KR101414778B1 - 페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 페닐피리미돈을 함유하는 한부류의 화합물, 그의 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는, 하기 식I로 표시되는 페닐피리미돈을 함유한 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이며, 또한 본 발명은 상기 화합물의 약물 조성물 및 이 부류 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 식I로 표시되는 화합물은 V형 포스포디에스터라제(PDE5)를 효과적으로 억제하므로, 남성 발기부전증, 폐동맥 고혈압 등 여러가지 혈관장애 질병의 치료에 사용할 수 있다.

Description

페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도{Phenyl Pyrimidone Compounds, Pharmaceutical Compositions, Preparation Methods and Uses Thereof}
본 발명은 페닐피리미돈을 함유한 한 부류의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이며, 또한 상기 한 부류의 화합물을 함유하는 약물 조성물 및 상기 한 부류의 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 화합물은 V형 포스포디에스터라제(PDE5)를 효과적으로 억제하므로 남성 발기부전증, 폐동맥 고혈압등 여러가지 혈관장애 질병의 치료에 사용할 수 있다.
화이자(Pfizer)에서 개발한 실데나필(Sidenafil)(WO94/28902)은 남성 발기부전치료에 사용되는 복용 PDE5억제제로서, 평활근세포내의 V형 포스포디에스터라제의 억제를 통하여, 그 효소의 기질 cGMP（cyclic guanosine monophosphate）수준이 높아져, 평활근과 혈관을 이완시키므로, 그 곳의 혈액 유량을 증가하여 발기시킨다.
그후, 여러 큰 제약회사와 연구팀은 대량의 기타 구조의 PDE5억제제를 개발하였으며, WO98/49166, WO99/54333, WO 01/87888에는 기타 일련의 프라조로 [4,3-d]프리미딘-7-온(pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one) 유도체가 공개되어 있고, WO2004/096810에는 일련의 5,7-디아민프라조로[4,3-d]프리미딘(5,7-diaminopyrazolo[4,3-d]pyrimidine) 화합물이 공개되어 있으며, WO2004/108726에는 일련의 디하이드로프로로[2,3-d]프리미딘-4-온(dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one) 화합물이 공개되어 있고, WO2004/101567에는 일련의 이미다조[1,5-a]-1,3,5-트리아진4(3H)-온(imidazo[1,5-a]-1,3,5-triazin4(3H)-one) 화합물이 공개되어 있으며, WO2006/126081, WO2006/126083, WO2007/020521, CA02339677에는 일련의 프라지노프리지논(pyridinopyrazinone) 화합물이 공개되어 있고, WO2005089752에는 일련의 테트라뉴클리어 카보라인(tetracyclic carboline) 화합물이 공개되어 있으며, WO2005/012303과 WO2007/002125에는 일련의 크산친 유도체가 공개되어 있고. WO03/0207242에는 일면의 폴리사이클릭 구아니딘 크산친(polycyclic guanidine xanthine) 화합물이 공개되어 있다. 상기 화합물은 모두 V형 포스포디에스터라제(PDE5) 활성에 대한 비교적 강한 억제성을 나타내였다.
또한, 연구 개발중의 PDE5억제제는 페동맥 고압, 당뇨병 소화기 증상, 인술린 저항 및 고지혈증 등의 치료에도 사용될 수 있다.
실데나필은 비록 뚜렷한 임상 치료 효과를 얻었지만, 그가 PDE5외의 기타 포스포디에스터라제(PDE)에 대해서도 서로 다른 정도의 억제작용을 나타내였기에, 임상에서 두통, 홍조, 소화불량, 코막힘, 시야몽롱, 감광성 반응, 시력장애등 부작용을 일으키고 있다. 일면, 이러한 부작용은 사용량에 관계되므로, 효과가 더욱 강한 PDE5억제제를 발견하여야 만이, 사용량을 줄일수 있고, 부장용을 경감할 수 있다. 또한 시각문란증상은 실데나필이 망막에 존재하는 VI형 포스포디에스터라제(PDE6)에 대해서도 억제작용을 하기 때문이므로, 선택성 특히 PDE6에 대한 선택성을 높일 수 있는 새로운 PDE5억제제를 제공하는 것이 새로운 목적으로 되고 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 식 I으로 표시되는 페닐피리미돈을 함유하는 일 부류의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 식 I로 표시되는 페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 하고 있다.
또한, 본 발명은 하기 식 I로 표시되는 페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물의 제조방법을 제공하는 것을 더 다른 목적으로 하고 있다.
또한, 본 발명은 하기 식 I로 표시되는 페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물이 V형 포스포디에스터라제 억제제로서 남성 발기기능장애, 페동맥 고혈합 등 여러가지 혈관장애질병 치료약물의 제조에서의 용도를 제공하는 것을 또 다른 목적으로 하고 있다.
본 발명인은 하기 식 I로 표시되는 페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물을 설계 및 합성하였다.
Figure 112011052618783-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, H, C1-C10 알킬기, C3-C6 알케닐기, C3-C6 사이클로알킬기(cycloalkyl), 할로겐, CF3, CN, NO2, OR5, NR6R7, NHSO2NR6R7, CONR6R7, CO2R8, NHCOR8, 아릴기, Het, 필수가 아닌 아릴기, OR5, NR6R7, CN, CONR6R7 또는 CO2R8로 치환된 C1-C4 알킬기, 또는 필수가 아닌 CN, CONR6R7 또는 CO2R8로 치환된 C2-C4 알케닐기이며, R1이 CONR6R7 또는 CO2R8인 경우, R2는 H가 아니며;
Z는 OR3, NR3R10, COR11, NHCOR15 또는 OCOR15이며;
R3은 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 알케닐기, C1-C3 할로알킬기(haloalkyl), 또는, C1-C3 알콕시기 또는 C3-C6 사이클로알킬기로 치환된 C1-C3 알킬기이며;
R4는 NO2, CN, SO2NR6R7, NR9R10, COR11, OR12, 필수가 아닌 OH, CN, C1-C4 알콕시기, NR6R7, CONR6R7 또는 CO2R8로 치환된 C2-C4 알킬기, 필수가 아닌 CN, CONR6R7 또는 CO2R8로 치환된 C2-C4 알케닐기이며; 또는, R4는 5~7원 헤테로 고리기(heterocyclyl)이며, 상기 5~7원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH, COOR8, CONH2, C1-C6 알킬기, 할로겐 또는 알콕시기 또는 히드록시기로 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, 아릴기 및 Het에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며; 또는, R4는 필수가 아닌 C1-C6 알킬기, 트리메틸시릴기, 벤질기 및 아세틸기에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 5원 또는 6원의 모노글리코실기(monoglycosyl)이며;
R5는 H, C1-C6 알킬기, C3-C6 알케닐기, C3-C6 사이클로알킬기, 필수가 아닌 OH, C1-C4 알콕시기 또는 NR6R7로 치환된 C1-C4 알킬기, 아릴기 또는 Het이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 알케닐기, C3-C6 사이클로알킬기, 아다만틸기(adamantyl), C3-C8 락탐기(lactamyl), 아릴기, Het 또는 (CH2CH2O)jH이며, 상기 (CH2CH2O)jH에서 j는 1~3이며; 또는, R6 및 R7은 각각 독립적으로 필수가 아닌 OH, C1-C4 알콕시기, SO3H, SO2NR13R14, SO2R16, PO(OH)2, PO(OR16)2, NR13R14, 아릴기, Het 또는 4~8원 헤테로 고리기로 치환된 C1-C6 알킬기이며; 또는, R6 및 R7은 각각 독립적으로 4~8원 헤테로 고리기이며, 상기 4~8원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH, COOR8, CONH2, COR16, SO2R16, C1-C6 알킬기, 할로겐 또는 C1-C4 알콕시기 또는 히드록시기로 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C4 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, 아릴기 및 Het에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며; 또는, R6 및 R7는 그와 결합된 질소원자와 공동으로 4~8원 헤테로 고리기를 구성하며, 상기 4~8원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH, COOR8, CONH2, COR16, SO2R16, C1-C6 알킬기, (CH2CH2O)jH, 할로겐 또는 C1-C4 알콕시기 또는 히드록시기 또는 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, 아릴기 및 Het에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며, 상기 (CH2CH2O)jH에서 j는 1~3이며; 또는 R6 및 R7는 그와 결합된 질소원자와 공동으로 글루코사민기, 아미노산 잔기, 아미노산 에스테르 잔기 또는 아미노아미드 잔기 (amino amide residue)를 구성하며, 또한 필수가 아닌 C1-C6 알킬기, NR13R14, COR16, 벤질기, 벤질옥시카르보닐기(benzyloxycarbonyl) 및 tert-부틸옥시카르보닐기(tertiary butyloxycarbony)에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
R8은 H, C1-C6 알킬기 또는 아릴기이며;
R9는 H, C1-C6 알킬기 또는 SO2R16이며;
R10은 H, C1-C6알킬기, COR15, SO2NR6R7, SO2R16,
Figure 112011052618783-pct00002
필수가 아닌 C1-C6 알킬기, 트리메틸시릴기, 벤질기 및 아세틸기에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 5원 또는 6원 모노글리코실기(monosaccharide)이며; 또는, R10은 필수가 아닌 치환기로 치환된 5원 헤테로 고리기이며; 또는, R9가 H일 때, R10은 아미노산 잔기이고 필수가 아닌 OH, C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시기, COR16, 벤질기, 벤질옥시카르보닐기(benzyloxycarbonyl) 및 tert-부틸옥시카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
R11은 H, OH, C1-C6 알킬기, 아릴기, Het, NH(CH2)kNH2, NH(CH2)kNHSO2R16, NH(CH2)kNHCOR16,
할로겐, OH 또는 C1-C6 알콕시기로 치환된 C1-C3 알킬기, 또는 (CH2)mNR6R7이며,
상기 k는 0~4이고, m는 0~2이며;
또는, R11은 아미노산 잔기 또는 아미노아미드 잔기이고 필수가 아닌 C1-C6 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로 치환되며;
R12는 H, COR19, SO2R16, 또는 필수가 아닌 C1-C6 알킬기, 트리메틸시릴기, 벤질기 및 COR16에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 5원 또는 6원 모노글리코실기이며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬기이며; 또는, R13 및 R14는 그와 결합된 질소원자와 공동으로 4~8원 헤테로 고리기를 구성하며, 상기 4~8원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH, C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, 아릴기 및 Het에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
R15는 H, CF3, 필수가 아닌 할로겐, OH, C1-C6 알콕시카르보닐아미노기(alkoxycarbonylamino), NR13R14, NHSO2R16, NHCOR16, SO3H, SO2NR13R14, SO2R16, PO(OH)2, PO(OR16)2, 아릴기 또는 Het로 치환된 C1-C6 알킬기, (CH2)nCOOR8, (CH2)nCONHR8, 필수가 아닌 C1-C6 알킬기, OH, C1-C6 알콕시기 또는 NR13R14로 치환된 C2-C4 알케닐기, 필수가 아닌 C1-C6 알킬기 또는 OH로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 필수가 아닌 C1-C6 알킬기 또는 OH로 치환된 C3-C6 사이클로알콕시기, 아릴기 또는 Het이고, 상기 n은 0~6이며;
R16은 C1-C6 알킬기, 아릴기 또는 Het이며;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, 필수가 아닌 OH, SO3H, SO2NR13R14, SO2R16, PO(OH)2, PO(OR16)2, NR13R14, 아릴기, Het 또는 4~8원 헤테로 고리기로 치환된 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, 또는 필수가 아닌 OH로 치환된 아릴기이며; 또는, R17 및 R18는 그와 결합된 질소원자와 공동으로 4~8원 헤테로 고리기를 구성하며, 상기 4~8원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH, C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, 아릴기 및 Het에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
R19는 C1-C6 알킬기, 아릴기 또는 NHR8이며;
R20은 C1-C3 알킬기이며;
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며;
Y는 O, S 또는 NR8이며;
상기 "아릴기"는 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐기이고, 상기 치환은 할로겐, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, CF3, CN 및 NO2에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 이루어지며;
상기 "5~7원 헤테로 고리기", "4-8원 헤테로 고리기", "5원 헤테로 고리기"는 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로 원자(heteroatom)의 포화 헤테로 고리기 및 불포화 헤테로 고리기이며;
상기 "Het"는, 1~4개의 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로 원자를 함유한 5~6원 헤테로 아릴기이며, 상기 5~6원 헤테로 아릴기는 필수가 아닌 할로겐, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, CF3, CN 및 NO2에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로부터 치환된다.
본 발명에 따른 바람직한 실시예의 식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, H, C1-C10 알킬기, 할로겐, CF3, CN, OR5, NR6R7, NHCOR8, 아릴기, 또는 필수가 아닌 아릴기, OR5, NR6R7, CN, CONR6R7 또는 CO2R8로 치환된 C1-C4 알킬기이며;
Z는 OR3, NR3R10, COR11, NHCOR15 또는 OCOR15이며;
R3은 C1-C6 알킬기, 또는 C1-C3 알콕시기로 치환된 C1-C3 알킬기이며;
R4는 NO2, CN, SO2NR6R7, NR9R10, COR11, OR12, 필수가 아닌 OH, C1-C4 알콕시기 또는 NR6R7로 치환된 C2-C4 알킬기; 또는, R4는 5원 또는 6원 헤테로 고리기이며, 상기 5원 또는 6원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH, COOR8, CONH2, C1-C6 알킬기, OH로 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, 아릴기 및 Het에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며; 또는, R4는 필수가 아닌 C1-C6 알킬기, 트리메틸시릴기, 벤질기 및 아세틸기에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 5원 또는 6원의 모노글리코실기이며;
R5는 H, C1-C6 알킬기, 필수가 아닌 OH, C1-C4 알콕시기 또는 NR6R7로 치환된 C1-C4 알킬기, 또는 아릴기이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 알케닐기, C3-C6 사이클로알킬기, 아다만틸기, C3-C8 락탐기, 아릴기, Het 또는 (CH2CH2O)jH이며, 상기 (CH2CH2O)jH에서 j는 1~3이며; 또는, R6 및 R7은 각각 독립적으로 필수가 아닌 OH, C1-C4 알콕시기, SO3H, SO2NR13R14, SO2R16, PO(OH)2, PO(OR16)2, NR13R14, 아릴기, Het 또는 4~8원 헤테로 고리기로 치환된 C1-C6 알킬기이며; 또는, R6 및 R7은 각각 독립적으로 4~8원 헤테로 고리기이며, 상기4~8원 헤테로 고리기는 푸릴기(furyl), 티에닐기(thienyl), 티아졸기(thiazolyl), 이미다졸기(imidazolyl), 피라졸기(pyrazolyl), 피리딜기(pyridyl), 피리미디닐기(pyrimidinyl), 피라지닐기(pyrazinyl), 몰폴리닐기(morpholinyl), 티아몰폴리닐기(thiomorpholinyl), 피페리딜기(piperidyl), 피롤리디닐기(pyrrolidinyl) 또는 피페라지닐기(piperazinyl)이며, 상기 4~8원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH, COOR8, CONH2, COR16, SO2R16, C1-C6 알킬기, OH 또는 C1-C4 알콕시기로 치환된 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, 아릴기 및 Het에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며; 또는, R6 및 R7는 그와 결합된 질소원자와 공동으로 4~8원 헤테로 고리기를 구성하며, 상기 4~8원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH, COOR8, CONH2, COR16, SO2R16, C1-C6 알킬기, (CH2CH2O)jH, OH 또는 C1-C4 알콕시기 또는 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, 아릴기 및 Het에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며, 상기 (CH2CH2O)jH에서 j는 1~3이며; 또는, R6 및 R7는 그와 결합된 질소원자와 공동으로 글루코사민(glucosamine), 아미노산 잔기(amino acid residue ), 아미노산 에스테르 잔기(amino-acid ester residue) 또는 아미노아미드 잔기 (amino amide residue)를 구성하며, 또한 필수가 아닌 C1-C6 알킬기, NR13R14, COR16, 벤질기, 벤질옥시카르보닐기(benzyloxycarbonyl) 및 tert-부틸옥시카르보닐기(tertiary butyloxycarbony)에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
R8은 H, C1-C6 알킬기 또는 아릴기이며;
R9는 H, C1-C6 알킬기 또는 SO2R16이며;
R10은 H, C1-C6 알킬기, COR15, SO2R16,
Figure 112011052618783-pct00003
또는 5원 또는 6원 모노글리코실기이며; 또는, R10은 필수가 아닌 치환기로 치환된 5원 헤테로 고리기이며, 상기 헤테로 고리기는 히드록시에틸기로 치환된 디하이드로 이미다졸기, 또는 필수가 아닌 C1-C6 알킬기, 아릴기 또는 아미노기로 치환된 1,2,4-트리아졸기(trimethylsilyl)이며; 또는, R9가 H일 때, R10은 아미노산 잔기이고 필수가 아닌 OH, C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시기, COR16, 벤질기, 벤질옥시카르보닐기 및 tert-부틸옥시카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
R11은 H, OH, C1-C6 알킬기, 아릴기, Het, NH(CH2)kNH2, NH(CH2)kNHSO2R16, NH(CH2)kNHCOR16,
할로겐, OH 또는 C1-C6 알콕시기로 치환된 C1-C3 알킬기, 또는 (CH2)mNR6R7이며,
상기 k는 0~4이고, m는 0~2이며;
또는, R11은 아미노산 잔기 또는 아미노아미드 잔기이고 필수가 아닌 C1-C6 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로 치환되며;
R12는 H, COR19, SO2R16, 또는 5원 또는 6원 모노글리코실기이며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬기이며; 또는, R13 및 R14는 그와 결합된 질소원자와 공동으로 4~8원 헤테로 고리기를 구성하며, 상기 4~8원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
R15는 H, CF3, 필수가 아닌 할로겐, OH, C1-C6 알콕시카르보닐아미노기(alkoxycarbonylamino), NR13R14, NHSO2R16, NHCOR16, SO3H, SO2NR13R14, SO2R16, PO(OH)2, PO(OR16)2, 아릴기 또는 Het로 치환된 C1-C6 알킬기, (CH2)nCOOR8, (CH2)nCONHR8, 필수가 아닌 C1-C6 알킬기, OH, C1-C6 알콕시기 또는 NR13R14로 치환된 C2-C4 알케닐기, 필수가 아닌 C1-C6 알킬기 또는 OH로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 필수가 아닌 C1-C6 알킬기 또는 OH로 치환된 C3-C6 사이클로알콕시기, 아릴기 또는 Het이고, 상기 n은 0~6이며;
R16은 C1-C6 알킬기 또는 아릴기이며;
R17 및 R18 각각 독립적으로 H, 필수가 아닌 OH, SO3H, SO2NR13R14, SO2R16, PO(OH)2, PO(OR16)2, NR13R14, 아릴기, Het 또는 4~8원 헤테로 고리기로 치환된 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, 또는 필수가 아닌 OH로 치환된 아릴기이며; 또는, R17 및 R18는 그와 결합된 질소원자와 공동으로 4~8원 헤테로 고리기를 구성하며, 상기 4~8원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
R19는 C1-C6 알킬기, 아릴기 또는 NHR8이며;
R20은 C1-C3 알킬기이며;
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며;
Y는 O, S 또는 NR8이며;
상기 "아릴기"는 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐기이고, 상기 치환기는 할로겐, C1-C3 알킬기 또는 C1-C3 알콕시기이며;
상기 "5~6원 헤테로 고리기", "4~8원 헤테로 고리기", "5원 헤테로 고리기"는 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로 원자(heteroatom)의 포화 헤테로 고리기 및 불포화 헤테로 고리기이며;
상기 "Het"는 1~4개의 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로 원자를 함유한 5~6원 헤테로 아릴기이며, 상기 5~6원 헤테로 아릴기는 필수가 아닌 할로겐, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, CF3, CN 및 NO2에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로부터 치환된다.
상기 "아미노산"은 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 발린, 루신, 이소루신, Tert-루신, 티로신, 리신, 히스티딘, 메티오닌, 아르기닌, 트레오닌, 아스파라긴산(aspartate), 시스테인, 프롤린, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴 또는 시트룰린(citrulline)이며;
상기 "5원 또는 6원 모노글리코실"은 리보오즈(ribose), 디옥시리보오스(deoxyribose), 크실로오스(xylose), 아라비노오제(arabinose), 글루코오스(glucose), 만노스(mannose), 갈락토오스(galactose) 또는 과당(fructose)이다.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 실시예에 있어서,
식 I에서,
R1은 H, F, Cl, Br, I, NH2, OH, CN, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 아세트아미노기(acetamido)이며;
R2는 NH2, Br, CF3, OR5, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 벤질아미노기, 페닐기, 벤질기, 이소부틸기, n-옥틸기 또는 아세트아미노기이며;
Z는 OR3이며;
R3은 에틸기, 프로필기, n-부틸기, n-헥실기 또는 3-메톡시 르로필기(methoxyl propyl)이며;
R4는 NO2, SO2NR6R7, NR9R10, COR11, OR12 또는 글루코실기(gluosyl)이며; 또는, R4는 5원 또는 6원 헤테로 고리기이며, 상기 5원 또는 6원 헤테로 고리기는 티에닐기(thienyl), 티아졸기(thiazolyl), 1,2,4-티아졸기(triazolyl), 이미다졸기, 피롤릴기(pyrrolyl), 옥사다이아졸기(oxadiazole), 피리미디닐기, 몰폴리닐기, 티아몰폴리닐기, 피페리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페라지닐기이고, 또한 상기 5원 또는 6원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH, COOR8, CONH2, C1-C6 알킬기, OH로 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, 아릴기 및 Het에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
R5는 H, 필수가 아닌 OH, C1-C4 알콕시기 또는 NR6R7로 치환된 C1-C4 알킬기, 또는 아릴기이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 메틸기, 메톡시기, 사이클로프로필기, 프로페닐기, 이소부틸기, tert-부틸기, 아다만틸기, 사이클로헥실기, 카프로락탐기, 2-(1-메틸메틸피롤(methylpyrrol)-2-기)에틸아미노기(ethylamino), 필리딜메틸기, 티에닐메닐기(thienylmethyl),
Figure 112011052618783-pct00004
또는 필수가 아닌 OH, NR13R14, SO3H, SO2 NR13R14 또는 5~6원 헤테로 고리기로 치환된 C2-C3 알킬기이고, 상기 5~6원 헤테로 고리기는 몰폴리닐기, 티아몰폴리닐기, 피페리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페라지닐기이며, 상기 5~6원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH, COOR8, CONH2, COR16, SO2R16, C1-C6 알킬기 및 아릴기에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며; 또는 R6 및 R7는 그와 결합된 질소원자와 공동으로 5~6원 헤테로 고리기를 구성하고, 상기 5~6원 헤테로 고리기는 몰폴리닐기, 티아몰폴리닐기, 피페리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페라지닐기이며, 상기 5~6원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH, COOR8, CONH2, COR16, SO2R16, C1-C6 알킬기, (CH2CH2O)jH(j는 1~2), 디클로로페닐기, 벤질기, 피리딜기 및 아릴기에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며; 또는, NR6R7은 글루코사민, 아미노산 잔기, 아미노산 에스테르 잔기 또는 아미노아미드 잔기이고 필수가 아닌 NR13R14 및 아세틸기 중 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
R8은 H, 메틸기 또는 에틸기이며;
R9는 H, 메틸기 또는 SO2R16이며;
R10은 H, 메틸기, COR15, SO2R16,
Figure 112011052618783-pct00005
글루코실기, 마노실기, 또는 에틸기로 치환된 디하이드로 이미다졸이며, R9가 H인 경우,R10은 필수가 아닌 OH, tert-부틸옥시카르보닐 또는 아세틸기 중 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 아미노산 잔기이며;
R11은 OH, 이소프로필기로 치환된 피라졸기, 아미노아미드 잔기, 아미노에스테르 잔기, NR6R7, CH2Br 또는 CH2NR6R7이며;
R12는 H, COR19, SO2R16, 마노실기 또는 글루코실기이며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 에틸기이며; 또는, R13 및 R14는 그와 결합된 질소원자와 공동으로 5~6원 헤테로 고리기를 구성하며, 상기 5~6원 헤테로 고리기는 몰폴리닐기, 피페리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페라지닐기이고 상기 5~6원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH 및 C1-C6 알킬기 중 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
R15는 H, 메틸기, 에틸기, 사이클로헥실기, CF3, (CH2)nCOOR8, (CH2)nCONH2, 프로페닐기, 프로페닐기, 피리딜기, 에톡시(ethoxy)로 치환된 페닐기 또는 이소프로필기로 치환된 티아졸기이며, 상기 n은 0 또는 1이며;
R16은 메틸기이며;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, 에틸기 또는 페닐기이며; 또는, R17 및 R18은 그와 결합된 질소원자와 공동으로 4~8원 헤테로 고리기를 구성하며, 상기 4~8원 헤테로 고리기는 몰폴리닐기, 피페리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페라지닐기이며, 상기 4~8원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며; 또는 Y가 NH인 경우,R17과 C(Y)N은 디하이드로 이미다졸를 형성하며;
R19는 메틸기 또는 NHC2H5이며;
R20은 메틸기이며;
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며;
Y는 O, S, NH 또는 NC2H5이다.
상기 "아릴기"는 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐기이고, 상기 치환기는 할로겐, C1-C3 알킬기 또는 C1-C3 알콕시기이며;
상기 "Het"는 1~4개의 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로 원자를 함유한 5~6원 헤테로 아릴기이며, 상기 5~6원 헤테로 아릴기는 필수가 아닌 할로겐, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, CF3, CN 및 NO2에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로부터 치환된다.
상기 "아미노산"은 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 발린, 루신, 이소루신, Tert-루신, 티로신, 리신, 히스티딘, 메티오닌, 아르기닌, 트레오닌, 아스파라긴산, 시스테인, 프롤린, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴 또는 시트룰린이며;
상기 "5원 또는 6원 모노글리코실（monosaccharide)"은 글루코오스 또는 마노스이다.
본 발명에 따른 진일보 바람직한 실시예에서 식 I로 표시되는 페닐피리미돈을 함유한 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물은 하기에서 선택된다.
6-이소프로필-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
6-아미노-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
6-히드록시-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-아세트아미노-6-히드록시-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
6-페닐-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
6-에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-아세트아미노-6-에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-아세트아미노-6-아미노-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
6-아세트아미노-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-브로모-6-이소프로필-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
6-이소프로필-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-브로모-6-이소프로필-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-클로로-6-이소프로필-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-아세트아미노-6-이소프로필-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-브로모-6-이소프로필-2-[2-n-부톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-브로모-6-n-옥틸-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,(5-bromo-6-n-octyl-2-[2-ethoxyl-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)phenyl]pyrimid-4(3H)-one,)
5-브로모-6-페닐-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-메틸-6-이소프로필-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-플루오로-6-에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온(5-fluoro-6-ethyl-2-[2-n-propoxyl-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)phenyl]pyrimid-4(3H)-one),
5-메틸-6-에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-히드록시-6-이소프로필-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-아미노-6-이소프로필-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-브로모-6-이소프로필-2-[2-n-헥실옥시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온(5-bromo-6-isopropyl-2-[2-n-hexyloxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonylphenyl]pyrimid-4(3H)-one),
