JP2004532838A

JP2004532838A - メラノコルチン受容体のモデュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物

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Publication number: JP2004532838A
Application number: JP2002577773A
Authority: JP
Inventors: ユ，ギクエ; マカー，ジョン; ハーピン，チモシー; マイケルローレンス，アール; シーモートン，ジョージ; ルール，レジェアン; エスポインデクスター，グラハム; エイチルーディガー，エドワード; ジーボールト，カール
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2001-03-02
Filing date: 2002-03-02
Publication date: 2004-10-28
Also published as: JP2005511475A; US20040229882A1; WO2002079146A3; CA2437594A1; CA2438272A1; HUP0303484A2; WO2002079146A2; EP1363631A4; EP1363898A4; US20060025403A1; US6979691B2; US20030096827A1; EP1363898A1; EP1363631A2; US20030092732A1; US7067525B2; HUP0401544A2; US6713487B2; WO2002070511A1

Abstract

【課題】メラノコルチン受容体特にＭＣ−１Ｒ及びＭＣ−４Ｒのモジュレーターとして有用な化合物の提供。
【解決手段】式
【化１】

（式中、Ｅは
【化２】

であり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｗは明細書で定義したような−ＮＲ_１６Ｒ_１７、−ＮＲ_１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２２、−ＮＲ_１６ＣＯ_２Ｒ_２２、−ＯＲ_２３またはヘテロアリールまたはヘテロシクロ器であり、そしてＲ_１−Ｒ_１２、Ｒ_１６、Ｒ_１７、Ｒ_２２、Ｒ_２３、ｘ、ｙ及びｚは明細書で定義した通りである）
を有する化合物並びにその製薬上許容できる塩、水和物及びプロドラッグ。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラノコルチン受容体のモジュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラノコルチンペプチド特にα−メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）は、食行動、色素沈着及び外分泌機能を含む生物学的機能に広範囲な作用を有する。α−ＭＳＨの生物学的作用は、メラノコルチン受容体とよばれるＧ蛋白共役受容体のサブファミリーにより仲介される。４種のメラノコルチン受容体すなわちＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４Ｒ及びＭＣ−５Ｒが存在する（ＭＣ−２Ｒは、α−ＭＳＨの受容体ではなく、副腎皮質刺激ホルモン｛ＡＣＴＨ｝受容体である）。これらの受容体の任意の１つの活性化は、ｃＡＭＰ形成の刺激をもたらす。
【０００３】
ＭＣ−１Ｒは、メラニン細胞において初めて見いだされた。動物中のＭＣ−１Ｒの天然の不活性型は、色素沈着の変更とそれに基づく明るいコート色彩とを導くことを示した。これら及び他の研究から、ＭＣ−１Ｒがメラニン生成及び動物のコート色彩（またはヒトの皮膚の色）の重要な調節剤であることは明らかである。ＭＣ−３Ｒは、脳及び末梢組織で発現し、そしてノック・アウトの研究は、ＭＣ−３Ｒが食行動及び体重の変更に関係があることを明らかにしている。ＭＣ−４Ｒは、主として脳で発現する。動物におけるＭＣ−４Ｒの遺伝子的ノック・アウト及び薬理学的操作は、ＭＣ−４Ｒを作動することが体重低下を生じ、そしてＭＣ−４Ｒを拮抗することが体重の増加を生じさせることを示した。ＭＣ−５Ｒは、多くの末梢組織及び脳で多角的に発現されるが、その発現は外分泌腺で最大である。マウスにおけるこの受容体の遺伝子的ノック・アウトは、外分泌腺の機能の変更した調節を生じ、水の相反及び熱調節を変化させる。
【０００４】
ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−４Ｒのモジュレーター及び体重の障害例えば肥満及び食欲不振を治療するそれらの用途の研究に関心が集まっている。しかし、メラノコルチンペプチドが、色素沈着、食行動及び外分泌機能を調節するそれらの役割の他に、有力な生理学的作用を有する証拠が示されている。特に、α−ＭＳＨは、最近、炎症性腸疾患、腎虚血／再潅流損傷及びエンドトキシン誘発肝炎を含む炎症性の疾患の急性及び慢性のモデルの両者に有力な抗炎症作用を誘導することが明らかにされた。
【０００５】
これらのモデルにおけるα−ＭＳＨの投与（腹腔内または静脈内）は、炎症仲介の組織の損傷の実質的な低下、白血球の浸潤の顕著な低下、及びサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）、ケモカイン（例えばＭＣＰ−１、ＩＬ−８）及び炎症性メディエーター（例えばｉ−ＮＯＳ及びＩＣＡＭ−１）の高いレベルを基底レベルへの劇的な減少を生じさせる。初期の研究は、α−ＭＳＨが、多くの急性の炎症モデルにおいて「抗サイトカイン」として働き、事実ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＬ−６の前炎症作用を弱めることを示した。
【０００６】
最近の研究は、α−ＭＳＨの抗炎症作用が、ＭＣ−１Ｒにより仲介されることを立証した。ＭＣ−１Ｒは、免疫応答の重要な調節剤である細胞、単核細胞／マクロファージ、好中性細胞、上皮細胞及びマスト細胞で発現する。α−ＭＳＨによる刺激は、これらの細胞における免疫応答の減衰を生じさせ、酸化窒素の形成の阻害、共刺激分子及び接着受容体の低下した発現そして重要なことに有力な抗炎症作用を有するサイトカインであるＩＬ−１０の発現の増加を含む。さらなる研究は、ＭＣ−１Ｒ選択性ペプチドが抗炎症応答を顕在化させるのにα−ＭＳＨと同じように有効であることを示している。
【０００７】
それによりＭＣ−１Ｒの作用が抗炎症応答を生じさせるメカニズムは、前炎症転写アクチベーターであるＮＦ−κＢの阻害によるものと思われる。ＮＦ−κＢは、前炎症カスケードの中心成分であり、その活性化は、多くの炎症性疾患の開始の中心の事象である。代表的な炎症応答では、ＮＦ−κＢは、炎症の刺激に応じて活性化され、いちど活性化されると、広範囲の前炎症遺伝子の発現を誘導する。ＭＣ−１Ｒの活性化そしてｃＡＭＰの次の発生及び／または酸化窒素の減少した生成は、ＮＦ−κＢの活性化を阻害する。従って、α−ＭＳＨは、炎症応答に含まれる細胞へのＭＣ−１Ｒの刺激による抗炎症作用を働き、そして前炎症転写因子ＮＦ−κＢの活性化の次の阻害を働く。さらに、α−ＭＳＨの抗炎症作用は、ＭＣ−３Ｒ及び／またはＭＣ−５Ｒの作用により、一部仲介される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＭＣ−１Ｒ及び／またはＭＣ−４Ｒの選択的モデュレーターを含む、メラノコルチン受容体のモデュレーターとして有用な化合物を提供する。メラノコルチン受容体モデュレーター、特にＭＣ−１Ｒ及びＭＣ−４Ｒモデュレーターは、また「ＣｏｍｐｏｕｎｄｓＵｓｅｆｕｌａｓＭｏｄｕｌａｔｏｒｓｏｆＭｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓＣｏｍｐｒｉｓｉｎｇＳａｍｅ」と題する２００１年３月２日に出願された米国特許出願６０／２７３２０６及び６０／２７３２９１に基づく優先権を主張して、同じ発明者及び出願人により出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０２１０６４７９にも開示されており、その全文を本明細書に参考として引用する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、１つ以上のメラノコルチン受容体のモデュレーターとして有用な式
【００１０】
【化１】

【００１１】
（式中、Ｅは
【００１２】
【化２】

【００１３】
であり、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ_１は、水素またはＣ_１−６アルキルであるかまたはＲ_２またはＲ_３と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ_２は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであるか；またはＣ_１−６アルキルまたはＣ_２−６アルケニルであって所望により１−３のヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクロにより置換されていてもよいか；またはＲ_１は、Ｒ_２またはＲ_３と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ_３は、水素またはＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ_２と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５ａ、Ｒ_５ｂ、Ｒ_６、Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ及びＲ_７は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ケト、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロから選ばれるか、またはＲ_５ａ及び／またはＲ_５ｂ、Ｒ_６ａ及び／またはＲ_６ｂまたはＲ_８及びＲ_９は、一緒になって縮合された炭素環、複素環またはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ_８及びＲ_９は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ_１３、−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−ＳＲ_１３、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１３、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、−ＮＲ_１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、−ＮＲ_１３ＣＯ_２Ｒ_１４、−ＮＲ_１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１４Ｒ_１５または−ＮＲ_１３ＳＯ_２Ｒ_１４であるか；またはＲ_８及びＲ_９は一緒になってＣ^＊で環Ｅにスピロの形で結合する単環または二環のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、但しＲ_８及びＲ_９はともに水素ではなくさらにＲ_８が−ＯＲ_１３、−（ＣＨ_２）_ｋ−アリールまたは−（ＣＨ_２）_ｋ−ヘテロアリールであるときＲ_９は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１８Ｒ_１９、−ＣＯ_２Ｒ_１９、−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_１８ＳＯ_２Ｒ_２０、−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２０、−（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_１９、−（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_２０、−ＣＨ（Ｒ_１８）Ｒ_１９または−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_１８（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_１９Ｒ_２１ではなく；
Ｒ_１１及びＲ_１２は、互いに独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びシクロアルキルから選ばれ、そしてｙが少なくとも１であるとき、Ｒ_１１及びＲ_１２はヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ_１１及びＲ_１２は、同じ炭素原子に結合しているとき、一緒になってスピロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ_１３、Ｒ_１４及びＲ_１５は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールであるか；またはＲ_１３及びＲ_１４、またはＲ_１４及びＲ_１５は一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し、但し−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_１４または−ＮＲ_１３ＳＯ_２Ｒ_１４におけるようにスルホニル基に結合するときＲ_１４は水素ではなく；
Ｗは、４）−ＮＲ_１６Ｒ_１７、−ＮＲ_１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２２、−ＮＲ_１６ＣＯ_２Ｒ_２２、−ＯＲ_２３、アミジノ、及びグアニジノ；
５）ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−アザイソチアゾル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、１、２−ジヒドロピリダジニル及びピラニルから選ばれるヘテロアリールまたはヘテロシクロ基であって、該ヘテロアリール及びヘテロシクロ基は、置換または未置換でありそしてそれに結合した所望により置換されていてもよい炭素環、複素環またはヘテロアリール環を有してもよく；または
６）
【００１４】
【化３】

【００１５】
から選ばれる環から選択され、そしてｘ及び／またはｙの少なくとも１つが少なくとも１であるとき、Ｗは
【００１６】
【化４】

【００１７】
（式中、Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳである）
であり；
Ｒ_１６及びＲ_１７は、水素、アルキル及び置換されたアルキルから選ばれ；
Ｒ_１８、Ｒ_１９及びＲ_２１は、独立して水素であるかまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ_２０は、Ｃ_１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_２２及びＲ_２３は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ_２４及びＲ_２５は、それぞれの場合Ｗの任意の利用可能な炭素または窒素原子に結合し、そしてそれぞれの場合水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、置換されたＣ_１−６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２６、−ＣＯ_２Ｒ_２６、−ＳＯ_２Ｒ_２６、−ＯＲ_２６、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキルから選択される及び／または２つの隣接する窒素または炭素原子に結合する２つのＲ_２５（一緒になって縮合した所望により置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロシクロまたはシクロアルキル環を形成する）及び／または２つのＲ_２４または２つのＲ_２５（同じ炭素原子に結合したときケト（＝Ｏ）を形成できる）から選ばれ；
Ｒ_２６は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリールであって、但しＳＯ_２Ｒ_２６におけるようにスルホニル基に結合するとき、Ｒ_２６は水素ではなく；
ｋ及びｍは独立して０、１、２または３であり；
ｐは１、２または３であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
ｕ及びｖは０、１、２または３であり；
ｗは０、１または２であり；
ｚ及びｙは０、１、２、３または４であり；そして
ｚは０、１または２である）
を有する化合物またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグに関する。
【００１８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の１つ以上の化合物を含む製薬組成物に関する。本発明は、さらに、本明細書で規定されたようにメラノコルチン受容体に伴う症状を治療する方法、並びにメラノコルチン受容体さらに特にＭＣ−１Ｒ及びＭＣ−４Ｒを作動または拮抗する方法に関する。本発明は、またさらに一般に、ＭＣ−１Ｒの小分子阻害剤に関し、さらに本発明による小分子を使用してＭＣ−１Ｒの阻害に反応する疾患を治療する方法に関する。
【００１９】
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。本明細書でグループまたは用語についてもたらされる最初の定義は、他に指示されていない限り、個々にまたは他のグループの一部として、本明細書を通してそのグループまたは用語に適用する。
【００２０】
用語「アルキル」は、１−１２個の炭素原子好ましくは１−８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素をいう。低級アルキル基すなわち１−４個の炭素原子のアルキル基が最も好ましい。アルキルまたは他の基に関して下付けが使用されるとき、下付けは、基が含むことのできる炭素原子の数をいう。
【００２１】
用語「置換されたアルキル」は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ_ａ、−ＳＲ_ａ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_ａ、−ＣＯ_２Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、ＮＲ_ａＣＯ_２Ｒ_ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｄ、ＳＯ_２Ｒ_ｄ、ＳＯ_３Ｒ_ｄ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環（但し、基Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルであるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＣＯ_２アルキル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシ、アシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−ＣＯ_２アルキル、シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−２Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ−ＣＨ_２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはフェニルオキシにより置換されたＣ_１−６アルキルからなる群から選ばれる１、２または３個の置換基を有する上記のアルキル基をいう。基Ｒ_ｄは、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃと同じ基から選ばれるが、水素ではない。別に、基Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成できる。置換されたアルキル基が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロにより置換されているとき、これらの環は、以下のように定義され、それゆえこれらの用語に関する定義において以下に規定される１−３個の置換基を有することができる。
【００２２】
用語「アルキル」が他の特に命名された基の後の接尾辞として使用されるとき例えばアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、用語は、置換されたアルキルが含む置換基の少なくとも１つをさらに特に定義される。例えば、アリールアルキルは、アルキルを経て結合されたアリールをいい、または換言すれば、１−１２個の炭素原子及びアリール（例えばベンジルまたはビフェニル）である少なくとも１つの置換基を有する置換されたアルキル基をいう。「低級アリールアルキル」は、１−４個の炭素原子及び少なくとも１つのアリール置換基を有する置換されたアルキル基をいう。
【００２３】
用語「アルケニル」は、２−１２個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。１つの二重結合を有する２−６個の炭素原子のアルケニル基が最も好ましい。
【００２４】
用語「アルキル」は、２−１２個の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。１つの三重結合を有する２−６個のアルキニル基が最も好ましい。置換されたアルケニルまたはアルキニルは、アルキル基について上記で定義されたような１、２または３個の置換基を含むだろう。
【００２５】
用語「アルキレン」は、１−１２個の炭素原子、好ましくは１−８個の炭素原子の２価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基、例えば｛−ＣＨ_２−｝_ｎ（式中、ｎは１−１２、好ましくは１−８である）をいう。低級アルキレン基、すなわち１−４個の炭素原子のアルキレン基が最も好ましい。用語「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、上記のようなアルケニル及びアルキニル基の２価の基をいう。置換されたアルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、置換されたアルキル基について上記で定義されたような置換基を有する。
【００２６】
用語「アルコキシ」は、基ＯＲ_ｃ（式中、Ｒ_ｃはアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、複素環、またはシクロアルキルである）をいう。従って、アルコキシは、メトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシなどのような基を含む。用語「アシルオキシ」は、基Ｏ（アリール）またはＯ（ヘテロアリール）（式中、アリール及びヘテロアリールは上記同様である）をいう。
【００２７】
用語「アルキルチオ」は、１個以上の硫黄（−Ｓ−）原子を経て結合した上記のようなアルキルまたは置換されたアルキル基、例えば−Ｓ（アルキル）または−Ｓ（アルキル− Ｒ_ａ）をいう。
【００２８】
用語「アルキルアミノ」は、１個以上の窒素（−ＮＲ_ｇ−）（式中、Ｒ_ｇは水素、アルキル、置換されたアルキルまたはシクロアルキルである）基を経て結合した上記で定義されたようなアルキルまたは置換されたアルキル基をいう。
【００２９】
用語「アシル」は、１個以上のカルボニル｛−Ｃ（＝Ｏ）−｝基を経て結合した上記で定義されたようなアルキルまたは置換されたアルキル基をいう。用語アシルは、アシルアミノにおけるような他の基と関連して使用されるとき、これは、第二の基に結合したカルボニル基｛−Ｃ（＝Ｏ）｝をいう。従って、アシルアミノは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２をいい、置換されたアシルアミノは基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲをいい、そしてアシルアリールは−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）及び−Ｃ（＝Ｏ）（ナフチル）をいう。
【００３０】
用語「アミノアシル」は、基−Ｎ_ｆＲ_ｇＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｇ（式中、Ｒ_ｇは水素、アルキルまたは置換されたアルキルでありそしてＲ_ｆはアルキルアミノ基について上記で定義された通りである）をいう。
【００３１】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素及びヨードをいう。
【００３２】
用語「カルボキシ」は、単独で使用されるとき、基ＣＯ_２Ｈをいう。カルボキシアルキルは、基ＣＯ_２Ｒ（式中、Ｒはアルキルまたは置換されたアルキルである）をいう。
【００３３】
用語「スルホニル」は、上記で定義されたようなアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、または置換されたアルキニル基を含む有機基に結合したスルホキシド基（すなわち−Ｓ（Ｏ）_１−２−）をいう。それにスルホキシド基が結合している有機基は、１価（例えば−ＳＯ_２−アルキル）または２価（例えば−ＳＯ_２−アルキレンなど）である。
【００３４】
用語「アミジノ」は、基
【００３５】
【化５】

