TWI364290B - Melanocortin receptor ligands modifled with hydantoin - Google Patents

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TWI364290B
TWI364290B TW097119234A TW97119234A TWI364290B TW I364290 B TWI364290 B TW I364290B TW 097119234 A TW097119234 A TW 097119234A TW 97119234 A TW97119234 A TW 97119234A TW I364290 B TWI364290 B TW I364290B
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Description

1364290 九、發明說明： 發明所屬之技術領域 本發明涉及一系列新型黑素皮質素（melanocortin)受體 配位體’它們可用於治療對調節此類受體有反應的疾病。 本發明還涉及含有此類肽類似物的醫藥組合物，及其在預 防或治療受此類受體影響之疾病方面的用途。 先前技術 黑素皮質素疋一個調節肽家族，由激素原阿黑皮素原 (pro-opiomelanocortin，簡稱 p〇MC;長度為 131 個胺基 酸）的轉譯後處理形成。POMC被處理成為三類激素；黑 素皮質素’包括但不限於α-MSH ( melanocyte stimulating hormone ’黑素細胞刺激素），p_MSH和γ-MSH，促腎上腺 皮質激素（adrenocorticotropin hormone，簡稱 ACTH)，各 種内啡肽（endorphin ’例如促脂解素uipotropin；) )( c〇ne， R.D. ei <a/.，iJecewi //on 51:287-317 (1996);以 及 Cone, R.D. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 3 1:342-63 (1993))及其肽碎片。現已發現，黑素皮質素廣泛存在於 正常人體的各種不同組織内，包括大腦、腎上腺、皮膚、 睾丸、脾臟、腎臟、卵巢、肺臟、曱狀腺、肝臟、大腸、 小腸和胰臟（Tatro, J. B. .，五121:1900-7 (1987) ； Mountjoy, K. G. et al., Science, 257:1248-51 (1992) ； Chhajlani, V. et al., FEBS Lett., 309:417-20 (1992) ； Gantz, I. et al., J. Biol. Chem., 268:8246-50 1364290 (1993);以及 Gantz，I.以 α/.，《/. C/iew.，268:15174-9 (1993))。 研究表明，黑素皮質素肽類具有眾多的生理學活性， 包括行為和記憶的控制、影響神經營養和解熱特性，以及 影響免疫系統的調節。除了大家已經熟知的對腎上腺皮質 功能（促腎上腺皮質激素）和對黑素細胞（黑素細胞刺激 素）的作用外，研究還指出黑素皮質素可以控制心血管系 統、鎮痛、調節溫度和釋放其他神經體液介質，包括泌乳 素（prolactin)、黃體生成素（luteinizing hormone)和生物胺 (biogenic amine) ( De Wied, D. et al., Methods Achiev. Exp. Pathol., 15:167-199 (1991)1 De Wied, D. et al., Physiol.Rev., 62.977-1059 (1982) ； Guber, K.A. et al., Am. J. Physiol. 257:R681-R94 (1989) ； Walker, J.M. et al., Science, 210.1247-9 (1980) ； Murphy, Μ. T. et al., Science, 221:192-3 (1983) ； Ellerkmann, E. et al., Endocrinol., 1 30:133-8 (1992);以及 Versteeg，D. H. G. ei a/.，Zz/e W‘，38:835-40 (1986))〇 研究還表明，黑素皮質素的結合位點分佈於許多不同 的組織類型，包括淚腺和下頜下腺、胰臟、脂肪、膀胱、 十二指腸、脾臟、大腦和性腺組織，以及噁性黑素瘤。迄 今已辨識出五種黑素皮質素受體（MC_R)，此包括黑素細胞 特異性受體（MCI-R)、腎上腺皮質特異性ACTH受體 (MC2-R) '黑素皮質素_3 (MC3_r)、黑素皮質素_4 (MC4 R) 和黑素皮質素-5受體（MC5-R)。所有的黑素皮質素受體都 1364290 對肽激素類的黑素細胞刺激素起反應（Cone，R. D. ei α/.， ΛΓ·Γ· jcd. 5cz··，680:342-63 (1993);以及 Cone，R.D. ei a/., /Jecewf Pro容./form.及ei·，51:287-318 (1996))。 在本技術領域中’ MC 1 -R還被稱為黑素細胞刺激素受 體（MSH-R)、促黑素細胞激素（meian〇tr0pin)受體或黑素皮 質素-1受體，它是一個315個胺基酸的跨膜蛋白，屬於G_ 蛋白耦合受體家族。MC 1-R同時是MSH和ACTH的受體。 MC 1-R的活性受活化腺苷酸環化酶的G-蛋白介導。MC 1-R 受體存在於黑素細聦和腎上腺皮質組織，以及各種其他組 織’例如腎上腺、白血球、肺臟、淋巴結、卵巢、睾丸、 垂體、胎盤、脾臟和子宮。MC2-R也稱為促腎上腺皮質激 素受體（ACTH-R)，它是一個297個胺基酸的跨膜蛋白，存 在於黑素細胞和腎上腺皮質組織eMC2-R介導ACTH的 促腎上腺皮質作用。在人體中，MC3-R是一個360個胺基 酸的跨膜蛋白，存在於大腦組織；在小鼠和大鼠中，MC3_R 是一個323個胺基酸的跨膜蛋白^ MC4-R是一個332個胺 基酸的跨膜蛋白’它也表現在大腦、胎盤和腸道組織中。 MC5-R是一個325個胺基酸的跨膜蛋白，它表現在腎上 腺、胃' 肺臟和脾臟中，也以非常低的程度表現在大腦組 織内。MC5-R也會表現在三層腎上腺皮質中，主要是在產 生醛固酮（aldosterone)的破狀夢細胞。 但是’五種已知的黑素皮質素受體的功能卻各不相 同。例如’ MC1-R是一種G_蛋白耦合受體，調節回應強效 MC1-R激動劑α-MSH的色素沉著。MC1-R受體的激動造 1364290 成…、素細胞的刺激，導致真黑素（eumelanin)和皮膚癌的風 險升同。MC1-R的激動還具有神經學作用。刺激MC2 R 的活ii會引起腎上腺組織致癌。最近的藥理學研究已經證 實，中樞MC4-R受體是黑素皮質素激動劑和拮抗劑降低 食慾和促進食慾作用的主要介質。尚不知激動MC3R和 MC5-R的作用。 设计治療諸如肥胖症和惡病質等體重疾病的新型療法 時’當成目標的黑素皮質素（MC-R)受體一直受到極大關 注。遺傳和藥理學證據均將中樞MC4-R受體當成主要目 ^ ( Giraudo, S. Q. et al., Brain Res., 809:302-6 (1998)； Farooqi, I. S. et aL, N.E. J. Med., 348:1085-95 (2003)； MacNeil, D. J. et al., Euro. J. Pharm., 44:141-57 (2002)； MacNeil, D. J. et al., Euro. J. Pharm., 450:93-109 (2002)； Kask, A. et al., NeuroReport, 10:707-11 (1999) ； Huszer, D. et al., Cellf 131-41 (1997) ； Klebig, M.L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 92:4728-32 (1995) ； Karbon, E. et aL,
Abstr.19th Ann.Winter Neuropeptide Conf., (1998) ; Fan，W. et al., Nature, 385:165-8 (1997) ； Seely, R. J., Nature, 390:349 (1997) ； Comuzzie, A. G., Nat. Gen., 15:273-6 (1997) ； Chagnon, Y. C., Mol.Med., 3(10):663-73 (1997)； WO 97/47316 (Lee ei a/·，1997);以及 Shutter，J.R·，ά Dev.，1 1:5 93_602 (1997))。透過其内源性配位體aMSH刺 激MC-4受體時，可產生厭膩信號。據認為，提供強效MC-4 受體激動劑可以抑制食慾和減輕體重。 1364290 又體選擇性激動劑和拮抗劑的最新進展證實了黑素皮 質素受體活化的治療潛力，特別是MC4-R。 活化-種或多種黑素皮質素受體的激動劑、拮抗劑或 . 纟他配位體化合物可有助於治療需要該等受體或具有該等 風險之文藥者的多種適應症，包括急性和慢性炎症性疾 病例如一般發炎（美國專利編號66i3 874 (Mu訂“ 2003)，以及 Catania, A. ei <a/.，，56:1_29 φ (2〇04))、發炎性腸道疾病（美國專利編號6,713,487 (Yu ei β/·，2〇〇4)，以及 Catania，A. α/·，56:1_29 (2〇04))、腦部發炎（Catania, A. α/.，56:1-29 ( 004))敗血症（美國專利編號 6,613,874 (Mazur ei α/.， 2003);美國專利編號 6 713,487 (Yu ，2〇〇4);以及
Catania，A. ei α/.，以anhv·，56:1-29 (2004))和敗血性休 克（美國專利編號 6,613,874 (Mazur ei β/.，2003);以及 Catania，A. ei α/.，/>/^历 ，56:1·29 (2〇〇4));有自體免 • 疫成份的疾病，例如類風濕性關節炎（美國專利編號 6,713,487 (Yu ei α/.，2004);以及 Catania，A. d β/·， 户/2ar/w』ev.，56:1-29 (2004))、痛風性關節炎（Catania，A· ei α/.，56:1_29 (2004);以及 Getting，S. J. ei α/·， Cwrr. Opi”. hvewig. prwgj，2:1064-9 (2001))和多發性硬 化症（美國專利編號6,713,487 (Yu ei α/_，2004));伴隨體 重增加的代謝疾病和醫學情況，例如肥胖症（美國專利編 號 6,613,874 (Mazur α/.，2003);美國專利編號 6,600,015 (Chen et al., 2003) ； Fehm, H. L. et al., J. Clin. Endo. & 1364290
Me tab., 86:1144-8 (2001) ； Hansen, M. J. et al., Brain Res., 1039:137-45 (2005) ； Ye, Z. et al., Peptides, 26:2017-25 (2005) ； Farooqi, I. S. et al., N.E. J Med., 348:1085-95 (2003) ； MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 44:141-57 (2002) ； MacNeil, D. J. et al.t Euro. J. Pharm., 450:93-109 (2002) ； Kask, A. et a 1., NeuroReport, 10:707-11 (1999)； Schwartz, M. W., J. Clin. Invest., 108:963-4 (2001)； Gura, T.5 iSWertce, 287:1738-40 (2000) ; Raffin-Sanson，M. L.，五wro. */. Endo., 144:207-8 (2001)；以及 Hamilton, B. S. a/.， Λα. ,10:182-7 (2002))、餵食障礙（美國專利編號 6,720,324 (Marzabadi et al., 2004) ； Fehm, H. L. et al., J. C7z’《.五《do. Λ/βίαό·，86:1144-8 (200 1)以及 Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-6 (2005)) 和 Pfader-Willi 症候群（GE，Y‘ et al .，Brain Res ·, 957:42-5 (2002));伴隨體重減輕的代謝疾病和醫學情況，例如厭食 症（美國專利編號 6,613,874 (Mazur ei α/·，2003);以及 Wisse, B. R. et al., Endocrinology, 142:3292-301 (2001)) > 暴食症（美國專利編號 6,720,324 (Marzabadi ei a/·，2004)、 愛滋病消痩（Marsilje，T. H. ei <2/·，Bioorg. C/zem. Leii.， 14:372 1-5 (2004) ; (λ A Markison, S. et al., Endocrinology, 146:2766-73 (2005))、惡病質（美國專利編號 6,6 13,874 (Mazur et al., 2003) ； Lechan, R. M. et al., Endocrinology^ 142:3288-91 (2001) !以及 Pontillo, J. et al., Bioorganic & ha.，15:2541-6 (2005))、癌症惡病質（美國專 ίο (S ) 1364290 利編號 6,639,123 (Van der Ploeg ei β/.，2003))和虛弱老年 人的消痩（美國專利編號6,639，123 (Van der Ploeg ei αί,， 2003));糖尿病（美國專利编號 6,713,487 (Yu ei α/.，2004)) 和糖尿病相關性疾病與併發症，例如視網膜病變（美國專 利編號6,525,019 (D’Amato, 2003));腫瘤增生（美國專利 編號 6,713,487 (Yu ei a/.，2004))’ 例如皮膚癌（Sturm, R. A·，
Melanoma Res., 12:405-16 (2002)；以及 Bastiens，Μ. T.以 α/.，*/. /fww. Gewei., 68:884-94 (2001))和攝護腺癌 (Luscombe, C. J. et al., British J. Cancer, 85:1504-9 (2001));生殖或性醫學情況，例如子宮内膜異位症（美國 專利編號6,713,487 (Yu d α/·，2004))和女性子宮出血（美 國專利編號6,613,874 (Mazur ei α/.，2003))、性功能障礙 (美國專利編號 6,720,324 (Marzabadi ei α/.，2004); Van der Ploeg, L. Η. T. et al., PNAS, 99:1138 1-6 (2002)； Molinoff, P. B. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 994:96-102 (2003)；以及 Hopps，C. V. ei 〇/.，5·/·ί/· /«i7·，92:534-8 (2003)、勃起功 能障礙（美國專利編號 6,6 13,874 (Mazur ei a/.，2003); Diamond, L. E. et al., Urology, 65:755-9 (2005)； Wessells, H. et al., Int'l. J. Impotence Res., 12:S74-9 (2000) ； Andersson, K-E. et al., Int'l. J. Impotence Res., 14:S82-S92 (2002)；
Bertolini, A. et. al., Sexual Behavior:Pharmacol〇gv and Biochemistry. Raven Press, NY, p 247-57 (1975) ； Wessells, H. et al., Neuroscience, 118:755-62 (2003) ) Wessells, H. et al., Urology, 56:641-6 (2000) ； Shadiack, A. M. et al., Soc. < S ) 11 1364290 for Neuroscience Abst, (2003) ； Wessells, H. et a 1., J. Urology, 160:389-93 (1998) ； Rosen, R. C. et al., lnt'l. j. /mpoience i?es·，16:1 35-42 (2004);以及 Wessells，H. ei α/·， ΡπίζΑί，26:1972-7 (2005))和女性性反應減退（美國專利 編號 6,713，487 (Yu ei α/.，2004);以及 Fourcroy，J. L.，
63:1 445-57 (2003));治療或機體損傷造成的疾病或 情況，例如器官移植排斥（美國專利編號6,7 13，487 (YU ei al., 2004)；以及 Catania, A. et al., Pharm.Rev., 56:1-29 (2004))、缺血再灌注損傷（Mioni，C. ei α/.，«/. P/zarw·， 477:227-34 (2003);以及 Catania，A. ei α/.，P/zarw.i^ev.， 56:1-29 (2004))、治療脊髓損傷和加速傷口癒合（Sharma H. S. et al., Acta. Nerochir. Suppl., 86:399-405 (2003) i Sharma H.S., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1053:407-21 (2005)；以及美國 專利編號6,525，01 9 (D’Amato, 2003))以及化療、放療、 暫時或永久固定化（Harris, R. B. ei α/·,尸 φ 73:599-608 (2001))或透析引起的體重減輕；心血管疾病或 情況’例如出血性休克（Catania, A. ei αΛ,尸 56:1-29 (2004))、心因性休克（美國專利編號6,613,874 (Mazur ei W.，2003))、低血溶性休克（美國專利編號 6,613,874 (Mazur ei α/.，2003))、心血管疾病（美國專利編 號 6,613,874 (Mazur ei αΖ·，.2003))和心臟性惡病質 (Markison，S. ei α/.，Ewdocrz'wo/ogY，146:2766-73 (2005)); 肺部疾病或情況，例如急性呼吸窘迫症候群（美國專利編 號 6,350,430 (Dooley ei α/., 2002);以及 Catania，A. ei α/·， 1364290 56:l-29 (20〇4))、慢性阻塞性肺病（美國專利 編號6,713,487 (Yu a/., 2004))、氣喘（美國專利編號 6.713.487 (Yudfl/.，2004))和肺部纖維化；增強免疫耐受 • 性（Luger，T· A. ei α/.，Ραί/ζοόίσ/οα，67:3 1 8-2 1 (1999))和 抵抗對免疫系統的攻擊’例如與某些過敏（美國專利編號 6.713.487 (Yu W α/.，2004))或器官移植排斥相關的疾病（美 國專利編號 6,713,487 (Yu ei β/·，2004);以及 Catania, Α.以 φ α/·，56:1-29 (2004));治療皮膚疾病和情況， 例如乾癬（美國專利編號6,713,487 (Yu ei α/.，20〇4))、皮 膚色素沉著損耗（美國專利編號6,7丨3,487 (Yu ei αΛ， 2004)，以及 Ye, Z.eia/.’Pepiic?es，26:2017-25.(2005))、 痤瘡（Hatta，N. ei α/.，《/. Derwaio/·，1 16:564-7 0 (2001),以及 Bohm，M. α/.，·/· Z)erw<3/〇/·， 118:533-9 (2002))、蟹足腫形成（美國專利編號6,525，019 (D’Amato,2003))和皮膚癌（Sturn^R.A^Me/anoma/ia·， 馨 12:405-16 (2002);以及 Bastiens，Μ. T. ei a/.，Jw. «/. Z/ww. 68:884-94 (2001));行為、中樞神經系統或神經元 情況和疾病，例如焦慮（美國專利編號6,720,324 (Marzabadi et al., 2003)；以及 Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-6 (2005)) ' ^ # ( Chaki, S. et al.,. Peptides, 26:1952-64 (2005) ； Bednarek, M. A. et al., Expert 14:327-36 (2004);以及美國專利編號 6,720,324 (Marzabadi ei α/·，2003))、記憶力和記憶功能障 礙（美國專利編號6,61 3,874 (Mazur d β/.，2003);以及
(S 13 1364290
Voisey, J.以 α/，Jbrgei·?，4:586-97 (2003))、調節 痛覺（美國專利編號 6,61 3,874 (Mazur e/ a/., 2003); Bertolini, A. et al., J. Endocrinol. Invest., 4:241-51 (1981)，以及 Vrinten D ei(3/，j #eMri?5£^w<：^，2〇:8131_7 (2000))和治療神經病變性疼痛（p〇ntill〇 J e/a/， W c/zew. Ζίη，15:2541-6 (2005));與飲 酒、酿酒和/或酒精中毒相關的情況和疾病（WO 05/060985 • (Marsh ei σ/·，2005);以及 Navarro, Μ· ei a/.，心£^〇/ C"„. 五V. Λα·，29:949-57 (2005));以及腎臟情況或疾病，例如 治療腎病性惡病質（Markison，s. ei a/，£^〇criw〇/〇a， 146:2766-73 (2005))或尿鈉增多（美國專利編號6,613,874 (Mazur ei α/.，2003) ) ° 活化一種或多種黑素皮質素受體的配位體化合物可有 助於調節需要該等受體之受藥者的多種復常或自身穩定活 動，包括甲狀腺素釋放（美國專利編號6,613,874 (Mazur以 • αΛ，2003))、醛固酮合成與釋放（美國專利編號6,613,874 (Mazurda/” 2003))、體溫（美國專利編號 6,613,874 (Mazur ei α/.，2003))、血壓（美國專利編號 6 613 874 (Mazurwd.,2003))、心率（美國專利編號 6 6i3 874 (MaZur w fl/.，2003))、血管張力（美國專利編號6,6i3,874 (Mazur eia/.，2003))、腦血流（美國專利編號6 613 874 (Mazureia/.，2003))、血糖濃度（美國專利編號6,613,874 (MaZur α/·，2003))、骨骼代謝、骨骼形成或發育（Dum〇nt, L. Μ· ei a/., 26:1929-35 (2〇〇5))、卵巢重量（美 1364290 國專利編號6,613,874 (Mazur βία/.，2003))、胎盤發育（美 國專利编號 6,613,874 (Mazureia/,，2003))、泌乳素和 FSH 分泌（美國專利編號6,613,874 (Mazur eia/·，2003))、子宮 内胎兒生長（美國專利編號6,6 13,874 (Mazur α/.， 2003))、分娩（美國專利編號 6,613,874 (Mazur ei α/.， 2003))、精子生成（美國專利編號6,613,87 4. (Mazur eia/.， 2003))、皮脂和費洛蒙分泌（美國專利編號6,613,874 (Mazur d α/., 2003))、神經保護（美國專利編號6,639,123 (Van der Ploeg βί α/·，2003))和神經生長（美國專利編號 6.613.874 (Mazureia/.，2003))，以及調節動機（美國專利 編號6,613,874 (Mazur ei α/.，2003))、學習（美國專利編號 6.613.874 (Mazur eia/.，2003))和其他行為（美國專利編 6,613,874 (Mazur et al., 2003)) ° 乙内酿腺（C3H2N2O2)也稱為經乙酿基尿素（glycolyl urea)或其 IUPAC 名稱咪唑-2,4(3H，5H)-二酮 (imidazole-2,4(3H，5H)-dione)，它是一種晶體雜環有機化 合物’被認為是經基乙酸（glycolic acid)和尿素（urea)或展囊 素（allantoin)的環式「雙縮合反應」產物，而乙内醯脲是脊 椎動物嘌呤（purine)氧化的代謝終產物尿酸（uric acid)的 氧化產物（C4H6N403)。乙内醯脲具有以下化學結構：
並且類似於味吐（imidazole)的氫（hydrogen)飽和類似物咪 15 1364290 唑烷（imidazo丨idine)，但它在環的第2位和第4位具有羰基 (Carb〇nyl)。它的分子量為t 〇〇 〇76 g/m〇l略溶於水，熔二 為216-224〇C。乙内酿服及其衍生物具有抗菌、抗真菌、 ⑯原生動物和抗腸蟲特性。乙内醯腺是傳統的抗痙擎藥成 份’用於治療癲癇相關性發作。據認為，乙内醯脲可抑制 中枢神經系統内的異常神經元放電。由乙内酿腺合成的另 -種抗痙攣藥苯妥英（phenytGin)被t成f祕鬆他藥和用 φ 於治療重度三叉神經痛。 f請人已經發現了對黑素皮質素受體具有高度結合力 的-類化合物，它們對批_4亞型的選擇性高於其他受體 亞型，特別是MC-5亞型。特別是，申請人發現，使用乙 内醯脲修飾的肽表現出對Mc_4受體亞型的結合力增強。 因此，本發明的一個目的是提供活化或拮抗mc_4受體亞 型的化合物。本發明的另一個目的是提供黑素皮質素受體 的配位體’它的穩定性和對黑素皮質素受體的選擇性強於 鲁天然的黑素皮質素受體配位體。本發明的另一個目的是提 供給予上述化合物的方法，以治療多種與黑素皮質素狀產 生過多或過少相關的疾病和/或情況。 發明內交 申請人已經發現了由乙内醯脲基團修飾的新一類肽類 似物，匕們疋黑素皮質素受體的配位體，並具有MC_4亞 型選擇性。14些新型化合物特有的結構特點之一是在]^端 區域使用非天然或合成的胺基酸殘基。此類取代不但造成 (S ) 16 1364290 了化合物的選擇性，澴吝&，t 退產生了對標靶受體的結合結合力。 這些新型化合物以低奈摩爾結合力結合至mc-4受體，且 表現出長於a-MSH的也漿半衰期。使用雄性 sprague-DawleyA鼠進行的研究提示，這些新型化合物可 有效抑制食物攝取和造成體重減輕。 特別是，本發明針對可當成一種或多種黑素皮質素受 體調節劑的依據結構式（1)、（11)或（ΙΠ)的化合物及其醫藥 容許鹽、水合物、溶液合物或藥物前體。發明還包括其使 用，特別是當成藥劑用於治療某些可識別的疾病和/或情 況。依據第一個方面，本發明提供結構式⑴化合物其醫 藥容許鹽、水合物、溶液合物和/或藥物前體，
其中’乙内醯脲單元由下列形成：將χΐ的胺基，即 1 R\
0 融合胺基與羧基（carboxyl)其中的一胺基酸含有X，即 17 1364290
R
X 羰基 支鏈 以及一個羰基，即 1 5 R R N- 〇Λ
〇 錄 。在申請人用於識別結構式（I) 的實施例的簡略表現中，例如環[乙内醯脲
(C(0)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO. 1)中’「乙内醯脲（c(〇)_(aa1_aa2)」是指形成乙内醯脲 結構的胺基酸。在上述實施例中，“c(〇广是指位於咪唑啉 基（lmidazolinyl)雜環的兩個氮（nitr〇gen)之間的羰基。在上 述範例中，第一個列出的胺基酸“AA1”是Cys，其N端胺基 和C端羧基形成乙内醯脲基團中反白顯示的部分，如下所 示
(已剝離不屬於AA1的乙内酿脲基圑部分）。在圖示範例 中，AA2是D-Ala，其中n端胺基含有部分乙内酿腺結構 如以下粗體所不’
C S 18 1364290
R7是甲基（methyl) ’ R6是虱。 I 在依據結構式⑴的化合物（下文稱為第I組化合物）的 首選實施例中，X選自：_CH2-S-S-CH2-、 -C(CH3)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-C(CH3)2-、 -C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-、-(CH2)2-S-S-CH2-、 -CH2-S-S-(CH2)2_、_(CH2)2_S-S-(CH2)2-、 -C(CH3)2-S-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-S-C(CH3)2-、 -(CH2)t-C(0)-NR8-(CH2)r-和-(CH2)r-NR8-C(〇)-(CH2)t -; R1和R2分別是獨立的H、（CVC1())烷基或取代（CrGo) φ 烷基； R3 是-OH 或-NH2 ; R4和R5分別是獨立的H、（CrCa)烷基或取代（CrCu) 烧基； R6 R7
X1 是 0 ; A1 是 His、2-Pa卜 3-Pa卜 4-Pa卜 Taz、2-Thi、3-Thi 或被刪除； 1364290 A2 是 D-Bal、D-l-Nal、D-2-Nal、D-Phe 或 D-(X15X2,X3JX4,X5)Phe ； A3 是 Arg、hArg、Dab、Dap、Lys 或 Orn ; A4 是 Ba卜 1-Na卜 2-Na卜（X^X'X^X'X^Phe 或 Trp ; R6和R7在每次出現時分別是各自獨立的H、（Ci-C^)烷 基、（c丨-c10)雜烷基、芳基（c丨_C5)烷基、取代（Ci_c丨〇)烷基、
取代雜烷基或取代芳基（Ci_c5)烷基，前提是R6和 R7可以共同形成一個環； R是H、（CVCM院基或取代（Ci_Ci〇)院基； r在每次出現時是各自獨立 2、3、4或5;以及 t在每次出現時是各自獨立的i或2。 上述結構式的首選化合物在 S 物，A中下文稱為第1(A)組化合 具中 X 選自-CHyS-S-CHph / Γ在每次出現時是各自獨立C—2- ; t在每次出現時是各自獨 3、4或5 ’
pi r>2 ,,4 ” 1 或 2 ; 、R和R5分別是Η ; X1選自：
20 (S ) 1364290
A1是His或被刪除； A2 是 D-1-Na卜 D-2-Nal 或 D-Phe ; A3是Arg ;以及 A4 是 Ba卜 1-Na卜 2-Nal 或 Trp。 首選的第ΙΑ組化合物在下文稱為第j(B)組化合物，其 中 9H3
A2 是 D-Phe 或 D-2-Nal ;以及 A4 是 Trp ; 第IB組化合物類別的代表性實施例在下文稱為第j(c) 组化合物，如下 所示： 環[乙内醯脲 (C(0)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2} (SEQ ID NO: 1) 環[乙内醯脲(C(〇HhCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 2) 環[乙内醯脲 21 1364290 (C(0)-(Cys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 1)或 環[乙内醯脲 (C(0)-(hCys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 2) 以及本組最佳的化合物環[乙内醯脲 (C(0)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 1)，或其醫藥容許鹽。
在本申請的另一方面，本發明針對在下文稱為第1(D)组 化合物的一類化合物，其中X選自： _(CH2)t-C(0)-NR6-(CH2)r-和-(CH2)r-NR6-C(0)-(CH2)t-。 r在每次出現時是各自獨立的1、2、3、4或5; t在每次出現時是各自獨立的1或2; R1、R2、R4和R5分別是Η ; R3 是 ΝΗ2
X1選自：
22 1364290
A1是His或被刪除；
A2 是 D-1-Na卜 D-2-Nal 或 D-Phe ; A3是Arg ;以及 A4 是 Ba卜 1-Na卜 2-Nal 或 Trp ; 或其醫藥容許鹽。 第II組化合物的一個亞類為第1(E)組化合物，其中X 是-(CH2)t-C(0)-NR6-(CH2)r-; t是1 ;以及
(S ) 23 1364290 A1 是 His ; A2 是 D-Phe ; A3是Arg ;以及 A4是Bal、1-Nal、2-Nal或Trp，或其醫藥容許鹽。 第IIA組化合物的一個首選亞類在下文稱為第1(F)组化 合物，是依據結構式（I)的化合物，其中 ?h3
X1是 0 ;以及 R6 是甲基（methyl)、乙基（ethyl)、丙基（propyl)或丁基 (butyl)，首選為甲基或丙基；或其醫藥容許鹽。特定範例 歸為第1(G)组化合物，包括： 環[乙内醯脲（C(0)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]_NH2, (SEQ ID NO: 3) 環[乙内醯脲（C(〇)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2, (SEQ ID NO： 4) 環[乙内龜膝（C(〇)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2, (SEQ ID NO: 4)或 環[乙内醯脈(C(0)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2, (SEQ ID NO： 4) 首選是環[乙内醯脲 (c(〇)_(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2,（SEQ ID N〇: 4)或環[乙内醯脲
(c(〇)_(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2, (SEQ ID (S ) 24 1364290 N〇: 4)，或其醫藥容許鹽。 在第I組的另一個亞類中，
A2 是 D-2-Nal 或 D-Phe ; R6是甲基、乙基、丙基或丁基，首選為丙基；或其醫藥 容許鹽’此亞類被稱為第1(H)組化合物，其中包括下列第 1(1)组化合物：環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2,（SEQ ID NO: 5)或環 [乙内醯脲（C(0)-(Asp-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 5)，或其醫藥容許鹽。 在首選的第ID組化合物中，a2是D-2-Nal (第I(J)組）， 範例為環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 5)(第I(K)組），或其醫藥容許鹽。 第I組化合物的另一個亞類稱為第I(L)組化合物，其中 X1選自：
A2 是 D-2-Nal 或 D-Phe ;以及
25 1364290 R6是甲基、乙基、丙基或丁基，首選為丙基； 或其醫藥容許鹽。第IH組化合物的特定範例即第I(M)组 化合物，如下所示： 環[乙内醯脲（C(0)-(Asp-A3c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 6) 環[乙内醯脲（C(0)-(Asp-A5c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 7)
環[乙内醯脲（C(0)-(Asp-A6c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 8) 環[乙内醯脲（C(0)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 6) 環[乙内醯脲（C(0)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2， (SEQ ID NO: 7)或 環[乙内醯脲（C(0)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2， (SEQ ID NO: 8) 或其醫藥容許鹽。若 A2是D-2-Nal，R6是甲基、乙基、丙 基或丁基，首選為丙基；或其醫藥容許鹽，則為甚至更佳 的化合物（第I(N)組），其中包括下列第1(0)組範例： 環[乙内醯脲（C(0)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 6) 環[乙内醯脲（C(0)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2， (SEQ ID NO: 7)或 環[乙内醯脲(C(0)-(Asp-A6c))-D_2_Nal-Arg-Ti*p-Lys]-NH2， (SEQ ID NO: 8) 26 1364290 或其醫藥容許鹽》 在第I組化合物的另一個亞組（第I(p)组）中， X1選自：
Η 〇和 〇 ;
Α2 是 D_2-Nal 或 D-Phe ; R6是甲基、乙基、丙基或丁基，首選為丙基； 或其醫藥容許鹽。下列第I(Q)組化合物是首選範例：
環[乙内酿腺（C(0)-(Asp-Aic))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2,（SEQ ID NO: 9) 環[乙内醯脲（C(0)-(Asp-Apc))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2,（SEQ ID NO: 10) 環[乙内醯脲(C(0)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2， (SEQ ID NO: 9)或 環[乙内醯腺(C(0)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 10) 或其醫藥容許鹽；以及 A2為D-2-Nal、R6為曱基的化合 物（第I(R)組），此亞類中的最佳化合物為環[乙内醯脲 -(C(0)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2,（SEQ ID NO: 9)和環 [乙内醯膝-(C(0)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2,（SEQ ID NO: 10)(第 I(S)組）。 27 1364290 在結構式（I)化合物的另一個實施例（第Ι(Τ)组）中， X 是-(CH2)t-C(0)-NR6-(CH2)r-; t是1 ;以及 r是2 ; ?h3
A1 是 His ; A2 是 D-Phe ; A3 是 Arg ; A4是Trp ;以及 R6是曱基、乙基、丙基或丁基； 或其醫藥容許鹽。特定範例（第Ι(ϋ)組）包括： 環[乙内醯脲 (C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2, (SEQ ID NO: 11) 環[乙内醯脲（C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2， (SEQ ID NO: 11)或 環[乙内醯脲(C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2， (SEQ ID NO: 11) 或其醫樂谷許鹽’特別是環[乙内酿脈 (C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2, (SEQ ID NO: 11) (第I(v)组）；或其醫藥容許鹽。 在另一個亞類（第I(W)組）中， 28 1364290
A1被刪除； A2 是 D-Phe ; A3是Arg ;以及
R6是甲基、乙基、丙基或丁基； 或其醫藥容許鹽，首選為環[乙内醯脲 (C(0)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2, (SEQ ID NO: 12)(第I(X)组），或其醫藥容許鹽。 可以透過適當地混合結構式（I)化合物溶液與期望的酸 或鹼，便捷地製備結構式（I)化合物的醫藥容許鹽。鹽可以 透過溶液沉澱和過濾收集，也可以由溶液蒸發回收。 依據第一個方面，本發明提供結構式（II)化合物，其醫 藥容許鹽、水合物、溶液合物和/或藥物前體，
0 -X1-(X2)n-cyclo(A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7)-R4 (II) 其中，乙内醯脲基團由下列形成：將X1的胺基，即
29 1364290 與以下融合
形成乙内醯脲結構，如下所示：
依據結構式（II)的化合物在下文稱為第II組化合物，在 其首選實施例中，
• R8 R7 Α1 是 Asp、Cys、D-Cys、Dab、Dap、Glu、Lys、Orn、 Pen 或.D-Pen ; A2是左旋或右旋胺基酸； A3 是 His、2-Pa卜 3-Pa卜 4-Pa卜（X'X'X^xA’X^Phe、
Taz、2-Thi 或 3-Thi ; 30 1364290 A4 是 D-Bal、D-l-Nal、D-2-Nal、D-Phe 或 D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe ； A5 是 Arg、hArg、Dab、Dap、Lys 或 Orn ; A6 是 Ba卜 1-Na卜 2-Nal、（X'X'X^X'XqPhe 或 Trp ; A7 是 Asp、Cys、D-Cys、Dab、Dap、Glu、Lys、Orn、
