CN1066448C - 酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了可作为止痛剂，抗炎药剂，抗菌剂，低血糖药剂，低血脂药剂，抗高血压剂，抗癌剂等等的酰胺衍生物，该衍生物用下式表示：
其中，环A表示苯环、萘环、吡啶环或呋喃环；R4表示选自下述的杂环基；低级烷基取代的噻吩并[3，2-d]嘧啶4-基基团，选择取代的吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4-基基团，6-位取代的吡唑并[3，4-d]，嘧啶-4-基基团，和2-位取代的嘌呤-6-基基团；以及R5表示氢原子或下式基团。
Description
技术领域
本发明涉及新的酰胺衍生物。
现有技术
本发明的衍生物是在任何文献中都没有公开过的新化合物。本发明的目的是提供用作药物的该化合物。
发明的公开
本发明提供了用下式(1)表示的新的衍生物：
在式(1)中，环A表示苯环，R1、R2和R3相同或不同，各自独立地是氢、低级烷氧基、卤素、硝基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、苯基、苯氧基、低级链烷酰氧基、羟基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基。
另外，R4表示选自下述的杂环基：
(1)低级烷基取代的噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基基团；
(2)吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基基团，该基团选择地带有一或二个选自下述基团的取代基：低级烷基、苯基、苯基(低级)烷基、苯硫基苯基和卤素；
(3)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基基团，在其6-位上有低级烷基基团，并且在其中的一个氮原子上有作为取代基的苯基(低级)烷基：
(4)嘌呤-6-基基团，在其2-位上有低级烷基基团，并且在其中的一个氮原子上有作为取代基的低级烷基或苯基(低级)烷基。
另外，R5表示氢原子或下式基团：
其中A、R1、R2和R3如上文定义。
式(1)中各基团的实例如下文所述，在各基团中术语“低级”是指C1-6。
低级烷基基团包括直链或支链的低级烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
低级烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
苯基(低级)烷基基团包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基等。
卤原子包括氟、氯、溴和碘。
卤素取代的低级烷基基团包括三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基、十三氟己基等。
(低级)链烷酰氧基基团包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基等。
低级烷硫基基团包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等。
低级烷基亚磺酰基包括甲基亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、丁亚磺酰基、戊亚磺酰基、己亚磺酰基等。
低级烷基磺酰基包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基等。
R4表示的杂环基中，(1)低级烷基取代的噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基基团的实例是2-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、2-乙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、2-正丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、2-正丁基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、2-正戊基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、2-正己基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基等。
R4表示的杂环基中，(2)吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基基团，该基团选择地带有一或二个选自下述基团的取代基：低级烷基、苯基、苯基(低级)烷基、苯硫基苯基和卤素，该基团的实例包括未取代的吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基基团和下述取代的基团：2-甲基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-乙基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-正丙基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-正丁基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-正戊基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪_4-基、2-正己基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-苯基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-苄基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-(2-苯基乙基)吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-(3-苯基丙基)吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-(4-苯基丁基)吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-(5-苯基戊基)吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-(6-苯基己基)吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-甲基-8-苯基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-乙基-8-苯基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、8-苯基-2-正丙基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-正丁基-8-苯基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-正戊基-8-苯基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-正己基-8-苯基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-乙基-7-苯基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、7-苯基-2-正丙基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-正丁基-7-苯基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-正戊基-7-苯基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