【００３６】
をいい、用語「グアニジノ」は、基
【００３７】
【化６】

【００３８】
をいい、但しアミジノ及びグアニジノのそれぞれについて、Ｒ_ｈ、Ｒ_ｉ及びＲ_ｊは、水素、アルキルまたは置換されたアルキルであるか、またはＲ_ｈ、Ｒ_ｉ及びＲ_ｊの任意の２つは、結合して、水素、アルキルまたは置換されたアルキルからなるＲ_ｈ、Ｒ_ｉ及びＲ_ｊの他とヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成できる。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は、縮合したアリール環例えばインダンを含むそれぞれ完全に飽和したまたは一部飽和した置換及び未置換の単環または二環の炭化水素基（３−９個の炭素原子を含む）をいう。シクロアルキル基は、アルキル、置換されたアルキル、アミノアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、スルホニル、−ＳＯ_２（アリール）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ケト、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−２Ｎ（アルキル）_２、アシル、アリール、複素環、ヘテロアリールまたは３−７個の炭素原子の他のシクロアルキル環から選ばれる１以上（例えば１−３）の置換基により置換できる。用語「シクロアルキレン」は、２つの他の基の間に結合またはスペーサーを形成するシクロアルキルをいい、すなわちシクロアルキレンは、少なくとも２個の他の基と結合しているシクロアルキルである。用語シクロアルキルは、３−４個の炭素原子の炭素−炭素架橋を有するまたはそれに結合したベンゼン環を有する飽和または一部不飽和の炭素環を含む。
【００４０】
用語「アリール」は、置換または未置換のフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルをいい、フェニルが好ましい。アリールは、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−ＳＯ_２（アリール）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシ、アシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−ＣＯ_２−アルキル、シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ−ＣＨ_２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−２Ｎ（アルキル）_２、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、またはＣ_３−７シクロアルキル環からなる群から選ばれる０、１、２または３の置換基を有する。用語「アリーレン」は、２つの他の基の間に結合またはスペーサーを形成する、上記で定義されたようなアリールをいい、すなわちアリーレンは少なくとも２つの他の基に結合するアリールである。
【００４１】
用語「カルボシクロ」または「炭素環」は、すべての環の原子が炭素である環基をいい、本明細書で定義されたような所望により置換されていてもよいシクロアルキル及びアリール基を含む。
【００４２】
用語「ヘテロシクロ」または「複素環」は、環の少なくとも１つに少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換及び未置換の非芳香族３−７員単環基、７−１１員二環基、及び１０−１５員三環基をいう。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基のそれぞれの環は、各環のヘテロ原子の合計数が４以下でありさらに環が少なくとも１つの炭素原子を含む限り、１または２個の酸素または硫黄原子及び／または１−４個の窒素原子を含むことができる。二環及び三環基を完成する縮合環は、炭素原子のみ含み、そして飽和、一部飽和または不飽和である。窒素及び硫黄原子は、所望により酸化され、窒素原子は所望により四級化される。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子に結合できる。ヘテロシクロ環は、ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−ＳＯ_２（アリール）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、−ＣＯ_２−アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ−ＣＨ_２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−２Ｎ（アルキル）_２、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、Ｃ_３−７シクロアルキル環、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキルまたは５または６員のケタールすなわち１、３−ジオキソランまたは１、３−ジオキサンからなる群から選ばれる１、２または３個の置換基を含むことができる。ヘテロシクロ環は、例えば
【００４３】
【化７】

【００４４】
におけるように、１個以上の酸素（＝Ｏ）原子により置換された硫黄ヘテロ原子を有することができる。用語「ヘテロシクレン」は、２つの他の基の間に結合またはスペーサーを形成する上記で定義された複素環をいう。
【００４５】
単環基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１、３−ジオキソラン及びテトラヒドロ−１、１−時オキソチエニルなどを含む。二環ヘテロシクロ基の例は、キヌクリジニルを含む。
【００４６】
用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つに少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換及び未置換の芳香族５または６員単環基、９または１０員二環基及び１１−１４員三環基をいう。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、各環のヘテロ原子の合計数が４以下でありさらに環が少なくとも１つの炭素原子を含む限り、１または２個の酸素または硫黄原子及び／または１−４個の窒素原子を含むことができる。二環及び三環基を完成する縮合環は、炭素原子のみ含み、そして飽和、一部飽和または不飽和である。窒素及び硫黄原子は、所望により酸化され、窒素原子は所望により四級化される。二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香族環を含まねばならないが、他の１つ以上の縮合環は、芳香族または非芳香族である。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合できる。ヘテロアリール環系は、ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−ＳＯ_２（アリール）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、−ＣＯ_２−アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ−ＣＨ_２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−２Ｎ（アルキル）_２、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、Ｃ_３−７シクロアルキル環からなる群から選ばれる１、２または３個の置換基を含むことができる。ヘテロシクロ環は、例えば
【００４７】
【化８】

【００４８】
におけるように、１個以上の酸素（＝Ｏ）原子により置換された硫黄ヘテロ原子を有することができる。用語「ヘテロアリーレン」または「ヘテルアリーレン」は、２つの他の基の間に結合またはスペーサーを形成する上記で定義されたようなヘテロアリールをいい、すなわち少なくとも２個の他の基に結合したヘテロアリールである。
【００４９】
単環ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニルなどを含む。
【００５０】
二環ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサキソリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノオキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００５１】
三環ヘテロアリール基の例は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェンアンスリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００５２】
本明細書において、特別に指名された置換された複素環またはヘテロアリール基、例えば「置換されたアゼピニル」、「置換されたホモピペラジニル」、「置換されたイミダゾリル」、「置換されたピペラジニル」などについて言及するとき、指名された環は、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、置換されたアルキル（例えばトリフルオロメチル）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、−ＣＯ_２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ−ＣＨ_２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ及びヘテロアリールから選ばれた１つ以上（好ましくは１−３個）の置換基を含むことができる。用語アゼチジニルは、１つの窒素ヘテロ原子すなわち
【００５３】
【化９】

【００５４】
（式中、Ｒはヘテロシクロ基について本明細書で定義された任意の置換基である）を有する所望により置換されていてもよい４員環をいい、そして他に述べていない限り、アゼチジニル環は、窒素原子または任意の利用可能な炭素原子で他の基に結合できる。
【００５５】
それに「結合」した少なくとも１つのヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは炭素環を有する特に指名された基に言及するとき、特に指名された基の同じ、隣接するまたは非隣接原子に結合する２個の置換基は、結合して第二または第三の環（すなわち、さらなる環は縮合、架橋またはスピロの形で結合できる）を形成できる。これらの二環または三環基の各環は、所望により置換でき、置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ及びヘテロアリール基について上記で例示したものから選ばれる。従って、用語「置換されたイミダゾール」は、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、置換されたアルキル（例えばトリフルオロメチル）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、−ＣＯ_２−アルキル、シクロアルキル、アシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ−ＣＨ_２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ及びヘテロアリールから選ばれる１つ以上の置換基を有する単環イミダゾールを含む。それに結合した少なくとも１つの環を有するイミダゾールは、ヘテロアリール縮合イミダゾール、例えば１つ以上（好ましくは１−３個）の置換基を有するピリドイミダゾールへの１つ以上（好ましくは１−３個）の置換基を有するアリール縮合イミダゾールなどを含む。
【００５６】
従って、シクロアルキル、ヘテロシクロ及びヘテロアリール基に関する上記の定義及び所望の置換基は、スピロ環系を含む。説明すると、上記の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ_８及びＲ_９は、所望によりスピロ環を形成するものとして例示されている。従って、ｚが１であるとき、Ｒ_８及びＲ_９は、それらが結合する基Ｅと一緒になって、特に以下の例示基から選択できる。
【００５７】
【化１０】

【００５８】
式中、各Ｒ_３２基は、水素であるかまたはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ及びヘテロアリール基に関して上記で例示された置換基である。
【００５９】
さらに、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から離れることなく、本明細書の式（Ｉ）の化合物の種々の基に関する適切な置換を行うことができるだろう。例えば、式（Ｉ）の化合物において、基Ｅは例えば本明細書で引用される国際特許出願に示されたＥ_２、Ｅ_３及びＥ_４の様な他の基、すなわち式−ＮＲ_１１Ｒ_１２、及び
【００６０】
【化１１】

【００６１】
（式中、種々の基Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１及びＲ_１２はその明細書で定義された通りである）
により置換できることは、理解されるだろう。さらに、式（Ｉ）の化合物において示された基Ｅは、例えば、ＷＯ０２／００６５４及びＷＯ０１／９１７５２に定義されたような基
【００６２】
【化１２】

【００６３】
（式中、種々の基Ｒ、Ａ、Ｇ_１−３、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｄ、ｅ、ｆ，ｎ及びｗは、本明細書において参考として引用されるＷＯ０２／００６５４及び／またはＷＯ０１／９１７５２において例示されている基から選択できる）
から選択できるか、またはそれらにより置換できる。
【００６４】
明細書を通して、基及びその置換基は、安定な基及び化合物をもたらすように選ばれる。
【００６５】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内にある塩を形成する。本明細書における式Ｉの化合物についていうとき、他に指示されていない限り、その塩への言及を含むものと理解すべきである。用語「塩（複数を含む）」は、本明細書で使用されるとき、無機及び／有機の酸及び塩基により形成される酸性及び／または塩基性の塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基の部分（例えば、それに限定されないがアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環）及び酸性の部分（例えば、それに限定されないがカルボン酸）の両方を含むとき、両性イオン（「内塩」）が形成され、そして本明細書で使用されるような用語「塩（複数を含む）」内に含まれる。製薬上許容できる（すなわち無毒、生理学的に許容できる）塩が好ましいが、他の塩も本発明の範囲内にあると考えられ、例えばそれらが製造中に使用される単離または精製の工程で有用であるかもしれない。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物と或る量例えば当量の酸または塩基とを媒体例えば塩が沈澱するものまたは凍結乾燥をともなう水性の媒体中で反応させることにより形成できる。
【００６６】
塩基の部分（例えば、それに限定されないがアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環）を含む式Ｉの化合物は、種々の有機または無機の酸と塩を形成できる。酸付加塩の例は、酢酸塩（例えば酢酸またはトリハロ酢酸例えばトリフルオロ酢酸により形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ほう酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素酸塩（塩酸により形成される）、臭化水素酸塩（臭化水素により形成される）、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸により形成される）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸により形成される）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、燐酸塩、ピクリン酸塩、ピバレン酸塩、プロピオン酸塩、サルチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩（例えば硫酸により形成されるもの）、スルホン酸塩（例えば本明細書で述べたもの）、酒石酸塩、チオシアヌール酸塩、トルエンスルホン酸塩例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。
【００６７】
酸性の部分（例えば、それに限定されないがカルボン酸）を含む式Ｉの化合物は、種々の有機及び無機の塩基と塩を形成できる。塩基性塩の例は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩例えばナトリウム、リチウム及びカリウムの塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム及びマグネシウムの塩、有機の塩基（例えば、有機アミン）例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバアミン［Ｎ、Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン］、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンとの塩、そしてアミノ酸例えばアルギニン、リジンとの塩などを含む。塩基性の窒素含有基は、剤例えば低級アルキルハライド（例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルのクロリド、ブロミド及びヨーダイド）、ジアルキルサルフェート（例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのサルフェート）、長鎖ハライド（例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのクロリド、ブロミド及びヨーダイド）、アラルキルハライド（例えばベンジル及びフェネチルのブロミド）などを含む。
【００６８】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物も本発明に含まれる。用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用されるとき、患者に投与したとき、代謝過程または化学過程により化学的転換を受けて式Ｉの化合物及び／またはその塩及び／または溶媒和物を生ずる化合物をいう。式Ｉの化合物の溶媒和物は、好ましくは水和物である。
【００６９】
式Ｉの化合物及びその塩は、それらの互変異性の形（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在できる。すべてのこれらの互変異性の形は、本発明の一部として本発明で考えられる。
【００７０】
エナンチオマーの形（不斉炭素の不存在でも存在できる）及びジアステレロマーの形を含む不斉炭素により存在できるもののような本発明のすべての立体異性体は、本発明の範囲内にある。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないか、または例えばラセミ体またはすべての他の選択された立体異性体のように混合される。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４規約により定義されるようにＳまたはＲの構造を有することができる。
【００７１】
本発明の化合物は、以下のスキームＩ−ＩＩＩで示されたもののような方法により製造できる。原料は、市販されているか、または周知の方法を使用して当業者により容易に製造できる。すべてのスキーム及び化合物にとり、命名された基例えばＥ、Ｗ、Ｒ_８、Ｒ_９などは、他に指示されていない限り、式Ｉの化合物について記載した通りである。
【００７２】
溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者により容易に選択できる。原料は、市販されているか、または当業者により容易に製造できる。高速アナロギング（ＨＳＡ）は、例えば中間体がカルボン酸またはアミノ基を有する化合物の製造に使用できる。
【００７３】
スキームＩ
【００７４】
【化１３】

【００７５】
式（Ｉｂ）の化合物は、化合物（Ｉａ）から−１０℃から１００℃の範囲の温度で不活性溶媒中で適切なアミン脱保護方法を経て製造でき、但しＰ^＊は、アミノ保護基、例えば−Ｂｏｃ−、−ＣＢＺ−、−Ｆｍｏｃ−であり、それは式（Ｉａ）におけるようにＱで存在できるかまたは独立してＱに結合する。脱保護基の経路の選択は、当業者により選択できる。それらは、−Ｂｏｃ−ではＴＦＡまたは塩化水素酸、−ＣＢＺ−では適切な金属触媒（例えばＰｄ）による水素化、または−Ｆｍｏｃ−ではＮＭＭまたはＤＥＡのような塩基を含むが、これらに限定されない。不活性溶媒は、メチレンジクロリド、アルコール性溶媒、ＴＨＦ、酢酸、ＤＭＦ、アセトニトリル、及びジオキサンを含むが、これらに限定されない。
【００７６】
式（Ｉａ）の化合物は、不活性溶媒中で適切なカルボン酸活性化試薬を使用して式（５）の化合物を化合物（４）とカップリングすることにより製造できる。カルボン酸活性化剤の例は、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペントフルオロフェノールトリフルオロアセテート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたは当業者により周知の他の活性化剤を含む。不活性溶媒の例は、エーテル（ＴＨＦ及びジオキサンを含む）、ＤＭＦ、アセトニトリルまたはＣＨ_２Ｃｌ_２を含む。
【００７７】
化合物（４）は、ヒドロキシド源を使用して化合物（３）の加水分解により製造できる。ヒドロキシ源の例は、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨを含む。溶媒の例は、水、アルコール、及びエーテル／水の混合物を含む。
【００７８】
化合物（３）は、不活性溶媒中で適切なカルボン酸活性化試薬を使用して化合物（１）及び（２）のカップリングにより製造できる。カルボン酸活性化剤の例は、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペントフルオロフェノールトリフルオロアセテート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、または当業者により周知の他の活性化剤を含む。不活性溶媒の例は、エーテル（ＴＨＦ及びジオキサンを含む）、ＤＭＦ、アセトニトリルまたはＣＨ_２Ｃｌ_２を含む。
【００７９】
化合物（１）、（２）及び（３）は、何れも市販されているか、または当業者に周知の方法により入手できる。
【００８０】
スキームＩＩ
【００８１】
【化１４】