Pen 或 D-Pen ; R1是H、（CVCw)烧基或取代（CVCm)烧基； R2和R3分別是獨立的H、（Ci-Ci。）烧;^、（Ci-C!。）雜烧 基、芳基（C〗-C5)烧基、取代（Ci-Cio)院基、取代（Ci_Ci〇)雜 烷基或取代芳基（Ci-Cs)烷基；或R2和R3可以融合形成一 個環基團； R4 是 co2h 或 c(o)nh2 ; R5和R6分別是獨立的H、（eve〗。）烷基、（CVCw)雜烷 基、芳基（C^-Cs)烷基、取代（CVCw)烷基、取代（(：「(：！〇)雜 燒基或取代芳基（C^-Cs)烷基；或R5和R6可以融合形成一 個環基圃； R7和R8分別是獨立的H、（d-CiO)烷基、（(：！-(：!〇)雜烷 基、芳基（C^Cs)烷基、取代（CVCh)烷基、取代（CVGo)雜 院基或取代芳基（C^-Cs)烷基；或R7和R8可以融合形成一 個環基團； r9是Η、（Cl_Cl。）烷基或取代（Ct-Cw)烷基；以及 t n在每次出現時是各自獨立的1、2、3、4、5、6或7; 或其醫藥容許鹽。 依據結構式（II)的一類首選化合物在下文稱為第Π(Α)組 31 1364290 範例，其中 A2 是 D-Ala、Asn、Asp、Gin 或 Glu ; R5和R6分別是獨立的H、（C1-C10)烷基、（CVC丨〇)雜烷 基、取代（Cl-ClQ)烧基或取代（Cl-Cl〇)雜烧基，或R和R6 可以融合形成一個環基團；以及 R7和R8分別是獨立的H、（CVChO烷基、（(：「(：！〇)雜烷 基、取代（Cl-ClQ)烧基或取代（Cl-Cl。）雜炫基； 或其醫藥容許鹽。 R1、R2、R3和R9分別是獨立的Η ;以及 R4 是 C(0)NH2 ; A1 是 Cys ; A2 是 D-Ala 或 Glu ; A3 是 His ; A4 是 D-2-Nal 或 D-Phe ; A5 是 Arg ; A6是Trp ;以及 A7 是 Cys 或 Pen ; 或其醫藥容許鹽。 第IIA組化合物的一個首選亞類（第n(B)組）中， R1、R2、R3和R9分別是獨立的Η ; R4 是 C(0)NH2 ; R5和R6分別是獨立的Η、曱基、正丙基（n_pr〇pyl)、異 丙基（isopropyl)、正丁基（n_butyl)、異丁基（is〇butyl)、仲丁 基（sec-butyl)、第三丁基（tert_butyl)或 (CH2)-NH-C(N)-NH2 ; R7 是 H ; 32 1364290 R8是甲基； R9 是 Η ; 或其醫藥容許鹽。首選的第ΙΙΒ組化合物（第11(C)組）包 括： 乙内醯脲（C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 13) 乙内醯脲（C(O)-(Nle-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 14) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 15) 乙内醯脲（C(O)-(Nle-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 16) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 17) 乙内醯脲（C(O)-(Nle-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2, (SEQ ID NO: 18) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2, (SEQ ID NO: 19) 乙内醯脲（C(O)-(Ala-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 20) 乙内醯脲（C(O)-(D-Ala-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 21) 乙内醯脲（C(O)-(Aib-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH25 (SEQ ID NO: 22) 33 1364290 乙内醯脲（C(O)-(Val-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 23) 乙内醯脲(C(O)-(Ile-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 24) 乙内醯脲（C(O)-(Leu-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 25) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 15) 乙内醢脲（C(O)-(Nle-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 14) 乙内醯脲(C(O)-(D-Arg-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 26) 乙内醯脲（C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 13) 乙内醯脲（C(O)-(D-Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 27) 乙内醯脲（C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 28) 乙内醯脲（C(O)-(D-Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2,（SEQ ID NO: 27)或 乙内醯脲（C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2,（SEQ ID NO: 28)，或其醫 藥容許鹽。 若 A4是D-Phe，則為第IIC組化合物内更佳的化合物 34 1364290 (第II (D)组），例如下列範例（第11(E)组）： 乙内醯脲（C(O)-(Nle-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 14) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 15) 乙内醯脲（C(O)-(Nle-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2,（SEQ ID NO: 16) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 17) 乙内醯脲（C(O)-(Nle-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2, (SEQ ID NO: 18) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2, (SEQ ID NO: 19) 乙内醯脲（C(O)-(Ala-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 20) 乙内醯脲（C(O)-(D-Ala-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 21) 乙内醯脲（C(O)-(Aib-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 22) 乙内醯脲（C(O)-(Val-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 23) 乙内醯脲（C(O)-(Ile-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 24) 乙内醯脲（C(O)-(Leu-Gly))-環 35 1364290 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 25) 乙内醯脲（C(O)-(D-Arg-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 26) 乙内醯脲（C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 13) 乙内醯脲（C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2,（SEQ ID NO: 28)或 乙内醯脲（C(O)-(D-Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2,（SEQ ID NO: 27)， 或其醫藥容許鹽，特別是乙内醯脲（C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2,（SEQ ID NO: 13)(第 11(F)組），或其醫藥容許鹽。 第二個首選的結構式（II)亞類（第11(G)組）化合物中， R1、R2、R3和R9分別是獨立的Η ;以及 R4 是 C(0)NH2 ; R5和R6分別是獨立的Η、甲基、異丙基、異丁基或共 同融合形成環己基（cyclohexyl)或CH2-環己基； R7 是 Η ; R8是正丙基； R9 是 Η ; Α1 是 Cys ; A2 是 D-Ala 或 Glu ; A3 是 His ; A4 是 D-2_Nal 或 D-Phe ; 36 1364290 A5 是 Arg ; A6是Trp ;以及 A7 是 Cys 或 Pen ; 或其醫藥容許鹽。此亞類的範例稱為第11(H)组化合物，包 括下列： 乙内醯脲（C(O)-(Ala-Nle))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 29) 乙内醯脲（C(O)-(Val-Nle))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 30) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Nle))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 31) 乙内醯脲（C(0)-(A6c-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 32) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 33) 乙内醯脲（C(O)-(Ala-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 34) 乙内醯脲（C(O)-(D-Ala-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 35) 乙内醯脲（C(O)-(Val-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 36) 乙内醯脲（C(O)-(Leu-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2j (SEQ ID NO: 37) 乙内醯脲（C(O)-(Cha-Nle))-環 37 1364290 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2,（SEQ ID NO: 38)或 乙内醯脲（C(O)-(Aib-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2,（SEQ ID NO: 39)， 或其醫藥容許鹽。更佳的第III(H)組化合物（在下文稱為第 11(1)組）範例中， A2 是 D-Ala ; A4是D-Phe ;以及 A7 是 Cys ; 或其醫藥容許鹽。此首選類（第II(J)組）中的特定化合物 包括： 乙内醯脲（C(0)-(A6c-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 32) 乙内醯脲（C(O)-(D-Ala-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 35) 乙内醯脲（C(O)-(Val-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 36) 乙内醯脲（C(O)-(Leu-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 37) 乙内醯脲（C(O)-(Cha-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2,（SEQ ID NO: 38)或 乙内醯脲（C(O)-(Aib-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 39) « 或其醫藥容許鹽。 依據結構式（II)的化合物的第三個首選亞類是第II(K) 38 1364290 组，有下列要求： A1 是 Cys ; A2 是 D-Ala 或 Glu ; A3 是 His ; A4 是 D-2-Nal 或 D-Phe ; A5 是 Arg ; A6是Trp ;以及 A7 是 Cys 或 Pen ; R1、R2、R3、R6、R7和R9分別是獨立的H ; R8 是（CH2)3-NH-C(N)-NH2 ; 前提是R4是C(0)NH2和R5是H或R5是C(0)NH2和R4 是H;或其醫藥容許鹽。此亞類内首選的第II(L)組化合物 包括： 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Arg))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 40) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Arg))-環 (Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 40) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 41) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 41) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 42) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-D-Arg))-環 39 1364290 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 42) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 43)； 以及 乙内醯脲（C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 43)， 或其醫藥容許鹽。 第II組化合物内更佳的化合物（第II(M)組亞類）中， A4是D-Phe，如下列首選範例（第II(N)組）所示： 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Arg))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 40) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 41) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2,（SEQ ID NO: 42);及 乙内醯脲（C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 43) * 或其醫藥容許鹽。 結構式（II)的另一個首選實施例稱為第II(O)組，是乙内 醯脲（C(O)-(Nle-Ala))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 44)， 或其醫藥容許鹽。 可以透過適當地混合結構式（II)化合物溶液與期望的酸 或鹼，便捷地製備結構式（II)化合物的醫藥容許鹽。鹽可以 1364290 透過溶液沉澱和過濾收集，也可以由溶液蒸發回收。 本發明還與一類環肽類似物相關，它們是黑素皮質素受 體的配位體，具有以下結構式（111)的結構：
Y
(ΠΙ) 其中，乙内醯脲基團由下列形成：將構成x的胺基酸，即 “AA2，，
“X”胺基酸“AA2，， 中的一胺基和構成X的第二個胺基酸，即“ΑΑι”
“X”胺基酸“AA1”
7 R
“X”胺基酸“AAZ 共同與一個如下所示的幾基即c(o)融合： 0
“X”胺基酸“AA1” 羰基 “X”胺基酸“AA2，，。 1364290 在申請人用於識別結構式（III)的實施例的簡略表現中，例 如環[乙内醯脲 (C(〇)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cy s]-NH2, (SEQ ID NO·· 45)中，「乙内醯脲（c^OHAA^AA2)」是指形
成乙内醯脲結構的胺基酸。位於咪唑啉基雜環的兩個氮之 間的羰基表示為"C(O)"。“ΑΑ1”是乙内醯脲結構的一部分， R2或R3 (取決於範例的立體異構）中的一個是側鏈、另一 個是α-碳（α-carbon)上的氫。“AA2”是構成乙内醯脲結構n 端的胺基酸。對於提供的範例環[乙内醯脲 (C(0)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cy s]-NH2, (SEQ IDNO:45)，乙内酿脲形成如下：
Ο
對於結構式（III)的變數， X 選自：-CH2-S-S-CH2-、-C(CH3)2-S-S-CH2-、 -CH2-S-S-C(CH3)2-、-C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-、 -(CH2)2-S-S-CH2-、-ch2-s-s-(ch2)2、 -(CH2)2-S-S-(CH2)2-、-C(CH3)2-S-S-(CH2)2-、 42 1364290 • (CH2)2-S-S-C(CH3)2-、-(CH2)t-C(0)-NR8-(CH2)r-* -(CH2)r-NR8-C(0)-(CH2)t -; R1和R5分別是獨立的H、（Ci-Cio)院基或取代 烷基； R4 是-OH 或-NH2 ; R6和R7分別是獨立的H、（Ci-Cio)烷基或取代（Cl_Ci。） 烧基；
R2和R3分別是獨立的Η、（CVChO烷基' (Ci-C10)雜烧 基、芳基（C〖-C5)烧基、取代（Ci-C1())烧基、取代（c^Cw)雜 烷基或取代芳基（C「C5)烷基；或R2和R3可以共同融合形 成一個環； A1是左旋或右旋胺基酸或被刪除；. A2 是 His、2-Pa卜 3-Pa卜 4-Pa卜、
Taz、2-Thi 或 3-Thi ; A3 是 D-Bal、D-l-Nal、D-2-Nal、D-Phe 或 D-CX^X^X^X^x^Phe ； A4 是 Arg、hArg、Dab、Dap、Lys 或 〇rn ; A5 是 Ba卜 1-Na卜 2-Na卜（xU^X^x'xqphe 或 Trp ; R在每次出現時是各自獨立的1、2、3、4或5;以及 t在每次出現時是各自獨立的1或2; 或其醫藥容許鹽。 依據結構式（III)的化合物的首選實施例在下文稱為第m 組化合物，其中 A!是 Ala、D-Ala、Asn、Asp、Gin、Glu 或（54;或其 43 1364290 醫藥容許鹽。 在另一個首選實施例（第III(A)组亞類）中， X 選自：-CH2-S-S-CH2-、-C(CH3)2-S-S-CH2-和 -(CH2)2-S-S-CH2-； A 是 D-Ala 或 Glu ; A2 是 His ; A3 是 D-Phe ; A4 是 Arg ; A5 是 Trp ;
Ri、R5 ' R6和r7分別是獨立的H ; R和R3分別是獨立的H、（Ci-Ci〇)烧基、（C丨- C10)雜院 基、取代（Ci-Ciq)烧基或取代（Ci_Ci〇)雜炫》基；或R2和 可以融合形成一個環基團；以及 R4 是 NH2 ; 或其醫藥容許鹽。 在第111(A)組化合物的更佳亞組（第111(B)组）中，R2 和R3分別是獨立的Η、曱基、正丙基、異丙基 '正丁基、 異丁基、仲丁基、第三丁基或（CH2)-NH-C(N)-NH2 ;或其醫 藥容許鹽。第111(B)組的特定範例是第111(C)组化合物： 環[乙内醯脲 (C(0)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 46) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, 1364290 (SEQ ID NO: 45) 環[乙内醯脲 (C(0)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 47) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 48) 環[乙内醯脲
(C(0)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 49) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys] -NH2j (SEQ ID NO: 50) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 51) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2j (SEQ ID NO: 52) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 53) 環[乙内醯脲 (C(0)-( A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, 45 1364290 (SEQ ID NO: 54) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2} (SEQ ID NO: 55) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 56)或 環[乙内醯脲 (C(0)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 57) 或其醫藥容許鹽。 在第III組的另一個亞類中，R2和R3分別是獨立的Η、 甲基、異丙基、異丁基、仲丁基或可以共同融合形成環己 基（在下文稱為第111(D)組）；或其醫藥容許鹽，其首選範 例如下（第111(E)组）： 環[乙内醯脲 (C(0)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 48) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 49) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 51) 46 1364290 環[乙内醯脲 (C(0)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2， (SEQ ID NO: 52) 環[乙内醯脲 (C(0)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 54)或 環[乙内醯脲 (C(0)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2j (SEQ ID NO: 57) 或其醫藥容許鹽。 第III組的另一個首選亞類在下文稱為第III(F)組，其 中A1是Glu，R2和R3分別是獨立的Η，或其醫藥容許鹽， 下列化合物（第111(G)組）或其醫藥容許鹽是其首選範例： 環[乙内醯脲
(C(0)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO： 57) 〇 可以透過適當地混合結構式（πι)化合物溶液與期望的酸 或鹼，便捷地製備結構式（ΙΠ)化合物的醫藥容許鹽。鹽可 以透過溶液沉澱和過濾收集’也可以由溶液蒸發回收。 為避免疑義，除非另有說明，否則術語「取代」是指由 一個或多個定義的基團取代。如果基團可以選自許多替代 基團，所選擇的基團可能相同或不同。為避免疑義，術語 獨立」是指從一組可能的取代基中選擇一個以上的取代 基’這些取代基可能相同或不同。 47 1364290 例如，本發明化合物的含有鹼性中心的醫藥容許鹽是與 無機酸形成的無毒酸加成鹽，例如鹽酸（hydrochloric)、氫 漠酸（hydrobromic)、氫埃酸（hydroiodic)、硫酸（sulfuric)和 填酸（phosphoric)，缓酸（carboxylic)或有機疏酸 (organo-sulfonic acid)。範例包括 HC1、HBr、HI、硫酸鹽 (sulfate)或硫酸氫鹽（bisulfate)、硝酸鹽（nitrate)、磷酸鹽 (phosphate)或填酸氫鹽（hydrogen phosphate)、乙酸鹽 (acetate)、苯甲酸鹽（benzoate)、號站酸鹽（succinate)、荒糖 酸鹽（saccharate)、延胡索酸鹽（fumarate)、馬來酸鹽 (maleate)、乳酸鹽（lactate)、檸檬酸鹽（citrate)、酒石酸鹽 (tartrate)、葡糖酸鹽（gluconate)、樟腦磺酸鹽（camsyiate)、 甲磺酸鹽（methanesulfonate)、乙磺酸鹽（ethanesulfonate)、 苯確酸鹽（benzenesulfonate)、對甲苯績酸鹽 (p-toluenesulfonate)和雙經蔡酸鹽（pain〇ate salts)。本發明 化合物還能夠與鹼提供醫藥容許金屬鹽，特別是無毒鹵驗 和驗土金屬鹽。範例包括鈉（sodium)、鉀（potassium)、銘 (aluminum)、舞（calcium)、鎮（magnesium)、辞（zinc)和 二乙醇胺（diethanolamine)鹽（Berge，S. M. ei α/.，/·
Sci., 66:1-19 (1977) ； Gould, P.L., Infl J. Pharmaceutics, 33:201-17 (1986);以及 Bighley’L.D.eia/.，心
Pharma. Tech., Marcel Dekker Inc, New York, 13:453-97 (1996))。 本發明化合物的醫藥容許溶液化合物包括其水合物。本 發明的範圍還包括其各種鹽的多形體。在下文，本發明任 48 (S ) !36429〇 何方面定義的化合物及其醫藥容許鹽、溶液合物或多形體 (除化學過程的中間化合物之外），均稱為「本發明化合 物」。 本發明化合物可能具有一個或多個手性中心，因此存在 眾多的立體異構形式。其所有立體異構體和混合物均在本 發明的範圍之内。可以利用熟悉此領域者知道的方法，使 用製備級HPLC和手性固定相柱分離或溶解外消旋化合 物’以產生單獨的對映體。此外，可以透過溶解和使用手 性中間化合物來製備本發明的手性化合物。 本發明化合物可能存在一種或多種互變異構形式。其所 有互變異構體及混合物均在本發明的範圍之内。例如，對 2-經基》比啶（2-hydroxypyridinyl)的權利主張也覆蓋其互變 異構體α-°比咬嗣（α-pyridonyl) 〇 在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 $的結構式（1)(在下文包括結構式RA)至KX))、結構式（π) (在下文包括結構式Π(Α)至ΙΙ(Ρ))或結構式（ΠΙ)(在下文 包括結構式111(A)至111(G))化合物，或其醫藥容許鹽，以 及醫藥容許載體或稀釋劑。 在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 量的結構式（I)、結構式（π)或結構式（111)化合物，或其醫藥 谷許鹽，以及醫藥容許載體或稀釋劑，其中的化合物是黑 素皮質素敏動劑或拮抗劑。 在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 量的結構式（I)、結構式（11)或結構式（ΠΙ)化合物，或其醫藥 49 136429〇 容許鹽’以及醫藥容許載體或稀釋劑’其中的化合物是選 擇性黑素皮質素-4受體激動劑。 在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 .量的結構式d)、結構式（Π)或結構式（ΠΙ)化合物，或其醫藥 . 容許鹽，以及醫藥容許載體或稀釋劑，其中的化合物是選 擇性黑素皮質素-4受體激動劑，其功能活性特點為EC50對 人黑素皮質素-4受體的選擇性比對人黑素皮質素_丨受體、 • 人黑素皮質素·3受體和人黑素皮質素_5受體的選擇性高至 少15倍。 在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 量的結構式（1)、結構式（Π)或結構式（III)化合物，或其醫藥 容許鹽’以及醫藥容許載體或稀釋劑，其中的化合物是選 擇性黑素皮質素-4受體激動劑，其功能活性特點為Ec5〇對 人黑素皮質素-4受體的選擇性比對人黑素皮質素_3受體的 選擇性问至少1 7倍，ECw對人黑皮質素-4受體的選擇性 鲁 比對人黑素皮質素-3受體的選擇性高至少90倍，EC50對 人黑素皮質素-4受體的選擇性比對人黑素皮質素_5受體的 選擇性咼至少200倍，或ECw對人黑素皮質素-4受體的選 擇性比對人黑素皮質素-3受體的選擇性高至少3000倍。 在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 量的結構式（I)、結構式（11)或結構式（111)化合物，或其醫藥 容許鹽’以及醫藥容許載體或稀釋劑，有助於治療急性或 隱J·生炎症性疾病或醫學情況，例如一般發炎、發炎性腸道 疾病、腦部發炎、敗血症和敗血性休克。 50 1364290 在另一方面，本發明·^供一種醫樂組合物，它包含有效 量的結構式（1)、結構式（Π)或結構式（III)化合物，或其醫藥 容許鹽，以及醫藥容許載體或稀釋劑，有助於治療有自體 免疫成份的疾病或醫學情況，例如類風濕性關節炎、痛風 性關節炎和多發性硬化症。 在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 量的結構式（I)、結構式（II)或結構式（III)化合物，或其醫藥 容許鹽，以及醫藥容許載體或稀釋劑，有助於治療伴隨體 重增加的代謝疾病或醫學情況，例如肥胖症、餵食障礙和 /Vfl Ar- #////症候群。在另一方面，治療的疾病是肥胖症。 在另一方面，治療的疾病是餵食障礙。 在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 量的結構式（I)、結構式（Π)或結構式（111)化合物，或其醫藥 容許鹽’以及醫藥容許載體或稀釋劑，有助於減少食物攝 取、減輕體重或兼有兩者。 在另一方面’本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 量的結構式（1)、結構式（II)或結構式（III)化合物’或其醫藥 容許鹽’以及醫藥容許载體或稀釋劑，有助於減少食物攝 取而不影響體重。在另一方面，本發明提供一種醫藥組合 物’它包含有致量的結構式（1)、結構式（11)或結構式（III) 化合物，或其醫藥容許鹽，以及醫藥容許載體或稀釋劑， 有助於減少食物消耗同時減輕體重。 在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 量的結構式、結構式（II)或結構式（III)化合物，或其醫藥 51 1364290 谷許鹽’以及醫藥容許載體或稀釋劑’有助於治療伴隨體 重減輕的代謝疾病或醫學情況，例如厭食症、暴食症、愛 滋病消痩、惡病質、癌症惡病質和虚弱老年人的消瘦。 在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 量的結構式（I)、結構式（11)或結構式（III)化合物，或其醫藥 容許鹽，以及醫藥容許載體或稀釋劑’有助於增加食物攝 取、増加體重或兼有兩者。 在另一方面’本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 里的結構式（I)、結構式（II)或結構式（ΠΙ)化合物，或其醫藥 容許鹽，以及醫藥容許載體或稀釋劑’有助於治療腫瘤性 疾病或醫學情況，例如皮膚癌和癌症惡病質。 在另一方面’本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 量的結構式（I)、結構式（II)或結構式（III)化合物，或其醫藥 容許鹽’以及醫藥容許載體或稀釋劑，有助於治療生殖或 1"生醫學情況’例如子宮内膜異位症、子宮出血、性功能障 礙、勃起功能障礙和女性性反應減退。 在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 量的結構式（I)、結構式（II)或結構式（III)化合物，或其醫藥 容許鹽，以及醫藥容許載體或稀釋劑’有助於治療由治療 或機體損傷造成的疾病或醫學情況’例如器官移植排斥、 缺血再灌注損傷、創傷與脊髓損傷，以及由於化療'放療、 暫時或永久固定化和透析等醫療程序引起的體重減輕。 在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 量的結構式（I)、結構式（II)或結構式（III)化合物’或其醫藥 52 1364290 容許鹽，以及醫藥容許載體或豨釋劑’有助於治療心血管 疾病或醫學情況，例如出血性休克、心因性休克、低血溶 性休克、心血管疾病和心臟性惡病質。 在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物’它包含有效 量的結構式（I)、結構式（Π)或結構式（III)化合物’或其醫藥 容許鹽，以及醫藥容許載體或稀釋劑，有助於治療肺部疾 病或醫學情況’例如急性呼吸窘迫症候群、肺部纖維化、 慢性阻塞性肺病和氣喘。 在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 量的結構式（I)、結構式（II)或結構式（III)化合物，或其醫藥 容許鹽，以及醫藥容許載體或稀釋劑，有助於增強免疫耐 受性和治療過敏。 在另一方面’本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 量的結構式（I)、結構式（II)或結構式（III)化合物，或其醫藥 容許鹽’以及醫藥容許載體或稀釋劑，有助於治療皮膚疾 病或醫學情況，例如乾癬、皮膚色素沉著損耗、痤瘡和蟹 足腫形成。 在另一方面’本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 量的結構式（I)、結構式（II)或結構式（III)化合物，或其醫藥 容許鹽’以及醫藥容許載體或稀釋劑，有助於治療行為或 中抱神經系統或神經元疾病或醫學情況，例如焦慮、憂鬱、 記憶功能障礙和神經病變性疼痛。 在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 量的結構式（I)、結構式（II)或結構式（111)化合物，或其醫藥 53 1364290 容許鹽，以及醫藥容許載體或稀釋劑’有助於治療腎臟疾 病或醫學情況’例如腎病性惡病質和尿鈉增多。 在另一方面’本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 $的結構式（I)、結構式（II)或結構式（III)化合物，或其醫藥 容許鹽，以及醫藥容許載體或稀釋劑，有助於調節卵巢重 量、胎盤發育、泌乳素分泌、FSH分泌、子宮内胎兒生長、 分挽、精子生成、甲狀腺素釋放、醛固酮合成與釋放、體 溫、血壓、心率、血管張力、腦血流、血糖濃度、皮脂分 • 泌、費洛蒙分泌、動機、學習與行為、痛覺、神經保護和 神經生長。 在另一方面’本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 量的結構式（I)、結構式（Π)或結構式（ΠΙ)化合物，或其醫藥 容許鹽’以及醫藥容許載體或稀釋劑，有助於調節骨骼代 謝、骨骼.形成和骨骼發育。 在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，它包含有效 Φ 量的結構式⑴、結構式（Π)或結構式（III)化合物，或其醫藥 容許鹽’以及醫藥容許載體或稀釋劑，有助於抑制飲酒、 減少飲酒、治療酒精中毒或酗酒。在另一方面，有助於抑 制飲酒’減少飲酒、治療酒精中毒或治療酗酒之合成物的 化合物是選擇性黑素皮質素_4受體激動劑。在另一方面， 有助於抑制飲酒之合成物的化合物是選擇性黑素皮質素_ 4 受體激動劑，或其醫藥容許鹽，其功能活性特點為EC50對 人黑素皮質素-4受體的選擇性比對人黑素皮質素·丨受體、 人黑素皮質素-3受體和人黑素皮質素_5受體的選擇性高 54 1364290 15倍在另一方面，有助於抑制飲酒之合成物的化合物是 選擇性黑素皮質素-4受體激動劑，或其醫藥容許鹽，其功 能活性特點為EC5fl對人黑素皮f素·4受體的選擇性比對人 黑素皮質素-3受體的選擇性高至少17倍，EC5〇.人黑素 :質受體的選擇性比對人黑素皮質素_3受體的選擇性 ,、倍EC50對人黑素皮質素-4受體的選擇性比對 人黑素皮質素-5受體的選擇性高至少2〇〇倍，或％。對人
黑素皮質素-4受體的選擇性比對人黑素皮質素_5受 擇性高至少3〇〇〇倍。 在另方面，本發明提供使用治療有效量的結構式（1)、 結構式（Π)或結構式⑽的黑素皮質素_4受體激動劑化合 物：:戈其醫藥容許鹽來製造藥劑’此藥劑在需要此類治療 的受藥者中有助於抑制飲酒、減少飲酒、治療酒精中毒或 治療酸酒。 在另-方面’本發明提供一種在有需要的受藥者中引起 黑素皮質素受體之激動或拮抗作用的方法，其中包括给予 上述受藥者有效量的結構式⑴、結構式（戦結構式⑽ 化合物，或其醫藥容許鹽。 里二另一方面，本發明提供一種在有需要的受藥者中引起 ..... <質素又體之激動或拮抗作用的方法，其中包括給予 上述受藥者有效量的結構式⑴、結構式（π) 化合物，或其醫藥容許趟，兑由从儿人^ () '、 孤其中的化合物是選擇性黑素皮 質素-4受體激動劑。 在另一方面， 本發明提供一種在有需要的受藥者中引起
55 1364290 黑素皮質素受體之激動或拮抗作用的方法，其中包括給予 上述又藥者有效量的結構式（丨）、結構式（Η)或結構式（〗H) 化口物’或其醫藥容許鹽’其中的化合物是選擇性黑素皮 質素-4受體激動劑，其功能活性特點為ec5〇對人黑素皮質 素-4受體的選擇性比對人黑素皮質素·}受體、人黑素皮質 素-3受體和人黑素皮質素_5受體的選擇性高至少丨5倍。
在另一方面，本發明提供一種在有需要的受藥者中引起 黑素皮質素受體之激動或拮抗作用的方法，其中包括給予 上述文藥者有效置的結構式（Z)、結構式（π)或結構式⑴工） 化口物或，其醫藥容許鹽，其中的化合物是選擇性黑素皮 質素-4受體激動劑，其功能活性特點為EC5〇對人黑素皮質 素-4受體的選擇性比對人黑素皮質素_3受體的選擇性高至 J 17倍’ EC5。對人黑素皮質素_4受體的選擇性比對人黑 素皮質素-3受體的選擇性高至少9〇倍，Ec5〇對人黑素皮 質素-4艾體的選擇性比對人黑素皮質素_5受體的選擇性高 至少200倍’或EC5〇對人黑素皮質素-4受體的選擇性比對 人黑素皮質素-5受體的選擇性高至少3〇〇〇倍。 在另一方面，本發明提供一種方法，透過給予有效量的 結構式（1)、結構式（II)或結構式（III)化合物，或其醫藥容許 鹽’引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以治療急性或 慢性炎症性疾病或醫學情況，例如一般發炎、發炎性腸道 疾病、腦部發炎、敗血症和敗血性休克。 在另一方面’本發明提供一種方法，透過給予有效量的 '结構式（1)、結構式（Π)或結構式（III)化合物，或其醫藥容許 56 1364290 鹽’引起黑素皮質素受體的激動或括抗作用以治療有自體 免疫成份的疾病或醫學情況，例如類風濕性關節炎、痛風 性關節炎和多發性硬化症》 .在另一方面，本發明提供一種方法，透過給予有效量的 結構式（I)、結構式（II)或結構式（ΙΠ)化合物，或其醫藥容許 鹽，引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以治療伴隨體 重增加的代謝疾病或醫學情況，例如肥胖症、餵食障礙和 • PwAr-扔m症候群。在上述方法的另一方面，治療的疾病 是肥胖症。在上述方法的另一方面，治療的疾病是餵食障 礙。 在另一方面，本發明提供一種方法，透過給予有效量的 結構式（I)、結構式（II)或結構式（III)化合物，或其醫藥容許 鹽，引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以減少食物攝 取、減輕體重或兼有兩者β 在另一方面，本發明提供一種方法’透過給予有效量的 φ 結構式⑴、結構式（II)或結構式（III)化合物，或其醫藥容許 鹽’引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以減少食物攝 取而不影響體重。在上述方法的另一方面，本發明提供一 種方法，透過給予有效量的結構式（I)、結構式（11)或結構式 (ΠΙ)化合物，或其醫藥容許鹽，引起黑素皮質素受體的激 動或拮抗作用以於減少食物消耗同時增加體重。 在另一方面，本發明提供一種方法，透過給予有效量的 結構式（I)、結構式（II)或結構式（III)化合物，或其醫藥容許 鹽’引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以增加食物攝 57 1364290 取、增加體重或兼有兩者。 在另一方面，本發明提供一種方法，透過給予有效量的 結構式（I)、結構式（II)或結構式（ΙΠ)化合物，或其醫藥容許 . 鹽，引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以治療伴隨體 重減輕的代謝疾病或醫學情況，例如厭食症、暴食症、愛 /兹病肩痩、惡病質、癌症惡病質和虛弱老年人的消痩。 在另一方面’本發明提供一種方法，透過給予有效量的 • 結構式（I)、結構式（II)或結構式（111)化合物，或其醫藥容許 鹽，引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以治療腫瘤性 疾病或醫學情況’例如皮膚癌和癌症惡病質。 在另一方面，本發明提供一種方法，透過給予有效量的 結構式（I)、結構式（II)或結構式（Ιπ)化合物，或其醫藥容許 鹽’引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以治療生殖或 性醫學情況，例如子宮内膜異位症、子宮出血、性功能障 礙、勃起功能障礙和女性性反應減退。 # 在另一方面’本發明提供一種方法，透過給予有效量的 結構式（I)、結構式（11)或結構式（111)化合物，或其醫藥容許 鹽’引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以治療由治療 或機體損傷造成的疾病或醫學情況，例如器官移植排斥、 缺Jk再灌注損傷、創傷與脊髓損傷，以及由於化療、放療、 暫時或永久固定化和透析等醫療程序引起的體重減輕。 在另一方面，本發明提供一種方法，透過給予有效量的 、结構式（I)、結構式（II)或結構式（III)化合物，或其醫藥容許 鹽’引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以治療心血管 58 1364290 疾病或醫學情況’例如出金性休克、心因性休克、低血溶 性休克、心血管疾病和心臟性惡病質。 在另一方面，本發明提供一種方法，透過給予有效量的 結構式（I)、結構式(II)或結構式（III)化合物，或其醫藥容許 鹽’引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以治療肺部疾 病或醫學情況’例如急性呼吸箸迫症候群、肺部纖維化、 慢性阻塞性肺病和氣喘。 在另一方面，本發明提供一種方法，透過給予有效量的 結構式（I)、結構式（II)或結構式（III)化合物，或其醫藥容許 鹽’引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以增強免疫耐 受性和治療過敏。 在另一方面’本發明提供一種方法，透過給予有效量的 結構式（I)、結構式（II)或結構式（111)化合物，或其醫藥容許 鹽，引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以治療皮膚疾 病或醫學情況，例如乾癬、皮膚色素沉著損耗、痤瘡和蟹 足腫形成。 在另一方面，本發明提供一種方法，透過給予有效量的 結構式（I)、結構式（II)或結構式（ΠΙ)化合物，或其醫藥容許 鹽，引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以治療行為或 中樞神經系統或神經元疾病或醫學情況，例如焦慮、憂營、 記憶功能障礙和神經病變性疼痛。 在另一方面，本發明提供一種方法，透過給予有效量的 結構式（I)、結構式（II)或結構式（ΙΠ)化合物，或其醫藥容許 鹽，引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以治療腎臟疾 59 1364290 病或醫學情況’例如腎病性惡病質和尿鈉增多。 在另一方面，本發明提供一種方法，透過給予有效量的 結構式（I)、結構式（II)或結構式（III)化合物，或其醫藥容許 鹽’引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以調節卵巢重 量、胎盤發育、泌乳素分泌、FSH分泌、子宮内胎兒生長、 分娩、精子生成、曱狀腺素釋放、醛固酮合成與釋放、體 溫、血壓、心率、血管張力、腦血流、血糖濃度、皮脂分 泌、費洛蒙分泌、動機、學習與行為、痛覺、神經保護和 神經生長。 在另一方面，本發明提供一種方法，透過給予有效量的 結構式（I)、結構式（II)或結構式（III)化合物，或其醫藥容許 鹽’引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以調節復常或 自身穩定活動’例如骨骼代謝、骨骼形成和骨骼發育。 在另一方面’本發明提供一種方法，透過給予有效量的 結構式（I)、結構式（11)或結構式（111)化合物，或其醫藥容許 鹽’引起黑素皮質素受體的激動或拮抗作用以抑制飲酒、 減少飲酒、治療酒精中毒或酗酒。在上述方法的另一方面’ 化合物是選擇性黑素皮質素_4受體激動劑。在上述方法的 另一方面，有助於抑制飲酒之合成物的化合物是選擇性黑 素皮質素-4受體激動劑，或其醫藥容許鹽，其功能活性特 點為ECw對人黑素皮質素_4受體的選擇性比對人黑素皮質 素-1受體、人黑素皮質素-3受體和人黑素皮質素_5受體的 選擇性南15倍。在上述方法的另一方面，有助於抑制飲 酒之合成物的化合物是選擇性黑素皮質素_4受體激動劑， 1364290 或其醫藥容許鹽’其功能活性特點為ec5G對人黑素皮質素 -4受體的選擇性比對人黑素皮質素·3受體的選擇性高至少 17倍’ ECm對人黑素皮質素-4受體的選擇性比對人黑素皮 質素-3受體的選擇性高至少90倍，EC50對人黑素皮質素_4 受體的選擇性比對人黑素皮質素_ 5受體的選擇性高至少 200倍，或ECS()對人黑素皮質素·4受體的選擇性比對人黑 素皮質素-5受體的選擇性高至少3〇〇〇倍。 在另一方面，本發明提供使用治療有效量的依據結構式 (I)、結構式（Π)或結構式（111)的黑素皮質素_4受體激動劑或 拮抗劑化合物，《其醫藥容許鹽來製造藥劑，㈣劑有助 於治療某些急性和慢性炎症性疾病和/或f學情況，例如
