CN100347174C - 杂环并嘧啶酮衍生物、制备方法和用途 - Google Patents
杂环并嘧啶酮衍生物、制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100347174C CN100347174C CNB2004100662817A CN200410066281A CN100347174C CN 100347174 C CN100347174 C CN 100347174C CN B2004100662817 A CNB2004100662817 A CN B2004100662817A CN 200410066281 A CN200410066281 A CN 200410066281A CN 100347174 C CN100347174 C CN 100347174C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- formula
- ring
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一系列杂环并嘧啶酮衍生物(1)、它们的制备方法、制备过程中的中间体和含有它们的可药用的组合物。这些化合物可抑制cGMP特异性磷酸二酯酶，尤其是能有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，从而可应用于多种疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一系列杂环并嘧啶酮衍生物(1)、它们的制备方法、制备过程中的中间体和含有它们的可药用的组合物。这些化合物可抑制cGMP特异性磷酸二酯酶，尤其是能有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，从而可应用于多种疾病的治疗。
背景技术
国际申请案WO 94/28902(CN 1124926A)公开了吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物作为cGMP特异性磷酸二酯酶抑制剂治疗勃起功能障碍的用途，其后公开的有WO 99/24433(CN1278822T)的咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮衍生物、WO 01/60825(CN 1422271T)的吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物、和WO 99/64004的咪唑并喹唑啉酮衍生物，均含嘧啶酮结构，且有较强的抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。
PDE5抑制剂可升高平滑肌细胞内cGMP含量，后者激活蛋白激酶G(PKG)，PKG再使相应的靶蛋白磷酸化，包括平滑肌肌球蛋白磷酸化，引起平滑肌的松弛与血管舒张，因而对多种血管障碍性疾病有治疗作用。第一个上市的PDE5抑制剂——西地那非(Sildenafil)，在临床用于男性勃起功能障碍，对女性的性功能障碍和原发性高血压也有效。研发中的PDE5抑制剂还用于糖尿病消化道症状、胰岛素耐受和高血脂。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型杂环并嘧啶酮衍生物。
本发明的再一目的为该类衍生物的制备方法。
本发明另一目的为该类衍生物的用途。
本发明人设计和合成了一系列结构新颖的杂环并嘧啶酮衍生物(1)，发现这些化合物能有效地抑制PDE5。因此这些化合物能用来治疗或预防哺乳动物(包括人类)的多种血管障碍性疾病，包括雄(男)性勃起功能障碍、雌(女)性性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异的Prinzmetal心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、以及特征为肠蠕动障碍的疾病(例如应激性肠综合症)。
其中
B环为取代或或未取代的吡啶环，A环为咪唑或吡唑环，即B环、A环与嘧啶酮环共同组成式(1A)、(1B)、(1C)和(1D)化合物：
其中，X为CH or N；
R为B环的取代基，n表示取代基个数，n＝1，2，3或4；R可各自独立地为H、卤素、硝基、氰基、NR3R4、CO(CH2)mNR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基，其中该烃基可任选被一个或多个卤素原子取代；
R1为H，或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基，该烃基可任选被一个或多个卤素原子或C1-C4烷氧基取代；
R2为SO2NR3R4、NHSO2NR3R4、NHSO2R5、NHCOR5、NHCOOR5、NHCONHR5、CO(CH2)mNR3R4、(CH2)mAr或(CH2)mHet，其中CH2可任选被一个或多个卤素原子或OH取代；
R3和R4各自独立地为H，或C1-C6烷基，该烷基可任选被OH、CO2H、C1-C3烷氧基、Ar、Het、NR6R7取代，或可任选被一个或多个卤素原子取代；或和它们相连的氮原子一起成环，例如氮丙啶(氮杂环丙烷)、氮丁啶(氮杂环丁烷)、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、咪唑、咪唑啉和吡唑，其中该含氮杂环可选择性地被R8取代；
R5为可任选被一或多个卤素原子取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或(CH2)mAr或(CH2)mHet；
R6和R7各自独立地为H，或C1-C6烷基，该烷基可任选被OH、C1-C3烷氧基、羟基C1-C3烷氧基取代；
R8为C1-C6烷基，该烷基可任选被一或多个卤素原子、OH、CO2R9、NR10R11、CO(CH2)mNR10R11、C1-C3烷氧基(其可选择性地被一或多个卤素原子、OH、C1-C3烷氧基、CO2R9、NR10R11、CO(CH2)m NR10R11取代)取代；
R9为H，或可任选被OH、NR10R11、一或多个卤素原子，或以含有氮的杂环(例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷和咪唑)取代的C1-C4烷基；
R10和R11各自独立地为H或C1-C4烷基；
上述各项中
m＝0，1或2；
Ar代表被一个或二个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；
Het代表含有1-4个杂原子的5和6元杂环，杂原子选自N、S和O，且任选被一个或二个取代基取代，取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
一方面，本发明提供式(1)化合物。
在上述定义中，除非特别说明，含三个或多个碳原子的烷基或烷氧基可以是直链或支链。卤素指氟、氯、溴或碘。
式(1)的化合物可含有一个或多个手性中心，因此可存在立体异构体，即对映异构体或非对映异构体，及其混合物。本发明包括式(1)混合物的单个立体异构体及其混合物。可通过常规技术将非对映异构体分离，例如，将式(1)化合物或其适宜的盐或其衍生物的非对映异构体混合物通过分步结晶或色谱(包括HPLC)进行分离。可由相应的光学纯的中间体制备或通过拆分制备式(1)的单一对映体，拆分时可用手性柱分离，或者通过与光学活性的酸或碱反应形成的非对映异构体盐分步结晶。
式(1)的化合物可存在互变异构体的形式，而本发明包括了其混合物和单一的互变异构体。
本发明包括式(1)化合物的放射标记衍生物，这些衍生物适用于生物学研究。
本发明包括式(1)化合物的药用盐，例如，与无机盐如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，与有机羧酸或有机磺酸形成的无毒酸加成盐。式(1)的化合物还可与碱反应提供药用金属盐，特别是无毒碱金属盐(例如钠盐和钾盐)。优选的盐是甲磺酸盐和盐酸盐。
本发明包括式(1)化合物的药用溶剂化物(例如水合物)。
本发明也包括式(1)化合物的氧化物，及其药用盐和药用溶剂化物。
本发明还包括式(1)化合物的前体药物，例如式(1)化合物的酯、酰胺、Schiff碱等形式，及其药用盐和药用溶剂化物。
优选的式(1)化合物中，
B环为取代或或未取代的吡啶环，A环为咪唑或吡唑环，且X为CH；即B环、A环与嘧啶酮环共同组成式(1A1)、(1B1)、(1C1)和(1D1)化合物：
其中
R为B环的取代基，n表示取代基个数，n＝1，2，3或4；R可各自独立地为H、卤素、硝基、氰基、NR3R4、CONR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基，其中该烃基可任选被一个或多个卤素原子取代；
R1为H，或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基，该烃基可任选被一个或多个卤素原子或C1-C4烷氧基取代；
R2为SOZ2NR3R4、CONR3R4、Ar或Het，其中CH2可任选被一个或多个卤素原子或OH取代；
R3和R4各自独立地为H，或C1-C6烷基，该烷基可任选被OH、CO2H、C1-C3烷氧基、Ar、Het、NR6R7取代，或可任选被一个或多个卤素原子取代；或和它们相连的氮原子一起成环，例如氮丙啶(氮杂环丙烷)、氮丁啶(氮杂环丁烷)、吡略烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、咪唑、咪唑啉和吡唑，其中该含氮杂环可选择性地被R8取代；
R5为可任选被一或多个卤素原子取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或Ar或Het；