-正己基-7-苯基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-甲基-8-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-乙基-8-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、8-(4-苯硫基苯基)-2-正丙基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-正丁基-8-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-正戊基-8-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-正己基-8-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、8-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、8-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、8-溴-2-正丙基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、8-溴-2-正丁基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、8-溴-2-正戊基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、8-溴-2-正己基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-正丁基-8-氟吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-正丁基-8-氯吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基、2-正丁基-8-碘吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基，等等。
R4表示的杂环基中，(3)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基基团，在其6-位上有低级烷基基团，并且在其中的一个氮原子上有作为取代基的苯基(低级)烷基，下面给出了此基团的实例：6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正己基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-乙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6_正丙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正丁基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正戊基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正己基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、2-苄基-6-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、2-苄基_6-乙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、2-苄基-6-正丙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、2-苄基-6-正丁基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、2-苄基-6-正戊基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、2-苄基-6-正己基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正丁基-2-(1-苯基乙基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正丁基-2-(2-苯基乙基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正丁基-2-(3-苯基丙基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正丁基-2-(4-苯基丁基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正丁基-2-(5-苯基戊基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正丁基-2-(6-苯基己基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、1-苄基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、1-苄基-6-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、1-苄基-6-正丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、1-苄基-6-正丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、1-苄基-6-正戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、1-苄基-6-正己基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正丁基-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正丁基-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正丁基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正丁基-1-(4-苯基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正丁基-1-(5-苯基戊基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正丁基-1-(6-苯基己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、6-正丁基-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、5-苄基-6-正丁基-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基，等等。