-般發炎、發炎性腸道疾病、腦部發炎、敗血症和敗血性 休克’有自體免疫成份的疾，病，例如類風濕性關節炎、痛 風性關節炎和多發性硬化症；伴隨體重增加的代謝疾病或 醫于It况’例如肥胖症、银食障礙和Μ如⑴症候群； 伴隨體重減輕的代謝疾病或醫學情況，例如厭食症、暴食 症.愛滋病消痩、惡病質、癌症惡病質和虛弱老年人的消 瘦；糖尿病、糖尿病的糖尿病相關情況和併發症，例如視 網膜病變；腫瘤辦& . "，例如皮膚癌和攝護腺癌·，生殖或性 醫予情況，例如子宮內胺 内膜異位症和女性子宮出血、性 早礙、勃起功能障礙和、^ 傷造成的疾病或情況，應減退，由治療或機體損 傷、脊^ $ 器g移植排斥、缺血再灌注損 揚介髓知傷和創傷，以B丄 gj ' 及由於化療、放療、暫時或永久 固疋化或透析引起的體 人卜 嗖的體重減輕；心血管疾病或情況，例如 61 1364290 出企性休克、心因性休克、低血溶性休克心叙管疾病和 心臟性惡病質；肺部疾病痞橹〜 ，例如純呼吸窘迫症候 群、慢性阻塞性肺病、氣喘和肺部纖維化；増強免疫耐受 性和抵抗對免疫系統的攻擊，例如與某些過敏或器官移植 排斥相關的情況；治療皮膚疾病和情況，例如 色素沉著損耗、痤瘡、蟹足腫 · 反贗 料成和皮膚癌；行為、中樞 神』系統和神，…病，例如焦慮、憂縈、 和神經病變性疼痛；以及腎臟情況或疾病’例: 性惡病質和尿鈉增多。 、 彳如治療腎病 在m，本發明提供制治療有 厂“冓式(_構式_的黑素皮質…體:動： 拮抗劑化合物，或其醫藥容許鹽來製造: 於調節復常或内環境.穩定活動，例如卵巢m有助 泌乳素分泌，分泌、子宮内胎兒生：盤發：、 成、甲狀腺素釋放，嗣合成與釋放、體：娩二子生 率、血管張力、腦▲流、血糖濃度、、’。 *、動機、學習和行為'痛覺、神經保護、二費洛蒙分 路代謝、骨路形成和骨路發育。砷經生長、骨 應當意識到，還會預期使用黑素皮 理和病理生理•的治療干^ 體處理正常生 透過以下結合附圖的說明和所附權利主 本發明的其他目的、優勢和特點。張，將清晰闡明 、。構式⑴、結構式（m)和結構式即)化合 黑素皮質素受體（鮮r、MC2_r、m疋至少—種 尺、MC4-R和 62 (5 ) 1364290 MC5-R)的配位體，首選為MC4_R，以下闡述了在體外測 定中’對其做為配位體之能力的測試。 實施方式 術一語、縮略gf首字母缩窵詞的定義 以下疋本說明所用術語的定義。除非另有說明，否則 這裡知:供的基團或術語的最初定義適用於本說明中所有的 • 該基團或術語’無論其單獨存在還是做為另一個基團的一 邛刀除非另有定義，否則這裡所有的技術和科學術語與 本發明所屬領域的通用理解相同。 術語「烷基」（alkyl)是指含有1至12個碳原子的直鏈 或支鏈烴基，首選為〖至8個碳原子。最佳為低級烷基， 即含有1至4個碳原子的烷基。當烷基或其他基團使用下 標時，此下標指該基團可含有的碳原子數量。 術語「取代烷基」是指上述定義的烷基内含有一個、 φ 兩個或三個取代基，該取代基為：齒素、胺基、氰基（cyano)、 酮（=0) (keto (=0))、-〇Ra、-SRa、NRaRb、_(c = 〇)Ra、_c〇2Ra、 -C( = 〇)NRaRb、-NRaC(=〇)Rb、NRaC02Rb、-〇C( = 〇)Ra、 -〇C(=〇)NRaRb、-NRcC( = 0)NRaRb、NRaS02Rd、S〇2Rd、 S〇3Rd、環烷基、芳基、雜芳基或雜環，其中基團Ra、Rb 和Rc選自氫、（CrC6)烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基 或（(VCO烷基，由齒素、羥基（hydroxy)、甲氧基（meth〇xy)、 硝基（nitro)、胺基、氰基、-(C=〇)H、-C02H、-(c=〇)烧基、 -C02烷基、-NH (烷基）、-NH (環烷基）、_N (烷基）2、 63 1364290 羧基、醯基、-C(=0)H、-C( = 0)苯基、_C〇2·烷基、環烷基、 -(C=0)NH2、-(C = 0)NH (烷基）、_(C = 〇)NH (環烷基）、 ~(C = 〇)N( >2' -C( = 0)-(CH2)1.2NH2^-C( = 0)-(CH2)1.2NH (燒基）、-CpOHCHOuN (烷基）2、-NH-CH2-羧基、 -nh-ch2-co2-烷基、笨基（phenyl)、苯曱基（benzyl)、苯乙 基（phenylethyl)或苯氧基（phenyi〇Xy)取代。基團可以選 自與Ra、Rb和Rc相同的基團’但不能是氫。Ra和Rb還 鲁了以共同形成一個雜環或雜芳環（heteroaryl ring)。應當理 解，當取代烷基被芳基、環烷基、雜芳環或雜環取代時， 此類環疋義如下並且因此可能含有一至三個以下這些術語 定義的取代基。 當術語「烷基」用於另一個專有名稱基團的後綴時， 例如芳烷基（arylalkyl)或雜芳烷基（heter〇arylalkyl)，該術語 則更特別地定義取代烷基中含有的至少一個取代基。例 如，芳烷基是指一個連接烷基的芳基，就是說含有1至12 φ 個碳原子的取代烷基，其中至少一個取代基是芳基（即苯 甲基或聯苯基（biphenyl) )。「低級芳烷基」是指含有1至4 個碳原子和至少一個芳基取代基的取代烷基。 術語「烯基」（alkenyl)是指含有2至12個碳原子和至 少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基。最佳為2至6個碳原子和 一個雙鍵的烯基。 術語「炔基」（alkynyl)是指含有2至12個碳原子和至 少一個三鍵的直鏈或支鏈烴基。最佳為2至6個碳原子和 一個三鍵的烯基。取代烯基或炔基將含有上述為烷基定義 64 1364290 的一、二或三個取代基。 術語「亞烴基」（alkylene)是指含有1至12個碳原子 的二價直鏈或支鏈烴基，首選為1至8個碳原子，例如 {_CH2-}n，其中η是1至12,首選為1至8。最佳為低級 亞烴基，即含有1至4個碳原子的亞烴基。術語「亞烯基」 • (alkenylene)和「亞炔基」（alkynylene)分別是指上述烯基和 炔基的二價殘基。取代亞烷基、亞烯基和亞炔基可能含有 I 上述取代烷基中定義的取代基。 術語「烷氧基」（alkoxy)是指基團〇Re，其中Re是烷 基、取代烷基、烯基，取代烯基、炔基、取代炔基、雜環 或環烷基。因此，烷氧基包括甲氧基、乙氧基（eth〇Xy)、環 丙氧基（cyclopropyloxy)、〇比洛烧基氧基（pyrrolidinyloxy)， 等等。術語「芳氧基」（aryloxy)是指基團0(芳基）或〇 (雜芳基），其中芳基和雜芳基定義如下。 術語「烧硫基」（alkylthio)是指連接至一個或多個硫（_s_) _ 原子的上述定義的烷基或取代烷基，例如-S (烷基）或_s (烷基-Ra)。 術語「烧胺基」（alkylamino)是指連接至一個或多個胺 基（-NRf-)的上述定義的院基或取代院基，其中Rf是氫、院 基、取代烷基或環烷基。 術語「醯基」（acyl)是指連接至一個或多個叛基 (•C(=0)-}的上述定義的烷基或取代烷基。當術語「醯基」 與另一個基團結合使用時，如醯胺基’則指連接至第二個 基團的羰基{-C(=0)}。因此，醯胺基是指-c(=〇)nh2，取 65 1364290 代酿胺基是指基團-C( = 0)NRR，醯芳基是指_c(=〇)(芳 基）。 術語「胺酿基」（aminoacyl)是指基團_NRfc(=〇)Rg，其 中Rg是氫、烷基或取代院基，Rf是上述定義的院胺基。 術語「鹵基」（halo或hal〇gen)是指氯（chl〇r〇)、溴 (bromo)、氟（fluoro)和碘（iodo)。除非另有說明，否則任何 齒炫基（haloalkyl)、鹵烷氧基（hal〇alkoxy)或鹵烷硫基 (haloalkylthio)均含有相同或不同的一個或多個鹵原子。 術語「羧基」（carboxy)在單獨使用時是指基團c〇2H。 羧烷基（carboxyalkyl)是指基團C〇2R，其中R是烧基或取 代烷基。 術語「磺醯基」（sulphonyl)是指連接至有機殘基的亞 砜基（sulphoxide，即-S(0)N2-) ’此有機殘基包括如上定義 的烷基、烯基、炔基、取代烷基、取代烯基或取代炔基。 亞砜基連接的有機殘基可以是一價（例如，_s〇2_烷基）或 二價（例如，-S〇2-亞烴基等）。 術語「環烷基」（cycloalkyl)是指分別完全飽和或部分 不飽和的3至9個碳原子的取代和非取代單環或雙環烴 基，包括融合芳環，例如，茚（indan)。環烷基可以被下列 一個或多個（例如一至三個）取代基取代：烷基、取代烷 基、胺基烷基（aminoalkyl)、函素、氰基、硝基、三氟甲基 (trifluoromethyl)、羥基、烷氧基、烷胺基' 磺醯、_s〇2(芳 基）、-C02H、_C〇2-烷基、-C(=〇)H、酮、_C(=〇)_(CH2)〗 2Nh2、 -c(=o)-(ch2)1.2nh (烷基）、_c(=〇HcH2)i-2N (烷基）2、 66 1364290 醯基、芳基、雜環、雜芳基或其& 3至7個碳原子的環院 基環。術语「環亞烴基」（cyci〇alkylene)是指在兩個其他基 團之間形成連接或間隔的環烷基，即環亞羥基是連接到至 少兩個其他基圈的環烷基。術語「環烷基」包括飽和或部 分不飽和、含有三至四個碳原子的碳—碳橋或連接結合笨 環的碳環。當環烷基被其他環取代時，上述環可以含有一 至兩個Rk取代基，其中Rk是低級烷基、羥基、低級烷氧 基、胺基、έ素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基 (trifluoromethoxy)、硝基和由一至兩個氫、低級烷氧基、 胺基、齒素、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基和//或硝基取 代的低級烷基。 術語「芳基」（aryl)是指取代和非取代苯基、萘基 (1-naphthyl)和2-萘基，首選為苯基。芳基可能含有零、一、 二或三個下列取代基：烷基、取代烷基、烷氧基、烷硫基、 鹵素、羥基、硝基 '氰基、胺基、三氟曱基、三氟甲氧基、 磺醯基、-S02 (芳基）、-NH (烷基）、-NH (環烷基）、-N (烷基）2、羧基、醯基、-C(=0)H、-C(=0)苯基、-C02-烷基、環烷基、-(C = 0)NH2、-(C = 0)NH(烷基）、-(C = 0)NH (環烷基）、-(C = 0)N (烷基）2、-NH-CH2-羧基、 -NH.CH2-C02-烷基、-CpOHCHJuNH：!、-C(=〇HCH2) 卜2NH (烷基）、-C(=0)-(CH2) wN (烷基）2、苯基、苯甲 基、苯乙基、笨氧基、苯硫基（phenylthio)、雜環、雜芳基 或（C3-C7)環烷基環。術語「芳烯基」（arylene)是指在兩個 其他基團之間形成連接或間隔的上述定義的芳基’即芳烯 67 1364290 基是連接到至少兩個其他基團的芳基。當芳基被其他環取 代時上述垓可以含有-至兩個Rk取代基，其中Rk如上 所述。 術雜環」（heterocyclo或heterocycle)是指取代和 非取代非芳香族3至7元單環基團、7至u元雙環基團， 以及1〇至15元二環基·團，其中至少一個環含有至少一個 雜原子（Ο、S或N)。含有雜原子的雜環基的每個環都可 含有一或二個氧（oxygen)或硫（sulfur)原子和/或一至四 個氮原子，前提是每個環的雜原子總數為四個或更少，並 且環含有至少一個碳原子。閉合雙環和三環的融合環可以 /、含有碳原子，且可以是飽和、部分飽和或不飽和。氮和 硫原子可以被氧化，氮原子可以被季銨化。雜環基可以連 接至任何可連接的氮或碳原子。雜環可以含有一二或三 個下列取代基：齒素、胺基、氰基、烷基、取代烷基、三 氟甲基、二氟甲氧基、磺醯基、_s〇2 (芳基）、_NH(烷基）、 -NH (環烷基）、-N (烷基）2、烷氧基、烷硫基、羥基、硝 基、苯基、笨甲基、笨乙基、笨氧基、笨硫基、羧基、_c〇2_ 烷基、環烷基、-C(=0)H、醯基、_(c = 〇)NH2、_(C=0)NH (烷基）、-(C=0)NH(環烷基）、_(c = 〇)N(烷基）2、-NH-CH2-羧基、-NH-CH2-C02-烧基、-CpOXCHduNI^、 -CpOHCHJuNH (烷基）、-CpOHCHJuN (烷基）2、 雜玉衣、雜方基、（C3-C7)環烧基環、嗣、=N-OH、^N-O-低 級烧基，或五或六元縮酮，即1,3-二嚼茂院（i，3-dioxolane) 或1，3-二噁烷（l，3-dioxane)。當雜環基被其他環取代時，上 68 1364290 述環可以含有一至兩個Rk取代基，其中Rk如上所述。典 型的單環基包括丫 丁咬基（azetidinyl)、°比嘻燒基 (pyrrolidinyl)、氧環丁基（oxetanyl)、味吐嚇基、°惡峻烧基 (oxazolidinyl)、異°惡峻院基（isoxazolinyl)、嚷唾炫》基
(thiazolidinyl)、異嘆 °坐炫基（isothiazolidinyl)、四氫0夫喊基 (tetrahydrofuranyl)、呱啶基（piperidinyl)、呱嗪基 (piperazinyl)、2-氧 °瓜唤基（2-ox〇piperazinyl)、2-氧"瓜咬:基 (2-ox〇piperidinyl)、2-氧吡咯烷基（2-〇x〇Pyrr〇l〇dinyl)、2-氧0丫庚基（2-oxoazepinyl)、。丫庚基（azepinyl)、4-«»瓜咬酮基 (4-piperidonyl)、四氫吡喃基（tetrahydropyranyl)、嗎啉基 (morpholinyl)、硫代嗎琳基（thiamorph〇iinyi)、硫代嗎琳基 亞硬（thiamorpholinyl sulfoxide)、硫代嗎啉基碾 (thiam〇rph〇linylsulfone)、1)3•二噁茂烷和四氫-^ 二氧 噻吩（tetrahydr〇-l，l-di〇x〇thienyl)’ 等等。典型的雙環雜 環基包括奎寧環基（qUinuclidinyl)。 術語「雜芳基」指至少一個環上含有 少-個雜原子（0、SstN)的取代和非取代的芳香族 或6元單環基團、9或1〇元雙環基團，以及u至μ元 環基團。含有雜原子的雜芳基的每個環都可含有一或二 氧或硫原子和’或-至四個氮原子，前提是每個環的雜> 子總數為四個或更少，且環含有至少-個碳原子。閉人: 環和三環的融合環可以只含有碳原子，並且可以飽和^ ^飽和或不飽和。氮和硫原子可以被氧化，氮原子可^ 季錄化。雙環或三環雜芳基必須包括至少一個完 69 1364290 環’但其他融合環可以為芳環或非芳環。雜芳基可以連接 至任何可連接的氮或碳原子。雜芳環系統可以含有一、二 或三個下列取代基：自素、胺基、氰基、烷基、取代烷基、 三氟甲基、三氟甲氧基、續醯基、-S02 (芳基）、-ΝΗ (院 基）、-NH(環烷基）、-N (烷基）2、烷氧基、烷硫基、羥 基、硝基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯氧基、苯硫基、羧 基、-C〇2-烧基、環烧基、-C(=〇)H、醢基、_(c = 〇)NH2、 -(C = 〇)NH (烷基）、-(C=0)NH (環院基）、_(c = 〇)N (院基） 2、-NH-CH2-羧基、-NH-CH2-C02-烷基、 -CpOHCHJuNHa、-CpOHCHAaNH (烷基）、 -ChOHCHOwN (烷基）2、雜環、雜芳基或（C3_c7)環烷 基環。雜環可含有被一個或多個氧（ = 〇)原子取代的硫雜 原子。典型的單環雜芳基包括吡咯基（pyrrolyl)、吡唑基 (pyrazolyl)、他唑啉基（pyraz〇iinyl)、咪唑基（imidaz〇lyl)、 °惡°坐基（oxazolyl)、異》惡u坐基（isoxaz〇iyi)、嚷唾基 (thiazolyl)、嗜二唑基（thiadiazolyl)、異嗟唑基 (isothiazolyl)、呋喃基（furanyi)、噻吩基（thienyl)、氧二唑 基（oxadiazolyl)、n比咬基（pyridyl)、°比嗓基（pyrazinyl)、喊 啶基（pyrimidinyl)、噠嗪基（pyridazinyl)、三嗪基 (triazinyl) ’等等。典型的雙環雜芳基包括吲哚基（ίη(1ο1γ1)、 苯噻唑基（benzothiazolyl)、苯并間二氧雜環戊烯基 (benzodioxolyl)、苯并 〇惡嗤基（benzoxaz〇iyi)、苯 β塞吩基 (benzothienyl)、喹啉基（quinolinyl)、四氫異喹啉基 (tetrahydroisoquinolinyl)、異啥琳基（isoquinolinyl)、苯并 1364290
D米嗓基（benzimidazolyl)、苯并。比喃基（benzopyranyl)、中氮 茚基（indolizinyl)、苯并吱痛基（benzofuranyl)、色嗣基 (chromonyl)、香豆素基（coumarinyl)、笨并吡喃基 (benzopyranyl)、噌啉基（cinn〇iinyi)、喹喔啉基 (quinoxalinyl)、吲唑基（indazolyl)、吡咯吡啶基 (pyrrolopyridyl)、呋吡啶基（furopyridinyl)、二氫異，嗓基 (dihydroisoindolyl)、四氫喹啉基（tetrahydr〇quin〇linyi)，等 等。典型的三環雜芳基包括。弄唑基（carbaz〇lyl)、 benzidolyl、_ 囉淋基（phenanthrollinyl)、β丫咬基 (acndinyl)、菲啶基（phenanthddinyl)、噸基（xanthenyl)’，等 等0 當這裡涉及特別指明的雜環或雜芳基時，例如吖丁啶 基、咪唑基、呱嗪基等等，上述環可以含有一個或多個（首 選為一至三個）適當的上述雜芳基或雜環基的取代基。 當涉及含有至少-個雜環、雜芳基或碳環的特別 指明基㈣’表示連接至特別指明基團的相同、相鄰或不 相鄰原子的兩個取代基可能連接形成第二或第三個環（即 其他環可以融合、橋接或以螺旋方式連接這些雙環或三 環基團的每個環都可以被取代，纟中取代基是上述環燒— 基、芳基、雜環和雜芳基的取代基。因此，含有連接至少 -個環的㈣可以包括芳基融合咪„坐，例 :(首選-至三幻取代基的笨輪，至雜芳基融I: 峻，例如吼㈣'唾（pyridoimidaz〇le)含有一個或多個（首 選一至三個）取代基，等等。 71 I364290 此外’熟悉此領域的人員可以為各組結構式（〗）、（π) 或（III)化合物製作適當的取代基，而不背離本發明的精神 和範圍。在整個說明中，均可選擇基團及其取代基來提供 穩定的基囷和化合物。 結構式（I)、（II)或（III)化合物形成的鹽也在本發明的範 圍之内。除非另有說明，否則這裡所提及的任何結構式G)、 (II)或（ΙΠ)化合物均應理解為包括其鹽。這裡使用的術語 「鹽」（salt)是指與無機和/或有機酸和鹼形成的酸式和/ 或鹼式鹽。此外，當結構式（U、（11)或之一的化合物同 時含有鹼性基團，例如但不限於胺或吡啶或咪唑環，以及 酸性基團，例如但不限於羧酸、兩性離子（「内鹽」）時， 可以形成和包括在這裡使用的術語「鹽」内。醫藥容許（即 無毋、生理上允許）鹽為首選，雖然其他鹽也預期處於本 發明的範圍之内’例如它們可能有助於製備時可能使用的 分離或純化步驟。例如，可以在諸如使鹽沉澱的媒介中， 或在隨後凍乾的水性媒介中，透過使結構式（1)、（π)或（ΙΠ) 化合物與諸如等量的一定量酸或鹼反應來形成結構式（1)、 (II)或（III)之一的化合物的鹽。 結構式（I)、（II)或（ΠΙ)之一的化合物如果含有驗性基 團，例如，但不限於胺或吡啶或咪唑環，則可與眾多的有 機和無機酸形成鹽。典型的酸加成鹽包括乙酸鹽（例如與 乙酸（acetic acid)或三鹵乙酸（trihaloacetic acid)形成，例 如三氟乙酸（trifluoroacetic acid))、己二酸鹽（adipate)、藻 酸鹽（alginate)、抗壞血酸鹽（ascorbate)、天冬胺酸鹽
72 1364290
(aspartate)、笨甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽 (borate)、丁酸鹽（butyrate)、檸檬酸鹽、樟腦鹽 (camphorate)、樟腦續酸鹽（camphorsulfonate)、環戍炫丙酸 鹽（cyclopentanepropionate)、二葡糖酸鹽（digluconate)、十 二烧基硫酸鹽（dodecylsulfate)、乙續酸鹽、延胡索酸鹽、 葡庚糖酸（glucoheptanoate)、甘油填酸鹽 (glycerophosphate)、半硫酸鹽（hemisulfate)、庚酸鹽 (heptanoate)、已酸鹽（hexanoate)、鹽酸萆（hydrochloride) (與氯化氫（hydrochloric acid)形成）、氫溴酸鹽 (hydrobromide)(與溴化氫（hydrogen bromide)形成）、氫 埃酸鹽（hydroiodide)、2-經乙基確酸鹽 (2_hydroxyethanesulfonate)、乳酸鹽、馬來酸鹽（與馬來酸 (maleic acid)形成）、曱磺酸鹽（與曱磺酸（methanesulfonic acid)形成）、2-萘項酸鹽（2-naphthalenesulfonate)、煙酸鹽 (nicotinate)、硝酸鹽、草酸鹽（oxalate)、果膠酸鹽 (pectinate)、過硫酸鹽（persulfate)、3-苯丙酸鹽 (3-phenylpropionate)、磷酸鹽、苦味酸鹽（picrate)、新戊酸 酯（pivalate)、丙酸鹽（propionate)、水楊酸鹽（salicylate)、 琥ίό酸鹽、硫酸鹽（例如與硫酸（sulfuric acid)形成）、磺 酸鹽（sulfonate)(例如上述）、酒石酸鹽、硫氰酸鹽 (thiocyanate)、曱苯磺酸鹽例如對甲苯磺酸鹽（t〇sylate)、十 一酸鹽（undecanoate)，等等。 結構式（I)、（II)或（III)之一的化合物如果含有酸性基 團，例如’但不限於羧酸’則可與眾多的有機和無機鹼形 (S ) 73 1364290 成鹽。典型的驗鹽包括敍鹽（ainrn〇nium salt);驗金屬鹽， 例如鈉、鋰（lithium)和鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽； 與有機驗（例如’有機錄）形成的鹽，例如苄星 (benzathines)、二環己基胺（dicyclohexylamines)、哈胺 (hydrabamine)(與Ν,Ν-二（脫氫松香基）乙二胺 (N,N_bis(dehydro-abietyl)ethylenediamine)形成）、Ν-甲基 -D-葡糖胺（N-methyl-D_glucamine)、N-甲基-D-葡糖醯胺 (N-methyl-D-glucamide)、第三丁基胺，以及與胺基酸（例 如精胺酸（arginine)、灕胺酸（lysine))形成的鹽，等等。鹼 性含氮基團可以被下列物質季銨化：低級烷基齒化物（例 如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和破化物）、 二统基硫酸鹽（dialkyl sulfate)(例如，二甲基、二乙其、 一丁基和一戊基硫酸鹽）、長鏈齒化物（例如，癸基（decyl)、 月桂基（lauryl)、肉豆寇基（myristyi)和硬脂醯基（stearyl)氯 化物、溴化物和碘化物）、芳烷基_化物（aralkyl haHde)(例 如，苯甲基和苯乙基溴化物），等等。 這裡還會預期本發明化合物的藥物前體和溶液合物。 這裡使用的術語「藥物前體」是指一組化合物，它們在給 予受藥者後’透過代謝或化學過程進行化學反應以產生結 構式（I)、（II)或（III)之一的化合物，和/或其鹽和/或溶液 合物。結構式（I)、（II)或（III)化合物的溶液合物首選水合物。 結構式（I)、（II)或（III)之一的化合物及其鹽可以存在於 其互變異構形式（例如，作為醯胺（amide)或亞胺基（imino) 化合物）。這裡預期所有此類互變異構形式均屬於本發明的 74 1364290 一部分。
本發明的所有立體異構體’例如可能由於不對稱碳而 存在者，包括光學異構形式（即使沒有不對稱碳也可能存 在）和非對映形式，均被預期且包括在本發明的範圍之内。 例如，本發明化合物的單獨立體異構體可能充分游離於其 他異構體，或可能與所有其他或某些其他立體異構體混、 合，例如作為外消旋物。依據IUPAC 1974年建議的定 義，本發明的手性中心可具有s或R結構。 這裡互換使用的術語「多肽」（p〇lypeptide)、「肽」 (peptide)和「蛋白質」（pr〇tein)是指胺基酸殘基的聚合體。 此術語適用於其令一個或多個胺基酸殘基為相應天然存在 的胺基酸的人工化學模擬物的胺基酸聚合體，以及天然存 在的胺基酸聚合體和非天然存在的胺基酸聚合體。用於定 義肽的命名法為此領域的通用方法，其中N端胺基位於左 側’ C端缓基位於右側。 術語「胺基酸」（amino acid)是指天然存在和人工合成 的胺基酸’以及功能與天然存在的胺基酸相似的胺基酸類 似物。除非另有說明，否則除N端胺基酸之外，本說明中 的所有胺基酸縮略語（例如，Ala )均表示結構 -NH-C(R)(r')_c〇_，其中r和R•分別是獨立的氫或胺基酸 側鏈（例如，對於Ala，R = CH3和R，= H)，或R和R，可 以連接形成環系統。對於N端胺基酸，該縮略語
〇 表示結構 75 1364290 天然存在的胺基酸是由遺傳密碼編碼並隨後修飾的胺 基酸。術語「胺基酸類似物」（amino acid analog)是指具有 與天然存在的胺基酸相同的基本化學結構，即結合至氫的 α *反緩基' 胺基和R基團’例如高絲胺酸（homoserine) 和正白胺酸（norleucine) ^此等類似物含有經過修飾的R基 團（例如，正白胺酸）或經過修飾的肽主鏈，但保持與天 然存在的胺基酸相同的基本化學結構。「胺基酸模擬物」 (amino acid mimetics)是指結構不同於胺基酸的一般化學結 構’但功能與天然存在的胺基酸類似的化合物。 這裡提及的胺基酸可以表示為其眾所週知的三字母符 號’或由IUPAC-IUB生物化學命名委員會（iUpac_iub
Biochemical Nomenclature Commission)建議的單字母符 號。
76 1364290 命名和缩略語 符號 含義
Abu α-胺基丁酸(α-aminobutyric acid)
Acc 1-胺基環(C3-C9)烧基竣酸(1-amino-l-cyclo(C3-C9)alkyl carboxylic aeid)例如：
A4c A5c
_胺基-1 -環 丁竣酸(1 -amino-1 -cyclobutanecarboxylic acid) A6c
AhaAhx Aib Aic • Ala 或 A ^'Ala 1 -胺基-1 -環戊叛酸(1 -amino-1 -cyclopentanecarboxylic acid) 1 -胺基-1 -環己竣酸(1 -amino-1 -cyclohexanecarboxylic acid) 7-胺基庚酸(aminoheptanoic acid) 6-胺基己酸(6-aminohexanoic acid) a-胺基異丁酸(α-aminoisobutyric acid) 2-胺基茚-2-缓酸(2-aminoindan-2-carboxylic acid) 丙胺酸(alanine) beta-丙胺酸
Ape Apn 表示結構：
^或R hArg 5-胺基戊酸(HN-(CH2)4-C(0)) 精胺酸 高精胺酸（homoarginine) c s ) 77 1364290
Asn 或 N 天冬醯胺(asparagine)
Asp 或 D 天冬胺酸(aspartic acid)
Bal 3-苯并嘆吩丙胺酸(3-benzothienylalanine)
Bip 4,4’-二苯丙胺酸(4,4’-1^11611}431&11^16)，結構為 Ο
fH2 Ο
—ΝΗ —CH—C— Bpa 4-苯甲醯苯丙胺酸(4-benzoylphenylalanine) 4-Br-Phe 4-漠-苯丙胺酸(4-bromo-phenylalanine) Cha β-環己丙胺酸(β-cyclohexylalanine) hCha 高環己丙胺酸(homo-cyclohexylalanine) Chg 環己甘胺酸(cyclohexylglycine) Cys 或 C 半胱胺酸(cysteine) hCys 高半胱胺酸(homocysteine) Dab 2,4-二胺基丁酸(2,4-diaminobutyric acid) Dap 2,3-二胺基丙酸(2,3-diaminopropionic acid) Dip 及二苯丙胺酸(^々-diphenylalanine) Doc 8-胺基-3,6-二氧辛酸(8-&!11111〇-3,6-(1丨〇乂&〇(^11〇化3(^(1)，結構為 2-Fua (2_°夫喃）-丙胺酸(^-(2-fliryl)-alanine) Gaba 4-胺基丁酸(4-aminobutyric acid) 78 1364290
Gin 或 Q 麩胺酿胺(glutamine) Glu 或 E 麩胺酸(glutamic acid) Gly 或 G 甘胺酸(glycine) His 或 H 織胺酸(histidine) 3-Hyp 反式-3-經基-L-脯胺酸(trans-3-hydroxy-L-proline)，即(2S，3S)-3-經基吼洛烧-2·叛酸((2S，3S)-3-hydroxypyrrolidine-2-) 4-Hyp 4-輕基脯胺酸(4-hydroxyproline)，即(2S，4R)-4-經基°比洛院-2-缓 酸((2S, 4R)-4-hydroxypyiT〇lidine-2-carboxylic acid) lie 或 I 異白胺酸(isoleucine) Leu 或 L 白胺酸(leucine) hLeu 高白胺酸(homoleucine) Lys 或 K 離胺酸 Met 或 M 甲硫胺酸(methionine) 7?-高曱硫胺酸(^-homomethionine) 1-Nal A (1-萘基）丙胺酸 2-Nal A (2-萘基）丙胺酸 Nip 口瓜咬甲酸(nipecotic acid) Nle 正白胺酸 Oic 八氫0弓丨0朵-2-叛酸(octahydroindole-2-carboxylic acid) 〇m 鳥胺酸(ornithine) 2-Pal 务（2-吡啶基）丙胺酸 3-Pal A (3-<»比啶基）丙胺酸 4-Pal A (4·吡啶基）丙胺酸 Pen 青徵胺(penicillamine) (s ) 79 1364290
Phe 或 F 苯丙胺酸(phenylalanine) hPhe 高苯丙胺酸(homophenylalanine)
Pro 或 P 脯胺酸(proline) hPro 高脯胺酸(homoproline)
Ser或S 絲胺酸(serine)
Tie 第三白胺酸(tert-Leucine)
Taz β- (4-噻唑基）丙胺酸 2- Thi β- (2-噻唑基）丙胺酸 3- Thi β- (3-噻唑基）丙胺酸
Thr 或 T 蘇胺酸(threonine)
Trp 或 W 色胺酸(tryptophan)
Tyr 或 Y 赂胺酸(tyrosine) D-(Et)Tyr 具有結構
Val或V 綠胺酸(valine) 上述三字母縮略語前的字母 "D"，例如”D-Nal”或 "D-Phe”，表示胺基酸的右旋形式。上述三字母縮略語前的 字母"L”表示胺基酸的天然左旋形式。在本彼露資料中，除 非另有說明，否則沒有"D”或"L”的命名均是指左旋形式。 在使用常見的單字母縮略語時，除非另有說明，否則大寫 字母是指左旋形式，小寫字母是指右旋形式。 1364290
例如在 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 58)中的名稱"NH2”是指肽的C端被醯胺化。 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys), (SEQ ID NO: 5 9)或 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-〇H， (SEQ ID NO: 60)表示c端是自由酸。 “-c(Cys-Cys)-“或「-環（Cys-Cys)-j 是指結構：
“-c(Cys-Pen)-“或「-環（Cys-Pen)-」是指結構：
NIH
=o
s N1H
-c(Asp-Lys)-“或「-環（Asp-Lys)-」是指結構：
NIH ΓΟ 下列簡略表現用於〒名特定實施例和 81 1364290 R7 R6
「乙内醯脲C(0)-(Aa-Ab)」 R7 R6
其中胺基酸“Aa”具有結構： υ 以及 R5 R4
胺基酸“Ab”具有結構： ϋ 。 例如，表示為「環[乙内醯脲
(CCOHCys-AbD-Ai-ALALA^Cys]-」的化合物具有以下結 構：
而表示為「環[乙内醯脲 (◦(OHAb-CysD-A^A^AlAtCys]-」的化合物則具有結構： (S ) 82 1364290
再例如，「環[乙内醯脲（C^OMAsp-AbD-ALAlAlAtLys]-」 表示以下化合物：
’而「環[乙内醯脲（C^OHDap-AbD-Ai-AlAlA^Asp]-」則 具有以下結構式：
這裡使用的「MC-3激動劑」、「MC-4激動劑」、「MC-5 激動劑」是指分別對MC-3受體、MC-4受體或MC-5受體 具有結合力、造成可在含有MC-3、MC-4或MC-5受體的 細胞、組織或器官内檢測到生物學活性的化合物。顯示化 合物之MC-3/MC-4/MC_5激動活性的測定方法在此領域 眾所週知。 83 1364290 這裡使用的「MC-3拮抗劑」、「MC-4拮抗劑」、「MC-5 拮抗劑j是指分別對MC-3受體、MC-4受體或MC-5受體 具有結合力、阻斷已知的MC激動劑刺激的化合物。判定 化合物之MC-3/MC-4/MC-5拮抗活性的測定方法在此領 域眾所週知。
這裡使用的「MC-3受體」、「MC-4受體」和「MC-5 受體」表示已知的MC-3、MC-4和MC-5受體、其剪接異 構體’以及未闡明的受體。MC-3受體之描述見：Gantz ei “厂’上文（人體 MC-3 ) ; Desarnaud <a/·，上文（鼠 MC-3 ); 以及 Reyfuss，L. ei α/.，"IdentiHcation of a Receptor for Gamma Melanotropin and Other Proopiomelanocortin Peptides in the Hypothalamus and Limbic System”，/Voc. Λ^ί/· 90:8 856-60 (1993)。MC-4 受體之描述 見：Gantz ei α/.，上文（人體 MC-3 ) ; Alvaro, J.D. ei α/.， "Morphine Down-Regulates Melanocortin-4 Receptor Expression in Brain Regions that Mediate Opiate Addiction", Mo/.P/zarmaco/·，50(3):583-91 (1996);以及 Takeuchi，S. ei aL, "Melanocortin Receptor Genes in the Chicken-Tissue Distributions", Gen-Comp-Endocrinol., 1 12(2):220-3 1 (1998) 〇 這裡使用的「可檢測到」表示可複製，且顯著不同於 測定基準變異性的生物學作用。 「醫藥谷許鹽」（pharmaceutically-acceptable salt)是指 在任何酸性（羧酸）基團形成的陽離子鹽，或在任何鹼性 (S ) 84 (例如，胺基）基團形成的陰離子鹽，並且如以參考方式 ，入本文的 WO 87/05297 (J〇hnst〇n β/，1987)所述在此
7員域眾所週知。首選的陽離子鹽包括鹼金屬鹽（例如鈉和 鉀）和驗土金屬鹽（例如鎂和妈）和有機鹽。首選的陰離 ^鹽包括画化物（例如氯化鹽）、績酸鹽、_鹽、構酸鹽， 等等。此類鹽明確預期為如果沒有光學中心則可提供光學 的加成鹽。例如’可以由本發明化合物製備手性酒石 酸鹽，故此定義也包括此類手性鹽。熟練的技師能夠使用 此領域的知識製備任何數量的鹽。此外，熟練的技師可以 j於冷解度、穩定性' 配製簡易程度等因素，選擇首選的 -種鹽。確定和優化此類鹽是熟練技㈣實務範嘴。
當提及蛋白質或肽時，短語「特異性（或選擇性）連 接」至黑素皮質素受體是指一種結合反應，由此決定異質 蛋白質和其他生物製劑中存在蛋白質。因此，在指定的免 疫測疋條件下’指明的肽以高於背景的速率結合至特定的 黑素皮質素受體，且基本不會顯著結合至樣本中存在的盆 他蛋白質。典型的特異性或選擇性反應是背景信號或噪訊 的至少兩倍，更典型的比背景高10至100倍。
:裡使用的「選擇性」是指對特定受體的活化優先於 其：党，’且能夠依據顯示受體活性的整體細胞 '組織或 器吕撕定進行定量分析，例如cAMp酶免疫測定（E⑷系 統。化合物的選擇性是透過比較它和參考的相關受體的 EC50值，行列定。這裡使用的術語「對其他受體的選 擇挫」疋指對所有其他MC_R受體的選擇性。例如，E 85 1364290 對 MC-4 受體為 8 _、EC5q 對 MC-卜 MC-2、MC-3 和 MC-5 受體為s 80 nM的化合物，其MC_4受體相對其他Mc受 體的選擇性比例為至少1:10 ^此外，應當認識到選擇性還 可以個別針對MCM、MC_2或MC-5受體之一。例如，EC5〇 對MC-4受體為8 nM、EC5〇對MC-1受體為80 nM的化合 物’其MC-4受體相對Me」受體的選擇性比例為1:1〇。無 論它對MC-2或MC-5的EC^值如何，均視為此類化合物 _ 對MC-1受體具有選擇性。 這裡使用的術語「治療」包括姑息性、治癒性和預防 性治療。 製備方法 本發明的肽可以透過標準的固體肽合成方法製備。例 如，Stewart，J. M.，a/.，Solid Phase Synthesis， (Pierce Chemical Co.，2d ed. 1984) » 起始物質在市面上有 售，也能夠使用已知方法，透過此領域的常規技術之一簡 鲁 便地製備。可以透過此領域的常規方法之一，簡便地選擇 溶液、溫度、壓力和其他反應條件。 上述分子式中的取代基R2和R3可透過標準方法與N 端胺基酸的自由胺結合。例如，烷基，如（Ci_C3G)烷基可以 用還原烧化方法連接。羥烷基，如（Ci_C3())羥烷基可透過還 原烧化方法連接，其自由羥基由卜丁基酯（t_butyl esUr)保 護。芳基’如COE1可透過耦合自由酸方法連接；而EtOOH 可透過將全部樹脂與3摩爾自由酸和二異丙基含碳硝化甘 油等價物（diisopropylcarbodiimide)在氯化亞曱基中混合1 86 1364290 J、時而與N端胺基酸的自由胺結合。如果自由酸含有自由 經基’如對羥基苯酮酸（p_hydr〇xyphenylpropi〇nicacid)， 則耗合過程還要另加3摩爾的HOBT等價物。 當R1是-NH2時，肽的合成由耦合至Rin]c Amide MBHA 樹脂的Fm〇c-胺基酸開始。如果Ri是_〇h，肽的合成由耦 合至Wang樹脂的Fmoc_胺基酸開始。
如果本發明的肽的合成含有A6e和/或八比，則這些 殘基和其後殘基的輕合時間為2小時。 可以使用不同的步驟，以增加期望產物的產量。熟練 的技師會承s忍，反應物、溶液和溫度的明智選擇是所有成 功合成的重要部分。理想條件的判定是常規步驟因此熟 練的技師能夠使用以下說明的指導，製備眾多的化合物。 應當認識到，有機化學領域的熟練技師不需指導即可 進行有機化合物的標準操作，即進行此㈣作屬於熟練技 師的領域和實務。$包括，但不限於將羰基化合物還原至 其相應的帛、將經基等氧化、酿基化、親電子和親核的芳 香族取代、醚化 '酯化和皂化，等等。 熟練的技師還會輕鬆地意識到，最好在掩蓋或保護分 子的潛在反應功能時進行某些反應，從而避免任何不期望 的田|J作用和/或增加反應的產量。應當認識到，最好為任 何反應功能使用保護基目 熟練技師正常實務範圍内 中，也在熟練技師的領域 ’例如羧基、羥基’等等。這是 的標準操作。這些反應列於文獻 之内。 使用的某些縮略語定義 在闡述代表性範例的合成時 (S ) 87 1364290 如下：
Ac ： 醯基，即 CH3C(=0)-
Boc : 第三丁 氧幾基（ieri-butyloxycarbonyl)
Bzl : 苯曱基 DCM :二氯甲烧（dichloromethane) DIC : N，N-二異丙基碳二亞胺(N，N-diisopropylcarbodiimide) DIPEA ·'二異丙胺（diisopropylethyl amine)
Dmab : 4-{N- ( 1 - ( 4,4-二甲基-2,6-二氧環亞己基）-3-甲 基丁基）-胺基}苄 (4-{N-(l-(4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohexylidene) -3-methylbutyl)-amino} benzyl) DMAP : 4-(二甲基胺基）〇比咬（4-(dimethylamino)pyridine) DMF.: 二甲基曱酿胺（dimethylformamide) DNP : 2,4-二硝基苯基（2,4-(^11^1*〇卩1161171) DTT : 二硫蘇糖醇（dithiothrietol)
Fm : 芴基甲基（fluorenylmethyl)
Fmoc :苟甲氧獄基（fluore.nylmethyloxycarbonyl)
For ： 甲酿基（formyl) HATU : 〇- ( 7-氮雜苯并噻唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基脲 -六氟磷酸鹽 (0-(7-azabenzothiazol-l - yl)-N,N，N’，N’ - tetrameth yluronium-hexafluorophosphate) HBTU ： 2- ( 1H-笨并三唑-1-基）-1，1,3,3-四曱基脲六氟磷 酸鹽（2-(1 H-benzotriazole-l-yl)-l，l，3,3-tetramethyluronium 88 1364290 hexafluorophosphate) cHex ：環己基（cyclohexyl) HOAT ： O- ( 7-氮雜苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基脲六 氟磷酸鹽 (0-(7-azabenzotriazol - 1-yl)-1,1,3,3-tetramethylur onium hexafluorophosphate) HOBT 1-經基-笨并三峻水合物（1-hydroxy-benzotriazole hydrate) MBHA : 4-甲苯氫胺（4-methylbenzhydrylamine)
Mmt : 4-甲氧基三苯曱基（4-methoxytrityl)
Mtt : N-e-4-甲基三苯 f 基（N-e-4-methyltrityl) NMP : N-甲基 °比咯烧嗣（N-methylpyrrolidone) ODmab : 4{N-[1- ( 4,4-二曱基-2,6-二氧-環亞己基）-3-甲 基丁基]-氨}苄氧基 (4 {N-[ 1 -(4,4-dimethyl-2,6-dioxo-cyclohexylidene) -3-methylbutyl]-amino}benzyloxy) O-tBu :氧-第三丁基（oxy-tert-butyl)
Pbf ： 2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-5-磺醯 (2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5 -sulfon yi)
PyAoP : 7-氮雜苯并三唑-1-基氧基三（吡咯烷基）磷-六氟 填酸鹽 (7-azabenzotriazol -1 - yloxytris(pyrrolidino)phosph onium-hexafluorophosphate)
PyBroP ：溴-三吡咯烷基-磷六氟磷酸鹽 89 1364290 (bromo-tris-pyrrol idino-phosphonium hexafluorophosphate) tBu ： 第三丁基 TIS · 三異丙基石夕烧（triisopropylsilane) T〇S · 甲苯績酿基（tosyl) • Trt : 三苯曱基（trityl) . TFA ： 三氟乙酸 TFFH :四曱基氟代脲六氟磷酸鹽