5-브로모-6-이소부틸-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-브로모-6-이소프로필-2-{2-n-프로폭시-5-[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노술포닐]페닐}피리미딘-4(3H)-온(5-bromo-6-isopropyl-2-{2-n-propoxyl-5-[N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]phenyl}pyrimid-4(3H)-one),
5-브로모-6-이소프로필-2-{2-n-프로폭시-5-[N-(2-몰폴리닐에틸)아미노술포닐]페닐}피리미딘-4(3H)-온(5-bromo-6-isopropyl-2-{2-n-propoxyl-5-[N-(2-morpholinoethyl)aminosulfonyl]phenyl}pyrimid-4(3H)-one),
5-브로모-6-이소프로필-2-{2-n-프로폭시-5-[N-(3-몰폴리닐프로필)아미노술포닐]페닐}피리미딘-4(3H)-온(5-bromo-6-isopropyl-2-{2-n-propoxyl-5-[N-(3-morpholinopropyl)aminosulfonyl]phenyl}pyrimid-4(3H)-one),
5-브로모-6-이소프로필-2-{2-n-프로폭시-5-[N-(N',N'-디에틸아미노)에틸아미노술포닐]페닐}피리미딘-4(3H)-온,
5,6-디에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5,6-디에틸-2-{2-n-프로폭시-5-[N-메틸-N-(히드록시에틸)아미노술포닐]페닐}피리미딘-4(3H)-온,
5,6-디에틸-2-{2-n-프로폭시-5-[N-(2-몰폴리닐에틸)아미노술포닐)페닐}피리미딘-4(3H)-온(5,6-diethyl-2-{2-n-propoxyl-5-[N-(2-ethylaminoethyl)aminosulfonyl)phenyl}pyrimid-4(3H)-one),
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤젠술포닐프롤린 (N-(3-(4,5-diethyl-1,6-dihydro-6-oxopyrimidin-2-yl)-4-n-propoxyphenylsulfonylproline),
2-(5-니트로-2-n-프로폭시페닐)-5-브로모-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온,
2-(5-아미노-2-n-프로폭시페닐)-5-브로모-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온,
1-(3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-에틸티오요소 (1-(3-(4-isopropyl-5-bromo-1,6-dihydro-6-oxopyrimidin-2-yl)-4-n-propoxyphenyl)-3-ethylthiourea),
1-[3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-3-에틸-2-메틸이소티오요소(1-[3-(4-isopropyl-5-bromo-1,6-dihydro-6-oxopyrimidin-2-yl)-4-n-propoxyphenyl]-3-ethyl-2-methylisothiourea),
N-[3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-N',N"-트리에틸구아니딘,
N-[3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-N'-에틸-피페리딘피페리딜-1-포름아미드(N-[3-(4-isopropyl-5-bromo-1,6-dihydro-6-oxopyrimidin-2-yl)-4-n-propoxyphenyl]-N'-ethyl-piperidyl-1-formamidine),
N-[3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-N'-에틸-피롤릴-1-포름아미드(N-[3-(4-isopropyl-5-bromo-1,6-dihydro-6-oxopyrimidin-2-yl)-4-n-propoxyphenyl]-N'-ethyl-pyrrolyl-1-formamidine),
2-{2-[3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]아미노-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일}-에탄올,
2-(5-니트로-2-n-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온,
2-(5-아미노-2-n-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온,
1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-에틸티오요소,
1-[3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-3-에틸-2-메틸이소티오요소,
N-[3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-N'-에틸-피페리딘피페리딜-1-포름아미드,
N-[3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-N',N"-트리에틸구아니딘,
2-{2-[3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]아미노-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일}-에탄올,
N-[3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-N'-에틸-피롤릴-1-포름아미드,
N-[3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-피롤릴-1-포름아미드,
5-브로모-6-이소프로필-2-(2-n-프로폭시-5-메틸술포닐아미노페닐피리미딘-4(3H)-온(5-bromo-6-isopropyl-2-(2-n-propoxyl-5-mesylamidophenyl)pyrimid-4(3H)-one),
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-메틸술포닐아미노페닐)피리미딘-4(3H)-온,
N-(3-(1,6-디하이드로-4-이소프로필-5-브로모-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)아세트아미드,
N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)아세트아미드,
N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)프로피온아미드(N-(3-(1,6-dihydro-4,5-diethyl-6-oxopyrimidin-2-yl)-4-propoxyphenyl)propionamide),
N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)사이클로핵사미드(N-(3-(1,6-dihydro-4,5-diethyl-6-oxopyrimidin-2-yl)-4-propoxyphenyl)cyclohexamide),
N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)포름아미드,
N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)-1-tert-부틸옥시카르보닐-4-히드록시-프롤릴아민(N-(3-(1,6-dihydro-4,5-diethyl-6-oxopyrimidin-2-yl)-4-propoxyphenyl)-1-t-butyloxycarbonyl-4-hydroxy-prolylamide),
4-n-프로폭시-3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)벤조산,
(몰폴린-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논((morpholin-1-yl)(3-(4,5-diethyl-1,6-dihydro-6-oxopyrimidin-2-yl)-4-n-propoxyl)benzophenone),
(피페리딘피페리드-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논((piperid-1-yl)(3-(4,5-diethyl-1,6-dihydro-6-oxopyrimidin-2-yl)-4-n-propoxyl)benzophenone),
(2-아미노포르밀피롤-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논((2-aminoformylpyrrol-1-yl)(3-(4,5-diethyl-1,6-dihydro-6-oxopyrimidin-2-yl)-4-n-propoxyl)benzophenone),
4-n-프로폭시-3-(1,6-디하이드로-4-이소프로필-6-옥소피리미딘-2-일)벤조산,
(몰폴린-1-일) (3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
(피페리딘피페리드-1-일)(3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
(4-메틸-피페라진-1-일)(3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
2-(5-(N,N-디메틸아미노-2-n-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온,
1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)요소,
1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-에틸요소(1-(3-(4,5-diethyl-1,6-dihydro-6-oxopyrimidin-2-yl)-4-n-propoxyphenyl)-3-ethylurea),
1-(3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-페닐티오요소(1-(3-(4-isopropyl-5-bromo-1,6-dihydro-6-oxopyrimidin-2-yl)-4-n-propoxyphenyl)-3-phenylthiourea),
1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-구아니딘,
5-브로모-6-이소프로필-2-(5-(2-브로모아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
5-브로모-6-이소프로필-2-(5-(2-몰폴리닐아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
5-브로모-6-이소프로필-2-(5-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
5,6-디에틸-2-(5-(2-브로모아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
5,6-디에틸-2-(5-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
5,6-디에틸-2-(5-(2-몰폴리닐아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
5-브로모-6-이소프로필-2-(2-n-프로폭시-5-(테트라하이드로-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-2-일아미노)페닐)피리미딘-4(3H)-온(5-bromo-6-isopropyl-2-(2-n-propoxyl-5-(tetrahydro-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-2-ylamino)phenyl)pyrimid-4(3H)-one),
5-브로모-6-이소프로필-2-(2-n-프로폭시-5-(테트라하이드로-3,4-디히드록시-5-(1,2-디히드록시에틸)푸란-2-일아미노)페닐)피리미딘-4(3H)-온(5-bromo-6-isopropyl-2-(2-n-propoxyl-5-(tetrahydro-3,4-dihydroxy-5-(1,2-dihydroxyethyl)fur-2-ylamino)phenyl)pyrimid-4(3H)-one),
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(테트라하이드로-3,4-디히드록시-5-(1,2-디히드록시에틸)푸란-2-일아미노)페닐)피리미딘-4(3H)-온(5,6-diethyl-2-(2-n-propoxyl-5-(tetrahydro-3,4-dihydroxy-5-(1,2-dihydroxyethyl)fur-2-ylamino)phenyl)pyrimid-4(3H)-one),
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(테트라하이드로-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-2-일아미노)페닐)피리미딘-4(3H)-온,
2-(5-히드록시-2-n-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온,
아세트산- (3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐) 에스테르,
에틸아미노포름산- (3-(4,5-디에틸l-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐) 에스테르,
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(테트라하이드로-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-2-일옥소)페닐)피리미딘-4(3H)-온,
메실산- (3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐) 에스테르,
2-(5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온(2-(5-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-2-propoxyphenyl)-5,6-diethylpyrimid-4(3H)-one),
2,2'-(4-n-프로폭시-1,3-페닐렌)비스(5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온),
2-(5-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온(2-(5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-propoxyphenyl)-5,6-diethylpyrimid-4(3H)-one),
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)아세트산 에틸 에스테르,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(2-몰폴리닐에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N,N-디(2-히드록시에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(2-카프로락탐-3-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
(3-이소프로필피라졸-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
N-사이클로헥실-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
N-((피리딘-2-일)메틸)-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로록시벤즈아미드-3,3-디메틸부티트산 메틸에스테르,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2,2,2-트리플루오르아세트아미드,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)카바모일포름산 에틸에스테르,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)아크릴아미드,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2-크로톤아미드,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)카바모일아세트산 에틸에스테르,
2-에톡시-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)벤즈아미드,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)티코틴아미드,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-5-이소프로필티아졸릴-2-포름아미드,
3-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)카바모일)프로필아미노포름산 tert-부틸 에스테르,
4-아세트아미도-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)부탄아미드,
1-아세틸-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)피롤리디닐-2-포름아미드,
2-아세트아미도-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-메틸부탄아미드,
2-아세트아미도-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-페닐프로피온아미드,
2-아세트아미도-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)프로피온아미드,
2,6-디아세트아미도-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)카프로아미드,
N1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)프로판디아미드,
N1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)옥살아미드,
N-(카바모일메틸)-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
5,6-디에틸-2-{2-n-프로폭시-5-[(2-(1-메틸피롤-2-일)에틸)아미노술포닐]페닐}피리미딘-4(3H)-온,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(2-(1-메틸피롤-2-일)에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-5-요소펜탄산,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-5-아미노펜탄산,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-3-메틸부티르산,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노프로피온산,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-3-히드록시프로피온산,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노프로피온산 에틸 에스테르,
3-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노프로필술폰산,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노에틸술폰산,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-3-카바모일프로피온산,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-3-인돌프로피온산,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노아세트산,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-3,3-디메틸부티르산,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-4-카바모일부티르산,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-3-메틸발레르산 에틸 에스테르,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤젠술포닐아미노)-6-아세트아미드헥산 메틸에스테르,
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(4-히드록시에틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(3-히드록시프로필아미노술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(N-(2-몰포리닐에틸-N-(2-히드록시에틸)아미노술포닐)페닐)피리미딘-4(3H)-온,
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(N-메틸-N-(2-(피롤리딘피롤리딘-1-일)에틸)아미노술포닐)페닐)피리미딘-4(3H)-온,
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(2-(N,N-디에틸)아미노에틸아미노술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온 말레인산염,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤자미도)-3-페닐프로피온산,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조일프롤린 메틸 에스테르,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조일아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로피온산메틸에스테르,
2-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로피온산 에틸 에스테르,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조일아미노)-3-메틸부티트산 메틸에스테르,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조일아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로피온산 메틸에스테르,
2-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-3-메틸발레르산 에틸 에스테르,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조일아미노)프로피온산,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-3-카바모일프로피온산,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-4-카바모일부티르산,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-3-히드록시프로피온산,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-5-구아니디노펜탄산,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-3-페닐프로피온산 메틸에스테르,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)프로피온산 메틸에스테르,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-4-메틸발레르산 메틸에스테르,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)프로피온산 에틸 에스테르,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(1-(4-메틸피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
N-(1-카바모일에틸)-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시-N-(2-(티엔-2-일)에틸)벤즈아미드,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시-N-((푸란-2-일)메틸)벤즈아미드,
N-tert-부틸-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-이소부틸-4-n-프로폭실벤즈아미드,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-알릴-4-n-프로폭실벤즈아미드,
(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논,
(4-(히드록시에톡시에틸)피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논,
(4-(히드록시에틸)피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(3-히드록시프로필)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(1-히드록시-2-프로필)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
N-에틸-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(2-히드록시에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(2-디에틸아미노에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)프로필-1-술폰산,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)에틸술폰산,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-n-프로폭실벤즈아미드,
(4-벤질피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
5-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)피페리딘-2-포름산메틸에스테르,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-메톡실-N-메틸-4-n-프로폭실벤즈아미드,
5,6-디에틸-2-[2-(3-메톡실n-프로폭실)-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
2-클로로-N-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)아세트아미드,
2-(디메틸아미노)-N-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)아세트아미드,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2-몰폴리닐)아세트아미드,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2-(피페리딘피페리드-1-일)아세트아미드,
(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐카바밀)메틸인산 디메틸에스테르,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)이소부티르아미드,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-메틸부티르아미드,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2-페닐아세트아미드,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)벤조산아미드,
3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐카바밀)프로피온산 에틸 에스테르,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-포름아미드,
2-아세트아미도-N-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-4-메틸페탄아미드,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2-아세트아미드-3-(1H-인돌-3-일)프로피온아미드,
2-아세트아미드-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)글루타르아미드,
2-아세트아미드-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-히드록시부탄아미드,
2-아세트아미드-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-히드록시프로피온아미드,
아세트산 (2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐카바모일)-2-아세트아미드에틸) 에스테르,
5,6-디에틸-2-(5-(에틸아미노)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
N-에틸-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)프로피온아미드,
(N-에틸-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)카바모일포름산 에틸 에스테르,
1,3-디에틸-1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)요소,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)피페리딘피페리드-1-포름아미드,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-4-메틸피페라진-1-포름아미드,
1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-프로필요소,
1-사이클로헥실-3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)요소,
1,1-디에틸-3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)요소,
1-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)요소 말레인산염,
(4-메틸피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논,
5-요오드-6-이소프로필-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-클로로-6-에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-((테트라하이드로-2,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-3-일아미노)술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-5-요소펜탄산,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-5-아미노펜탄산,
3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-3-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)에틸설파미드,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(N,N-디에틸아미노술포닐에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)프로필설파미드,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐프로필)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(N,N-디에틸아미노술포닐프로필)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
5,6-디에틸-2-(5-(테트라하이드로-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-2-일)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
5-요오드-6-에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-브로모-6-에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5-클로로-6-이소프로필-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온.
본 발명에 따른 가장 바람직한 실시예에서 식 I로 표시되는 페닐피리미돈을 함유한 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물은 하기에서 선택된다.
5,6-디에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5,6-디에틸-2-{2-n-프로폭시-5-[N-(2-몰폴리닐에틸)아미노술포닐)페닐}피리미딘-4(3H)-온,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤젠술포닐프롤린,
1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-에틸티오요소,
N-[3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-N', N"-트리에틸구아니딘,
N-[3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-피롤릴-1-포름아미드,
5-브로모-6-이소프로필-2-(2-n-프로폭시-5-메틸술포닐아미노페닐)피리미딘-4(3H)-온,
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-메틸술포닐아미노페닐)피리미딘-4(3H)-온,
N-(3-(1,6-디하이드로-4-이소프로필-5-브로모-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)아세트아미드,
N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)아세트아미드,
N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)프로피온아미드,
N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)사이클로핵사미드,
N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)-1-tert-부틸옥시카르보닐-4-히드록시-피롤릴-1-포름아미드,
(몰폴린-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
(피페리딘피페리드-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
(2-아미노포르밀피롤-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
(몰폴린-1-일) (3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)요소,
1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-에틸요소,
5,6-디에틸-2-(5-(2-몰폴리닐아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
2,2'-(4-n-프로폭시-1,3-페닐렌)비스(5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온),
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)아세트산 에틸 에스테르,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2,2,2-트리플루오르아세트아미드,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)카바모일아세트산 에틸 에스테르,
4-아세트아미노-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)부탄아미드,
1-아세틸-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)피롤리디닐-2-포름아미드,
2-아세트아미노-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-페닐프로피온아미드,
N1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)옥살아미드,
5,6-디에틸-2-{2-n-프로폭시-5-[(2-(1-메틸피롤-2-일)에틸)아미노술포닐]페닐}피리미딘-4(3H)-온,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(2-(1-메틸피롤-2-일)에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-5-요소펜탄산,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-5-아미노펜탄산,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노프로피온산 에틸 에스테르,
3-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노프로필술폰산,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노에틸술폰산,
2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-3-카바밀프로피온산,