R4表示的杂环基中，(4)嘌呤-6-基基团，在其2-位上有低级烷基基团，并且在其中的一个氮原子上有作为取代基的低级烷基或苯基(低级)烷基，下文列出了此基团的实例：2-甲基-9H-嘌呤-6-基、2-乙基-9H-嘌呤-6-基、2-正丙基-9H-嘌呤-6-基、2-正丁基-9H-嘌呤-6-基、2-正戊基-9H-嘌呤-6-基、2-正己基-9H-嘌呤-6-基、2-甲基-7H-嘌呤-6-基、2-乙基-7H-嘌呤-6-基、2-正丙基-7H-嘌呤-6-基、2-正丁基-7H-嘌呤-6-基、2-正戊基-7H-嘌呤-6-基、2-正己基-7H-嘌呤-6-基、9-苄基-2-甲基-9H-嘌呤-6-基、9-苄基-2-乙基-9H-嘌呤-6-基、9-苄基-2-正丙基-9H-嘌呤-6-基、9-苄基-2-正丁基-9H-嘌呤-6-基、9-苄基-2-正戊基-9H-嘌呤-6-基、9-苄基-2-正己基-9H-嘌呤-6-基、2-正丁基-9-(1-苯基乙基)-9H-嘌呤-6-基、2-正丁基-9-(2-苯基乙基)-9H-嘌呤-6-基、2-正丁基-9-(3-苯基丙基)-9H-嘌呤-6-基、2-正丁基-9-(4-苯基丁基)-9H-嘌呤-6-基、2-正丁基-9-(5-苯基戊基)-9H-嘌呤-6-基、2-正丁基-9-(6-苯基己基)-9H-嘌呤-6-基、2,9-二甲基-9H-嘌呤-6-基、2-乙基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基、9-甲基-2-正丙基-9H-嘌呤-6-基、2-正丁基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基、9-甲基-2-正戊基-9H-嘌呤-6-基、2-正己基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基、7-苄基-2-甲基-7H-嘌呤-6-基、7-苄基-2-乙基-7H-嘌呤-6-基、7-苄基-2-正丙基-7H-嘌呤-6-基、7-苄基-2-正丁基-7H-嘌呤-6-基、7-苄基-2-正戊基-7H-嘌呤-6-基、7-苄基-2-正己基-7H-嘌呤-6-基、2-正丁基-7-(1-苯基乙基)-7H-嘌呤-6-基、2-正丁基-7-(2-苯基乙基)-7H-嘌呤-6-基、2-正丁基-7-(3-苯基丙基)-7H-嘌呤-6-基、2-正丁基-7-(4-苯基丁基)-7H-嘌呤-6-基、2-正丁基-7-(5-苯基戊基)-7H-嘌呤-6-基、2-正丁基-7-(6-苯基己基)-7H-嘌呤-6-基、2,7-二甲基-7H-嘌呤-6-基、2-乙基-7-甲基-7H-嘌呤-6-基、7-甲基-2-正丙基-7H-嘌呤-6-基、2-正丁基-7-甲基-7H-嘌呤-6-基、7-甲基-2-正戊基-7H-嘌呤-6-基、2-正己基-7-甲基-7H-嘌呤-6-基、1-苄基-2-甲基-1H-嘌呤-6-基、1-苄基-2-乙基-1H-嘌呤-6-基、1-苄基-2-正丙基-1H-嘌呤-6-基、1-苄基-2-正丁基-1H-嘌呤-6-基、1-苄基-2-正戊基-1H-嘌呤-6-基、1-苄基-2-正己基-1H-嘌呤-6-基、2-正丁基-1-(1-苯基乙基)-1H-嘌呤-6-基、2-正丁基-1-(2-苯基乙基)-1H-嘌呤-6-基、2-正丁基-1-(3-苯基丙基)-1H-嘌呤-6-基、2-正丁基-1-(4-苯基丁基)-1H-嘌呤-6-基、2-正丁基-1-(5-苯基戊基)-1H-嘌呤-6-基、2-正丁基-1-(6-苯基己基)-1H-嘌呤-6-基、1,2-二甲基-1H-嘌呤-6-基、2-乙基-1-甲基-1H-嘌呤-6-基、1-甲基-2-正丙基-1H-嘌呤-6-基、2-正丁基-1-甲基-1H-嘌呤-6-基、1-甲基-2-正戊基-1H-嘌呤-6-基、2-正己基-1-甲基-1H-嘌呤-6-基，等等。
本发明的酰胺衍生物可用作药物，具体地是可用作止痛剂(用于缓解术后疼痛、偏头疼、痛风、慢性疼痛、神经痛、癌症疼痛等)，抗炎药剂，抗菌剂，低血糖药剂，低血脂药剂，抗高血压剂，抗癌剂，等等。本发明的衍生物特别适合作为止痛剂，因为此衍生物是以没有常用止痛剂典型的副作用为特征的。
适合用作上述药物的本发明衍生物的实例是其中的环A是苯环的式(1)化合物，特别是其中的环A是苯环，以及杂环基团R4或者是在2-位上被低级烷基取代的噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基基团，或者是在2-位上被低级烷基取代的吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基基团。在适当的衍生物之中，更优选的是其中的R1、R2和R3相同或不同，以及它们各自独立地表示氢、低级烷氧基、卤素、苯基、低级链烷酰氧基或低级烷硫基。
本发明特别优选的酰胺衍生物如下文所示：
·N-(2-正丁基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；
·N-(2-正丁基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-2,4-二氯苯甲酰胺；
·N-(2-正丁基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-3-氯苯甲酰胺；
·N-(2-正丁基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；
本发明的衍生物可用多种方法制备。各种方法的实例如下述流程式图所示。
[反应流程式-1]
其中A、R1、R2、R3、R4和R5如上文定义，X是卤原子，以及R4a是选自下述(1)、(2)、(3＇)和(4＇)基团的杂环基团：
(1)低级烷基取代的噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基基团；
(2)吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基基团，该基团选择地带有一或二个选自下述基团的取代基：低级烷基、苯基、苯基(低级)烷基、苯硫基苯基和卤素；
(3＇)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基基团，在其6-位上有低级烷基基团，并且在其中的一个氮原子上有作为取代基的苯基(低级)烷基或适当的保护基团；以及
(4＇)嘌呤-6-基基团，在其2-位上有低级烷基基团，并且在其中的一个氮原子上有作为取代基的低级烷基、苯基(低级)烷基或适当的保护基团。
如上述反应流程式-1所示，使化合物(2)和酰基卤(3)进行反应得到本发明化合物(1)。反应可在适当的溶剂中，在有脱酸剂存在下进行。所用溶剂的实例是芳族或脂族烃如苯、甲苯、二甲苯和石油醚；链状或环状的醚如乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)和1,4-二噁烷；酮如丙酮、甲乙酮和苯乙酮；以及卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷。优选的脱酸剂的实例是叔胺如三乙胺、N,N-二乙基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶和4-二甲氨基吡啶。
在上述反应中，相对于化合物(2)而言，对酰基卤(3)和脱酸剂的量没有限制。但是，它们的优选用量分别是等摩尔至摩尔过量。反应在0℃至回流温度下进行，在大约0.5-200小时内完成反应。
当酰基卤(3)的用量差不多是等摩尔时，其中R5为氢的化合物(1)是主要的产物。随着酰基卤用量的增加或反应时间的延长，所生成的R5不是氢的化合物(1)的量随之增加。
关于反应流程式-1，(3＇)和(4＇)中定义的杂环基R4a的保护基团，其实例是在上述反应中能够自动脱保护的保护基团，例如苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴基甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基等。这些保护基团通常会在上述反应中自动脱保护，即使有些留下的保护基，该基团也很容易脱保护，例如在溶剂如甲醇或乙醇中，在催化剂如钯-碳存在下，于室温水解1-30小时，或者在水或乙酸中用锌粉还原脱保护，或者用强酸如盐酸或三氟乙酸进行处理。
原料化合物(2)可用例如下述反应流程式-2至反应流程式-6所示的方法制备。
[反应流程式-2]
其中R6是低级烷基，Q是低级烷基，以及Y和Z各自是卤素。
在反应流程式-2中，使3-氨基噻吩-2-羧酸酯(4)与等摩尔或稍摩尔过量的酰基卤(5)于胺溶剂如吡啶、二甲基吡啶或三乙胺中，于0℃至室温反应1-10小时以得到酰胺(6)。
酰胺(6)在氨水中，于80℃左右至回流温度下进行环化反应，反应大约10-15小时，以得到化合物(7)。
接着使室温得到的化合物(7)进行卤化，该反应是在有脱酸剂如N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺或三乙胺存在下与卤化剂如磷酰氯或磷酰溴进行反应。由于上述卤化剂还可以兼有溶剂的功能，因此在上述反应中不需要任何溶剂。反应也可以使用惰性溶剂如苯、甲苯、二甲苯等。在上述反应中，脱酸剂的量优选为化合物(7)摩尔量的1-10倍。反应在室温至溶剂的回流温度下进行，反应在大约5-50小时完成。
用氨水处理如此得到的化合物(8)可将其转化成化合物(2a)。通过在氨水中于大约70℃至溶剂的回流温度下，反应大约5-30小时可完成该反应。