W (tramethylfluoroforamidinium hexafluorophosphate) Z: 苄氧艘基（benzyloxycarbonyl) 合成本發明代表性化合物的代表性範例如例1 -5所 述。製作本發明的肽的上述方法使用了當前此領域眾所週 • 知的方法。其他方法也廣為熟悉此領域者熟知。範例用於 解釋目的，並不表示以任何方式限制本發明的範圍。 办】·~~環『乙内酿腺(C(0)-(Cvs-D-Ala)VHis-D-Phe-Arg_Ti*p-CVsil_NH；^ TSEQ ID NO: η
在 Apex 肽合成器（AAPPTEC; Louisville，KY，USA)
内’使用Fmoc-化學合成含乙内醯脲的環肽胺：環[乙内醯 脲（C(0)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ 1364290 ID NO: 1)。開始合成前，將135毫克的0.78毫摩爾/克 (0.105 毫摩爾）Rink Amide MBHA 樹脂（No vabiochem; San Diego, C A, US A)置於反應孔内，並於合成前在1.5毫 升的二曱基甲醯胺（DMF)内預溶脹。週期1 :使用兩份各 1.5毫升的25°/。呱啶DMF溶液分別處理樹脂5分鐘和25分 鐘，隨後使用1 ·5毫升DMF沖洗4次；每次沖洗均加入 1.5毫升溶液，混合1分鐘並隨後排空1分鐘。製備含有 0.45Μ Ν-羥基苯并三唑（ΗΟΒΤ)的0.45Μ胺基酸Ν-甲基吡咯 烷酮（ΝΜΡ)溶液。製備1.3Μ二異丙基碳二亞胺（DIC) ΝΜΡ 溶液。向解除封閉的樹脂中加入1.45毫升（0.7毫摩爾） 的第一種胺基酸即Fmoc-半胱胺酸（Trt)-OH (Novabiochem; San Diego, CA，USA)和 0.5 毫升（0.65 毫摩爾）的 DIC。 持續混合一小時後，將試劑從樹脂中排乾，重複耦合步驟。 在胺基酸醯化後，使用兩份1.5毫升的等分DMF沖洗樹 脂；每次沖洗持續1分鐘。週期2-7均進行與週期1所述 相同的步驟，’製備肽（解除封閉/沖洗/醯化/沖洗）。分 別使用下列胺基酸；遇期2 : Fmoc-Trp(Boc)-OH (Genzyme; Cambridge, MA, USA) ； ΐί 期 3 ： Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Novabiochem; San Diego, CA, USA)；週期 4 = Fmoc-D-Phe-OH (Genzyme; Cambridge, MA, USA)；遇期 5 : Fmoc-His(Trt)-OH (Novabiochem; San Diego, CA, USA)；週 期 6 : Fmoc-D-Ala-OH (Genzyme; Cambridge, MA, USA) ! 以及週期 7 : Fmoc-Cys(Trt)-OH (Novabiochem; San Diego, CA，USA)。使用25%的呱啶DMF溶液清除N端Fmoc， 91 1364290 隨後使用各1.5毫升的DMF沖洗四次，每次沖洗持續i分 鐘。 使用數毫升的1，4·二噁烷/水（9:1)調節肽樹脂，排 乾，隨後使用5.6毫升（80當量）的1.5M二異丙胺（DIPEA)
在二噁烷/水（9:1)中處理，然後使用1毫升的0.32 Μ ( 3.0 當量）氯甲酸笨酯（卩1^11丫1〇111〇1*〇£〇1*111316)在二》惡院/水（9:1) 中處理。將溶液混合1小時，排乾，並且使用二噁烧/水 沖洗數次’隨後使用乙趟（ethyl ether)沖洗數次。隨後，使 用0.5 M DIPEA DMF溶液處理樹脂，混合兩小時。再次使 用二°惡烧/水沖洗樹脂，隨後使用乙趟沖洗。 向生成的狀一樹脂中加入5毫升下列試劑：2 %三異丙 基石夕院（TIS)、5%水、5。/。（w/v)二硫蘇糖醇（DTT)、88%三氟 乙酸(TFA) ’將混合物攪拌混合3 5小時。將產生的濾出液 收集至40毫升的冷無水乙醚中。在冷卻離心機中，以Μ。。 轉/分鐘離心沉澱物10分鐘。倒出乙醚，將肽重新混懸於 新的乙醚中。使用乙醚沖洗共3次。最後一次乙醚沖洗後， 將肽風乾，以清除任何剩餘的乙醚。 將狀/合解於10〇/。乙腈中’透過質譜測定和使用X 4 6 cm C18柱梯度為2-60°/。乙腈的反相HpL(： (Vydac;
Hespena，CA，USA)分析30分鐘。此分析確定純度〉42%的 產、餘主要為不含乙内醯脲的產物。使用電子喷霧離 子進行質譜分析，墟中人士# θ # 確疋3有質置付合期望的還原產物，即 ，將粗產物（〜95毫克） 溶液中逐滴加入0.5M碘 947.42 da的-主產弘 . 座物。在5%乙酸中 稀釋至濃度為2臺古 毫升。向此
(S 92 1364290 /甲醇（iodine/methanol)，用力攪拌直到呈灰黃色。再將溶 液用力攪拌ίο分鐘。隨後，在持續混合下加入1〇M硫代 硫酸鈉（sodium thiosulfate)以消除過多的碘，直到混合物恢 復無色。透過質譜測定分析和HPLC，重新檢測肽。質譜分 析確定質量為944.44的主產物，提示肽已成功氧化。使用 離心脫水器將肽溶液濃缩至〜1 〇毫升，隨後使用類似沖提 梯度’透過裝有Cig柱的製備級HPLC純化。使用HPLC重 新分析純化產物的純度（>95%)，使用質譜測定重新分析 (945.1 da) ’隨後凍乾。凍乾後，獲得13 6毫克的純化產 物，表示產出率為13.7%。 例 2 :環『乙内酿膝(C(〇MGlu-D-AlaV)-His-D-Phe-Arg-IVii-Dap丨-NH2, (SEO Π) NO: 11)
在 Apex 肽合成器（AAPPTEC; Louisville，KY，USA) 内，使用Fmoc-化學合成含乙内醯脲的肽内酿胺：環[乙内 醢腺（C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2， (SEQ ID NO: 11)。開始合成前，將135毫克的0.78毫摩爾 / 克（0.105 毫摩爾）Rink Amide MBHA 樹脂（No vabiochem; San Diego, CA, US A)置於反應孔内，並在1_5毫升的二曱 基甲醯胺（DMF)内預溶脹。通期1 :使用兩份各1.5毫升的 93 1364290 25%e瓜咬DMF溶液分別處理樹脂5分鐘和1 0分鐘，隨後 使用1.5毫升DMF沖洗4次；每次沖洗均加入1 5毫升溶 液’混合1分鐘並隨後排空1分鐘。製備含有〇·45ΜΝ-羥 基苯并三唑（ΗΟΒΤ)的0.45Μ胺基酸Ν-曱基吡咯烷酮（ΝΜΡ) 溶液。製備1.3Μ二異丙基碳二亞胺（DIC) ΝΜΡ溶液。向解 除封閉的樹脂中加入1.45毫升（0.62毫摩爾）的第一種胺 基酸即 Fmoc-Dap(Mtt)-OH (Novabiochem; San Diego，CA, US A)和〇·5毫升（〇·62毫摩爾）的DIC。持續混合一小時 後’排乾試劑並重複耦合步驟。在胺基酸醯化後，使用兩 份1.5毫升的等分DMF沖洗樹脂，每次沖洗持續1分鐘。 週期2-7均進行與週期1所述相同的步驟，製備肽（解除 封閉/沖洗/醯化/沖洗）。每個週期分別使用下列胺基 酸.週期 2 · Fmoc-trp(Boc)-〇H (Genzyme; Cambridge, ΜΑ, USA);週期 3 : Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Genzyme; Cambridge, MA, USA) I 週期 4 : Fmoc-D-Phe-OH (Novabiochem; San Diego，CA, USA);週期 5 : Fmoc-His(Trt)-OH (Genzyme; Cambridge, MA, USA)；週期 6: Fmoc-D-Ala-OH, (Genzyme; Cambridge, MA, USA)；以及週期 7 : Fmoc-Glu(0-2-PhiPr)-OH (Bachem，King of Prussia’ PA)。 使用25%的呱啶DMF溶液清除N端Fmoc，隨後使用各 1.5毫升的DMF沖洗四次，每次1分鐘；隨後使用二氣曱 烷（DCM)沖洗三次，每次1分鐘。 使用80當量的1 ·5Μ二異丙胺（DIPEA) DCM溶液調節 樹脂，隨後使用2.0當量的對硝基氯曱酸苯酯 94 1364290 (p-nitrophenylchloroformate) DCM 溶液調節。將溶液混合 2 小時’排乾’並使用dmf沖洗數次。隨後，使用1 〇當量 DIPEA DMF溶液處理樹月旨’混合30分鐘。先後使用DMF 和DCM沖洗樹脂。
使用5毫升的5%三異丙基矽烷（TIS)和1 %三說乙酸 (TFA)的DCM溶液沖洗1 0次 '每次3-5分鐘後，清除了二 胺基丙酸（Dap)的Mtt (甲基三笨甲基）側鏈保護基和麩胺 酸（Glu)的O-2-PhiPr ( 0-2-苯異丙基）侧鏈保護基。最後一 次沖洗後’再次用DCM沖洗一次，然後用DMF沖洗兩次。 使用DIPEA (10當量）DMF溶液處理樹脂2分鐘，隨後使 用DMF沖洗4次。將等分的樹脂（<丨毫克）進行陽性Kaiser 測試（陽性對照：深藍色）^隨後，使用10當量的〇.5M H0BT、10 當量的 〇.5M PyAop、20 當量的 2M DIPEA 和 0.5 當量的0.45MDMAP處理樹脂8小時並持續攪拌。後續 Kaiser測試呈弱陽性提示内醯胺形成不完全。使用1〇當量 的 〇·5Μ HOAT、2 當量的 0.5M HATU、20 當量的 1M DIPEA 和0.5當量的0.45M DMAP並持續攪拌4小時，進行第二 輪内醯胺（lactam)形成條件。後續Kaiser測試呈陰性（見 不到藍色）提示存在自由胺。使用DMF沖洗樹脂一次，隨 後使用DCM沖洗三次。 向樹脂中加入大約5毫升下列試劑：2% TIS、5%水、 5% (w/v)二硫蘇糖醇（Dtt)和88% TFA ;混合3.5小時》將 滤出液收集至40毫升的冷無水乙醚中。在冷卻離心機中， 以3500轉/分鐘離心沉澱物1 〇分鐘。倒出乙醚，將肽重 95 1364290 新混懸於新的乙醚中。使用乙醚沖洗共3次。最後一次乙 醚沖洗後，將肽風乾，以清除任何剩餘的乙醚。將獲得的 狀溶解於1 〇%乙腈中，並透過質譜測定進行分析。確定質 量符合期望的乙内醯脲一内醯胺肽產物，為938 7 da的單 一產物。使用適當的沖提梯度，透過裝有c18柱的製備級 HPLC純化粗產物（~90mg毫克）。使用HPLC重新分析 純化產物的純度（>95%)並凍乾，獲得24毫克的產物，產 出率為25% 例 3 :環f 乙内醯腺(C(O)彳Glv-Cvs))-G】u-His-D-Phe-Arg-TrD-Cvsl_NH,. (SEP ID NO: 57^
在 Apex 肽合成器（AAPPTEC; Louisville，KY，USA) 内’使用Fmoc-化學合成含乙内醯脲的環肽胺：環[乙内醯 脲（C(0)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 57)。在開始合成前，將220毫克的0.91毫摩 爾 / 克（〇.2〇 毫摩爾）Rink Amide MBHA 樹脂（Polymer Laboratories，Amherst，MA，USA)置於反應孔内，並在合成 前於3.0毫升的二曱基曱醯胺（DMF)内預溶脹。週期1 =使 用兩份各3毫升的25%呱啶DMF溶液分別處理樹脂5分鐘 和10分鐘’隨後使用3毫升DMF沖洗4次；每次沖洗均 96 1364290 加入3耄升溶液，混合1分鐘並隨後排空丨分鐘。製備含 有0.45M N-經基苯并三唑（Η〇Βτ)的〇.45M胺基酸N-曱基 吡咯烷酮（NMP)溶液。製備〇45M的HBTU[2- ( 1H-苯并 三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基脲六氟磷酸鹽]NMP溶液和 2.73M的二異丙胺（DIPEA) NMP溶液。向解除封閉的樹脂 中加入2毫升（0.9毫摩爾）的第一種胺基酸即
Fmoc-Cys(Trt)-〇H (Novabiochem; San Diego, CA，USA)和 2 毫升（0.9毫摩爾）的HBTU與1.5毫升（4.1毫摩爾）的 DIPEA。持續混合一小時後’排乾試劑並重複耦合步驟。 在胺基酸醯化後，使用兩份3毫升的等分DMF沖洗樹脂， 每次沖洗持續1分鐘。週期2 - 8均重複進行與週期1所述 相同的步驟’製備肽（解除封閉/沖洗/醯化/沖洗）。分 別使用下列胺基酸：週期2 ： Fmoc-Trp(Boc)-OH (Genzyme; Cambridge, MA, USA)；週期 3 : Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Novabiochem; San Diego, CA, USA)；週期 4 : Fmoc-D-Phe-OH (Genzyme; Cambridge, MA, USA)； j§. ^ 5 · Fmoc-His(Trt)-OH (Novabiochem; San Diego, CA，USA);遇_ 期 6 : Fmoc-Glu-OH (Genzyme; Cambridge, MA, USA);里_ 期 7 : Fmoc-Cys(Trt)-OH, (Novabiochem; San Diego, CA, USA);以及週期 8: Fmoc-Gly-OH (Novabiochem; San Diego, CA, USA)。如上所述使用25%的呱啶DMF溶液清除N端 Fmoc,隨後使用各3毫升的DMF沖洗四次，每次1分鐘。 使用80當量的1.5MDIPEADCM溶液調節樹脂，隨後 使用1.1當量的對硝基氣曱酸苯酯DCM溶液調節。將溶液 97 1364290 混合2小時，排乾，並使用DMF沖洗數次。隨後，使用 1〇當量DIPEADMF溶液處理樹脂，混合3〇分鐘。先後 使用DMF和DCM沖洗樹脂。 向樹脂中加入5毫升的下列試劑，混合3 %小時：2〇/〇 三異丙基矽烷（tIS)、5%水、5%(w/v)二硫蘇糖醇（dtt) 和88%三氟乙酸（TFA)。將濾出液收集至仂毫升的冷無水 乙醚中。在冷卻離心機中，以35〇〇轉/分鐘離心沉澱物 1〇分鐘。倒出乙醚，將肽重新混懸於新的乙醚中。使用乙 醚沖洗共3次。最後一次乙醚沖洗後，將肽風乾，以清除 任何剩餘的乙鱗。 將乾燥的肽溶解於10%乙腈中，透過質譜測定和使用 30 X 4.6 cm C18 柱、梯度為 2 _60〇/〇 乙腈的反相 hplc： (Vydac;
Hesperia，CA，USA)分析30分鐘。HPLC分析確定純度為 30/〇的產物。其餘為不含乙内醯腺的產物。使用電子喷霧 離子進行質譜分析，確定含有質量符合期望的還原產物， 即1062 da的主產物。在5%乙酸中，將粗產物（〜2〇〇毫克） 稀釋至濃度為2亳克/毫升。向此溶液中i滴加& 〇.5m碘 /曱醇’用力撥拌直到呈灰黃色。再將溶液用力授拌1〇分 鐘。隨後，在持續混合下加入4代硫酸納以消除過 多的碘，直到混合物恢復無色。透過質譜測定分析和 HPLC，重新檢測肽。質譜分析確定質量為ι〇6〇·4的主產 物，提示肽已成功氧化。使用離心脫水器將狀溶液濃縮至 〜1〇毫升’隨後使用類似沖提梯度，透過裝有Cis柱的製備 級HPLC、純化。使用HPLC重新分析純化產物的純度 98 1364290 (>95%)，使用質譜測定重新分析（1059.7 da)，隨後凍乾。 涞乾後，獲得16.8毫克的純化產物，表示產出率為7.9%。 例 4 :乙内酿腺(C(QMGlv-D-Arg)V環(Cvs-Glu-His-D-Phe-Arg-TrD-CvsVNH，， (SEP ID NO: 42)
在 Apex 肽合成器（AAPPTEC; Louisville, KY，USA) 内，使用Fmoc-化學合成含乙内醯脲的環肽胺：乙内醯脲 (C(OHGly-D-Arg))環 (Cys-Glu_His-D-Phe-Arg-Trp，Cys)-NH2，（SEQ ID NO: 42)。 開始合成要求的化合物前，將220毫克的0.91毫摩爾/克 (0.20 毫摩爾）Rink Amide MBHA 樹脂（Novabiochem; San Diego, CA，US A)置於反應孔内，並在3.0毫升的二甲基甲 醯胺（DMF)内預溶脹。週期1:使用兩份各3毫升的25%呱 啶DMF溶液分別處理樹脂5分鐘和1 〇分鐘，、隨後使用3 毫升DMF沖洗4次；每次沖洗均加入3毫升溶液，混合1 分鐘並隨後排空1分鐘。製備含有0.45MN-羥基苯并三唑 (HOBT)的0.45M胺基酸N-曱基吡咯烷酮（NMP)溶液。製備 0.45M的HBTU [2-( 1H-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基脲 六氟磷酸鹽]NMP溶液。製備2.73M的二異丙胺（DIPEA) NMP溶液。向解除封閉的樹脂中加入2毫升（〇 9毫摩爾） 99 1364290
的第一種胺基酸即 Fmoc-Cys(Trt)-OH (Novabiochem; San Diego, CA，USA)和 2 毫升（0.9 毫摩爾）的 HBTU、1.5 毫 升（4.1毫摩爾）的DIPEA。持續混合一小時後，排乾試劑 並重複耦合步驟。在胺基酸醯化後’使用兩份3毫升的等 分DMF沖洗樹脂，每次沖洗持續1分鐘。週期2-9均進行 與週期1所述相同的步驟製備肽，即解除封閉、沖洗、醯 化、沖洗。每個週期分別使用下列胺基酸：週期2 ： Fmoc-Trp(Boc)-OH (Genzyme; Cambridge, MA, USA) ； ^ 3_ ： Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Novabiochem; San Diego, CA, USA);遇期 4 z Fmoc-D-Phe-OH (Genzyme; Cambridge, MA, USA);遇期 5 = Fmoc-His(Trt)-OH (Novabiochem; San Diego, CA，USA);週期 6z Fmoc-Glu-OH (Genzyme; Cambridge, MA, USA)；週期 7: Fmoc-Cys(Trt)-OH, (Novabiochem; San Diego, CA, USA)；遇期 8 ： Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH (Genzyme; Cambridge, MA, USA)；以及週期 9 : Fmoc-Gly-OH (Novabiochem; San Diego, CA，USA)。如上所述使用 25% 的呱啶DMF溶液清除N端Fmoc，隨後使用各3毫升的dmF 沖洗四次，每次1分鐘。 使用80當量的1.5M DIPEA DCM溶液調節樹脂，隨後 加入1 · 1當量的對硝基氣甲酸苯醋DCM溶液調節。將溶液 混合2小時，排乾試劑，並使用DMF沖洗獲得的產品數次。 隨後，使用10當量DIPEA DMF溶液處理樹脂，混合3〇 分鐘。先後使用D.MF和DCM沖洗樹脂。 向樹脂中加入5毫升的下列試劑：2%三異丙基石夕燒 100 1364290 (TIS)、5%水、5% (w/v)二硫蘇糖醇（DTT)和88%三氟乙酸 (TFA)。混合溶液3 5小時。將遽出液收集至4〇毫升的冷 無水乙醚中。在冷卻離心機中，以3 500轉/分鐘離心沉澱 物10分鐘。倒出乙醚，將肽重新混懸於新的乙醚中。使用 乙謎沖洗共3次。最後一次乙醚沖洗後，將肽風乾，以清 除任何剩餘的乙醚。 將肽溶解於1〇〇/0乙腈中，透過質譜測定和使用30 x 4.6 cm C18柱、梯度為2-60%乙腈（〇·1% TFA)的反相HPLC (Vydac; Hesperia，CA，USA)分析30分鐘。此分析確定純 度為〜30%的產物，其餘主要為不含乙内醯脲的產物。使用 電子喷霧離子進行質譜分析，顯示含有質量符合期望的還 原產物，即1218 da的主產物。在5%乙酸中，將粗產物（〜200 毫克）稀釋至濃度為2毫克/毫升。向此溶液中逐滴加入 0.5M碘/曱醇’用力攪拌直到呈灰黃色。再將溶液用力攪 拌10分鐘。隨後，在持續混合下加入1.〇M硫代硫酸鈉以 消除過多的碘，直到混合物恢復無色。透過質譜測定分析 和HPLC，重新檢測肽。質譜分析確定質量為1216 4的主 產物，提示肽已成功氧化。使用離心脫水器將肽溶液濃縮 至〜1 0毫升’隨後使用類似沖提梯度，透過裝有C! 8柱的製 備級HPLC純化。使用HPLC重新分析純化產物的純度 (>95%)，使用質譜測定重新分析〇2 16.4 da)，隨後凍乾。 凍乾後’獲得18.4毫克的純化產物，表示產出率為7.5〇/0。 101 1364290 例 5 :乙内醯脲(€ΪΟ)·ΓΑΓ£_01νν>·ϋ((：ν8-01ιι-Ηί8-Ρ·Ρ1ιβ-Απ-ΐνρ-(：ν8)-ΝΗ,. (SEO Π) NO: 13^
在 Apex 肽合成器（AAPPTEC; Louisville，KY，USA)
内，使用Fmoc-化學合成肽：乙内醯脲（(：（0)-(八巧-01丫））-環（Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2,（SEQ ID NO: 13)。向合成器的十個單獨的反應孔中，等分加入270毫克 的0.74毫摩爾/克（〇.2〇毫摩爾）Rink Amide MBHA樹 脂（Novabiochem; San Diego, CA，USA)，並在 3.0 毫升的二 曱基甲醯胺（DMF)内預溶脹。週期1 =使用兩份各1.5毫升 的2 5%呱啶DMF溶液分別處理樹脂5分鐘和1 〇分鐘，隨 後使用3 ·0毫升DMF沖洗4次。每次沖洗均加入3.0毫升 溶液’混合1分鐘並隨後排空1分鐘。製備含有0.45M N-羥基苯并三唑（HOBT)的〇·45Μ胺基酸N-曱基吡咯烷酮 (ΝΜΡ)溶液。製備〇.5Μ二異丙基碳二亞胺（DIC) ΝΜΡ溶 液。向解除封閉的樹脂加入2.25毫升（1.0毫摩爾）的第 一種胺基酸即 Fmoc Cys(Trt)-OH (Novabiochem; San Diego, CA，US A)和2毫升（1.0毫摩爾）的DIC。持續混合一小時 後’排乾試劑並重複耦合步驟。在胺基酸醯化後，使用兩 份3.0毫升等分DMF沖洗樹脂，每次沖洗持續1分鐘。週 期2-9使用下列胺基酸，進行與週期1所述相同的步驟，
(S 102 1364290
即解除封閉、沖洗、酿化、沖洗：週期2 : Fmoc-Trp(Boc)-OH (Genzyme; Cambridge, MA, USA)；遇期 3 : Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Novabiochem; San Diego, CA, USA)； 週期 4 : Fmoc-D-Phe-OH (Genzyme; Cambridge, MA, USA)； 週期 5 : Fmoc-His(Trt)-OH (Novabiochem; San Diego, CA, USA);週期 6 : Fmoc-Glu(OtBu)-OH (Genzyme; Cambridge, MA, USA)週期 7 : Fmoc-Cys(Trt)-OH, (Novabiochem; San Diego, CA, USA);週期 8 : Fmoc-Gly-OH (Novabiochem; San Diego, CA，USA);以及週期 9: Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Genzyme; Cambridge, MA，USA)。使用25%的呱啶DMF溶液清除N 端 Fmoc，隨後使用各3.0毫升DMF沖洗四次，每次1分 鐘。隨後使用二氯甲烷（DCM)沖洗樹脂四次，每次持續約1 分鐘。結合10個反應孔内的樹脂。獲得少量樹脂及其所附 的肽，將它們解除保護並分離，以便可以透過HPLC和 MS分析測定線性肽的完整主鏈。 將肽樹脂轉移至底部有濾頭的500毫升反應皿内。使 用數分升的DMF調節樹脂，持續數分鐘並排乾。隨後加入 45毫升（86當量）的3.8M二異丙胺（DIPEA)二氯甲烷（DCM) 溶液，然後逐滴加入15.5毫升的0.3M ( 2.3 eq當量）氣 甲酸苯酯DCM溶液《在軌道震盪器内，輕輕混合反應I 3 小時，使之產生輕微的氮氣泡。在混合的3小時内，定期 加入DCM以代替蒸發造成的DCM損失。隨後，排乾液體 部分。使用DMF沖洗樹脂數次，並使用1 〇當量DIPEA DMF 溶液處理10分鐘，然後排乾。鹼處理（DIPE A)形成乙内 103 1364290 酿腺基團並同時釋放對硕基酌 (/7-nitrophenol)，表現為黃色 溶液。重複1 0分鐘的鹼處理，直到不再釋放對硝基酚 (p-nitrophenol)。先後使用DMF和DCM沖洗樹脂。 向獲得的乙内酿脉一肽酿樹脂内，加入80毫升的下列 試劑：6%三異丙基矽烷（TIS)、2%水、5% (w/v)二硫蘇糖 醇（DTT)和87%三氟乙酸（TFA)，混合4.5小時。將濾出液 收集至1 000毫升的冷無水乙謎中，在冷卻離心機中以4200 轉/分鐘離心30分鐘。倒出乙醚。將肽重新混懸於新的乙 醚中，進行第二次離心。倒出乙醚，將肽風乾，以清除任 何剩餘的乙.醚。 將肽溶解於1 0%乙腈中，透過質譜測定和反相HPLC (Vydac; Hesperia，CA，USA)分析30分鐘，其中使用梯度 為 2 ·80ο/〇 乙腈（0.1%TFA)的 Luna C18(2)，5μ 100A 250 X 4.6 mm 柱（Phenomenex; Torrance，CA，USA)及 220 奈米紫外 線檢測。此分析確定純度超過70%的單一主產物。其餘主 要為不含乙内醯脲的產物。使用電子喷霧離子進行質譜分 析’確定質量符合期望線性產物，即1218.4 da的主產物 中’質量分別符合MH+3、MH+2和MH+1離子，即407.2 610.0和1218.4 da的離子。在5%乙酸中，將粗產物（〜2.4 克）稀釋至濃度為2毫克/毫升。向此溶液中逐滴加入〇5M 碟/甲醇’用力攪拌直到呈灰黃色。再將溶液用力攪拌1〇 分鐘。隨後’在持續混合下加入1 0M硫代硫酸鈉以消除 過多的碘，直到混合物恢復無色。透過質譜測定分析重新 檢測肽，確定質量為1216.4的主產物，提示肽已成功氧化
104 1364290 為二硫化物（disulfide)產物❶使用離心脫水器將肽溶液濃 縮至〜500毫升，隨後使用10_50〇/〇乙腈（0.1% TFA)的沖提梯 度’透過裝有 Luna C18(2), 5μ 100A 250 X 21.2 mm 備用柱 (Phenomenex; Torrance，CA，USA)的製備級 HPLC 純化 4〇 分鐘，並使用290奈米紫外線檢測。使用HPLC重新分析 純化產物的純度（>95°/。）。再次進行質譜測定分析提示產物 的質量為1216.2 da’符合計算的期望肽分子量1216.4 da。凍乾後，獲得334毫克的純化產物，表示產出率為14〇/0。 可以使用上述範例的指導合成其他的化合物，包括但 不限於下列化合物： 環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 5)，具有以下結構：
環[乙内醯脲（C(0)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 61)，具有以下結構： 105 1364290
環[乙内醯脲
(C(0)-(Cys-D-Ala)-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID
NO: 1)，具有以下結構：
環[乙内醢脲（C())-(Asp-His))_D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 5)，具有以下結構：
106 1364290 環[乙内酿腺（C(0)-(Asp-Aic))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 9)，具有以下結構：
環[乙内醯脲（C(0)-(Asp-A5c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, CSEQ ID NO: 7)，具有以下結構：
環[乙内醢脲（C(〇)-(Asp-A6c))-D-Phe-Arg_Trp_Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 8)，具有以下結構： 107 1364290
環[乙内醯脲（C(0)-(Asp-Apc))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 10)，具有以下結構：
環[乙内醯脲（C(0)-(Asp-A3c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 6)，具有以下結構：
(S 108 1364290
環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 9)，具有以下結構：
環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 7)，具有以下結構： (S ) 109 1364290
NHj
環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 8)，具有以下結構：
環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 10)，具有以下結構： (S ) 110 1364290 ο
NHj 環[乙内醯脲
(C(0)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 6)，具有以下結構：
環[乙内醯脲 (C)(0)-(hCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-T.rp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO·· 2)，具有以下結構： 111 1364290
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[乙内醯脲（C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2 , (SEQ ID NO: 63)，具有以下結構： ΚΎ
[乙内醯脲（C(O)-(Ala-Nle))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 112 1364290 64)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(O)-(Val-Nle))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 65)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(O)-(Nle-Ala))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 66)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(O)-(Gly-Nle))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 67)，具有以下結構： C S ) 113 1364290
環[乙内醯脲 (C(0)-(Cys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 1)，具有以下結構：
環[乙内醯脲
(C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 6 8)，具有以下結構：
環[乙内醯脲
(C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2, (SEQ ID
(S 114 1364290 NO: 11)，具有以下結構：
環[乙内醯脲
(C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2, (SEQ ID NO: 11)，具有以下結構：
環[乙内醯脲
(C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2, (SEQ ID NO: 11)，具有以下結構：
環[乙内醯脲
(C(0)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID 115 1364290 NO: 3)，具有以下結構：
環[乙内醯脲
(C(0)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2, (SEQ ID NO·· 4)，具有以下結構：
環[乙内醯脲
(C(0)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2, (SEQ ID NO: 4)，具有以下結構：
環[乙内醯脲
(C(0)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2, (SEQ ID < S ) 116 1364290 NO: 4)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(0)-(A6c-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 69)，具有以下結構：
環[乙内醯脲 (C(0)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 46)，具有以下結構：
117 1364290 環[乙内醯脲 (C(0)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 45)，具有以下結構：
環[乙内醯脲 (C(0)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 47) ’具有以下結構：
環[乙内醯脲 (C(0)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 48)，具有以下結構： (S )
118 1364290 環[乙内醯脲 (C(〇)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 49)，具有以下結構：
環[乙内醯脲 (C(0)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys] -NH2, (SEQ ID NO: 50)，具有以下結構：
環[乙内醯脲 (C(0)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 51)，具有以下結構： (S )
119 1364290 環[乙内醯脲 (C(0)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-PherArg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 52)，具有以下結構：
環[乙内醯脲 (C(0)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 53)，具有以下結構：
環[乙内醯脲 (C(0)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 54)，具有以下結構：
120 1364290 環[乙内醯脲 (C(0)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 54)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(O)-(Gly-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 70)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(O)-(Ala-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 71)，具有以下結構：
(S ) 121 丨1364290 [乙内醯脲（C(O)-(D-Ala-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 72)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(O)-(Val-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 73)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(O)-(Leu-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 74)，具有以下結構：
122 1364290 [乙内醯脲（C(O)-(Cha-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 75)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(O)-(Aib-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 76)，具有以下結構：
環[乙内醯脲 (C(0)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 56)，具有以下結構： < S )
[乙内醢脲（C(O)-(Nle-Gly))-環 123 1364290 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 77)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 78)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(O)-(Nle-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)]-NH2, (SEQ ID NO: 79)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(O)-(Gly-Gly))-環 < S ) 124 1364290 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)]-NH2, (SEQ ID NO: 80)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(O)-(Ala-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 81)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(O)-(D-Ala-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 82)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(O)-(Aib-Gly))-環 125 1364290 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 83)，具有以下結構：
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[乙内醯脲（C(O)-(Leu-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2,（SEQ ID NO: 126 1364290 86)，具有以下結構：
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[乙内醯脲（C(O)-(D-Arg-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 127 1364290 87) ’具有以下結構：
環[乙内醯脲 (C(0)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 5 7)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 88)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C)(0)-(Arg-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 89)，具有以下結構： 128 1364290
[乙内醯脲（C(O)-(Gly-Arg))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 90)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 9 1)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(0)_(D-Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 92)，具有以下結構： 129 1364290
[乙内醯脲（C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 93)，具有以下結構：
[乙内醯脲（C(O)-(Gly-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 94)，具有以下結構：
:以及 [乙内醯脲（C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)]-NH2, (SEQ ID NO: 91)，具有以下結構： 130 1364290
使用分析性HPLC和電子喷霧質譜測定確定部分此類 化合物的特點，以確保一致性和純度，結果如下表1所示。
131 1364290
表1 -部分實施例的分子量和純度 序列 計算的 分子量 實驗 分子量 純度 結構式I 環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys] -nh2 (SEQ ID NO: 5) 945.05 944.60 96.0% 環[乙内醯脲 (C(0)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp -Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 1) 945.1 944.5 99.9% 環[乙内醢脲 (C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp- Lys]-NH2 (SEQ ID NO: 68) 980.1 979.46 99.9% 環[乙内醯脲 (C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp- Om]-NH2 (SEQ ID NO: 11) 966.07 965.47 99.9% 環[乙内醯脲 (C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp- Dab]-NH2 (SEQ ID NO: 11) 952.04 951.55 95.5% 環[乙内醯脲 (C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp- Dap]-NH2 (SEQ ID NO: 11) 938.02 937.70 99.9% (S ) 132 1364290