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(4-히드록시에틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(N-(2-몰폴리닐에틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노술포닐)페닐)피리미딘-4(3H)-온,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-3-페닐프로피온산,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조일프롤린 메틸에스테르,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조일아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로피온산 메틸에스테르,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조일아미노)프로피온산,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-3-카바밀프로피온산,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-5-구아니디노펜탄산,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-3-페닐프로피온산 메틸에스테르,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)프로피온산 메틸에스테르,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(1-(4-메틸피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
N-(1-카바밀에틸)-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
(4-(히드록시에톡시에틸)피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논,
(4-(히드록시에틸)피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(1-히드록시丙-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)프로필-1-술폰산,
5-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)피페리딘피페리드-2-포름산 메틸에스테르,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드,
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)벤즈아미드,
1-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)요소 말레인산염,
(4-메틸피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논,
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-((테트라하이드로-2,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-3-일아미노)술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-5-요소펜탄산,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-5-아미노펜탄산,
3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-3-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)에틸설파미드,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(N,N-디에틸아미노술포닐에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)프로필설파미드,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐프로필)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(N,N-디에틸아미노술포닐프로필)-4-n-프로폭실벤즈아미드, 및
5,6-디에틸-2-(5-(테트라하이드로-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-2-일)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온.
상기 정의에서 특별한 설명이 없을 경우 3개 또는 여러개 탄소원자를 함유한 알킬기 또는 알콕시기는 직쇄이거나 측쇄일 수 있다.
식 I로 표시되는 화합물은 하나 또는 다수의 키랄중심을 가질 수 있으므로, 입체이성질체 즉 대응 구조 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 그 혼합물이 존재할 수 있다. 식 I로 표시되는 화합물 중 알케닐 또는 알릴리덴기를 함유할 시 ,시스 이성질체(E) 및 트랜스 이성질체(Z)가 존재할 수 있다. 따라서 본 발명의 식 I로 표시되는 화합물은 하나의 이성질체 또는 각 이성질체의 혼합물일 수 있다.
통상적인 기술을 이용하여 부분입체 이성질체 또는 시스 이성질체(E) 및 트랜스 이성질(Z)의 분리를 실현할 수 있다. 예를 들면, 식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 염 또는 유도체의 입체이성질체 혼합물의 분별 재결정, 크로마토그래피 또는 HPLC등이 있다. 식 I로 표시되는 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다. 대응되는 광학 고순도 중간체로부터 제조하거나 적합한 키랄 벡터 이용하여 대응되는 외 라세미체를 분할한다. 예를 들면, 대응되는 외 라세미체 화합물과 적합한 광학 활성산 또는 염기와 반응하여 생성한 부분입체 이성질체염을 HPLC 또는 분별 재결정을 한다.
식 I로 표시되는 화합물은 호변이성체의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명에는 이들의 혼합물과 단일 호변이성체가 포함된다.
본 발명은 식 I로 표시되는 화합물의 방사성 표기 유도체를 포함하며, 이런 유도체는 생물학 연구에 적용된다.
본 발명은 염기성중심을 포함하는 본 발명의 식 I로 표시되는 화합물의 약용 염을 제공한다. 예하면, 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산과, 유기카르본산 또는 유기술폰산과 형성된 무독성산 부가염이 있다. 식 I로 표시되는 화합물이 염기와 반응하여 약제용 금속염을 제공할 수도 있으며, 특히 무독성 알칼리금속염(예를 들면, 나트륨염과 칼슘염)이 있다. 바람직한 염은 메탄술폰산염과 염산염이다.
본 발명은 식 I로 표시되는 화합물의 모든 전약제를 포함한다.
또한 본 발명은 식 I로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 용매화물(예를 들면, 수화물)을 포함한다. (여기에서는 식 I의 용매화물이다.)
또한 본 발명은 식 I로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산화물 및 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함한다.(여기에서는 약학적으로 허용 가능한 산화물염 및 용매화물이다.)
또한 본 발명은 식 I로 표시되는 화합물과 각종 염의 여러가지 결정형을 포함한다.
본 발명은 식 I로 표시되는 페닐피리미돈을 함유한 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법에 있어서,
1. Z가 OR3인 경우, 식 I로 표시되는 화합물은 하기와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
(1) R4가 OH, SO2NR6R7, COR11, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐기, 치환 또는 비치환된 5~7원 헤테로 고리기인 경우, 염기 존재하에 식 II 화합물과 식 III 화합물을 탈수 환화하여 식 I로 표시되는 화합물을 얻을 수 있으며, 그중에서 R1, R2, R3, R6, R7, R11 및 상기 5~7원 헤테로 고리기는 상기 정의와 같고, 반응온도는 50-120℃이며, 바람직한 용매는 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜모노메닐에테르(ethylene glycol monomethyl ether,), N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산이고, 반응시간은 0.5-10시간이며, 바람직한 염기는 K2CO3 또는 NaOC2H5이며;
Figure 112011052618783-pct00006
또는,
(2) 식 I화합물은 식 Ia 화합물, 식 Ie 화합물 또는 기타 식 I 화합물을 전환하여 얻을 수 있으며, 그중에서 R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20는 상기 정의와 같고, Ia 화합물의 제조방법은 전술한 방법(1)을 참조할 수 있으며, Ie 화합물（공지된 화합물）은 Ia 화합물을 브롬화하여 얻을 수 있다. 그중에서,
1) R4가 SO2NR6R7인 경우, 식Ia 화합물을 클로로술폰화한 후, 유기염기(예를 들면, 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재 하에서 적합한 유기용매(예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등) 중에서 R6R7NH와 반응시켜 식 Ib 화합물을 얻을 수도 있으며;
Figure 112011052618783-pct00007
또는,
2) R4가 NO2인 경우, 전통적인 니트로화 방법을 이용하여 식 Ia 화합물로부터 식 Ic 화합물을 얻을 수 있으며, 니트로화 시약으로는 농질산과 농황산의 혼합액일 수 있으며;
Figure 112011052618783-pct00008
또는,
3) R4가 NH2인 경우, 식 Id 화합물은 식 Ic 화합물을 환원하여 얻을 수 있으며, 예를 들어, 전통적인 촉매 수소화 환원반응을 통하여 얻으며, 그중에서, 활성니켈 또는 Pd/C를 촉매로 상용하거나 또는 산성조건(예를 들면, 농염산을 용매로 사용) 및 적당한 온도(20-100℃)에서 환원철분으로 환원시켜 얻을 수 있으며;
Figure 112011052618783-pct00009
또는,
4) R4가 CN인 경우, 식 If 화합물은 식 Ie 화합물과 시안화물, 예하면 CuCN를 적당한 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드)와 온도(70-160℃)에서 전형적인 친핵성 치환반응을 통해 얻을 수 있으며;
Figure 112011052618783-pct00010
또는,
5) R4가 COOH인 경우, 식 Ig 화합물은 염기성조건(예를 들면, 2N NaOH수용액)에서 식 If 화합물을 가수분해하여 얻을 수 있으며;
Figure 112011052618783-pct00011
또는,
6) R4가 NR9R10인 경우, R4가 NH2인 식 Id 화합물을 전통적인 화학합성방법으로 전환하여 얻을 수 있다. 그중에서,
1> R9와 R10은 모두 메틸기인 경우, 파라포름을 메틸화 시약으로 하고, 포름산을 용매로 사용하여 적당한 온도(예를 들면, 80℃)에서 N-메틸화하여 얻을 수 있으며;
2> R9가 H이고, R10이 SO2R16인 경우, 유기염기(예를 들면, 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재 하에서 적합한 유기용매(예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등)중에서 식 Id 화합물을 술폰화반응 시켜 얻을 수 있으며, 바람직한 술폰화시약은 술포닐할리드 (예하면, 메틸술포닐클로라이드)이며;
3> R9가 H이고, R10이 COR15인 경우, 적합한 유기용매(예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등)중에서 우선 유기산과 옥살클로라이드 또는 티오닐클로라이드와 반응시켜 얻은 아실클로라디드을 다시 식 Id 화합물과 반응시켜 얻을 수 있고, 또는, 축합제(예를 들면, 1,3-디사이클로핵실카보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDCI))와 활성제(예를 들면, 1-히드록시-벤조-트리아졸 (HOBT))의 존재 하에서 식 Id 화합물을 유기산(예를 들면, 포름산, 사이클로핵실포름산 등)과 축합시켜 얻을 수 있으며;
4> R9가 H이고, R10이 C(Y)NR17R18이며 Y가 O 또는 S인 경우, 적합한 용매(예를 들어, 에탄올) 및 적당한 온도(예를 들어, 50-80℃)에서 식 Id 화합물을 Y=C=NR17R18과 부가반응시켜 얻을 수 있으며;
5> R9가 H이고,R10가 5원 또는 6원의 모노글리코실기인 경우, 미량의 유기산(예를 들어, 빙초산) 의 촉매작용 하에서, 적합한 용매(예를 들어, 에탄올, 에틸렌글리콜모노에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드, n-부틸알콜(n-butyl alcohol) 등) 및 적당한 온도(예를 들어, 50-150℃)에서, 식 Id 화합물을 보호기를 갖지 않는 5원 또는 6원의 모노글리코실과 반응시켜 얻을 수 있으며;
6> R9가 H이고,R10이
Figure 112011052618783-pct00012
Y가 NR8일 경우, 적합한 용매(예를 들어, 에탄올, 에틸렌글리콜모노에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드, n-부틸알콜 등) 및 적당한 온도(예를 들어, 50-150℃)에서, 식 Ih 화합물을 일반식이 R17NHR18인 화합물과 전형적인 친핵성 치환반응을 통해 얻을 수 있고, 식 Ih 화합물은 적합한 용매(예들 들어, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 등) 및 적당한 온도(예들 들어, 40-80℃)에서 식 Ii 화합물을 메틸요오디드와 부가반응시켜 얻을 수 있으며, 식 Ii화합물은 적합한 용매(예들 들어, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 등) 및 적당한 온도(예들 들어, 40-80℃)에서 식 Id 화합물을 R8SCN과 부가반응시켜 얻을 수 있으며;
Figure 112011052618783-pct00013
7> R9가 H이고, R10이 아세틸기로 치환된 아미노산 잔기인 경우, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄을 포함한 유기용매중에서 1,3-디사이클로핵실카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드를 포함하는 축합제와 1-히드록시-벤조-트리아졸을 포함하는 활성제의 존재 하에서 식 Id 화합물과 N-Boc보호 아미노산을 축합시켜 중간체를 얻은 후, 트리플로로아세트산에서 Boc보호기를 탈리시키고, 피리딘중에서 아세트산 무수물과 반응시켜 얻을 수 있으며;
또는,
7）R4가 COR11이고 R11이 NR6R7인 경우, 식 Ig 화합물과 R6R7NH를 축합시켜 얻을 수 있고, 일반적으로 바람직한 축합제는 1,3-디사이클로핵실카보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDCI)이며; 또는 Ig 화합물로 상응한 염화아실를 제조한 후 R6R7NH와 반응시켜 얻을 수 있으며;
또는,
8）R4가 COR11이고 R11이 CH2NR6R7인 경우, 유기염기의 존재 하에서 식 Ij 화합물과 R6R7NH를 축합시켜 얻을 수 있으며, 바람직한 유기염기는 피리딘 또는 트리에틸아민이며; 식 Ij 화합물은 식 Ik 화합물을 브롬화반응시켜 얻을 수 있으며, 바람직한 브롬화 시약은 액체브롬 또는 N-브로모숙신이미드(NBS)이며; 식 Ik 화합물은 금속촉매(예를 들어, 초산팔라듐)의 존재 하에서 식 Ia 화합물과 비닐 n-부틸에테르을 반응시키고 이어서 희염산중에서 가수분해시켜 얻을 수 있으며, 또는 식 Ij 화합물은 식 Ia 화합물을 브로로아세틸브로미드와 프리델크라프츠반응을 통하여 얻을 수 있으며, 루이스산으로서 과량의 AlCl3을 사용하고, 바람직한 용매는 디클로로에탄이며;
Figure 112011052618783-pct00014
또는,
9）R4가 OR12인 경우, 식 Il 화합물은 전통적인 화학 합성방법으로 전환하여 얻을 수 있다. 그중에서,
1> R12가 COR19이고, R19가C1-C6알킬기 또는 페닐기인 경우, 유기염기(예를 들면, 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재 하에서 적합한 유기용매(예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등)중에서 R4가 OH인 식 Il 화합물을 에스테르화 반응시켜 얻을 수 있으며;
2> R12가 COR19이고, R19가 NHR8인 경우, R4가 OH인 식 Il 화합물을 R8NCO와 부가반응시켜 얻으며;
3> R12가 SO2R16인 경우, 유기염기(예를 들어, 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재 하에서 적합한 유기용매(예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등)중에서, R4가 OH인 식 Il 화합물을 술폰화 반응시켜 얻을 수 있으며, 바람직한 설폰화 시약은 술포닐할리드 (예를 들면, 메틸술포닐클로라이드)이며;
4> R12가 5원 또는 6원 모노글리코실기인 경우, 우선 식 In 화합물을 Schmidt 등 Angew. Chem., 1980, 92, 763-764의 방법으로 루이스산(예를 들어, 붕소트리플루오리드에틸에테르)의 촉매작용 하에서 트리클로로아세토니트릴로 활성화한, 히드록실기가 테트라아세틸기 등 보호기를 갖는 5원 또는 6원 모노글리코실과 식 Il 화합물을 축합시켜 식 Im 화합물을 얻은 후, 이어서 염기성조건하에서 가수분해하여 아세트보호기를 탈리하여 얻을 수 있으며;
Figure 112011052618783-pct00015
또는,
10）R4가 피롤기인 경우, 식 Io 화합물은 R4가 NH2인 식 Id 화합물과 2,5-핵산디온이 유기산의 존재하에서 탈수환화하여 얻을 수 있으며, 바람직한 유기산은 아세트산이고, 일반적으로 바람직한 용매는 에탄올이다.
Figure 112011052618783-pct00016
또는,
11）R4가 글리코시드인 경우, R4가 Br인 식 Ie 화합물을 먼저 n-부틸리튬과 반응시키고 나서, 보호기(예를 들어, 트리메틸실란)로 보호된 글루콘산락톤과 반응시킨 후, 환원제(예를 들어, 트리에틸실란)로 환원시켜 얻을 수 있다.
또는,
(3）식 I의 화합물은 기타 서로 다른 R1 치환기의 식I 화합물을 서로 전환하여 얻을 수 있다. 그중에서 R2, R3 및 R4는 상기 정의와 같다. 그중에서,
1）R1이 할로겐인 경우, 식 Iq의 화합물은 유기염기 존재 하에서 R1이 H인 식 Ip 화합물을 할로겐화하여 얻을 수 있다. 바람직한 유기염기는 피리딘이고, 할로겐화 시약은 일반 염소 가스 또는 액체 브롬과 같은 단체 할로겐이이며, 일반적으로 용매는 디클로로메탄이다.
Figure 112011052618783-pct00017
또는,
2）R1이 NH2인 경우, 식 Is의 화합물은 R1이 아세트아미드기인 식 Ir의 화합물을 강산성 조건 하에서 가수분해시켜 얻을 수 있다. 일반적으로 바람직한 용매는 염산이며, 반응온도는 90~110℃이다.
Figure 112011052618783-pct00018
또는,
(2) Z가 NR3R10인 경우, 식 I의 화합물은 상기 R4가 NR9R10인 식 I의 화합물의 제조방법을 참조하여 유사한 방법으로 니트로화, 환원, N유도화하여 제조할 수 있다.
또는,
(3) Z가 COR11, NHCOR15 또는 OCOR15인 경우, 식 I의 화합물은 상기 R4가 COR11, NHCOR15 또는 OCOR15인 식 I의 화합물의 제조방법을 참조하여 제조할 수 있다.
본 발명은 제조과정에서의 새로운 중간체 및 그의 제조방법을 더 포함한다. 예들 들면, 식 III의 화합물, 식 V의 화합물, 식 Ia의 화합물 및 그들의 제조방법이 포함된다.
Figure 112011052618783-pct00019
Z가 OR3인 경우, 식 III의 화합물은 하기와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
식 III의 화합물은 Schmidt 등 Angew. Chem., 1980, 92, 763-764의 방법으로 식 IV의 화합물과 트리메틸실릴아미노리튬（LiN(Si(CH3)3)2）을 이용하여 테트하이드로푸란(THF)중에서 제조할 수 있다.
Figure 112011052618783-pct00020
식 III의 화합물은 Juby 등 US4031093의 방법으로, 우선 식 IV의 화합물을 적합한 용매(예를 들어,물과 메탄올의 혼합용액) 및 적당한 온도(예를 들어,40-80℃)에서 히드록시아민히드로클로라이드와 반응시켜 식 V의 화합물을 생성하고 이어서 적당한 온도(예를 들어,60℃) 및 적합한 수소 압력(1~5MPa) 하에서 아세트산용액중에서 수산화 환원하여 얻을 수 있으며, 그중 Pd/C는 수산화 환원 촉매로 사용한다.
Figure 112011052618783-pct00021
식 II의 화합물, 식 IV의 화합물은 國藥集團化學試材有限公司(Sinopharm Chemical Reagent Co.,Ltd.)로부터 구입할 수 있으며, 구입하지 못할 경우 문헌에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
동시에, 본 발명은 PDE5 억제 활성을 소유한 치료 유효량을 갖는 상기 식 I로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 약학 조성물을 제공하고 있다.
상기 조성물은 치료 유효량을 갖는 하나 또는 다수의 식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 용매화물)과 적어도 한가지 약학적으로 수용 가능한 보조제로 조성된다. 약용 보조제의 선택은 투여 방식과 작용특징에 따라 달라지며, 일반적으로 충진제, 희석제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 윤활제, 유화제, 현탁제 등이 있다.
본 발명의 조성물은 내복, 주사(정맥주사, 근육주사, 피하주사 및 관상동맥 내 주사)), 혀 아래로, 뺨으로, 직장으로, 요도로, 음도로, 코로, 흡입하거나 국부에 투여할 수 있다. 바람직한 방법은 내복이다.
식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물이 상기 조성물중에 차지하는 비율은 총 중량의 0.1%~99.9%이며, 바람직하게는 1%~99%이다.
본 발명은 상기 식 I로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물의 약학 조성물의 제조방법을 제공한다. 일반적으로 식I로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물과 약용 보조제를 혼합하여, 종래의 일반 제조방법으로 일정한 투여 방식(약제의 형태)에 맞게 제조한다. 약제의 형태는 정제, 캡슐제, 과립제, 환제, 용액제, 현탁제, 유제, 연고, 막제, 크림제, 분무제, 주사제, 좌제등이 있다. 바람직한 형태는 정제와 캡슐제이다.
정제와 캡슐제의 조성은, 치료 유효량을 갖는 한가지 또는 여러가지의 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물, 및 한가지 또는 여려가지 보편적으로 사용되는 보조제를 포함할 수 있다. 상기 보조제는 예를 들어, 전분, 자당, 유당, 포도당, 미질성 섬유소, 만노스, 등 충진체를 포함 할 수 있으며, 카르복시메틸 섬유소, 젤라틴, 알긴산염 및 폴리비닐피롤리돈 등 결합제를 포함할 수 있으며, 글리세린 등 습윤제를 포함할 수 있으며, 한천, 에틸섬유소, 카르복시메틸산전분나트륨, 탄산칼슘 등 붕해제를 포함할 수 있으며, 스테아르산 마그네슘, 활석가루, 폴리글리콜 등 윤활제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 사용량은 일반적으로 1~500mg/일이고, 바람직하게는 10~100mg/일이며, 1회 또는 수회로 분할 사용할 수 있다. 필요시에는 상기 사용량을 벗어날 수 있는데, 전문가는 구체적인 상황과 전문지식에 근거하여 바람직한 사용량을 확정할 수 있다. 이러한 상황은 질환의 엄중 정도, 환자의 개체차이, 약제의 특성 및 투여 방식 등을 포함한다.
그 외, 본 발명은 식 I로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 조성물이 인체에 사용하는 약물로서의 용도도 제공한다.
본 발명은 식 I로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물이 인체에 사용하는 PDE5억제제인 약물의 제조에서의 용도도 제공한다.
본 발명은 식 I로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물이 남성 발기부전, 양성 전립선 증식, 여성 성기능 장애, 조산, 생리통, 방광출구막힘, 실금, 불안정한 변이된 폐쇄-이형(Prinzmetal) 협심증, 고혈압, 폐동맥 고혈압, 충혈성 심장 기능 부전, 신장쇠약, 동맥경화증, 중풍, 말초혈관질환, 레이노병 (Raynaud's Disease), 염증성 질병, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹재장 또는 장운동 장애를 특징으로 하는 질병(예를 들어, 과민성 대장증후군) 등을 치료 및 예방하는 인체용 약품 제조에서의 용도도 제공한다.
본 발명은 식 I로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 조성물에 기타 약품을 공동으로 사용하여, 남성 발기부전, 양성 전립선 등 질병 치료제 제조에서의 용도를 제공한다. 예를 들어, 선택성 5-히드록시 트립타민 재흡수 억제제와 함께 사용하여 조루를 치료하고, α-수용체 차단제와 함께 사용하여 남성 발기부전(ED)과 양성 전립선 증식(BPH)을 치료하며, 항고혈압약과 함께 사용하여 고혈압ED를 치료하고, 프로피오닐-L-카르니틴(PLC)과 함께 사용하여 당뇨병ED를 치료하며, 테스토스테론 주사제(testosterone undecanoate)와 함께 사용하여 당뇨병ED 환자의 음경 발기부전을 치료하고, 티아넵틴과 함께 사용하여 효과적으로 우울합병증에 성기능장애가 동반된 질병 등을 치료한다.
식 I로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물은 PDE5억제 활성을 가지며, 더욱 중요하게는, 대부분 화합물은 실데나필보다 더욱 강한 PDE5억제 활성을 가지며, 망막에 분포되어 있는 PDE6에 대하여 더욱 높은 선택성을 가진다. 따라서, 본 발명이 제공하는 화합물은 임상에서 더욱 우수한 안전성과 유효성을 도모할 수 있으며, 임상 응용 전망이 넓다.
<제조예 와 실시예>
하기 실시예들은 본 발명에 따른 화합물 및 그의 중간체의 합성방법을 진일보로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위는 이에 한정되는 것은 아니다. 1H NMR은 Mercury-400 또는 Mercury-300 핵자기공명분광기(NMR Spectrometer) （Varian회사）에서 완성된다. 통상적인 약어는 아래와 같다. S: 1중선; d: 2중선; t: 3중선; q: 4중선; m: 다중선; br: 브로드피크(Broad Peak).
<제조예 1> 2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1일)술포닐벤조니트릴
Figure 112011052618783-pct00022
빙욕조(ice-bath) 환경에서 클로로술폰산(120ml)에 2-n-프로폭시벤조니트릴(32.2g, 0.2mol)을 서서히 넣은 후, 빙욕조를 제거하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응액을 으깬 얼음에 조심히 적가하여 다량의 고체를 석출하였다. 여과하고 얻은 고체를 빙수로 세척한 후 CH2Cl2(300ml)에 용해시키고, 빙욕조 상에서 메틸피페라진(19.8g, 0.2mol)이 용해되어 있는 CH2Cl2(250ml)에 적가하여 30분 동안 계속 교반시켰다. 유기상을 물(3x200ml) 및 포화 식염수(100ml)로 세척하고, 용매를 증발 건조시킨 후, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 재결정하여 표제의 화합물 48.5g(2단계 총 수율 75%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.05 (1H, dd), 7.77 (1H, t), 7.36 (1H, d), 4.15 (2H, t), 2.87 (4H, t), 2.36 (4H, t), 2.13 (3H, s), 1.79 (2H, m), 0.99 (3H, t).
<제조예 2> 5-히드록시-2-n-프로폭시벤조니트릴
Figure 112011052618783-pct00023
5-아세틸-2-n-프로폭시벤조니트릴(20.3g, 0.10mol)을 빙초산(100ml)에 용해시킨 후, 과황산암모늄 (60g, 0.26mol)을 가하고, 빙수의 냉각하에 황산용액(H2SO4 10ml/H2O 14ml)을 서서히 적가한 후, 45℃까지 온도를 올려 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 빙수에 부어 넣어 고체 산물을 석출하고, 30분 동안 교반시킨 후, 여과, 건조시켜 표제의 화합물13.0g(수율 73%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.00 (1H, d), 7.04 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 4.05 (2H, t), 1.78 (2H, m), 1.01 (3H, t).
<제조예 3> 3-시아노 -4-n-프로폭시벤조산
Figure 112011052618783-pct00024
빙욕조 상에서 NaOH (5.52g, 0.138mol)을 물(35ml)에 용해한 후, 냉각조건에서 액체브롬(3.5ml,0.068mol)을 서서히 가하였다. 5-아세틸-2-n-프로폭시벤조니트릴(7g, 0.034mol)의 디옥산(35ml)용액을 서서히 적가한 후, 2시간 동안 계속 반응시켰다. 반응액을 희염산으로 PH를 2정도로 서서히 조절하며, 다량의 옅은 황색고체를 석출하여 여과하였다. 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척한 후 여과하여 표제의 화합물 6.5g(수율 92%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 13.21 (1H, br), 8.18 (1H, d), 8.15 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 4.18 (2H, t), 1.79 (2H, m), 1.00 (3H, t).
<제조예 4> 4-n-프로폭시-m-벤젠디니트릴
Figure 112011052618783-pct00025
제조예 3에서 얻은 화합물(3g, 14.6mmol)을 디클로로메탄(30ml)에 현탁시킨 후, 티오닐클로라이드(2.12ml, 29.2mmol)를 가하여 2시간 동안 계속 회류 반응을 시킨 후, 반응액을 농축하여 유상물질을 얻었다. 건조 벤젠 (10ml)으로 유상물질을 용해시킨 후, 다시 용매를 농축하여 3회 반복시킨 다음, 유상물질을 건조한 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 병욕조상에서 냉각된 메탄올 용액(15ml)에 서서히 적가한 후, 30분 동안 계속 반응시켰다. 반응액을 농축한 후 디클로로메탄(20ml)을 가하여 용해시키고, 유기층을 물(30mlx2)과 포화 식염수(40ml)로 각각 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하여 얻은 고체 산물을 석유 에테르/에틸 아세테이트로 재결정한 후, 산염화인(10ml)에서 1시간 동안 회류 반응시켰다. 냉각된 반응액을 빙수에 서서히 부어 고체를 석출하였으며, 30분 동안 교반시킨 후, 여과 및 물로 세척, 건조시켜 표제의 화합물2.3g(2단계 총 수율 83%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.85 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 4.12 (2H, t), 1.91 (2H, m), 1.09 (3H, t).
<제조예 5> 3-시아노-4-n-프로폭시벤조일히드라진
Figure 112011052618783-pct00026
제조예 3에서 얻은 화합물(3g, 14.6mmol)을 디클로로메탄(30ml)에 현탁시키 고, 티오닐클로라이드(2.12ml, 29.2mmol)를 가하여 2시간 동안 연속 회류 반응을 시킨 후, 반응액을 농축하여 유상물질을 얻었다. 건조 벤젠(10ml)으로 유상물질을 용해시킨 후, 다시 용매를 농축하여 3회 반복한 후, 유상물질을 건조한 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 병욕조상에서 냉각된 85% 포수 히드라진용액(15ml)과 메탄올의 혼합용액에 서서히 적가한 다음, 30분 동안 계속 반응시켰다. 반응액을 농축한 후, 디클로로메탄(20ml)을 가하여 용해시키고, 유기층을 물(30mlx2)과 포화 식염수(40ml)로 각각 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 농축하여, 얻은 고체 산물을 석유 에테르/에틸 아세테이트로 재결정하여 표제의 화합물2.3g(수율 72%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 7.59 (1H, br), 7.00 (1H, d), 4.09 (2H, t), 1.90 (2H, m), 1.09 (3H, t).
<제조예 6> 5-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-n-프로폭시벤조니트릴
Figure 112011052618783-pct00027
제조예 5 화합물(1.5g, 6.8mmol)을 오르토포름산 트리에틸(triethyl orthoformate)(10ml)에 가하여 2시간 동안 회류 반응시킨 후, 반응액을 농축하여 얻은 고체 산물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로 재결정하여 표제의 화합물1.2 g(수율 76%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.47 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 8.25 (1H, s), 7.11 (1H, d), 4.13 (2H, t), 1.91 (2H, m), 1.10 (3H, t).
<제조예 7> 2-n-프로폭시-5-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐벤자미딘
Figure 112011052618783-pct00028
빙욕조 상에서, 제조예 1 (10g, 31mmol)의 화합물을 20% LiN(Si(CH3)3)2를 함유한 THF용액(150ml)에 가하여 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 4N HCl를 가하여 PH를 2-3으로 조절한 후, THF과 대부분의 물을 증발시켰다. 남은 수상을 EtOAc로 세척한 후, 4N NaOH으로 PH를 12-13으로 조절하였다. CH2Cl2로 추출하고, 포화 식염수로 세척한 후, 유기상을 농축하여 적갈색 유상물질인 표제의 화합물을 얻었다. 정제하지 않고 직접 이하의 반응에 사용하였다.
<제조예 8> 5-(1,3,4--옥사다이아졸-2-일)-2-n-프로폭시벤자미딘
제조예 7과 동일한 방법으로, 제조예 6의 화합물(0.5g, 2.2mmol)을 원료로 표제의 화합물을 제조하여 적갈색 유상물질인 표제의 화합물을 얻었다. 정제하지 않고 직접 이하의 반응에 사용하였다.
<제조예 9> N1',N3'-디히드록시-4-n-프로폭시-m-디아미디노벤젠
Figure 112011052618783-pct00029
제조예 4 의 화합물(3.0g, 16.0mmol)을 메탄올(50ml)과 물(50ml)의 혼합용액에 용해시킨 후, 탄산칼륨(8.9g, 65.2mmol)과 히드록시아민히드로클로라이드(4.5g, 65.2mmol)를 각각 가하여 밤새 회류 반응시켰다. 반응액의 메탄올을 농축한 후, 서서히 냉각시켜 백색고체를 석출하였다. 여과하고 물(30mlx3)로 고체를 세척한 후, 건조시켜 표제의 화합물2.0g(수율 49%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 9.45 (2H, br), 7.75 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 5.73 (2H, s), 5.60 (2H, s), 4.01 (2H, t), 1.75 (2H, m), 0.99 (3H, t).
<제조예 10> 4-n-프로폭시-1,3-디아미디노벤젠
Figure 112011052618783-pct00030
제조예 9의 화합물(2.0g,7.8mmol)을 빙초산(100ml)에 용해시킨 후, 10% 파라듐탄소(100mg)를 가하여 65℃ 및 3MPa압력 하에서 8시간 동안 수소화반응시켰다. 반응액을 농축하여 적갈색 고체 표제의 화합물1g을 얻었다. 정제하지 않고 직접 이하의 반응에 사용하였다.
<제조예 11> 5-히드록시-2-n-프로폭시벤자미딘
Figure 112011052618783-pct00031
제조예 9 및 제조예 10과 동일한 방법으로, 제조예 2의 화합물(2.0g, 7.8mmol)로 표제의 화합물을 제조하였다. 정제하지 않고 직접 이하의 반응에 사용하였다.
<제조예 12> 3-구아닐-4-n-프로폭시벤조산
Figure 112011052618783-pct00032