R6和R7各自独立地为H，或C1-C6烷基，该烷基可任选被OH、C1-C3烷氧基、羟基C1-C3烷氧基取代；
R8为C1-C6烷基，该烷基可任选被一或多个卤素原子、OH、CO2R9、NR10R11、CONR10R11、C1-C3烷氧基(其可选择性地被一或多个卤素原子、OH、C1-C3烷氧基、CO2R9、NR10R11、CONR10R11取代)取代；
R9为H，或可任选被OH、NR10R11、一或多个卤素原子，或以含有氮的杂环(例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷和咪唑)取代的C1-C4烷基；
R10和R11各自独立地为H或C1-C4烷基；
上述各项中
Ar代表被一个或二个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；
Het代表含有1-4个杂原子的5和6元杂环，杂原子选自N、S和O，且任选被一个或二个取代基取代，取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
特别优选的式(1)化合物中，
B环为取代或或未取代的吡啶环，A环为咪唑或吡唑环，X为CH，R2为SO2NR3R4，即B环、A环与嘧啶酮环共同组成式(1A1a)、和(1C1a)化合物：
R为B环的取代基，n表示取代基个数，n＝1或2；R各自独立地为H、卤素、硝基、氰基、NR3R4、CONR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基；
R1为乙基、正丙基或异丙基；
R3和R4各自独立地为C1-C4烷基，或和它们相连的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶和哌嗪，其中该基团可选择性地被R8取代；
R5为C1-C6烷基；
R8为C1-C4烷基，该烷基可任选被OH、C1-C3烷氧基取代。
本发明特别优选的具体化合物包括：
2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺酰基)苯基-6-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
2-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基)磺酰基)苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基)苯基-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺酰基)苯基-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基)苯基-9-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺酰基)苯基-9-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤4(3H)-酮
2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基)苯基-9-乙基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
2-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基)磺酰基)苯基-9-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基)苯基-吡啶并[2’，1’：5，1]吡唑并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺酰基)苯基-吡啶并[2’，1’：5，1]吡唑并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮及其药用盐，或它们的药用溶剂化物(例如水合物)。
另一方面，本发明提供了制备式(1)化合物，及其药用盐或它们的药用溶剂化物的方法。
本发明还包括制备过程中的任何新的中间体及其制备方法，例如下述的式(2)、(9)、(10)和(14)的化合物及其制备方法。
合成路线1.式(1)化合物可从式(2)(其中B环为吡啶环，A环为咪唑或吡唑环，X、R、n、R1如前述定义；G为磺酰卤、氨基、氰基或卤甲酰基团，且Y代表卤素原子，优选氯原子)化合物制备。
式(2)化合物(当G为SO2Y时)与式(3)化合物(R3和R4如前述定义)的反应，通常在0℃至室温下，在适当的溶剂中，例如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃或水，进行0.1-20小时，使用过量的(3)，或加入有机碱或无机碱做去酸剂，优选三乙胺。
式(2)化合物(当G为NH2时)与式(4)-(8)化合物(其中R5如前述定义，且Y代表卤素原子，优选氯原子)的反应，通常在0℃至室温下，在适当的溶剂中，例如二氯甲烷或四氢呋喃，进行1-48小时，使用过量的式(4)-(8)化合物，或加入有机碱或无机碱做去酸剂，优选三乙胺。
式(2)化合物(当G为CN时)可在路易斯酸催化下，在适当溶剂的回流温度，与NaN3反应，转化为相应的四氮唑衍生物；在适当溶剂中与乙二胺盐反应，转化为相应的咪唑啉衍生物。式(2)化合物(当G为CN时)还可在酸性或碱性条件下水解成羧酸，后者可在CDI或EDAC/HOBt等脱水剂存在下，与式(3)化合物反应，生成相应的R2为COCH2NR3R4基团的式(1)化合物。
式(2)化合物(当G为COCH2Y时)可在适当的溶剂中与过量的式(3)化合物得到相应的衍生物；在适当的溶剂中和加热条件下与硫代酰胺或硫脲反应，生成相应的噻唑衍生物。
式(3)-(8)化合物一般可商购，在无法购得时用已知的文献方法制备。
运用成熟的有机合成方法，可从式(9)(其中B、A、X、R、n、Ra、R1如前述定义；且G为H、硝基或溴原子)化合物制备式(2)化合物：
从式(9)化合物(当G为H时)来制备式(2)化合物(当G为SO2Y时)，可应用将磺酰卤引入芳环的已知方法，例如当卤素为氯时，在低温下与过量的氯磺酸反应，不需另加溶剂。从式(9)化合物(当G为H时)来制备式(2)化合物(当G为COCH2Y时)，可应用卤乙酰卤在路易斯酸存在下的傅-克反应。从式(9)化合物(当G为NO2时)来制备式(2)化合物(当G为NH2时)，可应用催化氢化或金属还原剂(锌、铁、SnCl2)等还原方法。从式(9)化合物(当G为Br时)来制备式(2)化合物(当G为CN时)，可应用在高沸溶剂(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)中与CuCN的置换反应，温度一般100-250℃。
式(9)化合物(当G为NO2时)可由式(9)化合物(当G为H时)经硝化反应得到；同样，式(9)化合物(当G为Br时)可由式(9)化合物(当G为H时)经溴代反应得到。
制备式(9)化合物(当G为H、NO2或Br时)的另一方法是应用已知的嘧啶酮环合方法，从式(10)(其中B、A、X、R、n、Ra、R1如前述定义，且G为H、硝基或溴原子)化合物经环合反应得到。通常在酸或碱的存在下，在适当的溶剂(例如含水、醇-水混合溶剂、卤代烃或乙腈)中进行反应，温度通常50-200℃。
可从式(11)和式(12)(其中X、R1如前述定义，且G为H、硝基或溴原子，Y为羟基或卤素，优选氯元素)化合物，来制备式(10)化合物：
通常先将式(12)化合物的羧酸(Y＝OH)转变成相应的酰氯，优选SOCl2或草酰氯做反应试剂。再以过量的式(12)化合物的酰氯(Y＝Cl)，在去酸剂(优选三乙胺和吡啶)存在下，在无水惰性溶剂(例如氯仿或二氯甲烷)中，与式(11)化合物完成偶联反应得到式(10)化合物。
式(12)化合物的羧酸(Y＝OH)可商购或应用文献中已知的方法获得。
1)G1＝H，G2＝OCH3 or OC2H5
2)G1＝NO2，G2＝OCH3 or OC2H5
3)G1＝NO，G2＝OCH3 or OC2H5
4)G1＝NO2，G2＝NH2
5)G1＝NH2，G2＝OCH3 or OC2H5
式(11)化合物一般可从式(13)化合物制备。例如一种方法是式(13-1)化合物(即式13，当G1为H，G2为OCH3或OC2H5时)经硝化得式(13-2)的化合物(即式13，当G1为NO2，G2为OCH3或OC2H5时)，后者经酰胺化得式(13-4)的化合物(即式13，当G1为NO2，G2为NH2时)，再经还原得式(11)的化合物；另一方法是式(13-1)化合物(即式13，当G1为H，G2为OCH3或OC2H5时)经亚硝化得式(13-3)化合物(即式13，当G1为NO，G2为OCH3或OC2H5时)，后者经还原得式(13-5)化合物(即式13，当G1为NH2，G2为OCH3或OC2H5时)，再酰胺化得式(11)化合物。
但某些情况下，式(11)或(13)化合物可直接商购，或可应用文献中已知的方法获得。例如式(13-5)化合物(即式13，当G1为NH2，G2为OCH3或OC2H5时)的氨基可在杂环合成中引入，不必经过硝基或亚硝基还原的步骤。
合成路线2.利用上述的嘧啶酮环合方法，式(1)化合物(当R2为SO2NR3R4时，且B、A、X、R、n、R1、R3、R4如前述定义)也可从式(14)(其中G为SO2NR3R4，且B、A、X、R、n、R1、R3、R4如前述定义)化合物直接得到。
通常在酸或碱的存在下，在适当的溶剂(例如含水、醇-水混合溶剂、卤代烃或乙腈)中进行反应，温度通常50-200℃。
式(14)化合物可由式(11)和式(15)(其中X、R1、R3、R4如前述定义，Y为羟基或卤素，优选氯元素)化合物的偶联反应制备。通常先将式(15)化合物的羧酸(Y＝OH)转变成相应的(15)化合物的酰氯(Y＝Cl)，再以过量的酰氯，在去酸剂存在下，在无水惰性溶剂中与式(11)化合物完成反应。