【００８２】
式（Ｉｂ）の化合物は、−１０℃から１００℃の範囲の温度で不活性溶媒中で適切なアミン脱保護方法を経て、式（Ｉａ）（但し、Ｐ^＊はスキームＩにおけるようにアミノ保護基である）の化合物から製造できる。脱保護基の経路の選択は、当業者により選択できる。それらは、−Ｂｏｃ−ではＴＦＡまたは塩化水素酸、−ＣＢＺ−では適切な金属触媒（例えばＰｄ）による水素化、または−Ｆｍｏｃ−ではＮＭＭまたはＤＥＡのような塩基を含むが、これらに限定されない。不活性溶媒は、メチレンジクロリド、アルコール性溶媒、ＴＨＦ、酢酸、ＤＭＦ、アセトニトリル、及びジオキサンを含むが、これらに限定されない。
【００８３】
式（Ｉａ）の化合物は、不活性溶媒中で適切なカルボン酸活性化試薬を使用して化合物（８）及び（９）のカップリングにより製造できる。カルボン酸活性化剤の例は、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペントフルオロフェノールトリフルオロアセテート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、または当業者により周知の他の活性化剤を含む。不活性溶媒の例は、エーテル（ＴＨＦ及びジオキサンを含む）、ＤＭＦ、アセトニトリルまたはＣＨ_２Ｃｌ_２を含む。
【００８４】
式（８）の化合物（但し、Ｐ^＊はスキームＩにおけるようにアミノ保護基である）は、−１０℃から１００℃の範囲の温度で不活性溶媒中で適切なアミン脱保護方法を経て、式（７）の化合物から製造できる。脱保護基の経路の選択は、当業者により選択でき、そして−Ｂｏｃ−、−ＣＢＺ−、及び−Ｆｍｏｃ−に関してスキームＩで上記で述べられたものを含む。不活性溶媒は、メチレンジクロリド、アルコール性溶媒、ＴＨＦ、酢酸、ＤＭＦ、アセトニトリル、及びジオキサンを含むが、これらに限定されない。
【００８５】
化合物（７）は、不活性溶媒中で適切なカルボン酸活性化試薬を使用して化合物（５）及び（６）のカップリングにより製造できる。カルボン酸活性化剤の例は、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペントフルオロフェノールトリフルオロアセテート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、または当業者により周知の他の活性化剤を含む。不活性溶媒の例は、エーテル（ＴＨＦ及びジオキサンを含む）、ＤＭＦ、アセトニトリルまたはＣＨ_２Ｃｌ_２を含む。
【００８６】
化合物（５）及び（６）は、ともに市販されているか、または当業者に周知の方法により入手できる。
【００８７】
スキームＩＩＩ
【００８８】
【化１５】

【００８９】
式（Ｉｆ）の化合物は、例えばスキームＩ及びＩＩにおいて上述したように、当業者により選ばれる適切なアミン脱保護方法を経て、式（Ｉｃ）（但し、Ｐ^＊はスキームＩにおけるようにアミノ保護基である）の化合物から製造できる。
【００９０】
式（Ｉｅ）の化合物は、不活性溶媒中で適切なカルボン酸活性化試薬を使用して式（Ｉｄ）の化合物と式Ｒ_２５Ｒ_２６ＮＨとのカップリングにより製造できる。カルボン酸活性化剤の例は、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペントフルオロフェノールトリフルオロアセテート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、または当業者により周知の他の活性化剤を含む。不活性溶媒の例は、エーテル（ＴＨＦ及びジオキサンを含む）、ＤＭＦ、アセトニトリルまたはＣＨ_２Ｃｌ_２を含む。
【００９１】
式（Ｉｄ）の化合物は、ヒドロキシド源を使用して化合物（Ｉｃ）の加水分解により製造できる。ヒドロキシ源の例は、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨを含む。溶媒の例は、水、アルコール、及びエーテル／水の混合物を含む。
【００９２】
式Ｒ_１３Ｒ_１４ＮＨのアミンは、ともに市販されているか、または当業者に周知の方法により入手できる。式（Ｉｃ）の化合物は、スキームＩ及びＩＩにおいて上述されたように製造できる。
【００９３】
本明細書で引用されたすべての文献は、本明細書において参考として引用される。
好ましい化合物は、式
【００９４】
【化１６】

【００９５】
（式中、ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ_１は、水素またはＣ_１−６アルキルであるかまたはＲ_２またはＲ_３と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ_２は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであるか；またはＣ_１−６アルキルまたはＣ_２−６アルケニルであり所望により１−３個のヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクロにより置換されていてもよいか；またはＲ_１は、Ｒ_２またはＲ_３と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ_３は、水素またはＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ_２と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ_８及びＲ_９は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｒ_１１及びＲ_１２は、互いに独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びシクロアルキルから選ばれるか、またはＲ_１１及びＲ_１２は、同じ炭素原子に結合したとき一緒になってスピロシクロアルキル環を形成でき；
Ｗは
１）−ＮＲ_１６Ｒ_１７、−ＮＲ_１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２２または−ＮＲ_１６ＣＯ_２Ｒ_２２；または
２）ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−アザイソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、１、２−ジヒドロピリダジニル、及びピラニルから選ばれたヘテロアリールまたはヘテロシクロ基であって、該ヘテロアリール及びヘテロシクロ基は、１−３のＲ_３６により所望により置換されていてもよくそしてそれに縮合した所望により置換されていてもよい炭素環、複素環またはヘテロアリール環を有してもよく；または３）
【００９６】
【化１７】

【００９７】
（式中、Ｗ_１及びＷ_２は、ＮＨ、ＣＨ_２、ＯまたはＳであり、Ｗ_３はＯまたはＳであり、Ｗ_４はＮまたはＣＨであり、そしてＷ_５及びＷ_６はＮＨまたはＣＨ_２であり、但しＷ_１、Ｗ_２、Ｗ_５及びＷ_６がＮＨまたはＣＨ_２であるとき、該基は所望によりＲ_２４で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ_１６及びＲ_１７は、水素、Ｃ_１−８アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｑ−Ｊ（式中、Ｊはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであって、但しＲ_１６及び／またはＲ_１７のアルキル、アルキレン及び／またはＪ基は所望により３つまでのＲ_３２により置換されていてもよく；
Ｒ_２２は、Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシアルキル、フリルアルキル、アルキルアミノエチル、フェニル、ピロリルアルキル、ピペリジニル及びピペリジニルアルキルから選ばれ、但しＲ_２２は次に所望により１または２のＣ_１−４アルキル及び／または−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）により置換されていてもよく；
Ｒ_２４及びＲ_２５は、それぞれの場合、Ｗの任意の利用可能な炭素または窒素に結合し、そしてそれぞれの場合水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、置換されたＣ_１−６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２６、−ＣＯ_２Ｒ_２６、−ＳＯ_２Ｒ_２６、−ＯＲ_２６、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキル、及び／または２つの隣接する窒素または炭素原子に結合して縮合した所望により置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロシクロまたはシクロアルキル環を形成する２つのＲ_２５、及び／または同じ炭素原子に結合したときケト（＝Ｏ）を形成できる２つのＲ_２４または２つのＲ_２５から選択され；
Ｒ_２６は、水素、アルキル、フェニル、ベンジルまたはアミノアルキルであり；
Ｒ_３２は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、アミノ、アルキルアミノ、及びアミノアルキルから選ばれ、但しＲ_３２がフェニル基を含むとき、該フェニル基は次に所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、及び／またはＣ_１−４アルコキシの１または２により置換されていてもよく；
Ｒ_３５及びＲ_３６は、それぞれの場合、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アシル、カルボキシアルキル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキルから選ばれ；
ｊは０、１、２及び３から選ばれ；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
ｕ及びｖは０、１または２であり；
ｗは０、１または２であり；そして
ｘは０、１、２、３または４である）
を有する式（Ｉ）の化合物、及びその製薬上許容できる塩、水和物及びプロドラッグである。
さらに好ましいのは、式
【００９８】
【化１８】

【００９９】
（式中、Ｒ_８及びＲ_９は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアリールから選択され；
Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキルであるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、イミダゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、インドリル、ピリミジル、フリル、チアゾリル、及びチエニルの２つ以内で置換されたＣ_１−６アルキルであり、該環置換基は次に所望により置換されていてもよく；
Ｗは、ａ）−ＮＲ_１６Ｒ_１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ_２２または−ＮＨＣＯ_２アルキル、または
ｂ）
【０１００】
【化１９】

【０１０１】
であり、そしてｘ及び／またはｙの少なくとも１つが少なくとも１であるとき、Ｗは
【０１０２】
【化２０】

【０１０３】
（式中、ＢはＮ、ＯまたはＳである）
であり、
Ｒ_１６及びＲ_１７は、独立して水素、Ｃ_１−８アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｑ−Ｊ（式中、Ｊはナフチル、フラニル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、チオフェニル及びＣ_３−７シクロアルキルである）から選ばれ、但しＲ_１６及び／またはＲ_１７のアルキル、アルキレン及び／またはＪ基は所望により置換されていてもよく；
Ｒ_２２は、Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシアルキル、フリルアルキル、アルキルアミノエチル、フェニル、ピロリルアルキル、ピペリジニル及びピペリジニルアルキルから選ばれ、但しＲ_２２は次に所望により１または２のＣ_１−４アルキル及び／または−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）により置換されていてもよく；
Ｒ_２４は、ケト（＝Ｏ）、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ベンジル、−ＣＯ_２アルキル、−ＣＯ_２フェニル、−ＣＯ_２ベンジル、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２アミノアルキル、−ＳＯ_２フェニル、−ＳＯ_２ベンジル、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピロリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びテトラゾリルから選ばれ、そして各Ｒ_２４は次に所望により１または２のＲ_３１によい置換されていてもよく；
Ｒ_２５は、それぞれの場合、Ｗの任意の利用可能な炭素または窒素に結合し、そしてＣ_１ _−６アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ベンジル、−ＣＯ_２アルキル、−ＣＯ_２フェニル、−ＣＯ_２ベンジル、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２アミノアルキル、−ＳＯ_２フェニル、−ＳＯ_２ベンジル、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピロリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びテトラゾリル、及び／または２つの隣接する窒素または炭素原子に結合したとき一緒になって縮合したベンゾまたはピラゾリル環を形成する２つのＲ_２５、及び／または同じ炭素原子に結合したとき（非芳香族環の場合）ケト（＝Ｏ）を形成できる２つのＲ_２５から選択され、そして各Ｒ_２５は次に２つまでのＲ_３１により所望により置換されていてもよく；
Ｒ_３０は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル及び−Ｃ（＝Ｏ）フェニルから選ばれ；
Ｒ_３１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、及びＣ_１−４アルコキシから選ばれ；
ｗは０、１または２から選ばれ；
ｕ及びｖは、０、１及び２から選ばれ；そして
ｔは０、１または２である）
による化合物である。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物では、好ましくはＷは、
【０１０５】
【化２１】

【０１０６】
−ＮＲ_１６Ｒ_１７、または−ＮＲ_１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２２であり、さらに好ましくはＷはＮＨ_２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）_２またはＮ（ＣＨ_２）_１−３−Ｊ（式中、Ｊはヘテロシクロ、ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキル）であり、Ｒ_２４は水素または低級アルキルである。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物では、好ましくはＲ_１２は、水素または低級アルキルであり、そしてＲ_１７は好ましくはアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、さらに好ましくはイミダゾリルアルキルである。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物において、好ましくはＲ_２は、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはヘテロアリールアルキルであり、さらに好ましくは低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロによりパラ位で所望により置換されていてもよいベンジルである。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物において、好ましくはＸは、Ｎであり、Ｒ_１は水素または低級アルキルであり、そしてｒ及びｓは好ましくは０である。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物において、好ましくはＥは、
【０１１１】
【化２２】

【０１１２】
（式中、Ｒ_８及びＲ_９は、独立して水素、アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−フェニル、−（ＣＨ_２）_ｊ−ナフチル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ_４−７シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−ヘテロシクロ及び−（ＣＨ_２）_ｊ−ヘテロアリールから選ばれるか、またはＲ_８及びＲ_９は、一緒になってスピロシクロアルキル環またはスピロ複素環を形成し；そしてｊは０、１、２及び３から選ばれる）
である。さらに、好ましくはＥは、
【０１１３】
【化２３】