[反应流程式-3]
其中R6、Q和Y如上文定义，R7是苯基(低级)烷基或适当的保护基团，以及R7a是苯基(低级)烷基。
在反应流程式-3中，使吡唑衍生物(9)与等摩尔至摩尔过量的原酸酯(10)在惰性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲亚砜(DMSO)中，于大约回流温度下反应10分钟至1小时以得到化合物(11)。
接着，在惰性溶剂如甲醇、乙醇或乙二醇中用过量的氨处理化合物(11)可将其转化成化合物(2b)。反应在大约0℃至室温进行，大约10-50小时完成反应。
通过与卤化物(12)反应，可将化合物(2b)转化成化合物(2c)和(2d)。反应在惰性溶剂如DMF、DMA或DMSO中，在有碱如氢化钠、氢化钾、乙醇钠、碳酸钠或三乙胺存在下进行。在该反应中，相对于原料化合物而言，使用的卤化物(12)和碱优选是差不多等摩尔的，或摩尔过量的。反应通常需要用冰冷却，大约0-5-10小时完成反应。
另外，通过与胺(13)反应在惰性溶剂如甲醇、乙醇或乙二醇中进行反应，可将化合物(11)转化成化合物(2e)。胺(13)的用量为1-2当量，在大约室温至回流温度下进行大约1-10小时可完成反应，从而得到化合物(2e)。
〔反应流程式-4)
其中R6、Q和Y如上文定义，R8是低级烷基、苯基(低级)烷基或适当的保护基团，以及R8a是低级烷基或苯基(低级)烷基。
反应流程式-4所示的反应可按与反应流程式-3的相应反应相类似的方式进行。
[反应流程式-5]
其中R6、R7、R8和Q如上文定义。
反应流程式-5中，通过与原酸酯(10)的反应可将化合物(16)-(19)转化成化合物(20)-(23)，然后将这些化合物用氨进行处理得到化合物(2c＇)、(2d＇)、(2g＇)和(2h＇)。反应可按与反应流程式-3的相应反应相类似的方式进行。
[反应流程式-6]
其中Q如上文定义，R9是低级烷基或苯基，以及R10是氢、低级烷基、苯基、苯基(低级)烷基或苯硫基苯基。
反应流程式-6中化合物(24)与原酸酯(10)的反应可按与反应流程式-3的相应反应相类似的方式进行。
通过该反应得到的化合物(25)在惰性溶剂如甲醇、乙醇或乙二醇中与氨基氰进行反应得到化合物(2j)。反应中使用1至1.5当量的氨基氰，在大约室温左右至回流温度下反应大约3-30小时完成该反应。
上述反应可一步完成。例如，将各自为大约1当量的原酸酯(10)和氨基氰加入化合物(24)于惰性溶剂(如甲醇、乙醇或乙二醇)的溶液中，反应在室温至回流温度下进行大约5-30小时。
[反应流程式-7]
其中A、R1、R2、R3、R5和R9如上文定义，以及R10a是卤原子。
反应流程式-7所示的化合物(1y)的卤化反应在惰性溶剂如苯、四氯化碳、1,2-二甲氧基乙烷或水中，用卤化剂如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺或溴来完成。相对于化合物(1y)，卤化剂的用量通常为1当量或是稍微过量。反应在0℃至室温进行大约15分钟至3小时，可得到化合物(1z)。
[反应流程式-8]
其中R1、R2和R4如上文定义，R3a是低级链烷酰氧基，R1a和R2a相同或不同，各自独立地是氢、低级烷氧基、卤素、硝基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、苯基、苯氧基、羟基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，R5a是氢或下式表示的基团：
其中R1、R2和R3a如上文定义，R5b是氢或下式表示的基团：
其中R1a和R2a如上文定义。
通过水解可将本发明的化合物(1w)转化成本发明的化合物(1x)。在溶剂如甲醇或乙醇中，用氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或其类似物处理化合物(1w)可完成上述水解反应。在此反应中，反应温度通常选择在0℃至室温的范围内，反应时间大约为10分钟至3小时。
[反应流程式-9]
其中R1、R2和R4如上文定义，φ的低级烷基，n是1或2，R1b和R2b相同或不同，各自独立地是氢、低级烷氧基、卤素、硝基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、苯基、苯氧基、低级链烷酰氧基、羟基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，R5c是氢或下式表示的基团：
其中R1、R2和φ如上文定义，R5d是氢或下式表示的基团：
其中R1b、R2b、n和φ如上文定义。
化合物(1u)的氧化反应可在惰性溶剂如乙酸、二氯甲烷或四氯化碳中，使用例如过氧化氢、间氯过苯甲酸或高碘酸钠的氧化剂来完成。为了通过氧化得到低级烷基亚磺酰基(n=1)，相对于原料化合物而言，氧化剂的用量是等摩尔或稍微过量，氧化反应在大约0℃至室温进行大约15分钟至10小时。为了通过氧化得到低级烷基磺酰基(n=2)，氧化反应在大约0℃至回流温度下进行大约15分钟至10小时，相对于原料化合物而言氧化剂的用量至少是2当量，并选择性地使用例如钨酸钠的催化剂。
在上述两种反应条件中的任何一种条件下，通过将上面得到的n=1(亚磺酰基化合物)的化合物再氧化也可得到其中n=2(磺酰基化合物)的目的化合物(1v)。
上述反应流程式各个步骤中的目的化合物很容易通过常规的分离手段分离和纯化，这些手段例如是吸收色谱、制备薄层色谱、重结晶、溶剂萃取等等。
可将本发明化合物转化成药学上可接受的酸加成盐，它们也在本发明的范围之内。可用来形成这些盐的酸的实例是盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸；以及草酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、对甲苯磺酸等有机酸。形成酸加成盐的反应可按常规的方法进行。
通过常规的方法可将R5是氢的化合物转化成钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，其他的铜盐等等。这些盐也包括在本发明的范围之内。
在本发明的化合物中，化合物(1a)和(1b)可有下文所示的共振结构(1c)-(1e)和(1f)-(1h)，它们可表示为这些结构式中的任何一种。
使用适当的药用载体可将本发明化合物制成药物组合物的常规的剂量形式。所用药用载体的实例是常用的稀释剂或赋形剂如填充剂、体积组成、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。所用载体按照需要的单位剂量形式进行适当的选择。
根据所需要的药物治疗方式，可在很多的形式之中选择适当的单位剂量形式。典型的实例是片剂、丸剂、粉剂、溶液、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊、栓剂、注射剂(溶液、悬浮液等)、软膏剂等等。
片剂可用模具制成，作为药用载体，赋形剂例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸和磷酸钾；粘合剂如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖糖浆、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素、干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布粉、碳酸氢钠和碳酸氢钙；表面活性剂如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠和硬脂酰基单甘油酯；崩解抑制剂如蔗糖、硬脂、可可脂和氢化油；吸收促进剂如季铵碱和月桂基硫酸钠；湿润剂如甘油和淀粉；吸附剂如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体状的硅酸；润滑剂如纯化的滑石、硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇。
如果需要，片剂还可以用常用的包衣膜包裹以使其形成糖衣片、明胶包衣片、肠溶片、包膜片、双层片或多层片。