제조예 9 및 제조예 10과 동일한 방법으로, 제조예 3의 화합물(6.1g, 29.8mmol)로 표제의 화합물을 제조하였다. 정제하지 않고 직접 이하의 반응에 사용하였다.
<제조예 13> 2-에톡시벤자미딘
Figure 112011052618783-pct00033
제조예 9 및 제조예 10과 동일한 방법으로, 2-에톡시벤조니트릴(20.5g, 127.3mmol)로 표제의 화합물을 제조하였다. 정제하지 않고 직접 이하의 반응에 사용하였다.
<제조예 14> 2-n-프로폭시벤자미딘
Figure 112011052618783-pct00034
제조예 9 및 제조예 10과 동일한 방법으로, 2-n-프로폭시벤조니트릴(20.5g, 127.3mmol)로 표제의 화합물을 제조하였다. 정제하지 않고 직접 이하의 반응에 사용하였다.
<제조예 15> 2- n-부톡시벤자미딘
Figure 112011052618783-pct00035
제조예 9 및 제조예 10과 동일한 방법으로, 2-부톡시벤조니트릴(2.0g, 11.4mmol)로 표제의 화합물을 제조하였다. 정제하지 않고 직접 이하의 반응에 사용하였다.
<제조예 16> 2- n-헥실옥시벤자미딘
Figure 112011052618783-pct00036
제조예 9 및 제조예 10과 동일한 방법으로, 2-n-헥실옥시벤조니트릴 (2.0g, 9.8mmol)로 표제의 화합물을 제조하였다. 정제하지 않고 직접 이하의 반응에 사용하였다.
<제조예 17> 5-브로모-2-n-프로폭시벤자미딘
Figure 112011052618783-pct00037
제조예 9 및 제조예 10과 동일한 방법으로, 5-브로모-2-n-프로폭시벤조니트릴(5.0g, 22.1mmol)로 표제의 화합물을 제조하였다. 정제하지 않고 직접 이하의 반응에 사용하였다.
<제조예 18> 2-(2-n-프로폭시페닐)-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00038
제조예 14 의 화합물(10.0g, 42mmol)과 K2CO3(11.6g, 84mmol)을 혼합하여 DMF(80ml)에 현탁시킨 후, 이소부티릴아세트산 에틸에스테르(7.3g, 46mmol)를 한꺼번에 가하여 질소의 보호 하에 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응액을 냉각시켜 빙수에 부어넣고, 석출한 고체를 물(1.5L)로 세척한 다음, 60℃에서 건조시켜 미황색 조잡한 고체를 얻었다. 이어서 에틸 아세테이트로 재결정하여 백색 표제의 화합물8.4g(수율 73%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.23 (1H, br), 8.51 (1H, dd), 7.48 (1H, t), 7.19 (1H, t), 7.03 (1H, d), 6.20 (1H, s), 4.18 (2H, t), 2.82 (1H, m), 1.99 (2H, m), 1.27 (6H, d), 1.13 (3H, t).
<제조예 19> 2-(2-n-프로폭시페닐)-5-브로모-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00039
제조예 18의 화합물(3.2g, 12mmol)을 CH2Cl2(150ml)에 용해시킨 후, 피리딘(1ml)을 가한 다음, 빙욕조 상에서 액체브롬(1.9g, 12mmol)을 서서히 적가하였다. 적가 완성 후 10분 동안 계속 반응시켰다. 이어서, 반응액을 1M Na2S2O3(50ml), 1M HCl(40ml)와 포화 식염수(50ml)로 각각 세척한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 다음, 아세토니트릴-에틸에테르로 재결정하여 표제의 화합물3.9g(수율 95%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.41 (1H, br), 8.53 (1H, d), 7.51 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.04 (1H, d), 4.20 (2H, t), 3.51 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.28 (6H, d), 1.14 (3H, t).
<제조예 20> 2-(2-에톡시페닐)-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00040
제조예 18과 동일한 방법으로, 제조예 13의 화합물(4.0g, 20mmol, 아세트산염으로 계산)과 이소부티릴아세트산 에틸 에스테르(3.3g, 21mmol)을 원료로 표제의 화합물(수율 85%)을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.22 (1H, br), 8.52 (1H, dd), 7.48 (1H, t), 7.12 (1H, t), 7.03 (1H, d), 6.20 (1H, s), 4.29 (2H, t), 2.82 (1H, m), 1.59 (3H, t), 1.27 (6H, d).
<제조예 21> 2-(2-에톡시페닐)-5-브로모-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00041
제조예 19와 동일한 방법으로, 제조예 20을 원료로 표제의 화합물(수율 95%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.53 (1H, d), 7.51 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.04 (1H, d), 4.32 (2H, q), 3.51 (1H, m), 1.59 (3H, t), 1.27 (6H, d).
<제조예 22> 2-(2-에톡시페닐)-5-클로로-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00042
제조예 20의 화합물(0.52g, 2mmol)을 CH2Cl2 (50ml)에 용해키고, 피리딘(0.5ml)을 가한 후, 빙욕조 상에서 염소가스를 3분 동안 서서히 통과시켰다. 이어서, 반응액을 1M Na2S2O3(20ml), 1M HCl(20ml) 및 포화 식염수(40ml)로 각각 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 농축하고 아세토니트릴-에틸에테르로 재결정하여 표제의 화합물0.57g(수율 98%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.04 (1H, d), 4.31 (2H, q), 3.49 (1H, m), 1.59 (3H, t), 1.27 (6H, d).
<제조예 23> 2-(2-에톡시페닐)-5-아세트아미도-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00043
제조예 18과 동일한 방법으로, 제조예 13의 화합물(1.2g, 5.0mmol)과 2-이소부티릴아세트산 에틸 에스테르(1.1g, 5.1mmol)를 원료로 표제의 화합물(수율 65%)을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.04 (1H, d), 4.21 (2H, q), 3.00 (1H, m), 2.01 (3H, s), 1.10 (6H, d), 0.96 (3H, t).
<제조예 24> 2-(2-n-부톡시페닐)-5-브로모-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00044
제조예 18과 동일한 방법으로, 제조예 15의 화합물(1.3g, 5.0mmol)과 이소부티릴아세트산 에틸 에스테르(0.8g, 5.1mmol)를 원료로 2-(2-n-부톡시페닐)-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온을 합성한 다음, 제조예 19와 동일한 방법으로 브롬화시켜 표제의 화합물(2단계 총 수율 69%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 4.14 (2H, t), 3.37 (1H, m), 1.71 (2H, m), 1.35 (2H, m), 1.23 (3H, t), 1.15 (6H, d), 0.81 (3H, t).
<제조예 25> 2-(2-에톡시페닐)-5-브로모-6-n-옥틸피리미드-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00045
제조예 18과 동일한 방법으로, 제조예 13의 염산염(1.0g, 5.0mmol)과 노나노일아세토아세테이트（nonanoyl acetoacetate)(1.2g, 5.1mmol)을 원료로 우선 2-(2-에톡시페닐)-6-n-옥틸피리미드-4(3H)-온을 합성한 다음, 제조예 19와 동일한 방법으로 브롬화시켜 표제의 화합물(2단계 총 수율 78%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.40 (1H, br), 8.47 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.12 (1H, t), 7.03 (1H, d), 4.31 (2H, q), 2.84 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.58 (3H, t), 1.51-1.19 (12H, m), 0.88 (3H, t).
<제조예 26> 2-(2-에톡시페닐)-5-브로모-6-페닐피리미드-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00046
제조예 18과 동일한 방법으로, 2-에톡시벤자미딘（제조예 13화합물의 염삼염(1.0g, 5.0mmol)과 벤조일아세트산 에틸 에스테르(1.0g, 5.1mmol)을 원료로 ,먼저 2-(2-에톡시페닐)-6-페닐피리미드-4(3H)-온을 합성한 다음, 제조예 19와 동일한 방법으로 브롬화시켜 표제의 화합물(2단계 총 수율 80%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, d), 7.84 (2H, m), 7.49 (4H, m), 7.08 (2H, m), 4.35 (2H, q), 1.62 (3H, t).
<제조예 27> 2-(2-n-프로폭시페닐)-5-메틸-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00047
제조예 18과 동일한 방법으로, 제조예 14의 화합물(1.2g, 5.0mmol)과 2-메틸이소부티릴아세트산 에틸 에스테르(0.9g, 5.1mmol)를 원료로 표제의 화합물(수율 69%)을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.11 (1H, t), 7.02 (1H, d), 4.17 (2H, t), 3.17 (1H, m), 2.12 (3H, s), 1.99 (2H, m), 1.25 (6H, d), 1.14 (3H, t).
<제조예 28> 2-(2-n-프로폭시페닐)-5-플루오로 -6-에틸피리미드-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00048
제조예 18과 동일한 방법으로, 제조예 14의 화합물(1.2g, 5.0mmol)과 2-플루오로프로피오닐아세트산 에틸 에스테르(0.8g, 5.1mmol)를 원료로 표제의 화합물(수율 62%)을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.16 (1H, br), 8.45 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.12 (1H, t), 7.04 (1H, d), 4.19 (2H, t), 2.73 (2H, q), 2.00 (2H, m), 1.30 (3H, t), 1.13 (3H, t).
<제조예 29> 2-(2-n-프로폭시페닐)-5-메틸-6-에틸피리미드-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00049
제조예 18과 동일한 방법으로, 제조예 14의 화합물(1.2g, 5.0mmol)과 2-메틸프로피오닐아세트산 에틸 에스테르(0.8g, 5.1mmol)를 원료로 표제의 화합물(수율 65%)을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.16 (1H, br), 8.46 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.11 (1H, t), 7.02 (1H, d), 4.16 (2H, t), 2.68 (2H, q), 2.11 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.13 (3H, t).
<제조예 30> 2-(2-에톡시페닐)-5-히드록시-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00050
제조예 23의 화합물(1.6g, 5mmol)을 농염산(15ml)에 현탁시킨 후, 회류온도에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 작은 체적까지 감압 농축한 다음, 농암모니아수로 PH를 8~9로 조절하여 고체를 석출하였다. 고체를 증류수(30mlx2)로 세척한 후, 건조시켜 아세틸기 화합물인 2-(2-에톡시페닐)-5-아미노-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온 1.3g을 얻었다. 얻은 상기 화합물을 에탄올(15ml)에 용해시키고, 빙욕조에서 냉각시킨 후, 농도가 38%인 HBF4(5ml)를 가하였다. 이어서, 아질산이소아밀(0.6g, 6mmol)을 서서히 적가하여 2시간 동안 보온하였다. 이어서, 에틸에테르를 가하여 고체를 석출하였으며, 여과하여 얻은 고체를 여러 조로 나누어 회류하는 1N H2SO4에 가하여 30분 동안 반응시킨 다음, 에틸 아세테이트(20mlx2)로 추출하였다. 이어서 물(30mlx2), 10% NaHCO3(20ml) 및 포화 식염수(40ml)로 각각 세척한 후, 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물150mg(수율 11%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.36 (1H, br), 8.46 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.14 (1H, t), 7.06 (1H, d), 6.42 (1H, s), 4.32 (2H, q), 3.75 (1H, s), 1.61 (3H, t), 1.54 (6H, s).
<제조예 31> 2-(2-n-헥실옥시페닐)-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00051
제조예 18과 동일한 방법으로, 제조예 16의 화합물(1.4g, 5.0mmol)과 이소부틸아세트산 에틸 에스테르(0.8g, 5.1mmol)를 원료로 표제의 화합물(수율 54%)을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.20 (1H, br), 8.52 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.12 (1H, t), 7.04 (1H, d), 6.29 (1H, s), 4.20 (2H, t), 2.81 (1H, m), 1.98 (2H, m), 1.58-1.30 (6H, m), 1.27 (6H, d), 0.90 (3H, t).
<제조예 32> 2-(2-에톡시페닐)-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00052
제조예 18과 동일한 방법으로, 2-에톡시벤자미딘（제조예 13화합물）의 염산염(1.0g, 5.0mmol)과 이소발레릴아세트산 에틸 에스테르(0.9g, 5.1mmol)를 원료로 표제의 화합물(수율 82%)을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.24 (1H, br), 8.48 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.12 (1H, t), 7.03 (1H, d), 6.16 (1H, s), 4.29 (2H, q), 2.45 (2H, d), 2.18 (1H, m), 1.59 (3H, t), 0.96 (6H, d).
<제조예 33> 2-(2-n-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미드-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00053
제조예 18과 동일한 방법으로, 제조예 14의 화합물(4.0g, 20mmol)과 2-에틸-3-옥소펜탄산 메틸에스테르(3.6g, 21mmol)를 원료로 표제의 화합물(수율 78%)을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.18 (1H, br), 8.46 (1H, dd), 7.44 (1H, t), 7.09 (1H, t), 7.01 (1H, d), 4.15 (2H, t), 2.66 (2H, q), 2.58 (2H, q), 1.98 (2H, m), 1.29 (3H, t), 1.14 (3H, t).
<제조예 34> 2-(5-브로모-2-n-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미드-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00054
제조예 18과 동일한 방법으로, 제조예 17의 화합물(5.9g, 20mmol)과 2-에틸-3-옥소펜탄산 메틸에스테르(3.6g, 21mmol)를 원료로 표제의 화합물(수율 63%)을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 4.13 (2H, t), 2.58 (2H, q), 2.46 (2H, q), 1.76 (2H, m), 1.18 (3H, t), 1.05 (3H, t), 0.96 (3H, t).
<제조예 35> 2-(5-브로모-2-n-프로폭시페닐)-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00055
제조예 18과 동일한 방법으로, 제조예 17의 화합물(4.0g, 20mmol)과 이소부티릴아세트산 에틸 에스테르(3.3g, 21mmol)를 원료로 표제의 화합물(수율 93%)을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.12 (1H, br), 8.60 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 6.22 (1H, s), 4.15 (2H, t), 2.82 (1H, m), 1.98 (2H, m), 1.27 (6H, d), 1.12 (3H, t).
<제조예 36> 2-(2-(3-메톡시n-프로폭시)페닐)-5,6-디에틸피리미드-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00056
제조예 18과 동일한 방법으로, 2-(3-메톡시n-프로폭시)벤즈아미딘염산염(1.22g, 5.0mmol)과 2-에틸프로피오닐아세트산 에틸 에스테르(0.8g, 5.1mmol)을 원료로 표제의 화합물(수율 73%)을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.08 (1H, br), 8.46 (1H, dd), 7.44 (1H, t), 7.09 (1H, t), 7.01 (1H, d), 4.25 (2H, t), 3.65 (2H, t), 3.42 (3H, s), 2.66 (2H, q), 2.59 (2H, q), 2.22 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.15 (3H, t).
<실시예 1 >
6-이소프로필-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00057
이소부티릴아세트산 에틸 에스테르(0.5g, 3.2mmol)와 제조예 7의 화합물(1.2g, 3.2mmol)을 DMF (10ml)에 가하고, K2CO3 (0.9g, 6.4mmol)을 가하여 90℃까지 가열하여 3시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 반응액을 빙수에 부어넣고, CH2Cl2(3x20ml)로 추출한 후, 포화 식염수로 세척하였다. 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 농축한 후, 중성 산화알루미늄 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물0.7g(수율 50%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 6.15 (1H, s), 4.12 (2H, t), 2.90 (4H, t), 2.75 (1H, m), 2.36 (4H, t), 2.14 (3H, s), 1.74 (2H, m), 1.35 (3H, t), 1.18 (6H, d).
<실시예 2~8 >
실시예 1과 동일한 방법으로, 사이아노아세트산 에틸 에스테르, 말론산 디에틸 에스테르, 아세트아미도말론산 디에틸 에스테르, 벤조일아세트산 에틸 에스테르, 프로피오닐아세트산 에틸 에스테르, 아세트아미도프로피오닐아세트산 에틸 에스테르, 및 아세트아미도시아노아세트산 에틸 에스테르를 제조예 7의 화합물과 각각 반응시켜 실시예 2~8의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00058
Figure 112011052618783-pct00059
<실시예 9 >
6-아세트아미노-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00060
실시예 2의 화합물(0.20g, 0.5mmol)을 아세트산 무수물(5ml)에 현탁시킨 후, 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 냉각 후의 반응액을 빙수에 부어넣어, 백색 고체를 석출하였다. 여과하고 청수(3x10ml)로 세척한 후, 60℃에서 고체를 건조시켜 표제의 화합물0.12g(수율 53%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.16 (1H, br), 10.54 (1H, br), 7.92 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 6.89 (1H, s), 4.12 (2H, t), 2.88 (4H, t), 2.36 (4H, t), 2.14 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.74 (2H, m), 0.95 (3H, t).
<실시예 10 >
5-브로모-6-이소프로필-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00061
빙욕조하에서 제조예 19의 화합물(0.35g, 1.0mmol)을 서서히 클로로술폰산 (5ml)에 가한 후, 빙욕조를 제거하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응액을 조심히 으깬 얼음에 적가하여 미황색 고체를 석출하였다. 여과하고 고체를 빙수로 세척한 후, 고체를 CH2Cl2(50ml)에 용해시켜 빙욕조 상에서 N-메틸피페라진(0.11g, 1.1mmol)과 트리에틸아민(1ml)이 용해되어 있는 CH2Cl2(30ml)에 적가하였다. 적가 완성 후 30분 동안 계속 교반시켰다. 유기상을 물(3x20ml)과 포화 식염수(20ml)로 세척한 후, 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 재결정하여 표제의 화합물0.41g(2단계 총 수율 80%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.91 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 4.13 (2H, t), 2.90 (4H, t), 2.75 (1H, m), 2.36 (4H, t), 2.14 (3H, s), 1.74 (2H, m), 1.35 (3H, t), 1.18 (6H, d).
<실시예 11~21 >
실시예 10과 동일한 방법으로, 제조예 20~30의 화합물을 선후로 클로로술폰산, N-메틸피페라진과 각각 반응시켜 실시예 11~21의 화합물을 각각 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00062
Figure 112011052618783-pct00063
Figure 112011052618783-pct00064
<실시예 22 >
5-아미노-6-이소프로필-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00065
실시예 14의 화합물 (60mg, 0.13mmol)을 농염산(3ml)에 현탁시킨 후, 회류온도에서 1시간 동안 반응시켰다. 감압 농축하여 반응액을 축소시키고, 농암모니아수로 PH를 8~9로 조절하여 고체를 석출하였다. 증류수(3ml)로 고체를 세척하고 건조시켜 표제의 화합물50mg(수율 91%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 4.91 (2H, s), 4.21 (2H, q), 3.09 (1H, m), 2.89 (4H, t), 2.36 (4H, t), 2.13 (3H, s), 1.37 (3H, t), 1.13 (6H, d).
<실시예 23 >
5-브로모-6-이소프로필-2-[2-n-헥실옥시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00066
실시예 19와 동일한 브롬화 방법으로, 제조예 31의 화합물을 원료로 먼저 2-(2-n-헥실옥시페닐)-5-브로모-6-이소프로필피리미드-4(3H)-온을 합성해 내고 , 다시 실시예 10과 동일한 방법으로 클로로술폰화시킨 후, 다시 N-메틸피페라진과 반응시켜 표제의 화합물(2단계 총 수율 85%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 4.14 (2H, t), 3.37 (1H, m), 2.90 (4H, t), 2.37 (4H, t), 2.14 (3H, s), 1.70 (2H, m), 1.18-1.40 (8H, m), 1.15 (6H, d), 0.81 (3H, t).
<실시예 24 >
5-브로모-6-이소부틸-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00067
실시예 23과 동일한 방법으로, 제조예 32의 화합물을 원료로 표제의 화합물(총 수율 88%)을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.87 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 4.21 (2H, q), 2.91 (4H, t), 2.65 (2H, d), 2.44 (4H, t), 2.20 (3H, s), 2.17 (1H, m), 1.33 (3H, t), 0.95 (6H, d).
<실시예 25~28 >
실시예 10과 동일한 방법으로, 제조예 19의 화합물을 먼저클로로술폰화시키고 나서, N-메틸에탄올아민, 2-(몰폴린-1-일)에틸아민, 3-(몰폴린-1-일)프로필아민 및 N, N-디에틸에틸렌디아민과 각각 반응시켜 실시예 25~28의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00068
<실시예 29~32 >
실시예 10과 동일한 방법으로, 제조예 33의 화합물을 먼저 클로로술폰화시킨 후, N-메틸피페라진, N-메틸에탄올아민, 2-몰폴리닐에틸아민 및 L-프롤린과 각각 반응시켜 실시예 29~32의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00069
<실시예 33 >
2-(5-니트로-2-n-프로폭시페닐)-5-브로모-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00070
빙욕조 온도하에서, 제조예 19의 화합물(14.0g, 40mmol)을 농황산(100ml)에 용해시킨 후, 65-68%함량의 농질산(100ml) 을 서서히 가하였다. 적가 완성후 실온에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 반응액을 서서히 빙수에 적가하여 미황색 침전을 석출하였다. 고체를 여과 수집하여 청수(3x200ml)로 세척한 후, 60℃에서 고체를 건조시켜 표제의 화합물 14.2g(수율 90%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.20 (1H, br), 9.36 (1H, d), 8.39 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 4.32 (2H, t), 3.56 (1H, m), 2.04 (2H, m), 1.30 (6H, d), 1.16 (3H, t).
<실시예 34 >
2-(5-아미노-2-n-프로폭시페닐)-5-브로모-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00071
실시예 33의 화합물(4.0g, 10mmol)을 농염산에 현탁시킨 후, 온도를 올려 회류하게 하고,환원철분(1.7g, 30mmol)을 여러 조로 나누어 가하여 1시간 동안 계속 반응시켰다. 반응액을 식기 전에 여과하고, 실온까지 냉각시켜 미황색 고체를 석출하였다. 고체를 여과 수집한 후, 60℃에서 건조시켜 표제의 화합물의 염산염 3.0g(수율 82%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.55 (1H, br), 10.18 (2H, br), 7.72 (1H, d), 7.50 (1H, dd), 7.27 (1H, d), 4.04 (2H, t), 3.39 (1H, m), 1.73 (2H, m), 1.17 (6H, d), 0.95 (3H, t).
<실시예 35 >
1-(3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-에틸티오요소
Figure 112011052618783-pct00072
실시예 34의 화합물（4.0g, 10mmol）을 에탄올(10ml）에 현탁시킨 후, 이소티오시안산 에틸 에스테르(0.9g, 1.1mmol)와 트리에틸아민(1mL)을 가하여 3시간 동안 회류시켰다. 반응액을 농축하여 얻은 고체를 증류수로 세척하고, 에틸 아세테이트-석유 에테르로 재결정하여 표제의 화합물 3.4g(수율 74%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.38 (1H, br), 9.41 (1H, br), 7.74 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 4.04 (2H, t), 3.46 (2H, m), 3.37 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.18 (6H, d), 1.11 (3H, t), 0.97 (3H, t).
<실시예 36 >
1-[3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-3-에틸-2-메틸이소티오요소
Figure 112011052618783-pct00073
실시예 35의 화합물（2.7g, 6mmol）을, 메탄올（20ml）에 현탁시키고, 요오드메탄（1.0g, 7mmol）을 가하여 3시간 동안 회류시킨 후, 반응액을 농축하여 얻은 고체를 에테르로 재결정하여 표제의 화합물 2.4g(수율 85%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.16 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 4.00 (2H, t), 3.37 (1H, m), 2.94 (2H, q), 2.56 (3H, s), 1.74 (2H, m), 1.18 (6H, d), 1.11 (3H, t), 0.98 (3H, t).
<실시예 37 >
N-[3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-N',N"-트리에틸구아니딘
Figure 112011052618783-pct00074
실시예 36의 화합물(150mg, 0.28mmol)을 20ml 에탄올에 가한 후, 디에틸아민(84mg, 0.8mmol)을 가하여 70℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 냉각된 반응액을 감압 농축하여 고상(膏狀) 고체를 얻었다. 얻은 고체를 4ml 에틸 아세테이트로 세척한 후, CH2Cl2(100ml)에 용해시키고, 물(30mlx2), 10%NaOH(20ml) 및 포화 식염수(40ml)로 각각 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 농축한 후, 에틸 아세테이트-메탄올로 재결정하여 백색 고체 75mg(수율 56%)를 얻었다, 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.14 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 3.94 (2H, t), 3.37 (1H, m), 3.21 (4H, q), 2.93 (2H, q), 1.69 (2H, m), 1.14 (6H, d), 1.05 (6H, t), 1.00 (3H, t), 0.94 (3H, t).
<실시예 38~40 >
실시예 37과 동일한 방법으로, 실시예 36의 화합물을 피페리딘, 피롤리딘 및디에탄올아민과 각각 반응시켜 실시예 38~40의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00075
<실시예 41 >
2-(5-니트로-2-n-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00076
실시예 33과 동일한 방법으로, 제조예 33을 원료로 표제의 화합물(수율 89%)을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 9.29 (1H, d), 8.35 (1H, dd) , 7.14 (1H, d), 4.30 (2H, t), 2.73 (2H, q), 2.60 (2H, q), 2.02 (2H, m), 1.32 (3H, t), 1.15 (6H, t).
<실시예 42 >
2-(5-아미노-2-n-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00077
실시예 41의 화합물(16.5g, 50mmol)을 메탄올에 용해시킨 후, 0.4g 10% Pd/C를 가하고, 상온에서 수소를 가하여 환원시켰으며, 반응액이 수소를 흡수하지 않을 때가지 반응시켰다. 파라듐탄소를 여과해내고, 여액을 농축한 다음, HCl기체를 통과시켜 백색 고체를 석출하였다. 이어 여과 및 건조시켜 표제의 화합물의 염산염16.4g(수율 97%)을 얻었다. 1H NMR 1H NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, d), 7.43 (1H, dd) , 7.24 (1H, d), 4.04 (2H, t), 2.57 (2H, q), 2.46 (2H, q), 1.75 (2H, m), 1.19 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.96 (3H, t).
<실시예 43 >
1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-에틸티오요소
Figure 112011052618783-pct00078
실시예 35와 동일한 방법으로, 실시예 42의 화합물로 표제의 화합물(수율 83%)을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.79 (1H, br), 9.40 (1H, br), 7.73 (1H, d), 7.52 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 4.05 (2H, t), 3.46 (2H, q), 2.56 (2H, q), 2.45 (2H, q), 1.76 (2H, m), 1.18 (3H, t), 1.10 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.98 (3H, t).
<실시예 44 >
1-[3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-3-에틸-2-메틸이소티오요소
Figure 112011052618783-pct00079
실시예 36과 동일한 방법으로, 실시예 43의 화합물로 표제의 화합물(수율 87%)을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.78 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 4.07 (2H, t), 3.46 (2H, q), 2.67 (3H, s), 2.56 (2H, q), 2.45 (2H, q), 1.76 (2H, m), 1.18 (3H, t), 1.11 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.97 (3H, t).
<실시예 45~47 >
실시예 37과 동일한 방법으로, 실시예 44의 화합물을 피페리딘, 디에틸아민 및 디에탄올아민과 각각 반응시켜 실시예 45~47의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00080
<실시예 48 및 49 >
실시예 44의 화합물(0.40g, 1.0mmol)을 20ml 에탄올에 가한 후, 피롤리딘(0.28g, 4mmol)을 가하여 70℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 냉각된 반응액을 감압 농축하여 CH2Cl2(100ml)에 용해시킨 후, 물(30mlx2), 10%NaOH(20ml) 및 포화 식염수로 각각 세척하고, 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시켰다. 이어서 감압 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며 용리제는 에틸 아세테이트-석유 에테르로 하여 실시예 48의 화합물150mg과 실시예 49의 화합물85mg을 얻었다.
Figure 112011052618783-pct00081