式(15)化合物的羧酸(Y＝OH)可商购或应用文献中已知的方法获得。式(11)化合物的制备如前述。
合成路线3.式(1)化合物(当R2为SO2NR3R4、X为CH时，且B、A、R、n、R1、R3、R4如前述定义)和式(9)化合物(当R2为H、X为CH时，且B、A、R、n、R1、R3、R4如前述定义)还可通过式(11)化合物分别与相应的取代苯甲醛式(16)(其中R2为SO2NR3R4或H，且R1、R3、R4如前述定义)化合物的反应制备。(所得式(9)化合物按合成路线1可得式(1)化合物。)
可应用的反应条件有多种，例如：i)在适当溶剂中，加入NaHSO3为氧化剂，在加热条件下(通常高于100℃)进行；ii)在适当溶剂中，先加入催化量的酸(优选对甲苯磺酸)，加热反应2-20h后，加入DDQ做氧化剂，继续反应2-48h；iii)在适当溶剂中，加入过渡金属盐(优选CuCl2)为催化剂，于加热条件下(通常50-200℃)进行。
同时，本发明提供了一种可药用的组合物，该组合物由式(1)化合物(或其药用盐，或它们的药用溶剂化物)与适当的药用辅料组成。药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。
本发明的组合物可以口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用。优选的途径是口服。
本发明还提供了式(1)化合物的可药用的组合物的制备方法。通常将式(1)化合物与药用辅料相混合，经常规的制备方法制成适于一定途径施用的形式(剂型)。剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、软膏、膜剂、霜剂、气雾剂、注射剂、栓剂等。优选片剂和胶囊剂。
片剂和胶囊剂的组方可含有一种或多种式(1)化合物，以及一种或多种常用辅料，例如淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、甘露糖等填充剂；羧甲基纤维素、明胶、海藻酸盐和聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；甘油等润湿剂；琼脂、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、碳酸钙等崩解剂；硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇等润滑剂。
此外，本发明还提供了式(1)化合物或其药用盐，或它们的药用溶剂化物，或含有其中的任一个的可药用的组合物，作为人用(或动物用)药物的用途。
本发明还提供了式(1)化合物或其药用盐，或它们的药用溶剂化物，在制备治疗或预防需要使用PDE5抑制剂的疾病的人用(或动物用)药物中的用途。
本发明也提供了式(1)化合物或其药用盐，或它们的药用溶剂化物，或含有其中的任一个的可药用的组合物，在制备用来治疗或预防勃起功能障碍、雌性的性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异的Prinzmetal心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、以及特征为肠蠕动障碍的疾病(例如应激性肠综合症)的人用(或动物用)药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种在哺乳动物(包括人类)中治疗或预防勃起功能障碍、雌性的性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异的Prinzmetal心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、以及特征为肠蠕动障碍的疾病(例如应激性肠综合症)的方法，该方法包括给哺乳动物使用治疗有效量的式(1)化合物，或其药用盐，或其药用溶剂化物，或含有其中任一个的可药用的组合物。
化合物的PDE5抑制活性测定
参照文献(Methods Enzymol 1988，159，457-470)方法，测定了本发明的式(1)化合物对人血小板PDE5的抑制活性，测定结果如下表所示：
| 化合物(实施例号) | IC50(mol/l) |
| 2 | 4.87×10-10 |
| 3 | 7.97×10-7 |
| 4 | 1.11×10-7 |
| 5 | 8.01×10-8 |
| 6 | 8.98×10-8 |
| 10 | 3.93×10-7 |
| 12 | 8.69×10-8 |
具体实施方式
实施例和制备例
下列实施例和制备例进一步解释了本发明的化合物及其中间体的合成、制剂配方和制备方法，但并不限制本发明的范围。
1H NMR在Mercury-400核磁共振波谱仪(Varian公司)上完成，1H NMR的观测频率为400.144MHz。常规缩写如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。质谱测定在MAT-95型质谱仪(Thermo Finnigan公司)上完成，电离方式EI 70V，源温200℃，LR分辨率1000。
室温指20-25℃。
制备例1 3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
取3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(制备方法参见Eur J Med Chem1978，271-276)(4.7g，20mmol)溶于THF(35ml)，加33％氨水(10ml)，于50℃下搅拌5-26h，TLC检测反应终点。反应结束后，将反应混合液冷至室温，放置过夜，有结晶析出。粗品以MeOH重结晶得产物(3.96g)。产率96.1％。1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(ddd，J＝7.0Hz，7.0Hz，1.1Hz，1H，H-6)，7.85(ddd，J＝8.9Hz，7.0Hz，1.2Hz，1H，H-7)，7.93(br s，1H，CONH2)，7.98(dd，J＝8.9Hz，1.1Hz，1H，H-8)，8.09(br s，1H，CONH2)，9.33(dd，J＝7.0Hz，1.2Hz 1H，H-5)；EI-MS m/z 206.
制备例2 5-甲基-3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
按照制备例1相同的方法，以5-甲基-3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(制备方法参见Eur J Med Chem 1978，271-276)和氨水反应。重结晶溶剂为MeOH。产率90.5％.1HNMR(DMSO-d6)δ2.53(s，3H，CH3)，7.22(d，J＝6.9Hz，1H，H-6)，7.66(dd，J＝9.0Hz，6.9Hz，1H，H-7)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H，H-8)，7.87(br s，1H，CONH2)，8.15(br s，1H，CONH2)；EI-MS m/z 220.
制备例3 6-甲基-3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
按照制备例1相同的方法，以6-甲基-3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(制备方法参见Bull Soc Chim Fr 1979，529-535)和氨水反应。重结晶溶剂为MeOH。产率93.6％.1HNMR(DMSO-d6)δ2.47(s，3H，CH3)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H，H-7)，7.89(d，J＝9.0Hz，1H，H-8)，7.90(br s，1H，CONH2)，8.09(br s，1H，CONH2)，9.16(s，1H，H-5)；EI-MS m/z 220.
制备例4 8-甲基-3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
按照制备例1相同的方法，以8-甲基-3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(制备方法参见Bull Soc Chim Fr 1979，529-535)和氨水反应。重结晶溶剂为MeOH。产率87.2％.1HNMR(DMSO-d6)δ2.57(s，3H，CH3)，7.41(dd，J＝7.6Hz，7.1Hz，1H，H-6)，7.67(d，J＝6.7Hz，1H，H-7)，7.92(br s，1H，CONH2)，8.07(br s，1H，CONH2)，9.17(d，J＝7.6Hz，1H，H-5)；EI-MS m/z 220.
制备例5 3-氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
法A 取制备例1化合物(3.1g，15mmol)，加EtOH(40ml)、THF(20ml)，10％Pd-C(0.2g)，于60℃和15kg氢压下反应2-24h，TLC检测反应终点。反应完，滤除催化剂，浓缩至干。以EtOH/Acetone重结晶得产物(2.24g)。产率84.9％.1H NMR(DMSO-d6)δ6.08(br s，2H，NH2)，6.81(dd，J＝7.0Hz，6.4Hz，1H，H-6)，7.04(br s，1H，CONH2)，7.06(dd，J＝8.7Hz，6.4Hz，1H，H-7)，7.25(br s，1H，CONH2)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H，H-8)，8.11(d，J＝7.0Hz，1H，H-5)；EI-MS m/z 176.