【０１１４】
である。
【０１１５】
さらに好ましいのは、式
【０１１６】
【化２４】

【０１１７】
【化２５】

【０１１８】
【化２６】

【０１１９】
を有する化合物、そしてその製薬上許容できる塩、水和物及びプロドラッグである。
【０１２０】
有用性
本発明の化合物は、メラノコルチン受容体ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４Ｒ及び／またはＭＣ−５Ｒのモデュレーターである。化合物は、メラノコルチン受容体の調節に応じる広範囲の症状を治療するのに有用であり、その症状は、炎症及び免疫の疾患、心血管疾患、皮膚症状、神経変性症状、性機能不全、体重の障害及び癌を含む。本発明による或る化合物は、他のメラノコルチン受容体に比べて１つのメラノコルチン受容体について選択的な親和性を有し、そのためその受容体の調節に応じてこれらの疾患を治療するのに特に有用である。例えば、或る化合物は、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４ＲまたはＭＣ−５Ｒに比べてＭＣ−１Ｒへの結合について高い選択性を有し、そしてこれらの化合物は、炎症または免疫の症状を治療するのに特に有用である。本発明による或る他の化合物は、ＭＣ−４Ｒについて高い親和性を有し、そして体重及び／または神経変性の障害を治療するのに特に有用である。本明細書で使用されるとき、用語「治療する」または「治療」は、疾患または障害の開始を阻害または遅延させるようにデザインされた予防の手段、そして疾患または障害及び／またはその徴候を軽減、緩和、低下または治癒する反応性手段をいう。
【０１２１】
本発明の化合物は、炎症、特にＮＦ−κＢの活性化及び／または炎症性サイトカインの放出を特徴とする炎症を治療するのに使用することができる。化合物は、免疫モデュレーターであり、そして免疫系の細胞に複数の作用を有する。化合物は、細胞のｃＡＭＰのレベルを上昇させ（得られる抗炎症作用とともに）、前炎症メッセンジャー酸化窒素のレベルを低下させ、走化の能力を低下させ、そしてサイトカイン、接着分子及び酸化窒素シンターゼのような剤に関する免疫関連遺伝子の発現を変更するのに使用できる。
【０１２２】
ＮＦ−κＢ活性を阻害しサイトカインの蓄積を低下させるそれらの作用からみて、化合物は、慢性及び急性の炎症及び免疫調節にともなう多くの疾患の結果を治療するのに有用であろう。これらの疾患は、炎症性腸疾患、過敏性大腸症、胆のう疾患、クローン病、関節リューマチ、骨関節症、骨そしょう症、外傷性関節炎、風疹関節炎、筋肉変性、膵炎（急性または慢性）、乾せん、糸球体腎炎、血清疾患、ループス（全身性ループス紅斑）、蕁麻疹、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブ病、皮膚炎（接触性またはアトピー性）、皮膚筋炎、脱毛、アトピー性湿疹、魚鱗せん、発熱、敗血症、偏頭痛、群発性頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイチェル−ヤコブ病、多発性硬化症、結核、痴呆、及び移植または移植宿主拒絶反応（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺臓、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚宿主移植、皮膚同種移植及び異種移植など）を含むが、これらに限定されない。化合物は、また呼吸器アレルギー及び疾患（喘息、急性呼吸困難症候群、枯草熱、アレルギー性鼻炎、及び慢性閉塞性肺疾患を含む）；中心神経系の炎症性疾患（ＨＩＶ脳炎、脳性マラリア、髄膜炎及び毛細血管拡張性運動失調症を治療するのに使用できる。さらに、化合物は、痛み、例えば手術後の痛み、筋肉神経痛、頭痛、癌による痛み、歯痛及び関節痛を治療するのに有用である。
【０１２３】
ＮＦ−κＢ活性を阻害するそれらの活性からみて、化合物は、単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガウイルス、エプスタイン−バー、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アジソン病（副腎の自己免疫疾患）、特発性副腎不全、自己免疫多腺性疾患（自己免疫多腺性症候群としても知られている）、慢性活性肝炎または急性肝臓感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、及びＣ型肝炎）、自己免疫胃炎、自己免疫溶血性貧血、及び自己免疫好中球減少を含むウイルス及び自己免疫疾患を治療するのに使用できる。本発明の化合物は、またかびの感染例えば菌状息肉症を治療するのに使用できる。
【０１２４】
さらに、本発明の化合物は、炎症が原因である疾患を含む心血管系の疾患を治療するのに有用である。これらの疾患は、粥状硬化症、移植粥状硬化症、末梢血管疾患、炎症性血管疾患、間欠性跛行、再狭窄、脳血管卒中、一過性虚血発作、心筋虚血、及び心筋梗塞を含むが、これらに限定されない。化合物は、また高血圧、高脂血症、心臓動脈疾患、不安定狭心症、血栓症、トロンビン誘発血小板凝集及び／または血栓症から生ずる病態及び／または粥状硬化性プラークの形成を治療するのに使用できる。
【０１２５】
さらに、化合物は、卒中及び他の虚血性脳疾患及び／またはそれに伴う神経変性を治療するのにも有用である。
【０１２６】
皮膚の免疫モデュレーターとして働きそして皮膚のメラニンの生成に影響する能力からみて、これらの化合物は、皮膚の色素沈着を変えるのに有用であり、そして日焼けの予防、治療及び軽減用の剤を含む光保護剤として使用できる。化合物は、またアクネ、白斑、円形脱毛症、光過敏障害、白皮症、及びポルフィリン症を治療するのに使用できる。その上、化合物は、化粧並びに治療上のタンニン酸療法を促進するのに有用である。
【０１２７】
本発明の化合物は、またうつ病、不安、強迫衝動（強迫障害）、神経症、精神障害、不眠／睡眠障害、睡眠時無呼吸症及び医薬または物質の乱用を含む神経変性障害を治療するのに使用できる。
【０１２８】
本発明の化合物は、男性または女性の性機能不全を治療するのに使用できる。男性の性機能不全は、性交不能症、リビドーの損失、及び勃起不全（勃起を達成または維持することの不能、射精不能、早漏またはオルガスムの達成不能を含むがこれらに限定されない）を含む。女性の性機能不全は、性的覚醒障害または性欲、性的受容性、オルガスムスに関する障害及び／または性的機能の誘発点における障害を含む。女性の性機能不全は、また性交時の痛み、早産、月経困難、月経過多及び子宮内膜症を含む。
【０１２９】
本発明の化合物は、また肥満及び食欲不振（例えば、食欲、代謝速度、脂肪摂取または炭水化物依存を変更することによる）；及び糖尿病（耐糖能の増大及び／またはインスリン耐性の低下による）を含むがこれらに限定されない体重の障害を治療するのに使用できる。
【０１３０】
化合物は、また癌、さらに特に、肺臓、前立腺、直腸、乳、子宮及び骨の癌、または固体腫瘍の形成または成長を含む新生物障害を治療するのに使用できる。
【０１３１】
本発明の化合物は、また動物の疾患、例えばネコ科の免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス及びイヌ科の免疫不全ウイルスを含む動物のウイルス感染を治療するのに使用できる。
【０１３２】
用語「メラノコルチン受容体に伴う症状」は、本明細書で使用されるとき、メラノコルチン受容体に作動または拮抗し、ＮＦ−κＢ活性を阻害し及び／またはサイトカインの蓄積を低下させることにより治療できる上記の病状、障害または疾患のそれぞれを、あたかもこれらの病状、障害及び疾患のそれぞれが本明細書において十分に示されたかのようにいう。
【０１３３】
本発明の化合物は、単独で、または互いに及び／または他の治療剤例えば抗炎症医薬、抗生物質、抗ウイルス剤、抗カビ剤、抗糖尿病剤、抗骨そしょう症剤、抗肥満剤または食欲抑制剤、成長促進剤（成長ホルモン分泌促進剤を含む）、抗不安剤、抗うつ剤、抗高血圧剤、コレステロール／脂質低下剤、骨再吸収阻害剤、並びに抗腫瘍剤（抗増殖剤を含む）または細胞毒剤との組み合わせで使用できる。
【０１３４】
それらともに本発明の化合物が使用できる好適な抗炎症剤の例は、アスピリン、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えばイブプロフェン及びナプロキシン）、ＴＮＦ−α阻害剤（例えばテニダップ及びラパミシンまたはこれらの誘導体）、またはＴＮＦ−α拮抗剤（例えばインフリキシマブ、ＯＲ１３８４）、プレドニソン、デキサメタゾン、Ｅｎｂｒｅｌ（商標）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（すなわち、ＣＯＸ−１及び／またはＣＯＸ−２阻害剤例えばＮａｐｒｏｘｅｎ（商標）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）、またはＶｉｏｘｘ（商標））、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ作動剤／拮抗剤、ＣＤ４０リガンド拮抗剤、ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えばミコフェノレート（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（商標））、インテグリン拮抗剤、アルファ−４ベータ−７インテグリン拮抗剤、細胞接着阻害剤、インターフェロンガンマ拮抗剤、ＩＣＡＭ−１、プロスタグランディン合成阻害剤、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４拮抗剤（例えばプリリキシマブ）、ｐ３８マイトジェン活性化蛋白キナーゼ阻害剤、蛋白チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、過敏性大腸症候群の治療用薬（例えば、Ｚｅｌｍａｃ（商標）及びＭａｘ−Ｋ（商標）オープンナー例えば米国特許６１８４２３１Ｂ１に開示されたもの）、または他のＮＦ−κＢ阻害剤、例えばコルチコステロイド、カルホスチン、ＣＳＡＩＤ、４−置換イミダゾ［１、２−Ａ］キノキサリン（米国特許４２００７５０に開示されたもの）；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サルチル酸塩、酸化窒素、及び他の免疫抑制剤；並びに核転位阻害剤、例えばデオキシペルグアリン（ＤＳＧ）を含む。偏頭痛及び他の頭痛のような痛みを治療するのに、本発明の化合物は、アスピリン、ＮＳＡＩＤと、または５−ＨＴ_ＩＤ受容体作動薬例えばスミトリプタン、エレトリプタンまたはリザトリプタンと組み合わせて使用できる。
【０１３５】
それともに本発明の化合物が使用できる好適な他の抗生物質の例は、β−ラクタム（例えばペニシリン、セファロスポリン及びカルボペナム）；β−ラクタム及びラクタマーゼ阻害剤（例えばオーガメンチン）；アミノグリコシド（例えばトブラマイシン及びストレプトマイシン）；マクロライド（例えばエリスロマイシン及びアジスロマイシン）；キノロン（例えばシプロ及びテキニン）；ペプチド及びデプトペプチド（例えばバンコマイシン、シネルシド及びダプトマイシン）；代謝物に基づく抗生物剤（例えばスルホンアミド及びトリメトプリム）；多環系（例えばテトラサイクリン及びリファンピン）；蛋白合成阻害剤（例えばジボックス、クロロフェニコール、クリンダマイシンなど）；並びにニトロクラス抗生物質（例えばニトロフラン及びニトロイミダゾール）を含む。
【０１３６】
それとともに本発明の化合物が使用できる好適な他の抗カビ剤の例は、カビ細胞壁阻害剤（例えばカンディダス）、アゾール（例えばフルオコナゾール及びベリコナゾール）、並びに膜破壊剤（例えばアンフォテリシンＢ）を含む。
【０１３７】
本発明の化合物とともに使用される好適な他の抗ウイルス剤の例は、ヌクレオシドに基づく阻害剤、プロテアーゼに基づく阻害剤及びウイルスアセンブリ阻害剤を含む。
【０１３８】
本発明の化合物と組み合わせて使用される好適な抗糖尿病剤の例は、ビグアニド（例えばメトホルミンまたはフェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボースまたはミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進剤、感作剤または類似物を含む）、メグリチニド（例えばレパグリンニド）、スルホニル尿素（例えばグリメピライド、グリブライド、グリクラジド、クロロプロパミド及びグリピジド）、ビグアニド／グリブライド合剤（例えばＧｌｕｃｏｖｅｎｃｅ（商標））、チアゾリジンジオン（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作動薬、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二元拮抗薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合蛋白の阻害剤（ａＰ２）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、Ａｌｉｓｔａｔ（商標）、Ｍｅｒｉｄｉａ（商標）及びＺｅｎａｃｏｌ（商標）を含む。
【０１３９】
本発明の化合物と組み合わせて使用される好適な抗骨そしょう症剤の例は、アレンドロネート、リセドロネート、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ラロキシフェン、カルシトニン、ＲＡＮＫリガンド拮抗剤、カルシウム感知受容体拮抗剤、ＴＲＡＰ阻害剤、選択性エストロゲン受容体モデュレーター（ＳＥＲＭ）及びＡＰ−１阻害剤を含む。
【０１４０】
本発明の化合物と組み合わせて使用される好適な抗肥満剤の例は、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマ拮抗剤、ＰＰＡＲデルタ作動剤、ベータ３アドレナリン作動剤、例えばＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（Ｍｅｒｃｋ）またはＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）または他の周知のベータ３作動剤（米国特許５５４１２０４、５７７０６１５、５４９１１３４、５７７６９８３及び５４８８０６４に開示されたようなもの）、リパーゼ阻害剤、例えばオリスタットまたはＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）、セロトニン、アドレナリン作動性（及びドーパミン）再吸収阻害剤、例えばシブラミン、トピラメート（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）またはアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、他の甲状腺受容体ベータ薬、例えば甲状腺受容体リガンド（ＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．ＣａｌＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫａｒｏＢｉｏ）及び英国特許９８／２８４４５（ＫａｒｏＢｉｏ）に開示されたもの）、及び／または食欲不振剤（例えばデキサムフェンタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール）を含む。さらに、本発明の化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＭＨＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、金属イオン封鎖コレステロール低下剤、β３アドレナリン作動受容体作動剤、神経ペプチドＹ拮抗剤またはα２−アドレナリン作動受容体とともに使用できる。
【０１４１】
本発明の化合物のさらなる使用は、エストロゲン、テストステロン、選択性エストロゲン受容体モデュレーター、例えばタモキシフェンまたはラロキシフェン、または他のアンドロゲン受容体モデュレーターと組み合わされる。
【０１４２】
本発明の化合物のさらなる使用は、ステロイド系または非ステロイド系のプロゲステロン受容体作動剤（「ＰＲＡ」）、例えばレボノルゲストレル、メドドキシプロゲステロン（ＭＰＡ）と組み合わされる。
【０１４３】
本発明の化合物と組み合わされて使用される好適な抗不安剤の例は、ベンゾジアゼピン、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（商標））、オキサゼパム、及びヒドロキシジンパモエート、またはドーパミン受容体作動剤を含む。
【０１４４】
本発明の化合物と組み合わされて使用される好適な抗うつ剤の例は、シタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン及びパロキセチンを含む。
【０１４５】
上記のような皮膚の障害または疾患を治療するには、化合物は、単独かまたはレチノイド、例えばトレチノインまたはビタミンＤアナログと組み合わされて使用できる。
【０１４６】
本発明の化合物と組み合わされて使用される好適な抗高血圧剤の例は、ベータアドレナリン作動ブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー（Ｌ−型及びＴ−型；例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン及びミベフラジル）、利尿剤（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロロサリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタミド、トリアムトレネン、アミロリド、及びスピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えばカプトプリル、Ｖａｎｌｅｖ（商標）、プラバコル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デアプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗剤（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗剤（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン及び米国特許５６１２３５９及び６０４３２６５に開示された化合物）、二元ＥＴ／ＡＩＩ拮抗剤（例えば、ＷＯ００／０１３８９に開示された化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤（二元ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリテート及びゲモパトリラート）、ナイトレート及び心性グリコシド（例えば、ジキタリス及びオーバイン）を含む。
【０１４７】
本発明の化合物と組み合わされて使用される好適なコレステロール／脂質低下剤の例は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、フィブレート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リポオキシゲナーゼ阻害剤、回腸Ｎａ^＋／胆汁酸共輸送阻害剤、コレステロール吸着阻害剤、並びにコレステロールエステル移動蛋白阻害剤（例えばＣＰ−５２９４１４）を含む。
【０１４８】
さらに、化合物は、治療の利益のためにｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを増大させる他の剤とともに使用できる。例えば、本発明者は、本発明の化合物を含むＭＣ−１Ｒ作動剤が、ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ１阻害剤（例えばＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４０，ｐｐ．２１９６−２２１０［１９９７］に記載されているもの）、ＰＤＥ３阻害剤（例えば、レビジノン、ピモベンダンまたはオルプリノン）、ＰＤＥ４阻害剤（例えばロリプラム、シリプラムまたはピクラミラスト）及びＰＤＥ７素材剤を含む）と組み合わせて使用されるとき、有利な効果を有する。本発明の化合物は、またＰＤＥ５阻害剤例えばシルデナフィル、シリデナフィルクエン酸エステル（例えば、性機能不全を治療するとき）またはＩＣ−３５１と組み合わせてしようできる。
【０１４９】
本発明の化合物と他の治療剤との組み合わせは、追加かつ相乗的な効果を有することが立証できる。組み合わせは、投与の有効性を増大させるか、または可能な副作用を低下させるように投与量を減少させる利点がある。式Ｉの化合物は、治療されるべき症状に好適な任意の手段により投与できる。化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末またはシロップを含む液体処方物ととの形のような経口で；口腔内で；経皮で；非経口例えば皮下、静脈内、筋肉内または経鼻の注射または点滴（例えば、滅菌の注射用の水性または非水性の溶液または懸濁物）で；鼻腔内例えば吸入スプレイで；直腸内例えば座薬の形で；またはリポソームで投与できる。非毒性の製薬上許容できる媒体または希釈剤を含む投与単位処方物が投与される。化合物は、即座の放出または延長した放出に好適な形で投与できる。即座の放出または延長した放出は、好適な製薬組成物により達成できるか、または特に延長した放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのような装置により達成できる。
【０１５０】
経口投与用の組成物の例は、例えばかさを付与するための微結晶性セルロース、沈澱防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度増加剤としてのメチルセルロース及び当業者に周知のような甘味剤または香料を含む懸濁物；そして例えば微結晶性セルロース、燐酸二カルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウム及び／または乳糖及び／または他の助剤、結合剤、エキステンダー、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤例えば当業者に周知のものを含む即時放出錠剤を含む。本発明の化合物は、例えば成形、打錠または凍結乾燥の錠剤により舌下及び／または口腔内の投与により経口投与できる。組成物の例は、急速に溶解する希釈剤例えばマニトール、乳糖、蔗糖及び／またはシクロデキストリンを含む。また、これらの処方物に含まれるのは、高分子量助剤例えばセルロース（ＡＶＩＣＥＬ（商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）：粘膜接着を助ける助剤例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、及び／または無水マレイン酸コポリマー（例えばＧＡＮＴＲＥＺ（商標））；並びに放出をコントロールする剤例えばポリアクリル酸コポリマー（例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４（商標））である。潤滑剤、滑沢剤、香料、着色剤及び安定剤も、製造及び使用の容易さのために添加できる。
【０１５１】
鼻用のエロゾルまたは吸入の投与のための組成物の例は、例えばベンジルアルコールまたは他の好適な保存料、吸収及び／またはバイオアベイラビリティを増大するための吸収促進剤、及び／または他の可溶化または分散剤例えば当業者に周知のものを含む溶液を含む。