環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp -Om]-NH2 (SEQ ID NO: 4) 952.04 951.55 98.7% 環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp -Dap]-NH2 (SEQ ID NO: 4) 923.99 923.40 97.0% 環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys] -NH2 (SEQ ID NO: 9) 967.10 966.60 99.9% 環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys ]-ΝΉ2 (SEQ ID NO: 7) 919.05 918.60 98.5% 環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys ]-NH2 (SEQ ID NO: 8) 933.08 932.50 96.3% 環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys ]-NH2 (SEQ ID NO: 10) 934.07 933.50 98.7% 環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys ]-NH2 (SEQ ID NO: 6) 891.00 890.50 95.8% 133 1364290
結構式Π 乙内醯脲(C(O)-(Nle-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQIDNO: 14) 1173.34 1172.65 95.6% 乙内醯脲(C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQIDNO: 15) 1117.23 1116.54 98.2% 乙内醯脲(C(0)-(A6c-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 32) 1183.42 1182.58 99.9% 乙内酿脲(C(O)-(D-Ala-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 35) 1129.33 1128.57 99.9% 乙内醯脲(C(O)-(Val-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 36) 1157.39 1156.61 97.9% 乙内醯脲(C(O)-(Leu-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 37) 1171.41 1170.66 95.5% 乙内醯脲(C(O)-(Cha-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 38) 1211.48 1210.70 95.9% 乙内醯脲(C(O)-(Aib-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 39) 1143.36 1142.80 99.9% 乙内醯脲(C(O)-(Nle-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 16) 1115.31 1114.43 95.2% c s 134 1364290
乙内醯脲(C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQIDNO: 17) 1059.20 1058.55 99.9% 乙内醯脲(C(O)-(Nle-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 (SEQIDNO: 18) 1143.36 1142.55 95.9% 乙内醯脲(C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 (SEQIDNO: 19) 1087.25 1086.55 99.9% 乙内醯脲(C(O)-(Ala-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 20) 1073.22 1072.55 99.9% 乙内醯脲(C(O)-(D-Ala-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 21) 1073.22 1073.00 98.2% 乙内醯脲(C(O)-(Aib-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 22) 1087.25 1086.55 99.9% 乙内醯脲(C(O)-(Val-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 23) 1101.28 1100.65 96.9% 乙内醯脲(C(O)-(Ile-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 24) 1115.31 1114.55 98.7% 乙内醯脲(C(O)-(Leu-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 25) 1115.31 1114.75 98.0% (S ) 135 1364290
乙内醯脲(C(O)-(D-Arg-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQIDNO: 26) 1216.37 1216.10 97.7% 乙内醯脲(C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQIDNO.-42) 1216.37 1216.30 95.2% 乙内醯脲(C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQIDNO: 13) 1216.37 1216.20 99.9% 乙内醯脲(C(O)-(Gly-Arg))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 40) 1216.37 1216.10 99.0% 乙内醯脲(C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 28) 1158.33 1158.70 99.0% 乙内醯脲(C(O)-(D-Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 27) 1158.33 1158.70 97.0% 乙内醯脲(C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 43) 1158.33 1158.70 95.0% 乙内醯脲(C(O)-(Gly-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 41) 1158.33 1158.70 98.0% 乙内醯脲(C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His_D-2-Nal-Arg-TTrp，Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 28) 1208.39 1208.00 99.9% 136 1364290 結構式m 環[乙内醯脲 (C(0)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg- Trp-Cys]-NH2 (SEQIDNO: 48) 1030.20 1029.43 99.9% 環[乙内醯脲 (C(0)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg- Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 49) 1044.23 1043.46 95.4% 環[乙内醯脲 (C(0)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg- Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 51) 1058.25 1057.52 99.9% 環[乙内醯脲 (C(0)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg- Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 52) 1058.25 1057.46 99.9% 環[乙内醯脲 (C(0)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg- Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 54) 1070.26 1069.60 99.9% 環[乙内醯脲 (C(0)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp -Cys]-NH2 (SEQ ID NO: 57) 1060.18 1059.70 99.9%
黑素皮質素功能活性與選擇性 (S ) 137 1364290 相對於其他黑素皮質素受體，本發明化合物將優先（即 選擇幻肖MC-4相互作用。當給予人類或其他動物此等 化合物時，選擇性對減少與此等給藥有關的副作用尤其重 要。在此，化合物的MC-4選擇性定義為經過上述檢測， 化合物對MC_i受體的EC5。（EC5q _MC_ i)㈣於化合物對 MC_3 (EC50 -MC-3)/MC-4 (EC50 -MC-4)受體的 Ec5〇 的比 值。公式如下：
MC-3 選擇性=[ECS(rMC-l]/[EC5(rMC-3] MC-4 Μ0Μ = [EC5〇-MC-l]/[EC50-MC-4] 在此，當上述比值「MC-3選擇性」至少約為1〇、首 選至少約為1〇〇、更佳至少約為5〇〇時，化合物就定義為 「對MC-3受體具有選擇性」。 在此，當上述比值「MC-4選擇性」至少約為1〇、首 選至少約為100、更佳至少約為500時，化合物就定義為 「對MC-4受體具有選擇性」。 熟悉此領域的人員可以知道’與這裡所述類似的操作 可以用於測定本發明化合物與黑素皮質素受體分子的結合 活性。 環AMP生物測定 透過電致化學發光（ECL)測定法（MesoScale
Discovery ®，Gaithersburg，MD ;在下文稱為“MSD”），確定 細胞内環AMP (cAMP)濃度。穩定表現hMC受體亞型的 CHO-K1細胞混懸於RMPI 1640 ®測定緩衝液（RMPI 1640 緩衝液含有0.5 mM異丁基曱基黃嘌呤 138 1364290
(isobutylmethylxanthine，簡稱為 IBMX)和 0.2%蛋白質 混合物（MSD阻斷劑A))。穩定表現hMC受體亞型1、3、 4或5的轉基因CHO-K1細胞以大約7,000個細胞/孔的密 度分佈於含有集成碳電極並且覆蓋抗-cAMP抗體的384孔 Multi-Array®平板（MSD)上。加入漸增濃度的受測化合物， 在約37°C下孵育細胞約40分鐘。孵育後，加入含有0.2% 蛋白質混合液和2.5 nM TAGtm釕標記 cAMP (MSD)的溶 解緩衝液（HEPES緩衝鹽溶液與MgCl2和Triton X-100®， pH 7.3 )，在室溫下孵育細胞約90分鐘。在第二個孵育期 結束後，加入閲讀緩衝液（含有ECL共同反應物的Tris緩 衝液和丁!41:〇11又-100，卩117.8)’透過使用86(；1;〇1'11113§6[ 6000 reader® (MSD)的ECL測定，立即檢測細胞溶解產物中的 cAMP濃度。使用電腦輔助非線性回歸分析法（XL fit; IDBS) 分析資料，報告為EC5〇值或Kb值。 EC5G表示需要獲得最大反應的50%時需要的激動劑 化合物濃度，例如使用上述測定確定的5 0%的最大cAMP 濃度。 使用上述測定測試的部分化合物和部分化合物的 cAMP生物測定資料如表2A、2B和2C所示。 139 1364290
表2A -結構式Π)範例的細胞内環AMP (cAMP)澧度 結構式(I)化合物 EC50 hMCl EC5〇 hMC3 EC50 hMC4 EC50 hMC5 環[乙内醯脲 (C(0)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 1) 218 5.42 環[乙内醯脲 (C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp -Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 68) 22.3 3.62 環[乙内醯脲 (C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp -Om]-NH2, (SEQ ID NO: 11) 39.2 4.94 環[乙内醯脲 (C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2, (SEQ ID NO: 11) 56.7 18.2 0.182 >10000 環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Om]-NH2, (SEQ ID NO: 4) 56.6 88.6 4.50 9300 環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2, (SEQ ID NO: 4) 49.3 2.12 140 1364290 表2B-結構式αΐ)範例的細胞内環AMP (cAMP)濃度 結構式(II)化合物 EC50 hMCl EC50 hMC3 EC50 hMC4 EC50 hMC5 乙内醯脲(C(O)-(Nle-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQIDNO: 14) 54.3 12.2 0.177 >10000 乙内醯脲(C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQIDNO: 15) 124 8.05 0.214 >10000 乙内醯脲(C(0)-(A6c-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQIDNO:32) _ 4.89 1.80 乙内醯脲(C(O)-(D-Ala-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ IDNO:35) 2.56 1.47 乙内醯脲(C(O)-(Val-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQIDN0.36) 4.61 0.977 乙内醯脲(C(O)-(Leu-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2j (SEQ ID NO: 37) 9.68 1.83 乙内醯脲(C(O)-(Cha-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 38) 9.97 13.9 乙内醯脲(C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 17) 14.2 2.46 0.336 201 (S ) 141 1364290
乙内醯脲(C(O)-(Nle-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2, (SEQIDNO: 18) 17.0 21.5 0.584 352 乙内醯脲(C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2, (SEQIDNO: 19) 40.2 8.90 0.495 8300 乙内醯脲(C(O)-(Ala-Gly))-環 (Cy s-D-A1e-His-D-P he-Arg-Trp-Cy s)-NH2> (SEQ ID NO: 20) 17.6 2.23 0.241 516 乙内醯脲(C(O)-(D-Ala-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2j (SEQ ID NO: 21) 4.70 2.22 0.309 355 乙内醯脲(C(O)-(D-Arg-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 26) 18.0 17.1 0.160 2710 乙内醯脲(C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 42) 12.9 10.3 0.125 7440 乙内醯脲(C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 13) 8.83 7.86 0.0979 4010 乙内醯脲(C(0)_(Gly-Arg))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 40) 9.97 3.63 0.0687 335 乙内醯脲(C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 28) 8.81 18.2 0.503 3560 (S ) 142 1364290
乙内醯脲(C(O)-(D-Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQIDNO: 27) 11.5 23.2 0.513 3950 乙内醯脲(C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQIDNO: 43) 7.53 11.6 0.435 9840 乙内醯脲(C(O)-(Gly-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 41) 8.85 5.17 0.599 3610 乙内醯脲(C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 28) 96.6 13.1 21.2 103
143 1364290 表2C -結構式（IID簌例的細胞内環AMP (cAMP)澧廇 結構式(III)化合物 EC50 hMCl EC50 hMC3 EC50 hMC4 EC50 hMC5 環[乙内醯脲 (C(0)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 48) 6.28 0.407 環[乙内醯腺 (C(0)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 49) 3.77 0.214 環[乙内醯脲 (C(0)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 51) 4.72 0.428 環[乙内醯脲 (C(0)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 52) 8.51 1.85 環[乙内醯脲 (C(0)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 54) 5.66 1.72 環[乙内醯脲 (C(0)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 57) 14.5 21.8 0.576 1780 放射性配位體結合測定 用於邀分受體結合測定的細胞膜來自穩定表現hMC-R 受體亞型1、3、4或5的轉基因CHO-K1細胞。在pH 7.4 的冰凍 50 mM Tris-HCl中，超音波處理（Branson®，設置 144 ! 1364290 7,大約30秒）表現期望的hMC_R受體亞型的ch〇 ki細 胞，隨後在大約4°C下以39,000 g離心1〇分鐘。在相同缓 衝液中重新混懸沉澱，並在4。(：下以5〇 〇〇〇g離心1〇分 鐘。沖洗含有細胞膜的沉澱，並儲存於大約_8〇〇c。 在聚丙烯96孔平板内，進行 [125I](Tyr2)-(Nle4-D-Phe7)a-MSH ([125I]-NDP-a-MSH, Amersham Bi〇SCiences®)結合的競爭抑制。在37〇(：下，將 如上所述製備的細胞膜（1-10微克蛋白質/孔）置於含有 0.2%小牛血清白蛋白（bsa)、5 mM MgCl2、1 mM CaCl2 和〇. 1毫克/毫升桿菌肽、漸增濃度的受測化合物和〇丨_〇 3 nM [ n-NDP-a-MSH 的 pH 7·4 的 50 mM Tris-HCl 中，孵 育大約90-120分鐘。使用packard Fiitermate®採集器，透 過預沉於0 · 1 % (w/v)聚乙稀亞胺（p〇iyethylenimine，簡 稱PEI)的GF/C玻璃纖維濾板（unifiiter®; Packard)過濾 分離結合[125I]_NDP-a-MSH配位體與自由 [125I]-NDP-a-MSH。在溫度約為 〇_4〇c 下，使用 pH 7.4 的 50 mM Tris-HCl沖洗過濾器三次，隨後使用Packard Topcount®閃爍計數器進行放射活性測定。透過電腦輔助非 線性回歸分析法（XL Ht; IDBS)分析結合資料。 使用上述測定檢測的部分首選實施例與結合常數 (Ki，單位nM)如表3A、3B和3C所示。 145 1364290
表3A -結構式（I)範例的結合常數 結構式(I)化合物 Ki hMCl Ki hMC3 Ki hMC4 Ki hMC5 環[乙内醯腺 (C(0)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 1) 230 7590 126 7020 環[乙内醯脲 (C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 68) 72.6 1920 45.2 >10000 環[乙内醯脲 (C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Om]-NH2, (SEQ ID NO: 11) 60.4 2840 52.4 >10000 環[乙内醯脲 (C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2, (SEQ ID NO: 11) 28 90.5 12.7 877 環[乙内醯脲 (C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2, (SEQ ID NO: 11) 16.4 863 4.97 >10000 環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Om]-NH2, (SEQ ID NO: 4) 37.7 576 7.81 6400 環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2, (SEQ ID NO: 4) 66.6 1820 19.9 >10000 環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 5) 200 68.8 6.63 142 (S > 146 1364290
環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQIDNO: 9) 9028 2628 35.8 1156 環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQIDNO: 7) 9938 2390 44.6 1103 環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQIDNO: 8) 2170 1479 16.5 451 環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 10) 1276 2756 266 1096 環[乙内醯脲 (C(0)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 6) 7567 1922 420 2879
147 1364290
表3B -結構式（ΙΠ範例的結合常數 結構式(II)化合物 Ki hMCl Ki hMC3 Ki hMC4 Ki hMC5 乙内醯脲(C(O)-(Nle-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQIDNO: 14) 14.3 198 5.76 67.8 乙内醯脲(C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQIDNO: 15) 11.9 311 5.41 73.9 乙内醯脲(C(0)-(A6c-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQIDNO: 32) 31.6 224 19.6 2500 乙内醯脲(C(O)-(D-Ala-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQIDNO-.35) 16.0 63.9 8.64 1820 乙内醯脲(C(O)-(Val-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 36) 33.7 132 40.2 3210 乙内醯脲(C(O)-(Leu-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 37) 48.3 534 74.1 3290 乙内醯脲(C(O)-(Cha-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2j (SEQ ID NO: 38) 40.8 870 137 3560 乙内醯脲(C(O)-(Aib-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 39) 17.7 73.6 8.40 2120 (S ) 148 1364290
乙内醯脲(C(O)-(Nle-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2,(SEQIDNO: 16) 7.92 46.4 6.70 21.3 乙内醯脲(C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQIDNO: 17) 20.9 69.7 8.32 50.0 乙内醯脲(C(O)-(Nle-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2, (SEQIDNO: 18) 12.9 38.5 3.53 27.1 乙内醯脲(C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2,(SEQIDNO: 19) 127 811 10.4 381 乙内醯脲(C(O)-(Ala-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQIDNO: 20) 13.9 38.4 5.73 18.9 乙内醯脲(C(O)-(D-Ala-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 21) 11.7 73.1 4.28 34.7 乙内醯脲(C(O)-(Aib-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 22) 36.8 290 13.7 133 乙内醯脲(C(O)-(Val-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 23) 15.3 160 8.66 33.4 乙内醯脲(C(O)-(Ile-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 24) 11.6 194 11.5 28.9 (s ) 149 1364290
乙内醯脲(C(O)-(Leu-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQIDNO: 25) 19.3 331 26.7 44.6 乙内醯脲(C(O)-P-Arg-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2j (SEQ ID NO: 26) 9.49 124 2.95 2260 乙内醯脲(C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 42) 4.30 78.0 1.77 4540 乙内醯脲(C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 13) 8.59 94.1 2.44 7760 乙内醯脲(C(O)-(Gly-Arg))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 40) 5.68 55.5 2.44 4220 乙内醯脲(C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 28) 2.65 41.3 4.17 650 乙内醯脲(C(O)-(D-Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 27) 3.52 48.7 5.78 872 乙内醯脲(C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 43) 3.51 29.2 6.04 914 乙内醯脲(C(O)-(Gly-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 41) 1.14 01.7 4.53 783 C S ) 150 1364290 乙内醯脲(C(O)-(Arg-Gly))-環 11.9 7.43 0.195 14.6 (Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp- Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 28) 表3C -結構式（ΙΙΠ範例的結合當數 結構式(III)化合物 Ki hMCl Ki hMC3 Ki hMC4 Ki hMC5 環[乙内醯脲 (C(0)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 48) 47.6 1100 47.1 >10000 環[乙内醯脲 (C(0)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 49) 21.2 730 34.5 >10000 環[乙内醯脲 (C(0)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 51) 47.4 1550 27.9 >10000 環[乙内醯脲 (C(0)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 52) 53.4 1760 41.6 >10000 環[乙内醯脲 (C(0)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg -Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 54) 38.5 1760 53.2 9270 環[乙内醯脲 (C(0)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 57) 15.6 305 8.92 3070
體外測定 151 1364290 本發明的黑素皮質素受體配位體對食物攝取和/或體 重的作用可以’並且已經依照下列程序進行過測定。熟悉 此領域的人員將知道，與這裡所述類似的程序可以用於測 定本發明化合物對食物攝取和/或體重的作用。 急性餵食實驗（空腹） 將雄性Sprague Dawley大鼠（ 250克）養於單獨的籠 子内，維持12:12小時的照明：黑暗條件。在開始鐘彦兪 _ 竑實驗之前，使大鼠空腹18小時。在時間〇,向大鼠皮下 注射（SC)所選劑量的所選化合物’例如500或100奈摩爾 /千克體重，或注射賦形劑，並提供食物。在注射後卜2、 3、4、5和ό小時，測量每只大鼠的食物消耗。 急性餵食實驗（非空腹） 將雄性Sprague Dawley大鼠（25〇克）養於單獨的籠 子内，維持12:12小時的照明：黑暗條件。在整値實驗期 間，均可隨意進食和飲水。在時間〇，向大鼠皮下注射8 φ 微摩爾/千克體重的化合物或.賦形劑。在注射後〇.5、j、 1.5、2、3和4小時，測量每只大鼠的食物消耗。所選本發 明化合物的資料如圖1所示。 慢性餵食實驗 將雄性Sprague Dawley大鼠（250克）養於單獨的蘢 子内，維持12:12小時的照明：黑暗條件，並可隨意進食 和飲水。每天3次（〇800、12〇〇和16〇〇時）向大鼠皮下 注射不同劑量的化合物或賦形劑，連續7天。每天測量每 只大鼠的體重和食物消耗。所選本發明化合物的資料如圖 152 1364290 2A、2B、3A、3B、4A 和 4β 所示 β 法輿合忐物 依據其激動或拮抗MC-4和/或心受體的能力本 發明還與使用本發明的配位體治療肥胖症和其他體重疾病 (例如’厭食症、暴食症、愛滋病消痩、虛弱老年人的消 症候群）和惡病質（例如，癌症惡病質、 病性惡病質、心臟㈣、病質）有關。本發明還與治療與 J列相關的疾病有關：行為（例如’動機、焦慮、 =病變性疼痛)、記憶（包括學習)、心血管功能（例如， 肺邻㈣病質）肺部疾病（例如，急性呼吸窘迫症候群、 维化、慢性阻塞性肺病、氣喘）、發炎（例如，類風 即炎、痛風性關節炎、多發性硬化症）、敗血症和敗 ，休克、心因性和低血溶性休克、性功能障礙（例如， :内：異位症、子宮出血)、陰莖勃起、肌肉萎縮、骨路 二月、神經生長、保護和修復（脊髓損傷）、子宮内胎兒生 L等等。此外，結構式⑴、（11)或（ΠΙ)化合 傷(:如，器官移植排斥、缺血再灌注損傷::： S於醫子冶療（例如’化療、放療、暫時或永久固 定：、透析）引起的體重減輕。所主張化合物可用於調節 :的：體功能（例如，"和胎盤發育、泌乳素和F二 溫、血Μ、心率、血ΐ 腺素釋放、搭固嗣合成、體 費洛蒙分泌)。…力、腦血流、血糖濃度、皮脂和 本發明提供—種方法，透過給予有效量的結構式⑴、 153 (S ) 1364290 (II)或(III)化合物’或其醫藥容許鹽，引起黑素皮質素受體 的激動或拮抗作用，從而抑制飲酒、減少飲酒、治療酒精 中毒，或治療酗酒。有助於抑制飲酒的結構式（1)、（11)或（111) 化合物是選擇性黑素皮質素_4受體激動劑，或其醫藥容許 鹽，其功旎活性特點為對人黑素皮質素_4受體的選擇 性比對人黑素皮質素_丨受體、人黑素皮質素_3受體和人黑 素皮質素-5爻體的選擇性高至少15倍、至少丨了倍、至少 90倍、至少200倍或至少3〇〇〇倍。 这裡使用的術語「治療」是指給予本發明化合物至少 可以透過經MC-3或MC-4受體的作用來減輕疾病狀態。 因此，此術語包括：預防哺乳動物出現、但尚未診斷的疾 病狀態，特別是當哺乳動物易於獲得的疾病；抑制疾病狀 態的進展；和/或減輕或逆轉疾病狀態。 因此本發明化合物能夠配製為醫藥組合物，用於治 療或預防這些情況。使用標準的藥物配製技術，例如下列 文獻中所示.Remington's Pharmaceutical Sctenr.p<； Mack Publishing Company，East〇n，pa，最新版本和 PeDtide ajLd PXQleiiLDrug Delivery Marcel Dekker，N.Y.，1 99 1。 本發明的合成物包括： a.安全且有效量的結構式（I)、（II)或（III)化合物；以及 b·醫藥容許賦形劑。 「安全且有效量」的結構式（I)、（Π)或（III)化合物是該 數量可以在動物（首選為哺乳動物，更佳為人類受藥者） 中有效地與MC-4和/或MC_3受體相互作用，而沒有不適 154 1364290 當的不良反應（例如，焦慮、易怒或過敏反應），在使用本 發明的方法時有相應合理的利益/風險比。特定的「安全 且有效劑量」將隨一些因素的變化而明顯不同，此類因素 包括治療的特定情況、患者的身體情況、治療持續時間、 同時進行的治療（如果有）的特性、使用的特定劑型、使 用的賦形劑、結構式（1)、（11)或（111)化合物的溶解度，以及 合成物要求的用法。 除所述化合物之外，本發明的合成物還包括一種或多 種醫藥容許賦形劑。這裡使用的術語「醫藥容許賦形劑」 是指適用於給予動物（首選為哺乳動物，人類最佳）的一 種或多種相容的固體或液體成份。這裡.使用的術語「相容」 是指合成物的成份能夠與所述化合物混合及相互混合，沒 有會充分降低常規使用狀態下合成物藥效的相互作用。因 此，醫藥容許賦形劑必須有足夠高的純度和足夠低的毒 性，以便使它們適於給予接受治療的動物（首選為哺乳動 物，人類最佳）。 可以當成醫藥容許賦形劑或其合成物的物質範例包括 糖’例如乳糖（lactose)、葡萄糖（glucose)和蔗糖（sucr〇se); 澱粉（starch) ’例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素 (cellulose)及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉（s〇dium carboxymethyl cellulose)、乙基纖維素（ethyl cellulose)和曱 基纖維素（methyl cellulose);粉狀黃蓍膠（tragacanth);麥芽 (malt);明膠（gelatin);滑石（talc);固體潤滑劑，例如硬脂 酸（stearic acid)和硬脂酸鎮（magnesium stearate);蔬菜油， 155 1364290 例如花生油、棉籽油、笔麻油、撖禮油、玉米油和可可油； 多元醇，例如丙二醇（propyienegIyc〇i)、甘油（咖^)、 山梨糖醇（sorbitol)、甘露醇（mannit〇丨）和聚乙二醇 (P〇lyethylene 咖01);賓脂（啊）；褐藻酸㈣ini 濕满劑和满滑劑’例如十二烧基硫酸納(so·—】 嫌⑷；著色劑，·調味劑；製片劑；穩定劑；抗氧化劑； 防腐劑；無致熱原水；等張鹽水；以及緩衝劑，例如碌酸、 獰檬酸和乙酸。 Φ 所述化合物使用的醫藥容許賦形劑的選擇主要由終予 化合物的方式所決定。如果注射所述化合物，首_ 容許賦形劑是無菌水、生理_ 邊樂 生理鹽水，或其混合物，最好用藥 用緩衝液將其PH值調整至約4_1〇;也可以使用 懸劑。 特別是，全身給予的醫藥容許賦形劑包括糖、澱粉、 纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石、硫㈣ SU敝）、乳糖、蔬菜油、合成油、多元醇、褐藻酸、磷酸、 乙酸和檸檬酸緩衝液、乳化劑、等張鹽水和無致熱原水。 胃腸外給予的首選賦形劑包括乙二醇、油酸乙醋(ethyl 〇田_卜比錢鋼（Pyrrolidone)、乙醇⑽—和芝麻油。 月腸外、。予合成物中醫藥容許賦形劑最好佔全部合成物重 量的至少900/。。 本發明的合成物最好提供為單位劑型。這裡使用的「單 位劑至」疋才曰含有一定量結構式⑴、⑴）或⑴!)化合物的本 發明的合成物，依據良好醫療實務，它適於以單—劑量給 156 < S ) 1364290 予動物（首選為哺乳動物，更佳為人類受藥者）。這些合成 物含有首選為大·約1毫克至大約75〇毫克、更佳為大約3 毫克至大約500毫克、最佳為大約5毫克至大約3〇〇毫克 的結構式（I)、（II)或（III)化合物。 本發明的合成物可以為各種形式，（例如）適於經口、 直腸、局部、鼻、眼、經皮、肺或胃腸外給予。依據期望 的特定給予途徑，可以使用此領域熟知的醫藥容許賦形. 劑°這包括固體或液體填充劑、稀釋劑、助水溶物、表面 活性劑和封裝物質。可以包括可選的藥用活性材料，但它 不應在實質上干擾結構式（I)、（Π)或（111)化合物的抑制活 性。結構式（I)、（II)或（III)化合物所用賦形劑的數量足以在 給予每單位劑量化合物時提供可行數量的物質。製作本發 明所用劑型的技術與合成物如下列全部以參考方式納入本 文的參考文獻所述：A/Werrt Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979) ； Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets MQR1):以及 Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosape Forms 2d Edition (1976)。 可以使用多種口服劑型，包括固體劑型，例如片劑、 膠囊劑、多顆粒劑、凝膠劑、薄膜劑、栓劑、酏劑、顆粒 劑和散粉末劑。這些口服劑型含有安全且有效量的結構式 (1)、（11)或（III)化合物，通常為至少5%，首選為25%至50%。 片劑可壓縮、研磨、腸包衣、糖包衣、薄膜包衣或多重壓 縮’含有適當的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、分解劑量、著 157 1364290 色劑、調味劑、導流劑和融解劑。液體口服劑型包括溶液 乳劑、混懸劑、由非泡騰顆粒復原的融合和/或混懸劑 以及由泡騰顆粒復原的泡騰劑，含有適當的溶液防腐劑 乳化劑、助懸劑、稀釋劑、甜味劑、融解劑、著色劑和調 味劑。 適用於製備口服給予單位劑型的醫藥容許賦形劑在此 領域眾所週知。片劑通常含有傳統的藥
活性稀釋劑，例如碳酸…―叫== (dibasic calcium phosphate)、碳酸鈉（s〇dium Q叻⑽、 摔樣酸鈉（sodium citrate)、甘露醇、嚴糖和纖維素；招合劑， 例如澱粉、明膠、聚烯吡嗣、羥丙基曱基纖維素 (hydroxypropylmethylcellul〇se，簡稱 HpMc )、羥基丙基 纖維素（hydr〇Xypropylcellul〇se，簡稱 Hpc)、阿拉伯膠 (acacia)和蔗糖；崩解劑，例如澱粉（首選為玉米、馬鈐薯 和木薯）、澱粉鈉、乙醇酸鹽、褐蒸酸、複雜矽酸鹽（siH^te) 和父聯缓甲纖維素（croscarmel〇se);潤滑劑，例如硬脂酸 鎂、硬脂酸、山荼酸甘油酯和滑石。可使用助流劑（例如 二氧化石夕）改善粉末混合物的流動性。可加入著色劑（例 如FD&C $料）改善外觀。甜味劑㈣㈣是吸w㈣ 有㈣劑’例如阿斯巴甜（aspartame)、糖精㈣㈣叫、 薄荷醇（menthol)、椒薄荷（peppermint)和水果香料。谬囊 通吊3有一種或多種上述稀釋劑。賦形劑成份的選擇取決 於人要考慮，例如味道、費用和保存期穩定性，這對本發 月的目的並不重要，並且可以由熟悉此領域的人員便捷地 158 1364290 製作。 備口服合成物還包括溶液、乳劑、混懸劍，等等。適於 此類合成物的醫藥容許賦形劑在此領域眾所週知。糖 、酏劑、乳劑和混懸劑的典型賦形劑成份包括乙醇、 、油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖醇和水。對 ’典型㈣_包括甲基纖維素、m甲基纖維素 •、頁蓍膠和褐藻酸鈉；典型的潤濕劑包括印磷脂(iecithin) 和聚山梨醇酯80(p〇lysorbate8〇);典型的防腐劑包括羥苯 甲，甲醋（methyl paraben)、經笨曱酸丙自旨（㈣州㈣㈣ 和苯甲酸鹽鈉（sodium benzoate)。口服合成物還可以含有一 種或多種上述成份，例如甜味劑、調味劑和著色劑。 控釋和脈衝控釋劑型可以含有賦形劑，例如在胃腸道 期望作用部位内速釋 '遲释、控釋、緩釋、脈衝控釋或受 控釋放，或在不同時間釋放以延長期望作用，與其他賦形 劑共同作為釋放速率調節劑’由傳統方法包被，特別是pH 或時間依賴性包被，置於裝置上和/或納入裝置内。釋放 速率調節劑包括，但不專門限於羥丙基甲基纖維素、羥丙 基甲基纖維素鄰苯二甲酸自旨（hydroxypropyl methyl cellulose phthalate)、曱基纖維素 '羧甲基纖維素鈉 '乙基 纖維素、乙酸纖維素（cellulose acetate)、乙酸纖維素鄰苯 二甲酸酯（cellulose acetate phthalate)、聚醋酸乙烯苯二甲 酸酯（polyvinylacetate phthalate)、聚環氧乙烷（polyethylene oxide)、黃原膠（xanthan gum)、卡波姆（carbomer)、聚曱 丙稀酸敍醋（ammonio methacrylate copolymer)、氫化蓖麻