Figure 112011052618783-pct00082
<실시예 50 >
5-브로모-6-이소프로필-2-(2-n-프로폭시-5-메틸설포닐아미노페닐)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00083
실시예 34의 화합물(0.37g, 1mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(1ml)을 가한 후, 빙욕조 상에서 메탄술포닐클로라이드(81μL, 1mmol)를 서서히 가하여 30분 동안 반응시킨 뒤, 반응액을 물(10ml), 1N HCl(5ml),포화 탄산수소나트륨 용액(10ml) 및 포화 식염수로 각각 세척하고, 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시켰다. 이어서 감압 농축하여 유상물질얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며, 용리제는 에틸 아세테이트-석유 에테르로 하여, 표제의 화합물 160mg(수율 36%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.63 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 6.15 (1H, s), 4.02 (2H, t), 3.38 (1H, m), 2.95 (3H, s), 1.74 (2H, m), 1.18 (6H, d), 0.95 (3H, t).
<실시예 51 >
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-메틸설포닐아미노페닐)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00084
실시예 50과 동일한 방법으로, 실시예 42의 화합물과 메틸술포닐클로라이드를 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.28 (1H, d), 7.50 (1H, dd), 7.11 (1H, br), 7.02 (1H, d), 4.15 (2H, t), 3.00 (3H, s), 2.66 (2H, q), 2.58 (2H, q), 1.97 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.12 (3H, t).
<실시예 52~54 >
실시예 50과 동일한 방법으로, 실시예 34의 화합물과 아세틸클로라이드를 반응시켜 실시예 52의 화합물을 제조하고, 실시예 42의 화합물과 아세틸클로라이드 및 프로피오닐클로라이드와 각각 반응시켜 실시예 53의 화합물 및 실시예 54의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00085
Figure 112011052618783-pct00086
<실시예 55 >
N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)사이클로핵사미드
Figure 112011052618783-pct00087
사이클로헥실포름산(100mg, 0.78mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고EDCI (130mg, 0.78mmol)을 가하여 30분 동안 반응시킨 후, 1-히드록시-벤조-트리아졸（HOBT）(100mg, 0.78mmol)을 가하여 12시간 동안 교반 반응시킨 다음, 실시예 42 화합물(235mg, 0.78mmol)을 가하여, 상온에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액을 물(10ml), 포화 식염수 순서로 세척하고, 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시킨 뒤, 감압 농축하여 얻은 유상물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리시켜, 표제의 화합물 250mg(수율 78%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.55 (1H, br), 6.98 (1H, d), 4.13 (2H, t), 2.66 (2H, q), 2.58 (2H, q), 2.50-1.60 (13H, m), 1.28 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.12 (3H, t).
<실시예 56 및 실시예 57>
실시예 55와 동일한 방법으로, 실시예 42의 화합물을 포름산 및 N-Boc-4-히드록시프롤린과 각각 축합하여 실시예 56 및 실시예 57을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00088
<실시예 58>
4-n-프로폭시-3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)벤조산
Figure 112011052618783-pct00089
제조예 34의 화합물（1.0g, 2.74mmol)을 DMF(12ml)에 용해시킨 후, CuCN (0.28g, 3.1mmol)과 피리딘(1.2ml)을 가하여 24시간 동안 가열 회류시켰다. 실온까지 냉각시키고, 포화 Na2S2O3 수용액(20ml)을 가한 후, 에틸 아세테이트(15mlx3)로 추출하였다. 유기상을 농축하여 얻은 고체를 2N NaOH 수용액(10ml)과 메탄올(10ml)의 혼합용액에 용해시키고, 4시간 동안 회류시켜 반응이 끝난 후, 대부분 메탄올과 물을 증발시키고, CH2Cl2(15mlx3)로 추출하였으며, 수층을 농염산으로 PH를 6~7로 조절하였다. 석출된 백색 고체를 여과 및 건조시켜 표제의 화합물 0.25g(수율 28%)을 얻었다.
<실시예 59>
(몰폴린-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논
Figure 112011052618783-pct00090
실시예 58의 화합물(100mg, 0.3mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨후, EDCI(50mg, 0.3mmol)을 가하여 30분 동안 교반시켰다. 이어서서 HOBT (41mg, 0.3mmol)을 가하여 24시간 동안 교반하여 반응시킨 후, 몰폴린(27mg, 0.3mmol)을 가하여, 상온에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 이어서 반응액을 물(10ml), 포화 탄산수소나트륨용액 및 포화 식염수로 각각 세척하고, 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시켰다. 이어서서 감압 농축하여 유상물질을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 60mg(수율 50%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 4.20 (2H, t), 3.74 (8H, br), 2.67 (2H, q), 2.59 (2H, q), 2.00 (2H, m), 1.29 (3H, t), 1.14 (6H, t).
<실시예 60 및 실시예 61>
실시예 59와 동일한 방법으로, 실시예 58의 화합물과 피페리딘 및 L-프롤릴아민을 축합시켜 실시예 60 및 실시예 61을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00091
Figure 112011052618783-pct00092
<실시예 62>
4-n-프로폭시-3-(1,6-디하이드로-4-이소프로필-6-옥소피리미딘-2-일)벤조산
Figure 112011052618783-pct00093
제조예 12의 화합물(4.0g, 14mmol)과 K2CO3 (7.7g, 56mmol)을 혼합하여 DMF(30ml)에 현탁시키고, 이소부티릴아세트산 에틸 에스테르(2.7g, 17mmol)를 한꺼번에 가한 후, 질소의 보호 하에 100℃에서 밤새 교반시켰다. 반응액을 냉각시킨 후, 빙수에 부어넣고, 빙초산을 가하여 PH를 4~5로 조절하여 조잡한 미황색 고체를 석출하였다. 여과한 후 얻은 고체를 물(250 mL)로 세척하고, 60℃에서 건조시켰으며, 건조시켜 얻은 조잡한 산물를 에틸 아세테이트로 재결정하여 백색 표제의 화합물 3.4g(수율 77%)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.57 (1H, d), 8.19 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 6.25 (1H, s), 4.20 (2H, t), 2.86 (1H, m), 1.89 (2H, m), 1.29 (6H, d), 1.06 (3H, t)
<실시예 63>
(몰폴린-1-일) (3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논
Figure 112011052618783-pct00094
실시예 59와 동일한 방법으로, 실시예 62 화합물을 원료로 먼저 (몰폴린-1-일) (3-(4-이소프로필-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시)벤조페논을 합성하고, 이어 제조예 19와 동일한 방법으로 브롬화반응시켜 표제의 화합물(수율 30%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 4.24 (2H, t), 3.75 (8H, br), 3.51 (1H, m), 2.01 (2H, m), 1.26 (6H, d), 1.14 (3H, t).
<실시예 64 및 65>
실시예 63과 동일한 방법으로, 실시예 62의 화합물을 우선 피페리딘 및 N-메틸피페라진과 각각 축합시킨 후 브롬화반응시켜 실시예 64의 화합물 및 실시예 65의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00095
<실시예 66>
2-(5-(N,N-디메틸아미노-2-n-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00096
실시예 42의 화합물(100mg, 0.3mmol)을 물(10ml)에 현탁시키고, 파라포름(20mg, 0.66mmol)을 가한 후, 포름산(0.1ml)을 가하여 2시간 동안 가열 회류하여 교반반응 시켰다. 이어서 반응액을 농축한 후 디클로로메탄(20ml)으로 용해시키고, 물(10ml), 1N HCl(5ml), 포화 탄산수소나트륨 용액(10ml) 및 포화 식염수의 순서로 각각 세척하고, 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시켰다. 이어서 감압 농축하여 유상물질을 얻고 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며, 용리제는 에틸 아세테이트-석유 에테르로 하여 표제의 화합물 100mg(수율 91%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.33 (1H, br), 7.92 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 4.08 (2H, t), 2.95 (6H, s), 2.67 (2H, q), 2.58 (2H, q), 1.94 (2H, m), 1.29 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.11 (3H, t).
<실시예 67>
1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)요소
Figure 112011052618783-pct00097
실시예 42 화합물(200mg, 0.6mmol)을 물(5ml)과 초산（5ml）의 혼합용액에 현탁시키고, 시안산화칼륨(81mg, 1 mmol)을 가한 후, 가열하여 2시간 동안 회류 교반 반응을 시켰다. 냉각된 반응액을 물에 부어넣어 백색 고체를 석출하였다. 이 고체를 물(10mlx3)로 세척한 후, 건조시켜 표제의 화합물 210mg(수율 91%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.76 (1H, br), 8.56 (1H, br), 7.76 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 5.78 (1H, br), 4.00 (2H, t), 2.56 (2H, q), 2.46 (2H, q), 1.74 (2H, m), 1.19 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.97 (3H, t).
<실시예 68>
1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-에틸요소
Figure 112011052618783-pct00098
실시예 35와 동일한 방법으로, 실시예 42의 화합물을 이소시안산 에틸 에스테르와 반응시켜 표제의 화합물(수율 90%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.76 (1H, br), 8.46 (1H, br), 7.77 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 6.01 (1H, t), 4.00 (2H, t), 3.09 (2H, m), 2.56 (2H, q), 2.45 (2H, q), 1.73 (2H, m), 1.19 (3H, t), 1.03 (6H, t), 0.97 (3H, t).
<실시예 69>
1-(3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-페닐티오요소
Figure 112011052618783-pct00099
실시예 35와 동일한 방법으로, 실시예 34의 화합물을 페닐 이소술포닐시안네이트와 반응시켜 표제의 화합물(수율 89%)을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.38 (1H, br), 9.79 (1H, br), 7.84 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.53-7.07 (6H, m), 4.06 (2H, t), 3.37 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.17 (6H, d), 0.97 (3H, t).
<실시예 70>
1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-구아니딘
Figure 112011052618783-pct00100
실시예 42의 화합물(140mg, 0.41mmol)을 물(2.5ml)과 초산(2.5ml)의 혼합용액에 현탁시키고, S-메틸이소티오요소(64mg, 0.45mmol)을 가한 후, 가열하여 10시간 동안 회류 교반 반응을 시켰다. 반응액을 농축한 후, 디클로로메탄(20ml)으로 용해시키고, 1N NaOH(5ml), 물(10ml) 및 포화 식염수 순서로 각각 세척한 후, 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시켰다. 이어서 감압 농축하여 얻은 유상물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트-석유 에테르)로 정제하여 표제의 화합물 35mg(수율 25%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 7.50 (1H, br), 6.99 (1H, d), 4.14 (2H, t), 2.67 (2H, q), 2.59 (2H, q), 1.97 (2H, m), 1.29 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.13 (3H, t).
<실시예 71>
5-브로모-6-이소프로필-2-(5-(2-브로모아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00101
제조예 35의 화합물(2.5g, 7.1mmol)을 DMF(50ml)에 용해시킨 후, 비닐n-부틸에테르(4.7ml), 1,4-비스(디페닐포스핀)부탄(0.47g, 1.1mmol), Pd(OAc)2(0.14g, 0.62mmol) 및 트리에틸아민(1.2ml)을 가하여 100℃에서 36시간 동안 교반시켰다. 이어 실온까지 냉각시켜 물(40ml), CH2Cl2(30mlx3)을 가하여 추출하였다. 이어서 유기상을 농축한 후, 10% 염산 수용액(30ml)과 THF(30ml)의 혼합용액을 가하여 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. THF를 증발시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 2N NaOH으로 PH를 6~7로 조절하였다. 이어 CH2Cl2(20mlx3)로 추출하고, 유기층을 포화 식염수 (20mlx3)로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 농축하여 얻은 유상물질을 25ml 빙초산에 용해시켰다. 이어 실온에서 액체브롬(0.5ml)을 적가하여 30℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 30ml물, 에틸 아세테이트(30mlx3)로 추출하였다. 이어 유기층을 포화 식염수(20mlx3)로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트-석유 에테르)로 정제하여 표제의 화합물 0.61g(총 수율 18%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.20 (1H, br), 9.21 (1H, d), 8.17 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 4.45 (2H, s), 4.30 (2H, t), 3.52 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.30 (6H, d), 1.16 (3H, t).
<실시예 72>
5-브로모-6-이소프로필-2-(5-(2-몰폴리닐아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00102
실시예 71의 화합물(150mg, 0.32mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(0.5ml) 및 몰폴린(40mg, 0.46mmol)을 가하여 12시간 동안 반응시켰다. 이어 반응액을 물(10ml)과 포화 식염수의 순서로 세척하고, 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시킨 다음, 감압 농축하여 얻은 유상물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 60mg(수율 39%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.20 (1H, br), 9.21 (1H, d), 8.17 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 4.30 (2H, t), 3.75-3.64 (10H, br), 3.52 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.30 (6H, d), 1.16 (3H, t).
<실시예 73>
5-브로모-6-이소프로필-2-(5-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00103
실시예 72와 동일한 방법으로, 실시예 71의 화합물을 N-메틸피페라진과 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 9.23 (1H, d), 8.19 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 4.28 (2H, t), 3.77 (2H, s), 3.53 (1H, m), 2.66 (4H, t), 2.52 (4H, t), 2.31 (3H, s), 2.02 (2H, m), 1.29 (6H, d), 1.15 (3H, t).
<실시예 74>
5,6-디에틸-2-(5-(2-브로모아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00104
실시예 71과 동일한 방법으로, 제조예 34의 화합물로 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.20 (1H, br), 8.60 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 4.45 (2H, s), 4.20 (2H, t), 2.65 (2H, q), 2.58 (2H, q), 2.03 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.14 (6H, t).
<실시예 75 및 실시예 76>
실시예 72와 동일한 방법으로, 실시예 74의 화합물을 N-메틸피페라진 및 몰폴린과 각각 반응시켜 실시예 75의 화합물 및 실시예 76의 화합물을 제조하였다
Figure 112011052618783-pct00105
Figure 112011052618783-pct00106
<실시예 77>
5-브로모-6-이소프로필-2-(2-n-프로폭시-5-(테트라하이드로-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-2-일아미노)페닐)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00107
실시예 34의 화합물(200mg, 0.55mmol)을 n-부탄올(10ml)에 용해시킨 후, 포도당(200mg, 1mmol)과 한방울의 빙초산을 각각 가하고,N2 보호 하에 가열하여 회류 반응을 12시간 동안 진행시켰다. 냉각시킨 반응액을 농축한 후, 디클로로메탄을 가하고, 유기층을 포화 식염수(20mlx3)로 세척하였다. 이어 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 농축한 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 60mg(수율 21%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.47 (1H, d), 7.21 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 4.31 (1H, d), 4.01 (3H, t), 3.63 (1H, d), 3.46 (1H, d), 3.09-3.29 (4H, m), 2.57 (2H, q), 2.46 (2H, q), 1.72 (2H, m), 1.18 (6H, d), 0.95 (3H, t)
<실시예 78>
5-브로모-6-이소프로필-2-(2-n-프로폭시-5-(테트라하이드로-3,4-디히드록시-5-(1,2-디히드록시에틸)푸란-2-일아미노)페닐)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00108
실시예 77과 동일한 방법으로, 실시예 34의 화합물을 만노스와 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.47 (1H, d), 7.21 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 4.75 (1H, d), 4.01 (2H, t), 3.78-3.37 (7H, m), 2.57 (2H, q), 2.46 (2H, q), 1.72 (2H, m), 1.18 (6H, d), 0.95 (3H, t).
<실시예 79 및 실시예 80>
실시예 77과 동일한 방법으로, 실시예 42의 화합물을 만노스 및 포도당과 각각 반응시켜 실시예 79의 화합물 및 실시예 80의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00109
Figure 112011052618783-pct00110
<실시예 81>
2-(5-히드록시-2-n-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00111
실시예 1과 동일한 방법으로, 2-에틸-3-옥소발레레이트를 제조예 11의 화합물과 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, d), 7.00 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 4.06 (2H, t), 2.65 (2H, q), 2.59 (2H, q), 1.92 (2H, m), 1.26 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.08 (3H, t).
<실시예 82>
아세트산- (3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐) 에스테르
Figure 112011052618783-pct00112
실시예 50과 동일한 방법으로, 실시예 81의 화합물을 아세틸 클로라이드와 반응시켜, 실시예 82의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.20 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 4.17 (2H, t), 2.67 (2H, q), 2.59 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.99 (2H, m), 1.29 (3H, t), 1.15 (6H, t).
<실시예 83>
에틸아미노포름산-(3-(4,5-디에틸l-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐) 에스테르
Figure 112011052618783-pct00113
실시예 35와 동일한 방법으로, 실시예 81의 화합물을 에틸 이소시아네이트와 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.20 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 5.06 (1H, br), 4.14 (2H, t), 3.32 (2H, m), 2.66 (2H, q), 2.58 (2H, q), 1.98 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.22 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.13 (3H, t).
<실시예 84>
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(테트라하이드로-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-2-일옥소)페닐)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00114
실시예 81의 화합물(500mg, 1.6mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 후, 붕소트리플푸오리드에틸에테르(2ml)를 가하고, 거기에 2,3,4,6-테트라-o-아세틸-α-d-글루코피란노스트리클로로아세틸이미드에스테르(800mg, 1.6mmol)를 가하여（제조방법:Upreti, M.등 Tetrahedron, 2000, 56, 6577 참고.） 상온에서 12시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 농축하여 유상물질을 얻었다. 여기에서 얻은 조잡한 산물을 메탄올(10ml)과 물(10ml)의 혼합용액에 넣어 용해시킨 후, 탄산칼륨(900mg, 6.5mmol)을 가하여 2시간 동안 회류 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 155mg(2단계 총 수율 20%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.48 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 4.75 (1H, d), 4.01 (2H, t), 3.69-3.48 (2H, m), 3.33-3.14 (4H, m), 2.57 (2H, q), 2.46 (2H, q), 1.72 (2H, m), 1.18 (3H, t), 1.03 (3H, t), 0.96 (3H, t).
<실시예 85>
메실산 (3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐) 에스테르
Figure 112011052618783-pct00115
실시예 50과 동일한 방법으로, 실시예 81의 화합물을 메탄술포닐클로라이드와 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.39 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 4.18 (2H, t), 3.20 (3H, s), 2.68 (2H, q), 2.58 (2H, q), 2.00 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.14 (6H, t).
실시예 86
2-(5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00116
실시예 42의 화합물(200mg, 0.66mmol)과 2,5-헥산디온(76mg, 0.66mmol)을 에탄올(10ml)에 용해시킨 후, 빙초산(0.1ml)을 가하여 12시간 동안 회류 반응시켰다. 반응액을 농축하고, CH2Cl2(10ml)로 용해시킨 후,포화 NaHCO3(10ml) 및 포화 식염수 (10ml)로 세척하고, 농축하여 건조한 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 110mg(수율 44%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.20 (1H, br), 8.42 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 5.93 (2H, s), 4.23 (2H, t), 2.63 (2H, q), 2.59 (2H, q), 2.06 (6H, s), 2.04 (2H, m), 1.24 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.15 (3H, t).
<실시예 87>
2,2'-(4-n-프로폭시-1,3-페닐렌)비스(5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온)
Figure 112011052618783-pct00117
실시예 1과 동일한 방법으로, 2-에틸-3-옥소발레레이트를 제조예 10의 화합물과 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 9.08 (1H, d), 8.34 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 4.19 (2H, t), 2.74-2.48 (8H, m), 1.97 (2H, m), 1.30 (3H, t), 1.27 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.13 (3H, t), 1.07 (3H, t).
<실시예 88>
2-(5-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00118
실시예 1과 동일한 방법으로, 2-에틸-3-옥소발레레이트를 제조예 8의 화합물과 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.69 (1H, d), 8.51 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 4.14 (2H, t), 2.69 (4H, m), 1.92 (2H, m), 1.31 (3H, t), 1.21 (3H, t), 1.12 (3H, t).
<실시예 89>
2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)아세트산 에틸 에스테르
Figure 112011052618783-pct00119
시예 58의 화합물(250mg, 0.76mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 현탁시킨 후, 티오닐클로라이드(2ml)을 가하여 2시간 동안 회류 반응시켜 반응액이 맑아지게 한다. 반응액을 완전 농축시켜 티오닐클로라이드를 제거한 후, 디클로로메탄을 가하고, 빙욕조 상에서 2-아미노아세토아세테이트(80mg, 0.727mmol)와 트리에틸아민(0.2ml, 1.454mmol)을 함유한 디클로로메탄용액(20ml)에 적가하여 30분 동안 반응시킨 다음, 반응액을 물(20ml) 및 포화 식염수(20ml)로 각각 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 표제의 화합물 100mg(수율 33%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.01 (1H, br), 8.87 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 6.87 (1H, br), 4.27 (2H, q), 4.25 (2H, t), 4.21 (2H, t), 2.69 (2H, q), 2.59 (2H, q), 2.00 (2H, m), 1.32 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.15 (6H, t).
<실시예 90~97>
실시예 89와 동일한 방법으로, 실시예 58의 화합물을 우선 티오닐클로라이드과 반응시키고, 반응 생성물을 N-아미노에틸몰포린, 디에탄올아민, 3-아미노사이클로카프로락탐, 1-(2,3-디클로로페닐)피페라진, 3-이소프로필피라졸, 사이클로헥실아민, 2-아미노메틸피리딘, 3,3-디메틸부틸산 메틸에스테르와 각각 반응시켜 실시예 90~97의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00120
Figure 112011052618783-pct00121
Figure 112011052618783-pct00122
<실시예 98~105>
실시예 50과 동일한 방법으로, 실시예 42의 화합물을 트리플루오로아세틸클로라이드, 에틸옥살릴모노클로라이드, 아크릴로일클로라이드, 크로토닐클로라이드, 에틸말로닐클로라이드, 2-에톡시벤조일 클로라이드, 니코틴오일클로라이드, 5-이소프로필티아졸포르밀클로라이드와 각각 반응시켜 실시예 98~105의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00123
Figure 112011052618783-pct00124
<실시예 106>
3-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)카바밀) 프로필아미노포름산 tert-부틸 에스테르
Figure 112011052618783-pct00125
N-Boc-4-아미노부티르산(203mg, 1mmol)을 디클로로메탄(50ml)에 용해시킨 후,EDCI (180mg, 1mmol)와 HOBT (135mg,1mmol)를 가하여 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 이어서서 반응액에 실시예 42의 화합물(300mg, 1mmol)을 가하고, 상온에서 6시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 물(50ml) 및 포화 식염수로 (50ml)로 각각 세척하였다. 이어서 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 표제의 화합물 200mg(수율 41%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 9.00 (1H, br), 8.39 (1H, d), 8.09 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 4.83 (1H, t), 4.14 (2H, t), 3.27 (2H, m), 2.65 (2H, q), 2.59 (2H, q), 2.41 (2H, t), 1.97 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.29 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.13 (3H, t).
<실시예 107>
4-아세트아미도-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)부탄아미드
Figure 112011052618783-pct00126
실시예 106의 화합물(200mg, 0.412mmol)을 디클로로메탄(30ml)에 용해시킨 후, 트리플루오르아세트산(2ml)을 가하여 상온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응액을 직접 농축하여 얻은 유상 산물을 다시 디클로로메탄(30ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(1ml)을 가한 후, 빙수 냉각조건에서 아세틸클로라이드(33mg, 0.42 mmol)를 서서히 적가하여 30분 동안 반응시키고, TLC로 반응이 완전히 진행 되였는가를 측정하였다. 반응액을 물(50ml) 및 포화 식염수(50ml)로 각각 세척한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 표제의 화합물 50mg(수율 28%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.79 (1H, br), 8.51 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 6.05 (1H, br), 4.15 (2H, t), 3.40 (2H, t), 2.68 (2H, q), 2.60 (2H, q), 2.44 (2H, t), 2.03 (3H, s), 1.97 (2H, m), 1.94 (2H, m), 1.32 (3H, t), 1.16 (3H, t), 1.14 (3H, t).
<실시예 108~112>
실시예 106 및 실시예 107과 동일한 방법으로, 실시예 42의 화합물을 N-Boc-프롤린, N-Boc-아미노이소발린, N-Boc-페닐알라닌, N-Boc-락트아민, N-Boc-리신과 각각 반응시킨 다음, Boc-보호기를 탈리시키고, 아세트화하여 실시예 108~112의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00127
Figure 112011052618783-pct00128