【０１５２】
非経口投与用の組成物の例は、注射用の溶液または懸濁物を含み、それらは、例えば非毒性の非経口上許容できる希釈剤または溶媒、例えばマニトール、１、３−ブタンジオール、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム溶液、または他の好適な分散または湿潤及び沈澱防止剤（合成のモノーまたはジグリセリド及びオレイン酸を含む脂肪酸を含む）を含む。
【０１５３】
直腸内投与用の組成物の例は、座薬を含み、それは、例えば好適な非刺激性助剤、例えばココアバター、合成のグリセリドエステルまたはポリエチレングリコール（常温では固体であるが、直腸内で液化及び／または溶解して薬剤を放出する）を含む。
【０１５４】
本発明の化合物の有効量は、当業者により決定できる。任意の特定の患者のための特定の投与レベル及び投与の頻度は、変化でき、そして種々の因子によるものであり、それらは、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝の安定性及び作用の長さ、種、年令、体重、一般的な健康、性別、及び患者の食事、投与の方法及び時間、排出の速度、薬剤の組み合わせ、及び特定の症状の度合いを含む。式Ｉの化合物の有効量の例は、１回または２−４回に分割された１日あたりの投与の処方において、約０．１−約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２−約５０ｍｇ／ｋｇそしてさらに好ましくは約０．５−約２５ｍｇ／ｋｇ（または約１−約２５００ｍｇ、好ましくは約５−約２０００ｍｇ）の投与量範囲内である。治療に好ましい患者は、メラノコルチン受容体に伴う症状を示す動物、最も好ましくは哺乳動物種例えばヒト、及び家畜動物例えばイヌ、ネコ、ウマなどを含む。
【０１５５】
本明細書で例示された本発明の化合物のそれぞれは、下記のアッセイ及び／または例えばＷＯ００／７２６７９Ａ１及びＷＯ０１／９１７５２に記載されたアッセイのような当業者に周知のアッセイに従って、メラノコルチン受容体を調節するための測定可能なレベルで活性をテストしそして活性を示す。
【０１５６】
アッセイ
ＭＣ−１Ｒ
Ｇ．Ｇｈａｎｅｍ教授（Ｌａｂ．ｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ＆Ｅｘｐ．Ｓｕｒｇｅｒｙ，ＦｒｅｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＢｒｕｓｓｅｌｓ，Ｂｒｕｓｓｅｌｓ，ベルギー）からライセンスされたヒトメラノーマ細胞系であるＨＢＬ細胞をヒトＭＣ−１Ｒ源として使用した。ｃＡＭＰは、ＡｍｅｒｓｈａｍからのｃＡＭＰＳＰＡＤｉｒｅｃｔＳｃｒｅｅｎｉｎｇＡｓｓａｙＳｙｓｔｅｍ（ＲＰＡ５５９）を使用して測定した。２００００のＨＢＬ細胞をハーフエリア９６穴ホワイトプレートの各穴に入れ、そして移植１６−４８時間後に使用した。細胞は、ホスホジエステラーゼ活性を阻害するために、２５ｕＭＩＢＭＸで１５分間３７℃でインキュベートされた。キットの指令に従って、アッセイ緩衝濃縮物（ＡｓｓａｙＢｕｆｆｅｒＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）を、ｄＨ_２Ｏにより１−５０に希釈してアッセイ緩衝液（０．０１％ナトリウムアジドを含む５０ｍＭアセテート緩衝液）を調製した。ウサギ抗サクシニルｃＡＭＰ血清並びにトレーサー、アデノシン３´、５´−サイクリック燐酸２´−Ｏ−サクシニル−３−［^１２５Ｉ］ヨードチロシンメチルエステルを、７．５ｍＬのアッセイ緩衝液に懸濁した。ＳＰＡ抗ウサギ試薬（ＳＰＡＰＶＴビーズにカップリングしたドンキー抗ウサギＩｇＧ）を１５ｍＬのアッセイ緩衝液に再懸濁した。すべての試薬を再構成後４℃で貯蔵した。メラノコルチンリガンドまたは化合物をＤＭＳＯ中で調製し、１００×濃縮ストックとしてＩＢＭＸ処理細胞に添加した。５０ｎＭのα−ＭＳＨを最大のレスポンスとして使用し、１ｕＬのＤＭＳＯをマイナスのコントロール穴に含ませた。ＤＭＳＯの最終濃度をすべてのサンプルで１％にした。刺激１５−３０分後、反応を穴の内容物の吸引次に０．１ＮＨＣｌを含む１５ｕＬのアッセイ緩衝液の添加により終わらせた。プレートを少なくとも３０分間室温に保ち、ｃＡＭＰの抽出を行った。抗血清、トレーサー及びＳＰＡ抗ウサギ試薬溶液を、使用直前に１：１：１で混合した。１５ｕＬのＳＰＡ試薬混合物を各穴に入れ、プレートを最低５時間室温でインキュベートした。プレートを次にバックグラウンド控除でＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションリーダーで１サンプルあたり６分間カウントした。データをｃＡＭＰ標準曲線に関して分析した。
【０１５７】
ＭＣ−４Ｒ
Ａ．結合アッセイ
膜結合アッセイは、バキュロウイルス／ヒトＭＣ４Ｒ受容体コンストラクトにより感染されたＨｉ５昆虫細胞で発現したクローン化ヒトＭＣ４Ｒに結合した［^１２５Ｉ］ＮＤＰ−α−ＭＳＨの競合的阻害剤を同定するのに使用された。
【０１５８】
Ｈｉ５細胞は、常に振盪しつつ２７℃でＥｘｐｒｅｓｓＦｉｖｅＳＦＭＩｎｓｅｃｔＣｅｌｌＭｅｄｉａ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１０４８６−０２５）で懸濁物で成長した。Ｈｉ５細胞は以下のプロトコールを使用して感染された。
【０１５９】
−密度１×１０^６細胞／ｍＬの細胞を１０分間１０００ｒｐｍで遠心分離する（ＢｅｃｋｍａｎＧＳ−６ＫＲ遠心機）。
【０１６０】
−細胞をアルミニウムフォイルで包まれた滅菌５０ｍＬ円錐遠心管でそれらの初めの体積の１０％で再懸濁する。ウイルスを３の感染多重度（ＭＯＩ）で添加され、そして穏やかに振盪しつつ室温で１時間インキュベートする。
−この細胞／ウイルス混合物を適切な体積の媒体に添加して最初の体積にしそして７２時間一定の振盪をしつつ２７℃でインキュベートする。
−細胞を１０分間１０００ｒｐｍで５０ｍＬ容の円錐遠心管で遠心分離する。得られたペレットのそれぞれを冷（４℃）の膜緩衝液（２５ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１４０ｍＭＮａＣｌ、１．２ｍＭＭｇＣｌ_２、２．５ｍＭＣａＣｌ_２、１０μＧ／ｍＬアプロチニン、１０μＧ／ｍＬロイペプチン）１０ｍＬ中に再懸濁し、そして１０−１２ストロークでＤｏｕｎｃｅでホモゲナイズする。緩衝液により３０ｍＬに希釈しそして４℃、１５分間で１８０００ｒｐｍで遠心分離する（ＳｏｒｖａｌｌＲＣ５Ｃ遠心分離機）。得られたペレットを、撹拌しそして注射器及び２７ゲージの針を使用する吸引により、最初の体積の１／４の合計で冷膜緩衝液で再懸濁する。
蛋白含量を測定する（Ｂｒａｄｆｏｒｄ、Ｂｉｏ−ＲａｄＰｒｏｔｅｉｎＡｓｓａｙ）。膜をミクロ遠心分離管に分配しそして液体窒素で急速冷凍する。使用まで−８０℃で貯蔵する。
【０１６１】
膜結合緩衝液は、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１４０ｍＭＮａＣｌ、１．２ｍＭＭｇＣｌ_２、２．５ｍＭＣａＣｌ_２、０．１％ＢＳＡからなる。０．５μｇの膜蛋白を含む膜結合緩衝液１６０μＬを２０μＬの１．０ｎＭの［^１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ（最終の濃度は０．１ｎＭである）及び２０μＬの競合医薬または緩衝液に添加し、そして３７℃で９０分間インキュベートする。
【０１６２】
混合物を、１％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予め浸漬した９６穴ＧＦ／Ｂフィルターを使用してＢｒａｎｄｅｌＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ９６フィルター装置により濾過する。フィルターを、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭＭｇＣｌ_２からなる冷洗浄緩衝液により（１穴あたり合計１ｍＬで４回）洗った。
【０１６３】
フィルターを乾燥し、９６穴サンプルプレート（Ｗａｌｌａｃ、１４５０−４０１）中にパンチする。１００μＬのＷａｌｌａｃＯｐｔｉｐｈａｓｅＳｕｐｅｒｍｉｘシンチレーション流体を各穴に添加する。頂部を密封し、そしてプレートを振盪して、フィルターが流体により完全に浸漬することを確実にする。プレートを次にＷａｌｌａｃＭｉｃｒｏｂｅｔａＴｒｉｆｌｕｘＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎａｎｄＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅＣｏｕｎｔｅｒ（モデル１４５０）でカウントする。投与量レスポンス曲線を、線状回帰分析により適合させ、そしてＩＣ_５０値はＥｘｃｅｌＦｉｔを使用して計算される。
【０１６４】
Ｂ．機能的アッセイ
機能的膜に基づく［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを作動剤と拮抗剤とを区別するのに開発される。
【０１６５】
膜の調製。細胞（ヒトＭＣ４Ｒを発現するＨＥＫ−２９３細胞）を、Ｔ１７５フラスコで、１０％加熱不活性化ウシ胎児血清、４００μｇ／ｍＬのゲネチシン及び１００ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含むＥａｒｌの塩及びＬ−グルタメート（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ．１１０９５−０８０）による最低必須培地で成長させる。叢生に達した後、細胞を、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋を含まないホスフェート緩衝塩水（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ．１４１９０−１４４）に浸すことにより組織培養フラスコから引き離し、そして酵素のない細胞分離緩衝液（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ．１３１５１−０１４）により５分間の３７℃でのインキュベーション後分離する。細胞を遠心分離により集め、そして２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭＥＤＴＡ、１０μＧ／ｍＬアプロチニン、１０μＧ／ｍＬロイペプチンからなる膜調製緩衝液に再懸濁する。懸濁物を２００００ｒｐｍで３０秒間ポリトロンＰＴ３０００によりホモゲナイズし、そして４℃で１５分間３５０００×で遠心分離する。ペレットを膜調製緩衝液に再懸濁し、そして最後の遠心分離を繰り返す。最終のペレットを２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．１ｍＭＥＤＴＡ、１０μＧ／ｍＬアプロチニン、１０μＧ／ｍＬロイペプチンからなる膜貯蔵緩衝液に再懸濁する。蛋白の濃度をＢｉｏ−Ｒａｄ法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｃａｔ．５００−０００６）により測定し、生成物を１ｍｇ／ｍＬの最終蛋白濃度に希釈する。分配物を使用するまで−７０℃で貯蔵する。
【０１６６】
［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ膜結合アッセイ。化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解し、アッセイ緩衝液中に必要な濃度に希釈する。非特異的結合を測定するために、ＧＴＰγＳをアッセイ緩衝液に１００μＭ濃度で調製する。アッセイのＤＭＳＯの最終濃度は１％である。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＭｇＣｌ_２、０．５μＭＧＤＰ、１０μｇ／ｍＬサポニン、１０μＧ／ｍＬアプロチニン、１０μＧ／ｍＬロイペプチンからなる。アッセイは、合計体積５００μＬを達成するために、５０μＬの１０×薬剤溶液、２００μＬの膜調製（２−４μｇの蛋白を含む）、５０μＬの［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（１０００００−１５００００ＣＰＭ）及び２００μＬのアッセイ緩衝液を添加するからなる。アッセイ混合物を、正確に３０分間室温でインキュベートする。反応を、Ｂｒａｎｄｅｌ９６穴細胞収穫器を使用してＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルターを通して真空下急速濾過することにより終わらせ、次に２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４及び５ｍＭＭｇＣｌ_２からなる冷洗浄緩衝液により４回洗浄する。フィルターを風乾し、２００μＬのＷａｌｌａｃ、ＯｐｔｉｐｈａｓｅＳｕｐｅｒＭｉｘ液体シンチレーションカクテルを各フィルターに添加する。結合した放射能（ＣＰＭ）を、ＷａｌｌａｃＴｒｉｌｕｘ１４５０ＭｉｃｒｏＢｅｔａ液体シンチレーション及びＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅカウンターにより６時間後測定する。
【０１６７】
データの解釈。ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、参照化合物として使用し、そしてその最大の刺激を１μＭ（ＲｅｆＣＰＭ１００％）で測定する。全薬剤不依存結合（全ＣＰＭ）を化合物の不存在下測定する。化合物により引き起こされるレスポンスは、ＮＤＰ−α−ＭＳＨレスポンス％として表示される。化合物の投与量レスポンス曲線は、ＥｘｃｅｌＸＬＦｉｔにより生ずる。曲線の頂部は、最大の刺激の％として表示される化合物の固有活性を表す。
【０１６８】
Ｃ．放射リガンド結合アッセイ。
ヒトメラノコルチン受容体への［^１２５Ｉ］−（Ｎｌｅ^４、Ｄ−Ｐｈｅ^７）−α−ＭＳＨの結合は、ヒトＭＣ１Ｒ受容体を発現するＨＢＬ細胞から、組み換えＭＣ３受容体（ＨＥＫ−ＭＣ３細胞）またはＭＣ５受容体（ＨＥＫ−ＭＣ５細胞）を発現するＨＥＫ−２９３細胞からそして組み換えＭＣ４受容体（Ｈｉ５−ＭＣ４細胞）を発現するＨｉ５細胞から、膜ホモジネートを使用して行われた。ホモジネート（〜５μｇ蛋白／穴）を、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１４０ｍＭＮａＣｌ、２．５ｍＭＣａＣｌ_２、１．２ｍＭＭｇＣｌ_２及び０．１％ＢＳＡ（１０μｇ／ｍＬのアプロチニン及び１０μｇ／ｍＬのロイペプチンをＭＣ３／５受容体によるアッセイに添加された）からなる緩衝液中で３７℃で９０分間［^１２５Ｉ］−（Ｎｌｅ^４、Ｄ−Ｐｈｅ^７）−α−ＭＳＨ（ＭＣ４受容体によるアッセイでは１００ｐＭそしてＭＣ３／５受容体によるアッセイでは５０ｐＭ）及び濃度を上げている競合物（ＤＭＳＯの最終濃度＝１％）とともにインキュベートした。アッセイを、冷洗浄緩衝液（ＭＣ４受容体によるアッセイでは１０ｍｇのＨＥＰＥＳ及び５ｍＭのＭｇＣｌ_２、そしてＭＣ３／５受容体によるアッセイでは２０ｍＭのＨＥＰＥＳ）の添加により停止した。ガラス繊維フィルター（ＭＣ４受容体によるアッセイでは１％のＰＥＩまたはＭＣ３／５受容体によるアッセイでは０．５％ＰＥＩで予め浸漬されたＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂ）による濾過を、Ｂｒａｎｄｅｌ細胞収穫器を使用して行った。非特異的結合は、１μＭのＮＤＰ−α−ＭＳＨにより規定された。
【０１６９】
以下の実施例は、本発明の化合物及び原料の態様を示し、本発明の請求の範囲を制限することを目的としていない。参照の場合に、以下の略称を使用する
略称
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＥ＝１、２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピロジン
ＤＭＦ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝３−エチル−３´−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＣｌ＝塩化水素
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｐｈ＝フェニル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｍｐ＝融点
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
ＲＴ＝室温
ｈ＝時
ｍｉｎ＝分
ｍｍｏｌ＝ｍモル
ｓａｔ´ｄ＝飽和
ＣＨ_２Ｃｌ_２＝塩化メチレン
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＲＭＳ＝低分解能質量スペクトル分析
【０１７０】
実施例では、文字が、「ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）」、「ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）」、ＭＳデータ^ａにおけるように用語ＨＰＬＣ、ＭＳまたはＨＰＬＣ／ＭＳの次、または３．２８^ａのようにデータの次のかっこまたは上付き文字において使用されるとき、文字は以下のようにＨＬＰＣ／ＭＳについて使用される条件を示す。
【０１７１】
方法Ａ：カラムＰｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅＣ１８−ＨＣ４．６×３０ｍｍ、勾配時間：２分、保持時間：１分、流速：４ｍＬ／分、検出波長：２２０ｎＭ、溶媒Ａ＝１０％ＡｃＣＮ／９０％Ｈ_２Ｏ／５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ、溶媒Ｂ＝９０％ＡｃＣＮ／１０％Ｈ_２Ｏ／５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ、開始％Ｂ＝０／最終％Ｂ＝１００。
【０１７２】
方法Ｂ：カラムＰｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅＣ１８−ＨＣ４．６×３０ｍｍ、勾配時間：２分、保持時間：１分、流速：４ｍＬ／分、検出波長：２２０ｎＭ、溶媒Ａ＝１０％ＡｃＣＮ／９０％Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＡｃＣＮ／１０％Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、開始％Ｂ＝０／最終％Ｂ＝１００。
【０１７３】
方法Ｃ：カラムＰｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅＣ１８−ＨＣ４．６×３０ｍｍ、勾配時間：３分、保持時間：１分、流速：４ｍＬ／分、検出波長：２２０ｎＭ、溶媒Ａ＝１０％ＡｃＣＮ／９０％Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＡｃＣＮ／１０％Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、開始％Ｂ＝０／最終％Ｂ＝１００。
【０１７４】
方法Ｄ：カラムＰｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ５μ−Ｃ８２１×１００ｍｍ、アセトニトリル−５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ／水：７分、２２０ｎｍにおける２０％ＡｃＣＮから９０％ＡｃＣＮへの勾配、流速：２０ｍＬ／分。
【０１７５】
方法Ｅ：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−ＡＣ１８４．６×１５０ｍｍ；流速：１ｍＬ／分、溶媒系：３０分で０−１００％Ｂ。溶媒Ａ：１０％ＣＨ_３ＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ_３ＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０１７６】
方法Ｆ：カラム：ＣｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎＣ８Ｓ−５４．６×５０ｍｍ；流速：４ｍＬ／分、溶媒系：２分で０−１００％Ｂ。溶媒Ａ：１０％ＣＨ_３ＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ_３ＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０１７７】
方法Ｇ：カラム：ＣｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎＣ８Ｓ−５４．６×５０ｍｍ；流速：４ｍＬ／分、溶媒系：４分で０−１００％Ｂ。溶媒Ａ：１０％ＣＨ_３ＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ_３ＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０１７８】
方法Ｈ：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−ＡＣ１８４．６×１５０ｍｍ；流速：１ｍＬ／分、溶媒系：３０分で３０−１００％Ｂ。溶媒Ａ：１０％ＣＨ_３ＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ_３ＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０１７９】
方法Ｉ：他のＨＰＬＣ分析から指定されたもの（０．１％ＴＦＡによる）。
【０１８０】
方法Ｊ：カラムＰｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ５μ−Ｃ８４．６×３０ｍｍ；流速：４ｍＬ／分、溶媒系：０−１００％（９０％ＣＨ_３ＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）２分。勾配；ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０１８１】
方法Ｋ：カラム：ＹＭＣＳ５Ｃ１８４．６×１５０ｍｍ；流速：１ｍＬ／分、溶媒系：０−１００％（９０％ＣＨ_３ＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）３０分。勾配；ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０１８２】
方法Ｌ：Ｘｔｅｒｒａ−Ｃ８４．６×３０ｍｍ；流速：４ｍＬ／分、溶媒系：２分で０−１００％Ｂ。溶媒Ａ；１０％ＣＨ_３ＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ_３ＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０１８３】
方法Ｍ：カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＳ５Ｐｈｅｎｙｌ４．６×５０ｍｍ；流速：３ｍＬ／分、溶媒系：２分で０−１００％Ｂ。溶媒Ａ；１０％ＣＨ_３ＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ_３ＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０．０５％ＴＦＡ；ＵＶ：２２０ｎｍ。
実施例１
【０１８４】
【化２７】