法B 将制备例1化合物(1.5g，8.5mmol)混悬于2N盐酸(40ml)，于激烈搅拌下分批加入锌粉(1.65g，25.4mmol)，加完后在室温下搅拌30min。过滤除去少量不溶物，滤液用饱和Na2CO3溶液调至中性，以EtOAc提取，合并的有机相用饱和食盐水洗，干燥，浓缩至干，得黄色固体。以EtOH/Acetone重结晶得产物(1.03g)。产率68.9％
制备例6 3-氨基-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
按照制备例5法A相同的方法，以制备例2化合物为反应原料。重结晶溶剂为MeOH/EtOAc。产率87.7％.1H NMR(DMSO-d6)δ2.88(s，3H，CH3)，5.84(br s，2H，NH2)，6.41(d，J＝6.5Hz，1H，H-6)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H，H-8)，7.13(dd，J＝9.1Hz，6.5Hz 1H，H-7)，7.16(br s，1H，CONH2)，7.39(br s，1H，CONH2)；EI-MS m/z 190.
制备例7 3-氨基-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
按照制备例5法B相同的方法，以制备例3化合物为反应原料。粗品溶于MeOH，滴加加盐酸-MeOH溶液至PH2。置4℃冰箱，产物盐酸盐析出。以MeOH/水重结晶。产率89.2％.1H NMR(D2O)δ2.44(s，3H，CH3)，7.63(d，J＝9.4Hz，1H，H-7)，7.76(d，J＝9.4Hz，1H，H-8)，8.14(s，1H，H-5)；EI-MS m/z 190.
制备例8 3-氨基-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
按照制备例5法A相同的方法，以制备例4化合物为反应原料。重结晶溶剂为MeOH/EtOAc。产率81.3％.1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(s，3H，CH3)，6,01(br s，2H，NH2)，6.70(dd，J＝6.9Hz，6.7Hz，1H，H-6)，6.87(d，J＝6.7Hz，1H，H-7)，6.96(br s，1H，CONH2)，7.14(br s，1H，CONH2)，7.96(d，J＝6.9Hz，1H，H-5)；EI-MS m/z 190.
制备例9 3-氨基-吡啶并[1，5-a]吡唑-2-甲酰胺
取3-氨基-吡啶并[1，5-a]吡唑-2-甲酸甲酯(制备方法参见EP 0433854，由吡啶并[1，5-a]吡唑-2-甲酸甲酯经亚硝化和还原两步制得)(7.38g，38.6mmol)溶于MeOH(200ml)，通入氨气至饱和，于搅拌下加热回流反应48h。停止加热，将反应混合液浓缩至干，加水(60ml)，以乙醚(3×150ml)提取。有机相干燥，浓缩至干，粗品以MeOH重结晶得产物(5.90g)。产率86.8％.1H NMR(CDCl3)δ4.43(br s，2H，NH2)，5.41(br s，1H，CONH2)，6.75(ddd，J＝7.3Hz，6.7Hz，1.3Hz，1H，H-7)，6.84(br s，1H，CONH2)，6.91(ddd，J＝8.8Hz，6.7Hz，1.0Hz，1H，H-6)，7.42(dd，J＝8.8Hz，1.3Hz，1H，H-5)，8.16(dd，J＝7.3Hz，1.0Hz，1H，H-8)；EI-MSm/z 176.
制备例10 3-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将制备例5化合物(1.76g，10mmol)、吡啶(2.0ml，24.8mmol)和DMAP(0.05g，0.4mmol)溶于干燥CH2Cl2(120ml)的溶液置冰盐浴中，于搅拌下缓慢滴入2-乙氧基苯甲酰氯(3.14g，17.0mmol)，滴加中维持内温低于5℃，约20min滴完。反应混合物于室温下搅拌1h，然后加热至回流，继续搅拌5h。反应混合物用水(100ml)洗涤，水层再以CH2Cl2(2×60ml)提取。合并CH2Cl2相，用饱和食盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩得粗品(棕色固体)。粗品以EtOH/DMF重结晶得产物(2.36g)。产率73.0％.1H NMR(DMSO-d6)δ1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，7.12(dd，J＝7.5Hz，7.0Hz，1H，H-6)，7.17(dd，J＝7.6Hz，7.1Hz，1H，H-5′)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H，H-3′)，7.57(dd，J＝9.2Hz，7.5Hz，1H，H-7)7.59(dd，J＝8.4Hz，7.1Hz，1H，H-4′)，7.63-7.77(br s，2H，ArCONH2)7.70(d，J＝9.2Hz，1H，H-8)，7.94(ddd，J＝7.6Hz，2.4Hz，2.4Hz，1H，H-6′)，8.13(d，J＝7.0Hz，1H，H-5)，10.77(br s，1H，CONHAr)；EI-MS m/z 324。
制备例11 3-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
按照制备例10相同方法，以制备例6化合物和2-乙氧基苯甲酰氯反应。重结晶溶剂为EtOH/DMF。产率73.4％.EI-MS m/z 338。
制备例12 3-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
按照制备例10相同方法，以制备例7化合物和2-乙氧基苯甲酰氯反应。重结晶溶剂为MeOH。产率84％.1H NMR (DMSO-d6)δ1.47(t，J＝7.1Hz，3H，OCH2CH3)，2.30(s，3H，CH3)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2CH3)，7.12(dd，J＝7.7Hz，7.4Hz，1H，H-5′)，7.24(dd，J＝9.1Hz，1.4Hz，1H，H-7)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H，H-3′)，7.34(br s，1H，ArCONH2)，7.51(d，J＝9.1Hz，7.5Hz，1H，H-8)，7.56(br s，1H，ArCONH2)，7.58(ddd，J＝7.8Hz，7.4Hz，1.4Hz，1H，H-4′)，7.78(s，1H，H-5)，7.98(dd，J＝7.7Hz，1.8Hz，1H，H-6′)，10.67(br s，1H，CONHAr)；EI-MS m/z 338。
制备例13 3-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
按照制备例10相同方法，以制备例8化合物和2-乙氧基苯甲酰氯反应。重结晶溶剂为MeOH。产率78.1％.1H NMR(DMSO-d6)δ1.47(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.48(s，3H，CH3)，4.31(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，6.93(dd，J＝7.1Hz，7.0Hz，1H，H-6)，7.11(dd，J＝7.5Hz，7.0Hz，1H，H-5′)，7.20(d，J＝7.0Hz，1H，H-7)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H，H-3′)，7.43(brs，1H，ArCONH2)，7.54(br s，1H，ArCONH2)，7.58(dd，J＝8.3Hz，7.0Hz，1H，H-4′)，7.86(d，J＝7.1Hz，1H，H-5)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H，H-6′)，10.71(br s，1H，CONHAr)；EI-MS m/z 338。
制备例14 3-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-吡啶并[1，5-a]吡唑-2-甲酰胺
按照制备例10相同方法，以制备例9化合物和2-乙氧基苯甲酰氯反应。重结晶溶剂为EtOH/DMF。产率82.7％.1H NMR(CDCl3)δ1.59(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.55(br s，1H，NH2)，6.84(ddd，J＝7.0Hz，6.9Hz，1.5Hz，1H，H-7)，6.86(br s，1H，NH2)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H，H-3′)，7.08(dd，J＝7.6Hz，6.8Hz，1H，H-5′)，7.10(ddd，J＝8.8Hz，6.9Hz，1.0Hz，1H，H-6)，7.48(ddd，J＝8.2Hz，6.8Hz，1.9Hz，1H，H-4′)，8.25(d，J＝7.0Hz，1.0Hz，1H，H-8)，8.26(dd，J＝8.8Hz，1.5Hz，1H，H-6′)，8.28(dd，J＝7.6Hz，1.9Hz，1H，H-6′)，11.26(br s，1H，NH).EI-MS m/z 324.