<실시예 113>
N1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)프로판디아미드
Figure 112011052618783-pct00129
실시예 102의 화합물(100mg)을 25ml 밀폐 튜브 속에 넣고 포화 암모니아에탄올 용액(15ml)을 가하여 120℃까지 온도를 올려 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축한 후, 에틸 아세테이트로 재결정하여 백색 표제의 화합물 60mg(수율 64%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 9.57 (1H, br), 8.38 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.02 (1H, br), 6.96 (1H, d), 5.93 (1H, br), 4.12 (2H, t), 3.44 (2H, s), 2.64 (2H, q), 2.57 (2H, q), 1.95 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.11 (3H, t).
<실시예 114~115>
실시예 113과 동일한 방법으로, 실시예 99의 화합물 및 실시예 89의 화합물을 암모니아에탄올용액과 각각 반응시켜 실시예 114~115의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00130
<실시예 116>
5,6-디에틸-2-{2-n-프로폭시-5-[(2-(1-메틸피롤-2-일)에틸)아미노술포닐]페닐}피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00131
실시예 10과 동일한 방법으로, 제조예 33의 화합물을 클로로술폰화시킨 후, 2-(1-메틸피롤-2-일)에틸아민과 반응시켜 실시예 116의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.04 (1H, br), 8.02 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.60 (1H, br), 7.35 (1H, d), 4.11 (2H, t), 2.88 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.57 (2H, q), 2.47 (2H, q), 2.12 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.85-1.62 (4H, m), 1.55 (2H, m), 1.29 (2H, m), 1.19 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.96 (3H, t).
<실시예 117>
3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(2-(1-메틸피롤-2-일)에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드
Figure 112011052618783-pct00132
실시예 89와 동일한 방법으로, 실시예 58의 화합물을 2-(1-메틸피롤-2-일)에틸아민과 반응시켜 실시예 117의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.01 (1H, br), 8.50 (1H, t), 8.12 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 4.08 (2H, t), 3.28 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.58 (2H, q), 2.47 (2H, q), 2.25 (3H, s), 2.13 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.19 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.96 (3H, t).
<실시예 118~136>
실시예 10과 동일한 방법으로, 제조예 33의 화합물을 클로로술폰화시킨 후, 시트룰린, 오르니틴, 아미노이소발린, 락트아민, 세린, 락트아민 에틸 에스테르, 하이퍼타우린, 타우린, 아스파르아미드, 트립토판, 글리코신, tert-류신, 글루타민, 이소류신 에틸 에스테르, 6-아세트리신 메틸에스테르, 히드록시에틸피페라진, 1-프로판올아민, N-히드록시에틸-2-(몰폴린-1-일)에틸아민, N-메틸-2-(피롤리딘-1-일)에틸아민과 각각 반응시켜 실시예 118~136의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00133
Figure 112011052618783-pct00134
Figure 112011052618783-pct00135
Figure 112011052618783-pct00136
<실시예 137>
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(2-(N,N-디에틸)아미노에틸아미노술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온 말레인산염
Figure 112011052618783-pct00137
빙욕조 상에서 제조예 33의 화합물(0.35g, 1.0mmol)을 클로로술폰산 (5ml)에 서서히 가한 후, 빙욕조를 제거하고 실온에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응액을 으깬 얼음에 조심히 적가하여 미황색 고체를 석출하였다. 여과하고, 빙수로 고체를 세척한 후, 고체를 CH2Cl2(50ml)에 용해시키고, 빙욕조 상에서, N,N-디에틸에틸렌디아민(0.13g, 1.1mmol)과 트리에틸아민(1ml)이 용해되어 있는 CH2Cl2(30ml)에 적가하여 30분 동안 계속 교반시켰다. 유기상을 물(3x20ml) 및 포화 식염수(20ml)로 세척하고, 용매를 증발시켜 얻은 유상물질을 무수 에탄올(5ml)에 용해시켰다. 말레산 (0.13g, 1.1mmol)을 가하고, 온도를 50℃까지 높여 15분 동안 교반시켰다. 이어서 빙욕조에서 냉각시켜 2시간 동안 교반시킨 후, 여과 및 건조시켜 표제의 화합물 0.45g(2단계 총 수율 77.6%)을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 8.05 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 6.04 (2H, s), 4.12 (2H, t), 3.18-3.02 (8H, m), 2.57 (2H, q), 2.46 (2H, q), 1.76 (2H, m), 1.18 (3H, t), 1.16 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.96 (3H, t).
<실시예 138~153>
실시예 89와 동일한 방법으로, 실시예 58의 화합물을 우선 티오닐클로라이드과 반응시키고 얻은 반응물을 다시 페닐알라닌, 프롤린 메틸에스테르, 티로신 메틸에스테르, 트립토판 에틸 에스테르, 아미노이소발린 메틸에스테르, 히스티딘 메틸에스테르, 이소류신 에틸 에스테르, 락트아민, 아스파르아미드, 글루타민, 세린, 아르기닌, 페닐알라닌 메틸에스테르, 락트아민 메틸에스테르, 류신 메틸에스테르, 락트아민 에틸 에스테르와 각각 반응시켜 실시예 138~153의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00138
Figure 112011052618783-pct00139
Figure 112011052618783-pct00140
Figure 112011052618783-pct00141
<실시예 154~155>
실시예 113과 동일한 방법으로, 실시예 151을 N-메틸피페라진 및 포화 암모니아에탄올 용액과 반응시켜 실시예 154~155의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00142
<실시예 156~175>
실시예 89와 동일한 방법으로, 실시예 58의 화합물을 우선 티오닐클로라이드과 반응시킨 후, 얻은 생성물을 암모니아수, 2-티오페닐에틸아민, 푸르푸릴아민, t-부틸아민, 이소부틸아민, 알릴아민, 1-（2-피리딘일）피페라진, 히드록시에톡시에틸피페라진, 히드록시에틸피페라진, 1-프로판올아민, 2-프로판올아민, N-에틸에탄올아민, N,N-디에틸에틸렌디아민, 고 타우린, 타우린, N-메틸에탄올아민, N-벤질피페라진, N-메틸-2-(피롤리딘-1-일)에틸아민, 5-아미도피페리딘-2-카르복실산 메틸에스테르, N,O-디메틸히드록시아민과 각각 반응시켜 실시예 156~175의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00143
Figure 112011052618783-pct00144
Figure 112011052618783-pct00145
Figure 112011052618783-pct00146
Figure 112011052618783-pct00147
<실시예 176>
5,6-디에틸-2-[2-(3-메톡실n-프로폭실)-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00148
실시예 10과 동일한 방법으로, 제조예 36의 화합물을 클로로술폰화시킨 후, N-메틸피페라진과 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.08 (1H, br), 8.78 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 4.38 (2H, t), 3.65 (2H, t), 3.40 (3H, s), 3.10 (4H, t), 2.66 (2H, q), 2.59 (2H, q), 2.53 (4H, t), 2.30 (3H, s), 2.22 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.15 (3H, t).
<실시예 177>
2-크로로-N-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)아세트아미드
Figure 112011052618783-pct00149
실시예 34의 화합물(0.74g, 2mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(2ml)을 가하고, 빙욕조 상에서 클로로아세틸클로라이드(0.23g, 2.05mmol)를 서서히 가하여 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 물(10ml), 1N HCl(5ml), 포화 탄산수소나트륨 용액(10ml), 포화 식염수의 순서로 세척한 후, 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 농축하여 얻은 유상물질을 에틸 아세테이트-석유 에테르로 재결정하여 표제의 화합물 0.71g(수율 94％)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.16 (1H, br), 9.09 (1H, br), 8.27 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 4.15 (2H, t), 3.18 (2H, s), 2.68 (2H, q), 2.58 (2H, q), 1.97 (2H, m), 1.31 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.13 (3H, t).
<실시예 178>
2-(디메틸아미노)-N-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)아세트아미드
Figure 112011052618783-pct00150
실시예 177의 화합물(0.38g, 1mmol)을 33％ 디메틸아민용액(20ml)에 현탁시킨 후, 밀폐 튜브에 넣고, 밀폐 하에서 60℃까지 온도를 높여 10시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 얻은 고체를 에틸아세테이트로 재결정하여 표제의 화합물 0.36g(수율 93.2%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.81 (1H, br), 9.82 (1H, br), 8.03 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 4.02 (2H, t), 3.09 (2H, s), 2.57 (2H, q), 2.46 (2H, q), 2.29 (6H, s), 1.74 (2H, m), 1.20 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.97 (3H, t).
<실시예 179~182>
실시예 178과 동일한 방법으로, 실시예 177의 화합물을 N-메틸피페라진, 몰폴린, 피페리딘 및 트리메틸 포스포라이트와 각각 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.
Figure 112011052618783-pct00151
<실시예 183~188>
실시예 50과 동일한 방법으로, 실시예 42의 화합물을 이소부티릴클로라이드, 이소발레르클로라이드, 페닐아세틸클로라이드, 벤조일클로라이드, 에틸숙신일클로라이드 및 피로글루타믹산 아실클로라이드와 각각 반응시켜 실시예 183~188의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00152
Figure 112011052618783-pct00153
<실시예 189~193>
실시예 106 및 실시예 107과 동일한 방법으로, 실시예 42의 화합물을 N-Boc-류신, N-Boc-트립토판, N-Boc-글루타민, N-Boc-트레오닌, N-Boc-세린과 각각 반응시킨 후, Boc보호기를 탈리시키고, 아세틸화시켜 실시예 189~193의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00154
<실시예 194>
아세트산 (2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐카바밀)-2-아세트아미드에틸) 에스테르
Figure 112011052618783-pct00155
실온에서 실시예 193의 화합물(0.21g, 0.5mmol)을 디클로로메탄(10ml)에 용해시킨 후, 피리딘(40mg, 0.5mmol)과 아세트산 무수물(51mg, 0.5mmol)을 가하여 30분 동안 반응시키고, TLC로 반응이 완전히 진행 되였는가를 측정하였다. 반응액을 1N 염산(2ml), 물(10ml) 및 포화 식염수(10ml)로 각각 세척한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고,이어 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 표제의 화합물 175mg(수율 74%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 9.49 (1H, br), 8.33 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 6.92 (1H, d), 5.11 (1H, m), 4.51 (1H, dd), 4.39 (1H, dd), 4.08 (2H, t), 2.60 (2H, q), 2.55 (2H, q), 2.12 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.23 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.09 (3H, t).
<실시예 195>
5,6-디에틸-2-(5-(에틸아미노)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00156
실시예 42의 화합물(2.2g, 7.3mmol)을 50ml 80％ 아세토니트릴 수용액에 용해시킨 후,0.14g 5％ Pd/C 및 5g 암모늄 포르메이트를 가하고,질소로 보호하여 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 파라듐탄소를 여과하여 제거시키고, 용매를 증발시킨 후, CH2Cl2(50ml)에 용해시켜 물(50ml) 및 포화 식염수(50ml)로 세척하였다. 이어서 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 농축하여 얻은 조잡한 백색 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용리제: 10% 석유 에테르-에틸 아세테이트)하여 표제의 화합물 1.9g(수율 79%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.38 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 4.19 (2H, t), 4.04 (2H, q), 2.66 (2H, q), 2.59 (2H, q), 2.01 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.19 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.06 (3H, t).
<실시예 196~197>
실시예 50과 동일한 방법으로, 실시예 195의 화합물을 프로피오닐클로라이드, 에틸옥실일모노클로라이드와 각각 반응시켜 실시예 196의 화합물 및 실시예 197의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00157
<실시예 198>
1,3-디에틸-1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)요소
Figure 112011052618783-pct00158
실시예 195의 화합물（0.33g, 1mmol）을 에탄올（10ml）에 현탁시키고, 에틸 이소시아네이트 (0.8g, 1.1mmol)를 가하여 1시간 동안 회류 반응시킨 후, 반응액을 농축하여 얻은 고체를 에틸 아세테이트-석유 에테르로 재결정하여 표제의 화합물0.32g(수율 80%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.81 (1H, br), 7.58 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 5.65 (1H, t), 4.07 (2H, t), 3.55 (2H, q), 3.00 (2H, m), 2.56 (2H, q), 2.46 (2H, q), 1.77 (2H, m), 1.18 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.99 (3H, t), 0.98 (3H, t), 0.95 (3H, t).
<실시예 199>
N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)피페리드-1-포름아미드
Figure 112011052618783-pct00159
실시예 42의 화합물(1g, 3.3mmol)을 디클로로메탄(10ml)에 용해시킨 후, N,N'-카르보닐디이미다졸(589mg, 3.63mmol을 가하여 상온에서 2시간 동안 반응시켜 고체를 석출하고, TLC로 반응이 완전히 진행 되였는가를 측정하였다. 반응액을 여과하여 얻은 백색 고체 (1g)를 피페리딘(10ml)에 가하여 온도를 80℃까지 상승시켜 5시간 동안 반응시킨 후, TLC로 반응이 완전히 진행 되였는가를 측정하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄을 가하고, 유기상을 물 및 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 얻은 조잡한 유상 산물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물 300mg(수율 22％)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.08 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 6.49 (1H, br), 4.12 (2H, t), 3.46 (4H, t), 2.66 (2H, q), 2.58 (2H, q), 1.96 (2H, m), 1.64 (6H, m), 1.29 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.12 (3H, t).
<실시예 200~203>
실시예 199와 동일한 방법으로, 실시예 42의 화합물을 N,N'-카르보닐디이미다졸과 반응시켜 중간체를 얻고, 또 N-메틸피페라진, n-프로필아민, 사이클로헥실아민 및 디에틸아민과 각각 반응시켜 실시예 200~203의 화합물을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00160
<실시예 204>
1-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)요소 말레인산염
Figure 112011052618783-pct00161
실시예 42의 화합물(1g,3.3mmol)을 디클로로메탄(10ml)에 용해시킨 후, N,N'-카르보닐디이미다졸(589mg, 3.63mmol)을 가하여 상온에서 2시간 동안 반응시켜 고체를 석출하고, TLC로 반응이 완전히 진행 되였는가를 측정하였다. 반응액을 여과하여 얻은 백색 고체(1g)를 N,N-디에틸에틸렌디아민(10ml)에 가하여 온도를 80℃까지 상승시켜 5시간 동안 반응시킨 후, TLC로 반응이 완전히 진행 되였는가를 측정하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄을 가하고, 유기상을 물 및 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 얻은 조잡한 유상 산물을 컬럼 크로마토그래피로 분리시켜 알칼리성 표제의 화합물 300mg을 얻었다. 상기 화합물을 아세톤(3ml)에 용해시킨 후, 말레산(79mg, 0.677mmol)을 가하여 10분 동안 교반시켜 고체 산물을 석출하였다. 여과 및 건조시켜 표제의 화합물 300mg(수율 16％)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.84 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 6.04 (2H, s), 4.01 (2H, t), 3.42 (2H, t), 3.17 (6H, m), 2.56 (2H, q), 2.45 (2H, q), 1.74 (2H, m), 1.20 (6H, t), 1.18 (3H, t), 1.03 (3H, t), 0.97 (3H, t).
<실시예 205>
(4-메틸피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논
Figure 112011052618783-pct00162
실시예 89와 동일한 방법으로, 실시예 58의 화합물을 우선 티오닐클로라이드와 반응시키고, 얻은 산물을 N-메틸피페라진과 반응시켜 실시예 156~175의 화합물을 제조하였다.1H NMR (CDCl3) δ: 11.08 (1H, br), 8.58 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 4.19 (2H, t), 3.68 (4H, br), 2.65 (2H, q), 2.58 (2H, q), 2.45 (4H, br), 2.33 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.14 (6H, t).
<실시예 206>
5-요오드-6-이소프로필-2-[2-n-프로폭실-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00163
실시예 1의 화합물(1.69g, 3.9mmol)을 메탄올（15ml）에 가한 후, 질산은(0.66g, 3.9mol)을 가하여 교반하고, I2 과립(0.98g, 3.9mmol)을 가하여 실온에서 30분 동안 반응시키고, TLC로 반응이 완전히 진행 되였는가를 검출하였다. 여과한 후, 여과액을 농축하고, 농축액을 물로 세척한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 에틸 아세테이트로 재결정하여 미황색 고체 1.52g(수율 70%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.90 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 4.27 (2H, t), 3.46 (1H, m), 3.08 (4H, t), 2.49 (4H, t), 2.27 (3H, s), 2.03 (2H, m), 1.25 (6H, d), 1.16 (3H, t).
<실시예 207>
5-크로로-6-에틸-2-[2-n-프로폭실-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00164
실시예 6의 화합물(0.42g, 1mmol)을 CH2Cl2 (20ml)에 용해시킨 후, 피리딘(0.3ml)을 가하여 빙욕조 상에서 염소기체를 약 2분 동안 서서히 통과시켰다. 반응액을 1M Na2S2O3(20ml), 1M HCl(20ml) 및 포화 식염수(40ml)로 각각 세척한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축 아테토니트릴-에틸에테르로 재결정하여 표제의 화합물 0.41g(수율 90%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.25 (1H, br), 8.85 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 4.27 (2H, t), 3.08 (4H, t), 2.85 (2H, q), 2.49 (4H, t), 2.27 (3H, s), 2.03 (2H, m), 1.29 (3H, t), 1.15 (3H, t).
<실시예 208>
5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭실-5-((테트라하이드로-2,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-3-일아미노)술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00165
실시예 10과 동일한 방법으로, 제조예 33의 화합물을 우선 클로로술폰화시키고, 이어 아미노포도당과 반응시켜 실시예 208을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) 11.02 (1H, s), 8.52 (1H, s), 7.96 (1H, d), 7.12 (1H, d), 4.06 (2H, t), 3.52~3.84 (5H, m), 3.35 (1H, m), 3.15 (1H, m), 2.52 (2H, q), 2.49 (2H, q), 1.80 (2H, m), 1.24 (3H, t), 1.06 (3H, t), 0.84 (3H, t).
<실시예 209-211>
실시예 89와 동일한 방법으로, 실시예 58의 화합물을 먼저 티오닐클로라이드와 반응시키고, 얻은 산물을 다시 시트룰린, 오르니틴, 아미노당과 반응시켜 실시예 209-211을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00166
<실시예 212-214>
실시예 89와 동일한 방법으로, 실시예 170의 화합물을 먼저 티오닐클로라이드과 반응시키고, 얻은 산물을 다시 암모니아수, N-메틸피페라진, 디에틸아민과 각각 반응시켜 실시예 212-214를 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00167
<실시예 215-217>
실시예 89와 동일한 방법으로, 실시예 169의 화합물을 먼저 티오닐클로라이드와 반응시키고, 얻은 산물을 다시 암모니아수, N-메틸피페라진, 디에틸아민과 각각 반응시켜 실시예 215-217을 제조하였다.
Figure 112011052618783-pct00168
Figure 112011052618783-pct00169
<실시예 218>
5,6-디에틸-2-(5-(테트라하이드로-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-2-일)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00170
제조예 34의 화합물(728mg, 2mmol)을 테트라하이드로푸란(4mL)에 용해시킨 후, -7℃8에서 1.6mol/L n-BuLi(2.8mL, 4.4mmol)를 함유한 n-헥산용액을 서서히 가하고, 적가 속도를 제어하여 온도가 -70℃이하를 유지하게 한다. 40분 동안 반응시킨 후, 트리메틸실릴로 보호된 글루코노락톤이 용해되어 있는 4mL 톨루엔을 서서히 반응체계에 적가하고, 반응체계의 온도를 -70℃이하로 유지시켜 1시간 동안 반응시킨 다음, 온도를 -40℃까지 높여 30분 동안 계속 반응시켰다. 이어서 메실에이트(0.38mL, 6.0mmol)를 함유한 메탄올용액(4mL)을 서서히 적가한 후, 온도를 실온까지 올려 8시간 동안 교반시켰다. 이어서 포화 탄산수소나트륨을 가하여 PH를 8로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축하여 얻은 황색 유상물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리(용리제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:4)시켜 중간체 380mg을 얻었다. 상기 중간체(380mg, 0.8mmol)를 5mL 아세토니트릴에 용해시킨 후, 빙욕조 상에서 트리메틸실란(0.4mL, 2.3mmol), 붕소트리플루오리드에틸에테르(0.1mL, 1.6mmol)를 가하여 40분 동안 빙욕조에서 반응을 시키고, 실온에서 또 3시간 동안 반응시켰으며, TLC로 반응이 완전히 진행 되였는가를 검출하고, 포화 탄산수소나트륨으로 PH를 7로 조절한 후, 에틸아세테이트로 산물을 추출하고, 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하고, 에틸아세테이트-에탄올로 재결정하여 표제의 화합물 300mg(수율 34%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) 8.60 (1H , s), 7.72 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.02 (1H, d), 4.03 (2H, t), 3.85 (3H, m), 3.66 (2H, m), 3.55 (1H, m), 3.23 (1H, d), 2.74 (2H, q), 2.58 (2H, q), 1.54 (2H, m), 1.24 (3H, t), 1.10 (3H, t), 1.05 (3H, t).
<실시예 219>
5-요오드-6-에틸-2-[2-n-프로폭실-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00171
실시예 206와 동일한 방법으로, 실시예 6의 화합물을 요오드와 반응시켜 실시예 219의 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) 11.12 (1H, br), 8.88 (1H , d), 7.88 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 4.27 (2H, t), 3.10 (4H, t), 2.92 (2H, q), 2.52 (4H, t), 2.30 (3H, s), 2.03 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.16 (3H, t).
<실시예 220>
5-브로모-6-에틸-2-[2-n-프로폭실-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112011052618783-pct00172
제조예 19와 동일한 방법으로, 실시예 6의 화합물을 액체 브롬과 반응시켜 실시예 220의 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) 11.20 (1H, br), 8.86 (1H , d), 7.88 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 4.27 (2H, t), 3.09 (4H, t), 2.88 (2H, q), 2.50 (4H, t), 2.28 (3H, s), 2.03 (2H, m), 1.29 (3H, t), 1.15 (3H, t).
<실시예 221>
5-크로로-6-이소프로필-2-[2-n-프로폭실-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온.
Figure 112011052618783-pct00173
실시예 207과 동일한 방법으로, 실시예 1의 화합물을 염소 가스와 반응시켜 실시예 221의 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) 8.86 (1H , d), 7.88 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 4.27 (2H, t), 3.49 (1H, m), 3.09 (4H, t), 2.50 (4H, t), 2.27 (3H, s), 2.03 (2H, m), 1.26 (6H, d), 1.16 (3H, t).
실시예 222의 캡슐
처방
페닐피리미돈기를 함유한 화합물(실시예 46) 20.0g
전분 80.0g
락토오스 60.0g
미결정 셀룰로오스 35.0g
폴리비닐피롤리돈에틴올 용액(10%) 적당량
스테아르산마그네슘 0.5g
총 1000캡슐 제조
페닐피리미돈을 함유한 화합물, 보조제(전분, 락토오스 및 미결정셀룰로오스)를 80메쉬(mesh) 체(siver)로 걸러 처방 량에 따라 검량하고, 10% 폴리비닐피롤리돈에틴올 용액을 결합제로서, 16메쉬 체로 적합한 과립으로 제조하여, 65℃에서 건조시킨 다음, 14메쉬 체로 과립을 고르게 하고, 스테아르산마그네슘을 가하여 균일하게 혼합한 후, 과립의 함량을 측정하여 켑슐에 넣을 용량을 계산하고, 켑슐에 넣어 최종 켑슐을 얻었다.
실시예 223 정제 (습식과립법)
처방
페닐피리미돈을 함유한 화합물（실시예 50） 　　20.0g
락토오스 120.0g
미결정셀룰로오스 40.0g
8%전분페이스트 적당량
카르복시메틸스타치나트륨 10.0g
스테아르산마그네슘 1.0g
총1000정제 제조
페닐피리미돈을 함유한 화합물, 미결정셀룰로오스, 락토오스, 카르복시메틸스타치나트륨을 80메쉬 체로 걸러 균일하게 혼합시키고, 8% 전분페이스트로 연재(軟材)를 제조한 후, 16메쉬로 과립을 제조하고 건조시켜 과립을 고르게 한 다음, 스테아르산마그네슘을 가하여 균일하게 혼합시킨 후, 과립의 함량을 측정하여 정제에 들어갈 용량을 계산하고, 압축하여 정제로 만들었다.
실시예 224 정제 (분말 압축법)
처방
페닐피리미돈을 함유한 화합물（실시예 53） 20.0g
미결정셀룰로오스 30.0g
무수 락토오스 45.0g
폴리비닐피롤리돈 3.0g
아리비아 고무 0.2g
스테아르산마그네슘 0.5g
총1000정제 제조
페닐피리미돈을 함유한 화합물, 미결정셀룰로오스, 무수 락토오스, 폴리비닐피롤리돈, 아리비아 고무를 믹서로 균일하게 혼합한 후, 스테아르산마그네슘을 가하여 균일하게 혼합하고, 압축하여 정제로 만들었다.
화합물의 활성 측정
효소 억제 활성 실험결과
효소 억제 활성 측정 실험에 사용한 효소는 문헌에서 보도한 방법 (Thrombosis Res. 1991,62,31과 J.Biol.Chem. 1997,272,2714)과 유사한 방법으로, 부동한 조직을 적당히 처리한 후, FPLC로 실험에 필요한 효소를 분리해낸 것이다. 구체적으로, 인간의 혈소판으로부터 PDE5와 PDE3을 얻고, 소의 망막으로부터 PDE6을 분리해냈다. 효소를 분리해낸 후, 즉시 효소의 억제 활성 실험을 진행하였으며, 효소의 억제 실험은 TRKQ7100과 TRKQ7090의 키트를 이용하여 직접 MP/GMP의 섬광 근접 측정법으로 측정하였다. 대체적으로는, 부동한 억제제 농도와 소량의 바탕물질의 존재하에서 10μl 완충액(50mM Tris/HCl PH 7.5, 8.3mM MgCl2, 1.7mM EGTA)과 물을 가하여 최종 용적을 100μl로 되게 한 후, 고정량의 효소로 반응시켜, 30℃에서 30분 동안 유지시켰다. 이어서, 50μl 황산아연을 함유한 규산이트륨비즈로 반응을 마쳤다. 20분 동안 흔든 후, 어두운 곳에서 30분 동안 침전시키고, BECKMAN LS6500 MULTI-PURPOSE SCINTILLATION COUNTER로 카운트한 후, 카운트 값에 의하여 효소에 대한 본 발명에 따른 화합물의 50% 억제율（IC50）을 계산하였다.
PDE5에 대한 억제 활성 실험결과
상기의 방법으로 인간의 혈소판 PDE5에 대한 본 발명에 따는 식 I 로 표시되는 일부분 화합물의 억제 활성을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112011052618783-pct00174
Figure 112011052618783-pct00175
PDE5에 대한 상기 표의 화합물의 억제 활성(IC50)으로부터 알 수 있은 바와 같이, 본 발명의 식 I로 표시되는 화합물은 PDE5억제 활성을 가지며, 더욱 중요하게는 상기 표의 대부분 화합물은 실데나필보다 더욱 강한 PDE5 억제 활성을 가지므로, 복용량이 실데나필보다 적고 부작용을 일으킬 확률도 상대적으로 낮다.
PDE6 억제 활성 실험결과
본 발명에 따른 화합물이 망막에 분포된 PDE6에 대한 억제 작용으로 인해, 시각장애 작용을 일으킬 수 있을 가능성을 고려하여, 발명인은 상기의 방법으로 본 발명에 따르는 식 I로 표시되는 일부분 화합물의 소 망막 PDE6에 대한 억제 활성을 측정하였으며, 결과는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112011052618783-pct00176
Figure 112011052618783-pct00177
Figure 112011052618783-pct00178
본 발명은 IC50 PDE6/IC50 PDE5의 비율로 본 발명에 따른 화합물이 PDE6와 PDE5에 대한 선택성을 판단하였다. 결과, 본 발명의 식 I로 표시되는 화합물은 PDE5에 대한 아주 강한 선택성을 가졌다. 특히, 대부분 실시예 화합물은 실데나필보다 더욱 강한 선택성을 가지므로, 실데나필에 비하여 본 발명의 화합물은 시각장애를 일으킬 가능성이 더욱 낮다.