可制成丸剂，作为药用载体，赋形剂例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土和滑石；粘合剂如阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶和乙醇；以及崩解剂如昆布和琼脂。
栓剂可用模具制成，所用的药用载体例如聚乙二醇、可可脂、高级醇或其酯、明胶、半合成的甘油酯等。
胶囊通常可按照常规的方法制成，将本发明化合物与上述药用载体混合，将该混合物装入硬明胶胶囊壳，软明胶胶囊壳等之中。
当本发明化合物以注射剂形式出现时，它们例如是溶液、乳液或悬浮液，制剂优选是无菌的，并且应制成与血液是等渗的。在这些制剂中所用的稀释剂可以是水、乙醇、大粒硅胶、丙二醇、乙氧基化的异硬脂酰基醇、聚氧异异硬脂酰基醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯等。在此操作中，在药物组合物中要加入足够量的氯化钠、葡萄糖、甘油等以得到等渗溶液。其中还可以加入常规的增溶剂、缓冲溶液、麻醉剂等。
另外，着色剂、防腐剂、芳香剂、香味剂、甜味剂或其它药物都可以选择地掺入药物组合物中。
在糊剂、霜剂、胶体等形式中，软膏剂可用诸如下面的稀释剂制备：白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮和膨润土。
在药物组合物中本发明化合物(作为活性成分的化合物)的性能不是关键，并可在很宽的范围内选择。一般优选化合物的量为最后组合物重量的大约1-70％。
对本发明组合物的施用方法没有限制。因此，根据剂量形式、患者的年龄、性别和其它条件、疾病的严重程度等进行选择适当的方式。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒剂和胶囊可以通过口服途径。注射剂可单一的，或与葡萄糖、氨基酸等常规的输注液以混合物的形式通过静脉途径给药，或者如果需要可通过肌内、皮内、皮下或腹膜内的途径给药。栓剂用于直肠给药。
药物组合物的剂量可根据其用途、患者的年龄、性别和其它条件、疾病的严重程度等进行选择。本发明混合物作为活性成分的剂量优选为每公斤体重每天大约0.5-20mg，此量可一次施用，也可在一天里分成2-4次施用。
实施本发明的最佳方式
通过下面的参考实施例和实施例将更详细地描述本发明。本发明混合物的原料混合物的制备实施例写为参考实施例，本发明混合物的制备实施例写为实施例。参考实施例1制备4-氨基-2-正丁基噻吩并[3,2-d]嘧啶
0℃下，在含有5.0g的3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯的50ml无水吡啶溶液中加入3.8ml正丙酰氯，混合物于0℃搅拌1小时和于室温再搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，和依次用1N氯酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。减压蒸出乙酸乙酯，残余物用硅胶柱色谱(用正己烷∶乙酸乙酯=5∶1洗脱)纯化，得到7.0g 3-戊酰氨基噻吩-2-羧甲酸甲酯，为无色油状化合物。
在含有4.0g上述得到的化合物的5ml二甲氧基乙烷溶液中加入20ml的25％氨水，将混合物封在管中，于100℃加热24小时。减压浓缩反应混合物，用二氯甲烷萃取，收集有机层并减压浓缩，得到的粗结晶用二氯甲烷-正己烷重结晶，得到1.35g的5-正丁基-7-羟基噻吩并[3,2-d]嘧啶，为无色结晶。
在含有1.35g所得结晶的14ml甲苯溶液中加入2.4ml磷酰氯和1.3ml三乙胺，在115℃搅拌此混合物12小时。减压浓缩反应混合物，倾入冰水，用乙酸钠中和，和通过赛力特硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。收集有机层，先用水，再用饱和氯化钠水溶液洗涤并减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱(用正己烷∶乙酸乙酯=4∶1洗脱)纯化，得到7.0g得到的粗结晶用二氯甲烷-正己烷重结晶，得到1.4g的5-正丁基-7-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶，为无色油状化合物。
在含有1.4g上述得到的油状化合物的3ml二甲氧基乙烷溶液中加入15ml的25％氨水，将混合物封在管中，于800℃加热20小时。反应完成后，用水冷却反应混合物，过滤收集沉淀的结晶，用水洗涤，然后干燥，得到1.2g的目的化合物，为无色结晶。
按照与此类似的方法制备4-氨基-2-正丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶。参考实施例2制备4-氨基-6-正丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在含有5g的3-氨基-4-氰基吡唑的50ml无水DMF溶液中加入12ml原正戊酸三甲酯，混合物于90℃搅拌20分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱(用正己烷∶乙酸乙酯=2∶1洗脱)纯化，得到6.5g4-氰基-3-[N-(1-甲氧基亚戊基)氨基]吡唑，为无色油状化合物。
在6.5g上述得到的化合物中加入50ml的氨的甲醇溶液(大约7％)，混合物于室温搅拌36小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，残余物用乙醇-正己烷重结晶，得到4.1g的目的化合物，为无色结晶。参考实施例3制备4-氨基-2-苄氧羰基-6-正丁基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
0℃下，在含有750mg的参考实施例2得到的化合物的7.5ml无水DMF溶液中加入1.1ml三乙胺和3.4ml苄氧羰基氯(大约30％的甲苯溶液)，接着于0℃搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水，过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤，粗结晶用硅胶柱色谱(用氯仿∶甲醇=40∶1→10∶1洗脱)纯化，和用乙醇-正己烷重结晶，得到390mg的目的化合物，为无色结晶。参考实施例4和5制备4-氨基-2-苄基-6-正丁基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶和4-氨基-1-苄基-6-正丁基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
使用参考实施例2得到的化合物、苄基溴，和以氢化钠为碱，按照与参考实施例3类似的方法制备。得到的粗产物用二氯甲烷-乙醚重结晶，得到4-氨基-2-苄基-6-正丁基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，为无色结晶。
另一方面，浓缩重结晶的母液，残余物用硅胶柱色谱纯化(用正己烷∶乙酸乙酯=2∶3洗脱)，得到4-氨基-1-苄基-6-正丁基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，为无色结晶。参考实施例6制备6-氨基-2-正丁基-9H-嘌呤
在含有10g的4-氨基-5-氰基咪唑的24ml无水DMF溶液中加入24ml原正戊酸三甲酯，混合物于90℃搅拌20分钟。减压浓缩反应混合物，残余物用硅胶柱色谱(用乙酸乙酯洗脱)纯化，用正己烷-乙酸乙酯重结晶，得到17.7g的5-氰基-4-[N-(1-甲氧基亚戊基)氨基]咪唑，为无色结晶。
在15g上述得到的化合物中加入100ml的氨的甲醇溶液(2N)，混合物于室温搅拌6天。反应完成后，过滤收集结晶，用甲醇洗涤和干燥，得到9.5g的目的化合物，为无色结晶。浓缩滤液，残余物用乙醇-正己烷重结晶，得到3.0g的目的化合物，为无色结晶。参考实施例7制备6-氨基-9-苄氧羰基-2-正丁基-9H-嘌呤