【０１８５】
工程Ａ
【０１８６】
【化２８】

【０１８７】
ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＤＭＦ（１：１、５０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−ヒスチジン
【０１８８】
【化２９】

【０１８９】
（３．１ｇ、１２．７ｍモル）、ＥＤＣ（３．６ｇ、１９．１ｍモル）、ＨＯＢＴ（２．６ｇ、１９．１ｍモル）、ＤＭＡＰ（０．１６ｇ、１．３ｍモル）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ
８．８ｍＬ、６４．０ｍモル）そしてＤ−４−メトキシフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
【０１９０】
【化３０】

【０１９１】
（２．９ｇ、１２．０ｍモル）を次々に添加した。反応混合物を１晩ＲＴで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．５Ｎ、２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で洗った。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を次に減圧下で除いた。得られた化合物１Ａは、ＨＰＬＣにより判断して＞９０％純粋であり、さらに精製することなく使用した。
【０１９２】
工程Ｂ
【０１９３】
【化３１】

【０１９４】
ＣＨ_２ＯＨ（１３ｍＬ）中の化合物１Ａ（１２．０ｍモル）の溶液に、ＮａＯＨ（２Ｎ、１３ｍＬ）を添加して、最終のＮａＯＨの濃度を１Ｎにした。この溶液を、水（１００ｍＬ）で希釈する前にＲＴで２時間撹拌した。水性層をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ、×２）で抽出し、有機物を捨てた。水性層をＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ〜２に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を次に減圧下で除いた。得られた化合物１Ｂは、白色の固体であり、ＨＰＬＣにより判断して＞９０％純粋であった。この中間物をさらに精製することなく工程Ｃに使用した。
【０１９５】
工程Ｃ
【０１９６】
【化３２】

【０１９７】
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の化合物１Ｃ（０．５ｇ、１．１ｍモル）、ＥＤＣ（０．３ｇ、１．６ｍモル）、ＨＯＢＴ（０．２２ｇ、１．６ｍモル）及びＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．１ｍモル）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．８ｍＬ、５．５ｍモル）そして４−ブチリル−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩（０．３５ｇ、１．３ｍモル）を次々に添加した。反応混合物を１晩ＲＴで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｎ、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．５Ｎ、１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗った。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を次に減圧下で除いた。得られた化合物１Ｃは、ＨＰＬＣにより判断して＞９０％純粋であり、さらに精製することなく工程Ｄで使用した。
【０１９８】
工程Ｄ化合物１Ｃの脱保護基
【０１９９】
含水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬプラス１ｍＬの水）中のＢｏｃ−保護化合物１Ｃ（１．１ｍモル）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。溶媒を除く前に溶液を１ｈ室温で撹拌した。粗反応混合物を標品ＨＰＬＣにより精製して、ＨＰＬＣにより判断して＞９５％純粋な化合物２Ｄを得た。ＨＰＬＣ（分）＝２．５、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４６．４。
実施例２〜８４
【０２００】
【化３３】

【０２０１】
基Ｒ_１１及びＷが表１−８にリストされた値を有する上記の式（Ｉｈ）の化合物は、工程ＡのＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒスチジンの代わりに異なるアミノ酸を使用して、実施例１について記載された方法と同じまたは類似の方法に従って製造された。
【０２０２】
【表１】

【０２０３】
【表２】

【０２０４】
【表３】

【０２０５】
【表４】

【０２０６】
【表５】

【０２０７】
【表６】

【０２０８】
【表７】

【０２０９】
【表８】

実施例８５〜８８
【０２１０】
【化３４】

【０２１１】
基Ｅが表９−１０にリストされた値を有する上記の式（Ｉｉ）の化合物は、実施例１について記載された方法と同じ方法に従って製造された。
【０２１２】
【表９】

【０２１３】
【表１０】

実施例８９
【０２１４】
【化３５】

【０２１５】
実施例８９の化合物は、実施例１について記載された方法と同じまたは類似の方法に従って製造された。純度８６．０％。ＨＰＬＣ保持時間（分）＝３．１、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１９．３８。
実施例９０
【０２１６】
【化３６】

【０２１７】
実施例９０の化合物は、実施例１について記載された方法と同じまたは類似の方法に従って製造された。純度９３％。ＨＰＬＣ保持時間（分）＝３．８分、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３５．４２。
実施例９１
Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１、２、４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピオンアミド
【０２１８】
【化３７】

【０２１９】
ＥｔＯＨ（１．０ｍモル）中の実施例１７１（３５ｍｇ、０．０７ｍモル）及び２−ブロモピリミジン（１４ｍｇ、０．０９ｍモル）の溶液に、ＲＴで炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１ｍモル）を添加した。混合物を６０℃に加熱し、そして６０℃で１晩撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を添加した。分離した水性層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、濾過しそして蒸発させて油（＞８０％純度、ＬＣＭＳによる）を得た。残存物を標品ＨＰＬＣにより精製し、蒸発後、残存物を凍結乾燥して３２ｇ（８０％純度）の実施例９１を得た。この半固体をその塩酸塩に転換した。ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）、保持時間＝１．６８分、純度９８．４％、ＭＳｐｏｓ．ｍ／ｚ５７９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｅ）、保持時間＝２４．１３分、純度９７．４％、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δｐｐｍ（２回転異性体；１：１．５比）、８．４５（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、８．４４（１Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、８．２８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、７．９５（１Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、大きい回転異性体）、７．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、小さい回転異性体）、７．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、大きい回転異性体）、７．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、小さい回転異性体）、６．６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ、ｍ）、４．３０（２Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、４．２６（２Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、３．６４−３．４５（６Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｍ）、２．５２（２Ｈ、ｍ）、１．８１−０．８８（１５Ｈ、ｍ）。
実施例９２〜１１３
【０２２０】
【化３８】

【０２２１】
基Ｗが表１１−１３にリストされた値を有する上記の式（Ｉｊ）の化合物は、工程ＡのＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒスチジンの代わりに異なるアミノ酸を使用して、実施例１について記載された方法と同じまたは類似の方法に従って製造された。
【０２２２】
【表１１】

【０２２３】
【表１２】

【０２２４】
【表１３】

実施例１１４〜１１５
【０２２５】
【化３９】

【０２２６】
基Ｒ_１１及びＲ_１２が表１４にリストされた値を有する上記の式（Ｉｋ）の化合物は、工程ＡのＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒスチジンの代わりに異なるアミノ酸を使用して、実施例１について記載された方法と同じまたは類似の方法に従って製造された。
【０２２７】
【表１４】

実施例１１６〜１１７
【０２２８】
【化４０】

【０２２９】
整数７及び基Ｗが表１５にリストされた値を有する上記の式（Ｉｌ）の化合物は、工程ＡのＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒスチジンの代わりに異なるアミノ酸を使用して、実施例１について記載された方法と同じまたは類似の方法に従って製造された。
【０２３０】
【表１５】

実施例１１８〜１５７
【０２３１】
【化４１】

【０２３２】
基Ｒ_２が表１６−２０にリストされた値を有する上記の式（Ｉｍ）の化合物は、工程Ａのメトキシフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の代わりに異なるメチルエステル塩酸塩を使用すること以外は、実施例１について記載された方法と同じ方法に従って製造された。
【０２３３】
【表１６】

【０２３４】
【表１７】

【０２３５】
【表１８】

【０２３６】
【表１９】

【０２３７】
【表２０】

実施例１５８〜１６７
【０２３８】
【化４２】

【０２３９】
基Ａが表２１−２２にリストされた値を有する上記の式（Ｉｍ）の化合物｛式（Ｉ）の化合物において、Ａ＝Ｘ（Ｒ_１）−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＨ（Ｒ_３）_ｒ−（ＣＨ_２）_ｓ−｝は、工程Ａのメトキシフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の代わりに異なるメチルエステル塩酸塩を使用すること以外は、実施例１について記載された方法と同じ方法に従って製造された。
【０２４０】
【表２１】

【０２４１】
【表２２】

実施例１６８〜１７０
【０２４２】
【化４３】

【０２４３】
基Ｒ_１及びＲ_３０が表２３にリストされた値を有する上記の式（Ｉｏ）の化合物は、異なるメチルエステル塩酸塩を工程Ａで使用すること以外は、実施例１について記載された方法と同じ方法に従って製造された。
【０２４４】
【表２３】

実施例１７１
【０２４５】
【化４４】

【０２４６】
工程Ａ
【０２４７】
【化４５】

【０２４８】
化合物１７１Ａは、本明細書で参考として引用されるＷＯ００／７４６７９に記述したように、市販のＮ−ＢＯＣＤ−４−クロロフェニルアラニンと４−シクロヘキシル−４−［１、２、４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジンとのカップリング、次にＢＯＣ基の脱保護基により製造された。
【０２４９】
工程Ｂ
【０２５０】
【化４６】

【０２５１】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の工程Ａからのα−アミノアミド（１．１ｇ、２．５６ｍモル）及びＮ−Ｂｏｃ−β−アラニン（５３１ｍｇ、２．８１ｍモル）の溶液に、ＲＴで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（７３６ｍｇ、３．８ｍモル）及びＨＯＢｔ（５１８ｍｇ、３．８ｍモル）を添加した。混合物を１晩ＲＴで撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（１５ｍＬ）を添加した。分離した水性層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）により抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて化合物１７１Ａを得ることができ、それを次の工程に精製することなく使用した。
【０２５２】
工程Ｃ：実施例１７１
【０２５３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１７１Ｂ（１．０ｇ、１．７ｍモル）の溶液に、ＲＴでＤＣＭ（１．６ｍＬ）中のＴＦＡの２０％（ｖ／ｖ）溶液を添加した。混合物を８時間ＲＴで撹拌し、減圧下蒸発させた。残存物を標品ＨＰＬＣを使用して精製し、蒸発後、残存物を凍結乾燥してＴＦＡ塩として０．９ｇ（４７％収率）の実施例１７１を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）、保持時間＝１．５０分、純度８６．９％、ＭＳｐｏｓ．ｍ／ｚ５０１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｅ）、保持時間＝１０．８１分、純度１００％、ｉｒ（ν_ｍａｘ、Ｋｂｒ）ｃｍ^−１３６００−２８８０、１６９５、１６２０、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δｐｐｍ（２回転異性体；１：２比）、８．４３（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、８．４２（１Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、７．９６（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、７．９２（１Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、７．２６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、大きい回転異性体）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、小さい回転異性体）、７．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、大きい回転異性体）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、小さい回転異性体）、４．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、４．１８（２Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．３１（３Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｍ）、２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．５４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．９５−０．８２（１５Ｈ、ｍ）。分析；Ｃ_２６Ｈ_３７ＣｌＮ_６Ｏ_２・３ＣＦ_３ＣＯＯＨ・２Ｈ_２Ｏとしての計算値：Ｃ、４３．７２；Ｈ、５．０４；Ｎ、９．５６。実測値；Ｃ、４３．９０；Ｈ、４．３１；Ｎ、９．１６。Ｃ_２６Ｈ_３７ＣｌＮ_６Ｏ_２・３ＨＣｌＣＯＯＨ・２Ｈ_２Ｏとしての計算値：Ｃ、４９．６９；Ｈ、６．７４；Ｎ、１３．３７。実測値；Ｃ、４９．９６；Ｈ、６．７５；Ｎ、１２．８８。
実施例１７２及び１７３
【０２５４】
３−ベンジルアミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１、２、４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−プロピオンアミド（実施例１７２）及び３−ジベンジルアミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１、２、４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−プロピオンアミド（実施例１７３）
【０２５５】
【化４７】

【０２５６】
ＲＴで、ベンズアルデヒド（１３μＬ、０．１３ｍモル）を、ＤＣＥ（１ｍＬ）中の実施例１７１（４８．５ｍｇ、０．１ｍモル）の溶液に添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９ｍｇ、０．１４ｍモル）を添加し、混合物を２４時間ＲＴで撹拌し、そして塩化アンモニウムの飽和溶液（１５ｍＬ）を添加した。分離した水性層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）により抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて３６ｍｇの油が得られ、それは、ＨＰＬＣ／ＭＳにより測定されて、実施例１７２及び１７３の混合物（１１：１）からなった。精製は、標品（カラム：Ｐｒｅｍｉｓｐｈｅｒｅ５μ−Ｃ８２１×１００ｍｍ）ＨＰＬＣ（アセトニトリル−５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ／水：７分、２２０ｎｍでの５０％ＡｃＣＮから９０％ＡｃＣＮへの勾配、流速：２０ｍＬ／分）を使用して行われ、そして蒸発後、残存物を凍結乾燥して、６ｍｇ（収率９％）の実施例１７３とともに２４ｍｇ（収率４２％）の実施例１７２を得た。
【０２５７】
実施例１７２：ＨＰＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｐｒｅｍｉｓｐｈｅｒｅ−Ｃ１８４．６×３０ｍｍ；流速：４ｍＬ／分、溶媒系：２分で０−１００％Ｂ。溶媒Ａ：１０％ＣＨ_３ＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ_３ＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；ＵＶ２２０ｎｍ；ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＭＤ２０００、ＥＳＩ）：保持時間１．７６分、純度１００％、ＭＳｐｏｓ．ｍ／ｚ５９１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ／ＭＳ（カラム：ＹＭＣＯＤＳ−ＡＣ１８４．６×１５０ｍｍ；流速：１ｍＬ／分、溶媒系：３０分で３０−１００％Ｂ、ＵＶ：２２０ｎｍ）：保持時間１２．１３分、純度１００％、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δｐｐｍ（２の回転異性体、１：１．５比）、８．４７（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、８．４５（１Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、８．０２（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、７．９７（１Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、７．４１（５Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、大きい回転異性体）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、小さい回転異性体）、７．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、大きい回転異性体）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、小さい回転異性体）、５．０９（１Ｈ、ｂｒ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３１（２Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、４．２９（２Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、４．００（２Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、３．９６（２Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、３．７５−３．３６（４Ｈ、ｍ）、３．００（４Ｈ、ｍ）、２．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８０−０．８９（１５Ｈ、ｍ）。
【０２５８】
実施例１７３：ＨＰＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｐｒｅｍｉｓｐｈｅｒｅ−Ｃ１８４．６×３０ｍｍ；流速：４ｍＬ／分、溶媒系：２分で０−１００％Ｂ。溶媒Ａ：１０％ＣＨ_３ＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ_３ＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；ＵＶ２２０ｎｍ；ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＭＤ２０００、ＥＳＩ）：保持時間２．４５分、純度９６．７％、ＭＳｐｏｓ．ｍ／ｚ６８１（Ｍ＋Ｈ）^＋； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δｐｐｍ（２の回転異性体、１：１．４比）、８．４６（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、８．４２（１Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、８．０１（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、７．９３（１Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、７．４３−７．１０（１４Ｈ、ｍ）、５．１０（１Ｈ、ｍ）４．３０（２Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、４．２８（２Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、３．７７（１Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、３．３６（２Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、３．６６−３．３６（７Ｈ、ｍ）、３．０１−２．３５（５Ｈ、ｍ）、１．９０−０．７９（１５Ｈ、ｍ）。
実施例１７４〜１８６
【０２５９】
【化４８】

