleza y de la gravedad del trastorno que se trata y también del sexo, la edad, el peso y la sensibilidad individual del ser humano o animal que se trata, de la eficacia y duración de la acción de los compuestos utilizados, de si la terapia es aguda o crónica o profiláctica o de si se administran otros compuestos activos además de los compuestos de Fórmula I. En general, una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferentemente de 0,01 a 10 mg/kg, en particular de 0,3 a 5 mg/kg (en cada caso mg por kg de peso corporal) es apropiada para la administración a un adulto que pesa aproximadamente 75 kg con el fin de obtener los resultados deseados. La dosis diaria puede administrarse en una dosis única o, en particular cuando se administran cantidades mayores, puede dividirse en varias dosis individuales, por ejemplo dos,
35 tres o cuatro. En algunos casos, dependiendo de la respuesta individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba
o hacia abajo de la dosis diaria dada.
Los compuestos de Fórmula I se unen al receptor de mineralocorticoides y antagonizan los efectos biológicos de la aldosterona y el cortisol. A causa de esta propiedad, aparte de su uso como compuestos farmacéuticamente activos en la medicina humana y la medicina veterinaria, también pueden emplearse como una herramienta científica o como una ayuda para investigaciones bioquímicas en las que se pretende un efecto de este tipo en el receptor de mineralocorticoides, y también con fines de diagnóstico, por ejemplo en el diagnóstico in vitro de muestras celulares
o muestras tisulares. Los compuestos de Fórmula I y las sales de los mismos, además, pueden emplearse, como ya
se ha mencionado anteriormente, como intermedios para la preparación de otros compuestos farmacéuticamente 45 activos.
Los compuestos mencionados anteriormente también tienen un uso en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos. Los compuestos activos adicionales que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención, ya sea coadministrados o en una combinación fija, incluyen, pero no se limitan a las siguientes sales, metabolitos, solvatos, profármacos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltipril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril o trandolapril), antagonistas del receptor de angiotensina II (por ejemplo, losartán, valsartán, candesartán, olmesartán, telmisartán), inhibidores de la endopeptidasa neutra (por ejemplo, enalkirén, RO 55 42-5892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, aliskirén (hemifumarato de 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2carbamoil-2-metilpropil)-5-amino-4-hidroxi-2,7-diisopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-fenil]-octanamida) SPP600, SPP630 y SPP635), antagonistas del receptor de endotelina, vasodilatadores, bloqueantes de los canales de calcio (por ejemplo, amlodipino, nifedipino, verapamilo, diltiazem, galopamilo, niludipino, nimodipino, nicardipino), activadores de los canales de potasio (por ejemplo, nicorandilo, pinacidilo, cromakalim, minoxidil, aprilkalim, loprazolam), diuréticos (por ejemplo, hidroclorotiazida, clortalidona, furosemida), simpaticolíticos, fármacos bloqueantes beta-adrenérgicos (por ejemplo, propranolol, atenolol, bisoprolol, carvedilol, metoprolol o tartrato de metoprolol), fármacos bloqueantes alfa adrenérgicos (por ejemplo, doxazosina, prazosina o alfa metildopa) agonistas alfa adrenérgicos centrales, vasodilatadores periféricos (por ejemplo, hidralazina), agentes reductores de lípidos (por ejemplo, niacina, inhibidores de la HMG Co-A reductasa), agentes que alteran el metabolismo incluyendo agentes 65 sensibilizadores a la insulina y compuestos relacionados (por ejemplo, muraglitazar, glipizida, metformina, rosiglitazona) o con otros fármacos beneficiosos para la prevención o el tratamiento de las enfermedades
13
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ácido trifluoroacético proporcionó amina 3c. La amina 3c se hace reaccionar con un isocianato apropiado, tal como 3f, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina para proporcionar urea 3d. La urea 3d se convierte en intermedio B mediante tratamiento de 3d con una base, tal como hidróxido de litio acuoso, en un disolvente adecuado, tal como metanol, tetrahidrofurano o una combinación de ambos.
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Como se ilustra en el ESQUEMA 4, los compuestos de fórmula 4b pueden prepararse primero mediante tratamiento
10 del intermedio B con aminas sustituidas, tales como 4c mediante diversos procedimientos familiares para los expertos en la materia, para proporcionar la amida 4a. La amida 4a puede ciclarse con diversos procedimientos familiares para los expertos en la materia, para proporcionar un heterociclo 4b.