制备例15 2-(2-乙氧基苯基)-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
将叔丁醇钾(0.12g，1.1mmol)和制备例10化合物(0.32g，1mmol)先后加入叔丁醇(20ml)中，于搅拌下加热该混悬液至回流，约30min后变澄清，继续回流20h。停止加热，冷至室温后加入水(40ml)，以4％稀醋酸调至中性，然后冷却至5-10℃。有白色固体析出，过滤，冷水(3×15ml)洗，烘干，用EtOH/EtOAc重结晶得产物(0.21g)。产率68.6％.1H NMR(CDCl3)δ1.65(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，6.98(dd，J＝7.9Hz，6.6Hz，1H，H-8)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H，H-3′)，7.18(dd，J＝8.0Hz，7.8Hz，1H，H-5′)，7.42(dd，J＝9.3Hz，6.6Hz，1.2Hz，1H，H-7)，7.51(dd，J＝8.4Hz，7.8Hz，1H，H-4′)，7.74(d，J＝9.3Hz，1H，H-6)，8.608(d，J＝7.9Hz，1H，H-9)，8.612(d，J＝8.0Hz，1H，H-6′)，11.63(br s，1H，NH).EI-MS m/z 306.
制备例16 2-(2-乙氧基苯基)-9-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
按照制备例15相同方法，以制备例11化合物为反应原料。重结晶溶剂为EtOH/CHCl3。产率70.6％.1H NMR(DMSO-d6)δ1.40(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，3.08(s，3H，CH3)，4.20(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.86(d，J＝6.7Hz，1H，H-8)，7.13(dd，J＝7.7Hz，7.4Hz，1H，H-5′)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H，H-3′)，7.42(dd，J＝9.2Hz，6.7Hz，1H，H-7)，7.51(dd，J＝7.7Hz，1.6Hz，1H，H-6′)，7.92(dd，J＝8.4Hz，7.4Hz，1.6Hz，1H，H-4′)，12.14(br s，1H，NH).EI-MSm/z 320.
制备例17 2-(2-乙氧基苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
按照制备例15相同方法，以制备例12化合物为反应原料。重结晶溶剂为EtOH/EtOAc。产率66.8％.1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.36(s，3H，CH3)，4.19(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.12(dd，J＝7.6Hz，7.1Hz，1H，H-5′)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H，H-3′)，7.40(dd，J＝9.4Hz，1.5Hz，1H，H-7)，7.53(ddd，J＝8.3Hz，7.1Hz，1.8Hz，1H，H-4′)，7.63(d，J＝9.47Hz，1H，H-6)，7.93(dd，J＝7.6Hz，1.8Hz，1H，H-6′)，8.53(s，1H，H-9)，12.17(brs，1H，NH).EI-MS m/z 320.
制备例18 2-(2-乙氧基苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
按照制备例15相同方法，以制备例13化合物为反应原料。重结晶溶剂为EtOH/CHCl3。产率79.6％.1H NMR(CDCl3)δ1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.69(s，3H，CH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.88(dd，J＝6.9Hz，6.7Hz，1H，H-8)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H，H-3′)，7.17(dd，J＝8.0Hz，7.5Hz，1H，H-5′)，7.19(d，J＝6.7Hz，1H，H-7)，7.50(ddd，J＝8.2Hz，7.5Hz，1.8Hz，1H，H-4′)，8.47(d，J＝6.9Hz，1H，H-9)，8.61(dd，J＝8.0Hz，1.8Hz，1H，H-6′)，11.57(br s，1H，NH).EI-MS m/z 320.
制备例19 2-(2-乙氧基苯基-吡啶并[2′，1′：5，1]吡唑并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
法A 按照制备例15相同方法，以制备例14化合物为反应原料。重结晶溶剂为EtOH/CHCl3。产率77.2％.1H NMR(CDCl3)δ1.63(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H，H-3′)，7.16(ddd，J＝7.1Hz，6.9Hz，1.2Hz，1H，H-7)，7.17(dd，J＝8.0Hz，7.1Hz，1H，H-5′)，7.38(ddd，J＝8.6Hz，6.9Hz，1.0Hz，1H，H-8)，7.47(ddd，J＝8.4Hz，7.1Hz，1.6Hz，1H，H-4′)，8.21(dd，J＝8.6Hz，1.2Hz，1H，H-9)，8.56(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H，H-6′)，8.71(dd，J＝7.1Hz，1.0Hz，1H，H-6)，11.31(br s，1H，NH).EI-MS m/z 306.
法B 取制备例9化合物(0.35g，2.0mmol)和邻乙氧基苯甲醛(0.33g，2.2mmol)溶于DMF(10ml)，加CuCl2(0.27g，2.0mmol)，搅拌下加热至100℃，反应2-20h，TLC检测反应终点。反应结束后，加水(20ml)，有黄色固体析出，过滤、烘干。以EtOH/CHCl3重结晶得黄色粉末状结晶(0.46g)。产率75.3％.
实施例1 2-((2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基)磺酰基)苯基)-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
在冰盐浴冷却和搅拌下向氯磺酸(1ml，15mmol)中分批缓慢加入制备例15化合物(0.14g，0.46mmol)，加入过程中维持内温0-5℃，约30min加完。在冰盐浴中继续搅拌反应，用TLC检测反应终点。反应完全后，将反应混合液小心地泼入冰水(20g)中。析出大量沉淀，过滤，水洗，抽干，得浅黄色固体。将不经纯化的该固体直接加入溶解有N-羟乙基哌嗪(0.072g，0.55mmol)的CHCl3(10ml)中，反应溶液在室温下搅拌过夜。反应混合液减压浓缩得产物粗品(黄色固体)。用硅胶柱层析(流动相：1-3％MeOH/CHCl3)纯化，以MeOH重结晶得目标化合物。得0.29g，两步产率62.5％.1H NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.55(t，2H，NCH2CH2O)，2.62(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.01(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.58(t，2H，NCH2CH2O)，4.23(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.07(dd，J＝7.0Hz，6.6Hz，1H，H-8)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H，H-3′)，7.67(ddd，J＝9.3Hz，6.6Hz，1.2Hz，1H，H-7)，7.83(dd，J＝8.7Hz，2.5Hz，1H，H-4′)，7.84(d，J＝9.2Hz，1H，H-6)，8.23(d，J＝2.5Hz，1H，H-6′)，8.80(dd，J＝7.0Hz，1.2Hz，1H，H-9).EI-MS m/z 498.
实施例2 2-((2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基)苯基)-9-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤4(3H)-酮(1b)
法A 按照实施例1相同方法，将制备例16化合物先氯磺酰化，再与N-甲基哌嗪反应。重结晶溶剂为MeOH/Acetone。两步产率65.6％.1H NMR(CDCl3)δ1.69(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.27(s，3H，NCH3)，2.50(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.08(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.16(s，3H，CH3)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，6.70(d，J＝7.0Hz，1H，H-8)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H，H-3′)，7.33(dd，J＝9.2Hz，7.0Hz，1H，H-7)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H，H-6)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.3Hz，1H，H-4′)，8.81(d，J＝2.3Hz，1H，H-6′)，11.32(br s，1H，NH).EI-MS m/z 482.