【０２６０】
基Ｊが表２４−２５にリストされた値を有する上記の式（Ｉｐ）の化合物は、ベンズアルデヒドの代わりに異なるアルデヒドを使用して、実施例１７５−７６について記載された方法と同じ方法に従って製造された。
【０２６１】
【表２４】

【０２６２】
【表２５】

実施例１８７
【０２６３】
【化４９】

【０２６４】
工程Ａ
【０２６５】
【化５０】

【０２６６】
化合物１８７Ａは、Ｄｈｏｋｔｅら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３９巻（１９９８）８７７１−８７７４ページに記載された方法に従って製造された。
【０２６７】
工程Ｂ
【０２６８】
実施例１８７は、工程ＡにおいてＢｏｃ−β−アラニンの代わりに化合物（１８７Ａ）を使用して、実施例１７１について記載された方法に従って製造された。
【０２６９】
ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｆ）：保持時間１．６４分、純度９５．７％、ＭＳｐｏｓ．ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｈ）：保持時間１２．１２分、純度９５．１％、 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δｐｐｍ（２の回転異性体、１：１．４比）、８．５６（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、８．５３（１Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、８．０８（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、８．０２（１Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、大きい回転異性体）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、小さい回転異性体）、７．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、大きい回転異性体）、７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、小さい回転異性体）、５．０７（１Ｈ、ｍ）、４．３２（２Ｈ、ｓ）、３．６８−３．３４（４Ｈ、ｍ）、３．０２（４Ｈ、ｍ）、１．９８−０．９９（１５Ｈ，ｍ）、１．３４、１．２４（６Ｈ、２ｓ、小さい回転異性体）、１．３３、１．２８（６Ｈ、２ｓ、大きい回転異性体）。
実施例１８８
【０２７０】
【化５１】

【０２７１】
実施例１８８は、β−アミノ酸
【０２７２】
【化５２】

【０２７３】
から出発して、実施例１７１の製造について記述したのと同じ方法を使用して製造された。ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｅ）：保持時間２．０４分、純度９８．７％、ＭＳｐｏｓ．ｍ／ｚ６４７（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ（Ｇ）：保持時間２．７５分、純度９４．８％、ＭＳ（ＦｉｎｉｇａｎＴＳＱ７０００，ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４７（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＲＭＳ、Ｃ_３５Ｈ_４３ＣｌＮ_６Ｏ_２Ｓの計算値；６４７．２９２５、実測値；６４７．２９３５、 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δｐｐｍ（２の回転異性体、１．６：１比）、８．７１（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、８．６４（１Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、８．１６（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、８．０７（１Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４８−７．３８（３Ｈ、ｍ）、７．２６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．０３−４．９５（１Ｈ、ｍ）、４．２９（２Ｈ、ｓ）、４．１８（１Ｈ、ｍ）、４．１２（１Ｈ、ｍ）、３．９２−３．７５（１Ｈ、ｍ）、３．６９−３．５９（４Ｈ、ｍ）、３．５１−３．３５（１Ｈ、ｍ）、３．２０−３．０６（２Ｈ、ｍ）、２．９８−２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．４８（２Ｈ、ｍ）、１．８５−０．８５（１４Ｈ、ｍ）。
実施例１８９〜２１７
【０２７４】
【化５３】

【０２７５】
Ｒ_１１が表２６−２８にリストされた値を有する表２６に示された式（Ｉｑ）及びコアＡ及びＢを有する化合物は、適切な置換されたβ−アミノ酸
【０２７６】
【化５４】

【０２７７】
から出発して、実施例１７１の製造について記述したのと同じ方法を使用して製造された。化合物は、高処理（ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ）合成によって製造された。粗生成物は、ＺｙｍａｒｋＢｅｎｃｈｍａｔｅＷｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用する自動化ＳＰＥ−ＳＣＸによるかまたは島津自動化標品ＨＰＬＣ系によるかの何れかで精製し、真空下濃縮された。ＳＰＥＷｏｒｋｓｔａｔｉｏｎは以下のように実施された。
【０２７８】
１）１０ｍＬのメタノール（０．２５ｍＬ／秒）及び１０ｍＬのメタノール／Ｈ_２Ｏの１：１混合物によりＳＰＥカラム（ＳＣＸカチオン交換、１．５ｇの吸収剤、０．７９ｍ当量／ｇ）を調整；
２）カラムに反応物を添加（０．０５ｍＬ／秒）；
３）２×１０ｍＬのメタノールによるカラムの洗浄（０．２０ｍＬ／秒）；
４）メタノール中２Ｍアンモニア２×８ｍＬによるカラムの溶離そして風袋を測った受器への溶離液の採集（０．１０ｍＬ／秒）；そして
５）ＳａｖａｎｔＳｐｅｅｄｖａｃＰｌｕｓＳＣ２１０Ａを使用する生成物の濃縮。
【０２７９】
標品ＨＰＬＣにより精製された化合物は、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）により希釈され、島津ＬＣ−１０Ａ自動化標品ＨＰＬＣ系並びに以下の条件を使用して精製された。８分かけて最初の勾配（８０％Ａ、２０％Ｂ）ランプから最終の勾配（０％Ａ、１００％Ｂ）、４分保持（０％Ａ、１００％Ｂ）、溶媒Ａ：１０％ＡｃＣＮ／９０％Ｈ_２Ｏ／５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ、溶媒Ｂ：９０％ＡｃＣＮ／１０％Ｈ_２Ｏ／５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ、カラムＰｒｅｍｉｓｐｈｅｒｅ−Ｃ１８−ＨＣ２１．２×１００ｍｍ、検出波長：２２０ｎｍ。
【０２８０】
【表２６】

【０２８１】
【表２７】

【０２８２】
【表２８】

実施例２１８〜２３７
【０２８３】
【化５５】

【０２８４】
Ｗが表２９−３２にリストされた値を有する化合物は、実施例１８７−２１７の製造について記述したのと同じまたは類似の方法を使用して製造された。
【０２８５】
【表２９】

【０２８６】
【表３０】

【０２８７】
【表３１】

【０２８８】
【表３２】

実施例２３８
【０２８９】
【化５６】

【０２９０】
実施例２３８は、実施例２１７−２３７について記載されたのと同じ方法に従って製造された。ＨＰＬＣ（Ａ）、保持時間＝１．７７、（Ｍ＋Ｓ）^＋＝５４１。
実施例２３９
【０２９１】
Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１、２、４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチルアミノ−プロピオンアミド
【０２９２】
【化５７】

【０２９３】
ＤＣＭ中の化合物１７１Ａ（８０ｍｇ、０．１９ｍモル）及びカルバメート
【０２９４】
【化５８】

【０２９５】
（４５ｍｇ、０．２２ｍモル）の溶液に、ＥＤＣＩ（５７ｍｇ、０．３ｍモル）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３ｍモル）を添加した。混合物を１晩ＲＴで撹拌し、そして塩化アンモニウムの飽和溶液（１５ｍＬ）を添加した。分離した水性層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）により抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、濾過しそして蒸発させてｔｅｒｔ−ブチルカルバメート中間体を得た。ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート中間体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ中のＴＦＡの２０％（ｖ／ｖ）溶液（１．６ｍＬ）をＲＴで添加した。混合物を８時間ＲＴで撹拌し、そして減圧下蒸発した。残存物をＨＰＬＣを使用して精製し、そして蒸発後、残存物を凍結乾燥してＴＦＡ塩として実施例２３９を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｊ）、保持時間＝１．６６分、純度１００％、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＭＤ２０００、ＥＳＩ）：ＭＳｐｏｓ．ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ（Ｈ）、保持時間＝１８．７８、１９１５分、純度９３．１％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δｐｐｍ（２の回転異性体、１：１．７比）、８．５５（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、８．５４（１Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、８．０８（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、８．０３（１Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、大きい回転異性体）、７．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、小さい回転異性体）、７．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、大きい回転異性体）、７．２６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、小さい回転異性体）、５．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、４．２９（２Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．３１（３Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ、ｍ）、２．５４（５Ｈ、ｍ）、１．９５−０．８２（１５Ｈ、ｍ）。
実施例２４０
【０２９６】
【化５９】

【０２９７】
ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の実施例１７１（４５ｍｇ、０．０９ｍモル）及びホルムアルデヒド（水中３７％ｗ／ｗ、４５μＬ、０．５ｍモル）の激しく撹拌した溶液に、ＲＴでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１０ｍｇ、０．５ｍモル）を添加した。混合物を１晩ＲＴで撹拌し、そして酢酸アンモニウムの飽和溶液（５ｍＬ）を添加した。分離した水性層を塩化メチレン（３×１５ｍＬ）により抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過しそして減圧下蒸発させた。残存物を標品ＨＰＬＣを使用して精製し、蒸発後、残存物を凍結乾燥してＴＦＡ塩として実施例２４０を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）、保持時間＝１．７４分、純度９８．２％、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＭＤ２０００、ＥＳＩ：ＭＳｐｏｓ．ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ（Ｋ）、保持時間＝１９．５８分、純度８４．３％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δｐｐｍ（２の回転異性体、１：１．７比）、８．５６（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、８．５３（１Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、８．０８（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、８．０３（１Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、大きい回転異性体）、７．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、小さい回転異性体）、７．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、大きい回転異性体）、７．２６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、小さい回転異性体）、５．００（１Ｈ、ｍ）、４．３１（２Ｈ、ｍ）、３．７０−２．８５（１１Ｈ、ｍ）、２．９２（６Ｈ、ｂｒ、ｓ）、２．７４（２Ｈ、ｍ）、１．９１−０．７５（１５Ｈ、ｍ）。
実施例２４１
【０２９８】
３−アセチルアミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１、２、４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−プロピオンアミド
【０２９９】
【化６０】

【０３００】
アセチルクロリド（２５μＬ、３．３ｍモル）を、０℃でＤＣＭ（７ｍＬ）中の実施例１７１（１５０ｍｇ、３．０ｍモル）及びＥｔ_３Ｎ（５０μＬ、３．６ｍモル）の溶液に添加した。混合物を１晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で停止させた。分離した水性層を塩化メチレン（３×１５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過しそして減圧下蒸発させた。残存物を標品ＨＰＬＣを使用して精製し、蒸発後、残存物を凍結乾燥してＴＦＡ塩として実施例２４１を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ？）、保持時間＝１．６０分、純度９１．６％、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＭＤ２０００、ＥＳＩ：ＭＳｐｏｓ．ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ（Ｋ）、保持時間＝２０．９８分、純度９２．６％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δｐｐｍ（２の回転異性体、１：１．６比）、８．５６（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、大きい回転異性体）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、小さい回転異性体）、７．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、大きい回転異性体）、７．２４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、小さい回転異性体）、５．０８（１Ｈ、ｂｒ、ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、４．２９（２Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、３．７０−２．８５（１１Ｈ、ｍ）、２．７４（２Ｈ、ｍ）、１．９６（３Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、１．９４（３Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、１．９１−０．７５（１５Ｈ、ｍ）。
実施例２４２〜２５１
【０３０１】
【化６１】

【０３０２】
Ｒ_２２が表３３及び３４にリストされた値を有する式（Ｉｓ）を有する化合物は、Ｂｏｃ−β−アラニンの代わりに適切なアミノ酸を使用して、化合物１７１Ｂについて上述されたＥＤＣＩ−ＨＯＢｔカップリング法を使用して製造された。
【０３０３】
【表３３】

【０３０４】
【表３４】

実施例２５２
【０３０５】
２−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１、２、４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アセトアミド
【０３０６】
【化６２】

【０３０７】
工程Ａ
【０３０８】
【化６３】

【０３０９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１７１Ａ（８３ｍｇ、０．１９ｍモル）及びＮ−Ｂｏｃ−グリシン（８６ｍｇ、０．４９ｍモル）の溶液に、ＲＴでＥＤＣＩ（９３ｍｇ、０．４９ｍモル）、ＨＯＢｔ（６６ｍｇ、０．４９ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（１３５μＬ、０．７８ｍモル）を添加した。混合物を１晩ＲＴで撹拌し、水（２５ｍＬ）を添加した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を、重炭酸ナトリウムの溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）により洗い、乾燥し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過しそして減圧下蒸発させて化合物２５２Ａを得た。それを精製することなく次の工程に使用した。
【０３１０】
工程Ｂ：実施例２５２
【０３１１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２５２Ａ（１１１ｍｇ、０．１９ｍモル）の溶液に、ＲＴでＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間ＲＴで撹拌し、減圧下蒸発させた。残存物を標品ＨＰＬＣを使用して精製し、蒸発後、残存物を自動化固相抽出により精製し、減圧濃縮した。生成物をジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液に溶解し、凍結乾燥して塩酸塩（６６％）として７０ｍｇの実施例２５２を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｌ）、保持時間＝１．４１分、純度９９％、ＭＳｐｏｓ．ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ（Ｂ）、保持時間＝１．４３分、純度９７．８％、ＭＳｐｏｓ．ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＭＳ（ＦｉｎｉｇａｎＴＳＱ７０００，ＥＳＩ）、ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＩＲ（ν_ｍａｘ、ＫＢｒ）ｃｍ^−１３６００−２８５４、１６８３、１６２５、１４５６；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δｐｐｍ（２の回転異性体、１：１．２比）、９．３３（１Ｈ、ｓ）、９．２６（１Ｈ、ｓ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．４６（１Ｈ、ｓ）、７．２２−７．１０（４Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ、ｓ、大きい回転異性体）、４．３０（２Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、３．６８−３．５０（２Ｈ、ｍ）、３．４０−３．３４（１Ｈ、ｍ）、３．２７−３．２１（１Ｈ、ｍ）、２．９２−２．７５（２Ｈ、ｍ）、１．７５−０．７６（１５Ｈ、ｍ）。
実施例２５３〜２５４
【０３１２】
４−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１、２、４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ブチルアミド
【０３１３】
【化６４】

【０３１４】
実施例２５２の製造について記述された方法を使用して、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−３−アミノプロピオン酸（実施例２５３）及び
【０３１５】
【化６５】

【０３１６】
（実施例２５４）を使用して、Ｑが表３５及び３６にリストされた値を有する式（Ｉｔ）の化合物を製造した。化合物は、塩酸塩として製造された。式（Ｉ）の化合物では、Ｑ＝（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｙ−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｗ。
【０３１７】
【表３５】

【０３１８】
【表３６】

実施例２５５〜３０３
【０３１９】
【化６６】

【０３２０】
Ｗが表３７−４３にリストされた値を有する化合物（Ｉｕ）は、実施例１７１の製造について記述したのと同じまたは類似の方法を使用して製造された。
【０３２１】
【表３７】

【０３２２】
【表３８】

【０３２３】
【表３９】

【０３２４】
【表４０】

【０３２５】
【表４１】

【０３２６】
【表４２】

【０３２７】
【表４３】

実施例３０４〜３１９
【０３２８】
【化６７】

【０３２９】
Ｒ_１１及びＷが表４４及び４５にリストされた値を有する化合物（Ｉｖ）は、実施例１７１の製造について記述したのと同じまたは類似の方法を使用して製造された。
【０３３０】
【表４４】

【０３３１】
【表４５】

【０３３２】
１−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１、２、４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（３８）
【０３３３】
【化６８】

【０３３４】
【表４６】

実施例３２０〜３２２
【０３３５】
【化６９】

【０３３６】
Ｒ_１１及びＷが表４７にリストされた値を有する化合物（Ｉｗ）は、実施例１７１の製造について記述したのと同じまたは類似の方法を使用して製造された。
【０３３７】
【表４７】

実施例３２３
【０３３８】
１−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１、２、４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【０３３９】
【化７０】

【０３４０】
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）中の２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−［１、２、４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（化合物１７１Ａ）（７９ｍｇ、０．１８ｍモル）及び（Ｒ）−１−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸
【０３４１】
【化７１】