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Como se ilustra en el ESQUEMA 5, los compuestos de la presente invención con la fórmula estructural 5c pueden prepararse a partir del Intermedio A primero mediante la adición de hidrazina en un disolvente adecuado tal como metanol para proporcionar el intermedio C. El tratamiento de C con un ácido carboxílico, cloruro de ácido carboxílico
o anhídrido de ácido carboxílico adecuado en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como
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Etapa C: (5R)-5-Bencil-5-[4-(3,5-dimetoxifenil)-1H-imidazol-2-il]-3-[(1R)-1-feniletil]-1,3-oxazolidin-2,4-diona
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5 Al producto de la Etapa B (40 mg, 0,077°mmol) en ácido acético (1 ml) se le añadió acetato de amonio (179 mg, 2,323°mmol) y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 40 h. El disolvente se retiró y el aceite de color amarillo se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna YMC Pro-C18, elución en gradiente, del 20 % al 90 % de acetonitrilo/agua con TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro. CL/EM 498,1 (M+1). Valor de CI50 = Clasificación B. Usando los procedimientos descritos anteriormente, se hicieron
10 los siguientes Ejemplos de la Tabla adjunta.
TABLA 2
Número de compuesto
Clasifica ción de CI50 Estructura Nombre IUPAC Masa exacta [M+H]+
16
B (5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5(5fenil1Himidazol2il)1,3oxazolidin2,4diona 438,1
17
B (5R)5Bencil5(5bencil1Himidazol2il)3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona 452,1
15 EJEMPLO 4 (5R)-5-Bencil-3-[(1R)-1-feniletil]-5-(4-fenil-1,3-oxazol-2-il)-1,3-oxazolidin-2,4-diona (Compuesto 18)
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Claims (2)

  1. imagen1
    imagen2
    7
    (5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5(5piridin4il1,3,4oxadiazol2il)1,3oxazolidin2,4diona
    8
    (5R)5Bencil5[5(4,6dimetoxipirimidin2il)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
    9
    (5R)5Bencil5{5[1(3,5difluorofenil)ciclopropil]1,3,4oxadiazol2il}3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
    10
    (5R)5[5(3Amino5metoxifenil)1,3,4oxadiazol2il]5Bencil3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
    11
    (5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5[5(2,2,2trifluoroetil)1,3,4oxadiazo12il]1,3oxazolidin2,4diona
    12
    (5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5{5[1(trifluorometil)ciclopropil]1,3,4oxadiazol2il}1,3oxazolidin2,4diona
    13
    (5R)5Bencil5[5(ciclopropilmetil)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
    14
    (5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5[5(1piridin4ilciclopropil)1,3,4oxadiazol2il]1,3oxazolidin2,4diona
    15
    (5R)5Bencil5[4(3,Sdimetoxifenil)1Himidazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
    16
    (5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5(5fenil1Himidazol2il)1,3oxazolidin2,4diona
    17
    (5R)5Bencil5(5bencil1Himidazol2il)3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
    18
    (5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5(4fenil1,3oxazol2il)1,3oxazolidin2,4diona
    19
    (5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5(5fenil1,3oxazol2il)1,3oxazolidin2,4diona
    20
    (5R)5Bencil5(5bencil1,3oxazol2il)3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
    21
    (5R)5Bencil3[(1R)1feniletil]5(3fenil1H1,2,4triazol5il)1,3oxazolidin2,4diona
    22
    (5R)5Bencil5[5(3,5dimetoxifenil)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]imidazolidin2,4diona
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 6. El compuesto de la Reivindicación 5, que es
    Número de compuesto
    Nombre IUPAC
    1
    5Bencil5[5(3,5dimetoxifenil)4H1,2,4triazol3il]3[(1R)1(4fluorofenil)etil]1,3oxazolidin2,4diona
    2
    (5R)5Bencil5[5(3,5dimetoxibencil)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
    3
    (5R)5Bencil5(5bencil1,3,4oxadiazol2il)3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
    4
    (5R)5Bencil5[5(3,5dimetoxifenil)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
    5
    (5R)5Bencil5[5(1fenilciclopropil)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
    8
    (5R)5Bencil5[5(4,6dimetoxipirimidin2il)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
    13
    (5R)5Bencil5[5(ciclopropilmetil)1,3,4oxadiazol2il]3[(1R)1feniletil]1,3oxazolidin2,4diona
    40
    imagen3
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