法B 将制备例6化合物(1.25g，6.6mmol)、三乙胺(1.1ml，8.0mmol)和DMAP(0.05g，0.4mmol)溶于干燥DMF(15ml)的溶液置冰盐浴中，于搅拌下分批加入2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基苯甲酰氯(2.74g，7.9mmol)，加入过程维持内温低于5℃。加完后，加热反应混合物至95℃，继续搅拌40h。反应混合物加水(100ml)，再以EtOAc(3×20ml)提取。合并EtOAc相，用饱和食盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩得棕色固体。中间体不经纯化直接加叔丁醇钾(1.23g，11mmol)、叔丁醇(20ml)，于搅拌下加热该混悬液至回流，反应6-10h。反应结束后，加入水(20ml)，以4％稀醋酸调至中性，减压浓缩至干。加水(30ml)，以CHCl3(3×15ml)提取，合并的有机相经干燥、浓缩至小体积，放置过夜，析出产物粗品。以MeOH/DMF重结晶得化合物1.82g。两步产率57.2％。
实施例3 2-((2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基)苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
按照实施例2法B相同方法，以制备例7化合物和2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基苯甲酰氯反应。重结晶溶剂为EtOH。两步产率53.9％.1H NMR(CDCl3)δ1.69(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.28(s，3H，NCH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.53(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.12(brs，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.30(d，J＝9.4Hz，1H，H-7)，7.63(d，J＝9.4Hz，1H，H-6)，7.83(dd，J＝8.8Hz，2.3Hz，1H，H-4′)，8.41(s，1H，H-9)，8.96(d，J＝2.3Hz，1H，H-6′)，11.35(br s，1H，NH).EI-MS m/z 482.
实施例4 2-((2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺酰基)苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
按照实施例2法B相同方法，以制备例8化合物和2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺酰基苯甲酰氯反应。重结晶溶剂为EtOH。两步产率52.1％。1H NMR(CDCl3)δ1.02(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.70(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.40(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.55(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.10(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.30(d，J＝9.4Hz，1H，H-7)，7.63(d，J＝9.4Hz，1H，H-6)，7.83(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H，H-4′)，8.42(s，1H，H-9)，8.96(d，J＝2.3Hz，1H，H-6′)，11.34(br s，1H，NH).EI-MS 496m/z.
实施例5 2-((2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺酰基)苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
按照实施例1相同方法，将制备例18化合物先氯磺酰化，再与N-乙基哌嗪反应。重结晶溶剂为EtOH/DMF。两步产率70.2％.1H NMR(CDCl3)δ1.03(t，J＝7.1Hz，3H，NCH2CH3)，1.69(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.41(q，J＝7.1Hz，2H，NCH2CH3)，2.56(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，2.71(s，3H，CH3)，3.12(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，4.44(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.94(dd，J＝6.9Hz，6.3Hz，1H，H-8)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.25(d，J＝6.9Hz，1H，H-7)，7.87(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H，H-4′)，8.52(d，J＝6.3Hz，1H，H-9)，8.97(d，J＝2.4Hz，1H，H-6′)，11.32(br s，1H，NH).EI-MS m/z 496.
实施例6 2-((2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基)磺酰基)苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
按照实施例1相同方法，将制备例18化合物先氯磺酰化，再与N-异丙基哌嗪反应。重结晶溶剂为EtOH/DMF。两步产率67.4％.1H NMR(CDCl3)δ0.99(d，J＝6.7Hz，6H，NCH(CH3)2)，1.69(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.62(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，2.67(m，J＝6.7Hz，1H，NCH(CH3)2)，2.70(s，3H，CH3)，3.09(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，6.93(dd，J＝7.0Hz，6.7Hz，1H，H-8)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.23(d，J＝6.7Hz，1H，H-7)，7.86(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H，H-4′)，8.51(d，J＝7.0Hz，1H，H-9)，8.96(d，J＝2.4Hz，1H，H-6′)，11.31(br s，1H，NH).EI-MS m/z 510.
实施例7 2-(2-乙氧基-5-硝基苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
将制备例17化合物(2.35g，7.3mmol)分批加入到硫酸(20ml)中，溶液置冰盐浴中，于搅拌下缓慢滴加硝酸(65％，d＝1.41，0.55ml)和硫酸(10ml)的混合液，维持内温低于5℃，滴完后于室温下搅拌3h。然后将反应混合液泼入碎冰(50g)中，用CH2Cl2(3×30ml)提取，合并的有机相以水洗，Na2SO4干燥，减压浓缩至干，得黄色固体。粗品以MeOH重结晶得浅黄色结晶1.66g。产率62.3％。1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.40(s，3H，CH3)，4.31(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.42(d，J＝9.2Hz，1H，H-3′)，7.56(d，J＝9.3Hz，1H，H-7)，7.71(d，J＝9.3Hz，1H，H-6)，8.41(dd，J＝9.2Hz，2.9Hz，1H，H-4′)，8.60(d，J＝2.9Hz，1H，H-6′)，8.66(s，1H，H-9).EI-MS m/z 365.
实施例8 2-(2-乙氧基-5-氨基苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
将实施例7化合物(1.5g，4.1mmol)溶于甲醇(50ml)和THF(25ml)中，加Raney-Ni(0.2g)，于常温下通入氢气。至不吸氢时停止反应，滤除催化剂，滤液浓缩至干，得浅黄色固体1.29g。产率93.8％.1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.50(s，3H，CH3)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，4.90(br s，2H，NH2)，6.78(dd，J＝8.8Hz，2.9Hz，1H，H-4′)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.36(d，J＝2.9Hz，1H，H-6′)，7.39(dd，J＝9.4Hz，1.6Hz，1H，H-7)，7.62(dd，J＝9.4Hz，1H，H-6)，8.45(d，J＝1.6Hz，1H，H-9)，11.98(br s，1H，NH).EI-MS m/z 335.
实施例9 2-(2-乙氧基-5-乙酰氨基苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
将实施例8化合物(0.6g，1.79mmol)溶于CH2Cl2(40ml)，加三乙胺(0.49ml，3.58mmol)和乙酸酐(0.34ml，3.58mmol)，然后于室温下搅拌1h。反应混合液加水(20ml)洗，有机相以无水MgSO4干燥，浓缩至于得粗品。以EtOH重结晶得黄色结晶(0.51g)，产率75.6％.1HNMR(DMSO-d6)δ1.34(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.03(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，COCH3)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，7.14(d，J＝9.1Hz，1H，H-3′)，7.40(dd，J＝9.3Hz，1.4Hz，1H，H-7)，7.63(d，J＝9.3Hz，1H，H-6)，7.71(d，J＝9.1Hz，1H，H-4′)，8.06(s，1H，H-6′)，8.45(s，1H，H-9)，10.00(br s，1H，NHCOCH3)，12.19(br s，1H，NH).EI-MS m/z 377.
实施例10 2-(2-乙氧基-5-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
将化合物制备例16化合物(0.25g，0.78mmol)溶于CHCl3(20ml)，加氯乙酰氯(0.31ml，3.90mmol)，置冰盐浴中，缓慢加入AlCl3(0.40g，3.0mmol)，于室温下搅拌20h。将反应混合液泼入冰水(80g)中，搅拌30min使水解完全。加CHCl3(3×20ml)提取，合并的有机相用饱和食盐水洗、干燥(Na2SO4)，浓缩至干得黄色固体。粗品不经纯化，溶于EtOH(20ml)，加硫代乙酰胺(38mg，0.50mmol)，搅拌下加热回流1h。浓缩反应混合液至干，加水(30ml)，用CH2Cl2(2×50ml)提取。合并的有机相用饱和食盐水洗、干燥(Na2SO4)，浓缩至干得黄色固体。以硅胶柱层析纯化(洗脱剂：3-5％ MeOH-CH2Cl2)，以MeOH重结晶得浅黄色结晶(36mg)，产率11.0％.1H NMR(CDCl3)δ1.64(t，J＝7.1Hz，3H，OCH2CH3)，2.44(s，3H，CH3)，2.83(s，3H，CH3 of thiazole)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2CH3)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.30(d，J＝9.2Hz，1H，H-7)，7.40(s，3H，1H of thiazole)，7.65(d，J＝9.2Hz，1H，H-6)，8.02(dd，J＝8.8Hz，2.3Hz，1H，H-4′)，8.45(s，1H，H-9)，9.02(d，J＝2.3Hz，1H，H-6′)，11.55(br s，1H，NH).EI-MS m/z 417.