Claims (15)

  1. 삭제
  2. 하기 식 I로 표시되는 페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물:
    <식 I>
    Figure 112013033195256-pct00202

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, H, C1-C10 알킬기, 할로겐, CF3, CN, OR5, NR6R7, NHCOR8, 아릴기, 또는
    필수가 아닌 아릴기, OR5, NR6R7, CN, CONR6R7 또는 CO2R8로 치환된 C1-C4 알킬기이며;
    Z는 OR3이며;
    R3은 C1-C6 알킬기, 또는 C1-C3 알콕시기로 치환된 C1-C3 알킬기이며;
    R4는 NO2, CN, SO2NR6R7, NR9R10, COR11, OR12, 또는
    필수가 아닌 OH, C1-C4 알콕시기 또는 NR6R7로 치환된 C2-C4 알킬기; 또는
    R4는 5원 또는 6원 헤테로 고리기이며, 상기 5원 또는 6원 헤테로 고리기는 필수가 아니지만 OH, COOR8, CONH2, C1-C6 알킬기, OH로 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, 아릴기 및 Het에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며; 또는
    R4는 필수가 아닌 C1-C6 알킬기, 트리메틸시릴기, 벤질기 및 아세틸기에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 5원 또는 6원의 모노글리코실기이며;
    R5는 H, C1-C6 알킬기, 또는
    필수가 아닌 OH, C1-C4 알콕시기 또는 NR6R7로 치환된 C1-C4 알킬기, 또는
    아릴기이며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 알케닐기, C3-C6 사이클로알킬기, 아다만틸기, C3-C8 락탐기, 아릴기, Het 또는 (CH2CH2O)jH이며, 상기 (CH2CH2O)jH에서 j는 1~3이며; 또는
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 필수가 아닌 OH, C1-C4 알콕시기, SO3H, SO2NR13R14, SO2R16, PO(OH)2, PO(OR16)2, NR13R14, 아릴기, Het 또는 4~8원 헤테로 고리기로 치환된 C1-C6 알킬기이며; 또는
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 4~8원 헤테로 고리기이며, 상기4~8원 헤테로 고리기는 푸릴기, 티에닐기, 티아졸기, 이미다졸기, 피라졸기, 피리딜기(pyridyl), 피리미디닐기(pyrimidinyl), 피라지닐기(pyrazinyl), 몰폴리닐기(morpholinyl), 티아몰폴리닐기(thiomorpholinyl), 피페리딜기(piperidyl), 피롤리디닐기(pyrrolidinyl) 또는 피페라지닐기(piperazinyl)이며, 상기 4~8원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH, COOR8, CONH2, COR16, SO2R16, C1-C6 알킬기, OH 또는 C1-C4 알콕시기로 치환된 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, 아릴기 및 Het에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며; 또는
    R6 및 R7는 그와 결합된 질소원자와 공동으로 4~8원 헤테로 고리기를 구성하며, 상기 4~8원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH, COOR8, CONH2, COR16, SO2R16, C1-C6 알킬기, (CH2CH2O)jH, OH 또는 C1-C4 알콕시기 또는 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, 아릴기 및 Het에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며, 상기 (CH2CH2O)jH에서 j는 1~3이며; 또는
    R6 및 R7는 그와 결합된 질소원자와 공동으로 글루코사민, 아미노산 잔기, 아미노산 에스테르 잔기 또는 아미노아미드 잔기 (amino amide residue)를 구성하며, 또한 필수가 아니지만 C1-C6 알킬기, NR13R14, COR16, 벤질기, 벤질옥시카르보닐기(benzyloxycarbonyl) 및 tert-부틸옥시카르보닐기(tertiary butyloxycarbony)에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
    R8은 H, C1-C6 알킬기 또는 아릴기이며;
    R9는 H, C1-C6 알킬기 또는 SO2R16이며;
    R10은 H, C1-C6 알킬기, COR15, SO2R16,
    Figure 112013033195256-pct00181
    또는 C1-C6 알킬, 트리메틸실릴, 벤질 및 아세틸기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 5원 또는 6원 모노글리코실기이며; 또는
    R10은 히드록시알킬기로 치환된 디하이드로 이미다졸기, 또는 필수가 아닌 C1-C6 알킬기, 아릴기 또는 아미노기로 치환된 1,2,4-트리아졸기이며; 또는
    R9가 H일 때, R10은 아미노산 잔기이고 필수가 아닌 OH, C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시기, COR16, 벤질기, 벤질옥시카르보닐기 및 tert-부틸옥시카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
    R11은 H, OH, C1-C6 알킬기, 아릴기, Het, NH(CH2)kNH2, NH(CH2)kNHSO2R16, NH(CH2)kNHCOR16, 또는
    할로겐, OH 또는 C1-C6 알콕시기로 치환된 C1-C3 알킬기, 또는 (CH2)mNR6R7이며,
    상기 k는 0~4이고, m는 0~2이며; 또는
    R11은 아미노산 잔기 또는 아미노아미드 잔기이고 필수가 아니지만 C1-C6 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로 치환되며;
    R12는 H, COR19, SO2R16, 또는 5원 또는 6원 모노글리코실기이며;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬기이며; 또는
    R13 및 R14는 그와 결합된 질소원자와 공동으로 4~8원 헤테로 고리기를 구성하며, 상기 4~8원 헤테로 고리기는 필수가 아니지만 OH 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
    R15는 H, CF3, 또는
    필수가 아닌 할로겐, OH, C1-C6 알콕시카르보닐아미노기(alkoxycarbonylamino), NR13R14, NHSO2R16, NHCOR16, SO3H, SO2NR13R14, SO2R16, PO(OH)2, PO(OR16)2, 아릴기 또는 Het로 치환된 C1-C6 알킬기, (CH2)nCOOR8, (CH2)nCONHR8, 또는
    필수가 아닌 C1-C6 알킬기, OH, C1-C6 알콕시기 또는 NR13R14로 치환된 C2-C4 알케닐기, 또는
    필수가 아닌 C1-C6 알킬기 또는 OH로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 또는
    필수가 아닌 C1-C6 알킬기 또는 OH로 치환된 C3-C6 사이클로알콕시기, 아릴기 또는 Het이고, 상기 n은 0~6이며;
    R16은 C1-C6 알킬기 또는 아릴기이며;
    R17 및 R18 각각 독립적으로 H, 또는
    필수가 아닌 OH, SO3H, SO2NR13R14, SO2R16, PO(OH)2, PO(OR16)2, NR13R14, 아릴기, Het 또는 4~8원 헤테로 고리기로 치환된 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, 또는
    필수가 아닌 OH로 치환된 아릴기이며; 또는
    R17 및 R18는 그와 결합된 질소원자와 공동으로 4~8원 헤테로 고리기를 구성하며, 상기 4~8원 헤테로 고리기는 필수가 아니지만 OH 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며; 또는 Y가 NH인 경우 R17 및 C(Y)N은 디하이드로이미다졸릴기를 형성하고;
    R19는 C1-C6 알킬기, 아릴기 또는 NHR8이며;
    R20은 C1-C3 알킬기이며;
    할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며;
    Y는 O, S 또는 NR8이며;
    상기 "아릴기"는 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐기이고, 상기 치환기는 할로겐, C1-C3 알킬기 또는 C1-C3 알콕시기이며;
    상기 "5-7원 헤테로 고리기", "4-8원 헤테로 고리기", "5원 헤테로 고리기"는 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로 원자(heteroatom)를 포함하는 포화 헤테로 고리기 및 불포화 헤테로 고리기이며;
    상기 "Het"는 1~4개의 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로 아릴기이며, 상기 5~6원 헤테로 아릴기는 필수가 아닌 할로겐, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, CF3, CN 및 NO2에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
    상기 "아미노산"은 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 발린, 루신, 이소루신, Tert-루신, 티로신, 리신, 히스티딘, 메티오닌, 아르기닌, 트레오닌, 아스파라긴산, 시스테인, 프롤린, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴 또는 시트룰린이며;
    상기 "5원 또는 6원 모노글리코실"은 리보오즈(ribose), 디옥시리보오스(deoxyribose), 크실로오스(xylose), 아라비노오제(arabinose), 글루코오스(glucose), 만노스(mannose), 갈락토오스(galactose) 또는 과당(fructose)인 것을 특징으로 한다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 식 I에서,
    R1은 H, F, Cl, Br, I, NH2, OH, CN, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 아세트아미노기이며;
    R2는 NH2, Br, CF3, OR5, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 벤질아미노기, 페닐기, 벤질기, 이소부틸기, n-옥틸기 또는 아세트아미노기이며;
    Z는 OR3이며;
    R3은 에틸기, 프로필기, n-부틸기, n-헥실기 또는 3-메톡시 르로필기(methoxyl propyl)이며;
    R4는 NO2, SO2NR6R7, NR9R10, COR11, OR12 또는 글루코실기(gluosyl)이며; 또는
    R4는 5원 또는 6원 헤테로 고리기이며, 상기 5원 또는 6원 헤테로 고리기는 티에닐기(thienyl), 티아졸기(thiazolyl), 1,2,4-트리아졸기(triazolyl), 이미다졸기, 피롤릴기(pyrrolyl), 옥사다이아졸기(oxadiazole), 피리미디닐기, 몰폴리닐기, 티아몰폴리닐기, 피페리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페라지닐기이고, 또한 상기 5원 또는 6원 헤테로 고리기는 필수가 아니지만 OH, COOR8, CONH2, C1-C6 알킬기, OH로 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, 아릴기 및 Het에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
    R5는 H, 필수가 아닌 OH, C1-C4 알콕시기 또는 NR6R7로 치환된 C1-C4 알킬기, 또는 아릴기이며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 메틸기, 메톡시기, 사이클로프로필기, 프로페닐기, 이소부틸기, tert-부틸기, 아다만틸기, 사이클로헥실기, 카프로락탐기, 2-(1-메틸메틸피롤-2-기)에틸아미노기, 필리딜메틸기, 티에닐메닐기,
    Figure 112011052618783-pct00182
    또는 필수가 아닌 OH, NR13R14, SO3H, SO2 NR13R14 또는 5~6원 헤테로 고리기로 치환된 C2-C3 알킬기이고, 상기 5~6원 헤테로 고리기는 몰폴리닐기, 티아몰폴리닐기, 피페리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페라지닐기이며, 상기 5~6원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH, COOR8, CONH2, COR16, SO2R16, C1-C6 알킬기 및 아릴기에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며; 또는
    R6 및 R7는 그와 결합된 질소원자와 공동으로 5~6원 헤테로 고리기를 구성하고, 상기 5~6원 헤테로 고리기는 몰폴리닐기, 티아몰폴리닐기, 피페리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페라지닐기이며, 상기 5~6원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH, COOR8, CONH2, COR16, SO2R16, C1-C6 알킬기, (CH2CH2O)jH(j는 1~2), 디클로로페닐기, 벤질기, 피리딜기 및 아릴기에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며; 또는
    NR6R7은 글루코사민, 아미노산 잔기, 아미노산 에스테르 잔기 또는 아미노아미드 잔기이고 필수가 아닌 NR13R14 및 아세틸기 중 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
    R8은 H, 메틸기 또는 에틸기이며;
    R9는 H, 메틸기 또는 SO2R16이며;
    R10은 H, 메틸기, COR15, SO2R16,
    Figure 112011052618783-pct00183
    글루코실기, 마노실기, 또는
    에틸기로 치환된 디하이드로 이미다졸이며,
    R9가 H인 경우,R10은 필수가 아닌 OH, tert-부틸옥시카르보닐 또는 아세틸기 중 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 아미노산 잔기이며;
    R11은 OH, 이소프로필기로 치환된 피라졸기, 아미노아미드 잔기, 아미노에스테르 잔기, NR6R7, CH2Br 또는 CH2NR6R7이며;
    R12는 H, COR19, SO2R16, 마노실기 또는 글루코실기이며;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 에틸기이며; 또는
    R13 및 R14는 그와 결합된 질소원자와 공동으로 5~6원 헤테로 고리기를 구성하며, 상기 5~6원 헤테로 고리기는 몰폴리닐기, 피페리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페라지닐기이고, 상기 5~6원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH 및 C1-C6 알킬기 중 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
    R15는 H, 메틸기, 에틸기, 사이클로헥실기, CF3, (CH2)nCOOR8, (CH2)nCONH2, 프로페닐기, 프로페닐기, 피리딜기, 또는
    에톡시(ethoxy)로 치환된 페닐기, 또는 이소프로필기로 치환된 티아졸기이며, 상기 n은 0 또는 1이며;
    R16은 메틸기이며;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, 에틸기 또는 페닐기이며; 또는
    R17 및 R18은 그와 결합된 질소원자와 공동으로 4~8원 헤테로 고리기를 구성하며, 상기 4~8원 헤테로 고리기는 몰폴리닐기, 피페리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페라지닐기이며, 상기 4~8원 헤테로 고리기는 필수가 아닌 OH 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며; 또는
    Y가 NH인 경우,R17과 C(Y)N은 디하이드로 이미다졸를 형성하며;
    R19는 메틸기 또는 NHC2H5이며;
    R20은 메틸기이며;
    할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며;
    Y는 O, S, NH 또는 NC2H5이다.
    상기 "아릴기"는 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐기이고 상기 치환기는 할로겐, C1-C3 알킬기 또는 C1-C3 알콕시기이며;
    상기 "Het"는 1~4개의 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로 원자를 함유한 5~6원 헤테로 아릴기이며, 상기 5~6원 헤테로 아릴기는 필수가 아닌 할로겐, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, CF3, CN 및 NO2에서 선택되는 하나 또는 다수의 치환기로 치환되며;
    상기 "아미노산"은 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 발린, 루신, 이소루신, Tert-루신, 티로신, 리신, 히스티딘, 메티오닌, 아르기닌, 트레오닌, 아스파라긴산, 시스테인, 프롤린, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴 또는 시트룰린이며;
    상기 "5원 또는 6원 모노글리코실"은 글루코오스 또는 마노스인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물.
  4. 제2항에 있어서,
    6-이소프로필-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    6-아미노-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    6-히드록시-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-아세트아미노-6-히드록시-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    6-페닐-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    6-에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-아세트아미노-6-에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-아세트아미노-6-아미노-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    6-아세트아미노-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-브로모-6-이소프로필-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    6-이소프로필-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-브로모-6-이소프로필-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-클로로-6-이소프로필-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-아세트아미노-6-이소프로필-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-브로모-6-이소프로필-2-[2-n-부톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-브로모-6-n-옥틸-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-브로모-6-페닐-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-메틸-6-이소프로필-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-플루오로-6-에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-메틸-6-에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-히드록시-6-이소프로필-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-아미노-6-이소프로필-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-브로모-6-이소프로필-2-[2-n-헥실옥시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-브로모-6-이소부틸-2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-브로모-6-이소프로필-2-{2-n-프로폭시-5-[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노술포닐]페닐}피리미딘-4(3H)-온,
    5-브로모-6-이소프로필-2-{2-n-프로폭시-5-[N-(2-몰폴리닐에틸)아미노술포닐]페닐}피리미딘-4(3H)-온,
    5-브로모-6-이소프로필-2-{2-n-프로폭시-5-[N-(3-몰폴리닐프로필)아미노술포닐]페닐}피리미딘-4(3H)-온,
    5-브로모-6-이소프로필-2-{2-n-프로폭시-5-[N-(N',N'-디에틸아미노)에틸아미노술포닐]페닐}피리미딘-4(3H)-온,
    5,6-디에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5,6-디에틸-2-{2-n-프로폭시-5-[N-메틸-N-(히드록시에틸)아미노술포닐]페닐}피리미딘-4(3H)-온,
    5,6-디에틸-2-{2-n-프로폭시-5-[N-(2-몰폴리닐에틸)아미노술포닐)페닐}피리미딘-4(3H)-온,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤젠술포닐프롤린,
    2-(5-니트로-2-n-프로폭시페닐)-5-브로모-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온,
    2-(5-아미노-2-n-프로폭시페닐)-5-브로모-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온,
    1-(3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-에틸티오요소,
    1-[3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-3-에틸-2-메틸이소티오요소,
    N-[3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-N',N"-트리에틸구아니딘,
    N-[3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-N'-에틸-피페리딘피페리딜-1-포름아미드,
    N-[3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-N'-에틸-피롤릴-1-포름아미드,
    2-{2-[3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]아미노-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일}-에탄올,
    2-(5-니트로-2-n-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온,
    2-(5-아미노-2-n-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온,
    1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-에틸티오요소,
    1-[3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-3-에틸-2-메틸이소티오요소,
    N-[3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-N'-에틸-피페리딘피페리딜-1-포름아미드,
    N-[3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-N',N"-트리에틸구아니딘,
    2-{2-[3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]아미노-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일}-에탄올,
    N-[3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-N'-에틸-피롤릴-1-포름아미드,
    N-[3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-피롤릴-1-포름아미드,
    5-브로모-6-이소프로필-2-(2-n-프로폭시-5-메틸술포닐아미노페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-메틸술포닐아미노페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    N-(3-(1,6-디하이드로-4-이소프로필-5-브로모-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)아세트아미드,
    N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)아세트아미드,
    N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)프로피온아미드,
    N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)사이클로핵사미드,
    N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)포름아미드,
    N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)-1-tert-부틸옥시카르보닐-4-히드록시-프롤릴아민,
    4-n-프로폭시-3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)벤조산,
    (몰폴린-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
    (피페리딘피페리드-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
    (2-아미노포르밀피롤-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
    4-n-프로폭시-3-(1,6-디하이드로-4-이소프로필-6-옥소피리미딘-2-일)벤조산,
    (몰폴린-1-일) (3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
    (피페리딘피페리드-1-일)(3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
    (4-메틸-피페라진-1-일)(3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
    2-(5-(N,N-디메틸아미노-2-n-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온,
    1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)요소,
    1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-에틸요소,
    1-(3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-페닐티오요소,
    1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-구아니딘,
    5-브로모-6-이소프로필-2-(5-(2-브로모아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    5-브로모-6-이소프로필-2-(5-(2-몰폴리닐아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    5-브로모-6-이소프로필-2-(5-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    5,6-디에틸-2-(5-(2-브로모아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    5,6-디에틸-2-(5-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    5,6-디에틸-2-(5-(2-몰폴리닐아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    5-브로모-6-이소프로필-2-(2-n-프로폭시-5-(테트라하이드로-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-2-일아미노)페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    5-브로모-6-이소프로필-2-(2-n-프로폭시-5-(테트라하이드로-3,4-디히드록시-5-(1,2-디히드록시에틸)푸란-2-일아미노)페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(테트라하이드로-3,4-디히드록시-5-(1,2-디히드록시에틸)푸란-2-일아미노)페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(테트라하이드로-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-2-일아미노)페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    2-(5-히드록시-2-n-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온,
    아세트산 (3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐) 에스테르,
    에틸아미노포름산 (3-(4,5-디에틸l-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐) 에스테르,
    5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(테트라하이드로-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-2-일옥소)페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    메실산 (3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐) 에스테르,
    2-(5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온,
    2,2'-(4-n-프로폭시-1,3-페닐렌)비스(5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온),
    2-(5-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-프로폭시페닐)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)아세트산 에틸 에스테르,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(2-몰폴리닐에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N,N-디(2-히드록시에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(2-카프로락탐-3-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    (4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
    (3-이소프로필피라졸-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
    N-사이클로헥실-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    N-((피리딘-2-일)메틸)-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로록시벤즈아미드)-3,3-디메틸부티트산 메틸에스테르,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2,2,2-트리플루오르아세트아미드,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)카바모일포름산 에틸 에스테르,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2-크로톤아미드,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)카바모일아세트산 에틸 에스테르,
    2-에톡시-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)벤즈아미드,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)티코틴아미드,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-5-이소프로필티아졸릴-2-포름아미드,
    3-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)카바모일)프로필아미노포름산 tert-부틸 에스테르,
    4-아세트아미도-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)부탄아미드,
    1-아세틸-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)피롤리디닐-2-포름아미드,
    2-아세트아미도-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-메틸부탄아미드,
    2-아세트아미도-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-페닐프로피온아미드,
    2-아세트아미도-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)프로피온아미드,
    2,6-디아세트아미도-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)카프로아미드,
    N1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)프로판디아미드,
    N1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)옥살아미드,
    N-(카바모일메틸)-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    5,6-디에틸-2-{2-n-프로폭시-5-[(2-(1-메틸피롤-2-일)에틸)아미노술포닐]페닐}피리미딘-4(3H)-온,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(2-(1-메틸피롤-2-일)에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-5-요소펜탄산,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-5-아미노펜탄산,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-3-메틸부티르산,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노프로피온산,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-3-히드록시프로피온산,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노프로피온산 에틸 에스테르,
    3-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노프로필술폰산,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노에틸술폰산,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-3-카바모일프로피온산,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-3-인돌프로피온산,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노아세트산,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-3,3-디메틸부티르산,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-4-카바모일부티르산,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-3-메틸발레르산 에틸 에스테르,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤젠술포닐아미노)-6-아세트아미드헥산 메틸에스테르,
    5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(4-히드록시에틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(3-히드록시프로필아미노술포닐) 페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(N-(2-몰포리닐에틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노술포닐)페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(N-메틸-N-(2-(피롤리딘피롤리딘-1-일)에틸)아미노술포닐)페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(2-(N,N-디에틸)아미노에틸아미노술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온 말레인산염,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤자미도)-3-페닐프로피온산,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조일프롤린 메틸에스테르,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조일아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로피온산 메틸에스테르,
    2-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로피온산 에틸 에스테르,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조일아미노)-3-메틸부티트산 메틸에스테르,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조일아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로피온산 메틸에스테르,
    2-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-3-메틸발레르산 에틸 에스테르,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조일아미노)프로피온산,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-3-카바모일프로피온산,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-4-카바모일부티르산,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-3-히드록시프로피온산
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-5-구아니디노펜탄산,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-3-페닐프로피온산 메틸에스테르,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)프로피온산 메틸에스테르,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-4-메틸발레르산 메틸에스테르,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)프로피온산 에틸 에스테르,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(1-(4-메틸피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    N-(1-카바모일에틸)-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시-N-(2-(티엔-2-일)에틸)벤즈아미드,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시-N-((푸란-2-일)메틸)벤즈아미드,
    N-tert-부틸-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-이소부틸-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-알릴-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    (4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논,
    (4-(히드록시에톡시에틸)피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논,
    (4-(히드록시에틸)피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(3-히드록시프로필)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(1-히드록시-2-프로필)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    N-에틸-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(2-히드록시에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(2-디에틸아미노에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)프로필-1-술폰산,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)에틸술폰산,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    (4-벤질피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    5-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)피페리딘피페리딘-2-포름산 메틸에스테르,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-메톡실-N-메틸-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    5,6-디에틸-2-[2-(3-메톡실n-프로폭실)-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    2-클로로-N-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)아세트아미드,
    2-(디메틸아미노)-N-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)아세트아미드,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2-몰폴리닐)아세트아미드,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2-(피페리딘피페리드-1-일)아세트아미드,
    (3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐카바밀)메틸인산 디메틸에스테르,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)이소부티르아미드,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-메틸부티르아미드,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2-페닐아세트아미드,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)벤조산아미드,
    3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐카바밀)프로피온산 에틸 에스테르,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-포름아미드,
    2-아세트아미도-N-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-4-메틸페탄아미드,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2-아세트아미드-3-(1H-인돌-3-일)프로피온아미드,
    2-아세트아미드-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)글루타르아미드,
    2-아세트아미드-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-히드록시부탄아미드,
    2-아세트아미드-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-히드록시프로피온아미드,
    아세트산 (2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐카바모일)-2-아세트아미드에틸) 에스테르,
    5,6-디에틸-2-(5-(에틸아미노)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    N-에틸-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)프로피온아미드,
    (N-에틸-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)카바모일포름산 에틸 에스테르,
    1,3-디에틸-1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)요소,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)피페리딘피페리드-1-포름아미드,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-4-메틸피페라진-1-포름아미드,
    1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-프로필요소,
    1-사이클로헥실-3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)요소,
    1,1-디에틸-3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)요소,
    1-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)요소 말레인산염,
    (4-메틸피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논,
    5-요오드-6-이소프로필-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5-클로로-6-에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-((테트라하이드로-2,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-3-일아미노)술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-5-요소펜탄산,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-5-아미노펜탄산,
    3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-3-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)에틸설파미드,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(N,N-디에틸아미노술포닐에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)프로필설파미드,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐프로필)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(N,N-디에틸아미노술포닐프로필)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    5,6-디에틸-2-(5-(테트라하이드로-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-2-일)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    5-요오드-6-에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온
    5-브로모-6-에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,및
    5-클로로-6-이소프로필-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온에서 선택되는 것을 특징으로 하는 페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    5,6-디에틸-2-[2-n-프로폭시-5-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5,6-디에틸-2-{2-n-프로폭시-5-[N-(2-몰폴리닐에틸)아미노술포닐)페닐}피리미딘-4(3H)-온,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤젠술포닐프롤린,
    1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-에틸티오요소,
    N-[3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-N',N"-트리에틸구아니딘,
    N-[3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐]-피롤릴-1-포름아미드,
    5-브로모-6-이소프로필-2-(2-n-프로폭시-5-메틸술포닐아미노페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-메틸술포닐아미노페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    N-(3-(1,6-디하이드로-4-이소프로필-5-브로모-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)아세트아미드,
    N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)아세트아미드,
    N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)프로피온아미드,
    N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)사이클로핵사미드,
    N-(3-(1,6-디하이드로-4,5-디에틸-6-옥소피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)-1-tert-부틸옥시카르보닐-4-히드록시-피롤릴-1-포름아미드,
    (몰폴린-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
    (피페리딘피페리드-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
    (2-아미노포르밀피롤-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
    (몰폴린-1-일) (3-(4-이소프로필-5-브로모-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실)벤조페논,
    1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)요소,
    1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-에틸요소,
    5,6-디에틸-2-(5-(2-몰폴리닐아세틸)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    2,2'-(4-n-프로폭시-1,3-페닐렌)비스(5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온),
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)아세트산 에틸 에스테르,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2,2,2-트리플루오르아세트아미드,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)카바모일아세트산 에틸 에스테르,
    4-아세트아미노-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)부탄아미드,
    1-아세틸-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)피롤리디닐-2-포름아미드,
    2-아세트아미노-N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-3-페닐프로피온아미드,
    N1-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)옥살아미드,
    5,6-디에틸-2-{2-n-프로폭시-5-[(2-(1-메틸피롤-2-일)에틸)아미노술포닐]페닐}피리미딘-4(3H)-온,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(2-(1-메틸피롤-2-일)에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-5-요소펜탄산,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-5-아미노펜탄산,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노프로피온산 에틸 에스테르,
    3-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노프로필술폰산,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노에틸술폰산,
    2-(N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)술포닐)아미노-3-카바밀프로피온산,
    5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(4-히드록시에틸-피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-(N-(2-몰폴리닐에틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노술포닐)페닐)피리미딘-4(3H)-온,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-3-페닐프로피온산,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조일프롤린 메틸에스테르,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조일아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로피온산 메틸에스테르,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조일아미노)프로피온산,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-3-카바밀프로피온산,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-5-구아니디노펜탄산,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-3-페닐프로피온산 메틸에스테르,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)프로피온산 메틸에스테르,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(1-(4-메틸피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    N-(1-카바밀에틸)-3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    (4-(히드록시에톡시에틸)피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논,
    (4-(히드록시에틸)피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(1-히드록시丙-2-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)프로필-1-술폰산,
    5-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)피페리딘피페리드-2-포름산 메틸에스테르,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드,
    N-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)벤즈아미드,
    1-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시페닐)요소 말레인산염,
    (4-메틸피페라진-1-일)(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭실벤조페논,
    5,6-디에틸-2-(2-n-프로폭시-5-((테트라하이드로-2,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-3-일아미노)술포닐)페닐]피리미딘-4(3H)-온,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-5-요소펜탄산,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)-5-아미노펜탄산,
    3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-3-일)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    2-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)에틸설파미드,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(N,N-디에틸아미노술포닐에틸)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    3-(3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-4-n-프로폭시벤조일아미노)프로필설파미드,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(4-메틸-피페라진-1-일술포닐프로필)-4-n-프로폭실벤즈아미드,
    3-(4,5-디에틸-1,6-디하이드로-6-옥소피리미딘-2-일)-N-(N,N-디에틸아미노술포닐프로필)-4-n-프로폭실벤즈아미드, 및
    5,6-디에틸-2-(5-(테트라하이드로-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2H-피란-2-일)-2-n-프로폭시페닐)피리미딘-4(3H)-온에서 선택되는 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물.
  6. 제2항에 따른 식 I로 표시되는 페닐피리미돈을 함유한 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물의 제조방법에 있어서,
    (1) R4가 OH, SO2NR6R7, COR11, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐기, 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로 고리기인 경우, 염기 존재 하에서 식 II 화합물과 식 III 화합물을 탈수 환화하여 식 I로 표시되는 화합물을 얻으며, 그중에서 R1, R2, R3, R6, R7, R11 및 상기 5원 또는 6원 헤테로 고리기의 정의는 제2항과 동일하며;
    Figure 112013033195256-pct00203

    또는,
    (2) 식 I화합물은 식 Ia 화합물, 식 Ie 화합물, 또는 식 I 화합물을 전환하여 얻을 수 있으며, 그중에서 R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20의 정의는 제2항과 동일하며, 그중에서,
    1) R4가 SO2NR6R7인 경우, Ia 화합물을 클로로술폰화한 후, 염기의 존재 하에서 R6R7NH와 반응시켜 얻으며;
    Figure 112013033195256-pct00185

    또는,
    2) R4가 NO2인 경우, 식 Ic 화합물은 식 Ia 화합물로부터 니트로화 방법을 통하여 얻으며;
    Figure 112013033195256-pct00186

    또는,
    3) R4가 NH2인 경우, 식 Id 화합물은 식 Ic 화합물을 환원하여 얻으며;
    Figure 112013033195256-pct00187

    또는,
    4) R4가 CN인 경우, 식 If 화합물은 식 Ie 화합물과 시안화물을 친핵성 치환반응을 거쳐 얻으며;
    Figure 112013033195256-pct00188

    또는,
    5) R4가 COOH인 경우, 식 Ig 화합물은 식 If 화합물을 가수 분해하여 얻으며;
    Figure 112013033195256-pct00189

    또는,
    6) R4가 NR9R10인 경우, 식 I의 화합물은 R4가 NH2인 식 Id의 화합물로부터 얻으며, 그중에서,
    1> R9와 R10은 동시에 메틸기이며, 메틸화 시약으로 N-메틸화하여 얻으며;
    2> R9가 H이고, R10이 SO2R16인 경우, 염기의 존재 하에서 식 Id 화합물을 술폰화반응시켜 얻으며;
    3> R9가 H이고, R10이 COR15인 경우, 우선 유기산과 옥살클로라이드 또는 티오닐클로라이드와 반응시켜 아실클로라디드를 얻고, 다시 식 Id 화합물과 반응시켜 얻거나, 또는, 식 Id 화합물과 유기산을 축합시켜 얻으며;
    4> R9가 H이고, R10이 C(Y)NR17R18이며, Y가 O 또는 S인 경우, 식 Id 화합물과 Y=C=NR17R18을 부가반응시켜 얻으며;
    5> R9가 H이고,R10가 5원 또는 6원의 모노글리코실기인 경우, 유기산의 촉매작용 하에서, 식 Id 화합물과 보호기를 갖지 않는 5원 또는 6원의 모노글리코실을 반응시켜 얻으며;
    6> R9가 H이고,R10이
    Figure 112013033195256-pct00190
    Y가 NR8일 경우, 식 Ih 화합물을 일반식이 R17NHR18인 화합물과 친핵성 치환반응을 거쳐 얻으며, 식 Ih 화합물은 식 Ii 화합물을 메틸요오디드와 부가반응시켜 얻고, 식 Ii화합물은 식 Id 화합물을 R8SCN과 부가반응시켜 얻으며;
    Figure 112013033195256-pct00191

    7> R9가 H이고, R10이 아세틸기로 치환된 아미노산 잔기인 경우, 유기용매중에서 식 Id 화합물을 N-Boc보호 아미노산과 축합시켜 중간체를 얻은 후, 트리플로로아세트산에서 Boc보호기를 탈리시키고, 피리딘중에서 아세트산 무수물과 반응시켜 얻으며;
    또는
    7）R4가 COR11이고 R11이 NR6R7인 경우, 식 Ig 화합물을 R6R7NH와 축합시켜 얻거나, 또는 Ig 화합물로 상응한 아실클로라이드를 제조한 후 R6R7NH와 반응시켜 얻으며;
    또는,
    8）R4가 COR11이고 R11이 CH2NR6R7인 경우, 식 Ij 화합물을 R6R7NH과 축합시켜 얻고; 식 Ij 화합물은 식 Ik 화합물을 브롬화반응시켜 얻으며; 식 Ik 화합물은 금속 촉매제 존재하에 식 Ia 화합물을 비닐 n-부틸에테르와 반응시킨 후, 분해시켜 얻거나, 또는 식 Ij 화합물은 식 Ia 화합물을 브로로아세틸브로미드와 프리델크라프츠 반응시켜 얻으며;
    Figure 112013033195256-pct00192

    또는,
    9）R4가 OR12인 경우, 식 I의 화합물은 식 Il의 화합물로부터 얻으며, 그중에서,
    1> R12가 COR19이고, R19가C1-C6알킬기 또는 페닐기인 경우, R4가 OH인 식 Il 화합물을 에스테르화 반응시켜 얻으며;
    2> R12가 COR19이고, R19가 NHR8인 경우, R4가 OH인 식 Il 화합물을 R8NCO와 부가반응시켜 얻으며;
    3> R12가 SO2R16인 경우, R4가 OH인 식 Il 화합물을 술폰화 반응시켜 얻으며;
    4> R12가 5원 또는 6원 모노글리코실기인 경우, 식 In 화합물은 우선 트리클로로아세토니트릴로 활성화되고 히드록실기가 보호된 5원 또는 6원 모노글리코실과 식 Il 화합물을 축합시켜 식 Im 화합물을 얻은 후, 가수 분해시켜 아세트보호기를 탈리하여 얻으며;
    Figure 112013033195256-pct00193

    또는,
    10）R4가 피롤기인 경우, 식 Io 화합물은 R4가 NH2인 식 Id 화합물과 2,5-핵산디온을 탈수 환화하여 얻으며,
    Figure 112013033195256-pct00194

    또는,
    11）R4가 글리코시드인 경우, R4가 Br인 식 Ie 화합물을 우선 n-부틸리튬과 반응시킨 다음, 보호기로 보호된 글루콘산락톤과 반응시킨 후, 환원제로 환원시켜 얻으며;
    또는,
    (3）식 I의 화합물은 다른 R1 치환기를 갖는 식 I의 화합물을 전환하여 얻으며, 상기 R2, R3 및 R4의 정의는 제2항과 동일하며, 그중에서,
    1）R1이 할로겐인 경우, 식 Iq의 화합물은 R1이 H인 식 Ip 화합물을 할로겐화시켜 얻으며,
    Figure 112013033195256-pct00204

    또는,
    2）R1이 NH2인 경우, 식 Is의 화합물은 R1이 아세트아미드기인 식 Ir의 화합물을 가수분해시켜 얻으며,
    Figure 112013033195256-pct00205

    식 I로 표시되는 화합물은, 상기의 방법중의 임의의 방법으로 제조하는 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 페닐피리미돈을 함유한 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물의 제조방법.
  7. 삭제
  8. 제6항에 따른 제조방법에 있어서, 하기와 같은 일반식을 가지며,
    Figure 112013120760521-pct00210

    Z는 OR3이고, R3 및 R4의 정의는 R4가 NR9R10, COR11 및 OR12가 아니라는 것을 제외하고는 제6항과 동일한 중간체.
  9. 제6항에 있어서, 식 III의 화합물은 다음의 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조되는 것인 방법:
    식 IV의 화합물과 트리메틸실릴아미노리튬을 테트하이드로푸란(THF)에서 반응시켜 식 III의 화합물을 제조하는 단계;
    Figure 112013120760521-pct00207

    또는,
    우선 식 IV의 화합물을 히드록시아민히드로클로라이드와 반응시켜 식 V의 화합물을 생성하고, 이어서 수산화 환원시켜 식 III의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하며,
    Figure 112013120760521-pct00208

    그중에서, R3과 R4의 정의는 제6항과 동일함.
  10. 제6항의 제조방법에 있어서, 하기와 같은 일반식을 가지며,
    Figure 112013120760521-pct00209

    Z는 OR3이고, R1, R2 및 R3의 정의는 R4가 NR9R10, COR11 및 OR12가 아니라는 것을 제외하고는 제6항과 동일한 중간체.
  11. 치료 유효량을 갖는 하나 또는 다수의 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 식 I로 표시되는 페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물, 및 하나 또는 다수의 약학적으로 수용 가능한 보조제를 포함하는, PDE5 억제 활성을 갖는 약학적으로 허용 가능한 조성물로서,
    상기 조성물은 남성 발기부전, 양성 전립선 증식, 여성 성기능 장애, 조산, 생리통, 방광출구막힘, 실금, 불안정하거나 변이된 폐쇄-이형(Prinzmetal) 협심증, 고혈압, 폐동맥 고혈압, 충혈성 심장기능 부전, 신장 쇠약, 동맥 경화증, 중풍, 말초혈관질환, 레이노병 (Raynaud's Disease), 염증성 질병, 기관지염, 만성 천식, 녹내장 또는 장운동 장애 질병의 치료 및 예방에 사용되기 위한 것인 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 조성물에 있어서, 식 I로 표시되는 페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물의 사용량은 1~500mg/일인 것을 특징으로 하는 PDE5 억제 활성을 가진 약학적으로 허용 가능한 조성물.
  13. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 식 I로 표시되는 페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물을 사용하는 단계를 포함하는, PDE5 억제제인 인체용 약품을 제조하는 방법.
  14. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 식 I로 표시되는 페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물을 사용하는 단계를 포함하는, 남성 발기부전, 양성 전립선 증식, 여성 성기능 장애, 조산, 생리통, 방광출구막힘, 실금, 불안정하거나 변이된 폐쇄-이형(Prinzmetal) 협심증, 고혈압, 폐동맥 고혈압, 충혈성 심장기능 부전, 신장 쇠약, 동맥 경화증, 중풍, 말초혈관질환, 레이노병 (Raynaud's Disease), 염증성 질병, 기관지염, 만성 천식, 녹내장 또는 장운동 장애 질병의 치료 및 예방에 사용하는 인체용 약품을 제조하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 화합물은 선택성 5-히드록시 트립타민 재흡수 억제제, α-수용체 차단제, 항고혈압제, 프로피오닐-L-카르니틴(PLC), 테스토스테론 주사제(testosterone undecanoate) 및 티아넵틴 약물과 함께 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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