【０３４２】
（３２ｍｇ、０．２８ｍモル）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５３ｍｇ、０．２８ｍモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３７ｍｇ、０．２８ｍモル）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９７μＬ、０．５６ｍモル）を室温で添加した。混合物を１２時間撹拌し、次に溶液を標品ＨＰＬＣ（カラム：ＣｏｌｕｍｎＳ−５Ｐｈｅｎｙｌ２０×１００ｍｍ、アセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ／水：７分、１０％ＡｃＣＮから９０％ＡｃＣＮへ２２０ｎｍで勾配、流速：２０ｍＬ／分）を使用して精製し、そして集めたフラクションを真空濃縮した。標品ＨＰＬＣを使用する第二の精製を行い（カラム：ＣｏｌｕｍｎＸ−ＴｅｒｒａＣ−８２１．２×１００ｍｍ、アセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ／水：７分、１０％ＡｃＣＮから９０％ＡｃＣＮへ２２０ｎｍで勾配、流速：２０ｍＬ／分）、そして集めたフラクションを真空濃縮した。塩酸塩をジオキサン中４ＭＨＣｌの溶液を使用して作り、塩を凍結乾燥して３０ｍｇの実施例３２３を得た（３１％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｌ）、（カラム：Ｘ−ＴｅｒｒａＣ−８４．６×３０ｍｍ；流速：４ｍＬ／分、溶媒系：２分で０−１００％Ｂ。溶媒Ａ：１０％ＣＨ_３ＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ_３ＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；ＵＶ：２２０ｎｍ；ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＭＤ２０００、ＥＳＩ）：保持時間１．５５分、純度９２．４％、ＭＳｐｏｓ．ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ／ＭＳ（カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＳ５Ｐｈｅｎｙｌ４．６×５０ｍｍ；流速：３ｍＬ／分、溶媒系：２分で０−１００％Ｂ。溶媒Ａ：１０％ＣＨ_３ＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ_３ＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０．０５％ＴＦＡ；ＵＶ：２２０ｎｍ；ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＭＤ２０００、ＥＳＩ）：保持時間１．８３分、純度９７．５％、ＭＳｐｏｓ．ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＭＳ（ＦｉｎｉｇａｎＴＳＱ７０００，ＥＳＩ）、ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＲＭＳ、Ｃ_２８Ｈ_３９ＣｌＮ_６Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値；５２７．２９０１２８、実測値；５２７．２９１６２１；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δｐｐｍ（２の回転異性体、１：２比）、９．６０（ｓ、１Ｈ、ｂｒ，小さい回転異性体）、９．５７（ｓ、１Ｈ、ｂｒ、大きい回転異性体）、８．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．７４（ｓ、１Ｈ、ｂｒ、小さい回転異性体）、８．６９（ｓ、１Ｈ、ｂｒ、大きい回転異性体）、７．３４−７．２３（ｍ、４Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ、大きい回転異性体）、４．４４（ｓ、２Ｈ、小さい回転異性体）、４．１６−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．８９（ｓ、３Ｈ、大きい回転異性体）、２．８５（ｓ、３Ｈ、小さい回転異性体）、２．８０−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．５４−０．９０（ｍ、１１Ｈ）。

Claims

式（Ｉ）

（式中、Ｅは

であり、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ_１は、水素またはＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ_２またはＲ_３と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ_２は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであるか；または所望により１−３個のヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクロにより置換されていてもよいＣ_１−６アルキルまたはＣ_２−６アルケニルであるか；またはＲ_１は、Ｒ_２またはＲ_３と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ_３は、水素またはＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ_２と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５ａ、Ｒ_５ｂ、Ｒ_６、Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ及びＲ_７は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ケト、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロから選ばれるか、またはＲ_５ａ及び／またはＲ_５ｂ、Ｒ_６ａ及び／またはＲ_６ｂまたはＲ_８及びＲ_９は、一緒になって縮合した炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ_８及びＲ_９は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ_１３、−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−ＳＲ_１３、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１３、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、−ＮＲ_１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、−ＮＲ_１３ＣＯ_２Ｒ_１４、−ＮＲ_１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１４Ｒ_１５または−ＮＲ_１３ＳＯ_２Ｒ_１４であるか；またはＲ_８及びＲ_９は一緒になってＣ^＊で環Ｅにスピロの形で結合する単環または二環のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、但しＲ_８及びＲ_９がともに水素ではなくさらにＲ_８が−ＯＲ_１３、−（ＣＨ_２）_ｋ−アリールまたは−（ＣＨ_２）_ｋ−ヘテロアリールであるとき、Ｒ_９は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１８Ｒ_１９、−ＣＯ_２Ｒ_１９、−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_１８ＳＯ_２Ｒ_２０、−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２０、−（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_１９、−（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_２０、−ＣＨ（Ｒ_１８）Ｒ_１９または−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_１８（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_１９Ｒ_２１ではなく；
Ｒ_１１及びＲ_１２は、互いに独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びシクロアルキルから選ばれ、そしてｙが少なくとも１であるとき、Ｒ_１１及びＲ_１２はヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ_１１及びＲ_１２は、同じ炭素原子に結合しているとき、一緒になってスピロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ_１３、Ｒ_１４及びＲ_１５は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールであるか；またはＲ_１３及びＲ_１４、またはＲ_１４及びＲ_１５は一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し、但し−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_１４または−ＮＲ_１３ＳＯ_２Ｒ_１４におけるようにスルホニル基に結合するときＲ_１４は水素ではなく；
Ｗは、４）−ＮＲ_１６Ｒ_１７、−ＮＲ_１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２２、−ＮＲ_１６ＣＯ_２Ｒ_２２、−ＯＲ_２３、アミジノ、及びグアニジノ；
５）ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−アザイソチアゾル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、１、２−ジヒドロピリダジニル及びピラニルから選ばれるヘテロアリールまたはヘテロシクロ基であり、但し該ヘテロアリール及びヘテロシクロ基は、置換または未置換でありそしてそれに縮合した所望により置換されていてもよい炭素環、複素環またはヘテロアリール環を有してもよく；または
６）

から選ばれる環
から選択され、そしてｘ及び／またはｙの少なくとも１つが少なくとも１であるとき、Ｗは

（式中、Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳである）
であり；
Ｒ_１６及びＲ_１７は、水素、アルキル及び置換されたアルキルから選ばれ；
Ｒ_１８、Ｒ_１９及びＲ_２１は、独立して水素であるかまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ_２０は、Ｃ_１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_２２及びＲ_２３は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ_２４及びＲ_２５は、それぞれの場合Ｗの任意の利用可能な炭素または窒素原子に結合し、そしてそれぞれの場合水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、置換されたＣ_１−６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２６、−ＣＯ_２Ｒ_２６、−ＳＯ_２Ｒ_２６、−ＯＲ_２６、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキルから選択される及び／または２つの隣接する窒素または炭素原子に結合する２つのＲ_２５は、一緒になって縮合した所望により置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロシクロまたはシクロアルキル環を形成する及び／または２つのＲ_２４または２つのＲ_２５は同じ炭素原子に結合したとき、ケト（＝Ｏ）を形成でき；
Ｒ_２６は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、但しＳＯ_２Ｒ_２６におけるようにスルホニル基に結合するとき、Ｒ_２６は水素ではなく；
ｋ及びｍは独立して０、１、２または３であり；
ｐは１、２または３であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
ｕ及びｖは０、１、２または３であり；
ｗは０、１または２であり；
ｚ及びｙは０、１、２、３または４であり；そして
ｚは０、１または２である）
を有することを特徴とする化合物またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
Ｗが、 −ＮＲ_１６Ｒ_１７−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ_２２、−ＮＲ_１６ＣＯ_２アルキル、またはＯＲ_２３であるか；または
Ｗが

から選ばれる環であって、ｘ及び／またはｙの少なくとも１つが少なくとも１であるとき、Ｗは

（式中、ＢはＮ、ＯまたはＳである）
であることができ；
Ｒ_１６及びＲ_１７が、独立して水素、Ｃ_１−８アルキル及び（ＣＨ_２）_ｑ−Ｊから選ばれ、但しＪは、ナフチル、フラニル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、チオフェニル及びＣ_３−７シクロアルキルから選ばれ、但しＲ_１６及び／またはＲ_１７のアルキル、アルキレン及び／またはＪ基は所望により３つまでのＲ_３２により置換されていてもよく；
Ｒ_２４が、ケト（＝Ｏ）、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ベンジル、−ＣＯ_２アルキル、−ＣＯ_２フェニル、−ＣＯ_２ベンジル、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２アミノアルキル、−ＳＯ_２フェニル、−ＳＯ_２ベンジル、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピロリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びテトラゾリルから選ばれそして各Ｒ_２４は次に所望により１−２個のＲ_３１により置換されていてもよく；
Ｒ_２５が、それぞれの場合Ｗの任意の利用可能な炭素または窒素原子に結合しそしてＣ_１−６アルキル、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ベンジル、−ＣＯ_２アルキル、−ＣＯ_２フェニル、−ＣＯ_２ベンジル、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２アミノアルキル、−ＳＯ_２フェニル、−ＳＯ_２ベンジル、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピロリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びテトラゾリルから選ばれる及び／または２つのＲ_２５は隣接する炭素及び／または窒素原子に結合したとき一緒になって縮合したベンゾまたはピラゾリル環を形成できる及び／または２つのＲ_２５は同じ炭素原子に結合したとき（非芳香族環の場合）ケト（＝Ｏ）を形成でき、そして各Ｒ_２５は次に所望により２つまでのＲ_３１により置換されてもよく；
Ｒ_２２が、Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシアルキル、フリルアルキル、アルキルアミノエチル、フェニル、ピロリルアルキル、ピペリジニル、及びピペリジニルアルキルから選ばれ、但しＲ_２２は次に所望により１−２個のＣ_１−４アルキル及び／または−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）により置換されてもよく；
Ｒ_２３が水素またはフェニルであり；
Ｒ_３１が、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシから選ばれ；
Ｒ_３２が、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノＣ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）ＮＨ_２、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、テトラゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、及びインドリルから選ばれ、但しＲ_３２が環であるとき、該環は次に所望により１または２個のＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、メトキシ及び／またはハロゲンにより置換されてもよく；そして
ｑが０、１、２または３であり；
ｗが０、１または２から選ばれ；そして
ｕ及びｖが０、１及び２から選ばれる
請求項１の化合物またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
式

（式中、Ｒ_８及びＲ_９は、独立して水素、アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−フェニル、−（ＣＨ_２）_ｊ−ナフチル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ_４−７シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−ヘテロシクロ、及び−（ＣＨ_２）_ｊ−ヘテロアリールから選ばれるか、またはＲ_８及びＲ_９は一緒になってスピロシクロアルキルまたはスピロ複素環を形成し；そして
Ｒ_３０は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル及び−Ｃ（＝Ｏ）フェニルから選ばれ；
ｊは０、１、２及び３から選ばれ；
ｔは０、１または２であり；そして
ｘ´は０、１または２である）
を有する請求項２の化合物またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
Ｅが、

である請求項３の化合物またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
Ｗが

−ＮＲ_１６Ｒ_１７またはＮＲ_１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２２であり；
Ｒ_１６及びＲ_１７が水素及びＣ_１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ_２４がＣ_１−４アルキルであり；そして
ｕが０または１である
請求項３の化合物またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
Ｒ_１１が水素またはイミダゾリルＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_１２が水素またはＣ_１−４アルキルであり；そして
ｘ´が１または２である
請求項５の化合物またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
−Ｘ（Ｒ_１）−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＨ（Ｒ_３）_ｒ−（ＣＨ_２）_ｓ−が一緒になってＣ_１−４アルキレン、

から選ばれる請求項１の化合物またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
Ｒ_１６及びＲ_１７が、独立して水素、Ｃ_１−８アルキル及びＣ_１−８置換されたアルキルから選ばれ、但しＲ_１６及びＲ_１７はピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニル及びピペラジニルにより置換されたアルキルではなく、そしてＷがモルホリニルではない
請求項１の化合物またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
式

（式中、ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ_１は、水素またはＣ_１−４アルキルであるか、またはＲ_２またはＲ_３と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ_２は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロであるか、または所望によりヒドロキシ、ハロゲン、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクロの１−３個により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルまたはＣ_２−６アルケニルであるか；またはＲ_１はＲ_２またはＲ_３と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ_３は、水素またはＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ_２と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ_８及びＲ_９は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ_１３、−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−ＳＲ_１３、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１３、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、−ＮＲ_１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、−ＮＲ_１３ＣＯ_２Ｒ_１４、−ＮＲ_１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１４Ｒ_１５、または−ＮＲ_１３ＳＯ_２Ｒ_１４であるか；またはＲ_８及びＲ_９は一緒になってＣ^＊で環Ｅにスピロの形で結合した単環または二環のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し；
Ｒ_１１及びＲ_１２は、互いに独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びシクロアルキルから選ばれるか、またはＲ_１１及びＲ_１２は、同じ炭素原子に結合したとき一緒になってスピロシクロアルキル環を形成でき；
Ｒ_１３、Ｒ_１４及びＲ_１５は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであるか；またはＲ_１３及びＲ_１４またはＲ_１４及びＲ_１５は、一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成でき、但しＲ_１４は、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_１４または−ＮＲ_１３ＳＯ_２Ｒ_１４におけるようにスルホニル基に結合したとき水素ではなく；
Ｗは、
１）−ＮＲ_１６Ｒ_１７、−ＮＲ_１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２２、−ＮＲ_１６ＣＯ_２Ｒ_２２または−ＯＲ_２３；または
２）ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−アザイソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、１、２−ジヒドロピリダジニル、及びピラニルから選ばれたヘテロアリールまたはヘテロシクロ基であり、但し該ヘテロアリール及びヘテロシクロ基は、１−３個のＲ_３６により所望により置換されていてもよく、そしてそれに縮合した所望により置換されていてもよい炭素環、複素環またはヘテロアリール環を有してもよく；または
３）

（式中、Ｗ_１及びＷ_２は、ＮＨ、ＣＨ_２、ＯまたはＳであり、Ｗ_３はＯまたはＳであり、Ｗ_４はＮまたはＣＨであり、そしてＷ_５及びＷ_６はＮＨまたはＣＨ_２であり、但しＷ_１、Ｗ_２、Ｗ_５及びＷ_６がＮＨまたはＣＨ_２であるとき、該基は所望によりＲ_２４により置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ_１６及びＲ_１７は、Ｃ_１−８アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｑ−Ｊであり、Ｊはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、但しＲ_１６及び／またはＲ_１７のアルキル、アルキレン及び／またはＪ基は所望により３つまでのＲ_３２により置換されていてもよく；
Ｒ_２２は、Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシアルキル、フリルアルキル、アルキルアミノエチル、フェニル、ピロリルアルキル、ピペリジニル及びピペリジニルアルキルから選ばれ、但しＲ_２２は次に所望により１または２個のＣ_１−４アルキル及び／または−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）により置換されていてもよく；
Ｒ_２３は水素またはアリールであり；
Ｒ_２４及びＲ_２５は、それぞれの場合、Ｗの任意の利用可能な炭素または窒素に結合し、そしてそれぞれの場合水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、置換されたＣ_１−６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２６、−ＣＯ_２Ｒ_２６、−ＳＯ_２Ｒ_２６、−ＯＲ_２６、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキルから選ばれる及び／または２つの隣接する窒素または炭素原子に結合した２つのＲ_２５は、結合して縮合した所望により置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロシクロまたはシクロアルキル環を形成する及び／または同じ炭素原子に結合した２つのＲ_２４または２つのＲ_２５は、ケト（＝Ｏ）を形成でき；
Ｒ_２６は、水素、アルキル、フェニル、ベンジルまたはアミノアルキルであり、但しＳＯ_２Ｒ_２６におけるようにスルホニル基に結合したときＲ_２６は水素ではなく；
Ｒ_３２は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、アミノ、アルキルアミノ、及びアミノアルキルから選ばれ、但しＲ_３２がフェニル基を含むとき、該フェニル基は次に所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、及び／またはＣ_１−４アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ_３６は、それぞれの場合、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アシル、カルボキシアルキル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキルから選ばれ；
ｊは０、１、２及び３から選ばれ；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
ｕ及びｖは０、１または２であり；
ｗは０、１または２であり；そして
ｘは０、１、２、３または４である）
によることを特徴とする化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
（ｉ）式

を有する請求項１の化合物、または（ｉｉ）その製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の何れか１つの項の少なくとも１つの化合物、その製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ；及び製薬上許容できる担体または希釈剤を含むことを特徴とする製薬組成物。
（ｉ）請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の何れか１つの項の少なくとも１つの化合物、その製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ；（ｉｉ）炎症または免疫疾患を治療するのに有効な少なくとも１つの第二の化合物；並びに（ｉｉｉ）製薬上許容できる担体または希釈剤を含むことを特徴とする製薬組成物。
メラノコルチン受容体に伴う症状を治療するための請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の何れか１つの項の化合物、その製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグの使用。