实施例11 2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基)苯基-吡啶并[2′，1′：5，1]吡唑并[4，3-d]嘧啶4(3H)-酮
按照实施例1相同方法，将制备例19化合物先氯磺酰化，再与N-甲基哌嗪反应。重结晶溶剂为MeOH/Acetone。两步产率82.3％.1H NMR(CDCl3)δ1.69(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.27(s，3H，NCH3)，2.50(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.08(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.16(s，3H，CH3)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，6.70(d，J＝7.0Hz，1H，H-8)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H，H-3′)，7.33(dd，J＝9.2Hz，7.0Hz，1H，H-7)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H，H-6)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.3Hz，1H，H-4′)，8.81(d，J＝2.3Hz，1H，H-6′)，11.32(br s，1H，NH).EI-MS m/z 468.
实施例12 2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺酰基)苯基-吡啶并[2′，1′：5，1]吡唑并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
按照实施例1相同方法，将制备例19化合物先氯磺酰化，再与N-乙基哌嗪反应。重结晶溶剂为MeOH/Acetone。产率80.5％.1H NMR(CDCl3)δ1.02(t，J＝7.0Hz，3H，NCH2CH3)，1.67(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.40(q，J＝7.0Hz，2H，NCH2CH3)，2.55(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.12(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H，H-3′)，7.21(ddd，J＝7.0Hz，6.8Hz，1.4Hz，1H，H-7)，7.43(ddd，J＝8.8Hz，6.8Hz，0.9Hz，1H，H-8)，7.84(dd，J＝8.7Hz，2.5Hz，1H，H-4′)，8.26(dd，J＝8.8Hz，1.4Hz，1H，H-9)，8.71(dd，J＝7.0Hz，0.9Hz，1H，H-6)，8.95(d，J＝2.5Hz，1H，H-6′)，11.06(br s，1H，NH).EI-MS m/z 482.
实施例13片剂(粉末压片法)
处方 mg/片
活性化合物 20.0
可压性淀粉 18.0
微晶纤维素 8.8
PVP S630 3.0
硬脂酸镁 0.2
片重 50mg
将活性化合物与辅料粉于混合机中混匀，过40目筛2次，按处方片重压片。
实施例14片剂(湿制粒法)
处方 mg/片
活性化合物 20.0
淀粉 60.0
微晶纤维素 15.0
8％淀粉浆 适量
羧甲基淀粉钠 3.0
硬脂酸镁 1.0
片重 100mg
将活性化合物、微晶纤维素、淀粉过100目筛，混匀，用8％淀粉浆制软材，16目制粒，干燥、整粒后，加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，按处方片重压片。
实施例15胶囊剂
处方 mg/只
活性化合物 20.0
淀粉 25.0
聚乙烯吡咯烷酮 4.5
硬脂酸镁 0.5
总重 50mg
将活性化合物过筛，与辅料粉混匀，使用适当设备将混合物按处方量装入明胶胶囊中。
Claims (12)
1.结构式如下式1的杂环并嘧啶酮衍生物及生理可接受的盐，或它们的药用溶剂化物，
其特征在于：
B环为取代或未取代的吡啶环，A环为咪唑或吡唑环，即B环、A环与嘧啶酮环共同组成式1A、1B、1C和1D化合物：
其中，X为CH或N；
R为B环的取代基，n表示取代基个数，n＝1，2，3或4；R可各自独立地为H、卤素、硝基、氰基、NR3R4、CO(CH2)mNR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基，其中该烃基可任选被一个或多个卤素原子取代；
R1为H，或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基，该烃基可任选被一个或多个卤素原子或C1-C4烷氧基取代；
R2为SO2NR3R4、NHSO2NR3R4、NHSO2R5、NHCOR5、NHCOOR5、NHCONHR5、CO(CH2)mNR3R4、(CH2)mAr或(CH2)mHet，其中CH2可任选被一个或多个卤素原子或OH取代；
R3和R4各自独立地为H，或C1-C6烷基，该烷基可任选被OH、CO2H、C1-C3烷氧基、Ar、Het、NR6R7取代，或可任选被一个或多个卤素原子取代；或和它们相连的氮原子一起成环，包括氮丙啶、氮丁啶、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、咪唑、咪唑啉或吡唑，其中该含氮杂环可选择性地被R8取代；
R5为可任选被一或多个卤素原子取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或(CH2)mAr或(CH2)mHet；
R6和R7各自独立地为H，或C1-C6烷基，该烷基可任选被OH、C1-C3烷氧基、羟基C1-C3烷氧基取代；
R8为C1-C6烷基，该烷基可任选被一或多个卤素原子、OH、CO2R9、NR10R11、CO(CH2)mNR10R11、C1-C3烷氧基取代，包括其可选择性地被一或多个卤素原子、OH、C1-C3烷氧基、CO2R9、NR10R11、CO(CH2)m NR10R11取代；
R9为H，或可任选被OH、NR10R11、一或多个卤素原子，或以含有氮的杂环包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷或咪唑的C1-C4烷基；
R10和R11各自独立地为H或C1-C4烷基；
上述各项中，m＝0，1或2；
Ar代表被一个或二个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；
Het代表含有1-4个杂原子的5和6元杂环，杂原子选自N、S和O，且任选被一个或二个取代基取代，取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
2.根据权利要求1所述的杂环并嘧啶酮衍生物及生理可接受的盐或它们的药用溶剂化物，其特征在于：
其中B环为取代或或未取代的吡啶环，A环为咪唑或吡唑环，且X为CH；即B环、A环与嘧啶酮环共同组成式1A1、1B1、1C1和1D1化合物：
其中，
R为B环的取代基，n表示取代基个数，n＝1，2，3或4；R可各自独立地为H、卤素、硝基、氰基、NR3R4、CONR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基，其中该烃基可任选被一个或多个卤素原子取代；
R1为H，或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基，该烃基可任选被一个或多个卤素原子或C1-C4烷氧基取代；
R2为SO2NR3R4、CONR3R4、Ar或Het，其中CH2可任选被一个或多个卤素原子或OH取代；
R3和R4各自独立地为H，或C1-C6烷基，该烷基可任选被OH、CO2H、C1-C3烷氧基、Ar、Het、NR6R7取代，或可任选被一个或多个卤素原子取代；或和它们相连的氮原子一起成环，包括氮丙啶、氮丁啶、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、咪唑、咪唑啉或吡唑，其中该含氮杂环可选择性地被R8取代；
R5为可任选被一或多个卤素原子取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或Ar或Het；
R6和R7各自独立地为H，或C1-C6烷基，该烷基可任选被OH、C1-C3烷氧基、羟基C1-C3烷氧基取代；
R8为C1-C6烷基，该烷基可任选被一或多个卤素原子、OH、CO2R9、NR10R11、CONR10R11、C1-C3烷氧基取代，包括其可选择性地被一或多个卤素原子、OH、C1-C3烷氧基、CO2R9、NR10R11、CONR10R11取代；
R9为H，或可任选被OH、NR10R11、一或多个卤素原子，或以含有氮的杂环包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷或咪唑取代的C1-C4烷基；
R10和R11各自独立地为H或C1-C4烷基；
上述各项中，
Ar代表被一个或二个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；
Het代表含有1-4个杂原子的5和6元杂环，杂原子选自N、S和O，且任选被一个或二个取代基取代，取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
3.根据权利要求2所述的杂环并嘧啶酮衍生物及生理可接受的盐或它们的药用溶剂化物，其特征在于：
B环为取代或或未取代的吡啶环，A环为咪唑或吡唑环，X为CH，R2为SO2NR3R4，即B环、A环与嘧啶酮环共同组成式1A1a、和1C1a化合物：
R为B环的取代基，n表示取代基个数，n＝1或2；R各自独立地为H、卤素、硝基、氰基、NR3R4、CONR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基；
R1为乙基、正丙基或异丙基；
R3和R4各自独立地为C1-C4烷基，或和它们相连的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶和哌嗪，其中该基团可选择性地被R8取代；
R5为C1-C6烷基；
R8为C1-C4烷基，该烷基可任选被OH、C1-C3烷氧基取代。
4.根据权利要求2所述的杂环并嘧啶酮衍生物及生理可接受的盐或它们的药用溶剂化物，选自：
2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺酰基)苯基-6-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮、
2-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基)磺酰基)苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮、
2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基)苯基-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮、
2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺酰基)苯基-8-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮、