在含有10g的参考实施例6得到的化合物的100ml无水DMF溶液中加入22ml的三乙胺和45ml苄氧羰基氯(大约30％的甲苯溶液)，接着于0℃搅拌5小时。将反应混合物倾入冰水，用氯仿萃取。氯仿层用饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩。残余物用氯仿-乙醚重结晶，得到8.5g的目的化合物，为无色结晶。浓缩母液，残余物用硅胶柱色谱纯化(用氯仿∶甲醇=20∶1洗脱)，用氯仿-乙醚重结晶，得到2.4g的目的化合物，为无色结晶。参考实施例8制备6-氨基-1-苄基-2-正丁基-1H-嘌呤
将5g参考实施例6得到的5-氰基-4-[N-(1-甲氧基亚戊基)氨基]咪唑溶于50ml甲醇，加入3.2ml苄基胺，混合物于50℃搅拌2小时，冷却静置。过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤，得到6.2g的目的化合物，为无色结晶。浓缩滤液，残余物用乙醇-正己烷重结晶，得到3.0g的目的化合物，为无色结晶。参考实施例9制备6-氨基-2-正丁基-1-甲基-1H-嘌呤
按照与参考实施例8类似的方法制备得到目的化合物，为无色结晶。参考实施例10制备6-氨基-7-苄基-2-正丁基-7H-嘌呤
按照与参考实施例6类似的方法，使用1-苄基-4-氨基-5-氰基咪唑，制备得到目的化合物，为无色结晶。参考实施例11制备6-氨基-9-苄基-2-正丁基-9H-嘌呤
按照与参考实施例6类似的方法，使用3-苄基-4-氨基-5-氰基咪唑，制备得到目的化合物，为无色结晶。参考实施例12制备4-氨基-2-正丁基-吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪
在50g的3-氨基吡唑的250ml无水DMF溶液中加入120ml原正戊酸三甲酯，接着于70℃搅拌22小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，残余物用硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷∶甲醇=50∶1→10∶1洗脱)，得到60g的3-[N-(1-甲氧基亚戊基)氨基]吡唑，为无色油状化合物。
将60g上述得到的化合物溶于300ml甲醇，接着加入15.3g氨基氰。混合物于60℃搅拌17小时，反应完成后，减压浓缩反应混合物，残余物用硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷∶甲醇=50∶1洗脱)，再用二异丙醚重结晶，得到36.4g的目的化合物，为无色结晶。以与上述类似的方法纯化重结晶的母液得到7g的目的化合物，为无色结晶。参考实施例13制备4-氨基-2-苯基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪
按照与参考实施例12类似的方法制备得到目的化合物，为无色结晶。参考实施例14-20
按照与参考实施例12类似的方法制备得到下述化合物结晶。参考实施例14
4-氨基-2-甲基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪参考实施例15
4-氨基-2-乙基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪参考实施例16
4-氨基-2-正丙基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪参考实施例17
4-氨基-2-正戊基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪参考实施例18
4-氨基-2-苄基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪参考实施例19
4-氨基-2-正丁基-8-苯基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪参考实施例20
4-氨基-2-正丁基-8-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪实施例1制备N-(2-正丁基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
0℃下，在含有200mg参考实施例1得到的化合物的4ml无水吡啶溶液中加入270mg3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯，混合物于0℃搅拌1小时，再在室温搅拌3天。反应混合物用氯仿稀释，依次用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(用正己烷∶乙酸乙酯=3∶2洗脱)，和用正己烷重结晶，得到160mg目的化合物，为无色结晶。表1列出了所得化合物的结构和熔点。实施例2-8
按照与实施例1所述类似的方法制备表1所示化合物。表1列出了所得化合物的结构和熔点。对油状化合物，给出了化合物的1H-NMR数据(δ：ppm；溶剂：CDCl3；内标：四甲基硅烷)。实施例9制备N-(2-正丁基-9H嘌呤-6-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
0℃下，在含有5g参考实施例7得到的化合物的50ml无水吡啶溶液中加入5.3g的3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯，混合物于0℃搅拌2小时，再在室温搅拌5天。反应混合物用氯仿稀释，依次用10％盐酸和5％氢氧化钠水溶液洗涤，收集水层，用10％盐酸中和和用氯仿萃取，收集氯仿层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(用氯仿∶甲醇=50∶1→20∶1洗脱)，和用二氯甲烷-乙醚重结晶，得到2.7g目的化合物，为无色结晶。表1列出了所得化合物的结构和熔点。实施例10制备N-(6-正丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
0℃下，在含有100mg参考实施例3得到的化合物的2ml无水吡啶溶液中加入106mg3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯，混合物于0℃搅拌1小时，再在室温搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(用氯仿∶乙酸乙酯=1∶1洗脱)，和用二氯甲烷-正己烷重结晶，得到150mg无色结晶。
将该结晶溶于10ml乙醇，加入10％钯-碳，在氢气氛中于室温下将混合物搅拌过夜。用Celite过滤出钯-碳，减压浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱纯化(用氯仿∶甲醇=50∶1洗脱)，和用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到60mg目的化合物，为无色结晶。表1列出了所得化合物的结构和熔点。实施例11和12制备N-(9-苄基-2-正丁基-9H嘌呤-6-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和N-(9-苄基-2-正丁基-9H嘌呤-6-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
室温下，在含有1.5g参考实施例11所得化合物的30ml无水吡啶溶液中加入1.85g3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯，混合物于室温搅拌6天。反应混合物用氯仿稀释，依次用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷∶甲醇=100∶1→50∶1洗脱)，前馏分在正己烷中重结晶，得到0.75g的N-(9-苄基-2-正丁基-9H嘌呤-6-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺，为无色结晶。后馏分在正己烷中重结晶，得到0.72g的N-(9-苄基-2-正丁基-9H嘌呤-6-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的无色结晶。表1列出了所得化合物的结构和熔点。
表1
Me=甲基 n-Bu=正丁基 Ph=苯基
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1所示实施例3化合物的1H-NMR数据如下：
0.90 (3H,t,J=7.2),1.3-1.5 (2H,m),
1.8-1.9 (2H,m),2.87 (2H,t,J=7.7),
3.62 (6H,s),3.86 (3H,s),5.6-6.2 (2H,brs),
7.18 (2H,d,J=6.9),7.2-7.4 (5H,m),
8.13 (1H,s),12.3-12.5 (1H,brs).实施例13-53
按照与实施例1所述类似的方法制备表2所示化合物。表2列出了所得化合物的结构和熔点。对油状化合物，给出了化合物的1H-NMR数据(δ：ppm；溶剂：DMSO-d6；内标：四甲基硅烷)。实施例54
制备N-(2-正丁基吡唑并[1.5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-2-甲基亚磺酰基苯甲酰胺
在含有1.2g实施例47所得化合物的18ml乙酸溶液中加入0.44ml的30％过氧化氢水溶液，混合物于室温搅拌4小时。反应完成后，反应混合物用10％氢氧化钠水溶液中和和用二氯甲烷萃取。收集有机层，先水洗，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩。在残余物中加入乙醚，过滤收集沉淀的结晶，粗结晶用二氯甲烷-乙醚重结晶，得到0.48g目的化合物的无色结晶。表2列出了所得化合物的结构和熔点。实施例55
制备N-(2-正丁基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-2-甲基磺酰基苯甲酰胺
于-78℃，在含有1.0g实施例54所得化合物的10ml氯仿溶液中滴加15ml含有1.44g氯代过苯甲酸甲酯，混合物于-78℃搅拌45分钟，再在0℃搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，和先后用饱和碳酸氢钠与饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(用氯仿→氯仿∶甲醇=40∶1洗脱)，和用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到0.95g目的化合物的无色结晶。表2列出了所得化合物的结构和熔点。实施例56
制备N-(2-正丁基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-2-羟基苯甲酰胺
0℃下，在含有1.5g实施例44所得化合物的15ml乙醇悬浮液中加入2.0ml的10％氢氧化钠水溶液，混合物于0℃搅拌搅拌1小时。在反应混合物中加入2.2ml的10％盐酸和80ml水。过滤收集沉淀出的结晶，用水洗涤，和用60％乙醇水合物重结晶，得到1.12g目的化合物的无色结晶。表2列出了所得化合物的结构和熔点。实施例57
制备N-(2-正丁基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-4-羟基苯甲酰胺
按照与实施例56类似的方法，用实施例46得到的化合物制备目的化合物。表2列出了所得化合物的结构和熔点。实施例58
制备N-(8-溴-2-正丁基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
0℃下，将1.0g实施例7所得化合物溶于20ml的1,2-二甲氧基乙烷-水(3∶1)，于0℃加入0.51g的NBS，然后混合物于0℃搅拌搅拌1小时。反应混合物用水稀释，过滤收集沉淀出的结晶，得到的粗结晶用水洗涤，和用甲醇-水重结晶，得到0.94g目的化合物的无色结晶。表2列出了所得化合物的结构和熔点。实施例59-62
表2所示实施例59-62的化合物分别是从实施例7，13，14和25进行硅胶柱色谱纯化时的前馏分中分离出来的。表2列出了所得化合物的结构和熔点。
表2
Me=甲基 Et=乙基 n-Pr=正丙基 n-Bu=正丁基
t-Bu=叔丁基 n-Pe=正戊基 Ac=乙酰基 Ph=苯基
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2所示实施例43化合物的1H-NMR数据如下：
0.88(3H,t,J=7.4),1.2-1.4(2H,m),
1.5-1.7(2H,m),2.47(3H,s),2.66(2H,t,J=6.9),
6.55(1H,d,J=2.0),7.2-7.4(2H,m),
7.43(1H,t,J=7.4),7.62(1H,d,J=6.9),
8.21(1H,d,J=2.0),11.6-11.9(1H,brs).实施例63-75
按照与实施例1所述类似的方法制备表3所示化合物。表3列出了所得化合物的结构和熔点。实施例76-82
表3所示实施例76-82的化合物分别是从实施例63-64和68-72进行硅胶柱色谱纯化时的前馏分中分离出来的。表3列出了所得化合物的结构和熔点。实施例83
按照与实施例56所述类似的方法，用实施例75得到的化合物，制备表3所示化合物。表3列出了所得化合物的结构和熔点。实施例84-120
按照与参考实施例或实施例类似的反应，和采用适当的原料制备下述化合物。实施例84
N-(2-正丁基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1-萘甲酰胺实施例85
N-(2-正丁基-9H-嘌呤-6-基)-1-萘甲酰胺实施例86
N-(1-苄基-6-正丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-萘甲酰胺实施例87
N-(8-溴-2-正丁基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-1-萘甲酰胺实施例88
N-(2-正丁基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)烟酰胺实施例89
N-(2-正丁基-9H-嘌呤-6-基)烟酰胺实施例90
N-(1-苄基-6-正丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)烟酰胺实施例91
N-(8-溴-2-正丁基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)烟酰胺实施例92
N-(2-正丁基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-呋喃甲酰胺实施例93
N-(2-正丁基-9H-嘌呤-6-基)-2-呋喃甲酰胺实施例94
N-(1-苄基-6-正丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-呋喃甲酰胺实施例95
N-(8-溴-2-正丁基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-2-呋喃甲酰胺实施例96
N-(1-苄基-6-正丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氯苯甲酰胺实施例97
N-(2-苄基-6-正丁基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氯苯甲酰胺实施例98
N-(9-苄基-2-正丁基-9H-嘌呤-6-基)-3-氯苯甲酰胺实施例99
N-(7-苄基-2-正丁基-7H-嘌呤-6-基)-3-氯苯甲酰胺实施例100
N-(1-苄基-6-正丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺实施例101
N-(2-苄基-6-正丁基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺实施例102
N-(9-苄基-2-正丁基-9H-嘌呤-6-基)-2-甲氧基苯甲酰胺实施例103
N-(7-苄基-2-正丁基-7H-嘌呤-6-基)-2-甲氧基苯甲酰胺实施例104
N-(2-正丁基-7-苯基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-3-氯苯甲酰胺实施例105
N-(2-正丁基-7-苯基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺实施例106
N-(2-正丁基-8-苯基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-3-氯苯甲酰胺实施例107
N-(2-正丁基-8-苯基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺实施例108
N-(2-正丁基-8-(苯硫基苯基)吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-3-氯苯甲酰胺实施例109
N-(2-正丁基-8-(苯硫基苯基)吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺实施例110
N-(9-苄基-2-正丁基-9H-嘌呤-6-基)-1-萘甲酰胺实施例111
N-(9-苄基-2-正丁基-9H-嘌呤-6-基)烟酰胺实施例112
N-(9-苄基-2-正丁基-9H-嘌呤-6-基)-2-呋喃甲酰胺实施例113
N-(7-苄基-2-正丁基-7H-嘌呤-6-基)-1-萘甲酰胺实施例114
N-(7-苄基-2-正丁基-7H-嘌呤-6-基)烟酰胺实施例115
N-(7-苄基-2-正丁基-7H-嘌呤-6-基)-2-呋喃甲酰胺实施例116
N-(2-苄基-6-正丁基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-萘甲酰胺实施例117
N-(2-苄基-6-正丁基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)烟酰胺实施例118
N-(2-苄基-6-正丁基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-呋喃甲酰胺实施例119
N-(8-溴-2-正丁基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-3-氯苯甲酰胺实施例120
N-(8-溴-2-正丁基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
表3
Me=甲基 Et=乙基 n-Pr=正丙基 n-Bu=正丁基
t-Bu=叔丁基 n-Pe=正戊基 Ac=酰基 Ph=苯基
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
药理试验实施例1
用6周大S.D.大鼠(n=7/组).按照Randall-Sellitto方法[Randall，L.O.和Sellitto,J.J.,Arch.Int.Pharmacodyn.,111,409(1957)]用Analgesy-Meter(Unicom生产)测定每只大鼠后爪的疼痛阈。如此得到的数据称为“前值”。
在测量前值一小时后，给试验组大鼠口服以含有本发明化合物为活性成分的5％阿拉伯胶悬浮液，剂量为10mg/kg，作为活性成分的本发明化合物的剂量为10mg/kg；给对照组大鼠口服以5％阿拉伯胶悬浮液(其中不含有本发明化合物)，剂量为10mg/kg。1小时后，给每只大鼠的后爪皮下注射含有P物质(25ng/0.1ml)的生理盐水溶液。按照上述同样的方法，从注射P物质时起在预定的时间间隔测定每只大鼠后爪的疼痛阈。如此得到的数据称为“后值”。
由每组大鼠的后值和前值，用下式计算疼痛阈的回复率。
结果(最高回复率％)列于表4。
表4
| 实施例 | 回复率(％) | 自物质P注射测定时(分钟后) |
| 1 | 69.2 | 60 |
| 7 | 39.3 | 15 |
| 14 | 54.1 | 60 |
| 15 | 83.2 | 30 |
| 16 | 47.9 | 30 |
| 17 | 74.7 | 60 |
| 21 | 34.4 | 60 |
| 33 | 57.7 | 60 |
| 34 | 41.8 | 30 |
| 44 | 56.8 | 60 |
| 47 | 50.0 | 30 |
| 48 | 68.5 | 30 |
| 59* | 30.5 | 60 |
| 61 | 35.9 | 60 |
| 64 | 63.7 | 30 |
| 66 | 31.3 | 30 |
| 70 | 30.4 | 30 |
*：给药量=1mg/kg
表4清楚地说明本发明化合物具有高止痛活性。制剂实施例1片剂的制备
口服用片剂(1000片)，每片含有5mg实施例1得到的本发明化合物作为活性成分，按照下述剂量制备：
实施例1的本发明化合物 5g
乳糖(日本药局药典：JP) 50g
玉米淀粉(JP) 25g
结晶纤维素(JP) 25g
甲基纤维素(JP) 1.5g
硬脂酸镁(JP) 1g
更具体地，将乳糖、玉米淀粉和羧甲基纤维素钙充分混合，并用甲基纤维素水溶液造粒，使成粒的混合物通过24目的筛，将筛下的颗粒与硬脂酸镁混合，用模具压制成所需要的片剂。制剂实施例2 胶囊剂的制备
口服用的两部分的硬明胶胶囊(1000单位)，每个含有10mg实施例7得到的本发明化合物作为活性成分，按照下述剂量制备：
实施例7的本发明化合物 10g
乳糖(JP) 50g
玉米淀粉(JP) 30g
滑石(JP) 5g
硬脂酸镁(JP) 1g
更具体地，将上述组分细致地粉碎和充分混合得到均匀的组合物，将此组合物装入适当的、用于口服的胶囊壳中，制成所需的、用胶囊封装的组合物。
本发明的酰胺衍生物具有很高的止痛效果，在医药领域可用作止痛药。
Claims (6)
1．下式(1)表示的酰胺衍生物：
其中，环A表示苯环；
R1、R2和R3相同或不同，各自独立地是氢、低级烷氧基、卤素、硝基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、苯基、苯氧基、低级链烷酰氧基、羟基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；
R4表示选自下述的杂环基：(1)低级烷基取代的噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基基团；(2)吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基基团，该基团选择地带有一或二个选自下述基团的取代基：低级烷基、苯基、苯基(低级)烷基、苯硫基苯基和卤素；(3)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基基团，在其6-位上有低级烷基基团，并且在其中的一个氮原子上有作为取代基的苯基(低级)烷基；和(4)嘌呤-6-基基团，在其2-位上有低级烷基基团，并且在其中的一个氮原子上有作为取代基的低级烷基或苯基(低级)烷基；以及
R5表示氢原子或下式基团：
其中A、R1、R2和R3如上文定义。
2．按照权利要求1的酰胺衍生物，其中R4表示在2-位上被低级烷基取代的噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基基团，或者是在2-位上被低级烷基取代的吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基基团。
3．按照权利要求2的酰胺衍生物，其中R1、R2和R3相同或不同，各自独立地表示氢、低级烷氧基、卤素、苯基、低级链烷酰氧基或低级烷硫基。
4．按照权利要求3的酰胺衍生物，该衍生物选自：N-(2-正丁基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺，N-(2-正丁基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-2,4-二氯苯甲酰胺，N-(2-正丁基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-基)-3-氯苯甲酰胺和N-(2-正丁基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺。
5．药物组合物，该组合物含有权利要求1定义的有效量酰胺衍生物和药学上可接受的载体。
6．按照权利要求5的药物组合物是止痛组合物。
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