(S 159 1364290 油、巴西標櫊蠛（carnauba wax)、石堪（paraffin wax)、乙 酸纖維素鄰本一甲酸酉旨（cellulose acetate phthalate)、經丙 基甲基纖維素鄰本二甲酸醋（hydroxypropylmethyl cellulose phthalate)、聚曱基丙烯酸（rnethacrylic acid copolymer)及其混合物。控釋和脈衝控釋劑型可以含有一 種或聯合的釋放速率調節賦形劑。釋放速率調節賦形劑可 同時存在於劑型内（即在基質内）和/或劑型上（即在基 質或包衣上）。 鲁 本發明化合物還可以作為快速分散或快速溶解劑型 (FDDF)給予。此類配方可以含有下列成份··阿斯巴甜、乙 酿磺胺酸鉀（acesulfame potassium)、檸檬酸、交聯缓甲基 纖維素納（croscarmellose sodium)、交聯聚維酮 (crospovidone)、diascorbic acid、丙烯酸乙酯（ethyi . acrylate)、乙基纖維素、明膠、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸 鎂、甘露醇、甲基丙烯酸甲酯（methylmethacryiate)、薄荷 φ 調味劑、聚乙二醇、煅製氧化矽（fumed silica)、二氧化矽、 澱粉羥基乙酸納（sodium starch glycolate)、硬脂醯延胡索酸 鈉（sodium stearyl fumarate)、山梨糖醇、木糖醇（xylh〇1)。 這裡用於描述FDDF的術語「分散」或r溶解」取決於所 用藥物的溶解性，即當藥物難以溶解時製備快速分散劑 二 型，而當藥物可以溶解時製備快速溶解劑型β ， 因為本發明的化合物是天然的肽，因此首選的給予方 式以單一劑型的方式胃腸外給予（更佳為靜脈注射）。首選 單位劑型包括含有安全且有效劑量的結構式丨、（I〗）或（^) (S ) 160 1364290 化合物的混懸劑和溶液。此類胃腸外給藥最好使用無 溶液，溶液中可含有其他物質，例如足狗的鹽或葡萄糖7, 以便使溶液與血液等張。如有必要，水溶液應當適當地緩 衝（首選為pH 3至9)。熟悉此領域者可使用標準的制藥技 術，在無菌條件下便捷地製備適當的胃腸外製劑。 可用於進行全身給予所述化合物的其他合成物包括舌 下、口腔或鼻腔劑型。此類合成物通常含有一種或多種可 溶性填充劑’例如嚴糖、山梨糖醇和甘露醇；以及點合劑， 例如阿拉伯膠、微晶纖維素（micr〇crystamne ceUui〇吟羧 甲基纖維素和經丙基甲基纖維素。還可以包括上述助流 劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和調味劑。當鼻 内給予或吸入時，結構式（1)、（„)或（111)化合物以乾粉吸入 器或氣霧劑形式，由加壓容器、泵、噴霧器、噴射器或霧 化器便捷地給予，伴隨或不伴隨使用適當的拋射劑，例如 一氯一氣曱院（dichlorodifluoromethane)、三氯一 1 甲院 (trichlorofluoromethane)、二氯四氣乙烧 (dichlorotetrafluoroethane)、一種氫氟烷（hydr〇flu〇r〇alkane)
(例如 1，1，1，2-四氟乙院（l，l，i ,2-tetrafluoroethane，HFA 134A®)或 1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷 (l，l，l，2,3,3,3-heptafluoropropane，HFA 227EA®))、一氧化 碳（carbon dioxide)或其他適用氣體。如果是加壓氣溶膠， 可以透過提供釋放計算量的閥門而確定劑量單位。加壓容 器、泵、喷霧器、喷射器或霧化器可以含有活性化合物的 一種溶液或混懸劑’例如使用乙醇與作為溶液之拋射劑的 161 1364290 一、還可能含有濁滑劑，例如山梨醇三油酸 —用於吸入器或吹入器的穆囊和藥筒（例如，由 =膠製作）可以配製為含有本發明化合物與適當的粉末基 質的化合物，例如乳糖或澱粉。 土 「最：安排氣溶夥或乾粉配方，以便每計算劑量或每 」有至50毫克的本發明化合物。氣溶膠的每 劑量為…。毫克，可以一次給予，或更常見的 ：
次給予。 71氣 或者，本發明化合物可以栓劑或陰道检劑給予，也可 以凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏劑或撒粉劑的 劑型進行局部應用。本發明化合物還可皮膚錢皮給予， 例如㈣皮膚貼片。它們還可透過肺、陰道或直腸給予。 匕們還可經眼給予，特別是在治療眼部疾病時。在眼 P應用時化合物可以在等張、調節邱的無菌鹽水或最 好是在等張 '調節pH的無菌鹽水溶液中，配製為微粉化 混懸劑，可選擇聯合防腐劑，例如氣化笨二曱烴銨 (benzyUlkonium chl〇ride)。或者，它們可以配製成為軟膏 劑’例如軟石躐（petr〇latum)。 局部應用於皮膚時’本發明化合物可配製為適當的軟 膏劑，其中活性化合物混懸或溶解於一種或多種物質，例 如：礦物油、液體軟石蠟、白軟石蠟、丙二醇、聚氧乙烯 (polyoxyethylene)聚氧丙稀（p〇lyOXypr〇pyiene)化合物、乳 化喂和水。或者’它們可以配製為適當的洗劑或乳膏，混 懸或溶解於一種或多種物質’例如：礦物油、山梨糖醇肝
< S 162 1364290 早硬脂酸醋（sorbitan monostearate)、聚乙二醇、液體石躐、 聚山梨醇醋60、十六烧基醋蝶（cetyl esters wax)、十八酵 十六醇混合物（cetearyl alcohol)、2-辛基十二烧醇 (2-octyldodecanol)、苯曱醇（benzyl alcohol)和水。 本發明化合物還可以用於結合至環糊精 (cyclodextrin)。已知環糊精與藥物分子形成包含與非包含 錯合物。藥物一環糊精錯合物的形成可以更改藥物分子的 溶解性、溶解速率、生物利用度和/或穩定性❶藥物—環 糊精錯合物通常可用於大多數劑型和給予途徑。作為與藥 物直接錯合的代替，環糊精可以用作辅助添加劑，例如載 體、稀釋劑或增溶液。Alpha-、beta-和gamma·環糊精最為 常用’適當的範例如文獻WO 91/11172 (Stella ei α/.， 1991)、WO 94/02518 (Stella d 1994)和 WO 98/55148 (Vandecruys，1998)中所述。 對於冶療心血管疾病，特別是高血壓，本發明化合物 可以結合下列一種或多種活性成份： a) 血管張力素受體阻斷劑（ARB) ’例如洛沙坦 (losartan)、绩沙坦（vaisartan)、替米沙坦（telmisartan)、 坎地沙坦（Candesartan)、厄貝沙坦（irbesartan)、依普沙 坦（eprosartan)和奥美沙坦（〇lmesartan); b) 鈣通道阻斷劑（CCB)，例如氨氣地平（ami〇dipine); c) 他汀類藥物，例如阿托伐他汀（at〇rvastatin); d) PDE5抑製劑，例如西地那非（siidenafi丨）、他達那非 (tadalafil)、伐地那非（vardenafil)、5_[2_ 乙氧基 _5_ ( 4·乙 163 1364290 基呱嗪-1-基磺醯）°比啶-3-基]-3-乙基-2-[2-曱氧基乙 基]-2,6-二氫-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮 (5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulphonyl)pyridin-3-y l]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3 -d]pyrimidin-7-one)、5-( 5 -乙醢基-2 -丁氧基- 3-° 比咬基）-3-乙基-2- ( 1-乙基-3-吖丁啶基）-2,6-二-氫-7H-吡唑[4,3-d] 鳴咬-7-_
(5-(5- acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(l- ethyl-3- aze tidinyl)-2,6-di-hydro-7H-pyrazolo[4,3 - d]pyrimidin-7-one) 和WO 00/27848公佈的吡唑[4,3-d]嘧啶-4-酮 (pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-one)’ 特別是 Ν·[[3-(4,7-二氫 -1-曱基-7-氧-3-丙基-1Η-α比〇坐[4,3-d]-〇^咬-5-基）-4 -丙氧苯 基]續酿]-1-甲基- 2- α比略烧丙酿胺 (N-[ [3-(4,7-dihydro -1 -methyl-7-oxo-3-propyl - lH-pyrazolo[ 4,3 -d]-pyrimidin-5--yl)-4-pr〇pxyphenyl]suifonyl]-1 - methyl 2-pyrrolidinepropanamide) [DA-8159 (Example 68 of WO 00/27848 (Yoo et al., 2000))]； e) beta阻斷劑，例如阿替洛爾（aten〇i〇1)或卡維地洛 (carvedilol)； f) ACE抑製劑’例如喹那普利（quinapril)、依拉普利 (enalapril)和賴諾普利（lisin〇pril); g) alpha阻斷劑，例如多沙α坐嗪（d〇xaz〇sin); h) 選擇性链固酮受體拮抗劑（SArA)，例如依普利酮 (eplerenone)或螺内醋（Spir〇n〇iact〇ne); 164 1364290 0咪唾琳I!激動劑，例如利美尼定（rilmenidine)或 monoxidine ;以及 j)内皮素受體拮抗劑和内皮素轉化酶抑製劑。 本發明的合成物可以選擇包括其他藥物活性。如果給 予活性藥物的組合，則它們可以同時、分別或順序給予。 玲予方法 如上所述’本發明的合成物可局部或全身給予。全身 應用包括使結構式（I)、（11)或（111)化合物進入身體組織内的 任何方法’例如關節内、鞘内、硬膜外、肌内、經皮、靜 脈内、腹膜内、皮下、舌下、直腸、鼻腔、肺和口服給予β 本發明的結構式（〇、（II)或（III)化合物首選為全身給予，更 佳為胃腸外給予，最佳為靜脈内注射。 所給予化合物的特定劑量、治療持續時間，以及治療 是局部還是全身都相互依賴。劑量和治療方法還取決於一 些因素，如：使用的結構式（I)、（11)或（111)化合物、治療適 應症、結構式（1)、（11)或（111)化合物在抑制金屬蛋白酶的部 位逹到最低抑制濃度的能力、受藥者的個體特性（例如體 重）、對治療方法的依從性，以及是否出現治療的任何副作 用及其嚴重程度。 —般而言，對於成年人（體重約為70千克），全身給 予時’每天給予結構式⑴、（11)或（ΙΠ)化合物大約〇 〇〇3毫 大.勺3 00毫克，更佳為大約〇 〇3毫克至大約毫克。 應當理解的是，這些劑量範圍只作為範例，可 因素調整每天給予的劑量。 據上这 165 1364290 #同此領域熟知且實踐的，胃腸外給藥的所有製劑必 須無菌。對於哺乳動物，特別是人類（假設體重為7〇千 克）’首選為母劑大約0.001毫克至大約毫克。 全身給予的首選方法是靜脈内給予。在使用這種給藥 途徑時，每劑大約0.01毫克至大約1〇〇毫克，首選為大約 〇-1毫克至大約1〇〇毫克。 當然，如前所述，本發明化合物可以單獨或作為混合 物給予，合成物可依據適應症進一步包括其他適當藥物或 賦形劑。 可以透過使用適當的給藥系統，將本發明化合物輸送 至首選部位。給藥系統為此領域所熟知。例如，可用於本 發明化合物的給藥技術是化合物結合至能夠被運送穿過生 物屏障的活性分子（Zlokovic，b. V·，及仏，
12:1395-406 (1995))。特定範例是本發明化合物與胰島素片 段耦合，以運送穿過血腦屏障（Fukuta，M • .及ei.，u:1681-8 0994))。如需適用於本發明化合物 的給藥技術的概覽，請參閲Zlokovic，B.V.， P/mr則./^.,12:1395-406 (1995)以及 Pardridge，w M， 户/zarwaco/.ronco/.，71:3-10 (1992) 〇 - 圖式簡單說明 - 圖1 :在大鼠體内，給予不同濃度的化合物Α後1和4 小時，相較於只給予賦形劑的累積平均食物攝取差異。 圖2A:在大鼠體内，給予不同濃度的化合物c和Β後， 166 1364290 相較於只給予賦形劑的累積平均食物攝取差異。 圖2B:在大鼠體内，給予不同濃度的化合物Ακ =、E和F後’相較於只給予賦形劑的累積平均食物攝 異。 圖3A:在大鼠體内，給予4.5微摩爾/千克體重/天的 化合物A後，相較於只給予賦形劑的累積平均食物攝取 異。 圖3B:在大鼠體内，給予4.5微摩爾/千克體重/天的 化合物A後，相較於只給予.賦形劑的累積平均體重差異。 圖4A:在大鼠體内，給予300奈摩爾/千克體重/天 的化合物A、C和D後，相較於只給予賦形劑的累積平均 食物攝取差異。 圖4B:在大鼠體内，給予300奈摩爾/千克體重/天的 化合物A、C和D後，相較於只給予賦形劑的累積平均體 重差異。 圖1至圖4B的圖例： 字母代碼 化合物結構式 A 環[乙内醯脲(C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2 (SEQIDNO: 11) B 乙内醯腺 (C(0)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQIDNO: 26) 167 1364290
c 乙内醮腺 (C(0)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQIDNO: 13) D 乙内酿腺 (C(0)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQIDNO: 42) E 乙内醯脲 (C(0)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQIDNO: 40) F 乙内醯脲 (C(0)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQIDNO: 14) 1364290 <110> 序列表 應用科學研究公司 <120> 以乙內藤脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <130> 167P Yankwich臨時申請案 <140> <141> TW97119234 2008-05-23 <150> <151> US 60/931784 2007-05-25 <160> 94 <170> Patentln 版本 3.5 <210> <211> <212> <213> 1 5 PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)T.(1) 乙內醯脲(c (0) - (Cys-D-Ala)) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1) . (5) 包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Phe 或 D-beta- (2-蔡基）丙胺酸（D-2-Nal) <220> <221> <222> <223> MOD RES (5)7.(5) 醯胺化 <400> 1
His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> <212> <213> 2 5 PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)T.(1) 乙內醯脲（C (0) - (hCys-D-Ala)) 1 1364290 <220> <221> <222〉 <223> DOMAIN ⑴·.（5) 包括含有乙內醯服基團的環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Phe 或 D-beta- (2-^¾)丙胺酸（D-2_Nal) <220> <221> <222> <223> MOD RES (5)7.(5) 醯胺化 <400> 2
His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> <212> <213> 3 5 PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)T.(1) 乙內醯脲（C (0) - (Asp-D-Ala)) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1)..(5) 包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (5)7. (δ)' 醯胺化 <400> 3
His Xaa.Arg Trp Lys 1 5 <210> <211> <212> <213> 4 5 PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 ·( s) 2 1364290 <220> <221〉 MOD_RES <222> (1)7. ¢1) <223〉乙內(C (0> - (Asp-D-Ala)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(5) <223>包括含有乙內醯服基團的環 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD—RES <222> (5)7.(5) <223>醯胺化
<220> <221> MISC_FEATURE <222> (5).7(5) <223〉Xaa =鳥胺酸（Orn), 2,4-二胺基丁酸（Dab),或 2,3-二胺基丙酸（Dap) <400> 4
His Xaa Arg Trp Xaa 1 5 <210> 5 <211> 4 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <2 21 > MI SC—FEATURE <222> (1).7(1) <223> Xaa = D-beta- (2-萘基）丙胺酸（D-2-Nal>或 D-Phe <220>
<221> M〇D一RES <222> (1)7.(1) <223> 乙內醯脲（C (0) - (Asp-His>) <220> <221> DOMAIN <222> (1) ·. (4) <223>包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <221> MOD_RES <222> (4)7.(4) <223〉醯胺化 <400> 5
Xaa Arg Trp Lys 1364290
<210> 6 <211> 4 <212> PRT <213> ΛΧ序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黒素皮質素受體配位體 <220> <221> MISC FEATURE <222> (1)-7(1) <223> Xaa = D-Phe 或 D-beta- (2-^1¾) <220> <221> MOD RES <222> (l)T.(1) <223> 乙內酿脲（C (O) - (Asp-A3c)) <220> <221> DOMAIN <222> ⑴ _·(4) <223> 包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <221> MOD RES <222〉 ¢4)7.(4) <223> 醯胺化 <400> 6 Xaa Arg Trp Lys )丙胺酸（D-2-Nal)
<210> 7 <211〉 4 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MISC FEATURE <222> (1).Τ(ΐ) <223> Xaa = D-Phe 或 D-beta- (2-萘基） <220> <221〉 MOD RES <222> (i)T.(l) <223> 乙內醯脲（c (0) - (Asp-A5c)) <220> <221> DOMAIN <222> (1) ·_ (4> <223> 包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <221> MOD RES <222> (4)7.(4) <223> 醯胺化 1364290 <400> 7
Xaa Arg Trp Lys 1 <210> 8 <211> 4 <212> PRT <213〉AX 序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220>
<2 21 > MI SC 一 FEATURE <222> (1).7(1) <223> Xaa = D-Phe 或 D-beta- (2-^¾)丙胺酸（D-2-Nal) <220> <221〉 MOD-RES <222> (1)7.(1)
<223> 乙內醯脲（C(0)-(Asp-A6c}) <220> <221> DOMAIN <222> (1) . . (4) <223>包舱有乙內酿脲基團的環 <220> <221> MOD—RES <222> (4)7.(4) <223〉.醯胺化 <400> 8
Xaa Arg Trp Lys 1 <210> 9 <211> 4 <212> PRT <213>人工序列
<220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1).7(1) <223> Xaa = D-Phe 或 D-beta- (2-萘基）丙胺酸（D-2-Nal) <220>
<221> MOD_RES <222> (1)7.(1) <223〉乙內醯脲iC(0)-(Asp-Aic)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)·.(4) <223〉包括含有乙內醯脲基團的環 1364290 <220>
<221> MOD—RES <222〉 (4)7.(4) <223〉醯胺化 <400> 9
Xaa Arg Trp Lys 1 <210> 10 <211〉 4 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <2 21 > MISC_FEATURE <222> (1).7(1)
<223〉Xaa = D-Phe 或 D-beta-(2-^S)丙胺酸（D-2-Nal) <220> <221> MOD—RES <222> (1)7.(1) <223〉乙內醯脲（C(0)-(Asp，Apc> ) <220> <221> DOMAIN <222> (1)·⑷ <223>包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <221> MOD一RES <222> (4)7.(4) <223〉醯胺化 <400> 10
Xaa Arg Trp Lys 1 <210> 11 <211> 5 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223〉乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD一RES <222> (1)7.(1) <223> 乙內醯脲（C (0) - (Glu-D-Ma> ) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(5) <223>包括含有乙內醯脲基團的環 1364290 <220> <221> <222> MISC—FEATURE (2).7(2) <223> Xaa D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD一RES (5)7.(5) 醯胺化 <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE (5).7(5) Xaa =鳥肢酸(Orn), 2,4-二胺基丁酸<Dab),或2,3-二胺基丙酸（Dap) <400> 11 His Xaa Arg Trp Xaa 1 5 <210> <211> <212> <213> 12 4 PRT 人工序列 <220> <223〉乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MISC—FEATURE (1).7(1) Xaa = D-Phe
> > > > 0 12 3 2 2 2 2 2 2 2 2 < < < V MOD—RES(1):.(1) 乙內醯脲（C(O)-(Glu-His)) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1)·_ (4) 包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <221> <222> <223> MOD一RES (4)7.(4) 醯胺化 <220> <221> <222> <223> MISC一 FEATURE (4) .7(4) 父33 = 2,3-二胺基丙酸（卩39) <400> 12 Xaa Arg Trp Xaa 1364290 <210> 13 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>乙內隨脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD—RES <222> (1)7.(1) <223> 乙內酸脲（C (0) - (Arg-Gly)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7} <223> 環 <220>
<221> MISC__FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (7)7. (7) <223〉醯胺化 <400> 13
Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <2 2 3>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221〉 M0D_RES <222> (1)7.(1) <223〉乙內醯脲（C(O)-(Nle-Gly)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223> 環 <220> <2 21> MISC—FEATURE <222> (4).7(4) <223〉Xaa = D-Phe 或 D-beta- (2-萘基）丙胺酸（D-2-Nal) <220> <221> MOD_RES <222> (7)7.(7) <223〉醯胺化 1364290 <400> 14
Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>乙內酸脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220>
<221> MOD一RES <222> (1)7.(1) <223〉乙內酶脲(C(O)-(Gly-Gly)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7)
<223〉環 <220> <2 21> MISC—FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe 或 D-beta- (2-^¾)丙胺酸(D-2-Nal) <220> <221> MOD一 RES <222> (7)7.(7) <223〉醯胺化 <400> 15
Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 16 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> 乙內醯脲（C (0) - (Nle-Gly)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223> 環 <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala 1364290
<220> <221> MISC FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD RES <222> (7)7.(7) <223> 赚化 <400> 16 Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 17 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD RES <222> ⑴了.（1) <223> 乙內醯脲(c(o>- (Gly-Gly)) <220> <221> DOMAIN <222> (1) . · (7) <223> 環 <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD RES <222> {7)7.(7) <223> 醢胺化 <400> 17 Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 18 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <223> 1364290 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)T.(1) 乙內UK (C (0) - (Nle-GlyH <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1) . - (7) 環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7. (7) 醯胺化 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (7).7(7) Xaa =青徽胺（Pen) <400> 18
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Xaa 1 5 <210> <211> 19 7 <212> <213> PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)7.(1) 乙內醯脲（C(O)-(Gly-Gly)) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1) . P) 環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe (s ) 11 <220> 1364290
<221> MOD RES <222> (7)7.(7) <223> 醯胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (7).7(7) <223> Xaa =青徽胺 (Pen) <400> 19 Cys Xaa His Xaa Arg Trp Xaa 1 5 <210> 20 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD RES <222> ⑴了·（1) <223> 乙內醯脲(c(o)- (Ala-Gly)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223> 環 <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD RES <222> (7)7.(7). <223> 醯胺化 <400> 20 Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210〉 21 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223〉 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 1364290
<220> <221> <222> <223> MOD_RES(1)7.(1) 乙內醯服（C (0> - (D-Ala-Gly)) <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1)..(7) 環 MISC 一 FEATURE(2).7(2) Xaa = D-Ala MI SC—FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe MOD 一RES (7)7. (7) 醯胺化 <400> 21 Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 > > > > 0 12 3 1 *—111 2 2 2 2 < V < < 22 7 PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD RES <222> (1):.(1) <223> 乙內酿脲（C(O)-(Aib-Gly)) <220> <221> DOMAIN <222> (1) - . (7) <223> 環 <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD RES <222> (7)7.(7) <223> 醯胺化 1364290 <400> .22
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 23 <211> 7 <212> PRT <213〉AX 序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220>
<221> MOD_RES <222> (1)7.(1) <223〉乙內脲(C (0) - (Val-Gly)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223> 環
<220>
<221> MISC_FEATURE <222〉 (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala <220>
<221> MISC一FEATURE <222〉 (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD一RES <222> (7)7.(7) <223〉醯胺化 <400> 23
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 24 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220>
<221> MOD—RES <222> (1)7.(1) <223〉乙內酿脲（C(O)-(Ile-Gly) > <220> <221> DOMAIN <222> (1) .. (7) <223> 環 1364290 <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220〉 <221> MOD RES <222> (7)7.(7) <223> 醯胺化 <400> 24 Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 25 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列
<220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD—RES <222> (1)7.(1) <223〉乙內醯脲（C(O)-(Leu-Gly)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223> 環 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala <220> < 2 21> MISC_FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD—RES <222> (7)7.(7) <223〉醯胺化 <400> 25
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 26 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 1364290 <220> <223> 乙內酿脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES ⑴τ_⑴ 乙內醯脲（C <0) - (D-Arg-Gly) > <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1). - (7) 環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7. (7) 醯胺化 <400> 26
Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> 27 7 <212> <213> PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)7.(1) 乙內酿脲(C (0) - (D-Arg-Gly)) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1) - . (7) 環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe 或 D-beta- (2-萘基）丙胺酸（D-2-Nal> <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)T.(7) 麵化 (s) 16 1364290 0 12 3 -—-1 X 1 2 2 2 2 < < < < <400> 27
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 28 <211> 7 <212> PRT <213> ΛΧ序列 <220> <223> 乙內醒脲修飾的黒素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD RES <222> (1)Τ·(1) <223> 乙內酿脲（C(O)-(Arg-Gly)) <220> <221〉 DOMAIN <222> (1)-.(7) <223> 環 <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (4) .7(4) <223> Xaa = D-Phe 或 D-beta- (2-萘基） <220〉 <221> MOD RES <222> (7)7.(7) <223> 醯胺化 <400> 28 Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 29 7
PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD RES <222> (1)T.(1) <223> 乙內醯脲(C(O)-(Ala-Nle)) <220> <221> DOMAIN <222> (1) ·· (7) <223> 環 17 1364290
<220> <221> MISC FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD RES <222> (7)7.(7) <223> 雛化 <400> 29 Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 30 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD RES <222> (i)T.{1) <223> 乙內酸脲（c(0)- (Val-Nle)) <220> <221> DOMAIN <222> ⑴·.（7) <223> 環 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD RES <222> (7)7.(7) <223> 醯胺化 <400> 30 Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 31 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黒素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD RES <222> (1)T.(1) <223> 乙內醯脲(C(O)-(Gly-Nle)) 1364290 <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1) . - (7) 環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7.(7) 賺化 <400> 31
Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> • 32 7 <212> <213> PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)T.(1) 乙內醯脲(C(0) -(A6c-Nle)) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1)..(7) 環 <220> <221> <222> <223〉 MISC FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Ala <220> <221> <222〉 <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7.(7) 醯胺化 <400> 32
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> 33 1 <212> <213> PRT 人工序列 1364290 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)7.(1) 乙內酸脲（C(0)-(Gly-Nle>) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (l) · · m 環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7.(7) 醢胺化 <400> 33
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> 34 7 <212> <213> PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醱脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)T.(1) 乙內醯脲(C(O)-(Ala-Nle)) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1)..(7) 環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe 1364290 <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7.(7) 醯胺化 <400> 34
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> <212> <213> 35 7 PRT 人工序列 <220> <223> 乙內酸脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)T.(1) 乙內KM (C (0)- (D-Ala-Nle)) <220> <221> <222〉 <223> DOMAIN (1) . . (7) 環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7. (7) 醯胺化 <400> 35
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> 36 7 <212> <213> PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)T.(1) 乙內醯脲（C(O)-(Val-Nle)) 1364290 <220> <221> DOMAIN <222> ⑴· · Π) <223> 環 <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD RES <222> (7)T.(7) <223> 醯胺化 <400> 36 Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 37 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列
<220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220>
<221> MOD_RES <222> (1)7.(1) <223〉乙內醯脲（C(O)-(Leu-Mle) > <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223> 環 <220>
<221> MISC一FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MI SC—FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (7)7.(7) <223〉醯胺化 <400> 37
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1364290 <210> 38 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>乙內醢脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD一RES <222> (1)7. (1) <223〉乙內醒脲（C(O)-(Cha-Nle)) <220〉 <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223〉環 <220>
<221> MISC—FEATURE
<222> (2).7(2) <223> Xaa == D-Ala <220> < 2 21 > MISC_FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (7)7.(7) <223〉醯胺化 <400> 38
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 39 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD_RES <222> (1)7.(1) <223> 乙內醯脲（C(O)-(Aib-Nle)) <220> <221> DOMAIN <222> (1) .. (7) <223> 環 <220>
<221> MISC一FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala 1364290 <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD一RES (7)7.(7) 醯胺化 <400> 39 Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> <212> <213> 40 7 PRT人工序列 <220><223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD—RES⑴：·⑴ 乙內醯脲（C(0)-(Gly_Arg)) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1)..(7)環 <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE(4).7(4) Xaa = D-Phe 或 D-beta- (2-¾ D 丙胺酸（D-2-Nal> <220> <221> <222> <223> MOD—RES (7)7.(7) 醯胺化 <400> 40 Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 0 12 3 1111 2 2 2 2 < < < < 41 7 PRT人工序列 <220><223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD—RES <222> (1)7.(1) <223〉乙內醯脲(C(O)-(Gly-Arg)) 24 1364290 <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223> 環 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4).7(4) <223〉Xaa = D-Phe 或 D-beta- (2-ilS)丙胺酸（D-2_Nal) <220> <221> MOD一RES <222> (7)7.(7) <223〉醯胺化 <400> 41
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 42 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220>
<221> MOD_RES <222> (1)7.(1) <223> 乙內醯脲（C(0)-(Gly-D-Arg> ) <220> <221> DOMAIN <222> (1) .. (7) <223> 環 <220> <2 21> MISC_FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD一RES <222> (7)7.(7) <223〉醯胺化 <400> 42
Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 43 <211> 1 <212> PRT <213>人工序列 (S ) 25 1364290 * <220> <223> 乙內酸脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)T.(1) 乙內(C (0) - (Gly-D-Arg) > <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1).-(7) 環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (2).7(2) X33 = D—Alfi <220> <221> <222> • <223> MISC FEATURE (4) .7(4) Xaa = D-Phe 或 D-beta- (2-蔡基）丙胺酸（D-2-Nal) <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7.(7) 醯胺化 <400> 43
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> 44 7 <212〉 <213> PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221〉 • <222> W <223> MOD RES (1)Τ·(1) 乙內醯脲(C (0) - (Nle-Ala)) <220> <221> <222> <223〉 DOMAIN (1) .· (7> 環 <220> <221〉 <222> <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe " <220> <221> <222> • <223> MOD RES (7)T.(7) 醯胺化 (s 26 1364290
<400> 44
Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 45 <211> 6 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1).7(1) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD 一RES <222> (1)7.(1) <223> 乙內醯脲(C (0) - (Ala-Cys)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(6) <223>包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <221> MISC—FEATURE <222> (3).7(3) <223> Xaa= D-Phe <220> <221> MOD一 RES <222> (6)7. (6) <223>醯胺化 <400> 45
Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5
> > > > 0 12 3 lit—11 2 2 2 2 < < < V 46 6
PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MISC FEATURE <222> (1) · T(l) <223> Xaa -D-Ala <220> <221> MOD RES <222> (1)7 .(1) <223> 乙內醯脲（C(O)-(Nle-Cys)) 1364290
<220> <221> DOMAIN <222> (1)..(6) <223〉包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <2 21> MISC_FEATURE <222> (3).7(3) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD—RES <222> (6)7.(6) <223〉麵化 <400> 46
Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 47 <211> 6 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MISC FEATURE <222> (1).7(1) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD RES <222> (1):(1) <223> 乙內醯脲（C (0> - (D-Ala-Cys)) <220> <221> DOMAIN <222> (1) .. (6) <223> 包括含有乙內醢脲基團的環 <220> <221> MISC FEATURE <222> (3).:(3) <223> Xaa = D-Phe > > > > 0 12 3 2 2 2 2 2 2 2 2 MOD一RES (6)7.(6) 醯胺化 <400> 47
Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210〉 48 <211> 6 <212> PRT <213〉 人工序列 1364290 <220> <223> 乙內酿腺修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (1).:(1) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)7.(1) 乙內酸脲（C (0) - (Aib-Cys)> <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1) ·· (6) 包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (3).7(3) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (6)7.(6) 醯胺化 <400> 48
Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211〉 <212> <213> 49 6 PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醒脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (1)-T(l) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MOD RES d)T. (l) 乙內醯脲（C(O)-(Val-Cys)) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1) - . (6) 包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (3).:(3) Xaa = D-Phe 29 1364290 <220>
<221〉 MOD—RES <222> (6)7. (6) <223〉賺化 <400> 49
Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 50 <211> 6 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <2 21 > MI SC一FEATURE <222> (1).7(1) <223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> MOD—RES <222> (1)7.(1) <223〉乙內醯脲(C(O)- (Abu-Cys) > <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(6) <223〉包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <221> MI SC—FEATURE <222> (3).7(3) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD—RES <222> (6)7.(6) <223〉醯胺化 <400> 50
Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 51 <211> 6 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <2 21> MISC_FEATURE <222> (1).7(1) <223> Xaa = D-Ala 1364290 <220> <221> MOD—RES <222> (1)7.(1) <223> 乙內醯脲（C<0>-(Leu-Cys> ) <220> <221> DOMAIN <222> (1),.(6) <223>包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <2 21> MISC_FEATURE <222> (3).7(3) <223> Xaa = D-Phe <220>
<221> MOD一RES <222> (6)7.(6) <223〉醯胺化 <400> 51
Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 52 <211> 6 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223〉乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> < 2 21> MISC—FEATURE <222> (1).7(1) <223> Xaa = D-Ala <220〉 <221> MOD_RES <222〉 (1)7.(1) <223>乙內醯脲(0(0)-(118-〇73)) <220>
<221> DOMAIN <222> (1)..(6) <223〉包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <2 21> MISC_FEATURE <222> (3).7(3) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD一 RES <222> (6)7.(6) <223〉醯胺化 <400> 52
Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1364290 <210> <211> <212> <213> 53 6 PRT ΛΧ序列 <220> <223> -乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221〉 <222> <223> MISC FEATURE (1).7(1) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)T.(1) 乙內醯脲（C(O)-(Cha-Cys) > <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1).·(6) 包括含有乙內醯脲基圑的環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (3).7(3) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (6)7.(6) 醯胺化 <400> 53
Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> <212> <213> 54 6 PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (1).7(1) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)7. (1) 乙內醯脲（C(0)-(A6c-Cys)) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1)..(6) 包括含有乙內醯脲基團的環 (s ) 32 1364290 <220> <221> <222><223> MISC 一 FEATURE(3).7(3) Xaa = D-Phe <220> <221> <222><223> MOD一RES (6)7.(6) 醯胺化 <400> 54 Xaa His Xaa Arg Trp Cys1 5 <210> <211> <212><213> 55 6 PRT人工序列 <220><223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222><223> MISC 一 FEATURE(1)-7(1) Xaa = D-Ala > > > > 0 12 3 2 2 2 2 2 2 2 2 < < < < MOD—RES(1)7.(1) 乙內酿脲（C(O)-(Phe-Cys)) > > > > 0 12 3 2 2 2 2 2 2 2 2 < < V < DOMAIN(1) * - (6)包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <221> <222><223> MISC—FEATURE(3).7(3) Xaa = D-Phe <220〉 <221> <222><223> MOD一RES(6)7. (6) 醯胺化 <400> 55 Xaa His Xaa Arg Trp Cys1 5 <210> <211> <212><213> 56 6 PRT人工序列 <220><223〉乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 1364290 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1).7(1) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD—RES <222> (1)7.(1) <223> 乙內醯服(C(O)-(Gly-Cys)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(6) <2 2 3>包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <2 21 > MI SC一FEATURE <222> (3).7(3) <223> Xaa = D-Phe <220>
<221> MOD一RES <222> (6)7.(6) <223>麵化 <400> 56
Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 57 <211> 6 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD—RES <222> (1)7.(1)
<223〉乙內醯脲(C (Ο) - (Gly-CysH <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(6) <223〉包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <221> MIS C—FEATURE <222> (3).7(3) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD一 RES <222> (6)7. (6) <223〉醯胺化 <400> 57
Glu His Xaa Arg Trp Cys 1364290 <210> 58 <211> 8 <212> PRT <213> ΛΧ序列 <220> <223> 乙內酸脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MISC FEATURE <222> (1).7(1) <223> Xaa =正白胺酸（Nle> <220> <221> MOD RES <222> (1)7.⑴ <223> ac mm) <220〉 <221> DOMAIN <222> (2) .. (8) <223> 環 <220> <221> MISC FEATURE <222> (3).7(3) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (5).7(5) <223> Xaa = D-Phe > > > > 0 12 3 2 2 2 2 2 2 2 2 < < V < MOD_RES (7)7.(7) 醯胺化 <400> 58
Xaa Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5
<210> 59 <211> 8 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD RES <222> (1):·⑴ <223> Ac (醯基） <220> <221> MISC FEATURE <222> (1).7(1) <223〉 Xaa =正白胺酸(Nle) 1364290 <220> <221> <222> <223> DOMAIN (2) . . (8) 環 <220> <221> <222> <223> MI SC FEATURE (3).7(3) Xaa = D-Ala <220> <221〉 <222> <223> MISC FEATURE (5).7(5) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (8)7.(8) C端是自由酸 <400> 59
Xaa Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> 60 8 <212> <213> PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (1)·Τ{1) Xaa =正白胺酸（Nle> <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)7. (1) ac mm) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (2)..(8) 環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (3).:(3) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (5).7(5) Xaa = D-Phe 1364290 <220> <221> MOD—RES <222> (8)7.(8) <223> C端是自由酸 <400> 60
Xaa Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 61 <211> 4 <212> PRT <213〉AX 序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220>
<221> MISC 一 FEATURE <222> (1).7(1)
<223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD—RES <222〉 (1)7.(1) <223〉乙內酿脲（C(O)-(Glu-His) > <220> <221> DOMAIN <222> (1).•⑷ <223>包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <221〉 MOD—RES <222> (4)7.(4) <223>醯胺化 <400> 61
Xaa Arg Trp Lys 1 <210> 62 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> DOMAIN <222> (1) .. (7) <223〉環 <220> <221> MOD_RES <222> (1)7.(1) <223> 乙內醯脲(C(O)-(Nle-Gly) > <220> <2 21 > MI SC_FEATURE <222> (4).7(4) <223〉Xaa = D-Phe 或 D-beta- (2-萘基）丙胺酸（D-2-Nal) 37 1364290 <220> <221> MOD_RES <222> (7)T.(7) <223〉離化 <400> 62
Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 63 <211> 7 <212> PRT <213> AX 序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD—RES <222> (1)7.(1)
<223〉乙內酿脲（C (0) - (Gly-Gly) > <220> <221> DOMAIN <222> (1),.(7) <223> 環 <220> < 2 21> MISC—FEATURE <222> (4).7(4) <223〉Xaa = D-Phe 或 D-beta- (2-萘基）丙胺酸（D-2-Nal) <220> <221> MOD—RES <222> (7)7.(7) <223〉醯胺化 <400> 63
Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 64 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220>
<221> M0D_RES <222> (1)7.(1) <223> 乙內醯脲(C(O)-(Ma-Nle)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223〉環 38 1364290 <220> <2 21> MISC_FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD—RES <222> (7)7.(7) <223〉醯胺化 <400> 64
Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 65 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220>
<223〉乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220>
<221> MOD_RES <222> (1)7.(1) <223〉乙內酿脲（C ⑼-(Val-Nle)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223> 環 <220>
< 2 21 > ΜISC-FE ATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD—RES <222> (7)7.(7) <223〉醯胺化 <400> 65
Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 66 <211> Ί <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD_RES <222> (1)7.(1) <223> 乙內醯脲(C (0) - (Nle-Ala> ) 1364290 <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223> 環 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD一RES <222> (7)7.(7) <223〉醯胺化 <400> 66
Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 67 <211> 7
<212> PRT <213〉AX 序列 <220> <223〉乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD—RES <222> (1)7.(1) <223〉乙內酿服 <C (0)- (Gly-Nle)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223〉環 <220> <221> MISC 一 FEATURE <222〉 (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221〉 MOD 一RES <222> (7)7. (7) <223〉醯胺化 <400> 67
Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 68 <211> 5 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 1364290
<220> <221> MOD RES <222> (1)T.(1) <223> 乙內(C (0) - (Glu-D-Ala)) <220> <221> DOMAIN <222> (1) . . (5) <223〉 包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD RES <222> (5)7.(5) <223> 薩化 <400> 68 His Xaa ί Arg Trp Lys
<210> 69 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD RES <222> (1):(1) <223> 乙內醯脲(C (0)- (A6c-Nle)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223> 環 <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD RES <222> (7)7. (7) <223> 醯胺化 <400> 69 Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1364290 <210> 70 <211> 7 <212> PRT <213〉AX 序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD—RES <222> (1)7. (1) <223> 乙內酸脲（C(0)-<Gly-Nle) > <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(6) <223> 環 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2).7(2)
<223> Xaa = D-Ala <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD一RES <222> (6)7. (6) <223〉醯胺化 <400> 70
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 71 <211> 7 <212> PRT <213二人工序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220>
<221〉 MOD一RES <222> (1)7.(1) <223〉乙醯鈿(C(O)-(Ala-Nle) > <220> <221> DOMAIN <222> (1) ·· (7) <223> 環 <220> <221> MISC—FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala 1364290 <220> <2 21 > MI SC—FEATURE <222〉 (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (7)7.(7) <223〉麵化 <400> 71
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 72 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220>
<223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220>
<221> MOD_RES <222〉 （1)7.(1) <223> 乙內醯脲(C (0) - (D-Ala-Nle)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223> 環 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4).:(4) <223> Xaa = D-Phe <220>
<221> MOD_RES <222> (7)7.(7) <223〉醯胺化 <400> 72
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 73 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 1364290 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)T.(1) 乙內酸服（C (0) - < Val-Nle)) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1) - - (7) 環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7. (7) 醯胺化 <400> 73
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> 74 7 <212> <213> PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1):.(1) 乙內酿脲（C (0) - (Leu-Nle)) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1)-.(7) 環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (4).:(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7. (7) 醯胺化 1364290 <400> 74
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> 75 7 <212> <213> PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES (l)T.⑴ 乙內醯腺（C(O)-(Cha-Nle)) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1) . - (7) 環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE ¢2).7(2) , Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7. (7) 醯胺化 <400> 75
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> 76 7 <212> <213〉 PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)7.(i) 乙內醯脲（C(O)-(Aib-Nle)) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1)..(7) 環 (s ) 45 1364290 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7.(7) 醯胺化 <400> 76
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> 77 7 <212> <213> PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1):-(1) 乙內醯脲(C(O)-(Nle-Gly)) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1)..(7) 環 <220〉 <221> <222> <223> MISC FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa - D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7.(7) 醯胺化 <400> 77
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> 78 7 <212> <213> PRT 人工序列 1364290 <220><223〉乙內醒脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221〉 MOD—RES <222〉 {1)7.{1) <223> 乙內_ (C (Ο) - (Gly-Gly> > > > > > 0 12 3 2 2 2 2 2 2 2 2 < < < < DOMAIN (1)-.(7)環 <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> M〇D_RES (7)T.(7) 醯胺化 <400> 78 Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> <212〉 <213> 79 7 PRT人工序列 <220><223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD一RES(1)T.(1) 乙內酿脲（C(O)-(Nle-Gly) > <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1)-.(7) 環 <220> <221> <222> <223> MISC—FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE (4).:(4) Xaa = D~Phe 1364290 <220> <221> MOD RES <222> (7)T,(7) <223> 赚化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (7).7(7) <223> Xaa = (Pen) <400> 79 Cys Xaa His Xaa Arg Trp Xaa 1 5 <210> 80 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220>
<223〉乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD—RES <222> (1)7.(1) <223> 乙內醯脲(C(O)-(Gly-Gly)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223〉環 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala <220> <2 21> MISC_FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221〉 MOD—RES <222> (7)7.(7) <223>醯胺化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (7).7(7) <223> Xaa = (Pen) <400> 80
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Xaa 1 5 <210> 81 <211> 7 <212> PRT <213〉 人工序列 1364290 <220> <223>乙內酿脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223>
MOD—RES(1)T.(1) 乙內醯脲（C {0) - (Ala-GlyH <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1).- (7) 環 <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE (2).7(2) Xaa - D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE(4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD 一RES (7)7.(7) 醯胺化 <400> 81 Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 > > > > 0 12 3 1 -—111 2 2 2 2 < < < < 82 7 PRT 人工序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體
> > > > 0 12 3 2 2 2 2 2 2 2 2 < < V V MOD一RES(1):.(1) 乙內醯脲（C (Ο) - (D-Ala-Gly)) <220> <221> DOMAIN <222> (1)·_ (7) <223> 環 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe 1364290 <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7.(7) 麵化 <400> 82
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> 83 7 <212> <213> PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)7.(1) 乙內酸脲（C(0)-(Mb_Gly)) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1) . - (7) 環 <220> <221> <222> <223> MI SC FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)T.(7) 醯胺化 <400> 83
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211〉 84 7 <212> <213> PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223〉 MOD RES (1)7.(1) 乙內醯脲(C (0) (Va：L-Gly)) 1364290 <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1)..(7) 環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221〉 <222> <223> MOD RES (7)7.(7) 醯胺化 <400> 84
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> 85 7 <212> <213> PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES ⑴：·⑴ 乙內醯脲（C(O)-(Ile-Gly)) <220> <221〉 <222> <223〉 DOMAIN (1)..(7) 環 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE ¢4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7.(7) 醯胺化 1364290 <400> 85
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 86 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223〉乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 0 12 3 2 2 2 2 2 2 2 2 V < < <
MOD 一RES (1)7.(1) 乙內麵（C (Ο) - (Leu-Gly> )
<220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223> 環 <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (4).:(4) <223〉 Xaa = D-Phe <220> <221> MOD RES <222> (7):.(7) <223> 醯胺化 <400> 86 Cys Xaa l His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 87 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> DOMAIN <222> (1) · . (7) <223> 環，以及包括含有乙內醯脲基團的環 <220> <221> MOD RES <222> (1)T.(1) <223> 乙內醯脲(c (0) - (D-Arg-Gly) > 1364290 <220> <221> <222〉 <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7.(7) 麵化 <400> 87
Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> 88 7 <212> <213> PRT ΛΧ序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221〉 <222〉 <223> MOD RES (1)T.(1) 乙內醒脲(c (0) - (Gly-D-Arg)) <220> <221〉 <222> <223> DOMAIN ⑴.·（7) 環 <220> <221> <222> <223〉 MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7.(7) 醯胺化 <400> 88
Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> 89 7 <212> <213> PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)τ·(1) 乙內醯脲(c) (O)-(Arg-Gly)) 1364290 <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223> 環 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221〉 MOD_RES <222> (7)7.(7) <223>麵化 <400>' 89
Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 90 <211> 7
<212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220>
<221> MOD—RES <222> (1)7.(1) <223> 乙內醯服（C(0)r(Gly-Arg> ) <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223〉環 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD一RES <222> (7)7.(7) <223〉醯胺化 <400> 90
Cys Glu His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 91 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 1364290 <220> <221> <222> <223> MOD RES d)T. (1) 乙內酸脲（C (01 - (Arg-Gly} > <220> <221> <222> • <223> DOMAIN (1).,(7} 環 <220> • <221> <222> <223> MISC FEATURE (2).:(2) Xaa = D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE' (4).7(4) Xaa = D-Phe 或 D-beta- (2-^¾)丙胺酸（D-2-Nal) <220> <221> <222> <223> MOD RES (7)7.(7) 醯胺化 <400> 91
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> 92 7 <212> <213〉 PRT 人工序列 <220> <223> 乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220〉 <221> <222> <223> MOD RES (1)T.(1) 乙內醯脲(C (0) - (D-Arg-GlyΠ <220> ^ <221> <222> <223> DOMAIN (1) . - (7) IS 壊 <220> <221> <222〉 <223> MISC FEATURE (2).7(2) X^3. = D~ A.3.3 <220> <221> <222> • <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa = D-Phe <220> - <221> <222> <223> MOD RES (7)7.(7) 醯胺化 55 1364290 <400> 92 Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> <211> <212> <213> 93 7 PRT ΛΧ序列 <220> <223>乙內酸脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> <222> <223> MOD 一RES(1)T.{1) 乙內酸膝(C (Ο) - (Gly-D-Arg)) <220> <221> <222> <223> DOMAIN (1).-(7) 環 <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE (2).7(2) Xaa = D-Ala <220>· <221> <222> <223> MISC—FEATURE(4).7(4) Xaa = D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD_RES (7)Τ.(7) 醯胺化 <400> 93 Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5
> > > > 0 12 3 1 1 1 1 2 2 2 2 < < < < 94 7 PRT 人工序列 <220> <223>乙內醯脲修飾的黑素皮質素受體配位體 <220> <221> MOD_RES<222> (1)7.(1) <223〉乙內醯脲（C(O)-(Gly-Arg)) <220> <221> DOMAIN <222> (1) . . (7)' <223> 環 1364290 <220>
<221> MISC^FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MI SC 一 FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa = D-Phe <220>
<221〉 MOD_RES <222> (7)7.(7) <223〉醯胺化 <400> 94
Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5
(S 57

Claims (1)

1364290 十、申請專利範圍： 本
1. 一種具有以下結構式的化合物 R5
χΐ-Α1-Α2-Α3-Α4-Ν (I) 其中 X 選自：-ch2-s-s-ch2-、-c(ch3)2-s-s-ch2-、 -CH2-S-S-C(CH3)2-、-C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-、 -(CH2)2_S-S-CH2·、-CH2-S-S-(CH2)2-、 -(CH2)2-S-S-(CH2)2-、-C(CH3)2-S-S-(CH2)2-、 -(CH2)2_S-S-C(CH3)2、-(CH2)t-C(0)-NR8-(CH2)r-和 -(CH2)r-NR8-C(0)-(CH2)t-; R1和R2每次出現時分別是各自獨立的H、（Ci-Cio)烷基 或取代（cvcw烷基； R3 是-OH 或-NH2 ; R4和R5每次出現時分別是各自獨立的Η、（Ci-Cio)烷基或 取代（CVC^)烷基； R6 R7
X1是 A1 是 His ' 2-Pal、3-Pal、4-Pa卜 Taz、2-Thi、3-Thi、（X1 或X2)Phe或被刪除； 1 1364290 (2012年2月修正) * A2 是 D-Ba卜 D-1-Na卜 D-2-Na卜 D-Phe 或 D-CX1 或 X2)Phe; A3 是 Arg、hArg、Dab、Dap、Lys 或 Orn，； A4 是 Bal、1-Nal、2-Nal、（X1 或 X2)Phe 或 Trp ;
R6和R7每次出現時分別是各自獨立的Η、（(^-(：10)烷 基、（<：「(：,〇)雜烷基、芳基（CVCs)烷基、取代（CVChO烷基、 取代（(：「(：,〇)雜烷基或取代芳基（CVC5)烷基，或R6和R7可 以連接形成一個環基團； R8是Η、（C^-Cm)烷基或取代（CVCw)烷基； r每次出現時是各自獨立的1、2、3、4或5;以及 t每次出現時是各自獨立的1或2;或 其醫藥容許鹽。 2.如申請專利範圍第1項的化合物，其中的化合物是 環[乙内醯脲(C(0)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 1) 環[乙内醯脲（C(0)-(hCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 2) 環[乙内醯脲(C(0)-(Cys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2， (SEQ ID NO: 1) 環[乙内醯脲 2 1364290 皆 (2012年2月修正) • (C(0)-(hCys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 2) 環[乙内酿腺(C(0)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2， (SEQ ID NO: 3) • 環[乙内醢腺（C(0)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-〇rn]-NH2, . (SEQ ID NO: 4) 環[乙内醯脈（C(0)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe_Arg-Trp-Dab]-NH2, (SEQ ID NO: 4) 環[乙内醢肠（C(0)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2, (SEQ ID NO: 4) 環[乙内醯腺（C(0)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO: 5) 環[乙内醯腺（C(0)-(Asp-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2,（SEQ ID NO: 5) 環[乙内醯脲(C(0)-(Asp-A3c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2， (SEQ ID NO: 6) 環[乙内酿腺（C(0)-(Asp-A5c))-D-Phe-Arg-Trp-LysI，NH2,（SEQ ID NO: 7) 環[乙内醯脲(C(0)-(Asp-A6c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2,（SEQ ID NO: 8) 環[乙内醯腺(C(0)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2， • (SEQ ID NO: 6) 環[乙内酿腺（C(0)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2， (SEQ ID NO: 7) 環[乙内醯腺（C(〇)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2， 3 1364290 (2012年2月修正) (SEQ ID NO: 8) 環[乙内醯脲（C(0)-(Asp-Aic))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2,（SEQ ID NO: 9) 環[乙内酿脲(c(0HAsP-APc))-D-phe-Arg-TrP-Lys]_NH2,（SEQ ID NO: 1〇) 環[乙内酿腺(c(〇)-(Asp-Aic))-D-2-Na^Arg-TrP-Lys]_NH2， (SEQ ID NO: 9) 環[乙内醢脲（c(〇)-(Asp-APc))-D-2-Nal-Arg-TrP_Lys]-NH2， (SEQ ID NO： l〇) 環[乙内醯腺（C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, (SEQ ID NO： 68) 環[乙内酿腺（C(〇)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]_NH2， (SEQ ID NO: 11) 環[乙内醢脈(C(〇)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2， (SEQ ID NO： 11) 環[乙内醢脈（c(〇HGlu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2， (SEQ ID NO： 11) 環[乙内醢腺（C(0)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-TYp-Dap]-NH2, (SEQ ID NO: 12)或 環[乙内酿脲(C(0)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2,（SEQ ID NO： 61) 或其醫藥容許鹽。 3. 一種具有以下結構式（Π)的化合物， 4 1364290 (2012年2月修正) R3 R1
N-XHXA-cycloW-AW-AW-Ae-AD-R4
A1 是 Asp、Cys、D-Cys、Dab、Dap、Glu、Lys、Orn、 Pen 或 D_Pen ; A2是左旋或右旋胺基酸； A3 是 His、2-Pal、3-Pal、4-Pa卜（X1 或 X2)Phe、Taz、 2-Thi 或 3-Thi ; A4 是 D-Bal、D-l-Na卜 D-2-Na卜 D-Phe 或 D-(X* 或 X2)Phe; A5 是 Arg、hArg、Dab、Dap、Lys 或 Orn ; A6 是 Bal、1-Na卜 2-Na卜（X1 或 X2)Phe 或 Trp ; A7 是 Asp、Cys、D-Cys、Dab、Dap、Glu、Lys、Orn、 Pen 或 D-Pen ; R1是H、（CVCm)烷基或取代（Κ1())烷基； R2和R3分別是獨立的Η、（CrCio)烷基、（CrC!。）雜烷 5 1364290 (2012年2月修正) • 基、芳基（CVC5)烷基、取代（CVCm)烷基、取代（Ci-Cio)雜 烷基或取代芳基（(^-〇：5)烷基，或r2和r3可以連接形成一 個環基團； . R4 是 co2h 或 c(o)nh2 ; • R5和R6分別是獨立的Η、（c丨-Cio)烷基，（Ci-Ch))雜烧 基、芳基（CVCs)烷基、取代（Ci-C!。）烷基、取代（Ci-Cio)雜 烷基或取代芳基（CrCs)烷基’或R5和R6可以連接形成一 個環基團； R7和R8分別是獨立的H、（G-Cio)烧基，（Ci-C10)雜烧 基、芳基（cvc5)烷基、取代（CVGo)烷基、取代（Ci-Cio) 雜烷基或取代芳基（c^-cd烷基，或R7和R8可以連接形成 一個環基團； R9是H、（Ci-C丨〇)烷基或取代（CVChO烷基；以及 η每次出現時是各自獨立的1、2、3、4、5、6或7;或 其醫藥容許鹽。 4.如申請專利範圍第3項的化合物，其中的化合物是 乙内醯脲（C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 13) 乙内醯脲（C(O)-(Nle-Gly))-環 - (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 14) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 15) 乙内醯脲（C(O)-(Nle-Gly))-環 1364290 曹 (2012年2月修正) • (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 16) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 17) • 乙内醯脲（C(O)-(Nle-Gly))-環 • (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2, (SEQ ID NO: 18) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2, (SEQ ID NO: 19) 乙内酿脲（C(O)-(Ala-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 20) 乙内醯脲（C(O)-(D-Ala-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 21) 乙内醯脲（C(O)-(Aib-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 22) 乙内醯脲（C(O)-(Val-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 23) 乙内醯脲（C(O)-(Ile-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2j (SEQ ID NO: 24) 乙内醯脲（C(O)-(Leu-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 25) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 15) . 乙内醯脲（C(O)-(Nle-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 14) 乙内醯脲（C(O)-(D-Arg-Gly))-環 1364290 (2012年2月修正) ’ (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 26) 乙内醯脲（C(O)-(D-Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 27) • 乙内酿脲（C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 28) 乙内醢脲（C(O)-(D-Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 27) 乙内醯脲（C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 28) 乙内醯脲（C(O)-(Ala-Nle))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 29) 乙内醯脲（C(O)-(Val-Nle))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 30) 乙内醯脲（C(OHGly-Nle))·環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 31) 乙内醯脲（C(0)-(A6c-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 32) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Nle))-環 - (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 33) • 乙内醯脲（C(O)-(Ala-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 34) 乙内醯脲（C(O)-(D-Ala-Nle))-環 8 1364290 (2012年2月修正) ' (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 35) 乙内醯脲（C(O)-(Val-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 36) • 乙内醯脲（C(O)-(Leu-Nle))-環 . (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 37) 乙内醯脲（C(O)-(Cha-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 38) 乙内醯脲（C(O)-(Aib-Nle))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 39) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Arg))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 40) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Arg))-環 (Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 40) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 41) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 41) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 42) - 乙内醯脲（C(O)-(Gly-D-Arg))-環 . (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 42) 乙内醯脲（C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 43) 9 1364290 (2012年2月修正) 乙内酿腺（C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 43)或 乙内醯脲（C(O)-(Nle-Ala))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 44) > 或 其醫藥容許鹽》 5. —種具有結構式（III)的化合物，
(ΠΙ) 其中 X 選自：-CH2-S-S-CH2-、-C(CH3)2-S-S-CH2-、 -CH2-S-S-C(CH3)2-、-C(CH3)2-S_S-C(CH3)2-、 (CΗ2)2 S - S -CH2- ' -CH2 S -S-(CH2)2 ' -(CH2)2-S-S-(CH2)2-、-C(CH3)2-S-S-(CH2)2-、 -(CH2)2-S-S-C(CH3)2-、-(CH2)t-C(0)-NR8-(CH2)r-* -(CH2)r-NR8-C(0)-(CH2)t-； R1和R5分別是獨立的H、（(：「(：！〇)烷基或取代 烷基； R2和R3分別是獨立的Η、烷基、（CVCn)雜烷 1364290 • (2012年2月修正) 基、芳基（CVCs)烷基、取代（Ci-C,。）烷基、取代（(VC,。）雜 炫基或取代芳基（C「C5)烷基，或R2和R3可以連接形成一 個環； R4 是-OH 或-NH2 ; R6和R7分別是獨立的H、（CrC!。）院基或取代（CVCio) 烷基； A1是左旋或右旋胺基酸或被刪除； A2 是 His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、（X1 或 x2)phe、Taz、 2-Thi 成 3-Thi ; A3 是 D-Bal、D-l-Na卜 D-2-Na卜 D-Phe 或 d^X1 或 X2)Phe; A4 是 Arg、hArg、Dab、Dap、Lys 或 〇rn ; ，是 Ba卜 1-Na卜 2-Na卜（X1 或 X2)Phe 或 Trp，； R6 R5 X1
R8 R7
r每次出現時是各自獨立的1、2、3、4或5;以及 t每次出現時是各自獨立的1或2;或 其醫藥容許鹽。 6.如申請專利範圍第5項的化合物，其中的化合物是： 11 1364290 (2012年2月修正) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 46) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 45) 環[乙内醯脲 (C(0)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 47) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 48) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 49) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 50) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 51) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 52) 12 1364290 (2012年2月修正) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 53) 環[乙内醯脲 (C(0)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 54) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 55) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 56) 環[乙内醯脲 (C(0)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2} (SEQ ID NO: 57)或 其醫藥容許鹽e 7. —種醫藥組合物，其包含治療有效量的如申請專利 範圍第1至6項令任一項所述的化合物或其醫藥容許鹽； 及一醫藥容許載體或稀釋劑。 8. 如申請專利範圍第7項的醫藥組合物，其中的化合 物是選擇性黑素皮質素_4受體激動劑；或其醫藥容許鹽。 13 1364290 (2012年2月修正) ’ 9.如申請享利範圍第8項的醫藥組合物，其中的化合 物是選擇性黑素皮質素-4受體激動劑，其功能活性特點為 ECw對人黑素皮質素-4受體的選擇性比對人黑素皮質素4 受體、人黑素皮質素-3受體和人黑素皮質素·5受體的選擇 • 性高至少15倍；或其醫藥容許鹽。 10. 如申請專利範圍第9項的醫藥組合物，其中黑素皮 質素-4受體激動劑的功能活性特點為ECy對人黑素皮質素 -4受體的選擇性比對人黑素皮質素_3受體的選擇性高至少 17倍；或其醫藥容許鹽。 11. 如申請專利範圍第9項的醫藥組合物，其_黑素皮 質素-4受體激動劑的功能活性特點為EC：5◦對人黑素皮質素 _4受體的選擇性比對人黑素皮質素_3受體的選擇性高至少 9〇倍；或其醫藥容許鹽。 12. 如申請專利範圍第9項的醫藥組合物，其中黑素皮 質素-4受體激動劑的功能活性特點為EC5g對人黑素皮質素 -4受體的選擇性比對人黑素皮質素_5受體的選擇性高至少 2〇〇倍；或其醫藥容許鹽。 • 丨3.如申請專利範圍第9項的醫藥組合物，其中黑素皮 質素-4受體激動劑的功能活性特點為ECm對人黑素皮質素 •4受體的選擇性比對人黑素皮質素_5受體的選擇性高至少 1364290 (2012年2月修正) 3000倍，或其醫藥容許鹽。 14. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化 合物或其醫藥容許鹽之用途，其係用於製造引起來自黑素 皮質素受體之激動或拮抗作用的藥劑❶ 15. 如申請專利範圍第14項的用途，其中的化合物是 選擇性黑素皮質素-4受體激動劑。 16. 如申請專利範圍第15項的用途，其中的化合物是 選擇性黑素皮質素-4受體激動劑，其功能活性特點為EC 對人黑素皮質素-4受體的選擇性比對人黑素皮質素·丨受 體、人黑素皮質素-3受體和人黑素皮質素_5受體的選擇性 高至少1 5倍。 17·如申請專利範圍第16項的用途，其中黑素皮質素_4 受體激動劑的功能活性特點為EC5()對人黑素皮質素_4受體 的選擇性比對人黑素皮質素·3受體的選擇性高至少17倍。 18. —種如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化 σ物或其醫藥容許鹽之用途，其係用於製造引起黑素皮質 、又體之激動或拮抗作用而治療疾病或情況的藥劑，其中 的疾病或情況選自： 一般發炎、發炎性腸道疾病、腦部發炎、敗血症和敗 1364290 (2〇12年2月修正) 血性休克； 多發性硬化症； 況、肥胖症、餵食障 類風濕性關節炎、痛風性關節炎和 伴隨體重增加的代謝疾病或醫學.清 礙和症候群； 伴隨體重減輕的代謝疾病或醫學情況、厭食症、暴食 症、愛滋病消痩、惡病f、癌症惡病質和虛弱老年人的消 痩； 皮膚癌和癌症惡病質； 子宮内膜異位症、子宮出血、性功能障礙、勃起功能 障礙和女性性反應減退； 器官移植排斥、缺血再灌注損傷、創傷和脊髓損傷， 以及由於化療、放療、暫時或永久固定化和透析等醫療程 序引起的體重減輕； 出血性休克、心因性休克、低血溶性休克、心血管疾 病和心臟性惡病質； 急性呼吸碧迫症候群、肺部纖維化、慢性阻塞性肺病 和氣喘； 增強免疫耐受性； 過敏； 乾癬、皮膚色素沉著損耗、痤瘡和蟹足腫形成； 焦慮、憂鬱 '記憶功能障礙和神經病變性疼痛；以及 腎病性惡病質和尿鈉增多》 1 9.如申請專利範圍第1 8項的用途，其中的疾病或情 16 1364290 (2012年2月修正) 況是肥胖症。 20. 如申請專利範圍第18項的用途，其中的疾病或情 況是餵食障礙。 21. —種如申請專利範圍第丨至6項中任一項所述之化 合物或其醫藥容許鹽之用途，其係用於製造降低食慾的藥 劑。 22. 如申蜻專利範圍第21項的用途，其中的申請專利 範圍第1至ό項中任一項所述之化合物或其醫藥容許鹽為 環[乙内醯脲 (C(0)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 1)或 其醫藥容許鹽。 23. 如申請專利範圍第21項的用途，其中的申請專利 範圍第1至6項令任一項所述之化合物或其醫藥容許鹽為 環[乙内醯脲 (C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2, (SEQ ID NO: 11)或 其醫藥容許鹽。 24. —種如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化 17 1364290 (2012年2月修正) 合物或其醫藥容許鹽之用途’其係用於製造減輕體重的藥 劑。 25.如申請專利範圍第24項的用途，其中的申請專利 範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其醫藥容許鹽為 環[乙内醯脲 (C(0)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 1)或 其醫藥容許鹽。 26 _如申請專利範圍第24項的用途，其中的申請專利 範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其醫藥容許鹽為 環[乙内醯脲 (C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2, (SEQ ID NO: 11)或 其醫藥容許鹽。 27. —種申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合 物或其醫藥容許鹽之用途，其係用於製造降低食慾和減輕 體重的藥劑。 28. 如申請專利範圍第27項的用途，其中的申請專利 範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其醫藥容許鹽為 環[乙内醯脲 18 1364290 (2012年2月修正) * (C(0)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO: 1)或 其醫藥容許鹽。 . 29.如申請專利範圍第27項的用途，其中的申請專利 範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其醫藥容許鹽為 環[乙内醯脲 (C(0)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2, (SEQ ID NO: 11)或 其醫藥容許鹽。 30.如申請專利範圍第18項的用途，其中的疾病或情 況為厭食症被。 3 1.如申請專利範圍第18項的用途，其中的疾病或情 況為暴食症。 32. 如申請專利範圍第18項的用途，其中的疾病或情 況為愛滋病消瘦或虛弱老年人的消瘦。 33. *申請專利範圍第18項的用途，其中的疾病或情 /兄為惡病質或癌症惡病質。 34. 一種申請專利範圍第 1至6項中任—項所述之化合 19 ^04290 (2012年2月修正) 物或其醫藥容許鹽之用途，其係用於製造藥劑，該藥劑引 起來自黑素皮質素受體之激動或拮抗作用而達成調節卵巢 重量、胎盤發育、泌乳素分泌、FSH分泌、子宮内胎兒生 長、分娩、精子生成、甲狀腺素釋放、醛固酮合成與釋放、 體溫、血壓、心率、血管張力、腦血流、血糖濃度、皮脂 分泌、費洛蒙分泌、動機、學習和行為、痛覺、神經保護、 神經生長、骨骼代謝、骨骼形成和骨骼發育。 35. —種申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合 物或其醫藥容許鹽之用途，其係用於製造藥劑，該藥劑引 起來自黑素皮質素受體之激動或拮抗作用而達成抑制飲 酒、減少飲酒、治療酒精中毒或治療酿酒。 36. 如申請專利範圍第18項的用途，其中該藥劑用於 降低食慾，且該藥劑包含乙内醯脲（C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2,（SEQ ID NO: 42)或 其醫藥容許鹽。 37. 如申請專利範圍第18項的用途，其中該藥劑用於 降低食慾，且該藥劑包含乙内醯脲（C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2，（SEQ ID NO: 13)或 其醫藥容許鹽。 20 1364290 (2012年2月修正） • 38.如申請專利範圍第18項的用途’其中該藥劑用於 減輕體重，且該藥劑包含乙内醯腺（C(〇)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-Glu-His-l>phe-Arg-TrP-cys)-NH2,（SEQ ID NO: 42)或 其醫藥容許鹽° 3 9.如申請專利範圍第18項的用途’其中該藥劑用於 減輕體重，且該藥劑包含乙内酿腺（C(O)-(Arg-Gly))-環 (Cys-Glu-His-I>phe-Arg-TrP-cys)-NH2,（SEQ ID NO: 13)或 其醫藥容許鹽β 40. 如申請專利範圍第18項的用途’其中該藥劑用於 降低食懲和減輕醴重，且該藥劑包含乙内醯腺 (C(O)-(Gly-D-Arg))-環 (Cys-Glu-His-〇-phe-Arg-TrP-cys)-NH2,（SEQ ID NO: 42)或 其醫藥容許鹽° 41. 如申請專利範圍第丨8項的用途，其中該藥劑用於 降低食慾和減輕體重’且該藥劑包含乙内酿腺 (C(O)-(Arg-Gly))·環（Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, (SEQ ID NO: 13)或其醫藥容許鹽。 42. —種使用治療有效量的如申請專利範圍第1至6項 中任一項所述的化合物或其醫藥容許鹽於製造用於調節卵 巢重量、胎盤發育、泌乳素分泌、FSH分泌、子宮内胎兒 21 1^04290 (2012年2月修正) 生長、分娩、精子生成、甲狀腺素釋放、醛固酮合成與釋 放、體溫、血壓、心率、血管張力、腦血流、血糖濃度、 皮脂分泌、費洛蒙分泌、動機、學習和行為、痛覺、神經 保護、神經生長、骨骼代謝、骨骼形成和骨骼發育的藥劑 的用途。 43. —種使用治療有效量的如申請專利範圍第1至6項 任一項所述的化合物或其醫藥容許鹽於製造用於抑制飲 酒、減少飲酒、治療酒精中毒或治療酸酒的藥劑的用途。 44. 一種具有下列結構式的化合物，
1364290 (2012年2月修正)
23 1364290 (2012年2月修正)
24 1364290 (2012年2月修正)
25 1364290 (2012年2月修正) C 0 0 N
NH2 NH。 NH。 26 1364290 (2012年2月修正)
27 1364290 (2012年2月修正)
28 1364290 (2012年2月修正)
29 1364290 (2012年2月修正)
30 1364290 (2012年2月修正)
nh2 nh2
31 1364290 (2012年2月修正)
32 1364290 (2012年2月修正)
HN^C
33 1364290 (2012年2月修正)
34 1364290 (2012年2月修正)
35 1364290 (2012年2月修正)
36 (2012年2月修正)
37 1364290 (2012年2月修正) HO、/0 N.
38 1364290 (2012年2月修正)
39 1364290 % d (2012年2月修正)
或其醫藥容許鹽。 45. —種醫樂組合物，包含有治療有效量的如申請專利 範圍第44項的化合物或其醫藥容許鹽；及一醫藥容許載體 或稀釋劑。 46. —種如申請專利範圍第44項的化合物或其醫藥容 許鹽的用it，其係用於製造引起來自黑素皮質素受體之激 動或结抗作用的藥劑。 種如申請專利範圍第44項的化合物或其醫藥容 的用it，其係用於製造透過引起來自黑素皮質素受體 之激動或括抗作用來治療疾病或情況的藥劑的 或情況選自： 具甲的疾病 1364290 麯 (2012年2月修正) y 急性或慢性炎症性疾病或醫學情況，一般發炎'發炎 性腸道疾病、腦部發炎、敗血症和敗血性休克； 自體免疫疾病或醫學情況’類風濕性關節炎、痛風性 關節炎和多發性硬化症； 伴隨體重增加的代謝疾病或醫學情況，肥胖症、餵食 障礙和症候群； 伴隨體重減輕的代謝疾病或醫學情況，厭食症、暴食 症、愛滋病消瘦、惡病質、癌症惡病質和虛弱老年人的消 瘦； 腫瘤性疾病或醫學情況，皮膚癌和癌症惡病質； 生殖或性醫學情況，子宮内膜異位症、子宮出血、性 功能障礙、勃起功能障礙和女性性反應減退； 由治療或機體損傷造成的疾病或醫學情況，器官移植 排斥、缺血再灌注損傷、創傷和脊趙損傷、以及由於化療、 放療、暫時或永久固定化和透析等醫療程序引起的體重減 輕； 心血管疾病或醫學情況，出血性休克、心因性休克、 低血溶性休克、心血管疾病和心臟性惡病質； 肺部疾病或醫學情況，急性呼吸窘迫症候群、肺部纖 維化、慢性阻塞性肺病和氣喘； 增強免疫耐受性； 過敏； 皮膚疾病或醫學情況，乾癬、皮膚色素沉著損耗、痤 瘡和蟹足腫形成； 1364290 卜' (2012年2月修正） 慮 /為或中^神經系統或神經元疾病或醫學情況，焦 鬱記憶功能障礙和神經病變性疼痛；以及 疾病和醫學情況，腎病性惡病質和尿納增多。 48*—·* .裡如申請專利範圍第44項的化合物或其醫藥容 其係用於製造透過引起來自黑素皮質素受體 S 。抗作用以調節卵巢重量、胎盤發育、泌乳幸分 泌，分泌、子宮内胎兒生長、分挽、礼素分 腺素釋放、醛精子生成、甲狀 媒固酮合成與釋放、體溫、血麗、心率… 腦血流、血糖濃度、皮脂分泌、 " 學習和行Λ、由姐 買浴豕分泌、動機、 馬痛覺、神經保護、神經生長、典敎儿 路形成和骨路發育的藥劑。 月絡代謝、骨 -種如申請專利範圍第44項的化合物 用途’其係、用於製造透過引起來自 曹、今- 激動或抬抗作用以抑制飲酒、減少飲酒=質素受體的 治療齡酒的藥劑。 冶療酒精中毒或 42 『1364290 VZ
0 0$ (革）暂韋財虫键珙呦等y翻、「/ 9朗[齒钮遡妞鹆目未
z 『1364290
S3歷
3 鬆<ΠΛ3> mf ^ <f ^ -2.695410.2912 -2.8600±0.9259 -3.8138±0.4414 -4.1650±0.5827 -3.2838±0.3553 -0.9638±0.6342 化合物A 化合物B 化合物c 化合物D 化合物E 化合物F
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