2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基)苯基-9-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮、
2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺酰基)苯基-9-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮、
2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基)苯基-9-乙基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮、
2-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基)磺酰基)苯基-9-甲基-吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮、
2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基)苯基-吡啶并[2’，1’：5，1]吡唑并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
或
2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺酰基)苯基-吡啶并[2’，1’：5，1]吡唑并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
5.权利要求1-4项中任一项的式1化合物或其药用盐，以及一种或多种药用辅料组成药用的组合物。
6.如权利要求1所述的杂环并嘧啶酮衍生物及生理可接受的盐的用途，根据权利要求1-4项中任一项的式1化合物或其药用盐，或权利要求第5项的可药用的组合物，在制备治疗或预防勃起功能障碍、雌性的性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异的Prinzmetal心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、以及特征为肠蠕动障碍的疾病的药物中的应用。
7.一种式(2)和(9)化合物
其中B、A、X、R、n、R1同权利要求1中的定义，且Y代表卤素原子。
8.一种式(10)和(14)化合物
其中B、A、X、R、n、R1、R3和R4同权利要求1中的定义，且Y代表卤素原子。
9.如权利要求1所述的杂环并嘧啶酮衍生物或其药用盐的制备方法，其特征在于：
为一种制备式1化合物及其药用盐的方法：
其中B、A、X、R、n、R1、R2如权利要求1中的定义，其包括：
(i)由式(2)化合物，与式(3)-(8)化合物反应得到，其中式(2)化合物中B、A、X、R、n、R1同权利要求1中的定义，G＝SO2Y、NH2、CN、COCH2Y；式(3)-(8)化合物中R3、R4、R5同权利要求1中的定义；
(ii)由式(14)化合物的分子内环合反应得到，其中式(14)化合物中B、A、X、R、n、R1、R3、R4如权利要求1中的定义
(iii)由式(11)化合物与式(16a)化合物的缩合反应得到，其中式(11)化合物中B、A、R、n如权利要求1中的定义，式(16a)化合物中R1、R3、R4如权利要求1中的定义：
10.如权利要求1所述的杂环并嘧啶酮衍生物或其药用盐的制备方法，其特征在于：
为一种制备式(2)化合物的方法：
其中B、A、X、R、n、R1如权利要求1中的定义，且Y代表卤素原子；
其包括由式(9)化合物转化得到，其中式(9)化合物中B、A、X、R、n、R1如权利要求1中的定义：
11.如权利要求1所述的杂环并嘧啶酮衍生物或其药用盐的制备方法，其特征在于：为一种制备式(9)化合物的方法：
其中B、A、X、R、n、R1同权利要求1中的定义，其包括
(i)通过式(10)化合物的分子内环合反应得到，其中式(10)化合物中B、A、X、R、n、R1如权利要求1中的定义：
(ii)通过式(11)化合物和(16b)化合物的反应得到，其中式(11)化合物中B、A、X、R、n同权利要求1中的定义，(16b)化合物中R1同权利要求1中的定义：
12.如权利要求1所述的杂环并嘧啶酮衍生物或其药用盐的制备方法，其特征在于：一种制备式(10)和(14)化合物的方法：
其中B、A、X、R、n、R1、R3和R4同权利要求1中的定义，其包括通过适当地转化式(11)化合物和式(12)、(15)化合物得到，其中式(11)化合物中B、A、X、R、n同权利要求1中的定义，式(12)、(15)化合物中X、R1同权利要求1中的定义，Y为羟基或卤素：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2004100662817A CN100347174C (zh) | 2004-09-10 | 2004-09-10 | 杂环并嘧啶酮衍生物、制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2004100662817A CN100347174C (zh) | 2004-09-10 | 2004-09-10 | 杂环并嘧啶酮衍生物、制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1746171A CN1746171A (zh) | 2006-03-15 |
| CN100347174C true CN100347174C (zh) | 2007-11-07 |
Family
ID=36165913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004100662817A Expired - Fee Related CN100347174C (zh) | 2004-09-10 | 2004-09-10 | 杂环并嘧啶酮衍生物、制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100347174C (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101747282A (zh) * | 2008-12-10 | 2010-06-23 | 上海特化医药科技有限公司 | 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN102134242B (zh) * | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
| CN109476610B (zh) * | 2017-07-07 | 2022-05-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种苯基嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物和用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994028902A1 (en) * | 1993-06-09 | 1994-12-22 | Pfizer Limited | Pyrazolopyrimidinones for the treatment of impotence |
-
2004
- 2004-09-10 CN CNB2004100662817A patent/CN100347174C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994028902A1 (en) * | 1993-06-09 | 1994-12-22 | Pfizer Limited | Pyrazolopyrimidinones for the treatment of impotence |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1746171A (zh) | 2006-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5297414B2 (ja) | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 | |
| CN1094490C (zh) | 作为血清素拮抗剂的喹诺－2(1h)－酮衍生物 | |
| CN1186492A (zh) | 咪唑并[1,2－α]吡啶衍生物 | |
| CN1247571C (zh) | 新颖的2h－哒嗪－3－酮衍生物、含有它们的药物组合物和活性成分的制备方法 | |
| CN1036569A (zh) | 制备可抑制5-脂氧合酶的4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基衍生物的方法 | |
| CN1034176C (zh) | 用于预防和治疗糖尿病并发症的药物组合物的制备方法 | |
| AU2001255538B2 (en) | Heterocycles that are inhibitors of IMPDH enzyme | |
| CN1325398A (zh) | 用于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮衍生物 | |
| CN1966506A (zh) | 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN86101906A (zh) | 制备新的1，2苯并异唑-3-基与1，2苯并异噻唑-3-基衍生物的方法 | |
| CN1118600A (zh) | 2-苄基-多环鸟嘌呤衍生物以及制备它们的方法 | |
| CN1097758A (zh) | 吡咯并嘧啶 | |
| CN1307577A (zh) | 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物 | |
| CN1426413A (zh) | 咪唑并吡啶衍生物 | |
| CN1194647A (zh) | 吡咯并嘧啶及其制备方法 | |
| CN1006792B (zh) | 羟基、烷氧基和苯氧嘧啶类的制备方法 | |
| CN1446217A (zh) | 用作磷酸二酯酶抑制剂的β－咔啉衍生物 | |
| CN1160402A (zh) | 用作pnp抑制剂的嘌呤和鸟嘌呤化合物 | |
| CN1771234A (zh) | 吡咯并三嗪激酶抑制剂的制备方法 | |
| CN1218472A (zh) | 药学上有用的化合物 | |
| CN1344257A (zh) | cGMP磷酸二酯酶的稠合吡啶并哒嗪抑制剂 | |
| CN101065382A (zh) | 用于治疗炎性疾病的被取代的蝶啶类 | |
| CN1066448C (zh) | 酰胺衍生物 | |
| CN1900076A (zh) | 四氢原小檗碱类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN1031619C (zh) | 噁唑烷酮衍生物用于制备药物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20071107 Termination date: 20140910 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |